(57)【要約】  本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規化合物、それらの製造のための方法、それらを含有する組成物、ならびにＬＲＲＫ２キナーゼ活性に関連するもしくはＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防におけるそれらの使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020505399.tif 000156
［式中、
Ｘ１はＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、または、ヒドロキシル、ハロおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
ａ）オキソ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ならびに、
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環であって、Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含む場合、前記置換基群が、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル環を含むＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環、ただし、前記４〜６員ヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子と結合しており；
ｂ）ＮＨＲ７；および
ｃ）ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシルおよびハロからなる群から独立に選択され；
Ｒ７は、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキルであって、アルキル基が、１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル、ならびに、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい窒素または酸素含有４〜６員ヘテロシクリルであって、アルキル基が、１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい窒素または酸素含有４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され；かつ
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ハロ、メチル、エチル、メトキシルおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が、Ｈおよびフルオロからなる群から独立に選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３が、
ハロ、
ヒドロキシル、
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ならびに、
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｈまたは非置換Ｃ１−３アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ８およびＲ９が両方ともＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項９】
前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が、
【化２】
2020505399.tif 000157
またはその薬学上許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１０】
（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化３】
2020505399.tif 000158
またはその薬学上許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１１】
（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化４】
2020505399.tif 000159
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
療法において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１４】
パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１５】
パーキンソン病の治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１６】
パーキンソン病の治療において使用するための、（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化５】
2020505399.tif 000160
である請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１７】
神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１８】
前記神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項１７または１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象がヒトである、請求項１７、１８または１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が、ＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異を呈するヒトである、請
求項１７、１８、１９または２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物が（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化６】
2020505399.tif 000161
またはその薬学上許容可能な塩である、請求項１７、１８、１９、２０または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２４】
パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規化合物、それらの製造のための方法、それらを含有する組成物、ならびにＬＲＲＫ２キナーゼ活性に関連するもしくはＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病(Parkinson’s disease)（ＰＤ）は、脳の黒質(substantial nigra)領域におけるドーパミンニューロンの選択的変性および細胞死を特徴とする神経変性疾患である。パーキンソン病は一般に、孤発性であると考えられており、病因は未知であったが、ここ１５年で、この疾患の遺伝的基礎および関連の発病機序の理解の重要な進展があった。この進展の１つの領域は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２(leucine rich repeat kinase 2)（ＬＲＲＫ２）タンパク質の理解である。家系研究において、ＬＲＲＫ２遺伝子のいくつかのミスセンス突然変異が常染色体優性パーキンソン病に強く関連付けられた（ＷＯ２００６０６８４９２およびＷＯ２００６０４５３９２；Trinh and Farrer 2013, Nature Reviews in Neurology 9: 445-454; Paisan-Ruiz et al., 2013, J. Parkinson’s Disease 3: 85-103参照）。ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ突然変異は、最も多いミスセンス突然変異であり、孤発性パーキンソン病によく似た臨床像に関連する。ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異もまた、孤発性パーキンソン病症例のおよそ１．５％に存在する（Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415-416参照）。ＬＲＲＫ２における既知の病原性コード化突然変異に加え、ＬＲＲＫ２のさらなるアミノ酸コード化変異体が同定されており、それもまたパーキンソン病を発症するリスクに関連付けられている（Ross et al., 2011 Lancet Neurology 10: 898-908参照）。さらに、ゲノムワイド関連研究(genome-wide association studies)（ＧＷＡＳ）では、ＬＲＲＫ２がパーキンソン病感受性遺伝子座として同定され、これはＬＲＲＫ２がＬＲＲＫ２タンパク質においてアミノ酸置換を引き起こす突然変異の無い孤発性パーキンソン病症例にも関連している可能性があることを示している（Satake et al., 2009 Nature Genetics 41:1303-1307; Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41: 1308-1312参照）。
【０００３】
ＬＲＲＫ２は、ＲＯＣＯタンパク質ファミリーのメンバーであり、このファミリーの総てのメンバーは５つの保存されたドメインを共有している。最も多い病原性突然変異Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２の保存性の高いキナーゼドメインに起こる。この突然変異は、組換えＬＲＲＫ２タンパク質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素アッセイにおいて（Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317参照）、およびＰＤ患者由来細胞から精製されたＬＲＲＫ２タンパク質において（Dzamko et al., 2010 Biochem. J. 430: 405-413参照）ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増強をもたらす。違う残基にアミノ酸置換をもたらす、頻度の低いＬＲＲＫ２病原性突然変異Ｒ１４４１もまた、ＬＲＲＫ２のＧＴＰアーゼドメインによるＧＴＰ加水分解の速度を減じることによりＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させることが示されている（Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658-3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 16: 223-232参照）。さらに、ＬＲＲＫ２の生理学的基質であるＲａｂタンパク質のリン酸化は、ＬＲＲＫ２の、ある範囲のパーキンソン病病原性突然変異によって増大することが示されている（Steger et al., 2016 eLife 5 e12813参照）。よって、この証拠は、ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性およびＧＴＰアーゼ活性は病因に重要であること、およびＬＲＲＫ２キナーゼドメインは全体的なＬＲＲＫ２機能を調節し得ることを示す（Cookson, 2010 Nat. Rev. Neurosci. 11: 791-797参照）。
【０００４】
増強されたＬＲＲＫ２キナーゼ活性は細胞培養モデルにおいてニューロン毒性と関連していること（Smith et al., 2006 Nature Neuroscience 9: 1231-1233参照）、およびキナーゼ阻害化合物はＬＲＲＫ２により媒介される細胞死から保護すること（Lee et al., 2010 Nat. Med. 16: 998-1000参照）を示す証拠がある。ＬＲＲＫ２はまた、小グリア細胞により媒介されるα−シヌクレインのクリアランスの負のレギュレーターとして働くことも報告されており（Maekawa et al., 2016 BMC Neuroscience 17:77参照）、パーキンソン病の治療における神経毒性型のα−シヌクレインのクリアランスの促進におけるＬＲＲＫ２阻害剤の潜在的有用性が示唆される。
【０００５】
ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓパーキンソン病患者に由来する誘導多能性幹細胞(Induced pluripotent stem cells)（ｉＰＳＣ）は、神経突起成長の欠陥およびロテノン感受性の増強を示すことが判明しており、これはＧ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正またはＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤による細胞の処理のいずれかによって改善され得る（Reinhardt et al., 2013 Cell Stem Cell 12: 354-367参照）。ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、死後パーキンソン病検体の黒質における脆弱なドーパミンニューロン分子マーカーとして報告されている（Sanders et al 2014 Neurobiol. Dis. 70: 214-223参照）。ｉＳＰＣにおけるＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異に関連するこのようなミトコンドリア損傷のレベルの増大は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正により遮断される（Sanders et al., 2014 Neurobiol. Dis. 62: 381-386参照）。
【０００６】
ＬＲＲＫ２機能および機能不全と自己貪食リソソーム経路を結びつけるさらなる証拠もある（Manzoni and Lewis, 2013 Faseb J. 27:3234-3429参照）。ＬＲＲＫ２タンパク質は、細胞のα−シヌクレイン分解能に悪影響を与えるシャペロン介在性自己貪食の欠陥をもたらす(Orenstein et al., 2013 Nature Neurosci. 16 394-406)。他の細胞モデルでは、選択的ＬＲＲＫ２阻害剤はマクロ自己貪食を刺激することが示されている（Manzoni et al., 2013 BBA Mol. Cell Res. 1833: 2900-2910参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤が、ＧＢＡ突然変異に関連するパーキンソン病の形態（Swan and Saunders-Pullman 2013 Curr. Neurol. Neurosci Rep. 13: 368参照）、他のα−シヌクレイン病、タウオパチー、アルツハイマー病（Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. 7: 265-271参照）および他の神経変性疾患（Nixon 2013 Nat. Med. 19: 983-997参照）およびゴーシェ病（Westbroek et al., 2011 Trends. Mol. Med. 17: 485-493参照）を含む異常な自己貪食／リソソーム分解経路から起こる細胞プロテオスタシスの欠陥を特徴とする疾患の治療に有用性を持ち得ることを示唆する。自己貪食の促進剤として、ＬＲＲＫ２キナーゼの小分子阻害剤はまた、糖尿病、肥満、運動ニューロン病、癲癇および数種の癌（Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730参照）、慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症などの肺疾患（Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303参照）、ならびに全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患（Martinez et al., 2016 Nature 533: 115-119参照）を含むその他の疾患の治療にも有用性を持ち得る。自己貪食および貪食プロセスの促進剤として、ＬＲＲＫ２キナーゼの小分子阻害剤はまた、結核（Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730; Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303; Gutierrez, Biochemical Society Conference; Leucine rich repeat kinase 2: ten years along the road to therapeutic intervention, Henley Business School, UK 12 July 2016参照）、ＨＩＶ、西ナイルウイルスおよびチクングニアウイルス（Shoji-Kawata et al., 2013 Nature 494: 201-206参照）などの疾患を含むある範囲の細胞内細菌感染、寄生虫感染およびウイルス感染の治療において宿主応答を増強する上での有用性も持ち得る。ＬＲＲＫ２阻害剤は、このような疾患の治療において、単独でまたは感染性病原体を直接標的とする薬物と組み合わせて有用性を持ち得る。さらに、正常対象の線維芽細胞に比べてニーマン・ピックＣ型(Niemann-Pick Type C)（ＮＰＣ）病患者の線維芽細胞で、ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡレベルの有意な上昇も見られ、このことは、異常なＬＲＲＫ２機能がリソソーム障害に役割を果たしている可能性があることを示す（Reddy et al., 2006 PLOS One 1 (1):e19 doi: 10.1371/journal.pone.0000019-supporting information Dataset S1参照）。この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤がＮＰＣの治療に有用性を持ち得ることを示唆する。
【０００７】
ＰＤ関連Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２はまた、チューブリン関連タウのリン酸化を増強することも報告されており（Kawakami et al., 2012 PLoS ONE 7: e30834, doi 10.1371参照）、ＬＲＲＫ２はタウおよびα−シヌクレインの病原作用の上流で働くという疾病モデルが提案されている（Taymans & Cookson, 2010, BioEssays 32: 227-235参照）。これを支持して、トランスジェニックマウスモデルにおいて、ＬＲＲＫ２発現は不溶性タウの凝集の増大、およびタウのリン酸化の増大に関連付けられている（Bailey et al., 2013 Acta Neuropath. 126:809-827参照）。ＰＤ病原性突然変異体タンパク質ＬＲＲＫ２  Ｒ１４４１Ｇの過剰発現は、トランスジェニックマウスモデルにおいてパーキンソン病の症状および高リン酸化をもたらすことが報告されている（Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828参照）。従って、これらのデータは、キナーゼ触媒活性のＬＲＲＫ２阻害剤が、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺および１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）などの、タウの高リン酸化を特徴とするタウオパチーの治療に有用であり得ることを示唆する（Goedert, M and Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 240-250参照）。加えて、ＬＲＲＫ２阻害剤は、薬物依存症に関連する離脱症状／再発などの、ドーパミンレベルの低下を特徴とする他の疾患の治療にも有用性を持ち得る（Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385参照）。
【０００８】
他の研究では、トランスジェニックマウスモデルにおいて、Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２の過剰発現が脳室下領域（ＳＶＺ）の神経前駆細胞の増殖および移動に欠陥をもたらし（Winner et al., 2011 Neurobiol. Dis. 41: 706-716参照）、細胞培養モデルにおいて、神経突起の長さおよび分岐を減じることも示されている（Dachsel et al., 2010 Parkinsonism & Related Disorders 16: 650-655参照）。さらに、ＳＶＺ神経前駆細胞の増殖および移動を促進する薬剤も脳卒中の齧歯類モデルにおいて虚血傷害後の神経学的転帰を改善することが報告されている（Zhang et al., 2010 J. Neurosci. Res. 88: 3275-3281参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の異常な活性を阻害する化合物が虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷などのニューロン損傷後のＣＮＳ機能の回復を刺激するように計画された治療に有用性を持ち得ることを示唆する。
【０００９】
ＬＲＲＫ２の突然変異は、軽度認知障害（ＭＣＩ）からアルツハイマー病への遷移に臨床学的に関連していることも確認されている（ＷＯ２００７１４９７９８参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤がアルツハイマー病、その他の認知症および関連の神経変性疾患などの疾患の治療に有用であり得ることを示唆する。
【００１０】
また、正常なＬＲＲＫ２タンパク質の異常な調節もいくつかの罹患組織およびモデルで見られる。ｍｉＲ−２０５によるＬＲＲＫ２の翻訳制御の正常な機構は、一部の孤発性ＰＤ症例では混乱が見られ、ＰＤ脳サンプルのｍｉＲ−２０５レベルの有意な低下と、それらのサンプルのＬＲＲＫ２タンパク質レベルの上昇が同時に見られる（Cho et al., (2013) Hum. Mol. Gen. 22: 608-620参照）。よって、ＬＲＲＫ２阻害剤は、正常なＬＲＲＫ２タンパク質のレベルが上昇している孤発性ＰＤ患者の治療において使用可能である。
【００１１】
マーモセットにおける実験的パーキンソン病モデルでは、ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡの上昇は、Ｌ−ドーパ誘導性ジスキネジアのレベルと相関する様式で見られる（Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤がこのようなジスキネジアの改善に有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１２】
有意に高いレベルのＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡがＡＬＳ患者筋肉生検サンプルにおいて報告されている（Shtilbans et al., 2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12: 250-256参照）。高レベルのＬＲＲＫ２キナーゼ活性がＡＬＳの特有の特徴であり得ることが示唆される。よって、この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤はＡＬＳの治療に有用性を持ち得ることを示した。
【００１３】
また、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性が小膠細胞の炎症誘発応答に役割を果たす可能性があるという証拠もある（Moehle et al., 2012, J. Neuroscience 32: 1602-1611参照）。この所見は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＨＩＶ誘発性認知症、筋萎縮性側索硬化症、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷を含む、ある範囲の神経変性疾患に寄与する異常な神経炎症機構の治療のためのＬＲＲＫ２阻害剤の潜在的有用性を示唆する。いくつかの証拠がまた、ＬＲＲＫ２がｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆体分化の調節に役割を果たすことを示している（Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25参照）。この証拠は、ＬＲＲＫ２の阻害剤は、細胞に基づくＣＮＳ障害の治療における、必然としての治療適用のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆細胞の生産において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１４】
ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するパーキンソン病患者は、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む非皮膚癌の高い頻度を示すことが報告されている。ＬＲＲＫ２におけるＧ２０１９Ｓ突然変異はＬＲＲＫ２キナーゼドメインの触媒活性を増強することを示す証拠があるので、ＬＲＲＫ２の小分子阻害剤は、癌、例えば、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌（例えば、固形腫瘍）および血液癌の治療において有用性を持ち得る（AML; Saunders-Pullman et al., 2010, Movement Disorders, 25:2536-2541; Inzelberg et al., 2012 Neurology 78: 781-786参照）。ＬＲＲＫ２の増幅および過剰発現はまた乳頭状腎臓癌および甲状腺癌でも報告されており、そこではＬＲＲＫ２とＭＥＴ癌遺伝子の間の協同作用が腫瘍細胞の成長および生存を促進し得る（Looyenga et al., 2011 PNAS 108: 1439-1444参照）。
【００１５】
いくつかの研究が、一般的なＬＲＲＫ２変異体と強直性脊椎炎（Danoy P, et al., 2010. PLoS Genet.; 6(12):e1001195；およびらい病感染（Zhang FR, et al. 2009, N Engl J Med. 361:2609-18参照）に対する感受性との遺伝的関連を示唆している。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤が強直性脊椎炎およびらい病感染の治療において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１６】
クローン病に関する３つのゲノムワイド関連スキャンのメタ分析では、ＬＲＲＫ２遺伝子を含有する遺伝子座を含む、疾患に関連するいくつかの遺伝子座が同定された（Barrett et al., 2008, Nature Genetics, 40: 955-962参照）。ＬＲＲＫ２がクローン病の病因に関連するシグナル伝達経路に含まれる可能性のあるＩＦＮ−γ標的遺伝子であるという証拠も持ち上がっている（Gardet et al., 2010, J. Immunology, 185: 5577-5585参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤がクローン病の治療において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１７】
ＩＦＮ−γ標的遺伝子として、ＬＲＲＫ２は、多発性硬化症および関節リウマチなどの免疫系の他の疾患の基礎にあるＴ細胞機構にも役割を果たす可能性がある。ＬＲＲＫ２阻害剤のさらなる潜在的有用性は、Ｂリンパ球がＬＲＲＫ２発現細胞の主要集団を構成しているという、報告されている所見に由来する（Maekawa et al. 2010, BBRC 392: 431-435参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が、リンパ腫、白血病、多発性硬化症（Ray et al., 2011 J. Immunol. 230: 109参照）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチー（Engel et al., 2011 Pharmacol. Rev. 63: 127-156; Homam et al., 2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91-102参照）など、Ｂ細胞枯渇が有効である、または有効であり得る免疫系の疾患の治療に有効であり得ることを示唆する。
【００１８】
ＷＯ２０１６０３６５８６およびＷＯ２０１７０１２５７６は、ＬＲＲＫ２キナーゼの阻害剤として記載されている一連の化合物およびとりわけパーキンソン病を含む疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。運動症状（例えば、歩行障害、すくみ足、およびバランスの悪い姿勢の制御）および非運動症状（例えば、ＰＤ関連認知症）の両面で疾病進行を休止させまたは緩徐化し、対症療法の漸増使用の必要性および関連する現行利用可能な治療の長期有害作用（例えば、ジスキネジアおよびオン／オフ揺動）を軽減し、より長期間自立を維持する新規な治療のアンメットニーズが存在する。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、第１の側面において、式（Ｉ）：
【化１】
2020505399.tif 000002
［式中、
Ｘ１はＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、または、ヒドロキシル、ハロおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
ａ）オキソ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ならびに、
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環であって、Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含む場合、前記置換基群が、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル環を含むＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環、ただし、前記４〜６員ヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子と結合しており；
ｂ）ＮＨＲ７；
ｃ）ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシルおよびハロからなる群から独立に選択され；
Ｒ７は、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキルであって、アルキル基が、１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル、ならびに、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい窒素または酸素含有４〜６員ヘテロシクリルであって、アルキル基が、１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい窒素または酸素含有４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され；かつ
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ハロ、メチル、エチル、メトキシルおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される］
化合物およびそれらの塩を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる側面は、パーキンソン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
以下、本発明の以上およびその他の側面を、本明細書に示される説明および方法論に関してさらに詳細に記載する。当然のことながら、本発明は、異なる側面で具現化でき、本明細書に示される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が十分かつ完全となるよう、また、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるように提供される。
【００２３】
本明細書における本発明の説明で使用される技術用語は、単に特定の実施形態を記載するためのものであり、本発明の限定を意図したものではない。本発明の実施形態および添付の特許請求の範囲の記載に使用する場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明示しない限り、複数形も同様に含むことを意図する。また、本明細書で使用する場合、「および／または」は、関連の列挙項目の１以上のいずれかおよび総てのあり得る組合せを包含することを意味する。さらに理解される。「含んでなる(comprises and/or comprising)」という用語は、本明細書で使用する場合、述べられた特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を明示し、１以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／またはそれらの群の存在または付加を排除しない。
【００２４】
一般に、本明細書で使用する命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、生物学における実験手順は、当技術分野で周知かつ一般的に使用されるものである。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の熟練者により共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義がある場合には、そうではないことが述べられない限り、この節のものが優先する。
【００２５】
Ａ．定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。いくつかの実施形態では、分岐型アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有し得る。例示的アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、およびプロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）が挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含む。Ｃ１−３アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。例示的アルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシル、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、環内の員原子として３〜６個の炭素原子を含む。Ｃ３−６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」は、ハロゲンラジカル：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される１以上のハロゲン原子（これらはアルキル基の炭素原子のいずれかまたは総てにおいて、炭素原子と結合している水素原子に取って代わることにより置換され、同じであっても異なっていてもよい）を有する、上記で定義されるアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−３ハロアルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、「ハロアルキル」は、ＦまたはＣｌから独立に選択される１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。例示的ハロアルキル基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、およびジクロロメチルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル環(herterocyclyl ring)」は、飽和単環式環（この環は、環炭素原子と、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１または複数の環ヘテロ原子からなる）から水素原子を除去することにより誘導される一価のラジカルである。一つの実施形態では、この環は、環炭素原子と、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子からなる。一つの実施形態では、環ヘテロ原子は、窒素または酸素から独立に選択される。環原子の数は明示することができる。例えば、「４〜６員ヘテロシクリル」は、４〜６個の環原子からなる上記で定義されるようなヘテロシクリルである。Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリルという用語は、それを介してそれが核に結合されている少なくとも１個の窒素環原子を含有する上記で定義されるような４〜６員ヘテロシクリル環を意味する。その他の環ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）が付加的に存在してもよい。ヘテロシクリルを含有する窒素という用語は、少なくとも１個の窒素環原子を含有する上記で定義されるようなヘテロシクリル環を意味する。その他の環ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）が付加的に存在してもよい。ヘテロシクリルを含有する酸素という用語も同様に解釈されるべきである。ヘテロシクリル環(herterocyclyl ring)の例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルを含む）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イルおよびピロリジン−３−イルを含む）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−ｙを含む）、モルホリニル（例えば、モルホリン−２−イルおよびモルホリン−４−イルを含む）が含まれる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、ある基に関して「置換された」とは、その基内の員原子（例えば、炭素原子）と結合している１以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換えられることを示す。用語「置換された」とは、そのような置換が置換原子および置換基の許容される価数に従い、その置換が安定な化合物（すなわち、再配列、環化、または排除などの変換を自発的に受けず、かつ、反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストなもの）をもたらすという暗黙の条件を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上の（必要に応じて）員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２以上の置換基で置換されてもよい。置換ヘテロシクリル環の例としては、限定されるものではないが、
【化２】
2020505399.tif 000003
が含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」とは、特定の基が非置換であっても、またはさらに定義されるように置換されていてもよいことを示す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「疾患」は、機能の遂行を中断もしくは阻害する、かつ／または罹患者にまたは人と接触した場合に、不快感、機能不全、苦痛、またはさらに死などの症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態における何らかの変化を意味する。疾病はまた、不調(distemper)、慢性的病的状態(ailing)、軽い病的状態(ailment)、疾病(malady)、障害(disorder)、病気(sickness)、病気(illness)、病訴(complain)、相互素因(interdisposition)および／または詐病(affectation)も含み得る。
【００３４】
本明細書で使用する場合、ある疾患に関して「治療」（“treat”, “treating” or “treatment”）とは、（１）その疾患またはその疾患の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その疾患につながるもしくはその疾患の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その疾患の生物学的発現の１以上に干渉すること、（３）その疾患に関連する症状もしくは影響の１以上を緩和すること、（４）その疾患もしくはその疾患の生物学的発現の１以上の進行を遅らせること、および／または（５）ある疾患もしくはその疾患の生物学的発現の重篤度の可能性を小さくすることを意味する。対症的治療は、（１）、（３）および（５）の事項に示されるような治療を意味する。疾患修飾的治療は、（２）および（４）の事項に定義されるような治療を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する場合、予防(“prevent”, “preventing” or “prevention”)とは、ある疾患もしくはその生物学的発現の発症の可能性を小さくする、または発症を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「対象」は、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、男性および女性の両対象を含み、また、新生児、幼児、若年、青年、成人および老人対象を含み、さらに限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアンおよびヒスパニックを含む様々な人種および民族を含む、ヒト対象を意味する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。
【００３８】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその他の薬学的に活性な薬剤に関して「治療上有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者の疾患を治療または予防するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するに十分低い量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の治療上有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重篤度、治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態、治療される患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者によって常法により決定可能である。
【００３９】
Ｂ．化合物
本発明は、第１の側面において、式（Ｉ）の化合物およびその塩
【化３】
2020505399.tif 000004
［式中、
Ｘ１はＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、このアルキル基は、ヒドロキシル、ハロおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
ａ）
オキソ、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−６アルキル、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、ならびに
Ｃ１−６アルコキシル、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されている、
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含む場合には、この置換基群はまた４〜６員ヘテロシクリル環を含み、これは、ハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ただし、前記４〜６員ヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子と結合している；
ｂ）ＮＨＲ７；および
ｃ）ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシルおよびハロからなる群から独立に選択され；
Ｒ７は、
Ｃ４−６シクロアルキル、このシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は、１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、かつ、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい窒素または酸素含有４〜６員ヘテロシクリル、このアルキル基は、１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、
からなる群から独立に選択され；かつ
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ハロ、メチル、エチル、メトキシルおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される］
を提供する。
【００４０】
一つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ１は、メチルまたはメトキシからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００４１】
一つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ２は、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００４２】
一つの実施形態では、Ｒ３は、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−６アルキル、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、ならびに
Ｃ１−６アルコキシル、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基(substitutents)で置換されていてもよい、
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環であり、ここで、前記Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含む場合には、この置換基群はまた４〜６員ヘテロシクリル環を含み、これはハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ただし、前記４〜６員ヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子と結合している。
【００４３】
一つの実施形態では、Ｒ３は、
オキソ、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、ならびに
Ｃ１−３アルコキシル、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基(substitutents)で置換されていてもよい、
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である。
【００４４】
一つの実施形態では、Ｒ３は、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、ならびに
Ｃ１−３アルコキシル、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基(substitutents) で置換されていてもよい、
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択されるＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である。
【００４５】
一つの実施形態では、Ｒ３は、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、ならびに
Ｃ１−３アルコキシル、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基(substitutents)で置換されていてもよい、
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択されるＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である。
【００４６】
一つの実施形態では、Ｒ３は、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、ならびに
Ｃ１−３アルコキシル、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基(substitutents)で置換されていてもよい、
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合モルホリニル環である。
【００４７】
一つの実施形態では、Ｒ３は、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択されるＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である。
【００４８】
一つの実施形態では、Ｒ３は、（２−ヒドロキシメチル）−モルホリン−４−イルである。
【００４９】
一つの実施形態では、Ｒ３は、（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン−４−イルである。
【００５０】
一つの実施形態では、Ｒ３は、（２−ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イルである。
【００５１】
一つの実施形態では、Ｒ３は、３−メチル−モルホリン−４−イルである。
【００５２】
一つの実施形態では、Ｒ３は、３−ヒドロキシル３−メチルアゼチジン−１−イルである。
【００５３】
一つの実施形態では、Ｒ３は、３−ヒドロキシルピロリジン−１−イルである。
【００５４】
一つの実施形態では、Ｒ３は、
【化４】
2020505399.tif 000005
である。
【００５５】
一つの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１、２または３個の置換基(substitutents)で置換されていてもよいさらなる４〜６員ヘテロシクリル環で置換された、置換可能な窒素原子を含有するＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環であり、ただし、このさらなる４〜６員ヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子と結合している。
【００５６】
一つの実施形態では、Ｒ３は、置換可能な窒素原子においてオキセタニル基で置換された、置換可能な窒素原子を含有するＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である。
【００５７】
一つの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、Ｈおよびハロからなる群から独立に選択される。一つの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、Ｈおよびフルオロからなる群から独立に選択される。一つの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、両方とも水素である。
【００５８】
一つの実施形態では、Ｒ６は、Ｈまたは非置換Ｃ１−３アルキルである。一つの実施形態では、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。一つの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【００５９】
一つの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は両方ともＨである。
【００６０】
一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は上記で定義される通りであり、かつ、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル（このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）ならびにＣ１−３アルコキシル（このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基(substitutents)で置換されていてもよい）からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である。この実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、前述の実施形態のいずれかと同様にさらに定義され得る。例えば、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から選択されてよく、かつ／またはＲ２は、Ｈ、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択されてよく、かつ／またはＲ６および／もしくはＲ８およびＲ９は、Ｈであり得る。
【００６１】
一つの実施形態では、本発明は、実施例１〜１５６のいずれかの化合物またはその薬学上許容可能な塩である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００６２】
一つの実施形態では、本発明は、
【化５】
2020505399.tif 000006
から選択される化合物、またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００６３】
一つの実施形態では、本発明は、（（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールを提供する。
【００６４】
一つの実施形態では、本発明は、
（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
１−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−オン、
（６−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
１−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール、および
４−（４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
１−（１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）エタノール、
１−（１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）エタノール、
（４−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、および
１−（（１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール
から選択される化合物、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００６５】
一つの実施形態では、本発明は、（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００６６】
一つの実施形態では、本発明は、１−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００６７】
一つの実施形態では、本発明は、４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−オン、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００６８】
一つの実施形態では、本発明は、（６−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００６９】
一つの実施形態では、本発明は、（６−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００７０】
一つの実施形態では、本発明は、４−（４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００７１】
一つの実施形態では、本発明は、４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００７２】
一つの実施形態では、本発明は、１−（１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）エタノール、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００７３】
一つの実施形態では、本発明は、１−（１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）エタノール、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００７４】
一つの実施形態では、本発明は、（４−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００７５】
一つの実施形態では、本発明は、１−（（１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００７６】
一つの実施形態では、本発明は、（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールを提供する。
【００７７】
一つの実施形態では、本発明は、（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００７８】
一つの実施形態では、本発明は、（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールを提供する。
【００７９】
一つの実施形態では、本発明は、（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００８０】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、実施例１〜１５６のいずれかの化合物またはその薬学上許容可能な塩である。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜１５６のいずれかの化合物である。一つの実施形態では、本発明は、実施例１〜１５６のいずれかの化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００８１】
本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態に加え、化合物の塩形態も本発明の範囲内にある。本明細書に記載の化合物の塩またはその薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離塩基形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。好適な薬学的塩に関する総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217;およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。
【００８２】
式（Ｉ）の特定の化合物は、塩基性基を含み、従って、好適な酸で処理することにより薬学上許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸および薬学上許容可能な有機酸が挙げられる。例示的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な塩には、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が含まれる。特定の実施形態では、これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成する。特定の実施形態では、これらの塩のいくつかは結晶性である。
【００８３】
式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの塩は立体異性形で存在し得る（例えば、それらは１以上の不斉炭素原子を含み得る）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。異なる異性形は従来の方法によってあるものを他から分離または分割することができ、あるいはいずれかの所与の異性体を従来の合成方法によって、または立体特異的もしくは不斉合成によって得ることもできる。
【００８４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、互変異性形で存在することができる。例えば、特定の化合物はケト−エノール互変異性を示す。いくつかの場合では、一対の互変異性体形のうち一方だけが式（Ｉ）の範囲内に入る。このような択一的互変異性体も本発明の一部となす。
【００８５】
本発明はまた、自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１以上の原子が置換されているということ以外は式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩と同じ、同位体標識化合物および塩も含む。式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆが挙げられる。このような同位体で標識された式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で有用である。ＰＥＴは脳撮像法で有用である。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、一般に、以下に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は同位体で標識されない。
【００８６】
式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの塩は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、結晶形態もしくは非晶質形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形態である式（Ｉ）の化合物または塩の場合、当業者は、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。
【００８７】
当業者は、その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する特定の式（Ｉ）の化合物、それらの薬学上許容可能な塩または溶媒和物は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形態は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形体が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形体を生じ得る。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体へ自発的に変換する場合がある。
【００８８】
当業者はまた、本発明が式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩の種々の重水素化形態を含み得ることも認識するであろう。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換され得る。当業者ならば、どのように式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩の重水素化形態を合成すればよいかを知っている。市販の重水素化出発材料を式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩の重水素化形態の製造に用いてもよく、またはそれらは従来の技術を使用し、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いて合成してもよい。
【００８９】
Ｃ．使用方法
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩はＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤であり、従って、以下の神経疾患パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、薬物依存症に関連する離脱症状／再発、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷および多発性硬化症の治療または予防において使用の可能性があると考えられる。ＬＲＲＫ２の阻害によって潜在的に治療可能な他の疾患には、限定されるものではないが、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、癌（甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）およびリンパ腫を含む）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、肥満、癲癇、慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、特発性肺線維症、シェーグレン症候群、デビック病、炎症性ミオパチー、強直性脊椎炎、細菌感染（らい病を含む）、ウイルス感染（結核、ＨＩＶ、西ナイルウイルスおよびチクングニアウイルスを含む）および寄生虫感染が含まれる。
【００９０】
本発明の一つの側面は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、上記の障害（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患）の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９１】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防において使用するための（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療において使用するための（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９３】
本発明のさらなる側面は、上記の障害（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患）の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９４】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防のための薬剤の製造における（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００９６】
さらに別の実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００９７】
本発明のさらなる側面は、上記に挙げられた（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患から選択される）障害の治療または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、アルツハイマー病の治療または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、アルツハイマー病の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、結核の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。ある実施形態において、対象はヒトである。
【００９８】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００９９】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１００】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０１】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０２】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の以下から選択される化合物
【化６】
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またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０３】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の６−（１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールを投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０４】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の６−（１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０５】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールを投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０６】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０７】
本発明に関して、パーキンソン病の治療は、孤発性パーキンソン病、および／または家族性パーキンソン病の治療に関する。一つの実施形態では、パーキンソン病の治療は、家族性パーキンソン病の治療である。家族性パーキンソン病患者は、以下のＬＲＲＫ２キナーゼ突然変異：Ｇ２０１９Ｓ突然変異、Ｎ１４３７Ｈ突然変異、Ｒ１４４１Ｇ突然変異、Ｒ１４４１Ｃ突然変異、Ｒ１４４１Ｈ突然変異、Ｙ１６９９Ｃ突然変異、Ｓ１７６１Ｒ突然変異、またはＩ２０２０Ｔ突然変異のうち１以上を呈するものである。別の実施形態では、家族性パーキンソン病患者は、パーキンソン病に関連するＬＲＲＫ２遺伝子座に他のコード突然変異（例えば、Ｇ２３８５Ｒ）または非コード一塩基多型を呈する。より詳しい実施形態では、家族性パーキンソン病は、ＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異またはＲ１４４１Ｇ突然変異を呈する患者を含む。一つの実施形態では、パーキンソン病の治療は、家族性パーキンソン病の治療を指し、Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。別の実施形態では、家族性パーキンソン病患者は、以上に高レベルの正常なＬＲＲＫ２キナーゼを発現する。
