(57)【要約】  繰り返し単位を有する親水性セグメントと第１末端と第２末端とからなる界面活性剤が本明細書に開示される。これらの界面活性剤において、第１末端は親水性の第１末端基を有し、第２末端は疎水性の第２末端基を有する。これらの界面活性剤はミセルを形成する。本明細書にはまた、これらの界面活性剤を製造するための方法、及び生物学的に活性な物質を含む配合物中でこれらを使用するための方法も開示される。
2020506790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
繰り返し単位を有する親水性セグメントと第１末端と第２末端とからなる界面活性剤であって、
前記第１末端は親水性の第１末端基を有し、
前記第２末端は第２末端基を有し、ここで
前記第１末端基は２〜２０個の炭素を含み、
前記第２末端基はリンカー及び疎水性単位を含み、ここで前記疎水性単位は６〜４０個の炭素を含み、そして
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、第２末端基中の炭素数に対する比は、約０．０５〜約１である、
界面活性剤。
【請求項２】
前記リンカーが連鎖移動剤（ＣＴＡ）基である、請求項１に記載の界面活性剤。
【請求項３】
前記リンカーが可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）基である、請求項１に記載の界面活性剤。
【請求項４】
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、前記第２末端基中の炭素数に対する比が、約０．０５〜０．３６である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の界面活性剤。
【請求項５】
前記親水性セグメントのモル質量が約２０ｋｇ／ｍｏｌ未満である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の界面活性剤。
【請求項６】
前記繰り返し単位が同じである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の界面活性剤。
【請求項７】
前記親水性セグメントの単位が、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドモノマー、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドモノマー、又はＮ−ヒドロキシエチルアクリルアミドモノマーから誘導される、請求項６に記載の界面活性剤。
【請求項８】
前記第２末端基の疎水性単位がアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の界面活性剤。
【請求項９】
前記第１末端基がアルコール又はカルボン酸を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の界面活性剤。
【請求項１０】
次式を有する界面活性剤：
【化１】
2020506790.tif 000030
ここで：
ｎは１〜１０００であり；
ｍは１〜３９であり；
ｐは０、１、２、又は３であり；
ｑは０、１、又は２であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、− Ｃ（Ｓ）Ｒ１Ｃ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（ＮＲ１Ｄ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１ＤＲ１Ｃから選択され；
各Ｒ１Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ、及び−ＣＮから独立して選択され；
各Ｒ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択され；
各Ｘは、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ１Ｅ−から独立して選択され、ここで、
各Ｒ１Ｅは、Ｈ及びメチルから独立して選択され；
各Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃから独立して選択され、ここで
各Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；そして
各Ｒ１Ｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立して選択され；
Ｌは、
【化２】
2020506790.tif 000031
から選択され、
各ＲＦは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；そして
ｎ及びｍは、部分構造
【化３】
2020506790.tif 000032
を有する界面活性剤のセグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、（ｍ＋１）に対する比が、約０．０５〜約１であるように選択される、界面活性剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の界面活性剤の混合物であって、分散度が約２．５未満である、前記混合物。
【請求項１２】
水溶性が低い生物活性化合物を提供することと、
前記生物活性化合物を請求項１１に記載の混合物と組み合わせることと、
を含む、配合物の調製方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の混合物と水溶性が低い生物活性化合物とを含む配合物。
【請求項１４】
開始剤、モノマー、及び連鎖移動剤を用いて連鎖移動重合反応を行って、繰り返し単位を有する親水性セグメントを提供することを含む、界面活性剤の合成方法であって、
前記開始剤は、２０個未満の炭素を含む親水性単位を含み、
前記連鎖移動剤は、６〜４０個の炭素を含む疎水性単位を含み、
親水性基及び疎水性単位は親水性セグメントに共有結合しており、及び
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、前記疎水性単位中の炭素数に対する比は、約０．０５〜約１である、
界面活性剤の合成方法。
【請求項１５】
配合物であって、
繰り返し単位を有する親水性セグメントと第１末端と第２末端とからなる界面活性剤であって、
前記第１末端は親水性の第１末端基を有し、
前記第２末端は第２末端基を有し、
前記第１末端基は２〜２０個の炭素を含み、
前記第２末端基はリンカー及び疎水性単位を含み、ここで前記疎水性単位は２〜４０個の炭素を含み、
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、前記第２末端基中の炭素数に対する比は、約０．０５〜約１０である、界面活性剤、又は
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の界面活性剤、若しくは請求項１４に記載の方法に従って合成された界面活性剤、
と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、
とを含む、配合物。
【請求項１６】
水溶性が低い生物活性化合物と請求項１１に記載の混合物とを極性溶媒中に含む、ミセル組成物。
【請求項１７】
水溶性が低い生物活性化合物を含む固形配合物を調製する方法であって、
請求項１１に記載の混合物、前記生物活性化合物、及び溶媒を含む組成物を形成することと、
前記組成物から前記溶媒を除去することと、
を含む方法。
【請求項１８】
固形の請求項１３に記載の配合物であって、
前記生物活性化合物と前記混合物とを含む溶液を噴霧乾燥すること；
前記生物活性化合物と前記混合物とを含む溶液を凍結乾燥すること；
又は
前記生物活性化合物と前記混合物とを含む混合物をホットメルト押出しすること、
によって調製される、配合物。
【請求項１９】
請求項１８に従って調製された固形配合物を復元する方法であって、
前記固形配合物と極性溶媒とを含む組成物を形成することと、
前記組成物を攪拌することと、
を含む方法。
【請求項２０】
水溶性が低い生物活性化合物を基材に適用する方法であって、請求項１３若しくは１８に記載の配合物、又は請求項１６に記載のミセル組成物を基材に接触させることを含む方法。
【請求項２１】
水溶性が低い生物活性化合物を動物に送達する方法であって、請求項１３若しくは１８に記載の配合物、又は請求項１６に記載のミセル組成物を動物に投与することを含む方法。
【請求項２２】
前記配合物又はミセル組成物は経口投与される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／４２０，３７３号の優先権の利益を主張するものであり、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
開示の背景
開示の分野
本発明は表面活性物質、すなわち界面活性剤に関する。さらに、本発明は、そのような界面活性剤の調製、及びそのような界面活性剤を含む配合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術的背景
疎水性活性医薬成分（ＡＰＩ）は、しばしば水性媒体中での溶解度が低いという問題を有する。これらのＡＰＩと界面活性剤との配合物はＡＰＩの有効溶解度を上昇させることができるが、ほとんどの界面活性剤は、性能が劣る小分子界面活性剤であるか、又は複雑な合成手順（例えば、２工程の逐次重合、又は２種のポリマーのカプリング）を必要とする大分子量ジブロックポリマー系のいずれかである。さらに、ＡＰＩは、直径数十又は数百ナノメートルのミセルのコアから拡散する必要があるため、既存のジブロック系は、一般にＡＰＩの放出が遅いことが問題である。最後に、そのような界面活性剤はしばしば静脈内注射用に設計されており、これは、例えば経口投与しなければならないＡＰＩには非常に不便である。
【０００４】
可逆的付加開裂連鎖移動重合（reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization, ＲＡＦＴ重合）は可逆的不活性化ラジカル重合（reversible-deactivation radical polymerization）法であり、これは連鎖移動剤（ＣＴＡ）を利用して、フリーラジカル重合中に生成された分子量及び多分散性を制御する。ＲＡＦＴ  ＣＴＡは一般に構造：
【０００５】
【化１】
2020506790.tif 000003
を有し、ここで、Ｚ基及びＲ基は互いに「ＲＡＦＴ基」の反対側に結合している。ＲＡＦＴ重合が終了すると、ＲＡＦＴ基及びＲ基は合成されたポリマーの末端に結合したままである。これらの基は一般に望ましくないと考えられており、この末端ＲＡＦＴ基を切断又は置換するための方法に多くの努力が払われてきた。
【０００６】
従って、疎水性ＡＰＩなどの低溶解度化合物をさらに含む配合物を調製するのに使用可能であり、持続的な高濃度で低溶解度化合物の迅速な放出を提供する界面活性剤が、依然として必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】（ａ）界面活性剤１（フェニトインなし）、（ｂ）分散物１、（ｃ）分散物２、及び（ｄ）分散物１３の１組の代表的なＳＥＭ画像であり、後述の実施例３にさらに詳細に説明されている。
【図２】結晶性フェニトインの代表的なＳＥＭ画像であり、後述の実施例３にさらに詳細に説明されている。
【図３】分散物１、２、１３、１５、５、及び１６の１組の代表的なＰＸＲＤスペクトルである。後述の実施例３にさらに詳細に説明されている。
【図４ａ】後述の実施例４の分散物の１組の溶解プロフィールである。
【図４ｂ】後述の実施例４の分散物の１組の溶解プロフィールである。
【図４ｃ】後述の実施例４の分散物の１組の溶解プロフィールである。
【図５ａ】界面活性剤の関数としての固体分散物溶解対過飽和維持の１組のグラフであり、後述の実施例４にさらに詳細に説明されている。
【図５ｂ】界面活性剤の関数としての固体分散物溶解対過飽和維持の１組のグラフであり、後述の実施例４にさらに詳細に説明されている。
【図５ｃ】界面活性剤の関数としての固体分散物溶解対過飽和維持の１組のグラフであり、後述の実施例４にさらに詳細に説明されている。
【図５ｄ】界面活性剤の関数としての固体分散物溶解対過飽和維持の１組のグラフであり、後述の実施例４にさらに詳細に説明されている。
【図６ａ】界面活性剤の関数としての固体分散物溶解対過飽和維持の１組のグラフであり、後述の実施例４にさらに詳細に説明されている。
【図６ｂ】界面活性剤の関数としての固体分散物溶解対過飽和維持の１組のグラフであり、後述の実施例４にさらに詳細に説明されている。
【図６ｃ】界面活性剤の関数としての固体分散物溶解対過飽和維持の１組のグラフであり、後述の実施例４にさらに詳細に説明されている。
【図７】分散物Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｊ、及び純粋なオキサプロジン（oxaprozin）及び５−メチル−５−フェニルヒダントイン（５−ｍ−５−ｐ）の１組の代表的なＳＥＭ画像であり、後述の実施例５にさらに詳細に説明されている。
【図８ａ】分散物Ａ〜Ｊ及びオキサプロジンについての１組の溶解時間曲線であり、後述の実施例５にさらに詳細に説明されている。
【図８ｂ】分散物Ａ〜Ｊ及びオキサプロジンについての１組の溶解時間曲線であり、後述の実施例５にさらに詳細に説明されている。
【図９ａ】分散物Ａ〜Ｌについての１組の３つの溶解時間曲線であり、後述の実施例６にさらに詳細に説明されている。
【図９ｂ】分散物Ａ〜Ｌについての１組の３つの溶解時間曲線であり、後述の実施例６にさらに詳細に説明されている。
【図９ｃ】分散物Ａ〜Ｌについての１組の３つの溶解時間曲線であり、後述の実施例６にさらに詳細に説明されている。
【図１０】分散物Ｍ、Ｇ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、及びＫについての溶解時間曲線であり、後述の実施例６にさらに詳細に説明されている。
【図１１】分散物Ｍ、Ｇ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、及びＫ、ならびに結晶性フェニトインの１組の代表的なＷＡＸＳスペクトルであり、後述の実施例６にさらに詳細に説明されている。
