(57)【要約】  本発明は、エルダフィチニブによる癌の治療の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であるか、又は５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であるような量のエルダフィチニブを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であるか、又は５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であるような量での、癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用。
【請求項４】
前記血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
エルダフィチニブが、血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であるか、又は５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であるような量で投与される、癌の治療に使用するためのエルダフィチニブ。
【請求項６】
前記血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である、請求項４に記載の使用のためのエルダフィチニブ。
【請求項７】
癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与することを含む方法。
【請求項８】
癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、前記医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、前記医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためである、エルダフィチニブの使用。
【請求項９】
エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与される、癌の治療に使用するためのエルダフィチニブ。
【請求項１０】
前記癌が、尿路上皮癌、膀胱癌、肝細胞癌、扁平上皮癌、又は肺癌である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項１１】
前記癌が、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌である、請求項１０に記載の方法又は使用。
【請求項１２】
前記癌が、進行性又は転移性の胆管癌である、請求項１０に記載の方法又は使用。
【請求項１３】
癌の治療の方法であって、
ａ）それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与すること；
ｂ）前記被験者の血清リン酸塩濃度を、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定することであって；
ｃ−１）前記血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、エルダフィチニブが、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与され；
ｃ−２）前記血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である場合、エルダフィチニブが、８ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的にさらに投与され；
ｃ−３）前記血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、前記エルダフィチニブ治療が、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開されること
を含む方法。
【請求項１４】
癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって
ａ）前記医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、前記医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり；
ｂ）前記患者の血清リン酸塩濃度が、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定され；
ｃ−１）前記血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のための前記医薬品中のエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされ；
ｃ−２）前記血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である場合、前記患者が、８ｍｇ、毎日、具体的には１日１回の連続的な治療にとどまり；
ｃ−３）前記血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、前記エルダフィチニブ治療が、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される、使用。
【請求項１５】
癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブであって
ａ）エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与され；
ｂ）前記患者の血清リン酸塩濃度が、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定され；
ｃ−１）前記血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、エルダフィチニブが、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与され；
ｃ−２）前記血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である場合、エルダフィチニブが、８ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的にさらに投与され；
ｃ−３）前記血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、前記エルダフィチニブ治療が、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される、エルダフィチニブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば爪毒性などの潜在的な毒性を制限する一方で、高い反応の可能性を有するエルダフィチニブによる癌の治療を提供する。
【０００２】
本発明は、潜在的な毒性を制限する一方で、エルダフィチニブ曝露を最大にするエルダフィチニブによる癌の治療を提供する。
【０００３】
本発明は、高い客観的奏効率、具体的には少なくとも４０％の客観的奏効率、具体的には、化学療法未実施の癌患者において少なくとも４０％の客観的奏効率、以前の１ラインの化学療法の後に疾患進行を有した癌患者において少なくとも４０％の客観的奏効率、以前の２以上のラインの化学療法の後で疾患進行を有した癌患者において少なくとも４０％の客観的奏効率を有するエルダフィチニブによる癌の治療を提供する。
【０００４】
本発明は、短い奏効までの期間、具体的には２か月未満の奏効までの期間の中央値を有するエルダフィチニブによる癌の治療を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、選択されるＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）遺伝子変化（ＦＧＦＲ転座又は変異）を有する転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌を有する被験者におけるエルダフィチニブの有効性及び安全性を評価するための第２相多施設共同非盲検試験の試験スキームを表す。
【図２】図２は、８ｍｇ連続的なエルダフィチニブのレジメン（第２相試験のレジメン３（図１））により治療された患者の間の標的病変直径の和のベースラインからの最大減少パーセンテージのウォーターフォールプロットを表す。Ｍ、ＦＧＦＲ変異；Ｔ、ＦＧＦＲ転座。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、潜在的な毒性を制限する一方で、既に治療の第１サイクル（例えば、具体的には毎日の連続的な投薬を有する治療の最初の２８日又は治療の最初の２１日に設定）内で、並びにさらなる治療サイクル（例えば、具体的には毎日連続的な投薬を有する２８日／サイクル又は２１日／サイクルに設定）の間にエルダフィチニブ曝露を最大にするエルダフィチニブによる癌の治療を提供する。
【０００７】
本発明は、エルダフィチニブ曝露を最大にし、エルダフィチニブを必要とする被験者を、目標血清リン酸塩範囲に、具体的には５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲、又は５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲に迅速に至らせてリン酸塩系の毒性を抑制する、エルダフィチニブによる癌の治療を提供する。
【０００８】
エルダフィチニブ又はＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノキサリン−６−イル］エタン−１，２−ジアミンは、汎維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ  １、２、３、４）チロシンキナーゼ阻害剤である。
【０００９】
エルダフィチニブの化学構造は
【化１】
2020505425.tif 000002
である。
【００１０】
血清リン酸塩濃度は、エルダフィチニブによるＦＧＦＲターゲットエンゲージメントを示すオンターゲット薬力学マーカーを表し得る。血清リン酸塩の濃度は、ターゲットエンゲージメントと共に増加しそうである。しかし、急性及び長期の高リン血症を最低限にし、又は回避し、又は制御するために、血清リン酸塩濃度を監視する必要がある。
【００１１】
血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ以上である場合、より高比率の患者がエルダフィチニブ治療に反応していることが見いだされた。
【００１２】
一実施形態において、客観的奏効率を示す患者の比率は、癌の種類に応じて、少なくとも１５％、又は２０％、又は２５％、又は３０％、又は３５％、又は４０％、又は４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、又は６５％超である。
【００１３】
一実施形態において、エルダフィチニブへの曝露は、それが、癌の種類に応じて、少なくとも１５％、又は２０％、又は２５％、又は３０％、又は３５％、又は４０％、又は４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、又は６５％超の客観的奏効率を与えるようなものである。
【００１４】
一実施形態において、癌患者の血清リン酸塩濃度は、エルダフィチニブへの曝露時に５．５ｍｇ／ｄＬ以上、具体的には５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲又は５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、癌の種類に応じて、少なくとも１５％、又は２０％、又は２５％、又は３０％、又は３５％、又は４０％、又は４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、又は６５％超の客観的奏効率を与える。
【００１５】
一実施形態において、本明細書に記載される癌の治療の方法又は本明細書に記載される癌の治療のための医薬品の製造のための使用又は本明細書に記載される癌の治療に使用するためのエルダフィチニブは、少なくとも１５％、又は２０％、又は２５％、又は３０％、又は３５％、又は４０％、又は４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、又は６５％超の客観的奏効率を与える。
【００１６】
一実施形態において、癌が、尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌、具体的には選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌である、本明細書に記載される癌の治療の方法又は本明細書に記載される癌の治療のための医薬品の製造のための使用又は本明細書に記載される癌の治療に使用するためのエルダフィチニブは、少なくとも４０％の客観的奏効率を与え、具体的には約４０％であり、約４１％であり、約４２％であり、約４３％であり、約４４％であり、約４５％であり、約４６％であり、約４７％であり、約４８％であり、約４９％であり、約５０％である。具体的には、客観的奏効率は、４０％〜５０％の範囲、又は４０％〜４５％の範囲、又は４２％〜４５％の範囲である。
【００１７】