【０１０８】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異を呈するヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０９】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、ヒトにおいてＬＲＲＫ２キナーゼのＧ２０１９Ｓ突然変異を検査すること、およびそれを必要とするＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異を呈するヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１０】
パーキンソン病の治療は、対症的であり得るか、または疾患修飾的であり得る。一つの実施形態では、パーキンソン病の治療は、対症的治療を意味する。一つの実施形態では、パーキンソン病の治療は、疾患修飾的治療を意味する。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、家族歴、嗅覚欠陥、便秘、認知障害、歩行または分子的、生化学的、免疫学的もしくはイメージング技術から得られる疾病進行の生物学的指標などの疾病進行に関連する１以上の微細な特徴の手段により重篤なパーキンソン症候群へ進行しやすいとして特定された患者の治療においても有用であり得る。これに関して、治療は対症的または疾患修飾的であり得る。
【０１１２】
本発明に関して、アルツハイマー病の治療は、孤発性アルツハイマー病および／または家族性アルツハイマー病の治療を意味する。アルツハイマー病の治療は対症的であり得るか、または疾患修飾的であり得る。一つの実施形態では、アルツハイマー病の治療は対症的治療を意味する。
【０１１３】
本発明に関して、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、多発性硬化症、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、癌（甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）およびリンパ腫を含む）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、肥満、癲癇、慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、特発性肺線維症、シェーグレン症候群、デビック病、炎症性ミオパチー、強直性脊椎炎の治療は対症的または疾患修飾的であり得る。特定の実施形態では、これらの障害の治療は、対症的治療を意味する。
【０１１４】
本発明はまた、細胞に基づくＣＮＳ障害の治療における、必然としての治療適用のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏニューロン前駆細胞の生産におけるＬＲＲＫ２阻害剤の使用も提供する。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩がパーキンソン病の治療における使用に意図される場合、それはパーキンソン病の対症的治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例としては、Ｌ−ドーパ、およびドーパミン作動薬（例えば、プラミペキソール、ロピニロール）が挙げられる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩がアルツハイマー病の治療における使用に意図される場合、それはアルツハイマー病の疾患修飾的または対症的いずれかの治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例は、例えば、コリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、例えば、Ｍ１ムスカリン性受容体作動薬またはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリン性拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、ニコチン性受容体作動薬またはアロステリックモジュレーター（例えば、α７拮抗薬もしくはアロステリックモジュレーターまたはα４β２作動薬もしくはアロステリックモジュレーター）、ＰＰＡＲ作動薬（例えば、ＰＰＡＲγ作動薬）、５−ＨＴ４受容体部分作動薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、例えば、ＳＢ−７４２４５７、または５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬およびＮＭＤＡ受容体拮抗薬もしくはモジュレーター、または疾患修飾性薬剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、例えば、セマガセスタット、ミトコンドリア安定剤、微小管安定剤またはタウ病態のモジュレーター、例えば、タウ凝集阻害剤（例えば、メチレンブルーおよびＲＥＭＢＥＲ（商標））、ＮＳＡＩＤＳ、例えば、タレンフルルビル、トラミプロシル；または抗体、例えば、バピネオズマブもしくはソラネズマブ；プロテオグリカン、例えば、トラミプロセートなどの対症的薬剤であり得る。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が細菌感染、寄生虫感染またはウイルス感染の治療における使用に意図される場合、それは感染性病原体を直接標的とする対症的治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が他の治療薬と併用される場合、その化合物は、任意の好都合な経路により逐次または同時に投与され得る。
【０１１９】
本発明はまた、さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を１以上のさらなる治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【０１２０】
上記に言及される組合せは、好都合には、医薬処方物の形態で使用するために提供され得、従って上記で定義されるような組合せを薬学上許容可能な担体または賦形剤とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面を含んでなる。このような組合せの個々の成分は、別個のまたは合剤としての医薬処方物で逐次または同時に投与することができる。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が、同じ病態に対して有効な第２の治療薬と併用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適当な用量は当業者により容易に認識されるであろう。
【０１２２】
Ｄ．組成物
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、対象に投与する前に医薬組成物として処方され得る。一つの側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。別の側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１２３】
医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される疾患、投与経路ならびに対象の齢、体重および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの本発明の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。他の実施形態では、単位投与組成物は、本明細書に記載の一日用量もしくは部分用量、またはその適当な分数の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、当業者に周知のいずれの方法によって作製してもよい。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には投薬を指示する担当者の裁量下にある。しかしながら、本明細書に記載される疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、一般に、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、より通常には、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。よって、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであると思われ、この量は１日当たり単回用量で与えてもよいし、または１日当たり２回、３回、４回、５回または６回用量など、１日当たり複数の分割用量で与えてもよい。あるいは、投与は間欠的に、例えば、１日おきに１回、週に１回または月に１回行うことができる。治療上有効な薬学上許容可能な量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物それ自体の治療上有効な量の割合として決定され得る。類似の用量が上記に言及される他の疾患の処置にも適当であると想定される。
【０１２５】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容
可能な塩を含有し得る。いくつかの実施形態では、これらの医薬組成物は、２種類以
上の本発明の化合物を含有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、これらの医薬
組成物は、２種類以上の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩をを含
有し得る。加えて、これらの医薬組成物は、１種類以上の付加的な医薬品有効成分（ＡＰＩ）を場合によりさらに含んでなってもよい。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形態または稠度を与える上で含まれる薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、対象に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるよう、その医薬組成物の他の成分と適合し得る。
【０１２７】
本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は、所望の投与経路により対象に投与するために適合された投与形へと処方され得る。例えば、投与形には、（１）経口投与（頬側または舌下を含む）に適合したもの、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤；（２）非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）に適合したもの、例えば、無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤；（３）経皮投与に適合したもの、例えば、経皮パッチ；（４）直腸投与に適合したもの、例えば、坐剤；（５）鼻腔吸入に適合したもの、例えば、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液；ならびに（６）局所投与（頬側、舌下または経皮を含む）に適合したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルが含まれる。このような組成物は製薬分野で公知の任意の方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と会合させることによって調製され得る。
【０１２８】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの個別単位；散剤または顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【０１２９】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なり得る。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０１３０】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。
【０１３１】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１３３】
一つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０１３４】
特定の実施形態では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの１以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、神経変性疾患の治療のための医薬組成物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、パーキンソン病の治療のための医薬組成物を対象とする。
【０１３６】
Ｅ．化合物の製造方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の製造において使用される方法は所望の化合物によって決まる。特定の置換基の選択およびその特定の置換基の種々の可能性のある位置などの因子は総て、本発明の特定の化合物の製造においてたどるべき経路で役割を果たす。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
【０１３７】
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の標準的技術およびそれに類似の既知の方法によって製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造する一般法を以下に示す。以下の一般実験スキームに記載される出発材料および試薬は総て市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって製造することができる。
【０１３８】
当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、その置換基を、反応条件に対して安定である好適な保護基で保護できることを認識するであろう。保護基は反応手順の好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in ChemicalSynthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、用いる反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【０１３９】
一般スキーム１は、本発明の化合物を製造するための例示的合成法を示す。
【０１４０】
一般スキーム１
【化７】
2020505399.tif 000008
【０１４１】
一般スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を表す化合物３を製造するための例示的合成を提供する。一般スキーム(Geeral Scheme)１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＸ１は式Ｉに定義される通りである。
【０１４２】
工程（ｉ）は、約１００℃などの好適な温度下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基を用いて、化合物１を化合物２と反応させることによる置換反応であり得、化合物３が得られる。
【０１４３】
あるいは、工程（ｉ）は、還流などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの適当な試薬を用いるカップリング反応であり得、化合物３が得られる。
【０１４４】
あるいは、工程（ｉ）は、１００℃などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２ｄｂａ３およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンなどの適当な試薬を用いるカップリング反応であり得、化合物３が得られる。
【０１４５】
一般スキーム２
【化８】
2020505399.tif 000009
【０１４６】
一般スキーム２は、中間体１を製造するための例示的合成を提供する。保護基Ｐ１は、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）、（トリメチルシリル）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）またはアセチル（Ａｃ）など、任意の好適な保護基であり得る。
【０１４７】
中間体５は、工程（ｉ）において、２０℃〜４０℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＴｓＯＨなどの好適な酸の存在下で、出発材料４をＤＨＰなどの好適な試薬と反応させることにより得ることができる。
【０１４８】
工程（ｉｉ）は、６０℃〜１００℃などの好適な温度で、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適当なパラジウム触媒を用いる中間体５とボロン酸またはエステルの間のクロスカップリング反応である。
【０１４９】
工程（ｉｉｉ）は、−６０℃〜−１０℃などの好適な温度下での、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、Ｈ２Ｏ２などの好適な酸化試薬との反応を含み、中間体７が得られる。
【０１５０】
工程（ｉｖ）は、２５℃〜８０℃などの適当な温度で、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下での、水素などの好適な還元試薬との反応である。
【０１５１】
工程（ｖ）は、０℃〜２５℃などの好適な温度下での、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＭＰなどの酸化剤との酸化反応であり得、中間体８が得られる。
【０１５２】
工程（ｖｉ）および（ｖｉｉ）は、−７８℃〜０℃などの好適な温度下での、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＡＳＴなどの流動化剤との反応を含む。
【０１５３】
工程（ｖｉｉｉ）（ｉｘ）および（ｘ）は、脱保護反応である。一般に、中間体を２５℃〜４０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、ＨＣｌなど好適な酸と反応させると中間体１が得られる。
【０１５４】
工程（ｘｉ）は、室温などの好適な温度、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮなどの好適な還元剤下での、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンまたは置換ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンとの反応を含む。
【０１５５】
一般スキーム３
【化９】
2020505399.tif 000010
【０１５６】
一般スキーム３は、中間体２を製造するための例示的合成を提供する。
【０１５７】
Ｒ３がＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環またはＮＨＲ７である場合、工程（ｉ）は、２５℃〜１００℃などの好適な温度下、ＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、ＴＥＡなどの適当な塩基を用いる異なるアミンとの反応であり得、中間体２が得られる。
【０１５８】
Ｒ３がＯＲ７である場合、工程（ｉ）はカップリング反応である。アルコール（Ｒ７ＯＨ）を０℃などの好適な温度で、好適な溶媒中、水素化ナトリウムなどの好適な塩基により脱プロトン化すると過渡的中間体が得られる。次に、室温などの好適な温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、中間体１３を過渡的中間体と反応させる。
【実施例】
【０１５９】
一般実験手順
以下の記載および実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０１６０】
本出願に記載される化合物の化学名は、一般に、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（ＣｈａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）から生成し、かつ／またはＩＵＰＡＣ命名法の原理に従う。
【０１６１】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｆｏｒｂｏｒｏ／ＭＡ、現バイオタージ所有から購入）、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣにより供給）マイクロ波で行った。
【０１６２】
本明細書では、実施例の反応の後処理および生成物の精製に従来の技術が使用され得る。
【０１６３】
以下の実施例において有機層または有機相の乾燥に関する言及は、従来の技術に従い、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させ、乾燥剤を濾去することを意味し得る。生成物は一般に減圧下での蒸発により溶媒を除去することにより得ることができる。
【０１６４】
実施例における化合物の精製は、クロマトグラフィーおよび／または好適な溶媒を用いた再結晶化などの従来の方法により行うことができる。クロマトグラフィー法は当業者に公知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量分析自動分取(mass directed auto-preparation)、質量分析ＬＣＭＳ精製とも呼ばれる）が含まれる。ＭＤＡＰは、例えば、W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。
【０１６５】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーは双方ともＥ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌゲル６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ分取システムを使用し、１０−８０勾配（アセトニトリル中０．１％ＦＡ／０．１％ＦＡ水溶液）または１０−８０勾配（（アセトニトリル／水）で溶出するＬｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）  １００Ａ逆相カラムを用いて行った。この適用において精製のために使用されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃから購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製は、プレパックＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を用いる検出器および混合溶媒を用いて行った。
【０１６６】
用語「ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ」、「バイオタージ（登録商標）」、「バイオタージ７５」および「バイオタージＳＰ４（登録商標）」は、本明細書で使用する場合、プレパックシリカゲルカートリッジを用いる市販の自動精製システムを意味する。
【０１６７】
最終化合物はＬＣＭＳ（以下に挙げる条件）またはＮＭＲで同定した。１Ｈ  ＮＭＲまたは１９ＦＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。ＣＤＣｌ３はジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ３ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒から低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン(parts per million)（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデータの略記は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊはヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
【０１６８】
温度は総て摂氏度で示す。他の総ての略号はＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載の通りである。
【０１６９】
絶対立体化学は、当業者に公知の方法、例えば、Ｘ線または振動円偏光二色性(Vibrational circular dichroism)（ＶＣＤ）により決定することができる。
【０１７０】
鏡像異性体またはジアステレオ異性体が記載され、キラル中心の絶対立体化学が未知の場合、キラル中心における「＊」の使用は、そのキラル中心の絶対立体化学が未知であること、すなわち、描かれている化合物が単一のＲ鏡像異性体か単一のＳ鏡像異性体のいずれかであり得ることを表す。鏡像異性体またはジオステレオ異性体のキラル中心の絶対立体化学が既知である場合には、そのキラル中心では「＊」を用いずに、適当であれば太線の楔記号
【化１０】
2020505399.tif 000011
またはハッシュの楔記号
【化１１】
2020505399.tif 000012
が使用される。
【０１７１】
幾何異性体またはシス−トランス異性体が記載され、その異性体の絶対立体配座が未知の場合、その幾何異性性またはシス−トランス異性に関連する原子の１つにおける「＊」の使用は、その原子におけるまたはその原子の周囲の絶対立体配座が未知であること、すなわち、描かれている化合物が単一のシス異性体か単一のトランス鏡像異性体のいずれかであり得ることを表す。
【０１７２】
以下に示される手順では、一般に、各出発材料の後に中間体が挙げられる。これは単に熟練の化学者に対する補助として示されるものである。出発材料は、必ずしも参照されたバッチから製造されたものでなくてもよい。
【０１７３】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性法：
ａ．機器：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２およびＭＳ：Ｑｄａ
移動相：０．１％ＦＡ／０．１％ＭｅＣＮを含有する水
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍおよび１．７μｍ  ２．１×１００ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
ｂ．機器：ＨＰＬＣ：ＳｈｉｍａｄｚｕおよびＭＳ：２０２０
移動相：０．１％ＦＡ／０．１％ＭｅＣＮを含有する水
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍおよびＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５μｍ１５０×４．６ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
機器：ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０およびＭＳ：６１２０
移動相：Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ中０．１％ＮＨ４ＯＨ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍおよびＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）
【０１７４】
分取ＨＰＬＣ条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ機
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム  ＯＢＤ（１０μｍ、１９×２５０ｍｍ）、Ｘｂｒｉｇｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  ＴＭ  １９×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０×２５０ｍｍ  ５μｍ、ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０×１５０ｍｍ  ５μｍなど
酸性法：
移動相：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
塩基性法：
移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリルを含有する水
【０１７５】
キラル分取ＨＰＬＣ：
Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０（ＴｈａｒＳＦＣ  ＡＢＰＲ１、ＴｈａｒＳＦＣ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０  ＣＯ２ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ補助溶媒ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ冷却熱交換器および循環槽、ＴｈａｒＳＦＣ質量流量計、ＴｈａｒＳＦＣスタティックミキサー、ＴｈａｒＳＦＣインジェクションモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ検出器、ＴｈａｒＳＦＣ画分コレクションモジュール
【０１７６】
キラルＨＰＬＣ分析：
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０（ＴｈａｒＳＦＣ  ＡＢＰＲ１、ＴｈａｒＳＦＣ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０  ＣＯ２ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ補助溶媒ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ冷却熱交換器および循環槽、ＴｈａｒＳＦＣ質量流量計、ＴｈａｒＳＦＣスタティックミキサー、ＴｈａｒＳＦＣインジェクションモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ検出器、ＴｈａｒＳＦＣ画分コレクションモジュール
カラムおよび移動相：以下の実施例に記載。
【０１７７】
略号および供給源
本明細書では以下、下記の略号および供給源を使用する：
Ａｃ  −  アセチル
ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル
Ａｔｍ  −  気圧
Ａｑ．  −  水溶液
ＢＩＮＡＰ  −  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ  −  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  −  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｎ  −  ベンジル
ｔ−Ｂｕ  −  ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｏｎｃ．  −  濃
ＤＡＳＴ−  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＥ−  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＥＡ  −  ジエタノールアミン
ＤＭＥＤＡ  −  Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
デス・マーチン  −  １，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＨＰ  −  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  −  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＤＡ  −  Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ  −  デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  −  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ  −  酢酸エチル
ＥＤＣ  −  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＩ  −  ３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＨ  −  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ  −  トリエチルアミン
ＦＡ  −  ギ酸
ＨＥＰ  −  ヘプタン
Ｈｅｘ  −  ヘキサン
ＨＯＡｃ  −  酢酸
ＨＡＴＵ  −  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウランヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ  −  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ  −  イソプロピルアルコール
ｉＰｒＯＨ／ｉＰｒＯＨ  −  イソプロピルアルコール
ｍ−ＣＰＢＡ  −  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭＯＭＣｌ  −  モノクロロジメチルエーテル
Ｍｅ  −  メチル
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＭｓＣｌ  −  塩化メタンスルホニル
ＮａＨＭＤＳ  −  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＩＳ  −  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ  −  １−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＯ  −  ４−メチルモルホリン４−オキシド
ＰＥ  −  石油エーテル
ＰＭＢ  −  ｐ−メトキシベンジル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    −  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  −  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
Ｐｈ３Ｐ  −  トリフェニルホスフィン
ＰｈＮＴｆ２  −  Ｎ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン
ＰＰＴＳ  −  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰＴＳＡ  −  ｐ−トルエンスルホン酸
ｒｔ／ＲＴ  −  室温
Ｒｔ  −  保持時間
ｓａｔ．  −  飽和
ＳＥＭ−Ｃｌ  −  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＦＣ  −  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＩ  −  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳＣｌ  −  ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  −  無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  −  薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ  −  塩化４−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ  −  ｐ−トルエンスルホン酸
【０１７８】
説明１
（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（Ｄ１）
ジオキサン（４ｍＬ）中、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（粗、４３０ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
【０１７９】
説明２
４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（Ｄ２）
ＨＩ（５５％、５０ｍＬ）中、ＮａＩ（１１．９ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１０．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。固体を水で洗浄し、次いで、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。この混合物を濾過し、標題化合物（９．０ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 2.67 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ：（移動相：２．５分で５〜９５％アセトニトリル）、Ｒｔ＝１．５９分、ＭＳ理論値：３４６；ＭＳ実測値：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
別のバッチで、ＨＩ中ＮａＩ（４０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液（５５％、２００ｍＬ）に４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（３３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を４０℃で２４時間撹拌し、次いで、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾過ケークを氷水で３回洗浄し、粗生成物（６７．３ｇ、収率：９６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 2.67 (s, 3H)。
【０１８１】
説明３
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−ｙｌ）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（４３０ｍｇ  粗、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．１０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８５０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間６０℃に温めた。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム(gel silico column)により精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、標題化合物（７６０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.79 (s, 1H), 4.18-4.01 (m, 3H), 3.79-3.58 (m, 4H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 1H)。
【０１８２】
説明４
（２Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−モルホリン（Ｄ４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（７６０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（７７４ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（３９６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、水性部分をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、標題化合物（７５０ｍｇ、収率７８％）を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.79 (s, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.901-3.77 (m, 2H), 3.73-3.51 (m, 4H), 3.11-2.78 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.88-1.48 (m, 6H)。
【０１８３】
説明５
６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５）
クロロホルム（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリン（１５．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下でＡｃ２Ｏ（１５．０、１５０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．００ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（２６．３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３６時間還流させ、次いで、濃縮して溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（４Ｍ、４０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（５．１ｇ、収率３２％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.20 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。
【０１８４】
あるいは、クロロホルム（５Ｌ）中、５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリン（２４２ｇ、１．２５ｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（５１０ｇ、５．０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間撹拌し、ＫＯＡｃ（２４５ｇ、２．５ｍｏｌ）および１８−クラウン−６（９９ｇ、０．３７５ｍｏｌ）を投入した。Ｎ２保護下、この反応混合物に亜硝酸イソアミル（２９３ｇ、２．５ｍｏｌ）をゆっくり加えた。こ￥の反応混合物を一晩還流のために維持し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水（３Ｌ）およびＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）で洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を他のバッチ（２５０ｇ）と合わせ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１Ｌ／２００ｍＬ）中で撹拌した。沈澱を濾過し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で洗浄し、固体（３００ｇ）を得た。母液をＰＥ／ＥＡ（５／１）溶液中で撹拌し、１２５ｇの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。
【０１８５】
ＴＨＦ（３３０ｍＬ）中、上記中間体（３３．０ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃でＮａＯＨ水溶液（５．０Ｍ、１３０ｍＬ）を滴下した。次に、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。分離した有機部分をブライン（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題生成物（２７．５ｇ）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で３０％水（０．１％ＦＡ）および７０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］Ｒｔ＝０．３２分；ＭＳ理論値：２１１．０６、ＭＳ実測値：２１３．２［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０１８６】
説明６
６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ６）
乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５．１０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＨＰ（４．１０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（０．８００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＭｇ２ＳＯ４（５．０ｇ）を加えた。この反応混合物を３５℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＣＯ３溶液（１０％、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２０／１）により精製し、標題化合物（６．０ｇ、収率８４％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.63 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 3H)。
ＬＣＭＳ：３分で（移動相：５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳ理論値：２９４；ＭＳ実測値：２９５［Ｍ＋１］＋。
【０１８７】
あるいは、ＤＣＭ（４０５ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（２７．０ｇ、１２７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＨＰ（２１．５ｇ、２５５．８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（４．８６ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で加熱し、３時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約９まで急冷した。水相を分離し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ４０：１から２０：１へ）により精製し、標題生成物（２５．０ｇ、収率：６６．２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.57 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 4H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.71-1.47 (m, 3H)。
【０１８８】
説明７
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ｉｎｄアゾｌ−６−イル）−５，６−ジヒドロピリド−イン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７）
ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．９０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（７．３ｇ、収率９９％）をやや褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
【０１８９】
あるいは、ジオキサン（３７５ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２５．０９ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．８ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２２．４ｇ、２１１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２８℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．８９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＡｒ２で３回脱気し、次いで、８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ３０：１から１０：１へ）精製し、標題生成物（２７．０ｇ、収率：８０．２％）を淡黄色の粘性物質として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で３０％水（０．１％ＦＡ）および７０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ理論値：３９７．５、ＭＳ実測値：３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
説明８
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ８）
Ｈ２下、ＭｅＯＨ（２Ｌ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｇ、粗）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、１２％／Ｗ）を加えた。この反応混合物を３回脱気し、室温で２日間撹拌し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色固体として得た（６５．８ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で３０％水（０．１％ＦＡ）および７０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］、Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ理論値：３９９．２、ＭＳ実測値：４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
あるいは、ＭｅＯＨ（５４０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ２下でＰｄ／Ｃ（４．０５ｇ、１５％／Ｗ）を加えた。この反応混合物をＨ２で３回脱気した。次に、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、標題生成物（２５．３ｇ、収率：９３．５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で３０％水（０．１％ＦＡ）および７０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ理論値：３９９．２、ＭＳ実測値：４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
説明９
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ９）
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１２まで塩基性化した。この混合物を濾過し、所望の生成物を白色固体として得た（２９．３ｇ、収率＝９８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］、Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ理論値：２１５、ＭＳ実測値：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
あるいは、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．３ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２００ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮し、白色固体（１８．０ｇ）を得た。この塩酸塩（１２ｇ）を水（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮａＯＨ（３．２ｇ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、標題生成物（８．０ｇ、収率：５８．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.18 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 21.6 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 1H), 1.79-1.68 (m, 4H)
【０１９４】
説明１０
５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１０）
０℃で、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ／３６ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（９００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（９００ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（７４７ｍｇ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（８８．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５２５ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１．１３ｇ、収率：９４％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．２９分；ＭＳ理論値：２８５；ＭＳ実測値：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.74-3.50 (m, 6H), 3.02-2.71 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.65-1.57 (m, 6H)
【０１９５】
説明１１
（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（Ｄ１１）
２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。反応を濃縮し、標題化合物（４２０ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.13 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H)。
【０１９６】
説明１２
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ１２）
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（４２３ｍｇ粗、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（９５４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８３５ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃に温め、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）、標題化合物（６３９ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.79 (s, 1H), 4.22-4.01 (m, 3H), 3.79-3.56 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H)。
【０１９７】
あるいは、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（３５５ｍｇ粗、２．３１ｍｍｏｌ）および４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（８００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．４９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、濃縮し、カラムにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、標題生成物を白色固体として得た（３８７ｍｇ、収率：５０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．２８分；ＭＳ理論値：３３５．０１；ＭＳ実測値：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
説明１３および１４
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３）および４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４）
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、内部温度を５℃より低くしてＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、２１１ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されていたことを示した。ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、７９ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を１０℃（内部温度）より低い温度で注意深く滴下し、次いで、Ｈ２Ｏ２（３０％、２０．０ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を同じ温度下で滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、氷浴下、１５０ｍＬの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で急冷し、２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１から２：１へ）により精製し、標題化合物（１６．５ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.99-1.67 (m, 6H), 1.52 (s, 9H)。
【０１９９】
説明１５
３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５）
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、−６５℃でＤＡＳＴ（３８．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を徐々に室温に温め、２時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、３００ｍＬ）に注意深く注ぎ、２０分撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１１．８ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H) ,7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 4.80-4.59 (m, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 5H), 1.52 (s, 9H)。
ＬＣＭＳ［３分で５〜９５％ＭｅＣＮ］：Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳ理論値：４１７；ＭＳ実測値：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
説明１６
（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｄ１６）
ＨＣｌ／ジオキサン（６Ｍ、４０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。固体を冷１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（１．４ｇ、収率１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ［５〜９５％ＭｅＣＮ］：Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ理論値：２３３、ＭＳ実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
説明１７
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下でＫＯＨ（２４２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（７００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、収率：２５％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.76-4.54 (m, 2H), 4.27-4.10 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
【０２０２】
説明１８および１９
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（単一のシス異性体１）（Ｄ１８）および３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（単一のシス異性体２）（Ｄ１９）
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を、方法（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５ｕｍ、２０×２５０ｎｍ、超臨界ＣＯ２：ｉ−ＰｒＯＨ＝８０：２０、流速：２０ｍＬ／分、２０５ｎｍ、温度：３０℃）を用いるキラル分取ＨＰＬＣにより分割し、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（単一のシス異性体１）（Ｄ１８）（６８ｍｇ、収率４８％）を白色固体としておよび３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（単一のシス異性体２）（Ｄ１９）（４７ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
【０２０３】
単一のシス異性体１（Ｄ１８）
ＬＣＭＳ［移動相：２．５分で５〜９５％ＭｅＣＮ］：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ理論値：３３３、ＭＳ実測値：３３２［Ｍ−Ｈ］−。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.78-4.53 (m, 2H), 4.32-4.12 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.93-2.75 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＩＰＡ＝８０／２０、流速：１ｍＬ／分、温度：３０℃］：Ｒｔ：６．１４２分、１００％ｅｅ。
【０２０４】
単一のシス異性体２（Ｄ１９）
ＬＣＭＳ［移動相：２．５分で５〜９５％ＭｅＣＮ］：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ理論値：３３３  ＭＳ実測値：３３２［Ｍ−Ｈ］−。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＩＰＡ＝８０／２０、流速：１ｍＬ／分、温度：３０℃］：Ｒｔ：７．６７１分、１００％ｅｅ
【０２０５】
説明２０
６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２０）
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、濃縮して溶媒を除去し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ理論値：２３３、ＭＳ実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
説明２１
６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２１）
標題化合物を３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１９）の懸濁液から出発し、Ｄ２０に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．２９分；ＭＳ理論値：２７９．１、ＭＳ実測値：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
説明２２
１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｄ２２）
ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（２．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（７００ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を７５℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、乾燥させ、標題化合物（１．２ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.69 (s, 1H), 5.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ［移動相：２．５分で５〜９５％ＭｅＣＮ］：Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ理論値：２９１；ＭＳ実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
説明２３
４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（Ｄ２３）
ＨＩ（５５％、７．５ｍＬ）中、ＮａＩ（１．１０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（１．００ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃に加熱し、１０時間撹拌し、次いで、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、粗固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題生成物（６４０ｍｇ、収率３１．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 4.00 (s, 3H)。
【０２０９】
説明２４
１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｄ２４）
標題化合物を８５℃でｉ−ＰｒＯＨ中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン、アゼチジン−３−オール塩酸塩およびＴＥＡの懸濁液から出発し、Ｄ２２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ（２．５分で５〜９５％ＭｅＣＮ）Ｒｔ＝１．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (s, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (br s, 1H)。
【０２１０】
説明２５
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ２５）
標題化合物を室温でｉＰｒＯＨ中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジンおよび（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩の溶液およびＤＩＰＥＡから、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ理論値：３５１．１、ＭＳ実測値：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
説明２６
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６）
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９３０ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た（９００ｍｇ、収率：６１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０２１２】
説明２７
６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２７）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えて所望の化合物を抽出した。有機溶液を水（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．０ｇ、収率：５３％）を褐色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
【０２１３】
説明２８
６−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（７１７ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で（２５℃）２０分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１．０８ｇ、収率：７８％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 4.04-3.99 (m 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 3H)。
【０２１４】
説明２９
４−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２９）
