(57)【要約】  本発明は、Ｒ1、ＡおよびＭが本発明の明細書に定義されている化学式Ｉの水溶性塩に関する。また、本発明は、化学式Ｉの塩の製造方法およびその用途に関する。2020529435.tif 000057
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｉを有する化合物。
【化１】
2020529435.tif 000048
［化学式Ｉ］
前記式において、
ＭはＬｉ、ＮａまたはＫであるか、または、
ＭはＳｒＸ、ＭｇＸ、ＣａＸまたはＺｎＸであり、ここで、Ｘは化学式Ｉ−酸の１価アニオンであり；
Ａは結合であるか、または、
Ａはモノペプチドまたはジペプチドリンカーであり、ここで、前記モノペプチドまたはジペプチドはアラニン（Ａｌａ、Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）およびバリン（Ｖａｌ、Ｖ）からなる群より各々独立して選択される一つまたは二つのアミノ酸単位からなり、ここで、モノペプチドまたはジペプチドのＮおよびＣ末端はアミド結合を通じてＲ1Ｃ（＝Ｏ）およびピロリジン窒素原子に各々連結され；
Ｒ1は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-36アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルケニル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルキニルである。
【請求項２】
ＭがＮａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＬ−プロリンリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０から選択される化学式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2020529435.tif 000049
【化３】
2020529435.tif 000050
【請求項５】
前記化合物が化合物Ｉ−１の無定形、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型またはＦ型である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が化合物Ｉ−１の無定形である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物Ｉ−１の無定形は、図３に示したものと実質的に同一なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
無定形の下記化合物Ｉ−１を含み、４０℃で相対湿度７５％または２５℃で相対湿度６０％で６ヶ月間貯蔵時に結晶型の化合物Ｉ−１を実質的に含まない薬学組成物。
【化４】
2020529435.tif 000051
［化合物Ｉ−１］
【請求項９】
４０℃で相対湿度７５％で６ヶ月間貯蔵時、各時点に図１２に示したものと実質的に同一なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項８に記載の薬学組成物。
【請求項１０】
（ａ）水中で下記化合物Ｉ−Ｃ−酸を含む混合物を提供するステップ、
【化５】
2020529435.tif 000052
［化合物Ｉ−Ｃ−酸］
（ｂ）ステップ（ａ）の前記混合物にＭ2ＣＯ3、ＭＨＣＯ3またはＭＯＨを添加するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記混合物を加熱および攪拌するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記混合物を冷却させるステップ、および
（ｅ）ステップ（ｄ）の前記混合物を濾過するステップ
を含む、下記化学式Ｉ−Ｃを有する化合物の製造方法。
【化６】
2020529435.tif 000053
［化合物Ｉ−Ｃ］
前記式において、
ＭはＬｉ、ＮａまたはＫであり；
Ｒ1は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-36アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルケニル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルキニルである。
【請求項１１】
ＭがＮａである、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
（ａ）水を含むかまたは含まないプロトン性有機溶媒中で下記化合物Ｉ−Ｃ−酸を含む混合物を提供するステップ、
【化７】
2020529435.tif 000054
［化合物Ｉ−Ｃ−酸］
（ｂ）ステップ（ａ）の前記混合物にＭ2ＣＯ3、ＭＨＣＯ3またはＭＯＨを添加するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記混合物を攪拌するステップ、
（ｄ）減圧下でステップ（ｃ）の前記混合物から溶媒を除去するステップ、および
（ｅ）凍結乾燥によりステップ（ｄ）の前記混合物から水を除去するステップ
を含む、下記化学式Ｉ−Ｃを有する化合物の製造方法。
【化８】
2020529435.tif 000055
［化合物Ｉ−Ｃ］
前記式において、
ＭはＬｉ、ＮａまたはＫであり；
Ｒ1は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-36アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルケニル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルキニルである。
【請求項１３】
ＭがＮａである、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
（ａ）有機溶媒中で下記化学式Ｉ−Ｃの結晶型を提供するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記混合物を加熱および攪拌するステップ、および
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記混合物から有機溶媒を除去するステップ、
を含む、下記化学式Ｉ−Ｃを有する化合物の無定形の製造方法。
【化９】
2020529435.tif 000056
［化合物Ｉ−Ｃ］
前記式において、
ＭはＬｉ、ＮａまたはＫであり；
Ｒ1は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-36アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルケニル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルキニルである。
【請求項１５】
ＭがＮａである、請求項１４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
様々な実施態様において、本発明は、脂質化ペプチドおよびペプチド模倣薬の薬学的に許容可能な新規な水溶性塩、その製造方法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭｙＤ８８および／またはＲＩＰ１のようなＰｅｌｌｉｎｏ−１誘導炎症シグナル伝達複合体の形成は、様々な疾病および障害を媒介する。ＵＳ２０１７／０００８９２４として公開された米国特許出願第１５／２０５，８５３号に開示されているように、ピロリジンカルボキサミド誘導体のような幾つかの脂質化ペプチドおよびペプチド模倣薬はＰｅｌｌｉｎｏ−１により誘導された生物学的経路を調節するのに効果的であり、よって、様々な自己免疫および炎症性疾患の治療に効果的であることが明らかになった。しかし、脂質化ペプチドおよびペプチド模倣薬は、水性媒質においてほぼ不溶性であり、よって、生物薬剤学分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）に応じてクラスＩＶ薬物に属する（ＢＣＳ  ＩＶ）。薬物候補物質の水溶解度は薬物開発における重要な考慮事項であるため、改善された水溶性を有する脂質化ペプチドおよびペプチド模倣薬を製造する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
様々な実施態様において、本発明は、化学式Ｉ、例えば、実質的に純粋な化学式Ｉの化合物の新規な水溶性塩に関する。また、一部の実施態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物を含む薬学組成物に関する。なお、一部の実施態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物および／または薬学組成物の製造方法およびその用途に関する。
【化１】
2020529435.tif 000002
［化学式Ｉ］
前記式において、Ｍ、Ａ、Ｒ1は本願で定義されたとおりである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
特定の実施態様において、本発明は、実質的に純粋な化学式Ｉの化合物に関する。一部の実施態様において、実質的に純粋な化学式Ｉの化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩である。一部の実施態様において、実質的に純粋な化合物は、化学式Ｉを基準にして、ナトリウム、カリウムまたはリチウム各々の理論含量の約８０％〜１２５％のナトリウム、カリウムまたはリチウムを含有する。一部の実施態様において、実質的に純粋な化学式Ｉの化合物は、重量基準および／またはＨＰＬＣ面積（ａｒｅａ）に応じて９０％以上の純度を有する。一部の実施態様において、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋なパルミトイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリルグリシル−Ｌ−チロシネートナトリウム（化合物Ｉ−１）である。一部の実施態様において、実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、重量基準に約２％〜５％のナトリウムを含有する。
【０００５】
特定の実施態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物（例えば、本願で実質的に純粋な化合物）を含む薬学組成物である。一部の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、例えば、本願に記載された疾病および障害、例えば、炎症性腸疾患を治療するための治療学的有効量として存在する。一部の実施態様において、薬学組成物は、経口、鼻内、肺、直腸、頬側、膣、眼球、局所、非経口または経皮投与用に剤形化できる。一部の実施態様において、薬学組成物は、固体または液体であってもよい。一部の実施態様において、薬学組成物は、カプセルまたは錠剤であってもよい。本願に記載された任意の実施態様において、薬学組成物は、腸溶コーティングされてもよい。
【０００６】
一部の実施態様において、本発明の薬学組成物は、例えば、本願に記載された疾病または障害、例えば、炎症性腸疾患を治療するための治療学的有効量の化合物Ｉ−１を含むことができる。一部の実施態様において、薬学組成物中の化合物Ｉ−１は、無定形、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型およびＦ型の中から選択される一つ以上である。本願に記載された任意の実施態様において、薬学組成物中の化合物Ｉ−１は無定形であってもよい。
一部の実施態様において、本発明の薬学組成物は、貯蔵安定性を有することができる。一部の実施態様において、本発明の薬学組成物は無定形の化合物Ｉ−１を含み、この時、４０℃、相対湿度７５％または２５℃、相対湿度６０％で１ヶ月以上（例えば、１ヶ月または６ヶ月）貯蔵する時、薬学組成物は結晶型の化合物Ｉ−１を実質的に含まない。一部の実施態様において、薬学組成物は、無定形の化合物Ｉ−１を含み、化合物Ｉ−１のＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型およびＦ型のうちの一つ以上を実質的に含まない。
【０００７】
一部の実施態様において、薬学組成物は、化合物Ｉ−２〜Ｉ−１０のうちの一つ以上を治療的に有効量で含む。一部の実施態様において、薬学組成物は、化合物Ｉ−２を含む。一部の実施態様において、化合物Ｉ−２は、結晶型Ａ２型である。一部の実施態様において、薬学組成物の活性成分は、本質的に化合物Ｉ−１からなる。一部の実施態様において、薬学組成物の活性成分は、本質的に化合物Ｉ−２からなる。一部の実施態様において、薬学組成物の活性成分は、本質的に化合物Ｉ−３からなる。
また、薬学組成物は、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）溶出プロファイル、例えば、本願に記述されたもののうち任意のものを特徴とする。
なお、特定の実施態様は、本願に記載された様々な疾病または障害の治療方法に関する。一部の実施態様において、前記方法は、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病および／またはクローン病のような炎症性腸疾患の治療を必要とする対象体における、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病および／またはクローン病のような炎症性腸疾患を治療するためのものである。一部の実施態様において、前記方法は、本願に記載された実質的に純粋な任意の化合物または本願に記載された任意の薬学組成物の治療的有効量を対象体に投与することを含む。好適な投与量および投与経路は、本願に記述されたもののうち任意のものを含む。
【０００８】
一部の実施態様において、前記方法は、ＭｙＤ８８および／またはＲＩＰ１のようなＰｅｌｌｉｎｏ−１誘導炎症シグナル伝達複合体の形成により媒介される疾患または障害の治療を必要とする対象体における、ＭｙＤ８８および／またはＲＩＰ１のようなＰｅｌｌｉｎｏ−１誘導炎症シグナル伝達複合体の形成により媒介される疾患または障害を治療するためのものである。一部の実施態様において、前記方法は、本願に記載された実質的に純粋な任意の化合物または本願に記載された任意の薬学組成物の治療的有効量を対象体に投与することを含む。一部の実施態様において、疾患または障害は、多発性硬化症、乾癬、敗血症、地図状萎縮、湿性加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性、糖尿性網膜症、感染性肺疾患、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ウイルス性感染、自己免疫疾患、肥満、リンパ腫を含む血液癌および内臓器官の腫瘍のうちの一つ以上である。好適な投与量および投与経路は、本願に記述されたもののうち任意のものを含む。
【０００９】
一部の実施態様において、前記方法は、脱毛症の治療を必要とする対象体における脱毛症を治療するためのものである。一部の実施態様において、前記方法は、本願に記載された実質的に純粋な任意の化合物または本願に記載された任意の薬学組成物の治療的有効量を対象体に投与することを含む。好適な投与量および投与経路は、本願に記述されたもののうち任意のものを含む。
一部の実施態様において、前記方法は、地図状萎縮、湿性加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性および／または糖尿性網膜症の治療を必要とする対象体における、地図状萎縮、湿性加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性および／または糖尿性網膜症を治療するためのものである。一部の実施態様において、前記方法は、本願に記載された実質的に純粋な任意の化合物または本願に記載された任意の薬学組成物の治療的有効量を対象体に投与することを含む。好適な投与量および投与経路は、本願に記述されたもののうち任意のものを含む。
【００１０】
また、一部の実施態様において、本発明は、炎症シグナル伝達複合体ＭｙＤ８８の形成、Ｐｅｌｌｉｎｏ−１により媒介される炎症シグナル伝達複合体の形成または炎症シグナル伝達複合体ＲＩＰ１の形成を抑制する方法；Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＳＣＦ、ＶＥＧＦ、ＣＸ３ＣＬ１、ＩＧＦＢＰ５、ＩＧＦＢＰ６、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−３α、ＩＬ１２ｐ４０／７０、ＭＩＧ、ＴＮＦ−αおよびＶＣＡＭ−１からなる群より選択される一つ以上のタンパク質の発現を抑制する方法；および／または細胞でのＮＦ−κＢの活性を抑制する方法を提供する。一部の実施態様において、前記方法は、細胞を本願に記載された実質的に純粋な任意の化合物または任意の薬学組成物の有効量と接触させることを含む。好適な投与量および投与経路は、本願に記述されたもののうち任意のものを含む。
【００１１】
なお、特定の実施態様は、化学式Ｉの化合物（例えば、化合物Ｉ−１またはＩ−２）を含む水性組成物に関する。一部の実施態様において、前記水性組成物は、化合物Ｉ−１またはＩ−２を含む。一部の実施態様において、化合物Ｉ−１またはＩ−２の濃度は、組成物の５０ｍｇ／ｍＬ以上（例えば、１００ｍｇ／ｍＬ以上、２００ｍｇ／ｍＬ以上）である。一部の実施態様において、化合物Ｉ−１またはＩ−２の濃度は、組成物の０．１ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施態様において、低濃度組成物（ｌｏｗｅｒ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、本願に記載された高濃度組成物（ｈｉｇｈｅｒ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を希釈して製造することができる。一部の実施態様において、前記水性組成物は、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート、スクロース、メグルミン、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０、ツイン（Ｔｗｅｅｎ）８０、ＨＰβＣＤおよびＨＰＭＣ  Ｅ３のうちの一つ以上を含む。例えば、一部の実施態様において、前記水性組成物は、メグルミンおよびクレモフォールＲＨ４０を含み、この時、メグルミンに対するクレモフォールＲＨ４０の重量比は約１：５〜約５：１である。一部の実施態様において、前記水性組成物は、例えば、約２％〜約５％（重量対体積）濃度のメグルミンを含む。一部の実施態様において、前記水性組成物は、２００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度の化合物Ｉ−１および約２％〜約５％（重量対体積）濃度のメグルミンを含む。一部の実施態様において、前記水性組成物は、化合物Ｉ−１（例えば、２００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度）およびメグルミン（例えば、約２％〜約５％（重量対体積）濃度）を含み、２５℃で貯蔵安定性を有する。例えば、一部の実施態様において、このような組成物は、２５℃で１週間または２週間貯蔵時に実質的に沈殿物がない。前記水性組成物またはそれより薄められた組成物は、薬学組成物に含まれてもよく、本願に記載された方法のうち任意の方法に用いられてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】化合物Ｉ−１−酸の１型（Ｆｏｒｍ  １）の典型的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを提供する。
【図１Ｂ】化合物Ｉ−１−酸の１型の熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を示すグラフである。
【図２】化合物Ｉ−１−酸の無定形の典型的なＸＲＰＤスペクトルを提供する。
【図３】化合物Ｉ−１の無定形の典型的なＸＲＰＤスペクトルを提供する。
【図４Ａ】化合物Ｉ−１のＡ型の２個の典型的なＸＲＰＤスペクトルを提供し、一つは小規模で得た固体に対するものであり、他の一つは大量生産して得た固体に対するものである。
【図４Ｂ】化合物Ｉ−１のＡ型のＴＧＡおよびＤＳＣ分析を示すグラフである。
【図５】化合物Ｉ−１のＢ型のＴＧＡおよびＤＳＣ分析を示すグラフである。
【図６Ａ】化合物Ｉ−１のＣ型の典型的なＸＲＰＤスペクトルを化合物Ｉ−１のＡ型と重ねて提供する。
【図６Ｂ】化合物Ｉ−１のＣ型のＴＧＡおよびＤＳＣ分析を示すグラフである。
【図７】溶解度試験から確認された固体形態の化合物Ｉ−１のＤ型の典型的なＸＲＰＤスペクトルを化合物Ｉ−１のＡ型と重ねて提供する。また、図７は、乾燥時、Ｄ型がＡ型に転換されることを示す。
【図８Ａ】化合物Ｉ−１のＥ型の典型的なＸＲＰＤスペクトルを化合物Ｉ−１のＡ型およびＣ型と重ねて提供する。
【図８Ｂ】化合物Ｉ−１のＥ型のＴＧＡおよびＤＳＣ分析を示すグラフである。
【図９Ａ】化合物Ｉ−１のＦ型の典型的なＸＲＰＤスペクトルを化合物Ｉ−１のＡ型およびＥ型と重ねて提供する。
【図９Ｂ】化合物Ｉ−１のＦ型のＴＧＡおよびＤＳＣ分析を示すグラフである。
【図１０Ａ】小規模または大規模の生産で得た固体に対する化合物Ｉ−２のＡ２型の典型的なＸＲＰＤスペクトルを提供する。
【図１０Ｂ】化合物Ｉ−２のＡ２型のＴＧＡおよびＤＳＣ分析を示すグラフである。
【図１１】有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）を用いて溶解および蒸発させた後に製造された無定形化合物Ｉ−２の典型的なＸＲＰＤスペクトル、および４日間および１２日間室温で貯蔵した後の無定形化合物Ｉ−２のＸＲＰＤスペクトルを示す。また、比較のために、図１１は、化合物Ｉ−２のＡ２型（パターンＡ）およびＢ２型（パターンＢ）のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１２】無定形化合物Ｉ−１を含有するカプセルから得た粉末のＸ線回折図を示す。前記回折図は、カプセルを２５℃／６０％  ＲＨまたは４０℃／７５％  ＲＨ（相対湿度）の条件下に保管した場合、６ヶ月後にも結晶型変換が観察されなかったことを示す。
【図１３】エタノールまたはＩＰＡの中で化合物Ｉ−１−酸およびＣａ（ＯＨ）2を１：１のモル比で取り、前記溶液を透明になるまで攪拌した後、前記溶液を室温で蒸発させて所望の形態を得るか、または室温でアセトニトリルを反溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）として前記溶液に添加して所望の形態を得ることによって製造された無定形化合物Ｉ−１−酸カルシウム塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１４】化合物Ｉ−１−酸およびＭｇＳＯ4を１：１のモル比で取り、ｐＨ＝１２溶液を溶解させ、１〜２日間スラリー化して目的生成物を得ることによって製造された化合物Ｉ−１−酸マグネシウム塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１５】化合物Ｉ−１−酸およびＺｎＳＯ4を１：１のモル比で取り、ｐＨ＝１２溶液を溶解させ、１〜２日間スラリー化して目的生成物を得ることによって製造された化合物Ｉ−１−酸亜鉛塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
