(57)【要約】本発明は、本明細書中に記載されるような、式Ｉ：2020506941.tif 000498の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス、式Ｉの化合物を使用して、哺乳動物における、ＨＩＶウイルスの増殖を処置するため、ＡＩＤＳを処置するため、またはＡＩＤＳ症状の発症を遅延させるための治療方法を提供する。好ましい化合物は、数種の複素環によって置換された、Ｎ−［（２Ｓ）−１−［２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］アミノ］−４−フェニルブチル］−２−［（フェニル）メチル］ヒドラジニル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］アタザナビル（ＡＴＶ）アナログである。
2020506941.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４３７】
2020506941.tif 000457
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において：
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員の複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで該５員〜１０員の複素環または５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲａ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｎ−（Ｒ３Ａ）２、またはＣ１〜２アルキル−Ｎ−（Ｒ３Ａ）２であり、
ここで各Ｒ２Ａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒ３Ａは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、
そして各Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個〜３個のＲｆ基によって必要に応じて置換されており、ここで各Ｒｆは独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２個もしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの２個もしくはそれより多くは、必要に応じて一緒になって、１個またはそれより多くのＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、該Ｃ３〜６シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、およびＣ１〜２ハロアルキルから選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有しＲａ１で必要に応じて置換された４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＯ−Ｒ３Ｂであり、
ここでＲ３Ｂは、Ｒａ１で必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有しＲａ１で必要に応じて置換された４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒａ１は独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜８員のヘテロシクリルであり；
Ａは、エチニルまたは結合であり；
Ｘ１は、６員〜１０員のアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで６員〜１０員のアリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、水素、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで該４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個のＲ１１で必要に応じて置換されており、そして１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ＝Ｏ（Ｒｃ）、ＣＨ２（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜９員のヘテロアリールであり、ここで４員〜１０員のヘテロシクリルまたは５員〜９員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｂは独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここで該Ｃ３〜６シクロアルキルおよび該４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、ＣＯＯ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここで該Ｃ３〜６シクロアルキルおよび該４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキル、またはシアノであり；
各ｐは、０〜４であり；
そして各Ｒｅは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＯ−Ｒ２Ａであり、ここでＲ２Ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が各々独立して：
【化４３８】
2020506941.tif 000458
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３は、各々がメトキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＣＦ３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７がＣＦ３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６がＣ１〜２アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６がメチルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８およびＲ９がＣ１〜２アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８およびＲ９がメチルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ１０がハロゲンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ１０がフルオロである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａがエチニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールであり、ここで該５員〜６員の複素環または５員〜６員のヘテロアリールは、１個〜３個のＲａ基で必要に応じて置換されている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環であり、そして１個〜３個のＲａ基で必要に応じて置換されている、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が独立して：
【化４３９】
2020506941.tif 000459
である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が：
【化４４０】
2020506941.tif 000460
である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒａが独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａが：
【化４４１】
2020506941.tif 000461
である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲａがＣ１〜４ハロアルキルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒａが：
【化４４２】
2020506941.tif 000462
である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ１が、６員アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールであり、ここで６員アリールまたは５員〜６員のヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されている、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ１がピリミジンまたはピリジンである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ１が：
【化４４３】
2020506941.tif 000463
である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、そして１個のＲ１１で必要に応じて置換されており、そして１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されている、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ２が
【化４４４】
2020506941.tif 000464
であり、ここで：
ａ）  ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、およびＲＰ４は、各々が水素であるか；
ｂ）  ＲＰ１とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ４は、各々が水素であるか；
ｃ）  ＲＰ２とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ３は、各々が水素である、
ｄ）  ＲＰ１とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ３は、各々が水素であるか；または
ｅ）  ＲＰ２とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ４は、各々が水素である、
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＰ１とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ４は、各々が水素であるか；または
ＲＰ２とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ３は、各々が水素である。
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ２が：
【化４４５】
2020506941.tif 000465
である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ２が：
【化４４６】
2020506941.tif 000466
である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１１が、１個の酸素を有する４員〜６員の複素環である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１１が、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｐが０である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
【化４４７】
2020506941.tif 000467
の化合物であり、式（Ｉａ）において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４０】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
【化４４８】
2020506941.tif 000468
の化合物であり、式（Ｉｂ）において：
Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨであり；そして
ｍは、０〜２である、
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４１】
前記式（Ｉ）の化合物が、式：
【化４４９】
2020506941.tif 000469
の化合物であり、ここで：
Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨである、
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）：
【化４５０】
2020506941.tif 000470
の化合物である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）：
【化４５１】
2020506941.tif 000471
の化合物である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａが結合である、請求項１〜１７または１９〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
実施例１〜２４５のいずれかの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４６】
【化４５２】
2020506941.tif 000472
【化４５３】
2020506941.tif 000473
【化４５４】
2020506941.tif 000474
から選択される、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４７】
【化４５５】
2020506941.tif 000475
である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４８】
【化４５６】
2020506941.tif 000476
である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４９】
【化４５７】
2020506941.tif 000477
である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５０】
【化４５８】
2020506941.tif 000478
である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５１】
【化４５９】
2020506941.tif 000479
である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５２】
【化４６０】
2020506941.tif 000480
である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５３】
【化４６１】
2020506941.tif 000481
である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５４】
【化４６２】
2020506941.tif 000482
である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５５】
【化４６３】
2020506941.tif 000483
である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５６】
【化４６４】
2020506941.tif 000484
である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５７】
【化４６５】
2020506941.tif 000485
である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５８】
治療有効量の請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な添加剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項５９】
１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤をさらに含有する、請求項５８に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項５９に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項５９に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、請求項５９〜６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
前記さらなる治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、請求項５９〜６２に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、該処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６５】
前記方法が、前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、請求項６５〜６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記さらなる治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される、請求項６５〜６８に記載の方法。
【請求項７０】
治療において使用するための、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７１】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法において使用するための、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該方法が、治療有効量の該化合物を、該処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７２】
前記方法が、１種、２種、３種または４種のさらなる治療剤を投与する工程を包含する、請求項７１に記載の使用のための化合物。
【請求項７３】
前記さらなる治療剤が、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と同時に投与される、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項７４】
請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物が、前記さらなる治療剤と、同時投与のためのユニタリ剤形で組み合わせられている、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項７５】
請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物が投与され、そして前記さらなる治療剤が逐次投与される、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項７６】
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項７７】
前記さらなる治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項７８】
前記化合物が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項７９】
前記化合物が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項８０】
前記化合物が、テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシルまたはフマル酸テノホビルジソプロキシルと組み合わせられる、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項８１】
前記化合物が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第二のさらなる治療剤と組み合わせられる、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項８２】
前記化合物が、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせられ、ここで該第二のさらなる治療剤がエムトリシタビンである、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項８３】
前記化合物が、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシル、およびヘミフマル酸テノホビルジソプロキシルからなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせられ、ここで該第二のさらなる治療剤がエムトリシタビンである、請求項７２に記載の使用のための化合物。
【請求項８４】
前記さらなる治療剤が：
【化４６６】
2020506941.tif 000486
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８５】
前記さらなる治療剤が：
【化４６７】
2020506941.tif 000487
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項５９〜６１または８４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８６】
前記さらなる治療剤が：
【化４６８】
2020506941.tif 000488
、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項５９〜６１または８４〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８７】
前記さらなる治療剤が：
【化４６９】
2020506941.tif 000489
、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項５９〜６１または８４〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８８】
前記さらなる治療剤が：
【化４７０】
2020506941.tif 000490
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記さらなる治療剤が：
【化４７１】
2020506941.tif 000491
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項６５〜６７または８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記さらなる治療剤が：
【化４７２】
2020506941.tif 000492
、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項６５〜６７または８８〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記さらなる治療剤が：
【化４７３】
2020506941.tif 000493
、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項６５〜６７または８８〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記化合物が：
【化４７４】
2020506941.tif 000494
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項９３】
前記化合物が：
【化４７５】
2020506941.tif 000495
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、請求項７２〜７７または９２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項９４】
前記化合物が：
【化４７６】
2020506941.tif 000496
、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる、請求項７２〜７７または９２〜９３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項９５】
前記化合物が：
【化４７７】
2020506941.tif 000497
、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる、請求項７２〜７７または９２〜９３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項９６】
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビル、およびカボテグラビルからなる群より選択される、請求項５９〜６１に記載の薬学的組成物。
【請求項９７】
前記さらなる治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビン、およびＧＳ−９１３１からなる群より選択される、請求項５９〜６１または９６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９８】
前記さらなる治療剤が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビル、およびカボテグラビルからなる群より選択される、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記さらなる治療剤が、ビクテグラビル、エムトリシタビン、およびＧＳ−９１３１からなる群より選択される、請求項６５〜６７または９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物が、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、ラミブジン、ＧＳ−９１３１、ドルテグラビル、およびカボテグラビルからなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０１】
前記化合物が、ビクテグラビル、エムトリシタビン、およびＧＳ−９１３１からなる群より選択されるさらなる治療剤と組み合わせられる、請求項７２〜７７または１００のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本特許出願は、２０１７年２月６日に出願された、米国仮特許出願第６２／４５５，３４８号の優先権の利益を主張する。この出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
分野
本開示は、レトロウイルス科ウイルス感染（ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染が挙げられる）の処置において使用するための、新規化合物に関する。本開示はまた、その調製のための中間体、およびこれらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連する疾患は、世界中の主要な公衆衛生問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製のために必要とされる３つの酵素、すなわち、逆トランスクリプターゼ、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードする。数種のプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）が、現在、ＡＩＤＳまたはＨＩＶにおける使用に関して認可されている。しかし、多くのＰＩ阻害剤は、肝代謝の速い速度に悩まされており、これは、ブースターとの共投与またはより頻繁な投薬を必要とし得る。さらに、ウイルス抵抗性が、依然として問題である。従って、ＨＩＶの複製を阻害する新規薬剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
要旨
本開示は、ＨＩＶ感染の処置のための化合物および方法を提供する。従って、１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【０００５】
【化１】
2020506941.tif 000003
【０００６】
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員の複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここでこの５員〜１０員の複素環または５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲａ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｎ−（Ｒ３Ａ）２、またはＣ１〜２アルキル−Ｎ−（Ｒ３Ａ）２であり、
ここで各Ｒ２Ａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒ３Ａは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、
そして各Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個〜３個のＲｆ基によって必要に応じて置換されており、ここで各Ｒｆは独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２個もしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの２個もしくはそれより多くは、必要に応じて一緒になって、１個またはそれより多くのＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、このＣ３〜６シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、およびＣ１〜２ハロアルキルから選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有しＲａ１で必要に応じて置換された４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＯ−Ｒ３Ｂであり、
ここでＲ３Ｂは、Ｒａ１で必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキル、またはＲａ１で必要に応じて置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒａ１は独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜８員のヘテロシクリルであり；
Ａは、エチニルまたは結合であり；
Ｘ１は、６員〜１０員のアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで６員〜１０員のアリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、水素、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、ここでこの４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個のＲ１１で必要に応じて置換されており、そして１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ＝Ｏ（Ｒｃ）、ＣＨ２（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜９員のヘテロアリールであり、ここで４員〜１０員のヘテロシクリルまたは５員〜９員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｂは独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここでこのＣ３〜６シクロアルキルおよびこの４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、ＣＯＯ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここでこのＣ３〜６シクロアルキルおよびこの４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキル、またはシアノであり；
各ｐは、０〜４であり；
そして各Ｒｅは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０００７】
治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な添加剤を含有する、薬学的組成物もまた提供される。特定の実施形態において、この薬学的組成物は、１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤をさらに含有する。
【０００８】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法もまた提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０００９】
特定の実施形態において、本開示は、単位用量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する物品に関する。
【００１０】
治療において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供される。
【００１１】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され、この方法は、治療有効量のこの化合物を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本明細書中の生物学的実施例により十分に記載されるような、特定の化合物および参照化合物についての、肝臓予測クリアランスを記載する。
【図２】図２は、本明細書中の実施例により十分に記載されるような、特定の化合物および参照化合物についての、ＩＶイヌ薬物動態学的研究のグラフ、ならびにこれらの化合物についてのＩＶおよび経口ＰＫデータを要約する表を図示する。
【図３】図３は、本明細書中の実施例により十分に記載されるような、特定の化合物および参照化合物についての、ＩＶラット薬物動態学的研究のグラフ、ならびにこれらの化合物についてのＩＶおよび経口ＰＫデータを要約する表を図示する。
【図４】図４は、本明細書中の実施例により十分に記載されるような、特定の化合物および参照化合物についての、特定の臨床的な孤立耐性変異についての、野生型に対する倍数変化を記載する。
【図５】図５は、本明細書中の実施例により十分に記載されるような、特定の化合物および参照化合物についての耐性突破を記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
下記は、本願全体で使用される略語および頭字語の列挙である：
略語                  意味
℃                    セ氏の度
ＡＴＰ                アデノシン−５’−三リン酸
ＡｃＯＨ              酢酸
ｄ                    二重線
ｄｄ                  二重線の二重線
ＤＣＥ                １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ                １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ              １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＧＴＡ              エチレングリコール四酢酸
ＥＴＯＡＣ            酢酸エチル
ｅｑｕｉｖ／ｅｑ      当量
ＥＳＩ                エレクトロスプレーイオン化
Ａｃ                  アセテート
Ｅｔ                  エチル
ｇ                    グラム
ＨＡＴＵ              ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈＥＲＧ              ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ｈ／ｈｒ              時間
Ｈｚ                  ヘルツ
ＩＣ５０              最大阻害濃度の半分
Ｊ                    結合定数
Ｋｇ                  キログラム
Ｍ                    モル濃度
ｍ                    多重線
ｍ／ｚ                質量電荷比
Ｍ＋                  質量ピーク
Ｍ＋Ｈ                質量ピーク＋水素
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ              メチルアルコール／メタノール
ｍｇ                  ミリグラム
ＭＨｚ                メガヘルツ
ｍｉｎ／ｍ            分
ｍｌ／ｍＬ            ミリリットル
ｍＭ                  ミリモル濃度
ｍｍｏｌ              ミリモル
ＭＳ                  質量分析
ｍｗ                  マイクロ波
Ｎ                    規定
ｍｏｌ                モル
ＮＭＰ                Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ                核磁気共鳴
Ｐｈ                  フェニル
ｐｐｍ                パーツパーミリオン
ｐｒｅｐ              分取
Ｒｆ                  保持因子
ＲＰ                  逆相
ＲＴ／ｒｔ            室温
ｓ                    秒
ｓ                    一重線
ｔ                    三重線
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ                トリメチルシリル
ＷＴ                  野生型
δ                    化学シフト
μｇ                  マイクログラム
μＬ／μｌ            マイクロリットル
μＭ                  マイクロモル濃度
μｍ                  マイクロメートル
μｍｏｌ              マイクロモル。
【００１４】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈がそうではないことを明白に示さない限り、複数の参照物を含むことが留意されなければならない。従って、例えば、「その化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を包含し、そして「そのアッセイ（ｔｈｅ  ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたはそれより多くのアッセイおよび当業者に公知であるその等価物に言及する、などである。
【００１５】
化学基の前後のダッシュ記号は、便宜上のものである。化学基は、その元の意味を失うことなく、１個またはそれより多くのダッシュ記号を伴ってまたは伴わずに図示され得る。構造中の線を横切って引かれる波線は、基の結合点を示す。例えば：
【００１６】
【化２】
2020506941.tif 000004
【００１７】
破線は、必要に応じた結合を示す。複数の置換基が識別される場合、その結合点は、末端の置換基にある（例えば、「アルキルアミノカルボニル」については、その結合点はカルボニル置換基にある）。
【００１８】
接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」は、その後の基がｘ個（例えば、１個）〜ｙ個（例えば、６個）の炭素原子を有することを示し、これらの炭素原子のうちの１個またはそれより多くは、特定の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、１個またはそれより多くのヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられ得る。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、このアルキル基が１個〜６個の炭素原子を有することを示す。同様に、用語「ｘ〜ｙ員」の環（ここでｘおよびｙは数値範囲であり、例えば「３〜１２員のヘテロシクリル」）とは、ｘ個〜ｙ個の原子（例えば、３個〜１２個）を含む環であって、これらの原子のうちの８０％までがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ）であり得、そして残りの原子が炭素である、環をいう。
【００１９】
また、一般的に使用される特定の代替の化学名が、使用されてもよいし、使用されなくてもよい。例えば、二価の基（例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基など）は、それぞれ、「アルキレン」基もしくは「アルキレニル」基、またはアルキリル基、「アリーレン」基もしくは「アリーレニル」基、またはアリーリル基とも称されてもよい。
【００２０】
「本明細書中に開示される化合物」または「本開示の化合物」とは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および／または（Ｉｅ）の化合物をいう。実施例１〜２４５の具体的な化合物もまた含まれる。
【００２１】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される任意の基をいう。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル））、ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル））、ペンチル、ヘキシル、オクチル、およびデシル（ｄｅｃｔｙｌｓ）などが挙げられるが、これらに限定されない。他に特定されない限り、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子、例えば、１個〜６個の炭素原子、例えば、１個〜４個の炭素原子を有する。
【００２２】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素から誘導される任意の基をいう。アルケニル基としては、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、および１，３−ブタンジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。他に特定されない限り、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子、例えば２個〜６個の炭素原子、例えば２個〜４個の炭素原子を有する。
【００２３】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素から誘導される任意の基をいい、そして１個の三重結合および１個の二重結合を有する基を含む。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。他に特定されない限り、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子、例えば２個〜６個の炭素原子、例えば２個〜４個の炭素原子を有する。
【００２４】
「アミノ」とは、−ＮＨ−２をいう。アミノ基はまた、本明細書中に記載されるように、例えばアルキル基、カルボニル基または他のアミノ基で置換されてもよい。用語「アルキルアミノ」とは、１個または２個のアルキル置換基で置換されたアミノ基（例えば、ジメチルアミノまたはプロピルアミノ）をいう。
【００２５】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、全てが炭素である単一の芳香環、または全てが炭素である縮合した複数環の系であって、これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である、環の系をいう。例えば、特定の実施形態において、アリール基は、６個〜２０個の炭素原子、６個〜１４個の炭素原子、または６個〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを包含する。アリールはまた、約９個〜２０個の炭素原子を有する縮合した複数環の系（例えば、２個、３個または４個の環を含む環系）であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、そして他の環は、芳香族であっても芳香族ではなくても（すなわち、炭素環）よい、環の系を包含する。このような縮合した複数環の系は、１個またはそれより多く（例えば、１個、２個または３個）のオキソ基で、この縮合した複数環の系の任意の炭素環部分において、必要に応じて置換されている。この縮合した複数環の系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロまたは橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。特定の原子範囲の員の数のアリール（例えば、６〜１０員のアリール）が参照される場合、この原子範囲は、そのアリールの全環原子についてであることもまた理解されるべきである。例えば、６員アリールはフェニルを含み、そして１０員アリールはナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。アリール基としては、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニル陰イオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、およびピレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびアントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「有橋」とは、環上の隣接しない原子が二価置換基（例えば、アルキレニル基もしくはヘテロアルキレニル基）または１個のヘテロ原子によって連結されている、環縮合をいう。キヌクリジニルおよびアダマンタニルが、有橋環系の例である。
【００２７】
用語「シクロアルキル」とは、３個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、例えば３個〜１２個の環原子、例えば３個〜１０個の環原子を有する、単一の飽和または部分不飽和の、全てが炭素の環をいう。用語「シクロアルキル」はまた、複数の縮合した、飽和または部分不飽和の、全てが炭素の環系（例えば、２個、３個または４個の炭素環式環を含む環系）を包含する。従って、シクロアルキルは、多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）炭素環（二環式炭素環（例えば、約６個〜１２個の環炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）などの炭素環）、ならびにポリ環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）炭素環（例えば、約２０個までの環炭素原子を有する三環式および四環式炭素環）を包含する。縮合した複数環の系は、原子価の要件により供される場合、縮合、スピロおよび橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、スピロ［３．３］ヘプタン、および１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００２８】
「ハロ」および「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００２９】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くの水素原子がそれぞれ、ハロゲンによって置き換えられている、アルキルをいう。例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＣｌ３、ならびに全ての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているパーフルオロアルキルなどのアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、式−Ｏ−アルキルの部分をいい、ここでこのアルキル部分は、上で定義されたとおりである。例えば、Ｃ１〜４アルコキシとは、酸素に結合している、１個〜４個の炭素のアルキル基を有する部分をいう。「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」とは、式−Ｏ−ハロアルキルの部分をいい、ここでこのハロアルキル部分は、上で定義されたとおりである。例えば、Ｃ１〜４アルコキシとは、酸素に結合している、１個〜４個の炭素のハロアルキル基を有する部分をいう。
【００３１】
「ヘテロアルキル」とは、炭素原子のうちの１個またはそれより多く（および任意の付随する水素原子）が各々独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられている、アルキルをいう。ヘテロ原子としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ原子の基としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基としては、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＨが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基は、１個〜１０個の炭素、および４個、３個までのヘテロ原子、例えば、１個〜６個の炭素および１個〜２個のヘテロ原子を含む。
【００３２】
「ヘテロアリール」とは、芳香族炭素原子のうちの１個またはそれより多く（および任意の付随する水素原子）が独立して、同じかまたは異なる、上で定義されたようなヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられている、単環式または多環式のアリール基をいう。多環式環系は、ヘテロアリールに含まれ、そしてヘテロ原子を有する環またはアリール環において、結合し得る。ヘテロアリール基としては、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、およびキサンテンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、５個〜１２個の員、５個〜１０個の員、または５個〜６個の員を有し得る。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子）を有する、単一の飽和または部分不飽和の非芳香族環または非芳香族複数環の系をいう。他に特定されない限り、ヘテロシクリル基は、５個〜約２０個の環原子、例えば３個〜１２個の環原子、例えば３個〜１０個の環原子、例えば５個〜１０個の環原子、または例えば５個〜６個の環原子を有する。従って、この用語は、１個〜６個の環炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される約１個〜３個の環ヘテロ原子を環内に有する、単一の飽和または部分不飽和の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員の環）を包含する。縮合した複数環（例えば、二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロおよび橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。複素環としては、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、およびＮ−クロロピペリジンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。複素環としては、スピロ環、例えば、アザまたはオキソ−スピロヘプタンなどが挙げられる。ヘテロシクリル基はまた、１個またはそれより多くの二重結合を含むが、完全には芳香族ではない環系である、部分不飽和の環系（１個の芳香環および１個の非芳香環を有する縮合環系が挙げられる）を包含する。例としては、ジヒドロキノリン（例えば３，４−ジヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例えば１，２−ジヒドロイソキノリン）、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、およびスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどが挙げられる。複素環のさらなる例としては、例えば、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、およびヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
【００３４】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、交換可能に使用され、そして−ＯＨをいう。「オキソ」とは、
【００３５】
【化３】
2020506941.tif 000005
【００３６】
をいう。この化合物の互変異性形態が存在する場合、ヒドロキシル基とオキソ基とは、交換可能である。
【００３７】
化学基の組み合わせが使用され得、そして当業者によって認識されることが、理解される。例えば、基「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基に結合したヒドロキシル基をいう。多数のこのような組み合わせが、容易に想定され得る。本明細書中で使用される置換基の組み合わせのさらなる例としては、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）、５員〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ピペラジニル−ＣＨ２−）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５員〜７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−モルホリニル−）、５員〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ５員〜７員ヘテロシクリルオキシ、（４員〜７員ヘテロシクリル）−４員〜７員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル−ピロリジニル−）、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル（例えば、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）、５員〜７員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−）、およびＣ６〜１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）が挙げられる。
【００３８】
「スピロ」とは、同じ炭素原子において２個の結合によって連結されている、環置換基をいう。スピロ基の例としては、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および４−ベンジル−４−メチルピペリジンが挙げられ、ここでシクロペンタンおよびピペリジンがそれぞれ、スピロ置換基である。置換基（Ｒ基）が一緒に連結される場合（例えば、Ｒ７とＲ８とが一緒に連結される場合）、これらは一緒になって、スピロ環を形成するための同じ結合点を形成し得る。
【００３９】
語句「Ａ環の結合点に対してメタ（３）位」とは、置換基（例えば、−ＣＮ）が結合している、下記で矢印により示されているその環上の位置をいい、ここでｚは、炭素原子または窒素を表す：
【００４０】
【化４】
2020506941.tif 000006
【００４１】
同様に、パラ（４）位の置換基とは、（例えばＢ環の）結合点に対して、下記に示される位置での置換基の結合をいう：
【００４２】
【化５】
2020506941.tif 000007
【００４３】
同様に、オルトまたは２位とは、結合点に対して、下記に示される位置での置換基の結合をいう：
【００４４】
【化６】
2020506941.tif 000008
【００４５】
本明細書中に記載される化合物は、異性体および立体異性体などを含む。本明細書中で使用される場合、用語「異性体」とは、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物をいう。また、本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」とは、本発明の与えられる化合物に関して存在し得る種々の立体異性体の立体配置のいずれかをいい、そして幾何異性体を包含する。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。従って、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を包含する。
【００４６】
用語「縮合」とは、隣接する環に結合した環をいう。
【００４７】
「エナンチオマー」とは、互いに重なる鏡像ではない立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。
【００４８】
絶対的な立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲ−Ｓ系に従って特定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対的な立体配置が未知である、分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長の面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）を指定され得る。本明細書中に記載される化合物のうちの特定のものは、１個またはそれより多くの不斉中心を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体化学を生じ得、これらは、絶対的な立体化学の観点で、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る。本発明は、全てのこのような可能な異性体（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含めて）を包含することを意図される。光学的に活性である（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、その置換基は、ＥまたはＺの立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、このシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−の立体配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた、包含されると意図される。本明細書中に記載される化合物が特定の立体化学を有すると表される程度まで、このような化合物は、同じ構造を共有するが異なる立体化学を有する、いくらかの検出可能または検出不可能なレベルの化合物を含み得ることが、当業者によって理解される。
【００４９】
「ＩＣ９５」または「ＥＣ９５」とは、所望の効果（これは本明細書中で多くの場合、ＨＩＶウイルスの阻害である）の最大値の９５％を達成するために必要とされる、阻害濃度をいう。この項は、野生型ＨＩＶウイルスの濃度依存性阻害を評価するインビトロアッセイを使用して得られる。
【００５０】
「ＩＣ５０」または「ＥＣ５０」とは、所望の効果（これは本明細書中で多くの場合、ＨＩＶウイルスの阻害である）の最大値の５０％を達成するために必要とされる、阻害濃度をいう。この項は、野生型ＨＩＶウイルスの濃度依存性阻害を評価するインビトロアッセイを使用して得られる。
【００５１】
「ＩＱ」または「阻害指数」とは、トラフ薬物濃度（Ｃｔａｕ）と、ＩＣ９５により決定されるＨＩＶ単離物の薬物耐性のレベルとの比（すなわち、Ｃｔａｕ／ＩＣ９５）をいう。
【００５２】
「薬学的に受容可能な」とは、獣医学またはヒトの薬学での使用のために適切な薬学的組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形または他の物質をいう。
【００５３】
「薬学的に受容可能な添加剤」は、限定されないが、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜において使用するために許容されるとして承認された、あらゆるアジュバント、キャリア、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含む。
【００５４】
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、親化合物の所望の薬理活性を有する（または有する形態に転換され得る）、化合物の塩をいう。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸と形成されるか；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびトリメチル酢酸などの有機酸と形成される、酸付加塩、ならびに親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン）によって置き換えられる場合；または有機塩基（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびＮ−メチルグルカミンなど）と配位する場合のいずれかに、形成される塩が挙げられる。この定義にはまた、アンモニウム塩、および置換または第四級化アンモニウム塩が含まれる。薬学的に受容可能な塩の代表的な非限定的な列挙は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９７７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，（２００５），ｐ．７３２，表３８−５に見出され得、これらの両方が、本明細書中に参考として援用される。
【００５５】
本開示はまた、本明細書中に開示される化合物のプロドラッグを提供する。「プロドラッグ」は、薬学の分野において、薬物の生物学的に不活性な誘導体であって、人体への投与時に、何らかの化学経路または酵素経路に従って、生物学的に活性な親薬物に変換されるものと定義される。
【００５６】
「被験体（単数）」および「被験体（複数）」とは、ヒト、家畜動物（例えば、イヌおよびネコ）、農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、ならびに実験室動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット、ウサギ、イヌ、およびサル）などをいう。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、「処置」または「処置する」とは、有利なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的で、有利なまたは所望の結果としては、疾患または状態に関連する症状の軽減および／または症状の程度の縮小および／または症状の悪化の予防が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、「処置」または「処置する」は、以下のもののうちの１つまたはそれより多くを含む：ａ）疾患または状態を抑制すること（例えば、その疾患もしくは状態から生じる１つまたはそれより多くの症状を減少させること、および／またはその疾患もしくは状態の症状の程度を縮小させること）；ｂ）疾患または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状の発症を遅くするかまたは止めること（例えば、その疾患もしくは状態を安定化させること、その疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を遅延させること）；ならびに／あるいはｃ）疾患または状態を軽減すること、例えば、臨床症状の後退を引き起こすこと、疾患状態を軽減すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および／または生存を延長すること。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、疾患または状態の発症を「遅延させること」とは、この疾患または状態の発症を遅延させ、妨げ、遅くし、遅らせ、安定化させ、そして／または延期することを意味する。この遅延は、疾患の病歴および／または処置される被験体に依存して、時間の長さを変化させることであり得る。十分または有意な遅延は、実際には、被験体がその疾患または状態を発症しない点で、予防を包含し得る。例えば、ＡＩＤＳの発症を「遅延させる」方法とは、この方法を使用しない場合と比較して、所定の時間枠内での疾患の発症の可能性を減少させる方法、および／または所定の時間枠内での疾患の程度を減少させる方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を使用する臨床研究に基づき得る。例えば、ＡＩＤＳの発症は、被験体のＨＩＶ＋状態を確認して、この被験体のＴ細胞計数またはＡＩＤＳ発症の他の指標（例えば、過剰な疲労、体重減少、持続的な下痢、高熱、頸部、腋窩もしくは鼡径部における腫脹したリンパ節、またはＡＩＤＳと関連することが公知である日和見性の状態（例えば、免疫系が機能している被験体には一般的に存在しないが、ＡＩＤＳ患者には起こる状態）の存在）を評価することなどの、公知の方法を使用して検出され得る。発症とはまた、最初は検出不可能であり得る疾患の進行をいい得、発生、再発および病発を包含する。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「予防」または「予防する」とは、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の病発に対して保護するレジメンをいう。従って、「予防」は、その疾患の兆候が被験体において検出可能になる前に、被験体に治療を施すこと（例えば、治療物質の投与）に関連する（例えば、被験体中に検出可能な感染因子（例えば、ウイルス）が存在しない状態での、被験体への治療物質の投与）。この被験体は、疾患または障害を発症する危険がある個体、例えば、その疾患または障害の発症または病発に関連することが既知である１つまたはそれより多くの危険因子を有する個体であり得る。従って、用語「ＨＩＶ感染を予防する」とは、検出可能なＨＩＶ感染を有さない被験体に、抗ＨＩＶ治療物質を投与することをいう。抗ＨＩＶ予防治療のための被験体は、ＨＩＶウイルスと接触する危険がある個体であり得ることが理解される。さらに、予防は、疾患または障害の病発に対する完全な保護を生じないかもしれないことが理解される。いくつかの例において、予防は、疾患または障害を発症する危険性を減少させることを含む。危険性の減少は、疾患または障害の発症の危険性の完全な排除をもたらさないかもしれない。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「危険がある」個体とは、処置されるべき状態を発症する危険がある個体である。「危険がある」個体は、検出可能な疾患または状態を有しても有さなくてもよく、そして本明細書中に記載される方法の処置の前に、検出可能な疾患を表示していても表示していなくてもよい。「危険がある」とは、個体が１つまたはそれより多くのいわゆる危険因子を有することをいい、危険因子とは、疾患または状態の発症に結び付けられる測定可能なパラメータであり、当該分野において公知である。これらの危険因子のうちの１つまたはそれより多くを有する個体は、これらの危険因子（単数または複数）を有さない個体よりも高い、疾患または状態を発症する可能性を有する。例えば、ＡＩＤＳの危険がある個体は、ＨＩＶを有する個体である。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」または「有効量」とは、所望の生物学的または医学的応答を惹起するために有効な量（疾患を処置するために被験体に投与される場合に、この疾患のそのような処置を行うために十分な化合物の量を含む）、または疾患の罹患もしくは病発に対して保護するために有効な量をいう。有効量は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置されるべき被験体の年齢、体重などに依存して変わる。有効量は、ある範囲の量を含み得る。当該分野において理解されるように、有効量は、１つまたはそれより多くの用量中にあり得、すなわち、単一用量または複数用量が、所望の処置結果を達成するために必要とされ得る。有効量は、１種またはそれより多くの治療剤を投与する文脈で考慮され得、そして１種またはそれより多くの他の薬剤と一緒になって、所望または有利な結果が達成され得るかまたは達成される場合、単一の薬剤が、有効量で与えられると考えられ得る。任意の共投与される化合物の適切な用量は、これらの化合物の合わせられた作用（例えば、相加効果または相乗効果）に起因して、必要に応じて低下され得る。
【００６２】
本発明の化合物は、その溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体および塩形態を包含する。
【００６３】
炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素原子が、ジュウテリウム原子、すなわちＤによって置き換えられ得る化合物もまた提供され、ここでｎは、この分子中の水素原子の数である。当該分野において公知であるように、ジュウテリウム原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝に対する増大した抵抗性を示し得、従って、哺乳動物に投与される場合に、これらの化合物の半減期を増大させるために有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはそれより多くの水素原子がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を採用することによって、合成される。
【００６４】
本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としてはまた、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）での置換は、基質受容体占有率のための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の、同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に記載されるような実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、適切に同位体標識された試薬を、以前に採用されていた非標識試薬の代わりに使用して、調製され得る。
【００６５】
本明細書中で言及される場合、ダルナビルとは、構造：
【００６６】
【化７】
2020506941.tif 000009
【００６７】
を有し、そしてＩＵＰＡＣ名［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，３，３ａ，４，５，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−４−イル］Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−［（４−アミノフェニル）スルホニル−（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル］カルバメートを有する、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。ダルナビル（ＤＲＶ）は、商標ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）の下で市場に出ている。
【００６８】
本明細書中で言及される場合、アタザナビルとは、構造：
【００６９】
【化８】
2020506941.tif 000010
【００７０】
を有し、そしてＩＵＰＡＣ名Ｎ−［（２Ｓ）−１−［２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］アミノ］−４−フェニルブチル］−２−［（４−ピリジン−２−イルフェニル）メチル］ヒドラジニル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを有する、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。アタザナビル（ＡＴＶ）は、商標ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）の下で市場に出ている。
【００７１】
化合物
特定の実施形態において、式Ｉ：
【００７２】
【化９】
2020506941.tif 000011
【００７３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員の複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここでこの５員〜１０員の複素環または５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲａ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｃ１〜２アルキル−Ｏ−Ｒ２Ａ、Ｎ−（Ｒ３Ａ）２、またはＣ１〜２アルキル−Ｎ−（Ｒ３Ａ）２であり、
ここで各Ｒ２Ａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒ３Ａは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり、
そして各Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個〜３個のＲｆ基によって必要に応じて置換されており、ここで各Ｒｆは独立して、Ｃ１〜２アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２個もしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの２個もしくはそれより多くは、必要に応じて一緒になって、１個またはそれより多くのＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、このＣ３〜６シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、およびＣ１〜２ハロアルキルから選択される１個〜４個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
ｎは、０〜４であり；
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有しＲａ１で必要に応じて置換された４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＯ−Ｒ３Ｂであり、
ここでＲ３Ｂは、Ｒａ１で必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキル、またはＲａ１で必要に応じて置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで各Ｒａ１は独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜８員のヘテロシクリルであり；
Ａは、エチニルまたは結合であり；
Ｘ１は、６員〜１０員のアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで６員〜１０員のアリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、水素、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、ここでこの４員〜１０員のヘテロシクリルは、１個のＲ１１で必要に応じて置換されており、そして１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ＝Ｏ（Ｒｃ）、ＣＨ２（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜９員のヘテロアリールであり、ここで４員〜１０員のヘテロシクリルまたは５員〜９員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒｂは独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＯＯ（Ｒｅ）であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここでこのＣ３〜６シクロアルキルおよびこの４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、ＣＯＯ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜６員のヘテロシクリルであり、ここでこのＣ３〜６シクロアルキルおよびこの４員〜６員のヘテロシクリルは、１個〜５個のＲｂ基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキル、またはシアノであり；
各ｐは、０〜４であり；
そして各Ｒｅは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００７４】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式（Ｉａ）：
【００７５】
【化１０】
2020506941.tif 000012
【００７６】
の化合物であり、式（Ｉａ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、およびＸ２は、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてＲ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルである。
【００７７】
特定の実施形態において、式Ｉまたは式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｂ）
【００７８】
【化１１】
2020506941.tif 000013
【００７９】
の化合物であり、式（Ｉｂ）において：Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨであり；ｍは、０〜２であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＸ２は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８０】
特定の実施形態において、式Ｉ、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【００８１】
【化１２】
2020506941.tif 000014
【００８２】
の化合物であり、式（Ｉｃ）において、Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８３】
特定の実施形態において、式Ｉまたは（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
【００８４】
【化１３】
2020506941.tif 000015
【００８５】
の化合物であり、式（Ｉｄ）において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＸ２は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８６】
特定の実施形態において、式Ｉまたは（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
【００８７】
【化１４】
2020506941.tif 000016
【００８８】
の化合物であり、式（Ｉｅ）において、Ｒ１、Ｒａ、Ｒ１１、Ｘ１およびＸ２は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４とＲ７とは、同じであっても異なっていてもよい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４はＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４はＣＦ３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜４ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はＣＦ３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、ＣＦ３またはメチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５とＲ６とＲ８とＲ９とは、同じであっても異なっていてもよい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、水素、メチル、またはフルオロである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はＣ１〜２アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はメチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９はＣ１〜２アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９はメチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの２つもしくはそれより多く、またはＲ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの２つもしくはそれより多くは、一緒になって、１個またはそれより多くのＣ３〜６シクロアルキル基を形成し得、これらのＣ３〜６シクロアルキル基は、ハロゲンで必要に応じて置換されている。
【００９０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールであり、ここでこの５員〜６員の複素環または５員〜６員のヘテロアリールは、１個〜３個のＲａ基で必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環であり、そして１個〜３個のＲａ基で必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は：
【００９１】
【化１５】
2020506941.tif 000017
【００９２】
である。特定の実施形態において、Ｒ１は
【００９３】
【化１６】
2020506941.tif 000018
【００９４】
である。特定の実施形態において、Ｒ１は：
【００９５】
【化１７】
2020506941.tif 000019
【００９６】
である。
【００９７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有しＲａ１で必要に応じて置換された４員〜８員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｒａ１で必要に応じて置換されたフラニル、オキセタニル、または３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは：
【００９８】
【化１８】
2020506941.tif 000020
【００９９】
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、ＲａはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは：
【０１００】
【化１９】
2020506941.tif 000021
【０１０１】
である。
【０１０２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは、Ｒａ１によって置換され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａは、１個のＲａ１基で置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒａ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜８員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、４員〜８員のヘテロシクリルは、１個〜２個の窒素ヘテロ原子、または１個〜２個の酸素原子を含む。
【０１０３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は、６員アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールであり、ここで６員アリールまたは５員〜６員のヘテロアリールの各々は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は、１個〜４個のＲｂ基で必要に応じて置換されたピリミジンまたはピリジンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は、ピリミジンまたはピリジンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は：
【０１０４】
【化２０】
2020506941.tif 000022
【０１０５】
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は、
【０１０６】
【化２１】
2020506941.tif 000023
【０１０７】
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ１は、
【０１０８】
【化２２】
2020506941.tif 000024
【０１０９】
である。
【０１１０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルであり、そして１個のＲ１１で必要に応じて置換されており、そして１個〜５個のＲｂ基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｒ１１およびＲｂで置換され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は：
【０１１１】
【化２３】
2020506941.tif 000025
【０１１２】
である。
【０１１３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は：
【０１１４】
【化２４】
2020506941.tif 000026
【０１１５】
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は：
【０１１６】
【化２５】
2020506941.tif 000027
【０１１７】
である。
【０１１８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は、
【０１１９】
【化２６】
2020506941.tif 000028
【０１２０】
であり、ここで：
ａ）  ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、およびＲＰ４は、各々が水素であるか；
ｂ）  ＲＰ１とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ４は、各々が水素であるか；
ｃ）  ＲＰ２とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ３は、各々が水素である。
【０１２１】
ｄ）  ＲＰ１とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ３は、各々が水素であるか；または
ｅ）  ＲＰ２とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ４は、各々が水素である。
【０１２２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は、
【０１２３】
【化２７】
2020506941.tif 000029
【０１２４】
であり、ここで：
ＲＰ１とＲＰ３とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ２およびＲＰ４は、各々が水素であるか；または
ＲＰ２とＲＰ４とは一緒になって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し、そしてＲＰ１およびＲＰ３は、各々が水素である。
【０１２５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｒ１１によって必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は、酸素を有する４員〜６員の複素環である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１２６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２とＲ３とは、同じであっても異なっていてもよい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＯ−Ｒ２Ａであり、ここでＲ２Ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する４員〜１０員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、
【０１２７】
【化２８】
2020506941.tif 000030
【０１２８】
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれメトキシである。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、ｎが１より大きい場合、各Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎ＝０、１、または２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｒ１０は、ハロゲンである。特定の実施形態において、各Ｒ１０は、クロロまたはフルオロである。
【０１３０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０ａとＲ１０ｂとは、同じであっても異なっていてもよい。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれハロゲンである。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の特定のものにおいて、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれクロロまたはフルオロである。
【０１３１】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ａはエチニルである。式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ａは結合である。
【０１３２】
特定の実施形態において、存在する場合にはいつでも、Ｘ１およびＸ２の各々は、１個またはそれより多くのＲｂ基によって置換され得る。特定の実施形態において、各Ｒｂは独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜２個の基を有するＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＯＯ（Ｒｅ）である。特定の実施形態において、各Ｒｂは独立して、オキソまたはハロである。
【０１３３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、各Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、ハロ、−ＯＣ１〜２アルキルまたはシアノである。式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ１２は、フルオロ、クロロ、またはメチルである。
【０１３４】
式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態において、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＮであり、そして他方はＣＨである。式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態において、Ｚ１とＺ２との両方がＮである。
【０１３５】
上で開示されたように、提供される可変物（例えば、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、およびＸ２）についての定義の任意のものが、具体的に一緒に記載されているか否かにかかわらず、他の可変物と組み合わせられ得、そしてグループにされ得る。
【０１３６】
式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は
【０１３７】
【化２９】
2020506941.tif 000031
【０１３８】
であり；ＲａはＣ１〜４ハロアルキルであり；Ｘ１は、ピリミジンまたはピリジンであり、Ｒ２およびＲ３は各々がメトキシであり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ７は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々がメチルであり、Ｘ２は：
【０１３９】
【化３０】
2020506941.tif 000032
【０１４０】
であり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは各々がハロゲンであり；そしてＲ１１は、１個の酸素を有する４員〜６員の複素環である。
【０１４１】
式（Ｉｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は
【０１４２】
【化３１】
2020506941.tif 000033
【０１４３】
であり；ＲａはＣ１〜４ハロアルキルであり；ｍは０であり、Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨであり、Ｒ２およびＲ３は各々がメトキシであり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ７は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々がメチルであり；Ｘ２は：
【０１４４】
【化３２】
2020506941.tif 000034
【０１４５】
であり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは各々がハロゲンであり；そしてＲ１１は、１個の酸素を有する４員〜６員の複素環である。
【０１４６】
式（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は
【０１４７】
【化３３】
2020506941.tif 000035
【０１４８】
であり；ＲａはＣ１〜４ハロアルキルであり；Ｚ１およびＺ２は独立して、ＮまたはＣＨであり、Ｒ２およびＲ３は各々がメトキシであり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ７は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は各々がメチルであり；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは各々がハロゲンであり；そしてＲ１１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
【０１４９】
式（Ｉｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は
【０１５０】
【化３４】
2020506941.tif 000036
【０１５１】
であり；Ｒａは−ＣＨＦ２であり；Ｘ１は、ピリミジンまたはピリジンであり、Ｒ２およびＲ３は各々がメトキシであり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ７は、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれがメチルであり、Ｘ２は：
【０１５２】
【化３５】
2020506941.tif 000037
【０１５３】
であり；そしてＲ１０ａおよびＲ１０ｂは各々がハロゲンであり、そしてＲ１１は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
【０１５４】
特定の実施形態において、上記化合物は：
【０１５５】
【化３６】
2020506941.tif 000038
【０１５６】
【化３７】
2020506941.tif 000039
【０１５７】
【化３８】
2020506941.tif 000040
【０１５８】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５９】
特定の実施形態において、上記化合物は、実施例１〜２４５のいずれかの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６０】
特定の実施形態において、上記化合物は、
【０１６１】
【化３９】
2020506941.tif 000041
【０１６２】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６３】
特定の実施形態において、上記化合物は、
【０１６４】
【化４０】
2020506941.tif 000042
【０１６５】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６６】
特定の実施形態において、上記化合物は、
【０１６７】
【化４１】
2020506941.tif 000043
【０１６８】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１６９】
特定の実施形態において、上記化合物は、
【０１７０】
【化４２】
2020506941.tif 000044
【０１７１】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７２】
特定の実施形態において、上記化合物は、
【０１７３】
【化４３】
2020506941.tif 000045
【０１７４】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７５】
特定の実施形態において、上記化合物は、
【０１７６】
【化４４】
2020506941.tif 000046
【０１７７】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７８】
特定の実施形態において、上記化合物は、
【０１７９】
【化４５】
2020506941.tif 000047
【０１８０】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８１】
特定の実施形態において、上記化合物は、
【０１８２】
【化４６】
2020506941.tif 000048
【０１８３】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８４】
特定の実施形態において、上記化合物は、
【０１８５】
【化４７】
2020506941.tif 000049
【０１８６】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８７】
特定の実施形態において、上記化合物は、
【０１８８】
【化４８】
2020506941.tif 000050
【０１８９】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９０】
特定の実施形態において、上記化合物は、
【０１９１】
【化４９】
2020506941.tif 000051
【０１９２】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９３】
処置の方法
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物を含む）の薬学的組成物は、単一または複数の用量のいずれかで、類似の有用性を有する薬剤の認容される投与様式のいずれか（例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載されるような、直腸、口腔、鼻内および経皮の投与、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされたデバイス（例えば、ステントであり、例えば、動脈に挿入される円筒形ポリマー）を介するものが挙げられる）によって、投与され得る。
【０１９４】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物は、経口投与され得る。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤を介し得る。少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を作製する際に、通常、添加剤によって希釈され、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリア内に収容される。添加剤が賦形剤として働く場合、これは、（上記の通り）固体、半固体、または液体の物質の形態であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として働く。従って、これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中）、軟膏剤（例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する）、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、ならびに滅菌包装された粉末の形態であり得る。
【０１９５】
適切な添加剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を含有し得る。
【０１９６】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩を含有する組成物は、当該分野において公知である手順を採用することによって、被験体に投与した後に、活性成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーコーティングされたレザバまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む、拡散系および浸透圧ポンプ系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を採用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の、制御された量での、連続的または不連続な注入を提供するために使用され得る。薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の連続送達、パルス状送達、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１９７】