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中、６−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、収率：８５％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.76-5.61 (m, 2H), 4.13-4.01 (m 3H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。
【０２１５】
説明３０
４−（５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、４−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（８７６ｍｇ、収率：９４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.66-5.62 (m, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 4.07-4.01 (m 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.64-2.48 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.83-1.63 (m, 5H), 1.50 (s, 9H)。
【０２１６】
説明３１
５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３１）
水（５ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（１６５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴（０℃〜５℃）下、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中、４−（５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した、次に、得られた混合物を氷浴下、さらに１５分間撹拌した。次に、この混合物を水（５ｍＬ）中、ＣｕＣｌ（３８７ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に６０℃で一度に加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌し、冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で徐々に処理し、１５分間撹拌した。この混合物にアンモニア水溶液（３０％、５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ、収率：７８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.10-3.06 (m, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H)。
【０２１７】
説明３２
５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３２）
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／１０ｍＬ）中、５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（４１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４Ａモレュキュラーシーブ（０．５００ｇ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２２０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の粗生成物を黄色固体として得た（５４０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ理論値：３０５．８０、ＭＳ実測値：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
説明３３
シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３３）
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ／８ｍＬ）中、６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２０）（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブ（０．５ｇ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、収率：６９％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ理論値：３０３．３７、ＭＳ実測値：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
説明３４
シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３４）
標題化合物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２１）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン、ＡｃＯＨ、４ＡモレキュラーシーブおよびＮａＢＨ３ＣＮから出発し、Ｄ３３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０２２０】
説明(Descriotion)３５：
１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（Ｄ３５）
ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．５０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルアゼチジン−３−オール（６１６ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、９２％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ6.33 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 1.64-1.59 (m, 3H)。
【０２２１】
説明３６：
４−（１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３６）
トルエン（３ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（３０６ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２２４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５０ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３３５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物（３１０ｍｇ、７７％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ１（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  １０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝２．６４７分；ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
説明３７：
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（Ｄ３７）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、４−（１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（６Ｍ、３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題生成物（２２７ｍｇ、９１％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ１（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  １０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．８１１分；ＭＳ理論値：４０８、ＭＳ実測値：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
説明３８：
（Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ３８）
ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（５５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（１４５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題化合物（３５８ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72-3.50 (m, 5H), 2.10-2.04 (m, 2H)。
【０２２４】
説明３９：
４−（１−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９）
標題化合物を、１００℃でトルエン中、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート、（Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの混合物から出発し、Ｄ３６に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.32-4.21 (br s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.72(b rs, 4H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.87 (br s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.60 (s, 9H)。
【０２２５】
説明４０：
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ４０）
ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４Ｍ、１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、４−（１−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、標題生成物（９９ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）；Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；流速：０．５ｍＬ／分；３分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ理論値：４０８、ＭＳ実測値：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
説明４１：
（Ｒ）−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ４１）
標題化合物を、ｉ−ＰｒＯＨ中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩およびＴＥＡの溶液から出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.36 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.77 (br s, 1H)。
【０２２７】
説明４２：
４−（１−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４２）
標題化合物を、１００℃でトルエン中、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩、（Ｒ）−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの混合物から出発し、Ｄ３６に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.29-4.25 (br s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 4H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.85 (br s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.13 (br s, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 9H)。
【０２２８】
説明４３：
（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ４３）
標題化合物を、ＨＣｌ／Ｅｔ２ＯおよびＭｅＯＨ中、４−（１−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液から出発し、Ｄ３７に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）；Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；流速：０．５ｍＬ／分；３分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ理論値：４０８、ＭＳ実測値：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
説明４４：
４−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（Ｄ４４）
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、４−ベンジルモルホリン−２−カルボン酸（１０．００ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ）、４−メチル−モルホリン（１３．２４ｇ、１３５．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．２４ｇ、１３５．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＥＤＣｌ（２６．００ｇ、１３５．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１１．７４ｇ、９８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.32-7.23 (m, 5H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.99-3.77 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 2H)。
【０２３０】
説明４５：
１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）エタノン（Ｄ４５）
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、４−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１１．７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒの溶液（４５．００ｍＬ、１３３．４ｍｍｏｌ、エーテル中３．０Ｍ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、室温で５時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（５．８３ｇ、６０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.34-7.23 (m, 5H), 4.01 (dd, J = 10.0, 2.8 HZ, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.52 (q, J = 13.2 HZ, 2H), 3.99 (td, J = 11.6, 4.0 HZ, 1H), 2.64 (td, J = 14.4, 2.0 HZ, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.04-1.65 (m, 1H)。
【０２３１】
説明４６：
１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）エタノール（Ｄ４６）
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中、１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）エタノン（５．８３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．５２ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で急冷し、その後濃縮して溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（５．６６ｇ、９６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.35-7.23 (m, 5H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.62-2.01 (m, 3H), 1.13 (d J = 6.4 Hz, 3H)。
【０２３２】
説明４７：
１−（モルホリン−２−イル）エタノール塩酸塩（Ｄ４７）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）エタノール（１．４４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．１０ｇ）の混合物に、濃ＨＣｌ（１０滴）を滴下した。この反応混合物を室温、Ｈ２下で一晩撹拌し、次いで、濾過し、濃縮し、標題化合物（９００ｍｇ、８２％）を緑色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85-3.78 (m, 1H), 3.57-3.07 (m, 4H), 2.90-2.55 (m, 3H), 1.06-0.99 (m, 3H)。
【０２３３】
説明４８：１−（４−（６−ヨード−２メトキシピリミジン−４−イル）モルホリ−２−イル）エタノール（Ｄ４８）
ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．０７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１−（モルホリン−２−イル）エタノール塩酸塩（４５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８１４ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、標題化合物（８００ｍｇ、８２％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−５−９５−ＰＯＳ；流速１．５ｍＬ／分、停止時間４分］：Ｒｔ＝１．９３４分；ＭＳ理論値：３６５、ＭＳ実測値：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
説明４９および５０：
１−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（異性体Ａ、Ｄ４９および異性体Ｂ、Ｄ５０）
１−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（Ｄ４８、８００ｍｇ）をキラルＨＰＬＣにより分割し、幾何異性体Ａ（Ｄ４９、３３５ｍｇ、４２％）を無色の油状物として得た。
【０２３５】
キラル分割：
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；相：ＩＣ、超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１５ｍＬ／分、波長：２３０ｎｍ。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.62-6.15 (m, 1H), 4.32-3.82 (m, 6H), 3.62-3.22 (m, 2H), 3.04-1.92 (m, 3H), 1.25-1.22 (m, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１．０ｍＬ／分；波長：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝８．６５８分（異性体Ａ）
【０２３６】
説明５１：
４−（１−（６−（２−（１−ヒドロキシエチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５１）
標題化合物は、１００℃でトルエン中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（異性体Ａ、Ｄ４９）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｄ３６と同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ１（０．１％ＦＡ）；４分勾配（Ｂ％）−５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝２．７５２分；ＭＳ理論値：５５２、ＭＳ実測値：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
説明５２：
１−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（Ｄ５２）
ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−（１−ヒドロキシエチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５１）（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で０．５時間、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１樹脂（１ｇ）で処理し、濾過し、濃縮し、標題化合物（１１６ｍｇ、１００％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ１（０．１％ＦＡ）；４分勾配（Ｂ％）−５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．８８４分；ＭＳ理論値：４５２、ＭＳ実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
説明５３：
６−（１−（３−重水素テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５３）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（４３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（８６０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＤ３ＣＮ（２６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および４滴のＨＯＡｃを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１４８ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.07-3.88 (m, 4H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.12-1.87 (m, 6H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.21 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.13 - 4.07 (m, 1 H), 3.88 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 7.6, 16 Hz, 1 H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.35 - 3.27 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.46 - 2.42 (m, 1 H), 2.27 - 2.18 (m, 3 H), 2.20 - 1.97 (m, 2 H)
【０２３９】
説明５４：
１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（Ｄ５４）
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、３−メチルアゼチジン−３−オール（４３０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８７６ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題化合物（８４２ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.61 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。
【０２４０】
説明５５：
３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５５）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（５．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（１１．４ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、室温でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２．８ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）をそれぞれ滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を淡黄色の油状物として得た（６．０ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13〜4.11 (m, 2H), 4.07〜4.02 (m, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
【０２４１】
説明５６：
３−アセチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩（Ｄ５６）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、１６ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。次に、この混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た（３．８ｇ、収率：７７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06〜4.04 (m, 4H), 4.07〜4.02 (t, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
【０２４２】
説明５７：
３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５７）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、３−アセチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．４０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を室温で３回に分けて加えた。この混合物を室温で２．０時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を氷水（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、所望の生成物を無色の油状物として得た（３．８ｇ、収率：９８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94〜3.81 (m, 4H), 3.66〜3.62 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.14〜1.13 (d, J = 6 Hz, 3H)。
【０２４３】
説明５８：
１−（アゼチジン−３−イル）エタノール（Ｄ５８）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮乾固させ、生成物を黄色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した（５．７ｇ）。
【０２４４】
説明５９：
１−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）エタノール（Ｄ５９）
イソプロパノール（６０ｍＬ）中、１−（アゼチジン−３−イル）エタノール（５．７０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（４．０ｍｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０ｍＬ、２３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２．２ｇ、収率：６１％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ理論値：３１９．１４、ＭＳ実測値：３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
説明６０：
３−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６０）
標題化合物を、ＤＭＦ中２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸、ＨＡＴＵ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびＤＩＥＡの溶液から出発し、Ｄ５５に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０２４６】
説明６１：
３−（２−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６１）
標題化合物を、−７８℃で、ＴＨＦ中、３−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＭｅＭｇＢｒの混合物から出発し、Ｄ５６に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
【０２４７】
説明６２：
３−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６２）
標題化合物を、０℃で、ＭｅＯＨ中、３−（２−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＮａＢＨ４の混合物から出発し、Ｄ５７に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０２４８】
説明６３：
１−（アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６３）
ＴＦＡ（５ｍＬ）中、３−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を淡黄色の油状物として得（０．７５ｇ）、これを精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０２４９】
説明６４：
１−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６４）
標題化合物を、ｉＰｒＯＨ中、１−（アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジンおよびＤＩＥＡの混合物から出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：３．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：９８％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ理論値：３３４．０、ＭＳ実測値：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
説明６５：
３−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６５）
標題化合物を、ＤＭＦ中、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸、Ｎ，Ｏジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ＨＯＢｔ、ＥＤＣｌおよびＤＩＰＥＡの混合物から出発し、Ｄ５５に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14-4.09(m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62-3.58(m, 2H), 3.16(s, 3H), 2.95-2.75(m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０２５１】
説明６６：
３−（２−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６６）
標題化合物を、ＴＨＦ中、３−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液およびＣＨ３ＭｇＢｒから出発し、Ｄ５６に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12-4.07(m, 2H), 3.54-3.50(m, 2H), 2.88-2.77(m, 3H), 2.14(s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
【０２５２】
説明６７：
３−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６７）
標題化合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、３−（２−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液およびＮａＢＨ４から出発し、Ｄ５７に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13-4.03(m, 2H), 3.62.3.58(m, 2H), 2.69-2.67(m, 1H), 1.78-1.73(m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.18(m, 3H)。
【０２５３】
説明６８：
２，２，２−トリフルオロ酢酸１−（アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６８）
標題化合物を、ＤＣＭ中３−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣＦ３ＣＯＯＨの溶液から出発し、Ｄ５８に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.21-3.73 (m, 5H), 1.40-1.25 (m, 5H)。
【０２５４】
説明６９：
１−（１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール（Ｄ６９）
標題化合物を、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ中、２，２，２−トリフルオロ酢酸１−（アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジンおよびＤＩＰＥＡの混合物から出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ理論値：３４９、ＭＳ実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
説明７０
シス−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ７０）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３３）（６９．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（４５．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質を黄色固体として得た（１００ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：８２．６分で０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１５９分；ＭＳ理論値：４４５；ＭＳ実測値：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
説明７１
シス−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ７１）
標題化合物を、４０℃で、ＤＭＦ中、シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３４）、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジンおよびＣｓ２ＣＯ３の混合物から出発し、Ｄ７０に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１４９分；ＭＳ理論値：４４５；ＭＳ実測値：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
説明７２
１−（アゼチジン−３−イルオキシ）プロパン−２−オール塩酸塩（Ｄ７２）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、６ｍＬ）中、３−（２−ヒドロキシプロポキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、標題化合物（５６７ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49-3.90 (m, 6H), 3.46-3.31 (m, 2H), 1.28-1.06 (m, 3H)。
【０２５８】
説明７３
１−（（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール（Ｄ７３）
標題化合物を、６０℃で、ＤＭＳＯ中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン、１−（アゼチジン−３−イルオキシ）プロパン−２−オール塩酸塩およびＴＥＡの混合物から出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.49 (s, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 3H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (br s, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 MHz, 3H)。
【０２５９】
説明７４および７５
１−（（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｄ７４および単一の未知の鏡像異性体２、Ｄ７５）
１−（（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール（Ｄ７３）（７５６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣにより分割し、単一の未知の鏡像異性体(enantiomer)１（３０３ｍｇ、４０％）および単一の未知の鏡像異性体(enatiomer)２（３１５ｍｇ、４２％）を得た。
キラル分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ＝８０：２０、流速：２０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ。
【０２６０】
単一の未知の鏡像異性体１（Ｄ７４）
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃］：Ｒｔ＝９．４４８分
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ１（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  １０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．５２７分；ＭＳ理論値：３４９、ＭＳ実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
単一の未知の鏡像異性体２（Ｄ７５）
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ＝８０：２０；流速：１ｍＬ／分；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１１．２５５分
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ１（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  １０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．５２７分；ＭＳ理論値：３４９、ＭＳ実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
説明７６
４−（１−（６−（３−（２−ヒドロキシプロポキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７６）
トルエン（３ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、１−（（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｄ７４）（１７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１６ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７８．０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７４ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（１４３ｍｇ、６５％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 4H), 4.15-4.01 (m, 4H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 3H), 2.25 (br s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.4 MHz, 3H)。
【０２６３】
説明７７
１−（（１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール（Ｄ７７）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（３−（２−ヒドロキシプロポキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７６、１４３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、化合物（１１０ｍｇ、９４％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ１（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  １０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．７４４分；ＭＳ理論値：４３６、ＭＳ実測値：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
説明７８
４−（１−（６−（３−（２−ヒドロキシプロポキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７８）
標題化合物を、１００℃で、トルエン中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１−（（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール（単一の未知の鏡像異性体(enantiomer)２、Ｄ７５）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｄ７６に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 4H), 4.13-4.00 (m, 4H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 3H), 2.24 (br s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (d, J = 8.4 Hz, 3H)。
【０２６５】
説明７９
１−（（１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール（Ｄ７９）
標題化合物を、ＭｅＯＨおよびＨＣｌ／ジオキサン中、４−（１−（６−（３−（２−ヒドロキシプロポキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７８）から出発し、Ｄ７７に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ１（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  １０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．７４３分；ＭＳ理論値：４３６、ＭＳ実測値：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
説明８０および８１
（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ８０およびＤ８１）
標題化合物を、ｉＰｒＯＨおよびＤＩＥＡ中、（６−メチルモルホリン−２−イル）メタノールおよび４，６−ジヨード−２−メチルピリミジンの溶液から出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０２６７】
残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２つの所望の生成物を白色固体として得た（異性体１、Ｄ８０：５１０ｍｇ、収率：３８％および異性体２、Ｄ８１：３２０ｍｇ、収率：２４％）。
【０２６８】
異性体１（Ｄ８０）
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２４０分；ＭＳ理論値：３４９．１７、ＭＳ実測値：３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
異性体２（Ｄ８１）
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝１．１６６分；ＭＳ理論値：３４９．１７、ＭＳ実測値：３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
説明８２
（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（Ｄ８２）
標題化合物を、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジンおよび（Ｓ）−３−メチルモルホリンから出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０２７０】
説明８３
（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（Ｄ８３）
標題化合物を、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジンおよび（Ｓ）−３−メチルモルホリンから出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０２７１】
説明８４
（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（Ｄ８４）
ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メチルモルホリン（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た（４２０ｍｇ、収率：６６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 1H), 4.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.6 Hz, 3.6Hz, 2H), 3.78〜3.65 (m, 2H), 3.53 (td, J = 11.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (td, J = 13.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０２７２】
説明８５
（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（Ｄ８５）
標題化合物を、ｉＰｒＯＨおよびＴＨＦ中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジンおよび（Ｓ）−３−メチルモルホリンの溶液およびＤＩＰＥＡから出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ理論値：３１９．０、ＭＳ実測値：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
説明８６
１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ８６）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ，３．５ｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（５７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝７／１から再結晶させ、標題生成物を白色固体として得た（３９０ｍｇ、収率２７％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．１８分；ＭＳ理論値：４１１．９、ＭＳ実測値：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
説明８７
４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ８７）
標題化合物を、Ｅｔ３ＮおよびＥｔＯＨ中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジンおよびモルホリンの混合物から出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ理論値：３２１．０、ＭＳ実測値：３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
説明８８
（Ｅ）−（（ブタ−２−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン（Ｄ８８）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、ＮａＨ（４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、（Ｅ）−ブタ−２−エン−１−オール（６．０ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ＢｎＢｒ（１５．６ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製し、標題化合物（１２．５ｇ、収率：９２．５％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34〜7.27 (m, 5H), 5.76〜5.69 (m, 1H), 5.66〜5.60 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96〜3.95 (m, 2H), 1.73〜1.71 (m, 3H)。
【０２７６】
説明８９
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−メチルオキシラン（Ｄ８９）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、（Ｅ）−（（ブタ−２−エン−１−イルオキシ）メチル）ベンゼン（１２．５０ｇ、７６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２０．００ｇ、１１５．４ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濾過し、濾液(fitrate)をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製し、標題化合物（１３．２ｇ、収率：９６．３％）を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36〜7.27 (m, 5H), 4.62〜4.53 (m, 2H), 3.71〜3.67 (m, 1H), 3.51〜3.47 (m, 2H), 2.92〜2.89 (m, 2H), 1.33〜1.32 (d, J=4.8 Hz, 3H)。
【０２７７】
説明９０
３−アミノ−１−（ベンジルオキシ）ブタン−２−オール（Ｄ９０）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−メチルオキシラン（１３．０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物（１２ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５５％水（０．１％ＦＡ）および５５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．６７８分；ＭＳ理論値：１９５．１３、ＭＳ実測値：１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
説明９１
Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（Ｄ９１）
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、３−アミノ−１−（ベンジルオキシ）ブタン−２−オール（１２．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（９．５０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、塩化２−クロロアセチル（７．００ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。この反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製し、標題化合物（１２．０ｇ、収率：７２％）を無色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝１．０１０分；ＭＳ理論値：２７１．１０、ＭＳ実測値：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
説明９２
シス−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチルモルホリン−３−オン（Ｄ９２）
ｔ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）中、Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（９．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．７０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。この反応混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（５．０ｇ、収率：６４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38〜7.30 (m, 5H), 6.75 (m, 1H), 4.62〜4.49 (m, 2H), 4.28〜4.11 (m, 2H), 4.01〜3.97 (m, 1H), 3.61〜3.52 (m, 2H), 3.47〜3.41 (m, 1H), 1.17〜1.16(m, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９４８分；ＭＳ理論値：２３５．１２、ＭＳ実測値：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
説明９３
シス−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−メチルモルホリン（Ｄ９３）
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、シス−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メチルモルホリン−３−オン（３．２０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温にし、Ｎ２下で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、還流下で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（２．４ｇ、収率：８０％）を黄色油状物として得た。
【０２８１】
説明９４
シス−（３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ９４）
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中、シス−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−メチルモルホリン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温、Ｈ２下で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物（１．７１ｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．３２２分；ＭＳ理論値：１３１．０９、ＭＳ実測値：１３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
説明９５
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ９５）
標題化合物を、ｉＰｒＯＨ中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジンおよび（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩の溶液およびＤＩＰＥＡから出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ理論値：３５１．１、ＭＳ実測値：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
説明９６
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ９６）
標題化合物を、ｉＰｒＯＨ中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジンおよび（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩の溶液およびＤＩＰＥＡから出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ理論値：３５１．１、ＭＳ実測値：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
説明９７
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（Ｄ９７）
標題化合物を、ＥｔＯＨ／ＴＨＦおよびＤＩＥＡ中、（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩および４，６−ジヨード−２−メチルピリミジンの溶液から出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度  ９６％、Ｒｔ＝１．４００分；ＭＳ理論値：３５１．１４、ＭＳ実測値：３５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
説明９８
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（Ｄ９８）
標題化合物を、７０℃で、ＤＭＦおよびＤＩＥＡ中、（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩および４，６−ジヨード−２−メチルピリミジンの溶液から出発し、Ｄ３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度  ９８％、Ｒｔ＝０．９２５分；ＭＳ理論値：３５１．１４、ＭＳ実測値：３５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
説明９９
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２】
2020505399.tif 000013
【０２８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ９、１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９３０ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物は室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮乾固させ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た（９００ｍｇ、収率：６１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０２８８】
説明１００
４−（５−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３】
2020505399.tif 000014
【０２８９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９９、７．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下で、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（５．６０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．４０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で急冷し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題生成物（７．５０ｇ、収率：７６．０％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.33〜4.29 (m, 2H), 3.64 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.91〜2.85 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.90〜1.87 (m, 2H), 1.75〜1.62 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 0.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０２９０】
説明１０１
４−（３−重水素−５−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４】
2020505399.tif 000015
【０２９１】
乾燥ＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中、４−（５−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１００、７．５０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−６５℃、Ｎ２下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１５．８ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−６５℃〜−４０℃で５時間撹拌し、次いで、Ｄ２Ｏ（２ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題生成物（５．４０ｇ）を黄色油状物として得た。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲは、得られた油状物が完全に重水素化されていなかったことを示した。この残渣をもう一度、ｎ−ＢｕＬｉと反応させ、Ｄ２Ｏで急冷し、標題生成物（２．５ｇ、収率：３３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 0.06H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.33〜4.29 (m, 2H), 3.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.92〜2.85 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.90〜1.87 (m, 2H), 1.74〜1.62 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 0.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０２９３】
説明１０２
３−重水素−５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１５】
2020505399.tif 000016
【０２９４】
ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中、４−（３−重水素−５−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０１）の混合物を３５℃で５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＨＣｌ塩を含む標題生成物（９５０ｍｇ）を白色固体として得た。この固体３−重水素−５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールＨＣｌ塩（５５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．５０ｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題生成物（１．１０ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (s, 1H), 7.89 (s, 0.01H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.11 (S, 1H), 3.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.86〜2.80 (m, 1H), 2.66〜2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.71 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.57〜1.46 (m, 2H)。
【０２９５】
説明１０３
３−重水素−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１６】
2020505399.tif 000017
【０２９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中、３−重水素−５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（７９６ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、酢酸（８３．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５８１ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題生成物（１．２０ｇ、収率：９１．０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ理論値：２８６．２、ＭＳ実測値：２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
説明１０４および１０５
（Ｓ）−３−重水素−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｒ）−３−重水素−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１７】
2020505399.tif 000018
【０２９８】