一実施形態において、尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌、具体的には選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌を有する患者では、本明細書に開示される投薬レジメンに従ったエルダフィチニブへの曝露時の客観的奏効率は、少なくとも４０％であり、具体的には約４０％であり、約４１％であり、約４２％であり、約４３％であり、約４４％であり、約４５％であり、約４６％であり、約４７％であり、約４８％であり、約４９％であり、約５０％である。具体的には、客観的奏効率は、４０％〜５０％の範囲、又は４０％〜４５％の範囲、又は４２％〜４５％の範囲である。
【００１８】
一実施形態において、本明細書に記載される癌の治療の方法又は本明細書に記載される癌の治療のための医薬品の製造のための使用又は本明細書に記載される癌の治療に使用するためのエルダフィチニブは、少なくとも４か月、又は少なくとも５か月、又は少なくとも６か月、又は少なくとも７か月の奏効期間中央値を与える。
【００１９】
一実施形態において、癌が、尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌、具体的には選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌である、本明細書に記載される癌の治療の方法又は本明細書に記載される癌の治療のための医薬品の製造のための使用又は本明細書に記載される癌の治療に使用するためのエルダフィチニブは、少なくとも４か月、又は少なくとも５か月、又は少なくとも６か月、又は少なくとも７か月の奏効期間中央値を与え、或いは、約４か月、又は約５か月、又は約６か月、又は約７か月である。具体的には、奏効期間中央値は４か月〜７か月の範囲である。
【００２０】
一実施形態において、尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌、具体的には選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌を有する患者では、本明細書に開示される投薬レジメンに従ったエルダフィチニブへの曝露時の奏効期間中央値は、少なくとも４か月、又は少なくとも５か月、又は少なくとも６か月、又は少なくとも７か月であるか、或いは、約４か月、又は約５か月、又は約６か月、又は約７か月である。具体的には、奏効期間中央値は４か月〜７か月の範囲である。
【００２１】
一実施形態において、本明細書に記載される癌の治療の方法又は本明細書に記載される癌の治療のための医薬品の製造のための使用又は本明細書に記載される癌の治療に使用するためのエルダフィチニブは、少なくとも４か月、又は少なくとも５か月、又は少なくとも６か月、又は少なくとも７か月の無増悪生存期間中央値を与える。
【００２２】
一実施形態において、癌が、尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌、具体的には選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌である、本明細書に記載される癌の治療の方法又は本明細書に記載される癌の治療のための医薬品の製造のための使用又は本明細書に記載される癌の治療に使用するためのエルダフィチニブは、少なくとも４か月、又は少なくとも５か月、又は少なくとも６か月、又は少なくとも７か月の無増悪生存期間中央値を与えるか、或いは、約４か月、又は約５か月、又は約６か月、又は約７か月である。具体的には、無増悪生存期間中央値は４か月〜７か月の範囲である。
【００２３】
一実施形態において、尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌、具体的には選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌を有する患者では、本明細書に開示される投薬レジメンに従ったエルダフィチニブへの曝露時の無増悪生存期間中央値は、少なくとも４か月、又は少なくとも５か月、又は少なくとも６か月、又は少なくとも７か月であるか、或いは、約４か月、又は約５か月、又は約６か月、又は約７か月である。具体的には、無増悪生存期間中央値は４か月〜７か月の範囲である。
【００２４】
本明細書に記載される癌の治療の方法又は本明細書に記載される癌の治療のための医薬品の製造のための使用又は本明細書に記載される癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに対する反応までの期間の中央値（ｍｅｄｉａｎ  ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）は非常に短い。一実施形態において、反応までの期間の中央値は、２か月未満、具体的には１．５か月未満、具体的には１．４か月付近である。
【００２５】
一実施形態において、癌が、尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌、具体的には選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌である、本明細書に記載される癌の治療の方法又は本明細書に記載される癌の治療のための医薬品の製造のための使用又は本明細書に記載される癌の治療に使用するためのエルダフィチニブは、２か月未満、具体的には１．５か月未満の奏効までの期間の中央値を与え、具体的には１．４か月付近である。
【００２６】
一実施形態において、尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌、具体的には選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌を有する患者では、本明細書に開示される投薬レジメンに従ったエルダフィチニブへの曝露時の奏効までの期間の中央値は、２か月未満、具体的には１．５か月未満であり、具体的には１．４か月付近である。
【００２７】
意外にも、本明細書に記載される癌の治療、具体的には尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌、具体的には選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する尿路上皮癌、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌の治療への反応が、患者、例えば、化学療法未実施の患者、具体的にはシスプラチン不適な化学療法未実施の患者、以前の１ラインの化学療法の後で疾患進行を有した患者、又は以前の２以上のラインの化学療法の後で疾患進行を有した患者が受けた以前の治療のライン数と無関係であることがわかった。一実施形態において、治療に対する反応は、受けた以前の治療のライン数が異なる患者、例えば、化学療法未実施の患者、具体的にはシスプラチン不適な化学療法未実施の患者、以前の１ラインの化学療法の後で疾患進行を有した患者、又は以前の２以上のラインの化学療法の後で疾患進行を有した患者で類似である。一実施形態において、以前のラインの化学療法を有する患者、例えば、以前の１ラインの化学療法の後で疾患進行を有した患者又は以前の２以上のラインの化学療法の後で疾患進行を有した患者による癌の治療に対する反応は、化学療法未実施の患者の場合よりも悪くない。
【００２８】
７ｍｇ／ｄＬ以上、具体的には９ｍｇ／ｄＬ超の血清リン酸塩濃度が、一時的なエルダフィチニブ治療中断又はエルダフィチニブ投与量調整（投与量低減）の理由となり得ることが見いだされた。
【００２９】
一実施形態において、一時的なエルダフィチニブ中断は、血清リン酸塩濃度が再び５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまでのエルダフィチニブ投与の中断を表す。
【００３０】
一実施形態において、一時的なエルダフィチニブ中断は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまでのエルダフィチニブ投与の中断を表す。
【００３１】
エルダフィチニブによる効能があり安全な治療が、血清リン酸塩濃度が、５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲又は５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であるような治療上有効な投与量でエルダフィチニブを投与することであることが見いだされた。
【００３２】
血清リン酸塩濃度は、例えばａｂ６５６２２  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ）（Ａｂｃａｍ）などの市販のキットにより測定できる。
【００３３】
毎日、好ましくは１日１回の、連続的な（文脈が別な意味を示さない限り毎日、治療中断なし、間欠的な投与なし）８ｍｇのエルダフィチニブの投与により、潜在的な薬物関連有害事象のために治療中断又は投与量低減する必要性を最小限にする一方で、エルダフィチニブ投与を必要とする被験者、具体的には癌患者が、５．５ｍｇ／ｄＬ血清リン酸塩濃度に達するか、又は越える可能性が増加することが見いだされた。
【００３４】
毎日、好ましくは１日１回の、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブの投与により、５．５ｍｇ／ｄＬ血清リン酸塩濃度に、エルダフィチニブ治療の第１サイクル（例えば、最初の２８日又は最初の２１日に設定）中に達し得ることが見いだされた。毎日、好ましくは１日１回の、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブの投与により、エルダフィチニブ投与を必要とする被験者、具体的には癌患者が、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の充分に早期に（例えば、治療の１４日目±２日に）、５．５ｍｇ／ｄＬ血清リン酸塩濃度に達するか、又は越える可能性が増加して、潜在的な薬物関連有害事象のために治療中断又は投与量低減する必要性を最小限にする一方で、効能のある治療を最大にすることが見いだされた。
【００３５】
一実施形態において、エルダフィチニブ治療を必要とする被験者、具体的には癌患者の血清リン酸塩濃度は監視される。
【００３６】
一実施形態において、エルダフィチニブ治療を必要とする被験者、具体的には癌患者の血清リン酸塩濃度が監視され、エルダフィチニブ治療を必要とする被験者、具体的には癌患者により示されるＦＧＦＲ阻害剤一般又は特異的にエルダフィチニブに関連する早期発生毒性（ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ）が監視される。
【００３７】
一実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤一般又は特異的にエルダフィチニブに関連する早期発生毒性は、グレード３以上の口腔乾燥症又は口内炎／粘膜炎、皮膚の乾燥、ドライアイ、爪毒性（又は、１週より長く続く場合グレード２）又はグレード２以上の眼毒性（角膜炎、中心性重篤網膜症（ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｅｒｉｏｕｓ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）／網膜色素上皮剥離）を含む。早期発生毒性は、治療中断又は投与量低減の理由となり得る。それは医師の判断次第であり、患者の病状に依存し得る。
【００３８】
一実施形態において、早期発生毒性又は本明細書に記載されるＦＧＦＲ阻害剤一般若しくは特異的にエルダフィチニブに関連する早期発生毒性は、通常グレード３以上であると考えられ、下記：口内炎／粘膜炎、皮膚の乾燥、ドライアイ、爪毒性若しくは特異的な眼毒性（角膜炎、又は中心性漿液性網膜症とも称される網膜症、網膜剥離、網膜浮腫、網膜色素上皮剥離、網脈絡膜炎）の１つ以上からなるか、又はＦＧＦＲ阻害剤一般若しくは特異的にエルダフィチニブに関連すると考えられる他の著しい毒性と関係するＦＧＦＲ阻害剤一般若しくは特異的にエルダフィチニブに関連すると考えられる臨床的に重要な毒性を意味する。早期発生毒性は治療中断又は投与量低減の理由となり得る。それは医師の判断次第であり、患者の病状に依存し得る。
【００３９】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であるような量のエルダフィチニブを投与することを含む方法に関する。一実施形態において、エルダフィチニブの量は、８ｍｇ、具体的には毎日連続的に投与される８ｍｇである。本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、血清リン酸塩の濃度が、エルダフィチニブ投与の第１サイクル内に（治療サイクル期間は、例えば、投与の最初の２８日間又は投与の最初の２１日間に設定、血清リン酸塩濃度は、投与の２８日目若しくはその前後、又は２１日目若しくはその前後、又は１４日目若しくはその前後に評価）５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲に到達するような量のエルダフィチニブを投与することを含む方法に関する。一実施形態において、エルダフィチニブの量は、８ｍｇ、具体的には毎日連続的に投与される８ｍｇである。
