(57)【要約】  本明細書中には、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート（その結晶形態および溶媒和物を含む）が記載される。
2020532522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物。
【請求項２】
前記（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩は、以下の特性：
（ａ）図１中に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）特徴的なピークを７．６°  ２シータ、１０．６°  ２シータ、１５．０°  ２シータ、１６．０°  ２シータ、１６．８°  ２シータ、１７．７°  ２シータ、２１．９°  ２シータ、および２２．５°  ２シータに有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図２中に示されるものと実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図５中に示されるものと実質的に類似する赤外（ＩＲ）スペクトル、
（ｅ）約１６９８ｃｍ−１、１５３７ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１１５９ｃｍ−１、１０３９ｃｍ−１、８３０ｃｍ−１、および７８４ｃｍ−１にピークを有する赤外（ＩＲ）スペクトル、または
（ｆ）それらの組み合わせ
のうち少なくとも１つを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
前記結晶形態は、図１中に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項４】
前記結晶形態は、特徴的なピークを７．６°  ２シータ、１０．６°  ２シータ、１５．０°  ２シータ、１６．０°  ２シータ、１６．８°  ２シータ、１７．７°  ２シータ、２１．９°  ２シータ、および２２．５°  ２シータに有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項５】
前記結晶形態は、図２中に示されるものと実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項６】
前記結晶形態は、図５中に示されるものと実質的に類似する赤外（ＩＲ）スペクトルを有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項７】
前記結晶形態は、約１６９８ｃｍ−１、１５３７ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１１５９ｃｍ−１、１０３９ｃｍ−１、８３０ｃｍ−１、および７８４ｃｍ−１にピークを有する赤外（ＩＲ）スペクトルを有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項８】
前記結晶形態は、前記特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項９】
前記結晶形態は、トルエン、水、アセトニトリル、アセトニトリル／水、アセトン、アセトン／水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、２−メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせから得られる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１０】
前記結晶形態は、アセトニトリル、アセトニトリル／水、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせから得られる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１１】
前記結晶形態はアセトニトリルから得られる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１２】
前記結晶形態は溶媒和されていない、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１３】
前記結晶形態は無水物である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１４】
医薬品に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の結晶形態と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
アミノグリコシド系抗生物質をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記アミノグリコシド系抗生物質は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記アミノグリコシド系抗生物質はストレプトマイシンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記アミノグリコシド系抗生物質はネオマイシンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記アミノグリコシド系抗生物質はアミカシンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記アミノグリコシド系抗生物質はゲンタマイシンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記アミノグリコシド系抗生物質はカナマイシンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記アミノグリコシド系抗生物質はトブラマイシンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
アミノグリコシド系抗生物質の投与を受けている個体の腎損傷からの保護方法であって、治療的有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の結晶形態を前記個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２６】
個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の結晶形態を前記個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の結晶形態を前記個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２８】
前記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記聴器毒性剤は、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、ループ利尿薬、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド、抗マラリア薬キニーネ、サリシレート、またはインターフェロンポリペプチドである、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記アミノグリコシド系抗生物質は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択される、請求項２５または３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記アミノグリコシド系抗生物質はストレプトマイシンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記アミノグリコシド系抗生物質はネオマイシンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記アミノグリコシド系抗生物質はアミカシンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記アミノグリコシド系抗生物質はゲンタマイシンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記アミノグリコシド系抗生物質はカナマイシンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記アミノグリコシド系抗生物質はトブラマイシンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記聴器毒性剤は化学療法剤である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記化学療法剤はシスプラチンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記化学療法剤はカルボプラチンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート、またはその溶媒和物。
【請求項４３】
医薬品に使用するための、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート、またはその溶媒和物。
【請求項４４】
前記メシレートは結晶である、請求項４２または４３に記載の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート。
【請求項４５】
前記メシレートはアモルファスである、請求項４２または４３に記載の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２０１７年９月１日付で提出された米国仮出願第６２／５５３，５６８号の利益を主張し、その全体を引用により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
背景
アミノグリコシドは、用量依存的に感音難聴を引き起こす臨床用薬剤であり（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，（１９７７）２９６：３４９−５３）、哺乳動物の内耳にある有毛細胞を死滅させることが知られている（Ｔｈｅｏｐｏｌｄ，Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ（１９７７）８４：５７−６４）。米国では、毎年２，０００，０００人を超える人が、アミノグリコシドによる処置を受けている。この抗生物質は、薬剤耐性細菌感染の処置において臨床的に有効であり、かつ安価であるために、聴器毒性が知られているにもかかわらず、世界中で使い続けられている。この薬剤が患者集団に及ぼす前庭毒性作用の発生頻度については、あまり研究されていない。アミノグリコシド誘発性前庭毒性の患者における文献での続報によると、３％〜６％であると推定される（Ｄｈａｎｉｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｌａｒｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ（２００５）１３１：４６−４８）。アミノグリコシド以外にも、臨床上重要であり広く使用される薬剤で、聴器毒性作用が確認されているものがあり、たとえば、シスプラチン（Ａｌｌｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ（１９９８）１１８：５８４−５８８）、ループ利尿薬（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ，（２０００）３１９：１０−２４）、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド（すなわち、アルテミシニン（ａｒｔｅｍｅｓｉｎｉｎ））（Ｔｏｏｖｅｙ  ａｎｄ  Ｊａｍｉｅｓｏｎ，Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｈｙｇ（２００４）９８：２６１−７）、抗マラリア薬キニーネ（Ｃｌａｅｓｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｉｎｔ  Ｈｅａｌｔｈ，（１９９８）３：４８２−９）、サリシレート（Ｍａｔｚ，Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｓｕｐｐｌ（１９９０）１４８：３９−４１）、およびインターフェロンポリペプチド（Ｆｏｒｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００４）９９：８７３−７７）である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の概要
本明細書中に記載されるのは、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドの、製薬学的に許容される塩（製薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体、およびアモルファス相を含む）、およびその使用方法である。また、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドの、製薬学的に許容される脂肪族または芳香族スルホン酸塩（製薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体、およびアモルファス相を含む）、およびその使用方法も記載される。また、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドの、製薬学的に許容されるメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、または１，２−エタンジスルホン酸塩（製薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体、およびアモルファス相を含む）、およびその使用方法も記載される。また、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドの、製薬学的に許容されるメタンスルホン酸塩（製薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体、およびアモルファス相を含む）、およびその使用方法も記載される。いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶形態、およびその使用方法が記載される。
【０００４】
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドの、製薬学的に許容されるメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、または１，２−エタンジスルホン酸塩（製薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体、およびアモルファス相を含む）は、感覚有毛細胞死の予防もしくは処置、または難聴の予防もしくは処置、またはアミノグリコシド系抗生物質の投与を受けている個体の腎損傷からの保護を目的とした薬物の製造において使用される。いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドの、製薬学的に許容されるメタンスルホン酸塩（製薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体、およびアモルファス相を含む）は、感覚有毛細胞死の予防もしくは処置、または難聴の予防もしくは処置、またはアミノグリコシド系抗生物質の投与を受けている個体の腎損傷からの保護を目的とした薬物の製造において使用される。
【０００５】
一態様において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物が記載される。
【０００６】
一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物であって、上記結晶形態は、以下の特性：
（ａ）図１中に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）特徴的なピークを７．６°  ２シータ、１０．６°  ２シータ、１５．０°  ２シータ、１６．０°  ２シータ、１６．８°  ２シータ、１７．７°  ２シータ、２１．９°  ２シータ、および２２．５°  ２シータに有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図２中に示されるものと実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図５中に示されるものと実質的に類似する赤外（ＩＲ）スペクトル、
（ｅ）約１６９８ｃｍ−１、１５３７ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１１５９ｃｍ−１、１０３９ｃｍ−１、８３０ｃｍ−１、および７８４ｃｍ−１にピークを有する赤外（ＩＲ）スペクトル、または
（ｆ）それらの組み合わせ
のうち少なくとも１つを有するものが記載される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物であって、上記結晶形態は、図１中に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものが記載される。
【０００８】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物であって、上記結晶形態は、特徴的なピークを７．６°  ２シータ、１０．６°  ２シータ、１５．０°  ２シータ、１６．０°  ２シータ、１６．８°  ２シータ、１７．７°  ２シータ、２１．９°  ２シータ、および２２．５°  ２シータに有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものが記載される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物であって、上記結晶形態は、図２中に示されるものと実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）を有するものが記載される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物であって、上記結晶形態は、図５中に示されるものと実質的に類似する赤外（ＩＲ）スペクトルを有するものが記載される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物であって、上記結晶形態は、約１６９８ｃｍ−１、１５３７ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１１５９ｃｍ−１、１０３９ｃｍ−１、８３０ｃｍ−１、および７８４ｃｍ−１にピークを有する赤外（ＩＲ）スペクトルを有するものが記載される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物であって、上記結晶形態は、（ａ）図１中に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、（ｂ）特徴的なピークを７．６°  ２シータ、１０．６°  ２シータ、１５．０°  ２シータ、１６．０°  ２シータ、１６．８°  ２シータ、１７．７°  ２シータ、２１．９°  ２シータ、および２２．５°  ２シータに有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、（ｃ）図２中に示されるものと実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）、（ｄ）図５中に示されるものと実質的に類似する赤外（ＩＲ）スペクトル、ならびに（ｅ）約１６９８ｃｍ−１、１５３７ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１１５９ｃｍ−１、１０３９ｃｍ−１、８３０ｃｍ−１、および７８４ｃｍ−１にピークを有する赤外（ＩＲ）スペクトル、という特性を有することを特徴とするものが記載される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物であって、上記結晶形態は、トルエン、水、アセトニトリル、アセトニトリル／水、アセトン、アセトン／水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、または２−メチルテトラヒドロフランから得られるものが記載される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物であって、上記結晶形態は、アセトニトリル、アセトニトリル／水、酢酸エチル、またはテトラヒドロフランから得られるものが記載される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物であって、上記結晶形態はアセトニトリルから得られるものが記載される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態であって、上記結晶形態は溶媒和されていないものが記載される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物であって、上記結晶形態は無水物であるものが記載される。