様々な実施態様において、本発明は、一部の脂質化ペプチドおよびペプチド模倣薬の水溶性塩の発見に関する。適切な塩および添加剤を選択することによって、一部の脂質化ペプチドとペプチド模倣薬の水溶解度を５０，０００倍以上に画期的に向上させることができる。よって、様々な実施態様において、本発明は、改善された水溶解度を有する脂質化ペプチドおよびペプチド模倣薬の塩、前記塩の製造方法および前記塩の使用方法を提供する。
【００１４】
塩
一部の実施態様において、本発明は、下記化学式Ｉ−酸を有する化合物、その塩、その光学異性体、その溶媒和物または水和物またはそのプロドラッグを提供する。
【化２】
2020529435.tif 000003
［化学式Ｉ−酸］
前記式において、ＡおよびＲ1は本願で定義されたとおりである。
【００１５】
一部の実施態様において、前記塩は、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、マグネシウム（Ｍｇ）、カルシウム（Ｃａ）、亜鉛（Ｚｎ）、メグルミン、アルギニンまたはリジン塩である。一部の実施態様において、前記塩は、実質的に純粋な、例えば、重量基準に少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９７％）の純度を有する単離した塩である。一部の実施態様において、前記塩は、重量基準に約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％または特定値の間の任意範囲の純度を有する単離した塩である。一部の実施態様において、前記塩の鏡像異性体純度は、鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）またはｅｅで表され、約５０％ｅｅ以上、例えば、約６０％ｅｅ、約６５％ｅｅ、約７０％ｅｅ、約７５％ｅｅ、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上および最大１００％ｅｅである。一部の実施態様において、前記塩のジアステレオマー純度は、ジアステレオマー過剰率（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）またはｄｅで表され、約５０％ｄｅ以上、例えば、約６０％ｄｅ、約６５％ｄｅ、約７０％ｄｅ、約７５％ｄｅ、約８０％ｄｅ、約８５％ｄｅ、約９０％ｄｅ、約９１％ｄｅ、約９２％ｄｅ、約９３％ｄｅ、約９４％ｄｅ、約９５％ｄｅ、約９６％ｄｅ、約９７％ｄｅ、約９８％ｄｅ、約９９％ｄｅ、約９９．５％ｄｅおよび最大１００％ｄｅである。一部の実施態様において、前記塩は、化学式Ｉ−酸に開示された立体異性体以外の立体異性体の塩を実質的に含有しない（例えば、５％未満、２％未満、１％未満または検出不可能）。本願で用いられた実質的に純粋な化合物または塩は、重量基準に少なくとも６０％（例えば、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９７％）の純度を有する化合物または塩を称する。文脈上特に明示しない限り、実質的に純粋な化合物または塩中の化合物／塩の重量百分率を計算するための目的で、化合物または塩、またはその溶媒和物または水和物形態以外の他の任意のものは不純物に見なされ、例えば、残留溶媒、水分含有物、鏡像異性体、ジアステレオマーなどを含む。混乱を避けるために、本願で実質的に純粋な化合物または塩および一つ以上の他の成分を含む組成物は、実質的に純粋な化合物または塩を水、薬学的に許容可能な賦形剤などのような一つ以上の他の成分と混合して直接的または間接的に得た組成物として理解しなければならない。
【００１６】
一部の実施態様において、本発明は、化学式Ｉを有する実質的に純粋な化合物を提供する。
【化３】
2020529435.tif 000004
［化学式Ｉ］
前記式において、
Ｍはアルカリ金属カチオンのような１価カチオン、例えば、Ｌｉ、ＮａまたはＫであるか、または、
ＭはＳｒＸ、ＭｇＸ、ＣａＸまたはＺｎＸのように適切な対イオンでバランスが取れた多価カチオンであり、ここで、Ｘは１価アニオンまたは化学式Ｉ−酸の１価アニオンであり；
【００１７】
Ａは結合であるか、または、
Ａはモノペプチドまたはジペプチドリンカーを示し、ここで、前記モノペプチドまたはジペプチドはアラニン（Ａｌａ、Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、ロイシン（Ｌｅ、Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）およびバリン（Ｖａｌ、Ｖ）からなる群より各々独立して選択される一つまたは二つのアミノ酸単位からなり、ここで、モノペプチドまたはジペプチドのＮおよびＣ末端はアミド結合を通じてＲ1Ｃ（＝Ｏ）およびピロリジン窒素原子に各々連結され；
【００１８】
Ｒ1は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-36アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルケニル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルキニルである。前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖は選択的に置換されてもよい。一部の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、溶媒和物または水和物の形態で存在してもよい。例えば、一部の実施態様において、化学式Ｉの化合物は、薬学的に許容可能な溶媒和物の形態で存在する。一部の実施態様において、化学式Ｉの化合物は水和物の形態である。一部の実施態様において、化学式Ｉの化合物は無水物の形態である。
一部の実施態様において、Ｍは１価カチオンである。一部の特定の実施態様において、ＭはＮａである。一部の特定の実施態様において、ＭはＫである。また、他の１価カチオンは、例えば、アンモニウムイオンまたは有機アミンから形成されたカチオンを基にするカチオン、例えば、メグルミン、またはリジンのようなアミノ酸である。
【００１９】
また、一部の実施態様において、Ｍは適切な対イオンでバランスが取れた多価カチオンであってもよい。一部の実施態様において、Ｍは一つの１価アニオンでバランスが取れた２価カチオンである。例えば、ＭはＳｒＸ、ＭｇＸ、ＣａＸまたはＺｎＸであってもよく、ここで、Ｘは１価アニオンであり、これは薬学的に許容される１価アニオンであってもよい。一部の実施態様において、Ｘは
【化４】
2020529435.tif 000005
であり、ここで、Ｒ1およびＡは本願で定義されたとおりである。一部の実施態様において、Ｘは２個の同一なカルボキシレートが化学式Ｉの２価カチオンに付着するようにするものである。例えば、一部の実施態様において、化学式Ｉの塩は化学式Ｉ−Ａを有する：
【化５】
2020529435.tif 000006
［化学式Ｉ−Ａ］
前記式において、Ｍ2はＳｒ、Ｍｇ、ＣａまたはＺｎであり、Ｒ1およびＡは本願で定義されたとおりである。
【００２０】
一部の実施態様において、Ａは結合であり、前記化合物は化学式Ｉ−Ｂを有することを特徴とする：
【化６】
2020529435.tif 000007
［化学式Ｉ−Ｂ］
前記式において、ＭおよびＲ1は本願で定義されたとおりである。
【００２１】
一部の実施態様において、Ａはモノペプチド（すなわち、単一アミノ酸）またはジペプチドリンカーである。本願で用いられたモノペプチドリンカーはアミノ酸リンカーとして表されてもよい。例えば、一部の実施態様において、ＡはＬ−アミノ酸リンカーであってもよい。本願で用いられたモノペプチドまたはジペプチドリンカーは、モノペプチドまたはジペプチドのＮおよびＣ末端においてアミド結合を通じて化学式ＩのＲ1Ｃ（＝Ｏ）およびピロリジン窒素原子に各々連結される。例えば、一部の実施態様において、ＡはＬ−プロリンリンカー、
【化７】
2020529435.tif 000008
であってもよく、前記化学式Ｉの化合物は化学式Ｉ−Ｃを有する。
【化８】
2020529435.tif 000009
［化学式Ｉ−Ｃ］
前記式において、ＭおよびＲ1は本願で定義されたとおりである。
【００２２】
一部の実施態様において、Ａはグリシンリンカーであってもよい。一部の実施態様において、ＡはＬ−フェニルアラニンリンカーであってもよい。一部の実施態様において、ＡはＬ−アラニンリンカーであってもよい。一部の実施態様において、ＡはＬ−バリンリンカーであってもよい。Ａとして好適な他のグループは本願に記載されている。
様々なＲ1基が適合である。一部の実施態様において、Ｒ1は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-36アルキル、例えば、直鎖Ｃ5、Ｃ7、Ｃ9、Ｃ15またはＣ17アルキルである。一部の実施態様において、Ｒ1は例えば１、２、３、４、５または６個の二重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルケニルである。例えば、Ｒ1は１個の二重結合を有する直鎖Ｃ17アルケニルであってもよい。本願の任意の実施態様において、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは置換されなくてもよい。しかし、一部の実施態様において、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルはまた選択的に置換されてもよい。
【００２３】
一部の実施態様において、化学式Ｉを有する実質的に純粋な化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ）は、重量基準におよび／またはＨＰＬＣ面積に応じて７０％以上（例えば、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上または９７％以上）の純度を有することを特徴とする。一部の実施態様において、化学式Ｉを有する実質的に純粋な化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ）は、重量基準におよび／またはＨＰＬＣ面積に応じて約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％または特定値の間の任意範囲の純度を有することを特徴とする。一部の実施態様において、化学式Ｉを有する実質的に純粋な化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ）は、鏡像異性体純度が約５０％ｅｅ以上、例えば、約６０％ｅｅ、約６５％ｅｅ、約７０％ｅｅ、約７５％ｅｅ、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上および最大１００％ｅｅである。一部の実施態様において、化学式Ｉを有する実質的に純粋な化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ）は、約５０％ｄｅ以上、例えば、約６０％ｄｅ、約６５％ｄｅ、約７０％ｄｅ、約７５％ｄｅ、８０％ｄｅ以上、例えば、約８５％ｄｅ、約９０％ｄｅ、約９１％ｄｅ、約９２％ｄｅ、約９３％ｄｅ、約９４％ｄｅ、約９５％ｄｅ、約９６％ｄｅ、約９７％ｄｅ、約９８％ｄｅ、約９９％ｄｅ、約９９．５％ｄｅ以上および最大１００％である。一部の実施態様において、前記塩は、化学式Ｉに見られた立体異性体（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ）以外の立体異性体を実質的に含有しない（例えば、５％未満、２％未満、１％未満または検出不可能）。鏡像異性体またはジアステレオマーの純度を測定する方法は当業界で公知のものであり、例えばＨＰＬＣを利用する。
【００２４】
一部の実施態様において、化学式Ｉを有する実質的に純粋な化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ）は、化学式Ｉに基づいた理論的含量と実質的に類似したＭの含量を特徴とする。例えば、ＭがＮａまたはＫである一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物は、化学式Ｉに基づいた各々の理論的なナトリウムまたはカリウム含量の約６０％〜約１３０％（例えば、約８０％〜約１２５％）のナトリウムまたはカリウム含量を有する。ＮａまたはＫの含量を測定する方法は当業界で公知のものであり、例えば、イオンクロマトグラフィーを利用する。
化合物Ｉ−１
本発明の特定の実施態様は、化学式Ｉの特定の化合物、例えば、下記化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０に関する。
【化９】
2020529435.tif 000010
【化１０】
2020529435.tif 000011
【００２５】
一部の特定の実施態様において、本発明は、化合物Ｉ−１に関する。一部の実施態様において、本発明は、実質的に純粋な化合物Ｉ−１を提供する。一部の実施態様において、実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、重量基準におよび／またはＨＰＬＣ面積に応じて少なくとも６０％（例えば、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９７％）の純度を有する。一部の実施態様において、実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、重量基準におよび／またはＨＰＬＣ面積に応じて約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％または特定値の間の任意範囲の純度を有する。実質的に純粋な化合物Ｉ−１の鏡像異性体純度は一般に高く、例えば、鏡像体過剰率（ｅｅ）として約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％、約９９．５％以上および最大１００％である。実質的に純粋な化合物Ｉ−１のジアステレオマー純度もまた一般に高く、例えば、ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）として約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％、約９９．５％以上および最大１００％である。本願の任意の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、化合物Ｉ−１に開示された立体異性体以外の立体異性体を実質的に含有しない（例えば、５％未満、２％未満、１％未満または検出不可能）。また、本願の任意の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、重量基準に少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％）の純度、ＨＰＬＣ面積に応じて少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％）の純度、または前記二つの純度を全て有することを特徴とする。
【００２６】
前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、実質的に純粋な化合物Ｉ−１−酸から製造できる。化合物Ｉ−１−酸は、本願に開示された方法により高純度に製造できる。一般に、本願の工程により製造された化合物Ｉ−１−酸は、ＨＰＬＣで測定する時、総不純物が３０％未満である（例えば、２０％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満）。一部の実施態様において、化合物Ｉ−１−酸は、ＨＰＬＣで測定した時、単一不純物を５％超過量で含有しない（例えば、４％以下、１％以下、０．５％以下、０．０５％以下）。実施例の部分に提示されたように、化合物Ｉ−１−酸は、また無定形または結晶型、例えば１型に製造できる。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、無定形化合物Ｉ−１−酸から製造される。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、化合物Ｉ−１−酸の１型から製造される。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、無定形化合物Ｉ−１−酸、化合物Ｉ−１−酸の１型またはこれらの組み合わせから製造される。本願で用いられた１型は、図１Ａと実質的に同一なＸＲＰＤパターンまたは図１Ａの主要ピークを有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする化合物Ｉ−１−酸の結晶型を称する。一部の実施態様において、１型は、さらに、図１Ｂに示されたものと実質的に同一なＤＳＣプロファイル、図１Ｂに示されたものと実質的に同一なT G Aプロファイル、またはこれらの組み合わせを特徴とする。本願で用いられたＸＲＰＤスペクトルの主要ピークは、４〜４０度（２θ）の回折角および１０％以上の相対強度を有するピークを称する。一部の実施態様において、ＸＲＰＤスペクトルの主要ピークは、相対強度が２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上または９０％以上のピークを称する。
【００２７】
前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、一般に化合物Ｉ−１の化学式に基づいて計算した、理論的なナトリウム含量に近いナトリウム含量を有する。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、ナトリウムに対する化合物Ｉ−１のカルボキシレート部分のモル比が約１：１であることを特徴とする。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、理論的なナトリウム含量の約８０％〜約１２５％のナトリウム含量を有する。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、重量基準に約２％〜約５％のナトリウム含量を有する。
【００２８】
本願の前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、化合物Ｉ−１−酸を含有しないかまたは実質的に含有しなくてもよく／しているか、化合物Ｉ−１−酸の他の塩を含有しないかまたは実質的に含有しなくてもよい。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、実質的に化合物Ｉ−１−酸を含有せず、例えば、重量基準に５％未満の量（例えば、３％未満、1％未満, 0.2％未満, 0.1％未満または０．０５％未満）で含有する。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、平衡過程で存在しうる量以外の化合物Ｉ−１−酸を含有しない。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、検出可能な量の化合物Ｉ−１−酸を有しない。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、化合物Ｉ−１−酸の他の塩を実質的に含有せず、例えば、重量基準に２０％未満の量（例えば、１０％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満または０．０５％未満）で含有する。一部の実施態様において、実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、検出可能な量の化合物Ｉ−１−酸の他の塩を含有しない。
【００２９】
化合物Ｉ−１は、剤形および／または製造工程に有用な種々の固体状態で存在しうる。また、一部の実施態様において、本発明は、化合物Ｉ−１の相異した固体状態を提供する。一部の実施態様において、無定形化合物Ｉ−１が提供される。一部の実施態様において、無定形化合物Ｉ−１を含む組成物（例えば、薬学組成物）が提供される。一部の実施態様において、前記組成物は、化合物Ｉ−１の結晶型を実質的に含有しない（例えば、１０％未満、またはＸＲＰＤによって検出されない）。無定形化合物Ｉ−１は吸湿性があってもよい。しかし、実施例の部分で詳細に説明されたように、無定形化合物Ｉ−１は、例えば、２５℃／６０％  ＲＨまたは４０℃／７５％  ＲＨで２週以上（例えば、２週、１ヶ月、６ヶ月またはそれ以上）貯蔵時に安定的である。本願に記載された任意の実施態様において、化合物Ｉ−１は、無定形化合物Ｉ−１であってもよい。本願に記載された任意の実施態様において、無定形化合物Ｉ−１は、図３と実質的に同一なＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。
【００３０】
また、化合物Ｉ−１は、結晶型で存在しうる。一部の実施態様において、前記結晶型は、化合物Ｉ−１のＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型またはＦ型である。本願で用いられたＡ型は、図４Ａと実質的に同一なＸＲＰＤパターンまたは図４Ａの主要ピークを有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする化合物Ｉ−１の結晶型を称する。一部の実施態様において、Ａ型は、さらに、図４Ｂに示されたものと実質的に同一なＤＳＣプロファイル、図４Ｂに示されたものと実質的に同一なＴＧＡプロファイル、またはこれらの組み合わせを特徴とする。本願で用いられたＢ型は、図５に示されたものと実質的に同一なＤＳＣプロファイル、図５に示されたものと実質的に同一なＴＧＡプロファイル、またはこれらの組み合わせを特徴とする化合物Ｉ−１の結晶型を称する。本願で用いられたＣ型は、図６Ａと実質的に同一なＸＲＰＤパターンまたは図６Ａの主要ピークを有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする化合物Ｉ−１の結晶型を称する。一部の実施態様において、Ｃ型は、さらに、図６Ｂに示されたものと実質的に同一なＤＳＣプロファイル、図６Ｂに示されたものと実質的に同一なＴＧＡプロファイル、またはこれらの組み合わせを特徴とする。本願で用いられたＤ型は、図７と実質的に同一なＸＲＰＤパターンまたはＤ型として標識された図７の主要ピークを有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする化合物Ｉ−１の結晶型を称する。本願で用いられたＥ型は、図８Ａ（パターンＥとして標識される）と実質的に同一なＸＲＰＤパターンまたは図８Ａ（パターンＥとして標識される）の主要ピークを有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする化合物Ｉ−１の結晶型を称する。一部の実施態様において、Ｅ型は、さらに、図８Ｂに示されたものと実質的に同一なＤＳＣプロファイル、図８Ｂに示されたものと実質的に同一なＴＧＡプロファイル、またはこれらの組み合わせを特徴とする。本願で用いられたＦ型は、図９Ａ（パターンＦ）と実質的に同一なＸＲＰＤパターンまたは図９Ａ（パターンＦ）の主要ピークを有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする化学式Ｉ−１の結晶型を称する。一部の実施態様において、Ｆ型は、さらに、図９Ｂに示されたものと実質的に同一なＤＳＣプロファイル、図９Ｂに示されたものと実質的に同一なＴＧＡプロファイル、またはこれらの組み合わせを特徴とする。
