(57)【要約】本開示は、アミン置換複素環化合物に関する。本開示はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、および本明細書に開示されるアミン置換複素環化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することによって、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって、障害（例えば、癌）を処置する方法にも関する。本開示はまた、研究または他の非治療目的のためのこのような化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ０）、（ＩＩ０）、（ＩＩＩ０）、または（ＩＶ０）：
【化１】
2020504715.tif 000194
（式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ５はＮまたはＣＨであり；
Ｘ６はＮまたはＣＲ１５であり；
Ｘ７はＮまたはＣＨであり；
Ｘ８はＮＲ１３またはＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｘ１３およびＸ１４の一方は独立にＮＲ８Ｒ９であり、他方はＲ１０であり；
Ｂは、１つまたは複数のＲ１５で任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々独立にハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ、またはＮＲｅＣ（Ｏ）であり、ＲｅはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、Ｑ３は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、およびＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択され、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員〜６員ヘテロアリールは１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で各々が任意選択に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲｈおよびＲｉは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択に置換され、ここで、Ｑ５は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、ＲｊおよびＲｋは独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；
Ｒ１０はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは各々、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、またはＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｐ（Ｏ）ＲｌＲｍ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、または−ＯＲ６であり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルはハロまたはＯＲ６の１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｌおよびＲｍは各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５はＨ、ハロ、シアノ、または−ＯＲ６である）
の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）：
【化２】
2020504715.tif 000195
（式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ５はＮまたはＣＨであり；
Ｘ６はＮまたはＣＲ１５であり；
Ｘ７はＮまたはＣＨであり；
Ｘ１３およびＸ１４の一方は独立にＮＲ８Ｒ９であり、他方はＲ１０であり；
Ｂは、１つまたは複数のＲ１５で任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々独立にハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ、またはＮＲｅＣ（Ｏ）であり、ＲｅはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、Ｑ３は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、およびＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択され、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員〜６員ヘテロアリールは１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で各々が任意選択に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲｈおよびＲｉは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択に置換され、ここで、Ｑ５は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、ＲｊおよびＲｋは独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；
Ｒ１０はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは各々、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、またはＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；
Ｒ１５はＨ、ハロ、シアノ、または−ＯＲ６である）
の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ０）の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化３】
2020504715.tif 000196
は
【化４】
2020504715.tif 000197
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
【化５】
2020504715.tif 000198
は
【化６】
2020504715.tif 000199
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
【化７】
2020504715.tif 000200
は
【化８】
2020504715.tif 000201
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ０ａ）〜（Ｉ０ｌ）：
【化９】
2020504715.tif 000202
の化合物のいずれか１つまたはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂは、１つのＲ１５で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化１０】
2020504715.tif 000203
は
【化１１】
2020504715.tif 000204
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ０ａ’）〜（Ｉ０ｉ’）：
【化１２】
2020504715.tif 000205
の化合物のいずれか１つまたはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
【化１３】
2020504715.tif 000206
は
【化１４】
2020504715.tif 000207
である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）〜（Ｉｌ）：
【化１５】
2020504715.tif 000208
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
【化１６】
2020504715.tif 000209
は
【化１７】
2020504715.tif 000210
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａ’）〜（Ｉｉ’）：
【化１８】
2020504715.tif 000211
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の少なくとも１つはＮである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１およびＸ３はＮである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ５である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１はＨである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３およびＲ５の多くとも一方はＨではない、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３はＨまたはハロである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３はＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４およびＲ５の多くとも一方はＨではない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方はＨではない、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２およびＲ５の多くとも一方はＨではない、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ５の少なくとも一方はＨではない、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６は−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合または１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲｃＲｄ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またＣ（Ｏ）ＮＲｅであり、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７はＱ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合であり、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｔ２は、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｔ２は、非芳香環と縮合した５員もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環を含む８員〜１２員二環式ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｔ２は、非芳香環と縮合した５員もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環を含む８員〜１２員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５員もしくは６員アリールまたは前記ヘテロアリール環はＱ２に結合している、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｔ２は、各々が１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された
【化１９】
2020504715.tif 000212
およびその互変異性体から選択され、ここで、Ｘ８はＮＨ、Ｏ、またはＳであり、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２の少なくとも１つはＮであり、環ＡはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜８員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｔ２は、各々が１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された
【化２０】
2020504715.tif 000213
およびその互変異性体から選択される、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｔ２は、各々が１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された
【化２１】
2020504715.tif 000214
およびその互変異性体から選択される、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｔ２は、各々が１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された
【化２２】
2020504715.tif 000215
およびその互変異性体から選択される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｑ３は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｆＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、およびＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｑ３は各々独立にＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＮＲｆＲｇであり、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４員〜７員のヘテロシクロアルキル、または５員〜６員ヘテロアリールは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ８およびＲ９の少なくとも一方はＨである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ８およびＲ９は各々Ｈである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ８はＨである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ９は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４員〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ２は、１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換される、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｑ４はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｔ４はＨである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｑ５は各々独立に結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｔ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ９はＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１４はＨ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１４はハロまたは−ＯＲ６である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１４はハロである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１４は−ＯＲ６である、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１５はＨまたはハロである、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１５はＨである、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１５はＨまたはハロである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１４はハロであり、Ｒ１５はＨである、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１４は−ＯＲ６であり、Ｒ１５はＨである、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１４はハロであり、Ｒ１５はハロである、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１４は−ＯＲ６であり、Ｒ１５はハロである、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
式（ＩＩ０）の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
式（ＩＩ０ａ）または（ＩＩ０ｂ）：
【化２３】
2020504715.tif 000216
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７０】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化２４】
2020504715.tif 000217
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は各々ＣＨである、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＮである、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の多くとも１つはＮである、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１０は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された４員〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１０は、炭素−炭素結合を介して式（ＩＩ）の二環式基に結合している、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１０は、炭素−窒素結合を介して式（ＩＩ）の二環式基に結合している、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
式（ＩＩＩ０）の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
式（ＩＩＩ０ａ）または（ＩＩＩ０ｂ）：
【化２５】
2020504715.tif 000218
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換される、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ４〜Ｃ８シクロアルキルを形成する、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｘ５およびＸ６は各々ＣＨである、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｘ５およびＸ６は各々Ｎである、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｘ５およびＸ６の一方はＣＨであり、他方はＣＨである、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
式（ＩＶ０）の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８６】
式（ＩＶ０ａ）または（ＩＶ０ｂ）：
【化２６】
2020504715.tif 000219
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物は、表１中の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
前記化合物が、約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上、または１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する、請求項１〜８７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
前記化合物が、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
前記化合物が、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上、または１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害し、ここで、前記キナーゼは、以下：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ、およびＳｒｃのうちの１つまたは複数である、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項９２】
ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって、血液疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９３】
前記血液疾患は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記血液疾患は、血液癌である、請求項９２〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して癌を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９６】
前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、または血液癌である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項９２〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１００】
式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）または（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である、請求項９２〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した血液障害の予防または処置に使用するための請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
前記血液障害は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである、請求項１〜９０、１０１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
前記血液障害は血液癌である、請求項１〜９０、１０１、１０２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した癌の予防または処置に使用するための請求項１〜９０、１０１〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、または血液癌である、請求項１〜９０、１０１〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
前記血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１〜９０、１０１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
前記リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項１〜９０、１０１〜１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
前記癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１〜９０、１０１〜１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）または（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である、請求項１〜９０、１０１〜１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して血液障害を予防または処置するための医薬の製造における請求項１〜９０、１０１〜１０９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１１】
前記血液障害は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである、請求項１１０に記載の使用。
【請求項１１２】
前記血液障害は血液癌である、請求項１１０〜１１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１３】
ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して癌を予防または処置するための医薬の製造における請求項１〜９０、１０１〜１０９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１４】
前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、または血液癌である、請求項１１０〜１１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１５】
前記血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１１０〜１１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１６】
前記リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項１１０〜１１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１７】
前記癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１１０〜１１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１８】
式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）または（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの化合物は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である、請求項１１０〜１１７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年６月９日に出願された米国仮特許出願第６２／５１７，８４０号明細書および２０１６年１２月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／４３６，１３９号明細書の優先権を主張し、それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質リジン残基のメチル化は、真核細胞内の重要なシグナル伝達機構であり、ヒストンリジンのメチル化状態は、エピジェネティックな遺伝子調節に関して多くのタンパク質およびタンパク質複合体によって認識されるシグナルをコードする。
【０００３】
ヒストンのメチル化は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）によって触媒され、ＨＭＴは、様々なヒトの疾患に関与している。ＨＭＴは、遺伝子発現を活性化または抑制する役割を担うことができ、特定のＨＭＴ（例えば、真正染色質ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ２またはＥＨＭＴ２、Ｇ９ａとも呼ばれる）は、腫瘍抑制タンパク質などの多くの非ヒストンタンパク質をメチル化し得る（例えば、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：８９３１−８９４２，２０１３およびＫｒｉｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２６（５）：６６５−６７２，２０１５を参照）。