【図１２】分散物Ｍ、Ｋ、Ｃ、Ｏ、及びＰ、ならびに結晶性フェニトインの１組の代表的なＳＥＭ画像であり、後述の実施例６にさらに詳細に説明されている。
【図１３】分散物Ｂの１組の代表的な低温ＴＥＭ画像であり、後述の実施例６にさらに詳細に説明されている。
【図１４】後述の実施例７の分散物の１組の溶解プロフィールである。
【図１５】後述の実施例７の分散物の１組の溶解プロフィールである。
【発明の概要】
【０００８】
開示の概要
１つの態様において、本開示は、繰り返し単位を有する親水性セグメントと第１末端と第２末端とからなる界面活性剤を提供し、
前記第１末端は親水性の第１末端基を有し、そして
前記第２末端は第２末端基を有し、ここで
第１末端基は２〜２０個の炭素を含み、
第２末端基はリンカー及び疎水性単位を含み、ここで疎水性単位は２〜４０個の炭素を含み、そして
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）と第２末端基中の炭素数との比は、約０．０５〜約１である。
【０００９】
別の態様において、本開示は、以下の式を有する界面活性剤を提供する：
【００１０】
【化２】
2020506790.tif 000004
【００１１】
ここで：
ｎは１〜１０００であり；
ｍは１〜３９であり；
ｐは０、１、２、又は３であり；
ｑは０、１、又は２であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、− Ｃ（Ｓ）Ｒ１Ｃ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（ＮＲ１Ｄ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１ＤＲ１Ｃから選択され；
各Ｒ１Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ、及び−ＣＮから独立して選択され；
各Ｒ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択され；
各Ｘは、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ１Ｅ−から独立して選択され、ここで、
各Ｒ１Ｅは、Ｈ及びメチルから独立して選択され；
各Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃから独立して選択され、ここで
各Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；そして
各Ｒ１Ｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立して選択され；
Ｌは、
【００１２】
【化３】
2020506790.tif 000005
【００１３】
から選択され、ここで
各ＲＦは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；そして
ここで、ｎ及びｍは、部分構造
【００１４】
【化４】
2020506790.tif 000006
【００１５】
を有する界面活性剤のセグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）と（ｍ＋１）との比が、約０．０５〜約１０であるように選択される。
【００１６】
別の態様において、本開示は、
繰り返し単位を有する親水性セグメントと第１末端と第２末端とからなる界面活性剤［ここで、
第１末端は親水性の第１末端基を有し、そして
第２末端は第２末端基を有し、ここで
第１末端基は２〜２０個の炭素を含み、
第２末端基はリンカー及び疎水性単位を含み、ここで疎水性単位は２〜４０個の炭素を含み、そして
親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）と第２末端基中の炭素数との比は、約０．０５〜約１０である］、又は
本明細書の別途記載された界面活性剤、又は本明細書に記載の方法に従って合成された界面活性剤と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）と、
を含む配合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（詳細な説明）
本明細書に示される詳細は、例として、及び本発明の好適な実施態様の例示的議論の目的のためだけに示され、そして本発明の様々な実施態様の原理及び概念的態様の最も有用で容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために示される。この点に関して、本発明の基本的な理解のために必要とされる説明、及び／又は本発明のいくつかの形態が実際に如何に具体化し得るかを当業者に明確にする図面及び／又は実施例に伴う説明以外に、本発明の構成的詳細を示す試みはしていない。従って、開示されたプロセス及び装置が説明される前に、本明細書に記載された態様は、特定の実施態様、装置、又は構成に限定されるものではなく、それ自体が当然ながら変化し得ることを理解されたい。また本明細書で使用される用語は特定の態様のみを説明することを目的としており、本明細書で特に定義されていない限り、限定的であることを意図していないことも理解されたい。
【００１８】
本発明を説明する文脈において（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び類似の参照語は、本明細書で別の指定がなければ又は文脈と明らかに矛盾しなければ、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈すべきである。本明細書における値の範囲の記載は単に、その範囲内に含まれるそれぞれ別々の値を個別に指す簡潔な方法として機能することのみを意図している。本明細書で特に別の指定がなければ、各個別の値はあたかも個別に本明細書に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書において範囲は、「約」ある特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値までとして表現することができる。そのような範囲が表される場合、別の態様は、そのある特定の値から及び／又は別の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」を使用して値が近似値として表される場合、その特定の値は別の態様を形成することを理解されたい。さらに各範囲の終点は、他の終点に関係していても及び他の終点とは関係していなくても重要であることを理解されたい。
【００１９】
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で別の指定がなければ又は文脈と明らかに矛盾しなければ、任意の適切な順序で工程で実施することができる。本明細書で提供される全ての例、又は例示的な言語（例えば「などの」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることのみを意図しており、特許請求される発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる表現も、本発明の実施に必須のあらゆる請求されていない要素を示すと解釈するべきではない。
【００２０】
文脈が明確に別の指定を要求しなければ、説明及び請求項を通して「含む（comprise）」、「含む（comprising）」などの語は、排他的又は網羅的な意味ではなく包括的な意味で解釈すべきである。すなわち「含むが、これに限定されない」という意味である。単数形又は複数形を使用する単語はまた、それぞれ複数形及び単数形も含む。さらに「本明細書で」、「上述の」、及び「後述の」という用語及び類似の意味の用語は、本明細書で使用されるとき、本出願全体を指すものとし、本出願の特定の部分を指すものではない。
【００２１】
当業者には理解されるように、本明細書に開示されている各実施態様は、その特定の記載された要素、工程、成分、又は構成要素を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなることができる。本明細書で使用される移行用語「含む（comprise）」又は「含む（comprises）」は、大量であっても不特定の要素、工程、成分、又は構成要素を含むが、これに特に限定されるものではなく、これを含むことを可能にすることを意味する。移行句「からなる」は、特定されていない任意の要素、工程、成分又は構成要素を除外する。「から本質的になる」という移行句は、実施態様の範囲を、その特定の要素、工程、成分、又は構成要素い限定し、実施態様に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。
【００２２】
特に別の指定がなければ、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表す全ての数は、全ての場合において用語「約」によって修飾されていると理解すべきである。従って特に別の指定がなければ、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメーターは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変わり得る近似値である。少なくとも、そして特許請求の範囲に対する均等論の適用を限定する試みとしてではなく、各数値パラメーターは少なくとも、報告された有効桁数を考慮して、そして通常の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。さらなる明確さが必要とされる場合、用語「約」は、記載された数値又は範囲と併せて使用される場合、当業者によって合理的に与えられる意味を有し、すなわち記載された値又は範囲より幾分多いか又は幾分少ないことを意味し、記載値の±２０％の範囲内、記載値の±１９％、記載値の±１８％、記載値の±１７％、記載値の±１６％、記載値の±１５％、記載値の±１４％、記載値の±１３％、記載値の±１２％、記載値の±１１％、記載値の±１０％、記載値の±９％、記載値の±８％、記載値の±７％、記載値の±６％、記載値の±５％、記載値の±４％、記載値の±３％、記載値の±２％、又は記載値の±１％を意味する。
【００２３】
本発明の広い範囲を示す数値範囲及びパラメーターは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載された数値は可能な限り正確に報告されている。しかし、いずれの数値も、それらのそれぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。
【００２４】
本明細書における全ての百分率、比率、及び割合は、特に断らない限り、重量基準である。構成要素の重量パーセント（重量％、ｗｔ％としても）は、特に別の指定がなければ、その構成要素が含まれる組成物の総重量に基づく（例えば、反応混合物の総量に基づく）。
【００２５】
本明細書中に見出される各群のメンバーは、個々に、又はその群の他のメンバー若しくは本明細書中の他の要素との任意の組み合わせで、参照及び特許請求され得る。便宜上及び／又は特許性の理由から、群の１つ以上のメンバーが、群に含まれるか又は群から削除されることがあることは予想される。そのような包含又は削除が生じると、明細書は修正されたものとして群を含み、従って添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュ群の書面による説明を満たすものとみなされる。
【００２６】
本発明のいくつかの実施態様が本明細書に記載されている。もちろん、これらの記載された実施態様の変形態様は、先行する説明を読むことにより当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形態様を適切に使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の点で本発明が実施されることを意図している。従って本発明は、該当する法律によって許容されるように、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の主題の全ての修正形態及び均等物を含む。さらに、その全ての可能な変形態様における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書中に別の指定がなければ又は文脈と明らかに矛盾しなければ、本発明に包含される。
【００２７】
全ての特許及び印刷された刊行物は、その全体が参照により本明細書に個々に組み込まれる。
【００２８】
本明細書で使用される用語は、指定された置換基とその親部分との間の結合の結合順序を示すために、１重ダッシュ「−」又は二重ダッシュ「＝」が先行するか及び／又は後に続くことがある。１重ダッシュは単結合を示し、二重ダッシュは二重結合又はスピロ置換基の場合には一対の単結合を示す。１重ダッシュも二重ダッシュもない場合、置換基とその親部分との間に単結合が形成されることが理解される。さらに置換基は、ダッシュが他に示さない限り、言及される化学構造に関して「左から右へ」読まれることを意図する。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル−、及び−アルキルアリールは、同じ官能基を示す。
【００２９】
簡単にするために化学部分は、全体を通して主に１価の化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）として定義され言及される。それにもかかわらず、そのような用語はまた、当業者に明らかな適切な構成的状況下で対応する多価部分を伝えるためにも使用される。例えば「アルキル」部分は１価のラジカル（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すことができるが、状況によっては２価の連結部分が「アルキル」であることができ、その場合当業者はアルキルを２価ラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であって、用語「アルキレン」と等価であると理解するであろう（同様に、２価部分が必要とされ「アリール」であると記載されている状況においては、当業者は、用語「アリール」は対応する２価部分、アリーレンを指すと理解するであろう）。全ての原子は、結合形成のためのそれらの通常の価数を有すると理解される（すなわち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、及びＳについては、Ｓの酸化状態に応じて、２、４、又は６）。本明細書に開示の化合物中の窒素は、超原子価、例えばＮ−オキシド又は四置換アンモニウム塩であり得る。場合によっては、部分は例えば−Ｂ−（Ａ）ａとして定義することができ、ここで、ａは０又は１である。このような場合、ａが０である場合、その部分は−Ｂであり、ａが１である場合、その部分は−ＢＡである。