これらの組成物は、いくつかの実施形態において、単位剤形に製剤化され得る。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物のためのユニタリ投薬量として適切な、物理的に不連続な単位であって、各単位が、適切な薬学的添加剤と一緒になって、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を含有するもの（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）をいう。化合物は一般に、治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、経口投与については、各投薬単位は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書中に記載される化合物、例えば、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇを含有する。他の実施形態において、非経口投与については、各投薬単位は、０．１〜７００ｍｇの本明細書中に記載される化合物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、医師によって、関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の被験体の年齢、体重、および応答、ならびに被験体の症状の重篤度が挙げられる）を考慮して、決定されることが理解される。
【０１９８】
特定の実施形態において、投薬レベルは、１日あたり体重１キログラムあたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。このような投薬レベルは、特定の例において、上に示される状態の処置において有用であり得る。他の実施形態において、投薬レベルは、１日あたり被験体あたり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。単一の剤形を製造するためにビヒクルと合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与様式に依存して変わる。投薬単位形態は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分を含有し得る。
【０１９９】
本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、被験体に、有効な投与レジメンに従って、所望の期間または持続時間（例えば、少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約６か月間、もしくは少なくとも約１２か月間、またはより長期間）にわたって、投与され得る。１つのバリエーションにおいて、化合物は、毎日または断続的なスケジュールで投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、毎月のスケジュールで投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、２か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、３か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、４か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、５か月おきに投与される。１つのバリエーションにおいて、化合物は、６か月おきに投与される。
【０２００】
本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、投薬量または投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過にわたって調節され得る。化合物は、被験体（例えば、ヒト）に、有効量で投与され得る。特定の実施形態において、上記化合物は、１日１回投与される。
【０２０１】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的添加剤と混合されて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の均質な混合物を含む、固体予備製剤化組成物を形成し得る。これらの予備製剤化組成物が均質であるという場合、この活性成分は、この組成物の全体にわたって均一に分散し得、その結果、この組成物は、等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に部分分割され得る。
【０２０２】
本明細書中に記載される化合物の錠剤または丸剤は、延長された作用という利点を与える剤形を提供するため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るか、または他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含み得、外側投薬成分は、内側投薬成分を取り囲む形態である。これらの２つの成分は、腸溶層によって分離され得、この腸溶層は、胃内での崩壊に抵抗し、そして内側成分を無傷なままで十二指腸に通すか、または放出を遅延させるように、働く。種々の物質が、このような腸溶層または腸溶コーティングのために使用され得、このような物質としては、多数のポリマー酸、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、非経口投与（例えば、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）投与）に適した製剤は、１種またはそれより多くの添加剤を含有する。添加剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そしてそのレシピエントに対して生理学的に無害であるべきである。適切な添加剤の例は、非経口製剤の分野の当業者に周知であり、そして例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（編者Ｒｏｗｅ、ＳｈｅｓｋｅｙおよびＱｕｉｎｎ），第６版２００９に見出され得る。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、シリンジで投与され得る。いくつかの実施形態において、このシリンジは使い捨てである。いくつかの実施形態において、このシリンジは再使用可能である。いくつかの実施形態において、このシリンジは、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を予め充填される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、シリンジを備える自動注入器で投与され得る。いくつかの実施形態において、このシリンジは使い捨てである。いくつかの実施形態において、このシリンジは再使用可能である。いくつかの実施形態において、このシリンジは、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を予め充填される。
【０２０６】
特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この方法は、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、１種、２種、３種、または４種のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この被験体は、ＨＩＶウイルスと接触する危険がある（例えば、ＨＩＶウイルスとの接触に関連することが既知である１つまたはより多くの危険因子を有する被験体など）。特定の実施形態において、この被験体は、抗ウイルス処置を以前には受けていないかもしれない（処置ナイーブ）。特定の実施形態において、この被験体は、抗ウイルス処置を以前に受けたかもしれない（処置経験済み）。特定の実施形態において、この被験体は、抗ウイルス処置を以前に受け、そしてこの以前に受けた抗ウイルス処置に対する耐性を発しているかもしれない。
【０２０７】
特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に、治療有効量の１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、もしくは４種；または１種もしくは２種；または１種〜３種；または１種〜４種）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤（ｌａｔｅｎｃｙ  ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子（ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ）阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ｍｉｘｅｄ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｋｉｎａｓｅ−３）（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ＩＣＡＭ−３  ｇｒａｂｂｉｎｇ  ｎｏｎｉｎｔｅｇｒｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、もしくは４種；または１種もしくは２種；または１種〜３種；または１種〜４種）のさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド���害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この１種またはそれより多くのさらなる治療剤は、薬物動態学的エンハンサーを含まない。
【０２０８】
特定の実施形態において、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶウイルスの複製を阻害するため、ＡＩＤＳを処置するため、またはＡＩＤＳの病発を遅延させるための方法が開示され、この方法は、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、この被験体に投与する工程を包含する。
【０２０９】
特定の実施形態において、ＨＩＶ感染（例えば、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ−１、またはＨＩＶウイルス（例えば、ＨＩＶ−１）の複製もしくはＡＩＤＳ、またはＡＩＤＳの病発の遅延）の医学的治療において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が開示される。
【０２１０】
特定の実施形態において、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染、またはＨＩＶウイスルの複製もしくはＡＩＤＳを処置するか、あるいはＡＩＤＳの病発を遅延させるための、医薬の製造において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が開示される。１つの実施形態は、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの予防処置もしくは治療処置において使用するため、またはＡＩＤＳの治療処置もしくはその病発の遅延において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
【０２１１】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染のための医薬の製造のための使用が、開示される。特定の実施形態において、ＨＩＶ感染の予防処置または治療処置において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が開示される。
【０２１２】
特定の実施形態において、使用の方法において、投与は、その処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に対してなされる。特定の実施形態において、使用の方法において、投与は、ＡＩＤＳを発症する危険がある被験体（例えば、ヒト）に対してなされる。
【０２１３】
治療において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染、またはＨＩＶウイスルの複製もしくはＡＩＤＳを処置するか、あるいはＡＩＤＳの病発を遅延させる方法において、使用するためのものである。
【０２１４】
ＨＩＶ感染の処置または予防を必要とする被験体における、この処置または予防の方法において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、ＨＩＶ感染の処置を必要とする被験体における、この処置の方法において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＨＩＶに感染したヒトである。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＡＩＤＳを発症する危険がある被験体である。特定の実施形態において、その必要がある被験体は、ＨＩＶに感染しており、ＡＩＤＳを発症したヒトである。
【０２１５】
１つの実施形態において、ＨＩＶ感染の処置または予防を必要とする被験体における、その処置または予防の方法において使用するための、本明細書中に記載されるような１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、もしくは４種；または１種もしくは２種；または１種〜３種；または１種〜４種）のさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。１つの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、あるいはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組み合わせから��る群より選択される。
【０２１６】
１つの実施形態において、ＨＩＶ感染を処置または予防することを必要とする被験体における、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法において使用するための、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで第二のさらなる治療剤はエムトリシタビンである。特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を処置または予防することを必要とする被験体における、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法において使用するための、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシル、およびヘミフマル酸テノホビルジソプロキシルからなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで第二のさらなる治療剤はエムトリシタビンである。
【０２１７】
特定の実施形態において、個体がＨＩＶウイルスに曝露される場合に、ＨＩＶ感染が定着することを防止するため、およびこのウイルスが持続性の感染を確立することを防ぐため、および／またはこの疾患の症状の出現を防止するため、および／またはこのウイルスが血液中で検出可能なレベルに達することを防止するため（例えば、曝露前予防（ＰｒＥＰ）または曝露後予防（ＰＥＰ）のため）に使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。従って、特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法が提供される。例えば、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な添加剤を含有する、薬学的組成物の投与を包含する。
【０２１８】
特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、より安全な性行為の実施と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含する。特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）を獲得する危険性を減少させるための方法は、ＨＩＶを獲得する危険がある個体に投与することを包含する。ＨＩＶを獲得する危険が高い個体の例としては、限定されないが、性行為によるＨＩＶの伝搬の危険がある個体が挙げられる。
【０２１９】
特定の実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の減少は、少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％である。特定の実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の減少は、少なくとも約７５％である。特定の実施形態において、ＨＩＶを獲得する危険性の減少は、約８０％、８５％、または９０％である。
【０２２０】
別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、ＨＩＶ感染を有するかまたはこの感染を有する危険があるヒトにおける、この感染の処置のための医薬の製造のための、使用が開示される。
【０２２１】
ＡＩＤＳの治療処置またはその病発の遅延において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に開示される。
【０２２２】
ＨＩＶ感染の予防処置または治療処置において使用するための、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に開示される。
【０２２３】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、研究ツールとして（例えば、被験体中またはインビトロでＨＩＶ逆トランスクリプターゼの阻害を研究するために）使用され得る。
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および適切な包装材料を備えるキットが、提供される。１つの実施形態において、キットは、使用説明書をさらに備える。１つの局面において、キットは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および本明細書中に記載される疾患または状態の処置におけるこれらの化合物の使用についての説明書を備える。
【０２２５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、適切な容器内に含む製品が、提供される。この容器は、バイアル、ビン、アンプル、予め充填されたシリンジ、および静脈内バッグであり得る。
【０２２６】
ＨＩＶ併用療法の投与
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤と一緒に投与される。本明細書中に開示される化合物と、１種またはそれより多くのさらなる治療剤との共投与とは、一般に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤の両方が患者の体内に存在するような、治療有効量の本明細書中に開示される化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤の同時または逐次的な投与をいう。逐次的に投与される場合、この組み合わせ物は、２回またはそれより多くの投与で投与され得る。
【０２２７】
共投与は、単位投薬量の本明細書中に開示される化合物の、単位投薬量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤の投与前または投与後の投与を含む。例えば、本明細書中に開示される化合物は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤の投与の、数秒以内、数分以内、または数時間以内に、投与され得る。いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が最初に投与され、その後、数秒または数分以内に、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が投与される。あるいは、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、数秒または数分以内に、単位用量の本明細書中に開示される化合物が投与される。他の実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の期間の後に、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が投与される。なお他の実施形態において、単位用量の１種またはそれより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の期間の後に、単位用量の本明細書中に開示される化合物が投与される。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１つまたは複数の追加の治療剤と、患者への同時投与のためのユニタリ剤形で、例えば、経口投与用の固体剤形として、組み合わされる。
【０２２９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、錠剤として製剤化され、これは、ＨＩＶを処置するために有用な１つまたは複数の化合物を必要に応じて含有してよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組み合わせ等、ＨＩＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
【０２３０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、錠剤として製剤化され、これは、ＨＩＶを処置するために有用な１つまたは複数の化合物を必要に応じて含有してよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組み合わせ等、ＨＩＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物は：
【０２３２】
【化５０】
2020506941.tif 000052
【０２３３】
【化５１】
2020506941.tif 000053
【０２３４】
、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【０２３５】
特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬のために適切である。
【０２３６】
ＨＩＶ併用療法
上記実施形態において、さらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプターゼプライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、ならびにこれらの組み合わせ。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体−薬物結合体、遺伝子モディファイア（ｇｅｎｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、遺伝子エディタ（ｇｅｎｅ  ｅｄｉｔｏｒ）（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ）、および細胞治療（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ−Ｔ（例えば、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）（アキシカブタゲン  シロロイセル（ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ  ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ）））、および操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ−Ｔ）から選択される。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤、カプシド阻害剤、免疫ベースの療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０２３９】
ＨＩＶ併用薬物
併用薬物の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル；ラミブジンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシル；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル；コンビビル（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；エプジコム（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；硫酸アバカビルおよびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；カレトラ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；硫酸アタザナビルおよびコビシスタット；硫酸アタザナビルおよびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ネビラピン、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル；ネビラピン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン；Ｖａｃｃ−４ｘおよびロミデプシン；ならびにＡＰＨ−０８１２が挙げられる。
【０２４０】
他のＨＩＶ薬物
ＨＩＶを処置するための他の薬物の例としては、アセマンナン、アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メトエンケファリン（ｍｅｔｅｎｋｅｆａｌｉｎ）、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ  ９、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ−７２８−Ｔ、１，５−ジカフェオイルキナ酸（１，５−ｄｉｃａｆｆｅｏｙｌｑｕｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＡＧ−１１０５、ＡＰＨ−０８１２、ＢＩＴ−２２５、ＣＹＴ−１０７、ＨＧＴＶ−４３、ＨＰＨ−１１６、ＨＳ−１０２３４、ＩＭＯ−３１００、ＩＮＤ−０２、ＭＫ−１３７６、ＭＫ−８５０７、ＭＫ−８５９１、ＮＯＶ−２０５、ＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、ＰＧＮ−００７、ＳＣＹ−６３５、ＳＢ−９２００、ＳＣＢ−７１９、ＴＲ−４５２、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、ＲＮ−１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、およびＶＩＲ−５７６が挙げられる。
【０２４１】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、チプラナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、Ｔ−１６９、ＢＬ−００８、およびＴＭＣ−３１０９１１が挙げられる。
【０２４２】
ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ阻害剤
逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、およびＶＭ−１５００が挙げられる。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、ＰＣ−１００５、およびＶＭ−１５００が挙げられる。
【０２４４】
逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン（ａｚｖｕｄｉｎｅ）、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ  ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、硫酸アバカビル、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、センサブジン（ｃｅｎｓａｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、ＣＭＸ−１５７、ダピビリン、ネビラピン、エトラビリン、ＯＣＲ−５７５３、オロチン酸テノホビルジソプロキシル、フォジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、ラミブジン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄ）、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ−９１３１、ＧＳ−９１４８、ならびにＫＰ−１４６１が挙げられる。
【０２４５】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ−３５１、ビクテグラビル（ｂｉｃｔｅｇｒａｖｉｒ）、ＡＶＸ−１５５６７、カボテグラビル（長時間作用型注射剤）、ジケトキノリン−４−１誘導体、インテグラーゼ−ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎ、Ｍ−５２２、Ｍ−５３２、ＮＳＣ−３１０２１７、ＮＳＣ−３７１０５６、ＮＳＣ−４８２４０、ＮＳＣ−６４２７１０、ＮＳＣ−６９９１７１、ＮＳＣ−６９９１７２、ＮＳＣ−６９９１７３、ＮＳＣ−６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ−１６９およびカボテグラビルが挙げられる。
【０２４６】
ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例としては、ＣＸ−０５０４５、ＣＸ−０５１６８、およびＣＸ−１４４４２が挙げられる。
【０２４７】
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４結合阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
【０２４８】
ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ａｄａｐｔａｖｉｒ）（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロク（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０２４９】
ｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルジド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２三量体およびシフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）が挙げられる。
【０２５０】
ＣＤ４結合阻害剤の例としては、イバリズマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）およびＣＡＤＡアナログが挙げられる。
【０２５１】
ｇｐ１２０阻害剤の例としては、Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトル（ｒｅｃｅｐｔｏｌ））３Ｂ３−ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイトベースのナノメディシン、ホステムサビルトロメタミン（ｆｏｓｔｅｍｓａｖｉｒ  ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ＩＱＰ−０８３１、およびＢＭＳ−６６３０６８が挙げられる。
【０２５２】
ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサホル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、ＡＬＴ−１１８８、Ｎ１５ペプチド、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０２５３】
ＨＩＶ成熟阻害剤
ＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２が挙げられる。
【０２５４】
潜伏逆転剤
潜伏逆転剤の例としては、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ベルケードなどのプロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）アクチベーター、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベルアニリノヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、すなわち、スベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸）、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、アムホテリシンＢ、ならびにラルガゾール（ｌａｒｇａｚｏｌｅ）アナログおよびＧＳＫ−３４３などのユビキチン阻害剤が挙げられる。
【０２５５】
ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。
【０２５６】
ＰＫＣアクチベーターの例としては、インドラクタム（ｉｎｄｏｌａｃｔａｍ）、プロストラチン、インゲノールＢ（ｉｎｇｅｎｏｌ  Ｂ）、およびＤＡＧ−ラクトンが挙げられる。
【０２５７】
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤（例えばアゾジカーボンアミド）、ＨＩＶ  ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＡＶＩ−６２１、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＩ−２０１、ＡＶＩ−３０１、およびＡＶＩ−ＣＡＮ１−１５シリーズが挙げられる。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、カプシド阻害剤の例としては：
【０２５９】
【化５２】
2020506941.tif 000054
【０２６０】
、またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、カプシド阻害剤は：
【０２６２】
【化５３】
2020506941.tif 000055
【０２６３】
、またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、カプシド阻害剤は：
【０２６５】
【化５４】
2020506941.tif 000056
【０２６６】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、カプシド阻害剤は：
【０２６８】
【化５５】
2020506941.tif 000057
【０２６９】
、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２７０】
免疫ベースの療法
免疫ベースの療法の例としては、トール様受容体モジュレーター（例えば、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、およびｔｌｒ１３）；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ−１５アゴニスト；デルマビル（ＤｅｒｍａＶｉｒ）；インターロイキン−７；プラケニル（ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン（ｇｅｐｏｎ）；リンタトリモド；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＢＭＳ−９３６５５９；ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−１５／Ｆｃ融合タンパク質、ノルムフェロン（ｎｏｒｍｆｅｒｏｎ）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターロイキン−１５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＧＳ−９６２０、およびＩＲ−１０３が挙げられる。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、免疫ベースの療法の例としては、トール様受容体モジュレーター（例えば、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、およびｔｌｒ１３）；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ−１５アゴニスト；デルマビル；インターロイキン−７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；リンタトリモド；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＢＭＳ−９３６５５９；ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−１５／Ｆｃ融合タンパク質、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターロイキン−１５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＧＳ−９６２０、ＳＴＩＮＧモジュレーター、ＲＩＧ−Ｉモジュレーター、ＮＯＤ２モジュレーター、およびＩＲ−１０３が挙げられる。
【０２７２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロテート、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、プキチニブメシレート（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、リゴセルチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＡＭＧ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＢＡＹ−１０８２４３９、ＣＬＲ−１４０１、ＣＬＲ−４５７、ＣＵＤＣ−９０７、ＤＳ−７４２３、ＥＮ−３３４２、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２２６９５７７、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＩＮＣＢ−０４００９３、ＬＹ−３０２３４１４、ＭＬＮ−１１１７、ＰＱＲ−３０９、ＲＧ−７６６６、ＲＰ−６５３０、ＲＶ−１７２９、ＳＡＲ−２４５４０９、ＳＡＲ−２６０３０１、ＳＦ−１１２６、ＴＧＲ−１２０２、ＵＣＢ−５８５７、ＶＳ−５５８４、ＸＬ−７６５、およびＺＳＴＫ−４７４が挙げられる。
【０２７３】
アルファ−４／ベータ−７アンタゴニスト
インテグリンアルファ−４／ベータ−７アンタゴニストの例としては、ＰＴＧ−１００、ＴＲＫ−１７０、アブリルマブ（ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、エトロリズマブ（ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、カロテグラストメチル（ｃａｒｏｔｅｇｒａｓｔ  ｍｅｔｈｙｌ）、およびベドリズマブ（ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）が挙げられる。
【０２７４】
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質の例としては、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂｎＡＢｓ（広域中和ＨＩＶ−１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体動員分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗ｎｅｆ単一ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ラクダ科由来抗ＣＤ１８抗体、ラクダ科由来抗ＩＣＡＭ−１抗体、ＤＣＶａｘ−００１、ｇｐ１４０標的化抗体、ｇｐ４１ベースのＨＩＶ治療用抗体、ヒト組換えｍＡｂ（ＰＧＴ−１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ−６６が挙げられる。
【０２７５】
このような様式でＨＩＶを標的とするものの例としては、バビツキシマブ（ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ））、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０８０−００−ＡＢ、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が挙げられる。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、このような様式でＨＩＶを標的とするものの例としては、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、８ＡＮＣ１９５、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、１０−１０７４、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ−１５１、ＰＧＴ−１３３、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、Ｎ６、ＶＲＣ０１  ＰＧＤＭ１４００、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、ＣＡＰ２５６−ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７、ＶＲＣ−０７−５２３、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０８０−００−ＡＢ、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が挙げられる。ＨＩＶ二重特異性抗体の例としては、ＭＧＤ０１４が挙げられる。
【０２７７】
薬物動態学的エンハンサー
薬物動態学的エンハンサーの例としては、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
【０２７８】
さらなる治療剤
さらなる治療剤の例としては、ＷＯ  ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ  ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ  ２０１４／０２２１３７８（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ  ２０１４／０２２１３８０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ  ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＵＳ  ２０１４０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ  ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ  ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示される化合物が挙げられる。
【０２７９】
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ物、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマーｇｐ１２０  ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン、レミューン（Ｒｅｍｕｎｅ）、ＩＴＶ−１、コントレビル（Ｃｏｎｔｒｅ  Ｖｉｒ）、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレード（ｍｕｌｔｉｃｌａｄｅ）ＤＮＡ組換えアデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、ペンバックス（Ｐｅｎｎｖａｘ）−Ｇ、ペンバックス−ＧＰ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ  ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１  ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖクレードＣ（Ｃｌａｄｅ  Ｃ）＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＩＨＶ−００１、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば偽ビリオンワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ−ｐ２４  Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶ  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ  ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ  ＨＩＶワクチン、結合体ポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ−２０１０、ｇｐ４１  ＨＩＶ−１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ  ｉ−ｋｅｙ／ＭＨＣ  ＩＩ型エピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＬＩＰＯ−５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ  ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０  ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ  ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ−７０３、Ｔａｔ  Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ−Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ  ＨＩＶ  ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、バリ���ントｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５  ｇａｇ−ｐｏｌ  ｅｎｖ  Ａ／Ｂ／Ｃワクチンが挙げられる。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、ＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ物、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマーｇｐ１２０  ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン、レミューン、ＩＴＶ−１、コントレビル、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換えアデノウイルス−５  （ｒＡｄ５）、ペンバックス−Ｇ、ペンバックス−ＧＰ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ  ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１  ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖクレードＣ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＩＨＶ−００１、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば偽ビリオンワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ−ｐ２４  Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶ  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ  ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ  ＨＩＶワクチン、結合体ポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ−２０１０、ｇｐ４１  ＨＩＶ−１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ  ｉ−ｋｅｙ／ＭＨＣ  ＩＩ型エピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＬＩＰＯ−５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ  ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０  ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ  ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ−７０３、Ｔａｔ  Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ−Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ  ＨＩＶ  ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、バリアントｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５  ｇａｇ−ｐｏｌ  ｅｎｖ  Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩおよびＭＶＡ．ＨＴＩが挙げられる。
【０２８１】
ＨＩＶ併用療法
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；フマル酸テノホビルジソプロキシル；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（カレトラ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；コンビビル（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；エプジコム（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；硫酸アバカビルおよびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；硫酸アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；硫酸アタザナビル；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；硫酸アタザナビルおよびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウム  エファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；メシル酸ネルフィナビル；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；硫酸インジナビル；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；メシル酸サキナビル；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；メシル酸デラビルジン；Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトル）；ラミブジンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシル；エファビレンツ、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；ならびに硫酸アバカビルから選択される、１種、２種、３種、４種、またはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０２８２】
上に列挙されたさらなる治療剤は、上に列挙されたクラスのうちの１つより多くに含まれ得ることが、当業者によって理解される。具体的なクラスは、これらのクラスに列挙される化合物の機能性を限定することを意図されない。
【０２８３】
具体的な実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせられる。別の具体的な実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１つの逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わせられる。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２つの逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせられる。
【０２８４】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる。
【０２８５】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせられる。
【０２８６】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、硫酸アバカビル、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第二のさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０２８７】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と組み合わせられ、ここでこの第二のさらなる治療剤は、エムトリシタビンである。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、カプシド阻害剤（単数または複数）（例えば、カプシド重合阻害剤および／またはカプシド破壊化合物）と組み合わせられる。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は：
【０２９０】
【化５６】
2020506941.tif 000058
【０２９１】
、またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、（約１０〜約１０００ｍｇ）のカプシド阻害剤と組み合わせられる。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は：
【０２９３】
【化５７】
2020506941.tif 000059
【０２９４】
から選択されるカプシド阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は：
【０２９６】
【化５８】
2020506941.tif 000060
【０２９７】
、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は：
【０２９９】
【化５９】
2020506941.tif 000061
【０３００】
、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせられる。
【０３０１】
本明細書中に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の任意の化合物）は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤と、式（Ｉ）の化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、組み合わせられ得る。
【０３０２】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミド（テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、もしくはテノホビルアラフェナミドの形態、またはテノホビルアラフェナミドの溶媒和物の任意の塩）と組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜１０ｍｇ、５〜１５ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、１５〜３０ｍｇ、または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同様に、本明細書中に提供される薬剤と、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、組み合わせられ得る。
【０３０３】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２００〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、２００〜２５０ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜３５０ｍｇ、２５０〜３５０ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、３００〜４００ｍｇ、または２５０〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、３００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせられる。本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同様に、本明細書中に提供される薬剤と、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、組み合わせられ得る。
【０３０４】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤と組み合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＧＳ−９１３１およびビクテグラビルと組み合わせられる。
【０３０５】
１つの実施形態において、１種またはそれより多く（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種〜３種）さらなる治療剤と組み合わせた、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含むキットが提供される。
【０３０６】
産児制限（避妊）併用療法
産児制限（避妊）のために使用される治療剤としては、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル（ｅｔｏｎｏｇｅｓｔｒｅｌ）、レボメフォレート（ｌｅｖｏｍｅｆｏｌａｔｅ）、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、ノメゲストロールアセテート、ノルエルゲストロミン（ｎｏｒｅｌｇｅｓｔｒｏｍｉｎ）、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル（ｎｏｒｅｔｙｎｏｄｒｅｌ）、ノルゲチスメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、オルメロキシフェン（ｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）、セゲステルソンアセテート（ｓｅｇｅｓｔｅｒｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、ウリプリスタルアセテート（ｕｌｉｐｒｉｓｔａｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０３０７】
遺伝子療法および細胞治療
遺伝子をサイレントにするための遺伝子改変；感染した細胞を直接殺傷するための遺伝的アプローチ；感染した細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置き換えるように、感染した細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するように、または感染した細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入；感染に対する内因性免疫応答性をさらに変更するように細胞活性を改変するための遺伝的アプローチが挙げられる、遺伝子療法および細胞治療。
【０３０８】
樹状細胞治療の例としては、ＡＧＳ−００４が挙げられる。
【０３０９】
遺伝子エディタ
ゲノム編集系は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、およびメガヌクレアーゼ（ｍｅｇａｎｕｃｌｅａｓｅ）系からなる群より選択される。
【０３１０】
ＨＩＶを標的とするＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系の例としては、ＥＢＴ１０１が挙げられる。
【０３１１】
ＣＡＲ−Ｔ細胞治療
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であり、このＣＡＲは、ＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。このＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質またはその一部分、ｇｐ１２０またはその一部分、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１上の膜近位領域を含む。この免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。いくつかの実施形態において、このＴ細胞は、ＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、またはこれらの組み合わせである。
【０３１２】
ＨＩＶ  ＣＡＲ−Ｔの例としては、ＶＣ−ＣＡＲ−Ｔが挙げられる。
【０３１３】
ＴＣＲ−Ｔ細胞治療
ＴＣＲ−Ｔ細胞は、ウイルス感染した細胞の表面に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的化するように操作される。
【０３１４】
本明細書中に開示される方法のうちの特定の実施形態は、薬物動態学的エンハンサーの投与を除外する。例えば、本明細書中に開示される特定の方法において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩での処置中に、被験体は、薬物動態学的エンハンサー（例えば、コビシスタットまたはリトナビル）を投与されない。従って、特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に投与する工程を包含し、ここでこの処置は、薬物動態学的エンハンサーの投与を含まない。特定の実施形態において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、その処置または予防を必要とする被験体に１日１回投与する工程を包含し、ここでこの処置は、薬物動態学的エンハンサーの投与を含まない。
【０３１５】
本開示はまた、下記の実施例の節に記載される、Ｐ、Ｓ、ＡおよびＩ中間体の全てを提供する。
【実施例】
【０３１６】
本明細書中に記載される新規化合物を調製するための方法は、当業者に明らかであり、適切な手順が、例えば、下記の反応スキームおよび実施例に記載されている。
【０３１７】
第１．１〜１．８節は、式Ｉの化合物を組み立てるための例示的な合成スキームを提供する。第２．１〜２．４節は、本明細書中で使用されるような、中間体Ｉ、中間体Ｐ、中間体Ｓ、および中間体Ａの調製を示す。第３節は、実施例の合成および化合物を提供する。第４節は、生物学的活性を示す。
【０３１８】
１．一般スキーム
スキーム１．１
【０３１９】
【化６０】
2020506941.tif 000062
【０３２０】
スキーム１．１は、化合物１．１ａの置換ベンズアルデヒド（中間体Ｐ）での還元的アミノ化で開始する、式Ｉの範囲内の化合物の一般合成を示す。還元的アミノ化は、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのシアノ水素化ホウ素試薬を用いて達成され得る。その後、ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングまたはＳｕｚｕｋｉカップリングなどの金属触媒カップリング。化合物１．１ｂとアルキニル中間体ＳａとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式Ｉの化合物を与える。
【０３２１】
実施例１〜１３０、２１９、および２２４〜２４５を、この一般ストラテジーにより（適切な中間体Ｐの、対応する有機ハロゲン化物ペプチド中間体Ｉでの還元的アミノ化、その後、適切な中間体ＳとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングにより）調製した。実施例１は、式Ｉの化合物をスキーム１．１に従って調製するために適切な、例示的な反応条件および試薬を提供する。
【０３２２】
スキーム１．２
【０３２３】
【化６１】
2020506941.tif 000063
【０３２４】
スキーム１．２は、保護されたアミノヒドラジニルヨードフェニルブタノール（化合物１．２ａ）の還元的アミノ化を用いる、式Ｉの範囲内の化合物の一般合成を示す。化合物１．２ａのための例示的な保護基（ＰＧ）としては、ｔ−ブチルカルボニル（ＢＯＣ）保護基、およびフルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）が挙げられる。化合物１．２ａの置換ベンズアルデヒド中間体Ｐでの還元的アミノ化は、その保護基の除去後、化合物１．２ｂを与える。還元的アミノ化は、非限定的な例として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて達成され得る。化合物１．２ｂとアミノ酸中間体ＡｍとのＨＡＴＵカップリングは、化合物１．２ｃを与える。化合物１．２ｃとアルキン中間体ＳａとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式Ｉの化合物を与える。
【０３２５】
実施例１３３〜１８０および２２０を、この一般ストラテジー（適切なＰのアミノヒドラジニルヨードフェニルブタノールとの還元的アミノ化、その後、ＡｍのＨＡＴＵカップリング、次いでその後、アルキニル中間体ＳａとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング）により調製した。実施例１３３は、式Ｉの化合物をスキーム１．２に従って調製するために適切な、例示的な反応条件および試薬を提供する。
【０３２６】
スキーム１．３
【０３２７】
【化６２】
2020506941.tif 000064
【０３２８】
スキーム１．３は、保護された有機ハロゲン化物化合物１．３ａのベンズアルデヒド中間体Ｐでの還元的アミノ化、および化合物１．３ｂを与えるためのＢｏｃ除去で開始する、式Ｉの範囲内の化合物の一般合成を示す。還元的アミノ化は、非限定的な例として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて達成され得る。Ｂｏｃ除去は、非限定的な例として、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて達成され得る。化合物１．３ｂとアミノ酸中間体ＡｍとのＨＡＴＵカップリングは、中間体ペプチド１．３ｃを与える。中間体ペプチド１．３ｃとアルキニル中間体ＳとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、中間体１．３ｄを与える。化合物１．３ｄの塩化アシルとのその後の反応は、式Ｉの化合物を与える。
【０３２９】
実施例１８３〜１８６を、この一般ストラテジーにより調製した。実施例１８３は、本発明の化合物をスキーム１．３に従って調製するために適切な、例示的な反応条件および試薬を提供する。
【０３３０】
スキーム１．４
【０３３１】
【化６３】
2020506941.tif 000065
【０３３２】
Ｘ１は、スキーム１．４に例示されるように、ハロフェニルに直接導入され得る。この例において、有機ハロゲン化物中間体ＳＬ（Ｌがヨード、ブロモ、またはクロロである、上に示されるもの）は、ボリル化−Ｓｕｚｕｋｉ反応によって、化合物１．４ａとカップリングされる。実施例１８８〜２０１を、スキーム１．４に示される方法を使用して調製した。例示的な反応条件は、実施例１８８に見られる。
【０３３３】
スキーム１．５
【０３３４】
【化６４】
2020506941.tif 000066
【０３３５】
あるいは、Ｘ１は、ボロン酸またはボロン酸エステル（中間体Ｓｂ）と化合物１．５ａとの金属触媒カップリングによって、導入され得る。この反応は、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２を用いて実施される。Ｘｐｈｏｓは、ＸＰｈｏｓが２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニルであるとしても公知である。Ｐｄ  Ｇ２は、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）である。実施例２０２〜２１１および２１８を、スキーム１．５に従って調製した。実施例２０２は、この転換のための例示的な反応条件を提供する。
【０３３６】
スキーム１．６
【０３３７】
【化６５】
2020506941.tif 000067
【０３３８】
実施例２１２を、スキーム１．６に従って作製した。実施例２１２は、スキーム１．６に従う転換のための例示的な反応条件を提供する。
【０３３９】
スキーム１．７
【０３４０】
【化６６】
2020506941.tif 000068
【０３４１】
スキーム１．７は、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング、その後、Ｂｏｃ脱保護およびアミド結合形成の例を示す。例示的な反応条件は、実施例２１３に見られる。実施例２１４〜２１７は、同じ一般ストラテジーおよび適切な酸塩化物を使用する、様々なＲ２基およびＲ３基の導入を示す。
【０３４２】
スキーム１．８
【０３４３】
【化６７】
2020506941.tif 000069
【０３４４】
スキーム１．８は、化合物１．８ａの置換ベンズアルデヒド（中間体Ｐ）での還元的アミノ化で開始する、式Ｉの範囲内の化合物の一般合成を示す。化合物１．８ａの置換ベンズアルデヒド中間体Ｐでの還元的アミノ化は、化合物１．８ｂを与える。還元的アミノ化は、非限定的な例として、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて達成され得る。その後の、（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのエポキシド開環は、化合物１．８ｃを与える。その後のＢｏｃ除去、その後のアミド結合形成は、化合物１．８ｄを与える。Ｂｏｃ除去は、非限定的な例として、トリフルオロ酢酸または塩酸を用いて達成され得る。アミド結合形成は、非限定的な例として、カルボン酸およびＨＡＴＵなどの試薬を用いて達成され得る。その後の保護基の除去は、化合物１．８ｅを与える。その後のアミド結合形成は、化合物１．８ｆを与える。アミド結合形成は、非限定的な例として、カルボン酸およびＨＡＴＵなどの試薬を用いて達成され得る。その後、ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングまたはＳｕｚｕｋｉカップリングなどの金属触媒カップリングが実施され得る。化合物１．８ｄとアルキニル中間体ＳａとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、式Ｉの化合物を与える。
【０３４５】
実施例２２１〜２２３を、この一般ストラテジーにより調製した。
【０３４６】
２．中間体の合成
２．１  Ｐ中間体の合成
【０３４７】
【化６８】
2020506941.tif 000070
【０３４８】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ１）。４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４４３０ｍｇ、１３６．３６ｍｍｏｌ）、およびジフルオロヨードメタン（ＴＨＦ中１０ｗｔ％、２０ｍｌ、１０．６２ｍｍｏｌ）の、７５ｍＬの密封容器内の懸濁物を、５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでセライトで濾過した。そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして注意深く濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１７％〜４７％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１．３ｇの位置異性体の混合物を得た。この混合物を、ジオキサン（１１ｍｌ）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１．６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（０．４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２Ｍ，３．３ｍｌ）と合わせ、そしてアルゴンで１０分間脱気し、次いで１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２３％〜９２％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の異性体Ｐ１を得た。MS  (ESI)  m/z  259.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.32  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.48  -  7.36  (m,  2H),  7.16  (t,  J  =  60.8  Hz,  1H)。
【０３４９】
【化６９】
2020506941.tif 000071
【０３５０】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２）。表題化合物Ｐ２を、中間体Ｐ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  223.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.02  (s,  1H),  8.01  -  7.89  (m,  5H),  7.62  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.15  (t,  J  =  60.9  Hz,  1H)。
【０３５１】
【化７０】
2020506941.tif 000072
【０３５２】
４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ３）。臭化第二銅（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｍｌ、２１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７８ｍＬ）中の不均質な溶液に、撹拌棒、サイドアーム入口を備える３つ口フラスコ内で、アルゴン下で、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を、発熱反応であるのでゆっくりと添加し、そしてアルゴン下で室温で一晩撹拌した。この反応混合物を７８ｍＬの飽和ＮＨ４ＣＩ（ａｑ）でクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出し、そしてその有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。その生成物（０．２８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４．９ｍｌ）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（０．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（０．１５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４５．０６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２Ｍ、１．３４ｍｌ）と合わせ、そしてアルゴンで１０分間脱気し、次いで１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２１％〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の異性体Ｐ３を得た。MS  (ESI)  m/z  267.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.37  (s,  1H),  7.56  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  5.30  (d,  J  =  0.7  Hz,  0H),  2.47  (dt,  J  =  8.1,  3.7  Hz,  1H),  1.55  (s,  5H),  1.33  (dd,  J  =  8.3,  4.1  Hz,  2H),  1.26  (d,  J  =  4.4  Hz,  5H),  0.92  -  0.79  (m,  2H)。
【０３５３】
【化７１】
2020506941.tif 000073
【０３５４】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ４）の合成。１５０ｍＬの耐圧容器内で、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（８ｇ、５４．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３．２ｇ、１６３．２９ｍｍｏｌ）、およびジフルオロヨードメタン（ＴＨＦ中１０ｗｔ．％、２００ｍｌ、１０６．２３ｍｍｏｌ）の懸濁物を４５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでセライトで濾過した。そのフィルターケーキをＥｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして注意深く濃縮して（２０℃の浴、１００ｍｂの減圧）、約１７ｇの１．５：１の比の位置異性体、および依然として存在する溶媒を得た。この粗製物を、ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１２．６５ｇ、６８．０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３１ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１．１７１ｇ、３．２６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．８０ｇ、１６４．９６ｍｍｏｌ）と合わせ、この混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いで１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５％〜１５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。混合した画分を再結晶し（５：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、合わせた純粋な生成物により、Ｐ４を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.35  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.92  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  60.5  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H)。
【０３５５】
【化７２】
2020506941.tif 000074
【０３５６】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド（Ｐ５）の合成。表題化合物Ｐ５を、中間体Ｐ４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.41  (s,  1H),  7.97  (dd,  J  =  8.0,  7.1  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.50  -  7.34  (m,  2H),  6.55  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H)。
【０３５７】
【化７３】
2020506941.tif 000075
【０３５８】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ６）の合成。表題化合物Ｐ６を、中間体Ｐ４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.05  (s,  1H),  8.03  -  7.93  (m,  4H),  7.90  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H)。
【０３５９】
【化７４】
2020506941.tif 000076
【０３６０】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ７）の合成。１−ジフルオロメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）の、水（７ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２２ｍｌ）中の懸濁物を、管内で、アルゴンで１０分間脱気し、次いでこの管を密封し、そして１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｐ７を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.32  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.23  (t,  J  =  60.4  Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H)。
【０３６１】
【化７５】
2020506941.tif 000077
【０３６２】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド（Ｐ８）の合成。表題化合物Ｐ８を、中間体Ｐ７の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.35  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.15  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.98  (q,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.91  (dd,  J  =  8.1,  7.3  Hz,  1H),  7.42  (ddd,  J  =  8.1,  1.7,  0.8  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  11.3,  1.6  Hz,  1H),  7.23  (s,  1H)。
【０３６３】
【化７６】
2020506941.tif 000078
【０３６４】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ９）の合成。表題化合物Ｐ９を、中間体Ｐ７の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに４−ブロモベンズアルデヒドを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.02  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.96  -  7.90  (m,  2H),  7.71  -  7.66  (m,  2H),  7.24  (t,  J  =  0.14  Hz,  1H)。
【０３６５】
【化７７】
2020506941.tif 000079
【０３６６】
３−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ１０ａ）の合成。３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（６ｇ、４２．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．７３ｇ、１５０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、３５℃で、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（２４．６８ｇ、１２８．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗を介して滴下により添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、エーテル／ヘキサンで希釈し、そしてブラインおよびＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（７％〜２５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｐ１０ａ（５．４ｇ  ６３．６％）を得た。MS  (ESI)  m/z  211.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.36  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.32  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.06  (tt,  J  =  55.4,  4.3  Hz,  1H),  4.41  (td,  J  =  13.3,  4.3  Hz,  2H)。
【０３６７】
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ１０）の合成。Ｐ１０ａ（４．３１ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中で、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（４．９６ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（５７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム一水和物（１．０Ｍ、４０．８２ｍｌ）と合わせ、この混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いで７５℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、その有機層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ、次いでブラインで洗浄し、減圧下でフィルター濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、再結晶した（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。分離した固体は、所望の異性体と未反応ボロン酸との混合物を含んだ。この混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（７０％〜１００％のＤＣＭ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｐ１０（２．３ｇ、４１％）を得た。MS  (ESI)  m/z  273.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.34  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.47  -  7.38  (m,  2H),  6.67  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.15  (tt,  J  =  55.3,  4.3  Hz,  1H),  4.52  (td,  J  =  13.5,  4.3  Hz,  2H)。
【０３６８】
【化７８】
2020506941.tif 000080
【０３６９】
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド（Ｐ１１）の合成。表題化合物Ｐ１１を、中間体Ｐ１０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.34  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.89  (dd,  J  =  8.1,  7.2  Hz,  1H),  7.70  -  7.58  (m,  2H),  7.54  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.33  (dt,  J  =  8.0,  1.0  Hz,  0H),  7.26  (dd,  J  =  10.7,  1.5  Hz,  0H),  6.68  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.42  (d,  J  =  1.9  Hz,  0H),  6.15  (tt,  J  =  55.4,  4.3  Hz,  1H),  4.52  (td,  J  =  13.5,  4.3  Hz,  2H)。
【０３７０】
【化７９】
2020506941.tif 000081
【０３７１】
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１２）の合成。表題化合物Ｐ１２を、化合物Ｐ１０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  273.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.34  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.47  -  7.38  (m,  2H),  6.67  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.15  (tt,  J  =  55.3,  4.3  Hz,  1H),  4.52  (td,  J  =  13.5,  4.3  Hz,  2H)。
【０３７２】
【化８０】
2020506941.tif 000082
【０３７３】
４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ１３）の合成。酢酸銅（ＩＩ）無水物（３．７ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジル（３．２ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）中の懸濁物を脱気し、５０℃まで温め、そして１０分間撹拌し、その後、ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．３ｇ、２０．４１）および炭酸ナトリウム（４．８ｇ、４４．９１ｍｍｏｌ）に添加した。この反応物を６５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトフリットで濾過し、そしてＥｔＯＡｃですすいだ。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配し、その有機層をＮＨ４Ｃｌ、Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０３７４】
３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．２９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム一水和物（４．７１ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）と、２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中で合わせ、アルゴンで１０分間脱気し、次いで３時間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、その有機層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ、次いでブラインで洗浄し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％のＤＣＭ／Ｈｅｘ〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、Ｐ１３（１．２ｇ、４９％）を得た。MS  (ESI)  m/z  249.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.33  (s,  1H),  7.52  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  10.1  Hz,  2H),  6.57  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  3.66  (tt,  J  =  7.4,  3.9  Hz,  1H),  1.26  -  1.15  (m,  2H),  1.09  (qd,  J  =  5.7,  2.4  Hz,  2H)。
【０３７５】
【化８１】
2020506941.tif 000083
【０３７６】
２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１４）の合成。２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．９５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）との混合物中の懸濁物を、アルゴンで１０分間脱気し、次いで８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｐ１４（１２２ｍｇ、１２％）を得た。MS  (ESI)  m/z  238.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.38  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.59  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.78  (ddd,  J  =  8.8,  4.2,  0.6  Hz,  1H),  7.68  -  7.60  (m,  2H),  7.55  (ddd,  J  =  8.8,  7.8,  2.9  Hz,  1H)。
【０３７７】
【化８２】
2020506941.tif 000084
【０３７８】
２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１５）の合成。表題化合物Ｐ１５を、化合物Ｐ１４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモ−４−フルオロピリジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  238.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.39  (s,  1H),  8.70  (dd,  J  =  8.6,  5.5  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  9.9  Hz,  3H),  7.48  (dd,  J  =  9.8,  2.3  Hz,  1H),  7.11  (ddd,  J  =  7.9,  5.5,  2.3  Hz,  1H)。
【０３７９】
【化８３】
2020506941.tif 000085
【０３８０】
２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１６）の合成。１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）中の２−ブロモピリミジン（１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１８．０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５分間脱気し、次いで水（１５ｍｌ）を添加し、その後、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１．４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５９ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘにより精製して、Ｐ１６を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.42  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.87  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  8.16  -  8.03  (m,  2H),  7.32  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H)。
【０３８１】
【化８４】
2020506941.tif 000086
【０３８２】
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１７）。氷浴内で冷却した、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５８３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６０％の油分散物、２４１ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後に、メタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（参考文献：国際出願第２０１３０６８４５８号）（９９８ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘにより精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を得、この物質を、２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、水（２ｍｌ）と１，４−ジオキサン（６ｍｌ）との混合物中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と合わせ、この混合物をアルゴンで５分間脱気した。この反応物を１００℃で１．５時間マイクロ波処理し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、Ｐ１７を得た。MS  (ESI)  m/z  279.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.32  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.48  -  7.34  (m,  2H),  6.62  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  5.03  (ddt,  J  =  8.2,  5.8,  3.4  Hz,  1H),  4.31  -  4.03  (m,  4H),  3.98  (td,  J  =  8.6,  5.5  Hz,  1H),  2.51  (dtd,  J  =  13.4,  8.3,  7.1  Hz,  1H),  2.43  -  2.28  (m,  1H)。
【０３８３】
【化８５】
2020506941.tif 000087
【０３８４】
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１８）。表題化合物Ｐ１８を、化合物Ｐ１７の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにメタンスルホン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（参考文献：国際出願第２０１３０６８４５８号）を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  279.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.34  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.50  -  7.33  (m,  2H),  6.63  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  5.04  (ddt,  J  =  9.0,  6.6,  3.5  Hz,  1H),  4.27  -  4.04  (m,  4H),  3.99  (td,  J  =  8.6,  5.5  Hz,  1H),  2.52  (dtd,  J  =  13.3,  8.2,  7.1  Hz,  1H),  2.38  (dddd,  J  =  13.3,  8.0,  5.5,  3.4  Hz,  1H)。
【０３８５】
【化８６】
2020506941.tif 000088
【０３８６】
２，６−ジフルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ１９）。表題化合物Ｐ１９を、化合物Ｐ４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オールを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  281.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.33  (s,  1H),  7.52  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.47  -  7.35  (m,  2H),  6.64  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.13  (s,  2H),  1.22  (s,  7H)。
【０３８７】
【化８７】
2020506941.tif 000089
【０３８８】
