(57)【要約】本発明は、式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体またはその塩の新規の製造方法に関し、式中、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは両方とも、C1〜4-アルキル、ハロ-C1〜4-アルキル、C1〜4-アルコキシ、またはハロゲンによって置換されていてもよい。合成は、中間体であるワインレブアミドを通して進み、これをグリニャール試薬と反応させ、水素化する。式(I)のキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体は、キラルホスホン酸部分を有するオリゴヌクレオチドの立体特異的合成のためなどの、薬理活性化合物の合成における多目的なビルディングブロックである。2020505336.tif 000071
2020505336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体またはその塩：
2020505336.tif 000065
（式中、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは両方とも、C1〜4-アルキル、ハロ-C1〜4-アルキル、C1〜4-アルコキシ、またはハロゲンによって置換されていてもよい）
の製造方法であって、以下の工程を含む、方法：
（a）式IIのピロリジンカルボン酸誘導体
2020505336.tif 000066
（式中、R2はアミノ保護基である）
を、式IVのN,O-ジアルキルヒドロキシルアミン
R4ONHR3      IV
（式中、R3およびR4は互いに独立してC1〜4-アルキルである）
で、式IIIのカルバモイルピロリジン誘導体
2020505336.tif 000067
（式中、R2は上記の通りであり、R3およびR4は互いに独立してC1〜4-アルキルである）
へ変換する；
（b）式IIIのカルバモイルピロリジン誘導体を、以下の式のグリニャール試薬
R1MgHal
（式中、R1は上記の通りであり、Halはハロゲン原子を表す）
と反応させ、式IVのアロイルピロリジン誘導体
2020505336.tif 000068
（式中、R1およびR2は上記の通りである）
を形成させる：ならびに
（c）式IVのアロイルピロリジン誘導体を、先ず、アミノ保護基R2から遊離し、続いて、水素化触媒の存在下で水素化し、式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体を形成する。
【請求項２】
式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体が構造Iaを有し、
2020505336.tif 000069
式中、R1が上記の通りである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体が構造Ibを有し、
2020505336.tif 000070
式中、R1が上記の通りである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
R1が、C1〜4-アルキル、ハロ-C1〜4-アルキル、またはC1〜4-アルコキシによって置換されていてもよい、アリールである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
R1がフェニルである、請求項4記載の方法。
【請求項６】
工程（a）における変換が、カップリング剤、アミン塩基、および有機溶媒の存在下において0℃〜60℃の反応温度で行われる、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
カップリング剤が、
HOBt（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）、HOSu（N-ヒドロキシスクシンイミド）、またはHOAt（1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール）より選択される添加剤と共に、DCC（N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド）、EDC（N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド-ヒドロクロリド）、TBTU（N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボラート）、HBTU（2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、およびそれらの通常の組み合わせより、またはn-プロピルホスホン酸無水物（T3P（登録商標））
より選択される、請求項6記載の方法。
【請求項８】
アミン塩基が第三級アミンであり、有機溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項6記載の方法。
【請求項９】
工程（b）におけるグリニャール反応が、有機溶媒、好ましくはエーテルもしくは芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合物中において、-10℃〜50℃の反応温度で行われる、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
アミノ保護基R2が、酸性条件下で開裂可能な基である、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
R2がtert-ブトキシカルボニル(BOC)である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
工程（c）におけるアミノ保護R2基からの遊離が、強酸を用いて、好ましくは塩酸を用いて行われる、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
工程（c）における水素化が、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、イリジウム、パラジウム、および白金（platin）より、好ましくはパラジウムより選択される白金族金属（platin group metal）からなる水素化触媒の存在下で行われる、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
水素化が、極性プロトン性溶媒中において0℃〜60℃の反応温度および1〜10 barの水素圧で行われる、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
式I、Ia、またはIbのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体またはその塩が、その塩酸塩の形態で得られる、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体またはその塩の新規の製造方法に関し、
2020505336.tif 000003
式中、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは両方とも、C1〜4〜アルキル、ハロ-C1〜4-アルキル、C1〜4-アルコキシ、またはハロゲンによって置換されていてもよい。
【背景技術】
【０００２】
式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体は、キラルホスホン酸部分を有するオリゴヌクレオチドの立体特異的合成のためなどの、薬理活性化合物の合成における多目的なビルディングブロックである（例えばPCT国際公開公報WO 2010/064146（特許文献１）を参照のこと）。
【０００３】
式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体の製造方法は、Soai et al.; J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1986, 412-413（非特許文献１）に記載された。三段階方法はS-プロリンから始まり、様々な還元剤でのキラルベンゾイルピロリジンの還元を特徴とし、これは、還元剤に依存して、キラルピロリジン-2-イル-メタノールのエリトロ／トレオ混合物を与える。
【０００４】
所望のキラルビルディングブロックを高収率かつ高鏡像体純度で与えるスケーラブルな方法についての必要性がある。本発明の目的は、従って、最先端技術の方法の欠点を克服することであった。
【０００５】
目的は下記に記載されるような新しい方法によって達成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO 2010/064146
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Soai et al.; J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1986, 412-413
【発明の概要】
【０００８】
式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体またはその塩：
2020505336.tif 000004
（式中、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは両方とも、C1〜4-アルキル、ハロ-C1〜4-アルキル、C1〜4-アルコキシ、またはハロゲンによって置換されていてもよい）
の新規の製造方法は、以下の工程を含む：
（a）式IIのピロリジンカルボン酸誘導体
2020505336.tif 000005
（式中、R2はアミノ保護基である）
を、式IVのN,O-ジアルキルヒドロキシルアミン
R4ONHR3      IV
（式中、R3およびR4は互いに独立してC1〜4-アルキルである）
で、式IIIのカルバモイルピロリジン誘導体
2020505336.tif 000006
（式中、R2は上記の通りであり、R3およびR4は互いに独立してC1〜4-アルキルである）
へ変換する；
（b）式IIIのカルバモイルピロリジン誘導体を、以下の式のグリニャール試薬
R1MgHal
（式中、R1は上記の通りであり、Halはハロゲン原子を表す）
と反応させ、式IVのアロイルピロリジン誘導体
2020505336.tif 000007
（式中、R1およびR2は上記の通りである）
を形成させる；ならびに
（c）式IVのアロイルピロリジン誘導体を、先ず、アミノ保護基R2から遊離し、続いて、水素化触媒の存在下で水素化し、式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体を形成する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
下記の定義は、本明細書において本発明を記載するために使用される様々な用語の意味および範囲を説明および定義するために示される。
【００１０】
用語「キラル」は、分子が、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在し得ることを意味する。
【００１１】
本発明の好ましい態様において、用語「キラル」は、光学的に純粋なエナンチオマーを意味する。
【００１２】
本明細書に示される構造式において、破線の結合(a)は、置換基が紙面より下にあることを意味し、くさび形の結合(b)は、置換基が紙面より上にあることを意味する。
2020505336.tif 000008
【００１３】
らせん形の結合(c)は、両方の選択肢、即ち、破線の結合(a)またはくさび形の結合(b)のいずれかを意味する。
2020505336.tif 000009
【００１４】
用語「アリール」は、6〜10個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環式または二環式環系を意味する。アリール部分の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。フェニルは好ましいアリール基である。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、5〜12個の環原子の一価の芳香族ヘテロ環式単環式または二環式環系を意味する。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが挙げられる。
【００１６】
好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、N、O、およびSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、5〜6個の環原子の一価の芳香族ヘテロ環式単環式環系を意味する。好ましいヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはイソオキサゾリルが挙げられる。
【００１７】
用語「アリール」または「ヘテロアリール」に関して「置換されていてもよい」という用語は、アリールまたはヘテロアリール基が、非置換であってもよく、C1〜4-アルキル、ハロ-C1〜4-アルキル、C-1〜4-アルコキシ、またはハロゲンより、好ましくはC1〜4-アルキル、ハロ-C1〜4-アルキル、またはC-1〜4-アルコキシより独立して選択される、1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。
【００１８】
用語「C-1〜4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。C-1〜4-アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルが挙げられる。
【００１９】
用語「C-1〜4-アルコキシ」は式-O-R’の基を意味し、式中、R’はC-1〜4-アルキル基である。C-1〜4-アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびtert-ブトキシが挙げられる。
【００２０】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」は、本明細書において交換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００２１】
用語「ハロ-C1〜4-アルキル」は、上記で定義される通りの1つまたは複数のハロゲン置換基を有する上記で定義される通りのC-1〜4-アルキル基を意味する。ハロ-C1〜4-アルキルの例としては、クロロメチル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、ブロモメチル、2-ブロモエチル、3-ブロモプロピル、2,2-ジクロロエチル、トリクロロメチル、またはトリクロロエチルである。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、R1は、非置換であるか、または、C1〜4-アルキル、ハロ-C1〜4-アルキル、C1〜4-アルコキシ、もしくはハロゲンによって置換された、アリール、好ましくはフェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルである。
【００２３】
別の好ましい態様において、R1は、非置換であるか、または、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、もしくはtert-ブトキシより選択される1つまたは複数の置換基によって置換された、フェニルである。
