(57)【要約】ＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導するための組成物及び方法が開示される。方法は、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞を、細胞表面のＰＤ−Ｌ１に結合してＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する化合物と接触させることによって、細胞表面のＰＤ−Ｌ１の量を減少させることを含む。ＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する化合物は、免疫応答を増強、刺激及び／または増大させ、ＰＤ−１に関連する疾患または状態を治療するために使用することができる。2020504739.tif 000415
2020504739.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−１に関連する疾患または状態を治療することを、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、細胞表面のＰＤ−Ｌ１に結合してＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する化合物の治療上有効な量を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
細胞表面のＰＤ−Ｌ１の量を減少させる方法であって、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞を、細胞表面のＰＤ−Ｌ１に結合してＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する化合物の有効量と接触させることを含む、前記方法。
【請求項３】
ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を低下または減少させる方法であって、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞を、細胞表面のＰＤ−Ｌ１に結合してＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する化合物の有効量と接触させることを含む、前記方法。
【請求項４】
前記細胞が、免疫細胞または腫瘍細胞である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記免疫細胞が、単球またはマクロファージである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
免疫応答を増強、刺激及び／または増大させることを、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、細胞表面のＰＤ−Ｌ１に結合してＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する化合物の治療上有効な量を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
前記免疫応答が、Ｔ細胞免疫応答である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｔ細胞免疫応答が、細胞傷害性またはエフェクターＴ細胞応答である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤ−１に関連する疾患または状態が、がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記がんが、黒色腫、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、または高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩｈｉｇｈ）のがんである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＤ−１に関連する疾患または状態が、敗血症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤ−１に関連する疾患または状態が、ウイルス、細菌、真菌または寄生虫による感染症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、５００ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、１００ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、５０ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、ＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導し、前記二量体化は、ＰＤ−Ｌ１の内在化に先立って生じる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、ＰＤ−Ｌ１ホモジニアス時間分解蛍光二量体化アッセイにおいて、２．０〜２．２の範囲のスコアである場合、ＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間の結合を阻害する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、１ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間の結合を阻害する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物と組み合わせて、第２の治療薬を投与することを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の治療薬が、化学療法剤、免疫調節剤またはキナーゼ阻害剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
化合物が細胞においてＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞を化合物と接触させることと、
前記化合物の存在下で前記細胞に内在化されたＰＤ−Ｌ１の量を、前記化合物の非存在と比較して決定することとを含む、前記方法。
【請求項２３】
化合物が細胞においてＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する化合物を特定することと、
細胞を前記化合物と接触させることと、
前記化合物の存在下で前記細胞に内在化されたＰＤ−Ｌ１の量を、前記化合物の非存在と比較して決定することとを含む、前記方法。
【請求項２４】
前記化合物が細胞表面のＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する能力が、ＰＤ−Ｌ１発現細胞を前記化合物と接触させ、前記細胞と前記化合物のインキュベーション後、前記細胞に内在化されたＰＤ−Ｌ１の量を検出することによって、測定される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が細胞表面のＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する能力が、ＰＤ−Ｌ１発現細胞を前記化合物と接触させ、前記細胞と前記化合物のインキュベーション後、前記細胞の表面上に残存するＰＤ−Ｌ１の量を検出することによって、測定される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、５００ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、１００ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、５０ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物を、ヒト対象への投与に適した無菌の医薬組成物に製剤化することを更に含む、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル剤または静脈内注入用製剤である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、経口投与、静脈内投与、皮下投与に好適である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
化合物が細胞においてＰＤ−Ｌ１の二量体化及び内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、
化合物がＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導する能力を測定することと、
ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞を前記化合物と接触させることと、
前記化合物の存在下で前記細胞に内在化されたＰＤ−Ｌ１の量を、前記化合物の非存在と比較して決定することとを含む、前記方法。
【請求項３３】
化合物が細胞においてＰＤ−Ｌ１の二量体化及び内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、
ＰＤ−Ｌ１に結合する化合物を特定することと、
前記化合物がＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導する能力を測定することと、
ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞を前記化合物と接触させることと、
前記化合物の存在下で前記細胞に内在化されたＰＤ−Ｌ１の量を、前記化合物の非存在と比較して決定することとを含む、前記方法。
【請求項３４】
前記化合物が、ホモジニアス時間分解蛍光ＰＤ−Ｌ１二量体化アッセイにおいて、１．７５〜２．２９のスコアである場合、ＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導する、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、ホモジニアス時間分解蛍光ＰＤ−Ｌ１二量体化アッセイにおいて、２．０〜２．２のスコアである場合、ＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導する、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が小分子である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、１０００ダルトン未満の分子量を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、３００〜７００ダルトンの分子量を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
式（ＩＶ）の化合物：
【化１】
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［式中、
環Ａは、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、ここで、５〜１４員ヘテロアリール及び４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、環員として、Ｂ、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のＮ、ＰまたはＳ原子は、任意に酸化され、環員の１つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ；環Ａは、１、２、３、４または５個のＲ２０置換基で任意に置換され；
Ｌは、単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−連結中のカルボニル基は、環Ａに結合し；
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒ２４のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＨＲａ１、ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ１、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ１Ｒａ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲａ１）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ１）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２０のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ２７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、ＮＨＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＲａ２）Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ２、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＲａ２）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）Ｒａ２、ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ２Ｒａ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲａ２）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ２）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２７のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、同じ環炭素原子に結合している２つのＲ２０置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロＣ３〜６シクロアルキルまたはスピロ４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で任意に置換され；
あるいは、同じ環炭素原子に結合している２つのＲ２７置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロＣ３〜６シクロアルキルまたはスピロ４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒａ、Ｒａ１及びＲａ２のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、Ｒａ、Ｒａ１及びＲａ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｅ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｃ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に更に置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｇ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択され；ここで、ＲｆのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲｎ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｎは、置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、−Ｐ（Ｏ）ＲｏＲｏ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）（ＯＲｏ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｏ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択され、ここで、ＲｎのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｐ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｐは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、−Ｐ（Ｏ）ＲｒＲｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｒ）（ＯＲｒ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｒ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから独立して選択され、ここで、ＲｐのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基で任意に置換され；
あるいは、任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲａ１置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲａ２置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒｈは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−Ｐ（Ｏ）ＲｉＲｉ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｉ）（ＯＲｉ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｉ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択され、ここで、ＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｊ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｊは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、−Ｐ（Ｏ）ＲｋＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲｋ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｋ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択され、ここで、ＲｊのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシは、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、４〜１０員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合している２つのＲｈ基は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３〜６シクロアルキル、または環員としてＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
あるいは、任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｇ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｉ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｑ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｋ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｑ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｏ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｒ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｒのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｑは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
下付き文字ｍは、０、１、２または３の整数であり；
下付き文字ｎは、０、１、２または３の整数であり；
下付き文字ｐは、１、２、３、４、５または６の整数であり；
【化２】
2020504739.tif 000394
は、５員イミダゾール環が芳香族であることを維持するように、単結合または二重結合である］またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４０】
式（Ｖ）：
【化３】
2020504739.tif 000395
を有する、請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４１】
（１）Ｌが単結合である場合、環Ａは２−ベンゾオキサゾリルではなく；（２）Ｌが単結合である場合、環Ａは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルではなく；（３）Ｌが−ＮＨ−である場合、環Ａは１，７−ナフチリジン−８−イルでもピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルでもなく；または（４）Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、環Ａは２−ピリジルではない、請求項３９もしくは４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４２】
環Ａが、
【化４】
2020504739.tif 000396
（式中、各下付き文字ｑは、独立して、１、２、３または４の整数であり；各Ｒ２８は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；波線は、Ｌへの結合点を示す）から選択される、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４３】
式（Ｖａ）：
【化５】
2020504739.tif 000397
（式中、Ｒ２８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、下付き文字ｑは、１、２または３の整数である）を有する、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４４】
式（Ｖａ−１）：
【化６】
2020504739.tif 000398
（式中、Ｒ２８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）を有する、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４５】
式（Ｖｂ）：
【化７】
2020504739.tif 000399
（式中、下付き文字ｑは、１、２または３の整数である）を有する、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４６】
式（Ｖｂ−１）：
【化８】
2020504739.tif 000400
（式中、下付き文字ｑは、１、２または３の整数である）を有する、請求項３９〜４２及び４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４７】
式（Ｖｃ）：
【化９】
2020504739.tif 000401
（式中、下付き文字ｑは、１、２または３の整数である）を有する、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４８】
式（Ｖｃ−１）：
【化１０】
2020504739.tif 000402
（式中、下付き文字ｑは、１、２または３の整数である）を有する、請求項３９〜４２及び４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４９】
式（Ｖｄ）：
【化１１】
2020504739.tif 000403
（式中、下付き文字ｑは、１、２または３の整数である）を有する、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５０】
式（Ｖｄ−１）：
【化１２】
2020504739.tif 000404
（式中、下付き文字ｑは、１、２または３の整数である）を有する、請求項３９〜４２及び４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５１】
式（Ｖｅ）：
【化１３】
2020504739.tif 000405
（式中、Ｒ２８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、下付き文字ｑは、１、２または３の整数である）を有する、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５２】
式（Ｖｅ−１）：
【化１４】
2020504739.tif 000406
（式中、下付き文字ｑは、１、２または３の整数である）を有する、請求項３９〜４２及び５１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５３】
式（Ｖｆ）：
【化１５】
2020504739.tif 000407
（式中、下付き文字ｑは、１、２または３の整数である）を有する、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５４】
式（Ｖｆ−１）：
【化１６】
2020504739.tif 000408
（式中、下付き文字ｑは、１、２または３の整数である）を有する、請求項３９〜４２及び５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５５】
式（Ｖｇ）：
【化１７】
2020504739.tif 000409
を有する、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５６】
式（Ｖｇ−１）：
【化１８】
2020504739.tif 000410
を有する、請求項３９〜４２及び５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５７】
式（Ｖｇ−２）：
【化１９】
2020504739.tif 000411
を有する、請求項３９〜４２及び５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５８】
式（Ｖｈ）：
【化２０】
2020504739.tif 000412
を有する、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５９】
式（Ｖｈ−１）：
【化２１】
2020504739.tif 000413
を有する、請求項３９〜４２及び５８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６０】
式（Ｖｈ−２）：
【化２２】
2020504739.tif 000414
を有する、請求項３９〜４２及び５８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６１】
Ｒ２０が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル、（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、カルボキシメチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、３−（メチルスルホンアミド）プロピル、ｔｒａｎｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、ｃｉｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ、（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、ハロ、シクロブチル、シクロプロピルメチル、またはＣＮである、請求項３９〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６２】
Ｒ２０が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル、（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、カルボキシメチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、３−（メチルスルホンアミド）プロピル、ｔｒａｎｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、ｃｉｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ、（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、ハロ、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＣＮ、ｔｒａｎｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、ｃｉｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、４−カルボキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−カルボキシシクロヘキシル、ｃｉｓ−４−カルボキシシクロヘキシル、４−カルボキシベンジル、４−カルボキシフェネチル、２−（４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル、２−（４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル、４−カルボキシ−４−エチルシクロヘキシル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルグリシル、（Ｒ）−３−カルボキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−カルボキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシル、（３−ヒドロキシシクロブチル）グリシル、ｃｉｓ−（３−ヒドロキシシクロブチル）グリシル、ｔｒａｎｓ−（３−ヒドロキシシクロブチル）グリシル、ジメチルグリシル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル、エチル（メチル）アミノ）プロパノイル、または１−カルボキシアダマント−４−イルである、請求項３９〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６３】
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項３９〜６２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６４】
Ｌが、単結合である、請求項３９〜６２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６５】
Ｒ２１及びＲ２２が、それぞれ独立して、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルである、請求項３９〜６４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６６】
Ｒ２３が、メチルである、請求項３９〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６７】
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、請求項３９〜６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６８】
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、ｃｉｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、または２−（４−カルボキシシクロヘキシル）エチルである、請求項３９〜６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６９】
下付き文字ｑが、１である、請求項４２〜６８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７０】
Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−シアノビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）；
Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−シアノビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）；
Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）；
Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸；
５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（３−（メチルスルホンアミド）プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−５−シクロブチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−５−イソプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−５−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−３’−（５−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（（５−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−２−オキソ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３’−（５−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−２−オキソ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３’−（５−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸；及び
ｃｉｓ−４−（（２−（（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
から選択される、請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７１】
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−イソプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−エチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−イソプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−シクロブチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−シクロペンチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−シクロヘキシル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−エチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）安息香酸；
４−（（２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−エチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２’−クロロ−３’−（５−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２’−クロロ−３’−（５−イソプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２’−クロロ−３’−（５−シクロヘキシル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−エチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（（２−（（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（２−（（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−エチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−イソプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−シクロペンチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−シクロヘキシル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（２−クロロ−３’−（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（２−クロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２−クロロ−３’−（５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２−クロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２−クロロ−３’−（５−シクロヘキシル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（５−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（５−イソプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（５−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−（（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（５−イソプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（５−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（２−クロロ−３’−（５−（２−（イソプロピル（メチル）アミノ）アセチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（２−クロロ−３’−（５−（２−（エチル（メチル）アミノ）アセチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｃｉｓ−４−（（２−（２−クロロ−３’−（５−（２−（エチル（メチル）アミノ）アセチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（２−（２−クロロ−３’−（５−（２−（エチル（メチル）アミノ）アセチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（２−（２−クロロ−３’−（５−（２−（イソプロピル（メチル）アミノ）アセチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（２−（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３’−（５−（（Ｓ）−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３’−（５−（（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）グリシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３’−（５−（（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）グリシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（２−（（２−クロロ−３’−（５−（ジメチルグリシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）アセチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（２−（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（３’−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（３−（エチル（メチル）アミノ）プロパノイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−（２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）アダマンタン−１−カルボン酸；
４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−エチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−イソプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−シクロブチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
（Ｓ）−４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
４−（（２−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；及び
（Ｒ）−１−（（７−クロロ−２−（２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
から選択される、請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７２】
請求項３９〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項７３】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻害する方法であって、請求項３９〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項７４】
対象の疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、請求項３９〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の治療上有効な量を投与することを含み、前記化合物は、ＰＤ−Ｌ１に結合する、前記方法。
【請求項７５】
前記化合物が、ＰＤ−Ｌ１の内在化を更に誘導する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物が、ＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導し、前記二量体化は、ＰＤ−Ｌ１の内在化に先立って生じる、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記疾患または障害が、がんである、請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７８】
患者の免疫応答を増強、刺激及び／または増大させる方法であって、それを必要とする前記患者に、請求項３９〜７１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の治療上有効な量を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、薬学的に活性な化合物ならびにその組成物及び使用方法に関する。本化合物は、細胞表面からＰＤ−Ｌ１を内在化させ、がんを含む様々な疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、がんなどの疾患を制御及び根絶する上で重要な役割を果たす。しかしながら、がん細胞は、自らの成長に有利になるように、免疫系を回避または抑制する戦略を講じることが多い。そのような機構の１つが、免疫細胞上に生じる共刺激分子及び共抑制分子の発現を変化させることである（Ｐｏｓｔｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１５，１−９）。プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）などの抑制性の免疫チェックポイントのシグナル伝達を遮断することは、有望かつ有効な治療法であることが証明されている。
【０００３】
ＣＤ２７９としても知られているＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｂ細胞及びマクロファージ上に発現される細胞表面受容体である（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，２３：５１５−５４８；Ｏｋａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｈｏｎｊｏ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，（４）：１９５−２０１）。これは、Ｔ細胞の活性化を防ぐ固有の負のフィードバックシステムとして機能し、これにより、自己免疫が低下し、自己寛容が促進される。加えて、ＰＤ−１は、がん及びウイルス感染症などの疾患における抗原特異的Ｔ細胞応答の抑制に重要な役割を果たすことも知られている（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７  ８，２３９−２４５；Ｐｏｓｔｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５，１−９）。
【０００４】