２，６−ジフルオロ−４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２０）の合成。Ｓ７ａ（０．１４ｇ、３．７ｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１１０．２９ｍｇ、５．９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との混合物中の懸濁物を１０分間脱気した。この反応混合物を８５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘにより精製して、Ｐ２０（９９ｍｇ、６２％）を得た。MS  (ESI)  m/z  387.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.33  (s,  1H),  8.55  (s,  1H),  7.11  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.74  (t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  4.61  (s,  1H),  4.40  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  3.69  (s,  1H),  3.33  -  3.02  (m,  3H),  1.86  (s,  1H),  1.65  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  1.55  (s,  2H)。
【０３８９】
【化８８】
2020506941.tif 000090
【０３９０】
４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２１）の合成。表題化合物Ｐ２１を、化合物Ｐ１３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  213.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.01  (s,  1H),  7.97  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.92  -  7.86  (m,  2H),  7.50  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  3.66  (tt,  J  =  7.4,  3.8  Hz,  1H),  1.22  -  1.15  (m,  2H),  1.11  -  1.03  (m,  2H)。
【０３９１】
【化８９】
2020506941.tif 000091
【０３９２】
２，６−ジフルオロ−４−（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２２）の合成。Ｓ４ａ（０．５３ｇ、１ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（４１３．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）による、およびＣｌ２Ｐｄ（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．０２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との混合物中の懸濁物を１０分間脱気した。この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１％〜１５％の（ＭｅＯＨ／（ＥｔＯＡｃ中１％のＥ３Ｎ）により精製して、Ｐ２２（４７０ｍｇ、８５％）を得た。MS  (ESI)  m/z  372.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.34  (s,  1H),  8.52  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.76  (dd,  J  =  8.9,  2.5  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  6.61  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.71  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.50  (s,  2H),  3.87  (t,  J  =  6.2  Hz,  3H),  3.57  (s,  4H),  2.78  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  1.64  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H)。
【０３９３】
【化９０】
2020506941.tif 000092
【０３９４】
２，６−ジフルオロ−４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２３）の合成。表題化合物Ｐ２３を、化合物Ｐ２０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ｃを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  386.1  [M+H]  +。
【０３９５】
【化９１】
2020506941.tif 000093
【０３９６】
２，６−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２４）および２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２５）の合成。密封管内で、４−ブロモ−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（３．１８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（１．９４ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６４７．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁させる。この混合物をアルゴンで１０分間脱気し、１００℃まで１８時間、次いで室温で加熱する。４８時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＫＦ（５０ｍＬの水中３ｇ）およびブライン（３回）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２，６−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（１．５ｇ、４７．５％）を得た。この物質をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、次いで水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この添加が完了した後に、この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして１時間撹拌し、次いで冷却して０℃まで戻し、水（５００ｕＬ）をゆっくりと添加し（激しい気体発生）、その後、ＮａＯＨ（２Ｍ、５００ｕＬ）、次いで水（１５００ｕＬ）を添加した。このスラリーを室温で撹拌した。１時間後、Ｎａ２ＳＯ４を添加し、次いでこの混合物をセライトで濾過した。その固体をＥｔ２Ｏ（約２００ｍＬ）ですすぎ、そしてその濾液を減圧下で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、クロロクロム酸ピリジニウム（１．９１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）およびセライト（７００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）と合わせ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応物をシリカの小さいプラグを備えるセライトフリットで濾過し、そしてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで数回すすぎ、次いでその濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ２４（３９２ｍｇ、２６．３％）を得た。MS  (ESI)  m/z  252.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.54  (s,  1H),  8.74  (ddd,  J  =  4.8,  1.8,  0.9  Hz,  1H),  8.06  (s,  2H),  7.83  (ddd,  J  =  8.0,  7.4,  1.8  Hz,  1H),  7.77  (dt,  J  =  8.0,  1.1  Hz,  1H),  7.36  (ddd,  J  =  7.4,  4.8,  1.2  Hz,  1H)およびＰ２５(195mg、15.2%)。MS  (ESI)  m/z  218.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.52  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  8.74  (ddd,  J  =  4.8,  1.7,  1.0  Hz,  1H),  8.17  (dd,  J  =  1.6,  0.5  Hz,  1H),  8.07  -  7.95  (m,  2H),  7.91  -  7.75  (m,  2H),  7.39  -  7.29  (m,  1H)。
【０３９７】
【化９２】
2020506941.tif 000094
【０３９８】
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ２６ａ）の合成。４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸メチル（５．６ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、６０ｍｌ）を滴下により添加した。４．５時間後、この反応混合物をＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）、次いでＮａＯＨ（６．０Ｍ、２．４ｍＬ）、その後水（５ｍＬ）でクエンチした。この反応物を１時間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４を添加し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、その残渣（４．９６ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、そして５℃まで冷却し、次いでクロロクロム酸ピリジニウム（６．２７ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌して、室温までゆっくりと昇温させた。シリカゲル（１０ｇ）を添加し、この混合物を、５：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルの１．５インチのプラグで濾過して、Ｐ２６ａ（４．６７ｇ、９２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.38  (s,  1H),  7.54  -  7.41  (m,  1H),  7.31  (dd,  J  =  9.7,  1.8  Hz,  1H)。19F  NMR  (377  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -113.31  (d,  J  =  9.7  Hz)。
【０３９９】
２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２６）の合成。Ｐ２６ａ（２．５ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２Ｃｌ２（２１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメチルテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の溶液に、室温で、２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２８．４３ｍｌ）を添加した。この反応物をＡｒで１０分間脱気し、次いで６０℃まで温めた。３時間後、この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１：１のＤＣＭ／ヘキサン中３％〜３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｐ２６（１．０９ｇ、４１％）を得た。MS  (ESI)  m/z  236.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.49  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.74  (ddd,  J  =  4.8,  1.8,  1.0  Hz,  1H),  7.96  (t,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  1.8  Hz,  0H),  7.85  -  7.80  (m,  1H),  7.78  (q,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.77  -  7.74  (m,  1H),  7.36  (ddd,  J  =  7.4,  4.8,  1.2  Hz,  1H)。19F  NMR  (377  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -114.35  (d,  J  =  11.6  Hz)。
【０４００】
【化９３】
2020506941.tif 000095
【０４０１】
４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ２７）の合成。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、１５℃で、臭化第一銅（１．２４ｇ、０．０１ｍｏｌ）および臭化第二銅（１６．０５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を非常にゆっくりと添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで希釈し、その層を分離し、そしてその有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（７％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、その生成物（０．５９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（０．８１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．０８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム一水和物（１．６７ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）と合わせ、アルゴンで１０分間脱気し、次いで３時間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％のクエン酸溶液、およびブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／エーテルから結晶化させて、Ｐ２７（４８６ｍｇ、６３％）を得た。MS  (ESI)  m/z  265.1  [M+H]  +。
【０４０２】
【化９４】
2020506941.tif 000096
【０４０３】
２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２８）の合成。表題化合物Ｐ２８を、化合物Ｐ２０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモピリジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  202.2  [M+H]  +。
【０４０４】
【化９５】
2020506941.tif 000097
【０４０５】
２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ２９）の合成。表題化合物Ｐ２９を、化合物Ｐ２０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモピリジンおよび（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  220.2  [M+H]  +。
【０４０６】
【化９６】
2020506941.tif 000098
【０４０７】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３０）の合成。表題化合物Ｐ３０を、化合物Ｐ２０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモピリジンおよび（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  184.1  [M+H]  +。
【０４０８】
【化９７】
2020506941.tif 000099
【０４０９】
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルバルデヒド（Ｐ３１）の合成。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（１０００ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）をメチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、次いで水素化アルミニウムリチウム（０．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この添加が完了した後に、この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして２時間撹拌し、この混合物を冷却して０℃に戻し、水（５４０ｕＬ）をゆっくりと添加し（激しい気体発生）、その後、ＮａＯＨ（２Ｍ、５４０ｕＬ）、次いで水（１５００ｕＬ）を添加した。このスラリーを室温で撹拌した。１時間後、Ｎａ２ＳＯ４を添加し、次いでこの混合物をセライトで濾過した。その固体をＤＣＭ（約２００ｍＬ）ですすぎ、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製残渣（９００ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を、氷浴内で冷却しているＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてクロロクロム酸ピリジニウム（２．６１ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）およびセライト（７００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）と合わせ、この反応物を室温までゆっくりと昇温させ、そして４８時間撹拌した。この反応物をシリカの小さいプラグを備えるセライトフリットで濾過し、そしてＤＣＭで数回すすぎ、次いでその濾液を５℃で減圧下で濃縮して、Ｐ３１（１．７ｇ、９５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.85  (s,  1H),  2.41  (td,  J  =  4.2,  2.1  Hz,  1H),  2.04  -  1.27  (m,  10H)。
【０４１０】
【化９８】
2020506941.tif 000100
【０４１１】
２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３２）の合成。密封管内で、３−ヨード−オキセタン（０．２４ｍｌ、３ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（１８．０５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（ＮＯ３）２−６Ｈ２０（１９．５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５７．５１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）内で合わせた。この混合物をアルゴンで１０分間脱気し、８０℃まで１２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。４８時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄し（２回）、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｐ３２（４９ｍｇ、１８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.26  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  5.04  (dd,  J  =  8.2,  6.3  Hz,  2H),  4.62  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.14  (tt,  J  =  8.2,  6.2  Hz,  1H)。
【０４１２】
【化９９】
2020506941.tif 000101
【０４１３】
２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３３）の合成。３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（４１４．４８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルアルコール（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０３．６３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ、２．２４ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中で合わせた。この混合物をアルゴンで１０分間脱気し、８０℃まで１２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄し（２回）、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、その生成物（４０５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）に溶解させ、パラジウム（Ｃ上１０％、３８．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で水素下で１８時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで数回すすぎ、その濾液を減圧下で濃縮した。
【０４１４】
その粗製残渣（４５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてクロロクロム酸ピリジニウム（６３７．４９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）と合わせ、この反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、この反応物をセライトで濾過し、そしてＤＣＭで数回すすぎ、その濾液を減圧下で濃縮して、Ｐ３３を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.28  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  10.0  Hz,  2H),  4.08  (dt,  J  =  11.5,  3.2  Hz,  2H),  3.60  -  3.33  (m,  2H),  2.90  -  2.71  (m,  1H),  1.83  -  1.70  (m,  4H)。
【０４１５】
【化１００】
2020506941.tif 000102
【０４１６】
２，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３４）の合成。表題化合物Ｐ３４を、化合物Ｐ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  225.1[M+H]  +。
【０４１７】
【化１０１】
2020506941.tif 000103
【０４１８】
４−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ３５）の合成。表題化合物Ｐ３５を、化合物Ｐ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  270.1[M+H]  +。
【０４１９】
【化１０２】
2020506941.tif 000104
【０４２０】
２，６−ジフルオロ−４−（ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３６）の合成。４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．２２ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（７３９．０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７７６．３４ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の混合物を９０℃まで１２時間加熱した。室温まで冷却した後に、２−ブロモピラジン（１．６４ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２Ｍ、１１．３１ｍｌ）を添加した。この混合物を、真空で引いてＡｒを逆充填することにより脱気し（３回）、次いでこの反応物を９０℃まで１２時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインの飽和溶液で洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／）により精製して、Ｐ３６を得た。MS  (ESI)  m/z  221.1  [M+H]+。
【０４２１】
【化１０３】
2020506941.tif 000105
【０４２２】
４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３７）の合成。表題化合物Ｐ３７を、化合物Ｐ１４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  202.14  [M+H]  +。
【０４２３】
【化１０４】
2020506941.tif 000106
【０４２４】
４−エチニル−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ３８）の合成。４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド反応物２（６ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１７．０６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（９５５．５３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（７．６７ｍｌ、５４．３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）／Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の３：１の混合物中の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を７０℃まで１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をシリカで濾過し、その濾液を濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（１％〜１５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。この生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（１８７６．０１ｍｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。２０分後、この反応物を濃縮乾固させ、次いでＤＣＭで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ｐ３８（２．９９ｇ、６６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.30  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  0.26  (s,  9H)。
【０４２５】
【化１０５】
2020506941.tif 000107
【０４２６】
２，６−ジフルオロ−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ３９）の合成。表題化合物Ｐ３９を、化合物Ｐ１６の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモ−５−メチルピリジンを利用して調製した。
【０４２７】
【化１０６】
2020506941.tif 000108
【０４２８】
４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ４０）の合成。表題化合物Ｐ４０を、化合物Ｐ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−ブロモ−５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾールを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  251.1  [M+H]  +。
【０４２９】
【化１０７】
2020506941.tif 000109
【０４３０】
２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ４１）の合成。３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１４ｇ、３．７ｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（９．１９ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．７２ｇ、８２．２７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（８４ｍｌ）と水（３６ｍｌ）との混合物中の溶液を１０分間脱気した。この反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を希釈し、減圧中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘにより精製して、Ｐ４１を得た。MS  (ESI)  m/z  223.3  [M+H]  +。
【０４３１】
【化１０８】
2020506941.tif 000110
【０４３２】
２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ４２）の合成。表題化合物Ｐ４２を、化合物Ｐ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  209.1[M+H]  +。
【０４３３】
【化１０９】
2020506941.tif 000111
【０４３４】
２，６−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ４３）の合成。ＮａＨ（６０％、３１０．７９ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の懸濁物に、オキセタン−３−オール（０．４２ｍｌ、６．６６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、この混合物を３０分間撹拌し、その後、２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．５ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（３０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、その生成物（８４９ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２３ｍｌ）中の（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１０２０．５２ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ、５．４９ｍｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７９．２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と合わせ、この混合物を、減圧で引いてＡｒを逆充填することにより脱気し（５回）、３時間加熱還流させた。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（３０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｐ４３（１．２２ｇ、８０％）を得た。MS  (ESI)  m/z  292.1  [M+H]  +。
【０４３５】
【化１１０】
2020506941.tif 000112
【０４３６】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ４４）の合成。４−エチニル−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１１５．７１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ピバル酸アジドメチル（２．１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。１５分後、完全な転換が、ＬＣＭＳ分析により観察された。この反応を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてその中間生成物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物を４０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨでスラリー化し、そしてＮａＯＨ水溶液を添加した（２Ｍ、９．９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）。３０分後、水性ＮａＨＣＯ３を添加し、そしてその中間生成物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して、炭酸カリウム（４．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）および磁気撹拌棒を含む５００ｍＬの耐圧容器に移した。ジフルオロヨードメタンの溶液（ＴＨＦ中１０％、６８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの容器を密封した。この混合物を一晩、５０℃で一晩撹拌した。この粗製混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＤＣＭ中０→２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の位置異性体が主であり、中間の画分中に単離された。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.36  (s,  1H),  8.31  (s,  1H),  7.62  (t,  J  =  58.8  Hz,  1H),  7.59  -  7.51  (m,  2H)。19F  NMR  (377  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -95.78  (d,  J  =  58.9  Hz),  -113.68  (d,  J  =  9.2  Hz)。
【０４３７】
【化１１１】
2020506941.tif 000113
【０４３８】
４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ４５）の合成。表題化合物Ｐ４５を、化合物Ｐ１６の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.40  (s,  1H),  8.94  -  8.79  (m,  1H),  8.04  (dd,  J  =  8.2,  2.3  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  9.3  Hz,  2H),  6.70  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H)。19F  NMR  (377  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -113.37  (d,  J  =  9.3  Hz),  -116.56  (d,  J  =  55.5  Hz)。
【０４３９】
【化１１２】
2020506941.tif 000114
【０４４０】
４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ４６）の合成。表題化合物Ｐ４６を、化合物Ｐ７の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（４−ホルミルフェニル）ボロン酸および４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  213.2  [M+H]  +。
【０４４１】
【化１１３】
2020506941.tif 000115
【０４４２】
２，６−ジフルオロ−４−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（Ｐ４７）の合成。表題化合物Ｐ４７を、化合物Ｐ１６の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに５−ブロモ−２−メチルピリミジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  235.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.38  (t,  J  =  1.0  Hz,  1H),  8.86  (s,  2H),  7.30  -  7.14  (m,  3H),  2.82  (s,  3H)。
【０４４３】
２．２  Ｓ中間体の合成
【０４４４】
【化１１４】
2020506941.tif 000116
【０４４５】
７−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ１ａ）の合成。３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（１．１２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．８４ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍｌ）中の溶液を８５℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＤＣＭ中に抽出した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して、Ｓ１ａ（１．５７ｇ、６２．３％）を得た。MS  (ESI)  m/z  431.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.30  (dd,  J  =  2.4,  0.7  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  9.0,  2.3  Hz,  1H),  6.44  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.25  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  4.21  -  4.00  (m,  3H),  3.97  -  3.86  (m,  2H),  3.80  (t,  J  =  11.9  Hz,  2H),  3.26  (t,  J  =  15.1  Hz,  2H),  1.48  (s,  9H)。
【０４４６】
７−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ１ｂ）の合成。Ｓ１ａ（１．５７ｇ、０．００４ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、水浴内で室温で、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、４．６ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮乾固させた。MS  (ESI)  m/z  332.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.26  (dd,  J  =  2.2,  0.7  Hz,  1H),  8.22  (ddd,  J  =  9.5,  2.2,  1.0  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.60  (d,  J  =  14.4  Hz,  2H),  4.21  (dt,  J  =  13.5,  0.9  Hz,  2H),  4.08  (dt,  J  =  13.3,  2.4  Hz,  2H),  3.88  (d,  J  =  14.6  Hz,  2H),  3.81  (s,  2H)。
【０４４７】
７−（５−ヨードピリジン−２−イル）−９−（オキセタン−３−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ１ｃ）の合成。ＮＭＰ（６ｍＬ）に懸濁させたＳ１ｂ（０．６２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．１２ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、オキセタン−３−オン（０．５１ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、４１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５分間撹拌し、次いで、さらなるＥｔ３Ｎ（０．１８ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌し、次いで３０℃まで温めた。２時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ１ｃ（０．８４ｇ、９５％）を得た。MS  (ESI)  m/z  388.1  [M+H]  +。
【０４４８】
７−（５−エチニルピリジン−２−イル）−９−（オキセタン−３−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ１）の合成。Ｓ１ｃ（０．８４ｇ、０ｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（４５．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．９２ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）／Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）の３：１の混合物中の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を４０℃まで９０分間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。１５分後、この反応物を濃縮乾固させ、次いでＤＣＭで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、Ｓ１（３００ｍｇ  ４８％）を得た。MS  (ESI)  m/z  286.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.17  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.40  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.35  (dd,  J  =  8.9,  0.8  Hz,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.42  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  4.25  (p,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.84  (dt,  J  =  11.3,  2.2  Hz,  2H),  3.78  (d,  J  =  12.9  Hz,  2H),  3.71  (dt,  J  =  11.5,  0.9  Hz,  2H),  3.24  (ddd,  J  =  12.9,  4.9,  2.0  Hz,  2H),  2.92  (s,  1H),  2.65  -  2.52  (m,  2H)。
【０４４９】
【化１１５】
2020506941.tif 000117
【０４５０】
７−（５−エチニルピリジン−２−イル）−９−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンの合成。表題化合物Ｓ２を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにホルムアルデヒドを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  244.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.33  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.52  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.01  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  3.91  (d,  J  =  12.9  Hz,  2H),  3.85  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  3.53  (ddd,  J  =  13.0,  4.8,  2.0  Hz,  2H),  3.07  (s,  1H),  2.86  -  2.75  (m,  2H),  2.62  (s,  3H)。
【０４５１】
【化１１６】
2020506941.tif 000118
【０４５２】
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ３ａ）の合成。表題化合物Ｓ３ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  415.8  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.36  -  8.26  (m,  1H),  7.65  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  6.40  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.33  (s,  2H),  3.82  (d,  J  =  40.5  Hz,  2H),  3.05  (s,  2H),  1.94  (dd,  J  =  8.7,  4.6  Hz,  2H),  1.73  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.47  (s,  9H)。
【０４５３】
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（Ｓ３ｂ）の合成。表題化合物Ｓ３ｂを、化合物Ｓ１ｂの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  316.1  [M+H]  +。
【０４５４】
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３ｃ）の合成。表題化合物Ｓ３ｃを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ｂを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  372.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.22  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  6.30  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.65  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.52  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.70  (dd,  J  =  11.8,  2.4  Hz,  2H),  3.23  -  3.08  (m,  2H),  3.04  (dd,  J  =  11.7,  2.2  Hz,  2H),  1.87  -  1.70  (m,  2H),  1.63  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H)。
【０４５５】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３）の合成。表題化合物Ｓ３を、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ｃを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  244.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.76  (t,  J  =  6.4  Hz,  3H),  4.57  (t,  J  =  5.8  Hz,  3H),  3.88  (dd,  J  =  12.2,  2.4  Hz,  3H),  3.78  (ddd,  J  =  11.9,  6.5,  5.4  Hz,  1H),  3.43  (s,  1H),  3.29  (dd,  J  =  6.9,  1.7  Hz,  4H),  3.10  (dd,  J  =  11.9,  2.2  Hz,  3H),  1.93  (dd,  J  =  8.7,  4.4  Hz,  2H),  1.68  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H)。
【０４５６】
【化１１７】
2020506941.tif 000119
【０４５７】
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ４ａ）の合成。表題化合物Ｓ４ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  358.0  [M+H]  +。
【０４５８】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ４）の合成。表題化合物Ｓ４を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  256.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.13  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.53  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.65  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.36  (dd,  J  =  6.3,  4.7  Hz,  2H),  3.77  (dd,  J  =  19.2,  5.7  Hz,  3H),  3.44  (s,  4H),  3.37  (s,  1H),  2.61  (dt,  J  =  9.1,  6.2  Hz,  1H),  1.54  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H)。
【０４５９】
【化１１８】
2020506941.tif 000120
【０４６０】
（（４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ５ａ）の合成。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン（４．８１ｇ、２５．４１ｍｍｏｌ）および２，４’−ジブロモアセトフェノン（６．４２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ  ９（３．８４ｍｌ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌し（少しの発熱）、次いで３０℃まで温めた。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をイソプロパノール（１０ｍｌ）とトルエン（１００ｍｌ）との混合物に懸濁させ、そして酢酸アンモニウム（３７ｇ、０．４８ｍｏｌ）を添加し、この反応物を４時間還流させた。室温まで冷却し、酢酸イソプロピルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｓ５ａ（８．０ｇ、９０％）を得た。MS  (ESI)  m/z  368  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.61  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.54  -  7.45  (m,  2H),  7.40  (s,  1H),  4.50  (s,  2H),  2.91  (s,  3H),  1.45  (d,  J  =  21.0  Hz,  9H)。
【０４６１】
メチル（（４−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ５ｂ）の合成。Ｓ５ａ（８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．４０８ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１２．４４ｍｌ、０．０９ｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ／Ｅｔ３Ｎ  ３：１（５０ｍＬ）の混合物中の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を精製せずに次の工程に使用した（５．８５ｇ、７０％）。MS  (ESI)  m/z  384.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.66  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.45  -  7.31  (m,  3H),  4.84  (s,  2H),  2.91  (s,  4H),  1.46  (s,  9H),  0.23  (s,  9H)。
【０４６２】
２−（４−エチニルフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（Ｓ５）の合成。Ｓ５ｂ（１４５０ｍｇ、０ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．２１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。１０分後、ブロモ酢酸メチル（０．７２ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。３０分後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。この生成物をＤＣＥ（１０ｍｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１１．６９ｍｌ）に溶解させ、２５Ｃまで温めた。２時間後、この反応物を減圧下で濃縮した。その残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（３．０５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、６５Ｃまで４５分間温め、室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、２５分間撹拌した。約４０ｍＬの水でゆっくりと希釈し、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水中３０％のＭｅＯＨですすいだ。減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をさらに精製せずに持ち越した（０．４７９ｇ、６２％）。MS  (ESI)  m/z  252.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.69  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.59  (s,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.65  (s,  2H),  4.56  (s,  2H),  4.11  (s,  1H),  2.95  (s,  3H)。
【０４６３】
【化１１９】
2020506941.tif 000121
【０４６４】
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヨードピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ６ａ）の合成。表題化合物Ｓ６ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  358.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.25  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.61  (ddd,  J  =  8.8,  2.3,  0.6  Hz,  1H),  6.18  (dd,  J  =  8.8,  0.8  Hz,  1H),  4.71  -  4.58  (m,  3H),  4.52  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.45  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.05  -  3.85  (m,  1H),  3.55  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  3.43  -  3.18  (m,  2H),  2.94  (dd,  J  =  9.5,  2.0  Hz,  1H),  2.83  (dd,  J  =  9.4,  1.4  Hz,  1H),  2.00  -  1.89  (m,  1H),  1.89  -  1.80  (m,  1H),  1.39  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H)。
【０４６５】
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−エチニルピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ６）の合成。表題化合物Ｓ６を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ６ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  256.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.13  (dd,  J  =  2.2,  0.9  Hz,  1H),  7.37  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  6.23  -  5.98  (m,  1H),  4.54  (dt,  J  =  12.8,  6.5  Hz,  3H),  4.39  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.32  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  3.90  -  3.75  (m,  1H),  3.31  -  3.10  (m,  2H),  2.93  (s,  1H),  2.82  (dd,  J  =  9.5,  2.0  Hz,  1H),  2.73  -  2.60  (m,  1H),  1.82  (ddt,  J  =  9.7,  2.4,  1.2  Hz,  1H),  1.73  (ddt,  J  =  9.8,  2.5,  1.2  Hz,  1H)。
【０４６６】
【化１２０】
2020506941.tif 000122
【０４６７】
３−（５−ヨードピリミジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ７ａ）の合成。表題化合物Ｓ７ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−クロロ−５−ヨードピリミジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  373.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.37  (s,  2H),  4.71  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.59  (s,  2H),  4.21  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  3.68  (s,  1H),  3.15  (s,  4H),  1.83  (s,  2H),  1.62  (s,  2H)。
【０４６８】
３−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ７）の合成。表題化合物Ｓ７を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ７ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  271.1[M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.38  (s,  1H),  4.71  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.67  -  4.46  (m,  2H),  4.40  -  4.24  (m,  2H),  3.69  (p,  J  =  6.1  Hz,  1H),  3.29  -  3.10  (m,  4H),  1.89  -  1.73  (m,  2H),  1.74  -  1.47  (m,  2H)。
【０４６９】
【化１２１】
2020506941.tif 000123
【０４７０】
（Ｒ）−８−（５−ヨードピリジン−２−イル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｓ８ａ）の合成。表題化合物Ｓ８ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  346.1  [M+H]  +。
【０４７１】
（Ｒ）−８−（５−エチニルピリジン−２−イル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｓ８）の合成。表題化合物Ｓ８を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ８ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  244.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.30  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.54  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  6.56  (dd,  J  =  8.9,  0.8  Hz,  1H),  4.23  -  4.04  (m,  2H),  3.88  (dd,  J  =  11.4,  3.4  Hz,  1H),  3.81  (dd,  J  =  11.1,  3.1  Hz,  1H),  3.73  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  3.32  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  3.13  -  3.01  (m,  2H),  2.86  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.72  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  2.54  (t,  J  =  11.7  Hz,  1H),  2.49  -  2.25  (m,  2H)。
【０４７２】
【化１２２】
2020506941.tif 000124
【０４７３】
（Ｓ）−８−（５−ヨードピリジン−２−イル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｓ９ａ）の合成。表題化合物Ｓ９ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｒ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  346.1  [M+H]  +。
【０４７４】
（Ｓ）−８−（５−エチニルピリジン−２−イル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（Ｓ９）の合成。表題化合物Ｓ９を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ９ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  244.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.30  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.54  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  6.56  (dd,  J  =  8.9,  0.8  Hz,  1H),  4.23  -  4.04  (m,  2H),  3.88  (dd,  J  =  11.4,  3.4  Hz,  1H),  3.81  (dd,  J  =  11.1,  3.1  Hz,  1H),  3.73  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  3.32  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  3.13  -  3.01  (m,  2H),  2.86  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.72  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  2.54  (t,  J  =  11.7  Hz,  1H),  2.49  -  2.25  (m,  2H)。
【０４７５】
【化１２３】
2020506941.tif 000125
【０４７６】
１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１０ａ）。ＥｔＯＨ（５５ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン（６．７５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、パラジウム（炭素担持１０％、１．４６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＰＡＲＲフラスコ内で合わせ、そして水素化器で４５ＰＳＩで一晩振盪した。この反応物をセライトで濾過し、そのフィルターケーキを２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を２−フルオロ−５−ヨードピリジンと合わせて、表題化合物Ｓ１０ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って調製した。MS  (ESI)  m/z  360.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.31  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.66  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.48  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.62  (d,  J  =  5.5  Hz,  2H),  4.26  (d,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.54  (s,  4H),  2.44  (s,  5H),  1.37  (s,  3H)。
【０４７７】
１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１０）。表題化合物Ｓ１０を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１０ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  258.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.18  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.76  (dd,  J  =  9.0,  0.8  Hz,  1H),  4.78  -  4.52  (m,  2H),  4.28  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.65  -  3.48  (m,  4H),  3.43  (s,  1H),  2.59  -  2.39  (m,  4H),  1.38  (d,  J  =  0.7  Hz,  3H)。
【０４７８】
【化１２４】
2020506941.tif 000126
【０４７９】
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１１ａ）の合成。Ｓ３ｂ（１．０ｇ、３．１７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イル（９６５ｍｇ、５．８０７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７５４ｍｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液を４８時間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（０％〜５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｓ１１ａ（３５５．２ｍｇ、２９％）を得た。MS  (ESI)  m/z  386.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.22  (dd,  J  =  2.3,  0.7  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  6.29  (dd,  J  =  9.0,  0.7  Hz,  1H),  3.96  -  3.84  (m,  2H),  3.76  (dt,  J  =  8.6,  7.6  Hz,  1H),  3.62  (ddd,  J  =  11.5,  8.9,  2.5  Hz,  2H),  3.55  (dd,  J  =  8.2,  6.9  Hz,  1H),  3.33  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  3.20  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  3.11  -  2.97  (m,  3H),  2.02  (dtd,  J  =  12.1,  7.4,  4.7  Hz,  1H),  1.95  -  1.87  (m,  2H),  1.87  -  1.72  (m,  1H),  1.67  -  1.56  (m,  2H)。
【０４８０】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１１）の合成。表題化合物Ｓ１１を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１１ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  284.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.22  -  8.10  (m,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.65  (dd,  J  =  9.1,  0.8  Hz,  1H),  3.97  (td,  J  =  8.1,  4.5  Hz,  2H),  3.89  -  3.74  (m,  3H),  3.63  (dd,  J  =  8.4,  6.6  Hz,  1H),  3.48  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  3.42  (s,  1H),  3.35  (s,  1H),  3.26  -  3.19  (m,  1H),  3.12  (dt,  J  =  12.2,  3.5  Hz,  2H),  2.15  (ddd,  J  =  11.8,  8.2,  4.5  Hz,  1H),  2.03  (dd,  J  =  14.4,  7.3  Hz,  2H),  1.85  (dq,  J  =  12.0,  7.8  Hz,  1H),  1.69  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H)。
【０４８１】
【化１２５】
2020506941.tif 000127
【０４８２】
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１２ａ）の合成。表題化合物Ｓ１２ａを、化合物Ｓ１１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｓ）−メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  386.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.28  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  6.36  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.04  -  3.91  (m,  2H),  3.90  -  3.75  (m,  1H),  3.68  (ddd,  J  =  11.6,  8.8,  2.5  Hz,  2H),  3.61  (dd,  J  =  8.2,  6.9  Hz,  1H),  3.39  (q,  J  =  2.7  Hz,  1H),  3.26  (dt,  J  =  5.0,  2.1  Hz,  1H),  3.18  -  3.04  (m,  3H),  2.17  -  2.01  (m,  1H),  1.97  (dd,  J  =  9.4,  5.6  Hz,  2H),  1.90  -  1.77  (m,  1H),  1.74  -  1.63  (m,  2H)。
【０４８３】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１２）の合成。表題化合物Ｓ１２を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１２ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  284.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.22  -  8.07  (m,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.65  (dd,  J  =  8.8,  0.9  Hz,  1H),  3.96  (td,  J  =  8.1,  4.5  Hz,  2H),  3.88  -  3.74  (m,  3H),  3.63  (dd,  J  =  8.4,  6.6  Hz,  1H),  3.48  (s,  1H),  3.42  (s,  1H),  3.35  (s,  1H),  3.24  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  3.12  (dt,  J  =  12.1,  3.4  Hz,  2H),  2.26  -  2.09  (m,  1H),  2.03  (dd,  J  =  14.1,  7.5  Hz,  2H),  1.85  (dq,  J  =  12.0,  8.0  Hz,  1H),  1.69  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H)。
【０４８４】
【化１２６】
2020506941.tif 000128
【０４８５】
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１３ａ）の合成。Ｓ３ｂ（３ｇ、９．５１９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルマロン酸ジエチル（２．２５ｍｌ、１１．７８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．１９ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）中の懸濁物を、１００ｍｌの密封管内で７０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで２回洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルマロン酸ジエチル（２．３２ｇ、５０％）を得た。MS  (ESI)  m/z  488.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.27  (dd,  J  =  2.4,  0.7  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  6.51  -  6.27  (m,  1H),  4.37  -  4.07  (m,  4H),  3.84  (s,  2H),  3.79  -  3.72  (m,  2H),  3.29  -  3.07  (m,  2H),  1.77  -  1.63  (m,  4H),  1.62  (s,  3H),  1.27  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H)。
【０４８６】
２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルマロン酸ジエチル（９０７．９ｍｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、９３ｍｌ）を添加した。この反応物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１６ｍｌ）を添加し、１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。水（４．４ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（４．４ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後、水（１０．９ｍＬ）を添加し、室温まで温め、そして１５分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、１５分間撹拌し、次いで塩を濾別して、２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（２．０５９ｇ、６５％）を得た。MS  (ESI)  m/z  404.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.18  (dd,  J  =  2.4,  0.7  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  3.91  -  3.66  (m,  4H),  3.49  (s,  4H),  3.10  -  2.88  (m,  2H),  1.83  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  1.72  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.00  (s,  3H)。
【０４８７】
２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（２．０６ｇ、５．１０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．４０ｍｌ、５．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２５％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−クロロ−２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（４４１．６ｍｇ、２０．５％）を得た。MS  (ESI)  m/z  422.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.27  (dd,  J  =  2.4,  0.7  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  6.35  (dd,  J  =  9.0,  0.7  Hz,  1H),  4.63  (s,  1H),  3.90  -  3.63  (m,  4H),  3.56  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  3.35  (s,  1H),  3.06  (dt,  J  =  11.8,  3.0  Hz,  2H),  2.87  (t,  J  =  13.5  Hz,  1H),  2.66  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  1.88  (dt,  J  =  9.9,  4.9  Hz,  2H),  1.76  -  1.63  (m,  2H),  1.57  (s,  3H)。
【０４８８】
３−クロロ−２−（３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（４１８．５ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ  ＴＨＦ、３ｍｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｓ１３ａ（２２２．８ｍｇ、収率５８％）を得た。MS  (ESI)  m/z  386.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.27  (dd,  J  =  2.4,  0.7  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  6.35  (dd,  J  =  9.0,  0.7  Hz,  1H),  3.68  (ddd,  J  =  11.5,  4.4,  2.6  Hz,  2H),  3.49  -  3.34  (m,  1H),  3.30  (q,  J  =  2.7  Hz,  1H),  3.07  (dd,  J  =  11.6,  2.5  Hz,  2H),  2.70  (dd,  J  =  5.0,  0.7  Hz,  1H),  2.64  -  2.53  (m,  2H),  2.39  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  1.96  -  1.79  (m,  2H),  1.68  -  1.57  (m,  2H),  1.42  (d,  J  =  0.6  Hz,  3H)。
【０４８９】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ１３）の合成。表題化合物Ｓ１３を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１３ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  284.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.15  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.53  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.64  (dd,  J  =  9.0,  0.8  Hz,  1H),  3.91  -  3.74  (m,  3H),  3.50  -  3.43  (m,  1H),  3.42  (s,  1H),  3.39  -  3.32  (m,  1H),  3.08  (dt,  J  =  11.7,  1.9  Hz,  3H),  2.72  (dd,  J  =  4.9,  0.7  Hz,  2H),  2.66  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  2.60  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  2.43  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  1.94  (dd,  J  =  9.4,  5.5  Hz,  3H),  1.69  -  1.57  (m,  2H),  1.42  (d,  J  =  0.6  Hz,  4H)。
【０４９０】
【化１２７】
2020506941.tif 000129
【０４９１】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩（Ｓ１４ａ）の合成。４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、そして２ＮのＮａＯＨで洗浄した。その水層をＤＣＭで２回抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ１４ａ（３．２ｇ、９０．４％）を得た。MS  (ESI)  m/z  242.1  (  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.18  (dd,  J  =  2.6,  0.7  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  9.0,  2.6  Hz,  1H),  6.53  (dd,  J  =  9.1,  0.7  Hz,  1H),  3.54  -  3.40  (m,  4H),  3.09  -  2.87  (m,  4H)。
【０４９２】
（Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１４ｂ）の合成。表題化合物Ｓ１４ａを、化合物Ｓ１１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１４ａおよびメタンスルホン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  312.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.19  (dd,  J  =  2.6,  0.7  Hz,  1H),  7.53  (dd,  J  =  9.0,  2.5  Hz,  1H),  6.54  (dd,  J  =  9.0,  0.7  Hz,  1H),  3.96  (td,  J  =  8.6,  4.4  Hz,  1H),  3.91  (dd,  J  =  8.7,  6.8  Hz,  1H),  3.80  (td,  J  =  8.4,  7.5  Hz,  1H),  3.69  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  3.52  (t,  J  =  5.3  Hz,  4H),  3.01  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  2.63  (d,  J  =  9.9  Hz,  2H),  2.57  -  2.46  (m,  2H),  2.07  (ddd,  J  =  9.9,  7.1,  3.3  Hz,  1H),  1.90  (q,  J  =  11.1,  9.5  Hz,  1H)。
【０４９３】
（Ｒ）−１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１４）の合成。表題化合物Ｓ１４を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１４ｂを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  258.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.18  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.95  (dt,  J  =  8.5,  4.3  Hz,  1H),  3.90  (dd,  J  =  8.8,  7.0  Hz,  2H),  3.76  (q,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.68  (dd,  J  =  8.8,  6.6  Hz,  1H),  3.58  (t,  J  =  5.2  Hz,  4H),  3.43  (s,  1H),  3.09  -  2.97  (m,  1H),  2.65  (dt,  J  =  10.6,  5.2  Hz,  2H),  2.54  (dt,  J  =  11.2,  5.2  Hz,  2H),  2.20  -  2.06  (m,  1H),  1.96  -  1.83  (m,  1H)。
【０４９４】
【化１２８】
2020506941.tif 000130
【０４９５】
（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１５ａ）の合成。表題化合物Ｓ１５ａを、化合物Ｓ１１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１４ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  312.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.18  (dd,  J  =  2.6,  0.7  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  9.0,  2.6  Hz,  1H),  6.53  (dd,  J  =  9.1,  0.7  Hz,  1H),  3.96  (td,  J  =  8.6,  4.4  Hz,  1H),  3.91  (dd,  J  =  8.6,  6.8  Hz,  1H),  3.80  (td,  J  =  8.4,  7.5  Hz,  1H),  3.68  (dd,  J  =  8.7,  6.7  Hz,  1H),  3.52  (dd,  J  =  5.9,  4.5  Hz,  4H),  3.00  (p,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.63  (dt,  J  =  10.7,  5.2  Hz,  2H),  2.50  (dt,  J  =  10.8,  5.1  Hz,  2H),  2.17  -  1.99  (m,  1H),  1.99  -  1.79  (m,  1H)。
【０４９６】
（Ｓ）−１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン（Ｓ１５））の合成。表題化合物Ｓ１５を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１５ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  258.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.09  (dd,  J  =  2.4,  0.8  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.66  (dd,  J  =  9.0,  0.8  Hz,  1H),  3.86  (dt,  J  =  8.6,  4.3  Hz,  1H),  3.80  (dd,  J  =  8.9,  7.0  Hz,  2H),  3.67  (td,  J  =  8.4,  7.2  Hz,  1H),  3.59  (dd,  J  =  8.7,  6.6  Hz,  1H),  3.49  (t,  J  =  5.2  Hz,  4H),  3.34  (s,  1H),  3.02  -  2.86  (m,  1H),  2.55  (dt,  J  =  10.7,  5.2  Hz,  2H),  2.44  (dt,  J  =  11.1,  5.2  Hz,  2H),  2.10  -  1.94  (m,  2H),  1.86  -  1.71  (m,  2H)。
【０４９７】
【化１２９】
2020506941.tif 000131
【０４９８】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ１６）の合成。表題化合物Ｓ１６を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  313.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.18  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J  =  8.9,  0.9  Hz,  1H),  4.45  -  4.30  (m,  2H),  4.04  -  3.95  (m,  2H),  3.43  (s,  1H),  3.02  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  1.94  (dd,  J  =  8.7,  4.4  Hz,  2H),  1.75  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  1.48  (s,  9H)。
【０４９９】
【化１３０】
2020506941.tif 000132
【０５００】
６−（５−ヨードピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ１７ａ）の合成。表題化合物Ｓ１７ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  401.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.28  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.14  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.13  (s,  4H),  4.10  (s,  4H),  1.44  (s,  9H)。
【０５０１】
６−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（Ｓ１７ｂ）の合成。Ｓ１７ａ（１．０４８ｍｇ、２．６１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１１１ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．１６３ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＡ（２．１ｍｌ、１４．７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．７ｍｌ、１９．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液を、０℃でアルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を還流させて一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、（７６０ｍｇ、７８％）の所望の生成物を得た。この生成物（０．４ｇ、１０７６．５８μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（１０００μｌ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で撹拌した。４時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、そして濃縮して、Ｓ１７ｂ（０．５４ｇ、１００．１％）を得た。MS  (ESI)  m/z  272.1  [M+H]  +。
【０５０２】
６−（５−エチニルピリジン−２−イル）−２−（オキセタン−３−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（Ｓ１７）の合成
Ｓ１７ｂ（５３８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１５４ｍｍｏｌ）との、２−Ｍｅ  ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）中の懸濁物に、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（２３４ｍｇ、３．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０９ｍｇ、３．３２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で撹拌した。１８時間後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで分配した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜７５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。この生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した。４８時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、そして水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２ｍｌ）を添加し、７０℃まで１８時間温めた。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ１７を得た。MS  (ESI)  m/z  256.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.09  (dd,  J  =  2.2,  0.8  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.7,  2.2  Hz,  1H),  6.36  (dd,  J  =  8.7,  0.8  Hz,  1H),  4.72  (td,  J  =  6.7,  0.5  Hz,  3H),  4.45  (ddd,  J  =  6.8,  4.9,  0.6  Hz,  3H),  4.13  (s,  5H),  3.76  (tt,  J  =  6.5,  4.9  Hz,  1H),  3.50  (s,  5H),  3.44  (s,  1H)。
【０５０３】
【化１３１】
2020506941.tif 000133
【０５０４】
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（５−ヨードピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ１８ａ）の合成。表題化合物Ｓ１８ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  415.8  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.28  (dd,  J  =  2.4,  0.8  Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.19  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.66  (dd,  J  =  10.7,  7.0  Hz,  4H),  3.51  -  3.17  (m,  4H),  2.99  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  1.45  (s,  9H)。
【０５０５】
