(57)【要約】本発明は、体液から終末糖化産物を、該体液を収着剤と接触させることによって除去することに関する。【選択図】図１ａ
2020532417.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体液から終末糖化産物を除去する方法であって、前記体液を収着剤と接触させることを含む方法。
【請求項２】
収着剤が、５０Å〜４０，０００Åの範囲の複数の細孔を含み、細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ〜５．０ｃｃ／ｇ、サイズが０．０５ｍｍ〜２ｃｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
収着剤が生体適合性である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
体液が、唾液、鼻咽頭液、血液、血漿、血清、唾液、胃腸液、胆汁、脳脊髄液、心膜液、膣液、精液、前立腺液、腹水、胸膜液、尿、滑液、間質液、細胞内液、細胞外液、リンパ液、粘液、又は硝子体液を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
収着剤が、５０Å〜４０，０００Åの範囲の細孔径の全細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ〜５．０ｃｃ／ｇ乾燥収着剤より大きく、収着剤の５０Å〜４０，０００Å（細孔径）の細孔容積対１，０００Å〜１０，０００Å（細孔径）の細孔容積の比率が２：１より小さいような細孔構造を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
収着剤が少なくとも一つの架橋剤と少なくとも一つのモノマーとを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
収着剤が、少なくとも一つの架橋剤、少なくとも一つのモノマー、少なくとも一つの分散剤及び少なくとも一つのポロゲンを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
分散剤が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルアクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルアクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（メタクリル酸）の塩、又はポリ（アクリル酸）の塩の一つ又は複数である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
架橋剤が、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリトリトールジメタクリレート類、ペンタエリトリトールトリメタクリレート類、ペンタエリトリトール、テトラメタクリレート類、ペンタエリトリトールジアクリレート類、ペンタエリトリトールトリアクリレート類、ペンタエリトリトールテトラアクリレート類、ジペンタエリトリトールジメタクリレート類、ジペンタエリトリトールトリメタクリレート類、ジペンタエリトリトールテトラメタクリレート類、ジペンタエリトリトールジアクリレート類、ジペンタエリトリトールトリアクリレート類、ジペンタエリトリトールテトラアクリレート類、又はジビニルホルムアミドの一つ又は複数である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項１０】
モノマーが、ジビニルベンゼン及びエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、ブチルメタクリレート、オクチルメタクリレート、ブチルアクリレート、オクチルアクリレート、セチルメタクリレート、セチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリトリトールジメタクリレート、ペンタエリトリトールトリメタクリレート、ペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジペンタエリトリトールジメタクリレート、ジペンタエリトリトールトリメタクリレート、ジペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリトリトールジアクリレート、ジペンタエリトリトールトリアクリレート、ジペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミド及びそれらの混合物の一つ又は複数である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項１１】
