(57)【要約】  本発明は、概して、腫瘍組織用のセンサー、ならびに標的腫瘍治療および腫瘍診断用の治療薬／診断薬の局所放出システムに関する。より具体的には、本発明はカチオン安定化バイオポリマーゲル、特に、腫瘍細胞または腫瘍組織、特にリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）によって生じる刺激の存在下でゲルを不安定化させ、腫瘍治療薬および／または腫瘍診断薬を放出し得ることを特徴とする、腫瘍治療薬および／または腫瘍診断薬のための担体マトリックスとして使用するためのアルギネートゲル、ならびに腫瘍治療薬または診断薬を組み込んだカチオン安定化バイオポリマーゲルおよび任意でさらなるレポーター物質を含む医薬組成物に関する。本発明の関連する態様は、検出されるべき腫瘍特異的生成物との接触の結果として、ゲルの不安定化後に放出され、任意に参照値と比較された、本発明による医薬組成物が投与された患者の生理学的サンプル、例えば、患者の血液、尿、便が、レポーター物質の存在および／または量について検査されることを特徴とする、患者の体内の腫瘍特異的生成物の存在および／または量を検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍細胞または腫瘍組織によって生じる刺激の存在下でゲルを不安定化させることができ、腫瘍治療薬および／または腫瘍診断薬を放出させ得ることを特徴とする、前記腫瘍治療薬および／または前記腫瘍診断薬のための担体マトリックスとして使用するためのカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【請求項２】
前記刺激は、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、またはメタロプロテアーゼ、特にＺｎイオンを含むメタロプロテアーゼである、ことを特徴とする請求項１に記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【請求項３】
前記腫瘍は、消化器官の腫瘍、特に胃癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌および肛門癌を含む群から選択される、ことを特徴とする請求項１または２に記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【請求項４】
前記腫瘍治療薬は、樹状細胞、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ポドフィロトキシン誘導体、トポイソメラーゼＩ／ＩＩ阻害剤、ビンカアルカロイド、免疫調節剤、低分子量キナーゼ阻害剤（ｓｍ−ＫＩ）、ｍＴＯＲ阻害剤を含む群から選択される、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【請求項５】
安定化させる前記カチオンは、Ｃｕ２＋カチオン、Ｚｎ２＋カチオン、Ｃａ２＋カチオンまたはこれらのカチオンの組み合わせを含む群から選択される、ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【請求項６】
前記ゲルは、アルギネートゲルである、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【請求項７】
前記アルギネートゲルは、１ｍＭ〜５００ｍＭ、好ましくは１ｍＭ〜１００ｍＭの濃度でＣｕ２＋イオンを含有する、ことを特徴とする請求項６に記載のカチオン安定化ゲル。
【請求項８】
前記ゲルは、さらなる構造形成成分、特にモノマーおよび／または架橋剤成分を有する、ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のカチオン安定化ゲル。
【請求項９】
前記さらなる成分は、安定化させるカチオン、２つ以上の二重結合のモノマーおよび２つ以上の官能基を有するモノマーの群から選択される、ことを特徴とする請求項８に記載のカチオン安定化ゲル。
【請求項１０】
少なくとも１つの成分、特にモノマーまたはポリマー成分は、化学的に修飾されている、例えば結合した側基を有する、ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載のカチオン安定化ゲル。
【請求項１１】
前記側基は、アミド、エステルおよびサルフェートの群から選択される、ことを特徴とする請求項１０に記載のカチオン安定化ゲル。
【請求項１２】
前記ゲルは、カプセルまたはコーティングの形態で存在する、ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載のカチオン安定化ゲル。
【請求項１３】
担体マトリックスとしての請求項１〜１２のいずれか１項に記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル、ならびに少なくとも１つの腫瘍治療薬および／または少なくとも１つの腫瘍診断薬を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