【００４０】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であるような量のエルダフィチニブを投与することを含む方法に関する。一実施形態において、エルダフィチニブの量は、８ｍｇ、具体的には毎日連続的に投与される８ｍｇである。本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、血清リン酸塩の濃度が、エルダフィチニブ投与の第１サイクル内に（治療サイクル期間は、例えば、投与の最初の２８日間又は投与の最初の２１日間に設定、血清リン酸塩濃度は、投与の２８日目若しくはその前後、又は２１日目若しくはその前後、又は１４日目若しくはその前後に評価）５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲に到達するような量のエルダフィチニブを投与することを含む方法に関する。一実施形態において、エルダフィチニブの量は、８ｍｇ、具体的には毎日連続的に投与される８ｍｇである。
【００４１】
本発明は、血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であるような量での、癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。本発明は、血清リン酸塩の濃度が、エルダフィチニブ投与の第１サイクル内に（治療サイクル期間は、例えば、投与の最初の２８日間又は投与の最初の２１日間に設定、血清リン酸塩濃度は、投与の２８日目若しくはその前後、又は２１日目若しくはその前後、又は１４日目若しくはその前後に評価）５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲に到達するような量での、癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。一実施形態において、エルダフィチニブの量は、８ｍｇ、具体的には毎日連続的に投与される８ｍｇである。
【００４２】
本発明は、血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であるような量での、癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。本発明は、血清リン酸塩の濃度が、エルダフィチニブ投与の第１サイクル内に（治療サイクル期間は、例えば、投与の最初の２８日間又は投与の最初の２１日間に設定、血清リン酸塩濃度は、投与の２８日目若しくはその前後、又は２１日目若しくはその前後、又は１４日目若しくはその前後に評価）５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲に到達するような量での、癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。一実施形態において、エルダフィチニブの量は、８ｍｇ、具体的には毎日連続的に投与される８ｍｇである。
【００４３】
本発明は、血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であるような量でエルダフィチニブが投与される、癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。本発明は、血清リン酸塩の濃度が、エルダフィチニブ投与の第１サイクル内に（治療サイクル期間は、例えば、投与の最初の２８日間又は投与の最初の２１日間に設定、血清リン酸塩濃度は、投与の２８日目若しくはその前後、又は２１日目若しくはその前後、又は１４日目若しくはその前後に評価）５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲に到達するような量でエルダフィチニブが投与される、癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。一実施形態において、エルダフィチニブの量は、８ｍｇ、具体的には毎日連続的に投与される８ｍｇである。
【００４４】
本発明は、血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であるような量でエルダフィチニブが投与される、癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。本発明は、血清リン酸塩の濃度が、エルダフィチニブ投与の第１サイクル内に（治療サイクル期間は、例えば、投与の最初の２８日間又は投与の最初の２１日間に設定、血清リン酸塩濃度は、投与の２８日目若しくはその前後、又は２１日目若しくはその前後、又は１４日目若しくはその前後に評価）５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲に到達するような量でエルダフィチニブが投与される、癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。一実施形態において、エルダフィチニブの量は、８ｍｇ、具体的には毎日連続的に投与される８ｍｇである。
【００４５】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与することを含む方法に関する。投与量調整は、血清リン酸塩濃度に基づいて実施でき、毒性が存在しないことに関して観察できる。
【００４６】
本発明は、癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためである、癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。投与量調整は、血清リン酸塩濃度に基づいて実施でき、毒性が存在しないことに関して観察できる。
【００４７】
本発明は、エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与される、癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。投与量調整は、血清リン酸塩濃度に基づいて実施でき、毒性が存在しないことに関して観察できる。
【００４８】
毎日、好ましくは１日１回、連続的な、８ｍｇの投与量のエルダフィチニブの治療の間、血清リン酸塩濃度を監視できる。血清リン酸塩の濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、エルダフィチニブの投与量を、増加させ、毎日、好ましくは１日１回、連続的な９ｍｇに漸増できる。一実施形態において、漸増するかどうかを決定するための血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００４９】
毎日、好ましくは１日１回、連続的な、８ｍｇの投与量のエルダフィチニブの治療の間、血清リン酸塩濃度を監視できる。血清リン酸塩の濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満であるか、又は７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であるか、又は９ｍｇ／ｄＬ以下である場合、エルダフィチニブの投与量を、増加させ、毎日、好ましくは１日１回、連続的な９ｍｇに漸増できる。一実施形態において、漸増するかどうかを決定するための血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００５０】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与することを含み、被験者の血清リン酸塩濃度の監視を含む方法に関する。一実施形態において、漸増するかどうかを決定するための血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００５１】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のためであり、癌患者の血清リン酸塩濃度が監視される、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。一実施形態において、漸増するかどうかを決定するための血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００５２】
本発明は、エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与され、癌患者の血清リン酸塩濃度が監視される、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。一実施形態において、漸増するかどうかを決定するための血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００５３】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与することを含み、被験者の血清リン酸塩濃度の監視を含む方法に関するが、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、連続的に投与されるエルダフィチニブの毎日の量、好ましくは１日１回の量は、９ｍｇに増やされる。血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である場合、被験者は、８ｍｇの毎日の連続的な治療にとどまる。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、或いは毎日の連続的な投与量は８ｍｇ未満に調整され、具体的には治療は、一時的に、具体的には血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が、具体的には１４日目±２日に、より具体的には１４日目に、７ｍｇ／ｄＬ以上、具体的には７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで治療は一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療は、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。
【００５４】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００５５】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与することを含み、被験者の血清リン酸塩濃度の監視を含む方法に関するが、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、連続的に投与されるエルダフィチニブの毎日の量、好ましくは１日１回の量は９ｍｇに増やされる。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、並行して、例えばセベラマーなどのリン吸着薬による治療が任意選択で開始される一方で、連続的に投与されるエルダフィチニブの毎日の量、好ましくは１日１回の量は、９ｍｇに増やされる。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超に上昇する場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、血清リン酸塩が７ｍｇ／ｄＬ未満になると、毎日の連続的な投与量は、同じ又はより低い１日量に調整される。２週間より長い１０ｍｇ／ｄＬ以上の持続性の血清リン酸塩濃度の場合、治療は永久に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は永久に中断される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超である場合、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで、治療は一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【００５６】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与することを含み、被験者の血清リン酸塩濃度の監視及びＦＧＦＲ阻害剤一般又は特異的にエルダフィチニブに関連する、被験者により示される早期発生毒性の監視を含む方法に関するが、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、連続的に投与されるエルダフィチニブの毎日の量、好ましくは１日１回の量は９ｍｇに増やされる。血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、被験者は、８ｍｇの毎日の連続的な治療にとどまる。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、或いは、毎日の連続的な投与量は８ｍｇ未満に調整され、具体的には治療は、一時的に、具体的には血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで治療は一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療は、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。
