(57)【要約】  本発明は、ある特定のビス−ヘテロアリール化合物、これらを含有する医薬組成物、並びにこれらを使用する方法であって、タンパク質凝集を予防、逆転、減速、又は阻害するための方法、並びに神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体病、認知症を伴うパーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及び多系統萎縮症など、並びに黒色腫を含むがんを含めたタンパク質凝集に関連する疾患を処置する方法を含めた、使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020505368.tif 000068
［式中、
Ｂは、それぞれ非置換であるか、又は−（Ｒ１）ｍで置換されている、９若しくは１０員のヘテロアリール、又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、ｍは０、１、又は２であり、及び
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル（１つ若しくは複数のハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基で場合によって置換されている）、ハロゲン、−ＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜５アルコキシで置換されているＣ１〜５アルキルであり、前記Ｃ１〜５アルコキシは非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロゲンで置換されているか、又はＲ２はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子（単数又は複数）は１又は２個の酸素であり、
Ａは５員のヘテロアリール環であり、
Ｙが存在しないか、又はＣ１〜４アルキレンである場合、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＲｇ置換基で置換されている単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、各Ｒｇ置換基は、独立して、Ｃ１〜４アルキル（非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＣ１〜４アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、又はハロゲン基で置換されている）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、又はハロであるか、
或いは、ＹがＣ１〜４アルキレンの場合、Ｒ３及びＹは、Ｒ３が結合している窒素と一緒になって、単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル環（この環は非置換であるか、又はＣ１〜４アルキル若しくはハロで置換されている）を形成し、Ｒ４はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、及び
Ｒ５はＨ又はＣ１〜４アルキルである］
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが場合によって置換されているインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジンである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが場合によって置換されているインドールであるか、又は場合によって置換されている３−インドールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシイソブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシイソブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシイソブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、ジオキサン、メチレン−テトラヒドロフラン、メチレンオキサン、メチレン−ジオキサン、エチレン−テトラヒドロフラン、エチレン−オキサン、エチレン−ジオキサンである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、テトラヒドロピランである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａがピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、又はテトラゾールである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａがチアゾールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが存在しない、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、それぞれ非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＣ１〜４アルキルで置換されているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、アゼピン、又はジアゼピンを形成する、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ１〜４アルキルで置換されているピペラジンを形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
2020505368.tif 000069
（式中、
Ｂ’は５員のヘテロアリールであり、
Ｂ”はフェニル又は６員のヘテロアリールであり、
Ｙは存在せず、
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又はメチル、エチル、プロピル、ブチルで置換されているピペラジンを形成し、並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｍは、請求項１から１２までのいずれか一項に定義されている通りである）
又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
【表１】
2020505368.tif 000070
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１から１４までのいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
タンパク質又はペプチド凝集に関連する神経変性疾患又は状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の請求項１から１４までのいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又は請求項１５に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある特定のビス−ヘテロアリール誘導体、これらを含有する医薬組成物、並びにこれらを使用する方法であって、タンパク質凝集を予防、逆転、減速、又は阻害するための方法、並びに神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体病、認知症を伴うパーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及び多系統萎縮症など、並びに黒色腫を含むがんを含めたタンパク質凝集に関連する疾患を処置する方法を含めた、使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢集団の神経変性障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）などは、米国及び欧州連合だけで２千万人を超える人々に影響を与え、高齢者に対する死因の上位にランク付けされている。これらの神経学的障害の共通の特徴はタンパク質が慢性的に蓄積されて神経毒凝集物となることである。各疾患は、影響を受ける特定のニューロン集団、関与する特定のタンパク質凝集物、及びニューロン変性から生じる臨床的特徴により特徴付けられる。
【０００３】
タンパク質凝集の初期段階は、標的タンパク質の突然変異又は翻訳後修飾（例えば、ニトロシル化、酸化）を含み、次いでこれにより、同様にミスフォールドしたタンパク質との相互作用を促進する異常な構造が採用されることを実験が示唆している。次いで、異常タンパク質は凝集して、「可溶性オリゴマー」とも呼ばれるダイマー、トリマー、及びより高い次元のマルチマーを形成し、これらがシナプスの機能を破壊し得る。さらに、凝集物は次に細胞膜に固着し、球状オリゴマー（ひいてはこれらが膜内に細孔を形成し得る）及び／又はプロトフィブリル若しくはフィブリルを形成し得る。これらのより大きな、不溶性フィブリルは、生理活性オリゴマーのリザーバーとして機能し得る。
【０００４】
多様な系統の証拠が、タンパク質凝集物の進行性の蓄積が神経変性疾患の病因として関与しているという考えを支持している。いくつかの他のタンパク質、例えば、α−シヌクレイン、Ａβタンパク質、タウ、及びＴＤＰ４３などは神経変性と共に患者の脳内に蓄積し得る。これらの患者の認知障害は新皮質及び大脳辺縁系におけるシナプス損失と密接に関連しており、タンパク質凝集物レベルの増加はこのシナプス損失に寄与し得る。多くの研究が、α−シヌクレイン及び他のアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）代謝産物の蓄積がシナプス損傷及び神経変性を引き起こす機序について詳述することに集中している。多くの実験は、オリゴマーとしても公知の小さな凝集物の形成が神経毒性において主要な役割を果たすという仮説を支持している。これらのペプチドオリゴマーは、ダイマー、トリマー、テトラマー、ペンタマー、及び環状構造を形成することができる他のより高い階級のアレイへと組織化できる。このような高レベルのオリゴマーは、患者において認知症及びシナプス損失の前兆である。小さな前駆体フィブリルよりもむしろオリゴマーが有毒性種であることを証拠が示唆しているため、これらの早期凝集プロセスを特定の方式で標的とする化合物がＰＤ、ＡＤ及び関連する状態に対する潜在的な新規治療法として有用である。
【０００５】
様々な神経変性疾患は、神経毒性タンパク質ベースの凝集物の蓄積を含む。特発性パーキンソン病（ＩＰＤ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）、及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）において、神経毒性凝集物はα−シヌクレイン（ＳＹＮ）で構成され、このα−シヌクレインは、正常な状態下では細胞内にあるシナプスタンパク質である。ＦＴＤ及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）では、神経毒性凝集物は、他の細胞内タンパク質、例えば、タウ、ＴＤＰ−４３、又はＳＯＤ１などから生じる。ＡＤなどのある特定の疾患に対して、ＳＹＮは第１次タンパク質（例えば、Ａβタンパク質）と共に凝集する。ハンチントン病では、凝集物はＨｔｔタンパク質の切断生成物から形成される。
【０００６】
α−シヌクレインの蓄積はがん、特に、黒色腫がん細胞にも関与している。Ｐａｎら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、２０１２年、７巻（９号）、ｅ４５１８３頁。よって、このような蓄積を阻害する化合物は、黒色腫を含めた様々ながんの処置に有用となり得る。
【０００７】
２つの機序がこれらタンパク質凝集プロセスに関与している。第１のプロセスでは、ミスフォールドした及び／又は凝集したタンパク質は様々な細胞膜構造に固着する。ミスフォールドした又は凝集した分子の原形質膜又は細胞器官の膜（例えば、ミトコンドリア又はリソソーム）への結合は、タンパク質転写、自食作用、ミトコンドリア機能、及び細孔形成に支障をきたす可能性がある。例として、神経毒性ＳＹＮは、凝集して、シヌクレインタンパク質のＣ末端領域の特定の部分により、細胞膜内で脂質と相互作用する。この領域に結合する化合物は、タンパク質−タンパク質又はタンパク質−脂質相互作用を阻害することができ、したがって、ＳＹＮ又は他のタンパク質の神経毒性のあるオリゴマー化及びこれらと膜との相互作用を遮断するために使用することができる。第２のプロセスでは、凝集したタンパク質は固着したサブユニットから放出され、隣接する細胞に増殖する。次いで、有毒性タンパク質凝集物のこの細胞から細胞への伝播は、神経変性の解剖学的進行及び症状悪化の基礎となり得る。標的タンパク質と相互作用する小分子薬物は、放出及び／又は伝播を制限し、したがって、凝集したタンパク質の神経毒性作用を減少させることができる。
【０００８】
タンパク質凝集の阻害剤である化合物はＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０８４６４２、ＷＯ２０１３／１４８３６５、ＷＯ２０１３／１３４３７１、及びＷＯ２０１４／０１４９３７に記載されている。インドールアミド誘導体はＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１４２８０１に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
望ましい薬学的特性を有するタンパク質凝集の阻害剤に対する必要性が依然として存在する。ある特定のビス−ヘテロアリール化合物が本発明との関連で、タンパク質凝集を調節する活性を有することが判明した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2020505368.tif 000002
［式中、
Ｂは、それぞれ非置換であるか、又は−（Ｒ１）ｍで置換されている、９若しくは１０員のヘテロアリール、又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、ｍは０、１、又は２であり
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル（１つ若しくは複数のハロゲン又は−ＯＣ１〜４アルキル基で場合によって置換されている）、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＯＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜５アルコキシで置換されているＣ１〜５アルキルであり、前記Ｃ１〜５アルコキシは非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロゲンで置換されており、代わりに、Ｒ２はヘテロシクロアルキルであってもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子（単数又は複数）は１又は２個の酸素であり、
Ａは５員のヘテロアリール環であり、
Ｙは存在しないか、又はＣ１〜４アルキレンであり、
Ｙが存在しないか、又はＣ１〜４アルキレンである場合、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＲｇ置換基で置換されている単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、各Ｒｇ置換基は、独立して、Ｃ１〜４アルキル（非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＣ１〜４アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、又はハロゲン基で置換されている）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、又はハロであるか、
