(57)【要約】  本発明は、ラモトリギンおよびその薬学的に許容可能な塩の経口懸濁液剤形用の安定したすぐに使用できる粉末およびかかる組成物を調製するプロセスに関する。ラモトリギンの経口懸濁液剤形用の液体および粉末は、即時調製物としてのみ以前に知られていた。本発明は、所望の技術的属性を有する改善された物理化学的特性を有するラモトリギンの経口懸濁液剤形用の液体および粉末の製造に関する。調製された剤形は、錠剤を飲み込むことに困難性を有する患者に有用であり、用量設定のためのより多くの選択肢を医師に提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬのラモトリギンを含む、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤との、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩、その水和物または多形の即時放出経口医薬懸濁液剤形であって、組成物のｐＨが４〜８である、前記剤形。
【請求項２】
組成物のｐＨが４〜８であり、および粘性が７００〜１２００ｃｐｓである、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬのラモトリギンを含む、請求項１に記載の即時放出経口医薬懸濁液剤形。
【請求項３】
経口懸濁液剤形のための、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤との、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩、その水和物または多形の即時放出医薬粉末であって、ａ）約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬのラモトリギンを含み、ｂ）ｐＨが４〜８であり、ｃ）粘性が７００〜１２００ｃｐｓであり、ｄ）組成物が少なくとも２０日間微生物汚染がない、前記粉末。
【請求項４】
１以上の薬学的に許容可能な賦形剤との、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩、その水和物または多形の即時放出経口医薬懸濁液剤形であって、組成物の総重量に基づいて約０．０１重量％〜約１０重量％のラモトリギンを含み、当該剤形が３７±０．５℃で維持された９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬ、ｐＨ １．２で満たされた溶解ベッセルに入れられ、および、USP II型（パドル）装置を使用して５０ｒｐｍのパドルの速さで撹拌されたとき、２０分以内に薬物放出の８５％超のin vitro溶解速度を示す、前記剤形。
【請求項５】
１以上の薬学的に許容可能な賦形剤との、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩、その水和物または多形の即時放出経口医薬懸濁液剤形であって、
ａ）ガムおよび／またはセルロースから選択される増粘剤；
ｂ）糖および糖アルコールから選択される希釈剤および／または甘味剤；
ｃ）保存剤；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）組成物のｐＨを約４．０〜約９．０の範囲に維持するのに十分な量のｐＨ調整剤；および／または薬学的に許容可能な液体担体
を含み、ここで、組成物は流動促進剤を含まない、
前記剤形。
【請求項６】
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬのラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩；約０．１３〜１．０％のキサンタンガム；約４０〜８０％のスクロース；有効量のｐＨ調整剤、甘味剤および／または保存剤を含む、請求項１、３、４および５のいずれか一項に記載の即時放出経口医薬懸濁液剤形。
【請求項７】
懸濁液におけるラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩の量が、懸濁液の総重量に基づいて約０．０１％〜約１０重量％の範囲である、請求項１、３、４および５のいずれか一項に記載の即時放出経口医薬懸濁液剤形。
【請求項８】
以下の工程：
ｉ．ラモトリギンを１以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合すること；
ｉｉ．工程（ｉ）の混合物を溶媒を使用して顆粒化すること；
ｉｉｉ．工程（ｉｉ）の顆粒化された混合物を乾燥させること；
ｉｖ．工程（ｉｉｉ）の混合物を粉砕して顆粒を形成すること；および
ｖ．工程（ｉｖ）の顆粒を任意に１以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合して再構成用の懸濁粉末を形成すること
を含むプロセスによって調製される、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤との、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩、その水和物または多形の即時放出経口医薬懸濁液剤形。
【請求項９】
以下の工程：
ｉ．１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を水の一部に溶解／分散させること；
ｉｉ．工程（ｉ）の溶液にラモトリギンを分散させて分散液を形成すること
ｉｉｉ．水の別の部分で粘性剤を混合すること；
ｉｖ．工程（ｉｉｉ）の混合物を工程（ｉｉ）の分散液に添加すること；
ｖ．任意に、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を工程（ｉｖ）の分散液に添加すること；および
ｖｉ．任意に、工程（ｉｖ）の混合物を均質化して懸濁液を形成すること
を含むプロセスによって調製される、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤との、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩、その水和物または多形の即時放出経口医薬懸濁液剤形。
【請求項１０】
約２００μｍ未満の粒径分布Ｄ９０を有する懸濁液剤形を含み、ここで、組成物が、乾式造粒法、湿式造粒法、調合、球形化押出プロセス、均質化および／またはホットメルト押出プロセスを使用して調製される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の即時放出経口医薬懸濁液剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ラモトリギンを含む懸濁液および再構成用の懸濁粉末の形態の医薬組成物に関する。発明はまた、かかる組成物の調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
