(57)【要約】  本発明は、（ｉ）アビバクタム又はその塩、及び溶媒を含み、混合物の重量に基づいて２重量％未満の含水量を有する混合物を用意するステップ；（ｉｉ）（ｉ）で用意した混合物の温度を少なくとも５５℃に上昇させ、正圧を与えるステップを含み、（ｉ）で用意したアビバクタムの形態がアビバクタムナトリウムではない場合、ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）の混合物にナトリウム源を添加して、多形Ｃのアビバクタムナトリウムを得る、多形Ｃのアビバクタムナトリウムの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含む粉末Ｘ線回折図を有する多形Ｃのアビバクタムナトリウムの製造方法であって、
（ｉ）アビバクタム又はその塩、及び溶媒を含み、混合物の重量に基づいて２重量％未満の含水量を有する混合物を用意するステップ、
（ｉｉ）（ｉ）で用意した前記混合物の温度を少なくとも５５℃に上昇させ、ステップ（ｉ）に比して圧力を増加させるステップ
を含み、
（ｉ）で用意したアビバクタムの形態がアビバクタムナトリウムではない場合、ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）の前記混合物にナトリウム源を添加し、
これにより多形Ｃのアビバクタムナトリウムを得る、方法。
【請求項２】
（ｉ）の前記混合物が、該混合物の重量に基づいて１．５重量％未満、好ましくは１．３重量％未満、より好ましくは０．７重量％未満、最も好ましくは０．６重量％未満の含水量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、各々少なくとも４個の炭素原子を有するアルキル鎖を有する、アルコール、エステル、エーテル、ケトン、カーボネート、及びその混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、Ｃ４−Ｃ６アルコール、Ｃ４−Ｃ６エステル、Ｃ４−Ｃ６環状エーテル、直鎖状又は環状ケトン、カーボネート、及びその混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、イソブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソブチル、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びジエチルカーボネートからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
（ｉｉ）において前記圧力を、少なくとも５ｍｂａｒ、好ましくは少なくとも８ｍｂａｒ、より好ましくは少なくとも１０ｍｂａｒ、更により好ましくは少なくとも１５ｍｂａｒ、更により好ましくは少なくとも２０ｍｂａｒ上昇させる、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
（ｉｉ）において前記温度を、少なくとも５９℃、好ましくは少なくとも６３℃、より好ましくは少なくとも６６℃、更により好ましくは少なくとも７０℃、最も好ましくは少なくとも７３℃に上昇させる、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
（ｉｉ）において前記温度を、５５℃〜１８０℃、好ましくは５９℃〜１５０℃、より好ましく６３℃〜１４０℃、更により好ましくは６６℃〜１３５℃、更により好ましくは７０℃〜１３０℃、最も好ましくは７３℃〜１２６℃の範囲の温度に上昇させる、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
（ｉ）で用意した前記混合物が、結晶形、非晶形又はその混合物、好ましくは結晶形のアビバクタム又はその塩を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）で用意した前記混合物が、溶媒、及び室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、
（８．５±０．２）°、（１６．４±０．２）°、（１７．１±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有する結晶形“Ａ”、
（１３．０±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１７．２±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有する結晶形“Ｂ”、
（１６．２±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．８±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有する結晶形“Ｄ”、又は
（１３．７±０．２）°、（１５．０±０．２）°及び（１５．４±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有する結晶形“Ｅ”、或いは
その混合物、好ましくは結晶形“Ａ”のアビバクタムナトリウムを含む混合物である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
（ｉ）で用意した前記アビバクタム又はその塩が、アビバクタムの塩であり、
アニオンが、式（Ｘ）
【化１】
2020506969.tif 000013
の化合物であり、
カチオンがＭ＋であり、ここで、Ｍ＋がＮ＋ＲＲ’Ｒ”Ｒ”’であり、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’が各々独立して水素及び１〜６個の炭素原子を有するアルキル基から選択され、好ましくはカチオンＭ＋がテトラブチルアンモニウムである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｉ）が、
結晶形“Ｂ”及び／又は“Ｄ”のアビバクタムナトリウム、及び少なくとも２重量％、好ましくは５重量％を超える含水量を有する溶媒を含む混合物を用意し、
前記混合物をインキュベートし、
その後、前記混合物の含水量を、該混合物の重量に基づいて、０．９重量％未満、好ましくは０．７重量％未満に減少させる、
請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ステップ（ｉ）が、
アビバクタムの遊離酸、及び少なくとも２重量％、好ましくは５重量％を超える含水量を有する溶媒を含む混合物を用意し、
適当なナトリウム源を添加し、
任意に、前記混合物をインキュベートし、
その後、前記混合物の含水量を、該混合物の重量に基づいて、０．９重量％未満、好ましくは０．７重量％未満に減少させる、
請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記ステップ（ｉ）が、
アニオンが式（Ｘ）、
【化２】
2020506969.tif 000014
の化合物であり、
カチオンがＭ＋であり、ここでＭ＋がＮ＋ＲＲ’Ｒ”Ｒ”’であり、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’が各々独立して水素及び１〜６個の炭素原子を有するアルキル基から選択され、好ましくはカチオンＭ＋がテトラブチルアンモニウム
であるアビバクタムの塩、及び少なくとも２重量％、好ましくは５重量％を超える含水量を有する溶媒を含む混合物を用意し、
適当なナトリウム源を添加し、
任意に、前記混合物をインキュベートし、
その後、前記混合物の含水量を、該混合物の重量に基づいて、０．９重量％未満、好ましくは０．７重量％未満に減少させる、
請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記ナトリウム源が、１つ以上のアルカリ性ナトリウム塩、好ましくはナトリウム２−エチルヘキサノエートを含み、より好ましくは前記ナトリウム源がナトリウム２−エチルヘキサノエートの溶液である、
請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アビバクタムナトリウムの結晶形Ｃの製造方法に関する。本発明は、そのような方法により製造したアビバクタムナトリウムの結晶形Ｃ、及び前記結晶を１つ以上の抗菌剤と組み合わせて含み、少なくとも１つの抗菌剤がβ−ラクタム系抗生物質である医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＵＰＡＣ名［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩の式（Ｉ）を有するアビバクタムは、それ自体臨床的に適切な用量で抗菌活性を持たないと報告されている非β−ラクタム系β−ラクマターゼ阻害剤である。
【０００３】
【化１】
2020506969.tif 000002
【０００４】
しかしながら、アビバクタムは、β−ラクタム系抗生物質をβ−ラクマターゼ酵素による分解から保護し、したがってβ−ラクタム系抗生物質の抗菌活性を維持する。したがって、アビバクタムは、細菌性感染の治療のためにβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせると有用である。
【０００５】
ＷＯ ２０１１／０４２５６０  Ａ１は、アビバクタムナトリウムの結晶形に関する。例えば、ＷＯ ２０１１／０４２５６０  Ａ１は、無水形態Ｂ及びＤ、及び水和形態Ａ及びＥを開示している。加えて、この明細書（３ページ，６−７行目）によれば、“形態Ｃ”と称される第５形態が形態Ａとの混合物としてのみ観察された。具体的には、ＷＯ ２０１１／０４２５６０  Ａ１は、「形態Ｃは純粋な形で単離されず、１つ以上の他の形態、特に形態Ａとの混合物で得られる」ことを明白に述べている（１２ページ，５−７行目）。しかしながら、この明細書は、そのような混合物をどのように製造するか、又は前記形態Ｃをどのように得るかの教示を与えていない。
