(57)【要約】ＧＦＴ−５０５の結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。本発明によるＧＦＴ−５０５の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６は、高純度、良好な安定性、低吸湿性、良好な溶解性及び高い機械的安定性を有し、ＧＦＴ−５０５を含む医薬製剤の製造に新しい、より良い選択を提供でき、医薬開発において非常に重要である。2020505355.tif 000021【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０．５°±０．２°、１４．８°±０．２°、１６．９°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ１。
【請求項２】
１８．７°±０．２°、２０．４°±０．２°、２６．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形ＣＳ１。
【請求項３】
１１．４°±０．２°、２３．５°±０．２°、２５．１°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形ＣＳ１。
【請求項４】
ＧＦＴ−５０５をケトン系溶媒に加えて溶解した後、逆溶剤を添加して撹拌し、結晶が析出した後、分離して乾燥させることにより目的物を得る方法１、又は
４０〜７０℃の温度でＧＦＴ−５０５を芳香族炭化水素とケトン系の混合溶媒系に溶解し、０〜１０℃の温度で冷却して結晶を析出させた後、分離して乾燥させることにより目的物を得る方法２、
を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の結晶形ＣＳ１の製造方法。
【請求項５】
方法１において、前記ケトン系溶媒はアセトン、メチルエチルケトンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、前記逆溶剤はアルカン系溶媒であり、かつ、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、前記ケトン系とアルカン系溶媒の体積比は１：２０〜２０：１であり、
方法２において、前記芳香族炭化水素はトルエン、エチルベンゼンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、前記ケトン系はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、前記芳香族炭化水素とケトン系の体積比は１：２０〜２０：１であり、前記溶解温度は５０℃であり、前記冷却温度は４℃であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
方法１において、前記ケトン系溶媒はアセトンであり、前記アルカン系逆溶剤はｎ−ヘプタンであり、前記ケトン系とアルカン系溶媒の体積比は１：２０であり、
方法２において、前記芳香族炭化水素系溶媒はトルエンであり、前記ケトン系溶媒はメチルイソブチルケトンであり、前記芳香族炭化水素とケトン系溶媒の体積比は１３：１であることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、２５．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ２。
【請求項８】
１１．７°±０．２°、１２．２°±０．２°、１９．４°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項７に記載の結晶形ＣＳ２。
【請求項９】
２０．０°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項７に記載の結晶形ＣＳ２。
【請求項１０】
ＧＦＴ−５０５を純水又はアルコールと水との混合系に加え、撹拌した後、固体を分離して乾燥させることにより目的物を得る方法１、又は
ＧＦＴ−５０５をアルコールの系に溶解し、逆溶剤である水を添加するとともに、結晶が析出するまで撹拌し、分離して乾燥させることにより目的物を得る方法２、又は
ＧＦＴ−５０５をアルコールとアルカン系溶媒との混合系に溶解するとともに、ポリマーを加え、１０〜５０℃の温度で揮発させることにより、目的物を得る方法３、
を含むことを特徴とする請求項７〜９のいずれかに記載の結晶形ＣＳ２の製造方法。
【請求項１１】
方法１において、前記アルコールはメタノール、エタノール、イソプロパノールのうちの１種又はこれらの混合物を含み、前記アルコールと水との混合系におけるアルコールと水との体積比は１：５〜５：１であり、
方法２において、前記アルコールはメタノール、エタノール、イソプロパノールのうちの１種又はこれらの混合物を含み、前記アルコールと水との体積比は１：１０〜１０：１であり、
方法３において、前記アルコールはメタノール、エタノール、イソプロパノールのうちの１種又はこれらの混合物を含み、前記アルカン系溶剤はヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、前記アルコールとアルカン系溶媒の体積比は１：１５〜１５：１であり、前記揮発温度は室温であることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
方法１において、前記アルコール溶媒はエタノールであり、前記アルコールと水との混合系におけるアルコールと水との体積比は４：５であり、
方法２において、前記アルコール溶媒はメタノールであり、前記アルコールと水との体積比は１：７であり、
方法３において、前記アルコール溶媒はエタノールであり、前記アルカン系溶媒はｎ−ヘプタンであり、前記アルコールとアルカン系溶媒の体積比は１５：４であることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
７．４°±０．２°、１４．６°±０．２°、１８．７°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ５。
【請求項１４】
２５．３°±０．２°、１５．４°±０．２°、２５．９°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１３に記載の結晶形ＣＳ５。
【請求項１５】
１９．５°±０．２°、２７．５°±０．２°、２８．９°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１３に記載の結晶形ＣＳ５。
【請求項１６】
ＧＦＴ−５０５をケトン系と芳香族炭化水素系との混合溶媒、又はエステル系と芳香族炭化水素系との混合溶媒に溶解し、１０〜５０℃の温度で揮発させることにより、目的物を得ることを含むことを特徴とする請求項１３〜１５のいずれかに記載の結晶形ＣＳ５の製造方法。
【請求項１７】
前記ケトン系はアセトン、メチルエチルケトンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、前記芳香族炭化水素はトルエン、エチルベンゼンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、前記エステル系は酢酸エチル、酢酸イソプロピルのうちの１種又はこれらの混合物を含み、前記混合溶媒におけるケトン系と芳香族炭化水素の体積比、又はエステル系と芳香族炭化水素の体積比は１：３〜３：１であり、前記揮発温度は室温であることを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記ケトン系溶媒はアセトンであり、前記芳香族炭化水素系溶媒はトルエンであり、前記エステル系溶媒は酢酸エチルであり、前記混合溶媒におけるケトン系と芳香族炭化水素の体積比、又はエステル系と芳香族炭化水素の体積比は１：１であることを特徴とする請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
酢酸溶媒和物であり、１２．５°±０．２°、１９．４°±０．２°、２３．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ６。
【請求項２０】
１５．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、２６．４°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１９に記載の結晶形ＣＳ６。
【請求項２１】
６．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１８．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１９に記載の結晶形ＣＳ６。
【請求項２２】
ＧＦＴ−５０５を、酢酸溶媒の雰囲気を含む密閉装置内に設置し、気固浸透により目的物を得ることを含むことを特徴とする請求項１９〜２１のいずれかに記載の結晶形ＣＳ６の製造方法