化合物５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１０３、１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより精製して標題生成物を得、これはキラルＨＰＬＣシステムにより既知のキラル中間体と同定された：白色固体としての（Ｓ）−３−重水素−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（ピーク１、Ｄ１０４、４００ｍｇ、収率：４０％）および白色固体としての（Ｒ）−３−重水素−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（ピーク２、Ｄ１０５、３５０ｍｇ、収率：３５％）。
【０２９９】
ピーク１（Ｄ１０４）：（Ｓ）−３−重水素−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.70 (br, 1H), 7.95 (s, 0.02H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.03〜3.93 (m, 2H), 3.86〜3.71 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.13〜3.05 (m, 1H), 2.99〜2.96 (m, 1H), 2.88〜2.80 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31〜2.20 (m, 2H), 2.17〜2.08 (m, 1H), 2.02〜1.80 (m, 5H)。
キラルＨＰＬＣ［方法：カラム：ＯＪ、カラムサイズ：３×１００ｍｍ、３ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＵＰＣ）。注入量：１μｌ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ：９０／１０／０．０１、流速：２．０ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃］：Ｒｔ＝１．７４９分、ｅｅ：９９．４４％
【０３００】
ピーク２（Ｄ１０５）：（Ｒ）−３−重水素−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.76 (br, 1H), 7.95 (s, 0.02H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.03〜3.93 (m, 2H), 3.86〜3.71 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.13〜3.06 (m, 1H), 2.99〜2.96 (m, 1H), 2.88〜2.80 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31〜2.21 (m, 2H), 2.16〜2.08 (m, 1H), 2.02〜1.80 (m, 5H)。
キラルＨＰＬＣ［方法：カラム：ＯＪ、カラムサイズ：３×１００ｍｍ、３μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＵＰＣ）。注入量：１μｌ、移動相：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝９０／１０／０．０１、流速：２．０ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃］：Ｒｔ＝１．５０７分、ｅｅ：９７．８８％
【０３０１】
説明１０６
１−ベンジルピペリジン−２，２，６，６−ｄ４−４−オール
【化１８】
2020505399.tif 000019
【０３０２】
ＣＤ２Ｏ（Ｄ２Ｏ中２０％）（１０．７ｍＬ）中、ＢｎＮＨ２．ＴＦＡ（９．００ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した後、アリルトリメチルシラン（６．９０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２下、４０℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標題生成物を淡黄色の油状物として得（５．４０ｇ、収率６８．０％）、これをそのまま次の工程に使用した。
【０３０３】
説明１０７
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４
【化１９】
2020505399.tif 000020
【０３０４】
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中、１−ベンジルピペリジン−２，２，６，６−ｄ４−４−オール（５．４０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．２０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２下、室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、標題生成物を無色の油状物として得た（４．３０ｇ、収率：７５．０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.86〜3.81 (m, 1H), 1.85〜1.81 (m, 2H), 1.71 (br, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０３０５】
説明１０８
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４
【化２０】
2020505399.tif 000021
【０３０６】
ジクロロメタン(dichloromethane)（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４（６．４０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン（１９．８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、標題生成物をやや黄色の固体として得た（６．００ｇ、収率：９４．０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (s, 4H), 1.49 (s, 9H)。
【０３０７】
説明１０９
４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４
【化２１】
2020505399.tif 000022
【０３０８】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４（２７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５２１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃に冷却し、同じ温度でＬｉＨＭＤＳ（１．００Ｍ、１．６０ｍＬ）を滴下した。この反応混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製し、標題生成物を無色の油状物として得た（４９０ｍｇ、粗）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.74 (s, 1H), 2.42 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０３０９】
説明１１０
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化２２】
2020505399.tif 000023
【０３１０】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０．３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．０ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２下、１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０）は、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２０から１：１０へ）により精製し、標題生成物５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８．５０ｇ、収率７３．３％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ理論値：３４２．２；ＭＳ実測値：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
説明１１１
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４
【化２３】
2020505399.tif 000024
【０３１２】
ジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４（Ｄ１１０、４９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ６、５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６２０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２下、８５℃で一晩撹拌し、次いで、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（１８３ｍｇ、収率：３４％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ理論値：４０１．２、ＭＳ実測値：４０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
説明１１２
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４
【化２４】
2020505399.tif 000025
【０３１４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４（Ｄ１１１、１８３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。この混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、標題生成物を白色固体として得（１８０ｍｇ、収率：９８．０％）、これをそのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ理論値：４０３．２、ＭＳ実測値：４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
説明１１３
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル−２，２，６，６−ｄ４）−１Ｈ−インダゾール
【化２５】
2020505399.tif 000026
【０３１６】
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４（Ｄ１１２、１８０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２．００ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝８まで塩基性化し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製し、標題生成物を淡黄色固体として得た（１００ｍｇ、収率：９７．０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で、９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ理論値：２１９．１、ＭＳ実測値：２２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
説明１１４
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４
【化２６】
2020505399.tif 000027
【０３１８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル−２，２，６，６−ｄ４）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１１３、１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（５８．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３１８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、収率：６２．０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 2.97〜2.91 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.83〜1.79 (m, 2H), 1.64〜1.58 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【０３１９】
説明１１５
（Ｒ）−４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４
【化２７】
2020505399.tif 000028
【０３２０】
トルエン（１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４（Ｄ１１４、１４０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ１２、１６１ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＤＡ（５８．０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１４０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、９０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル(silico gel)クロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題生成物を淡黄色固体として得た（１３２ｍｇ、収率：５７．０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ理論値：５２６．３、ＭＳ実測値：５２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
説明１１６
（Ｒ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル−２，２，６，６−ｄ４）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化２８】
2020505399.tif 000029
【０３２２】
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，６，６−ｄ４（Ｄ１１５、１３２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１．００ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ約８に塩基性化し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  ２０×２５０ｍｍ、１０μＭ、移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、１９：８１から９５：５へ、流速：２０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（６５ｍｇ、収率：５７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.33〜4.27 (m, 2H), 4.07〜4.04 (m, 1H), 3.80〜3.66 (m, 4H), 3.15〜3.08(m, 1H), 2.98〜2.92 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.04 (br, 1H), 1.84〜1.78 (m, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ理論値：４２６．２、ＭＳ実測値：４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
説明１１７
１−（１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）エタノール
【化２９】
2020505399.tif 000030
【０３２４】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸３−メチルアゼチジン−３−オール（１．７０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（２．８８ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（１．００ｇ、収率３８．０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ理論値：３３５、ＭＳ実測値：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
説明１１８
４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン
【化３０】
2020505399.tif 000031
【０３２６】
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．００ｇ、２．９０ｍｏｌ）、モルホリン（８７０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．００ｍＬ）の混合物を４０℃で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題生成物を灰白色固体として得た（７２０ｍｇ、収率８２％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．４５分；ＭＳ理論値：３０５、ＭＳ実測値：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
説明１１９
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
【化３１】
2020505399.tif 000032
【０３２８】
ｉＰｒＯＨ（１０．０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（４７１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（５０４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で４８時間撹拌し、次いで、濃縮乾固させた。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を白色固体として得（２８０ｍｇ、収率：６４％）、これをそのまま次の工程に使用した。
【０３２９】
説明１２０
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
【化３２】
2020505399.tif 000033
【０３３０】
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１（３０．０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（１８４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（４６５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次いで、濃縮乾固させた。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を白色固体として得た（２３０ｍｇ、収率：５９％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ理論値：３３５．０、ＭＳ実測値：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
説明１２１
トランス−３−（（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール
【化３３】
2020505399.tif 000034
【０３３２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、トランス−３−アミノシクロブタノール塩酸塩（３２８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（９２３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で１６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、標題生成物（６９０ｍｇ、８５．０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.53 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H)。
【０３３３】
説明１２２
４−（１−（６−（（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−ｌ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
2020505399.tif 000035
【０３３４】
トルエン（４ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０６ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、トランス−３−（（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール（２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９３．０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６２．０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、水酸化アンモニウム（２．００ｍＬ）およびブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１へ）により精製し、標題生成物（１５０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 3H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.54-2.42 (m, 5H), 2.34-2.31 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０３３５】
説明１２３
トランス−３−（（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール
【化３５】
2020505399.tif 000036
【０３３６】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＞７に調整した。分離した水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題生成物（１２０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.33-4.06 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.15-3.11(m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 4H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H)。
【０３３７】
説明１２４
シス−３−（（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール
【化３６】
2020505399.tif 000037
【０３３８】
ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中、シス−３−（（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール（２１５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４３６ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、ＤＭＳＯを含有する標題生成物（５６９ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.58 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.69-3.49 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 2H)。
【０３３９】
説明１２５
４−（１−（６−（（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７】
2020505399.tif 000038
【０３４０】
トルエン（３．００ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９９、２２７ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、シス−３−（（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール（２２０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６８．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題生成物（２７７ｍｇ、７８．０％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  １０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．４２６分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
説明１２６
シス−３−（（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール
【化３８】
2020505399.tif 000039
【０３４２】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９〜１０に調整し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題生成物（２０９ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.80 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 4H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 7H), 1.98-1.85 (m, 3H)。
【０３４３】
説明１２７
１−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノン
【化３９】
2020505399.tif 000040
【０３４４】
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および２−アセチルモルホリン−４−イウムクロリド（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（３．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を白色固体として得た（１．５０ｇ、収率：７１．０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ理論値：３４７．０、ＭＳ実測値：３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
説明１２８
１−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノン
【化４０】
2020505399.tif 000041
【０３４６】
トルエン（５０．０ｍｌ）中、１−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノン（１．２０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（１．９０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６１７ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を淡黄色固体として得た（５７０ｍｇ、収率：３２．０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ理論値：５０４．６、ＭＳ実測値：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
説明１２９
（Ｒ）−６−ヨード−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化４１】
2020505399.tif 000042
【０３４８】
ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．９９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．７４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、標題生成物を黄色固体として得た（１．３５ｇ、７７．０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.64 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.42-3.33 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H)。
【０３４９】
説明１３０
４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２】
2020505399.tif 000043
【０３５０】
トルエン（３．００ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ヨード−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（２１０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８９．０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題生成物（２９５ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.14-5.13 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 3H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.03-3.85 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)。
【０３５１】
説明１３１
（Ｒ）−２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化４３】
2020505399.tif 000044
【０３５２】
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３２、２９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＞７に調整し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題生成物（２３５ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.82 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.03-3.86 (m, 3H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.10-1.92 (m, 7H)。
【０３５３】
説明１３２
（Ｓ）−６−ヨード−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化４４】
2020505399.tif 000045
【０３５４】
標題生成物を、ＤＭＳＯ中、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジンおよびＴＥＡの溶液から出発し、Ｄ１２９に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ，；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−５−９５−ＰＯＳ；流速１．５ｍＬ／分、停止時間４分］：Ｒｔ＝１．８０１分］：ＭＳ理論値：３０５、ＭＳ実測値：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
説明１３３
４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化４５】
2020505399.tif 000046
【０３５６】
標題生成物を、トルエン中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９９）、（Ｓ）−６−ヨード−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１３２）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｄ１３０に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.03-3.88 (m, 4H), 3.77-3.73 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 5H), 1.50 (s, 9H)。
【０３５７】
説明１３４
（Ｓ）−２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化４６】
2020505399.tif 000047
【０３５８】
標題生成物を、ＤＣＭ中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３５）の溶液から出発し、Ｄ１３３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−１０−９５−ＰＯＳ；流速１．５ｍＬ／分、停止時間４分ｓ］：Ｒｔ＝１．６４４分；ＭＳ理論値：３９２、ＭＳ実測値：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
説明１３５
３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール
【化４７】
2020505399.tif 000048
【０３６０】
ＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中、３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（３．２０ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題生成物（４．９８ｇ、９８．０％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ7.36-7.28 (m, 5H), 4.41 (s, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H)。
【０３６１】
説明１３６
４−（３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−６−ヨード−２−メチルピリミジン
【化４８】
2020505399.tif 000049
【０３６２】
ＴＨＦ（１６．０ｍＬ）中、３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５６０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０．０％）を加えた。０℃で１時間後、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（３．２０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を徐々に室温にし、３時間撹拌し、次いで、１０滴の飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、標題生成物（２．７０ｇ、７２．０％）を色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ7.37-7.28 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.82-3.78 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 2H)。
【０３６３】
説明１３７
４−（１−（６−（３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９】
2020505399.tif 000050
【０３６４】
トルエン（４．００ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９９、９４５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、４−（３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−６−ヨード−２−メチルピリミジン（Ｄ１３６，１．３０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．３０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題生成物（１．５５ｇ、８８．０％）を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.51 (s, 1H),7.36-7.35 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.33 (br s, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.01-2.83 (m, 6H) , 2.67 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【０３６５】
説明１３８
１−（６−（３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化５０】
2020505399.tif 000051
【０３６６】
ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中、４−（１−（６−（３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３７、１．５５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＞７に調整し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題生成物（１．２８ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；２．５分勾配（Ｂ％）  ７０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ理論値：４８３、ＭＳ実測値：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
説明１３９
３−（（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブタノール
【化５１】
2020505399.tif 000052
【０３６８】
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中、１−（６−（３−（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．２８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（２５６ｍｇ、２０．０％Ｗ）の混合物を５０℃、５０Ｐｓｉ下で４日間水素化し、次いで、濾過し、濃縮し、標題生成物（１．００ｇ、９６．０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  ０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１．６７１分；ＭＳ理論値：３９３、ＭＳ実測値：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
説明１４０
４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化５２】
2020505399.tif 000053
【０３７０】
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．２０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．３８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００〜１／１０）により精製し、標題生成物を黄色固体として得た（６６０ｍｇ、収率４３．０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ理論値：３８５．２４、ＭＳ実測値：３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
説明１４１
４−（４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化５３】
2020505399.tif 000054
【０３７２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中、４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（Ｄ１４０、４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ×２）およびブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題生成物（２５０ｍｇ、収率：８０．０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．４８分；ＭＳ理論値：３０１．２、ＭＳ実測値：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
説明１４２
６−（１−（４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：
【化５４】
2020505399.tif 000055
【０３７４】
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中、４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃でＤＡＳＴ（７５６ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０℃、次いで、３０℃に１時間温め、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００〜１／３０）により精製し、標題生成物（３５０ｍｇ、収率５８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で４０％水（０．１％ＦＡ）および６０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ理論値：３８７．２３、ＭＳ実測値：３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
説明１４３
６−（１−（４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール
【化５５】
2020505399.tif 000056
【０３７６】
ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中、６−（１−（４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１４２、３５０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５〜１０℃で１８時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物（２８０ｍｇ）を黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０３７７】
説明１４４
４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン
【化５６】
2020505399.tif 000057
【０３７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）中、ＤＭＳＯ（１．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、−６５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中、塩化オキサリル（１．２０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を−６５℃〜−６０℃で２０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中、４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（Ｄ１４０、３．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。−６０℃〜−５５℃で２０分後、Ｅｔ３Ｎ（３．９０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−５５℃で２０分間撹拌し、次いで、水で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製し、標題生成物（２．０９ｇ、収率：６７．０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ理論値：３８３．２、ＭＳ実測値：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
説明１４５
４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラ−ヒドロフラン−３−オール
【化５７】
2020505399.tif 000058
【０３８０】
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中、４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（Ｄ１４４、２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５９２ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題生成物（１．６０ｇ、収率：８０．０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ理論値：３８５．２、ＭＳ実測値：３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
説明１４６
４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル
【化５８】
2020505399.tif 000059
【０３８２】
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中、ＮａＨ（３．３０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で２−ヒドロキシ酢酸メチル（７．５０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で３０分撹拌し、アクリル酸メチル（８．３０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温にし、一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ×３）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題生成物を無色の油状物として得た（２．２０ｇ、収率１８．０）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ理論値：１４４．０４、ＭＳ実測値：１４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
説明１４７
３−メチル−４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル
【化５９】
2020505399.tif 000060
【０３８４】
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中、４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（１．９０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６３３ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で２回に分けて加えた。３０分後、０℃でＭｅＩ（１．６７ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温にし、一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ×３）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製し、標題生成物を無色の油状物として得た（７５０ｍｇ、収率３６．１％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ理論値：１５８．０６、ＭＳ実測値：１５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.62〜4.59 (d, J =  9.6 Hz, 1H), 4.16〜4.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.04〜3.99 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.97〜3.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
【０３８５】
説明１４８
４−メチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン
【化６０】
2020505399.tif 000061
【０３８６】
１０％Ｈ２ＳＯ４（５．００ｍＬ）中、３−メチル−４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。
【０３８７】
説明１４９
５−メチル−６−（１−（４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化６１】
2020505399.tif 000062
【０３８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中、４−メチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ９、３２２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（５４．０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２３５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で一晩撹拌し、水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（４５．０ｍｇ、収率１０．０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ理論値：２９９．２０、ＭＳ実測値：３００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.00〜3.94 (m, 2H), 3.74〜3.68 (m, 2H), 3.13〜3.10 (m, 1H), 2.86〜2.77 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.36〜2.32 (m, 1H), 2.21〜2.17 (m, 1H), 2.10〜2.07 (m, 1H), 1.86〜1.81 (m, 4H), 1.07〜1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０３８９】
説明１５０
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2020505399.tif 000063
【０３９０】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、２−アミノエタノール（３．５２ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、ＴｓＣｌ（１０．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題生成物（１０．０ｇ、８９．０％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.90 (s, 1H)。
【０３９１】
説明１５１
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2020505399.tif 000064
【０３９２】
アセトン（１００ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（９．００ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（６．７８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題生成物（１０．７ｇ、９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H)。
【０３９３】
説明１５２
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2020505399.tif 000065
【０３９４】
０℃で、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（１０．５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１０．１ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題生成物（１１．１ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
【０３９５】
説明１５３
（２−メチル−４−トシルモルホリン−２−イル）メタノール
【化６５】
2020505399.tif 000066
【０３９６】
０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）ベンゼン−スルホンアミド（１１．１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（６．６３ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温にし、２時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題生成物（１１．１ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.01 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
【０３９７】
説明１５４
（２−メチルモルホリン−２−イル）メタノール
【化６６】
2020505399.tif 000067
【０３９８】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、（２−メチル−４−トシルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ１５３、２．００ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびＭｇ粉末（３．３７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の混合物を３時間、音波処理し、次いで、濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮して標題生成物（粗、８．００ｇ）を白色固体として得、これをそのまま次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  ０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５  ｍｌ／分］：Ｒｔ＝０．６０３分；ＭＳ理論値：１３１、ＭＳ実測値：１３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
説明１５５
（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン−２−イル）メタノール
【化６７】
2020505399.tif 000068
【０４００】
ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．５４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、（２−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ１５４、８．００ｇ、ｃｒｕｄｅ）およびＴＥＡ（２．１３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１から２／１へ）により精製し、標題生成物（１．００ｇ、二工程で収率４５．０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.78 (s, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
【０４０１】
説明１５６
４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６８】
2020505399.tif 000069
【０４０２】
トルエン（１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９９、９０４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ１５５、１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８０．０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５５．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．２１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題生成物（１．１０ｇ、７１．０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.00 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.89-1.64 (m, 5H), 1.50 (s, 9H), 1.27 (s, 3H)。
【０４０３】
説明１５７
（２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化６９】
2020505399.tif 000070
【０４０４】
ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５６、１．１０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（４．００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、標題生成物（７００ｍｇ、８６．０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.63 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.34 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.27 (s, 3H)。
【０４０５】
説明１５８
５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリン
【化７０】
2020505399.tif 000071
【０４０６】
激しく撹拌した、ＴＨＦ（４Ｌ）中、１−ブロモ−２，４−ジメチル−５−ニトロベンゼン（５４０ｇ、２．３５ｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅh粉末（１６００ｇ、１７．９ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（５００ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３で急冷し、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題生成物（粗、４５７ｇ、収率：９７．３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
【０４０７】
実施例１および２
（（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ１および単一の未知の異性体２、Ｅ２）
【化７１】
2020505399.tif 000072
【０４０８】
乾燥トルエン（４ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１７８ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＡｒで脱気し、９５℃で４時間還流した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１から２５：１へ）により精製し、所望の混合物を黄色固体として得た（１４４ｍｇ、収率：５５％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．７４分；ＭＳ理論値：４９２．２８；ＭＳ実測値：４９３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
ラセミ（（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールのキラル分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液）によるキラル分割により、標題生成物（単一の未知の異性体１）を黄色固体として（７１．１９ｍｇ、収率：４９％）および別の異性体（単一の未知の異性体２）を黄色固体として（７４．３４ｍｇ、収率：５１％）得た。
【０４１０】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.84-3.68 (m, 6H), 3.22-2.82 (m , 6H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s , 3H), 2.29-2.10 (m, 3H), 2.01-1.94 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度９８％；Ｒｔ＝５．４０分；ＭＳ理論値：４９２．２８、ＭＳ実測値：４９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.84-3.68 (m, 6H), 3.22-2.82 (m , 6H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s , 3H), 2.29-2.10 (m, 4H), 2.01-1.93 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．４０分；ＭＳ理論値：４９２．２８、ＭＳ実測値：４９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例３および４
（（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ３および単一の未知の異性体２、Ｅ４）
【化７２】
2020505399.tif 000073
【０４１３】
乾燥トルエン（４ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１７８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９３．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を得た。この懸濁液をＡｒで脱気し、９５℃で３．５時間還流した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１から２５：１へ）により精製し、混合物を黄色固体として得、これはキラル混合物（１３４ｍｇ、収率：５１％）であった。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．７６分；ＭＳ理論値：４９２．２８；ＭＳ実測値：４９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
この混合物（１３４ｍｇ）をＨＰＬＣ（方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥＴＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；サンプル溶液：ＥＴＯＨ中Ｘｍｇ／ｍｌ）により分析し、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  Ｄａｉｃｅｌ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ、２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．、５μｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、移動相Ｂ：エタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；５０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６０：４０；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分割し、単一の未知の異性体１を褐色固体（６１．６ｍｇ、収率：４５％）として、および単一の未知の異性体２を褐色固体（５９．４ｍｇ、収率：４４％）として得た。
【０４１５】
単一の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.84-3.68 (m, 6H), 3.22-2.82 (m , 6H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s , 3H), 2.29-2.10 (m, 3H), 2.01-1.94 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度９８％；Ｒｔ＝５．４０分；ＭＳ理論値：４９２．２８、ＭＳ実測値：４９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＯＤ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＣＡ−ＨＰＬＣ−１８２）、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝９０／１０、流速：１ｍＬ／分、温度：３５℃］：Ｒｔ＝２７．１７０分、純度：１００％。
【０４１６】
さらなる分析により、異性体１の構造は（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールであると同定された。
【化７３】
2020505399.tif 000074
【０４１７】
単一の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.84-3.68 (m, 6H), 3.22-2.82 (m , 6H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s , 3H), 2.29-2.10 (m, 4H), 2.01-1.93 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度９６％；Ｒｔ＝４．３２分；ＭＳ理論値：４９２．２８、ＭＳ実測値：４９３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＯＤ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＣＡ−ＨＰＬＣ−１８２）、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝９０／１０、流速：１ｍＬ／分、温度：３５℃］：Ｒｔ＝２５．０２２分、純度：１００％。
【０４１８】
さらなる分析により、異性体２の構造は（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールであると同定された。
【化７４】
2020505399.tif 000075
【０４１９】
実施例５および６
シス−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（単一の未知の異性体１、Ｅ５および単一の未知の異性体２、Ｅ６）
【化７５】
2020505399.tif 000076
【０４２０】
