(57)【要約】本開示は、一般的に、真核生物開始因子２Ｂモジュレーター、または、医薬として許容可能なその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、ならびに、その製造、及び、使用の方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化６０】
2020532506.tif 000074
または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグであって、式中：
Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンであり、または、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である；
ｚは、０または１である；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；ただし、ｚが０であれば、Ｘ１はＯではない；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または、Ｃ１−６ハロアルキルであり、または、Ｒ１４及びＲ１６は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、または、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成し、または、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成する；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＣ１−３アルキレン架橋を形成する；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換しており、または、Ｒ１、及び、Ｒ５は、互いに結合して１つ以上のＲ１１で任意に置換したヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
または、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルである；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１３のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；または、
Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；または、
Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
ただし、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３、Ｒ４、及び、Ｒ５のすべては、水素ではない；ｚが０であり、かつ、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３は、水素またはメチルではない；及び
ただし、Ｘ１がＮＲ９であれば、Ｒ３、及び、Ｒ４は、互いに結合して複素環を形成しない、
前記化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ。
【請求項２】
Ｌが、１つ以上のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＡ
【化６１】
2020532506.tif 000075
で表される前記化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグであって、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、及び、ｎは、０、１、または２であり、及び、前記酸素含有環部分
【化６２】
2020532506.tif 000076
を、１〜４個のハロで任意に置換する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＢ
【化６３】
2020532506.tif 000077
で表される前記化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグであって、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、及び、ｎは、０、１、または２であり、及び、前記酸素含有環部分
【化６４】
2020532506.tif 000078
を、１〜４個のハロで任意に置換する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＶＩＡ：
【化６５】
2020532506.tif 000079
で表される前記化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグであって、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、及び、ｎは、０、１、または２であり、及び、前記酸素含有環部分
【化６６】
2020532506.tif 000080
を、１〜４個のハロで任意に置換する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＶＩＢ：
【化６７】
2020532506.tif 000081
で表される前記化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグであって、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、及び、ｎは、０、１、または２であり、及び、前記酸素含有環部分
【化６８】
2020532506.tif 000082
を、１〜４個のハロで任意に置換する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌまたは環Ａが、１つ以上のＲ１３で任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロアリール環である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌまたは環Ａが、１つ以上のＲ１３で任意に置換した１〜３個の窒素環原子を有する５員のＣ２−４ヘテロアリール環である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌまたは環Ａが、１つ以上のＲ１３で任意に置換したトリアゾール、オキサゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、または、イソオキサゾールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌまたは環Ａが、１つ以上のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル環である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌまたは環Ａが、１つ以上のＲ１３で任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロシクリルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌまたは環Ａが、１つ以上のＲ１３で任意に置換した１〜３個の窒素環原子を有する５員のＣ２−４ヘテロシクリル環である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、１つ以上のＲ１３で任意に置換したジヒドロイソオキサゾール、または、オキサゾリジンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌまたは環Ａを、１〜３個のＲ１３で任意に置換し、それぞれのＲ１３が、独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、または、Ｃ１−６ハロアルコキシである、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、または、アリールであり、それぞれを、１〜６個のＲ１１で任意に置換する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、１〜６個のＲ１１で任意に置換する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、または、テトラヒドロフラニルであり、それらの各々を、１〜６個のＲ１１で任意に置換する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２を、１〜６個のＲ１１で置換する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
それぞれのＲ１１が、独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシシクロアルコキシ、または、ハロフェノキシである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。。
【請求項２０】
Ｒ２が、１−フルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロプロピル、３−（トリフルオロメチル）シクロブチル、３−シアノシクロブチル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−クロロフェニル、フェニル、３−シアノシクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（１，１−ジフルオロエチル）シクロブチル、３−（１，１，１−トリフルオロエチル）アゼチジニル、３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチルチオ）シクロブチル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（シクロプロピル）シクロブチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１が、Ｏである、請求項１〜４、８、または、１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、シクロブチル、トリアゾリル、または、フェニルであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、１つ以上のＲ１１で任意に置換したフェニルである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１−１２ハロアルキル、及び、Ｃ１−１２ハロアルコキシから独立して選択する１つ以上の置換基で任意に置換したフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、クロロ、フルオロ、または、それらの組み合わせで置換したフェニルである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、７−クロロイソキノリン−３−イル、６−クロロキノリン−２−イル、６−フルオロイソキノリン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル、６−クロロクロマン−２−イル、６−フルオロクロマン−２−イル、６，７−ジフルオロキノリン−２−イル、５，６−ジフルオロキノリン−２−イル、３−（トリフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物
【請求項３０】
それぞれのＲ１１が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメトキシメチル、または、トリフルオロメチルである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４、及び、Ｒ５が、水素である、請求項１〜４、８、１２、または、２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、水素である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌが、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または、−ＣＦ２ＣＨ２Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７が、独立して、水素、ハロ、または、Ｃ１−６アルコキシである、請求項１、８、１２、２６、または、３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１４、及び、Ｒ１６が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１４、及び、Ｒ１６が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、Ｃ３シクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１８、及び、Ｒ１９が、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１８、及び、Ｒ１９が、それらが互いに結合して、エチレン架橋を形成する、請求項１、８、１２、２６、３１、または、３４に記載の化合物。
【請求項４０】
表１または表２から選択した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４２】
少なくとも部分的に、真核生物開始因子２Ｂが媒介する疾患または病態を処置する方法であって、請求項４１に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
前記疾患または病態が、神経変性疾患である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患が、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（別名、スピルマイヤー・フォクト・シェーグレン・バッテン病）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、コルチコバサル変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストラウスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レビー小体型認知症、マチャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリゼウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（特性が異なる複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー病、インスリン抵抗性、または、脊髄癆である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、ＡＬＳ、パーキンソン病、または、認知症である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
認知記憶を改善する方法であって、請求項４１に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与することを含む、前記方法。
【請求項４７】
前記疾患または病態が、がんである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、式１：
【化６９】
2020532506.tif 000083
の化合物を、式Ｉの化合物、または、その塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物の提供に適した条件下で、式２：
【化７０】
2020532506.tif 000084
の化合物と接触させることを含む、前記方法であって、式中：
ＬＧは、脱離基であり；
Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンであり、または、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である；
ｚは、０または１である；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；ただし、ｚが０であれば、Ｘ１はＯではない；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルであり、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成し、または、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成する；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＣ１−３アルキレン架橋を形成する；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換しており、または、Ｒ１、及び、Ｒ５は、互いに結合して、１つ以上のＲ１１で任意に置換したヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、独立して、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
または、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルである；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１３のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
ただし、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３、Ｒ４、及び、Ｒ５のすべては、水素ではない；ｚが０であり、かつ、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３は、水素ではない；及び
ただし、Ｘ１がＮＲ９であれば、Ｒ３、及び、Ｒ４は、互いに結合して複素環を形成しない、前記方法。
【請求項４９】
ＬＧが、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、または、ハロである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式Ｘ：
【化７１】
2020532506.tif 000085
の化合物、または、その塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物であって、式中：
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルであり、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成し、または、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成する；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＣ１−３アルキレン架橋を形成する；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
または、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つは、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルである；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する、前記化合物、または、その塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、１つ以上のＲ１１で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルである；
Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、独立して、水素、または、ハロである；
Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、水素である；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、水素である；及び、
それぞれのＲ１１は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメトキシメチル、または、トリフルオロメチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである；
Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、独立して、水素、または、フルオロである；及び、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、水素である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
治療での使用のための、請求項１〜４０に記載の化合物、または、医薬として許容可能なその塩の使用。
【請求項５４】
神経変性疾患の処置での使用のための、請求項１〜４０に記載の化合物、または、医薬として許容可能なその塩の使用。
【請求項５５】
がんの処置での使用のための、請求項１〜４０に記載の化合物、または、医薬として許容可能なその塩の使用。
【請求項５６】
神経変性疾患またはがんを処置するための医薬の製造のための請求項１〜４０に記載の化合物、または、医薬として許容可能なその塩の使用。
【請求項５７】
式ＸＩ：
【化７２】
2020532506.tif 000086
の化合物、または、その塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物であって、それぞれのＰＧ１、及び、ＰＧ２は、それぞれ、独立して、保護基である、前記化合物、または、その塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物。
【請求項５８】
ＰＧ１は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、メトキシエトキシメチル、ジメトキシトリチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、または、トリチルである；及び
ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、トシル、ｔｒｏｃ（クロロギ酸トリクロロエチル）、２−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）、または、２−ニトロフェニルスルファニル（ｎｐｓ）である、または、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、Ｎ−カルバモイル基を形成する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
ＰＧ１が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）であり、かつ、ＰＧ２が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項５８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の定めにしたがい、２０１７年９月１日に出願した米国仮出願第６２／５５３，７５０号、２０１７年１２月２１日に出願した同第６２／６０９，２６７号、２０１８年２月２３日に出願した同第６２／６３４，７２１号、及び、２０１８年７月１２日に出願した同第６２／６９７，２８１号の利益を主張するものであって、本明細書の一部を構成するものとして、これら出願の全内容を援用する。
【０００２】
技術分野
本開示は、一般的には、真核生物開始因子２Ｂの小分子モジュレーター、及び、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、前頭側頭型認知症、及び、がんなど、それらが媒介した疾患の処置における治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、及び、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）などの神経変性疾患は、何百万人もの人々の生活に悪影響を及ぼしている。
【０００４】
マルチサブユニットタンパク質複合体真核生物開始因子２Ｂ、及び、真核生物開始因子２は、真核生物細胞におけるタンパク質合成の開始、及び、調節に必要である。真核生物開始因子２Ｂは、５つのサブユニット（α、β、γ、δ、及び、ε）で構成されており、また、真核生物開始因子２は、３つのサブユニット（α、β、及び、γ）で構成されている。真核生物開始因子２Ｂは、真核生物開始因子２でのグアノシン−５’−二リン酸（ＧＤＰ）と、グアノシン−５’−三リン酸（ＧＴＰ）との交換を触媒するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）として機能しており、それにより、ＧＴＰ結合真核生物開始因子２を、開始メチオニン転移ＲＮＡに結合させて、タンパク質合成を開始することを可能にする。
【０００５】
真核生物開始因子２Ｂは、１０個のサブユニットのダイマーとして複合体を形成すると、活性化する。真核生物開始因子２は、ＧＴＰに結合すると活性化を受けるが、ＧＤＰに結合すると活性化を受けない。さらに、真核生物開始因子２のαサブユニットを、セリン５１でリン酸化すると、真核生物開始因子２Ｂのグアニンヌクレオチド交換活性を阻害及び調節する。真核生物開始因子２は、リン酸化した形態では、不活性なＧＤＰ結合状態のままであり、翻訳開始をブロックする。
【０００６】
真核生物開始因子２Ｂと、真核生物開始因子２との間の相互作用は、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）経路で重要な役割を果たす。この経路の活性化は、一部は、ＡＴＦ４（転写因子４の活性化）発現と、ストレス顆粒形成とを招く。異常なＩＳＲの活性化は、ＲＮＡ結合／ストレス顆粒タンパク質ＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＡＲＤＢＰ）、別名、ＴＤＰ４３を特徴とする病理との強い機能的結びつきとして、複数の神経変性疾患で認められる。ｅＩＦ２Ｂの活性化は、ＩＳＲ、及び、ＩＳＲ依存性ストレス顆粒形成を阻害し、そして、複数の疾患モデルで神経保護的である、と認められている。
【０００７】
真核生物開始因子２Ｂ活性の障害は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、及び、前頭側頭型認知症などの様々な神経変性疾患に関係するＩＳＲ経路の活性化と相関する。ＴＤＰ４３、及び、その他のＲＮＡ結合タンパク質／ストレス顆粒タンパク質の変異は、ストレス顆粒の動態を変化させ、そして、ＡＬＳを引き起こす。ＩＳＲ経路の阻害は、ストレス顆粒の溶解をブロックし、及び、促すことができる。加えて、ヒト真核生物開始因子２Ｂサブユニットの変異は、白質消失（ＶＷＭ）を伴う白質脳症、及び、中枢神経系低髄鞘化を伴う小児運動失調（ＣＡＣＨ）の原因として特定されている。ＶＷＭ／ＣＡＣＨ患者では、白質病変が著しく悪化しており、そして、ストレスを受けた後に神経障害の悪化が進行しており、それらの真核生物開始因子２Ｂグアニンヌクレオチド交換活性は、通常よりも弱い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書では、神経変性疾患（例えば、プリオン病の神経変性）、及び、がんなど、少なくとも部分的に、真核生物開始因子２Ｂが媒介した疾患の処置、及び／または、予防に有用な化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供する。
【０００９】
一部の実施形態では、真核生物開始因子２Ｂの活性を調節する化合物を提供する。一部の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂの調整を調節する。一部の態様では、当該化合物は、リン酸化真核生物開始因子２による真核生物開始因子２Ｂの阻害を調節する。一部の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂと、リン酸化真核生物開始因子２との間の相互作用を妨げる。一部の実施形態では、リン酸化した真核生物開始因子２を、そのアルファサブユニットで、リン酸化する（真核生物開始因子２αリン酸塩）。
【００１０】
一部の実施形態では、そのＧＤＰ／ＧＴＰヌクレオチド交換活性を増加させることで、真核生物開始因子２Ｂの活性化剤として作用する化合物を提供する。一部の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂ二量体形成を促す。その他の実施形態では、当該化合物は、真核生物開始因子２Ｂのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性を強める。その他の実施形態では、当該化合物は、その真核生物開始因子２／ＧＤＰ基質で、真核生物開始因子２Ｂのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性を増大させる。
【００１１】
一部の実施形態では、真核生物開始因子２Ｂ阻害の有害な影響に対して細胞を脱感作する化合物を提供する。一部の実施形態では、当該有害な影響として、ＡＴＦ４発現、及び、ストレス顆粒形成がある。
【００１２】
別の実施形態において、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、少なくとも一部を、真核生物開始因子２Ｂが媒介した疾患または病態を処置する方法を提供しており、当該方法は、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００１４】
別の実施形態では、少なくとも一部を、真核生物開始因子２Ｂの調節が媒介した疾患または病態を処置する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００１５】
別の実施形態では、真核生物開始因子２Ｂ二量体形成を促進または安定化する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００１６】
別の実施形態では、真核生物開始因子２Ｂ活性を促す方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００１７】
別の実施形態では、真核生物開始因子２リン酸化に対して細胞を脱感作する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００１８】
別の実施形態では、統合的ストレス応答経路を阻害する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００１９】
別の実施形態では、ストレス顆粒形成を阻害する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００２０】
別の実施形態では、ＡＴＦ４発現を阻害する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００２１】
別の実施形態では、ＡＴＦ４翻訳を阻害する方法を提供しており、当該方法は、それを必要とする対象に対して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００２２】
本開示は、医薬組成物などの組成物、化合物を含むキット、ならびに、当該化合物の使用（または、投与）、及び、製造の方法も提供する。本開示は、少なくとも部分的に真核生物開始因子２Ｂの媒介を受ける疾患、障害、または、病態を治療する方法で使用するための化合物またはその組成物も提供する。さらに、本開示は、少なくとも一部を、真核生物開始因子２Ｂが媒介した疾患、障害、または、病態の処置のための医薬の製造における使用のための化合物、または、それらの組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を説明するものである。しかしながら、かかる説明は、本開示の範囲を限定するものではなく、例示的な実施形態の説明として提供するものである、ことを理解されたい。
【００２４】
１．定義
本明細書で使用する以下の単語、句、及び記号は、それらが使用される文脈がその他のものを示す場合を除き、概して、以下に示す意味を有することを意図している。
【００２５】
２つの文字または記号間にないダッシュ記号（「−」）を、置換基の結合点を示すために用いる。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、この炭素原子を介して結合される。化学基の先頭または終わりのダッシュ記号は、便宜上の問題であり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュ記号を伴って、または、伴わずに示し得る。構造中の線を通って引かれた波線または破線は、ある基の特定の結合点を示す。化学的または構造的に要求されない限り、化学基が表記または命名される順序によって、方向性や立体化学を指示することも暗示していない。
【００２６】
接頭語「Ｃｕ−ｖ」は、それに続く基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示している。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、このアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示している。
【００２７】
本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象にする実施形態を含む（及び記載する）。ある特定の実施形態では、用語「約」は、示された量±１０％を含む。その他の実施形態では、用語「約」は、示された値±５％を含む。ある特定のその他の実施形態では、用語「約」は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という表現には、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「ａ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにその他ものを指示しない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「当該化合物」への言及は、かかる化合物の複数を含み、「当該アッセイ」への言及は、１つ以上のアッセイ、及び、当業者に公知のそれらの等価物への言及を含む。
【００２８】
「アルキル」は、非分岐または分岐飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用するアルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０アルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−１２アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−６アルキル）、または、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び、３−メチルペンチルがある。特定数の炭素を有するアルキル残基を化学名で命名し、または、分子式で特定する場合、その炭素数を有するすべての位置異性体を含み得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及び、ｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）、及び、イソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【００２９】
ある特定の一般的に使用する代替化学名を使用し得る。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基、二価のヘテロアリール基等は、それぞれ、「アルキレン」基（例えば、メチレニル、エチレニル、及び、プロピレニル）、または、「アルキレニル」基、「アリーレン」基、または、「アリーレニル」基（例えば、ヘテロアリーレンについては、フェニレニル、または、ナプチレニル、または、キノリニル）と称し得る。また、明示的にその他のものを指示しない限り、基の組み合わせを、本明細書で１つの部分として、例えば、アリールアルキルまたはアラルキルと称する場合に、最後に言及した基が、当該部分が分子の残りに結合する原子を含む。
【００３０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルケニル）、または、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルケニル）を有するアルキル基のことを指す。アルケニル基の例として、例えば、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニル、及び、１，３−ブタジエニルを含む）がある。
【００３１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルキニル）、または、２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルキニル）を有するアルキル基のことを指す。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合、及び、１つの二重結合を有する基も含む。
【００３２】
「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」のことを指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、及び、１，２−ジメチルブトキシがある。
【００３３】
「アルコキシアルキル」は、基「アルキル−Ｏ−アルキル」のことを指す。
【００３４】
「アルキルチオ」は、基「アルキル−Ｓ−」のことを指す。「アルキルスルフィニル」は、基「アルキル−Ｓ（Ｏ）−」のことを指す。「アルキルスルホニル」は、基「アルキル−Ｓ（Ｏ）２−」のことを指す。「アルキルスルホニルアルキル」は、−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルのことを指す。
【００３５】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｙを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。アシルの例として、例えば、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、及びベンゾイルがある。
【００３６】
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ−アミド」基、及び、基−ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚを指す「Ｎ−アミド」基の双方のことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得るものであり、または、ＲｙとＲｚが互いに結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
【００３７】
「アミノ」は、基−ＮＲｙＲｚのことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
【００３８】
「アミノアルキル」は、基「−アルキル−ＮＲｙＲｚ」のことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
【００３９】
「アミジノ」は、−Ｃ（ＮＲｙ）（ＮＲｚ２）のことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
【００４０】
「アリール」は、単一の環（例えば、単環式）または縮合系を含めた複数の環（例えば、二環式、または、三環式）を有する芳香族炭素環式基のことを指す。本明細書で使用するアリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６−２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１２アリール）、または、６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１０アリール）を有する。アリール基の例として、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルがある。アリールは、しかしながら、以下に定義するヘテロアリールを包含することも、これと重複することも決してない。１つ以上のアリール基が、ヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系はヘテロアリールである。１つ以上のアリール基が、ヘテロシクリルと縮合する場合、得られる環系はヘテロシクリルである。
【００４１】
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、基「アリール−アルキル−」のことを指す。
【００４２】
「カルバモイル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚのことを指す「Ｏ−カルバモイル」基、及び、基−ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚのことを指す「Ｎ−カルバモイル」基の双方のことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
【００４３】
「カルボキシエステル」または「エステル」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、及び、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘの双方のことを指し、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
【００４４】
「シアノアルキル」は、１つ以上（例えば、１または２個）の水素原子がシアノ（−ＣＮ）基と交換されている、上記で定義したアルキル基のことを指す。
【００４５】
「シクロアルキル」は、単一の環、または、縮合環、架橋環、及び、スピロ環系を含めた複数の環を有する飽和または部分不飽和環状アルキル基のことを指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、環状の基が少なくとも１つの二重結合を有する）、及び、少なくとも１つのｓｐ３炭素原子（すなわち、少なくとも１つの非芳香環）を有する炭素環式縮合環系を含む。本明細書で使用するシクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８シクロアルキル）、または、３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキル）を有する。単環式基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロオクチルがある。多環式基として、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等がある。さらに、用語シクロアルキルは、当該分子の残りの部分への結合に関係なく、アリール環に縮合し得る任意の非芳香環を包含することを意図している。さらに、シクロアルキルはまた、同じ炭素原子上に２つの置換位置がある場合、「スピロシクロアルキル」、例えば、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［４．５］デカニル、またはスピロ［５．５］ウンデカニルも含む。
【００４６】
「シクロアルコキシ」は、「−Ｏ−シクロアルキル」のことを指す。
【００４７】
「シクロアルキルアルキル」は、基「シクロアルキル−アルキル−」のことを指す。
【００４８】
「シクロアルキルアルコキシ」は、「−Ｏ−アルキル−シクロアルキル」のことを指す。
【００４９】
「グアニジノ」は、−ＮＲｙＣ（＝ＮＲｚ）（ＮＲｙＲｚ）のことを指し、各Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
【００５０】
「ヒドラジノ」は、−ＮＨＮＨ２のことを指す。
【００５１】
「イミノ」は、基−Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚのことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
【００５２】
「イミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚのことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換し得る。
【００５３】
「ハロゲン」または「ハロ」は、周期表第ＶＩＩＡ族を占める原子、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードのことを指す。
【００５４】
「ハロアルキル」は、１つ以上（例えば、１〜６個、または、１〜３個）の水素原子がハロゲンと交換されている上記で定義した非分岐、または、分岐アルキル基のことを指す。例えば、ある残基を、複数のハロゲンで置換する場合、このものを、結合したハロゲン部分の個数に対応する接頭語を用いて言及し得る。ジハロアルキル、及び、トリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換したアルキルのことを指し、これらのハロ基は、必ずしも同じとは限らないが、同じハロゲンであり得る。ハロアルキルの例として、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル等がある。
【００５５】
「ハロアルコキシ」は、１つ以上（例えば、１〜６個、または、１〜３個）の水素原子がハロゲンと交換している、上記で定義したアルコキシ基のことを指す。
【００５６】
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上（例えば、１〜６個、または、１〜３個）の水素原子がヒドロキシ基と交換している、上記で定義したアルキル基のことを指す。
【００５７】
「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子（及び、関連するあらゆる水素原子）が各々独立して、同一のまたは異なるヘテロ原子基と交換しているアルキル基のことを指す。ただし、当該分子の残りの部分への結合点は、炭素原子を経由する。用語「ヘテロアルキル」は、炭素及びヘテロ原子を有する非分岐または分岐飽和鎖を含む。例として、１つ、２つ、または、３つの炭素原子を、独立して、同一のまたは異なるヘテロ原子基と交換し得る。ヘテロ原子基として、−ＮＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−等が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに任意に置換し得る。ヘテロアルキル基の例として、例えば、エーテル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、チオエーテル（例えば、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３など）、スルホン（例えば、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、及び、アミン（例えば、−ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲｙＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３など、式中、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに、任意に置換し得る）がある。本明細書で使用するヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子、及び、１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または、１個のヘテロ原子を含む。
【００５８】
「ヘテロアルキレン」とは、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の炭素原子（及び、関連するあらゆる水素原子）が、それぞれ、独立して、同じ、または、異なるヘテロ原子基で置換した二価アルキル基（すなわち、アルキレン）のことを指し、ただし、Ｌが、ヘテロアルキレンであれば、当該ピランに対する当該ヘテロアルキレンの結合点は、炭素原子を介する。「ヘテロアルキレン」基は、鎖内に、少なくとも１つの炭素、及び、少なくとも１つのヘテロ原子基を持たなければならない。Ｌが、ヘテロアルキレンであることに加えて、−Ｒ２に対する当該ヘテロアルキレンの結合点は、炭素原子、または、ヘテロ原子を介し得る。用語「ヘテロアルキレン」として、炭素とヘテロ原子とを有する非分岐または分岐飽和鎖がある。例として、１つ、２つ、または、３つの炭素原子は、同じ、または、異なるヘテロ原子基で、独立して置換し得る。ヘテロ原子基として、−ＮＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などがあるが、これらに限定されず、式中、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールがあり；本明細書で定義したように、それらの各々を任意に置換し得る。ヘテロアルキレン基の例として、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲｙＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２−などがあり、式中、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり；それらの各々は、本明細書で定義したように、任意に置換し得る）。本明細書で使用する場合、ヘテロアルキレンは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または、１〜４個の炭素原子；及び、１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または、１個のヘテロ原子を含む。本明細書で使用する用語「ヘテロアルキレン」は、アミド、または、１つ以上の炭素原子に存在するオキソを有するその他の官能基などの基を含まない。
【００５９】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び、硫黄から独立して選択する１つ以上の環ヘテロ原子を有する単一の環、複数の環、または、複数の縮合環を有する芳香族基のことを指す。本明細書で使用するヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロアリール）、または、３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロアリール）、そして、窒素、酸素、及び、硫黄から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または、１個の環ヘテロ原子を含む。特定の事例では、ヘテロアリールは、５〜１０員環系、５〜７員環系、または、５〜６員環系を含み、各々が、独立して、窒素、酸素、及び、硫黄から独立して選択する１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または、１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の例として、例えば、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びトリアジニルがある。縮合ヘテロアリール環の例として、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、及び、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルがあるが、これらに限定されず、当該ヘテロアリールは、当該縮合系のいずれの環を介しても結合することができる。単一の環または複数の縮合環を有し、少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の芳香環は、当該分子の残りの部分への結合に関係なく（すなわち、縮合環の任意の１つを介する）ヘテロアリールと見なす。ヘテロアリールは、上記で定義したアリールを含むことも、このものと重複することもない。
【００６０】
「ヘテロアリールアルキル」は、基「ヘテロアリール−アルキル−」のことを指す。
