(57)【要約】  本発明は、固体状態の形態のトリアミノピリミジン化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物、もしくは溶媒和物、または多形体、または光学活性形態に関する。本発明はまた、トリアミノピリミジン化合物およびその中間体の調製方法に関する。本発明はまた、マラリアの予防または治療に有用な、純粋なトリアミノピリミジン化合物を含む医薬組成物に関する。2020532513.tif 000050【選択図】なし
2020532513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体状態の形態での、トリアミノピリミジン化合物１
【化１】
2020532513.tif 000034
、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物、または多形体、またはその光学活性形態。
【請求項２】
結晶性トリアミノピリミジン化合物１。
【請求項３】
６．３°および９．８°±０．２ ２θに２θ(°)で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態Ｉ。
【請求項４】
６．３°、７．８°、９．８°、１５．４°、および２０．０°±０．２ ２θに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；約１７９℃±５℃に開始および約１８１℃±５℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量分析；図１に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターン；および図２に示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定をさらに特徴とする、請求項３に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項５】
１３．８°、２１．９°、および２３．７°±０．２ ２θに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態II。
【請求項６】
８．３°、１２．１°、１３．８°、２１．９°および２３．７°±０．２ ２θに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；約１６１℃±５に少なくとも１つの開始と約１６３℃±５℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定解析；約１６１℃±５に１つの開始と約１７９℃±５℃に第２の開始を有する示差走査熱量測定；約１６３℃±５℃に１つの吸熱ピークと約１８１℃±５℃に第２の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定；図３に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターン；および図４に示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定をさらに特徴とする、請求項５に記載の結晶形態II。
【請求項７】
化合物５
【化２】
2020532513.tif 000035
またはその水和物。
【請求項８】
結晶性一水和物である、請求項７に記載の化合物５。
【請求項９】
１０．５°、１２．７°、および２５．１°±０．２ ２θに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、請求項８に記載の結晶性一水和物。
【請求項１０】
ＨＰＬＣによる面積百分率で約９８重量％以上、約９９重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．８重量％以上の純度を有する実質的に純粋である、請求項７に記載の化合物５。
【請求項１１】
化合物４ｂまたは４ｃの１つ以上を実質的に含まない、請求項９に記載の化合物５。
【化３】
2020532513.tif 000036
【請求項１２】
遊離塩基である、化合物５ｂ。
【化４】
2020532513.tif 000037
【請求項１３】
トリアミノピリミジン化合物１の調製のための中間体である、遊離塩基化合物２。
【化５】
2020532513.tif 000038
【請求項１４】
化合物５またはその水和物の調製方法であって、
【化６】
2020532513.tif 000039
（ａ）化合物４ａを１種以上の溶媒中でシクロプロパンカルボン酸と反応させて化合物３ａを得る工程；
【化７】
2020532513.tif 000040
(ｂ)化合物３ａを１種以上の溶媒中でジフェニルメタンイミンと反応させて化合物２ａを得る工程；
【化８】
2020532513.tif 000041
(ｃ)化合物２ａを１種以上の溶媒中で塩酸と反応させて化合物５を得る工程；および
【化９】
2020532513.tif 000042
（ｄ）１種以上の溶媒中で結晶化させることによって化合物５またはその水和物を得る工程
を含む方法。
【請求項１５】
ワンポットで単一溶媒中で実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物６の調製方法であって、
【化１０】
2020532513.tif 000043
（ａ）２−ブテンニトリルをハロゲン化して化合物２，３−ジハロブタンニトリルを得る工程；および
（ｂ）化合物２，３−ジハロブタンニトリルを塩基の存在下でメチルヒドラジンまたはその塩と反応させて化合物６を得る工程
を含む方法。
【請求項１７】
工程（ａ）におけるハロゲン化が、塩素化、臭素化、フッ素化またはヨウ素化を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ハロゲン化が、臭素、ＨＢｒ−酢酸、１，４−ジブロモ−ジメチルヒダントイン、およびＮ−ブロモスクシンイミドから選択される臭素化剤を使用する臭素化である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物２，３−ジハロブタンニトリルが２，３−ジブロモブタンニトリルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ＳＴＢ、ＰＴＢ、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＡＢＣＯのうちの１つ以上を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
ＨＰＬＣによる面積百分率で測定した場合、約９９％以上の純度および約１．０％以下の総不純物を有するトリアミノピリミジン化合物１。
【請求項２２】
化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４および化合物１５のうちの１つ以上を実質的に含まない、請求項２１に記載のトリアミノピリミジン化合物１。
【化１１】
2020532513.tif 000044
【請求項２３】
ＨＰＬＣの面積百分率で約９９重量％以上の純度を有するトリアミノピリミジン化合物１と、（トリアミノピリミジンに対して）約０．５重量％以下の量で存在する（Ｓ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとを含む組成物。
【請求項２４】
ＨＰＬＣの面積百分率で約９９重量％以上の純度を有するトリアミノピリミジン化合物１と、（トリアミノピリミジンに対して）約０．５重量％以下の量で存在する（Ｒ）−４−シクロプロピル−６−（（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−メチルピリジン−１−オキシドとを含む組成物。
【請求項２５】
トリアミノピリミジン化合物１の調製方法であって、
（ａ）化合物１０と化合物９とを１種以上の溶媒中で反応させて化合物８を得る工程；
【化１２】
2020532513.tif 000045
（ｂ）化合物８を１種以上の溶媒中で塩素化剤と反応させて化合物７を得る工程；
【化１３】
2020532513.tif 000046
（ｃ）化合物７を塩基の存在下で１種以上の溶媒中で化合物６と反応させて化合物４を得る工程；
【化１４】
2020532513.tif 000047
（ｄ）化合物４を塩基の存在下で１種以上の溶媒中で化合物５またはその水和物と反応させ、化合物３またはその溶液を得る工程、
【化１５】
2020532513.tif 000048
（ｅ）化合物３またはその溶液を１種以上の溶媒中で酸と反応させて化合物２の遊離塩基を得る工程；
【化１６】
2020532513.tif 000049
（ｆ）化合物２の遊離塩基を１種以上の溶媒中でメチル化剤と反応させて化合物１を得る工程；および
（ｇ）場合により前記化合物を１種以上の溶媒中で結晶化する工程
を含む方法。
【請求項２６】
工程（ｂ）における塩素化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、および塩化チオニルから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＳＴＢ、ＰＴＢ、またはＤＡＢＣＯのうちの１つ以上を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記酸が、塩酸、臭化水素酸、酢酸、リン酸、およびトリフルオロ酢酸のうちの１つ以上を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ｅ）における溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよび水、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物から選択される１種以上の溶媒から結晶化することを含む、遊離塩基化合物２を得るための方法。
【請求項３１】
トリアミノピリミジン化合物１の調製方法であって、遊離塩基化合物２を、場合により還元剤の存在下で、メチル化剤を用いて１種以上の溶媒中でメチル化することを含む、方法。
【請求項３２】
前記メチル化剤が、ジアゾメタン、２，２−ジメトキシプロパン、ジメチルカーボネート、ジメチルスルフィド、ジメチル亜鉛、メチルフルオロスルホネート、ヨウ化メチル、臭化メチル、メチルトリフルオロメタンスルホネート、トリメトキソニウムテトラフルオロボレート、ホルムアルデヒド、並びにギ酸とホルムアルデヒドの混合物のうちの１つ以上を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記還元剤が、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムのうちの１つ以上を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物から選択される１種以上の溶媒中で結晶化することによる、結晶性トリアミノピリミジン化合物１の調製方法。
【請求項３５】
結晶性トリアミノピリミジン化合物１と、薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