抗痙攣薬、特にフェニルトリアジンクラスからの薬は、てんかん、双極性障害、部分発作、原発性および続発性の強直間代発作、およびレノックス・ガストー症候群に関連する発作の処置のための医薬として臨床的に広く使用されている。
ラモトリギンは、フェニルトリアジン群の著名な抗てんかん薬である。それは、錠剤、咀嚼可能／分散性錠剤、口腔内崩壊錠、および米国ではLamictal（登録商標）の商標名で徐放錠剤の形態で販売されている。ラモトリギンの市販の固形剤形は、てんかんおよび双極性障害の処置に必要とされる。
【０００３】
しかしながら、多くの患者、特に高齢者および小児患者は、錠剤の剤形を飲み込むことまたは噛むことに困難を経験する。これにより、錠剤を粉砕して粉末を形成し、Ora-sweetおよび／またはOra-Plusと組み合わせて粉末を形成して、投与前に懸濁液を製造するための、広範な慣行がもたらされた。かかる即時調製物は、不正確な投与と患者への汚染と害を生じやすいため、この慣行に対する懸念を引き起こしている。
経口投与後の薬物および／またはその活性代謝物（単数または複数）の好適なバイオアベイラビリティーを維持しながら、経口投与に好適な懸濁組成物用の液体形態または粉末で利用可能な医薬品について長年要望がある。したがって、本発明は、経口懸濁液形態の液体または粉末での経口投与に好適であるラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供することにより、これらの問題に対処することを目的とする。
【０００４】
ラモトリギンは、低溶解性および高浸透性を有するＢＣＳ クラスＩＩの分子である。ラモトリギンは水に難溶性であり、胃腸液などの生体液を含む水性媒体での薬物の溶解の低速度を引き起こすため、経口投与は、所望の薬理作用の開始の遅れに関連している。ラモトリギンを懸濁液剤形に製剤化することも、薬物の苦味および懸濁液剤形での薬物の化学的安定性の維持などの様々な課題のために困難である。さらに、製剤化された懸濁液は、世界中の健康および医薬品の規制機関、とりわけUSFDA、EMEA、Health Canada、MHRAおよびTGAの厳しい要件および規制を順守する、注入性、粘性、溶解性、安定性、再懸濁性、および再分散性などの望ましい技術的属性を示すべきである。
徹底的な科学実験および試験の後、驚くべきことに、本発明者は、錠剤を飲み込むことに困難性を有する患者による使用のための所望の技術的属性を有する、改善された物理的および化学的特性を有するラモトリギンの経口懸濁液形態を開発することが可能であることを発見した。
【発明の概要】
【０００５】
発明の目的および概要
本発明の主な目的は、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または担体とともに抗痙攣薬物を含む安定な医薬組成物を提供すること、およびその調製のためのプロセスを提供することである。
本発明の別の目的は、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または担体とともに、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物を含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物を提供すること、およびそれらの調製のためのプロセスを提供することである。
【０００６】
本発明の別の目的は、増粘剤／粘性剤、抗酸化剤、固化防止剤、消泡剤、ｐＨ調整剤、着色剤、甘味剤、香味剤、可溶化剤／湿潤剤、バッファー、希釈剤、保存剤および安定剤を含む、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または担体とともに、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物を含む懸濁液の形態の経口医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、参照の製剤（単数または複数）に対して安定性および医薬同等性を維持しながら、一貫性があり、したがって工業生産に適した製造プロセスによって、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物を含む懸濁液を開発することである。
【０００７】
以下の態様は、最良の実施の形態にしたがって本発明の目的をさらに説明するが、開示される発明は、以下に説明される特定の態様に限定されない。
本発明の一態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物、および、増粘剤／粘性剤、抗酸化剤、固化防止剤、消泡剤、ｐＨ調整剤、着色剤、甘味剤、香味剤、可溶化剤／湿潤剤、バッファー、希釈剤、保存剤および安定剤を含む、少なくとも１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または担体を含む、すぐに使用できる安定な液体懸濁液が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様によれば、小児または高齢患者用の液体懸濁液としての使用に好適な懸濁組成物用の乾燥粉末が提供される。組成物は、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物、および、懸濁剤、粘性増強剤、コーティング剤、保存剤、香味剤、増粘剤／粘性剤、甘味料、潤滑剤、湿潤剤、界面活性剤、緩衝剤、および希釈剤からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
本発明のさらに別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物を含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物の調製のためのプロセスが提供され、ここで、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物、ここで、液体担体は水性および／または非水性の担体を含む。
【０００９】
本発明のさらに別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物を含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物の調製のためのプロセスが提供され、ここで、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物は微粒子化された形態である。
本発明の別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物を含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物の調製のためのプロセスが提供され、これは、薬の苦味を隠すためにコートされる。
【００１０】
