(57)【要約】  剤形コアを含むテビペネムピボキシルの即放性および調節放出性経口剤形が提供される。剤形コアは、遊離塩基または塩形態のテビペネムピボキシル、結合剤、潤滑剤、随意に希釈剤を含む賦形剤、および随意に追加的賦形剤を含む。剤形コア内のテビペネムピボキシル対賦形剤の重量比は、３０：６０〜６０：３０である。本開示は、複雑な尿路感染症を含む細菌感染症を治療する方法を含む。
2020511419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
剤形コアを含む即放性または調節放出性固形経口剤形であって、
前記剤形コアが、
テビペネムピボキシルまたはその薬学的に許容可能な塩、および結合剤、潤滑剤、随意に希釈剤を含む賦形剤を含む、剤形。
【請求項２】
前記コア内のテビペネムピボキシル対賦形剤の重量比が、３０：６０〜６０：３０である、請求項１に記載の剤形コア。
【請求項３】
前記コア内のテビペネムピボキシル対賦形剤の重量比が、３０：４５〜４５：３０である、請求項１に記載の剤形コア。
【請求項４】
前記剤形が、即放性剤形であり、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、１５分間に８５％を超えるテビペネムピボキシルまたはテビペネムピボキシル塩を放出する、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
前記賦形剤が、追加的に崩壊剤を含む、請求項４に記載の即放性剤形。
【請求項６】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、請求項５に記載の即放性剤形。
【請求項７】
前記剤形が、調節放出性剤形であり、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、３０分後にインビトロで、５０％以下のテビペネムピボキシルまたはテビペネムピボキシル塩放出を提供する、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、４時間後にテビペネムピボキシルまたはテビペネムピボキシル塩の総量の８５％以上が放出される、請求項７に記載の調節放出性剤形。
【請求項９】
９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、２時間後にテビペネムピボキシルまたはテビペネムピボキシル塩の総量の８５％以上が放出される、請求項７に記載の調節放出性剤形。
【請求項１０】
前記賦形剤が、放出制御剤を追加的に含む、請求項７，８，または９に記載の調節放出性剤形。
【請求項１１】
前記放出制御剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、コポビドン、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、請求項１０に記載の調節放出性剤形。
【請求項１２】
前記結合剤は、微結晶性セルロース、硅化微結晶性セルロース、エチルセルロース、ラクトース、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１３】
前記結合剤が、微結晶性セルロースである、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
前記剤形が、希釈剤を含み、前記希釈剤が、デンプン、スクロース、一水和ラクトース、マンニトール、ソルビトール、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１５】
前記剤形が、潤滑剤を含み、前記潤滑剤が、脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、滑石、水素添加油、カルナウバろう、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１６】
前記剤形コアが、３０％〜６０％（ｗ％／ｖ）のテビペネムピボキシル、１０％〜４０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン、５％〜２０％のマンニトール、５％〜２０％の微結晶性セルロース、および０．１％〜５％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項７、８、または９に記載の調節放出性剤形。
【請求項１７】
前記剤形コアが、３０％〜６０％（ｗ％／ｖ）のテビペネムピボキシル、１％〜１０％のクロスポビドン、１１５％〜２５％の一水和ラクトースまたはマンニトール、１５％〜２５％の微結晶性セルロース、および０．１％〜５％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項４に記載の即放性剤形。
【請求項１８】
テビペネムピボキシル対クロスポビドンの重量比が、２０：１〜５：１である、請求項６または１７に記載の即放性剤形。
【請求項１９】
前記剤形コアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない、請求項４〜６または１７のいずれか一項に記載の即放性剤形。
【請求項２０】
前記テビペネムピボキシルが、テビペネムピボキシル遊離塩基の形態である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２１】
前記テビプネムピボキシルが、テビペネムピボキシルＨＢｒの形態である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２２】
前記剤形コアが、１００、３００、５００、６００、９００、または１０００ミリグラムのテビペネムピボキシルを含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２３】
前記剤形コアが、錠剤コアである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の剤形コア。
【請求項２４】
前記剤形コアが、顆粒である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の剤形コア。
【請求項２５】
前記顆粒が、カプセル内にある、請求項２４に記載の剤形。
【請求項２６】
前記コアが、コーティングをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の剤形コア。
【請求項２７】
前記錠剤コアが、コーティングされた錠剤を形成するようにコーティングされ、前記コーティングされた錠剤が、６．００〜７．００ミリメートルの厚さを有する、請求項２３に記載の錠剤コア。
【請求項２８】
前記錠剤コアが、前記コーティングされた錠剤の総重量の２％〜５％（ｗ％／ｗ）を含むコーティングでコーティングされる、請求項２７に記載の剤形。
【請求項２９】
前記用量が、一日二回、または一日三回投与用に製剤化される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の前記剤形を患者に投与することを含む、前記患者における尿路感染症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年１２月１５日に出願された米国仮出願第６２／４３４，６４３号、および２０１６年１２月２２日に出願された米国仮出願第６２／４３８，０７１号に対して優先権を主張するものであり、どちらもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
即放性および調節放出性テビペネムピボキシルの経口剤形コアおよび経口剤形は、本開示により提供される。本開示の即放性または調節放出性経口剤形を有する患者の尿路感染症を治療する方法も含まれる。
【背景技術】
【０００３】
テビペネムピボキシルは、β−ラクタム抗生物質のカルバペネムサブグループからの抗生物質である、テビペネムの経口投与ピバロイルオキシメチルプロドラッグである。
【化１】
2020511419.tif 000003
テビペネムピボキシル
【０００４】
テビペネムピボキシルは、一般的に使用される抗感染薬に対する抗生物質抵抗性を取得した重度の細菌感染症を治療するために開発されてきた。経口投与後、プロドラッグのエステル結合およびアセタール結合が切断され、活性テビペネムが放出される。
【０００５】