【請求項２３】
治療有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の結晶形ＣＳ１、又は請求項７〜９のいずれかに記載の結晶形ＣＳ２、又は請求項１３〜１５のいずれかに記載の結晶形ＣＳ５、又は請求項１９〜２１のいずれかに記載の結晶形ＣＳ６と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
非アルコール性脂肪性肝炎及び／又はＩＩ型糖尿病及び／又は脂質異常症及び／又はアテローム性動脈硬化疾患の治療薬の製剤を製造するための、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶形ＣＳ１、又は請求項７〜９のいずれかに記載の結晶形ＣＳ２、又は請求項１３〜１５のいずれかに記載の結晶形ＣＳ５、又は請求項１９〜２１のいずれかに記載の結晶形ＣＳ６の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の結晶技術の分野に関する。具体的には、ＧＦＴ−５０５の結晶形及びその製造方法並びに用途に関し、医薬分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
非アルコール性脂肪性肝炎（Ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉＣｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ、ＮＡＳＨ）は、肝細胞癌に先行する深刻な肝疾患であり、現在不治の病である。ＧＦＴ−５０５とも呼ばれるＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒは、Ｇｅｎｆｉｔによって開発されたものであり、臨床上ＮＡＳＨの治療に用いられ、良好な安全性及び有効性を示した。ＧＦＴ−５０５は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−α（ＰＰＡＲＡ）および受容体−δ（ＰＰＡＲＤ）のアゴニストである。研究により、ＧＦＴ−５０５はインスリン感受性、血糖バランス、脂質代謝を改善でき、さらに炎症反応を減らせることが分かり、ＮＡＳＨの新しい治療法になることが予想されている。ＧＦＴ−５０５の化学名は１−［４−メチルチオフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメトキシフェニル］プロパ−２−エン−オンであり、式（Ｉ）で表される化学構造を有する。
【化１】
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【０００３】
固体の化学薬物は、結晶形によって、溶解性、安定性、流動性及び圧縮性などが異なる可能性があり、その違いは、この化合物を含有する医薬品の安全性及び有効性に影響を及ぼし（Ｋ．Ｋｎａｐｍａｎ，Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，３，５３−５４，５７，２０００．参照）、臨床上の薬効の差につながる。医薬的に有効な成分の新しい結晶形（無水物、水和物、溶媒和物などを含む）は、例えば、より良い生物学的利用能、貯蔵安定性、加工容易性、精製容易性、または他の結晶形態への変換を促進する中間結晶形態としての利用など、より多くの加工上の利点またはより優れた物理化学的特性を有し得る。薬学的に有用な化合物の新しい結晶形は、薬物性能の改善にも役立ち、製剤に使用され得る原材料のタイプも拡張される。
【０００４】
特許ＣＮ１００５４８９６０Ｃには、ＧＦＴ−５０５の化学構造及びその製造方法が記載されている。本発明者らはその方法を再現した結果、薄い黄色の粘稠な油状物が得られた。この油状物はサンプリング及び定量が難しく、低純度で安定性が悪く、製剤化することが困難であり、医薬用に適しないものである。これまでＧＦＴ−５０５の結晶形態に関する情報は報告されていない。そのため、工業生産及び医薬製剤への使用に適するＧＦＴ−５０５の結晶形を開発し、安定性、低吸湿性、高純度等の各特性に優れる結晶形を見つける必要がある。
【０００５】
本発明者らは数多くの実験を行った結果、本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５、ＣＳ６を偶然にも見出した。本発明によるＧＦＴ−５０５の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６は、純度が高く、安定性が良好で、吸湿性が低く、溶解性が良好で機械的安定性が高いものであり、ＧＦＴ−５０５を含む医薬製剤の製造に新しい、より良い選択を提供でき、医薬開発において非常に重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は主に、ＧＦＴ−５０５の結晶形及びその製造方法並びに用途を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的によれば、本発明は式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ１（以下、「結晶形ＣＳ１」という。）を提供する。
前記結晶形ＣＳ１は無水物である。
【０００８】
前記結晶形ＣＳ１は、１０．５°±０．２°、１４．８°±０．２°、１６．９°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【０００９】
さらに、前記結晶形ＣＳ１は、１８．７°±０．２°、２０．４°±０．２°、２６．６°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１は、１８．７°±０．２°、２０．４°±０．２°、２６．６°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１０】
さらに、前記結晶形ＣＳ１は、１１．４°±０．２°、２３．５°±０．２°、２５．１°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１は、１１．４°±０．２°、２３．５°±０．２°、２５．１°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１１】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ１は、１０．５°±０．２°、１４．８°±０．２°、１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．４°±０．２°、２６．６°±０．２°、１１．４°±０．２°、２３．５°±０．２°、２５．１°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１２】
さらに、前記結晶形ＣＳ１は、８．０°±０．２°、１２．３°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１は、８．０°±０．２°、１２．３°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１３】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ１は、１０．５°±０．２°、１４．８°±０．２°、１６．９°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．４°±０．２°、２６．６°±０．２°、１１．４°±０．２°、２３．５°±０．２°、２５．１°±０．２°、８．０°±０．２°、１２．３°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１４】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ１の粉末Ｘ線回折パターンは図１のとおりである。
【００１５】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ１は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１４６℃付近に加熱した際に、結晶形ＣＳ１の溶融吸熱ピークである第１の吸熱ピークが現れ、ＤＳＣ曲線は図３のとおりである。
【００１６】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ１は、熱重量分析（ＴＧＡ）において、１５０℃付近に加熱した際に、質量損失がほとんどなく、ＴＧＡ曲線は図４のとおりである。
【００１７】
本発明の目的によれば、本発明はさらに、下記方法１又は方法２を含む、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ１の製造方法を提供する。
【００１８】
（方法１）