ポロゲンが、ベンジルアルコール、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、シクロヘキサノール／トルエン混合物、シクロヘキサノン、デカン、デカン／トルエン混合物、ジ−２−エチルヘキシルリン酸、ジ−２−エチルヘキシルフタレート、２−エチル−１−ヘキサン酸、２−エチル−１−ヘキサノール、２−エチル−１−ヘキサノール／ｎ−ヘプタン混合物、２−エチル−１−ヘキサノール／トルエン混合物、イソアミルアルコール、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘプタン／エチルアセテート、ｎ−ヘプタン／イソアミルアセテート、ｎ−ヘプタン／テトラリン混合物、ｎ−ヘプタン／トルエン混合物、ｎ−ヘキサン／トルエン混合物、ペンタノール、ポリ（スチレン−コ−メチルメタクリレート）／ジブチルフタレート、ポリスチレン／２−エチル−１−ヘキサノール混合物、ポリスチレン／ジブチルフタレート、ポリスチレン／ｎ−ヘキサン混合物、ポリスチレン／トルエン混合物、トルエン、トリ−ｎ−ブチルホスフェート、１，２，３−トリクロロプロパン／２−エチル−１−ヘキサノール混合物、２，２，４−トリメチルペンタン（イソオクタン）、トリメチルペンタン／トルエン混合物、ポリ（プロピレングリコール）／トルエン混合物、ポリ（プロピレングリコール）／シクロヘキサノール混合物、及びポリ（プロピレングリコール）／２−エチル−１−ヘキサノール混合物の一つ又は複数である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
接触がエクスビボで行われる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
接触がインビボで行われる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法を含む変性疾患の治療。
【請求項１５】
変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１４に記載の治療。
【請求項１６】
変性疾患が黄斑変性である、請求項１４に記載の治療。
【請求項１７】
変性疾患が骨関節炎である、請求項１４に記載の治療。
【請求項１８】
変性疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項１４に記載の治療。
【請求項１９】
変性疾患が心疾患又は腎不全である、請求項１４に記載の治療。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
[0001]本願は、２０１７年８月３１日出願の米国特許出願第６２／５５２，４２４号の利益を主張し、その開示内容は全体的に本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
[0002]本発明は、体液からの終末糖化産物の削減に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]変性疾患も老化も、主として、分子、細胞及び組織内での分子損傷の生涯にわたる蓄積に起因する。損傷構造の重要な例は終末糖化産物（ＡＧＥｓ）である。
[0004]病態生理学的に重要な翻訳後修飾である終末糖化産物（ＡＧＥｓ）は、タンパク質と反応性炭水化物の非酵素的反応によってインビボで形成され、老化の過程で蓄積する。それらは、変性疾患の原因であることが議論されている。糖化は、タンパク質の構造や機能を修飾し、架橋によって組織の硬化を誘導する。可溶性のＡＧＥｓは、終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）のような受容体と結合できる。ＲＡＧＥへの結合は、一方ではＲＡＧＥ自体の発現を、他方では長期間持続する炎症反応につながる炎症性サイトカインの発現を誘導する。老化は大部分が炎症に関連しているので（炎症老化(Inflammaging)）、これは老化に影響を及ぼしうる。ＲＡＧＥノックアウトマウスは、敗血症モデルで保護される（生存の増加）。心臓血管系において、ＡＧＥｓは心機能及び血管機能障害の主因である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[0005]高レベルのＡＧＥｓは、糖尿病、心疾患、腎不全、アルツハイマー病及び黄斑変性を含む様々な疾患の発生と関連している。そこで、当該技術分野においてはＡＧＥｓに関連する疾患の進行を治療、予防又は低下させる方法を求めるニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[0006]一部の態様において、本発明は、体液から終末糖化産物を除去する方法に関し、該方法は、体液を収着剤と接触させることを含む。
[0007]一定の態様において、本発明は、体液から終末糖化産物を除去することによる変性疾患の治療に関し、該治療は体液を収着剤と接触させることを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１ａ】[0008]図１ａは、ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ社製収着体がアセチルリシンと効率的に結合しないことを示す。
【図１ｂ】[0009]図１ｂは、ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ社製収着体がＡＧＥｓ（ＣＭＬ）と効率的に結合することを示す。
【図２】[0010]図２は、ＣＭＬを緑に、アセチルリシンを赤に染色することによる（Ｏｄｙｓｓｅｅシステム）１つのタンパク質（２５ｋＤ）の濃度を示す。ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ社製収着体に通した後、緑（ＧＦＰ）修飾タンパク質は消失したが、赤（アセチルリシン）修飾タンパク質はなお検出可能であることが明らかに分かる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