【００２４】
R1についての好ましい例は、フェニル、ナフチル、p-トリル、m-トリル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、または3,5-ジメトキシフェニルである。
【００２５】
フェニルはR1についての最も好ましい置換基である。
【００２６】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護するように意図される基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、CBZ）、Fmoc（9-フルオレニルメチルオキシカルボニル）、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル(BOC)、およびトリフルオロアセチルを含む。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5、およびT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981において見出される。
【００２７】
好ましいアミノ保護基はtert-ブトキシカルボニル(BOC)である。
【００２８】
用語「塩」は、本発明の文脈において、アミノ保護基R2の除去で生成される塩、即ち、強酸で、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸で形成される塩を意味する。塩酸で形成される塩酸塩は、好ましい塩である。
【００２９】
本発明の好ましい態様において、式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体は構造Iaを有する。
2020505336.tif 000010
式中、R1は上記の通りである。
【００３０】
本発明の別の好ましい態様において、式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体は構造Ibを有する。
2020505336.tif 000011
式中、R1は上記の通りである。
【００３１】
好ましくは、置換基R1は、C1〜4-アルキル、C1〜4-アルコキシ、またはハロゲンによって置換されていてもよいフェニルを表し、しかし、特に、非置換フェニルを表す。
【００３２】
工程（a）
工程（a）は、N,O-ジアルキルヒドロキシルアミンを用いた式IIのピロリジンカルボン酸誘導体の式IIIのカルバモイルピロリジン誘導体への変換を必要とする。
【００３３】
式IIのピロリジンカルボン酸誘導体は、特に、それらのキラル形態で、好ましくは純粋なエナンチオマーとして、使用される。
【００３４】
アミノ保護基R2は上述のものより選択され得るが、好ましいのは、強酸性条件下で開裂可能であるものである。好ましいアミノ保護基は、tert-ブトキシカルボニル(BOC)である。
【００３５】
N,O-ジアルキルアミンは、式IV
R4ONHR3      IV
（式中、R3およびR4は互いに独立してC1〜4-アルキルである）
を有し、通常、塩酸塩のような好適な塩の形態で適用される。
【００３６】
好ましい態様において、R3およびR4はメチルである。
【００３７】
カップリングは、原則として、カップリング剤、アミン塩基および有機溶媒の存在下において0℃〜60℃の反応温度で行われる。
【００３８】
カップリング剤は、HOBt（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）、HOSu（N-ヒドロキシスクシンイミド）、またはHOAt（1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール）より選択される添加剤と共に、DCC（N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはEDC（N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド-ヒドロクロリド）またはTBTU（N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボラート）、HBTU（2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、およびそれらの通常の組み合わせ、例えば、TBTU/HOBtまたはHBTU/HOAtより選択することができる。
【００３９】
好適な選択肢は、n-プロピルホスホン酸無水物（T3P（登録商標））である。
【００４０】
アミン塩基は、通常、第三級アミン、例えば、トリエチルアミンまたはN-エチルジイソプロピルアミン、ピリジン誘導体、例えば、2,4,6-コリジン、DABCO（1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン）またはN-メチルモルホリンであり、しかし、好ましくはN-メチルモルホリンである。
【００４１】
好ましくは、n-プロピルホスホン酸無水物（T3P（登録商標））がカップリング剤として使用される。
【００４２】
反応は、便宜上、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、もしくはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物のような極性非プロトン性溶媒中において行われる。
【００４３】
反応温度は、好ましくは10℃〜40℃、より好ましくは20℃〜30℃の範囲内にある。
【００４４】
式IIIの形成されたカルバモイルピロリジン誘導体の単離は、水および弱酸を添加し、その後、酢酸エチルまたはトルエンのような好適な有機溶媒で抽出することによってなど、当業者に公知の方法によって行うことができる。弱酸は、有機酸、例えばクエン酸より、または希鉱酸、例えば希塩酸、希硫酸、もしくは希リン酸より、選択することができる。弱塩基を用いた抽出後の有機溶媒の蒸発は、原則として、次の工程について十分な純度で式IIIのカルバモイルピロリジン誘導体を提供する。あるいは、式IIIのピロリジン誘導体はまた、次の工程についてトルエンまたはTHF中の溶液として使用することができる。
【００４５】
好ましいカルバモイルピロリジン誘導体は式IIIaまたはIIIbを有し、
2020505336.tif 000012
式中、R2、R3およびR4は上記の通りである。
【００４６】
さらにより好ましいカルバモイルピロリジン誘導体は式IIIcまたはIIIdを有し、
2020505336.tif 000013
式中、R2は上記の通りである。
【００４７】
なおさらに好ましい態様において、R2はtert-ブトキシカルボニル(BOC)である。
【００４８】
工程（b）
工程（b）は、式IVのアロイルピロリジン誘導体を形成するための式IIIのカルバモイルピロリジン誘導体とグリニャール試薬との反応を必要とする。
【００４９】
最初の工程（a）は、好ましくはキラル出発化合物を用いて行われるという事実を考慮して、工程（b）についての出発化合物、即ち、式IIIのカルバモイルピロリジン誘導体もまた、特にそれらのキラル形態で、好ましくは純粋なエナンチオマーとして、使用される。
【００５０】
グリニャール反応は、当業者に周知の方法に従って行うことができる。
【００５１】
式R1MgHal（式中、R1は上記の通りであり、Halはハロゲン原子を表す）のグリニャール試薬は、市販されており、または、代わりに、例えばP. Knochelおよび共同研究者によってAngew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3333-3336に記載されるように、容易に調製することができる。
【００５２】
好ましい態様において、R1は、C1〜4-アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、C1〜4-アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、またはハロゲン、好ましくはフッ素によって置換されていてもよい、フェニルである。より好ましくは、R1は非置換フェニルである。
【００５３】
Halは、好ましくは、塩素または臭素を表す。
【００５４】
最も好ましいグリニャール試薬はフェニルMgBrである。
【００５５】
グリニャール反応は、通常、有機溶媒、好ましくはエーテルもしくは芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合物中において行われる。典型的なエーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、またはシクロペンチルメチルエーテルである。典型的な芳香族溶媒はトルエンである。
【００５６】
反応温度は通常、-10℃〜50℃で選択され、しかし典型的には、0℃〜30℃のより低い温度が好ましい。
【００５７】
式IVのアロイルピロリジン誘導体の単離は、当業者に公知の方法に従って、例えば、反応混合物を弱酸で、例えばクエン酸のような水性有機酸または水性鉱酸でクエンチすることによって、行うことができる。ヘプタンのような炭化水素、テトラヒドロフランのようなエーテル、またはトルエンのような芳香族溶媒より選択され得る好適な有機溶媒での二相混合物のその後の抽出、および最後に有機相の蒸発によって、粗製アロイルピロリジンが得られる。さらなる精製は、水性i-プロパノールまたはn-プロパノールのような極性プロトン性溶媒中における結晶化によって達成することができる。
【００５８】
キラル化合物の使用が好ましいことを考慮して、好ましいアロイルピロリジン誘導体は、式IVaまたはIVbを有する。
2020505336.tif 000014
式中、R1およびR2は上記の通りである。
【００５９】
工程（c）
工程（c）は、第1工程において、式IVのアロイルピロリジン誘導体中のアミノ保護基R2の除去、および、第2工程において、式Iのキラルピロリジン-2-イル-メタノール誘導体を形成するための水素化触媒の存在下での水素化を必要とする。
【００６０】
アミノ保護基の除去は、文献においておよび当業者に公知の方法に従って達成することができる。好ましいアミノ保護基は、強酸で開裂可能であるものである。
【００６１】
好適な強酸は、鉱酸、例えば塩酸、または強有機酸、例えばトリフルオロ酢酸であり、しかし、典型的には、25%以上のHCl濃度を有する塩酸水溶液が使用される。
【００６２】
反応は、通常、出発材料がもはや検出することができなくなるまで、プロトン性溶媒の存在下において、例えば、エタノールまたはn-プロパノールのような低級アルコール中において、40℃〜80℃の高温で行われる。
【００６３】
反応混合物は、次いで、脱保護された中間体（これは、HClの場合、脱保護されたアロイルピロリジンの塩酸塩である）を単離することなく、水素化反応へ移すことができる。
【００６４】
水素化は、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、イリジウム、パラジウム、および白金（platin）より、好ましくはパラジウムより選択される白金族金属（platin group metal）から好ましくはなる、水素化触媒の存在下で行われる。
【００６５】
白金金属は、通常、不活性担体上に、典型的には炭素上に適用される。
【００６６】
好ましい態様において、炭素担持パラジウム(Pd)、より好ましくは、炭素担持された2重量％のPd〜20重量％のPd、なおより好ましくは、炭素担持された8重量％の〜12重量％のPdが使用される。
【００６７】
水素化反応は、便宜上、極性プロトン性溶媒中において0℃〜60℃の反応温度および1 bar〜10 barの水素圧で行われる。
【００６８】
極性プロトン性溶媒は、好ましくは、脱保護のために使用されるものと同じであり、即ち、エタノールまたはn-プロパノールのような低級アルコールである。
【００６９】
反応温度は、好ましくは20℃〜40℃に維持され、水素圧は、好ましくは3 bar〜7 barで選択される。
【００７０】
反応の完了後、触媒は濾過によって除去される。次いで、所望の生成物は、好適な溶媒での、例えば、n-プロピルアセタートまたはi-プロピルアセタートでの結晶化によって得ることができる。
【００７１】
さらなる精製は、極性非プロトン性溶媒からの、好ましくはアセトニトリルからの、再結晶によって達成することができる。
【００７２】
好ましい態様によれば、式IVaまたはIVbのキラルアロイルピロリジンが、工程（c）のために適用される。式Iの、特に式IaまたはIbの、所望のピロリジン-2-イル-メタノール誘導体は、上述の方法に従って、高収率および95% eeを超える、好ましくは99% eeを超える光学純度で得ることができる。
【００７３】
式Iの、特に式IaまたはIbの、所望のピロリジン-2-イル-メタノール誘導体は、上述のような好ましいBOC基の脱保護のために使用される強酸の塩、好ましくは塩酸塩の形態で得られる。
【実施例】
【００７４】
略語：
rt = 室温、T3P（登録商標） = プロピルホスホン酸無水物、EtOAc = 酢酸エチル、NMM = 4-メチルモルホリン、ACN = アセトニトリル、PhMgBr = フェニルマグネシウムブロミド、THF = テトラヒドロフラン、CPME = シクロペンチルメチルエーテル、n-PrOH = 1-プロパノール、i-PrOH = 2-プロパノール、n-PrOAc = 酢酸プロピル、TFA = トリフルオロ酢酸。
【００７５】
実施例1：
(R)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の調製
反応スキーム：
2020505336.tif 000015
【００７６】
（a）tert-ブチル (2S)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート
2020505336.tif 000016
オーバーヘッドスターラーを備えた500mL丸底フラスコに、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(50 g, 232 mmol, 当量: 1)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(27.2 g, 279 mmol, 当量: 1.2)を入れた。不活性雰囲気下で、固体をアセトニトリル(354 g, 450 ml, 当量: -)中に懸濁し、淡黄色懸濁液が得られた。N-メチルモルホリン(70.5 g, 76.6 ml, 697 mmol, 当量: 3)をrtで40分にわたって滴下した。添加中、反応をrtに維持した。結果として生じた懸濁液へ、EtOAc中の1-プロパンホスホン酸無水物(50%, 222 g, 205 ml, 348 mmol, 当量: 1.5)を、反応混合物をrtに維持しながら40分にわたって添加した。添加後、懸濁液をrtで2時間撹拌し、水(175 mL)で希釈し、30分撹拌し、その後、クエン酸(325 ml 1.6 M, 520 mmol)を添加した。結果として生じた透明黄色溶液を、EtOAc (各々500 mL)で3回抽出した。有機相を、2回、5% NaHCO3 (各々625 mL)で、続いて10% NaCl溶液(625 mL)で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、油状残渣をトルエン(500 mL)中に懸濁し、濾過し、透明溶液を減圧下で再び濃縮し、56.3 g (94%)のtert-ブチル (2S)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラートが、透明帯黄色オイルとして、化学純度95.0% (下記GC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99.9% (下記キラルHPLC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000017