ＧＦＴ−５０５をケトン系溶媒に加えて溶解した後、逆溶剤を添加して撹拌し、結晶が析出した後、分離して乾燥させることにより目的物を得る。
ここで、
前記ケトン系溶媒はＣ３〜Ｃ５のケトン系又はこれらの混合物である。
さらに、前記ケトン系はアセトン、メチルエチルケトンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、好ましくはアセトンである。
前記逆溶剤はＣ５〜Ｃ９のアルカン又はこれらの混合物である。
さらに、前記アルカン系溶媒はｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、好ましくはｎ−ヘプタンである。
前記ケトン系とアルカン系の体積比は１：２０〜２０：１であり、好ましくは１：２０である。
【００１９】
（方法２）
高温下でＧＦＴ−５０５を芳香族炭化水素とケトン系との混合系に溶解し、低温下で冷却して結晶を析出させた後、分離して乾燥させることにより目的物を得る。
ここで、
前記芳香族炭化水素はＣ７〜Ｃ９芳香族炭化水素又はこれらの混合物である。
さらに、前記芳香族炭化水素はトルエン、エチルベンゼンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、好ましくはトルエンである。
前記ケトン系溶媒はＣ３〜Ｃ７のケトン系又はこれらの混合物である。
さらに、前記ケトン系はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、好ましくはメチルイソブチルケトンである。
前記芳香族炭化水素とケトン系の体積比は１：２０〜２０：１であり、好ましくは１３：１である。
前記高温の温度範囲は４０〜７０℃であり、前記低温の温度範囲は０〜１０℃であり、高温は５０℃で、低温は４℃であることが好ましい。
【００２０】
本発明の目的によれば、本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ２（以下、「結晶形ＣＳ２」という。）を提供する。前記結晶形ＣＳ２は水和物である。
【００２１】
前記結晶形ＣＳ２は、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、２５．８°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２２】
さらに、前記結晶形ＣＳ２は、１１．７°±０．２°、１２．２°±０．２°、１９．４°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２は、１１．７°±０．２°、１２．２°±０．２°、１９．４°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２３】
さらに、前記結晶形ＣＳ２は、２０．０°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．５°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２は、２０．０°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．５°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２４】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ２は、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、２５．８°±０．２°、１１．７°±０．２°、１２．２°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．０°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．５°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ２は、１５．２°±０．２°、１５．９°±０．２°、２５．８°±０．２°、１１．７°±０．２°、１２．２°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．０°±０．２°、２６．８°±０．２°、２７．５°±０．２°、１４．７°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２５】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ２の粉末Ｘ線回折パターンは図５のとおりである。
【００２６】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ２は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、９１℃付近に加熱した際に第１の吸熱ピークが現れ、１４５℃付近に第２の吸熱ピークが現れ、ＤＳＣ曲線は図７のとおりである。
【００２７】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ２は、熱重量分析（ＴＧＡ）において、８７℃付近に加熱した際に約２．５％の質量損失がある。１３０℃付近に加熱した際に、さらに約１．９％の質量損失がある。ＴＧＡ曲線は図８のとおりである。
【００２８】
本発明の目的によれば、本発明はさらに、下記方法１又は方法２又は方法３を含む、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ２の製造方法を提供する。
（方法１）
ＧＦＴ−５０５を純水又はアルコールと水との混合系に加え、撹拌した後、固体を分離して乾燥させることにより、目的物を得る。
ここで、
前記アルコール溶媒はＣ１〜Ｃ５のアルコール又はこれらの混合物である。
さらに、前記アルコールはメタノール、エタノール、イソプロパノールのうちの１種又はこれらの混合物を含み、好ましくはエタノールである。
前記アルコールと水との混合系におけるアルコールと水との体積比は１：５〜５：１であり、好ましくは４：５である。
【００２９】
（方法２）
ＧＦＴ−５０５をアルコールの系に溶解し、逆溶剤である水を添加するとともに、結晶が析出するまで撹拌し、分離して乾燥させることにより目的物を得る。
ここで、
前記アルコール溶媒はＣ１〜Ｃ５のアルコール又はこれらの混合物である。
さらに、前記アルコールはメタノール、エタノール、イソプロパノールのうちの１種又はこれらの混合物を含み、好ましくはメタノールである。
前記アルコールと水との体積比は１：１０〜１０：１であり、好ましくは１：７である。
【００３０】
（方法３）
ＧＦＴ−５０５をアルコールとアルカン系溶媒との混合系に溶解するとともに、ポリマーを加え、１０〜５０℃の温度で揮発させることにより、目的物を得る。
ここで、
前記アルコール溶媒はＣ１〜Ｃ５のアルコール又はこれらの混合物である。
さらに、前記アルコールはメタノール、エタノール、イソプロパノールのうちの１種又はこれらの混合物を含み、好ましくはエタノールである。
前記アルカン系溶媒はＣ６〜Ｃ９のアルカン又はこれらの混合物である。
さらに、前記アルカン系溶媒はヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、好ましくはｎ−ヘプタンである。
さらに、前記アルコールとアルカンの体積比は１：１５〜１５：１であり、好ましくは１５：４である。
さらに、前記ポリマーは、等質量のポリカプロラクトン、ポリオキシエチレン、ポリメチルメタクリレート、ヒドロキシエチルセルロース及びアルギン酸ナトリウムからなる。
さらに、前記揮発温度は室温である。
【００３１】
本発明の目的によれば、本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ５（以下、「結晶形ＣＳ５」という。）を提供する。前記結晶形ＣＳ５は無水物である。
【００３２】
前記結晶形ＣＳ５は、７．４°±０．２°、１４．６°±０．２°、１８．７°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３３】
さらに、前記結晶形ＣＳ５は、２５．３°±０．２°、１５．４°±０．２°、２５．９°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ５は、２５．３°±０．２°、１５．４°±０．２°、２５．９°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３４】