【００６１】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び、硫黄から独立して選択する１つ以上の環ヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環状アルキル基のことを指す。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及び、スピロヘテロシクリル基が含む。ヘテロシクリルは、単一の環でも複数の環でもよく、複数の環は、縮合でも、架橋でも、スピロでもよく、１つ以上（例えば、１〜３個）のオキソ（＝Ｏ）、または、Ｎ−オキシド（−Ｏ−）部分を含み得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環は、結合に関係なく（すなわち、炭素原子、または、ヘテロ原子を介して結合することができる）ヘテロシクリルと見なす。さらに、用語ヘテロシクリルは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環を含むことを意図しており、当該分子の残りの部分への結合に関係なく、環はアリールまたはヘテロアリール環に縮合し得る。本明細書で使用するヘテロシクリルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０ヘテロシクリル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１２ヘテロシクリル）、２〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１０ヘテロシクリル）、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−８ヘテロシクリル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロシクリル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロシクリル）、または、３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄、または、酸素から独立して選択する１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または、１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例として、例えば、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、及び、１，１−ジオキソチオモルホリニルがある。用語「ヘテロシクリル」はまた、同じ炭素原子に２つの置換位置がある場合、「スピロヘテロシクリル」も含む。スピロヘテロシクリル環の例として、例えば、二環式及び三環式の環系、例えば、オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、及び、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルがある。縮合ヘテロシクリル環の例として、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリニル、及び、イソインドリニルがあれるが、これらに限定されず、この場合、当該ヘテロシクリルは、当該縮合系のいずれの環を介しても結合し得る。
【００６２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、基「ヘテロシクリル−アルキル−」のことを指す。
【００６３】
「オキシム」は、基−ＣＲｙ（＝ＮＯＨ）のことを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに任意に置換し得る。
【００６４】
「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙのことを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに任意に置換し得る。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及び、トルエンスルホニルである。
【００６５】
「スルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒｙのことを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに任意に置換し得る。スルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、及び、トルエンスルフィニルである。
【００６６】
「スルホンアミド」は、基−ＳＯ２ＮＲｙＲｚ、及び、−ＮＲｙＳＯ２Ｒｚのことを指し、Ｒｙ及びＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、または、ヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義した通りに任意に置換し得る。
【００６７】
用語「任意の」または「任意に」は、その後に記載した事象または状況が起こっても、起こらなくてもよいこと、ならびに、当該記載は、当該事象または状況が起こる場合、及び、起こらない場合を含むことを意味する。また、用語「任意に置換する」とは、指定した原子または基での任意の１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子が、水素以外の部分で交換されてもされなくてもよいことを指す。
【００６８】
本明細書で使用する用語「置換した」とは、上記した基（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び／または、ヘテロアルキル）のいずれかを意味しており、少なくとも１つ（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子を、非水素原子への結合、例えば、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アラルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、グアナジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＮＨ２、＝ＮＮＨ２、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアネート、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、スルホンアミド、チオール、チオキソ、Ｎ−オキシド、または−Ｓｉ（Ｒｙ）３であって、各Ｒｙが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または、ヘテロシクリルである、ものと交換する。
【００６９】
特定の実施形態では、「置換した」には、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子が、独立して、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳ（＝Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＳ（＝Ｏ）１−２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＲｇ、−ＮＲｇＳ（＝Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、＝ＮＯＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、または、−ＯＣＦ３で置換した上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリール基のいずれかを含む。特定の実施形態では、「置換した」は、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈである上記した基のいずれかをも意味する。上記において、Ｒｇ及びＲｈは、同一であり、または、異なっており、そして、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／または、ヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態では、「置換した」はまた、１つ以上（例えば、１〜５個、または、１〜３個）の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／または、ヘテロアリールアルキルに対する結合で置換しており、または、Ｒｇ及びＲｈ及びＲｉの内の２つは、それらが結合している原子と共に互いに結合して、オキソ、ハロで任意に置換したヘテロシクリル環、または、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、または、アルコキシで任意に置換したアルキルを形成する、上記した基のいずれかを意味している。
【００７０】
無限に追加されるさらなる置換基で置換基を特徴づけること（例えば、置換アリールが、置換アルキルを有し、このアルキルが、それ自体、置換アリール基で置換され、このアリールが、置換ヘテロアルキル基でさらに置換される、など）で到達するポリマー、または、同様の不定構造を、本明細書に含めることを意図しない。特に断りのない限り、本明細書に記載の化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、２つのその他の置換アリール基での置換アリール基の連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに制限される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフッ素で置換されるメチルや、２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図するものではない。このような許容されない置換パターンは、当業者には周知である。化学基を修飾するために用いる場合、用語「置換した」は、本明細書で定義するその他の化学基を記載し得る。
【００７１】
特定の実施形態では、本明細書で使用する句「１つ以上」とは、１〜５のことを指す。特定の実施形態では、本明細書で使用する句「１つ以上」とは、１〜３のことを指す。
【００７２】
本明細書に示すあらゆる化合物または構造はまた、当該化合物の未標識の形態だけでなく、同位体標識した形態も表すことを意図している。化合物のこれらの形態は、「同位体濃縮類似体」とも称する。同位体標識した化合物は、１つ以上の原子を、選択した原子質量または質量数を有する原子と交換すること以外は、本明細書に示す構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及び、ヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び、１２５Ｉがある。本開示の同位体標識した様々な化合物として、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び、１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んだ化合物がある。かかる同位体標識した化合物は、代謝研究、反応速度論的研究、検出、または、画像化技術、例えば、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、または、単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または、患者の放射線治療に有用な場合がある。
【００７３】
用語「同位体濃縮類似体」は、炭素原子での水素など、１つ以上の水素を重水素で置換している本明細書に記載の化合物の「重水素化類似体」を含む。かかる化合物は、代謝に対する耐性の向上を示し、ひいては哺乳類、特に、ヒトに投与した場合、あらゆる化合物の半減期の延長に有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照されたい。当該化合物は、当該技術分野で周知の方法、例えば、１つ以上の水素が重水素で交換されている出発物質を使用して合成する。
【００７４】
重水素で標識または置換した本開示の治療化合物は、分布、代謝、及び、排泄（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を改善し得る。重水素等の重同位体での置換は、代謝安定性の向上、例えば、インビボ半減期の延長、必要用量の減少、及び／または、治療指数の改善に起因する、ある特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆ、３Ｈ、１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴ、または、その他の画像化研究に有用であり得る。同位体標識した本開示の化合物、及び、それらのプロドラッグは、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えて、スキームまたは実施例に開示する手順、及び、以下に記載する調製を行うことで一般に調製することができる。これに関連して、重水素が本明細書に記載の化合物における置換基と見なす、ことが理解される。
【００７５】
かかる重同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義し得る。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定していないあらゆる原子は、その原子のあらゆる安定同位体を表すことを意味する。特に断りのない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定した場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有するものと理解される。したがって、本開示の化合物では、具体的に重水素（Ｄ）と指定するあらゆる元素は、重水素を表すことを意味する。
【００７６】
多くの事例では、本開示の化合物は、アミノ基、及び／または、カルボキシル基、または、それらに類似した基の存在により、酸性塩、及び／または、塩基性塩を形成することができる。
【００７７】
本明細書に記載の化合物の医薬として許容可能な塩、同位体濃縮類似体、重水素化類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、及び、プロドラッグをも提供する。「医薬として許容可能な」または「生理学的に許容可能な」とは、獣医学的またはヒトの医薬用途に適した医薬組成物の調製において有用な化合物、塩、組成物、剤形、及び、その他の材料のことを指す。
【００７８】
所与の化合物の「医薬として許容可能な塩」という用語は、所与の化合物の生物学的効果及び特性を保持しつつ、生物学的にもその他の面でも不適切ではない塩のことを指す。「医薬として許容可能な塩」または「生理学的に許容可能な塩」として、例えば、無機酸との塩、及び、有機酸との塩がある。さらに、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、当該酸性塩の溶液を塩基性化して得ることができる。反対に、産物が遊離塩基の場合、付加塩、特に、医薬として許容可能な付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、当該遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、当該溶液を酸で処理することで製造し得る。当業者であれば、無毒性の医薬として許容可能な付加塩を調製するために使用し得る様々な合成方法を認識する。医薬として許容可能な酸付加塩は、無機酸、または、有機酸から調製し得る。無機酸由来の塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等がある。有機酸由来の塩として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等がある。同様に、医薬として許容可能な塩基付加塩は、無機塩基、または、有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩のほんの一部の例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、及び、マグネシウム塩がある。有機塩基由来の塩として、これらに限定されないが、第一級、第二級、及び、第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）３）、モノ、ジ、もしくは、トリシクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ、ジ、もしくは、トリアリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）、または、混合アミンの塩等がある。適切なアミンの具体例として、ほんの一部の例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等がある。
【００７９】
用語「水和物」は、本明細書に記載の化合物と水との混合によって形成する複合体のことを指す。
【００８０】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本開示の化合物との会合または複合体のことを指す。溶媒和物を形成する溶媒の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、及び、エタノールアミンがあるが、これらに限定されない。
【００８１】
当該化合物の一部は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どちらの互変異性体を示す場合でも、また、互変異性体間の平衡の性質に関係なく、当業者であれば、当該化合物が、アミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むと理解する。したがって、当該アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、当該イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【００８２】
本発明の化合物、または、医薬として許容可能なそれらの塩は、不斉中心を含み、それ故、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、または、アミノ酸に関しては、（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び、その他の立体異性体を生じ得る。本発明は、すべてのかかる可能な同位体、ならびに、それらのラセミ体、及び、光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−、及び、（Ｓ）−、または（Ｄ）−、及び、（Ｌ）−異性体は、キラルシントン、もしくは、キラル試薬を用いて調製し得る場合もあれば、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー、及び／または、分別結晶を用いて分割し得る場合もある。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術として、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ化合物（または、塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割がある。本明細書に記載した化合物が、オレフィン性二重結合、または、その他の幾何学的非対称の中心を含む場合、特別の定めのない限り、当該化合物は、Ｅ及びＺの双方の幾何異性体を含むことを意図している。
【００８３】
「立体異性体」は、同じ結合で結合した同じ原子で構成される化合物であるが、置き換え可能でない異なる３次元構造を有するものを指す。本発明は、様々な立体異性体、または、それらの混合物を企図しており、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体のことを指す「エナンチオマー」を含む。
【００８４】
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体のことである。
【００８５】
本明細書に記載した化合物の相対中心を、「太い結合」スタイル（太線、または、平行線）を使用して図示しており、そして、絶対立体化学を、ウェッジ結合（太線、または、平行線）を使用して示す。
【００８６】
「プロドラッグ」とは、かかるプロドラッグを、哺乳類対象に投与した場合に本明細書に記載の構造の活性親薬物をインビボで放出する、あらゆる化合物のことを意味する。本明細書に記載の化合物に存在する官能基を修飾し、当該修飾が、インビボで開裂して、当該親化合物を放出し得る方法で、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを調製する。当該化合物に存在する官能基を修飾し、当該修飾が、通常の操作、または、インビボのいずれかで、当該親化合物にまで開裂する方法で、プロドラッグを調製し得る。プロドラッグは、本明細書に記載の化合物におけるヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、または、スルフヒドリル基が、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基をそれぞれ再生するようにインビボで開裂し得るあらゆる基に結合した本明細書に記載の化合物を含む。プロドラッグの例として、本明細書に記載の化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメート、及び、ベンゾエート誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などがあるが、これらに限定されない。プロドラッグの調製、選択、及び、使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、及び、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に論じられており、本明細書の一部を構成するものとして、それらの各々の全内容を援用する。
【００８７】
２．化合物
本明細書では、真核生物開始因子２Ｂのモジュレーターである化合物を提供する。特定の実施形態では、式Ｉの化合物：
【化１】
2020532506.tif 000002
または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中：
Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンであり、または、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である；
ｚは、０または１である；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；ただし、ｚが０であれば、Ｘ１はＯではない；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または、Ｃ１−６ハロアルキルであり、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成し、または、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成する；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＣ１−３アルキレン架橋を形成する；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換しており、または、Ｒ１、及び、Ｒ５は、互いに結合して、１つ以上のＲ１１で任意に置換したヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、独立して、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
または、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルである；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１３のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する。
【００８８】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中：
Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンであり、または、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である；
ｚは、０または１である；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；ただし、ｚが０であれば、Ｘ１はＯではない；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルであり、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＣ１−３アルキレン架橋を形成する；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換しており、または、Ｒ１、及び、Ｒ５は、互いに結合して、１つ以上のＲ１１で任意に置換したヘテロアリール環を形成する；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、独立して、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
または、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルである；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１３のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素であり、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素であり、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する。
【００８９】
特定の実施形態では、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３、Ｒ４、及び、Ｒ５のすべては、水素ではない。特定の実施形態では、Ｘ１がＮＲ９であれば、Ｒ３、及び、Ｒ４は、互いに結合して複素環を形成しない。特定の実施形態では、ｚが０であり、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３は、水素、ではない。特定の実施形態では、ｚが０であり、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３は、水素、または、メチルではない。
【００９０】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中：
Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンであり、または、Ｌは、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である；
ｚは、０または１である；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；ただし、ｚが０であれば、Ｘ１はＯではない；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルであり、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＣ１−３アルキレン架橋を形成する；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換しており、または、Ｒ１、及び、Ｒ５は、互いに結合して、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換したヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１２で任意に置換する；
または、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のハロ、オキソで、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルである；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のハロで、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１３のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のハロで、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素であり、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のハロで、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素であり、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のハロで、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
ただし、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３、Ｒ４、及び、Ｒ５のすべては、水素ではない；ｚが０であり、かつ、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３は、水素ではない；及び、Ｘ１がＮＲ９であれば、Ｒ３、及び、Ｒ４は、互いに結合して複素環を形成しない。
【００９１】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中：
Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンであり、または、Ｌは、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である；
ｚは、０であり、かつ、Ｘ１は、結合である；
または、ｚは、１であり、かつ、Ｘ１はＯである；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルであり、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＣ１−３アルキレン架橋を形成する；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、独立して、水素である；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１２で任意に置換する；
または、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のハロ、オキソで、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１１で任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルである；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のハロで、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１３のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のハロで、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素であり、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のハロで、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のハロで、または、１〜５個、または、１〜４個、または、１〜３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
ただし、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３、Ｒ４、及び、Ｒ５のすべては、水素ではなく、ｚが０であり、かつ、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３は、水素ではない；及び、Ｘ１がＮＲ９であれば、Ｒ３、及び、Ｒ４は、互いに結合して複素環を形成しない。
【００９２】
特定の実施形態では、式ＩＩ：
【化２】
2020532506.tif 000003
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中：
Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンであり、または、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルであり、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＣ１−３アルキレン架橋を形成する；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換しており、または、Ｒ１、及び、Ｒ５は、互いに結合して、１つ以上のＲ１１で任意に置換したヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
または、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルである；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１３のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素であり、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素であり、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３、Ｒ４、及び、Ｒ５のすべては、水素ではない。特定の実施形態では、Ｘ１がＮＲ９であれば、Ｒ３、及び、Ｒ４は、互いに結合して複素環を形成しない。特定の実施形態では、Ｘ１が結合であれば、Ｒ３、Ｒ４、及び、Ｒ５のすべては、水素ではなく、かつ、Ｘ１がＮＲ９であれば、Ｒ３、及び、Ｒ４は、互いに結合して複素環を形成しない。特定の実施形態では、Ｌ（または、環Ａ）が、任意に置換したヘテロシクリル、または、任意に置換したヘテロアリール環であれば、当該任意に置換したヘテロシクリル、または、任意に置換したヘテロアリール環は、窒素原子を介して、ピランに結合しない。特定の実施形態では、当該化合物は、（３Ｒ−トランス）−Ｎ−［６−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−アセトアミドではない。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンであり、または、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルであり、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＣ１−３アルキレン架橋を形成する；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換しており、または、Ｒ１、及び、Ｒ５は、互いに結合して１つ以上のＲ１１で任意に置換したヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
または、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルである；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１３のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素であり、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素であり、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して任意に置換したヘテロシクリルを形成する。
【００９５】
ある実施形態では、当該化合物を：
Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド、
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジニル）−１’’，２’’−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２’’−オキソ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−テトラヒドロ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラン−３−イル］−ジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−［３Ｈ］インドール］−５’−カルボキサミド、
１，５−アンヒドロ−２−［［［（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３，３−ビス（フルオロメチル）−１’’，２’’−ジヒドロ−２’’−オキソジスピロ［シクロブタン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル］カルボニル］アミノ］−２，３，４−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ヘキシトール、
１，５−アンヒドロ−２−［［［（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジニル）−１’’，２’’−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２’’−オキソジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル］カルボニル］アミノ］−２，３，４−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ヘキシトール、
１，５−アンヒドロ−２−［［［（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジニル）−１’’，２’’−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２’’−オキソジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，６−テトラデオキシ−６−（メチルスルホニル）−Ｄ−エリスロ−ヘキシトール、
６−［アセチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，５−アンヒドロ−２−［［［（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−クロロ−４’−（２−クロロ−３−フルオロ−４−ピリジニル）−１’’，２’’−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２’’−オキソジスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピロリジン−３’，３’’−［３Ｈ］インドール−５’−イル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，６−テトラデオキシ−Ｄ−エリスロ−ヘキシトール、
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−［２−［テトラヒドロ−５−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ］−２−キナゾリンカルボキサミド、
Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−［２−［テトラヒドロ−５−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ］−２−キナゾリンカルボキサミド、
１，５−アンヒドロ−６−Ｏ−（６−シアノ−４−キノリニル）−２，３，４−トリデオキシ−２−［［（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル）カルボニル］アミノ］−Ｄ−エリスロ−ヘキシトール、
１，５−アンヒドロ−２，３，４−トリデオキシ−２−［［（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル）カルボニル］アミノ］−６−Ｏ−（２−メトキシ−８−キノリニル）−Ｄ−エリスロ−ヘキシトール、及び、
１，５−アンヒドロ−２，３，４−トリデオキシ−２−［［（（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル）カルボニル］アミノ］−６−Ｏ−（３−メトキシ−５−キノキサリニル）−Ｄ−エリスロ−ヘキシトール、
または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、から選択しない。
【００９６】
特定の実施形態では、式ＩＡ：
【化３】
2020532506.tif 000004
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及び、ｚは、本明細書で定義した通りのものであり、及び、Ｒ２４、及び、Ｒ２５は、それぞれ、独立して、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ２４、及び、Ｒ２５は、フルオロである。
【００９７】
特定の実施形態では、式ＩＢ：
【化４】
2020532506.tif 000005
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及び、ｚは、本明細書で定義した通りのものであり、及び、Ｒ２７、及び、Ｒ２７は、それぞれ、独立して、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ２６、及び、Ｒ２７は、フルオロである。
【００９８】
特定の実施形態では、式ＩＣ：
【化５】
2020532506.tif 000006
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及び、ｚは、本明細書で定義した通りのものであり、及び、Ｒ２４、及び、Ｒ２５は、それぞれ、独立して、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ２４、及び、Ｒ２５は、フルオロである。
【００９９】
特定の実施形態では、式ＩＤ：
【化６】
2020532506.tif 000007
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及び、ｚは、本明細書で定義した通りのものであり、及び、Ｒ２７、及び、Ｒ２７は、それぞれ、独立して、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ２６、及び、Ｒ２７は、フルオロである。
【０１００】
特定の実施形態では、式ＩＥ：
【化７】
2020532506.tif 000008
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、及び、ｚは、本明細書で定義した通りのものであり、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２であり、及び、Ｒ２４、及び、Ｒ２５は、それぞれ、独立して、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ２４、及び、Ｒ２５は、フルオロである。
【０１０１】
特定の実施形態では、式ＩＦ：
【化８】
2020532506.tif 000009
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、ｎ、及び、ｚは、本明細書で定義した通りのものであり、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２であり、及び、Ｒ２７、及び、Ｒ２７は、それぞれ、独立して、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ２６、及び、Ｒ２７は、フルオロである。
【０１０２】
特定の実施形態では、式ＩＧ：
【化９】
2020532506.tif 000010
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、ｎ、及び、ｚは、本明細書で定義した通りのものであり、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２であり、及び、Ｒ２４、及び、Ｒ２５は、それぞれ、独立して、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ２４、及び、Ｒ２５は、フルオロである。
【０１０３】
特定の実施形態では、式ＩＨ：
【化１０】
2020532506.tif 000011
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中、Ｌ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、ｎ、及び、ｚは、本明細書で定義した通りのものであり、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２であり、及び、Ｒ２６、及び、Ｒ２７は、それぞれ、独立して、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ２６、及び、Ｒ２７は、フルオロである。
【０１０４】
式ＩＡ、ＩＣ、ＩＥ、及び、ＩＧの特定の実施形態では、Ｒ２４、及び、Ｒ２５は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ２４、及び、Ｒ２５の一つが、水素であり、かつ、一方が、メトキシである。
【０１０５】
式ＩＢ、ＩＤ、ＩＦ、及び、ＩＨの特定の実施形態では、Ｒ２６、及び、Ｒ２７は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ２６、及び、Ｒ２７の一つが、水素であり、かつ、一方は、メトキシである。式ＩＥまたはＩＧの特定の実施形態では、Ａは、ヘテロアリールである；Ｒ２は、１つ以上のＲ１１で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルである；及び、Ｒ２４、及び、Ｒ２５は、独立して、水素、メトキシ、または、ハロである。ある実施形態では、ｎは、０であり、Ａは、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、または、トリアゾリルである；Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、シクロヘプチルであり、１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメトキシメチル、または、トリフルオロメチルで、独立して、任意に置換している；及び、Ｒ２４、及び、Ｒ２５は、独立して、水素、または、フルオロである。
【０１０６】
特定の実施形態では、式ＩＩＡ：
【化１１】
2020532506.tif 000012
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、及び、ｎは、本明細書で定義した通りのものであり、及び、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である。
【０１０７】
特定の実施形態では、式ＩＩＢ：
【化１２】
2020532506.tif 000013
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、及び、ｎは、本明細書で定義した通りのものであり、及び、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンである。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換した、２〜４個の原子を有する直鎖ヘテロアルキレン鎖である。特定の実施形態では、Ｌは、２〜４個の原子を有する直鎖ヘテロアルキレン鎖である。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個の鎖炭素原子と、Ｏ、ＮＲｙ、及び、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＳから選択した１個の鎖ヘテロ原子とを有する直鎖ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個の鎖炭素原子と、Ｏ、ＮＲｙ、及び、Ｓから選択した１個の鎖ヘテロ原子とを有する直鎖ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個の鎖炭素原子と、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及び、Ｃ１−６ハロアルキルから、独立して選択した１〜３個の置換基で任意に置換したＯ、ＮＲｙ、及び、Ｓから選択した１つの鎖ヘテロ原子とを有する直鎖ヘテロアルキレンである。特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個の鎖炭素原子と、ヒドロキシ、及び、メチルから独立して選択した１〜３個の置換基で任意に置換したＯ、ＮＲｙ、及び、Ｓから選択した１個の鎖ヘテロ原子とを有する直鎖ヘテロアルキレンである。
【０１１２】
特定の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または、−ＣＦ２ＣＨ２Ｏ−である。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換したヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個のＲ１３で任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個の窒素環原子を有する、任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換した１〜３個の窒素環原子を有する５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個のＲ１３で任意に置換した１〜３個の窒素環原子を有する５員のＣ２−４ヘテロアリール環である。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換したトリアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、または、イソオキサゾリルである。特定の実施形態では、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換したトリアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、または、イソオキサゾリルである。特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個のＲ１３で任意に置換したトリアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、または、イソオキサゾリルである。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換したヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル環である。
【０１１８】
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個のＲ１３で任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロシクリルである。
【０１１９】
特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個の窒素環原子を有する、任意に置換した５員のＣ２−４ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換した１〜３個の窒素環原子を有する５員のＣ２−４ヘテロシクリル環である。特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個のＲ１３で任意に置換した１〜３個の窒素環原子を有する５員のＣ２−４ヘテロシクリル環である。
【０１２０】
特定の実施形態では、Ｌは、任意に置換したジヒドロイソオキサゾール、または、オキサゾリジンである。特定の実施形態では、Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換したジヒドロイソオキサゾール、または、オキサゾリジンである。特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個のＲ１３で任意に置換したジヒドロイソオキサゾール、または、オキサゾリジンである。
【０１２１】
特定の実施形態では、Ｌは、１〜３個のＲ１３で任意に置換しており、それぞれのＲ１３は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、または、Ｃ１−６ハロアルコキシから独立して選択する。
【０１２２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上の（例えば、１〜６個の）ハロ、オキソ、アセチル、アミノ、ヒドロキシル、または、Ｃ１−１２アルキルで任意に置換しており、または、Ｒ１、及び、Ｒ５は、互いに結合して、１つ以上（例えば、１〜３個の）のＲ１１で任意に置換したヘテロシクリル環を形成する。
【０１２３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、または、アリールであり、それらの各々を、１〜６個のＲ１１で任意に置換する。
【０１２４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、１〜６個のＲ１１で任意に置換する。
【０１２５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、または、テトラヒドロフラニルであり、それらの各々を、１〜６個のＲ１１で任意に置換する。
【０１２６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、少なくとも１つ（例えば、１〜３個）のＲ１１で置換する。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜６個のＲ１１で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルである。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−６ハロアルコキシで置換したＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメトキシで置換したシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１−６ハロアルコキシ）メチルで置換したＣ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、（トリフルオロメトキシ）メチルで置換したシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピルである。