プロドラッグは、胃腸（ＧＩ）模擬流体に高い溶解性を有するが、ｐＨ１およびｐＨ９で容易に分解し、酸化条件に敏感である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、一貫性のある望ましい物理的および化学的特性を持つ、安定したテビペネムピボキシル剤形が必要である。本開示は、この必要性を満たし、本開示に記載される追加の利点を有する剤形を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、テビペネムピボキシルの即放性および調節放出性経口剤形を提供する。本開示は、剤形コアを含む即放性および調節放出性固形経口剤形を提供するが、ここで剤形コアは、テビペネムピボキシル、またはその薬学的に許容可能な塩、および結合剤、潤滑剤、随意に希釈剤を含む賦形剤を含む。
【０００８】
本開示は、即放性固形経口テビペネムビポキシル剤形を提供するが、これは、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、１５分間に８５％を超えるテビペネムピボキシルのインビトロ放出を提供する。
【０００９】
本開示はまた、調節放出性固形経口テビペネムビポキシル剤形を提供するが、これは、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、３０分後に５０％以下のテビペネムピボキシルのインビトロ放出を提供する。ある実施形態では、この調節放出性剤形は、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、４時間後に８５％以上の総テビペネムピボキシルを放出する。
【００１０】
本開示はまた、短期調節放出性固形経口テビペネムビポキシル剤形を提供するが、これは、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、３０分後に５０％以下のテビペネムピボキシルのインビトロ放出を提供する。ある実施形態では、この調節放出性剤形は、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、２時間後に８５％以上の総テビペネムピボキシルを放出する。
【００１１】
本開示はまた、本開示の経口剤形を患者に投与することを含む患者の細菌感染症を治療する方法を提供する。ある実施形態では、細菌感染症は、複雑な尿路感染を含む、尿路感染症である。
【００１２】
本開示の上記およびその他の態様および特徴は、添付図面を参照しながら、その例証される実施形態を詳細に説明することによって、より明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ｐＨ５での５００ｍｇの即放性テビペネムピボキシルのコーティングされていない錠剤コアの溶解プロファイルを示す。錠剤コアの製剤を実施例１に提供する。
【図２】図２は、ｐＨ５での５００ｍｇのテビペネムピボキシル調節放出性のコーティングされていない錠剤コアの溶解プロファイルを示す。調節放出性剤形の製剤を実施例３に提供する。
【図３】図３は、ｐＨ６．８での５００ｍｇの腸溶性コーティング即放性錠剤の溶解プロファイルを示す。錠剤コアの組成物は実施例１に提供され、腸溶性コーティングの組成物は実施例２、実施例３に提供される。
【図４】図４は、濃度（ミリグラム／リットル、ｕｇ／Ｍｌ）および質量（ミリグラム、ｍｇ）対シミュレーション時間（時間、ｈ）のグラフである。グラフは、５００ｍｇのテビペネムピボキシル錠剤のヒト経口投与（ＰＯ）用量の模擬薬物動態プロファイルである。
【図５】図５は、ｐＨ５．０での調節放出性テビペネムピボキシルのＨＢｒ塩（表１２Ａ）および調節放出性テビペネムピボキシルの遊離塩基（表７）の溶解プロファイルの比較である。
【図６】図６は、ｐＨ６．８での調節放出性テビペネムピボキシルのＨＢｒ塩（表１２Ａ）および調節放出性テビペネムピボキシルの遊離塩基（表７）の溶解プロファイルの比較である。
【図７】図７は、ｐＨ５での３００ｍｇのテビペネムピボキシル即放性のコーティングされていない錠剤コアの溶解プロファイルを示す。調節放出性剤形の製剤を表１１Ｂに提供する。
【図８】図８は、ｐＨ５での３００ｍｇのテビペネムピボキシル調節放出性のコーティングされていない錠剤コアの溶解プロファイルを示す。調節放出性剤形の製剤を表１２Ｂに提供する。
【図９】図９は、ｐＨ５での３００ｍｇのテビペネムピボキシルの短期調節放出性のコーティングされていない錠剤コアの溶解プロファイルを示す。調節放出性剤形の製剤を表１３に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲内に入るそれぞれ別個の値を個別に参照する簡略方法としての役目を果たすことを単に意図しており、本明細書において個別に列挙されたものとして、それぞれ別個の値が本明細書に組み込まれる。すべての範囲の終点は、範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実施することができる。例（例えば、「など」）を示す任意のおよび全ての例または用語の使用は、単に例示のために意図されており、特許請求の範囲に別段の記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらさない。本明細書の用語は、本発明の実施に必須とされる任意の非請求要素を示すと解釈されるべきではない。
【００１５】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、数量の制限を意味しないが、参照される項目の少なくとも一つの存在を示す。
【００１６】
用語「約」は、用語「およそ」と同義語で使用される。当業者であれば、「約」の正確な境界は、組成物の構成要素に依存することを理解するであろう。実例として、「約」という用語の使用は、引用した値のわずかに外側の値を示す。すなわち、プラスマイナス０．１％〜１０％であり、これは有効かつ安全であり、その値に含まれる。従って、引用された範囲のわずかに外側の組成物も、本請求の範囲に包含される。
【００１７】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、非限定的である。その他の非列挙要素は、これらの移行句によって特許請求される実施形態に存在してもよい。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」が移行句として使用される場合、その他の要素が含まれ、さらに本請求の範囲内の実施形態を形成してもよい。オープンエンドの移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、中間の移行句「から本質的に成る」およびクローズエンドの句「から成る」を包含する。
【００１８】
「即放性」という用語は、経口投与直後に活性成分、テビペネムピボキシルを放出する固形剤形を指す。
【００１９】
「調節放出性」という用語は、治療上有効な血漿レベルを維持するために、即放性製剤が活性薬剤を放出する時間に対して長期間、活性成分テビペネムピボキシルの放出を可能にする固形経口剤形を指す。調節放出性製剤は、実質的にゼロ次放出速度を示す制御放出製剤であってもよい。また一次速度を示す徐放性製剤でもありうる。
【００２０】
「薬学的に許容可能な塩」には、テビペネムピボキシルの誘導体が含まれ、ここでテビペネムピボキシルは、酸またはその塩基付加塩を生成することによって調節され、水和物を含む薬学的に許容可能な溶媒類、ならびにこのような化合物およびこのような塩の共結晶をさらに指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンなどの基本残基のミネラルまたは有機酸付加塩、酸性残基のアルカリまたは有機付加塩など、ならびに前述の塩の一つまたは複数を含む組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。薬学的に許容可能な塩には、非毒性塩および活性薬剤テビペネムピボキシルの四級アンモニウム塩類が含まれる。例えば、非毒性酸塩には、塩酸水素、臭化水素、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来のものが含まれ、その他の許容可能な無機塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、および前述の塩のうちの一つまたは複数を含む組み合わせが含まれる。薬学的に許容可能な有機塩には、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨなどの有機酸、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩、およびアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩、前述の塩のうちの一つまたはそれ以上を含む組み合わせ、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩、およびアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩、前述の塩のうちの一つまたはそれ以上を含む組み合わせから調整される塩が挙げられる。全ての結晶型、非晶質、および多形形態を含む、テビペネムピボキシルの全ての形態が、本開示に含まれる。