【００５７】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００５８】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与することを含み、被験者の血清リン酸塩濃度の監視及びＦＧＦＲ阻害剤一般又は特異的にエルダフィチニブに関連する、被験者により示される早期発生毒性の監視を含む方法に関するが、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、連続的に投与されるエルダフィチニブの毎日の量、好ましくは１日１回の量は９ｍｇに増やされる。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、並行して、例えばセベラマーなどのリン吸着薬による治療が任意選択で開始される一方で、連続的に投与されるエルダフィチニブの毎日の量、好ましくは１日１回の量は９ｍｇに増やされる。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超に上昇する場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、血清リン酸塩が７ｍｇ／ｄＬ未満になると、毎日の連続的な投与量は、同じ又はより低い１日量に調整される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超である場合、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで、治療は一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。
【００５９】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【００６０】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、９ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与することを含み、被験者の血清リン酸塩濃度の監視を含み、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に前記被験者の血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、９ｍｇが被験者に投与される方法に関する。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００６１】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００６２】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、９ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与することを含み、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に、前記被験者の血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、又は血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、９ｍｇが被験者に投与される方法に関する。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始され得る。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、具体的には１４日目に測定される。
【００６３】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【００６４】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、９ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与することを含み、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に、前記被験者の血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、９ｍｇが被験者に投与される方法に関する。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００６５】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００６６】
本発明は、癌の治療の方法であって、それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、９ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与することを含み、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に、前記患者の血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、又は血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、９ｍｇが癌患者に投与される方法に関する。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始され得る。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００６７】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【００６８】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり、癌患者の血清リン酸塩濃度が監視され、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のための医薬品中のエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされる、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である場合、患者は、８ｍｇの毎日の連続的な治療にとどまる。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、或いは毎日の連続的な投与量が８ｍｇ未満に調整され、具体的には、治療は、一時的に、具体的には血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで治療は一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療は、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。
【００６９】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００７０】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり、癌患者の血清リン酸塩濃度が監視され、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のための医薬品中のエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされる、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、並行して、例えばセベラマーなどのリン吸着薬による治療が任意選択で開始される一方で、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のためのエルダフィチニブの量は９ｍｇに増やされる。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超に上昇する場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、血清リン酸塩が７ｍｇ／ｄＬ未満になると、毎日の連続的な投与量は、同じ又はより低い１日量に調整される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超である場合、治療は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。
【００７１】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【００７２】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり、癌患者の血清リン酸塩濃度が監視され、癌患者により示される、ＦＧＦＲ阻害剤一般又は特異的にエルダフィチニブに関連する早期発生毒性が監視され、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のための医薬品中のエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされる、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、患者は、８ｍｇの毎日の連続的な治療にとどまる。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、或いは、毎日の連続的な投与量が８ｍｇ未満に調整され、具体的には、治療は、一時的に、具体的には血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで治療は一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療は、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。
【００７３】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００７４】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり、癌患者の血清リン酸塩濃度が監視され、癌患者により示される、ＦＧＦＲ阻害剤一般又は特異的にエルダフィチニブに関連する早期発生毒性が監視され、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のための医薬品中のエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされる、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、並行して、例えばセベラマーなどのリン吸着薬による治療が任意選択で開始される一方で、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のためのエルダフィチニブの量は９ｍｇに増やされる。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超に上昇する場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、血清リン酸塩が７ｍｇ／ｄＬ未満になると、毎日の連続的な投与量は、同じ又はより低い１日量に調整される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超である場合、治療は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。
【００７５】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【００７６】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、医薬品が９ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に、前記患者の血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、医薬品が癌患者に投与される、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００７７】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００７８】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、医薬品が９ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に、前記患者の血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、又は血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、医薬品が癌患者に投与される、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始され得る。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００７９】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【００８０】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、医薬品が９ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に、前記患者の血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、医薬品が癌患者に投与される、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００８１】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００８２】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、医薬品が９ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に、前記患者の血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、又は血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、医薬品が癌患者に投与される、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用に関する。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始され得る。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００８３】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【００８４】