【００７７】
GC法: カラム: HP-5, 30m x 0.32mm ID, 0.25μm; 温度: 50℃→150℃, 10℃/分, 150℃→250℃, 20℃/分, 250℃で3分維持; 注入器: 200℃; 検出器: 280℃; 注入体積（Inj. Vol.）: 1μl; 圧力: 44kPa, (H2); フロー: 2.7 ml/分; 平均速度: 50cm/sec; FID: 空気: 400 ml/分; H2: 30ml/分; メイクアップフロー: 30 ml/分; スプリット比: 5:1; スプリットフロー 13.5 ml/分; サンプル調製: 1.0 mg/mL ACN。保持時間: 12.41分 tert-ブチル (2S)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート。
【００７８】
キラルHPLC法: カラム: Chiralpak IC-3, 150 x 4.6mm, 3um, Nr. 188; 移動相, A: n-ヘプタン, 80%, B: n-ヘプタン中0.1% TFA, 10%, C: エタノール, 10%; フロー: 2.5 mL/分 無勾配; 温度: 40℃; 開始圧力: 186 bar; 注入体積: 4.0 uL; UV 210 nm; サンプル調製（Sample prep）: 5 mg/ml エタノール。保持時間: 2.82分 tert-ブチル (2S)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート、3.26分 tert-ブチル(2R)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート。
【００７９】
（b）tert-ブチル (2S)-2-ベンゾイルピロリジン-1-カルボキシラート
2020505336.tif 000018
オーバーヘッドスターラーを備えた500mL丸底フラスコに、シクロペンチルメチルエーテル(100 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(26.18 g, 99.9 mmol, 当量: 1)を入れた。透明溶液を0℃へ冷却し、フェニルマグネシウムブロミド(THF中1.0M, 150 ml, 150 mmol, 当量: 1.5)を、温度を0℃に維持しながら30分にわたって滴下した。結果として生じた淡褐色透明溶液を0℃で80分撹拌し、次いで1時間にわたってrtへ加温し、rtで2時間および20分撹拌した。rtで25分後、透明溶液は濁った。
【００８０】
反応混合物を0℃へ冷却し、クエン酸(200 mL, 1.6M, 230 mmol)で注意深くクエンチした。結果として生じた二相混合物を分離させ、有機黄色透明溶液を分離し、水層をヘプタン(100 mL)で抽出した。有機層を、2回、5% NaHCO3 (各々250 mL)および10% NaCl (200 mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、24.6 gの透明な暗黄色オイルが化学純度79.8% (下記GC法を参照のこと)で得られた。
【００８１】
粗製材料を、50℃のi-PrOH (100 mL)および水(100 mL)の混合物中に溶解し、黄色透明溶液が得られた。溶液を3時間にわたって0℃へ冷却し、200 mgの純粋な材料を40℃、35℃、および30℃で播種した。0℃の懸濁液へ、水(85 mL)を1時間にわたって添加した。完全な添加後、黄色懸濁液を0℃で1時間撹拌した。結晶(淡黄色)を濾過し、i-PrOH/水の混合物(3.5:6.5, 100 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。14時間乾燥後、19.7 g (71.6%)のオフホワイト色結晶が、化学純度99.4% (下記GC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000019
【００８２】
GC法: カラム: HP-5 , 30m x 0.32mm ID, 0.25um; 温度: 50℃→150℃, 10℃/分, 150℃→250℃, 20℃/分, 250℃で3分維持; 注入器: 200℃; 検出器: 280℃; 注入体積: 1μl; 圧力: 44kPa, (H2); フロー: 2.7 ml/分; 平均速度: 50cm/sec; FID: 空気: 400ml/分; H2: 30ml/分; メイクアップフロー: 30 ml/分; スプリット比: 5:1; スプリットフロー 13.5 ml/分; サンプル調製: 1.0 mg/mL ACN。保持時間: 12.41分 tert-ブチル (2S)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート、14.09分 tert-ブチル (2S)-2-ベンゾイルピロリジン-1-カルボキシラート。
【００８３】
キラルSFC法: カラム: Chiralpak AD-3, 3um, 4.6mmx250mm, Nr.890; 移動相, A: CO2, 85%, B: MeOH + 0.2% TFA, 15%; フロー: 3.0 mL/分 無勾配; 温度: 40℃, BPR: 130bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 240 nm, サンプル調製: 1.5 mg/ml メタノール。保持時間: 1.47分 tert-ブチル(2R)-2-ベンゾイルピロリジン-1-カルボキシラート、1.66分 tert-ブチル (2S)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート。
【００８４】
（c）(R)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩
2020505336.tif 000020
オーバーヘッドスターラーを備えた350mL丸底フラスコに、1-プロパノール(114 g, 143 ml, 当量: -)中の(S)-tert-ブチル 2-ベンゾイルピロリジン-1-カルボキシラート(28.5 g, 104 mmol, 当量: 1)を入れた。透明黄色溶液を70℃へ加熱し、次いでHCl 37% (15.3 g, 12.7 ml, 155 mmol, 当量: 1.5)を15分にわたって滴下した。結果として生じた暗黄色透明溶液を70℃で3時間撹拌し、この時点で出発材料の完全な消失が観察された。反応混合物をrtへ冷却し、オートクレーブへ移し、フラスコを追加の1-プロパノール(11 g, 14 ml, 当量: -)でリンスし、この溶液もオートクレーブへ移した。アルゴンの雰囲気を確立した後、炭素担持パラジウム(10%, 1.81 g, 1.7 mmol, 当量: 0.02)を添加した。オートクレーブをH2で3回フラッシュし、30℃へ加熱し、撹拌下で水素圧を5 barへ増加させた。3時間後、反応混合物をrtへ冷却し、オートクレーブを換気した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを1-プロパノール(200 ml, 当量: -)で洗浄した。粗製反応混合物は、所望の(R)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩(94.8%)、(S)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩(3.1%)、(S)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩(1.0%)、(2S)-2-ベンジルピロリジンの混合物を示した(下記キラルSFC法を参照のこと)。
【００８５】
反応混合物を135 gまで減圧下で濃縮し、この時点でn-PrOAc (100 mL)を添加した。結果として生じた混合物を130 gまで減圧下で再び濃縮し、この時点でn-PrOAc (100 mL)を添加した。結果として生じた懸濁液をrtで2時間撹拌し、次いで0℃へ冷却し、2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、結晶性白色固体を冷(0℃) n-PrOAc (100 mL)で洗浄した。減圧下で50℃にて14時間乾燥後、白色結晶(18.1 g, 82%)が化学純度99.1%および鏡像体過剰率>99%で得られた。
2020505336.tif 000021
【００８６】
キラルSFC法: Chiralcel OZ-3, 150x4.6mm, Nr: 183; 移動相, A: CO2, 8.8分で90〜60%, 0.5分維持, B: エタノール + 0.2% イソプロピルアミン, 8.8分で10〜40%, 0.5分維持; フロー: 3 ml/分; 温度: 50℃; BPR: 130bar; 注入体積: 5.0 uL; UV 210 nm; サンプル調製: 2.0 mg/ml エタノール。保持時間: 2.67分 (2R)-2-ベンジルピロリジン、3.01分 (2S)-2-ベンジルピロリジン、3.84分 (S)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール、4.09分 フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノン、4.33分 フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノン、4.55分 (R)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール、4.89分 (S)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール、5.47分 (R)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール。
【００８７】
(R)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の精製
30 Lリアクターに、(S)-フェニル((R)-ピロリジン-2-イル)メタノール(1.16 kg, 5.44 mol)およびアセトニトリル(13.8 kg, 17.5 l, 当量: -)を入れた。結果として生じた懸濁液を、溶液が得られるまで80℃へ加熱し、体積を蒸留によって1 L減らした。透明黄色溶液を3時間にわたって0℃へ冷却した。結果として生じた懸濁液を0℃でさらに1時間撹拌し、次いで濾過した。白色結晶を冷(0℃)アセトニトリル(3.93 kg, 5 l, 当量: -)で洗浄し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物(1057 g, 91%)が化学純度>99% (下記HPLC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
【００８８】
HPLC法: カラム: XBridge BEH Phenyl, 2.5um, 100x4.6mm, Nr: 207;溶媒: A: H2O/ACN, 95/5: 4分で80〜45%, 1分維持, B: ACN: 4分で15〜50%, 1分維持, D: NH3を含むH2O/ACN (95/5)中100mMギ酸アンモニウム, pH9: 5% 無勾配; 温度: 50℃; フロー: 1.5 ml/分; 注入体積: 3.5 ul + 洗浄, 開始圧力: 247bar; 検出器: 212nm, BW: 8nm, Ref: 360nm, Ref BW: 50M; サンプル調製: H2O/ACN (1/1; v/v)中0.5mg/ml。
【００８９】
キラルSFC法: Chiralcel OZ-3, 150x4.6mm, Nr: 183; 移動相, A: CO2, 8.8分で90〜60%, 0.5分維持, B: エタノール + 0.2% イソプロピルアミン, 8.8分で10〜40%, 0.5分維持; フロー: 3 ml/分; 温度: 50℃; BPR: 130bar; 注入体積: 5.0 uL; UV 210 nm; サンプル調製: 2.0 mg/ml エタノール。保持時間: 2.67分 (2R)-2-ベンジルピロリジン、3.01分 (2S)-2-ベンジルピロリジン、3.84分 (S)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール、4.09分 フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノン、4.33分 フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノン、4.55分 (R)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール、4.89分 (S)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール、5.47分 (R)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール。
【００９０】
実施例2：
(S)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の調製
反応スキーム：
2020505336.tif 000022
【００９１】
（a）tert-ブチル(2R)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート 
2020505336.tif 000023
30Lリアクターに、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(2300 g, 10.7 mol, 当量: 1)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.09 kg, 11.1 mol, 当量: 1.04)を入れた。不活性雰囲気下で、固体をアセトニトリル(16.2 kg, 20.6 l, 当量: -)中に懸濁し、淡黄色懸濁液が得られた。N-メチルモルホリン(3.24 kg, 3.52 l, 32.1 mol, 当量: 3)をrtで15分にわたって滴下した。添加中、反応をrtに維持した。結果として生じた懸濁液をrtで40分撹拌し、その後、EtOAc中の1-プロパンホスホン酸無水物(50%, 7.48 kg, 6.93 l, 11.8 mol, 当量: 1.1)を、反応混合物をrtに維持しながら70分にわたってrt℃で添加した。添加後、懸濁液をrtで2時間撹拌し、次いで総体積18 Lまで減圧下で60℃にて濃縮した。溶媒を一定体積下においてトルエンと減圧下で置き換えた。トルエン(7.71 kg, 9 l, 当量: -)を添加し、懸濁液をさらに希釈し、その後、それを濾過し、結果として生じた透明溶液を、水(7.36 l, 当量: -)中のクエン酸一水和物(1.84 kg, 8.76 mol, 当量: 0.819)の溶液、続いて、水(8.62 L)中のNaHCO3 (460 g, 5.48 mol, 当量: 0.512)の溶液、続いて、水(8.24 L)中のNaCl (920 g)の溶液で洗浄した。次いで、有機相を分離した。水相をトルエン(8.65 kg)で再抽出し、有機相を合わせ、6 Lまで減圧下で50℃にて濃縮し、濾過し、トルエンで洗浄し、トルエン(3200 g)中のtert-ブチル(2R)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート(2510 g, 91%)の溶液が得られた。