【０１３０】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、トリアゾール−２−イル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、または、シクロプロピルである。
【０１３１】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシシクロアルコキシ、または、ハロフェノキシである。
【０１３２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、１−フルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロプロピル、３−（トリフルオロメチル）シクロブチル、３−シアノシクロブチル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−クロロフェニル、フェニル、３−シアノシクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（１，１−ジフルオロエチル）シクロブチル、３−（１，１，１−トリフルオロエチル）アゼチジニル、３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチルチオ）シクロブチル、３−（シクロプロピル）シクロブチルである。
【０１３３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、１−フルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロプロピル、３−（トリフルオロメチル）シクロブチル、３−シアノシクロブチル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−クロロフェニル、フェニル、３−シアノシクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シアノシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（カルボニル）ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル、３−（１，１−ジフルオロエチル）シクロブチル、３−（１，１，１−トリフルオロエチル）アゼチジニル、３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチルチオ）シクロブチル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（シクロプロピル）シクロブチルである。
【０１３４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル、３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０１３５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、３−（１，１−ジフルオロエチル）シクロブチル、３−（１，１，１−トリフルオロエチル）アゼチジニル、３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル、３−（トリフルオロメチルチオ）シクロブチル、または、３−（シクロプロピル）シクロブチルである。
【０１３６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０１３７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、４−クロロ−３−フルオロ−フェニルである。
【０１３８】
特定の実施形態では、Ｘ１は、結合である。
【０１３９】
特定の実施形態では、Ｘ１は、ＯまたはＮＲ９である。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。
【０１４１】
特定の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ９である。特定の実施形態では、Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上の（例えば、１〜３個の）ハロ、オキソ、アセチル、アミノ、ヒドロキシル、または、Ｃ１−１２アルキルで任意に置換する。
【０１４２】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０１４３】
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１５員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１５員のヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１５員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１５員のヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０１４４】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０１４５】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１５員のヘテロシクリル、アリール、または、５〜１５員のヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１５員のヘテロシクリル、アリール、または、５〜１５員のヘテロアリールであり、それらの各々を、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０１４６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０１４７】
特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、ピリジニル、トリアゾリル、または、フェニルであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、ピリジニル、トリアゾリル、または、フェニルであり、それらの各々を、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０１４８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、トリアゾリル、または、フェニルであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、トリアゾリル、または、フェニルであり、それらの各々を、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０１４９】
特定の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換したフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、１〜３個のＲ１１で任意に置換したフェニルである。
【０１５０】
特定の実施形態では、Ｒ３は、独立して、１つ以上のハロ、シアノ、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルキル、または、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルコキシで、独立して、任意に置換したフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロ、シアノ、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルキル、または、１〜３個のハロで任意に置換したＣ１−１２アルコキシで、独立して、任意に置換したフェニルである。
【０１５１】
特定の実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、または、それらの組み合わせで置換したフェニルである。
【０１５２】
特定の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ３は、１〜３個のＲ１１で任意に置換したヘテロアリールである。
【０１５３】
特定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロ、シアノ、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルキル、または、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルコキシで、独立して、任意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロで独立して任意に置換したヘテロアリールである。
【０１５４】
特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０１５５】
特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０１５６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０１５７】
特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、７−クロロイソキノリン−３−イル、６−クロロクロマン−２−イル、３−（トリフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０１５８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、７−クロロイソキノリン−３−イル、６−クロロキノリン−２−イル、６−フルオロイソキノリン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル、６−クロロクロマン−２−イル、６−フルオロクロマン−２−イル、６，７−ジフルオロキノリン−２−イル、５，６−ジフルオロキノリン−２−イル、３−（トリフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０１５９】
特定の実施形態では、ｚは、０である。特定の実施形態では、ｚは、１である。
【０１６０】
特定の実施形態では、ｚは０であり、Ｘ１は結合であり、及び、Ｒ３は任意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態では、ｚは０であり、Ｘ１は結合であり、及び、Ｒ３は、１〜３個のＲ１１で任意に置換したヘテロアリールである。
【０１６１】
特定の実施形態では、Ｒ４、及び、Ｒ５は、水素である。
【０１６２】
特定の実施形態では、Ｒ４、及び、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、独立して、１つ以上（例えば、１〜３個の）ハロ、オキソ、アセチル、アミノ、または、ヒドロキシルで任意に置換する。
【０１６３】
特定の実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、または、Ｃ１−６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成する。特定の実施形態では、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成する。
【０１６４】
特定の実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７の少なくとも２つは、水素である。
【０１６５】
特定の実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、水素である。
【０１６６】
特定の実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７の少なくとも１つは、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７の少なくとも２つは、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、ハロである。特定の実施形態では、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、ハロである。
【０１６７】
特定の実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７の少なくとも１つは、フルオロである。特定の実施形態では、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７の少なくとも２つはフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、フルオロである。特定の実施形態では、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、フルオロである。
【０１６８】
特定の実施形態では、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する。
【０１６９】
特定の実施形態では、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、Ｃ３シクロアルキル環を形成する。
【０１７０】
特定の実施形態では、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７１】
特定の実施形態では、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、エチレン架橋を形成する。特定の実施形態では、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、メチレン架橋を形成する。
【０１７２】
式ＩＩＡまたはＩＩＢの特定の実施形態では、Ａは、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、または、トリアゾリルである；Ｒ２は、１つ以上のＲ１１で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルである；及び、それぞれのＲ１１は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメトキシメチル、または、トリフルオロメチルである。
【０１７３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である；
Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、水素である；
Ｘ１は、Ｏである；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、水素である；及び
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である；
Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、水素である；
Ｘ１は、Ｏである；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、水素である；及び
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７５】
特定の実施形態では、Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンである；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、水素である；
Ｘ１は、Ｏである；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、水素である；及び
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７６】
特定の実施形態では、Ｌは、１〜６個のＲ１０で任意に置換したヘテロアルキレンである；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、水素である；
Ｘ１は、Ｏである；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、水素である；及び
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７７】
特定の実施形態では、Ｌは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、水素である；
Ｘ１は、Ｏである；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、水素である；及び
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７８】
特定の実施形態では、Ｌは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である。
Ｒ１は、水素である；
Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、水素である；
Ｘ１は、Ｏである；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、水素である；及び
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７９】
特定の実施形態では、式ＩＩＩＡ：
【化１３】
2020532506.tif 000014
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１８０】
特定の実施形態では、式ＩＩＩＢ：
【化１４】
2020532506.tif 000015
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１８１】
特定の実施形態では、式ＩＶＡ：
【化１５】
2020532506.tif 000016
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１８２】
特定の実施形態では、式ＩＶＢ：
【化１６】
2020532506.tif 000017
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１８３】
特定の実施形態では、式ＶＡ：
【化１７】
2020532506.tif 000018
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｍは、０、１、または、２であり、及び、ｎは、０、１、または、２である。
【０１８４】
特定の実施形態では、式ＶＢ：
【化１８】
2020532506.tif 000019
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｍは、０、１、または、２であり、及び、ｎは、０、１、または、２である。
【０１８５】
特定の実施形態では、式ＩＩＩＣ：
【化１９】
2020532506.tif 000020
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１８６】
特定の実施形態では、式ＩＩＩＤ：
【化２０】
2020532506.tif 000021
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１８７】
特定の実施形態では、式ＩＶＣ：
【化２１】
2020532506.tif 000022
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１８８】
特定の実施形態では、式ＩＶＤ：
【化２２】
2020532506.tif 000023
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１８９】
特定の実施形態では、式ＶＣ：
【化２３】
2020532506.tif 000024
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｍは、０、１、または、２であり、及び、ｎは、０、１、または、２である。
【０１９０】
特定の実施形態では、式ＶＤ：
【化２４】
2020532506.tif 000025
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｍは、０、１、または、２であり、及び、ｎは、０、１、または、２である。
【０１９１】
特定の実施形態では、式ＶＩＡ：
【化２５】
2020532506.tif 000026
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１９２】
特定の実施形態では、式ＶＩＢ：
【化２６】
2020532506.tif 000027
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１９３】
特定の実施形態では、式ＶＩＣ：
【化２７】
2020532506.tif 000028
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１９４】
特定の実施形態では、式ＶＩＤ：
【化２８】
2020532506.tif 000029
の化合物を提供しており、式中、環Ａは、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環であり、ｎは、０、１、または、２である。
【０１９５】
式ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【０１９６】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶＡ、ＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ１１は、（Ｃ１−６ハロアルコキシ）メチルである。特定の実施形態では、Ｒ１１は、（トリフルオロメトキシ）メチルである。
【０１９７】
特定の実施形態式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶＡ、ＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤでは、Ｒ１１は、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、トリアゾール−２−イル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、または、シクロプロピルである。
【０１９８】
特定の実施形態式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶＡ、ＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤでは、Ｒ１１は、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、フェニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシシクロアルコキシ、または、ハロフェノキシである。
【０１９９】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、または、ＩＩＩＤの特定の実施形態では、Ｘ１は、結合である。
【０２００】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、または、ＩＩＩＤの特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、または、ＮＲ９である。
【０２０１】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、または、ＩＩＩＤの特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。
【０２０２】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、または、ＩＩＩＤの特定の実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ９である。特定の実施形態では、Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上の（例えば、１〜３個の）ハロ、オキソ、アセチル、アミノ、ヒドロキシル、または、Ｃ１−１２アルキルで任意に置換する。
【０２０３】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０２０４】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０２０５】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０２０６】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、ピリジニル、トリアゾリル、または、フェニルであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、ピリジニル、トリアゾリル、または、フェニルであり、それらの各々を、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０２０７】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、トリアゾリル、または、フェニルであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する。式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチル、トリアゾリル、または、フェニルであり、それらの各々を、１〜３個のＲ１１で任意に置換する。
【０２０８】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換したフェニルである。式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、１〜３個のＲ１１で任意に置換したフェニルである。
【０２０９】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロ、シアノ、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルキル、または、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルコキシで、独立して、任意に置換したフェニルである。式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロ、シアノ、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルキル、または、１〜３個のハロで任意に置換したＣ１−１２アルコキシで、独立して、任意に置換したフェニルである。
【０２１０】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、または、それらの組み合わせで置換したフェニルである。
【０２１１】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換したヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ３は、１〜３個のＲ１１で任意に置換したヘテロアリールである。
【０２１２】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロ、シアノ、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルキル、または、１つ以上のハロで任意に置換したＣ１−１２アルコキシで、独立して、任意に置換したヘテロアリールである。式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロで、独立して、任意に置換したヘテロアリールである。
【０２１３】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０２１４】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０２１５】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０２１６】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、７−クロロイソキノリン−３−イル、６−クロロクロマン−２−イル、３−（トリフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０２１７】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの特定の実施形態では、Ｒ３は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、７−クロロイソキノリン−３−イル、６−クロロキノリン−２−イル、６−フルオロイソキノリン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル、６−クロロクロマン−２−イル、６−フルオロクロマン−２−イル、６，７−ジフルオロキノリン−２−イル、５，６−ジフルオロキノリン−２−イル、３−（トリフルオロメトキシ）ピロリジン−１−イル、または、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである。
【０２１８】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、または、ＩＩＩＤの特定の実施形態では、Ｒ４、及び、Ｒ５は、水素である。
【０２１９】
式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、または、ＩＩＩＤの特定の実施形態では、Ｒ４、及び、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上（例えば、１〜３個）のハロ、オキソ、アセチル、アミノ、または、ヒドロキシルで、独立して、任意に置換する。
【０２２０】
特定の実施形態では、式ＶＩＩ：
【化２９】
2020532506.tif 000030
の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを提供しており、式中：
Ｌは、１つ以上のＲ１３で任意に置換したヘテロシクリル、または、ヘテロアリール環である；
ｚは、０または１である；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ９、または、結合である；ただし、ｚが０であれば、Ｘ１はＯではない；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルであり、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成し、または、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成する；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＣ１−３アルキレン架橋を形成する；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換しており、または、Ｒ１、及び、Ｒ５は、互いに結合して、１つ以上のＲ１１で任意に置換したヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル−Ｚ、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｚ、Ｃ１−１２ヘテロアルキル−Ｚ、−Ｏ−Ｚであり、それらの各々を、１〜５個のＲＸで任意に置換する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ４、及び、Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、または、Ｃ２−１２アルキニルであり、それらの各々を、水素以外は、独立して、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ３、及び、Ｒ４は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
または、Ｒ４、及び、Ｒ５は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルを形成し、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
または、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して、任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、ヘテロシクリルであり、それらの各々を、水素以外は、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルである；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して、任意に置換する；
それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１３のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して、任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素であり、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して、任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素であり、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して、任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
それぞれのＺは、独立して、水素、アリール、または、ヘテロアリールであり、それぞれのアリール、または、ヘテロアリールを、１〜５個のＲＹで任意に置換する；
それぞれのＲｘは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択する；
それぞれのＲＹは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｓ（ＲＦ）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及び、Ｇ１からなる群から選択する；または、隣接する原子での２つのＲＹ基は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、１〜５個のＲｘで任意に置換したＣ３−１０縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、アリール、または、縮合ヘテロアリールを形成する；
それぞれのＧ１は、独立して、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それぞれの３個のＣ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールを、１〜３個のＲｚで任意に置換する；
それぞれのＲｚは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲＡ、−ＮＲＢＲＣ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から選択する；
それぞれのＲＡは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤである；
ＲＢ、及び、ＲＣのそれぞれは、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルである；または、ＲＢ、及び、ＲＣは、それらが結合している原子と共に互いに結合して、１〜３個のＲｚで任意に置換したヘテロシクリル環を形成する；
それぞれのＲＤは、独立して、Ｃ１−６アルキル、または、ハロ−Ｃ１−６アルキルである；
それぞれのＲＥは、独立して、水素Ｃ１−６アルキル、または、ハロ−Ｃ１−６アルキルである；
それぞれのＲＦは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ハロである；及び
ｑは、１、３、または、５である。
【０２２１】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物を提供しており、式中、当該酸素含有環部分
【化３０】
2020532506.tif 000031
は、トランス配置の分子の残部に結合しており、そして、すべての選択事項を含めて分子のその他については、式Ｉの様々な実施形態で定義した通りである。
【０２２２】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物を提供しており、式中、当該酸素含有環部分
【化３１】
2020532506.tif 000032
は、
【化３２】
2020532506.tif 000033
であり、そして、すべての選択事項を含めて分子のその他については、式Ｉの様々な実施形態で定義した通りである。
【０２２３】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物を提供しており、式中、当該酸素含有環部分
【化３３】
2020532506.tif 000034
は、
【化３４】
2020532506.tif 000035
であり、そして、すべての選択事項を含めて分子のその他については、式Ｉの様々な実施形態で定義した通りである。
【０２２４】
特定の実施形態では、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの化合物を提供しており、式中、当該、酸素含有環部分
【化３５】
2020532506.tif 000036
を、１〜４個のハロで任意に置換する。
【０２２５】
特定の実施形態では、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの化合物を提供しており、式中、当該、酸素含有環部分
【化３６】
2020532506.tif 000037
を、１、２、または、３個のハロで任意に置換する。
【０２２６】
特定の実施形態では、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの化合物を提供しており、式中、当該、酸素含有環部分
【化３７】
2020532506.tif 000038
を、１〜４個のフルオロで任意に置換する。
【０２２７】
特定の実施形態では、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、ＩＶＤ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ、ＶＤ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＣ、または、ＶＩＤの化合物を提供しており、式中、当該、酸素含有環部分
【化３８】
2020532506.tif 000039
を、１、２、または、３個のフルオロで任意に置換する。
【０２２８】
特定の実施形態では、環Ａは、トリアゾール、オキサゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、または、イソオキサゾールである。
【０２２９】
特定の実施形態では、Ｌ、または、環Ａは、
【化３９】
2020532506.tif 000040
である。特定の実施形態では、Ｌ、または、環Ａは、
【化４０】
2020532506.tif 000041
である。
【０２３０】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、ハロである。
【０２３１】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【０２３２】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、−ＯＣＦ３である。
【０２３３】
特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、−ＯＣＨＦ２である。
【０２３４】
特定の実施形態では、表１から選択する化合物：
【表１−１】
2020532506.tif 000042
【表１−２】
2020532506.tif 000043
【表１−３】
2020532506.tif 000044
【表１−４】
2020532506.tif 000045
【表１−５】
2020532506.tif 000046
または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、プロドラッグ、立体異性体、または、立体異性体の混合物を提供する。
【０２３５】
特定の実施形態では、表２から選択する化合物：
【表２−１】
2020532506.tif 000047
【表２−２】
2020532506.tif 000048
【表２−３】
2020532506.tif 000049
【表２−４】
2020532506.tif 000050
【表２−５】
2020532506.tif 000051
【表２−６】
2020532506.tif 000052
または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、プロドラッグ、立体異性体、または、立体異性体の混合物を提供する。
【０２３６】
３．方法
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益な、または、所望の結果を得るための手法である。有益な、または、所望の臨床結果は、以下の１つ以上を含み得る：ａ）疾患または病態を阻害すること（例えば、当該疾患または病態に起因する１つ以上の症状の減少、及び／または、当該疾患または病態の程度の緩和）、ｂ）当該疾患または病態に関連する１つ以上の臨床症状の進展を遅延または停止すること（例えば、当該疾患または病態の安定化、当該疾患または病態の悪化、または、進行の予防または遅延、及び／または、当該疾患または病態の拡散（例えば、転移）を予防または遅延させること）、及び／または、ｃ）当該疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、病状を改善すること、当該疾患または病態の部分的または全体的な緩和をもたらすこと、別の薬剤の効果を高めること、当該疾患の進行を遅延させること、生活の質を上げること、及び／または、生存期間を延長させること。
【０２３７】
「予防」または「予防する」は、当該疾患または病態の臨床症状を発症させない疾患または病態のあらゆる処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、当該疾患もしくは病態を引き起こす危険性、または、当該疾患または病態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に対して投与し得る。
【０２３８】
「対象」は、哺乳類（ヒトを含む）などの動物のことを指し、これは、治療、観察、または、実験の目的のもの、または、それらになるものがある。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療、及び／または、獣医学用途に有用であり得る。ある実施形態では、当該対象は、哺乳類である。特定の実施形態では、当該対象は、ヒトである。
【０２３９】
本明細書に記載の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグの「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与した場合に、症状の改善または疾患の進行の遅延など、治療的有用性をもたらす処置を達成するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、本明細書に記載の疾患または病態の症状を減少させるのに十分な量とし得る。当該治療有効量は、対象、及び、処置する疾患または病態、対象の体重及び年齢、疾患または病態の重症度、ならびに、投与方法によって変化し得るものであり、当業者であれば容易に決定し得る。
【０２４０】
本明細書に記載の方法は、細胞集団に対して、インビボまたはエキソビボで適用し得る。「インビボ」は、動物内またはヒト内のような生体内を意味する。これに関連して、本明細書に記載の方法は、治療的に個体に用い得る。「エキソビボ」は、生体外を意味する。エキソビボ細胞集団の例として、インビトロ細胞培養、及び、個体から採取する液体または組織試料を含めた生体試料がある。かかる試料は、当該技術分野で周知の方法で採取し得る。例示的な生体液体試料として、血液、脳脊髄液、尿、及び、唾液がある。これに関連して、本明細書に記載した化合物及び組成物は、治療目的及び実験目的を含めた様々な目的に使用し得る。例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物を、エキソビボで用い、所定の症状、細胞型、個体、及び、その他のパラメータに関する本開示の化合物の投与の最適スケジュール、及び／または、投与量を決定し得る。かかる使用から収集した情報を、実験目的または臨床で用いて、インビボ処置のプロトコルを設定し得る。本明細書に記載の化合物及び組成物が好適であるその他のエキソビボでの使用を、以下に記載しており、または、当業者には自明である。選択した化合物を、さらに特徴決定して、ヒトもしくは非ヒト対象での安全性または耐容用量を調べ得る。かかる特性は、当業者に公知の方法を用いて調べ得る。
【０２４１】
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、がん性、及び、非がん性細胞増殖性障害の双方を含む細胞増殖性障害を処置するために使用することができる。細胞増殖性障害の処置として、急速増殖などの細胞増殖の阻害を含み得るが、これらに限定されない。本明細書に記載した化合物は、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、及び、胚細胞腫瘍など、これらに限定されないあらゆるタイプのがんを処置するために使用できる、と考えられる。例示的ながんとして、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫、または、悪性線維性組織球腫、脳癌（例えば、脳幹神経膠腫、星状細胞腫（例えば、小脳、脳など）、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚性腫瘍、悪性神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中分化型の松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍、及び／または松果体芽腫、視経路、及び／または、視床下部神経膠腫、脳腫瘍、及び、脊髄腫瘍など）、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍（例えば、胃腸など）、原発不明のがん、子宮頸癌、脊索腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、大腸癌、胚性腫瘍、中枢神経系のがん、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、胆嚢癌、胃癌、胃腸腫瘍（例えば、カルチノイド腫瘍、間質腫瘍（消化管間質腫瘍）、間質細胞腫瘍など）、胚細胞腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺外、卵巣など）、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、肝細胞癌、下咽頭癌、視床下部、及び、視経路グリオーマ、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、大細胞腫瘍、喉頭癌（例えば、急性リンパ芽球性、急性骨髄性など）、白血病（例えば、骨髄性、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、多発性骨髄性、有毛細胞など）、口唇癌、及び／または、口腔癌、肝臓癌、肺癌（例えば、非小細胞、小細胞など）、リンパ腫（例えば、エイズ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系、皮膚Ｔ細胞、ワルデンストロームマクログロブリン血症など）、骨、及び／または、骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、髄上皮腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、脊髄異形成症症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患（例えば、骨髄増殖性疾患、慢性など）、鼻腔、及び／または、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔癌；口腔内癌、中咽頭癌；骨肉腫、及び／または、骨の悪性線維性組織球腫：卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性腫瘍など）、膵臓癌（例えば、膵島細胞腫瘍など）、乳頭腫、副鼻腔癌、及び／または、鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫、及び、テント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、移行上皮癌、染色体１５のナッツ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（例えば、ユーイング腫瘍ファミリー、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚癌（例えば、非黒色腫、黒色腫、メルケル細胞など）、小腸癌、扁平上皮癌、潜在性の原発性、転移性の胃癌を有する扁平頸部癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、及び／または、胸腺癌、甲状腺癌、腎臓の移行上皮細胞癌、骨盤、及び／または、尿管（例えば、栄養膜腫瘍、不明原発部位癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫など）、膣癌、視経路、及び／または、視床下部神経膠腫、外陰癌、ウィルムス腫瘍などがあるが、これらに限定されない。非がん性細胞増殖性障害の例として、線維腺腫、腺腫、乳管内乳頭腫、乳腺腺腫、腺症、線維嚢胞性疾患、または、乳房の変化、形質細胞増殖性障害（ＰＣＰＤ）、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、筋線維腫症、線維性過誤腫、顆粒リンパ球増殖性疾患、前立腺の良性過形成、重鎖疾患（ＨＣＤ）、リンパ球増殖性疾患、乾癬、特発性肺線維症、強皮症、肝硬変、ＩｇＡ腎症、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜増殖性糸球体腎炎、血管腫、血管性、及び、非血管性眼内増殖性障害などがあるが、これらに限定されない。
【０２４２】
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、肺損傷、及び／または、肺炎を処置するために使用することができる。
【０２４３】
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストラウスラー・シャインカー症候群、及び、関連するプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、心筋梗塞、心血管疾患、炎症、臓器線維症、肝臓の慢性及び急性疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝線維症、肺の慢性及び急性疾患、肺線維症、腎臓の慢性及び急性疾患、腎線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭型認知症、タウオパチー、ピック病、ネイマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植、及び、移植用臓器の移植など、活性化変性タンパク質応答経路に関連するがん、前がん性症候群、及び、疾患／損傷を処置するために使用することができる。
【０２４４】
実施形態において、本明細書に開示した化合物は、がん、アルツハイマー病、脳卒中、１型糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、または、老化が関連する黄斑変性を、処置または軽減するために使用することができる。
【０２４５】
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、神経障害性疼痛を処置するために使用することができる。
【０２４６】
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、眼疾患／血管新生の重症度を処置または軽減するために使用することができる。特定の実施形態では、当該眼疾患として、血管漏出（例えば、虹彩ルベオーシス、新生血管緑内障、翼状片、血管新生緑内障濾過胞、結膜乳頭腫など、閉塞性または炎症性網膜血管疾患の浮腫または血管新生）、脈絡膜血管新生（例えば、血管新生加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、近視、前部ブドウ膜炎、外傷、または、特発性浮腫）、黄斑浮腫（例えば、術後黄斑浮腫、網膜、及び／または、脈絡膜炎症を含むブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫、糖尿病に続発する黄斑浮腫、及び、網膜血管閉塞性疾患（すなわち、分岐、及び、中心網膜静脈閉塞）に続発する黄斑浮腫）、糖尿病に起因する網膜血管新生（例えば、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎、頸動脈疾患由来の眼虚血症候群、眼または網膜動脈閉塞、鎌状赤血球網膜症、その他の虚血性、または、閉塞性血管新生網膜症、未熟児網膜症、または、イールズ病）、及び、遺伝性障害（例えば、フォン・ヒッペル・リンドウ症候群）がある。特定の実施形態では、当該新生血管加齢黄斑変性は、湿性加齢黄斑変性である。特定の実施形態では、当該新生血管加齢黄斑変性は、乾性加齢黄斑変性であり、当該患者には、湿性加齢黄斑変性の発症リスクが高いという特徴がある。