【００３１】
本願の前記組成物は、化合物Ｉ−１の様々な形態のうちの一つ以上を含むことができる。一部の実施態様において、前記組成物（例えば、薬学組成物）は、化合物Ｉ−１の無定形、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型またはＦ型またはこれらの任意の組み合わせを含む。一部の実施態様において、前記組成物（例えば、薬学組成物）は、化合物Ｉ−１の無定形、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型およびＦ型の中から選択される一つまたは二つの形態だけを含み、その他に他の化合物Ｉ−１の形態を実質的に含まない（例えば、ＸＲＰＤによって検出されない）。一部の実施態様において、前記組成物（例えば、薬学組成物）は、無定形化合物Ｉ−１を含み、化合物Ｉ−１のＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型, F型またはこれらの任意の組み合わせを実質的に含まない（例えば、ＸＲＰＤによって検出されない）。一部の実施態様において、前記組成物は、化合物Ｉ−１−酸を実質的に含まない。しかし、一部の実施態様において、前記組成物は、また、化合物Ｉ−１−酸、例えば、化合物Ｉ−１−酸の無定形または１型を含むことができる。本願に記載された任意の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−１は、無定形、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型またはこれらの組み合わせであってもよい。
【００３２】
また、一部の実施態様において、化合物Ｉ−１は、水溶液に含まれることができる。実施例の部分に見られたように、遊離酸化合物Ｉ−１−酸は、２μｇ／ｍｌ未満の水溶解度を有する。酸をナトリウム塩に転換させることによって、水溶解度が大幅に向上する。よって、本願に記載されたように、ナトリウム塩を用いる利点のうちの一つは、高濃度の活性成分（例えば、化合物Ｉ−１）を有する溶液を製造できるということである。このような高濃度溶液は、そのまま用いるかまたはさらに希釈されてもよい。一部の実施態様において、前記水溶液は、高濃度の化合物Ｉ−１、例えば、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２００ｍｇ／ｍｌ）であることを特徴とする。一部の実施態様において、前記水溶液は、約５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約２７０ｍｇ／ｍｌまたは特定値の間の任意範囲の濃度を有する。また、一部の実施態様において、前記水溶液は、５０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌまたは特定値の間の任意範囲の濃度を有する。一部の実施態様において、５０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度を有する水溶液は、５０ｍｇ／ｍｌより高い濃度を有する水溶液を希釈して製造することができる。また、一部の実施態様において、５０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度を有する水溶液は、化合物Ｉ−１の固体形態、例えば、無定形化合物Ｉ−１を水性媒質に溶解させて製造することができる。文脈上特に明らかでない限り、本願で用いられた前記化合物Ｉ−１の濃度は、媒質（例えば、水溶液の場合には水）の１ｍｌ当たりに化合物Ｉ−１のｍｇで表される。
【００３３】
また、本発明の特定の実施態様は、一つ以上の安定化剤を有する化合物Ｉ−１の水溶液に関する。実施例の部分に詳細に説明されたように、化合物Ｉ−１は、水において高い動的溶解度を有する。しかし、高濃度では、貯蔵時に沈殿物が形成され始める。特定の成分の添加は、高濃度の化合物Ｉ−１を有する水溶液を安定化できるということを見出した。例えば、一部の実施態様において、化合物Ｉ−１の水溶液は、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート、スクロース、メグルミン、クレモフォールＲＨ４０、ツイン８０、ＨＰβＣＤおよびＨＰＭＣ  Ｅ３のうちの一つ以上を含む。一部の実施態様において、化合物Ｉ−１の水溶液は、メグルミンおよびクレモフォールＲＨ４０を含む。一部の実施態様において、メグルミンに対するクレモフォールＲＨ４０の重量比は約１：５〜約５：１である。
【００３４】
メグルミンは、様々な濃度で化合物Ｉ−１の水溶液、例えば、高濃度の化合物Ｉ−１を有する水溶液を安定化させることができる。一部の実施態様において、前記化合物Ｉ−１の水溶液は、約２％〜約５％（例えば、約２％、約３％、約４％、約５％または特定値の間の任意範囲）濃度（重量対体積）のメグルミンを含む。また、一部の実施態様において、前記化合物Ｉ−１の水溶液は、２％未満の濃度（重量対体積）のメグルミンを含む。また、一部の実施態様において、前記化合物Ｉ−１の水溶液は、５％を超過する、例えば１０％の濃度（重量対体積）のメグルミンを含む。これらの任意の実施態様において、前記水溶液は、５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、１００ｍｇ／ｍｌ以上、１５０ｍｇ／ｍｌ以上、２００ｍｇ／ｍｌ以上）の化合物Ｉ−１の濃度を有する。一部の実施態様において、前記水溶液は、約５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約２７０ｍｇ／ｍｌまたは特定値の間の任意範囲の濃度を有する。
【００３５】
約３％以上の濃度のメグルミンは、高濃度の化合物Ｉ−１を有する水溶液を安定化させるのに効果的であることが明らかになった。よって、一部の実施態様において、本発明は、また、少なくとも２００ｍｇ／ｍｌの濃度の化合物Ｉ−１および約３％以上の濃度（重量対体積）のメグルミンを含む水溶液を提供する。一部の実施態様において、前記水溶液は、２５℃で、例えば、１週または２週間貯蔵時に沈殿物が実質的にないことを特徴とする。
一部の実施態様において、さらに低い濃度の化合物Ｉ−１を有する水溶液が好ましい。前記で議論されたように、このような水溶液は、高濃度の化合物Ｉ−１（例えば、２００ｍｇ／ｍｌの濃度）を有する水溶液のうち任意の一つを希釈して容易に製造するかまたは化合物Ｉ−１（例えば、無定形化合物Ｉ−１および／または任意の他の固体形態）を直接溶解させて製造することができ、この時、水には安定化剤（例えば、メグルミン）が含まれるかまたは含まれなくてもよい。
【００３６】
化合物Ｉ−２
一部の特定の実施態様において、本発明は、化合物Ｉ−２に関する。一部の実施態様において、本発明は、実質的に純粋な化合物Ｉ−２を提供する。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、重量基準におよび／またはＨＰＬＣに応じて少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９７％）の純度を有する。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、重量基準におよび／またはＨＰＬＣに応じて約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％または特定値の間の任意範囲の純度を有する。前記化合物Ｉ−２の鏡像異性体純度は、約５０％ｅｅ以上、例えば、約６０％ｅｅ、約６５％ｅｅ、約７０％ｅｅ、約７５％ｅｅ、約８０％ｅｅ、約８５％ｅｅ、約９０％ｅｅ、約９１％ｅｅ、約９２％ｅｅ、約９３％ｅｅ、約９４％ｅｅ、約９５％ｅｅ、約９６％ｅｅ、約９７％ｅｅ、約９８％ｅｅ、約９９％ｅｅ、約９９．５％ｅｅ以上および最大１００％ｅｅである。前記化合物Ｉ−２のジアステレオマー純度は、約５０％ｄｅ以上、例えば、約６０％ｄｅ、約６５％ｄｅ、約７０％ｄｅ、約７５％ｄｅ、約８０％ｄｅ、約８５％ｄｅ、約９０％ｄｅ、約９１％ｄｅ、約９２％ｄｅ、約９３％ｄｅ、約９４％ｄｅ、約９５％ｄｅ、約９６％ｄｅ、約９７％ｄｅ、約９８％ｄｅ、約９９％ｄｅ、約９９．５％ｄｅ以上および最大１００％ｄｅである。本願の任意の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、化合物Ｉ−２に開示された立体異性体以外の立体異性体を実質的に含有しない（例えば、５％未満、２％未満、１％未満または検出不可能）。また、本願の任意の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、重量基準に少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％）の純度、ＨＰＬＣ面積に応じて少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％）の純度、または二つの純度を全て有することを特徴とする。
【００３７】
また、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、化合物Ｉ−１の製造方法に記載されたものと同様に実質的に純粋な化合物Ｉ−１−酸から製造できる。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、無定形化合物Ｉ−１−酸から製造される。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、化合物Ｉ−１−酸の１型から製造される。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、無定形化合物Ｉ−１−酸、化合物Ｉ−１−酸の１型またはこれらの組み合わせから製造される。
本願の前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、一般に化合物Ｉ−２の化学式を基準に計算された理論的なカリウム含量に近いカリウム含量を有する。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、カリウムに対する化合物Ｉ−２のカルボキシレート部分のモル比が約１：１であることを特徴とする。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、理論的なカリウム含量の約８０％〜約１２５％のカリウム含量を有する。
【００３８】
また、本願の前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、化合物Ｉ−１−酸を含有しないかまたは実質的に含有しなくてもよく／しているか、化合物Ｉ−１−酸の他の塩を含有しないかまたは実質的に含有しなくてもよい。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、化合物Ｉ−１−酸を実質的に含有せず、例えば、重量基準に２０％未満の量（例えば、１３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満または０．０５％未満）を含有する。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、平衡過程で存在しうる量以外の化合物Ｉ−１−酸を含有しない。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、検出可能な量の化合物Ｉ−１−酸を有しない。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、化合物Ｉ−１−酸の他の塩を実質的に含まず、例えば、２０重量％未満の量（例えば、１３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満または０．０５％未満）を含む。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２は、検出可能な量の化合物Ｉ−１−酸の他の塩を含まない。
【００３９】
化合物Ｉ−２は、剤形および／または製造工程に有用な無定形を含む種々の固体状態で存在しうる。一部の実施態様において、本発明は、化合物Ｉ−２のＡ２型を提供する。また、一部の実施態様において、本発明は、化合物Ｉ−２のＡ２型を含む組成物（例えば、薬学組成物）を提供する。本願で用いられたＡ２型は、図１０Ａと実質的に同一なＸＲＰＤパターンまたは図１０Ａの主要ピークを有するＸＲＰＤスペクトルを特徴とする化合物Ｉ−２の結晶型を称する。一部の実施態様において、Ａ２型は、さらに、図１０Ｂに示されたものと実質的に同一なＤＳＣプロファイル、図１０Ｂに示されたものと実質的に同一なＴＧＡプロファイル、またはこれらの組み合わせを特徴とする。本願に記載された任意の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−２の化合物Ｉ−２は、Ａ２型および／または無定形であってもよい。
【００４０】
また、一部の実施態様において、本発明は、化合物Ｉ−２を含む水溶液を提供する。また、カリウム塩化合物Ｉ−２の水溶解度は、相応する遊離酸と比較して大幅に増加する。一部の実施態様において、前記水溶液は、化合物Ｉ−２が高濃度、例えば、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２００ｍｇ／ｍｌ）であることを特徴とする。一部の実施態様において、前記水溶液は、約５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約２７０ｍｇ／ｍｌまたは特定値の間の任意範囲の化合物Ｉ−２の濃度を有する。また、一部の実施態様において、前記水溶液は、５０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌまたは特定値の間の任意範囲の化合物Ｉ−２の濃度を有する。一部の実施態様において、５０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度を有する前記水溶液は、５０ｍｇ／ｍｌより高い濃度を有する水溶液を希釈して製造される。また、一部の実施態様において、５０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度を有する前記水溶液は、化合物Ｉ−２の固体形態、例えば、Ａ２型を水性媒質に溶解させて製造することができる。文脈上特に明らかでない限り、本願で用いられた化合物Ｉ−２の前記濃度は、媒質（例えば、水溶液の場合には水）の１ｍＬ当たりに化合物Ｉ−２のｍｇで表される。
【００４１】
また、前記化合物Ｉ−２の水溶液は、一つ以上の安定化剤を含むことができる。また、一部の実施態様において、前記化合物Ｉ−２の水溶液は、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート、スクロース、メグルミン、クレモフォールＲＨ４０、ツイン８０、ＨＰβＣＤおよびＨＰＭＣ  Ｅ３のうちの一つ以上を含む。一部の実施態様において、前記化合物Ｉ−２の水溶液は、メグルミンおよびクレモフォールＲＨ４０を含む。一部の実施態様において、メグルミンに対するクレモフォールＲＨ４０の重量比は約１：５〜約５：１である。
また、一部の実施態様は、実質的に純粋な化合物Ｉ−３に関する。また、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−３は、化合物Ｉ−１の製造方法に記載されたものと同様に実質的に純粋な化合物Ｉ−１−酸から製造できる。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−３は、無定形化合物Ｉ−１−酸から製造される。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−３は、化合物Ｉ−１−酸の１型から製造される。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−３は、無定形化合物Ｉ−１−酸、化合物Ｉ−１−酸の１型またはこれらの組み合わせから製造される。
【００４２】
前記実質的に純粋な化合物Ｉ−３は、一般に化合物Ｉ−３の化学式に基づいて計算された理論的なリチウム含量に近いリチウム含量を有する。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−３は、リチウムに対する化合物Ｉ−３のカルボキシレート部分のモル比が約１：１であることを特徴とする。一部の実施態様において、前記実質的に純粋な化合物Ｉ−３は、理論的なリチウム含量の約８０％〜約１２５％のリチウム含量を有する。
【００４３】
塩の製造方法
一部の実施様態において、本発明は、化学式Ｉで表される化合物を製造する方法を提供する。一部の実施態様において、前記方法は、下記反応式１または反応式２に示すように、化学式Ｉ−酸の化合物を好適な塩基と好適な溶媒で反応させて化学式Ｉの化合物（ここで、Ｒ1、ＡおよびＭは本願で定義されたとおりである。）を提供することを含む。
【化１１】
2020529435.tif 000012
［反応式１］
【００４４】
【化１２】
2020529435.tif 000013
［反応式２］
【００４５】
製造する塩に基づいて、様々な塩基が使用できる。例えば、無機塩基の非制限的な有用な例として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを含む。
様々な溶媒が前記変換に好適である。溶媒の非制限的な有用な例としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチルエーテルおよび１，２−ジメトキシエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、水、アセトンを含む。前記溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００４６】
各々の脂質化ペプチドおよびペプチド模倣薬から塩を製造するための合成方法の非制限的な例は次のとおりである。（ａ）水、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）または他の溶媒に化合物Ｉ−酸および一つ以上の標準当量（例えば、最大１０の当量）の塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3など）を混合し；前記混合物を溶液になるまで攪拌した後；前記溶媒を室温で除去して目標とした塩を得る。（ｂ）（ａ）で得られた前記塩は再結晶化を通じてさらに精製される。一例として、前記塩は水または他の溶媒にさらに溶解され、低温で再結晶化されて精製された塩を得ることができる。別の方法として、室温で溶媒を蒸発させるかまたは室温で数日間放置して再結晶化を行うこともできる。（ｃ）得られた前記結晶性塩は、有機溶媒を用いて無定形に転換される。また、非制限的な製造例は、実施例の部分に記載されている。
【００４７】
また、一部の実施態様において、前記目標とした塩は、塩交換反応を通じて製造できる。また、一部の実施態様において、前記目標とした塩は、化合物Ｉ−１−酸を単離せず、化合物Ｉ−１−酸（例えば、反応式３の化合物Ｃ）のエステル形態を加水分解して直接製造することもできる。塩交換を行うための一般的な方法は当業界で公知のものである。
一部の実施態様において、本発明は、
（ａ）水中で化合物Ｉ−Ｃ−酸を含む混合物を提供するステップ、
【化１３】
2020529435.tif 000014
［化合物Ｉ−Ｃ−酸］
（ｂ）ステップ（ａ）の前記混合物にＭ2ＣＯ3、ＭＨＣＯ3またはＭＯＨを添加するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記混合物を加熱および攪拌するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記混合物を冷却させるステップ、および
（ｅ）ステップ（ｄ）の前記混合物を濾過するステップ
を含む、下記化学式Ｉ−Ｃを有する化合物の製造方法を提供する。
【００４８】
【化１４】
2020529435.tif 000015
［化合物Ｉ−Ｃ］
前記式において、
ＭはＬｉ、ＮａまたはＫであり；
Ｒ1は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-36アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルケニル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルキニルである。一部の特定の実施態様において、ＭはＮａである。
【００４９】
一部の実施態様において、本発明は、
（ａ）水を含むかまたは含まないプロトン性有機溶媒中で下記化合物Ｉ−Ｃ−酸を含む混合物を提供するステップ、
【化１５】
2020529435.tif 000016
［化合物Ｉ−Ｃ−酸］
（ｂ）ステップ（ａ）の前記混合物にＭ2ＣＯ3、ＭＨＣＯ3またはＭＯＨを添加するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記混合物を攪拌するステップ、
（ｄ）減圧下でステップ（ｃ）の前記混合物から溶媒を除去するステップ、および
（ｅ）凍結乾燥によりステップ（ｄ）の前記混合物から水を除去するステップ
を含む下記化学式Ｉ−Ｃの化合物の製造方法を提供する。
【００５０】
【化１６】
2020529435.tif 000017
［化合物Ｉ−Ｃ］
前記式において、
ＭはＬｉ、ＮａまたはＫであり；
Ｒ1は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-36アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルケニル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルキニルである。一部の特定の実施態様において、ＭはＮａである。
【００５１】
化合物の無定形の製造方法
一部の実施態様において、本発明は、
（ａ）有機溶媒中で下記化学式Ｉ−Ｃの結晶型を提供するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記混合物を加熱および攪拌するステップ、および
