(57)【要約】複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）及び急性腎盂腎炎（ＡＰ）を含む尿路感染症（ＵＴＩ）を処置または改善する方法であって、環状ボロン酸エステルバボルバクタムを含む組成物を、メロペネムと共に投与することを含む方法を本明細書で開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある対象における複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）または急性腎盂腎炎（ＡＰ）を処置または改善する方法であって、ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記対象が、ｃＵＴＩに罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象が、ＡＰに罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、併発性菌血症にも罹患している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記投与が、少なくとも５日間継続される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、雌性である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、４０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が、３以上のチャールソン併存疾患スコアを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ｃＵＴＩまたはＡＰの処置において、ピペラシリンとタゾバクタムとの組み合わせで処置した対象と比較して、高い成功率をもたらす、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
その必要がある対象における複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）または急性腎盂腎炎（ＡＰ）を処置または改善する方法であって、
ｃＵＴＩまたはＡＰにも罹患している、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する対象を、処置のために選択すること、及び
ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１３】
前記対象が、処置の時点で、以下のうちの１つまたは複数の特徴を有する、請求項１２に記載の方法：
３６℃未満もしくは３８℃超の体温、９０ｂｐｍを超える心拍数、２０回／分を超える呼吸数、４．３ｋＰａ（３２ｍｍＨｇ）未満の二酸化炭素の動脈分圧、１２，０００細胞／ｍｍ３超もしくは４，０００細胞／ｍｍ３未満の白血球数、または１０％超の未熟好中球の存在。
【請求項１４】
その必要がある対象における複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）または急性腎盂腎炎（ＡＰ）を処置または改善する方法であって、
ｃＵＴＩまたはＡＰにも罹患している、３以上のチャールソン併存疾患スコアを有する対象を、処置のために選択すること、及び
ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１５】
前記対象が、併発性菌血症にも罹患している、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与が、少なくとも５日間継続される、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、４０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ｃＵＴＩまたはＡＰの処置において、ピペラシリンとタゾバクタムとの組み合わせで処置した対象と比較して、高い成功率をもたらす、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｃＵＴＩまたはＡＰが、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカ種複合体（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、及び緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、またはこれらの組み合わせからなる群から選択されるベースライン病原体に起因している、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
その必要がある対象におけるカルバペネム耐性腸内細菌科（ＣＲＥ）に起因する重篤な感染症を処置または改善する方法であって、
少なくとも７日間の抗生物質の静脈内処置を必要とするＣＲＥ感染症を有する対象を、処置のために選択すること、及び
ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項２２】
前記ＣＲＥ感染症が、ｃＵＴＩ、ＡＰ、ｃＩＡＩ、ＨＡＢＰ、ＶＡＢＰ、及び菌血症、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＣＲＥ感染の処置において、利用可能な最善の療法で処置した対象と比較して、有害事象が少ない、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＣＲＥ感染の処置において、利用可能な最善の療法で処置した対象と比較して、高い成功率をもたらす、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記利用可能な最善の療法が、シプロフロキサシン、ポリミキシンＢ、コリスチン、アミカシン、メロペネム、ゲンタマイシン、エルタペネム、チゲサイクリン、及びセフタジジム−アビバクタム、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が、３以上のチャールソン併存疾患スコアを有する、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象が、５以上のチャールソン併存疾患スコアを有する、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、約２ｇである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
メロペネムの前記量が、約２ｇである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記組み合わせが、少なくとも１日１回投与される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記組み合わせが、８時間毎に投与される、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が、静脈内注入によるものである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記静脈内注入が、約３時間で完了する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩が、メロペネムの前または後に投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、メロペネムとが、単一剤形中にある、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、及び抗アレルギー剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の追加の薬物を投与することをさらに含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
あらゆる優先権出願の援用
本出願は、２０１７年１月９日に出願した米国仮出願第６２／４４４，２３８号、及び、２０１７年６月１日に出願した第６２／５１３，９３６号の優先権の恩典を主張するものであり、両出願の全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【０００２】
連邦政府の資金提供を受けた研究開発に関する陳述
本出願は、契約番号ＨＨＳＯ１００２０１４００００２Ｃの下で、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓから拠出された、政府支援を受けて行った。我が政府は、本出願に対して一定の権利を有し得る。
【０００３】
分野
本出願の実施形態は、治療剤としての抗菌化合物、組成物、それらの使用及び調製に関する。
【背景技術】
【０００４】
抗生物質は、過去半世紀もの間、様々な感染性疾患の処置における効果的な手段となっている。抗生物質治療が開発されてから１９８０年代後半までに、先進国では、様々な細菌感染症に対するほぼ完全な抑制が達成された。しかしながら、抗生物質使用の圧力に対応して、現在では、様々な多剤耐性メカニズムが広範囲に及んでおり、抗菌療法の臨床有用性を脅かしている。抗微生物質耐性株の増加は、特に、主要な病院及びケアセンターでは日常的になってきている。耐性株が増加した結果、罹患率及び死亡率の高まり、患者の長期間の入院、ならびに、処置費用の増大を招いている。
【０００５】
尿路感染症（ＵＴＩ）は、入院の主な原因であり、また、罹患率と死亡率の高さ、それに、経済的負担の重さとも関連している。ＵＴＩの大多数は、社会環境（５７．４％）に起因しており、３５．６％が医療関連のものであり、７％が院内感染である。尿路感染症は、膀胱炎または腎盂腎炎など、感染の解剖学的部位にしたがって分類することができ、そして、感染の部位及び重症度に関係なく、複雑性のもの、または非複雑性のものへとさらに分類されている。複雑性ＵＴＩ（ｃＵＴＩ）は、尿路の解剖学的または機能的異常を伴う対象、または医学的または外科的に重大な併存疾患を伴う対象で起こる。ｃＵＴＩの微生物学は、非複雑性ＵＴＩと比較して、より多様な微生物、及び、抗菌剤耐性の可能性の増大を特徴としている。
【０００６】
大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（Ｅ．ｃｏｌｉ）は、ｃＵＴＩの最も一般的な病原体であり、約６０％〜８０％の市中感染型ＵＴＩと、約５０％の院内感染型ＵＴＩとを引き起こす。その他の頻繁に同定されているグラム陰性微生物として、クレブシエラ属の種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、プロテウス属の種（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）が挙げられる。頻繁に同定されるグラム陽性微生物として、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）が挙げられる。さらに、非複雑性ＵＴＩの状況において一般的に病原性ではなく、毒性が低い微生物が、ｃＵＴＩの状況において重症かつ侵襲性の疾患を引き起こすことがある。
【０００７】
βラクタム系抗菌剤は、細菌感染症の処置に最も有用なクラスの抗菌剤であると考えられている。特に、広域スペクトルのセファロスポリン及びカルバペネム系抗菌剤の開発は、その他のクラスの毒性を有する薬物を、重要な病原体に対する限定されたスペクトルの活性へ置換するなど、重要な進歩を示している。拡大スペクトルのセファロスポリン類に対して耐性が増大している現代において、カルバペネム系抗微生物剤は、ｃＵＴＩに認められるような重篤な感染症において、最大の耐性を示す病原体に対する「最後の防御用」抗生物質となることがよくある。世界中の数多くの病院において、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のセリンカルバペネマーゼ（例えば、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）カルバペネマーゼ［ＫＰＣ］）の最近の伝播は、カルバペネム及びその他のβラクタム系の抗菌剤にとって相当の脅威となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
腸内細菌科（院内感染に関連する最も一般的な病原体）に対するβラクタム系抗生物質クラスの活性の喪失が増加していることを考慮すると、改善したβラクタマーゼ阻害剤組み合わせ療法が、なおも待望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示の幾つかの実施形態は、尿路感染症（ＵＴＩ）または急性腎盂腎炎（ＡＰ）を処置する方法であって、ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、その必要がある対象に投与することを含む方法に関する。