実質的に純粋なトリアミノピリミジン化合物１と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３７】
マラリアの治療に有用な結晶性トリアミノピリミジン化合物１を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、トリアミノピリミジン化合物およびその中間体の調製方法に関する。特に、本発明は、純粋なトリアミノピリミジン化合物を調製するための方法に関する。本発明はまた、マラリアの予防または治療に有用な、純粋なトリアミノピリミジン化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
〔発明の背景〕
先行技術の以下の議論は本発明を適切な技術的状況で提示し、その重要性を適切に認識させることを意図している。しかしながら、明確に異なって示されない限り、本明細書におけるいずれの先行技術への言及も、そのような技術が広く知られているか、または当分野の一般的知識の一部を形成することを容認するものとして解釈されるべきである。
【０００３】
マラリアは赤血球に感染して破壊し、発熱、重度の貧血、大脳マラリア、および治療されない場合は死に至る、プラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の原生動物寄生虫によって引き起こされる。
【０００４】
国際出願（PCT）公開第ＷＯ ２０１５／１６５６６０（ＷＯ'６６０）号パンフレットは、マラリアを予防または治療するために使用されるトリアミノピリミジン化合物、中間体、医薬組成物および方法を開示している。ＷＯ'６６０は、スキーム１に示すような４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−アミン（化合物５）の調製方法を開示している。
【０００５】
【化１】
2020532513.tif 000003
【０００６】
ＷＯ'６６０は、スキーム２に示されるようなトリアミノピリミジン化合物の調製方法を開示している。
【０００７】
【化２】
2020532513.tif 000004
【０００８】
ＷＯ'６６０は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波バイアルを使用してマイクロ波技術を利用することによる化合物８および４の調製を開示している。実施例１３のＷＯ'６６０は化合物１の単離を開示しており、該方法は反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これを逆相HPLC GILSON装置を通して精製して、固体化合物１の純度を提供することなく、純粋な固体化合物１を収率４０．８％で得たというものであった。ＷＯ'６６０に開示されている方法はマイクロ波条件ならびにクロマトグラフィー精製を必要とし、得られる化合物１の収率がより低いので、工業的に有利ではない。調製された化合物１は、様々な規制要件に基づく医薬製剤には適していない場合がある。
【０００９】
多形、すなわち異なる結晶形の出現は、いくつかの分子の特性である。単一分子は、融点、熱挙動（例えば、熱重量分析−ＴＧＡ、または示差走査熱量測定−ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折パターン−ＰＸＲＤ、赤外吸収−ＩＲによって測定される）のような異なる物理的特性を有する、異なる結晶形態で存在することができる。１つ以上のこれらの技術は、化合物の異なる多形形態を区別するために使用され得る。
【００１０】
活性医薬成分の様々な塩および固体状態（例えば、溶媒和物、水和物）は、異なる物理化学的特性を有し得る。様々な塩および固体状態の形態の特性におけるこのような変化は、例えば、より良好な加工または取り扱い特性を容易にすること、好ましい方向に溶解プロフィールを変化させること、または安定性（化学的および多形の両方）および貯蔵寿命を改善することによって、処方を改善するための基礎を提供し得る。種々の塩および固体状態の形態の特性におけるこれらの変化は、例えば、バイオアベイラビリティを改善するために、最終投薬形態に改善を提供し得る。活性医薬成分の種々の塩および固体形態はまた、種々の多形または結晶形態または非晶質形態を生じ得、これは、次いで、活性医薬成分の特性と特徴における変動を評価するためのさらなる機会を提供することができる。
【００１１】
上記に鑑みて、本発明はトリアミノピリミジン化合物１またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物もしくは多形体、またはその光学活性形態の調製方法を提供し、これは、より高い収率および純度で本発明の化合物を得るために、工業的にスケーラブルであり、環境に優しく、かつ効率的である。
【００１２】
本発明のトリアミノピリミジン化合物１またはその中間体の調製方法は、適切な溶媒系および単離技術並びに精製技術を使用することによって利点を生かし、それによって、先行技術のより低い収率、クロマトグラフィー精製およびマイクロ波反応の問題を克服する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、固体状態の形態でのトリアミノピリミジン化合物１、またはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物もしくは多形体、またはその光学活性形態を提供する。
【００１４】
【化３】
2020532513.tif 000005
【００１５】
本発明は、トリアミノピリミジン化合物１またはその薬学的に許容される塩の固体形態、並びに医薬において、好ましくはマラリアの治療のために用いられる医薬組成物および／または製剤の調製における使用を提供する。
【００１６】
１つの一般的な局面において、本発明は、トリアミノピリミジン化合物１またはその薬学的に許容される塩の固体状態の形態のいずれか１つまたは組み合わせを含む医薬組成物および／または医薬製剤を提供する。
【００１７】
別の一般的な態様において、本発明は、トリアミノピリミジン化合物１およびその中間体の異なる結晶形態を提供する。
【００１８】
別の一般的な態様では、ＨＰＬＣの面積百分率で約９８重量％以上、約９９重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．８重量％以上、約９９．９重量％以上の純度を有する実質的に純粋なトリアミノピリミジン化合物１が提供される。
【００１９】
別の一般的な側面としては、ＨＰＬＣによって測定された面積百分比で約９９重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．８重量％以上の実質的に純粋な化合物５またはその水和物が提供される。
【００２０】
別の一般的な態様では、結晶性化合物５が提供される。一般に、結晶性化合物５は水和物である。特に、結晶性化合物５は一水和物である。
【００２１】
別の一般的な態様では、化合物５またはその水和物の調製方法であって、
【化４】
2020532513.tif 000006
（ａ）化合物４ａを１種以上の溶媒中でシクロプロパンカルボン酸と反応させて化合物３ａを得る工程；
【化５】
2020532513.tif 000007
(ｂ)化合物３ａを１種以上の溶媒中でジフェニルメタンイミンと反応させて化合物２ａを得る工程；
【化６】
2020532513.tif 000008
(ｃ)化合物２ａを１種以上の溶媒中で塩酸と反応させて化合物５を得る工程；および
【化７】
2020532513.tif 000009
（ｄ）１種以上の溶媒中で結晶化させることによって化合物５またはその水和物を得る工程
を含む方法が提供される。
【００２２】
別の一般的な態様では、化合物６の調製方法であって、
【化８】
2020532513.tif 000010
（ａ）２−ブテンニトリルをハロゲン化して化合物２，３−ジハロブタンニトリルを得る工程；および
（ｂ）前記化合物２，３−ジハロブタンニトリルを塩基の存在下でメチルヒドラジンまたはその塩と反応させて化合物６を得る工程
を含む方法が提供される。
【００２３】
別の一般的な態様では、トリアミノピリミジン化合物１の調製方法であって、
（ａ）化合物１０を１種以上の溶媒中で化合物９と反応させて化合物８を得る工程、
【化９】
2020532513.tif 000011
（ｂ）化合物８を１種以上の溶媒中で塩素化剤と反応させて化合物７を得る工程、
【化１０】
2020532513.tif 000012
【００２４】
（ｃ）化合物７を１つ以上の溶媒中で塩基の存在下で化合物６と反応させて化合物４を得る工程、
【化１１】
2020532513.tif 000013
（ｄ）化合物４を１種以上の溶媒の存在下で化合物５またはその水和物と塩基の存在下で反応させて化合物３を得る工程、
【化１２】
2020532513.tif 000014
【００２５】
（ｅ）化合物３またはその溶液を１種以上の溶媒中の酸と反応させて化合物２遊離塩基を得る工程、
【化１３】
2020532513.tif 000015
（ｆ）化合物２遊離塩基を１種以上の溶媒中でメチル化剤と反応させて化合物１を得る工程、および
（ｇ）場合により、化合物１を１種以上の溶媒中で結晶化させる工程
を含む方法が提供される。
【００２６】
別の一般的な態様では、トリアミノピリミジン化合物１の調製のための中間体である遊離塩基化合物２が提供される。
【化１４】
2020532513.tif 000016
【００２７】
別の一般的な態様では、結晶性トリアミノピリミジン化合物１、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００２８】
別の一般的な態様では、実質的に純粋なトリアミノピリミジン化合物１、並びに１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】結晶性化合物１（実施例１６）の粉末Ｘ線回折パターン
【図２】結晶性化合物１（実施例１６）の示差走査熱量測定
【図３】結晶性化合物１（実施例１７）の粉末Ｘ線回折パターン
【図４】結晶性化合物１（実施例１７）の示差走査熱量測定
【図５】化合物５（実施例６）の粉末Ｘ線回折パターン
【図６】化合物５（実施例６）の示差走査熱量測定
【図７】化合物５（実施例６）の熱重量分析
【発明を実施するための形態】
【００３０】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の上記および他の目的は本発明の方法によって達成され、これは結晶形態の純粋なトリアミノピリミジン化合物１および１種以上の溶媒中の化合物５の水和物形態の調製のための方法を導く。
【００３１】
【化１５】
2020532513.tif 000017
【００３２】
任意に、前記溶液は、任意の固体形成の前に、濾過されて、溶媒の除去の前に、任意の未溶解固体または固体不純物を除去することができる。当技術分野で公知の任意の濾過システムおよび濾過技術を使用することができる。
【００３３】
本明細書中で言及されている全ての範囲には端点が含まれ、すなわち２つの値の「間」の範囲を列挙している端点が含まれる。「実質的」という用語は、それが絶対値ではないように用語または値を修飾するものとして解釈される。これには、少なくとも、値を測定するために使用される所定の技法について予想される実験誤差、技術的誤差、および機器誤差の程度が含まれる。
