(57)【要約】レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、高周波（ＨＦ）電気刺激を用いて治療することができる。これは、ＲＬＳまたはＰＬＭＤを示す被験体を選択するかまたは受け入れることを含む。少なくとも１つの電気刺激電極は、腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの少なくとも１つまたはそれらの少なくとも１つの枝に関連付けられた位置に位置付けられる。ＨＦ電気刺激は被験者に伝達され、ＲＬＳまたはＰＬＭＤに関連する１つまたは複数の症状を軽減または軽減するために５００Ｈｚよりも高く且つ１５，０００Ｈｚ未満の周波数で知覚下および閾値下のＡＣ電気刺激を伝達することを含み得る。電荷平衡制御電流ＨＦの電気刺激波形が用いられ得る。
2020505099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
適用される高周波電気刺激を用いて、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状を治療する方法であって、
少なくとも１つの電気刺激電極を、ＲＬＳまたはＰＬＭＤを有する被験者の腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの少なくとも１つまたはそれらの少なくとも１つの枝に関連する位置に配置すること、
電気刺激を、前記位置に伝達して、ＲＬＳまたはＰＬＭＤに関連する１つまたは複数の症状を低減または軽減することを助けること、を備える方法。
【請求項２】
前記電気刺激を伝達することは、
ＲＬＳまたはＰＬＭＤに関連する１つまたは複数の症状を軽減または軽減するために、５００Ｈｚよりも高く且つ１５，０００Ｈｚ未満の周波数で知覚下および閾値下のＡＣ高周波（ＨＦ）電気刺激を伝達することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記電気刺激を伝達することは、
５ミリアンペア〜３０ミリアンペアの間の制御された電流レベルで電荷平衡ＡＣ制御電流の電気刺激を伝達することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
伝達する前記電気刺激は、４ｋＨｚ〜５ｋＨｚの間の周波数である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記電気刺激を伝達することは、
Ａ−Ｂｅｔａ繊維を対象として活性化する波形を用いて、Ａ−ＤｅｌｔａおよびＣ繊維のうちの少なくとも１つの過活動を抑制するのを助ける、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記電気刺激を伝達することは、
測定された負荷インピーダンスまたはその成分に基づいて設定されるかまたは調整される制御電流の電気刺激を伝達することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記電気刺激を伝達することは、
１５０Ｈｚの周波数を有する基準電気刺激波形と比較された、腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの関連する１つに沿った電気刺激電極からの距離で記録された、Ｃ繊維成分に対するＡ−Ｂｅｔａ繊維のより高い振幅比を有する結果として得られる測定された複合活動電位（ＣＡＰ）を提供する電気刺激波形を用いること、を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ＲＬＳまたはＰＬＭＤを有する被験者を選択するかまたは受け入れることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
伝達する前記電気刺激は、前記被験者のＲＬＳ症状のセンサまたは他の指示に応答して自動的にトリガーされるかまたは調整される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
伝達する前記電気刺激は、被験者のＰＬＭＤ症状のセンサまたは他の指示に応答して自動的にトリガーされるかまたは調整される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
伝達する前記電気刺激は、時刻情報に応答して自動的にトリガーされるかまたは調整される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
伝達する前記電気刺激は、被験者の姿勢のセンサまたは他の指示に応答して自動的にトリガーされるかまたは調整される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
伝達する前記電気刺激は、被験者の睡眠状態または睡眠段階のセンサまたは他の指示に応答して自動的にトリガーされるかまたは調整される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
伝達する電気刺激は、被験者の自律平衡のセンサまたは他の指示に応答して自動的にトリガーされるかまたは調整される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
伝達する前記電気刺激は、被験者の脚または足の動きのセンサまたは他の指示に応答して自動的にトリガーされるかまたは調整される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
伝達する前記電気刺激は、被験者の脚の動きのセンサまたは他の指示に応答して自動的にトリガーされるかまたは調整される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
伝達する前記電気刺激は、被験者の薬剤治療の指示に応答してトリガーされるかまたは調整される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
被験者の薬剤治療に影響を及ぼすために、伝達された前記電気刺激に関する情報を用いることをさらに備える請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
伝達された前記電気刺激、その有効性、または１つまたは複数の症状に関する情報をローカルまたは遠隔の外部装置に通信することをさらに備える請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記電気刺激電極は、腓腹神経またはその少なくとも１つの枝に関連する外部位置に配置する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
外部電気刺激電極は、腓骨神経またはその少なくとも１つの枝に関連する位置に配置される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記電気刺激電極は、大腿神経またはその少なくとも１つの枝に関連する外部位置に配置する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記電気刺激電極は、被験者の膝またはその近くの外部位置に配置する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記電気刺激電極を配置することは、膝スリーブを用いて被験者の膝の被験者の脚の周りに配置することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記電気刺激電極は、被験者のかかとまたはその近くの外部位置に配置される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記電気刺激電極は、被験者の下肢の前部の膝蓋骨の下でかつ脛骨粗面の下方の腓骨対象またはその近くの外部位置に配置される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記電気刺激を伝達することは、
被験者上に配置された外部電極を介して前記電気刺激を経皮的に伝達することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
高周波電気刺激を用いて、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状を治療する装置であって、
腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの少なくとも１つまたはそれらの少なくとも１つの枝に関連する位置で被験者に固定されて、その位置に電気刺激を伝達するように構成された複数の外部電気刺激電極と、
複数の電気刺激電極に適用されるかまたは結合されて、前記複数の電気刺激電極による伝達のために電気刺激を生成する電気刺激生成回路と、
前記電気刺激生成回路に結合されて、前記電気刺激の少なくとも１つのパラメータを制御するコントローラ回路と、備える装置。
【請求項２９】
前記電気刺激生成回路は、
ＲＬＳまたはＰＬＭＤに関連する１つまたは複数の症状を低減または軽減することを助けるように、５００Ｈｚよりも高く且つ１５０００Ｈｚ未満の周波数で前記位置に電気刺激を伝達するように複数の電気刺激電極に結合された知覚下で閾値下のＡＣ電気刺激生成回路を含む、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
前記電気刺激生成回路は、５ミリアンペア〜３０ミリアンペアの間の電流レベルで電気刺激電流を制御するように構成された制御電流回路を含む、請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記電気刺激生成回路は、４ｋＨｚ〜５ｋＨｚの間の周波数を有する制御された電流の電気刺激波形を供給するように構成されている、請求項２９に記載の装置。
【請求項３２】
前記位置に前記装置の少なくとも一部分を保持するスタビライザをさらに備える請求項２８に記載の装置。
【請求項３３】
前記スタビライザは、電気刺激を伝達するために前記位置で被験者に貼付するように構成された皮膚パッチを含む、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
前記スタビライザは、電気刺激を伝達するために前記位置で前記装置を保持するように構成された装着可能なスリーブを含む、請求項３２に記載の装置。
【請求項３５】
ＲＬＳまたはＰＬＭＤの症状、時刻、姿勢の指示、睡眠状態の指示、自律平衡の指示、または脚または足の動きの指示のうちの少なくとも１つに応答して電気刺激をトリガーするかまたは調整するための前記コントローラ回路に結合されたユーザインタフェースを備える請求項２８に記載の装置。
【請求項３６】
ＲＬＳまたはＰＬＭＤの症状、時刻、姿勢の指示、睡眠状態の指示、自律平衡の指示、または脚または足の動きの指示のうちの少なくとも１つに応答して電気刺激をトリガーするかまたは調整するために、前記コントローラ回路に結合されたセンサを備える請求項２８に記載の装置。
【請求項３７】
前記センサは、被験者の少なくとも一部分の動きを検出するように構成された加速度計を含む、請求項３６に記載の装置。
【請求項３８】
前記センサは、時刻の指示を供給するクロック回路を含む、請求項３６に記載の装置。
【請求項３９】
前記センサは、被験者の姿勢を検出するように構成された姿勢センサを含む、請求項３６に記載の装置。
【請求項４０】
前記センサは、被験者の睡眠状態を示すように構成された睡眠センサを含む、請求項３６に記載の装置。
【請求項４１】
前記センサは、被験者の交感神経緊張または副交感神経緊張のうちの少なくとも１つに関する情報を提供するように構成された自動バランスインジケータを含む、請求項３６に記載の装置。
【請求項４２】
前記センサは、
それに応答して前記電気刺激のパラメータを調整するために、被験者に関連するインピーダンスに関する情報を前記コントローラ回路に供給するように構成されたインピーダンスセンサを含む、請求項３６に記載の装置。
【請求項４３】
前記コントローラ回路は、被験者の薬剤治療に関する情報を用いて前記電気刺激のパラメータを開始するかまたは調整するように構成されている、請求項２８に記載の装置。
【請求項４４】
伝達された前記電気刺激、その有効性、または前記１つもしくは複数の症状に関する情報をローカルまたは遠隔の外部装置に通信するように構成された送受信機をさらに備える請求項２８に記載の装置。
【請求項４５】
前記複数の電気刺激電極は、貼付パッチに担持されている、請求項２８に記載の装置。
【請求項４６】
前記装置は、前記貼付パッチによって担持されるかまたは前記貼付パッチに結合された電子回路またはバッテリをさらに備える、請求項４５に記載の装置。
【請求項４７】
人間の被験者のくるぶしの後方および下方の腓腹神経の位置において電気刺激を用いて、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状を治療する装置であって、
装着可能な貼付パッチを備え、
前記貼付パッチは、
腓腹神経の位置で被験者に固定されるように構成された複数の外部電気刺激電極と、
前記貼付パッチからユーザ装着可能かつユーザ着脱可能である電気刺激電子機器ユニットから信号を受信する第１の構成内の複数の電気的接触部と、を含む、装置。
【請求項４８】
前記貼付パッチのサイズおよび形状は、人間の被験者の足首のくるぶしとかかととの間の足の外側に合うように設定されている、請求項４７に記載の装置。
【請求項４９】
前記貼付パッチは、
前記電気刺激電子機器ユニットを受容する中央ローブと、
前記中央ローブから延び、被験者の皮膚に接触するための各電気刺激電極を担持する複数のウイング部と、を含む、請求項４８記載の装置。
【請求項５０】
前記貼付パッチの第１の構成と一致する第２の構成で複数の電気的接触部を含む前記電気刺激電子機器ユニットをさらに備える請求項４８に記載の装置。
【請求項５１】
前記貼付パッチの複数の電気的接触部のうちの１つ以上は、前記電気刺激電子機器ユニットの同様に配置された複数の接触部を引き付けるように磁化されている、請求項４８に記載の装置。
【請求項５２】
前記貼付パッチは、
複数のヒドロゲル電極を担持する下層と、
電子機器ユニットとインタフェースするための複数の電気的接触部を含む上層と、
前記下層によって担持された複数のヒドロゲル電極および前記上層に含まれる複数の電気的接触部への電気的接続を提供する中間層と、を含む、請求項４８に記載の装置。
【請求項５３】
人間の被験者の下肢の前部の膝蓋骨および脛骨粗面の下方の腓骨神経の位置において電気刺激を用いて、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状を治療する装置であって、
装着可能な貼付パッチを備え、
前記貼付パッチは、
前記腓骨神経の位置で被験者に固定されるように構成された複数の外部電気刺激電極と、
前記貼付パッチからユーザ装着可能かつユーザ着脱可能である電気刺激電子機器ユニットから信号を受信する第１の構成内の複数の電気的接触部と、を含む、装置。
【請求項５４】
前記装着可能な貼付パッチは、
脛骨において対向する外側位置および内側位置に配置するための、前記貼付パッチの各端部に複数の電極を含み、
前記第１の構成内の複数の電気的接触部は、前記貼付パッチの複数の端部の一つに配置される、請求項５３に記載の装置。
【請求項５５】
前記装着可能な貼付パッチは、
前記貼付パッチの一方の端部にある電極が、腓骨神経対象上で外側または内側に配置された場合に前記脛骨の前方に位置付けられるように配置された電極を含む、請求項５４に記載の装置。
【請求項５６】
前記貼付パッチは、前記貼付パッチの各端部において反対方向に延びるローブを含み、各ローブは、電極を担持する、請求項５３に記載の装置。
【請求項５７】
前記貼付パッチは、
複数のヒドロゲル電極を担持する下層と、
電子機器ユニットとインタフェースするための複数の電気的接触部を含む上層と、
前記下層によって担持された複数のヒドロゲル電極および前記上層に含まれる複数の電気的接触部への電気的接続を提供する中間層と、を含む、請求項５３に記載の装置。
【請求項５８】
人間の被験者の大腿部の上部の前方の大腿神経位置において電気刺激を用いて、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状を治療する装置であって、
装着可能な貼付パッチを備え、
前記貼付パッチは、
腓骨神経の位置で被験者に固定されるように構成された複数の外部電気刺激電極と、
前記貼付パッチからユーザ装着可能かつユーザ着脱可能である電気刺激電子機器ユニットから信号を受信する第１の構成内の複数の電気的接触部と、を含む、装置。
【請求項５９】
前記装着可能な貼付パッチは、
大腿部において対向する外側位置および内側位置に配置するための、前記貼付パッチの各端部に複数の電極を含み、
前記第１の構成内の複数の電気的接触部は、前記貼付パッチの複数の端部の一つに配置される、請求項５８に記載の装置。
【請求項６０】
前記装着可能な貼付パッチは、
前記貼付パッチの一方の端部にある電極が、大腿神経対象上で外側または内側に配置された場合に、前記大腿部の前方に位置付けられるように配置された帰還電極を含む、請求項５９に記載の装置。
【請求項６１】
前記貼付パッチは、前記貼付パッチの各端部において反対方向に延びるローブを含み、各ローブは、電極を担持する、請求項５８に記載の装置。
【請求項６２】
前記貼付パッチは、
複数のヒドロゲル電極を担持する下層と、
電子機器ユニットとインタフェースするための複数の電気的接触部を含む上層と、
前記下層によって担持された複数のヒドロゲル電極および前記上層に含まれる複数の電気的接触部への電気的接続を提供する中間層と、を含む、請求項５８に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この開示は、概して、しかし限定としてではなく、医学的診断および治療装置および方法に関し、より具体的には、しかし、それに限定されないが、レストレスレッグス症候群または過活動神経治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