【００１８】
別の一態様において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含む医薬組成物が記載される。
【００１９】
別の一態様において、医薬品に使用するための、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物を含む医薬組成物が記載される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレートまたはその溶媒和物が記載される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレートまたはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含む医薬組成物が記載される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、医薬品に使用するための、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレートまたはその溶媒和物が記載される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレートであって、上記メシレートは結晶であるものが記載される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレートであって、上記メシレートはアモルファスであるものが記載される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質をさらに含む医薬組成物が記載される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択されるアミノグリコシド系抗生物質をさらに含む医薬組成物が記載される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、ストレプトマイシンをさらに含む医薬組成物が記載される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、ネオマイシンをさらに含む医薬組成物が記載される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミカシンをさらに含む医薬組成物が記載される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、ゲンタマイシンをさらに含む医薬組成物が記載される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、カナマイシンをさらに含む医薬組成物が記載される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、トブラマイシンをさらに含む医薬組成物が記載される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択されるアミノグリコシド系抗生物質をさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるストレプトマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるネオマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるフラマイセチンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるパロモマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるパロモマイシン硫酸塩をさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるリボスタマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるカナマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるアミカシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるアルベカシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるベカナマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるジベカシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるトブラマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるスペクチノマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるハイグロマイシンＢをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるゲンタマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、ネチルマイシンから選択されるアミノグリコシド系抗生物質をさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるシソマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるイセパマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるベルダマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１種の不活性成分とを含み、アミノグリコシド系抗生物質であるアストロマイシンをさらに含み、経口、静脈内、筋肉内、または皮下投与用に配合される医薬組成物が記載される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質の投与を受けている個体の腎損傷からの保護方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含む、方法が記載される。いくつかの実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質の投与を受けている個体の腎損傷からの保護方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物と、製薬学的に許容される賦形剤と、を上記個体に投与する工程を含む、方法が記載される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含む、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物と、製薬学的に許容される賦形剤と、を上記個体に投与する工程を含む、方法が記載される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含む、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物と、製薬学的に許容される賦形剤と、を上記個体に投与する工程を含む、方法が記載される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連する、方法が記載される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連する、方法が記載される。
【００３９】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤は、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、ループ利尿薬、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド、抗マラリア薬キニーネ、サリシレート、またはインターフェロンポリペプチドである、方法が記載される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤は、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、ループ利尿薬、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド、抗マラリア薬キニーネ、サリシレート、またはインターフェロンポリペプチドである、方法が記載される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質である、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質である、方法が記載される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であリ、上記アミノグリコシド系抗生物質は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択される、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であリ、上記アミノグリコシド系抗生物質は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択される、方法が記載される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はストレプトマイシンである、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はストレプトマイシンである、方法が記載される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はネオマイシンである、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はネオマイシンである、方法が記載される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はアミカシンである、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はアミカシンである、方法が記載される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はゲンタマイシンである、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はゲンタマイシンである、方法が記載される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はカナマイシンである、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はカナマイシンである、方法が記載される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はトブラマイシンである、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤はアミノグリコシド系抗生物質であり、上記アミノグリコシド系抗生物質はトブラマイシンである、方法が記載される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤は化学療法剤である、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤は化学療法剤である、方法が記載される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤は化学療法剤であり、上記化学療法剤はシスプラチンである、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤は化学療法剤であり、上記化学療法剤はカルボプラチンである、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤は化学療法剤であり、上記化学療法剤はシスプラチンである、方法が記載される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメシレート塩の結晶形態またはその溶媒和物もしくは水和物を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連し、上記聴器毒性剤は化学療法剤であり、上記化学療法剤はカルボプラチンである、方法が記載される。
【００５１】
本明細書中に記載される方法および組成物の他の目的、特徴、および利点が、以下に記載される詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、具体的な実施形態を示すものであり、例示目的のみにて記載されることが理解される。というのは、この詳細な説明から、当業者には、本開示の思想および範囲の範疇での様々な変更および改変が明らかとなると考えられるためである。本明細書中の小見出しは、明細書構成上の目的でのみ用いられるものであり、記載される要件を限定していると解釈されるべきではない。
【００５２】
引用による援用
本明細書中において言及されるすべての出版物、特許、および特許出願を、適切かつ妥当な程度にて、かつ、個々の出版物、特許、または特許出願の具体的かつ個別の引用による援用と同程度にて、本明細書に引用により援用する。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】結晶性の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート塩のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図２】結晶性の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート塩のＴＧＡ／ＤＳＣ複合サーモグラムを示す。
【図３】結晶性の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート塩の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）研究の結果を示す。
【図４】ＤＶＳ分析前後の結晶性の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（上パターン＝ＤＶＳ前、下パターン＝ＤＶＳ後）。
【図５】結晶性の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート塩の赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図６】（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７】（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート塩のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図８】（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート塩中に存在するカチオンの高解像度質量スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
発明の詳細な説明
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物およびこの化合物を含む組成物は、感覚有毛細胞死の予防または処置に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物およびこの化合物を含む組成物は、難聴の予防または処置に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物およびこの化合物を含む組成物は、アミノグリコシド系抗生物質の投与を受けている個体の腎損傷からの保護に有用である。
【００５５】
化合物Ｂ、およびその製薬学的に許容される塩
一実施形態において、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドが記載される。化合物Ｂとは、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドの遊離塩基形態である。「化合物Ｂ」または「（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド」は、下記の構造を有する化合物を指す。
【００５６】
【化１】
2020532522.tif 000003
【００５７】
化合物Ｂは、代替的に、（１Ｒ，８Ｓ）−４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−１１−メチル−５−チア−１１−アザトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−２（６），３−ジエン−３−カルボキサミド、または（４Ｒ，６Ｓ）−２−［［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−４，６−エタノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドとも称され得る。
【００５８】
多種多様の製薬学的に許容される塩が、化合物Ｂから形成され、こうした塩には、以下が含まれる。
【００５９】
・化合物Ｂと、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、アミノ酸などを含む有機酸との反応によって形成される酸付加塩。脂肪族および芳香族スルホン酸には、たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および１，２−エタンジスルホン酸などが含まれる。
【００６０】
・化合物Ｂと、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、および亜リン酸などを含む無機酸との反応によって形成される酸付加塩。
【００６１】
用語「製薬学的に許容される塩」は、化合物Ｂに言及して用いられる場合、これを投与した哺乳動物において著しい刺激を引き起こさず、かつ、この化合物の生物学的活性および特性を実質的に無くすことのない、化合物Ｂの塩を指す。
【００６２】
製薬学的に許容される塩に言及される場合、その溶媒付加形態（溶媒和物）が含まれることが理解される。溶媒和物は、化学量論組成量または非化学量論組成量の溶媒を含有しており、生成物が形成される過程、または水、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、およびアセトニトリルなどの製薬学的に許容される溶媒と共に分離される過程において形成される。一態様において、溶媒和物は、クラス３の溶媒を使用して形成されるが、これに限定されない。一態様において、溶媒和物は、クラス２の溶媒を使用して形成されるが、これに限定されない。溶媒のクラス分けは、たとえば、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ；ＩＣＨ）、“不純物：残留溶媒に関するガイドライン（Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ）Ｑ３Ｃ（Ｒ６）”（２０１６年１０月）中に定義される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂの製薬学的に許容される塩の溶媒和物は、好都合には、本明細書中に記載されるプロセスの間に調製または形成される。いくつかの実施形態において、化合物Ｂの製薬学的に許容される塩の溶媒和物は、無水物である。いくつかの実施形態において、化合物Ｂの製薬学的に許容される塩は、溶媒和されていない形態で存在する。いくつかの実施形態において、化合物Ｂの製薬学的に許容される塩は、溶媒和されていない形態で存在し、無水物である。
【００６３】
一実施形態において、化合物Ｂの製薬学的に許容される塩は、脂肪族または芳香族スルホン酸塩である。一実施形態において、化合物Ｂの製薬学的に許容される塩は、メタンスルホネート塩（またはメシレート塩）、エタンスルホネート塩、ベンゼンスルホネート塩（またはベシレート塩）、ｐ−トルエンスルホネート塩（またはトシレート塩）、または１，２−エタンジスルホネート塩（またはエジシレート塩）である。一実施形態において、化合物Ｂの製薬学的に許容される塩は、メタンスルホネート塩（またはメシレート塩）である。