ＰＤ−１の構造は、細胞外免疫グロブリン可変様ドメインと、それに続く膜貫通領域及び細胞内ドメインからなる（Ｐａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，９５４３−９５５３）。細胞内ドメインは、免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフ及び免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフに位置する２つのリン酸化部位を含有し、このことは、ＰＤ−１がＴ細胞受容体媒介性シグナルを負に制御することを示唆している。ＰＤ−１は、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２という２つのリガンドを有し（Ｐａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００５，９５４３−９５５３；Ｌａｔｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００１，２，２６１−２６８）、それぞれ発現パターンが異なる。ＰＤ−Ｌ１タンパク質は、マクロファージ及び樹状細胞ではリポ多糖及びＧＭ−ＣＳＦ処置に応答して、Ｔ細胞及びＢ細胞ではＴ細胞受容体及びＢ細胞受容体のシグナル伝達時に上方制御される。ＰＤ−Ｌ１はまた、ほとんど全ての腫瘍細胞上で高度に発現され、その発現は、ＩＦＮ−γ治療後に更に上昇する（Ｉｗａｉ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ２００２，９９（１９）：１２２９３−７；Ｂｌａｎｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４，６４（３）：１１４０−５）。事実、腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現状態は、複数の腫瘍型で予後との関連が示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  ２０１５；Ｓａｂａｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１５，６（７）：５４４９−５４６４）。対照的に、ＰＤ−Ｌ２の発現は、より限定的であり、主に樹状細胞に発現する（Ｎａｋａｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，１７７：５６６−７３）。Ｔ細胞で、ＰＤ−１が、そのリガンドであるＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２と結合すると、ＩＬ−２及びＩＦＮ−γの産生、ならびにＴ細胞受容体が活性化される際に誘導される細胞増殖を抑制するシグナルが伝達される（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，３２（３）：６３４−４３；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。この機構は、Ｓｙｋ及びＬｃｋリン酸化などのＴ細胞受容体シグナル伝達を抑制するＳＨＰ−２またはＳＨＰ−１ホスファターゼの動員を伴う（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，８，２３９−２４５）。ＰＤ−１シグナル伝達軸の活性化はまた、ＮＦ−κＢ及びＡＰ１経路の活性化、ならびにＩＬ−２、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦなどのサイトカイン産生に必要とされる、ＰＫＣ−θ活性化ループのリン酸化を減弱させる（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，８，２３９−２４５；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２，３２（３）：６３４−４３；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。
【０００５】
前臨床動物試験による一連の証拠のいくつかは、ＰＤ−１及びそのリガンドが免疫応答を負に制御することを示している。ＰＤ−１欠損マウスは、狼瘡様糸球体腎炎及び拡張型心筋症を発症することが示されている（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９，１１：１４１−１５１；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２９１：３１９−３２２）。慢性感染症のＬＣＭＶモデルの使用では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用が、ウイルス特異的ＣＤ８  Ｔ細胞の活性化、拡大及びエフェクター機能の獲得を阻害することが示されている（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００６，４３９，６８２−７）。ＰＤ−１への結合またはＰＤ−Ｌ１への結合のいずれかによってＰＤ−１シグナル伝達を遮断する抗体は、がんの治療に有効であることが示されている。まとめると、これらのデータは、Ｔ細胞応答を増強または「救済」するために、ＰＤ−１を媒介とした抑制シグナル伝達カスケードを遮断するという治療アプローチの開発を支持するものである。したがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を妨げる新たな化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、とりわけ、細胞表面のＰＤ−Ｌ１を内在化させる化合物を提供する。本開示の化合物は、本明細書に記載される式及び／または実施形態のいずれかによって表すことができる。ＰＤ−Ｌ１の細胞表面発現を減らすことは、相対する細胞上のＰＤ−１とのリガンド結合に利用され得るＰＤ−Ｌ１の減少につながり、これにより、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１相互作用から生じる抑制性シグナル伝達が減少する。ＰＤ−１抑制性シグナル伝達を減らすことによって、本開示の化合物は、免疫応答を増大させ、がんなどのＰＤ−１に関連する疾患または状態を治療するために使用することができる。
【０００７】
一態様において、本開示は、細胞表面のＰＤ−Ｌ１に結合してＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する化合物の治療上有効な量をヒト対象に投与することによって、ＰＤ−１に関連する疾患または状態を治療することを、それを必要とするヒト対象において行う方法を特徴とする。
【０００８】
本明細書で使用されるとき、「内在化」は、ＰＤ−Ｌ１タンパク質の細胞表面から細胞内部への輸送を指す。本明細書で使用されるとき、化合物は、実施例３Ａに記載されるようなＣＨＯ／ＰＤ−Ｌ１内在化アッセイにおいてＰＤ−Ｌ１の内在化をもたらす場合、または実施例１２Ａに記載されるようながん患者由来の初代細胞においてＰＤ−Ｌ１の内在化をもたらす場合、ＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する。いくつかの実施形態において、化合物は、細胞表面のＰＤ−Ｌ１の少なくとも５０％（例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）を内在化させる。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例３Ａに記載されるようなＭＤＡ−ＭＢ２３１／ＰＤ−Ｌ１内在化アッセイにおいてＰＤ−Ｌ１の内在化をもたらす場合、ＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する。いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書の実施例で記載されるようながん患者由来の初代細胞においてＰＤ−Ｌ１の内在化をもたらす場合、ＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１に関連する疾患または状態は、がん（例えば、黒色腫、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、または高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩｈｉｇｈ）のがん）である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１に関連する疾患または状態は、敗血症である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１に関連する疾患または状態は、ウイルス、細菌、真菌または寄生虫による感染症である。
【００１２】
別の態様において、本開示は、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞を、細胞表面のＰＤ−Ｌ１に結合してＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する化合物の有効量と接触させることによって、細胞表面のＰＤ−Ｌ１の量を減少させる方法を特徴とする。
【００１３】
別の態様において、本開示は、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞を、細胞表面のＰＤ−Ｌ１に結合してＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する化合物の有効量と接触させることによって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を低下または減少させる方法を特徴とする。
【００１４】
いくつかの実施形態において、細胞は、免疫細胞（例えば、単球またはマクロファージ）または腫瘍細胞である。
【００１５】
別の態様において、本開示は、細胞表面のＰＤ−Ｌ１に結合してＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する化合物の治療上有効な量をヒト対象に投与することによって、免疫応答を増強、刺激及び／または増大させることを、それを必要とするヒト対象において行う方法を特徴とする。
【００１６】
いくつかの実施形態において、免疫応答は、Ｔ細胞免疫応答（例えば、細胞傷害性またはエフェクターＴ細胞応答）である。
【００１７】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、本化合物と組み合わせて、第２の治療薬（例えば、化学療法剤、免疫調節剤またはキナーゼ阻害剤）が投与される。
【００１８】
別の態様において、本開示は、化合物が細胞においてＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞を化合物と接触させることと、化合物の存在下で細胞に内在化されたＰＤ−Ｌ１の量を化合物の非存在と比較して決定することとを含む、方法を特徴とする。
【００１９】
別の態様において、本開示は、化合物が細胞においてＰＤ  Ｌ１の内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する化合物を特定することと、細胞を化合物と接触させることと、化合物の存在下で細胞に内在化されたＰＤ−Ｌ１の量を化合物の非存在と比較して決定することとを含む、方法を特徴とする。
【００２０】
別の態様において、本開示は、化合物が細胞においてＰＤ−Ｌ１の二量体化及び内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、化合物がＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導する能力を測定することと、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞を化合物と接触させることと、化合物の存在下で細胞に内在化されたＰＤ−Ｌ１の量を化合物の非存在と比較して決定することとを含む、方法を特徴とする。
【００２１】
別の態様において、本開示は、化合物が細胞においてＰＤ−Ｌ１の二量体化及び内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、ＰＤ−Ｌ１に結合する化合物を特定することと、化合物がＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導する能力を測定することと、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞を化合物と接触させることと、化合物の存在下で細胞に内在化されたＰＤ−Ｌ１の量を化合物の非存在と比較して決定することとを含む、方法を特徴とする。
【００２２】
いくつかの実施形態において、化合物が細胞表面のＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する能力は、ＰＤ−Ｌ１発現細胞を化合物と接触させ、細胞と化合物のインキュベーション後、細胞に内在化されたＰＤ−Ｌ１の量を検出することによって、測定される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、化合物が細胞表面のＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する能力は、ＰＤ−Ｌ１発現細胞を化合物と接触させ、細胞と化合物のインキュベーション後、細胞の表面上に残存するＰＤ−Ｌ１の量を検出することによって、測定される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、方法は、化合物を、ヒト対象への投与に適した無菌の医薬組成物に製剤化することを更に伴う。
【００２５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤または静脈内注入用製剤である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、皮下投与に好適である。
【００２７】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、小分子である。いくつかの実施形態において、化合物は、１０００ダルトン未満の分子量を有する。いくつかの実施形態において、化合物は、３００〜７００ダルトンの分子量を有する。
【００２８】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する。
【００２９】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する。
【００３０】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０でＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する。
【００３１】
内在化は、所望により、実施例３Ａに記載される全血間接的内在化アッセイで測定することができる。
【００３２】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、化合物はＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導し、二量体化はＰＤ−Ｌ１の内在化に先立って生じる。
【００３３】
本明細書で使用されるように、化合物は、実施例２Ａに記載されるＰＤ−Ｌ１ホモジニアス時間分解蛍光二量体化アッセイにおいて、１．７５〜２．２９の範囲のスコアをもたらす場合、ＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導する。
【００３４】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、実施例２Ａに記載されるＰＤ−Ｌ１ホモジニアス時間分解蛍光二量体化アッセイにおいて、２．０〜２．２の範囲のスコアである場合、ＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導する。
【００３５】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間の結合を阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または０．５ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間の結合を阻害する。
【００３６】
本明細書で言及される全ての公開物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により援用される。別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。矛盾が生じる場合には、定義を含め、本明細書が優先される。本明細書に記載される方法及び材料と同様または同等の方法及び材料も本発明の実施または検証に使用することができるが、好適な方法及び材料について以下に記載する。材料、方法及び実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。
【００３７】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】アテゾリズマブ及び対照抗体のＰＤ−Ｌ１の内在化に対する作用を示すグラフである。
【図２】ＩＦＮｇありまたはなしで処置したＮＳＣＬＣ患者由来の胸水マクロファージを使用した、表２に例示される本発明の化合物の内在化を表すグラフである。
【図３】ヒトＣＤ３４＋再構築ＮＳＧマウスに移植されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍モデルにおける、表２に例示される本発明の化合物の有効性を表すグラフである。
【図４】図４Ａ及び４Ｂは、中レベル（図４Ａ）及び高レベル（図４Ｂ）のＰＤＬ１を発現するＣＨＯＫ１−ＰＤＬ１細胞を使用した、表２に例示される本発明の化合物の内在化を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
ＰＤ−１は、そのリガンドであるＰＤ−Ｌ１との相互作用により、免疫応答を負に調節する。本開示は、細胞表面のＰＤ−Ｌ１の内在化をもたらし、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１相互作用から生じる抑制性シグナル伝達を減少させる、化合物を提供する。
【００４０】
化合物
本明細書に記載される方法に従って使用される化合物は、細胞表面のＰＤ−Ｌ１に結合してＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導する。化合物がＰＤ−Ｌ１内在化を誘導する能力は、例えば、実施例３Ａに記載される間接的または直接的ＰＤ−Ｌ１内在化アッセイによって評価することができる。また、所望により、化合物がＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導する能力についても、例えば、実施例２Ａに記載される二量体化アッセイによって評価することができる。ＰＤ−Ｌ１タンパク質の二量体化は、様々な二量体化コンフォメーションを形成し得る。細胞表面のＰＤ−Ｌ１の内在化をもたらすことができ、その内在化をもたらすように配置され、またはその内在化をもたらすことを示すコンフォメーションは、あるサブセットのみである。実施例２Ａに記載される二量体化アッセイによる約１．７５〜２．２９の範囲のスコアは、化合物が、ＰＤ−Ｌ１の内在化への傾向を有するＰＤ−Ｌ１の構造的コンフォメーションを誘導することを示す。ＰＤ−Ｌ１に結合してＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導する化合物の全てがＰＤ−Ｌ１の内在化も誘導できるわけではない。例えば、ＰＤ−Ｌ１二量体化アッセイにおいて１．７５〜２．２９の範囲外のスコアを示す一部の化合物は、ＰＤ−Ｌ１の二量体化を誘導することができるが、ＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導することはできない。
【００４１】
本明細書に記載される方法においてＰＤ−Ｌ１の内在化を誘導するために使用することができる化合物の例は、実施例４Ａ（例えば、表２中の化合物７〜２６及び表２９中の化合物６０〜１８３参照）及び実施例８Ａ（例えば、実施例１〜１８９の化合物参照）に記載される。
【００４２】
ある特定の実施形態において、化合物は、合成化合物または天然化合物の大きなライブラリーからスクリーニングすることができる。一例としては、ヒトによって使用され得る、ＦＤＡ承認化合物ライブラリーである。加えて、化合物ライブラリーは、限定するものではないが、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）、Ｃｏｍｇｅｎｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、Ｍｉｃｒｏｓｏｕｒｃｅ（Ｎｅｗ  Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＣＴ）、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、ＡＫｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ａｍｂｉｎｔｅｒ（Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、Ａｓｉｎｅｘ（Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ）、Ａｕｒｏｒａ（Ｇｒａｚ，Ａｕｓｔｒｉａ）、ＢｉｏＦｏｃｕｓ  ＤＰＩ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ，ＵＫ）、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＣｈｅｍＤｉｖ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｌｏｃｋ  Ｌｔ（Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ）、ＣｈｅｍＳｔａｒ（Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ）、Ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｌｔｄ（Ｏｂｎｉｎｓｋ，Ｒｕｓｓｉａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ（Ｋｉｅｖ，ＵＫｒａｉｎｅ）、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｉｎｄｏｆｉｎｅ（Ｈｉｌｌｓｂｏｒｏｕｇｈ，ＮＪ）、Ｉｎｔｅｒｂｉｏｓｃｒｅｅｎ（Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ）、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）、Ｌｉｆｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｏｒａｎｇｅ，ＣＴ）、Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｔｄ．（Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ）、Ｏｔａｖａ（Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ）、ＰｈａｒｍＥｘ  Ｌｔｄ．（Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ）、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＪ）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ（Ｃｅｎｔｅｒ  Ｏｓｓｉｐｅｅ，ＮＨ）、Ｓｐｅｃｓ（Ｄｅｌｆｔ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＴｉｍＴｅｃ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｎｏｒｔｈ  Ｙｏｒｋ  ＯＮ）、ＵＫｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｋｉｅｖ，ＵＫｒａｉｎｅ）、Ｖｉｔａｓ−Ｍ（Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ）、Ｚｅｌｉｎｓｋｙ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ）、及びＢｉｃｏｌｌ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む、多数の企業から市販されている。
【００４３】
本開示の化合物は、１つもしくは複数のコアもしくは中央環状構造に対して、またはその周りに、擬似対称性を有し得る（例えば、「ＢＣ」）。本明細書で使用されるとき、「擬似対称性」という用語は、１つまたは複数のコアまたは中央環状構造の周りが類似の置換基から構成される、本開示の化合物の性質を指す。例えば、化合物は、二環式コアまたはスピロ環式コアを含む、１つまたは複数のコアまたは中央環状構造を含有し得る。化合物は、１つまたは複数の中央環状構造のうちの１つ以上に、置換された連結基−環状構造を有すること、またはその配置により、擬似対称性を示し得る。例えば、ビフェニルコアまたは中央構造の各環は、連結基−環状構造で置換され得る。
【００４４】
１つまたは複数のコアまたは中央環状構造の周りの置換基（例えば、連結基−環状構造、置換または非置換）の類似性は、同等の分子量を有し得ることである。置換基のそれぞれの分子量は、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００及び約７５０ダルトンであり得る。これらの値は、約５０ダルトン〜約５００ダルトンなどの範囲を定義するために使用することができる。置換基間の分子量の差は、約５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００及び約５０ダルトン未満であり得る。これらの値は、約２００ダルトン〜約５０ダルトンなどの範囲を定義するために使用することができる。
【００４５】
１つまたは複数のコアまたは中央環状構造の周りの置換基（例えば、連結基−環状構造、置換または非置換）の類似性は、同等数の非水素原子を有し得ることである。各置換基の非水素原子数は、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または約２８原子であり得る。これらの値は、約４原子〜約２４原子などの範囲を定義するために使用することができる。置換基間の非水素原子数の差は、約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または約１原子未満であり得る。これらの値は、約１２原子〜約２原子などの範囲を定義するために使用することができる。
【００４６】
１つまたは複数のコアまたは中央環状構造の周りの置換基（例えば、連結基−環状構造、置換または非置換）の類似性は、同等数の環状構造を有し得ることである。各置換基は、１つ、２つ（例えば、２つの単環式環または二環式環）、３つまたは４つの異なる環状構造を含有し得る。各置換基の環状構造数の差は、約３、２、１もしくは０、または約３未満、２未満、１未満もしくは０未満であり得る。これらの値は、約３環〜約０環などの範囲を定義するために使用することができる。
【００４７】
本開示の化合物はまた、１つもしくは複数のコアもしくは中央環状構造に対して、またはその周りに、対称性も有し得る。本明細書で使用されるとき、「対称性」という用語は、１つまたは複数のコアまたは中央環状構造の周りが同じ置換基から構成される、本開示の化合物の性質を指す。化合物は、１つまたは複数の中央環状構造のうちの１つ以上が同じ連結基−環状構造で置換されることにより、対称性を示し得る。例えば、ビフェニルコアまたは中央構造の各環は、同じ連結基−環状構造で置換され得る。
【００４８】
一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2020504739.tif 000003
［式中、
環Ａは、Ｃ６〜１０アリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む５〜１４員ヘテロアリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む４〜１４員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜１４シクロアルキルであり；
環ＢＣは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）であり、
【化２】
2020504739.tif 000004
ただし、環ＢＣが式（Ｉａ）のものであるならば、環Ｂは、Ｃ６〜１０アリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む５〜１４員ヘテロアリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む４〜１４員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜１４シクロアルキルであり、環Ｃは、Ｃ６〜１０アリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む５〜１４員ヘテロアリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む４〜１４員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜１４シクロアルキルであり；
置換基Ｒ４及び環Ｂが結合している環Ｃ上の原子は、炭素または窒素のいずれかであってよく；
【化３】
2020504739.tif 000005
は、単結合または二重結合であり；
ただし、環ＢＣが式（Ｉｂ）のものであるならば、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む４〜１４員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜１４シクロアルキルであり；
環Ｂ及び環Ｃは、四級環炭素原子を介して一緒になってスピロ構造を形成し；
環Ｄは、Ｃ６〜１０アリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む５〜１４員ヘテロアリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む４〜１４員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜１４シクロアルキルであり；
Ｌ１は、単結合、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−Ｏ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−、−ＮＲ１３−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−ＣＲ１３＝ＣＲ１３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＳＯ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＳＯ２ＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３ＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＯ（ＣＯ）ＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔであり；
Ｌ２は、単結合、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｔ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｔＮＲ２８Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２９Ｒ３０）ｔ−、−Ｏ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｑ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｑ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ２９Ｒ３０）ｑ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｑ−Ｏ−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｑ−、−ＮＲ２８−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＨ（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−ＣＲ２８＝ＣＲ２８−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＳＯ２−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＳＯ２（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＳＯ２ＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＲ２８ＳＯ２（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＲ２８ＳＯ２ＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＯ（ＣＯ）ＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２８−、−ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８−または−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択される置換基で任意に置換され；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４ハロアルキル及びＣ１〜４ハロアルコキシからそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ２８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択される置換基で任意に置換され；
Ｒ２９及びＲ３０は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、ハロ、オキソ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３１及びＲ３２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａからそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３１及びＲ３２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｒｂから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、環Ｄ上の２つの隣接するＲ５置換基は、それらが結合している原子とともに、縮合フェニル環、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環または縮合Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成し、ここで、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環及び縮合５もしくは６員ヘテロアリール環は、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、縮合フェニル環、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環及び縮合Ｃ３〜６シクロアルキル環は、Ｒｂから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、環Ｄの同じ環炭素原子上の２つのＲ５置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、またはスピロＣ３〜６シクロアルキル環を形成し、ここで、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環は、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環及びスピロＣ３〜６シクロアルキル環は、Ｒｂから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、環Ａ上の２つの隣接するＲ６置換基は、それらが結合している原子とともに、縮合フェニル環、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環、または縮合Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成し、ここで、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環及び縮合５もしくは６員ヘテロアリール環は、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、縮合フェニル環、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環、及び縮合Ｃ３〜６シクロアルキル環は、Ｒｂから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、環Ａの同じ環炭素原子上の２つのＲ６置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、またはスピロＣ３〜６シクロアルキル環を形成し、ここで、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環は、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環及びスピロＣ３〜６シクロアルキル環は、Ｒｂから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、環Ｃ上の２つの隣接するＲ３１置換基は、それらが結合している原子とともに、縮合フェニル環、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環、または縮合Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成し、ここで、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環及び縮合５もしくは６員ヘテロアリール環は、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、縮合フェニル環、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環及び縮合Ｃ３〜６シクロアルキル環は、Ｒｂから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、環Ｃの同じ環炭素原子上の２つのＲ３１置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、またはスピロＣ３〜６シクロアルキル環を形成し、ここで、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環は、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環及びスピロＣ３〜６シクロアルキル環は、Ｒｂから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、環Ｂ上の２つの隣接するＲ３２置換基は、それらが結合している原子とともに、縮合フェニル環、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環、または縮合Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成し、ここで、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環及び縮合５もしくは６員ヘテロアリール環は、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、縮合フェニル環、縮合４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、縮合５もしくは６員ヘテロアリール環及び縮合Ｃ３〜６シクロアルキル環は、Ｒｂから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、環Ｂの同じ環炭素原子上の２つのＲ３２置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環、またはスピロＣ３〜６シクロアルキル環を形成し、ここで、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環は、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、スピロ４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル環及びスピロＣ３〜６シクロアルキル環は、Ｒｂから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲａのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｒｄから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｒｄから独立して選択される１、２または３個の置換基で更にそれぞれ任意に置換され；
あるいは、同じ環炭素原子に結合している２つのＲｂ置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロＣ３〜６シクロアルキルまたはスピロ４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、Ｒｆから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２または３個のＲｆ置換基で任意に置換され；
各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択され；ここで、ＲｆのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２または３個のＲｎ置換基で任意に置換され；
各Ｒｎは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択され、ここで、ＲｎのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
各Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｒｆから独立して選択される１、２、または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、Ｒｆから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個のＲｐ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｐは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから独立して選択され、ここで、ＲｐのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個のＲｑ置換基で任意に置換され；
あるいは、任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、１、２または３個のＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒｈは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択され、ここで、ＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個のＲｊ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｊは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択され、ここで、ＲｊのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシは、Ｒｑから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、４〜１０員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合している２つのＲｈ基は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３〜６シクロアルキル、または環員としてＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
あるいは、任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Ｒｆから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Ｒｆから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｇ置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Ｒｐから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｉ置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Ｒｑから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｋ置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Ｒｑから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｏ置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Ｒｑから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｒ置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Ｒｑから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９、または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｒは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｒのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５または６員ヘテロアリール、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、１、２または３個のＲｑ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｑは、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＮＨＲ１２及びＮＲ１２Ｒ１２から独立して選択され、ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルでそれぞれ任意に置換され、各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；
下付き文字ｎは、０、１、２、または３の整数であり；
下付き文字ｍは、０、１、２、または３の整数であり；
下付き文字ｕは、０、１、２、または３の整数であり；
下付き文字ｖは、０、１、２、または３の整数であり；
各下付き文字ｐは、独立して、１、２、または３の整数であり；
各下付き文字ｔは、独立して、０、１、２、または３の整数であり；
各下付き文字ｑは、独立して、１、２、または３の整数であり；
各下付き文字ｗは、独立して、０、１、２、または３の整数である］またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【００４９】
本明細書で開示される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2020504739.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００５０】
本明細書で開示される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2020504739.tif 000007
（式中、
環Ｂは、Ｃ６〜１０アリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員ヘテロアリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む４〜１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり；
環Ｃは、Ｃ６〜１０アリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員ヘテロアリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子とを含む４〜１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであり；
置換基Ｒ４及び環Ｂが結合している環Ｃ上の原子は、炭素であり；
【化６】
2020504739.tif 000008
は、単結合または二重結合である）またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００５１】