【００２１】
塩の形態であってもよいテビペネムピボキシルの重量が与えられるとき、値はテビペネムピボキシル塩の重量よりもむしろテビペネムピボキシルの量を指す。例えば、テビペネムピボキシルが臭化水素塩である場合、５００ｍｇのテビペネムピボキシルは、５８１．２ｇのテビペネムピボキシル臭化水素が存在することを示す。テビペネムピボキシル遊離塩基が意図されること、またはテビペネムピボキシル遊離塩基が明示的に特定されていることが文脈から明らかでない限り、用語「テビペネムピボキシル」はテビペネムピボキシル遊離塩基およびテビペネムピボキシルの薬学的に許容される塩、例えばテビペネムピボキシルＨＢｒを含む。
剤形組成物
【００２２】
新規テビペネムピボキシルの即放性および調節放出性固形剤形が開発された。剤形は、カプセル、顆粒、錠剤コア、粉末であってもよいが、それに限定されない。剤形は、有効成分としてのテビペネムピボキシルおよび一つまたは複数の賦形剤を含むコアを有する。テビペネムピボキシル剤形は、例えば１００〜１，２００ミリグラム（ｍｇ）または１００〜６００ｍｇの範囲でテビペネムピボキシルを含有し得るが、１００ｍｇ、３００ｍｇ、および５００ｍｇのテビペネムピボキシルを含有する錠剤を例示する。
【００２３】
本開示は、剤形コアを含む即放性または調節放出性固形経口剤形を提供するが、ここで剤形コアは、テビペネムピボキシル、またはその薬学的に許容可能な塩、および結合剤、潤滑剤、随意に希釈剤を含む賦形剤を含む。コア内のテビペネムピボキシル（遊離塩基）対賦形剤の重量比は、３０：６０〜６０：３０、または一部の実施形態では３０：４５〜４５：３０、または約５０：５０、または約３０：４０である。
【００２４】
本開示には、錠剤型剤形などのテビペネムピボキシルの即放性および調節放出性経口剤形が含まれる。
【００２５】
本開示のテビペネムピボキシル剤形は、多くの望ましい特性を有する。例えば、新規の調節放出性剤形の一部は、少なくとも６時間にわたり効果的であり、即放性の形態よりも投与頻度が少ないことが許容され、一部の実施形態では一日二回の投与が許容される。調節放出性テビペネムピボキシル用量は、従来の剤形よりも低い血漿Ｃｍａｘおよび高い血漿Ｃｍｉｎを示し、有効濃度の持続時間の増加、有効性の増加、即放性剤形と比較した効果の持続時間の増加をもたらす。放出されると、調節放出性剤形は、消化管からのテビペネムピボキシルの高吸収を提供する。本開示の調節放出性テビペネムピボキシル剤形は、経口投与後１〜４時間で血漿Ｃｍａｘに達し、ある実施形態では、本開示の調節放出性テビペネムピボキシル剤形は、経口投与後２〜４時間で血漿Ｃｍａｘに達し、およびその他の実施形態では、本開示の調節放出性テビペネムピボキシル剤形は、経口投与後１〜２．５時間で血漿Ｃｍａｘに達する。
【００２６】
新規の即放性テビペネムピボキシル剤形は、水または水溶液に非常に迅速に溶解することができ、また消化管からのテビペネムピボキシルの高吸収性も提供する。したがって、即放性剤形は、薬物作用の急速な作用発現および急速な治療効果を提供する。本開示の即放性テビペネムピボキシル剤形は、経口投与後０．５〜２時間以内、または０．５〜１．５時間以内に血漿Ｃｍａｘに達する。ＨＢｒ塩が使用される時、本開示の即放性剤形は、１．５時間未満に血漿Ｃｍａｘに達する。
【００２７】
即放性および調節放出性テビペネムピボキシル剤形は、室温で少なくとも１２ヶ月、好ましくは少なくとも２４ヶ月の保存性を有する。
【００２８】
即放性および調節放出性テビペネムピボキシル剤形は、１００〜１０００ｍｇのテビペネムピボキシルの用量濃度とは無関係の溶解プロファイルを有する。
【００２９】
ある実施形態では、調節放出性テビペネムピボキシル剤形は、投与後３〜８、３〜６、または３〜４時間でインビボ血漿Ｔｍａｘを提供する。ある実施形態では、短期調節放出性テビペネムピボキシル剤形は、投与後、０．５〜４、１〜３、または１〜２．５時間でインビボ血漿Ｔｍａｘを提供する。
【００３０】
本開示は、錠剤の少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、または少なくとも６５重量％がテビペネムピボキシルである、テビペネムピボキシル錠剤製剤を含む。本開示は、錠剤コアの３０重量％〜７０重量％または４０重量％〜６０重量％がテビペネムピボキシルであり、錠剤コアの７０重量％〜３０重量％または６０重量％〜４０重量％が賦形剤である、テビペネムピボキシル剤形を含む。特定の実施形態では、テビペネムピボキシルは錠剤コアの４５重量％〜５５重量％を含み、賦形剤は錠剤コアの５５重量％〜４５重量％を含む。一部のその他の実施形態では、テビペネムピボキシルは錠剤コアの５０％を含み、賦形剤は錠剤コアの５０％を含む。いくつかの実施形態では、テビペネムピボキシルは、錠剤コアの４０％を含む。
【００３１】
賦形剤には、結合剤、放出制御剤、崩壊剤、希釈剤、または潤滑剤のうちの一つまたは複数が含まれるが、これらに限定されない。賦形剤はさらに、滑剤、溶媒、粘性剤、乳化剤、緩衝剤、充填剤、染色剤、味覚改善剤、フロー剤、吸収剤などを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
本開示は、用量コアおよび結合剤を含有するコーティング錠剤を含む。例えば、結合剤は、微結晶性セルロース、硅化微結晶性セルロース、エチルセルロース、ラクトース、デンプン、ゼラチン、または前述のいずれか二つの任意の組み合わせであってもよい。結合剤は、錠剤コアまたはコーティング錠剤内で、１％〜５０％、または５％〜４０％、または１０％〜２０％、または１５％の量（％ｗ／ｗ）で存在してもよい。ある実施形態では、一種の微結晶性セルロースであるＡｖｉｃｅｌ  ｐＨ１０２は結合剤である。
【００３３】
本開示は、用量コアおよび放出制御剤を含有するコーティング錠剤を含む、調節放出性経口剤形を含む。放出制御剤は、望ましい期間にわたり活性成分の送達を支援する薬剤である。放出制御剤は、錠剤コアまたはコーティング錠剤内で、１％〜５０％、または５％〜４０％、または１０％〜２０％、または１５％の量（％ｗ／ｗ）で存在してもよい。ある実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は放出制御剤として含まれる。ＫグレードのＨＰＭＣ製品は、１．４のメトキシル置換度、約２２％のメトキシル含有量、および約８．１％のヒドロキシプロピル含有量を有する。ＥグレードのＨＰＭＣ製品は、１．９のメトキシル置換度、約２９％のメトキシル含有量、および約８．５％のヒドロキシプロピル含量を有する。ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍは、本開示のいくつかの調節放出性テビペネムピボキシル剤形で、放出制御剤として使用される。ある実施形態では、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍは、１７０〜２５０マイクロメートルの粒径範囲および４０℃で２７００〜５０５０ｃｐｓの粘度範囲または２０℃の水中２％で約４０００ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ＨＰＭＣ  Ｅ５０ＬＶおよびＨＰＭＣ  Ｅ３もまた、本開示の一部の実施形態では放出制御剤として使用される。ＨＰＭＣ  Ｅ５０  ＬＶは、４０℃で３５〜６５ｃｐｓの粘度、または２０℃の水中２％で約５０ｍＰａ・ｓを有し、ＨＰＭＣ  Ｅ３は２０℃の水中２％で約３ｍＰａ・ｓの粘度を有する。２時間の調節放出性剤形などのある実施形態では、適切な放出制御剤は、３５００〜６０００の平均分子量を有し、わずかに（５％）水溶性である、ＰＶＰ  Ｋ１２などのポリビニルピロリドンである。その他の適切な放出制御剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、およびコポビドンが含まれる。
【００３４】
本開示は、用量コアおよび希釈剤を含有するコーティング錠剤を含む。例えば、希釈剤は、デンプン、スクロース、一水和ラクトース、マンニトール、ソルビトール、または前述のいずれか二つの任意の組み合わせであってもよい。希釈剤は、錠剤コアまたはコーティング錠剤中に、１％〜５０％または５％〜４０％、または１０％〜２０％、または１５％の量（％  ｗ／ｗ）で存在してもよい。いくつかの実施形態では、希釈剤は、一水和ラクトースおよびマンニトールである。
【００３５】