[0011]本発明は、本開示の一部を形成する添付の図面及び実施例と併せて以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解できるであろう。本発明は、本明細書中に記載及び／又は示されている特定の材料、装置、方法、適用、条件又はパラメーターに限定されないこと、そして本明細書中で使用されている用語は、単なる例として特定の態様を説明するためのものであって、特許請求されている発明を制限する意図はないことは理解されるはずである。本明細書中で使用されている“複数”という用語は、一つより多いことを意味する。値の範囲が表現されている場合、別の態様は、一つの特定値から及び／又は他の特定値までを含む。同様に、値が“約”という先行詞の使用によって近似値として表現されている場合、その特定値は別の態様を形成することは理解されるであろう。すべての範囲は包括的かつ結合可能である。
【０００８】
[0012]明確にするために本明細書中の別々の態様の文脈において記載されている本発明の一定の特徴は、単一の態様において組み合わせて提供することもできることは理解されるはずである。反対に、簡潔にするために単一の態様の文脈において記載されている本発明の様々な特徴は、別々に又は任意の副次的組合せで提供することもできる。範囲に記述されている値への更なる参照は、その範囲内のありとあらゆる値を含む。
【０００９】
[0013]“生体適合性”という用語は、収着剤が、生理液、生体組織、又は生物と、該収着剤がその生理液、生体組織、又は生物と接触している間に容認できない臨床的変化を生ずることなく接触できることを意味すると定義される。一部の態様において、収着剤は、生物の腸及び消化管によって忍容されるものとする。本発明の収着剤は、好ましくは非毒性である。生体適合性収着剤は、生分解性ポリマー、吸収性ポリマー、又はその両方でありうる。
【００１０】
[0014]本明細書中で使用されている用語“収着剤(sorbent)”は、吸着剤(adsorbent)及び吸収剤(absorbent)を含む。
[0015]本明細書中で使用されている用語“生理液”は、身体を起源とする液体で、これらに限定されないが、鼻咽頭、口腔、食道、胃、膵臓、肝臓、胸膜、心膜、腹膜、腸、前立腺からの分泌物、精液、膣分泌物のほか、涙、唾液、肺又は気管支分泌物、粘液、胆汁、リンパ液、血漿、血清、滑液、脳脊髄液、尿、ならびに間質液、細胞内液、及び細胞外液、例えば火傷又は創傷から滲出する液体などでありうる。
【００１１】
[0016]本明細書中で使用されている単数形の“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は複数形を含み、特定の数値への言及は、文脈が明らかに他の場合を指示していない限り、少なくともその特定の値を含む。値の範囲が表現されている場合、別の態様は、一つの特定値から及び／又は他の特定値までを含む。同様に、値が“約”という先行詞の使用によって近似値として表現されている場合、その特定値は別の態様を形成することは理解されるであろう。すべての範囲は包括的かつ結合可能である。
【００１２】
[0017]別途定義されない限り、本明細書中で使用されているすべてのその他の技術用語及び科学用語は、記載の方法及び組成物に関連する当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書中で使用されている下記の用語及び語句は、特に定めのない限り、それらに帰属する意味を有する。
【００１３】
[0018]“終末糖化産物(advanced glycation end products)”という語句は、糖化されたタンパク質又は脂質を表す。ＡＧＥｓは、糖化と呼ばれる過程でタンパク質又は脂肪が血流中の糖と結合したときに形成されうる有害化合物である。ＡＧＥｓは食物中にも形成されうる。特に、焼く、揚げる又はトーストすることで発生しうる高温に暴露された食物中である。
【００１４】
[0019]ＲＡＧＥ（終末糖化産物受容体）は、終末糖化産物と結合できる受容体である。理論に束縛されるつもりはないが、ＲＡＧＥは、免疫グロブリンスーパーファミリーの３５キロドルトン膜貫通受容体を含む。
【００１５】
収着剤
[0020]一部の態様において、収着剤は、少なくとも一つの架橋剤と少なくとも一つのモノマーとを含む。他の態様において、収着剤は、少なくとも一つの架橋剤、少なくとも一つのモノマー、少なくとも一つの分散剤及び少なくとも一つのポロゲンを含む。
【００１６】
[0021]好適な収着剤は、ジビニルベンゼン及びエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、ブチルメタクリレート、オクチルメタクリレート、ブチルアクリレート、オクチルアクリレート、セチルメタクリレート、セチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリトリトールジメタクリレート、ペンタエリトリトールトリメタクリレート、ペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジペンタエリトリトールジメタクリレート、ジペンタエリトリトールトリメタクリレート、ジペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリトリトールジアクリレート、ジペンタエリトリトールトリアクリレート、ジペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミド及びそれらの混合物から選ばれる一つ又は複数のモノマーから誘導されるポリマーを含む。