本明細書で開示される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
2020504739.tif 000009
（式中、
環Ｂは、フェニル、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子とを含む４〜６員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
環Ｃは、フェニル、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子とを含む４〜６員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
置換基Ｒ４及び環Ｂが結合している環Ｃ上の原子は、炭素であり；
【化８】
2020504739.tif 000010
は、単結合または二重結合である）またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００５２】
本明細書で開示される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2020504739.tif 000011
（式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、４〜１１員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキルである）またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００５３】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
2020504739.tif 000012
（式中、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、４〜７員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００５４】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
【化１１】
2020504739.tif 000013
［式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｚ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
環Ｂは、フェニル、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子とを含む５〜６員ヘテロアリール、炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子とを含む４〜６員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ７、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ７、Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７からそれぞれ独立して選択され、ここで、各Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１または２個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換される］またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００５５】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物：
【化１２】
2020504739.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００５６】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、
置換基
【化１３】
2020504739.tif 000015
が、
【化１４】
2020504739.tif 000016
であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；環Ｅは、縮合５または６員ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ６Ａは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；各下付き文字ｍは、独立して、０、１、または２の整数である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００５７】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、各Ｒ３２が、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００５８】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ３である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００５９】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３がそれぞれＣＨである、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００６０】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、
Ｌ１が、単結合、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−Ｏ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−、−ＮＲ１３−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−ＣＲ１３＝ＣＲ１３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＳＯ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＳＯ２ＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３ＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＯ（ＣＯ）ＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔであり；
各下付き文字ｐが、独立して、１または２の整数であり；
各下付き文字ｔが、独立して、０、１、または２の整数である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００６１】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、Ｒ１３がＨであり、Ｒ１４がＨであり、Ｒ１５がＨである、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００６２】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、Ｌ１が、単結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００６３】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、
Ｌ２が、単結合、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｔ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｔＮＲ２８Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２９Ｒ３０）ｔ−、−Ｏ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｑ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｑ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ２９Ｒ３０）ｑ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｑ−Ｏ−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｑ−、−ＮＲ２８−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＨ（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−ＣＲ２８＝ＣＲ２８−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＳＯ２−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＳＯ２（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＳＯ２ＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＲ２８ＳＯ２（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＲ２８ＳＯ２ＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＯ（ＣＯ）ＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２８−、−ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８−または−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８（ＣＲ２９Ｒ３０）ｗ−であり；
各下付き文字ｔが、独立して、０、１、または２の整数であり；
各下付き文字ｑが、独立して、１または２の整数であり；
下付き文字ｗが、独立して、０、１、または２の整数である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００６４】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、Ｒ２８がＨであり、Ｒ２９がＨであり、Ｒ３０がＨである、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００６５】
本明細書に記載される任意の他の実施形態と組み合わせることができる一実施形態において、本明細書に記載の方法で使用される化合物は、Ｌ２が、単結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１５】
2020504739.tif 000017
［式中、
環Ａは、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、ここで、５〜１４員ヘテロアリール及び４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、環員として、Ｂ、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のＮ、ＰまたはＳ原子は、任意に酸化され、環員の１つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ；環Ａは、１、２、３、４または５個のＲ２０置換基で任意に置換され；
Ｌは、単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−連結中のカルボニル基は、環Ａに結合し；
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒ２４のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、それぞれ、１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＨＲａ１、ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ１、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ１Ｒａ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲａ１）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ１）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２０のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ２７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、ＮＨＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＲａ２）Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ２、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＲａ２）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）Ｒａ２、ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ２Ｒａ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲａ２）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ２）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２７のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、同じ環炭素原子に結合している２つのＲ２０置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロＣ３〜６シクロアルキルまたはスピロ４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で任意に置換され；
あるいは、同じ環炭素原子に結合している２つのＲ２７置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロＣ３〜６シクロアルキルまたはスピロ４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒａ、Ｒａ１及びＲａ２のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、Ｒａ、Ｒａ１及びＲａ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｅ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｃ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に更に置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｇ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択され；ここで、ＲｆのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲｎ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｎは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、−Ｐ（Ｏ）ＲｏＲｏ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）（ＯＲｏ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｏ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される置換基であり、ここで、ＲｎのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｐ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｐは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、−Ｐ（Ｏ）ＲｒＲｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｒ）（ＯＲｒ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｒ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから独立して選択され、ここで、ＲｐのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基で任意に置換され；
あるいは、任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲａ１置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲａ２置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒｈは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−Ｐ（Ｏ）ＲｉＲｉ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｉ）（ＯＲｉ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｉ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択され、ここで、ＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｊ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｊは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、−Ｐ（Ｏ）ＲｋＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲｋ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｋ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択され、ここで、ＲｊのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシは、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、４〜１０員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合している２つのＲｈ基は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３〜６シクロアルキル、または環員としてＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
あるいは、任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｇ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｉ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｑ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｋ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｑ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｏ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｒ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｒのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｑは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
下付き文字ｍは、０、１、２または３の整数であり；
下付き文字ｎは、０、１、２または３の整数であり；
下付き文字ｐは、１、２、３、４、５または６の整数であり；
【化１６】
2020504739.tif 000018
は、５員イミダゾール環が芳香族であることを維持するように、単結合または二重結合である］またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【００６７】
ある特定の実施形態において、環Ａは、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜１０シクロアルキルであり、ここで、５〜１４員ヘテロアリール及び４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、環員として、Ｂ、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のＮ、ＰまたはＳ原子は、任意に酸化され、環員の１つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ；環Ａは、１、２、３、４または５個のＲ２０置換基で任意に置換され；
Ｌは、単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−連結中のカルボニル基は、環Ａに結合し；
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒ２４のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＨＲａ１、ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ１、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝ＮＲａ１）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ１Ｒａ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ１）（ＯＲａ１）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ１）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａ１Ｒａ１からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２０のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ２７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、ＮＨＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＨＲａ２、ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲａ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＲａ２）Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲａ２、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｃ（＝ＮＲａ２）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）ＮＲａ２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）Ｒａ２、ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、ＮＲａ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ２、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ２Ｒａ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ２）（ＯＲａ２）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ２）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲａ２Ｒａ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２７のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４または５個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、同じ環炭素原子に結合している２つのＲ２０置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロＣ３〜６シクロアルキルまたはスピロ４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で任意に置換され；
あるいは、同じ環炭素原子に結合している２つのＲ２７置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロＣ３〜６シクロアルキルまたはスピロ４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で任意に置換され；
Ｒａ、Ｒａ１、及びＲａ２のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、Ｒａ、Ｒａ１、及びＲａ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＯＲｅ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｅ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｅ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｅのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＯＲｃ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｃ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲｃ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｃ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に更に置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｃのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｇ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＨＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、−Ｐ（Ｏ）ＲｇＲｇ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｇ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから独立して選択され；ここで、ＲｆのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、または５個の独立して選択されるＲｎ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｎは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｏ、ＯＲｏ、ＳＲｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＨＲｏ、ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ、Ｃ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、ＮＲｏＣ（＝ＮＲｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ、ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ、−Ｐ（Ｏ）ＲｏＲｏ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｏ）（ＯＲｏ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｏ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏから独立して選択される置換基であり、ここで、ＲｎのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、ＲｇのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｐ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｐは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ハロ、ＣＮ、ＮＨＯＲｒ、ＯＲｒ、ＳＲｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＨＲｒ、ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｒ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＲｒ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＯＨ）ＮＲｒＲｒ、ＮＲｒＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ、ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ、−Ｐ（Ｏ）ＲｒＲｒ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｒ）（ＯＲｒ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｒ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒから独立して選択され、ここで、ＲｐのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基で任意に置換され；
あるいは、任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲａ１置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲａ２置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒｈは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、ＮＨＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＨＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、−Ｐ（Ｏ）ＲｉＲｉ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｉ）（ＯＲｉ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｉ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから独立して選択され、ここで、ＲｈのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｊ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｊは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨＯＲｋ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＨＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、−Ｐ（Ｏ）ＲｋＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲｋ）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｋ）２及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから独立して選択され、ここで、ＲｊのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシは、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、４〜１０員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合している２つのＲｈ基は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３〜６シクロアルキル、または環員としてＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
あるいは、任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｇ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｉ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｑ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｋ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｑ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｏ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
あるいは、任意の２つのＲｒ置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、１、２、または３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される、４、５、６、７、８、９または１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｒは、Ｈ、Ｃ１〜６４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、ここで、Ｒｉ、Ｒｋ、ＲｏまたはＲｒのＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、１、２または３個の独立して選択されるＲｑ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｑは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ＲｑのＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
下付き文字ｍは、０、１、２または３の整数であり；
下付き文字ｎは、０、１、２または３の整数であり；
下付き文字ｐは、１、２、３、４、５、または６の整数であり；
【化１７】
2020504739.tif 000019
は、５員イミダゾール環が芳香族であることを維持するように、単結合または二重結合である。
【００６８】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、（１）Ｌが単結合である場合、環Ａは２−ベンゾオキサゾリルではなく；（２）Ｌが単結合である場合、環Ａは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルではなく；（３）Ｌが−ＮＨ−である場合、環Ａは１，７−ナフチリジン−８−イルでもピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルでもなく；及び（４）Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、環Ａは２−ピリジルではない。
【００６９】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、（１）Ｌが単結合である場合、環Ａは２−ベンゾオキサゾリルではなく；（２）Ｌが−ＮＨ−である場合、環Ａは１，７−ナフチリジン−８−イルでもピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルでもなく；及び（３）Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、環Ａは２−ピリジルではない。
【００７０】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、（１）Ｌが単結合である場合、環Ａは２−ベンゾオキサゾリルではなく；（２）Ｌが単結合である場合、環Ａは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルではなく；（３）Ｌが−ＮＨ−である場合、環Ａは１，７−ナフチリジン−８−イルでもピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルでもなく；または（４）Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、環Ａは２−ピリジルではない。
【００７１】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、（１）Ｌが単結合である場合、環Ａは２−ベンゾオキサゾリルではなく；（２）Ｌが−ＮＨ−である場合、環Ａは１，７−ナフチリジン−８−イルでもピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルでもなく；または（３）Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、環Ａは２−ピリジルではない。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、下位式（Ｖ）：
【化１８】
2020504739.tif 000020
［式中、環Ａ、リンカーＬ、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７ならびに下付き文字ｍ、ｎ及びｐは、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである］を有する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、下位式（Ｖａ）を有する。
【化１９】
2020504739.tif 000021
Ｒ２８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。下付き文字ｐは、１、２、３、４、５または６の整数である。いくつかの実施形態において、Ｒ２８は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ２８は、メチルである。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬ、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７ならびに下付き文字ｍ、ｎ及びｐは、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物は、下位式（Ｖａ−１）を有する。
【化２０】
2020504739.tif 000022
Ｒ２８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。いくつかの場合において、Ｒ２８は、Ｈである。他の場合において、Ｒ２８は、メチルである。リンカーＬならびに置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、下位式（Ｖｂ）を有する。
【化２１】
2020504739.tif 000023
下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬ、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７ならびに下付き文字ｍ、ｎ及びｐは、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（Ｖｂ）の化合物は、下位式（Ｖｂ−１）を有する。
【化２２】
2020504739.tif 000024
下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬならびに置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、下位式（Ｖｃ）を有する。
【化２３】
2020504739.tif 000025
下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬ、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７ならびに下付き文字ｍ、ｎ及びｐは、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（Ｖｃ）の化合物は、下位式（Ｖｃ−１）を有する。
【化２４】
2020504739.tif 000026
下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬならびに置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、下位式（Ｖｄ）を有する。
【化２５】
2020504739.tif 000027
下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬ、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７ならびに下付き文字ｍ、ｎ及びｐは、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（Ｖｄ）の化合物は、下位式（Ｖｄ−１）を有する。
【化２６】
2020504739.tif 000028
下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬならびに置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、下位式（Ｖｅ）を有する。
【化２７】
2020504739.tif 000029
Ｒ２８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。いくつかの場合において、Ｒ２８は、Ｈである。他の場合において、Ｒ２８は、メチルである。いくつかの場合において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬ、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７ならびに下付き文字ｍ、ｎ及びｐは、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（Ｖｅ）の化合物は、下位式（Ｖｅ−１）を有する。
【化２８】
2020504739.tif 000030
Ｒ２８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。いくつかの場合において、Ｒ２８は、Ｈである。他の場合において、Ｒ２８は、メチルである。いくつかの場合において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬならびに置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、下位式（Ｖｆ）を有する。
【化２９】
2020504739.tif 000031
下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬ、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７ならびに下付き文字ｍ、ｎ及びｐは、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（Ｖｆ）の化合物は、下位式（Ｖｆ−１）を有する。
【化３０】
2020504739.tif 000032
下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬならびに置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、下位式（Ｖｇ）を有する。
【化３１】
2020504739.tif 000033
下付き文字ｑは、１、２または３の整数である。いくつかの実施形態において、下付き文字ｑは、１である。リンカーＬ、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７ならびに下付き文字ｍ、ｎ及びｐは、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（Ｖｇ）の化合物は、下位式（Ｖｇ−１）を有する。
【化３２】
2020504739.tif 000034
リンカーＬ、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７ならびに下付き文字ｍ、ｎ及びｐは、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（Ｖｇ）の化合物は、下位式（Ｖｇ−２）を有する。
【化３３】
2020504739.tif 000035
リンカーＬならびに置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、下位式（Ｖｈ）：
【化３４】
2020504739.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有する。リンカーＬ、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４  Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７、ならびに下付き文字ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（Ｖｈ）の化合物は、下位式（Ｖｈ−１）：
【化３５】
2020504739.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有する。リンカーＬ、置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７ならびに下付き文字ｍ、ｎ、及びｐは、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（Ｖｈ）の化合物は、下位式（Ｖｈ−２）：
【化３６】