本開示は、剤形コアおよび崩壊剤を含有するコーティング錠剤を含む、剤形を含む。例えば、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（コポビドンとも呼ばれる）、デンプングリコール酸ナトリウム、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせであってもよい。崩壊剤は、錠剤コアまたはコーティング錠剤内で、１％〜５０％、または５％〜４０％、または１０％〜２０％、または１５％の量（％ｗ／ｗ）で存在してもよい。いくつかの実施形態では、一種のクロスポビドンであるＰＶＰＰ  ＸＬ−１０は、崩壊剤である。ＰＶＰＰ  ＸＬ−１０は、３０μｍの平均粒径を有する架橋ポリビニルピロリドンである。その他の適切な崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、プリゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、およびコムギデンプンが含まれる。
【００３６】
本開示は、用量コアおよび潤滑剤を含有するコーティング錠剤を含む。潤滑剤の種類および量は、医薬品使用に許容される範囲内で限定されない。例えば、潤滑剤は、脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、滑石、水素添加油、カルナウバろう、または前述のいずれか二つの組み合わせであってもよい。潤滑剤は、０．１％〜５％、０．１％〜２．０％、または０．１％〜１．０％、または０．２５％〜０．５％、または０．３７５％の量（％  ｗ／ｗ）で錠剤コアまたはコーティング錠剤中に存在してもよい。ある実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００３７】
一実施形態では、錠剤コアは、活性成分としてのテビペネムピボキシル、放出制御剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース、希釈剤としてのマンニトール、結合剤としての微結晶性セルロース、および潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、調節放出性錠剤コアでありうる。例えば、錠剤コアは、４０〜６０重量パーセントのテビペネムピボキシル、１０〜３０重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロース、１０〜２０重量パーセントのマンニトール、１０〜２０重量パーセントの微結晶性セルロース、および０．１〜５重量パーセントのステアリン酸マグネシウムを含みうる。
【００３８】
即放性テビペネムピボキシル錠剤コアは、３０分間、１５分間、または１０分間に、毎分５０回転（ｒｐｍ）のパドル速度で、３７℃、ｐＨ５．０の緩衝液中で、テビペネムピボキシルの総量の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％を放出することができる。ある実施形態では、即放性テビペネムピボキシル錠剤コアは、１５分間に、毎分５０回転（ｒｐｍ）のパドル速度で、３７℃、ｐＨ５．０の緩衝液中で、テビペネムピボキシルの総量の少なくとも９５％を放出することができる。即放性テビペネムピボキシル錠剤コアは、テビペネムピボキシルがテビペネムピボキシルＨＢｒの形態であるときに、図７の図１の溶解プロファイルに示されるように、実質的にテビペネムピボキシルを放出することができる。
【００３９】
調節放出性テビペネムのピボキシル錠剤コアは、毎分５０回転（ｒｐｍ）のパドル速度で、３７℃、ｐＨ５．０の緩衝液中で、３０分後に、テビペネムピボキシルの総量の３０％〜５０％、または３５％〜４５％、または５０％以下を放出することができる。調節放出性テビペネムピボキシル錠剤コアは、毎分５０回転（ｒｐｍ）のパドル速度で、３７℃、ｐＨ５．０の緩衝液中で、６０分後に、テビペネムピボキシルの総量の５０％〜７０％、または５５％〜６５％を放出することができる。テビペネムピボキシル錠剤コアはまた、毎分５０回転のパドル速度で、３７℃、ｐＨ５．０の緩衝液中で、４時間後に、テビペネムピボキシルの総量の８５％以上、または９０％以上を放出することができる。調節放出性錠剤コアは、図８の図２の溶解プロファイル（表１２Ｂに開示されたＨＢｒ塩製剤用）の溶解プロファイルに示されるように、実質的にテビペネムピボキシルを放出しうる。
コーティング
【００４０】
剤形はコーティングをさらに含みうる。
【００４１】
ある実施形態では、コーティングは腸溶性コーティングである。こうしたコーティングは、例えば、ｐＨ３未満の胃液の酸性ｐＨで不溶性であるが、例えばｐＨ６．８〜ｐＨ７．４において、胃腸管の中性ｐＨまたはほぼ中性ｐＨでは容易に溶解している。
【００４２】
テビペネムピボキシル剤形コアは、即放性または調節放出性腸溶性コーティングなどの、腸溶性コーティングでコーティングされ、腸溶性コーティング剤形を形成しうる。腸溶性コーティングは、胃酸に対して耐性があるように設計され、錠剤が小腸に達するまで溶解しない。ｐＨ依存性コーティングは、酸感受性のテビペネムピボキシルを胃液の低ｐＨから保護することができる。腸溶性コーティングされたテビペネムピボキシル剤形が腸の中性環境に達すると、その活性成分が溶解され、血流中に吸収できるようになる。一実施形態では、腸溶性コーティングは、テビペネムピボキシルコア上に塗布されたポリマーであってもよい。ポリマーは、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、シェラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース（酢酸コハク酸ハイパーメロース（ｈｙｐｅｒｍｅｌｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ））、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、酢酸トリメリレートセルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、およびこれらの組み合わせから選択されてもよい。腸溶性コーティングはさらに、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、それらの組み合わせなどの塩基を含みうるが、これらに限定されない。
【００４３】
ある実施形態では、即放性腸溶性コーティングは、ポリ（メタクリレート）および塩基を含む。一実施形態では、塩基は、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの、金属水酸化物とすることができる。別の実施形態では、塩基は、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの金属炭酸塩、または、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの金属炭酸水素塩でありうる。その他の適切なコーティングには、ポリビニルアルコール、特定のグレードのヒドロキシルプロピルメチルセルロース、およびＨＰＭＣおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の混合物が含まれる。コーティングは追加的に、可塑剤を含みうる。しかし、即放性コーティングはそれに限定されず、低ｐＨ（約３未満のｐＨ）では不溶性であるが、中性または塩基性ｐＨで活性成分を即放性に放出する任意の従来のコーティングもまた使用されうる。即放性腸溶性コーティングは、約２０マイクロメートル〜約１００マイクロメートルの厚さを有しうる。コーティングの重量増加は、錠剤コアの重量に基づいて約０．１〜１００％の重量増加、または約２〜約７５％、約２〜約５０％、約２〜約１５％、約２％〜約１０％、または約４％〜約８％であり得る。
【００４４】
コーティングは即放性コーティングとすることができ、または一部の実施形態では、コーティングは調節放出性コーティングである。適切なコーティングには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）としても知られる、ヒプロメロースまたはヒプロメロースＵＳＰが含まれる。ＨＰＭＣは、フィルムコーティング剤を使用することができる水溶性賦形剤であるが、一般的には、一定のグレードのＨＰＭＣが結合剤として使用されている。ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（信越化学工業株式会社）。ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ６０３は、置換タイプ２９１０、およびフィルムコーティングとしての使用に適した３ｍＰａ・ｓの標識粘度を有するハイパーメロース（ｈｙｐｅｒｍｅｌｌｏｓｅ）グレードである。このＯＰＡＤＲＹ商品名は、様々な医薬品コーティングに使用され、主にＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロース）またはＰＶＡ（ポリビニルアルコール）およびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）からなる即放性コーティングを含む。ＰＥＧは、ＯＰＡＤＲＹコーティングの可塑剤として使用されうる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ  １００−５５などのＥＵＤＲＡＧＩＴは、別の適切なクラスのコーティングである。ＥＵＤＲＡＧＩＴは、一部の場合に追加的な官能基を有する、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸のエステル由来のコポリマーである。