【０００６】
更に、ＷＯ ２０１４／１３５９３０  Ａ１は、粉末Ｘ線回折により特徴づけられるアビバクタムナトリウムの結晶形を開示している。６ページに記載されているピークリスト及びこの出願明細書の図１に示されている対応の粉末Ｘ線回折図によれば、この固体はＷＯ  ２０１１／０４２５６０  Ａ１に記載されている少なくとも形態Ｂ及び形態Ｄを含む混合物に帰属し、形態Ｃは存在していない。
【０００７】
ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０６８９２５は、アビバクタムナトリウムの結晶形Ｃ、特に多形的に純粋な又は本質的に多形的に純粋な形態の結晶形Ｃ、及びその製造のための工業的に適用可能な、信頼できるロバストな方法、及びその医薬組成物に関する。この文献は、アビバクタムナトリウムの多形的に純粋な形態Ｃの信頼できる製造及び単離のための最初の開示に相当する。無水形Ｃは多形的に安定であり、すなわち周囲条件下で、及び固体医薬剤形のような医薬組成物の製造において起こる条件下で、他の結晶形態に変換しない。加えて、結晶形Ｃは、湿度に対して物理的に安定であり、温度ストレスに対して非常に安定である。
【０００８】
加えて、ＥＰ  １６１８５９１３．７は、遊離酸の形態のアビバクタム及びその製造方法に関する。アビバクタム遊離酸は、例えばその低い吸湿性、及び湿度及び温度ストレスに対する安定性のため、医薬目的のために非常に有用である。この文献は、更に、アビバクタム遊離酸及びその製造方法がアビバクタムの精製のために有用であることを立証している。
【０００９】
水和形は、温度ストレス下、或いは酸性又は塩基性条件下でしばしば加水分解される傾向にあることは当業者に周知である。水和物は脱水傾向にもある。例えば、水和物は乾燥条件及び／又は高温に曝されると結合水を簡単に放出する。例えば、ＷＯ  ２０１１／０４２５６０  Ａ１は、アビバクタムナトリウム二水和物形態Ｅは水を失い、長い保存中より高い温度で加水分解する傾向にあることを述べている（１７ページ，１−２行目）。この明細書には、形態Ｅは約７０％の相対湿度を超えて特に安定であり（１５ページ，２５行目）、この水和形が湿度の存在下でのみ安定であることを示していることが言及されている。加えて、形態Ｅは約６０℃を超える温度で一水和物形態Ａに脱水すること、更なる温度ストレスで形態Ａは無水形Ｂに脱水することが知見された。このような物理的形態の変換は医薬加工として重要であり、ミリングは通常熱の発生を伴う。よって、医薬目的ではアビバクタムナトリウムの無水形が水和物よりも好ましい。
【００１０】
適切な物性の他に、固体形の製造可能性により、医薬品の製造のための実現可能な候補者であるかどうかが決まる。ＷＯ  ２０１１／０４２５６０  Ａ１（１６ページ，３０−３１行目）によれば、無水形Ｄは非常に小さな結晶としてしか得られず、濾過が難しく且つゆっくりであり、よって形態Ｄを生成することが困難となる。したがって、単離に関する制限のために、形態Ｄを工業的規模で生成することができない。加えて、製造方法のロバスト性及び信頼性が物理的形態の選択のための主要な基準である。ＷＯ  ２０１１／０４２５６０  Ａ１（１７ページ，８−１４行目）は、例えば無水形Ｂを種晶の非存在下で製造することは難しく、非常に狭い水活性でしか得られないことを述べている。明細書に開示されている種晶作成（１６ページ，２２−２６行目）は容易ではなく、まして工業的に適用できないようである。したがって、無水形Ｂの信頼できる工業的製造は非常に困難であると見られる。
【００１１】
医薬目的ではアビバクタムナトリウムの無水形が好ましいので、医薬組成物の製剤化及び保存中にアビバクタムナトリウムの他の物理的形態に変換せず、湿度に対して物理的に安定であり且つ温度ストレスに対して非常に安定である無水形Ｃは医薬品の製造のために特に適格である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０４２５６０号
【特許文献２】国際公開第２０１４／１３９５３０号
【特許文献３】国際出願番号第ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０６８９２５号
【特許文献４】欧州特許出願番号第１６１８５９１３．７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記にてらして、アビバクタムナトリウムの多形的に純粋な結晶形Ｃを製造することができる効率的方法が要望されている。したがって、本発明の１つの目的は、アビバクタムナトリウムの結晶形Ｃを製造するための改善された方法、特に工業的規模で効率的に使用することができる、すなわち費用対効果が高く、大量の有機溶媒及び／又は危険な試薬の使用を伴わない方法を提供することである。
【００１４】
本発明の更なる目的は、使用する出発物質に関して高い寛容性を示すアビバクタムナトリウムの結晶形Ｃを製造するための改善方法、すなわち異なる結晶形のような別の出発物質を使用することができ、アビバクタムナトリウムの結晶形Ｃを常に且つ確実に提供する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
驚くことに、本発明により提供される方法が、上記した要件すべてを満たし、アビバクタムナトリウムの結晶形Ｃを効率的で費用対効果の高い方法で製造し得る産業上利用可能な方法に相当することを知見した。
【００１６】
特に、本発明により提供される方法により、アビバクタムの遊離酸及びその各種塩、例えばそのテトラブチルアンモニウム又はナトリウム塩を含む各種出発物質を使用することができる。
【００１７】
更に、本発明の方法は、多形的に純粋な、又は本質的に多形的に純粋なアビバクタムナトリウムの結晶形Ｃを得るために使用され得る。
【００１８】
よって、本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含む粉末Ｘ線回折図を有する多形Ｃのアビバクタムナトリウムの製造方法であって、
（ｉ）アビバクタム又はその塩、及び溶媒を含み、混合物の重量に基づいて２重量％未満の含水量を有する混合物を用意し、
（ｉｉ）（ｉ）で用意した前記混合物の温度を少なくとも５５℃に上昇させ、正圧を与える
ことを含み、（ｉ）で用意したアビバクタムの形態がアビバクタムナトリウムではない場合、ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）の前記混合物にナトリウム源を添加し、これにより多形Ｃのアビバクタムナトリウムを得る、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の各種態様を、本発明を限定することなく実施形態により更に詳細に以下に説明する。本発明の各態様を１つの実施形態により、又は２つ以上の実施形態を組み合わせることにより説明し得る。
【００２０】
本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含む粉末Ｘ線回折図を有する多形Ｃのアビバクタムナトリウムの製造方法に関し、その方法は、
（ｉ）アビバクタム又はその塩、及び溶媒を含み、混合物の重量に基づいて２重量％未満の含水量を有する混合物を用意し、
（ｉｉ）（ｉ）で用意した前記混合物の温度を少なくとも５５℃に上昇させ、正圧を与えることを含み、
（ｉ）で用意したアビバクタムの形態がアビバクタムナトリウムではない場合、ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）の前記混合物にナトリウム源を添加して、多形Ｃのアビバクタムナトリウムを得る。
【００２１】
この方法の少なくともステップ（ｉｉ）をクローズドシステム中で、例えば規定の反応容積を有する密閉可能な容器中で実施する。好ましい実施形態では、ステップ（ｉｉ）を密閉反応容器中で実施する。本明細書中で使用されている用語「密閉反応容器」は、本発明の一連のステップを実施するのに適した容器を指す。具体的には、密閉反応容器により、反応条件、特にステップ（ｉｉ）における温度及び圧力を厳しくコントロールすることができる。にもかかわらず、密閉反応容器は、例えば所望の正圧を得るためにステップ（ｉｉ）において不活性ガスを添加することにより、及び／又は所要によりナトリウム源を添加することにより、物質をコントロール下で添加又は除去するための追加の入口及び／又は出口を含み得る。物質を添加又は除去するために穴をあけることができる隔膜を用いて反応容器を密閉させてもよい。
【００２２】
（ｉｉ）において混合物の温度を少なくとも５５℃に上昇させ、正圧を与えるときに、（ｉ）において用意した混合物が該混合物の重量に基づいて２重量％未満の含水量を有していることが必須である。好ましくは、（ｉ）において用意した混合物は、該混合物の重量に基づいて１．８重量％未満、より好ましくは１．６重量％未満、より好ましくは１．５重量％未満、より好ましくは１．４重量％未満、より好ましくは１．３重量％未満、より好ましくは１．２重量％未満、より好ましくは１．１重量％未満、より好ましくは１．０重量％未満、より好ましくは０．９重量％、より好ましくは０．８重量％未満、より好ましくは０．７重量％未満、より好ましくは０．６重量％未満、より好ましくは０．５５重量％未満の含水量を有し得る。各種実施形態では、（ｉ）において用意した混合物は、該混合物の重量に基づいて０．０１重量％〜２．０重量％未満、好ましくは０．１重量％〜１．５重量％、より好ましく０．２重量％〜０．９重量％、更により好ましくは０．３重量％〜０．６重量％の範囲の含水量を有し得る。典型的には、混合物を固体形態のアビバクタム又はその塩と溶媒を混合することにより用意する。よって、混合物の含水量は通常、対応する含水量を有する溶媒を選択することにより与えられる。