或いは、ＹがＣ１〜４アルキレンの場合、Ｒ３及びＹは、Ｒ３が結合している窒素と一緒になって、単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル環（この環は非置換であるか、又はＣ１〜４アルキル若しくはハロで置換されている）を形成し、Ｒ４はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５はＨ又はＣ１〜４アルキルである］
の化学物質又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明に記載又は例示されているような種から選択される化合物である。
【００１２】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。本発明はまた、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩でもある。
【００１３】
別の態様では、本発明は、タンパク質又はペプチド凝集に関連する神経変性疾患又は状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を対象とする。別の態様では、タンパク質又はペプチド凝集に関連する神経変性疾患又は医学的状態の処置に使用するための化合物又は組成物が本明細書に記載されている。
【００１４】
別の態様では、本発明は、タンパク質又はペプチド凝集に関連する疾患又は医学的状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を対象とする。本発明はまた、このような疾患及び医学的状態の処置のための、又はこのような疾患及び医学的状態の処置のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を対象とする。
【００１５】
さらに別の態様では、本発明は、細胞内のタンパク質若しくはペプチド凝集物の蓄積を妨げる、又は細胞内のタンパク質若しくはペプチド凝集を調節、予防、減速、逆転、若しくは阻害する方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物若しくはその塩、及び／又は少なくとも１つの本発明の医薬組成物を細胞に接触させることを含み、この接触がｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、又はｉｎ  ｖｉｖｏで行われる方法に関する。
【００１６】
本発明の追加の実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び本発明の実施を介して明らかとなろう。
【００１７】
簡潔にするため、本明細書で引用された、特許を含む刊行物の開示は本明細書に参照により組み込まれている。
発明の詳細な説明
【００１８】
本発明をさらに記載する前に、本発明は記載されている特定の実施形態に限定されず、よって、当然、変動し得ることを理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載するという目的のためだけのものであり、限定することを意図しないことも理解されたい。
【００１９】
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で参照されたすべての特許、出願、公開出願及び他の刊行物はこれら全体が参照により組み込まれている。本セクションに明記された定義が、本明細書に参照により組み込まれている特許、出願、又は他の刊行物に明記された定義に反する、さもなければ矛盾する場合、本セクションに明記された定義が参照により本明細書に組み込まれた定義よりも優先される。
【００２０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示していない限り、複数の指示対象を含む。特許請求の範囲は、いずれの任意選択の要素をも排除するように作成され得ることにさらに注目されたい。よって、この記述は、特許請求要素の列挙に関連した「もっぱら（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などの排他的用語の使用に対して、又は「否定的」制限の使用に対して先行詞として機能することを意図する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「を含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、これらの開かれた、非限定的な意味で使用される。
【００２２】
より簡潔な説明を提供するため、本明細書で付与される定量的表現の一部は、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語で制限されるわけではない。「約」という用語が明示的に使用されているか、いないかに関わらず、本明細書で付与されるすべての量は、実際の所与の値を指すことを意図し、実験及び／又は測定条件による、このような所与の値に対する同等値及び近似値を含めた、当技術分野の普通の技能に基づき無理なく推測されるこのような所与の値に対する近似値を指すこともまた意図されていることを理解されたい。収率がパーセンテージとして付与されている場合にはいつでも、このような収率はエンティティーの質量を指し、特定の化学量論的条件下で得ることができる同じエンティティーの最大量に対する収率が付与されている。パーセンテージとして付与された濃度は、異なるように示されていない限り質量比を指す。
【００２３】
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似又は同等の任意の方法及び材料もまた本発明の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここに記載する。本明細書中に記述されているすべての刊行物は、刊行物が引用されている関連において、方法及び／又は材料を開示及び記載するために参照により本明細書に組み込まれている。
【００２４】
他に指摘されている場合を除いて、本発明の実施形態の方法及び技術は、当技術分野で周知の従来の方法に従い、並びに本明細書を通して引用及び論じられている様々な一般的及びより特定の参考文献に記載されているように一般的に実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ、有機化学（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２年、３６０〜３６１頁、１０８４〜１０８５頁；Ｓｍｉｔｈ及びＭａｒｃｈ、「Ｍａｒｃｈの上級有機化学：反応物、機序、及び構造（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年を参照されたい。
【００２５】
対象化合物を命名するために本明細書で使用されている命名法は、本明細書の実施例で例証されている。この命名法は市販のＢｉｏｖｉａ  Ｄｒａｗ  ２０１６、バージョン１６．１を用いて一般的に誘導される。
【００２６】
わかりやすくするために、別個の実施形態という状況で記載されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態と組み合わせて提供することもできることが認識されている。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態という状況で記載されている本発明の様々な特徴は、別々に又は任意の適切な下位の組合せで提供することもできる。変数で表される化学基に関連する実施形態のすべての組合せは、このような組合せが安定した化合物である化合物（すなわち、生物学的活性について、単離、特徴付け、及び試験することができる化合物）を包含する範囲内に限り、ありとあらゆる組合せが個々に及び明示的に開示されているかのように、本発明により具体的に包含され、本明細書中に開示される。加えて、このような変数について記載している、実施形態において列挙された化学基のすべての下位の組合せもまた、化学基のありとあらゆるこのような下位の組合せが個々に及び明示的に本明細書中に開示されているかのように、本発明により具体的に包含され、本明細書中に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
代表的実施形態
式（Ｉ）の一部の実施形態では、すべての変数は本明細書で定義された通りであり（以下に列挙された特定の定義のいずれをも含む）、以下の制限の１つ又は複数もまた適用される：
（ａ１）ｍは１若しくは２である、又は
（ａ２）ｍは１若しくは２であり、及びＲ１は本明細書で定義された通りであり、ここで、少なくとも１つのＲ１はＣ１〜４アルキル（１若しくは２つのハロゲン基、又は−ＯＣ１〜４アルキルで置換されている）、Ｃ１〜４アルキル（−ＣＦ３で置換されている）、−ＯＨ、若しくは−ＯＣ１〜４アルキルである、又は
（ａ３）ｍは０である、
（ｂ）Ｒ２はＣ１〜５アルコキシで置換されているＣ１〜５アルキルであり、前記Ｃ１〜５アルコキシは、非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロゲン置換基で置換されているか、或いはＲ２はヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子（単数又は複数）は１又は２個の酸素である、
（ｃ）Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲｇ置換基で置換されており、Ｒｇは本明細書で定義された通りであり、少なくとも１つのＲｇ置換基はＣ１〜４アルキル（１つ又は複数のＣ１〜４アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、又はハロゲン基で置換されている）、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、又はハロである。
【００２８】
本明細書に記載されている式の一部の実施形態では、Ｂは場合によって置換されている９員の二環式のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されているインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジンである。他の実施形態では、Ｂはベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジン（ここで、ピリジン窒素はピロール窒素と同じ炭素に結合していない）である。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されているインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジンである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されているインドールである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されている３−インドールである。他の実施形態では、Ｂは置換インドール又は置換３−インドールである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されている１０員の二環式ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されているキノリン又はイソキノリンである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されている単環式の５又は６員のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されているピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンである。
【００２９】
一部の実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは２である。
【００３０】
一部の実施形態では、各Ｒ１置換基は独立して−ＯＨであるか、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードである。他の実施形態では、各Ｒ１はフルオロ又はブロモである。他の実施形態では、各Ｒ１置換基は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであるか、又はＣ１〜４アルキル（１つ又は複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又はブトキシ基で置換されている）である。他の実施形態では、各Ｒ１は独立して、ハロゲンであるか、又は１つ若しくは複数のハロゲン基で場合によって置換されているＣ１〜４アルキルである。他の実施形態では、各Ｒ１は独立して、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、又はＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２である。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ２は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシイソブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシイソブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシイソブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、ジオキサン、メチレン−テトラヒドロフラン、メチレンオキサン、メチレン−ジオキサン、エチレン−テトラヒドロフラン、エチレン−オキサン、エチレン−ジオキサンである。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｒ２が結合している炭素はＲ立体配置にある。他の実施形態では、Ｒ２が結合している炭素はＳ立体配置にある。
【００３３】
一部の実施形態では、Ａはピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、又はテトラゾールである。他の実施形態では、Ａはピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、又はテトラゾールである。他の実施形態では、Ａはイミダゾール、オキサゾール、又はチアゾールである。他の実施形態では、Ａはチアゾールである。
【００３４】
一部の実施形態では、Ｙは存在しない。他の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ（ＣＨ３）−である。さらなる他の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｙが存在しないか、又はＣ１〜４アルキレンである場合、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、或いは１つ若しくは複数のＲｇ置換基で置換されている単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル環を形成する。他の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、それぞれ非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＲｇ置換基で置換されている、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、アゼピン、若しくはジアゼピンを形成する。他の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、それぞれ非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＲｇ置換基で置換されている、ピペリジン、ピペラジン、若しくはジアゼピンを形成する。他の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、１、２、又は３つのＲｇ置換基で置換されているピペラジンを形成する。
【００３６】