【００６４】
化合物１
化合物Ｂのメタンスルホネート塩は、本明細書中において「化合物１」と称される。化合物１は、代替的には、「メタンスルホネート」、「メシレート塩」、「メシレート」、「（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート」、「（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート塩」、「（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メタンスルホネート塩」、または「（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メタンスルホネート」と称される。
【００６５】
他の実施形態において、化合物１は、アモルファス相、結晶形態、粉砕形態、およびナノ粒子形態を含むがこれらに限定されない多様な形態で調製される。
【００６６】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、特定の固体形態は、製薬学的および治療的な投薬形態にとって適切な物理的特性（たとえば安定性、溶解度、および溶解速度など）を有することを特徴とする。また、いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、特定の固体形態は、特定の固体形態が固体投薬形態製造に好適なものとなるようにする特定のプロセス（たとえば、収量（ｙｉｅｌｄ）、ろ過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、打錠、流動性、溶解、配合、および凍結乾燥）に影響を及ぼす物理的特性（たとえば、密度、圧縮率、硬度、形態、劈開、粘着性、溶解度、水取り込み、電気的特性、熱挙動、固体反応性、物理的安定性、および化学的安定性）を有することを特徴とする。こうした特性は、本明細書中に記載されかつ当技術分野において知られる特定の分析化学技術（固体分析技術（たとえば、Ｘ線回折、顕微鏡検査、分光学、および熱分析）を含む）によって求めることができる。
【００６７】
アモルファス化合物１
いくつかの実施形態において、化合物１はアモルファスである。いくつかの実施形態において、化合物１はアモルファスかつ無水物である。いくつかの実施形態において、アモルファス化合物１は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、結晶化度の不足を示す。
【００６８】
結晶形態
製薬学的化合物の固体形態の確認および選択は、複雑である。というのは、固体形態における変化によって、数ある重要な製薬学的特徴のなかでもとりわけ加工、配合、安定性、バイオアベイラビリティ、保存、および取り扱い（たとえば輸送）を利し得るまたは損ない得る多様な物理的および化学的特性が影響を受け得るためである。有用な製薬学的固体には、得られる製品およびその投与様式に依存して、結晶性固体およびアモルファス固体が含まれる。アモルファス固体は長距離構造秩序の欠如を特徴とし、結晶性固体は構造の周期性を特徴とする。いずれに分類される製薬学的固体が望ましいかは、具体的な用途によって決まる。アモルファス固体は、たとえば溶解特性が良好であるために選択されることがあり、結晶性固体は、たとえば物理的または化学的安定性などの特性があるために望ましいとされ得る。
【００６９】
結晶であるかアモルファスであるかにかかわらず、製薬学的化合物の固体形態には、単一成分固体および複数成分固体が含まれる。単一成分固体は、本質的に製薬学的化合物または活性成分からなり、それ以外の化合物は含まない。単一成分結晶性材料が多様であるのは、ある特定の製薬学的化合物に複数の三次元配置が存在するという多形現象に起因し得る。
【００７０】
とりわけ、化合物の結晶形態が存在するか否かでさえ事前に予測することが不可能であるから、それを調製することが不可能であることは言うまでもない（たとえば、Ｂｒａｇａ  ａｎｄ  Ｇｒｅｐｉｏｎｉ，２００５，“Ｍａｋｉｎｇ  ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｃｒｙｓｔａｌｓ：ａ  ｇｒｅｅｎ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：３６３５−３６４５（結晶工学においては、指導書が十分に正確でない場合、および／または他の外部要因がプロセスに影響を及ぼす場合には、結果の予測は不可能となり得る）；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ：Ａｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，”ＭＲＳ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ３１：８７５−８７９（現時点では、最も単純な分子についてさえ、その観察可能な多形体の数を計算により予測することは一般的に不可能である）；Ｐｒｉｃｅ，２００４，“Ｔｈｅ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５６：３０１−３１９（“Ｐｒｉｃｅ”）；ａｎｄ  Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，２００４，“Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”ＡＣＡ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３９：１４−２３（結晶構造、まして多形形態を予測できると確信をもって述べ得るためには、明らかにすべきこと、実施すべきことが多く残されている）を参照）。
【００７１】
可能な固体形態が多様であるため、所与の製薬学的化合物の物理的および化学的特性も多様であり得る。固体形態を発見および選択することは、有効、安定、かつ市場性のある医薬品の開発において、非常に重要である。
【００７２】
結晶性化合物１
いくつかの実施形態において、化合物１は結晶である。いくつかの実施形態において、化合物１は、結晶でありかつ無水物である。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、以下の特性：
（ａ）図１中に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）特徴的なピークを７．６°  ２シータ、１０．６°  ２シータ、１５．０°  ２シータ、１６．０°  ２シータ、１６．８°  ２シータ、１７．７°  ２シータ、２１．９°  ２シータ、および２２．５°  ２シータに有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図２中に示されるものと実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図５中に示されるものと実質的に類似する赤外（ＩＲ）スペクトル、
（ｅ）約１６９８ｃｍ−１、１５３７ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１１５９ｃｍ−１、１０３９ｃｍ−１、８３０ｃｍ−１、および７８４ｃｍ−１にピークを有する赤外（ＩＲ）スペクトル、または
（ｆ）それらの組み合わせ
のうち少なくとも１つを有することを特徴とする。
【００７３】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、（ａ）〜（ｅ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、（ａ）〜（ｅ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、（ａ）〜（ｅ）から選択される少なくとも４つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、（ａ）〜（ｅ）から選択される少なくとも５つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、（ａ）〜（ｅ）から選択される少なくとも６つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
【００７４】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、図１中に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、特徴的なピークを７．６°  ２シータ、１０．６°  ２シータ、１５．０°  ２シータ、１６．０°  ２シータ、１６．８°  ２シータ、１７．７°  ２シータ、２１．９°  ２シータ、および２２．５°  ２シータに有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、図２中に示されるものと実質的に類似する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、図５中に示されるものと実質的に類似する赤外（ＩＲ）スペクトルを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、弱いピークを約１６９８ｃｍ−１、１５３７ｃｍ−１、１４９４ｃｍ−１、１１５９ｃｍ−１、１０３９ｃｍ−１、８３０ｃｍ−１、および７８４ｃｍ−１に有する赤外（ＩＲ）スペクトルを有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、わずかに吸湿性を有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、トルエン、水、アセトニトリル、アセトニトリル／水、アセトン、アセトン／水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、または２−メチルテトラヒドロフランから得られる。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、アセトニトリル、アセトニトリル／水、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフラン／水から得られる。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は溶媒和されている。いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は溶媒和されていない。
【００７５】
結晶性化合物１の調製
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、実施例中に概説されるとおりに調製される。注目すべきは、本明細書中に提示される溶媒、温度、および他の反応条件は変更されてよいということである。
【００７６】
特定の実施形態において、化合物１の固体形態の形成方法であって、１）溶媒中に化合物Ｂを含むスラリーを得る工程と、２）同じまたは異なる溶媒中にメタンスルホン酸が溶解された溶液を、ある温度において添加する工程と、３）得られる混合物を、同じまたは異なる温度において、ある期間維持する工程と、４）化合物１を含む得られる固体を集める工程とを含む方法が提供される。特定の実施形態において、化合物１の固体形態の形成方法であって、１）アセトニトリル中に化合物Ｂを含むスラリーを得る工程と、２）アセトニトリル中にメタンスルホン酸が溶解された溶液を、ある温度において添加する工程と、３）得られる混合物を、同じまたは異なる温度において、ある期間維持する工程と、４）化合物１を含む得られる固体を集める工程とを含む方法が提供される。特定の実施形態において、化合物１の固体形態の形成方法であって、１）アセトニトリル中に化合物Ｂを含むスラリーを得る工程と、２）アセトニトリル中にメタンスルホン酸が溶解された溶液を約４０℃において添加する工程と、３）得られる混合物を約４０℃において、ある期間維持する工程と、４）化合物１を含む得られる固体を集める工程とを含む方法が提供される。特定の実施形態において、化合物１の固体形態の形成方法であって、１）アセトニトリル中に化合物Ｂを含むスラリーを得る工程と、２）アセトニトリル中にメタンスルホン酸が溶解された溶液を約４０℃において添加する工程と、３）得られる混合物を約４０℃において約３時間維持する工程と、４）化合物１を含む得られる固体を集める工程とを含む方法が提供される。
【００７７】
別の一実施形態において、結晶性化合物１は、実質的に純粋である。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物１は、たとえばアモルファス固体などの他の固体形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶性化合物１の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
【００７８】
好適な溶媒
ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療剤は、規制ガイドラインに沿って調製されなければならない。このような政府規制ガイドラインは、適正製造基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ；ＧＭＰ）と称される。ＧＭＰガイドラインは、活性治療剤に許容される異物混入程度（たとえば、最終製品中の残留溶媒量など）を概説するものである。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される溶媒は、ＧＭＰ設備での使用に好適であり、産業安全上の重要事項と調和するものである。溶媒のクラス分けは、たとえば、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ；ＩＣＨ）、“不純物：残留溶媒に関するガイドライン（Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ）Ｑ３Ｃ（Ｒ６）”（２０１６年１０月）中に定義される。
【００７９】
溶媒は３つのクラスに類別される。クラス１の溶媒は、毒性を有し、回避されるべきものである。クラス２の溶媒は、治療剤製造中の使用が制限されるべき溶媒である。クラス３の溶媒は、潜在毒性が低く、ヒトの健康に対するリスクがより低い溶媒である。クラス３の溶媒についてのデータから、このクラスの溶媒は急性または短期間の研究において毒性が低く、遺伝毒性研究において陰性であることが示される。
【００８０】
回避されるべきクラス１の溶媒には、ベンゼン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエテン、および１，１，１−トリクロロエタンが含まれる。
【００８１】
クラス２の溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、クメン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、およびキシレンである。
【００８２】
毒性の低いクラス３の溶媒には、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、およびトリエチルアミンが含まれる。
【００８３】
医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ；ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造に由来する。場合によっては、実際の製造技術により溶媒が完全に除去されない。ＡＰＩの合成に用いる溶媒の適切な選択は、収量を増大させ得る、または、結晶形態、純度、および溶解度などの特徴を決定づけ得る。したがって、溶媒は、合成プロセスにおいて非常に重要なパラメータである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、有機溶媒を残留量にて含む。いくつかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、クラス３の溶媒を残留量にて含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はクラス３の溶媒である。いくつかの実施形態において、このクラス３の溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、およびトリエチルアミンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、このクラス３の溶媒は、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールからなる群より選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、クラス２の溶媒を残留量にて含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はクラス２の溶媒である。いくつかの実施形態において、このクラス２の溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、クメン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、およびキシレンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、このクラス２の溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、およびトルエンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、このクラス２の溶媒は、アセトニトリルである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、十分な毒性学データが見いだされていない溶媒を残留量にて含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、十分な毒性学データが見いだされていない溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、２−ブタノンおよび２−メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される。
【００８７】
特定の専門用語
特に定義がなければ、本明細書中において使用されるすべての科学技術用語は、主張されている要件が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。前述される概要およびそれに続く詳細な説明は、例示および説明のみを目的として記載されるものであり、主張されている要件を限定するものではないということが理解される。本願において、単数形の使用は、特に記載がない限り、複数形も含む。注目されるべきは、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本明細書中および付属の請求項中に使用される場合、文脈上の解釈が明らかに矛盾しない限り、複数の意味を含む。本願において、「または」「もしくは」の使用は、特記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、およびｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｅｄなどの派生形）」の使用は、限定を意味しない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、およびｃｏｍｐｒｉｓｅもしくはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」またはｉｎｃｌｕｄｉｎｇなどの関連用語）」は、本明細書中に記載される他の特定の実施形態（たとえば、任意の物質組成、組成（物）、方法、またはプロセスなどの実施形態）において、記載される特徴「からなる」または記載される特徴「から実質的になる」可能性を排除することを意図しない。数値または数値範囲を指した用語「約」は、言及される数値または数値範囲が、実験におけるばらつき（または統計学的な実験誤差）の範囲内における近似であり、したがって、その数値または数値範囲が、記載される数値または数値範囲から１％〜１５％の間でばらついてもよいということを意味する。
【００８８】
本明細書中の小見出しは、明細書構成上の目的でのみ用いられるものであり、記載される要件を限定していると解釈されるべきではない。本明細書中に引用されるすべての文献または文献の一部（特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、ならびに協定および取り決めを含むが、これらに限定されない）は、それらの全体を引用により本明細書に明白に援用する。
【００８９】