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【００１０】
幾つかの実施形態では、上記した方法で処置する対象は、哺乳動物である。幾つかのさらなる実施形態では、当該対象は、ヒトである。幾つかの実施形態では、当該対象は、雌性である。幾つかの実施形態では、当該対象は、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、４０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する。幾つかのその他の実施形態では、当該対象は、３以上のチャールソン併存疾患スコアを有する。
【００１１】
本開示の幾つかの実施形態は、その必要がある対象におけるｃＵＴＩまたはＡＰを処置または改善する方法であって、ｃＵＴＩまたはＡＰにも罹患している、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する対象を、処置のために選択すること、及び、ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、当該対象に投与することを含む方法に関する。幾つかの実施形態では、当該対象は、処置の時点で、３６℃未満もしくは３８℃超の体温、９０ｂｐｍを超える心拍数、２０回／分を超える呼吸数、４．３ｋＰａ（３２ｍｍＨｇ）未満の二酸化炭素の動脈分圧、１２，０００細胞／ｍｍ３超もしくは４，０００細胞／ｍｍ３未満の白血球数、または１０％超の未熟好中球の存在のうちの１つまたは複数の特徴を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、雌性である。幾つかの実施形態では、当該対象は、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、４０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。
【００１２】
本開示の幾つかの実施形態は、その必要がある対象におけるｃＵＴＩまたはＡＰを処置または改善する方法であって、ｃＵＴＩまたはＡＰにも罹患している、３以上のチャールソン併存疾患スコアを有する対象を、処置のために選択すること、及び、ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、当該対象に投与することを含む方法に関する。幾つかの実施形態では、当該対象は、雌性である。幾つかの実施形態では、当該対象は、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、４０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。
【００１３】
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、当該対象は、ｃＵＴＩに罹患している。幾つかのその他の実施形態では、当該対象は、ＡＰに罹患している。幾つかの実施形態では、当該対象は、併発性菌血症にも罹患している。幾つかのさらなる実施形態では、当該投与は、少なくとも５日間継続される。
【００１４】
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、当該ｃＵＴＩまたはＡＰは、カルバペネム耐性腸内細菌科（ＣＲＥ）によって引き起こされる。幾つかの実施形態では、当該ｃＵＴＩまたはＡＰは、大腸菌、肺炎桿菌（Ｋ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカ種複合体（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、及び緑膿菌（Ｐ．  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるベースライン病原体によって引き起こされる。
【００１５】
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、この方法は、ｃＵＴＩまたはＡＰの処置において、ピペラシリンとタゾバクタムとの組み合わせで処置した対象と比較して、高い成功率をもたらす。
【００１６】
本開示の幾つかの実施形態は、その必要がある対象におけるカルバペネム耐性腸内細菌科（ＣＲＥ）に起因する重篤な感染症を処置または改善する方法であって、少なくとも７日間の抗生物質の静脈内処置を必要とするＣＲＥ感染症を有する対象を、処置のために選択すること、及び、ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、当該対象に投与することを含む方法に関する。幾つかの実施形態では、当該ＣＲＥ感染症は、ｃＵＴＩ、ＡＰ、ｃＩＡＩ、ＨＡＢＰ、ＶＡＢＰ、及び菌血症、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかのそのような実施形態では、本方法は、当該ＣＲＥ感染症の処置において、利用可能な最善の療法で処置した対象と比較して、有害事象が少ない。幾つかのさらなる実施形態では、本方法は、当該ＣＲＥ感染の処置において、利用可能な最善の療法で処置した対象と比較して、高い成功率をもたらす。幾つかのそのような実施形態では、利用可能な最善の療法は、シプロフロキサシン、ポリミキシンＢ、コリスチン、アミカシン、メロペネム、ゲンタマイシン、エルタペネム、チゲサイクリン、及びセフタジジム−アビバクタム、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。幾つかの実施形態では、当該対象は、雌性である。幾つかの実施形態では、当該対象は、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、４０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する。幾つかのその他の実施形態では、当該対象は、３以上または５以上のチャールソン併存疾患スコアを有する。
【００１７】
本明細書に記載の方法のあらゆる実施形態では、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩の量は、約２ｇであり、かつメロペネムの量は、約２ｇである。幾つかのその他の実施形態では、腎機能障害を有する対象、例えば、２０〜３９ｍＬ／分以上または１０〜１９ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する対象におけるｃＵＴＩまたはＡＰを処置するためのバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｇであり、かつメロペネムの量は、約１ｇである。幾つかのさらなる実施形態では、腎機能障害を有する対象、例えば、２０〜３９ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス速度を有する対象におけるｃＵＴＩまたはＡＰを処置するためのバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩の量は、約０．５ｇであり、かつメロペネムの量は、約０．５ｇである。バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、メロペネムとの組み合わせは、少なくとも１日１回、または１日２回（すなわち、１２時間毎に）、または１日３回（すなわち、８時間毎に）投与し得る。ある実施形態では、静脈内注入で投与する。幾つかのそのような実施形態では、当該注入は、約３時間で完了する。幾つかの実施形態では、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩を、メロペネムの前または後に投与する。幾つかのその他の実施形態では、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、メロペネムとが、単一剤形中にある。
【００１８】
本明細書に記載の方法のあらゆる実施形態では、当該方法は、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、及び抗アレルギー剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の追加の薬物を投与することをさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
態様の詳細な説明
メロペネム−バボルバクタムは、承認を受けたカルバペネムであるメロペネムと、新たな新規化学クラスのβラクタマーゼ阻害剤であるバボルバクタムとの、βラクタム系抗生物質の組み合わせである。メロペネムは、注射可能な広域スペクトルのカルバペネム系抗生物質であり、重症感染症の処置に２０年以上にわたって世界中で使用されており、そして、有効性、安全性、及び忍容性が高いと考えられている。メロペネムの活性スペクトルには、数多くのグラム陽性細菌、グラム陰性細菌、及び嫌気性細菌が含まれている。バボルバクタムは、新たな新規化学クラスのβラクタマーゼ阻害剤であり、クラスＡのセリンカルバペネマーゼ、特に、ＫＰＣの強力な阻害に最適化されている。バボルバクタムは、インビトロ、及び、感染症の前臨床モデルにおいて、ＫＰＣ産生ＣＲＥに対するカルバペネムの活性を回復させる。
【００２０】
幾つかの実施形態では、メロペネム−バボルバクタムを、ＫＰＣ産生ＣＲＥに起因する耐性に対処するために使用する。幾つかの実施態様では、投与レジメンは、８時間毎に、３時間の注入として、メロペネム２ｇに加えてバボラバクタム２ｇとし、この投与量及び長期の注入レジメンは、双方の薬物のＰＫ−ＰＤ特性を最適化し、そして、耐性の発生を抑制する。
【００２１】
定義
本明細書で使用している一般的な基本略語を、以下のように定義する。
ＡＥ 有害事象
ＡＰ 急性腎盂腎炎
ＡＵＣ   濃度−時間曲線下面積
ＢＡＴ 利用可能な最善の療法
ＢＭＩ 肥満度指数
ＢＵＮ 血中尿素窒素
ＣＩ 信頼区間
ｃＩＡＩ 複雑性腹腔内感染症
ＣＬ クリアランス
Ｃｍａｘ 最大血漿中濃度
ＣｒＣｌ クレアチニンクリアランス
ＣＲＥ カルバペネム耐性腸内細菌科
ｃＵＴＩ 複雑性尿路感染症
Ｅ．ｃｏｌｉ 大腸菌
ＥＯＩＶＴ 静脈処置の終了
ＥＯＴ 処置の終了
ＥＳＢＬ 拡大スペクトルβラクタマーゼ
ｈ 時間
ＨＡＢＰ 院内感染性細菌性肺炎
ＩＴＴ 治療企図
ＩＶ 静脈内
Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ 肺炎桿菌
ＫＰＣ 肺炎桿菌カルバペネマーゼ
ＬＣＥ 白血球エステラーゼ
ＬＬＮ 正常下限
ＬＴＡＣ 長期急性期医療
ＭＥ 微生物学的評価可能
ＭＩＣ 最小発育阻止濃度
Ｍｉｎ 分
ＭＩＴＴ 修正治療企図
ｍ−ＭＩＴＴ 微生物学的修正治療企図
Ｍ−Ｖ メロペネム−バボルバクタム
Ｐ 持続性
ＰａＣＯ２ 二酸化炭素の動脈分圧
ＰＣＳ 潜在的臨床的有意性
ＰＤ 薬力学
ＰＫ 薬物動態
ＰＭＮ 多形核白血球
Ｐ−Ｔ ピペラシリン／タゾバクタム
ｑ８ｈ ８時間毎に
ｑ２４ｈ ２４時間に１回
ｑｄ 毎日１回
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳＤ 標準偏差
ＳＩＲＳ 全身性炎症反応症候群
ｔ１／２ 半減期
ＴＥＡＥ 治療下で発現した有害事象
ＴＯＣ 治癒試験
Ｔｍａｘ 最大血漿中濃度到達時間
ＵＬＮ 正常上限
ＵＴＩ 尿路感染症
ＶＡＢＰ 人工呼吸器感染性細菌性肺炎
【００２２】
用語「作用物質」または「試験薬剤」は、あらゆる物質、分子、構成要素、化合物、実体、またはそれらの組み合わせを含む。これらは、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチドまたは模倣体、小さな有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどを含むが、これらに限定されない。それらを、天然産物、合成化合物、または化学化合物、あるいは２つ以上の物質の組み合わせとすることができる。断りが無い限りは、「作用物質」、「物質」、及び「化合物」の用語は、本明細書では互換的に使用する。
【００２３】
用語「急性腎盂腎炎」または「ＡＰ」は、臨床徴候及び症状に関連する腎盂または実質の急性感染症として定義される。
【００２４】
用語「複雑性尿路感染症」または「ｃＵＴＩ」は、臨床徴候及び症状に関連する尿生殖器の構造的または機能的異常を有する対象に生じる尿路感染症として定義される。
【００２５】
用語「複雑性腹腔内感染症」または「ｃＩＡＩ」は、起点の管腔臓器（腸、胃、胆嚢など）を越えて腹腔内に広がる腹腔内の感染として定義されており、それは、臨床的徴候及び症状を伴う膿瘍形成または腹膜炎のいずれにも関連していた。
【００２６】
用語「院内感染性肺炎」または「ＨＡＢＰ」は、４８時間を超えて入院した対象、あるいは、長期急性期医療またはリハビリセンターから入院した対象、または、病院または医療施設から退院して７日以内に自宅から入院した対象における臨床的徴候及び症状ならびに新たな肺浸潤に関連した、肺実質の急性感染症として定義される。