さらに、前記結晶形ＣＳ５は、１９．５°±０．２°、２７．５°±０．２°、２８．９°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ５は、１９．５°±０．２°、２７．５°±０．２°、２８．９°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３５】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ５は、７．４°±０．２°、１４．６°±０．２°、１８．７°±０．２°、２５．３°±０．２°、１５．４°±０．２°、２５．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２７．５°±０．２°、２８．９°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３６】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ５の粉末Ｘ線回折パターンは図９のとおりである。
【００３７】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ５は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１１０℃付近に加熱した際に第１の吸熱ピークが現れ、在１４５℃付近に第２の吸熱ピークが現れ、ＤＳＣ曲線は図１１のとおりである。
【００３８】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ５は、熱重量分析（ＴＧＡ）において、１４６℃付近に加熱した際に約０．４６％の質量損失がある。ＴＧＡ曲線は図１２のとおりである。
【００３９】
本発明の目的によれば、本発明はさらに、ＧＦＴ−５０５をケトン系と芳香族炭化水素系との混合溶媒、又はエステル系と芳香族炭化水素系との混合溶媒に溶解し、１０〜５０℃の温度で揮発させることにより、目的物を得ることを含む、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ５の製造方法を提供する。
ここで、
前記ケトン系はＣ３〜Ｃ５のケトン系又はこれらの混合物である。
さらに、前記ケトン系はアセトン、メチルエチルケトンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、好ましくはアセトンである。
前記芳香族炭化水素はＣ７〜Ｃ９芳香族炭化水素又はこれらの混合物である。
さらに、前記芳香族炭化水素はトルエン、エチルベンゼンのうちの１種又はこれらの混合物を含み、好ましくはトルエンである。
前記エステル系はＣ３〜Ｃ６エステル系又はこれらの混合物である。
さらに、前記エステル系は酢酸エチル、酢酸イソプロピルのうちの１種又はこれらの混合物を含み、好ましくは酢酸エチルである。
さらに、前記混合溶媒におけるケトン系と芳香族炭化水素の体積比、又は、エステル系と芳香族炭化水素の体積比は１：３〜３：１であり、好ましくは１：１である。
さらに、前記揮発温度は室温である。
【００４０】
本発明の目的によれば、本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ６（以下、「結晶形ＣＳ６」という。）を提供する。前記結晶形ＣＳ６は酢酸溶媒和物である。
【００４１】
前記結晶形ＣＳ６は、１２．５°±０．２°、１９．４°±０．２°、２３．６°±０．２°の回折角２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４２】
さらに、前記結晶形ＣＳ６は、１５．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、２６．４°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ６は、１５．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、２６．４°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４３】
さらに、前記結晶形ＣＳ６は、６．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１８．２°±０．２°の回折角２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ６は、６．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１８．２°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４４】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ６は、１２．５°±０．２°、１９．４°±０．２°、２３．６°±０．２°、１５．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、２６．４°±０．２°、６．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１８．２°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４５】
さらに、前記結晶形ＣＳ６は、１１．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、２５．１°±０．２°のうちの１以上の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ６は、１１．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、２５．１°±０．２°の回折角２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４６】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ６は、１２．５°±０．２°、１９．４°±０．２°、２３．６°±０．２°、１５．２°±０．２°、２０．７°±０．２°、２６．４°±０．２°、６．６°±０．２°、１０．３°±０．２°、１８．２°±０．２°、１１．１°±０．２°、１３．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、２５．１°±０．２°の回折角２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４７】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ６の粉末Ｘ線回折パターンは図１３のとおりである。
【００４８】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ６は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、８３℃付近に加熱した際に第１の吸熱ピークが現れ、１３２℃付近に第２の吸熱ピークが現れる。ＤＳＣ曲線は図１５のとおりである。
【００４９】
特に限定するものではないが、本発明の一実施形態において、本発明による結晶形ＣＳ６は、熱重量分析（ＴＧＡ）において、８８℃付近に加熱した際に約１３．０％の質量損失がある。ＴＧＡから計算した結果、ＣＳ６は１モルに対して約１．０モルの酢酸を含有する。ＴＧＡ曲線は図１６のとおりである。
【００５０】
本発明の目的によれば、本発明はさらに、ＧＦＴ−５０５を酢酸溶媒の雰囲気を含む密閉装置内に設置し、気固浸透により目的物を得ることを含む、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＣＳ６の製造方法を提供する。
【００５１】
本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６の製造方法における用語の定義は以下のとおりである。
前記ＧＦＴ−５０５とは、式（Ｉ）で表される化合物の固体、半固体、ワックス又は油状物を指す。
前記「室温」とは、精確な温度値ではなく、１０〜３０℃の温度範囲を指す。
【００５２】
本発明において、「結晶」又は「結晶形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。実際には、ＸＲＰＤパターン中の回折ピークの相対強度は結晶の優先配向に関係するものであり、本明細書に示すピーク強度は例示的なものに過ぎず、絶対的なものとして比較するものではない。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の高さなどの実験的要素により、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンが、本明細書で言及する例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。本明細書でいう「ＸＲＰＤパターンが同一である」とは、絶対的同一を意味せず、同じピークの位置が±０．２°異なってもよく、ピーク強度についてある程度の可変性を許容する意味である。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、２組のスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【００５３】
