(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体（式中、（Ｒ１）ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＡｒ１は明細書中に記載の通りである。）及び腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節による癌の治療におけるそれらの使用に関する。本発明はさらに、式（ＩＩ）の新規なベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体及び医薬としてのそれらの使用、それらの製造、それらの薬学的に許容される塩及び医薬としてのそれらの使用、１又は２種以上の式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物、並びに、特にプロスタグランジン２レセプターＥＰ２及び／又はＥＰ４の調節剤としてのそれらの使用に関する。    【化１】2020520357.tif 000107【選択図】    なし
2020520357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって：
【化１】
2020520357.tif 000084
当該癌は、腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節により治療され；
当該化合物は、任意で、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用され；
式（Ｉ）の化合物において、
フラグメント
【化２】
2020520357.tif 000085
は；
Ｒ２により置換され、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン又はシアノを表し；
任意で、（Ｒ１）ｎにより置換され；（Ｒ１）ｎは、１、２又は３個の任意の置換基を表し、当該置換基Ｒ１は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ又はシアノから独立に選択され；
Ｘは、Ｓ又はＯを表し；
Ｒ３は、水素、メチル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ−１，１−ジイル基を表し；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ−１，１−ジイル基を表し；
Ａｒ１は、
−  フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであって；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールが、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、上記置換基が、下記から独立に選択される；フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；
−−  （Ｃ１−６）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  ヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ハロゲン；
−−  シアノ；
−−  未置換であるか又は１個のアミノにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；−−  環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキル；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ；
−−  ヒドロキシ；
−−  −Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１
（−−−  Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１−３）アルキレン、−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊、−Ｓ−ＣＨ２−＊、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−＊、−ＣＯ−又は（Ｃ３−５）シクロアルキレンを表し；アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合を示し；
−−−  ＲＯ１は、
−−−−  −ＯＨ；
−−−−  −Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル；
−−−−  −ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は−ＮＨ２を表す。）；
−−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ又は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）；
−−−−  −Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；
−−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２；又は、
−−−−  （５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチルオキシ−；
を表す。）；
−−  −ＣＯ−ＣＨ２−ＯＨ；
【化３】
2020520357.tif 000086
−−  ２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソ−シクロブタ−１−エニル；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；
−−  ジヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；
−−  −（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４（ｒは、整数の０又は１を表し；ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル又はヒドロキシを表す。）；
−−  −Ｘ２−ＮＲＮ１ＲＮ２（Ｘ２は−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは、整数の０又は１を表す。）を表すか；又は、Ｘ２は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊（アスタリスクは−ＮＲＮ１ＲＮ２基に結合する結合を示す。）を表し；
−−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ２−３）フルオロ
アルキルを表すか；
−−−  又は、ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、かつ、ＲＮ２は、独立に、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキレン−ＯＨ又は−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキルを表すか；
−−−  又は、ＲＮ１及びＲＮ２は、それらが結合する窒素とともに、１個の環酸素又は環硫黄原子を任意に有する４、５又は６員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、環炭素原子上で１個のオキソにより置換され、又は、環硫黄原子上で２個のオキソにより置換される。）；
−−  −ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−−  −ＳＯ２−ＲＳ１（ＲＳ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル又は−ＮＲＮ７ＲＮ８（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表す。）；
−−  −Ｓ−ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１−４）アルキル又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す。）；
−−  −（ＣＨ２）ｑ−ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し；ＨＥＴ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル又は５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す。）；
−−  −（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し；ＨＥＴは５又は６員のヘテロアリールを表し、当該５又は６員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−５）シクロアルキル又は−ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表す。）から独立に選択される。）；
−  又は、Ａｒ１は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールを表し；当該８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ又は−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）から独立に選択され；
−  又は、Ａｒ１は構造（Ａｒ−ＩＩＩ）の基を表し：
【化４】
2020520357.tif 000087
式中、環（Ｂ）は、フェニル基に縮合した非芳香族５又は６員環を表し、環（Ｂ）は、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し；当該環（Ｂ）は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、上記置換基は、オキソ、（Ｃ１−６）アルキル及び−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ３（ＲＯ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）から独立に選択される；
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化５】
2020520357.tif 000088
式中、
フラグメント
【化６】
2020520357.tif 000089
は；
Ｒ２により置換され、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン又はシアノを表し；
任意で、（Ｒ１）ｎにより置換され；（Ｒ１）ｎは、１、２又は３個の任意の置換基を表し、当該置換基Ｒ１は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ又はシアノから独立に選択され；
Ｘは、Ｓ又はＯを表し；
Ａｒ１は、
−  構造（Ａｒ−Ｉ）のフェニル基を表すか：
【化７】
2020520357.tif 000090
（式中、
Ｒｐは、
−  環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキルであって、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキル；−  ヒドロキシ；
−  −Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１
（−−  Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１−３）アルキレン、−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊、−Ｓ−ＣＨ２−＊、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−＊、−ＣＯ−又は（Ｃ３−５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
−−  ＲＯ１は、
−−−  −ＯＨ；
−−−  −Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル；
−−−  −ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は−ＮＨ２を表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ又は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２；又は、
−−−  （５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチルオキシ−；
を表す。）；
【化８】
2020520357.tif 000091
−  ２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソ−シクロブタ−１−エニル；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；
−  −（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４（ｒは、整数の０又は１を表し；ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル又はヒドロキシを表す。）；
−  −ＮＲＮ１ＲＮ２（ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、ＲＮ２は、独立に、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキレン−ＯＨを表す。）；
−  −ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  −ＳＯ２−ＲＳ１（ＲＳ１は、（Ｃ１−４）アルキル又は−ＮＲＮ７ＲＮ８（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表す。）；
−  −（ＣＨ２）ｑ−ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し；ＨＥＴ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル又は５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す。）；
−  −（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し；ＨＥＴは、５員のヘテロアリールを表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−５）シクロアルキル又は−ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表す。）から独立に選択される。）；
を表し；
Ｒｍ１は、
−  水素；
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ；
−  ヒドロキシ；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；
−  −Ｘ２−ＮＲＮ１ＲＮ２（Ｘ２は直接結合を表すか；又は、Ｘ２は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊（アスタリスクは−ＮＲＮ１ＲＮ２基に結合する結合を示す。）を表し、ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す。）；
−  −Ｓ−ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１−４）アルキル又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す。）；
を表し；
Ｒｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒｏ１は水素を表すか；又は、Ｒｍ２が水素を表す場合には、Ｒｏ１は、水素又はフルオロを表す。）；
又は、Ａｒ１は、構造（Ａｒ−ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表すか：
【化９】
2020520357.tif 000092
（式中、
ＹはＣＲ８（Ｒ８は、水素又はハロゲンを表す。）を表すか；又は、ＹはＮを表し；
Ｒ７は、
−  環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキルであって、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキル；−  −Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１
（−−  Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１−３）アルキレン、−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊、−Ｓ−ＣＨ２−＊、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−＊、−ＣＯ−又は（Ｃ３−５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
−−  ＲＯ１は、
−−−  −ＯＨ；
−−−  −Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル；
−−−  −ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は−ＮＨ２を表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキ
シ又は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；又は、
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２；
−−−  （５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチルオキシ−；
を表す。）；
【化１０】
2020520357.tif 000093
−  ２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソ−シクロブタ−１−エニル；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；
−  −（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４（ｒは、整数の０又は１を表し；ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル又はヒドロキシを表す。）；
−  −ＮＲＮ１ＲＮ２（ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、ＲＮ２は、独立に、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキレン−ＯＨを表す。）；
−  −ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）；
−  −ＳＯ２−ＲＳ１（ＲＳ１は、（Ｃ１−４）アルキル又は−ＮＲＮ７ＲＮ８（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表す。）；
−  −（ＣＨ２）ｑ−ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し；ＨＥＴ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル又は５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す。）；
−  −（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し；ＨＥＴは、５員のヘテロアリールを表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−５）シクロアルキル又は−ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキルを表す。）から独立に選択される。）；
を表し；
Ｒ６は、
−  （Ｃ１−６）アルキル；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−  ハロゲン；
−  ヒドロキシ；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；
−  −Ｘ２−ＮＲＮ１ＲＮ２（Ｘ２は直接結合を表すか；又は、Ｘ２は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊（アスタリスクは−ＮＲＮ１ＲＮ２基に結合する結合を示す。）を表し、ＲＮ
１及びＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す。）；
−  −Ｓ−ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１−４）アルキル又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す。）；
を表す。）；
又は、Ａｒ１は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールを表し；当該８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、１個の−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）により置換され；
又は、Ａｒ１は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル及び１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルから選択される、構造（Ａｒ−ＩＩＩ）の基
【化１１】
2020520357.tif 000094
を表す。
【請求項３】
Ａｒ１が：
【化１２】
2020520357.tif 000095
【化１３】
2020520357.tif 000096
【化１４】
2020520357.tif 000097
【化１５】
2020520357.tif 000098
から選択される基を表す、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が：
【化１６】
2020520357.tif 000099
【化１７】
2020520357.tif 000100
から選択される基を表す、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＸがＳを表す、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン又はシアノを表す、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
フラグメント
【化１８】
2020520357.tif 000101
において、
（Ｒ１）ｎが、１、２又は３個の置換基を表し、当該置換基Ｒ１が、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ又はシアノから独立に選択される；
請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
フラグメント
【化１９】
2020520357.tif 000102
が、
【化２０】
2020520357.tif 000103
から選択されるベンゾチオフェン：
又は、
【化２１】
2020520357.tif 000104
から選択されるベンゾフラン：
を表す；請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
フラグメント
【化２２】
2020520357.tif 000105
が、
【化２３】
2020520357.tif 000106
から選択されるベンゾチオフェンを表す；請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
５−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（４−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（２−シアノ−７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（４−クロロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボ
ン酸；
５−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−［６−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
６−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−オール；
２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸；（Ｅ）−３−（３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−アクリル酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェニル）−酢酸；
２−ジフルオロメトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；（２−エトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−エトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニルアミノ）−酢酸；
Ｎ−（３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
｛６−［４−エトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチル］−アミン；
３−（３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（３−エトキシ−５−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール；
４−エトキシ−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸；
３−（４−エトキシ−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−エトキシ−２−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール；
５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（５−クロロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−メチル−５−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（４，７−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（６−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；４−｛６−［２−（７−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（２−エチル−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エチルスルファニル−安息香酸；
２−エチルスルファニル−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−エチルスルファニル−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−６−メチルスルファニル−安息香酸；２−クロロ−４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６−メチルスルファニル−安息香酸；
（３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（６−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４，７−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−クロロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（７−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（５，７−ジクロロ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；４−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−シクロプロポキシ−安息香酸；
２−シクロプロポキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−シクロプロポキシ−４−｛６−［２−（４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソプロピルスルファニル−安息香酸；
２−イソプロピルスルファニル−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−イソプロピルスルファニル−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イ
ル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−フルオロ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６−プロピル−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソブチル−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソプロポキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（６−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（４，７−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸；
（４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェニル）−酢酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ジフルオロメトキシ−安息香酸；
（４−｛６−［２−（７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェノキシ）−酢酸；
２−シクロブチルスルファニル−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−シクロブチルスルファニル−４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−（オキセタン−３−イルスルファニル）−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−シクロブトキシ−安息香酸；
２−シクロブトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−シクロブトキシ−安息香酸；
２−シクロブトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−シクロブトキシ−安息香酸；
２−シクロブトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−シクロブトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
｛６−［３−エトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジ
ン−４−イル｝−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチル］−アミン；
３−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−ブトキシ−６−フルオロ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
Ｎ−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−オキサミン酸；
２−シクロブトキシ−３−フルオロ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−シクロブトキシ−４−｛６−［２−（４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６−フルオロ−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−シクロブトキシ−６−フルオロ−安息香酸；
２−シクロペンチルオキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−シクロペンチルオキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
３−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（２−エトキシ−４−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール；
３−エトキシ−５−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−スルファモイルチオフェン−２−カルボキサミド；
４−エチル−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸；
３−（４−エチル−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；及び
３−（４−エチル−２−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール；
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）−酢酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−安息香酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−フェニル）−酢酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−フェニル）−酢酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソプロポキシ−安息香酸；
３−（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−エチルスルファニル−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；３−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン；
（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソブチル−フェニル）−酢酸；
（２−エチル−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−酢酸；
（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−オキソ−酢酸；
（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−フェニル）−酢酸；
Ｎ−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ホルムアミド；
（２−エチル−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−フェニル）−酢酸；
２−シクロプロポキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
（２−シクロプロポキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−酢酸；
（３−エチル−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸；
（２−クロロ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−フェニル
）−酢酸；
５−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−イソオキサゾール−３−オール；
５−（２−エトキシ−４−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
１−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソブチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェニル）−酢酸；
３−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド；
［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチル］−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソブトキシ−安息香酸；
（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−フェニル）−酢酸；（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−酢酸；
Ｎ−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ホルムアミド；
（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸；
２−エチル−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
５−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−オール；
５−（４−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン；
５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−ベンズアミド；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−プロピル−ベンズアミド；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−プロピル−ベンズアミド；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−プロピル−ベンズアミド；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−プロピル−ベンズアミド；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（２−エトキシ−３−フルオロ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−酢酸；
（５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−チオフェン−２−イル）−酢酸；
（３−ジフルオロメトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸；
２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸；２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸；
３−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェニル）−酢酸
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
有効成分としての請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための；又は、雌の受精の制御において使用するための；請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫から選択される癌の予防又は治療において使用するための、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための；又は、雌の受精の制御のための；医薬の製造における、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
癌の治療において使用するための請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって；当該癌が、腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節により治療され；当該化合物が、任意で、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用される；化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
効果的な量の請求項１に定義する式（Ｉ）の化合物又は請求項２〜１１のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法であって、当該効果的な量が当該対象の腫瘍における免疫系を再活性化する、方法。
【請求項１９】
請求項２〜１１のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを有する、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患の予防若しくは治療方法又は雌の受精の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体及び腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節による癌の治療におけるそれらの使用に関する。本発明はさらに、式（ＩＩ）の新規なベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及びＰＧＥ２レセプターＥＰ２（別名ＰＴＧＥＲ２、別名ＰＧＥ２レセプターＥＰ２サブタイプ）及び／又はＥＰ４（別名ＰＴＧＥＲ４、別名ＥＰ４Ｒ、別名ＰＧＥ２レセプターＥＰ４サブタイプ）の調節剤としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は、特に、癌の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ／ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は治療；とりわけ、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫の予防又は治療において、単一の薬剤として、あるいは１又は２種以上の治療剤及び／又は化学療法及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症及び癌と関連する広範囲の生物学的効果を誘発できる生理活性脂質である。ＰＧＥ２は、脂質のプロスタノイドファミリーに属する。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、プロスタグランジンＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、プロスタサイクリンＰＧＩ２及びトロンボキサンＴＸＡ２からなるプロスタノイドと呼ばれる生物学的メディエーターの合成における律速酵素である。プロスタノイドは、７つの膜貫通Ｇ−タンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）の活性化を介して機能し、特に、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４はＰＧＥ２に対するレセプターである。ＰＧＥ２によるＥＰ２及びＥＰ４の活性化はアデニルシクラーゼを刺激し、細胞質ｃＡＭＰレベルの上昇を招き、その典型的なエフェクターであるプロテインキナーゼＡを介して、多くのダウンストリーム事象を開始する。加えて、ＰＧＥ２はまた、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＲａｓ−ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達を介してシグナル伝達を行うことができる。
【０００３】
癌は世界中で主たる死亡原因となっている。腫瘍は、異常増殖する悪性癌細胞だけでなく、機能的に支持する微小環境からもなる。この腫瘍微小環境は、複雑に配置された細胞、細胞外マトリックス成分及びシグナル伝達分子からなり、間質及び腫瘍細胞の間の伝達の変化により確立される。腫瘍のサイズが大きくなるにつれ、それらは、（血管の成長を促進する）血管新生因子等の腫瘍の成長を助けることができ、又は、宿主の免疫応答の攻撃からの回避を助けることができる種々の因子の産生を誘発する。ＰＧＥ２は、腫瘍において産生されるそのような免疫調節因子である。
【０００４】
ＣＯＸ２は、主にＰＧＥ２を介して、腫瘍の全体的な成長を促進し、上方制御され、一般的な癌、特に、大腸、胃、食道、膵臓、乳及び卵巣癌の多くにおいて臨床転帰に相関することが十分に確立されている。ＣＯＸ−２及びＰＧＥ２の高い発現レベルは、腫瘍性形質転換、細胞増殖、血管新生、侵襲性、転移及び免疫回避と関連している。
【０００５】
ＣＯＸ２が過剰発現され、中でも食道、胃及び大腸癌を含む消化器（ＧＩ）癌の発癌において重要な役割を担うという知見が、Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ等のＣＯＸ−阻害剤（Ｃｏｘｉｂ）及びアスピリン等の他の非ステロイド高炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、今日開発中の最も研究されている癌化学予防剤に含まれるという事実に結びついている（概説については、例えば、Ｗａｎｇ  Ｒら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２０１３；１９（１）：１
１５−２５；Ｇａｒｃｉａ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ＬＡら、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３；１９１：６７−９３、Ｓａｈｉｎ  ＩＨら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２０１４  Ａｐｒ  １０；３４５（２）：２４９−５７；Ｄｒｅｗ
ＤＡら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１６、１６：１７３；Ｂｒｏｔｏｎｓ  Ｃら、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｒｕｇｓ．２０１５  Ａｐｒ；１５（２）：１１３参照。）。
【０００６】
ＣＯＸ２及びＰＧＥ２に加えて、ＥＰレセプター、特にＥＰ２及びＥＰ４もまた、多くの種類の癌において、特に、消化器（ＧＩ）癌及び膵臓癌において異常に過剰発現している。さらに、ＰＧＥ２及び／又はＥＰ２及び／又はＥＰ４の過剰発現は、食道扁平上皮癌（Ｋｕｏ  ＫＴら、Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃ  ２００９；１６（２）、３５２−６０）；肺の扁平上皮癌（Ａｌａａ  Ｍら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９、３４（３）；８０５−１２）；前立腺癌（Ｍｉｙａｔａ  Ｙら、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１３、８１（１）：１３６−４２）；Ｂａｄａｗｉ  ＡＦ及びＢａｄｒ  ＭＺ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ。２００３、１０３（１）：８４−９０）；頭頸部扁平上皮癌（Ｇａｌｌｏ  Ｏら、Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ。２００２、３３（７）：７０８−１４）等のいくつかの癌種の疾患の進行に関与する。
【０００７】
Ｃｏｘｉｂについて行った研究によれば、マウスにおいて、ＣＯＸ１、ＣＯＸ２、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素１（ｍＰＴＧＥＳ１）、ＥＰ２又はＥＰ４のいずれかをノックアウトすると、異なる腫瘍モデルにおいて、腫瘍の発生及び進行が減少した。逆に、遺伝子組み換えマウスにおけるＣＯＸ２又はｍＰＴＧＥＳ１の過剰発現は、腫瘍の発生及び腫瘍量の増大を招いた（概説については、Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｍ．及びＲｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｄ．Ｗ．、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ
２０１３、３５：１２３−１３７；Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳＭら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ
Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ）  ２０１１  Ｎｏｖ；４（１１）：１７２８−３５；Ｆｕｌｔｏｎ  ＡＭら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；６６（２０）；９７９４−９７参照。）。
【０００８】
異なる腫瘍モデルにおいて、ＥＰレセプターアンタゴニスト又はＣＯＸ２阻害剤を用いて、腫瘍の成長及び進行を阻害する幾つかの薬理学的研究がマウスで行われた。とりわけ、ＥＰアンタゴニスト及び／又はＣＯＸ２阻害剤は、大腸癌（例えば、Ｙａｎｇ  Ｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６、６６（１９）、９６６５−９６７２；Ｐｏｚｚｉ  Ａ．ら、ＪＢＣ  ２７９（２８）；２９７９７−２９８０４）、肺癌（ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）（Ｓｈａｒｍａ  Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５  ６５（１２）、５２１１−５２２０）、消化器癌（Ｏｓｈｉｍａ  Ｈら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１１、１４０（２）；５９６−６０７；Ｆｕ  ＳＬら、ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００４、１０（１３）；１９７１−１９７４）、乳癌（Ｋｕｎｄｕ  Ｎら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  １１７、２００９；２３５−２４２；Ｍａ  Ｘら、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１３；Ｘｉｎ  Ｘら、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２０１２、１−１４；Ｍａｒｋｏｓｙａｎ  Ｎら；Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１３、１５：Ｒ７５）、前立腺癌（Ｘｕ  Ｓら、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ２０１４、Ｔｅｒａｄａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７０（４）  ２０１０；１６０６−１６１５）、膵臓癌（Ａｌ−Ｗａｄｅｉ  ＨＡら、ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  ２０１２、７（８）：ｅ４３３７６；Ｆｕｎａｈａｓｈｉ  Ｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００７、６７（１５）：７０６８−７１）の実験モデルにおいて腫瘍の成長及び転移を減少させた。ＣＯＸ２阻害剤は、大腸癌の遺伝的要因による症候群である家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）の治療に対して承認されたが、後に心臓血管系副作用のために取り消された。
【０００９】
機構的に、ＰＧＥ２シグナル伝達は、主に、腫瘍と間質細胞の間のクロストーク（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）に関与しており、それにより、腫瘍の成長に有利な微小環境を創出する。特に、ＥＰ２及びＥＰ４を介するＰＧＥ２シグナル伝達は、例えば、（ｉ）  ナチュラルキラー細胞の細胞毒性及びサイトカイン産生を抑制し、（ｉｉ）  腫瘍促進性Ｍ２マクロファージ（ｔｕｍｏｒ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  Ｍ２  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）に対する腫瘍随伴性マクロファージの局在化（ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を歪め（例えば、Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｙら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０１１、３２：１３３３−３９参照。）、（ｉｉｉ）  患者及び実験動物モデルの両方において、腫瘍内に蓄積する潜在的免疫抑制細胞であるＴｒｅｇｓ（制御性Ｔ細胞）及びＭＤＳＣ（骨髄系由来サプレッサー細胞）双方の活性化、増殖及びエフェクター機能を制御し（例えば、Ｓｈａｒｍａ
Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５、５（１２）：５２１１−２０；Ｓｉｎｈａ  Ｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００７、６７（９）、４５０７−４５１３；Ｏｂｅｒｍａｊｅｒ  Ｎら、Ｂｌｏｏｄ  ２０１１、１１８（２０）：５４９８−５５０５参照。）；（ｉｖ）  ナチュラルキラー細胞、Ｔ−細胞、樹状細胞及びマクロファージ等の免疫細胞におけるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２及びＩＬ−２の発現を下方制御して、これらの免疫細胞が腫瘍細胞アポトーシスを誘発し、腫瘍形成を抑制するする能力を損傷し（例えば、Ｂａｏ  ＹＳら、Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ。２０１１；１１（１０）：１５９９−６０５；Ｋｉｍ  ＪＧ及びＨａｈｎ  ＹＳ、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ。２０００；２９（３）：２５７−６９；Ｄｅｍｅｕｅｒｅ  ＣＥら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ。１９９７；２７（１２）：３５２６−３１；Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ
Ｍら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ。２００４；７６（２）：３２２−３２；Ｐｏｃｋａｊ  ＢＡら、Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ。２００４；１１（３）：３２８−３９参照。）；（ｖ）  Ｔ−細胞の活性化、ＩＬ−２応答、増殖及び細胞毒性を抑制し、それにより局所的免疫抑制に寄与し（例えば、Ｓｐｅｃｈｔ  Ｃら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ
２００１９１：７０５−７１２参照。）；（ｖｉ）  樹状細胞の成熟、樹状細胞が抗原を提示し、ＩＬ−１２を産生する能力を阻害することにより、細胞傷害性Ｔ−細胞の活性化を阻止し（例えば、Ａｈｍａｄｉ  Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００８、６８（１８）：７２５０−９；Ｓｔｏｌｉｎａ  Ｍら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００、１６４：３６１−７０参照。）；（ｖｉｉ）  内皮細胞の運動性及び生存を増強することにより、並びに、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）の発現を増大させることにより、腫瘍血管新生（栄養及び酸素を供給するための新しい血管の形成）を制御し（例えば  Ｚｈａｎｇ  Ｙ及びＤａａｋａ  Ｙ、Ｂｌｏｏｄ  ２０１１；１１８（１９）：５３５５−６４；Ｊａｉｎ  Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；６８（１９）：７７５０−９；Ｗａｎｇ及びＫｌｅｉｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００７、４６：９１２−  ９２３参照。）；（ｖｉｉｉ）  （ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＭＡＰＫシグナル伝達を介して）腫瘍細胞の生存を増強することができる。概説については、例えば、Ｋａｌｉｎｓｋｉ  Ｐ、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１２、１８８（１）、２１−２８；Ｏｂｅｒｍａｊｅｒ  Ｎら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １（５）、７６２−４；Ｇｒｅｅｎｈｏｕｇｈ  Ａら、ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００９、３０（３）、３７７−８６；Ｗａｎｇ  Ｄ及びＤｕｂｏｉｓ  ＲＮ、Ｇｕｔ  ２００６、５５、１１５−１２２；Ｈａｒｒｉｓ  ＳＧら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２、２２、１４４−１５０を参照されたい。
【００１０】
Ｃｏｘｉｂが腫瘍細胞の放射線及び化学療法に対する感受性を高めることが示されており、Ｃｏｘｉｂを放射線及び／又は化学療法と組み合わせて、いくつかの臨床試験が既に行われており、又は進行中である（概説については、例えば、Ｇｈｏｓｈ  Ｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｐ．２０１０  Ｍａｒ−Ａｐｒ；６２（２）：２３３−４４；Ｄａｖｉｓ  ＴＷら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００３、２６（４）：Ｓ５８−６１参照；Ｈｉｇｇｉｎｓ  ＪＰら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００９、８：１４４０−４９も参照。）。
【００１１】
さらに、Ｃｏｘｉｂと上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、Ｚｈａｎｇ  Ｘら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５、１１（１７）：６２６１−９；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  ＮＨら、Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｏｎｃｏｌ．２０１４、５（１）：５７−６６参照。）；及びアロマターゼ阻害剤（例えば、Ｇｅｎｅｒａｌｉ  Ｄら、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４；１１１（１）：４６−５４；Ｌｕｓｔｂｅｒｇ  ＭＢら、Ｃｌｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１１  Ａｕｇ；１１（４）：２２１−７；Ｆａｌａｎｄｒｙ  Ｃら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ．２００９  Ａｕｇ；１１６（３）：５０１−８）；Ｃｈｏｗ  ＬＷら、Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００８、１１１（１−２）：１３−７参照。）との間に相加効果及び／又は相乗性があるという証拠がある。
【００１２】
さらに、アスピリン（ＣＯＸ１／２阻害剤）を抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせると、異なるマウス腫瘍モデルにおいて、相加／相乗効果が見られ（Ｍｏｔｚ  ＧＴら；Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１４  ２０（６）：６０７）、この組み合わせについて、現在、臨床試験において研究が行われている（ＮＣＴ０２６５９３８４）。
【００１３】
最近、組み合わせた場合、異なる免疫治療的アプローチの抗腫瘍効果を増大させることができることが示された。従って、ＰＧＥ２の免疫調節特性により、Ｃｏｘｉｂもまた、異なる免疫治療的アプローチと組み合わせて使用されている。特に、Ｃｏｘｉｂを、ラット神経膠腫モデル及びマウス中皮腫又はメラノーマモデルにおいて樹状細胞ワクチン療法（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ）と（Ｚｈａｎｇ  Ｈら、Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｓ．２０１３；２０（１０）：４４７−５５；Ｖｅｌｔｍａｎ  ＪＤら、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ。２０１０；１０：４６４；Ｔｏｏｍｅｙ  Ｄら、Ｖａｃｃｉｎｅ。２００８  Ｊｕｎ  ２５；２６（２７−２８）：３５４０−９）；マウス脳腫瘍において顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）と（Ｅｂｅｒｓｔaｌ  Ｓら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４  Ｊｕｎ  １；１３４（１１）：２７４８−５３）；脳腫瘍においてインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）と（Ｅｂｅｒｓｔａｌ  Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ。２０１２、６１（８）：１１９１−９）；マウス乳癌モデルにおいて樹状細胞ワクチン療法又はＧＭ−ＣＳＦと（Ｈａｈｎ  Ｔら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ。２００６、１１８（９）：２２２０−３１）；及びマウス中皮腫モデルにおいてアデノウイルスインターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）治療（ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｂｅｔａ（ＩＦＮ−β）  ｔｈｅｒａｐｙ）と（ＤｅＬｏｎｇ  Ｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３  Ｎｏｖ  １５；６３（２２）：７８４５−５２）組み合わせると、相加的又は相乗的効果さえも観察された。従って、Ｃｏｘｉｂ並びに／又はＥＰ２及び／若しくはＥＰ４アンタゴニストについては、抗ＣＴＬＡ−４抗体；抗ＴＩＭ−３抗体、抗Ｌａｇ−３抗体；抗ＴＩＧＩＴ抗体等の細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）に作用する薬剤；又は、特に、抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１（プログラム細胞死リガンド１）抗体等のプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に作用する薬剤との組み合わせに対しても相加的又は相乗的効果さえもが予想される（Ｙｏｎｇｋｕｉ  Ｌｉら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１６、５（２）：ｅ１０７４３７４；Ｚｅｌｅｎａｙ  Ｓら、Ｃｅｌｌ  ２０１５、１６２；１−１４；ＰＤ１に作用する薬剤と組み合わせてＥＰ２及びＥＰ４の両方を遮断した場合の相乗効果を示すＷＯ２０１３／０９０５５２）。
【００１４】
アデノシンは、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を含む様々な細胞種上で発現される、エクトヌクレオチダーゼ、ＣＤ３９及びＣＤ７３の活性を通じて産生される、抗炎症特性を有する別の内因性因子である（Ｍａｎｄａｐａｔｈｉｌ  Ｍら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１０；２８５（１０）：７１７６−８６）。免疫細胞はまた、主にＡ２ａ／Ａ２ｂ型のＡＤＯに対するレセプターを有するため、アデノシンに応答する（Ｈｏｓｋｉｎ  ＤＷら
、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  ２００８、３２：５２７-５３５）。アデノシンレセプター及びＥＰ２／ＥＰ４レセプターを介するシグナル伝達は、細胞質アデニリルシクラーゼに収束し、ｃＡＭＰを上方制御する。アデノシンとＰＧＥ２は、制御性Ｔ細胞により介在される免疫応答の抑制において協同することが示された（Ｍａｎｄａｐａｔｈｉｌ  Ｍら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１０；２８５（３６）：２７５７１−８０；Ｃａｉａｚｚｏ  Ｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６；１１２：７２−８１）。
【００１５】
従って、このＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、単独で、又は、１又は２種以上の治療剤及び／又は化学療法及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて；特に、化学療法、放射線療法、ＥＧＦＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、抗血管新生薬、アデノシン阻害剤、特にＰＤ１及び／若しくはＰＤＬ１遮断等の免疫療法又は他の標的療法と組み合わせて；癌の予防又は治療に、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマを包含する皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍の予防又は治療に有用であり得る。
【００１６】
加えて、選択的又はデュアルＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、例えばＣＯＸ２阻害剤による治療に応答する幾つかの他の疾患又は障害において有用であるかもしれず、ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、ＣＯＸ２阻害剤で見られ、主にＰＧＩ２及びＴＸＡ２合成への干渉に起因する潜在的心臓血管系副作用を有さないであろうという利点を有する（例えば、Ｂｏｙｄ  ＭＪら、ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２１、４８４、２０１１参照。）。例えば、ＣＯＸ阻害剤によるプロスタグランジン産生の遮断は、特に、炎症性疼痛及び月経痛等の疼痛に対する治療の選択肢である。従って、ＥＰ２及び／又はＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、疼痛、特に炎症性疼痛の治療に有用であろう。ＥＰ２ノックアウトマウスによる証拠は、ＥＰ２アンタゴニストが、炎症性痛覚過敏の治療に使用し得ることを示唆している（Ｒｅｉｎｏｌｄ  Ｈら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ
２００５、１１５（３）：６７３−９）。加えて、ＥＰ４アンタゴニストは、炎症性疼痛モデルにおいてイン  ヴィヴォで有益な効果を有する（例えば、Ｍｕｒａｓｅ  Ａ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８；Ｃｌａｒｋ  Ｐ、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００８；Ｍａｕｂａｃｈ  ＫＡ  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９；Ｃｏｌｕｃｃｉ  Ｊ  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１０、Ｂｏｙｄ  ＭＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０１１、Ｃｈｎ  Ｑら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈｒａｍａｃｏｌ  ２０１０、Ｎａｋａｏ  Ｋら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００７  Ａｕｇ；３２２（２）：６８６−９４）。ＥＰ２をＥＰ４アンタゴニストと組み合わせて投与すると、マウスコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、顕著だが、部分的な関節炎症の阻害が見られた（Ｈｏｎｄａ  Ｔら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００６、２０３（２）：３２５−３５）。
【００１７】
ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは雌の受精率を減少させるのに有用であろう。すなわち、これらは、マカクにおいて避妊に用いた場合、妊娠を防止することが示された（Ｐｅｌｕｆｆｏ  ＭＣら、Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  ２０１４）。ＥＰ
２ノックアウトマウスでは、受精率が減少し、産子数が減り、卵丘膨張が減少した（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ２００１、６４；１５５７−６５；Ｈｉｔｚａｋｉら、ＰＮＡＳ  １９９９、９６（１８）、１０５０１−１０５０６；Ｔｉｌｌｅｙ  ＳＬ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  １９９９、１０３（１１）：１５３９−４５；Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＣＲら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９９  ５（２）：２１７−２０）。
【００１８】
ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストが子宮内膜症の予防又は治療に有用であろう論理的根拠も存在する：例えば、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４並びにＣＯＸ２は、子宮内膜症細胞株及び組織で過剰発現しており（例えば、Ｓａｎｔｕｌｌｉ  Ｐら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２０１４、９９（３）：８８１−９０）；アンタゴニストによる治療が、イン  ヴィトロで、子宮内膜細胞の接着を阻害することが示され（Ｌｅｅ  Ｊら、Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ  ２０１３、８８（３）：７７；Ｌｅｅ  Ｊら、Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ２０１、９３（８）：２４９８−５０６）；ＣＯＸ２阻害剤が、マウスにおいて、ＥＰ２を介して子宮内膜の病変を減少させることが示され（Ｃｈｕａｎｇ  ＰＣら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１０、１７６（２）：８５０−６０）；アンタゴニストによる治療が、イン  ヴィトロで、子宮内膜細胞のアポトーシスを誘発することが示された（Ｂａｎｕ  ＳＫら、ＭＯｌ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００９、２３（８）  １２９１−３０５）。
【００１９】
デュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニスト、又は、選択的ＥＰ２アンタゴニストの選択的ＥＰ４アンタゴニストとの併用は、自己免疫障害に対して潜在的な有用性を有し；例えば、これらは、多発性硬化症（ＭＳ）に対して効果があることがマウスモデルにおいて示された（Ｅｓａｋｉ  Ｙら、ＰＮＡＳ  ２０１０、１０７（２７）：１２２３３−８；Ｓｃｈｉｆｆｍａｎｎ  Ｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４、８７（４）：６２５−３５；Ｋｏｆｌｅｒ  ＤＭら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１４、１２４（６）：２５１３−２２も参照。）。イン  ヴィトロでの細胞におけるＥＰ２／ＥＰ４シグナル伝達の活性化（Ｋｏｊｉｍａ  Ｆら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ  ２００９、８９：２６−３３）は、デュアル又は選択的ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストを関節リウマチの治療に結びつけた。また、骨関節炎（ＯＡ）の患者からの骨液及び軟骨においてＰＧＥ（２）のレベルが上昇していることが報告されており、ＰＧＥ２は、骨関節炎軟骨細胞においてＥＰ４レセプターを介してマトリックス分解を刺激することが示された（Ａｔｔｕｒ  Ｍら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；１８１（７）：５０８２−８）。
【００２０】