【００２７】
用語「人工呼吸器感染性細菌性肺炎」または「ＶＡＢＰ」は、気管内（または、経気管）チューブを介した換気補助を受けてから４８時間よりも後に対象に出現する臨床的徴候及び症状ならびに新たな肺浸潤に関連した、肺実質の急性感染として定義される。
【００２８】
用語「菌血症」は、汚染物質ではない血液培養物での細菌性病原体の存在として定義される。菌血症の徴候を有する対象は、同時に、ＨＡＢＰ、ＶＡＢＰ、ｃＩＡＩ、または、ｃＵＴＩ／ＡＰ感染症を有しない可能性がある。しかしながら、ＨＡＢＰ、ＶＡＢＰ、または、ｃＵＴＩ／ＡＰを有する対象は、同時に続発性菌血症も有し得る。
【００２９】
本明細書で使用する用語「全身性炎症反応症候群」または「ＳＩＲＳ」は、感染性または非感染性傷害に対する身体の反応として全身に影響を及ぼす炎症状態のことを指す。幾つかの事例では、成人のＳＩＲＳ基準として、３６℃未満もしくは３８℃超の体温、９０ｂｐｍを超える心拍数、２０回／分を超える呼吸数、４．３ｋＰａ（３２ｍｍＨｇ）未満の二酸化炭素の動脈分圧、１２，０００細胞／ｍｍ３超もしくは４，０００細胞／ｍｍ３未満の白血球数、または１０％超の未熟好中球（バンド状）の存在が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用する用語「チャールソン併存疾患スコア」用語は、チャールソン併存疾患指数のスコアのことを指す。チャールソン併存疾患指数は、心臓疾患、ＡＩＤＳ、または、がんなどの様々な併存疾患を有し得る患者の１年間の死亡率を予測する。それぞれの病態に関連して死亡する危険性に応じて、各病態に対して、１、２、３、または６のスコアを割り当てる。これらのスコアは、死亡率を予測するための合計スコアを提供するために足し合わせる。包括的でない臨床病態、及び、関連するスコアは、以下の通りである。
１：心筋梗塞、鬱血性心不全、末梢血管疾患、認知症、脳血管疾患、慢性肺疾患、結合組織病、潰瘍、慢性肝疾患、糖尿病。
２：片麻痺、中等度または重度の腎臓病、末梢臓器障害を伴う糖尿病、腫瘍、白血病、リンパ腫。
３：中等度または重度の肝疾患。
【００３１】
用語「哺乳動物」は、その通常の生物学的意味で使用する。したがって、それは、具体的には、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、及びマウスを含み、しかしながら、数多くのその他の種も含む。
【００３２】
用語「微生物感染症」は、宿主生物への病原性微生物の侵入のことを指し、当該生物は、脊椎動物、無脊椎動物、魚類、植物、鳥類、または哺乳動物とし得る。これは、通常は、哺乳動物またはその他の生物の体内または体表に存在する微生物の過度の増殖を含む。より一般的には、微生物感染症は、微生物集団（複数可）の存在が宿主哺乳動物にとって有害である、あらゆる状況とすることができる。したがって、過度な個数の微生物集団が、哺乳動物の体内または体表に存在するとき、あるいは、微生物集団（複数可）の存在の影響が哺乳動物の細胞またはその他の組織に障害を与えているとき、哺乳動物は、微生物感染症に「罹患している」。具体的には、この説明は、細菌感染症に該当する。なお、好ましい実施形態の化合物は、細胞培養物またはその他の媒体での微生物の増殖または混入の処置において、または、無生物表面または無生物物体の処置においても有用であり、そして、本明細書に記載のいかなるものも、特許請求の範囲に明確な断りがある場合を除いて、それら好ましい実施形態を、高等生物の処置だけに限定することはないことに留意されたい。
【００３３】
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。どのような媒体または薬剤であれ、従来の媒体または薬剤が有効成分と不適合性である場合を除いて、治療組成物におけるそれらの使用を意図する。補助的な有効成分もまた、組成物に組み込むことができる。加えて、様々な補助剤、例えば、当該技術分野で一般的に使用されるものも含む場合がある。これら、及び、その他のそのような化合物が、参考文献に記載されており、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ．に記載されている。様々な成分を医薬組成物に取り込むことについての検討が、例えば、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｅｄｓ．）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。
【００３４】
用語「薬学的に許容される塩」は、好ましい実施形態の化合物の生物学的な有効性及び特性を保持する塩であり、それらは、生物学的に、または、その他の点で望ましくない塩ではない。多くの事例では、好ましい実施形態の化合物は、アミノ基、及び／または、カルボキシル基、あるいは、それらに類似する基の存在により、酸、及び／または、塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩を、無機酸、及び、有機酸により形成させることができる。塩を誘導し得る無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などが挙げられる。塩を誘導し得る有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩を、無機塩基及び有機塩基で形成することができる。塩を誘導し得る無機塩基として、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、特に好ましいものは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。塩を誘導し得る有機塩基として、例えば、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられ、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンなどがある。数多くのそのような塩は、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７年９月１１日公開のＷＯ８７／０５２９７（本明細書の一部を構成するものとして、その全内容を援用する）に記載されているように、当該技術分野では公知である。
【００３５】
「溶媒和物」は、溶媒とＥＰＩとの相互作用によって形成される化合物、その代謝産物、または、塩のことを指す。好適な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。
【００３６】
本明細書で使用する「対象」は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ヒト以外の霊長類、または、鳥類、例えば、ニワトリ、ならびに、あらゆるその他の脊椎動物または無脊椎動物のことを意味する。
【００３７】
治療効果は、感染症の症状の１つまたは複数をある程度軽減し、そして、感染症を治癒させることを含む。「治癒させる」とは、活発な感染症を排除することを意味しており、当該感染症に関与する微生物のうち生存が可能な過剰な微生物を排除することを含む。しかしながら、感染症のある特定の長期的影響または永続的影響が、治癒が得られた後でさえも（例えば、広範な組織障害などとして）存在し得る。
【００３８】
本明細書で使用する「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、医薬組成物を、予防目的、及び／または、治療目的のために投与することを指す。用語「予防的処置」は、まだ感染していないが、ある特定の感染症にかかりやすい患者、または、その他の場合では、その危険性がある患者を処置し、それによって、当該処置により、当該患者が感染症を発症する可能性を低減することを指す。用語「治療的処置」は、感染症に既に罹患している患者に処置を施すことを指す。
【００３９】
処置の方法
本開示の幾つかの実施形態は、尿路感染症（ＵＴＩ）または急性腎盂腎炎（ＡＰ）を処置する方法であって、ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、その必要がある対象に投与することを含む方法に関する。
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【００４０】
幾つかの実施形態では、上記した方法で処置する対象は、哺乳動物である。幾つかのさらなる実施形態では、当該対象は、ヒトである。幾つかの実施形態では、当該対象は、雌性である。幾つかの実施形態では、当該対象は、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、４０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する。幾つかのその他の実施形態では、当該対象は、３以上のチャールソン併存疾患スコアを有する。
【００４１】
本開示の幾つかの実施形態は、その必要がある対象におけるｃＵＴＩまたはＡＰを処置または改善する方法であって、ｃＵＴＩまたはＡＰにも罹患している、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する対象を、処置のために選択すること、及び、ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、当該対象に投与することを含む方法に関する。幾つかの実施形態では、当該対象は、処置の時点で、３６℃未満もしくは３８℃超の体温、９０ｂｐｍを超える心拍数、２０回／分を超える呼吸数、４．３ｋＰａ（３２ｍｍＨｇ）未満の二酸化炭素の動脈分圧、１２，０００細胞／ｍｍ３超もしくは４，０００細胞／ｍｍ３未満の白血球数、または１０％超の未熟好中球の存在のうちの１つまたは複数の特徴を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、雌性である。幾つかの実施形態では、当該対象は、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、４０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。
【００４２】
本開示の幾つかの実施形態は、その必要がある対象におけるｃＵＴＩまたはＡＰを処置または改善する方法であって、ｃＵＴＩまたはＡＰにも罹患している、３以上のチャールソン併存疾患スコアを有する対象を、処置のために選択すること、及び、ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、当該対象に投与することを含む方法に関する。幾つかの実施形態では、当該対象は、雌性である。幾つかの実施形態では、当該対象は、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、４０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。
【００４３】
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、当該対象は、ｃＵＴＩに罹患している。幾つかのその他の実施形態では、当該対象は、ＡＰに罹患している。幾つかの実施形態では、当該対象は、併発性菌血症にも罹患している。幾つかのさらなる実施形態では、当該投与は、少なくとも５日間継続される。
【００４４】
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では、当該ｃＵＴＩまたはＡＰは、カルバペネム耐性腸内細菌科（ＣＲＥ）によって引き起こされる。幾つかの実施形態では、当該ｃＵＴＩまたはＡＰは、大腸菌、肺炎桿菌、エンテロコッカス・フェカリス、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター・クロアカ種複合体、及び緑膿菌、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるベースライン病原体によって引き起こされる。
【００４５】
幾つかの実施形態では、この方法は、ｃＵＴＩ及び／またはＡＰの処置において、ピペラシリンとタゾバクタムとの組み合わせで処置した対象と比較して、より高い成功率をもたらす。例えば、本明細書に記載の方法は、ｃＵＴＩ及び／またはＡＰの処置において、成功率が、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１２０％、約１４０％、約１６０％、約１８０％、または、約２００％高い。この成功率は、処置終了時（ＥＯＴ）、または、治癒期間中（ＴＯＣ）の双方での成功率を含む。全体的な成功は、＜１０４ＣＦＵ／ｍｌになるまでの、ベースライン病原体の臨床的治癒、改善、または根絶を含む。
【００４６】