【００９２】
トルエン溶液をさらなる精製なしで次の工程において使用した。減圧下で溶液のアリコートを濃縮し、油状残渣を分析することによって、分析データを作成し、油状残渣は、透明帯黄色オイルを化学純度98.8% (下記HPLC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99% (下記キラルHPLC法を参照のこと)で与えた。
2020505336.tif 000024
【００９３】
HPLC法。カラム: XBridge BEH C8, 2.5um, 100x4.6mm, Nr: 182; 移動相: A: H2O/ACN, 95/5: 6分で80〜10%, 1分維持, B: ACN, 6分で10〜80%, 1分維持, C: H2O + 0.5% TFA: 10% 無勾配; フロー: 1.5ml/分; 温度: 45℃; 注入体積: 2ul; UV: 200nm (BW: 8nm), Ref: 360nm (BW: 100nm); サンプル調製: 2mg/mL H2O/ACN, 1/1。
【００９４】
キラルHPLC法: カラム: Chiralpak IC-3, 150 x 4.6mm, 3um, Nr. 188; 移動相, A: n-ヘプタン, 80%, B: n-ヘプタン中0.1% TFA, 10%, C: エタノール, 10%; フロー: 2.5 mL/分 無勾配; 温度: 40℃; 開始圧力: 186 bar; 注入体積: 4.0 uL; UV 210 nm; サンプル調製: 5 mg/mlエタノール。保持時間: 2.82分 tert-ブチル (2S)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート、3.26分 tert-ブチル(2R)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート。
【００９５】
（b）tert-ブチル(2R)-2-ベンゾイルピロリジン-1-カルボキシラート
2020505336.tif 000025
30Lリアクターに、トルエン(3200 g)中の(R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(2382 g, 9.22 mol, 当量: 1)を入れた。トルエンを添加し(4.35 kg, 5 L)、透明溶液をrtへ冷却し、フェニルマグネシウムブロミド(THF中15%, 17 kg, 17.3 L, 14.1 mol, 当量: 1.53)を、温度をrtに維持しながら60分にわたって添加した。最初は透明黄色の溶液は、反応の間に褐色に変化した。rtで4時間後、反応混合物を5℃へ冷却し、30分にわたって撹拌下で5℃の水(10 L)中のクエン酸一水和物(2.1 kg, 10.9 mol, 当量: 1.19)の溶液へ添加した。有機相を分離し、2回、水中のNaHCO3の溶液(5%, 10 L)、続いて水中のNaClの溶液(5%, 10 L)で洗浄した。有機相を再び分離し、減圧下で濃縮し、赤色オイル(3.16 kg)が得られ、これをトルエン(4.33 kg, 5 l, 当量: -)中に再溶解し、濾過し、結果として生じた溶液をn-プロパノール(8 kg, 10 l, 当量: -)で希釈した。溶液を活性炭で濾過し、追加のn-プロパノール(2.4 kg, 3 L, 当量: -)で洗浄し、50℃にて減圧下で再び濃縮し、残渣をn-プロパノール(4.4 kg, 5.5 L, 当量: -)中に再溶解した。35℃の透明赤色溶液へ、水(5.5 kg, 5.5 L, 当量: -)を30分にわたって添加し、結果として生じた溶液に、純粋なtert-ブチル(2R)-2-ベンゾイルピロリジン-1-カルボキシラートを播種した。結晶化が始まった後、追加の水(22 kg, 22 L, 当量: -)を添加した。結果として生じた懸濁液をrtで30分撹拌し、次いで5℃へ冷却し、5時間撹拌した。結晶性固体を濾別し、リアクターおよび固体をn-プロパノール(0.5 L)および水(3.0 L)の溶液で洗浄した。固体をn-プロパノール(4 kg, 5 L)中に溶解し、50℃にて減圧下で濃縮し、残留水を除去し、結果として生じた固体をn-プロパノール(4 kg, 5 L)中に再び溶解し、50℃にて減圧下で濃縮し、橙色結晶性固体(1.90 kg, 75%)が純度99.2% (下記GC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99% (キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
【００９６】
GC法: カラム: HP-5 , 30m x 0.32mm ID, 0.25um; 温度: 50℃→150℃, 10℃/分, 150℃→250℃, 20℃/分, 250℃で3分維持; 注入器: 200℃; 検出器: 280℃; 注入体積: 1μl; 圧力: 44kPa, (H2); フロー: 2.7 ml/分; 平均速度: 50cm/sec; FID: 空気: 400ml/分; H2: 30ml/分; メイクアップフロー: 30 ml/分; スプリット比: 5:1; スプリットフロー 13.5 ml/分; サンプル調製: 1.0 mg/mL ACN。保持時間: 12.41分 tert-ブチル (2S)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート、14.09分 tert-ブチル (2S)-2-ベンゾイルピロリジン-1-カルボキシラート。
【００９７】
キラルSFC法: カラム: Chiralpak AD-3, 3um, 4.6mmx250mm, Nr.890; 移動相, A: CO2, 85%, B: MeOH + 0.2% TFA, 15%; フロー: 3.0 mL/分 無勾配; 温度: 40℃, BPR: 130bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 240 nm, サンプル調製: 1.5 mg/ml メタノール。保持時間: 1.47分 tert-ブチル(2R)-2-ベンゾイルピロリジン-1-カルボキシラート、1.66分 tert-ブチル (2S)-2-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート。
【００９８】
（c）(S)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩
2020505336.tif 000026
オーバーヘッドスターラーを備えた4500mL丸底フラスコに、1-プロパノール(1.84 kg, 2.3 l, 当量: -)中の(R)-tert-ブチル 2-ベンゾイルピロリジン-1-カルボキシラート(476 g, 1.73 mol, 当量: 1)を入れた。透明黄色溶液を60℃へ加熱し、次いでHCl 37% (261 g, 221 ml, 2.65 mol, 当量: 1.53)を15分にわたって滴下した。結果として生じた暗黄色透明溶液を60℃で3時間撹拌し、次いで70℃へ加熱し、さらに3時間撹拌し、この時点で出発材料の完全な消失が観察された。反応混合物をrtへ冷却し、オートクレーブへ移し、フラスコを追加の1-プロパノール(110 g, 140 ml, 当量: -)でリンスし、この溶液もオートクレーブへ移した。アルゴンの雰囲気を確立した後、炭素担持パラジウム(10%, 18.3 g, 17.2 mmol, 当量: 0.01)を添加した。オートクレーブをH2で3回フラッシュし、25℃へ加熱し、撹拌下で水素圧を5 barへ増加させた。3時間後、反応混合物をrtへ冷却し、オートクレーブを換気した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを1-プロパノール(500 ml, 当量: -)で洗浄した。粗製反応混合物は、所望の(S)-フェニル-[(RS)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩を97.3%純度(下記キラルSFC法を参照のこと)で示した。
【００９９】
反応混合物を1.5 Lまで60℃にて減圧下で濃縮し、この時点で生成物の結晶化は既に始まっており、続いて、60℃にて一定体積を維持しながら、溶媒をn-PrOAcと交換した。溶媒交換のために、n-PrOAc (8.01 kg, 9 l, 当量: -)を使用した。結果として生じた混合物をrtへ冷却し、rtで1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、結晶性固体をn-PrOAc (623 g, 700 ml, 当量:)で洗浄した。減圧下で50℃にて14時間乾燥後、黄色結晶(335 g, 91%)が化学純度98% (下記HPLC法を参照のこと)および鏡像体過剰率99% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000027
【０１００】
HPLC法: カラム: XBridge BEH Phenyl, 2.5um, 100x4.6mm, Nr: 207;溶媒: A: H2O/ACN, 95/5: 4分で80〜45%, 1分維持, B: ACN: 4分で15〜50%, 1分維持, D: NH3を含むH2O/ACN (95/5)中100mMギ酸アンモニウム, pH9: 5% 無勾配; 温度: 50℃; フロー: 1.5 ml/分; 注入体積: 3.5 ul + 洗浄, 開始圧力: 247bar; 検出器: 212nm, BW: 8nm, Ref: 360nm, Ref BW: 50M; サンプル調製: H2O/ACN (1/1; v/v)中0.5mg/ml。
【０１０１】
キラルSFC法: Chiralcel OZ-3, 150x4.6mm, Nr: 183; 移動相, A: CO2, 8.8分で90〜60%, 0.5分維持, B: エタノール + 0.2% イソプロピルアミン, 8.8分で10〜40%, 0.5分維持; フロー: 3 ml/分; 温度: 50℃; BPR: 130bar; 注入体積: 5.0 uL; UV 210 nm; サンプル調製: 2.0 mg/ml エタノール。保持時間: 2.67分 (2R)-2-ベンジルピロリジン、3.01分 (2S)-2-ベンジルピロリジン、3.84分 (S)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール、4.09分 フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノン、4.33分 フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノン、4.55分 (R)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール、4.89分 (S)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール、5.47分 (R)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール。
【０１０２】
(S)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の精製
30 Lリアクターに、上述の化学純度98%および鏡像体過剰率99%を有する(S)-フェニル((R)-ピロリジン-2-イル)メタノール(1.32 kg, 6.16 mol)ならびにアセトニトリル(15.7 kg, 20 l, 当量: -)を入れた。結果として生じた懸濁液を、溶液が得られるまで80℃へ加熱し、体積を蒸留によって1.5 L減らした。透明黄色溶液を3時間にわたって0℃へ冷却した。結果として生じた懸濁液を0℃でさらに1時間撹拌し、次いで濾過した。白色結晶を冷(0℃)アセトニトリル(3.93 kg, 5 l, 当量: -)で洗浄し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物(1202 g, 91%)が化学純度>99% (下記HPLC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000028
【０１０３】
HPLC法: カラム: XBridge BEH Phenyl, 2.5um, 100x4.6mm, Nr: 207;溶媒: A: H2O/ACN, 95/5: 4分で80〜45%, 1分維持, B: ACN: 4分で15〜50%, 1分維持, D: NH3を含むH2O/ACN (95/5)中100mMギ酸アンモニウム, pH9: 5% 無勾配; 温度: 50℃; フロー: 1.5 ml/分; 注入体積: 3.5 ul + 洗浄, 開始圧力: 247bar; 検出器: 212nm, BW: 8nm, Ref: 360nm, Ref BW: 50M; サンプル調製: H2O/ACN (1/1; v/v)中0.5mg/ml。
【０１０４】
キラルSFC法: Chiralcel OZ-3, 150x4.6mm, Nr: 183; 移動相, A: CO2, 8.8分で90〜60%, 0.5分維持, B: エタノール + 0.2% イソプロピルアミン, 8.8分で10〜40%, 0.5分維持; フロー: 3 ml/分; 温度: 50℃; BPR: 130bar; 注入体積: 5.0 uL; UV 210 nm; サンプル調製: 2.0 mg/ml エタノール。保持時間: 2.67分 (2R)-2-ベンジルピロリジン、3.01分 (2S)-2-ベンジルピロリジン、3.84分 (S)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール、4.09分 フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノン、4.33分 フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノン、4.55分 (R)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール、4.89分 (S)-フェニル-[(2S)-ピロリジン-2-イル]メタノール、5.47分 (R)-フェニル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール。
【０１０５】
実施例3：
(S)-p-トリル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の調製
反応スキーム：
2020505336.tif 000029
【０１０６】
（a）tert-ブチル(2R)-2-(4-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
2020505336.tif 000030
マグネチックスターラー、アルゴン注入口、温度計およびシリンジポンプを備えた100mL四口フラスコに、シクロペンチルメチルエーテル(3 mL)中の(R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.5 g, 9 mmol, 当量: 1)を入れた。黄色溶液を0℃へ冷却した。p-トリルマグネシウムブロミド(THF中1M, 18 ml, 18 mmol, 当量: 2)を、温度を0℃に維持しながら30分にわたって滴下した。結果として生じた淡黄褐色透明溶液を0℃で80分撹拌し、次いで1時間にわたってrtへ加温し、rtで3時間撹拌した。