【００３０】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜４０個の炭素（すなわち、１と４０を含む）、１〜３５個の炭素、１〜２５個の炭素、１〜２０個の炭素、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８個の炭素などの設計された数の炭素原子を有する飽和炭化水素を含む。アルキル基は文脈に応じて直鎖状でも分岐状でもよく、１価の基又は２価の基（すなわち、アルキレン基）であり得る。例えば部分「−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−」は、１〜６個の炭素を有するアルキレン架橋を介した酸素の結合を意味し、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、及びプロピル部分を表す。「アルキル」の例には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。
【００３１】
用語「アルコキシ」は、酸素架橋を介して親分子部分に結合している示された数の炭素原子のアルキル基を表す。「アルコキシ」の例には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、特に別の指定がなければ、２〜１０個の炭素（すなわち、２と１０を含む）、２〜８個の炭素、２〜６個の炭素、又は２、３、４、５、若しくは６個の炭素を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和炭化水素である。アルケニル基は直鎖状でも分岐状でもよく、文脈に応じて１価の基又は２価の基（すなわちアルケニレン基）であり得る。例えば部分「−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−Ｏ−」は、２〜６個の炭素を有するアルケニレン架橋を介した酸素の結合を意味する。アルケニルの代表例には、特に限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、及び３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが含まれる。
【００３３】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、特に別の指定がなければ、２〜１０個の炭素（すなわち、２と１０を含む）、２〜８個の炭素、２〜６個の炭素、又は２、３、４、５、若しくは６個の炭素を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和炭化水素である。アルキニル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、文脈に応じて１価の基又は２価の基（すなわちアルキニレン基）であり得る。例えば部分「−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−Ｏ−」は、２〜６個の炭素を有するアルキニレン架橋を介した酸素の結合を意味する。アルキニルの代表例には、特に限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが含まれる。
【００３４】
用語「アリール」は、場合により他の芳香族炭化水素環に縮合している単環（例えばフェニル）を有する芳香環系、又は非芳香族炭化水素若しくは複素環を表す。「アリール」は、複数の縮合環を有し、少なくとも１つが炭素環及び芳香族である環系を含む（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）。アリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、及び６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが含まれる。「アリール」はまた、第１の炭素環、非芳香族複素環に縮合した芳香環を有する環系、例えば１Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル及びテトラヒドロイソキノリニルを含む。本明細書中のアリール基は、非置換であるか又は「場合により置換されている」と指定されている場合、特に別の指定がなければ、示されている様々な基で１つ以上の置換可能な位置で置換され得る。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、芳香環中に窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個の芳香族ヘテロ原子を含有する芳香環系を指す。最も一般的には、ヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有するであろう。ヘテロアリールは、１個以上の非芳香環、例えばシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合していてもよく、ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は本明細書に記載されている。本化合物の１つの実施態様において、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基芳香環中の原子を介して構造の残りの部分に結合している。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、非芳香環原子を介して構造の残りの部分に結合している。ヘテロアリール基の例には、例えばピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、イソインドリニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。好適なヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル及びイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルが含まれる。特定の実施態様において、各ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、及びテトラゾリルＮ−オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、及びベンゾチアゾリルが含まれる。本明細書中のヘテロアリール基は、非置換であるか、又は「場合により置換されている」と指定されている場合、特に別の指定がなければ、示されているように様々な基で１つ以上の置換可能な位置で置換され得る。
【００３６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香環又は環系を指し、ここで前記ヘテロ原子は非芳香環内にある。ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有していてもよい。ヘテロシクロアルキルは、飽和（すなわちヘテロシクロアルキル）又は部分的に不飽和（すなわちヘテロシクロアルケニル）であり得る。ヘテロシクロアルキルは、３〜８個の環原子の単環式基、ならびに架橋及び縮合系を含む二環式及び多環式環系を含み、各環は３〜８個の環原子を含む。ヘテロシクロアルキル環は場合により他のヘテロシクロアルキル環及び／又は非芳香族炭化水素環に縮合している。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３〜７員を有する。他の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は単環中に５員又は６員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は単環中に３、４、５、６、又は７員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（それぞれの場合において、「キヌクリジニル」又はキヌクリジン誘導体も）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−オキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基には、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（すなわち、オキソ置換テトラヒドロフラニル）、γ−ブチロラクタミル（すなわち、オキソ置換ピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが含まれる。本明細書中のヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、又は「場合により置換されている」と指定されている場合、特に別の指定がなければ、示されているように様々な基で１つ以上の置換可能な位置で置換され得る。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、飽和（すなわちシクロアルキル）又は部分的に不飽和（すなわちシクロアルケニル）であり得る非芳香族炭素環又は環系を指す。シクロアルキル環は、場合により他のシクロアルキル環と縮合しているか、又はそうでなければ結合している（例えば架橋系）。開示された化合物中に存在するシクロアルキル基の特定の例は、単環中に５又は６員を有するなど、単環中に３〜７員を有する。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は単環中に３、４、５、６、又は７員を有する。シクロアルキル基の例には、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。本明細書におけるシクロアルキル基は、非置換であるか、又は「場合により置換されている」と指定されている場合、示されているように、様々な基で１つ又はそれ以上の置換可能な位置で置換されていてよい。
【００３８】
用語「環系」は、単環、ならびに縮合環及び／又は架橋多環を包含する。
【００３９】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を示す。本明細書に記載の全ての実施態様のうちのある特定の実施態様において、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素又は塩素を指す。本明細書に記載の全ての実施態様のうちのある特定の実施態様において、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素を指す。
【００４０】
用語「置換されている」は、特定の基又はラジカルを修飾するために使用される場合、特に別の指定がなければ、特定の基又はラジカルの１つ又はそれ以上の水素原子がそれぞれ互いに独立して、後述の定義と同じか又は異なる置換基で置き換えられることを意味する。
【００４１】
本明細書に開示された本発明の実施態様は、本発明の原理の例示であることを理解されたい。使用され得る他の修飾は本発明の範囲内である。従って、例えば、特に限定されるものではないが、本明細書の教示に従って本発明の代替構成を利用することができる。従って本発明は、図示し説明したものに厳密には限定されない。
【００４２】
様々な態様及び実施態様において、本開示はミセル形成化合物に関する。本開示は、水溶性が低い生物活性化合物の迅速な放出及びその溶解性の増強のために単一工程で製造することができる、そのような化合物を証明する。
【００４３】
本開示の１つの態様は、繰り返し単位を有する親水性セグメントと第１末端と第２末端とからなる界面活性剤である。界面活性剤の第１末端は親水性の第１末端基を含む。本明細書で使用される「親水性」セグメント又は基は、独立して解釈されると、メタノール、水などの極性媒体に可溶性であるものである。いくつかの実施態様において、親水性セグメントは、独立して解釈されると、極性媒体中で少なくとも約１重量％、例えば少なくとも約２重量％、又は少なくとも約３重量％、又は少なくとも約４重量％、又は少なくとも約５重量％、又は少なくとも約６重量％、又は少なくとも約７重量％、又は少なくとも約８重量％、又は少なくとも約９重量％、又は少なくとも約１０重量％の溶解度を有する。本明細書に記載の材料及び方法では、セグメント及び第１末端基は、界面活性剤が極性媒体に可溶であるように、十分に親水性である。親水性セグメントが十分に親水性であるなら、例えばより低い臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）未満であるならば、親水性セグメントが熱応答性であり得ることを、当業者は理解するであろう。本明細書に別途記載の材料及び方法のいくつかの実施態様において、界面活性剤は、極性媒体中で少なくとも１重量％、例えば少なくとも２重量％、又は少なくとも３重量％、又は少なくとも４重量％、又は少なくとも５重量％、又は少なくとも６重量％、又は少なくとも７重量％、又は少なくとも８重量％、又は少なくとも９重量％、又は少なくとも１０重量％の溶解度を有する。
【００４４】
本明細書に記載の材料及び方法において、第１末端基は、２〜２０個の炭素、例えば、２〜１９個の炭素、又は２〜１８個の炭素、又は２〜１７個の炭素、又は２〜１６個の炭素、又は２〜１５個の炭素、又は２〜１４個の炭素、又は２〜１３個の炭素、又は２〜１２個の炭素、又は２〜１１個の炭素、又は２〜１０個の炭素、又は２〜９個の炭素。又は２〜８個の炭素、又は２〜７個の炭素を含む。
【００４５】