2020504739.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有する。リンカーＬならびに置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、式（ＩＶ）の化合物の任意の実施形態または本明細書に開示される任意の実施形態に定義されるとおりである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、環Ａは、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、またはＣ６〜１０アリールであり、ここで、５〜１４員ヘテロアリール及び４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、環員として、Ｂ、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のＮ、ＰまたはＳ原子は、任意に酸化され、環員の１つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ；環Ａは、１、２、または３個のＲ２０置換基で任意に置換される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、５〜１４員ヘテロアリールまたは４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５〜１４員ヘテロアリール及び４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のＮまたはＳ原子は、任意に酸化され、環員の１つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ；環Ａは、１、２、または３個のＲ２０置換基で任意に置換される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、環Ａは、５〜１４員ヘテロアリールであり、ここで、５〜１４員ヘテロアリールは、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、環員のＮまたはＳ原子は、任意に酸化され、環員の１つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ；環Ａは、１、２、または３個のＲ２０置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、環Ａは、４〜１４員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のＮまたはＳ原子は、任意に酸化され、環員の１つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ；環Ａは、１、２、または３個のＲ２０置換基で任意に置換される。
【００９４】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化３７】
2020504739.tif 000039
（式中、各下付き文字ｑは、独立して、１、２、３または４の整数であり；各Ｒ２８は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；波線は、Ｌへの結合点を示す）から選択される。いくつかの場合において、ｑは、１である。他の場合において、Ｒ２８は、Ｈである。他の場合において、Ｒ２８は、メチルである。
【００９５】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化３８】
2020504739.tif 000040
である。
【００９６】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化３９】
2020504739.tif 000041
である。
【００９７】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化４０】
2020504739.tif 000042
である。
【００９８】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化４１】
2020504739.tif 000043
である。
【００９９】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化４２】
2020504739.tif 000044
である。
【０１００】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化４３】
2020504739.tif 000045
である。
【０１０１】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化４４】
2020504739.tif 000046
である。
【０１０２】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化４５】
2020504739.tif 000047
である。
【０１０３】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化４６】
2020504739.tif 000048
である。
【０１０４】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化４７】
2020504739.tif 000049
である。
【０１０５】
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、環Ａは、
【化４８】
2020504739.tif 000050
である。
【０１０６】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ−１）、（Ｖｂ）、（Ｖｂ−１）、（Ｖｃ）、（Ｖｃ−１）、（Ｖｄ）、（Ｖｄ−１）、（Ｖｅ）、（Ｖｅ−１）、（Ｖｆ）、（Ｖｆ−１）、（Ｖｇ）、（Ｖｇ−１）、（Ｖｇ−２）、（Ｖｈ）、（Ｖｈ−１）、もしくは（Ｖｈ−２）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−連結中のカルボニル基は、環Ａに結合する。他の実施形態において、Ｌは、ＮＨである。他の実施形態において、Ｌは、単結合である。他の実施形態において、Ｌは、−ＯＣＨ２−であり、ここで、−ＯＣＨ２−連結中の酸素原子は、環Ａに結合する。いくつかの実施形態において、Ｌは、単結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＯＣＨ２−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−連結中のカルボニル基及び−ＯＣＨ２−連結中の酸素原子は、環Ａに結合する。いくつかの実施形態において、Ｌは、単結合または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−連結中のカルボニル基は、環Ａに結合する。いくつかの実施形態において、Ｌは、単結合、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−連結中のカルボニル基は、環Ａに結合する。
【０１０７】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ−１）、（Ｖｂ）、（Ｖｂ−１）、（Ｖｃ）、（Ｖｃ−１）、（Ｖｄ）、（Ｖｄ−１）、（Ｖｅ）、（Ｖｅ−１）、（Ｖｆ）、（Ｖｆ−１）、（Ｖｇ）、（Ｖｇ−１）、（Ｖｇ−２）、（Ｖｈ）、（Ｖｈ−１）、もしくは（Ｖｈ−２）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃｌ、ＣＮまたはメチルである。いくつかの場合において、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ、Ｃ１〜６アルキルである。他の場合において、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ、メチルである。他の場合において、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ、ハロである。他の場合において、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ、Ｃｌである。他の場合において、Ｒ２１はハロであり、Ｒ２２はＣ１〜６アルキルである。他の場合において、Ｒ２１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２２はハロである。他の場合において、Ｒ２１はメチルであり、Ｒ２２はＣｌである。他の場合において、Ｒ２１はＣｌであり、Ｒ２２はメチルである。いくつかの場合において、置換基Ｒ２１及びＲ２２は、同じである（例えば、Ｒ２１及びＲ２２は両方ともメチル、Ｃｌ、またはＣＮである）。いくつかの場合において、置換基Ｒ２１及びＲ２２は、異なる。
【０１０８】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ−１）、（Ｖｂ）、（Ｖｂ−１）、（Ｖｃ）、（Ｖｃ−１）、（Ｖｄ）、（Ｖｄ−１）、（Ｖｅ）、（Ｖｅ−１）、（Ｖｆ）、（Ｖｆ−１）、（Ｖｇ）、（Ｖｇ−１）、（Ｖｇ−２）、（Ｖｈ）、（Ｖｈ−１）、もしくは（Ｖｈ−２）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、Ｒ２０は、Ｈ、１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキル、ハロ、ＣＮ、１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換されるＣ３〜６シクロアルキル、１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換される４〜６員ヘテロシクロアルキル、１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換されるフェニルまたは１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、各Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＨＲａ１、ＮＲａ１Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、及びＮＲａ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１から独立して選択され、ここで、Ｒ２０のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態において、各Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＲａ１、及びＣ（Ｏ）Ｒａ１から独立して選択され、ここで、Ｒ２０のＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換される。
【０１０９】
いくつかの場合において、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル、（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、カルボキシメチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、３−（メチルスルホンアミド）プロピル、ｔｒａｎｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、ｃｉｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ、（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、ハロ、シクロブチル、シクロプロピルメチル、またはＣＮである。他の場合において、Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル、（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、カルボキシメチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、３−（メチルスルホンアミド）プロピル、ｔｒａｎｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、ｃｉｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ、（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、ハロ、シクロブチル、シクロプロピルメチル、またはＣＮである。いくつかの場合において、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）または２−ヒドロキシプロピル（例えば、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル及び（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）である。いくつかの場合において、Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。他の場合において、Ｒ２０は、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルまたは（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルである。
【０１１０】
いくつかの場合において、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル、（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、カルボキシメチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、３−（メチルスルホンアミド）プロピル、ｔｒａｎｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、ｃｉｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ、（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、ハロ、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＣＮ、ｔｒａｎｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、ｃｉｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、４−カルボキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−カルボキシシクロヘキシル、ｃｉｓ−４−カルボキシシクロヘキシル、４−カルボキシベンジル、４−カルボキシフェネチル、２−（４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル、２−（４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル）エチル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル、４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、（４−カルボキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル、４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセチル、４−カルボキシ−４−エチルシクロヘキシル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルグリシル、（Ｒ）−３−カルボキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−カルボキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシル、（３−ヒドロキシシクロブチル）グリシル、ｃｉｓ−（３−ヒドロキシシクロブチル）グリシル、ｔｒａｎｓ−（３−ヒドロキシシクロブチル）グリシル、ジメチルグリシル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル、エチル（メチル）アミノ）プロパノイル、または１−カルボキシアダマント−４−イルである。
【０１１１】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖａ−１）、（Ｖｂ）、（Ｖｂ−１）、（Ｖｃ）、（Ｖｃ−１）、（Ｖｄ）、（Ｖｄ−１）、（Ｖｅ）、（Ｖｅ−１）、（Ｖｆ）、（Ｖｆ−１）、（Ｖｇ）、（Ｖｇ−１）、（Ｖｇ−２）、（Ｖｈ）、（Ｖｈ−１）、もしくは（Ｖｈ−２）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、Ｒ２３は、Ｈ、メチル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである。いくつかの場合において、Ｒ２３は、Ｈである。他の場合において、Ｒ２３は、Ｃ１〜６アルキルである。他の場合において、Ｒ２３は、メチルである。他の場合において、Ｒ２３は、Ｃ１〜６ハロアルキルである。
【０１１２】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され、ここで、Ｒ２４のＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換される。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、及びＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、ここで、Ｒ２４のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１または２個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換される。
【０１１３】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、Ｒ２４は、Ｈ、１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキル、ハロ、ＣＮ、１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換されるＣ３〜６シクロアルキル、１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換される４〜６員ヘテロシクロアルキル、１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換されるフェニルまたは１、２もしくは３個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換される５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの場合において、Ｒ２４は、Ｈ、１、２または３個の独立して選択されるＲｂ置換基で任意に置換されるＣ１〜６アルキルである。他の場合において、Ｒ２４は、Ｈである。他の場合において、Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。他の場合において、Ｒ２４は、１、２または３個の独立して選択されるＲｂ置換基で置換されるＣ１〜６アルキルである。他の場合において、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【０１１４】
いくつかの場合において、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル、（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、カルボキシメチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、３−（メチルスルホンアミド）プロピル、ｔｒａｎｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、ｃｉｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ、（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、ハロ、シクロブチル、シクロプロピルメチル、またはＣＮである。いくつかの場合において、Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル、（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、（Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル、カルボキシメチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、３−（メチルスルホンアミド）プロピル、ｔｒａｎｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、ｃｉｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−カルボキシピロリジン−１−イル）メチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ、（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｒ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、（Ｓ）−（２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル、ハロ、シクロブチル、シクロプロピルメチル、またはＣＮである。いくつかの場合において、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）または２−ヒドロキシプロピル（例えば、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル及び（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）である。他の場合において、Ｒ２４は、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルまたは（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルである。
【０１１５】
いくつかの場合において、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、ｃｉｓ−（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル、（４−カルボキシシクロヘキシル）エチル、４−カルボキシ−４−メチルシクロヘキシル、または２−（４−カルボキシシクロヘキシル）エチルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、置換基Ｒ２０及びＲ２４は、同じである。いくつかの実施形態において、置換基Ｒ２０及びＲ２４は、異なる。
【０１１７】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）、（Ｖｇ−１）、（Ｖｈ）、もしくは（Ｖｈ−１）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ、Ｈである。いくつかの実施形態において、ｍ及びｎは、それぞれ、０である。
【０１１８】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）、（Ｖｇ−１）、（Ｖｈ）、もしくは（Ｖｈ−１）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、下付き文字ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ、１の整数である。
【０１１９】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）、（Ｖｇ−１）、（Ｖｈ）、もしくは（Ｖｈ−１）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれ、Ｈである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒａ  Ｒａ１、及びＲａ２のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、Ｒａ、Ｒａ１及びＲａ２のＣ１〜６アルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒａ１及びＲａ２のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及び（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、Ｒａ、Ｒａ１及びＲａ２のＣ１〜６アルキル及び（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−は、１または２個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、各Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、及びＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＲｅ、及びＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅから独立して選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、各Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒｅは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈである。他の実施形態において、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、及びＳ（Ｏ）２Ｒｃから独立して選択され；ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキルは、１または２個の独立して選択されるＲｄ置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態において、各Ｒｂ置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、及びＳ（Ｏ）２Ｒｃから独立して選択され；ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキルは、１または２個の独立して選択されるＲｄ置換基で任意に置換される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｃは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１２５】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体において、
環Ａは、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、またはＣ６〜１０アリールであり、ここで、５〜１４員ヘテロアリール及び４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のＮまたはＳ原子は、任意に酸化され、環員の１つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ；環Ａは、１、２、または３個のＲ２０置換基で任意に置換され；
Ｌは、単結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−連結中のカルボニル基は、環Ａに結合し；
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、及びＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され、ここで、Ｒ２４のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または3個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、ＮＨＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ１、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ１からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２０のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ２７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、ＮＨＯＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒａ２、及びＣ（Ｏ）ＯＲａ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２７のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
Ｒａ、Ｒａ１、及びＲａ２のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、Ｒａ、Ｒａ１及びＲａ２のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、または３個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから独立して選択され、ここで、ＲｄのＣ１〜６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲｆ置換基で任意に置換され；
各Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択され；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから独立して選択され；ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキルは、１、２または３個の独立して選択されるＲｄ置換基で任意に置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルから独立して選択され；
下付き文字ｍは、０の整数であり；
下付き文字ｎは、０の整数であり；
下付き文字ｐは、１、２、３、４、５または６の整数であり；
【化４９】
2020504739.tif 000051
は、５員イミダゾール環が芳香族であることを維持するように、単結合または二重結合である。
【０１２６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態、または本明細書で開示される任意の実施形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体において、
環Ａは、５〜１４員ヘテロアリール、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、またはＣ６〜１０アリールであり、ここで、５〜１４員ヘテロアリール及び４〜１４員ヘテロシクロアルキルは、環員として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のＮまたはＳ原子は、任意に酸化され、環員の１つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ；環Ａは、１、２、または３個のＲ２０置換基で任意に置換され；
Ｌは、単結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２−であり、ここで、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−連結中のカルボニル基は、環Ａに結合し；
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、及びＣ（Ｏ）Ｒａから選択され、ここで、Ｒ２４のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１または２個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＲａ１、及びＣ（Ｏ）Ｒａ１からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２０のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１または２個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
Ｒ２７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＲａ２、及びＣ（Ｏ）Ｒａ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ２７のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１４員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１または２個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換され；
Ｒａ、Ｒａ１、及びＲａ２のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、５〜１４員ヘテロアリール、及び（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−から独立して選択され、ここで、Ｒａ、Ｒａ１、及びＲａ２のＣ１〜６アルキル、５〜１４員ヘテロアリール、及び（５〜１４員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−は、１または２個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換され；
各Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＲｅ、ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｅ、及びＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅから独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
各Ｒｂ置換基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、及びＳ（Ｏ）２Ｒｃから独立して選択され；ここで、ＲｂのＣ１〜６アルキルは、１または２個の独立して選択されるＲｄ置換基で任意に置換され；
各Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから独立して選択され、
下付き文字ｍは、０の整数であり；
下付き文字ｎは、０の整数であり；
下付き文字ｐは、１、２、３、４、５、または６の整数であり；
【化５０】
2020504739.tif 000052
は、５員イミダゾール環が芳香族であることを維持するように、単結合または二重結合である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本開示は、表２に記載される化合物及び実施例１〜１８９などの実施例に記載される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、実施例１３〜５４の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【０１２８】
明確を期すために、本発明のある特定の特徴が別個の実施形態の文脈で記載されるが、単一の実施形態として組み合わせて提供され得ることも更に認識される（ただし、各実施形態は、多項従属形式で書かれているかのように、組み合わせられることが意図される）。逆に、煩雑になるのを避けるために、本発明の様々な特徴が単一の実施形態の文脈で記載されるが、これもまた別個に提供することができ、または任意の好適な部分的組み合わせで提供することができる。したがって、本開示の式（例えば、式（Ｉ））の化合物の実施形態として記載される特徴は、任意の好適な組み合わせで組み合わせることができることが企図される。
【０１２９】
本明細書の様々な箇所において、化合物のある特定の特徴は、群または範囲で開示される。具体的には、そのような開示は、かかる群または範囲の要素のあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、具体的に、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを個々に（非限定的に）開示することが意図される。
【０１３０】
ｎが整数である「ｎ員」という用語は、環形成原子の数がｎである部分中の環形成原子の数を典型的に表す。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の一例である。
【０１３１】
本明細書の様々な箇所で、二価連結基を定義する変数が記載されていることがある。具体的には、各連結置換基には、順方向形態及び逆方向形態の両方の連結置換基を含むことが意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−と−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含み、そのそれぞれの形態を個々に開示することが意図される。構造が連結基を必要とする場合、当該基について列挙されるマーカッシュ変数は、連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その変数についてのマーカッシュ群の定義が「アルキル」または「アリール」を列挙する場合、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ、連結しているアルキレン基またはアリーレン基を表すと理解される。
【０１３２】
「置換された」という用語は、ある原子または原子団が、別の基に結合した「置換基」として、水素を形式上置き換えることを意味する。「置換された」という用語は、特に指定のない限り、そのような置換が許容される任意のレベルの置換、例えば、モノ置換、ジ置換、トリ置換、テトラ置換またはペンタ置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は化学的に接近可能な任意の位置で起こり得る。所与の原子における置換は、価数によって制限されるものと理解されたい。所与の原子における置換により、化学的に安定な分子が生じることを理解されたい。「任意に置換される」という語句は、非置換または置換を意味する。「置換された」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。単一の二価の置換基、例えば、オキソは、２個の水素原子を置き換えることができる。
【０１３３】
「Ｃｎ〜ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ここで、ｎ及びｍは、整数であり、炭素数を示す。例としては、Ｃ１〜４、Ｃ１〜６などが挙げられる。
【０１３４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２つの縮合環を有する）であり得る、芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ〜ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニルである。いくつかの実施形態において、アリール基は、ナフチルである。
【０１３５】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、ホウ素、リン、硫黄、酸素及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分中で環を形成する任意のＮは、Ｎ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５〜１４個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員とを有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５〜１０個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員とを有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員とを有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、ヘテロアリールは、８員、９員または１０員の縮合二環式ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（１，２−、１，３−、１，４−、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，３−及び２，６−ナフチリジンを含む）、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
５員ヘテロアリール環は、１つ以上（例えば、１、２または３つ）の環原子がＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される、５個の環原子を有するヘテロアリール基である。例示的な５員環ヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【０１３７】
６員ヘテロアリール環は、１つ以上（例えば、１、２または３つ）の環原子がＢ、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される、６個の環原子を有するヘテロアリール基である。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【０１３８】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ホウ素、リン、窒素、硫黄  酸素及びリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有し、かつ４〜１０環員、４〜７環員または４〜６環員を有し、環状構造の一部として１つ以上のアルケニレン基を任意に含有してもよい、非芳香族環または非芳香族環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式の４、５、６及び７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式（例えば、２つの縮合環または架橋環を有する）の環系を含み得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意に酸化されて、オキソ基もしくはスルフィド基または他の酸化連結（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２、Ｎ−オキシドなど）を形成してもよいし、あるいは、窒素原子が四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含有する。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に縮合された（すなわち、結合を共有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンのベンゾ誘導体またはチエニル誘導体なども含まれる。縮合芳香族環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及びチオモルホリノが挙げられる。
【０１３９】
ある特定の箇所では、定義または実施形態は、具体的な環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。特に指定のない限り、これらの環は、その原子の価数を超えない限り、任意の環員に結合することができる。例えば、アゼチジン環は、その環のいずれの位置で結合してもよいが、アゼチジン−３−イル環は、３位で結合する。
【０１４０】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、環化されたアルキル基及びアルケニル基を含む非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式または多環式）を指す。「Ｃｎ〜ｍシクロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）基及びスピロ環を含み得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６または７個の環形成炭素（Ｃ３〜７）を有し得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６環員、３〜５環員、または３〜４環員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意に酸化されて、オキソ基またはスルフィド基を形成し得る。シクロアルキル基には、シクロアルキリデンも含まれる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合された（すなわち、結合を共有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンのベンゾ誘導体またはチエニル誘導体なども含まれる。縮合芳香族環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１４１】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１つ以上がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子と、同一でも異なっていてもよい少なくとも１〜最大｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個のハロゲン原子とを有するＣｎ〜ｍアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
【０１４２】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。「Ｃｎ〜ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、形式上、１つのＣ−Ｈ結合がアルキル基の結合点によって化合物の残部へ置き換えられたアルカンに対応する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの高級同族体が挙げられるが、これらに限定されない。単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルケニル基は、形式上、１つのＣ−Ｈ結合がアルケニル基の結合点によって化合物の残部へ置き換えられたアルケンに対応する。「Ｃｎ〜ｍアルケニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルケニル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキニル基は、形式上、１つのＣ−Ｈ結合がアルキル基の結合点によって化合物の残部へ置き換えられたアルキンに対応する。「Ｃｎ〜ｍアルキニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。
【０１４４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基は、上に定義されるとおりである。「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」という用語は、アルコキシ基であって、そのアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有する、アルコキシ基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１４５】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指し、ここで、ハロアルキル基は、上に定義されるとおりである。「Ｃｎ〜ｍハロアルコキシ」という用語は、ハロアルコキシ基であって、そのハロアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有する、ハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１４６】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。いくつかの実施形態において、「ハロ」は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態において、ハロ基は、Ｆである。
【０１４７】