他の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又はＣ１〜４アルキルで置換されているピペラジンを形成する。さらなる他の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン又は４−メチル−ピペラジンを形成する。Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＲｇ置換基で置換されている単環式ヘテロシクロアルキル環を形成する一部の実施形態では、Ｙは存在しないか、又はＹはＣ２〜４アルキレンである。
【００３７】
一部の実施形態では、各Ｒｇ置換基は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであるか、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、若しくはイソプロポキシであるか、又はトリフルオロメトキシ若しくはトリフルオロエトキシであるか、又はブロモ、クロロ、若しくはフルオロであり、これらはそれぞれ非置換であるか、又は本明細書に記載されているように置換されている。他の実施形態では、各Ｒｇ置換基は、独立して、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、２−メトキシエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロエトキシ−エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、若しくはフルオロメチルであるか、又はフルオロエチル、メトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、若しくはトリフルオロメチルである。
【００３８】
一部の実施形態では、０、１、２、又は３つのＲｇ置換基が存在する。他の実施形態では、１つ、又は２つ、又は３つのＲｇ置換基が存在する。
【００３９】
ＹがＣ１〜４アルキレンである一部の実施形態では、Ｒ３及びＹは、Ｒ３が結合している窒素と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は非置換であるか、又はＣ１〜４アルキル若しくはハロで置換されており、Ｒ４はＨ又はＣ１〜４アルキルである。他の実施形態では、Ｙ及びＲ３は、Ｒ３が結合している窒素と一緒になって、ピロリジン又はピペリジンを形成し、この環は本明細書に記載されているように場合によって置換されている。他の実施形態では、Ｒ４はＨ又はメチルである。
【００４０】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、１つ又は複数のＲｇ置換基で置換されている単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒｇは本明細書で定義された通りであり、少なくとも１つのＲｇ置換基はＣ１〜４アルキル（１つ若しくは複数のＣ１〜４アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、又はハロゲン基で置換されている）、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、又はハロである。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。他の実施形態では、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５はＨ又はメチルである。
【００４２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2020505368.tif 000003
（式中、
Ｂ’は５員のヘテロアリールであり、
Ｂ”はフェニル又は６員のヘテロアリールであり、並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、Ａ、及びＹは本明細書で定義された通りである）
又は薬学的に許容されるその塩である。
【００４３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2020505368.tif 000004
（式中、
Ｂ’は５員のヘテロアリールであり、
Ｂ”はフェニル又は６員のヘテロアリールであり、
Ｙは存在せず、
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又はメチル、エチル、プロピル、ブチルで置換されているピペラジンを形成し、並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｍは上で定義された通りである）
又は薬学的に許容されるその塩である。
【００４４】
本明細書に記載されている式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の一部の実施形態では、Ｂ’及びＢ”は一緒になって、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジンを形成する。他の実施形態では、Ｂ’及びＢ”は一緒になって、場合によって置換されているインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジンである。他の実施形態では、Ｂ’及びＢ”は一緒になって、場合によって置換されているインドールである。他の実施形態では、Ｂ’及びＢ”は一緒になって、場合によって置換されている３−インドールである。一部の実施形態では、Ｂ’及びＢ”は一緒になって、置換インドール又は置換３−インドールである。一部の実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは２である。
【００４５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2020505368.tif 000005
（式中、
Ｂ’及びＢ”は一緒になって、置換若しくは非置換の３−インドールであり、
Ｙは存在せず、
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又はメチル、エチル、プロピル、ブチルで置換されているピペラジンを形成し、並びに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｍは上で定義された通りである）
又は薬学的に許容されるその塩である。
式（ＩＩＩ）特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ５は水素であり、Ｒ２はメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシイソブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシイソブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシイソブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、ジオキサン、メチレン−テトラヒドロフラン、メチレンオキサン、メチレン−ジオキサン、エチレン−テトラヒドロフラン、エチレン−オキサン、エチレン−ジオキサンであり、特にＲ２はメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、テトラヒドロピランであってよい。
【００４６】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜４、表１、及び薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
【表１】
2020505368.tif 000006
又は薬学的に許容されるその塩。
化学的定義
【００４７】
「アルキル」という用語は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。「Ｃｘ〜ｙアルキル」とは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜４アルキル」とは、鎖内に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルが挙げられる。
【００４８】
「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を指し、ここでアルキルは上で定義された通りである。アルコキシ基は酸素原子を介して親構造に連結している。「Ｃ１〜５アルコキシ」とは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基が酸素に結合しているアルコキシ基を指す。
【００４９】
「アルキレン」という用語は、アルカンの基である二価の基を指す。アルキレンは直鎖又は分枝鎖の二価のアルキル基であることができる。「Ｃ１〜４アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
【００５０】
「アリール」という用語は、単環（フェニル基）又は多重縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、又はインダニルなど）を有する、６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を指し、ここで、縮合環は場合によって芳香族であるが、ただし、アリール基の親構造への結合点は芳香族環の原子を介するものとする。
【００５１】
「シクロアルキル」という用語は、炭素環１つ当たり３〜１２個の環原子を有する、飽和又は部分的に飽和した、単環式、縮合した多環式、架橋した多環式、又はスピロ多環式の炭素環を指す。シクロアルキル基の例証的な例として、適切に結合した部分の形態での以下のエンティティーが挙げられる：
【化５】
2020505368.tif 000007
【００５２】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表す。
【００５３】
「ハロ−アルキル」という用語は、アルキル基上の１個又は複数の水素原子がハロゲン基で置換されている、本明細書に記載されているようなアルキル基を指す。このような基の例として、制限なしで、フルオロアルキル基、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００５４】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基上の１個又は複数の水素原子がハロゲン基で置き換えられているアルキル−Ｏ−基を指し、例として、例えば、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシなどの基が挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアルキレン」という用語は、１個の炭素鎖原子が−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲ−（式中、ＲはＨ又はＣ１〜４アルキルである）で置き換えられている二価アルキレン基を指す。
【００５６】
「ヘテロアリール」という用語は、３〜１２個の環原子を有する単環式、縮合した二環式、又は縮合した多環式芳香族ヘテロ環（炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。二環式ヘテロアリール基は、１つの芳香族及び１つの非芳香族環を有する二環式の基を含む。ヘテロアリール環が−ＯＨで置換されている場合、当業者であれば、生成した環系が対応するオキソ置換互変異性体として描かれ得ることを理解している。ヘテロアリール基の例証的な例として、適切に結合した部分の形態での以下のエンティティーが挙げられる：
【化６】
2020505368.tif 000008
【００５７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環、又は縮合した、架橋した、若しくはスピロ環系を含む多重縮合環を有し、１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する飽和又は部分的に不飽和の基を指す。これらの環原子は、炭素、窒素、硫黄、又は酸素からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ヘテロ環式基の窒素及び／又は硫黄原子（単数又は複数）は、場合によって酸化されて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−、又は−ＳＯ２−部分を提供する。ヘテロ環式基の例証的な例として、適切に結合した部分の形態での以下のエンティティーが挙げられる：
【化７】
2020505368.tif 000009
【００５８】
「オキソ」という用語は、カルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されているシクロペンチルはシクロペンタノンである。
【００５９】
当業者であれば、本明細書に提供されている定義で列挙又は例証された種は包括的ではなく、これら定義された用語の範囲内で追加の種もまた選択され得ることを認識している。
【００６０】
「置換されている」という用語は、特定された基又は部分が１つ又は複数の置換基を保持することを意味する。「非置換の」という用語は、特定された基が置換基を保持しないことを意味する。「場合によって置換されている」という用語は、特定された基が非置換であるか、又は１つ又は複数の置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」という用語が構造系について説明するために使用されている場合、この置換は、原子価が許容されるその系上の任意の位置において生じることが意図されている。
【００６１】
本明細書で示されている任意の式は、構造式並びにある特定の変化形又は形態の化合物を表すことを意図する。例えば、本明細書で付与されている式は、そのラセミ体、又は１種若しくは複数種のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体、或いは混合物を含むことを意図する。さらに、本明細書で付与されている任意の式はまた、このような化合物の水和物、溶媒和物、若しくは多形、又はこれらの混合物も指すことを意図する。
【００６２】
本明細書で付与されている任意の式はまた、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すことも意図する。同位体標識化合物は、１個又は複数の原子が、選択された原子量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で付与されている式で示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどが挙げられる。このような同位体標識された化合物は代謝実験（好ましくは、１４Ｃを用いる）、反応の動力学的実験（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは画像化技術［例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ実験に対して特に好ましいことがある。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ実験は、例えば、Ｂｒｏｏｋｓ、Ｄ．Ｊ．、「中枢神経系創薬におけるポジトロン放出断層撮影及び単一光子放射断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」ＮｅｕｒｏＲｘ  ２００５年、２巻（２号）、２２６〜２３６頁、及びその中に引用された参考文献に記載されている通りに実施することができる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要用量の減少などから生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができる。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を使用することにより、以下に記載されているスキーム又は実施例及び調製で開示された手順を実行することによって調製することができる。
【００６３】