前記ゲルの不安定化時に放出される少なくとも１つの検出可能なレポーター物質もさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記レポーター物質は、染料または蛍光マーカー、例えば、シアニン染料、尿を染色する食用染料、例えば、ベタニン、ビタミンＢ、メチレンブルー；ならびに便中に回収可能な粒子を含む群から選択される、ことを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
経口または直腸投与用に製剤化されている、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のカチオン安定化バイオポリマーゲルを腫瘍細胞または腫瘍組織と接触させることを含む、腫瘍特異的生成物、特にリシルオキシダーゼの存在および／または量を検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であって、前記ゲルは、前記腫瘍特異的生成物の存在下およびこの腫瘍特異的生成物の量に依存して完全または部分的に不安定化され、不安定化の程度は、検出され、任意に参照値と比較される、方法。
【請求項１８】
前記バイオポリマーゲルは、例えば、色の変化、蛍光発光または吸収波長の変化、蛍光寿命の変化といった、前記ゲルの不安定化の程度を示す少なくとも１つのレポーター物質、例えば、前記ゲルの不安定化時に放出されるおよび／または特性の検出可能な変化を受ける染料または蛍光マーカーを含有する、ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ゲルの前記完全または部分的な不安定化の検出は、直接目視観察によってまたは、特に、ＶＩＳ分光法、蛍光分光法、時間分解蛍光分光法、ＦＲＥＴ分光法などの群から選択される、分光（spektroskopisches）法もしくは分光（spektrometrisches）法によって行われる、ことを特徴とする請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
検出されるべき腫瘍特異的生成物との接触の結果として、前記ゲルの不安定化後に放出され、任意に参照値と比較された、請求項１４または１５に記載の腫瘍治療用医薬組成物が投与された患者の生理学的サンプル、例えば、患者の血液、尿、便が、レポーター物質の存在および／または量について検査されることを特徴とする、患者の体内の前記腫瘍特異的生成物の存在および／または量を検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、腫瘍組織用のセンサーおよび標的腫瘍治療用の治療薬の局所放出システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
既に知られている腫瘍検出の方法は、コンピュータ断層撮影法、陽電子放出断層撮影法、シンチグラフィー、超音波検査法および内視鏡検査のような画像生成法ならびに血液および尿のような体液中の腫瘍マーカーの実験室試験である。しかしながら、疑わしい対象が癌細胞を含むかどうかは、細胞および組織サンプルに基づいて確実に決定することしかできない。これは、煩わしい手術によるサンプルの採取（生検、穿刺）に関連する。
【０００３】
腫瘍組織における腫瘍治療薬の標的放出のための医薬組成物および薬剤は、よく知られている。しかしながら、腫瘍組織の確実な同定および健康な組織からの分化、ならびに患者に対する固有の副作用および身体的な障害の問題が依然としてある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の根底にある目的は、腫瘍組織を局所的かつ特異的に同定し得る新しい手段、または特定の腫瘍標的組織における腫瘍治療薬の特異的／選択的放出のための手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
これらの目的は、請求項１に記載のカチオン安定化バイオポリマーゲルまたは請求項１３に記載の医薬組成物および請求項１７に記載の検出方法を提供することによって達成される。
【０００６】
本発明のさらなる態様および好ましい実施形態は、さらなる特許請求の範囲の主題である。
【０００７】
（発明の説明）
本発明は、最初に、腫瘍治療薬、腫瘍診断薬、レポーター物質などを含む様々な物質が、特定の外部刺激の存在下で不安定化され、次いで組み込まれた物質を放出するカチオン安定化担体マトリックスに組み込むことができ、さらに適切な刺激が腫瘍組織において生成および分泌されるという認識に基づくという事実を利用する。
【０００８】
本発明の１つの態様は、腫瘍細胞または腫瘍組織によって生じる刺激の存在下でゲルを不安定化させることができ、腫瘍治療薬および／または腫瘍診断薬を放出させ得ることを特徴とする、腫瘍治療薬および／または腫瘍診断薬のための担体マトリックスとして使用するためのカチオン安定化バイオポリマーゲルに同様に関する。