本発明は、エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与され、癌患者の血清リン酸塩濃度が監視され、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、毎日、好ましくは１日１回、連続的に投与されるエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされる、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である場合、患者は、８ｍｇの毎日の連続的な治療にとどまる。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、或いは、毎日の連続的な投与量が８ｍｇ未満に調整され、具体的には、治療は、具体的には血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで治療は一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療は、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。
【００８５】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００８６】
本発明は、エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与され、癌患者の血清リン酸塩濃度が監視され、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、又は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、毎日、好ましくは１日１回、連続的に投与されるエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされる、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始され得る。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超に上昇する場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、血清リン酸塩が７ｍｇ／ｄＬ未満になると、毎日の連続的な投与量は、同じ又はより低い１日量に調整される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超である場合、治療は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。
【００８７】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【００８８】
本発明は、エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与され、癌患者の血清リン酸塩濃度が監視され、癌患者により示される、ＦＧＦＲ阻害剤一般又は特異的にエルダフィチニブに関連する早期発生毒性が監視され、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、毎日、好ましくは１日１回、連続的に投与されるエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされる、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、患者は、８ｍｇの毎日の連続的な治療にとどまる。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、或いは、毎日の連続的な投与量が８ｍｇ未満に調整され、具体的には、治療は、具体的には血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで治療は一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療は、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。
【００８９】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００９０】
本発明は、エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与され、癌患者の血清リン酸塩濃度が監視され、癌患者により示される、ＦＧＦＲ阻害剤一般又は特異的にエルダフィチニブに関連する早期発生毒性が監視され、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、又は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、毎日、好ましくは１日１回、連続的に投与されるエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされる、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始され得る。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超に上昇する場合、治療は一時的に中断され、具体的にはエルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が再び７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで中断され、血清リン酸塩が７ｍｇ／ｄＬ未満になると、毎日の連続的な投与量は、同じ又はより低い１日量に調整される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。一実施形態において、血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超である場合、治療は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される。
【００９１】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【００９２】
本発明は、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブであって、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に、前記患者の血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、エルダフィチニブが、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与される、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００９３】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００９４】
本発明は、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブであって、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に、前記患者の血清リン酸塩濃度７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、又は血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、エルダフィチニブが、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与される、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始され得る。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００９５】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【００９６】
本発明は、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブであって、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に、前記患者の血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブが、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与される、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００９７】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【００９８】
本発明は、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブであって、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇのエルダフィチニブによる治療を受けている間に、前記患者の血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、又は血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブが、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与される、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始され得る。一実施形態において、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が開始される。一実施形態において、血清リン酸塩の濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される。
【００９９】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【０１００】
本発明の一実施形態において、血清リン酸塩濃度（エルダフィチニブの量を、毎日８ｍｇから毎日９ｍｇに増やすことができるかを決定するための）は、エルダフィチニブ血漿濃度と血清リン酸塩の定常状態レベルに達すると評価される。
【０１０１】
本発明の一実施形態において、エルダフィチニブの量を、毎日８ｍｇから毎日９ｍｇに増やすことができるかを決定するための血清リン酸塩濃度は、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ治療のおよそ１４日目±２日に、具体的にはエルダフィチニブ治療の１４日目に（エルダフィチニブ治療のサイクル１の１４日目）評価される。一実施形態において、サイクルは２１日である。一実施形態において、サイクルは２８日である。
【０１０２】
本明細書で言及されるエルダフィチニブの毎日の量は、１種の医薬組成物によっても、２種以上の医薬組成物によっても投与できる。本明細書で言及される医薬品は、１種の医薬組成物も、２種以上の医薬組成物も含み得る。一実施形態において、８ｍｇ投与量のエルダフィチニブは、２つの製剤、具体的にはそれぞれ４ｍｇのエルダフィチニブを含む２錠剤として投与できる。一実施形態において、９ｍｇ投与量のエルダフィチニブは、３つの製剤、具体的にはそれぞれ３ｍｇのエルダフィチニブを含む３つの錠剤として投与できる。
【０１０３】
本発明は、癌の治療の方法であって、
ａ）それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与すること；