幾つかの実施形態では、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩の量は、約２ｇであり、かつメロペネムの量は、約２ｇである。幾つかのその他の実施形態では、腎機能障害を有する対象、例えば、２０〜３９ｍＬ／分以上または１０〜１９ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する対象におけるｃＵＴＩまたはＡＰを処置するためのバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｇであり、かつメロペネムの量は、約１ｇである。幾つかのさらなる実施形態では、腎機能障害を有する対象、例えば、２０〜３９ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス速度を有する対象におけるｃＵＴＩまたはＡＰを処置するためのバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩の量は、約０．５ｇであり、かつメロペネムの量は、約０．５ｇである。
【００４７】
本開示の幾つかの実施形態は、その必要がある対象におけるカルバペネム耐性腸内細菌科（ＣＲＥ）に起因する重篤な感染症を処置または改善する方法であって、少なくとも７日間の抗生物質の静脈内処置を必要とするＣＲＥ感染症を有する対象を、処置のために選択すること、及び、ある量のバボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、ある量のメロペネムとの組み合わせを、当該対象に投与することを含む方法に関する。幾つかの実施形態では、当該ＣＲＥ感染症は、ｃＵＴＩ、ＡＰ、ｃＩＡＩ、ＨＡＢＰ、ＶＡＢＰ、及び菌血症、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、当該対象は、雌性である。幾つかの実施形態では、当該対象は、３０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、４０ｍＬ／分以上のクレアチニンクリアランス速度を有する。幾つかの実施形態では、当該対象は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を有する。幾つかのその他の実施形態では、当該対象は、３以上または５以上のチャールソン併存疾患スコアを有する。
【００４８】
幾つかのそのような実施形態では、本方法は、当該ＣＲＥ感染症の処置において、利用可能な最善の療法で処置した対象と比較して、有害事象が少ない。例えば、この方法は、ｃＵＴＩ及び／またはＡＰの処置において、有害事象が、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または、約９５％少ない。当該有害事象として、下痢、敗血症、貧血、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  Ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）大腸炎、低カリウム血症、腎機能障害、敗血症性ショック、腹部膨満、筋無力症、心房細動、錯乱状態、便秘、呼吸困難、期外収縮、頭痛、軽度の貧血、白血球減少症、筋肉痛、吐き気、疼痛、肺塞栓症、急性腎不全、血小板減少症、トランスアミナーゼ増加、振戦、低血圧、及び／または嘔吐が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
幾つかのさらなる実施形態では、本方法は、当該ＣＲＥ感染症の処置において、利用可能な最善の療法で処置した対象と比較して、高い成功率をもたらす。例えば、この方法は、当該ＣＲＥ感染症の処置において、利用可能な最善の療法で処置した対象と比較して、成功率が、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１２０％、約１４０％、約１６０％、約１８０％、または、約２００％高い。この成功率は、処置終了時（ＥＯＴ）、または、治癒期間中（ＴＯＣ）の双方での成功率を含む。全体的な成功は、＜１０４ＣＦＵ／ｍｌになるまでの、ベースライン病原体の臨床的治癒、改善、または根絶を含む。幾つかのそのような実施形態では、利用可能な最善の療法は、シプロフロキサシン、ポリミキシンＢ、コリスチン、アミカシン、メロペネム、ゲンタマイシン、エルタペネム、チゲサイクリン、及びセフタジジム−アビバクタム、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５０】
バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、メロペネムとの組み合わせは、少なくとも１日１回、または１日２回（すなわち、１２時間毎に）、または１日３回（すなわち、８時間毎に）投与し得る。ある実施形態では、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩の１日用量は、約６．０ｇであり、かつ、メロペネムの１日用量は、約６．０ｇである。幾つかの実施形態では、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、メロペネムとの組み合わせを、１日３回（すなわち８時間毎に）、少なくとも５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、または１４日間投与する。幾つかの実施形態では、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、メロペネムとの組み合わせを、１日３回（すなわち、８時間毎に）、５日〜１４日間、７日〜１４日間、７日〜１０日間、または、８日〜９日間投与する。
【００５１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載したように、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、メロペネムとの組み合わせを、静脈内投与し、続いて、ＩＶ治療が終了した後に、抗生物質を経口投与する。したがって、幾つかの実施形態では、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、メロペネムとの組み合わせを、少なくとも５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、または、１４日間、静脈内投与し、そして、経口抗生物質療法が続く。幾つかの実施形態では、当該経口抗生物質療法は、経口レボフロキサシンである。幾つかの実施形態では、対象の熱がひくまで、ベースラインでのｃＵＴＩまたはＡＰの兆候及び症状が無くなるか、改善するまで、ベースラインで存在するあらゆる白血球が改善または分解するまで、１つ以上の尿培養物が、２４時間での増殖で陰性になるか、または、コロニーの計数が＜１０４コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの増殖を示すまで、及び／または、当該対象が、併発性菌血症を患っている場合には、血液の無菌化が確認できるまで、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、メロペネムとの組み合わせを、静脈内投与する。幾つかの実施形態では、これらの基準が満たされ、かつ、ＩＶ療法が中止された後に、当該対象に対して経口抗生物質療法を施す。
【００５２】
ある実施形態では、当該投与を、静脈内注入で行う。幾つかのそのような実施形態では、当該静脈内注入は、約１〜約５時間で完了する。幾つかのそのような実施形態では、当該注入は、約３時間で完了する。幾つかの実施形態では、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩を、メロペネムの前または後に投与する。幾つかのその他の実施形態では、バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、メロペネムとが、単一剤形中にある。幾つかの実施形態では、当該単一剤形は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体をさらに含む。
【００５３】
本明細書に記載の方法のあらゆる実施形態では、当該方法は、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、及び抗アレルギー剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される１つまたは複数の追加の薬物を投与することをさらに含み得る。
【００５４】
適応症
本明細書に記載したバボルバクタム及びカルバペネム系化合物のメロペネムを含む組成物は、様々な細菌感染症を処置するために使用することができる。幾つかの実施形態では、これらの組成物は、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）または急性腎盂腎炎（ＡＰ）など、これらに限定されないが、細菌感染症に起因する障害または病態を治療するために使用し得る。幾つかのさらなる実施形態では、これらの組成物は、重症グラム陰性感染症、例えば、ｃＵＴＩ／ＡＰ、複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）、院内感染性細菌性肺炎（ＨＡＢＰ）、人工呼吸器感染性細菌性肺炎（ＶＡＢＰ）、及びカルバペネム耐性腸内細菌科（ＣＲＥ）に起因することが疑われるまたはそれが分かっている菌血症などの、ＣＲＥに起因する重度の感染症を処置するために使用し得る。バボルバクタムとメロペネムとの組み合わせで処置できる細菌感染症は、広範囲の細菌を含むことができる。微生物の例として、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、八連球菌（Ｓａｒｃｉｎａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア（Ｎｉｓｓｅｒｉａ）、バチルス（Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ペプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、及びその他の微生物など、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性及び嫌気性細菌が挙げられる。
【００５５】
細菌感染症のさらなる例として、緑膿菌、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・アシドボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナス・アルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、セラチア・マルセセンス、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、モルガネラ・モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・シュードツベルクロシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニア・インターメディア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、パラ百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・ヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・パラヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、ブランハメラ・カタラーリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリチカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、キンゲラ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ガードネレラ・バギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス３４５２Ａ相同群（ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ）、バクテロイデス・ブルガータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバルス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ    ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エガーシー（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、バクテロイデス・スプランチニカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）、クロストリジウム・ディフィシル、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウム・ウルセランス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・エピデルミデス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、またはスタフィロコッカス・サッカロリティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）が挙げられる。