厄介な症状を伴う特定の神経障害は、生活の質を乱す可能性がある感覚または他の末梢神経線維の過活動に起因し得る。特に、レストレスレッグス症候群（Restless Legs Syndrome : RLS）および周期性四肢運動障害（Periodic Leg Movement Disorder : PLMD）は、人間の患者の睡眠に大きく影響を及ぼし得るそのような２つの神経学的状態である。ＲＬＳ（ウィリス−エクボム病（Willis-Ekbom Disease : WED）とも呼ばれる）患者は、彼らの下肢（脚）に不快なチクチク感（tingling sensations）を経験することがある。そのような感覚は、四肢を自発的に動かすことによってすぐに軽減することができるが、そうすることはＲＬＳ患者の眠りにつく能力を妨げる可能性がある。ＰＬＭＤ患者は、睡眠期間中に下肢の自発的な運動を経験する可能性がある。これにより、ＰＬＭＤ患者は起きることがある。
【０００３】
Ｂｕｒｂａｎｋ等の２０１５年４月２７日に発行された特許文献１は、例えば、５０Ｈｚと毎分１０回との間の周波数を有する機械的な反対刺激振動を提供することにより、レストレスレッグス症候群を治療する装置および方法に関する。
【０００４】
Ｅｌｂｏｒｎｏの２０１５年３月５日に発行された特許文献２は、脊髄刺激を使用して本態性振戦またはレストレッグス脚症候群を治療する装置および方法に関する。
Ｋｅｎｔの２０１６年１２月８日に公開された特許文献３は、患者の仙骨部または腰部の刺激を使用してレストレスレッグス症候群を治療する方法および装置に関する。
【０００５】
Ｍａｔｓｅｎの２０１５年１月２０日に発行された特許文献４は、２５ボルトの発電機を使用して一定の筋肉収縮を繰り返し引き起こすようなレストレスレッグス治療装置に関する（Ｍａｔｓｅｎの特許文献４の第６欄１７〜４７行を参照）。
【０００６】
Ｌｏｚａｎｏの２０１０年８月１０日に発行された特許文献５は、大脳皮質刺激の使用などの、レストレスレッグス脚症候群を含む運動障害を治療するシステムおよび方法に関する。
【０００７】
原発性ＲＬＳ（例えば、糖尿病、ニューロパチーなど、他の何らかの原発性共存症に続発するものではなく、場合によってはそれ自体が個別に治療可能なＲＬＳ）と診断された患者については、治療の第一の選択（first line）は、行動の変化、睡眠の変化、または運動のうちの１つまたは複数を伴う。治療の第二の選択は、ドーパミン療法または鉄レベル管理、あるいはその両方を含む。治療の第三の選択は、抗痙攣薬、オフラベルのアヘン剤、またはベンゾジアゼピンの１つまたは複数を含む。要するに、ＲＬＳ患者に対する現在の治療法は、深刻な副作用を有する可能性がある主に医薬療法を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第９０１７２７３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１５／００６６１０５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１６／０３５４６０４号明細書
【特許文献４】米国特許第８９３８３０３号明細書
【特許文献５】米国特許第７７７４０６８号明細書
【発明の概要】
【０００９】
本発明者は、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）が高周波（ＨＦ）電気刺激を用いて治療できることを見出した。これは、ＲＬＳまたはＰＬＭＤを提供する被験体を選択するかまたは受け入れることを含み得る。少なくとも１つの電気刺激電極は、腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの少なくとも１つまたはそれらの少なくとも１つの枝に関連付けられた位置に位置付けられる。ＨＦ電気刺激は、ＲＬＳまたはＰＬＭＤに関連する１つまたは複数の症状を軽減または軽減するために被験者に伝達され、５００Ｈｚよりも高く且つ１５，０００Ｈｚ未満の周波数で知覚下および閾値下の交流（ＡＣ）の電気刺激を伝達することを含み得る。電荷平衡制御電流ＨＦの電気刺激波形が用いられ得る。ＨＦ電気刺激は、隣接組織への血流を増大させることなく実行されるように構成され得る。
【００１０】
本発明者は、とりわけ、本明細書に記載されたＨＦの知覚下で閾値下の電気刺激波形および技術が、ＲＬＳ患者によって検知されて実際にはＲＬＳ患者の症状をより不快にする低周波数の経皮的電気神経刺激（transcutaneous electrical neurostimulation : TENS）よりも良好に作用することを見出した。
【００１１】
この概要は、本特許出願の特定事項の概要を提供することを意図している。本発明の排他的または網羅的な説明を提供することを意図するものではない。詳細な説明は、本特許出願に関するさらなる情報を提供するために含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
必ずしも一定の縮尺で描かれていない図面において、同様の符号は異なる図において同様の構成要素を説明することがある。異なる文字の接尾辞を有する類似の符号は、類似の構成要素の異なる事例が表され得る。図面は、概して、例として、しかし限定としてではなく、本明細書で説明されている様々な実施形態を示している。
【図１Ａ】レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）患者の下肢の足首および足の領域の例を例示し、腓腹神経またはその１つ以上の枝を含み得る対象部分を示す。
【図１Ｂ】対象とする腓腹神経またはその枝に極めて近接して配置されて示されている装着可能な外部電気刺激装置の一例を示す。
【図１Ｃ】対象とする腓骨神経の対象領域に極めて近接して配置されて示されている装着可能な外部電気刺激装置の一例を示す。
【図１Ｄ】どのように装着可能な外部電気刺激装置を対象とする大腿神経の対象領域に近接して配置することができるかを示す一例を示す。
【図２】本明細書中に記載されるような特定の対象とされる場所などに適合した電気刺激を伝達することによって特異的に対象とされる特定の作用メカニズムの一例を示す。
【図３】投薬を受けていた重度のＲＬＳを有する患者からの実験的なSuggested Immobilization Test（ＳＩＴ）データである（電気刺激なしの）「ベースライン」ＳＩＴデータおよび（刺激を加えた）「治療」ＳＩＴデータを示す。
【図４】追加の６人の患者の浅腓骨神経対象の「前」および「後」の電気刺激のＳＩＴデータ結果を要約した一例を示す。
【図５】バースト感覚低周波（ＬＦ）ＴＥＮＳ電気刺激波形となり、次いで、知覚下の高周波（ＨＦ）電気刺激波形に直接的に切り替える患者研究からのＳＩＴデータの例を示す。
【図６】結果として生じる複合活動電位（CAP）および印加された電気刺激から離れた距離で検知および記録された各神経線維のサブタイプの寄与の一例を概念的に示す。
【図７】どのように個々の神経線維の成分が検出され得るかの概念的な例を示す。
【図８】対象とする神経内などの特定の神経線維タイプの優先的および非優先的な漸増または活性化を比較するためなどの異なる３つの記録電極波形の概念的な一例を示す。
【図９Ａ】ＨＦ電気刺激がオンにされ次にオフにされて、ＲＬＳ症状が抑制され次いで再開するＳＩＴデータの一例を示す。
【図９Ｂ】本技術による（ＨＦ）経皮的電気刺激波形と比較した典型的な低周波（ＬＦ）経皮的電気神経刺激波形の電気刺激官能比較データの一例を示す。
【図９Ｃ】本願のＨＦ波形を典型的なＬＦのＴＥＮ波形と比較した計算された電荷注入を示す。
【図９Ｄ】試験電気刺激に対するそのような屈曲反射（Fr）応答の概念的な（実データではない）一例を示す。
【図９Ｅ】図２に記載の神経活性化の抑制カスケードの結果を示す末梢神経に印加されるＨＦ電気刺激の存在下での試験電気刺激に対するそのような屈曲反射応答振幅の概念的な（実際のデータではない）一例を示す。
【図１０】開ループＲＬＳ電気刺激治療システムの一例を示す。
【図１１Ａ】閉ループＲＬＳ電気刺激治療システムの一例を示す。
【図１１Ｂ】例えば、可変負荷インピーダンスが存在するときを含む制御電流波形を生成するように構成されるようなＲＬＳ電気刺激システムの複数の部分のブロック図の一例を示す。
【図１１Ｃ】ＲＬＳ電気刺激システムを使用して実行されるような動作方法の複数の部分の一例を全体的に示すフローチャートである。
【図１２】例えば、ＲＬＳ電気刺激治療伝達を制御するために、１つまたは複数のセンサ回路またはユーザ入力デバイス、あるいはその両方を使用する技術の一例を示す。
【図１３】図１２に示し説明した技術と同様の技術の一例を示し、周期性四肢運動障害（PLMD）患者に起こり得るように、対象者が眠りに落ちた後に起こる足の痙攣または動きの症状の発現に対処するように修正されている。
【図１４】１つまたは複数の開ループＲＬＳ電気刺激システムまたは１つまたは複数の閉ループＲＬＳ電気刺激システム、あるいはその両方がクラウドまたは通信ネットワークなどを介して遠隔サーバに通信可能に結合され得る一例を示す。
【図１５】ＲＬＳ電気刺激システムの全てまたは複数の部分を所定の位置に担持または保持するなどのスタビライザの一例を含む。
【図１６Ａ】膝スリーブとともに使用する図１５に示すような使い捨てまたは他の取り外し可能なパッチの様々な層の多層の一例を示す。
【図１６Ｂ】電子機器ユニットに別々に取り付け可能な多層の使い捨てまたは他の取り外し可能なパッチを含むようなスタビライザの複数の部分の一例を示す。
【図１６Ｃ】例えば、取り外し可能な電子機器ユニットを有する下肢の前方部分の膝の真下の腓骨神経対象位置である図１６Ｂの取り外し可能な貼付パッチの配置例を示す。
【図１６Ｄ】図１６Ｂに示されるパッチと同様に、例えば、多層の使い捨てまたは他の取り外し可能なパッチを含むスタビライザの複数の部分の一例を示し、追加のヒドロゲル電極位置を提供するような両側のローブ部分を有するように示されている。
【図１６Ｅ】例えば、取り外し可能な電子機器ユニットを有する下肢の前方部分の膝の真下の腓骨神経対象位置である図１６Ｄの取り外し可能な貼付パッチの配置例を示す。
【図１６Ｆ】ローカル外部インタフェースデバイスの一例を示す。
【図１６Ｇ】ローカル外部インタフェースデバイスのブロック図の一例を示す。
【図１７】経皮的薬剤送達用貼付パッチの一例を示す。
【図１８】本明細書に記載の１つ以上の対象とする神経位置（例えば、大腿神経、腓骨神経、または腓腹神経）に超音波エネルギーを供給するような代替の閉ループ超音波実施形態を示す。
【図１９Ａ】薬剤療法と共に本明細書に記載のＨＦ ＲＬＳ電気刺激療法を使用する方法の一例を示す。
【図１９Ｂ】薬剤療法と共に本明細書に記載のＨＦ ＲＬＳ電気刺激療法を使用する方法の一例を示す。
【図２０】本明細書に記載されるようなＨＦ ＲＬＳ電気刺激療法をオンおよびオフにするように使用される技術の一例を示す。
【図２１】本願のＲＬＳ電気刺激療法システムによって生成可能なＲＬＳ電気刺激波形の一例を示す。
【図２２】短期間の神経適応を抑制または防止するように特に構成された複数の波形パターンの一例を示す。
【図２３】短期間の神経適応を抑制または防止するように特に構成された複数の波形パターンの一例を示す。
【図２４】神経適応を回避することまたは知覚下治療を維持することを補助するような最初にまたは繰り返しのいずれかで、１つまたは複数のＲＬＳ電気刺激パラメータを設定するための屈曲反応情報を使用する技術の一例を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
レストレスレッグス症候群（Restless Legs Syndrome : RLS）または周期性四肢運動障害（Periodic Limb Movement Disorder : PLMD）は、高周波（high frequency : HF）電気刺激を用いて治療されることができる。これは、ＲＬＳまたはＰＬＭＤを示す被験体を選択するかまたは受け入れることを含み得る。少なくとも１つの電気刺激電極は、腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの少なくとも１つまたはそれらの少なくとも１つの枝に関連付けられた位置に位置付けられる。ＨＦ電気刺激は、ＲＬＳまたはＰＬＭＤに関連する１つまたは複数の症状を軽減または軽減するために被験者に伝達され、５００Ｈｚよりも高く且つ１５，０００Ｈｚ未満の周波数で知覚下（subsensory）および閾値下のＡＣ電気刺激を伝達することを含み得る。電荷平衡制御電流ＨＦの電気刺激波形が用いられ得る。
【００１４】
ＲＬＳの病態生理学
ＲＬＳ医薬治療は、特定の場合において、ドーパミン補給（例えば、レボドパ）、ドーパミン作動薬（例えば、ロピニロール、プラミペキソール）、または抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン）を含み得る。
【００１５】
機械的振動パッドのアプローチは、プラセボよりも有効ではないかまたは優れていないと考えられている。多くのＲＬＳ患者は、ＲＬＳ疾患の症状をもはや下肢に生じさせないようにするか、または休息期間および睡眠期間のみに限定され得るいくつかのＲＬＳ薬の副作用であるＲＬＳ疾患の増強に苦しむ可能性がある。結果として、これらのＲＬＳ増強患者の多くは、可能性のある追加の副作用と共に、彼らの状態を管理するために睡眠薬または鎮静剤を服用することになる可能性がある。
【００１６】
人々にＲＬＳを発症させる原因となっている病態生理は、中枢ドーパミン欠乏症を含むと仮定されるかもしれない。レボドパからの劇的で即時の治療効果は、ＲＬＳ患者が重大な脳ドーパミン欠乏症を有しているかもしれないという見解に通じるかもしれない。ＲＬＳにおけるドーパミン異常を実証するための調査は、予想よりも困難でありかつ驚くべき結果をもたらす。初期脳脊髄液（Initial cerebrospinal fluid : CSF）分析は、ドーパミンに関連する主要タンパク質に関して、ＲＬＳ患者と対照患者との間に差がないことを示した。３−オルトメチルドーパミン（3-orthymethyl dopamine : 3-OMD）の反復分析は、２つの独立したサンプルにおいてＣＳＦ内の大幅な増加を示した（Ａｌｌｅｎ、Ｃｏｎｎｏｒ、＆Ｈｙｌａｎｄ、２００９を参照）。さらに、その増加は、ドーパミンの代謝産物、ホモバニリン酸（homovanillic acid : HVA）と相関していた。チロシンヒドロキシラーゼからドーパミンへの代謝経路を考えると、３−ＯＭＤとＨＶＡの両方における増加は、ドーパミン産生の増加をもたらすチロシンヒドロキシラーゼ活性の増加として最もよく説明され得る。
【００１７】
ＲＬＳ患者の脳内ドーパミンがすでに異常に増加している場合、レボドパを投与することによってこれをさらに増加させるとどのように症状が軽減されるのかという問題が発生した。この明らかな矛盾を解決することは、ドーパミン活性とＲＬＳ症状の両方に強い概日性（circadian aspect）があることを認識することを含み得る。
【００１８】
ドーパミン受容体刺激（dopaminergic stimulation）の増加は、おそらく受容体および内部細胞機能の両方でシナプス後細胞のダウンレギュレーション（postsynaptic downregulation）を引き起こす可能性がある。特により重症のＲＬＳの場合について、減少したＤ２受容体の一般的なパターンは、この応答のダウンレギュレーションの一部を表し得る。しかし、ドーパミンは、明らかな概日活性パターンを有し、夕方と夜には減少し、朝には増加する。増加したドーパミン刺激に対するＲＬＳシナプス後細胞調節は、昼間には十分であるかもしれないが、夕方と夜の間にドーパミンレベルが低くなると過剰に補償するように思われる。
【００１９】
このことは、全体的なドーパミンの増加にもかかわらず、相対的な夕方と夜の間のドーパミン不足を引き起こすかもしれない。したがって、どちらかといえば、朝の過敏性（hyperalertness）と、覚醒を伴う夕方および夜の間のＲＬＳ症状の概日パターンは、短くて中断されたＲＬＳ睡眠発現の予想される眠気を妨げるかもしれない。
【００２０】
要するに、ＲＬＳの病態生理は、広範囲の場所および身体で起こり、疾患への多数の経路を有し得る。ＲＬＳの病態生理学的所見は、ドーパミン増強のリスクを減らし、ＲＬＳ症状を管理するより良い方法を開発することの重要性を強調するための治療の進歩を導くのに役立つ。
【００２１】
ＲＬＳの薬理学的治療
ドーパミン作動薬は、ＲＬＳのための第一選択の薬理学療法であり得る。血清フェリチン値が低い値から正常の範囲にある患者は、鉄分補給がＲＬＳ増大を防止または減少させる可能性があるドーパミン作動性治療を受けているＲＬＳ患者と同様に、鉄分補給の恩恵を受ける可能性がある（Ｔｒｅｎｋｗａｌｄｅｒ＆Ｐａｕｌｕｓ、２０１０）。
【００２２】
ＲＬＳに対するドーパミン作動性療法は、ドーパミン作動薬を含み得るが、レボドパは、ＲＬＳに対して使用された最初のドーパミン作動薬であった。ドーパミン作動薬は、有効性パラメータに関してレボドパよりも優れており、これらの薬物では、レボドパよりも少ないＲＬＳ増大が起こり得る。しかしながら、吐き気、血圧低下、またはめまいを含み得るドーパミン作動性の副作用プロファイルは、レボドパではそれほど重大ではないかもしれない。レボドパの限界によって、その有効性の欠如とＲＬＳ増大の両方があり、後者は長期観察研究においてＲＬＳ患者の５０〜７０％で発生した。下記の表１は、ＲＬＳ治療のためのドーパミン作動薬のリストを示す。
【００２３】
【表１】
2020505099.tif 000003
ＲＬＳの電気刺激治療