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（Ｓ１８ｂ）の合成。Ｓ１８ａ（０．９８６ｇ、２．３７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０９９ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２（０．１４８ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＡ（１．９ｍｌ、１３．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍｌ、１８．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を６０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、その生成物（０．６８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に溶解させ、そしてＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍｌ）を添加した。この反応物を１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。その水層をＤＣＭで再抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ１８ｂ（０．５６ｇ、１１２．７％）を得た。MS  (ESI)  m/z  286.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.82  (dd,  J  =  2.1,  0.7  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  9.5,  2.1  Hz,  1H),  6.88  (dd,  J  =  9.5,  0.9  Hz,  1H),  3.78  -  3.63  (m,  2H),  3.59  -  3.48  (m,  2H),  3.46  -  3.34  (m,  3H),  3.25  -  3.10  (m,  3H),  -0.00  (s,  9H)。
【０５０６】
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−エチニルピリジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（Ｓ１８）の合成。Ｓ１８ｂ（０．２５ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６ｍＬ）中の溶液に、ホルムアルデヒド溶液（０．３０ｍｌ、８．１４３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２５ｍｌ、４．３６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６５．１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃で４５分間加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。１８時間後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ１８（０．１５ｇ、８７％）を得た。MS  (ESI)  m/z  228.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.19  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  6.58  (dd,  J  =  8.9,  0.8  Hz,  1H),  3.70  -  3.59  (m,  1H),  3.54  -  3.45  (m,  3H),  3.10  (s,  3H),  2.97  -  2.84  (m,  2H),  2.54  (dd,  J  =  9.7,  4.0  Hz,  2H),  2.39  (s,  3H)。
【０５０７】
【化１３２】
2020506941.tif 000134
【０５０８】
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−ヨードピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（Ｓ１９ａ）の合成。表題化合物Ｓ１９ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１８ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  372.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.17  (dd,  J  =  2.3,  0.7  Hz,  1H),  7.71  (ddd,  J  =  8.9,  2.3,  0.8  Hz,  1H),  6.43  (dd,  J  =  9.0,  0.7  Hz,  1H),  4.69  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  4.64  -  4.55  (m,  2H),  3.70  -  3.60  (m,  1H),  3.59  -  3.49  (m,  2H),  3.38  (dd,  J  =  10.8,  3.1  Hz,  2H),  3.02  (td,  J  =  7.3,  3.7  Hz,  2H),  2.88  -  2.71  (m,  2H),  2.42  (dd,  J  =  9.4,  4.0  Hz,  2H)。
【０５０９】
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（５−エチニルピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（Ｓ１９）の合成。表題化合物Ｓ１９を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１９ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  270.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.05  (dd,  J  =  2.2,  0.8  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  6.43  (dd,  J  =  8.9,  0.8  Hz,  1H),  4.68  -  4.58  (m,  2H),  4.59  -  4.44  (m,  2H),  3.64  -  3.45  (m,  2H),  3.40  -  3.30  (m,  4H),  2.95  (dq,  J  =  7.5,  3.9  Hz,  2H),  2.70  (dd,  J  =  9.6,  7.1  Hz,  1H),  2.36  (dd,  J  =  9.5,  4.0  Hz,  2H)。
【０５１０】
【化１３３】
2020506941.tif 000135
【０５１１】
３−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（Ｓ２０ａ）の合成。表題化合物Ｓ２０ａを、化合物Ｓ１９ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  286.1  [M+H]  +。
【０５１２】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ２０）の合成。Ｓ２０ａ（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ホルムアルデヒド溶液（０．１３ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３２．０９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をさらに１８時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃから５％〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｓ２０（６２．６ｍｇ、３９．３％）を得た。MS  (ESI)  m/z  228.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (dd,  J  =  2.4,  0.8  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.66  (dd,  J  =  8.9,  0.9  Hz,  1H),  3.86  (dd,  J  =  12.5,  2.4  Hz,  3H),  3.42  (s,  1H),  3.08  (dd,  J  =  12.3,  2.3  Hz,  3H),  2.36  (d,  J  =  2.4  Hz,  3H),  2.07  (dt,  J  =  7.1,  3.2  Hz,  2H),  1.68  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H)。
【０５１３】
【化１３４】
2020506941.tif 000136
【０５１４】
８−エチル−３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ２１）の合成。Ｓ２０ａ（０．２４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、アセトアルデヒド（０．５ｍｌ、８．９０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の生成物を得、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｓ２１（０．０９ｇ、４４％）を得た。MS  (ESI)  m/z  242.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.65  (dd,  J  =  8.9,  0.9  Hz,  1H),  3.85  (dd,  J  =  12.5,  2.4  Hz,  2H),  3.44  (dd,  J  =  4.6,  2.5  Hz,  2H),  3.41  (s,  1H),  3.09  (dd,  J  =  12.2,  2.2  Hz,  2H),  2.52  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.00  (dt,  J  =  7.0,  3.1  Hz,  2H),  1.67  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.15  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H)。
【０５１５】
【化１３５】
2020506941.tif 000137
【０５１６】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ２２）の合成
Ｓ２０ａ（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．２ｍｌ）中の溶液に、酢酸ナトリウム（２８．７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（２１．０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０．３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４０℃で撹拌した。１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４．０３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を４０℃で撹拌した。１２時間後、この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。この生成物をメタノール（１ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間後、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ２２（２８ｍｇ、３１．３％）を得た。MS  (ESI)  m/z  256.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.18  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  6.68  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.93  -  3.68  (m,  6H),  3.43  (s,  1H),  3.23  -  3.12  (m,  3H),  2.86  (s,  2H),  2.07  -  1.92  (m,  3H),  1.75  (t,  J  =  6.6  Hz,  3H),  1.20  (d,  J  =  6.4  Hz,  8H)。
【０５１７】
【化１３６】
2020506941.tif 000138
【０５１８】
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−ヨードピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（Ｓ２３ａ）の合成。表題化合物Ｓ２３ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  319.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.32  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.49  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.00  (d,  J  =  12.6  Hz,  2H),  3.70  (ddd,  J  =  10.6,  6.3,  2.6  Hz,  2H),  2.53  (t,  J  =  11.6  Hz,  2H),  1.26  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H)。
【０５１９】
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−エチニルピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（Ｓ２３）の合成。表題化合物Ｓ２３を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ２３ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  217.1  [M+H]  +。
【０５２０】
【化１３７】
2020506941.tif 000139
【０５２１】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド（Ｓ２４）の合成。Ｓ２０ａ（２００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍｌ、２．１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ジメチルカルバモイルクロリド（０．０５５ｍｌ、０．６０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＫ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、２．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後に、この反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、Ｓ２４（１２３．９ｍｇ、７８％）を得た。MS  (ESI)  m/z  276.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.17  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J  =  9.0,  0.8  Hz,  1H),  4.19  (dd,  J  =  4.5,  2.2  Hz,  3H),  3.98  (dd,  J  =  12.4,  2.5  Hz,  3H),  3.42  (s,  1H),  3.11  (dd,  J  =  12.2,  2.1  Hz,  3H),  2.94  (s,  8H),  1.88  (dd,  J  =  8.5,  4.4  Hz,  3H),  1.71  (q,  J  =  6.7  Hz,  2H)。
【０５２２】
【化１３８】
2020506941.tif 000140
【０５２３】
（３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン（Ｓ２５）の合成。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁させたＳ２０ａに、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．１２ｍｌ、１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１．５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、５℃まで冷却し、そして炭酸カリウム（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応を水およびブラインでクエンチし、ＤＣＭ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｓ２５（０．２３ｇ、７４．３％）を得た。MS  (ESI)  m/z  312.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.29  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.54  (dt,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  6.48  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.84  (t,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.66  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.56  (ddd,  J  =  14.9,  7.4,  5.7  Hz,  2H),  4.12  (ddd,  J  =  20.9,  12.7,  2.3  Hz,  1H),  3.99  -  3.73  (m,  4H),  3.21  (dd,  J  =  12.1,  2.3  Hz,  1H),  3.14  (dd,  J  =  12.0,  2.4  Hz,  1H),  3.07  (s,  1H),  3.06  -  3.02  (m,  0H),  2.41  -  2.21  (m,  1H),  2.15  -  1.70  (m,  5H)。
【０５２４】
【化１３９】
2020506941.tif 000141
【０５２５】
８−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ２６ａ）の合成。表題化合物Ｓ２６ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  415.8  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.31  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  6.46  (s,  1H),  4.45  (s,  2H),  3.78  (d,  J  =  52.7  Hz,  2H),  3.14  (dd,  J  =  50.9,  12.9  Hz,  2H),  2.06  -  1.77  (m,  4H),  1.45  (s,  12H)。
【０５２６】
８−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ２６ｂ）の合成。表題化合物Ｓ２６ｂを、化合物Ｓ１７ｂの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ２６ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  286.2  [M+H]  +。
【０５２７】
８−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ２６）の合成。表題化合物Ｓ２６を、化合物Ｓ１８の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにオキセタン−３−オンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  270.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.18  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  6.73  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.61  (dt,  J  =  11.1,  5.5  Hz,  7H),  3.51  -  3.44  (m,  2H),  2.64  (dd,  J  =  10.9,  2.6  Hz,  3H),  2.23  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  2.14  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  1.99  (dd,  J  =  8.3,  4.2  Hz,  2H)。
【０５２８】
【化１４０】
2020506941.tif 000142
【０５２９】
５−ヨード−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン（Ｓ２７ａ）の合成。表題化合物Ｓ２７ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.16  (dd,  J  =  2.4,  0.7  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  6.20  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.84  (s,  4H),  4.17  (s,  5H)。
【０５３０】
５−エチニル−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン（Ｓ２７）の合成。表題化合物Ｓ２７を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ２７ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  201.1  [M+H]  +。
【０５３１】
【化１４１】
2020506941.tif 000143
【０５３２】
７−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ２８）の合成。表題化合物Ｓ２８を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ１ｂを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  230.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.25  (s,  1H),  7.56  -  7.43  (m,  1H),  6.48  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.42  (d,  J  =  13.5  Hz,  2H),  4.12  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  3.93  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  3.59  (d,  J  =  13.6  Hz,  2H),  3.36  (s,  2H),  3.00  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H)。
【０５３３】
【化１４２】
2020506941.tif 000144
【０５３４】
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヨードピリミジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ２９ａ）の合成。表題化合物Ｓ２９ａを、化合物Ｓ７ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  359.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.37  (s,  2H),  4.79  (s,  1H),  4.69  (dt,  J  =  10.0,  6.5  Hz,  2H),  4.55  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.48  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  3.98  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.57  (s,  1H),  3.46  (dd,  J  =  11.0,  1.6  Hz,  1H),  3.36  (dd,  J  =  10.8,  2.0  Hz,  1H),  2.98  (dd,  J  =  9.6,  2.0  Hz,  1H),  2.82  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  1.97  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  1.86  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H)。
【０５３５】
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−エチニルピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ２９）の合成。表題化合物Ｓ２９を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ２９ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  257.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.39  (s,  2H),  4.88  (s,  1H),  4.70  (dt,  J  =  9.5,  6.5  Hz,  2H),  4.52  (dt,  J  =  26.3,  6.0  Hz,  2H),  3.99  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.58  (s,  1H),  3.52  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  3.41  (dd,  J  =  11.0,  2.0  Hz,  1H),  3.18  (s,  1H),  2.99  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  2.83  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  1.98  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  1.87  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H)。
【０５３６】
【化１４３】
2020506941.tif 000145
【０５３７】
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨードピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ３０ａ）の合成。表題化合物Ｓ３０ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  358.0  [M+H]  +。
【０５３８】
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−エチニルピリジン−２−イル）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｓ３０）の合成。表題化合物Ｓ３０を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３０ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  256.2  (  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.12  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.36  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  6.11  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.59  (s,  1H),  4.53  (dt,  J  =  12.9,  6.5  Hz,  2H),  4.36  (dt,  J  =  31.2,  5.3  Hz,  2H),  3.82  (p,  J  =  5.9  Hz,  1H),  3.44  (s,  1H),  3.17  (s,  1H),  2.91  (s,  1H),  2.87  -  2.73  (m,  1H),  2.75  -  2.64  (m,  1H),  1.94  -  1.78  (m,  1H),  1.73  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H)。
【０５３９】
【化１４４】
2020506941.tif 000146
【０５４０】
８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン２，２，２−トリフルオロアセテートＳ３１ａ）の合成。表題化合物Ｓ３１ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して、その後、化合物Ｓ１７ｂの合成と同じ方法でのＢｏｃ脱保護により、調製した。MS  (ESI)  m/z  169.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  4.79  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  4.66  (dd,  J  =  7.2,  5.2  Hz,  2H),  4.10  (tt,  J  =  6.8,  5.2  Hz,  1H),  3.76  (dq,  J  =  5.0,  2.3  Hz,  2H),  3.51  (dd,  J  =  13.6,  2.0  Hz,  2H),  3.41  -  3.33  (m,  2H),  2.31  -  2.21  (m,  2H),  2.11  -  1.95  (m,  2H)。
【０５４１】
２−クロロ−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｓ３１ｂ）の合成。表題化合物Ｓ３１ｂを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２，６−ジクロロ−１，５−ナフチリジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  330.7  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.95  (dd,  J  =  9.5,  0.8  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J  =  8.8,  0.8  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  4.71  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.58  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  4.05  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  3.74  -  3.63  (m,  1H),  3.28  -  3.20  (m,  5H),  1.86  (dd,  J  =  9.1,  4.4  Hz,  2H)。
【０５４２】
２−エチニル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｓ３１）の合成。表題化合物Ｓ３１を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３１ｂを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  321.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.93  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  4.63  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.50  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  4.01  (d,  J  =  11.8  Hz,  2H),  3.61  (p,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.27  -  3.07  (m,  4H),  3.06  (s,  1H),  1.77  (dd,  J  =  8.9,  4.3  Hz,  2H),  1.66  -  1.52  (m,  2H)。
【０５４３】
【化１４５】
2020506941.tif 000147
【０５４４】
３，３’−（６−クロロ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン）（Ｓ３２ａ）の合成。表題化合物Ｓ３２ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３１ａおよび２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  448.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.70  (t,  J  =  6.2  Hz,  4H),  4.56  (s,  3H),  4.32  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  4.30  -  4.20  (m,  2H),  3.64  (h,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.21  -  3.04  (m,  8H),  1.89  -  1.73  (m,  4H),  1.71  -  1.51  (m,  5H)。
【０５４５】
３，３’−（６−エチニル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン）（Ｓ３２）の合成。表題化合物Ｓ３２を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３２ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  438.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.55  (t,  J  =  6.2  Hz,  4H),  4.48  -  4.33  (m,  4H),  4.23  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H),  4.12  (t,  J  =  10.9  Hz,  2H),  3.49  (q,  J  =  5.7  Hz,  2H),  3.05  -  2.85  (m,  8H),  2.78  (s,  1H),  1.71  -  1.57  (m,  4H),  1.52  -  1.34  (m,  4H)。
【０５４６】
【化１４６】
2020506941.tif 000148
【０５４７】
３−（５−クロロピラジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３３ａ）の合成。表題化合物Ｓ３３ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２，５−ジクロロピラジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  281.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.04  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  4.72  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.58  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.77  (dd,  J  =  11.6,  2.3  Hz,  2H),  3.69  (ddd,  J  =  11.9,  6.5,  5.5  Hz,  1H),  3.23  (dd,  J  =  4.8,  2.6  Hz,  2H),  3.18  (dd,  J  =  11.5,  2.3  Hz,  2H),  1.92  -  1.83  (m,  2H),  1.73  -  1.65  (m,  2H)。
【０５４８】
３−（５−エチニルピラジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３３）の合成。表題化合物Ｓ３３を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３３ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  271.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.21  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  4.73  (dd,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.59  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.90  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  3.70  (p,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.27  -  3.18  (m,  4H),  3.17  (s,  1H),  1.94  -  1.83  (m,  2H),  1.74  -  1.64  (m,  2H),  1.57  (s,  1H)。
【０５４９】
【化１４７】
2020506941.tif 000149
【０５５０】
６−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ３４ａ）の合成。表題化合物Ｓ３４ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  401.8  [M+H]  +。
【０５５１】
６−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ３４ｂ）の合成。表題化合物Ｓ３４ｂを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３４ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  272.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.22  -  8.09  (m,  1H),  8.01  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.93  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.97  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.87  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  5.47  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  4.86  -  4.71  (m,  3H),  3.69  -  3.57  (m,  3H),  3.53  -  3.44  (m,  3H),  3.10  -  3.03  (m,  3H),  2.96  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  2.02  -  1.95  (m,  1H),  0.00  (s,  9H)。
【０５５２】
６−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ３４）の合成。表題化合物Ｓ３４を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３４ｂを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  256.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.32  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.26  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.56  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  4.51  -  4.32  (m,  4H),  3.73  (s,  1H),  3.26  -  3.11  (m,  2H),  3.08  (s,  1H),  3.00  -  2.85  (m,  2H),  2.71  -  2.58  (m,  1H),  2.21  -  1.98  (m,  1H)。
【０５５３】
【化１４８】
2020506941.tif 000150
【０５５４】
３−（４−ヨードフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ３５ａ）の合成。表題化合物Ｓ３５ａａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１，４−ジヨードベンゼンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  414.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.56  -  7.43  (m,  2H),  6.68  -  6.55  (m,  2H),  4.34  (s,  2H),  3.35  (dd,  J  =  11.2,  2.4  Hz,  2H),  2.97  (s,  2H),  2.00  -  1.80  (m,  4H),  1.46  (s,  9H)。
【０５５５】
３−（４−ヨードフェニル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３５ｂ）の合成。表題化合物Ｓ３５ｂを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３５ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  371.2  [M+H]  +。
【０５５６】
３−（４−エチニルフェニル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３５）の合成。表題化合物Ｓ３５を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３５ｂを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  269.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.19  -  7.08  (m,  2H),  6.53  -  6.40  (m,  2H),  4.49  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.36  (s,  2H),  3.50  (s,  1H),  3.18  (dd,  J  =  11.0,  2.5  Hz,  2H),  3.00  (s,  2H),  2.84  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  2.75  (s,  1H),  1.72  -  1.47  (m,  4H)。
【０５５７】
【化１４９】
2020506941.tif 000151
【０５５８】
３−（５−ヨードピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ３６ａ）の合成。表題化合物Ｓ３６ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−クロロ−５−ヨードピリミジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  416.8  [M+H]+。
【０５５９】
３−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３６）の合成。表題化合物Ｓ３６を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３６ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  215.2  [M+H]+。
【０５６０】
【化１５０】
2020506941.tif 000152
【０５６１】
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−７−（オキセタン−３−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン（Ｓ３７ａ）の合成。表題化合物Ｓ３７ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１，５−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  428.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.34  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  6.62  (s,  1H),  4.70  (s,  2H),  4.37  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.15  (t,  J  =  6.4  Hz,  3H),  3.29  -  3.05  (m,  3H),  3.02  -  2.80  (m,  1H),  2.17  (dd,  J  =  11.2,  2.3  Hz,  2H),  1.55  (s,  2H),  1.03  (s,  6H)。
【０５６２】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−７−（オキセタン−３−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン（Ｓ３７）の合成。表題化合物Ｓ３７を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３７ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  326.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.34  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.80  (d,  J  =  13.4  Hz,  2H),  4.34  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  4.12  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.24  -  2.99  (m,  3H),  2.91  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  2.17  (dd,  J  =  11.3,  2.3  Hz,  2H),  1.55  (s,  1H),  1.03  (s,  6H)。
【０５６３】
【化１５１】
2020506941.tif 000153
【０５６４】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ３８）の合成。Ｓ２０ａ（６３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を５℃まで冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（０．２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。３分後、この反応をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１０℃まで冷却し、次いでＫ２ＣＯ３（０．４４ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。１５分後その沈殿物を濾別し、水中１０％のＭｅＯＨですすぎ、そして減圧下で乾燥させて、Ｓ３８（４７７ｍｇ、９３．１％）を得た。MS  (ESI)  m/z  292.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.07  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.32  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  6.26  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  4.7,  2.4  Hz,  2H),  3.83  (dd,  J  =  12.3,  2.5  Hz,  2H),  2.92  (dd,  J  =  12.1,  2.1  Hz,  2H),  2.84  (s,  1H),  2.75  (s,  3H),  1.89  -  1.76  (m,  2H),  1.65  -  1.56  (m,  2H)。
【０５６５】
【化１５２】
2020506941.tif 000154
【０５６６】
７−（５−ヨードピリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ３９ａ）の合成。表題化合物Ｓ３９ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  430.2  [M+H]  +。
【０５６７】
３−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（Ｓ３９ｂ）の合成。表題化合物Ｓ３９ｂを、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３９ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  300.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.97  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J  =  9.4,  2.2  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.00  (d,  J  =  12.6  Hz,  2H),  3.30  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  3.21  (t,  J  =  11.5  Hz,  2H),  3.12  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  2.21  (s,  2H),  1.87  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  1.78  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  0.00  (s,  9H)。
【０５６８】
１−（７−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）エタン−１−オン（Ｓ３９）の合成。Ｓ３９ｂ（０．３９ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７３ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、無水酢酸（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応を１ＭのＮａＯＨでクエンチし、その層を分離し、そしてその有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いでＫ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、この反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｓ３９（１１１ｍｇ、３９％）を得た。MS  (ESI)  m/z  270.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.12  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J  =  9.0,  0.8  Hz,  1H),  4.74  -  4.59  (m,  2H),  4.33  -  4.20  (m,  1H),  4.04  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  3.42  (dt,  J  =  13.5,  2.7  Hz,  1H),  3.39  (s,  1H),  3.11  (dddd,  J  =  11.1,  8.0,  3.2,  2.2  Hz,  2H),  2.87  (dt,  J  =  13.5,  2.6  Hz,  1H),  2.06  (q,  J  =  3.0  Hz,  2H),  2.01  -  1.94  (m,  2H),  1.84  (s,  3H)。
【０５６９】
【化１５３】
2020506941.tif 000155
【０５７０】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−７−（ピリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ４０）の合成。マイクロ波管内で、Ｓ３９ｂ（０．２１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（０．１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２４ｇ、３ｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で２０分間、次いで１５０℃で２０分間マイクロ波処理し、この反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｓ４０（９ｍｇ、５％）を得た。MS  (ESI)  m/z  305.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.06  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  5.1,  2.0  Hz,  1H),  7.25  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  7.25  -  7.16  (m,  1H),  6.39  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.36  -  6.30  (m,  2H),  4.39  -  4.17  (m,  4H),  3.15  -  3.02  (m,  5H),  2.93  (s,  1H),  2.18  -  2.07  (m,  2H),  1.89  (d,  J  =  3.4  Hz,  2H)。
【０５７１】
【化１５４】
2020506941.tif 000156
【０５７２】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−７−（オキセタン−３−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｓ４１）の合成。表題化合物Ｓ４１を、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３９ｂを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  284.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.17  -  7.96  (m,  1H),  7.46  (dd,  J  =  9.0,  2.4  Hz,  1H),  6.77  -  6.49  (m,  1H),  4.41  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  4.26  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.19  (d,  J  =  12.9  Hz,  2H),  3.31  (s,  1H),  3.23  -  3.12  (m,  3H),  2.80  -  2.65  (m,  2H),  2.13  -  1.91  (m,  4H),  1.91  -  1.76  (m,  1H),  1.73  -  1.61  (m,  1H).z。
【０５７３】
【化１５５】
2020506941.tif 000157
【０５７４】
３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４３ａ）の合成。表題化合物Ｓ４３ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  317.1  [M+H]  +。
【０５７５】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４３ｂ）の合成。表題化合物Ｓ４３を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４３ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  215.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.17  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.67  (dd,  J  =  8.9,  0.8  Hz,  1H),  4.46  (dq,  J  =  4.4,  2.3  Hz,  2H),  3.86  (dt,  J  =  12.8,  1.1  Hz,  2H),  3.43  (s,  1H),  3.07  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  3.03  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  2.02  -  1.74  (m,  4H)。
【０５７６】
【化１５６】
2020506941.tif 000158
【０５７７】
３−（３−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４４ａ）の合成。表題化合物Ｓ４４ａを、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−フルオロ−５−ヨード−３−メチルピリジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  300.3  [M+H]  +。
【０５７８】
３−（５−エチニル−３−メチルピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４４）の合成。表題化合物Ｓ４４を、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４４ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  284.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.24  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  2.3  Hz,  0H),  7.43  (dd,  J  =  2.1,  0.9  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  1.9  Hz,  0H),  7.19  (d,  J  =  15.2  Hz,  0H),  5.80  (d,  J  =  15.1  Hz,  0H),  5.30  (s,  0H),  4.70  (t,  J  =  6.2  Hz,  3H),  4.59  (s,  2H),  3.76  (s,  1H),  3.35  -  3.26  (m,  2H),  3.18  (d,  J  =  30.6  Hz,  5H),  3.09  (s,  1H),  2.27  (s,  0H),  2.24  (s,  3H),  1.96  -  1.79  (m,  5H),  0.24  (d,  J  =  7.3  Hz,  0H),  0.15  (d,  J  =  6.0  Hz,  0H),  0.08  (s,  0H)。
【０５７９】
【化１５７】
2020506941.tif 000159
【０５８０】
３−（６−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４５ａ）の合成。表題化合物Ｓ４５ａを、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに６−フルオロ−３−ヨード−２−メチルピリジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  300.3  [M+H]  +。
【０５８１】
３−（５−エチニル−６−メチルピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４５）の合成。表題化合物Ｓ４５を、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４５ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  284.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.46  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.28  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.30  (s,  0H),  4.72  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.59  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  4.07  (d,  J  =  12.6  Hz,  0H),  3.89  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  3.71  (p,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.26  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  3.24  (s,  0H),  3.23  (s,  1H),  3.19  (s,  2H),  3.14  -  3.07  (m,  2H),  2.51  (s,  3H),  1.85  (dd,  J  =  11.5,  6.7  Hz,  2H),  1.70  (t,  J  =  6.7  Hz,  1H)。
【０５８２】
【化１５８】
2020506941.tif 000160
【０５８３】
３−（４−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４６ａ）の合成。表題化合物Ｓ４６ａを、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルピリジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  300.4  [M+H]  +。
【０５８４】
３−（５−エチニル−４−メチルピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ４６）の合成。表題化合物Ｓ４６を、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４６ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  284.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.22  (s,  1H),  6.33  (s,  1H),  5.30  (s,  0H),  4.72  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.59  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.85  (dd,  J  =  11.8,  2.4  Hz,  2H),  3.70  (p,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.24  (s,  0H),  3.23  (s,  1H),  3.22  -  3.09  (m,  4H),  2.34  (d,  J  =  0.7  Hz,  3H),  1.85  (dd,  J  =  8.9,  4.3  Hz,  2H),  1.72  -  1.66  (m,  2H)。
【０５８５】
【化１５９】
2020506941.tif 000161
【０５８６】
４−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン（Ｓ４７ａ）の合成。表題化合物Ｓ４７ａを、化合物Ｓ１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  318.0  [M+H]  +。
【０５８７】
３−（５−エチニル−４−メチルピリジン−２−イル）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン４−（５−エチニルピリジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン（Ｓ４７）の合成。表題化合物Ｓ４７を、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ４７ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  216.1  [M+H]  +。
【０５８８】
【化１６０】
2020506941.tif 000162
【０５８９】
１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（Ｓ４８）の合成。表題化合物Ｓ４８を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  244.16  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.18  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.75  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.70  (t,  J  =  6.6  Hz,  3H),  4.63  (t,  J  =  6.2  Hz,  3H),  3.68  -  3.56  (m,  6H),  3.55  -  3.47  (m,  1H),  3.42  (s,  1H),  2.52  -  2.37  (m,  6H),  1.27  (d,  J  =  13.9  Hz,  0H)。
【０５９０】
【化１６１】
2020506941.tif 000163
【０５９１】
５−エチニル−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（Ｓ４９）の合成。表題化合物Ｓ４９を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  245.2  [M+H]  +。
【０５９２】
【化１６２】
2020506941.tif 000164
【０５９３】
５−エチニル−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（Ｓ５０）の合成。表題化合物Ｓ５０を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−オキソテトラヒドロピランを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  272.70  [M+H]  +。
【０５９４】
【化１６３】
2020506941.tif 000165
【０５９５】
３−（（３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ５１）の合成。表題化合物Ｓ５１を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ｂおよび３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  383.05  [M+H]  +。
【０５９６】
【化１６４】
2020506941.tif 000166
【０５９７】
３−（５−ヨードピリミジン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ５２ａ）の合成。表題化合物Ｓ５２ａを、化合物Ｓ１ｃの合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−クロロ−５−ヨードピリミジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  359.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.47  (s,  2H),  4.70  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.48  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.87  (p,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.81  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.56  (q,  J  =  13.2  Hz,  4H),  2.74  (q,  J  =  7.8  Hz,  1H),  1.58  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H)。
【０５９８】
３−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｓ５２）の合成。表題化合物Ｓ５２を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ５２ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  257.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.32  (s,  2H),  4.55  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.32  (dd,  J  =  6.0,  4.8  Hz,  2H),  3.72  (ddd,  J  =  11.1,  6.2,  4.9  Hz,  1H),  3.65  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.50  (d,  J  =  13.3  Hz,  2H),  3.43  (d,  J  =  13.3  Hz,  2H),  3.06  (s,  1H),  2.58  (dt,  J  =  8.1,  6.1  Hz,  1H),  1.44  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H)。
【０５９９】
【化１６５】
2020506941.tif 000167
【０６００】
（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｓ５３）の合成。Ｓ４ａ（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の懸濁物を、アルゴンで５分間脱気し、次いで９０℃で１時間加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％のＬｉＣＬ溶液で２回洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、その残渣をＨＰＬＣにより精製し、そしてその生成物を凍結乾燥させて、Ｓ５３を得た。MS  (ESI)  m/z  276.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.35  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  8.31  (dd,  J  =  9.0,  1.8  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.74  -  4.58  (m,  4H),  4.27  -  3.99  (m,  4H),  3.28  -  3.16  (m,  1H),  2.21  -  2.06  (m,  2H)。
【０６０１】
【化１６６】
2020506941.tif 000168
【０６０２】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−メチル−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イウムヨージド（Ｓ５４およびＳ５５）の合成。Ｓ３のアセトン（１ｍＬ）中の溶液に、３０℃のバイアル内で、ヨードメタン（０．０６ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃まで温め、そしてこの混合物を一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応物をエーテルで希釈し、５分間撹拌し、その固体を濾過し、そして減圧中で乾燥させて、異性体の３：１（Ｓ５４：Ｓ５５）の混合物を得、このうちの主要な生成物（Ｓ４）は、橋に対してｓｙｎであるメチルを有する。MS  (ESI)  m/z  284.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.08  -  8.02  (m,  1H),  7.50  -  7.40  (m,  1H),  6.58  (d,  J  =  9.0  Hz,  0H),  6.54  (dd,  J  =  8.8,  0.9  Hz,  1H),  5.37  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.86  -  4.70  (m,  5H),  4.05  -  3.94  (m,  3H),  3.88  (d,  J  =  14.3  Hz,  3H),  3.54  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  3.45  (s,  1H),  3.37  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  3.34  (s,  4H),  3.30  (s,  1H),  2.37  -  2.27  (m,  2H),  2.21  -  2.11  (m,  1H),  2.07  -  1.94  (m,  2H),  1.94  (s,  1H)。
【０６０３】
【化１６７】
2020506941.tif 000169
【０６０４】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ５６）の合成。表題化合物Ｓ５６を、化合物Ｓ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  298.19  [M+H]  +。
【０６０５】
【化１６８】
2020506941.tif 000170
【０６０６】
１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン（Ｓ５７）の合成。表題化合物Ｓ５７を、化合物Ｓ５０の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンを利用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳデータは、Ｓ１４と同一である。
【０６０７】
【化１６９】
2020506941.tif 000171
【０６０８】
４−（５−エチニルピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（Ｓ５８ａ）の合成。表題化合物Ｓ５８ａを、化合物Ｓ４７の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにピペラジン−２−オンおよび２−クロロ−５−ヨードピリミジンを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  303.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.44  (s,  2H),  6.11  (s,  1H),  4.46  (s,  2H),  4.16  -  3.91  (m,  2H),  3.47  (td,  J  =  5.4,  2.7  Hz,  2H),  3.19  (s,  1H)。
【０６０９】
４−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン（Ｓ５８）の合成。Ｓ５８ａ（１１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％の油分散物、５９ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ヨードメタン（０．１５ｍｌ、２．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、Ｓ５８（１２４．９ｍｇ、１００％）を得た。MS  (ESI)  m/z  217.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  2H),  4.37  (s,  2H),  4.18  -  4.03  (m,  2H),  3.65  (s,  1H),  3.57  -  3.43  (m,  2H),  3.01  (s,  3H)。
【０６１０】
【化１７０】
2020506941.tif 000172
【０６１１】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（２−メトキシエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ５９）の合成。表題化合物Ｓ５９を、化合物Ｓ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに２−メトキシアセトアルデヒドを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  303.02  [M+H]  +。
【０６１２】
【化１７１】
2020506941.tif 000173
【０６１３】
（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｓ６０）の合成。表題化合物Ｓ６０を、化合物Ｓ５３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＳ３ｃを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  290.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.33  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.91  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  4.76  (dd,  J  =  7.7,  5.2  Hz,  2H),  4.36  (s,  1H),  4.17  (d,  J  =  13.4  Hz,  3H),  4.00  (s,  2H),  3.46  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  2.28  -  2.10  (m,  2H),  2.01  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H)。
【０６１４】
【化１７２】
2020506941.tif 000174
【０６１５】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ６１）の合成。Ｓ２０ａ（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、および２−クロロピリミジン（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．５ｍＬ）中の懸濁物を６５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。この粗製生成物を減圧中で濃縮し、そしてメタノール（５ｍＬ）に再度溶解させた。炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてこの粗生成物をＤＣＭ中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（３０％→７０％のＥｔＯＡｃ→ヘキサン）により精製した。MS  (ESI)  m/z  292.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.35  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  8.17  (dd,  J  =  2.4,  0.8  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J  =  9.0,  0.8  Hz,  1H),  6.64  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  4.89  (dq,  J  =  4.6,  2.3  Hz,  3H),  4.02  (dd,  J  =  12.4,  2.3  Hz,  3H),  3.42  (s,  1H),  3.13  (dd,  J  =  12.3,  2.3  Hz,  3H),  2.08  -  1.96  (m,  3H),  1.96  -  1.82  (m,  3H)。
【０６１６】
【化１７３】
2020506941.tif 000175
【０６１７】
３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ６２）。表題化合物Ｓ６２を、化合物Ｓ６３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  296.20  [M+H]  +。
【０６１８】
【化１７４】
2020506941.tif 000176
【０６１９】
８−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｓ６３）の合成。反応物１（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−ヨード−１，１−ジフルオロエタン（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の懸濁物に、炭酸セシウム９９．９５％（０．２１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却し、そして２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（最低９８％）（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃まで８時間温めた。ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。この生成物をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間後、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ６３（７６ｍｇ、９９．７％）を得た。MS  (ESI)  m/z  278.2  [M+H]  +。
【０６２０】
【化１７５】
2020506941.tif 000177
【０６２１】
（３−（５−エチニルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン（Ｓ６４）の合成。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁させたＳ２０ａに、３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１．５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、５℃まで冷却し、そして炭酸カリウム（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応を水およびブラインでクエンチし、ＤＣＭ中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｓ６４を得た。
MS  (ESI)  m/z  312.22  [M+H]。
【０６２２】
２．３  Ａ中間体の合成
【０６２３】
【化１７６】
2020506941.tif 000178
【０６２４】
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）マロン酸エチル（Ａ１ａ）の合成。乾燥ＴＨＦ（５０００ｍＬ）と乾燥ＣＣｌ４（６００ｍＬ）との混合物を０℃まで冷却し、そしてＴｉＣｌ４（２７５ｍＬ、２．５０ｍｏｌ）で処理した。得られた黄色懸濁物を０℃で５分間撹拌し、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１４０ｇ、１．２５ｍｏｌ）および蒸留したばかりのマロン酸ジエチル（２００ｇ、１．２５ｍｏｌ）で順番に処理し、次いで０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を乾燥ピリジン（４００ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液で処理し、そして０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０）により精製して、表題化合物Ａ１ａ（２９８ｇ、９４％）を得た。
1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  4.32-4.23  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.33-1.24  (m,  6H)。
【０６２５】
２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）マロン酸ジエチル（Ａ１ｂ）の合成。メチルマグネシウムヨージド（エーテル中３．０ｍｏｌ／Ｌ、１０Ｌ、３０ｍｏｌ）と塩化第一銅（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）との混合物を０℃で撹拌し、化合物Ａ１ａ（１７８ｇ、７００ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）中の溶液で３０分間処理し、そして室温で３０分間撹拌し、次いで氷水（１．５Ｌ）、その後、ＨＣｌ  ａｑ（３ｍｏｌ／Ｌ、３５０ｍＬ）の滴下によりクエンチした。次いで、この混合物をＥｔ２Ｏ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＯＨ  ａｑ（１Ｎ）、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。その残留粗製化合物Ａ１ｂ（９０ｇ、４７％）をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS  (ESI)  m/z  271  [M+H]  +。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  4.22-4.15  (m,  4H),  3.64  (s,  1H),  1.38  (s,  6H),  1.30-1.24  (m,  6H)。
【０６２６】
２−（エトキシカルボニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ１ｃ）の合成。化合物Ａ１ｂ（１４４ｇ、０．５３ｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との混合物中の溶液を、ＮａＯＨ（１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で少しずつ０℃で処理し、そして室温で５時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートしてシロップにし、水（１Ｌ）に溶解させ、そしてＥｔ２Ｏ（２Ｌ）で抽出した。その水相を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物Ａ１ｃ（１０７ｇ、８４％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS  (ESI)  m/z  241  [M+H]  +。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  4.23  (q,  J  =  5.4  Hz,  2H),  3.69  (s,  1H),  1.40  (s,  6H),  1.27  (t,  J  =  5.1  Hz,  3H)。
【０６２７】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸エチル（Ａ１ｄ）の合成。化合物Ａ１ｃ（１１０ｇ、４５４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６００ｍＬ）中の溶液をトリエチルアミン（４５．４ｇ、４５４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１２５ｇ、４５４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を１時間還流させ、次いでｔ−ＢｕＯＨ（４６．７ｇ、６３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流させた。室温まで冷却し、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解させ、５％のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。その残ったものをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：９）により精製して、粗製化合物Ａ１ｄ（６０ｇ、４６％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS  (ESI)  m/z  313  [M+H]  +。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  5.20  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  4.25-4.16  (m,  2H),  1.44  (s,  9H),  1.39-1.26  (m,  6H),  1.19  (m,  3H)。
【０６２８】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ１ｅ）の合成。化合物Ａ１ｄ（３８０ｇ、１２１４ｍｍｏｌ）の水（２０００ｍＬ）およびエタノール（２０００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３４ｇ、３１６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ＝２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、化合物Ａ１ｅ（３００ｇ、８６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  5.20  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  1.45  (s,  9H),  1.30  (s,  3H),  1.25  (s,  3H)。
【０６２９】
（Ｓ）−（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸１−フェニルエチル（Ａ１ｇ）の合成。酸Ａ１ｅ（３００ｇ、１０５２ｍｍｏｌ）と（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３２５ｇ、１５７８ｍｍｏｌ）とを、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびＰｈＭｅ（４０００ｍＬ）中で合わせた。この溶液を０℃まで冷却し、次いで４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２８ｇ、１０５２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノール（１２８ｇ、１０５２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ／水に溶解させ、そしてＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０〜８％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、２つの化合物を得た。このジアステレオマーの混合物をキラルカラム（ＩＡ；ヘプタン；ＩＰＡ（７０：３０））により分離した。第１のピークを集めて化合物Ａ１ｆ（１０５ｇ、２５％）を得、そして第２のピークを集めて化合物Ａ１ｇ（８０ｇ、１９％）を得た。化合物Ａ１ｆの1H  NMR(CDCl3,  300  MHz):  δ  7.38-7.31  (m,  5H),  5.90  (q,  J  =  6.3  Hz,  1H),  5.18  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  1.56  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.44  (s,  9H),  1.31  (s,  3H),  1.21  (s,  3H)。化合物Ａ１ｇの1H  NMR(CDCl3,  300  MHz):  δ  7.34-7.30  (m,  5H),  5.92  (q,  J  =  6.3  Hz,  1H),  5.20  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  1.58  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.45  (s,  9H),  1.21  (s,  3H),  1.11  (s,  3H)。
【０６３０】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ１）の合成。化合物Ａ１ｆ（８３ｇ、２１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍＬ）で希釈した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、１７ｇ）を添加し、そしてその雰囲気を水素で置き換えた。５時間撹拌した後に、この混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてその濾液を濃縮して、生成物Ａ１（５０ｇ、８２％）を得た。MS  (ESI)  m/z  186  [M-Boc  +1]  +。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.98  (br  s,  1H),  7.18  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.27  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  1.36  (s,  9H),  1.14  (s,  6H)。
【０６３１】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ２）の合成。化合物Ａ１ｇ（８０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）をエタノール（８００ｍＬ）で希釈した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、１５ｇ）を添加し、そしてその雰囲気を水素で置き換えた。５時間撹拌した後に、この混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてその濾液を濃縮して、生成物Ａ２（４５ｇ、７７％）を得た。MS  (ESI)  m/z  186  [M-Boc  +1]  +。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ7.18  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.25  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  1.36  (s,  9H),  1.14  (s,  6H)。
【０６３２】
【化１７７】
2020506941.tif 000179
【０６３３】
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ３）の合成。Ａ１（１０ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮乾固させた（泡状）。その残渣をジオキサンと２ＭのＮａＯＨとの混合物（９０ｍＬ）に溶解させ、５分間撹拌し、次いでクロロギ酸メチル（５．７ｍＬ、７３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、この反応物を２×１００ｍＬのＤＣＭで抽出し（有機物を廃棄）、そしてその水層を４ＭのＨＣｌ（約５０ｍＬ）でｐＨ約２に調整した。その水層を２×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ａ３（８．５４ｇ、１００％）を得た。MS  (ESI)  m/z  244.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  4.57  -  4.41  (m,  1H),  3.66  (d,  J  =  2.1  Hz,  5H),  1.25  (d,  J  =  10.0  Hz,  7H)。
【０６３４】
【化１７８】
2020506941.tif 000180
【０６３５】
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−２−（（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（Ａ４）の合成。表題化合物Ａ４を、化合物Ａ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに炭酸４−ニトロフェニル  オキセタン−３−イルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  285.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.66  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.37  (tt,  J  =  6.3,  5.1  Hz,  1H),  4.87  -  4.82  (m,  2H),  4.62  (tdd,  J  =  7.5,  5.1,  0.9  Hz,  2H),  4.49  -  4.41  (m,  1H),  1.28  (s,  3H),  1.25  (s,  3H)。
【０６３６】
【化１７９】
2020506941.tif 000181
【０６３７】