ｊ＞ｉである「Ｃｉ〜ｊ」の命名法は、本明細書で置換基クラスに適用される場合、ｉ〜ｊ個の（ｉ及びｊを含む）炭素メンバーの数のうちの１つ１つが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意図する。例として、Ｃ１〜３という用語は、独立して、１つの炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２つの炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３つの炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
【００６４】
本明細書で参照された任意の二置換基は、このような可能性の１つより多くが許容される場合、様々な結合の可能性を包含することを意図する。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−（式中、Ａ≠Ｂである）についての言及は、第１の置換されたメンバーに結合したＡ及び第２の置換されたメンバーに結合したＢによるこのような二置換基を本明細書で指し、これはまた、第２の置換されたメンバーに結合したＡ及び第１の置換されたメンバーに結合したＢによるこのような二置換基も指す。
【００６５】
本発明はまた式（Ｉ）で表される化合物、好ましくは上記に記載されているもの及び本明細書で例示された特定の化合物の薬学的に許容される塩、並びにこのような塩を含む医薬組成物、並びにこのような塩を使用する方法も含む。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」とは、無毒性の、生物学的に許容される、さもなければ対象への投与に対して生物学的に適切な、本明細書で表されている化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図する。一般的に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応なしに、対象の組織と接触させることに対して薬理学的に有効及び適切なものである。本明細書に記載の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両種類の官能基、又は各種類の基のうちの１つより多くを保有し、したがって、いくつかの無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００６７】
薬学的に許容される塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、フェニルアセタート、フェニルプロピオナート、フェニルブチラート、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年の中に見出される。
【００６８】
塩基性窒素を含有する式（Ｉ）の化合物に対して、薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などで処理すること、或いは有機酸、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、バレリアン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸など、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくはケイヒ酸など、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸など、又は酸の任意の相容性の混合物、例えば、本明細書の実施例で付与されているものなど、並びにこの技術における普通の技能レベルを考慮して同等物又は許容される置換とみなされる任意の他の酸及びこれらの混合物で処理することにより調製することができる。
【００６９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及びこのような薬学的に許容されるプロドラッグを利用した処置方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象への投与後、化学的若しくは生理的プロセス、例えば、加溶媒分解若しくは酵素的切断を介して、又は生理的条件下で（例えば、生理学的ｐＨにさらされたプロドラッグは式（Ｉ）の化合物へと変換される）ｉｎ  ｖｉｖｏで化合物を生成する指定された化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、無毒性で、生物学的に許容される、さもなければ対象への投与に対して生物学的に適切なプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に対する例証的手順は、例えば、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。
【００７０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的活性のある代謝産物、及び本発明の方法におけるこのような代謝産物の使用に関する。「薬学的活性のある代謝産物」とは、式（Ｉ）の化合物又はその塩の体内での代謝の薬理学的活性のある産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当技術分野で公知の又は利用可能な慣習的技術を使用して決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、４０巻、２０１１〜２０１６頁；Ｓｈａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７年、８６巻（７号）、７６５〜７６７頁；Ｂａｇｓｈａｗｅ、ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．、１９９５年、３４巻、２２０〜２３０頁；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１９８４年、１３巻、２５５〜３３１頁；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；及びＬａｒｓｅｎ、「プロドラッグの設計及び応用、ドラッグデザイン及び開発（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年）を参照されたい。
医薬組成物
【００７１】
処置目的のため、本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物は、１種又は複数種の薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。薬学的に許容される添加剤は、無毒性であり、さもなければ対象への投与に対して生物学的に適切な物質である。このような添加剤は、本明細書に記載されている化合物の投与を促進し、活性成分と相容性がある。薬学的に許容される添加剤の例として、安定剤、滑沢剤、界面活性剤、賦形剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、又は味覚改変剤が挙げられる。好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は滅菌組成物である。医薬組成物は、公知であるか、又は当業者に利用可能となった配合技術を使用して調製することができる。
【００７２】
滅菌組成物もまた、このような組成物を制御する国及び地域の規制に沿った組成物を含めて、本発明により想定されている。
【００７３】
本明細書に記載されている医薬組成物及び化合物は、適切な薬学的溶媒又は担体中の液剤、乳剤、懸濁剤、若しくは分散剤として、又は固体担体と共に丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖衣錠、粒剤、粉末剤、再構成用粉末剤、又はカプセル剤として、様々な剤形の調製に対して当技術分野で公知の従来の方法に従い製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、経口、非経口、直腸、経鼻、局所的、若しくは眼の経路、又は吸入による適切な送達経路により投与することができる。好ましくは、組成物は静脈内又は経口投与のために製剤化することができる。
【００７４】
経口投与に対して、本発明の化合物は、固体形態、例えば、錠剤若しくはカプセル剤など、又は液剤、乳剤、若しくは懸濁剤として提供することができる。経口組成物を調製するため、本発明の化合物は、例えば、１日約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又は１日約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ、又は１日約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらすように製剤化することができる。追加の用量は、１日約０．１ｍｇ〜１ｇ、１日約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１日約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、１日約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、又は１日約２５０ｍｇ〜１ｇを含む。経口錠剤は、相容性の薬学的に許容される添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤などと混合した活性成分（単数又は複数）を含むことができる。適切な不活性充填剤として、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な液体経口添加剤として、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びアルギン酸は例示的な崩壊剤である。結合剤はデンプン及びゼラチンを含むことができる。滑沢剤は存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。所望する場合、錠剤は、消化管内での吸収を遅延させる物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどでコーティングされていてもよいし、又は腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。
【００７５】
経口投与用カプセル剤は硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む。硬質ゼラチンカプセルを調製するため、活性成分（単数又は複数）を固体、半固体、又は液体の賦形剤と混合することができる。軟質ゼラチンカプセルは、活性成分を、水、油、例えば、ピーナッツ油又はオリーブ油など、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することにより調製することができる。
【００７６】
経口投与用液体は、懸濁剤、液剤、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよいし、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルで再構成するために凍結乾燥されるか、又は乾燥産物として提示されてもよい。このような液体組成物は、薬学的に許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分画されたヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水；保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート又はソルビン酸）；湿潤剤、例えば、レシチンなど；及び、所望する場合、香味剤又は着色剤などを場合によって含有することができる。
【００７７】
本発明の組成物は、直腸投与に対して坐剤として製剤化することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、又は皮下経路を含む非経口の使用に対して、本発明の薬剤は、適当なｐＨ及び等張性又は非経口的に許容される油に緩衝させた、滅菌水溶液又は懸濁液で提供することができる。適切な水性ビヒクルとしてリンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、単回用量形態、例えば、アンプル又は使い捨て注射デバイスなど、複数回用量形態、例えば、適当な用量をそれから引き出すことができるバイアル、又は注射用製剤を調製するために使用することができる固体形態若しくは予め濃縮した形態で提示することができる。例証的注入用量は、数分間から数日間までの範囲の期間にわたり、薬学的担体と混和した薬剤の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分間の範囲である。
【００７８】
経鼻、吸入、又は経口投与に対して、本発明の医薬組成物は、例えば、適切な担体も含有するスプレー製剤を使用して投与することができる。
【００７９】
局所的適用に対して、本発明の化合物は好ましくは、局所投与に対して適切なクリーム剤若しくは軟膏剤又は類似のビヒクルとして製剤化される。局所投与に対して、本発明の化合物は、約０．１％〜約１０％のビヒクル対薬物濃度で薬学的担体と混合することができる。本発明の薬剤の別の投与モードは、経皮的送達を実行するためにパッチ製剤を利用することができる。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、「予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）」と「治癒的（ｃｕｒａｔｉｖｅ）」処置の両方を包含する。「予防的」処置は、疾患、疾患の症状、又は医学的状態の発症を延期する、出現し得る症状を抑制する、又は疾患若しくは症状の発症若しくは再発の危険性を減少させることを示すことを意図する。「治癒的」処置は、現存する疾患、症状、若しくは状態の重症度を減少させる、又はその悪化を抑制することを含む。よって、処置は、現存する疾患症状の悪化を回復若しくは予防する、追加の症状が生じるのを予防する、症状の根底にある全身性原因を回復若しくは予防する、障害若しくは疾患を阻害する、例えば、障害若しくは疾患の発症を止める、障害若しくは疾患を軽減する、障害若しくは疾患の退縮を引き起こす、疾患若しくは障害により引き起こされる状態を軽減する、又は疾患若しくは障害の症状を停止させることを含む。
【００８１】
「対象」という用語は、このような処置を必要とする哺乳動物の患者、例えば、ヒトなどを指す。
【００８２】
タンパク質凝集を特徴とする例示的な神経変性疾患として、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症（レビー小体病）、認知症を伴うパーキンソン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、及びハンチントン病、並びにがん及び炎症性疾患、例えば、クローン病などが挙げられる。
【００８３】
一態様では、本発明の化合物及び医薬組成物は、α−シヌクレイン、β−アミロイド、及び／又はタウタンパク質凝集物を特異的に標的とする。よって、これらの化合物及び医薬組成物は、α−シヌクレイン、β−アミロイド、及び／又はタウタンパク質の凝集を調節、予防、逆転、減速、又は阻害するために使用することができ、例えば、α−シヌクレイン、β−アミロイド、及び／又はタウタンパク質の凝集などの凝集に関係する又はこれらにより引き起こされる変性的神経疾患を処置するための本発明の方法において使用される。好ましくは、本発明の方法は、α−シヌクレイン、β−アミロイド、及び／又はタウタンパク質の凝集に関連する神経変性疾患を標的とする。好ましい実施形態では、処置の方法はパーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体病、又は多系統萎縮症を標的とする。他の実施形態では、本方法はがん又は黒色腫を標的とする。本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、タンパク質凝集に続発する有害な作用、例えば、神経細胞死などを緩和するために使用される。