「結晶形」、「結晶多形」及び他の関連用語は、本発明において、固体化合物が結晶構造中に特定の結晶状態で存在することを意味する。結晶多形の物理化学的特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮性、密度、溶出速度などに反映され得る。極端な場合には、溶解度または溶出速度の違いは、薬物の非効率性、ひいては毒性さえも引き起こす可能性がある。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本発明の新規結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６は、純粋で単一なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新規な結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
【００５５】
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
【００５６】
本発明における「逆溶剤」とは、式（Ｉ）で表される化合物に対する貧溶媒を意味する。前記気固浸透法とは、出発原料を、特定の溶媒雰囲気を有する密閉環境内に置き、出発原料を溶媒と直接的に接触させず、溶媒の揮発拡散による出発原料との間接的な接触により、新しい固体形態を作る方法をいう。
【００５７】
本発明による結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６は以下の利点を有する。
（１）本発明による結晶形は従来の油状物に比較して、純度が著しく向上した。従来の油状物は僅か８３．８７％の純度であるのに対し、本発明の結晶形は純度が高い。一実施例において、本発明による結晶形の純度は９８％よりも大きく、別の実施例において、本発明による結晶形の純度は９９％よりも大きい。本発明の結晶形は強い不純物排除性を有し、そして結晶化プロセスにより、さらなる純度の高い原薬が得られる。また、溶媒残留の問題が生じにくく、試料の残留溶媒が規格に満たしやすいとともに品質要件を満足しやすく、医薬用に適する。
（２）本発明による結晶形は吸湿性が低く、例えば吸水による重量変化で原料の結晶成分の含有量が特定できなくなるというような高吸湿性による欠点を解消できる。また、医薬品の長期貯蔵の観点から好適であり、材料の貯蔵及び品質管理のコストを削減できる。本発明による結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５は、８０％相対湿度条件下での重量増加量がそれぞれ０．０４２％、０．１０１％、０．３２５％であり、吸湿性が低い。本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５は低吸湿性により、薬物の製剤化及び／又は貯蔵等における結晶形の不安定性や環境の湿気などの外部要因に起因する製剤化不能などの問題に有効に対応でき、製剤製造中の正確な定量及びその後の輸送や貯蔵の観点から好適である。
（３）本発明による結晶形は、安定性が良好であることにより、試料の品質水準の一致性、制御可能性を確保でき、医薬用及び製剤化プロセスにおける結晶形への厳しい要求を満足できる。本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５は、２５℃／６０％相対湿度、及び／又は４０℃／７５％相対湿度、及び／又は６０℃／７５％相対湿度の条件下において少なくとも１ヶ月安定して保存でき、好ましくは少なくとも６ヶ月安定して保存でき、好ましくは少なくとも１年間安定して保存できる。したがって、本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５は良好な安定性を有し、試料の保存及び製剤の安定性の観点から好適である。
（４）本発明による結晶形は溶解性が良好で、投与量を低減して医薬品の副作用を低減させるとともに、医薬品の安全性を向上させることができ、高用量でなくても、経口投与後に治療のために必要な血中濃度を達成でき、生体内での薬物の吸収に寄与することにより、薬物の望ましい生物学的利用能及び薬効を達成でき、医薬用に適する。
（５）本発明による結晶形は機械的安定性が良好で、製剤製造時の研磨又は打錠中に結晶転移が生じる可能性は低くなる。本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６は高い研磨安定性を有する。製剤製造中に原薬の研磨・粉砕が常に必要であるが、高い研磨安定性により、製剤製造中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
【００５８】
さらに、本発明は、治療及び／又は予防有効量の本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５又はＣＳ６と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
さらに、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎及び／又はＩＩ型糖尿病及び／又は脂質異常症及び／又はアテローム性動脈硬化疾患の治療薬の製剤を製造するためのＧＦＴ−５０５の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５又はＣＳ６の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は本発明の実施例１で得られた結晶形ＣＳ１のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は本発明の実施例１で得られた結晶形ＣＳ１の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図３】図３は本発明の実施例１で得られた結晶形ＣＳ１のＤＳＣパターンである。
【図４】図４は本発明の実施例１で得られた結晶形ＣＳ１のＴＧＡパターンである。
【図５】図５は本発明の実施例４で得られた結晶形ＣＳ２のＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は本発明の実施例４で得られた結晶形ＣＳ２の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図７】図７は本発明の実施例４で得られた結晶形ＣＳ２のＤＳＣパターンである。
【図８】図８は本発明の実施例４で得られた結晶形ＣＳ２のＴＧＡパターンである。
【図９】図９は本発明の実施例７で得られた結晶形ＣＳ５のＸＲＰＤパターンである。
【図１０】図１０は本発明の実施例７で得られた結晶形ＣＳ５の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１１】図１１は本発明の実施例７で得られた結晶形ＣＳ５のＤＳＣパターンである。
【図１２】図１２は本発明の実施例７で得られた結晶形ＣＳ５のＴＧＡパターンである。
【図１３】図１３は本発明の実施例９で得られた結晶形ＣＳ６のＸＲＰＤパターンである。
【図１４】図１４は本発明の実施例９で得られた結晶形ＣＳ６の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【図１５】図１５は本発明の実施例９で得られた結晶形ＣＳ６のＤＳＣパターンである。
【図１６】図１６は本発明の実施例９で得られた結晶形ＣＳ６のＴＧＡパターンである。
【図１７】図１７は本発明の結晶形ＣＳ１のＤＶＳパターンである。
【図１８】図１８は本発明の結晶形ＣＳ１のＤＶＳ前後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図はＤＶＳ前のＸＲＰＤパターン、下図はＤＶＳ後のＸＲＰＤパターン）である。
【図１９】図１９は本発明の結晶形ＣＳ２のＤＶＳパターンである。
【図２０】図２０は本発明の結晶形ＣＳ２のＤＶＳ前後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図はＤＶＳ前のＸＲＰＤパターン、下図はＤＶＳ後のＸＲＰＤパターン）である。
【図２１】図２１は本発明の結晶形ＣＳ５のＤＶＳパターンである。
【図２２】図２２は本発明の結晶形ＣＳ５のＤＶＳ前後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図はＤＶＳ前のＸＲＰＤパターン、下図はＤＶＳ後のＸＲＰＤパターン）である。
【図２３】図２３は本発明の結晶形ＣＳ１の２５℃／６０％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターン）である。
【図２４】図２４は本発明の結晶形ＣＳ１の４０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターン）である。