用語「許容される」または「製薬学的に許容される」は、本明細書中において配合物、組成物、または成分に関して使用される場合、処置されている対象の全般的な健康に持続的な有害作用を及ぼさない、または、化合物の生物学的活性もしくは特性を無くすことのない、および、毒性を比較的有さない、ということを意味する。
【００９０】
本明細書中において使用される場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害、または状態の症状の「寛解」は、永久的または一時的のいずれであるか、持続的または一過性のいずれであるかにかかわらず、化合物または組成物の投与に帰すことの可能なまたはその投与に関連し得る、重症度の低減、発症の遅延、進行の減速、または持続期間の短縮を指す。
【００９１】
「バイオアベイラビリティ」は、研究対象である動物またはヒトに投与された化合物１が体循環中に運搬される割合を指す。静脈内投与された場合の薬剤の総曝露量（ＡＵＣ（０−∞））が、通常、１００％バイオアベイラブル（Ｆ％）と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈内注射の場合と比較して、医薬組成物が経口的に投与された場合に化合物１が体循環中に吸収される程度を指す。
【００９２】
「血漿濃度」は、対象の血液における血漿成分中の化合物１の濃度を指す。化合物１の血漿濃度は対象間で著しく異なってよいことが理解される。というのは、代謝、および／または他の治療剤との間で生じ得る相互作用が異なるためである。本明細書中に開示される一実施形態によれば、化合物１の血漿濃度は、対象間で異なってよい。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、または血漿濃度時間曲線下全面積（ＡＵＣ（０−∞））などの値も、対象間で異なってよい。こうした差異のために、化合物１の「治療的有効量」の構成に要する量は、対象間で異なってよい。
【００９３】
「同時投与」などの用語は、本明細書中において使用される場合、選択された複数の治療剤の単一患者への投与を包含することを意図しており、当該複数の剤を同じもしくは異なる投与経路または同じもしくは異なる時間にて投与する処置計画を含むことを意図している。
【００９４】
用語「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中において使用される場合、処置されている疾患または状態の症状の１つ以上をある程度まで軽減するのに十分な、剤または化合物の投与量を指す。その結果は、兆候、症状、もしくは疾患原因の軽減および／もしくは緩和、または生体系における任意の他の望ましい変更であり得る。たとえば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状を、過度の有害副作用なく、臨床的に著しく軽減するのに必要な、本明細書中に開示される化合物を含む組成物の量である。個々の任意の場合における適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を用いて決定されてよい。用語「治療的有効量」は、たとえば、予防的有効量を含む。本明細書中に開示される化合物の「有効量」は、過度の有害副作用なく、望ましい薬理学的作用または治療的改善を達成するのに有効な量である。「有効量」または「治療的有効量」は、化合物１の代謝、対象の年齢、体重、全身状態、処置されている状態、処置されている状態の重症度、および処方担当医師による判断が異なるために、対象間で異なってよいことが理解される。単なる例示であるが、治療的有効量は、用量漸増臨床試験によって決定されてよい。
【００９５】
用語「増大（ｅｎｈａｎｃｅまたはｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、望ましい作用の効力または持続期間を増加させるまたは引き延ばすことを意味する。例として、治療剤の作用の「増大」は、疾患、障害、または状態を処置する間、治療剤の作用（効力または持続期間のいずれか）を増加させるまたは引き延ばす能力を指す。「増大有効量（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書中において使用される場合、疾患、障害、または状態の処置における治療剤の作用を増大させるのに十分な量を指す。患者に使用される場合、患者における使用にとって有効な量は、疾患、障害、または状態の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態および薬剤反応、ならびに処置担当医師の判断によって決まり得る。
【００９６】
用語「予防的有効量」は、本明細書中において使用される場合、処置されている疾患、状態、または障害の症状の１つ以上をある程度まで軽減できる、患者に適用される組成物の量を指す。このような予防用途において、この量は、患者の健康状態および体重などによって決まり得る。例として、この予防的有効量を、用量漸増臨床試験によって決定できる。
【００９７】
用語「対象」は、本明細書中において使用される場合、処置、観察、または実験されている動物を指す。単なる例示であるが、対象は、ヒトを含むがこれに限定されない哺乳動物であってよいが、これに限定されない。
【００９８】
本明細書中において使用される場合、用語「標的活性」は、選択される調節剤によって調節され得る生物学的活性を指す。特定の例示的な標的活性には、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症または炎症関連プロセス、および疾患または状態に関連する１種以上の症状の寛解が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
用語「処置（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｉｎｇ、またはｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書中において使用される場合、疾患または状態の症状の緩和、軽減、または寛解、さらなる症状の予防、症状の根底にある代謝要因の寛解または予防、疾患または状態の阻害、たとえば、疾患もしくは状態の発現および／もしくは進行の抑止、疾患もしくは状態の軽減、疾患もしくは状態の退縮惹起、疾患もしくは状態により引き起こされる状態の軽減、または疾患もしくは状態の症状の停止を含む。用語「処置（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｉｎｇ、またはｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防および／または治療処置を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書中において使用される場合、ＥＣ５０は、特定試験化合物により誘発、惹起、または増強される特定の反応を、その最大発現の５０％にて用量依存的に顕在化させる、当該特定試験化合物の投薬量、濃度、または量を指す。
【０１０１】
医薬組成物／配合（物）
医薬組成物は、従来の手法により、活性化合物を製薬学的使用可能な調製物に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１種以上の生理学的に許容される担体を使用して、配合されてよい。適切な配合は、選択される投与経路によって決まる。本明細書中に記載される医薬組成物の概要は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見いだされてよい。これらの全体を、引用により本明細書に援用する。
【０１０２】
医薬組成物は、本明細書中において使用される場合、化合物１と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物へのこの化合物の投与を容易にする。本明細書中において提供される処置方法または使用方法を実施するにあたり、化合物１の治療的有効量が、処置する疾患、障害、または状態を有する哺乳動物に、医薬組成物のかたちで投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力および他の要因に依存して、広範であってよい。この化合物は、単独で、または１種以上の治療剤と組み合わせて混合物の構成要素として、使用できる。
【０１０３】
用語「製薬学的組み合わせ」は、本明細書中において使用される場合、１種を超える活性成分を混合または組み合わせて得られるものを意味し、活性成分の固定的組み合わせおよび非固定的組み合わせの両方を含む。用語「固定的組み合わせ」は、たとえば化合物１などの活性成分と副剤との両方が、同時に、単一物体または１回投薬量の形態で、患者に投与されることを意味する。用語「非固定的組み合わせ」は、たとえば化合物１などの活性成分と副剤とが、別個の物体として、同時または並行または逐次的に、特定の間隔制限なく、患者に投与され、患者の体内にこれら２種の化合物が有効レベルにて提供されることを意味する。後者は、たとえば３種以上の活性成分の投与などの、カクテル療法にも該当する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、結晶性化合物１は、医薬組成物中に組み込まれて、固体経口投薬形態を提供する。他の実施形態において、結晶性化合物１は、経口固体投薬形態以外の医薬組成物を調製するために使用される。本明細書中に記載される医薬配合物は、経口、非経口（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔内、局所的、直腸内、または経皮投与経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路で対象に投与できる。本明細書中に記載される医薬配合物には、水性分散液、自己乳化分散体、固溶体、リポソーム分散体、エアゾール剤、固体投薬形態、粉末剤、即時放出配合物、制御放出配合物、急速融解配合物、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出配合物、持続放出配合物、パルス放出配合物、多粒子配合物（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、および即時放出および制御放出混合型配合物（ｍｉｘｅｄ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物は、（単なる例示であるが）従来の混合、溶解、造粒、糖衣剤形成、すり潰し、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスなどを用いた従来の手法によって製造されてよい。
【０１０６】
投薬形態
本明細書中に記載される医薬組成物は、経口、非経口（たとえば、静脈内、皮下、または筋肉内）、口腔内、鼻腔内、直腸内、または経皮投与経路を含むがこれらに限定されない任意の従来の手段による哺乳動物への投与を目的として配合できる。本明細書中において使用される場合、用語「対象」は、動物、好ましくは、ヒトまたはヒト以外を含む哺乳動物を意味するために使用される。用語「患者」および「対象」は交換可能に使用され得る。
【０１０７】
また、本明細書中に記載される、化合物１を含む医薬組成物は、固体経口投薬形態、制御放出配合物、急速融解配合物、発泡性配合物、錠剤、粉末剤、丸剤、カプセル剤、遅延放出配合物、持続放出配合物、パルス放出配合物、多粒子配合物（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、および即時放出および制御放出混合型配合物（ｍｉｘｅｄ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を含むがこれらに限定されない任意の好適な投薬形態にて配合できる。
【０１０８】
経口使用用の医薬調製物は、１種以上の固体賦形剤と、本明細書中に記載される化合物の１種以上とを混合し、得られる混合物を任意に摩砕し、必要であれば、得られる顆粒混合物を、好適な補助剤の添加後に、加工して、錠剤または糖衣剤コアとすることによって、得ることができる。好適な賦形剤には、たとえばラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖などのフィラー、たとえばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、または、これら以外に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウムなどが含まれる。架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤の添加が望ましい場合には、こうした崩壊剤が添加されてよい。
【０１０９】
経口使用できる医薬調製物には、ゼラチン製の押込式カプセル剤、およびゼラチンとグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られる密閉ソフトカプセル剤が含まれる。押込式カプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどのバインダ、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、および場合によっては安定剤との混合物として含有してよい。ソフトカプセル剤中、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に、溶解または懸濁されていてよい。それに加えて、安定剤が添加されてよい。経口投与用のすべての配合物は、こうした投与に好適な投薬量であるべきである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される固体投薬形態は、錠剤（懸濁錠剤、急速融解錠剤、噛み砕き崩壊錠剤（ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、急速崩壊錠剤、発泡性錠剤、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（滅菌包装粉末剤、定量吐出可能粉末剤（ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ  ｐｏｗｄｅｒ）、または発泡性粉末剤を含む）、カプセル剤（ソフトまたはハードカプセル剤の両方、たとえば、動物由来ゼラチンもしくは植物由来ＨＰＭＣ製のカプセル剤または「スプリンクルカプセル剤（ｓｐｒｉｎｋｌｅ  ｃａｐｓｕｌｅ）」を含む）、固体分散体、固溶体、生体分解性投薬形態、制御放出配合物、パルス放出投薬形態、多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）投薬形態、ペレット剤、顆粒剤、またはエアゾール剤の形態であってよい。他の実施形態において、医薬配合物は、粉末剤の形態である。さらに他の実施形態において、医薬配合物は、急速融解錠剤を含むがこれに限定されない錠剤の形態である。さらに、本明細書中に記載される医薬配合物は、単一のカプセル剤として、または複数のカプセル剤からなる投薬形態として投与されてよい。いくつかの実施形態において、医薬配合物は、２つ、または３つ、または４つのカプセル剤または錠剤として投与される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、固体投薬形態、たとえば錠剤、発泡性錠剤、およびカプセル剤は、化合物１の粒子を、１種以上の製薬学的賦形剤と混合して、バルクブレンド組成物を形成することによって調製される。こうしたバルクブレンド組成物が均質であると記載される場合、これは、組成物全体に化合物１の粒子が均一に分散しているために、組成物を、有効性の等しい錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの単位投薬形態に容易に分割できるということを意味する。各単位投薬量は、さらに、経口摂取または希釈剤との接触により崩壊するフィルムコーティングを含んでよい。こうした配合物は、従来の薬理学的技術によって製造できる。
【０１１２】
従来の薬理学的技術には、たとえば、（１）乾式混合、（２）直接打錠、（３）粉砕、（４）乾式もしくは非水式造粒、（５）湿式造粒、または（６）溶融といった方法のうちひとつ、またはこれらの方法の組み合わせが含まれる。たとえば、ＬａｃｈｍａｎらのＴｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照のこと。これら以外の方法には、たとえば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動層噴霧乾燥またはコーティング（たとえば、ワースターコーティング（ｗｕｒｓｔｅｒ  ｃｏａｔｉｎｇ））、タンジェンシャルコーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、上部噴霧（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）、打錠、および押出しなどが含まれる。
【０１１３】
本明細書中に記載される製薬学的固体投薬形態は、化合物１と、適合性のある担体、バインダ、増量剤、懸濁剤、着香剤、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、モイスチャー剤、可塑剤、安定剤、浸透性向上剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１種以上の組み合わせなどの、１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含んでよい。さらに他の態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第２０版（２０００年）中に記載されるものなどの標準的なコーティング手順によって、化合物１の配合物の周りにフィルムコーティングが提供される。一実施形態において、化合物１の粒子の一部またはすべてがコーティングされている。別の一実施形態において、化合物１の粒子の一部またはすべてがマイクロカプセル化されている。さらに別の一実施形態において、化合物１の粒子は、マイクロカプセル化もコーティングもされていない。
【０１１４】
本明細書中に記載される固体投薬形態において使用するのに好適な担体には、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、予備糊化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、微結晶セルロース、ラクトース、およびマンニトールなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本明細書中に記載される固体投薬形態において使用するのに好適な増量剤には、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストラン、デンプン、予備糊化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、およびポリエチレングリコールなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
固体投薬形態のマトリックスから化合物１をできるだけ効率よく放出するために、特に、この投薬形態がバインダと共に圧縮される場合には、配合物中に崩壊剤が使用されることが多い。崩壊剤が使用されると、投薬形態が水分を吸収した際に、膨潤または毛管作用により、投薬形態のマトリックスが破砕されやすくなる。本明細書中に記載される固体投薬形態において使用するのに好適な崩壊剤には、コーンスターチもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などの予備糊化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、木由来物質（ｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、メチル結晶セルロース（たとえば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、もしくは架橋セルロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロースなど）などのセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはアルギン酸の塩（アルギン酸ナトリウムなど）などのアルギネート、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などのクレイ、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、シトラスパルプ（ｃｉｔｒｕｓ  ｐｕｌｐ）、ラウリル硫酸ナトリウム、および混合デンプン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）中のラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に提供されるいくつかの実施形態において、崩壊剤は、天然デンプン、予備糊化デンプン、デンプンナトリウム、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、クレイ、またはゴムからなる群より選択される。本明細書中に提供されるいくつかの実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【０１１７】