【００８４】
一部の態様では、本発明の化合物、組成物、及び方法は、α−シヌクレイン（ＳＹＮ）凝集を標的とするために使用される。代替の態様では、本発明の化合物、組成物、及び方法はＡβ凝集を標的とするために使用される。
【００８５】
本発明の阻害的方法では、「有効量」とは、タンパク質又はペプチド凝集を減少させる、進行を減速させる、又は逆転させるのに十分な量を意味する。凝集量の測定は、慣習的分析法、例えば、以下に記載されているものなどにより実施することができる。このようなモジュレーションは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを含めた様々な設定において有用である。このような方法では、細胞は好ましくは神経細胞である。
【００８６】
本発明による処置方法では、「有効量」とは、このような処置を必要とする対象において、所望の治療上の利益を全般的にもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、慣習的要因、例えば、投与モード若しくは投与経路又はドラッグデリバリー、薬剤の薬物動態、感染症の重症度及び過程、対象の健康状態、状態、及び体重、並びに処置する医師の判断などを考慮して、慣習的方法、例えば、モデリング、用量段階的増大、又は治験などにより確定することができる。例示的用量は、１日当たり、対象の体重１キログラム当たり約１μｇ〜２ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の活性剤の範囲である。代替の実施形態では、例示的用量は、１日当たり約１ｍｇ〜約１ｇ、又は１日当たり約１〜５００、１〜２５０、１〜１００、１〜５０、５０〜５００、又は２５０〜５００ｍｇの範囲である。全用量は、単一又は分割された用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で付与することができる。
【００８７】
患者の疾患の改善が一度生じると、用量は予防療法又は維持療法に対して調整することができる。例えば、用量若しくは投与頻度、又は両方を、症状の関数として、所望の治療的又は予防的効果が維持されるレベルまで減少させることができる。当然、症状が適当なレベルまで緩和された場合、処置を停止することができる。しかし、患者は、症状の任意の再発により、長期ベースの断続的処置を必要とすることもある。患者はまた、長期ベースの慢性的処置を必要とすることもある。
薬物併用
【００８８】
本明細書に記載されている本発明の化合物は、神経変性障害の処置では、１種又は複数種の追加の活性成分と併用した医薬組成物又は方法において使用することができる。がんへの適用のためのさらなる追加の活性成分は、がん化学療法剤の有害作用を緩和する他のがん治療剤又は薬剤を含む。このような組合せは、効力を増加させ、他の疾患症状を回復させ、１つ若しくは複数の副作用を低減し、又は本発明の化合物の必要用量を低減するように機能することができる。追加の活性成分は、本発明の化合物とは別個の医薬組成物で投与されてもよいし、又は本発明の化合物と共に単一の医薬組成物に含まれていてもよい。追加の活性成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前又は投与後に投与することができる。
【００８９】
追加の活性成分を含む併用薬剤は、神経変性障害を処置するのに有効であることが公知である、又は有効であると判明したものであり、疾患に関連する別の標的に対して活性のある、例えば、これらに限定されないが、ａ）タンパク質ミスホールディングを対処する化合物（例えば、これらのタンパク質の産生を減少させる、これらのクリアランスを増加させる、又はこれらの凝集及び／若しくは伝播を変化させる薬物など）；ｂ）このような障害の症状を処置する化合物（例えば、ドーパミン補充療法）；及びｃ）相補的機序により神経保護剤として作用する薬物（例えば、自食作用を標的とするもの、抗酸化剤であるもの、及び他の機序により作用するもの、例えば、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストなど）を含む。
【００９０】
例えば、本発明の組成物及び製剤、並びに処置の方法は、他の薬物又は医薬品、例えば、タンパク質凝集、例えば、シヌクレイン、βアミロイド及び／又はタウタンパク質の凝集に関係する又はこれらに引き起こされる変性的神経疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体病（ＬＢＤ）及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）、又は関連する症状若しくは状態を処置又は症状緩和するのに有用な他の活性剤をさらに含むことができる。例えば、本発明の医薬組成物は１種又は複数種のこのような活性剤をさらに含むことができ、処置の方法は有効量の１種又は複数種のこのような活性剤を投与することをさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、追加の活性剤は、抗生剤（例えば、抗菌剤又は静菌剤ペプチド又はタンパク質）、例えば、グラム陽性又は陰性細菌、流体、サイトカインに対して有効なもの、免疫調節剤、抗炎症剤、補体活性化剤、例えば、コラーゲン様ドメイン又はフィブリノゲン様ドメイン（例えば、フィコリン）、炭水化物結合ドメインなど及びこれらの組合せを含むペプチド又はタンパク質などであってよい。追加の活性剤は、ドーパミン療法薬物、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、認知促進剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチンなど）、アデノシン２Ａ受容体アンタゴニスト、β−セクレターゼ阻害剤、及びγ−セクレターゼ阻害剤を含めた、そのような組成物及び方法において有用なものを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの本発明の化合物は、医薬組成物において又は処置の方法において、以下からなる群から選択される１種又は複数種の薬物と併用することができる：タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ）、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ）、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、Ｉｃｏｐｅｚｉｌ（ＣＰ−１１８９５４、５，７−ジヒドロ−３−（２−（１−（２−フルオロベンジル）−４−ピペリジニル）エチル）−６Ｈ−ピロロ（３，２，ｆ）−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンマレアート）、ＥＲ−１２７５２８（４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチル−１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩）、ザナペジル（ＴＡＫ−１４７；３−［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパンフマラート）、Ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ（Ｔ−５８８；（−）−Ｒ−α−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタノール塩酸塩）、ＦＫ−９６０（Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド−水和物）、ＴＣＨ−３４６（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ピロピニルジベンザ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−メタンアミン）、ＳＤＺ−２２０−５８１（（Ｓ）−アルファ−アミノ−５−（ホスホノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−プロピオン酸）、メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ／Ｅｘｉｂａ）、１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ���、タレンフルルビル（Ｆｌｕｒｉｚａｎ）、トラミプロサート（Ａｌｚｈｅｍｅｄ）、クリオキノール、ＰＢＴ−２（８−ヒドロキシキノリン誘導体）、１−（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、フペルジンＡ、ポサチレリン、ロイプロリド又はその誘導体、イスプロニクリン、（３−アミノプロピル）（ｎ−ブチル）ホスフィン酸（ＳＧＳ−７４２）、Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジニル））−４−ペンテン−２−アミン（イスプロニクリン）、１−デカンアミニウム、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−オクチル−、分子内塩（ｚｔ−１）、サリチラート、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、コリンマグネシウムサリチラート、ジフルニサル、フェイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンプラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸（プロフェン）、Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナム酸）、ピラゾリジン誘導体、オキシカム、ＣＯＸ−２阻害剤、スルホンアニリド、必須脂肪酸、及びＭｉｎｏｚａｃ（２−（４−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジンジヒドロクロリド水和物）及びこれらの組合せ。
【００９１】
がん療法に対して有望な併用薬剤として、例えば、タンパク質及び脂質キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＩ３Ｋ、Ｂ−ｒａｆ、ＢＣＲ／ＡＢＬ）、放射線処置促進剤、微小管結合剤（例えば、タキソール、ビンブラスチン）、細胞代謝阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン）、及びＤＮＡアルキル化剤を挙げることができる。
アッセイ
【００９２】
本明細書に記載されている化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、又はｅｘ  ｖｉｖｏ実験系を含む研究用途に使用することができる。実験系は、制限なしで、細胞試料、組織試料、細胞構成成分又は細胞構成成分の混合物、全体又は部分的な器官又は生物を含むことができる。研究用途は、制限なしで、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、又は本明細書に記載されている１種又は複数種の化合物の存在下又は非存在下での実験系に対する他の薬剤の効果の評価を含む。
【００９３】
本明細書に記載されている化合物はまた、生化学的アッセイに使用することもできる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物の投与に対する対象の潜在的な応答を評価するため、又は本明細書に記載のどの化合物が特定の対象又は対象のセットにおいて最適な効果をもたらすか決定するために、対象から得た組織又は細胞試料と共にインキュベートすることができる。１つのこのようなアッセイは、（ａ）１種又は複数種のバイオマーカーのモジュレーションをアッセイすることができる対象から細胞試料又は組織試料を得るステップ；（ｂ）本明細書に記載されている１種又は複数種の化合物を、細胞試料又は組織試料に投与するステップ；及び（ｃ）化合物の投与前のバイオマーカーの状態と比較して、化合物の投与後の１種又は複数種のバイオマーカーのモジュレーションの量を決定するステップを含む。場合によって、ステップ（ｃ）に続いて、アッセイは、ステップ（ｃ）で決定したモジュレーションの量に基づき、タンパク質凝集に関連する疾患又は医学的状態の処置において使用するための化合物を選択する追加のステップ（ｄ）を含む。
化学合成
【００９４】
本発明の方法に有用な例示的な化学物質は、以下のこれらの一般的調製及び以下に続く具体例に対する例証的合成スキームを参照してこれより記載されることになる。当業者であれば、本明細書の様々な化合物を得るために、必要に応じて所望の産物を生成するための保護を用いて、又は用いずに、反応スキームを介して最終的に所望の置換基が存続するように、出発材料を適切に選択することができることを認識している。代わりに、最終的に所望の置換基に代わって、反応スキームを介して存続することができ、必要に応じて所望の置換基と置き換えることができる適切な基を利用することが必要である又は望ましいこともある。さらに、当業者であれば、以下のスキームに示されている変換は、特定のペンダント基の官能基と相容性がある任意の順序で実施することができることを認識している。一般スキームに示されている反応のそれぞれは好ましくは、約０℃から、使用する有機溶媒の還流温度までの温度で実行する。特に明記しない限り、変数は式（Ｉ）に関連して上で定義された通りである。本明細書に記載されているように同位体標識した化合物は、適切に標識した出発材料を使用して、以下に記載されている方法に従い調製する。このような材料は放射標識した化学試薬の業者から一般的に入手可能である。
スキームＡ
【化８】
2020505368.tif 000010
【００９５】
式（Ｉ）のある化合物は、スキームＡに示されている通り調製する。置換アミノ誘導体Ａ１は市販のものであるか、又は公知の方法に従い調製する。化合物Ａ１を、標準的なアミド形成条件下で、活性化したアシル化合物Ａ２（式中、Ｘは、例えば、−ＯＨ又は−Ｃｌである）とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を生成する。代替の実施形態では、Ａ１をＸ−Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、例えば、ブロモである）とカップリングさせ、ブロモ置換基を別個のステップでＨＮＲ３Ｒ４と置き換える。
スキームＢ
【化９】
2020505368.tif 000011
【００９６】
スキームＢに示されている通り、置換インドールＡ１を、アシル化し、これに続いて還元的アミノ化することによりメチル−インドールＢ１から調製する。これらの方法はまた、Ｒ１環がインドール以外の誘導体の調製にも適用可能である。
スキームＣ
【化１０】
2020505368.tif 000012
【００９７】
ヘテロアリール化合物Ｃ４をスキームＣに従い調製する。ある化合物Ａ、Ｃ１、Ａ−ＣＯ２Ｒ（式中、ＲはＨ又はＣ１〜４アルキルである）、及びＣ２は市販のものである。一部の実施形態では、化合物Ａをハロゲン化して、ハロゲン化合物Ｃ１を形成し、次いでアシル化して、ビス官能化した化合物Ｃ２を形成する。他の実施形態では、化合物Ａ−ＣＯ２Ｒをハロゲン化して、化合物Ｃ２を形成する。標準的なアミドカップリング条件下でのアミンＨＮＲ３Ｒ４とのカップリングにより、化合物Ｃ３を得る。エステルＣ３の加水分解はアミノ酸Ｃ４を生成し、これを、スキームＡに示されている通り、カップリング反応に使用することができる。適切なヘテロ環式ＨＮＲ３Ｒ４中間体、例えば、ピペラジンなどは市販のものであるか、又は、例えば、適切に保護されたジアミンの環化、又はベンジル保護されたピペラジン誘導体のアルキル化若しくは還元的アミノ化により調製する。
スキームＤ
【化１１】
2020505368.tif 000013
【００９８】
スキームＤに示されている通り、メチル−ヘテロ環式化合物Ｄ１は、例えば、パラホルムアルデヒドで同族体化して、ヒドロキシエチル化合物Ｄ２を得る。例えば、ハロゲン化物又はトシラートとしてのヒドロキシル基の活性化、及びＨＮＲ３Ｒ４での置換により、アミノ化合物Ｄ３を生成する。複素環のアシル化はエステルＤ４をもたらし、加水分解はアミノ酸Ｄ５を生成する。
スキームＥ
【化１２】
2020505368.tif 000014