【０２４７】
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、ウイルス感染を処置するために（例えば、ウイルスタンパク質合成の開始を妨げるために）使用することができる。本明細書に開示した化合物を使用して処置することができる例示的なウイルスとして、ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルス）、レオウイルス科（例えば、ロタウイルス）、トガウイルス科（例えば、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、風疹ウイルスなど）、オルソミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス科（例えば、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス、おたふく風邪ウイルス、パラインフルエンザウイルスなど）、ラブドウイルス科（例えば、狂犬病ウイルス）、コロナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、及び、レトロウイルス科（例えば、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）など）、パポバウイルス科（例えば、パピローマウイルス）、アデノウイルス科（例えば、アデノウイルス）、ヘルペスウイルス科（例えば、単純ヘルペスウイルス）、及び、ポックスウイルス科（例えば、天然痘ウイルス）があるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、当該ウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、及び／または、ＨＩＶが引き起こす。
【０２４８】
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、ウイルス感染に関連する障害を処置するために使用することができる。そのような障害として、神経学的症状（例えば、脳炎、髄膜脳炎、麻痺、脊髄障害、神経障害、無菌性髄膜炎、片麻痺、認知症、嚥下障害、筋肉協調の欠如、視覚障害、昏睡など）、消耗症状（例えば、炎症性細胞浸潤、血管の血管周囲細胞浸潤、脱髄、壊死、反応性神経膠症など）、胃腸炎の症状（下痢、嘔吐、痙攣など）、肝炎の症状（吐き気、嘔吐、右上腹部痛、肝酵素（例えば、ＡＳＴ、ＡＬＴなど）レベルの上昇、黄疸など）、出血熱症状（例えば、頭痛、発熱、悪寒、体の痛み、下痢、嘔吐、眩暈、錯乱、異常行動、咽頭炎、結膜炎、赤顔、赤首、出血、臓器不全など）、発がん症状（例えば、肉腫、白血病など、ならびに、「稀な」悪性腫瘍、例えば、カポジ肉腫、口腔毛状白板症、リンパ腫など）、免疫不全症状（例えば、日和見感染、消耗、稀な悪性腫瘍、神経疾患、発熱、下痢、皮膚発疹など）、病変（例えば、疣贅（例えば、一般的疣贅、扁平疣贅、深部過角化掌蹠疣贅、表面モザイク型掌蹠疣贅）など））、表皮形成異常、粘膜病変、潰瘍、及び、全身症状（例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、骨痛、関節痛、咽頭炎、扁桃炎、副鼻腔炎、中耳炎、気管支炎、肺炎、気管支肺炎、吐き気、嘔吐、唾液分泌の増加、発疹、斑点、リンパ節腫脹、関節炎、潰瘍、光線過敏症、体重減少、過敏症、情動不安、不安神経症、昏睡、死など）などがあるが、これらに限定されない。
【０２４９】
特定の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、１つ以上の変異体、及び／または、野生型タンパク質の望ましくない合成、及び／または、異常な蓄積を特徴とする障害を処置するために使用することができる。本明細書に開示した化合物は、翻訳開始を阻害することができ、したがって、タンパク質折りたたみ機構の負荷を軽減することができ、したがって、当該障害の重症度を軽減することができる。１つ以上の変異体、及び／または、野生型タンパク質の望ましくない合成、及び／または、異常な蓄積に関連する障害として、テイ・サックス病、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症、ファブリー病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、コンゴーレッド親和性血管障害、プリオン関連障害（すなわち、クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー、致死性家族性不眠症、スクレイピー、ウシ海綿状脳症などの伝染性海綿状脳症）などがあるが、これらに限定されない。
【０２５０】
本明細書に開示した化合物、及び、組成物は、プリオン病などの神経細胞死を阻害することができる、と考えられる。一般に、この方法は、本明細書に記載の化合物、または、組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に対して投与することを含む。
【０２５１】
一部の実施形態では、当該障害は、神経変性疾患である。用語「神経変性疾患」とは、対象の神経系の機能を損なう疾患または病態のことを指す。神経変性疾患の例として、例えば、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（別名、スピルマイヤー・フォクト・シェーグレン・バッテン病）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、コルチコバサル変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストラウスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レビー小体型認知症、マチャド・ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリゼウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（特性が異なる複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー病、インスリン抵抗性、または、脊髄癆がある。
【０２５２】
その他の実施形態では、現在開示した化合物の治療での使用を含む。一部の実施形態は、神経変性疾患の処置におけるそれらの使用を含む。
【０２５３】
その他の実施形態では、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、または、ＡＬＳの処置に使用するための本開示の化合物を提供する。
【０２５４】
その他の実施形態では、神経変性疾患を治療するための薬剤の製造のための本開示の化合物、または、医薬として許容可能なその塩の使用を提供する。
【０２５５】
その他の実施形態では、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、または、ＡＬＳを処置するための医薬の製造のための本開示の化合物、または、医薬として許容可能なその塩の使用を提供する。
【０２５６】
その他の実施形態では、がんを治療するための薬剤の製造のための本開示の化合物、または、医薬として許容可能なその塩の使用を提供する。
【０２５７】
その他の実施形態では、治療に使用するための本開示の化合物、または、医薬として許容可能なその塩を提供する。
【０２５８】
その他の実施形態では、神経変性疾患の治療に使用するための本開示の化合物、または、医薬として許容可能なその塩を提供する。
【０２５９】
その他の実施形態では、がんの治療に使用するための本開示の化合物、または、医薬として許容可能なその塩を提供する。
【０２６０】
４．キット
本開示の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、適切な包装材料を含むキットも、本明細書で提供する。特定の実施形態では、キットは、使用説明書をさらに含む。ある態様では、キットは、本開示の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグ、及び、ラベル、及び／または、本明細書に記載した疾患または病態を含めた症状の処置における当該化合物の使用説明書を含む。
【０２６１】
本明細書に記載の化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを適切な容器に含む製品も本明細書で提供する。当該容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め組み込まれているシリンジ、または、点滴用バッグとし得る。
【０２６２】
５．医薬組成物、及び、投与方法
本明細書に提供した化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与する。したがって、本明細書に記載の化合物、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグの１つ以上と、担体、アジュバント、及び、賦形剤から選択する１つ以上の医薬として許容可能な媒体を含む医薬組成物も本明細書で提供する。医薬として許容可能な適切な媒体として、例えば、不活性固体希釈剤、及び、充填剤、滅菌水溶液、及び、各種有機溶剤を含めた希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、ならびに、アジュバントがある。かかる組成物は、医薬分野で周知の方法で調製する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ  Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。
【０２６３】
当該医薬組成物は、単回投与または複数回投与のいずれかで投与し得る。当該医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び、経皮経路を含めた様々な方法で投与し得る。特定の実施形態では、当該医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口で、局所に、または、吸入剤として投与し得る。
【０２６４】
１つの投与方法は非経口であり、例えば、注射による。本明細書に記載した医薬組成物を注射投与のために組み込み得る形態として、例えば、水性または油性懸濁液、または、エマルションで、ゴマ油、コーン油、綿実油、または、落花生油、ならびに、エリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または、滅菌水溶液、及び、同様の医薬媒体がある。
【０２６５】
経口投与を、本明細書に記載の化合物の別の投与経路とし得る。投与は、例えば、カプセルまたは腸溶性錠剤経由とし得る。本明細書に記載した少なくとも１つの化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを含む医薬組成物の製造において、活性成分は、通常、賦形剤で希釈し、及び／または、例えば、カプセル、サシェ、紙、または、その他の容器の形態とし得る担体で包む。当該賦形剤が、希釈剤の役割を果たす場合、このものは、固体、半固体、または、液体材料の形態とすることができ、当該活性成分の媒体、担体、または、媒介物の機能を果たす。したがって、当該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または、液体媒体で）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射剤、及び、滅菌包装散剤の形態とすることができる。
【０２６６】
適切な賦形剤の一部の例として、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及び、メチルセルロースがある。当該製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び、鉱油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、及び、ヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤、及び、香味剤をさらに含むことができる。
【０２６７】
本明細書に記載した少なくとも１つの化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグを含む組成物は、当該技術分野で公知の手順を用いて、当該対象に対して投与した後に、当該活性成分を、即時放出、持続放出、または、遅延放出させるように処方し得る。経口投与用の放出制御薬物送達システムとして、浸透圧ポンプシステム、及び、溶解システムがあり、ポリマーコートリザーバーや、薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む。本明細書に開示した方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「貼布」）を使用する。そのような経皮貼布を使用して、本明細書に記載した化合物を、制御した量で持続注入または不連続注入し得る。医薬品の送達のための経皮貼布の構築及び使用は、当該技術分野で周知である。そのような経皮貼布は、薬剤の連続的、脈動的、または、オン・デマンド送達用に構築し得る。
【０２６８】
錠剤等の固体組成物の調製のため、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載した化合物、または、医薬として許容可能なその塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物、または、プロドラッグの均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成し得る。これらの予備処方組成物を均質とする場合、当該活性成分は、当該組成物が、錠剤、丸剤、及び、カプセル剤等の有効性が等しい単位剤形に容易に分割し得るように、当該組成物全体にわたって均等に分散し得る。
【０２６９】
本明細書に記載した化合物の錠剤または丸剤は、被覆されるか、さもなければ、配合され、持続性作用の利点をもたらす剤形を与える場合もあれば、胃の酸性条件から保護する場合もある。例えば、当該錠剤または丸剤は、内側投与成分と、外側投与成分とを含むことができ、後者が前者の外皮の形態である。これらの２つの成分は、腸溶層で分離することができ、胃内での崩壊に耐える働きをして、当該内側成分を十二指腸内に無傷で通過させるか、または、放出を遅らせる。様々な材料を、当該腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような材料として、幾つかのポリマー酸、及び、ポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、ならびに、酢酸セルロース等の材料との混合物がある。
【０２７０】
吸入または吹送用の組成物として、医薬として許容可能な水性もしくは有機溶媒、または、それらの混合物の溶液、あるいは、懸濁液、及び、粉体がある。当該液体または固体組成物は、本明細書に記載した医薬として許容可能な適切な賦形剤を含み得る。一部の実施形態では、当該組成物は、局所的または全身的効果のため、経口または経鼻呼吸経路に投与する。その他の実施形態では、医薬的として許容可能な溶媒での組成物は、不活性ガスを用いて霧状にし得る。霧状にした溶液は、噴霧装置から直接吸入する場合もあれば、当該噴霧装置をフェースマスクテントや間欠的陽圧呼吸器に取り付ける場合もある。溶液、懸濁液、または、粉体組成物は、当該製剤を適切な方法で送達する装置から、好ましくは、経口的または経鼻的に投与し得る。
【０２７１】
６．投薬
ある特定の対象に対する本出願の化合物の具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、治療を受ける対象における年齢、体重、全身状態、性別、食事、投与時間、投与経路、ならびに、排泄率、混合薬、及び、特定の疾患の重症度を含めた様々な要因に依存する。例えば、投薬量は、対象の体重１キログラム当たりの本明細書に記載した化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）で表し得る。約０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇの投薬量が適切であり得る。一部の実施形態では、約０．１及び１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。その他の実施形態では、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇの投薬量が適切であり得る。一部の実施形態では、体重１ｋｇ当たり１日に約０．０００１〜約１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約５０ｍｇの化合物、または、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇの化合物の投薬量が適切であり得る。対象の体重に応じて標準化することは、広く異なるサイズの対象間での投薬量の調節の際に特に有用であり、このことは、例えば、ヒトの小児と成人の双方に当該薬物を使用する場合、または、イヌ等の非ヒト対象における有効投薬量をヒト対象に適切な投薬量に変換する場合に認められる。
【０２７２】
７．化合物の合成
当該化合物は、本明細書で開示した方法、ならびに、本明細書の開示及び当該技術分野で周知の方法を前提として明らかになる、それらの通常の修正を用いて調製し得る。従来の周知の合成方法は、本明細書の開示に加え得る。本明細書に記載した典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載した通りに達成し得る。可能であれば、試薬、及び、出発物質は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、または、その他の化学物質製造業者の市販品を入手し得る。
【０２７３】
通常の、または、好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、特に断りのない限りは、その他の工程条件も用いることができる、ことが理解されよう。最適な反応条件は、特定の反応物質または使用する溶媒によって変化し得るが、かかる条件は、当業者であれば、通常の最適化手法によって決定することができる。
【０２７４】
加えて、ある特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防ぐため、従来の保護基（「ＰＧ」）を必要とし得る。様々な官能基に対して適切な保護基、ならびに、特定の官能基の保護及び脱保護に適した条件は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、及び、そこで引用されている参考文献に数多くの保護基が記載されている。例えば、ヒドロキシルなどのアルコールの保護基として、シリルエーテル（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、及び、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル）があり、これらは、ＮａＦ、ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）、ＨＦ−Ｐｙ、または、ＨＦ−ＮＥｔ３などの酸、または、フッ化物イオンで除去可能である。アルコールについてのその他の保護基として、酸または塩基で除去するアセチル、酸または塩基で除去するベンゾイル、水素化で除去するベンジル、酸で除去するメトキシエトキシメチルエーテル、酸で除去するジメトキシトリチル、酸で除去するメトキシメチルエーテル、酸で除去するテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニル、及び、酸で除去するトリチルがある。アミンについての保護基の例として、水素化分解で除去するカルボベンジルオキシ、水素化分解で除去するｐ−メトキシベンジルカルボニル、濃強酸（ＨＣｌ、または、ＣＦ３ＣＯＯＨなど）、または、約８０℃超にまで加熱して除去するｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ピペリジンなどの塩基で除去する９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、塩基で処理して除去するアセチル、塩基で処理して除去するベンゾイル、水素化分解で除去するベンジル、酸、及び、緩慢な加熱で除去するカルバメート基、水素化分解で除去するｐ−メトキシベンジル、水素化分解で除去する３，４−ジメトキシベンジル、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）で除去するｐ−メトキシフェニル、濃酸（ＨＢｒ、または、Ｈ２ＳＯ４など）、及び、強力な還元剤（液体アンモニア、または、ナトリウムナフタレニドでのナトリウム）で除去するトシル、酢酸存在下でＺｎ挿入して除去するｔｒｏｃ（クロロギ酸トリクロロエチル）、及び、ヨウ化サマリウム、または、水素化トリブチルスズで除去するスルホンアミド（Ｎｏｓｙｌ＆Ｎｐｓ）がある。
【０２７５】
さらに、本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、必要に応じて、かかる化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、または、立体異性体を濃縮した混合物として調製または単離することができる。すべてのかかる立体異性体（及び、濃縮した混合物）は、特に断りのない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または、濃縮した混合物）は、例えば、光学的に活性な出発物質、または、当該技術分野で周知の立体選択的試薬を用いて調製し得る。別の方法として、かかる化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を用いて分離することができる。
【０２７６】
以下の反応のための出発物質は、一般に知られている化合物であるか、または、公知の手順、もしくは、その明らかな修正によって調製することができる。例えば、当該出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ、または、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの商業的供給元から市販されている。その他は、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５，ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参照テキストに記載されている手順、または、その明らかな修正によって調製し得る。
【０２７７】
一般的な合成
特定の実施形態では、式１の化合物：
【化４１】
2020532506.tif 000053
を、式２の化合物：
【化４２】
2020532506.tif 000054
と、式１の化合物を提供するのに適した条件下でカップリングして、式Ｉの化合物を提供することを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｘ１は、本明細書で定義した通りであり、ＬＧは、脱離基（例えば、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、または、ハロ）である、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。
【０２７８】
スキームＩに示した以下の反応は、本明細書に開示した化合物の合成に使用することができる一般的な方法を示す。スキームＩでは、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｘ１は、本明細書で定義した通りであり、Ｒ５０は、水素、または、脱離基であり、ＰＧは、保護基であり、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、または、ハロ）である。
【化４３】
2020532506.tif 000055
【０２７９】
スキームＩを参照すると、化合物１−２は、Ｒ５０が、−ＮＨＮＨ２である化合物１−１を、環形成反応条件下で、適切な試薬を用いて、適切に置換したカルボン酸と反応させることで、オキサジアゾール１−２を得て調製することができる。化合物１−２を脱保護すると、化合物１−３が得られ、続いて、式１−４の適切に置換した化合物とカップリングして、化合物１−５を得る。Ｌがトリアゾールである式Ｉの化合物を、Ｒ５０が水素である化合物１−１から調製することができる。化合物１−１の脱保護を行い、そして、標準的なアミド結合形成反応条件下で、化合物１−４とカップリングさせると、化合物１−６が得られる。このカップリングは、通常であれば、カルボジイミド（例えば、Ν、Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ν、Ν’−ジシクロペンチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルカルボジイミド（ＢＭＣ）、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、１，３−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）カルボジイミド（ＢＤＤＣ）など）、無水物（例えば、対称の、混合した、または、環状の無水物）、活性化エステル（例えば、フェニル活性化エステル誘導体、ｐ−ヒドロキサム酸活性化エステル、ヘキサフルオロアセトン（ＨＦＡ）など）、アシルアゾール（ＣＤＩを使用するアシルイミダゾール、アシルベンゾトリアゾールなど）、アシルアジド、酸ハロゲン化物、ホスホニウム塩（ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＡｔなど）、アミニウム／ウロニウム塩（例えば、テトラメチルアミニウム塩、ビスピロリジノアミニウム塩、ビスピペリジノアミニウム塩、イミダゾリウムウロニウム塩、ピリミジニウムウロニウム塩、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−フェニル尿素から誘導したウロニウム塩、モルホリノをベースとしたアミニウム／ウロニウムカップリング試薬、アンチモン酸ウロニウム塩など）、有機リン試薬（例えば、ホスフィン酸誘導体、及び、リン酸誘導体、プロピルホスホン酸無水物など）、有機硫黄試薬（例えば、スルホン酸誘導体）、トリアジンカップリング試薬（例えば、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、４−（４，６−ジメトキシ−１、３，５−トリアジン−２−イル）−４  メチルモルホリニウムクロリド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４  メチルモルホリニウムテトラフルオロボレートなど）、ピリジニウムカップリング試薬（例えば、Ｍｕｋａｉｙａｍａ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ，テトラフルオロホウ酸ピリジニウムカップリング試薬など）など（例えば、Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０１１，１１１（１１）：６５５７−６６０２；Ｈａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０：２４４７−２４６７を参照されたい）の適切な試薬を使用する。化合物１−６を、アセチレン中間体１−７へ変換すると、標準のクリックケミストリー反応条件を使用したトリアゾール形成が可能になる。トリアゾール１−８を、標準的なカップリング反応条件下で、Ｒ２部分で官能化をすると、化合物１−９を得ることができる。
【０２８０】
式Ｘの化合物：
【化４４】
2020532506.tif 000056
の化合物、または、その塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、立体異性体の混合物も提供しており、式中：
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルであり、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１６は、それらが結合している原子と共に互いに結合して、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する、または、Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成する、または、Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、それらが結合している炭素原子と共に互いに結合して、Ｃ＝Ｏを形成する；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、独立して、水素、または、Ｃ１−６アルキルであり、または、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、互いに結合して、１〜６個のＲ１０で任意に置換したＣ１−３アルキレン架橋を形成する；
Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールであり、それらの各々を、１つ以上のＲ１１で任意に置換する；
Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２０、または、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２０であり、式中、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
または、Ｒ６、Ｒ７、及び、Ｒ８の２つが、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロ、オキソで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して、任意に置換したヘテロシクリルを形成する；
それぞれのＲ１０は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６ハロアルキルである；
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＦ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、式中、Ｒ１１のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、独立して、１つ以上のＲ１２で任意に置換する；
それぞれのＲ１２は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＳＦ５、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、または、−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１であり、式中、Ｒ１２のそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び、ヘテロアリールを、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して、任意に置換する；
それぞれのＲ２０、及び、Ｒ２１は、独立して、水素であり、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ２０、及び、Ｒ２１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して、任意に置換したヘテロシクリルを形成する；及び
それぞれのＲ３０、及び、Ｒ３１は、独立して、水素であり、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルである；
または、Ｒ３０、及び、Ｒ３１は、それらが結合する原子と共に互いに結合して、１つ以上のハロで、または、１つ以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシル、または、アミノで独立して任意に置換したＣ１−１２アルキルで、独立して、任意に置換したヘテロシクリルを形成する。
【０２８１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ１１で任意に置換したＣ３−１０シクロアルキルである；
Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、独立して、水素、または、ハロである；
Ｒ１６、及び、Ｒ１７は、水素である；
Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、水素である；及び
それぞれのＲ１１は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメトキシメチル、または、トリフルオロメチルである。
【０２８２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチルである；
Ｒ１４、及び、Ｒ１５は、独立して、水素、または、フルオロである；及び
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及び、Ｒ１９は、水素である。
【０２８３】
スキームＩＩに示した以下の反応は、本明細書で開示した化合物の合成で使用することができる、さらなる一般的な方法を例示するものであり、式中、Ｌは、任意に置換したヘテロアルキレンである。スキームＩＩにおいて、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及び、Ｘ１は、本明細書で定義した通りであり、ＬＧは、脱離基であり、ＰＧは、保護基であり、及び、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、またはハロ）である。
【化４５】
2020532506.tif 000057
【０２８４】
スキームＩＩを参照すると、式中のＬＧが脱離基であり、または、脱離基（例えば、及び、エポキシド）の一部であるＲ１０を有する化合物２−１を、適切な反応条件下で、式２−２の適切に置換した化合物と反応させることで、化合物１−２を調製して、２−３を提供することができる。化合物２−３を脱保護した後に、上記した標準的なアミド結合形成反応条件下で、適切に置換した式１−４の化合物とカップリングさせて、化合物２−４を得る。
【０２８５】
式ＸＩの化合物：
【化４６】
2020532506.tif 000058
の化合物、または、その塩、同位体濃縮類似体、立体異性体、または、立体異性体の混合物も提供しており、式中、それぞれのＰＧ１、及び、ＰＧ２は、それぞれ、独立して、保護基である。
【０２８６】
特定の実施形態では、ＰＧ１は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、メトキシエトキシメチル、ジメトキシトリチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、または、トリチルである；及び、ＰＧ２は、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、トシル、ｔｒｏｃ（クロロギ酸トリクロロエチル）、２−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）、または、２−ニトロフェニルスルファニル（ｎｐｓ）である、または、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、Ｎ−カルバモイル基を形成する。
【０２８７】
特定の実施形態では、ＰＧ１は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）であり、かつ、ＰＧ２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【０２８８】
適切な出発物質、及び、試薬（すなわち、ジアミン、エステル、及び、酸）は、当業者に公知の方法で購入または調製することができる。
【実施例】
【０２８９】
以下の実施例で、本開示の特定の実施形態を説明する。当業者であれば、以下の実施例に開示する技術が、本開示を実施する上で十分に機能するための技術を表し、それ故、その実施のための特定の方法を構成するものと見なすことができることを理解する。しかしながら、当業者には、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本開示に照らして、開示した特定の実施形態において数多くの変更を加えることができ、なおも同様の、または、類似の結果を得ることができることを理解するであろう。
【０２９０】
一般的な実験方法
使用した溶媒は、すべて市販されており、さらに精製をせずに使用した。反応は、通常、窒素の不活性雰囲気下で、無水溶媒を使用して実施した。
【０２９１】
ＮＭＲ分光法：
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を、３００ＭＨｚで作動するＢＢＦＯ  ３００ＭＨｚプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、または、以下の機器：プローブＤＵＡＬ  ４００  ＭＨｚ  Ｓ１を装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００機器、プローブ６  Ｓ１  ４００ＭＨｚ  ５ｍｍ  １Ｈ−１３Ｃ  ＩＤを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００機器、プローブＢｒｏａｄｂａｎｄ  ＢＢＦＯ  ５ｍｍダイレクトを装備したｎａｎｏｂａｙを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００機器、すべてが４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ４００  ＢＢＯプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００  ＮＭＲ分光計の１つを使用して実施した。すべての重水素化溶媒は、通常、０．０３％〜０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランを含んでおり、このものを、参照シグナルとして使用した（１Ｈ、及び、１３Ｃの双方で、δ０．００に設定した）。特に断りの無い限り、室温付近で規定の溶媒を使用して、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００機器を使用して、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を実施した。すべての事例において、ＮＭＲデータは、提案した構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの特定のための従来の略語を使用して、１００万率で付与される；例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｄｔ、三重項の二重項；ｂｒ、ブロード；ｍ、多重項。
【０２９２】
薄層クロマトグラフィー：
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用する場合、それは、シリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートを使用したシリカゲルＴＬＣのことのことを指し、Ｒｆとは、ＴＬＣプレートでの溶媒が移動した距離でもって、化合物が移動した距離を割って得た値である。シリカゲルカートリッジでの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して、または、Ｃ１８カートリッジでの逆相クロマトグラフィーの場合には、カラムクロマトグラフィーを実行した。あるいは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｍａｎｃｈｅｒｅｙ−ＮａｇｅｌのＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０  Ｆ２５４）で実行し、そして、通常、ＵＶを使用して、スポットを視覚化した。一部の事例では、視覚化のためのさらなる方法も使用した。これらの事例では、当該ＴＬＣプレートを、ヨウ素（約１ｇのＩ２を、１０ｇのシリカゲルに対して加え、次いで、十分に混合して生成させた）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、または、Ｍａｇｉｃ  Ｓｔａｉｎ（２５ｇ  （ΝΗ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Η２Ｏ、５ｇの（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６を含む４５０ｍＬの水と、５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４とを十分に混合して生成させた）で発色させて、当該化合物を可視化する。
【０２９３】
液体クロマトグラフィー質量分析、及び、ＨＰＬＣ分析：
ＨＰＬＣ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２０ＡＢ  ＨＰＬＣシステム、フォトダイオードアレイ検出器、及び、Ｌｕｎａ−Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５μｍカラムにて、流量１．２ｍＬ／分で勾配溶媒の移動相Ａ（ＭＰＡ、Ｈ２Ｏ＋０．０３７％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＡＣＮ＋０．０１８％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ、４分、８０％ＭＰＢ、４，９分、８０％ＭＰＢ、４．９２分、１０％ＭＰＢ、５．５分、１０％ＭＰＢ）で行った。ＬＣＭＳは、２２０及び２５４ｎｍで検出し、または、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出、及び、ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）を用いた。セミ分取ＨＰＬＣは、酸性または中性条件のいずれかで行った。酸性：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ、５μｍ、ＭＰＡ：ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ＝０．０４％、または、ギ酸／Ｈ２Ｏ＝０．２％（ｖ／ｖ）、ＭＰＢ：ＡＣＮ。中性：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５、５μｍ、ＭＰＡ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  Ｈ２Ｏ溶液、ＭＰＢ：ＡＣＮ。双方の条件に対する勾配：１０％ＭＰＢ〜８０％ＭＰＢ、１２分間、流量２０ｍＬ／分、その後、１００％ＭＰＢ、２分間、１０％ＭＰＢ、２分間、ＵＶ検出器。ＳＦＣ分析は、Ｔｈａｒ分析ＳＦＣシステム、ＵＶ／可視検出器、ならびに、ＡＤ−３、ＡＳ−Ｈ、ＯＪ−３、ＯＤ−３、ＡＹ−３、及び、ＩＣ−３を含む一連のキラルカラム、４．６×１００ｍｍ、３μｍカラムにて、流量４ｍＬ／分で勾配溶媒の移動相Ａ（ＭＰＡ、ＣＯ２）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＭｅＯＨ＋０．０５％（ｖ／ｖ）ＩＰＡｍ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ、３分、４０％ＭＰＢ、３．５分、４０％ＭＰＢ、３．５６〜５分、１０％ＭＰＢ）で行った。ＳＦＣ分取は、Ｔｈａｒ８０分取ＳＦＣシステム、ＵＶ／可視検出器、ならびに、ＡＤ−Ｈ、ＡＳ−Ｈ、ＯＪ−Ｈ、ＯＤ−Ｈ、ＡＹ−Ｈ、及び、ＩＣ−Ｈを含む一連のキラル分取カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムにて、流量６５ｍＬ／分で勾配溶媒移動相Ａ（ＭＰＡ、ＣＯ２）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＭｅＯＨ＋０．１％（ｖ／ｖ）ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ、５分、４０％ＭＰＢ，６分、４０％ＭＰＢ、６．１〜１０分、１０％ＭＰＢ）で行った。また、ＬＣ−ＭＳデータを、ＰＤＡ検出器を装備し、かつ、ポジティブ及びネガティブの交互のエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓの単一四重極質量分析計に接続したＵＰＬＣ−ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムを使用して収集した。使用したカラムは、Ｃｏｒｔｅｃｓ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍであった。９５％Ａ（Ａ：０．１％ギ酸水溶液）で開始し、そして、９５％Ｂ（Ｂ：０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ）で終わる線形勾配を、２．０分以上、総実行時間２．５分で適用した。カラム温度は、４０℃で、流速は、０．８ｍＬ／分であった。
【０２９４】
一般手順Ａ、Ｔ３Ｐカップリング：
アミン（１当量）、及び、カルボン酸（１．５当量）を含有するＤＭＦ（０．１Ｍ）が入ったフラスコに、Ｎ−メチルイミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、または、トリエチルアミン（３．０〜５．０当量）のいずれかを加え、続いて、Ｔ３Ｐ溶液（１−プロパンホスホン酸無水物溶液）（１．５〜３．０当量、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、室温で、４時間攪拌し、この時点で、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加え、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。これらの層を分離し、そして、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、シリカフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の産物を得た。
【０２９５】
一般手順Ｂ、ヒドラジド形成：
メチルエステル（１当量）を含むＥｔＯＨ（０．２５〜０．１Ｍ）の懸濁液に対して、ヒドラジン水和物（３〜５当量）を加え、そして、反応混合物を、９０℃で、一晩、加熱した。当該反応混合物を室温にまで冷却すると、しばしば、溶液から産物が結晶化した。この固形物を、上清を除去して回収した。産物が結晶化しない場合、当該溶液を濃縮して得た当該粗産物は、次工程での使用に十分なほど純粋であった。
【０２９６】
一般手順Ｃ、オキサジアゾール形成：
ヒドラジド（１当量）、及び、カルボン酸（１．５当量）を含むＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）の溶液に対して、ＮＥｔ３（５当量）を加え、続いて、Ｔ３Ｐ溶液（３当量）を加えた。得られた反応混合物を、密封バイアル内で、１００℃で、一晩、加熱した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び、ＥｔＯＡｃで希釈した。これらの層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０２９７】
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミルテトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４０ｍＬ）の混合物に対して、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．０７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１５時間、攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そして、濾過した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミルテトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．５８  −  ９．７７  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１４  −  ４．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７９，  ２．８９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．１５  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  １０．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．０９  −  ２．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９８  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４９，  ３．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．５１  −  １．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．３３  −  １．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３３  −  １．４１  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−エチニルテトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミルテトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（４．０５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に対して、１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（４．７５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、及び、Ｋ２ＣＯ３（７．３２ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で加えた。当該混合物を、２５℃で、５時間、攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝２０：１〜５：１）を使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−エチニルテトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．７８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．３８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４８，  ３．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．３４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４４  −  ２．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９７  −  ２．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５３  −  １．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９  Ｈ）．
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−エチニルテトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（１．３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５．０ｍＬ）、及び、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）の混合物に対して、室温で、ＣｕＩ（５５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＭＳＮ３（９９７ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして、得た混合物を、１００℃にまで、１５時間加熱した。当該反応混合物を、水（３０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１０：１〜１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：  ２１３．１  ［Ｍ  −  ５５］＋
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（３−オキソシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−（３−オキソシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（１．５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に対して、−２０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、及び、３−ブロモシクロブタノン（８３３ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、−２０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（４０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注いだ。これらの層を分離し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（３−オキソシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−（３−オキソシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（２．２８ｇ、粗製）の混合物を得た。