（Ｓ）−２−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ５）の合成。シクロプロパノール（０．４ｍｌ、６．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１８ｍＬ）中の溶液に、０℃で、炭酸ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（ＤＳＣ）（３．２６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｅｔ３Ｎ（２．６６ｍｌ、１９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃まで温め、そして一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭで摩砕し、その固体を濾過し、そしてその濾液をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。その生成物（６６３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（０．９１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３９ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃まで１８時間温め、次いで室温で４８時間温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその残渣（７６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の混合物に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（０．５６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ａ５を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.19  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  1.02  (s,  11H),  0.68  (d,  J  =  4.8  Hz,  5H)。
【０６３８】
【化１８０】
2020506941.tif 000182
【０６３９】
（Ｓ）−２−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ６）の合成。表題化合物Ａ６を、化合物Ａ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）炭酸シクロプロピルを利用して調製した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  5.33  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.53  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.08  -  4.01  (m,  1H),  1.35  (s,  3H),  1.26  (s,  3H),  0.81  -  0.52  (m,  4H)。
【０６４０】
【化１８１】
2020506941.tif 000183
【０６４１】
（Ｓ）−４−フルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ７）の合成。表題化合物Ａ７を、化合物Ａ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（ＵＳ  ２０１３／０１８３６２９  Ａ１（ｐｐ．１７８−１７９））を利用して調製した。
【０６４２】
【化１８２】
2020506941.tif 000184
【０６４３】
（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）酢酸（Ａ８）の合成。表題化合物Ａ８を、化合物Ａ３の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）酢酸を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  267.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  4.35  -  4.26  (m,  1H),  3.65  (s,  3H),  1.97  (qd,  J  =  9.6,  1.7  Hz,  6H)。
【０６４４】
２．４  Ｉ中間体の合成
【０６４５】
【化１８３】
2020506941.tif 000185
【０６４６】
（（２Ｓ，３Ｓ）−４−ヒドラジニル−３−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ１ａ）の合成。ＮＨ２ＮＨ２（４８．３ｇ、０．８２ｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１５７ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（７９ｍＬ）に溶解させた（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて０℃で滴下により添加した。その氷浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物から溶媒を蒸発させ、水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、化合物Ｉ１ａ（１７．０ｇ、９７％）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  7.59  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.02-6.96  (m,  2H),  5.03  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  3.78-3.66  (m,  2H),  2.85-2.67  (m,  4H),  2.04  (s,  3H),  1.38  (s,  9H)。
【０６４７】
（（Ｓ）−１−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヨード−ベンジル）−３−［Ｎ’−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ヒドラジノ］−プロピルカルバモイル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（Ｉ１）の合成。Ｉ１ａ（３４．０ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９９０ｍＬ）中の溶液に、室温で、４Ｍの塩酸（１９８ｍＬ）を添加した。４５℃で２時間撹拌した後に、ＬＣ／ＭＳがこの反応物の消費を示したので、この混合物を減圧中で濃縮した。この粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に懸濁させ、そして−２０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（４８．２ｇ、３７３．９ｍｍｏｌ）、Ｍｏｃ−ｔＢｕ−Ｇｌｙ（２５．５３ｇ、１３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（５３．４ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温までゆっくりと温め、そして１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、水（６００ｍＬ×２）、およびブライン（６００ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：１から１００％のＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｉ１（８．２ｇ、１９．４％）を得た。MS  (ESI)  m/z  664.0  [M+H]  +。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD):  δ  7.53  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.01  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.10-4.21  (m,  1H),  3.90  (s,  1H),  3.82  (s,  1H),  3.69-3.64  (m,  7H),  2.78-2.76  (m,  4H),  0.95  (s,  9H),  0.91  (s,  9H)。
【０６４８】
【化１８４】
2020506941.tif 000186
【０６４９】
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４ヨードフェニル）ブチル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（Ｉ２ａ）の合成。（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（３．４ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）中の混合物を８０℃まで４８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、１２ａ（４．８６ｇ、７２．６％）を得た。MS  (ESI)  m/z  522.19  [M+H]  +。
【０６５０】
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ２）の合成。Ｉ２ａ（５．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、３６ｍＬ）に溶解させた。この反応物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＡ３（４．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．０２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．７ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２％〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｉ２（７．３９ｇ、６０％）を得た。MS  (ESI)  m/z  773.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.52  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.99  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  3.71  (q,  J  =  6.9  Hz,  7H),  3.65  (s,  3H),  1.37  (dd,  J  =  7.0,  1.7  Hz,  32H),  1.19  -  1.07  (m,  10H)。
【０６５１】
【化１８５】
2020506941.tif 000187
【０６５２】
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ３ａ）の合成。表題化合物Ｉ３ａを、化合物Ｉ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｓ）−（１−ヒドラジニル−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチルを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  593.1  [M+H]  +。
【０６５３】
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチルの合成。表題化合物Ｉ３を、化合物Ｉ２の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ３ａおよびＡ３を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  718.7  [M+H]  +。
【０６５４】
【化１８６】
2020506941.tif 000188
【０６５５】
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（Ｉ４ａ）の合成。Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液（８０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却し、次いでジオキサン（３１ｍＬ）中のクロロギ酸９−フルオレニルメチル（４．７７ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄し、そしてその水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ約２に調整し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ｉ４ａを得た。MS  (ESI)  m/z  353.8  [M+H]  +。
【０６５６】
（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）ヒドラジニル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｉ４）の合成
Ｉ４ａ（２．５５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）に、Ｉ１ａ（３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（２：１）の混合物（７５ｍｌ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ、１７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２％〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｉ４（２．３８ｇ、４４％）を得た。MS  (ESI)  m/z  757.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.01  (s,  1H),  7.75  (t,  J  =  7.5  Hz,  5H),  7.66  -  7.46  (m,  6H),  7.38  (q,  J  =  7.5  Hz,  4H),  7.34  -  7.27  (m,  1H),  6.95  (dd,  J  =  16.8,  8.0  Hz,  4H),  5.52  (d,  J  =  47.2  Hz,  2H),  5.01  (dd,  J  =  19.2,  10.0  Hz,  1H),  4.48  (dd,  J  =  10.5,  6.5  Hz,  1H),  4.34  (dt,  J  =  28.9,  9.8  Hz,  2H),  4.19  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.91  (dd,  J  =  45.4,  14.8  Hz,  2H),  3.60  (d,  J  =  31.0  Hz,  2H),  1.39  (d,  J  =  16.0  Hz,  13H)。
【０６５７】
【化１８７】
2020506941.tif 000189
【０６５８】
（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−２−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ５）の合成。表題化合物Ｉ５を、化合物Ｉ２の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ４およびＡ５を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  619.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.02  (s,  0H),  7.59  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.00  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  5.37  (s,  1H),  5.04  (s,  1H),  4.02  (s,  1H),  3.83  (s,  1H),  3.74  -  3.58  (m,  1H),  2.95  (s,  1H),  2.88  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  2.85  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  2.80  (s,  6H),  1.38  (s,  8H),  1.01  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  0.90  (s,  8H),  0.66  (d,  J  =  4.7  Hz,  4H)。
【０６５９】
【化１８８】
2020506941.tif 000190
【０６６０】
（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−４−フルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）ブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ６ａ）の合成。表題化合物Ｉ６ａを、化合物Ｉ４の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＡ７を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  611.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.57  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.98  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  5.50  (s,  1H),  4.97  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.37  -  4.17  (m,  1H),  4.03  (td,  J  =  25.3,  23.8,  9.4  Hz,  2H),  3.68  (s,  4H),  3.50  (s,  0H),  3.17  (qd,  J  =  7.4,  4.4  Hz,  1H),  2.94  (s,  1H),  2.82  (dt,  J  =  15.8,  5.5  Hz,  4H),  1.50  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  1.46  (dd,  J  =  17.4,  6.7  Hz,  3H),  1.39  (s,  9H),  0.96  (s,  5H)。
【０６６１】
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１６−フルオロ−９−ヒドロキシ−８−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ６）の合成。表題化合物Ｉ６を、化合物Ｉ２の合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ６ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  736.1  [M+H]  +。
【０６６２】
【化１８９】
2020506941.tif 000191
【０６６３】
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−ヒドロキシ−８−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ７）の合成。（Ｓ）−（１−ヒドラジニル−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（９．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中で室温で６０分間撹拌した。４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（９．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに７５分間撹拌した。この混合物を８℃まで冷却し、その後、ＮａＣＮＢＨ３（３．８ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応は、３０℃まで発熱することが観察された。この混合物を室温で４時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、そして１ＭのＫ３ＰＯ４でｐＨ１２までクエンチした。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物を、イソプロパノール（３０ｍＬ）およびヘプタン（４０ｍＬ）中の（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を還流させて４０時間撹拌し、この時間の後に、これを室温まで冷却し、そして１５ｍＬのヘキサンで希釈した。その生成物（Ｉ７ａ）を濾過により集め、そしてその固体をヘキサン中２０％のＩＰＡですすいだ。MS  (ESI)  m/z  797.8  [M+H]  +。
【０６６４】
表題化合物Ｉ７を、化合物Ｉ１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに（Ｓ）−（１−（２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ７ａ）を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  869.72  [M+H]。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.53  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.16  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  7.00  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  4.16  -  4.03  (m,  2H),  3.95  -  3.83  (m,  2H),  3.76  -  3.57  (m,  11H),  2.90  -  2.72  (m,  6H),  0.86  (d,  J  =  23.1  Hz,  18H)。
【０６６５】
【化１９０】
2020506941.tif 000192
【０６６６】
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ８）の合成。中間体：Ｉ７、およびＳ２５。MS  (ESI)  m/z  1052.92  [M+H]。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.19  (s,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.35  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.17  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  6.98  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.69  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  4.21  -  4.00  (m,  4H),  3.98  -  3.81  (m,  5H),  3.80  -  3.62  (m,  9H),  3.25  -  3.09  (m,  2H),  2.98  -  2.85  (m,  2H),  2.79  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.30  -  2.08  (m,  1H),  2.02  -  1.72  (m,  6H),  0.87  (d,  J  =  21.7  Hz,  22H)。
【０６６７】
【化１９１】
2020506941.tif 000193
【０６６８】
（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ９）。（Ｓ）−（４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドラジニル−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチルＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｐ４）（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中の溶液を５０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３ですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物をＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）に再度溶解させ、そして５℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１５５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応物を室温まで温め、そしてさらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１５５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後、この反応を２ＭのＮａＯＨでｐＨ１４までクエンチした。次いで、この混合物を４０℃で３０分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてその水層を除去した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−（１−（２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ９ａ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.87  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (t,  J  =  60.7  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  5.34  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.30  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.17  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  4.06  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.67  (s,  3H),  1.23  (s,  3H),  1.16  (s,  3H)。MS  (ESI)  m/z  499.2  [M+H]。
【０６６９】
（Ｓ）−（１−（２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ９ａ）（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ヘプタン（４ｍＬ）およびＩＰＡ（２ｍＬ）中の（（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を密封管内で９０℃で一晩撹拌した。この粗製混合物を室温まで冷却し、減圧中で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再度溶解させ、そして５℃まで冷却した。４Ｍの塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ、０．８９ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌し、室温までゆっくりと昇温させた。減圧中での濃縮により、（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（Ｉ９ｂ）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７８７．９  ［Ｍ＋Ｈ］。この粗製塩（Ｉ９ｂ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸（Ａ１）（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ、２ｍｍｏｌ）と合わせた。ＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、この反応をａｑ  ＮａＯＨでクエンチし、その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた混合物をＤＣＭに再度溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．７６ｍｌ）を添加した。３．５時間後、この混合物を減圧中で濃縮して、（（Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチルをＨＣｌ塩として得、これをさらに精製せずに使用した。MS  (ESI)  m/z  956.2  [M+H]。
【０６７０】
３．実施例の化合物、合成、および特徴付け
実施例１
【０６７１】
【化１９２】
2020506941.tif 000194
【０６７２】
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１ａ）の合成。合わせたＰ１０（２８９．２３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＩ２（４８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＡｃＯＨの３：１の混合物（７．０ｍＬ）中で５５℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そしてポリマー担持シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４９ｍｍｏｌ／ｇ、７８０．０２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間、次いで２８℃で一晩、そして３５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（４５％〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１ａを得た。MS  (ESI)  m/z  1028.3  [M+H]  +。
【０６７３】
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１）の合成。バイアル内で、１ａ（２８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｓ６（１０．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９％、０．８７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ：Ｅｔ３Ｎの３：１の混合物（１ｍＬ）中の溶液を脱気し、次いで２５℃まで２５分間加熱した。減圧下で濃縮した。その残渣をＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させて、１を得た。MS  (ESI)  m/z  1131.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.19  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.92  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.05  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.32  -  5.96  (m,  1H),  4.96  (s,  1H),  4.61  (dd,  J  =  8.2,  4.7  Hz,  1H),  4.58  -  4.49  (m,  3H),  4.45  (dd,  J  =  14.2,  4.8  Hz,  1H),  4.37  (s,  1H),  4.21  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.04  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  3.84  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.74  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  11.5  Hz,  2H),  3.54  (s,  4H),  3.47  (s,  3H),  2.92  -  2.73  (m,  4H),  2.73  -  2.62  (m,  1H),  2.24  (s,  2H),  1.05  (d,  J  =  4.5  Hz,  7H),  1.01  (s,  3H),  0.92  (s,  3H)。
【０６７４】
【化１９３】
2020506941.tif 000195
【０６７５】
実施例２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２）。中間体：Ｉ３、Ｐ１、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1102.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (d,  J  =  0.8  Hz,  2H),  8.21  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.59  (t,  J  =  59.9  Hz,  1H),  7.37  (dd,  J  =  19.9,  8.1  Hz,  5H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  3H),  6.83  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.81  (dd,  J  =  8.2,  5.0  Hz,  3H),  4.44  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.12  (d,  J  =  19.4  Hz,  6H),  3.95  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.75  (d,  J  =  10.1  Hz,  3H),  3.69  (d,  J  =  0.8  Hz,  4H),  3.65  (s,  4H),  3.46  (d,  J  =  14.4  Hz,  3H),  2.90  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  2.79  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  2.25  -  2.12  (m,  3H),  1.99  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  1.14  (s,  4H),  1.10  (s,  4H),  0.86  (s,  12H)。
【０６７６】
【化１９４】
2020506941.tif 000196
【０６７７】
実施例３
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３）。中間体：Ｉ２、Ｐ１２、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1133.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.15  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.35  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.81  -  4.76  (m,  2H),  4.47  (td,  J  =  13.6,  4.3  Hz,  2H),  4.37  (dd,  J  =  19.3,  11.6  Hz,  2H),  4.25  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.15  (s,  2H),  3.99  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  3.74  (s,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.60  (s,  3H),  3.39  (s,  1H),  3.36  (s,  1H),  2.90  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  2.86  -  2.72  (m,  1H),  2.22  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  2.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  1.11  (s,  6H),  1.06  (s,  3H),  0.81  (s,  3H)。
【０６７８】
【化１９５】
2020506941.tif 000197
【０６７９】
実施例４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４）。中間体：１１、Ｐ４１、およびＳ６４。MS  (ESI)  m/z  1053.33  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.21  (dd,  J  =  2.2,  0.7  Hz,  1H),  7.90  -  7.69  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  8.4  Hz,  5H),  7.24  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.98  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.06  (s,  1H),  4.93  (s,  1H),  4.41  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.22  -  4.02  (m,  4H),  3.91  (d,  J  =  13.2  Hz,  6H),  3.79  -  3.54  (m,  9H),  3.20  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  2.92  (h,  J  =  5.7,  4.9  Hz,  2H),  2.81  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  2.08  -  1.80  (m,  6H),  1.69  (s,  3H),  0.87  (d,  J  =  20.1  Hz,  21H)。
【０６８０】
【化１９６】
2020506941.tif 000198
【０６８１】
実施例５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５）。中間体：Ｉ３、Ｐ１３、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1091.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.20  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.60  (dt,  J  =  5.5,  2.7  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  7.8  Hz,  4H),  7.12  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.77  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.95  -  4.85  (m,  2H),  4.71  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  2H),  4.34  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.26  (d,  J  =  14.3  Hz,  2H),  4.11  -  3.94  (m,  4H),  3.87  (s,  1H),  3.84  (s,  0H),  3.67  (s,  1H),  3.59  (s,  4H),  3.56  (s,  3H),  3.28  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  2.80  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  2.69  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  2.21  -  2.04  (m,  2H),  1.98  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.04  (s,  4H),  1.00  (s,  3H),  0.99  -  0.94  (m,  1H),  0.77  (s,  9H)。
【０６８２】
【化１９７】
2020506941.tif 000199
【０６８３】
実施例６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６）。中間体：Ｉ３、Ｐ１０、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1115.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.20  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.77  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  9.9  Hz,  0H),  6.65  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.12  (tt,  J  =  55.3,  4.0  Hz,  1H),  4.87  (dd,  J  =  8.3,  7.0  Hz,  2H),  4.71  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  2H),  4.54  -  4.42  (m,  2H),  4.38  -  4.31  (m,  1H),  4.26  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  4.13  -  3.97  (m,  4H),  3.85  (s,  0H),  3.67  (s,  1H),  3.59  (s,  2H),  3.55  (s,  3H),  3.30  (s,  1H),  3.26  (s,  1H),  2.81  (d,  J  =  9.3  Hz,  2H),  2.70  (d,  J  =  9.4  Hz,  2H),  2.17  -  2.06  (m,  2H),  1.98  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.05  (s,  3H),  1.01  (s,  3H),  0.77  (s,  9H)。
【０６８４】
【化１９８】
2020506941.tif 000200
【０６８５】
実施例７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７）。中間体：Ｉ３、Ｐ１０、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1117.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.44  (s,  2H),  8.11  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.26  (dd,  J  =  14.0,  8.2  Hz,  4H),  7.14  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.73  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.12  (tt,  J  =  55.3,  4.0  Hz,  1H),  4.95  -  4.82  (m,  2H),  4.74  -  4.62  (m,  3H),  4.51  (td,  J  =  14.3,  4.0  Hz,  2H),  4.35  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.02  (d,  J  =  19.0  Hz,  4H),  3.86  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.67  (s,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.55  (s,  3H),  3.37  (d,  J  =  14.5  Hz,  2H),  2.81  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  2.70  (d,  J  =  9.3  Hz,  2H),  2.23  -  2.02  (m,  2H),  1.98  -  1.83  (m,  2H),  1.04  (s,  3H),  1.01  (s,  3H),  0.77  (s,  9H)。
【０６８６】
【化１９９】
2020506941.tif 000201
【０６８７】
実施例８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８）。中間体：Ｉ３、Ｐ１０、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1101.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H),  7.25  (dd,  J  =  21.0,  8.1  Hz,  3H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.70  (d,  J  =  10.3  Hz,  0H),  6.64  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.12  (tt,  J  =  55.2,  3.9  Hz,  1H),  4.96  (s,  1H),  4.91  -  4.82  (m,  1H),  4.61  (dd,  J  =  8.4,  4.6  Hz,  1H),  4.57  -  4.42  (m,  3H),  4.41  (s,  1H),  4.35  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  4.02  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  3.87  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.72  -  3.61  (m,  3H),  3.59  (s,  3H),  3.55  (s,  2H),  2.80  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  2.70  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  2.24  (s,  2H),  1.05  (s,  3H),  1.01  (s,  3H),  0.77  (s,  8H)。
【０６８８】
【化２００】
2020506941.tif 000202
【０６８９】
実施例９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９）。中間体：Ｉ２、Ｐ３４、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1101.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.76  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.57  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.96  (s,  1H),  4.61  (s,  1H),  4.49  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.41  (s,  1H),  4.35  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.18  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.09  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.87  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.77  -  3.55  (m,  8H),  2.82  (d,  J  =  8.5  Hz,  3H),  2.71  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  2.54  (s,  3H),  2.23  (s,  2H),  1.05  (d,  J  =  7.7  Hz,  9H),  0.92  (s,  3H)。
【０６９０】
【化２０１】
2020506941.tif 000203
【０６９１】
実施例１０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−８−（４−（（６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ８。MS  (ESI)  m/z  1143.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.26  -  8.19  (m,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.30  -  5.97  (m,  1H),  4.51  (td,  J  =  14.2,  3.9  Hz,  3H),  4.35  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.04  (d,  J  =  12.4  Hz,  4H),  3.60  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.48  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  2.89  -  2.61  (m,  5H),  1.08  (s,  4H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.94  (s,  3H)。
【０６９２】
【化２０２】
2020506941.tif 000204
【０６９３】
実施例１１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１）。中間体：Ｉ２、Ｐ３４、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1121.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.20  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.08  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.73  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.93  -  4.82  (m,  2H),  4.74  -  4.63  (m,  2H),  4.34  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.26  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  4.18  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.09  (d,  J  =  17.9  Hz,  4H),  3.88  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.64  (s,  1H),  3.60  (d,  J  =  2.9  Hz,  6H),  3.28  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  2.82  (d,  J  =  8.6  Hz,  3H),  2.75  -  2.62  (m,  1H),  2.54  (s,  3H),  2.22  -  2.06  (m,  2H),  1.98  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.06  (s,  6H),  1.04  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０６９４】
【化２０３】
2020506941.tif 000205
【０６９５】
実施例１２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２）。中間体：Ｉ３、Ｐ４、およびＳ４。MS  (ESI)  m/z  1087.8  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.33  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.78  -  7.71  (m,  1H),  7.52  (t,  J  =  59.9  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  3H),  7.22  (d,  J  =  7.9  Hz,  3H),  6.93  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  4.70  -  4.57  (m,  2H),  4.44  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.13  (d,  J  =  12.4  Hz,  3H),  3.97  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.76  (s,  1H),  3.69  (s,  4H),  3.65  (s,  3H),  2.90  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  2.80  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  2.11  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  1.39  -  1.23  (m,  2H),  1.15  (s,  4H),  1.11  (s,  4H),  0.86  (s,  11H)。
【０６９６】
【化２０４】
2020506941.tif 000206
【０６９７】
実施例１３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（（６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３）。中間体：Ｉ３、Ｐ４、およびＳ８。MS  (ESI)  m/z  1073.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.30  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.75  -  7.59  (m,  2H),  7.56  (dd,  J  =  7.4,  3.4  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  59.8  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  3H),  7.32  (d,  J  =  7.9  Hz,  3H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  3H),  7.03  -  6.88  (m,  3H),  6.82  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.62  (dd,  J  =  22.7,  13.0  Hz,  2H),  4.44  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.12  (d,  J  =  12.2  Hz,  6H),  3.97  (d,  J  =  13.1  Hz,  2H),  3.85  (t,  J  =  12.6  Hz,  1H),  3.76  (s,  2H),  3.69  (s,  4H),  3.59  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.01  -  2.70  (m,  6H),  1.14  (s,  4H),  1.11  (s,  4H),  0.86  (s,  12H)。
【０６９８】
【化２０５】
2020506941.tif 000207
【０６９９】
実施例１４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４）。中間体：Ｉ２、Ｐ１７、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1176.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.20  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.68  -  7.58  (m,  2H),  7.25  (dd,  J  =  13.9,  8.3  Hz,  4H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.75  (dd,  J  =  17.1,  9.4  Hz,  2H),  6.59  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.97  (dq,  J  =  8.2,  3.8  Hz,  1H),  4.87  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.71  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  3H),  4.52  -  4.32  (m,  1H),  4.32  -  4.18  (m,  3H),  4.17  -  3.99  (m,  6H),  3.97  (d,  J  =  4.7  Hz,  2H),  3.84  (td,  J  =  8.3,  5.4  Hz,  2H),  3.58  (d,  J  =  9.5  Hz,  8H),  3.27  (d,  J  =  13.9  Hz,  3H),  2.80  -  2.52  (m,  4H),  2.45  -  2.33  (m,  1H),  2.33  -  2.23  (m,  1H),  2.13  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  2.03  -  1.92  (m,  2H),  1.07  (s,  4H),  1.05  (s,  3H),  1.00  (s,  3H),  0.94  (s,  3H)。
【０７００】
【化２０６】
2020506941.tif 000208
【０７０１】
実施例１５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５）。中間体：Ｉ２、Ｐ１８、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1176.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.19  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.25  (dd,  J  =  14.4,  8.2  Hz,  4H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.74  (t,  J  =  10.2  Hz,  2H),  6.59  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.98  (dd,  J  =  8.3,  3.9  Hz,  1H),  4.69  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  4.35  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.03  (dd,  J  =  14.5,  7.1  Hz,  3H),  3.97  (d,  J  =  4.7  Hz,  2H),  3.90  -  3.79  (m,  2H),  3.63  (s,  1H),  3.58  (d,  J  =  9.2  Hz,  6H),  2.81  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  2.68  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  2.49  -  2.33  (m,  1H),  2.33  -  2.21  (m,  1H),  2.10  (s,  1H),  1.94  (s,  0H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.00  (s,  3H),  0.94  (s,  3H)。
【０７０２】
【化２０７】
2020506941.tif 000209
【０７０３】
実施例１６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６）。中間体：Ｉ２、Ｐ１９、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1177.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.20  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.61  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  2.3  Hz,  2H),  7.25  (dd,  J  =  12.2,  8.1  Hz,  4H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.77  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  6.60  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.87  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.71  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  2H),  4.35  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.30  -  4.13  (m,  2H),  4.03  (d,  J  =  12.6  Hz,  3H),  3.84  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.58  (d,  J  =  8.2  Hz,  5H),  3.28  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  2.81  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  2.72  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  2.12  (s,  1H),  1.98  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.10  (s,  6H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.01  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０７０４】
【化２０８】
2020506941.tif 000210
【０７０５】
実施例１７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（（６−（８−（ジメチルカルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ２４。MS  (ESI)  m/z  1177.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.22  -  8.13  (m,  2H),  8.11  (s,  1H),  7.86  (dd,  J  =  9.3,  2.2  Hz,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.40  -  7.30  (m,  2H),  7.23  (dd,  J  =  8.2,  5.7  Hz,  4H),  7.17  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.50  -  4.37  (m,  1H),  4.35  -  4.23  (m,  3H),  4.12  (t,  J  =  11.1  Hz,  2H),  4.00  -  3.87  (m,  3H),  3.66  (d,  J  =  10.3  Hz,  7H),  3.43  -  3.33  (m,  2H),  2.96  (s,  6H),  2.94  -  2.69  (m,  2H),  1.96  (t,  J  =  5.3  Hz,  2H),  1.78  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.26  -  1.07  (m,  9H),  1.02  (s,  3H)。
【０７０６】
【化２０９】
2020506941.tif 000211
【０７０７】
実施例１８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１８）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ２５。MS  (ESI)  m/z  1177.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.44  (s,  1H),  8.13  -  8.05  (m,  2H),  8.03  (s,  1H),  7.68  (t,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.31  -  7.22  (m,  2H),  7.20  -  7.05  (m,  5H),  6.96  -  6.84  (m,  1H),  6.72  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.75  -  4.65  (m,  5H),  4.60  (dd,  J  =  7.6,  6.2  Hz,  2H),  4.40  -  4.26  (m,  1H),  4.25  -  4.12  (m,  1H),  4.10  -  3.87  (m,  4H),  3.87  -  3.71  (m,  3H),  3.58  (d,  J  =  10.7  Hz,  6H),  3.17  -  2.96  (m,  2H),  2.89  -  2.59  (m,  4H),  2.19  -  1.93  (m,  2H),  1.93  -  1.67  (m,  4H),  1.15  -  0.96  (m,  9H),  0.94  (s,  3H)。
【０７０８】
【化２１０】
2020506941.tif 000212
【０７０９】
実施例１９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（３−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１９）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ２６。MS  (ESI)  m/z  1177.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.26  -  8.22  (m,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.39  -  7.32  (m,  2H),  7.24  (t,  J  =  8.3  Hz,  4H),  7.17  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  7.01  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.80  (ddtd,  J  =  4.5,  2.0,  1.0,  0.5  Hz,  1H),  4.76  -  4.69  (m,  4H),  4.50  -  4.37  (m,  1H),  4.36  -  4.25  (m,  1H),  4.13  (t,  J  =  10.7  Hz,  3H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.68  (d,  J  =  10.5  Hz,  6H),  2.97  -  2.66  (m,  6H),  2.33  -  2.10  (m,  3H),  1.26  -  1.08  (m,  9H),  1.03  (s,  3H)。
【０７１０】
【化２１１】
2020506941.tif 000213
【０７１１】
実施例２０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２０）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ２７。MS  (ESI)  m/z  1086.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.93  (dd,  J  =  9.4,  2.0  Hz,  1H),  7.69  -  7.60  (m,  1H),  7.56  (dd,  J  =  7.2,  3.3  Hz,  0H),  7.51  (s,  0H),  7.40  -  7.33  (m,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.0  Hz,  4H),  7.17  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.86  (s,  4H),  4.49  (s,  4H),  4.43  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  4.36  -  4.25  (m,  1H),  4.24  -  4.05  (m,  2H),  3.92  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  7.6  Hz,  7H),  2.99  -  2.70  (m,  4H),  1.23  -  1.06  (m,  9H),  1.03  (s,  3H)。
【０７１２】
【化２１２】
2020506941.tif 000214
【０７１３】
実施例２１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（９−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２１）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ２。MS  (ESI)  m/z  1143.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.18  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.06  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.02  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.71  -  6.61  (m,  2H),  6.12  (tt,  J  =  55.4,  4.0  Hz,  1H),  4.50  (td,  J  =  14.3,  3.9  Hz,  2H),  4.34  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.29  -  4.18  (m,  1H),  4.04  (d,  J  =  13.0  Hz,  6H),  3.84  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.63  (s,  3H),  3.56  (s,  3H),  3.50  (s,  2H),  3.10  (s,  3H),  2.81  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  2.69  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.94  (s,  3H)。
【０７１４】
【化２１３】
2020506941.tif 000215
【０７１５】
実施例２２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２２）。中間体１１、Ｐ４１、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1011.29  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  )  δ  8.30  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.7  Hz,  5H),  7.23  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.82  -  4.77  (m,  2H),  4.35  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  4.13  (d,  J  =  13.4  Hz,  4H),  3.93  (s,  6H),  3.67  (d,  J  =  6.4  Hz,  8H),  3.38  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  3.00  -  2.77  (m,  5H),  2.31  -  2.20  (m,  2H),  2.14  -  2.04  (m,  2H),  0.87  (d,  J  =  20.7  Hz,  21H)。
【０７１６】
【化２１４】
2020506941.tif 000216
【０７１７】
実施例２３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２３）。中間体：Ｉ３、Ｐ４、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1102.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (s,  2H),  8.20  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  59.9,  59.4  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.94  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.03  -  4.92  (m,  2H),  4.83  -  4.76  (m,  2H),  4.44  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.16  -  4.05  (m,  2H),  3.97  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.85  -  3.71  (m,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.65  (s,  3H),  3.54  -  3.39  (m,  2H),  2.96  -  2.72  (m,  3H),  2.27  -  2.13  (m,  2H),  2.04  -  1.91  (m,  2H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  0.86  (s,  9H)。
【０７１８】
【化２１５】
2020506941.tif 000217
【０７１９】
実施例２４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２４）。中間体：Ｉ２、Ｐ１６、およびＳ２９。MS  (ESI)  m/z  1104.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.87  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  8.52  (s,  2H),  8.19  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.41  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  5.18  (s,  1H),  4.99  -  4.90  (m,  2H),  4.64  -  4.55  (m,  1H),  4.44  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.30  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.24  -  4.10  (m,  2H),  3.98  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  3.85  -  3.72  (m,  3H),  3.69  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  2.96  -  2.74  (m,  4H),  2.33  (s,  2H),  1.15  (s,  6H),  1.11  (s,  3H),  1.02  (s,  3H)。
【０７２０】
【化２１６】
2020506941.tif 000218
【０７２１】
実施例２５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２５）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ２９。MS  (ESI)  m/z  1156.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (s,  2H),  8.18  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.14  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.22  (tt,  J  =  55.5,  4.0  Hz,  1H),  5.18  (s,  1H),  5.01  -  4.90  (m,  2H),  4.72  (s,  1H),  4.60  (td,  J  =  14.1,  3.7  Hz,  4H),  4.52  (s,  0H),  4.44  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.20  -  4.07  (m,  2H),  3.98  -  3.86  (m,  2H),  3.81  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  3.76  -  3.71  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.00  -  2.71  (m,  4H),  2.34  (s,  2H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０７２２】
【化２１７】
2020506941.tif 000219
【０７２３】
実施例２６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２６）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ２８。MS  (ESI)  m/z  1115.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.17  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  59.9  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.84  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.70  -  4.61  (m,  2H),  4.34  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.21  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.08  -  4.00  (m,  4H),  3.94  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  3.85  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.64  (s,  1H),  3.60  (s,  3H),  3.58  -  3.54  (m,  4H),  3.42  (d,  J  =  14.4  Hz,  3H),  2.85  -  2.62  (m,  4H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.94  (s,  3H)。
【０７２４】
【化２１８】
2020506941.tif 000220
【０７２５】
実施例２７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２７）。中間体：Ｉ２、Ｐ３、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1149.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.06  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.06  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.96  (s,  1H),  4.92  -  4.78  (m,  2H),  4.61  (s,  1H),  4.55  -  4.44  (m,  1H),  4.41  (s,  1H),  4.34  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.19  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.12  -  4.01  (m,  2H),  3.87  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.72  -  3.61  (m,  2H),  3.60  (s,  3H),  3.58  (s,  3H),  2.89  -  2.75  (m,  3H),  2.73  -  2.61  (m,  1H),  2.43  (ddd,  J  =  13.1,  8.5,  4.9  Hz,  1H),  2.23  (s,  2H),  1.27  -  1.18  (m,  2H),  1.10  -  1.01  (m,  11H),  0.93  (s,  3H)。
【０７２６】
【化２１９】
2020506941.tif 000221
【０７２７】
実施例２８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２８）。中間体：Ｉ２、Ｐ２１、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1095.8  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.62  -  7.57  (m,  3H),  7.56  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.04  (s,  1H),  6.67  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.47  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.96  (s,  1H),  4.89  -  4.83  (m,  1H),  4.84  -  4.78  (m,  1H),  4.65  -  4.54  (m,  1H),  4.54  -  4.44  (m,  2H),  4.41  (s,  1H),  4.30  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.16  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.12  -  4.00  (m,  1H),  3.88  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.78  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  3.73  -  3.60  (m,  2H),  3.60  -  3.53  (m,  4H),  3.51  (s,  3H),  2.87  -  2.76  (m,  2H),  2.76  -  2.59  (m,  2H),  2.23  (s,  2H),  1.07  -  0.94  (m,  10H),  0.92  (s,  3H),  0.72  (s,  3H)。
【０７２８】
【化２２０】
2020506941.tif 000222
【０７２９】
実施例２９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（２９）。中間体：Ｉ２、Ｐ６、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1105.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.25  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.69  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.49  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.32  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.05  (s,  1H),  4.95  (dd,  J  =  8.4,  6.5  Hz,  1H),  4.93  -  4.87  (m,  1H),  4.70  (dd,  J  =  8.5,  4.6  Hz,  1H),  4.66  -  4.53  (m,  2H),  4.50  (s,  1H),  4.40  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.24  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.21  -  4.12  (m,  1H),  4.01  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.82  -  3.69  (m,  2H),  3.68  (s,  3H),  3.59  (s,  3H),  2.96  -  2.66  (m,  4H),  2.33  (s,  2H),  1.12  (s,  3H),  1.10  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.83  (s,  3H)。
【０７３０】
【化２２１】
2020506941.tif 000223
【０７３１】
実施例３０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３０）。中間体：Ｉ２、Ｐ２１、およびＳ２９。MS  (ESI)  m/z  1096.7  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.51  (s,  2H),  8.10  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.65  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.76  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  5.18  (s,  1H),  4.93  (dt,  J  =  20.6,  7.3  Hz,  1H),  4.72  (s,  1H),  4.65  -  4.55  (m,  1H),  4.51  (s,  0H),  4.40  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  4.25  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  4.15  (s,  1H),  4.02  -  3.78  (m,  3H),  3.67  (s,  3H),  3.66  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  3.59  (s,  3H),  2.94  -  2.67  (m,  4H),  2.41  -  2.30  (m,  2H),  2.05  -  1.99  (m,  1H),  1.93  (s,  1H),  1.15  -  1.04  (m,  10H),  1.01  (s,  3H),  0.81  (s,  3H)。
【０７３２】
【化２２２】
2020506941.tif 000224
【０７３３】
実施例３１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３１）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ２９。MS  (ESI)  m/z  1132.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.51  (s,  2H),  8.15  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.38  -  7.27  (m,  4H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.10  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.63  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  5.18  (s,  1H),  4.93  (dt,  J  =  20.5,  7.3  Hz,  2H),  4.72  (s,  1H),  4.60  (td,  J  =  12.1,  11.2,  5.5  Hz,  1H),  4.51  (s,  1H),  4.46  -  4.39  (m,  1H),  4.36  -  4.24  (m,  1H),  4.18  -  4.07  (m,  2H),  3.93  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.89  (s,  1H),  3.80  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  3.76  -  3.67  (m,  5H),  3.66  (s,  2H),  2.96  -  2.70  (m,  4H),  2.33  (s,  2H),  1.22  -  1.04  (m,  12H),  1.02  (s,  3H)。
【０７３４】
【化２２３】
2020506941.tif 000225
【０７３５】
実施例３２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３２）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ２９。MS  (ESI)  m/z  1142.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.51  (s,  2H),  8.14  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.52  (t,  J  =  59.9  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.09  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.18  (s,  1H),  4.93  (dt,  J  =  20.5,  7.3  Hz,  2H),  4.71  (s,  1H),  4.60  (dq,  J  =  11.6,  6.2,  5.6  Hz,  2H),  4.51  (s,  1H),  4.44  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.30  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.21  -  4.05  (m,  2H),  3.94  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  3.80  (d,  J  =  12.6  Hz,  1H),  3.77  -  3.70  (m,  2H),  3.68  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  2.96  -  2.72  (m,  4H),  2.44  -  2.24  (m,  2H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.02  (s,  3H)。
【０７３６】
【化２２４】
2020506941.tif 000226
【０７３７】
実施例３３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３３）。中間体：Ｉ２、Ｐ２１、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1142.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (s,  2H),  8.10  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  6.75  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.82  -  4.71  (m,  3H),  4.39  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.24  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.20  -  4.06  (m,  2H),  3.97  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.87  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  3.77  -  3.71  (m,  1H),  3.67  (s,  4H),  3.59  (s,  3H),  3.45  (d,  J  =  14.6  Hz,  2H),  2.93  -  2.86  (m,  2H),  2.85  -  2.67  (m,  1H),  2.31  -  2.15  (m,  2H),  2.06  -  1.93  (m,  2H),  1.15  -  1.03  (m,  10H),  1.01  (s,  3H),  0.82  (s,  3H)。
【０７３８】
【化２２５】
2020506941.tif 000227
【０７３９】
実施例３４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３４）。中間体：Ｉ２、Ｐ２１、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1109.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.20  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.03  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.66  -  7.58  (m,  3H),  7.56  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.07  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.68  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.47  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.92  -  4.82  (m,  2H),  4.74  -  4.66  (m,  2H),  4.34  -  4.21  (m,  3H),  4.18  -  4.12  (m,  1H),  4.11  -  3.99  (m,  3H),  3.88  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.78  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.65  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.60  -  3.53  (m,  4H),  3.51  (s,  3H),  3.28  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  2.86  -  2.76  (m,  2H),  2.76  -  2.56  (m,  2H),  2.17  -  2.08  (m,  2H),  2.03  -  1.92  (m,  2H),  1.07  -  0.89  (m,  13H),  0.72  (s,  3H)。
【０７４０】
【化２２６】
2020506941.tif 000228
【０７４１】
実施例３５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（９−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３５）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ２。MS  (ESI)  m/z  1119.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.27  (dd,  J  =  2.3,  0.7  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  9.0,  2.3  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.41  -  7.26  (m,  4H),  7.21  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.63  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.64  (d,  J  =  14.7  Hz,  2H),  4.53  -  4.41  (m,  1H),  4.35  -  4.25  (m,  1H),  4.22  -  4.06  (m,  7H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.78  (dt,  J  =  14.9,  3.0  Hz,  2H),  3.73  -  3.67  (m,  4H),  3.66  (s,  3H),  3.63  (s,  2H),  3.19  (s,  3H),  2.94  -  2.72  (m,  4H),  1.21  -  0.99  (m,  16H)。
【０７４２】
【化２２７】
2020506941.tif 000229
【０７４３】
実施例３６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３６）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1170.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (s,  2H),  8.19  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.15  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.22  (tt,  J  =  55.3,  4.0  Hz,  1H),  5.02  -  4.93  (m,  2H),  4.83  -  4.78  (m,  2H),  4.77  (s,  1H),  4.60  (td,  J  =  14.3,  3.9  Hz,  2H),  4.44  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.22  -  4.03  (m,  4H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.72  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.51  -  3.40  (m,  2H),  2.96  -  2.81  (m,  3H),  2.81  -  2.72  (m,  1H),  2.27  -  2.12  (m,  2H),  2.04  -  1.94  (m,  2H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０７４４】