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記混合物から有機溶媒を除去して下記化合物Ｉ−Ｃの無定形を有する化合物を提供するステップ、
を含む、下記化学式Ｉ−Ｃを有する化合物の無定形の製造方法を提供する。
【化１７】
2020529435.tif 000018
［化合物Ｉ−Ｃ］
【００５２】
前記式において、
ＭはＬｉ、ＮａまたはＫであり；
Ｒ1は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1-36アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルケニル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2-36アルキニルである。一部の特定の実施態様において、ＭはＮａである。
【００５３】
塩を含む薬学組成物
一部の実施態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃの化合物、または化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれか一つ）を含む薬学組成物を提供する。一部の実施態様において、前記化学式Ｉの化合物は、本願に記載されたように、実質的に純粋な化合物である。
例えば、一部の実施態様において、前記薬学組成物は、化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５および／またはＩ−６を含む。
【００５４】
【化１８】
2020529435.tif 000019
【００５５】
一部の特定の実施態様において、薬学組成物は化合物Ｉ−１を含む。一部の実施態様において、前記化合物Ｉ−１は、本願に記載されたように、実質的に純粋な化合物Ｉ−１であってもよい。
一般に、前記化学式Ｉの化合物は、薬学組成物に治療的に有効な量で含まれる。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、ＭｙＤ８８および／またはＲＩＰ１のようなＰｅｌｌｉｎｏ−１誘導炎症シグナル伝達複合体の形成により媒介される疾患または障害を治療するのに有効な量で化学式Ｉの化合物を含み、前記疾患または障害は、例えば、多発性硬化症、乾癬、敗血症、地図状萎縮、湿性加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性、糖尿性網膜症、感染性肺疾患、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ウイルス性感染、自己免疫疾患、肥満、リンパ腫を含む血液癌および内臓器官の腫瘍のうちの一つ以上であってもよい。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病および／またはクローン病）を治療するのに有効な量で化学式Ｉの化合物を含むことができる。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、脱毛症を治療するのに有効な量で化学式Ｉの化合物を含むことができる。一部の実施態様において、前記薬学組成物の活性成分は、本質的に化学式Ｉの化合物からなる。また、一部の実施態様において、前記薬学組成物は、一つ以上の追加の活性成分を、例えば、本願に記載された一つ以上の疾患または障害を治療するのに有効な量で含むことができる。
【００５６】
前記薬学組成物は、口腔、鼻内、肺、直腸、頬側、膣、眼球、局所、非経口または経皮投与を含むが、これらに制限されない種々の投与経路に対して製剤化できる。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、経口投与用として製剤化できる。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、静脈内または硝子体内注射のような注射用として製剤化できる。
前記薬学組成物は、様々な形態で存在しうる。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、固体または液体であってもよい。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、溶液、懸濁液、半液体、半固体、ゲル、エマルション、軟膏、カプセル、錠剤またはクリームであってもよい。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、カプセルまたは錠剤の形態である。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、溶液、例えば、経口用液剤または注射液の形態であってもよい。カプセル、錠剤および溶液のような剤形を製造するための一般的な方法は、当業界で公知のものであり、本願の薬学組成物に適用できる。また、実施例の部分は、本願の開示に応じた典型的な薬学組成物の製造を記述する。
【００５７】
本願に記載された前記薬学組成物は一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を選択的に含むことができ、これは投与経路に応じて選択することができる。例えば、一部の実施態様において、前記薬学組成物は、抗酸化剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤および／または緩衝剤、等張化剤、増粘剤、懸濁剤、結合剤および粘度上昇剤などから選択される一つ以上（例えば、二つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上）の薬学的に許容可能な賦形剤および担体を含むことができる。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、加工剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、薬物送達調節剤および／またはエンハンサー（ｅｎｈａｎｃｅｒ）、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、およびこれらの組み合わせを含むことができる。このような賦形剤および担体は、任意の好適な量で使用できる。一部の実施態様において、前記賦形剤および担体は、米国食品医薬局（ＦＤＡ）または他の相応する管轄機関が、ヒトに用いても安全であると決めた各々の賦形剤または担体の上限以下の量で用いられる。薬学的に許容可能な賦形剤および担体の好適な例は本願に提示されている。更なる好適な例は、文献［「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）］および［「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、」Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）および２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ２００５］から探すことができ、その内容は全体が本願に参考文献として含まれる。
【００５８】
化合物Ｉ−１を含む投与形態
本発明の特定の実施態様は、治療的有効量の化合物Ｉ−１および選択的に薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む薬学組成物に関する。一部の実施態様において、前記化合物Ｉ−１を含む薬学組成物は、経口、鼻内、肺、直腸、頬側、膣、眼球、局所、非経口または経皮投与のために剤形化できる。例えば、一部の実施態様において、前記薬学組成物は、カプセル、錠剤または水溶液のような経口剤形として化合物Ｉ−１を含む。
前記薬学組成物の化合物Ｉ−１は、種々の固体状態であってもよい。例えば、本願に記載された任意の実施態様において、化合物Ｉ−１は無定形であってもよい。また、一部の実施態様において、前記薬学組成物は、化合物Ｉ−１の結晶型のうちの一つ以上を含むことができる。例えば、一部の実施態様において、前記薬学組成物は、化合物Ｉ−１のＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型および／またはＦ型を含むことができる。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、化合物Ｉ−１のＡ型を含む。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、化合物Ｉ−１のＣ型を含む。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、化合物Ｉ−１のＥ型を含む。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、化合物Ｉ−１の無定形および化合物Ｉ−１の一つ以上の結晶型、例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型および／またはＦ型を含むことができる。
【００５９】
一部の実施態様において、前記無定形化合物Ｉ−１を含む薬学組成物は、貯蔵安定性がある。例えば、一部の実施態様において、４０℃相対湿度７５％または２５℃相対湿度６０％で１ヶ月以上（例えば、１ヶ月、６ヶ月またはそれ以上）貯蔵時、前記無定形化合物Ｉ−１を含む薬学組成物は、化合物Ｉ−１の結晶型を実質的に含まない（例えば、１０％未満またはＸＲＰＤによって検出不可能）。一部の実施態様において、４０℃相対湿度７５％で１ヶ月以上（例えば、１ヶ月、６ヶ月またはそれ以上）貯蔵時、前記薬学組成物は、各々の時点で図１２に示されたものと実質的に同一なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
したがって、一部の実施態様において、前記無定形化合物Ｉ−１を含む薬学組成物は、化合物Ｉ−１の結晶型を実質的に含有しなくてもよい（例えば、１０％未満、またはＸＲＰＤによって検出不可能）。一部の実施態様において、前記無定形化合物Ｉ−１を含む薬学組成物は、化合物Ｉ−１のＡ型を実質的に含有しない。一部の実施態様において、前記無定形化合物Ｉ−１を含む薬学組成物は、化合物Ｉ−１のＣ型を実質的に含有しない。一部の実施態様において、前記無定形化合物Ｉ−１を含む薬学組成物は、化合物Ｉ−１のＤ型を実質的に含有しない。一部の実施態様において、前記無定形化合物Ｉ−１を含む薬学組成物は、化合物Ｉ−１のＥ型を実質的に含有しない。一部の実施態様において、前記無定形化合物Ｉ−１を含む薬学組成物は、化合物Ｉ−１のＦ型を実質的に含有しない。一部の実施態様において、無定形化合物Ｉ−１を含む薬学組成物は、化合物Ｉ−１のＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型およびＦ型のうちの一つ以上を実質的に含まない。
【００６０】
一部の実施態様において、前記化合物Ｉ−１を含む薬学組成物は、固体投与形態に剤形化される。本願に記載された任意の実施態様において、前記薬学組成物は、腸溶コーティングされてもよい。一部の実施態様において、前記固体投与形態は、経口の固体投与形態である。一部の実施態様において、前記固体投与形態は、カプセルまたは錠剤である。一部の実施態様において、前記カプセルまたは錠剤は、腸溶コーティングされる。
様々な腸溶コーティングが好適である。カプセルおよび錠剤を一例として用いて、一部の実施態様において、前記カプセルまたは錠剤は、化合物Ｉ−１を含む腸溶コーティングされた粒子を含むことができる。また、腸溶コーティング粒子そのものも本発明の特徴であることに留意しなければならない。一部の実施態様において、前記カプセルまたは錠剤の外部表面は腸溶コーティングされてもよい。それにより、化合物Ｉ−１の粒子は、別途に腸溶コーティングされる必要がない。しかし、一部の実施態様において、前記カプセルまたは錠剤は、腸溶コーティングされた外部表面を有する化合物Ｉ−１を含有する腸溶コーティングされた粒子を含むことができる。腸溶コーティングのための一般的な方法は、該技術分野で周知のものであり、本願の固体投与形態に適用できる。また、腸溶コーティングに好適な物質も当業界で公知のものである。例えば、一部の実施態様において、前記腸溶コーティングは、一つ以上のメタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体を含む。一部の実施態様において、前記腸溶コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００として各々市販中のメタクリル酸−メチルメタクリレート（１：１または１：２の比率）共重合体のうちの一つ以上を含む。
【００６１】
また、前記化合物Ｉ−１（例えば、無定形化合物Ｉ−１）を含む薬学組成物は、インビトロ溶出プロファイルを特徴とする。本願に記述されたように、化合物Ｉ−１は、予想外に高い動的溶解度を示す。任意の理論に拘らず、このような高い動的溶解度は、特定の投与形態の好ましいインビトロ溶出プロファイルを付与し、様々な適用分野、例えば、本願に記述された治療方法に有用である。
【００６２】
一部の実施態様において、前記インビトロ溶出プロファイルは、下記技術のうちの一つ以上を含む：（１）３７℃で、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍｌに１００ｒｐｍで第ＩＩ型パドル法を利用するＵＳＰ溶出試験法を含むインビトロ溶出試験に前記組成物を適用する時、試験で約２時間〜約４時間（例えば、約２時間）に組成物から化合物Ｉ−１またはその遊離酸の形態が実質的に放出されない；（２）３７℃で、ｐＨ７．４の約１０００ｍｌ溶媒に１００ｒｐｍで第ＩＩ型パドル法を利用するＵＳＰ溶出試験法を含むインビトロ溶出試験に前記組成物を適用する時、約２０％以上（例えば、約２０〜６５％、約４０〜６５％）の化合物Ｉ−１が試験で約１時間に組成物から放出され、約６５〜１００％（例えば、約８０〜１００％）の化合物I−１が試験で約２時間〜約４時間に組成物から放出される。一部の実施態様において、前記インビトロ溶出プロファイルは、下記の技術のうちの一つ以上を含む：（１）３７℃で、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍｌに１００ｒｐｍで第ＩＩ型パドル法を利用するＵＳＰ溶出試験法を含むインビトロ溶出試験に前記組成物を適用する時、試験で約２時間〜約４時間（例えば、約２時間）に組成物から化合物Ｉ−１または遊離酸の形態が実質的に放出されない；および（２）３７℃で、ｐＨ７．４の約１０００ｍｌ溶媒に１００ｒｐｍで第ＩＩ型パドル法を利用するＵＳＰ溶出試験法を含むインビトロ溶出試験に前記組成物を適用する時、試験で約１時間〜約４時間に組成物から少なくとも８０％（例えば、本質的に全て）の化合物Ｉ−１が放出される。一部の実施態様において、インビトロ溶出プロファイルは、下記の技術のうちの一つ以上を含む：（１）３７℃で、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍｌに１００ｒｐｍで第ＩＩ型パドル法を利用するＵＳＰ溶出試験法を含むインビトロ溶出試験に前記組成物を適用する時、試験で約２時間〜約４時間（例えば、約２時間）に組成物から化合物Ｉ−１または遊離酸の形態が実質的に放出されない；および（２）３７℃で、ｐＨ７．４の約１０００ｍｌ溶媒に１００ｒｐｍで第ＩＩ型パドル法を利用するＵＳＰ溶出試験法を含むインビトロ溶出試験に前記組成物を適用する時、試験で約１時間〜約４時間に組成物から化合物Ｉ−１が実質的に全て放出される。
一部の実施態様において、インビトロ溶出試験は、実質的に下記の溶出試験の手続きＡ（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ａ）に従う。
【００６３】
溶出試験手続きＡ（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ａ）：
１）溶出槽を設ける。
２）温度が３７．０±０．５℃であるかを確認する。
３）各容器に一つの単位を間隔をおいて配置してサンプリング時間に十分な精密度を確保する。
４）各サンプリング時点の約１分前に溶媒２ｍｌ以上を取り出してフィルタに満たし（ｐｒｉｍｅ）、前記サンプルは再び容器に捨てる。各サンプリング時点の以後にフィルタを取り替える。
５）説明書に列挙された各サンプリング時点にアリコート（ａｌｉｑｕｏｔ）１ｍｌをバイアルに移す。放出される化合物Ｉ−１の量は、ＨＰＬＣにより測定することができる。
６）溶出システムは以下のとおりである。
【００６４】
2020529435.tif 000020
【００６５】
また、一部の実施態様において、化合物Ｉ−１は、水溶液を含む薬学組成物に含まれる。薬学組成物として好適な化合物Ｉ−１の水溶液は、本願に記載されたもののうち任意のものを含む。例えば、前記水溶液は、２００ｍｇ／ｍｌ以上の濃度の化合物Ｉ−１を含むことができる。一部の実施態様において、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈された化合物Ｉ−１の水溶液もまた薬学組成物に使用できる。
【００６６】
一部の実施態様において、前記薬学組成物の活性成分は、本質的に化合物Ｉ−１からなることができる。例えば、本願の前記薬学組成物は、唯一な活性成分として化合物Ｉ−１をその遊離酸の形態と共に含むことができる。化合物Ｉ−１はナトリウム塩であるが、通常の技術者であれば、特定の遊離酸の形態が例えば平衡を通じて製薬組成物に存在しうることを理解することができるであろう。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、唯一な活性成分として化合物Ｉ−１をその遊離酸の形態と共に含む。一般に、前記薬学組成物は、化合物Ｉ−１−酸を実質的に含まず、例えば、重量基準に５％未満の量で（例えば、３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１未満％、０．０５％未満または検出不可能）含む。また、一部の実施態様において、前記薬学組成物は、化合物Ｉ−１−酸の他の塩を実質的に含まず、例えば、重量基準に５％未満の量で（例えば、３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０５％未満または検出不可能）含む。しかし、一部の実施態様において、本願の前記薬学組成物は、また、他の活性成分、例えば、本願に記載された他の化合物または炎症性腸疾患のような本願に記載された疾患または障害の治療に有用な他の活性成分を含むことができる。
本願の前記薬学組成物は、様々な量で、例えば、炎症性腸疾患のような本願に記載された疾患または障害の治療に有効な量で化合物Ｉ−１を含むことができる。他の好適な量は、本願に記載されている。
【００６７】
他の化合物を含む投与形態
本願に記載された他の化合物、例えば、化合物Ｉ−２〜Ｉ−１０のうち任意の一つ以上は、本願に化合物Ｉ−１に対して記述されたものと同様に剤形化できる。また、例えば、前記化合物は、固体投与形態（例えば、腸溶コーティングされた錠剤またはカプセル）、または溶液形態（例えば、水溶液）に剤形化できる。
例えば、化合物Ｉ−２は、化合物Ｉ−１が好適であると認知された任意の薬学組成物に含まれることができる。本願で議論されたように、化合物Ｉ−２は、同様に予想外に高い動的溶解度を示す。一部の実施態様において、化合物Ｉ−２は、化合物Ｉ−１が好適であると認知された任意の薬学組成物（例えば、本願に記載された任意の固体または溶液剤形）において活性成分として化合物Ｉ−１を代替できる。一部の実施態様において、化合物Ｉ−２のＡ２型は前記薬学組成物に含まれる。一部の実施態様において、無定形化合物Ｉ−２は前記薬学組成物に含まれる。一部の実施態様において、前記薬学組成物中の化合物Ｉ−２はＡ２型であり、実質的に他の固体形態を含有しない。
【００６８】
一部の実施態様において、前記薬学組成物中の前記活性成分は、本質的に化合物Ｉ−２からなることができる。例えば、本願の薬学組成物は、唯一な活性成分として化合物Ｉ−２をその遊離酸の形態と共に含むことができる。化合物Ｉ−２がカリウム塩であるが、通常の技術者であれば、特定の遊離酸の形態が例えば平衡を通じて前記薬学組成物に存在しうることを理解することができるであろう。一部の実施態様において、前記薬学組成物は、唯一な活性成分として化合物Ｉ−２を遊離酸の形態と共に含む。一般に、前記薬学組成物は、実質的に化合物Ｉ−１−酸を含まず、例えば、重量基準に５％未満の量（例えば、３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０５％未満または検出不可能）を含む。また、一部の実施態様において、前記薬学組成物は、実質的に化合物Ｉ−１−酸の他の塩を含まず、例えば、重量基準に５％未満の量（例えば、重量基準に３％未満、１％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０５％未満または検出不可能）を含む。しかし、一部の実施態様において、本願の薬学組成物は、また、他の活性成分、例えば、本願に記載された他の化合物または本願に記載された炎症性腸疾患のような疾患または障害の治療に有用な他の活性成分を含むことができる。
本願の前記薬学組成物は、様々な量で、例えば、本願に記載された炎症性腸疾患のような疾患または障害の治療に有効な量で化合物Ｉ−２を含むことができる。他の好適な量は、本願に記載されている。
【００６９】
一部の特定の剤形
また、一部の実施態様において、本発明は、一部の特定の剤形を提供する。
一部の実施態様において、前記剤形は、腸溶コーティングされたカプセル内に化学式Ｉの化合物を含む。そのような剤形の一般的な例を以下に示す：
2020529435.tif 000021
【００７０】
一部の実施態様において、前記剤形は化学式Ｉの化合物を含む腸溶コーティングされた粒子を含み、これはコーティングされるかまたはコーティングされていないカプセル内に選択的にカプセル化できる。そのような剤形の一般的な例を以下に示す：
2020529435.tif 000022
一部の実施態様において、前記剤形は化学式Ｉの化合物を含む顆粒化された粒子を含み、これはコーティングされるかまたはコーティングされていないカプセル内に選択的にカプセル化できる。そのような剤形の一般的な例を以下に示す：
2020529435.tif 000023
【００７１】
一部の実施態様において、前記剤形は直接圧縮錠剤のような錠剤内の化学式Ｉの化合物を含み、これは選択的に腸溶コーティングできる。そのような剤形の一般的な例を以下に示す：
2020529435.tif 000024
【００７２】
治療方法