【図２５】図２５は本発明の結晶形ＣＳ１の６０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と１ヶ月保存後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターン）である。
【図２６】図２６は本発明の結晶形ＣＳ２の２５℃／６０％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターン）である。
【図２７】図２７は本発明の結晶形ＣＳ２の４０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターン）である。
【図２８】図２８は本発明の結晶形ＣＳ２の６０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と１ヶ月保存後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターン）である。
【図２９】図２９は本発明の結晶形ＣＳ５の２５℃／６０％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターン）である。
【図３０】図３０は本発明の結晶形ＣＳ５の４０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と６ヶ月保存後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターン）である。
【図３１】図３１は本発明の結晶形ＣＳ５の６０℃／７５％相対湿度の条件下における保存前と１ヶ月保存後のＸＲＰＤの比較を示すもの（上図は保存前のＸＲＰＤパターン、下図は保存後のＸＲＰＤパターン）である。
【図３２】図３２は本発明の結晶形ＣＳ１の研磨前後のＸＲＰＤパターン（上図は研磨前、下図は研磨後）である。
【図３３】図３３は本発明の結晶形ＣＳ２の研磨前後のＸＲＰＤパターン（上図は研磨前、下図は研磨後）である。
【図３４】図３４は本発明の結晶形ＣＳ５の研磨前後のＸＲＰＤパターン（上図は研磨前、下図は研磨後）である。
【図３５】図３５は本発明の結晶形ＣＳ６の研磨前後のＸＲＰＤパターン（上図は研磨前、下図は研磨後）である。
【図３６】図３６は本発明の結晶形ＣＳ１と油状物の形態比較を示すもの（左図は本発明の結晶形ＣＳ１の形態図、右図は先行技術により作製した油状物の形態図）である。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
【００６２】
本発明における略語の意味は以下のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
ＤＶＳ：動的水分吸着
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
１ＨＮＭＲ：水素核磁気共鳴スペクトル
ＰＳＤ：粒度分布
【００６３】
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
本発明における粉末Ｘ線回折パターンは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により測定したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【００６４】
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンはＴＡ  Ｑ２０００により測定したものである。本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：特に断りのない限り１０℃／ｍｉｎ
パージガス：Ｎ２
【００６５】
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）パターンはＴＡ  Ｑ５００により測定したものである。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：Ｎ２
【００６６】
本発明中高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データはアジレント１２６０により測定したものである。検出器は紫外線可変波長検出器（ＶＷＤ）を使用した。本発明における純度測定のＨＰＬＣ条件は下記のとおりである。
１．カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，５μｍ
２．移動相：Ａ：０．１％のリン酸水溶液
Ｂ：アセトニトリル
グラジエント勾配は下記のとおりである。
2020505355.tif 000004
３．流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
４．注入量：５μＬ
５．測定波長：３５０ｎｍ
６．カラム温度：４０℃
７．希釈剤：アセトニトリル
【００６７】
本発明における動的水分吸着（ＤＶＳ）パターンは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）製Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水分吸着装置により測定したものである。上記動的水分吸着装置の測定条件は下記のとおりである。
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ２、２００ｍｌ／分
単位時間あたりの質量変化：０．００２％／分
相対湿度の範囲：０％ＲＨ〜９５％ＲＨ
【００６８】
水素核磁気共鳴スペクトルデータ（１Ｈ  ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡｖａｎｃｅＩＩ  ＤＭＸ  ４００ＭＨＺ核磁気共鳴分光計により測定したものである。１〜５ｍｇの試料を量って、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解させ、２〜１０ｍｇ／ｍＬの溶液とする。
【００６９】
本発明の実施形態における粒度分布結果は、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ社製Ｓ３５００型レーザー粒度分析装置により測定したものである。Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｓ３５００は、ＳＤＣ（Ｓａｍｐｌｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）注入システムが付いている。この測定は湿式法を採用し、分散媒はＩｓｏｐａｒ  Ｇ（レシチンを０．２％含むもの）であった。
【実施例】
【００７０】
以下の実施例は、特に記載のない限り、室温下で操作したものである。
以下の実施例に使用するＧＦＴ−５０５は、従来の技術に基づいて作製したものであり、例えばＣＮ１００５４８９６０Ｃに記載の製造方法により得られたものである。
【００７１】
〔実施例１〕
７．２ｍｇのＧＦＴ−５０５をアセトン溶媒０．１ｍＬに溶解し、ろ過した後、逆溶剤であるｎ−ヘプタン２．０ｍＬを滴下し、室温下で撹拌した後、析出した固体を収集し、遠心して室温下で真空乾燥させた。分析した結果、得られた固体は本発明の結晶形ＣＳ１である。粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、粉末Ｘ線回折データを表１に示す。
【００７２】
実施例１で得られた結晶形ＣＳ１の核磁気データは、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）であった。核磁気共鳴スペクトルを図２に示す。
【００７３】
実施例１で得られた結晶形ＣＳ１のＤＳＣ曲線を図３に示し、ＴＧＡ曲線を図４に示す。
【００７４】
【表１】
2020505355.tif 000005
【００７５】
〔実施例２〕
５０℃において、２０．５ｍｇのＧＦＴ−５０５を、体積比が１３：１であるトルエンとメチルイソブチルケトンとの混合溶媒０．７ｍＬに溶解し、ろ過した後、４℃で冷却して結晶を析出させ、その後、遠心して室温下で真空乾燥させることで、結晶性の固体を得た。分析した結果、得られた結晶性の固体は本発明の結晶形ＣＳ１である。粉末Ｘ線回折データを表２に示す。
【００７６】
【表２】
2020505355.tif 000006
【００７７】
〔実施例３〕
１．０ｇのＧＦＴ−５０５を、体積比が４：５であるエタノールと水との混合溶媒４．５ｍＬに加え、室温下で撹拌し、得られた固体を分離した後、真空乾燥させることで、本発明の結晶形ＣＳ２を得た。粉末Ｘ線回折パターンを図５に示し、粉末Ｘ線回折データを表３に示す。
【００７８】
本実施例で得られた結晶形ＣＳ２の核磁気データは、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）であった。核磁気共鳴スペクトルを図６に示す。