「オキソ」という用語は、二価の置換基である酸素原子を指し、炭素に結合した場合にはカルボニル基を形成するか、あるいは、ヘテロ原子に結合してスルホキシド基もしくはスルホン基またはＮ−オキシド基を形成する。いくつかの実施形態において、複素環基は、１または２個のオキソ（＝Ｏ）置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１４８】
「縮合」という用語は、縮合環のように、結合を共有することを指す。「アルキルチオ」という用語は、−−Ｓ−アルキル基を指す。アルキルチオ基の例としては、メチチオ、エチルチオ、プロピルチオ（例えば、ｎ−プロピルチオ及びイソプロピルチオ）などが挙げられる。
【０１４９】
「スルフィド」という用語は、二価の置換基である硫黄原子を指し、炭素に結合したときチオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成する。
【０１５０】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、ホウ素、リン、硫黄、酸素及び窒素を含むことを意味する。
【０１５１】
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、一般に、実際の値が特定の値または範囲の１０％、５％、１％または０．５％以内であることを指す。「約」という用語は、本明細書において、本発明が属する技術分野の当業者の考慮事項に応じて、実際の値が、許容される平均の標準誤差内であることを意味する。実験例に加え、または特に具体的な記載のない限り、本明細書で使用される範囲、量、数値及び百分率は、「約」で修飾されることを理解されたい。したがって、特に記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲に開示される数値またはパラメーターは全ておおまかな値であり、必要に応じて変更することができる。
【０１５２】
本開示の化合物はまた、中間体または最終化合物中に存在する全ての原子同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含む。本開示の化合物の１つ以上の構成原子を天然存在度または非天然存在度の原子同位体で置き換えまたは置換することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子を重水素によって置き換えまたは置換することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態において、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の重水素原子を含む。同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当該技術分野において知られている。
【０１５３】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、図示される構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体の全てを含むことを意味する。この用語はまた、例えば、合成、生物学的過程（例えば、代謝または酵素変換）またはこれらの組み合わせを介してどのように調製されるかにかかわらず、本開示の化合物を指すことを意味する。
【０１５４】
全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質とともに存在していてもよいし（例えば、水和物及び溶媒和物、単離されていてもよい。固体状態である場合、本明細書に記載される化合物及びその塩は、様々な形態で存在し得、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態を取り得る。化合物は、多形または溶媒和物などのいずれの固体形態であってもよく、したがって、特に明示されない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、化合物のあらゆる固体形態を包含すると理解されるものとする。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離された」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本開示の化合物に富む組成物が含まれ得る。実質的分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、もしくは少なくとも約９９％重量％の本開示の化合物またはその塩を含有する組成物が含まれ得る。
【０１５６】
「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適した化合物、物質、組成物及び／または剤形を指すために本明細書で使用される。
【０１５７】
本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当該技術分野において理解されており、一般に、反応が実施される部屋の温度付近の温度、例えば、反応温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【０１５８】
本開示はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の誘導体であって、既存の酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することによってその親化合物が変更されているものを指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩が含まれる。本開示の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸または遊離塩の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と水もしくは有機溶媒または２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）などの非水性媒体が好ましい）で反応させることによって調製することができる。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈＥｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９及びＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に見出される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｎ−オキシド形態を含む。
【０１５９】
化合物の使用
本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を減少させることができることから、ＰＤ−１の活性に関連する疾患及び障害、ならびにＰＤ−１及びＢ７−１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質との相互作用を含む、ＰＤ−Ｌ１に関連する疾患及び障害の治療に有用である。本明細書では、これらをまとめて、「ＰＤ−１に関連する疾患または状態」と呼ぶ。ある特定の実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ワクチンに対する応答増強を含む、がん、慢性感染症または敗血症における免疫の増強、刺激及び／または増加を行うための治療用投与に有用である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を減少させるための方法を提供する。方法は、個体または患者に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。本開示の化合物は、がんまたは感染症疾患を含む疾患または障害の治療のために、単独で使用することもできるし、他の剤もしくは療法と組み合わせて、またはアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用することもできる。本明細書に記載される使用には、いずれの実施形態も含め、本開示の化合物のいずれを使用してもよい。
【０１６０】
本開示の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を減少させることで、ＰＤ−１経路の遮断を生じさせる。ＰＤ−１を遮断すると、ヒトを含む哺乳動物において、がん性細胞及び感染症に対する免疫応答を増強することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、がん性腫瘍の成長が阻害されるように、本明細書に記載される化合物またはその塩もしくは立体異性体を使用して、個体または患者をｉｎ  ｖｉｖｏで治療することを提供する。本明細書に記載される化合物またはその塩もしくは立体異性体は、がん性腫瘍の成長を阻害するために使用することができる。あるいは、本明細書に記載される化合物またはその塩もしくは立体異性体は、以下に記載されるような他の剤または標準がん治療と併用することができる。一実施形態において、本開示は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで腫瘍細胞の成長を阻害するための方法を提供する。方法は、腫瘍細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで本明細書に記載される化合物またはその塩もしくは立体異性体と接触させることを含む。別の実施形態において、本開示は、個体または患者において腫瘍細胞の成長を阻害するための方法を提供する。方法は、それを必要とする個体または患者に、本明細書に記載される化合物またはその塩もしくは立体異性体の治療上有効な量を投与することを含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、がんを治療するための方法である。方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される化合物またはその塩の治療上有効な量を投与することを含む。がんの例としては、本開示の化合物の使用により成長が阻害され得るがん、及び免疫療法に典型的に応答するがんが挙げられる。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本開示は、患者の免疫応答を増強、刺激、及び／または増加させる方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される化合物またはその塩の治療上有効な量を投与することを含む。
【０１６３】
本開示の化合物を使用して治療することができるがんの例としては、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮体癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病を含む）、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿道の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘発癌（アスベストによって誘発される癌を含む）、及び当該がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物はまた、転移性がん、特に、ＰＤ−Ｌ１を発現する転移性がんの治療にも有用である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物で治療することができるがんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、扁平上皮頭頸部癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱）及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩｈｉｇｈ）のがんが含まれる。更に、本開示には、本開示の化合物の使用により成長が阻害され得る、難治性または再発性悪性腫瘍も含まれる。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物を使用して治療することができるがんとしては、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮体癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）など、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞性ＮＨＬを含む）、ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫）、及び当該がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物を使用して治療することができるがんとしては、肝内胆管癌、胆管癌、トリプルネガティブ乳癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳癌、脳腫瘍、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼癌、卵管癌、胃腸癌、消化管間質性腫瘍、毛様細胞性白血病、腸癌、島細胞癌、口腔癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、口唇癌、中皮腫、頸部癌、鼻腔癌、眼癌、眼球悪性黒色腫、骨盤癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、副鼻腔癌、脊髄癌、舌癌、管状癌、尿道癌及び尿管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物を使用して治療することができる疾患及び適応症としては、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、尿生殖路癌、肝癌、骨癌、神経系癌、婦人科系癌及び皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
例示的な血液癌としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＡＬＬ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）などのリンパ腫及び白血病が挙げられる。
【０１６９】
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫及び奇形腫が挙げられる。
【０１７０】
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞未分化大細胞、腺癌）、肺胞癌（細気管支癌）、気管支腺腫、軟骨腫様過誤腫及び中皮腫が挙げられる。
【０１７１】
例示的な胃腸癌としては、食道癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵癌（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）及び結腸直腸癌が挙げられる。
【０１７２】
例示的な尿生殖路癌としては、腎癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］）、膀胱癌及び尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）ならびに精巣癌（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫瘍、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
【０１７３】
例示的な肝癌としては、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫及び血管腫が挙げられる。
【０１７４】
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫  脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫が挙げられる。
【０１７５】
例示的な神経系癌としては、頭蓋骨癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳癌（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）及び脊髄癌（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）ならびに神経芽細胞腫及びレルミット・デュクロス病が挙げられる。
【０１７６】
例示的な婦人科系癌としては、子宮癌（子宮内膜癌）、頸部癌（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分化癌）、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）及び卵管（癌）が挙げられる。
【０１７７】
例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、母斑細胞性異型母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫及びケロイドが挙げられる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物を使用して治療することができる疾患及び適応症としては、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆管癌、食道癌及び尿路上皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
本開示の化合物によるＰＤ−１経路の遮断はまた、ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫による感染などの感染症を治療するために使用することもできる。本開示は、ウイルス感染などの感染症を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される化合物またはその塩の治療上有効な量を投与することを含む。本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こすウイルスの例としては、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス及び麻疹ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こすウイルスとしては、肝炎（Ａ型、Ｂ型またはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟疣ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
本開示は、細菌感染症を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される化合物またはその塩の治療上有効な量を投与することを含む。本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原菌の非限定的な例としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びコノコッカス、クレブシエラ菌、プロテウス菌、セラチア菌、シュードモナス菌、レジオネラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、桿菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ病菌、ならびにライム病菌が挙げられる。
【０１８０】
本開示は、真菌感染症を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される化合物またはその塩の治療上有効な量を投与することを含む。本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原性真菌の非限定的な例としては、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ  Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。
【０１８１】
本開示は、寄生虫感染症を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される化合物またはその塩の治療上有効な量を投与することを含む。本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原性寄生虫の非限定的な例としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉ及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられる。
【０１８２】
本開示は、敗血症を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される化合物またはその塩の治療上有効な量を投与することによって、敗血症を治療することを含む。
【０１８３】
「個体」または「患者」という用語は、同義に使用され、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくは、ヒトを指す。
【０１８４】
「治療上有効な量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める生物学的応答または医薬品応答を組織、系、動物、個体またはヒトにおいて誘発する、活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１８５】
本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病状または症候を経験または呈示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病状及び／または症候の更なる発現を阻止すること）；及び（２）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病状または症候を経験または呈示している個体において、疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病状及び／または症候を後退させること）、例えば、疾患の重症度を低下させることなどのうちの１つ以上を指す。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、本明細書で言及される疾患のいずれかを発症するリスクを予防または低下するのに有用であり、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、当該疾患の病状または症候をまだ経験または呈示していない個体において、当該疾患、状態または障害を発症するリスクを予防または低下するのに有用である。
【０１８７】
併用療法
がん細胞の成長及び生存は、複数のシグナル伝達経路による影響を受けることがある。そのため、異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせることは、これらの阻害剤が標的の活性を調節に関して異なる選択性を示すので、かかる状態の治療に有用である。２つ以上のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する２つ以上の生物学的分子）を標的にすることで、細胞集団に生じる薬物耐性の可能性を低減し、及び／または治療の毒性を低下させることができる。
【０１８８】
本開示の化合物は、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、１つ以上の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤または１つ以上の治療法と組み合わせて使用することができる。併用療法により治療することができる疾患及び適応症の例としては、本明細書に記載されるものが挙げられる。がんの例としては、固形腫瘍及び血液がんなどの液性腫瘍が挙げられる。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、がん治療のために、次のキナーゼ：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ及びＢ−Ｒａｆのうちの１つ以上の阻害剤と組み合わせることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、がんまたは感染症を治療するために、１つ以上の次の阻害剤と組み合わせることができる。本開示の化合物と組み合わせることができるがん及び感染症の治療のための阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えば、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９及びＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９及びＢＭＳ−９８６２０５）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７及びＩＮＣＢ５０４６５）、ＰＩ３Ｋガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋガンマ阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（ＩＮＣＢ５３９１４）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ及びＭｅｒ）、ＨＤＡＣ８阻害剤などのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエクストラ末端ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３などのブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤）、ルカパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブもしくはタラゾパリブなどのポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ならびにアデノシン受容体拮抗薬ならびにアルギナーゼ阻害剤（ＩＮＣＢ０１１５８）またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１８９】
本開示の化合物は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３及びＶＩＳＴＡから選択される抑制性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の剤と組み合わせて使用することができる。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、ピジリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ＳＨＲ−１２１０である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３またはＴＳＲ−０２２である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８またはＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ−１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＭＥＤＩ１８７３である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ−０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、ＢＭＳ−９８６１７８である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【０１９８】
本開示の化合物は、がんなどの疾患の治療のために、１つ以上の剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイドまたは免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。
【０１９９】
本開示の化合物は、更に、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法または手術によるがん治療の他の方法と組み合わせて使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、ＣＲＳ−２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、Ｔ細胞養子移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤を含む免疫調節小分子などが挙げられる。化合物は、化学療法剤などの１つ以上の抗がん薬物と組み合わせて投与することができる。化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾムビ、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロレリン酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ルカパリブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
【０２００】
他の抗がん剤（複数可）としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４（例えば、イピリムマブ）、４−１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの共刺激分子に対する抗体、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１に対する抗体、または（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）に対する抗体が挙げられる。がんまたはウイルス、細菌、真菌及び寄生虫による感染などの感染症の治療のために、本開示の化合物と組み合わせることができるＰＤ−１及び／またはＰＤ−Ｌ１に対する抗体の例としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６及びＳＨＲ−１２１０が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
本開示の化合物は、更に、１つ以上の抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤または治療用抗体と組み合わせて使用することができる。
【０２０２】
本明細書に記載される化合物またはその塩は、がん性細胞、精製された腫瘍抗原（組み換えタンパク質、ペプチド及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞などの別の免疫原性剤と組み合わせることができる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩ及び／またはチロシナーゼのペプチドなどの黒色腫抗原のペプチド、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
【０２０３】
本明細書に記載される化合物またはその塩は、がん治療のために、ワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、腫瘍細胞は、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態において、腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などのヒトがんに関与するウイルス由来のタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物またはその塩は、樹状細胞免疫接種と組み合わせると、強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
【０２０４】
本開示の化合物は、Ｆｅアルファ受容体またはＦｅガンマ受容体を発現するエフェクター細胞を腫瘍細胞に対して標的化する二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の化合物はまた、宿主免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。
【０２０５】
本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍の治療のために、骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
【０２０６】
本明細書に記載される化合物またはその塩は、ワクチンと組み合わせて使用すると、病原体、毒素及び自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例としては、現在有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンが完全に有効であるとはいえない病原体が挙げられる。このような病原体としては、ＨＩＶ、肝炎（Ａ型、Ｂ型及びＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こすウイルスとしては、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟疣ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原菌としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びコノコッカス、クレブシエラ菌、プロテウス菌、セラチア菌、シュードモナス菌、レジオネラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、桿菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ病菌、ならびにライム病菌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原性真菌としては、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ  Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原性寄生虫としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉ及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
２つ以上の医薬品が患者に投与される場合、それらは、同時に、別個に、逐次的に、または混合して（例えば、３つ以上の剤）投与され得る。
【０２１２】
製剤、剤形及び投与
医薬として利用される場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本開示は、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその実施形態のいずれかと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物を提供する。これらの組成物は、製薬分野における周知の方法で調製することができ、局所処置または全身処置いずれに適応であるかに応じて、及び処置されるべき領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所（経皮、上皮、眼内、ならびに鼻腔内送達、膣送達及び直腸送達を含む経粘膜）、肺（例えば、ネブライザーを含む、粉末またはエアロゾルの吸引または吸入による；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内  筋肉内への注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよいし、あるいは、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤には、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤などが必要である場合または望ましい場合がある。
【０２１３】
本開示はまた、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、局所投与に好適である。本開示の組成物を製造する際、活性成分は、典型的に、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、またはかかる担体内部に、例えば、カプセル剤、サシェ、紙または他の容器の形態で封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、活性成分に対してビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体の物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液体媒中）、軟膏剤、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有するもの、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装散剤の形態であり得る。
【０２１４】
製剤を調製する際、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、粉砕して適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粉砕によって粒径を調整し、製剤中で実質的に均一な分散、例えば、約４０メッシュをもたらすことができる。
【０２１５】
本開示の化合物は、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕して、錠剤製剤及び他の製剤タイプに適切な粒径を得ることができる。本開示の化合物の微粉化（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野において既知のプロセスによって調製することができる。例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照されたい。
【０２１６】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルなどの滑沢化剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；ならびに矯味剤を追加で含み得る。本発明の組成物は、当技術分野において既知の手順を利用することにより、患者への投与後の活性成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を得るように製剤化することができる。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）と、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む。いくつかの実施形態において、ケイ化微結晶セルロースは、約９８％の微結晶セルロースと、約２％の二酸化ケイ素（ｗ／ｗ）を含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、持続放出性組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロースと、ラクトース一水和物と、ヒドロキシプロピルメチルとを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶セルロースと、ラクトース一水和物と、ポリエチレンオキシドとを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を更に含む。いくつかの実施形態において、微結晶セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態において、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ３１６（商標）である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態において、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ１１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ１１０５（商標））である。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、湿式造粒法を使用して組成物を製造するいくつかの実施形態において、乾式造粒法を使用して組成物を製造する。
【０２２０】
組成物は、各用量に約０．５〜約１，０００ｍｇ、または約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分が含まれる単位剤形で製剤化することができる。いくつかの実施形態において、各用量には、約１ｍｇの活性成分が含まれる。いくつかの実施形態において、各用量には、約５ｍｇの活性成分が含まれる。いくつかの実施形態において、各用量には、約１０ｍｇの活性成分が含まれる。いくつかの実施形態において、各用量には、約５０ｍｇの活性成分が含まれる。いくつかの実施形態において、各用量には、約２５ｍｇの活性成分が含まれる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位用量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位には、好適な医薬賦形剤とともに望ましい治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質が含まれる。
【０２２１】
医薬組成物の製剤化に使用される成分は高純度のものであり、潜在的に有害な混入物を実質的に含まない（例えば、少なくとも国民食グレード、一般的には少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬グレード）。特にヒトが摂取する場合、組成物は、米国食品医薬品局の適用規制に定義されたＧｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ基準下で製造または製剤化されるのが好ましい。例えば、好適な製剤は、滅菌性及び／または実質的に等張性であり得、及び／または米国食品医薬品局のＧｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ規制の全てに完全に適合したものであり得る。
【０２２２】
活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり得るが、一般に、治療上有効な量で投与される。ただし、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に応じて、医師によって決定されることは理解されるであろう。
【０２２３】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康及び病態、処方する医師の判断に従って変わり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）及び投与経路を含む、多数の要因に応じて変わり得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合、約０．０１〜約１０％ｗ／ｖ、または約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理緩衝液で提供することができる。いくつかの典型的な投与量範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｇ／ｋｇ体重／日、または約１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、投与量範囲は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は、疾患または障害の種類及び進行度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数に依存すると思われる。有効量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から導出される用量反応曲線から推定することができる。
【０２２４】
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。このような予備製剤組成物を均質であると称する場合、活性成分は、典型的に、組成物全体に均一に分散されており、これにより、組成物は、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの有効性の等しい単位剤形に容易に再分割することができる。次いで、この固体予備製剤は、例えば、約０．０１〜約１０００ｍｇ、または約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上記の種類の単位剤形に再分割される。
【０２２５】
本開示の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点をもたらす剤形を得るために、コーティングしてもよいし、または他の方法で配合してもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分と外側投与成分を含み、外側投与成分が内側投与成分を包む形態であってよい。２つの成分を、胃で崩壊しにくい腸溶性層によって隔てて、内側成分を完全な状態で十二指腸に送り、または内側成分の放出を遅延させることができる。そのような腸溶性層またはコーティングには、種々の材料を使用することができ、そのような材料には、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【０２２６】
経口投与または注射投与用に本発明の化合物及び組成物を組み込むことができる液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性懸濁液または油性懸濁液、ならびに綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油との風味付けされ乳濁液、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０２２７】
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の液剤及び懸濁剤ならびに散剤が挙げられる。液体組成物または固体組成物には、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、局所効果または全身効果を得るために、経口または経鼻の呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用して噴霧することができる。噴霧された液剤は、噴霧装置から直接吸気されてもよく、または噴霧装置に顔面マスク、テントもしくは間欠的陽圧呼吸器を取り付けてもよい。液剤、懸濁剤または粉末組成物は、製剤を適切な方法で送達する装置から経口または経鼻により投与することができる。
【０２２８】
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態において、軟膏剤は、水と、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つ以上の疎水性担体とを含有し得る。クリーム剤の担体組成物は、グリセロールと、１つ以上の他の成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ＰＥＧグリセリン及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水系のものであり得る。ゲル剤は、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と組み合わせて、製剤化され得る。いくつかの実施形態において、局所製剤は、少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．０５重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％または少なくとも約５重量％の本開示の化合物を含有する。局所製剤は、好適には、選択された適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態の治療に関する説明書が任意に付属した、例えば１００ｇのチューブに包装され得る。