【０００９】
本発明に適したカチオン安定化バイオポリマーゲルは、典型的には十分に高濃度のカチオン、典型的にはＣｕ２＋イオン、Ｚｎ２＋イオン、Ｃａ２＋イオン、またはこれらの組み合わせなどの二価カチオンの存在下でゲル形成成分を架橋／ゲル化することによって形成され、ゲルからカチオンの一部または全部を除去すると、例えば液化のように、ゲルは不安定になる。
【００１０】
本発明者らの研究は、非常に多くのまたは全ての種類の腫瘍によっても分泌される酵素リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）が、銅イオン安定化バイオポリマーゲル、例えばアルギネートゲルが、銅イオンの除去によってＬＯＸの存在下で不安定化し、組み込まれた物質を放出するＣｕ２＋イオンとの親和性が高いという驚くべき認識を導いた。
【００１１】
腫瘍組織によるＬＯＸの発現の上昇の結果として、一方では、ゲルに組み込まれた腫瘍治療薬は、腫瘍組織でまたは腫瘍組織内で特異的に放出され得、そして他方では、ゲルの不安定化および適用可能な場合、レポーター物質の放出は、ＬＯＸの存在、つまり腫瘍組織の存在を示す。
【００１２】
本発明により使用されるカチオン安定化ゲルの場合には、さらなる成分による共安定化も可能である。この共安定化は、例えばａ）２つ以上のカチオンクラスとのイオン架橋、例えば、Ｃｕ２＋およびＣａ２＋、ならびにｂ）２つ以上の二重結合を有するモノマーの重合による共有架橋および／または２つ以上の官能基を有するモノマーの重縮合、例えばアルデヒド、による影響を受け得る。
【００１３】
したがって、本発明によるカチオン安定化ゲルは、場合によってはなおさらなる構造形成成分、特にモノマーおよび／または架橋剤成分を有し得る。
【００１４】
より具体的には、さらなる成分は、安定化させるカチオン、２つ以上の二重結合を有するモノマーおよび２つ以上の官能基を有するモノマーの群から選択され得る。
【００１５】
カチオン安定化ゲルのさらにより具体的な実施形態では、少なくとも１つの成分、特にモノマーまたはポリマー成分は化学的に修飾されている、例えば、結合した側基を有する。側基は、例えば、アミド、エステルおよびサルフェートの群から選択され得る。
【００１６】
カチオン安定化バイオポリマーゲルは、好ましくは、それぞれアルギネートゲルまたはアルギネートマトリックスである。
【００１７】
バイオポリマーアルギネートの特性および結果として生じるゲル化特性は、様々なパラメーターによって直接調整可能である。アルギネートモノマーの制御可能な構造特性の結果として、およびポリマー、架橋剤および／または流体の濃度変動の結果として、例えば機械的安定性などの典型的なゲル特性が影響を受け得る。共重合、物質または細胞内包物、ならびにアルギネートおよび／またはそのマトリックス表面への共有結合反応を含む混合物および／または化学修飾も、問題なく可能である。
【００１８】
さらにより具体的な実施形態では、カチオン安定化アルギネートゲルは、１ｍＭ〜５００ｍＭ、好ましくは１ｍＭ〜１００ｍＭの濃度でＣｕ２＋イオンを含有することを特徴とする。
【００１９】
ゲルの製造に使用されるアルギネート溶液は典型的には、１〜１００または１〜５０ｍＰａｓの範囲の粘度を有する。しかしながら、粘度もまた高くなり得る。
【００２０】
粘度は、約１５ｍＰａｓより高いことが好ましく、例えば１６〜５０ｍＰａｓの範囲であり得るが、これに限定されない。
【００２１】
一実施形態では、高粘性アルギネート（例えば、約０．６５％ｗ／ｖ）の溶液が好ましく使用される。この場合、粘度は１５ｍＰａｓより大きいことが好ましい。
【００２２】
しかしながら、代替的に、約１〜５ｍＰａｓの粘度（好ましくは２〜３％ｗ／ｖの濃度）を有する低粘度アルギネートもまた使用され得る。
【００２３】
カチオン安定化ゲルは、原則として、後で放出されるべき所望の物質、例えば、治療薬、診断薬、レポーター物質の組み込みに適した任意の形態で存在し得る。ゲルは、カプセルまたはコーティングの形態で存在するのが好ましい。
【００２４】
既に上述したように、刺激は、好ましくはリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）であるが、それはまた、腫瘍の他の金属依存性分泌生成物、例えばメタロプロテアーゼ、特にＺｎイオンを含むメタロプロテアーゼでもあり得る。
【００２５】
検出または治療される腫瘍は、原則として特に制限されない。より具体的には、それは、消化器官の腫瘍、特に胃癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌および肛門癌を含む群から選択され得る。
【００２６】
腫瘍治療薬も特に限定されない。より具体的には、腫瘍治療薬は、樹状細胞、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ポドフィロトキシン誘導体、トポイソメラーゼＩ／ＩＩ阻害剤、ビンカアルカロイド、免疫調節剤、低分子量キナーゼ阻害剤（ｓｍ−ＫＩ）、ｍＴＯＲ阻害剤を含む群から選択される。