本技術は、ＲＬＳまたはＰＬＭＤの電気刺激治療を含み得る。本技術は、本発明者がＲＬＳまたはＰＬＭＤに特に有用な電気刺激対象位置であると認識しており、例えば、腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経などの１つまたは複数の特定の選択された神経対象を含み得る。ＲＬＳの症状は、ほとんどの患者にとって下肢に発生することが最も一般的に報告されている。具体的には、ＲＬＳの症状は、前部の前脛骨筋領域と後部の腓腹筋領域に影響を与える。理論に束縛されるものではないが、これらの領域の神経支配から出現する求心性の感覚神経の過活動は、これらの筋肉が活性化するとき（例えば、脚が動かされるとき）に症状を一時的に消滅させる可能性が高い。浅腓骨神経およびその直接末梢伸長枝ならびに腓腹神経およびその直接末梢伸長枝は、脚のこの領域を神経支配する主要な感覚神経である。したがって、そのような神経位置は、ＲＬＳ電気刺激療法の主な対象である。
【００２４】
上肢に起因する症状を報告するＲＬＳまたはＰＬＭＤ患者では、大腿神経およびその直接末梢伸長枝は、感覚神経支配（sensory innervation）の大部分を、脚の後ろの大腿直筋および大腿二頭筋から伝える。したがって、大腿神経は、ＲＬＳ電気刺激のためのさらなる対象位置を提供する。
【００２５】
腓骨神経の位置の例
腓骨神経対象位置には、少なくとも１つの電極、例えば好ましくは浅腓骨神経の真上またはその近くの皮膚の外側に直接的に配置され得る（図１Ｃ）。少なくとも１つの電極は、外側側副靱帯の下の膝の外側、またはその１〜２インチ（２．５４〜５．０８センチメートル）以内に、腓骨の目印の真下に配置され得る。第２の電極は、第１の電極の端部から第２の電極の端部まで少なくとも１インチ（２．５４センチメートル）の間隔があるように配置され得る。第２の電極は、腓骨神経の長さに沿って、例えば脚のさらに下方に配置されるか、あるいは第２の電極は、第１の電極の約１〜２インチ（２．５４〜５．０８センチメートル）下などのように脛骨の真上に配置され得る。一例では、この第２の電極は、脛骨側の内側側副靭帯の真下で、膝の内側に、第１の電極と正対して配置され得る。次いで、電気刺激領域は、所望であれば、例えば、患者による知覚を減少させるために、より短い距離またはより長い距離の間に延びるように、変更されてもよい。
【００２６】
一例では、２つの別々のまたは異なる電気刺激領域が、例えば、膝下の脚において、変調された電気刺激領域を生成するように、脛骨上の第２の電極を共通帰還電極（common return electrode）として使用することによって、印加され得る。
【００２７】
腓腹神経の位置
腓腹神経の位置には、少なくとも１つの電極が、例えば、被験者の足の外側の外果と踵骨との間の位置に、好ましくは、腓腹神経の真上のまたは腓腹神経にできるだけ近い皮膚の外側などに配置され得る。図１Ｂに示されるように、複数の電極は、例えば、外果の２ｃｍの骨量（bony mass）のすぐ後ろに配置される１つの電極を有するように、腓腹神経の一部分の長さに沿って配置され得る。また１つ以上の追加の電極が、例えば、中心電極から横方向に約１．０インチから１．５インチ（３．８１センチメートル）に広がった２つの拡張された「ウイング部（wing）」にそれぞれ含まれるように、中心電極と９０度から１８０度の角度を成すように、これらの追加の電極を腓腹神経の長さに沿って位置付けられるように配置され、例えば、第１の追加電極が、踵骨腱に隣接して配置され、第２の追加電極が、足の外側の外側縦アーチ（lateral longitudinal arch）の基部の上に配置され得る。
【００２８】
大腿神経の位置
大腿神経の位置には、少なくとも１つの電極が、例えば、上側で鼠径靭帯に、外側で縫工筋に、および内側で長内転筋によって囲まれた「大腿三角（femoral triangle）」のほぼ中央の位置に、好ましくは大腿神経の真上の皮膚または大腿神経のできるだけ近い皮膚の外側になどに配置され得る。複数の電極を含み得る複数の例では、そのような追加の電極は、電極縁部から電極縁部まで、第１の電極に対して最小１インチの間隔で位置付けられ、大腿神経の長さに沿って配置するように構成され得る。
【００２９】
本技術は、追加または代替として、例えば、１つまたは複数のＲＬＳ症状を抑制、治療、軽減、予防、または回避するために、特定の神経線維を他の神経線維より優先的に活性化するように特別に構成された電気刺激を含み得る。電気刺激は、（例えば、患者が眠りにつくかまたは眠り続ける能力に影響を与えるほど十分に目立たない）知覚下になるように特別に構成され得る。電気刺激は、閾値未満になる（例えば、患者が眠りにつくかまたは眠り続ける能力を妨げる可能性がある患者の筋肉活性化を回避する）ように特別に構成され得る。電気刺激は、ＲＬＳ症状には効果がないかまたは悪化させることさえあり、それによってＲＬＳ患者の眠りにつく能力を悪化させる伝統的な低周波で求心性（frequency sensory）の経皮的電気神経刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation : TENS）とは極めて異なるように構成され得る。本技術は、開ループ方式で適用され、患者の制御または滴定を可能にし、あるいは閉ループ動作を含み、例えば、睡眠段階などの１つまたは複数の検知または受信される生理学的パラメータに基づく。
【００３０】
図１Ａは、ＲＬＳ患者の下肢の足首および足の領域の例を示しており、例えば、ＲＬＳの症状を抑制、軽減、または排除するように設定された電気刺激を提供するために、電気刺激装置をそれに近接して配置することによって特に対象とすることができるような腓腹神経１００およびその枝１０２Ａ、１０２Ｂ、１０２Ｃを示す。
【００３１】
図１Ｂは、例えば、経皮的電気刺激をそれに伝達するために、対象とする腓腹神経１００またはその枝１０２Ａ〜Ｃに極めて近接して配置されて示されている装着可能な外部電気刺激装置１０４の一例を示す。この例では、電気刺激装置１０４は、例えば、電子機器ユニット１０８に電気的に接続可能な別個のまたは一体化された電極１１０Ａ〜Ｂなどを備えた電子機器ユニット１０８を担持可能である貼付パッチ（adhesive patch）１０６を含み得る。図１Ｂは、電子機器ユニット１０８から別々に貼付パッチ１０２上に配置された電極１１０Ａ〜Ｂを示すが、電極１１０Ａ〜Ｂ（または追加の電極１１０Ｃ（図示せず））の一方または両方は、貼付パッチ１０６の開口部によって患者の皮膚に接触されたままにするように、電子機器ユニット１０８の患者と対向する部分に配置され得る。一例では、電気刺激装置１０４は、踵の方や足首の顆部表面の後ろ側やそれに隣接しているような足の外側側面の近くの脚の後側部など、足の外側表面または内側表面上の位置に付着されるか、そうでなければ固定または安定され得る。
【００３２】
図１Ｃは、深腓骨神経の一部分上のような被験者の膝の真下の前方または側方位置など、被験者の腓骨神経の対象領域１０３に近接して配置されて示されている装着可能な外部電気刺激装置１０４の一例を示す。装着可能な外部電気刺激装置１０４は、代替的にまたは追加的に、前脛骨筋の１つ以上の部分を刺激する（innervate）ことができるような浅腓骨神経の一部の上など、下肢のさらに下方に位置する領域に配置され得る。
【００３３】
図１Ｄは、装着可能な外部電気刺激装置を、大腿前部の上側領域または膝より上の前方のわずかに内側の位置など、対象とする大腿神経の対象領域１０６にどのように近接して配置され得るかを示す一例を示す。
【００３４】
所望の対象位置のいずれにおいても、電気刺激装置１０４は、圧縮ショーツまたはレギンス、圧縮膝ブレース（compression knee brace）、足首ブレース、靴下、レギンス、スリーブなどによって搭載される電気刺激装置１０４のように、装着可能な構成要素または衣服を用いて追加または代替的に配置され得る。
【００３５】
図２は、本明細書中に記載されるような特定の対象とされる場所などに適合した電気刺激を伝達することによって特異的に対象とされる特定の作用メカニズムの一例を示す。しかし、最初の問題として、末梢神経は、表２に要約されるような対応する伝達速度と直径に基づいて、タイプＡ、Ｂ、またはＣに分類され得るような、複数の神経のサブタイプの束で構成されていることに注目すべきである。
【００３６】
【表２】
2020505099.tif 000004
Ａ−ａｌｐｈａおよびＡ−ｂｅｔａ神経線維は、直径が最も大きいものであり、より低い振幅の電気刺激によって対象とされ適用され、表２に要約されているそれらの報告された伝達速度によって証明されるように、最も速く伝達する神経線維である。
【００３７】
理論に縛られることなく、ＲＬＳ症状を軽減することは、図２に関して説明したように、腓腹神経、腓骨神経、大腿神経の位置、またはそこから末梢に延びる神経枝のうちの１つなどの特定の対象部位において１種類以上の神経線維を優先的に適用するように、特別に調整される電気刺激から利益を得ることができると考えられる。
【００３８】
図２において、左側は、症候性ＲＬＳ患者に存在すると考えられる状況を示す。ＲＬＳ症状は、脊髄５−ＨＴ、オピオイド（opioid）またはカンナビノイド（cannabinoid）受容体によって変調される（modulated）不快感として認識される異所性神経活動（ectopic neural activity）を引き起こす可能性がある刺激性または過活動性のＡｌｐｈａ−ｄｅｌｔａおよびＣ線維に起因すると考えられており、該受容体は、この異所性活動パターンを抑制するために抑制性神経伝達物質（ＧＡＢＡ）を放出するＡｌｐｈａ−ｂｅｔａ線維を優先的に適用する（例えば、神経線維の活動を刺激する）ことによって影響され得る。
【００３９】
図２において、右側は、電気刺激が適切に調整され、適切な対象位置に（例えば、腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経の１つ以上に、またはその末梢に伸びる１つ以上の枝に）伝達される場合に存在すると考えられる状況を示す。これらの特に選択された１つ以上の対象神経位置（例えば、腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経の１つ以上、またはその末梢に伸びる１つ以上の枝）への調整された電気刺激は、より速い伝達性のＡｌｐｈａ−ｂｅｔａ線維を活性化して、脊髄５−ＨＴ、オピオイド、またはカンナビノイド受容体によるＧＡＢＡの生成を刺激することができ、それによって、より遅い伝達性のＡｌｐｈａ−ＤｅｌｔａまたはＣ繊維を落ち着かせ、Ａｌｐｈａ−ＤｅｌｔａまたはＣ繊維によって過度の活動性または刺激性のインパルスが発生および伝達されるのを防止することができる。
【００４０】
ＲＬＳ症状の治療の有効性を評価するための１つの技術は、不動化示唆試験（suggested immobilization test : SIT）を実施することである。この場合、ＳＩＴ試験は、治療を施す前に実施され、次いで治療を実施する間またはその後に継続するかまたは再度実施され得る。ＳＩＴの一部として、複数の患者は、例えば６０分間、脚の動きを（例えば、加速度計または他の脚の動きセンサを使用して）記録しながら、脚を外側に伸ばした状態でベッドに背筋を伸ばして座るように依頼され、例えば６０分の期間全体にわたって１０分ごとに０から１０までのスケールで不快感をスコアリングするように依頼され得る。
【００４１】
図３は、（ＳＩＴ試験では投薬を控えていなかった）投薬を受けていた重度のＲＬＳ患者からの実験されたＳＩＴデータの一例を示す。（電気刺激を適用しない）図３に示された「ベースライン」ＳＩＴデータは、ＳＩＴ試験の最初の２０分の間に不快感が増大し、残りのＳＩＴ試験の最大不快感レベルの約６０％で安定したレベルの不快感が続くことを示す。（最初の２０分後に刺激を加えた）「治療」ＳＩＴデータは、同じ患者から次の夜に取得された。電気刺激は、持続時間が８０〜１００マイクロ秒のパルスでそれらの間が２４０〜２５０マイクロ秒の間隔で神経を刺激する波形を生成するようにプログラムされた定電流刺激装置に接続されたヒドロゲル被覆経皮電極（hydrogel-coated transcutaneous electrode）を用いて両方の浅腓骨神経に経皮的に適用される。電気刺激は、２０分に開始される。患者は、電気刺激治療が開始されたときに足の不快な感覚からのほぼ即時の軽減を報告した。選択された電気刺激波形および振幅は、例えば、患者は治療が開始されたかまたは開始されていないかを識別できないような、（電気刺激が患者によって十分に感じられないような）知覚下および（筋肉の活性化は、患者によって報告された視覚的な痙攣または他の感覚によって分かるように、患者において生じなかったような）閾値下である。知覚下および閾値下の電気刺激は、付与されている電気刺激に対する患者の認識を回避または最小限に抑えながら、ＲＬＳの症状を軽減するなど、患者が快適に眠りにつくことができるように、本願のＲＬＳ用途において特に有益であり得る。
【００４２】
図４は、６人のＲＬＳ患者の浅腓骨神経対象の「前」および「後」の電気刺激のＳＩＴデータ結果をまとめた一例を示し、彼らは全員、記録前に施行された国際的なレストレスレッグス症候群スコア（International Restless Legs Syndrome Score : IRLSS）に基づく「重度の」ＲＬＳの基準を満たしていた。図４は、浅腓骨神経の電気刺激を開始することに応答した、ＲＬＳに関連する不快な感覚の減少における顕著な一貫性の一例を示す。
【００４３】
電気刺激波形は、例えば、図２に関して本明細書で説明したように、ＲＬＳ患者では、過活動し且つ不快な感覚を脊髄に伝達するようなより小さい直径のＡ−ＤｅｌｔａおよびＣ繊維からの入力を「ゲート（gate）」または遮断するように作用する大きな直径のＡ−Ｂｅｔａ繊維を活性化するように、周波数、形状、および振幅を特に選択され得る。一例では、制御された電流電気刺激波形は、例えば、５ミリアンペアから３０ミリアンペアの間の制御された電流レベルで供給される電流振幅を有する電荷平衡矩形波電流波形、または１１ミリアンペア〜２５ミリアンペアの間の制御された電流レベルで図４に示す複数の患者に使用されたように、用いられ得る。
【００４４】
本発明者は、とりわけ、高周波（「ＨＦ」、例えば５００Ｈｚと１５０００Ｈｚとの間、さらにより具体的には４ｋＨｚと５ｋＨｚとの間の周波数の）経皮的電気刺激電流波形は、このＲＬＳ用途において、低周波数（「ＬＦ」、例えば「１５０Ｈｚ以下」の）経皮的電気神経刺激（transcutaneous electrical neurostimulation : TENS）波形よりも好ましいことを認識した。これは、ＲＬＳ治療用途では、ＲＬＳ症状を悪化させることが観察されたことから、筋収縮を生じさせない閾値下の電気刺激波形、および（ほとんどの従来のＬＦ感覚ＴＥＮＳ波形、例えば、１５０Ｈｚ以下のような）電気刺激の鋭い感覚を生じさせない知覚下の電気刺激波形で、これらの末梢神経線維（浅腓骨神経など）を対象とすることが重要だからである。理論に縛られるわけではないが、ＲＬＳ症状が存在し、文献で研究されている場合、このことは、あらゆる身体的接触（触覚性痛覚過敏）に対して強い過敏性を有するＲＬＳ患者に起因する可能性がある。高周波（例えば、４０００Ｈｚ〜５０００Ｈｚ）の知覚下の電気刺激波形への切り替えは、図５の例示的なＳＩＴデータに示されるように、一部の患者においてＲＬＳ症状の著しい改善を示した。
【００４５】
図５は、２０分で従来のＬＦ（１５０Ｈｚ）の「バースト（Burst）」ＴＥＮＳ電気刺激波形となり、次いで、３０分でＨＦ（４０００Ｈｚ〜５０００Ｈｚ）の電気刺激波形に直接的に切り替える患者研究からのＳＩＴデータの一例を示す。このＳＩＴ研究の最初の２０分の間（電気刺激なし）では、患者の不快感は、最大可能スコアの０％から８０％に上昇した。ＬＦ  ＴＥＮＳ電気刺激では、患者の不快感レベルは、実際には最大可能スコアの９０％まで増大した。しかし、次いで、ＨＦ電気刺激が開始された後、患者の不快レベルは、最大可能スコアの５０％に低下し、電気刺激が無いかまたはＬＦ  ＴＥＮＳ電気刺激と比較して著しい軽減を示した。
【００４６】
理論に縛られるものではないが、ＨＦ電気刺激を用いたこのＲＬＳ症状の急激な抑制は、図２に関して上述して説明したように、ＧＡＢＡの放出を順番に生じさせて過活動Ａ−ＤｅｌｔａおよびＣ繊維を遮断する対象神経のＡ−Ｂｅｔａ線維の選択的適用（例えば、電気刺激による活性化）が原因であると考えられる。そのような選択的活性化を示す検知波形が取得され得る。これは、必要に応じて、例えば、対象となる神経におけるＡ−Ｂｅｔａ線維の選択的適用を示すなどの所望の活性化パターンを得るために、電気刺激の１つまたは複数のパラメータを再調整することによって、（本明細書に記載されるような神経記録センスアンプチャネルを使用することなど）電気刺激から生じた反応を記録することを含み得る。
【００４７】
図６は、結果として生じる複合活動電位（compound action potential : CAP）、および各神経線維のサブタイプの寄与の一例を概念的に示す図であり、電気刺激が加えられた同じ神経の長さに沿って、加えられた電気刺激の場所から距離「Ｌ」離れて検知され記録され得る。電気刺激位置からの２つの異なる距離「Ｌ」での検知は、図６の概念的な例に示されている。より大きな分離距離「Ｌ」では、異なる神経線維のサブタイプ間の伝達潜時（conduction latency）の差が、例えば、１つ以上の他の神経線維のサブタイプに対して、神経線維のどのサブタイプが特定の電気刺激によって選択的または優先的に適用されたかを示す特定の形態に寄与し得る。
【００４８】
例えば、図６において、より小さい距離「Ｌ」（例えば、約１インチまたは２５ｍｍ）では、平均ＣＡＰに寄与する各神経線維成分を、対応する伝達速度を考慮して観察することは困難であり得る。しかしながら、検知／記録電極が、電気刺激電極から神経の長さに沿ってより遠くに、例えば約８０ｍｍ以上の長さ「Ｌ」に移動されると、別々の神経線維成分が、個々のピークとしてＣＡＰ上に現れ始める。これは、電気刺激後、約６０ｍｓの期間における図６に概念的に示されている。
【００４９】
検知／記録されたＣＡＰに基づいて、例えば、Ａ−Ｂｅｔａ繊維のような繊維の選択されたサブセットのみを優先的に活性化するために、１つまたは複数の電気刺激波形を構成または最適化することが可能である。神経線維活性化を検出するこの方法は、技術文献において研究され報告されている。（例えば、Ｑｉｎｇら、IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng.２０１５年１１月，２３（６）：９３６−４５）