本願に記述された前記化学式Ｉの化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ、または化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のうち任意の一つ）は、本願で議論された様々な疾病または障害の治療に有用である。ＵＳ２０１７／０００８９２４として公開された米国特許出願第１５／２０５，８５３号において既に証明されたように、前記化合物に相応する酸である化学式Ｉ−酸が炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６）およびケモカインの発現および活性の抑制に効果的であり、血液により少なく露出しても標的の組織および細胞において十分に高い濃度で残留できることを示す。さらに、このような化合物は、Ｔｏｌｌ−様受容体２／４およびＩＬ−１βを含むシグナル伝達経路のダウンストリームに作用するＭｙＤ８８（骨髄分化一次応答遺伝子８８）および／またはＲＩＰ１（受容体共役タンパク質１）のような炎症シグナル伝達複合体の形成を妨害し、Ｉ−κＢを安定化してＮＦ−κＢの活性を抑制することを示す。前記相応する酸は、炎症性腸疾患の治療；Ｐｅｌｌｉｎｏ−１により媒介される炎症シグナル伝達複合体の形成抑制、炎症シグナル伝達複合体ＭｙＤ８８の形成抑制、炎症シグナル伝達複合体であるＲＩＰ１の形成抑制；Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＳＣＦ、ＶＥＧＦ、ＣＸ３ＣＬ１、ＩＧＦＢＰ５、ＩＧＦＢＰ６、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−３α、ＩＬ１２ｐ４０／７０、ＭＩＧ、ＴＮＦ−αおよびＶＣＡＭ−１からなる群より選択される一つ以上のタンパク質の発現抑制および／またはＮＦ−κＢの活性抑制に効果的であることを示した。また、前記酸化合物の効果的な濃度が標的組織（例えば、小腸組織、大腸組織、盲腸組織）に十分な時間の間維持できることを示す。また、様々な実施例において、米国特許出願第１５／２０５，８５３号は、化合物Ｉ−１−酸が炎症性腸疾患、多発性硬化症および敗血症のような様々な疾患の治療に効果的できることを示す。当該分野における通常の知識を有した技術者であれば、化合物Ｉ−１のような化合物Ｉ−１−酸の塩が同様に効果的であることを予想することができるであろう。一つの実施例において、米国特許出願第１５／２０５，８５３号に記述されたものと類似したＤＳＳ誘導大腸炎動物モデルに化合物Ｉ−１を含む組成物を実験した時、総大腸炎点数に統計的に有意な改善効果があることが明らかになった。
【００７３】
したがって、一部の実施態様において、本発明は、ＭｙＤ８８および／またはＲＩＰ１のようなＰｅｌｌｉｎｏ−１誘導炎症シグナル伝達複合体の形成により媒介された疾病または障害の治療を必要とする対象体における、前記疾病または障害の治療方法を提供する。一部の実施態様において、前記方法は、本願に記載された任意の化学式Ｉの化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ、または化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のうち任意の一つ）、例えば、前記実質的に純粋な化学式Ｉの化合物、または本願に記載された任意の薬学組成物、例えば、無定形化合物Ｉ−１を含む腸溶コーティングされた組成物を治療的有効量で対象体に投与することを含む。一部の実施態様において、本願に記載された前記化学式Ｉの化合物または前記薬学組成物は、経口、鼻内、肺、直腸、頬側、膣、眼球、局所、非経口または経皮経路を通して対象体に投与される。一部の実施態様において、化学式Ｉの化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ、または化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のうち任意の一つ）または本願に記載された前記薬学組成物が下記技術の実現のために十分な量で対象体に投与される：（１）炎症シグナル伝達複合体ＭｙＤ８８の形成抑制；（２）Ｐｅｌｌｉｎｏ−１により媒介される炎症シグナル伝達複合体の形成抑制；（３）炎症シグナル伝達複合体ＲＩＰ１の形成抑制；（４）Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＳＣＦ、ＶＥＧＦ、ＣＸ３ＣＬ１、ＩＧＦＢＰ５、ＩＧＦＢＰ６、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−３α、ＩＬ１２ｐ４０／７０、ＭＩＧ、ＴＮＦ−αおよびＶＣＡＭ−１からなる群より選択される一つ以上のタンパク質の発現抑制；および／または（５）対象体でのＮＦ−κＢの活性抑制。一部の実施態様において、前記疾病または障害は、多発性硬化症、乾癬、敗血症、地図状萎縮、湿性加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性、糖尿性網膜症、感染性肺疾患、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ウイルス性感染、自己免疫疾患、肥満、リンパ腫を含む血液癌および内臓器官の腫瘍のうちの一つ以上である。
【００７４】
一部の実施態様において、本発明は、炎症性腸疾患の治療を必要とする対象体における炎症性腸疾患の治療方法を提供する。一部の実施態様において、前記方法は、本願に記載された任意の化学式Ｉの化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ、または化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のうち任意の一つ）、例えば、前記実質的に純粋な化学式Ｉの化合物、または本願に記載された任意の薬学組成物、例えば、無定形化合物Ｉ−１を含む腸溶コーティングされた組成物を治療的有効量で対象体に投与することを含む。一部の実施態様において、本願に記載された前記化学式Ｉの化合物または前記薬学組成物は、経口経路または直腸経路を通して対象に投与される。一部の実施例において、前記化学式Ｉの化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ、または化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のうち任意の一つ）または本願に記載された前記薬学組成物が下記技術の実現のために十分な量で対象体に投与される：（１）炎症シグナル伝達複合体ＭｙＤ８８の形成抑制；（２）Ｐｅｌｌｉｎｏ−１により媒介される炎症シグナル伝達複合体の形成抑制；（３）炎症シグナル伝達複合体ＲＩＰ１の形成抑制；（４）Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＳＣＦ、ＶＥＧＦ、ＣＸ３ＣＬ１、ＩＧＦＢＰ５、ＩＧＦＢＰ６、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−３α、ＩＬ１２ｐ４０／７０、ＭＩＧ、ＴＮＦ−αおよびＶＣＡＭ−１からなる群より選択される一つ以上のタンパク質の発現抑制；および／または（５）対象体でのＮＦ−κＢの活性抑制。一部の実施態様において、前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病および／またはクローン病である。
【００７５】
一部の実施態様において、本発明は、地図状萎縮、湿性加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性および／または糖尿性網膜症の治療を必要とする対象体における、地図状萎縮、湿性加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性および／または糖尿性網膜症の治療方法を提供する。一部の実施態様において、前記方法は、本願に記載された任意の化学式Ｉの化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ、または化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のうち任意の一つ）、例えば、前記実質的に純粋な化学式Ｉの化合物、または本願に記載された無定形化合物Ｉ−１を含む任意の薬学組成物を治療的有効量で対象体に投与することを含む。一部の実施態様において、本願に記載された前記化学式Ｉの化合物または前記薬学組成物は、経口、鼻内、肺、直腸、頬側、膣、眼球、局所、非経口または経皮経路を通して対象体に投与される。一部の実施態様において、前記化学式Ｉの化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ、または化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のうち任意の一つ）または本願に記載された前記薬学組成物が下記技術の実現のために十分な量で対象体に投与される：（１）網膜色素上皮細胞でのＮｏｘ−４、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、Ａｎｇ２、ＥＰＯおよびＥＰＯＲからなる群より選択される一つ以上のタンパク質の発現抑制；（２）網膜色素上皮細胞でのＡｎｇ１、Ｔｉｅ２または両方ともの発現増加。
【００７６】
一部の実施態様において、本発明は、脱毛症の治療を必要とする対象体における脱毛症の治療方法を提供する。一部の実施態様において、前記方法は、本願に記載された任意の化学式Ｉの化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ、または化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のうち任意の一つ）、例えば、前記実質的に純粋な化学式Ｉの化合物、または本願に記載された無定形化合物Ｉ−１を含む薬学組成物を治療的有効量で対象体に投与することを含む。一部の実施態様において、本願に記載された前記化学式Ｉの化合物または前記薬学組成物は、経口、鼻内、肺、直腸、頬側、膣、眼球、局所、非経口または経皮経路を通して対象体に投与される。一部の実施態様において、本願に記載された前記化学式Ｉの化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ、または化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のうち任意の一つ）または前記薬学組成物は、頭皮と毛嚢でのＩＬ−６の発現を抑制するのに十分な量で対象体に投与される。
【００７７】
また、一部の実施態様において、本願に記載された前記化学式Ｉの化合物または前記薬学組成物は、ＭｙＤ８８（ｍｙｄｄｏｓｏｍｅ複合体）および／またはＲＩＰ１により媒介される炎症シグナル伝達経路においてＩκＢの分解を抑制するのに使用でき、その結果、ＮＦ−κＢが細胞核に輸送されるのを防いで、サイトカインおよびケモカイン（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＳＣＦ、ＶＥＧＦ、ＣＸ３ＣＬ１、ＩＧＦＢＰ５、ＩＧＦＢＰ６、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−３α、ＩＬ１２ｐ４０／７０、ＭＩＧ、ＴＮＦ−αおよびＶＣＡＭ−１）の発現を抑制し、その発現時に引き起こされうる炎症反応を予防する。よって、一部の実施態様において、本発明は、（１）炎症シグナル伝達複合体ＭｙＤ８８の形成を抑制する方法；（２）Ｐｅｌｌｉｎｏ−１により媒介される炎症シグナル伝達複合体の形成を抑制する方法；（３）炎症シグナル伝達複合体ＲＩＰ１の形成を抑制する方法；（４）Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＳＣＦ、ＶＥＧＦ、ＣＸ３ＣＬ１、ＩＧＦＢＰ５、ＩＧＦＢＰ６、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−３α、ＩＬ１２ｐ４０／７０、ＭＩＧ、ＴＮＦ−αおよびＶＣＡＭ−１からなる群より選択される一つ以上のタンパク質の発現を抑制する方法；および／または（５）細胞内でのＮＦ−κＢの活性を抑制する方法を提供する。一部の実施態様において、前記方法は、本願に記載された任意の化学式Ｉの化合物（例えば、化学式Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃ、または化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０のうち任意の一つ）、例えば、前記実質的に純粋な化学式Ｉの化合物、または本願に記載された任意の前記薬学組成物、例えば、無定形化合物Ｉ−１を含む腸溶コーティングされた組成物の有効量を細胞と接触させることを含む。
【００７８】
本願に記載された前記化学式Ｉの化合物または前記薬学組成物は、本願に記載された前記方法に対する唯一な薬物（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）として使用できる。しかし、一部の実施態様において、本願に記載された前記化学式Ｉの化合物または前記薬学組成物は、また、各々の方法に対する他の治療法または薬物と共に使用できる。例えば、本願に記載された前記化学式Ｉの化合物または前記薬学組成物は、他の薬物と組み合わせて、同時に、順次に、または以外の他の併用投与法により使用できる。
【００７９】
定義
特に定義されていない限り、本願で用いられた技術用語および科学用語は、本発明の技術分野における通常の知識を有する者に普遍的に理解される意味に定義される。本発明で用いられた用語の多数が一般にどのような意味を有しているかについては、下記の文献を参考にすることができる：文献［Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．、１９８８）］；［Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ．ａｌ．（ｅｄｓ．）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）］；および［Ｈａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ、Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）］。下記の用語は、特に定義されない限り、以下に説明された意味を有する。
特に記載されているか文脈上明白な場合でなければ、本願で用いられた用語「または」は包含的な意味として用いられる。特に記載されているか文脈上明白な場合でなければ、本願で用いられた用語「１」、「１つ」、「一つ」、「一つの」、「その」は、単数または複数の意味として用いられる。例えば、「一つの化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は化合物の混合物を含み；「一つの担体（ａ  ｃａｒｒｉｅｒ）」は二つ以上の担体の混合物を含む。
【００８０】
特に記載されているか文脈上明白な場合でなければ、本願で用いられた用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、この技術分野で通常的に許容される誤差範囲、例えば、平均の２標準偏差以内に理解される。一実施態様において、「約」は、言及された値の２０％以内に理解できる。本願で用いられたように、特定値の「約」はまた記述された値を含み、例えば、約１０％は１０％を含む。文脈上明確でない限り、本願で提供される全ての数値は用語「約」に修正される。
本願で用いられた用語「活性成分」、「薬物」および「薬学製剤」は、本願に記載された任意の手段により対象体（例えば、ヒトまたは動物）に投与される時、所望の薬理学的効果（例えば、炎症の減少）を誘導する化学物質または化合物を称するものとして相互交換的に用いられる。
【００８１】
本願で用いられた用語「添加剤」は、本願の組成物および剤形に添加できる追加の成分を称するものとして用いられる。例えば、前記添加剤は、賦形剤（例えば、一つ以上の賦形剤）、抗酸化剤（例えば、一つ以上の抗酸化剤）、安定化剤（例えば、一つ以上の安定化剤）、防腐剤（例えば、一つ以上の防腐剤）、ｐＨ調節剤および／または緩衝剤（例えば、一つ以上のｐＨ調節剤および／または緩衝剤）、等張化剤（例えば、一つ以上の等張化剤）、増粘剤（例えば、一つ以上の増粘剤）、懸濁剤（例えば、一つ以上の懸濁剤）、結合剤（例えば、一つ以上の結合剤）、粘度上昇剤（例えば、一つ以上の粘度上昇剤）などを含むことができるが、但し、前記添加剤成分は、治療しようとする特定の症状に薬学的に許容可能なものである。また、前記添加剤は、加工剤と薬物送達調節剤およびエンハンサー、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、およびこれらのうち２以上の組み合わせを含むことができる。その他の薬学的に許容可能な賦形剤は、本願に参考文献として引用された文献［「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、」  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）］および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、」Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）および２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）］に記述されている。本願に記述された添加剤は、任意の好適な量で使用できる。
【００８２】
本願で用いられたように、用語「投与する」または「投与」は、任意の特定の経路に制限されるものではない。例えば、「投与する」とは、対象体に経口投与、坐剤投与、局所投与、静脈投与、非経口投与、腹腔投与、筋肉投与、病巣内投与、くも膜下投与、鼻内投与、皮下投与、または、例えば、ミニ浸透ポンプのような徐放性装置の挿入を含むことができる。一部の実施態様において、投与は、非経口および経粘膜送達、例えば、経口、鼻内、肺、直腸、頬側、膣、眼球、局所または経皮経路を含む。
本願で用いられた用語「抗酸化剤」は、ある形態の細胞損傷および／または酸化を予防するかまたは遅らせる人工または天然の物質を含む。抗酸化剤は、果物および野菜を含む多くの食品から発見される。また、抗酸化剤は、食餌補充剤として使用可能である。抗酸化剤の例には、β−カロチン、ルテイン、リコペン、セレニウム、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥが含まれる。当該技術分野における通常の知識を有する者に公知の他の抗酸化剤も使用できる。本願に記述された抗酸化剤は、任意の好適な量で使用できる。
【００８３】
本願で用いられた用語「併用投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」とは、本願に記述された化合物または組成物を本願に記述された追加の治療剤または活性剤または添加剤と同時に、これらより以前にまたは以後に投与することを意味する。本発明における化合物または組成物は、患者に単独または併用投与される。併用投与は、前記化合物を個別的にまたは（一つ以上の他の化合物または製剤と）組み合わせて、同時または順次投与を含むことを意味する。好ましくは、本発明の剤形は、他の活性物質と組み合わせてもよい。
本願で用いられた用語「同時投与」は、薬物持続時間が少なくとも一部重複することを含む。例えば、二つの製剤（例えば、生物学的活性を有した本発明の任意の製剤または製剤の群）を同時に投与する場合、これらの投与は一定の好ましい時間内に行われる。前記製剤の投与は、同日に始まり終了することができる。この二つの製剤が少なくとも一度同日に投与される限り、一つの製剤は他の製剤より１日や数日先立って投与されてもよい。同様に、二つの製剤が少なくとも一度同日に投与される限り、一つの製剤が他の製剤より長く投与されてもよい。前記生理活性剤が毎日同じ時間に投与されない場合にも同時投与に含まれると見なされる。
【００８４】
本願で用いられた用語「有効量」または「治療的有効量」は、好ましい生物学的効果、例えば、臨床結果を含む有益な結果に十分な量である。「有効量」は、文脈に応じてその意味が決まる。有効量は、当該技術分野で知られた要因、例えば、治療を受ける対象体の疾病状態、年齢、性別および体重に応じて変わる。数個の分割用量が毎日投与されるか、または、前記用量は治療状況の緊急度に示したものに応じて比例的に減少しうる。また、本発明の化合物、組成物／剤形は、治療的有効量を達成するのに必要なだけの頻度で投与できる。
本願で用いられた用語「ゲル（ｇｅｌ）」は、容易に流れ落ちる液体ではなく、固体でもない物質を称する。ゲルは、天然物または合成物から形成することができる。ゲルは、形態性がないか、またはある程度の複屈折性と若干の形態性を有する液晶の特性を有することができる。ゲルは、局所投与することができる。
【００８５】
本願で用いられた用語「炎症性腸疾患」は、一般的な医学意味を有し、大腸および／または小腸の炎症状態の一群を称する。炎症性腸疾患の例としてはクローン病、潰瘍性大腸炎、ヨーネ病（Ｊｏｈｎｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、膠原性大腸炎、空置大腸炎、分類不能大腸炎、感染性大腸炎、虚血性大腸炎、リンパ球性大腸炎および胃腸管と密接に関連した疾患または障害を含むが、これらに制限されるものではない。
本願で用いられた用語「抑制する」または「防止する」とは、化合物または組成物が特定の生物学的過程の活性を減少、遅延、停止または防止する能力を称する。例えば、生物学的過程の活性を抑制するとは、前記活性を少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％または少なくとも約１００％まで減少させることを意味する。
【００８６】
本願で用いられた用語「ゼリー（Ｊｅｌｌｙ）」は、ゲルの一群として、液体が浸透した小型無機粒子または大型有機分子で構成された懸濁液からなっており、構造的に一貫性のあるマトリックスが高い含量の液体、一般に水を含有する半固体システムである。
本願の投与形態の文脈で用いられた用語「液体」は、液体状態の組成物からなった投与形態を称する。一実施態様において、「液体」は注ぐことができ；室温で容器に注ぐと容器の形態に沿って維持される。液体は、ニュートンまたは擬塑性（ｐｓｅｕｄｏｐｌａｓｔｉｃ）流動挙動を示す。ある実施態様において、本願で用いられた用語「半液体（ｓｅｍｉ−ｌｉｑｕｉｄ）」は、液体および他の剤形（例えば、懸濁液、エマルション、溶液、クリーム、ゲル、ゼリーなど）の両方ともの性質を有することができる。
【００８７】
本願で用いられた用語「骨髄分化一次応答遺伝子８８」または「ＭＹＤ８８」は、ヒトにおいてＭＹＤ８８遺伝子によって暗号化されるタンパク質である。ＭｙＤ８８は、先天的免疫反応および後天的免疫反応において中心となる役割をする。このタンパク質は、インターロイキン−１およびＴｏｌｌ−様受容体シグナル伝達経路における必須的なシグナル伝達物質として作用する。前記シグナル伝達経路は、数多くの炎症性遺伝子（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ）の活性化を調節する。暗号化されたタンパク質は、Ｎ−末端死ドメイン（ｄｅａｔｈ  ｄｏｍａｉｎ）とＣ−末端Ｔｏｌｌ−インターロイキン１受容体ドメインとから構成されている。
本願で用いられた用語「軟膏」は、疾病、症状または状態（例えば、炎症性腸疾患）の治療目的として使用できる高粘度の液体または半固体の剤形を称する。
【００８８】