バインダは、固体経口投薬形態配合物に結合性を付与する。粉末充填カプセル配合物の場合には、バインダはプラグ形成の一助となるものであり、ソフトまたはハードシェルカプセル剤中に充填され得る。錠剤配合物の場合には、バインダが使用されることにより、圧縮後の錠剤の完全性が確保され、圧縮または充填工程を行なう前のブレンドの均一性が確保される。本明細書中に記載される固体投薬形態においてバインダとして使用するのに好適な材料には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（たとえば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３）、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（たとえば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（たとえば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶セルロース（たとえば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄ）、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、予備糊化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース（たとえば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、モラセス、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（たとえば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトースなどの糖、アラビアゴム、トラガカントガム、ガティゴムなどの天然または合成ゴム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（たとえば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、およびアルギン酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
一般的に、粉末充填ゼラチンカプセル配合物中に用いるバインダの程度は、２０〜７０％である。錠剤配合物におけるバインダの使用程度は、直接打錠か、湿式造粒か、ローラー圧密か、または、それ以外にフィラーなどの賦形剤（それ自体も穏やかなバインダとして作用できる）を使用しているかに応じて異なる。当分野における熟練した配合担当者であれば、配合物のためのバインダの程度を決定できるが、一般的には、錠剤配合物中におけるバインダの使用程度の上限は７０％である。
【０１１９】
本明細書中に記載される固体投薬形態において使用するのに好適な滑剤または流動促進剤には、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００などのポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、およびラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に提供されるいくつかの実施形態において、滑剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、およびワックスからなる群より選択される。本明細書中に提供されるいくつかの実施形態において、滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１２０】
本明細書中に記載される固体投薬形態において使用するのに好適な希釈剤には、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、およびシクロデキストリンなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に提供されるいくつかの実施形態において、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、マイクロセルロース、およびタルクからなる群より選択される。本明細書中に提供されるいくつかの実施形態において、希釈剤は微結晶セルロースである。
【０１２１】
用語「非水溶性希釈剤」は、医薬品の配合において典型的には使用される、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、マイクロセルロース（たとえば、密度約０．４５ｇ／ｃｍ３、たとえばＡｖｉｃｅｌ、粉末セルロース）、およびタルクなどの化合物を表す。
【０１２２】
本明細書中に記載される固体投薬形態において使用するのに好適な湿潤剤には、たとえば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第４級アンモニウム化合物（たとえば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、およびビタミンＥ  ＴＰＧＳなどが含まれる。
【０１２３】
本明細書中に記載される固体投薬形態において使用するのに好適な界面活性剤には、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、および酸化エチレンと酸化プロピレンのコポリマー（たとえば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標、ＢＡＳＦ））などが含まれる。本明細書中に提供されるいくつかの実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、酸化エチレンと酸化プロピレンのコポリマーからなる群より選択される。本明細書中に提供されるいくつかの実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１２４】
本明細書中に記載される固体投薬形態において使用するのに好適な懸濁剤には、ポリビニルピロリドン（たとえば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（たとえば、ポリエチレングリコールの分子量は約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００であってよい）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム（たとえば、トラガカントガムおよびアラビアゴム、グアーガム、キサンタン（キサンタンガムを含む）など）、糖、セルロース誘導体（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ）（たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシ化モノラウリン酸ソルビタン、およびポビドンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本明細書中に記載される固体投薬形態において使用するのに好適な酸化防止剤には、たとえば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが含まれる。
【０１２６】
本明細書中に記載される固体投薬形態において使用される添加剤同士は大いに重複するということが理解される。したがって、上記列記される添加剤は単なる例示であり、本明細書中に記載される固体投薬形態中に含まれ得る添加剤の種類を限定するものではないと解釈されるべきである。こうした添加剤の量は、当業者であれば、所望される具体的な特性に応じて容易に決定できる。
【０１２７】
他の実施形態において、医薬配合物の１つ以上の層は、可塑化されている。例示的には、可塑剤は、一般的に高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤を、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）にて添加できる。可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセリン、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール（ｓｔｅａｒｏｌ）、ステアレート、およびヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
圧縮錠剤は、上述される配合物のバルクブレンドを圧密化することによって調製される固体投薬形態である。多様な実施形態において、口の中で溶解するよう設計される圧縮錠剤は、１種以上の着香剤を含み得る。他の実施形態において、この圧縮錠剤は、最終的に得られる圧縮錠剤の周りを囲むフィルムを含み得る。いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、配合物から化合物１が遅延放出されるようにし得る。他の実施形態において、このフィルムコーティングは、患者コンプライアンスの一助となる（たとえば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には錠剤重量の約１％〜約３％の範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は、１種以上の賦形剤を含む。
【０１２９】
カプセル剤は、たとえば、化合物１の配合物のバルクブレンドをカプセル剤の中に入れることによって、調製されてよい。いくつかの実施形態において、配合物（非水性の懸濁液および溶液）は、ソフトゼラチンカプセル剤の中に入れられる。いくつかの実施形態において、配合物（非水性の懸濁液および溶液）は、ハードシェルゼラチンカプセル剤の中に入れられる。他の実施形態において、配合物は、標準的なゼラチンカプセル剤、またはＨＰＭＣを含むカプセル剤などの非ゼラチンカプセル剤の中に入れられる。他の実施形態において、配合物は、スプリンクルカプセル剤の中に入れられ、このカプセル剤は丸ごと嚥下できる、または、このカプセル剤は開けることができ、その中身を、食べる前の食物に振りかけることができる。いくつかの実施形態において、治療用量が、複数（たとえば、２つ、または３つ、または４つ）のカプセル剤に分割される。いくつかの実施形態において、配合物の全用量が１つのカプセル剤形態の中に入れられる。
【０１３０】
多様な実施形態において、化合物１の粒子および１種以上の賦形剤は乾式ブレンドおよび圧縮されて、錠剤などの塊りにされ、この塊りの硬度は、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満に実質的に崩壊して配合物を胃腸液中に放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度である。
【０１３１】
別の一態様において、投薬形態は、マイクロカプセル化された配合物を含んでよい。いくつかの実施形態において、１種以上の他の適合性のある材料が、マイクロカプセル化材料中に存在する。こうした材料の例示には、ｐＨ調整剤、分解促進剤、消泡剤、酸化防止剤、着香剤、ならびに、バインダ、懸濁剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑剤、湿潤剤、および希釈剤などの担体材料が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本明細書中に記載されるマイクロカプセル化に有用な材料には、化合物１との適合性のある材料であって、他の、適合性のない賦形剤から化合物１を十分に分離させ得る材料が含まれる。化合物１との適合性のある材料は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化合物１の化合物の放出を遅延させる材料である。
【０１３３】
本明細書中に記載される化合物を含む配合物の放出を遅延させるのに有用な、例示的なマイクロカプセル化材料には、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３などのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ａｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）、およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）などのメチルセルロースポリマー、エチルセルロース（ＥＣ）およびその混合物（Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）など）、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなどのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）などのヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩（Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標））、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、食品用加工デンプン、アクリル系ポリマーおよびアクリル系ポリマーとセルロースエーテルとの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄなど）、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、ならびにこれらの材料の混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
さらに他の実施形態において、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、およびトリアセチンなどの可塑剤が、マイクロカプセル化材料の中に混合される。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰまたは国民医薬品集（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ；ＮＦ）から得られる。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はｍｅｔｈｏｃｅｌである。
【０１３５】
マイクロカプセル化化合物１は、いくつかの方法によって配合されてよく、こうした方法の例示には、たとえば、噴霧乾燥プロセス、スピニングディスク溶媒プロセス（ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ｄｉｓｋ−ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｒｏｃｅｓｓ）、加熱溶融プロセス、噴霧冷却法、流動層、静電付着、遠心押し出し（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）、回転懸濁分離（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）、気液界面もしくは固気界面での重合、圧力押し出し、または噴霧溶媒抽出浴が含まれる。これらに加えて、いくつかの化学的技術、たとえば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー−ポリマー不相溶性（ｐｏｌｙｍｅｒ−ｐｏｌｙｍｅｒ  ｉｎｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）、液体媒体中での界面重合、ｉｎ  ｓｉｔｕ重合、液中乾燥（ｉｎ−ｌｉｑｕｉｄ  ｄｒｙｉｎｇ）、および液体媒体中での脱溶媒和も使用できる。さらに、これら以外に、ローラー圧密化、押し出し／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなどの方法も使用され得る。
【０１３６】
一実施形態において、化合物１の粒子は、上述される形態の１つに配合される前に、マイクロカプセル化される。さらに別の一実施形態において、粒子の一部または大部分は、さらなる配合の前に、標準的なコーティング手順（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第２０版（２０００年）中に記載されるものなど）によってコーティングされる。
【０１３７】
他の実施形態において、化合物１の固体投薬配合物は、１つ以上の層で可塑化（コーティング）されている。例示的には、可塑剤は、一般的に、高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤を、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加できる。可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセリン、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール（ｓｔｅａｒｏｌ）、ステアレート、およびヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
他の実施形態において、化合物１を含む配合物を含む粉末剤が、１種以上の製薬学的賦形剤および着香料を含むように配合されてよい。このような粉末剤は、たとえば、配合物と、任意に製薬学的賦形剤とを混合して、バルクブレンド組成物を形成することによって、調製されてよい。追加的な実施形態は、懸濁剤および／または湿潤剤も含む。このバルクブレンドは、均一に分割されて、単回投薬包装単位、または複数回投薬包装単位とされる。
【０１３９】
さらに他の実施形態において、発泡性粉末剤も、本開示により調製される。発泡性の塩が、経口投与を目的として医薬品を水中に分散させるために使用されている。発泡性の塩は、重炭酸ナトリウム、クエン酸および／または酒石酸から通常構成される乾燥混合物中に薬剤を含有する、顆粒または粗粒粉末である。本明細書中に記載される組成物の塩が水に添加されると、酸と塩基が反応して二酸化炭素ガスが発生し、これにより「発泡」が生じる。発泡性の塩の例には、たとえば、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸および／または酒石酸などの成分が含まれる。重炭酸ナトリウムおよびクエン酸および酒石酸の組み合わせの代わりに、二酸化炭素を生じる任意の酸と塩基の組み合わせを、その成分が製薬学的使用に好適であり約ｐＨ６．０以上を与えるものである限り、使用できる。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される固体投薬形態を、腸溶コーティング遅延放出経口投薬形態として、すなわち、消化管の小腸内での放出に影響を及ぼす腸溶コーティング剤を用いた本明細書中に記載される医薬組成物の経口投薬形態として配合できる。腸溶コーティング投薬形態は、活性成分および／または他の組成物構成要素の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子（コーティング有りまたは無し）を含有する、圧縮または成形または押出により形成される錠剤および／または型込成形物（ｍｏｌｄ）（コーティング有りまたは無し）であってよい。腸溶コーティング経口投薬形態は、固体担体または組成物のペレット、ビーズ、または顆粒（コーティング有りまたは無し）を含有するカプセル剤（コーティング有りまたは無し）であってもよい。
【０１４１】
用語「遅延放出」は、本明細書中において使用される場合、遅延放出という変更なしでの放出先位置よりも遠くの、一般的に予測され得る腸管内位置において、放出できるような運搬を指す。いくつかの実施形態において、放出を遅延させるための方法は、コーティングである。どのようなコーティングであっても、コーティング全体が胃腸液中に、約ｐＨ５未満では溶解しないが約ｐＨ５以上では溶解するのに十分な厚さにて、適用されるべきである。ｐＨ依存性溶解プロファイルを呈する任意のアニオン系ポリマーを、下部消化管への運搬を達成するための本明細書中に記載される方法および組成物において、腸溶コーティング剤として使用できると考えられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるポリマーは、アニオン系カルボン酸系ポリマーである。他の実施形態において、ポリマーおよび適合性のあるポリマー混合物、ならびにそれらの特性の一部には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