【００４５】
コーティングは、フィルム形成体、印刷インク、緩衝剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、染料、および風味剤などの追加的な賦形剤を含みうる。一部の実例では、単一の材料は、前述の賦形剤のいずれか二つ以上を含む。
【００４６】
コーティングされていない錠剤中のテビペネムピボキシルの量は１００ｍｇであってもよく、コーティングされていない錠剤の重量は２００ｍｇであってもよい。別の例では、コーティングされていない錠剤中のテビペネムピボキシルの量は５００ｍｇであってもよく、コーティングされていない錠剤の重量は１，０００ｍｇであってもよい。別の例では、コーティングされていない錠剤中のテビペネムピボキシルＨＢｒの重量は３４８．９ｍｇであってもよく、コーティングされていない錠剤中のテビペネムピボキシルの重量は３００ｍｇであってもよく、コーティングされていない錠剤の総重量は７５０ｍｇであってもよい。５００ｍｇの錠剤の厚さは、５．００〜８．００ミリメートル（ｍｍ）、または６．００〜７．００ｍｍ、または６．５０〜７．００ｍｍ、または６．７５〜７．００ｍｍでありうる。錠剤のコーティング量は、錠剤の総重量の１〜５重量％、例えば、錠剤の総重量の２〜３重量パーセントである。
【００４７】
実施形態は、安定した固形製剤またはそのコア結果であれば組み合わせることができる。「前述のいずれかの組み合わせ」は、安定した錠剤または錠剤コアを結果的にもたらす組み合わせのみを含む。
治療方法
【００４８】
本開示は、細菌感染症のリスクまたは細菌感染症に罹患している対象に、開示の剤形を投与することにより、対象における細菌感染症を治療する方法を含む。
【００４９】
ヒト患者の治療は特に意図されている。しかしながら、家畜またはコンパニオン動物などの非ヒト対象の治療は、本開示の範囲内である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、細菌感染症または抗生物質耐性または抗生物質耐性感染症は、グラム陰性細菌によって引き起こされる。
【００５１】
本開示の徐放性テビペネムピボキシル経口剤形は、テビペネムピボキシルは、対象に投与される唯一の活性薬剤となるように単独で投与されてもよく、または剤形は一つまたは複数の追加的な活性薬剤と組み合わせて投与されてもよい。併用投与は、活性薬剤の同時投与または連続投与を含む。
【００５２】
本開示の方法のいずれかの方法の一実施形態では、微生物感染症は病原性細菌感染症の結果である。病原性細菌の例としては、限定されないが、好気菌、アエロモナス、アシネトバクター、アグロバクテリウム、バチルス、バクテロイデス、バルトネラ、ボルデテラ、ブルセラ、バークホルデリア、カリマトバクテリウム、カンピロバクター、シトロバクター、クロストリジウム、コルネバクテリウム、エンテロバクター、エンテロコッカス、大腸菌、フランシセラ、フソバクテリウム、ヘモフィルス、ハフニア、ヘリコバクター、クレブシエラ、レジオネラ、リステリア、モルガネラ、モラクセラ、ポルフィロモナス、プロテウス、プロビデンシア、シュードモナス、サルモネラ、セラチア、赤痢菌、ブドウ球菌、連鎖状球菌、トレポネーマ、ザントモナス、ビブリオ、およびエルシニア属の細菌が挙げられる。そのような細菌の特定の例には、ビブリオ・ハーベイ、コレラ菌、腸炎ビブリオ菌、ビブリオ・アルギノリチカス、シュードモナス・ホスホレウム（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｅｕｍ）、緑膿菌、腸炎エルシニア、エシェリキア・コリ、ネズミチフス菌、インフルエンザ菌、ヘリコバクターピロリ菌、枯草菌、ライム病菌、髄膜炎菌、淋菌、ペスト菌、カンピロバクター・ジェジュニ、結核菌、フェカリス菌、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、肺炎桿菌、セパシア菌、アシネトバクター・バウマンニ、表皮ブドウ球菌、および黄色ブドウ球菌が挙げられる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、グラム陰性細菌は、例えば緑膿菌などのシュードモナス、バークホルデリア、または例えばアシネトバクター・バウマンニなどのアシネトバクターである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、グラム陰性細菌は、例えばクレブシエラ肺炎、例えばエシェリキア・コリ、例えばエンテロバクター・クロアカ、例えば霊菌、例えばネズミチフス菌、例えば志賀赤痢菌、例えばプロテウス・ミラビリス、例えばシトロバクター・フロインデイ、例えばペスト菌などの腸内細菌科である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、感染症は、例えば、一つ以上の生物体を含む感染症などの複数菌感染症である。いくつかの実施形態では、感染症は、上記の生物体、例えば緑膿菌などの一つまたは複数のシュードモナス、例えば肺炎桿菌などのクレブシエラ、および／または例えばアシネトバクター・バウマンニなどのアシネトバクターの少なくとも一つを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本方法は、これらには限定されないが、ペニシリンなどのベータ−ラクタム、セファロスポリン、カルバペセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノリンおよび類似のＤＮＡ合成阻害剤を含むキノリン、テトラサイクリン、アミノグリコシド、マクロライド、グリコペプチド、クロラムフェニコール、グリセルサイクリン（ｇｌｙｃｙｌｃｙｃｌｉｎｅ）、リンコサミド、リポペプチド、ダプトマイシンなどのリポデプシペプチド、およびオキサゾリジノンからなる群から選択される抗生剤など追加の活性薬剤を、本開示の調節放出性固形剤形と組み合わせて投与することをさらに含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、細菌感染症は、上気道感染症、下気道感染症、肺炎、菌血症、全身感染症、化膿症および敗血症性ショック、尿路感染症、胃腸感染症、心内膜炎、骨感染症、髄膜炎などの中枢神経系感染症、または皮膚および軟組織の感染症である。本開示は、このような治療を必要とする患者に、本開示の剤形を投与することによってクロストリジウム・ディフィシルを治療する方法を含む。本開示は特に、患者における複雑な尿路感染症を治療する方法を含む。「複雑な尿路感染症」とは、発熱（すなわち、３８℃を超える口内または耳内温度）、悪寒、倦怠感、脇腹痛、腰痛、および／または肋脊椎角痛または圧痛を含む、局所的および全身的な徴候および症状を伴う、尿血の培養における膿尿および記述された微生物病原体を特徴とする臨床症候群であり、尿路の機能的または解剖学的異常の存在下またはカテーテル治療の存在下で起こる。尿路に潜む異常に関わらず、腎盂腎炎を有する患者は、ｃＵＴＩを伴う患者のサブセットとみなされる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、対象は哺乳類、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳類である。いくつかの実施形態では、方法は、一つまたは複数の細胞、例えば、培養ディッシュ内の細胞を治療することを含む。
【００５９】
一態様では、本開示は、対象におけるグラム陰性感染症を治療する方法を特徴とし、方法は、このような治療を必要とする前述の対象に、本明細書に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、グラム陰性感染症は、緑膿菌によって引き起こされる。
【００６１】
その他の実施形態では、本開示は、表皮ブドウ球菌および黄色ブドウ球菌などのグラム陽性細菌に起因する感染症を治療することを含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、対象は、火傷または皮膚創傷を患う外傷患者または火傷患者である。
【００６３】