ＥＰ４の過剰発現は、患者のアテローム動脈硬化プラークにおける炎症反応の増強と関連しており（Ｃｉｐｏｌｌｏｎｅ  Ｆら、Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２００５、２５（９）；１９２５−３１）、従って、ＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、プラークの安定化及び急性虚血症候群の予防に対して有用かもしれない。加えて、ＥＰ４の欠乏は、マクロファージの生存を損なうことにより、初期のアテローム性動脈硬化を抑制する（Ｂａｂａｅｖ  ＶＲら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２００８  Ｄｅｃ；８（６）：４９２−５０１）。
【００２１】
ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは肺炎の治療にも有用であるかもしれず：アポトーシス細胞の肺投与は、イン  ヴィヴォで、ＰＧＥ（２）が、ＥＰ２を介して、その後における、白血球の肺リクルートメント及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのクリアランス並びにＩＬ−１０産生の増強に対する障害の原因となることを示した（Ｍｅｄｅｉｒｏｓ  ＡＩら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００９  ２０６（１）：６１−８）。
【００２２】
加えて、ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、神経変性疾患の治療に有用であるかもしれない（概説については、Ｃｉｍｉｎｏ  ＰＪら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００８；１５（１９）：１８６３−９参照。）。ＥＰ２レセプターは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のマウスモデルにおいて炎症の進行を促進させ（Ｌｉａｎｇ  Ｘら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００８、６４（３）：３０４−１４）；ＣＯＸ２阻害剤は、脳卒中、パーキンソン病及びＡＬＳのげっ歯類モデルにおいて神経を保護することが示され（概説については、Ｌｉａｎｇ  Ｘら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００７、３３（１）：９４−９参照。）、パーキンソン毒素（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ
ｔｏｘｉｃａｎ）で処理したＥＰ２ノックアウトマウスにおいて神経毒性の減少が観察され（Ｊｉｎ  Ｊら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ２００７、４：２）、ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、培養ラット細胞において神経変性を悪化させ（Ｔａｋａｄｅｒａ  Ｔら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００６、７８（１６）：１８７８−８３）；アルツハイマー病マウスモデルにおいて、ＥＰ２ノックアウトマウスと交配すると、アミロイド量の減少が観察された（Ｌｉａｎｇ  Ｘら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００５、２５（４４）：１０１８０−７；Ｋｅｅｎｅ  ＣＤら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１０、１７７（１）：３４６−５４）。ＥＰ２欠損マウスは、神経変性疾患におけるＣＤ１４−依存／自然免疫介在神経損傷から保護されており（Ｓｈｉｅ  ＦＳら、Ｇｌｉａ  ２００５、５２（１）：７０−７）；ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、培養ラットミクログリア細胞において、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の発現を増大させる（Ｐｏｏｌｅｒ  ＡＭら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００４、３６２（２）：１２７−３０）。ＥＰ２アンタゴニストは、脳における自然免疫の活性化（ＬＰＳの頭蓋内注射）からの酸化損傷を制限し、アルツハイマー又はＨＩＶ関連認知症に対して使用できるであろう（Ｍｏｎｔｉｎｅ  ＴＪら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２００２、８３（２）：４６３−７０）。アルツハイマー病マウスモデルにおいて、ＥＰ４の遺伝的又は薬理学的阻害により、認知機能を改善することができた（Ｈｏｓｈｉｎｏ  Ｔら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２０１２、１２０（５）：７９５−８０５）。
【００２３】
ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）の治療にも有用であるかもしれない：ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、ヒト腎上皮細胞の嚢胞生成（ｃｙｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）を誘発し；患者の試料中でＥＰ２が過剰発現していることが見いだされた（Ｅｌｂｅｒｇ  Ｇら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７、２９３（５）：Ｆ１６２２−３２）。
【００２４】
ＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、骨粗しょう症の治療にも有用であるかもしれない：ＰＧＥ２は、主にＥＰ４を介し、部分的にはＥＰ２を介して、骨吸収を刺激し（Ｓｕｚａｗａ  Ｔら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２０００  Ａｐｒ；１４１（４）：１５５４−９）、ＥＰ４ノックアウトマウスは骨吸収の減少を示し（Ｍｉｙａｕｒａ  Ｃら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００、２７５（２６）：１９８１９−２３）、ＥＰ４アンタゴニストは、ＰＧＥ（２）−刺激破骨細胞生成及び破骨細胞骨吸収の部分的な阻害を示した（Ｔｏｍｉｔａ  Ｍら、Ｂｏｎｅ．２００２  Ｊａｎ；３０（１）：１５９−６３）。
【００２５】
ＷＯ２００８／１５２０９３は、分子の残りの部分に、３位で結合するインドール環、及び直接結合する芳香族置換基で置換されていないピリミジン部分を有する選択的ＥＰ２レセプター調節剤を開示する。ＷＯ２００６／０４４７３２は、例えばアレルギー性疾患に治療に有用であるとされるＰＧＤ２調節剤であるピリミジン化合物を開示する；しかしながら、例えば、例示化合物であるＣＡＳ１００１９１３−７７−４は、下記の実験の項に記載したイン  ヴィトロアッセイにおいて、試験の結果、ＥＰ２及びＥＰ４レセプターの双方に対して不活性であった。ＷＯ２００８／００６５８３は、ＡＬＫ−５阻害剤であるピリミジン誘導体を開示する。ＷＯ２００６／０４４７３２及びＷＯ２００８／０３９
８８２は、プロスタグランジンＤ２レセプターアンタゴニストとしての特定のピリミジン誘導体を開示する。ピリミジン−２−イル誘導体が、ＷＯ２０１３／０２０９４５、ＷＯ２０１２／１２７０３２、ＷＯ２０１１／１４４７４２、ＷＯ２０１１／０２２３４８、ＷＯ２００９／１０５２２０、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２０１１、２１（１３）４１０８−４１１４及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２０１１、２１（１）  ６６−７５に開示されている。抗癌剤として活性であるとされているさらなる化合物が、ＷＯ２００６／１２８１２９、ＷＯ２００８／００８０５９及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２０１３、２１（２）、５４０−５４６に開示されている。ＷＯ２０１３／１６３１９０、ＷＯ２０１５／０５８０６７及びＷＯ２０１５／０５８０３１は、ＤＮＡ修復プロセスに影響を与える特定のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を開示する。開示されたこれらの化合物は、癌細胞の増殖を直接調節することにより、癌細胞の感受性を高め、癌化学療法及び放射線療法双方の効果を増強するのに有用であると考えられる。
【発明の概要】
【００２６】
本発明は、プロスタグランジン２レセプターＥＰ２及び／又はＥＰ４の調節剤である、式（Ｉ）／式（ＩＩ）の新規なベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体を提供する。本発明の特定の化合物は、ＥＰ２及びＥＰ４レセプター双方のデュアルアンタゴニストである。従って、本発明の化合物は、ＥＰ２レセプター及び／又はＥＰ４レセプターの遮断に応答する疾患、特に、癌（特定の側面は、腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節による癌の治療である。）；及び疼痛、とりわけ炎症性疼痛及び月経痛；子宮内膜症；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；筋萎縮性側索硬化症、脳卒中を含む神経変性疾患；パーキンソン病、アルツハイマー病及びＨＩＶ関連認知症；常染色体優性多発性嚢胞腎等の予防又は治療；並びに雌の受精の制御に有用であろう。
【００２７】
１）  本発明の第１の側面は、癌の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物に関し：
【００２８】
【化１】
2020520357.tif 000003
当該癌は、腫瘍における免疫系の再活性化（ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ
ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ）を含む免疫応答の調節により治療され；
当該癌は、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマ；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋
肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍から選択される癌（特に、そのような癌は、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫から選択される。）であり；
当該化合物は、任意で、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用され；
式（Ｉ）の化合物において、
フラグメント
【００２９】
【化２】
2020520357.tif 000004
は；Ｒ２により置換され、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル）、ハロゲン（特に、クロロ、ブロモ）又はシアノを表し；
任意で、（Ｒ１）ｎにより置換され；（Ｒ１）ｎは、１、２又は３個の任意の置換基を表し（すなわち、当該フラグメントは、Ｒ２に加えて、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個のＲ１により置換され）、当該置換基Ｒ１は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）、ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）又はシアノから独立に選択され（いかなる疑義をも避けるために：置換基（Ｒ１）ｎは、先に定義した置換基Ｒ２とは別の置換基である。）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表し；
Ｒ３は、水素、メチル又はトリフルオロメチル（特に水素）を表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ−１，１−ジイル基を表し；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ−１，１−ジイル基を表し；
Ａｒ１は、
−  フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に５員のヘテロアリール、とりわけチオフェニル又はチアゾリル）であって；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールが、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、上記置換基が、下記から独立に選択される；フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に５員のヘテロアリール、とりわけチオフェニル又はチアゾリル）を表し；
−−  （Ｃ１−６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチル−プロパン−１−イル、ｔｅｒｔ．−ブチル、３−メチル−ブチル）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ）；
−−  ヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；
−−  ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ、ブロモ）；
−−  シアノ；
−−  未置換であるか又は１個のアミノにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、１−アミノ−シクロプロピル）；
−−  環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキル（特に３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特に、シクロブチル−オキシ、シクロペンチル−オキシ）；
−−  ヒドロキシ；
−−  −Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１
（−−−  Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１−３）アルキレン（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊）、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊）、−Ｓ−ＣＨ２−＊、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−＊、−ＣＯ−又は（Ｃ３−５）シクロアルキレンを表し；アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
−−−  ＲＯ１は、
−−−−  −ＯＨ；
−−−−  −Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
−−−−  −ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は−ＮＨ２を表す。）；
−−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ又は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）；
−−−−  −Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；
−−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２（特に−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）；又は、
−−−−  （５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチルオキシ−；
を表す。）；
［特に、そのような基、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−プロピル、（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチル−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＦ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、１−カルボキシ−シクロプロパン−１−イルを表す。］；
−−  −ＣＯ−ＣＨ２−ＯＨ；
【００３０】
【化３】
2020520357.tif 000005
−−  ２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソ−シクロブタ−１−エニル；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−エチル）；
−−  ジヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル（特に１，２−ジヒドロキシエチル）；
−−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−−  （Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；
−−  −（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４（ｒは、整数の０又は１を表し；ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル又はヒドロキシを表す。）（好ましくは、ＲＮ３及びＲＮ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３又は−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−イソプロピル又は−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨである。）；
−−  −Ｘ２−ＮＲＮ１ＲＮ２（Ｘ２は−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは、整数の０又は１を表す。）を表すか；又は、Ｘ２は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊（アスタリスクは−ＮＲＮ１ＲＮ２基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
−−−  ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ２−３）フルオロアルキルを表すか；
−−−  又は、ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、かつ、ＲＮ２は、独立に、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキレン−ＯＨ又は−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキルを表すか；
−−−  又は、ＲＮ１及びＲＮ２は、それらが結合する窒素とともに、１個の環酸素又は環硫黄原子を任意に有する４、５又は６員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、環炭素原子上で１個のオキソにより置換され、又は、環硫黄原子上で２個のオキソにより置換される。）；
（特に、そのような基−Ｘ２−ＮＲＮ１ＲＮ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、アミノ−メチル、メチルアミノ−メチル、イソブチルアミノ−メチル、シクロプロピルアミノ−メチル、シクロブチルアミノ−メチル、（２−メトキシエチル）アミノ−メチル、（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ；又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｈ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＯ−Ｈ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３；又はピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、モルフォリン−４−イル、アゼチジン−１−イル若しくはピペリジン−１−イル；又は２−（ジメチルアミノ）−エトキシを表す。）；
−−  −ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５である。）；
−−  −ＳＯ２−ＲＳ１（ＲＳ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は−ＮＲＮ７ＲＮ８（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを
表す。）を表す。）（好ましくは、ＲＮ７及びＲＮ８の少なくとも１つは水素を表し；そのような基−ＳＯ２−ＲＳ１の具体的な例は、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ３である。）；
−−  −Ｓ−ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル）を表す。）；
−−  −（ＣＨ２）ｑ−ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し（特に、ｑは０であり、すなわちＨＥＴ１は直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（その互変異性型である５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを包含する。）、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル（その互変異性型である３−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルを包含する。）又は５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（その互変異性型である５−メルカプト−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを包含する。）を表す。）；
−−  −（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し（特に、ｐは０であり、すなわちＨＥＴは直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴは５又は６員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される５員のヘテロアリール）を表し、当該５又は６員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン−３−イル）又は−ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基−（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−４−イル、３−アミノ−イソオキサゾール−５−イル、２−アミノ−オキサゾール−５−イル、５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メチルアミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メトキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−［（２−ヒドロキシ−エチル）］−アミノ）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−（オキセタン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルである。）；
−  又は、Ａｒ１は、８〜１０員の二環式ヘテロアリール（特に、９又は１０員の二環式ヘテロアリール；とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル、キノリニル、ピロロピリジニル又はイミダゾピリジニル）を表し；当該８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ又は−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す（特に、そのような基−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２は−ＣＯＯＨである。）。）から独立に選択され；（特に、そのような８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、未置換である場合には、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インダゾール
−５−イル、イソキノリン−７−イル、キノリン−６−イルであり；又は、置換されている場合には、３−カルボキシ−１Ｈ−インドール−６−イル、４−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、６−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、７−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル、６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）、６−カルボキシ−ベンゾフラン−２−イル、３−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イル、２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル若しくは２−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イルである。）；
−  又は、Ａｒ１は構造（Ａｒ−ＩＩＩ）の基を表し：
【００３１】
【化４】
2020520357.tif 000006
式中、環（Ｂ）は、フェニル基に縮合した非芳香族５又は６員環を表し、環（Ｂ）は、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し（特に、そのような基（Ａｒ−ＩＩＩ）は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジニルである。）；当該環（Ｂ）は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、上記置換基は、オキソ、（Ｃ１−６）アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）及び−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ３（ＲＯ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）から独立に選択される（特に、そのような基（Ａｒ−ＩＩＩ）は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル又は１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルである。）。
【００３２】
副態様において、Ａｒ１は、特に、
−  フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであって；
１、２又は３個の置換基により独立に置換され（特に、２個の置換基により置換され）；−−  当該置換基の１つが、環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキル；ヒドロキシ；
【００３３】
【化５】
2020520357.tif 000007
；−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１；２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソ−シクロブタ−１−エニル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６；−ＳＯ２−ＲＳ１；−（ＣＨ２）ｑ−ＨＥＴ１；−（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴ；から選択され；
−−  当該置換基の他のものが、存在する場合には、（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のアミノにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；ジヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ；−Ｘ２−ＮＲＮ１ＲＮ２；−Ｓ−ＲＳ２；から独立に選択され；
上記の基及び置換基は態様１）に定義した通りである；
フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表すか；
−  又は、Ａｒ１は、態様１）に定義する８〜１０員の二環式ヘテロアリールを表し；当該８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ又は−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）から独立に選択され；
−  又は、Ａｒ１は、態様１）に定義する構造（Ａｒ−ＩＩＩ）の基を表す。
【００３４】
２）  第２の態様は、Ｒ３が水素を表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００３５】
３）  別の態様は、Ｒ３がメチルを表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００３６】
４）  別の態様は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがいずれも水素を表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００３７】
５）  別の態様は、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがいずれも水素を表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。式（Ｉ）の具体的な化合物は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがいずれも水素を表し；かつ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがいずれも水素を表す化合物である。
【００３８】
６）  別の態様は、フラグメント
【００３９】
【化６】
2020520357.tif 000008
について定義する、下記の態様８）及び１５）〜２５）に従う特徴を、必要な変更を加えて適用する、態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４０】
７）  別の態様は、置換基Ａｒ１について定義する、下記の態様８）〜１４）に従う特徴を、必要な変更を加えて適用する、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４１】
８）  本発明の第２の側面は、式（ＩＩ）の化合物に関する：
【００４２】
【化７】
2020520357.tif 000009
式中、
フラグメント
【００４３】
【化８】
2020520357.tif 000010
は；
Ｒ２により置換され、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル）、ハロゲン（特に、クロロ、ブロモ）又はシアノを表し；
任意で、（Ｒ１）ｎにより置換され；（Ｒ１）ｎは、１、２又は３個の任意の置換基を表し（すなわち、当該フラグメントは、Ｒ２に加えて、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個のＲ１により置換され）、当該置換基Ｒ１は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）、ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、トリフルオロメトキシ）又はシアノから独立に選択され（いかなる疑義をも避けるために：置換基（Ｒ１）ｎは、先に定義した置換基Ｒ２とは別の置換基である。）；
Ｘは、Ｓ又はＯを表し；
Ａｒ１は、
−  構造（Ａｒ−Ｉ）のフェニル基を表すか：
【００４４】
【化９】
2020520357.tif 000011
（式中、
Ｒｐは、
−  環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキルであって、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキル（特に３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）；
−  ヒドロキシ；
−  −Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１
（−−  Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１−３）アルキレン（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊）、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊）、−Ｓ−ＣＨ２−＊、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−＊、−ＣＯ−又は（Ｃ３−５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
−−  ＲＯ１は、
−−−  −ＯＨ；
−−−  −Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
−−−  −ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は−ＮＨ２を表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ又は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２（特に−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）；又は、
−−−  （５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチルオキシ−；
を表す。）；
［特に、そのような基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−プロピル、（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジ
オキソール−４−イル）−メチル−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＦ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、１−カルボキシ−シクロプロパン−１−イルを表す。］；
【００４５】
【化１０】
2020520357.tif 000012
−  ２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソ−シクロブタ−１−エニル；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−エチル）；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−  −（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４（ｒは、整数の０又は１を表し；ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル又はヒドロキシを表す。）（好ましくは、ＲＮ３及びＲＮ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３又は−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−イソプロピル又は−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨである。）；
−  −ＮＲＮ１ＲＮ２（ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、ＲＮ２は、独立に、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキレン−ＯＨを表す。）；（特に、そのような基−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲＮ１ＲＮ２は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＯ−Ｈ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ２Ｈ５又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨを表す。）；
−  −ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５である。）；
−  −ＳＯ２−ＲＳ１（ＲＳ１は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は−ＮＲＮ７ＲＮ８（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表す。）（好ましくは、ＲＮ７及びＲＮ８の少なくとも１つは水素を表し；そのような基−ＳＯ２−ＲＳ１の具体的な例は、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ３である。）；
−  −（ＣＨ２）ｑ−ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわちＨＥＴ１は直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（その互変異性型である５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを包含する。）、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル（その互変異性型である３−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルを包含する。）又は５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（その互変異性型である５−メルカプト−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを包含する。）を表す。）；
−  −（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわちＨＥＴは直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴは、５員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル）を表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン−３−イル）又は−ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基−（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−４−イル、３−アミノ−イソオキサゾール−５−イル、２−アミノ−オキサゾール−５−イル、５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メチルアミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メトキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−［（２−ヒドロキシ−エチル）］−アミノ）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−（オキセタン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルである。）；
を表し；
Ｒｍ１は、
−  水素；
−  （Ｃ１−６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；
−  ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特に、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、シクロペンチル−オキシ）；
−  ヒドロキシ；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−  −Ｘ２−ＮＲＮ１ＲＮ２（Ｘ２は直接結合を表すか；又は、Ｘ２は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊（アスタリスクは−ＮＲＮ１ＲＮ２基に結合する結合を示す。）を表し、ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）を表す。）；（特に、そのような基−Ｘ２−ＮＲＮ１ＲＮ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２−（ジメチルアミノ）−エトキシを表す。）；
−  −Ｓ−ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル）を表す。）；
を表し；
副態様において、Ｒｍ１はとりわけ水素ではなく；
Ｒｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒｏ１は水素を表すか；又は、Ｒｍ２が水素を表す場合には、Ｒｏ１は、水素又はフルオロを表す。）；
又は、Ａｒ１は、構造（Ａｒ−ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表すか：
【００４６】
【化１１】
2020520357.tif 000013
（式中、
ＹはＣＲ８（Ｒ８は特に水素又はハロゲン（とりわけフルオロ、クロロ）を表す。）を表すか；又は、ＹはＮを表し；
Ｒ７は、
−  環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキルであって、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ４−６）シクロアルキル（特に３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）；
−  −Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１
（−−  Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１−３）アルキレン（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊）、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊）、−Ｓ−ＣＨ２−＊、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−＊、−ＣＯ−又は（Ｃ３−５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
−−  ＲＯ１は、
−−−  −ＯＨ；
−−−  −Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
−−−  −ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は−ＮＨ２を表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ又は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；又は、
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２（特に−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）；
−−−  （５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチルオキシ−；
を表す。）；
［特に、そのような基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５
、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−プロピル、（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチル−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＦ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、１−カルボキシ−シクロプロパン−１−イルを表す。］；
【００４７】
【化１２】
2020520357.tif 000014
−  ２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソ−シクロブタ−１−エニル；
−  ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−エチル）；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−  −（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４（ｒは、整数の０又は１を表し；ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル又はヒドロキシを表す。）（好ましくは、ＲＮ３及びＲＮ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３又は−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−イソプロピル又は−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨである。）；
−  −ＮＲＮ１ＲＮ２（ＲＮ１は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し、ＲＮ２は、独立に、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ１−３）アルキレン−ＯＨを表す。）；（特に、そのような基−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲＮ１ＲＮ２は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＯ−Ｈ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ２Ｈ５又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨを表す。）；
−  −ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５である。）；
−  −ＳＯ２−ＲＳ１（ＲＳ１は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又は−ＮＲＮ７ＲＮ８（ＲＮ７及びＲＮ８は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表す。）（好ましくは、ＲＮ７及びＲＮ８の少なくとも１つは水素を表し；そのような基−ＳＯ２−ＲＳ１の具体的な例は、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ３である。）；
−  −（ＣＨ２）ｑ−ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわちＨＥＴ１は直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（その互変異性型である５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを包含する。）、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル（その互変異性型である３−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルを包含する。）又は５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（その互変異性型である５−メルカプト−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを包含する。）を表す。）；
−  −（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわち
ＨＥＴは直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴは、５員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル）を表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン−３−イル）又は−ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基−（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−４−イル、３−アミノ−イソオキサゾール−５−イル、２−アミノ−オキサゾール−５−イル、５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メチルアミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メトキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−［（２−ヒドロキシ−エチル）］−アミノ）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−（オキセタン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルである。）；
を表し；
Ｒ６は、
−  （Ｃ１−６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；
−  ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
−  ヒドロキシ；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特に、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、シクロペンチル−オキシ）；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−  −Ｘ２−ＮＲＮ１ＲＮ２（Ｘ２は直接結合を表すか；又は、Ｘ２は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊（アスタリスクは−ＮＲＮ１ＲＮ２基に結合する結合を示す。）を表し、ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す。）；（特に、そのような基−Ｘ２−ＮＲＮ１ＲＮ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２−（ジメチルアミノ）−エトキシを表す。）；
−  −Ｓ−ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル）を表す。）；
を表す。）；
又は、Ａｒ１は、８〜１０員の二環式ヘテロアリール（特に９又は１０員の二環式ヘテロアリール；とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル又はキノリニル）を表し；当該８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、１個の−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表す（特に、そ
のような基−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２は−ＣＯＯＨである。）。）により置換され；（特に、そのような８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、３−カルボキシ−１Ｈ−インドール−６−イル、４−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、６−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、７−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル、６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）、６−カルボキシ−ベンゾフラン−２−イル、３−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イル、２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル又は２−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イルである。）；
又は、Ａｒ１は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル及び１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルから選択される、構造（Ａｒ−ＩＩＩ）の基
【００４８】
【化１３】
2020520357.tif 000015
を表す。
【００４９】
式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を有してもよく、（Ｒ）並びに（Ｓ）配置で存在してもよい。式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物はさらに、１又は２以上の二重結合を有する化合物を包含してもよく、Ｚ並びにＥ配置で存在してもよく、及び／又は、環系に置換基を有する化合物を包含してもよく、相互に相対的にシス（ｃｉｓ）並びにトランス（ｔｒａｎｓ）配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００５０】
特定の化合物（又は包括的構造）が（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマーとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマーの形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置にある、又は、特定の相対配置にあると記載される場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各相対配置を有する各立体異性体を意味するものと解される。同様に、特定の化合物（又は包括的構造）がＺ又はＥ立体異性体として記載される場合（又は、ある化合物中の特定の二重結合がＺ又はＥ配置として記載される場合）、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な立体異性体形態の各化合物（又は包括的構造）（又は、二重結合の各配置に関して、富化された、特に本質的に純粋な形態
の化合物）を意味するものと解される。
【００５１】
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）で存在することを意味するものと解される。
【００５２】
「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味するものと解される。
【００５３】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜３４）に従う式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。
【００５４】
本出願において、点線で描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【００５５】
【化１４】
2020520357.tif 000016
は、２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル基である。
【００５６】
場合によっては、式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は互変異性型を含むかもしれない。そのような互変異性型は本発明の範囲に含まれる。互変異性型が特定の残基に存在し、かつ、そのような残基の１つの形態のみが開示され又は定義されている場合、他の互変異性型はそのような開示された残基に包含されるものと解される。例えば、基、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルは、その互変異性型である２−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル及び２−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルをも包含するものと解される。同様に、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（あるいは５−オキ
ソ−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルと呼称される。）は、その互変異性型である５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを包含し、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル（あるいは３−オキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルと呼称される。）は、その互変異性型である３−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルを包含する。
【００５７】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００５８】
態様１）〜３４）に従う式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００６０】
ここに記載される定義は、態様１）〜２５）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。基Ａｒ１又はその置換基がさらに定義される場合は常に、そのような定義は、基（Ａｒ−Ｉ）、（Ａｒ−ＩＩ）及び（Ａｒ−ＩＩＩ）並びにそれらの各置換基にも必要な変更を加えて適用されることが意図されている。
【００６１】
置換基が任意であると記載されている場合は常に、そのような置換基は存在しなくてもよく（すなわち、各残基は、そのような任意の置換基に関して未置換である。）、その場合、（例えば、芳香族環における、遊離価を有する環炭素原子及び／又は環窒素原子等の、そのような任意の置換基が結合し得る）遊離価を有するすべての部位は状況に応じて水素により置換されているものと理解される。同様に、「任意に（で）」という用語が、（環）ヘテロ原子と関連して使用されている場合、この用語は、各任意のヘテロ原子等が存在しないか（すなわち、ある基が、あるヘテロ原子を有さず／炭素環等であるか）、又は、各任意のヘテロ原子等が明示的に定義するように存在することを意味する。
【００６２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００６３】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−６）アルキ
ル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、３−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル及び３，３−ジメチル−ブチルである。いかなる疑義をも避けるために、ある基が、例えばプロピル又はブチルであると記載される場合には、それぞれｎ−プロピル又はｎ−ブチルであることを意味する。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであるＡｒ１の置換基に対しては、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、１−メチル−プロパン−１−イル、ｔｅｒｔ．−ブチル、３−メチル−ブチルが好ましい。
【００６４】
「−（Ｃｘ−ｙ）−アルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有し、２か所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ  ｂｏｕｎｄ）、前記部分で定義したアルキル基を意味する。好ましくは、−（Ｃ１−ｙ）−アルキレン基の結合点は、１，１−ジイル、１，２−ジイル又は１，３−ジイル配置である。（Ｃ０−ｙ）アルキレン基が別の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、当該置換基が（Ｃ１−ｙ）アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合するか、又は、分子の残りの部分に直接結合する（すなわち、（Ｃ０）アルキレン基は、当該置換基を分子の残りの部分に結合させる直接結合を表す。）ことを意味する。明示的に別段の記載がない限り、アルキレン基−Ｃ２Ｈ４−は−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味する。リンカーＸ１としての、（Ｃ１−３）アルキレン基の例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、特に、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−である。置換基、−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２及び（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ３において使用される（Ｃ０−３）アルキレン基の例は、それぞれ（Ｃ０）アルキレン及びメチレンである。
【００６５】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシであり、特にメトキシである。フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであるＡｒ１の置換基に対しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシが好ましい。
【００６６】
「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。「ヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ１−３）フルオロアルキル」の例は、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチルである。
【００６７】
「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。
「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基並びに２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００６８】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を有する単環式の飽和炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルであり、特にシクロプロピルである。１個の環酸素原子を有するシクロアルキル基の例は、特にオキセタニルである。１個のアミノにより任意に置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、１−アミノ−シクロプロピルである。１個の−ＣＯＯＨにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、１−カルボキシ−シクロプロピル、１−カルボキシ−シクロペンチルである。
【００６９】
「−（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキレン−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有し、２か所で結合した、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。好ましくは、２か所で結合したシクロアルキル基の結合点は、１，１−ジイル又は１，２−ジイル配置である。例は、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル及びシクロペンタン−１，１−ジイルであり；好ましくはシクロプロパン−１，１−ジイルである。
【００７０】
（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシの例は、シクロブチル−オキシ及びシクロペンチル−オキシである。
【００７１】
基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１（ＲＯ１は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４を表し、ＲＯ４は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表すか；又は、ＲＯ１は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）中で使用されるアルキル化アミノ基−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２は、２つの各（Ｃ１−４）アルキル基が独立に選択されるような基である。そのようなアミノ基−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２の好ましい例は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７２】
「ヘテロサイクル」という用語は、明示的により広い又はより狭い定義がされない限り、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の（特に１個の）環ヘテロ原子（特に、１個の窒素原子、２個の窒素原子、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は１個の窒素原子及び１個の硫黄原子）を有する、飽和単環式炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）ヘテロサイクル」という用語は、ｘ〜ｙ個の環原子を有するそのようなヘテロサイクルを意味する。ヘテロサイクルは、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【００７３】
（Ａｒ−ＩＩＩ）に対して使用される、「フェニル基に縮合した非芳香族５又は６員環であって、環（Ｂ）が、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、非芳香族５又は６員環」からなる基は、前記部分で定義した（Ｃ５−６）ヘテロサ
イクルに縮合したフェニル基を意味する。例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−イソインドリル、３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン−６−イルである。上記の基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、上記置換基は、オキソ、（Ｃ１−６）アルキル及び−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ３（ＲＯ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）から独立に選択され；特に、オキソ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル又は−ＣＯＯＨから独立に選択され；上記置換基は、縮合した５又は６員の非芳香族環に結合する。オキソ置換基は、好ましくは、環窒素原子に対してアルファ位の環炭素原子に結合する。そのような基の好ましい例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；並びに、オキソ置換ヘテロシクリル基である、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジニルであり；上記の基は、（Ｃ１−６）アルキル及び−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ３（ＲＯ３は、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）を表す。）から独立に選択される１個の（さらなる）置換基を任意に担持する。具体的な例は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル又は１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルである。
【００７４】
疑義を避けるために、例えば２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基等の非芳香族性が支配的と考えられる、互変異性型を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性型（２−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）が８〜１０員の二環式ヘテロアリール基とも考えられるとしても、本明細書において、部分的に芳香族性の縮合した８〜１０員の二環式ヘテロシクリル基と定義される。
【００７５】
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。上記のアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【００７６】
フェニルを表す置換基Ａｒ１の例は、特に、分子の残りの部分の結合点に対してパラ位において、少なくとも１個の置換基により置換されるものである。加えて、フェニルを表すそのような基Ａｒ１は、特に、分子の残りの部分の結合点に対して一方又は両方のメタ位に１又は２個のさらなる置換基を担持してもよい。そのようなフェニル基の各置換基は、明示的に定義される通りである。
【００７７】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用さ
れる場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個までのヘテロ原子を有する、５〜１０員の単環式又は二環式の芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等の５員のヘテロアリール基；ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等の６員のヘテロアリール基；及び、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリル等の８〜１０員の二環式ヘテロアリール基である。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【００７８】
「５又は６員のヘテロアリール」を表す置換基Ａｒ１に対して、この用語は、特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はチオフェニル等の上記の５又は６員の基を意味する。特に、この用語は、特に、チアゾリル又はチオフェニル；とりわけ、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル等の５員の基を意味する。好ましくはチオフェニル、特にチオフェン−２−イル；又はチアゾリル、とりわけチアゾール−２−イルである。上記の基は明示的に定義するように置換される。チオフェン−２−イル又はチアゾール−２−イルは、特に２個の置換基により置換され、一方の置換基は５位にあり、第２の置換基は４位にある（そして、チオフェン−２−イルに対しては、任意で３位にハロゲン置換基。）。
【００７９】
「８〜１０員の二環式ヘテロアリール」を表す置換基Ａｒ１に対して、この用語は上記の８〜１０員のヘテロアリール基を意味する。特に、この用語は、とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル、キノリニル、ピロロピリジニル及びイミダゾピリジニル並びにベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル及びベンゾチアゾリル等の９又は１０員のヘテロアリール基を意味する。上記の基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。具体的な例は、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル、２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル、キノキサリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、キノリン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−カルボキシ−１Ｈ−インドール−５−イル、３−カルボキシ−１Ｈ−インドール−６−イル、４−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、６−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、７−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、７−カルボキシ−１Ｈ−インドール−４−イル、７−カルボキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−