セラック（精製ラックともよばれる。昆虫の樹脂質分泌物から得られる精製物）。このコーティングは、ｐＨ＞７の媒体中に溶解する。
【０１４３】
アクリル系ポリマー。アクリル系ポリマーの性能（第一には、生物の体液中における溶解度）は、置換の度合いおよび種類に基づいて異なってよい。好適なアクリル系ポリマーの例には、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムコポリマーが含まれる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒中に可溶化された状態、水性分散体、または乾燥粉末として入手可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、消化管内では溶解しないが、透過性であり、結腸を標的とする際に主に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは、胃内で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、およびＳは、胃内で溶解せず、腸内で溶解する。
【０１４４】
セルロース誘導体。好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、およびセルロースの部分酢酸エステルと無水フタル酸との反応混合物である。その性能は、置換の度合いおよび種類に基づいて異なってよい。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６において溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水性系であり、粒子が＜１μｍである噴霧乾燥ＣＡＰ偽ラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃの他のものとして、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、およびアセチル化モノグリセリドが含まれ得る。他の好適なセルロース誘導体には、酢酸トリメリト酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ）、メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）、および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、ＡＱＯＡＴ（信越））が含まれる。その性能は、置換の度合いおよび種類に基づいて異なってよい。たとえば、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、またはＨＰ−５５Ｆグレードなど）が好適である。その性能は、置換の度合いおよび種類に基づいて異なってよい。たとえば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの好適なグレードには、ｐＨ５において溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５において溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、およびそれより高いｐＨにおいて溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）が含まれるが、これらに限定されない。こうしたポリマーは、顆粒状で、または水性分散体用の微粉末状で販売される。ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５において溶解し、水蒸気および胃液に対する透過性が大幅に低い。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、コーティングは、可塑剤および恐らくは他のコーティング賦形剤（着色料、タルク、および／またはステアリン酸マグネシウムなど）を、含有してよく、通常は含有する。好適な可塑剤には、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルが含まれる。特に、アニオン系カルボン酸系アクリル系ポリマーは、通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンを、１０〜２５重量％含有し得る。噴霧またはパンコーティングなどの従来のコーティング技術が、コーティングするために使用される。コーティングの厚さは、腸管内での局所的運搬により所望される部位に到達するまで経口投薬形態の完全性を確保するのに十分でなければならない。
【０１４６】
コーティング材料を可溶化または分散させて、コーティング性能と、コートされた生成物とを改善するために、着色料、粘着防止剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、界面活性剤、消泡剤、滑剤（たとえば、カルナウバロウ（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）、またはＰＥＧ）が、可塑剤に加えて、コーティングに添加されてよい。
【０１４７】
他の実施形態において、化合物１を含む本明細書中に記載される配合物は、パルス投薬形態を用いて運搬される。パルス投薬形態は、制御された遅延時間の後あらかじめ定められた時点において、または特定の部位において、１回以上の即時放出パルスを提供できる。他の種類の制御放出系も使用され得る。このような運搬系の例には、たとえば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ酸無水物、およびポリカプロラクトンなどのポリマーに基づく系、多孔質マトリックス、脂質（コレステロールなどのステロール、コレステロールエステル、ならびに脂肪酸、またはモノ、ジ、およびトリグリセリドなどの中性脂肪を含む）である非ポリマー系、ハイドロゲル放出系、シラスティック系、ペプチドに基づく系、ワックスコーティング、生体分解性投薬形態、ならびに従来のバインダを使用する圧縮錠剤などが含まれる。たとえば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号、第４，６２４，８４８号、第４，９６８，５０９号、第５，４６１，１４０号、第５，４５６，９２３号、第５，５１６，５２７号、第５，６２２，７２１号、第５，６８６，１０５号、第５，７００，４１０号、第５，９７７，１７５号、第６，４６５，０１４号、および第６，９３２，９８３号を参照のこと。これらの各々を、具体的に、引用により本明細書に援用する。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、化合物１の粒子と、対象に経口投与できるよう少なくとも１種の分散剤または懸濁剤と、を含む医薬配合物が提供される。配合物は、懸濁できるよう粉末および／または顆粒であってよく、水と混合されると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０１４９】
本明細書中に記載される水性分散体または懸濁液中において使用される上記に列記される添加剤同士は重複する、ということが理解される。というのは、所与の添加剤は、多くの場合、当該分野における個々の実務担当者によって分類の仕方が異なるため、または、一般的に、いくつかの異なる機能のうちの任意の機能を意図して使用されるためである。したがって、上記列記される添加剤は単なる例示であり、本明細書中に記載される配合物中に含まれ得る添加剤の種類を限定するものではないと解釈されるべきである。こうした添加剤の量は、当業者であれば、所望される具体的な特性に応じて容易に決定できる。
【０１５０】
方法
いくつかの実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質の投与を受けている個体の腎損傷からの保護方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含む、方法が記載される。いくつかの実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質の投与を受けている個体の腎損傷からの保護方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記アミノグリコシド系抗生物質は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択される、方法が記載される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防または処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、ループ利尿薬、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド、抗マラリア薬キニーネ、サリシレート、またはインターフェロンポリペプチドから選択される聴器毒性剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、アミノグリコシド系抗生物質に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択されるアミノグリコシド系抗生物質に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、化学療法剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、シスプラチンまたはカルボプラチンから選択される化学療法剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、シスプラチンに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、カルボプラチンに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、ループ利尿薬に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシドに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、抗マラリア薬キニーネに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、サリシレートに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、インターフェロンポリペプチドに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、聴器毒性剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、ループ利尿薬、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド、抗マラリア薬キニーネ、サリシレート、またはインターフェロンポリペプチドから選択される聴器毒性剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、アミノグリコシド系抗生物質に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択されるアミノグリコシド系抗生物質に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、化学療法剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、シスプラチンまたはカルボプラチンから選択される化学療法剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、シスプラチンに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、カルボプラチンに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、ループ利尿薬に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシドに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、抗マラリア薬キニーネに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、サリシレートに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における難聴の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、インターフェロンポリペプチドに対する曝露に関連する、方法が開示される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防または処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、ループ利尿薬、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド、抗マラリア薬キニーネ、サリシレート、またはインターフェロンポリペプチドから選択される聴器毒性剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、アミノグリコシド系抗生物質に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択されるアミノグリコシド系抗生物質に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、化学療法剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、シスプラチンまたはカルボプラチンから選択される化学療法剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、シスプラチンに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、カルボプラチンに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、ループ利尿薬に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシドに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、抗マラリア薬キニーネに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、サリシレートに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の予防方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、インターフェロンポリペプチドに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含む、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、聴器毒性剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、ループ利尿薬、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド、抗マラリア薬キニーネ、サリシレート、またはインターフェロンポリペプチドから選択される聴器毒性剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、アミノグリコシド系抗生物質に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択されるアミノグリコシド系抗生物質に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、化学療法剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、シスプラチンまたはカルボプラチンから選択される化学療法剤に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、シスプラチンに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、カルボプラチンに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、ループ利尿薬に対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシドに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、抗マラリア薬キニーネに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記感覚有毛細胞死は、サリシレートに対する曝露に関連する、方法が開示される。いくつかの実施形態において、個体における感覚有毛細胞死の処置方法であって、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物１の結晶形態を上記個体に投与する工程を含み、上記難聴は、インターフェロンポリペプチドに対する曝露に関連する、方法が開示される。
【０１５３】
投与方法および処置計画
本明細書中に記載される組成物は、予防および／または治療処置のために投与できる。治療用途において、この組成物は、疾患または状態に既に罹患している患者に、当該疾患または状態の症状を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量にて、投与される。こうした使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、および薬剤反応、ならびに処置担当医師の判断によって決まり得る。
【０１５４】
予防用途において、本明細書中に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または状態に罹患し易いまたは罹患危険性のある患者に投与される。このような量を、「予防的有効量または予防的有効用量」と定義する。この使用において、その正確な量は、患者の健康状態および体重などにも依存する。患者に使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、または状態の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態および薬剤反応、ならびに処置担当医師の判断によって決まり得る。
【０１５５】
患者の状態が改善しない場合、医師の判断に基づき、化合物の投与は、患者の疾患または状態の症状を寛解または制御または制限するために、長期（すなわち、患者の存命期間全体を含む長期間）にわたってなされてよい。
【０１５６】
患者の状態が改善したら、必要であれば、維持用量が投与される。続いて、投薬量または投与頻度またはその両方が、症状との相関関係において、疾患、障害、または状態の改善が維持される程度にまで低減され得る。しかしながら、症状が再発した場合には、患者に長期の間欠的処置を施す必要があり得る。
【０１５７】
このような量に対応し得る、所与の剤の量は、具体的な化合物、疾患または状態およびその重症度、処置を必要とする対象または受容者の特性（たとえば、体重）などの要因に依存して異なってよいが、とはいうものの、当該分野において認識される手法により、その事例周辺の具体的な状況（たとえば、投与されている特定の剤、投与経路、処置されている状態、および処置されている対象または受容者を含む）に応じて決定できる。しかしながら、一般的に、成人ヒトの処置に使用される用量は、典型的には、１日当たり約０．０２〜約５０００ｍｇ、いくつかの実施形態において１日当たり約１〜約１５００ｍｇの範囲であってよい。望ましい用量は、好都合には、単回用量で提示されてよい、または、同時に（または短期間で）もしくは適切な間隔をあけて（たとえば、小用量ずつを１日２回、３回、４回以上）投与される分割用量として提示されてもよい。
【０１５８】
本明細書中に記載される医薬組成物は、丁度の投薬量を１回で投与するのに好適な単位投薬形態であってよい。単位投薬形態中、配合物は、１種以上の化合物の適切量を含有する単位用量に分割されている。単位投薬量は、個々の量の配合物が入った包装形態であってよい。例として、包装された錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプルに入った粉末が挙げられるが、これらに限定されない。水性懸濁組成物は、単回用量用の再封不可能な容器中に包装され得る。代替的には、複数回用量用の再封可能な容器を使用でき、この場合、典型的には、組成物中に防腐剤が含まれる。単なる例示であるが、非経口、注射用の配合物は、アンプルを含むがこれに限定されない単位投薬形態で提示されてよい、または、防腐剤が添加された複数回用量用の容器に入ったものであってよい。