本明細書に記載の材料及び方法において、界面活性剤の第２末端は、疎水性単位に結合したリンカーを含む。本明細書中で使用される「疎水性」単位は、独立して解釈されると、メタノール、水などの極性媒体にあまり溶けないか又は溶けないものである。いくつかの実施態様において、界面活性剤の疎水性単位は、本明細書に別途記載のように、別の界面活性剤の疎水性単位と自発的に会合することができる任意の単位であり得る。いくつかの実施態様において疎水性単位は、独立して解釈されると、極性媒体中で約１重量％未満、又は約０．７５重量％未満、又は約０．５重量％未満、又は約０．２５重量％未満、又は約０．２重量％未満、又は約０．１重量％未満、又は約０．０２重量％未満、又は約０．０１重量％未満の溶解度を有する。疎水性単位は、２〜４０個の炭素、例えば３〜４０個、又は４〜４０個、又は５〜４０個の炭素を含む。いくつかの実施態様において、疎水性単位は、６〜４０個の炭素、例えば６〜３５個、又は６〜３０個、又は６〜２５個、又は６〜２４個、又は６〜２３個、又は６〜２２個、又は６〜２１個、又は６〜２０個、又は７から４０個、又は８から４０個、又は９から４０個、又は１０から４０個、又は１１から４０個、又は１２〜４０個、又は１３〜４０個、又は１４〜４０個、又は１５〜４０個、又は１６〜４０個、又は１７〜４０個、又は１８〜４０個、又は１９〜４０個、又は２０〜４０個、又は２５〜４０個、又は７〜３５個、又は８〜３０個、又は９〜２５個、又は１０〜２０個の炭素、又は炭素数は６個、又は７個、又は８個、又は９個、又は１０個、又は１１個、又は１２個、又は１３個、又は１４個、又は１５個、又は１６個、又は１７個、又は１８個、又は１９個、又は２０個、又は２１個、又は２２個、又は２３個、又は２４個、又は２５個、又は２６個、又は２７個、又は２８個、又は２９個、又は３０個の炭素を含む。
【００４６】
本明細書に記載の材料及び方法において、親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）と第２末端基中の炭素数との比は、約０．０５〜約１０、例えば約０．０５〜約９．５、又は約０．０５〜約９、又は約０．０５〜約８．５、又は約０．０５〜約８、又は約０．０５〜約７．５、又は約０．０５〜約７、又は約０．０５〜約６．５、又は約０．０５〜約６、又は約０．０５〜約５．５、又は約０．０５〜約５、又は約０．０５〜約４．５、又は約０．０５〜約４．０、又は約０．０５〜約３．７５、又は約０．０５〜約３．５、又は約０．０５〜約３．２５、又は約０．０５〜約３、又は約０．０５〜約２．７５、又は約０．０５〜約２．５、又は約０．０５〜約２．２５、又は約０．０５〜約２、又は約０．０５〜約１．７５、又は約０．０５〜約１．５、又は約０．０５〜約１．２５である。
【００４７】
本明細書に別途記載の材料及び方法のいくつかの実施態様において、親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）と第２末端基の炭素数との比は、約０．０５〜約１、例えば約０．０５〜約０．９５、又は約０．０５〜約０．９、又は約０．０５〜約０．８５、又は約０．０５〜約０．８、又は約０．０５〜約０．７５、又は約０．０５〜約０．７、又は約０．０５〜約０．６５、又は約０．０５〜約０．６、又は約０．０５〜約０．５５、又は約０．０５〜約０．５、又は約０．０５〜約０．４５、又は約０．０５〜約０．４０、又は約０．０５〜約０．３７５、又は約０．０５〜約０．３５、又は約０．０５〜約０．３２５、又は約０．０５〜約０．３、又は約０．０５〜約０．２７５、又は約０．０５〜約０．２５、又は約０．０５〜約０．２２５、又は約０．０５〜約０．２、又は約０．０５〜約０．１７５、又は約０．０５〜約０．１５、又は約０．０５〜約０．１２５であり得る。
【００４８】
本明細書中に別途記載の材料及び方法のいくつかの実施態様において、リンカーは親水性セグメントと疎水性単位との間の結合、例えばＣ−Ｃ結合であり得る。他の実施態様において、リンカーは親水性セグメントと疎水性単位が結合している基である。いくつかの実施態様において、リンカーは連鎖移動剤（ＣＴＡ）基、例えば、３−メルカプトプロピオネート、ベンゼンチオール、メルカプタンなどであり得る。いくつかの実施態様において、ＣＴＡ基は可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）ＣＴＡ基、例えば、ジチオベンゾエート、ジチオエステル、ジチオカルバメート、トリチオカーボネート、キサントゲン酸塩などである。１つの例において、親水性セグメント及び疎水性セグメントは、それぞれトリチオカーボネートの硫黄原子に結合している。別の例において、親水性セグメント及び疎水性単位は、それぞれジチオベンゾエートの硫黄原子及びアリール環に結合している。
【００４９】
本明細書に別途記載の材料及び方法のいくつかの実施態様において、親水性セグメントは、約２０ｋｇ／ｍｏｌ未満、例えば約１９ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約１８ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約１７ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約１６ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約１５ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約１４ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約１３ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約１２ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約１１ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約１０ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約９ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約８ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約７ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約６ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約５ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約４ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約３ｋｇ／ｍｏｌ未満、又は約２ｋｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有していてもよい。
【００５０】
本明細書に別途記載の材料及び方法のいくつかの実施態様において、親水性セグメント中の繰り返し単位の数は、約２〜約１０００、例えば、約２〜約９００、又は約２〜約８００、又は約２〜約７００、又は約２〜約６００、又は約２〜約５００、又は約２〜約４００、又は約２〜約３００、又は約２５〜約９００、又は約７５〜約８００、又は約１００〜約７００、又は約１２５〜約６００、又は約１５０〜約５００である。
【００５１】
本明細書に別途記載の材料及び方法のいくつかの実施態様において、親水性セグメント中の繰り返し単位の数は、約２〜約２００、例えば約２〜約１９０、又は約２〜約１８０、又は約２〜約１７０、又は約２〜約１６０、又は約２〜約１５０、又は約２〜約１４０、又は約２〜約１３０、又は約２〜約１２０、又は約２〜約１１０、又は約２〜約１００、又は約２〜約９０、又は約２〜約８０、又は約３〜約１８０、又は約４〜約１６０、又は約５〜約１４０、又は約６〜約１３０、又は約７〜約１２０、又は約８〜約１１０、又は約９〜約１００、又は約５〜約２００、又は約１０〜約２００、又は約２５〜約２００、又は約５０〜約２００、又は約７５〜約２００、又は約１００から約２００であるか、又はその数は、約５、又は約６、又は約７、又は約８、又は約９、又は約１０、又は約１１、又は約１２、又は約１３、又は約１４、又は約１５、又は約１６、又は約１７、又は約１８、又は約１９、又は約２０、又は約２５、又は約３０、又は約３５、又は約４０、又は約４５、又は約５０、又は約５５、又は約６０、又は約６５、又は約７０、又は約７５、又は約１００、又は約１２５、又は約１５０、又は約１７５である。
【００５２】
当業者は、親水性セグメントの繰り返し単位がモノマーであり得る（すなわち、親水性セグメントがポリマーであり得る）ことを理解するであろう。いくつかの実施態様において、繰り返し単位は異なっていてもよい。そのような特定の実施態様において、繰り返し単位は、交互に（すなわち交互コポリマー）、周期的に（すなわち周期コポリマー）、又は統計的規則に従って（すなわち統計的コポリマー）配置された２つ又はそれ以上の異なるモノマーであり得る。当業者は、セグメントが全体として十分に親水性（例えば、Ｂ−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｂ−Ａの疎水性単位Ａと親水性単位Ｂの配置）であり、両親媒性ではない（例えば、Ａ−Ａ−Ａ−Ｂ−Ｂ−Ｂの疎水性単位Ａと親水性単位Ｂの配置）ならば、各繰り返し単位は親水性である必要はないことを理解するであろう。いくつかの実施態様において、繰り返し単位は同じである。このような特定の実施態様において、繰り返し単位は同じモノマー（すなわちホモポリマー）であり得る。
【００５３】
本明細書に別途記載の材料及び方法のいくつかの実施態様において、親水性セグメントの繰り返し単位は、１つ又はそれ以上の親水性モノマー、例えばアクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルエステル、ビニルアミドなどであり得る。いくつかの実施態様において、繰り返し単位は、Ｎ−イソプロピルアミド、Ｎ−ジメチルアクリルアミド、又はＮ−ヒドロキシエチルアクリルアミドを含み得る。一例では、親水性セグメントは、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドモノマー、Ｎ−ジメチルアクリルアミドモノマー、又はＮ−ヒドロキシエチルアクリルアミドモノマーから誘導されたホモポリマーである。当業者であれば、親水性セグメントの１つ又はそれ以上の繰り返し単位が、そのセグメント全体が十分に親水性であるなら、例えば側鎖修飾によって修飾できることを理解するであろう。親水性セグメントに対するそのような修飾物は、親水性セグメントの一部とみなされ、親水性セグメントのモル質量に寄与するであろう。
【００５４】
本明細書に別途記載の材料及び方法のいくつかの実施態様において、繰り返し単位は以下の部分構造を有する：
【００５５】
【化５】
2020506790.tif 000007
【００５６】
式中、各Ｒ２はＨ及びメチルから独立して選択され；各Ｘは、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ１Ｅ−から独立して選択され、ここで各Ｒ１Ｅは、Ｈ及びメチルから選択され；各Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃから独立して選択され、ここで各Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、ならびに各Ｒ１Ｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立して選択される。
【００５７】
本明細書に別途記載の材料及び方法のいくつかの実施態様において、第２末端基の疎水性単位は、アルキル、例えば、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルであり得る。このような特定の実施態様において、疎水性単位は、直鎖状又は分岐状アルキルであり得、そして飽和又は不飽和アルキル（すなわち、アルケニル又はアルキニル）であり得る。いくつかの実施態様において、疎水性単位は、エーテル又はポリエーテル、例えばメトキシペンチル、ポリ（エチレングリコール）などであり得る。いくつかの実施態様において、疎水性単位は、１つ以上の場合により置換されたアリール基、例えばポリフェニルエーテル、ポリ（ｐ−エチレンビニレン）、ヘキシルフェニルなどを含み得る。いくつかの実施態様において、疎水性単位は、１つ以上の場合により置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基、例えば、ピリジル、インドリル、ポリピロール、シクロヘキシル、ポリ（シクロヘキセンオキシド）、ピペリジニル、チアニル、ピロリジニルなどを含み得る。いくつかの実施態様において、疎水性単位は、エステル又はポリエステル、例えばヘキシルエタノエート、ポリ（エチレンサクシネート）などであり得る。種々の追加の適切な疎水性単位が当該分野で公知であることを、当業者は認識しているであろう。
【００５８】
本明細書に別途記載の材料及び方法のいくつかの実施態様において、第１末端基はアルコール、例えばペンタノール、ヘキサノール、ヘキサンジオールなどを含む。特定のそのような実施態様において、第１末端基はアルコールを含み、さらにニトリル、例えば５−ヒドロキシ−２−メチルペンタンニトリルを含む。いくつかの実施態様において、第１末端基はカルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸などを含む。特定のそのような実施態様において、第１末端基はカルボン酸を含み、さらにニトリル、例えば４−シアノペンタン酸を含む。いくつかの実施態様において、第１末端基はエステル、ハロゲン化物、アミン、又は無水物を含む。
【００５９】
本明細書に別途記載の材料及び方法のいくつかの実施態様において、第１末端基はＲ１Ａを含み、ここでＲ１Ａは、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１Ｃ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（ＮＲ１Ｄ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１ＤＲ１Ｃから選択される。特定のそのような実施態様において、第１末端基はＲ１ａを含み、そして更に１つ又はそれ以上のＲ１Ｂを含み、ここでＲ１Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ、及び−ＣＮから選択される。
【００６０】
本開示の別の態様は、式Ｉを有する界面活性剤である：
【００６１】