図７は、どのように個々の神経線維成分が検出され得るかの概念的な例を示す。これは、その上流で刺激されている神経の長さに沿って１つ以上の特定の位置に配置される記録電極に接続され得る神経記録アンプシステムを使用することを含み得る。
【００５０】
図８は、３つの異なる記録電極波形の概念的な一例を示している。図８の例では、一番上の波形は、特定の神経線維タイプが印加される電気刺激によって選択的または優先的に適用されない場合に生じた反応事例を示す。図８において、中央の波形は、より高速でより高い周波数のＡ−Ｄｅｌｔａの生じた電位の欠如または省略において、より低速でより低い周波数のＣ繊維の生じた電位の存在または優位性によって示されるように、Ｃ線維が、印加される電気刺激によって優先的に適用されて生じた反応波形の一例を示す。下の波形は、より低速でより低い周波数のＣ繊維の生じた電位の欠如または省略において、より高速でより高い周波数のＡ−Ｄｅｌｔａの生じた電位の存在または優位性によって示されるように、Ａ−Ｄｅｌｔａ線維が、印加される電気刺激によって優先的に適用されて生じた反応波形の一例を示す。
【００５１】
一例では、ＣＡＰは検知、記録、または測定され得る。電気刺激の１つまたは複数のパラメータは、たとえば、明細書に説明されているように、Ａ−Ｄｅｌｔａ繊維の選択的な適用など、１つまたは複数の特定の神経線維のサブタイプの優先的な適用を示す所望のＣＡＰ応答を取得するように調整または最適化され得る。このシステムは、対象とする末梢神経（例えば、腓骨、腓腹、大腿骨、またはその枝）等の対象神経の指定された対象位置を電気刺激するための一組の経皮的電極と、例えば、結果として生じた反応信号を記録するために対象神経またはその対象とする枝の下流に配置された記録電極と、を含み得る。
【００５２】
例示的で非限定的な例では、最初に、例えば特定の周波数（例えば４〜５キロヘルツの間の周波数）で指定された期間（例えば、＜１０ミリ秒）の間に、電気刺激のバーストが、特定の電気刺激位置に印加され得る。第二に、電気刺激電極位置から特定の距離に配置された複数のヒドロゲル記録電極を使用して、結果として生じたＣＡＰは、電気的に接続された神経アンプチャネル（neural amplifier channel）を使用して検知され得る。第三に、電気刺激強度は、例えば、最大の生じたＣＡＰ振幅が検知または記録された信号において観察されるまで、増大され得る。第四に、それらの特徴的な個々のピークからの１つまたは複数の成分Ａ−Ｄｅｌｔａ、Ａ−Ｂｅｔａ、またはＣ繊維の寄与は、例えば、電気刺激の複数のバーストにわたって、検出および平均化され得る。第五に、１つ以上の電気刺激パラメータは、例えば、より低い強度の電気刺激のために、１つの神経線維タイプのサブセットを他のものより優先的に適用するために、記録されたＣＡＰ成分の複数の振幅ピークを修正するように、調整され得る。
【００５３】
同様に、特定の電気刺激波形が１つ以上の神経線維タイプのサブセットを他のものより優先的に適用しているかどうかを検出するために、電気刺激の被試験デバイス（device under test : DUT）は、神経対象を表す試験インピーダンスに適用されて、例えば、電気刺激波形を特徴付ける。その後、特徴付けられた電気刺激波形は、例えば、下流で生じたＣＡＰおよび１つまたは複数の神経線維のタイプに起因する成分を観察するために、対象神経位置に適用され得る。次に、電気刺激波形の１つまたは複数のパラメータは、例えば、生じた反応波形の１つまたは複数の他の成分に対して前に特徴付けられた電気刺激波形に反応して生じた特に強調された成分が減少または消失するかどうかを判定するように、変更され得る。例えば、電気刺激パラメータのうちの１つまたは複数のパラメータが、生じたＣＡＰのＣの成分に対して、生じたＣＡＰで観察されるＡ−Ｄｅｌｔａの成分を減少させる場合、特徴付けられた電気刺激波形は、Ｃ線維のサブタイプに対して、Ａ−Ｄｅｌｔａ神経線維のサブタイプを優先的に適用するように特に調整されると結論付けられる。理論に縛られることなく、本明細書で説明されるように、これは、例えば、対象とされる神経からの異所性放電活動を抑制または抑制するのを助けて１つまたは複数のＲＬＳ症状を軽減するように、脊髄の後角（dorsal horn）においてＧＡＢＡを放出するために望ましい。
【００５４】
理論に縛られることなく、本明細書において図２に関して説明したように、より大きな直径のＡ−Ｂｅｔａの繊維（またはＬｌｏｙｄの分類によるとタイプＩＩの繊維）の活性化は、例えば、線維（Ａ−ＤｅｌｔａおよびＣ線維またはタイプＩＩＩおよびタイプＩＶのそれぞれ）を伝達する有害な刺激からの活動を抑制するＧＡＢＡの放出を促進することによる、抑制効果を有する。これは、図２に関して説明されており、重度のＲＬＳ症状を有する患者から得られた臨床結果で本発明者によって確認された。
【００５５】
一例では、図２に関して説明したようなシグナリングカスケード（signaling cascade）は、例えば、ＲＬＳ症状のほぼ瞬時の抑制を示した浅腓骨神経または腓腹神経（またはその枝）のような一つ以上の末梢神経などの１つまたは複数の選択された繊維（例えば、Ａ−Ｂｅｔａなど）を活性化することによって達成され得る。一例では、これは、例えば、周波数が５００Ｈｚ〜１０，０００Ｈｚの範囲、パルス幅が５０μＳ〜１ｍｓの範囲、電流振幅が１〜３０ｍＡの範囲など、慎重に選択された波形の電気刺激を使用することによって設定され得る。
【００５６】
特定の例では、臨床データは、１５０ＨｚのＬＦ波形と４，０００Ｈｚの別のＨＦ波形とを５０〜１００μｓのパルス幅で切り替えることによって取得された。これは、ＬＦ波形とＨＦ波形との間の有効性の比較を可能にした。
【００５７】
別の例では、４０００〜５０００Ｈｚのランダムに変化する周波数波形は、第１の波形から周波数を例えば１００〜１５０Ｈｚだけ離されかつまたほぼ同じ４０００〜５０００Ｈｚの範囲（例えば、第２の周波数を４１００〜５１００Ｈｚの間で変化させる）で変化させる第２の波形と同時に適用され得る。
【００５８】
図９Ａは、初期の２０分後にＨＦ電気刺激が開始されてＲＬＳ症状のほぼ瞬時の抑制を提供し、その後、４０分で再びオフにされてＲＬＳ症状の再発が生じるＳＩＴデータの一例を示し、これは、図２に関して上述したような我々の提案した作用メカニズムの利益を提供すると信じられる。
【００５９】
図９Ｂは、Ｎ＝５の健常の被験者における本技術による（ＨＦ）経皮的電気刺激波形と比較した典型的な低周波（ＬＦ）経皮的電気神経刺激波形の電気刺激官能比較データの一例を示す。
【００６０】
ＨＦ電気刺激波形のパラメータは、患者によって報告された最小の感覚認知閾値に対して最大の対象神経線維の活性化を補償にするように、慎重に選択され得る。図９Ｂに示すように、Ｎ＝５の健常の被験者に対して実施した無作為の盲検実験試験（blinded experimental tests）では、ＨＦ電気刺激波形が、４０００〜５０００Ｈｚの間で選択された周波数で印加され、１５０Ｈｚ以下の典型的なＬＦ  ＴＥＮＳ波形と比較して、任意の知覚が患者によって報告される前に、一貫してより大量の電流を組織に供給することができた。図９Ｂに示すように、患者が不快を報告した閾値においても同様の差が見られる。
【００６１】
図９Ｃは、波形形状およびパルス幅に基づく計算によれば、（例えば４０００〜５０００Ｈｚの間の）本技術のＨＦ波形は、電気刺激が知覚されるようになる前、または電気刺激が不快になる前に、（例えば、１５０Ｈｚ以下の）従来のＬＦ  ＴＥＮＳよりも４７〜４９倍多い電荷を対象とする組織に注入することができる。
【００６２】
図９Ｄおよび９Ｅは、治療を受けている患者において、例えば、電気刺激波形パターンを設定または改善するために、（例えば、本明細書に記載のＣＡＰ技術に対して追加的または代替的に使用できる）電気刺激技術に対する屈曲反射（flexor reflex : Ｆｒ）の使用例を示す。屈曲または屈筋反射（Ｆｒ）は、欧州神経学会連合（European Federation of Neurological Societies : EFSN）のガイドラインで述べられているように、鎮痛薬療法（analgesic therapies）の有効性を評価するために使用される神経生理学的ツールである。このＦｒ応答は、感覚神経（例えば、腓腹神経）の電気刺激によって生じ、同側の肢（例えば、大腿二頭筋）の屈筋から記録され得る。Ｆｒは、早期反応、ＲＩＩ反射（ＲＩＩｒ）、および後期反応、ＲＩＩＩ反射（ＲＩＩＩｒ）を含む。ＲＩＩＩｒは、非侵害受容性Ａ−ｂｅｔａ線維媒介応答であり、一方、ＲＩＩＩｒは、高閾値侵害受容性Ａ−ｄｅｌｔａ線維媒介反射であり、ＲＩＩＩｒの閾値は、疼痛閾値（pain threshold）および疼痛知覚のレベルに関連する反射の大きさに対応することが示される。ＲＩＩＩｒは、より安定で確実に測定される反射であり、その振幅は、侵害受容性Ａ−Ｄｅｌｔａ活性化の量と相関した疼痛知覚の強度と相関している。
【００６３】
一例では、下肢屈曲反応は、右外果の後ろに適用された複数の表面電極を介して経皮的電気刺激を腓腹神経に伝達し、大腿二頭筋の同側のブレビスヘッド（brevis head）からの反応を記録することによって取得され得る。刺激は、一連の５つの電気パルス（例えば、１００〜２５０Ｈｚの間の周波数で１〜５ミリ秒の持続時間）を含み、５〜２０秒の間の間隔などでランダムにまたは擬似ランダムに伝達され得る。図９Ｄは、試験電気刺激に対するそのような屈曲反射（Fr）応答の概念的な（実データではない）一例を示す。信頼性のあるＲＩＩＩｒ波形を生成するのに必要とされる刺激電流の量は、感覚閾値として記録され、その後、電気刺激は、それが患者の感覚閾値を下回り、患者によって感じられないように、知覚下になるように調整され得る。
【００６４】
ＨＦ電気刺激波形が末梢神経（例えば、浅腓骨神経）に印加されると、屈曲反射応答（ＲＩＩＩｒ成分）の振幅の減少が観察され、図９Ｅに示されるこれをどのように測定することができるかを示す概念的な（実際のデータではない）例を用いて、図２に記載される神経活性化の抑制カスケードの結果を示す。
【００６５】
図１０では、ＲＬＳ治療システム１０００は、コントローラ回路１００２、バッテリ１０１０、電力変換回路１００８、電気刺激波形生成回路１００６、ユーザ入力デバイス１０２、および複数の患者電極１０１４を含み得る。一例では、複数の患者電極は、例えば、電気刺激エネルギーの経皮的印加のために貼付皮膚パッチ上に配置される複数の外部電極を含み得る。一例では、複数の患者電極は、対象とする位置で対象神経（例えば、腓腹神経）を囲むように埋め込まれて所望の位置に複数の電極を配置することができる神経カフ（nerve cuff）などの埋込型電極（implantable electrode）を含む。複数の埋込型電子機器は、電気刺激の伝達を制御するなどのために、神経カフ上に含められ得る。複数の埋込型電子機器は、外部の経皮電気送信（transcutaneous electrical transmission : TET）源から複数の埋込型電子機器上のエネルギー受信デバイスに無線で結合可能なＲＦまたは誘導結合エネルギーによって全部または部分的に給電され得る。
【００６６】
コントローラ回路１００２は、例えば、バッテリ１０１０または他の電源によって電力供給されるマイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、プログラマブル論理回路などを含み得る。バッテリは、例えば、複数の患者電極１０１４を介して対象に電気刺激を伝達するためにバッテリの電圧および電流を所望の出力電圧および電流に変換するバック（buck）電力変換回路、ブースト（boost）電力変換回路、バックブースト電力変換回路、または他の誘導性もしくは容量性もしくは他の回路のうちの１つまたは複数を含み得る電力変換回路１００８に結合され得る。電気刺激波形生成回路１００６は、電力変換回路１００８から変換された電力信号を受け取り、本明細書に記載されるようなＨＦ電気刺激波形のような適切な電気刺激波形を生成することができる。例えば、電気刺激波形生成器は、例えば、４ｋＨｚ〜５ｋＨｚの範囲内の周波数および５ミリアンペア〜３０ミリアンペア（例えば、５ｍＡ、１０ｍＡ、１５ｍＡ、２０ｍＡ、２５ｍＡ、または３０ｍＡのレベル、または必要に応じてより細かい分解能で）の範囲内の所望のレベルに設定されるコントローラ回路１００２によって制御される電流振幅を有するＨＦ電気刺激制御電流波形を生成するようにコントローラ回路１００２によって構成され得る。
【００６７】
図１０の例および開ループＲＬＳ治療システム１０００では、タイマー回路１００４は、コントローラ回路１００２に含めるか、または結合され、例えば、スイッチまたは他のユーザ入力デバイス１０１２を用いることによって、ＲＬＳ電気刺激治療が開始された後に適用される期間を制御する。タイマーによって設定された「オン」期間が終了した後、ＲＬＳ電気刺激治療は、自動的にオフにされ、それによってバッテリ１０１０から引き出される電力を節約する。一例では、タイマー期間は、患者がＲＬＳ電気刺激治療の助けを借りて眠りに落ちるのに予想される期間であり、例えば、プログラム可能または他の特定の治療期間値（例えば、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、５０分、５５分、１時間など）である。一例では、治療は、突然オフされるのではなく、タイマーの終了時に漸減され得る（ramped down)。漸減期間は、治療期間の特定の割合（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％など）で指定され得る。タイマー回路１００４は、例えば、上述のように、時刻が、タイマー回路１００４によってタイミングを合わされる電気刺激治療期間値などの電気刺激治療セッションを開始するために使用されるように、クロック回路を含み得る。
【００６８】
図１１Ａは、閉ループＲＬＳ電気刺激治療システム１１００の一例を示しており、図１０に示して説明した開ループＲＬＳ電気刺激治療システムと類似している。ただし、タイマー１００４は、センサ回路１１０４によって置換または増強され得る。センサ回路１１０４は、患者の生理学的または他の類似のパラメータを検知し、センサ回路１１０４によって検知されたパラメータに関する情報を使用して治療を制御するように使用され得る。
【００６９】
例えば、ＲＬＳ電気刺激治療システム１１００が患者の足または下肢に装着されている場合、センサ回路１１０４は、患者の脚の動きを検知するように構成される加速度計または他のモーションセンサを含み得る。検知された脚の動きに関する情報は、電気刺激のパラメータを制御するためにコントローラ回路１００２によって使用され得る。例えば、閾値数の症候性ＲＬＳ下肢痙攣または運動が特定の第１の検知期間内（例えば、１分、２分、５分、または２０分などに特定された期間内）に検知された場合、電気刺激は、開始され得る。これは、例えば、睡眠中に脚の痙攣や運動を経験するＰＬＭＤ患者において、症状を緩和して患者が眠っているのを支援するのを助けるために自動的に治療を開始（または増大）するのに役立つ。一例では、ＲＬＳ下肢痙攣または運動が特定の第２の検知期間内（例えば、１分、２分、５分、または２０分などに特定された期間内）に検知されないとき、電気刺激は、オフにされ得る（または、漸減されるかまたはランプ・オフされ得る（ramped off））。一例では、電気刺激の振幅は、ＲＬＳ電気刺激治療が提供されていた特定の第３の検知期間内にＲＬＳ痙攣または運動が検知された（例えば、５分、１０分などに特定され得る期間を超えて持続する）とき、増大され得る。
【００７０】
一例では、センサ回路１１０４は、心拍数変動（heart rate variability : HRV）ベースまたは他の睡眠センサを含み、例えば、患者が眠りについたかどうかを検知し、その後、電気刺激をオフにする（または漸減されるかまたはランプ・オフする）か、または睡眠段階を検出し、患者の睡眠段階に基づいて電気刺激パラメータを調整するように構成され得る。睡眠センサは、例えば、被験者が眠っている間に脚の痙攣または運動を検出し、それに応答して電気刺激療法を自動的にオン（または増大）させるように、加速度計とともに含めて使用され得る。これは、例えば、睡眠中に脚の痙攣や運動を経験するＰＬＭＤ患者において、症状を緩和して患者が眠っているのを助けるのを助けるために自動的に治療を開始（または増大）するのに役立つ。
【００７１】
図１１Ｂは、例えば、複数の電気刺激電極１０１４とそのような複数の電気刺激電極１０１４によって接触される患者の皮膚または他の組織との間の界面に存在する可変インピーダンスで制御電流波形（例えば、特定の定電流振幅ＡＣ電気刺激）を生成するように構成され得るＲＬＳ電気刺激システム１１１０の複数の部分のブロック図の一例を示す。
【００７２】
図１１Ｂにおいて、電力管理回路１１１８は、１つまたは複数の充電式バッテリまたは他のバッテリ１１１０などの電源に電気的に接続されるか、そうでなければ（例えば無線で）インタフェース接続され得る。電力管理回路１１１８は、バッテリ１１１０内に残っている充電量または他の使用可能時間のインジケータに関する情報を提供することができるようなバッテリ使用可能性表示を監視することができる。電力管理回路１１１８は、プログラム可能な、指定可能な、または他の閾値を下回ったときなどに、警告を提供するか、またはバッテリ１１１０の１つまたは複数の自動再充電（たとえば、ワイヤレスまたはその他）をトリガーすることができる。
【００７３】