【００２３】
ステップ（ｉｉ）では、ステップ（ｉ）において用意した混合物に正圧を与えることも必須である。本明細書中で使用されている用語「正圧を与える」は、ステップ（ｉ）において混合物を用意したときの圧力に比して当業界で適当な手段によるステップ（ｉｉ）の圧力の増加に関する。正圧を与えるために幾つかの方法があり、これらは単独で、又は組み合わせて使用され得る。例えば、ステップ（ｉ）において用意した混合物の温度を上昇させた結果としての溶媒の蒸気圧により、例えば温度を溶媒の沸点を超えて上昇させたときに、正圧が与えられ得る。正圧は不活性ガスを用いる加圧によっても与えられ得る。また、所要による密閉反応容器へのナトリウム源の添加は正圧に寄与し得る。正圧は上記した方法の組合せによっても与えられ得る。
【００２４】
よって、好ましい実施形態では、ステップ（ｉｉ）において不活性ガスを添加する。好ましくは、不活性ガスを反応容積に、例えば密閉反応容器に添加する。より好ましい実施形態では、不活性ガスはステップ（ｉｉ）において、例えば密閉反応容器に正圧を与えるのに十分な量である。上に詳記したように、これは密閉反応容器の追加入り口を介してなされ得る。適当な不活性ガス、例えば窒素及び希ガスからなる群から選択される不活性ガスを使用し得る。
【００２５】
通常、ステップ（ｉ）において混合物は任意の圧力、例えば０．１ｂａｒ〜５ｂａｒの範囲の圧力で用意され得る。１つの実施形態では、ステップ（ｉ）において混合物を用意したときの圧力は約１．００ｂａｒの標準大気圧であり得る。しかしながら、他の実施形態では、圧力はより低くても、より高くてもよく、例えば約０．７０、０．８０、０．９０、０．９５、１．００、１．０５、１．１０、１．２０、又は１．３０ｂａｒであり得る。ステップ（ｉｉ）で与えられる正圧に関して、正圧はステップ（ｉ）において混合物を用意したときの圧力に比して正、すなわちより高い。
【００２６】
好ましい実施形態では、（ｉｉ）における正圧は、少なくとも５ｍｂａｒ、好ましくは少なくとも８ｍｂａｒ、より好ましくは少なくとも１０ｍｂａｒ、更により好ましくは少なくとも１５ｍｂａｒ、更により好ましくは少なくとも２０ｍｂａｒの正圧である。（ｉｉ）における正圧は、少なくとも５０ｍｂａｒ、６０ｍｂａｒ、７０ｍｂａｒ、８０ｍｂａｒ、９０ｍｂａｒ、１００ｍｂａｒ、２００ｍｂａｒ、３００ｍｂａｒ、４００ｍｂａｒ、又は５００ｍｂａｒの正圧でもあり得る。
【００２７】
特定の実施形態では、（ｉｉ）における絶対圧は２１０ｂａｒ以下、好ましくは１２ｂａｒ以下、より好ましくは８ｂａｒ以下、更により好ましくは５ｂａｒ以下である。例えば、ステップ（ｉ）において混合物を用意したときの圧力は約１．０１３ｂａｒ、又は０．９５ｂａｒ〜１．０５ｂａｒの範囲であり、ステップ（ｉｉ）における絶対圧は約１．１ｂａｒ、１．５ｂａｒ、２．０ｂａｒ、５ｂａｒ、７．０ｂａｒ、１１．０ｂａｒであり得る。
【００２８】
先の説明から明らかなように、用語「正圧」又は「過圧」は、反応混合物と系の環境の間の圧力差を指さず、ステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）の間の反応混合物の圧力差、すなわちステップ（ｉｉ）における圧力がステップ（ｉ）に比して高いことを指す。換言すると、ステップ（ｉｉ）における混合物の絶対圧をステップ（ｉ）に比して増加させる。説明すると、ステップ（ｉ）における混合物の絶対圧が例えば１．００ｂａｒならば、ステップ（ｉｉ）において正圧又は過圧を与えると、ステップ（ｉｉ）における混合物の絶対圧は１．００ｂａｒを超える値、例えば１．００５ｂａｒ、１．１ｂａｒ、又は２ｂａｒとなる。前記圧力増加は不活性ガスを用いる加圧により達成され得るが、他の適当な手段又はその組合せによっても達成され得る。例えば、前記圧力増加は、ステップ（ｉｉ）における密閉反応容器中の混合物の温度をステップ（ｉ）に比して上昇させることにより達成され得る。このことは、例えば実施例２に例示されている。前記圧力増加は加圧以外の他の手段により、例えばステップ（ｉｉ）における密閉反応容器中の混合物の温度をステップ（ｉ）に比して上昇させることにより達成させるとき、不活性ガスを用いる加圧は任意である。
【００２９】
各種実施形態では、ステップ（ｉｉ）において混合物の圧力をステップ（ｉ）における圧力に比して少なくとも５ｍｂａｒ、好ましくは少なくとも８ｍｂａｒ、より好ましくは少なくとも１０ｍｂａｒ、更により好ましくは少なくとも１５ｍｂａｒ、更により好ましくは少なくとも２０ｍｂａｒ増加させる。他の実施形態では、圧力を少なくとも５０ｍｂａｒ、６０ｍｂａｒ、７０ｍｂａｒ、８０ｍｂａｒ、９０ｍｂａｒ、１００ｍｂａｒ、２００ｍｂａｒ、３００ｍｂａｒ、４００ｍｂａｒ、又は５００ｍｂａｒ増加させ得る。
【００３０】
好ましい実施形態では、溶媒は、各々少なくとも４個の炭素原子のアルキル鎖を有する、アルコール、エステル、エーテル、ケトン、カーボネート、及びその混合物からなる群から選択される。これらの化合物はすべて直鎖状、分枝状又は環状であり得る。例えば、第１級、第２級又は第３級アルコールを使用し得る。上述したように、溶媒は、混合物中に上で特定した含水量を得るためには典型的には２重量％未満、又はそれ以下の含水量を有する。
【００３１】
より好ましい実施形態では、溶媒は、４〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子、より好ましくは４〜６個の炭素原子を有する。
【００３２】
更により好ましい実施形態では、溶媒は、Ｃ４−Ｃ６アルコール、Ｃ４−Ｃ６エステル、Ｃ４−Ｃ６環状エーテル、直鎖状又は環状ケトン、カーボネート、及びその混合物からなる群から選択される。
【００３３】
特に好ましい実施形態では、溶媒は、イソブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソブチル、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルカーボネート、及びその混合物からなる群から選択される。
【００３４】
別の特に好ましい実施形態では、溶媒は、イソブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、１，４−ジオキサン、メチルイソブチルケトン及び酢酸エチルからなる群から選択される。
【００３５】
ステップ（ｉｉ）においてステップ（ｉ）で用意した混合物の温度を少なくとも５５℃に上昇させることが必須である。ステップ（ｉ）における混合物の用意に関して、これは５５℃未満の温度で、好ましくはほぼ室温で行い得る。ステップ（ｉｉ）において温度を上昇させるとき、温度を連続的に上昇させること、すなわち温度を少なくとも５５℃に上昇させている過程で温度の相対的低下を避けることが好ましい。
【００３６】
好ましくは、（ｉｉ）において、温度を少なくとも５９℃、より好ましくは少なくとも６３℃、更により好ましくは少なくとも６６℃、更により好ましくは少なくとも７０℃、最も好ましくは少なくとも７３℃に上昇させる。温度を約７５℃、９０℃、１１０℃、１２０℃、又は１２６℃の温度に上昇させてもよい。しかしながら、（ｉｉ）における温度が溶媒の分解温度未満であることがかなり好ましい。
【００３７】
各種実施形態では、（ｉｉ）において、温度を５５℃〜１８０℃、好ましくは５９℃〜１５０℃、より好ましくは６３℃〜１４０℃、更により好ましくは６６℃〜１３５℃、更により好ましくは７０℃〜１３０℃、最も好ましくは７３℃〜１２６℃の範囲の温度に上昇させる。
【００３８】
具体的実施形態では、温度を（ｉｉ）において少なくとも６６℃に上昇させ、正圧は少なくとも５ｍｂａｒの正圧である。別の具体的実施形態では、温度を（ｉｉ）において少なくとも７０℃に上昇させ、正圧は少なくとも５ｍｂａｒの正圧である。
【００３９】
通常、高温及び／又は正圧は適当な時間維持され得る。好ましくは、アビバクタムナトリウムの形態Ｃの形成が完了するまで高温及び正圧を維持する。正確な時間は、温度及び圧力条件、並びに／又は混合物中の出発物質の濃度に依存する。具体的実施形態では、（ｉｉ）において高温及び正圧を少なくとも２分間、３分間、４分間、５分間、６分間、７分間、８分間、９分間、１０分間、１１分間、１２分間、１３分間、１４分間、１５分間、１６分間、１７分間、１８分間、１９分間、又は２０分間維持する。高温及び正圧を数時間、又は最高２４時間又はそれ以上維持し得るが、（ｉｉ）において高温及び正圧を１８０分以下、好ましくは１２０分以下、より好ましくは６０分以下、更により好ましくは５０分以下、更により好ましくは４５分以下、最も好ましくは４０分以下維持することが好ましい。経済的理由で、高温及び正圧を最小時間維持することが推奨される。
【００４０】
具体的実施形態では、（ｉｉ）において高温及び正圧を２〜５０分間、好ましくは５〜４５分間、より好ましくは１０〜４０分間、更により好ましくは１５〜４０分間、最も好ましくは２０〜４０分間維持する。
【００４１】
アビバクタム出発物質に関して、本発明の方法は高い順応性を有する。一方で、アビバクタムをその遊離酸の形態で使用することが可能である。他方、アビバクタムを塩の形態で、例えばアビバクタムナトリウム、又はアビバクタムテトラブチルアンモニウムのような非ナトリウム塩のすべての形態で使用することも可能である。本発明の一般的概念はアビバクタムのすべての形態に適用可能であるが、アビバクタムの非ナトリウム形態を使用する場合、混合物に適当なナトリウム源を添加する必要があることは自明である。