さらなる態様では、本開示は、対象における細菌耐性を低下させる方法を特徴とし、方法は前述の対象に本明細書に記載される化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、方法は、抗菌療法に対し細菌耐性のある感染症に罹患している前述の対象を特定することをさらに含む。
【実施例】
【００６５】
［錠剤製造］
テビペネムピボキシル錠剤は、ローラー圧縮の後に粉砕するような乾燥顆粒化を介して製造される共通混合物を使用する。従来のブレンド／ミリングおよび打錠装置およびプロセスが使用される。従来のフィルムコーティング装置およびプロセスを使用して、錠剤コアをコーティングできる。
【００６６】
テビペネムピボキシル混合物は、噴霧乾燥、溶媒湿潤顆粒化、水性湿潤顆粒化およびローラー圧縮を使用した乾燥顆粒化を含む、様々な顆粒化プロセスによって調製されうるが、ローラー圧縮を用いた乾燥顆粒化は、望ましい嵩密度および流れ特性で、テビペネムピボキシル錠剤混合物を効率的に生成する。
【００６７】
テビペネムピボキシル錠剤の製造プロセスは、嵩密度およびタップ密度測定、流動分析、スクリーン分析、ならびに混合物の均一性；錠剤コアおよび錠剤の重量、厚さ、硬さ、脆さ、効力、崩壊、溶解および含有量均一性試験を含む、混合物および錠剤の物理的特性の評価を通じて最適化される。
【００６８】
＜実施例１．テビペネムピボキシル即放性錠剤コア＞
テビペネムピボキシル、クロスポビドン（ＰＶＰＰ  ＸＬ−１０）、一水和ラクトース、および微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ１０２）を秤量し、容器に入れる。次に、これらの成分はメッシュ３０ふるいを通して篩過される。
【００６９】
篩過した成分は、単一アーム固定ホッパー混合機を使用して、２０ｒｐｍで１０分間混合される。
【００７０】
混合された成分の結果として得られる混合物に対して、ステアリン酸マグネシウムが混合機に加えられると、混合物は２０ｒｐｍで５分間さらに混合される。
【００７１】
この混合物は、シングルパンチ錠剤プレスを使用して、直径９ｍｍの丸型パンチを用いて錠剤に圧縮される。
【００７２】
５００ｍｇおよび１００ｍｇの即放性錠剤コアの組成物を、それぞれ表１および表２に記載する。５００ｍｇの即放性テビペネムピボキシル錠剤の溶解プロファイルは、ｐＨ５．０で図１に示されている。
【００７３】
【表１】
2020511419.tif 000004
【００７４】
【表２】
2020511419.tif 000005
【００７５】
＜実施例２．即放性コーティング製剤およびプロセス＞
表１および２に開示されているものなど、即放性テビペネムピボキシル錠剤コアは、表３および４に記載のコーティング製剤でコーティングされうる。５００ｍｇの腸溶性コーティングされた即放性テビペネムピボキシルの溶解プロファイルが、図３に提供されている。錠剤コアの製剤は実施例１に提供され、また腸溶性コーティングの製剤は表３に提供されている。結果として得られる腸溶性コーティング剤形は、４５分間、ｐＨ６．８で、テビペネムピボキシルの１００％を放出することができるが、４５分間、ｐＨ１．２では、テビペネムピボキシルの５％未満しか放出することができない。以下の略語が使用される：ＧＭＳ（グリセロールモノステアラート）およびＴＥＣ（トリエチルシトレート）。
【００７６】
【表３】
2020511419.tif 000006
【００７７】
【表４】
2020511419.tif 000007
【００７８】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散（ａ）は以下のように調製される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５を秤量し、攪拌しながら水にゆっくりと加えて、渦を形成する。混合物を１０分間攪拌し、ポリマーウェットを完全に作製する。得られた分散液に４％水酸化ナトリウム水溶液を５分間かけて滴加し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。
【００７９】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ分散（ｂ）は以下のように調製される。Ｔｗｅｅｎ  ８０、ＴＥＣ、およびＧＭＳの混合物を、８０℃に加熱した水に加え、得られた混合物を５，０００ｒｐｍの速度で１０分間均質化した。追加の水（元の量の２５％）が攪拌下で分散液に追加される。得られた混合物を周囲温度まで冷却する。次いで、調製された分散液を、攪拌しながら上述したように調製されたＥｕｄｒａｇｉｔ分散（ａ）に加える。１０分間攪拌した後、得られた混合物はメッシュ８０ふるいを通過する。得られた分散液は、表５に列挙されたパラメータに従って、テビペネムピボキシル即放性錠剤コア（重量増加７％）をコーティングするのに使用できる。コーティングされていないテビペムピボキシル即放性錠剤コア（実施例１の製剤）および腸溶性コーティングされたテビペネムピボキシルの溶解プロファイル。
【００８０】
【表５】
2020511419.tif 000008
【００８１】
＜実施例３．テビペネムピボキシル調節放出性錠剤コア組成物＞
表６および７の調節放出性テビペネムピボキシル錠剤コアを以下のように製造する。まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ５０  ＬＶ）の半分が、Ｖ−ブレンダーまたはビンブレンダーなどのブレンダー内に充填され、次いでテビペネムピボキシルの添加が続き、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースの残りの半分が追加されて、その後材料を混合する。
【００８２】
ステアリン酸マグネシウムは、２０メッシュスクリーンを通すなど、任意の凝集物を粉砕するために、スクリーニングされてもよい。スクリーニングされたステアリン酸マグネシウムは、テビペネムピボキシル／放出制御剤混合物を含有するブレンダーに添加され、数分間混合される。ブレンダーから混合された、テビペネムピボキシル／放出制御剤／ステアリン酸マグネシウム混合物は、排出される。
【００８３】
ブレンダーから排出された材料は、ローラー圧縮されてローラー圧縮リボンまたは圧縮物を形成する。ローラー圧縮された材料は次に、振動ミル、衝撃ミル、またはスクリーニングミルなどのミルを通過する。例えば、２０メッシュスクリーンを装備したＱＵＡＤＲＯ  ＣＯＭＩＬ（Ｑｕａｄｒｏ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）を使用してもよい。粉砕された材料は収集され、その後ブレンダーに充電される。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）およびマンニトール（マンニトール２００  ＳＤ）を加え、材料を混合する。
【００８４】
ステアリン酸マグネシウムは、２０メッシュスクリーンを通すなど、任意の凝集物を粉砕するために、スクリーニングし、ブレンダーに入れて数分間混合してもよい。
【００８５】
次に、ブレンダーの内容物を適切にラベル付けされた容器に排出し、二層のバッグの間に乾燥剤を用いたポリエチレンバッグで二重裏張りする。
【００８６】
錠剤コアは次に、ロータリー錠剤プレスで形成される。錠剤コアはフィルムコーターでコーティングされてもよい。
【００８７】
調節放出性錠剤コアの５００ｍｇ（総重量１０００ｍｇ）および１００ｍｇ（総重量２００ｍｇ）の組成物を、表６および表７にそれぞれ記載している。
【００８８】
【表６】
2020511419.tif 000009
【００８９】
【表７】
2020511419.tif 000010
【００９０】
錠剤は直接圧縮によって調製された。工具のサイズは１８．９×１１．０ｍｍであった。錠剤の厚さは６．８３〜６．９０ｍｍであった。
【００９１】
＜実施例４．溶解＞
溶解方法パラメータを表８に示す。
【００９２】
【表８】
2020511419.tif 000011
【００９３】
＜実施例５．即放性剤形のための模擬ヒトテビペネムピボキシル薬物動態パラメータ＞
表９および１０に示される薬物動態パラメータは、５００ｍｇの即放性テビペネムピボキシル錠剤のヒト経口投与（ＰＯ）用量の模擬試験から得た。この錠剤コアの製剤を実施例１に提供する。模擬実験では、テビペネムピボキシル錠剤のインビトロ溶解が、インビボ溶解での測定に類似していると仮定する。
【００９４】
５００ｍｇのテビペネムピボキシル錠剤のヒト経口投与（ＰＯ）用量の模擬薬物動態プロファイルを図４に示す。模擬実験は、静脈還流におけるテビペネム（遊離型）の血漿濃度、すなわち静脈区画または体循環でのテビペネムの血漿濃度を示す。
【００９５】
【表９】
2020511419.tif 000012
【００９６】
【表１０】