【００５６】
幾つかの実施形態では、当該感染症は、緑膿菌、シュードモナス・フルオレッセンス、ステノトロホモナス・マルトフィリア、大腸菌、シトロバクター・フロインデイ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、サルモネラ・エンテリティディス、志賀赤痢菌、シゲラ・フレックスネリ、シゲラ・ソネイ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・エロゲネス、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、セラチア・マルセセンス、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ヘモリチカス、エルシニア・エンテロコリチカ、エルシニア・ペスチス、エルシニア・シュードツベルクロシス、エルシニア・インターメディア、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・ヘモリチカス、ヘモフィルス・パラヘモリチカス、ピロリ菌、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、コレラ菌、ビブリオ・パラヘモリチカス、レジオネラ・ニューモフィラ、リステリア・モノサイトゲネス、ナイセリア・ゴノレア、ナイセリア・メニンギティディス、モラクセラ、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ブルガータス、バクテロイデス・オバルス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシー、またはバクテロイデス・スプランチニカスから選択される細菌に起因する。
【００５７】
抗菌化合物
バボルバクタムは、以下に示す構造を有する。
2020504154.tif 000004
【００５８】
幾つかの実施形態では、ホウ素エステルの容易な交換のために、バボルバクタムは様々な代替形態に変わることができ、または、様々な代替形態との平衡状態で存在し得る。したがって、幾つかの実施形態では、バボルバクタムは、これらの形態の１つまたは複数との組み合わせで存在し得る。例えば、バボルバクタムは、１つまたは複数の開鎖形態（式Ｉａ）、二量体形態（式Ｉｂ）、環状二量体形態（式Ｉｃ）、三量体形態（式Ｉｄ）、及び環状三量体形態（式Ｉｅ）などとの組み合わせで存在し得る。バボルバクタム、及びそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、または薬学的に許容される塩が、米国特許第８，６８０，１３６号に記載されている（本明細書の一部を構成するものとして、その全内容を援用する）。
2020504154.tif 000005
【００５９】
メロペネムは、広範囲の様々な感染症を処置するために使用される注射可能な超広域スペクトルの抗生物質である。メロペネムは、βラクタムであり、カルバペネムのサブグループに属する。それは、以下に示す構造を有する。
2020504154.tif 000006
【００６０】
幾つかの実施形態は、有効量のバボルバクタム及びメロペネムを、その必要がある対象に投与することを含む、ｃＵＴＩまたはＡＰを処置または予防するための方法を含み、ここで、バボルバクタムは、上記した形態のいずれか１つであっても、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００６１】
幾つかの実施形態は、追加の薬物を、別個の組成物、または、同じ組成物中のいずれかで投与することをさらに含む。幾つかの実施形態では、追加の薬物として、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、または抗アレルギー剤が挙げられる。幾つかの実施形態において、追加の薬物は、抗菌剤、例えば、追加のβラクタムを含む。
【００６２】
幾つかの実施形態では、追加のβラクタムとして、アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、パニペネム、トモペネム、ラズペネム、テビペネム、スロペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン、ＣＸＡ−１０１、ＲＷＪ−５４４２８、ＭＣ−０４，５４６、ＭＥ１０３６、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、ＲＷＪ−４４２８３１、ＲＷＪ−３３３４４１、ＲＷＪ−３３３４４２、Ｓ６４９２６６、ＧＳＫ３３４２８３０、ＡＩＣ４９９、レボフロキサシン、タゾバクタム、チゲサイクリン、アミカシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ポリミキシンＢ、及びセフタジジム−アビバクタムが挙げられる。
【００６３】
投与及び医薬組成物
幾つかの実施形態は、（ａ）安全かつ治療有効量のバボルバクタム、またはその対応するエナンチオマー、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、または薬学的に許容される塩、（ｂ）メロペネム、及び（ｃ）薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を含む。
【００６４】
バボルバクタム及びメロペネムは、治療有効量で投与し、例えば、上記した疾患病態の処置を提供するに十分な用量で投与する。幾つかの実施形態では、バボルバクタム及びメロペネムの単回投与量を、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲とし得る。幾つかの実施形態では、バボルバクタム及びメロペネムを、少なくとも１日１回、例えば、１日１回〜５回、または１日３回投与することができる。ある実施形態では、単回投与量のバボルバクタム及びメロペネムは、８時間毎に、３時間の静脈内注入で、２ｇ／２ｇを投与する。
【００６５】
バボルバクタムまたはその薬学的に許容される塩と、メロペネムとを含む組み合わせの投与は、限定されないが、経口的、皮下的、静脈内、鼻腔内、局所的、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内、または眼内などを含む、これらに類似する有用性を果たす薬剤について許容されている投与様式のいずれかで行うことができる。静脈内投与、経口投与、及び非経口投与が、好ましい実施形態の対象である適応症を処置する上での慣例となっている。
【００６６】
バボルバクタム及びメロペネムは、これらの病態の処置における使用のための医薬組成物に処方することができる。標準的な製剤配合技術、例えば、本明細書の一部を構成する物としてその全内容を援用する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に開示された技術を使用する。
【００６７】
バボルバクタム及びメロペネムに加えて、幾つかの実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を含む。本明細書で使用する用語「薬学的に許容される担体」は、哺乳動物への投与のために好適である、１つまたは複数の適合し得る固体または液体の増量希釈剤または封入用物質のことを意味する。本明細書で使用する用語「相溶性」は、組成物の成分が、組成物の薬学的効力を通常の使用状況の下で実質的に減少させる可能性がある相互作用が全く生じないような様式で、対象化合物と混合され、かつ、相互に混合することができることを意味する。薬学的に許容される担体は、当然のことながら、当該担体が、投与に、好ましくは、処置を受ける動物、好ましくは、哺乳動物への投与に好適であるために、十分に高純度であり、かつ、十分に低毒性でなければならない。
【００６８】
薬学的に許容される担体、または、その成分として利用し得る物質の幾つかの例として、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロースなど；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及びメチルセルロースなど；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固体滑剤、例えば、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなど；硫酸カルシウム；植物油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びカカオ脂など；ポリオール類、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなど；アルギン酸；乳化剤、例えば、ＴＷＥＥＮなど；湿潤化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど；着色剤；香味矯臭剤；錠剤化剤、安定剤；抗酸化剤；保存剤；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；及びリン酸緩衝溶液が挙げられる。
【００６９】
当該組み合わせと併せて使用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的には、当該組み合わせを投与する方法によって決まる。
【００７０】
本明細書に記載の組成物を、好ましくは、単位剤形で提供する。本明細書で使用する「単位剤形」とは、動物に、好ましくは、哺乳動物対象に対して、適切な医療行為にしたがって、単回投与量で投与するのに好適な量の化合物を含有する組成物のことである。しかしながら、単一剤形または単位剤形の調製は、当該剤形を、１日１回で、または、１回の治療過程につき１回で投与することを意味するものではない。そのような剤形を、１日に１回、２回、３回、またはそれ以上の回数で投与することを意図しており、また、一定の期間（例えば、約３０分間から、約２〜６時間まで）にわたって注入して投与する場合があり、または、持続的に注入して投与する場合があり、また、１回の治療過程の期間中に１回より多い投与を行い得るが、単回投与を特に除外するものではない。当業者は、治療の全過程での処方は特に意図しておらず、また、そのような決定は、処方ではなく、むしろ、処置にあたる当業者に委ねられることを認識する。
【００７１】
上記したように有用である組成物は、様々な投与経路、例えば、経口的、鼻腔内、直腸内、局所的（経皮を含む）、眼内、脳内、頭蓋内、クモ膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、またはその他の非経口投与経路のための様々な好適な形態のいずれかとし得る。当業者は、経口及び鼻腔用組成物が、吸入によって投与される組成物であり、かつ、利用可能な方法論を使用して作製される組成物を含むことを理解する。所望の特定の投与経路により、当該技術分野において周知の薬学的に許容される様々な担体を使用し得る。薬学的に許容される担体として、例えば、固体または液体の増量剤、希釈剤、ヒドロトロピー剤、表面活性剤、及び封入用物質が挙げられる。任意の医薬活性物質を含むことがあり、この物質は、化合物の阻害活性を実質的に妨げない。化合物と併せて利用する担体の量は、投与のための実用的な物質量を、当該化合物の単位用量あたりで提供するのに十分である。本明細書に記載の方法において有用である剤形を作製するための様々な技術及び組成物が、以下の参考文献に記載されており、これらの全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０（Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，  ｅｄｉｔｏｒ，２００２）、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９），及び、Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ  ８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）。幾つかの実施形態では、当該医薬組成物を、静脈内投与する。
【００７２】
本明細書に記載の組成物は、その他の薬物活性物質を任意に含み得る。
【００７３】