【００１７】
[0022]一定の態様において、収着剤は、ジビニルベンゼン及びエチルビニルベンゼン、スチレン、及びエチルスチレンを含む群からの一つ又は複数のモノマーの残基を含む生体適合性マクロ多孔性ポリマー性収着剤である。
【００１８】
[0023]一部の好適なポリマーはイオン交換ポリマーを含む。
[0024]一部の好適なポリマーはセルロース系ポリマーを含む。適切なポリマーは、ＳｅｐｈａｄｅｘＴＭのような架橋デキストランゲルなどである。
【００１９】
[0025]一定の好適なポリマーは、多孔性の高架橋スチレン又はジビニルベンゼンコポリマーを含む。これらのコポリマーの一部のものは、７％分子量までの塩素含量になるまで部分クロロメチル化に付されたマクロ多孔性又はメソ多孔性のスチレン−ジビニルベンゼン−エチルスチレンコポリマーを含む。これらのポリマーのその他のものは、拡大的クロロメチル化とその後の膨潤状態でフリーデル・クラフツ触媒で処理することによる後架橋とによって架橋スチレンコポリマーから製造された超架橋ポリスチレンである。これらのポリマーのさらにその他のものは、モノクロロジメチルエーテル及びｐ−キシリレンジクロリドを含む群から選ばれる二官能性架橋剤を用い、膨潤状態での拡大的追加後架橋によって架橋スチレンコポリマーから製造された超架橋ポリスチレンである。
【００２０】
[0026]一つの好適な収着剤は、Ｃｙｔｏｓｏｒｂｅｎｔｓ社より市販されているＣｙｔｏｓｏｒｂＴＭである。
[0027]本発明の実施に有用な一部のポリマーは、アミン、ヒドロキシル、スルホネート、及びカルボキシル基などの親水性官能基を含有する乾燥粉末として投与できる親水性自己湿潤性ポリマーである。
【００２１】
[0028]本発明に有用な一定のポリマーは、製造業者別に以下にリストアップされているような、スチレン、ジビニルベンゼン、エチルビニルベンゼン、ならびにアクリレート及びメタクリレートモノマーなどの重合可能モノマーから製造されたマクロ多孔性ポリマーである。Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ社（現在Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社の一部）：（ｉ）マクロ多孔性ポリマー性収着剤、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−１、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−２、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−４、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−７、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−７ＨＰ、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−８、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−１６、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−１６ＨＰ、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−１８、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−２００、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−１１８０、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−２０００、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−２００５、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−２０１０、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＡＤ−７６１、及びＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＸＥ−３０５、ならびにクロマトグラフィー級収着剤、例えばＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍＴＭ  ＣＧ  ７１，ｓ，ｍ，ｃ、ＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍＴＭ  ＣＧ  １６１，ｓ，ｍ，ｃ、ＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍＴＭ  ＣＧ  ３００，ｓ，ｍ，ｃ、及びＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍＴＭ  ＣＧ  １０００，ｓ，ｍ，ｃ。Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社：ＤｏｗｅｘＴＭ  ＯｐｔｉｐｏｒｅＴＭ  Ｌ−４９３、ＤｏｗｅｘＴＭ  ＯｐｔｉｐｏｒｅＴＭ  Ｖ−４９３、ＤｏｗｅｘＴＭ  ＯｐｔｉｐｏｒｅＴＭ  Ｖ−５０２、ＤｏｗｅｘＴＭ  ＯｐｔｉｐｏｒｅＴＭ  Ｌ−２８５、ＤｏｗｅｘＴＭ  ＯｐｔｉｐｏｒｅＴＭ  Ｌ−３２３、及びＤｏｗｅｘＴＭ  ＯｐｔｉｐｏｒｅＴＭ  Ｖ−５０３。