2020511419.tif 000013
【００９７】
＜実施例６．即放性テビペネムピボキシルＨＢｒ錠剤＞
即放性テビペネムピボキシルＨＢｒ錠剤は、実施例１に与えられる方法によって製造される。テビペネムピボキシルの遊離塩基は、ＨＢｒ塩によって置換される。テビペネムピボキシル塩のより大きな重量を占めるために、より少ないラクトースおよびＡｖｉｃｅｌ  ｐＨ１０２が使用される。コーティングされていない即放性テビペネムピボキシルＨＢｒ錠剤の組成物が、表１１Ａおよび１１Ｂに示されている。表１１Ｂに開示された７５０ｍｇ（総重量）錠剤コアは、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、５分間に９５．０％のテビペネムピボキシルを、１５分間に約９５．２％のテビペネムピボキシルを放出することが見出された。溶解プロファイルは図７に提供されている。表１１Ｂの錠剤コアは、３００ｍｇのテビペネムピボキシルを含有する。
【００９８】
【表１１】
2020511419.tif 000014
【００９９】
【表１２】
2020511419.tif 000015
【０１００】
＜実施例７．調節放出性テビペネムピボキシルＨＢｒ錠剤＞
調節放出性テビペネムピボキシルＨＢｒ錠剤は、実施例２に与えられる方法によって製造される。テビペネムピボキシルの遊離塩基は、ＨＢｒ塩によって置換される。テビペネムピボキシル塩のより大きな重量を占めるために、より少ないラクトースおよびＡｖｉｃｅｌ  ｐＨ１０２が使用される。コーティングされていない調節放出性テビペネムピボキシルＨＢｒ錠剤の実施例の組成物が、表１２Ａおよび１２Ｂに与えられている。表１２Ａのコーティングされていない調節放出性テビペネムピボキシル錠剤の溶解プロファイルが、ｐＨ５．０およびｐＨ６．８で図５および図６の遊離塩基のものと比較されている。ＨＢｒ塩は、ｐＨ５．０では遊離塩基よりわずかに遅い放出を示し、ｐＨ６．８では遊離塩基よりもわずかに速い放出を示した。
【０１０１】
【表１３】
2020511419.tif 000016
【０１０２】
【表１４】
2020511419.tif 000017
【０１０３】
表１２Ｂに開示された７５０ｍｇの錠剤コアは、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、３０分間に２１．９％のテビペネムピボキシルを、１時間に４０．９％のテビペネムピボキシルを、２時間に７０．７％のテビペネムピボキシルを、３時間に８８．７％のテビペネムピボキシルを、そして４時間に１００％のテビペネムピボキシルを放出することが見出された。溶解プロファイルは図８に提供されている。
【０１０４】
＜実施例８．短期調節放出性テビペネムピボキシルＨＢｒ製剤＞
短期調節放出性テビペネムピボキシルＨＢｒ錠剤は、実施例２に与えられる方法によって製造される。この製剤は、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、２時間に剤形コアから８５％以上のテビペネムピボキシルを放出する。テビペネムピボキシル遊離塩基は、ＨＢｒ塩によって置換される。コーティングされていない調節放出性テビペネムピボキシルＨＢｒ錠剤の実施例の組成物を表１３に示す。表１３に開示された７５０ｍｇの錠剤コアは、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、３０分間に３７．５％のテビペネムピボキシルを、１時間に６９．８％のテビペネムピボキシルを、２時間に９９．９％のテビペネムピボキシルを、そして３時間に１００．０％のテビペネムピボキシルを放出することが見出された。短期調節放出性テビペネムピボキシルＨＢｒ錠剤の溶解プロファイルは図９に提供されている。
【０１０５】
【表１５】
2020511419.tif 000018
【０１０６】
＜実施例９．サルへの経口投与のためのＰＫパラメータ＞
実施例１および６の１００ｍｇの即放性テビペネムピボキシル遊離塩基（遊離塩基  ＩＲ）およびＨＢｒ（ＨＢｒ  ＩＲ）錠剤、ならびに実施例７の１００ｍｇの調節放出性テビペネムピボキシルＨＢｒ錠剤（ＨＢｒ  ＭＲ）が、カニクイザル（Ｎ＝４  動物／試験剤形）に経口投与された。各動物は、次の投与の前に一週間洗い出しを受け、それぞれがそれ自身の対照として役割を果たした。血液サンプルは、血漿に加工する前に、Ｋ２ＥＤＴＡチューブに採集された。サンプルは、投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、および２４時間に得た。血漿サンプルを、タンデムＬＣ−ＭＳ法を介して、プロドラッグ、テビペネムピボキシル、およびテビペネムについて分析した。複合時間の薬物動態パラメータを濃縮プロファイルと比較して導き出すために使用される非区画分析が、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ  ｖ．６．４を使用して各用量レベルに対して実施された。各時点に対するテビペネムの血漿濃度は、ＨＰＬＣによって決定された。即放性剤形および徐放性剤形のＰＫパラメータを表１４に列挙する。
【０１０７】
テビペネムの最大濃度は、遊離塩基およびＨＢｒ即放性群でおよそ１．５〜２時間で観察された。Ｃｍａｘは、即放性（遊離塩基およびＨＢｒ）製剤と比較して調節放出性製剤とともに減少したが、ＡＵＣａｌｌは、製剤間で比較的一定であった。ＡＵＣｉｎｆは、終端処理プロファイルの変動性によって計算できなかった。以前に生成されたＩＶデータ（１０ｍｇ／ｋｇ用量の場合１３．０６ｕｇ＊時間／ｍＬ）を用いて、テビペネムの生物学的利用率は、３９〜５０％の範囲と推定された。平均滞留時間は徐放性製剤で増加した。
【０１０８】
【表１６】
2020511419.tif 000019
【０１０９】
本発明の概念は、例示的な原則および実施形態の観点から説明されてきたが、当業者は、以下の特許請求の範囲により定義される本開示の範囲および精神から逸脱することなく、記載されたものに対して変形がなされ、等価物が置換され得ることを認識するであろう。
【図１】
2020511419.tif 000020
【図２】
2020511419.tif 000021
【図３】
2020511419.tif 000022
【図４】
2020511419.tif 000023
【図５】
2020511419.tif 000024
【図６】
2020511419.tif 000025
【図７】
2020511419.tif 000026
【図８】
2020511419.tif 000027
【図９】
2020511419.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月15日(2019.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
剤形コアを含む即放性固形経口剤形であって、
前記剤形コアが、
テビペネムピボキシルＨＢｒであって、前記コア内のテビペネムピボキシル対賦形剤の重量比が３０：６０〜６０：３０である、テビペネムピボキシルＨＢｒ、
および結合剤、潤滑剤、随意に希釈剤を含む賦形剤を含む、即放性固形経口剤形。
【請求項２】
前記剤形が、即放性剤形であり、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、１５分間に８５％を超えるテビペネムピボキシルＨＢｒを放出する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記賦形剤が、追加的に崩壊剤を含む、請求項２に記載の即放性剤形。
【請求項４】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、請求項３に記載の即放性剤形。
【請求項５】
前記結合剤は、微結晶性セルロース、硅化微結晶性セルロース、エチルセルロース、ラクトース、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項６】
前記結合剤が、微結晶性セルロースである、請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
前記剤形が、以下の、
（ａ）希釈剤であって、前記希釈剤が、デンプン、スクロース、一水和ラクトース、マンニトール、ソルビトール、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである希釈剤、および／または、
（ｂ）潤滑剤であって、前記潤滑剤が、脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、滑石、水素添加油、カルナウバろう、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである潤滑剤、および、
（ｃ）コーティング、