２つの関連するＨＭＴ、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２は、過剰発現され、または鎌状赤血球貧血（例えば、Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２６（１６）：１９３０−１９３９、２０１５を参照）および増殖性疾患（例えば、癌）、および他の血液疾患などの疾患および障害に役割を担う。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５６：８９３１−８９４２，２０１３
【非特許文献２】Ｋｒｉｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２６（５）：６６５−６７２，２０１５
【非特許文献３】Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２６（１６）：１９３０−１９３９、２０１５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本開示は、以下の式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）：
【化１】
2020504715.tif 000002
のいずれかのアミン置換複素環化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ５はＮまたはＣＨであり；
Ｘ６はＮまたはＣＲ１５であり；
Ｘ７はＮまたはＣＨであり；
Ｘ８はＮＲ１３またはＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｘ１３およびＸ１４の一方は独立にＮＲ８Ｒ９であり、他方はＲ１０であり；
Ｂは、１つまたは複数のＲ１５で任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々独立にハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ、またはＮＲｅＣ（Ｏ）であり、ＲｅはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、Ｑ３は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、およびＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択され、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員〜６員ヘテロアリールは１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で各々が任意選択に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲｈおよびＲｉは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択に置換され、ここで、Ｑ５は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、ＲｊおよびＲｋは独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；
Ｒ１０はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは各々、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、またはＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｐ（Ｏ）ＲｌＲｍ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、または−ＯＲ６であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルはハロまたはＯＲ６の１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｌおよびＲｍは各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５はＨ、ハロ、シアノ、または−ＯＲ６である。
【０００６】
式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）の化合物のサブセットは、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）：
【化２】
2020504715.tif 000003
の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ５はＮまたはＣＨであり；
Ｘ６はＮまたはＣＲ１５であり；
Ｘ７はＮまたはＣＨであり；
Ｘ１３およびＸ１４の一方は独立にＮＲ８Ｒ９であり、他方はＲ１０であり；
Ｂは、１つまたは複数のＲ１５で任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々独立にハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ、またはＮＲｅＣ（Ｏ）であり、ＲｅはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、Ｑ３は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、およびＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択され、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員〜６員ヘテロアリールは１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で各々が任意選択に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲｈおよびＲｉは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択に置換され、ここで、Ｑ５は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、ＲｊおよびＲｋは独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；
Ｒ１０はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは各々、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、またはＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；
Ｒ１５はＨ、ハロ、シアノ、または−ＯＲ６である。
【０００７】
式（Ｉ０）の化合物のサブセットは、式（Ｉ０ａ）〜（Ｉ０ｌ）：
【化３】
2020504715.tif 000004
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０００８】
式（Ｉ０）の化合物のサブセットは、式（Ｉ０ａ’）〜（Ｉ０ｉ’）：
【化４】
2020504715.tif 000005
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（Ｉａ）〜（Ｉｌ）：
【化５】
2020504715.tif 000006
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（Ｉａ’）〜（Ｉｉ’）：
【化６】
2020504715.tif 000007
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００１１】
式（ＩＩ０）の化合物のサブセットは、式（ＩＩ０ａ）〜（ＩＩ０ｂ）：
【化７】
2020504715.tif 000008
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００１２】
式（ＩＩＩ０）の化合物のサブセットは、式（ＩＩＩ０ａ）〜（ＩＩＩ０ｂ）：
【化８】
2020504715.tif 000009
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００１３】
式（ＩＶ０）の化合物のサブセットは、式（ＩＶ０ａ）〜（ＩＶ０ｂ）：
【化９】
2020504715.tif 000010
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００１４】
式（ＩＩ）の化合物のサブセットはそれらの化合物（（ｉ）Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は各々ＣＨであり；（ｉｉ）Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つはＮであり；または（ｉｉｉ）Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の多くとも１つはＮである）、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００１５】
式（ＩＩＩ）の化合物のサブセットはそれらの化合物（（ｉ）Ｘ５およびＸ６は各々ＣＨであり；（ｉｉ）Ｘ５およびＸ６は各々Ｎであり；または（ｉｉｉ）Ｘ５およびＸ６の一方はＣＨであり、他方はＣＨである）、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つまたは複数は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の１つまたは複数は、約１μＭ以下、約５００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、または約５０ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２を阻害する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つまたは複数は、約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上、または１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つまたは複数は、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つまたは複数は、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上、または１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害し、ここで、このキナーゼは、以下のうちの１つまたは複数である：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ、およびＳｒｃ。
【００２０】
また、本明細書において、１つまたは複数の薬学的に許容される担体および本明細書に開示される式、例えば本明細書に記載の式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）および式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００２１】
本開示の別の態様は、ＥＨＭＴ媒介障害を予防または処置する方法である。この方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）および式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）などの本明細書に開示される式のいずれかの化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む。ＥＨＭＴに媒介される障害は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２またはその両方の活性によって少なくとも部分的に媒介される、疾病、障害、または状態である。一実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される障害は、血液疾患または障害である。特定の実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される障害は、増殖性疾患（例えば白血病、肝細胞癌、前立腺癌、および肺癌などの癌）、依存症（例えば、コカイン依存症）、および精神遅滞から選択される。
【００２２】
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置または予防を、本明細書に記載されたまま提供するための化合物の使用、ならびにこのような状態を処置または予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。この処置は、ヒト、またはげっ歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。本明細書に記載の方法は、ＥＨＭＴに媒介される障害を処置または予防するための好適な候補を特定するのに使用され得る。例えば、本開示は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２またはその両方の阻害剤を特定する方法も提供する。
【００２３】
例えば、ＥＨＭＴに媒介される疾患または障害は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２による遺伝子サイレンシングに関連する障害、例えば、ＥＨＭＴ２による遺伝子サイレンシングに関連する血液疾患または障害を含む。
【００２４】
例えば、この方法は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２による遺伝子サイレンシングに関連する疾患または障害を有する被験体に、治療有効量の本明細書に記載の式の１つまたは複数の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによって、疾患または障害を処置する。
【００２５】
例えば、血液疾患または障害は、鎌状赤血球貧血およびβ−サラセミアからなる群から選択される。
【００２６】
例えば、血液疾患または障害は、血液癌である。
【００２７】
例えば、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。
【００２８】
例えば、この方法は、それを必要とする被検体からの血液細胞を含むサンプル中の、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２によるヒストンメチル化の程度を検出するためのアッセイを行う工程をさらに含む。
【００２９】
一実施形態では、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ９のメチル化を検出するためのアッセイを行う工程は、標識されたメチル基の組み込みを測定することを含む。
【００３０】
一実施形態では、標識されたメチル基は、同位体で標識されたメチル基である。
【００３１】
一実施形態では、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ９のメチル化を検出するためのアッセイを行う工程は、ヒストン基質を、ジメチル化Ｈ３−Ｋ９に特異的に結合する抗体と接触させることを含む。
【００３２】
本開示のさらに別の態様は、Ｈ３−Ｋ９の、ジメチル化Ｈ３−Ｋ９への転化を阻害する方法である。この方法は、変異型ＥＨＭＴ、野生型ＥＨＭＴ、またはその両方を、Ｈ３−Ｋ９を含むヒストン基質および有効量の本開示の化合物と接触させる工程を含み、ここで、この化合物は、ＥＨＭＴのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによって、Ｈ３−Ｋ９の、ジメチル化Ｈ３−Ｋ９への転化を阻害する。
【００３３】
さらに、本明細書に記載の化合物または方法は、研究目的（例えば、エピジェネティックな酵素の研究）および他の非治療目的に使用され得る。
【００３４】
いくつかの態様において、本開示は、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した血液障害の予防または処置に使用するための本明細書に開示される化合物を提供する。
【００３５】
いくつかの態様において、本開示は、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した癌の予防または処置に使用するための本明細書に開示される化合物を提供する。
【００３６】
いくつかの態様において、本開示は、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した血液障害を予防または処置するための医薬の製造における本明細書に開示される化合物の使用を提供する。
【００３７】
いくつかの態様において、本開示は、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して癌を予防または処置するための医薬の製造における本明細書に開示される化合物の使用を提供する。
【００３８】
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本開示の実施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を使用してもよいが、好適な方法および材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および例は単に例示のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。化学構造と本明細書に開示される化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が優先する。
【００３９】
本開示の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本開示は、新規なアミン置換複素環化合物、この化合物を作製するための合成方法、それらを含有する医薬組成物およびこの化合物の様々な使用を提供する。
【００４１】
一態様において、本明細書に開示される化合物は、血液疾患、例えば、鎌状赤血球貧血（すなわち、鎌状赤血球症）を処置するのに使用され得る。想定される化合物を用いて処置され得る鎌状赤血球貧血の形態の非限定的な例として、ヘモグロビンＳＳ病、ヘモグロビンＳＣ病、ヘモグロビンＳβ０サラセミア病、ヘモグロビンＳβ＋サラセミア病、ヘモグロビンＳＤ病、およびヘモグロビンＳＥ病が挙げられる。
【００４２】
理論によって制約されるのを望むものではないが、鎌状赤血球貧血は、鎌状赤血球貧血を有する被験体の赤血球の少なくとも一部がヘモグロビンＳ（「ＨｂＳ」）を含む遺伝性赤血球疾患の群を表すものと考えられる。ヘモグロビンＳは、成人ヘモグロビンの変異した異常な形態である。理論によって制約されるのを望むものではないが、想定される化合物は、胎児ヘモグロビン（「ＨｂＦ」）発現を誘導することによって、鎌状赤血球貧血を処置し得るものと考えられる。例えば、Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １２６（１６）：１９３０−１９３９，２０１５を参照されたく、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、鎌状赤血球貧血の１つまたは複数の合併症が、本明細書に開示される想定される化合物を用いて処置または予防され得る。想定される化合物を用いて処置または予防され得る合併症の非限定的な例として、貧血（例えば、重症貧血）、手足症候群、脾臓血球貯留、発達成長の遅れ、眼疾患（例えば、眼に供給する血管の閉塞によって例えば引き起こされる失明）、皮膚潰瘍（例えば、下腿潰瘍）、心臓病、胸部症候群（例えば、急性胸部症候群）、持続勃起症、および疼痛が挙げられる。
【００４４】
本開示は、以下の式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）：
【化１０】
2020504715.tif 000011
のいずれかの化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ５はＮまたはＣＨであり；
Ｘ６はＮまたはＣＲ１５であり；
Ｘ７はＮまたはＣＨであり；
Ｘ８はＮＲ１３またはＣＲ１１Ｒ１２であり；
Ｘ１３およびＸ１４の一方は独立にＮＲ８Ｒ９であり、他方はＲ１０であり；
Ｂは、１つまたは複数のＲ１５で任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々独立にハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ、またはＮＲｅＣ（Ｏ）であり、ＲｅはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換され、ここで、Ｑ３は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、およびＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択され、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員〜６員ヘテロアリールは１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され；または−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で各々が任意選択に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲｈおよびＲｉは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員〜１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択に置換され、ここで、Ｑ５は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、ＲｊおよびＲｋは独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；
Ｒ１０はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは各々、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、またはＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｐ（Ｏ）ＲｌＲｍ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、５員〜６員ヘテロアリール、または−ＯＲ６であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルはハロまたはＯＲ６の１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｌおよびＲｍは各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５はＨ、ハロ、シアノ、または−ＯＲ６である。
【００４５】
本開示はまた、以下の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）：
【化１１】
2020504715.tif 000012
のいずれかの化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【００４６】
本明細書に開示される式、例えば、式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）および式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、適用可能な場合は、以下の特徴のうちの１つまたは複数を含み得る。
【００４７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ０）の化合物であり、式中、Ｘ８はＮＲ１３である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員ヘテロシクロアルキル）（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、モルホリニルなど）である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３はＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ０）の化合物であり、式中、Ｘ８はＣＲ１１Ｒ１２である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ０）、（ＩＩ０）、または（ＩＶ０）の化合物であり、式中、Ｒ１４はＨ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ０）、（ＩＩ０）、または（ＩＶ０）の化合物であり、式中、Ｒ１４はＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ０）、（ＩＩ０）、または（ＩＶ０）の化合物であり、式中、Ｒ１４は−ＯＲ６である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＨである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＩである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はシアノである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＰ（Ｏ）ＲｌＲｍであり、ここで、ＲｌおよびＲｍは各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである（例えば、ＲｌおよびＲｍは各々ＣＨ３である）。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロまたはＯＲ６のうちの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は１つまたは複数のハロ（例えば、ＣＦ３）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は１つまたは複数のＯＲ６で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、１つまたは複数のＯＣＨ３で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は４員〜７員ヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニル）である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は５員〜６員ヘテロアリール（例えば、イソキサゾリル）である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＲ６（例えば、ＯＣＨ３）である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＨである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＩである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５はシアノである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は−ＯＲ６（例えば、ＯＣＨ３）である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ０）の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の少なくとも１つはＮである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ３はＮである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ５である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、
【化１２】
2020504715.tif 000013
は
【化１３】
2020504715.tif 000014
である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、
【化１４】
2020504715.tif 000015
は
【化１５】
2020504715.tif 000016
である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、環ＢはＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、１つまたは複数のＲ１５で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、１つのＲ１５で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、２つ以上のＲ１５で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたは５員〜１０員ヘテロアリールである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、