本願で用いられた用語「薬学的に許容可能な担体」は、生理学的に両立可能な任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。担体の種類は、使用しようとする投与経路に応じて選択することができる。例えば、薬学的に許容可能な担体は、滅菌水溶液または分散液、および滅菌局所溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。薬学的活性成分に対する前記媒質および製剤の使用は、当該技術分野で周知のものである。このような媒質または製剤が本願に記載された化合物、組成物または剤形と両立不可能なものでなければ、例えば、眼科用組成物での任意の通常の媒質または製剤が考えられる。
【００８９】
本願で用いられた用語「薬学的担体」または「担体」は、用いられる用量または濃度において、それに露出した細胞または哺乳類に毒性を示さない薬学的に許容可能な担体、賦形剤または安定剤を含むことができる。一部の実施態様において、生理学的に許容可能な担体はｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容可能な担体の例としては、緩衝液、例えば、ホスフェート、シトレートおよびその他の有機酸；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子ポリペプチド（約１０個未満の残基）；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性重合体、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジン；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖類、二糖類およびその他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；および／または非イオン性界面活性剤、例えば、ツイン（Ｔｗｅｅｎ）TM、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびプルロニクス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）TMが含まれる。また、一部の実施態様において、「薬学的に許容可能な」成分（活性成分または賦形剤または担体）は、米国連邦政府または米国州政府の規制機関または米国以外の他国の該当機関によって承認済みまたは承認可能であるか、または動物、特にヒトでの使用のために米国薬典または一般に認められる他の薬典に記録されている成分を意味する。
【００９０】
本願で用いられた用語「ｐＨ調節剤」または「緩衝剤」は、ｐＨ調節剤として有用な化合物または緩衝液（ｂｕｆｆｅｒ）を称する。その例にはグリセロール緩衝液、シトレート緩衝液、ボレート緩衝液、アセテート緩衝液、グルコネート緩衝液、ホスフェート緩衝液、クエン酸−ホスフェート緩衝液などが含まれるが、これらに制限されるものではない。前記ｐＨ剤または緩衝剤は、好適な量で使用できる。
本願で用いられた用語「防腐剤」は、本発明の化合物、組成物または剤形に好ましくない化学的変化を防止する物質または化学物質を称する。好適な防腐剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸２ナトリウムソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ  Ｍ  Ｐｏｌｙｑｕａｔ、セチルブロマイド、セチルピリジニウムクロライド、ベンジルブロマイド、ＥＤＴＡ、フェニル水銀ニトレート、フェニル水銀アセテート、チメロサール、メルチオレート、アセテートおよびフェニル水銀ボレート、ポリミキシンＢサルフェート、メチルおよびプロピルパラベン、第四塩化アンモニウム、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムプロピオネート、過ホウ酸ナトリウムおよび当該技術分野における通常の知識を有する者に周知のその他の製剤、またはこれらの組み合わせを含むことができる。前記防腐剤は、好適な量で使用できる。
【００９１】
本願で用いられる範囲は、その範囲内の全ての値に対する省略表現（ｓｈｏｒｔｈａｎｄ）であると理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０からなる群からの任意の数字、数字の組み合わせ、または下位範囲（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）だけでなく、前記整数の間にある全ての少数値、例えば、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８および１．９も含むものであると理解される。下位範囲の場合、前記範囲のどちらか一方の端点から伸びる「入れ子状下位範囲（ｎｅｓｔｅｄ  ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）」が特に考えられる。例えば、１〜５０の例示的範囲の入れ子状下位範囲は、一方向では１〜１０、１〜２０、１〜３０および１〜４０を含み、他方向では５０〜４０、５０〜３０、５０〜２０および５０〜１０を含むことができる。
【００９２】
本願の前記範囲は、第１数値の近似値（ａｂｏｕｔ）からおよび／または第２数値の近似値（ａｂｏｕｔ）までに表現できる。このような範囲を表現する時、第１数値から第２数値までの範囲を含む。同様に、前記数値が「約（ａｂｏｕｔ）」を用いて近似値で表される場合、その特定の数値は、また他の側面を形成するものであると理解される。ある数値範囲の下限値と上限値は各々独立して意味を有したりもし、互いに関連して意味を有したりもする。本願で用いられた多くの数値は、各数値そのものは勿論、その数値の近似値を意味するものであると理解される。また、本願において、データは様々な多くの形態で表されており、これらのデータは最終値を意味したりもし、初期値を意味したりもし、各データ値の組み合わせによる範囲を意味したりもする。例えば、特定のデータ値「１０」および「１５」が記載された場合であれば、１０超過、以上、未満、以下、または１０そのもの、１５超過、以上、未満、以下、または１５そのもの、１０および１５の間が記載されたものであると理解される。また、二つの特定の単位数値の間にある各々の単位もまた開示されたものであると理解される。例えば、１０および１５が記載された場合、１１、１２、１３および１４もまた記載されたものである。
【００９３】
本願で用いられた用語「受容体共役タンパク質」または「ＲＩＰ１」は、細胞の生存および死滅の決定的調節因子であるプロテインキナーゼを記述する。ＲＩＰ１およびＲＩＰ２も死ドメイン（ｄｅａｔｈ  ｄｏｍａｉｎ）スーパーファミリーに属するＣ−末端ドメインを有しており、様々なシグナル伝達経路を開始する大型タンパク質複合体に対するリクルート（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）を許容する。
本願で用いられた用語「半固体ゲル」は半固体である。半固体剤形の見かけ粘度は、濃度に応じて増加しうる。
本願で用いられた用語「順次投与」は、二つの製剤（例えば、前記化合物または組成物）を同じ日に別途に投与するか、または同じ日に投与しない場合（例えば、数日連続して投与する場合）も含む。
【００９４】
本願で用いられた用語「溶液」は、一つの溶媒または相互混和性の溶媒混合物に溶解した一つ以上の化学成分を含有する透明で且つ均一な液相投与形態である。一実施態様において、溶液は、適切な溶媒または相互混和性の溶媒混合物に溶けられた一つ以上の化学成分を含む液相製剤である。溶液中の医薬物質の分子は均一に分散しているため、投与形態として溶液の使用は、一般に溶液を希釈するかまたはそうでなければ混合時に均一な投与用量の保障および投与量の優れた正確度を提供する。
本願で用いられた用語「溶媒」は、水溶性または非水溶性であってもよい。水溶性溶媒は、水のみからなってもよく、水および一つ以上の混和性溶媒からなってもよく、溶解している溶質、例えば、糖、緩衝液、塩または他の賦形剤を含んでもよい。一部の実施態様において、非水溶性溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールのような短鎖有機アルコール、アセトンのような短鎖ケトン、およびグリセロールのようなポリアルコールを含むことができる。溶媒は、好適な量で存在しうる。
本願で用いられた用語「対象体」または「患者」は、ヒトまたは動物、例えば、哺乳動物を意味する。「対象体」は、馬、犬、猫、豚、ヤギ、ウサギ、ハムスター、猿、ギニアピッグ、ラット、マウス、トカゲ、蛇、羊、家畜、魚および鳥を含む動物を含むことができる。患者は、ヒトである対象体を称する。
【００９５】
本願で用いられた用語「懸濁液」は、液体ビヒクルに分散した固体粒子を含む液相投与形態である。
本願で用いられた用語「症状／症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」は、持続的に共に発生する症状の群または関連した種々の症状を特徴とする状態を称する。症状（例えば、炎症性腸症候群）は、互いに関連しており、特定の疾病と関連した一連の医学的症状および症候群であることが多い。一方、疾病は、基底原因が明確に定義された健康状態である。その反面、症状／症候群（「共に走る」を意味するギリシャ語に由来）は、多数の原因不明症状を示すことがある。これらは、基底に疾病がある可能性または甚だしくは疾病に発展する見込みを暗示する。
【００９６】
本願で用いられた用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」およびこの他に文法的に同等な用語は、疾病、状態（例えば、炎症性腸疾患）または症状の軽減、緩和、改善、または予防、追加的症状の予防、症状の基底代謝原因の改善または予防、疾病または症状の抑制、例えば、疾病または症状の発病中止、疾病または症状の緩和、疾病または症状の退行誘導、疾病または症状から始まった状態の緩和、または疾病または状態の症状の中断を含み、予防を含むものであると意図される。また、前記用語は、治療効果および／または予防効果を達成することを含む。治療効果とは、治療しようとする基底の障害の根絶または改善を意味する。また、治療効果は、基底の障害と関連した生理的症状のうちの一つ以上の根絶または改善によって達成され、患者が未だに基底障害を患う場合にも患者から改善が観察される。
本願で用いられた用語「粘度」は、流体の流動に対する抵抗性を称する。粘度剤は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、その他に当該技術分野における通常の知識を有する者にとって周知の成分またはこれらの組み合わせを含む。
【実施例】
【００９７】
下記の実施例は単に本発明を説明するための目的としてのみ提示されるものであって、本発明の範囲が下記の実施例に制限されるものではない。
【００９８】
（実施例１．一般的な方法）
特定の出発物質および試薬は、商業的な経路を通して入手可能であり、そのまま使用できる。例えば、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０、Ｔｗｅｅｎ８０、メグルミンは、Ｓｉｇｍａ（Ｈｅａｄｑｕａｒｔｅｒ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）を通じて購入できる。
本願の実施態様の様々な出発物質、中間体および化合物は、適切な場合、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーのような通常の技術を利用して単離および精製できる。これらの化合物の特性の評価は、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴および様々な他の分光分析のような通常の方法を利用して行うことができる。
本願の様々な固体形態のＸ線分析は、ＢｒｕｋｅｒのＸ線粉末回折、Ｄ８  ａｄｖａｎｃｅを用いて行うことができる。典型的な方法を以下に示す：管：Ｃｕ：Ｋ−アルファ（λ＝１．５４１７９Å）；発電機：電圧：４０ｋＶ；電流：４０ｍＡ；スキャン範囲：４〜４０度；サンプル回転速度：１５ｒｐｍ；スキャニング速度：１０°／分。結果は２θ±０．２°で報告される。
【００９９】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）は、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱ２０００モデルを用いて行うことができる。一つの典型的な方法として、サンプルは３０℃〜３００℃で１０℃／分で加熱する。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱ５０００ＩＲモデルを用いて行うことができる。一つの典型的な方法として、サンプルは室温〜３００℃で１０℃／分で加熱する。
ＨＰＬＣ分析は、ＡｇｉｌｅｎｔのＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（２５０＊  ４．６ｍｍ、５μｍ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔシステムを用いて行うことができる。一つの典型的な移動相は、下記表に応じた濃度勾配および約１ｍＬ／分の流速を有するアセトニトリル（０．２％  ＴＦＡ）および水（０．２％  ＴＦＡ）を含む。
【０１００】
【表１】
2020529435.tif 000025
他の波長、例えば、２２０ｎｍが検出に使用できる。通常の技術者であれば、適切な場合、ＨＰＬＣ方法を調節することができる。
【０１０１】
（実施例２Ａ．化合物Ｉ−１の製造）
【化１９】
2020529435.tif 000026
化合物Ｉ−１を下記反応式３により合成した：
【化２０】
2020529435.tif 000027
［反応式３］
化合物Ｉ−１−酸はＵＳ２０１７／０００８９２４として公開された米国特許出願第１５／２０５，８５３号に記述された手続きによりＳＭ４およびＳＭ５から始まって製造され、前記特許内容の全てが本願に参考文献として含まれる。
【０１０２】
中間体の再結晶化
反応式３において、化合物Ｉ−１−酸に誘導された幾つかの中間体は、再結晶化を通じて精製された。具体的には、化合物Ｅをエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）およびｎ−ヘプタン混合物において再結晶化した。化合物−ＤをＮａＯＨで加水分解した後、酸処理をした。その次に、ＥｔＯＡｃを用いて酸性の化合物−Ｅを抽出した。その後、前記ＥｔＯＡｃ溶液を水で洗浄した後、塩水で洗浄してＥｔＯＡｃ溶液内に粗生成物を生成した。その次に、ｎ−ヘプタンを粗生成物溶液に添加し、ここで、溶媒の量はＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンの比率が約１：４〜１：２であり、化合物Ｅの濃度は化合物−Ｅ（約１ｇ）／溶媒（４〜６ｍｌ）になるように調節した。その次に、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物を６５〜7５℃で約０．５〜２時間加熱した後、約２０〜２５℃に冷却させた。形成された固体を収集し乾燥してＨＰＬＣ面積に応じて９７．８％の純度を有する化合物−Ｅを得た。
【０１０３】
また、化合物Ｂは、ＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘプタンを用いて再結晶化された。ここで、前記ＥｔＯＡｃ溶液中の粗生成物（化合物−Ｂ（約１ｇ）／溶液（４〜６ｍｌ））を約５０〜５５℃で約０．５〜２時間加熱した。その次に、ｎ−ヘプタンを約５０〜５５℃でＥｔＯＡｃ溶液に添加した。ＥｔＯＡｃに対するｎ−ヘプタンの最終比率は約１：４〜１：２に調整された。その次に、前記ＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物を５０〜５５℃で約０．５〜１時間維持させた後、約１５〜２０℃に冷却させた。前記形成された固体を収集し乾燥してＨＰＬＣ面積に応じて９７．７％の純度を有する結晶型の化合物−Ｂを得た。
【０１０４】
化合物Ｉ−１−酸の再結晶化および多形体
化合物Ｉ−１−酸もまた再結晶化された。ＮａＯＨで化合物Ｃを加水分解した後、酸仕上げ処理過程（ａｃｉｄ  ｗｏｒｋ−ｕｐ）を行った。粗化合物Ｉ−１−酸を固体として得て、それを水、アセトンおよびメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄し乾燥した。その次に、前記乾燥された化合物Ｉ−１−酸を酢酸（約６〜１０ｍｌの酢酸中に約１ｇの化合物Ｉ−１−酸）に入れ、混合物を５５〜６５℃で加熱して再結晶化し、前記温度を約３０〜４０分間維持した。前記混合物を約１５〜２５℃に冷却させた後、生成された結晶を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し乾燥して、ＨＰＬＣ面積に応じて９７．８％の純度を有する化合物Ｉ−１−酸を得た。
化合物Ｉ−１−酸に対する多形体スクリーニング研究を行って１型であることを確認した。１型のＸＲＰＤ分析を図１Ａに示す。図１Ｂは、１型の化合物Ｉ−１−酸のＴＧＡおよびＤＳＣ分析を示す。図１Ｂに示すように、１４５．４℃および１７２．２℃を開示温度とする２個の吸熱ピークがあった。２５〜１２０℃で質量の約０．２５％が減少し、１２０℃〜１５０℃で質量の約０．４２％が減少した。動的蒸気収着（ＤＶＳ）システムにより、１型は非吸湿性（０〜８０％  ＲＨにおいて重量０．０９％が増加）であることが明らかになった。ＤＶＳテスト後、ＸＲＰＤパターンは変更されなかった。
【０１０５】
また、化合物Ｉ−１−酸は無定形に製造できる。具体的には、約２ｇの化合物Ｉ−１−酸をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ＝１：１の１６０ｍＬに４０℃で溶解して、０．４５μｍのナイロンシリンジフィルタを通して透明なフラスコに濾過し入れた。その次に、上澄み液を凍結乾燥して白色固体を生成した。前記固体は、ＸＲＰＤ分析（図２）によって無定形であることが明らかになった。
無定形化合物Ｉ−１−酸は、容易に結晶１型に転換される。例えば、約２０ｍｇの無定形化合物Ｉ−１−酸をメタノールまたはエタノールに懸濁し、３日間４０℃で続けて振盪した時、濾過および乾燥して得た固体は１型と一致するＸＲＰＤパターンを有する。
【０１０６】
化合物Ｉ−１の製造
化合物Ｉ−１−酸は、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＮａＯＨのようなナトリウム塩基で処理して化合物Ｉ−１に転換された。具体的には、化合物Ｉ−１−酸（２５０ｇ、１当量）および水（２００ｍＬ）を丸底フラスコに添加した。水中にＮａＨＣＯ3（９４ｇ、３当量）が添加された。前記混合物を４５〜５０℃で加熱した後に数時間攪拌した。０〜５℃に冷却させた後、生成された固体を濾過した。その次に、前記固体をアセトンで粉末化（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。混合物を濾過し乾燥した後、化合物Ｉ−１の一ナトリウム塩結晶を得ており、これは水または有機溶媒を用いる再結晶を通じてさらに精製できる。
フラスコ内の化合物Ｉ−１および水を溶解するまで５０℃で加熱した。その次に、前記溶液を０〜５℃に冷却させ、数時間攪拌した。混合物を濾過し乾燥した後、さらに精製された化合物Ｉ−１の一ナトリウム塩結晶を得ており、これは有機溶媒処理により無定形にさらに加工できる。
【０１０７】
具体的には、化合物Ｉ−１（２３０．００ｇ）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解させた。その次に、前記混合物を減圧下で４０〜５０℃で濃縮した；この過程を３回繰り返し行った。この過程をＴＨＦの代わりにＭＴＢＥ（１Ｌ）を用いて３回繰り返し行った。その後、得られた固体を４０〜５０℃で２時間減圧乾燥して無定形化合物Ｉ−１（２０３．００ｇ）を得た。
【０１０８】
（実施例２Ｂ．化合物Ｉ−１の他の製造）
別法として、化合物Ｉ−１は、固相ペプチド合成および溶液相合成の組み合わせにより製造できる。
第１段階．化合物Ｉ−１−酸（Ｂｎ）の製造
【化２１】
2020529435.tif 000028
【０１０９】
１．レジン上でＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＨ（５ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２．５３ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの固相反応器に添加した。前記混合物にＤＭＦ（５０ｍｌ）およびＤＩＣ（１．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ2ブローを１５℃で２時間維持して溶媒を除去した。前記レジンをＤＭＦ（２０ｍｌ×５）で洗浄した。
２．ＤＭＦ中２０％ピペリジン（２5ｍｌ、ｖ／ｖ）を反応器に添加した。Ｎ2ブローを３０分間持続して溶媒を除去した。前記レジンをＤＭＦ（５０ｍｌ×５）で洗浄した。
３．パルミチン酸（１．９２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．３５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。前記混合物にＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＤＩＣ（１．２６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ2ブローを２時間維持した。溶媒を除去した後、前記レジンをＤＭＦ（５０ｍｌ×３）およびＥｔＯＨ（２５ｍｌ×２）で洗浄した。
【０１１０】
４．同量の出発物質および試薬を用いる同様な方法により他のバッチを製造した。二つのバッチを合わせてレジンを１００ｍｌのフラスコに移した後、ＤＣＭ中２０％  ＣＦ3ＣＯＯＨ（５０ｍｌ、Ｖ／Ｖ）をフラスコに添加した。３０分間攪拌した後に混合物を濾過した。この過程を１回以上繰り返し行い、レジンをＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で洗浄した。前記合わさった濾過物を減圧下で濃縮して粗生成物（５．５０ｇ）を得た。粗生成物の一部（５．００ｇ）を直ちに次のステップに用いた。粗生成物の残り（５００ｍｇ）は分取用ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％  ＴＦＡ）で精製して化合物Ｉ−１−酸（Ｂｎ）（４０ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ0.92 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.40 (24H,m), 1.52-1.66 (2H,m), 1.78-2.44 (10H,m), 2.89-3.21 (2H,m), 3.40-4.07 (6H,m), 4.32-4.71 (3H,m), 5.06 (2H,s), 6.94-6.98 (2H,m), 7.10-7.21 (2H,m), 7.27-7.49 (5H,m), 7.99-8.11 (1H,m). LC-MS；計算値: 760.5, 実測値: 761.4 [M+H]+.