バッテリ１１１０は、例えば、プログラム可能な出力ＤＣ電圧（例えば、１２Ｖ、２０Ｖ、３０Ｖ、または他の特定のＤＣ出力電圧）を生成することができるバックブーストコンバータ回路１１２０に電気的に接続されるか、そうでなければ（例えば、電力管理回路１１１８を介して）インタフェースされることができる。必要とされるＤＣ出力電圧は、例えば、変化する電極−組織界面インピーダンスなどによって変化する検知された負荷インピーダンスに基づいて、コントローラ回路１００２によって決定され得る。負荷インピーダンスは、インピーダンス検出回路１１１９を使用して測定され得る。インピーダンス検出回路１１１９は、例えば、電極で電流を検出することができる１つまたは複数の電流検出抵抗器を含み得る。電流検出抵抗器によって検出された電流は、電流検出抵抗器によって電圧信号に変換され得る。結果として生じる電圧信号は、増幅器１１２２の１つまたは複数の入力で受け取り、電圧増幅器１１２２によってバッファリングまたは増幅され得る。結果として生じるバッファリングまたは増幅された電圧信号は、例えば、コントローラ回路１００２に含まれるかまたはそれに接続されるアナログ−デジタル変換（analog-to-digital converter : ADC）回路によってデジタル化され得る。
【００７４】
コントローラ１００２は、他の情報と組み合わせてコントローラ１００２によって使用され得る検出された負荷インピーダンスを使用することができ、例えば、所望の電気刺激を生成するために必要とされるバックブーストコンバータ１１２０のＤＣ出力電圧の大きさを決定し、電気刺激の治療効果を提供または最大化しながらバッテリ電力を節約する。コントローラ１００２は、例えば、コントローラ１００２によって生成された１つまたは複数の記憶された電気刺激波形パラメータを使用することによって、所望の電気刺激の１つまたは複数のパターンを設定することができる。コントローラ１００２は、例えば、デジタル−アナログ（digital-to-analog : D/A）変換器１１０６を使用して１つまたは複数のアナログ電気刺激制御電圧波形を生成するために、１つまたは複数の記憶された電気刺激パラメータを使用することができる。
【００７５】
結果として生じる１つまたは複数の生成されたアナログ電気刺激制御電圧波形は、比例、制御、負荷非依存電流に変換され、例えば、１つまたは複数のオペアンプベースの電流ポンプ１１０８を使用することを含む。結果として生じる制御電流電気刺激信号は、所望の対応する電極１０１４に経路指定され得る。そのような経路指定は、マルチプレクサまたはスイッチマトリックス１１１６を使用することを含み得る。一例では、スイッチマトリックス１１１６は、図１１Ｂの例に示すように、１つまたは複数の単極双投（single-pole double-thrown : SPDT）スイッチを含み、このスイッチは、例えば、複数の電極コンタクト１０１４を用いて、制御電流電気刺激信号を１つ以上の対象位置で組織と選択的にインタフェースさせることによって、電荷平衡をとるか、あるいは電気刺激波形を調整または最適化するために電気刺激の極性、生成される電気刺激領域の方向を指示するように、コントローラ１００２によって操作され制御され得る。
【００７６】
一例では、コントローラ１００２は、例えば、ローカルの外部ユニットまたはリモートサーバと通信するかまたは情報を交換するために、Ｗｉ−ＦｉやＢｌｕｅｔｏｏｔｈなどのプロトコルに従うトランシーバ回路を含む双方向または他の無線通信回路１０１７とインタフェースされ得る。またユーザ入力モジュール１０１２は、コントローラ１００２とインタフェースするように構成され、１つまたは複数の押しボタンまたはＬＥＤライトなどの患者と、介護者と、または他のユーザと対話するための１つまたは複数の補助（ａｉｄ）を含み、例えば、情報を通信して、１つ以上の状態更新を提供するか、またはＲＬＳ電気刺激システム１１１０またはその１つ以上の構成要素をオンまたはオフにすることができる。
【００７７】
図１１Ｂに示す例の１つまたは複数の部分は、図１１Ａに示される例の１つまたは複数の部分と、図１０に示される例の１つまたは複数の部分と、あるいは本明細書に示されるかまたは記載されているような１つまたは複数の他の例の１つまたは複数の部分と組み合わすことができる。
【００７８】
図１１Ｃは、ＲＬＳ電気刺激システム１１３０を使用して実行されるような方法１１３０の複数の部分の一例を全体的に示すフローチャートである。１１３２において、そのような情報をコントローラ回路１００２内のまたはそれに結合されたメモリ記憶装置にプログラムすることなどによって、１つまたは複数の電気刺激パラメータが設定され得る。そのような複数の電気刺激パラメータの例は、振幅、周波数、パルス幅、デューティサイクル、パルス繰り返し周波数などのうちの１つまたは複数を含み得る。１１３４において、複数の電極１０１４を介するなどして、試験電気刺激波形が被験者に伝達され得る。１１３６において、電極−皮膚界面インピーダンスなどの負荷インピーダンスまたはその成分が、例えば、コントローラ回路１００２によって、インピーダンス測定回路１１１９を使用して測定可能であり且つ増幅回路１１２２によってバッファリングまたは増幅可能な検出されたインピーダンス信号を用いて、算出され得る。既知の電圧振幅信号を出力して応答電流信号を測定すること（またはその逆）によって、そのようなインピーダンスは決定され得る。１１３８において、応答信号データまたは算出されたインピーダンスデータは、例えば、それをコントローラ回路１００２内などのメモリ位置に記憶することによってログに記録され得る（logged）。１１４０において、測定された電極−皮膚界面インピーダンスが特定の「正常」範囲外にあるかどうかを判定し、例えば、通常のインピーダンス範囲を設定するための比較の１つまたは複数の基準値が提供されるコントローラ回路１００２内または他の場所で１つまたは複数の比較回路を用いることを含み得る。測定されたインピーダンスデータが正常範囲外であると判定された場合、１１４２において、患者または他のユーザに対して警告を発して、例えば、電極１０１４の交換を促し、且つエラー状態が、コントローラ回路１１１７に記録されるか、またはローカルもしくは遠隔のインタフェースデバイスもしくはサーバーシステムに通信され得る。そうではなく、１１４０において、測定されたインピーダンスデータが正常範囲内にあると判定された場合、１１４４において、測定されたインピーダンスデータがコントローラ回路１１１７に記録されるか、またはローカルもしくは遠隔のインタフェースデバイスもしくはサーバーシステムに通信され得る。
【００７９】
図１１Ｃにおいて、１１３６において皮膚−電極界面インピーダンスが計算された後、１１４６において、この情報が、例えば、図１１Ｂを参照して説明されたように適切なＨＦ電気刺激波形を生成する際に使用するために、バックブーストコンバータ回路１１２０によって提供されるＤＣ出力電圧を設定するように用いられ得る。１１４８において、生成されたＨＦ電気刺激波形は、複数の電極１０１４を介して患者に印加され得る。１１５０において、生成されたＨＦ電気刺激波形は測定され得る。これは、例えば、検知抵抗器の両端間の電圧を測定して電気刺激波形電流を示す測定値を提供することによって、ＨＦ電気刺激波形電流を測定することを含み得る。１１５２において、電気刺激値の測定値は、飽和しきい値と比較され、例えば、コントローラ回路１１０２内に含めるコンパレータを使用することを含み得る。比較の結果が飽和状態（saturation condition）の存在を示す場合、１１５４において、バックブーストコンバータ回路１１２０のＤＣ出力電圧は、その後の電気刺激エネルギーの印加のために増大され得る。そうでなければ、バックブーストコンバータのＤＣ出力電圧は、その後の電気刺激エネルギーの印加のために維持され得る。
【００８０】
図１２は、閉ループＲＬＳ電気刺激治療システム１１００などによる、ＲＬＳ電気刺激療法伝達を制御するためなどに、１つまたは複数のセンサ回路１１０４またはユーザ入力デバイス１０２、あるいはその両方を使用する技術１２００の一例を示す。１２０２において、ＲＬＳ治療伝達を制御するために、例えば、コントローラ回路１００２によって、ユーザ入力の１つまたは複数が受け取られ（１２０２Ａ）、３Ｄ加速度計入力が受け取られ（１２０２Ｂ）、検知心拍数（ＨＲ）または呼吸入力信号が受け取られ（１２０２Ｃ）、検知された皮膚インピーダンス入力信号が受け取られ（１２０２Ｄ）、例えば、１２０４において患者が眠りにつくことを試みているかどうか、または１２０６において睡眠の開始が検出されたかどうかを判断する際に使用する。
【００８１】
例えば、患者が眠りに入ることを意図していることをシステム１１００に信号を伝達するために、１２０２Ａにおいて、ユーザは、スイッチを作動させるか、または他のユーザ入力を提供し得る。睡眠検出は、例えば、１２０２Ｂにおいて３Ｄ加速度計からの情報を使用して、患者の姿勢（例えば、直立対横臥）または患者の下肢の位置を決定すること、あるいは脚の動きが脚の痙攣または運動などのＲＬＳ症状を示すか、または睡眠と一致しているかどうかを判定することによって、コントローラ回路１００２によって実行され得る。心拍数は、（例えば、複数の患者電極１０１４を介して、または患者と接触するように配置または位置付けられた別個の電極を介して）検出され、心拍数変動（heart rate variability : HRV）パラメータは、コントローラ回路１００２によって検知された心拍数信号から計算され得る。ＨＲＶは、睡眠を検出するか、または特定の睡眠状態を検出するために使用され得る。呼吸（ブリージング）信号は、例えば、検出されたインピーダンスを調整するインピーダンスセンサを使用して呼吸を検出することによって、（例えば、複数の患者電極１０１４を介して、または患者と接触して配置または位置付けられた別個の電極を介して）検出され得る。睡眠段階情報は、例えば、コントローラ回路１００２によって実行される信号処理によって、呼吸信号から抽出され得る。睡眠段階情報は、例えば、患者がこの情報を使用する、例えばコントローラ回路１００２に通信する複数の他の睡眠監視プロダクトとインタフェースすることによって取得され得る。皮膚インピーダンスセンサは、例えば、コントローラ回路１００２によって実行されるような情報を処理することによって、複数の患者電極１０１４または他の皮膚インピーダンスの変化を使用して周波数依存インピーダンスを検出するように用いられ、例えば、被験者の睡眠段階に関する情報を提供することができる。
【００８２】
自律平衡センサまたはインジケータは、被験者の交感神経系と副交感神経系のバランスの状態を検出するように用いられ得る。そのような情報は、電気刺激パラメータを調整するために用いられ得る。これは、電気刺激レベルを調整して副交感神経系のアサーション（assertion）と比較してより高いレベルの交感神経系のアサーションに対応するより高度の電気刺激を提供することを含み得る。
【００８３】
姿勢センサは、患者の姿勢の状態を検出するように使用され、その情報は、１つまたは複数の電気刺激パラメータを調整するために使用され得る。例えば、患者が横臥位で横になって寝ようとしているときとは対照的に、（例えば飛行機の座席で）患者が真っ直ぐに寝ようとしているときに悪化するＲＬＳ症状を有する患者では、そのような姿勢情報が使用されて、前者のケースが発生したときと比較して、後者のケースが発生したときの電気刺激療法の滴定を増加させる。
【００８４】
１２０４において、患者／ユーザが眠りにつくことを試みているかどうかが判定され得る。例えば、患者が眠りにつこうとしていることをシステム１１００に信号を伝達するために、１２０２Ａにおいて、ユーザは、スイッチを作動させるか、または他のユーザ入力を提供し得る。一例では、患者の横臥位への移行は、患者が眠りにつこうとしていることの指標として使用され得る。
【００８５】
１２０４において、患者／ユーザが眠りにつこうとしている場合、１２０８において、ＲＬＳ電気刺激治療が開始され、またはすでに進行中の場合は継続され得る。そうではなく、１２０４において、患者／ユーザが眠りにつこうとしていない場合、プロセスフローは、（もしあれば）進行中のＲＬＳ電気刺激治療を漸減させて停止させる「１２１０」に進み得る。１２０８において、ＲＬＳ治療の開始は、一例では、患者における以前の有効性に基づいて選択され記憶された一組の電気刺激パラメータを含む初期の一組の電気刺激パラメータ値を使用して治療を開始することを含み得る。そのような有効性は、有効性をランク付けするユーザ調査入力によって、またはＲＬＳ電気刺激治療セッションを開始した後の経時的なＲＬＳ症状のひどさ（quantity）（例えば、脚の痙攣または運動）を検出することによって判定され得る。また、複数の電気刺激パラメータ値は、例えば、コントローラ回路１００２と通信することができる、複数のオンボードセンサ（on-board sensors）１１０４のうちの１つを使用するか、または患者が使用可能な異なる睡眠監視デバイスを使用するかのいずれかでコントローラ回路１００２によって検出される睡眠段階（例えば、Ｎ１〜Ｎ４、ＲＥＭ／ＮＲＥＭなど）に基づいて選択され得る。一例として、コントローラ回路１００２は、患者の任意の睡眠障害を防ぐためなど、軽いまたは初期の睡眠段階が検出されたときに、知覚が低くなるように最適化された電気刺激パラメータ値を選択することができる。
【００８６】
１２０６において、電気刺激療法を開始した後に睡眠が検出された場合、プロセスフローは１２１０に続くことができ、例えば、電気刺激を停止するか、またはそれから電気刺激を停止する方向に治療電気刺激エネルギーを漸減する。これは、被験者が眠っている間に電力を節約し、不必要な治療を回避するのに役立ち得る。そうではなく、１２０６において、電気刺激治療を開始した後に睡眠が検出されない場合、その後、例えば、１２０６において睡眠開始を検出することができるようになるまで、プロセスフローは、電気刺激治療を継続する１２０８に戻ることができる。
【００８７】
図１３は、図１２に示し説明した技術１２００と同様の技術１３００の一例を示し、ＰＬＭＤ患者に起こる可能性がある被験者が眠りに落ちた後に起こる足の痙攣または動きの症状の発現に対処するように修正されている。図１３の例では、技術１３００は、１２０６において睡眠が検出されるまで、図１２に関して説明したように進めることができる。
【００８８】
１２０６において、睡眠が検出されると、指定された期間中および指定された期間にわたって、脚の動きがない、または脚の動きの特定の閾値量未満である状態で、監視が、指定された期間（例えば、１０分、１５分、または２０分）が経過するまで続けられ、その後に、プロセスフローは１２１０に進み、電気刺激治療を中止または漸減させて中止することができる。しかし、ＰＬＭＤ患者では、被験者が睡眠している間に脚の痙攣または運動の事象が再発する可能性があるので、プロセスフローは、１２１０から１２０６に戻って、１２０６で睡眠について患者を監視し続け、次いで、１３０２において、睡眠中の脚の運動を監視することができる。そのような監視が患者が目覚めたことを示す場合、１２０８において、ＲＬＳ電気刺激治療が再開され得る。そのような監視が、患者が睡眠を続けているが、そのような睡眠中に十分な程度の脚の痙攣または運動を経験したことを示す場合、１２０８において、電気刺激治療が再開され得る。そうでなければ、進行中の電気刺激は、１２１０において、漸減して停止され、１２０６においてさらに睡眠を監視し、１３０２においてさらに脚の運動を監視することができる。
【００８９】
図１４は、１つまたは複数の開ループＲＬＳ電気刺激システム１０００または１つまたは複数の閉ループＲＬＳ電気刺激システム１１００、あるいはその両方がクラウドまたは通信ネットワーク１４０４などを介して遠隔サーバ１４０２に通信可能に結合され得る一例を示す。これは、遠隔サーバ１４０２とインタフェースするために、例えば、ローカルＲＬＳ電気刺激システム１０００、１１００とのブルートゥースまたは他の低電力無線接続を確立するリピータ（repeater）または他のローカルインタフェースデバイス１４０６を任意で使用することを含み得る。
【００９０】
遠隔サーバ１４０２は、対応する患者に関連する個々のＲＬＳ電気刺激システム１０００、１１００インスタンスからのデータのロギング（ｌｏｇｇｉｎｇ）、処理、または分析に使用され得る。遠隔サーバ１４０２は、例えば、様々な患者の以前の事象からの波形および有効性データを含む患者データのライブラリを含み得る。遠隔サーバ１４０２は、様々な結果を得る様々な患者において使用される波形についての有効性データを使用するニューラルネットワーク、人工知能、または機械学習システムを含み、例えば、患者からのまたは患者の集団からの以前のデータに基づく、特定の電気刺激波形または電気刺激パラメータを特定の患者に提案することができる。そのような提案は、対象とする患者とライブラリに含まれる患者集団内の複数の患者との間の１つまたは複数の特徴の類似性に少なくとも部分的に基づくことができる。
【００９１】
図１５は、例えば、ＲＬＳ電気刺激システム１０００，１１００の全てまたは複数の部分を所定の位置に担持または保持するスタビライザ（stabilizer）の一例を含む。図１５において、スタビライザは、例えば、患者の膝蓋骨がそこから突き出ることを可能にするように、そこに形成された弾性膝蓋骨開口部を含むスパンデックス（spandex）または他の弾性装着可能かつ取り外し可能な膝スリーブを含み得る。使い捨てまたは他の取り外し可能な貼付パッチは、ＲＬＳ電気刺激システム１０００、１１００の一体型電子機器を担持または保持し、一体型ヒドロゲルまたは他の電極も含み、例えば、ＲＬＳ治療のために電気刺激が伝達される対象神経の１つまたは複数の所望の位置に対応する膝スリーブの対応する開口部を通して患者の皮膚に接触することができる。このように、対象神経位置に対する位置決めは、スリーブが位置決めされる基準となるランドマークとして患者の膝蓋骨を使用することによって容易になされ、対応する対象神経位置に対して所望の位置に電極を適切に配置するのに役立ち得る。
【００９２】
図１６Ａは、膝スリーブとともに使用する図１５に示すような使い捨てまたは他の取り外し可能なパッチ１６００の様々な層の多層の一例を示す。この例では、最も近位の（患者に最も近い）層１６０２は、複数の電極用切り欠きを有する粘着性下層上の剥離層（peel-off layer）を含み得る。次に近い層１６０４は、層１６０２の切り欠きと同様に成形および配置させるような複数のヒドロゲルポケットまたは電極を含み得る。次に近い層１６０６は、例えば、層１６０４の電極または１つ以上の他の構成要素との電気的接触およびそれらへの接続を提供するための導電トレースを含むＲＬＳ電気刺激システム１０００、１１００の電子機器ユニットを含むかまたは担持し得る。次に近い層１６０８は、例えば、下層１６０６によって担持される下層の電子機器ユニットへの電気的接続を伴う可撓性電池およびアンテナを含み得る。次に近い層１６１０は、最も遠い層とし、少なくともその周囲が１つまたは複数の下にある層に接合する電気絶縁性の最上層を含み得る。一例では、電子機器ユニットは、例えば、パッチの他の構成要素の使い捨てと共に電子機器ユニットの再利用を可能にするような留め金またはロック機構を用いて他の構成要素から取り外し可能であり得る。