４−イル、５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル、６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）、６−カルボキシ−ベンゾフラン−２−イル、３−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イル、２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル及び２−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イルである。好ましい例は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、並びに、３−カルボキシ−１Ｈ−インドール−６−イル、４−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、６−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、７−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル、６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）、６−カルボキシ−ベンゾフラン−２−イル、３−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イル、２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル及び２−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イル等の、１個の−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２により置換された８〜１０員の二環式ヘテロアリールである。加えて、さらなる例は、７−カルボキシ−ベンゾチオフェン−２−イルである。
【００８０】
置換基「−（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し、ＨＥＴは５又は６員のヘテロアリールを表す。）」に対して、そのような５又は６員のヘテロアリールは前記部分で定義した通りであり；特に５員の窒素含有ヘテロアリール、とりわけ、テトラゾリル又はオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリル等である。上記の基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。好ましくは、基−（ＣＨ２）ｐ−は存在せず（すなわちｐは整数の０を表す。）、基ＨＥＴはＡｒ１に直接結合する。−（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴの具体的な例は、特に、−（ＣＨ２）０−ＨＥＴ基である１Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−４−イルであり；さらなる例は、３−アミノ−イソオキサゾール−５−イル、２−アミノ−オキサゾール−５−イル、５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メチルアミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メトキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−［（２−ヒドロキシ−エチル）］−アミノ）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−（オキセタン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル及び２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；並びに１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−メチル−ピラゾール−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−メチル−チアゾール−４−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４−カルボキシ−チアゾール−２−イル、２−カルボキシ−チアゾール−４−イル、２−ヒドロキシ−チアゾール−４−イル、２−アミノ−２−オキソエチル）チアゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−
イソオキサゾール−５−イル、４−メチル−イソオキサゾール−５−イル、４−カルボキシ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−オキサゾール−５−イル、２−（２−カルボキシエチル）−オキサゾール−５−イル、２−（２−カルボキシエチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、５−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、６−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、３Ｈ−イミダゾール−４−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル及び４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イルである。疑義を避けるために、（例えば３−ヒドロキシ−イソオキサゾリル又は２−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾリル基等の）芳香族性が支配的であると考えられる互変異性型を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性型（それぞれ、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソオキサゾリル又は２−オキソ−２，３−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾリル）が非芳香族基とも考えられるとしても、本明細書においてヘテロアリール基ＨＥＴと定義される。同様に、置換基ＨＥＴ１について定義するような、（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル又は５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル等の）非芳香族性が支配的であると考えられる互変異性型を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性型（それぞれ、５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾリル、５−メルカプト−［１，２，４］オキサジアゾリル）がヘテロアリール基とも考えられるとしても、本明細書においては、ＨＥＴに対して定義する置換されたヘテロアリール基の部分ではないものと定義される。上記対応する互変異性型は定義するそれぞれの範囲に含まれるものとする。
【００８１】
「シアノ」という用語は基−ＣＮを意味する。
【００８２】
「オキソ」という用語は、例えばカルボニル基−（ＣＯ）−又はスルフォニル基−（ＳＯ２）−中等の、好ましくは、鎖又は環炭素若しくは硫黄原子に結合する基＝Ｏを意味する。
【００８３】
フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであるＡｒ１の置換基に対して使用される「−Ｘ２−ＮＲＮ１ＲＮ２」基の例は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、アミノ−メチル、メチルアミノ−メチル、イソブチルアミノ−メチル、シクロプロピルアミノ−メチル、シクロブチルアミノ−メチル、（２−メトキシエチル）アミノ−メチル、（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ；又は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈ、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＯ−Ｈ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３；又は、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、モルフォリン−４−イル、アゼチジン−１−イル又はピペリジン−１−イル；及び２−（ジメチルアミノ）−エトキシである。
【００８４】
基Ａｒ１の置換基に対して使用される基「−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６」の例は、ウレイド（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２）及び３−エチルウレイド（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５）である。
【００８５】
基Ａｒ１の置換基に対して使用される基「−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４（ｒは、整数の０又は１である。）」の例は、好ましくは、ｒが整数の０を表し、ＲＮ３及び
ＲＮ４の少なくとも１つが水素（又は、好ましさでは劣るがメチル基）を表す基である。そのような基−ＣＯ−ＮＲＮ３ＲＮ４の具体的な例は、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）、−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−メチル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−エチル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−ベンジルである。さらなる例は、−ＣＯ−ＮＨ−イソプロピル及び−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ、並びに−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００８６】
基Ａｒ１の置換基に対して使用される基「−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１」の例は、特に下記の基である：
ａ）  Ｘ１が直接結合を表し；ＲＯ１が−ＯＨを表す；（すなわち、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は−ＣＯＯＨを表す。）；又は、
ｂ）  Ｘ１が直接結合を表し；ＲＯ１が−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、エトキシ又はメトキシ）を表す；（すなわち、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル）を表す。）；又は、
ｃ）  Ｘ１が直接結合を表し；ＲＯ１が−ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３を表し；ＲＳ３が、（Ｃ１−４）アルキル；環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；フェニル；又は−ＮＨ２を表す；（すなわち、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は上記の基；特に、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、アミノを表す。）を表し；特に、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−エチル又は−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ２を表す。）；又は、
ｄ）  Ｘ１が、（Ｃ１−３）アルキレン（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊）、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊）、−Ｓ−ＣＨ２−＊、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ≡ＣＨ−を表し［副態様において、Ｘ１は、特に、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−Ｓ−ＣＨ２−＊又は（Ｃ１−３）アルキレンを表す。］；アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合を示し；ＲＯ１は−ＯＨを表す（すなわち、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は−Ｘ１−ＣＯＯＨを表す（Ｘ１は上記の基を表し；特に、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ又は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；並びに、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ又は−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨを表す。）；又は
ｅ）  −Ｘ１が−ＮＨ−ＣＯ−＊又は−ＣＯ−を表し；アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合を示し；ＲＯ１は−ＯＨを表す（すなわち、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は−Ｘ１−ＣＯＯＨを表す（Ｘ１は上記の基を表し；特に、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＨを表す。）；又は、
ｆ）  Ｘ１が（Ｃ３−５）シクロアルキレンを表し；ＲＯ１が−ＯＨを表す；（すなわち、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、１個のＣＯＯＨにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキルを表し；特に、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、１−カルボキシ−シクロプロパン−１−イル又は１−カルボキシ−シクロペンタン−１−イルを表す。）；又は、
ｇ）  Ｘ１が直接結合を表し；ＲＯ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４を表す（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ又は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表し；特に、−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表す。）；又は、
基、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）のそれぞれが特定の副態様を形成する
。
【００８７】
Ｘ１が−ＣＨ＝ＣＨ−を表す基「−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１」を有する式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は、Ｅ配置であってもよく又はＺ配置であってもよい。好ましくは、そのような基はＥ配置である。
【００８８】
基Ａｒ１がカルボン酸基−ＣＯＯＨを有する置換基で置換されている場合（例えば、置換基−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素；−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ３（ＲＯ３は水素を表す。）を表す。）におけるように；又は、置換基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１（ＲＯ１は−ＯＨを表す。）、特に上記の−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１基、ａ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）におけるように）は常に、そのようなカルボン酸基はプロドラッグ基の形態で存在してもよい。そのようなプロドラッグは本発明の範囲に包含される。場合によっては、そのようなカルボン酸プロドラッグ基を有する化合物は、それ自体がＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに対して生物活性を示すかもしれず、他の場合には、そのようなカルボン酸プロドラッグ基を有する化合物は、ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに対して生物活性を示すために、プロドラッグの（例えば、酵素的な）開裂を要する。カルボン酸官能基のプロドラッグは当該技術分野において周知である（例えば、Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ（Ｅｄ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｔｏｗａｒｄｓ  Ｂｅｔｔｅｒ  ＡＤＭＥ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ  ４７、Ｗｉｌｅｙ  ２０１０、ＩＳＢＮ：９７８−３−５２７−３２６０３−７；Ｈ．Ｍａａｇ  ｉｎ  Ｓｔｅｌｌａ  Ｖ．、Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  Ｒ．、Ｈａｇｅｍａｎ  Ｍ．、Ｏｌｉｙａｉ  Ｒ．、Ｍａａｇ  Ｈ．，Ｔｉｌｌｅｙ  Ｊ．（Ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２００７、ＩＳＢＮ９７８−０−３８７−４９７８５−３参照。）。
【００８９】
例えば−Ｘ１−ＣＯＯＨ基に適切なプロドラッグの具体的な例は：
−  エステル基、−Ｘ１−ＣＯ−Ｏ−Ｐ１（Ｐ１は、例えば、（Ｃ１−４）アルキル；環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル；又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルである（特にＰ１は（Ｃ１−４）アルキルであり、とりわけメチル又はエチルである。）。）；
−  基−Ｘ１−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル、−ＮＨ２を表す（特に、ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルであり；とりわけメチルである。）。）；
−  基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１（ＲＯ１は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４を表し、ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ又は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）（特に、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２）；
−  基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１（ＲＯ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲＯ５を表し、ＲＯ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）（特に、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−エチル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−プロピル）；
−  基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１（ＲＯ１は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）（特に、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）；及び
−  基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１（ＲＯ１は５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチルオキシ−を表す。）；
である。
【００９０】
基Ａｒ１の置換基に対して使用される「ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル」基の例は、ヒドロキシメチル及び１−ヒドロキシ−エチルである。
【００９１】
基Ａｒ１の置換基に対して使用される「ジヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル」基の例は、１，２−ジヒドロキシエチルである。
【００９２】
基Ａｒ１の置換基に対して使用される「ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ」基の例は、２−ヒドロキシ−エトキシである。
【００９３】
基Ａｒ１の置換基に対して使用される「（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ」基の例は、２−メトキシ−エトキシである。
【００９４】
基Ａｒ１の置換基に対して使用される基「−ＳＯ２−ＲＳ１」の例は、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ３である。
【００９５】
基Ａｒ１の置換基に対して使用される基「Ｓ−ＲＳ２」の例は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、イソブチルスルファニル）、シクロブチルスルファニル及び（オキセタン−３−イル）−スルファニルである。
【００９６】
「（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキル」基の例は２−メトキシエチルである。
【００９７】
「ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ」基の例は２−ヒドロキシ−エトキシである。
【００９８】
「ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル」基の例は２−ヒドロキシ−エチルである。
【００９９】
基Ａｒ１の置換基に対して使用される「−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルコキシ」基の例はエトキシカルボニルである。そのような基は、それぞれの−ＣＯＯＨ置換基のプロドラッグとしても有用であろう。
【０１００】
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば；温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【０１０１】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、約２５℃の温度を表す。
本発明のさらなる態様を以下に示す：
９）  別の態様は、
Ａｒ１が、構造（Ａｒ−Ｉ）のフェニル基を表すか：
【０１０２】
【化１５】
2020520357.tif 000017
（式中、
Ｒｐは、
−  −Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１
（Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１−３）アルキレン（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊）、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−＊又は（Ｃ３−５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
ＲＯ１は、
−−  −ＯＨ；
−−  −Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
−−  −ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は−ＮＨ２を表す。）；
−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ又は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）；
−−  −Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；
−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２（特に−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）；又は、
−−  （５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチルオキシ−；
を表す。）；
［特に、そのような基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−プロピル、（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチル−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯＯＨ、１−カルボキシ−シクロプロパン−１−イルを表す。］；
【０１０３】
【化１６】
2020520357.tif 000018
−  −ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５である。）；
−  −（ＣＨ２）ｑ−ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわちＨＥＴ１は直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（その互変異性型である５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを包含する。）又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル（その互変異性型である３−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルを包含する。）を表す。）；
−  −（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわちＨＥＴは直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴは、５員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル）を表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン−３−イル）又は−ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基−（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−４−イル、３−アミノ−イソオキサゾール−５−イル、２−アミノ−オキサゾール−５−イル、５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メチルアミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メトキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−［（２−ヒドロキシ−エチル）］−アミノ）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−（オキセタン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルである。）；
を表し；
Ｒｍ１は、
−  水素；
−  （Ｃ１−６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；
−  ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特に、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、シクロペンチル−オキシ）；
−  ヒドロキシ；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−  −Ｓ−ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル）を表す。）；
を表し；
副態様において、Ｒｍ１はとりわけ水素ではなく；
Ｒｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒｏ１は水素を表すか；又は、Ｒｍ２が水素を表す場合には、Ｒｏ１は、水素又はフルオロを表す。）；
又は、Ａｒ１が、構造（Ａｒ−ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表すか：
【０１０４】
【化１７】
2020520357.tif 000019
（式中、
ＹはＣＲ８（Ｒ８は特に水素又はハロゲン（とりわけフルオロ、クロロ）を表す。）を表すか；又は、ＹはＮを表し；
Ｒ７は、
−  −Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１
（−−  Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１−３）アルキレン（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊）、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−＊又は（Ｃ３−５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
−−  ＲＯ１は、
−−−  −ＯＨ；
−−−  −Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
−−−  −ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は−ＮＨ２を表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４（ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ又は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）；
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲＯ５（ＲＯ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）；又は、
−−−  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２（特に−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）；
−−−  （５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチルオキ
シ−；
を表す。）；
［特に、そのような基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−プロピル、（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチル−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯＯＨ、１−カルボキシ−シクロプロパン−１−イルを表す。］；
−  −ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６（ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す。）（好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＮ５ＲＮ６の具体的な例は、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５である。）；
−  −（ＣＨ２）ｑ−ＨＥＴ１（ｑは整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわちＨＥＴ１は直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（その互変異性型である５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを包含する。）又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル（その互変異性型である３−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルを包含する。）を表す。）；
−  −（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわちＨＥＴは直接結合によりＡｒ１に結合する。）；ＨＥＴは、５員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル）を表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン−３−イル）又は−ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基−（ＣＨ２）ｐ−ＨＥＴは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−４−イル、３−アミノ−イソオキサゾール−５−イル、２−アミノ−オキサゾール−５−イル、５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メチルアミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メトキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−［（２−ヒドロキシ−エチル）］−アミノ）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−（オキセタン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルである。）；
を表し；
Ｒ６は、
−  （Ｃ１−６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；
−  ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特に、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、シクロペンチル−オキシ）；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−  −Ｓ−ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル）を表す。）；
を表す。）；
又は、Ａｒ１が、８〜１０員の二環式ヘテロアリール（特に９又は１０員の二環式ヘテロアリール；とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル又はキノリニル）を表し；当該８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、１個の−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表す（特に、そのような基−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２は−ＣＯＯＨである。）。）により置換される；（特に、そのような８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、３−カルボキシ−１Ｈ−インドール−６−イル、４−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、６−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、７−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル、６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）、６−カルボキシ−ベンゾフラン−２−イル、３−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イル、２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル又は２−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イルである。）；
態様８）に従う化合物に関し；
副態様において、Ａｒ１は特に、先に定義した、構造（Ａｒ−Ｉ）のフェニル基（特に、Ｒｍ１はとりわけ水素ではない。）又は構造（Ａｒ−ＩＩ）の５員のヘテロアリール基である。
【０１０５】
１０）  別の態様は、Ａｒ１が、
構造（Ａｒ−Ｉ）のフェニル基を表すか：
【０１０６】
【化１８】
2020520357.tif 000020
（式中、
Ｒｐは、
−  −Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１
（−−  Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１−３）アルキレン（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊）、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−＊又は（Ｃ３−５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合を示す。）；
−−  ＲＯ１は、
−−−  −ＯＨ；
−−−  −Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
−−−  −ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は−ＮＨ２を表す。）；
を表す。）；
［特に、そのような基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯＯＨ、１−カルボキシ−シクロプロパン−１−イルを表す。］；
−  ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（その互変異性型である５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを包含する。）又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル（その互変異性型である３−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルを包含する。）を表す。）；
−  ＨＥＴ（ＨＥＴは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル；特に、イソオキサゾリル及びテトラゾリルから選択される５員のヘテロアリールを表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン−３−イル）又は−ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、ＨＥＴは、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換され、とりわけＨＥＴは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル又は２−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−４−イルである。）；
を表し；
Ｒｍ１は、
−  水素；
−  （Ｃ１−６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；
−  ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特に、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、シクロペンチル−オキシ）；
−  ヒドロキシ；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−  −Ｓ−ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル）を表す。）；
を表し；
副態様において、Ｒｍ１とりわけ水素ではなく；
Ｒｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒｏ１は水素を表す。）；
又は、Ａｒ１が、構造（Ａｒ−ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表すか：
【０１０７】
【化１９】
2020520357.tif 000021
（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ７は、
−  −Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１
（−−  Ｘ１は、直接結合、（Ｃ１−３）アルキレン（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−Ｏ−ＣＨ２−＊、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−＊、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−＊）、−ＮＨ−（Ｃ１−３）アルキレン−＊（特に、−ＮＨ−ＣＨ２−＊、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−＊）、−Ｓ−ＣＨ２−＊、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−＊、−ＣＯ−又は（Ｃ３−５）シクロアルキレン（アスタリスクは−ＣＯ−ＲＯ１基に結合する結合を示す。）を表し；
−−  ＲＯ１は、
−−−  −ＯＨ；
−−−  −Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
−−−  −ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレンであって、（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキレン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は−ＮＨ２を表す。）；
を表す。）；
［特に、そのような基−Ｘ１−ＣＯ−ＲＯ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ
ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯＯＨ、１−カルボキシ−シクロプロパン−１−イルを表す。］；
−  ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（その互変異性型である５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを包含する。）又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル（その互変異性型である３−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルを包含する。）を表す。）；
−  ＨＥＴ（ＨＥＴは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル；特に、イソオキサゾリル及びテトラゾリルから選択される５員のヘテロアリールを表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換され、上記置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン−３−イル）又は−ＮＲＮ９ＲＮ１０（ＲＮ９及びＲＮ１０は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、ＨＥＴは、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシにより置換され、とりわけＨＥＴは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル又は２−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−４−イルである。）；
を表し；
Ｒ６は、
−  （Ｃ１−６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）；
−  （Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；
−  ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
−  ヒドロキシ；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特に、シクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ、シクロペンチル−オキシ）；
−  ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ（特に２−ヒドロキシ−エトキシ）；
−  −Ｓ−ＲＳ２（ＲＳ２は、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン−３−イル）を表す。）；
を表す。）；
又は、Ａｒ１が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル及びキノリニルから選択される８〜１０員の二環式ヘテロアリールを表し；当該８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、１個の−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２（ＲＯ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表す（特に、そのような基−（Ｃ０−３）アルキレン−ＣＯＯＲＯ２は−ＣＯＯＨである。）。）により置換される；（特に、そのような８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、３−カルボキシ−１Ｈ−インドール−６−イル、４−カルボ
キシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、６−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、７−カルボキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル、６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）、６−カルボキシ−ベンゾフラン−２−イル、３−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イル、２−カルボキシ−ベンゾフラン−５−イル又は２−カルボキシ−ベンゾフラン−６−イルである。）；
態様８）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関し；
副態様において、Ａｒ１は特に、先に定義した、構造（Ａｒ−Ｉ）のフェニル基（特に、Ｒｍ１はとりわけ水素ではない。）又は構造（Ａｒ−ＩＩ）の５員のヘテロアリール基である。
【０１０８】
１１）  別の態様は、Ａｒ１が：
【０１０９】
【化２０】
2020520357.tif 000022
【０１１０】
【化２１】
2020520357.tif 000023
【０１１１】
【化２２】
2020520357.tif 000024
【０１１２】
【化２３】
2020520357.tif 000025
から選択される基を表すか；
又は、加えて、Ａｒ１が：
【０１１３】
【化２４】
2020520357.tif 000026
【０１１４】
【化２５】
2020520357.tif 000027
から選択される基を表す；
態様８）に従う化合物に関し；
群Ａ）及びＢ）は、それぞれ特定の副態様を形成し；
さらなる副態様において、Ａｒ１は特に、上記の群Ａ）及び／又はＢ）に定義した、フェニル基（特に、２個の置換基により置換されたフェニル基）又は、チオフェニル基又は、チアゾリル基である。
【０１１５】
１２）  別の態様は、
ａ）  Ａｒ１が：
【０１１６】
【化２６】
2020520357.tif 000028
【０１１７】
【化２７】
2020520357.tif 000029
から選択されるフェニル基を表すか；
ｂ）  又は、Ａｒ１が：
【０１１８】
【化２８】
2020520357.tif 000030
から選択されるチオフェニル基を表すか；
ｃ）  又は、Ａｒ１が：
【０１１９】
【化２９】
2020520357.tif 000031
から選択されるチアゾリル基を表すか；
又は、Ａｒ１が、
【０１２０】
【化３０】
2020520357.tif 000032
から選択される９又は１０員の二環式ヘテロアリールを表すか；
又は、Ａｒ１が：
【０１２１】
【化３１】
2020520357.tif 000033
から選択される基を表す；
態様８）に従う化合物に関し；
副態様において、Ａｒ１は特に、先に定義した、フェニル基（特に、２個の置換基により置換されたフェニル基）又はチオフェニル基又はチアゾリル基である。
【０１２２】
１３）  別の態様は、
（ｉ）  Ａｒ１が：
【０１２３】
【化３２】
2020520357.tif 000034
【０１２４】
【化３３】
2020520357.tif 000035
から選択されるフェニル基を表すか；
（ｉｉ）  又は、Ａｒ１が：
【０１２５】
【化３４】
2020520357.tif 000036
から選択されるチオフェニル基を表すか；
（ｉｉｉ）  又は、Ａｒ１が：
【０１２６】
【化３５】
2020520357.tif 000037
から選択されるチアゾリル基を表すか；
ｉｖ）  又は、Ａｒ１が、
【０１２７】
【化３６】
2020520357.tif 000038
から選択される９又は１０員の二環式ヘテロアリールを表すか；
ｖ）  又は、Ａｒ１が：
【０１２８】
【化３７】
2020520357.tif 000039
から選択される基を表す；
態様８）に従う化合物に関し；
副態様において、Ａｒ１は特に、先に定義した、フェニル基（特に、２個の置換基により置換されたフェニル基）又はチオフェニル基又はチアゾリル基である。
【０１２９】
１４）  別の態様は、Ａｒ１が、
【０１３０】
【化３８】
2020520357.tif 000040
から選択される基を表すか、加えて、Ａｒ１が：
【０１３１】
【化３９】
2020520357.tif 000041
から選択される基を表す、態様８）に従う化合物に関し、上記の群Ａ）及びＢ）は、それぞれ特定の副態様を形成する。
【０１３２】
１５）  別の態様は、ＸがＳを表す、態様８）〜１３）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１３３】
１６）  別の態様は、ＸがＯを表す、態様８）〜１３）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１３４】
１７）  第２の態様は、Ｒ２が水素を表す、態様８）〜１５）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１３５】
１８）  別の態様は、Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル）、ハロゲン（特に、クロロ、ブロモ）又はシアノを表す、態様８）〜１６）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１３６】
１９）  別の態様は、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル）を表す、態様８）〜１６）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１３７】
２０）  別の態様は、Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル、エチル）又はシアノを表す、態様８）〜１５）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１３８】
２１）  別の態様は、Ｒ２がシアノを表す、態様８）〜１５）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１３９】
２２）  別の態様は、フラグメント
【０１４０】
【化４０】
2020520357.tif 000042
において、
（Ｒ１）ｎが、１、２又は３個の置換基を表し（すなわち、当該フラグメントは、Ｒ２に加えて、１、２又は３個のＲ１により置換され）、当該置換基Ｒ１が、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）、ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、トリフルオロメトキシ）又はシアノから独立に選択される；
態様８）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１４１】
２３）  別の態様は、フラグメント
【０１４２】
【化４１】
2020520357.tif 000043
において、
（Ｒ１）ｎが、１、２又は３個の置換基を表し（すなわち、当該フラグメントは、Ｒ２に加えて、１、２又は３個のＲ１により置換され）、当該置換基Ｒ１が、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）又はハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）から独立に選択される；
態様８）〜２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１４３】
２４）  別の態様は、フラグメント
【０１４４】
【化４２】
2020520357.tif 000044
が、
【０１４５】
【化４３】
2020520357.tif 000045
から選択されるベンゾチオフェン：
又は、加えて、当該フラグメントが、ベンゾチオフェン：
【０１４６】
【化４４】
2020520357.tif 000046
を表してもよく；
又は、
【０１４７】
【化４５】
2020520357.tif 000047
から選択されるベンゾフラン：
を表す；態様８）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１４８】
２５）  別の態様は、フラグメント
【０１４９】
【化４６】
2020520357.tif 000048
が、
【０１５０】
【化４７】
2020520357.tif 000049
から選択されるベンゾチオフェンを表す：態様８）〜１６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【０１５１】
２６）  従って、本発明は、態様１）に従う使用のための態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物又はそれぞれの従属関係に従って態様２）〜２５）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；それらの薬学的に許容される塩；及び態様１）に従い、以下にさらに記載されるそのような化合物の使用に関する。従って、いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、９＋１、１３＋１、１４＋１、１５＋１、１５＋９＋１、１５＋１３＋１、１５＋１４＋１、２０＋１５＋１、２０＋１５＋９＋１、２０＋１５＋１３＋１、２０＋１５＋１４＋１、２４＋１、２４＋９＋１、２４＋１３＋１、２４＋１５＋１、２４＋１５＋９＋１、２４＋１５＋１３＋１、２４＋１５＋１４＋１、２４＋２０＋１５＋１、２４＋２０＋１５＋９＋１、２４＋２０＋１５＋１３＋１、２４＋２０＋１５＋１４＋１、２５＋１、２５＋９＋１、２５＋１４＋１、２５＋１５＋１、２５＋１５＋９＋１、２５＋１５＋１３＋１、２５＋１５＋１４＋１、２５＋２０＋１５＋１、２５＋２０＋１５＋９＋１
、２５＋２０＋１５＋１３＋１、２５＋２０＋１５＋１４＋１。
【０１５２】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「２５＋１５＋１４＋１」は、態様２５）であって、態様１５）に従属し、態様１４）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「２５＋１５＋１４＋８」は、態様１４）、１５）及び２５）のすべての構成的特徴によりさらに限定される、態様１）に従う使用のための態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０１５３】
２７）  従って、本発明はさらに、態様８）に定義する式（ＩＩ）の化合物又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様９）〜２５）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；それらの薬学的に許容される塩；並びに、特に、ＥＰ２レセプター及び／又はＥＰ４レセプターの遮断に応答する下記の疾患の予防又は治療における、医薬としてのそのような化合物の使用に関する。従って、いかなる疑義をも避けるために、式（ＩＩ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
８、９＋８、１０＋８、１２＋８、１３＋８、１４＋８、１５＋８、１５＋９＋８、１５＋１０＋８、１５＋１２＋８、１５＋１３＋８、１５＋１４＋８、１８＋１５＋８、１８＋１５＋９＋８、１８＋１５＋１０＋８、１８＋１５＋１２＋８、１８＋１５＋１３＋８、１８＋１５＋１４＋８、２０＋１５＋８、２０＋１５＋９＋８、２０＋１５＋１０＋８、２０＋１５＋１２＋８、２０＋１５＋１３＋８、２０＋１５＋１４＋８、２２＋８、２２＋１０＋８、２２＋１５＋８、２２＋１５＋９＋８、２２＋１５＋１０＋８、２２＋１５＋１２＋８、２２＋１５＋１３＋８、２２＋１５＋１４＋８、２２＋１８＋１５＋８、２２＋１８＋１５＋９＋８、２２＋１８＋１５＋１０＋８、２２＋１８＋１５＋１２＋８、２２＋１８＋１５＋１３＋８、２２＋１８＋１５＋１４＋８、２４＋８、２４＋１３＋８、２４＋１５＋８、２４＋１５＋９＋８、２４＋１５＋１０＋８、２４＋１５＋１２＋８、２４＋１５＋１３＋８、２４＋１５＋１４＋８、２４＋２０＋１５＋８、２４＋２０＋１５＋９＋８、２４＋２０＋１５＋１０＋８、２４＋２０＋１５＋１２＋８、２４＋２０＋１５＋１３＋８、２４＋２０＋１５＋１４＋８、２５＋８、２５＋１４＋８、２５＋１５＋８、２５＋１５＋９＋８、２５＋１５＋１０＋８、２５＋１５＋１２＋８、２５＋１５＋１３＋８、２５＋１５＋１４＋８、２５＋２０＋１５＋８、２５＋２０＋１５＋９＋８、２５＋２０＋１５＋１０＋８、２５＋２０＋１５＋１２＋８、２５＋２０＋１５＋１３＋８、２５＋２０＋１５＋１４＋８。
【０１５４】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「２５＋１５＋１４＋８」は、態様２５）であって、態様１５）に従属し、態様１４）に従属し、態様８）に従属することを意味し、すなわち、態様「２５＋１５＋１４＋８」は、態様１４）、１５）及び２５）の特徴すべてによりさらに限定される、態様８）に従う式（ＩＩ）の化合物に相当する。
【０１５５】
２８）  別の態様は、下記の化合物から選択される、態様８）に従う式（ＩＩ）の化合物に関する：
５−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（４−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（２−シアノ−７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（４−クロロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−［６−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
６−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルア
ミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン［互変異性型：５−（４−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−オール］；
２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸；（Ｅ）−３−（３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−アクリル酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェニル）−酢酸；
２−ジフルオロメトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；（２−エトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−エトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニルアミノ）−酢酸；
Ｎ−（３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
｛６−［４−エトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチル］−アミン；
３−（３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン［互変異性型：３−（３−エトキシ−５−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール］；
４−エトキシ−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸；及び
３−（４−エトキシ−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン［互変異性型：３−（４−エトキシ−２−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール］。
【０１５６】
２９）  態様２８）に記載した化合物に加えて、態様８）に従う式（ＩＩ）のさらなる
化合物は下記の化合物から選択される：
５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（５−クロロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−メチル−５−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（４，７−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（６−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；４−｛６−［２−（７−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
３−エトキシ−５−｛６−［２−（２−エチル−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エチルスルファニル−安息香酸；
２−エチルスルファニル−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−エチルスルファニル−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−フルオロ−６−メチルスルファニル−安息香酸；２−クロロ−４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６−メチルスルファニル−安息香酸；
（３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（６−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４，７−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−クロロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（７−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（５，７−ジクロロ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−安息香酸；
２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；４−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−シクロプロポキシ−安息香酸；
２−シクロプロポキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−シクロプロポキシ−４−｛６−［２−（４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソプロピルスルファニル−安息香酸；
２−イソプロピルスルファニル−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−イソプロピルスルファニル−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−フルオロ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６−プロピル−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソブチル−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソプロポキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（６−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸；
４−｛６−［２−（４，７−ジクロロ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−安息香酸；
（４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェニル）−酢酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ジフルオロメトキシ−安息香酸；
（４−｛６−［２−（７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェノキシ）−酢酸；
２−シクロブチルスルファニル−４−｛６−［２−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−シクロブチルスルファニル−４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−（オキセタン−３−イルスルファニル）−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−シクロブトキシ−安息香酸；
２−シクロブトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−シクロブトキシ−安息香酸；
２−シクロブトキシ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−シクロブトキシ−安息香酸；
２−シクロブトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−シクロブトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
｛６−［３−エトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチル］−アミン；
３−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−ブトキシ−６−フルオロ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
Ｎ−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−オキサミン酸；
２−シクロブトキシ−３−フルオロ−４−｛６−［２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−シクロブトキシ−４−｛６−［２−（４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６−フルオロ−安息香酸；
４−｛６−［２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−シクロブトキシ−６−フルオロ−安息香酸；
２−シクロペンチルオキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−シクロペンチルオキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
３−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン［互変異性型：３−（２−エトキシ−４−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール］；
３−エトキシ−５−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−スルファモイルチオ
フェン−２−カルボキサミド；
４−エチル−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸；及び
３−（４−エチル−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン［互変異性型：３−（４−エチル−２−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール］。
【０１５７】
３０）  別の態様は、態様２８）及び／又は２９）に従う化合物から選択される、態様１）に従う使用のための態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５８】
３１）  態様２８）及び２９）に記載した化合物に加えて、態様８）に従う式（ＩＩ）のさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）−酢酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−安息香酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−フェニル）−酢酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−フェニル）−酢酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソプロポキシ−安息香酸；
３−（４−｛６−［２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−エチルスルファニル−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；３−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン；
（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソブチル−フェニル）−酢酸；
（２−エチル−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−酢酸；
（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−オキソ−酢酸；
（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロポキシ−フェニル）−酢酸；
Ｎ−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ホルムアミド；
（２−エチル−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−フェニル）−酢酸；
２−シクロプロポキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
（２−シクロプロポキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−酢酸；
（３−エチル−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸；
（２−クロロ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−６−メチル−フェニル）−酢酸；
５−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−イソオキサゾール−３−オール［互変異性型：５−（２−エトキシ−４−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン］；
１−（２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸；及び
１−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸。
【０１５９】
３２）  態様２８）、２９）及び３１）に記載した化合物に加えて、態様８）に従う式（ＩＩ）のさらなる化合物は下記の化合物から選択される：
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソブチルスルファニル−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチルスルファニル−安息香酸；
（４−｛６−［２−（２−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェニル）−酢酸；
３−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン［互変異性型：３−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール］；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド；