【０２２９】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与目的、患者の状態、投与方法などに応じて変わり得る。治療用途の場合、組成物は、既に疾患に病んでいる患者に、疾患の症状及びその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与することができる。有効量は、治療される疾患の状態だけでなく、担当臨床医の判断により、疾患の重症度、患者の年齢、体重及び全身状態などの要因によって決定される。
【０２３０】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であってよい。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができ、または滅菌濾過されてもよい。水溶液は、そのまま使用するために包装されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、この凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的に、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。ある特定の前述の賦形剤、担体または安定剤を使用することにより、医薬塩が形成されることが理解されるであろう。
【０２３１】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康及び病態、処方する医師の判断に従って変わり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）及び投与経路を含む、多数の要因に応じて変わり得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合、約０．０１〜約１０％ｗ／ｖ、または約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理緩衝液で提供することができる。いくつかの典型的な投与量範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｇ／ｋｇ体重／日、または約１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、投与量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は、疾患または障害の種類及び進行度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数に依存すると思われる。有効量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から導出される用量反応曲線から推定することができる。
【０２３２】
標識化合物及びアッセイ方法
本開示の化合物は、更に、正常組織及び異常組織における生物過程の調査に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は、本発明の標識した化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関し、これらは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方において、ヒトを含む組織サンプル中のＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１タンパク質の局在確認及び定量、ならびに標識化合物の阻害結合によるＰＤ−Ｌ１リガンドの同定を行うために、イメージング技術だけでなくアッセイにおいても有用である。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含有するＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合アッセイを含む。
【０２３３】
本発明は、本開示の同位体で置換された化合物を更に含む。「同位体で置換された」化合物とは、本発明の化合物であって、１つ以上の原子が、同じ原子番号であるが、異なる原子質量または質量数、例えば、自然界に典型的に見られる（すなわち天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えまたは置換されている、化合物である。「放射性標識」化合物とは、放射性である少なくとも１つの同位体（例えば、放射性核種）を組み込んだ化合物であると理解されるものとする。本発明の化合物に組み込むことができる好適な放射性核種としては、３Ｈ（三重水素についてはＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に応じて決定される。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＰＤ−Ｌ１タンパク質標識競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込む化合物が一般に最も有用である。放射性イメージング用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般に最も有用である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当技術分野において知られている。
【０２３５】
具体的には、本発明の標識化合物は、化合物を同定及び／または評価するためのスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、新たに合成または同定された化合物（すなわち試験化合物）を標識し、その標識を追跡して、ＰＤ−Ｌ１タンパク質との接触時の濃度変化をモニターすることによって、試験化合物がＰＤ−Ｌ１タンパク質と結合する能力を評価することができる。例えば、試験化合物（標識済み）は、例えば、ＰＤ−Ｌ１タンパク質に結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減させる能力について評価することができる。したがって、試験化合物がＰＤ−Ｌ１タンパク質への結合について標準化合物と競合する能力は、試験化合物の結合親和性と直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物を標識し、試験化合物を非標識とする。この場合、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するためには、標識した標準配合物の濃度をモニターして、試験化合物の相対的な結合親和性を確認する。
【０２３６】
キット
本開示はまた、例えば、ＰＤ−１及びＢ７−１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質との相互作用を含む、がんまたは感染症などのＰＤ−Ｌ１の活性に関連する疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットを含み、キットは、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物を収容する１つ以上の容器を含む。そのようなキットは、当業者にとっては容易に明らかであるように、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器などの様々な従来の医薬キット構成品のうちの１つ以上を更に含み得る。投与すべき成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書またはラベルいずれかの形態の説明書もまたキットに含めることができる。
【０２３７】
以下は、本発明の実施例である。これらは、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２３８】
実施例
実施例１Ａ及び１Ｂ：ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合アッセイ
実施例１Ａ：Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ
最終容量２０μＬの小容量の白色３８４ウェルポリスチレンプレート中で結合アッセイを実施した。最初に、分析する化合物をＤＭＳＯ中に連続希釈し、プレートのウェルに加えた後、他の反応構成成分を添加した。アッセイ時のＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、２５℃で、アッセイを実施した。Ｃ末端にＨｉｓタグを有する組み換えヒトＰＤ−Ｌ１タンパク質（１９−２３８）をＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１−Ｈ５２２９）から購入した。Ｃ末端にＦｃタグを有する組み換えヒトＰＤ−１タンパク質（２５−１６７）もＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１−Ｈ５２５７）から購入した。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−１タンパク質をアッセイ緩衝液（それぞれ最終濃度−０．６７及び０．２０ｎＭ）中に希釈し、１０μＬをプレートのウェルに加えた。プレートを遠心分離にかけ、タンパク質を化合物とともに４０分間プレインキュベートした。インキュベーションに続いて、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｎｉキレートドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＳ１０１Ｄ）及びプロテインＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−６７６０１３７）を添加した１０μＬのアッセイ緩衝液を、減光下、最終濃度２．５μｇ／ｍＬで加えた。プレートを密封した後、プレートを暗所中室温で１２０分間インキュベートし、次いで、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、化合物濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線を当てはめることによって、ＩＣ５０の決定を実施した。
【０２３９】
実施例１Ｂ；ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）
最終容量２０μＬの標準的な黒色３８４ウェルポリスチレンプレート中でアッセイを実施した。最初に、阻害剤をＤＭＳＯで連続希釈してからプレートのウェルに加え、その後、他の反応構成成分を添加した。アッセイ時のＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、２５℃で、アッセイを実施した。Ｃ末端にＨｉｓタグを有する組み換えヒトＰＤ−Ｌ１タンパク質（１９−２３８）をＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１−Ｈ５２２９）から購入した。Ｃ末端にＦｃタグを有する組み換えヒトＰＤ−１タンパク質（２５−１６７）もＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１−Ｈ５２５７）から購入した。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−１タンパク質をアッセイ緩衝液中に希釈し、１０μＬをプレートのウェルに加えた。プレートを遠心分離にかけ、タンパク質を阻害剤とともに４０分間プレインキュベートした。インキュベーションに続いて、Ｆｃに特異的なユーロピウムクリプテート標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ０２１２）及びＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）アロフィコシアニン結合抗Ｈｉｓ抗体（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ００５９Ｈ）を添加した１０μＬのＨＴＲＦ検出緩衝液を加えた。遠心分離後、プレートを２５℃で６０分間インキュベートし、次いで、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）で読み取った。アッセイ時の最終濃度は、ＰＤ１が３ｎＭ、ＰＤ−Ｌ１が１０ｎＭ、ユーロピウム抗ヒトＩｇＧが１ｎＭ、抗Ｈｉｓアロフィコシアニンが２０ｎＭであった。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線を当てはめることによって、ＩＣ５０の決定を実施した。
【０２４０】
実施例２Ａ：ＰＤ−Ｌ１ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）二量体化アッセイ
最終容量２０μＬの標準的な黒色３８４ウェルポリスチレンプレート中で二量体化アッセイを実施した。分析する化合物をＤＭＳＯ中に希釈し、プレートのウェルに加えた後、他の反応構成成分を添加した。試験化合物の最終濃度は１０μＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、２５℃で、アッセイを実施した。Ｃ末端にＨｉｓタグを有する組み換えヒトＰＤ−Ｌ１タンパク質（１９−２３８）をＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１−Ｈ５２２９）から購入した。Ｃ末端にＦｃタグを有する組み換えヒトＰＤ−Ｌ１タンパク質（１９−２３９）をＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（＃７１１０４）から購入した。ＰＤ−Ｌ１タンパク質をアッセイ緩衝液中に希釈し、混合し、１０ｕｌをプレートのウェルに加えた。プレートを遠心分離にかけ、タンパク質を化合物とともに４０分間プレインキュベートした。インキュベーションに続いて、Ｆｃに特異的なユーロピウムクリプテート標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ００７４）及びＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）アロフィコシアニン結合抗Ｈｉｓ抗体（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ００５９Ｈ）を添加した１０μＬのＨＴＲＦ検出緩衝液を加えた。アッセイ時の最終濃度は、ＰＤ−Ｌ１（Ｆｃタグ）が３０ｎＭ、ＰＤ−Ｌ１（Ｈｉｓタグ）が１００ｎＭ、ユーロピウム抗ヒトＩｇＧが１０ｎＭ、抗Ｈｉｓアロフィコシアニンが２００ｎＭであった。遠心分離後、プレートを２５℃で６０分間インキュベートし、次いで、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）で読み取った。化合物の存在下でのアッセイシグナルをＤＭＳＯの存在下でのシグナルで除算することによって、二量体化比を算出した。
【０２４１】
実施例３Ａ：ＰＤ−Ｌ１内在化アッセイ
ＰＤ−Ｌ１のエンドサイトーシスまたは内在化は、２つの異なる方法、すなわち、１つは直接的な方法、もう１つは間接的な方法によって測定した。直接的方法では、ｐＨ感受性蛍光色素で標識した抗ＰＤ−Ｌ１抗体をＰＤ−Ｌ１発現細胞とインキュベートした。抗体−ＰＤ−Ｌ１複合体が低ｐＨのエンドソームに内在化及び輸送されると、蛍光が放出される。間接的方法では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用し、化合物とのインキュベーション後に残存する非内在化受容体を決定して、細胞表面のＰＤ−Ｌ１を測定する。
【０２４２】
ＰＤ−Ｌ１の内在化を評価する直接的方法
直接的測定のために、ビオチン化抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、すなわち、ＥＺ−Ｌｉｎｋ（商標）Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−Ｂｉｏｔｉｎ試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して２０倍過剰のビオチンでビオチン化したアテゾリズマブを、ｐＨｒｏｄｏ（商標）Ｒｅｄ  Ａｖｉｄｉｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）コンジュゲートで標識した。抗体とｐＨｒｏｄｏ（商標）Ｒｅｄアビジン（各４．２ｕＭ）の等モル溶液を、４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１１０ｍＭのＮａＣｌ、２．２ｍＭのＫＣｌ、２０％グリセロール及び１％ウシ血清アルブミンからなる緩衝液中、暗所で２時間、氷上でインキュベートした。混合物を１０００ｒｐｍで１分間遠心分離にかけ、清澄な上清を後続のアッセイで使用した。アイソタイプコントロールとして、同じプロトコルを使用してビオチン化ヒトＩｇＧ１κ抗体（Ａｎｃｅｌｌ）を標識した。アッセイのために、１０％ＦＢＳ、２００μｇ／ｍｌのハイドロマイシン及び２５０μｇ／ｍｌのジェネティシンを添加した２ｍｌのＦ−１２培地が入った６ウェル組織培養プレートの各ウェルに、２×１０＾５個のＣＨＯ−ＰＤ−Ｌ１細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ）を播種した。細胞を２４時間付着させ、次いで、４０ｎＭの抗ＰＤ−Ｌ１−ビオチン／ｐＨｒｏｄｏ−Ａｖｉｄｉｎ、すなわち、アテゾリズマブ／ｐＨｒｏｄｏ−ＡｖｉｄｉｎまたはＩｇＧ−ビオチン／ｐＨｒｏｄｏ−アビジン複合体を細胞に添加し、３７℃で５〜１６時間インキュベートした。細胞をＰＢＳ（Ｍｇ、Ｃａ不含）で２回洗浄し、非酵素リフト緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）を使用して回収し、遠心分離によって収集し、４００μＬのＰＢＳ中に再懸濁した。フローサイトメトリーによって細胞を解析し、内在化した抗体−受容体複合体をＣ６  Ａｃｃｕｒｉ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（４８８ｎＭレーザーで励起し、５８５／４０バンドパスフィルタを用いて発光を収集）の使用により検出した。ＩｇＧコントロールとアテゾリズマブとの間には差がなく、アテゾリズマブは、ＰＤ−Ｌ１内在化を生じないことを示している。
【０２４３】
ＰＤ−Ｌ１の内在化を評価するための間接的方法
間接的解析のために、細胞表面のＰＤ−Ｌ１を、蛍光標識した抗ＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）抗体により検出した。１０％ＦＢＳ、２００μｇ／ｍｌのハイドロマイシン及び２５０μｇ／ｍｌのジェネティシンを添加した２ｍｌのＦ−１２培地が入った６ウェル組織培養プレートの各ウェルに、ＣＨＯ−ＰＤ−Ｌ１細胞を２×１０＾５細胞で播種し、２４時間付着させた。２４時間後、試験化合物をＤＭＳＯストックから最終濃度１ｕＭまで添加し、対照ウェルには等量のＤＭＳＯを添加した。細胞を化合物の存在下で、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。解析前に、細胞を１ｍＬのＣａ・Ｍｇ不含ＰＢＳで２回洗浄し、１ｍＬのリフト緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で剥離した。回収した細胞を、製造元の説明書に従ってＰＥ結合マウス抗ヒトＣＤ２７４抗体で染色した：ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ  ＃５５７９２４  Ｃｌｏｎｅ  ＭＩＨ１（１００ｕＬのＢＳＡベース染色緩衝液当たりＡｂ  ２０μＬ）またはｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＃１２−５９８３  Ｃｌｏｎｅ  ＭＩＨ１（１００ｕｌのＢＳＡベース染色緩衝液当たり２μｌ）。細胞を室温で２０分間インキュベートし、遮光し、Ｃａ・Ｍｇ不含ＰＢＳで２回洗浄し、４００μＬのＰＢＳ中に再懸濁した。Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６装置を使用するフローサイトメトリーによって、抗体結合を検出した。アイソタイプコントロール抗体染色細胞を陰性対照として使用した。ＰＤ−Ｌ１の細胞表面染色の欠如が、試験物による検出抗体結合の阻害によるものではないことを試験するために、酸洗浄手順を使用した。化合物または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の存在下で１６時間インキュベーションした後、新たに調製した氷冷酸ストリッピング緩衝液（ＤＭＥＭ／０．２％ＢＳＡ、ｐＨ３．５）を使用して、残存する内在化していない化合物または抗体を細胞表面から除去した。このようにして振盪台上で細胞を５分間ずつ３回洗浄した。次いで、ストリッピングした細胞を穏やかに振盪させながら氷冷ＰＢＳで５分ずつ３回洗浄し、リフト緩衝液により回収し、記載のＰＥ−マウス抗ヒトＣＤ２７４抗体で染色した。
【０２４４】
ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞株を使用してＰＤ−Ｌ１の内在化を評価する間接的方法については、ＣＨＯ−ＰＤ−Ｌ１細胞に関して記載される手順と同じアッセイ手順であるが、以下の変更を伴った。１０％ＦＢＳを添加した２ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地が入った６ウェル組織培養プレートのウェル１つ当たり２ｘ１０＾５個の細胞でＭＤＡ−ＭＢ２３１を播種した。１６時間の化合物処置の後、細胞をストリッピング緩衝液（ＤＭＥＭ／０．２％ＢＳＡ、ｐＨ３．５）で処置してから、記載の抗ＣＤ２７４抗体で染色した。
【０２４５】
間接的全血アッセイ
ヒト全血におけるＰＤ−Ｌ１の内在化を特定するために、正常ヒト血液（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｒｐ（Ｃｏｌｍａｒ．ＰＡ））を、丸底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ））中、ある濃度範囲の試験化合物及び１ｎｇ／ｍｌのヒトインターフェロンγ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎ．ＭＮ））の存在下または非存在下にて３７℃で１８時間インキュベートした。次いで、血液を９６ウェル「２ｍｌ  Ａｓｓａｙ  Ｂｌｏｃｋ」（Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＮＹ））に移し、ＰＤ−Ｌ１（ＭＩＨ１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；またはＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ））、ＣＤ１４（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））で暗所中室温で３０分間染色した。全血／赤血球を暗所中３７℃で５分間溶解／固定（溶解緩衝液  ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）し、次いで、１６００ＲＰＭで５分間遠心分離にかけ、細胞を丸底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移した。細胞をＣＤ１４＋（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でゲーティングし、平均蛍光強度（ＭＦＩ）によってＰＤ−Ｌ１発現を決定した（ＢＤ  ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ−２０）。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ７．０ソフトウェアを使用して、化合物濃度の対数に対する化合物の阻害率（％）の曲線を当てはまることによって、ＩＣ５０の決定を実施した。
【０２４６】
実施例４Ａ：結合、二量体化及び内在化アッセイの結果
ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ結合アッセイ（実施例１Ａ）、ＰＤ−Ｌ１二量体化アッセイ（実施例２Ａ）、間接的ＣＨＯ／ＰＤ−Ｌ１内在化アッセイ（実施例３Ａ）、間接的全血ＰＤ−Ｌ１内在化アッセイ（実施例３Ａ）、及びＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞株を使用した内在化アッセイ（実施例３Ａ）のそれぞれで、いくつかの化合物を評価した。本明細書に記載される化合物は、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１  ＨＴＲＦ結合アッセイ（実施例１Ｂ）でも評価した。アッセイのそれぞれで観察された値の範囲のカットオフを表１に示す。試験化合物について得られた結果を表２、表３及び表４に示す。
【表１】
2020504739.tif 000053
【表２−１】
2020504739.tif 000054
【表２−２】
2020504739.tif 000055
【表２−３】
2020504739.tif 000056
【表２−４】
2020504739.tif 000057
【表２−５】
2020504739.tif 000058
【表２−６】
2020504739.tif 000059
＊＊＊化合物２７の構造は、
【化５１】
2020504739.tif 000060
である。ＷＯ２０１４／１５１６３４を参照されたい。その内容を参照により本明細書に援用する。
【表３】
2020504739.tif 000061
【表４】
2020504739.tif 000062
【０２４７】
実施例５Ａ：ＰＤ−Ｌ１の内在化に対する抗体の効果
ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１阻害剤として開示される小分子に加えて、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１阻害剤として開示されるモノクローナル抗体についても試験した。アテゾリズマブは、ＰＤ−Ｌ１に対するＩｇＧ１アイソタイプの完全ヒト化組み換えモノクローナル抗体である。実施例３Ａに記載されるＰＤ−Ｌ１の内在化を評価するための直接的方法でアテゾリズマブを試験した。市販のツール抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を対照として使用した。ツール抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、内在化をもたらすことが知られている。アテゾリズマブをツール抗ＰＤ−Ｌ１抗体に対して試験して、アテゾリズマブも同様にＰＤ−Ｌ１の内在化をもたらすかどうか決定した。図１は、内在化の結果を示す。ツール抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、対照ＩｇＧに対して平均蛍光の増加をもたらし、これは、内在化を示す。アテゾリズマブは、対照ＩｇＧ抗体に対して強度シフトを生じなかった。これらの結果は、ツール抗ＰＤ−Ｌ１抗体がＰＤ−Ｌ１の内在化をもたらすが、アテゾリズマブがＰＤ−Ｌ１の内在化をもたらさないことを示している。
【０２４８】
試験は、４０ｎＭ  アテゾリズマブ／ｐＨｒｏｄｏ−Ａｖｉｄｉｎ複合体をＣＨＯ／ＰＤ−Ｌ１細胞と５時間または１６時間インキュベートすることを伴った。ＦＡＣＳ解析は、直接的方法に記載されるとおりに実施し、内在化は、ＩｇＧ対照（３）に対して曲線が右方向へシフトしていることによって評価される蛍光の増大によって測定した。図１は、ＬＯＧ１０スケールでＸ軸にＰＤ−Ｌ１の蛍光を示す。ＩｇＧ対照（曲線３）とアテゾリズマブ（曲線２）との間には差が観察されず、アテゾリズマブは、ＰＤ−Ｌ１内在化を生じないことを示している。
【０２４９】
実施例６Ａ：全血インターフェロンγアッセイ
全血におけるインターフェロンγの増加を特定するために、ＡＩＭ−Ｖ培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に１／１０に希釈した正常ヒト血液（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｒｐ（Ｃｏｌｍａｒ．ＰＡ））を、Ｕ底９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、ある濃度範囲の試験化合物及び５ｎｇ／ｍｌのブドウ球菌エンテロトキシンＢ（Ｔｏｘｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ））の存在下または非存在下にて３７℃で３日間インキュベートした。プレートを１４００ＲＰＭで５分間遠心分離にかけ、上清を回収し、市販のインターフェロンγ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｈｕｍａｎ  ＩＦＮ−γ  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））でインターフェロンγの存在について試験した。
【０２５０】
実施例７Ａ：動物モデル
薬物動態学、薬力学及び有効性を評価するための試験は、ヒトＣＤ３４＋細胞を移植したマウス及びヒトチェックポイント分子を発現するように操作されたマウスで実施される。いずれの前臨床モデルもＰＤ−１：ＰＤ−Ｌ１軸を標的とする承認治療薬で有効性が認められている。
【０２５１】
ヒト化ＣＤ３４＋マウス
ヒト化ＣＤ３４＋マウスは、免疫腫瘍学、感染症及び移植拒絶反応の研究の実施に広く使用されている。簡潔に述べれば、免疫不全ＮＳＧマウス（ＮＯＤ  ｓｃｉｄ  ＩＬ２Ｒｇｎｕｌｌ；Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の全身に放射線を照射して、既存の骨髄細胞を枯渇させる。次いで、臍帯血由来のＣＤ３４＋ヒト幹細胞を移植して、完全なヒト免疫系を１２〜１４週間にわたって確立する。幹細胞の生着を改善し、主にＰＤ−Ｌ１を発現する宿主免疫細胞である骨髄系統細胞の発生を高めるために、別のマウス系統を使用することもできる。例えば、ＮＳＧ−ＳＧＭ３マウスは、骨髄系統の完全な分化を可能にするヒトサイトカイン（ＳＣＦ、ＩＬ−３及びＧＭ−ＣＳＦ）を産生するように操作された［Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ］。細胞由来異種移植モデルは、腫瘍及び宿主ＰＤ−Ｌ１の発現ならびに抗ＰＤ−Ｌ１抗体治療への応答に基づいて選択される。ＰＤ−Ｌ１を標的にする小分子によって誘導されるＰＤ−Ｌ１の内在化は、主要な薬力学的バイオマーカーであり、腫瘍及び宿主免疫細胞の両方に残存するＰＤ−Ｌ１発現を測定することによって決定される。
【０２５２】
ヒトチェックポイント分子ノックインマウス
完全に健全なマウス免疫生物学を使用しながら、ヒトタンパク質へのヒト特異的抗体の結合が可能であるヒト−マウスキメラモデルを開発した。このアプローチは、ＰＤ−Ｌ１を標的にする小分子を評価するために利用される。この目的のために、関連する細胞外ドメインのヒト遺伝子を、相同組み換えによってマウス遺伝子の遺伝子座に組み込む（「ノックイン」）。例えば、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１のためのＨｕＧＥＭＭモデルは、ヒトＰＤ−Ｌ１を組み換え的に発現するマウス結腸癌細胞株ＭＣ３８を移植したヒトＰＤ−１ノックイン系統を使用する［ＨｕＣＥＬＬ；Ｃｒｏｗｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ］。ＭＣ３８−ｈｕＰＤ−Ｌ１を移植したヒトＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−１ダブルノックイン動物を成長させ、これを使用して、ＰＤ−Ｌ１を標的にする小分子によって誘導された腫瘍及び宿主免疫細胞の両方におけるＰＤ−Ｌ１の内在化を評価する。
【０２５３】
実施例８Ａ：例示的な化合物の合成
本発明の化合物は、その塩も含め、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成ルートのいずれかに従って合成することができる。例示的な化合物の合成が本明細書で提供される。
【０２５４】
例１
（Ｓ）−１−（（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化５２】
2020504739.tif 000063
【０２５５】
ステップ１：３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル
【化５３】
2020504739.tif 000064
３−クロロ−４−ヒドロキシヒドロキシ安息香酸メチル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、＃Ａ５１２３８９：１０．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）中溶液に、酢酸（２０．０ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）と硝酸（４．７２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴加した。次いで、氷浴を取り外し、濃厚な混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、等量の水を０℃で反応懸濁液に加えた。混合物を濾過し、冷水で洗浄した。得られた黄色固体を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ８Ｈ７ＣｌＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ２３２．０；実測値２３２．０．
【０２５６】
ステップ２：３−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化５４】
2020504739.tif 000065
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（２．０８ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中のパラジウム炭素（１０重量％、０．５７ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を使用して、周囲圧力の水素下で１時間水素化した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０％〜１０％で溶出）によって精製した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ８Ｈ９ＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ２０２．０；実測値２０２．０．
【０２５７】
ステップ３：２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸メチル
【化５５】
2020504739.tif 000066
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の３−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（ＡｓｔａＴｅｃｈ、＃５２９４０：０．９８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の混合物をバイアルに入れ、室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）中に再溶解し、ジクロロジシアノキノン（１．１２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１６Ｈ１２ＢｒＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ３８０．０ ，３８２．０；実測値３７９．９ ， ３８１．９．
【０２５８】
ステップ４：（２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール
【化５６】
2020504739.tif 000067
２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸メチル（３９５．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍｌ）中溶液に、ＤＣＭ中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ、２．０８ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。混合物を０℃までゆっくりと温めた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭでクエンチし、続いて、ロッシェル塩水溶液を添加した。混合物を室温で１時間激しく攪拌した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、固体を除去した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１５Ｈ１２ＢｒＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ３５２．０ ，３５４．０；実測値３５２．０ ，３５４．０．
【０２５９】
ステップ５：（７−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール
【化５７】
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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（２−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（１１３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９８ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２６．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７９ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで、１１０℃で２時間攪拌した。粗製物をＤＣＭで希釈し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜４０％で溶出）によって精製した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ２１Ｈ２４ＢＣｌＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４００．１；実測値４００．２．
【０２６０】
ステップ６：１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５８】
2020504739.tif 000069
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ａｃｃｅｌａ、カタログ番号ＳＹ０３２４７６：２．０ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．３８ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１２Ｈ２０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ２３８．２；実測値２３８．２．
【０２６１】
ステップ７：１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【化５９】
2020504739.tif 000070
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．００ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ）中の１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ６の粗生成物）の冷（−７８℃）溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、クロロギ酸メチル（１．７ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後、次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ２９６．２；実測値２９６．３．
【０２６２】
ステップ８：２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６０】
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ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、３．３９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）中の１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−クロロアニリン（Ａｓｔａｔｅｃｈ、カタログ番号ＣＬ９０６８；３４８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１９Ｈ２３ＢｒＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４６９．１；実測値４６９．１．
【０２６３】
ステップ９：Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化６１】
2020504739.tif 000072
トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）及びジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解した。水中の３７重量％ホルムアルデヒド（０．４８ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４０６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１５Ｈ１７ＢｒＣｌＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ３８３．０；実測値３８３．０．
【０２６４】
ステップ１０：Ｎ−（２−クロロ−３’−（７−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化６２】
2020504739.tif 000073
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中のＮ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、（７−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（ステップ５：１８８ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１７．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）及び数滴の水を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で５時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。０〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５７６．２ ；実測値５７６．１．
【０２６５】
ステップ１１：Ｎ−（２−クロロ−３’−（７−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化６３】
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１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）／水（３．０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−３’−（７−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１９．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３１Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５６７．２；実測値５６７．２．
【０２６６】
ステップ１２：Ｎ−（２−クロロ−３’−（７−シアノ−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化６４】
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Ｎ−（２−クロロ−３’−（７−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍｌ）中攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム（２０７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びデス・マーチンペルヨージナン（１５７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５６５．２；実測値５６５．１．
【０２６７】
ステップ１３：（Ｓ）−１−（（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
Ｎ−（２−クロロ−３’−（７−シアノ−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸（６６．２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１６１ｍｌ、０．９２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６０分間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３．１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３６Ｈ３５ＣｌＮ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６６４．２；実測値６６４．２．
【０２６８】
例２
（Ｒ）−１−（（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化６５】
2020504739.tif 000076
本化合物は、例１の記載と同様の手順を使用して、ステップ１３で（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸を用いて調製した。これをｐＨ２の分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）により精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３６Ｈ３５ＣｌＮ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６６４．２；実測値６６４．３．
【０２６９】
例３
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化６６】
2020504739.tif 000077
【０２７０】
ステップ１：８−クロロ−３−ビニル−１，７−ナフチリジン
【化６７】
2020504739.tif 000078
ｔ−ブタノール（１２ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）中の３−ブロモ−８−クロロ−１，７−ナフチリジン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号ＰＢＬＪ２７４３：１２２１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（９２７ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３２９ｍｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、密封した。これを９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１０Ｈ８ＣｌＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ １９１．０；実測値１９１．０．
【０２７１】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミン
【化６８】
2020504739.tif 000079