Ｌａｎｘｅｓｓ社（以前はＢａｙｅｒ社及びＳｙｂｒｏｎ社）：ＬｅｗａｔｉｔＴＭ  ＶＰＯＣ  １０６４  ＭＤ  ＰＨ、ＬｅｗａｔｉｔＴＭ  ＶＰＯＣ  １１６３、ＬｅｗａｔｉｔＴＭ  ＯＣ  ＥＰ  ６３、ＬｅｗａｔｉｔＴＭ  Ｓ  ６３２８Ａ、ＬｅｗａｔｉｔＴＭ  ＯＣ  １０６６、及びＬｅｗａｔｉｔＴＭ  ６０／１５０  ＭＩＢＫ。Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社：ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＨＰ  １０、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＨＰ  ２０、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＨＰ  ２１、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＨＰ  ３０、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＨＰ  ４０、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＨＰ  ５０、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＳＰ７０、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＳＰ  ２０５、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＳＰ  ２０６、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＳＰ  ２０７、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＳＰ  ７００、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＳＰ  ８００、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＳＰ  ８２５、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＳＰ  ８５０、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＳＰ  ８７５、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＨＰ  １ＭＧ、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＨＰ  ２ＭＧ、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＣＨＰ  ５５Ａ、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＣＨＰ  ５５Ｙ、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＣＨＰ  ２０Ａ、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＣＨＰ  ２０Ｙ、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＣＨＰ  ２ＭＧＹ、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＣＨＰ  ２０Ｐ、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＨＰ  ２０ＳＳ、ＤｉａｉｏｎＴＭ  ＳＰ  ２０ＳＳ、及びＤｉ���ｉｏｎＴＭ  ＳＰ  ２０７ＳＳ。Ｐｕｒｏｌｉｔｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ社：ＰｕｒｏｓｏｒｂＴＭ  ＡＰ  ２５０及びＰｕｒｏｓｏｒｂＴＭ  ＡＰ  ４００。
【００２２】
[0029]本発明は、病原体の毒性を阻害又は削減するのに、電荷又はリガンド−受容体複合体の結合反応に頼らない。クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)のトキシンＡ及びトキシンＢとの結合に、ポリマー主鎖に結合された酸官能基を用いるポリマーがＢａｃｏｎ  Ｋｕｒｔｚらによって記載されている（米国特許第６，８９０，５２３号）。Ｋｕｒｔｚの特許における相互作用は、ポリマーに結合された疎水性又は親水性基がトキシンに結合するイオン性である。Ｃｈａｍｏｔら（米国特許出願第２００６／００９１６９号）は、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンＡ及びトキシンＢに結合するオリゴ糖配列を含むトキシン結合部分に連結された無機ポリマー粒子の使用について記載している。また、トキシン結合表面の細孔径がトキシン径よりも２倍大きいことも記載されている。Ｃｈａｍｏｔは、トキシンに結合してリガンド／受容体様複合体を形成するオリゴ糖部分について記載した。
【００２３】