［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチ
ル］−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソブトキシ−安息香酸；
（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−フェニル）−酢酸；（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−酢酸；
Ｎ−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ホルムアミド；
（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸；
２−エチル−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
５−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−オール［互変異性型：５−（４−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン］；
５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−ベンズアミド；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−プロピル−ベンズアミド；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−プロピル−ベンズアミド；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−プロピル−ベンズアミド；
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−プロピル−ベンズアミド；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド；
（２−エトキシ−３−フルオロ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−酢酸；
（５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−プロピル−チオフェン−２−イ
ル）−酢酸；
（３−ジフルオロメトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸；
２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸；２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸；及び
３−（４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
【０１６０】
３３）  態様２８）、２９）、３１）及び３２）に記載した化合物に加えて、態様８）に従う式（ＩＩ）のさらなる化合物は：
（４−｛６−［２−（２−シアノ−７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−フェニル）−酢酸である。
【０１６１】
３４）  別の態様は、態様３１）〜３３）に従う化合物から選択される、態様１）に従う使用のための態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物；並びに下記の化合物に関する：
３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
１−エチル−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；及び
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸。
【０１６２】
態様１）〜３４）に従う式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口、例えば錠剤又はカプセル等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１６３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１６４】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜３４）に従う式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを有する、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【０１６５】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから２０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、とりわけ５０
ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【０１６６】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【０１６７】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【０１６８】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。同様に、そのような化合物はまた、効果的な量のそのような化合物をそれを必要とする対象（哺乳動物、特にヒト）に投与することを有する、そのような疾患の予防又は治療方法に適切である。
【０１６９】
態様１）〜３４）に従う式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は、ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連する障害の予防又は治療に有用である。
【０１７０】
態様１）〜３４）に従う式（Ｉ）／式（ＩＩ）の特定の化合物は、生物学的環境において（すなわち、アミダーゼ、エステラーゼ又はカルボン酸基からプロドラッグ基を除去することができるその適宜な等価物のいずれか等の、カルボニル基に結合した共有結合を切ることができる１又は２種以上の酵素の存在下において）、プロスタグランジン２レセプターＥＰ２及び／又はＥＰ４の調節剤としてのそれらの生物学的活性を示す。
【０１７１】
ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連する疾患又は障害は、特に
−  癌（特に、転移性メラノーマを含むメラノーマ；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍；とりわけ、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫）；であり；
ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連するさらなる疾患又は障害は、例えば：
−  疼痛（特に、炎症性疼痛及び月経痛）；
−  子宮内膜症；
−  常染色体優性多発性嚢胞腎；
−  動脈硬化の患者における急性虚血症候群；
−  肺炎；及び
−  筋萎縮性側索硬化症、脳卒中；パーキンソン病、アルツハイマー病及びＨＩＶ関連認
知症を含む神経変性疾患；であり；
−  ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、さらに、雌の受精を制御するために使用することができる。
【０１７２】
ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連するさらなる疾患又は障害は、特に
多発性硬化症、関節リウマチ及び変形性関節症等の自己免疫疾患；並びに骨粗鬆症である。
【０１７３】
態様１）〜３４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は、特に、癌の予防又は治療のための治療剤として有用である。それらは、単一の治療剤として、あるいは１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に又はある期間にわたって行われてもよい。
【０１７４】
従って、本発明は、薬学的に許容される担体物質と：
−  態様１）〜３４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物；
−  及び１又は２種以上の細胞毒性化学療法剤；
とを有する医薬組成物にも関する。
【０１７５】
従って、本発明は、さらに、
−  薬学的に許容される担体物質及び：
−−  態様１）〜３４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物を有する医薬組成物と；
−  化学療法及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた、癌の予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の使用説明；
とを有するキットにも関する。
【０１７６】
「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
【０１７７】
「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、腫瘍内における血管新生、新しい血管の成長及び形成を阻害し；又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死レセプター１（ＰＤ−１レセプター）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とする免疫療法（Ｚｅｌｅｎａｙら、２０１５、Ｃｅｌｌ  １６２、１−１４；Ｙｏｎｇｋｕｉ  Ｌｉら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１６、５（２）：ｅ１０７４３７４）である。
【０１７８】
式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は、特に、下記の薬剤等を意味する：
ａ）  上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ
）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；
ｂ）  ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６２）、セリメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；
ｃ）  アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｄ）  血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）等のＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤；
ｅ）  免疫チェックポイント阻害剤（例えば：ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤ１０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７等の抗ＰＤ１抗体；ＡＭＰ−２２４等の、ＰＤ−１を標的とする融合タンパク質；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２抗体；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｉｌｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ−４抗体；ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＭＫ−４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ  ＩＭＰ３２１等の抗リンパ球−活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）抗体；ＭＢＧ４５３等の抗Ｔ細胞免疫グロブリン  ムチン−３（ＴＩＭ−３）抗体；ＢＭＳ−６６３５１３／ｕｒｅｌｕｍａｂ、ＰＦ−０５０８２５６６等の抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体；ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ）等の抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）抗体（ａｎｔｉ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ  （ＴＩＧＩＴ）  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；
ｆ）  ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドを用いた）ペプチド又はタンパク質ワクチン療法；
ｇ）  顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ−関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様レセプター増強ＧＭ−ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｈ）  キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）改変Ｔ−細胞（例えばＣＴＬ０１９）等のＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｉ）  サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；
ｊ）  Ｔｏｌｌ−様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、グルコピラノシル脂質Ａ、Ｃｐ
Ｇオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｋ）  サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｌ）  インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤（例えば、ＲＧ６０７８／ＮＬＧ９１９／ＧＤＣ−０９１９；Ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ／１ＭＴ（１−メチルトリプトファン）、ＩＮＣＢ０２４３６０／Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＰＦ−０６８４０００３（ＥＯＳ２００２７１）、Ｆ００１２８７）；
ｍ）  Ｔ細胞共刺激レセプターの活性化剤（例えば、抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ０５６２等の腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー４）、抗ＯＸ４０−リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ−４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ−４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ−８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ−１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ−ＣＤ４０等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦレセプタースーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０−リガンド抗体；（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ等の）抗ＣＤ２７抗体；
ｎ）  二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにＴ−細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、ＲＧ７８０２標的ＣＥＡ及びＣＤ３）又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｉｍｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ）、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０））；
ｏ）  コロニー刺激因子１レセプター（ＣＳＦ−１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ−００８）、ＰＬＸ３３９７）；
ｐ）  キラー細胞免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）に対する抗体（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５））等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤；
ｑ）  アデノシンレセプター又は、ＡＴＰをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ−５０９；ＣＰＩ−４４４（アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト）。
【０１７９】
式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、ｄ）に挙げたもの等の免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、プログラム細胞死レセプター１（ＰＤ−１レセプター）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とするものが好ましい。
【０１８０】
「化学療法」という用語は、１又は２以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、しばしば放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用される。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の細胞毒性化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。
【０１８１】
本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、細胞死又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：
ａ）  アルキル化剤（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、
クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）；特に、シクロホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ダカルバジン又はテモゾロミド）；
ｂ）  プラチナ製剤（特に、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；
ｃ）  代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、葉酸／ロイコボリン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）；特に、５−フルオロウラシル、葉酸／ロイコボリン、カペシタビン、メトトレキセート、ゲムシタビン又はペメトレキセド）；
ｄ）  抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン−Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；特にドキソルビシン）；
ｅ）  有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）；特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン又はビンクリスチン）；
ｆ）  トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ）；特に、エトポシド又はイリノテカン）。
【０１８２】
式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、フォテムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ダカルバジン及び、特にテモゾロミド等のそのプロドラッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）；プラチナ製剤（特に、シスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチン）；並びエトポシド及びゲムシタビンである。
【０１８３】
化学療法は、治療目的で施されても、あるいは延命又は症状の改善を狙ったものでもよい。
【０１８４】
−  集学的（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｍｏｄａｌｉｔｙ）化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と共に行う、薬物の使用である。
【０１８５】
−  導入（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）化学療法は、化学治療薬による癌の一次治療である。この種の化学療法は、治療目的で用いられる。
【０１８６】
−  強化（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法は、寛解後に、全無病期間の延長及
び全生存を改善する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。
【０１８７】
−  強化（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法は、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が用いられる。
【０１８８】
−  併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）化学療法は、患者を同時に多くの異なる薬剤で治療するものである。これらの薬剤は、メカニズム及び副作用が異なる。最も大きな利点は、いずれか１種類の薬剤に対して耐性を獲得する機会が最小化されることである。また、より少ない用量で薬剤が使用されることが多く、毒性が低減される。
【０１８９】
−  術前補助（Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、外科手術等の局所治療に先立って施され、原発腫瘍を縮小することを目的としている。微小転移性病態のリスクが高い癌に対しても施される。
【０１９０】
−  補助（Ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、局所治療（放射線療法又は外科手術）の後に施される。癌の存在を示す証拠はほとんど無いが、再発の危険がある場合に用いることができる。また、身体の他の箇所に広がったあらゆる癌性細胞を殺すのにも有用である。これらの微小転移は、補助化学療法で治療することができ、これらの播種性細胞による再発率を下げることができる。
【０１９１】
−  維持（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）化学療法は、寛解を延長するために繰り返される低用量治療である。
【０１９２】
−  救援（Ｓａｌｖａｇｅ）化学療法又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）化学療法は、治療を目的とせず、単に腫瘍の負荷を減少させ、期待余命を伸ばすために施される。こうした養生法に対しては、毒性プロファイルがより優れていることが一般に求められる。
【０１９３】
投与形態に関連する場合の、「同時に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。同時に投与される場合、当該２又はそれ以上の活性成分は、多剤混合薬（ａ  ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、（例えば、同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２又はそれ以上の異なる薬学的組成物を使用することにより）同等の非多剤混合薬（ａ  ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ
ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、２又はそれ以上の異なる投与経路を用いる非多剤混合薬により投与されてもよく、当該投与により、対象は２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。例えば、化学療法及び／又は適宜な標的療法と組み合わせて用いた場合、本発明のＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、場合によって「同時に」使用されるであろう。
【０１９４】
「多剤混合薬」は、投与形態を意味する場合、本出願においては、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分を有する１種の薬学的組成物の投与であることを意味する。
【０１９５】
投与形態に関連する場合の、「別々に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１時間、特に少なくとも６時間、とりわけ少なくとも１２時間）に導くが、別々の投与は、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２時間、特に少なくとも１日）、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療の１つにのみ
暴露される治療相に導いてもよいものと理解される。別々の投与は、特に、活性成分及び／又は治療の少なくとも１つを、（１日に１回又は２回等の）連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況（例えば、一方の活性成分及び／又は治療を１日に１回又は２回与え、別のものを、例えば、隔日、又は１週間に１回、又はより長い間隔で与える。）を意味する。例えば、放射線療法と組み合わせて使用する場合、本発明のＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、場合によって「別々に」使用されるであろう。
【０１９６】
「ある期間に渡る」投与は、本特許出願において、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、一の活性成分及び／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、活性成分及び／又は治療の一方を数カ月間投与した後に、他方の又は他の活性成分及び／又は治療を投与することが可能である。
【０１９７】
「ある期間に渡る」投与はまた、式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物が、最初の化学療法（例えば、導入化学療法）及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療の完結後に開始する治療において、任意で、さらなる／進行中の化学療法及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療と組み合わせて（例えば、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法、補助化学療法若しくは維持化学療法；又はそれと同様の放射線療法と組み合わせて）使用される状況を包含し；そのようなさらなる／進行中の化学療法及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療は、同時に、別々に又は「同じ周期で投与しない」という意味である期間にわたって行われる。
【０１９８】
態様１）〜３４）に定義する式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物はまた、効果的な量の式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法において有用であり［特に、当該効果的な量の当該投与は、ＥＰ２レセプター又はＥＰ４レセプター又はＥＰ２及びＥＰ４レセプターの両方を薬理学的に有効に遮断する。］；当該効果的な量は当該対象の腫瘍における免疫系を再活性化し；特に当該効果的な量は：
−  腫瘍随伴性マクロファージの腫瘍促進性Ｍ２マクロファージへの局在を妨げ；及び／又は、
−  腫瘍中に蓄積した免疫抑制細胞の（特に、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び／又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の）活性化、増殖及び／又はエフェクター機能を下方制御し；及び／又は、
−  ナチュラルキラー細胞、Ｔ−細胞、樹状細胞及びマクロファージ等の免疫細胞中のＩＦＮ−γ及び／又はＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２発現を上方制御し（腫瘍細胞アポトーシス及び／又は腫瘍形成の抑制を誘発し）；及び／又は、
−  細胞傷害性Ｔ−細胞の活性化、ＩＬ−２応答及び増殖の抑制を直接的又は間接的に妨げる（それにより、局所的な免疫抑制を減少させる）。
【０１９９】
態様１）〜３４）に定義する式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物はまた、効果的な量の式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における腫瘍の成長を減弱させ、及び／又は、腫瘍サイズを減少させる方法において有用であり［特に、当該効果的な量の当該投与は、ＥＰ２レセプター又はＥＰ４レセプター又はＥＰ２及びＥＰ４レセプターの両方を薬理学的に有効に遮断する。］；当該効果的な量は、（特に、内皮細胞の運動性及び／若しくは生存を減少させることにより、及び／又は、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）の発現を減少させることにより）腫瘍血管新生を下方制御し；並びに／又は、当該効果的な量は、（特に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＭＡＰＫシグナル伝達の阻害を介して）腫瘍細胞生存を減弱させ、及び／又は、腫瘍細胞アポトーシスを誘発する。
【０２００】
態様１）〜３４）に定義する式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物はまた、効果的な量の式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法において有用であり［特に、当該効果的な量の当該投与は、ＥＰ２レセプター又はＥＰ４レセプター又はＥＰ２及びＥＰ４レセプターの両方を薬理学的に有効に遮断する。］；当該効果的な量は当該対象の腫瘍における免疫系を再活性化し；当該効果的な量は、ナチュラルキラー細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ−細胞の細胞毒性及びサイトカイン産生を活性化する。
【０２０１】
さらに、式（ＩＩ）の化合物（化合物自体、その塩、当該化合物若しくはその塩を含む組成物又は当該化合物若しくはその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性及び（副）態様は、いずれも式（Ｉ）の化合物に必要な変更を加えて適用される。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は、文献周知の方法によって、以下の方法によって、下記の実施の項に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び／又は反応工程の実行順序を変更してもよい。以下に概説した一般的反応シークエンスにおいて、包括的な基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＡｒ１は、式（Ｉ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の項において定義される通りである。場合によっては、包括的な基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＡｒ１は、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解及び遷移金属触媒クロスカップリング反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０２０３】
本発明の式（Ｉ）／式（ＩＩ）の化合物は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができる。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物の製造を可能にする一般的な合成ルートをスキーム１に示す。すなわち、前駆体Ａ３は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、イソプロパノール、ブタノール、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴ又は高温にて、１級アミンＡ１とハロゲン化ピリミジンＡ２（Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である。）の間の求核芳香族置換により得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化ピリミジン誘導体Ａ３のボロン酸又はボロン酸エステルＡ４とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を介して製造することができる。典型的なＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４又はＣｓＦ等の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＯＡｃ）２等の触媒の存在下、エタノール、ＴＨＦ、水又はそれらの混合物等の溶媒中、通常、高温で行うことができる。ボロン酸又はボロン酸エステルＡ４は、市販されており、又は、文献に記載された方法により、若しくは、当業者に既知の方法により合成することができる。ボロン酸誘導体は、Ｍｉｙａｕｒａホウ素化
反応により、酢酸カリウム等の塩基及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の触媒の存在下、ビス（ピナコラート）ジボロンのハロゲン化アリール又はトリフレートとのクロスカップリングにより形成することができる。あるいは、ボロン酸誘導体は、典型的には、低温にて、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドを塩基として、そしてトリ−イソプロピルボレート又はイソプロポキシボロン酸ピナコールエステルを用いて、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の溶媒中、リチウム化／ホウ素化シークエンスにより形成することができる。変法において、式（Ｉ）の化合物は、１級アミンＡ１と置換ハロゲン化ピリミジンＡ５（Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である。）の間の求核芳香族置換を介して製造することができる（スキーム１）。
【０２０５】
【化４８】
2020520357.tif 000050
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式Ａ１の化合物を、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）−トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はヘキサクロロシクロトリホスファゼン等のカップリング剤の存在下、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、低温又はＲＴ又は高温にて、ＸがＯＨを表す式Ａ５の化合物と反応させることにより合成することができる。
【０２０６】
（ＣＮを表すＲ２を有する）式（Ｉ）の化合物に対応する置換ベンゾチオフェンは、スキーム２に記載の合成ルートに従って製造することができる。オルト−フルオロベンゾニトリル又はオルト−クロロベンゾニトリルＢ１は、塩基（Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ）の存在下において、メチル  ２−メルカプトアセテートで処理することにより、芳香族求核置換を受け、次いで、閉環後にベンゾチオフェンＢ２が得られる。関連する３−ブロモベンゾチオフェンＢ３は、脱アミノ的臭素化（ｄｅａｍｉｎａｔｉｖｅ  ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ
）（亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル／臭化銅（ＩＩ）／ＭｅＣＮ）を介して得ることができ、Ｂ３中のエステル官能基のアルカリ加水分解、次いで、対応する酸クロリドの水酸化アンモニウムとのカップリングにより、一級アミドＢ４を得ることができる。Ｂ４中の１級アミド基の脱水（シアヌル酸クロリド／ＤＭＦ）により、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル誘導体Ｂ５を得ることができる。次いで、Ｂｏｃ保護カリウム  β−アミノエチルトリフルオロボレートＢ６を用いて、ブロモベンゾチオフェンＢ５をＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａアミノエチル化［Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＲｕＰｈｏｓ／Ｃｓ２ＣＯ３／トルエン／Ｈ２Ｏ］することにより、誘導体Ｂ７を得ることができ、これは、酸性条件下におけるＢｏｃ脱保護の後、１級アミンＢ８に変換することができる。最後に、スキーム１に記載のシークエンスにより、Ｂ８から、式（Ｉ）の化合物に相当する目的生成物Ｂ９を得ることができる。
【０２０７】
【化４９】
2020520357.tif 000051
（Ｍｅを表すＲ２を有する）式（Ｉ）の化合物に対応する置換ベンゾチオフェンは、スキーム３に記載の合成ルートに従って製造することができる。この多工程合成は、チオＣｌａｉｓｅｎ転移（ｔｈｉｏ−Ｃｌａｉｓｅｎ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を介する２−メチルベンゾチオフェンＣ３の製造で始まる。すなわち、炭酸カリウムの存在下、２，３−ジクロロプロペンによる処理により、チオフェノールＣ１をＳ−アルキル化することにより、必要な２−クロロプロペン基を誘導体Ｃ２に導入することができる。次いで、
還流Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン中におけるチオＣｌａｉｓｅｎ転移により、Ｓ−アルキル化誘導体Ｃ２を目的の２−メチルベンゾチオフェンＣ３に変換することができる。温和な条件下（ジクロロメチル  メチル  エーテル／塩化スズ（ＩＶ））でのチオフェン環の選択的ホルミル化を介して、未置換の３位にアルデヒド官能基を導入することができ、化合物Ｃ４を与える。Ｃ５中のβ−アミノエチル側鎖は、対応するニトロアルケンの還元（水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ／加熱）により得られ、このニトロアルケンは、Ｈｅｎｒｙ反応（ニトロメタン／ブチルアミン／酢酸／加熱）を介してアルデヒドＣ４から製造することができる。最後に、スキーム１に記載のシークエンスに従って、式（Ｉ）の化合物に対応する目的の生成物Ｃ６を得ることができる。
【０２０８】
【化５０】
2020520357.tif 000052
（Ｃｌ又はＢｒを表すＲ２を有する）式（Ｉ）の化合物に対応する置換ベンゾチオフェンは、スキーム２に記載の反応シークエンスに従って製造することができる。この多工程合成は２−未置換ベンゾチオフェンＤ６の製造で始まり、これは、２位のハロゲン化のための前駆体である。すなわち、チオフェノールＤ１のＳ−アルキル化（ブロモ酢酸メチル／炭酸カリウム）、次いでエステル官能基のアルカリ加水分解により、２−（フェニルチオ）酢酸誘導体Ｄ２が得られる。カルボン酸Ｄ２を対応する酸クロリドに変換し、次いでＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化（塩化アルミニウム／ＤＣＭ）を行うことにより、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オンＤ３を得ることができる。置換ベンゾチオフェンＤ４は、Ｄ３のＷｉｔｔｉｇオレフィン化［（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｅ）／トルエン／還流］を介して得ることができ、Ｄ６中の保護されたβ−アミノエチル側鎖は、Ｄ４中のエステル官能基の還元、続く、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（ジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィン／ＴＨＦ）における、得られた１級アルコールＤ５のフタルイミドとの反応により得られる。次いで、Ｄ６中のチオフェン環の未置換の２位を、位置選択的に塩素化（Ｎ−クロロスクシンイミド／ＤＭＦ／加熱）又は臭素化（Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＤＭＦ／加熱）することにより、対応する誘導体Ｄ７が得られ、フタルイミド基の開裂（ヒドラジン水和物／ＭｅＯＨ／加熱）後
に、１級アミンＤ８が得られる。最後に、スキーム１に記載の反応シークエンスにより、Ｄ８から、式（Ｉ）の化合物に対応する目的の生成物Ｄ９を得ることができる。
【０２０９】
【化５１】
2020520357.tif 000053
［（Ｃ１−４）アルキルを表すＲ２を有する］式（Ｉ）の化合物に対応する置換ベンゾフランは、スキーム５に示す合成ルートに従って製造することができる。オルト−ヒドロキシベンズアルデヒドＥ１は、適切な求電子試薬を用いたＯ−アルキル化、次いでエステル官能基のけん化を介して、対応するカルボン酸Ｅ２に変換することができる。次いで、無水酢酸中で、生成したカルボン酸Ｅ２を酢酸ナトリウムと加熱することにより、置換ベンゾフランＥ３が得られる。温和な条件下（ジクロロメチル  メチル  エーテル／塩化スズ（ＩＶ））でのフラン環の位置選択的ホルミル化を介して、ベンゾフランＥ３の未置換の３位にＥ４中のアルデヒド官能基を導入することができる。Ｅ５中のβ−アミノエチル側鎖は、対応するニトロアルケンの還元により得られ、このニトロアルケンは、Ｈｅｎｒｙ反応（ニトロメタン／ブチルアミン／酢酸）を介してアルデヒドＥ４から製造することができる。最後に、スキーム１に記載の反応シークエンスにより、式（Ｉ）の化合物に対応する目的の生成物Ｅ６を得ることができる。
【０２１０】
【化５２】
2020520357.tif 000054
下記の実施例は、本発明を説明する目的で記載される。これらの実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形においても本発明を限定するものとは解釈されない。
【０２１１】
実験の項
Ｉ．  化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。化合物はシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣで精製した。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータで特徴を明らかにする（保持時間ｔＲはｍｉｎで示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。本発明の化合物が、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物である場合、特にそれら異性体がＬＣ−ＭＳスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。場合によっては、化合物は、精製後に、対応するアンモニウム塩（＊１）の形態で単離され；そのような化合物についてはその旨が付記される。
【０２１２】
分析用ＬＣ−ＭＳ機器：
ＨＰＬＣポンプ：Ｂｉｎａｒｙ勾配ポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２２０Ａ又は同等のもの；
オートサンプラー：（Ｇｉｌｓｏｎ  ８４５ｚインジェクターを備えた）Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＨ２１５又は同等のもの；
カラムコンパートメント：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３０００ＲＳ又は同等のもの；
ガス除去機：Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３２００又は同等のもの；
メイクアップポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＳＤ又は同等のもの；
ＤＡＤ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２１２Ａ又は同等のもの；
ＭＳ検出器：  シングル四重極質量分析計、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱＰｌｕｓ又は同等のもの；
ＥＬＳ検出器：Ｓｅｄｅｒｅ  ＳＥＤＥＸ  ９０又は同等のもの。
【０２１３】
酸性条件でのＬＣ−ＭＳ
方法Ａ：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２１４】
方法Ｂ：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＲＨＤ  ＳＢ−ａｑ（１．８μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：２．０ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２１５】
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ検出器、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃に温度制御されたＷａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸。方法：勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂ９８％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ並びにＭＳ、ｔＲは分で示す。
【０２１６】
塩基性条件でのＬＣ−ＭＳ
方法Ｄ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８（３．０ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ）。溶出液：Ａ：水／ＮＨ３［ｃ（ＮＨ３）＝１３ｍｍｏｌ／ｌ］、Ｂ：ＭｅＣＮ、方法：２ｍｉｎ内に５％Ｂから９５％Ｂへ、流速１．６ｍｌ／ｍｉｎ、検出ＵＶ：２１４ｎｍ。
【０２１７】
分取用ＨＰＬＣ機器：
Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＨ２１５を備えたＧｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４ＨＰＬＣポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３２００ガス除去機、
Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＳＯ−３１００Ａメイクアップポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００  ＤＡＤ検出器、シングル四重極質量分析計ＭＳ検出器、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ、ＭＲＡ１００−０００フロースプリッター、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＰＬ−ＥＬＳ１０００  ＥＬＳ検出器。
【０２１８】
塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］；勾配  表１参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａの百分率（ｘ）は、精製する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２１９】
【表１】
2020520357.tif 000055
酸性条件での分取用ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：
ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＨＣＯ２Ｈ［溶出液Ｂ］；勾配  表２参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａの百分率（ｘ）は、精製する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０２２０】
【表２】
2020520357.tif 000056
（上記又は下記の部分において使用される）略語：
ＡｃＯＨ                    酢酸
ａｎｈ．                    無水
ａｑ．                      水溶液
ａｔｍ                      雰囲気
Ｂｏｃ                      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ                      （ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｄ                          日
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ                  ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基
ＤＭＡＰ                    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ                    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ                        エチル
Ｅｔ２Ｏ                    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
Ｅｘ．                      実施例
ＦＣ                        シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
ｈ                          時間
ＨＡＴＵ                    １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート
ｈｅｐｔ                    ヘプタン
ＨＣｌ                      塩酸又は塩化水素
ＨＰＬＣ                    高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ                        高真空条件
ｉＢｕ                      イソブチル
ｉＰｒ                      イソプロピル
ＬＣ−ＭＳ                  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ．                    文献
Ｍ                          ｍｏｌ／ｌ
Ｍｅ                        メチル
ＭｅＣＮ                    アセトニトリル
ＭｅＯＨ                    メタノール
ＭｇＳＯ４                  硫酸マグネシウム
ｍＬ                        ミリリットル
ｍｉｎ                      分
ＭＷ                        マイクロ波
ＮａＨＣＯ３                炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ                    水酸化ナトリウム
ＮＭＰ                      Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｎＰｒ                      ｎ−プロピル
ＯＡｃ                      アセテート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３            トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２      ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ（ＯＡｃ）２              酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ                        フェニル
ＰＰｈ３                    トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ．                  分取用
ＰｙＢＯＰ                  （ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）−トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｒａｃ                      ラセミ体
ＲＭ                        反応混合物
ＲＴ                        室温
ＲｕＰｈｏｓ                ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ｓ                          秒
ｓａｔ．                    飽和（別段の記載がなければ：ｓａｔ．ａｑ．）
ｔＢｕ                      ｔｅｒｔ−ブチル＝３級ブチル
ＴＥＡ                      トリエチルアミン
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
トシル                      ｐ−トルエン−スルホニル
ｔＲ                        保持時間
トリフレート                トリフルオロメタンスルホネート
【０２２１】
Ａ．  ベンゾチオフェン誘導体の前駆体及び中間体の製造
Ａ．１．    式（Ａ３）のハロゲン化ピリミジン誘導体［Ｘ＝Ｓ］の合成
Ａ．１．１．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
２−（２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン（４．３２ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１００ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ＴＥＡ（１０．３ｍＬ、７３．８９ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリミジン（３．８４ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で１．５ｈ還流し（９０℃）、次いでＲＴに冷ます。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）を添加し、層を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出し、次いで有機層を合わせたものを塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ＤＣＭ）で精製して、６−クロロ−Ｎ−（２−（２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミンをベージュ色の固体（４．３０ｇ、６４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．０３。
【０２２２】
Ａ．１．１．１．    ２−（２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン
２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（５．８４ｇ、３０．６９ｍｍｏｌ）をニトロメタン（８５ｍＬ）中に溶解したものに、モレキュラーシーブ（４オングストローム、０．９０ｇ）、ブチルアミン（０．３６２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３５９ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。ＲＭを窒素下で９５℃に２ｈ加熱する。次いでＲＭをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタン／ＤＣＭ＝４／１）で精製して、２，７−ジメチル−３−（２−ニトロビニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを黄色の固体（５．０９ｇ、７１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。
【０２２３】
水素化チリウムアルミニウム（ＴＨＦ中２Ｍ、３７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、２，７−ジメチル−３−（２−ニトロ−ビニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．９４ｇ、２１．１７ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解したものを滴下する。次いで、混合物を窒素下で還流（８０℃）しながら２．５ｈ加熱する。冷却した（０℃）ＲＭを、水（２．８ｍＬ）、１５％  ａｑ．ＮａＯＨ（２．８ｍＬ）及び水（８．５ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、得られた不均質な混合物をろ過し、分離した固体をＥｔ２Ｏで洗浄する。ろ液の層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出する。次いで有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、２−（２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンをオレンジ色のオイル（４．３２ｇ、９９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．１１。
【０２２４】
Ａ．１．１．２．    ２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２．６５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、塩化スズ（ＩＶ）（３．８３ｍＬ、３２．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を窒素下で０℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、ジクロロメチル  メチル  エーテル（１．８１ｍＬ、１９．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、得られたＲＭを氷水（１００ｍＬ）上に注ぎ、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加する。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタン／ＤＣＭ＝７／３）で精製して、２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを黄色の固体（２．９６ｇ、９５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；非イオン化。
【０２２５】
Ａ．１．１．３．    ２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
２−メチルベンゼンチオール（８．００ｍＬ、６６．５２ｍｍｏｌ）をａｎｈ．アセトン（７０ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸カリウム（１１．９５ｇ、８６．４６ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロプロパ−１−エン（６．１３ｍＬ、６６．５０ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。ＲＭを窒素下で還流（６０℃）しながら１ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、減圧下で濃縮乾固する。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、（２−クロロアリル）（ｏ−トリル）スルファンを暗黄色のオイル（１３．２２ｇ、１００％）として得る。ＬＣ−ＭＳ
Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；非イオン化。
【０２２６】
（２−クロロアリル）（ｏ−トリル）スルファン（１３．２２ｇ、６６．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１５０ｍＬ）中に溶解したものを、窒素下で１８５℃に４５ｈ加熱する。次いで、得られたＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（４ｘ２００ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層をａｎｈ．Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタン／ＤＣＭ＝１９／１）で精製して、２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェンを黄色のオイル（７．９７ｇ、７４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；非イオン化。
【０２２７】
Ａ．１．２．    Ｎ−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）−６−クロロピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＡ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．９４。
【０２２８】
Ａ．１．２．１．    ２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン表題の化合物を、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＡ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．３０。
【０２２９】
Ａ．１．３．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＡ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．０３。
【０２３０】
Ａ．１．３．１．    ２−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＡ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．２９。
【０２３１】
Ａ．１．４．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＡ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２３。
【０２３２】
Ａ．１．４．１．    ２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＡ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ
Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．２６。
【０２３３】
Ａ．１．４．２．    ５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、上記のＡ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．２４。
【０２３４】
Ａ．１．４．３．    ５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
表題の化合物を、４−フルオロ−２−メチルベンゼンチオールを用いて、上記のＡ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
【０２３５】
Ａ．１．５．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（４−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＡ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１１。
【０２３６】
Ａ．１．５．１．    ２−（４−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、４−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＡ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ
Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．０９。
【０２３７】
Ａ．１．５．２．    ４−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、４−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、上記のＡ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．０５。
【０２３８】
Ａ．１．５．３．    ４−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
表題の化合物を、５−フルオロ−２−メチルベンゼンチオールを用いて、上記のＡ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｄ：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ；非イオン化。
【０２３９】
Ａ．１．６．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（４−クロロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＡ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．０４。
【０２４０】
Ａ．１．６．１．    ２−（４−クロロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、４−クロロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＡ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１６。
【０２４１】
Ａ．１．６．２．    ４−クロロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、４−クロロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、上記のＡ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．４８。
【０２４２】
Ａ．１．６．３．    ４−クロロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
表題の化合物を、５−クロロ−２−メチルベンゼンチオールを用いて、上記のＡ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｄ：ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ；非イオン化。
【０２４３】
Ａ．１．７．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（６−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（６−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＡ．１．１．に記載の手順に従って製造する
。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．５５。
【０２４４】
Ａ．１．７．１．    ２−（６−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、６−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＡ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ
Ａ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．４８。
【０２４５】
Ａ．１．７．２．    ６−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、６−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、上記のＡ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；非イオン化。
【０２４６】
Ａ．１．７．３．    ６−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
表題の化合物を、３−フルオロ−２−メチルベンゼンチオールを用いて、上記のＡ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．２７。
【０２４７】
Ａ．１．８．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＡ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．０６。
【０２４８】
Ａ．１．８．１．    ２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＡ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１１。
【０２４９】
Ａ．１．８．２．    ４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、上記のＡ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１１。
【０２５０】
Ａ．１．８．３．    ４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
表題の化合物を、５−フルオロ−２−メトキシベンゼンチオールを用いて、上記のＡ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。
【０２５１】
Ａ．１．９．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＡ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．０７。
【０２５２】
Ａ．１．９．１．    ２−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＡ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．１１。
【０２５３】
Ａ．１．９．２．    ４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、上記のＡ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．０９。
【０２５４】
Ａ．１．９．３．    ４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン表題の化合物を、５−クロロ−２−メトキシベンゼンチオールを用いて、上記のＡ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。
【０２５５】
Ａ．１．１０．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（７−クロロ−５−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（７−クロロ−５−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＡ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．０５。
【０２５６】