本発明のさらに別の態様によれば、オーバーヘッドスターラー、超音波装置、ミル、約１００〜８０００ＲＰＭのＲＰＭ範囲で動作するホモジナイザー、または要件に応じて、当技術分野または業界慣行で知られている真空アプリケーションアセンブリを有するかまたは有しない製造および加熱タンクなどの従来の機器を使用する様々な成分を組み合わせることを含む、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物のすぐに使用できる液体懸濁液の調製のためのプロセスが提供される。スターラーに成分を添加する多くの異なる順序（orders）が用いられ得る。これに続いて、液体担体（水性および／または非水性など）、粘性剤、甘味剤、味マスキング剤などが添加され得る。懸濁液のｐＨは、必要に応じて水性緩衝剤を使用して所望の値に調節される。
【００１１】
本発明のさらに別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物の懸濁組成物用の乾燥粉末の調製のためのプロセスが提供され、これは、経口投与可能な製品を形成する水および／または水混和性の好適な溶媒の懸濁に好適であり、周囲温度および湿度条件で、ラモトリギン顆粒を、懸濁剤、粘性増強剤、コーティング剤、保存剤、香味剤、甘味料、粘性剤、潤滑剤、湿潤剤、界面活性剤、緩衝剤、および希釈剤からなる群から選択される実質的に乾燥した薬学的に許容可能な賦形剤と混合して、乾燥混合物を形成し、乾燥混合物を密閉可能な保管容器に移すことを含む。
本発明のさらに別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物を含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物が提供され、ここで、組成物は他の多形の形態を実質的に含まない。
【００１２】
本発明のさらに別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物を含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物が提供され、ここで、ラモトリギンは約２００μｍ未満の粒径分布Ｄ９０を有する。
本発明のさらに別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物を約０．０１重量％〜約９０重量％の量で含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物が提供され、ここで、組成物は、注入性、粘性、溶解性、安定性、再懸濁性および再分散性などの望ましい技術的属性を示し、およびこれを調製するためのプロセスが提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、てんかん、双極性障害、部分発作、原発性および続発性の強直間代発作、およびレノックス・ガストー症候群に関連する発作の処置のための、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物を含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、発明の以下の詳細な説明を読み、含まれる例を検討することにより、より容易に理解することができる。
本明細書で使用する場合、医薬組成物における「組成物」または「製剤」または「剤形」という用語は、抗痙攣薬物または抗てんかん薬物、好ましくはラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、多形、鏡像異性体またはそれらの混合物を含む薬物、および他の不活性成分（単数または複数）（薬学的に許容可能な賦形剤）を包含することを意図している。かかる医薬組成物は、「製剤」および「剤形」と同義である。発明の医薬組成物は、溶液、懸濁用粉末、経口懸濁液などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、医薬組成物は懸濁液を指す。より好ましくは、医薬組成物は、すぐに使用できる、または懸濁用の粉末を指し、再構成用の懸濁粉末は、顆粒、ペレット、またはビーズを含む。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「すぐに使用できる懸濁液」という用語は、そのままで投与できる事前に構成された懸濁液を意味する。「懸濁用粉末」または「乾燥懸濁物」は、液体担体で再構成して懸濁液を形成する必要がある。
本明細書で使用される場合、「抗痙攣薬物または抗てんかん薬物またはフェニルトリアジン群の抗てんかん薬物」という用語は、「抗痙攣薬物または抗てんかん薬物またはフェニルトリアジン群の抗てんかん薬物」自体だけでなく、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なエステル、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な水和物、薬学的に許容可能な鏡像異性体、薬学的に許容可能な誘導体、薬学的に許容可能な多形、薬学的に許容可能なプロドラッグ、類似体、および所望の薬理学的または生理学的効果を誘発するその様々な結晶および非晶質形態をも含むように広義に使用される。「活性」、「活性剤」、「活性物質」などの用語は、「活性成分」と同義で使用され得る。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「ラモトリギン」という用語は、ラモトリギンおよび薬学的に許容可能な塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形、鏡像異性体、プロドラッグ、キレート、誘導体、類似体、複合体またはそれらの混合物を含む。本発明の医薬改変放出液体組成物は、全組成物の約０．０１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量、特に全組成物の約０．０１％〜約１０％ｗ／ｗの量でラモトリギンを含む。
「賦形剤」という用語は、増粘剤、粘性剤、固化防止剤、消泡剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、甘味剤、香味剤、可溶化剤／湿潤剤、バッファー、および保存剤などの薬理学的に不活性な成分を意味する。液体医薬組成物の調製に使用される賦形剤は、安全で無毒である。賦形剤への言及は、かかる賦形剤の１および１超の両方を含む。共処理された賦形剤も本発明の範囲にカバーされる。さらに、賦形剤は、粉末の形態または分散液の形態であってもよい。同じ機能を果たす賦形剤の組み合わせを使用して、所望の製剤特性を達成することもできる。前述の成分に加えて、ラモトリギン経口懸濁液形態は、代替溶媒、味覚マスキング剤、抗酸化剤、充填剤、酸性化剤、酵素阻害剤、およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 6th Edition, Pharmaceutical Press (2009)に記載されている他の成分など、医薬組成物に一般的に見られる他の賦形剤を任意に含有することもできる。
【００１６】