【化２２８】
2020506941.tif 000230
【０７４５】
実施例３７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３７）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1146.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.43  (s,  2H),  8.10  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.0  Hz,  4H),  7.14  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.07  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.93  -  4.82  (m,  2H),  4.75  -  4.57  (m,  4H),  4.45  -  4.28  (m,  1H),  4.22  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.14  -  3.97  (m,  4H),  3.83  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.71  -  3.61  (m,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.42  -  3.32  (m,  2H),  2.86  -  2.63  (m,  4H),  2.17  -  2.05  (m,  2H),  1.94  -  1.82  (m,  2H),  1.12  -  1.06  (m,  3H),  1.06  -  0.95  (m,  10H),  0.93  (s,  3H)。
【０７４６】
【化２２９】
2020506941.tif 000231
【０７４７】
実施例３８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３８）。中間体：Ｉ２、Ｐ２２、およびＳ４。MS  (ESI)  m/z  1254.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.31  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.15  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.80  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.62  -  7.51  (m,  1H),  7.23  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.08  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.69  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.60  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.66  (t,  J  =  6.5  Hz,  4H),  4.40  -  4.31  (m,  6H),  4.04  (d,  J  =  12.6  Hz,  2H),  3.89  -  3.80  (m,  3H),  3.77  (t,  J  =  6.3  Hz,  4H),  3.61  (d,  J  =  1.2  Hz,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.48  (d,  J  =  13.4  Hz,  8H),  2.89  -  2.55  (m,  6H),  1.57  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  1.24  -  1.13  (m,  3H),  1.08  (s,  3H),  1.06  (s,  3H),  1.03  (s,  3H),  0.95  (s,  3H)。
【０７４８】
【化２３０】
2020506941.tif 000232
【０７４９】
実施例３９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（３９）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ３０。MS  (ESI)  m/z  1131.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  2.4  Hz,  2H),  7.59  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.29  -  7.19  (m,  5H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.73  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.63  -  6.52  (m,  2H),  4.95  (s,  1H),  4.89  -  4.83  (m,  1H),  4.65  -  4.56  (m,  1H),  4.54  -  4.43  (m,  2H),  4.41  (s,  1H),  4.35  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.12  -  3.97  (m,  2H),  3.83  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.70  (d,  J  =  11.8  Hz,  1H),  3.65  -  3.61  (m,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  2.86  -  2.60  (m,  4H),  2.23  (s,  2H),  1.10  -  0.95  (m,  13H),  0.93  (s,  3H)。
【０７５０】
【化２３１】
2020506941.tif 000233
【０７５１】
実施例４０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４０）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ４。MS  (ESI)  m/z  1131.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.23  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.23  (dd,  J  =  8.4,  3.3  Hz,  4H),  7.12  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.68  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.93  -  4.83  (m,  2H),  4.51  (dd,  J  =  8.2,  4.0  Hz,  2H),  4.34  (s,  1H),  4.27  -  4.18  (m,  1H),  4.12  -  3.94  (m,  4H),  3.83  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.65  -  3.60  (m,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.56  (s,  3H),  2.85  -  2.62  (m,  4H),  2.01  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  1.18  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  1.10  -  0.94  (m,  13H),  0.92  (s,  3H)。
【０７５２】
【化２３２】
2020506941.tif 000234
【０７５３】
実施例４１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４１）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ４。MS  (ESI)  m/z  1155.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.24  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.69  -  7.60  (m,  2H),  7.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.69  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.13  (tt,  J  =  55.3,  3.9  Hz,  1H),  4.58  -  4.42  (m,  4H),  4.35  (s,  1H),  4.27  -  4.18  (m,  1H),  4.16  -  3.95  (m,  4H),  3.84  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.60  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  2.86  -  2.72  (m,  3H),  2.72  -  2.58  (m,  1H),  2.02  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  1.19  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０７５４】
【化２３３】
2020506941.tif 000235
【０７５５】
実施例４２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４２）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ５２。MS  (ESI)  m/z  1143.8  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.57  (s,  2H),  8.19  (d,  J  =  9.4  Hz,  0H),  8.11  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.70  -  7.51  (m,  4H),  7.44  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.28  -  7.20  (m,  2H),  6.93  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.65  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H),  4.49  -  4.41  (m,  2H),  4.37  -  4.28  (m,  2H),  4.27  -  4.11  (m,  4H),  3.91  (dd,  J  =  25.4,  13.9  Hz,  2H),  3.73  (s,  2H),  3.70  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  2.94  -  2.83  (m,  3H),  2.83  -  2.70  (m,  1H),  2.09  (t,  J  =  11.9  Hz,  1H),  1.18  -  1.13  (m,  6H),  1.12  (s,  3H),  1.02  (s,  3H)。
【０７５６】
【化２３４】
2020506941.tif 000236
【０７５７】
実施例４３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４３）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1155.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.25  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.32  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.82  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.75  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.39  -  6.05  (m,  1H),  5.06  -  5.02  (m,  1H),  4.74  -  4.67  (m,  1H),  4.65  -  4.53  (m,  2H),  4.50  (s,  1H),  4.44  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.13  (d,  J  =  13.4  Hz,  2H),  3.93  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.83  -  3.72  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  2.94  -  2.72  (m,  2H),  2.33  (s,  2H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.02  (s,  3H)。
【０７５８】
【化２３５】
2020506941.tif 000237
【０７５９】
実施例４４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（９−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４４）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ２。MS  (ESI)  m/z  1130.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.18  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  9.2,  2.6  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.09  -  7.00  (m,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.35  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.21  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.13  -  3.94  (m,  5H),  3.85  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.71  -  3.63  (m,  3H),  3.60  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.51  (s,  2H),  3.10  (s,  3H),  2.88  -  2.73  (m,  3H),  2.73  -  2.64  (m,  1H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０７６０】
【化２３６】
2020506941.tif 000238
【０７６１】
実施例４５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４５）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1130.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.16  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.65  -  7.55  (m,  2H),  7.30  -  7.19  (m,  4H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.08  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.96  (s,  1H),  4.86  (dd,  J  =  8.3,  6.4  Hz,  1H),  4.61  (dd,  J  =  8.5,  4.6  Hz,  1H),  4.56  -  4.44  (m,  2H),  4.42  (s,  1H),  4.35  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.08  -  3.98  (m,  2H),  3.83  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.73  -  3.61  (m,  4H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  2.85  -  2.72  (m,  2H),  2.72  -  2.62  (m,  1H),  2.24  (s,  2H),  1.07  (s,  3H),  1.06  -  0.94  (m,  10H),  0.93  (s,  3H)。
【０７６２】
【化２３７】
2020506941.tif 000239
【０７６３】
実施例４６
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４６）。中間体：Ｉ２、Ｐ１０、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1169.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.30  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.19  -  7.12  (m,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.22  (tt,  J  =  55.5,  4.2  Hz,  1H),  4.97  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.80  (dd,  J  =  8.2,  5.0  Hz,  2H),  4.60  (td,  J  =  14.2,  3.9  Hz,  2H),  4.44  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.36  (d,  J  =  13.6  Hz,  2H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.19  -  4.10  (m,  4H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.77  -  3.71  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.37  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  2.96  -  2.69  (m,  4H),  2.29  -  2.16  (m,  2H),  2.16  -  2.03  (m,  2H),  1.17  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０７６４】
【化２３８】
2020506941.tif 000240
【０７６５】
実施例４７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４７）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ３１。MS  (ESI)  m/z  1206.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.23  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.16  -  8.10  (m,  2H),  8.09  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.54  (t,  J  =  59.5  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.50  -  7.43  (m,  4H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.22  -  7.13  (m,  1H),  6.95  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.99  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.84  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  2H),  4.65  (d,  J  =  14.1  Hz,  2H),  4.45  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.31  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.27  -  4.11  (m,  4H),  3.95  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.84  -  3.74  (m,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  2.99  -  2.83  (m,  3H),  2.83  -  2.74  (m,  1H),  2.30  -  2.19  (m,  2H),  2.17  -  2.06  (m,  2H),  1.17  (s,  3H),  1.15  (s,  3H),  1.12  (s,  3H),  1.04  (s,  3H)。
【０７６６】
【化２３９】
2020506941.tif 000241
【０７６７】
実施例４８
３−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−８−メチル−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イウム（４８）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ５４およびＳ５５。MS  (ESI)  m/z  1169.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.21  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.64  -  7.57  (m,  1H),  7.44  (t,  J  =  60.3  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.07  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.73  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.55  -  5.45  (m,  1H),  5.00  -  4.83  (m,  4H),  4.35  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.21  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.14  (s,  2H),  4.12  -  3.94  (m,  4H),  3.85  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.71  -  3.62  (m,  2H),  3.59  (d,  J  =  1.2  Hz,  3H),  3.57  (d,  J  =  1.5  Hz,  3H),  3.50  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  3.46  (s,  3H),  2.88  -  2.73  (m,  3H),  2.73  -  2.63  (m,  1H),  2.49  -  2.38  (m,  1.5H),  2.28  (d,  J  =  11.3  Hz,  0.5H),  2.20  -  2.05  (m,  2H),  1.06  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０７６８】
【化２４０】
2020506941.tif 000242
【０７６９】
実施例４９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（４９）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ３２。MS  (ESI)  m/z  1323.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.20  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  59.6  Hz,  1H),  7.50  -  7.40  (m,  4H),  7.20  -  7.11  (m,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.75  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  5.00  -  4.91  (m,  4H),  4.83  -  4.68  (m,  4H),  4.54  -  4.39  (m,  3H),  4.33  -  4.27  (m,  1H),  4.21  -  4.04  (m,  6H),  3.94  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.51  -  3.39  (m,  5H),  3.00  -  2.72  (m,  4H),  2.37  -  2.11  (m,  4H),  2.03  -  1.84  (m,  4H),  1.16  (s,  3H),  1.13  (s,  3H),  1.10  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０７７０】
【化２４１】
2020506941.tif 000243
【０７７１】
実施例５０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（５−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピラジン−２−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５０）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ３３。MS  (ESI)  m/z  1156.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.34  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.25  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  59.4  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.40  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.26  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.93  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.97  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.82  -  4.76  (m,  2H),  4.47  -  4.36  (m,  3H),  4.30  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.23  -  4.10  (m,  4H),  3.95  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  3.78  -  3.72  (m,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.46  (d,  J  =  14.0  Hz,  3H),  2.96  -  2.71  (m,  4H),  2.27  -  2.20  (m,  1H),  2.14  -  2.02  (m,  2H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０７７２】
【化２４２】
2020506941.tif 000244
【０７７３】
実施例５１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−８−（４−（（６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５１）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ８。MS  (ESI)  m/z  1129.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.24  -  8.15  (m,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.89  -  6.79  (m,  2H),  4.60  -  4.44  (m,  1H),  4.34  (s,  1H),  4.25  -  4.18  (m,  1H),  4.11  -  3.98  (m,  4H),  3.85  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.76  (t,  J  =  12.6  Hz,  1H),  3.68  -  3.62  (m,  1H),  3.60  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.54  -  3.35  (m,  2H),  2.85  -  2.74  (m,  4H),  2.73  -  2.64  (m,  1H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０７７４】
【化２４３】
2020506941.tif 000245
【０７７５】
実施例５２
（９ａＲ）−８−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン５−オキシド（５２）。５１（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％。３．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製して、５２を得た。MS  (ESI)  m/z  1146.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.38  -  8.23  (m,  1H),  8.17  -  8.06  (m,  2H),  7.99  -  7.88  (m,  0H),  7.73  -  7.65  (m,  1H),  7.59  -  7.40  (m,  3H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.10  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  6.98  -  6.91  (m,  2H),  6.77  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  4.59  (d,  J  =  14.5  Hz,  1H),  4.41  (dd,  J  =  21.3,  12.0  Hz,  2H),  4.28  (dd,  J  =  17.0,  11.1  Hz,  2H),  4.14  (d,  J  =  12.9  Hz,  2H),  4.10  -  3.87  (m,  6H),  3.67  (d,  J  =  10.5  Hz,  8H),  3.26  -  3.12  (m,  1H),  3.00  -  2.73  (m,  4H),  2.02  (s,  2H),  1.24  -  1.10  (m,  10H),  1.02  (s,  3H)。
【０７７６】
【化２４４】
2020506941.tif 000246
【０７７７】
実施例５３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５３）。中間体：Ｉ３、Ｐ２８、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1062.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.64  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  8.30  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.15  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.91  (s,  2H),  7.70  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.82  -  4.76  (m,  4H),  4.40  (dd,  J  =  33.8,  12.0  Hz,  3H),  4.16  (d,  J  =  12.1  Hz,  4H),  4.00  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.79  -  3.60  (m,  9H),  3.37  (d,  J  =  14.0  Hz,  3H),  2.95  -  2.77  (m,  4H),  2.22  (s,  2H),  2.08  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  1.13  (d,  J  =  11.3  Hz,  6H),  0.86  (s,  10H)。
【０７７８】
【化２４５】
2020506941.tif 000247
【０７７９】
実施例５４
４−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン１−オキシド（５４）。表題化合物５４を、化合物５２の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１１２を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  1145.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.31  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.19  -  8.05  (m,  2H),  7.77  -  7.59  (m,  2H),  7.59  -  7.51  (m,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.39  -  7.30  (m,  3H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.09  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.01  -  6.88  (m,  2H),  6.77  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.14  -  5.00  (m,  3H),  4.94  (dd,  J  =  8.1,  6.7  Hz,  2H),  4.47  (dd,  J  =  25.9,  10.4  Hz,  3H),  4.37  -  4.24  (m,  1H),  4.14  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  3.95  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.87  -  3.57  (m,  14H),  2.98  -  2.67  (m,  4H),  1.25  -  1.06  (m,  10H),  1.02  (s,  3H)。
【０７８０】
【化２４６】
2020506941.tif 000248
【０７８１】
実施例５５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−８−（４−（（６−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５５）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ９。MS  (ESI)  m/z  1129.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.21  (dd,  J  =  2.2,  0.8  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  59.6  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.90  -  6.83  (m,  2H),  4.60  -  4.44  (m,  1H),  4.34  (s,  1H),  4.21  (s,  1H),  4.14  -  3.98  (m,  4H),  3.85  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.76  (t,  J  =  12.6  Hz,  1H),  3.67  -  3.62  (m,  1H),  3.60  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.54  -  3.35  (m,  2H),  2.88  -  2.73  (m,  4H),  2.73  -  2.66  (m,  1H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０７８２】
【化２４７】
2020506941.tif 000249
【０７８３】
実施例５６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−１１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５６）。中間体：Ｉ２、Ｐ３０、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1081.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.75  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.41  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.36  -  8.25  (m,  1H),  8.20  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.81  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  7.74  -  7.63  (m,  3H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.18  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.96  (dd,  J  =  8.1,  7.1  Hz,  2H),  4.81  (dd,  J  =  8.2,  5.0  Hz,  2H),  4.44  -  4.30  (m,  3H),  4.24  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.16  (s,  2H),  4.08  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  3.99  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  3.76  (s,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.56  (s,  3H),  3.38  (d,  J  =  13.7  Hz,  2H),  2.98  -  2.72  (m,  3H),  2.27  -  2.16  (m,  2H),  2.12  -  2.03  (m,  2H),  1.12  (s,  3H),  1.10  (s,  3H),  1.04  (s,  3H),  0.84  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.36,  -77.68,  -77.89。
【０７８４】
【化２４８】
2020506941.tif 000250
【０７８５】
実施例５７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５７）。中間体：Ｉ２、Ｐ２７、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1161.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.42  -  7.31  (m,  4H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.17  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.48  (s,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.85  (s,  2H),  4.81  (dd,  J  =  8.3,  5.0  Hz,  2H),  4.47  -  4.39  (m,  1H),  4.35  (d,  J  =  14.5  Hz,  2H),  4.33  -  4.26  (m,  1H),  4.22  -  4.07  (m,  9H),  3.93  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  3.44  -  3.35  (m,  2H),  2.96  -  2.71  (m,  4H),  2.27  -  2.17  (m,  2H),  2.08  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.17  (s,  3H),  1.15  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.02  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.40,  -77.74,  -77.92,  -115.37。
【０７８６】
【化２４９】
2020506941.tif 000251
【０７８７】
実施例５８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５８）（ＧＳ−ＰＩ１）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1155.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  (dd,  J  =  2.3,  0.7  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.72  -  7.68  (m,  1H),  7.54  (d,  J  =  59.9  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.15  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.99  -  4.92  (m,  2H),  4.84  -  4.77  (m,  2H),  4.44  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.40  -  4.26  (m,  3H),  4.22  -  4.09  (m,  4H),  3.94  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.78  -  3.70  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.38  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  2.95  -  2.70  (m,  4H),  2.30  -  2.15  (m,  2H),  2.15  -  2.03  (m,  2H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.40,  -77.73,  -77.90,  -96.95  (dd,  J  =  59.9,  19.6  Hz),  -114.92。
【０７８８】
【化２５０】
2020506941.tif 000252
【０７８９】
実施例５９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（３−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（５９）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ３４。MS  (ESI)  m/z  1141.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  8.37  -  8.24  (m,  1H),  8.18  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.79  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.51  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.29  -  7.20  (m,  4H),  7.18  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.73  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.77  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.62  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.53  (dd,  J  =  8.3,  5.1  Hz,  2H),  4.49  -  4.41  (m,  1H),  4.37  -  4.29  (m,  1H),  4.27  -  4.07  (m,  3H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.68  -  3.61  (m,  4H),  3.00  (dt,  J  =  10.2,  6.3  Hz,  1H),  2.94  -  2.72  (m,  4H),  2.09  -  1.98  (m,  1H),  1.17  (s,  3H),  1.15  (s,  3H),  1.12  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.39,  -77.71,  -77.96,  -96.87  (d,  J  =  59.7  Hz),  -115.01。
【０７９０】
【化２５１】
2020506941.tif 000253
【０７９１】
実施例６０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６０）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４。MS  (ESI)  m/z  1141.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.37  -  8.29  (m,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.74  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.51  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.24  (dd,  J  =  12.7,  8.2  Hz,  4H),  7.18  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.84  -  6.76  (m,  2H),  5.08  -  4.93  (m,  2H),  4.65  -  4.56  (m,  2H),  4.50  -  4.41  (m,  1H),  4.39  -  4.27  (m,  1H),  4.21  -  4.03  (m,  3H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.78  -  3.68  (m,  4H),  3.67  (s,  3H),  2.95  -  2.73  (m,  4H),  2.11  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  1.17  (s,  3H),  1.15  (s,  3H),  1.12  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.39,  -77.72,  -77.93,  -96.87  (d,  J  =  59.7  Hz),  -115.02。
【０７９２】
【化２５２】
2020506941.tif 000254
【０７９３】
実施例６１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６１）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1156.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.53  (s,  2H),  8.18  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.51  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  8.1  Hz,  4H),  7.18  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  5.00  -  4.92  (m,  2H),  4.84  -  4.77  (m,  2H),  4.44  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.21  -  4.07  (m,  3H),  3.79  -  3.70  (m,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.52  -  3.41  (m,  2H),  2.96  -  2.66  (m,  4H),  2.21  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  1.99  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  1.17  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.39,  -77.72,  -77.86,  -96.87  (d,  J  =  59.7  Hz),  -115.03。
【０７９４】
【化２５３】
2020506941.tif 000255
【０７９５】
実施例６２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（（６−（１，５−ジメチル−７−（オキセタン−３−イル）−９−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６２）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ３７。MS  (ESI)  m/z  1229.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  8.27  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.98  -  7.88  (m,  1H),  7.58  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.38  -  7.33  (m,  2H),  7.25  (dd,  J  =  8.2,  5.8  Hz,  4H),  7.18  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.83  -  4.75  (m,  1H),  4.65  (d,  J  =  13.5  Hz,  2H),  4.54  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  4.43  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.35  -  4.16  (m,  3H),  4.13  (t,  J  =  11.3  Hz,  2H),  4.02  (d,  J  =  12.4  Hz,  0H),  3.93  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.72  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  3.69  (d,  J  =  2.1  Hz,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.53  -  3.44  (m,  1H),  2.99  -  2.71  (m,  4H),  2.47  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  1.17  (s,  4H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  4H),  1.07  (s,  5H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.38  ,  -77.71  (d,  J  =  5.6  Hz),  -77.97  ,  -96.87  (d,  J  =  59.7  Hz),  -115.02。
【０７９６】
【化２５４】
2020506941.tif 000256
【０７９７】
実施例６３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６３）。中間体：Ｉ２、Ｐ９、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1119.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.38  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.48  (t,  J  =  59.9  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.21  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.14  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.81  (dd,  J  =  8.3,  5.1  Hz,  2H),  4.45  -  4.31  (m,  3H),  4.25  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.15  (s,  3H),  3.98  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.86  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.74  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.60  (s,  3H),  3.37  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  2.95  -  2.67  (m,  4H),  2.30  -  2.19  (m,  2H),  2.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.12  (s,  3H),  1.09  (s,  3H),  1.01  (s,  3H),  0.85  (s,  3H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.41  ,  -77.66  ,  -77.73  ,  -96.57  (d,  J  =  59.9  Hz)。
【０７９８】
【化２５５】
2020506941.tif 000257
【０７９９】
実施例６４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（４−（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６４）。中間体：Ｉ８、および３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。MS  (ESI)  m/z  1086.21  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.28  (t,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.24  -  8.06  (m,  2H),  7.79  (q,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.42  -  7.14  (m,  7H),  6.99  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  4.80  -  4.65  (m,  3H),  4.25  -  3.84  (m,  10H),  3.77  -  3.58  (m,  9H),  3.19  (t,  J  =  12.3  Hz,  1H),  3.02  -  2.75  (m,  6H),  2.31  -  1.76  (m,  4H),  0.87  (d,  J  =  27.6  Hz,  20H)。
【０８００】
【化２５６】
2020506941.tif 000258
【０８０１】
実施例６５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（７−（オキセタン−３−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６５）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４１。MS  (ESI)  m/z  1169.8  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.78  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.58  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  7.8  Hz,  4H),  7.14  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  7.01  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.79  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  4.50  -  4.24  (m,  5H),  4.19  -  4.05  (m,  2H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.79  -  3.63  (m,  9H),  3.14  (d,  J  =  12.3  Hz,  2H),  3.00  -  2.72  (m,  4H),  2.46  (s,  2H),  2.13  -  1.92  (m,  2H),  1.17  (s,  3H),  1.15  (s,  3H),  1.12  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.36  ,  -77.70  ,  -77.78  ,  -96.88  (d,  J  =  59.8  Hz),  -115.01。
【０８０２】
【化２５７】
2020506941.tif 000259
【０８０３】
実施例６６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（７−（ピリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６６）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４０。MS  (ESI)  m/z  1190.7  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.17  -  8.09  (m,  2H),  7.98  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.81  (ddd,  J  =  9.1,  7.0,  1.8  Hz,  1H),  7.76  (ddd,  J  =  6.4,  1.8,  0.7  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J  =  9.2,  2.3  Hz,  1H),  7.50  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.26  -  7.18  (m,  5H),  7.13  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.79  (t,  J  =  6.7  Hz,  1H),  4.50  (d,  J  =  13.3  Hz,  2H),  4.46  -  4.38  (m,  1H),  4.24  (d,  J  =  13.1  Hz,  2H),  4.20  -  4.05  (m,  2H),  3.93  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.77  -  3.67  (m,  5H),  3.66  (s,  3H),  3.58  -  3.46  (m,  2H),  3.38  (d,  J  =  13.3  Hz,  2H),  2.96  -  2.71  (m,  4H),  2.35  (s,  2H),  2.14  (t,  J  =  3.2  Hz,  2H),  1.17  (s,  3H),  1.15  (s,  3H),  1.12  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.34  ,  -77.66  ,  -77.97  ,  -96.87  (d,  J  =  59.6  Hz),  -115.00  (d,  J  =  8.7  Hz)。
【０８０４】
【化２５８】
2020506941.tif 000260
【０８０５】
実施例６７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（７−アセチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６７）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ３９。MS  (ESI)  m/z  1155.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.44  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.49  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.20  -  7.03  (m,  5H),  6.72  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  4.61  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  4.38  -  4.29  (m,  3H),  4.24  -  4.17  (m,  1H),  4.04  (dt,  J  =  29.4,  13.9  Hz,  5H),  3.83  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.66  -  3.61  (m,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.44  -  3.26  (m,  4H),  2.87  -  2.62  (m,  6H),  2.11  (s,  3H),  1.95  (s,  3H),  1.80  (s,  3H),  1.08  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.94  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.38  ,  -77.70  ,  -77.88  (TFAピーク),  -96.88  (d,  J  =  59.8  Hz),  -115.02。
【０８０６】
【化２５９】
2020506941.tif 000261
【０８０７】
実施例６８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６８）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４３。MS  (ESI)  m/z  1100.8[M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.44  (s,  1H),  8.11  -  8.04  (m,  2H),  8.03  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.41  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  7.15  (t,  J  =  7.6  Hz,  5H),  6.94  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.47  -  4.38  (m,  2H),  4.37  -  4.30  (m,  1H),  4.24  -  4.18  (m,  1H),  4.12  -  3.96  (m,  2H),  3.84  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.72  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  3.66  -  3.61  (m,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.18  -  3.12  (m,  2H),  2.86  -  2.63  (m,  5H),  1.97  -  1.85  (m,  2H),  1.81  -  1.73  (m,  2H),  1.08  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.94  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.38  ,  -77.70  ,  -77.94  ,  -96.88  (d,  J  =  59.7  Hz),  -115.02。
【０８０８】
【化２６０】
2020506941.tif 000262
【０８０９】
実施例６９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（６９）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５。MS  (ESI)  m/z  1137.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.44  (s,  1H),  8.09  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.63  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.51  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.32  -  7.25  (m,  2H),  7.16  (dd,  J  =  8.3,  3.3  Hz,  4H),  7.09  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.39  -  4.30  (m,  1H),  4.30  -  4.17  (m,  1H),  4.11  -  3.97  (m,  2H),  3.84  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.68  -  3.62  (m,  1H),  3.61  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.08  (s,  3H),  2.82  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  2.78  -  2.61  (m,  2H),  1.08  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.94  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.39  ,  -77.70  ,  -77.82  ,  -96.87  (d,  J  =  59.7  Hz),  -115.00。
【０８１０】
【化２６１】
2020506941.tif 000263
【０８１１】
実施例７０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７０）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ３８。MS  (ESI)  m/z  1177.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (s,  1H),  8.20  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.91  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.43  (s,  1H),  4.39  (s,  2H),  4.30  (s,  1H),  4.18  -  4.01  (m,  4H),  3.93  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.76  -  3.70  (m,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.21  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  3.04  (s,  3H),  2.95  -  2.70  (m,  4H),  2.12  -  1.99  (m,  2H),  1.86  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.17  (s,  4H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.40  (d,  J  =  5.6  Hz),  -77.71  ,  -77.90  ,  -96.88  (d,  J  =  59.7  Hz),  -115.01。
【０８１２】
【化２６２】
2020506941.tif 000264
【０８１３】
実施例７１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７１）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1155.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  1H),  8.24  -  8.18  (m,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.03  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.65  -  7.52  (m,  3H),  7.50  -  7.43  (m,  1H),  7.41  (d,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.16  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.77  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.87  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.71  (dd,  J  =  8.2,  5.0  Hz,  2H),  4.34  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.26  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  4.21  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.11  -  3.97  (m,  5H),  3.83  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.66  -  3.61  (m,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.28  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  2.85  -  2.63  (m,  4H),  2.19  -  2.09  (m,  2H),  2.02  -  1.95  (m,  2H),  1.08  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.94  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.40  ,  -77.72  ,  -96.87  (d,  J  =  59.7  Hz),  -115.02。
【０８１４】
【化２６３】
2020506941.tif 000265
【０８１５】
実施例７２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７２）。中間体：Ｉ３、Ｐ４、およびＳ３８。MS  (ESI)  m/z  1123.8  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.24  -  8.14  (m,  2H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.80  (dd,  J  =  9.2,  2.3  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  59.9  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.28  -  7.18  (m,  2H),  7.01  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.47  -  4.38  (m,  3H),  4.17  -  4.07  (m,  2H),  4.04  (dd,  J  =  12.3,  2.4  Hz,  2H),  3.96  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.77  -  3.72  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.65  (s,  3H),  3.27  (dd,  J  =  12.1,  2.5  Hz,  2H),  3.04  (s,  3H),  2.97  -  2.71  (m,  4H),  2.13  -  2.04  (m,  2H),  1.90  -  1.81  (m,  2H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  0.86  (s,  9H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.32  ,  -77.93  ,  -96.91  (dd,  J  =  59.9,  15.2  Hz),  -114.77。
【０８１６】
【化２６４】
2020506941.tif 000266
【０８１７】
実施例７３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７３）。中間体：Ｉ３、Ｐ４、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1102.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.93  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.91  -  6.84  (m,  1H),  4.96  (dd,  J  =  8.2,  7.0  Hz,  2H),  4.83  (dd,  J  =  8.2,  5.1  Hz,  2H),  4.61  -  4.49  (m,  1H),  4.43  (s,  1H),  4.40  -  4.29  (m,  2H),  4.19  -  4.04  (m,  4H),  3.97  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.81  -  3.72  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.65  (s,  3H),  3.41  (dd,  J  =  14.2,  1.7  Hz,  2H),  2.99  -  2.70  (m,  4H),  2.32  -  2.18  (m,  2H),  2.13  -  1.99  (m,  2H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  0.86  (s,  9H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.35  ,  -78.05  (TFAピーク),  -96.93  (dd,  J  =  59.7,  14.5  Hz),  -114.79。
【０８１８】
【化２６５】
2020506941.tif 000267
【０８１９】
実施例７４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７４）。中間体：Ｉ２、Ｐ２６、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1133.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.71  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  8.35  -  8.27  (m,  1H),  8.19  -  8.11  (m,  2H),  8.03  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.69  -  7.64  (m,  1H),  7.63  -  7.57  (m,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.87  (dd,  J  =  9.0,  0.8  Hz,  1H),  4.96  (dd,  J  =  8.2,  7.1  Hz,  2H),  4.82  (dd,  J  =  8.2,  5.1  Hz,  2H),  4.59  -  4.51  (m,  1H),  4.45  -  4.41  (m,  1H),  4.39  -  4.24  (m,  5H),  4.20  -  4.11  (m,  4H),  4.05  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  3.82  -  3.73  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.63  (s,  3H),  3.44  -  3.36  (m,  2H),  2.92  (t,  J  =  9.0  Hz,  3H),  2.81  (dd,  J  =  12.6,  9.5  Hz,  1H),  2.30  -  2.18  (m,  2H),  2.12  -  2.04  (m,  2H),  1.14  (s,  6H),  1.12  (s,  3H),  1.00  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.30  ,  -77.68  ,  -78.09  (TFAピーク),  -112.80。
【０８２０】
【化２６６】
2020506941.tif 000268
【０８２１】
実施例７５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７５）。中間体：Ｉ２、Ｐ３、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1163.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.32  -  8.26  (m,  1H),  8.12  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.79  (s,  1H),  4.43  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.35  (d,  J  =  14.0  Hz,  2H),  4.28  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.17  (s,  5H),  3.97  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.74  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  3.38  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  3.02  -  2.84  (m,  3H),  2.82  -  2.74  (m,  1H),  2.53  (td,  J  =  8.6,  4.3  Hz,  1H),  2.27  -  2.18  (m,  2H),  2.08  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.35  -  1.30  (m,  2H),  1.27  (d,  J  =  16.2  Hz,  0H),  1.20  -  1.13  (m,  9H),  1.12  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.31  ,  -77.67  ,  -77.82  ,  -113.25。
【０８２２】
【化２６７】
2020506941.tif 000269
【０８２３】
実施例７６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７６）。中間体：Ｉ３、Ｐ３、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1110.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.32  -  8.27  (m,  1H),  8.13  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.5  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.78  (s,  0H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.79  (s,  1H),  4.54  (s,  1H),  4.43  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  4.35  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  4.15  (s,  5H),  3.99  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.74  (s,  1H),  3.69  (s,  4H),  3.65  (s,  3H),  3.38  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  3.34  (s,  1H),  3.00  -  2.75  (m,  2H),  2.51  (dq,  J  =  8.5,  4.9,  4.3  Hz,  1H),  2.27  -  2.18  (m,  2H),  2.08  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.36  -  1.30  (m,  2H),  1.19  -  1.13  (m,  6H),  1.12  (s,  3H),  0.85  (s,  10H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.28  ,  -77.92  ,  -113.11。
【０８２４】
【化２６８】
2020506941.tif 000270
【０８２５】
実施例７７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７７）。中間体：Ｉ３、Ｐ１、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1102.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.30  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.15  (s,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.74  -  7.66  (m,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.42  (s,  0H),  7.39  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.32  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.21  (d,  J  =  8.0  Hz,  3H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.97  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.80  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  4.43  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.35  (d,  J  =  14.1  Hz,  2H),  4.19  -  4.08  (m,  5H),  3.96  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.76  (s,  1H),  3.69  (s,  4H),  3.65  (s,  3H),  3.38  (d,  J  =  13.9  Hz,  3H),  2.90  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  2.81  (s,  1H),  2.22  (s,  2H),  2.08  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  1.13  (d,  J  =  14.1  Hz,  8H),  0.86  (s,  12H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.36  ,  -77.93  ,  -94.99  (d,  J  =  60.0  Hz),  -115.00。
【０８２６】
【化２６９】
2020506941.tif 000271
【０８２７】
実施例７８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７８）。中間体：Ｉ２、Ｐ２８、およびＳ４５。MS  (ESI)  m/z  1131.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.65  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  8.14  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.98  -  7.85  (m,  2H),  7.61  (t,  J  =  8.1  Hz,  3H),  7.47  -  7.38  (m,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  3H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.09  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.42  (dd,  J  =  25.4,  11.7  Hz,  2H),  4.33  -  4.27  (m,  1H),  4.22  -  4.10  (m,  4H),  3.98  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.73  (s,  1H),  3.68  (s,  4H),  3.63  (s,  3H),  3.35  (d,  J  =  14.0  Hz,  2H),  2.97  -  2.86  (m,  3H),  2.84  -  2.75  (m,  1H),  2.56  (s,  4H),  2.25  -  2.16  (m,  2H),  2.13  -  2.01  (m,  2H),  1.28  (d,  J  =  8.8  Hz,  0H),  1.16  (d,  J  =  2.7  Hz,  7H),  1.13  (s,  4H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.35  ,  -77.68  ,  -114.72。
【０８２８】
【化２７０】
2020506941.tif 000272
【０８２９】
実施例７９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（７９）。中間体：Ｉ２、Ｐ１、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1156.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.32  -  8.28  (m,  1H),  8.15  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.13  (s,  0H),  8.00  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.73  (s,  0H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.43  (s,  0H),  7.39  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  10.0  Hz,  0H),  4.97  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.82  -  4.78  (m,  2H),  4.53  (s,  1H),  4.44  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  4.39  -  4.28  (m,  3H),  4.13  (d,  J  =  15.7  Hz,  4H),  3.94  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  3.38  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  2.97  -  2.72  (m,  6H),  2.27  -  2.19  (m,  2H),  2.08  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.21  (t,  J  =  7.3  Hz,  4H),  1.16  (d,  J  =  8.4  Hz,  6H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -74.51  ,  -76.39  ,  -77.39  ,  -77.71  ,  -77.89  ,  -94.98  (d,  J  =  60.0  Hz),  -97.37  (d,  J  =  59.1  Hz),  -115.13。
【０８３０】
【化２７１】
2020506941.tif 000273
【０８３１】
実施例８０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６−フルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８０）。中間体：Ｉ６、Ｐ７、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1119.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.32  -  8.27  (m,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.88  -  7.73  (m,  0H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.65  (s,  0H),  7.51  (s,  1H),  7.38  -  7.30  (m,  2H),  7.24  (dd,  J  =  16.7,  8.2  Hz,  4H),  6.86  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.96  (dd,  J  =  8.1,  7.0  Hz,  2H),  4.84  -  4.77  (m,  2H),  4.47  -  4.41  (m,  1H),  4.36  (d,  J  =  13.7  Hz,  2H),  4.22  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.18  -  4.03  (m,  5H),  4.00  (s,  1H),  3.98  -  3.91  (m,  2H),  3.71  (s,  0H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.37  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  3.04  (q,  J  =  7.4  Hz,  1H),  2.99  (d,  J  =  0.5  Hz,  0H),  2.90  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  2.86  (d,  J  =  0.7  Hz,  0H),  2.79  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  2.28  -  2.19  (m,  2H),  2.11  -  2.02  (m,  2H),  1.29  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H),  1.13  (d,  J  =  10.8  Hz,  6H),  1.02  (t,  J  =  7.4  Hz,  0H),  0.93  -  0.84  (m,  6H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.38  ,  -77.88  ,  -96.88  (d,  J  =  59.7  Hz),  -114.92。
【０８３２】
【化２７２】
2020506941.tif 000274
【０８３３】
実施例８１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８１）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ４７。MS  (ESI)  m/z  1102.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.25  -  8.21  (m,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  9.0,  2.3  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.98  -  6.91  (m,  2H),  6.80  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.48  -  4.41  (m,  1H),  4.36  -  4.27  (m,  1H),  4.20  (s,  2H),  4.14  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  3.96  (s,  1H),  3.95  -  3.87  (m,  3H),  3.73  (s,  2H),  3.68  (d,  J  =  11.7  Hz,  6H),  3.60  -  3.51  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  2.94  -  2.84  (m,  3H),  2.84  -  2.73  (m,  1H),  1.20  -  1.08  (m,  9H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.38  ,  -77.71  ,  -96.96  (dd,  J  =  59.8,  19.5  Hz),  -114.92。
【０８３４】
【化２７３】
2020506941.tif 000275
【０８３５】
実施例８２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８２）。中間体：Ｉ２、Ｐ３３、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1123.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.30  (dd,  J  =  2.4,  0.7  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.21  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.92  -  6.71  (m,  3H),  4.97  (dd,  J  =  8.1,  7.2  Hz,  2H),  4.83  -  4.74  (m,  2H),  4.58  -  4.23  (m,  4H),  4.17  -  3.96  (m,  8H),  3.90  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  3.74  -  3.58  (m,  8H),  3.54  (td,  J  =  11.2,  3.9  Hz,  2H),  3.39  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  3.03  -  2.60  (m,  5H),  2.36  -  2.17  (m,  2H),  2.20  -  2.03  (m,  4H),  1.93  -  1.83  (m,  1H),  1.80  -  1.48  (m,  5H),  1.29  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  1.20  -  1.05  (m,  11H),  0.95  (d,  J  =  41.7  Hz,  4H)。
【０８３６】
【化２７４】
2020506941.tif 000276
【０８３７】