標題化合物は、１００℃で、トルエン中、シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３４）および１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オールの溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０４２１】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０４２２】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.88〜4.75 (m, 2H), 4.44〜4.39 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.02〜3.92 (m, 3H), 3.90〜3.88 (m, 1H), 3.82〜3.80 (m, 1H), 3.69〜3.60 (m, 1H), 3.44〜3.40 (m, 1H), 3.17〜3.08 (m, 2H), 2.82〜2.79 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25〜2.19 (m, 3H), 2.11〜2.05 (m, 1H), 1.95〜1.91 (m, 2H), 1.89〜1.77 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ 301.70 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．７６分；ＭＳ理論値：４８２．５５、ＭＳ実測値：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：１．７１２分、ｅｅ：１００％。
【０４２３】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.86〜4.73 (m, 2H), 4.43〜4.39 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.03〜3.97 (m, 3H), 3.90〜3.88 (m, 1H), 3.81〜3.77 (m, 1H), 3.72〜3.68 (m, 1H), 3.24〜3.15 (m, 2H), 3.10〜3.08 (m, 1H), 3.02〜2.99 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23〜2.17 (m, 3H), 2.15〜2.07 (m, 1H), 1.98〜1.93 (m, 2H), 1.89〜1.79 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ 301.80 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．７４分；ＭＳ理論値：４８２．５５、ＭＳ実測値：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：２．５４２分、ｅｅ：１００％
【０４２４】
実施例７および８
シス−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（単一の未知の異性体１、Ｅ７および単一の未知の異性体１、Ｅ８）
【化７６】
2020505399.tif 000077
【０４２５】
標題化合物を、トルエン中、シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３３）、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オールの溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０４２６】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０４２７】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.15〜5.11 (m, 2H), 4.71〜4.68 (m, 2H), 4.38〜4.36 (m, 2H), 4.29〜4.27 (m, 1H), 4.12 (br, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.93〜3.90 (m, 4H), 3.88〜3.86 (m, 1H), 3.78〜3.75 (m, 2H), 3.37〜3.35 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.52〜2.47 (m, 1H), 2.46〜2.44 (m, 2H), 2.04〜2.00 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, MeOD) δ 77.06 (s), 185 (s), ＴＦＡ塩
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．８９分；ＭＳ理論値：４８２．５５、ＭＳ実測値：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：１．９１３分、ｅｅ１００％；
【０４２８】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.14〜5.01 (m, 2H), 4.88〜4.86 (m, 2H), 4.38〜4.36 (m, 2H), 4.35〜4.30 (m, 1H), 4.27〜4.12 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.93〜3.85 (m, 4H), 3.77〜3.75 (m, 1H), 3.60〜3.57 (m, 2H), 3.40〜3.37 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.47〜2.45 (m, 1H), 2.34〜2.30 (m, 2H), 2.05〜2.01 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, MeOD) δ 77.12 (s), 185 (s), TFA塩
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２６分；ＭＳ理論値：４８２．５５、ＭＳ実測値：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．０４６分、ｅｅ９９％
【０４２９】
実施例９および１０
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｅ９および単一の未知の鏡像異性体２、Ｅ１０）
【化７７】
2020505399.tif 000078
【０４３０】
標題化合物を、９０℃で、トルエン／ＴＨＦ中、５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、および１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オールの溶液、ＤＭＥＤＡ、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０４３１】
キラル分割：
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０４３２】
単一の未知の鏡像異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), δ8.06 (s, 1H), δ 7.50 (s, 1H), δ 6.47 (s, 1H), δ 4.84 (s, 1H), δ 4.41〜4.39 (m, 2H), δ 4.12 (s, 3H), δ 4.02〜3.92 (m, 4H), δ 3.81〜3.70 (m, 1H), δ 3.68〜3.64 (m, 1H), δ 3.15〜3.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), δ 3.06〜3.02 (m, 1H), δ 2.97〜2.97 (d, J=6.4 Hz, 1H), δ 2.83〜2.80 (m, 1H), δ 2.45 (s, 3H), δ 2.24〜2.21 (m, 2H), δ 2.08〜2.05 (m, 1H), δ 1.90〜1.84 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度１００％、Ｒｔ＝４．４４分；ＭＳ理論値：４６４．５、ＭＳ実測値：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝１．３４５分、ｅｅ：１００％
【０４３３】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), δ8.06 (s, 1H), δ 7.50 (s, 1H), δ 6.47 (s, 1H), δ 4.83 (s, 1H), δ 4.44〜4.40 (m, 2H), δ 4.12 (s, 3H), δ 4.02〜3.91 (m, 4H), δ 3.83〜3.81 (m, 1H), δ 3.71〜3.66 (m, 1H), δ 3.15〜3.13 (d, J=12.8 Hz, 1H), δ 3.03〜3.01 (m, 1H), δ 2.93〜2.91 (d, J=6.4 Hz, 1H), δ 2.83〜2.81 (m, 1H), δ 2.46 (s, 3H), δ 2.24〜2.18 (m, 2H), δ 2.08〜2.06 (m, 1H), δ 1.93〜1.81 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度１００％、Ｒｔ＝４．４２分；ＭＳ理論値：４６４．５、ＭＳ実測値：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝２．１９３分、ｅｅ：１００％
【０４３４】
実施例１１および１２
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｅ１１および単一の未知の鏡像異性体２、Ｅ１２）
【化７８】
2020505399.tif 000079
【０４３５】
ＤＣＥ（８ｍＬ）中、１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（２２７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（２３９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７０．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３滴）で急冷し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（１２７ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ8.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 10H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.45-2.33 (m, 6H), 1.91 (s, 2H), 1.45 (s, 4H)。
【０４３６】
キラル分割
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ；５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１２ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ。
【０４３７】
単一の未知の鏡像異性体１：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.07 (s, 6H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 5H), 1.61 (s, 3H)。 
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１ｍＬ／分；波長(wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１１．３１９分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＡＣ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．４７７分、ＭＳ理論値：４７８、ＭＳ実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
単一の未知の鏡像異性体２：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.07 (s, 6H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 5H), 1.60 (s, 3H)。 
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１ｍＬ／分；波長(wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１４．２１９分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＡＣ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．４８９分、ＭＳ理論値：４７８、ＭＳ実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
実施例１３および１４
シス−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（単一の未知の異性体１、Ｅ１３および単一の未知の異性体２、Ｅ１４）
【化７９】
2020505399.tif 000080
【０４４０】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中、シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３３）、１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オールの溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０４４１】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル
【０４４２】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.94〜4.79 (m, 2H), 4.43〜4.39 (m, 2H), 4.02〜3.99 (m, 3H), 3.94〜3.91 (m, 1H), 3.84〜3.80 (m, 1H), 3.77〜3.73 (m, 1H), 3.28〜3.26 (m, 1H), 3.20〜3.17 (m, 1H), 3.10〜3.04 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33〜2.29 (m, 1H), 2.21〜2.18 (m,2H), 2.10〜2.09 (m,1H), 1.99〜 1.86 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ 183.29 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度１００％；Ｒｔ＝２．８０分；ＭＳ理論値：４６６．５、ＭＳ実測値：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：４．８０７分、ｅｅ：１００％
【０４４３】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.93〜4.81 (m, 2H), 4.42〜4.40 (m, 2H), 4.01〜3.98 (m, 3H), 3.94〜3.91 (m, 1H), 3.83〜3.81 (m, 1H), 3.75〜3.71 (m, 1H), 3.48〜3.46 (m, 1H), 3.18〜3.15 (m, 2H), 2.87〜2.84 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.28〜2.27 (m, 1H), 2.26〜2.24 (m,2H), 2.12〜2.10 (m,1H), 1.97〜 1.88 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ 183.29 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度１００％；Ｒｔ＝２．８２分；ＭＳ理論値：４６６．５、ＭＳ実測値：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：５．１３８分、ｅｅ：１００％
【０４４４】
実施例１５および１６
シス−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（単一の未知の異性体３、Ｅ１５および単一の未知の異性体４、Ｅ１６）
【化８０】
2020505399.tif 000081
【０４４５】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中、シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３４）および１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オールの溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０４４６】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０４４７】
単一の未知の異性体３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.93〜4.76 (m, 2H), 4.42〜4.38 (m, 2H), 4.00〜3.98 (m, 3H), 3.92〜3.90 (m, 1H), 3.83〜3.81 (m, 1H), 3.75〜3.72 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.16〜3.07 (m, 2H), 2.84〜2.82 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.28〜2.24 (m, 2H), 2.19〜2.09 (m,1H), 1.96〜 1.85 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ 183.18 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度９８％；Ｒｔ＝２．８９分；ＭＳ理論値：４６６．５、ＭＳ実測値：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：２．２６１分、ｅｅ：１００％
【０４４８】
単一の未知の異性体４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.94〜4.79 (m, 2H), 4.43〜4.39 (m, 2H), 4.00〜3.97 (m, 3H), 3.94〜3.90 (m, 1H), 3.82〜3.80 (m, 1H), 3.75〜3.73 (m, 1H), 3.28〜3.26 (m, 1H), 3.20〜3.17 (m, 1H), 3.10〜3.06 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34〜2.26 (m, 1H), 2.25〜2.18 (m,2H), 2.12〜2.05 (m, 1H), 1.97〜 1.89 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ 183.18 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度９８％；Ｒｔ＝２．９４分；ＭＳ理論値：４６６．５、ＭＳ実測値：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．５３８分、ｅｅ：１００％
【０４４９】
実施例１７および１８：
（３Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（単一の未知の異性体１、Ｅ１７および単一の未知の異性体２、Ｅ１８）
【化８１】
2020505399.tif 000082
【０４５０】
標題化合物を、室温で、ＤＣＭ中、（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン、ＮａＢＨ３ＣＮおよびＡｃＯＨの混合物から出発し、Ｅ１１およびＥ１２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０４５１】
キラル分割：
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ；５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝５０：５０；１０ｍＬ／分、２１４ｎｍ．
【０４５２】
単一の未知の異性体１：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.86-3.67 (m, 5H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28-2.06 (m, 5H), 1.96-1.83 (m, 5H),1.71 (s, 1H)。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２；流速：１．０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝９．７９３分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．８９１分、ＭＳ理論値：４７８、ＭＳ実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.86-3.67 (m, 5H), 3.17-3.15 (m, 1H), 3.03-3.02 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.07 (m, 5H), 1.94-1.83 (m, 5H),1.66 (s, 1H)。
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２；流速：１．０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃）：Ｒｔ＝１４．５７３分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．００４分、ＭＳ理論値：４７８、ＭＳ実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
実施例１９および２０：
（３Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（単一の未知の異性体１、Ｅ１９および単一の未知の異性体２、Ｅ２０）
【化８２】
2020505399.tif 000083
【０４５５】
標題化合物を、室温で、ＤＣＭおよびＡｃＯＨ（２滴）中、（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン、ＮａＢＨ３ＣＮから出発し、Ｅ１１およびＥ１２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−５−９５−ＰＯＳ；流速１．５ｍＬ／分、停止時間４分］：Ｒｔ＝２．１２６分；ＭＳ理論値：４７８、ＭＳ実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
キラル分割：
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ；５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝５０：５０；１０ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
【０４５７】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.86-3.66 (m, 5H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28-2.06 (m, 5H), 1.96-1.83 (m, 6H)。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝５０：５０：０．２；流速：１．０ｍＬ／分；波長(Wave Lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝９．７９３分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．０１２分、ＭＳ理論値：４７８、ＭＳ実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.13-3.92 (m, 2H), 3.86-3.67 (m, 5H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28-2.08 (m, 5H), 2.06-2.86 (m, 5H),1.72 (s, 1H)。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５ｕｍ  ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝５０：５０：０．２；流速：１．０ｍＬ／分；波長(Wave Lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃）］：Ｒｔ＝１４．５７３分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．３４９分、ＭＳ理論値：４７８、ＭＳ実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
実施例２１、２２、２３および２４
１−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ２１；単一の未知の異性体２、Ｅ２２；単一の未知の異性体３、Ｅ２３；単一の未知の異性体４、Ｅ２４）
【化８３】
2020505399.tif 000084
【０４６０】
標題化合物を、ＤＣＭおよびＡｃＯＨ中、１−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン、ＮａＢＨ３ＣＮの溶液から出発し、Ｅ１１およびＥ１２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.06-3.67 (m, 7H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.27-2.83 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.34-1.93 (m, 8H), 1.29 (d, J = 8.4 Hz, 3H)。
【０４６１】
キラル分割：
方法：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３  ５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；相：ＥｔＯＨ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；波長(Wave Lenghth)：２５４ｎｍ；温度：３５℃
【０４６２】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.05-3.83 (m, 4H), 3.71-3.65 (m, 3H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.18-2.80 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３  ０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）；流速：０．３ｍＬ／分；Ｗａｖｅ  Ｌｅｎｇｈｔｈ：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝１７．９７３分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．２３７分、ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35-4.23 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.04-3.92 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.18-2.80 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.32-2.10 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３  ０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）；流速：０．３ｍＬ／分；Ｗａｖｅ  Ｌｅｎｇｈｔｈ：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝１９．１１６分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．６３７分、ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
単一の未知の異性体３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.04-3.92 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.16-2.80 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.29-2.03 (m, 4H), 1.94-1.80 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz ,3H)。 
キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３  ０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）；流速：０．３ｍＬ／分；波長(Wave Lenghth)：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝２３．６１１分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．６４８分、ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
単一の未知の異性体４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08-3.92 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.19-2.80 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.04 (m, 4H), 2.00-1.80 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ−３  ０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）；流速：０．３ｍＬ／分；波長(Wave Lenghth)：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝２５．８０８分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．６４７分、ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
実施例２５および２６
（（２Ｓ）−４−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ２５および単一の未知の異性体２、Ｅ２６）
【化８４】
2020505399.tif 000085
【０４６７】
標題化合物を、トルエン中、５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.40-4.27 (m, 3H), 4.14-4.09 (m, 3H), 3.87-3.63 (m, 6H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.41-2.23 (m, 6H)。
【０４６８】
キラル分割：
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ；５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ＝７０：３０、流速：１２ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ。
【０４６９】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 4.10-3.93 (m, 3H), 3.86-3.64 (m, 6H), 3.23-2.92 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 4H), 1.99-1.95 (m, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１．０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１１．３１９分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．０５３分、ＭＳ理論値：５１２、ＭＳ実測値：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.11-3.95 (m, 3H), 3.87-3.68 (m, 6H), 3.21-2.92 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 5H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１．０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１４．２１９分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．０６８分、ＭＳ理論値：５１２、ＭＳ実測値：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
実施例２７および２８
１−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｅ２７および単一の未知の鏡像異性体２、Ｅ２８）
【化８５】
2020505399.tif 000086
【０４７２】
標題化合物を、トルエン中５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オールの溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０４７３】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０４７４】
単一の未知の鏡像異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.9 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.43〜4.39 (t, 2H), 4.02〜3.94 (m, 4H), 3.84〜3.82 (m, 1H), 3.73〜3.69 (m, 1H), 3.20〜2.95 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.29〜2.26 (m, 2H), 2.13〜2.10 (m, 3H), 2.07〜1.85 (m, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．０１分；ＭＳ理論値：４６８．２０、ＭＳ実測値：４６９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：５．４３５分、ｅｅ１００％；
【０４７５】
単一の未知の鏡像異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.84 (s, H), 4.42〜4.38 (t, 2H), 4.02〜3.96 (m, 4H), 3.86〜3.82 (m, 1H), 3.73〜3.69 (m, 1H), 3.20〜2.95 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.32〜2.23 (m, 2H), 2.13〜2.08 (m, 3H), 1.94〜1.84 (m, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．０３分；ＭＳ理論値：４６８．２０、ＭＳ実測値：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：６．４５９分、ｅｅ１００％。
【０４７６】
実施例２９および３０
１−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｅ２９および単一の未知の鏡像異性体２、Ｅ３０）
【化８６】
2020505399.tif 000087
【０４７７】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび１−（６−ヨード−２−メトキシｌピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オールの溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ理論値：４８４．２０、ＭＳ実測値：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液。
【０４７９】
単一の未知の鏡像異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.86〜4.84 (m, 1H), 4.43〜4.40 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.04〜3.91 (m, 4H), 3.84〜3.81 (m, 1H), 3.71〜3.66 (m, 1H), 3.15〜3.11 (m, 2H), 3.06〜3.01 (m, 1H), 2.94〜2.91 (m, 1H), 2.31〜2.21 (m, 3H), 2.11〜2.01 (m, 3H), 1.94〜1.89 (m, 1H), 1.83〜1.77 (m, 2H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．５６分；ＭＳ理論値：４８４．２０、ＭＳ実測値：４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．４２９分、ｅｅ：１００％。
【０４８０】
単一の未知の鏡像異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.85〜4.83 (m, 1H), 4.44〜4.40 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.04〜3.93 (m, 4H), 3.84〜3.81 (m, 1H), 3.71〜3.66 (m, 1H), 3.16〜3.12 (m, 2H), 3.04〜3.01 (m, 1H), 2.94〜2.91 (m, 1H), 2.32〜2.21 (m, 3H), 2.07〜2.00 (m, 3H), 1.94〜1.90 (m, 1H), 1.82〜1.78 (m, 2H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝３．５７分；ＭＳ理論値：４８４．２０、ＭＳ実測値：４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．６７７分、ｅｅ：１００％。
【０４８１】
実施例３１および３２
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｅ３１および単一の未知の鏡像異性体２、Ｅ３２）
【化８７】
2020505399.tif 000088
【０４８２】
標題化合物を、９０℃で、トルエン／ＴＨＦ中５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オールの溶液、ＤＭＥＤＡ、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０４８３】
キラル分割：
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０４８４】
単一の未知の鏡像異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), δ8.05 (s, 1H), δ 7.49 (s, 1H), δ 6.58 (s, 1H), δ 4.83 (s, 1H), δ 4.42〜4.38 (m, 2H), δ 4.02〜3.94 (m, 4H), δ 3.84〜3.82 (m, 1H), δ 3.74〜3.70 (m, 1H), δ 3.49 (s, 1H), δ 3.21〜3.18 (d, J=10.4 Hz, 1H), δ 3.06〜3.04 (m, 1H), δ 2.98〜2.96 (d, J=9.6 Hz, 1H), δ 2.85〜2.82 (m, 1H), δ 2.61 (s, 3H), δ 2.45 (s, 3H), δ 2.26〜2.21 (m, 2H), δ 2.11〜2.09 (m, 1H), δ 1.96〜1.91 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．９９分；ＭＳ理論値：４４８．５、ＭＳ実測値：４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝１．９６１分、ｅｅ：１００％
【０４８５】
単一の未知の鏡像異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), δ8.05 (s, 1H), δ 7.52 (s, 1H), δ 6.58 (s, 1H), δ 4.82 (s, 1H), δ 4.42〜4.38 (m, 2H), δ 4.01〜3.93 (m, 4H), δ 3.84〜3.81 (m, 1H), δ 3.74〜3.70 (m, 1H), δ 3.21〜3.18 (m, 2H), δ 3.05〜2.96 (m, 2H), δ 2.84〜2.82 (m, 1H), δ 2.61 (s, 3H), δ 2.45 (s, 3H), δ 2.26〜2.20 (m, 2H), δ 2.12〜2.09 (m, 1H), δ 1.97〜1.91 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．９８分；ＭＳ理論値：４４８．５、ＭＳ実測値：４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝２．６８６分、ｅｅ：９９．４％
【０４８６】
実施例３３および３４
（（２Ｓ）−４−（６−（６−（１−（３−重水素−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ３３および単一の未知の異性体２、Ｅ３４）
【化８８】
2020505399.tif 000089
【０４８７】
トルエン（３ｍＬ）中、６−（１−（３−重水素テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１２０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１６７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１９ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、所望の生成物（３０ｍｇ、１４％）を黄色油状物としてえた。
【０４８８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.07-3.94 (m, 3H), 3.86-3.65 (m, 6H), 3.21-2.82 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 5H)。
【０４８９】
キラル分割：
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ；５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ＝５０：５０；流速：８ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ。
【０４９０】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.07-3.94 (m, 3H), 3.86-3.65 (m, 6H), 3.22-3.08 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 5H), 1.27-1.20 (m, 1H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＥ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝５０：５０；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝７．８９１分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．１％ＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．９５４分、ＭＳ理論値：４９３、ＭＳ実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.86-3.66 (m, 6H), 3.21-3.07 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.94 (br s, 5H), 1.69-1.62 (m, 1H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＥ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝５０：５０；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１０．５８３分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．１％ＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．３２４分、ＭＳ理論値：４９３、ＭＳ実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例３５および３６
（（２Ｒ）−４−（６−（６−（１−（３−重水素(Eeuterium)−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ３５および単一の未知の異性体２、Ｅ３６）
【化８９】
2020505399.tif 000090
【０４９３】
標題化合物を、トルエンおよびＤＭＳＯ中、６−（１−（３−重水素テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの混合物から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ，；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分、停止時間４分ｓ］：Ｒｔ＝２．０５７分；ＭＳ理論値：４９３、ＭＳ実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
キラル分割：
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ；５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ
（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝５０：５０、流速：８ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２１４ｎｍ
【０４９５】
単一の未知の異性体１
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.08-3.99 (m, 3H), 3.84-3.67 (m, 6H), 3.21-3.08 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 5H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．９２７分；ＭＳ理論値：４９３、ＭＳ実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝５０：５０：０．２；流速：１．０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝９．２３９分
【０４９６】
単一の未知の異性体２
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 3H), 3.86-3.67 (m, 6H), 3.20-3.08 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 5H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．９４７分；ＭＳ理論値：４９３、ＭＳ実測値：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝５０：５０：０．２；流速：１．０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１４．３３７分
【０４９７】
実施例３７および３８
３−メチル−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｅ３７および単一の未知の鏡像異性体２、Ｅ３８）
【化９０】
2020505399.tif 000091
【０４９８】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中、５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ，；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ１（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  １０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝２．３２５分；ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
キラル分割：
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０、流速：８ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２１４ｎｍ。
【０５００】
単一の未知の鏡像異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.10-3.93 (m, 6H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.23-3.22 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.29-2.09 (m, 4H), 1.94-1.88 (m, 5H), 1.78-1.62 (m, 2H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝６０：４０：０．２；流速：１ｍＬ／分；；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度＝周囲］：Ｒｔ＝７．１２６分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．１％ＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．７４１分、ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
単一の未知の鏡像異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.09-3.94 (m, 6H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H),1.97-1.92 (m, 5H), 1.70 (br s, 2H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝６０：４０：０．２；流速：１ｍＬ／分；；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度＝周囲］：Ｒｔ＝９．８０５分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．１％ＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．８６６分、ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例３９、４０、４１および４２
１−（１−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）エタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ３９；単一の未知の異性体２、Ｅ４０；単一の未知の異性体３、Ｅ４１；単一の未知の異性体４、Ｅ４２）
【化９１】
2020505399.tif 000092
【０５０３】
標題化合物を、トルエン中１−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）エタノール、５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ理論値：４９６．２４、ＭＳ実測値：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
キラル分割
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０５０５】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.20〜4.18 (m, 2H), 4.17〜3.96 (m, 5H), 3.91〜3.82 (m, 2H), 3.73〜3.71 (m, 1H), 3.17〜2.95 (m, 4H), 2.75 (br s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.29〜2.26 (m, 2H), 2.11〜2.03 (m, 3H), 1.93〜1.85 (m, 3H), 1.23〜1.22 (d, J = 6 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：＞９７％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝４．１９分；ＭＳ理論値：４９６．２４、ＭＳ実測値：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：５．２５６分、ｅｅ１００％
【０５０６】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.18 (br s, 2H), 4.07〜3.91 (m, 5H), 3.89〜3.82 (m, 2H), 3.73〜3.71 (m, 1H), 3.20〜2.95 (m, 4H), 2.77〜2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.29〜2.26 (m, 2H), 2.11〜2.02 (m, 3H), 1.94〜1.85 (m, 3H), 1.23〜1.22 (d, J = 6 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝４．２０分；ＭＳ理論値：４９６．２４、ＭＳ実測値：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：５．５２４分、ｅｅ９７％；
【０５０７】
単一の未知の異性体３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.20〜4.17 (m, 2H), 4.07〜3.96 (m, 5H), 3.89〜3.82 (m, 2H), 3.73〜3.71 (m, 1H), 3.20〜2.95 (m, 4H), 2.77〜2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.29〜2.26 (m, 2H), 2.11〜2.03 (m, 3H), 1.93〜1.85 (m, 3H), 1.23〜1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝４．１９分；ＭＳ理論値：４９６．２４、ＭＳ実測値：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：５．７７７分、ｅｅ９７％；
【０５０８】
単一の未知の異性体４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.21〜4.17 (m, 2H), 4.05〜3.94 (m, 5H), 3.88〜3.82 (m, 2H), 3.73〜3.69 (m, 1H), 3.20〜2.98 (m, 4H), 2.77〜2.75 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.29〜2.26 (m, 2H), 2.09〜2.03 (m, 3H), 1.93〜1.85 (m, 3H), 1.23〜1.22 (d, J = 6 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：＞８６％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝４．１６分；ＭＳ理論値：４９６．２４、ＭＳ実測値：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：６．０２２分、ｅｅ９８％；
【０５０９】
実施例４３、４４、４５および４６
１−（１−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール（単一の未知の異性体１、Ｅ４３；単一の未知の異性体２、Ｅ４４；単一の未知の異性体３、Ｅ４５；単一の未知の異性体４、Ｅ４６）
【化９２】
2020505399.tif 000093
【０５１０】
標題化合物を、トルエン中、５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、１−（１−（６−ヨード−２−メチルｐｙｒｉｍｉジ−ｎ−４−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏの混合物から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：９９％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ理論値：５１０．２、ＭＳ実測値：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
キラル分割：
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０５１２】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.74-3.70. (m, 1H), 3.21-2.96 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 3H) ,1.98-1.64 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度１００％、Ｒｔ＝４．１６分；ＭＳ理論値：５１０．３、ＭＳ実測値：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：５．１０３分；ｅｅ：１００％
【０５１３】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.74-3.70. (m, 1H), 3.21-2.96 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 3H),1.98-1.64 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度１００％、Ｒｔ＝４．１５分；ＭＳ理論値：５１０．２、ＭＳ実測値：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：５．２４６分；ｅｅ：１００％
【０５１４】
単一の未知の異性体３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.74-3.70. (m, 1H), 3.21-2.96 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 3H) ,1.98-1.64 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度９４％、Ｒｔ＝４．１７分；ＭＳ理論値：５１０．２、ＭＳ実測値：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：５．５９６分；ｅｅ：９９．９％
【０５１５】
単一の未知の異性体４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.74-3.70. (m, 1H), 3.21-2.96 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 3H), 1.98-1.64 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度９２％、Ｒｔ＝４．１４分；ＭＳ理論値：５１０．２、ＭＳ実測値：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：５．７３５分；ｅｅ：９９．７％
【０５１６】
実施例４７および４８：
１−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｅ４７および単一の未知の鏡像異性体２、Ｅ４８）
【化９３】
2020505399.tif 000094
【０５１７】
標題化合物を、トルエン中、５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４の懸濁液から出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
【０５１８】
キラル分割：
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１１ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ
【０５１９】
単一の未知の鏡像異性体１
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ8.83 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.09-4.06 (m, 4H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.82 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.16-3.02 (m, 3H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.27 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.21-2.01 (m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.62 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＥＶＯ、Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．６６９分、ＭＳ理論値：４９８、ＭＳ実測値：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＡ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝７．１４２分
【０５２０】
単一の未知の鏡像異性体２
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ8.83 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.10-4.06 (m, 4H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.82 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17-3.03 (m, 3H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.27 (q, J = 12 Hz, 3H), 2.21-2.00 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.62 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＥＶＯ、Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．６７２分；ＭＳ理論値：４９８、ＭＳ実測値：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＡ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝９．８５９分
【０５２１】
実施例４９〜５２
１−（１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール（単一の未知の異性体１、Ｅ４９；単一の未知の異性体２、Ｅ５０；単一の未知の異性体３、Ｅ５１；単一の未知の異性体４、Ｅ５２）
【化９４】
2020505399.tif 000095
【０５２２】
標題化合物を、トルエン中１−（１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−２−オール、５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾールの溶液、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４から出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
【０５２３】
キラル分割：
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：超臨界ＣＯ２：ｉＰｒＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０５２４】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.29-4.28 (m, 2H), 4.26(s, 3H), 3.98-3.68(m, 7H), 3.16-2.82(m, 5H), 2.45(s, 3H), 2.24-1.63(m, 11H), 1.24-1.22 (m, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］、純度：９８．５５％；Ｒｔ＝３．７２分；ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ｉＰｒＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：５．２３４分；ｅｅ：１００％
【０５２５】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.29-4.28 (m, 2H), 4.26(s, 3H), 3.98-3.68(m, 7H), 3.16-2.82(m, 5H), 2.45(s, 3H), 2.24-1.63(m, 11H), 1.24-1.22 (m, 3H)。
【０５２６】
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％；Ｒｔ＝３．７１分；ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ｉＰｒＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：５．４２０分；ｅｅ：９０．７％
【０５２７】
単一の未知の異性体３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.29-4.28 (m, 2H), 4.26(s, 3H), 3.98-3.68(m, 7H), 3.16-2.82(m, 5H), 2.45(s, 3H), 2.24-1.63(m, 11H), 1.24-1.22 (m, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％；Ｒｔ＝３．７４分；ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ｉＰｒＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：６．６４５分；ｅｅ：１００％
【０５２８】
単一の未知の異性体４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.29-4.28 (m, 2H), 4.26(s, 3H), 3.98-3.68(m, 7H), 3.16-2.82(m, 5H), 2.45(s, 3H), 2.24-1.63(m, 11H), 1.24-1.22 (m, 3H)。
【０５２９】
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％；Ｒｔ＝３．７１分；ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ｉＰｒＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：７．０１５分；ｅｅ：９７．７％
【０５３０】
実施例５３および５４
４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−オン（単一の未知の異性体１、Ｅ５３；単一の未知の異性体２、Ｅ５４）
【化９５】
2020505399.tif 000096
【０５３１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、シス−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ７０、１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２−オン（２４．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６７．０ｍｇ、を０．６６０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ、Ａ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝５：９５へ）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（３５ｍｇ、収率３０％）。このキラル混合物をキラル分取ＨＰＬＣにより分割した。
【０５３２】
キラル分割：