【化６】
2020506790.tif 000008
【００６２】
ここで：
ｎは１〜１０００であり、
ｍは１〜３９であり、
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１Ｃ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（ＮＲ１Ｄ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１ＤＲ１Ｃから選択され；
各Ｒ１Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ、及び−ＣＮから選択され；
各Ｒ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択され；
各Ｘは、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ１Ｅ−から独立して選択され、ここで、
各Ｒ１Ｅは、Ｈ及びメチルから選択され；
各Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃから独立して選択され、ここで
各Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、及び
各Ｒ１Ｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立して選択され；
Ｌは、
【００６３】
【化７】
2020506790.tif 000009
【００６４】
から選択され、ここで
各ＲＦは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；そして
式中、ｎ及びｍは、部分構造：
【００６５】
【化８】
2020506790.tif 000010
【００６６】
を有する界面活性剤のセグメントのモル質量（ｋｇ）／モルと（ｍ＋１）との比が、約０．０５〜約１０であるように選択される。
【００６７】
式Ｉを有する界面活性剤のいくつかの実施態様において、ｎは２〜１０００、例えば３〜１０００、又は４〜１０００、又は５〜１０００、又は６〜１０００、又は７〜１０００、又は、８〜１０００、又は９〜１０００、又は１０〜１０００、又は１１〜１０００、又は１２〜１０００、又は１３〜１０００、又は１４〜１０００、又は１５〜１０００、又は２０〜１０００、又は２５〜１０００、又は３０〜１０００、又は３５〜１０００、又は４０〜１０００、又は４５〜１０００、又は５０〜１０００、又は６０〜１０００、又は７０〜１０００、又は８０〜１０００、又は９０〜１０００、又は１００〜１０００である。
【００６８】
式１を有する界面活性剤の実施態様において、ｍは１〜３９、例えば２〜３９、又は３〜３９、又は４〜３９、又は５〜３９、又は６〜３９である。
【００６９】
式Ｉを有する界面活性剤のいくつかの実施態様において、ｍは７〜３９、例えば８〜３９、又は９〜３９、又は１０〜３９、又は１１〜３９、又は１２〜３９、又は１３から３９、又は１４から３９、又は１５から３９、又は１６〜３９、又は１７から３９である。
【００７０】
式Ｉを有する界面活性剤のいくつかの実施態様において、Ｒ１Ａは、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃから選択され、ここでＲ１ＣはＨである。いくつかの実施態様において、ｑは０である。いくつかの実施態様において、ｑは１であり、Ｒ１ＢはＣ１〜Ｃ４アルキル及び−ＣＮから選択される。いくつかの実施態様において、ｑは２であり、各Ｒ１ＢはＣ１〜Ｃ４アルキル及び−ＣＮから独立して選択される。
【００７１】
式Ｉを有する界面活性剤のいくつかの実施態様において、Ｘは結合である。特定の実施態様において、Ｘは結合であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃであり、ここで各Ｒ１Ｃは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、そして各Ｒ１Ｄは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。
【００７２】
式Ｉを有する界面活性剤のいくつかの実施態様において、ｎ及びｍは、部分構造
【００７３】
【化９】
2020506790.tif 000011
【００７４】
を有する界面活性剤のセグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）と（ｍ＋１）との比が、約０．０５〜約９．５、例えば約０．０５〜約９、又は約０．０５〜約８．５、又は約０．０５〜約８、又は約０．０５〜約７．５、約０．０５〜約７、又は約０．０５〜約６．５、又は約０．０５〜約６、又は約０．０５〜約５．５、又は約０．０５〜約５、又は約０．０５〜約４．５、又は約０．０５〜約４、又は約０．０５〜約３．７５、又は約０．０５〜約３．５、又は約０．０５〜約３．２５、又は約０．０５〜約３、又は約０．０５〜約２．７５、又は約０．０５〜約２．５、又は約０．０５〜約２．２５、又は約０．０５〜約２、又は約０．０５〜約１．７５、又は約０．０５〜約１．５、又は約０．０５〜約１．２５であるように選択される。
【００７５】
式Ｉを有する界面活性剤のいくつかの実施態様において、ｎ及びｍは、前記比率が、約０．０５〜約０．９５、例えば約０．０５〜約０．９、又は約０．０５〜約０．８５、又は約０．０５〜約０．８、又は約０．０５〜約０．７５、又は約０．０５〜約０．７、又は約０．０５〜約０．６５、又は約０．０５〜約０．６、又は約０．０５〜約０．５５、又は約０．０５〜約０．５、又は約０．０５〜約０．４５、又は約０．０５〜約０．４０、又は約０．０５〜約０．３７５、又は約０．０５〜約０．３５、又は約０．０５〜約０．３２５、又は約０．０５〜約０．３、又は約０．０５〜約０．２７５、又は約０．０５〜約０．２５、又は約０．０５〜約０．２２５、又は約０．０５〜約０．２、又は約０．０５〜約０．１７５、又は約０．０５〜約０．１５、又は約０．０５〜約０．１２５であるように選択される。
【００７６】
本開示の別の態様は、本明細書に別途記載の界面活性剤の混合物であって、ここで、前記混合物の分散度（Ｄ）は約２．５未満、例えば約２．４未満、又は約２．３未満、又は約２．２未満、又は約２．１未満、又は約２．０未満、又は約１．９５未満、又は約１．９未満、又は約１．８５未満、又は約１．８未満、又は約１．７５未満、又は約１．７未満、又は約１．６５未満、又は約１．６未満、又は約１．５５未満、又は約１．５未満、又は約１．４５未満、又は約１．４未満、又は約１．３５未満、又は約１．３未満、又は約１．２５未満、又は約１．２未満。
【００７７】
本開示の別の態様は、本明細書に別途記載の２種又はそれ以上の界面活性剤の混合物、例えば約９０：０〜約０：９０、又は約７２：１８〜約１８：７２、又は約６３：２７〜約２７：６３、又は約５４：３６〜約３６：５４の重量比で存在する２種の界面活性剤の混合物である。
【００７８】
本開示の別の態様は、水溶性が低い生物活性化合物を提供し、前記生物活性化合物を本明細書に別途記載の界面活性剤又は界面活性剤の混合物と組み合わせることを含む、配合物の調製方法である。いくつかの実施態様において、生物活性化合物は、水中の溶解度が約５重量％未満、例えば約４重量％未満、又は約３重量％未満、又は約２重量％未満、又は約１重量％未満、又は約０．９重量％未満、又は約０．８重量％未満、又は約０．７重量％未満、又は約０．６重量％未満、又は約０．５未満、又は約０．４重量％未満、又は約０．３重量％未満、又は約０．１重量％未満、又は約０．０７５重量％未満、又は約０．０５重量％未満である。
【００７９】
いくつかの実施態様において生物活性化合物は、動物（ヒト及び他の霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ならびにイヌ及びネコなどの家畜を含む）における疾患及び障害を治療又は予防するための化合物であり、例えばフェニトイン、オキサプロジン、５−メチル−５−フェニルヒダントインなどであり得る。他の実施態様において生物活性化合物は、植物を処理するための化合物、例えば殺虫剤、成長ホルモンなどであり得る。
【００８０】
本開示の別の態様は、水溶性が低い生物活性化合物と、本明細書に別途記載される界面活性剤又は界面活性剤の混合物とを含む配合物である。いくつかの実施態様において、生物活性化合物と界面活性剤又は混合物との比は、重量に基づいて（すなわち、重量％）、約１：９９〜約５０：５０、例えば約１：９９〜約４０：６０、又は約１：９９〜約３０：７０、又は約１：９９〜約２０：８０、又は約１：９９〜約１５：８５、又は約１：９９〜約１０：９０、又は比率は約１：９９、又は約５：９５、又は約１０：９０、又は約１５：８５、又は約２０：８０、又は約２５：７５、又は約３０：７０、又は約３５：６５、又は約４０：６０、又は約４５：５５、約５０：５０である。
【００８１】
本開示の別の態様は、水溶性が低い生物活性化合物と、本明細書に別途記載されているような界面活性剤又は界面活性剤の混合物とを含むミセル組成物である。本明細書で使用される用語「ミセル」は、界面活性剤の親水性領域が周囲の溶媒と接触しており、界面活性剤の疎水性領域が凝集体の中心内又は中心近くに隔離されている界面活性剤の凝集体を指す。いくつかの実施態様において生物活性化合物は、ミセル組成物の凝集体の中心内又は中心付近に局在している。いくつかの実施態様において、生物活性化合物は、ミセル組成物の凝集体の外側（すなわちコロナ）の上又は近くに局在している。
【００８２】
本開示の別の態様は、開始剤、モノマー、及び連鎖移動剤を用いて連鎖移動重合反応を行って、繰り返し単位を有する親水性セグメントを提供することを含む、界面活性剤の合成方法であり、ここで、前記開始剤は、２０個未満の炭素を含む親水性基を含み、前記連鎖移動剤は、少なくとも６個の炭素を含む疎水性単位を含み、ここで前記親水性基及び疎水性単位は親水性セグメントに共有結合しており、及びここで、親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）と疎水性単位中の炭素数との比は約１未満である。
【００８３】
いくつかの実施態様において、賦形剤の親水性セグメント、繰り返し単位、親水性基、及び疎水性単位、ならびに親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）と疎水性単位の炭素数との比は、本明細書に別途記載されているとおりであり得る。界面活性剤を合成する方法のいくつかの実施態様において、連鎖移動重合反応はＲＡＦＴ重合反応であり得る（すなわち、ＣＴＡはＲＡＦＴ  ＣＴＡである）。
【００８４】
当業者は、開始剤が当該分野において公知の様々なラジカル重合開始剤のいずれであってもよいことを理解するであろう。いくつかの実施態様において開始剤は、熱開始剤、光開始剤、又はレドックス開始剤であり得る。いくつかの実施態様において開始剤は、例えば過酸化ジラウロイル、過酸化ジクモイル、過酸化ベンゾイルなどの有機過酸化物、又は、例えばアゾビスイソブチロニトリル、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）などのアゾ化合物であり得る。いくつかの実施態様において開始剤は、例えば過酸化ベンゾイル／ジメチルトルイジン及び過硫酸アンモニウム／Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどのようなレドックス系である。いくつかの実施態様において開始剤は、例えば金属ヨウ化物、金属アルキル、及びアゾ化合物などのような光開始剤である。
【００８５】
１つの例において、開始剤はカルボン酸基を含むアゾビスニトリルであり、ＣＴＡはアルキルトリチオカーボネート基を含むＲＡＦＴ  ＣＴＡであり、そしてモノマーはアクリルアミドである。
【００８６】
本開示の別の態様は、本明細書に別途記載の界面活性剤又は界面活性剤の混合物と生物活性化合物とを一緒に含む組成物を溶媒又はその混合物を用いて形成し、組成物から溶媒を除去することを含む、水溶性が低い生物活性化合物を含む固体配合物を調製する方法である。いくつかの実施態様において、溶媒は極性溶媒又は極性溶媒の混合物、例えば水、メタノールなどである。いくつかの実施態様において、生物活性化合物と界面活性剤又は界面活性剤の混合物との比は、重量に基づいて（すなわち、重量％）、約１：９９〜約５０：５０、例えば約１：９９〜約４０：６０、又は約１：９９〜約３０：７０、又は約１：９９〜約２０：８０、又は約１：９９〜約１５：８５、又は約１：９９〜約１０：９０、又は比率は約１：９９、又は約５：９５、又は約１０：９０、又は約１５：８５、又は約２０：８０、又は約２５：７５、又は約３０：７０、又は約３５：６５、又は約４０：６０、又は約４５：５５、又は約５０：５０である。いくつかの実施態様において、溶媒中の生物活性化合物及び混合物の量は、約０．１重量％〜約２０重量％、例えば約０．１重量％〜約１７．５重量％、又は約０．１重量％〜約１５重量％、又は約０．１重量％〜約１２．５重量％、又は約０．１重量％〜約１０重量％、又は約０．１重量％〜約７．５重量％。又は約０．１重量％〜約５重量％、又はその量は、組成物の約０．１重量％、又は約０．２５重量％、又は約０．５重量％、又は約０．７５重量％、又は約１重量％、又は約１．２５重量％、又は約１．５重量％、又は約１．７５重量％、又は約２重量％、又は約２．２５重量％、又は約２．５重量％、又は約２．７５重量％、又は約３重量％、又は約３．２５重量％、又は約３．５重量％、又は約３．７５重量％、又は約４重量％である。
【００８７】
本開示の別の態様は、水溶性が低い生物活性化合物と本明細書に別途記載の界面活性剤又は界面活性剤の混合物とを含む固体配合物を調製する方法であって、生物活性化合物と界面活性剤又は混合物を含む溶液を噴霧乾燥するか、生物活性化合物と界面活性剤又は混合物を含む溶液を凍結乾燥するか、又は生物活性化合物と界面活性剤又は混合物の中間混合物をホットメルト押出しすることを含む上記方法である。当業者は、そのような方法のための手順及び条件が、当該分野で公知のように、望ましい特性を有する配合物を達成するために最適化され得ることを理解するであろう。
【００８８】
本開示の別の態様は、固体配合物と極性溶媒とを含む混合物を形成し、組成物を攪拌することを含む、水溶性が低い生物活性化合物と本明細書に別途記載の界面活性剤又は界面活性剤の混合物とを含む固体配合物を復元する（reconstituting）方法である。
【００８９】