Ａ．１．１０．１．    ２−（７−クロロ−５−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、７−クロロ−５−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＡ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；非イオン化。
【０２５７】
Ａ．１．１０．２．    ７−クロロ−５−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、７−クロロ−５−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、上記のＡ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。
【０２５８】
Ａ．１．１０．３．    ７−クロロ−５−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
表題の化合物を、２−クロロ−４−フルオロベンゼンチオールを用いて、上記のＡ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。
【０２５９】
Ａ．１．１１．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（４，７−ジクロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（４，７−ジクロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＡ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．００。
【０２６０】
Ａ．１．１１．１．    ２−（４，７−ジクロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、４，７−ジクロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＡ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  
Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．０７。
【０２６１】
Ａ．１．１１．２．    ４，７−ジクロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、４，７−ジクロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、上記のＡ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；非イオン化。
【０２６２】
Ａ．１．１１．３．    ４，７−ジクロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
表題の化合物を、２，５−ジクロロベンゼンチオールを用いて、上記のＡ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；非イオン化。
【０２６３】
Ａ．１．１２．    ３−（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル
３−（２−アミノエチル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル
塩酸塩（４８５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ＴＥＡ（０．８７ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリミジン（３１９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で１５ｈ還流し（９０℃）、次いでＲＴに冷ます。ＤＣＭ及び水を添加し、層を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出し、次いで有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）で精製して、３−（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリルを無色の固体（２５４ｍｇ、４１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．０５。
【０２６４】
Ａ．１．１２．１．    ３−（２−アミノエチル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル  塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−シアノ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）カーバメート（６７２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４．６５ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて４ｈ撹拌する。次いで、ＲＭを減圧下で濃縮乾固し、３−（２−アミノエチル）−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル  塩酸塩を薄緑色の固体（４８５ｍｇ、９６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．１１。
【０２６５】
Ａ．１．１２．２．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−シアノ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）カーバメート
３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（１．５００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、カリウム  （２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（１．４９６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．０３１ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）中に混合したものを、３回脱気する。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５７．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（２５３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で９５℃に一晩加熱する。ＲＭをＲＴに冷ます。水を添加し、ＲＭをＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−シアノ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）カーバメートをオレンジ色の固体（６７２ｍｇ、３９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．１１
。
【０２６６】
Ａ．１．１２．３．    ３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル
３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５．２８ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（７０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、シアヌル酸クロリド（３．９７ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、ＲＭを窒素下で０℃にて１．５ｈ撹拌する。水を添加し、ＲＭをＥｔ２Ｏで３回抽出する。有機層を合わせたものを、水と塩水で続けて洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）で精製して、３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリルをベージュ色の固体（３．４１２ｇ、９０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；非イオン化。
【０２６７】
Ａ．１．１２．４．    ３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５．８７３ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）及びａｎｈ．ＤＭＦ（数滴）をａｎｈ．ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、塩化オキサリル（１．８８ｍＬ、２１．８０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を、窒素下で０℃にて１０ｍｉｎ、次いでＲＴにて２ｈ撹拌する。次いで、ＲＭを０℃に冷却し、水酸化アンモニウムの溶液（２５％ＮＨ３水溶液、１８．８ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＴにて２ｈ撹拌する。次いで、ＤＣＭを減圧下で除き、１０％  ａｑ．ＮａＯＨを水性残渣に添加し、ＲＭをＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものを、水と塩水で続けて洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを茶色の固体（５．２８ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．９９。
【０２６８】
Ａ．１．１２．５．    ３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
メチル  ３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６．１５１ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（４０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて２．５ｈ撹拌する。次いで、有機溶媒を減圧下で除く。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。次いで、水層を１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出物を合わせたものを、水と塩水で続けて洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を茶色の固体（５．８７３ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．９１。
【０２６９】
Ａ．１．１２．６．    メチル  ３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９０ｍＬ、２９．５０ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（７．２９５ｇ、３２．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物に、メチル  ３−アミノ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５．０００ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。ＲＭを、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。次いで、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、メチル  ３−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートをオレンジ色の固体（６．
１５０ｇ、９８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．９７。
【０２７０】
Ａ．１．１２．７．    メチル  ３−アミノ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
２−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（７．０００ｇ、４５．９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２．８０２ｇ、９１．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に混合したものに、メチル  ２−メルカプトアセテート（４．５３ｍＬ、４８．１０ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭを窒素下でＲＴにて１．５ｈ撹拌する。次いで、水を添加し、得られた懸濁液をろ過する。次いで、分離した固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥して、メチル  ３−アミノ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートをベージュ色の固体（１０．２００ｇ、９４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０７。
【０２７１】
Ａ．１．１３．    ３−（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル
３−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル  塩酸塩（６８８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ＴＥＡ（１．１６ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリミジン（４２７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で１６ｈ還流し（９０℃）、次いでＲＴに冷ます。ＤＣＭ及び水を添加し、層を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出し、次いで有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）で精製して、３−（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリルをオレンジ色の固体（３８０ｍｇ、４６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１１。
【０２７２】
Ａ．１．１３．１．    ３−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル  塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）カーバメート（８１９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４．９０ｍＬ、１９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて１５ｈ撹拌する。次いで、ＲＭを減圧下で濃縮乾固し、３−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル  塩酸塩を薄緑色の固体（６８８ｍｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．９６。
【０２７３】
Ａ．１．１３．２．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−シアノ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）カーバメート
３−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（１．６２２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、カリウム  （２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（１．６２４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．４５８ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）中に混合したものを、３回脱気する。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６２．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（２７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で９５℃に１５ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷ます。水を添加し、ＲＭをＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−シアノ−５−フルオ
ロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）カーバメートを黄色の固体（８１８ｍｇ、４４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１２。
【０２７４】
Ａ．１．１３．３．    ３−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル
３−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４．５０８ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、シアヌル酸クロリド（３．７５９ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、ＲＭを窒素下で０℃にて２ｈ撹拌する。水を添加し、ＲＭをＥｔ２Ｏで３回抽出する。有機層を合わせたものを水と塩水で続けて洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）で精製して、３−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリルを無色の固体（３．２４４ｇ、８９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；非イオン化。
【０２７５】
Ａ．１．１３．４．    ３−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
３−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４．２４０ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）及びａｎｈ．ＤＭＦ（数滴）をａｎｈ．ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、塩化オキサリル（１．４０ｍＬ、１６．２０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を、窒素下で０℃にて１０ｍｉｎ、次いでＲＴにて１．５ｈ撹拌する。次いで、ＲＭを０℃に冷却し、水酸化アンモニウムの溶液（２５％ＮＨ３水溶液、１４ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＴにて２ｈ撹拌する。次いで、ＤＣＭを減圧下で除き、水を添加し、得られた懸濁液をろ過する。単離した固体を高真空下でさらに乾燥し、３−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを無色の固体（４．５０８ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．９８。
【０２７６】
Ａ．１．１３．５．    ３−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
メチル  ３−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５．０９３ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（３８．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、有機溶媒を減圧下で除き、水を残渣に添加し、混合物を２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化する。次いでＥｔＯＡｃを添加し、得られた懸濁液をろ過する。単離した固体を高真空下でさらに乾燥し、３−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を無色の固体（４．２４０ｇ、９７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。
【０２７７】
Ａ．１．１３．６．    メチル  ３−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３５ｍＬ、３２．９０ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（８．１４５ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物に、メチル  ３−アミノ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５．６２９ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。ＲＭを、０℃にて１５ｍｉｎ、次いでＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。次いで、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）で精製して、メチル  ３−ブロモ−５−
フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを明黄色の固体（５．０９３ｇ、７２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；非イオン化。
【０２７８】
Ａ．１．１３．７．    メチル  ３−アミノ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
２，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾニトリル（５．０００ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．９３４ｇ、６４．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物に、メチル  ２−メルカプトアセテート（３．０１ｍＬ、３２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したものを滴下する。ＲＭを窒素下で０℃にて３．５ｈ、次いでＲＴにて１．５ｈ撹拌する。水を添加し、得られた懸濁液をろ過する。次いで、分離した固体を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、得られた溶液をａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）で精製して、メチル  ３−アミノ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートを薄黄色の固体（４．９１４ｇ、６４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．０６。
【０２７９】
Ａ．１．１４．    エチル  ４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−エトキシベンゾエート
４，６−ジクロロピリミジン（１．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、エチル  ２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２．１４９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を窒素で脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ＲＭを窒素下で９０℃に１．５ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、ＤＣＭで希釈し、水を添加する。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製して、エチル  ４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−エトキシベンゾエートを無色の固体（７２０ｍｇ、３５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．０１。
【０２８０】
Ａ．１．１４．１．    エチル  ２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
エチル  ４−ブロモ−２−エトキシベンゾエート（１．７９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．４９６ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９３０ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に１７ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、Ｅｔ２Ｏで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１へ）で精製して、エチル  ２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを黄色のオイル（１．８５ｇ、８８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．１３。
【０２８１】
Ａ．１．１４．２．    エチル  ４−ブロモ−２−エトキシベンゾエート
４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（２．００ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸カリウム（２．５４７ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１．４８ｍＬ、１８．４０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを８０℃に１６ｈ加熱する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタン／ＤＣＭ＝３／７からＤＣＭへ）で精製して、エチル  ４−ブロモ−２−エトキシベンゾエートを黄色の固体（１．７９ｇ、７１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．０７。
【０２８２】
Ａ．１．１５．    ３−（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル
３−（２−アミノエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル  塩酸塩（１４８０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、Ｎ２下、４，６−ジクロロピリミジン（１０９４ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．９８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを９０℃にて一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ＤＣＭ及び水を添加し、相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、フェーズ・セパレーター（ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ）上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ、１００：０から２０：８０へ）で精製して、表題の化合物を明オレンジ色の粉末（８２８ｍｇ、４３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．０９。
【０２８３】
Ａ．１．１５．１．    ３−（２−アミノエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル  塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）カーバメートを用いて、Ａ．１．１２．１．に記載の手順に従い、表題の化合物を黄色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．２１。
【０２８４】
Ａ．１．１５．２．    ３−（２−アミノエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル  塩酸塩
３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリルとカリウム  ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［２−（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カーバメートを用いて、Ａ．１．１２．２．に記載の手順に従い、表題の化合物を黄色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；非イオン化。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．０９（ｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝３３．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。
【０２８５】
Ａ．２．    式（Ａ１）の置換２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン誘導体［Ｘ＝Ｓ］の合成
Ａ．２．１．    ２−（２−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン
２−（２−（２−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁したものに、ＲＴにて、ヒドラジン水和物（５０−６０％ヒドラジン、０．３９ｍＬ）を添加し、混合物を窒素下で５０℃に２ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンに相当する沈殿物をろ過により分離する。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、得られた固体をＤＣＭ中で粉砕する。次いで、不均質な混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、２−（２−ブロモ−５−フルオロ−７−
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミンを黄色の固体（２００ｍｇ、８７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．００。
【０２８６】
Ａ．２．１．１．    ２−（２−（２−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−（２−（５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３４４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解したものを滴下する。ＲＭを窒素下で７０℃に１．５ｈ加熱する。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の２回目の添加を行い、混合物を７０℃に１ｈさらに加熱する。ＲＭをＲＴに冷ます。次いで、水とＥｔ２Ｏを添加し、得られた沈殿物をろ過して、２−（２−（２−ブロモ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色の固体として得、それを高真空下でさらに乾燥する（３３５ｍｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；非イオン化。
【０２８７】
Ａ．２．１．２．    ２−（２−（５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−（５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−オール（５．５４ｇ、２６．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、トリフェニルホスフィン（１０．３６ｇ、３９．４９ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（５．８７ｇ、３９．８９）を連続的に添加する。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート（４．９８ｍＬ、２７．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものを滴下し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１．５ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮乾固する。得られた固体をＥｔＯＡｃ中で粉砕し、ろ過し、ＥｔＯＨ中で０．５ｈ撹拌する。その後のろ過により、２−（２−（５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色の固体として得、それを高真空下でさらに乾燥する（７．４３ｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；非イオン化。
【０２８８】
Ａ．２．１．３．    ２−（５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−オール
エチル  ２−（５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アセテート（６．８８ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．トルエン（８０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、８１．８ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で−７８℃にて５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで、０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて１５ｍｉｎ続け、冷却したＲＭを、水（７５ｍＬ）及び１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ＤＣＭ）で精製して、２−（５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−オールを黄色のオイル（５．５４ｇ、９７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；非イオン化。
【０２８９】
Ａ．２．１．４．    エチル  ２−（５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アセテート
５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン（９．２１ｇ、５０．５４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．トルエン（２５０ｍＬ）中に溶解したものに、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１７．６１ｇ、５０．５４ｍｍｏｌ）を添加
し、ＲＭを、窒素下で還流しながら２１ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、減圧下で濃縮乾固する。ＤＣＭを添加し、得られた沈殿物をろ過により分離する。次いで、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＦＣ（ヘプタン／ＤＣＭ＝９／１からＤＣＭへ）で精製して、エチル  ２−（５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アセテートを薄オレンジ色の固体（６．８８ｇ、５４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。
【０２９０】
Ａ．２．１．５．    ５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン
２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオ）酢酸（１３．３７ｇ、６６．７７ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、塩化オキサリル（１１．８０ｍＬ、１３３．８７ｍｍｏｌ）及びａｎｈ．ＤＭＦ（５滴）を滴下する。混合物をＲＴに温まるようにし、窒素下でＲＴにて２０ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、ＲＭを減圧下で濃縮乾固し、残渣をａｎｈ．ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解する。得られた溶液を、塩化アルミニウム（１３．４９ｇ、１０１．１６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁した、冷却した（０℃）懸濁液に滴下し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。次いで、冷却した（０℃）ＲＭをアイスで注意深く処理し、ＲＴに温まるようにする。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。次いで有機層を合わせたものをａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタン／ＤＣＭ＝９／１からＤＣＭへ）で精製して、５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オンをオレンジ色〜茶色の固体（９．２１ｇ、７６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；非イオン化。
【０２９１】
Ａ．２．１．６．    ２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオ）酢酸
エチル  ２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオ）アセテート（１５．２５ｇ、６６．８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（８７．０ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液をＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌する。次いで、冷却した（０℃）ＲＭを１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化する。次いで、ＥｔＯＨを減圧下で除き、ＤＣＭを添加し、層を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオ）酢酸を薄黄色の固体（１３．８９ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；非イオン化。
【０２９２】
Ａ．２．１．７．    エチル  ２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオ）アセテート
４−フルオロ−２−メチルベンゼンチオール（１０．００ｇ、６６．８０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸カリウム（１０．１５ｇ、７３．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．５５５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（８．７２ｍＬ、７３．５０ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。ＲＭを窒素下で８０℃に１ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、次いで水を添加し、この混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、エチル  ２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チオ）アセテートを黄色のオイル（１６．５９ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；非イオン化。
【０２９３】
Ａ．２．２．    ２−（２−クロロ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、２−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを用いて、上記のＡ．２．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９７。
【０２９４】
Ａ．２．２．１．    ２−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−（２−（５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ；Ａ．２．１．２．に記載の製造）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−クロロスクシンイミド（８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に溶解したものを滴下する。ＲＭを窒素下で７０℃に１．５ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷ます。次いで水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏでさらに抽出し、有機層を合わせたものをａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた固体をＥｔＯＨ中で粉砕し、ろ過して、２−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを無色の固体として得、それを高真空下でさらに乾燥する（１７４ｍｇ、定量的）。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；非イオン化。
【０２９５】
Ｂ    ベンゾフラン誘導体の前駆体及び中間体の製造
Ｂ．１．    式（Ａ３）のハロゲン化ピリミジン誘導体［Ｘ＝Ｏ］の合成
Ｂ．１．１．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（７−クロロ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
２−（７−クロロ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミン（４．９０ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（９０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ＴＥＡ（１１．５ｍＬ、８２．６２ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリミジン（４．２７ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で１ｈ還流し（９０℃）、次いでＲＴに冷ます。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）を添加し、層を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出し、次いで有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製して、６−クロロ−Ｎ−（２−（７−クロロ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（３．５７ｇ、４７％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．９４。
【０２９６】
Ｂ．１．１．１．    ２−（７−クロロ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミン
７−クロロ−２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒド（４．７８ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）をニトロメタン（１１５ｍＬ）中に溶解したものに、モレキュラーシーブ（４オングストローム、０．７４ｇ）、ブチルアミン（０．２９０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２８７ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。ＲＭを窒素下で９５℃に２ｈ加熱する。次いで、ＲＭをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、７−クロロ−２−メチル−３−（２−ニトロビニル）ベンゾフランを茶色の固体（５．８４ｇ）として得、それをさらに精製せずにその後の還元において使用する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；非イオン化。
【０２９７】
水素化チリウムアルミニウム（ＴＨＦ中２Ｍ、４２．４ｍＬ、８４．８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、７−クロロ−２−メチル−３−（２−ニトロビニル）ベンゾフラン（５．８４ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解したものを滴下する。次いで、混合物を窒素下で還流（８０℃）しながら０．５ｈ加熱する。冷却した（０℃）ＲＭを、水（３．２ｍＬ）、１５％  ａｑ．ＮａＯＨ（３．２ｍＬ）及び水（９．６ｍＬ）で連続的に処理する。次
いで、得られた不均質な混合物をろ過し、分離した固体をＥｔ２Ｏで洗浄する。ろ液の層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、２−（７−クロロ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミンを茶色のオイル（４．９０ｇ、９５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．０８。
【０２９８】
Ｂ．１．１．２．    ７−クロロ−２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒド
７−クロロ−２−メチルベンゾフラン（４．４２ｇ、２６．５２ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（５５ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、塩化スズ（ＩＶ）（６．２２ｍＬ、５３．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を窒素下で０℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、ジクロロメチル  メチル  エーテル（２．９４ｍＬ、３２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて１．５ｈ撹拌する。次いで、得られたＲＭを氷水（２００ｍＬ）上に注ぎ、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加する。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタン／ＤＣＭ＝９／１からヘプタン／ＤＣＭ＝１／１へ）で精製して、７−クロロ−２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒドを黄色の固体（４．７８ｇ、９３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；非イオン化。
【０２９９】
Ｂ．１．１．３．    ７−クロロ−２−メチルベンゾフラン
３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、エチル  ２−ブロモプロパノエート（４．５２ｍＬ、３４．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５８ｇ、３３．１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２６２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。ＲＭを窒素下で８０℃に４０ｍｉｎ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷ます。水（１００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、エチル  ２−（２−クロロ−６−ホルミルフェノキシ）プロパノエートを明茶色のオイル（８．２０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．９９。
【０３００】
エチル  ２−（２−クロロ−６−ホルミルフェノキシ）プロパノエート（８．２０ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下で５０℃に１ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（３６ｍＬ）で処理する。ＭｅＯＨを減圧下で除き、残った水性混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、２−（２−クロロ−６−ホルミルフェノキシ）プロパン酸を明黄色の固体（７．３０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．９３。
【０３０１】
２−（２−クロロ−６−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（７．３０ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３９ｍＬ、４１２ｍｍｏｌ）中に混合したものを、ＲＴにて、酢酸ナトリウム（８．１４ｇ、９９．２３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、窒素下で還流（１５０℃）しながら１４ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で処理する。ＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタン）で精製して、７−クロロ−２−メチルベンゾフランを黄色のオイル（４．４３ｇ、８３％）として得
る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；非イオン化。
【０３０２】
Ｂ．１．２．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＢ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０６。
【０３０３】
Ｂ．１．２．１．    ２−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミン表題の化合物を、２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．２７。
【０３０４】
Ｂ．１．３．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾフラン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＢ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０６。
【０３０５】
Ｂ．１．３．１．    ２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾフラン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．１４。
【０３０６】
Ｂ．１．３．２．    ５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾフラン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾフランを用いて、上記のＢ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；非イオン化。
【０３０７】
Ｂ．１．３．３．    ５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾフラン
表題の化合物を、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；非イオン化。
【０３０８】
Ｂ．１．４．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（２−エチル−５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（２−エチル−５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＢ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．９７。
【０３０９】
Ｂ．１．４．１．    ２−（２−エチル−５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、２−エチル−５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．０６。
【０３１０】
Ｂ．１．４．２．    ２−エチル−５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、２−エチル−５−フルオロ−７−メチルベンゾフランを用いて、上記のＢ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；非イオン化。
【０３１１】
Ｂ．１．４．３．    ２−エチル−５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン
表題の化合物を、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドとメチル
２−ブロモブタノエートを用いて、上記のＢ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
【０３１２】
Ｂ．１．５．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（５−クロロ−２，７−ジメチルベンゾフラン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（５−クロロ−２，７−ジメチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＢ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ
Ａ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１８。
【０３１３】
Ｂ．１．５．１．    ２−（５−クロロ−２，７−ジメチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、５−クロロ−２，７−ジメチルベンゾフラン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．６９。
【０３１４】
Ｂ．１．５．２．    ５−クロロ−２，７−ジメチルベンゾフラン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、５−クロロ−２，７−ジメチルベンゾフランを用いて、上記のＢ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；非イオン化。
【０３１５】
Ｂ．１．５．３．    ５−クロロ−２，７−ジメチルベンゾフラン
表題の化合物を、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；非イオン化。
【０３１６】
Ｂ．１．６．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（５，７−ジクロロ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（５，７−ジクロロ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＢ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ
Ａ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．９９。
【０３１７】
Ｂ．１．６．１．    ２−（５，７−ジクロロ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、５，７−ジクロロ−２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；非イオン化。
【０３１８】
Ｂ．１．６．２．    ５，７−ジクロロ−２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、５，７−ジクロロ−２−メチルベンゾフランを用いて、上記のＢ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；非イオン化。
【０３１９】
Ｂ．１．６．３．    ５，７−ジクロロ−２−メチルベンゾフラン
表題の化合物を、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
【０３２０】
Ｂ．１．７．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＢ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１０。
【０３２１】
Ｂ．１．７．１．    ２−（５−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、５−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１７。
【０３２２】
Ｂ．１．７．２．    ５−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、５−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフランを用いて、上記のＢ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．０１。
【０３２３】
Ｂ．１．７．３．    ５−クロロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン
表題の化合物を、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；非イオン化。
【０３２４】
Ｂ．１．８．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＢ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．９５。
【０３２５】
Ｂ．１．８．１．    ２−（４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．０２。
【０３２６】
Ｂ．１．８．２．    ４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフランを用いて、上記のＢ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０６。
【０３２７】
Ｂ．１．８．３．    ４，５−ジフルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン
表題の化合物を、２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；非イオン化。
【０３２８】
Ｂ．１．８．４．    ２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
２，３−ジフルオロ−５，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１．１４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、三塩化ホウ素の溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを窒素下で−７８℃にて１０ｍｉｎ、次いでＲＴにて１６ｈさらに撹拌する。ＲＭを冷却し（０℃）、水（１０ｍＬ）で注意深く処理し、ＲＴにて１．５ｈ撹拌する。水及びＤＣＭを添加し、層を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを黄色の固体（０．９７ｇ、９１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；非イオン化。
【０３２９】
Ｂ．１．８．５．    ２，３−ジフルオロ−５，６−ジメトキシベンズアルデヒド
１，２−ジフルオロ−４，５−ジメトキシベンゼン（１．００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２．５３ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを窒素下で−７８℃にて１ｈさらに撹拌する。次いで、Ａｎｈ．ＤＭＦ（０．６６７ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を先の混合物に滴下し、撹拌を−７８℃にて３ｈ続ける。ＲＭをｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で注意深く処理する。次いで、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、２，３−ジフルオロ−５，６−ジメトキシベンズアルデヒドを黄色の固体（１．１４ｇ、９８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．１０。
【０３３０】
Ｂ．１．９．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題の化合物を、２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記のＢ．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．９３。
【０３３１】
Ｂ．１．９．１．    ２−（４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）エタン−１−アミン
表題の化合物を、４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．９０。
【０３３２】
Ｂ．１．９．２．    ４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒド
表題の化合物を、４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフランを用いて、上記のＢ．１．１．２．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；非イオン化。
【０３３３】
Ｂ．１．９．３．    ４−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン
表題の化合物を、６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて、上記のＢ．１．１．３．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；非イオン化。
【０３３４】
Ｂ．１．９．４．    ６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
表題の化合物を、６−フルオロ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒドを用いて、上記のＢ．１．８．４．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；非イオン化。
【０３３５】
Ｂ．１．９．５．    ６−フルオロ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド
表題の化合物を、４−フルオロ−１，２−ジメトキシベンゼンを用いて、上記のＢ．１．８．５．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．２３。
【０３３６】
Ｃ    式（Ａ４）のボロン酸誘導体の合成
Ｃ．１．１．    ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸
リチウム  ジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘキサン中２．０Ｍ、２．５３ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を、３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸（３３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解したものに、−７８℃にて滴下する。ＲＭを、−７８℃にて３０ｍｉｎ、次いで０℃にて１０ｍｉｎ撹拌する。−７８℃に戻し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７７１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものを滴下し、ＲＭをゆっくりと一晩ＲＴに温まるようにする。０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除く。粗生成物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：０から１９：１へ）で精製して、表題の化合物を明オレンジ色の固体（４４３ｍｇ、８２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；非イオン化。
【０３３７】
Ｃ．１．１．１．    ３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸
３−（トリフルオロメチル）チオフェン（０．４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した−７８℃の溶液に、ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．３８Ｍ、２．９３ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを３０ｍｉｎ撹拌する。次いで、ＲＭを過剰量の新たに破砕したドライアイス二酸化炭素上に注ぐ。ＲＭがＲＴに戻り次第、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＜３になるまで添加し、混合物をＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、表題の化合物を薄黄色の固体（０．７２ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；非イオン化。
【０３３８】
Ｃ．１．２．    ３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸
表題の化合物を、３−エトキシチオフェン−２−カルボン酸を用いて、Ｃ．１．１．の合成に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．０７（ＬＣ−ＭＳカラム上におけるピナコールエステルの加水分解によるボロン酸）。
【０３３９】
Ｃ．１．３．    ５−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール
２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、アジドトリブチルスズ（ＩＶ）（０．７６８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）及び乾燥トルエン（４ｍＬ）の混合物を、ＭＷ照射下、１８０℃にて１ｈ加熱する。混合物をＲＴに冷却し、０．１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１００：０から１０：９０への勾配で溶出するＦＣで精製する。このようにして、表題の化合物を白色の固体（１３５ｍｇ、２３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．１４。
【０３４０】
Ｃ．１．３．１．    ２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．５０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）及びヨードエタン（０．５９６ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）中に溶解したものを、１２０℃にて３０ｍｉｎ加熱する。ＲＭをＲＴに冷却し、ＤＣＭと１Ｎ  ＮａＨＣＯ３の間で分画する。水層をＤＣＭで再抽出し、有機物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。このようにして、表題の化合物をベージュ色の固体（１．３１ｇ、７８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋＝３１５．１０。
【０３４１】
Ｃ．１．４．    ２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３５５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０４７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン  ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを１００℃にて１７ｈ撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（ｘ２）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ＤＣＭで溶出するＦＣで精製して、表題の化合物をオレンジ色の固体（８４６ｍｇ、７６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１１。
【０３４２】
上記Ｃ．１．４．の合成について記載した方法に従って、下記のボロン酸誘導体を、対応するハロゲン化物を出発物質として合成する（表３参照。）。
【０３４３】
【表３】
2020520357.tif 000057
Ｃ．１．９．    ２−フルオロ−６−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
表題の化合物を、４−ブロモ−２−フルオロ−６−プロピル安息香酸を出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｅ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝３０７．１１。
【０３４４】
Ｃ．１．９．１．    ４−ブロモ−２−フルオロ−６−プロピル安息香酸
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、３０ｍｉｎにわたって、ｎ−プロピルマグネ
シウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ、２１．６ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭをＲＴになるようにし、１７ｈ撹拌し、次いで、０℃にて、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で注意深くクエンチする。５ｍｉｎ撹拌した後、溶媒を減圧下で除く。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌの間で分画する。水相をＥｔＯＡｃで再抽出する（２ｘ）。有機相を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から７０：３０へ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（４．４５ｇ、８１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；非イオン化。
【０３４５】
Ｃ．１．１０．    ２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸
エチル  ２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセテート（１．２８５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解したものを、１０％ＮａＯＨ（７．６４ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加して、酸性ｐＨ（＜１）にする。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。得られた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物をオレンジ色のペーストとして得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１２。
【０３４６】
Ｃ．１．１０．１．    エチル  ２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセテート
２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３．４７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものを、炭酸セシウム（６．１０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．４８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）で連続的に処理する。ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出する（ｘ３）。次いで、有機層を合わせたものを、水（ｘ２）と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、純粋な生成物を無色のオイル（１．４６ｇ、７７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１８。
【０３４７】
Ｃ．１．１１．    （２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）グリシン
メチル  （２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）グリシネート（２０７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（５ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を茶色のオイル（０．１５１ｇ、７８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．０７。
【０３４８】
Ｃ．１．１１．１．    メチル  （２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）グリシネート
表題の化合物を、メチル  （４−ブロモ−２−エトキシフェニル）グリシネートを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２８。
【０３４９】
Ｃ．１．１１．２．    メチル  （４−ブロモ−２−エトキシフェニル）グリシネート４−ブロモ−２−エトキシアニリン（０．６０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＤｉＰＥＡ（０．６７３ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）、次いで
ブロモ酢酸メチル（０．２７５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、マイクロ波装置内で９０℃にて１ｈ撹拌する。ＤＭＦを高真空下で蒸発させ、残渣を、１：０から１７：３へのＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣにより精製して、表題の化合物を暗赤色のオイル（０．７１ｇ、９４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０８。
【０３５０】
Ｃ．１．１２．    ３−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
表題の化合物を、３−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．０６。
【０３５１】
Ｃ．１．１２．１．    ３−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
４−ブロモ−２−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１．３９５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．３１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２３ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解したものを、９０℃にて４ｈ３０ｍｉｎ撹拌する。ＲＴになり次第、１Ｍ  ＨＣｌを添加し、それにより生成物が沈殿した。ジオキサンをＮ２気流により部分的に蒸発させた後、真空下で固体をろ過し、水で洗浄する。表題の化合物を白色の固体（１．３７５ｇ、９０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝３２５．８９。
【０３５２】
Ｃ．１．１２．２．    ４−ブロモ−２−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
４−ブロモ−２−エトキシベンゾニトリル（１．５０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（９１３ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．３６５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を水（１．３２ｍＬ）とＥｔＯＨ（２６．６ｍＬ）中に懸濁したものを、封止したチューブ内で９０℃にて３ｈ撹拌する。ＲＴになり次第、水を添加し、それによりＲＭから生成物が沈殿した。水及びいくらかのＥｔ２Ｏで洗浄しながら、固体を高真空下でろ過する。このようにして、純粋な表題化合物（９４７ｍｇ）の最初の収量を白色の固体として得る。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出する。次いで、有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ５：５）により精製して、純粋な表題化合物の別の収量を白色の固体（４４８ｍｇ）として得、沈殿から得られた最初のバッチを合わせる。表題の化合物を白色の固体（１．３９５ｇ、８３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．０３。
【０３５３】
Ｃ．１．１３．    ３−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸
表題の化合物を、３−（４−ブロモ−２−エトキシフェノキシ）プロパン酸を出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｅ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝３３５．１８。
【０３５４】
Ｃ．１．１３．１．    ３−（４−ブロモ−２−エトキシフェノキシ）プロパン酸
ＭＷバイアルに、４−ブロモ−２−エトキシフェノール（１３００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、３２％ＮａＯＨ（１．３３２ｍＬ、１４．３８ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロピオン酸（６７４ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を仕込む。それを封止し、高エネルギーレベルで１２０℃にて４０ｍｉｎ照射する。ＲＭを水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨをｐＨ９に下げ、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、塩基性水層をｐＨ２
に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出物を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、表題の化合物を白色の粉末（０．４４８ｇ、５６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１０。
【０３５５】
Ｃ．１．１４．    メチル  （Ｅ）−３−（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）アクリレート
表題の化合物を、メチル  （Ｅ）−３−（３−エトキシチオフェン−２−イル）アクリレートを出発物質として、Ｃ．１．１について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ
Ａ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．１４。
【０３５６】
Ｃ．１．１４．１．    メチル  （Ｅ）−３−（３−エトキシチオフェン−２−イル）アクリレート
３−エトキシチオフェン−２−カルバルデヒド（２．９０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（３．０７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７．３０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に懸濁したものを、ＲＴにて５ｈ撹拌する。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。次いで、それをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。粗製物をＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、表題の化合物を暗オレンジ色のオイル（２．９ｇ、１００％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝１９８．２６。
【０３５７】
Ｃ．１．１５．    ３−（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）プロパン酸
メチル  （Ｅ）−３−（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）アクリレート［Ｃ．１．１４．］（２５０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｄ／Ｃ  ５％含水（５０ｍｇ）を添加する。次いで、容器をＮ２で不活化（ｉｎｅｒｔｉｚｅｄ）し、Ｈ２でフラッシュする。混合物をオートクレーヴ内に置き、それを、４ＢａｒのＨ２下でＲＴにて一晩、次いで４ｂａｒのＨ２下で５０℃にて１日撹拌する。Ｗｈａｔｍａｎフィルタ上でろ過後、１０％ＮａＯＨ（１．１８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、それをｐＨ＜１になるまで２Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を暗黄色のオイル（２８７ｍｇ、７４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．０９。
【０３５８】
Ｃ．１．１６．    メチル  ２−（３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセテート
メチル  ２−（３−エトキシチオフェン−２−イル）アセテート（８１５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２８．９ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（２６．８ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９．３ｍＬ）中に懸濁したものを、窒素気流で１５ｍｉｎ脱気し、次いで８０にて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ９：１へ）により精製して、表題の化合物を無色のオイルとして得、それは自然に結晶化した。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１４。
【０３５９】
Ｃ．１．１６．１．    メチル  ２−（３−エトキシチオフェン−２−イル）アセテー
ト
安息香酸銀（１８００ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を、２−ジアゾ−１−（３−エトキシチオフェン−２−イル）エタン−１−オン（２０２５ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５２．７ｍＬ）中に溶解したものに少しずつ添加し、ＲＭをＲＴにて２ｈ撹拌する。次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ上でろ過する。ろ液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、そして塩水で１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５へ）により精製して、表題の化合物を明黄色のオイル（８１７ｍｇ、４０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．１４。
【０３６０】
Ｃ．１．１６．２．    ２−ジアゾ−１−（３−エトキシチオフェン−２−イル）エタン−１−オン
３−エトキシチオフェン−２−カルボン酸（２５００ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解したものを、塩化チオニル（１．５６ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）で滴下処理する。ＲＭをＲＴにて一晩撹拌し、次いでそれを真空下で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中に溶解する。ＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃に冷却する。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ溶液、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭをＲＴにて２日間撹拌する。次いで、それを、気泡が観察されなくなるまで、ＡｃＯＨの滴下により注意深くクエンチする。次いで、ＲＭを濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画する。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  ８：２へ）により精製して、表題の化合物を濃い黄色の固体（２．０２８ｇ、７３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．１５。
【０３６１】
Ｃ．１．１７．    エチル  ２−（（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−２−オキソアセテート
表題の化合物を、エチル  ２−（（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）アミノ）−２−オキソアセテートを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２１。
【０３６２】
Ｃ．１．１７．１．    エチル  ２−（（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）アミノ）−２−オキソアセテート
４−ブロモ−２−エトキシアニリン（１．１０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（０．７４８ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加する。ＲＭを０℃に冷却し、エチル  塩化オキサリル（０．６１ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭを０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＲＴに温まるようにし、３０ｍｉｎ撹拌する。ＲＭを酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画する。２層を分離し、有機層を、水、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除き、表題の化合物を茶色の固体（１．５２ｇ、９９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝３１６．０４。
【０３６３】
Ｃ．１．１８．    ２−ブトキシ−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
表題の化合物を、４−ブロモ−２−ブトキシ−６−フルオロ安息香酸を出発物質として、Ｃ．２．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２１。
【０３６４】
Ｃ．１．１８．１．    ４−ブロモ−２−ブトキシ−６−フルオロ安息香酸
メチル  ４−ブロモ−２−ブトキシ−６−フルオロベンゾエート（１２４６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解する。３２％ＮａＯＨ（１．８２ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを６０℃まで１ｈ加熱する。次いで、それをＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加して、酸性ｐＨ（＜２）にする。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。得られた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｅ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２９０．８９。
【０３６５】
Ｃ．１．１８．２．    メチル  ４−ブロモ−２−ブトキシ−６−フルオロベンゾエート
メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾエート（１．００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、次いで１−ヨードブタン（０．６８５ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを、ＭＷ中で１２０℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭと水の間で分画する。水層をＤＣＭで再抽出し、有機物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。ＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  １：０から１９：１へ）で精製して、表題の化合物を無色のオイル（１．２４ｇ、９９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．８４。
【０３６６】
Ｃ．１．１９．    プロピル  ２−（プロピルチオ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題の化合物を、プロピル  ４−ブロモ−２−（プロピルチオ）ベンゾエートを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．０４。
【０３６７】
Ｃ．１．１９．１．    プロピル  ４−ブロモ−２−（プロピルチオ）ベンゾエート
ヨウ化プロピル（１．５１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−スルファニル安息香酸（１．５０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．１８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に滴下する。ＲＭを、０℃にて１５ｍｉｎ、次いでＲＴにて１６ｈ撹拌する。ＲＭを水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃを添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘプタンで溶出するＦＣで精製して、表題の化合物を薄黄色の固体（１．６６ｇ、８６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；非イオン化。
【０３６８】
Ｃ．１．２０．    イソプロピル  ２−（イソプロピルチオ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題の化合物を、イソプロピル  ４−ブロモ−２−（イソプロピルチオ）ベンゾエートを出発物質として、Ｃ．１．４について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２１。
【０３６９】
Ｃ．１．２０．１．    イソプロピル  ４−ブロモ−２−（イソプロピルチオ）ベンゾエート
表題の化合物を、ヨウ化イソプロピルを用いて、Ｃ．１．１９．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；非イオン化。
【０３７０】
Ｃ．１．２１．    シクロブチル  ２−（シクロブチルチオ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題の化合物を、シクロブチル  ４−ブロモ−２−（シクロブチルチオ）ベンゾエートを
出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．２６。
【０３７１】
Ｃ．１．２１．１．    シクロブチル  ４−ブロモ−２−（シクロブチルチオ）ベンゾエート
表題の化合物を、ブロモシクロブタンを用いて、Ｃ．１．１９．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；非イオン化。
【０３７２】
Ｃ．１．２２．    メチル  ２−エトキシ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題の化合物を、４−ブロモ−２−エトキシ−６−メチル安息香酸を出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．１６。
【０３７３】
Ｃ．１．２２．１．    メチル  ４−ブロモ−２−エトキシ−６−メチルベンゾエートメチル  ４−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾエート（６００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９９４ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．４３５ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて３ｈ撹拌する。ＲＴに冷め次第、水を添加し、ＲＭをＥｔ２Ｏで抽出する。有機層を水と塩水で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７／３）で精製して、表題の化合物を黄色のオイル（５９５ｍｇ、８９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．０５。
【０３７４】
Ｃ．１．２３．    メチル  ２−（シクロペンチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題の化合物を、メチル  ５−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）ベンゾエートを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１５。
【０３７５】
Ｃ．１．２３．１．    メチル  ５−ブロモ−２−（シクロペンチルオキシ）ベンゾエート
メチル  ４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（２．００ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ブロモシクロブタン（１．０１ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを８０℃にて１９ｈ撹拌し、ＲＴに冷却し、水とＥｔ２Ｏの間で分画する。有機層を合わせ、さらに水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固する。粗生成物を、ヘプタン／ＤＣＭ（１００：０から４０：６０へ）で溶出するＦＣで精製して、生成物を無色のオイル（１．８８ｇ、７５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．８９。
【０３７６】
Ｃ．１．２４．    メチル  ２−フルオロ−６−（メチルチオ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題の化合物を、メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）ベンゾエートを用いて、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１１。
【０３７７】
Ｃ．１．２４．１．    メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）ベンゾエート
ヨードメタン（０．１１３ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）安息香酸（５００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４９２
ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて滴下する。ＲＭを、０℃にて１５ｍｉｎ、次いでＲＴにて１ｈ撹拌する。それを水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃを添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、ヘプタンで溶出するＦＣで精製して、表題の化合物を無色のオイル（１７３ｍｇ、４１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；非イオン化。
【０３７８】
Ｃ．１．２４．２．    ４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）安息香酸
新たに粉末化した水酸化ナトリウム（３９７ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に懸濁したものに、０℃にて、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（２．００ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、ＲＭを０℃にて１０ｍｉｎ撹拌する。ナトリウムチオメトキシド（７３２ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られたＲＭをＲＴに温まるようにし、２ｈ撹拌する。それを２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を定量的に黄色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；非イオン化。
【０３７９】
Ｃ．１．２５．    メチル  ２−クロロ−６−（メチルチオ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題の化合物を、メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）ベンゾエートを用いて、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１４。
【０３８０】
Ｃ．１．２５．１．    メチル  ４−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルチオ）ベンゾエート
表題の化合物を、４−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルチオ）安息香酸を用いて、Ｃ．１．２４．１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；非イオン化。
【０３８１】
Ｃ．１．２５．２．    ４−ブロモ−２−クロロ−６−（メチルチオ）安息香酸
表題の化合物を、４−ブロモ−２−フルオロ−６−クロロ安息香酸を用いて、Ｃ．１．２４．２．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；非イオン化。
【０３８２】
Ｃ．１．２６．    ５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−［１，２，４−］オキサジアゾール−３−オール
表題の化合物を、５−（４−ブロモフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−オールを用いて、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．１０。
【０３８３】
Ｃ．１．２７．    メチル  ２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題の化合物を、メチル  ４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾエートを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２６。
【０３８４】
Ｃ．１．２７．１．    メチル  ４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート
ＮａＨ（１０１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、メチル  ４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に少
しずつ添加する。ＲＭを０℃にて数分間撹拌し、次いで２−ブロモエタノール（０．２３５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを９０℃にて２ｈ４５撹拌し、次いでＲＴに冷却する。水をＲＭに添加し、それをＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０から６：４へ）により精製して、表題の化合物を無色のオイル（３５８ｍｇ、６２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．１４。
【０３８５】
Ｃ．１．２８．    ７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−５−オン
表題の化合物を、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−５−オンを出発物質として、Ｃ．１．１６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．４１（ＬＣ−ＭＳ分析中のピナコールエステルの開裂によるボロン酸の質量）。
【０３８６】
Ｃ．１．２８．１．    ２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジオキセピン−５−オン
ＭＷバイアルに、Ｋ２ＣＯ３（６２３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、メチル  ３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を仕込む。ＲＭを数分間撹拌し、次いで２−ブロモエタノール（０．１４６ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をし、ＭＷ照射下で１００℃にて２ｈ加熱する。２−ブロモエタノール（０．０３１９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを加熱条件下で９０℃にて一晩撹拌する。ＲＴになり次第、水を添加し、ＲＭをＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を茶色がかった固体（３３８ｍｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．９４。
【０３８７】
Ｃ．１．２９．    メチル  ２−シクロブトキシ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
メチル  ４−ブロモ−２−シクロブトキシ−３−フルオロベンゾエート（４３５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５４７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に１４ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、Ｅｔ２Ｏで洗浄しながら、ｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）で精製して、メチル
２−シクロブトキシ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを薄黄色の固体（２３５ｍｇ、４７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．２７。
【０３８８】
Ｃ．１．２９．１．    メチル  ４−ブロモ−２−シクロブトキシ−３−フルオロベンゾエート
メチル  ４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（５５３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（１．０８５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。次いで、混合物をブロモシクロブタン（０．２３５ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）で処理し
、ＲＭを８０℃に１６ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、次いで、水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタン／ＤＣＭ＝２／１）で精製して、メチル  ４−ブロモ−２−シクロブトキシ−３−フルオロベンゾエートを薄黄色のオイル（４３５ｍｇ、６５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；非イオン化。
【０３８９】
Ｃ．１．２９．２．    メチル  ４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート
４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（８００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、重炭酸カリウム（４０９ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて５ｍｉｎ撹拌する。次いで、混合物をヨードメタン（０．３１８ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを４０℃に１．５ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、メチル  ４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（５５３ｍｇ、６５％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；非イオン化。
【０３９０】
Ｃ．１．３０．    メチル  ２−シクロブトキシ−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題の化合物を、メチル  ４−ブロモ−２−シクロブトキシ−６−フルオロベンゾエートを用いて、上記のＣ．１．２９．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１８。
【０３９１】
Ｃ．１．３０．１．    メチル  ４−ブロモ−２−シクロブトキシ−６−フルオロベンゾエート
表題の化合物を、メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾエートを用いて、上記のＣ．１．２９．１．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
【０３９２】
Ｃ．１．３１．    オキセタン−３−イル  ２−（オキセタン−３−イルチオ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題の化合物を、オキセタン−３−イル  ４−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルチオ）ベンゾエートを用いて、上記のＣ．１．４．に記載の手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２０。
【０３９３】
Ｃ．１．３１．１．    オキセタン−３−イル  ４−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルチオ）ベンゾエート
４−ブロモ−２−メルカプト安息香酸（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物に、炭酸セシウム（１．３９４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。次いで、冷却した（０℃）混合物を、３−ブロモオキセタン（８５５ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを８５℃に１６ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、次いで水とＥｔＯＡｃを添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタンからｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテルへ）で精製して、オキセタン−３−イル  ４−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルチオ）ベンゾエートを薄オレンジ色の固体（２２９ｍｇ、３３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４
．９８。
【０３９４】
Ｃ．１．３２．    エチル  ２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキソアセテート
表題の化合物を、エチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−２−オキソアセテートを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．１９。
【０３９５】
Ｃ．１．３２．１．    エチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）−２−オキソアセテート
２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ酢酸（１．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６０５ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ヨードエタン（０．７９９ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを５０℃にて２日間撹拌する。Ｋ２ＣＯ３（１．６０５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．７９９ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを６０℃にて２０ｈ撹拌する。ＲＭをろ過し、ＤＣＭでリンスし、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １：０から４：１へ）で精製して、表題の化合物をベージュ色の固体（０．９２１ｇ、７９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．０３。
【０３９６】
Ｃ．１．３３．    ３−エトキシ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
３−エトキシ−４−（トリブチルスタニル）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（３３５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）と４−ヨードフェニルボロン酸、ピナコールエステル（２９８ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２を５ｍｉｎ通気しながら、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解する。トランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６．７ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１５．４ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて３ｈ撹拌し、次いでマイクログラスフィルター上でろ過し、真空下で濃縮し、ＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０から８０：２０へ）により精製して、表題の化合物を黄色の固体（１２７ｍｇ、４８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝３７０．０７。
【０３９７】
Ｃ．１．３４．    ２−（２−プロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸
プロピル  ２−（２−プロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（３０８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＯＨ（１０％水溶液、３．４ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。ＥｔＯＨを真空下で除く。得られた塩基性水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３−４に調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除き、表題の化合物を白色の粉末（０．２３８ｇ、８７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．０８。
【０３９８】
Ｃ．１．３４．１．    プロピル  ２−（２−プロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
表題の化合物を、プロピル  ２−（４−ブロモ−２−プロポキシフェニル）アセテートを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．１２。
【０３９９】
Ｃ．１．３４．２．    プロピル  ２−（４−ブロモ−２−プロポキシフェニル）アセ
テート
４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル酢酸（１．５０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、１−ヨードプロパン（１．３８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．２３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを１００℃にて一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却する。水を添加し、ＤＭＦを減圧下で除く。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画する。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出する。有機物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０から９０：１０へ）により精製して、表題の化合物を無色のオイル（０．７７５ｇ、３９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．０７。
【０４００】
Ｃ．１．３５．    ２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸
エチル  ２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを用いて、Ｃ．１．３４．の合成に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．２５。
【０４０１】
Ｃ．１．３５．１．    エチル  ２−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
表題の化合物を、エチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセテートを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．０４。
【０４０２】
Ｃ．１．３５．２．    エチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセテート
４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル酢酸及びヨードメタンを用いて、Ｃ．１．３４．２．の合成に従って、表題の化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１０。
【０４０３】
Ｃ．１．３６．    ３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
表題の化合物を、３−（４−ブロモフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝３３０．１２。
【０４０４】
Ｃ．１．３７．    Ｎ−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホルムアミド
表題の化合物を、Ｎ−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）ホルムアミドを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２３。
【０４０５】
Ｃ．１．３７．１．    Ｎ−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）ホルムアミド
４−ブロモ−２−エトキシアニリン（１２８３ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ギ酸エチル（１８．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．１４ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、封止したチューブ内で８５℃にて５日間撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｐｔ  ０：１から４：６へ）で精製して、表題の化合物を茶色の固体（７８８ｍｇ、５７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．０６。
【０４０６】
Ｃ．１．３８．    イソブチル  ２−（イソブチルチオ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
表題の化合物を、イソブチル  ４−ブロモ−２−（イソブチルチオ）ベンゾエートを出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２６。
【０４０７】
Ｃ．１．３８．１．    イソブチル  ４−ブロモ−２−（イソブチルチオ）ベンゾエート
表題の化合物を、４−ブロモ−２−スルファニル安息香酸と１−ヨード−２−メチルプロパンを用いて、Ｃ．１．４．１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．０６。
【０４０８】
Ｃ．１．３９．    ５−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−オール
５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−オール（１５８ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解したものに、撹拌しながら、窒素下で−７８℃にて、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭを−７８℃にて２５ｍｉｎ撹拌し、次いで、イソプロポキシボロン酸、ピナコールエステル（０．４１８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを−７８℃にて４５ｍｉｎ、次いでＲＴにて４０ｍｉｎ撹拌する。ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  ９：１から８：２へ）により精製して、所望の生成物を白色の固体（４２ｍｇ、２３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１４。
【０４０９】
Ｃ．１．３９．１．    ５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−オール
３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（２８４ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）中に懸濁したものに、撹拌下、ＲＴにて、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（６．８ｍＬ）を滴下する。ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。水（４ｍＬ）を添加し、１．２ｍＬの水で洗浄しながら沈殿物をろ過し、所望の生成物を白色の固体として得る（１６９ｍｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．９９。
【０４１０】
Ｃ．１．３９．２．    ３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
エチル  ３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（９７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５．７ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（５１２ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４３３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。ＲＭを１１５℃に加熱し、一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却する。混合物を４０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ２）と４０ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分画する。有機層を４０ｍＬのｓａｔ．ＮａＣｌで３回洗浄する。水層を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで再抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色の固体（３０１ｍｇ、２５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．９８。
【０４１１】
Ｃ．１．３９．３．    エチル  ３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−オ
キソプロパノエート
１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノン（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（５．６ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）中に溶解する。ＮａＨ（オイル中の６６％懸濁液、３８４ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。水を注意深く添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を明黄色のオイル（９３３ｍｇ、７１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．０１。
【０４１２】
Ｃ．１．４０．    ５−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−オール
５−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）イソオキサゾール−３−オール（２８６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７３３ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、撹拌しながら、窒素下で−７８℃にて、２．５Ｍブチルリチウム溶液（２ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭを−７８℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、次いで水を−７８℃にて添加し、混合物をＲＴにて４０ｍｉｎ撹拌したままにする。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ  １：１へ）により精製して、表題の化合物を白色の固体（３９０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．３４及び［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋＝３７３．５５。
【０４１３】
Ｃ．１．４０．１．    ５−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）イソオキサゾール−３−オール
エチル  ３−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）プロピオレート（１０１７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ヒドロキシアミン塩酸塩（７２１ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１０％ＮａＯＨ（６．８５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を滴下し；ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。溶媒を減圧下で溜去し、得られた残渣を水中に懸濁し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で懸濁液をｐＨ２−３に調整する。得られた固体をろ過し、表題の化合物を白色の固体（３８０ｍｇ、３９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．１７／２８６．２５。
【０４１４】
Ｃ．１．４０．２．    エチル  ３−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）プロピオレート
ＣＯ２（気体）導入部を反応装置に設け、（（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１９５０ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、撹拌下、ＣＯ２を継続して通気する。フッ化セシウム（１２２０ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて２ｈ撹拌する。ＣＯ２の通気を止め、ヨードエタン（０．６３９ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭをＲＴにて３ｈさらに撹拌し、次いで水中に注ぐ。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものを、水、そして最後に塩水で再洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固する。ＦＣによる精製（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０から８５：１５へ）により、表題化合物をオレンジ色のオイル（１．０１７ｇ、５２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２０／２９９．２３。
【０４１５】
Ｃ．１．４０．３．    （（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）エチニル）トリメチルシラン
４−ブロモ−２−エトキシ−１−ヨードベンゼン（２１２０ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（２．７１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）、
エチニルトリメチルシラン（１．１２ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（６１．７ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを３回脱気し、アルゴン下に置く。次いで、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭに最後の脱気を行い、アルゴン下に置き、７０℃にて１６ｈ撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０から９０：１０へ）により精製して、表題の化合物をオレンジ色のオイル（１．９５ｇ、１００％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；非イオン化；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ１＝１．７Ｈｚ、Ｊ２＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．２２（ｓ、９Ｈ）。
【０４１６】
Ｃ．１．４１．    メチル  ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテートメチル  ２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（１．８９６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４３２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１９２ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９５℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、Ｅｔ２Ｏで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテートを緑色のオイル（１．５７４ｇ、７８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．１３。
【０４１７】
Ｃ．１．４１．１．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート
２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２．０００ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（４．２７７ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．８２ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、メチル  ２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテートを清澄なオイル（１．８９６ｇ、９２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；非イオン化。
【０４１８】
Ｃ．１．４２．    メチル  ２−（２−シクロプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
メチル  ２−（４−ブロモ−２−シクロプロポキシフェニル）アセテート（２．００９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．８０７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７６６ｇ、２８．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９５℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄
し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）で精製して、メチル  ２−（２−シクロプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを黄色のオイル（１．９１２ｇ、８２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２５。
【０４１９】
Ｃ．１．４２．１．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−シクロプロポキシフェニル）アセテート
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、３２．６ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液を、トリフルオロ酢酸（１．７２ｍＬ、２２．３０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、混合物を窒素下で０℃にて１０ｍｉｎ撹拌する。次いで、ジヨードメタン（５．３５ｍＬ、６５．２０ｍｍｏｌ）を冷却した混合物に滴下し、撹拌を０℃にて１０ｍｉｎ続ける。次いで、メチル  ２−（４−ブロモ−２−（ビニルオキシ）フェニル）アセテート（２．３９６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものを滴下し、得られた混合物を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでＲＴにて５ｈさらに撹拌する。次いで、ＲＭを  ａｑ．ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、層を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）で精製して、メチル  ２−（４−ブロモ−２−シクロプロポキシフェニル）アセテートを明黄色のオイル（２．００９ｇ、８２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ
Ｂ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。
【０４２０】
Ｃ．１．４２．２．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−（ビニルオキシ）フェニル）アセテート
メチル  ２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセテート（３．１６０ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．トルエン（３５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸ナトリウム（８２０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及びビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（８９．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物を窒素で脱気する。次いで、酢酸ビニル（２．４ｍＬ、２５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素下で１００℃に５ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、水を添加する。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）で精製して、メチル  ２−（４−ブロモ−２−（ビニルオキシ）フェニル）アセテートを黄色のオイル（２．２５３ｇ、６４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
【０４２１】
Ｃ．１．４２．３．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセテート
２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸（３．０００ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中に溶解したものを、濃縮したＨＣｌ（１２Ｍ、１．０２ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解したもので滴下処理し、得られた溶液を窒素下で７０℃に２ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、メタノールを減圧下で除く。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）で精製して、メチル  ２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセテートを無色の固体（２．７３３ｇ、９０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；非イオン化。
【０４２２】
Ｃ．１．４３．    イソプロピル  ２−（２−イソプロポキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
ビス（ピナコラート）ジボロン（１６１８ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、次いで酢酸カリウム（２４７７ｍｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を、イソプロピル  ２−（４−ブロモ−２−イソプロポキシフェニル）アセテート（２０４６ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に添加する。ＲＭをＮ２でパージし、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）（５１３ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを９５℃にて一晩加熱し、次いでＲＴに冷却し、ｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、Ｅｔ２Ｏでリンスする。水とＥｔ２Ｏを添加し、２層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを水（２ｘ）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０から７０：３０へ）により精製して、表題の化合物を明緑色のオイル（１．６０４ｇ、７０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２５。
【０４２３】
Ｃ．１．４３．１．    イソプロピル  ２−（４−ブロモ−２−イソプロポキシフェニル）アセテート
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル酢酸（２０００ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（５３５９ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）と２−ブロモプロパン（２．７３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。ＲＭをＲＴまで温め、１ｈ撹拌し、次いで４５℃に加熱し、２４ｈ撹拌する。水を添加し、得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせ、水（２ｘ）、塩水でさらに洗浄し、次いで、フェーズ・セパレーター上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０から７５：２５へ）により精製して、表題の化合物を明緑色のオイル（２．０４６ｇ、７９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１１。
【０４２４】
Ｃ．１．４４．    メチル  ２−（２−エトキシ−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
メチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アセテート（１．３７０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２０７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８４７ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、メチル  ２−（２−エトキシ−６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを無色の固体（０．９７０ｇ、６１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２１。
【０４２５】
Ｃ．１．４４．１．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アセテート
２−（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）酢酸（１．４４０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（２．１１７ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．４８ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ
．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、メチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アセテートを無色のオイル（１．３７０ｇ、９１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．９９。
【０４２６】
Ｃ．１．４４．２．    ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）酢酸
２−（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．４４０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、９５％硫酸（６ｍＬ）及び酢酸（７ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に３ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２−（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）酢酸を無色の固体（１．４４０ｇ、９３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；非イオン化。
【０４２７】
Ｃ．１．４４．３．    ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アセトニトリル
５−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−エトキシ−３−フルオロベンゼン（２．８６０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２７ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（６６９ｍｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、２−（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アセトニトリルを無色の固体（１．４４０ｇ、５５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。
【０４２８】
Ｃ．１．４４．４．    ５−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−エトキシ−３−フルオロベンゼン