本明細書で使用する「実質的に含まない」は、製剤開発または安定性研究中に他の多形の形態に変換されないラモトリギンの医薬組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、「約１０パーセント」が約０８〜１２パーセントを示すように、示された値の±約２０％を意味する。
本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈がそうでないことを明確に指示しない限り、複数の参照を含む。したがって、例えば、「プロセス」への言及は、本明細書に記載される、および／または、この開示などを読むことで当業者に明らかになるタイプの１以上のプロセスおよび／または工程を含む。
【００１７】
本明細書で使用される「安定」という用語は、４０℃および７５％相対湿度（Ｒ．Ｈ．）または２５℃および６０％Ｒ．Ｈ．で、少なくとも１か月の期間、特に２か月の期間、より特に少なくとも３か月の期間での保管時に、全関連物質の５％ｗ／ｗ以下が形成される化学的安定性を指す。
特に明記しない限り、本明細書で表される重量パーセントは、組成物または製剤の最終重量に基づいている。
本発明は、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、それを必要とする対象に投与するための液体懸濁液としての使用に好適な、すぐに使用できる経口液体懸濁液または懸濁組成物用の乾燥粉末に関する安定な医薬組成物である。懸濁液剤形は、薬物の味を隠すことができ、溶解するのに好適な形態で薬物を提供し、それにより、特に小児および高齢者に患者コンプライアンスをも提供する。
【００１８】
本発明の一態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または液体担体とともに含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物およびその調製のためのプロセスが提供される。
本発明の別の態様は、
ａ）ガムおよび／またはセルロースから選択される粘性剤／増粘剤；
ｂ）糖および糖アルコールから選択される希釈剤および／または甘味剤；
ｃ）保存剤；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）組成物のｐＨを約４．０〜約９．０の範囲で維持するのに十分な量のｐＨ調整剤；および／または薬学的に許容可能な液体担体
を含む、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤との、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩、その水和物または多形の即時放出経口医薬懸濁液剤形に関し、ここで、組成物は流動促進剤を含まない。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または液体担体を含む安定な懸濁液が提供され、ここで、粘性剤はキサンタンガム、アカシアガム、ローカストビーンガムなどのガム、セルロース、カルボキシメチルセルロースおよび微結晶セルロースの混合物、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化ケイ素、カルボマー、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される。
本態様の一側面によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定な懸濁液が提供され、ここで、粘性剤はキサンタンガムおよびカルボキシメチルセルロースおよび微結晶セルロースの混合物の組み合わせである。
【００２０】
本態様の別の側面によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定な懸濁液が提供され、ここで、キサンタンガムおよびカルボキシメチルセルロースおよび微結晶セルロースの混合物は、３：１〜１：３ｗ／ｗの比で存在する。
本態様の別の側面によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定な懸濁液が提供され、ここで、粘性剤はカラギーナン、カルボキシメチルセルロースおよび微結晶セルロースの混合物、およびそれらの組み合わせである。
本態様のさらに別の側面によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定な懸濁液が提供され、ここで、粘性剤は、カラギーナン、キサンタンガム、およびカルボキシメチルセルロースおよび微結晶セルロースの混合物の組み合わせである。
【００２１】
本発明の別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩および／または液体担体を含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物が提供され、希釈剤はスクロース、糖アルコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性無水物、リン酸カルシウム、二塩基性二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ化微結晶セルロースおよびそれらの組み合わせから選択される。
本態様の一側面において、スクロースは、９０％以上の粒子が２００μｍ未満であるような粒径を有する。特に、スクロースは、９０％以上の粒子が１００μｍ未満であるような粒径を有する。これは、混合物中の薬物の改善された均一性を達成するのに役立つ。
【００２２】
本発明の一態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または液体担体とともに含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物が提供され、液体担体は、任意に１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を伴う、水性および非水性担体を含む群から選択される。水性担体は、水または水と水混和性有機溶媒との組み合わせを含む群から選択される。非水性担体は、例えば落花生油、大豆油、トウモロコシ油、ゴマ油、綿実油；鉱油；脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールのモノまたはジ脂肪酸エステル；モノオレイン酸グリセリル；オレイン酸エチル；アセチル化グリセリド；またはそれらの組み合わせなどの油を含む群から選択される。
本発明の別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩および／または液体担体を含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物が提供され、甘味剤は、スクロース、デキストロース、スクラロース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、およびサッカリンナトリウム、アスパルテームなどの転化糖および代替糖、およびそれらの組み合わせなどの糖または糖アルコールの群から選択される。