【００２７】
所望の腫瘍治療薬／診断薬の分子サイズがゲルマトリックスの孔径よりも小さい場合、腫瘍治療薬／診断薬は共有結合または非共有結合相互作用によってより大きな単位、例えば、粒子、ポリマーに結合し得る。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、担体マトリックスとしての上記で定義したカチオン安定化バイオポリマーゲル、ならびに少なくとも１つの腫瘍治療薬および／または少なくとも１つの腫瘍診断薬を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
この医薬組成物は、ゲルの不安定化時に放出される少なくとも１つの検出可能なレポーター物質もさらに含む。
【００３０】
この医薬組成物のより具体的な実施形態では、レポーター物質は、染料または蛍光マーカー、例えば、シアニン染料、尿を染色する食用染料、例えば、ベタニン、ビタミンＢ、メチレンブルー；ならびに便中に回収可能な粒子を含む群から選択される。
【００３１】
所望のレポーター物質の分子サイズがゲルマトリックスの孔径よりも小さい場合、レポーター物質は共有結合または非共有結合相互作用によってより大きな単位、例えば、粒子、ポリマーに結合し得る。
【００３２】
医薬組成物は、経口または直腸投与用に製剤化されるのが好ましい。
【００３３】
本発明による放出システムまたは本発明による医薬組成物の１つの特定の利点は、治療される腫瘍の局在化が効果的に治療されるために正確に知られている必要がないという事実にある。
【００３４】
本発明のなおもさらなる態様は、特に、上で規定されたカチオン安定化バイオポリマーゲルを腫瘍細胞または腫瘍組織と接触させることを含む、腫瘍特異的生成物、特にリシルオキシダーゼの存在および／または量を検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であって、前記ゲルは、前記腫瘍特異的生成物の存在下およびこの腫瘍特異的生成物の量に依存して完全または部分的に不安定化され、不安定化の程度は、検出され、任意に参照値と比較される、方法に関する。
【００３５】
この方法のさらなる特定の実施形態では、バイオポリマーゲルは、例えば、色の変化、蛍光発光または吸収波長の変化、蛍光寿命の変化といった、ゲルの不安定化の程度を示す少なくとも１つのレポーター物質、例えば、ゲルの不安定化時に放出されるおよび／または特性の検出可能な変化を受ける染料または蛍光マーカーを含有する。
【００３６】
この方法では、ゲルの完全なまたは部分的な不安定化の検出は、直接目視観察によってまたは、特に、ＶＩＳ分光法、蛍光分光法、時間分解蛍光分光法、ＦＲＥＴ分光法などの群から選択される、分光（spektroskopisches）法もしくは分光（spektrometrisches）法によって行われ得る。
【００３７】
本発明のさらに関連する態様は、検出されるべき腫瘍特異的生成物との接触の結果として、前記ゲルの不安定化後に放出され、該当する場合は参照値と比較された、上で規定された腫瘍治療用の医薬組成物が投与された患者の生理学的サンプル、例えば、患者の血液、尿、便が、レポーター物質の存在および／または量について検査される、患者の体内の腫瘍特異的生成物の存在および／または量を検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法に関する。
【００３８】
対応する減少した放出は治療の成功を示すであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明によるセンサーまたは選択的放出システムの原理を概略的に示す。
【図２】リシルオキシダーゼの添加後の銅／アルギネートマトリックスからのレポーター物質（ＦＩＴＣデキストラン）の放出を示す。
【図３】リシルオキシダーゼの添加後の銅／アルギネートマトリックスの機械的安定性の低下を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
（実施例１）
アルギネート／銅マトリックスの調製
アルギネート／銅マトリックスは、以下の反応物およびパラメーターを用いて調製した。
【００４１】
−ＮａＣｌ溶液：
蒸留水中０．９％（ｗ／ｖ）
浸透圧：２９０−３００ｍオスモル
ｐＨ＝７．０−７．５
【００４２】
−アルギネート溶液：
０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液中、０．６５％（ｗ／ｖ）
藻類レッソニア・トラベキュラタ（Ｌｅｓｓｏｎｉａ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｔａ）およびレッソニア・ニグレッセンス（Ｌｅｓｓｏｎｉａ  ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓからのアルギネートの１：１混合物
粘度＞１５ｍＰａｓ
【００４３】
−ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ溶液