（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）メタノール（２．１８０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（２９．８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（１７ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．２８ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の５−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−エトキシ−３−フルオロベンゼンを薄ピンク色のオイル（２．３３０ｇ、９９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；非イオン化。
【０４２９】
Ｃ．１．４４．５．    （４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）メタノール
メチル  ４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロベンゾエート（３．１５０ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、３４．１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で−７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて４５ｍｉｎ続け、次いで冷却したＲＭを水（３５ｍＬ）及び２．８Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で連続的に処理する。混合物をＲＴに温まるようにし、３０ｍｉｎさらに撹拌する。得られた混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからＥｔＯＡｃへ）により、（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）メタノールを無色の固体（２．６８０ｇ、９５％）
として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；非イオン化。
【０４３０】
Ｃ．１．４４．６．    メチル  ４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロベンゾエート
メチル  ４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾエート（２．９３０ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（３．６４２ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）とヨードエタン（０．９０ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）をＲＴにて連続的に添加し、ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。次いで、炭酸セシウム（３．７２９ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）とヨードエタン（０．９２ｍＬ、１１．４０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、ＲＭをＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、メチル  ４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロベンゾエートを黄色のオイル（３．１５０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ
Ｂ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．０８。
【０４３１】
Ｃ．１．４５．    メチル  ２−（２−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
メチル  ２−（４−ブロモ−２−イソブチルフェニル）アセテート（２．２７１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．８２８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７９８ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９５℃に１６ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、メチル  ２−（２−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを黄色のオイル（１．８２２ｇ、７７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２４。
【０４３２】
Ｃ．１．４５．１．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−イソブチルフェニル）アセテート
２−（４−ブロモ−２−イソブチルフェニル）酢酸（２．４５７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（５．６３３ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．０９ｍＬ、１７．３０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、メチル  ２−（４−ブロモ−２−イソブチルフェニル）アセテートを清澄なオイル（２．２７１ｇ、９２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；非イオン化。
【０４３３】
Ｃ．１．４５．２．    ２−（４−ブロモ−２−イソブチルフェニル）酢酸
２−（４−ブロモ−２−イソブチルフェニル）アセトニトリル（２．１６２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、水（８ｍＬ）、９５％硫酸（９ｍＬ）及び酢酸（６ｍＬ）の混合物を窒素下で１１０℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２−（４−ブロモ−２−イソブチルフェニル
）酢酸を琥珀色のオイル（２．４５７ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
【０４３４】
Ｃ．１．４５．３．    ２−（４−ブロモ−２−イソブチルフェニル）アセトニトリル４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−イソブチルベンゼン（２．３８１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２４ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（５９７ｍｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、ＲＭをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、２−（４−ブロモ−２−イソブチルフェニル）アセトニトリルを清澄なオイル（２．１６２ｇ、９５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；非イオン化。
【０４３５】
Ｃ．１．４５．４．    ４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−イソブチルベンゼン（４−ブロモ−２−イソブチルフェニル）メタノール（２．１９２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（３０．１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．２９ｍＬ、１７．７０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて４ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−イソブチルベンゼンを明ピンク色のオイル（２．３８１ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；非イオン化。
【０４３６】
Ｃ．１．４５．５．    （４−ブロモ−２−イソブチルフェニル）メタノール
メチル  ４−ブロモ−２−イソブチルベンゾエート（２．７１２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、２９．１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を、窒素下で−７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて３０ｍｉｎ続け、冷却したＲＭを、水（１ｍＬ）、２．８Ｎ
ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、３０ｍｉｎさらに撹拌する。得られた混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、（４−ブロモ−２−イソブチルフェニル）メタノール（２．１９２ｇ、９３％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
【０４３７】
Ｃ．１．４５．６．    メチル  ４−ブロモ−２−イソブチルベンゾエート
４−ブロモ−２−イソブチル安息香酸（４．２５４ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（９．３０４ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．８０ｍＬ、２８．６０ｍｍｏｌ）をＲＴにて連続的に添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ４−ブロモ−２−イソブチルベンゾエートを明黄色のオイル（３．４６２ｇ、８９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；非イオン化。
【０４３８】
Ｃ．１．４５．７．    ４−ブロモ−２−イソブチル安息香酸
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５．０００ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、イソブチルマグネシウムブロ
ミドの溶液（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ、３３．５ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを窒素下でＲＴにて一晩さらに撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を冷却した（０℃）反応混合物に滴下し、それを０℃にて５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、４−ブロモ−２−イソブチル安息香酸を明黄色の固体（４．２５４ｇ、７４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。
【０４３９】
Ｃ．１．４６．    メチル  ２−（２−エチル−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
メチル  ２−（４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）アセテート（１．１７６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１１２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７０３ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に１６ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ２−（２−エチル−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを明緑色のオイル（８９５ｍｇ、６５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２８。
【０４４０】
Ｃ．１．４６．１．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）アセテート
２−（４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）酢酸（２．９９３ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（７．５８５ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．４６ｍＬ、２３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて５ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ２−（４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）アセテートを黄色のオイル（１．１７６ｇ、３７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；非イオン化。
【０４４１】
Ｃ．１．４６．２．    ２−（４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）酢酸
２−（４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）アセトニトリル（２．４７７ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、９５％硫酸（１１ｍＬ）及び酢酸（７．５ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に１．５ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２−（４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）酢酸を灰白色の固体（２．９９３ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；非イオン化。
【０４４２】
Ｃ．１．４６．３．    ２−（４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）アセトニトリル
５−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−エチル−３−メチルベンゼン（２．８４９ｇ、
１１．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）及び水（３．７ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（７６４ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に１ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、ＲＭをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、２−（４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）アセトニトリルを清澄なオイル（２．４７７ｇ、９０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。
【０４４３】
Ｃ．１．４６．４．    ５−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−エチル−３−メチルベンゼン
（４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）メタノール（２．５２５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（３７．６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．６１ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて１ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の５−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−エチル−３−メチルベンゼンを明茶色のオイル（２．８４９ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；非イオン化。
【０４４４】
Ｃ．１．４６．５．    （４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）メタノールメチル  ４−ブロモ−２−エチル−６−メチルベンゾエート（３．３５５ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、３９．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で−７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて１ｈ続け、冷却したＲＭを、水（１ｍＬ）、２．８Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、３０ｍｉｎさらに撹拌する。得られた混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、（４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニル）メタノール（２．５２５ｇ、８４％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；非イオン化。
【０４４５】
Ｃ．１．４６．６．    メチル  ４−ブロモ−２−エチル−６−メチルベンゾエート
４−ブロモ−２−エチル−６−メチル安息香酸（３．４６５ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３５ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（９．２８８ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．７９ｍＬ、２８．５０ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）により、メチル  ４−ブロモ−２−エチル−６−メチルベンゾエートを清澄なオイル（３．３５５ｇ、９２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；非イオン化。
【０４４６】
Ｃ．１．４６．７．    ４−ブロモ−２−エチル−６−メチル安息香酸
４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル安息香酸（４．０００ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４９．０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを窒素下でＲＴにて一晩さらに撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を冷却した
（０℃）反応混合物に滴下し、それを０℃にて５ｍｉｎさらに撹拌する。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）により、４−ブロモ−２−エチル−６−メチル安息香酸を無色の固体（３．４６５ｇ、８７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；非イオン化。
【０４４７】
Ｃ．１．４７．    メチル  ２−（２−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
メチル  ２−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）アセテート（２．３８０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２５１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４４６ｇ、３５．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に１６ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、メチル  ２−（２−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを無色のオイル（２．２３０ｇ、８０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．３１。
【０４４８】
Ｃ．１．４７．１．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）アセテート
２−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）酢酸（２．７７０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（５．２６５ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．０２ｍＬ、１６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、メチル  ２−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）アセテートを黄色のオイル（２．３８０ｇ、８１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；非イオン化。
【０４４９】
Ｃ．１．４７．２．    ２−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）酢酸
２−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）アセトニトリル（２．５７０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、９５％硫酸（１１．５ｍＬ）及び酢酸（８ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に３ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）酢酸を薄灰色の固体（３．３９０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；非イオン化。
【０４５０】
Ｃ．１．４７．３．    ２−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）アセトニトリル
４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−プロピルベンゼン（２．９８０ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３２ｍＬ）及び水（３．９ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（７６７ｍｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き
、ＲＭをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからＥｔＯＡｃへ）により、２−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）アセトニトリルを薄黄色のオイル（２．５７０ｇ、９０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；非イオン化。
【０４５１】
Ｃ．１．４７．４．    ４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−プロピルベンゼン
（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）メタノール（２．６５０ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（３９．４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２３ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．６９ｍＬ、２３．１０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを、０℃にて３ｈ、次いでＲＴにて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−プロピルベンゼンを灰色のオイル（２．９８ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；非イオン化。
【０４５２】
Ｃ．１．４７．５．    （４−ブロモ−２−プロピルフェニル）メタノール
メチル  ４−ブロモ−２−プロピルベンゾエート（３．３００ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、３８．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で−７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて４５ｍｉｎ続け、冷却したＲＭを、水（１．５ｍＬ）、２．８Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、撹拌を３０ｍｉｎ続けた。得られた混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）メタノールを無色のオイル（２．６５０ｇ、９０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；非イオン化。
【０４５３】
Ｃ．１．４７．６．    メチル  ４−ブロモ−２−プロピルベンゾエート
４−ブロモ−２−プロピル安息香酸（３．５９０ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（９．６２３ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．８６ｍＬ、２９．５０ｍｍｏｌ）をＲＴにて連続的に添加し、ＲＭをＲＴにて１６ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、メチル  ４−ブロモ−２−プロピルベンゾエートを無色のオイル（３．３００ｇ、８７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；非イオン化。
【０４５４】
Ｃ．１．４７．７．    ４−ブロモ−２−プロピル安息香酸
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５．０００ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、プロピルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３３．５０ｍＬ、６７．００ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを窒素下でＲＴにて一晩さらに撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を冷却した（０℃）反応混合物に滴下し、それを０℃にて５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２へ）により、４−ブロモ−２−プロピル安息香酸を無色の固体（３．５９０ｇ、６６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；非イオン化。
【０４５５】
Ｃ．１．４８．    メチル  ２−（２−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
メチル  ２−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）アセテート（９００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８３２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２７４ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）により、メチル  ２−（２−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを明黄色のオイル（７０８ｍｇ、７２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２２。
【０４５６】
Ｃ．１．４８．１．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）アセテート２−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）酢酸（２．１１８ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（５．２４６ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．０１ｍＬ、１６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ２−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）アセテートを明黄色のオイル（２．０４３ｇ、９９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。
【０４５７】
Ｃ．１．４８．２．    ２−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）酢酸
２−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）アセトニトリル（１．８５９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、水（７．５ｍＬ）、９５％硫酸（８．３ｍＬ）及び酢酸（５．８ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に４ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）酢酸を琥珀色の固体（２．１１８ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；非イオン化。
【０４５８】
Ｃ．１．４８．３．    ２−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）アセトニトリル
４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−エチルベンゼン（２．０５０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２４ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（５５３ｍｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、ＲＭをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、２−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）アセトニトリルを無色の固体（１．８５９ｇ、９９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；非イオン化。
【０４５９】
Ｃ．１．４８．４．    ４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−エチルベンゼン
（４−ブロモ−２−エチルフェニル）メタノール（１．８５４ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（２８．３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．２１ｍＬ、１６．６０ｍｍｏｌ）
で滴下処理し、ＲＭを０℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−エチルベンゼンを明紫色のオイル（２．０５０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；非イオン化。
【０４６０】
Ｃ．１．４８．５．    （４−ブロモ−２−エチルフェニル）メタノール
メチル  ４−ブロモ−２−エチルベンゾエート（２．２１９ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、２７．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で−７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて４５ｍｉｎ続け、冷却したＲＭを、水（１ｍＬ）、２．８Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、３０ｍｉｎさらに撹拌する。得られた混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、（４−ブロモ−２−エチルフェニル）メタノール（１．８５４ｇ、９６％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；非イオン化。
【０４６１】
Ｃ．１．４８．６．    メチル  ４−ブロモ−２−エチルベンゾエート
４−ブロモ−２−エチル安息香酸（３．００３ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（８．３５５ｇ、２５．６０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．６１ｍＬ、２５．６０ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ４−ブロモ−２−エチルベンゾエートを清澄なオイル（２．７３５ｇ、８８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；非イオン化。
【０４６２】
Ｃ．１．４８．７．    ４−ブロモ−２−エチル安息香酸
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５．０００ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６７．１ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを窒素下でＲＴにて３ｈさらに撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、冷却した（０℃）反応混合物に滴下し、それを０℃にて５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、４−ブロモ−２−エチル安息香酸を無色の固体（３．００３ｇ、５９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；非イオン化。
【０４６３】
Ｃ．１．４９．    メチル  ２−（２−クロロ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
メチル  ２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）アセテート（２．６１４ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．４１６ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６９７ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層
をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ２−（２−クロロ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを明緑色のオイル（１．９３９ｇ、６３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１９。
【０４６４】
Ｃ．１．４９．１．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）アセテート
２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）酢酸（２．６４８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（６．５４８ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．２６ｍＬ、２０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）アセテートを清澄なオイル（２．６１４ｇ、９４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；非イオン化。
【０４６５】
Ｃ．１．４９．２．    ２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）酢酸
２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）アセトニトリル（２．５０４ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）、水（９ｍＬ）、９５％硫酸（１１ｍＬ）及び酢酸（７ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に４ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）酢酸を灰白色の固体（２．６４８ｇ、９８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；非イオン化。
【０４６６】
Ｃ．１．４９．３．    ２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）アセトニトリル
５−ブロモ−１−クロロ−２−（クロロメチル）−３−メチルベンゼン（２．７５２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（７１９ｍｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に１ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、２−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）アセトニトリルを無色の固体（２．５０４ｇ、９４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
【０４６７】
Ｃ．１．４９．４．    ５−ブロモ−１−クロロ−２−（クロロメチル）−３−メチルベンゼン
（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）メタノール（２．５２９ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（３６．６ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．５７ｍＬ、２１．５０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて４ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の５−ブロモ−１−クロロ−２−（クロロメチル）−３−メチルベンゼンを暗ピンク色の固体（２．７５２ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；非イオン化。
【０４６８】
Ｃ．１．４９．５．    （４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）メタノールメチル  ４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルベンゾエート（３．４５０ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、３８．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で−７８℃にて３０ｍｉｎさらに撹拌し、次いで、ＲＴに温まるようにする。撹拌をＲＴにて１．５ｈ続け、次いで、冷却したＲＭを、水（１ｍＬ）、２．８Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で連続的に処理する。混合物をＲＴに温まるようにし、３０ｍｉｎさらに撹拌する。得られた混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、純粋な（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル）メタノール（２．５２９ｇ、８５％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；非イオン化。
【０４６９】
Ｃ．１．４９．６．    メチル  ４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルベンゾエート
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル安息香酸（３．５００ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３５ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（８．６８５ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．６８ｍＬ、２６．７０ｍｍｏｌ）をＲＴにて連続的に添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルベンゾエートを暗オレンジ色のオイル（３．４５０ｇ、９８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。
【０４７０】
Ｃ．１．５０．    メチル  ３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ３−エトキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２６５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１５．９ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（１５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流で脱気し、次いで、窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）で精製して、メチル  ３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを清澄なオイル（４９０ｍｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．２５。
【０４７１】
Ｃ．１．５０．１．    メチル  ３−エトキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸カリウム（２９９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．１７４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて一晩撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからＥｔＯＡｃへ）で精製して、メチル  ３−エトキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを明黄色の固体（２６５ｍｇ、７６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋
Ｈ］＋＝１７０．０９。
【０４７２】
Ｃ．１．５１．    メチル  １−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．７２１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７７６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７４５ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）で精製して、メチル  １−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを黄色のオイル（１．０３６ｇ、５１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．３３。
【０４７３】
Ｃ．１．５１．１．    メチル  ４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．５００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸カリウム（１．４９４ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（０．８４ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて一晩撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）で精製して、メチル  ４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを清澄なオイル（１．７２１ｇ、９７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。
【０４７４】
Ｃ．１．５２．    メチル  ２−（３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセテート
メチル  ２−（３−エチルチオフェン−２−イル）アセテート（１．３４０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１１９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（５０．４ｍｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（４７．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流で脱気し、次いで、窒素下で８０℃にて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）で精製して、メチル  ２−（３−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセテートを薄黄色のオイル（１．７８１ｇ、７９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２２。
【０４７５】
Ｃ．１．５２．１．    メチル  ２−（３−エチルチオフェン−２−イル）アセテート２−（３−エチルチオフェン−２−イル）酢酸（１．２４８ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（３．５８１ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．５５ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて４０ｍｉｎ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ
４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）で精製して、メチル  ２−（３−エチルチオフェン−２−イル）アセテートを黄色のオイル（１．３４０ｇ、９９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．１９。
【０４７６】
Ｃ．１．５２．２．    ２−（３−エチルチオフェン−２−イル）酢酸
２−（３−エチルチオフェン−２−イル）アセトニトリル（１．１５０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中に混合したものに、ＲＴにて、水酸化カリウム（１．２８０ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを、窒素下で還流しながら７５ｍｉｎ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、エタノールを減圧下で除く。得られた混合物を１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで処理し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２−（３−エチルチオフェン−２−イル）酢酸を黄色のオイル（１．２４７ｇ、９６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．９４。
【０４７７】
Ｃ．１．５２．３．    ２−（３−エチルチオフェン−２−イル）アセトニトリル
２−（クロロメチル）−３−エチルチオフェン（５０６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（６１７ｍｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に４０ｍｉｎ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、２−（３−エチルチオフェン−２−イル）アセトニトリルを黄色のオイル（３６０ｍｇ、７６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；非イオン化。
【０４７８】
Ｃ．１．５２．４．    ２−（クロロメチル）−３−エチルチオフェン
（３−エチルチオフェン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（１８ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．３２ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、ＲＭを水で希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２−（クロロメチル）−３−エチルチオフェンを黄色のオイル（５０５ｍｇ、９０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；非イオン化。
【０４７９】
Ｃ．１．５２．５．    （３−エチルチオフェン−２−イル）メタノール
メチル  ３−エチルチオフェン−２−カルボキシレート（２．２７０ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、４０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で−７８℃にて１０ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて３０ｍｉｎ続け、次いで、冷却したＲＭを、水（１．５ｍＬ）、１５％  ａｑ．ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）で連続的に処理する。混合物をＲＴに温まるようにし、１ｈさらに撹拌する。得られた混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、（３−エチルチオフェン−２−イル）メタノールを無色のオイル（２．０３０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；非イオン化。
【０４８０】
Ｃ．１．５２．６．    メチル  ３−エチルチオフェン−２−カルボキシレート
３−エチルチオフェン−２−カルボン酸（３．１３０ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（９．３０３ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．４４ｍＬ、２２．８０ｍｍｏｌ）をＲＴにて連続的に添加し、ＲＭをＲＴにて１．５ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル  ３−エチルチオフェン−２−カルボキシレートを黄色のオイル（３．３４０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．０４。
【０４８１】
Ｃ．１．５３．    メチル  １−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．５６７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７１５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６５１ｇ、２７．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）により、メチル  １−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを明黄色のオイル（８４１ｍｇ、４５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．２４。
【０４８２】
Ｃ．１．５３．１．    メチル  ４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル  ４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．５００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸カリウム（１．４９４ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）とヨードエタン（１．４３ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて２．５ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを清澄なオイル（１．５６７ｇ、９４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。
【０４８３】
Ｃ．１．５４．    エチル  ２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、窒素下で、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１３ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（１２．３ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸  エチルエステル（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加する。マイクロ波チューブを封止し、ＲＭを、ＲＴにて３ｈ、次いで８０℃にて一晩撹拌する。ビス（ピナコラート）ジボロン（１６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて３ｈ撹拌する。減圧下で濃縮した後、残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０から５０：５０へ）で精製して、生成物を清澄なオイル（３２９ｍｇ、９２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝
２８０．３７。
【０４８４】
Ｃ．１．５５．    １−（２−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
表題の化合物を、１−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸を出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋＝３７２．４７。
【０４８５】
Ｃ．１．５５．１．    １−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
１−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（４６５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を含み、コンデンサを備えたフラスコ内に、Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（１．８ｍＬ）を連続的に添加する。ＲＭを１１０℃にて３日間撹拌し、次いでＲＴに冷却する。ＲＭを氷水中に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄する。塩基性水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出する。水層を、２Ｎ  ＨＣｌの添加により、ｐＨ２−３まで酸性化する。次いで、この酸性水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。これらの有機層（酸性抽出）を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体（２８３ｍｇ、６５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１２．１３−１２．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．８１−０．９８（ｍ、３Ｈ）。
【０４８６】
Ｃ．１．５５．２．    １−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
２−（４−ブロモ−２−プロピルフェニル）アセトニトリル（Ａ．３．４２．３．、１１８０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、アルゴン下、１，２−ジブロモエタン（１．２６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（８９．４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１３４６ｍｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを２夜にわたって１１０℃にて撹拌し、次いでそれをＲＴに冷却し、１，２−ジブロモエタン（１．２６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（８９．４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１３４６ｍｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを１１０℃にて一晩撹拌する。ＲＴになり次第、ＲＭを水でクエンチし、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画する。水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出する。有機層を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０から９５：５へ）により精製して、表題の化合物を黄色のオイル（４６８ｍｇ、３７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．９２。
【０４８７】
Ｃ．１．５６．    １−（２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
表題の化合物を、１−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸を出発物質として、Ｃ．１．４．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．４４。
【０４８８】
Ｃ．１．５６．１．    １−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
表題の化合物を、１−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリルを出発物質として、Ｃ．１．５５．１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１７。
【０４８９】
Ｃ．１．５６．２．    １−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
表題の化合物を、２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセトニトリル（実施例２８２−ｄ）を出発物質として、Ｃ．１．５５．２．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．９４。
【０４９０】
Ｃ．１．５７．    メチル  ２−（２−エトキシ−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
メチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）アセテート（１．８８０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６５６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．５３５ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を窒素下で９０℃に一晩加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）で精製して、メチル  ２−（２−エトキシ−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを無色の固体（１．３３０ｇ、６１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２３。
【０４９１】
Ｃ．１．５７．１．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）アセテート
２−（４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）酢酸（１．７７６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（３．１３２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．６０ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）で精製して、メチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）アセテートを清澄なピンク色のオイル（１．８８０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．０８。
【０４９２】
Ｃ．１．５７．２．    ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）酢酸
２−（４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．７３８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、水（６．５ｍＬ）、９５％硫酸（７ｍＬ）及び酢酸（８．５ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に３ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）酢酸を無色の固体（１．７７５ｇ、９５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；非イオン化。
【０４９３】
Ｃ．１．５７．３．    ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）アセトニトリル
１−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−エトキシ−２−フルオロベンゼン（１．８６０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（０．４６１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素下で８０℃に一晩加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからＥｔＯＡｃへ）で精製して、２−（４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）アセトニトリルを薄黄色の固体（１．７３４ｇ、９７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；非イオン化。
【０４９４】
Ｃ．１．５７．４．    １−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−エトキシ−２−フルオロベンゼン
（４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）メタノール（１．７８０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（２４．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（１４ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．０４ｍＬ、１４．３０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、混合物を０℃にて３ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、１−ブロモ−４−（クロロメチル）−５−エトキシ−２−フルオロベンゼンを無色のオイル（１．８６０ｇ、９７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；非イオン化。
【０４９５】
Ｃ．１．５７．５．    （４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）メタノール
メチル  ４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾエート（２．１７０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２３．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を窒素下で−７８℃にて１５ｍｉｎ、次いで０℃にて４５ｍｉｎ撹拌する。冷却したＲＭを、水（１ｍＬ）、２．８Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で連続的に処理し、ＲＴにて１ｈ撹拌する。得られた混合物をｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、減圧下で濃縮乾固する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）で精製して、（４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロフェニル）メタノールを無色の固体（１．７８０ｇ、９１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；非イオン化。
【０４９６】
Ｃ．１．５７．６．    メチル  ４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾエート
メチル  ４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（１．７６３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（３．２８７ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．８１１ｍＬ、１０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて一晩撹拌する。水を添加し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、メチル  ４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロベンゾエートを無色の固体（２．１７０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．０９。
【０４９７】
Ｃ．１．５８．    メチル  ２−（２−エトキシ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
メチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）アセテート（１．９３９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７０８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６１５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５４２ｇ、０．７３ｍｍ
ｏｌ）を添加する。混合物を窒素下で９０℃に一晩加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ２−（２−エトキシ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを暗緑色のオイル（１．２５４ｇ、５６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２３。
【０４９８】
Ｃ．１．５８．１．    メチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）アセテート
２−（４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）酢酸（２．１８６ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（３．２１３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．７３８ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）アセテートを清澄なオイル（１．９３９ｇ、９１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．１０。
【０４９９】
Ｃ．１．５８．２．    ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）酢酸
２−（４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．８７９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）、９５％硫酸（８ｍＬ）及び酢酸（９ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に１．５ｈ加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）酢酸を灰白色の固体（２．１８６ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；非イオン化。
【０５００】
Ｃ．１．５８．３．    ２−（４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル
１−ブロモ−４−（クロロメチル）−３−エトキシ−２−フルオロベンゼン（２．１２４ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２４ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（０．５２７ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素下で一晩８０℃に加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、２−（４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）アセトニトリルを無色の固体（１．８７９ｇ、９２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。
【０５０１】
Ｃ．１．５８．４．    １−ブロモ−４−（クロロメチル）−３−エトキシ−２−フルオロベンゼン
（４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）メタノール（１．９４７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（２６．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．１４ｍＬ、１５．６０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、混合物を０℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、１−ブロモ−４−（クロロメチル）−３−エトキシ−２−フルオロベンゼンを清澄なオ
イル（２．１２４ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；非イオン化。
【０５０２】
Ｃ．１．５８．５．    （４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）メタノール