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０５３３】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.88〜4.77 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99〜3.98 (m, 1H), 3.93〜3.91 (m, 1H), 3.74〜3.72 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.23〜3.20 (m, 1H), 3.18〜3.14 (m, 2H), 3.09〜3.02 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34〜2.31 (m, 1H), 2.29〜2.22 (m, 1H), 2.20〜2.08 (m, 1H), 1.96〜1.88 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -183.33。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度１００％、Ｒｔ＝４．３７分；ＭＳ理論値：５０９．５、ＭＳ実測値：５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：３．２０７分、ｅｅ：１００％。
【０５３４】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.88〜4.76 (m, 0.54H), 4.33 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99〜3.98 (m, 1H), 3.93〜3.91 (m, 1H), 3.74〜3.72 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.16〜3.14 (m, 2H), 2.82〜2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.26〜2.23 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.96〜1.88 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -183.22。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度１００％、Ｒｔ＝４．３６分；ＭＳ理論値：５０９．５、ＭＳ実測値：５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：５．７７５分、ｅｅ：１００％。
【０５３５】
実施例５５
４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−オン（単一の未知の異性体３）
【化９６】
2020505399.tif 000097
【０５３６】
標題化合物を、４０℃で、ＤＭＦ中、シス−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ７１）、ピペラジン−２−オンおよびＮＥｔ３の混合物から出発し、Ｅ５３およびＥ５４として記載されているものと同様の手順により製造した。
【０５３７】
キラル分割：
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.93〜4.88 (m, 0.57H), 4.33 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99〜3.98 (m, 1H), 3.93〜3.91 (m, 1H), 3.74〜3.72 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.43〜3.42 (m, 1H), 3.16〜3.14 (m, 2H), 2.83〜2.79 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.26〜2.23 (m, 2H), 2.11〜2.09 (m, 1H), 1.96〜1.88 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -183.22。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度１００％、Ｒｔ＝４．３９分；ＭＳ理論値：５０９．５、ＭＳ実測値：５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：１．７３２分、ｅｅ：１００％。
【０５３８】
実施例５６および５７
１−（（１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール（単一の未知の異性体１、Ｅ５６および単一の未知の異性体２、Ｅ５７）
【化９７】
2020505399.tif 000098
【０５３９】
ＤＣＥ（６ｍＬ）中、１−（（１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール（Ｄ７７，１１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１０８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３滴）で急冷し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、標題生成物（４９ｍｇ、３９％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ１（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝２．０２５分；ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
キラル分割：
方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：
：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝７０：３０；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度
＝周囲
【０５４１】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 5H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 4H), 2.01-1.89 (m, 5H), 1.19 (d, J = 8.8 Hz, 3H)。 
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒ＝周囲］：Ｒｔ＝８．７２６分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．１％ＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．７８４分、ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 5H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.29-2.09 (m, 4H), 2.00-1.87 (m, 5H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒ＝周囲］：Ｒｔ＝１０．６７８分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．１％ＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．０１２分、ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
実施例５８および５９
１−（（１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール（単一の未知の異性体３、Ｅ５８および単一の未知の異性体４、Ｅ５９）
【化９８】
2020505399.tif 000099
【０５４４】
標題化合物を、ＤＣＥ中１−（（１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−オール（Ｄ７９、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンおよびＡｃＯＨ（触媒）の溶液およびＮａＢＨ３ＣＮから出発し、Ｅ５６およびＥ５７として記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ，；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ１（０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝２．０３６分；ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
キラル分割：
方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝７０：３０、流速：１０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ。
【０５４６】
単一の未知の異性体３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 5H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26-1.91 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 5H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２；Ｆ：１ｍＬ／分；ＷＬ：２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃］：Ｒｔ＝９．５２０分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．０４５分、ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
単一の未知の異性体４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 5H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 4H), 1.94-1.88 (m, 5H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度＝３０℃］：Ｒｔ＝１１．０３９分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．０４１分、ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
実施例６０〜６３
（６−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ６０；単一の未知の異性体２、Ｅ６１；単一の未知の異性体３、Ｅ６２；単一の未知の異性体４、Ｅ６３）
【化９９】
2020505399.tif 000100
【０５４９】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（異性体１、Ｄ８０）の溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
【０５５０】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０５５１】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.36〜4.32 (m, 2H), 3.99〜3.94 (m, 2H), 3.84〜3.72 (m, 6H), 3.20〜3.18 (m, 1H), 3.05〜2.96 (m, 2H), 2.84〜2.81 (m, 2H), 2.68〜2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.26〜2.23 (m, 2H), 2.13〜2.09 (m, 2H), 1.96〜1.93 (m, 5H), 1.30〜1.29 (d, J = 6 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ理論値：５０６．６４、ＭＳ実測値：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：２．１８７分、ｅｅ１００％；
【０５５２】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.35〜4.32 (m, 2H), 3.99〜3.94 (m, 2H), 3.84〜3.70 (m, 6H), 3.21〜3.18 (m, 1H), 3.05〜2.96 (m, 2H), 2.84〜2.80 (m, 2H), 2.68〜2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26〜2.25 (m, 2H), 2.13〜2.08 (m, 2H), 1.93〜1.92 (m, 5H), 1.30〜1.29 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
【０５５３】
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ理論値：５０６．６４、ＭＳ実測値：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：２．７３０分、ｅｅ９９％；
【０５５４】
単一の未知の異性体３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.35〜4.32 (m, 2H), 3.99〜3.94 (m, 2H), 3.84〜3.70 (m, 6H), 3.21〜3.18 (m, 1H), 3.05〜2.96 (m, 2H), 2.84〜2.81 (m, 2H), 2.68〜2.64 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28〜2.23 (m, 2H), 2.13〜2.07 (m, 2H), 1.96〜1.91 (m, 5H), 1.30〜1.29 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ理論値：５０６．６４、ＭＳ実測値：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：５．１２２分、ｅｅ１００％；
【０５５５】
単一の未知の異性体４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.35〜4.32 (m, 2H), 3.99〜3.94 (m, 2H), 3.84〜3.70 (m, 6H), 3.21〜3.18 (m, 1H), 3.04〜2.96 (m, 2H), 2.84〜2.80 (m, 2H), 2.68〜2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.26〜2.21 (m, 2H), 2.15〜2.10 (m, 2H), 1.93〜1.92 (m, 5H), 1.30〜1.29 (d, J = 6 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ理論値：５０６．６４、ＭＳ実測値：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：５．８４８分、ｅｅ１００％；
【０５５６】
実施例６４〜６７
（６−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体５、Ｅ６４；単一の未知の異性体６、Ｅ６５；単一の未知の異性体７、Ｅ６６；単一の未知の異性体８、Ｅ６７）
【化１００】
2020505399.tif 000101
【０５５７】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（異性体２、Ｄ８１）の溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
【０５５８】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０５５９】
単一の未知の異性体５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.07〜4.00 (m, 2H), 3.98〜3.90 (m, 3H), 3.86〜3.82 (m, 2H), 3.74〜3.68 (m, 4H), 3.34〜3.29 (m, 1H), 3.21〜3.17 (m, 1H), 3.05〜2.97 (m, 2H), 2.84〜2.80 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.28〜2.22 (m, 2H), 2.12〜2.10 (m, 1H), 1.96 〜1.93 (m, 5H), 1.26〜1.25 (d, J = 6Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ理論値：５０６．６４、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：２．２８６分、ｅｅ１００％；
【０５６０】
単一の未知の異性体６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.05〜4.00 (m, 2H), 3.97〜3.94 (m, 3H), 3.89〜3.82 (m, 2H), 3.74〜3.66 (m, 4H), 3.34〜3.31 (m, 1H), 3.21〜3.19 (m, 1H), 3.05〜2.96 (m, 2H), 2.85〜2.82 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.27〜2.23 (m, 2H), 2.13〜2.08 (m, 1H), 1.96〜1.91 (m, 5H), 1.26〜1.25 (d, J = 6Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ理論値：５０６．６４、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．２２２分、ｅｅ９９％；
【０５６１】
単一の未知の異性体７
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.05〜4.00 (m, 2H), 3.97〜3.93 (m, 3H), 3.87〜3.82 (m, 2H), 3.73〜3.65 (m, 4H), 3.34〜3.32 (m, 1H), 3.22〜3.20 (m, 1H), 3.06〜2.95 (m, 2H), 2.88〜2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26〜2.21 (m, 2H), 2.14〜2.10 (m, 1H), 1.97〜1.92 (m, 5H), 1.26〜1.25 (d, J = 6Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ理論値：５０６．６４、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．３１６分、ｅｅ１００％；
【０５６２】
単一の未知の異性体８
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.06〜4.04 (m, 2H), 3.99〜3.94 (m, 3H), 3.86〜3.82 (m, 2H), 3.73〜3.65 (m, 4H), 3.34〜3.31 (m, 1H), 3.20〜3.18 (m, 1H), 3.04〜2.96 (m, 2H), 2.84〜2.81 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26〜2.22 (m, 2H), 2.11〜2.10 (m, 1H), 1.94〜1.92 (m, 5H), 1.26〜1.25 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
【０５６３】
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ理論値：５０６．６４、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．９２９分、ｅｅ９５．７％
【０５６４】
実施例６８および６９
（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（単一の未知の異性体１、Ｅ６８および単一の未知の異性体２、Ｅ６９）
【化１０１】
2020505399.tif 000102
【０５６５】
トルエン（２０ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮＨ４ＯＨ溶液（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率：７８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で４０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および６０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）へ］：純度９８％、Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ理論値：４９２．６１、ＭＳ実測値：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
ラセミ（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１００ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ［方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液］により分割し、以下の２種類の白色固体を得た。
【０５６７】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.11〜4.00 (m, 4H), 3.98〜3.92 (m, 3H), 3.83〜3.73 (m, 4H), 3.69〜3.57 (m, 1H), 3.35〜3.29 (m, 1H), 3.14〜3.05 (m, 1H), 3.03〜3.00 (m, 1H), 2.94〜2.92 (m, 1H), 2.84〜2.80 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.24〜2.21 (m, 2H), 2.10〜2.06 (m, 1H), 2.01〜1.89 (m, 5H), 1.21〜1.20 (d, J = 4.4Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）］：Ｒｔ＝２．２７分；ＭＳ理論値：４９２．６１、ＭＳ実測値：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：４．３２０分、ｅｅ１００％；
【０５６８】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.11〜4.02 (m, 4H), 3.99〜3.92 (m, 3H), 3.83〜3.71 (m, 4H), 3.69〜3.55 (m, 1H), 3.36〜3.29 (m, 1H), 3.17〜3.05 (m, 1H), 3.03〜3.01 (m, 1H), 2.95〜2.93 (m, 1H), 2.84〜2.81 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27〜2.19 (m, 2H), 2.11〜2.06 (m, 1H), 2.01〜1.89 (m, 5H), 1.21〜1.20 (d, J = 4.4Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）へ］：Ｒｔ＝２．２９分；ＭＳ理論値：４９２．６１、ＭＳ実測値：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：４．９６０分、ｅｅ１００％；
【０５６９】
実施例７０および７１
（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（単一の未知の異性体１、Ｅ７０および単一の未知の異性体２、Ｅ７１）
【化１０２】
2020505399.tif 000103
【０５７０】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２ＯおよびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度９８％、Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ理論値：４９２．６１、ＭＳ実測値：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液。
【０５７２】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.11〜4.01 (m, 4H), 3.99〜3.92 (m, 3H), 3.85〜3.71 (m, 4H), 3.69〜3.55 (m, 1H), 3.37〜3.30 (m, 1H), 3.16〜3.05 (m, 1H), 3.03〜3.01 (m, 1H), 2.95〜2.92 (m, 1H), 2.83〜2.81 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.24〜2.19 (m, 2H), 2.09〜2.08 (m, 1H), 1.98〜1.89 (m, 5H), 1.350〜1.333 (d, J = 6.8Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）へ］：Ｒｔ＝２．２９分；ＭＳ理論値：４９２．６１、ＭＳ実測値：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：４．３１１分、ｅｅ１００％；
【０５７３】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.11〜4.08 (m, 4H), 3.99〜3.93 (m, 3H), 3.83〜3.71 (m, 4H), 3.69〜3.55 (m, 1H), 3.35〜3.29 (m, 1H), 3.17〜3.05 (m, 1H), 3.03〜3.01 (m, 1H), 2.95〜2.93 (m, 1H), 2.84〜2.83 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27〜2.19 (m, 2H), 2.10〜2.07 (m, 1H), 1.91〜1.87 (m, 5H), 1.34〜1.33 (d, J = 6.8Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）へ］：純度：７０％、Ｒｔ＝２．２９および２．３１分；ＭＳ理論値：４９２．６１、ＭＳ実測値：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：４．８１４分、ｅｅ９９％。
【０５７４】
実施例７２
（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン
【化１０３】
2020505399.tif 000104
【０５７５】
標題化合物を、トルエン中５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールおよひ（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、ＤＭＥＤＡ、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）２．６分で］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ理論値：４７６．３、ＭＳ実測値：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
実施例７３
（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン
【化１０４】
2020505399.tif 000105
【０５７７】
標題化合物を、トルエン中５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、ＤＭＥＤＡ、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４から出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）２．６分で］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ理論値：４７６．３、ＭＳ実測値：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
実施例７４および７５
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（単一の未知の異性体１、Ｅ７４および単一の未知の異性体２、Ｅ７５）
【化１０５】
2020505399.tif 000106
【０５７９】
標題化合物を、トルエン中４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリンおよび５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾールの溶液、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏから出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ理論値：４７８．５、ＭＳ実測値：４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０５８１】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00〜3.93 (m, 2H), 3.91〜3.83 (m, 5H), 3.79〜3.67 (m, 5H), 3.17〜3.14 (m, 1H), 3.05〜3.01 (m, 1H), 2.95〜2.92 (m, 1H), 2.86〜2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27〜2.19 (m, 2H), 2.11〜2.07 (m, 1H), 1.94〜1.81 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）おおよび２０％ＭｅＣＮ（０．１％  ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］、純度：１００％；Ｒｔ＝３．６７分；ＭＳ理論値：４７８．５、ＭＳ実測値：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：４．５９０分、ｅｅ：１００％
【０５８２】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00〜3.93 (m, 2H), 3.91〜3.83 (m, 5H), 3.79〜3.67 (m, 5H), 3.17〜3.14 (m, 1H), 3.05〜3.01 (m, 1H), 2.95〜2.92 (m, 1H), 2.86〜2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28〜2.19 (m, 2H), 2.11〜2.07 (m, 1H), 1.96〜1.89 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：９８．６％；Ｒｔ＝３．７０分；ＭＳ理論値：４７８．５、ＭＳ実測値：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：５．６１１分、ｅｅ：１００％
【０５８３】
実施例７６および７７
４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（単一の未知の異性体１、Ｅ７６および単一の未知の異性体２、Ｅ７７）
【化１０６】
2020505399.tif 000107
【０５８４】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリンおよび５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの溶液、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏから出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ理論値：４６２．５、ＭＳ実測値：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０５８６】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.99〜3.94 (m, 2H), 3.86〜3.84 (m, 5H), 3.80〜3.70 (m, 5H), 3.21〜3.18 (m, 1H), 3.05〜2.96 (m, 2H), 2.85〜2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.29〜2.25 (m, 2H), 2.24〜2.20 (m, 1H), 2.12〜1.93 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％；Ｒｔ＝３．５１分；ＭＳ理論値：４６２．５、ＭＳ実測値：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：２．７７１分、ｅｅ：１００％
【０５８７】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.01〜3.94 (m, 2H), 3.86〜3.84 (m, 5H), 3.80〜3.70 (m, 5H), 3.21〜3.18 (m, 1H), 3.05〜2.96 (m, 2H), 2.85〜2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.29〜2.24 (m, 2H), 2.23〜2.20 (m, 1H), 2.13〜1.92 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．５３分；ＭＳ理論値：４６２．５、ＭＳ実測値：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．３３２分、ｅｅ：９９％
【０５８８】
実施例７８〜８１
シス−（３−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ７８；単一の未知の異性体２、Ｅ７９；単一の未知の異性体３、Ｅ８０；単一の未知の異性体４、Ｅ８１）
【化１０７】
2020505399.tif 000108
【０５８９】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、シス−（３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（８４．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）（Ｄ９４）および１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃一晩、次いで、１００℃で１日撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、標題化合物（１６０ｍｇ、収率：６３％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．１２分；ＭＳ理論値：５０６．３０、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０５９１】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.10〜4.06 (m, 1H), 4.00〜3.94 (m, 2H), 3.85〜3.61 (m, 7H), 3.25〜3.19 (m, 2H), 3.06〜2.97 (m, 2H), 2.84〜2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.28〜2.23 (m, 2H), 2.13〜2.10 (m, 1H), 1.93〜1.92 (m, 6H), 1.15〜1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．３０分；ＭＳ理論値：５０６．３０、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：１．８８２分、ｅｅ：１００％
【０５９２】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.10〜4.06 (m, 1H), 4.00〜3.94 (m, 2H), 3.85〜3.60 (m, 7H), 3.21〜3.19 (m, 2H), 3.06〜2.97 (m, 2H), 2.84〜2.62 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.28〜2.22 (m, 2H), 2.13〜2.10 (m, 1H), 1.94〜1.92 (m, 6H), 1.15〜1.14 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２２分；ＭＳ理論値：５０６．３０、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：２．２４８分、ｅｅ：１００％
【０５９３】
単一の未知の異性体３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.10〜4.06 (m, 1H), 4.00〜3.94 (m, 2H), 3.85〜3.63 (m, 7H), 3.21〜3.19 (m, 2H), 3.06〜2.97 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.28〜2.22 (m, 2H), 2.13〜2.11 (m, 1H), 1.94〜1.92 (m, 6H), 1.15〜1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２６分；ＭＳ理論値：５０６．３０、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．２２１分、ｅｅ：１００％
【０５９４】
単一の未知の異性体４
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.10〜4.06 (m, 1H), 4.01〜3.94 (m, 2H), 3.87〜3.61 (m, 7H), 3.26〜3.19 (m, 2H), 3.06〜2.97 (m, 2H), 2.84〜2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.27〜2.23 (m, 2H), 2.13〜2.11 (m, 1H), 1.94〜1.92 (m, 6H), 1.15〜1.14 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２８分；ＭＳ理論値：５０６．３０、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．７０９分、ｅｅ：１００％
【０５９５】
実施例８２および８３
（（２Ｒ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ８２および単一の未知の異性体２、Ｅ８３）
【化１０８】
2020505399.tif 000109
【０５９６】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールおよび５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの溶液、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏから出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ理論値：５０８．６、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０５９８】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.12〜4.04 (m, 1H), 3.98〜3.95 (m, 2H), 3.93〜3.91 (m, 2H), 3.83〜3.69 (m, 4H), 3.16〜3.14 (m, 2H), 3.05〜2.96 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.24〜2.22 (m, 2H), 2.10〜2.08 (m, 1H), 1.96〜1.89 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ理論値：５０８．６、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：５．０６０分、ｅｅ：１００％
【０５９９】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.12〜4.04 (m, 1H), 3.98〜3.95 (m, 2H), 3.93〜3.91 (m, 2H), 3.83〜3.67 (m, 4H), 3.16〜3.14 (m, 2H), 3.05〜2.93 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.24〜2.21 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.96〜1.89 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］、純度：９９％；Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ理論値：５０８．６、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：５．６２１分、ｅｅ：９９％
【０６００】
実施例８４および８５
（（２Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ８４および単一の未知の異性体２、Ｅ８５）
【化１０９】
2020505399.tif 000110
【０６０１】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールおよび５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの溶液、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏから出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ理論値：５０８．６、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０６０３】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.98〜3.95 (m, 2H), 3.93〜3.91 (m, 2H), 3.83〜3.67 (m, 4H), 3.16〜3.14 (m, 2H), 3.05〜2.93 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.24〜2.21 (m, 2H), 2.10〜2.07 (m, 1H), 1.90〜1.89 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ理論値：５０８．６、ＭＳ実測値：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：４．８７７分、ｅｅ：１００％
【０６０４】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09〜4.04 (m, 1H), 3.98〜3.95 (m, 2H), 3.93〜3.91 (m, 2H), 3.83〜3.66 (m, 4H), 3.16〜3.14 (m, 2H), 3.99〜2.93 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25〜2.23 (m, 2H), 2.10〜2.06 (m, 1H), 1.91〜1.76 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ理論値：５０８．６、ＭＳ実測値：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：５．６４６分、ｅｅ：９９％
【０６０５】
実施例８６および８７
（（３Ｒ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ８６および単一の未知の異性体２、Ｅ８７）
【化１１０】
2020505399.tif 000111
【０６０６】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノールの溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．０８分；ＭＳ理論値：５０８．６１、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０６０８】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.04〜4.03 (m, 1H), 3.98〜3.91 (m, 6H), 3.83〜3.81 (m, 1H), 3.70〜2.61 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.17〜3.14 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.96〜2.93 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.46 (m, 3H), 2.22〜2.19 (m, 2H), 2.10〜2.08 (m, 1H), 1.91 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：純度：１００％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝４．２９分；ＭＳ理論値：５０８．６１、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：１．４２８分、ｅｅ１００％；
【０６０９】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.04〜4.03 (m, 1H), 3.98〜3.91 (m, 6H), 3.83〜3.81 (m, 1H), 3.70〜2.61 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.17〜3.14 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.96〜2.93 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.46 (m, 3H), 2.22〜2.19 (m, 2H), 2.10〜2.08 (m, 1H), 1.91 (m, 5H)。
【０６１０】
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．３０分；ＭＳ理論値：５０８．６１、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：１．７２６分、ｅｅ９９．７％；
【０６１１】
実施例８８および８９
（（３Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｅ８８および単一の未知の異性体２、Ｅ８９）
【化１１１】
2020505399.tif 000112
【０６１２】
標題化合物を、１００℃で、トルエン中５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノールの溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２として記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２１０分；ＭＳ理論値：５０８．６１、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＳ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０６１４】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.58〜4.54 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.04〜4.03 (m, 1H), 3.98〜3.91 (m, 5H), 3.83〜3.81 (m, 1H), 3.79〜2.67 (m, 2H), 3.62〜3.58 (m, 1H), 3.42〜3.39 (m, 1H), 3.17〜3.14 (m, 1H), 3.05〜3.01 (m, 1H), 2.95〜2.93 (m, 1H), 2.83〜2.82 (m, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.26〜2.22 (m, 2H), 2.12〜2.07 (m, 2H), 1.91〜1.86 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）へ］：純度：９４％＠２５４ｎｍ；Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ理論値：５０８．６１、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．６８９分、ｅｅ１００％；
【０６１５】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.55〜4.52 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03〜4.02 (m, 1H), 3.98〜3.90 (m, 5H), 3.85〜3.81 (m, 1H), 3.79〜2.67 (m, 2H), 2.62〜3.59 (m, 1H), 3.43〜3.40 (m, 1H), 3.17〜3.14 (m, 1H), 3.05〜3.02 (m, 1H), 2.95〜2.93 (m, 1H), 2.85〜2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28〜2.22 (m, 2H), 2.19〜2.07 (m, 2H), 1.96〜1.84 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）へ］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ理論値：５０８．６１、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：３．８０６分、ｅｅ９９％；
【０６１６】
実施例９０および９１
（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（単一の未知の異性体１、Ｅ９０および単一の未知の異性体２、Ｅ９１）
【化１１２】
2020505399.tif 000113
【０６１７】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルモルホリン塩酸塩（３３．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１００ｍｇ、収率：８６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ理論値：４７６．６、ＭＳ実測値：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０６１９】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.28 (s, 2H) 4.02〜3.94 (m, 3H), 3.84〜3.82 (m, 1H), 3.74〜3.64 (m, 3H), 3.21〜3.17(m, 1H), 3.05〜2.96 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.74〜2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.25〜2.23 (m, 1H), 2.13〜1.91 (m, 5H), 1.28〜1.26 (d, J=8.0 Hz, 3H)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：９９％；Ｒｔ＝０．８分；ＭＳ理論値：４７６．６、ＭＳ実測値：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：２．０２７分、ｅｅ：１００％
【０６２０】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.29 (s, 2H) 4.01〜3.94 (m, 3H), 3.84〜3.82 (m, 1H), 3.74〜3.64 (m, 3H), 3.21〜3.17(m, 1H), 3.05〜2.96 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.74〜2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.24〜2.23 (m, 1H), 2.13〜1.92 (m, 5H), 1.28〜1.26 (d, J=8.0 Hz, 3H)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：９９％；Ｒｔ＝０．８分；ＭＳ理論値：４７６．６、ＭＳ実測値：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：２．４６０分、ｅｅ：９８％
【０６２１】
実施例９２および９３
（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（単一の未知の異性体１、Ｅ９２；単一の未知の異性体２、Ｅ９３）
【化１１３】
2020505399.tif 000114
【０６２２】
標題化合物を、８０℃で、ＤＭＦ中１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｓ）−２−メチルモルホリン塩酸塩の溶液およびＤＩＥＡから出発し、Ｅ９０およびＥ９１に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ理論値：４７６．６、ＭＳ実測値：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０６２４】
単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.28 (s, 2H) 4.02〜3.94 (m, 3H), 3.84〜3.82 (m, 1H), 3.72〜3.64 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.05〜3.02 (m, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.74〜2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.09〜1.94 (m, 5H), 1.28〜1.26 (d, J=8.0 Hz, 3H)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］、純度：９９％；Ｒｔ＝０．８分；ＭＳ理論値：４７６．６、ＭＳ実測値：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：１．９１９分、ｅｅ：１００％
【０６２５】
単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.28 (s, 2H) 4.01〜3.94 (m, 3H), 3.86〜3.82 (m, 1H), 3.74〜3.62 (m, 3H), 3.21〜3.18 (m, 1H), 3.09〜2.97 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.74〜2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.12〜1.92 (m, 5H), 1.28〜1.26 (d, J = 8.0 Hz, 3H)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：９９％；Ｒｔ＝０．８分；ＭＳ理論値：４７６．６、ＭＳ実測値：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ：２．４６５分、ｅｅ：１００％
【０６２６】
実施例９４
（（Ｒ）−４−（６−（３−重水素−５−メチル−６−（１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化１１４】
2020505399.tif 000115
【０６２７】
標題化合物を、トルエン中（Ｒ）−３−重水素−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１０５）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ１２）、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の懸濁液およびＤＭＥＤＡから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 0.01H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.32〜4.29 (m, 2H), 4.08〜3.94 (m, 3H), 3.86〜3.68 (m, 6H), 3.21〜2.92 (m, 5H), 2.88〜2.80 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30〜2.18 (m, 2H), 2.16〜2.08 (m, 1H), 2.00〜1.92 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．８８分；ＭＳ理論値：４９３．３、ＭＳ実測値：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ、カラムサイズ：４．６×２５０ｍｍ、５μｍ．注入量：１０μｌ、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ／ＤＥＡ  ６０／３４／６／０．０８、流速：２．８ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃］：Ｒｔ＝１３．３８３分、ｅｅ：１００％
【０６２８】
実施例９５
（（Ｒ）−４−（６−（３−重水素−５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化１１５】
2020505399.tif 000116
【０６２９】
標題化合物を、トルエン中（Ｓ）−３−重水素−５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１０４）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ１２）、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の懸濁液およびＤＭＥＤＡから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 0.01H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.32〜4.29 (m, 2H), 4.08〜3.94 (m, 3H), 3.86〜3.66 (m, 6H), 3.24〜3.20 (m, 1H), 3.15〜2.92 (m, 4H), 2.89〜2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30〜2.23 (m, 2H), 2.15〜2.08 (m, 1H), 2.04〜1.93 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分ｄｅ８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．７５分；ＭＳ理論値：４９３．３、ＭＳ実測値：４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：カラム：ＡＤ、カラムサイズ：４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（ＵＰＣ）．注入量：１０μｌ、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ／ＤＥＡ  ６０／３４／６／０．０８、流速：２．８ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃］：Ｒｔ＝１９．０５５分、ｅｅ：９９．４２％
【０６３０】
実施例９６
（（Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル−２，２，６，６−ｄ４）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化１１６】
2020505399.tif 000117
【０６３１】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル−２，２，６，６−ｄ４）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ１１６、５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−４−メチルベンゼンスルホナート（Ｄ１２、６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ（商標）１９×２５０ｎｍ、流速：３０ｍＬ／分、２５４ｎｍ、移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、５：９５から９５：５へ）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（５．０ｍｇ、収率：１３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.31〜4.27 (m, 2H), 4.08〜4.04 (m, 1H), 3.99〜3.93 (m, 2H), 3.84〜3.67(m, 7H), 3.12〜3.04 (m, 2H), 2.97〜2.84(m, 2H) , 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17〜2.10 (br, 1H), 1.96〜1.89 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．９４１分；ＭＳ理論値：４９６．３、ＭＳ実測値：４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：カラム：ＡＤ、５μｍ、４．６×２５０ｃｍ（Ｄａｉｃｅｌ）。注入量：１０μｌ、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ／ＤＥＡ  ６０／３４／６／０．０８、流速：２．８ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃］：Ｒｔ＝１９．１９５分、ｅｅ：９９．２８％
【０６３２】
実施例９７、９８、９９および１００
１−（１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）エタノール（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝１．８２１分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝１．９９７分；単一の未知の異性体３、Ｒｔ＝４．２３５分；単一の未知の異性体４、Ｒｔ＝４．５３０分）
【化１１７】
2020505399.tif 000118
【０６３３】
標題化合物を、還流下、４時間、トルエン中１−（１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）エタノール（Ｄ１１７）および５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１０）の溶液ならびにＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０６３４】
キラル分割：
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：：２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０６３５】
ピーク１（Ｅ９７）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝１．８２１分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.21-3.68 (m, 11H), 3.17-2.74 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.29-1.85 (m, 10H), 1.21 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。 
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．３１分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝１．８２１分；ｅｅ：９６．５％
【０６３６】
ピーク２（Ｅ９８）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝１．９９７分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.21-3.68 (m, 11H), 3.17-2.74 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.29-1.85 (m, 10H), 1.21 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．３５分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝１．９９７分；ｅｅ：９８．５％。
【０６３７】
ピーク３（Ｅ９９）：単一の未知の異性体３、Ｒｔ＝４．２３５分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.21-3.68 (m, 11H), 3.17-2.74(m, 5H), 2.45(s, 3H), 2.29-1.85(m, 10H), 1.21(t, J = 6.0 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．４２分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、Ｗ：２５４ｎｍ、Ｔ：２５℃］：Ｒｔ＝４．２３５分；ｅｅ：１００％。
【０６３８】
ピーク４（Ｅ１００）：単一の未知の異性体４、Ｒｔ＝４．５３０分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.21-3.68 (m, 11H), 3.17-2.74 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.29-1.85 (m, 10H), 1.21 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。 
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．３９分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝４．５３０分、ｅｅ：９７．５％。
【０６３９】
実施例１０１および１０２
シス−（（２Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ピーク２から、Ｄ３４）（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝２．９８４分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝３．９４８分）
【化１１８】
2020505399.tif 000119
【０６４０】
標題化合物を、９０℃、Ｎ２保護下で、トルエン中、シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク２、Ｄ３４）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ１２）、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの溶液から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０６４１】
キラル分割：
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０６４２】
ピーク１（Ｅ１０１）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝２．９８４分
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.94〜4.92 (m, 1H), 4.43〜4.42 (m, 1H), 4.39〜4.30 (m, 1H), 4.05〜3.98 (m, 3H), 3.90〜3.74 (m, 1H), 3.69〜3.65 (m, 1H), 3.64〜3.59 (m, 6H), 3.47〜3.45 (m, 1H), 3.25〜3.19 (m, 2H), 3.10〜3.07 (m, 1H), 2.88〜2.82 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.35〜2.29 (m, 1H), 2.18〜2.15 (m, 2H), 2.03〜1.95 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184.80.
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝７．７８分；ＭＳ理論値：５１０．６、ＭＳ実測値：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝２．９８４分、ｅｅ：１００％。
【０６４３】
ピーク２（Ｅ１０２）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝３．９４８分
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.88〜4.74 (m, 1H), 4.43〜4.42 (m, 1H), 4.39〜4.30 (m, 1H), 4.05〜3.98 (m, 2H), 3.90〜3.87 (m, 1H), 3.78〜3.69 (m, 2H), 3.66〜3.60 (m, 5H), 3.30〜3.28 (m, 2H), 3.27〜3.19 (m, 2H), 2.88〜2.82 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.25〜2.29 (m, 2H), 2.18〜2.15 (m, 1H), 2.03〜1.95 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184.80.