蒸留水中２０ｍＭ
浸透圧：２９０−３００ｍオスモル
【００４４】
公開された米国特許出願公開第２００５０１５８３９５Ａ１号明細書（Ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ，  ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  ａ  ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ  ｏｒ  ｌａｙｅｒ；  Ｕｌｒｉｃｈ  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，  Ｈｅｉｋｏ  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，  ２００３）に実質的に記載されるように、アルギネート溶液を架橋剤Ｃｕ２＋で架橋した（ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ溶液の形態で）。
【００４５】
この場合、典型的には、３０〜１０００μｍのサイズ範囲のゲル粒子またはゲルカプセルが生成される。
【００４６】
（実施例２）
アルギネート／銅マトリックスのＬＯＸ誘発不安定化および取り込まれたレポーター物質の放出
実質的に実施例１に記載したようにして銅／アルギネートマトリックスを調製した。ここでは、蛍光レポーター物質、モル質量１５０ｋＤａまたは５００ｋＤａのＦＩＴＣデキストランは、アルギネート溶液に添加され、レポーター物質は直接形成ゲルに組み込まれた。
【００４７】
３７℃の温度および大気圧で、アルギネート／銅マトリックスの不安定化およびそれに対応するレポーター物質の放出は、ＬＯＸを添加することによって達成された。
【００４８】
ゲルの完全または部分的不安定化および蛍光レポーター物質の放出は、ＶＩＳ分光法によって検出された。
【００４９】
図２は、レポーター物質ＦＩＴＣ−デキストランを放出するための実験の時間経過を示す。１５０分後にＬＯＸを０．３１μＭの濃度の懸濁液に加えた。放出は、ＬＯＸの添加後９０分で終了した。
【００５０】
（実施例３）
アルギネート／銅マトリックスのＬＯＸ誘発不安定化およびマトリックスの弾性率を決定することによるその検出
銅／アルギネートマトリックスは、表面固定ゲル層として実施例１に記載されているように反応物およびパラメーターに関して調製された。
【００５１】
３７℃の温度および大気圧で、アルギネート／銅マトリックスの不安定化は、ＬＯＸを添加することによって達成された。
【００５２】
ゲルの完全または部分的不安定化は、マトリックスの弾性率を決定することによって検出された。
【００５３】
図３は、リシルオキシダーゼの添加後の銅／アルギネートマトリックスの機械的安定性の低下を示す。０．３１μＭのＬＯＸと３０分間インキュベートした後、ゲル安定性は７５％低下した。
【００５４】
（付記）
（付記１）
腫瘍細胞または腫瘍組織によって生じる刺激の存在下でゲルを不安定化させることができ、腫瘍治療薬および／または腫瘍診断薬を放出させ得ることを特徴とする、前記腫瘍治療薬および／または前記腫瘍診断薬のための担体マトリックスとして使用するためのカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【００５５】
（付記２）
前記刺激は、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、またはメタロプロテアーゼ、特にＺｎイオンを含むメタロプロテアーゼである、ことを特徴とする付記１に記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【００５６】
（付記３）
前記腫瘍は、消化器官の腫瘍、特に胃癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌および肛門癌を含む群から選択される、ことを特徴とする付記１または２に記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【００５７】
（付記４）
前記腫瘍治療薬は、樹状細胞、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ポドフィロトキシン誘導体、トポイソメラーゼＩ／ＩＩ阻害剤、ビンカアルカロイド、免疫調節剤、低分子量キナーゼ阻害剤（ｓｍ−ＫＩ）、ｍＴＯＲ阻害剤を含む群から選択される、ことを特徴とする付記１〜３のいずれか１つに記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【００５８】
（付記５）
安定化させる前記カチオンは、Ｃｕ２＋カチオン、Ｚｎ２＋カチオン、Ｃａ２＋カチオンまたはこれらのカチオンの組み合わせを含む群から選択される、ことを特徴とする付記１〜４のいずれか１つに記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【００５９】