【００９３】
図１６Ｂは、例えば、多層の使い捨てまたは他のユーザ取り付け可能およびユーザ取り外し可能なパッチ１６２０を含むスタビライザの複数の部分の一例を示し、例えば、取り外し可能な（例えば、任意で再利用可能な）電子機器ユニット１６４０（図１５Ｃ）に別々に取り付け可能であり、かつ図１５に示す膝スリーブと共に任意選択的に使用され得る。パッチ１６２０は、対象とする電気刺激を伝達するためなどに、腓骨神経または大腿神経を対象とする配置に特に適したサイズ、形状、または他の方法で構成されたものとして示されている。取り外し可能パッチ１６２０は、最上層１６２２Ａ、中間層１６２２Ｂ、および最下層１６２２Ｃを含み得る。これらの層は、重ねられたときに、円形、フレア状（flared out）、または他のフレア状の端部またはローブ（lobe）を画定するように、互いに同様に成形され得る。これらの端部は、電極の所望の位置決めを得るためなどに、所望の長さの長方形または他のストリップによって相互結合され得る。複数の電極は、例えば、電気刺激を対象とする神経位置（例えば、大腿神経、腓骨神経、腓腹神経、またはそれらの１つもしくは複数の枝など）に伝達するために、複数の端部においてまたは相互接続ストリップ上の適切な位置において適切に離間された所望の位置に配置され得る。相互接続ストリップの中央部分の適切な位置に帰還電極（return electrode）１６２４Ｃを含めることは、例えば、そのような他の神経の望ましくない電気刺激を避けるのを助けるように（例えば、腓骨神経対象配置において）他の神経から安全に離れて、所望の電気刺激神経対象位置を対象とすることができる端部の電極に近い帰還電極位置を提供し得る。最下層１６２２Ｃでは、複数の電極１６２４は、例えば、下にある肌と接触するために、最下層１６２２Ｃの複数の端部の１つ以上の所望の位置、または最下層１６２２Ｃの相互接続ストリップに沿った１つ以上の所望の位置に、最下層１６２２Ｃの選択された位置に担持される複数のヒドロゲルポケット（hydrogel pockets）を含み得る。複数の電極１６２４と関連するそのような複数のヒドロゲルポケット内に担持されたヒドロゲルは、導電性であり得る。これは、複数の電極１６２４に対して低い電極−皮膚界面インピーダンスを提供するのを助けることができる。
【００９４】
中間層１６２２Ｂは、例えば、その複数の端部の１つにおいて、複数の電極１６２４を最上層１６２２Ａ上の対応する金属または他の導電性接触部１６３０に、または最下層１６２２Ｃ上の複数の電極１６２４のうちの１つに相互接続するために、ビア１６２６、１６２７および導電性トレース１６２８を含むことができる。取り外し可能な電子機器ユニット１６４０（図１６Ｃ）は、例えば、複数の接触部１６３０の位置と一致する対応する複数の接触部を用いて、最上層１６２２Ａに取り付けられる。取り外し可能な電子機器ユニット１６４０（図１６Ｃ）上の複数の接触部は、最上層１６２２Ａ上の複数の接触部１６３０に磁気吸引力を付与するように磁化され得る。この磁気吸引力によって、取り外し可能な電子機器ユニット１６４０（図１６Ｃ）を最上層１６２２Ａに対して定位置に保持し、取り外し可能な電子機器ユニット１６４０（図１６Ｃ）を最上層１６２２Ａの適切な複数の接触部に自己整合（self-alignment）させることができる。
【００９５】
図１６Ｃは、例えば、取り外し可能な貼付パッチ１６２０に磁気的にまたは他の方法で取り付けられた取り外し可能な電子機器ユニット１６４０を有する下肢の前方部分の膝の真下の腓骨神経対象位置である図１６Ｂの取り外し可能な貼付パッチ１６２０の配置例を示す。
【００９６】
図１６Ｂは、例えば、図１６Ｂに示すパッチ１６２０と同様に、多層の使い捨てまたは他の取り外し可能なパッチ１６６０を含むスタビライザの複数の部分の一例を示し、図１６Ｂに示すパッチ１６２０の３つの電極と比較して、パッチ１６６０は、５つの電極を含むように示されている。図１６Ｄの例では、複数の端部は、パッチ１６６０の各端部から反対方向に横方向に延びるようなフレア状の円形または他のローブを含み得る。取り外し可能な電子機器ユニット１６４０は、磁気的自己整合で、または別の方法で、これらのローブのうちの１つに取り付けられ、例えば、図１６Ｃに示される複数の接触部１６３０の配置と同様な取り外し可能な電子機器ユニット１６４０上の複数の接触部の配置間にアラインされた（aligned）接触部を提供する。
【００９７】
図１６Ｅは、例えば、取り外し可能な貼付パッチ１６６０に磁気的にまたは他の方法で取り付けられた取り外し可能な電子機器ユニット１６４０を有する下肢の前方部分の膝の真下の腓骨神経対象位置である図１６Ｄの取り外し可能な貼付パッチ１６６０の配置例を示す。
【００９８】
図１６Ｆは、例えば、ＡＣ壁出力電源に差し込むことによって、無線または他の方法で取り外し可能な１つまたは複数の電子機器ユニット１６４０を充電または再充電するか、または例えば、遠隔サーバとのさらなる通信などのために、ブルートゥースを介して携帯電話アプリケーションと、取り外し可能な１つまたは複数の電子機器ユニット１６４０との間で無線でデータを通信するために用いられるローカル外部インタフェースデバイス１６７０の一例を示す。
【００９９】
図１６Ｇは、ローカル外部インタフェースデバイス１６７０のブロック図の一例を示す。ローカル外部インタフェースデバイスは、電力管理回路１６７４、バッテリ充電管理回路１６７６、無線通信送受信回路１６７８、および外部メモリドライブインタフェース回路１６８２を含むか、またはそれに結合されるメモリインタフェース回路１６８０とインタフェース可能なコントローラ回路１６７２を含み得る。電力管理回路は、ＡＣ／ＤＣ変換回路、およびバックコンバータ、ブーストコンバータ、バックブーストコンバータ、または他のＤＣ−ＤＣ電力変換回路を含み、例えば、バッテリ充電管理回路１６７６を介して、１つまたは複数の電子機器ユニット１６４０を充電または再充電するための適切な供給電圧を生成することができる。
【０１００】
特定の神経線維タイプの選択的適用の代替として、ＧＡＢＡ生成を刺激するためにＨＦ電気刺激を用い、それにより、ＲＬＳまたはＰＬＭＤの脚の痙攣または運動症状を鎮静化させ、対象とする神経（例えば、腓骨神経、大腿神経、または腓腹神経、またはそれらの枝の１つ以上、または他の神経対象の１つ以上）の脊髄への伝達を遮断することは、ＲＬＳまたは他の足の痙攣または運動症状を中断、抑制、または鎮静化させるように実行され得る。例えば、ＡＣ波形は、神経に、それにＨＦ電気刺激波形を適用するためなどにその周りに巻かれたカフ電極（cuff electrode）を使用して直接的に印加され得る。
【０１０１】
本技術の一例では、そのような神経伝達遮断は、所望の高周波遮断信号を低周波搬送波信号に経皮的に変調する（transcutaneously modulating）ことによって達成され、埋込型電極またはデバイスを必要とせずに神経に沿った電気信号の伝達を効果的に阻止することができる。
【０１０２】
図１７は、経皮的薬剤送達用貼付パッチの一例を示す。本技術の一例では、伝達遮断は、局所麻酔薬（例えば、リドカイン、ブピバカイン、カプサイシン）を用いる経皮的薬剤または化学薬剤送達貼付パッチを貼付することによって得られるかまたは補助され、例えば、経皮的薬剤送達貼付パッチによって担持される搭載電子機器によって生成される電気的なトリガー信号により活性化時などに皮膚に接触し浸透するようにトリガーされる。図１７の例では、パッチは、例えば、局所麻酔薬を含む身体に最も近い剥離貼付層を含み得る。次に身体に近い層は、化学薬剤の放出を制御する複数の電極への接触を可能にするための切り欠きなどを有する絶縁層を含み得る。より遠位の層は、例えば、脊髄と対象神経部位（例えば、腓骨神経、大腿骨神経、腓腹神経のうちの１つ以上、またはそれらの枝のうちの１つ以上、または他の神経対象）との間の神経伝達を遮断して、脚の筋肉の痙攣や運動などの１つまたは複数のＲＬＳ症状を軽減するために、化学薬剤の放出を制御するように構成された取り外し可能な電子機器モジュールを含み得る。
【０１０３】
図１８は、本明細書に記載の１つ以上の対象とされる神経位置（例えば、大腿神経、腓骨神経、または腓腹神経）に超音波エネルギーを供給するような代替の閉ループ超音波実施形態を示す。この例では、超音波周波数に同調され、超音波周波数電気パルス生成回路によって駆動される圧電トランスデューサを使用するなどして、電気エネルギーは、超音波エネルギーに変換され得る。
【０１０４】
一例では、本明細書に記載されたＨＦ  ＲＬＳ電気刺激と組み合わせて、超音波エネルギーは、被験者の対象神経位置に伝達され得る。一例では、（例えば、ＲＦ加熱または凍結剤の使用による）神経切除（nerve ablation）が、追加的または代替的に、本明細書に記載された１つ以上の対象神経位置（例えば、大腿神経、腓骨神経、または腓腹神経）を遮断するために使用され得る。
【０１０５】
図１９Ａ〜１９Ｂは、例えば、ＨＦ  ＲＬＳ電気刺激治療が増大するにつれて段階的に薬剤療法を下方滴定する薬剤治療と共に、本明細書に記載されたＨＦ  ＲＬＳ電気刺激治療を用いる方法の一例を示す。一例では、このアプローチは、ＲＬＳ増強または他の薬学的副作用を回避することができる適切な薬学的治療レベルを見出すために、または完全に薬剤治療の被験者を断ち切らせるに使用され得る。
【０１０６】
ＲＬＳに罹患している患者は、夜間または就寝時に存在しているかまたは存在するようになる症状について不平を言うことがあり、それによって患者が眠りにつくことができなくなる。睡眠開始待ち時間は、最も軽いノンレム睡眠段階などの、完全な覚醒から睡眠への移行を達成するのにかかる時間量として定義され得る。ＲＬＳ患者は極めて長い睡眠潜時を有する可能性があり、それは本明細書に記載された治療法を用いて改善することができる。
【０１０７】
本明細書に記載されているように、アクチグラフ記録（actigraphic recording）、交感神経の緊張度（例えば、心拍数、または特に心拍数の変動）の測定、ＥＥＧなどの睡眠の測定は、患者がいつ起きたか、歩いているか、眠っているか、または眠りに落ちたかを識別するために用いられ、本明細書に記載されているように、適切に開始および停止にするか、または適切なレベルに調整するように治療させるために用いられてよい。
【０１０８】
図２０は、本明細書に記載されるようなＨＦ  ＲＬＳ電気刺激療法をオンおよびオフにするように使用される技術の一例を示す。患者は、スイッチまたは他のユーザインタフェースデバイスを作動させることなどによって、就寝時に治療を開始することができる。治療に加えて、活動および睡眠の監視を開始することができる。睡眠の開始が検出された場合、治療は、例えば、起床が検出されるまで停止または一時停止され、さらなる活動または睡眠を監視して治療を再開することができる。睡眠が検出されない場合、または十分な下肢の運動活動が検出された場合、治療を継続または増大させることができる。睡眠品質レポートは、例えば、伝達された治療に関する情報を使用することを含み得る睡眠センサからの情報を用いて作成され得る。
【０１０９】
神経の順応と緩和
神経刺激治療は、特に、複数の埋込型電気刺激電極を有する複数のデバイスの場合のように、連続的に使用されると、延長された期間において有効性が低下する可能性がある。そのような神経適応（neural accommodation）または耐性は、神経再構成（可塑性）または末端器官反応性の減弱に起因し得る。神経可塑性は、新しい経験に応じてニューロンの構造、機能、および構成が変化することである。本ＲＬＳ電気刺激治療システムおよび技術は、長期の常習的な使用に亘ってそのような効力の低下を受けにくくするのを助けることができる特定の特徴を含み得る。
【０１１０】
第１に、本ＲＬＳ電気刺激治療システムは、ＲＬＳ症状が存在する期間中（例えば、通常、１週間のうちの数時間または数夜以内）にのみ使用されるように構成され得る。開ループ構成では、これにはタイマーの使用、時刻情報付きクロックの使用、またはその両方が含まれる。閉ループ構成では、これは、例えば、ＲＬＳまたはＰＬＭＤ症状（例えば、心拍数変動（heart rate variability : HRV）における交感神経緊張のオーバーアサーション（over-assertion）または他の自動バランスの指示）がいつ存在するかを検出するため、またはＲＬＳまたはＰＬＭＤ症状に対する感受性または悪化を示す生理学的指標を検出するために、本明細書に記載されるような１つ以上のセンサの使用を含み、例えば、このようなセンサ情報に基づいて電気刺激治療の開始、滴定、または調整を制御し、単独で、またはタイマー、時刻情報、あるいはその両方と組み合わせて使用され得る。ＲＬＳ電気刺激適用時間が制限されているので、可塑性のために神経適応の限られた範囲がある。
【０１１１】
第２に、本ＲＬＳ電気刺激治療システムは、波形可変性または適応を提供するように構成されたそのコントローラ回路１００２を有し、神経適応の可能性に対抗するのを助ける。これは、パルス幅、振幅、周波数、またはバーストモードもしくはバースト間隔のうちの１つまたは複数等の１つまたは複数の電気刺激波形パラメータを変調することを含み得る。
【０１１２】
図２１は、本願のＲＬＳ電気刺激療法システムによって生成可能なＲＬＳ電気刺激波形の一例を示す。電気刺激パラメータのうちの１つ以上は、例えば、初期設定から経時的に変化され得る。設定または調整可能な電気刺激パラメータの複数の例は、図２１の方形波電気刺激波形について、正の振幅（Ａ１）、正のパルス幅（ＰＷ１）、負の振幅（Ａ２）、負のパルス幅（ＰＷ２）、連続する電気刺激パルス間のオフ期間（ｔＯＦＦ）を含み得る。
【０１１３】
図２２および２３は、短期間の神経適応を抑制または防止するように特に構成された波形パターンの複数の例を示す。図２２は、必要に応じて、電荷平衡電気刺激（charge-balanced electrostimulation）を維持しながら、所望の治療用量に達するまで、１つまたは複数のパラメータ（振幅Ａ１、Ａ２、またはその両方、あるいはパルス幅ＰＷ１、ＰＷ２、またはその両方）の（例えば、ランプ期間ランプ・オンでの）ゆるやかな漸増または（例えば、ランプ期間ランプ・オフでの）漸減、またはその両方を示す。神経適応を抑制するのに有用であることに加えて、漸増または漸減は、ＲＬＳ治療電気刺激の知覚をさらに低減または回避するのに役立ち得る。治療刺激波形はまた、図２２に示されるように、複数のバースト間の「オフ」期間（バースト・オフ）によって分離されてもよい。これは、依然として治療効果を維持しながら、対象神経への任意の反復パターンの適用をさらに減少させるのに役立ち得る。
【０１１４】
図２３は、一次の電気刺激波形が「オフ」期間（バースト・オフ）で分離される技術を示し、その間に、例えば、マイクロバーストとして、電気刺激治療のより小さな二次のバーストが適用される。治療の二次のバーストが小さいほど、例えば、振幅の減少、パルス幅の減少、または周波数の変更を使用することによって、より少ない電荷を神経に注入することができる。
【０１１５】
それに加えてまたはその代わりに、ＲＬＳ電気刺激治療波形は、例えば、治療効果の知覚または検出された適応に関連する減少（accommodation-related decrease）をさらに低減するように、各バーストにおける中心周波数（例えば、４０００Ｈｚ）付近の固定周波数範囲で変化され得る。これらの動作は、ＲＬＳ不快感スコアのユーザ入力によってトリガーされるか、または例えば、そのような脚の運動、一晩あたりの使用時間、振幅の設定、および報告されたＩＲＬＳＳスコアの改善などＲＬＳまたはＰＬＭＤの症状または関連する生理学的因子を示す収集されたセンサーデータをレビューするＲＬＳ電気刺激システムコントローラ回路によって自動的にトリガーされ得る。ＲＬＳ電気刺激波形パラメータは、例えば、知覚下のＲＬＳ電気刺激を維持するために、患者からの測定された屈曲反応の継続的な減少が確実にあるように修正され得る。例えば、屈曲反応の振幅（Ｆｒ−ＩＩＩ）がＲＬＳ電気刺激治療の使用と共に経時的に増大する場合、ＲＬＳ電気刺激治療パラメータの１つ以上が再びプログラムされて、図２４に示すようにこの屈曲反応の継続的な最小化を促進または確実にすることを助ける。追加的にまたは代替的に、干渉電流型の治療アプローチは、例えば、神経適応を抑制、鎮静化、または防止するのを助けるために、ＨＦ周波数範囲内で使用され得る。
【０１１６】
様々なメモと側面
本明細書はＨＦ  ＲＬＦ電気刺激治療を含むＲＬＳおよびＲＬＳ治療に言及したが、ＲＬＳを検出または治療するための本技術は、同様の症状（脚の単収縮または運動）が睡眠中に起るＰＬＭＤにも適用可能である。
【０１１７】
本願の特定事項の態様の番号を付けた非限定的なリストを以下に提示する。
態様１は、（装置、システム、デバイス、方法、動作を実行するための手段、またはデバイスによって実行されたときにデバイスに動作を実行させる複数の命令を含むデバイス可読媒体などの）特定事項を含むかまたは使用し、例えば、適用される高周波電気刺激の使用を含むレストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状の治療を提供することを含み得る。このことは、少なくとも１つの電気刺激電極を、ＲＬＳまたはＰＬＭＤを有する被験者の腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの少なくとも１つまたはそれらの少なくとも１つの枝に関連付けられた位置に位置付けることを含み得る。次に、電気刺激は、その位置に伝達されて、ＲＬＳまたはＰＬＭＤに関連する１つまたは複数の症状を低減または軽減することを助けることができる。