【００３４】
「実質的に純粋である」とは、ＨＰＬＣの面積百分率で少なくとも約９８％以上の純度を有する化合物を意味する。特に、化合物は少なくとも約９９％以上の純度、より具体的には少なくとも約９９．５％以上の純度、より具体的には少なくとも約９９．８％以上の純度、最も具体的にはＨＰＬＣの面積百分率で少なくとも約９９．９％以上の純度を有する。
【００３５】
「実質的に含まない」という語は、ＨＰＬＣの面積百分率で約１％以下の化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５または他のそのような化合物のそれぞれ１つ以上を有するトリアミノピリミジン化合物１を意味する。特に、トリアミノピリミジン化合物１は、ＨＰＬＣの面積百分率で、約０．５％以下、約０．２５％以下、約０．２０％以下、約０．１５％以下、約０．１０％以下、約０．０５％以下、またはほぼ検出不能な量の、これらの化合物のそれぞれ１つ以上を有する。
【００３６】
本明細書で使用される「処理する」、「反応する」、または「凝縮する」という用語は、本発明の分野において一般的な先行技術によって広く使用される意味を有し、当業者によって容易に理解され得る。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「得る」または「取得する」は、濾過、真空下での濾過、遠心分離、および生成物の単離のためのデカンテーションを含み得る。得られた生成物は、所望の水分値を達成するために、さらにまたは追加的に乾燥されてもよい。例えば、生成物は、トレードライヤー中で、真空下で、および／または流動床ドライヤー中で乾燥させることができる。生成物は、更なる反応の前に単離しても単離しなくてもよく、そして生成物が単離された場合、更なる反応の前に乾燥しても乾燥しなくてもよい。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「溶液」または「反応混合物」は、透明な溶液のみに限定されず、得られる任意の曇ったまたは不透明な塊を含む。
【００３９】
本明細書で使用される「組成物」という語は、２つ以上の成分の物理的混合物を意味する。
【００４０】
用語「薬学的に許容される」は、一般に無毒であり、生物学的に不適切ではない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学的使用および／またはヒト医薬用途に許容されるものを含む。
【００４１】
用語「医薬組成物」は、活性成分、担体を構成する薬学的に許容される賦形剤、ならびに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体化または凝集から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を含む、医薬品を包含することが意図される。したがって、医薬組成物は、活性成分、活性成分の分散体または複合体、追加の活性成分、および薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００４２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミトイル酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード、および吉草酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される「結晶化」という用語は、出発物質と溶媒との混合物を約１０℃未満と溶媒の還流温度との間の温度に加熱して溶液を得ること、および溶液を約０℃〜約３５℃の温度に冷却することを含むプロセスを指す。
【００４４】
本明細書全体を通して使用される用語は、本明細書において以下に定義される。
「ＢＩＮＡＰ」とは、２，２′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルをいう。
「ＴＥＡ」とは、トリエチルアミンをいう。
「ＤＩＰＥＡ」とは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをいう。
「ＳＴＢ」とは、ナトリウム−tert−ブトキシドをいう。
「ＰＴＢ」とは、カリウム−tert−ブトキシドをいう。
「キサントフォス」とは、４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンをいう。
「ＸＰｈｏｓ」とは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′,４′,６′−トリイソプロピルビフェニルをいう。
「ＤＢＵ」とは、１，８−ジアザビシクロ−（５．４．０）−ウンデカ−７−エンをいう。
「ＤＡＢＣＯ」とは、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．０］−オクタンをいう。
【００４５】
１つの一般的な態様において、トリアミノピリミジン化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその水和物、もしくは溶媒和物、または多形体、または光学活性形態が、固体形態で提供される。
【００４６】
【化１６】
2020532513.tif 000018
【００４７】
別の一般的な態様では、本発明の開示がトリアミノピリミジン化合物１またはその中間体の異なる結晶形態を提供する。
【００４８】
一般に、本発明は、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態を提供する。トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態は、以下、「形態Ｉ」および「形態II」として表される。
【００４９】
一般に、本発明は、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態Ｉを提供する。概して、結晶形態Ｉのトリアミノピリミジン化合物１は、６．３°および９．８°±０．２ ２θのところに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００５０】
概して、本発明の結晶形態Ｉはさらに、６．３°、７．８°、９．８°、１５．４°、および２０．０°±０．２ ２θのところに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；約１７９℃±５℃で開始し、約１８１℃±５℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定解析によって特徴付けられる。
【００５１】
一般に、本発明は、図１に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンおよび図２に示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定によってさらに特徴付けられる、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態Ｉを提供する。
【００５２】
一般に、本発明は、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態IIを提供する。概して、結晶形態IIは、１３．８°、２１．９°、および２３．７°±０．２ ２θのところに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００５３】
概して、本発明の結晶形態IIはさらに、８．３°、１２．１°、１３．８°、２１．９°、および２３．７°±０．２ ２θのところに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；約１６１℃±５℃に少なくとも１つの開始および約１６３℃±５℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量分析；約１６１℃±５°℃に１つの開始および約１７９℃±５℃に第２の開始を有する示差走査熱量測定；約１６３℃±５℃に１つの吸熱ピークおよび約１８１℃±５℃に第２の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定によって特徴付けられる。
【００５４】
一般に、本発明は、図３に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンおよび図４に示されるのと実質的に同じ示差走査熱量測定によってさらに特徴付けられる、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態IIを提供する。
【００５５】
別の一般的な態様では、化合物５またはその水和物が提供される。
【化１７】
2020532513.tif 000019
【００５６】
一般に、化合物５は一水和物であり、熱重量分析によって示されるように、実質的に約８％以上の水分損失を有する。
【００５７】
別の一般的な態様では、結晶性化合物５が提供される。一般に、結晶性化合物５は水和物である。特に、結晶性化合物５は一水和物である。
【００５８】
通常、結晶性化合物５は、１０．５°、１２．７°および２５．１°±０．２ ２θのところに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線粉末回折パターンをさらに特徴とする。
【００５９】
通常、結晶性化合物５はさらに、１０．５°、１２．７°、２５．１°および２５．７°±０．２ ２θのところに２θ（°）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；約１０６℃±５℃に１つの開始を有し、約１０８℃±５℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定分析；約８％以上の水分損失を有する熱重量分析によって特徴付けられる。
【００６０】
一般に、結晶性化合物５はさらに、図５に描かれたものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターン、図６に描かれたものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および図７に描かれたものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。
【００６１】
別の一般的な態様では、ＨＰＬＣによる面積百分率で約９８重量％以上、約９９重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．８重量％以上の純度を有する、実質的に純粋な化合物５またはその水和物が提供される。
【００６２】
別の一般的な態様では、化合物４ｂまたは４ｃの１つ以上を実質的に含まない実質的に純粋な化合物５が提供される。
【化１８】
2020532513.tif 000020
【００６３】
一般に、本発明の方法によって調製された化合物５またはその水和物のＨＰＬＣを用いた分析の結果は、ＨＰＬＣの面積百分率で約０．５重量％以下の総不純物、およびＨＰＬＣの面積百分率で約９９．５重量％以上の純度を有する。
【００６４】
別の一般的な態様では、遊離塩基である化合物５ｂが提供される。