ｂ）被験者の血清リン酸塩濃度を、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定することであって；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、エルダフィチニブは、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与され；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である場合、エルダフィチニブは、８ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的にさらに投与され；
ｃ−３）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療は、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開されること
を含む方法に関する。
【０１０４】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【０１０５】
本発明は、癌の治療の方法であって、
ａ）それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与すること；
ｂ）被験者の血清リン酸塩濃度を、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定することであって；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、又は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、エルダフィチニブは、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与される；且つ、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が、任意選択で開始され；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超である場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療は、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開されること
を含む方法に関する。
【０１０６】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【０１０７】
本発明は、癌の治療の方法であって、
ａ）それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与すること；
ｂ）被験者の血清リン酸塩濃度を、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定することであって；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブは、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与され；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブは、８ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的にさらに投与され；
ｃ−３）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療は、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開されること
を含む方法に関する。
【０１０８】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【０１０９】
本発明は、癌の治療の方法であって、
ａ）それを必要とする被験者、具体的には癌患者に、８ｍｇのエルダフィチニブを、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与すること；
ｂ）被験者の血清リン酸塩濃度を、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定することであって；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、又は血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブは、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与される；且つ、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が、任意選択で開始され；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療は、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開されること
を含む方法に関する。
【０１１０】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【０１１１】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、
ａ）医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり；
ｂ）患者の血清リン酸塩濃度が、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定され；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のための医薬品中のエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされ；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である場合、患者は、８ｍｇ、毎日、具体的には１日１回の連続的な治療にとどまり；
ｃ−３）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される、エルダフィチニブの使用に関する。
【０１１２】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【０１１３】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、
ａ）医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり；
ｂ）患者の血清リン酸塩濃度が、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定され；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、又は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のための医薬品中のエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされる；且つ、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が、任意選択で開始され；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超である場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される、エルダフィチニブの使用に関する。
【０１１４】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【０１１５】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、
ａ）医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり；
ｂ）患者の血清リン酸塩濃度が、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定され；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のための医薬品中のエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされ；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、患者は、８ｍｇ、毎日、具体的には１日１回の連続的な治療にとどまり；
ｃ−３）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される、エルダフィチニブの使用に関する。
【０１１６】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【０１１７】
本発明は、癌患者の癌の治療のための医薬品の製造のためのエルダフィチニブの使用であって、
ａ）医薬品が８ｍｇの量でエルダフィチニブを含み、医薬品が、毎日、具体的には１日１回の連続的な投与のためであり；
ｂ）患者の血清リン酸塩濃度が、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定され；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、又は血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、毎日、具体的には１日１回、連続的な投与のための医薬品中のエルダフィチニブの量が９ｍｇに増やされる；且つ、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が、任意選択で開始され；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される、エルダフィチニブの使用に関する。
【０１１８】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【０１１９】
本発明は、
ａ）エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与され；
ｂ）患者の血清リン酸塩濃度が、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定され；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である場合、エルダフィチニブが、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与され；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲である場合、エルダフィチニブは、８ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的にさらに投与され；
ｃ−３）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上である場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。
【０１２０】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【０１２１】
本発明は、
ａ）エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与され；
ｂ）患者の血清リン酸塩濃度が、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定され；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満である場合、又は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、エルダフィチニブが、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与される；且つ、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が、任意選択で開始され；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超である場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。
【０１２２】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【０１２３】
本発明は、
ａ）エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与され；
ｂ）患者の血清リン酸塩濃度が、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定され；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブが、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与され；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬを含み５．５ｍｇ／ｄＬから７ｍｇ／ｄＬ未満の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブは、８ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的にさらに投与され；