【００４２】
ステップ（ｉ）では、アビバクタム又はその塩を適当な物理的形態、例えば結晶形、非晶形、又はその混合物で用意し得る。好ましい実施形態では、アビバクタム又はその塩を結晶形で用意する。
【００４３】
本発明の１つの態様では、（ｉ）において用意する混合物は、溶媒及びアビバクタムナトリウム、好ましくは結晶形のアビバクタムナトリウムを含む混合物である。アビバクタムがすでにそのナトリウム塩の形態で存在するなら、この態様ではナトリウム源を添加する必要がない。例えば、ＷＯ  ２０１１／０４２５６０  Ａ１に開示されているアビバクタムナトリウムの多形を使用し得る。よって、（ｉ）の混合物中に用意したアビバクタムの形態はアビバクタムナトリウムの結晶形“Ａ”、“Ｂ”、“Ｄ”若しくは“Ｅ”のいずれか、又はその組合せである。例えば、（ｉ）で用意する混合物は結晶質アビバクタムナトリウムを溶媒中に含む懸濁液であり得る。この態様の好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）は、アビバクタムの結晶形“Ａ”及び溶媒を含み、混合物の重量に基づいて０．９重量％未満、好ましくは０．７重量％未満の含水量を有する懸濁液を用意する。
【００４４】
本発明の別の態様では、（ｉ）において用意する混合物は、溶媒及びアビバクタムの非ナトリウム化合物、例えばアビバクタムテトラブチルアンモニウム又はアビバクタム遊離酸を含む混合物である。この場合、またアビバクタムの他の非ナトリウム塩の場合、ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）、好ましくはステップ（ｉｉ）の混合物に適当なナトリウム源を添加する必要がある。好ましい実施形態では、ステップ（ｉｉ）の混合物が少なくとも５５℃、好ましくは少なくとも７０℃の高温及び正圧に達したときに、該混合物にナトリウム源を添加する。ナトリウム源の添加により、混合物の水濃度を該混合物の重量に基づいて２重量％を超えて、好ましくは１．５重量％を超えて、より好ましくは１．３重量％を超えて、更により好ましくは０．７重量％を超えて増加させてはならない。ナトリウム塩の添加は１回分の添加により、又は少量ずつの添加により、例えば所定期間にわたって、好ましくは２〜４０分間の範囲、例えば約５分間、１０分間、１５分間、２０分間、又は３０分間の期間にわたって滴下することにより実施し得る。ナトリウム源を完全に添加した後、高温及び正圧を少なくとも約５分間、例えば約５〜４０分間維持することが好ましい。
【００４５】
ナトリウム源に関して、ナトリウム源は好ましくは１つ以上のアルカリ性ナトリウム塩を含む。好ましい実施形態では、アルカリ性ナトリウム塩はナトリウム２−エチルヘキサノエートである。更により好ましい実施形態では、ナトリウム源は２−エチルヘキサノエートをＴＨＦ中に含む溶液である。好ましい実施形態では、アビバクタムの遊離酸、又は上に規定したアビバクタムの塩、好ましくはテトラブチルアンモニウム塩対ナトリウム源のモル比は、１：０．９〜１：３、好ましくは１：１〜１：２の範囲であり、より好ましくはモル比は約１：２である。別の好ましい実施形態では、アビバクタムの遊離酸、又は上に規定したアビバクタムの塩、好ましくはテトラブチルアンモニウム塩対ナトリウム源の重量比は、１：０．９〜１：３、好ましくは１：１〜１：２の範囲であり、より好ましくは重量比は約１：２である。
【００４６】
この態様の好ましい実施形態では、（ｉ）において用意するアビバクタム又はその塩はアビバクタムの塩であり、そのアニオンが式（Ｘ）
【００４７】
【化２】
2020506969.tif 000003
の化合物であり、そのカチオンがＭ＋であり、ここでＭ＋はＮ＋ＲＲ’Ｒ”Ｒ”’であり、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立して水素及び１〜６個の炭素原子を有するアルキル基から選択される。好ましくは、カチオンＭ＋はテトラブチルアンモニウムである。
【００４８】
本発明のこの態様の特に好ましい実施形態では、（ｉ）において用意する混合物は、アビバクタムテトラブチルアンモニウム及び溶媒を含む溶液、又はアビバクタム遊離酸及び溶媒を含む懸濁液である。この実施形態では、ナトリウム源、例えばナトリウム２−エチルヘキサノエートの溶液をステップ（ｉｉ）の混合物に、好ましくは混合物が少なくとも５５℃、好ましくは少なくとも７０℃の高温に達したときに添加することが好ましい。ナトリウム源を好ましくは約２〜３０分間かけて、好ましくは約５〜１０分間かけて滴下し、（ｉｉ）において高温及び正圧を全部で約１０〜５０分間維持することも好ましい。ナトリウム源の添加により、混合物の含水量が該混合物の重量に基づいて２．０重量％を超えないことが好ましく、１．５重量％を超えないことがより好ましく、１．３重量％を超えないことがもっとより好ましく、０．７重量％を超えないことが更により好ましい。例えば、（ｉ）で用意した混合物のナトリウム源及び溶媒の含水量はそれに応じて選択され得る。
【００４９】
この態様の別の好ましい実施形態では、（ｉ）において用意するアビバクタム又はその塩はアビバクタム遊離酸である。好ましくは、アビバクタムの遊離酸は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕＫα１，２線を用いて測定して、（９．６±０．２）°、（１１．１±０．２）°及び（１７．４±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする結晶形である。
【００５０】
本発明の上記態様の幾つかの場合には、例えばアビバクタム形Ｃの純度及び収率を改善するためには、混合物の含水量を該混合物の全重量に基づいて２重量％未満の値、又は上に規定したより低い値に減らす前に、アビバクタム又はその塩を（ｉ）において通常使用されているのと同一タイプであるが、少なくとも２重量％の含水量を有する溶媒を用いる前処理ステップを（ｉ）に含めることが有用であり得る。
【００５１】
よって、１つの実施形態では、ステップ（ｉ）は、
結晶形“Ｂ”及び／又は“Ｄ”のアビバクタムナトリウム、及び少なくとも２重量％、好ましくは５重量％を超える含水量を有する溶媒を含む混合物、好ましくは懸濁液を用意し、
混合物を好ましくは少なくとも６時間、より好ましくは少なくとも８時間、更により好ましくは少なくとも１２時間、最も好ましくは少なくとも２０時間インキュベートし、
その後、混合物の含水量を該混合物の重量に基づいて０．９重量％未満、好ましくは０．７重量％未満に減らす。
【００５２】
別の実施形態では、ステップ（ｉ）は、
アビバクタムの遊離酸、及び少なくとも２重量％、好ましくは５重量％を超える含水量を有する溶媒を含む混合物、好ましくは懸濁液を用意し、
適当なナトリウム源を添加し、
任意に、混合物をインキュベートし、
その後、混合物の含水量を該混合物の重量に基づいて０．９重量％未満、好ましくは０．７重量％未満に減らす。
【００５３】
この実施形態でも、先の実施形態に開示されている前処理を含む。しかしなから、出発物質がアビバクタムの遊離酸の場合、適当なナトリウム源の添加を含めなければならない。この場合、混合物の含水量を減らす前のインキュベーションステップは任意である。インキュベーションステップを含めるならば、インキュベーションは０．５分間、１分間、又は２分間と短くてよい。例えば、インキュベーションは５分間、１２時間、又は２４時間であり得る。
【００５４】
別の実施形態では、ステップ（ｉ）は、
アニオンが式（Ｘ）
【００５５】
【化３】
2020506969.tif 000004
の化合物であり、カチオンがＭ＋であり、ここでＭ＋はＮ＋ＲＲ’Ｒ”Ｒ”’であり、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立して水素及び１〜６個の炭素原子を有するアルキル基から選択されるアビバクタムの塩、及び少なくとも２重量％、好ましくは５重量％を超える含水量を有する溶媒を含む混合物、好ましくは溶液を用意し、
適当なナトリウム源を添加し、
任意に、混合物をインキュベートし、
その後、混合物の含水量を該混合物の重量に基づいて０．９重量％未満、好ましくは０．７重量％未満に減らす。
【００５６】
この実施形態でも、先の実施形態で開示されている前処理を含める。この場合出発物質がアビバクタムの非ナトリウム塩なら、適当なナトリウム源の添加を含める必要がある。好ましくは、カチオンＭ＋はテトラブチルアンモニウムである。この場合、含水量を減らす前のインキュベーションステップは任意である。インキュベーションステップを含める場合、インキュベーションは０．５分間、１分間、又は２分間と短くてもよい。例えば、インキュベーションは５分間、１２時間、又は２４時間であり得る。
【００５７】
前処理ステップ及び／又は混合物の含水量の低減に関する以下の説明は、これらの特徴の１つ以上を含む上に列挙した対応する実施形態に等しく当てはまる。
【００５８】
（ｉ）において通常使用されているのと同一タイプであるが、少なくとも２重量％（例えば、５重量％を超える）の含水量を有する溶媒を用いるアビバクタム又はその塩の前処理ステップに関して、少なくとも２重量％の含水量を有する溶媒が２重量％〜１２重量％、より好ましくは３重量％〜１０重量％、更により好ましくは５重量％〜８重量％の範囲の含水量を有していることが好ましい。好ましくは、（ｉ）において通常使用されているのと同一タイプであるが、少なくとも２重量％の含水量を有する溶媒を用いるアビバクタム又はその塩の前処理ステップはほぼ室温で実施される。本明細書中で使用されている表現「同一タイプの溶媒」は、該溶媒が同一の化合物であり、そのそれぞれの含水量の点でのみ異なることを意味する。
【００５９】