【００２３】
本発明の別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩および／または液体担体を含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物が提供され、保存剤は、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラベン、メタ重亜硫酸ナトリウム、クロルヘキシジン、クエン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、エチレンジアミン四酢酸、没食子酸プロピルおよび四級化合物を含む群から選択される。
本発明の別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩および／または液体担体を含む懸濁液の形態の安定な医薬組成物が提供され、抗酸化剤は、アスコルビン酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、ピロ亜硫酸ナトリウム、グルタチオン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、α−トコフェロール、α−トコフェロールアセテート、モノチオグリセロール、システイン、アスコルビルパルミテート、アセチルシステイン、ジチオスレイトール、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ尿素、およびチオ硫酸ナトリウムを含む群から選択される。
【００２４】
本発明の他の態様によれば、組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約９０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約４０重量％の範囲のラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体、またはそれらの混合物を含む安定な懸濁液が提供される。
本発明の他の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定な懸濁液が提供され、懸濁液におけるラモトリギンの量は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの範囲である。懸濁液におけるラモトリギンの量は、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜３００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲である。より好ましくは、懸濁液におけるラモトリギンの量は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの範囲である。
本態様の一側面によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定な懸濁液が提供され、懸濁液におけるラモトリギンの量は、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／５ｍＬ、５ｍｇ／５ｍＬ、２５ｍｇ／５ｍＬ、５０ｍｇ／５ｍＬおよび１００ｍｇ／５ｍＬである。
【００２５】
本発明の他の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定な懸濁液が提供され、懸濁液のｐＨは約３〜８の範囲である。好ましくは、ｐＨは約４〜７の範囲である。
本発明の他の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定な懸濁液が提供され、懸濁液はボトルに包装された液体懸濁液である。
本発明のさらに別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定な懸濁物が提供され、懸濁物は、ボトルまたはサシェに包装された懸濁用の粉末である。
本発明の別の態様によれば、ラモトリギンは約２００μｍ未満の粒径分布Ｄ９０を有する。ラモトリギンは、５μｍと２００μｍとの間の粒径分布Ｄ９０を有する。ラモトリギンは、特に５μｍと１７５μｍとの間のＤ９０、特に５μｍと１５０μｍとの間のＤ９０、特に５μｍと１２５μｍとの間のＤ９０、特に５μｍと１００μｍとの間のＤ９０、特に５μｍと７５μｍとの間のＤ９０の粒径分布を有する。
【００２６】
本発明の一態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む安定な懸濁液が提供され、組成物はラモトリギンの市販の咀嚼可能な分散性錠剤（Lamictal（登録商標）錠剤）と比較して同等の溶解を示す。
本発明の一態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または液体担体を含む安定な懸濁液の調製のためのプロセスが提供される。
本発明の一態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または液体担体を含む安定な懸濁液の調製のためのプロセスが提供され、利用されるプロセスは、調合、乾式造粒法、湿式造粒法、球状化押出プロセス、均質化などである。
本発明のさらに別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体、またはそれらの混合物を含む懸濁液が提供され、使用されるラモトリギンは、ホットメルト押出プロセスによって調製された非晶質形態である。
【００２７】
本発明の一態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または液体担体を含む、すぐに使用できる懸濁液の調製のためのプロセスが提供され、プロセスは、以下の工程を含む：
（ｉ）１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を水の一部に溶解／分散させること；
（ｉｉ）ラモトリギンを工程（ｉ）の溶液に分散させて分散液を形成すること
（ｉｉｉ）水の別の部分で粘性剤を混合すること；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の混合物を工程（ｉｉ）の分散液に添加すること；および
（ｖ）任意に、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を工程（ｉｖ）の分散液に添加すること；および
（ｖｉ）任意に、工程（ｉｖ）の混合物を均質化して懸濁液を形成すること。
【００２８】
本発明の他の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または液体担体を含む懸濁用の粉末の調製のためのプロセスが提供され、プロセスは、以下の工程を含む：
（ｉ）ラモトリギンを１以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合すること；