【化１９】
2020532513.tif 000021
【００６５】
別の一般的な態様では、トリアミノピリミジン化合物１の調製のための中間体である遊離塩基化合物２が提供される。
【化２０】
2020532513.tif 000022
【００６６】
別の一般的な態様では、化合物５またはその水和物の調製方法であって、
【化２１】
2020532513.tif 000023
（ａ）化合物４ａを１種以上の溶媒中でシクロプロパンカルボン酸と反応させて化合物３ａを得る工程；
【化２２】
2020532513.tif 000024
(ｂ)化合物３ａを１種以上の溶媒中でジフェニルメタンイミンと反応させて化合物２ａを得る工程；
【化２３】
2020532513.tif 000025
(ｃ)化合物２ａを１種以上の溶媒中で塩酸と反応させて化合物５を得る工程；
【化２４】
2020532513.tif 000026
および（ｄ）１種以上の溶媒中で結晶化させることによって化合物５またはその水和物を得る工程
を含む方法が提供される。
【００６７】
一般に、工程（ｅ）で得られた化合物５の水和物は一水和物である。
【００６８】
別の一般的な態様では、中間体化合物３ａおよび２ａが単離されない化合物５またはその水和物の調製方法が提供される。化合物４の化合物５またはその水和物への反応は、ワンポット法で単一溶媒中で行うことができる。
【００６９】
一般に、化合物４を、酸および酸化剤の存在下、場合により１種以上の溶媒の存在下、シクロプロパンカルボン酸と反応させて化合物３ａを得る。
【００７０】
一般に、酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、リン酸、およびトリフルオロ酢酸のうちの１つ以上を含む。特に、硫酸を使用することができる。
【００７１】
酸化剤は、過硫酸アンモニウムと硝酸銀との混合物からなる群から選択される。
【００７２】
一般に、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、二塩化メチレン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび水またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、溶媒は水である。
【００７３】
一般に、化合物３ａを塩基、触媒および配位子の存在下で１種以上の溶媒中でジフェニルメタンイミンと反応させて、化合物２ａを得る。
【００７４】
一般に、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ＳＴＢ、ＰＴＢ、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＡＢＣＯのうちの１つ以上を含む。特に、ＳＴＢを使用することができる。
【００７５】
一般に、触媒は、酢酸パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド、テトラキス（トリフィニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウム（II）クロライドの１つ以上を含む。特に、酢酸パラジウム（II）を使用することができる。
【００７６】
一般に、配位子は、ＢＩＮＡＰ、キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンおよびＸＰｈｏｓを含む。特に、ＢＩＮＡＰを使用することができる。
【００７７】
一般に、溶媒は、キシレン、トルエン、エチルベンゼン、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸ブチル、および酢酸イソプロピル、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、溶剤トルエンを用いることができる。
【００７８】
一般に、化合物３ａをアミン保護試薬の存在下でジフェニルメタンイミンと反応させて純粋な化合物２ａを得る。アミン保護試薬の存在は、不純物形成の減少をもたらした。アミン保護剤は、tert−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ）、フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）、９−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ）、ベンジルクロロホルメート（Ｃｂｚ−Ｃｌ）、ジベンジルピロカーボネート（Ｃｂｚ無水物）、塩化アセチル、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）、無水フタル酸、塩化ベンジル、塩化トリフェニルメチルおよび塩化トシルから選択される。特に、tert−ブチルジカルボネートを使用することができる。
【００７９】
一般に、化合物２ａを１種以上の溶媒中で塩酸と反応させて、化合物５を得る。
【００８０】
一般に、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、二塩化メチレン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、溶媒は、水とトルエンとの混合物である。
【００８１】
一般に、化合物５は、１つ以上の溶媒で抽出することができる。一水和物としての化合物５は抽出後に溶媒を除去し、残渣を１種以上の溶媒で結晶化させることによって得ることができる。
【００８２】
抽出のための溶媒は、二塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、メチルtert−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物から選択される。特に、反応混合物を二塩化メチレンで抽出する。
【００８３】
一般に、化合物４ａを、水中の硫酸および過硫酸アンモニウムおよび硝酸銀の存在下でシクロプロパンカルボン酸と反応させて、化合物３ａを得る。化合物３ａを、トルエン中のＢＩＮＡＰ、酢酸パラジウム、ＳＴＢの存在下でジフェニルメタンイミンと反応させ、これをさらに濃ＨＣｌと反応させて化合物５を得、水和物として単離する。特に、一水和物として単離する。
【００８４】
一般に、指定されていない限り、反応は、１つ以上の溶媒の存在下で実施することができ、斯かる溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノールから選択されるアルコール；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、および酢酸イソブチルから選択されるエステル；アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンから選択されるケトン；トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、およびシクロヘキサンから選択される炭化水素；二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、クロロホルム、および四塩化炭素から選択されるハロゲン化炭化水素；アセトニトリルおよびプロパンニトリルから選択されるニトリルを含む。
【００８５】
別の一般的な態様では、本発明の中間体化合物を結晶化させ、先行技術で報告されているフラッシュクロマトグラフィー技術を回避するための方法が提供される。
【００８６】
別の一般的な態様では、化合物６の調製方法であって、
【化２５】
2020532513.tif 000027
（ａ）２−ブテンニトリルをハロゲン化して化合物２，３−ジハロブタンニトリルを得る工程；および
（ｂ）前記化合物２，３−ジハロブタンニトリルを塩基の存在下でメチルヒドラジンまたはその塩と反応させて化合物６を得る工程
を含む方法が提供される。
【００８７】
一般に、化合物２−ブテンニトリルは、塩素化、臭素化、フッ素化、またはヨウ素化を含むハロゲン化を介してハロゲン化することができる。特に、ハロゲン化は、臭素、ＨＢｒ−酢酸、１，４−ジブロモ−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミドから選択される臭素化剤を使用する臭素化を含む。特に、臭素を使用することができる。
【００８８】
一般に、工程（ａ）で得られる化合物２，３−ジハロブタンニトリルは、２，３−ジブロモブタンニトリルである。
【００８９】
一般に、化合物２，３−ジブロモブタンニトリルを塩基の存在下でメチルヒドラジン硫酸塩とさらに反応させて化合物６を得る。
【００９０】
一般に、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ＳＴＢ、ＰＴＢ、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＡＢＣＯのうちの１つ以上を含む。特に、水酸化ナトリウムを用いることができる。
【００９１】
一般に、指定されていない限り、反応は、１つ以上の溶媒の存在下で実施することができ、斯かる溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノールから選択されるアルコール；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、および酢酸イソブチルから選択されるエステル；アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンから選択されるケトン；トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、およびシクロヘキサンから選択される炭化水素；二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、クロロホルム、および四塩化炭素から選択されるハロゲン化炭化水素；アセトニトリルおよびプロパンニトリルから選択されるニトリルを含む。
【００９２】
別の一般的な態様では、ＨＰＬＣによる面積百分率で約９８重量％以上、約９９重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．８重量％以上の純度を有するトリアミノピリミジン化合物１が提供される。
【００９３】
別の一般的な態様では、ＨＰＬＣによる面積百分率で約９９％以上の純度および約１．０％以下の総不純物を有するトリアミノピリミジン化合物１が提供される。
【００９４】
別の一般的な態様では、ＨＰＬＣによる面積百分率で約９９．６％以上の純度および約０．４％以下の総不純物を有するトリアミノピリミジン化合物１が提供される。
【００９５】
一般に、トリアミノピリミジン化合物１は、以下の化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４および化合物１５のうちの１つ以上を実質的に含まない：
化合物１１：（Ｒ）−Ｎ2，Ｎ4−ビス（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
化合物１２：（Ｒ）−Ｎ2，Ｎ4−ビス（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