実施例８３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８３）。中間体：Ｉ２、Ｐ３２、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1095.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.28  (dd,  J  =  2.3,  0.7  Hz,  1H),  8.15  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.20  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.99  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.92  -  6.70  (m,  2H),  5.05  (dd,  J  =  8.3,  6.1  Hz,  3H),  4.95  (dd,  J  =  8.2,  7.0  Hz,  3H),  4.80  (dd,  J  =  8.0,  4.8  Hz,  3H),  4.67  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.50  -  4.17  (m,  4H),  4.14  (d,  J  =  4.3  Hz,  3H),  3.68  (d,  J  =  1.5  Hz,  7H),  3.38  (dd,  J  =  14.2,  1.7  Hz,  3H),  3.00  -  2.68  (m,  2H),  2.06  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  1.73  (d,  J  =  7.2  Hz,  0H),  1.64  -  1.49  (m,  1H),  1.42  -  1.25  (m,  25H),  1.17  -  1.05  (m,  11H),  1.01  (s,  3H),  0.96  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  0.92  -  0.80  (m,  24H)。
【０８３８】
【化２７５】
2020506941.tif 000277
【０８３９】
実施例８４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８４）。中間体：１１、Ｐ２８、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1009.35  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.65  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  8.34  -  8.25  (m,  1H),  8.01  -  7.87  (m,  2H),  7.83  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.44  (dd,  J  =  7.0,  5.0  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.84  -  4.79  (m,  1H),  4.53  (s,  1H),  4.35  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  4.15  (s,  6H),  4.00  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.90  (s,  1H),  3.80  -  3.58  (m,  9H),  3.40  (s,  1H),  3.03  -  2.80  (m,  5H),  2.34  -  2.20  (m,  3H),  2.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  0.87  (d,  J  =  24.4  Hz,  19H)。
【０８４０】
【化２７６】
2020506941.tif 000278
【０８４１】
実施例８５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８５）。中間体：Ｉ３、Ｐ６、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1066.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.25  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.13  -  8.04  (m,  2H),  7.83  -  7.74  (m,  4H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  3H),  7.35  -  7.30  (m,  3H),  7.23  (d,  J  =  8.2  Hz,  3H),  6.99  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  4.58  -  4.49  (m,  2H),  4.35  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  4.31  -  4.23  (m,  3H),  4.17  (d,  J  =  3.8  Hz,  3H),  4.03  -  3.89  (m,  2H),  3.81  (s,  1H),  3.67  (s,  5H),  3.62  -  3.49  (m,  6H),  2.95  -  2.74  (m,  3H),  2.30  -  2.23  (m,  2H),  2.07  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  1.02  (d,  J  =  34.0  Hz,  6H),  0.74  (s,  10H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.58  ,  -96.21  (d,  J  =  59.7  Hz)。
【０８４２】
【化２７７】
2020506941.tif 000279
【０８４３】
実施例８６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８６）。中間体：Ｉ３、Ｐ７、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1066.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  7.72  -  7.69  (m,  1H),  7.37  -  7.30  (m,  3H),  7.27  -  7.19  (m,  5H),  6.87  (dd,  J  =  9.1,  0.8  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.98  -  4.94  (m,  2H),  4.84  -  4.81  (m,  2H),  4.46  -  4.41  (m,  1H),  4.38  -  4.31  (m,  2H),  4.18  -  4.07  (m,  5H),  3.95  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.76  (s,  1H),  3.67  (d,  J  =  15.6  Hz,  7H),  3.40  (dd,  J  =  14.2,  1.8  Hz,  2H),  2.93  -  2.87  (m,  2H),  2.80  (s,  2H),  2.26  -  2.20  (m,  2H),  2.10  -  2.04  (m,  2H),  1.13  (d,  J  =  11.9  Hz,  7H),  0.86  (s,  11H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -78.10  ,  -96.87  (d,  J  =  59.7  Hz),  -114.89。
【０８４４】
【化２７８】
2020506941.tif 000280
【０８４５】
実施例８７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８７）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ４９。MS  (ESI)  m/z  1130.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (s,  1H),  8.20  -  8.01  (m,  1H),  7.67  (s,  0H),  7.52  (s,  0H),  7.44  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.40  -  7.29  (m,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  9.9  Hz,  0H),  6.93  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  9.9  Hz,  0H),  4.90  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.52  -  4.27  (m,  2H),  4.14  (d,  J  =  13.5  Hz,  2H),  3.94  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  10.3  Hz,  4H),  2.98  -  2.72  (m,  2H),  1.28  -  1.06  (m,  5H),  1.02  (s,  1H)。
【０８４６】
【化２７９】
2020506941.tif 000281
【０８４７】
実施例８８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８８）。中間体：Ｉ２、Ｐ１６、およびＳ４９。MS  (ESI)  m/z  1092.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.86  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  8.52  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  9.3  Hz,  0H),  7.97  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.40  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  10.0  Hz,  0H),  6.78  (d,  J  =  9.9  Hz,  0H),  4.90  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.51  -  4.26  (m,  2H),  4.25  -  4.09  (m,  2H),  3.98  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  8.1  Hz,  3H),  3.26  (s,  2H),  2.99  -  2.75  (m,  2H),  2.02  (s,  0H),  1.24  -  1.07  (m,  5H),  1.02  (s,  1H)。
【０８４８】
【化２８０】
2020506941.tif 000282
【０８４９】
実施例８９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（８９）。中間体：Ｉ２、Ｐ１６、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1119.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.86  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  8.52  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.97  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.40  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  9.9  Hz,  0H),  6.78  (d,  J  =  9.9  Hz,  0H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.82  -  4.70  (m,  2H),  4.43  (d,  J  =  9.9  Hz,  0H),  4.30  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.24  -  4.06  (m,  2H),  3.98  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.68  (d,  J  =  8.7  Hz,  4H),  3.46  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  2.99  -  2.70  (m,  2H),  2.27  -  2.10  (m,  1H),  1.99  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  1.19  -  1.05  (m,  5H),  1.02  (s,  2H)。
【０８５０】
【化２８１】
2020506941.tif 000283
【０８５１】
実施例９０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９０）。中間体：Ｉ３、Ｐ１３、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1078.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.25  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.15  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  11.1,  2.3  Hz,  2H),  7.43  -  7.27  (m,  4H),  7.21  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.77  (d,  J  =  9.9  Hz,  0H),  6.73  -  6.58  (m,  2H),  5.05  (s,  1H),  5.00  -  4.88  (m,  2H),  4.71  (dd,  J  =  8.4,  4.6  Hz,  1H),  4.64  -  4.54  (m,  2H),  4.47  (d,  J  =  31.7  Hz,  2H),  4.10  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  3.95  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.82  -  3.56  (m,  13H),  3.33  (s,  1H),  2.89  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  2.33  (s,  2H),  1.21  -  0.99  (m,  11H),  0.86  (s,  10H)。
【０８５２】
【化２８２】
2020506941.tif 000284
【０８５３】
実施例９１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９１）。中間体：Ｉ３、Ｐ１３、およびＳ４８。MS  (ESI)  m/z  1066.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.30  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.15  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.79  -  7.63  (m,  2H),  7.33  (dd,  J  =  8.2,  5.2  Hz,  4H),  7.21  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.95  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.63  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.91  (t,  J  =  7.7  Hz,  2H),  4.54  -  4.33  (m,  2H),  4.18  -  4.02  (m,  2H),  4.03  -  3.85  (m,  5H),  3.83  -  3.58  (m,  10H),  2.89  (d,  J  =  9.3  Hz,  2H),  1.27  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  1.21  -  1.00  (m,  12H),  0.86  (s,  10H)。
【０８５４】
【化２８３】
2020506941.tif 000285
【０８５５】
実施例９２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９２）。中間体：Ｉ２、Ｐ１３、およびＳ４８。MS  (ESI)  m/z  1119.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.14  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  9.2,  2.3  Hz,  2H),  7.64  -  7.51  (m,  0H),  7.33  (dd,  J  =  8.4,  4.0  Hz,  5H),  7.21  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.63  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  5.48  (s,  1H),  4.91  (dd,  J  =  8.3,  7.0  Hz,  3H),  4.51  -  4.38  (m,  2H),  4.31  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.13  (dd,  J  =  15.3,  11.1  Hz,  3H),  3.93  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  3.79  -  3.62  (m,  10H),  3.58  -  3.43  (m,  0H),  2.99  -  2.66  (m,  5H),  1.27  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  1.21  -  0.97  (m,  19H)。
【０８５６】
【化２８４】
2020506941.tif 000286
【０８５７】
実施例９３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９３）。中間体：Ｉ２、Ｐ１６、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1103.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.86  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  8.28  -  8.20  (m,  0H),  8.14  (d,  J  =  9.4  Hz,  0H),  7.96  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.40  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.74  -  6.65  (m,  1H),  5.05  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  5.01  -  4.90  (m,  1H),  4.72  (dd,  J  =  8.4,  4.8  Hz,  1H),  4.58  -  4.49  (m,  1H),  4.43  (t,  J  =  5.0  Hz,  0H),  4.40  -  4.26  (m,  1H),  4.18  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  3.98  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.87  -  3.63  (m,  5H),  3.34  (s,  0H),  3.03  -  2.75  (m,  2H),  2.33  (s,  1H),  1.13  (d,  J  =  14.3  Hz,  5H),  1.02  (s,  2H)。
【０８５８】
【化２８５】
2020506941.tif 000287
【０８５９】
実施例９４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９４）。中間体：Ｉ３、Ｐ１６、およびＳ４８。MS  (ESI)  m/z  1037.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.86  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  8.29  (d,  J  =  2.2  Hz,  0H),  7.97  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.39  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  9.9  Hz,  0H),  4.84  (s,  15H),  4.57  -  4.31  (m,  1H),  4.16  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  3.98  (d,  J  =  35.4  Hz,  2H),  3.76  (s,  1H),  3.67  (d,  J  =  14.2  Hz,  4H),  3.04  -  2.69  (m,  2H),  2.02  (s,  1H),  1.27  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  1.12  (d,  J  =  14.5  Hz,  3H),  0.85  (s,  5H)。
【０８６０】
【化２８６】
2020506941.tif 000288
【０８６１】
実施例９５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９５）。中間体：Ｉ３、Ｐ１６、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1050.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.86  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  8.24  (d,  J  =  2.1  Hz,  0H),  8.15  (d,  J  =  9.3  Hz,  0H),  7.97  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.2  Hz,  1H),  7.39  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  9.8  Hz,  0H),  6.67  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.05  (s,  0H),  4.98  -  4.85  (m,  1H),  4.71  (dd,  J  =  8.4,  4.7  Hz,  1H),  4.66  -  4.55  (m,  1H),  4.53  -  4.41  (m,  1H),  4.16  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  4.00  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.87  -  3.61  (m,  6H),  3.30  (p,  J  =  1.6  Hz,  4H),  3.00  -  2.74  (m,  2H),  2.33  (s,  1H),  1.12  (d,  J  =  14.5  Hz,  3H),  0.85  (s,  5H)。
【０８６２】
【化２８７】
2020506941.tif 000289
【０８６３】
実施例９６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９６）。中間体：Ｉ３、Ｐ１６、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1063.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.86  (dd,  J  =  4.9,  0.8  Hz,  1H),  8.29  (d,  J  =  2.2  Hz,  0H),  8.15  (d,  J  =  9.4  Hz,  0H),  7.97  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.40  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  10.0  Hz,  0H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.83  (s,  20H),  4.39  (dd,  J  =  34.8,  11.8  Hz,  2H),  4.16  (d,  J  =  14.7  Hz,  2H),  4.01  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.84  -  3.60  (m,  4H),  3.37  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  3.01  -  2.73  (m,  2H),  2.33  -  2.17  (m,  1H),  2.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  1.12  (d,  J  =  14.3  Hz,  3H),  0.85  (s,  5H)。
【０８６４】
【化２８８】
2020506941.tif 000290
【０８６５】
実施例９７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９７）。中間体：Ｉ２、Ｐ１４、およびＳ４８。MS  (ESI)  m/z  1108.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.29  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.14  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.95  (dd,  J  =  8.9,  4.2  Hz,  1H),  7.78  -  7.51  (m,  4H),  7.32  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.83  (s,  46H),  4.52  -  4.25  (m,  3H),  4.16  (d,  J  =  13.4  Hz,  2H),  3.96  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  15.7  Hz,  7H),  3.26  (s,  5H),  2.97  -  2.72  (m,  4H),  2.02  (s,  2H),  1.28  -  1.08  (m,  10H),  1.02  (s,  3H)。
【０８６６】
【化２８９】
2020506941.tif 000291
【０８６７】
実施例９８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９８）。中間体：Ｉ２、Ｐ１５、およびＳ４８。MS  (ESI)  m/z  1109.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.66  (dd,  J  =  8.6,  5.6  Hz,  1H),  8.34  -  8.27  (m,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.86  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.80  -  7.61  (m,  4H),  7.61  -  7.48  (m,  1H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.28  -  7.17  (m,  3H),  7.14  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.99  -  6.92  (m,  1H),  6.79  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.86  (s,  32H),  4.54  -  4.39  (m,  2H),  4.35  -  4.26  (m,  1H),  4.17  (d,  J  =  13.1  Hz,  2H),  3.95  (t,  J  =  17.4  Hz,  4H),  3.67  (d,  J  =  16.6  Hz,  7H),  2.98  -  2.73  (m,  4H),  1.28  (d,  J  =  13.9  Hz,  5H),  1.20  -  1.08  (m,  10H),  1.03  (s,  3H)。
【０８６８】
【化２９０】
2020506941.tif 000292
【０８６９】
実施例９９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（９９）。中間体：Ｉ２、Ｐ３５、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1167.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.15  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.10  -  8.00  (m,  3H),  7.72  -  7.60  (m,  4H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  18.4  Hz,  1H),  6.88  -  6.75  (m,  3H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.80  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  4.54  (s,  1H),  4.47  -  4.42  (m,  1H),  4.33  (dd,  J  =  16.8,  11.9  Hz,  4H),  4.20  -  4.12  (m,  4H),  3.98  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  17.6  Hz,  8H),  3.39  (d,  J  =  13.7  Hz,  2H),  2.90  (dd,  J  =  10.5,  7.0  Hz,  3H),  2.84  -  2.77  (m,  1H),  2.27  -  2.19  (m,  2H),  2.11  -  2.04  (m,  2H),  1.18  -  1.11  (m,  9H),  1.03  (s,  3H)。
【０８７０】
【化２９１】
2020506941.tif 000293
【０８７１】
実施例１００
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１００）。中間体：Ｉ２、Ｐ４５、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1165.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.91  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.31  -  8.22  (m,  2H),  7.79  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.73  -  7.61  (m,  2H),  7.34  (dd,  J  =  8.2,  3.3  Hz,  4H),  7.25  -  7.15  (m,  3H),  6.93  -  6.84  (m,  2H),  6.77  (s,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.82  -  4.79  (m,  2H),  4.54  (s,  1H),  4.38  -  4.28  (m,  4H),  4.16  (s,  4H),  3.98  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  21.9  Hz,  7H),  3.39  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  2.96  -  2.76  (m,  5H),  2.28  -  2.20  (m,  2H),  2.12  -  2.04  (m,  2H),  1.23  -  1.12  (m,  9H),  1.04  (s,  3H)。
【０８７２】
【化２９２】
2020506941.tif 000294
【０８７３】
実施例１０１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０１）。中間体：Ｉ２、Ｐ１６、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1116.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.87  (dd,  J  =  4.9,  4.1  Hz,  2H),  8.32  -  8.27  (m,  1H),  8.15  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.97  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.44  -  7.29  (m,  4H),  7.24  (t,  J  =  9.4  Hz,  2H),  7.07  (t,  J  =  13.8  Hz,  1H),  6.81  (dd,  J  =  34.9,  9.4  Hz,  2H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.82  -  4.78  (m,  2H),  4.61  -  4.41  (m,  3H),  4.33  (dd,  J  =  18.6,  12.0  Hz,  4H),  4.16  (s,  4H),  3.99  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.68  (d,  J  =  8.8  Hz,  6H),  3.41  -  3.35  (m,  2H),  2.95  -  2.76  (m,  4H),  2.27  -  2.20  (m,  2H),  2.08  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  1.15  (dd,  J  =  14.6,  11.3  Hz,  9H),  1.03  (s,  3H)。
【０８７４】
【化２９３】
2020506941.tif 000295
【０８７５】
実施例１０２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０２）。中間体：Ｉ２、Ｐ１４、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1135.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.97  -  7.94  (m,  1H),  7.70  -  7.53  (m,  12H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.84  -  4.81  (m,  1H),  4.54  (s,  1H),  4.44  (t,  J  =  5.0  Hz,  1H),  4.38  -  4.29  (m,  3H),  4.15  (d,  J  =  5.9  Hz,  4H),  3.98  (s,  1H),  3.67  (d,  J  =  15.3  Hz,  8H),  3.44  -  3.37  (m,  2H),  2.92  -  2.74  (m,  4H),  2.23  (dd,  J  =  9.6,  4.5  Hz,  2H),  2.12  -  2.03  (m,  2H),  1.18  -  1.10  (m,  8H),  1.03  (s,  3H)。
【０８７６】
【化２９４】
2020506941.tif 000296
【０８７７】
実施例１０３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０３）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４９。MS  (ESI)  m/z  1130.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (d,  J  =  4.0  Hz,  3H),  8.19  -  8.11  (m,  3H),  7.38  -  7.32  (m,  3H),  7.24  (t,  J  =  8.0  Hz,  5H),  7.16  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.90  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.83  -  4.78  (m,  1H),  4.48  -  4.36  (m,  3H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.17  -  4.08  (m,  4H),  3.93  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  9.7  Hz,  9H),  2.93  -  2.72  (m,  6H),  1.19  -  1.09  (m,  11H),  1.03  (s,  3H)。
【０８７８】
【化２９５】
2020506941.tif 000297
【０８７９】
実施例１０４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０４）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ５０。MS  (ESI)  m/z  1158.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.31  -  8.29  (m,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.73  -  7.61  (m,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.3  Hz,  3H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  3H),  6.94  (dd,  J  =  5.7,  3.0  Hz,  2H),  4.30  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.19  -  4.06  (m,  5H),  3.95  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.68  (d,  J  =  11.0  Hz,  10H),  3.47  (ddd,  J  =  24.1,  12.1,  9.2  Hz,  5H),  2.93  -  2.74  (m,  5H),  2.11  (d,  J  =  10.4  Hz,  3H),  1.77  (qd,  J  =  12.1,  4.6  Hz,  3H),  1.18  -  1.10  (m,  10H),  1.03  (s,  3H)。
【０８８０】
【化２９６】
2020506941.tif 000298
【０８８１】
実施例１０５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０５）。中間体：Ｉ３、Ｐ１４、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1081.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.29  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.15  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.95  (dd,  J  =  8.9,  4.2  Hz,  1H),  7.76  -  7.64  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.32  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.21  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.94  -  6.80  (m,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.85  (s,  14H),  4.54  (s,  1H),  4.43  (s,  1H),  4.39  -  4.28  (m,  2H),  4.18  -  4.09  (m,  4H),  3.99  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.82  -  3.58  (m,  8H),  3.41  -  3.33  (m,  2H),  3.00  -  2.71  (m,  4H),  2.23  (dd,  J  =  9.8,  4.6  Hz,  2H),  2.14  -  2.01  (m,  2H),  1.13  (d,  J  =  12.5  Hz,  6H),  0.86  (s,  9H)。
【０８８２】
【化２９７】
2020506941.tif 000299
【０８８３】
実施例１０６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０６）。中間体：Ｉ３、Ｐ３６、およびＳ４５。MS  (ESI)  m/z  1078.8  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.71  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.62  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.24  (s,  0H),  6.81  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.54  (s,  1H),  4.50  -  4.30  (m,  3H),  4.15  (t,  J  =  10.1  Hz,  4H),  4.01  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.81  -  3.55  (m,  7H),  3.37  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  3.00  -  2.74  (m,  4H),  2.56  (s,  3H),  2.22  (dd,  J  =  9.6,  4.4  Hz,  2H),  2.13  -  1.97  (m,  2H),  1.14  (d,  J  =  10.5  Hz,  6H),  0.85  (s,  9H)。
【０８８４】
【化２９８】
2020506941.tif 000300
【０８８５】
実施例１０７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピラジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０７）。中間体：Ｉ３、Ｐ３６、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1064.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.15  (s,  1H),  8.59  (s,  1H),  8.32  -  8.26  (m,  1H),  7.76  -  7.66  (m,  3H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.89  -  6.84  (m,  1H),  6.79  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.84  -  4.79  (m,  3H),  4.54  (s,  1H),  4.44  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  4.39  -  4.31  (m,  2H),  4.16  (d,  J  =  4.9  Hz,  4H),  4.01  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.78  -  3.63  (m,  9H),  3.43  -  3.36  (m,  2H),  2.94  -  2.77  (m,  5H),  2.27  -  2.19  (m,  2H),  2.11  -  2.04  (m,  2H),  1.13  (d,  J  =  10.7  Hz,  6H),  0.86  (s,  9H)。
【０８８６】
【化２９９】
2020506941.tif 000301
【０８８７】
実施例１０８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０８）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５６。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.28  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.13  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.75  -  7.61  (m,  2H),  7.57  -  7.46  (m,  1H),  7.39  -  7.30  (m,  2H),  7.23  (dd,  J  =  10.8,  8.2  Hz,  4H),  7.12  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.80  (dd,  J  =  31.1,  9.4  Hz,  2H),  4.61  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.50  -  4.36  (m,  3H),  4.30  -  4.23  (m,  3H),  4.12  (d,  J  =  12.2  Hz,  3H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.81  (d,  J  =  11.0  Hz,  0H),  3.68  (d,  J  =  10.0  Hz,  6H),  3.56  (s,  1H),  3.45  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  2.98  -  2.64  (m,  4H),  2.38  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  2.19  -  2.05  (m,  2H),  1.62  (s,  2H),  1.22  -  1.08  (m,  9H),  1.00  (d,  J  =  26.6  Hz,  4H)。
【０８８８】
【化３００】
2020506941.tif 000302
【０８８９】
実施例１０９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（８−（アゼチジン−３−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１０９）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５１、その後、Ｂｏｃ基を除去するためのトリフルオロ酢酸での処理。MS  (ESI)  m/z  1169.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.51  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.11  (s,  2H),  7.70  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.35  -  7.31  (m,  2H),  7.26  -  7.20  (m,  4H),  6.87  -  6.84  (m,  1H),  4.44  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  4.33  -  4.22  (m,  6H),  4.19  -  4.04  (m,  7H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.68  (d,  J  =  9.4  Hz,  9H),  3.54  (s,  3H),  3.43  (d,  J  =  13.7  Hz,  3H),  2.93  -  2.73  (m,  5H),  2.28  (dd,  J  =  8.6,  3.7  Hz,  2H),  2.13  -  2.05  (m,  2H),  1.19  -  1.10  (m,  9H),  1.04  (s,  3H)。
【０８９０】
【化３０１】
2020506941.tif 000303
【０８９１】
実施例１１０
３−（（３−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５１。MS  (ESI)  m/z  1268.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.51  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.11  (s,  2H),  7.70  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.35  -  7.31  (m,  2H),  7.26  -  7.19  (m,  4H),  6.88  -  6.84  (m,  1H),  4.44  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  4.33  -  4.22  (m,  6H),  4.19  -  4.05  (m,  7H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  3.68  (d,  J  =  9.4  Hz,  16H),  3.54  (s,  3H),  3.43  (d,  J  =  13.7  Hz,  2H),  2.94  -  2.74  (m,  6H),  2.28  (dd,  J  =  8.6,  3.7  Hz,  2H),  2.12  -  2.06  (m,  2H),  1.18  -  1.10  (m,  9H),  1.04  (s,  3H)。
【０８９２】
【化３０２】
2020506941.tif 000304
【０８９３】
実施例１１１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１１）。中間体：Ｉ２、Ｐ３７、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1100.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.50  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J  =  8.7,  4.2  Hz,  3H),  7.72  -  7.63  (m,  3H),  7.49  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.84  -  4.80  (m,  3H),  4.54  (s,  1H),  4.42  -  4.32  (m,  4H),  4.25  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.15  (d,  J  =  4.7  Hz,  3H),  4.05  -  4.00  (m,  1H),  3.92  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.75  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.58  (s,  3H),  3.39  (d,  J  =  13.8  Hz,  3H),  2.93  -  2.71  (m,  5H),  2.28  -  2.19  (m,  2H),  2.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.11  (d,  J  =  8.0  Hz,  7H),  1.02  (s,  3H),  0.83  (s,  3H)。
【０８９４】
【化３０３】
2020506941.tif 000305
【０８９５】
実施例１１２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１２）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ４８。MS  (ESI)  m/z  1129.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.33  -  8.29  (m,  1H),  8.14  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.74  -  7.61  (m,  2H),  7.53  (s,  1H),  7.45  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  7.39  -  7.31  (m,  3H),  7.22  (d,  J  =  8.2  Hz,  3H),  7.09  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.98  -  6.91  (m,  2H),  4.94  -  4.88  (m,  3H),  4.42  (td,  J  =  7.9,  7.2,  4.1  Hz,  2H),  4.35  -  4.27  (m,  2H),  4.20  -  4.11  (m,  3H),  3.95  (d,  J  =  13.2  Hz,  3H),  3.79  -  3.65  (m,  11H),  2.94  -  2.84  (m,  3H),  2.83  -  2.74  (m,  1H),  1.21  -  1.10  (m,  9H),  1.04  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H)。
【０８９６】
【化３０４】
2020506941.tif 000306
【０８９７】
実施例１１３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１３）。中間体：Ｉ２、Ｐ９、およびＳ４８。MS  (ESI)  m/z  1093.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.38  (s,  1H),  8.31  -  8.28  (m,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.57  -  7.52  (m,  3H),  7.48  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.32  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H),  7.21  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.95  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.94  -  4.89  (m,  3H),  4.85  -  4.80  (m,  2H),  4.45  -  4.37  (m,  3H),  4.25  (s,  1H),  4.15  (s,  1H),  4.01  -  3.84  (m,  6H),  3.74  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.60  (s,  3H),  2.89  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  2.85  -  2.67  (m,  3H),  1.28  (d,  J  =  13.9  Hz,  5H),  1.11  (d,  J  =  12.5  Hz,  6H),  1.01  (s,  3H),  0.88  -  0.81  (m,  3H)。
【０８９８】
【化３０５】
2020506941.tif 000307
【０８９９】
実施例１１４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１４）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５７。MS  (ESI)  m/z  1144.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (s,  1H),  8.30  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.12  (s,  2H),  7.71  -  7.64  (m,  1H),  7.36  -  7.30  (m,  2H),  7.23  (dd,  J  =  11.8,  8.2  Hz,  4H),  7.13  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.46  -  4.41  (m,  1H),  4.31  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  4.21  -  4.00  (m,  7H),  3.97  -  3.85  (m,  3H),  3.78  -  3.65  (m,  9H),  3.42  (s,  5H),  2.94  -  2.74  (m,  5H),  2.43  (dtd,  J  =  12.8,  8.2,  4.3  Hz,  2H),  2.24  (ddd,  J  =  13.7,  9.2,  5.0  Hz,  1H),  1.20  -  1.10  (m,  9H),  1.03  (s,  3H)。
【０９００】
【化３０６】
2020506941.tif 000308
【０９０１】
実施例１１５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１５）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ５０。MS  (ESI)  m/z  1158.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  8.30  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  7.70  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.36  -  7.31  (m,  3H),  7.27  -  7.20  (m,  5H),  6.96  -  6.91  (m,  1H),  4.43  (d,  J  =  9.7  Hz,  2H),  4.31  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.11  (dq,  J  =  11.3,  6.3,  4.7  Hz,  5H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  3.68  (d,  J  =  10.2  Hz,  9H),  3.56  -  3.40  (m,  5H),  2.93  -  2.73  (m,  5H),  2.14  -  2.06  (m,  3H),  1.77  (qd,  J  =  12.1,  4.7  Hz,  3H),  1.18  -  1.11  (m,  10H),  1.03  (s,  3H)。
【０９０２】
【化３０７】
2020506941.tif 000309
【０９０３】
実施例１１６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１６）。中間体：Ｉ２、Ｐ７、およびＳ４８。MS  (ESI)  m/z  1130.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.31  -  8.28  (m,  1H),  8.13  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  7.70  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.36  -  7.30  (m,  3H),  7.23  (dd,  J  =  11.5,  8.1  Hz,  5H),  7.13  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.90  (t,  J  =  7.7  Hz,  3H),  4.82  (s,  2H),  4.42  (ddd,  J  =  9.9,  7.1,  3.6  Hz,  2H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.20  -  4.09  (m,  3H),  3.93  (d,  J  =  11.8  Hz,  5H),  3.68  (d,  J  =  10.1  Hz,  8H),  2.95  -  2.73  (m,  5H),  1.21  -  1.10  (m,  10H),  1.03  (s,  4H)。
【０９０４】
【化３０８】
2020506941.tif 000310
【０９０５】
実施例１１７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１７）。中間体：Ｉ３、Ｐ４６、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1056.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.99  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.39  -  7.30  (m,  5H),  7.20  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.82  (dd,  J  =  8.2,  5.1  Hz,  3H),  4.54  (s,  1H),  4.41  -  4.31  (m,  4H),  4.18  -  4.09  (m,  3H),  3.97  -  3.87  (m,  2H),  3.77  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.73  -  3.60  (m,  9H),  3.44  -  3.36  (m,  2H),  2.96  -  2.75  (m,  4H),  2.26  -  2.19  (m,  2H),  2.10  -  2.04  (m,  2H),  1.15  -  0.97  (m,  11H),  0.77  (s,  9H)。
【０９０６】
【化３０９】
2020506941.tif 000311
【０９０７】
実施例１１８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１８）。中間体：Ｉ２、Ｐ５、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1138.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (d,  J  =  1.0  Hz,  2H),  8.10  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.76  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.67  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.45  (t,  J  =  58.0  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.26  -  7.18  (m,  4H),  7.16  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.76  (s,  1H),  4.48  -  4.36  (m,  1H),  4.28  -  4.18  (m,  2H),  4.14  (s,  3H),  4.08  (s,  1H),  3.98  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  3.75  (s,  1H),  3.58  (s,  3H),  3.47  (d,  J  =  14.5  Hz,  2H),  2.91  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  2.83  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.27  -  2.15  (m,  2H),  1.99  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  1.14  (s,  3H),  1.13  (s,  3H),  1.09  (s,  3H),  0.95  (s,  3H)。
【０９０８】
【化３１０】
2020506941.tif 000312
【０９０９】
実施例１１９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−メチルピリミジン−５−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１１９）。中間体：１２、Ｐ４７、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1133.32  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.97  (s,  1H),  8.52  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.34  (dd,  J  =  8.0,  5.0  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  10.0  Hz,  2H),  6.79  (d,  J  =  9.9  Hz,  2H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.81  -  4.73  (m,  6H),  4.44  (d,  J  =  9.9  Hz,  2H),  4.29  (d,  J  =  10.0  Hz,  2H),  4.16  (d,  J  =  14.0  Hz,  2H),  3.96  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  15.8  Hz,  10H),  3.46  (d,  J  =  14.5  Hz,  1H),  3.20  -  3.12  (m,  2H),  2.95  -  2.79  (m,  2H),  2.74  (s,  3H),  2.22  (dd,  J  =  14.5,  8.2  Hz,  1H),  1.99  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  1.27  -  1.09  (m,  10H),  1.04  (s,  6H)。
【０９１０】
【化３１１】
2020506941.tif 000313
【０９１１】
実施例１２０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２０）。中間体：Ｉ２、Ｐ２０、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1284.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.73  (s,  2H),  8.53  (s,  2H),  8.19  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.5  Hz,  5H),  6.84  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  5.04  -  4.92  (m,  5H),  4.80  (d,  J  =  4.3  Hz,  2H),  4.44  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.15  (s,  6H),  3.95  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.74  (s,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.47  (dd,  J  =  14.4,  9.6  Hz,  5H),  2.91  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  2.79  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  2.21  (s,  4H),  1.99  (t,  J  =  7.3  Hz,  5H),  1.17  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０９１２】
【化３１２】
2020506941.tif 000314
【０９１３】
実施例１２１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２１）。中間体：Ｉ１、Ｐ４、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1048.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.44  (s,  2H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.26  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.15  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.84  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.87  (dd,  J  =  8.1,  7.0  Hz,  2H),  4.71  (dd,  J  =  8.1,  5.1  Hz,  2H),  4.02  (d,  J  =  13.8  Hz,  4H),  3.87  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  3.80  (s,  1H),  3.72  -  3.62  (m,  1H),  3.58  (s,  3H),  3.55  (s,  2H),  3.38  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.34  (s,  1H),  2.83  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  2.72  (s,  2H),  2.11  (s,  2H),  1.89  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  0.79  (s,  8H),  0.74  (s,  8H)。
【０９１４】
【化３１３】
2020506941.tif 000315
【０９１５】
実施例１２２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２２）。中間体：Ｉ２、Ｐ６、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1121.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (s,  2H),  8.09  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.04  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.49  (t,  J  =  60.0  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.09  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.95  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.82  -  4.78  (m,  2H),  4.75  (s,  1H),  4.39  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.24  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.18  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.16  -  4.08  (m,  2H),  4.00  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  3.74  (s,  1H),  3.67  (s,  3H),  3.59  (s,  3H),  3.46  (d,  J  =  14.5  Hz,  2H),  2.96  -  2.86  (m,  2H),  2.86  -  2.68  (m,  2H),  2.29  -  2.13  (m,  2H),  2.04  -  1.88  (m,  2H),  1.11  (s,  3H),  1.09  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.84  (s,  3H)。
【０９１６】
【化３１４】
2020506941.tif 000316
【０９１７】
実施例１２３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２３）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ５８ａ。MS  (ESI)  m/z  1088.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.49  (s,  2H),  7.53  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.14  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.50  -  4.39  (m,  1H),  4.38  (s,  2H),  4.34  -  4.26  (m,  1H),  4.14  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H),  4.10  -  3.99  (m,  2H),  3.94  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.80  -  3.72  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.45  -  3.38  (m,  2H),  2.94  -  2.82  (m,  3H),  2.82  -  2.73  (m,  1H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.06  -  0.99  (m,  3H)。
【０９１８】
【化３１５】
2020506941.tif 000317
【０９１９】
実施例１２４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−８−（４−（（６−（８−（２−メトキシエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２４）。中間体：Ｉ２、Ｐ４、およびＳ５９。MS  (ESI)  m/z  1157.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.28  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.20  -  8.07  (m,  1H),  7.74  -  7.66  (m,  1H),  7.48  -  7.30  (m,  4H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.93  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.44  (s,  1H),  4.31  (s,  1H),  4.28  (s,  3H),  4.14  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  3.94  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.83  -  3.77  (m,  2H),  3.68  (d,  J  =  12.0  Hz,  7H),  3.44  (s,  4H),  3.35  (s,  3H),  2.94  -  2.84  (m,  3H),  2.78  (dd,  J  =  12.6,  9.1  Hz,  1H),  2.32  -  2.24  (m,  2H),  2.06  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.24  -  1.09  (m,  8H),  1.03  (s,  2H)。
【０９２０】
【化３１６】
2020506941.tif 000318
【０９２１】
実施例１２５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２５）。中間体：Ｉ２、Ｐ３９、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1128.8  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.56  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.14  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  8.01  -  7.88  (m,  2H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.83  (dd,  J  =  28.9,  9.4  Hz,  2H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.48  -  4.40  (m,  1H),  4.39  -  4.27  (m,  3H),  4.22  -  4.12  (m,  4H),  3.98  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.75  (s,  1H),  3.70  (s,  3H),  3.64  (s,  3H),  3.46  -  3.37  (m,  2H),  2.95  -  2.75  (m,  5H),  2.46  (s,  3H),  2.24  (dd,  J  =  9.9,  4.5  Hz,  2H),  2.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.34  -  1.21  (m,  1H),  1.19  -  1.06  (m,  9H),  1.03  (s,  3H)。
【０９２２】
【化３１７】
2020506941.tif 000319
【０９２３】
実施例１２６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２６）。中間体：Ｉ２、Ｐ４２、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1105.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.15  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  9.4,  2.8  Hz,  2H),  7.35  (dd,  J  =  14.0,  8.3  Hz,  4H),  7.22  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.81  -  6.72  (m,  2H),  4.97  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.53  (s,  1H),  4.44  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  4.34  (t,  J  =  12.5  Hz,  3H),  4.15  (s,  3H),  3.95  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.68  (d,  J  =  14.3  Hz,  10H),  3.39  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  2.94  -  2.76  (m,  4H),  2.27  -  2.19  (m,  2H),  2.08  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  1.20  -  1.10  (m,  9H),  1.03  (s,  3H)。
【０９２４】
【化３１８】
2020506941.tif 000320
【０９２５】
実施例１２７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２７）。中間体：Ｉ２、Ｐ４３、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1188.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.65  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  8.32  -  8.26  (m,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.62  -  7.52  (m,  2H),  7.34  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.30  -  7.19  (m,  3H),  6.84  (dd,  J  =  21.8,  9.4  Hz,  1H),  5.76  -  5.64  (m,  1H),  5.11  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  4.95  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.90  -  4.73  (m,  3H),  4.59  -  4.51  (m,  1H),  4.44  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.32  (td,  J  =  14.6,  5.4  Hz,  3H),  4.25  -  4.12  (m,  4H),  4.05  -  3.95  (m,  1H),  3.68  (d,  J  =  17.7  Hz,  5H),  3.48  -  3.39  (m,  2H),  3.35  (s,  4H),  2.91  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  2.83  (s,  1H),  2.24  (dd,  J  =  9.7,  4.5  Hz,  2H),  2.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.15  (d,  J  =  5.7  Hz,  8H),  1.04  (s,  2H)。
【０９２６】
【化３１９】
2020506941.tif 000321
【０９２７】
実施例１２８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２８）。中間体：Ｉ２、Ｐ４１、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1119.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.77  -  7.67  (m,  1H),  7.61  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  8.2  Hz,  4H),  7.22  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.88  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  4.95  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.85  (dd,  J  =  8.2,  5.1  Hz,  2H),  4.55  (p,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.45  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.34  (dd,  J  =  14.5,  2.5  Hz,  3H),  4.19  -  4.08  (m,  4H),  3.93  (s,  4H),  3.68  (d,  J  =  9.4  Hz,  6H),  3.48  -  3.39  (m,  2H),  3.35  (s,  1H),  2.99  (s,  1H),  2.94  -  2.73  (m,  5H),  2.27  -  2.19  (m,  2H),  2.08  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.35  -  1.26  (m,  1H),  1.24  -  1.09  (m,  9H),  1.03  (s,  3H)。
【０９２８】
【化３２０】
2020506941.tif 000322
【０９２９】
実施例１２９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１２９）。中間体：Ｉ２、Ｐ４０、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1147.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.33  -  8.26  (m,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.70  (dt,  J  =  9.1,  2.4  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.37  -  7.32  (m,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.91  -  6.77  (m,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.84  (dd,  J  =  8.2,  5.1  Hz,  2H),  4.59  -  4.52  (m,  1H),  4.52  -  4.40  (m,  1H),  4.39  -  4.24  (m,  3H),  4.22  -  4.13  (m,  4H),  3.96  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  3.75  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.72  -  3.63  (m,  6H),  3.46  -  3.38  (m,  2H),  2.91  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  2.88  -  2.74  (m,  2H),  2.36  -  2.20  (m,  3H),  2.08  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.32  -  1.16  (m,  6H),  1.15  (s,  4H),  1.13  (s,  3H),  1.03  (s,  2H),  0.89  (s,  1H)。
【０９３０】
【化３２１】
2020506941.tif 000323
【０９３１】
実施例１３０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３０）。中間体：Ｉ２、Ｐ２８、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1116.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.71  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  8.09  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.64  -  7.52  (m,  3H),  7.34  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.14  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J  =  25.9,  9.4  Hz,  2H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.83  (dd,  J  =  8.2,  5.1  Hz,  2H),  4.55  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  4.48  -  4.41  (m,  1H),  4.35  (dd,  J  =  14.5,  2.5  Hz,  3H),  4.19  -  4.13  (m,  4H),  3.99  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.75  (s,  1H),  3.70  (s,  4H),  3.64  (s,  3H),  3.46  -  3.32  (m,  3H),  2.93  (s,  2H),  2.24  (dd,  J  =  9.6,  4.6  Hz,  2H),  2.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.19  -  1.10  (m,  9H),  1.03  (s,  3H)。
【０９３２】
実施例１３１
【０９３３】
【化３２２】
2020506941.tif 000324
【０９３４】
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−エチニル−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３１ａ）。表題化合物１３１ａを、化合物１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＰ３８を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  924.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.52  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.00  (dd,  J  =  11.2,  7.8  Hz,  4H),  4.44  (s,  1H),  4.27  (s,  1H),  4.17  -  4.01  (m,  2H),  3.90  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.71  (t,  J  =  5.9  Hz,  8H),  2.82  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  2.77  -  2.67  (m,  1H),  1.17  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.02  (s,  3H)。
【０９３５】
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−８−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３１ｂ）。１３１ａ（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、銅（５２ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、１０％のＣｕＳＯ４（１００ｕＬ）、およびＣｕＳＯ４中の１−アジドビシクロ［１．１．１］ペンタン（０．３００ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、さらなるＣｕＳＯ４中の１−アジドビシクロ［１．１．１］ペンタン（０．３００ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間撹拌し、さらなるＣｕＳＯ４中の１−アジドビシクロ［１．１．１］ペンタン（０．３００ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで４８時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃとブラインとで分配した。その有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィー（２５％〜７５％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘにより精製して、１３１ｂを得た。MS  (ESI)  m/z  1032.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.50  (s,  1H),  7.52  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.99  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  4.44  (s,  1H),  4.30  (s,  1H),  4.17  -  4.03  (m,  3H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.71  (s,  4H),  3.66  (s,  3H),  2.86  -  2.67  (m,  5H),  2.45  (s,  7H),  1.16  (s,  4H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.89  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H)。
【０９３６】
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３１）。表題化合物１３１を、化合物１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１３１ｂおよびＳ７を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  1174.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (s,  3H),  8.51  (s,  1H),  8.19  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.1  Hz,  3H),  7.34  (d,  J  =  7.8  Hz,  3H),  7.23  (d,  J  =  7.8  Hz,  3H),  7.18  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  4.80  (d,  J  =  7.3  Hz,  6H),  4.44  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.30  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.15  (d,  J  =  6.5  Hz,  5H),  3.94  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.72  (s,  2H),  3.68  (d,  J  =  9.6  Hz,  8H),  3.48  (s,  2H),  3.44  (s,  1H),  2.96  -  2.81  (m,  3H),  2.79  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  2.74  (s,  1H),  2.45  (s,  8H),  2.21  (d,  J  =  10.4  Hz,  3H),  1.99  (d,  J  =  9.2  Hz,  3H),  1.16  (s,  5H),  1.14  (s,  8H),  1.11  (s,  4H),  1.02  (s,  4H)。
【０９３７】
実施例１３２
【０９３８】
【化３２３】
2020506941.tif 000325
【０９３９】
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ａ）の合成。表題化合物１３２ａを、化合物１ａの合成について提示した方法に従って、ただし代わりにＩ２ａおよびＰ７を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  764.0  [M+H]+。
【０９４０】
2-((2S,3S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(4-((6-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-3-イル)エチニル)フェニル)-2-ヒドロキシブチル)-2-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,6-ジフルオロベンジル)ヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(132b)の合成。表題化合物132bを、化合物1の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに132aおよびS23を利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  852.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (s,  1H),  8.19  -  8.08  (m,  2H),  7.93  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.50  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.28  (d,  J  =  8.1  Hz,  5H),  4.07  (d,  J  =  12.9  Hz,  2H),  3.74  (ddd,  J  =  10.7,  6.3,  2.5  Hz,  1H),  3.62  (s,  1H),  2.87  -  2.69  (m,  3H),  1.37  (s,  7H),  1.31  (s,  5H),  1.27  (s,  3H),  1.25  (s,  3H)。
【０９４１】
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（（６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３２）。表題化合物１３２を、中間体Ｉ２の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１３２ｂを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  1102.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.54  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.25  -  8.10  (m,  3H),  7.83  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.35  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  7.7  Hz,  4H),  7.15  (dd,  J  =  20.4,  9.7  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.31  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.21  -  4.03  (m,  4H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.81  -  3.61  (m,  6H),  2.97  -  2.80  (m,  2H),  2.80  -  2.66  (m,  2H),  2.03  (s,  1H),  1.25  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H),  1.17  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０９４２】