対象化合物の全身送達を達成するのに有用なその他の組成物として、舌下用、口腔用、及び鼻腔用剤形が挙げられる。そのような組成物は、一般的に、可溶性増量物質、例えば、スクロース、ソルビトール、及びマンニトールなど、ならびに、結合剤、例えば、アラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１つまたは複数を含む。上記に開示した流動促進剤、滑剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、及び香味矯臭剤も含み得る。
【００７４】
局所的眼用使用のために処方した液体組成物は、当該組成物が眼に局所投与できるように製剤化されている。可能な限り快適性を最大化しなければならないが、場合によっては、製剤での様々な検討事項（例えば、薬物安定性）が故に、最適ではない快適性を余儀なくされ得る。快適性を最大限にできない場合、当該液体は、当該液体を局所的な眼用使用するにあたって、患者にとって許容可能となるように製剤化されなくてはならない。加えて、眼に対して許容し得る液体は、単回使用のために包装しておくべきであり、または、多数回の使用での汚染を防止するために保存剤を含めておくべきである。
【００７５】
本明細書に開示した医薬組成物で使用し得る保存剤として、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、アセテート、及び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０である。同様に、様々な有用なビヒクルが、本明細書に開示した眼用調製物で使用され得る。これらのビヒクルとして、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び精製水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
等張化剤は、必要に応じて、または便宜上、加え得る。等張化剤として、塩類、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、またはあらゆるその他の眼科的に許容し得る好適な等張化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
ｐＨを調節するための様々な緩衝剤及び手段が、得られた調製物が眼科的に許容し得るものである限りは使用し得る。多くの組成物について、ｐＨは、４〜９の間である。したがって、緩衝剤として、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、及び、ホウ酸緩衝剤が挙げられる。酸または塩基を、これらの製剤のｐＨを必要に応じて調節するために使用し得る。
【００７８】
局所使用のために、本明細書に開示した化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、または懸濁液などを使用する。局所用配合物は、一般的には、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系、及び皮膚軟化剤から構成し得る。
【００７９】
静脈内投与のために、本明細書に記載した化合物及び組成物を、薬学的に許容し得る希釈剤、例えば、生理食塩水またはデキストロース溶液などに、溶解または分散し得る。好適な賦形剤は、所望のｐＨを達成するために含み得るものであり、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、及びクエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、最終組成物のｐＨは、２〜８の範囲、好ましくは、４〜７の範囲である。抗酸化性賦形剤として、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシラート、チオ尿素、及びＥＤＴＡが挙げられうる。最終静脈内組成物で認められる好適な賦形剤のその他の例として、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及び炭水化物、例えば、デキストロース、マンニトール、及びデキストランなどが挙げられうるが、これらに限定されない。さらなる許容し得る賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ，１９９８，５２  ２３８−３１１、及び、Ｎｅｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ，２０１１，６５  ２８７−３３２に記載されており、これら双方の全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。また、抗微生物剤は、静細菌性または静真菌性の溶液を達成するために含み得るものであり、同抗微生物剤として、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
得られた組成物を、所定の期間にわたって、患者に対して注入し得る。様々な実施形態では、この注入時間は、５分間から持続的注入までの範囲、１０分間から８時間までの範囲、３０分間から４時間までの範囲、及び１時間から３時間までの範囲である。ある実施形態では、薬物を、３時間の期間にわたって注入する。この注入は、所望の投与間隔で繰り返し得るものであり、この場合、当該投与間隔は、例えば、６時間、８時間、１２時間、または２４時間を含み得る。
【００８１】
静脈内投与のための組成物は、好適な希釈剤、例えば、滅菌水、生理食塩水、またはデキストロース水溶液などで投与直前に再構成した１つ以上の固形物の形態で、介護者に提供し得る。再構成した高濃度溶液は、体積が約２５ｍｌ〜約１０００ｍｌである非経口用溶液、または、約３０ｍｌ〜約５００ｍｌである非経口用溶液、または、約５０ｍｌ〜約２５０ｍｌである非経口用溶液へとさらに希釈し得る。その他の実施形態では、当該組成物を、非経口投与する準備が整っている溶液で提供する。さらにその他の実施形態では、当該組成物を、投与前にさらに希釈した溶液で提供する。本明細書に記載した化合物と別の薬剤との組み合わせを投与することを含む実施形態では、当該組み合わせを、混合物として介護者に提供すること、または、介護者が、これら２つの薬剤を投与前に混合すること、あるいは、これら２つの薬剤を、別々に投与することもできる。
【００８２】
静脈内投与用キット
幾つかの実施形態は、バボルバクタムとカルバペネム系抗菌剤のメロペネムとを含むキットを含む。幾つかの実施形態では、これらのキットは、静脈内投与のために使用する。
【００８３】
ある実施形態では、両方の成分を、単一の無菌容器で供給する。再構成用の固形物の場合、これらの薬剤を予め混合し、容器に同時に加えてもよく、または、２つの別個の工程で容器に乾燥粉末を充填し得る。幾つかの実施形態では、これらの固形物は、無菌の結晶性生成物である。その他の実施形態では、これらの固形物は、凍結乾燥物である。ある実施形態では、双方の成分を一緒に凍結乾燥する。凍結乾燥を補助するための薬剤の例として、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及び炭水化物、例えば、デキストロース、マンニトール、及びデキストランなどが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、容器への導入前または導入後のいずれかで、放射線照射を受ける非滅菌固形物を含む。
【００８４】
液体の場合、これらの作用物質は、投与の準備が整った希釈剤に溶解または分散し得る。別の実施形態では、当該溶液または分散液を、投与前にさらに希釈し得る。幾つかの実施形態では、当該液体をＩＶバッグで提供することを含む。当該液体は、安定性を改善するために凍結し得る。
【００８５】
ある実施形態では、当該容器は、その他の成分、例えば、ｐＨ調整剤、可溶化剤、または分散剤などを含む。ｐＨ調整剤の例として、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、及びクエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
代替的実施形態では、当該２つの成分を、別々の容器で提供し得る。各容器は、固形物、溶液、または分散液を含み得る。そのような実施形態では、当該２つの容器は、単一の包装で提供し得るものであり、または、別々に提供し得る。ある実施形態では、本明細書に記載した化合物を、溶液として提供し、その一方で、追加の薬剤（例えば、抗菌剤）を、再構成の準備が整った固形物として提供する。そのようなある実施形態では、本明細書に記載した化合物の溶液を、他方の薬剤を再構成するための希釈剤として使用する。
【００８７】
幾つかの実施形態では、当該キットは、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、または抗アレルギー剤から選択される１つまたは複数の追加の薬物を含み得る。追加の薬物は、上記したのと同じ方法で調製することができる。
【実施例】
【００８８】
以下の実施例は、実験及び達成した結果を含めて、例示目的のためだけに提供するものであって、本出願を限定するものとして解釈すべきではない。
【００８９】
実施例１
実施例１は、ｃＵＴＩまたはＡＰを有する成人の処置における、ピペラシリン／タゾバクタムと比較した、メロペネム−バボルバクタムの有効性、安全性、及び忍容性についての第ＩＩＩ相、多施設共同、二重盲検、二重ダミー、無作為化、並行群間試験の臨床試験の概要を示す。
【００９０】
ｃＵＴＩまたはＡＰの臨床診断、及び、少なくとも５日間のＩＶ抗生物質の使用を保証する臨床的重症度（菌血症の有無に関係なく）を有する約５００名の対象を、以下の群に、１：１の割合で、登録及び無作為化した。メロペネム２ｇ／バボルバクタム２ｇを、２５０ｍＬの通常の生理食塩水を用いて、ＩＶで、３時間の注入を行い、次いで、１００ｍＬの通常の生理食塩水を、ｑ８ｈで、ＩＶで、３０分間の注入を行った；ピペラシリン／タゾバクタム４．５ｇ（ピペラシリン４ｇ／タゾバクタム０．５ｇ）を、１００ｍＬの通常の生理食塩水を用いて、ＩＶで、３０分間の注入を行い、次いで、２５０ｍＬの通常の生理食塩水を、ｑ８ｈで、ＩＶで、３時間の注入を行った。推定ＣｒＣｌが、５０ｍＬ／分未満の対象では、メロペネム−バボルバクタムの用量変更（メロペネム１ｇ／バボルバクタム１ｇ、ｑ８ｈで）が必要であった。推定ＣｒＣｌが、５０ｍＬ／分未満の対象では、ピペラシリン／タゾバクタムの用量調整は不要であった。
【００９１】
臨床転帰の評価を、研究処置の３日目、ＩＶ療法の最終日（すなわち、ＩＶ処置の終了時［ＥＯＩＶＴ］）、全治療の最終日（すなわち、処置の終了時［ＥＯＴ］）、治癒試験（ＴＯＣ）診察時（ＥＯＴ＋７日間）、及び後期追跡調査（ＬＦＵ）診察時（ＥＯＴ＋１４日間）に行った。ＥＯＩＶＴとＥＯＴでの診察活動は、経口療法に切り替えなかった対象のために同時に行った。早期に試験を中止した対象には、早期終了の診察時に試験評価を実施した。
【００９２】
各対象の試験の平均参加期間は、スクリーニングの１日、治療の１０日間、及び追跡調査の１４日間を含む約２５日間であり、試験参加期間は、最長でも３１日間（スクリーニングの１日＋１４日間の治療＋１６日間の追跡調査）であった。
【００９３】
治療企図（ＩＴＴ）集団は、薬物（すなわち、メロペネムバボルバクタムまたはピペラシリン／タゾバクタム）を研究するために、スクリーニング及び無作為化したすべての対象を含んだ。
【００９４】
修正治療企図（ＭＩＴＴ）集団には、ＩＴＴ基準を満たし、かつ、少なくとも１用量の治験薬を投与された全ての対象が含まれた。
【００９５】
ｍ−ＭＩＴＴ集団は、ＭＩＴＴ基準を満たし、かつ、評価のためのベースライン尿培養で、尿について≧１０５ＣＦＵ／ｍＬのベースライン細菌性病原体（複数可）を有する、または血液及び尿培養物に同時に存在する同じ細菌性病原体を有するすべての対象を含んだ。尿中にグラム陽性病原体が同定されただけの対象、及びグラム陽性範囲だけに対応する抗生物質を＞４８時間与えた対象は、ｍ−ＭＩＴＴ集団に含まれなかった。
【００９６】
主要な採用／除外基準
治験に採用するにあたって、対象は、年齢が≧１８歳の男性または女性であること、体重が≦１８５ｋｇであること、対象のｃＵＴＩまたはＡＰが、少なくとも５日間のＩＶ抗生物質による初期治療を要したこと、などの特定の基準を満たすことが必要であった。あらゆる留置型尿道カテーテルまたは器具類（腎瘻造設術用チューブ及び／または留置型ステントを含む）は、無作為化の前、または可及的速やかに、ただし、無作為化後１２時間以内に、除去または交換（除去が、臨床的に許容できない場合）する。
【００９７】
コッククロフト−ゴールトの式を使用して、クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）が３０ｍＬ／分未満である対象は、この研究から除外した。加えて、無作為化前の４８時間以内に治療のために抗生物質の投与を受けている対象も除外したが、以下については、例外とした。短時間作用型の経口またはＩＶ抗生物質の単回投与（この基準を満たす２５％以下の対象を登録する）、処置の失敗が明白な臨床的証拠（すなわち、悪化した徴候及び症状）を有する対象、別の適応症のための抗生物質を服用している間に、ｃＵＴＩまたはＡＰの徴候及び症状を発症している対象。
【００９８】