【化１６】
2020504715.tif 000017
は
【化１７】
2020504715.tif 000018
である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、
【化１８】
2020504715.tif 000019
は
【化１９】
2020504715.tif 000020
である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ０）の化合物は、式（Ｉ０ａ）〜（Ｉ０ｌ）：
【化２０】
2020504715.tif 000021
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ０）の化合物は、式（Ｉ０ａ’）〜（Ｉ０ｉ’）：
【化２１】
2020504715.tif 000022
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｔ４はＨである。時には、Ｒ９はメチルである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはＣ（Ｏ）ＮＲｅであり、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合であり、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合であり、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、５員〜１０員ヘテロアリールは１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は、各々が１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された
【化２２】
2020504715.tif 000023
およびその互変異性体から選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は、各々が１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された
【化２３】
2020504715.tif 000024
およびその互変異性体から選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された
【化２４】
2020504715.tif 000025
である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は
【化２５】
2020504715.tif 000026
である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された
【化２６】
2020504715.tif 000027
である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は
【化２７】
2020504715.tif 000028
である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された
【化２８】
2020504715.tif 000029
である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は
【化２９】
2020504715.tif 000030
である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｑ３は各々独立にＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｆＲｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、およびＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択され、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員〜６員ヘテロアリールは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｑ３は各々独立にＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＮＲｆＲｇであり、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員〜６員ヘテロアリールは、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｑ３は各々独立にＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＮＲｆＲｇであり、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｑ３は各々独立にＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＮＲｆＲｇであり、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨまたはメチルである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｑ３は各々独立にＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーであり、Ｔ３は各々独立にＮＨＣＨ３である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｑ３は各々独立にメチレンであり、Ｔ３は各々独立にＮＨＣＨ３である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は
【化３０】
2020504715.tif 000031
である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＨ、ハロ、または−ＯＲ６である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はハロまたは−ＯＲ６である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＨである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＩである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はメチレンであり、Ｔ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣＨ３である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＨまたはハロである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＨである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５はＩである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はハロまたは−ＯＲ６であり、Ｒ１５はＨまたはハロである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はハロであり、Ｒ１５はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＦであり、Ｒ１５はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＣｌであり、Ｒ１５はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＢｒであり、Ｒ１５はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＩであり、Ｒ１５はＨである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＲ６であり、Ｒ１５はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ１５はＨである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４はハロであり、Ｒ１５はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＦであり、Ｒ１５はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＣｌであり、Ｒ１５はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＢｒであり、Ｒ１５はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＩであり、Ｒ１５はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＦであり、Ｒ１５はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＣｌであり、Ｒ１５はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＢｒであり、Ｒ１５はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＩであり、Ｒ１５はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＦであり、Ｒ１５はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＣｌであり、Ｒ１５はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＢｒであり、Ｒ１５はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＩであり、Ｒ１５はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＦであり、Ｒ１５はＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＣｌであり、Ｒ１５はＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＢｒであり、Ｒ１５はＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４はＩであり、Ｒ１５はＩである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＲ６であり、Ｒ１５はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ１５はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ１５はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ１５はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ１５はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣＨ３であり、Ｒ１５はＩである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、環Ｂはフェニルまたは６員ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリミジル）である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、
【化３１】
2020504715.tif 000032
は
【化３２】
2020504715.tif 000033
である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、１つまたは複数のＲ１５で任意選択的に置換されたフェニルまたは６員ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリミジル）である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、１つのＲ１５で任意選択的に置換されたフェニルまたは６員ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリミジル）である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、
【化３３】
2020504715.tif 000034
は
【化３４】
2020504715.tif 000035
である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）〜（Ｉｌ）：
【化３５】
2020504715.tif 000036
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ’）〜（Ｉｉ’）：
【化３６】
2020504715.tif 000037
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ０）の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ０）の化合物は、式（ＩＩ０ａ）および（ＩＩ０ｂ）：
【化３７】
2020504715.tif 000038
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）：
【化３８】
2020504715.tif 000039
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ０）の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ０）の化合物は、式（ＩＩＩ０ａ）および（ＩＩＩ０ｂ）：
【化３９】
2020504715.tif 000040
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶ０）の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ０）の化合物は、式（ＩＶ０ａ）および（ＩＶ０ｂ）：
【化４０】
2020504715.tif 000041
の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ５の多くとも一方はＨではない。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ５の少なくとも一方はＨではない。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨまたはハロである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の多くとも一方はＨではない。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方はＨではない。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ５の多くとも一方はＨではない。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ５の少なくとも一方はＨではない。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルのうちの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は各々ＣＨである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの少なくとも１つはＮである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の多くとも１つはＮである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された４員〜７員ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、モルホリニルなど）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、またはＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、炭素−炭素結合を介して式（ＩＩ）の二環式基に結合している。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、炭素−窒素結合を介して式（ＩＩ）の二環式基に結合している。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はハロである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、任意選択的に置換された、例えば、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、またはＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、またはＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋまたはＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋで任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜７員ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、モルホリニルなど）を形成し、ここで、４員〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換される。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非置換４員〜７員ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾイジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、モルホリニルなど）を形成する。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ４〜Ｃ８シクロアルキルを形成する。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、非置換Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルを形成する。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｘ５およびＸ６は各々ＣＨである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｘ５およびＸ６は各々Ｎである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｘ５およびＸ６の一方はＣＨであり、他方はＣＨである。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は−Ｑ１−Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合または１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲｃＲｄ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、各々がハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は−Ｑ２−Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはＣ（Ｏ）ＮＲｅであり、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員〜１０員ヘテロアリールまたは４員〜１２員ヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｑ２は結合である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｑ２はＣＯＮＨまたはＮＨＣＯである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｔ２はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員〜７員単環式ヘテロシクロアルキルまたは７員〜１２員二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタニル、および２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルなど）であり、１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は、非芳香環と縮合した５員もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環を含む８員〜１２員二環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、５員もしくは６員アリールまたはヘテロアリール環はＱ２に結合している。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は５員〜１０員ヘテロアリールである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は、各々が１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された
【化４１】
2020504715.tif 000042
およびその互変異性体から選択され、ここで、Ｘ８はＮＨ、Ｏ、またはＳであり、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２は各々独立にＣＨまたはＮであり、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１２の少なくとも１つはＮであり、環ＡはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は、各々が１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された、
【化４２】
2020504715.tif 000043
【化４３】
2020504715.tif 000044
【化４４】
2020504715.tif 000045
【化４５】
2020504715.tif 000046
【化４６】
2020504715.tif 000047
【化４７】
2020504715.tif 000048
【化４８】
2020504715.tif 000049
【化４９】
2020504715.tif 000050
【化５０】
2020504715.tif 000051
【化５１】
2020504715.tif 000052
【化５２】
2020504715.tif 000053
およびその互変異性体から選択される。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｔ２は、各々が１つまたは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意選択的に置換された、
【化５３】
2020504715.tif 000054
およびその互変異性体から選択される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｑ３は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーである。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｔ３は各々独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｆＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、およびＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から選択され、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４員〜７員ヘテロシクロアルキルは１つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換される。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｔ３は各々独立にＮＲｆＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、またはＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇである。いくつかの実施形態において、ＲｆおよびＲｇは各々Ｈである。いくつかの実施形態において、ＲｆおよびＲｇは各々独立にＨ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲｆおよびＲｇの一方はＨであり、他方はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲｆおよびＲｇの一方はＨであり、他方はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＲｆおよびＲｇの一方はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８およびＲ９の少なくとも一方はＨである。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ８およびＲ９は各々Ｈである。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ４はＨ、ハロ、ＯＲｈ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４員〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ２は、１つまたは複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意選択的に置換される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｑ５は各々独立に結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンリンカーである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｔ５は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１８２】
式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）、（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、（Ｉ０ａ）〜（Ｉ０ｌ）、（Ｉ０ａ’）〜（Ｉ０ｉ’）、（Ｉａ）〜（Ｉｌ）、（Ｉａ’）〜（Ｉｉ’）、（ＩＩ０ａ）〜（ＩＩ０ｂ）、（ＩＩＩ０ａ）〜（ＩＩＩ０ｂ）、および（ＩＶ０ａ）〜（ＩＶ０ｂ）のうちのいずれか１つの化合物について、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍは各々、該当する場合、本明細書に記載の任意の基から選択することができ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍのいずれかについての本明細書に記載の任意の基は、該当する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、およびＲｍの残りの１つまたは複数についての本明細書に記載の任意の基と組み合わせることができる。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物、その互変異性体、およびこの化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つまたは複数（例えば、式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）および式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの化合物）は、約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上、または１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つまたは複数（例えば、式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）および式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの化合物）は、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの１つまたは複数（例えば、式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）および式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの化合物）は、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上、または１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害し、ここで、キナーゼは、ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ、およびＳｒｃのうちの１つまたは複数である。