実施例１３３
【０９４３】
【化３２４】
2020506941.tif 000326
【０９４４】
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ａ）の合成。Ｉ２ａ（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＰ１（１７２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）との混合物を、ＴＨＦ／ＡｃＯＨの混合物（１２ｍＬ、３：１）に室温で溶解させ、１５分間撹拌した後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４９ｍｍｏｌ／樹脂ｇｒ、０．４４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで濾過し、そしてその濾過した樹脂をＥｔＯＡｃで数回すすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶／沈殿させて、１３３ａ（３５１．６ｍｇ、８７．３％）を得た。MS  (ESI)  m/z  764.09  [M+H]  +。
【０９４５】
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１１−（４−ヨードベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３３ｂ）の合成。１３３ａ（７５％、０．３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２．６ｍＬ）に溶解させた。この反応物を３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、その粗製物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ、０ｍｏｌ）を添加し、その後、Ａ３（０．２１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、そして濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％のＬｉＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（３０％〜７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、１３３ｂ（２９６ｍｇ、６７％）を得た。MS  (ESI)  m/z  1014.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.15  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.58  (t,  J  =  59.9  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.38  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.99  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  4.45  (s,  1H),  4.30  (s,  1H),  4.14  (s,  0H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  2.92  -  2.67  (m,  4H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.02  (s,  3H)。
【０９４６】
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３３）。バイアル内で、１３３ｂ（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｓ７（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９％、１１．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ：Ｅｔ３Ｎの３：１の混合物（１ｍＬ）中の溶液を脱気し、次いで室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥により、１３３を得た。MS  (ESI)  m/z  1156.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.44  (s,  2H),  8.09  (d,  J  =  17.5  Hz,  2H),  7.93  (s,  1H),  7.49  (t,  J  =  60.0  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J  =  18.4,  8.1  Hz,  3H),  7.14  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.73  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.86  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.72  (dd,  J  =  8.2,  5.0  Hz,  2H),  4.35  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.03  (d,  J  =  12.8  Hz,  4H),  3.84  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.58  (d,  J  =  8.6  Hz,  5H),  3.37  (d,  J  =  14.4  Hz,  2H),  2.90  -  2.62  (m,  4H),  2.56  (s,  1H),  2.12  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.90  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.01  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０９４７】
【化３２５】
2020506941.tif 000327
【０９４８】
実施例１３４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−（７−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ５。MS  (ESI)  m/z  1137.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.11  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.75  -  7.50  (m,  6H),  7.46  (d,  J  =  16.5  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.28  (d,  J  =  9.5  Hz,  3H),  7.15  (d,  J  =  8.0  Hz,  3H),  6.85  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.73  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.79  -  4.71  (m,  5H),  4.35  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.06  (d,  J  =  13.5  Hz,  3H),  3.85  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.65  (s,  2H),  3.61  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.08  (s,  4H),  2.83  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  2.73  -  2.62  (m,  1H),  1.07  (s,  4H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  4H),  0.94  (s,  3H)。
【０９４９】
【化３２６】
2020506941.tif 000328
【０９５０】
実施例１３５
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３５）。中間体：Ｐ１４、Ａ３、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1120.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.46  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  8.8,  4.3  Hz,  1H),  7.65  -  7.55  (m,  2H),  7.51  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  3H),  6.74  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.57  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.95  (s,  1H),  4.86  (dd,  J  =  8.4,  6.3  Hz,  1H),  4.61  (s,  1H),  4.49  (dq,  J  =  11.2,  6.0,  5.5  Hz,  2H),  4.41  (s,  1H),  4.35  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.21  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.07  (d,  J  =  13.3  Hz,  2H),  3.87  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.74  -  3.62  (m,  2H),  3.60  (s,  3H),  3.55  (s,  3H),  2.87  -  2.73  (m,  3H),  2.73  -  2.65  (m,  1H),  2.23  (s,  2H),  1.06  (d,  J  =  5.4  Hz,  6H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０９５１】
【化３２７】
2020506941.tif 000329
【０９５２】
実施例１３６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−８−（４−（（６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３６）。中間体：Ｐ１３、Ａ３、およびＳ８。MS  (ESI)  m/z  1118.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.22  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.61  (dt,  J  =  5.4,  2.6  Hz,  2H),  7.59  -  7.50  (m,  1H),  7.47  (dt,  J  =  7.7,  4.1  Hz,  1H),  7.30  -  7.19  (m,  4H),  7.13  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.06  (s,  0H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  4.53  (dd,  J  =  22.7,  13.2  Hz,  2H),  4.42  -  4.30  (m,  1H),  4.26  -  4.18  (m,  1H),  4.03  (d,  J  =  13.2  Hz,  4H),  3.84  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.76  (t,  J  =  12.7  Hz,  1H),  3.59  (d,  J  =  9.3  Hz,  6H),  3.49  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.44  -  3.35  (m,  0H),  2.81  (d,  J  =  7.3  Hz,  3H),  2.72  -  2.63  (m,  1H),  1.08  (s,  3H),  1.05  (s,  4H),  1.04  (d,  J  =  2.8  Hz,  0H),  1.02  (s,  2H),  1.00  -  0.95  (m,  1H),  0.94  (s,  3H)。
【０９５３】
【化３２８】
2020506941.tif 000330
【０９５４】
実施例１３７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−８−（４−（（６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３７）。中間体：Ｐ１５、Ａ３、およびＳ８。MS  (ESI)  m/z  1118.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.56  (dd,  J  =  8.6,  5.6  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  10.3,  2.4  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.16  -  7.08  (m,  3H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.52  (dd,  J  =  23.4,  12.6  Hz,  2H),  4.35  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.21  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.07  (t,  J  =  10.4  Hz,  4H),  3.87  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.75  (t,  J  =  12.6  Hz,  1H),  3.64  (s,  1H),  3.60  (s,  3H),  3.55  (s,  2H),  3.48  (d,  J  =  10.7  Hz,  1H),  3.39  (t,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.88  -  2.73  (m,  4H),  2.73  -  2.64  (m,  1H),  1.06  (d,  J  =  5.6  Hz,  6H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０９５５】
【化３２９】
2020506941.tif 000331
【０９５６】
実施例１３８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３８）。中間体：Ｐ１５、Ａ３、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1120.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.56  (dd,  J  =  8.6,  5.6  Hz,  1H),  8.16  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  14.3,  8.7  Hz,  3H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.0  Hz,  4H),  6.74  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  6.57  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.95  (s,  1H),  4.61  (s,  1H),  4.49  (dd,  J  =  11.6,  6.4  Hz,  1H),  4.41  (s,  1H),  4.35  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.21  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.08  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  3.87  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.66  (d,  J  =  16.3  Hz,  2H),  3.60  (d,  J  =  1.1  Hz,  3H),  3.55  (s,  3H),  2.81  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  2.71  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  2.23  (s,  2H),  1.06  (d,  J  =  4.6  Hz,  6H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０９５７】
【化３３０】
2020506941.tif 000332
【０９５８】
実施例１３９
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（２，６−ジフルオロ−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１３９）。中間体：Ｐ１４、Ａ３、およびＳ４。MS  (ESI)  m/z  1120.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.46  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.24  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.96  -  7.86  (m,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.59  (td,  J  =  8.5,  3.0  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.08  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.73  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.96  -  4.83  (m,  4H),  4.59  -  4.47  (m,  2H),  4.42  -  4.31  (m,  1H),  4.31  -  4.19  (m,  1H),  4.07  (d,  J  =  13.4  Hz,  4H),  3.87  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.60  (s,  3H),  3.56  (s,  3H),  2.82  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  2.74  -  2.65  (m,  1H),  2.02  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  1.07  (s,  4H),  1.06  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０９５９】
【化３３１】
2020506941.tif 000333
【０９６０】
実施例１４０
（（５Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（２，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−１０−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−１１−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，８，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４０）。中間体：Ｐ１５、Ａ３、およびＳ４。MS  (ESI)  m/z  1120.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.66  (dd,  J  =  8.6,  5.6  Hz,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.21  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.76  (t,  J  =  9.9  Hz,  2H),  7.66  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.34  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  7.7  Hz,  3H),  6.84  (d,  J  =  10.1  Hz,  0H),  6.78  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.61  (dd,  J  =  8.2,  4.0  Hz,  2H),  4.45  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.18  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  3.99  (s,  0H),  3.74  (s,  2H),  3.70  (s,  3H),  3.65  (s,  2H),  2.91  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  2.80  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  2.11  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  1.33  -  1.23  (m,  1H),  1.16  (s,  4H),  1.15  (s,  3H),  1.12  (s,  2H),  1.03  (s,  3H)。
【０９６１】
【化３３２】
2020506941.tif 000334
【０９６２】
実施例１４１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４１）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１０。MS  (ESI)  m/z  1143  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.12  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.62  -  7.42  (m,  3H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.06  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.72  (dd,  J  =  9.5,  5.4  Hz,  2H),  4.56  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  4.34  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.27  -  4.15  (m,  3H),  4.05  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  3.85  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.60  (s,  3H),  3.56  (d,  J  =  8.7  Hz,  7H),  2.75  (dd,  J  =  44.1,  8.8  Hz,  4H),  2.46  (t,  J  =  5.0  Hz,  4H),  1.32  (s,  3H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.94  (s,  3H)。
【０９６３】
【化３３３】
2020506941.tif 000335
【０９６４】
実施例１４２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４２）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１１。MS  (ESI)  m/z  1170.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.76  -  7.60  (m,  2H),  7.60  -  7.52  (m,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.45  (s,  0H),  4.42  -  4.27  (m,  2H),  4.23  (s,  1H),  4.20  -  4.05  (m,  2H),  4.05  -  3.89  (m,  3H),  3.88  -  3.56  (m,  8H),  3.06  -  2.85  (m,  3H),  2.85  -  2.69  (m,  1H),  2.50  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  2.32  (s,  2H),  2.22  -  2.00  (m,  3H),  1.16  (s,  4H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０９６５】
【化３３４】
2020506941.tif 000336
【０９６６】
実施例１４３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（８−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４３）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１２。MS  (ESI)  m/z  1170.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.74  -  7.60  (m,  2H),  7.59  -  7.50  (m,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  4.30  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.23  (s,  1H),  4.14  (d,  J  =  12.3  Hz,  2H),  3.97  (t,  J  =  14.4  Hz,  1H),  3.86  -  3.57  (m,  8H),  2.97  -  2.84  (m,  3H),  2.84  -  2.68  (m,  1H),  2.49  (s,  1H),  2.32  (s,  2H),  2.22  -  2.04  (m,  3H),  1.16  (s,  4H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０９６７】
【化３３５】
2020506941.tif 000337
【０９６８】
実施例１４４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４４）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１３。MS  (ESI)  m/z  1170.9  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.23  -  8.13  (m,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.31  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.20  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  6.94  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.43  (s,  1H),  4.30  (s,  1H),  4.14  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  3.95  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.84  (dt,  J  =  8.2,  4.5  Hz,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.49  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.39  (s,  1H),  3.11  (dt,  J  =  11.9,  2.1  Hz,  2H),  2.90  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  2.83  -  2.76  (m,  1H),  2.73  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  2.69  (s,  0H),  2.62  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  2.46  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  1.97  (s,  2H),  1.67  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  1.43  (s,  3H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０９６９】
【化３３６】
2020506941.tif 000338
【０９７０】
実施例１４５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４５）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１５。MS  (ESI)  m/z  1143.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.36  -  8.26  (m,  1H),  8.19  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.67  -  7.61  (m,  0H),  7.57  (dd,  J  =  7.3,  3.3  Hz,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.15  (s,  1H),  6.99  -  6.86  (m,  2H),  6.81  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  4.45  (s,  0H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.26  -  4.02  (m,  5H),  4.00  -  3.82  (m,  3H),  3.75  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.68  (d,  J  =  10.9  Hz,  6H),  2.97  -  2.85  (m,  3H),  2.55  -  2.35  (m,  1H),  2.28  -  2.16  (m,  1H),  1.16  (s,  4H),  1.15  (s,  3H),  1.12  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０９７１】
【化３３７】
2020506941.tif 000339
【０９７２】
実施例１４６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−８−（４−（（６−（４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４６）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１４。MS  (ESI)  m/z  1143.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.30  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.4  Hz,  0H),  7.69  (s,  1H),  7.68  -  7.61  (m,  1H),  7.60  -  7.55  (m,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.1  Hz,  3H),  6.96  -  6.85  (m,  2H),  6.81  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.23  -  4.07  (m,  4H),  3.95  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.92  -  3.86  (m,  1H),  3.75  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  3.69  (s,  4H),  3.66  (s,  3H),  3.00  -  2.82  (m,  3H),  2.79  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  2.42  (s,  0H),  2.21  (d,  J  =  8.5  Hz,  0H),  1.16  (s,  5H),  1.15  (s,  3H),  1.12  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０９７３】
【化３３８】
2020506941.tif 000340
【０９７４】
実施例１４７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジフルオロ−４−（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４７）。中間体：Ｐ２２、Ａ３、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1282.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.43  -  8.31  (m,  1H),  8.20  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.17  -  7.04  (m,  4H),  6.86  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.87  (t,  J  =  7.7  Hz,  4H),  4.74  -  4.68  (m,  4H),  4.37  -  4.17  (m,  6H),  4.10  -  3.99  (m,  6H),  3.86  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.67  -  3.62  (m,  1H),  3.60  (s,  3H),  3.56  (s,  3H),  3.34  -  3.25  (m,  5H),  2.81  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  2.74  -  2.65  (m,  1H),  2.19  -  2.10  (m,  4H),  2.03  -  1.93  (m,  4H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【０９７５】
【化３３９】
2020506941.tif 000341
【０９７６】
実施例１４８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４８）。中間体：Ｐ２５、Ａ３、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1114.7  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.55  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  8.20  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.04  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.94  -  7.85  (m,  1H),  7.82  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.77  -  7.70  (m,  1H),  7.65  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.42  -  7.32  (m,  1H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.77  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  10.3  Hz,  1H),  4.87  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.73  -  4.66  (m,  2H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.18  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.14  -  4.03  (m,  3H),  3.99  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  3.74  -  3.66  (m,  1H),  3.58  (s,  3H),  3.48  (s,  3H),  3.29  (s,  1H),  2.87  -  2.68  (m,  2H),  2.21  -  2.07  (m,  1H),  2.03  -  1.93  (m,  2H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.96  (s,  3H),  0.84  (s,  3H)。
【０９７７】
【化３４０】
2020506941.tif 000342
【０９７８】
実施例１４９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（２，６−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１４９）。中間体：Ｐ２４、Ａ３、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1148.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.56  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  8.20  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.04  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.88  (s,  2H),  7.83  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.64  -  7.54  (m,  1H),  7.33  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.77  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  4.87  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  4.71  (dd,  J  =  8.2,  4.9  Hz,  2H),  4.36  -  4.23  (m,  2H),  4.20  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.12  -  3.98  (m,  4H),  3.69  -  3.62  (m,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.54  (s,  3H),  3.29  (s,  1H),  2.83  -  2.75  (m,  2H),  2.72  -  2.62  (m,  1H),  2.17  -  2.08  (m,  1H),  2.03  -  1.93  (m,  2H),  1.05  (s,  6H),  0.99  (s,  3H),  0.89  (s,  3H)。
【０９７９】
【化３４１】
2020506941.tif 000343
【０９８０】
実施例１５０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（５−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５０）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ４４。MS  (ESI)  m/z  1171.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.17  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.61  -  7.55  (m,  3H),  7.44  (s,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.30  -  7.22  (m,  2H),  7.14  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.02  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.88  -  4.80  (m,  2H),  4.73  -  4.68  (m,  2H),  4.41  (s,  1H),  4.34  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.21  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.10  -  3.98  (m,  4H),  3.85  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.64  (s,  1H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.48  (d,  J  =  13.5  Hz,  2H),  3.38  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  3.35  (s,  1H),  3.25  (s,  1H),  2.85  -  2.74  (m,  3H),  2.72  -  2.65  (m,  1H),  2.27  (s,  5H),  2.17  -  2.11  (m,  2H),  1.06  (d,  J  =  6.7  Hz,  6H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.38  ,  -77.71  ,  -77.88  ,  -96.97  (dd,  J  =  59.8,  18.8  Hz),  -114.92。
【０９８１】
【化３４２】
2020506941.tif 000344
【０９８２】
実施例１５１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５１）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ４６。MS  (ESI)  m/z  1171.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.20  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.68  (s,  0H),  7.53  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.38  (s,  0H),  7.34  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.23  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.82  (s,  0H),  6.79  (s,  1H),  4.99  -  4.89  (m,  2H),  4.83  -  4.77  (m,  2H),  4.51  (s,  1H),  4.47  -  4.42  (m,  1H),  4.35  (s,  1H),  4.31  (s,  1H),  4.29  (s,  0H),  4.16  (s,  1H),  4.13  (s,  3H),  3.95  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.74  (s,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.38  (s,  1H),  3.34  (s,  3H),  2.94  -  2.84  (m,  3H),  2.78  (dd,  J  =  12.5,  9.0  Hz,  1H),  2.44  (s,  3H),  2.25  -  2.18  (m,  2H),  2.10  -  2.04  (m,  2H),  1.16  (s,  4H),  1.13  (d,  J  =  12.7  Hz,  7H),  1.02  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.38  ,  -77.71  ,  -77.82  ,  -96.97  (dd,  J  =  59.8,  18.6  Hz),  -114.92。
【０９８３】
【化３４３】
2020506941.tif 000345
【０９８４】
実施例１５２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５２）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ４５。MS  (ESI)  m/z  1170.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.17  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.68  (s,  0H),  7.62  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.38  (s,  0H),  7.32  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.96  (dd,  J  =  8.2,  7.0  Hz,  2H),  4.81  (dd,  J  =  8.2,  5.1  Hz,  2H),  4.51  (s,  1H),  4.47  -  4.43  (m,  1H),  4.38  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  4.32  -  4.27  (m,  1H),  4.15  (d,  J  =  12.2  Hz,  4H),  3.95  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.73  (s,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.38  -  3.35  (m,  1H),  3.34  -  3.32  (m,  1H),  2.88  (dd,  J  =  18.8,  5.2  Hz,  3H),  2.78  (dd,  J  =  12.5,  9.0  Hz,  1H),  2.56  (s,  3H),  2.25  -  2.18  (m,  2H),  2.08  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.16  (s,  5H),  1.13  (d,  J  =  13.1  Hz,  7H),  1.02  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.39  ,  -77.71  ,  -77.86  ,  -96.97  (dd,  J  =  59.9,  18.5  Hz),  -114.92。
【０９８５】
【化３４４】
2020506941.tif 000346
【０９８６】
実施例１５３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（５−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５３）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ４４。MS  (ESI)  m/z  1170.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (s,  1H),  8.29  -  8.25  (m,  1H),  8.16  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.70  -  7.60  (m,  2H),  7.55  (td,  J  =  7.4,  3.1  Hz,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.36  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.24  (dd,  J  =  8.2,  6.7  Hz,  4H),  7.16  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.94  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.79  (dd,  J  =  8.2,  5.2  Hz,  3H),  4.49  (s,  1H),  4.47  -  4.41  (m,  1H),  4.34  -  4.27  (m,  1H),  4.15  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.09  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.57  (d,  J  =  13.5  Hz,  2H),  3.51  (s,  0H),  3.47  (dt,  J  =  3.3,  1.7  Hz,  2H),  3.43  (s,  1H),  2.99  (s,  0H),  2.91  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  2.87  -  2.82  (m,  1H),  2.81  -  2.73  (m,  1H),  2.36  (s,  4H),  2.34  (s,  0H),  2.24  (s,  2H),  2.04  -  1.91  (m,  0H),  1.33  -  1.26  (m,  1H),  1.17  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.39  ,  -77.51  ,  -77.71  ,  -96.88  (d,  J  =  59.6  Hz),  -115.03  ,  -130.01。
【０９８７】
【化３４５】
2020506941.tif 000347
【０９８８】
実施例１５４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（４−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５４）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ４６。MS  (ESI)  m/z  1169.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (s,  1H),  8.20  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.64  (s,  0H),  7.50  (s,  1H),  7.34  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.24  (t,  J  =  7.8  Hz,  4H),  7.11  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.78  (s,  1H),  6.77  (s,  0H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.50  (s,  1H),  4.44  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.36  -  4.27  (m,  3H),  4.12  (d,  J  =  10.0  Hz,  4H),  3.94  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.70  (s,  2H),  3.68  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.38  (s,  1H),  3.34  (s,  3H),  2.94  -  2.73  (m,  4H),  2.44  (s,  3H),  2.27  -  2.17  (m,  2H),  2.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.29  (t,  J  =  7.4  Hz,  0H),  1.20  -  1.10  (m,  10H),  1.03  (s,  3H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.35  ,  -77.62  ,  -77.67  ,  -96.90  (d,  J  =  59.9  Hz),  -115.01。
【０９８９】
【化３４６】
2020506941.tif 000348
【０９９０】
実施例１５５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−メチル−６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５５）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ４５。MS  (ESI)  m/z  1169.7  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.52  (s,  1H),  8.12  (s,  2H),  7.64  (s,  0H),  7.53  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.37  -  7.28  (m,  3H),  7.23  (dd,  J  =  15.6,  8.1  Hz,  5H),  4.44  (s,  1H),  4.30  (s,  2H),  4.12  (d,  J  =  12.6  Hz,  3H),  3.94  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.68  (s,  4H),  3.66  (s,  4H),  2.90  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  2.79  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  2.53  (s,  4H),  2.03  (s,  0H),  1.98  (s,  1H),  1.28  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.17  (s,  5H),  1.15  (s,  4H),  1.12  (s,  4H),  1.03  (s,  4H)。19F  NMR  (376  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.36  ,  -77.48  ,  -77.68  ,  -96.91  (d,  J  =  59.7  Hz)。
【０９９１】
【化３４７】
2020506941.tif 000349
【０９９２】
実施例１５６
（（２Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド）−２−ヒドロキシ−４−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ブチル）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸シクロプロピル（１５６）。中間体：Ｐ４、Ａ６、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1208.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.30  (dd,  J  =  2.3,  0.7  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.81  -  7.63  (m,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.42  -  7.29  (m,  3H),  7.23  (d,  J  =  8.0  Hz,  3H),  6.94  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.85  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  5.05  -  4.90  (m,  3H),  4.48  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.34  (t,  J  =  12.0  Hz,  3H),  4.24  -  3.84  (m,  7H),  3.75  (s,  1H),  3.01  -  2.66  (m,  5H),  2.22  (dd,  J  =  12.2,  6.4  Hz,  2H),  2.03  (s,  32H),  1.29  (s,  1H),  1.19  -  1.07  (m,  10H),  1.03  (s,  3H),  1.00  -  0.50  (m,  8H)。
【０９９３】
【化３４８】
2020506941.tif 000350
【０９９４】
実施例１５７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５７）。中間体：Ｐ８、Ａ３、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1138.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.43  (s,  1H),  8.28  -  8.25  (m,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.66  -  7.57  (m,  1H),  7.57  -  7.45  (m,  1H),  7.41  -  7.27  (m,  6H),  7.20  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.90  -  6.81  (m,  1H),  4.94  (dd,  J  =  8.1,  7.0  Hz,  3H),  4.81  (dd,  J  =  8.1,  4.9  Hz,  3H),  4.53  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  4.45  -  4.21  (m,  5H),  4.14  (dd,  J  =  4.7,  2.4  Hz,  4H),  4.08  -  3.83  (m,  3H),  3.70  (d,  J  =  24.6  Hz,  2H),  3.60  (s,  3H),  3.38  (dd,  J  =  14.1,  1.7  Hz,  3H),  3.29  (p,  J  =  1.6  Hz,  6H),  2.93  -  2.66  (m,  5H),  2.28  -  2.02  (m,  3H),  1.11  (d,  J  =  14.3  Hz,  7H),  1.04  (s,  4H),  0.93  (s,  4H)。
【０９９５】
【化３４９】
2020506941.tif 000351
【０９９６】
実施例１５８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５８）。中間体：Ｐ６、Ａ３、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1120.2  [M+H]+。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.20  (dd,  J  =  2.3,  0.7  Hz,  1H),  8.16  -  7.99  (m,  2H),  7.84  -  7.73  (m,  2H),  7.71  -  7.37  (m,  4H),  7.37  -  7.26  (m,  3H),  7.26  -  7.10  (m,  2H),  6.86  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J  =  9.0,  0.8  Hz,  1H),  4.76  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  4.58  (t,  J  =  5.8  Hz,  3H),  4.39  (s,  1H),  4.25  (s,  1H),  4.01  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.89  (dt,  J  =  13.1,  4.1  Hz,  4H),  3.85  -  3.74  (m,  1H),  3.60  (s,  3H),  3.12  (dd,  J  =  12.0,  2.2  Hz,  3H),  2.98  -  2.60  (m,  4H),  1.96  -  1.86  (m,  3H),  1.69  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  1.11  (d,  J  =  9.3  Hz,  7H),  1.02  (s,  3H),  1.00  -  0.76  (m,  4H)。
【０９９７】
【化３５０】
2020506941.tif 000352
【０９９８】
実施例１５９
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１５９）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ５８。MS  (ESI)  m/z  1102.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.50  (s,  2H),  8.20  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.55  (t,  J  =  61.0  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.35  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.95  (s,  1H),  4.44  (s,  1H),  4.40  (s,  2H),  4.31  (s,  1H),  4.15  (d,  J  =  15.7  Hz,  4H),  3.95  (d,  J  =  12.9  Hz,  1H),  3.75  (s,  2H),  3.70  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  3.50  (s,  2H),  3.03  (d,  J  =  2.8  Hz,  3H),  2.90  (t,  J  =  12.3  Hz,  2H),  2.80  (d,  J  =  10.7  Hz,  1H),  1.17  (s,  3H),  1.15  (s,  3H),  1.12  (s,  3H),  1.04  (s,  3H)。
【０９９９】
【化３５１】
2020506941.tif 000353
【１０００】
実施例１６０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５，１４−ビス（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザテトラデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６０）。中間体：Ｐ４、Ａ８、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1205.1  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.51  (s,  2H),  8.09  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.52  (t,  J  =  60.0,  59.5  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.39  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.28  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.91  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  4.96  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.81  (dd,  J  =  8.3,  5.1  Hz,  2H),  4.76  (s,  1H),  4.33  -  4.23  (m,  1H),  4.18  -  4.12  (m,  3H),  4.08  (d,  J  =  18.2  Hz,  2H),  4.03  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  3.75  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  3.66  (s,  3H),  3.64  (s,  3H),  3.46  (d,  J  =  14.4  Hz,  2H),  3.04  -  2.85  (m,  3H),  2.79  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  2.20  (dd,  J  =  8.9,  3.9  Hz,  2H),  2.01  (dd,  J  =  12.2,  6.9  Hz,  2H),  1.86  -  1.65  (m,  12H)。
【１００１】
実施例１６１
【１００２】
【化３５２】
2020506941.tif 000354
【１００３】
３−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ａ）。MS  (ESI)  m/z  1200.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.27  -  8.14  (m,  2H),  8.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  59.7  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  3H),  7.35  (d,  J  =  7.9  Hz,  3H),  7.24  (d,  J  =  8.0  Hz,  3H),  7.15  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =  11.9  Hz,  4H),  4.30  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.14  (d,  J  =  13.3  Hz,  3H),  4.02  -  3.87  (m,  4H),  3.67  (d,  J  =  10.7  Hz,  10H),  3.28  -  3.18  (m,  3H),  3.03  -  2.85  (m,  4H),  2.82  -  2.69  (m,  1H),  2.00  (dd,  J  =  9.0,  4.0  Hz,  3H),  1.81  (d,  J  =  7.7  Hz,  3H),  1.49  (s,  9H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【１００４】
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル２，２，２−トリフルオロアセテート（１６１）。１６１ａ（５７．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１５０ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＨＰＬＣにより精製し、そしてその生成物を凍結乾燥させて、１６１を得た。MS  (ESI)  m/z  1200.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.32  -  8.26  (m,  1H),  8.18  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.71  -  7.64  (m,  1H),  7.71  -  7.36  (m,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.32  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.15  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.82  (t,  J  =  9.9  Hz,  2H),  4.44  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.36  -  4.22  (m,  4H),  4.16  (d,  J  =  28.1  Hz,  4H),  3.94  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  11.1  Hz,  8H),  3.26  -  3.17  (m,  3H),  2.99  -  2.69  (m,  5H),  2.19  -  1.96  (m,  5H),  1.16  (s,  3H),  1.14  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.02  (s,  3H)。
【１００５】
実施例１６２
【１００６】
【化３５３】
2020506941.tif 000355
【１００７】
３−（５−（（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）ヒドラジニル）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）ブチル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ａ）の合成。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ１６。MS  (ESI)  m/z  1199.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.53  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.21  -  8.09  (m,  3H),  7.89  (dd,  J  =  9.4,  2.2  Hz,  1H),  7.69  -  7.32  (m,  2H),  7.35  (s,  1H),  7.24  (dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz,  4H),  7.14  (d,  J  =  9.4  Hz,  2H),  4.43  (d,  J  =  4.2  Hz,  3H),  4.36  -  4.23  (m,  1H),  4.23  -  4.00  (m,  2H),  3.97  -  3.82  (m,  3H),  3.67  (d,  J  =  9.7  Hz,  5H),  3.28  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  3.00  -  2.70  (m,  4H),  2.08  -  1.91  (m,  2H),  1.82  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.49  (s,  9H),  1.23  -  1.08  (m,  9H),  1.03  (s,  3H)。
【１００８】
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル。表題化合物１６２を、化合物１６１の合成について提示した方法に従って、ただし代わりに１６２ａを利用して調製した。MS  (ESI)  m/z  1099.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (s,  1H),  8.18  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.63  -  7.55  (m,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.29  -  7.20  (m,  2H),  7.14  (dd,  J  =  14.9,  8.2  Hz,  4H),  6.73  (t,  J  =  9.6  Hz,  2H),  4.34  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  4.28  -  4.13  (m,  4H),  4.13  -  3.91  (m,  4H),  3.83  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.58  (d,  J  =  10.5  Hz,  7H),  3.14  (d,  J  =  13.5  Hz,  2H),  2.75  (dd,  J  =  47.8,  9.1  Hz,  4H),  2.12  -  1.85  (m,  3H),  1.16  -  0.97  (m,  9H),  0.94  (s,  3H)。
【１００９】
【化３５４】
2020506941.tif 000356
【１０１０】
実施例１６３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（６−（オキセタン−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６３）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１７。MS  (ESI)  m/z  1141.7  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.17  -  8.03  (m,  2H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.66  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.06  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.50  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.90  -  4.82  (m,  1H),  4.49  -  4.34  (m,  6H),  4.28  (s,  4H),  4.21  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.05  (d,  J  =  13.0  Hz,  2H),  3.85  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.64  (s,  2H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  2.88  -  2.74  (m,  3H),  2.74  -  2.63  (m,  1H),  1.06  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【１０１１】
【化３５５】
2020506941.tif 000357
【１０１２】
実施例１６４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６４）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１８。MS  (ESI)  m/z  1114.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.19  -  8.05  (m,  2H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.05  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  4.35  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.21  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.05  (d,  J  =  12.6  Hz,  2H),  3.85  (d,  J  =  13.1  Hz,  2H),  3.65  (s,  1H),  3.58  (d,  J  =  10.7  Hz,  6H),  3.36  (d,  J  =  14.9  Hz,  2H),  2.84  (dd,  J  =  18.9,  9.2  Hz,  5H),  2.70  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  1.06  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【１０１３】
【化３５６】
2020506941.tif 000358
【１０１４】
実施例１６５
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（オキセタン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６５）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ１９。MS  (ESI)  m/z  1156.2  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  2H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.14  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.05  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.81  -  6.67  (m,  2H),  4.63  (dd,  J  =  8.3,  5.1  Hz,  2H),  4.46  -  4.30  (m,  2H),  4.21  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.05  (d,  J  =  13.3  Hz,  2H),  3.85  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.64  (d,  J  =  4.3  Hz,  6H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  2.87  -  2.62  (m,  4H),  1.06  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【１０１５】
【化３５７】
2020506941.tif 000359
【１０１６】
実施例１６６
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−８−（４−（（６−（８−イソプロピル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６６）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ２２。MS  (ESI)  m/z  1142.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.44  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.20  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  8.06  -  8.02  (m,  1H),  7.67  -  7.50  (m,  1H),  7.50  -  7.43  (m,  0H),  7.41  (s,  0H),  7.29  -  7.20  (m,  2H),  7.14  (dd,  J  =  13.7,  8.3  Hz,  3H),  6.73  (dd,  J  =  18.5,  9.6  Hz,  1H),  4.34  (t,  J  =  5.2  Hz,  3H),  4.30  -  4.15  (m,  3H),  4.13  -  3.94  (m,  3H),  3.84  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.58  (d,  J  =  10.5  Hz,  6H),  3.17  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  2.91  -  2.64  (m,  3H),  2.14  (d,  J  =  11.4  Hz,  2H),  1.95  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  1.37  (d,  J  =  6.4  Hz,  6H),  1.12  -  0.97  (m,  9H),  0.94  (s,  3H)。
【１０１７】
【化３５８】
2020506941.tif 000360
【１０１８】
実施例１６７
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−８−（４−（（６−（８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６７）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ２１。MS  (ESI)  m/z  1128.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.44  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.06  (d,  J  =  21.7  Hz,  2H),  7.63  -  7.53  (m,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.28  -  7.21  (m,  2H),  7.14  (dd,  J  =  13.9,  8.2  Hz,  4H),  6.73  (dd,  J  =  18.8,  9.5  Hz,  2H),  4.42  -  4.30  (m,  1H),  4.30  -  4.18  (m,  3H),  4.13  (d,  J  =  4.3  Hz,  2H),  4.02  (d,  J  =  12.6  Hz,  2H),  3.84  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.58  (d,  J  =  10.5  Hz,  7H),  3.09  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.92  -  2.72  (m,  3H),  2.72  -  2.61  (m,  1H),  2.24  -  2.13  (m,  2H),  1.96  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  1.32  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H),  1.11  -  0.98  (m,  9H),  0.94  (s,  3H)。
【１０１９】
【化３５９】
2020506941.tif 000361
【１０２０】
実施例１６８
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１６８）。中間体：Ｐ７、Ａ３、およびＳ２０。MS  (ESI)  m/z  1113.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.45  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.24  -  8.16  (m,  1H),  8.08  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.63  -  7.54  (m,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.28  -  7.21  (m,  2H),  7.14  (dd,  J  =  14.5,  8.2  Hz,  5H),  6.74  (dd,  J  =  15.5,  9.4  Hz,  2H),  4.34  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.24  (dd,  J  =  17.7,  11.9  Hz,  3H),  4.02  (d,  J  =  13.4  Hz,  4H),  3.83  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.58  (d,  J  =  10.4  Hz,  7H),  3.16  (s,  1H),  3.06  -  2.96  (m,  0H),  2.85  -  2.58  (m,  6H),  2.31  -  2.13  (m,  2H),  2.05  -  1.89  (m,  2H),  1.13  -  0.96  (m,  9H),  0.94  (s,  3H)。
【１０２１】
【化３６０】
2020506941.tif 000362
【１０２２】
実施例１６９
（（２Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−２−（（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタンアミド）ブチル）ヒドラジニル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸オキセタン−３−イル（１６９）。中間体：Ｐ４、Ａ４、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1239.3  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.13  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  8.9,  2.4  Hz,  1H),  7.45  (t,  J  =  59.9  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.21  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.85  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.29  (dp,  J  =  17.2,  5.7  Hz,  2H),  4.76  -  4.73  (m,  4H),  4.67  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  4.56  (ddd,  J  =  10.3,  7.3,  5.4  Hz,  2H),  4.52  -  4.42  (m,  4H),  4.32  (s,  1H),  4.20  (s,  1H),  4.11  -  4.00  (m,  2H),  3.90  -  3.76  (m,  3H),  3.77  -  3.60  (m,  2H),  3.08  -  2.97  (m,  2H),  2.89  -  2.75  (m,  3H),  2.73  -  2.63  (m,  1H),  1.90  -  1.81  (m,  2H),  1.68  -  1.56  (m,  2H),  1.09  (s,  3H),  1.07  (s,  3H),  1.03  (s,  3H),  0.95  (s,  3H)。
【１０２３】
【化３６１】
2020506941.tif 000363
【１０２４】
実施例１７０
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７０）。中間体：Ｐ１３、Ａ３、およびＳ３。MS  (ESI)  m/z  1146.0  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  (dd,  J  =  2.3,  0.8  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.70  (td,  J  =  4.9,  4.4,  2.3  Hz,  2H),  7.39  -  7.27  (m,  4H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.16  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.96  (dd,  J  =  8.2,  7.0  Hz,  2H),  4.81  (dd,  J  =  8.3,  5.1  Hz,  2H),  4.46  -  4.41  (m,  1H),  4.39  -  4.33  (m,  1H),  4.31  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.19  -  4.07  (m,  4H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.76  -  3.70  (m,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  3.40  -  3.34  (m,  2H),  2.95  -  2.70  (m,  4H),  2.30  -  2.18  (m,  2H),  2.12  -  2.01  (m,  2H),  1.22  -  1.04  (m,  13H),  1.02  (s,  3H)。
【１０２５】
【化３６２】
2020506941.tif 000364
【１０２６】
実施例１７１
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（２−（８−（オキセタン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７１）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ７。MS  (ESI)  m/z  1156.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.43  (s,  2H),  8.08  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.14  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.03  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.87  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  4.72  (dd,  J  =  8.2,  4.9  Hz,  2H),  4.67  (s,  1H),  4.42  -  4.29  (m,  1H),  4.25  -  4.18  (m,  1H),  4.11  -  3.98  (m,  4H),  3.85  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.69  -  3.62  (m,  2H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.41  -  3.28  (m,  2H),  2.87  -  2.75  (m,  3H),  2.68  (dd,  J  =  12.6,  9.1  Hz,  1H),  2.18  -  2.06  (m,  2H),  1.95  -  1.83  (m,  2H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.93  (s,  3H)。
【１０２７】
【化３６３】
2020506941.tif 000365
【１０２８】
実施例１７２
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−８−（４−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンジル）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７２）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ３６。MS  (ESI)  m/z  1100.4  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.41  (s,  2H),  8.08  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  59.8  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.14  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.03  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  4.66  -  4.57  (m,  2H),  4.35  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.26  -  4.17  (m,  1H),  4.12  -  3.96  (m,  5H),  3.85  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  3.69  -  3.62  (m,  2H),  3.59  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.25  (s,  1H),  2.87  -  2.61  (m,  4H),  2.05  -  1.96  (m,  2H),  1.90  -  1.82  (m,  2H),  1.07  (s,  3H),  1.05  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  0.94  (s,  3H)。
【１０２９】
【化３６４】
2020506941.tif 000366
【１０３０】
実施例１７３
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７３）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ６。MS  (ESI)  m/z  1141.5  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.29  -  8.23  (m,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.6,  2.1  Hz,  1H),  7.53  (t,  J  =  59.7  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.32  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  6.71  -  6.63  (m,  1H),  5.07  -  5.01  (m,  1H),  4.72  -  4.68  (m,  1H),  4.64  -  4.54  (m,  2H),  4.52  -  4.49  (m,  1H),  4.47  -  4.41  (m,  1H),  4.30  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.20  -  4.08  (m,  2H),  3.94  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.79  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  3.72  (d,  J  =  11.7  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  2.93  -  2.82  (m,  3H),  2.81  -  2.73  (m,  1H),  2.33  (s,  2H),  1.16  (s,  3H),  1.15  (s,  3H),  1.11  (s,  3H),  1.02  (s,  3H)。
【１０３１】
【化３６５】
2020506941.tif 000367
【１０３２】
実施例１７４
（（５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１４Ｓ）−１１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンジル）−１６，１６，１６−トリフルオロ−９−ヒドロキシ−１５，１５−ジメチル−８−（４−（（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）ベンジル）−３，６，１３−トリオキソ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−オキサ−４，７，１１，１２−テトラアザヘキサデカン−１４−イル）カルバミン酸メチル（１７４）。中間体：Ｐ４、Ａ３、およびＳ３０。MS  (ESI)  m/z  1141.6  [M+H]  +。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.25  (dd,  J  =  2.2,  0.8  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  8.10  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.74  -  7.68  (m,  1H),  7.53  (t,  J  =  59.6  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.32  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  6.71  -  6.61  (m,  1H),  5.05  (s,  1H),  4.99  -  4.93  (m,  1H),  4.70  (dd,  J  =  8.4,  4.5  Hz,  1H),  4.64  -  4.53  (m,  2H),  4.51  (s,  1H),  4.44  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  4.30  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  4.18  -  4.10  (m,  2H),  3.94  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  11.9,  2.2  Hz,  1H),  3.76  -  3.70  (m,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  2.94  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