ｃ−３）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ以上であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。
【０１２４】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表３に従って管理され得る。
【０１２５】
本発明は、
ａ）エルダフィチニブが、８ｍｇの量で毎日、具体的には１日１回連続的に投与され；
ｂ）患者の血清リン酸塩濃度が、エルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定され；
ｃ−１）血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、又は血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブは、９ｍｇの量で、毎日、具体的には１日１回、連続的に投与される；且つ、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬを含み７ｍｇ／ｄＬから９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲である場合、例えばセベラマーなどのリン吸着薬との併用療法が、任意選択で開始され；
ｃ−２）血清リン酸塩濃度が９ｍｇ／ｄＬ超であり、且つ早期発生毒性が全く示されない場合、エルダフィチニブ治療は、血清リン酸塩濃度が７ｍｇ／ｄＬ未満になるまで一時的に中断され、次いで、エルダフィチニブ治療が、毎日、具体的には１日１回、連続的な８ｍｇで再開される、癌患者の癌の治療に使用するためのエルダフィチニブに関する。
【０１２６】
一実施形態において、さらなるエルダフィチニブ投与の間の血清リン酸塩濃度は、表４に従って管理され得る。
【０１２７】
本明細書に記載される治療及び使用の方法は、薬力学マーカーとしてのリン酸塩濃度に基づいているが、それらが、毒性に基づいて変更又は停止できることを理解されたい。一実施形態において、治療又は使用は、表１に記載される通り変更又は停止される。
【０１２８】
【表１】
2020505425.tif 000003
【０１２９】
エルダフィチニブが中断される場合、具体的には薬物関連毒性のために連続的に１週間以上中断される場合、それは、毒性からの回復の後で、同じ用量段階で、又は第１の低減された用量段階で再導入できる。一実施形態において、エルダフィチニブ投与量低減レベルは、表２に記載される通りである。第２の投与量低減は、薬物関連毒性の第２の発生の後で、具体的には表２に記載の通り実施され得る。
【０１３０】
【表２】
2020505425.tif 000004
【０１３１】
エルダフィチニブによる治療又はその投与を中止すべき場合、例えば、エルダフィチニブが、許容できるレベル（非血液学的毒性の場合、グレード１以下又はベースラインに戻る）に消散しない薬物関連有害事象のために２８日より長く保留しなければならない場合、患者が治療から利益を得ていた場合に治療の継続を決定するのは医師の判断次第であり、医師が、エルダフィチニブによる継続した治療が最も患者のためになることを示すことができることを理解するべきである。エルダフィチニブが投与量低減され、この投与量低減の理由である有害事象が完全に消散した場合、投与量は、患者が治療から利益を得ていた場合、次に高いレベルに再増大され得て、医師は、エルダフィチニブの投与量再増大が最も患者のためになることを示すことができる。
【０１３２】
あらゆるグレードの毒性（グレード１〜４）を有する患者に、該当する場合対症治療を与えなければならないことを理解すべきである。
【０１３３】
一実施形態において、エルダフィチニブによる治療が本明細書に記載される通り中断され、血清リン酸塩濃度が、示されるレベルに戻るまで監視される場合、血清リン酸塩の評価は少なくとも毎週実施される。
【０１３４】
一実施形態において、エルダフィチニブによる治療が本明細書に記載される高リン血症のために中断される場合、中断は約７日であり、具体的には７日である。
【０１３５】
血清リン酸塩濃度が、具体的にはエルダフィチニブ治療の第１サイクルの間の治療日に、具体的にはエルダフィチニブ投与の１４日目±２日に、より具体的には１４日目に測定される、エルダフィチニブの８ｍｇ開始投与量を漸増するかどうかを決定するための薬力学マーカーとして測定される場合、リン酸塩濃度がエルダフィチニブ治療の間にさらに監視され得ることを理解すべきである。一実施形態において、血清リン酸塩濃度の臨床管理は、表３に表される通りに実施される。
【０１３６】
【表３】
2020505425.tif 000005
【０１３７】
一実施形態において、血清リン酸塩濃度の臨床管理は、表４に表される通りに実施される。
【０１３８】
【表４】
2020505425.tif 000006
【０１３９】
上昇したリン酸塩を管理するために、毎日のリン酸塩摂取の制限が要求され得ることが理解されるべきである。
【０１４０】
リン酸塩の上昇を管理するために、患者は、並行して、例えばセベラマーリン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）などのリン吸着薬を服用する必要があり得ることが理解されるべきである。
【０１４１】
本明細書に報告される腫瘍反応の評価は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１．に従って実施された。
【０１４２】
本発明は、エルダフィチニブ製剤及び本明細書に記載される投薬レジメンに関する書面の情報、例えば、患者リーフレットを含む包装にも関する。
【０１４３】
一実施形態において、本明細書に言及される癌は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌である。
【０１４４】
一実施形態において、癌は膀胱癌である。
【０１４５】
一実施形態において、癌は肝細胞癌である。
【０１４６】
一実施形態において、癌は扁平上皮癌である。
【０１４７】
一実施形態において、癌は扁平上皮ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、具体的には、選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する扁平上皮ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）であり、具体的には、標準治療の再発後に選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する扁平上皮ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）を有する患者の癌の治療である。
【０１４８】
一実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９増幅又は過剰発現を有する肝細胞癌である。
【０１４９】
一実施形態において、癌は胆管癌、具体的には進行性又は転移性の胆管癌である。
【０１５０】
一実施形態において、癌は尿路上皮癌である。
【０１５１】
一実施形態において、癌は、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌である。
【０１５２】
一実施形態において、癌は、選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する進行性の尿路上皮癌であり、具体的には、以前の１つの治療で又はその後で進行した、選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化を有する進行性の尿路上皮癌の患者の癌の治療である。
【０１５３】
一実施形態において、癌は、肺癌、具体的には非小細胞肺癌である。
【０１５４】
一実施形態において、癌は、腺様嚢胞癌、粘表皮癌、甲状腺濾胞癌、乳癌、ユーイング肉腫、小円形細胞骨腫瘍（ｓｍａｌｌ  ｒｏｕｎｄ  ｃｅｌｌ  ｂｏｎｅ  ｔｕｍｏｒｓ）、滑膜肉腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、肺癌、淡明細胞型腎細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌から選択される。
【０１５５】
一実施形態において、癌は、多発性骨髄腫、具体的にはｔ（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫である。
【０１５６】
一実施形態において、癌は、筋層非浸潤性膀胱癌、具体的にはＦＧＦＲゲノム変化（例えば、転座、融合、及び／又は変異）を有する筋層非浸潤性膀胱癌である。
【０１５７】
一実施形態において、癌は食道癌又は頭頸部癌である。
【０１５８】
一実施形態において、癌は胃癌である。
【０１５９】
一実施形態において、本明細書に言及される癌は、ＦＧＦＲゲノム変化（例えば、転座、融合、及び／又は変異）を有する癌、具体的にはエルダフィチニブ感受性のＦＧＦＲゲノム変化（例えば、転座、融合、及び／又は変異）を有する癌、例えば、ＦＧＦＲゲノム変化（例えば、転座、融合、及び／又は変異）を有する膀胱癌、又はＦＧＦＲゲノム変化（例えば、転座、融合、及び／又は変異）を有する尿路上皮癌、又はＦＧＦＲゲノム変化（例えば、転座、融合、及び／又は変異）を有する転移性若しくは外科的切除不能な尿路上皮癌、又はＦＧＦＲゲノム変化（例えば、転座、融合、及び／又は変異）を有する胆管癌、又はＦＧＦＲゲノム変化（例えば、転座、融合、及び／又は変異）を有する進行性若しくは転移性胆管癌である。
【０１６０】
一実施形態において、本明細書に言及される癌は、以下の融合ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３  ｖ１；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３  ｖ３；ＦＧＦＲ３：ＴＡＣＣ３イントロン；ＦＧＦＲ３：ＢＡＩＡＰ２Ｌ１；ＦＧＦＲ２：ＡＦＦ３；ＦＧＦＲ２：ＢＩＣＣ１；ＦＧＦＲ２：ＣＡＳＰ７；ＦＧＦＲ２：ＣＣＤＣ６、及びＦＧＦＲ２：ＯＦＤ１から選択される変化を有する癌である。
【０１６１】
一実施形態において、本明細書に言及される癌は、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３融合又は転座を有する癌、例えば、ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する膀胱癌、又はＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する尿路上皮癌、又はＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３転座を有する転移性若しくは外科的切除不能な尿路上皮癌である。
【０１６２】
一実施形態において、本明細書に言及される癌は、以下のＦＧＦＲ３遺伝子突然変異：ＦＧＦＲ３  Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３  Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３  Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３  Ｙ３７３Ｃから選択される変化を有する癌である。
【０１６３】
一実施形態において、本明細書に言及される癌は、以下のＦＧＦＲ３遺伝子突然変異：ＦＧＦＲ３  Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３  Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３  Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３  Ｙ３７３Ｃの少なくとも１つを有する膀胱癌、又は尿路上皮癌、又は転移性若しくは外科的切除不能な尿路上皮癌である。
【０１６４】
一実施形態において、本明細書に言及される癌の治療を必要とする被験者、具体的には癌患者の癌の治療のための使用又は癌の治療の方法は、その腫瘍が選択されるＦＧＦＲゲノム変化を有し、少なくとも１ラインの以前の全身性化学療法の間若しくはその後に、若しくはネオアジュバント若しくはアジュバント化学療法の１２か月以内に失敗に終わったか（ｆａｉｌｅｄ）、又は化学療法未実施だがシスプラチン不適である、転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌を有する患者のための使用又は患者の治療である。
【０１６５】
一実施形態において、本明細書に言及される癌の治療を必要とする被験者、具体的には癌患者の癌の治療のための使用又は癌の治療の方法は、ルミナルクラスター（ｌｕｍｉｎａｌ  ｃｌｕｓｔｅｒ）Ｉサブタイプ尿路上皮癌を有する患者のための使用又は患者の治療である。
【０１６６】
一実施形態において、エルダフィチニブは薬学的に許容できる塩として投与される。
【０１６７】