【０１８７】
本開示は、本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１８８】
本開示は、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して血液障害を予防または処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に治療有効量の本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）および式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を投与することを含む。
【０１８９】
本開示は、（例えば、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して）癌を予防または処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）および式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの化合物を投与することを含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、血液障害は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、血液障害は血液癌である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、または血液癌である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の１つまたは複数（例えば、式（Ｉ０）〜（ＩＶ０）および式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかの化合物）は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である。
【０１９５】
本開示の代表的な化合物には、表１に列挙される化合物またはその互変異性体および塩が含まれる。
【０１９６】
【表１】
2020504715.tif 000055
【０１９７】
【表２】
2020504715.tif 000056
【０１９８】
【表３】
2020504715.tif 000057
【０１９９】
【表４】
2020504715.tif 000058
【０２００】
【表５】
2020504715.tif 000059
【０２０１】
【表６】
2020504715.tif 000060
【０２０２】
【表７】
2020504715.tif 000061
【０２０３】
【表８】
2020504715.tif 000062
【０２０４】
【表９】
2020504715.tif 000063
【０２０５】
【表１０】
2020504715.tif 000064
【０２０６】
【表１１】
2020504715.tif 000065
【０２０７】
【表１２】
2020504715.tif 000066
【０２０８】
【表１３】
2020504715.tif 000067
【０２０９】
【表１４】
2020504715.tif 000068
【０２１０】
【表１５】
2020504715.tif 000069
【０２１１】
【表１６】
2020504715.tif 000070
【０２１２】
【表１７】
2020504715.tif 000071
【０２１３】
【表１８】
2020504715.tif 000072
【０２１４】
【表１９】
2020504715.tif 000073
【０２１５】
【表２０】
2020504715.tif 000074
【０２１６】
【表２１】
2020504715.tif 000075
【０２１７】
【表２２】
2020504715.tif 000076
【０２１８】
【表２３】
2020504715.tif 000077
【０２１９】
【表２４】
2020504715.tif 000078
【０２２０】
【表２５】
2020504715.tif 000079
【０２２１】
【表２６】
2020504715.tif 000080
【０２２２】
【表２７】
2020504715.tif 000081
【０２２３】
【表２８】
2020504715.tif 000082
【０２２４】
【表２９】
2020504715.tif 000083
【０２２５】
【表３０】
2020504715.tif 000084
【０２２６】
【表３１】
2020504715.tif 000085
【０２２７】
【表３２】
2020504715.tif 000086
【０２２８】
【表３３】
2020504715.tif 000087
【０２２９】
【表３４】
2020504715.tif 000088
【０２３０】
【表３５】
2020504715.tif 000089
【０２３１】
【表３６】
2020504715.tif 000090
【０２３２】
【表３７】
2020504715.tif 000091
【０２３３】
【表３８】
2020504715.tif 000092
【０２３４】
【表３９】
2020504715.tif 000093
【０２３５】
【表４０】
2020504715.tif 000094
【０２３６】
【表４１】
2020504715.tif 000095
【０２３７】
【表４２】
2020504715.tif 000096
【０２３８】
【表４３】
2020504715.tif 000097
【０２３９】
【表４４】
2020504715.tif 000098
【０２４０】
【表４５】
2020504715.tif 000099
【０２４１】
【表４６】
2020504715.tif 000100
【０２４２】
【表４７】
2020504715.tif 000101
【０２４３】
【表４８】
2020504715.tif 000102
【０２４４】
【表４９】
2020504715.tif 000103
【０２４５】
【表５０】
2020504715.tif 000104
【０２４６】
【表５１】
2020504715.tif 000105
【０２４７】
【表５２】
2020504715.tif 000106
【０２４８】
【表５３】
2020504715.tif 000107
【０２４９】
【表５４】
2020504715.tif 000108
【０２５０】
【表５５】
2020504715.tif 000109
【０２５１】
【表５６】
2020504715.tif 000110
【０２５２】
【表５７】
2020504715.tif 000111
【０２５３】
【表５８】
2020504715.tif 000112
【０２５４】
【表５９】
2020504715.tif 000113
【０２５５】
【表６０】
2020504715.tif 000114
【０２５６】
【表６１】
2020504715.tif 000115
【０２５７】
【表６２】
2020504715.tif 000116
【０２５８】
【表６３】
2020504715.tif 000117
【０２５９】
【表６４】
2020504715.tif 000118
【０２６０】
【表６５】
2020504715.tif 000119
【０２６１】
【表６６】
2020504715.tif 000120
【０２６２】
【表６７】
2020504715.tif 000121
【０２６３】
【表６８】
2020504715.tif 000122
【０２６４】
【表６９】
2020504715.tif 000123
【０２６５】
【表７０】
2020504715.tif 000124
【０２６６】
【表７１】
2020504715.tif 000125
【０２６７】
【表７２】
2020504715.tif 000126
【０２６８】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基およびＣ６アルキル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなど１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０２６９】
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは６個以下の炭素原子（例えば、直鎖のＣ１〜Ｃ６、分岐鎖のＣ３〜Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは４個以下の炭素原子を有する。
【０２７０】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ１０、またはＣ３〜Ｃ８）を有する飽和または不飽和の、非芳香族炭化水素単環または多環（例えば、縮合環、架橋環またはスピロ環）系を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）、例えば、１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６個のヘテロ原子、または例えば、１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の非芳香族の、３〜８員単環系、７〜１２員二環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）、または１１〜１４員三環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−メチル−２−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。多環式非芳香環の場合、環の１つのみが非芳香族（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルまたは２，３−ジヒドロインドール）である必要がある。
【０２７１】
「任意選択的に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２７２】
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」または「アルキレンリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンリンカーは、Ｃ１アルキレンリンカー基、Ｃ２アルキレンリンカー基、Ｃ３アルキレンリンカー基、Ｃ４アルキレンリンカー基、Ｃ５アルキレンリンカー基およびＣ６アルキレンリンカー基を含むことを意図している。アルキレンリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０２７３】
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。いくつかの実施形態において、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐アルケニル基を含む。
【０２７４】
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０２７５】
「任意選択的に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２７６】
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。いくつかの実施形態において、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ２〜Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用する場合、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンリンカー」または「Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンリンカー」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６鎖（直鎖または分岐）二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。いくつかの実施形態において、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
【０２７７】
「任意選択的に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
【０２７８】
他の任意選択的に置換された部分（例えば任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）は、非置換部分、および１つまたは複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。いくつかの実施形態において、置換されたヘテロシクロアルキルとして、１つまたは複数のアルキル基で置換されているもの、例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【０２７９】
「アリール」は、１つまたは複数の芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系、または多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ナフタレニルなどが挙げられる。
【０２８０】
「ヘテロアリール」基は、環構造に１〜４個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」または「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子、例えば１個もしくは１〜２個もしくは１〜３個もしくは１〜４個もしくは１〜５個もしくは１〜６個のヘテロ原子、または、例えば１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のヘテロ原子とからなる安定な５員、６員もしくは７員単環式または７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ、あるいは、ＲがＨまたは定義された他の置換基であるＮＲ）。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２）。芳香族複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は、１以下である点に留意されたい。
【０２８１】
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよび同種のものが挙げられる。
【０２８２】
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば、三環式、二環式アリール基およびヘテロアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【０２８３】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環は、１つまたは複数の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）において上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリール基はさらに、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル、例えばベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）を形成するように、芳香族でない脂環式環または複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
【０２８４】
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。いくつかの実施形態において、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、および［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンがある。架橋環は、１個または複数個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。一実施形態では、架橋環は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
【０２８５】
本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環基」には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４ヘテロ原子）を含む任意の環状構造（飽和、不飽和または芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジンおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０２８６】
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
【０２８７】
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
【０２８８】
本明細書で使用する場合、「任意選択に置換された」という用語は、置換されていない（例えば、指定された変数上の１つまたは複数の水素原子のいずれもその他の基で置換されていない）または置換されている（例えば、原子の通常の原子価を超えず、そして置換により化合物が安定するという条件で、指定された変数上のいずれか１つまたは複数の水素原子が、示された基からの選択で置換されている）ことを意味する。
【０２８９】
置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０２９０】
任意の可変基（例えば、Ｒ）が、ある化合物の任意の構成要素または式に２回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。したがって、いくつかの実施形態において、ある基が０〜２のＲ部分で置換されているように示される場合、その基は、最大２つのＲ部分で任意選択的に置換されていてもよく、各存在時のＲは、Ｒの定義から独立に選択される。さらに、置換基および／または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
【０２９１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【０２９２】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルをいう。
【０２９３】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
【０２９４】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをいう。
【０２９５】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、１つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
【０２９６】
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０２９７】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
【０２９８】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分または芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
【０２９９】
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。いくつかの実施形態において、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
【０３００】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
【０３０１】
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
【０３０２】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。
【０３０３】
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
【０３０４】
本明細書で使用する場合、「アミン」または「アミノ」は、ＮＨ２をいう。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が２つのアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
【０３０５】
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
【０３０６】
窒素を含む本開示の化合物は、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いた処理によりＮ−オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物およびそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と表記することがある）の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシ化合物またはＮ−アルコキシ化合物に変換してもよい。いくつかの実施形態において、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物とそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ（式中、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環または３〜１４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
【０３０７】
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、場合によっては特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素をベースとした光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含み、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。さらに、結晶多形が、式によって表される化合物について存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が、本開示の範囲に含まれることが留意される。
【０３０８】
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序またはその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０３０９】
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【０３１０】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０３１１】
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すＺおよびＥにより、その名称により区別される。
【０３１２】
本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきであり、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。
【０３１３】
さらに、こうした構造および本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含み、すべてのアトロピック異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【０３１４】
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０３１５】
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
【０３１６】
一般的な互変異性のペアとして、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミンおよびエナミン−エナミンがある。ラクタム−ラクチム互変異性の例は、以下に示されるとおりである。
【化５４】
2020504715.tif 000127
【０３１７】
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されるべきである。さらに、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。特定の互変異性体が、他のものより高い活性レベルを有し得ることが理解されよう。
【０３１８】
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、すべて同じ元素組成を有する異なる結晶充填配置（ｃｒｙｓｔａｌ  ｐａｃｋｉｎｇ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因が、ある結晶形態を優位にさせ得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
【０３１９】
本明細書に記載のいずれかの式の化合物は、化合物自体、ならびに該当する場合、それらの塩、およびそれらの溶媒和物を含む。塩は、例えば、アニオンと、置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成させることができる。好適なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオンおよび酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩はまた、カチオンと、置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸イオン）との間で形成させることもできる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。
【０３２０】
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０３２１】
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物質分子と１つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持する。
【０３２２】
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様であるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
【０３２３】
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物はすべて、置換複素環化合物であり、共通のコアとして式（ＩＩ）を有する。
【０３２４】
「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と、別の概ね類似した原子または原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。例えば、Ｐａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照されたい。
【０３２５】
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてＣ−１３およびＣ−１４がある。
【０３２６】
本明細書で使用する場合、「Ａ、Ｂ、またはＣの１つまたは複数」、「１つまたは複数のＡ、Ｂ、またはＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣの１つまたは複数」、「１つまたは複数のＡ、Ｂ、およびＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選択される」、「Ａ、Ｂ、およびＣから選択される」などの表現は、同義的に使用され、これらはすべて、特に規定されない限り、Ａ、Ｂ、および／またはＣ、すなわち、１つまたは複数のＡ、１つまたは複数のＢ、１つまたは複数のＣ、またはそれらの任意の組合せからなる群からの選択を指す。
【０３２７】
本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物の合成方法を提供する。本開示はまた、以下のスキームおよび実施例に示されるものにしたがった本開示の様々な開示化合物の合成の詳細な方法を提供する。
【０３２８】
本明細書全体を通して、組成物は、特定の成分を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、組成物はまた、記載されている成分から本質的になる、またはそれからなることが考えられる。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、プロセスはまた、記載されているプロセス工程から本質的になる、またはそれからなる。さらに、本発明が動作可能なままである限り、工程の順序またはいくつかの動作を行う順序は重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