【００９９】
スキームＥに示されている通り、中間体Ａ１はまた、ヘテロ環式アルデヒドＥ１を適切なニトロアルカンＥ２とカップリングするためのＨｅｎｒｙ反応を使用して調製することもできる。二重結合及びニトロ基の両方の還元により（１つ又は２つのステップ）、アミンＡ１を得る。
【０１００】
ニトロアルカンＥ２は市販のものか、又は当業者に公知の任意の方法に従い調製してもよい。
スキームＦ
【化１３】
2020505368.tif 000015
スキームＦに示されている通り、中間体Ａ１はまた、アルデヒドＥ１とのＨｅｎｒｙ反応によりニトロアルケンＦ１を生成し、これに続いてオレフィン還元によりニトロアルカンＦ２を生成し、これにカルボニル誘導体との縮合反応を施して、水の脱離及びニトロ基の還元によりＡ１を得ることにより調製することもできる。当業者であれば、脱水の際にはさらなる還元ステップが必要となることもあり、還元は合成の異なる段階、例えば、脱水の直後又は最後のステップに導入することもできることを認識している。当業者であれば、還元に対して、合成の適当な段階を選択することができる。適切な段階は実施例の中にあるものを含む。
スキームＧ
【化１４】
2020505368.tif 000016
スキームＧに示されている通り、中間体Ａ１（式中、Ｒ２はＣＨ２ＯＲ’であり、Ｒ’は例えばメチル又はエチルである）はアミノ酸誘導体から調製することができる。よって、アミノ酸Ｇ１は適切に保護して（「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ０−４７１−１６０１９−９）誘導体Ｇ２を得ることができ、これをエステル還元して、アルコールＧ３を得る。よって、アルコールのアルキル化及びアミノ保護基の脱保護により、誘導体Ａ１を生成する。
スキームＨ
【化１５】
2020505368.tif 000017
【０１０１】
スキームＨで示されている通り、置換中間体Ｅ１はまた、ビニルマグネシウムブロミドでニトロフェニル誘導体Ｆ１を環化して置換インドールＦ２を形成することによって調製することもできる。インドールの３位へのカルボアルデヒド置換基の導入は、例えば、アルデヒドＥ１を得るためのＶｉｌｓｍａｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を介して達成することができる。
【実施例】
【０１０２】
分析法
【０１０３】
Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８−２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）カラムを使用して、ＨＰＬＣモジュール式Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（株式会社島津製作所）に連結した、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を有するＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ質量分析器（株式会社島津製作所）に質量分析法（ＭＳ）スペクトルを記録した。およそ１ｍｇ／ｍｌの濃度の３μＬの量の試料溶液を注入した。塩基性条件に対する移動相はＡ）水中の５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニアと、Ｂ）アセトニトリル中の５％移動相Ａ＋０．１％アンモニアの混合物であった。使用した勾配は以下の通りであった。４分間で５：９５（Ｂ／Ａ）から９５：５（Ｂ／Ａ）、次の１分間は９５：５（Ｂ／Ａ）を保持。
【０１０４】
シリカゲルカラム（フラッシュクロマトグラフィーシステム用の１００：２００メッシュシリカゲル又はカートリッジ、例えば、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）など）を使用して順相クロマトグラフィーを実施した。
【０１０５】
Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光器で、取得時間（ａｔ）＝２．０秒、リラクゼーション遅延（ｄ１）＝２．０秒及び線幅拡大（ｌｂ）＝０．５ＨｚでＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは、重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３）の残留プロトンから導き出したシグナルを参照する。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）及び結合定数（Ｊ）がヘルツ（Ｈｚ）で付与される。スピン多重度は、ブロード（ｂｒ）、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）及び多重線（ｍ）として付与される。
【０１０６】
略語／繰り返し試薬
【０１０７】
Ａｃ：アセチル
【０１０８】
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ：アセトニトリル
【０１０９】
Ｂｒｉｎｅ：塩化ナトリウム飽和水溶液
【０１１０】
ｎＢｕ：ｎ−ブチル
【０１１１】
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１２】
ＤＣＭ：ジクロロメタン
【０１１３】
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
【０１１４】
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
【０１１５】
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０１１６】
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
【０１１７】
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽性イオン化
【０１１８】
ＥＳ−：エレクトロスプレー陰性イオン化
【０１１９】
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
【０１２０】
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
【０１２１】
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
【０１２２】
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
【０１２３】
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【０１２４】
ｈ：時間
【０１２５】
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
【０１２６】
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
【０１２７】
Ｍｅ：メチル
【０１２８】
ＭｅＯＨ：メタノール
【０１２９】
ＭＳ：質量分析法
【０１３０】
ｍｉｎ．：分
【０１３１】
ＮＭＲ：核磁気共鳴
【０１３２】
ｒｔ：室温
【０１３３】
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
【０１３４】
ＴＥＡ：トリエチルアミン
【０１３５】
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【０１３６】
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１３７】
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０１３８】
化合物の名称は、Ｂｉｏｖｉａ  Ｄｒａｗ  ２０１６  バージョン１６．１を使用した描かれた構造から生成した。
【０１３９】
以下の実施例は、本発明を限定するためではなく、例証するために提供される。当業者であれば、以下の合成反応物及びスキームが他の式（Ｉ）の化合物を入手するために適切な出発材料及び試薬を選択することにより修飾され得ることを認識している。
【０１４０】
（例１）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−プロピル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１６】
2020505368.tif 000018
【０１４１】
ステップ−１：１−ヨード−３−メトキシ−プロパンの合成
１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＩ（２４．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管内で、７５℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物を濾過し、アセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下、３５℃で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色液体として１−ヨード−３−メトキシ−プロパン（１０．３ｇ、７９％）を生成した。
【０１４２】
この化合物は、さらに精製せずに次の反応にそのまま使用した。
【０１４３】
【数１】
2020505368.tif 000019
【０１４４】
ステップ−２：１−メトキシ−３−ニトロ−プロパンの合成
１−ヨード−３−メトキシ−プロパン（１０．２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＡｇＮＯ２（１５．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管内で、６０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、Ｈ２Ｏ（４×２０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体として、１−メトキシ−３−ニトロ−プロパン（３．５６ｇ、５９％）を生成した。
【０１４５】
この化合物は、さらに精製せずに次の反応にそのまま使用した。
【０１４６】
【数２】
2020505368.tif 000020
ステップ−３：３−［（Ｅ）−４−メトキシ−２−ニトロ−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−インドールの合成
１−メトキシ−３−ニトロ−プロパン（３．５０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（０．７０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．４４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管内で、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液で残渣をｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、オレンジ色の固体として、３−［（Ｅ）−４−メトキシ−２−ニトロ−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−インドール（０．５２ｇ、４４％）を生成した。
【０１４７】
【数３】
2020505368.tif 000021
【０１４８】
【数４】
2020505368.tif 000022
【０１４９】
ステップ−４：１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシ−ブタン−２−アミンの合成
ＬｉＡｌＨ４（０．３４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−［（Ｅ）−４−メトキシ−２−ニトロ−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−インドール（０．４５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加え、反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を５時間加熱還流した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（０．７ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色の液体として、１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシ−ブタン−２−アミン（０．３７ｇ粗原料）を生成した。
この化合物は、さらに精製せずに次の反応にそのまま使用した。
【０１５０】
【数５】
2020505368.tif 000023
【０１５１】
ステップ−５：Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−プロピル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（０．４５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．８１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＤＩＰＥＡ（０．６４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、これに続いて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メトキシ−ブタン−２−アミン（０．３６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ）及びｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−プロピル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．０７ｇ、１０％）を生成した。
【０１５２】
ＨＰＬＣ純度：９８．４％
【０１５３】
【数６】
2020505368.tif 000024
【０１５４】
【数７】
2020505368.tif 000025
（例２）
Ｎ−［１−（エトキシメチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１７】
2020505368.tif 000026
【０１５５】
ステップ−１：エチル２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートの合成
２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（７．００ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（８．８０ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を４時間加熱還流した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡褐色の液体として、エチル２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（６．５０ｇ粗原料）を生成した。
【０１５６】
【数８】
2020505368.tif 000027
【０１５７】
【数９】
2020505368.tif 000028
【０１５８】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］インドール−１−カルボキシラートの合成