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（３−シス−ヒドロキシシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−（３−シス−ヒドロキシシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（３−オキソシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−（３−オキソシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（２．２８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物に対して、−２０℃で、ＮａＢＨ４（５１３ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、−２０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間攪拌し、そして、揮発性有機物を減圧下で除去した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（３−シス−ヒドロキシシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−（３−シス−ヒドロキシシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートを得た。
【０３０２】
中間体２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ホルミル−３−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）に溶解した後に、水（１３．１ｍＬ）、及び、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。次いで、ＴＥＭＰＯ（６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。当該反応混合物を、周囲温度で、８時間攪拌し、次いで、さらなる（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該反応物を、一晩、攪拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えて、反応を停止し、濾過し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。次に、当該水層を、ｐＨ１〜２に酸性化し、そして、ＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出した。これらの合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．４０−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２３−２．０９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９１−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３０３】
中間体３
メチル  ３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシレート：
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸（６．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４８ｍＬ）、及び、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の溶液に対して、ＴＭＳＣＨＮ２（４０．７ｍＬ）を、Ｎ２下、０℃で、滴下して加えた。当該反応混合物を、２５℃で、３時間攪拌した。ＡｃＯＨ（３ｍＬ）で当該反応混合物の反応を停止し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０３０４】
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジド：
メチル  ３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシレート（４．３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５０ｍＬ）の溶液に対して、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ο（２１．７ｇ、４３４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で、一度に加えた。当該反応混合物を、８０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を冷却し、そして、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えて反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．５２  −  ４．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９２  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．５４  −  ２．６１  （ｍ，  ４  Ｈ，）  ２．４２  −  ２．５３  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０３０５】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シス−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソシクロブタンカルボキシレート（７０．０ｇ、４１１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（７００ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下、−３０℃で、ＮａＢＨ４（１５．６ｇ、４１１ｍｍｏｌ）を、２時間かけて加えた。当該反応混合物を、−３０℃で、０．５時間攪拌した。当該反応混合物に対して、氷及び飽和含水ＮＨ４Ｃｌ（７００ｍＬ）を、０℃で、３０分間かけて、ゆっくりと加えて反応を停止した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して水相を残し、そのものを、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シス産物が優勢なジアステレオマーの混合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．２３−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．６０  −２．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３０６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシレート：
攪拌棒を具備し、かつ、水浴にてスズ箔で覆われた反応フラスコに対して、Ｎ２下で、ＡｇＯＴｆ（１３４．３ｇ、５２３ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９２．６ｇ、２６１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４０．５ｇ、６９７ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シス−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（３０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、内部温度を３０℃未満に保ちながら、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）、２−フルオロピリジン（５０．７ｇ、５２３ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＣＦ３（７４．３ｇ、５２３ｍｍｏｌ）を、水浴にて反応フラスコに連続的に滴下した。当該反応混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、シリカのプラグに通して濾過し、そして、濾過物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で洗浄し、そして、濾過した。当該濾過物を、１Ｎ  含水ＣｕＳＯ４（３×３００ｍＬ）で洗浄し、そして、有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．６０−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３０７】
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２４．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５０ｍＬ）の溶液に対して、ＴＦＡ（７７．０ｇ、６７５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、４０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７６−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３０８】
中間体５
３−シス−（ベンジルオキシ）シクロブタノール：
３−ベンジルオキシシクロブタノン（１００．０ｇ、５６７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下、−３０℃で、ＮａＢＨ４（２１．５ｇ、５６７ｍｍｏｌ）を、２時間かけて加えた。当該反応混合物を、−３０℃で、０．５時間攪拌した。当該反応混合物に対して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）水溶液と氷とを、０℃で、０．５時間かけてゆっくりと加えて反応を停止した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して水相を残し、そのものを、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シス産物が優勢なジアステレオマーの混合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３２−７．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．１７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （五重項，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３０９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−シス−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）アセテート：
３−シス−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（１９．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（３２．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及び、水（１０ｍＬ）の混合物を含むトルエン（４００ｍＬ）に対して、ＮａＯＨ（６６．３ｇ、１．６ｍｏｌ）を含む水（１２０ｍＬ）を加えた。当該反応混合物を、２５℃で、４時間攪拌した。氷水（１２０ｍＬ）を加えて当該反応混合物の反応を停止し、そして、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シス産物が優勢なジアステレオマーの混合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３９−７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．２６，  ６．２８，  ６．２８，  ３．３１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−シス−ヒドロキシシクロブトキシ）アセテート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−シス−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）アセテート（２７．０ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、１０％パラジウム炭素）を加えた。当該反応混合物を、真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージし、そして、Ｈ２（５０ｐｓｉ）で、５０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を濾過し、そして、減圧下で濃縮した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９４−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （五重項，  Ｊ  ＝  ６．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセテート：
攪拌棒を具備し、かつ、水浴にてスズ箔紙で覆われた反応フラスコに対して、Ｎ２下で、ＡｇＯＴｆ（５７．２ｇ、２２２ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３９．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１７．２ｇ、２９７ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−シス−ヒドロキシシクロブトキシ）アセテート（１５．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水浴を使用して内部温度を３０℃未満に保ちながら、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、２−フルオロピリジン（２１．６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＣＦ３（３１．６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を連続的に滴下して加えた。当該反応混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、シリカのプラグに通して濾過し、そして、濾過物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で洗浄し、そして、濾過した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３５−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３１２】
２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）酢酸：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセテート（１１．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下で、ＴＦＡ（３０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、４０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．２６−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３１３】
中間体６
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド：
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４７ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｔ３Ｐ（２．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、１０分間攪拌し、そして、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２３℃で、４時間攪拌した。当該反応混合物に対して、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮する。当該粗反応混合物は十分に純粋であり、直接に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．６，  ３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３１４】
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアルデヒド：
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．９ｍＬ）の冷却溶液に対して、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、ヘキサンで１Ｍ）を加えた。当該反応混合物を、−７８℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物に、無水ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）、及び、飽和含水ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を加えて反応を停止し、次いで、冷却浴から取り出して、１５分間攪拌した。次に、当該反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、そして、Ｅｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。当該粗アルデヒドをさらに精製せず、直ちに使用した。
【０３１５】
中間体７
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］エタノール：
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．５ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＢＨ３（１４．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦで１Ｍ）を加えた。当該反応物を、０℃で、３０分間攪拌した後に、２３℃で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、１Ｎ含水ＮａＯＨ（１２ｍＬ）を加えて反応を停止した。さらに３０分間攪拌をした後に、当該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、及び、水（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、これらの有機層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。次いで、粗製の無色の油を、さらに精製せずに、次の変換に供した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３３  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ６．４，  ３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３１６】
中間体８
エチル  ２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート：
ＡｇＯＴｆ（１１．２３ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）の溶液に対して、室温で、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボレート（７．７４ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．３９ｇ、５８．２７ｍｍｏｌ）、及び、エチル  ２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（２．１ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に対して、２−フルオロピリジン（４．２４ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ）、及び、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６．２１ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた懸濁液を、室温で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、シリカのパッドに通して濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５：１）で精製して、エチル  ２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（シス：トランス＝１：３）を得た。
【０３１７】
２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸：
エチル  ２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（０．８６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５１０ｍｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、室温にまで加温し、そして、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、当該残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及び、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。２Ｎ  ＨＣｌを添加して、当該水相を、ｐＨ＝１〜２に調整し、そして、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（６×１０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１０：１）でさらに抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（シス：トランス＝１：５）を得た。当該粗産物を、さらに精製せずに、次のステップに供した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３１  −３．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８３  −  １．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．５４，  ４．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．３４  −  １．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９８  −  １．０８  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０３１８】
中間体９
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（７．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＤＭＰ（１３．２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで、当該混合物を、２５℃に加温し、そして、４時間攪拌した。当該混合物を濾過し、そして、当該濾過物を減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９１−０．８６  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（５．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に対して、ＴＢＡＦ（２２ｍＬ、ＴＨＦで１Ｍ）を加え、そして、当該混合物を、１６時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮し、そして、当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：３）で精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．５７−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．４２  （ｍ，  ９  Ｈ）．
【０３２０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４０ｍＬ）、及び、Η２Ο（２０ｍＬ）の混合物に対して、［アセトキシ（フェニル）−ヨーダニル］アセテート（４．９ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）、及び、ＴＥＭＰＯ（４８１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、当該混合物を、２５℃にまで加温し、そして、２時間攪拌した。当該混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）で希釈し、そして、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。当該残渣を、Ｋ２ＣＯ３固体で、ｐＨ＝１３に調整し、次に、当該混合物をＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。当該粗残渣を、直接に使用した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ２５８．２  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０３２１】
（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート：
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（７００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、及び、Ｋ２ＣＯ３（３７３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ＭｅＩ（４６０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで、当該混合物を、２５℃にまで加温し、そして、２時間攪拌した。当該反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）で精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．４４−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３２２】
（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート：
（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＤＡＳＴ（５９０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして、当該混合物を、室温で温めながら、２時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、そして、当該水相を、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＡＯｃ＝１０：１〜３：１）で精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．７０−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３２３】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸：
（２Ｓ，５Ｓ）−メチル  ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に対して、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９９ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１６時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、水（１０ｍＬ）に溶解させ、そして、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出した。次いで、当該水相を、含水ＨＣｌ（１Ｍ）で、ｐＨ＝３に調整し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．７５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３２４】
さらなる中間体
以下の中間体は、一般的に、適切な出発材料を使用して、本明細書に開示した手順に従って調製した。
【化４７】
2020532506.tif 000059
【化４８】
2020532506.tif 000060
（実施例１）
【０３２５】
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド（１）
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジド（１２１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）に溶解し、そして、Ｔ３Ｐ溶液（０．３６ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、１００℃にまで、一晩加熱した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ３５２．０  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋．
【０３２６】
（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＴＦＡ塩：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）、及び、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。当該反応混合物を、４時間攪拌し、そして、濃縮した。この粗反応混合物を、直接に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ４．１９−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５−０．８６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３２７】
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド：
（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）酢酸（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、そして、Ｔ３Ｐ溶液（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、密封バイアルで、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４９４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ    ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．９，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６−６．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７−４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３−２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３２−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例２）
【０３２８】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド（２）
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド：
（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（０．４ｍＬ）に溶解し、そして、Ｔ３Ｐ溶液（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、密封バイアルで、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４７６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ    ７．３４−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８−６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３−２．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．２，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６４  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例３）
【０３２９】
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［（シス）−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド（３）
方法Ａ：
２−［（シス）−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド：
（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［（シス）−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（５０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）に溶解し、そして、Ｔ３Ｐ溶液（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の産物を得た。
【０３３０】
方法Ｂ：
Ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジド（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、及び、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（１．２４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に対して、室温で、Ｔ３Ｐ溶液（１２．８５ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）、及び、ＴＥＡ（２．０４ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２５℃で、１２時間攪拌し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈して、ｐＨ＝７〜８とした。これらの層を分離し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１００：１〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ４１０．１  ［Ｍ＋１−５６］＋．
【０３３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物に対して、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、及び、ｐ−ＴｓＣｌ（２２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、５０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨ＝７〜８に調整した。これらの層を分離し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ３５２．１  ［Ｍ＋１−５６］＋．
【０３３２】
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ溶液を含むＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、そして、当該混合物を、室温で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ３０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３３】
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド：
２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）酢酸（７５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物に対して、室温で、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及び、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、室温で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ５０４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６２  −  ４．８１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３４  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．１８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０６  −  ４．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．７３  （五重項，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２７  −  ３．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７９  −  ２．９６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．６５  −  ２．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０６  −  ２．３６  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６０  −  １．７６  （ｍ，  １  Ｈ）．
（実施例４）
【０３３４】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（４）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド：
（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）に溶解し、そして、Ｔ３Ｐ溶液（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４７４．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５〜８）
【０３３５】
以下に記載した化合物は、本明細書全体を通じて説明をした手順と同様の手順を介して、作り出すことができる。
【化４９】
2020532506.tif 000061
（実施例９）
【０３３６】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（９）
（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メタノール：
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（２０６ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）で、次に、１５％  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）で、そして、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）で希釈し、そして、１５℃で、３０分間攪拌した。当該混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メタノールを得た。当該粗産物を、さらに精製せずに、次のステップに供した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．５７  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．４０  −  ２．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９６  −  ２．１６  （ｍ，  ３  Ｈ）．
【０３３７】
（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メチルメタンスルホネート：
（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メタノール（１２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（１４３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下、０℃で、ＭｓＣｌ（９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、０℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後に、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メチルメタンスルホネートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．５８  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４９  −  ２．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２７  −  ２．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０５  −  ２．１６  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＮａＨ（６９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、６０重量％）、及び、ＮａＩ（１３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。添加した後に、当該混合物を、１５℃で、３０分間攪拌し、次いで、（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メチルメタンスルホネート（１７２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下し、そして、得られた混合物を、１５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和含水ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で、０℃で、希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜０：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．４７  −  ４．６４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１０  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８０，  ２．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．３０  −  ３．５１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．９６  −  ３．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．６９，  ７．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．０７  −  ２．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９１  −  ２．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．４２  −  １．４８  （ｍ，  ９  Ｈ），  １．２２  −  １．３６  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０３３９】
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン−ＨＣｌ：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）の溶液に対して、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。当該混合物を、１５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩を得た。当該粗産物を、さらに精製せずに、次のステップに供した。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ：  ２８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４０】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド：
２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下、０℃で、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。添加した後に、当該混合物を、０℃で、３０分間攪拌した後に、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下した。得られた混合物を、１５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後に、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）メトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．２５  −  ７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９４  −  ７．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５５  −  ４．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８７  −  ４．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３６  −  ３．５５  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．１４  −  ３．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３７  −  ２．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１１  −  ２．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．９３  −  ２．０７  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．７０  −  １．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５３  −  １．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３８  −  １．５１  （ｍ，  １  Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４５２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ４５４．３  ［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
（実施例１０〜１３）
【０３４１】
以下に記載した化合物は、本明細書全体を通じて説明をした手順と同様の手順を介して、作り出すことができる。
【化５０】
2020532506.tif 000062
（実施例１４）
【０３４２】
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル］アセトアミド（１４）
４−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２．３ｍＬ）に懸濁させ、そして、Ｔ３Ｐ（０．４０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、周囲温度で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５３０．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｑｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ５．５，  ２．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７６−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）（シス配置が優勢なジアステレオマーの混合物）。
（実施例１５〜１６）
【０３４３】
以下に記載した化合物は、本明細書全体を通じて説明をした手順と同様の手順を介して、作り出すことができる。
【化５１】
2020532506.tif 000063
（実施例１７）
【０３４４】
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド（１７）
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ＡｇＯＴｆ（１．４８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒ（１．０２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、及び、ＫＦ（４４６ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）の混合物をホイルで包み、このものに対して、１５℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（３−シス−ヒドロキシシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に対して、２−フルオロピリジン（５５９ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＣＦ３（８１９ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１５℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、シリカゲルのパッドに通して濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１０：１〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートを得た。
【０３４５】