ＤＳＣ曲線を図７に示し、ＴＧＡ曲線を図８に示す。
【００７９】
【表３】
2020505355.tif 000007
【００８０】
〔実施例４〕
１０３．５ｍｇのＧＦＴ−５０５を量り取って１．０ｍＬのメタノール溶媒に溶解し、逆溶剤である水を室温下で約７．０ｍＬ加え、２４時間撹拌した後、遠心乾燥させることで、固体を得た。分析した結果、得られた固体は本発明の結晶形ＣＳ２である。粉末Ｘ線回折データを表４に示す。
【００８１】
【表４】
2020505355.tif 000008
【００８２】
〔実施例５〕
７．５ｍｇのＧＦＴ−５０５試料を量り取って、体積比が１５：４であるエタノールとｎ−ヘプタンとの混合溶媒０．６ｍＬに溶解し、ろ過した後、等質量のポリカプロラクトン、ポリオキシエチレン、ポリメチルメタクリレート、ヒドロキシエチルセルロース及びアルギン酸ナトリウムからなるポリマーを添加して、孔付きシーリングフィルムで覆い、室温下で約５日間揮発させることで、固体を析出させた。分析した結果、得られた固体は結晶形ＣＳ２である。粉末Ｘ線回折データを表５に示す。
【００８３】
【表５】
2020505355.tif 000009
【００８４】
〔実施例６〕
６．４ｍｇのＧＦＴ−５０５試料を、体積比が１：１であるアセトンとトルエンとの混合溶媒０．６ｍＬに溶解し、ろ過した後、孔付きシーリングフィルムで覆い、室温下で約３日間揮発させることで、固体を析出させた。分析した結果、得られた固体は本発明の結晶形ＣＳ５である。粉末Ｘ線回折パターンを図９に示し、粉末Ｘ線回折データを表６に示す。
本実施例で得られた結晶形ＣＳ５の核磁気データは、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）であった。核磁気共鳴スペクトルを図１０に示す。
ＤＳＣパターンを図１１に示し、ＴＧＡパターンを図１２に示す。
【００８５】
【表６】
2020505355.tif 000010
【００８６】
〔実施例７〕
１８．５ｍｇのＧＦＴ−５０５試料を、体積比が１：２であるアセトンとトルエンとの混合溶媒１．５ｍＬに溶解し、ろ過した後、孔付きシーリングフィルムで覆い、室温下で約１０日間揮発させることで、固体を析出させた。分析した結果、得られた固体は結晶形ＣＳ５である。粉末Ｘ線回折データを表７に示す。
【００８７】
【表７】
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【００８８】
〔実施例８〕
８．０ｍｇのＧＦＴ−５０５試料を、体積比が１：１である酢酸エチルとトルエンとの混合溶媒０．５ｍＬに溶解し、ろ過した後、孔付きシーリングフィルムで覆い、室温下で約３日間揮発させることで、固体を析出させた。分析した結果、得られた固体は結晶形ＣＳ５である。
【００８９】
〔実施例９〕
１０．９ｍｇのＧＦＴ−５０５試料を３ｍＬガラスバイアルに入れた後、３ｍＬの酢酸溶媒が入っている２０ｍＬガラス瓶内に置き、２０ｍＬガラス瓶を密封して１週間静置し、固体を収集した。
【００９０】
分析した結果、得られた固体は結晶形ＣＳ６である。粉末Ｘ線回折パターンを図１３に示し、粉末Ｘ線回折データを表８に示す。
【００９１】
本実施例で得られた結晶形ＣＳ６の核磁気データは、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）であった。核磁気共鳴スペクトルを図１４に示す。
ＤＳＣパターンを図１５に示し、ＴＧＡパターンを図１６に示す。
【００９２】
【表８】
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【００９３】
〔実施例１０〕
＜従来の油状物と本発明の結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ２との純度の比較＞
従来の技術に基づいて作製した油状物、本発明の結晶形ＣＳ１及び本発明の結晶形ＣＳ２の純度をＨＰＬＣにより測定し、結果を表９に示す。
【００９４】
【表９】
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【００９５】
薬物の純度は、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。従来の油状物は不純物の含有量が非常に高いため、薬物の含有量が顕著に低くなるか又は活性が低下する。不純物の含有量が多いと、毒性のある副作用も著しく増加するため、製剤製造用の原薬として使用できない場合もある。
【００９６】
本発明の結晶形は純度が高く、工業生産の観点から好適である。本発明の結晶形は強い不純物排除性を有し、そして結晶化プロセスにより、さらなる純度の高い原薬が得られる。また、溶媒残留の問題が生じにくく、試料の残留溶媒が規格に満たしやすいとともに品質要件を満足しやすく、医薬用に適する。
【００９７】
〔実施例１１〕
＜結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５の吸湿性に関する検討＞
２５℃の条件下で、本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５それぞれ約１０ｍｇを動的水分吸着（ＤＶＳ）により吸湿性分析した。結果は以下のとおりである。
【００９８】
結晶形ＣＳ１は８０％相対湿度で平衡になった時の重量増加が０．０４２％であり、実質的に吸湿性無しである。ＤＶＳパターンを図１７に示す。さらに、ＤＶＳ実験前と実験後に結晶形ＣＳ１のＸＲＰＤパターンをそれぞれ測定した結果、図１８（上図はＤＶＳ前のＸＲＰＤパターン、下図はＤＶＳ後のＸＲＰＤパターン）に示すように、結晶形ＣＳ１はＤＶＳ前とＤＶＳ後で変化がなかった。
【００９９】
結晶形ＣＳ２は、３０％の初期相対湿度に対して、８０％相対湿度で平衡になった時の重量増加が０．１０１％であり、実質的に吸湿性無しであるため、長期貯蔵の観点から好適である。ＤＶＳパターンを図１９に示す。さらに、ＤＶＳ前とＤＶＳ後に結晶形ＣＳ２のＸＲＰＤパターンをそれぞれ測定した結果、図２０（上図はＤＶＳ前のＸＲＰＤパターン、下図はＤＶＳ後のＸＲＰＤパターン）に示すように、結晶形ＣＳ２はＤＶＳ前とＤＶＳ後で変化がなかった。
【０１００】
結晶形ＣＳ５は８０％相対湿度で平衡になった時の重量増加が０．３２５％であり、低吸湿性に該当する。ＤＶＳパターンを図２１に示す。さらに、ＤＶＳ前とＤＶＳ後に結晶形ＣＳ５のＸＲＰＤパターンをそれぞれ測定した結果、図２２（上図はＤＶＳ前のＸＲＰＤパターン、下図はＤＶＳ後のＸＲＰＤパターン）に示すように、結晶形ＣＳ５は動的水分吸着実験前と実験後で変化がなかった。
【０１０１】
（吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義）（中国薬典２０１５年版通則９１０３  「薬物吸湿性試験指導原則」、実験条件：２５℃±１℃、８０％の相対湿度）
潮解性：十分な水分を吸収すると、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
【０１０２】
〔実施例１２〕
＜結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５の安定性に関する検討＞
本発明の結晶形ＣＳ１の試料をそれぞれ２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度及び６０℃／７５％相対湿度において開放状態で保存し、保存前と保存後にサンプリングして測定したＸＲＰＤパターンをそれぞれ図２３、図２４、図２５に示し、結果を表１０に示す。
【０１０３】
【表１０】
2020505355.tif 000014
【０１０４】
本発明の結晶形ＣＳ１は２５℃／６０％相対湿度と４０℃／７５％相対湿度の条件下で６ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、６０℃／７５％相対湿度の条件下で１ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなかった。上記試験結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ１は良好な安定性を有する。
【０１０５】
本発明の結晶形ＣＳ２の試料をそれぞれ２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度及び６０℃／７５％相対湿度において開放状態で保存し、保存前と保存後にサンプリングして測定したＸＲＰＤパターンをそれぞれ図２６、図２７、図２８に示し、結果を表１１に示す。
【０１０６】
【表１１】
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【０１０７】
本発明の結晶形ＣＳ２は、２５℃／６０％相対湿度と４０℃／７５％相対湿度の条件下で６ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、６０℃／７５％相対湿度の条件下で１ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなかった。上記試験結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ２は良好な安定性を有する。