【０１０７】
反応混合物を0℃へ冷却し、クエン酸(25 mL, 1.6M, 40 mmol)で注意深くクエンチした。結果として生じた二相混合物を分離させ、有機黄色透明溶液を分離し、水層をシクロペンチルメチルエーテル(10 mL)で抽出した。有機層を5% NaHCO3 (25 mL)および10% NaCl (20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、1.8 gの透明な橙色粘着性オイルが化学純度68.9% (下記HPLC法を参照のこと)で得られた。
【０１０８】
粗製材料を60℃のi-PrOH/水の混合物(1:1, 12 mL)中に溶解し、橙色透明溶液が得られた。溶液を1時間にわたってrtへ冷却し、30℃で結晶化し始めた。懸濁液を0℃へ冷却し、2時間撹拌した。結晶を濾過し、i-PrOH/水の混合物(1:1, 5 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。乾燥後、0.75 g (28.8%)の桃色結晶が化学純度97.5% (下記GC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000031
【０１０９】
HPLC法: カラム: Waters XBridge C8 2.5um, 4.6x100mm Columen XP (PN:186006051); 移動相, A: H2O 95:5 ACN = 6分で80〜10%, 2分維持, B: ACN = 6分で10〜80%, 2分維持, C: Wasser + 0.5% TFA = 10% 無勾配; フロー: 1.500mL/分; 温度: 45℃; DAD: 210nm (BW: 4nm), 注入体積 : 2.000μl; サンプル調製: 2〜3滴の反応混合物を2 ml MeOH/水でクエンチし、濾過した。保持時間: 3.9分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、5.79分 tert-ブチル(2R)-2-(4-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１１０】
GC法: カラム: HP-5 , 30m x 0.32mm ID, 0.25um; 温度: 50℃→150℃, 10℃/分, 150℃→250℃, 20℃/分, 250℃で3分維持; 注入器: 200℃; 検出器: 280℃; 注入体積: 1μl; 圧力: 44kPa, (H2); フロー: 2.7 ml/分; 平均速度: 50cm/sec; FID: 空気: 400ml/分; H2: 30ml/分; メイクアップフロー: 30 ml/分; スプリット比: 5:1; スプリットフロー 13.5 ml/分; サンプル調製: 1.0 mg/mL EtOAc。保持時間: 12.41分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、14.64分 tert-ブチル(2R)-2-(4-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１１１】
キラルSFC法: カラム: Chiralpak AD-3, 3um, 4.6mmx250mm, Nr.890; 移動相, A: CO2, 85%, B: MeOH + 0.2% TFA, 15%; フロー: 3.0 mL/分 無勾配; 温度: 40℃, BPR: 130bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 240 nm, サンプル調製: 1.5 mg/ml メタノール。保持時間: 1.49分 tert-ブチル(2R)-2-(4-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、1.72分 tert-ブチル(2S)-2-(4-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１１２】
（b）(S)-p-トリル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩
2020505336.tif 000032
マグネチックスターラーおよび還流凝縮器を備えた25mL三口フラスコに、1-プロパノール(4.8 g, 6 ml, 当量: -)中の(R)-tert-ブチル 2-(4-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.2 g, 4.15 mmol, 当量: 1)を入れた。透明淡褐色溶液を70℃へ加熱し、次いで塩酸25% (720 mg, 600μl, 4.93 mmol, 当量: 1.19)を1分にわたって滴下した。結果として生じた暗褐色溶液を70℃で6時間撹拌した。追加の塩酸25% (490 mg, 408μl, 3.36 mmol, 当量: 0.81)を滴下し、溶液を70℃でさらに2時間撹拌し、この時点で出発材料の完全な消失が観察された。反応混合物をrtへ冷却し、オートクレーブへ移し、フラスコを追加の1-プロパノール(3.2 g, 4 ml)でリンスし、この溶液もオートクレーブへ移した。アルゴンの雰囲気を確立した後、炭素担持パラジウム(5.031%, 11 mg, 5.18μmol, 当量: 0.00125)を添加した。オートクレーブをH2でフラッシュし、撹拌下で水素圧を22℃で5 barへ増加させた。10時間後、オートクレーブを換気した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを1-プロパノールで洗浄した。
【０１１３】
反応混合物を、粘着性オイルまで減圧下で濃縮し、この時点でn-PrOAc (15 mL)を添加した。結果として生じた混合物を、粘着性オイルまで減圧下で再び濃縮し、この時点で追加のn-PrOAc (10 mL)を添加した。結果として生じた懸濁液をrtで1時間撹拌し、次いで0℃へ冷却し、2.5時間撹拌した。懸濁液を濾過し、結晶性白色固体を冷(0℃) n-PrOAc (5 mL)で洗浄した。減圧下で乾燥後、白色結晶(0.73 g, 76.5%)が化学純度99.0% (下記SFC法を参照のこと)および鏡像体純度98.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000033
【０１１４】
SFC法: Acquity UPC2 Torus DEA, 3um, 4.6mmx100mm, Nr. 122; 移動相, A: CO2, 6分で97%〜65%, B: EtOH + 0.2% IPAm, 6分で3〜35%; フロー: 2.5 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 100bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml EtOH。保持時間: 3.74分 (S)-p-トリル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール。
【０１１５】
キラルSFC法: カラム: Chiralcel OZ-3, 3um, 4.6mmx150mm, Nr. 183; 移動相, A: CO2, 8.8分で90%〜60%, 0.5分維持, B: EtOH + 0.2% IPAm, 8.8分で10〜40%. 0.5分維持; フロー: 3.0 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 220bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml メタノール。保持時間: 4.26分 (S)-p-トリル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール。
【０１１６】
実施例4：
(S)-m-トリル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール；塩酸塩の調製
反応スキーム：
2020505336.tif 000034
【０１１７】
（a）tert-ブチル(2R)-2-(3-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
2020505336.tif 000035
マグネチックスターラー、アルゴン注入口、温度計およびシリンジポンプを備えた100mL四口フラスコに、トルエン(15 mL)中の(R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.5 g, 9 mmol, 当量: 1)を入れた。淡黄色溶液を0℃へ冷却した。m-トリルマグネシウムブロミド(THF中1 M, 13.1 ml, 13.1 mmol, 当量: 1.45)を、温度を0℃に維持しながら30分にわたって滴下した。結果として生じた淡褐色透明溶液を0℃で80分撹拌し、次いで1時間にわたってrtへ加温し、rtで3時間撹拌した。溶液を0℃へ再冷却し、追加のm-トリルマグネシウムブロミド(THF中1M, 1.8 ml, 1.8 mmol, 当量: 0.2)を、温度を0℃に維持しながら15分にわたって滴下し、次いでrtで1時間撹拌した。
【０１１８】
反応混合物を0℃へ冷却し、クエン酸(25 mL, 1.6M, 40 mmol)で注意深くクエンチした。結果として生じた二相混合物を分離させ、有機黄色透明溶液を分離し、水層をトルエン(10 mL)で抽出した。有機層を5% NaHCO3 (25 mL)および10% NaCl (20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、1.93 gの赤色固体が化学純度66.4% (下記HPLC法を参照のこと)で得られた。
【０１１９】
粗製材料を60℃のi-PrOH/水の混合物(1:1, 16 mL)中に溶解し、赤色透明溶液が得られた。溶液を1.5時間にわたってrtへ冷却し、30℃で結晶化し始めた。淡赤色/桃色懸濁液を0℃へ冷却し、1時間撹拌した。結晶を濾過し、i-PrOH/水の混合物(1:1, 5mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。乾燥後、1.30 g (49.9%)の淡桃色結晶が化学純度97.1% (下記GC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000036
【０１２０】
HPLC法: カラム: Waters XBridge C8 2.5um, 4.6x100mm Columen XP (PN:186006051); 移動相, A: H2O 95:5 ACN = 6分で80〜10%, 2分維持, B: ACN = 6分で10〜80%, 2分維持, C: Wasser + 0.5% TFA = 10% 無勾配; フロー: 1.500mL/分; 温度: 45℃; DAD: 210nm (BW: 4nm), 注入体積 : 2.000μl; サンプル調製: 2〜3滴の反応混合物を2ml MeOH/水でクエンチし、濾過した。保持時間: 3.9分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、5.78分 tert-ブチル(2R)-2-(3-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１２１】
GC法: カラム: HP-5, 30m x 0.32mm ID, 0.25um; 温度: 50℃→150℃, 10℃/分, 150℃→250℃, 20℃/分, 250℃で3分維持; 注入器: 200℃; 検出器: 280℃; 注入体積: 1μl; 圧力: 44kPa, (H2); フロー: 2.7 ml/分; 平均速度: 50cm/sec; FID: 空気: 400ml/分; H2: 30ml/分; メイクアップフロー: 30 ml/分; スプリット比: 5:1; スプリットフロー 13.5 ml/分; サンプル調製: 1.0 mg/mL EtOAc。保持時間: 12.41分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、14.50分 tert-ブチル(2R)-2-(3-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１２２】
キラルSFC法: カラム: Chiralpak AD-3, 3um, 4.6mmx250mm, Nr.890; 移動相, A: CO2, 85%, B: MeOH + 0.2% TFA, 15%; フロー: 3.0 mL/分 無勾配; 温度: 40℃, BPR: 130bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 240 nm, サンプル調製: 1.5 mg/ml メタノール。保持時間: 1.33分 tert-ブチル(2R)-2-(3-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、1.49分 tert-ブチル(2S)-2-(3-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１２３】
（b）(S)-m-トリル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩
2020505336.tif 000037
マグネチックスターラーおよび還流凝縮器を備えた25mL三口フラスコに、1-プロパノール(4 g, 5 ml, 当量: -)中の(R)-tert-ブチル 2-(3-メチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1 g, 3.46 mmol, 当量: 1)を入れた。透明溶液を70℃へ加熱し、次いで塩酸25% (756 mg, 630μl, 5.18 mmol, 当量: 1.5)を1分にわたって滴下した。透明溶液を70℃で3時間撹拌し、この時点で出発材料の完全な消失が観察された。反応混合物をrtへ冷却し、オートクレーブへ移し、フラスコを追加の1-プロパノール(4 g, 5 ml)でリンスし、この溶液もオートクレーブへ移した。アルゴンの雰囲気を確立した後、炭素担持パラジウム(5.031%, 18.3 mg, 8.65μmol, 当量: 0.0025)を添加した。オートクレーブをH2でフラッシュし、撹拌下で水素圧を22℃で5 barへ増加させた。3時間後、オートクレーブを換気した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを1-プロパノールで洗浄した。
【０１２４】
反応混合物を粘着性オイルまで減圧下で濃縮し、この時点でn-PrOAc (15 mL)を添加した。結果として生じた混合物を再び濃縮し、n-PrOAc (15 mL)中に懸濁し、結果として生じた懸濁液を減圧下で再び濃縮した。残渣へn-PrOAc (10 mL)を添加した。結果として生じた懸濁液をrtで30分撹拌し、次いで0℃へ冷却し、2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、結晶性白色固体を冷(0℃) n-PrOAc (5 mL)で洗浄した。減圧下で乾燥後、白色結晶(0.68 g, 84.1%)が化学純度97.4% (下記SFC法を参照のこと)および鏡像体純度>99.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000038