好ましい実施形態において、エルダフィチニブ（塩基）が投与される。
【０１６８】
一実施形態において、エルダフィチニブは、８ｍｇ塩基当量に相当する、又は９ｍｇ塩基当量に相当する量で薬学的に許容できる塩として投与される。
【０１６９】
塩は、例えば、エルダフィチニブを、適切な酸と適切な溶媒中で反応させることにより調製できる。
【０１７０】
酸付加塩は、無機と有機のどちらの酸によっても形成され得る。酸付加塩の例には、酢酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸塩）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、及びラクトビオン酸からなる群から選択される酸により形成される塩がある。酸付加塩の別な群には、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩化水素酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、及び酒石酸から形成される塩がある。
【０１７１】
一実施形態において、エルダフィチニブは、溶媒和物の形態で投与される。本明細書では、用語「溶媒和物」は、エルダフィチニブと１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。特定の場合に、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することが可能だろう。用語「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能溶媒和物の両方を包含するものとする。溶媒和物を形成し得る溶媒の非限定的な例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンなどがある。
【０１７２】
溶媒和物は薬化学において周知である。それらは、物質の調製のプロセス（例えば、それらの精製に関して、物質の保存（例えば、その安定性）、及び物質の取り扱いの容易さにとって重要なことがあり、化学合成の単離又は精製段階の一部として形成されることが多い。当業者は、標準的で長く利用されている技法により、所与の化合物の調製に利用された単離条件又は精製条件により水和物又は他の溶媒和物が形成されたかどうかを決定できる。そのような技法の例には、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学又はＸ線粉末回折）及び固体状態ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、別名マジックアングルスピニングＮＭＲ又はＭＡＳ−ＮＭＲ）がある。そのような技法は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、及びＭＳと同様に、熟練した化学者の標準的な分析手段の一部である。或いは、当業者は、特定の溶媒和物に必要とされる量の溶媒を含む結晶化条件を利用して故意に溶媒和物を形成することができる。その後、上述の標準的な方法を利用して、溶媒和物が形成したかどうかを確認できる。あらゆる錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体若しくはクラスレート、又は金属との錯体）も包含される。
【０１７３】
一実施形態において、本明細書での治療サイクルは、２８日サイクルである。
【０１７４】
一実施形態において、本明細書での患者、具体的には癌患者、又はエルダフィチニブ治療を必要とする被験者はヒトである。
【０１７５】
数値と関連して本明細書で使用される用語「約」は、数値の文脈におけるその通常の意味を有するものとする。必要な場合、言葉「約」は、数値±１０％、又は±５％、又は±２％、又は±１％により置き換えることができる。
【０１７６】
本明細書に引用されている全文書は、参照により全体として組み込まれている。
【実施例】
【０１７７】
実施中の第２相多施設共同非盲検試験（ＮＣＴ０２３６５５９７）
第２相多施設共同非盲検試験が、選択されるＦＧＦＲ遺伝子変化（ＦＧＦＲ転座又は変異）を有する転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌を有する被験者におけるエルダフィチニブの有効性及び安全性を評価するために実施されている。
【０１７８】
試験は、スクリーニング期（最初の投与の前の任意の時点での分子スクリーニング及び最初の投与の３０日以内の試験スクリーニング）、治療期、及び治療後の経過観察期を含む。治療期は、最初の投与から治療終了来院までの期間を含む。経過観察期は、被験者が死亡するか、同意を撤回するか、追跡不能となるか、又は試験の終了のいずれか早いものまで延長するだろう。
【０１７９】
試験治療は、２８日サイクルで投与される。中間解析１の前に、２つの治療レジメンがあった。患者は、レジメンがさらなる試験のための選択されるまで、以下の２つレジメンに従う２８日サイクルに１：１で無作為割付された：レジメン１（１０ｍｇ  １日１回間欠的（７日実施／７日）；レジメン２（６ｍｇ  １日１回連続的）。中間解析１の後、エルダフィチニブ投与レジメンと血清リン酸塩濃度を関連づける薬物動態的及び薬力学モデリングの結果に基づき、プロトコルを修正して、開始投与量を８ｍｇ／日の連続的な投薬（レジメン３）に増やし、１４日目に、その時点で目標血清リン酸塩濃度に達せず（血清リン酸塩濃度が５．５ｍｇ／ｄＬ未満である患者）且つ、治療関連有害事象が全く観察されなかった患者では９ｍｇ／日に漸増した。観察される毒性（治療関連有害事象（ＴＲＡＥ））に基づく投与量低減がプロトコルで予測された。
【０１８０】
第２相試験スキームに関して図１を参照されたい。
【０１８１】
患者
組入れられた患者は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓバージョン１．１に従って測定可能な尿路上皮癌を有する成人であった。
【０１８２】
患者は、カスタムアッセイを利用する、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍試料からのＲＮＡのセントラルラボ試験に従って、少なくとも１つのＦＧＦＲ２／ＦＧＦＲ３突然変異又は融合を有することが求められた。
【０１８３】
患者は、少なくとも１ラインの以前の全身性化学療法の間若しくはその後に、又は１２か月未満のネオアジュバント若しくはアジュバント化学療法で進行していた。
【０１８４】
プロトコル基準に基づいてシスプラチン不適であった化学療法未実施の患者が受入れられた。シスプラチンの不適性は、１）２４時間尿測定による６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体ろ過量；２）コッククロフト・ゴールトによる計算；又は３）グレード２以上の末梢神経障害（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ［ＣＴＣＡＥ］バージョン４．０（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０．ＮＣＩ，ＮＩＨ，ＤＨＨＳ．Ｍａｙ  ２９，２００９．ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ＃０９−７４７３：２００９．）と定義される腎機能障害に基づいていた。
【０１８５】
Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０〜２が要求された。
【０１８６】
以前の治療ライン数に制限はなかった。
【０１８７】
以前の免疫療法（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１阻害剤による治療）は受入れられた。
【０１８８】
患者は、充分な骨髄、肝臓、及び腎（クレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／分）機能を有することが求められた。
【０１８９】
医療管理にもかかわらず持続的に基準値上限より上であるリン酸塩濃度、コントロール不良な心血管疾患、脳転移、既知のＢ型若しくはＣ型肝炎、又は既知のＨＩＶを有する患者は除外された。
【０１９０】
エンドポイント
この実施中の試験のプライマリーエンドポイントは、選択されたレジメン（レジメン３）に対する客観的奏効率である。セカンダリーエンドポイントには、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、奏効期間（ＤｏＲ）、全生存期間、安全性、予測バイオマーカー評価、及び薬物動態がある。
【０１９１】
評価
患者は、スクリーニングの３０日以内、最初の３か月間６週ごとに１回、次の９か月間１２週ごとに１回、次いで疾患進行まで４〜６か月ごとに１回実施された、放射線画像化を利用して有効性に関して評価された。
【０１９２】
腫瘍反応は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ＥＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２００９，４５（２），２２８−２４７）に従って治験責任医師により評価された。
【０１９３】
安全性は、治験責任医師により、ＡＥレポートの医学的検討並びにバイタルサイン測定値、身体診察、臨床検査、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、及び他の安全性評価の結果に基づいて、連続的に評価された。
【０１９４】
結果
ベースライン特性及び有効性データは、２０１５年５月７日〜２０１７年６月１０日に登録され、ＲＥＣＩＳＴ  １．１に従って効果判定可能（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｂｌｅ）であると考えられた１７０名の患者に関して表される（表５）。
【０１９５】
安全性データは、少なくとも１投与の試験治療を受けた患者と定義される安全性解析対象集団に関して（Ｎ＝２０７、２０１５年５月７日〜２０１７年１２月５日に登録）表す。２０１７年１２月５日の時点で治療期間中央値は４．２か月であり、患者は、中央値で５サイクルのエルダフィチニブを受けていた。
【０１９６】
スクリーニング期の間に、２１％の患者は、選択基準を満たすＦＧＦＲ変異又は融合を有した。
【０１９７】
用法にわたり、８９％は、少なくとも１ラインの全身性化学療法による以前の治療の後に進行していた。
【０１９８】
【表５】
2020505425.tif 000007
【０１９９】
全用法にわたり、確定された客観的奏効率は３５％（９５％ＣＩ、２８％〜４３％）であり、最高の率は、レジメン３において８ｍｇ／日の連続的なエルダフィチニブにより治療された患者であった（表６）。確定された病勢コントロール率は全患者の間で７６％であった。８ｍｇ／日の連続的なエルダフィチニブにより治療された患者の大多数は、腫瘍量の減少を有した（４４／５９［７５％］は、標的病変直径の和の減少を有した；図２）。
【０２００】
無増悪生存期間中央値は５．１か月であり、レジメン３において８ｍｇ／日の連続的なエルダフィチニブにより治療された患者の間で最も長かった（表６）。
【０２０１】
８ｍｇ／日の連続的なエルダフィチニブ群（レジメン３）における奏効期間中央値は５．４か月であり、多くの反応が進行中である（表６）。
【０２０２】
【表６】
2020505425.tif 000008
【０２０３】
奏効までの期間
レジメン３の５９名の患者のサブセットにおける奏効までの期間の中央値は１．４１か月であり、１．１〜５．５か月の範囲であった。
【０２０４】
全用法にわたり、９４％（ｎ＝１９５）の患者がＴＲＡＥを報告した；これらのほとんどはグレード１又は２であった（表７）。
【０２０５】
３３％（ｎ＝６９）の患者はグレード３のＴＲＡＥを報告し、０．５％（ｎ＝１）の患者はグレード４のＴＲＡＥを報告し、治療関連死は全くなかった。
【０２０６】
ＡＥは管理可能であった。
【０２０７】
エルダフィチニブによる治療に関連する主要なＡＥの予防勧告：
・高リン血症のリスクを減少させるために、低リン酸の食事が全患者に推奨された（１日あたり６００〜８００ｍｇの食事によるリン酸塩摂取）。
・皮膚の作用のリスクを減少させるために、アルコール不含の軟化性保湿クリームの塗布並びに日光への不必要な曝露、石けん、香りがついている製品、及び熱い風呂を避けることが推奨された。
・爪の作用のリスクを減少させるために、患者が手足を清潔に保ち、爪を整えることが推奨された。
【０２０８】
管理
・高リン血症（＞５．５ｍｇ／ｄＬ）は、医学的理由がある場合、リン吸着薬により管理された。
・皮膚の乾燥は、乳酸アンモニウム、サリチル酸、又は酸化亜鉛クリームなどの追加の局所軟膏により管理された。
・爪の作用は、局所爪増強剤により管理された；重症例では、抗生物質又は硝酸銀が適用された。
【０２０９】
ＦＧＦＲ阻害剤のクラスに関連するＴＲＡＥは、典型的にはグレード１又は２であった；全用法にわたり、２名の患者が網膜症を報告した（グレード２［ｎ＝１］及びグレード３［ｎ＝１］）。
【０２１０】
全用法にわたり、２２名（１１％）の患者が、ＴＲＡＥの結果として中止した。治療中止をもたらした最もよく見られたＴＲＡＥは、無力症、口腔乾燥、及び手掌足底発赤知覚不全症候群であった。
【０２１１】
【表７】
2020505425.tif 000009
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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