【０１１１】
第２段階．化合物Ｉ−１−酸の製造
【化２２】
2020529435.tif 000029
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中化合物Ｉ−１−酸（Ｂｎ）（２．５０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％湿潤、１０％ｍｏｌ）を窒素下で添加した。前記懸濁液を数回Ｈ2パージしてＨ2（１５ｐｓｉ）下で１５℃で２時間攪拌した。前記混合物を濾過し、減圧下で濃縮させ、分取用ＨＰＬＣで精製して浅い赤色固体の化合物Ｉ−１−酸（４００ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ0.92 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.40 (24H, m), 1.51-1.69 (2H, m), 1.79-2.47 (10H, m), 2.82-3.51 (2H, m), 3.38-4.11 (6H, m), 4.33-4.73 (3H, m), 6.63-6.76 (2H, m), 6.98-7.10 (2H, m), 7.83-8.16 (1H, m), 8.30-8.72 (1H, m).
【０１１２】
第３段階．化合物Ｉ−１の製造
【化２３】
2020529435.tif 000030
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１ｍｌ）中化合物Ｉ−１−酸（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（水中で０．１Ｍ、１．４９ｍｌ）を添加した。前記混合物を１５℃で２時間攪拌した。ＥｔＯＨは減圧下で除去された。残った水を凍結乾燥し除去して白色固体の化合物Ｉ−１（６０ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ0.85 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.13-1.30 (24H, m), 1.34-1.52 (2H, m), 1.58-2.31 (10H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 2.84-2.96 (1H, m), 3.43-3.54 (3H, m), 3.55-3.77 (3H, m, 水信号と重なる), 3.87-4.75 (3H, m), 6.54-6.58 (2H, m), 6.86-6.93 (2H, m), 7.33-7.58 (1H, m), 8.06-8.24 (1H, m), 9.21 (1H, brs). LC-MS；計算値: 692.4, 実測値 671.4 (遊離酸の[MH]+).
【０１１３】
（実施例２Ｃ．化合物Ｉ−２の製造）
【化２４】
2020529435.tif 000031
実施例２Ｂに提示された化合物Ｉ−１に対して用いられたものとほぼ同様な手続きに従って化合物Ｉ−２を合成した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ0.86 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.13-1.54 (26H, m), 1.58-2.31 (10H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.21-3.62 (6H, m), 3.80-4.75 (3H, m), 6.53-6.59 (2H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 7.26-7.47 (1H, m), 8.05-8.25 (1H, m), 9.36 (1H, brs). LC-MS；計算値: 708.4, 実測値: 671.4 (遊離酸の[MH]+).
【０１１４】
（実施例２Ｄ．化合物Ｉ−３の製造）
【化２５】
2020529435.tif 000032
実施例２Ｂに提示された化合物Ｉ−１に対して用いられたものとほぼ同様な手続きに従って化合物Ｉ−３を合成した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ0.86 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.09-1.51 (26H, m), 1.58-2.31 (10H, m), 2.70-3.04 (2H, m), 3.19-3.58 (6H, m), 3.87-4.75 (3H, m), 6.55-6.60 (2H, m), 6.86-6.94 (2H, m), 7.29-7.58 (1H, m), 7.90-8.25 (1H, m), 9.26 (1H, brs). LC-MS；計算値: 676.4, 実測値: 671.4 (遊離酸の[MH]+).
【０１１５】
（実施例２Ｅ．化合物Ｉ−４の製造）
【化２６】
2020529435.tif 000033
実施例２Ｂに提示された化合物Ｉ−１に対して用いられたものとほぼ同様な手続きに従って化合物Ｉ−４を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.79-0.90 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.15-1.33 (24H, m), 1.36-1.53 (2H, m), 1.74-2.05 (4H, m), 2.08-3.30 (2H, m), 2.73-2.85 (1H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.41-3.71 (4H, m, 水信号と重なる), 3.84-3.95 (1H, m), 4.20-4.37 (1H, m), 6.50-6.67 (2H, m), 6.81-7.02 (2H, m), 7.22-7.37 (1H, m), 8.13-8.38 (1H, m), 9.00-9.20 (1H, brs). LC-MS；計算値: 579.4, 実測値: 574.3 (遊離酸の[MH]+).
【０１１６】
（実施例２Ｆ．化合物Ｉ−５の製造）
【化２７】
2020529435.tif 000034
実施例２Ｂに提示された化合物Ｉ−１に対して用いられたものとほぼ同様な手続きに従って化合物Ｉ−５を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.79-0.90 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.15-1.33 (24H, m), 1.36-1.53 (2H, m), 1.74-2.05 (4H, m), 2.08-3.30 (2H, m), 2.73-2.85 (1H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.41-3.71 (4H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 4.20-4.37 (1H, m), 6.50-6.67 (2H, m), 6.81-7.02 (2H, m), 7.22-7.37 (1H, m), 8.13-8.38 (1H, m), 9.00-9.20 (1H, brs). LC-MS；計算値: 579.4, 実測値: 574.3 (遊離酸の[MH]+).
【０１１７】
（実施例２Ｇ．化合物Ｉ−６の製造）
【化２８】
2020529435.tif 000035
実施例２Ｂに提示された化合物Ｉ−１に対して用いられたものとほぼ同様な手続きに従って化合物Ｉ−６を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.79-0.90 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.15-1.33 (24H, m), 1.36-1.53 (2H, m), 1.74-2.05 (4H, m), 2.08-3.30 (2H, m), 2.73-2.85 (1H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.41-3.71 (4H, m, 水信号と重なる), 3.84-3.95 (1H, m), 4.20-4.37 (1H, m), 6.50-6.67 (2H, m), 6.81-7.02 (2H, m), 7.22-7.37 (1H, m), 8.13-8.38 (1H, m), 9.00-9.20 (1H, brs). LC-MS；計算値: 579.4, 実測値: 574.3 (遊離酸の[MH]+).
【０１１８】
（実施例２Ｈ．化合物Ｉ−７の製造）
【化２９】
2020529435.tif 000036
実施例２Ｂに提示された化合物Ｉ−１に対して用いられたものとほぼ同様な手続きに従って化合物Ｉ−７を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.80-0.98 (3H, m), 1.22-1.38 (4H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.67-1.86 (1H, m), 1.92-2.30 (5H, m), 2.77-2.82 (1H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 3.35-3.67 (4H, m), 3.85-3.94 (1H, m), 4.23-4.39 (1H, m), 6.41-6.49 (2H, m), 6.79-6.88 (2H, m), 6.93-7.23 (1H, brs), 8.18-8.45 (1H, m). LC-MS；計算値: 455.2, 実測値: 434.2 (遊離酸の[MH]+).
【０１１９】
（実施例２Ｉ．化合物Ｉ−８の製造）
【化３０】
2020529435.tif 000037
実施例２Ｂに提示された化合物Ｉ−１に対して用いられたものとほぼ同様な手続きに従って化合物Ｉ−８を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.84-0.86 (3H, m), 1.21-1.26 (4H, m), 1.43-1.47 (2H, m), 1.68-2.23 (10H, m), 2.74-2.94 (2H, m), 3.45-3.63 (6H, m), 4.01-4.70 (3H, m), 6.54-6.58 (2H, m), 6.86-6.91 (2H, m), 7.49 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 9.19 (1H, brs). LC-MS；計算値: 530.2, 実測値: 531.2 (遊離酸の[MH]+).
【０１２０】
（実施例２Ｊ．化合物Ｉ−９の製造）
【化３１】
2020529435.tif 000038
実施例２Ｂに提示された化合物Ｉ−１に対して用いられたものとほぼ同様な手続きに従って化合物Ｉ−９を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.81-0.86 (3H, m), 1.21-1.25 (4H, m), 1.43-1.48 (2H, m), 1.84-2.23 (10H, m), 2.75-2.93 (2H, m), 3.43-3.68 (6H, m), 4.02-4.70 (3H, m), 6.54-6.58 (2H, m), 6.87-6.92 (2H, m), 7.57 (1H, brs), 8.14 (1H, brs), 9.14 (1H, brs). LC-MS；計算値: 530.2, 実測値: 531.3 (遊離酸の[MH]+).
【０１２１】
（実施例２Ｋ．化合物Ｉ−１０の製造）
【化３２】
2020529435.tif 000039
実施例２Ｂに提示された化合物Ｉ−１に対して用いられたものとほぼ同様な手続きに従って化合物Ｉ−１０を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.85 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.24-1.28 (20H, m), 1.42-1.46 (2H, m), 1.83-2.22 (12H, m), 2.78-2.92 (4H, m), 3.45-3.83 (7H, m), 4.27-4.67 (2H, m), 5.30-5.33 (2H, m), 6.52-6.54 (2H, m), 6.85-6.87 (2H, m), 7.29 (1H, brs), 8.09 (1H, brs), 9.05 (1H, brs). LC-MS；計算値: 696.4, 実測値: 697.4 (遊離酸の[MH]+)
【０１２２】
（実施例３．化合物Ｉ−１に対する多形体スクリーニング研究）
下記に詳細に説明されたように、無定形および６個の結晶多形体、Ａ型〜Ｆ型が本研究から確認された。
無定形化合物Ｉ−１
約５ｇの化合物Ｉ−１−酸を４０℃で２５０ｍｌのガラス瓶にＭｅＯＨ  １７０ｍｌで完全に溶解させた後、予め溶解しておいたＭｅＯＨ中適切なＮａＯＨ溶液を遊離酸水溶液に１：１のモル比で添加した。その次に、前記混合物を室温で攪拌した。前記混合物を一晩攪拌して透明な水溶液になった時、溶液を回転蒸発により乾燥させて白色固体を得た。前記固体を３０℃で真空下で１時間乾燥して無定形化合物Ｉ−１を得た。ＸＲＰＤ分析して前記固体が無定形であることを確認し、図３に示す。
【０１２３】
化合物Ｉ−１のＡ型
Ａ型は様々な方法により得ることができる。一例として、約１ｇの化合物Ｉ−１を水：アセトン（１：６、ｖ／ｖ）１０ｍｌに６０℃で溶解させた。前記透明な溶液を冷蔵庫に５℃で一時間貯蔵して沈殿物を生成した。その次に、アセトン５ｍｌを添加して室温で４日間５００ｒｐｍで攪拌した。その次に、前記沈殿した固体を収集して真空オーブンで３０℃で一晩乾燥して分析した。図４Ａは、Ａ型のＸＲＰＤ分析を示す。ＴＧＡ−ＭＳおよびＤＳＣを通じた熱分析（図４Ｂ）は、Ａ型が、初期には吸収した水の損失により小さい範囲の吸熱をし、以後には約３．１％の結合した水の損失により１０７℃でより大きい吸熱をすることを示す。また、これは加熱実験を通じても裏付けられ、この時、Ａ型が１２０℃で加熱後に脱水されて無定形に転換されることが確認された。その結果は、Ａ型が水和物形態であることを示唆する。
【０１２４】
化合物Ｉ−１のＢ型
また、Ｂ型は様々な方法により得ることができる。一例として、化合物Ｉ−１を４０℃でＩＰＡ−アセトン（１：２）に溶解させた後に形成された溶液を０．４５μｍナイロンシリンジフィルタを通して透明な容器に濾過し入れた。その次に、前記溶媒をｆｕｍｅフードで一晩蒸発させて沈殿物を生成した。前記沈殿した固体を収集して30℃の真空オーブンで一晩乾燥して分析した。Ｂ型は偏光顕微鏡（ＰＬＭ）において部分的に複屈折を示し、これは無定形と結晶型の混合形態であることを意味する。図５に示すように、ＴＧＡおよびＤＳＣ分析は、残留溶媒または水により約０．８７％の重量損失があり、１１０℃では吸熱ピークに応じて１．１％の重量損失があったことを示す。
【０１２５】
化合物Ｉ−１のＣ型
Ｃ型はＡ型を７０℃で加熱して得た。図６ＡはＣ型のＸＲＤ分析を示す。Ｃ型はＰＬＭ下で複屈折および一部塊りを有する不規則な形状を示す。ＤＳＣおよびＴＧＡを用いた熱分析（図６Ｂ）は、２．９％の水損失により１０１℃で単一吸熱を有することを示す。その上、Ｃ型は数日間２５℃で貯蔵した後にＡ型に転換され、これは準安定形態でありうることを示す。
【０１２６】
化合物Ｉ−１のＤ型
Ｄ型は基本ＵＳＰバッファでの無定形化合物Ｉ−１のｐＨ−溶解度の観察から初めて発見され、２５℃で一晩真空乾燥した後に容易にＡ型に転換された。図７は、Ａ型およびＤ型を比較するＸＲＰＤ分析を示す。また、図７は、乾燥時、Ｄ型がＡ型に再び転換されることを示す。
【０１２７】
化合物Ｉ−１のＥ型
Ｅ型はＡ型または無定形を２週間６０℃および４０℃／７５％  ＲＨで保管して得ることができる。Ａ型およびＣ型と類似したＤＳＣ／ＴＧＡデータ（図８Ｂ）を有しているが、異なるＸＲＰＤパターンを示した（図８Ａを参照）。
【０１２８】
化合物Ｉ−１のＦ型
Ｆ型は、水分活性度が４０℃で０．３である時、Ａ型およびＥ型の比較研究を通じて得た。Ａ型１０ｍｇおよびＥ型１０ｍｇを各々測量して、水分活性度０．３のアセトニトリル／水（９８：２）飽和溶液に投入した。その次に、前記懸濁液を２日または６日間４０℃でスラリー化した。前記得られた固体を真空オーブンで３０℃で一晩乾燥してＸＲＰＤにより確認した（図９Ａ）。ＴＧＡおよびＤＳＣを用いた熱分析（図９Ｂ）は、初期に約５．６％の質量減少で大きい範囲の吸熱を示し、１１０℃では小さい吸熱を示したことを示す。
【０１２９】
無定形化合物Ｉ−１の安定性
また、無定形化合物Ｉ−１の安定性試験もＩＣＨガイドラインに応じて行われた。化合物Ｉ−１は、２５±２℃／６０±５％  ＲＨおよび４０±２℃／７５±５％  ＲＨ下で６ヶ月以上安定的であることが明らかになった。
ＸＲＰＤ分析に基づくと、無定形化合物Ｉ−１が１週間高温湿式条件でＡ型に転換されることを除いては、全てのテスト条件で無定形化合物Ｉ−１のいかなる形態転換も観察されなかった。これは、無定形化合物Ｉ−１が４０℃／７５％  ＲＨで貯蔵安定性を有し、多形体変移なしに湿度、６０℃および周辺環境に対して優れた抵抗性があることを示す。
【０１３０】
（実施例４．化合物Ｉ−１−酸の溶解度）
本実施例は、研究所で常温で様々な溶媒をもって行われた化合物Ｉ−１−酸の概略的な溶解度試験を示す。前記溶解度試験は、肉眼観察と共に手動希釈により施された。下記に示すように、化合物Ｉ−１−酸は、大部分の有機溶媒および水に溶解度が低い（＜１ｍｇ／ｍＬ）（表２）。
【０１３１】
【表２】
2020529435.tif 000040
また、試験を通じて化合物Ｉ−１−酸の水溶解度が２μｇ／ｍＬ未満であることが確認された。
【０１３２】
（実施例５．化合物Ｉ−１に対する溶解度研究）
本実施例では、化合物Ｉ−１（無定形）の概略的な溶解度実験を研究所で常温で様々な溶媒をもって行われた。また、前記溶解度も肉眼観察と共に手動希釈により施された。具体的には、公知の量の化合物Ｉ−１の重さを測ってバイアルに添加した。公知の量の溶媒を持続的に攪拌しつつバイアルに少しずつ添加した。溶媒を非常に低い速度を維持しながら添加して、固体を完全に溶解させるのに必要な溶媒より超過する溶媒を最小化した。前記溶解度を交差確認するために、少量の化合物Ｉ−１をバイアルに添加して溶液が濁るのを確認した。その結果を表３に示す。
【表３】
2020529435.tif 000041
【０１３３】
化合物Ｉ−１の無定形、Ａ型およびＥ型の溶解度比較