化合物１３：（Ｒ）−４−シクロプロピル−６−（（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−メチルピリジン１−オキシド；
化合物１４：（Ｒ）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ2−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
化合物１５：（Ｓ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン。
【００９６】
別の一般的な態様では、以下の化合物の１つ以上を実質的に含まない、実質的に純粋なトリアミノピリミジン化合物１が提供される：
【００９７】
【化２６】
2020532513.tif 000028
【００９８】
一般に、本発明の方法によって調製された化合物のＨＰＬＣを用いた分析の結果は、ＨＰＬＣの面積百分率で約１．０％以下、特に約０．８％以下、より具体的には約０．４％以下、さらにより具体的には約０．２％以下の総不純物を有し、ＨＰＬＣの面積百分率で約９９％以上、特に約９９．２％以上、より具体的には約９９．６％以上、さらにより具体的には約９９．８％以上の純度を有する。
【００９９】
別の一般的な態様において、ＨＰＬＣの面積百分率で、約９９重量％以上の純度を有するトリアミノピリミジン化合物１と、（トリアミノピリミジンに対して）約０．５重量％以下の量の（Ｓ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンとを含む組成物が提供される。
【０１００】
通常、該組成物は、トリアミノピリミジン化合物１に対して、ＨＰＬＣの面積百分率で約０．２５％以下、または約０．２０％以下、または約０．１５％以下の量で（Ｓ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ 4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを含む。
【０１０１】
別の一般的な態様では、ＨＰＬＣの面積百分率で９９重量％以上の純度を有するトリアミノピリミジン化合物１と、（トリアミノピリミジンに対して）約０．５重量％以下の量で（Ｒ）−４−シクロプロピル−６−（（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−メチルピリジン１−オキシドとを、含む組成物が提供される。
【０１０２】
一般に、該組成物は、トリアミノピリミジン化合物１に対してＨＰＬＣの面積百分率で約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下、または約０．１５重量％以下の量で、（Ｒ）−４−シクロプロピル−６−（（４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３-イル）アミノ）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−２−メチルピリジン１−オキシドを含む。
【０１０３】
一般に、本明細書の上記の組成物は、ＨＰＬＣの面積百分率で約９８重量％以上、約９９重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．８重量％以上、約９９．９重量％以上の純度を有するトリアミノピリミジン化合物１を含む。
【０１０４】
別の一般的な態様では、トリアミノピリミジン化合物１の調製方法であって、
（ａ）化合物１０を１種以上の溶媒中で化合物９と反応させて化合物８を得る工程；
【化２７】
2020532513.tif 000029
（ｂ）化合物８を１種以上の溶媒中で塩素化剤と反応させて化合物７を得る工程；
【化２８】
2020532513.tif 000030
【０１０５】
（ｃ）化合物７を塩基の存在下で１種以上の溶媒中で化合物６と反応させて化合物４を得る工程；
【化２９】
2020532513.tif 000031
（ｄ）化合物４を塩基の存在下で１種以上の溶媒中で化合物５と反応させて化合物３またはその溶液を得る工程；
【化３０】
2020532513.tif 000032
【０１０６】
（ｅ）化合物３またはその溶液を１種以上の溶媒中で酸と反応させて化合物２遊離塩基を得る工程；
【化３１】
2020532513.tif 000033
（ｆ）化合物２遊離塩基を１種以上の溶媒中でメチル化剤と反応させて化合物１を得る工；および
（ｇ）前記化合物を任意に１種以上の溶媒中で結晶化させる工程
を含む方法が提供される。
【０１０７】
一般に、化合物１０および化合物９は、１つ以上の溶媒および塩基の存在下で反応させることができる。
【０１０８】
塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＳＴＢ、ＰＴＢ、またはＤＡＢＣＯのうちの１つ以上を含む。特に、ピリジン、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡを使用することができる。
【０１０９】
溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、二塩化メチレン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡおよび水、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、ピリジンが使用される。
【０１１０】
好ましくは、化合物１０と化合物９との反応が約４０℃〜ほぼ溶媒の還流温度で行われる。特に、反応は化合物８を得るために、ピリジン中で１１０〜１１５℃で５〜１５時間行われ得る。
【０１１１】
一般に、化合物８は、１種以上の溶媒中で触媒の存在下で塩素化試薬と反応させる。塩素化試薬は、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、および塩化チオニルから選択される。特に、オキシ塩化リンを使用することができる。
【０１１２】
一般に、触媒は、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、およびＤＩＰＥＡからなる群から選択される。特に、ピリジンが使用される。
【０１１３】
一般に、溶媒は、キシレン、トルエン、エチルベンゼン、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルまたはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、溶媒はオキシ塩化リンである。
【０１１４】
一般に、化合物８は、触媒量のピリジンの存在下、１１０〜１１５℃でオキシ塩化リンと反応させて中間体化合物を得、次いで、これを、１つ以上の溶媒中で、tert−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ）、フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）、９−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ）、ベンジルクロロホルメート（Ｃｂｚ−Ｃｌ）、ジベンジルピロカーボネート（Ｃｂｚ無水物）、塩化アセチル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）、無水フタル酸、塩化ベンジル、塩化トリフェニルメチル、塩化トシルから選択される１つ以上の保護剤と反応させて、化合物７を得る。特に、tert−ブチルジカルボネートが使用できる。
【０１１５】
一般に、化合物７を調製するための溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、二塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、水、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、酢酸エチルと水の混合物を使用することができる。
【０１１６】
化合物７は、反応混合物から酢酸エチルを除去し、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールもしくは水、またはそれらの混合物から選択される１つ以上のアルコールで処理することによって単離され得る。
【０１１７】
化合物７と化合物６との反応は、１種以上の溶媒中で塩基の存在下で行われる。
【０１１８】
一般に、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＳＴＢ、ＰＴＢ、またはＤＡＢＣＯのうちの１つ以上を含む。特に、炭酸セシウムを用いることができる。
【０１１９】
一般に、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、二塩化メチレン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび水、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、溶媒はトルエンである。
【０１２０】
一般に、化合物７と化合物６との反応は、触媒の下で、場合により配位子の存在下で実施することができる。触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）のうちの１つ以上を含む。配位子は、ＢＩＮＡＰ、キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンおよびＸｐｈｏｓを含む。
【０１２１】
一般に、化合物７をトルエン中、炭酸セシウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびＢＩＮＡＰの存在下、１１０〜１１５℃で５〜２０時間、特に１６時間反応させて化合物４を得る。
【０１２２】
一般に、純粋な化合物４はシリカゲル上に粗溶液を吸着させ、続いて溶媒を除去し、酢酸エチル、ヘキサン、またはそれらの混合物で抽出することによって、反応混合物から単離することができる。
【０１２３】
一般に、化合物４は、塩基の存在下で１種以上の溶媒中で一水和物としての化合物５と反応させて化合物３を得る。
【０１２４】
一般に、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ＳＴＢ、ＰＴＢ、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＡＢＣＯのうちの１つ以上を含む。特に、炭酸セシウムを用いることができる。
【０１２５】
一般に、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、二塩化メチレン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび水、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、溶媒はトルエンである。
【０１２６】