（ｉｉ）工程（ｉ）の混合物を溶媒を使用して顆粒化すること；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の顆粒化された混合物を乾燥させること；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の混合物を粉砕して顆粒を形成すること；および
（ｖ）工程（ｉｖ）の顆粒を任意に１つまたは薬学的に許容可能な賦形剤と混合して再構成用の懸濁粉末を形成すること。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または液体担体を含む懸濁用の粉末の調製のためのプロセスが提供され、プロセスは、以下の工程を含む：
（ｉ）ラモトリギンを１以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合すること；
（ｉｉ）工程（ｉ）の混合物を圧縮してスラグを形成すること
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）のスラグを粉砕して顆粒を形成すること；および
（ｖ）工程（ｉｉｉ）の顆粒を任意に１つまたは薬学的に許容可能な賦形剤と混合して再構成用の懸濁粉末を形成すること。
【００３０】
本発明の他の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能な塩および１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または液体担体を含む懸濁用の粉末の調製のためのプロセスが提供され、プロセスは、以下の工程を含む：
（ｉ）ラモトリギンを１以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合すること；および
（ｉｉ）任意に、工程（ｉ）の混合物を潤滑して再構成用の懸濁粉末を形成すること。
経口懸濁液用の粉末／顆粒は、水を使用して再構成され得るか、または、経口懸濁液用の粉末／顆粒は、ティースプーン１杯のアップルソースまたは空の顆粒に粉末／顆粒を振りかけてティースプーン１杯のリンゴジュースを含有する小さなカップまたはティースプーン１杯にすることによって投与され得る。
本発明の懸濁液は、組成物が振とうされた場合の長い保管の後でも塊がなく、ならびに良好な注入性などの利点を提供する。発明の懸濁液は、低レベルの沈降（減少したまたは固化しない）および撹拌時に容易に再分散するなどの良好な物理的安定性の特性を有する。さらに、それは各投与中に用量の均一性を提供する。
【００３１】
本発明の別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体、またはそれらの混合物、および少なくとも１以上の薬学的に許容可能な賦形剤、および／または、増粘剤／粘性剤、抗酸化剤、固化防止剤、消泡剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、香味剤、可溶化剤／湿潤剤、バッファー、および保存剤を含む液体担体を含む、すぐに使用できる液体懸濁液が提供され、懸濁液は、水性および／または非水性担体を含む薬学的に許容可能な液体担体において、容易に分散可能または再懸濁可能である。
本発明のさらに別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体、またはそれらの混合物を含む安定な懸濁液が提供され、組成物は他の多形の形態を実質的に含まない。
【００３２】
本発明のさらに別の態様によれば、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体、またはそれらの混合物を約０．０１重量％〜約９０重量％の量で含む懸濁液が提供され、組成物は、注入性、粘性、溶解性、安定性、再懸濁性および再分散性などの望ましい技術的属性を示す。
別の態様において、本発明の液体組成物は、Ｄ９０が約２００μｍ未満、Ｄ５０が約１００μｍ未満、Ｄ１０が約５０μｍ未満であるような粒径分布を有する、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体、またはそれらの混合物の粒径を含む。特に、Ｄ５０は約５μｍと約１００μｍとの間である。ラモトリギンの粒径は、レーザー光散乱（例えば、マルバーン光散乱）、コールターカウンター、顕微鏡、フラウンホーファー回折、および当技術分野で知られている他の技術などの好適な技術によって測定され得る。この粒径は、ラモトリギンの製造中の最終工程、または結晶化手順（単数または複数）の後の従来の微粒子化技術の使用のいずれかによって得ることができる。
【００３３】
本発明の別の態様において、組成物の総重量に基づいて０．０１重量％を超える量で存在する、ラモトリギンまたはその薬学的に許容可能なエステル、塩、溶媒和物、多形、鏡像異性体、またはそれらの混合物を、増粘剤／粘性剤、抗酸化剤、固化防止剤、消泡剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、香味剤、可溶化剤／湿潤剤、バッファー、および保存剤、水性または非水性担体などの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤および／または液体担体とともに含む懸濁組成物用の粉末が提供される。
本発明の懸濁液に使用される担体／ビヒクル／溶媒は、水性および非水性担体を含むが、水、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリンバッファー、油、またはそれらの組み合わせに限定されない。油は、落花生油、大豆油、コーン油、ゴマ油、綿実油、アセチル化グリセリド、オレイン酸エチル、鉱油、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールのモノまたはジ脂肪酸エステル、またはモノオレイン酸グリセリルを含む。特に、懸濁液は水性ベースである。「水性担体」は、水、または水と水混和性有機溶媒（単数または複数）の組み合わせを含む懸濁液を意味する。水混和性溶媒は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびエタノールを含むが、これらに限定されない。「非水性担体」は、担体が水を含まない懸濁液を意味する。担体はまた、溶解または分散した形態であり得る１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。担体は、約３０ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％、特に約５０ｗ／ｗ％〜約９５ｗ／ｗ％の量で存在する。
【００３４】