エチル２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（４．５０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．６３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＮａＯＨ（３．８１ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイト色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（４．９０ｇ、５９％）を生成した。
【０１５９】
【数１０】
2020505368.tif 000029
【０１６０】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（４．８０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＣｌ（１．１６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＮａＢＨ４（１．０２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。完了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）水溶液及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣を、ペンタン（１００ｍＬ）で粉砕することによって精製して、オフホワイト色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（４．２０ｇ、９６％）を生成した。
【０１６１】
【数１１】
2020505368.tif 000030
【０１６２】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、Ａｇ２Ｏ（２．９６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＥｔＩ（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイト色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（０．６８ｇ、２５％）を生成した。
【０１６３】
【数１２】
2020505368.tif 000031
【０１６４】
【数１３】
2020505368.tif 000032
【０１６５】
ステップ−５：１−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（０．６５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、撹拌を２４時間継続した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得た粗残渣を減圧下で乾燥させて、淡褐色の半固体として、１−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（０．３８ｇ粗原料）を生成した。
【０１６６】
【数１４】
2020505368.tif 000033
【０１６７】
ステップ−６：Ｎ−［１−（エトキシメチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（０．２９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．８３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、これに続いて、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の１−エトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（０．２５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、氷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨ）及びｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製して、オフホワイト色の固体として、Ｎ−［１−（エトキシメチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．１４ｇ、３０％）を生成した。
【０１６８】
ＨＰＬＣ純度：９６．２％
【０１６９】
【数１５】
2020505368.tif 000034
【０１７０】
【数１６】
2020505368.tif 000035
（例３）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メトキシ−エチル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１８】
2020505368.tif 000036
【０１７１】
ステップ−１：エチル２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアートの合成
２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（１０．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（８．６０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を４時間加熱還流した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５５０ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡褐色の液体として、エチル２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（１１．４ｇ粗原料）を生成した。
【０１７２】
【数１７】
2020505368.tif 000037
【０１７３】
【数１８】
2020505368.tif 000038
【０１７４】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］インドール−１−カルボキシラートの合成
エチル２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（５．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．７３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＮａＯＨ（４．３０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイト色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（３．７０ｇ、４０％）を生成した。
【０１７５】
【数１９】
2020505368.tif 000039
【０１７６】
【数２０】
2020505368.tif 000040
【０１７７】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（７．４０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＣｌ（１．８０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＮａＢＨ４（１．６０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料を、ペンタン（１５０ｍＬ）で粉砕することによって精製して、オフホワイト色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（４．８０ｇ、７２％）を生成した。
【０１７８】
【数２１】
2020505368.tif 000041
【０１７９】
【数２２】
2020505368.tif 000042
【０１８０】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、Ａｇ２Ｏ（４．４０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、ＣＨ３Ｉ（２．７３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイト色の半固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（０．８６ｇ、５５％）を生成した。
【０１８１】
【数２３】
2020505368.tif 000043
【０１８２】
【数２４】
2020505368.tif 000044
【０１８３】
ステップ−５：１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メトキシ−プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−プロピル］インドール−１−カルボキシラート（０．８５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）と同時蒸発させて、淡褐色の半固体として、１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メトキシ−プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（０．４９ｇ粗原料）を生成した。
【０１８４】
【数２５】
2020505368.tif 000045
【０１８５】
ステップ−６：Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メトキシ−エチル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．６６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、これに続いて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メトキシ−プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（０．４７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨ）及びｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製して、オフホワイト色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メトキシ−エチル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．０７ｇ、１９％）を生成した。
【０１８６】
ＨＰＬＣ純度：９８．３％
【０１８７】
【数２６】
2020505368.tif 000046
【０１８８】
【数２７】
2020505368.tif 000047
【０１８９】
（例４）
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１９】
2020505368.tif 000048
【０１９０】
ステップ−１：３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドールの合成
１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（１５．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（８１ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（８．０４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＣＨ３ＮＯ２（３３．３ｍＬ、６１８ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物を封管内で、１１０℃で６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×４５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、褐色の固体として、３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（７．０１ｇ、３６％）を生成した。
【０１９１】
【数２８】
2020505368.tif 000049
【０１９２】
【数２９】
2020505368.tif 000050
【０１９３】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］インドール−１−カルボキシラートの合成
３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（７．００ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０．４５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．１５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］インドール−１−カルボキシラート（９．０１ｇ、８４％）を生成した。
【０１９４】
【数３０】
2020505368.tif 000051
【０１９５】
【数３１】
2020505368.tif 000052
【０１９６】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ニトロエチル）インドール−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］インドール−１−カルボキシラート（９．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３．５６ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を３０分の期間にわたり少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜３％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ニトロエチル）インドール−１−カルボキシラート（３．８２ｇ、４２％）を生成した。
【０１９７】
【数３２】
2020505368.tif 000053
【０１９８】
【数３３】
2020505368.tif 000054
【０１９９】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−２−ニトロ−エチル］インドール−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ニトロエチル）インドール−１−カルボキシラート（１．８０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（１２．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液を−５℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−４−オン（１．５４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）溶液を−５℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−２−ニトロ−エチル］インドール−１−カルボキシラート（１．１１ｇ、４６％）を生成した。
【０２００】
【数３４】
2020505368.tif 000055
【０２０１】
【数３５】
2020505368.tif 000056
【０２０２】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ニトロ−エチル］インドール−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−２−ニトロ−エチル］インドール−１−カルボキシラート（１．１０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＳＯＣｌ２（０．４５ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイト色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ニトロ−エチル］インドール−１−カルボキシラート（０．７９ｇ、７６％）を生成した。