一般に、化合物４と化合物５またはその水和物との反応は、任意に配位子の存在下で触媒の存在下で行うことができる。触媒は、酢酸パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）の１つ以上を含む。配位子は、ＢＩＮＡＰ、キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンおよびＸｐｈｏｓを含む。
【０１２７】
一般に、化合物４を、炭酸セシウムの存在下、トルエン中、酢酸パラジウムおよびＢＩＮＡＰの存在下、１１０〜１１５℃で７〜１５時間化合物５の一水和物と反応させて、化合物３を得る。
【０１２８】
一般に、純粋な化合物３は、シリカゲル上に化合物３を吸着させ、続いて溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出することによって、反応混合物から単離される。
【０１２９】
一般に、工程（ｄ）で得られた化合物３を含有する溶液は、さらに精製または処理または単離することなく、工程（Ｒ）で使用することができる。
【０１３０】
一般に、化合物３またはその溶液をさらに酸と反応させて遊離塩基化合物２を得る。反応は、１種以上の溶媒の存在下で行われてもよい。
【０１３１】
一般に、酸は、塩酸、臭化水素酸、酢酸、リン酸、およびトリフルオロ酢酸のうちの１つ以上を含む。特に、塩酸を使用することができる。
【０１３２】
一般に、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、二塩化メチレン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび水またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、溶媒は、トルエンと水とを含む混合物である。
【０１３３】
一般に、化合物３を、室温からほぼ溶媒の還流温度までの温度で十分な時間、水中の濃塩酸と反応させる。反応混合物を塩基性化し、１種以上の溶媒で抽出して化合物２を得ることができる。遊離塩基としての化合物２は抽出後に溶媒を除去し、残渣を１種以上の溶媒で結晶化させることによって得ることができる。
【０１３４】
一般に、化合物３と濃塩酸との反応は、２５℃〜約１２０℃で行うことができる。特に、約５０℃〜約５５℃である。
【０１３５】
反応混合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムから選択される１つ以上の塩基を使用して塩基性化され得る。特に、炭酸ナトリウムを使用することができる。
【０１３６】
抽出のための溶媒は、二塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、メチルtert−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、およびテトラヒドロフランまたはそれらの混合物から選択される。特に、反応混合物を二塩化メチレンで抽出する。
【０１３７】
一般に、遊離化合物２を結晶化するための方法であって、１つ以上の溶媒から結晶化することを含む方法が提供される。
【０１３８】
一般に、化合物２の遊離塩基を結晶化するための溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、溶媒はアセトニトリルである。
【０１３９】
別の一般的な態様では、遊離塩基化合物２をメチル化剤で、場合により還元剤の存在下で、１つ以上の溶媒中でメチル化することを含む、トリアミノピリミジン化合物１の調製方法が提供される。
【０１４０】
一般に、化合物２の遊離塩基は、所望により還元剤の存在下で、１つまたは複数の溶媒中でメチル化剤と反応させて、化合物１を得る。
【０１４１】
一般に、メチル化剤は、ジアゾメタン、２，２−ジメトキシプロパン、ジメチルカーボネート、ジメチルスルフィド、ジメチル亜鉛、メチルフルオロスルホネート、ヨウ化メチル、臭化メチル、メチルトリフルオロメタンスルホネート、トリメトキソニウムテトラフルオロボレート、ホルムアルデヒド、並びにギ酸およびホルムアルデヒドの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、メチル化剤はホルムアルデヒドである。
【０１４２】
一般に、還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムのうちの１つ以上を含む。
【０１４３】
一般に、化合物２の遊離塩基をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドと反応させて化合物１を得る。
【０１４４】
一般に、化合物２の遊離塩基をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドと反応させて化合物１を得る。反応混合物を塩基性化し、１つ以上の溶媒で抽出して化合物１を得ることができる。化合物１は、抽出後に溶媒を除去し、残渣を１種以上の溶媒で結晶化させることによって得ることができる。
【０１４５】
一般に、化合物２の遊離塩基とホルムアルデヒドとの反応は、２５℃〜約１２０℃で行うことができる。特に、約２５℃〜約３５℃である。
【０１４６】
反応混合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムから選択される１つ以上の塩基を使用して塩基性化することができる。特に、炭酸ナトリウムを使用することができる。
【０１４７】
抽出のための溶媒は、二塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、メチルtert−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、およびテトラヒドロフランまたはそれらの混合物から選択される。特に、反応混合物を二塩化メチレンで抽出する。
【０１４８】
一般に、化合物１の結晶化のための溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、溶媒はアセトニトリルである。
【０１４９】
別の一般的な態様では、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態を調製するための方法が提供され、この方法はトリアミノピリミジン化合物１を１種以上の溶媒中で結晶化させることを含む。
【０１５０】
一般に、反応中に調製されるトリアミノピリミジン化合物１は、溶媒交換または溶媒の添加および除去によって、または別の溶媒の存在下で、その場で結晶化されてもよく、またはトリアミノピリミジン化合物１は固体化合物として単離されてもよく、さらに、１種以上の溶媒中で結晶化して、それらの固体形態を得てもよい。
【０１５１】
一般に、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態Ｉは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物のうちの１つまたは複数中での結晶化によって得ることができる。特に、アセトニトリルを使用することができる。
【０１５２】
一般に、トリアミノピリミジン化合物１の結晶形態IIは、１つ以上のメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水またはそれらの混合物中での結晶化によって得ることができる。特に、アセトニトリルと水の混合物である。
【０１５３】
一般に、化合物２の遊離塩基の結晶化のための溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。特に、溶媒はアセトニトリルである。
【０１５４】
一般に、指定されていない限り、反応は、１つ以上の溶媒の存在下で実施することができ、斯かる溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノールから選択されたアルコール；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、および酢酸イソブチルから選択されたエステル；アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンから選択されたケトン；トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、およびシクロヘキサンから選択された炭化水素；二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、クロロホルム、および四塩化炭素から選択されたハロゲン化炭化水素；アセトニトリルおよびプロパンニトリルから選択されたニトリルを含む。
【０１５５】
別の一般的な態様では、本発明の中間体化合物を結晶化させ、先行技術で報告されているフラッシュクロマトグラフィー技術を回避するための方法が提供される。
【０１５６】
さらに一般的な態様では、本発明のトリアミノピリミジン化合物１を結晶形態で調製し、それによって先行技術で報告されているようなマイクロ波照射条件を回避する方法が提供される。
【０１５７】
別の一般的な態様では、結晶性トリアミノピリミジン化合物１と薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１５８】
別の一般的な態様では、実質的に純粋なトリアミノピリミジン化合物１と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１５９】
一般に、本発明の医薬組成物は、経口、非経口または局所使用のための固体または液体投薬形態の形であり得、そして即時または持続放出特性を有し得る。可能な投薬形態としては、粉剤、粒剤、クリーム、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、エリキシル剤または懸濁液剤が挙げられる。
【０１６０】
トリアミノピリミジン化合物１および化合物５の粉末Ｘ線回折は、以下の条件で得ることができる。
【０１６１】
粉末Ｘ線回折パターンはPANalytical ExpertPro Ｘ線回折計、またはBruker、またはPhilips、または任意の他の同等の型、およびＣｕＫα源を有するものを使用して測定することができる。
【０１６２】
トリアミノピリミジン化合物１および化合物５の示差走査熱量測定は、以下の条件下で得ることができる。
【０１６３】
示差走査熱量分析は、パーキンエルマー（Perkin Elmer）ＤＳＣ制御ユニットおよびＤＳＣ ３００ ℃示差走査熱量計を用いて行うことができる。２〜５ ｍｇのサンプルを、圧着したアルミパンに入れ、液体窒素雰囲気下で１０℃／分の昇温速度で５０℃から３００℃に加熱した。標準物質としては、亜鉛−インジウムまたは任意の他の適切な参照があり得る。
【０１６４】
実施例は本発明の理解を助けるために記載されているが、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、決して限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、従来の方法の詳細な説明を含まない。そのような方法は当業者に周知であり、そして多数の刊行物に記載されている。
【実施例】
【０１６５】
中間体の調製例
実施例１：６−クロロ−４−シクロプロピル−３−フルオロ−２−メチルピリジンの調製