【０１５９】
本明細書中に記載される化合物にとって適切な１日投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、１日投薬量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。ヒトを含むがこれに限定されない大型哺乳動物に適応される１日投薬量は、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり、好都合には、単回用量、または分割用量（１日４回までを含むが、これに限定されない）、または持続放出形態にて投与される。経口投与用の好適な単位投薬形態は、活性成分を約１〜約５００ｍｇ含む。一実施形態において、単位投薬量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇである。こうした範囲は単なる提案である。というのは、個々の処置計画における変動要素が多く、上述される推奨値から大幅に逸脱することも珍しくないためである。上述される投薬量は、多くの変動要素（使用される化合物の活性、処置する疾患または状態、投与様式、個々の対象の要求、処置されている疾患または状態の重症度、および実務担当者の判断に限定されない）に依存して変更されてもよい。
【０１６０】
上述される治療計画の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な製薬学的手順（ＬＤ５０（個体群の５０％が死亡する用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％にとって治療的に有効な用量）の決定を含むが、これらに限定されない）によって決定できる。毒性作用と治療作用との用量比は治療における指標であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比率として表すことができる。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータを、ヒトに用いる投薬量範囲の計画に使用できる。上述される化合物の投薬量は、好ましくは、ＥＤ５０を包含しかつ毒性が最小限であるような、広い循環濃度範囲内に含まれる。投薬量は、この範囲内において、使用される投薬形態および用いられる投与経路に依存して、異なってよい。
【０１６１】
併用処置
本明細書中に記載される化合物１およびその組成物は、処置する状態の治療に価値を有するという理由で選択される他の治療剤と併用されてもよい。一般的に、本明細書中に記載される組成物と、併用療法が用いられる実施形態における他の剤とは、同じ医薬組成物にて投与される必要はなく、物理的および化学的特徴が異なるのであるから、異なる経路で投与されてもよい。（可能であれば、同じ医薬組成物にて投与するという）投与様式の判断および投与の推奨度は、十分に、臨床医の知識の範囲内である。１回目の投与は、当該分野において認識されている、確立されたプロトコールにしたがって実施でき、次いで、観察される作用、投薬量、投与様式、および投与回数に基づいて、臨床医によって変更され得る。
【０１６２】
特定の場合において、本明細書中に記載される少なくとも１種の化合物は、別の治療剤との併用投与が適切であってよい。単なる例示であるが、化合物１などの本明細書中の化合物の１種を与えたときに患者に生じた副作用の１つが吐き気である場合には、制吐剤と、最初に与えた治療剤との併用投与が適切であってよい。または、単なる例示であるが、本明細書中に記載される化合物の１種の治療有効性は、佐剤の投与によって増大し得る（すなわち、佐剤は、単体では治療上の利益はわずかだが、別の治療剤と併用すると、患者に対する総合的な治療上の利益が増大する）。または、単なる例示であるが、患者が受ける利益は、本明細書中に記載される化合物の１種を、治療上の利益を有する別の治療剤（治療計画も含む）と共に投与することによって、増大し得る。いずれの場合にも、処置されている疾患、障害、または状態にかかわらず、患者が受ける総合的な利益は２種の治療剤の単なる相加であってもよいし、または、患者は相乗的な利益を受けてもよい。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択されるアミノグリコシド系抗生物質と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ストレプトマイシンと併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、アミカシンと併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ネオマイシンと併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、カナマイシンと併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、ゲンタマイシンと併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、トブラマイシンと併用投与される。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、化合物１は１〜７日間投与され、次いで、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は７日間投与され、次いで、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は６日間投与され、次いで、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は５日間投与され、次いで、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は４日間投与され、次いで、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は３日間投与され、次いで、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は２日間投与され、次いで、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は１日間投与され、次いで、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質の投与に続いて、さらに７日間投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質の投与に続いて、さらに６日間投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質の投与に続いて、さらに５日間投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質の投与に続いて、さらに４日間投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質の投与に続いて、さらに３日間投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質の投与に続いて、さらに２日間投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、アミノグリコシド系抗生物質の投与に続いて、さらに１日間投与される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、化合物１とアミノグリコシド系抗生物質とが単回投薬形態にて併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１とアミノグリコシド系抗生物質とが、別々の投薬形態にて併用投与される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、化合物１は、化学療法剤と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、シスプラチンおよびカルボプラチンから選択される化学療法剤と併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、シスプラチンと併用投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、カルボプラチンと併用投与される。
【０１６７】
使用される化合物の具体的な選択は、担当医による診断、ならびに担当医による患者の状態および適切な処置プロトコールの判断によって決まり得る。化合物は、疾患、障害、または状態の性質、患者の状態、および実際に使用が選択された化合物に依存して、並行して（たとえば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコールにおいて）または逐次的に投与されてよい。ある処置プロトコールにおける各治療剤の投与順および投与反復回数の決定は、処置されている疾患および患者の状態の評価の後であれば、十分に、医師の知識の範囲内である。
【０１６８】
処置を併用しその中で薬剤を使用する場合の、治療有効投薬量は、異なってよい。併用処置計画において使用するために薬剤および他の剤の治療有効投薬量を実験で決定するための方法は、文献中に記載されている。たとえば、メトロノミック投与（すなわち、毒性副作用を最小限とするために低用量を多数回投与する方法）の使用が、広く文献に記載されている。併用処置は、さらに、患者の臨床上の管理を助けるために様々な時点で開始および停止される周期的処置を含む。
【０１６９】
本明細書中に記載される併用療法に関して、同時投与される化合物の投薬量は、言うまでもなく、同時投与に使用される薬剤の種類、使用される特定の薬剤、および処置されている疾患または状態などに依存して、異なってよい。それに加えて、１種以上の生理活性剤と共に同時投与される場合には、本明細書中において提供される化合物は、その生理活性剤と同時に投与されてもよいし、逐次的に投与されてもよい。逐次投与される場合、タンパク質を生理活性剤と組み合わせて投与する際の適切な順序を、担当医が決定できる。
【０１７０】
どのような場合にも、複数の治療剤（そのうち１種は、本明細書中に記載される化合物１）は、任意の順序で、またはさらには同時に、投与されてよい。同時の場合、複数の治療剤は、１つの均一な形態または複数の形態にて（単なる例示であるが、１つの丸剤または２つの別個の丸剤のいずれかとして）、提供されてよい。治療剤の一方が複数の用量で与えられてもよいし、または、治療剤の両方が複数の用量で与えられてもよい。同時でない場合、複数の用量間のタイミングは、０週〜４週未満で変動してよい。加えて、併用方法、併用組成物、および併用配合物は、２種の剤の使用のみに限定されず、複数の療法の併用も構想される。
【０１７１】
軽減が求められている状態を処置、予防、または寛解するための投薬計画は、多様な要因に応じて変更できる。こうした要因には、対象が有する障害または状態、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事、および医学的状態が含まれる。したがって、実際に使用される投薬計画は広く異なってよく、そのため、本明細書中に記載される投薬計画から外れてよい。
【０１７２】
本明細書中に開示される併用療法を構成する製薬学的剤は、併用投薬形態であってもよいし、または、実質的に同時に投与されることが意図される別々の投薬形態であってもよい。併用療法を構成する製薬学的剤は、逐次的に投与されてよく、その場合、いずれの治療用化合物も、２段階投与を要する計画によって投与される。２段階投与計画は、活性薬剤の逐次投与を要するものであってもよいし、または、別個の活性薬剤の間隔をあけた投与を要するものであってもよい。複数の投与段階の間の間隔は、各製薬学的剤の効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、およびカイネティックプロファイルなどの、各製薬学的剤の特性に依存して、２〜３分間から数時間の範囲であってよい。さらに、標的分子の濃度の２４時間周期の変動によって、最適な投与間隔が決定されてもよい。
【０１７３】
加えて、本明細書中に記載される化合物は、患者に相加的または相乗的利益を提供し得る手順と併用されてもよい。単なる例示であるが、本明細書中に開示される化合物の医薬組成物、および／または他の治療剤との併用が、特定の疾患または状態と相関関係にある突然変異遺伝子をその個体が有しているか否かを調べる遺伝子検査と併用されるような、本明細書中に記載される方法において、患者が、治療上および／または予防上の利益を見いだすことが予期される。
【０１７４】
本明細書中に記載される化合物および併用療法は、疾患または状態が出現する前、途中、または後に投与でき、この化合物を含有する組成物の投与タイミングは異なってよい。したがって、たとえば、この化合物は予防剤として使用でき、状態または疾患の発現傾向を有する対象に対して、当該疾患または状態の出現の予防を目的として、継続的に投与できる。１回目の投与は、たとえば、静脈内注射、ボーラス注入、約５分間〜約５時間の輸液、丸剤、カプセル剤、経皮吸収パッチ、および口腔内運搬など、またはそれらの組み合わせといった、実用されている任意の経路にて投与できる。化合物は、好ましくは、疾患または状態の発症が検出された後、またはその発症が疑わしいとされた後に、実施可能な限り速やかに、かつ、当該疾患または状態の処置に必要な期間にわたって、投与される。処置期間は、個々の対象により異なってよく、指定される基準を用いて決定できる。
【０１７５】
キット／製造品
本明細書中に記載される治療的使用方法において使用する目的で、キットおよび製造品が、さらに、本明細書中に記載される。このようなキットは、保持具（ｃａｒｒｉｅｒ）、包装、または容器を含み、これらは、１つ以上のバイアルおよびチューブなどの容器を入れる区画に分けられており、こうした１つ以上の容器はそれぞれ、本明細書中に記載される方法において使用される別個の要素のうち１つを含む。好適な容器には、たとえば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。一実施形態において、この容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成される。
【０１７６】
本明細書中において提供される製造品は、包装材料を含む。医薬品の包装に使用される包装材料には、たとえば、米国特許第５，３２３，９０７号のものが含まれる。製薬学的包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、ならびに、選択される配合物と意図される投与様式および処置様式とにとって好適な任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物または組成物は、包装またはディスペンサー装置に入って提示されており、その中には、活性成分を含有する１つ以上の単位投薬形態が入っていてよい。本明細書中に記載される化合物または組成物は、単独で包装されてもよいし、または、別の化合物または別の成分もしくは添加剤と共に包装されてもよい。いくつかの実施形態において、この包装は、医薬組成物の成分の１種以上が充填された１つ以上の容器を含む。いくつかの実施形態において、この包装は、ブリスターパックなどの、金属またはプラスチックの箔を含む。いくつかの実施形態において、この包装またはディスペンサー装置には、新生物疾患処置のための化合物または組成物の投与についての指示といった、投与指示が同梱されている。いくつかの実施形態において、この包装またはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する行政機関により規定されたフォームでの注意書きが、その容器に関連付けて同梱されており、この注意書きは、ヒトまたは動物への投与を目的とした薬剤の形態に対する当該機関の承認を反映したものである。いくつかの実施形態において、こうした注意書きは、たとえば、処方薬に関するアメリカ食品医薬品局の承認済の表示、または、承認済の製品添付文書である。いくつかの実施形態において、適合性のある製薬学的担体中に配合された本明細書中に記載される化合物を含む組成物を、調製し、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関する表示をつける。
【０１７８】
たとえば、この容器は、化合物１を、任意には組成物中にまたは本明細書中に開示される別の剤との組み合わせで含む。こうしたキットは、任意に、本明細書中に記載される方法における使用に関する、識別説明または表示または指示を含む。
【０１７９】
キットは、典型的には、内容物および／または使用指示を列記した表示と、使用指示の書かれた添付文書とを含む。典型的には、一連の指示も含まれ得る。
【０１８０】
一実施形態において、表示は、容器に付けられている、または、関連付けられている。一実施形態において、表示が容器に付けられているとは、この表示を形成する文字、数字、または他の字が容器自体に付着、鋳込、またはエッチングされている場合であり、表示が容器に関連付けられているとは、この表示が、当該容器の入った容れ物または保持具（ｃａｒｒｉｅｒ）の中に、たとえば添付文書として、提示されている場合である。一実施形態において、表示は、内容物が特定の治療用途に使用されるべきであるということを示すために使用される。また、この表示は、たとえば本明細書中に記載される方法における、内容物の使用法を示す。
【０１８１】
特定の実施形態において、医薬組成物は、パックまたはディスペンサー装置に入って提示されており、その中には、本明細書中において提供される化合物を含有する１つ以上の単位投薬形態が入っている。このパックは、たとえば、ブリスターパックなどの、金属またはプラスチックの箔を含む。一実施形態において、このパックまたはディスペンサー装置には、投与指示が同梱されている。一実施形態において、このパックまたはディスペンサーには、さらに、医薬品の製造、使用、または販売を規制する行政機関により規定されたフォームでの注意書きが、その容器に関連付けて同梱されており、この注意書きは、ヒトまたは動物への投与を目的とした薬剤の形態に対する当該機関の承認を反映したものである。こうした注意書きは、たとえば、処方薬に関するアメリカ食品医薬品局の承認済の表示、または、承認済の製品添付文書である。一実施形態において、適合性のある製薬学的担体中に配合された本明細書中において提供される化合物を含有する組成物を、調製し、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関する表示をつける。
【実施例】
【０１８２】
省略形の一覧
本発明の記載全体を通して使用される以下の省略形は、特記しない限り、以下の意味を有することが理解される。
2020532522.tif 000004
【０１８３】
Ｉ．塩のスクリーニング
塩のスクリーニングを、２４通りの異なる対イオンを使用し、これらを遊離塩基（化合物Ｂ）に１：１の比率で添加することによって行なった。ライブラリ設計を表１に示す。選択した溶媒は、水、メタノール、アセトニトリル、および酢酸エチルである。スルホン酸に対しては、毒性を有するスルホネート副生成物の形成を回避するために、溶媒メタノールをトルエンで置き換えた。
【０１８４】
【表１】
2020532522.tif 000005
【０１８５】
マスタープレート（ｍａｓｔｅｒ  ｐｌａｔｅ）は、濃度２５ｍｇ／ｍｌの化合物Ｂと１当量の対応酸とを使用した一連のスラリー実験を表す。このプレートを、５０℃において２時間かけてスラリー化した。ろ液の一部（４００μＬ）を、高温フィルタープレート（ｈｏｔ  ｆｉｌｔｅｒ  ｐｌａｔｅ）を使用して、マスタープレートから冷却プレート（ｃｏｏｌｉｎｇ  ｐｌａｔｅ）に移した。残った溶媒を、ろ紙を用いてウィッキング（ｗｉｃｋｉｎｇ）により除去し、結晶を空気中で乾燥させた。冷却結晶化プレート（ｃｏｏｌｉｎｇ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｐｌａｔｅ）を、逆立方率（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｃｕｂｉｃ  ｒａｔｅ）を用いて、８時間かけて５０℃から１０℃にゆっくりと冷却した。このプレートを、１０℃において２時間、平衡化した。得られた固体を、真空下における蒸発によって、分離した。得られたすべての固体を、ＸＲＰＤによって特徴づけた。
【０１８６】
塩選択に非常に好適な材料を、その結晶化度、対イオンＩＣＨクラス、色、および晶癖に基づいて順位付けした。ＬＣ純度を上位４種の塩について測定したところ、出発材料ヒドロクロリドと比較して、純度が改善されていた。
【０１８７】
３種の塩選択候補（エジシレート、シトレート、およびアセテート）について、スケールアップした合成を行なった。これらのスラリー実験は、グラムスケールで、化合物Ｂ  ２５ｍｇ／ｍｌを、溶媒２０ｍＬ中にて、各酸１当量と共に使用して行なった。スラリー化を５０℃において２時間継続した。この混合物が室温まで冷却されたら、次いでろ過し、空気中で乾燥させた。すべての固体について、ＸＲＰＤ、ＮＭＲ、ＴＧＡ／ＤＳＣ、およびＬＣ測定を行なった。ＸＲＰＤおよびＮＭＲ測定により、エジシレート塩について、塩の形成が確認された。シトレートおよびアセテートは、ＸＲＰＤおよびＮＭＲ測定では容易に測定できなかった。ＬＣおよびＴＧＡ／ＤＳＣ測定によると、エジシレート塩は、純度の改善を示し、低残留溶媒および高融解現象を伴った。