化合物Ｉ−１の無定形、Ａ型またはＥ型の水溶解度をさらに研究した。具体的には、化合物Ｉ−１の無定形、Ａ型およびＥ型を約２５０ｍｇを各々０．９ｍＬの水と共に２ｍＬ  ＨＰＬＣバイアルに懸濁させた。その後、各懸濁液を２５℃で１０００ｒｐｍ下で振盪した。前記懸濁液を１時間および２４時間に分析した。具体的には、１時間または２４時間の時点で、スラリーを遠心分離しＨＰＬＣで分析した。母液のｐＨ値を測定し、残留物をＸＲＰＤにより特性化した。
本研究は２５℃で１時間に水中での無定形の溶解度（＞２００ｍｇ／ｍＬ）がＡ型およびＥ型（約１８０ｍｇ／ｍＬ）より高いことを示すが、無定形の溶解度はその後に約２４時間に約１８０ｍｇ／ｍＬに落ちた。下記表４を参照。
【０１３４】
【表４】
2020529435.tif 000042
前記表は化合物Ｉ−１（ナトリウム塩）の動的溶解度が２５℃で驚くべきことに非常に高いことを示す（約２００ｍｇ／ｍＬ）。また、本研究では、カリウム塩、化合物Ｉ−２は、２５℃で約１６６〜２００ｍｇ／ｍＬの動的溶解度を有しており、ナトリウム塩と類似した溶解度を有することを確認した。
【０１３５】
（実施例６．化合物Ｉ−１の溶解度の増進）
化合物Ｉ−１は、薬学的に許容可能な様々な賦形剤と共に剤形化できる。本実施例では、様々な賦形剤の存在下で化合物Ｉ−１の水溶解度を検討した。
具体的には、約５０ｍｇの化合物Ｉ−１を測って１．５ｍＬ  ＨＰＬＣバイアルに入れ、各々のバイアルに様々な媒質０．２ｍＬを添加した。前記混合物を７００ｒｐｍ下で２５℃で振盪した。２４時間振盪した後、スラリーを２回遠心分離して分析した。上澄み液をＨＰＬＣにより分析した。その溶解度の結果を表５に示す。
【０１３６】
【表５】
2020529435.tif 000043
＊本データは、肉眼観察による概略的な溶解度に基づいたものであり、ＨＰＬＣ分析によるものではない。
【０１３７】
メグルミン溶液での化合物Ｉ−１の安定性
メグルミンが化合物Ｉ−１の溶解度を向上させることが明らかになることによって、メグルミン溶液での化合物Ｉ−１の物理的安定性を試験した。この研究は、３％、４％または５％またはそれ以上のメグルミンを含み、水での濃度が２００ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉ−１の剤形が、２５℃で甚だしくは１３日間貯蔵後にも優れた物理的安定性を示す（表６）。この結果は、３％のメグルミンを追加すれば、溶液剤形に、特に化合物Ｉ−１の濃度が高い場合に有用であるということを示す。これに対し、メグルミンが含まれておらず、濃度が２００ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉ−１の水性剤形は、２５℃で１日間貯蔵後に沈殿物を生成し始めた。化合物Ｉ−１の溶液の安定性は、温度に敏感であることが明らかになった。５℃で貯蔵される時、化合物Ｉ−１の溶液は、メグルミンを様々な濃度（２〜５％）で含む５ｍｇ／ｍＬ溶液剤形でも物理的に安定的ではなかった。
【０１３８】
【表６】
2020529435.tif 000044
【０１３９】
（実施例７．化合物Ｉ−２：製造および溶解度研究）
【化３３】
2020529435.tif 000045
本実施例は、化合物Ｉ−１−酸のカリウム塩の非制限的な製造方法を示す。
具体的には、化合物Ｉ−１−酸５ｇを４０℃で５００ｍＬフラスコに２００ｍＬのメタノールで完全に溶解させた。その次に、メタノールに事前溶解した（３８．４６ｍｇ／ｍＬ）ＫＯＨ溶液１４ｍＬを化合物Ｉ−１−酸の溶液に添加した。前記混合物を３時間室温で攪拌して透明な溶液を製造した。その次に、前記溶媒を回転蒸発器により除去して白色固体の一カリウム塩（化合物Ｉ−２）を得た。
５０℃で無水ＴＨＦを処理して溶解および蒸発過程を経て無定形化合物Ｉ−２を得た。
【０１４０】
化合物Ｉ−２の多形体
化合物Ｉ−２は様々な結晶型を有することができる。２個の互いに異なる多形体、Ａ２型およびＢ２型が確認された。Ａ２型は次のとおりに製造される。具体的には、前記で得られた白色固体の化合物Ｉ−２を３０ｍＬ  ＴＨＦ：水（９５：５、ｖ／ｖ）に溶解させた。その次に、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を徐々に添加して多くの白色固体を沈殿させた。前記懸濁液を一晩室温で攪拌した。その後、固体を濾過し、ＴＨＦ：水：ＭＴＢＥ＝７．５：１：５３（２５ｍＬ＊３）で洗浄して過量のＫＯＨを除去した後、２５℃で真空下で一晩乾燥してＡ２型を製造した。Ａ２型のＸＲＰＤ分析を図１０Ａに示す。ＴＧＡ−ＭＳおよびＤＳＣを用いた熱分析（図１０Ｂ）は、Ａ２型が約６．０％の水損失により８２℃および９２℃で二つの吸熱ピークを有することを示す。ＤＶＳ等温曲線に基づいて、Ａ２型は吸湿性（約８％の水分吸収）を示したが、ＤＶＳ研究後に形態変化は観察されなかった。
また、本研究は、Ａ２型が優れた結晶安定性を有し、三つの他の条件で保管した時、甚だしくは２５日間安定的であることを示す（２５℃／９２．５％  ＲＨ、４０℃／７５％  ＲＨ、６０℃）。
化合物Ｉ−２のＢ２型は次のとおりに製造される。約３００ｍｇの化合物Ｉ−２を５０℃で８ｍＬのガラスバイアルに３ｍＬのアセトン：水（１：１）で溶解させた。そして前記溶液を透明なバイアルに濾過して、ｆｕｍｅフードで蒸発させて固体を沈殿させた。ＸＲＰＤは、Ａ２型とは互いに異なる結晶型を示す。Ｂ２型は、準安定型を示し、不良な結晶型（ｐｏｏｒ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍ）である。
【０１４１】
化合物Ｉ−２の溶解度研究
化合物Ｉ−２（無定形）の溶解度を実施例４および５に記載されたものと同様の方法を用いて室温で試験した。前記溶解度の試験結果は表７に記載されている。
【０１４２】
【表７】
2020529435.tif 000046
【０１４３】
（実施例８．化合物Ｉ−１−酸の塩選択試験）
水に特異的な溶解度を示す塩または共結晶を探すために、エタノール、ＩＰＡ、９０％  ＩＰＡ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｐＨ１２溶液（ＮａＯＨを用いて製造）での塩スクリーニングが行われた。蒸発およびスラリー化のような通常の技術をスクリーニング過程に使用し、共結晶／塩に対する非制限的な試薬は酢酸、４−アミノサリチル酸、塩化アンモニウム、ベンゼンスルホン酸、カフェイン、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、１Ｒ−（−）−１０−カンファースルホン酸、１Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸、クエン酸、硫酸銅、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、塩酸、４−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、硫酸マグネシウム、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチンアミド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硝酸銀、硫酸ナトリウム、スクロース、硫酸、トリフルオロ酢酸、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、没食子酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリシン、グリコール酸、乳酸、ロイシン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、粘液酸、シュウ酸、ピバル酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、硫酸カルシウム、メグルミン、アルギニン、リジン、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭化水素カリウムを含む。幾つかの例が表８に示されている。
【０１４４】
【表８】
2020529435.tif 000047
【０１４５】
（剤形例１．剤形Ａ、化合物Ｉ−１の腸溶コーティングされたカプセル）
無定形化合物Ｉ−１は、本実施例において様々な剤形に用いられた。
剤形Ａにおいて、無定形化合物Ｉ−１をステアリン酸マグネシウムと約９９：１（化合物Ｉ−１に対するステアリン酸ステアレート）の重量比で混合した。前記混合物を腸溶コーティングされたＨＰＭＣカプセルにカプセル化した。前記腸溶コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／Ｓ１００、トリエチルシトレート、タルクおよびエタノールの混合物を含んだ。
この腸溶コーティングされたカプセル剤形の安定性および溶解度を試験した。４０℃で７５％  ＲＨで１ヶ月間貯蔵した結果、たとえ剤形内の水含量が若干増加したものの、剤形中の化合物Ｉ−１の量が減少せず、化合物Ｉ−１関連の不純物の量が増加せず、無定形化合物Ｉ−１が結晶型に変わらなかった（図１２参照）。よって、この剤形は貯蔵安定性を有する。
【０１４６】
剤形Ａに対するインビトロ溶出試験を下記の溶出試験手続きＡに従って行った。その結果、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液において２時間後に全てのカプセルが損傷していないことを示した。そしてＮａ3ＰＯ4バッファでｐＨ７．４に調整した溶媒に前記カプセルを配置した時、試験した全てのカプセルにおいて、本質的に全ての化合物Ｉ−１が２時間内に放出され、幾つかのカプセルでは、本質的に全ての化合物Ｉ−１が１時間内に放出された。製造した当時頃または４０℃で７５％  ＲＨで１ヶ月貯蔵した後に剤形Ａを試験した時、実質的に類似した結果を得た。よって、剤形Ａは非酸性環境に達するまで化合物Ｉ−１の放出を遅らせることができ、その後、実質的に全ての化合物Ｉ−１を速かに放出することができる。このような特性は、化合物Ｉ−１のような活性成分が下部胃腸管または結腸に伝達されることが好ましい、本願に記載された炎症性腸疾患のような疾病を治療するのに有益である。
【０１４７】
（剤形例２．剤形Ｂ、カプセル内のコーティングされたＡＰＩ）
無定形化合物Ｉ−１は、本実施例において様々な剤形に用いられた。
剤形Ｂにおいて、無定形化合物Ｉ−１は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／Ｓ１００、トリエチルシトレート、タルクおよびエタノールの混合物を含む腸溶コーティングで腸溶コーティングされた。腸溶コーティングに対する化合物Ｉ−１の重量比は約６０：４０である。前記腸溶コーティングされた化合物Ｉ−１をＨＰＭＣカプセルにカプセル化した。
このカプセル剤形の安定性および溶解度を試験した。４０℃で７５％  ＲＨで１ヶ月間貯蔵した結果、たとえ剤形内の水含量が若干増加したものの、剤形中の化合物Ｉ−１の量が減少せず、化合物Ｉ−１関連の不純物の量が増加せず、無定形化合物Ｉ−１が結晶型に変わらなかった。よって、剤形Ｂは貯蔵安定性を有する。
【０１４８】
剤形Ｂのインビトロ溶出試験が下記の溶出試験手続きＡに従って行われた。その結果、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液において２時間後に全てのカプセルが部分的に崩壊したかまたは膨張したことを示した。Ｎａ3ＰＯ4バッファでｐＨ７．４に調整した溶媒に前記カプセルを配置した時、試験した全てのカプセルにおいて、全ての化合物Ｉ−１が本質的に２時間内に放出され、幾つかのカプセルでは、本質的に全ての化合物Ｉ−１が１時間内に放出された。製造した当時頃または４０℃で７５％  ＲＨで１ヶ月間貯蔵した後に剤形Ｂを試験した時、実質的に類似した結果を得た。よって、剤形Ｂもまた非酸性環境に達するまで化合物Ｉ−１の放出を遅らせることができ、その後、実質的に全ての化合物Ｉ−１を速かに放出することができる。それにより、剤形Ｂも化合物Ｉ−１のような活性成分が下部胃腸管または結腸に伝達されることが好ましい、本願に記載された炎症性腸疾患のような疾病を治療するのに特に好適である。
【０１４９】
（剤形例３．剤形Ｃ、カプセル内に顆粒化されたＡＰＩ）
無定形化合物Ｉ−１は、本実施例において様々な剤形に用いられた。
剤形Ｃにおいて、無定形化合物Ｉ−１をＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００（メタクリル酸共重合体）およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ  Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ６０６（ＨＰＭＣ）と先に混合した。その次に、エタノールを顆粒化液体として用いるトップスプレーノズルを用いた流動層顆粒化過程に適用した。一例として、前記流動層顆粒化のパラメータは次のように設定された：流入空気温度６０〜７２℃；約３８〜４２℃の出口温度；約３８〜４２℃の生成物の温度；約１０〜２０℃の露点；約５０〜１５０ｍ3／ｈの空気体積；噴霧圧力１．８〜２．２ｂａｒ；約１０秒振盪／６０秒非振盪のフィルタバック振盪、ＧＰＣＧモード。全てのエタノールを噴霧した後に、空気体積を５０ｍ3／ｈに下げ、湿式顆粒を生成物の温度（約３８〜４２℃）で乾燥した。一例として、前記乾燥顆粒は、円形インペラ、格子型ラウンド１０１６マイクロメータスクリーン、０．０５インチ＋０．１インチスペーサが取り付けられたＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｍｏｄｅｌ  １９７  Ｕｎｉｔを用いて、合計０．１５インチ、速度４５０ｒｐｍ間スクリーニングされた。その後、前記顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、一部の例では、また、６００ミクロンのふるいで手動スクリーニングした後、ＨＰＭＣカプセルにカプセル化した。重量パーセント（ＨＰＭＣカプセル除外）は次のとおりである：化合物１、約７５％；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、約２０％；Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ６０６（約４％）；およびステアリン酸マグネシウム（約１％）。
【０１５０】
このカプセル剤形の安定性および溶解度を試験した。４０℃で７５％  ＲＨで６ヶ月間貯蔵した結果、前記剤形は、貯蔵安定性があるため、たとえ剤形内の水含量が若干増加したものの、化合物Ｉ−１の量が減少せず、化合物Ｉ−１関連の不純物の量が増加せず、無定形化合物Ｉ−１が結晶型に変わらなかった。
剤形Ｃのインビトロ溶出試験が下記の溶出試験手続きＡに従って行われた。その結果、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液において２時間後に一つを除いた全てのカプセルが部分的に崩壊されたことを示した。Ｎａ3ＰＯ4バッファでｐＨ７．４に調整した溶媒に前記カプセルを配置した時、試験した全てのカプセルにおいて、本質的に全ての化合物Ｉ−１が１時間内に放出された。製造した当時頃または４０℃で７５％  ＲＨで１ヶ月間貯蔵した後に剤形Ｃを試験した時、実質的に類似した結果を得た。よって、剤形Ｃは、非酸性環境に達するまで化合物Ｉ−１の放出を遅らせることができ、その後、実質的に全ての化合物Ｉ−１を速かに放出することができる。よって、剤形Ｃもまた化合物Ｉ−１のような活性成分が下部胃腸管または結腸に伝達されることが好ましい、本願に記載された炎症性腸疾患のような疾病を治療するのに特に好適である。
【０１５１】
（剤形例４．剤形Ｄ、腸溶コーティングされた直接圧縮錠剤）
無定形化合物Ｉ−１は、本実施例において様々な剤形に用いられた。
剤形Ｄにおいて、無定形化合物Ｉ−１、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００（メタクリル酸−メチルメタクリレート１：２共重合体）、ケイ化微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの混合物を用いて腸溶コーティングされた直接圧縮錠剤を製造した。前記錠剤の重量パーセントは次のとおりである：化合物１、約４０％；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、約２０％；ケイ化微結晶セルロース、約３９％；およびステアリン酸マグネシウム、約１％。
前記錠剤剤形の安定性および溶解度を試験した。４０℃で７５％  ＲＨで１ヶ月間貯蔵した結果、前記剤形は、安定的であり、たとえ剤形内の水含量が若干増加したものの、化合物Ｉ−１の量が減少せず、化合物Ｉ−１関連の不純物の量が増加せず、無定形化合物Ｉ−１が結晶型に変わらなかった。
【０１５２】
同様に、剤形Ｄのインビトロ溶出試験が下記の溶出試験手続きＡに従って行われた。その結果、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で２時間後に全てのカプセルが部分的に崩壊したことを示した。Ｎａ3ＰＯ4バッファでｐＨ７．４に調整した溶媒に前記錠剤を配置した時、化合物Ｉ−１の約４０〜６５％が１時間内に放出され；化合物Ｉ−１の約８０〜１００％が２時間内に放出され、本質的に全ての化合物Ｉ−１が４時間内に放出された。製造した当時頃または４０℃で７５％  ＲＨで１ヶ月間貯蔵した後に剤形Ｄを試験した時、実質的に類似した結果を得た。よって、剤形Ｄは、剤形Ａ〜Ｃと類似した放出遅延特性を共有する。よって、剤形Ｄもまた化合物Ｉ−１のような活性成分が下部胃腸管または結腸に伝達されることが好ましい、本願に記載された炎症性腸疾患のような疾病を治療するのに好適である。
【０１５３】
要約および概要（Ｓｕｍｍａｒｙ  ａｎｄ  Ａｂｓｔｒａｃｔ）の部分を除いた詳細な説明の部分は、請求範囲を解釈するために用いられるものに意図されるのが適切である。要約および概要の部分は、発明者らによって考えられるような本発明の一つの全ての典型的な実施態様ではない一つ以上の実施態様を表すことができ、よって、本発明および添付された請求範囲を制限しようとするものではない。
本発明は、特定の機能の実現およびその関係を図示する機能的な構成要素を介して前記で説明された。このような機能的な構成要素の境界は、説明の便宜のために本願で任意に定義された。特定の機能とその関係が適切に行われる限り、大まかな境界を定義することができる。
【０１５４】
特定の実施態様で議論された前記技術は、過度な実験なしに、本発明の普遍的な概念から逸脱しない限り、該当分野の知識を適用することによって、前記特定の実施態様を様々な応用のために容易に変形および／または適用できる。よって、そのような変形および適用は、本願に開示された教示および指針に基づいて開示された実施態様と等価物の意味および範囲内にあると意図される。本願の語句および用語は本発明の記述のためのものであり、これに制限されるものではなく、前記教示および指針に照らして通常の技術者によって解釈できるものである。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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