【０３２９】
本開示の合成方法は、幅広い官能基を許容し得るため、様々な置換された出発材料が使用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後にまたは終わり近くに所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに転化することが望ましいことがある。
【０３３０】
本開示の化合物は、当業者に公知であるか、または本明細書の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法および手順を用いることによって、市販の出発材料、文献において公知の化合物を用いて、または容易に調製される中間体から、様々な方法で調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献からまたは当該技術分野における標準的なテキストから得ることができる。いずれか１つまたはいくつかの出典に限定されないが、参照により本明細書に援用するＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的なテキストが、当業者に公知の有機合成の広く認められている有用な参照テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を、限定せずに例示するように設計されている。
【０３３１】
本開示の化合物は、当業者に周知の様々な方法によって好都合に調製され得る。本明細書に記載の式のいずれかを有する本開示の化合物は、市販の出発材料または文献の手順を用いて調製され得る出発材料から、以下のスキーム１〜４に示される手順にしたがって調製され得る。特に規定されない限り、スキーム１〜４中のある変数（Ｒ６およびＲ７など）は、本明細書に記載の任意の式において定義されるとおりである。
【０３３２】
当業者は、本明細書に記載の反応順序および合成スキームの間、保護基の導入および除去などのいくつかの工程の順序が変更されてもよいことに気付くであろう。
【０３３３】
当業者は、いくつかの基が、保護基の使用による反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基はまた、分子中の同様の官能基を区別するのに使用され得る。保護基のリストならびにこれらの基を導入および除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に見出され得る。
【０３３４】
好ましい保護基として、以下のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ヒドロキシル部分の場合：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ
カルボン酸の場合：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンの場合：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ
ジオールの場合：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）、または一緒になる場合、アセトニド
チオールの場合：Ａｃ
ベンズイミダゾールの場合：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ
アルデヒドの場合：ジ−アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
【０３３５】
本明細書に記載の反応スキームにおいて、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立体異性体が示されていない場合、反応から生成され得る考えられるすべての立体異性体を意味することが理解される。当業者は、反応が、ある異性体を優先的に得るように最適化され得、または新しいスキームが、単一の異性体を生成するように考案され得ることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術が、異性体を分離するのに使用され得る。
【０３３６】
以下の略語が、本明細書全体を通して使用され、以下に定義される。
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｌＣｌ３：塩化アルミニウム
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔ−ブトキシド
ｔＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＮａ：ナトリウムｔ−ブトキシド
ｂｒ：ブロード
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣｓＣＯ３：炭酸セシウム
ＣＨ３ＮＯ３：ニトロメタン
ｄ：二重項
ｄｄ：二重項の二重項
ｄｑ：四重項の二重項
ＤＣＥ：１，２ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Δ：熱
δ：化学シフト
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＢ：２，４ジメトキシベンジル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＳ：エレクトロスプレー
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ｅｑｕｉｖ：当量
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｈ２Ｏ：水
ＨＣｌ：塩化水素または塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
Ｊ：ＮＭＲ結合定数
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＨＩ：ヨウ化カリウム
ＫＣＮ：シアン化カリウム
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量スペクトル
Ｍ：モル濃度
ｍ：多重項
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
［Ｍ＋１］：分子イオン＋１つの質量単位
ｍ／ｚ：質量／電荷比
ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ｍｉｎ：分
μｍ：ミクロン
ＭｓＣｌ：塩化メシル
ＭＷ：マイクロ波照射
Ｎ：直鎖
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３：炭酸水素アンモニウム
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ｐｐｍ：百万分率
ＰＯＣｌ３：塩化ホスホリル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
ｐ−ＴｓＯＨ：パラ−トルエンスルホン酸
ＲＴ：保持時間
ｒｔ：室温
ｓ：一重項
ｔ：三重項
ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ：２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ：トリフレート
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
ＴｓＯＨ：トス酸
ＵＶ：紫外線
【０３３７】
【化５５】
2020504715.tif 000128
スキーム１は、一般的な経路にしたがう、Ｎ２−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンＣ１の合成を示す。Ｎ２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンＡ１などのヨウ化アリールまたは類似の試薬を、有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中で、銅塩（例えば、ＣｕＩ）および窒素含有複素環（例えば、二置換ピラゾールＢ１）とともに加熱する。得られた置換アリールまたはヘテロアリール類似体Ｃ１は、アルキル化および塩形成などのさらなる生成に使用することができる。
【０３３８】
【化５６】
2020504715.tif 000129
スキーム２は、代替の一般的な経路にしたがう、Ｎ２−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンＣ２の合成を示す。Ｎ２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンＡ２などのヨウ化アリールまたは類似の試薬を、有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中で、銅塩（例えば、ＣｕＩ）、弱塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）、ジアミンリガンド（例えば、（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎ１、Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンＢ２−ｂ）、および窒素含有複素環（例えば、二置換ピラゾールＢ２−ａ）と組み合わせる。得られた置換アリールまたはヘテロアリール類似体Ｃ２は、アルキル化および塩形成などのさらなる生成に使用することができる。
【０３３９】
【化５７】
2020504715.tif 000130
スキーム３は、一般的な経路にしたがう、Ｎ２−（４−置換−フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンＣ３の合成を示す。Ｎ２−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンＡ３などのハロゲン化アリールまたは類似の試薬を、有機溶媒（例えば、ジオキサン）と水との混合物中で、パラジウム（ＩＩ）化合物（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、弱塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、およびアリールまたはヘテロアリールボロネート（例えば、Ｂ３）と組み合わせて、置換アリールまたはヘテロアリール類似体Ｃ３を生成する。
【０３４０】
【化５８】
2020504715.tif 000131
スキーム４は、一般的な経路にしたがう、２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ化合物Ｃ４の合成を示す（ＸはＣＨ２またはＮＨまたはＯであり得る）。（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ヒドラジンＡ４などのアリールヒドラジドまたは類似の試薬を、酸（例えば、酢酸）の存在下、有機溶媒（例えば、メタノール）中で、エナミネオジケトン（ｅｎａｍｉｎｅｏｄｉｋｅｔｏｎｅ）（例えば、Ｂ４）と組み合わせて、環化縮合反応を介して置換アリールまたはヘテロアリール中間体Ｃ４を生成する。
【０３４１】
当業者は、上記のスキームにおいて、工程の多くの順序が取り換え可能であることを認識するであろう。
【０３４２】
本開示の化合物は、ＫＭＴ１Ｃ（リジンメチルトランスフェラーゼ１Ｃ）としても知られているＧ９ａまたはＥＨＭＴ２（真正染色質ヒストンメチルトランスフェラーゼ２）、またはその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、ＥＨＭＴ２が役割を担う特定の状態、疾患、および障害を処理または予防するための候補である。本開示は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態および疾患を処置するための方法を提供し、ここで、前記メチル化状態は、ＥＨＭＴ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、ひいては、メチル化によって活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする被験体に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む。
【０３４３】
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置または予防を、本明細書に記載されたまま提供するための化合物の使用、ならびにこのような状態を処置または予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。処置は、ヒト、またはげっ歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。
【０３４４】
さらに別の態様では、本開示は、それを必要とする被検体においてヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ９）におけるリジン９のジメチル化を触媒するＥＨＭＴ２の活性を調節する方法に関する。いくつかの実施形態において、この方法は、変異型ＥＨＭＴ２を発現する癌を有する被験体に、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物は、ＥＨＭＴ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによって、癌を処置する。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、ＥＨＭＴ２に媒介される癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌、および肺癌からなる群から選択される。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、癌を処置するのに使用され得る。いくつかの実施形態において、癌は、血液癌である。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、癌は、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）癌、頭頸部癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、乳癌、および前立腺癌からなる群から選択される。好ましくは、それを必要とする被検体は、脳およびＣＮＳ癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、および／または肉腫を有していたか、有しているか、またはそれに罹患しやすい被検体である。例示的な脳および中枢ＣＮＳ癌としては、髄芽腫、乏突起膠腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、および松果体芽細胞腫が挙げられる。例示的な卵巣癌としては、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、および卵巣漿液性腺癌が挙げられる。例示的な膵臓癌としては、膵管腺癌および膵内分泌腫瘍が挙げられる。例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定不能（ＮＯＳ）肉腫が挙げられる。あるいは、本開示の化合物によって処置される癌は、非ＮＨＬ癌である。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、髄芽腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、卵巣漿液性腺癌、膵管腺癌、膵内分泌腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、脊索腫、性腺外胚細胞腫瘍、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定不能（ＮＯＳ）肉腫からなる群から選択される。好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、髄芽腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、膵管腺癌、悪性ラブドイド腫瘍、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、類上皮肉腫、腎髄様癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫および／またはＮＯＳ肉腫である。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、癌はリンパ腫、白血病、または黒色腫である。いくつかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、およびバーキットリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である。好ましくは、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。あるいは、白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病である。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、ＥＨＭＴ２に媒介される障害は、血液学的疾患である。
【０３５１】
本開示の化合物は、ＥＨＭＴ２またはその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態および疾患を処置するための方法も提供し、ここで、前記メチル化状態は、ＥＨＭＴ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される。本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、特定の条件、疾患、および障害を処置または予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態の調節は、ひいては、メチル化によって活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする被験体に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む。
【０３５２】
本明細書で使用する場合、「被検体」は、「それを必要とする被検体」と同義であり、両方とも、ＥＨＭＴ２に媒介されるタンパク質のメチル化が役割を担う障害を有する被検体、または一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体を指す。「被検体」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。被検体はまた、鳥類または家禽であってもよい。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。それを必要とする被検体は、癌または前癌性状態を有すると以前に診断または特定されている被験体であり得る。それを必要とする被検体はまた、癌または前癌性状態を有する（例えば、それに罹患している）被験体であり得る。あるいは、それを必要とする被検体は、一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体（すなわち、一般集団と比較してそうした障害を発症しやすい被検体）であり得る。それを必要とする被検体は、前癌性状態を有し得る。それを必要とする被検体は、難治性または耐性癌（すなわち、処置に反応しないか、または処置にまだ反応していない癌）を有していてもよい。被検体は、処置の初期に耐性である場合もあり、または処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態において、それを必要とする被検体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態において、それを必要とする被検体は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態において、それを必要とする被検体は、少なくとも１つの従来療法を受けた。好ましい実施形態では、被検体は、癌または癌状態を有する。いくつかの実施形態において、癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌、および肺癌である。
【０３５３】
本明細書で使用する場合、「候補化合物」は、その化合物が、研究者または臨床医が探し求めている細胞、組織、系、動物またはヒトに所望の生物学的または医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを判定するために、１つまたは複数のインビトロまたはインビボでの生物学的アッセイで既に試験されたまたはこれから試験される、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的応答は、癌の処置であり得る。生物学的または医学的応答は、細胞増殖性疾患の処置または予防であり得る。生物学的応答または効果は、インビトロでまたは動物モデルにおいて起こる細胞増殖または成長の変化、ならびにインビトロで観察可能な他の生物学的変化も含み得る。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、使用され得るインビトロでの生物学的アッセイは、（１）ヒストン基質（例えば、ヒトヒストンＨ３残基１〜１５を表す単離ヒストンサンプルまたは単離ヒストンペプチド）を、組み換えＥＨＭＴ２酵素と混合する工程と；（２）本開示の化合物を、この混合物に加える工程と；（３）非放射性および３Ｈ−標識Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を加えて、反応を開始させる工程と；（４）過剰な量の非放射性ＳＡＭを加えて、反応を停止させる工程と；（４）組み込まれていない遊離３Ｈ−ＳＡＭを洗い落とす工程と；（５）当該技術分野において公知の任意の方法によって（例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーによって）３Ｈ−標識ヒストン基質の量を検出する工程を含む。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、使用され得るインビトロでの試験は、（１）癌細胞（例えば、乳癌細胞）を、本開示の化合物で処理する工程と；（２）一定期間にわたって細胞をインキュベートする工程と；（３）細胞を固定する工程と；（４）細胞を、ジメチル化ヒストン基質に結合する一次抗体で処理する工程と；（５）細胞を、二次抗体（例えば、赤外色素にコンジュゲートされる抗体）で処理する工程と；（６）当該技術分野において公知の任意の方法によって（例えば、Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｃａｎｎｅｒによって）結合抗体の量を検出する工程を含む。
【０３５６】
本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置する（ｔｒｅａｔ）」は、疾患、状態もしくは障害に対応することを目的とする患者の管理およびケアを指し、かつ疾患、状態もしくは障害の症状または合併症を緩和するため、または疾患、状態もしくは障害を根絶するための本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物の投与を含む。「処置する」という用語は、インビトロまたは動物モデルにおける細胞の処理も含み得る。
【０３５７】
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物は、関連する疾患、状態もしくは障害を予防するために使用することができ、または使用してもよく、またはこのような目的のための好適な候補を特定するために使用することができ、または使用してもよい。本明細書で使用する場合、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、または「から保護すること（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ａｇａｉｎｓｔ）」は、このような疾患、状態もしくは障害の症状または合併症の発症を低減または根絶することを指す。
【０３５８】
当業者は、本明細書で考察した公知の技術または等価な技術の詳細な説明に関する一般的な参考テキストを参照してもよい。こうしたテキストとして、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が挙げられる。さらにこれらのテキストは、本開示の態様の製造または使用の際に参照してもよいことは、言うまでもない。
【０３５９】
本明細書で使用する場合、「併用療法」または「共同療法」は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物、およびこれらの治療剤の共同作用からの有益な効果を与えることを意図された特定の処置計画の一環としての少なくとも第２の薬剤の投与を含む。組合せの有益な効果として、治療剤の組合せから生じる薬物動態学的または薬力学的共同作用が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０３６０】
本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤またはキャリアと組み合わされた、本明細書に記載の式のいずれかの化合物を含む医薬組成物も提供する。
【０３６１】
「医薬組成物」は、本開示の化合物を、被験体への投与に好適な形態で含む製剤である。一実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（例えば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤）の量は有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図している。本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
【０３６２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、キャリアおよび／または剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
【０３６３】
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、かつ一般に安全で無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途の他、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種および２種以上の両方を含む。
【０３６４】
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば、吸入）、経皮投与（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途または皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、例えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および張度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチドーズバイアルに封入してもよい。
【０３６５】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法の多くで被検体に投与することができる。いくつかの実施形態において、癌の処置では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるいはパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況（例えば、癌、前癌および同種のもの）および患者の健康については好ましくは、処置中および処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
【０３６６】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患または状態を処置、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康；その状態の性質および程度；ならびに投与のために選択した治療法または併用療法によって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患または状態は癌である。別の態様では、処置対象の疾患または状態は細胞増殖性障害である。
【０３６７】
いずれの化合物でも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定することができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）およびＬＤ５０（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。好ましいのは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性および投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
【０３６８】