【０１０８】
本発明の結晶形ＣＳ５の試料をそれぞれ２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度及び６０℃／７５％相対湿度において開放状態で保存し、保存前と保存後にサンプリングして測定したＸＲＰＤパターンをそれぞれ図２９、図３０、図３１に示し、結果を表１２に示す。
【０１０９】
【表１２】
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【０１１０】
本発明の結晶形ＣＳ５は、２５℃／６０％相対湿度と４０℃／７５％相対湿度の条件下で６ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、６０℃／７５％相対湿度の条件下で１ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなかった。上記試験結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ５は良好な安定性を有する。
【０１１１】
薬物の安定性は極めて重要である。特に市販薬は有効期限まで良好な安定性を維持することによって、薬物の結晶形の変化により薬物の溶出速度や生物学的利用能が変わるというリスクを低減でき、薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。安定性に優れる結晶形は、結晶化プロセスにおいては制御しやすく、混合結晶が生じにくいとともに、製剤製造及び貯蔵中においては、他の結晶形態に変化しにくく、試料の品質の均一性・制御性を確保でき、さらに、製剤製品の溶出曲線が貯蔵時間の経過に伴って変化しないことを確保できる。
【０１１２】
結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５は良好な安定性を有し、医薬用及び製剤化プロセスにおいてあり得る結晶形への厳しい要求を満足できる。
【０１１３】
〔実施例１３〕
＜結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６の動的溶解度に関する検討＞
本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６の溶解性を確認するために、発明者らは以下の実験を行った。
【０１１４】
本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５の試料をそれぞれｐＨ１．８  ＳＧＦ（模擬胃液）、ｐＨ５．０  ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）、ｐＨ６．５  ＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）、Ｈ２Ｏで飽和溶液とし、１時間後、４時間後、２４時間後に高速液体クロマトグラフィーにより飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明の結晶形ＣＳ６の試料をそれぞれｐＨ１．８  ＳＧＦ（模擬胃液）、ｐＨ５．０  ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）、ｐＨ６．５  ＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）で飽和溶液とし、１時間後、４時間後、２４時間後に高速液体クロマトグラフィーにより飽和溶液中の試料の含有量を測定した。結晶形ＣＳ１の溶解度の実験結果を表１３に示し、結晶形ＣＳ２の溶解度の実験結果を表１４に示し、結晶形ＣＳ５の溶解度の実験結果を表１５に示し、結晶形ＣＳ６の溶解度の実験結果を表１６に示す。
【０１１５】
【表１３】
2020505355.tif 000017
【０１１６】
【表１４】
2020505355.tif 000018
【０１１７】
【表１５】
2020505355.tif 000019
【０１１８】
【表１６】
2020505355.tif 000020
【０１１９】
溶解度は薬物の重要な特性の１つであり、人体における薬物の吸収に直接影響する。一方、結晶形によって、薬物の溶解度が大きく異なる可能性があり、体内での吸収動態も変化し、生物学的利用能に差異をもたらし、結果的に薬物の臨床的安全性及び効能に影響を及ぼす可能性がある。
【０１２０】
以上データのから、本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５のＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ及び水中での溶解度、本発明の結晶形ＣＳ６のＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦでの溶解度は医薬用要求に満たし、特にＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）及びＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）での溶解度が高いことが分かった。本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６は、望ましい溶解度により、投与量を低減し、医薬品の副作用を低減させるとともに、医薬品の安全性を向上させることができ、高用量でなくても、経口投与後に治療のために必要な血中濃度を達成でき、生体内での薬物の吸収に寄与し、薬物の望ましい生物学的利用能及び薬効を達成でき、医薬用に適する。
【０１２１】
〔実施例１４〕
＜結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６の研磨安定性に関する検討＞
本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５、ＣＳ６のそれぞれを、約２０ミリグラムを取って、乳鉢で５分間手動研磨し、研磨前と研磨後に試料のＸＲＰＤ測定を行った。結晶形ＣＳ１の測定結果を図３２（上図は研磨前、下図は研磨後）に示し、結晶形ＣＳ２の測定結果を図３３（上図は研磨前、下図は研磨後）に示し、結晶形ＣＳ５の測定結果を図３４（上図は研磨前、下図は研磨後）に示し、結晶形ＣＳ６の測定結果を図３５（上図は研磨前、下図は研磨後）に示す。これらの図から、本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６は研磨しても結晶形の変化はなく、良好な結晶化度を維持したことが分かる。
【０１２２】
より良い機械的安定性は、一定の機械的応力が加わっても、安定した物理化学的性質を維持できることから示される。良好な機械的安定性を有する結晶形の薬物は、結晶化装置への要求が低く、特別な後処理条件を求めず、製剤製造中においてより安定することによって、医薬開発のコストを著しく削減し、薬の品質を向上させることができ、強い経済的価値を有する。
【０１２３】
上述した結果によれば、本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６は後処理加工においてより良い機械的安定性を有し、後の製剤化プロセスにより多くの選択を提供する。例えば、さらに乾式法による研磨手段で、結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６を研磨することによって、より小さい粒子径を有する粒子とすることができる。
【０１２４】
〔実施例１５〕
＜本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５、ＣＳ６と従来の油状物との形態の比較＞
本発明の結晶形ＣＳ１と油状物の形態の比較を図３６に示す。本発明の結晶形ＣＳ１、ＣＳ２、ＣＳ５及びＣＳ６はいずれも薄い黄色の粉末状であり、サンプリング及び定量が便利であるのに対して、従来の方法により得られた薄い黄色の油状物は粘稠なハチミツ状である（図３６の右図参照）。油状物のサンプリング及び定量は通常困難である。また、油状物は純度が低く、安定性に劣るため、薬物貯蔵の観点から好適ではない。さらに、油状物を原薬として固体の製剤とするには特別で複雑な処理工程が必要になる場合が多く、製造コストが増加するため、製剤化の観点から好適ではない。
【０１２５】
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2020505355.tif 000039
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【国際調査報告】
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