混合物の含水量の低減に関して、含水量を当業者に既知の方法を用いて、例えば適当に低減させた含水量を有する溶媒の添加、逆浸透膜のような膜技術、又はモレキュラーシーブのような乾燥剤を用いる化学吸着又は脱着を用いて低減させ得る。好ましくは、含水量を、適当に低減させた含水量を有する溶媒を添加することにより、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の含水量を有する溶媒を添加することにより、最も好ましくは乾燥溶媒を添加することにより低減させる。好ましくは、適当に低減させた含水量を有する溶媒は、少なくとも２重量％の含水量を有する溶媒と同様に（ｉ）において通常使用されるのと同一タイプの溶媒である。適当に低減させた含水量を有する溶媒をステップ（ｉｉ）において混合物の全重量に基づいて２重量％未満、好ましくは０．９重量％未満、より好ましくは０．７重量％未満の混合物の最終含水量を与えるのに十分な量添加する。
【００６０】
混合物の含水量を希釈により低減させるこの方法に代えて、他の有用な方法を使用し得る。例えば、インキュベーション中少なくとも２重量％の含水量を有する溶媒を用いて形成された沈殿を混合物から分離し、再懸濁溶媒の重量に基づいて２重量％未満、好ましくは０．９重量％未満、より好ましくは０．７重量％未満の含水量を有する溶媒中に再懸濁させ得る。
【００６１】
通常、（ｉ）において用意した混合物中のアビバクタム又はその塩の濃度が３ｇ／Ｌ〜５０ｇ／Ｌ、好ましくは５ｇ／Ｌ〜３０ｇ／Ｌの範囲であることが好ましい。好ましい実施形態では、濃度は約１０ｇ／Ｌ、１５ｇ／Ｌ、又は３０ｇ／である。
【００６２】
非常に好ましい実施形態では、本発明の方法は、多形的に純粋な、又は本質的に多形的に純粋な、すなわち他の物理的形態、特にＷＯ  ２０１１／０４２５６０  Ａ１に記載されているアビバクタムナトリウムの形態Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥを含まないか又は本質的に含まないアビバクタムナトリウムの結晶形Ｃを生成する。
【００６３】
本発明の方法の先の説明から明らかなように、多形Ｃのアビバクタムナトリウムは溶媒中の懸濁液の形態で得られることが好ましい。したがって、本発明の方法は、ステップ（ｉｉ）の後に実施される更なるステップをも含み得る。好ましい実施形態では、方法は、更なるステップ：
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得た混合物を冷却する
を含む。
【００６４】
好ましくは、混合物を２５℃未満の温度、好ましくは１０〜２０℃の範囲の温度に冷却する。
【００６５】
ステップ（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の後、方法は、更なるステップ：
（ｉｖ）（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）で得た混合物からアビバクタムの多形Ｃを単離する
をも含み得る。
【００６６】
好ましくは、（ｉｖ）における単離は濾過を含む。具体的実施形態では、濾過は、６３％未満の相対湿度を有する気体雰囲気下での濾過を含む。濾過は圧力フリット／ストレーナーの使用を含み得る。
【００６７】
加えて、（ｉｖ）における単離は更に、濾過後、例えば真空乾燥オーブン中での乾燥を含み得る。
【００６８】
通常、本発明の方法の１つ以上のステップを攪拌下で実施し得る。好ましくは、ステップ（ｉ）、ステップ（ｉｉ）、前処理ステップ、含水量の低減、ナトリウム源の添加及び／又は混合物の高温及び正圧での維持の１つ以上を攪拌下で実施し得る。
【００６９】
本発明は、本発明の方法に従って得た、好ましくは多形的に純粋な、又は本質的に多形的に純粋なアビバクタムナトリウムの結晶形Ｃにも関する。本発明は、更に、本発明の方法に従って得たアビバクタムナトリウムの結晶形Ｃを含む医薬組成物、及び該組成物の医薬及び／又はＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０６８９２５に詳記されている治療方法における使用に関する。
【００７０】
＜定義＞
別段の指示がない限り、本明細書中で使用されている用語は以下の意味を有する：
本明細書中で使用されている用語「アビバクタム」は、本明細書中の式（Ｉ）に従う化学構造により表され得る［（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］硫酸水素塩、又はその塩を指す。
【００７１】
本明細書中で使用されている用語「室温」は、１５〜３５℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度、例えば約２５℃の温度を指す。
【００７２】
粉末Ｘ線回折に関して、本明細書中で使用されている用語「反射」は、長距離位置秩序に規則正しい反復パターンで分布している固体物質中の原子の平行平面により散乱されるＸ線からの建設的干渉によりある回折角（フラッグ角）で生ずるＸ線回折図中のピークを意味する。そのような固体物質は結晶質物質として分類され、非晶質物質は長距離秩序を欠き、短距離秩序のみを示し、よって広い散乱が生ずる固体物質として規定される。文献によれば、長距離秩序は例えば約１０３〜１０２０原子に広がり、短距離秩序は数原子にしか広がらない（“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｖｉｔａｌｉｊ  Ｋ．Ｐｅｃｈａｒｓｋｙ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｙ．Ｚａｖａｌｉｊ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００３，ｐ．３を参照されたい）。
【００７３】
アビバクタムナトリウムの結晶形Ｃに関連して、本明細書中で使用されている用語「本質的に多形的に純粋な」は、そのように生成されたアビバクタムの形態がアビバクタムナトリウムの他の物理的形態をアビバクタムの重量に基づいて約２０％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約３％未満、最も好ましくは約１重量％未満しか含んでいないことを意味する。
【００７４】
本明細書中で使用されている用語「物理的形態」は、物質の結晶相又は非晶相を指す。
【００７５】
本明細書中で使用されている用語「形態Ｃ」又は「結晶形Ｃ」は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０６８９２５に開示されているアビバクタムナトリウムの結晶形を指す。形態Ｃは、固体を特徴づけるための製薬業界で周知の分析方法により特徴づけられ得る。前記方法には、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び水分収着重量測定（ＧＭＳ）が含まれるが、これらに限定されない。形態Ｃは上記した方法の１つにより、又はこれらの２つ以上を組み合わせることにより特徴づけられ得る。アビバクタムナトリウムの結晶形Ｃは、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することにより特徴づけられる。或いは又はこれに加えて、アビバクタムナトリウムの結晶形Ｃは、室温でダイアモンドＡＴＲセルを用いて測定して、（３４５９±２）ｃｍ−１、（１６９０±２）ｃｍ−１、（１２８７±２）ｃｍ−１、（１２４７±２）ｃｍ−１及び（６９０±２）ｃｍ−１の波長にピークを含むフーリエ変換赤外スペクトルを有することにより特徴づけられる。
【００７６】
本明細書中で使用されている用語「形態Ａ」又は「結晶形Ａ」は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、（８．５±０．２）°、（１５．３±０．２）°及び（１６．４±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することにより特徴づけられるＷＯ  ２０１１／０４２５６０  Ａ１に開示されているアビバクタムナトリウムの結晶質一水和物を指す。
【００７７】
本明細書中で使用されている用語「形態Ｂ」又は「結晶形Ｂ」は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、（１３．０±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１７．２±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することにより特徴づけられるＷＯ  ２０１１／０４２５６０  Ａ１に開示されているアビバクタムナトリウムの結晶形を指す。
【００７８】
本明細書中で使用されている用語「形態Ｄ」又は「結晶形Ｄ」は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、（１６．２±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．８±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することにより特徴づけられるＷＯ  ２０１１／０４２５６０  Ａ１に開示されているアビバクタムナトリウムの結晶形を指す。
【００７９】
本明細書中で使用されている用語「形態Ｅ」又は「結晶形Ｅ」は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、（１３．７±０．２）°、（１５．０±０．２）°及び（１５．４±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することにより特徴づけられるＷＯ  ２０１１／０４２５６０  Ａ１に開示されているアビバクタムナトリウムの結晶形を指す。