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって３〜４日毎、毎週あるいは２週に１回投与してもよい。
【０３６９】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤および／または助剤を含む、１種もしくは複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択された投与経路によって異なる。
【０３７０】
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および必要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの）およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトールおよびソルビトール、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることにより行うことができる。
【０３７１】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分または成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いてろ過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌ろ過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
【０３７２】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および／または補助剤を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分または化合物：バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン；または着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
【０３７３】
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０３７４】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
【０３７５】
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
【０３７６】
投与のしやすさおよび投薬量の均一性のため、経口または非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
【０３７７】
治療用途では、本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を行う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。好ましい態様では、投薬量は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。一態様では、用量は約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であってもよい（投与はｋｇ単位の患者の体重、ｍ２単位の体表面積および年齢に応じて調整してもよい）。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。いくつかの実施形態において、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
【０３７８】
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めてもよい。
【０３７９】
本開示の組成物はさらに塩を形成することができる。こうした形態もすべて、特許請求の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
【０３８０】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。いくつかの実施形態において、そうした従来の無毒性塩として、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
【０３８１】
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換えられている場合、あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび同種のものと配位している場合に形成される塩を包含する。塩形態において、化合物対塩のカチオンまたはアニオンの比は、１：１でもよく、または１：１以外の任意の割当量、例えば、３：１、２：１、１：２、または１：３でもよいことが理解される。
【０３８２】
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、同じ塩の、本明細書に定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
【０３８３】
本開示の化合物はさらに、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換してもよい。
【０３８４】
本化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内および非経口で投与される。一実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０３８５】
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに利用される個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
【０３８６】
開示した本開示の化合物の製剤および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤または希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
【０３８７】
本明細書に使用されるパーセンテージおよび比率はすべて、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本開示を実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている開示を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本開示を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
【０３８８】
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、簡潔にするために１つの特定の立体配置で描かれ得る。このような特定の立体配置は、本開示を、１つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体に限定するものと解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を除外もしないが；所与の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体が、別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体より高いレベルの活性を有し得ることが理解されよう。
【０３８９】
上述される方法によって設計、選択および／または最適化される化合物は、一旦生成されると、化合物が生物学的活性を有するかどうか決定するために、当業者に公知の様々なアッセイを用いて特性評価され得る。いくつかの実施形態において、分子は、以下に限定されるものではないが、それらが、予測される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうか決定するための後述されるアッセイを含む従来のアッセイによって特性評価され得る。
【０３９０】
さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、このようなアッセイを用いた分析を迅速化することができる。結果として、当該技術分野において公知の技術を用いて、本明細書に記載の分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号明細書に記載されている。ハイスループットアッセイは、以下に限定されるものではないが、後述されるものを含む１つまたは複数の異なるアッセイ技術を用いることができる。
【０３９１】
様々なインビトロまたはインビボ生物学的アッセイが、本開示の化合物の効果を検出するのに適切であり得る。これらのインビトロまたはインビボ生物学的アッセイは、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイを含み得るが、これに限定されるものではない。
【０３９２】
本明細書に引用する刊行物および特許文献はすべて、そうした刊行物または文献を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることを認めることを意図するものではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで、本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。
【実施例】
【０３９３】
実施例１：化合物１の合成
２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化５９】
2020504715.tif 000132
工程１：３−ヨード−４−メトキシアニリンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−ヨード−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（６ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（３．６１ｇ、３．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（３．４２ｇ、６３．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）、エタノール（５０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で１時間撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、５．３５ｇ（１００％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８４７分，ＬＣＭＳ  ５３：ｍ／ｚ＝２５０  ［Ｍ＋１］．
【０３９４】
工程２：２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−ヨード−４−メトキシアニリン（５．２５ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（３．３１ｇ、２１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（４．８１ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびイソプロパノール（８０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で３時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより７．２ｇ（９２％）の表題化合物が固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ  ＝１．０４１分，ＬＣＭＳ  １５：ｍ／ｚ＝３７１  ［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
【０３９５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ）フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（２．８ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（５８０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｋ３ＰＯ４（４．８８ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１４０℃で３６時間撹拌した。粗生成物をＣ１８カラム：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）＝１／５によって精製した。これにより、１．４ｇ（４０％）の標題化合物が黄色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ  ＝１．５５２分，ＬＣＭＳ３３  ：ｍ／ｚ＝４６６  ［Ｍ＋１］．
【０３９６】
工程４：２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ：移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（２３．０％のＡＣＮから１０分で３４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍによって精製した。これにより、５５．９ｍｇ（７％）の表題化合物を淡黄色の固体として得られた。
【０３９７】
実施例２：化合物２の合成
２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化６０】
2020504715.tif 000133
２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（６ｍＬ）、およびホルムアルデヒド（８２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、２５℃で３０分間撹拌した。この後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４５ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＨＯＡｃ（０．０２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウムで８に調整した。得られた溶液を２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（２３．０％のＡＣＮから１０分で３４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍによって精製した。これにより、１６．３ｍｇ（２％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
【０３９８】
実施例３：化合物４の合成
２−Ｎ−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン；トリフルオロ酢酸の合成
【化６１】
2020504715.tif 000134
工程１：５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６５６ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、２．０１当量）、およびピロリジン（３７０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。残渣を、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（８９／１１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３５０ｍｇ（４４％）の標題化合物が黄色の油として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：  ＲＴ＝０．１５ｍｉｎ，ＬＣＭＳ３２，ｍ／ｚ＝１５２．１  ［Ｍ＋１］．
【０３９９】
工程２：２−Ｎ−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、トリフルオロ酢酸の合成：
３０ｍＬの丸底フラスコ中に、５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．４９当量）、１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．４１当量）、ＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびＫ３ＰＯ４（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮによって精製した。これにより、１８．２ｍｇ（３％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０６ｍｉｎ，ＬＣＭＳ２８，ｍ／ｚ＝３９４．２  ［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０４００】
工程３：５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６５６ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、２．０１当量）、およびピロリジン（３７０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。残渣を、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（８９／１１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３５０ｍｇ（４４％）の５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールが黄色の油として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：  ＲＴ＝０．１５ｍｉｎ，ＬＣＭＳ３２，ｍ／ｚ＝１５２．１  ［Ｍ＋１］．
【０４０１】
工程４：２−Ｎ−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、トリフルオロ酢酸の合成：
３０ｍＬの丸底フラスコ中に、５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．４９当量）、１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．４１当量）、ＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびＫ３ＰＯ４（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮによって精製した。これにより、１８．２ｍｇ（３％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
【０４０２】
実施例４：化合物５の合成
２−Ｎ−［４−メトキシ−３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化６２】
2020504715.tif 000135
工程１：４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１０ｇ）、エタノール（２０ｍＬ）、ピロリジン（７４０ｍｇ、１０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＮａＢＨ３（７９２ｍｇ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。残渣を、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（８３／１７）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、５７０ｍｇ（３６％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．３９５ｍｉｎ，ＬＣＭＳ３１，ｍ／ｚ  ＝１５２．２  ［Ｍ＋１］．
【０４０３】
工程２：２−Ｎ−［４−メトキシ−３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、トリフルオロ酢酸の合成：
３０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１７１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５２当量）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２１当量）、および２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．５１当量）を入れた。得られた溶液を１４０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮによって精製した。これにより、２６．６ｍｇ（１０％）の標題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【０４０４】
実施例５：化合物８の合成
２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩の合成：
【化６３】
2020504715.tif 000136
２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（５ｇ、３７．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＮＯ２（２ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ、０．７８当量）、ＣｕＢｒ（１．８ｇ）、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）、ＨＢｒ（２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１．５ｇ（２０％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１８９ｍｉｎ，ＬＣＭＳ  ０７：ｍ／ｚ＝１９９  ［Ｍ＋１］．
【０４０５】
工程１：（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）ボロン酸の合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｂ２ｐｉｎ２（５ｇ）、ＫＯＡｃ（３ｇ、３０．５７ｍｍｏｌ、５．６６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびジオキサン（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１．２ｇ（７７％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９８１ｍｉｎ，ＬＣＭＳ  ０７：ｍ／ｚ＝２８９  ［Ｍ＋１］．
【０４０６】
工程２：２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１２５ｍＬの丸底フラスコ中に、（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］ボロン酸（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．４１当量）、ジオキサン（８ｍＬ）、および水（１，５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、６００ｍｇ（９５％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．００３ｍｉｎ，ＬＣＭＳ  ０７：ｍ／ｚ＝３６３  ［Ｍ＋１］．
【０４０７】
工程３：２−Ｎ−（４−メトキシ−３［４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
１２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、および水素を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２８０ｍｇ（９２％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝２．９８５ｍｉｎ，ＬＣＭＳ  ０７：ｍ／ｚ＝３６７  ［Ｍ＋１］．
【０４０８】
工程４：２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩の合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、および塩化水素（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（ｍＬ）を、フラッシュ−分取ＨＰＬＣ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）およびＡＣＮ（５％のＡＣＮから７分で１５％まで）、検出器、２５４／２２０ｎｍによって精製した。これにより、４０．１ｍｇ（９７％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
【０４０９】
実施例６：化合物１０の合成
２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［５−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾリジノ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロヘキシル）−４−Ｎ，６−ジメチル−１，３−ジアジナン−２，４−ジアミン；トリフルオロ酢酸の合成：
【化６４】
2020504715.tif 000137
２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［５−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラゾリジノ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロヘキシル）−４−Ｎ，６−ジメチル−１，３−ジアジナン−２，４−ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［２Ｈ、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣＨＯ（１６ｍｇ、２．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、４．００当量）、および酢酸（０．００２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を、撹拌しながら２５℃でさらに２時間反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ−分取ＨＰＬＣ；移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝３８％、検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって精製した。これにより、１０ｍｇ（７％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
【０４１０】
実施例７：化合物１２の合成
２−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化６５】
2020504715.tif 000138
２−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ＣＳ２ＣＯ３（１３２１．６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｐｐｈ３）４（１５６．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、および４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３９３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で６時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬの水で希釈し、得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を３×５０ｍＬのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（１０．０％のＡＣＮから５分で６０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍによって精製した。これにより、３６．９ｍｇ（８．８％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
【０４１１】
実施例８：化合物１４の合成
２−Ｎ−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化６６】
2020504715.tif 000139