【０２０３】
【数３６】
2020505368.tif 000057
【０２０４】
【数３７】
2020505368.tif 000058
【０２０５】
ステップ−６：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−アミノ−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］インドール−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ニトロ−エチル］インドール−１−カルボキシラート（０．８１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（１．４２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＮＨ４Ｃｌ（１．１６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をペンタン（４０ｍＬ）で粉砕して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−アミノ−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］インドール−１−カルボキシラート（０．６４ｇ粗原料）を生成した。
【０２０６】
【数３８】
2020505368.tif 000059
【０２０７】
【数３９】
2020505368.tif 000060
【０２０８】
ステップ−７：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシラートの合成
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（０．５０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．９１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−アミノ−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］インドール−１−カルボキシラート（０．６３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加し、反応混合物を封管内で、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、オフホワイト色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシラート（０．５８ｇ、５８％）を生成した。
【０２０９】
【数４０】
2020505368.tif 000061
【０２１０】
【数４１】
2020505368.tif 000062
【０２１１】
ステップ−８：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニル］アミノ］−２−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］インドール−１−カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシラート（０．４０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（０．３２ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、０〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、オフホワイト色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニル］アミノ］−２−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］インドール−１−カルボキシラート（０．２８ｇ、７１％）を生成した。
【０２１２】
【数４２】
2020505368.tif 000063
【０２１３】
【数４３】
2020505368.tif 000064
【０２１４】
ステップ−９：Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニル］アミノ］−２−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］インドール−１−カルボキシラート（０．２８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ）で精製して、オフホワイト色の固体として、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エチル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．０８７ｇ、３８％）を生成した。
【０２１５】
ＨＰＬＣ純度：９６．７％
【０２１６】
【数４４】
2020505368.tif 000065
【０２１７】
【数４５】
2020505368.tif 000066
（生物学的例１）
α−シヌクレインペプチド断片（４Ｆ）を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ蛍光偏光法アッセイ。
【０２１８】
蛍光偏光法アッセイは、α−シヌクレインペプチド断片の自己凝集を阻害する化合物の能力を試験する。ペプチドを、試験化合物（化合物濃度は３３．３〜０．０１５  Ｍであった）の存在下で又は非存在下、室温で１２０分間インキュベートした。試料は、４８５ｎｍでの励起及び５２０ｎｍでの発光を使用して、蛍光偏光法モードでＢｅｃｋｍａｎコールターＤＴＸ  ８８０プレートリーダーで読み取った。４パラメーターロジスティックフィット（ＸＬＦｉｔ、ＩＤＢＳ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してデータを分析した。ペプチド４Ｆ（ＣＴＧＦＶＫＫＤＱＬＧＫ（配列番号１））はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅにより調製した。新鮮なペプチド試料を精製水中５ｍＭで再構成し、５０ｍＭ  ＮａＣｌを有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４の中に入れて最終濃度１００ｎＭに希釈した。固体化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、次いでＤＭＳＯ（３００×）中で連続的に希釈し、これに続いて緩衝液（１ｘ）中で希釈して、一貫した最終ＤＭＳＯ濃度０．３３％を有する溶液を得た。試験した化合物に対するデータは表１に提示されている。
【表２】
2020505368.tif 000067
（生物学的例２）
脂質膜とのα−シヌクレイン相互作用に対する試験化合物の効果のためのＮＭＲアッセイ
【０２１９】
脂質膜の存在下での試験化合物の全長ＡＳＹＮとの相互作用を測定するため、ＮＭＲアッセイを行う。ロック溶媒として１０％Ｄ２Ｏを用いて、Ｖａｒｉａｎ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｄｒｉｖｅ  ６００ＭＨｚ及びＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ８００ＭＨｚ分光器で、２０ｍＭ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ｐＨ＝７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ中でＮＭＲ測定を行う。ＮＭＲＰｉｐｅを使用してスペクトルを処理する（Ｆ．Ｄｅｌａｇｌｉｏ、Ｓ．Ｇｒｚｅｓｉｅｋ、Ｇ．Ｗ．Ｖｕｉｓｔｅｒ、Ｇ．Ｚｈｕ、Ｊ．Ｐｆｅｉｆｅｒ、Ａ．Ｂａｘ、Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  ＮＭＲ、１９９５年、６巻、２７７〜２９３頁を参照されたい）。存在する場合１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＰＯＰＧ）−リポソームを０．８ｍｇ／ｍｌで加えながら、α−シヌクレインを０．１２  ｍＭで使用する。すべての１Ｈ−１５Ｎ相関スペクトルをＳＯＦＡＳＴパルスシークエンスで記録する（Ｐ．Ｓｃｈａｎｄａ、Ｅ．Ｋｕｐｃｅ、Ｂ．Ｂｒｕｔｓｃｈｅｒ、Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  ＮＭＲ、２００５年、３３巻、１９９〜２１１頁を参照されたい）。生理学的条件付近の共鳴割当は、以前の刊行物から容易に入手できる（ＢＭＲＢ  ＩＤ  １６３００；Ｊ．Ｎ．Ｒａｏ、Ｙ．Ｅ．Ｋｉｍ、Ｌ．Ｓ．Ｐａｒｋ、Ｔ．Ｓ．Ｕｌｍｅｒ、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、２００９年、３９０巻、５１６〜５２９頁を参照されたい）。リガンド滴定のため、試験化合物をリポソーム／ＡＳＹＮ混合物に段階的に加える。１５Ｎ−１Ｈ相関スペクトルを各ステップに対して記録し、シグナル強度は、希釈効果を考慮しながら、ＡＳＹＮの遊離形態を基準とする。利用可能なデータ中のノイズを減少させるため、ＡＳＹＮのいくつかのアミドの位置に対する強度比を、以前観察されたＳＬ１及びＳＬ２結合モードに対応するように選択された２つの領域に対して平均する（Ｃ．Ｒ．Ｂｏｄｎｅｒ、Ａ．Ｓ．Ｍａｌｔｓｅｖ、Ｃ．Ｍ．Ｄｏｂｓｏｎ、Ａ．Ｂａｘ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、４９巻、８６２〜８７１頁を参照されたい）。
【０２２０】
ＡＳＹＮに対する異核種単一量子コヒーレンス（ＨＳＱＣ）分光法シグナル強度は、ＡＳＹＮを脂質膜に埋め込んだ場合減衰する。試験化合物によるＨＳＱＣシグナルの脂質誘発性減弱の逆転は、ＡＳＹＮの脂質膜への結合を破壊する試験化合物の能力を示唆している。試験化合物は、ＡＳＹＮと、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＰＯＰＧ）（０．８ｍｇ／ｍＬ）リポソームとの相互作用を濃度依存方式で逆転することができる。ＡＳＹＮ残基６６〜７６に対する結果もまた分析する。
（生物学的例３）
脂質膜内の環状オリゴマーに対する試験化合物の効果
【０２２１】
電子顕微鏡法を使用して、脂質膜内でのＡＳＹＮオリゴマー形成に対する試験化合物の作用を直接視覚化する。脂質単層を有するＦｏｒｍｖａｒグリッドを、５０％ＥｔＯＨ中酢酸ウラニル飽和溶液で２５分間対比染色する。次いで、グリッドを２％次硝酸ビスマスの小滴上に１０分間フロートさせ、再度、再蒸留水で３回慎重にすすぎ、完全に乾燥させる。Ｚｅｉｓｓ  ＥＭ１０透過電子顕微鏡Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを使用してグリッドを画像化する。各試料グリッドから、１０，０００×倍率の５〜１０枚の透過電子顕微鏡写真、及び４０，０００×での５〜１０枚の画像を得る。最も良いネガティブをスキャンし、ＩｍａｇｅＪ  １．４３プログラムで分析して、ハイパワーフィールドごとの環状オリゴマーの数を予測する（１００×１００ｎｍ）（Ｒａｓｂａｎｄ、Ｗ．Ｓ．、ＩｍａｇｅＪ、Ｕ．Ｓ．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡ、ｈｔｔｐ：／／ｉｍａｇｅｊ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｊ／、１９９７〜２０１４）。
【０２２２】
オリゴマー性及び脂質結合型のＡＳＹＮと相互作用する試験化合物は、脂質膜に対するＡＳＹＮオリゴマーの親和性を減少させるような方式でそれを行うことができる。化合物は、ＡＳＹＮのオリゴマー化、ＡＳＹＮの脂質膜への結合、及びこれらの膜内の環状の環様オリゴマーの形成（「細孔」）を妨げることができ、これによって、ＡＳＹＮの凝集を変化させ、パーキンソン病におけるミスフォールドした、オリゴマー化したＡＳＹＮの神経毒性の一因と考えられている特定のオリゴマー構造の形成を阻止することができる。
（生物学的例４）
細胞内α−シヌクレインに対する試験化合物の効果
【０２２３】
ヒトＡＳＹＮを過剰発現するＢ１０３神経芽細胞腫細胞中のＡＳＹＮの蓄積に対する試験化合物の効果を研究する。レンチウイルス発現系を使用して、これらの細胞内にＧＦＰタグ付きＡＳＹＮを発現させる。発現が開始されてから４８時間後、ビヒクル又は試験化合物を、追加の２４時間の間加える。次いで、蓄積したＧＦＰ−ＡＳＹＮの量を視覚化して、ＡＳＹＮを過剰発現する細胞内のＡＳＹＮ−ＧＦＰ濃度の減少を決定する。
（生物学的例５）
ｉｎ  ｖｉｖｏでの効力実験
【０２２４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、オリゴマー形態のα−シヌクレイン（ＡＳＹＮ）の異常な蓄積を特徴とする。これらの有毒性形態のＡＳＹＮがＰＤ及び他のシヌクレイノパチーにおいて観察されているニューロン機能障害及び細胞死に、細胞膜内の細孔様構造の形成を介して部分的に寄与していると仮定されている。本明細書に記載されている化合物は、これら有毒種のＡＳＹＮの形成及び蓄積を選択的に遮断することによってＰＤ関連の症状及び病理を回復させるように設計された。
【０２２５】
Ａ）パーキンソン病の遺伝子組み換えマウスモデル。Ｔｈｙ−１プロモーター下でのヒト野生型ＡＳＹＮを過剰発現するＰＤの遺伝子組み換えマウスモデル（６１系統ＡＳＹＮ遺伝子組み換えマウスとも呼ばれる）において、０、１、又は５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）の試験化合物を１日１回（週５日）３カ月間投与し、次いでＰＤ関連感覚運動性能、生化学的改変、及びＡＳＹＮ及び関連タンパク質における神経病理的変化をアセスメントすることによって、試験化合物を評価する。
【０２２６】
主要評価項目測定基準としてのスリップの数を使用して感覚運動機能障害をアセスメントするためにＲｏｕｎｄ  Ｂｅａｍ  Ｔａｓｋを使用する。ＡＳＹＮ遺伝子組み換え及び非遺伝子組み換えマウスを試験し、ビヒクル処理した非遺伝子組み換え対照被検体と比較して、ビヒクル処理した遺伝子組み換え対象に対してスリップ数の増加における統計的有意性を計算する。
【０２２７】
脳皮質及び海馬脳のホモジネートのウエスタンブロット分析を実施し、遺伝子組み換えＡＳＹＮタンパク質レベルの減少の統計的有意性を計算する。Ａ１１抗体ドットブロット法（ＡＳＹＮを含む）を使用して、皮質ホモジネートにおけるオリゴマータンパク質の生化学的評価を実施する。
【０２２８】
Ｂ）６１系統ＡＳＹＮ遺伝子組み換えマウスモデル。Ｍａｓｌｉａｈ及び同僚による過去の免疫標識実験は、６１系統ＡＳＹＮ遺伝子組み換えマウスの皮質神経網におけるＡＳＹＮ免疫標識の統計学的に有意な増加を実証した（Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、２８７巻（５４５６号）：１２６５〜９頁）。これらの神経病理的知見は、Ｍａｓｌｉａｈ及び同僚により記載の方法を使用した現在の研究において再確認できる。チロシンヒドロキシラーゼ、ＮｅｕＮ、及びＧＦＡＰを含む神経変性関連マーカーがモニターされている。
【０２２９】
系統６１ＡＳＹＮ遺伝子組み換えマウスにおける感覚運動機能障害に対する様々な用量での試験化合物の効果を、上記に記載されているラウンドビーム運動性能アッセイを使用して研究し、ビヒクル処理された非遺伝子組み換え対照被検体と比較した、ビヒクル処理されたＡＳＹＮ遺伝子組み換え対照マウスにおけるスリップ数の増加の統計的有意性を計算する。これらの実験は、遺伝子組み換えマウスモデルのパーキンソン病／レビー小体型認知症（ＰＤ／ＤＬＢ）における感覚運動、生化学的、挙動、及び神経病理結果の改善を評価する。
【国際調査報告】
2020505368.tif 000071
2020505368.tif 000072