【００８０】
本明細書中で使用されている用語「アビバクタムの結晶質遊離酸」は、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕＫα１，２線を用いて測定して、（９．６±０．２）°、（１１．１±０．２）°及び（１７．４±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することにより特徴づけられる。
【００８１】
本明細書中で使用されている用語「約」は、指示されている値又は範囲の５％以内、より典型的には１％以内、最も典型的には０．５％以内を意味する。
【００８２】
アビバクタムに関連して、本明細書中で使用されている用語「単離されている」は、それが形成されている反応混合物から物理的に分離されているアビバクタムに相当する。
【００８３】
本明細書中で使用されている用語「攪拌」は、溶液又は懸濁液の別の巨視的成分に対して外側から誘導される前記溶液又は懸濁液の巨視的成分の動きに関する。本明細書中で使用されている用語「機械的攪拌」は、溶液の別の巨視的成分に対してデバイスを介して外側から誘導される溶液又は懸濁液の巨視的成分の動き、例えば振とう又はかき混ぜ又は音波処理に関する。本明細書中で使用されている用語「かき混ぜ」は、溶液又は懸濁液の別の巨視的成分に対してかき混ぜデバイスを介して外側から誘導される前記溶液又は懸濁液の巨視的成分の動きに関する。
【００８４】
本明細書中で使用されている用語「含水量」及び「水濃度」は互換可能に使用され、物質、例えば懸濁液又は溶液のような溶媒又は混合物中に含まれる水の量を指す。含水量は、当業界で既知の方法、例えばカール・フィッシャー（ＫＦ）滴定により決定され得る。典型的には、含水量は重量／全重量％として規定される。
【００８５】
本明細書中で使用されている用語「懸濁液」は、固相及び液相を含有する混合物を含む。しかしながら、固相に相当する化合物の全量の少なくとも一部は液相中に溶解形態で存在し得る。例えば、固相を形成する化合物の全重量に基づいて約１％、１０％、３０％又は５０重量％が液相中に溶解し得る。
【００８６】
本発明を更に、それぞれの従属関係及び参照により示す以下の実施形態及び実施形態の組合せにより説明する。
【００８７】
１．２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含む粉末Ｘ線回折図を有する多形Ｃのアビバクタムナトリウムの製造方法であって、
（ｉ）アビバクタム又はその塩、及び溶媒を含み、混合物の重量に基づいて２重量％未満の含水量を有する混合物を用意するステップ、
（ｉｉ）（ｉ）で用意した前記混合物の温度を少なくとも５５℃に上昇させ、正圧を与えるステップ
を含み、（ｉ）で用意したアビバクタムの形態がアビバクタムナトリウムではない場合、ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）の前記混合物にナトリウム源を添加し、これにより多形Ｃのアビバクタムナトリウムを得る、方法。
【００８８】
２．（ｉｉ）を密閉反応容器中で実施する、実施形態１に従う方法。
【００８９】
３．（ｉ）における前記混合物が該混合物の重量に基づいて１．５重量％未満、好ましくは１．３重量％未満、より好ましくは０．７重量％未満、最も好ましくは０．６重量％未満の含水量を有する、実施形態１又は２に従う方法。
【００９０】
４．前記溶媒が、各々少なくとも４個の炭素原子のアルキル鎖を有する、アルコールエステル、エーテル、ケトン、カーボネート、及びその混合物からなる群から選択される、実施形態１〜３のいずれかに従う方法。
【００９１】
５．前記溶媒が、４〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子、より好ましくは４〜６個の炭素原子を有する、実施形態１〜４のいずれかに従う方法。
【００９２】
６．前記溶媒をＣ４−Ｃ６アルコール、Ｃ４−Ｃ６エステル、Ｃ４−Ｃ６環状エーテル、直鎖状又は環状ケトン、カーボネート、及びその混合物からなる群から選択する、実施形態１〜５のいずれかに従う方法。
【００９３】
７．前記溶媒がイソブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソブチル、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルカーボネートからなる群から選択される、実施形態１〜６のいずれかに従う方法。
【００９４】
８．前記溶媒がイソブタノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、１，４−ジオキサン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルからなる群から選択される、実施形態１〜７のいずれかに従う方法。
【００９５】
９．（ｉｉ）における前記正圧が少なくとも５ｍｂａｒ、好ましくは少なくとも８ｍｂａｒ、より好ましくは少なくとも１０ｍｂａｒ、更により好ましくは少なくとも１５ｍｂａｒ、更により好ましくは少なくとも２０ｍｂａｒの正圧である、実施形態１〜８のいずれかに従う方法。
【００９６】
１０．前記正圧を不活性ガスを用いる加圧、使用した溶媒の蒸気圧、又はその混合により発生させる、実施形態１〜９のいずれかに従う方法。
【００９７】
１１．（ｉｉ）における前記絶対圧が２１０ｂａｒ以下、好ましくは１２ｂａｒ以下、より好ましくは８ｂａｒ以下、更により好ましくは５ｂａｒ以下である、実施形態１〜１０のいずれかに従う方法。
【００９８】
１２．（ｉｉ）において前記密閉反応容器に不活性ガスを添加する、実施形態２〜１１のいずれかに従う方法。
【００９９】
１３．前記不活性ガスが窒素及び希ガスからなる群から選択される、実施形態１〜１２に従う方法。
【０１００】
１４．前記不活性ガスが密閉反応容器に正圧を与えるのに十分な量である、実施形態１２又は１３に従う方法。
【０１０１】
１５．（ｉｉ）において前記温度を連続的に上昇させる、実施形態１〜１４のいずれかに従う方法。
【０１０２】
１６．（ｉｉ）において前記温度を少なくとも５９℃、好ましくは少なくとも６３℃、より好ましくは少なくとも６６℃、更により好ましくは少なくとも７０℃、最も好ましくは少なくとも７３℃に上昇させる、実施形態１〜１５のいずれかに従う方法。
【０１０３】
１７．（ｉｉ）において前記温度が溶媒の分解温度以下である、実施形態１〜１６のいずれかに従う方法。
【０１０４】
１８．（ｉｉ）において前記温度を５５℃〜１８０℃、好ましくは５９℃〜１５０℃、より好ましくは６３℃〜１４０℃、更により好ましく６６℃〜１３５℃、更により好ましくは７０℃〜１３０℃、最も好ましくは７３℃〜１２６℃の範囲の温度に上昇させる、実施形態１〜１７のいずれかに従う方法。
【０１０５】
１９．（ｉｉ）において前記温度を少なくとも６６℃に上昇させ、正圧が少なくとも５ｍｂａｒの正圧であり、好ましくは（ｉｉ）において温度を少なくとも７０℃に上昇させ、正圧が少なくとも５ｍｂａｒの正圧である、実施形態１〜１８のいずれかに従う方法。
【０１０６】
２０．（ｉｉ）において高温及び正圧を少なくとも２分間、３分間、４分間、５分間、６分間、７分間、８分間、９分間、１０分間、１１分間、１２分間、１３分間、１４分間、１５分間、１６分間、１７分間、１８分間、１９分間、又は２０分間維持する、実施形態１〜１９のいずれかに従う方法。
【０１０７】
２１．（ｉｉ）において高温及び正圧を１８０分以内、好ましくは１２０分以内、より好ましくは６０分以内、更により好ましくは５０分以内、更により好ましくは４５分以内、最も好ましくは４０分以内維持する、実施形態１〜２０のいずれかに従う方法。
【０１０８】
２２．（ｉｉ）において高温及び正圧を２〜５０分間、好ましくは５〜４５分間、より好ましくは１０〜４０分間、更により好ましくは１５〜４０分間、最も好ましくは２０〜４０分間維持する、実施形態１〜２１のいずれかに従う方法。
【０１０９】
２３．（ｉ）で用意する混合物が、結晶形、非晶形又はその混合物、好ましくは結晶形のアビバクタム又はその塩を含む、実施形態１〜２２のいずれかに従う方法。
【０１１０】
２４．（ｉ）で用意する前記アビバクタム又はその塩がアビバクタムナトリウムである、実施形態１〜２３に従う方法。
【０１１１】
２５．（ｉ）で用意する混合物が、溶媒、及び室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、（８．５±０．２）°、（１６．４±０．２）°、（１７．１±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有する結晶形“Ａ”、（１３．０±０．２）°、（１６．５±０．２）°、（１７．２±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有する結晶形“Ｂ”、（１６．２±０．２）°、（１７．４±０．２）°、（１７．８±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有する結晶形“Ｄ”、又は（１３．７±０．２）°、（１５．０±０．２）°及び（１５．４±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有する結晶形“Ｅ”、又はその混合物、好ましくは結晶形“Ａ”のアビバクタムナトリウムを含む混合物である、実施形態１〜２４のいずれかに従う方法。
【０１１２】
２６．（ｉ）で用意するアビバクタム又はその塩がアビタクタムの塩であり、そのアニオンが式（Ｘ）
【０１１３】
【化４】