【０１８８】
さらなる一連の塩を選択して、スケールアップした（メシレート、トシレート、ベシレート、およびターテート（ｔａｒｔａｔｅ））。これらのスラリー実験は、グラムスケールで、化合物Ｂ  ２５ｍｇ／ｍｌを、酢酸エチル２０ｍＬ中にて、酸１当量と共に使用して行なった。実験結果は、予期された塩（ターテート（ｔａｒｔａｔｅ）以外）であった（ＸＲＰＤ測定による）。上述される４種の塩について、水への溶解度を求め、表２中に示す。
【０１８９】
【表２】
2020532522.tif 000006
【０１９０】
メシレートの溶解度の結果が最も良好であった。ＤＶＳ測定を行なって、吸湿性を求め、塩の多形形態および結晶化度がＤＶＳ測定の後も維持されるか否かを調べた。メシレート塩は、高湿度レベルにおいてわずかに吸湿性を示し、多形体の結晶化度は変化せずに維持された。
【０１９１】
ＩＩ．化学合成
特記しない限り、試薬および溶媒は、市販品供給元から入手したものをそのまま使用した。無水溶媒とオーブン乾燥済ガラス器具とを、水分および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収量の最適化は行わなかった。反応時間は近似値であり、最適化したものではない。カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、特記しない限りシリカゲルを用いて行なった。
【０１９２】
実施例１：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート（化合物１、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドのメタンスルホネート塩）の調製
【０１９３】
【化２】
2020532522.tif 000007
【０１９４】
工程１：（４Ｒ，７Ｓ）−２−アミノ−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ−［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（Ａ）
【０１９５】
【化３】
2020532522.tif 000008
【０１９６】
（１Ｒ）−２−トロピノン（１当量）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（１５ｍＬ／出発トロピノンｇ）中のシアノアセトアミド（１．１当量）および硫黄（１．２当量）の混合物に添加し、続いてモルホリン（０．５当量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、その温度にて６０時間撹拌した。
【０１９７】
反応混合物を１５〜３０℃においてろ過して微量の不溶物を除去し、ろ過ケークおよびろ過材をＥｔＯＨ（２ｍＬ／出発トロピノンｇ）ですすぎ、ろ液を合わせて減圧下において濃縮し、≦４５℃にて加熱して、残留物の体積を３．５ｍＬ／出発トロピノンｇとした。濃縮後の残留物に、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０ｍＬ／出発トロピノンｇ）を、２５℃において少なくとも３０分間（ｍｉｎ）かけて添加した。得られたスラリーを、２５℃において、少なくとも１時間エージングさせた。次いで、このスラリーを−５℃に冷却し、その温度にて少なくとも１時間エージングさせた。固体をろ過によって集めた。ろ過ケークをＥｔＯＡｃで２回（１回につき３ｍＬ／出発トロピノンｇ）すすぎ、真空オーブン中で４５℃において乾燥させて、化合物Ａ（７３％）を褐色の固体として得た。
【０１９８】
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド水和物（Ｂ）
【０１９９】
【化４】
2020532522.tif 000009
【０２００】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ／（出発化合物Ａのｇ）中にイソシアン酸４−クロロフェニル（１．０当量）が溶解された溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ／（出発化合物Ａのｇ））中の化合物Ａ（１当量）の混合物に、−５℃において、少なくとも１時間かけて添加した。反応混合物をその温度で４時間撹拌した。
【０２０１】
水（０．５ｍＬ／（出発化合物Ａのｇ））を添加して急冷し、反応混合物を減圧下において≦３０℃にて濃縮して、残留物の体積を５ｍＬ／（出発化合物Ａのｇ）とした。濃縮後の残留物に、水（１８ｍＬ／（出発化合物Ａのｇ））を添加した。水（２ｍＬ／（ＭｓＯＨのｇ））中のメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）（０．８５当量）を、得られたスラリーに、２０℃において５分間かけて添加した。得られた混合物を、２０℃において５分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケークを、水（２．５ｍＬ／（出発化合物Ａのｇ））およびＴＨＦ（０．５ｍＬ／（出発化合物Ａのｇ））の混合物ですすいだ。アンモニア水（出発化合物Ａに対して３当量）を、ろ液を合わせたものに、２０℃において１５分間かけて添加した。得られたスラリーを、その温度において１時間エージングさせ、得られた固体をろ過によって集めた。ろ過ケークを２回すすぎ（水（１回につき５ｍＬ／（出発化合物Ａのｇ））およびＴＨＦ（１回につき１ｍＬ／（出発化合物Ａのｇ））の混合物で）、減圧下において５０℃にて１２時間乾燥させて、化合物Ｂ（８８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０２】
工程３：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド  メシレート（化合物１）
【０２０３】
【化５】
2020532522.tif 000010
【０２０４】
アセトニトリル（ＡＣＮ）（３ｍＬ／（出発化合物Ｂのｇ））中にメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）（１当量）が溶解された溶液を、ＡＣＮ（１５ｍＬ／（出発化合物Ｂのｇ））中に化合物Ｂを含むスラリーに、４０℃において２時間かけて添加した。得られたスラリーを、その温度において１時間エージングさせた。固体をろ過によって集めた。ろ過ケークをＡＣＮで２回（１回につき５ｍＬ／（出発化合物Ｂのｇ））ですすぎ、減圧下において４５℃にて１２時間乾燥させて、化合物１（８５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０５】
ＩＩＩ．化合物の特徴づけ
実施例２：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折研究を、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ型のＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ２  ＰＨＡＳＥＲを使用して行なった。動作条件：Ｃｕアノード、３０ｋＶ、１０ｍＡ；サンプルステージ標準回転；Κβフィルター（０．５％  Ｎｉ）によるモノクロ化。スリット：固定発散スリット  １．０ｍｍ（＝０．６１°）、第１の軸ソーラースリット  ２．５°、第２の軸ソーラースリット  ２．５°。検出器：受光スリット  ５°（検出器開口（ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ｏｐｅｎｉｎｇ））を備えた一次元検出器ＬＹＮＸＥＹＥ。標準サンプルホルダー（０．１ｍｍ孔を有する（５１０）シリコンウェハ）がバックグラウンドシグナルに及ぼす影響は最小限である。
【０２０６】
測定条件：スキャン範囲５〜４５°  ２θ、サンプル回転  ５ｒｐｍ、０．５秒／ステップ、０．０１０°／ステップ、３．０ｍｍ  検出器スリット；全測定条件が機器の制御ファイルに記録される。システム適合性のため、コランダムサンプルＡ２６−Ｂ２６−Ｓ（ＮＩＳＴ標準）を１日１回測定した。
【０２０７】
データ収集を、Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．０．２６ソフトウェアを使用して行なった。データ分析を、Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｅｖａ  ｖ１．４ソフトウェアを使用して行なった。パターンには、バックグラウンド補正またはスムージングを行なわなかった。
【０２０８】
化合物１のＸＲＰＤ分析（図１）から、メシレート塩が結晶であることが示された。図１の回折パターンに表れているピークを表にしたものが表３であるが、表中の列の見出しは、以下の意味である。１）２シータ、２θ（度）；２）ｄ（Å）、面間隔ｄ（Å）、波長＝１．５４０５９Å（Ｃｕ／Ｋ−アルファ１）に基づく；３）高さ、１秒あたりのカウント；４）Ｈ％、高さ、相対的パーセント；５）面積；６）Ａ％、面積、相対的パーセント；７）ＦＷＨＭ、半値全幅。
【０２０９】
【表３】
2020532522.tif 000011
【０２１０】
実施例３：偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
光学顕微鏡法による研究を、ＡｘｉｏＣａｍＥＲｃ  ５ｓを備えるＡｘｉｏＶｅｒｔ  ３５Ｍを使用して行なった。この顕微鏡は、４つのレンズを備えたものである（Ｚｅｉｓｓ  Ａ−Ｐｌａｎ  ５ｘ／０．１２、Ｚｅｉｓｓ  Ａ−Ｐｌａｎ  １０ｘ／０．２５、ＬＤ  Ａ−Ｐｌａｎ  ２０ｘ／０．３０、およびＡｃｈｒｏｓ  ＴＩＧＭＡＴ  ３２ｘ／０．４０）。データの収集および評価を、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｚｅｎ  ＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎ  Ｂｌｕｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｌｉｔｅ  ２０１１  ｖ１．０．０．０ソフトウェアを使用して行なった。少量のサンプルを対物レンズに載せ、慎重に広げて薄い層とした。
【０２１１】
化合物１のＰＬＭ分析により、白色粉末が、２０μｍ未満の細いもの（ｆｉｎｅｓ）と板状のものからなることが示された。
【０２１２】
実施例４：熱重量分析／示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）
ＴＧＡ／ＤＳＣ複合研究を、オートサンプラーを備えるＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＤＳＣ１  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍを使用し、小孔（穿孔）のあいた４０μｌのアルミニウムるつぼを使用して行なった。測定条件：５分間３０．０℃、１０℃／分で３０．０℃から３５０．０℃、窒素フロー４０ｍＬ／分。機器制御およびデータ分析は、ＳＴＡＲｅ  ｖ１５．００ソフトウェアを使用して行なった。
【０２１３】
化合物１のＴＧＡ／ＤＳＣ複合サーモグラム（図２）において、ＴＧＡから、融解時に、分解開始とは別に、１９．５％の質量損失が示された。ＤＳＣから、単一の吸熱が開始温度約１９９℃にて示され、ピーク（融点）は約２０２℃であった（報告ではそれぞれ１９８．７９および２０１．９４℃）。
【０２１４】
実施例５：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ研究を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ１またはＤＳＣ２  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して行なった。サンプル調製を、あらかじめ秤量したアルミニウムるつぼ（４０μｌ、穿孔あり）を使用して行い、典型的には、これにサンプルを１〜８ｍｇ載せ、以下の温度プログラムにて分析した。３０℃において５分間維持、１０℃／分にて３０℃から３５０℃に加熱、および３５０℃において１分間維持（ＤＳＣ１）；１０℃／分にて３０℃から３００℃に加熱（ＤＳＣ２）。窒素パージ（４０ｍｌ／分）をサンプルの上で維持した。システムの適合性を調べるため、インジウムおよび亜鉛を参照として使用した。データの収集および評価を、ＳＴＡＲｅソフトウェア  ｖ１２．１０もしくはｖ１５．００（ＤＳＣ１）またはｖ１４．００（ＤＳＣ２）を使用して行なった。サーモグラムには補正を行なわなかった。
【０２１５】
結晶性化合物１の３つのサンプルのＤＳＣ結果について、その概要を表４に示す。
【０２１６】
【表４】
2020532522.tif 000012
【０２１７】
実施例６：動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
ＤＶＳ研究を、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社のＤＶＳ−１  Ｎｏ  Ｖｉｄｅｏを使用して行なった。サンプル（典型的には２０〜３０ｍｇ）を天秤の皿に載せ、０％相対湿度（ＲＨ）において釣り合わせた。この材料を乾燥させた後、１ステップ毎に１０％ずつＲＨを増加させ（増加あたり１時間）、９５％ＲＨで終了した。吸着サイクル終了後に、同じ方法でサンプルを乾燥させ、サイクルを繰り返した。データ収集に使用したソフトウェアは、ＤＶＳＷｉｎ  ｖ３．０１  Ｎｏ  Ｖｉｄｅｏであった。データ分析を、ＤＶＳ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖ６．３．０（標準）を使用して行なった。
【０２１８】
化合物１のＤＶＳ分析（図３）から、ＲＨ変化に応答して段階的に吸着が生じ、総質量上昇は第１の吸着サイクルにおいて１．８％、第２のサイクルにおいて１．６％であったことがわかった。この材料は、わずかに吸湿性を有する。
【０２１９】
ＤＶＳ分析前後に記録されたＸＲＰＤパターン（図４、上パターン＝ＤＶＳ前、下パターン＝ＤＶＳ後）から、この材料はこの相対湿度サイクルに曝露されても変化しないことが示された。
【０２２０】
実施例７：赤外分光法（ＩＲ）
ＦＴ−ＩＲ研究を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｉＳ５０を使用して行なった。減衰全反射（ＡＴＲ）技術を、ＫＢｒのビームスプリッターと共に用いた。測定条件：スキャン回数、１６；解像度、４ｃｍ−１；データ収集、４００ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１。データの収集および評価には、ソフトウェアＯＭＮＩＣ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．２を使用した。
【０２２１】
化合物１のＩＲ分析を図５中に示す。
実施例８：１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）
１Ｈ−ＮＭＲ研究を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｏｖａ４００（周波数：４００ＭＨｚ）を使用して行なった。化合物１を重水素化ＤＭＳＯ中に溶解し、内部テトラメチルシラン（δ  ０．００ｐｐｍ）に対する化学シフト（δ  ｐｐｍ）を記録した。
【０２２２】
化合物１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図６中に示す。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０２２３】
実施例９：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣを、以下の機器および動作パラメータを使用して行なった。
【０２２４】
機器：ＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００（データの収集および評価には、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｒｅｖ．Ｂ．０４．０２［９６］ソフトウェアを使用）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８、粒子径５μｍ、１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ
カラム温度：２０．０±０．８℃
検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、ｔｙｐｅ  ＤＡＤ  Ｇ１３１５Ｂ、２４５ｎｍにて
注射体積：５μＬ（化合物１  １ｍｇ／水ｍＬ）
流速：１ｍＬ／分
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸  アセトニトリル溶液
移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸  水溶液
勾配プログラム
【０２２５】
【表５】
2020532522.tif 000013
【０２２６】
化合物１のＨＰＬＣ純度を測定したところ、＞９９．９％であった（図７）。
実施例１０：旋光分析
旋光性を、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒの旋光計を使用して測定した。Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒの旋光計は、以下のパラメータで使用した。セル長  １００．００ｍｍ；空気中での波長  ５８９．２８ｎｍ；真空での波長  ５８９．４４ｎｍ；設定温度  ２０℃。システムの適合性を確認するために、石英チェック（ｑｕａｒｔｚ  ｃｈｅｃｋ）を１日１回測定した。
【０２２７】
上述される条件とＤＭＳＯ溶媒中との２通りで測定したところ、それぞれでの回転は＋１９．６°および＋２０．４°であった。
【０２２８】
実施例１１：液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）
液体クロマトグラム質量損失測定を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＭａＸｉｓ  ＱＴＯＦおよび以下の化学物質／物質を使用して行なった。水（ＵＨＰＬＣ−ＭＳグレード）、メタノール（ＵＨＰＬＣ−ＭＳグレード）、アセトニトリル（ＵＨＰＬＣ−ＭＳグレード）、およびギ酸（ＨＰＬＣグレード）。サンプルを直接注入して分析した。ＥＳＩをイオン化に使用し、スペクトルを、ポジティブモードにて、質量範囲５０〜１５００ｍ／ｚにわたって記録した。質量分析計の内部較正を、較正溶液（Ｍｉｌｉ−Ｑ水中のギ酸ナトリウムクラスタ）を使用して行なった。
【０２２９】
プロトン化された遊離塩基に対応するフラグメント（すなわち、メシレート塩、化合物１中に存在するカチオン）の厳密な質量は、３９１．０９９０であった（図８）。
【０２３０】
実施例１２：化合物１の多形体スクリーニング
多形体スクリーニング実験を、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｃｒｙｓｔａｌ  １６（商標）並列晶析装置を使用して行なった。この機器は、レーザ透過によって溶解を検出する。
【０２３１】
メシレート塩の多形体スクリーニングを行って、安定性および多形挙動を求めた。８種の異なる溶媒（トルエン、水、アセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−ブタノン、酢酸イソプロピル、および２−メチルテトラヒドロフラン）について調べた。濃度は、溶媒８００μＬ中、２５ｍｇ／ｍＬであった（遊離塩基基準）。スラリー結晶化実験を室温で一晩撹拌した。冷却結晶化実験のプロトコールは、５０℃に加熱、冷却速度毎時５℃にて１０℃に冷却。８種の溶媒すべてを、スラリー結晶化実験および冷却結晶化実験の両方にて試験した。回収した固体をＸＲＰＤにより特徴づけた。
【０２３２】
実施例１３：化合物１の溶解度
溶解度をフラスコ振とう法によって決定し、その際、溶解度は、目視で２０℃において決定した。化合物１  １０ｍｇに水を段階的に添加して（添加間隔１５分間）完全に溶解させた。
【０２３３】
化合物１の水中への溶解度は、＞９７ｍｇ／ｍＬであった。
【図１】
2020532522.tif 000014
【図２】
2020532522.tif 000015
【図３】
2020532522.tif 000016
【図４】
2020532522.tif 000017
【図５】
2020532522.tif 000018
【図６】
2020532522.tif 000019
【図７】
2020532522.tif 000020
【図８】
2020532522.tif 000021
【国際調査報告】
2020532522.tif 000022
2020532522.tif 000023