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝７．８０分；ＭＳ理論値：５１０．６、ＭＳ実測値：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝３．９４８分、ｅｅ：９８．１％。
【０６４４】
実施例１０３および１０４
シス−（（２Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ピーク１から、Ｄ３３）（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝５．１３４分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝５．４００分）
【化１１９】
2020505399.tif 000120
【０６４５】
標題化合物を、９０℃、Ｎ２下で、トルエン中、シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク１、Ｄ３３）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３）、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの溶液から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０６４６】
キラル分割：
ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０６４７】
ピーク１（Ｅ１０３）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝５．１３４分
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.78〜4.71 (m, 1H), 4.43〜4.42 (m, 1H), 4.39〜4.30 (m, 1H), 4.05〜3.98 (m, 2H), 3.90〜3.79 (m, 1H), 3.77〜3.75 (m, 2H), 3.66〜3.61 (m, 4H), 3.25〜3.19 (m, 3H), 3.10〜3.07 (m, 2H), 2.88〜2.82 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.35〜2.29 (m, 2H), 2.18〜2.15 (m, 1H), 2.03〜1.95 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184.82。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝７．９２分；ＭＳ理論値：５１０．６、ＭＳ実測値：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝５．１３４分、ｅｅ：１００％。
【０６４８】
ピーク２（Ｅ１０４）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝５．４００分
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.78〜4.71 (m, 1H), 4.43〜4.42 (m, 1H), 4.39〜4.30 (m, 1H), 4.05〜3.98 (m, 2H), 3.90〜3.79 (m, 1H), 3.77〜3.75 (m, 2H), 3.66〜3.61 (m, 4H), 3.47〜3.45 (m, 1H), 3.25〜3.19 (m, 2H), 3.10〜3.07 (m, 1H), 2.88〜2.82 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.35〜2.29 (m, 2H), 2.18〜2.15 (m, 1H), 2.03〜1.95 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184.82。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝７．９０分；ＭＳ理論値：５１０．６、ＭＳ実測値：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝５．４００分、ｅｅ：９９．１％。
【０６４９】
実施例１０５および１０６
シス−（（２Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ピーク２から、Ｄ３４）（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝５．０８２分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝５．８２６分）
【化１２０】
2020505399.tif 000121
【０６５０】
標題化合物を、９０℃、２時間、Ｎ２下で、トルエン中、シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク２から、Ｄ３４）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３）、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の溶液およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０６５１】
キラル分割：
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０６５２】
ピーク１（Ｅ１０５）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝５．０８２分
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.79〜4.71 (m, 1H), 4.43〜4.42 (m, 1H), 4.39〜4.30 (m, 1H), 4.05〜3.98 (m, 2H), 3.90〜3.79 (m, 1H), 3.77〜3.75 (m, 2H), 3.66〜3.61 (m, 4H), 3.47〜3.45 (m, 1H), 3.25〜3.19 (m, 2H), 3.10〜3.07 (m, 1H), 2.88〜2.82 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.35〜2.29 (m, 2H), 2.18〜2.15 (m, 1H), 2.03〜1.95 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184.74。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝７．８９分；ＭＳ理論値：５１０．６、ＭＳ実測値：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝５．１３４分、ｅｅ：１００％。
【０６５３】
ピーク２（Ｅ１０６）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝５．８２６分
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.98〜4.94 (m, 1H), 4.43〜4.42 (m, 1H), 4.39〜4.30 (m, 1H), 4.05〜3.98 (m, 2H), 3.90〜3.87 (m, 2H), 3.78〜3.69 (m, 1H), 3.66〜3.60 (m, 5H), 3.58〜3.47 (m, 1H), 3.25〜3.19 (m, 2H), 3.10〜3.07 (m, 1H), 2.88〜2.82 (m, 1H), 2.60 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.25〜2.29 (m, 1H), 2.18〜2.15 (m, 2H), 2.03〜1.95 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184.74。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝７．８０分；ＭＳ理論値：５１０．６、ＭＳ実測値：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：
Ｒｔ＝５．４００分、ｅｅ：１００％。
【０６５４】
実施例１０７および１０８
シス−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（ピーク１から、Ｄ３３）（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝２．５４１分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝２．９８５分）
【化１２１】
2020505399.tif 000122
【０６５５】
標題化合物を、８０℃で２時間、トルエン／ＴＨＦ中シス−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン（ピーク１から、Ｄ３３）、４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ１１８）、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４の混合物およびＤＭＥＤＡから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ理論値：４８０．６、ＭＳ実測値：４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ、カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ。移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０６５７】
ピーク１（Ｅ１０７）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝２．５４１分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.93〜4.79 (m, 1H), 4.00〜3.99 (m, 1H), 3.92〜3.90 (m, 1H), 3.80〜3.79 (m, 5H), 3.72〜3.71 (m, 5H), 3.29〜3.26 (m, 1H), 3.20〜3.17 (m, 1H), 3.07〜3.04 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.22〜2.20 (m, 1H), 2.11〜2.09 (m, 1H), 1.99〜1.96 (m, 1H), 1.90〜1.86 (m, 2H), 1.58〜1.56 (m, 1H)。
19F NMR (376.5 MHz, CDCl3): δ 183.28 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．８８分；ＭＳ理論値：４８０．６、ＭＳ実測値：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：カラム：ＡＤ、カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ．注入量：２μｌ、移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝２．５４１分、ｅｅ：１００％
【０６５８】
ピーク２（Ｅ１０８）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝２．９８５分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.95〜4.82 (m, 1H), 4.00〜3.99 (m, 1H), 3.92〜3.90 (m, 1H), 3.80〜3.79 (m, 5H), 3.72〜3.71 (m, 5H), 3.46〜3.49 (m, 1H), 3.19〜3.09 (m, 2H), 2.87〜2.85 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.27〜2.25 (m, 2H), 2.13〜2.10 (m, 1H), 1.96〜1.93 (m, 2H), 1.89〜1.86 (m, 1H)。 
19F NMR (376.5 MHz, CDCl3): δ 183.18 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．９１分；ＭＳ理論値：４８０．６、ＭＳ実測値：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：カラム：ＡＤ、カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ．注入量：２μｌ、移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝２．９８５分、ｅｅ：１００％
【０６５９】
実施例１０９および１１０
シス−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（ピーク２から、Ｄ３４）（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝２．１７４分、単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝３．０４１分）
【化１２２】
2020505399.tif 000123
【０６６０】
標題化合物を、８０℃で２時間、トルエン／ＴＨＦ中４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４の混合物およびＤＭＥＤＡから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で５０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および５０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）へ］：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ理論値：４８０．６、ＭＳ実測値：４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
キラル分取ＨＰＬＣ
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０６６２】
ピーク１（Ｅ１０９）：単一の未知の異性体１
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.94〜4.83 (m, 1H), 4.00〜3.99 (m, 1H), 3.94〜3.92 (m, 1H), 3.90〜3.71 (m,  10H), 3.49〜3.46 (m, 1H), 3.17〜3.12 (m, 2H), 2.86〜2.84 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.29〜2.24 (m, 2H), 2.11〜2.10 (m, 1H), 1.99〜1.89 (m, 3H)。 
19F NMR (376.5 MHz, CDCl3): δ 183.17 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝４．８５分；ＭＳ理論値：４８０．６、ＭＳ実測値：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤカラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ．注入量：２μｌ、移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝２．１７４分、ｅｅ：１００％
【０６６３】
ピーク２（Ｅ１１０）：単一の未知の異性体２
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.94〜4.82 (m, 1H), 4.00〜3.99 (m, 1H), 3.94〜3.92 (m, 1H), 3.90〜3.71 (m,  10H), 3.29〜3.05 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.34〜2.31 (m, 1H), 2.21〜2.18 (m, 1H), 2.11〜2.09 (m, 1H), 1.99〜1.09 (m, 3H)。
19F NMR (376.5 MHz, CDCl3): δ 183.28 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝４．８４分；ＭＳ理論値：４８０．６、ＭＳ実測値：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤカラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ．注入量：２μｌ移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝３．０４１分、ｅｅ：１００％
【０６６４】
実施例１１１および１１２
（（３Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ｉｎｄａｚ−オール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝６．０４０分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝６．４４５分）
【化１２３】
2020505399.tif 000124
【０６６５】
標題化合物を、１００℃で、４時間、トルエン中（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（Ｄ１１９）および５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１０）の溶液ならびにＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ理論値：４９２．３、ＭＳ実測値：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  ×１５ｃｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０６６７】
ピーク１（Ｅ１１１）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝６．０４０分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.65〜4.63 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 7H), 3.87〜3.84 (m, 1H), 3.86〜3.61 (m, 3H), 3.43〜3.67 (m, 1H), 3.22〜3.18 (m, 1H), 3.07〜3.00 (m, 2H), 2.84〜2.81 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.33〜2.31 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.97〜1.93 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ理論値：４９２．３、ＭＳ実測値：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝６．０４０分、ｅｅ：１００％
【０６６８】
ピーク２（Ｅ１１２）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝６．４４５分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.65〜4.63 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 7H), 3.87〜3.84 (m, 1H), 3.86〜3.61 (m, 3H), 3.43〜3.67 (m, 1H), 3.22〜3.18 (m, 1H), 3.07〜3.00 (m, 2H), 2.84〜2.81 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.33〜2.31 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.97〜1.93 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ理論値：４９２．３、ＭＳ実測値：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝６．４４５分、ｅｅ：９９％
【０６６９】
実施例１１３および１１４
（（３Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝５．１０２分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝５．２８８分））
【化１２４】
2020505399.tif 000125
【０６７０】
標題化合物を、１００℃で５時間、トルエン中（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（Ｄ１２０）および５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１０）の溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ理論値：４９２．３、ＭＳ実測値：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０６７２】
ピーク１（Ｅ１１３）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝５．１０２分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.63 (br, 1H), 4.11〜3.94 (m, 7H), 3.86〜3.83 (m, 1H), 3.74〜3.61 (m, 3H), 3.43〜3.37 (m, 1H), 3.21〜3.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.06〜2.96 (m, 2H), 2.86〜2.82 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26〜2.23 (m, 2H), 2.13〜2.10 (m, 1H), 1.94〜1.92 (m, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ理論値：４９２．３、ＭＳ実測値：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝５．１０２分、ｅｅ：１００％。
【０６７３】
ピーク２（Ｅ１１４）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝５．２８８分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.64 (br, 1H), 4.10〜3.94 (m, 7H), 3.86〜3.83 (m, 1H), 3.74〜3.61 (m, 3H), 3.43〜3.37 (m, 1H), 3.21〜3.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.06〜2.97 (m, 2H), 2.86〜2.82 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26〜2.24 (m, 2H), 2.13〜2.11 (m, 1H), 1.93 (s, 5H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ理論値：４９２．３、ＭＳ実測値：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝５．２８８分、ｅｅ：９９．３％；
【０６７４】
実施例１１５および１１６
シス−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（ピーク２から、Ｄ３４）（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝１．５８８分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝２．６６９分）
【化１２５】
2020505399.tif 000126
【０６７５】
標題化合物を、８０℃、２時間、Ｎ２下で、トルエン／ＴＨＦ中シス−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（ピーク２から、Ｄ３４）、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ８７）、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４の混合物およびＤＭＥＤＡから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で５０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）へ］：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ理論値：４９６、ＭＳ実測値：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
キラル分割：
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０６７７】
ピーク１（Ｅ１１５）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝１．５８８分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.92〜4.76 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.00〜3.96 (m, 1H), 3.92〜3.90 (m, 1H), 3.83〜3.71 (m, 10H), 3.46〜3.44 (m, 1H), 3.17〜3.12 (m, 2H), 2.84〜2.82 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.26〜2.22 (m, 2H), 2.10〜2.09 (m, 1H), 1.94〜1.92 (m, 2H), 1.86〜1.81 (m, 1H)。 
19F NMR (376.5 MHz, CDCl3): δ 183.21 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝５．１６分；ＭＳ理論値：４９６．６、ＭＳ実測値：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：カラム：ＡＤ、カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ．注入量：２μｌ、移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝１．５８８分、ｅｅ：１００％
【０６７８】
ピーク２（Ｅ１１６）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝２．６６９分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.89〜4.76 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.00〜3.97 (m, 1H), 3.92〜3.90 (m, 1H), 3.85〜3.72 (m, 10H), 3.20〜3.04 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.32〜2.31 (m, 1H), 2.21〜2.19 (m, 1H), 2.08〜2.07 (m, 1H), 1.96〜1.83 (m, 3H)。
19F NMR (376.5 MHz, CDCl3): δ 183.32 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝４．９８分；ＭＳ理論値：４９６．６、ＭＳ実測値：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：カラム：ＡＤ、カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ．注入量：２μｌ、移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝２．６６９分、ｅｅ：１００％
【０６７９】
実施例１１７および１１８
（（２Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ピーク２から、Ｄ３４）（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝１．２４９分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝１．４１０分）
【化１２６】
2020505399.tif 000127
【０６８０】
標題化合物を、１００℃で４時間、トルエン中シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク２から、Ｄ３４）および（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ２５）の溶液ならびにＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ理論値：５２６．３、ＭＳ実測値：５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ、カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０６８２】
ピーク１（Ｅ１１７）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝１．２４９分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.90〜4.89 (m, 0.5H), 4.79-4.77 (m, 0.5H), 4.28〜4.25 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07〜4.05 (m, 1H), 3.99〜3.97 (m, 1H), 3.92〜3.88 (m, 1H), 3.87〜3.74 (m, 2H), 3.71〜3.62 (m, 4H), 3.45〜3.43 (m,1H), 3.17〜3.07 (m, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.83〜2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29〜2.20 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.00〜1.89 (m, 3H) , 1.87-1.80 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ 183.222 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ理論値：５２６．３、ＭＳ実測値：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ、カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝１．２４９分、ｅｅ：１００％
【０６８３】
ピーク２（Ｅ１１８）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝１．４１０分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.90〜4.89 (m, 0.5H), 4.79-4.77 (m, 0.5H), 4.28〜4.25 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07〜4.05 (m, 1H), 3.99〜3.97 (m, 1H), 3.92〜3.88 (m, 1H), 3.87〜3.74 (m, 2H), 3.71〜3.62 (m, 4H), 3.45〜3.43 (m,1H), 3.17〜3.07 (m, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.83〜2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29〜2.20 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.00〜1.89 (m, 3H) , 1.87-1.80 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ 183.222 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ理論値：５２６．３、ＭＳ実測値：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬ［カラム：ＡＤ−Ｈ、カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝１．４１０分、ｅｅ：１００％
【０６８４】
実施例１１９および１２０
（（２Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ピーク１から、Ｄ３３）（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝３．８７９分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝６．１７１分）
【化１２７】
2020505399.tif 000128
【０６８５】
標題化合物を、１００℃で４時間、トルエン中シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク１から、Ｄ３３）および（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ２５）の溶液ならびにＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ理論値：５２６．３、ＭＳ実測値：５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０６８７】
ピーク１（Ｅ１１９）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝３．８７９分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.89〜4.76 (m, 1H), 4.31〜4.24 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.07〜4.04 (m, 1H), 3.99〜3.98 (m, 1H), 3.92〜3.89 (m, 1H), 3.82〜3.68 (m, 6H), 3.25〜2.94 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.23〜2.17 (m, 1H), 2.09〜2.17 (m, 1H), 1.96〜1.81 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ 183.331 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ理論値：５２６．３、ＭＳ実測値：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝３．８７９分、ｅｅ：１００％
【０６８８】
ピーク２（Ｅ１２０）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝６．１７１分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.91〜4.78 (m, 1H), 4.31〜4.24 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.07〜4.05 (m, 1H), 3.99〜3.98 (m, 1H), 3.92〜3.89 (m, 1H), 3.82〜3.68 (m, 6H), 3.46〜3.43 (m, 1H), 3.17〜3.12 (m, 3H), 3.00〜2.94 (m, 1H), 2.84〜2.82 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27〜2.21 (m, 2H), 2.11〜2.08 (m, 1H), 1.95〜1.80 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ 183.236 (s)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ理論値：５２６．３、ＭＳ実測値：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝６．１７１分、ｅｅ：１００％。
【０６８９】
実施例１２１および１２２
（（２Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ピーク１から、Ｄ３３）（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝２．４１２分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝４．１０４分）
【化１２８】
2020505399.tif 000129
【０６９０】
標題化合物を、１００℃で４時間、トルエン中６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク１から、Ｄ３３）および（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ９６）の溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８４９分；ＭＳ理論値：５２６．６０、ＭＳ実測値：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９１】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６×１５ｃｍ；移動相：超臨界ＣＯ２
：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０６９２】
ピーク１（Ｅ１２１）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝２．４１２分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.58〜4.54 (m, 1H), 4.31〜4.21 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.11〜3.66 (m, 9H), 3.25〜2.94 (m, 6H), 2.48 (m, 3H), 2.33〜1.86 (m, 7H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -183.33 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝０．９７５分；ＭＳ理論値：５２６、ＭＳ実測値：５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝２．３６７分、ｅｅ１００％；
【０６９３】
ピーク２（Ｅ１２２）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝４．１０４分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.90-4.89 (m, 1H), 4.77-4.76 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.24-4.11 (m, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.99-3.98 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.78-2.68 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.28〜2.20 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.96 -1.83 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -183.33 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）へ］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ理論値：５０８．６１、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝３．８０６分、ｅｅ９９％
【０６９４】
実施例１２３および１２４
（（２Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ピーク２から、Ｄ３４）（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝２．７４０分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝１０．５９５分）
【化１２９】
2020505399.tif 000130
【０６９５】
標題化合物を、１００℃で４時間、トルエン中６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク２、Ｄ３４）および（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ９６）の溶液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ理論値：５２６．３、ＭＳ実測値：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０６９７】
ピーク１（Ｅ１２３）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝２．７４０分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.90〜4.77 (m, 1H), 4.31〜4.24 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08〜4.05 (m, 1H), 4.00〜3.98 (m, 1H), 3.93〜3.89 (m, 1H), 3.83〜3.68 (m, 6H), 3.45〜3.43 (m, 1H), 3.18〜3.10 (m, 3H), 3.01〜2.94 (m, 1H), 2.84〜2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.11〜2.09 (m, 1H), 1.96〜1.80 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ 183.222 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）へ］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ理論値：５２６．３、ＭＳ実測値：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝２．７４０分、ｅｅ１００％
【０６９８】
ピーク２（Ｅ１２４）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝１０．５９５分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.89〜4.77 (m, 1H), 4.31〜4.24 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08〜4.05 (m, 1H), 3.99〜3.98 (m, 1H), 3.91〜3.88 (m, 1H), 3.82〜3.68 (m, 6H), 3.25〜2.94 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.23〜2.18 (m, 1H), 2.11〜2.08 (m, 1H), 1.96〜1.82 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ 183.338 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から５％水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）へ］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ理論値：５２６．３、ＭＳ実測値：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝１０．５９５分、ｅｅ１００％；
【０６９９】
実施例１２５および１２６
４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（ピーク１から、Ｄ３３）（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝２．２３７分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝３．３１９分）
【化１３０】
2020505399.tif 000131
【０７００】
標題化合物を、トルエン／ＴＨＦ中、８０℃、２時間、Ｎ２下で、シス−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（ピーク１から、Ｄ３３）、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ８７）、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４の混合物およびＤＭＥＤＡから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ理論値：４８０．６、ＭＳ実測値：４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
キラル分割：
方法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０７０２】
ピーク１（Ｅ１２５）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝２．２３７分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.88〜4.75 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99〜3.96 (m, 1H), 3.92〜3.88 (m, 1H), 3.79〜3.76 (m, 5H), 3.72〜3.71 (m, 5H), 3.25〜3.22 (m, 1H), 3.19〜3.16 (m, 1H), 3.09〜3.11 (m, 1H), 3.04〜3.01 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32〜2.28 (m, 1H), 2.23〜2.17 (m, 1H), 2.09〜2.08 (m, 1H), 1.94〜1.92 (m, 2H), 1.83〜1.81 (m, 1H)。
19F NMR (376.5 MHz, CDCl3): δ 183.33 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．１４分；ＭＳ理論値：４９６．６、ＭＳ実測値：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：カラム：ＡＤカラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ．注入量：２μｌ、移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝２．２３７分、ｅｅ：１００％
【０７０３】
ピーク２（Ｅ１２６）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝３．３１９分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.92〜4.76 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.00〜3.96 (m, 1H), 3.92〜3.90 (m, 1H), 3.79〜3.76 (m,  5H), 3.72〜3.71 (m, 5H), 3.44〜3.43 (m, 1H), 3.17〜3.12 (m, 2H), 2.84〜2.82 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.26〜2.22 (m, 2H), 2.10〜2.09 (m, 1H), 1.94〜1.92 (m, 2H), 1.86〜1.81 (m, 1H)。
19F NMR (376.5 MHz, CDCl3): δ 183.22 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．０９分；ＭＳ理論値：４９６．６、ＭＳ実測値：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［方法：カラム：ＡＤ、カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ．注入量：２μｌ、移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝３．３１９分、ｅｅ：１００％
【０７０４】
実施例１２７および１２８
１−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（単一の未知の異性体１および単一の未知の異性体２）
【化１３１】
2020505399.tif 000132
【０７０５】
標題化合物を、１００℃で３時間、トルエン中、５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３２）、１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（Ｄ５４）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロ−ヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：２．１ｍｍ×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）；Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；流速：０．５ｍｌ／分；２．５分勾配（Ｂ％）２．５分−５−９５−ＰＯＳ］：Ｒｔ＝１．６２０分；ＭＳ理論値：４８３、ＭＳ実測値：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
キラル分割：
方法：カラム：ＣＨＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ；５．０ｃｍ×２５ｃｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝９０／１０；流速：６０ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ。
【０７０７】
ピーク１（Ｅ１２７）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝５．５２９分
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ8.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.06-3.91 (m, 6H), 3.78 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 5H), 1.55 (s, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＣＨＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝５．５２９分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４ＡＣ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．８３０分、ＭＳ理論値：４８２、ＭＳ実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
ピーク２（Ｅ１２８）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝６．０４８分
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ8.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.06-3.91 (m, 6H), 3.78 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 5H), 1.55 (s, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＣＨＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝６．０４８分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４ＡＣ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．８１８分、ＭＳ理論値：４８２、ＭＳ実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
実施例１２９および１３０
（（２Ｒ）−４−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１および単一の未知の異性体２）
【化１３２】
2020505399.tif 000133
【０７１０】
標題化合物を、１００℃、４．５時間、トルエン中、５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３２）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ１２）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.09-3.95 (m, 3H), 3.85-3.65 (m, 6H), 3.22-2.93 (m, 5H), 2.63 (s,3H), 2.33-1.71 (m, 9H)。
【０７１１】
キラル分割：
方法：カラム：ＣＨＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝８０／２０；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：３５℃
【０７１２】
ピーク１（Ｅ１２９）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝６．２５３分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.09-3.95 (m, 3H), 3.85-3.65 (m, 6H), 3.22-2.92 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.33-1.71 (m, 9H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＣＨＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝８０／２０／０．１；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝６．２５３分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．１％ＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．１９１分、ＭＳ理論値：５１２、ＭＳ実測値：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
ピーク２（Ｅ１３０）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝８．９４３分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.09-3.95 (m, 3H), 3.85-3.65 (m, 6H), 3.22-2.92 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.33-1.71 (m, 9H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＣＨＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ／ＤＥＡ＝８０／２０／０．１；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝８．９４３分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．１％ＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．１８６分、ＭＳ理論値：５１２、ＭＳ実測値：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
実施例１３１および１３２
トランス−３−（（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ｉｎｄａｚ−オール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝１２．１４０分および単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝１５．２２８分）
【化１３３】
2020505399.tif 000134
【０７１５】
４ｍＬのＤＣＥ中、トランス−３−（（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール（Ｄ１２３、１２０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１３２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および触媒ＨＯＡｃの混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３９．０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１から２０／１へ）により精製し、標題化合物（１２０ｍｇ、８５．０％）を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 3H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H)。
【０７１６】
キラル分割：
方法：カラム：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝８０：２０；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：３０℃
【０７１７】
ピーク１（Ｅ１３１）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝１２．１４０分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.51-2.44 (m, 5H), 2.35-2.21 (m, 4H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 5H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１２．１４０分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．４５０分、ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
ピーク２（Ｅ１３２）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝１５．２２８分
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.78 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.51-2.44 (m, 5H), 2.35-2.21 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 5H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１５．２２８分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．１％ＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．４３９分、ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
実施例１３３および１３４
シス−３−（（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝１０．５００分および単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝１４．３１１分）
【化１３４】
2020505399.tif 000135
【０７２０】
標題化合物を、室温で一晩、ＤＣＭ中、シス−３−（（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタノール（Ｄ１２６）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンおよび触媒ＡｃＯＨの溶液およびＮａＢＨ３ＣＮから出発し、Ｅ１３１およびＥ１３２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ、Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１．９７９分；ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２１】
キラル分割：
方法：カラム：２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝７０：３０；流速：１ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ；温度：３０℃
【０７２２】
ピーク１（Ｅ１３３）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝１０．５００分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 3H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.05-2.80 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 3H), 1.96-1.86 (m, 7H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２；流速：１ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１０．５００分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．３９１分、ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
ピーク２（Ｅ１３４）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝１４．３１１分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.21 (br, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.02-3.70 (m, 5H), 3.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.06-2.82 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.09 (m, 3H), 1.99-1.86 (m, 7H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：２５０×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１４．３１１分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．２８４分、ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