[0030]収着剤として使用されるポリマー材料は一般的にヒト及び動物によって代謝可能でないが、生分解性ポリマー、吸収性ポリマー、又はその両方であることを特徴とする材料から合成できる。一定のポリマーは、０．１ミクロンメートル〜２センチメートルの範囲の直径を有する粉末、ビーズ、又はその他の形態などの規則形又は不規則形粒子でありうる。
【００２４】
[0031]本発明で使用されるポリマーは、好ましくは、生体適合性及び血液適合性の外表面コーティングを有するが、特に経口又は直腸投与のような一定の状況においては絶対的に必要とは限らない。これらのコーティングのある種のものは、遊離基グラフトによってポリマー粒子（例えばビーズ）に共有結合されている。遊離基グラフトは、例えば、モノマー液滴がポリマービーズに変換される最中に起こりうる。モノマー液滴を被覆し安定化させる分散剤は、液滴内のモノマーが重合してポリマーに変換される際に液滴表面に共有結合する。生体適合性及び血液適合性外表面コーティングは、懸濁重合に使用される分散剤が生体適合性又は血液適合性を付与するものでない場合、予備形成されたポリマービーズ上に共有結合的にグラフトすることもできる。予備形成ポリマービーズ上への生体適合性及び血液適合性コーティングのグラフトは、表面コーティングに生体適合性又は血液適合性を付与するポリマーのモノマー又は低分子量オリゴマーいずれかの存在下で遊離基開始剤を活性化させることによって実施される。
【００２５】
[0032]本発明で使用できるポロゲンは、ベンジルアルコール、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、シクロヘキサノール／トルエン混合物、シクロヘキサノン、デカン、デカン／トルエン混合物、ジ−２−エチルヘキシルリン酸、ジ−２−エチルヘキシルフタレート、２−エチル−１−ヘキサン酸、２−エチル−１−ヘキサノール、２−エチル−１−ヘキサノール／ｎ−ヘプタン混合物、２−エチル−１−ヘキサノール／トルエン混合物、イソアミルアルコール、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘプタン／エチルアセテート、ｎ−ヘプタン／イソアミルアセテート、ｎ−ヘプタン／テトラリン混合物、ｎ−ヘプタン／トルエン混合物、ｎ−ヘキサン／トルエン混合物、ペンタノール、ポリ（スチレン−コ−メチルメタクリレート）／ジブチルフタレート、ポリスチレン／２−エチル−１−ヘキサノール混合物、ポリスチレン／ジブチルフタレート、ポリスチレン／ｎ−ヘキサン混合物、ポリスチレン／トルエン混合物、トルエン、トリ−ｎ−ブチルホスフェート、１，２，３−トリクロロプロパン／２−エチル−１−ヘキサノール混合物、２，２，４−トリメチルペンタン（イソオクタン）、トリメチルペンタン／トルエン混合物、ポリ（プロピレングリコール）／トルエン混合物、ポリ（プロピレングリコール）／シクロヘキサノール混合物、及びポリ（プロピレングリコール）／２−エチル−１−ヘキサノール混合物の一つ又は複数でありうる。
【００２６】
[0033]本発明の生体適合性収着剤組成物は、複数の細孔を含む。生体適合性収着剤は、１ｋＤａ未満〜１，０００ｋＤａの広範囲の毒素を吸着するように設計されている。理論に束縛されるつもりはないが、収着剤は、所定分子量の分子を細孔内に隔離することによって作用すると考えられている。ポリマーによって吸着できる分子のサイズは、ポリマーの細孔径が増大すると増大する。他方、細孔径が所与の分子の吸着のために最適な細孔径を超えて増大すると、タンパク質の吸着は減少することになろう。
【００２７】
[0034]一態様において、５０，０００ドルトン（５０ｋＤａ）以下の小〜中サイズのタンパク質分子を吸収し、大きい血液タンパク質の吸収を排除する多孔性ポリマーは、５０Å〜４０，０００Åの範囲の細孔径の全細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ〜５．０ｃｃ／ｇ乾燥収着剤の範囲にあるような細孔構造を含む。収着剤は、５０Å〜４０，０００Åの範囲の細孔径の全細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ〜５．０ｃｃ／ｇ乾燥収着剤より大きく、収着剤の５０Å〜４０，０００Å（細孔径）の細孔容積対１００Å〜１，０００Å（細孔径）の細孔容積の比率が３：１より小さいような細孔構造を有する。
【００２８】
[0035]別の態様において、およそ３００，０００ドルトンの中サイズ〜大サイズのタンパク質分子を最適に吸収し、非常に大きい血液タンパク質の吸収を排除又は最小化する多孔性ポリマーは、５０Å〜４０，０００Åの範囲の細孔径の全細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ〜５．０ｃｃ／ｇ乾燥収着剤の範囲にあるような細孔構造を含む。収着剤は、５０Å〜４０，０００Åの範囲の細孔径の全細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ〜５．０ｃｃ／ｇ乾燥収着剤より大きく、収着剤の５０Å〜４０，０００Å（細孔径）の細孔容積対１，０００Å〜１０，０００Å（細孔径）の細孔容積の比率が２：１より小さいような細孔構造を有する。
【００２９】