（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液に対して、１５℃で、ＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１５ｍＬ）を加え、そして、当該混合物を、室温で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩を得た。
【０３４６】
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド：
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（１１６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に対して、１５℃で、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、３０分間攪拌した。このものに対して、（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩（１７０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２．５時間攪拌し、そして、水（１０ｍＬ）と共に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）を使用して精製し、２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５０３．２  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋．    １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７７  （五重項，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５１  −  ４．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３４  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０８  −  ４．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．７２  （五重項，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．９５  −  ３．１２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．８３  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．８５，  ６．５９，  ６．５９，  ３．２０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．１８  −  ２．３４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０８  −  ２．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８７  −  １．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５５  −  １．６４  （ｍ，  １  Ｈ）．
（実施例１８）
【０３４７】
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド（１８）
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ＡｇＯＴｆ（６８３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒ（４７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及び、ＫＦ（２０６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物をホイルで包み、このものに対して、１５℃で、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−（３−シス−ヒドロキシシクロブチル）トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に対して、２−フルオロピリジン（２５８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、及び、ＴＭＳＣＦ３（３７８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１５℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、シリカゲルのパッドに通して濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１０：１〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートを得た。
【０３４８】
（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（２３０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物に対して、１５℃で、ＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ、１７．７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、２時間攪拌し、そして、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩を得た。
【０３４９】
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド：
２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］酢酸（２０６ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に対して、室温で、ＨＡＴＵ（３６６ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、３０分間攪拌した。この混合物に対して、（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩（３００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（３３９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２．５時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５０３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６８  −  ４．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５７  −  ４．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３４  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．１２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  −  ４．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０３  −  ４．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．７２  （五重項，  Ｊ  ＝  ６．９３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０８  −  ３．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７８  −  ２．９６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１６  −  ２．３５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７６  −  １．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６３  −  １．６９  （ｍ，  １  Ｈ）．
（実施例１９）
【０３５０】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド（１９）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾヒドラジド（２３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及び、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（３１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液に対して、２５℃で、Ｔ３Ｐ溶液（３．２２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）、及び、ＮＥｔ３（５１２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１４時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）で希釈し、及び、これらの層を分離した。当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水（４ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。
【０３５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（６７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（６５２ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に対して、室温で、ｐ−ＴｓＣｌ（６１４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、８０℃で、１４時間加熱した。当該反応混合物を、室温にまで冷却し、シリカゲルのパッドで濾過し、そして、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。当該濾過物を、減圧下で濃縮し、そして、当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１００：１〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。
【０３５２】
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（０．２１ｇ、５２７．８７μｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液を、０℃で、ＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１．３２ｍＬ）で処理した。当該混合物を、２５℃にまで加温し、３時間攪拌し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗製ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートＨＣｌ塩を得て、このものを、直接に使用した。
【０３５３】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド：
２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）酢酸（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートＨＣｌ塩（０．１ｇ、２９９．２５μｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１５℃で、１４時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、そして、これらの層を分離した。当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×３ｍＬ）、及び、飽和食塩水（３×３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８０  −  ７．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２２，  ３．４５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３５  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１１  −  ４．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．７５  （五重項，  Ｊ  ＝  ６．８４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４２  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  １１．４２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７９  −  ２．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１５  −  ２．３５  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．６４  −  １．７８  （ｍ，  １  Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ４９４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２０）
【０３５４】
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド（２０）
２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸（５９ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物に対して、室温で、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及び、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、室温で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ４６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９７  −  ７．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８５  −  ６．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．４９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６５  −  ４．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４１  −  ４．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１１  −  ４．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２８  −  ３．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８８  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．７７，  ７．２９，  ７．２９，  ２．８９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．６２  −  ２．７９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．００  −  ２．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６３  −  １．７５  （ｍ，  １  Ｈ）．
（実施例２１）
【０３５５】
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル］アセトアミド（２１）
４−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）酢酸（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（０．０９ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．４ｍＬ）に懸濁させ、そして、Ｔ３Ｐ（０．２４ｍＬ、０．４１ｍｍｏ１、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、周囲温度で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５２０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）（シス配置が優勢なジアステレオマーの混合物）。
（実施例２２）
【０３５６】
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル］アセトアミド（２２）
４−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノキシ酢酸（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）に懸濁させ、そして、Ｔ３Ｐ（０．２７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、周囲温度で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４８６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．０８−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｔｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ６．５，  ５．２，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）（シス配置が優勢なジアステレオマーの混合物）。
（実施例２３）
【０３５７】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ］テトラヒドロピラン−２−カルボキシレート（２３）
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−カルボキシレート：
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（２４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４．０ｍＬ）のスラリーに対して、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素が発生し、そして、黄色の反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、乾燥するまで濃縮し、そして、当該粗産物を、直接に使用した。
【０３５８】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−カルボキシレート；
ＴＦＡ塩：
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−カルボキシレート（２５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．０ｍＬ）のスラリーに対して、トリフルオロ酢酸（５７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＯ２が発生し、そして、当該反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、乾燥するまで濃縮し、そして、得られた固体を、直接に使用した。
【０３５９】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ］テトラヒドロピラン−２−カルボキシレート：
２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（８９．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−カルボキシレートＴＦＡ塩（１０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｔ３Ｐ溶液（１５３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加え、そして、得られた反応混合物を、１００℃にまで、一晩加熱した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ    ７．３１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ４．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．５４  （ｍ，  １Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３２８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２４）
【０３６０】
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（２４）
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（３０１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下、１５℃で、ＨＡＴＵ（６０８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、３０分間攪拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートＨＣｌ塩（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（５６４ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。当該混合物を、１５時間攪拌した。当該混合物に、水（３０ｍＬ）を加えた。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１０：１〜０：１）で精製して、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ６．４，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  −  ６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５  −  ４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  −  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９  −  ２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  −  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．６３  （ｍ，  １Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４７８．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．
（実施例２５）
【０３６１】
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル］アセトアミド（２５）
４−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）に懸濁させ、そして、Ｔ３Ｐ（０．２７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、周囲温度で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ＝  ５０４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１８−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ６．４，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ３．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例２６）
【０３６２】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル］アセトアミド（２６）
４−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）に懸濁させ、そして、Ｔ３Ｐ（０．２７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加えた。得られた反応混合物を、周囲温度で、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ＝  ５０２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３３−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
（実施例２７）
【０３６３】
２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド（２７）
２−フェノキシ酢酸（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下、１５℃で、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、１５℃で、３０分間攪拌した後に、（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２時間攪拌し、水（２０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（３×８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製して、２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３０  −  ７．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６４  −  ４．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４４  −  ４．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１０  −  ４．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２８  −  ３．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８１  −  ２．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６３  −  ２．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２３  −  ２．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０７  −  ２．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６０  −  １．７５  （ｍ，  １  Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ４４２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２８）
【０３６４】
以下に記載した化合物は、本明細書全体を通じて説明をした手順と同様の手順を介して、作り出すことができる。
【化５２】
2020532506.tif 000064
（実施例２９）
【０３６５】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド（２）
（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液に対して、２０℃で、ＨＣｌ（５ｍＬ、ＥｔＯＡｃで４Ｍ）に加え、次いで、当該反応混合物を、２０℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、標記化合物を得て、そのものを、直接に使用した。
【０３６６】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド：
（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に対して、２０℃で、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、水（５ｍＬ）を加えて反応を停止し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４７６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  −  ４．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５  −  ４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  −  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  −  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  −  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  −  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  −  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例３０）
【０３６７】
以下に記載した化合物は、本明細書全体を通じて説明をした手順と同様の手順を介して、作り出すことができる。
【化５３】
2020532506.tif 000065
（実施例３１）
【０３６８】
２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド（３１）
２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）酢酸（２９．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に対して、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を、３０分間攪拌し、次いで、この溶液に対して、０℃で、（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、１２時間攪拌し、そして、濃縮乾固させた。当該粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製して、２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６７，  ２．３８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．７５，  １．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７１  −  ４．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ＝３．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．２０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１３  −  ４．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３７  −  ３．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１  −  ３．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８９  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．８８，  ７．３６，  ７．３６，  ２．７６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．６７  −  ２．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２５  −  ２．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０９  −  ２．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６３  −  １．７６  （ｍ，  １  Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４９４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３２）
【０３６９】
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）アセトアミド（３２）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に対して、ＴＢＳＣｌ（０．５９ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）、及び、イミダゾール（５９４ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２０℃で、２時間攪拌した。当該混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメート：
ＣＨ２Ｉ２（４．６８ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に対して、ＺｎＥｔ２（１Ｍ、１７．４７ｍＬ）を加えた。当該混合物を、０℃で、５分間攪拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を、上記した混合物に加えた。当該反応混合物を、２０℃で、３時間攪拌し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメートを得て、このものを直接に使用した。
【０３７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメート（１．３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に対して、ＴＢＡＦ（１Ｍ、７．２７ｍＬ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、２時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメートを得た。
【０３７２】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸：
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（４．５ｍＬ）の溶液に対して、ＮａＩＯ４（５８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（４．０８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、２０℃で、２時間攪拌した後に、その色が淡黄色になるまで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨをｐＨ４〜５に調整し、そして、当該混合物を濾過した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ２０２．２  ［Ｍ−５５］−．
【０３７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメート：
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及び、３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジド（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液に対して、Ｔ３Ｐ（０．６０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）、及び、ＮＥｔ３（０．２８ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、１５℃で、３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ３８２．１  ［Ｍ−５５］−
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を含む混合物に対して、２５℃で、ｐ−ＴｓＣｌ（１６４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、及び、モレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を加え、そして、当該反応混合物を、Ｎ２下、５０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、当該有機相を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して当該残渣を得て、このものを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１００：１〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ４２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７５】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−アミン：
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物に対して、２０℃で、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、そして、当該混合物を、２０℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−アミンを得た。
【０３７６】
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）アセトアミド：
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−アミン（２８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及び、２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸（１６．４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物に対して、２５℃で、Ｔ３Ｐ（０．２１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）、及び、ＮＥｔ３（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、４時間攪拌した。当該反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製して、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．０７  −  ６．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  −  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  −  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  −  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  −  １．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  −  ０．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６  −  ０．８１  （ｍ，  １Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ４７２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３３）
【０３７７】
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（３３）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に対して、Ａｇ２Ｏ（１．９２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、及び、ＭｅＩ（３．９３ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２０℃で加え、そして、当該混合物を、８０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−メトキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メトキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートの混合物を得た。当該粗産物を、さらに精製せずに、次のステップに供した。
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ、５．３３ｍＬ）を加え、そして、当該混合物を、１５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した後に、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．９３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７４  −  ３．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５６  −  ３．７１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４８  −  ３．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９０  −  １．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５０  −  １．６４  （ｍ，  １  Ｈ）  １．４６  （ｓ，  ９  Ｈ）．
【０３７９】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（０．４３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）の混合物に対して、ＮａＩＯ４（１．０６ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、２０℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、含水Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、０℃で、１Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨを３〜４に調整した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて、これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  １２．６９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ６．４３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９９  −  ４．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５３  −  ３．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３６  −  ３．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２１  −  ３．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１２  −  ２．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６３  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９  Ｈ）．
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び、３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジド（１８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ２下、１５℃で、ＮＥｔ３（３６８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（２．３１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加え、そして、当該混合物を、１５℃で、３時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、含水ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４００ｍｇの粗産物を得て、このものを、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝O：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ４．７０  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．４７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８０，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７５  −  ３．８４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６８  −  ３．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．４８  −  ３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７０  −  ２．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５２  −  ２．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３９  −  ２．５０  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６４  −  １．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９  Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４００．２  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．
【０３８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液に対して、ＴｓＣｌ（１６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、８０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、含水ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．９６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７１  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．５０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８４  −  ３．９８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．５７  −  ３．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２８  −  ３．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８２  −  ２．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６６  −  ２．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２１  −  ２．３７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９  Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８２．１  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋
【０３８２】
（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（ｌ．０ｍＬ）の溶液に対して、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、そして、当該混合物を、１５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩を得た。当該粗産物を、さらに精製せずに、次のステップに供した。
【０３８３】
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド：
２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。添加した後に、当該混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、０℃で、（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、６４２．１３μｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、１５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、次いで、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製して、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−４−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．０２  −  ７．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９５  −  ７．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２９，  ２．３８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．８６  −  ４．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７３，  ５．１４，  ３．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７９  −  ３．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６８  −  ３．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４３  −  ３．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．８９  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．７６，  ７．３３，  ７．３３，  ２．８２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．５４  −  ２．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３９  −  ２．５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２１，  １１．５８，  ２．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４９０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３４）