以下の表に明記した定義を使用して、治癒、改善、失敗、または不確定のいずれかの臨床転帰を割り当てた。
2020504154.tif 000007
ＡＥ＝副作用、ＡＰ＝急性腎盂腎炎、ｃＵＴＩ＝複雑性尿路感染症、ＥＯＩＶＴ＝静脈的処置の終了、ＥＯＴ＝処置の終了、ＩＶ＝静脈的、ＬＦＵ＝後期追跡調査、ＴＯＣ＝治癒試験。
【００９９】
微生物学的転帰の基準を、以下の表に定義する。
2020504154.tif 000008
ＣＦＵ＝コロニー形成単位、ＥＭＡ＝Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ、ＦＤＡ＝Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ。
【０１００】
プライマリー有効性エンドポイント
ＦＤＡにおけるプライマリー有効性エンドポイントは、ＥＯＩＶＴ診察時に、概ねの成功（臨床的治癒、または、ベースライン病原体を、＜１０４ＣＦＵ／ｍｌにまで改善または根絶すること）を達成した、微生物学的修正治療企図（ｍ−ＭＩＴＴ）集団における対象の割合であった。ＥＭＡにおけるプライマリー有効性エンドポイントは、ＴＯＣの診察時に、根絶の微生物学的転帰（すなわち、＜１０３ＣＦＵ／ｍＬにまで減少したベースライン細菌性病原体）を達成した、コプライマリーｍ−ＭＩＴＴ集団及び微生物学的評価可能（ＭＥ）集団における対象の割合であった。両側９５％ＣＩの下限が−１５％を超えていれば、ＦＤＡとＥＭＡの両方のプライマリーエンドポイントについて非劣性である、と結論付けられる。
【０１０１】
研究集団及び対象の状態（ΜＩＴＴ）を、以下の表１及び表２にそれぞれまとめている。
【０１０２】
（表１）
2020504154.tif 000009
【０１０３】
（表２）
2020504154.tif 000010
【０１０４】
ＭＩＴＴ群のベースライン特性を、表３にまとめている。
【０１０５】
（表３）
2020504154.tif 000011
【０１０６】
少なくとも１５名の対象におけるｍ−ＭＩＴＴ群でのベースライン病原体を、表４にまとめている。
【０１０７】
（表４）
2020504154.tif 000012
【０１０８】
有効性の結果の考察
臨床的転帰（すなわち、治癒または改善）及び微生物学的転帰（根絶／推定根絶）の複合エンドポイントであるｍ−ＭＩＴＴ集団におけるＥＯＩＶＴでの全体的な成功は、ＦＤＡのプライマリー有効性エンドポイントについては、非劣性であった。メロペネム−バボルバクタム群（９８．４％）の方が、ピペラシリン／タゾバクタム群（９４．０％）よりも高い割合の対象において全体的な成功が認められ、治療差は４．５％、９５％ＣＩは（０．７％、９．１％）であった（表５Ａ）。９５％ＣＩの下限は、予め指定された非劣性マージンの−１５％より大きいので、メロペネム−バボルバクタムは、ピペラシリン／タゾバクタムよりも劣っていない。さらに、９５％ＣＩの下限はまた０％を超えているので、メロペネム−バボルバクタムは、ピペラシリン／タゾバクタムよりも優れている。
【０１０９】
ＡＰを有する対象（それぞれ、９７．５％及び９４．１％）、ｃＵＴＩと除去可能な感染源とを有する対象（それぞれ、１００％及び９２．１％）、及びｃＵＴＩと除去不可能な感染源とを有する対象（１００％及び９５．３％）において、全体的な成功率は、メロペネム−バボルバクタム群の方が、ピペラシリン／タゾバクタム群よりも高かった。９５％ＣＩの下限は、各感染タイプにおいて、−１５％より大きく、このことは、ＡＰを有する対象、及びｃＵＴＩと除去可能な感染源または除去不可能な感染源のいずれかとを有する対象においても、メロペネム−バボルバクタムが、全体的な成功に関して、ピペラシリン／タゾバクタムより劣っていないことを実証している。
【０１１０】
（表５Ａ）
2020504154.tif 000013
【０１１１】
ｍ−ＭＩＴＴ集団及びＭＥ集団におけるＴＯＣでの根絶率は、ＥＭＡのプライマリー有効性エンドポイントについては、非劣性であった。ｍ−ＭＩＴＴ（６６．７％対５７．７％）及びＭＥ（６６．３％及び６０．４％）集団の双方において、ＴＯＣでの根絶率は、メロペネム−バボルバクタム群の方が、ピペラシリン／タゾバクタム群よりも高かった。治療差及び９５％ＣＩは、ｍ−ＭＩＴＴ集団については、９．０％及び（−０．９％、１８．７％）であり、そして、ＭＥ集団については、５．９％（−４．２％、１６％）であった（表５Ｂ）。これらのデータに基づくと、ｍ−ＭＩＴＴ集団とＭＥ集団の双方における群差の９５％ＣＩの下限は、予め指定された非劣性マージンである−１５％より大きいので、メロペネム−バボルバクタムは、ピペラシリン／タゾバクタムよりも劣っていない。
【０１１２】
ｍ−ＭＩＴＴ及びＭＥ集団におけるＴＯＣでの根絶率は、ｃＵＴＩを有する対象と比較して、ＡＰを有する対象で双方の群において高かった。メロペネム−バボルバクタム群及びピペラシリン／タゾバクタム群では、ｍ−ＭＩＴＴ集団におけるＴＯＣでの根絶率は、ｃＵＴＩ及び除去可能な感染源を有する対象における６０．０％及び５２．６％、及び、ｃＵＴＩ及び除去不可能な感染源を有する対象における４８．６％及び４８．８％に対して、ＡＰを有する対象では７４．２％及び６３．４％であった。ＭＥ集団では、ＴＯＣでの根絶率は、ｃＵＴＩ及び除去可能な感染源を有する対象における５８．８％及び５５．９％、及び、ｃＵＴＩ及び除去不可能な感染源を有する対象における４５．５％及び４８．８％に対して、ＡＰを有する対象では７４．８％及び６７．４％であった。９５％ＣＩの下限は、ＡＰを有する対象におけるｍ−ＭＩＴＴ集団及びＭＥ集団において−１５％を超えており、このことは、メロペネム−バボルバクタムが、ＡＰを有する対象におけるＴＯＣでの根絶率に関して、ピペラシリン／タゾバクタムよりも劣っていないことを実証している。
【０１１３】
（表５Ｂ）
2020504154.tif 000014
【０１１４】
ＥＯＩＶＴ（９８．４％、及び、９４．０％）及びＴＯＣ（７４．５％、及び、７０．３％）では、メロペネム−バボルバクタム群の方が、ピペラシリン／タゾバクタム群よりも全体的な成功率は高く、治療差及び９５％ＣＩは、ＥＯＩＶＴでは、４．５％及び（０．７％、及び、９．１％）であり、そして、ＴＯＣでは、４．１％及び（−４．９％、１３．２％）であった（表５Ｃ）。これらのデータに基づくと、ＥＯＩＶＴとＴＯＣの双方において、群差の９５％ＣＩの下限は、予め指定された非劣性マージンである−１５％より大きいので、メロペネム−バボルバクタムは、ピペラシリン／タゾバクタムよりも劣っていない。
【０１１５】
（表５Ｃ）
2020504154.tif 000015
【０１１６】
サブグループ分析
ＳＩＲＳ及びチャールソン併存疾患スコア
サブグループ（ｍＩＴＴ集団）によるＥＯＩＶＴでの超過成功率のフォレストプロットを、表６Ａ及び６Ｂにまとめてある。メロペネム−バボルバクタム群及びピペラシリン／タゾバクタム群では、ＦＤＡのプライマリー有効性エンドポイントである、ＥＯＩＶＴでの全体的な成功について、年齢、性別、腎機能（各群に１名の対象しかいなかったため、ＣｒＣｌを＜３０ｍＬ／分としたことを除く）、糖尿病の状態、ＳＩＲＳの状態、チャールソン併存疾患のスコア、及び地理的領域に基づくサブグループについて、一貫した治療効果が認められた。ＥＯＩＶＴでの全体的な成功率は、非菌血症の患者での双方の群で同様であった。
【０１１７】
メロペネム−バボルバクタム群及びピペラシリン／タゾバクタム群では、年齢、性別、腎機能（各群に１名の対象しかいなかったため、ＣｒＣｌを＜３０ｍＬ／分としたことを除く）、糖尿病の状態、ＳＩＲＳの状態、チャールソン併存疾患のスコア、地理的領域、及び菌血症状態によって、ＥＭＡのプライマリー有効性エンドポイントである、ｍ−ＭＩＴＴ及びＭＥ集団でのＴＯＣでの根絶率（ＥＭＡのＣＦＵ／ｍＬ基準）について、一貫した治療効果が認められた。特に、ベースラインでの全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の状態（Ｙ／Ｎ）、及びチャールソンの併存疾患スコア（≦２、≧３）を、以下にまとめた。ＳＩＲＳ状態は、体温（＜３６℃または＞３８℃）、心拍数（＞９０ｂｐｍ）、呼吸数（＞２０回／分またはＰａＣＯ２  ＜３２ｍｍＨｇ）、及び、白血球数（＞１２，０００または＜４，０００／μＬ、または＞１０％  バンド状）に基づいて算出した。チャールソン併存疾患スコアは、患者の併存疾患病態を評価し、対応する数値を割り当て、そして、それらの数値を合計することによって、ベースラインで決定した。次に、患者を２つの群、すなわち、チャールソン併存疾患スコアが≦２である群と、チャールソン併存疾患スコアが≧３である群とに分類した。
【０１１８】
研究において無作為化した５５０名の対象の内、３７４名（Ｍ−Ｖ群の１９２名、Ｐ−Ｔ群の１８２名）を、ｍ−ＭＩＴＴ集団に含めた。ベースラインにて、ＳＩＲＳ基準を満たしたＭ−Ｖ及びＰ−Ｔ群での対象の割合は、それぞれ、２８．６％及び３３．５％であった。チャールソン併存疾患スコアが≧３であったＭ−Ｖ群及びＰ−Ｔ群の対象の割合は、ベースラインで、それぞれ、５３．６％及び５７．７％であった。除去可能な感染源または除去不可能な感染源のいずれかを有するｃＵＴＩを有する対象よりも、ＡＰを有する対象の方が、ＳＩＲＳ基準を満たす割合が高かった（表６Ｃ）。チャールソン併存疾患スコアは、ＡＰを有する対象よりも、ｃＵＴＩを有し、除去可能な感染源または除去不可能な感染源を有する対象の方が高かった（表６Ｄ）。ＥＯＩＶＴとＴＯＣの時点で、ＳＩＲＳ状態とチャールソン併存疾患スコアとで定義した広範な併存疾患で、プライマリー研究エンドポイントに対して一貫した有効性が認められた。
【０１１９】
ＥＯＩＶＴの時点で、全体的な成功率は、ＳＩＲＳを有する対象とＳＩＲＳを持たない対象との間で類似していた（ＳＩＲＳを有するＭ−Ｖ群での９８．２％に対して、ＳＩＲＳを有するＰ−Ｔ群では９５．１％であり、ＳＩＲＳを持たないＭ−Ｖ群での９８．５％に対して、ＳＩＲＳを持たないＰ−Ｔ群では９３．４％であった）。ＳＩＲＳを有する対象での全体的な成功率は、ＴＯＣの時点で、Ｍ−Ｖ群の方が、Ｐ−Ｔ群よりも高かった（ＳＩＲＳを有するＭ−Ｖ群での９２．７％に対して、ＳＩＲＳを有するＰ−Ｔ群では７２．１％であり、ＳＩＲＳを持たないＭ−Ｖ群での６７．２％に対して、ＳＩＲＳを持たないＰ−Ｔ群では６９．４％であった）。
【０１２０】
ＥＯＩＶＴ及びＴＯＣでの全体的な成功率は、≦２のチャールソン併存疾患を有する対象に対して≧３のチャールソン併存疾患を有する対象において低いことが認められた（≦２のスコア有するＭ−Ｖ群で９８．２％であるのに対して、≦２のスコア有するＰ−Ｔ群では９７．４％であり、≧３のスコア有するＭ−Ｖ群で６６．０％であるのに対して、≧３のスコア有するＰ−Ｔ群では５９．０％であった）。
【０１２１】
ＴＯＣでのｍ−ＭＩＴＴ集団における全体的な成功もまた、感染タイプによって、ならびに、ＳＩＲＳ状態及びチャールソン併存疾患スコアによって、同時に評価した（表６Ｅ）。ＡＰを有する対象に関して、全体的な成功率は、ＳＩＲＳを有する対象でのＰ−Ｔ群と比較して、Ｍ−Ｖ群の方が好ましい傾向があった。全体的な成功率は、より高いチャールソン併存疾患スコア（すなわち、≧３）のＡＰを有する対象において、Ｍ−Ｖにとってより好ましくなる傾向があった。除去不可能な感染源を伴うｃＵＴＩを有する対象について、全体的な成功率は、ＳＩＲＳを有する対象についてのＰ−Ｔ群と比較して、Ｍ−Ｖ群の方が好ましい傾向があった。チャールソン併存疾患スコアは、除去不可能な感染源を有するｃＵＴＩを有する対象での全体的な成功率に影響を及ぼさなかった。
【０１２２】
結論として、ＴＯＣでは、メロペネム−バボルバクタム群について、ＳＩＲＳを伴ったＡＰを有する対象における全体的な成功率は、ＳＩＲＳを伴わない対象よりも高かった。ＴＯＣ時点で、チャールソン併存疾患スコアが≧３である患者の転帰は、スコアが≦２の患者よりも低かった。ＡＰを有する対象については、全体的な成功率は、ＳＩＲＳを有する対象、及び、より高いチャールソン併存疾患スコア（すなわち、≧３）を有する対象において、Ｐ−Ｔ群と比較して、Ｍ−Ｖ群の方が好ましい傾向があった。除去不可能な感染源を有するｃＵＴＩを有する対象に関して、全体的な成功率は、ＳＩＲＳを有する対象に関するＰ−Ｔ群と比較して、Ｍ−Ｖ群の方が好ましい傾向があった。これらの結果を、以下の表６Ｆにまとめている。
【０１２３】
（表６Ａ）
2020504154.tif 000016
【０１２４】
（表６Ｂ）
2020504154.tif 000017
【０１２５】
（表６Ｃ）ベースラインでの感染症タイプによるＳＩＲＳ状態（ｍ−ＭＩＴＴ集団）
2020504154.tif 000018
パーセンテージは、分母として、対応する感染症タイプにおける対象の数であるＮ１を用いて計算する。
【０１２６】
（表６Ｄ）ベースラインでの感染症タイプによるチャールソン併存疾患スコア（ｍ−ＭＩＴＴ集団）
2020504154.tif 000019
パーセンテージは、分母として、対応する感染症タイプにおける対象の数であるＮ１を用いて計算する。
【０１２７】
（表６Ｅ）
2020504154.tif 000020
【０１２８】
（表６Ｆ）ｍＭＩＴＴ集団についてのＥＯＩＶＴ及びＴＯＣでの全体的成功