[0036]別の態様において、１，０００，０００ドルトン以下の非常に大きいサイズのタンパク質分子を最適に吸収し、非常に大きい血液タンパク質の吸収を排除又は最小化する多孔性ポリマーは、５０Å〜４０，０００Åの範囲の細孔径の全細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ〜５．０ｃｃ／ｇ乾燥収着剤の範囲にあるような細孔構造を含む。収着剤は、５０Å〜４０，０００Åの範囲の細孔径の全細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ〜５．０ｃｃ／ｇ乾燥収着剤より大きく、収着剤の５０Å〜４０，０００Å（細孔径）の細孔容積対１０，０００Å〜４０，０００Å（細孔径）の細孔容積の比率が３：１より小さいような細孔構造を有する。
【００３０】
治療
[0037]変性疾患も老化も、主として、分子、細胞及び組織内での分子損傷の生涯にわたる蓄積に起因すると考えられている。損傷構造の重要な例は終末糖化産物（ＡＧＥｓ）である。ＡＧＥｓは多くの変性疾患に関連しうると考えられている。例示的な変性疾患は、アルツハイマー病、黄斑変性、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、心疾患及び腎不全である。本発明の方法及び収着剤は該疾患の治療に有用でありうる。又は予防的に使用できる。
【００３１】
[0038]収着剤はカートリッジに包含でき、体液はエクスビボで処置できる。例えば、血液又はその他の体液を体外に送り出し、直接ＣｙｔｏＳｏｒｂＴＭ血液灌流カートリッジに通し、そこでＡＧＥｓを除去し、浄化された液体をその後体内に送り込む。
【００３２】
[0039]一部の態様において、体液は、唾液、鼻咽頭液、血液、血漿、血清、唾液、胃腸液、胆汁、脳脊髄液、心膜液、膣液、精液、前立腺液、腹水、胸膜液、尿、滑液、間質液、細胞内液、細胞外液、リンパ液、粘液、又は硝子体液を含む。
【００３３】
[0040]他の態様において、治療はインビボで行うこともできる。例えば、組成物は、経口、直腸、又は栄養管を通じて投与できる。収着剤は、外的に又は胃環境もしくは腸環境を含む消化管内で内的に、エチル又はイソプロピルアルコール、水などの飲用液、又はその他の分散媒(carrier fluid)のような湿潤剤を添加して又は添加せずに、湿らせることができる乾燥粉末又はその他の乾燥粒子として供給できる。その他の可能な投与経路は、皮下又は経皮送達などである。一部の態様において、投与は局所投与である。そのような方法は、眼内投与、皮膚又は創傷への投与、体腔又は関節への直接投与、及び粘膜への送達、例えば鼻腔、口腔、膣及び直腸送達又は消化管へのその他の送達を含む。一部の態様において、治療は体外治療である。体外投与は、血液又は生理液から、該液を収着剤を含有する装置に循環させ、それを体内に戻すことによって炎症性メディエーターを除去することを含む。一部の態様において、そのような方法は、非経口経路を通じた局所投与又は全身投与を含む。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内又は筋肉内注射又は注入；又は頭蓋内（くも膜下又は脳室内）投与を含む。
【００３４】
[0041]収着剤は、例えば、粉末、錠剤、カプセル、溶液、スラリー、エマルション、坐剤として、又は食品中に製剤化できる。収着剤は、携帯可能なボトル、バイアル、ブリスターパック、バッグ、パウチ、又は単回投与もしくは複数回投与を可能にするその他の容器に包装することができる。用途に応じて、収着剤は無菌のことも又は無菌でないこともある。ポリマーは標準法によって滅菌できる。そのような方法は当業者には周知である。治療上有効な量が、適切な時間間隔、例えば数時間あけた一連の用量で投与できる。本発明の組成物は当業者に周知の方法によって投与できる。
【実施例】
【００３５】
[0042]以下の実施例は、例示を目的としたものであって、制限を目的としたものではない。
実施例１
[0043]血漿サンプルを、アスピリン／グルコース又はその両方で処理して翻訳後修飾を誘導した。サンプルを、直接（−）又はＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ社製収着体に通した後（＋）使用し、ゲル電気泳動によって分離し、ブロッティング及びアセチルリシン又はカルボキシメチルリシン（ＣＭＬ、終末糖化産物、ＡＧＥ）に対する抗体で染色した。図１ａは、ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ社製収着体がアセチルリシンと効率的に結合しないことを示している（比較は対のレーン（−／））。図１ｂは、ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ社製収着体がＡＧＥｓ（ＣＭＬ）と効率的に結合することを示している（比較は対のレーン（−／＋））。
【００３６】
実施例２
[0044]本実施例では、一つのタンパク質（２５ｋＤ）を利用し、ＣＭＬを緑に、アセチルリシンを赤に染色する（Ｏｄｙｓｓｅｅシステム）。図２から、収着体の通過後、緑（ＧＦＰ）修飾タンパク質は消失したが、赤（アセチルリシン）修飾タンパク質はなお検出可能であることが明らかに分かる（比較は対のレーン（−／＋））。
【００３７】
実施例３
[0045]８０又は１００又は１２０ｋＤａ又はそれを超える分子量を有するＡＧＥ分子の吸収は、体液を本発明の収着剤と接触させることによって達成できることが観察された。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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