ｔ−ブタノール（３．７ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（１３９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、８−クロロ−３−ビニル−１，７−ナフチリジン（１４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ、１８６μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１７Ｈ１５ＢｒＮ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ３４０．０；実測値３４０．１．
【０２７２】
ステップ３：８−（３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
【化６９】
2020504739.tif 000080
バイアルにＮ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミン（２８１ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、攪拌子、１，４−ジオキサン（６．２ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）を入れた。この懸濁液に四酸化オスミウム（水中４％ｗ／ｗ、３２４μｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間攪拌し、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（８８３ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１６Ｈ１３ＢｒＮ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ３４２．０；実測値３４２．０．
【０２７３】
ステップ４：（Ｒ）−１−（（８−（３−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
【化７０】
2020504739.tif 000081
ＤＣＭ（１４９０μｌ）中の８−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（１０２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（５１．９ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２５．０μｌ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液によりクエンチし、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、これを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ２０Ｈ２２ＢｒＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４１３．１；実測値４１３．１．
【０２７４】
ステップ５：（Ｒ）−１−（（８−（３’−（７−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
【化７１】
2020504739.tif 000082
水（１．７ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（８．４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（８−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（４１９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（７−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（例１、ステップ５：６１１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いで、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗残渣を得、これを０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３５Ｈ３３ＣｌＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６０６．２；実測値６０６．４．
【０２７５】
ステップ６：（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（３’−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化７２】
2020504739.tif 000083
１，４−ジオキサン（６５０μｌ）及び水（６５０μｌ）中の（Ｒ）−１−（（８−（（３’−（７−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（７９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１０．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（５５．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間、攪拌及び加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３６Ｈ３３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９７．３；実測値５９７．２．
【０２７６】
ステップ７：（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化７３】
2020504739.tif 000084
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（３’−（（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（２３１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃で２５分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、次いで、濃縮して粗残渣を得た。これを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３６Ｈ３１Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９５．２；実測値５９５．２．
【０２７７】
ステップ８：（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
ＤＣＭ（８００μｌ）中の（Ｒ）−５−ホルミル−２−（３’−（（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（２７．９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８．５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０．５μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ４１Ｈ４０Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６９４．３；実測値６９４．３．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ − ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ − ８．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ − ４．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８８ − ３．００ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ − ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２７８】
例４
（Ｓ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化７４】
2020504739.tif 000085
本化合物は、例３の記載と同様の手順を使用して、ステップ８で（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸を用いて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ４１Ｈ４０Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６９４．３；実測値６９４．３．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ − ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ − ４．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７７ − ３．０６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ − １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）．
【０２７９】
例５
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（３’−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【化７５】
2020504739.tif 000086
本化合物は、例３の記載と同様の手順を使用して、ステップ８で（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸の代わりにアゼチジン−３−カルボン酸を用いて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ４０Ｈ３８Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６８０．３；実測値６８０．３．
【０２８０】
例６
（Ｒ）−３−（（７−シアノ−２−（３’−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化７６】
2020504739.tif 000087
本化合物は、例３の記載と同様の手順を使用して、ステップ８で（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン酸を用いて調製した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ４１Ｈ４２Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６９６．３；実測値６９６．３．
【０２８１】
例７
（Ｒ）−１−（（２−（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２−メチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
【化７７】
2020504739.tif 000088
【０２８２】
ステップ１：８−クロロ−３−ビニル−１，７−ナフチリジン
【化７８】
2020504739.tif 000089
ｔ−ブタノール（８ｍｌ）及び水（８ｍｌ）３−ブロモ−８−クロロ−１，７−ナフチリジン（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号ＰＢＬＪ２７４３：７７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５８４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８３８ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、密封した。これを８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１０Ｈ８ＣｌＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ １９１．０；実測値１９１．０．
【０２８３】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミン
【化７９】
2020504739.tif 000090
ｔ−ブタノール（１２．４ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロアニリン（Ａｓｔａｔｅｃｈ、カタログ番号ＣＬ９０６８；５３６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、８−クロロ−３−ビニル−１，７−ナフチリジン（４７１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６１８μｌ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１６Ｈ１２ＢｒＣｌＮ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ３６０．０；実測値３６０．０．
【０２８４】
ステップ３：８−（３−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
【化８０】
2020504739.tif 000091
１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−ビニル−１，７−ナフチリジン−８−アミン（１３５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に四酸化オスミウム（水中４％ｗ／ｗ、１４７μｌ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（４００ｍｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１５Ｈ１０ＢｒＣｌＮ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ３６２．０；実測値３６２．０．
【０２８５】
ステップ４：（Ｓ）−１−（（８−（３−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
【化８１】
2020504739.tif 000092
ＤＣＭ（５．３ｍＬ）中の８−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（３８４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１８５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び酢酸（９１μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４３３．０；実測値４３３．０．
【０２８６】
ステップ５：（Ｓ）−１−（（８−（２−クロロ−３’−（７−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
【化８２】
2020504739.tif 000093
水（４０μｌ）及び１，４−ジオキサン（２００μｌ）中の（Ｓ）−１−（（８−（３−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（１０．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、（７−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（例１、ステップ５：９．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７５ｍｇ、２．３７７μｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次いで、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗残渣を得、これを０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６２６．２；実測値６２６．２．
【０２８７】
ステップ６：（Ｓ）−２−（２’−クロロ−３’−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化８３】
2020504739.tif 000094
１，４−ジオキサン（９１０μｌ）及び水（９１０μｌ）中の（Ｓ）−１−（（８−（（２−クロロ−３’−（７−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（１１４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１４．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間、攪拌及び加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。水層を更にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３５Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６１７．２；実測値６１７．４．
【０２８８】
ステップ７：（Ｓ）−２−（２’−クロロ−３’−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化８４】
2020504739.tif 000095
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２’−クロロ−３’−（（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（６４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（１９８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃で１５分間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、次いで、濃縮して粗残渣を得た。これを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３５Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６１５．２；実測値６１５．２．
【０２８９】
ステップ８：（Ｒ）−１−（（２−（２’−クロロ−３’−（３−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イルアミノ）−２−メチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
ＤＣＭ（１２０μｌ）中の（Ｓ）−２−（２’−クロロ−３’−（（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（１０．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸（Ｊ＆ＷＰｈａｒｍｌａｂ、＃７５Ｒ０４９５：６．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．９μｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び酢酸（３．０μｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ４１Ｈ３９ＣｌＮ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ７２８．３；実測値７２８．３．
【０２９０】
例８
（Ｒ）−１−（（８−（（３’−（（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化８５】
2020504739.tif 000096
【０２９１】
ステップ１：（Ｒ）−１−（（８−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
【化８６】
2020504739.tif 000097
１，２−ジクロロエタン（１．４６１ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍｌ、０．２９２ｍｍｏｌ）中の８−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（例３、ステップ３；０．１００ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、＃ＡＭ−２００５：０．０２５ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９３ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を数回に分けて注意深く加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。次いで、混合物を３：１のクロロホム／ＩＰＡ混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→３０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ２０Ｈ２２ＢｒＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４１３．１；実測値４１３．１．
【０２９２】
ステップ２：（８−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール
【化８７】
2020504739.tif 000098
（８−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、＃ＡＲＩ−０１６９：０．３００ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ａｌｄｒｉｃｈ、＃４７３２９４：０．２６６ｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０７１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．２１４ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を充填し、１１０℃で２時間攪拌した。粗製物をＤＣＭで希釈し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ２２Ｈ２７ＢＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ３９２．２；実測値３９２．３．
【０２９３】
ステップ３：（Ｒ）−１−（（８−（（３’−（（３−（ヒドロキシメチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
【化８８】
2020504739.tif 000099
バイアルに（８−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（０．１６２ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（（８−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（０．１６３ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性炭酸ナトリウム（０．７８９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３．４８ｍｌ）を加えた。混合物を脱気し、密封し、攪拌しながら９０℃まで２時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製して、所望の化合物をオレンジ色固体として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３６Ｈ３６Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９８．３；実測値５９８．４．
【０２９４】
ステップ４：（Ｒ）−８−（（３’−（（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド
【化８９】
2020504739.tif 000100
（Ｒ）−１−（（８−（（３’−（（３−（ヒドロキシメチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（０．０７１５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１９６ｍｌ）中溶液に二酸化マンガン（０．２０８ｇ、２．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃で３０分間加熱した。冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮した。オレンジ色の粗製固体を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３６Ｈ３４Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９６．３；実測値５９６．５．
【０２９５】
ステップ５：（Ｒ）−１−（（８−（（３’−（（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
バイアルに（Ｒ）−８−（（３’−（（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒド（０．０１３ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、＃ＳＴ−７６９８：７．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．３３６ｍｌ）及びトリエチルアミン（９．１３μｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０２３ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び酢酸（３．７５μｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間攪拌し、次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ４１Ｈ４３Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６９５．３；実測値６９５．３．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ９．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．０８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３８ − ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）．
【０２９６】
例９
（Ｓ）−１−（（８−（（３’−（（３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化９０】
2020504739.tif 000101
本化合物は、例８の記載と同様の手順を使用して、ステップ５で（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、＃ＳＴ−１３８１）を用いて調製した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ４１Ｈ４３Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６９５．３ ；実測値６９５．３．
【０２９７】
例１０
（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（２，２’−ジメチル−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化９１】
2020504739.tif 000102
【０２９８】
ステップ１：（２−（３’−ブロモ−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール
【化９２】
2020504739.tif 000103
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）中の（７−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（例１、ステップ５：１１．３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジブロモ−２−メチルベンゼン（１４．１７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ２ＣＯ３（６．０１ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．３１６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、アルゴンでフラッシュした密閉バイアル中、１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、続いて、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、０％〜４０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出して、（２−（３’−ブロモ−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（１０．２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ２２Ｈ１８ＢｒＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４４２．０；実測値４４２．１．
【０２９９】
ステップ２：（７−クロロ−２−（２，２’−ジメチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール
【化９３】
2020504739.tif 000104
（２−（３’−ブロモ−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（６．５２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１４．７ｍＬ）中に溶解して、淡黄色溶液を得た。Ｂ２Ｐｉｎ２（４．４９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．８９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．２０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃まで加熱した。１２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、（７−クロロ−２−（２，２’−ジメチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（６．３３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の泡として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ２８Ｈ３０ＢＣｌＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４９０．２；実測値４９０．１．
【０３００】
ステップ３：２−（３’−（７−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９４】
2020504739.tif 000105
１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）及び水（１５ｍＬ）中の（７−クロロ−２−（２，２’−ジメチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（２．９８ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡｓｔａＴｅｃｈ、カタログ番号ＡＢ１０２１：２．３３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４９６ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュした密閉バイアル中、１００℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて、ジクロロメタン（２５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、２−（３’−（７−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸（１．８０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６０２．２；実測値６０２．１．
【０３０１】
ステップ４：２−（３’−（７−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９５】
2020504739.tif 000106
４ドラムのバイアル中で、２−（３’−（７−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びフェロ（ＩＩ）シアン化カリウム水和物（９４７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（４．５ｍｌ）中に溶解した。酢酸カリウム（３６７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及び［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃まで加熱した。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて、ジクロロメタン（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、１０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、２−（３’−（７−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３４Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９３．２；実測値５９３．１．
【０３０２】
ステップ５：２−（３’−（７−シアノ−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９６】
2020504739.tif 000107
２−（３’−（７−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にデス・マーチンペルヨージナン（１６１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３４Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９１．２ ；実測値５９１．３．
【０３０３】
ステップ６：（Ｒ）−１−（（７−シアノ−２−（２，２’−ジメチル−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ビフェニル−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中の２−（３’−（７−シアノ−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（１６．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９．７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を除去した後、残渣を１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で１時間処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３４Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９０．２；実測値５９０．２．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４２ − ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ − ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ − ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
【０３０４】
例１１
Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ピコリンアミド）
【化９７】
2020504739.tif 000108
【０３０５】
ステップ１：２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジアミン
【化９８】
2020504739.tif 000109
（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０７２μｌ）及び水（２１４μｌ）中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＮ−９１２７；９０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−クロロアニリン（Ａｓｔａｔｅｃｈ、カタログ番号ＣＬ９０６８；８０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８２ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物をＮ２でパージし、９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムによって精製した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１３Ｈ１４ＣｌＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ２３３．１；実測値２３３．１．
【０３０６】
ステップ２：Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−（ジメトキシメチル）ピコリンアミド）
【化９９】
2020504739.tif 000110
ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５１μｌ、０．８５１ｍｍｏｌ）を、５−（ジメトキシメチル）ピコリン酸メチル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＱＹ−１３１８；１６３ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン（９０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７７３μｌ）溶液に、Ｎ２下、室温で加えた。２時間後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３１Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９１．２；実測値５９１．１．
【０３０７】
ステップ３：Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−ホルミルピコリンアミド）
【化１００】
2020504739.tif 000111
ＴＦＡ（０．０２９ｍｌ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（ジメトキシメチル）ピコリンアミド）（０．２２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７６０ｍｌ）溶液に室温で加えた。２時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ２７Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４９９．１；実測値４９９．１．
【０３０８】
ステップ４：Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ピコリンアミド）
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０４２ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．４００ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−ホルミルピコリンアミド）（０．０４０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（０．０１９ｍｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３１Ｈ３４ＣｌＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５８９．２；実測値５８９．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ − ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ − ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）．
【０３０９】
例１２
（Ｒ）−１−（（２−（２’−クロロ−３’−（６−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１０１】
2020504739.tif 000112
【０３１０】
ステップ１：２−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０２】
2020504739.tif 000113
１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ；Ａｓｔａｔｅｃｈ、カタログ番号７９２４８）、三塩基性リン酸カリウム（４２８ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−２−クロロベンゼン（３６３ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１２．７９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２を３回充填した。混合物にｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４２．４μｌ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びトルエン（２２３９μｌ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濃縮し、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１７Ｈ２０ＢｒＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４１２．０；実測値４１２．０．
【０３１１】
ステップ２：５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル
【化１０３】
2020504739.tif 000114
１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）中の（７−クロロ−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノール（例１、ステップ５：４５５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（６７．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（３６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１０．６７μｌ、０．１７１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、１００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ２２Ｈ２４ＢＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ３９１．２；実測値３９１．２．
【０３１２】
ステップ３：２−（２−クロロ−３’−（７−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０４】
2020504739.tif 000115
（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．３２ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．２７８ｍｌ）及び水（０．０５６ｍｌ）中の５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（０．０３９ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物をＮ２でパージし、９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３３Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９６．２；実測値５９６．３．
【０３１３】
ステップ４：２−（２−クロロ−３’−（７−シアノ−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
2020504739.tif 000116
デス・マーチンペルヨージナン（０．０６４ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロロ−３’−（７−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３３３ｍｌ）溶液に室温で加えた。１時間後、混合物を濃縮し、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムによって精製した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３３Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９４．２；実測値５９４．２．
【０３１４】
ステップ５：（Ｒ）−１−（（２−（３’−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２’−クロロ−２−メチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１０６】
2020504739.tif 000117
ＤＣＭ（２５２μｌ）中の２−（２−クロロ−３’−（７−シアノ−５−ホルミルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（５．８１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（８．８２μｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．０３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。２時間後、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨで逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３８Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６９３．３；実測値６９３．３．