のうち一つまたは複数を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８】
前記剤形コアが、３０％〜６０％（ｗ％／ｖ）のテビペネムピボキシルＨＢｒ、１％〜１０％のクロスポビドン、１５％〜２５％の一水和ラクトースまたはマンニトール、１５％〜２５％の微結晶性セルロース、および０．１％〜５％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２に記載の即放性剤形。
【請求項９】
前記崩壊剤がクロスポビドンであり、テビペネムピボキシル対クロスポビドンの重量比が、２０：１〜５：１である、請求項４または８に記載の即放性剤形。
【請求項１０】
前記剤形コアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない、請求項２〜４または８のいずれか一項に記載の即放性剤形。
【請求項１１】
前記剤形コアが、１００、３００、５００、６００、９００、または１０００ミリグラムのテビペネムピボキシルを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１２】
前記剤形コアが、錠剤コアである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の剤形コア。
【請求項１３】
前記錠剤コアが、コーティングされた錠剤を形成するようにコーティングされ、前記コーティングされた錠剤が、６．００〜７．００ミリメートルの厚さを有する、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
前記錠剤コアが、前記コーティングされた錠剤の総重量の２％〜５％（ｗ％／ｗ）を含むコーティングでコーティングされる、請求項１３に記載の剤形。
【請求項１５】
前記用量が、一日二回、または一日三回投与用に製剤化される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１６】
患者における尿路感染症を治療するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口剤形の使用。
【請求項１７】
患者における細菌感染症を治療するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口剤形の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
本発明の概念は、例示的な原則および実施形態の観点から説明されてきたが、当業者は、以下の特許請求の範囲により定義される本開示の範囲および精神から逸脱することなく、記載されたものに対して変形がなされ、等価物が置換され得ることを認識するであろう。
（１）剤形コアを含む即放性または調節放出性固形経口剤形であって、
前記剤形コアが、
テビペネムピボキシルまたはその薬学的に許容可能な塩、および結合剤、潤滑剤、随意に希釈剤を含む賦形剤を含む、剤形。
（２）前記コア内のテビペネムピボキシル対賦形剤の重量比が、３０：６０〜６０：３０である、（１）に記載の剤形コア。
（３）前記コア内のテビペネムピボキシル対賦形剤の重量比が、３０：４５〜４５：３０である、（１）に記載の剤形コア。
（４）前記剤形が、即放性剤形であり、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、１５分間に８５％を超えるテビペネムピボキシルまたはテビペネムピボキシル塩を放出する、（１）に記載の剤形。
（５）前記賦形剤が、追加的に崩壊剤を含む、（４）に記載の即放性剤形。
（６）前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、（５）に記載の即放性剤形。
（７）前記剤形が、調節放出性剤形であり、９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、３０分後にインビトロで、５０％以下のテビペネムピボキシルまたはテビペネムピボキシル塩放出を提供する、（１）に記載の剤形。
（８）９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、４時間後にテビペネムピボキシルまたはテビペネムピボキシル塩の総量の８５％以上が放出される、（７）に記載の調節放出性剤形。
（９）９００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液内で、ｐＨ５．０、３７℃、５０ｒｐｍでＵＳＰパドル方法によって測定された場合、２時間後にテビペネムピボキシルまたはテビペネムピボキシル塩の総量の８５％以上が放出される、（７）に記載の調節放出性剤形。
（１０）前記賦形剤が、放出制御剤を追加的に含む、（７），（８），または（９）に記載の調節放出性剤形。
（１１）前記放出制御剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、コポビドン、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、（１０）に記載の調節放出性剤形。
（１２）前記結合剤は、微結晶性セルロース、硅化微結晶性セルロース、エチルセルロース、ラクトース、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の剤形。
（１３）前記結合剤が、微結晶性セルロースである、（１２）に記載の剤形。
（１４）前記剤形が、希釈剤を含み、前記希釈剤が、デンプン、スクロース、一水和ラクトース、マンニトール、ソルビトール、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、（１）〜（１３）のいずれか一つに記載の剤形。
（１５）前記剤形が、潤滑剤を含み、前記潤滑剤が、脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、滑石、水素添加油、カルナウバろう、または前述のいずれか二つ以上の任意の組み合わせである、（１）〜（１４）のいずれか一つに記載の剤形。
（１６）前記剤形コアが、３０％〜６０％（ｗ％／ｖ）のテビペネムピボキシル、１０％〜４０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン、５％〜２０％のマンニトール、５％〜２０％の微結晶性セルロース、および０．１％〜５％のステアリン酸マグネシウムを含む、（７），（８），または（９）に記載の調節放出性剤形。
（１７）前記剤形コアが、３０％〜６０％（ｗ％／ｖ）のテビペネムピボキシル、１％〜１０％のクロスポビドン、１５％〜２５％の一水和ラクトースまたはマンニトール、１５％〜２５％の微結晶性セルロース、および０．１％〜５％のステアリン酸マグネシウムを含む、（４）に記載の即放性剤形。
（１８）テビペネムピボキシル対クロスポビドンの重量比が、２０：１〜５：１である、（６）または（１７）に記載の即放性剤形。
（１９）前記剤形コアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない、（４）〜（６）または（１７）のいずれか一つに記載の即放性剤形。
（２０）前記テビペネムピボキシルが、テビペネムピボキシル遊離塩基の形態である、（１）〜（１９）のいずれか一つに記載の剤形。
（２１）前記テビプネムピボキシルが、テビペネムピボキシルＨＢｒの形態である、（１）〜（１９）のいずれか一つに記載の剤形。
（２２）前記剤形コアが、１００、３００、５００、６００、９００、または１０００ミリグラムのテビペネムピボキシルを含む、（１）〜（２１）のいずれか一つに記載の剤形。
（２３）前記剤形コアが、錠剤コアである、（１）〜（２２）のいずれか一つに記載の剤形コア。
（２４）前記剤形コアが、顆粒である、（１）〜（２２）のいずれか一つに記載の剤形コア。
（２５）前記顆粒が、カプセル内にある、（２４）に記載の剤形。
（２６）前記コアが、コーティングをさらに含む、（１）〜（２３）のいずれか一つに記載の剤形コア。
（２７）前記錠剤コアが、コーティングされた錠剤を形成するようにコーティングされ、前記コーティングされた錠剤が、６．００〜７．００ミリメートルの厚さを有する、（２３）に記載の錠剤コア。
（２８）前記錠剤コアが、前記コーティングされた錠剤の総重量の２％〜５％（ｗ％／ｗ）を含むコーティングでコーティングされる、（２７）に記載の剤形。
（２９）前記用量が、一日二回、または一日三回投与用に製剤化される、（１）〜（２８）のいずれか一つに記載の剤形。
（３０）（１）〜（２９）のいずれか一つに記載の前記剤形を患者に投与することを含む、前記患者における尿路感染症を治療する方法。
【国際調査報告】
2020511419.tif 000029
2020511419.tif 000030
2020511419.tif 000031