2020504154.tif 000021
【０１２９】
菌血症状態
ベースラインの菌血症を有する対象の試験薬物曝露を表７にまとめており、また、ｍ−ＭＩＴＴ集団の菌血症を有する患者のベースライン特性を以下の表８に示す。このｍ−ＭＩＴＴ群では、ベースライン時のＭ−Ｖ及びＰ−Ｔ対象の菌血症状態は類似しており、Ｍ−Ｖ群では併発性菌血症は、６．３％（１２／１９２）であり、そして、Ｐ−Ｔ群では、８．２％（１５／１８２）であった。菌血症を有する対象の大半は、ＡＰを有していた（Ｍ−Ｖ群で９２％［１１／１２］、Ｐ−Ｔ群で、６０％［９／１５］）。大腸菌は、菌血症患者の血液や尿の培養物に認められる最も一般的なベースライン病原体であった。ｍ−ＭＩＴＴ集団でのベースラインにて併発性菌血症を有する対象において示されたその他のベースライン病原体は、肺炎桿菌及びＰ．ミラビリス（Ｐ．Ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）を含む。
【０１３０】
（表７）ベースライン菌血症を有する対象（ｍ−ＭＩＴＴ集団）における薬物曝露の研究
2020504154.tif 000022
曝露＝試験薬の最終投与日−試験薬の初回投与日＋１、暦日を使用する。
注記：ＩＶ投与は、１１日目に行い得る。
Ｍ−Ｖ、メロペネム−バボルバクタム。Ｐ−Ｔ、ピペラシリン−タゾバクタム。
【０１３１】
（表８）菌血症を有する対象（ｍ−ＭＩＴＴ集団）のベースライン特性
2020504154.tif 000023
【０１３２】
ベースラインにて菌血症を有する対象におけるベースライン病原体のＭＩＣ値を、表９にまとめている。
【０１３３】
（表９）
2020504154.tif 000024
注記：血液培養由来のデータだけを掲載している。Ｎは、特定の抗菌剤で処置したベースラインの菌血症を有する対象において回収した分離株の数のことを指す。＊分離株の数が１に等しい場合（Ｎ＝１）、個々のＭＩＣ値を提供する。Ｎ＝２の場合、当該中央ＭＩＣ値を提供する。＊＊２種以上の分離株を有するベースライン病原体について、範囲を記載する。
【０１３４】
菌血症患者におけるＥＯＩＶＴでの全体的な成功率は、Ｍ−Ｖ群が、Ｐ−Ｔ群よりも低い（８３．３％対１００％）ことが認められた。ＥＯＩＶＴでは、ＡＥ（一方は、振戦で、他方は、注入関連反応）が故に早々に治験薬を中止したので、Ｍ−Ｖ群の２名の菌血症患者は、失敗として分類した。双方の事例において、血流から細菌が除去された。ＥＯＩＶＴでは、菌血症を有する全患者の血流から細菌が除去された。ＴＯＣでの全体的な成功率は、Ｍ−Ｖ群の方が、Ｐ−Ｔ群よりも高かった（７５％対６０％）。ＥＯＩＶＴ時点に対するＴＯＣ時点での全体的な成功率の低下は、尿中のベースライン微生物の再出現に起因するものであった。これらの知見は、メロペネム−バボルバクタムが、ベースライン尿中病原体を有する研究対象の７％において発生したｃＵＴＩまたはＡＰに関連する併発性菌血症を有する対象を、効果的に処置できることを示唆している。これらの結果を、以下の表１０にまとめている。
【０１３５】
（表１０）時点ごとの全体的成功（ｍ−ＭＩＴＴ集団）
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【０１３６】
結論：ＡＰを伴うｃＵＴＩを有する成人の処置における、ピペラシリン−タゾバクタムと比較した、メロペネム−バボルバクタムの有効性、安全性、及び忍容性を評価する第３相試験。本試験は、ＡＰを伴うｃＵＴＩの処置におけるメロペネム−バボルバクタムが、ピペラシリン／タゾバクタムよりも劣っていないことを実証する。これらの結果は、ＦＤＡが予め定めた非劣性マージンを満たしており、さらに、有効性に対する優位性の基準も満たしていた。加えて、これらの結果は、ＥＭＡガイダンスで指定された予め定めたＥＭＡの非劣性マージンをも満たしていた。一貫した有効性の結果が、臨床的及び微生物学的エンドポイント、及び、分析集団で認められた。メロペネム−バボルバクタムの安全性と忍容性は、ピペラシリン／タゾバクタムと同等であった。加えて、メロペネム−バボルバクタム群における処置の最中に発生した有害事象のタイプ及び発生率は、メロペネムで以前に報告されていたものと同様であった。
【０１３７】
実施例２
実施例２は、ｃＵＴＩ／ＡＰ、複雑性腹腔内感症症（ｃＩＡＩ）、院内感染性肺炎（ＨＡＢＰ）、人工呼吸器感染性細菌性肺炎（ＶＡＢＰ）、及び、カルバペネム耐性腸内細菌科（ＣＲＥ）によって引き起こされることが疑われるまたはそれが分かっている菌血症などの、ＣＲＥに起因する選択された重篤な感染症を有する対象における、メロペネム−バボルバクタム 対 利用可能な最善の療法（ＢＡＴ）の第ＩＩＩ相、多施設共同、無作為化、非盲検試験の臨床試験を説明する。
【０１３８】
静脈内（ＩＶ）抗生物質を用いて少なくとも７日間の処置を必要とすると考えられた、ＣＲＥ感染症であることが分かっているまたはＣＲＥ感染症が疑われる対象を、以下の群のうちの１つに、２：１の比率で登録した：メロペネム２ｇ−バボルバクタム２ｇを、ＩＶ  ｑ８ｈで、各用量を、３時間、最長で１４日間注入した；以下のＩＶ抗生物質のいずれか単独またはそれらの組み合わせによるＢＡＴを、最長で１４日間：カルバペネム（メロペネム、エルタペネム、または、イミペネム）、チゲサイクリン、コリスチン、アミノグリコシド類（アミカシン、トブラマイシン、またはゲンタマイシン）、ポリミキシンＢ、またはセフタジジム−アビバクタム単独。
【０１３９】
無作為化は、適応症（ｃＵＴＩまたはＡＰ、ｃＩＡＩ、ＨＡＢＰ、ＶＡＢＰ、及び菌血症）、及び地域（北米、欧州、アジア太平洋地域、その他の地域）を提示して階層化した。
【０１４０】
この研究は、以下の期間から構成させた。スクリーニング及び無作為化期間に１日。処置期間を、７日間〜１４日間とし、１日目は治験薬投与の初日とし、そして、処置の終了（ＥＯＴ）は、治験薬投与の最終日（＋１日）とする。ＥＯＴに続く治癒試験（ＴＯＣ）診察の７（±２）日間、及びＥＯＴに続く後期追跡調査診察（ＬＦＵ）の１４（±２）日間を含む、５日間〜１６日間の追跡調査期間。したがって、研究に参加している期間の合計は、約２９日間となり、最大で３１日間であった。
【０１４１】
研究エンドポイント
安全性パラメータとして、有害事象（ＡＥ）、臨床検査パラメータ（血液学、化学、及び尿検査）、バイタルサイン（血圧、心拍数、及び呼吸数）、心電図（ＥＣＧ）、及びメロペネムラベルの警告表示と注意表示に記載されているＡＥに基づいたＡＥの特定の関心事項である、過敏症、発作、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢（ＣＤＡＤ）などが挙げられる。
【０１４２】
腎機能の変化の可能性を評価するために、血清クレアチニンの変化を、リスク、損傷、機能不全、喪失、または末期（ＲＩＦＬＥ）基準のうち最初の３つのクラスを用いて分析した。クラス１：リスク−血清クレアチニンの増加、ベースライン値の１．５倍以上。クラス２：損傷−血清クレアチニンの増加、ベースライン値の２倍以上。クラス３：機能不全−血清クレアチニンの増加、ベースライン値の３倍以上、または、ベースラインの≧４４μｍｏｌ／Ｌから≧３５４μｍｏｌ／Ｌへの血清クレアチニンの急激な増加。研究期間が、約４週間であったため、クラス４（４週間以上の腎機能の完全喪失）及びクラス５（最終段階、３ヶ月以上の腎機能の完全喪失）は適用できなかった。
【０１４３】
有効性エンドポイントとして、以下のものが挙げられる。
すべての適応症にわたる、ｃＵＴＩ／ＡＰの対象のみにおける、及び、菌血症の対象のみにおける、治験責任医師による感染の徴候及び症状の評価に基づいた、ＥＯＴ及びＴＯＣでの治癒の臨床転帰を有する対象の割合。
ｃＵＴＩ／ＡＰの対象のみにおける、及び、菌血症の対象のみにおける、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）、及び、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＡ）のコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬ基準（それぞれ、＜１０４  ＣＦＵ／尿１ｍＬ、及び、＜１０３  ＣＦＵ／尿１ｍＬ）の双方による、ＥＯＴ及びＴＯＣにて微生物学的根絶を示す対象の割合。
ｃＵＴＩ／ＡＰの対象のみにおける、及び、菌血症の対象のみにおける、ＥＯＴ及びＴＯＣにて臨床的治癒と微生物学的根絶との複合エンドポイントを示して、全体的な成功を達成した対象の割合。
２８日目でのすべての死因での死亡率。このエンドポイントでは、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ対象の死亡率データを、菌血症を有する対象のデータと組み合わせた。
【０１４４】
有効性データを、２つの集団、すなわち、微生物学的カルバペネム耐性腸内細菌科修正治療企図（ｍＣＲＥ−ＭＩＴＴ）集団、及び、微生物学的修正治療企図（ｍ−ＭＩＴＴ）集団について分析した。ｍＣＲＥ−ＭＩＴＴ集団は、少なくとも１用量の治験薬の投与を受け、かつ、ベースラインにてメロペネム耐性であると確認された腸内細菌科を有していたすべての対象を含む。ｍ−ＭＩＴＴ集団は、少なくとも１用量の治験薬の投与を受け、かつ、ベースラインにてグラム陰性細菌性病原体（複数可）を有していたすべての対象を含む。このｍＣＲＥ−ＭＩＴＴ集団は、有効性についての主要な集団であった。
【０１４５】
研究テーマ
合計で４１名の対象を無作為化し、２５名は、メロペネム−バボルバクタム群、１６名は、ＢＡＴ群であった。無作為化した４１名の対象の内、３９名は、少なくとも１回、治験薬の投与を受けた（ＭＩＴＴ集団）：２３名は、メロペネム−バボルバクタム群、１６名は、ＢＡＴ群。このＭＩＴＴ集団におけるメロペネム−バボルバクタム群及びＢＡＴ群の３９名の対象は、ｃＵＴＩまたはＡＰを有する２３名の対象（それぞれ、１５名及び８名の対象）、菌血症を有する１２名の対象（それぞれ、７名及び５名の対象）、ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰを有する５名の対象（それぞれ、３名及び２名の対象）、及び、ｃＩＡＩを有する１名の対象（ＢＡＴ）を含んでいた。これら対象の大多数が、メロペネム−バボルバクタム群（６５．２％）及びＢＡＴ（６８．８％）群で試験治療を完了した。
【０１４６】
安全性のまとめ
暫定的な解析では、メロペネム−バボルバクタムとＢＡＴとでは、それらのＡＥプロファイルは類似している。ＡＥを有する対象の割合は、メロペネム−バボルバクタム群とＢＡＴ群とでは、同様であった（それぞれ、８７．０％及び８７．５％）。両群で最も多かったＡＥは、下痢及び敗血症／敗血症性ショックであった。下痢は、同程度の割合の対象で、メロペネム−バボルバクタム（１３．０％）及びＢＡＴ群（１８．８％）において報告があった。敗血症／敗血症性ショックの対象の割合は、ＢＡＴ群（３１．３％）と比較して、メロペネム−バボルバクタム群（８．７％）の方が低いとの報告があった。ＲＩＦＬＥ基準で定義された急性腎障害は、メロペネム−バボルバクタム群の対象では認められなかったが、ＢＡＴ群では２名の対象（１２．５％）が該当した。
【０１４７】
有効性のまとめ
集団全体における治癒率は、ＥＯＴではＢＡＴ群と比較して、メロペネム−バボルバクタム群の方が高く、また、ＴＯＣでは両群で同様であった（表１１を参照されたい）。全集団における２８日目でのすべての死因での死亡率は、両群で同様であった。
【０１４８】
すべての感染症についてのＥＯＴでの治癒率は、ｍＣＲＥ−ＭＩＴＴ集団では、メロペネム−バボルバクタム群で６０．０％、ＢＡＴ群で３０．０％であり、そして、ｍ−ＭＩＴＴ集団では、メロペネム−バボルバクタム群で６４．７％、ＢＡＴ群で３８．５％であった。すべての感染症についてのＴＯＣでの治癒率は、ｍＣＲＥ−ＭＩＴＴ集団では、両群で４０．０％、そして、ｍ−ＭＩＴＴ集団では、メロペネム−バボルバクタム群で４１．２％、ＢＡＴ群で４６．２％であった。
【０１４９】
すべての感染症についての２８日目でのすべての死因での死亡率は、ｍＣＲＥ−ＭＩＴＴ集団では、メロペネム−バボルバクタム群で２６．７％、ＢＡＴ群で３０．０％であり、そして、ｍ−ＭＩＴＴ集団では、メロペネム−バボルバクタム群で２３．５％、ＢＡＴ群で２３．１％であった。
【０１５０】
（表１１）すべての感染症についての治癒率及び２８日目でのすべての死因での死亡率
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１ＢＡＴ群の対象の６０％が、カルバペネムを含むレジメンで処置を受け、そして、５０．０％が、コリスチンまたはポリミキシンＢまたはアミノグリコシドを含むレジメンで処置を受けた。
【０１５１】
まとめると、すべての適応症についての対象集団全体の臨床的治癒率は、ＥＯＴではＢＡＴ群と比較して、メロペネム−バボルバクタム群の方が高く、そして、ＴＯＣでは同様であった。ｃＵＴＩ／ＡＰを有する対象については、ＥＯＴでの治癒率、根絶率、及び全体的な成功率は、メロペネム−バボルバクタム群とＢＡＴ群で同程度であった。
【国際調査報告】
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