本開示の別の態様は、生物活性化合物と本明細書に別途記載の界面活性剤又は界面活性剤の混合物とを含む配合物又はミセル組成物に、基材を接触させることを含む、水溶性が低い生物活性化合物を基材に塗布する方法である。
【００９０】
本開示の別の態様は、生物活性化合物と本明細書に別途記載の界面活性剤又は界面活性剤の混合物とを含む配合物又はミセル組成物を動物に投与することを含む、水溶性が低い生物活性化合物を動物に送達する方法である。いくつかの実施態様において、生物活性化合物は経口投与される。
【００９１】
本開示のさらに別の態様は、本明細書に別途記載の界面活性剤又は界面活性剤の混合物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）と、水溶性が低い生物活性化合物とを含む配合物である。いくつかの実施態様において、配合物中のＨＰＭＣＡＳの濃度は、配合物の約４０重量％〜約９５重量％、又は約４５重量％〜約９５重量％、又は約５０重量％〜約９５重量％の範囲内、又は約５５重量％〜約９５重量％、又は約６０重量％〜約９５重量％、又は約６５重量％〜約９５重量％、又は約７０重量％〜約９５重量％である。いくつかの実施態様において、配合物は固体配合物である。いくつかの実施態様において、配合物は、本明細書に別途記載の方法に従って調製することができる。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様及びその様々な用途の例示である。これらは説明の目的のためだけに記載されており、本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【００９３】
実施例１
ＣＴＡ合成
【００９４】
【化１０】
2020506790.tif 000012
【００９５】
４−シアノ−４−［（オクタデシルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタン酸（上記）の合成は、Moad et al. (Polymer 2005, 46, 8458-8468)の手順を改変した。１−オクタデカンチオール（２１．７８ｇ、７６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％）（３．１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に５℃で１０分間かけて加えた。懸濁液が濃厚な白色スラリーになるにつれて水素の発生が観察された。反応混合物を０℃に冷却し、二硫化炭素（６．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えると、スラリーは明黄色に変わった。固体を濾過して採取し、精製することなく使用した。
【００９６】
ジエチルエーテル（４００ｍＬ）中のナトリウムＳ−オクタデシルトリチオカーボネート（３９．２４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、固体ヨウ素を少しずつ添加することによって処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム及び未反応のＳ−オクタデシルトリチオカーボネートを濾別し、ジエチルエーテルに再溶解し、追加の固体ヨウ素で１時間処理し、そして再び濾過した。黄褐色濾液を合わせ、有機層が透明な黄色になるまでチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、鮮黄色の粉末のビス（オクタデシルスルファニルチオカルボニル）ジスルフィドを得た。
【００９７】
酢酸エチル（４５０ｍＬ）中のビス（オクタデシルスルファニルチオカルボニル）ジスルフィド（１６．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及び４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）（９．３１ｇ、３３．２ｍｏｌ）の溶液を、２０時間加熱還流した。揮発性物質を真空除去した後、粗生成物を４００ｍＬの脱イオン水で５回すすいで水溶性副生成物を除去した。粗混合物から溶媒を留去し、最少量の酢酸エチルに再溶解し、１％酢酸を補足した７５／２５ヘキサン／酢酸エチル移動相を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｒｆ＝０．２）。画分を合わせ、溶媒を留去して粗製固体とした。次に固体を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３の水相中に抽出した。水相を単離した後、１Ｍ  ＨＣｌで水層を酸性化することにより、化合物を酢酸エチルの有機相に抽出して戻した。有機相から溶媒を留去して、４−シアノ−４−［（オクタデシルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタン酸の生成物を得た。分析、C25H45NO2S3の計算値: C, 61.55; H, 9.30; N, 2.87; S, 19.72. 実測値: C, 61.43; H, 9.37; N, 2.96; S, 18.48. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ C25H45NO2S3Naの計算値 510.2510; 実測値 510.2511。
【００９８】
実施例２
界面活性剤の合成
ＲＡＦＴ基リンカー、アルキル疎水性単位、及びＮ−イソプロピルアクリルアミド由来の繰り返し単位を含む一群の界面活性剤の合成も、同様の手順に従って行った。例示的な手順をここに示す。Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（１．２７５ｇ、０．０１１２７ｍｏｌ）、４−シアノ−４−［（オクタデシルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタン酸（０．５００ｇ、０．００１０２ｍｏｌ）、及び４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）（０．０２８６ｇ、０．０００１０２ｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。ジオキサン（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素ガスで４５分間注入した後、７２℃の油浴に入れた。少なくとも７時間後、反応を０℃に冷却し、フラスコを空気に開放することにより反応をクエンチした。得られたポリマーを単離し、ヘキサン／ジエチルエーテル（２×）の７５／２５ｖ／ｖ混合物への沈殿によって精製した。ポリマーを４０℃で一晩真空乾燥して最終ポリマーを得た（収率８７％）。
【００９９】
構造式ＩＩ（下記）を有する界面活性剤をは、上記手順に従って調製し、下記の表１〜２に記載されるように、ある範囲の様々な親水性の第１末端基（Ｒ）、親水性セグメント長、及びアルキル疎水性単位を含む。
【０１００】
【化１１】
2020506790.tif 000013
【０１０１】
【表１】
2020506790.tif 000014
【０１０２】
【表２】
2020506790.tif 000015
【０１０３】
１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ分光実験を、５ｍｍのProdigy TCI低温プローブを備えたBruker Avance III HD 500で、それぞれ５００ＭＨｚ及び１２５ＭＨｚで行った。試料を、溶媒としてのＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３に溶解した。Agilent 1260液体クロマトグラフを用いてＴＨＦ中で、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を行った。ＳＥＣは、直列に接続された３つのPhenomenex Phenogel-5カラムを収容し、溶媒を２５℃で１ｍＬ／分の流速で流した。検出器には、Agilent 1260 VWD UV-Vis検出器、Wyatt Dawn DSP Heleos IIマルチアングル光散乱（ＭＡＬＳ）検出器、及びWyatt Optilab T-rEX屈折率検出器が含まれる。元素分析はAtlantic Microlab, Inc (Norcross, GA)によって行われた。高分解能質量スペクトル分析を、Bruker BioTOF II装置で、内部標準物質としてポリ（エチレングリコール）の混合物を使用して行った。実施例１〜１１及び比較例１〜６の特性決定データを表３に示す。
【０１０４】
【表３】
2020506790.tif 000016
【０１０５】
実施例３
噴霧乾燥配合物の調製
フェニトイン薬（下記）を含む噴霧乾燥分散物を、ミニ噴霧乾燥機（Bend Research, Bend, OR）を用いて、実験室規模で調製した。固体分散物を１０重量％及び２５重量％の薬物（それぞれ９０重量％及び７５重量％のポリマー）で製造した。２．０重量％の全固形分負荷量で、特に別の指定がなければ、薬物及びポリマーを９０／１０ｖ／ｖのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液に溶解した。試料を一定の入口温度（７５℃）、Ｎ２（流速２８．６ｓＬ／分）、及び溶液流速（１．３ｍＬ／分）で噴霧した。噴霧乾燥した分散物を集め、直ちに真空下で一夜乾燥し、更に真空デシケーター中で室温で貯蔵した。
【０１０６】
【化１２】
2020506790.tif 000017
【０１０７】
薬物（すなわちＡＰＩ）が界面活性剤の混合物内で固体状態で非晶質にされているそのような配合物は、例えば静脈内注射よりもむしろ経口投与され得る形態である。
【０１０８】
Hitachi S-4700電界放出銃ＳＥＭを使用して、３．０ｋＶの加速電圧で作動する二次電子検出器を使用して、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて分散物を画像化した。倍率は５，０００倍〜２０，０００倍であった。画像化の前に、分散物を導電性カーボンテープ（Ted Pella Inc.）上に振りかけ、VCR Group IBS TM200S Ion Beam Sputtererで１０  ｎｍのＰｔでスパッタ被覆した。図１に示されるＳＥＭ画像は、全ての分散物についてサイズが５０ｎｍ〜１０μｍの範囲の崩壊したしわのある粒子構造を明らかにした。分散物中に結晶性フェニトイン（図２参照）は見られなかった。
【０１０９】
分散物はまた、Bruker-AXS D5005回折計を使用して粉末広角Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって試験した。試料をゼロバックグラウンドホルダーに詰め、Ｃｕ−ＫαＸ線源（λ＝１．５４Å、４５ｋＶ及び４０ｍＡ）を用いて分析した。データは、１秒／ステップの滞留時間で０．０２°のステップサイズで２θスケールで５°から４０°まで収集した。結果（図３参照）は、広く特徴のないスペクトルを示した。
【０１１０】
分散物について熱重量分析（ＴＧＡ）を、Q500（TA Instruments, New Castle, DE）を用いて、Ｎ２下で１０℃／分の加熱速度で行った。冷蔵冷却システムを備えたDiscovery DSC（TA Instruments, New Castle, DE）を用いて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）も行った。乾燥したＮ２パ−ジを５０ｍＬ／分でセルに流し、試料を気密密封されたTZeroアルミニウム製パンに流した。ポリマー試料（２〜１０ｍｇ）を１０℃／分で−８５〜１５０℃の間で上昇させた。Ｔｇ値は２回目の加熱から得た。分散試料（２〜６ｍｇ）を５℃／分で−８５〜２１０℃に上昇させた。低温結晶化分析及びＴｇ値を、１回目の加熱から得た。表４に示す結果は、１８１〜２１６℃の間で５重量％の質量減少温度（Ｔｄ，５％）を示した。固体分散物のＤＳＣは、フェニトインの低温結晶化の証拠なしに、４６〜９８℃の範囲で広いＴｇ値を示した。１．８ｋｇ／ｍｏｌを超えるモル質量を持つ試料は、７５℃（室温より５０℃高い）を超えるＴｇ値を示し、これは、これらの固体分散物が周囲温度での保存に適していることを示唆している。ＡＳＤのほぼ全てのＴｇ値はポリマー単独のＴｇ値よりも低く、これはポリマーマトリックス中に分散した薬物の可塑化効果に起因し得る。
【０１１１】
【表４】
2020506790.tif 000018
a  窒素中での熱重量分析による５重量％の質量損失における温度。
b  １０℃／分の昇温速度で２回目の昇温サイクルでＤＳＣにより測定された固体分散物のガラス転移温度（Ｔｇｓ）。
【０１１２】
実施例４
乾燥配合物溶解試験
溶解試験は、０．５重量％の擬似腸液（ＳＩＦ（simulated intestinal fluid））粉末（FaSSIF, Biorevant）を含む３７℃のリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、８２ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭのリン酸二塩基ナトリウム、４７ｍＭのリン酸カリウム一塩基）中で実施した。１．５ｍＬのマイクロ遠心管に、適量の噴霧乾燥分散物及びＰＢＳを添加して、１０００μｇ／ｍＬの総薬物濃度を目標とした。試料をボルテックス混合して全ての固体を１分間懸濁し、直ちに３７℃に保った等温試料ホルダーにセットした（ｔ＝０）。設定した時点（４、１０、２０、４０、９０、１８０、３６０分）で試料を１３，０００ｇで１分間遠心分離し、５０μＬアリコートを上清から取り出し、そしてアリコートを３００μＬのＨＰＬＣグレ−ドのメタノールで希釈した。次に試料を３０秒間ボルテックス混合して分散物を再懸濁し、等温試料ホルダーに戻した。薬物濃度は、６０／４０（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ中の高速液体クロマトグラフィーにより決定した。試料を、多波長ＵＶ−Ｖｉｓ検出器1260 MWDを備えたAgilent 1260液体クロマトグラフを用いて２２５ｎｍで分析した。１２０Åの細孔を有するAgilent Poroshell 120 EC-C18カラムで分離が起きた。結果を以下の表５に示し、代表的な溶解プロフィールを図４に示す。
【０１１３】
【表５】
2020506790.tif 000019
【０１１４】