【０１２５】
SFC法: Acquity UPC2 Torus DEA, 3um, 4.6mmx100mm, Nr. 122; 移動相, A: CO2, 6分で97%〜65%, B: EtOH + 0.2% IPAm, 6分で3〜35%; フロー: 2.5 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 100bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml EtOH。保持時間: 3.65分 (S)-m-トリル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩。
【０１２６】
キラルSFC法: カラム: Chiralcel OZ-3, 3um, 4.6mmx150mm, Nr. 183; 移動相, A: CO2, 8.8分で90%〜60%, 0.5分維持, B: EtOH + 0.2% IPAm, 8.8分で10〜40%. 0.5分維持; フロー: 3.0 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 220bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml メタノール。保持時間: 3.92分 (S)-m-トリル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩。
【０１２７】
実施例5：
(S)-(4-tert-ブチルフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の調製
反応スキーム：
2020505336.tif 000039
【０１２８】
（a）tert-ブチル(2R)-2-(4-tert-ブチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
2020505336.tif 000040
マグネチックスターラー、アルゴン注入口、温度計およびシリンジポンプを備えた100mL四口フラスコに、トルエン(5 mL)中の(R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4 g, 15.1 mmol, 当量: 1)を入れた。淡黄色溶液を0℃へ冷却した。(4-(tert-ブチル)フェニル)マグネシウムブロミド(2-MeTHF中0.5M, 60.5 ml, 30.3 mmol, 当量: 2)を、温度を0℃に維持しながら30分にわたって滴下した。結果として生じた淡橙色透明溶液を0℃で60分撹拌し、次いでrtへ加温し、rtで17時間撹拌した。
【０１２９】
反応混合物を0℃へ冷却し、クエン酸(30 mL, 1.6M, 48 mmol)で注意深くクエンチした。結果として生じた二相混合物を分離させ、有機橙色透明溶液を分離し、水層をトルエン(15 mL)で抽出した。有機層を5% NaHCO3 (60 mL)および10% NaCl (50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、5.91 gの橙色固体が化学純度67.8% (下記HPLC法を参照のこと)で得られた。
【０１３０】
粗製材料を70℃のi-PrOH/水の混合物(1:1, 42 mL)中に溶解し、橙色透明溶液が得られた。溶液を30分にわたってrtへ冷却し、30℃で結晶化し始めた。懸濁液をrtで2.5時間撹拌した。結晶(オフホワイト色)を濾過し、i-PrOH/水の混合物(1:1, 5 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。乾燥後、3.0 g (47.9%)のオフホワイト色結晶が化学純度80.7% (下記GC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000041
【０１３１】
HPLC法: カラム: Waters XBridge C8 2.5um, 4.6x100mm Columen XP (PN:186006051); 移動相, A: H2O 95:5 ACN = 6分で80〜10%, 2分維持, B: ACN = 6分で10〜80%, 2分維持, C: Wasser + 0.5% TFA = 10% 無勾配; フロー: 1.500mL/分; 温度: 45℃; DAD: 210nm (BW: 4nm), 注入体積 : 2.000μl; サンプル調製: 2〜3滴の反応混合物を2ml MeOH/水でクエンチし、濾過した。保持時間: 3.9分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、6.76分 tert-ブチル(2R)-2-(4-tert-ブチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１３２】
GC法: カラム: HP-5 , 30m x 0.32mm ID, 0.25um; 温度: 50℃→150℃, 10℃/分, 150℃→250℃, 20℃/分, 250℃で3分維持; 注入器: 200℃; 検出器: 280℃; 注入体積: 1μl; 圧力: 44kPa, (H2); フロー: 2.7 ml/分; 平均速度: 50cm/sec; FID: 空気: 400ml/分; H2: 30ml/分; メイクアップフロー: 30 ml/分; スプリット比: 5:1; スプリットフロー 13.5 ml/分; サンプル調製: 1.0 mg/mL EtOAc。保持時間: 12.41分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、15.64分 tert-ブチル(2R)-2-(4-tert-ブチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１３３】
キラルSFC法: カラム: Chiralpak AD-3, 3um, 4.6mmx250mm, Nr.890; 移動相, A: CO2, 85%, B: MeOH + 0.2% TFA, 15%; フロー: 3.0 mL/分 無勾配; 温度: 40℃, BPR: 130bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 240 nm, サンプル調製: 1.5 mg/ml メタノール。保持時間: 1.53分 tert-ブチル(2R)-2-(4-tert-ブチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、1.63分 tert-ブチル(2S)-2-(4-tert-ブチルベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１３４】
（b）(S)-(4-tert-ブチルフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩
2020505336.tif 000042
マグネチックスターラーおよび還流凝縮器を備えた25mL三口フラスコに、1-プロパノール(6 g, 7.5 ml, 当量: -)中の(R)-tert-ブチル 2-(4-(tert-ブチル)ベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.5 g, 3.62 mmol, 当量: 1)を入れた。透明淡褐色溶液を70℃へ加熱し、次いで塩酸25% (628 mg, 524μl, 4.31 mmol, 当量: 1.19)を1分にわたって滴下した。褐色溶液を70℃で6時間撹拌した。追加の塩酸25% (428 mg, 356μl, 2.93 mmol, 当量: 0.81)を滴下し、溶液を70℃でさらに2時間撹拌し、この時点で出発材料の完全な消失が観察された。反応混合物をrtへ冷却し、オートクレーブへ移し、フラスコを追加の1-プロパノール(4 g, 5 ml, 当量: -)でリンスし、この溶液もオートクレーブへ移した。アルゴンの雰囲気を確立した後、炭素担持パラジウム(5.031%, 9.57 mg, 4.52μmol, 当量: 0.00125)を添加した。オートクレーブをH2でフラッシュし、撹拌下で水素圧を22℃で5 barへ増加させた。16時間後、オートクレーブを換気した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを1-プロパノールで洗浄した。
【０１３５】
反応混合物を粘着性オイルまで減圧下で濃縮し、この時点でn-PrOAc (15 mL)を添加した。結果として生じた混合物を減圧下で再び濃縮した。n-PrOAc (10 mL)を添加し、結果として生じた懸濁液をrtで1時間撹拌し、次いで0℃へ冷却し、2.5時間撹拌した。懸濁液を濾過し、結晶性オフホワイト色固体を冷(0℃) n-PrOAc (5 mL)で洗浄した。減圧下で乾燥後、オフホワイト色結晶(0.31 g, 31.0%)が化学純度97.5% (下記SFC法を参照のこと)および鏡像体純度>99.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000043
【０１３６】
SFC法: Acquity UPC2 Torus DEA, 3um, 4.6mmx100mm, Nr. 122; 移動相, A: CO2, 6分で97%〜65%, B: EtOH + 0.2% IPAm, 6分で3〜35%; フロー: 2.5 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 100bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml EtOH。保持時間: 3.56分 (S)-(4-tert-ブチルフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩。
【０１３７】
キラルSFC法: カラム: Chiralcel OZ-3, 3um, 4.6mmx150mm, Nr. 183; 移動相, A: CO2, 8.8分で90%〜60%, 0.5分維持, B: EtOH + 0.2% IPAm, 8.8分で10〜40%. 0.5分維持; フロー: 3.0 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 220bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml メタノール。保持時間: 4.11分 (S)-(4-tert-ブチルフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩。
【０１３８】
実施例6：
(S)-2-ナフチル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の調製
反応スキーム：
2020505336.tif 000044
【０１３９】
（a）tert-ブチル(2R)-2-(ナフタレン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
2020505336.tif 000045
マグネチックスターラー、アルゴン注入口、温度計およびシリンジポンプを備えた100mL四口フラスコに、トルエン(4 mL)中の(R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(3 g, 11.3 mmol, 当量: 1)を入れた。淡黄色溶液を0℃へ冷却した。ナフタレン-2-イルマグネシウムブロミド(THF中0.5M, 45.4 ml, 22.7 mmol, 当量: 2)を、温度を0℃に維持しながら30分にわたって滴下した。結果として生じた淡褐色透明溶液を0℃で1時間撹拌し、次いでrtへ加温し、rtで16時間撹拌した。溶液は濁った。
【０１４０】
反応混合物を0℃へ冷却し、クエン酸(25 mL, 1.6M, 40 mmol)で注意深くクエンチした。結果として生じた二相混合物を分離させ、有機黄色透明溶液を分離し、水層をトルエン(15 mL)で抽出した。有機層を5% NaHCO3 (45 mL)および10% NaCl (30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、4.65 gの橙色固体が化学純度45.7% (下記HPLC法を参照のこと)で得られた。
【０１４１】
粗製材料を80℃のi-PrOH/水の混合物(1:1, 36 mL)中に溶解し、橙色透明溶液が得られた。溶液を30分にわたってrtへ冷却し、結晶化し始めた。懸濁液を0℃へ冷却し、2時間撹拌した。結晶を濾過し、減圧下で乾燥させた。乾燥後、2.1 gの褐色結晶が化学純度55.3% (下記HPLC法を参照のこと)で得られた。褐色結晶をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 40 g, EtOAc: ヘプタン 1:9→1:1)によってさらに精製した。減圧下で2時間乾燥後、1.63 g (42.6%)の淡褐色固体が化学純度94.6% (下記GC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000046
【０１４２】
HPLC法: カラム: Waters XBridge C8 2.5um, 4.6x100mm Columen XP (PN:186006051); 移動相, A: H2O 95:5 ACN = 6分で80〜10%, 2分維持, B: ACN = 6分で10〜80%, 2分維持, C: Wasser + 0.5% TFA = 10% 無勾配; フロー: 1.500mL/分; 温度: 45℃; DAD: 210nm (BW: 4nm), 注入体積 : 2.000μl; サンプル調製: 2〜3滴の反応混合物を2ml MeOH/水でクエンチし、濾過した。保持時間: 3.9分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、5.5分 tert-ブチル(2R)-2-(ナフタレン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１４３】
GC法: カラム: HP-5 , 30m x 0.32mm ID, 0.25um; 温度: 50℃→150℃, 10℃/分, 150℃→250℃, 20℃/分, 250℃で3分維持; 注入器: 200℃; 検出器: 280℃; 注入体積: 1μl; 圧力: 44kPa, (H2); フロー: 2.7 ml/分; 平均速度: 50cm/sec; FID: 空気: 400ml/分; H2: 30ml/分; メイクアップフロー: 30 ml/分; スプリット比: 5:1; スプリットフロー 13.5 ml/分; サンプル調製: 1.0 mg/mL EtOAc。保持時間: 12.41分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、17.26分 tert-ブチル(2R)-2-(ナフタレン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１４４】