【０３８４】
以下に記載した化合物は、本明細書全体を通じて説明をした手順と同様の手順を介して、作り出すことができる。
【化５４】
2020532506.tif 000066
（実施例３５）
【０３８５】
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド（３５）
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル］カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート（１５．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に対して、ｍ−ＣＰＢＡ（１５．１ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、８５％）を、０℃で、少しずつ加えた。当該混合物を、１５℃にまで加温し、次いで、１６時間攪拌した。当該混合物を、濾過し、当該濾過ケーキを、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。当該濾過物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）を用いて、３０分間攪拌した。当該有機相を分離し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル］カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．７０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４８−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０３８６】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ＬｉＡｌＨ４（２．５３ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に対して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル］カルバメート（１６ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下、−２０℃で、滴下した。当該混合物を、１５℃にまで加温し、そして、１６時間攪拌した。当該混合物を、０℃にまで冷却し、そして、水（２．５ｍＬ）、含水ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、１５％ｗ／ｗ）、及び、水（７．５ｍＬ）でゆっくりと希釈した。当該混合物を濾過し、そして、当該濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。当該濾過物を、減圧下で濃縮し、そして、当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートの混合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．８９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８１−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ５．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（３．０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下、０℃で、ＤＭＰ（５．２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そして、当該混合物を、１５℃にまで加温し、２時間攪拌した。当該混合物を濾過し、そして、当該濾過ケーキを、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。当該濾過物を、減圧下で濃縮し、そして、当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートの混合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ３８２．２  ［Ｍ＋Ｎａ］  ＋
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５，５−ジフルオロ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（２．７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下、−７８℃で、ＤＡＳＴ（２．４２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ）を滴下し、次いで、当該混合物を１５℃にまで加温し、そして、５時間攪拌した。当該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に対して注ぎ、そして、１０分間攪拌した。当該有機相を分離し、そして、当該水相を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５，５−ジフルオロ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートの混合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ３２６．２  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０３８９】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−５，５−ジフルオロ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート、及び、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に対して、ＴＢＡＦ（９．４４ｍＬ、ＴＨＦにて１Ｍ）を、一度に加え、そして、当該混合物を、１５℃で、１６時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮し、そして、当該残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜６：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．６９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３９０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び、ＮａＩＯ４（９６０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。当該混合物を、１５℃にまで加温し、そして、２時間攪拌した。当該混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、そして、当該水相を、含水ＨＣｌ（１Ｎ）で、ｐＨ  ３に調整した。当該水相を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．７５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３９１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［［［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］アミノ］カルバモイル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及び、３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジド（２４８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に対して、Ｔ３Ｐ（１．４５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）、及び、ＤＩＥＡ（４４１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして、当該混合物を、１５℃で、２時間攪拌した。当該混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、含水ＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［［［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］アミノ］カルバモイル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ４０６．２  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［［［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］アミノ］カルバモイル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に対して、ＴｓＣｌ（１０７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして、当該混合物を、８０℃にまで、１６時間加熱した。当該混合物を、１５℃にまで冷却し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分けた。当該有機相を分離し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、含水ＨＣｌ（１０ｍＬ、２Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ３８８．１  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
【０３９３】
（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミン：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液を、１５℃で、２時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンを得た。
【０３９４】
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド：
（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び、２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物に対して、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして、当該混合物を、１５℃で、２時間攪拌した。当該混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、減圧下で濃縮し、そして、当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１０−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７−４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．４７  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ４９６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３６）
【０３９５】
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（３６）
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１０．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１０．０５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、８５％）を少しずつ加え、そして、当該混合物を、３０℃にまで、２４時間加熱した。当該反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、当該濾過ケーキを、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。当該濾過物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）で希釈し、そして、０．５時間攪拌した。これらの層を分離し、そして、当該水相を、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、及び、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．７７−４．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２５  −  ４．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８２  −  ３．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１  −  ３．６７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．４５  −  ３．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３８  −  ３．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９  Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９  Ｈ），０．０７  （ｓ，  ６  Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３０４．２  ［Ｍ  −  ５５］＋
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−イル）カルバメート（９．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液に対して、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、５０．１ｍＬ）を、Ｎ２下、０℃で滴下して加え、次いで、当該混合物を、１５℃にまで加温し、そして、１６時間攪拌した。当該混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そして、０．５時間攪拌した。当該混合物を、セライトのパッドで濾過し、次いで、濾過物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１３−  ３．９４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９３  −  ３．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７２  −  ３．６７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．１３  −  ３．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．３３  −  ２．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．２８  −  １．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．８９  （  ｓ，  ９  Ｈ），  ０．１３−０．０６  （ｍ，  ６  Ｈ）．
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に対して、Ａｇ２Ｏ（１．９２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、及び、ＭｅＩ（３．９３ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）を、１５℃で加え、そして、当該混合物を、８０℃にまで、１２時間加熱した。当該混合物を、周囲温度にまで冷却し、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得て、このものを、直接に使用した。
【０３９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ、５．３３ｍＬ）を加え、そして、当該混合物を、１５℃で、３時間攪拌した。この溶液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１０：１〜０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１１  −  ４．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９１  −  ３．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７６  −  ３．６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４２  −  ３．３５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２８  −  ３．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１８  −  ３．１１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５９  −  ２．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４８  −  １．３８  （ｍ，  ９  Ｈ）．
【０３９９】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ＮａＩＯ４（９８２ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、１５℃で、２時間攪拌し、含水Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ３〜４に調整した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸を得て、このものを、直接に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ３．９６  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９２，  ３．８９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８２  −  ３．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６６  −  ３．４６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．３９  −  ３．３５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．２３  −  ３．１４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３９  −  ２．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０６  −  １．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９  Ｈ）．
【０４００】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジド（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及び、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（４２５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物に対して、１５℃で、Ｔ３Ｐ（３．８５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ、ＥｔＯＡｃで５０％）、及び、ＮＥｔ３（６．０６ｍｍｏｌ、８４３μＬ）を加えた。得られた反応混合物を、１５℃で、１５時間攪拌し、そして、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で、ｐＨを７〜８に調整した。これらの層を分離し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＴＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４００．１  ［Ｍ  −  ５５］  ＋
【０４０１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物に対して、１５℃で、ＤＩＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び、ＴｓＣｌ（６３ｍｇ、０３３ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、４０℃にまで、５時間加熱した。当該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートを得て、このものを、直接に使用した。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８２．１  ［Ｍ  −  ５５］  ＋
【０４０２】
（３Ｒ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）の溶液に対して、１５℃で、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、そして、当該混合物を、１５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩を得て、このものを、さらに精製せずに、次のステップに供した。
【０４０３】
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド：
２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、０℃で、３０分間攪拌した後に、（３Ｒ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に滴下した。得られた混合物を、１５℃で、１２時間攪拌し、０℃で、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）で希釈し、次いで、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（中性）で精製して、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−メトキシ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９８  −  ７．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８４  −  ６．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６４  −  ４．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．１８  −  ４．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８８  −  ３．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１  −  ３．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６１  −  ３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３３  −  ３．４４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．８４  −  ２．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７２  （五重項，  Ｊ  ＝  １０．３５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．４９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．２１，  ４．００  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．１８，  ５．１４  Ｈｚ，  １  Ｈ）．    ＬＣ−  ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４９０．３  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋
（実施例３７）
【０４０４】
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド（３７）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及び、（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に対して、２０℃で、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該反応混合物を、２０℃で、１６時間攪拌した。この混合物を、水（２ｍＬ）に注ぎ、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。当該残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．００  −  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ＝１．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  −  ４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５  −  ４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  −  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６４  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ＝  ４７８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３８）
【０４０５】
以下に記載した化合物は、本明細書全体を通じて説明をした手順と同様の手順を介して、作り出すことができる。
【化５５】
2020532506.tif 000067
（実施例３９）
【０４０６】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］オキシ］アセトアミド（３９）
２−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］オキシ］酢酸（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）の混合物に対して、２０℃で、（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミン（１０７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５５５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）、及び、ＮＥｔ３（１４１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝０：１）で精製して、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］オキシ］アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６８，  ２．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６７  −  ４．７７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１６  −  ４．２７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３１  −  ３．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８４  −  ２．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６７  −  ２．７８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２６  −  ２．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１０  −  ２．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７３  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．９４，  １０．１６，  １０．１６，  ５．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５１１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４０）
【０４０７】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセトアミド（４０）
（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及び、ＮＥｔ３（０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２．３ｍＬ）に溶解し、そして、Ｔ３Ｐ（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、一晩攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６５−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７−４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｄｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ６．６，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．６６  （ｍ，  １Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５１０．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４１）
【０４０８】
Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド（４１）
（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＨＣｌ塩（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に対して、ＤＩＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして、当該混合物を、２０℃で、１時間攪拌した。当該混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．５１  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５１２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４２）
【０４０９】
７−ブロモ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（４２）
４−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロヘキサンアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．７ｍＬ）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７４  （ｍ，  １Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５３０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４３）
【０４１０】
５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド（４３）
４−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロヘキサンアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び、５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．７ｍＬ）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９−８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８２  （ｍ，  １Ｈ）．    ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５０３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４４）
【０４１１】
７−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イソキノリン−３−カルボキサミド（４４）
４−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロヘキサンアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び、７−クロロイソキノリン−３−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．７ｍＬ）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７−８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５−２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．８０  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４９７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４５〜５５）
【０４１２】
以下に記載した化合物は、本明細書全体を通じて説明をした手順と同様の手順を介して、作り出すことができる。
【化５６】
2020532506.tif 000068
【化５７】
2020532506.tif 000069
【化５８】
2020532506.tif 000070
（実施例５６）
【０４１３】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］キノリン−２−カルボキサミド（５６）
（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−アミンＴＦＡ塩（９０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−クロロキノリン−２−カルボン酸（６４．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（６４．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ溶液（８１．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を含むＥｔＯＡｃ（２．６ｍＬ）を使用して、一般手順Ａに従って調製した。分取ＨＰＬＣで精製して、所望の産物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４９７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５−２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８３  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例５７）
【０４１４】
６−フルオロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド（５７）
６−フルオロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド：
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び、６−フルオロキノリン−２−カルボン酸（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物に対して、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、６０分間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮し、そして、当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で４５％〜７５％）で精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４８１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３８−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２０−８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８３−４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８０  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例５８）
【０４１５】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１、２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（５８）
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキサミド：
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ；シス：トランスが、８：１〜１０：１の比率）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に対して、２５℃で、ＨＡＴＵ（２．４８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加え、その２０分後に、当該混合物に対して、ＮＨ４Ｃｌ（５．８１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（２．１１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、１２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、当該濾過ケーキを真空で乾燥させて、シス立体配置が優勢なジアステレオマーの混合物として産物を得た。
【０４１６】
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニトリル：
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキサミド（７７０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物に対して、２５℃で、Ｔ３Ｐ溶液（１０．７０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を加え、そして、当該混合物を、８０℃で、５時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和含水ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ＝７〜８に調整し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の産物を、シス配置が優勢なジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．６１  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．２２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５−２．８６  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０４１７】
Ｎ’−ヒドロキシ−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシミドアミド：
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニトリル（６３０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に対して、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３９８ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（７８９ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、８０℃で、３時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮し、当該残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、標記化合物を、立体異性体の混合物として得た。
【０４１８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（６１９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物に対して、ＣＤＩ（４９１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、Ｎ−ヒドロキシ−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボキシミドアミド（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１２０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記産物を得た。
【０４１９】
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、４Ｍ）の混合物を、２０℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、当該粗残渣を、直接に使用した。
【０４２０】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド：
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）酢酸（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物に対して、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、ＤＩＥＡ（８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．５分で５２％〜７２％）で精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４９４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２３，  ２．８２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９７，  １．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５−４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７９，  ９．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １０．０７，  ７．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５−２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．７９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．１６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４−１．７８  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例５９）
【０４２１】
Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−フルオロキノリン−２−カルボキサミド（５９）
（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）の混合物に対して、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｍ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、当該粗産物を、直接に使用した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２２】
Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−フルオロキノリン−２−カルボキサミド：
（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、６−フルオロキノリン−２−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（１６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％純度）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＨＵＡＰＵ  Ｃ８  Ｅｘｔｒｅｍｅ  ＢＤＳ  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で５０％〜７０％）で精製して、標記産物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６−８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５−４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１−４．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  ７．４，  ９．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６９−２．５７  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例６０）
【０４２３】
Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド（６０）
Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド：
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び、６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボン酸（８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に対して、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び、ＤＩＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、６０分間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で５０％〜８０％）で精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５３１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４８−８．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０−８．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３−４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８２  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例６１）
【０４２４】
Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド（６１）
Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトアミド：
（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び、２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ溶液（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃで５０％）を含むＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で４０％〜７０％）で精製して、所望の産物を得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５４６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８−４．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例６２）
【０４２５】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（６２）
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド：
（３Ｓ，６Ｓ）−４，４−ジフルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び、２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）酢酸（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ溶液（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏ１、ＥｔＯＡｃで５０％）を含むＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分間で４０％〜７０％）で精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５３０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５−６．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４２６】
３−シス−（ベンジルオキシ）シクロブタノール：
３−ベンジルオキシシクロブタノン（７０ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（７００ｍＬ）の混合物に対して、−３０℃で、２時間かけて、ＮａＢＨ４（１５．０ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を、−３０℃で、０．５時間攪拌した。当該反応混合物を、氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ混合物（６００ｍＬ）に対してゆっくりと注ぎ、そして、当該混合物を、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス配置が優勢なジアステレオマーの混合物として産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２２−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （五重項，  Ｊ  ＝  ６．９４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−２．００  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４２７】