c  溶解性能測定、ここで、ｃｍａｘは６時間の試験にわたって達成された最大フェニトイン濃度、ｃ６ｈは６時間の時点での最終濃度、ＡＵＣ６ｈは６時間の試験にわたる濃度−時間曲線下面積である。
d  増強係数（ＥＦ）は、ＥＦ＝ＡＵＣ６ｈ（固体分散物）／ＡＵＣ６ｈ（フェニトイン）として定義される。これらの試験に基づいて、全ての負荷薬物が完全に放出され、１０００μｇ／ｍＬで維持された場合、可能な最大ＥＦは２１．３である。括弧内のパーセント（％）は、薬物負荷に基づく最大可能増強係数（２１．３）のパーセントである。
【０１１５】
これらの結果は、腸液を模倣した状態での薬物の急速な又は「バースト」放出、及び増強された溶解度の完全な維持（すなわち過飽和）を証明する。特定の理論に拘束されるつもりはないが、これらの特徴は、界面活性剤及び薬物を含むミセル凝集体のより小さなサイズによるものであると考えられ、疎水性コアのみによるものではなく、薬物とミセル凝集体のコロナとの相互作用によるものであり得る。
【０１１６】
薬物の過飽和を維持するための予備溶解ポリマーの能力を、有機溶媒（メタノール）中のフェニトインの濃縮原液を、ＰＢＳ（ｗ／ＳＩＦ粉末）中に予め溶解したポリマーと共にマイクロ遠心管に添加することによって試験した。１０重量％の薬物を含む固体分散物からの溶解濃度条件に合わせるために、９ｍｇ／ｍＬ（９，０００μｇ／ｍＬ）の負荷でポリマーを添加し、１ｍｇ／ｍＬ（１，０００μｇ／ｍＬ）の負荷で薬物を追加した。ポリマー（約１２〜１３ｍｇ）を１．５ｍＬのマイクロ遠心管に加え、適量のＰＢＳｗ／０．５ｗｔ％ＳＩＦを加えて９ｍｇ／ｍＬのポリマー溶液にした。マイクロ遠心管をScientific Industries Vortex-Genie 2で１０の設定で１分間ボルテックス混合し、次に等温試料ホルダー中で３７℃で３０分間に設定した。別に、フェニトイン原液をメタノール中に０．０２ｍｇ／μＬで調製した。３０分の平衡化後、ポリマー溶液を１分間再度ボルテックス混合した後、１ｍｇ／ｍＬに達するのに必要な量のフェニトイン原液を加えた。溶液を１分間ボルテックス混合し、等温試料ホルダーに戻した。溶解試験について前述したように時点を決めた（４、１０、２０、４０、９０、１８０、及び３６０分）。濃度は上記のように決定した。結果を図５〜６に示す。
【０１１７】
実施例５
追加の薬物試験
オキサプロジン又は５−メチル−５−フェニルヒダントイン（５−ｍ−５−ｐ）（下記）及び実施例２に従って調製された界面活性剤（Ｒ＝１及びｍ＝１１）のいずれかを含む噴霧乾燥配合物を、実施例３の手順に従って製造した（表６参照）。
【０１１８】
【化１３】
2020506790.tif 000020
【０１１９】
【表６】
2020506790.tif 000021
【０１２０】
分散物Ａ〜Ｊを、加速電圧３ｋＶでHitachi S4700を使用して走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で倍率１０ｋ及び２０ｋで画像化した。各試料を２００Åの白金でスパッタ被覆した。図７に示される画像は、各分散物について崩壊球の形態を示す。
【０１２１】
分散物Ａ〜Ｊの熱重量分析（ＴＧＡ）は、TA InstrumentsからのQ500機器を使用して実施した。各分散物について５％で分解温度（Ｔｄ）を記録し、純粋な薬物についてＴｄ，１％を記録した。界面活性剤の親水性のために分散物についてＴｄ，５％を記録したが、これは、材料が分解し始める前に表面水分の除去を必要とした。TA InstrumentsからのDiscovery Series機器を用いて、分散物Ａ〜Ｊならびに純粋なオキサプロジン及び５−メチル−５−フェニルヒダントインについて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を行った。各分散物をＴｄ，５％まで２回加熱した。純粋な化合物をＴｄ，１％まで２回加熱した。全ての実験において加熱速度は１０℃／分であった。表６に示されるＴＧＡの結果は、いずれの薬物を含む分散物についても同様の分解温度を示した。表７に示されるＤＳＣの結果も、いずれかの薬物を含む分散物について界面活性剤Ｍｗの増加と共にＴｇの増加を示した。これらの値は、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）親水性セグメントの分子量（ｋＤａ／ｍｏｌ）と（ｍ＋１）との比が上昇するにつれて、純粋な界面活性剤のＴｇ値（１３５．７６℃）に近づいた。一般に、オキサプロジンを含む分散物はより低いＴｇ値を与えた。特定の理論に拘束されるつもりはないが、より低いＴｇ値は、より大きなサイズのオキサプロジンに起因する可能性があり、これは界面活性剤充填をさらに妨害するであろう。
【０１２２】
【表７】
2020506790.tif 000022
【０１２３】
分散物Ａ〜Ｊの溶解試験を実施例４の手順に従って実施した。図８に示す結果は、１０ｋｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有する界面活性剤を含む分散物の向上を証明している。性能の向上は、より低いモル質量と相関していた。
【０１２４】
実施例６
ＨＰＭＣＡＳ含有配合物の試験
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及び実施例２に従って合成された界面活性剤（表８参照）を含む配合物を調製した。
【０１２５】
【表８】
2020506790.tif 000023
【０１２６】
フェニトイン、ＨＰＭＣＡＳ、及び界面活性剤をＴＨＦ中に全濃度２重量％で溶解することにより、１０重量％のフェニトイン、０〜９０重量％のＨＰＭＣＡＳ、及び９０〜０重量％の界面活性剤を含む噴霧乾燥分散物（表９参照）を調製した。次に、溶液をミニ噴霧乾燥機（BendResearch, Bend, OR）に以下の操作条件で供給した：溶液供給速度＝０．６５ｍＬ／分、窒素ガス流速＝１２．８標準リットル／分、入口温度＝７２℃、及び出口温度≒２５℃。分散物を濾紙上に集め、室温で少なくとも２４時間真空乾燥して残留溶媒を除去した。使用するまで分散物をデシケーター内で真空下、室温で保存した。
【０１２７】
【表９】
2020506790.tif 000024
【０１２８】
インビトロ溶出試験を、２２℃又は３７℃（すなわち、それぞれ界面活性剤の曇り点より下又は上）で６時間の実験期間にわたって、非シンク条件下で行った。分散物を二重測定で２．０ｍＬプラスチック円錐形マイクロ遠心管に秤量した。０．５重量％の絶食擬似腸液粉末（ＦａＳＳＩＦ）を含む適量のＰＢＳ（ｐＨ＝６．５）溶液をマイクロ遠心管にピペットで入れ（時間＝０分）、全物質が完全に溶液に溶解した場合１０００μｇ／ｍＬの総フェニトイン濃度が達成された（例えば、１．８ｍｇのフェニトイン、１２．６ｍｇのＨＰＭＣＡＳ、及び３．６ｍｇの界面活性剤を含む１８．０ｍｇの分散物Ａを１．８ｍＬのＰＢＳ／ＦａＳＳＩＦ溶液に溶解した）。マイクロ遠心管を１分間ボルテックス混合し、VWR Analog乾燥加熱ブロック内で２２℃又は３７℃でインキュベートした。各時点（ｔ＝４、１０、２０、４０、９０、１８０、及び３６０分）で、マイクロ遠心管を１３０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、上清からの５０μＬのアリコートを２５０μＬのメタノールで抽出し希釈した。次にマイクロ遠心管を３０秒間ボルテックス混合し、次の時点まで２２℃又は３７℃のいずれかで加熱ブロック中でインキュベートした。上清中のフェニトイン濃度は、Poroshell 120 EC-C18カラム及びInfinity Multiple Wavelength UV-Vis検出器を装備した1260 Infinity Quaternary液体クロマトグラフシステムを使用する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。移動相は６０／４０（ｖ／ｖ）水／アセトニトリルからなり、フェニトインの溶出時間は約１．４分であった。波長２４０ｎｍで得られた検量線を用いてフェニトイン濃度を決定した。結晶性フェニトインの平衡濃度を測定するために、過剰量の薬物をＰＢＳ／ＦａＳＳＩＦ溶液中に分散させ、２２℃又は３７℃のいずれかで４８時間撹拌して平衡化させた。次に溶液を１３０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、上清を抽出して、上記の手順でＨＰＬＣによりその濃度を決定した。図９及び図１０に示す結果は、本明細書に記載の界面活性剤配合物と共にＨＰＭＣＡＳなどの担体を含めることが、極性媒体中で溶解度が低い化合物の放出速度を制限することなく、溶解度を高めることを示唆する。
【０１２９】
分散物Ｍ、Ｇ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、及びＫを広角Ｘ線散乱（ＷＡＸＳ）にかけ、結晶性フェニトインのスペクトルと比較した。ＷＡＸＳ実験は、２．２ｋＷの密封されたＣｕ源（λ＝１．５４Å）を備えたBruker AXS（Siemens）D5005回折計で行った。装置はコランダム標準で較正した。約５０ｍｇの分散物を標準的なガラスホルダーに装填し、そして試料チャンバーに挿入した。全ての実験は、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流で、５°Ｃ〜４０°まで２θ角度範囲（０．０２°Ｃの増分）で行った。図１１に示すように、結晶性フェニトインについて観察された鋭いブラッグピークはいずれの分散物についても観察されず、各分散物中に結晶性フェニトインが欠如していることを示している。
【０１３０】
分散物Ｍ、Ｋ、Ｃ、Ｏ、及びＰを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて画像化し、結晶性フェニトインのＳＥＭ画像と比較した。代表的な画像（図１２参照）は、各分散物中に結晶性フェニトインが欠如していることを示している。
【０１３１】
分散物Ｂを低温透過型電子顕微鏡（低温ＴＥＭ）を用いて画像化した。代表的な画像（図１３参照）はミセルナノ構造を示す。
【０１３２】
実施例７
２つの界面活性剤含有配合物の検討
実施例２と同様の方法で合成した界面活性剤を含む配合物（表１０〜１１参照）を調製した。
【０１３３】
【化１４】
2020506790.tif 000025
【０１３４】
【表１０】
2020506790.tif 000026
【０１３５】
【表１１】
2020506790.tif 000027
【０１３６】
フェニトイン及び２つの界面活性剤を９０／１０ｖ／ｖメタノール／水中で全濃度２重量％で溶解することにより、１０重量％のフェニトイン、０〜９０重量％の第１の界面活性剤、及び９０〜０重量％の第２の界面活性剤を含む噴霧乾燥分散物（表１２参照）を調製した。次に溶液をミニ噴霧乾燥機（Bend Research, Bend, OR）に次の操作条件で供給した：溶液供給速度＝１．３ｍＬ／分、窒素ガス流速＝２６．８標準リットル／分、入口温度＝７５℃、及び出口温度≒２５℃。分散物を濾紙上に集め、室温で少なくとも２４時間真空乾燥して残留溶媒を除去した。使用するまで分散物をデシケーター内で真空下、室温で保存した。
【０１３７】
【表１２】
2020506790.tif 000028
【０１３８】
インビトロ溶解試験を、３７℃で６時間の実験期間にわたって、非シンク条件下で行った。分散物を二重測定で２．０ｍＬプラスチック円錐形マイクロ遠心管に秤量した。０．５重量％の絶食擬似腸液粉末（ＦａＳＳＩＦ）を含む適量のＰＢＳ（ｐＨ＝６．５）溶液をマイクロ遠心管にピペットで入れ（時間＝０分）、全物質が溶液に完全に溶解した場合１０００μｇ／ｍＬの総フェニトイン濃度が成された。マイクロ遠心管を１分間ボルテックス混合し、VWR Analog乾燥加熱ブロック内で３７℃でインキュベートした。各時点（ｔ＝４、１０、２０、４０、９０、１８０、及び３６０分）で、マイクロ遠心管を１３０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、上清からの５０μＬのアリコートを３００μＬのメタノールで抽出し希釈した。次にマイクロ遠心分離管を３０秒間ボルテックス混合し、次の時点まで３７℃の加熱ブロック中でインキュベートした。上清中のフェニトイン濃度は、Poroshell 120 EC-C18カラム及びInfinity Multiple Wavelength UV-Vis検出器を装備した1260 Infinity Quaternary液体クロマトグラフシステムを使用する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。移動相は６０／４０（ｖ／ｖ）水／アセトニトリルからなり、フェニトインの溶出時間は約１．４分であった。得られた検量線を用いてフェニトイン濃度を決定した。結晶性フェニトインの溶解を分析するために、過剰量の薬物をＰＢＳ／ＦａＳＳＩＦ溶液中に分散させ、そして固体分散物について上述したように時点をとった。図１４及び１５に示される溶解の結果、ならびに表１３に示されるそれぞれの増強係数は、本明細書に記載のように単一配合物中に２つの界面活性剤を含めることが、極性媒体中で溶解度が低い化合物の放出速度を制限することなく、溶解度を高めることを示唆する。
【０１３９】
【表１３】
2020506790.tif 000029
a  増強係数（ＥＦ）は、ＥＦ＝ＡＵＣ６ｈ（固体分散物）／ＡＵＣ６ｈ（フェニトイン）として定義される。これらの試験に基づいて、全ての負荷薬物が完全に放出され、１０００μｇ／ｍＬで維持された場合、可能な最大ＥＦは２１．３である。
【０１４０】
本明細書に記載される実施例及び実施態様は例示目的のためのみであり、それに照らして様々な修正又は変更が当業者に示唆され、そして本出願の精神と範囲及び添付の特許請求の範囲内に組み込まれるべきであることが理解されたい。
【図１】
2020506790.tif 000033
【図２】
2020506790.tif 000034
【図３】
2020506790.tif 000035
【図４ａ】
2020506790.tif 000036
【図４ｂ】
2020506790.tif 000037
【図４ｃ】
2020506790.tif 000038
【図５ａ】
2020506790.tif 000039
【図５ｂ】
2020506790.tif 000040
【図５ｃ】
2020506790.tif 000041
【図５ｄ】
2020506790.tif 000042
【図６ａ】
2020506790.tif 000043
【図６ｂ】
2020506790.tif 000044