２５０ｍＬの４Ｎ丸底フラスコ中、プロセス水（process water）（３０ｍＬ）およびシクロプロパンカルボン酸（１４．１９ｇ、１６４．８８ミリモル）を２５〜３５℃で添加し、撹拌を開始した。硫酸（４．４ｍｌ、８２．４４ミリモル）を反応混合物に加えた。硝酸銀（４．１８ｇ、２４．７３ミリモル）、６−クロロ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（６ｇ、４１．２２ミリモル）を反応混合物に投入した。過硫酸アンモニウム水溶液（６５．８５ｇ、水９０ｍＬ中２８８．５４ミリモル）を、温度ＮＭＴ ６０℃で３０〜６０分かけて反応混合物に添加した。ＨＰＬＣでモニターして反応が完了した後、トルエン（３０ｍｌ）を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液から層を分離し、トルエン（３０ｍＬ）を用いて水層を抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および水で洗浄した。有機層を６０℃で真空下で完全に留去して、３．３７ｇのシロップ状塊を表題化合物として得た。
【０１６６】
実施例２：６−クロロ−４−シクロプロピル−３−フルオロ−２−メチルピリジンの調製
適切なガラスアセンブリにおいて、プロセス水（７．５Ｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（３．５５ Ｋｇ、４１．２４モル）を２５〜３５℃で添加し、撹拌した。硫酸（２．０２ｋｇ、２０．５９モル）、硝酸銀（１．０５ｋｇ、６．２１モル）、６−クロロ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（１．５ｋｇ、１０．３モル）を反応混合物に添加した。過硫酸アンモニウム水溶液（１６．４６ｇ、２２．５Ｌ水中７２．１３ミリモル）を５５〜６０℃で反応混合物に添加し、維持した。ＨＰＬＣでモニターして反応が完了した後、トルエン（７．５Ｌ）を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機層を分離し、水層をトルエン（６Ｌ）を用いて抽出し、反応混合物を濾過し、固体をトルエン（１．５Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を２０％炭酸ナトリウム溶液（９Ｌ）および水で洗浄した。有機層を６０℃で真空下で完全に濃縮して、８８０ｇ（８６．５０％）のシロップ状塊の表題化合物を得た。
【０１６７】
実施例３：Ｎ−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−１，１−ジフェニル−メタンイミンの調製
１００ｍＬの３Ｎ丸底フラスコに、６−クロロ−４−シクロプロピル−３−フルオロ−２−メチルピリジン（２．６９ｇ、１４．４８ミリモル）およびトルエン（３０ｍＬ）を２５〜３５℃で添加した。ジフェニルメタンイミン（３．１５ｇ、１７．３８ミリモル）を反応混合物に充填し、窒素パージ下で５〜１０分間撹拌した。ラセミ体ＢＩＮＡＰ(２７０ｍｇ、０．４３ミリモル）および酢酸パラジウム（９８ｍｇ、０．４３ミリモル）を反応混合物に添加した。ナトリウム−tert−ブトキシド（２．７８ｇ、２８．９６ミリモル）を反応混合物に添加し、窒素下で１００〜１１０℃に加熱した。ＨＰＬＣでモニターして反応が完了した後、反応混合物を２５〜３５℃に冷却し、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）床で濾過し、トルエンで洗浄した。表題化合物を含有する濾液を次の反応段階のために保存した。
【０１６８】
実施例４：Ｎ−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−１，１−ジフェニル−メタンイミンの調製
適切なアセンブリにおいて、６−クロロ−４−シクロプロピル−３−フルオロ−２−メチルピリジン（８８０ｇ）およびトルエン（７．５Ｌ）を２５〜３５℃で添加した。ジフェニルメタンイミン（７８７ｇ、４．３４ミリモル）およびＢＯＣ無水物（２３７ｇ、１．０８６モル）を反応混合物に添加し、窒素パージ下で５〜１０分間撹拌した。ラセミＢＩＮＡＰ(６７．６ｇ、０．１０８ミリモル）および酢酸パラジウム（２４．４ｇ、０．１０８モル）を反応混合物に添加した。ナトリウム−tert−ブトキシド（８７０ｇ、９．０５モル）を反応混合物に添加し、窒素下で１００〜１１０℃に加熱した。ＨＰＬＣでモニターしながら反応が完了した後、反応混合物を２５〜３５℃に冷却し、水（６Ｌ）を加えた。反応混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）床で濾過し、トルエンで洗浄した。表題化合物を含有する濾液を次の反応段階のために保存した。
【０１６９】
実施例５：４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−アミン塩酸塩一水和物の調製
１００ｍＬの３Ｎ（三つ口）丸底フラスコに、実施例３で得られたトルエン中のＮ−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−１，１−ジフェニルメタンイミンに２５〜３５℃で水（２５ｍＬ）を加えた。濃HCl(３ｍＬ）を反応混合物に加え、４０〜５０℃に加熱した。ＨＰＬＣでモニターして反応が完了した後、反応混合物を２５〜３５℃に冷却した。層を分離した。水層を二塩化メチレンで処理し、炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨを７．５〜８．５に調整し、１５分間撹拌し、層を分離した。水層を二塩化メチレンで抽出し、活性炭処理し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。溶媒を完全に蒸留し、アセトニトリル（９ｍＬ）および酢酸エチル（９ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５〜３５℃で１時間撹拌した。生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。生成物を真空下５０℃で４時間乾燥させ、９９．５１％のHPLC純度を有する一水和物黄色結晶固体として、１．６２ｇの表題化合物を得た。
【０１７０】
実施例６：４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−アミン塩酸塩一水和物の調製
適切なガラスアセンブリにおいて、実施例４で得られたトルエン中のＮ−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−１，１−ジフェニルメタンイミンに、２５〜３５℃で水（６Ｌ）を加えた。濃HCl (７５０ｍＬ）を反応混合物に加え、４０〜５０℃に加熱した。ＨＰＬＣでモニターして反応が完了した後、反応混合物を２５〜３５℃に冷却した。層を分離した。水層を二塩化メチレン（３Ｌ）で処理し、炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨを７．５〜８．５に調整し、１５分間撹拌し、層を分離した。水層を二塩化メチレン（３Ｌ）で抽出し、活性炭処理し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。溶媒を完全に蒸留し、アセトニトリル（１．５Ｌ）および酢酸エチル（１．５Ｌ）を加えた。反応混合物を２５〜３５℃で１時間撹拌した。生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。生成物を５０℃で４時間真空乾燥し、９９．５１％のHPLC純度を有する一水和物黄色結晶固体として４８９ｇ（９６．８０％）の表題化合物を得た。この結晶性化合物は、粉末Ｘ線回折パターン（図５）、示差走査熱量測定（図６）および熱重量分析（図７）によって特徴付けられる。
【０１７１】
実施例７：２，３−ジブロモブタンニトリルの調製
２Ｌ丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（５５０ｍＬ）および２−ブテンニトリル １１０ｇ（１．６４モル）を２０〜２５℃に冷却した。ジクロロメタン（２２０ｍＬ）中の臭素２７５ｇ（１．７２モル）の溶液を２０〜２５℃で滴下添加した。酢酸（３３％）溶液中の臭化水素酸１．４３ｍｌ(０．００８２モル）を反応混合物に添加し、４時間撹拌した。反応終了後、Ｎａ 2 Ｓ 2 Ｏ 3（５５０ｍｌ）４％水溶液を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。分離した有機層を真空下で完全に蒸留して、３６４．２ｇ（９７．９％）の表題化合物を油として得た。
【０１７２】
実施例８：１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの調製
５Ｌ丸底フラスコに、水（１．３６ Ｌ）、水酸化ナトリウム３４０ｇ（８．９９モル）を加え、反応混合物を０〜５℃に冷却した。６８０ｍＬの水中のメチルヒドラジン硫酸塩２３７．８ｇ（１．６５モル）の溶液を反応混合物に滴下添加し、１０℃未満で撹拌した。実施例７で調製した２，３−ジブロモブタンニトリル３４０ｇ（１．５モル）を添加し、反応混合物を１０℃未満で２時間撹拌した。反応終了後、トルエン（６３０ｍＬ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、有機層を除去した。水層をジクロロメタン（５．１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で完全に蒸留し、残渣を得た。ジイソプロピルエーテル（６８０ｍＬ）を加え、反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、９５．６３％の純度を有する表題化合物１２１．５ｇ（７２．９３％）を得た。
【０１７３】
トリアミノピリミジン化合物の調製例
実施例９：tert−ブチル（Ｒ）−４−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
２Ｌの４つ口丸底フラスコに、１．２５ Ｋｇ(６．５４５モル）の５−ブロモウラシル、１．８７ Ｋｇ(９．３６０モル）のtert−ブチル（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび５Ｌのピリジンを２５〜３５℃で添加した。反応塊を１１５〜１２０℃で１５時間撹拌した。完了後、反応塊を２５〜３５℃に冷却した。１２．５ Ｌの水を添加し、１時間撹拌した。反応塊を濾過し、２．５Ｌの水で洗浄し、乾燥させて、１．３７ Ｋｇ(６７．４％）の表題化合物を得た。
【０１７４】
実施例１０：tert−ブチル（Ｒ）−４−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