エチル  ４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロベンゾエート（２．９２０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、３０．１ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を窒素下で−７８℃にて４５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、ＲＭを０℃に温まるようにし、水及び２．８Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨで連続的に処理する。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、（４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロフェニル）メタノールを無色の固体（１．９４７ｇ、７８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；非イオン化。
【０５０３】
Ｃ．１．５８．６．    エチル  ４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロベンゾエート
４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（３．０００ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸カリウム（３．５２９ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ）とヨードエタン（２．０５ｍＬ、２５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で８０℃にて一晩撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）により、エチル  ４−ブロモ−２−エトキシ−３−フルオロベンゾエートを黄色のオイル（２．９２０ｇ、７９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．０９。
【０５０４】
Ｃ．１．５９．    メチル  ２−（３−プロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセテート
メチル  ２−（３−プロピルチオフェン−２−イル）アセテート（０．６００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．４７０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２１．５ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流で脱気し、窒素下で８０℃にて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により精製して、メチル  ２−（３−プロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセテートを清澄なオイル（０．６７１ｇ、６８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２４。
【０５０５】
Ｃ．１．５９．１．    メチル  ２−（３−プロピルチオフェン−２−イル）アセテート
メチル  ２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）アセテート（１．６５５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、カリウム  ｎ−プロピルトリフルオロボレート（１．２２３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．８８１ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（２４ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中に混合したものを、窒素で３回脱気する。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＲｕＰｈｏｓ（０．３４６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で一晩９５℃に加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、水を
添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ２−（３−プロピルチオフェン−２−イル）アセテートを黄色のオイル（１．３３６ｇ、９６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ
Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．２６。
【０５０６】
Ｃ．１．５９．２．    メチル  ２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）アセテート２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）酢酸（２．０００ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（５．８９５ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．１４ｍＬ、１８．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）アセテートを黄色のオイル（２．１８３ｇ、定量的）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；非イオン化。
【０５０７】
Ｃ．１．６０．    メチル  ３−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート
メチル  ３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパノエート（０．８９９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．８３５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２７８ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を窒素下で９０℃に一晩加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）により、メチル  ３−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエートを明黄色のオイル（０．７５２ｇ、７２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．２２。
【０５０８】
Ｃ．１．６０．１．    メチル  ３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパノエート
３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン酸（１．０００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（２．５１５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．４８５ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）により、メチル  ３−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパノエートを清澄なオイル（０．８９９ｇ、８５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。
【０５０９】
Ｃ．１．６１．    メチル  ２−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセテート
メチル  ２−（３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）アセテート（０．３６５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル
−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．２５３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１１ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流で脱気し、窒素下で８０℃にて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）により精製して、メチル  ２−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）アセテートを黄色のオイル（０．４７３ｇ、８３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．１５。
【０５１０】
Ｃ．１．６１．１．    メチル  ２−（３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）アセテート
２−（３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）酢酸（０．４０１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（０．９４１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．１４５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）により、メチル  ２−（３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）アセテートを薄黄色のオイル（０．３６４ｇ、８５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；非イオン化。
【０５１１】
Ｃ．１．６１．２．    ２−（３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）酢酸
２−（３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）アセトニトリル（０．３０６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２７２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に混合したものを、窒素下で１１０℃に２．５ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、減圧下で濃縮する。１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌとＤＣＭを連続的に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）酢酸をオレンジ色のオイル（０．２９６ｇ、８８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；非イオン化。
【０５１２】
Ｃ．１．６１．３．    ２−（３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）アセトニトリル
２−（クロロメチル）−３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン（０．４２６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１０．５ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（０．２１７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素下で８０℃に７５ｍｉｎ加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。得られた混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）により、２−（３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）アセトニトリルを薄黄色のオイル（０．３０６ｇ、７５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；非イオン化。
【０５１３】
Ｃ．１．６１．４．    ２−（クロロメチル）−３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン
（３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）メタノール（０．３６０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（０．２９１ｍＬ、３．９９
ｍｍｏｌ）で滴下処理し、混合物をＲＴにて３ｈ撹拌する。混合物を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．２９１ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＴにて１ｈさらに撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、２−（クロロメチル）−３−（ジフルオロメトキシ）チオフェンを黒色のオイル（０．３２８ｇ、８３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；非イオン化。
【０５１４】
Ｃ．１．６１．５．    （３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）メタノール
メチル  ３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−カルボキシレート（１．４５０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２１．０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で−７８℃にて２０ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて２０ｍｉｎ続け、ＲＭを、水（１ｍＬ）、２．８Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、１ｈ撹拌する。得られた混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、（３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−イル）メタノールを薄黄色のオイル（１．０７５ｇ、８６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；非イオン化。
【０５１５】
Ｃ．１．６１．６．    メチル  ３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−カルボキシレート
３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−カルボン酸（０．５００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（１．１９６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．１８５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物をＲＴにて４０ｍｉｎ撹拌する。水とＥｔ２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により、メチル  ３−（ジフルオロメトキシ）チオフェン−２−カルボキシレートを無色のオイル（０．４９５ｇ、９７％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；非イオン化。
【０５１６】
Ｄ    実施例の製造
一般的手順Ａ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を用いたＳｕｚｕｋｉカップリング
各ハロゲン化ピリミジン誘導体（Ａ３）（０．１５ｍｍｏｌ）、各ボロン酸誘導体（Ａ４）（０．１８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中に混合したものを、アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００７５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを９０℃にて一晩加熱する。あるいは、反応はＭＷ装置内で１２０℃にて１５〜３０ｍｉｎ行うことができる。ＲＭを０．４５μｍ  Ｇｌａｓｓ
ＭｉｃｒｏＦｉｂｅｒフィルターを通してろ過し、ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ及びＤＭＦで洗浄する。ろ液を分取用ＨＰＬＣ又はＦＣのいずれかで精製する。あるいは、それを水で希釈し、必要に応じてｐＨを調整し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものを、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ又はＦＣにより精製する。
【０５１７】
一般的手順Ｂ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を用いたＳｕｚｕｋｉカップリング、次いでエステル加水分解
各ハロゲン化ピリミジン誘導体（Ａ３）（０．１５ｍｍｏｌ）、各ボロン酸誘導体（Ａ４）（０．１８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に混合したものを、アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００
７５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを９０℃にて一晩加熱する。あるいは、反応はＭＷ装置内で１２０℃にて１５〜３０ｍｉｎ行うことができる。ＮａＯＨ（３２％溶液、０．５ｍＬ）を添加し、ＲＭをＲＴにて２〜２０ｈ又は９０℃にて０．５〜２０ｈ撹拌する。次いで、０．４５μｍ  Ｇｌａｓｓ  ＭｉｃｒｏＦｉｂｅｒフィルターを通してろ過し、ＥｔＯＨ及び水で洗浄する。ろ液を分取用ＨＰＬＣで直接精製するか、又は、１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３ｘ抽出する。有機抽出物を合わせたものを、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ又はＦＣにより精製する。
【０５１８】
一般的手順Ｃ：ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いたＳｕｚｕｋｉカップリング、次いでエステル加水分解
各ハロゲン化ピリミジン誘導体（Ａ３）（０．１５ｍｍｏｌ）、各ボロン酸誘導体（Ａ４）（０．１８〜０．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に混合したものを、アルゴンでパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを８０℃にて一晩加熱する。ＮａＯＨ（３２％溶液、０．５ｍＬ）を添加し、ＲＭを８０℃にて２〜２０ｈ撹拌する。次いで、０．４５μｍ  Ｇｌａｓｓ  ＭｉｃｒｏＦｉｂｅｒフィルターを通してろ過し、ＥｔＯＨ及び水で洗浄する。ろ液を分取用ＨＰＬＣで直接精製するか、又は、１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３ｘ抽出する。有機抽出物を合わせたものを、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ又はＦＣにより精製する。
【０５１９】
一般的手順Ｄ：ホスホニウム介在ＳＮＡｒ
６−ヒドロキシ−ピリミジン誘導体（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）及びＴＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）中に溶解したものに、ＰｙＢＯＰ（０．１６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をＲＴにて１５ｍｉｎ〜１ｈ撹拌し、次いで、各アリール−エチルアミン（０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを８０℃にて一晩撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、数滴の水で処理し、分取用ＨＰＬＣで精製する。あるいは、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。必要に応じて、残渣を分取用ＨＰＬＣ又はＦＣにより精製する。あるいは、６−ヒドロキシ−ピリミジン誘導体（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものを、ＤＢＵ（０．１５ｍｍｏｌ）とＢＯＰ（０．１３ｍｍｏｌ）で処理する。溶液をＲＴにて１５ｍｉｎ〜１ｈ撹拌し、次いで、各アリール−エチルアミン（０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを８０℃にて２〜２０ｈ撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、数滴の水で処理し、分取用ＨＰＬＣで精製する。又は、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。必要に応じて、残渣を分取用ＨＰＬＣ又はＦＣにより精製する。
【０５２０】
上記の手順Ａ、Ｂ又はＣの１つをハロゲン化ピリミジン誘導体Ａ．１．１．〜Ａ．１．１３．、Ａ．２．１．〜Ａ．２．３．、Ｂ．１．１．〜Ｂ．１．９．に適用して、ボロン酸誘導体又はボロン酸誘導体Ｃ．１．１．〜Ｃ．１．３１．とカップリングすることにより、下記の表４に記載する実施例１〜１５５の化合物を製造する。
【０５２１】
【表４】
2020520357.tif 000058
【０５２２】
【表５】
2020520357.tif 000059
【０５２３】
【表６】
2020520357.tif 000060
【０５２４】
【表７】
2020520357.tif 000061
【０５２５】
【表８】
2020520357.tif 000062
【０５２６】
【表９】
2020520357.tif 000063
【０５２７】
【表１０】
2020520357.tif 000064
【０５２８】
【表１１】
2020520357.tif 000065
【０５２９】
【表１２】
2020520357.tif 000066
【０５３０】
【表１３】
2020520357.tif 000067
【０５３１】
【表１４】
2020520357.tif 000068
【０５３２】
【表１５】
2020520357.tif 000069
【０５３３】
【表１６】
2020520357.tif 000070
実施例１５６：    ３−エトキシ−５−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−スルファモイルチオフェン−２−カルボキサミド
３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（実施例３２、７５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１）（３．３ｍＬ）中に溶解し、ＣＤＩ（３８．７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを６０℃に１ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、スルファミド（３３．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０５９４ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）で処理する。ＲＭをＲＴにて２ｈ撹拌する。２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体（２９ｍｇ、３３％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．１１。
【０５３４】
実施例１５７：    Ｎ−（３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボニル）−メタンスルホンアミド
３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸とメタンスルホンアミドを用いて、実施例１５６の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．１３。
【０５３５】
実施例１５８：    ｛６−［４−エトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チオフェン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチル］−アミン
２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン（Ａ．１．４．１．）と６−（４−エトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−オールを用いて、一般的手順Ｄに従って、表題の化合物を茶色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１１。
【０５３６】
ａ）    ６−（４−エトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−オール
４−（４−エトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）−６−メトキシピリミジン（３０ｍｇ、０．０９８６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、ＲＭを５５〜６０℃にて一晩撹拌する。次いで、それを減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体（１２ｍｇ、４２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．０４。
【０５３７】
ｂ）    ４−（４−エトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）−６−メトキシピリミジン
３−エトキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（７２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をトルエン（２．１ｍＬ）中に溶解したものに、トリメチルシリルアジド（０．０５４４ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）及びジブチルスズオキシド（６．８６ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）を添加する。封止したチューブ内で、ＲＭを１１０℃にて一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０に調整する。溶液を、標準的ｃａｔｃｈ＆ｒｅｌｅａｓｅプロトコル用のＰＥ＿ＡＸカートリッジ上にロードし、表題の化合物を黄色の固体（４３ｍｇ、５１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５
．０６。
【０５３８】
ｃ）    ３−エトキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
３−エトキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（６９４０ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）中に懸濁したものに、シアヌル酸クロリド（６２４８ｍｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加する。次いで、ＲＭをＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌する。それを０℃に冷却し、水で希釈する。固体を、水、次いでＥｔＯＡｃで洗浄しながらろ過し、減圧下で乾燥する。ろ液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。両固体を合わせて、表題の化合物をベージュ色の固体（５．４９ｇ、９４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．２６。
【０５３９】
ｄ）    ３−エトキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
３−エトキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸（７４１０ｍｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）中に溶解したものに、ＣＤＩ（４８６１ｍｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて添加する。ＲＭを３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＮＨ４ＯＨ（２５％溶液、６１．１ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ中で粉砕する。表題の化合物をろ過し、高真空下で乾燥し、黄色の固体として得る（６．９４ｇ、９４％）。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．２２。
【０５４０】
ｅ）    ３−エトキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸
メチル  ３−エトキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（７８７０ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）及び２Ｍ
ＮａＯＨ（３８．８ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）中に懸濁したものを、ＲＴにて一晩撹拌する。次いで、それを２４．５％ＨＣｌ（８Ｎ）（６０ｍＬ）で酸性化し、ＭｅＯＨを真空下で除き、スラリーをろ過し、表題の化合物を黄色の固体（７．４１ｇ、９９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．１９。
【０５４１】
ｆ）    メチル  ３−エトキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
メチル  ３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０５２０ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メトキシピリミジン（４６４５ｍｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加物）（２４４９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム、三塩基酸一水和物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｔｒｉｂａｓｉｃ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（２０７１９ｍｇ、９０ｍｍｏｌ）を、水（４ｍＬ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流下で２０ｍｉｎ脱気し、次いでＲＴにて１ｈ１５撹拌する。ＲＭをｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画する。有機層を塩水でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：０から０：１へ）により、表題の化合物を黄色の固体（７．８７ｇ、８９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１８。
【０５４２】
ｆ）    メチル  ３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート
表題の化合物を、メチル  ３−エトキシチオフェン−２−カルボキシレートを用いて、Ｃ．１．１．の合成に従って製造し、白色の固体；として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１３。
【０５４３】
実施例１５９：    ３−（３−エトキシ−５−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン［互変異性型：３−（３−エトキシ−５−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール］（＊１）
２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン（Ａ．１．４．１．）と３−（３−エトキシ−５−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オールを用いて、一般的手順Ｄに従って、表題の化合物を明茶色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．１２。
【０５４４】
ａ）    ３−（３−エトキシ−５−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール
３−（３−エトキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール（５１８０ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１００ｍＬ）中に懸濁したものを、１００℃にて一晩撹拌し、ＲＴに冷却し、溶媒の一部を除く。固体残渣を水で洗浄しながらろ過し、高真空下で乾燥して、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．０１。
【０５４５】
ｂ）  ３−（３−エトキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール
３−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシイミドアミド（６９３０ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（８．６２ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＤＭＳＯ（３：２、２２０ｍＬ）中に混合したものに、ＣＤＩ（５４９８ｍｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを１００℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＲＴに冷却する。溶媒の蒸発及び２Ｎ  ＨＣｌ中での粉砕により、表題の化合物を黄色の固体（７．１５ｇ、９９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．１４。
【０５４６】
ｃ）    ３−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキシイミドアミド
３−エトキシ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（実施例１５８−ｃ、６８６０ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．３ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアミン塩酸塩（２．５９ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）中に懸濁したものを、３ｈ還流し、次いでＲＴに冷却し、水（３０ｍＬ）で処理する。黄色の固体をろ過し、減圧下で乾燥する。ろ液を濃縮し、固体を水中で粉砕し、ろ過し、最初の収量と合わせる。表題の化合物を黄色の固体（６．９３ｇ、９５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．２３。
【０５４７】
実施例１６０：    ４−エトキシ−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸
エチル  ４−エトキシ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｏｐ（１５６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加する。完全に溶解するまでＲＭをＲＴにて数分間撹拌し、２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン（Ａ．１．４．１．）（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。ＭＷ装置内でＲＭを１００℃にて３０ｍｉｎ加熱する。１０％ＮａＯＨ（０．７２１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを７０℃にて一晩撹拌する。ｐｒｅｐ．ＬＣ−ＭＳで精製して、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．１１。
【０５４８】
ａ）    エチル  ４−エトキシ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
エチル  ４−エトキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレートを用いて、実施例１５９−ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．１５。
【０５４９】
ｂ）    エチル  ４−エトキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
エチル  ４−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（１７３０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、アルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（２１６８ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを６０℃にて加熱する。ヨードエタン（０．７４９ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを７５℃にて一晩撹拌する。次いで、それをＲＴに冷却し、水（７５ｍＬ）を添加する。水層をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物をオレンジ色の固体（１．７５ｇ、７６％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．２４。
【０５５０】
ｃ）    エチル  ４−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
６−メトキシピリミジン−４−カルボチオアミド（１０００ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中に溶解したものに、ピリジン（１．９ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）をＲＴにて、次いでブロモマロン酸ジエチル（１．５２ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを還流しながら一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで処理する。生成物をろ過する。ろ液の層を分離し、水層をＥｔＯＡＣで２回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。残渣を最初の収量と合わせ、表題の化合物を茶色の固体（１．７３ｇ、９９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．１８。
【０５５１】
実施例１６１：    ４−エチル−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸
２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン（Ａ．１．４．１．）とエチル  ４−エチル−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレートを用いて、実施例１６０の合成について記載した手順に従い、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．０２。
【０５５２】
ｂ）    エチル  ４−エチル−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
エチル  ４−エチル−２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレートを用いて、実施例１５９−ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．２６。
【０５５３】
ｂ）    エチル  ４−エチル−２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
メチル  ２−クロロ−３−オキソ吉草酸（０．９６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、６−メトキシピリミジン−４−カルボチオアミド（１０００ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流する。メチル  ２−クロロ−３−オキソ吉草酸（１．３１ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをさらに２４ｈ還流し、次いでＲＴに冷却し、水（１５ｍＬ）で処理し、０℃に冷却する。沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、高真空下で乾燥して、表題の化合物をピンク色がかった固体（４８５ｍｇ、２８％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２０。
【０５５４】
実施例１６２：    ３−（４−エトキシ−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン［互変異性型：３−（４−エトキシ−２−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール］（＊１）
２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン（Ａ．１．４．１．）と３−（４−エトキシ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オールを用いて、一般的手順Ｄに従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．０２。
【０５５５】
ａ）    ３−（４−エトキシ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール
３−（４−エトキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オールを用いて、実施例１５９−ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色がかった固体として得る。ＬＣ−ＭＳ
Ｂ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１７。
【０５５６】
ｂ）    ３−（４−エトキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール
４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシイミドアミドを用いて、実施例１５９−ｂの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．９３。
【０５５７】
ｃ）    ４−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシイミドアミド
４−エトキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボニトリルを用いて、実施例１５９−ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を深黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．１７。
【０５５８】
ｄ）    ４−エトキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−
カルボニトリル
ＮＨ４ＯＨ（２５％、４．０５ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）とＩ２（１８２４ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を、０℃にて、４−エトキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド（４６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに添加し、ＲＭをＲＴにて３ｈ撹拌する。次いで、それを１０ｍＬの４０％ＮａＨＳＯ３（１５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２５。
【０５５９】
ｅ）    ４−エトキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド
エチル  ４−エトキシ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（実施例１４７−ｂ、７０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に混合したものを、−７８℃に冷却し、ＤｉＢＡｌ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．２８ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物をＲＴにて一晩撹拌する。混合物を、水（２００μＬ）、次いで１０％ＮａＯＨ（４００μＬ）、最後に水（６００μＬ）を滴下することにより、０℃にてクエンチする。アルミニウム沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ２（２７０１ｍｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて５ｈ撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液を減圧下で濃縮して、表題の化合物を明オレンジ色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．２５。
【０５６０】
実施例１６３：    ３−（４−エチル−２−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン［互変異性型：３−（４−エチル−２−（６−（（２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール］
３−（４−エチル−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オールと２−（５−フルオロ−２，７−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−１−アミン（Ａ．１．４．１．）を用いて、一般的手順Ｄに従い、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．００。
【０５６１】
ａ）    ３−（４−エチル−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール
３−（４−エチル−２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オールを用いて、実施例１５９−ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を灰色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．１７。
【０５６２】
ｂ）    ３−（４−エチル−２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール
４−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシイミドアミドを用いて、実施例１５９−ｂの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を明オレンジ色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．２１。
【０５６３】
ｃ）    ４−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）
チアゾール−５−カルボキシイミドアミド
４−エチル−２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボニトリルを用いて、実施例１５９−ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２１。
【０５６４】
ｄ）    ４−エチル−２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）−４−エチルチアゾール−５−カルボキサミドを用いて、実施例１５８−ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．２９。
【０５６５】
ｅ）    ２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）−４−エチルチアゾール−５−カルボキサミド
２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）−４−エチルチアゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１５８−ｄの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をオレンジ色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２５。
【０５６６】
ｆ）    ２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）−４−エチルチアゾール−５−カルボン酸
エチル  ４−エチル−２−（６−エトキシピリミジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（実施例１６１−ｂ、１０００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １：１（１５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液を、１０％ＮａＯＨ（５．５８ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにて２０ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除き、水相をＥｔ２Ｏで１回抽出する。次いで、水相を、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を緑色がかった固体（５２２ｍｇ、６４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．２４。
【０５６７】
上記の手順Ａ、Ｂ又はＣの１つをハロゲン化ピリミジン誘導体Ａ．１．１．〜Ａ．１．１５．に適用して、ボロン酸誘導体又はボロン酸誘導体Ｃ．１．１．〜Ｃ．１．５４とカップリングすることにより、下記の表５に記載する実施例１６４〜２０５の化合物を製造する。
【０５６８】
【表１７】
2020520357.tif 000071
【０５６９】
【表１８】
2020520357.tif 000072
【０５７０】
【表１９】
2020520357.tif 000073
【０５７１】
【表２０】
2020520357.tif 000074
【０５７２】
【表２１】
2020520357.tif 000075
実施例２０６：    ４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−ベンズアミド
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−安息香酸（実施例４５、０．０８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４３８ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＡＴＵ（３１．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に溶解したものを添加する。ＲＭをＲＴにて３日間撹拌し、次いで、ｐｒｅｐ  ＬＣ−ＭＳで直接精製して、表題の化合物を白色の固体（１５ｍｇ、４０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ：ｔＲ＝０．９２６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．３。
【０５７３】
４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−プロピル−安息香酸（実施例４５）及び対応する市販のアミンを用いて、実施例２０６について記載した手順に従って、下記の実施例を合成する：
【０５７４】
【表２２】
2020520357.tif 000076
２−エトキシ−４−｛６−［２−（５−フルオロ−２，７−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸（実施例５６）及び対応する市販のアミンを用いて、実施例２０６について記載した手順に従って、下記の実施例を合成する：
【０５７５】
【表２３】
2020520357.tif 000077
上記の一般的手順Ａ、Ｂ又はＣの１つをハロゲン化ピリミジン誘導体Ａ．１．１．〜Ａ．１．１５．に適用することにより、市販のボロン酸誘導体又はボロン酸誘導体Ｃ．１．１．〜Ｃ．１．ＸＸとカップリングして、下記の実施例を合成する：
【０５７６】
【表２４】
2020520357.tif 000078
【０５７７】
【表２５】
2020520357.tif 000079
ＩＩ．  生物学的アッセイ
本発明の化合物を、血管新生アッセイ又は腫瘍成長阻害アッセイ等の当該技術分野において周知の従来のアッセイ法を用いて、それらの一般的薬物動態及び薬理学的特性について、又は、例えば、（ラット又は犬等の）異なる種におけるそれらのバイオアベイラビリティーに関して；又は、当該技術分野において周知の従来のアッセイ法を用いて、薬物安全性及び／又は毒物学的特性に関するそれらの特性、例えば、チトクロームＰ４５０酵素阻害及び時間依存的阻害、プレグナンＸ（ｐｒｅｇｎａｎｅ  Ｘ）レセプター（ＰＸＲ）活性化、グルタチオン結合又は光毒性挙動についてさらに特徴づけてもよい。
【０５７８】
腫瘍成長阻害アッセイ
ＥＭＴ−６マウス腫瘍モデル
ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ、ＵＳＡ）から得た過形成性乳腺腺房結節（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉｃ  ｍａｍｍａｒｙ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｎｏｄｕｌｅ）の移植（Ｖｏｌｅｎｃｅ  ＦＪら、Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ．１９８０、１３（１）：３９−４４）の後、ＢＡＬＢ／ｃＣＲＧＬマウスに発生した可移植性マウス乳癌（ａ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）からＥＭＴ−６細胞株を樹立する。
【０５７９】
ＥＭＴ−６腫瘍細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミンを含み、１０％のウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０中で、加湿雰囲気（５％ＣＯ２、９５％空気）下で、３７℃にて、単層として増殖させる。実験で使用するために、腫瘍細胞をトリプシンを用いて培養フラスコから剥離させる。細胞を血球計算盤内でカウントし、それらのバイアビリティーをトリパンブルー排除（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）で評価する。
【０５８０】
２００μＬのＲＰＭＩ１６４０中の１ｘ１０６個のＥＭＴ−６細胞を右側腹部に皮下注射するか、又は、５０μＬのＲＰＭＩ１６４０中の２．５ｘ１０５個のＥＭＴ−６細胞を乳腺脂肪体組織（ｍａｍｍａｒｙ  ｆａｔ  ｐａｄ  ｔｉｓｓｕｅ）に注射することにより、雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに腫瘍を誘発させる。後者の注射に対しては、雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスをイソフルランで麻酔し、外側胸部上の皮膚に５ｍｍの切開を形成して、乳腺脂肪体組織を露出させる。腫瘍細胞を注射した後、胸部表面を９５％エタノールで湿らせた綿棒で穏やかに拭って、注射部位から漏出しえる腫瘍細胞を殺す。マウスの皮膚を４−０  ｃｒｉｎｅｒｃｅ縫合により閉じる。
【０５８１】
動物の挙動及び生存を毎日、そして体重及び腫瘍の成長を週２回モニターする。腫瘍サイズをカリパスで測定し、腫瘍体積を下記の式に従って計算する：腫瘍体積＝（幅２ｘ長さ）／２。
【０５８２】
腫瘍が（実験に応じて）６０から１００ｍｍ３の間に達した時に、ＥＰ２及び／又はＥ
Ｐ４アンタゴニストによる処理を開始し、少なくとも３週間の間、化合物を毎日与える。試験終了時に腫瘍重量を測定する。
【０５８３】
生物学的イン  ヴィトロアッセイ
ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに対する式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト活性を下記の実験方法に従って測定する。
【０５８４】
アッセイでは、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＴＭ  ＨＥＫ  ２９３  ＰＴＧＥＲ２及びＰＴＧＥＲ４  ｂ−アレスチン細胞株を用いる。アッセイ系はＥｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに基づくものである。ｂ−ガラクトシダーゼ酵素の２つの相補的フラグメントを安定にトランスフェクトした細胞内で発現させる。ｂ−ｇａｌの大きな方（Ｅｎｚｙｍｅ  ＡｃｃｅｐｔｏｒからＥＡと呼ばれる）をｂ−アレスチン２のＣ−末端と融合させる。ＰｒｏＬｉｎｋＴＭタグと呼ばれる小さい方のフラグメントをＰＴＧＥＲ２（ＥＰ２）又はＰＴＲＧＥＲ４（ＥＰ４）にＣ−末端にて融合させる。活性化によりｂ−アレスチンが動員され、それによりＰｒｏＬｉｎｋとＥＡが相互作用してｂ−ｇａｌの２つのフラグメントが互いに補完され、基質を加水分解し、化学発光シグナルを生成することができる機能性酵素が形成される。
【０５８５】
ｈＥＰ２  ｂ−アレスチンアッセイ：
ＨＥＫ  ２９３  ＰＴＧＥＲ２  ｂ−アレスチン細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ９３−０２１−４Ｃ１）を細胞解離バッファー（ａ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３２４３０）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。３８４ウェルプレート（白色、白色底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０８０）の１ウェル当たり、５０００個の細胞を１ウェル当たり２０μｌのＧＭ中に播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートする。
【０５８６】
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲１０μＭ−２ｎＭ又は１μＭ−０．２ｎＭ）に段階希釈する。
【０５８７】
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ  １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、ＥＣ８０に相当する５μＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
【０５８８】
５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１５分プレインキュベートする。次いで、５マイクロリットルのＰＧＥ２（最終濃度、５μＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１２０分インキュベートする。
【０５８９】
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔの構成物を融解し、取り扱い説明書に従って混合する：１部のＧａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを、それぞれ５部のＥｍｅｒａｌｄ  ＩＩＴＭ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒと混合する。１２μｌの試薬をアッセイプレートに移し、暗所にて室温で１時間インキュベートする。蛍光カウントを取り扱い説明書に従ってＢＭＧ  Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａリーダー上で読みとる。
【０５９０】
各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
【０５９１】
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅ  モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
【０５９２】
ｈＥＰ４  ｂ−アレスチンアッセイ：
ＨＥＫ  ２９３  ＰＴＧＥＲ４  ｂ−アレスチン細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ９３−０３０−４Ｃ１）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３２４３０）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。３８４ウェルプレート（白色、白色底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０８０）の１ウェル当たり、５０００個の細胞を１ウェル当たり２０μｌのＧＭ中に播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートする。
【０５９３】
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲１０μＭ−２ｎＭ又は１μＭ−０．２ｎＭ）に段階希釈する。
【０５９４】
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ  １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中１００μＭ）を、ＥＣ８０に相当する２０ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
【０５９５】
５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１５分プレインキュベートする。次いで、５マイクロリットルのＰＧＥ２（最終濃度、２０ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１２０分インキュベートする。
【０５９６】
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔの構成物を融解し、取り扱い説明書に従って混合する：１部のＧａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを、それぞれ５部のＥｍｅｒａｌｄ  ＩＩＴＭ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒと混合する。１２μｌの試薬をアッセイプレートに移し、暗所にて室温で１時間インキュベートする。蛍光カウントを取り扱い説明書に従ってＢＭＧ  Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａリーダー上で読みとる。
【０５９７】
各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
【０５９８】
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅ  モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
【０５９９】
ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに対する式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト活性はまた、下記の実験方法によっても測定する。
【０６００】
ＥＰ４又はＥＰ２を内因的に発現するヒト腫瘍細胞株を使用し、ＰＧＥ２刺激による細胞内のｃＡＭＰの蓄積をモニターする。ＳＦ２９５神経膠芽腫細胞は、高いレベルの内因性ＥＰ２を発現し、ＥＰ４を発現しない。一方、ＢＴ５４９乳癌細胞は、高いレベルの内因性ＥＰ４を発現し、非常に低いレベルのＥＰ２を発現する。
【０６０１】
ｃＡＭＰの検出方法として、ＨＴＲＦ（均一性時間分解蛍光法（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｉｍｅ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ））  Ｃｉｓｂｉｏキット
（ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰ  ｄｙｎａｍｉｃ  ２  ｋｉｔ  ２０’０００  ｔｅｓｔｓ  Ｃｉｓｂｉｏ  Ｃａｔ．＃６２ＡＭ４ＰＥＣ）を使用したが、これはＣｒｙｐｔａｔｅ−標識抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２標識ｃＡＭＰを用いた競合免疫測定法に基づくものである。細胞により生成された天然（Ｎａｔｉｖｅ）ｃＡＭＰ又は非標識ｃＡＭＰ（標準曲線用）は、外部添加ｄ２標識ｃＡＭＰ（受容体（ａｃｃｅｐｔｏｒ））と競合的にモノクロナル抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ３＋  Ｃｒｙｐｔａｔｅ（供与体（ｄｏｎｏｒ））に結合する。ＦＲＥＴシグナル（蛍光共鳴エネルギー転移（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ））は、標識抗ｃＡＭＰ抗体がｄ２標識ｃＡＭＰに結合する場合のみに得られ、従って、特異的シグナル（すなわち、エネルギー転移）は標準又は試料中のｃＡＭＰ濃度と反比例する。
【０６０２】
ｈＥＰ２ｃＡＭＰアッセイ：
ＳＦ２９５細胞（ＮＣＩ／Ｎｏ．０５０３１７０）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２１８７５）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。細胞を計測し、洗浄し、アッセイバッファー（ＡＢ；ＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２％ＢＳＡ；２ｍＭ  ＩＢＭＸ）中に再懸濁する。小容量３８４ウェルプレート（黒色、平底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）の１ウェル当たり、５μｌのＡＢ中の４’０００個の細胞を播種する。
【０６０３】
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲３０μＭ−０．４ｎＭ；３０μＭ−０．０１５ｎＭ又は１μＭ−０．０１ｎＭ）に段階希釈する。
【０６０４】
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ  １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中７５μＭ）を、ＥＣ８０に相当する７５ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
【０６０５】
２．５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを室温で４５分プレインキュベートする。次いで、２．５マイクロリットルのＰＧＥ２（最終濃度、７５ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを室温で３０分インキュベートする。供与体（抗−ｃＡＭＰクリプテート）及び受容体（ｃＡＭＰ−ｄ２）を５μｌずつ添加し、プレートを暗所にて室温でさらに１時間インキュベートし、次いで、ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒリーダーを用いて読みとる（励起：３３７ｎｍ、放射：６２０及び６６５ｎｍ）。
【０６０６】
得られたＤｅｌｔａ  Ｆ（蛍光）値（６６５ｎｍ／６２０ｎＭ）を、キット中のｃＡＭＰキャリブレーターの測定を用いて％ｃＡＭＰ値に変換する。各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較したｃＡＭＰの百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
【０６０７】
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅ  モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
【０６０８】
ｈＥＰ４ｃＡＭＰアッセイ：
ＢＴ５４９細胞（ＮＣＩ／Ｎｏ．０５０７２８２）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２１８７５）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。細胞を計測し、洗浄し、アッセイバッファー（ＡＢ；ＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２％ＢＳＡ；２ｍＭ  ＩＢＭＸ）中に再懸濁する。小
容量３８４ウェルプレート（黒色、平底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）の１ウェル当たり、５μｌのＡＢ中の４’０００個の細胞を播種する。
【０６０９】
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲３０μＭ−０．４ｎＭ；３０μＭ−０．０１５ｎＭ又は１μＭ−０．０１ｎＭ）に段階希釈する。
【０６１０】
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ  １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中６μＭ）を、ＥＣ８０に相当する６ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
【０６１１】
２．５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを室温で４５分プレインキュベートする。次いで、２．５マイクロリットルのＰＧＥ２（最終濃度、６ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを室温で３０分インキュベートする。供与体（抗−ｃＡＭＰクリプテート）及び受容体（ｃＡＭＰ−ｄ２）を５μｌずつ添加し、プレートを暗所にて室温でさらに１時間インキュベートし、次いで、ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒリーダーを用いて読みとる（励起：３３７ｎｍ、放射：６２０及び６６５ｎｍ）。
【０６１２】
得られたＤｅｌｔａ  Ｆ（蛍光）値（６６５ｎｍ／６２０ｎＭ）を、キット中のｃＡＭＰキャリブレーターの測定を用いて％ｃＡＭＰ値に変換する。各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較したｃＡＭＰの百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
【０６１３】
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅ  モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
【０６１４】
例示化合物の（ベータ−アレスチンで測定した＊を付した化合物を除いて、ｃＡＭＰアッセイにおける）アンタゴニスト活性を表８に示す：
【０６１５】
【表２６】
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【０６１６】
【表２７】
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【０６１７】
【表２８】
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【０６１８】
【表２９】
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【国際調査報告】
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