【図６ｃ】
2020506790.tif 000045
【図７】
2020506790.tif 000046
【図８ａ】
2020506790.tif 000047
【図８ｂ】
2020506790.tif 000048
【図９ａ】
2020506790.tif 000049
【図９ｂ】
2020506790.tif 000050
【図９ｃ】
2020506790.tif 000051
【図１０】
2020506790.tif 000052
【図１１】
2020506790.tif 000053
【図１２】
2020506790.tif 000054
【図１３】
2020506790.tif 000055
【図１４】
2020506790.tif 000056
【図１５】
2020506790.tif 000057
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月5日(2019.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
本明細書に記載される実施例及び実施態様は例示目的のためのみであり、それに照らして様々な修正又は変更が当業者に示唆され、そして本出願の精神と範囲及び添付の特許請求の範囲内に組み込まれるべきであることが理解されたい。
本開示には以下の態様も開示される。
［態様１］
繰り返し単位を有する親水性セグメントと第１末端と第２末端とからなる界面活性剤であって、
前記第１末端は親水性の第１末端基を有し、
前記第２末端は第２末端基を有し、ここで
前記第１末端基は２〜２０個の炭素を含み、
前記第２末端基はリンカー及び疎水性単位を含み、ここで前記疎水性単位は６〜４０個の炭素を含み、そして
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、第２末端基中の炭素数に対する比は、約０．０５〜約１である、
界面活性剤。
［態様２］
前記リンカーが連鎖移動剤（ＣＴＡ）基である、態様１に記載の界面活性剤。
［態様３］
前記リンカーが可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）基である、態様１に記載の界面活性剤。
［態様４］
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、前記第２末端基中の炭素数に対する比が、約０．０５〜０．３６である、態様１〜３のいずれか１項に記載の界面活性剤。
［態様５］
前記親水性セグメントのモル質量が約２０ｋｇ／ｍｏｌ未満である、態様１〜４のいずれか１項に記載の界面活性剤。
［態様６］
前記繰り返し単位が同じである、態様１〜５のいずれか１項に記載の界面活性剤。
［態様７］
前記親水性セグメントの単位が、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドモノマー、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドモノマー、又はＮ−ヒドロキシエチルアクリルアミドモノマーから誘導される、態様６に記載の界面活性剤。
［態様８］
前記第２末端基の疎水性単位がアルキルである、態様１〜７のいずれか１項に記載の界面活性剤。
［態様９］
前記第１末端基がアルコール又はカルボン酸を含む、態様１〜８のいずれか１項に記載の界面活性剤。
［態様１０］
次式を有する界面活性剤：
【化１５】
2020506790.tif 000058
ここで：
ｎは１〜１０００であり；
ｍは１〜３９であり；
ｐは０、１、２、又は３であり；
ｑは０、１、又は２であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、− Ｃ（Ｓ）Ｒ１Ｃ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（ＮＲ１Ｄ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１ＤＲ１Ｃから選択され；
各Ｒ１Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ、及び−ＣＮから独立して選択され；
各Ｒ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択され；
各Ｘは、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ１Ｅ−から独立して選択され、ここで、
各Ｒ１Ｅは、Ｈ及びメチルから独立して選択され；
各Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃから独立して選択され、ここで
各Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；そして
各Ｒ１Ｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立して選択され；
Ｌは、
【化１６】
2020506790.tif 000059
から選択され、
各ＲＦは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；そして
ｎ及びｍは、部分構造
【化１７】
2020506790.tif 000060
を有する界面活性剤のセグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、（ｍ＋１）に対する比が、約０．０５〜約１であるように選択される、界面活性剤。
［態様１１］
態様１〜１０のいずれか１項に記載の界面活性剤の混合物であって、分散度が約２．５未満である、前記混合物。
［態様１２］
水溶性が低い生物活性化合物を提供することと、
前記生物活性化合物を態様１１に記載の混合物と組み合わせることと、
を含む、配合物の調製方法。
［態様１３］
態様１１に記載の混合物と水溶性が低い生物活性化合物とを含む配合物。
［態様１４］
開始剤、モノマー、及び連鎖移動剤を用いて連鎖移動重合反応を行って、繰り返し単位を有する親水性セグメントを提供することを含む、界面活性剤の合成方法であって、
前記開始剤は、２０個未満の炭素を含む親水性単位を含み、
前記連鎖移動剤は、６〜４０個の炭素を含む疎水性単位を含み、
親水性基及び疎水性単位は親水性セグメントに共有結合しており、及び
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、前記疎水性単位中の炭素数に対する比は、約０．０５〜約１である、
界面活性剤の合成方法。
［態様１５］
配合物であって、
繰り返し単位を有する親水性セグメントと第１末端と第２末端とからなる界面活性剤であって、
前記第１末端は親水性の第１末端基を有し、
前記第２末端は第２末端基を有し、
前記第１末端基は２〜２０個の炭素を含み、
前記第２末端基はリンカー及び疎水性単位を含み、ここで前記疎水性単位は２〜４０個の炭素を含み、
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、前記第２末端基中の炭素数に対する比は、約０．０５〜約１０である、界面活性剤、又は
態様１〜１０のいずれか１項に記載の界面活性剤、若しくは態様１４に記載の方法に従って合成された界面活性剤、
と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、
とを含む、配合物。
［態様１６］
水溶性が低い生物活性化合物と態様１１に記載の混合物とを極性溶媒中に含む、ミセル組成物。
［態様１７］
水溶性が低い生物活性化合物を含む固形配合物を調製する方法であって、
態様１１に記載の混合物、前記生物活性化合物、及び溶媒を含む組成物を形成することと、
前記組成物から前記溶媒を除去することと、
を含む方法。
［態様１８］
固形の態様１３に記載の配合物であって、
前記生物活性化合物と前記混合物とを含む溶液を噴霧乾燥すること；
前記生物活性化合物と前記混合物とを含む溶液を凍結乾燥すること；
又は
前記生物活性化合物と前記混合物とを含む混合物をホットメルト押出しすること、
によって調製される、配合物。
［態様１９］
態様１８に従って調製された固形配合物を復元する方法であって、
前記固形配合物と極性溶媒とを含む組成物を形成することと、
前記組成物を攪拌することと、
を含む方法。
［態様２０］
水溶性が低い生物活性化合物を基材に適用する方法であって、態様１３若しくは１８に記載の配合物、又は態様１６に記載のミセル組成物を基材に接触させることを含む方法。
［態様２１］
水溶性が低い生物活性化合物を動物に送達する方法であって、態様１３若しくは１８に記載の配合物、又は態様１６に記載のミセル組成物を動物に投与することを含む方法。
［態様２２］
前記配合物又はミセル組成物は経口投与される、態様２１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
繰り返し単位を有する親水性セグメントと第１末端と第２末端とからなる界面活性剤であって、
前記第１末端は親水性の第１末端基を有し、
前記第２末端は第２末端基を有し、ここで
前記第１末端基は２〜２０個の炭素を含み、
前記第２末端基はリンカー及び疎水性単位を含み、ここで前記疎水性単位は６〜４０個の炭素を含み、そして
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、第２末端基中の炭素数に対する比は、約０．０５〜約１である、
界面活性剤。
【請求項２】
前記リンカーが連鎖移動剤（ＣＴＡ）基であるか、又は、前記リンカーが可逆的付加開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）基である、請求項１に記載の界面活性剤。
【請求項３】
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、前記第２末端基中の炭素数に対する比が、約０．０５〜０．３６である、請求項１又は２に記載の界面活性剤。
【請求項４】
前記親水性セグメントのモル質量が約２０ｋｇ／ｍｏｌ未満であり、前記繰り返し単位が同じである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の界面活性剤。
【請求項５】
次式を有する界面活性剤：
【化１】
2020506790.tif 000061
ここで：
ｎは１〜１０００であり；
ｍは１〜３９であり；
ｐは０、１、２、又は３であり；
ｑは０、１、又は２であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、− Ｃ（Ｓ）Ｒ１Ｃ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１Ｃ、−Ｃ（ＮＲ１Ｄ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃ、及び−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１ＤＲ１Ｃから選択され；
各Ｒ１Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ、及び−ＣＮから独立して選択され；
各Ｒ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択され；
各Ｘは、結合、−Ｏ−、及び−ＮＲ１Ｅ−から独立して選択され、ここで、
各Ｒ１Ｅは、Ｈ及びメチルから独立して選択され；
各Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＤＲ１Ｃから独立して選択され、ここで
各Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され；そして
各Ｒ１Ｄは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から独立して選択され；
Ｌは、
【化２】
2020506790.tif 000062
から選択され、
各ＲＦは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；そして
ｎ及びｍは、部分構造
【化３】
2020506790.tif 000063
を有する界面活性剤のセグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、（ｍ＋１）に対する比が、約０．０５〜約１であるように選択される、界面活性剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の界面活性剤の混合物であって、分散度が約２．５未満である、前記混合物。
【請求項７】
請求項６に記載の混合物と水溶性が低い生物活性化合物とを含む配合物。
【請求項８】
開始剤、モノマー、及び連鎖移動剤を用いて連鎖移動重合反応を行って、繰り返し単位を有する親水性セグメントを提供することを含む、界面活性剤の合成方法であって、
前記開始剤は、２０個未満の炭素を含む親水性単位を含み、
前記連鎖移動剤は、６〜４０個の炭素を含む疎水性単位を含み、
親水性基及び疎水性単位は親水性セグメントに共有結合しており、及び
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、前記疎水性単位中の炭素数に対する比は、約０．０５〜約１である、
界面活性剤の合成方法。
【請求項９】
配合物であって、
繰り返し単位を有する親水性セグメントと第１末端と第２末端とからなる界面活性剤であって、
前記第１末端は親水性の第１末端基を有し、
前記第２末端は第２末端基を有し、
前記第１末端基は２〜２０個の炭素を含み、
前記第２末端基はリンカー及び疎水性単位を含み、ここで前記疎水性単位は２〜４０個の炭素を含み、
前記親水性セグメントのモル質量（ｋｇ／ｍｏｌ）の、前記第２末端基中の炭素数に対する比は、約０．０５〜約１０である、界面活性剤、又は
請求項１〜５のいずれか１項に記載の界面活性剤、若しくは請求項８に記載の方法に従って合成された界面活性剤、
と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、
とを含む、配合物。
【請求項１０】
水溶性が低い生物活性化合物と請求項６に記載の混合物とを極性溶媒中に含む、ミセル組成物。
【国際調査報告】
2020506790.tif 000064
2020506790.tif 000065
2020506790.tif 000066
2020506790.tif 000067