【０１１８】
態様２は、態様１の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、（例えば、感じられない）知覚下で（例えば、筋肉が活性化されていない）閾値下のＡＣ高周波（ＨＦ）電気刺激を、例えば、５００Ｈｚよりも高くかつ１５０００Ｈｚ未満のＨＦ周波数で伝達することを含むかまたは使用して、ＲＬＳまたはＰＬＭＤに関連する１つまたは複数の症状を低減または軽減する。
【０１１９】
態様３は、態様１〜２の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、電気刺激を伝達することが、制御された電流電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１２０】
態様４は、態様１〜３の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、制御された電流電気刺激を伝達することが、５ミリアンペア〜３０ミリアンペア間の制御された電流レベルで伝達することを含み得る。
【０１２１】
態様５は、態様１〜４の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、電気刺激を伝達することが、電荷平衡ＡＣ電気刺激を伝達することを含み得る。例えば、このことは、負方向の波形部分によってバランスが取られる量の電荷を伝達する正方向の波形部分を含み得る。
【０１２２】
態様６は、態様１〜５の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、電気刺激を４ｋＨｚ〜５ｋＨｚの間の周波数で伝達することを含み得る。
【０１２３】
態様７は、態様１〜６の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者によって感じられず、被験者において筋肉収縮を生じさせないレベルに設定されるか、または調整される知覚下で閾値下の電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１２４】
態様８は、態様１〜７の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、電気刺激を伝達することは、例えば、対象とする神経位置で他の神経線維タイプよりも優先的にＡ−Ｂｅｔａ線維を活性化するような波形を使用することを含み得る。
【０１２５】
態様９は、態様１〜８の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、ＧＡＢＡを放出して過活動Ａ−Ｄｅｌｔａ線維、Ｃ線維、またはその両方を抑制するのを助けるために、（例えば優先的に）Ａ−Ｂｅｔａ繊維を活性化するように選択された波形を用いて電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１２６】
態様１０は、態様１〜９の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、測定された電極−皮膚界面インピーダンスに基づいて設定または調整されたエネルギーレベルまたは他の電気刺激特性値を用いて制御された電流電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１２７】
態様１１は、態様１〜１０の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、１５０Ｈｚの周波数を有する基準電気刺激波形に対する記録された応答からの振幅比と比較した腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの関連する１つ等の対象とする神経またはその枝に沿って電気刺激電極から（例えば末梢に延びる）距離で記録された、Ｃ繊維成分に対するＡ−Ｂｅｔａ繊維のより高い振幅比を有する結果として得られる測定複合活動電位（ＣＡＰ）を生じさせる電気刺激波形を使用することを含み得る。
【０１２８】
態様１２は、態様１〜１１の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、測定された負荷インピーダンスまたはその成分（例えば、電極−皮膚界面インピーダンス）に基づいて、設定または調整された電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１２９】
態様１３は、態様１〜１２の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、ＲＬＳまたはＰＬＭＤを呈する被験者を選択または受け入れることを含み得る。さらに、このことは、例えば、被験者の脚以上の末梢神経障害またはＲＬＳ増強のうちの少なくとも１つを示さない被験者を選択することを任意選択的に含み得る。
【０１３０】
態様１４は、態様１〜１３の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者のＲＬＳ症状のセンサまたは他の指示に応答して、自動的にトリガーまたは調整され得る。
【０１３１】
態様１５は、態様１〜１４の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者のＰＬＭＤ症状のセンサまたは他の指示に応答して、自動的にトリガーまたは調整された電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１３２】
態様１６は、態様１〜１５の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、（例えば、時計またはタイマー回路からの）時刻情報に応答して、自動的にトリガーまたは調整された電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１３３】
態様１７は、態様１〜１６の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者の姿勢のセンサまたは他の指示に応答して、自動的にトリガーまたは調整された電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１３４】
態様１８は、態様１〜１７の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者の睡眠状態または睡眠段階のセンサまたは他の指示に応答して、自動的にトリガーまたは調整された電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１３５】
態様１９は、態様１〜１８の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者の自律平衡（例えば、心拍数変動（ＨＲＶ）など）のセンサまたは他の指示に応答して、自動的にトリガーまたは調整された電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１３６】
態様２０は、態様１〜１９の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、（例えば、加速度計からの）被験者の脚または足の動きのうちの１つまたは複数のセンサまたは他の指示に応答して、自動的にトリガーまたは調整された電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１３７】
態様２１は、態様１〜２０の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者の薬剤治療の指示に応答して、自動的にトリガーまたは調整された電気刺激を伝達することを含み得る。例えば、ＲＬＳ電気刺激療法治療計画は、被験者に対するＲＬＳ薬剤治療を徐々に減少させるのに十分に長い期間にわたって、電気刺激エネルギーレベルを徐々に増大させることができる。
【０１３８】
態様２２は、態様１〜２１の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、伝達される電気刺激（または伝達される電気刺激に対する生理学的応答）についての情報を使用して、被験者の薬剤治療に影響を与えることを含み得る。例えば、このことは、電気刺激を伝達すること、屈曲応答または複合活動電位（ＣＡＰ）応答を測定すること、およびそのような生理学的応答情報を使用して患者に投与される１つ以上の薬剤を滴定するかどうかまたはどのように滴定するかを決定することを含み得る。
【０１３９】
態様２３は、態様１〜２２の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、伝達された電気刺激、その有効性（例えば、治療を提供することに関連して測定された生理学的パラメータなど）、または１つ以上の症状（例えば、脚の動き、睡眠状態など）に関する情報を、（ローカルインタフェースデバイスや遠隔サーバデバイスなどの）ローカルまたは遠隔外部デバイスに通信することを含み得る。
【０１４０】
態様２４は、態様１〜２３の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、電気刺激電極を、腓腹神経またはその少なくとも１つの枝（例えば、直接的に接続された末梢に延びる枝）に関連する外部位置に配置することを含み得る。
【０１４１】
態様２５は、態様１〜２４の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、外部電気刺激電極を、腓骨神経またはその少なくとも１つの枝（例えば、直接的に結合された末梢に延びる枝）に関連する位置に配置することを含み得る。
【０１４２】
態様２６は、態様１〜２５の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、電気刺激電極を、大腿神経またはその少なくとも１つの枝（例えば、直接的に結合された末梢に延びる枝）に関連する外部位置に配置することを含み得る。
【０１４３】
態様２７は、態様１〜２６の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、電気刺激電極を、被験者の膝またはその近くの外部位置に配置することを含み得る。
【０１４４】
態様２８は、態様１〜２７の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者の膝において被験者の脚の周りに膝スリーブを付けることを含む、電気刺激電極を配置することを含み得る。
【０１４５】
態様２９は、態様１〜２８の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、電気刺激電極を、被験者のかかとまたはその近くの外部位置に配置することを含み得る。
【０１４６】
態様３０は、態様１〜２９の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、膝蓋骨の下で、被験者の下肢の前部の脛骨粗面（tibial tuberosity）のすぐ下の腓骨神経対象のまたはその近くの外部位置に電気刺激電極を配置することを含み得る。
【０１４７】
態様３１は、態様１〜３１の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、ＲＬＳまたはＰＬＭＤの症状、時刻、姿勢の指示、睡眠状態の指示、自律平衡の指示、または脚または足の動きの指示のうちの少なくとも１つに応答してトリガーされる電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１４８】
態様３２は、態様１〜３１の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者に配置された外部電極を介して電気刺激を経皮的に伝達することを含み得る。
【０１４９】
態様３３は、態様１〜３２の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、適用される電気刺激を用いて、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状を治療することを含み得る。このことは、少なくとも１つの電気刺激電極を、腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの少なくとも１つまたはそれらの少なくとも１つの枝に関連付けられた位置に位置付けることを含み得る。それは、１５０Ｈｚの基準電気刺激波形に対して、腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの関連する１つに沿った電気刺激電極からの距離で記録されたＣ繊維成分に対するＡ−Ｂｅｔａ繊維の増大した振幅比を有する結果として得られる測定された複合活動電位（ＣＡＰ）を提供するように構成された波形を用いた知覚下で閾値下のＡＣ電気刺激を伝達することを含み得る。
【０１５０】
態様３４は、態様１〜３３の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、適用される高周波電気刺激を用いて、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状を治療することを含み得る。電気刺激電極は、腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの少なくとも１つまたはそれらの少なくとも１つの枝に関連付けられた位置に位置付けられる。知覚下で閾値下のＡＣ電気刺激が、例えば、１５０Ｈｚの基準電気刺激波形から生じたＧＡＢＡの任意の増加と比較してＧＡＢＡの結果としてより高い測定された増加分を提供するように、ＧＡＢＡを放出するように設定された波形を用いて伝達される。
【０１５１】
態様３５は、態様１〜３４の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、高周波電気刺激を用いて、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状を治療する装置を含むかまたは使用することができる。装置は、例えば、腓腹神経、腓骨神経、または大腿神経のうちの少なくとも１つ、またはその少なくとも１つの枝（例えば、直接的接続された末梢または遠位に延びる岐）に関連する位置にそこに電気刺激を伝達するために被験者に貼り付けるように構成された複数の外部電気刺激電極を含むか、またはそれに結合され得る。電気刺激生成回路は、複数の電気刺激電極に適用されるかまたは結合されて、複数の電気刺激電極による伝達のために電気刺激を生成し得る。例えば、コントローラ回路は、電気刺激生成回路に結合されて、例えば、電気刺激の少なくとも１つのパラメータを制御し得る。
【０１５２】
態様３６は、態様１〜３５の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、ＲＬＳまたはＰＬＭＤに関連する１つまたは複数の症状を低減または軽減することを助けるように、５００Ｈｚよいも高く且つ１５０００Ｈｚ未満の周波数でその位置に電気刺激を伝達するように複数の電気刺激電極に結合された知覚下で閾値下のＡＣ電気刺激生成回路を含む電気刺激生成回路を含むかまたは使用し得る。
【０１５３】
態様３７は、態様１〜３６の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、５ミリアンペア〜３０ミリアンペアの間の電流レベルなどで電気刺激電流を制御するように構成された制御電流回路を有する電気刺激生成回路を含むかまたは使用し得る。
【０１５４】
態様３８は、態様１〜３７の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、４ｋＨｚ〜５ｋＨｚの間の周波数を有するような制御された電流電気刺激波形を提供するように構成された電気刺激生成回路を含むかまたは使用し得る。
【０１５５】
態様３９は、態様１〜３８の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、装置の少なくとも一部を対象位置に保持するようなスタビライザを含むかまたは使用し得る。
【０１５６】
態様４０は、態様１〜３９の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、電気刺激を伝達する位置で被験者に貼付するように構成された皮膚パッチを含むスタビライザを含むかまたは使用し得る。
【０１５７】
態様４１は、態様１〜４０の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、電気刺激を伝達する位置に装置を保持するように構成された装着可能なスリーブを含むスタビライザを含むかまたは使用し得る。
【０１５８】
態様４２は、態様１〜４１の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、ＲＬＳまたはＰＬＭＤの症状、時刻、姿勢の指示、睡眠状態の指示、自律平衡の指示、または脚または足の動きの指示のうちの少なくとも１つに応答して電気刺激をトリガーするかまたは調整するためにコントローラ回路に結合されたユーザインタフェースを含むかまたは使用し得る。
【０１５９】
態様４３は、態様１〜４２の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、ＲＬＳまたはＰＬＭＤの症状、時刻、姿勢の指示、睡眠状態の指示、自律平衡の指示、または脚または足の動きの指示のうちの少なくとも１つに応答して電気刺激をトリガーするかまたは調整するためにコントローラ回路に結合されたセンサを含むかまたは使用し得る。
【０１６０】
態様４４は、態様１〜４３の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者の少なくとも一部分の動き（例えば、脚または足の動き）を検出するように構成された加速度計を含むかまたは使用し得る。