２−Ｎ−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（１４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（１Ｒ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．６当量）、炭酸カリウム（３３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）、およびＣｕＩ（１２３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．８０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で、１４０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（２０．０％のＡＣＮから７分で４５．０％まで）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって精製した。これにより、３８．９ｍｇ（１４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
【０４１２】
実施例９：化合物１５の合成
２−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン；トリフルオロ酢酸の合成：
【化６７】
2020504715.tif 000140
２−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ−ピラゾール（１６５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２．９９当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ＣｕＩ（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．４０当量）、およびＫ３ＰＯ４（５１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。フラスコをＮ２でパージし、維持した。得られた溶液を１２０℃で１２時間撹拌し、この後、真空下で濃縮した。粗生成物（１０２ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）、およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから８分で１８．０％まで）、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍによって精製した。これにより、５３．３ｍｇ（１５％）の表題化合物が灰色の固体として得られた。
【０４１３】
実施例１０：化合物２２の合成
２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩の合成：
【化６８】
2020504715.tif 000141
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（２．５１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびｔｅｒｔ−ブチル２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１．２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１４０℃で４日間撹拌した。固体を濾別した。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＡＣＮ（２：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２００ｍｇ（１５％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１４２ｍｉｎ；ＬＣＭＳ  ３３：ｍ／ｚ  ＝４６６  ［Ｍ＋１］．１Ｈ−ＮＭＲ：δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−２．９７（ｍ，５Ｈ），２．４８−２．２６（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０４１４】
工程２：２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩の合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１４７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＡＣＮ（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、９．３ｍｇ（５％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【０４１５】
実施例１１：化合物２３の合成
２−Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン；トリフルオロ酢酸の合成：
【化６９】
2020504715.tif 000142
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］カルバメートの合成：
３０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．４１当量）、Ｋ３ＰＯ４（１７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）カルバメート（２１２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３．９８当量）、および１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．８１当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ−分取ＨＰＬＣ；移動相、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝１／１；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって精製した。これにより、８０ｍｇ（６７％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：  ＲＴ＝１．０９６ｍｉｎ，ＬＣＭＳ２８，ｍ／ｚ＝４４０．２  ［Ｍ＋１］．
【０４１６】
工程２：２−Ｎ−［３−［４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮによって精製した。これにより、５２．４ｍｇの表題化合物が白色の固体として得られた。
【０４１７】
実施例１２：化合物２６の合成
２−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸の合成：
【化７０】
2020504715.tif 000143
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−５−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、第三ブレットホス（３８８ｍｇ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（５６６ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、０．７９当量）、炭酸セシウム（４．２ｇ、１２，８５ｍｍｏｌ、２．３８当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を５×１００ｍＬの水および１×１００ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（７４％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６９９ｍｉｎ，ＬＣＭＳ３０，ｍ／ｚ＝３７５．１  ［Ｍ＋１］．
【０４１８】
工程２：（２Ｅ）−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］シクロヘキサン−１−オンの合成：
３０ｍＬの丸底フラスコ中に、シクロヘキサノン（１ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦＤＭＡ（１．３ｇ、５６．４６ｍｍｏｌ、５．５４当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ−分取ＨＰＬＣ；移動相、ジクロロメタン／ＣＨ３ＯＨ＝６０／４０；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって精製した。これにより、１５０ｍｇ（１０％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝４．９０ｍｉｎ，ＧＣＭＳ０４，ｍ／ｚ＝１５３  ［Ｍ］．
【０４１９】
工程３：２−Ｎ−（３−ヒドラジニル−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボヒドラジド（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（６８％）の表題化合物が黒色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５００ｍｉｎ，ＬＣＭＳ４５，ｍ／ｚ＝２７５．２  ［Ｍ＋１］．
【０４２０】
工程４：２−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（３−ヒドラジニル−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｅ）−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］シクロヘキサン−１−オン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．９９当量）、および塩化水素（０．１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮによって精製した。これにより、２２．５ｍｇ（７％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【０４２１】
実施例１３：化合物２７の合成
５−フルオロ−２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸の合成：
【化７１】
2020504715.tif 000144
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−メチルピリミジンの合成：
２５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、ブロモ（メチル）マグネシウム（６ｍＬ、１．５０当量）、オキソラン（１０ｍＬ）、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）、およびジヨーダン（３ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を１５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、氷／塩浴中で温度を−５℃に維持しながら、さらに１分間の撹拌で反応させた。この後、１００ｍＬの水の添加によって反応をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、７００ｍｇ（３２％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８４ｍｉｎ，ＬＣＭＳ１５：  ｍ／ｚ＝１８１  ［Ｍ＋１］．
【０４２２】
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−メチルピリミジン（７００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＮＨ２．ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１．２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（７００ｍｇ）を、フラッシュ−分取ＨＰＬＣ；移動相、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０％／７０％が１０分以内にＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０％／６０％に増加、検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって精製した。これにより、４００ｍｇ（５９％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０１ｍｉｎ，ＬＣＭＳ１５：  ｍ／ｚ＝１７６．０３  ［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２３】
（工程２で使用するための）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５９８ｍｇ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で６時間撹拌した。粗生成物（１ｇ）を、フラッシュ−分取ＨＰＬＣ：移動相、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３）＝３０％／７０％が１０分以内にＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＨＣＯ３）＝４０％／６０％に増加、検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって精製した。これにより８００ｍｇ（６３％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９５ｍｉｎ，ＬＣＭＳ３４：  ｍ／ｚ＝２５５  ［Ｍ＋１］．
【０４２４】
工程１：（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ヒドラジンの合成：
２５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化水素（１６ｍＬ）を入れた。この溶液に、−１０℃のＮａＮＯ２（９０４ｍｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。この溶液に、ＨＣｌに溶解したＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．４５ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ、２．２０当量）を加えた。得られた溶液を−２５℃で３０分間撹拌した。固体を濾過により収集した。溶液の固体を水酸化カリウム（２５％）に溶解した。これにより、１．３ｇ（６０％）の表題化合物が赤色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．３４ｍｉｎ，ＬＣＭＳ４５：  ｍ／ｚ＝１８４．０７  ［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０４２５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボオキシレートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ヒドラジン（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＡｃ（１９７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２７８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびメタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２０％Ｂ）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２４０ｍｇ（５９％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．４３ｍｉｎ，ＬＣＭＳ３１：  ｍ／ｚ＝３７５．１６  ［Ｍ＋１］．
【０４２６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボンレートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、ラネーＮｉ、水素を入れた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１３０ｍｇ（７１％）の黄色の油として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．００ｍｉｎ，ＬＣＭＳ３３：ｍ／ｚ＝３４５．１６  ［Ｍ＋１］．
【０４２７】
工程４：５−フルオロ−２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１８０．７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＩＰＡ（５ｍＬ）、および２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１１０ｍｇ）を、フラッシュ−分取ＨＰＬＣ；移動相、Ｈ２Ｏ（ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮが２０分以内にＨ２Ｏ（ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ＝２０％まで増加、検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって精製した。これにより１８．３ｍｇ（１２％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【０４２８】
実施例１４：化合物２８の合成
５−フルオロ−２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸の合成：
【化７２】
2020504715.tif 000145
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、ラネーＮｉ、および水素を入れた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１３０ｍｇ（７１％）のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートが黄色の油として得られた。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９９ｍｉｎ，ＬＣＭＳ１５：ｍ／ｚ＝３４５．１９  ［Ｍ＋１］．
【０４２９】
工程２：５−フルオロ−２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ）、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（５０．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（９８．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％のＡＣＮから７分で７３．０％まで）、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍによって精製した。これにより、７８．６ｍｇ（５４％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【０４３０】
実施例１５：化合物３３の合成
２−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩の合成：
【化７３】
2020504715.tif 000146
２−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
３０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）、炭酸カリウム（３３６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍｇ）、および４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２９５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相Ａ：水／０．０５％ＨＣｌ、移動相Ｂ：ＡＣＮによって精製した。これにより、４４．１ｍｇ（１４％）の表題化合物が固体として得られた。
【０４３１】
実施例１６：化合物３５の合成
２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成；トリフルオロ酢酸の合成：
【化７４】
2020504715.tif 000147
２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
３０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、ＣｕＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｋ３ＰＯ４（５１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３８５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、３．９９当量）、および１−Ｎ、２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．８０当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮによって精製した。これにより、１０２．７ｍｇ（２７％）の標題化合物が白色の固体として得られた。
【０４３２】
実施例１７：化合物３６の合成
２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化７５】
2020504715.tif 000148
２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬのバイアル中に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２８９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３．０２当量）、ＣｕＩ（６１．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｋ３ＰＯ４（５１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、および（１Ｒ，２Ｒ）−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９２．１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．８０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２５．０％のＡＣＮから１２分で３１．０％まで）、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍによって精製した。これにより、１１４．５ｍｇ（３９％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
【０４３３】
実施例１８：化合物３７の合成
２−Ｎ−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン；トリフルオロ酢酸の合成：
【化７６】
2020504715.tif 000149
２−Ｎ−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの封管に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．７０当量）、炭酸カリウム（２２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で一晩撹拌し、この後、真空下で濃縮した。得られた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬの水および２×５０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ；移動相、移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；検出器、２５４ｎｍによって精製した。これにより、３７．８ｍｇ（１５％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０４３４】
実施例１９：化合物５６の合成
Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩の合成：
【化７７】
2020504715.tif 000150
Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−５−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＡＣＮ（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１６．１ｍｇ（９％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【０４３５】
実施例２０：化合物１０８の合成
Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化７８】
2020504715.tif 000151
工程１：２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−ヨード−４−メトキシアニリン（２０ｇ、８０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＩＰＡ（２４０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１７．６ｇ、１５５．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（１２．７ｇ、８０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、２６ｇ（８７％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０５８ｍｉｎ；ＬＣＭＳ３３：ｍ／ｚ＝３７１  ［Ｍ＋１］．２．
【０４３６】
工程２：１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの合成
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｔｏｌ（１０ｍＬ）、ＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．７２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２６２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−１Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．６０当量）を入れた。得られた溶液を１４０℃で２４時間撹拌した。残渣を、水／ＡＣＮ（１：５０〜１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、５５０ｍｇ（６０％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９８１ｍｉｎ；ＬＣＭＳ３３：ｍ／ｚ＝３３９  ［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０４３７】
工程３：Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５ｇ、７９．５７ｍｍｏｌ、１９２．３０当量）、メタノール（２３３ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、６．００当量）、メタンアミン（１０４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））；カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（１０．０％のＡＣＮから７分で３０．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４７．５ｍｇ（２５％）の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
【０４３８】
実施例２１：化合物１０９の合成
Ｎ２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン）の合成：
【化７９】
2020504715.tif 000152