実施例１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１および１４２
１−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（単一の未知の異性体１；単一の未知の異性体２；単一の未知の異性体３；単一の未知の異性体４；単一の未知の異性体５；単一の未知の異性体６；単一の未知の異性体７；単一の未知の異性体８）
【化１３５】
2020505399.tif 000136
【０７２５】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、１−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノン（Ｄ１２８、５７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１０７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳが反応が完了していたことを示した際に、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（５６０ｍｇ、収率：９７．０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９４分、ＭＳ理論値：５０６．３、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０７２７】
ピーク１（Ｅ１３５）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝４．９８４分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.36〜4.27 (m, 2H), 4.05〜3.93 (m, 4H), 3.86〜3.81 (m, 1H), 3.75〜3.67 (m, 2H), 3.47〜3.42 (m, 1H), 3.22〜2.96 (m, 5H), 2.86〜2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.27〜2.08 (m, 4H), 1.97〜1.92 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ理論値：５０６．３、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝４．９８４分、ｅｅ：１００％。
【０７２８】
ピーク２（Ｅ１３６）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝５．１２３分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.36〜4.26 (m, 2H), 4.04〜3.93 (m, 4H), 3.86〜3.80 (m, 1H), 3.75〜3.66 (m, 2H), 3.47〜3.42 (m, 1H), 3.21〜2.97 (m, 5H), 2.86〜2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26〜2.10 (m, 4H), 1.97〜1.93 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ理論値：５０６．３、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝５．１２３分、ｅｅ：９８．２％。
【０７２９】
ピーク３（Ｅ１３７）：単一の未知の異性体３、Ｒｔ＝５．２８４分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.36〜4.27 (m, 2H), 4.05〜3.93 (m, 4H), 3.86〜3.80 (m, 1H), 3.75〜3.67 (m, 2H), 3.47〜3.42 (m, 1H), 3.22〜2.97 (m, 5H), 2.86〜2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26〜2.09 (m, 4H), 1.97〜1.92 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ理論値：５０６．３、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝５．２８４分、ｅｅ：９７．７％。
【０７３０】
ピーク４（Ｅ１３８）：単一の未知の異性体４、Ｒｔ＝５．４３９分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.37〜4.25 (m, 2H), 4.10〜4.07 (m, 1H), 4.00〜3.94 (m, 2H), 3.85〜3.68 (m, 4H), 3.37〜3.33 (m, 1H), 3.21〜3.19 (m, 1H), 3.12〜2.97 (m, 3H), 2.90〜2.84 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.27〜2.10 (m, 4H), 1.94〜1.92 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ理論値：５０６．３、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝５．４３９分、ｅｅ：９７．１％。
【０７３１】
ピーク５（Ｅ１３９）：単一の未知の異性体５、Ｒｔ＝５．５４６分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.36〜4.27 (m, 2H), 4.05〜3.93 (m, 4H), 3.86〜3.80 (m, 1H), 3.75〜3.67 (m, 2H), 3.47〜3.42 (m, 1H), 3.21〜2.97 (m, 5H), 2.86〜2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30〜2.10 (m, 4H), 1.94〜1.92 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ理論値：５０６．３、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝５．５４６分、ｅｅ：１００％。
【０７３２】
ピーク６（Ｅ１４０）：単一の未知の異性体６、Ｒｔ＝６．０３３分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.37〜4.25 (m, 2H), 4.10〜4.07 (m, 1H), 4.02〜3.94 (m, 2H), 3.85〜3.66 (m, 4H), 3.36〜3.33 (m, 1H), 3.22〜3.19 (m, 1H), 3.11〜2.97 (m, 3H), 2.90〜2.83 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.27〜2.10 (m, 4H), 1.94〜1.92 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ理論値：５０６．３、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝６．０３３分、ｅｅ：９９．３％。
【０７３３】
ピーク７（Ｅ１４１）：単一の未知の異性体７、Ｒｔ＝６．３３５分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.37〜4.25 (m, 2H), 4.10〜4.06 (m, 1H), 4.02〜3.94 (m, 2H), 3.87〜3.66 (m, 4H), 3.37〜3.32 (m, 1H), 3.21〜3.18 (m, 1H), 3.12〜2.97 (m, 3H), 2.90〜2.82 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26〜2.10 (m, 4H), 1.94〜1.92 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ理論値：５０６．３、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝６．３３５分、ｅｅ：１００％。
【０７３４】
ピーク８（Ｅ１４２）：単一の未知の異性体８、Ｒｔ＝６．９３７分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.37〜4.25 (m, 2H), 4.09〜4.06 (m, 1H), 4.01〜3.94 (m, 2H), 3.86〜3.65 (m, 4H), 3.36〜3.33 (m, 1H), 3.22〜3.19 (m, 1H), 3.11〜2.97 (m, 3H), 2.90〜2.83 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.25〜2.10 (m, 4H), 1.94〜1.92 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ理論値：５０６．３、ＭＳ実測値：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝６．９３７分、ｅｅ：９８．５％。
【０７３５】
実施例１４３
２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化１３６】
2020505399.tif 000137
【０７３６】
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中、（Ｒ）−２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１３１、２３５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ジヒドロ−フラン−３−オン（２５８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（７６．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（触媒）を加えた。この反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（４滴）で急冷し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ、２５−８０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、流速：１５ｍｌ／分、ＧＴ１２分）により精製し、標題生成物（１０２ｍｇ、３７．０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.83-3.70 (m, 4H), 3.21-3.19 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.40-1.92 (m, 4H), 1.61 (s, 6H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．６６１分；ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３７】
実施例１４４
２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化１３７】
2020505399.tif 000138
【０７３８】
標題化合物を、室温で一晩、ＤＣＭ中、（Ｓ）−２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１３３）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンおよび触媒ＡｃＯＨの溶液およびＮａＢＨ３ＣＮから出発し、Ｅ１４３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.44 (br, 1H), 4.03-3.71 (m, 8H), 3.27-2.82 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.40-2.19 (m, 4H), 2.04-1.86 (m, 6H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）：Ａ（水中０．１％ＦＡ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．５８５分；ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
実施例１４５、１４６、１４７および１４８
３−（（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブタノール（単一の未知の異性体１、単一の未知の異性体２、単一の未知の異性体３および単一の未知の異性体４）
【化１３８】
2020505399.tif 000139
【０７４０】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中、３−（（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブタノール（Ｄ１３９、５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（５４６ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１６０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒ＡｃＯＨを加えた。この反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（４滴）で処理し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題生成物（３３０ｍｇ、５６．０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 4.05-3.79 (m, 6H) , 3.49 (s, 3H), 3.29-2.87 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.36 (m, 3H), 2.20-2.13 (m, 3H)。 
【０７４１】
生成物をキラルＨＰＬＣにより分割し、異性体１（１ｍｇ、０．３％）、異性体４（２９ｍｇ、９％）および異性体２と３の混合物（１００ｍｇ、３０％）を得た。
【０７４２】
キラル分割：
方法：カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒｑａｌ  Ｓ−ＡＤ、カラムサイズ：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；相：超臨界ＣＯ２／ＩＰＡ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝７０／３０／０．３；流速：１２ｍｌ／分；波長：２１４ｎｍ。
【０７４３】
ピーク１（Ｅ１４５）：単一の未知の異性体１
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ、カラムサイズ：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；相：Ｈｅｘ／ＩＰＡ／ＤＥＡ＝７０／３０／０．３；流速：１２ｍｌ／分；波長：２１４ｎｍ］：Ｒｔ＝７．３０７分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.03-3.70 (m, 4H) , 3.22-2.81 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.59-2.49 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.26-2.11 (m, 3H), 1.94 (s, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．８５３分、ＭＳ理論値：４６３、ＭＳ実測値：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
ピーク４（Ｅ１４８）：単一の未知の異性体４
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ、カラムサイズ：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；相：Ｈｅｘ／ＩＰＡ／ＤＥＡ＝７０／３０／０．３；流速：１２ｍｌ／分；波長：２１４ｎｍ］：Ｒｔ＝１１．０５５分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.02-3.70 (m, 4H) , 3.22-3.19 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 4H), 2.88-2.81(m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 5H), 1.97-1.83 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．８７６分、ＭＳ理論値：４６３、ＭＳ実測値：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
異性体２と異性体３の混合物（１００ｍｇ）をさらにキラルＨＰＬＣにより分割し、キラル的に純粋な異性体２（３０ｍｇ、３０％）および異性体３（１ｍｇ、１％）を得た。
【０７４６】
キラル分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ、カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝８０／２０／０．３；流速：１４ｍｌ／分；波長：２１４ｎｍ。
【０７４７】
ピーク２（Ｅ１４６）：単一の未知の異性体２
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ、カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝８０／２０／０．３；流速：１４ｍｌ／分；波長：２１４ｎｍ］：Ｒｔ＝２０．２５３分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.02-3.70 (m, 4H) , 3.22-3.19 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 4H), 2.88-2.81(m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 5H), 1.97-1.83 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．４９４分、ＭＳ理論値：４６３、ＭＳ実測値：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
ピーク３（Ｅ１４７）：単一の未知の異性体３
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ、カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝８０／２０／０．３；流速：１４ｍｌ／分；波長：２１４ｎｍ］：Ｒｔ＝１６．５３５分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.03-3.70 (m, 4H) , 3.22-2.81 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.59-2.49 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.26-2.11 (m, 3H), 1.94 (s, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．６１２分、ＭＳ理論値：４６３、ＭＳ実測値：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
実施例１４９および１５０
（（２Ｓ）−４−（６−（６−（１−（４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝５．７６１分；単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝６．００８分）
【化１３９】
2020505399.tif 000140
【０７５０】
標題化合物を、９０℃、２時間、Ｎ２下で、トルエン中６−（１−（４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１４３）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４およびＤＭＥＤＡの混合物から出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。合成経路および生物学的データによれば、この生成物はシス配置であった。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．３６分；ＭＳ理論値：５１０．２８、ＭＳ実測値：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０７５２】
ピーク１（Ｅ１４９）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝５．７６１分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.30〜5.14 (m, 1H), 4.33〜3.93 (m, 6H), 3.78〜3.65 (m, 5H), 3.36〜3.32 (m, 1H), 3.11〜3.08 (m, 2H), 2.98〜2.87 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.35〜2.29 (m, 2H), 2.00〜1.80 (m, 5H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ 176.32 (s, 1F)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ理論値：５１０．２８、ＭＳ実測値：５１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝５．７６１分、ｅｅ９９．５３％；
【０７５３】
ピーク２（Ｅ１５０）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝６．００８分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.24〜5.08 (m, 1H), 4.23〜3.83 (m, 6H), 3.74〜3.58 (m, 5H), 3.29〜3.25 (m, 1H), 3.13〜3.04 (m, 2H), 2.89〜2.76 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28〜2.22 (m, 2H), 1.94〜1.75 (m, 5H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ 176.32 (s, 1F)。 
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ理論値：５１０．２８、ＭＳ実測値：５１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；注入量：２μｌ；移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃］：Ｒｔ＝６．００８分、ｅｅ：９９．０９％；
【０７５４】
実施例１５１、１５２、１３０および１５４
４−（４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（単一の未知の異性体１、単一の未知の異性体２、単一の未知の異性体３および単一の未知の異性体４）
【化１４０】
2020505399.tif 000141
【０７５５】
標題化合物を、８０℃、３時間、Ｎ２下で、トルエンおよびＴＨＦ中４−（４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラｈ−ｙｄｒｏフラン−３−オール（Ｄ１４１）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３）、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の懸濁液およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンから出発し、Ｅ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ理論値：５０８．３、ＭＳ実測値：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５６】
キラル分割：
ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、温度：３５℃
【０７５７】
ピーク１（Ｅ１５１）：単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝３．３８０分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.49〜4.45 (m, 1H), 4.33〜4.27 (m, 2H), 4.17〜4.13 (m, 1H), 4.08〜3.99 (m, 2H), 3.79〜3.66 (m, 6H), 3.38〜3.33 (m, 1H), 3.15〜3.07(m, 1H), 2.98〜2.83 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.37〜2.28 (m, 2H), 1.96〜1.88 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２４分；ＭＳ理論値：５０８．３、ＭＳ実測値：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、温度：３５℃］：Ｒｔ＝３．３８０分、ｅｅ：９８．４４％
【０７５８】
ピーク２（Ｅ１５２）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝４．１２３分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.49〜4.45 (m, 1H), 4.32〜4.28 (m, 2H), 4.18〜4.14 (m, 1H), 4.08〜4.00 (m, 2H), 3.79〜3.67 (m, 6H), 3.37〜3.34 (m, 1H), 3.15〜3.08 (m, 1H), 2.98〜2.83 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.36〜2.28 (m, 2H), 1.96〜1.86 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２２分；ＭＳ理論値：５０８．３、ＭＳ実測値：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、温度：３５℃］：Ｒｔ＝４．１２３分、ｅｅ：９７．３２％
【０７５９】
ピーク３（Ｅ１５３）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝４．８８１分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.33〜4.26 (m, 3H), 4.09〜3.96 (m, 4H), 3.83〜3.66 (m, 5H), 3.27〜3.24 (m, 1H), 3.15〜3.07 (m, 1H), 2.98〜2.83 (m, 4H), 2.64 (s, 3H),  2.51〜2.46 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37〜2.30 (m, 1H), 1.94〜1.86 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２１分；ＭＳ理論値：５０８．３、ＭＳ実測値：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、温度：３５℃］：Ｒｔ＝４．８８１分、ｅｅ：９９．３８％
【０７６０】
ピーク４（Ｅ１５４）：単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝６．７１２分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.66〜4.62 (m, 1H), 4.32〜4.29 (m, 2H), 4.21〜4.16 (m, 2H), 4.08〜4.01 (m, 3H), 3.98〜3.94 (m, 1H), 3.80〜3.68 (m, 5H), 3.45〜3.41 (m, 1H), 3.15〜2.92 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.47〜2.36 (m, 2H), 2.17〜2.11 (m, 2H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２０分；ＭＳ理論値：５０８．３、ＭＳ実測値：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、温度：３５ｏＣ］：Ｒｔ＝６．７１２分、ｅｅ：９８．６６％
【０７６１】
実施例１５５
（（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化１４１】
2020505399.tif 000142
【０７６２】
標題化合物を、１００℃で４時間、トルエン中、−メチル−６−（１−（４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１４９）および（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３）の懸濁液、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２ＯおよびＤＭＥＤＡから出発しＥ１およびＥ２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．３８分；ＭＳ理論値：５０６．３、ＭＳ実測値：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.37〜4.29 (m, 3H), 4.09〜4.07 (m, 3H), 3.90〜3.87 (m, 1H), 3.78〜3.70 (m, 7H), 3.22〜3.17 (m, 3H), 3.07〜3.02 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.70〜2.62 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.12〜2.09 (m, 2H), 1.37〜1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７６３】
実施例１５６
（２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化１４２】
2020505399.tif 000143
【０７６４】
ＭｅＣＮ（７．００ｍＬ）中、（２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ１５７、３５０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で４０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、生成物（１１５ｍｇ、２８．０％）を黄色固体として得た。生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（Ｋｉｎｅｔｅ  ＥＶＯ  Ｃ１８  ＳＮ  Ｈ１６−１０００２４  ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、水ｓ−２  Ｋｉｎｅｔｅ  ＥＶＯ  Ｃ１８、５μｍ、２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ勾配：Ｂ％（２０−８０％）、Ａ（水中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ（ＭｅＣＮ）、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速１５ｍｌ／分、１２分−ＧＴ  ７．５分）により精製し、標題生成物（６０．０ｍｇ、１５．０％）を黄色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ8.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.95-3.71 (m, 7H), 3.63-3.50 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.25-3.24 (m, 1H), 3.08-3.07 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）、Ａ（水中０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．４５３分、ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６５】
Ａ．アッセイおよびデータ
上述のように、本発明の化合物はＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤であり、ＬＲＲＫ２により媒介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物の生物学的活性および／または特性は、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤としての候補化合物の活性を決定するためのアッセイを含む任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
【０７６６】
１．アッセイ
ａ．全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイ
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）阻害に関するこのアッセイは、ハイスループットＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析アッセイを用いたペプチド「ＬＲＲＫｔｉｄｅ」（ＬＲＲＫｔｉｄｅ：ＲＬＧＲＤＫＹＫＴ＊ＬＲＱＩＲＱ  “＊”はリン酸化の部位を意味する）およびリン酸化「ＬＲＲＫｔｉｄｅ」の直接的測定に基づく。阻害剤は、ＬＲＲＫｔｉｄｅのホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅへの変換を低減する化合物である。
【０７６７】
ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミドの調製
ＰＣＲクローニングに使用したプライマー：
ｐＨＴＢＶ−Ｆ：配列番号１
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ１：配列番号２
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ１：配列番号３
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ２：配列番号４
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ２：配列番号５
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ３：配列番号６
ｐＨＴＢＶ−Ｒ：配列番号７
ｐＨＴＢＶ１−Ｎ−Ｆｌａｇ−ｈｕ  ＬＲＲＫ２は、上記のプライマーを用い、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）＿ヒト＿ＬＲＲＫ２（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿９４０９８０．３）からＮ末端Ｆｌａｇタグを有する全長ＬＲＲＫ２配列を増幅するＰＣＲにより作製し、ｐＨＴＢＶ１ｍｃｓ３ベクターのＢａｍＨＩ部位とＫｐｎＩ部位の間にクローニングした。
【０７６８】
Ｇ２０１９全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２コード配列は、配列番号８である。
【０７６９】
ヒトＧ２０１９全長Ｎ末端ｆｌａｇタグを有するＬＲＲＫ２タンパク質の翻訳されたアミノ酸配列は、配列番号９である。
【０７７０】
昆虫細胞の培養
Ｓｆ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールスバッド、ＣＡ）を２７℃、５００ｍｌ振盪フラスコ（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、ＳＦ９００  ＩＩ  ＳＦＭで維持した。これらの細胞は指数関数的増殖相で維持し、週に２回継代培養した。より大容量とするためには、細胞を２リットルの振盪フラスコ（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）にて、２７℃のインキュベーター振盪機にて１２０ｒｐｍで振盪しながら増殖させた。
【０７７１】
ＢａｃＭａｍウイルスの作製
組換えＢａｃＭａｍウイルスを作製するために、ＤＨ１０Ｂａｃコンピテント細胞（１０３６１−０１２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を遺伝子型が通常のヒトＬＲＲＫ２  ＢａｃＭａｍプラスミドで形質転換させて組換えバキュロウイルスＤＮＡを作製した。Ｓｆ９昆虫細胞を組換えバキュロウイルスＤＮＡとセルフェクチン（１０３６２−１００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の混合物で同時トランスフェクトした。２７℃で４時間のインキュベーション後に、トランスフェクション培地を、５％ＨＩ  ＦＢＳ（１０１００１４７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＳｆ−９００  ＩＩＩ  ＳＦＭ培地に置き換えた。細胞をさらに４日間インキュベートした。バキュロウイルス（Ｐ０ウイルス原株）を含有する感染細胞培養培地を回収し、さらに２００ｍｌのＳｆ９細胞に２００〜３００ｕｌのＰ０を感染させることにより増幅した。
【０７７２】
ＢａｃＰＡＫＲａｐｉｄ力価によるＢａｃＭａｍウイルス力価の定量
プラーク形成単位（ｐｆｕ）／ｍｌとして測定されるウイルス力価は、ＢａｃＰＡＫ  Ｐａｐｉｄ力価キット（６３１４０６、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を製造のプロトコールに従って用いて決定した。９６ウェルプレートに３×１０５細胞／ウェルで播種したＳｆ９細胞を、ウイルス原株の希釈系とともに２７℃で１時間インキュベートし、各ウェルに５０μｌメチルセルロースのオーバーレイを加えた後に４３〜４７時間インキュベーションを行った。次に、これらの細胞を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で固定した。これらの細胞を希釈正常ヤギ血清でブロッキングした後、それらの細胞にマウス抗ｇｐ６４抗体を加えた。３０分のインキュベーション後に、細胞を０．２％トリトン−Ｘ１００（ＰＢＳＴ）含有リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、さらに３０分間、ヤギ抗マウス抗体／ＨＲＰコンジュゲートとともにインキュベートした。その後、単一の感染細胞および感染細胞巣を暗青色により検出する青色ペルオキシダーゼ基質とのインキュベーションを行った。
【０７７３】
タンパク質発現および精製
ａ）Ｆｌａｇタグを有する全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２の発現
ＨＥＫ２９３  ６Ｅ細胞を、３７℃のインキュベーターにて、１１０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上、５％ＣＯ２加湿雰囲気でインキュベートした。形質導入当日に細胞生存率は９８％より高く、細胞密度は１×１０６〜１．５×１０６細胞／ｍｌの範囲であった。
【０７７４】
ＨＥＫ２９３  ６Ｅ細胞を１，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次いで、これらの細胞を０．１％Ｆ−６８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：２４０４０−０３２）を含むが抗生物質（Ｇ４１８）は含まない新鮮なＦｒｅｅｓｔｙｌｅ  ２９３発現培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：１２３３８）に１×１０６細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。
【０７７５】
Ｆｌａｇ−ｈｕ  ＬＲＲＫ２（遺伝子型的に正常な）遺伝子を有するＢａｃＭａｍウイルスを４０，０００ｇで２時間遠心分離し、次いで、新鮮なＦｒｅｅｓｔｙｌｅ  ２９３発現培地に再懸濁させた。再懸濁させたウイルスをＭＯＩ  １０で細胞に加えた。これらにての細胞を３７℃のインキュベーターにて１１０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上、空気中５％ＣＯ２の加湿雰囲気でインキュベートした。培養物を形質導入後およそ４８時間で、４，０００ｒｐｍで２０分間の遠心分離により採取し、精製のためにペレットを冷凍した。
【０７７６】
ａ）Ｆｌａｇタグを有する全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２の精製
細胞ペレットを（２０ｍＬ／リットル細胞培養物）の溶解バッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７．５  ４℃、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、直前に２ｍＭ  ＤＴＴを添加）に、供給者により示唆されている推奨濃度のプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ：０４６９３１３２００１）およびベンゾナーゼ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ：７０７４６−３ＣＮ）とともに再懸濁させた。懸濁細胞を氷上で３０分間（２秒オン／４秒オフ、振幅２０％）の音波処理により溶解させ、４℃にて１０，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。上清を抗Ｆｌａｇ磁性ビーズ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：Ｍ８８２３）の細胞培養物１ｍＬ／リットルとともに４℃で３時間インキュベートした後、それらのビーズを５ｍＬ（カラム容量）の結合バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠  ４Ｃ、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、直前に２ｍＭ  ＤＴＴを添加）により３回洗浄した。Ｆｌａｇタグを有するＬＲＲＫ２タンパク質を溶出バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠  ４Ｃ、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、直前に２ｍＭ  ＤＴＴを添加、２５０ｕｇ／ｍｌ  Ｆｌａｇペプチド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：Ｆ３２９０））により４℃で２時間溶出した。ＦｌａｇペプチドをＺｅｂａ  Ｓｐｉｎ脱塩カラム７Ｋ  ＭＷＣＯ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ：８９８９３）により除去し、溶出されたＬＲＲＫ２タンパク質のバッファーを、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｕｎｉｔｓ（１００ｋＤ）（Ｍｅｒｃｋ：ＵＦＣ９１００９６）を用いて保存バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠４Ｃ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２％トリトンＸ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴおよび５０％グリセロール）に交換した。ＬＲＲＫ２タンパク質を含有する画分をプールし、アリコートに分け、−８０℃で保存した。タンパク質濃度をブラッドフォードタンパク質アッセイにより決定し、タンパク質純度をＮｕＰＡＧ  Ｎｏｖｅｘ  ４−１２％ビス−トリスタンパク質ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：ＮＰ０３２２ＢＯＸ）により分析した。
【０７７７】
アッセイプロトコール
１）１０ｍＭの試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させ、１対４の連続希釈を行った。次に、この希釈系１００ｎＬを、第６列と第１８列を除く３８４ウェルｖ底ポリプロピレンプレートに加えた。対照ウェルとしての第６列と第１８列には１００ｎＬのＤＭＳＯを加えた。アッセイ希釈により試験化合物の最高最終アッセイ濃度は１００μＭとなった。
【０７７８】
２）プレストップアッセイ対照として用いるために、実験室級の水中１％ギ酸５０μｌを第１８列に、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加えた。
【０７７９】
３）アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール、０．００２５％トリトンＸ−１００および１ｍＭ  ＤＴＴ）中、５０ｎＭの精製組換え全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２を含有する「酵素溶液」５μＬを総てのウェルに、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加え、最終アッセイ濃度を２５ｎＭ  ＬＲＲＫ２酵素とした。これにより第６列（酵素およびＤＭＳＯ）は０％阻害となり、第１８列は１００％阻害（プレストップ対照）となった。その後、試験プレートを室温で３０分間インキュベートした。
【０７８０】
４）５０ｕＭ  ＬＲＲＫｔｉｄｅペプチド基質および４ｍＭ  ＡＴＰを含有する「基質溶液」５μＬをプレートの総てのウェルに、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加え、最終アッセイ濃度を２５ｕＭ  ＬＲＲＫｔｉｄｅおよび２ｍＭ  ＡＴＰとした。次に、試験プレートを室温で１時間インキュベートした（インキュベーションは、酵素バッチの違いによる反応の速度および直線性によって異なり得る）。
【０７８１】
５）実験室級の水中１％ギ酸５０μｌを総てのウェル（第１８列を除く）に加えて反応物を急冷し、プレートを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に、試験プレートを、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００三連四重極質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット固相抽出システムにて、以下の設定で分析した。
【０７８２】
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ設定：
・Ｓｉｐ高(Sip Height)＝２ｍｍ、吸引＝５００ｍｓ、ロード時間＝３０００ｍｓ、溶出時間＝３０００ｍｓ、再平衡化(Requilibration)＝５００ｍｓ。
・流速：ポンプ１＝１．５ｍＬ／分、ポンプ２  １．２５ｍＬ／分  ポンプ３＝０．８ｍＬ／分
質量分析計設定
・ＬＲＲＫｔｉｄｅ検出設定：Ｑ１質量６４４．８Ｄａ、Ｑ３質量６３８．８、デクラスタリング電位７６ボルト、衝突エネルギー３７ボルト、ＣＸＰ  ３４ボルト。
・ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ検出設定：Ｑ１質量６７１．４Ｄａ、Ｑ３質量６３８．８、デクラスタリング電位７６ボルト、衝突エネルギー３７ボルト、ＣＸＰ  ３４ボルト
・Ｃ４カートリッジを使用し、ランニングバッファーは：Ａ（水性）水中０．１％ギ酸Ｂ（有機）０．１％ギ酸、８０％アセトニトリル、２０％水であった。
・衝突ガス：１２、カーテンガス：２５、イオン源ガス（１）：６０、イオン源ガス（２）：６０、イオンスプレー電圧：５５００、温度：６００、インターフェースヒーター(Interfaec Heater)：オン。
・分解能Ｑ１：低、分解能Ｑ３：低。
【０７８３】
６）データはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエア（ＩＤＢＳ）を用いて解析した。ＬＲＲＫｔｉｄｅからホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅへの変換率％は、下式を用いて計算した。
％変換率＝（ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ生成物ピーク面積／（ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ生成物ピーク面積＋ＬＲＲＫｔｉｄｅ基質ピーク面積））＊１００
【０７８４】
ｂ．組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
細胞においてＬＲＲＫ２キナーゼ活性に対する化合物の活性を決定するために、観察されたＬＲＲＫ２  Ｓｅｒ  ９３５リン酸化のＬＲＲＫ２キナーゼ依存性調節(Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413)を用い、組換え全長ＬＲＲＫ２タンパク質を過剰発現するように操作されたヒト神経芽腫細胞株ＳＨ−ＳＹ５ＹにおけるＬＲＲＫ２  Ｓｅｒ９３５リン酸化の、定量的な３８４ウェルプレートに基づくイムノアッセイを開発した。
【０７８５】
全長組換えＬＲＲＫ２を発現するＢａｃＭａｍウイルスはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、３％ウシ胎仔血清を添加したＳｆ−９００  ＩＩＩ  ＳＦＭ培地にて、４〜５日間、ＭＯＩ０．３でＳＦ−９細胞に接種することにより増幅した。次に、感染細胞培養物を２０００ｇで２０分間遠心分離し、ウイルス上清力価を抗ｇｐ６４プラークアッセイにより決定し、４℃で保存した。
【０７８６】
アフィニティー精製した抗ホスホＬＲＲＫ２  Ｓｅｒ９３５ヒツジポリクローナル抗体(Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413)を標準的な方法（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によりビオチン化した。抗ＬＲＲＫ２ウサギポリクローナル抗体は、Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから購入した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎタンパク質Ａ  ＩｇＧキット（アクセプタービーズおよびドナービーズを含む）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。
【０７８７】
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％透析ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で増殖させ、３７℃にて、０．５％トリプシン−ＥＤＴＡで５分間処理した後、４分間１０００ｒｐｍで遠心分離することにより回収した。細胞ペレットをＯｐｔｉ−ＭＥＭ血清低減培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に２００，０００細胞／ｍｌで再懸濁させ、ＢａｃＭａｍ  ＬＲＲＫ２ウイルスとＭＯＩ＝５０で混合した。５０μｌの細胞溶液を３８４ウェルプレートの各ウェルに分注し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０７８８】
試験化合物の希釈系をＯｐｔｉ−ＭＥＭ血清低減培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で調製し、最高最終アッセイ濃度が１０μＭとなるように５．６μｌを化合物プレートから細胞アッセイプレートに移した。対照としての特定のウェルにはＤＭＳＯを用いた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベートした。次に、培地を除去し、２０μｌの細胞溶解バッファー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を添加して４℃で２０分間インキュベートすることにより細胞を溶解させた。次に、１０μｌの抗体／アクセプタービーズ混合物［ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出バッファー（２５ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）、０．５％トリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍｌデキストラン５００および０．１％ＢＳＡ）中、（１／１０００ビオチン化−ｐＳ９３５  ＬＲＲＫ２抗体、１／１０００総ＬＲＲＫ２抗体、１／１００アクセプタービーズ］を各ウェルに加え、プレートを暗所、周囲温度で２時間インキュベートした。１０μｌのドナービーズ溶液（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出バッファー中、１／３３．３ドナービーズ）を各ウェルに加えた。暗所、周囲温度でさらに２時間インキュベートした後、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーにて、励起６８０ｎｍを用い、発光５２０〜６２０ｎｍで読み取った。用量反応曲線データは、シグモイド用量反応モデルに基づいた。
【０７８９】
ｃ．ＦＡＳＳＩＦ溶解度アッセイ
化合物溶解度は、ｐＨ６．５の絶食状態の人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）で評価した。特定の量の試験化合物を特定の容量のＦａＳＳＩＦに加え、約１ｍｇ／ｍｌの懸濁液を調製した。この懸濁液を水浴シェーカーにて３７℃で２４時間インキュベートした。４時間および２４時間で懸濁液を１４Ｋ  ｒｐｍで１５分間遠心分離した。１００μｌの上清を抜き取り、同容量の５０％アセトニトリル水溶液で希釈し、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）で分析した。ＦａＳＳＩＦ溶解度は試験化合物のピーク面積に基づいて計算した。
【０７９０】
ＦａＳＳＩＦ（１７０ｍｌ）の調製  １００ｍｇのレシチンおよび２７４ｍｇ（無水当量）のＮａＴａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅを約１５０ｍｌのｐＨ６．５バッファー中に溶解させた。溶液をｐＨ６．５のバッファーで１７０ｍｌの容量とした。
【０７９１】
ｐＨ６．５バッファー溶液（１Ｌ）の調製  ４．０８３ｇのＫＨ２ＰＯ４および７．４５６ｇ  ＫＣｌを８００ｍｌの水に溶解させた後、１００ｍｌの０．１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。この溶液を水で１Ｌの容量とした。このバッファー溶液のｐＨ値を測定し、６．５０±０．１に調整した。
【０７９２】
ＵＰＬＣ較正および溶解度計算のための標準溶液  ２μＭ、２０μＭおよび２００μＭ  ＤＭＳＯ（水中５０％ＡＣＮ）溶液。
【０７９３】
ＵＰＬＣ法およびパラメーター
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ／Ｂ：ＣＡＮ中０．１％ＴＦＡ
勾配：０分（Ａ９５％／Ｂ５％）、２分（Ａ５％／Ｂ９５％）、２．５分（Ａ５％／Ｂ９５％）、２．６分（Ａ９５％／Ｂ５％）、３分（Ａ９５％／Ｂ５％）
流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；注入容量：１．０μＬ；ＵＶ検出：２８０ｎｍ
【０７９４】
ｄ．ＣＬＮＤ溶解度アッセイ
化合物の動力学的溶解度は、公知のプロトコール（例えば、Bhattachar S. N.; Wesley J. A.; Seadeek C., Evaluation of the Chemiluminescent Nitrogen Detector for Solubility Determinations to Support Drug Discovery, J. Pharm. Biomed. Anal. 2006 (41):152-157; Kestranek A, Chervenek A, Logenberger J, Placko S. Chemiluminescent Nitrogen Detection (CLND) to Measure Kinetic Aqueous Solubility, Curr Protoc Chem Biol., 2013, 5(4):269-80参照）に基づき、ＣＬＮＤ（化学発光窒素検出）溶解度アッセイによって評価することができる。一般に、試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存溶液５μｌをｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水で１００μｌに希釈し、室温で１時間平衡し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＰＣＦフィルタープレート（ＭＳＳＬ  ＢＰＣ）で濾過した。濾液を、適宜較正したフローインジェクション化学発光窒素検出により定量する。
【０７９５】
２．アッセイデータ
実施例Ｅ１−Ｅ６７、Ｅ７４−Ｅ７７、Ｅ９４、Ｅ９５、Ｅ１００、Ｅ１１０、Ｅ１２７、Ｅ１２９、Ｅ１３６、Ｅ１４９、Ｅ９９、Ｅ１４１、Ｅ１０２、Ｅ１４３、Ｅ１５５、Ｅ１３２、Ｅ１４０、Ｅ１５６、Ｅ１０６、Ｅ１１３、Ｅ１２８、Ｅ１３７、Ｅ１４２、Ｅ１３１、Ｅ１４４、Ｅ１３３、Ｅ１３９、Ｅ１１４、Ｅ１４５、Ｅ１４７およびＥ１４８の化合物を組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで試験し、≧６のｐＩＣ５０を示した。
【０７９６】
実施例Ｅ１、Ｅ４−Ｅ９、Ｅ１１、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１７、Ｅ１９、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３４、Ｅ４４、Ｅ４７−Ｅ５０、Ｅ５３−Ｅ５５、Ｅ６０、Ｅ６３、Ｅ６４、Ｅ７４−Ｅ７６、Ｅ１２６、Ｅ１０３、Ｅ１１９、Ｅ１２４、Ｅ９７、Ｅ９８、Ｅ１３０、Ｅ１０４、Ｅ１１６、Ｅ１５０、Ｅ１５３、Ｅ１０５、Ｅ１０７、Ｅ１３８、Ｅ１５２、Ｅ９６、Ｅ１０１、Ｅ１３４、Ｅ１３５およびＥ１５１の化合物を組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで試験し、≧７のｐＩＣ５０を示した。
【０７９７】
実施例Ｅ５、Ｅ２９、Ｅ５３、Ｅ５５、Ｅ１１７、Ｅ１２１、Ｅ１２０、Ｅ１１８、Ｅ１２３、Ｅ１１５、Ｅ１２２およびＥ１２５の化合物を組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで試験し、≧８のｐＩＣ５０を示した。
【０７９８】
実施例５は、組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで８．３のｐＩＣ５０を示した。加えて、実施例Ｅ１、Ｅ４、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ９６、Ｅ１３８は、それぞれ６．９、７．０、７．０、６．７、６．８、７．０および７．２のｐＩＣ５０を示した。
【０７９９】
実施例Ｅ１〜Ｅ６、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１６、Ｅ３０、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３９−Ｅ４６、Ｅ１１７、Ｅ１２５、Ｅ１５０、Ｅ１１３、Ｅ１２８、Ｅ１４２、Ｅ１３３、Ｅ１３９、Ｅ１１１およびＥ１４６の化合物を全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイで試験し、≧６．０のｐＩＣ５０を示した。
【０８００】
実施例Ｅ１２１、Ｅ１２３、Ｅ１２２、Ｅ１２６、Ｅ１０３、Ｅ１１９、Ｅ１２４、Ｅ１３０、Ｅ１０４、Ｅ１１６、Ｅ１５３、Ｅ１０５、Ｅ１０７、Ｅ１３８、Ｅ１０１、Ｅ１３４、Ｅ１３５、Ｅ９４、Ｅ９５、Ｅ１２７、Ｅ１２９、Ｅ１３６、Ｅ１４９、Ｅ１４１、Ｅ１０２、Ｅ１５５、Ｅ１４０、Ｅ１５６、Ｅ１０６およびＥ１３７の化合物を全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイで試験し、≧７．０のｐＩＣ５０を示した。
【０８０１】
実施例Ｅ１２０、Ｅ１１８およびＥ１１５の化合物を全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイで試験し、８．０≧のｐＩＣ５０を示した。
【０８０２】
実施例Ｅ１、Ｅ４、Ｅ３４、Ｅ９５およびＥ１３８の化合物を全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイで試験し、それぞれ７．１、７．６、７．２、７．４および７．６のｐＩＣ５０を示した。
【０８０３】
本発明の特定の化合物をＦａＳＳＩＦ溶解度アッセイおよび／またはＣＬＩＮＤ溶解度アッセイで試験した。供試化合物は、ＷＯ２０１７／０１２５７６に開示されている化合物と比較した場合に、予想されない溶解度の上昇傾向を示した。溶解度の上昇は、本発明のいくつかの化合物に関して少なくとも１つの溶解度アッセイで特に顕著であった。例としては、本発明の実施例Ｅ１、Ｅ４、Ｅ１０３、Ｅ１３５、Ｅ１３６およびＥ１３７ＦａＳＳＩＦ（２４時間）溶解度は、ＷＯ２０１７／０１２５７６のそれぞれ実施例Ｅ１８３、Ｅ１８２、Ｅ１７７、Ｅ２６７、Ｅ２６８およびＥ２６９の約２．５〜１５倍であった。本発明の実施例Ｅ４、Ｅ１０２、Ｅ１２１、Ｅ１３４、Ｅ１３５およびＥ１３６のＣＬＩＮＤ溶解度は、ＷＯ２０１７／０１２５７６のぞれぞれ実施例Ｅ１８２、Ｅ１７６、Ｅ１７１、Ｅ２６６、Ｅ２６７およびＥ２６８の約３〜１６倍であった。
【０８０４】
３．配列表
ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ｐＨＴＢＶ−ＦのＰＣＲクローニングに使用した配列番号１のプライマー
【化１４３】
2020505399.tif 000144
【０８０５】
配列番号２  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ１のＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化１４４】
2020505399.tif 000145
【０８０６】
配列番号３  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ１のＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化１４５】
2020505399.tif 000146
【０８０７】
配列番号４  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ２のＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化１４６】
2020505399.tif 000147
【０８０８】
配列番号５  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ２のＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化１４７】
2020505399.tif 000148
【０８０９】
配列番号６  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ３のＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化１４８】
2020505399.tif 000149
【０８１０】
配列番号７  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ｐＨＴＢＶ−ＲのＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化１４９】
2020505399.tif 000150
【０８１１】
配列番号８  Ｇ２０１９全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２コード配列
【化１５０】
2020505399.tif 000151
2020505399.tif 000152
2020505399.tif 000153
【０８１２】
配列番号９  ヒトＧ２０１９全長ＬＲＲＫ２  ｆｌａｇタグを有するタンパク質の翻訳タンパク質配列
【化１５１】
2020505399.tif 000154
【０８１３】
配列番号１０：‘ＬＲＲＫｔｉｄｅ’ペプチド
【化１５２】
2020505399.tif 000155
【配列表】
2020505399000001.app
【国際調査報告】
2020505399.tif 000162
2020505399.tif 000163
2020505399.tif 000164