2020506969.tif 000005
の化合物であり、そのカチオンがＭ＋であり、ここでＭ＋はＮ＋ＲＲ’Ｒ”Ｒ”’であり、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立して水素及び１〜６個の炭素原子を有するアルキル基から選択される、実施形態１〜２３のいずれか１項に従う方法。
【０１１４】
２７．前記ナトリウム源をステップ（ｉｉ）の混合物に添加する、実施形態１〜２６に従う方法。
【０１１５】
２８．ステップ（ｉｉ）の混合物が少なくとも５５℃、好ましくは少なくとも７０℃の高温に達したときに、該混合物にナトリウム源を添加する、実施形態２６又は２７に従う方法。
【０１１６】
２９．前記ナトリウム源を滴下する、実施形態２６〜２８のいずれかに従う方法。
【０１１７】
３０．前記ナトリウム源を約２分間〜３０分間にわたって、好ましくは約５分間〜１０分間にわたって添加し、（ｉｉ）における高温及び正圧を全部で約１０〜５０分間維持する、実施形態２６〜２９のいずれかに従う方法。
【０１１８】
３１．ステップ（ｉ）が、
結晶形“Ｂ”及び／又は“Ｄ”のアビバクタムナトリウム、及び少なくとも２重量％、好ましくは５重量％を超える含水量を有する溶媒を含む混合物を用意し、
前記混合物をインキュベートし、
その後、前記混合物の含水量を該混合物の重量に基づいて０．９重量％未満、好ましくは０．７重量％未満に減らす、
実施形態１〜２５のいずれかに従う方法。
【０１１９】
３２．ステップ（ｉ）が、
アビバクタムの遊離酸、及び少なくとも２重量％、好ましくは５重量％を超える含水量を有する溶媒を含む混合物を用意し、
適当なナトリウム源を添加し、
任意に、前記混合物をインキュベートし、
その後、前記混合物の含水量を該混合物の重量に基づいて０．９重量％未満、好ましくは０．７重量％未満に減らす、
実施形態１〜２３のいずれか１項に従う方法。
【０１２０】
３３．前記アビバクタムの遊離酸が、０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕＫα１，２線を用いて測定して、（９．６±０．２）°、（１１．１±０．２）°及び（１７．４±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする結晶形である、実施形態１〜３２に従う方法。
【０１２１】
３４．ステップ（ｉ）が、
アニオンが式（Ｘ）
【０１２２】
【化５】
2020506969.tif 000006
の化合物であり、カチオンがＭ＋であり、ここでＭ＋はＮ＋ＲＲ’Ｒ”Ｒ”’であり、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立して水素及び１〜６個の炭素原子を有するアルキル基から選択されるアビバクタムの塩、及び少なくとも２重量％、好ましくは５重量％を超える含水量を有する溶媒を含む混合物を用意し、
適当なナトリウム源を添加し、
任意に、前記混合物をインキュベートし、
その後、前記混合物の含水量を該混合物の重量に基づいて０．９重量％未満、好ましくは０．７重量％未満に減らす、
実施形態１〜２３のいずれか１項に従う方法。
【０１２３】
３５．前記カチオンＭ＋がテトラブチルアンモニウムである、実施形態２６〜３０、又は３４のいずれかに従う方法。
【０１２４】
３６．少なくとも２重量％の含水量を有する前記溶媒が、実施形態４〜８のいずれか１つに規定されている、実施形態３１〜３５のいずれかに従う方法。
【０１２５】
３７．前記混合物の含水量を適当に減らした含水量を有する溶媒を添加することにより、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の含水量を有する溶媒を添加することにより、最も好ましくは乾燥溶媒を添加することにより減らす、実施形態３１〜３６のいずれか１項に従う方法。
【０１２６】
３８．前記ナトリウム源が１つ以上のアルカリ性ナトリウム塩を含む、実施形態３１〜３７のいずれかに従う方法。
【０１２７】
３９．前記の１つ以上のアルカリ性ナトリウム塩がナトリウム２−エチルヘキサノエートであり、好ましくは前記ナトリウム源がナトリウム２−エチルヘキサノエートの溶液である、実施形態１〜３８に従う方法。
【０１２８】
４０．アビバクタムの遊離酸又はアビバクタムの塩対ナトリウム源のモル比が１：０．９〜１：３、好ましくは１：１〜１：２の範囲であり、より好ましくは前記モル比が約１：２である、実施形態１〜３９のいずれかに従う方法。
【０１２９】
４１．（ｉ）で用意した前記混合物中のアビバクタム又はその塩の濃度が３ｇ／Ｌ〜５０ｇ／Ｌ、好ましくは５ｇ／Ｌ〜３０ｇ／Ｌの範囲である、実施形態１〜４０のいずれかに従う方法。
【０１３０】
４２．更に、ステップ：
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得た前記混合物を冷却する
を含む、実施形態１〜４１のいずれか１項に従う方法。
【０１３１】
４３．前記混合物を２５℃未満の温度、好ましくは１０〜２０℃の範囲の温度に冷却する、実施形態１〜４２に従う方法。
【０１３２】
４４．更に、ステップ（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の後に、ステップ：
（ｉｖ）（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）で得た前記混合物からアビバクタムの多形Ｃを単離することを含む、実施形態１〜４３のいずれかに従う方法。
【０１３３】
４５．（ｉｖ）での単離が濾過を含む、実施形態１〜４４に従う方法。
【０１３４】
４６．濾過が６３％未満の相対湿度を有する気体雰囲気下での濾過を含む、実施形態１〜４５に従う方法。
【０１３５】
４７．濾過が圧力フリット／ストレーナーの使用を含む、実施形態４５又は４６のいずれかに従う方法。
【０１３６】
４８．（ｉｖ）における単離が更に濾過後、例えば真空乾燥オーブンを用いる乾燥を含む、実施形態４５〜４７のいずれかに従う方法。
【０１３７】
以下の実施例は本発明を例示し、添付されている特許請求の範囲に記載されている本発明を限定することを意図しない。
【実施例】
【０１３８】
［実施例１：アビバクタムナトリウム（ＡＶＩＢ．Ｎａ）−多形Ｃの合成手順］
【０１３９】
【化６】
2020506969.tif 000007
【０１４０】
表１に、ＡＶＩＢ．Ｎａの形態Ａの形態Ｃへの変換のための各種試験条件をリストする。すべての条件下で、本質的に純粋なＡＶＩＢ．Ｎａの形態Ｃを得た。
【０１４１】
以下の手順は、エントリー１にリストした反応を詳細に記載する。
【０１４２】
マグネチックスターラーを備えたオートクレーブにおいて、ＡＶＩＢ．Ｎａの一水和物（多形Ａ，１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ｉＢｕＯＨ（１０ｍＬ，１０ｇ／Ｌ）中に懸濁させた。オートクレーブを密閉し、ＥａｓｙＭａｘ反応器（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ：ＥａｓｙＭａｘ  １０２  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ）中に置き、混合物を３０分間加熱した（外部加熱（Ｔｊ）＝１３０℃；最高内部反応温度（Ｔｒ）＝１２６℃，最大過圧：１．０ｂａｒ）。次いで、懸濁液を室温まで急冷し、白色固体を濾過により集め、少量の乾燥ｉＢｕＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥して、純粋なＡＶＩＢ．Ｎａ−多形Ｃを収率７３％で得た。形態Ｃの形成を、２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定して、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を有することにより確認する。
【０１４３】
【表１】
2020506969.tif 000008
【０１４４】
［実施例２：ＡＶＩＢ．Ｎａ−多形Ｃの合成のためのオートクレーブフリー手順］
マグネチックスターラーを備え、圧力計に接続させたガラス容器において、ＡＶＩＢ．Ｎａの一水和物（多形Ａ，１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ｉＢｕＯＨ（１０ｍＬ，１０ｇ／Ｌ）中に懸濁させた。バイアルを密閉し、ＥａｓｙＭａｘ反応器中に置き、混合物を３０分間加熱した（Ｔｊ＝７８℃；最高Ｔｒ＝７５℃；８ｍｂａの過圧を測定した）。次いで、懸濁液を室温まで急冷し、白色固体を濾過により集め、少量の乾燥ｉＢｕＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥して、純粋なＡＶＩＢ．Ｎａ−多形Ｃを得た。形態Ｃの形成を、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を有することにより確認する。
【０１４５】
［実施例３：ＡＶＩＢ．Ｎａ−多形Ｃの合成のためのスケールアップ手順］
メカニカルアンカースターラーを有するオートクレーブにおいて、ＡＶＩＢ．Ｎａ一水和物（多形Ａ；３６．３ｇ，０．１１９ｍｏｌ）を乾燥ｉＢｕＯＨ（１．２Ｌ，３０ｇ／Ｌ）中に懸濁させた。オートクレーブを密閉し、混合物を攪拌下で３０分間加熱した（Ｔｊ＝１３０℃；最高Ｔｒ＝１１９℃，最高過圧：０．５ｂａｒ）。反応混合物を４５分以内に２０℃に冷却した後、オートクレーブを開け、白色懸濁液を圧力フィルターに移した。オートクレーブを乾燥ｉＢｕＯＨ（２００ｍＬ）で濯いだ。ＡＶＩＢ．Ｎａの純粋な多形Ｃ（３３．３ｇ）を得た（純度：９８．３％＋０．５％  ｉＢｕＯＨ；収率：９６％）。形態Ｃの形成を、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することにより確認する。