【０１６１】
態様４５は、態様１〜４４の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、時刻表示を提供するクロック回路を含むセンサを含むかまたは使用し得る。
【０１６２】
態様４６は、態様１〜４５の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者の姿勢（例えば、直立、横臥など）を検出するように構成された姿勢センサを含むかまたは使用し得る。
【０１６３】
態様４７は、態様１〜４６の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者の睡眠状態を示すように構成された睡眠センサを含むかまたは使用し得る。
【０１６４】
態様４８は、態様１〜４７の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者の交感神経緊張または副交感神経緊張のうちの少なくとも１つに関する情報を提供するように構成された自動バランスインジケータを含むセンサを含むかまたは使用し得る。
【０１６５】
態様４９は、態様１〜４８の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、それに応じて電気刺激のパラメータを調整するために、被験者のインピーダンスまたは被験者に関連するインピーダンスについての情報をコントローラ回路に提供するように構成されたインピーダンスセンサを含むセンサを含むかまたは使用し得る。
【０１６６】
態様５０は、態様１〜４９の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、被験者の薬剤治療についての情報を使用して電気刺激のパラメータを開始するかまたは調整するように構成されたコントローラ回路を含むまたは使用し得る。
【０１６７】
態様５１は、態様１〜５０の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、伝達された電気刺激、その有効な１つまたは複数の生理学的パラメータ、または１つまたは複数の症状についての情報をローカルまたは遠隔の外部装置に通信するように構成されたトランシーバ回路を含むかまたは使用し得る。
【０１６８】
態様５２は、態様１〜５１の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、貼付パッチに担持されている複数の電気刺激電極を含むかまたは使用し得る。
【０１６９】
態様５３は、態様１〜５２の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、パッチを廃棄する前に１回だけ使用されるように構成された貼付パッチを含むかまたは使用し得る。
【０１７０】
態様５４は、態様１〜５３の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、電子回路または貼付パッチによっても担持されるバッテリをさらに含む装置を含むかまたは使用し得る。
【０１７１】
態様５５は、態様１〜５４の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、人間の被験者のくるぶしの後方および下方の腓腹神経の位置において電気刺激を用いて、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状を治療する装置を含むかまたは使用することができる。装置は、例えば、腓腹神経の位置で被験者に固定されるように構成され、パッチからユーザ装着可能かつユーザ着脱可能である電気刺激電子機器ユニットから信号を受信する第１の構成内の複数の電気的触部を含む複数の外部電気刺激電極を含む装着可能な貼付パッチを含むかまたは使用し得る。
【０１７２】
態様５６は、態様１〜５５の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、人間の被験者の足首のくるぶしとかかとの間の足の外側に合うようなサイズおよび形状のパッチを含むかまたは使用し得る。
【０１７３】
態様５７は、態様１〜５６の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、電気刺激電子機器ユニットを受け取る（場合により追加的に電気刺激電極を担持する）中央ローブと、被験者の皮膚に接触する対応する複数の電気刺激電極を担持する中央ローブから延びる複数のウイング部とを含むパッチを含むかまたは使用し得る。
【０１７４】
態様５８は、態様１〜５７の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、パッチの第１の構成と一致する第２の構成で複数の電気的接触部を含む電気刺激電子機器ユニットを含むかまたは使用し得る。
【０１７５】
態様５９は、態様１〜５８の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、電気刺激電子機器ユニットの同様に配置された複数の接触部を引き付けるように、磁化されているパッチの１つまたは複数の電気的接触部を含むかまたは使用し得る。
【０１７６】
態様６０は、態様１〜５９の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、複数のヒドロゲル電極を担持する下層、電子機器ユニットとインタフェースするための複数の電気的接触部を含む上層、および下層によって支持された複数のヒドロゲル電極および上層に含まれる複数の電気的接触部への電気的接続を提供する中間層を含むかまたは使用し得る。
【０１７７】
態様６１は、態様１〜６０の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、人間の被験者の下肢の前部の膝蓋骨と脛骨粗面の下方の腓骨神経の位置において電気刺激を用いて、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状を治療する装置を含むかまたは使用することができる。装置は、例えば、腓骨神経の位置で被験者に固定されるように構成された複数の外部電気刺激電極を含み、例えばパッチからユーザ装着可能かつユーザ着脱可能である電気刺激電子機器ユニットから信号を受信する第１の構成内の複数の電気的接触部を含む装着可能な貼付パッチを含むかまたは使用し得る。
【０１７８】
態様６２は、態様１〜６１の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、装着可能な貼付パッチを含むかまたは使用することは、脛骨において対向する外側位置と内側位置に配置するためにパッチの各端部に複数の電極を含み、第１の構成内の複数の電気的接触部は、パッチの複数の端部の一つに配置される。
【０１７９】
態様６３は、態様１〜６２の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、装着可能な貼付パッチを含むかまたは使用することは、パッチの複数の端部のうちの一つにおける電極が腓骨神経対象上に外側または内側に配置されるときに、脛骨の前方に位置するように配置された帰還電極を含むかまたは使用する。
【０１８０】
態様６４は、態様１〜６３の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、パッチの各端部で反対方向に延びる複数のローブを含むパッチを含むかまたは使用し、各ローブは電極を担持する。
【０１８１】
態様６５は、態様１〜６４の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、複数のヒドロゲル電極を担持する下層、電子機器ユニットとインタフェースするための複数の電気的接触部を含む上層、下層によって担持された複数のヒドロゲル電極および上層に含まれる複数の電気的接触部への電気的接続を提供する中間層、を含むかまたは使用するパッチを含むかまたは使用し得る。
【０１８２】
態様６６は、態様１〜６５の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、人間の被験者の大腿骨の上部の前方の大腿神経位置において電気刺激を用いて、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）に関連する１つまたは複数の症状を治療する装置を含むかまたは使用することができる。装置は、腓骨神経の位置で被験者に固定されるように構成された複数の外部電気刺激電極を含み、パッチからユーザ装着可能かつユーザ着脱可能である電気刺激電子機器ユニットから信号を受信する第１の構成内の複数の電気的接触部を含む装着可能な貼付パッチを含むかまたは使用し得る。
【０１８３】
態様６７は、態様１〜６６の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、装着可能な貼付パッチを含むかまたは使用することは、大腿部において対向する外側位置および内側位置に配置するためにパッチの各端部に複数の電極を含み、第１の構成内の複数の電気的接触部は、パッチの複数の端部の一つに配置される。
【０１８４】
態様６８は、態様１〜６７の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、装着可能な貼付パッチを含むかまたは使用することは、パッチの複数の端部のうちの一つにおける電極が大腿神経対象上に外側または内側に配置されるときに、大腿骨の前方に位置するように配置された帰還電極を含み得る。
【０１８５】
態様６９は、態様１〜６８の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、パッチの各端部で反対方向に延びる複数のローブを含むパッチを含むかまたは使用し、各ローブは電極を担持し得る。
【０１８６】
態様７０は、態様１〜６９の１つまたは複数の特定事項を含むかまたは使用し、または任意で組み合わされて、例えば、複数のヒドロゲル電極を担持する下層、電子機器ユニットとインタフェースするための複数の電気的接触部を含む上層、および下層によって支持された複数のヒドロゲル電極および上層に含まれる複数の電気的接触部への電気的接続を提供する中間層を含むかまたは使用し得る。
【０１８７】
上記の説明は、詳細な説明の一部を形成する添付の図面への参照を含む。図面は、例示として、本発明を実施することができる複数の特定の実施形態を示す。これらの実施形態は、本明細書では「態様」または「例」とも呼称される。そのような複数の例は、図示または記載されたものに加えて複数の要素を含み得る。しかしながら、本発明者らはまた、図示または説明されているこれら要素のみが提供されている複数の例を企図している。さらに、本発明者らはまた、特定の例（またはその１つまたは複数の態様）に関して、あるいは本明細書に図示されまたは説明された他の例（またはその１つまたは複数の態様）に関して、図示または説明された複数の要素（またはその１つまたは複数の態様）の任意の組合せまたは置換を使用した複数の例も企図する。
【０１８８】
この明細書と参照により組み込まれている任意の文書との間に矛盾した用法がある場合には、この明細書での用法が用いられる。
本明細書では、特許文書において一般的であるように、用語「a」または「an」は、「少なくとも１つ」または「１つ以上」の他のインスタンスまたは使用法とは無関係に、１つまたは複数を含むように使用される。本明細書では、「または」という用語は、排他的な「または」を示すように使用され、「ＡまたはＢ」は、特に明記しない限り、「ＡではなくＢ」、「ＢではなくＡ」および「ＡおよびＢ」を含む。本明細書では、「含む（including）」および「その中で（in which）」という用語は、対応する用語「備える（comprising）」および「その中で（wherein）」の平易な英語の等価物として使用されている。また、添付の特許請求の範囲において、「含む（including）」および「備える（comprising）」という用語は、制限はなく、すなわち、請求項においてそのような用語の後に列挙されたものに加えて複数の要素を含むシステム、装置、物品、組成物、配合物、またはプロセスは、依然としてその請求項の範囲内にあると見なされる。さらに、添付の特許請求の範囲において、「第１」、「第２」、および「第３」などの用語は単にラベルとして使用されており、それらの対象に数値要件を課すことを意図しない。
【０１８９】
「平行」、「垂直」、「円形」、または「正方形」などの幾何学的用語は、文脈がそうでないと示さない限り、絶対的な数学的精度を必要とすることを意図しない。代わりに、そのような幾何学的用語は、製造または同等の機能による変動を許容する。例えば、要素が「円形」または「ほぼ円形」として説明されている場合、正確に円形ではない構成要素（例えば、わずかに長円形または多面多角形であるもの）もこの明細書に含まれる。
【０１９０】
本明細書に記載の方法の複数の例は、少なくとも部分的に機械でまたはコンピュータで実施され得る。いくつかの例は、上記の例で説明されたような複数の方法を実行するように電子デバイスを設定するように動作可能な複数の命令で符号化されたコンピュータ可読媒体または機械可読媒体を含み得る。そのような方法の実装は、マイクロコード、アセンブリ言語コード、高水準言語コードなどのコードを含み得る。そのようなコードは、様々な方法を実行するための複数のコンピュータ可読命令を含み得る。コードは、コンピュータプログラム製品の一部を形成してもよい。さらに、一例では、コードは、実行中または他の時間などに、１つまたは複数の揮発性、非一時的、または不揮発性の有形のコンピュータ可読媒体に明白に格納され得る。これらの有形のコンピュータ可読媒体の複数の例は、限定されないが、ハードディスク、取り外し可能な磁気ディスク、取り外し可能な光ディスク（例えば、コンパクトディスクおよびデジタルビデオディスク）、磁気カセット、メモリカードまたはスティック、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）などを含み得る。
【０１９１】
上記の説明は例示的であり、限定的ではない。例えば、上述の複数の例（またはその１つまたは複数の態様）は、互いに組み合わせて使用され得る。上記の説明を検討すると、例えば、当業者によって、他の実施形態が使用され得る。要約は、37 C.F.R. §1.72(b)に準拠するように提供され、技術的開示の性質を読者によって迅速に確認できる。要約は、請求項の範囲または意味を解釈または限定するために使用されていないとの理解のもとに提出されている。また、上記の詳細な説明では、開示を簡素化するために様々な特徴を一緒にグループ化されてもよい。これは、請求されていない開示された機能がいかなる請求項にも不可欠であると意図していると解釈されるべきではない。むしろ、発明対象は、特定の開示された実施形態の全ての特徴よりも少ない特徴にあるかもしれない。したがって、添付の特許請求の範囲は、実施例または実施形態として詳細な説明に組み込まれ、各請求項は、それぞれ独立した実施形態として独立し、そのような複数の実施形態は、様々な組み合わせまたは置換で互いに組み合わせることができると考えられる。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲と共に判定されるべきである。
【図１Ａ】
2020505099.tif 000005
【図１Ｂ】
2020505099.tif 000006
【図１Ｃ】
2020505099.tif 000007
【図１Ｄ】
2020505099.tif 000008
【図２】
2020505099.tif 000009
【図３】
2020505099.tif 000010
【図４】
2020505099.tif 000011
【図５】
2020505099.tif 000012
【図６】
2020505099.tif 000013
【図７】
2020505099.tif 000014
【図８】
2020505099.tif 000015
【図９Ａ】
2020505099.tif 000016
【図９Ｂ】
2020505099.tif 000017
【図９Ｃ】
2020505099.tif 000018
【図９Ｄ】
2020505099.tif 000019
【図９Ｅ】
2020505099.tif 000020
【図１０】
2020505099.tif 000021
【図１１Ａ】
2020505099.tif 000022
【図１１Ｂ】
2020505099.tif 000023
【図１１Ｃ】
2020505099.tif 000024
【図１２】
2020505099.tif 000025
【図１３】
2020505099.tif 000026
【図１４】
2020505099.tif 000027
【図１５】
2020505099.tif 000028
【図１６Ａ】
2020505099.tif 000029
【図１６Ｂ】
2020505099.tif 000030
【図１６Ｃ】
2020505099.tif 000031
【図１６Ｄ】
2020505099.tif 000032
【図１６Ｅ】
2020505099.tif 000033
【図１６Ｆ】
2020505099.tif 000034
【図１６Ｇ】
2020505099.tif 000035
【図１７】
2020505099.tif 000036
【図１８】
2020505099.tif 000037
【図１９Ａ】
2020505099.tif 000038
【図１９Ｂ】
2020505099.tif 000039
【図２０】
2020505099.tif 000040
【図２１】
2020505099.tif 000041
【図２２】
2020505099.tif 000042
【図２３】
2020505099.tif 000043
【図２４】
2020505099.tif 000044
【国際調査報告】
2020505099.tif 000045
2020505099.tif 000046
2020505099.tif 000047
2020505099.tif 000048