２０ Ｌの四つ口丸底フラスコに、１．３６ Ｋｇ(４．３８２ミリモル）のtert−ブチル（Ｒ）−４−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび６．８Ｌのオキシ塩化リンを２５〜３５℃で添加した。２６．５ｍＬのピリジン（０．３２９モル）を添加し、反応塊を１０５〜１１０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応終了後、オキシ塩化リンを大気圧で完全に蒸留した。２．７２ Ｌアセトンを添加し、反応混合物を４．０８ Ｌの水中にクエンチした。アセトンを真空下での蒸留によって除去した。２０％炭酸ナトリウム溶液を添加して、反応混合物のｐＨを７．５〜８．５に調整した。１．１４ Kg (５．２５８モル）のジ−tert−ブチルジカーボネートおよび９．５２ Ｌの酢酸エチルを添加し、２５〜３５℃で２時間撹拌した。反応終了後、有機層を分離し、水層を６．８Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を真空下で蒸留して酢酸エチルを完全に除去し、残渣を得た。その残渣に１．３６Ｌのイソプロピルアルコールを加え、次いでイソプロピルアルコールを完全に除去した。４．０８Ｌのイソプロピルアルコールおよび水６．８Ｌを残渣に加え、１時間撹拌した。反応塊を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１．２５ Ｋｇの表題化合物を得た。
【０１７５】
実施例１１：tert−ブチル（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
２０ Ｌ丸底フラスコ中で、６４０ｇ（１．８４３モル）のtert-ブチル（Ｒ）-４-（２，４-ジクロロピリミジン-５-イル）-２-メチルピペラジン-１-カルボキシレート、２２５．３ｇ（２．０２７ｇ）の１，５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-３-アミンおよび９．６Ｌのトルエンを２５〜３５℃で添加した。１．２ Kg (３．６８６モル）の炭酸セシウムを添加した。反応混合物を窒素下で１５分間パージした。１２．４１ｇ（０．０５５３モル）の酢酸パラジウムおよび３４．４３ｇ（０．０５５３モル）のラセミ２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルを添加し、反応塊を窒素下で１１０〜１１５℃で１６時間維持した。反応の完了後、反応混合物をセライト床を通して濾過し、床を１．２８ Ｌのトルエンで洗浄した。トルエンを完全に蒸留し、２．５６ Ｌのジクロロメタンを添加した。化合物を１．９２ Ｋｇのシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）に吸着させた。ジクロロメタンを真空下で完全に蒸留し、酢酸エチルおよびヘキサンの１２．８Ｌ混合物を残渣に添加し、２時間撹拌した。シリカゲルを濾過し、濾液を真空下で完全に蒸留して、５９５ｇの表題化合物を得た。
【０１７６】
実施例１２：tert−ブチル（Ｒ）−４−（２−（（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
２０Ｌの丸底フラスコに、５９５ｇ（１．４０モル）のtert−ブチル（Ｒ）４−（２−クロロ−４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、３０５ｇ（１．３８モル）の４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−アミン塩酸塩および１１．５Ｌのトルエンを２５〜３５℃で加えた。１．０８Ｋｇ(３．３２モル）の炭酸セシウムを添加した。反応混合物を窒素下で１５分間パージした。１７．２１ｇ（２７．６ミリモル）の酢酸パラジウムおよび６．２１ｇ（２７．６ミリモル）のラセミ２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルを添加した。反応塊を窒素下、１１０〜１１５℃で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライト床を通して濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を、それ以上処理せずに、そのまま次の工程に使用した。
【０１７７】
実施例１３：tert−ブチル（Ｒ）−４−（２−（（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
５００ｍＬの四つ口丸底フラスコに、７．５ｇ（１７．７７ミリモル)の(Ｒ)-tert-ブチル４-(２-クロロ-４-［(１，５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)アミノ)ピリミジン-５-イル］-２-メチルピペラジン-１-カルボキシレート、３．９２ｇ（１７．７７ミリモル）の４-シクロプロピル-５-フルオロ-６-メチルピリジン-２-アミン塩酸塩化合物および１５０ｍＬのトルエンを２５〜３５℃で加えた。２０ｇ（６１．３ミリモル）の炭酸セシウムを添加した。反応混合物を窒素下で１５分間パージした。次に、１３０ｍｇ(０．５８ミリモル）の酢酸パラジウムおよび３６０ｍｇ(０．５８ミリモル）のラセミ２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルを添加した。反応塊を窒素下、１１０〜１１５℃で１８時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床を通して濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を、それ以上処理せずに、そのまま次の工程に使用した。
【０１７８】
実施例１４：（Ｒ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
５０Ｌガラスアセンブリにおいて、実施例１３からのtert−ブチル（Ｒ）−４−（２−（（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを含有する濾液を採取した。１１．５ Ｌの水および１．２８ Ｌの濃ＨＣｌを２５〜３５℃で添加した。反応塊を５０〜５５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライト床で濾過し、水で洗浄した。濾液から水層を分離し、２０％炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、１２．８Ｌの二塩化メチレンで抽出した。有機層を真空下で完全に蒸留し、残渣を得た。９．６ Ｌアセトニトリルを残渣に加え、３０分間加熱して還流した。反応混合物を冷却し、２５〜３５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、６４０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、３６０ｇの表題化合物を得た。
【０１７９】
実施例１５：（Ｒ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２５０ｍＬの四つ口丸底フラスコ中で、４．７ｇ（１０．４ミリモル）の（Ｒ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを５６ｍＬのエタノールに溶解した。１．８９ｇ（２３．３２ミリモル）のホルムアルデヒドおよび１．４４ｇ（２２．９０ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。酢酸を用いてｐＨ５〜６に調整し、反応塊を２５〜３５℃で２時間撹拌した。完了後、エタノールを真空下で完全に蒸留した。残渣に４７ｍＬの水を加えた。反応塊を２０％炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、二塩化メチレンで抽出した。両方の有機層を合わせ、真空下で完全に蒸留した。９４ｍＬのアセトニトリルを残渣に添加し、１５分間加熱還流した。反応塊を２５〜３５℃に冷却し、１時間撹拌した。反応塊を濾過し、５ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、約９９．６１％のＨＰＬＣ純度を有する３．７ｇの表題化合物を結晶性固体として得た。
【０１８０】
実施例１６：（Ｒ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２０ Ｌの丸底フラスコ中、７２５ｇ（１．６０モル）の（Ｒ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンを６．５２ Ｌのジクロロメタンに溶解した。２６１．５ｇ（３．２モル）のホルムアルデヒドおよび５１０．４ｇ（２．４モル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を２５〜３５℃で２時間撹拌した。反応終了後、３．６３ Ｌの水を反応混合物に加えた。反応混合物を２０％炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、有機層を分離した。水層を１．４５ Ｌの二塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を真空下で完全に蒸留した。１４．５ Ｌアセトニトリルを残渣に加え、１５分間加熱還流した。反応混合物を２５〜３５℃に冷却し、１時間撹拌した。反応塊を濾過し、１．４５ Ｌのアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、９９．０１％のＨＰＬＣ純度を有する結晶性固体として６３２ｇの表題化合物を得た。結晶性化合物は、粉末Ｘ線回折パターン（図１）および示差走査熱量測定（図２）によって特徴付けられる。
【０１８１】
実施例１７：（Ｒ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
１０ｍＬの丸底フラスコ中、３００ｍｇ(０．６４４ミリモル）の（Ｒ）−Ｎ2−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ4−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、２．７ｍＬのアセトニトリルおよび０．３ｍＬの水を加え、１５分間加熱して還流させた。反応混合物を２５〜３５℃に冷却し、１時間撹拌した。反応塊を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、２０１ｍｇ(６７％）の表題化合物を結晶性固体として得た。この結晶性化合物は、粉末Ｘ線回折パターン（図３）および示差走査熱量測定（図４）によって特徴付けられる。
【０１８２】
本発明をその特定の実施形態に関して説明してきたが、当業者には特定の修正および均等物が明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
2020532513.tif 000051
【図２】
2020532513.tif 000052
【図３】
2020532513.tif 000053
【図４】
2020532513.tif 000054
【図５】
2020532513.tif 000055
【図６】
2020532513.tif 000056
【図７】
2020532513.tif 000057
【国際調査報告】
2020532513.tif 000058
2020532513.tif 000059
2020532513.tif 000060