様々な有用な粘性剤／増粘剤は、キサンタンガム、カラギーナンガム、アカシア、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガカントガムなどのガム；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの混合物（Avicel（登録商標）ＲＣ）などのセルロース；ポリビニルピロリドン；アルギン酸；アルギン酸塩；アルギン酸ナトリウム；ベントナイト；商標名Carbopol（登録商標）で入手可能なものなどのカルボマー（カルボキシビニルポリマー）；セトステアリルアルコール；マルトデキストリン；ポリビニルアルコール；コロイド状二酸化ケイ素、炭酸プロピレン；プロピレングリコール；デンプングリコール酸ナトリウム；デンプン；アクリルポリマーなどを含むが、これらに限定されない。粘性剤は、組成物の約０．０５％〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する。特に、粘性剤は、組成物の約０．１％〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する。より特に、粘性剤は、組成物の約０．１％〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。さらにより特に、粘性剤は、組成物の約０．１％〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。
【００３５】
懸濁液は簡単に注ぐことができ、振とうしたときに２５℃で１００〜５０００ｃＰの範囲の粘性を有する。特に、粘性は２５℃で１００〜２５００ｃＰの範囲である。より特に、粘性は２５℃で１００〜１５００ｃＰの範囲である。
本明細書で使用される「振とう」という用語は、例えば患者によって、例えば激しく振って、例えば手で、例えば５〜４０秒間、使用前に振ることを指す。
粘性は、Brookfield粘度計、Haake VT 550粘度計などの好適な機器を使用して、室温（２５℃）で測定され得る。
【００３６】
希釈剤または充填剤は、通常、組成物にかさを提供する物質である。様々な有用な充填剤または希釈剤は、スクロース、糖アルコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性無水物、リン酸カルシウム、二塩基性二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ化微結晶セルロース、酢酸セルロース、乳糖、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポリデキストロース、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および／またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、使用される希釈剤はスクロースである。希釈剤は、組成物全体の５〜８０％の量で存在する。
【００３７】
界面活性剤または表面活性剤または湿潤剤または消泡剤は、剤形の湿潤性を改善し、および／またはその溶解を高める。また、これらの薬剤は、高せん断攪拌および他の製造プロセス中の泡形成の防止に役立つ。数少ない活性成分は本質的にふわふわし（fluffy）、適切に懸濁しない。これらの種類の活性成分は、通常、懸濁液で使用されるビヒクル／溶媒の表面に浮かぶ。本発明で意図される界面活性剤または表面活性剤または湿潤剤または消泡剤は、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤および高分子界面活性剤を含むが、これらに限定されない。例えば、ポリエチレングリコールステアレート、ポロキサマー、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ジメチコン、およびシメチコンなど。
【００３８】
様々な有用な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、およびそれらの塩などのパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸カルシウム、ヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、エチルパラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、クロルヘキシジン、ジアゾリジニル尿素、クエン酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、エチレンジアミン四酢酸、没食子酸プロピル、四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウム、フェニルエチルアルコールなどを含むが、これらに限定されない。特に、保存剤は安息香酸およびその塩およびパラベンから選択される。保存剤は約０．００１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。
【００３９】
固化防止剤は、製剤中に懸濁された成分を再懸濁するのに役立つ。一般的に、懸濁製剤は、活性成分および不活性成分の微粒子化粒子を含有し、これは容器の底に沈殿し、薄く硬い固体（cake）を形成するが、これは振とう後に容易に再懸濁できない。固化防止剤は、製剤の再懸濁性を改善するのに役立つ。様々な有用な固化防止剤は、コロイド状シリカおよび／またはコロイド状二酸化ケイ素、三塩基性リン酸カルシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムなどを含むが、これらに限定されない。
様々な有用な抗酸化剤は、アスコルビン酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、ピロ亜硫酸ナトリウム、グルタチオン、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、α−トコフェロール、α−トコフェロールアセテート、モノチオグリセロール、システイン、アスコルビルパルミテート、アセチルシステイン、ジチオスレイトール、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ尿素、チオ硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および没食子酸プロピルを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
様々な有用な甘味剤は、スクロース、デキストロース、スクラロース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、およびサッカリンナトリウム、アスパルテームなどの転化糖および代替糖などの糖または糖アルコールを含むが、これらに限定されない。糖または糖アルコールもまた充填剤として作用し得る。好ましくは、使用される甘味剤はサッカリンナトリウムである。