（付記６）
前記ゲルは、アルギネートゲルである、ことを特徴とする付記１〜５のいずれか１つに記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル。
【００６０】
（付記７）
前記アルギネートゲルは、１ｍＭ〜５００ｍＭ、好ましくは１ｍＭ〜１００ｍＭの濃度でＣｕ２＋イオンを含有する、ことを特徴とする付記６に記載のカチオン安定化ゲル。
【００６１】
（付記８）
前記ゲルは、さらなる構造形成成分、特にモノマーおよび／または架橋剤成分を有する、ことを特徴とする付記１〜７のいずれか１つに記載のカチオン安定化ゲル。
【００６２】
（付記９）
前記さらなる成分は、安定化させるカチオン、２つ以上の二重結合のモノマーおよび２つ以上の官能基を有するモノマーの群から選択される、ことを特徴とする付記８に記載のカチオン安定化ゲル。
【００６３】
（付記１０）
少なくとも１つの成分、特にモノマーまたはポリマー成分は、化学的に修飾されている、例えば結合した側基を有する、ことを特徴とする付記１〜９のいずれか１つに記載のカチオン安定化ゲル。
【００６４】
（付記１１）
前記側基は、アミド、エステルおよびサルフェートの群から選択される、ことを特徴とする付記１０に記載のカチオン安定化ゲル。
【００６５】
（付記１２）
前記ゲルは、カプセルまたはコーティングの形態で存在する、ことを特徴とする付記１〜１１のいずれか１つに記載のカチオン安定化ゲル。
【００６６】
（付記１３）
担体マトリックスとしての付記１〜１２のいずれか１つに記載のカチオン安定化バイオポリマーゲル、ならびに少なくとも１つの腫瘍治療薬および／または少なくとも１つの腫瘍診断薬を含む、医薬組成物。
【００６７】
（付記１４）
前記ゲルの不安定化時に放出される少なくとも１つの検出可能なレポーター物質もさらに含む、付記１３に記載の医薬組成物。
【００６８】
（付記１５）
前記レポーター物質は、染料または蛍光マーカー、例えば、シアニン染料、尿を染色する食用染料、例えば、ベタニン、ビタミンＢ、メチレンブルー；ならびに便中に回収可能な粒子を含む群から選択される、ことを特徴とする付記１４に記載の医薬組成物。
【００６９】
（付記１６）
経口または直腸投与用に製剤化されている、付記１３〜１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【００７０】
（付記１７）
付記１〜１２のいずれか１つに記載のカチオン安定化バイオポリマーゲルを腫瘍細胞または腫瘍組織と接触させることを含む、腫瘍特異的生成物、特にリシルオキシダーゼの存在および／または量を検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であって、前記ゲルは、前記腫瘍特異的生成物の存在下およびこの腫瘍特異的生成物の量に依存して完全または部分的に不安定化され、不安定化の程度は、検出され、任意に参照値と比較される、方法。
【００７１】
（付記１８）
前記バイオポリマーゲルは、例えば、色の変化、蛍光発光または吸収波長の変化、蛍光寿命の変化といった、前記ゲルの不安定化の程度を示す少なくとも１つのレポーター物質、例えば、前記ゲルの不安定化時に放出されるおよび／または特性の検出可能な変化を受ける染料または蛍光マーカーを含有する、ことを特徴とする付記１７に記載の方法。
【００７２】
（付記１９）
前記ゲルの前記完全または部分的な不安定化の検出は、直接目視観察によってまたは、特に、ＶＩＳ分光法、蛍光分光法、時間分解蛍光分光法、ＦＲＥＴ分光法などの群から選択される、分光（spektroskopisches）法もしくは分光（spektrometrisches）法によって行われる、ことを特徴とする付記１７または１８に記載の方法。
【００７３】
（付記２０）
検出されるべき腫瘍特異的生成物との接触の結果として、前記ゲルの不安定化後に放出され、任意に参照値と比較された、付記１４または１５に記載の腫瘍治療用医薬組成物が投与された患者の生理学的サンプル、例えば、患者の血液、尿、便が、レポーター物質の存在および／または量について検査されることを特徴とする、患者の体内の前記腫瘍特異的生成物の存在および／または量を検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法。
【図１】
2020506929.tif 000002
【図２】
2020506929.tif 000003
【図３】
2020506929.tif 000004
【国際調査報告】
2020506929.tif 000005
2020506929.tif 000006
2020506929.tif 000007
2020506929.tif 000008
2020506929.tif 000009
2020506929.tif 000010
2020506929.tif 000011
2020506929.tif 000012
2020506929.tif 000013
2020506929.tif 000014