キラルSFC法: カラム: Chiralpak AD-3, 3um, 4.6mmx250mm, Nr.890; 移動相, A: CO2, 85%, B: MeOH + 0.2% TFA, 15%; フロー: 3.0 mL/分 無勾配; 温度: 40℃, BPR: 130bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 240 nm, サンプル調製: 1.5 mg/ml メタノール。保持時間: 2.12分 tert-ブチル(2R)-2-(ナフタレン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート、5.53分 tert-ブチル(2S)-2-(ナフタレン-2-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１４５】
（b）(S)-2-ナフチル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩
2020505336.tif 000047
マグネチックスターラーおよび還流凝縮器を備えた25mL三口フラスコに、1-プロパノール(3.2 g, 4 ml, 当量: -)中の(R)-tert-ブチル 2-(2-ナフトイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.8 g, 2.37 mmol, 当量: 1)を入れた。透明黄色溶液を70℃へ加熱し、次いで塩酸25% (519 mg, 433μl, 3.56 mmol, 当量: 1.5)を1分にわたって滴下した。透明淡黄色溶液を70℃で3.5時間撹拌し、この時点で出発材料の完全な消失が観察された。反応混合物をrtへ冷却し、オートクレーブへ移し、フラスコを追加の1-プロパノール(3.2 g, 4 ml, 当量: -)でリンスし、この溶液もオートクレーブへ移した。アルゴンの雰囲気を確立した後、炭素担持パラジウム(5.031%, 12.5 mg, 5.93μmol, 当量: 0.0025)を添加した。オートクレーブをH2でフラッシュし、撹拌下で水素圧を22℃で5 barへ増加させた。10時間後、オートクレーブを換気した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを1-プロパノールで洗浄した。
【０１４６】
反応混合物を粘着性オイルまで減圧下で濃縮し、この時点でn-PrOAc (15 mL)を添加した。結果として生じた混合物を減圧下で再び濃縮した。n-PrOAc (15 mL)を添加し、結果として生じた懸濁液をrtで30分撹拌し、次いで0℃へ冷却し、2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、結晶性淡褐色固体を冷(0℃) n-PrOAc (5 mL)で洗浄した。減圧下で乾燥後、淡褐色結晶(0.55 g, 83.9%)が化学純度95.4% (下記SFC法を参照のこと)および鏡像体純度95.0% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000048
【０１４７】
SFC法: Acquity UPC2 Torus DEA, 3um, 4.6mmx100mm, Nr. 122; 移動相, A: CO2, 6分で97%〜65%, B: EtOH + 0.2% IPAm, 6分で3〜35%; フロー: 2.5 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 100bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml EtOH。保持時間: 4.60分 (S)-2-ナフチル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩。
【０１４８】
キラルSFC法: カラム: Chiralcel OZ-3, 3um, 4.6mmx150mm, Nr. 183; 移動相, A: CO2, 8.8分で90%〜60%, 0.5分維持, B: EtOH + 0.2% IPAm, 8.8分で10〜40%. 0.5分維持; フロー: 3.0 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 220bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml メタノール。保持時間: 5.30分 (S)-2-ナフチル-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩。
【０１４９】
実施例7：
(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の調製
反応スキーム：
2020505336.tif 000049
【０１５０】
（a）tert-ブチル(2R)-2-(3,5-ジフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
2020505336.tif 000050
【０１５１】
マグネチックスターラー、アルゴン注入口、温度計およびシリンジポンプを備えた100mL四口フラスコに、シクロペンチルメチルエーテル(3 mL)中の(R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.2 g, 7.92 mmol, 当量: 1)を入れた。淡黄色溶液を0℃へ冷却した。(3,5-ジフルオロフェニル)マグネシウムブロミド(2-MeTHF中0.5 M, 31.7 ml, 15.8 mmol, 当量: 2)を、温度を0℃に維持しながら30分にわたって滴下した。結果として生じた淡黄褐色透明溶液を0℃で80分撹拌し、次いで1時間にわたってrtへ加温し、rtで19時間撹拌した。rtで19時間後、透明溶液は濁った。
【０１５２】
反応混合物を0℃へ冷却し、クエン酸(25 mL, 1.6M, 40 mmol)で注意深くクエンチした。結果として生じた二相混合物を分離させ、有機黄色透明溶液を分離し、水層をシクロペンチルメチルエーテル(10 mL)で抽出した。有機層を、2回、5% NaHCO3 (25 mL)および10% NaCl (20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、1.93 gの透明な黄色オイルが化学純度40.7% (下記HPLC法を参照のこと)で得られた。
【０１５３】
粗製材料を60℃のi-PrOH/水の混合物(1:1, 6 mL)中に溶解し、黄色透明溶液が得られた。溶液を30分にわたってrtへ冷却し、30℃で結晶化し始めた。黄色懸濁液を0℃へ冷却し、1時間撹拌した。結晶を濾過し、i-PrOH/水の混合物(1:1, 2 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。乾燥後、1.22 g (24%)の淡黄色結晶が化学純度98.8% (下記GC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000051
【０１５４】
HPLC法: カラム: Waters XBridge C8 2.5um, 4.6x100mm Columen XP (PN:186006051); 移動相, A: H2O 95:5 ACN = 6分で80〜10%, 2分維持, B: ACN = 6分で10〜80%, 2分維持, C: Wasser + 0.5% TFA = 10% 無勾配; フロー: 1.500mL/分; 温度: 45℃; DAD: 210nm (BW: 4nm), 注入体積 : 2.000μl; サンプル調製: 2〜3滴の反応混合物を2ml MeOH/水でクエンチし、濾過した。保持時間: 3.9分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、5.92分 tert-ブチル(2R)-2-(3,5-ジフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１５５】
GC法: カラム: HP-5 , 30m x 0.32mm ID, 0.25um; 温度: 50℃→150℃, 10℃/分, 150℃→250℃, 20℃/分, 250℃で3分維持; 注入器: 200℃; 検出器: 280℃; 注入体積: 1μl; 圧力: 44kPa, (H2); フロー: 2.7 ml/分; 平均速度: 50cm/sec; FID: 空気: 400ml/分; H2: 30ml/分; メイクアップフロー: 30 ml/分; スプリット比: 5:1; スプリットフロー 13.5 ml/分; サンプル調製: 1.0 mg/mL EtOAc。保持時間: 12.41分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、13.47分 tert-ブチル(2R)-2-(3,5-ジフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１５６】
キラルSFC法: カラム: Chiralpak AD-3, 3um, 4.6mmx250mm, Nr.890; 移動相, A: CO2, 85%, B: MeOH + 0.2% TFA, 15%; フロー: 3.0 mL/分 無勾配; 温度: 40℃, BPR: 130bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 240 nm, サンプル調製: 1.5 mg/ml メタノール。保持時間: 1.17分 tert-ブチル(2R)-2-(3,5-ジフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、1.64分 tert-ブチル(2S)-2-(3,5-ジフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１５７】
（b）(S)-(3,5-ジフルオロフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩
2020505336.tif 000052
マグネチックスターラーおよび還流凝縮器を備えた25mL三口フラスコに、1-プロパノール(4 g, 5 ml, 当量: -)中の(R)-tert-ブチル 2-(3,5-ジフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1 g, 3.12 mmol, 当量: 1)を入れた。透明溶液を70℃へ加熱し、次いで塩酸25% (683 mg, 569μl, 4.68 mmol, 当量: 1.5)を1分にわたって滴下した。透明淡黄色溶液を70℃で4時間撹拌し、この時点で出発材料の完全な消失が観察された。反応混合物をrtへ冷却し、オートクレーブへ移し、フラスコを追加の1-プロパノール(4 g, 5 ml, 当量: -)でリンスし、この溶液もオートクレーブへ移した。アルゴンの雰囲気を確立した後、炭素担持パラジウム(5.031%, 16.5 mg, 7.8μmol, 当量: 0.0025)を添加した。オートクレーブをH2でフラッシュし、撹拌下で水素圧を22℃で5 barへ増加させた。96時間後、オートクレーブを換気した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを1-プロパノールで洗浄した。
【０１５８】
反応混合物を粘着性オイルまで減圧下で濃縮し、この時点でn-PrOAc (10 mL)を添加した。結果として生じた混合物を減圧下で再び濃縮した。n-PrOAc (10 mL)を添加し、結果として生じた懸濁液をrtで30分撹拌し、次いで0℃へ冷却し、2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、結晶性白色固体を冷(0℃) n-PrOAc (5 mL)で洗浄した。減圧下で乾燥後、白色結晶(360 mg, 44.5%)が化学純度96.4% (下記SFC法を参照のこと)および鏡像体純度>99.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000053
【０１５９】
SFC法: Acquity UPC2 Torus DEA, 3um, 4.6mmx100mm, Nr. 122; 移動相, A: CO2, 6分で97%〜65%, B: EtOH + 0.2% IPAm, 6分で3〜35%; フロー: 2.5 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 100bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml EtOH。保持時間: 3.63分 (S)-(3,5-ジフルオロフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩。
【０１６０】
キラルSFC法: カラム: Chiralcel OZ-3, 3um, 4.6mmx150mm, Nr. 183; 移動相, A: CO2, 8.8分で90%〜60%, 0.5分維持, B: EtOH + 0.2% IPAm, 8.8分で10〜40%. 0.5分維持; フロー: 3.0 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 220bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/mlメタノール。保持時間: 2.30分 (S)-(3,5-ジフルオロフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩。
【０１６１】
実施例8：
(S)-(3,5-ジメトキシフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩の調製
反応スキーム：
2020505336.tif 000054
【０１６２】
（a）tert-ブチル(2R)-2-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
2020505336.tif 000055
マグネチックスターラー、アルゴン注入口、温度計およびシリンジポンプを備えた100mL四口フラスコに、トルエン(5 mL)中の(R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4 g, 15.1 mmol, 当量: 1)を入れた。淡黄色溶液を0℃へ冷却した。(3,5-ジメトキシフェニル)マグネシウムブロミド(THF中0.5M, 60.5 ml, 30.3 mmol, 当量: 2)を、温度を0℃に維持しながら30分にわたって滴下した。結果として生じた淡褐色透明溶液を0℃で60分撹拌し、次いでrtへ加温し、rtで3時間撹拌した。
【０１６３】
反応混合物を0℃へ冷却し、クエン酸(30 mL, 1.6M, 48 mmol)で注意深くクエンチした。結果として生じた二相混合物を分離させ、有機黄色透明溶液を分離し、水層をトルエン(15 mL)で抽出した。有機層を5% NaHCO3 (60 mL)および10% NaCl (40 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、5.74 gの橙色オイルが化学純度46.0% (下記HPLC法を参照のこと)で得られた。
【０１６４】
粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 80 g, EtOAc: ヘプタン 1:9→1:1)によって精製した。減圧下で乾燥後、2.56 g (46.8%)の淡黄色粘着性オイルが化学純度95.1% (下記GC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000056
2020505336.tif 000057
【０１６５】