【０３１５】
ステップ６：（Ｒ）−１−（（２−（２’−クロロ−２−メチル−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１０７】
2020504739.tif 000118
０．５ｍＬのＴＦＡを（Ｒ）−１−（（２−（３’−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２’−クロロ−２−メチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に室温で加えた。１時間後、混合物を濃縮し、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３３Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９３．２；実測値５９３．１．
【０３１６】
ステップ７：（Ｒ）−１−（（２−（２’−クロロ−３’−（６−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−メチルビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
ＤＣＭ（１６９μｌ）中の（Ｒ）−１−（（２−（２’−クロロ−２−メチル−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ビフェニル−３−イル）−７−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びアセトン（２．４μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。２時間後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３６Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６３５．２；実測値６３５．３．
【０３１７】
例１３
Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−シアノビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）
【化１０８】
2020504739.tif 000119
【０３１８】
ステップ１：１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０９】
2020504739.tif 000120
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ａｃｃｅｌａ、カタログ番号ＳＹ０３２４７６：２．０ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．３８ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳにおけるＣ１２Ｈ２０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ２３８．２；実測値２３８．２．
【０３１９】
ステップ２：１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【化１１０】
2020504739.tif 000121
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．０ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ）中のステップ１の粗生成物の冷（−７８℃）溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、クロロギ酸メチル（１．７ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後、次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物（２．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳにおけるＣ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ２９６．２；実測値２９６．３．
【０３２０】
ステップ３：２−（（３−ブロモ−２−シアノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１１】
2020504739.tif 000122
テトラヒドロフラン（１．０Ｍ、０．６７７ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、テトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）中の１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（ステップ２：１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリル（６６．７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳにおけるＣ２０Ｈ２３ＢｒＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４６０．１／４６２．１；実測値４６０．２／４６２．２．
【０３２１】
ステップ４：２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１１２】
2020504739.tif 000123
１，４−ジオキサン（２４．２ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロアニリン（１．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロランイル］（１．４８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（０．４０ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．４３ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通した濾過した。濾液を濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物（０．８５ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ１２Ｈ１８ＢＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ２５４．１；実測値２５４．１．
【０３２２】
ステップ５：２−（（３’−アミノ−２’−クロロ−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１３】
2020504739.tif 000124
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中の２−（（３−ブロモ−２−シアノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３：３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（ステップ４：１９８ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０７ｍｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物（２４９ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ２６Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５０７．２；実測値５０７．２．
【０３２３】
ステップ６：Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−シアノビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）
テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、３９．４μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．１０ｍＬ）中の２−（（３’−アミノ−２’−クロロ−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ５：１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（ステップ２：７．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で１時間攪拌した。１，４−ジオキサン（０．１０ｍＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素を加えた。５０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳにおけるＣ２９Ｈ２９ＣｌＮ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５７０．２；実測値５７０．２．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ − ２．９３ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
【０３２４】
例１４
Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１４】
2020504739.tif 000125
本化合物は、例１３の記載と同様の手順を使用して、ステップ６で１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルの代わりに６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸５−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチルを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳにおけるＣ２８Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５７３．２；実測値５７３．２．
【０３２５】
例１５
Ｎ−（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１５】
2020504739.tif 000126
本化合物は、例１３の記載と同様の手順を使用して、ステップ６で１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳにおけるＣ２８Ｈ２７ＣｌＮ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５５６．２；実測値５５６．４．
【０３２６】
例１６
Ｎ−（２’−クロロ−２−シアノ−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１６】
2020504739.tif 000127
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．３μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（ＡｓｔａＴｅｃｈ、カタログ番号７４７２０：１０．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１８．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。２−（（３’−アミノ−２’−クロロ−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例１３、ステップ５：１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。１，４−ジオキサン中（０．１０ｍＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ塩化水素を加えた。５０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳにおけるＣ２８Ｈ２７ＣｌＮ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５５６．２；実測値５５６．２．
【０３２７】
例１７
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）
【化１１７】
2020504739.tif 000128
本化合物は、例１３の記載と同様の手順を使用して、ステップ３で２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルの代わりに３−ブロモ−２−クロロアニリンを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳにおけるＣ２８Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５７９．２；実測値５７９．３．
【０３２８】
例１８
Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）
【化１１８】
2020504739.tif 000129
本化合物は、例１３の記載と同様の手順を使用して、ステップ３で２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルの代わりに３−ブロモ−２−クロロアニリンを用いて、またステップ５で２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの代わりに２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳにおけるＣ２９Ｈ３２ＣｌＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５５９．２；実測値５５９．４．
【０３２９】
例１９
Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１９】
2020504739.tif 000130
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．１０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（例１４：６ｍｇ、１０．４７μｍｏｌ）及び水中の３７重量％ホルムアルデヒド（６．２μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。室温で３０分間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳにおけるＣ３０Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６０１．２；実測値６０１．３．
【０３３０】
例２０
Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−シアノビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）
【化１２０】
2020504739.tif 000131
本化合物は、例１９の記載と同様の手順を使用して、Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの代わりにＮ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−シアノビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）（例１３）を用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳにおけるＣ３１Ｈ３３ＣｌＮ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５９８．２；実測値５９８．２．
【０３３１】
例２１
Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）
【化１２１】
2020504739.tif 000132
本化合物は、例１９の記載と同様の手順を使用して、Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの代わりにＮ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）（例１８）を用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳにおけるＣ３１Ｈ３６ＣｌＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ５８７．３；実測値５８７．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ − ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ − ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０３３２】
例２２
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）
【化１２２】
2020504739.tif 000133
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．０５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）（例１８：５．０ｍｇ、８．９４μｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（Ｏａｋｗｏｏｄ、カタログ番号０４８９３３：８．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（水）溶液（０．１０ｍＬ）で処理し、５０℃で３０分間攪拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳにおけるＣ３５Ｈ４４ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６７５．３；実測値６７５．３
【０３３３】
例２３
Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）
【化１２３】
2020504739.tif 000134
本化合物は、例２２の記載と同様の手順を使用して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナールの代わりに２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳにおけるＣ３３Ｈ４０ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６４７．３；実測値６４７．２．
【０３３４】
例２４
（Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２４】
2020504739.tif 000135
【０３３５】
ステップ１：２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２５】
2020504739.tif 000136
テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、５．４２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）中の１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（例１３、ステップ２：８００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−クロロアニリン（５５９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物（１．１５ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳにおけるＣ１９Ｈ２３ＢｒＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４６９．１／４７１．１；実測値４６９．１／４７１．１．
【０３３６】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２６】
2020504739.tif 000137
トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）及びジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１：３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解した。水中の３７重量％ホルムアルデヒド（０．４８ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４０６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳにおけるＣ１５Ｈ１７ＢｒＣｌＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ３８３．０／３８５．０；実測値３８３．０／３８５．０．
【０３３７】
ステップ３：２−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２７】
2020504739.tif 000138
テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、１３．５４ｍＬ、１３．５４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３４．０ｍＬ）中の１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（例１３、ステップ２：２．００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．２６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物（２．８２ｇ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ２０Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４４９．１／４５１．１；実測値４４９．１／４５１．１．
【０３３８】
ステップ４：１−メチル−２−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２８】
2020504739.tif 000139
１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中の２−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３：６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロランイル］（５０９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（１０９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３９３ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ２６Ｈ３８ＢＮ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ４９７．３；実測値４９７．３．
【０３３９】
ステップ５：２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２９】
2020504739.tif 000140
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（ステップ２：４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ４：６９９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３７３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３５Ｈ４２ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６７３．３；実測値６７３．３．
【０３４０】
ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（０．０５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）中の２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ５：１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．０μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（Ｏａｋｗｏｏｄ、カタログ番号０４８９３３：８．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）で連続して処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．４４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（水）溶液（０．２０ｍＬ）で処理し、５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３３Ｈ４０ＣｌＮ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６３１．３；実測値６３１．５．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９５ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．８９ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ − ３．００ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３４１】
例２５
（Ｒ）−Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３０】
2020504739.tif 000141
本化合物は、例２４の記載と同様の手順を使用して、ステップ６で（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナールの代わりに（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（Ａｕｒｕｍ、カタログ番号Ｕ２４４４８）を用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３３Ｈ４０ＣｌＮ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６３１．３；実測値６３１．４．
【０３４２】
例２６
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２’−メチルビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３１】
2020504739.tif 000142
本化合物は、例２４の記載と同様の手順を使用して、ステップ１で３−ブロモ−２−クロロアニリンの代わりに３−ブロモ−２−メチルアニリンを用いて、またステップ３で３−ブロモ−２−メチルアニリンの代わりに３−ブロモ−２−クロロアニリンを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３３Ｈ４０ＣｌＮ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６３１．３；実測値６３１．４．
【０３４３】
例２７
（Ｓ）−Ｎ−（２，２’−ジクロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３２】
2020504739.tif 000143
本化合物は、例２４の記載と同様の手順を使用して、ステップ３で３−ブロモ−２−メチルアニリンの代わりに３−ブロモ−２−クロロアニリンを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３２Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６５１．２；実測値６５１．３．
【０３４４】
例２８
Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３３】
2020504739.tif 000144
ジクロロメタン（０．０５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）中の２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例２４、ステップ５：１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．０μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オン（７．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）で連続して処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、ｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３６Ｈ４５ＣｌＮ９Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ７３４．３；実測値７３４．４．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３− ３．３６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８２ − ３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ − １．７８ （ｓ， ２Ｈ）．
【０３４５】
例２９
Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３４】
2020504739.tif 000145
本化合物は、例２８の記載と同様の手順を使用して、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オンの代わりにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３５Ｈ４２ＣｌＮ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６５７．３；実測値６５７．５．
【０３４６】
例３０
Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３５】
2020504739.tif 000146
本化合物は、例２８の記載と同様の手順を使用して、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オンの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３６Ｈ４４ＣｌＮ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６７１．３；実測値６７１．３．
【０３４７】
例３１
Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３６】
2020504739.tif 000147
【０３４８】
ステップ１：２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３７】
2020504739.tif 000148
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中の１−メチル−２−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例２４、ステップ４：２５４ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の残渣の２−（（３−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例２４、ステップ１：２００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２６ｍｇ、２．１２９ｍｍｏｌ）及び［１，１−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３４Ｈ４０ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６５９．３；実測値６５９．４．
【０３４９】
ステップ２：Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１：１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ヨードメチル）シクロプロパン（１４．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ（水）溶液（０．１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（０．０５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）により室温で３０分間処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．１０ｍＬ）中に溶解し、水中の３７重量％ホルムアルデヒド（５．７μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．６５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）で連続して処理した。室温で更に１時間攪拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３５Ｈ４２ＣｌＮ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６５７．３；実測値６５７．５．
【０３５０】
例３２
（Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３８】
2020504739.tif 000149
本化合物は、例２８の記載と同様の手順を使用して、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オンの代わりに（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパナールを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３３Ｈ４０ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６４７．３；実測値６４７．３．
【０３５１】
例３３
２−（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸
【化１３９】
2020504739.tif 000150
本化合物は、例２８の記載と同様の手順を使用して、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オンの代わりに２−オキソ酢酸水和物を用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３２Ｈ３６ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６３１．３；実測値６３１．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ − ４．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ − ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ − ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０３５２】
例３４
５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４０】
2020504739.tif 000151
本化合物は、例２８の記載と同様の手順を使用して、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オンの代わりに１−アセチルピペリジン−４−オンを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３７Ｈ４５ＣｌＮ９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６９８．３；実測値６９８．４．
【０３５３】
例３５
４−（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【化１４１】
2020504739.tif 000152
本化合物は、例２８の記載と同様の手順を使用して、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オンの代わりに１−メチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸を用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物をシス／トランス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３８Ｈ４６ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ７１３．３；実測値７１３．３．
【０３５４】
例３６
Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（３−（メチルスルホンアミド）プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４２】
2020504739.tif 000153
【０３５５】
ステップ１：３−（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４３】
2020504739.tif 000154
ジクロロメタン（０．８０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）中の２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例２４、ステップ５：２００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）及び（３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５４ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）で連続して処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８９ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３８Ｈ４９ＣｌＮ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ７３０．４；実測値７３０．４．
【０３５６】
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−５−（３−（メチルスルホンアミド）プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（０．０５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）中の（３−（２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１：１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（９．６μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２．１μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）で０℃で連続して処理した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ｐＨ１０の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３４Ｈ４３ＣｌＮ９Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ７０８．３；実測値７０８．５．
【０３５７】
例３７
ｔｒａｎｓ−４−（（２−（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１４４】
2020504739.tif 000155
ジクロロメタン（０．０５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）中の２−（（２’−クロロ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例２４、ステップ５：１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中に溶解し、ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（７．５８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．０μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）で連続して処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．４４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（０．２０ｍＬ）及び水（０．０４ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３．１２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（水）溶液でｐＨ＝７になるまで中和し、ＭｅＯＨで希釈し、ｐＨ＝２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３８Ｈ４６ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ７１３．３；実測値７１３．４．１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ − ３．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．１， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ − １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ − １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ − ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）．
【０３５８】
例３８
Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４５】
2020504739.tif 000156
本化合物は、例２４の記載と同様の手順を使用して、ステップ１で３−ブロモ−２−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルを、ステップ３で３−ブロモ−２−メチルアニリンの代わりに３−ブロモ−２−クロロアニリンを、ステップ６で（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナールの代わりに２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３２Ｈ３５ＣｌＮ９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６２８．３；実測値６２８．３．
【０３５９】
例３９
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４６】
2020504739.tif 000157
本化合物は、例２４の記載と同様の手順を使用して、ステップ１で３−ブロモ−２−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルを用いて、またステップ３で３−ブロモ−２−メチルアニリンの代わりに３−ブロモ−２−クロロアニリンを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３３Ｈ３７ＣｌＮ９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６４２．３；実測値６４２．３．１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．５８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．３２（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ − ４．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ − ３．００ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３６０】
例４０
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−２’−シアノ−３’−（１，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４７】
2020504739.tif 000158
本化合物は、例２４の記載と同様の手順を使用して、ステップ１で３−ブロモ−２−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−６−ブロモベンゾニトリルを、ステップ３で３−ブロモ−２−メチルアニリンの代わりに３−ブロモ−２−クロロアニリンを、ステップ６で（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナールの代わりに（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナールを用いて調製した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３３Ｈ３７ＣｌＮ９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６４２．３；実測値６４２．３．
【０３６１】
例４１
（Ｓ）−Ｎ−（２’−クロロ−２−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４８】
2020504739.tif 000159
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９μＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の２−（（２−クロロ−２’−メチル−３’−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例３１、ステップ１：１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（８６ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（水）溶液（２．０ｍＬ）で処理し、５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおけるＣ３２Ｈ３８ＣｌＮ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：ｍ／ｚ ＝ ６１７．３；実測値６１７．３．