【０１４６】
［実施例４：多形Ｂ／ＤからのＡＶＩＢ．Ｎａの多形Ｃの製造
【０１４７】
【化７】
2020506969.tif 000009
【０１４８】
マグネチックスターラーを備えたオートクレーブにおいて、ＡＶＩＢ．Ｎａ（多形Ｄ，２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をｉＢｕＯＨ（６．２５ｗｔ％  Ｈ２Ｏ，２ｍＬ，１００ｇ／Ｌ）中に懸濁させ、反応物を室温、大気圧下で２４時間攪拌した。次いで、懸濁液に乾燥ｉＢｕＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、水濃度をＫＦ電量計を用いて測定した（０．６ｗｔ％未満のＨ２Ｏ）。オートクレーブを密閉し、反応物を攪拌下で３０分間加熱した（Ｔｊ＝１３０℃；最高Ｔｒ＝１２６℃，最大過圧：１．０ｂａｒ）。次いで、懸濁液を室温まで急冷し、白色固体を濾過により集め、少量の乾燥ｉＢｕＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥して、ＡＶＩＢ．Ｎａの多形Ｃを収率５９％で得た。形態Ｃの形成を、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することにより確認する。
【０１４９】
［実施例５：ＡＶＩＢ遊離酸からのＡＶＩＢ．Ｎａの多形Ｃの製造］
【０１５０】
【化８】
2020506969.tif 000010
【０１５１】
マグネチックスターラーを備えたオートクレーブにアビバクタム遊離酸（ＡＶＩＢ．ｆｒｅｅ（例えば、ＥＰ１６１８５９１３．７に開示されている手順に従って製造）；２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｉＢｕＯＨ（６．２５ｗｔ％  Ｈ２Ｏ，２ｍＬ，１００ｇ／Ｌ）を充填した後、新たに調製したナトリウム２−エチルヘキサノエートの溶液（ＳＨＥ，１．０ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，１．７Ｍ，２．３当量）を反応物に滴下し、懸濁液を室温、大気圧下で５分間攪拌した。次いで、乾燥ｉＢｕＯＨ（３６ｍＬ）を添加し、水濃度をＫＦ電量計により測定した（０．６ｗｔ％未満のＨ２Ｏ）。オートクレーブを密閉し、Ｎ２ガスを用いて５．５ｂａｒの過圧を発生させた。反応物を攪拌下で３０分間加熱した（Ｔｊ＝７８℃；最高Ｔｒ＝７５℃，最大過圧：６．０ｂａｒ）。次いで、懸濁液を室温まで急冷し、白色固体を濾過により集め、少量の乾燥ｉＢｕＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥して、ＡＶＩＢ．Ｎａの多形Ｃを５４％の収率で得た。形態Ｃの形成を、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することにより確認する。
【０１５２】
［実施例６：ＡＶＩＢ．ＴＢＡからのＡＶＩＢ．Ｎａの多形Ｃの製造］
＜オプション１：オートクレーブ手順＞
【０１５３】
【化９】
2020506969.tif 000011
【０１５４】
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬオートクレーブにアビバクタムテトラブチルアンモニウム塩（ＡＶＩＢ．ＴＢＡ；４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｉＢｕＯＨ（６．２５ｗｔ％  Ｈ２Ｏ，２ｍＬ，２００ｇ／Ｌ）を充填した後、新たに調製したＳＥＨ溶液（１．０ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，１．７Ｍ，２．１当量）を溶液に滴下し、生じた懸濁液を室温、大気圧下で５分間攪拌した。次いで、乾燥ｉＢｕＯＨ（３６ｍＬ）を添加し、水濃度をＫＦ電量計により測定した（０．６ｗｔ％未満のＨ２Ｏ）。オートクレーブを密閉し、５．５ｂａｒの過圧をＮ２ガスを用いて発生させた。反応物を攪拌下で３０分間加熱した（Ｔｊ＝７８℃；最高Ｔｒ＝７５℃，最大過圧：６．０ｂａｒ）。次いで、懸濁液を室温まで急冷し、白色固体を濾過により集め、少量の乾燥ｉＢｕＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥して、ＡＶＩＢ．Ｎａの多形Ｃを４９％の収率で得た。形態Ｃの形成を、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することにより確認する。
【０１５５】
＜オプション２：オートクレーブフリー手順＞
【０１５６】
【化１０】
2020506969.tif 000012
【０１５７】
マグネチックスターラーを備えたガラス容器において、アビバクタムのテトラブチルアンモニウム塩（ＡＶＩＢ．ＴＢＡ，３９４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，１．０当量））を乾燥ｉＢｕＯＨ（１０ｍＬ，４０ｇ／Ｌ）中に溶解した、反応容器を隔膜で密閉し、ＥａｓｙＭａｘ反応器中に置き、混合物を７８℃（Ｔｊ）に加熱し、８分間攪拌した後、新たに調製したＳＥＨ溶液（１．０ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ，１．７Ｍ，２．１当量）を隔膜（圧力リリーフ弁は接続しなかった）を介して６分間かけて滴下した。白色懸濁液が直ちに形成され、混合物をこの温度で３０分間保持した（Ｔｊ＝７８℃；最高Ｔｒ＝７５℃）後、室温まで急冷した。白色固体を濾過により集め、少量の乾燥ｉＢｕＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥して、純粋なＡＶＩＢ．Ｎａの多形Ｃを５４％の収率で得た。形態Ｃの形成を、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することにより確認する。
【０１５８】
＜オプション３：スケールアップ反応＞
この実験のために、ナトリウム２−エチルヘキサノエート溶液を２−エチルヘキサン酸（４４．３ｍＬ）、ＮａＯＨ（２２．１ｇ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）から調製した。
【０１５９】
メカニカルアンカースターラー、入口温度センサー及び滴下漏斗を備えた１０Ｌ  Ｓｃｈｍｉｚｏ反応器において、ＡＶＩＢ．ＴＢＡ（１３３．２ｇ，２６２．８ｍｍｏｌ，１．０当量）を攪拌（１８０ｒｐｍ）しながら乾燥ｉＢｕＯＨ（６．７０Ｌ，≧９９％）中に溶解させた。反応器をきつく密閉し（隔膜）、滴下漏斗にナトリウム２−エチルヘキサノエートを充填し、また密閉した。反応物を８０℃に加熱し（＝Ｔｊ）、攪拌をこの温度で４５分間続けた（Ｔｒ＝７４℃）。次いで、ナトリウム２−エチルヘキサノエートをＴＨＦ中に含む溶液を反応混合物に３０分間かけて滴下し、攪拌を更に２０分間続けた。生じた懸濁液を１．７５時間かけて１０℃に冷却し（＝Ｔｒ；Ｔｊ＝０℃）、白色固体を濾過により集め、乾燥ｉＢｕＯＨ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、３８．２ ｇの純粋なＡＶＩＢ．Ｎａの多形Ｃ（５１％）を得た。形態Ｃの形成を、（６．５±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１５．５±０．２）°、（１８．０±０．２）°及び（１９．３±０．２）°の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することにより確認する。
【０１６０】
［実施例７：一般的手順］
＜ＳＥＨ溶液の調製（別の記載がない限り）＞：
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬフラスコにＮａＯＨ（１．４５ｍＬ、５０ｗｔ％，２７．６ｍｍｏｌ，１．０当量）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填し、０℃に冷却した。混合物に２−エチルヘキサン酸（４．８５ｍＬ，３０．９ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下し、溶液を室温まで加温し、攪拌を５時間続けた、
【０１６１】
＜ＰＸＲＤ＞：
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を、透過幾何学でθ／θ結合ゴニオメーター、集光ミラーを有するＣｕ−Ｋα１，２線（波長０．１５４１９ｎｍ）、及びソリッドステートＰＩＸｃｅｌ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計を用いて実施した。回折図を、４５ｋＶの管電圧及び４０ｍＡの管電流で周囲条件下、２°〜４０°  ２θの角度範囲で４０ｓ／ステップ（２５５チャネル）で０．０１３°  ２θのステップサイズを適用して記録した。２θ値の典型的な精度は±０．２°  ２θの範囲である。よって、多くのＸ線回折計を用いて標準条件下で、例えば６．５°  ２θに表れる実質的に純粋な形Ｃの回折ピークは６．３〜６．７°  ２θに表れ得る。
【０１６２】
＜含水量＞：
含水量を、Ｍｅｔｒｏｈｍ  ７０３  Ｔｉスタンドスターラー（スピード：４）及び隔膜を備えたＭｅｔｒｏｈｍ  ８３１  ＫＦ電量計を用いて測定した。ハイドラナール・クロマットＡＫ試薬を用いるときには、６０秒の抽出時間を調節した。
【国際調査報告】
2020506969.tif 000015
2020506969.tif 000016