HPLC法: カラム: Waters XBridge C8 2.5um, 4.6x100mm Columen XP (PN:186006051); 移動相, A: H2O 95:5 ACN = 6分で80〜10%, 2分維持, B: ACN = 6分で10〜80%, 2分維持, C: Wasser + 0.5% TFA = 10% 無勾配; フロー: 1.500mL/分; 温度: 45℃; DAD: 210nm (BW: 4nm), 注入体積 : 2.000μl; サンプル調製: 2〜3滴の反応混合物を2ml MeOH/水でクエンチし、濾過した。保持時間: 3.9分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、5.64分 tert-ブチル(2R)-2-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１６６】
GC法: カラム: HP-5 , 30m x 0.32mm ID, 0.25um; 温度: 50℃→150℃, 10℃/分, 150℃→250℃, 20℃/分, 250℃で3分維持; 注入器: 200℃; 検出器: 280℃; 注入体積: 1μl; 圧力: 44kPa, (H2); フロー: 2.7 ml/分; 平均速度: 50cm/sec; FID: 空気: 400ml/分; H2: 30ml/分; メイクアップフロー: 30 ml/分; スプリット比: 5:1; スプリットフロー 13.5 ml/分; サンプル調製: 1.0 mg/mL EtOAc。保持時間: 12.41分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、16.16分 tert-ブチル(2R)-2-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１６７】
キラルSFC法: カラム: Chiralpak AD-3, 3um, 4.6mmx250mm, Nr.890; 移動相, A: CO2, 85%, B: MeOH + 0.2% TFA, 15%; フロー: 3.0 mL/分 無勾配; 温度: 40℃, BPR: 130bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 240 nm, サンプル調製: 1.5 mg/ml メタノール。保持時間: 1.40分 tert-ブチル(2R)-2-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、2.27分 tert-ブチル(2S)-2-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１６８】
（b）(S)-(3,5-ジメトキシフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩
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マグネチックスターラーおよび還流凝縮器を備えた25mL三口フラスコに、1-プロパノール(4.8 g, 6 ml, 当量: -)中の(R)-tert-ブチル 2-(3,5-ジメトキシベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.2 g, 3.5 mmol, 当量: 1)を入れた。透明溶液を70℃へ加熱し、次いで塩酸25% (765 mg, 637μl, 5.24 mmol, 当量: 1.5)を1分にわたって滴下した。透明溶液を70℃で3.5時間撹拌し、この時点で出発材料の完全な消失が観察された。反応混合物をrtへ冷却し、オートクレーブへ移し、フラスコを追加の1-プロパノール(3.2 g, 4 ml, 当量: -)でリンスし、この溶液もオートクレーブへ移した。アルゴンの雰囲気を確立した後、炭素担持パラジウム(5.031%, 18.5 mg, 8.75μmol, 当量: 0.0025)を添加した。オートクレーブをH2でフラッシュし、撹拌下で水素圧を22℃で5 barへ増加させた。72時間後、オートクレーブを換気した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを1-プロパノールで洗浄した。
【０１６９】
反応混合物を粘着性オイルまで減圧下で濃縮し、この時点でn-PrOAc (15 mL)を添加した。結果として生じた混合物を減圧下で再び濃縮した。n-PrOAc (15 mL)添加し、結果として生じた懸濁液をrtで30分撹拌し、次いで0℃へ冷却し、2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、結晶性白色固体を冷(0℃) n-PrOAc (5 mL)で洗浄した。減圧下で乾燥後、白色結晶(0.82 g, 85.1%)が化学純度99.4% (下記SFC法を参照のこと)および鏡像体純度99.3% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000059
【０１７０】
SFC法: Acquity UPC2 Torus DEA, 3um, 4.6mmx100mm, Nr. 122; 移動相, A: CO2, 6分で97%〜65%, B: EtOH + 0.2% IPAm, 6分で3〜35%; フロー: 2.5 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 100bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml EtOH。保持時間: 3.87分 (S)-(3,5-ジメトキシフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩。
【０１７１】
キラルSFC法: カラム: Chiralcel OZ-3, 3um, 4.6mmx150mm, Nr. 183; 移動相, A: CO2, 8.8分で90%〜60%, 0.5分維持, B: EtOH + 0.2% IPAm, 8.8分で10〜40%. 0.5分維持; フロー: 3.0 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 220bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml メタノール。保持時間: 4.17分 (S)-(3,5-ジメトキシフェニル)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]メタノール塩酸塩。
【０１７２】
実施例9：
(S)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]-(3,4,5-トリフルオロフェニル)メタノール塩酸塩の調製
反応スキーム：
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【０１７３】
（a）tert-ブチル(2R)-2-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート
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マグネチックスターラー、アルゴン注入口、温度計およびシリンジポンプを備えた100mL四口フラスコに、トルエン(3 mL)中の(R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.5 g, 9.46 mmol, 当量: 1)を入れた。淡黄色溶液を0℃へ冷却した。(3,4,5-トリフルオロフェニル)マグネシウムブロミド(2-MeTHF中0.5M, 37.8 ml, 18.9 mmol, 当量: 2)を、温度を0℃に維持しながら30分にわたって滴下した。結果として生じた淡褐色透明溶液を0℃で60分撹拌し、次いで1時間にわたってrtへ加温し、rtで19時間撹拌した。褐色溶液は濁った。
【０１７４】
反応混合物を0℃へ冷却し、クエン酸(25 mL, 1.6M, 40 mmol)で注意深くクエンチした。結果として生じた二相混合物を分離させ、有機黄色透明溶液を分離し、水層をトルエン(10 mL)で抽出した。有機層を5% NaHCO3 (30 mL)および10% NaCl (30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、2.78 gの黄色オイルが化学純度50.0% (下記HPLC法を参照のこと)で得られた。
【０１７５】
粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 80 g, EtOAc: ヘプタン 1:9→1:1)によって精製した。減圧下で乾燥後、1.66 g (51.4%)の無色粘着性オイルが化学純度96.5% (下記GC法を参照のこと)および鏡像体過剰率>99.9% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
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【０１７６】
HPLC法: カラム: Waters XBridge C8 2.5um, 4.6x100mm Columen XP (PN:186006051); 移動相, A: H2O 95:5 ACN = 6分で80〜10%, 2分維持, B: ACN = 6分で10〜80%, 2分維持, C: Wasser + 0.5% TFA = 10% 無勾配; フロー: 1.500mL/分; 温度: 45℃; DAD: 210nm (BW: 4nm), 注入体積 : 2.000μl; サンプル調製: 2〜3滴の反応混合物を2ml MeOH/水でクエンチし、濾過した。保持時間: 3.9分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、6.15分 tert-ブチル(2R)-2-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１７７】
GC法: カラム: HP-5 , 30m x 0.32mm ID, 0.25um; 温度: 50℃→150℃, 10℃/分, 150℃→250℃, 20℃/分, 250℃で3分維持; 注入器: 200℃; 検出器: 280℃; 注入体積: 1μl; 圧力: 44kPa, (H2); フロー: 2.7 ml/分; 平均速度: 50cm/sec; FID: 空気: 400ml/分; H2: 30ml/分; メイクアップフロー: 30 ml/分; スプリット比: 5:1; スプリットフロー 13.5 ml/分; サンプル調製: 1.0 mg/mL EtOAc。保持時間: 12.41分 (R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、13.47分 tert-ブチル(2R)-2-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート。
【０１７８】
キラルSFC法: カラム: Chiralpak AD-3, 3um, 4.6mmx250mm, Nr.890; 移動相, A: CO2, 85%, B: MeOH + 0.2% TFA, 15%; フロー: 3.0 mL/分 無勾配; 温度: 40℃, BPR: 130bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 240 nm, サンプル調製: 1.5 mg/ml メタノール。保持時間: 1.17分 tert-ブチル(2R)-2-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート、1.42分 tert-ブチル(2S)-2-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート7。
【０１７９】
（b）(S)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]-(3,4,5-トリフルオロフェニル)メタノール塩酸塩
2020505336.tif 000063
マグネチックスターラーおよび冷却器を備えた25mL三口フラスコに、1-プロパノール(4.8 g, 6 ml, 当量: -)中の(R)-tert-ブチル 2-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.2 g, 3.52 mmol, 当量: 1)を入れた。透明淡黄色溶液を70℃へ加熱し、次いで塩酸25% (769 mg, 641μl, 5.27 mmol, 当量: 1.5)を1分にわたって滴下した。透明淡黄色溶液を70℃で4時間撹拌し、この時点で出発材料の完全な消失が観察された。反応混合物をrtへ冷却し、オートクレーブへ移し、フラスコを追加の1-プロパノール(4.8 g, 6 ml, 当量: -)でリンスし、この溶液もオートクレーブへ移した。アルゴンの雰囲気を確立した後、炭素担持パラジウム(5.031%, 18.6 mg, 8.8μmol, 当量: 0.0025)を添加した。オートクレーブをH2でフラッシュし、撹拌下で水素圧を22℃で5 barへ増加させた。20時間後、オートクレーブを換気した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを1-プロパノールで洗浄した。
【０１８０】
反応混合物を粘着性オイルまで減圧下で濃縮し、この時点でn-PrOAc (15 mL)を添加した。結果として生じた混合物を減圧下で再び濃縮した。n-PrOAc (10 mL)を添加し、結果として生じた懸濁液をrtで30分撹拌し、次いで0℃へ冷却し、2.5時間撹拌した。懸濁液を濾過し、結晶性白色固体を冷(0℃) n-PrOAc (5 mL)で洗浄した。減圧下で乾燥後、白色結晶(70 mg, 6.65%)が化学純度89.5% (下記SFC法を参照のこと)および鏡像体純度94.2% (下記キラルSFC法を参照のこと)で得られた。
2020505336.tif 000064
【０１８１】
SFC法: Acquity UPC2 Torus DEA, 3um, 4.6mmx100mm, Nr. 122; 移動相, A: CO2, 6分で97%〜65%, B: EtOH + 0.2% IPAm, 6分で3〜35%; フロー: 2.5 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 100bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml EtOH。保持時間: 3.76分 (S)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]-(3,4,5-トリフルオロフェニル)メタノール塩酸塩。
【０１８２】
キラルSFC法: カラム: Chiralcel OZ-3, 3um, 4.6mmx150mm, Nr. 183; 移動相, A: CO2, 8.8分で90%〜60%, 0.5分維持, B: EtOH + 0.2% IPAm, 8.8分で10〜40%. 0.5分維持; フロー: 3.0 mL/分; 温度: 50℃, BPR: 220bar; 注入体積: 3.0 uL; UV 210 nm, サンプル調製: 2 mg/ml メタノール。保持時間: 2.11分 (S)-[(2R)-ピロリジン-2-イル]-(3,4,5-トリフルオロフェニル)メタノール塩酸塩。
【国際調査報告】
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