様々な有用な香味剤は、バナナ、レモン、オレンジ、グレープ、ライムおよびグレープフルーツ、バニラ、およびリンゴ、バナナ、梨、桃、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットを含むフルーツエッセンス；合成フレーバーオイルおよびフレーバー香料および／または天然油、植物の葉、花、シナモン油などの果実、イチャクソウの油、ペパーミント油、クローブ油、柑橘油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグの油、セージの油、ビターアーモンドの油、およびカッシア油；マルトール、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸、およびそれらの組み合わせなどのフレーバーを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
様々な有用な等張化剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、Ｄ−ソルビトール、グルコース、グリセリンなどを含むが、これらに限定されない。
様々な有用なｐＨ調整剤または緩衝剤は、クエン酸バッファー、リン酸バッファー、または、二塩基性リン酸一ナトリウム、グルコン酸、乳酸、クエン酸、酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびリン酸二水素カリウムを含む当技術分野で知られている任意の他の好適なバッファーを含むが、これらに限定されない。
様々な有用な味マスキング剤は、水溶性および／または不溶性ポリマー賦形剤、水不溶性非ポリマー賦形剤、吸着剤、イオン交換樹脂、カルボマー、アルカリ金属塩化物またはアルカリ土類金属塩化物、またはその誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、琥珀色のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ボトル、ガラスボトル、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）ボトル、ポリプロピレン（ＰＰ）ボトル、パケット、ポーチ、サシェなどの好適な包装／容器に包装され得る。ガラスまたはプラスチックボトルは、チャイルドプルーフの密封装置が備えられている。包装は、投与を容易にするための注射器（ｍＬでマーク）を含み得る。
ボトルなどの容器は、ラモトリギン懸濁液を含む、例えば約５０ｍＬ〜約５００ｍＬの充填量を有する。選択された包装は、懸濁および再構成用の懸濁粉末と非反応性の材料でできている。経口懸濁液の保管における使用のための容器は、ラモトリギンの複数の用量を投与するために使用され得る。
【００４３】
本発明の液体医薬組成物は、てんかん、双極性障害、部分発作、原発性および続発性の強直間代発作、およびレノックス・ガストー症候群に関連する発作の処置に使用され得る。
所定の好ましい態様を参照して発明を説明したが、他の態様は、明細書の考慮から当業者に明らかになるであろう。発明は、ラモトリギン医薬組成物の調製および試験のための方法を詳細に記載する以下の例を参照することによりさらに定義される。発明の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの修正が実施され得ることは、当業者には明らかであろう。以下の例は、発明を例示するために示されており、本発明の範囲を限定しない。
【００４４】
例
【表１】
2020506245.tif 000002
手順：
１．スクロースおよびソルビトールを熱水に添加して溶液を形成した。
２．ラモトリギンを工程１の溶液に分散させた。
３．キサンタンガムおよびAvicel RC 591を水の別の部分で混合し、工程２の分散液に添加した。
４．サッカリンナトリウム、二塩基性リン酸一ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよび／または安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび所望のフレーバーを、撹拌しながら工程３の分散液に添加した。
５．工程４の分散液を均質化し、残りの量の水で体積を補い、懸濁液を形成した。
【００４５】
【表２】
2020506245.tif 000003
手順：
１．ラモトリギン、スクロース、二塩基性リン酸一ナトリウム無水物、ソルビトール粉末を混合した。
２．サッカリンナトリウムを水に溶解させた。
３．工程１の混合物を工程２の溶液で顆粒化させた。
４．工程３の湿った塊を乾燥させ、粉砕して顆粒を形成した。
５．Avicel RC 591、キサンタンガム、所望のフレーバーを混合し、工程４の顆粒と調合して、再構成用の懸濁粉末を形成した。
再構成用の懸濁粉末を水で再構成して、１０ｍｇ／ｍＬの強度を提供した。
当業者に一般的に知られているように、USP, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition and L. Lachman, H.A. Lieberman, J.L. Kanig (1986)を参照して以下の試験を行った。
【００４６】
ラモトリギンについてのアッセイ
例２のすぐに使用できる懸濁液および例４の懸濁用粉末を、再構成後、USP<621>に開示された方法にしたがってＨＰＬＣにより薬物含有量について分析し、結果を表３に提供する。
【表３】
2020506245.tif 000004
【００４７】
ｐＨデータ：USP<791>を使用した電位差測定を使用してｐＨ値を決定した
例４の再構成した懸濁液のｐＨは５．６であると決定した。
例２のすぐに使用できる懸濁液のｐＨは、５．５６であると決定した。
粘性データ：例４の再構成した懸濁液の粘性は、スピンドルSc4-18および２５℃でｒｐｍ ２のBrookfield粘度計を使用して１０２９ｃｐｓであると決定した。同じ方法を用いた例２のすぐに使用できる懸濁液の粘性は８００ｃｐｓであることがわかった。
【００４８】
微生物学的な研究：非滅菌製品の微生物学的な検査を、非滅菌製品の微生物学的な検査に関するテキスト（Microbial Enumeration Test <61>およびTest for Specified Microorganism <62>）に記載されている方法にしたがって行った。微生物の制限含有量は、テキスト（<1111> USP-30 NF-25）に記載されている基準にしたがって行った。
【００４９】
例５の経口懸濁液用の粉末は、上記の方法にしたがって試験したとき、少なくとも２０日間微生物の増殖を示さない。
【表４】
2020506245.tif 000005
＊ＴＡＭＣ：好気性微生物の総数
＃ＴＹＭＣ：酵母およびカビの総数
Ｃｆｕ：コロニー形成ユニット
【００５０】
溶解試験
例２のすぐに使用できる懸濁液および例４の懸濁用粉末を、in vitroのラモトリギン放出について評価した。in vitroの溶解を、３７±０．５℃で９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣＬ中、５０ｒｐｍでUSP II型の装置を使用して決定した。結果を表５に示す。
【表５】
2020506245.tif 000006
【国際調査報告】
2020506245.tif 000007
2020506245.tif 000008