（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン：
ＡｇＯＴｆ（２１．６ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６．５２ｇ、１１２．２ｍｍｏｌ）、及び、Ｓｅｌｅｃｔ  Ｆｌｕｏｒ（１４．９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）が入ったフラスコをホイルで包み、同フラスコに対して、内部反応温度を３０℃未満に保ちながら、３−シス−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（５．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（８．１７ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）、及び、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１２．０ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。当該反応混合物を、１２時間攪拌し、セライトのパッドに通して濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３０−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２９  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．２１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （五重項，  Ｊ  ＝  ６．９４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４２８】
３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタノール：
（（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の溶液に対して、Ｐｄ／Ｃ（４．３１ｇ、４．０６ｍｍｏ１、炭素上１０重量％）を加え、そして、当該混合物を、水素雰囲気下で、２時間攪拌した。当該混合物を、セライトのパッドで濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．２６−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．１８  （ｍ，  ３Ｈ）．
（実施例６３及び６４）
【０４２９】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（−１−ヒドロキシ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（６３）及び（６４）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（クロロカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１４９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び、（ＣＯＣｌ）２（３．１０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）を使用して、一般手順Ｄを用いて調製した。当該粗産物を、直接に使用した。
【０４３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモアセチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−クロロカルボニルテトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（５．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、１６．１ｍＬ）、及び、ＨＢｒ（４．２２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、４０％純度）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）、及び、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）を使用して、一般手順Ｅを用いて調製した。当該粗産物を、直接に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．５０−４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９８−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４１−１．３３  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモアセチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（２．５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＮａＢＨ４（２９４ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得て、このものを、直接に使用した。
【０４３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（オキシラン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１．９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に対して、Ａｇ２Ｏ（２．７２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、及び、ＮａＩ（８８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２０℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、所望の化合物をジアステレオマーの混合物として得て、このものを、直接に使用した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  １８８．１  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．
【０４３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（１−ヒドロキシ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（オキシラン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及び、３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタノール（１１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３（３ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１０５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、０℃で、２０分間攪拌した。当該反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：０．４％ＮＨ４ＯＨを含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で４０％〜１００％）で精製して、ジアステレオマーの混合物として標記化合物を提供した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３４４．０  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．
【０４３４】
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）エタノールＨＣｌ塩：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（１−ヒドロキシ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）の溶液に対して、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮して、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得て、このものを、直接に使用した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３５】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（−１−ヒドロキシ−２−（−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド、及び、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（−１−ヒドロキシ−２−（−３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド：
２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）エタノールＨＣｌ塩（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び、ＮＭＭ（１０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を、２５℃で、３０分間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、低極性スポットと、高極性スポットとを得た。低極性スポットを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で３５％〜６５％）でさらに精製し、そして、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３  １００ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．０５％  ｉ−ＰｒＯＨを含むＭｅＯＨ、ＡでのＢ％：５．０分で５％〜４０％、流量：４．０ｍＬ／分、背圧：１００バール）でさらに精製して、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（１−ヒドロキシ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（ＳＦＣから最初に溶出する異性体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ６．２，  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．３６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４３６】
高極性スポットを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で３５％〜６５％）でさらに精製して、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（１−ヒドロキシ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（ＳＦＣから２番目に溶出する異性体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ４．７，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  ６．５，  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２−１．４０  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例６５及び６６）
【０４３７】
６−フルオロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）クロマン−２−カルボキサミド（６５）及び（６６）
６−フルオロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）クロマン−２−カルボキサミド：
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、６−フルオロクロマン−２−カルボン酸（５１．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び、Ｔ３Ｐ（０．６６ｍｍｏｌ、０．３９ｍＬ、ＥｔＯＡｃで５０％）を含むＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で４０％〜７０％）で精製して、６−フルオロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）クロマン−２−カルボキサミドを得た。これらのエナンチオマーを、ＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、ＡでのＢ％：１２．０分で４０％〜４０％）で、同じＳＦＣ条件下で２度の再精製をした混合画分を用いて、さらに精製して、６−フルオロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）クロマン−２−カルボキサミド（ＳＦＣから最初に溶出する異性体）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４８６．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７−４．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４−２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．６１  （ｍ，  １Ｈ），及び、６−フルオロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）クロマン−２−カルボキサミド（ＳＦＣから２番目に溶出する異性体）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４８６．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ���．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５−２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ４．２，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６９  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例６７）
【０４３８】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（６７）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に対して、−１０℃で、ＤＡＳＴ（８９１ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、−１０℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３２−４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０４３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（４７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．８８ｍＬ）で処理し、そして、当該混合物を、４時間攪拌し、室温にまで加温した。当該反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  １９４．０  ［Ｍ−５５］＋．
【０４４０】
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３．０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び、ＮａＩＯ４（６１８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２時間攪拌し、室温にまで加温した。当該混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４で希釈し、そして、１Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ＝３〜４に調整した。当該混合物を、濾過し、そして、当該水相を、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、直接に使用した。
【０４４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及び、３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジド（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（６．０ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。当該粗反応残渣を、直接に使用した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８８．２  ［Ｍ−５５］＋．
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２４ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、及び、ＴｓＣｌ（３８６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（８ｍＬ）の混合物を、２０℃で、１５時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の産物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．６４−４．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２３−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４４３】
（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５ｍＬ）の混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該混合物を減圧下で濃縮し、そして、当該残渣を、直接に使用した。
【０４４４】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド：
（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン、ＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で４５％〜６５％）で精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２８−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６−４．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４７−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例６８）
【０４４５】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（６８）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＤＡＳＴ（４４５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、１時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．４１−４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．９３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０７  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０４４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合物を、０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして、当該混合物を、室温にまで温めながら、２時間攪拌した。当該反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  １９４．０  ［Ｍ−５５］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３４−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４４７】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（２．１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び、ＮａＩＯ４（３０８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、室温にまで温めながら、２時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そして、１Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝４〜５に調整した。当該混合物を濾過し、そして、当該水相を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４×３０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１０：１）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、このものを、直接に使用した。
【０４４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−フルオロ−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び、３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボヒドラジド（９７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。当該粗残渣を、直接に使用した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３８８．０  ［Ｍ−５５］＋．
【０４４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−フルオロ−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、及び、ＴｓＣｌ（２５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）にて、室温で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で希釈し、そして、当該混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．００−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４５０】
（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５ｍＬ）の混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該混合物を、減圧下で濃縮し、そして、当該粗残渣を、直接に使用した。
【０４５１】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド：
（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−フルオロ−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び、２−（４−クロロフェノキシ）酢酸（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で５０％〜７０％）で精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４９４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２８−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３−５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７−５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１−４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．２７  （ｍ，  １Ｈ）．
（実施例６９及び７０）
【０４５２】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（６９）及び（７０）
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート：
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）、及び、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、１０．０ｍＬ）を加え、そして、混合物を、２５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、０℃で、ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２４−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．１８−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
（２Ｓ，５Ｒ）−メチル  ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１．４５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を使用して、一般手順Ｂを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ  ｄ６）：  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４８−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４５４】
トランス−エチル  ２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート：
エチル  ２−ホルミルシクロプロパンカルボキシレート（７．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＮａＢＨ４（１．８６ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、室温にまで温めながら、２時間攪拌し、０℃にまで改めて冷却し、そして、含水ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈した。当該ＥｔＯＨを、減圧下で除去し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．２０−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４−１．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ６．１，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０４５５】
トランス−エチル  ２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート：
ホイルで覆った反応フラスコに対して、ＡｇＯＴｆ（８．０２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（５．５３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２．４２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、及び、トランスエチル  ２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（１．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を入れた。次に、内部温度を３０℃未満に保ちながら、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、２−フルオロピリジン（３．０３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、及び、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．４４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を順に加え、そして、得られた混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８６−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２１−１．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９９−０．９１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４５６】
トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸：
トランス−エチル  ２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）、及び、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．３７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を、室温にまで加温しながら、５時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮し、当該残渣を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そして、ＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。当該水相を、０℃で、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝１〜２に調整し、そして、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（６×２０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１０：１）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、直接に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９４−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１−１．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ６．２，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０４５７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（３６９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（０．５２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。当該粗残渣を、直接に使用した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４４８．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９６−８．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６３−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパンカルボニル）ヒドラジンカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（９００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、及び、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の混合物を、ＴｓＣｌ（１．０５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）で処理し、そして、当該混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３５２．１  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２７−１．２０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４５９】
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩：
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［トランス−２−（トリフルオロメトキシメチル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で、１時間攪拌した。当該反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、当該粗残渣を、直接に使用した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ３０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６０】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド：
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）酢酸（１２９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に対して、０℃で、ＨＡＴＵ（２３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、ＤＩＥＡ（２５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及び、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンＨＣｌ塩（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、２時間攪拌した。当該反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で４５％〜７５％）でさらに精製し、そして、キラルＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＨ、ＡでのＢ％：４．６分で４１％〜４１％）でさらに精製した。
【０４６１】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（ＳＦＣから最初に溶出する異性体）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ２．９，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．３，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），及び、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（トランス−２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（ＳＦＣから２番目に溶出する異性体）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５１６．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  ２．９，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８−３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４３−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．３，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．
（実施例７１及び７２）
【０４６２】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−１−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）プロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（７１）及び（７２）
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド：
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（１−ヒドロキシ−２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ＤＭＰ（１．５９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該混合物を、２５℃で、１２時間攪拌した。当該反応混合物を濾過し、そして、当該濾過物を、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、そして、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  １００ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：ＭｅＣＮ、ＡでのＢ％：１０．０分で４５％〜７５％）でさらに精製をして、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ４６６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ４．６，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ６．６，  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．４４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４６３】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−１−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）プロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド：
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）アセチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に対して、−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦで３Ｍ、０．２２ｍＬ）を加え、そして、当該反応混合物を、１時間攪拌した。当該反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、そして、当該水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ｉ−ＰｒＯＨ、ＡでのＢ％：４．５分で２５％〜２５％）で精製した。
【０４６４】
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−１−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）プロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（ＳＦＣから最初に溶出する異性体）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５０４．２  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ４．８，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （五重項，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  ６．６，  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），及び、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−１−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ）プロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（ＳＦＣから２番目に溶出する異性体）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５０４．３  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ４．７，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （五重項，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ６．６，  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ４．２，  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１７−１．０９  （ｍ，  ３Ｈ）．
（実施例７３）
【０４６５】
６−フルオロ−Ｎ−（１−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（７３）
６−フルオロ−Ｎ−（１−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド：
４−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び、６−フルオロキノリン−２−カルボン酸（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．６ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５０７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ８．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３４−２．２５  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例７４）
【０４６６】
Ｎ−（１−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド（７４）
Ｎ−（１−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド：
４−［５−［３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び、６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボン酸（８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１．６ｍＬ）を使用して、一般手順Ａを用いて調製した。逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ５５７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｄｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ６．６，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５−２．２４  （ｍ，  ４Ｈ）．
（実施例７５）
【０４６７】
６，７−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−（５−（３−シス−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド（７５）
６，７−ジフルオロ−２−メチル−キノリン：
３，４−ジフルオロアニリン（５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２５ｍＬ）の混合物に対して、Ｎ２下、２０℃で、ＨＣｌ（６Ｍ、２５ｍＬ）を加えた。当該混合物を、１１０℃で、攪拌した。１時間後に、Ｅ−ブタ−２−エナール（４．０７ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を加え、そして、当該反応混合物を、１１０℃で、さらに１５時間攪拌した。当該反応混合物を、ＮａＯＨ（６Ｍ、２５ｍＬ）に注いで、ｐＨ＝１１に調整した。当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。当該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  １８０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６８】
６，７−ジフルオロキノリン−２−カルボン酸：
６，７−ジフルオロ−２−メチル−キノリン（３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１５ｍＬ）の混合物に対して、ＳｅＯ２（３．７２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２０℃で、一度に加えた。当該反応混合物を、９０℃で、１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、そして、当該残渣を、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、３０ｍＬ）に溶解した。残留固形物を濾過して除去し、そして、当該濾過物をＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、当該水相を、１Ｍ  ＨＣｌを使用して酸性化し、そして、当該水相を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせたＥｔＯＡｃを、減圧下で濃縮して残渣を得て、このものを、直接に使用した。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ：  ２０８．０  ［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例７５〜７６）
【０４６９】
以下に記載した化合物は、本明細書全体を通じて説明をした手順と同様の手順を介して、作り出すことができる。
【化５９】
2020532506.tif 000071
【０４７０】
生化学的実施例１
化合物の生化学的アッセイ
細胞ストレスは、４つの真核生物開始因子２αキナーゼの１つを介して統合的ストレス応答経路の活性化を招き、かつ、包括的な翻訳を停止する一方で、細胞ストレスへの応答に重要な（転写因子４を活性化する）ＡＴＦ４などの選択転写産物の翻訳を許容する。通常の条件では、ＡＴＦ４の５’ＵＴＲでの小さなオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）がリボソームを占有し、そして、ＡＴＦ４のコード配列の翻訳を妨げる。しかしながら、ストレス条件では、リボソームは、これらの上流のＯＲＦを通過してスキャンし、そして、ＡＴＦ４のコーディング配列で優先的に翻訳を開始する。このように、当該翻訳、つまりは、ＡＴＦ４のタンパク質レベルとは、ＩＳＲ経路活性化の読み出しのことである。したがって、ｕＯＲＦと、ＡＴＦのコード配列の開始点とを、ナノルシフェラーゼなどの一般的な細胞レポーターに融合させると、ＩＳＲ経路活性の高感度で高スループットの読み出しが可能になる。
【０４７１】
本明細書で提供する化合物を、以下のアッセイで試験した。ヒト完全長５’非翻訳領域（５’−ＵＴＲ）と、その開始コドンを欠いたナノルシフェラーゼ（ＮＬｕｃ）コード配列の上流のＡＴＦ４遺伝子のコード配列の小さな部分とを融合して、ＡＴＦ４ナノルシフェラーゼレポーターを構築した。具体的には、ＥｃｏＲＩ制限酵素部位で５’を、そして、ＢａｍＨＩ制限酵素部位で３’に隣接したＡＴＦ４転写変異体２（ＮＣＢＩＮＭ＿１８２８１０．２）のヌクレオチド＋１〜＋３６４（転写開始部位に対して）を合成し、そして、ｐＬＶＸ−ＥＦｌａ−ＩＲＥＳ−Ｐｕｒｏレンチウイルスベクター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）のＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩクローニング部位にクローニングした。レンチウイルス粒子を、製造業者の指示に従って、Ｌｅｎｔｉ−Ｘシングルショット（ＶＳＶ−Ｇ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）で生成し、そして、ヒトＨ４神経膠腫細胞株（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１４８）の形質導入に使用した。Ｈ４細胞を、１．２５μｇ／ｍＬピューロマイシンで選択し、そして、限界希釈でクローン細胞株を生成した。この細胞株を利用して、統合ストレス応答（ＩＳＲ）アッセイを生成し、そして、発光読み出しを介して、ＩＳＲ経路阻害剤の活性を評価した。これらのＨ４  ＡＴＦ４−ＮＬｕｃ（クローン１７）細胞株を、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清の９６ウェルまたは３８４ウェルのそれぞれに、１５，０００または２，５０細胞の密度で播種する。２４時間後に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した試験化合物を、３７℃で、３０分間加え、続いて、５０μｍ亜ヒ酸ナトリウム水溶液で、さらに６時間、ＩＳＲ経路を活性化する。ＮａｎｏＧｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｎ１１５０、Ｐｒｏｍｅｇａ）を、製造業者の指示に従って加え、そして、（ＡＴＦ４翻訳のレベル、つまり、ＩＳＲ経路活性化に対応する）発光シグナルを、発光検出機能を備えた標準プレートリーダーで読み取る。
【０４７２】
以下の表では、試験した化合物の活性を、以下の表３に示す。＋＋＋＝ＩＣ５０＜１μΜ；＋＋＝ＩＣ５０  １〜１０μΜ；＋＝ＩＣ５０＞１０μΜ。
【表３】
2020532506.tif 000072
【表４】
2020532506.tif 000073
【０４７３】
特に断りのない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
【０４７４】
本明細書に例示的に記載した本発明は、本明細書に具体的に開示していないあらゆる要素（複数可）、制限（複数可）の非存在下でもやはり実施し得る。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などは、広範かつ無制限に解釈する。さらに、本明細書で使用する用語及び表現は、限定を意図するものではなく、説明のための用語として使用をしており、かかる用語及び表現の使用には、提示し、かつ、説明した特徴、または、その一部のあらゆる等価物を除外する意図はなく、特許請求した本発明の範囲内において様々な変更が可能である、ことを認識すべきである。
【０４７５】
本明細書において引用した全ての刊行物、特許出願、特許、及び、その他の参考文献を、各文献が、援用されることが個別かつ具体的に明示しており、しかも、その全内容が本明細書において記載されているものと同然に、本明細書の一部を構成するものとして援用する。矛盾が生じた場合は、定義を含め、本明細書が優先する。
【０４７６】
本開示は、上記した実施形態と併せて記載しているが、前出の説明及び実施例は、例示を目的とするものであり、本開示の範囲を限定するものではない、ことを理解すべきである。本開示の範囲内に含まれるその他の態様、利点、及び、変更は、本開示に関連する当業者には自明である。
【国際調査報告】
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