工程１：Ｎ２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン）の合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５ｇ、７９．５７ｍｍｏｌ、１６８．２７当量）、メタノール（２４０ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ、４．００当量）、ジメチルアミン（１１９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））；カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（１５．０％のＡＣＮから７分で３５．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、８９．２ｍｇ（３９％）の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
【０４３９】
実施例２２：化合物１１３の合成：
Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化８０】
2020504715.tif 000153
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（２２５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、２−Ｎ−（３−ヒドラジニル−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（５８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＡＣＮ（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３００ｍｇ（２６％）の黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１８ｍｉｎ，ＬＣＭＳ  ３３：ｍ／ｚ＝４６６  ［Ｍ＋１］．
【０４４０】
工程２：Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ（３：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１６．５ｍｇ（７％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
【０４４１】
実施例２３：化合物１３７の合成：
Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化８１】
2020504715.tif 000154
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−アジド−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ジオキソ（スルホニリデン（ｓｕｌｆｏｎｙｌｉｄｅｎｅ））銅（８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、５５０ｍｇ（２５％）の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１２ｍｉｎ，ＬＣＭＳ  ５３：ｍ／ｚ＝３９０  ［Ｍ＋１］．
【０４４２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（１０ｍｇ）、酢酸エチル（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３０ｍｇ（６２％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０２ｍｉｎ，ＬＣＭＳ  ３３：ｍ／ｚ＝３６０  ［Ｍ＋１］．
【０４４３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（４００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（１７４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。固体を濾過により収集した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（３６％）の表題化合物がピンク色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３２ｍｉｎ，ＬＣＭＳ  ２７：ｍ／ｚ＝４８１  ［Ｍ＋１］．
【０４４４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−［１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））；カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％のＡＣＮから８分で２０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２１．８ｍｇの表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
【０４４５】
実施例２４：化合物１５７の合成：
Ｎ２−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化８２】
2020504715.tif 000155
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヨードピリジン−３−イル）カルバメートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４−ヨードピリジン−３−アミン（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．２１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１．９ｇ（６５％）の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７１９ｍｉｎ，ＬＣＭＳ４５：ｍ／ｚ  ＝３２１  ［Ｍ＋１］．
【０４４６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル］カルバメートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヨードピリジン−３−イル）カルバメート（７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０９当量）、ＣｕＩ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、４．９７当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）エチニル］トリメチルシラン（５４４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、４２０ｍｇ（５２％）の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ  ０．８８０＝ｍｉｎ，ＬＣＭＳ４５：ｍ／ｚ＝３７０  ［Ｍ＋１］．
【０４４７】
工程３：２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１０ｍＬの封管に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＮａ（１１ｍｇ）、エタノール（２ｍＬ）を入れた。最終反応混合物にマイクロ波放射線を６５℃で２時間照射した。粗生成物を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ  ＝１．７１５ｍｉｎ，ＬＣＭＳ３０：ｍ／ｚ＝２７０  ［Ｍ＋１］．
【０４４８】
工程４：４−メトキシ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］アニリンの合成：
５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、パラジウム炭素（３０ｍｇ）、水素を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇの表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０４１ｍｉｎ，ＬＣＭＳ３１：ｍ／ｚ＝２７０  ［Ｍ＋１］．
【０４４９】
工程５：Ｎ２−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
４０ｍＬのバイアル中に、４−メトキシ−３−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］アニリン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＩＰＡ（１５ｍＬ、１．０９当量）、トリフルオロ酢酸（１５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３．３０当量）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（７１．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．３０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で３時間撹拌した。粗生成物（１００ｇ）を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））；カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（１０．０％のＡＣＮから７分で３５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。１９．２ｍｇの生成物が得られ、真空下で濃縮した。これにより、１９．２ｍｇ（１０％）の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩としてオフホワイトの固体で得られた。
【０４５０】
実施例２５：化合物１５９の合成：
Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化８３】
2020504715.tif 000156
工程１：［１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノールの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＨ３／ＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この後、５ｍＬの添加によって反応をクエンチした。残渣を、メタノール／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）（１／１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３５０ｍｇ（５２％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８５６ｍｉｎ；ＬＣＭＳ５３：ｍ／ｚ＝３４２  ［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４２−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，３Ｈ）．
【０４５１】
工程２：２−Ｎ−［３−［４−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、［１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メタノール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、塩化チオニル（３４６ｍｇ、５．００当量）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を入れた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×８０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、１３７ｍｇ（６５％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９９４ｍｉｎ；ＬＣＭＳ１５：ｍ／ｚ＝３６０  ［Ｍ＋１］．
【０４５２】
工程３：Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−［３−［４−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−メトキシフェニル］−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタンアミン塩酸塩（１２７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、５．００当量）、炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、８．００当量）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２日間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））；カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％のＡＣＮから７分で２０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６２．８ｍｇ（３５％）の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
【０４５３】
実施例２６：化合物１７５の合成：
Ｎ２−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化８４】
2020504715.tif 000157
工程１：６−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された３０ｍＬのバイアル中に、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１１当量）、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（６０％）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２８０ｍｇ（粗製）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５４３ｍｉｎ，ＬＣＭＳ３０：ｍ／ｚ＝２７０  ［Ｍ＋１］．
【０４５４】
工程２：４−メトキシ−３−［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］アニリンの合成：
Ｈ２の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、パラジウム炭素（１９０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。これにより、１９０ｍｇ（７６％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７０２ｍｉｎ，ＬＣＭＳ１５：ｍ／ｚ＝２４０  ［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
【０４５５】
工程３：Ｎ２−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−メトキシ−３−［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］アニリン（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１０７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．９９当量）、トリフルオロ酢酸（１７１．７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．０２当量）、ＩＰＡ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：２５％のＢから１５分で６４％のＢを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６７．８ｍｇ（２０％）の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
【０４５６】
実施例２７：化合物１８１の合成：
Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化８５】
2020504715.tif 000158
工程１：Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（２−メトキシ−５−［［４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、メタンアミン（３４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れ、１５分間撹拌した。この後、ＮａＢＨ３ＣＮ（９３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、６．００当量）、酢酸（０．００２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））；カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、ＣＨ３ＣＮ：水（０．０５％ＨＣｌ）＝１／９；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３６．６ｍｇ（３７％）の表題化合物が塩酸塩として白色の固体で得られた。
【０４５７】
実施例２８：化合物２００の合成：
Ｎ２−（４−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化８６】
2020504715.tif 000159
工程１：１−メトキシ−４−ニトロ−２−（プロプ−１−イン−１−イル）ベンゼンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−ヨード−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２．８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリブチル（プロプ−１−イン−１−イル）スタンナン（５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、１．５１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ジオキサン（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（５％）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１．０６ｇ（５５％）の表題化合物が得られた。
【０４５８】
工程２：２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬのバイアル中に、１−メトキシ−４−ニトロ−２−（プロプ−１−イン−１−イル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ヨードピリジン−３−アミン（１．１ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．９１当量）、Ｐｄ（ＱＡｃ）２（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１９当量）、ＫＯＡｃ（７５０ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、２．９２当量）、ＬｉＣｌ（０．１１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））；カラム、移動相、検出器、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１６７ｍｇ（２３％）の表題化合物が得られた。
【０４５９】
工程３：４−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）アニリンの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（３００ｍｇ）、ＡｃＯＨ（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１１５ｍｇ（８６％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
【０４６０】
工程４：Ｎ２−（４−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬのバイアル中に、４−メトキシ−３−［３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］アニリン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（５０ｇ、３１７．２６ｍｍｏｌ、８０３．６１当量）、トリフルオロ酢酸（１５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３３６１．１９当量）、ＩＰＡ（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２２ｍｇ（１１％）の表題化合物がフッ化トリフルオロアセチル塩として得られた。
【０４６１】
実施例２９：化合物２０６の合成：
Ｎ２−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化８７】
2020504715.tif 000160
工程１：６−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水素化ナトリウム（４７３ｍｇ、１９．７１ｍｍｏｌ、６．００当量）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９３７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、９００ｍｇ（粗製）の標題化合物が得られ、さらに精製することなく使用した。
【０４６２】
工程２：６−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６−クロロ−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０９４．１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、２．４０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７６．５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸カリウム（１３３．３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、水（２０ｍＬ）、ジオキサン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、６００ｍｇ（粗製）の標題化合物が得られた。
【０４６３】
工程３：４−メトキシ−３−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）アニリンの合成：
５０ｍＬのバイアル中に、６−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（２００ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、水素を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２５０ｍｇ（粗製）の標題化合物が得られた。
【０４６４】
工程４：Ｎ２−（４−メトキシ−３−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−メトキシ−３−［１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］アニリン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１４７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２．００）当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２５０ｍｇ（９６％）の標題化合物が得られた。
【０４６５】
工程５：Ｎ２−（４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−Ｎ−（４−メトキシ−３−［１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン２，４−ジアミン（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（１５６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１０．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））；カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（３０．０％のＡＣＮから７分で４３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２４ｍｇ（１７％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
【０４６６】
実施例３０：化合物２１２の合成：
（Ｓ）−Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化８８】
2020504715.tif 000161
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（１−（２−メトキシ−５−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート、１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１，００当量から出発して化合物１３７と同様に調製）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（５２５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリフルオロ酢酸（９５８ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ、３．０５当量）、ＩＰＡ（９ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、８００ｍｇ（６０％）の表題化合物が得られた。
【０４６７】
工程２：（Ｓ）−Ｎ２−（４−メトキシ−３−（４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［１−（２−メトキシ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、５７．８ｍｇ（３７％）の表題化合物が得られた。
【０４６８】
化合物２３８の合成
５’−メトキシ−Ｎ−メチル−６’−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：
【化８９】
2020504715.tif 000162
工程１：５’−メトキシ−Ｎ−メチル−６’−（プロプ−１−イン−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬのバイアル中に、６−ロモ−５−エトキシ−Ｎ−メチルスピロ［シクロブタン−１，３−インドール（ｎｄｏｌｅ）］−２−アミン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ジオキサン（８ｍＬ）、トリブチル（プロプ−１−イン−１−イル）スタンナン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．４９当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（３０％）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１９３ｍｇ（７５％）の標題化合物が得られた。
【０４６９】
工程２：５’−メトキシ−Ｎ−メチル−６’−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’−アミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬのバイアル中に、５−エトキシ−Ｎ−メチル−６−プロプ−１−イン−１−イル）スピロ［シクロブタン−１，３−インドール（ｎｄｏｌｅ）］−２−マイン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２２当量）、Ａｄ２（ｎ−Ｂｕ）Ｐ（３８ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．９２当量）、ジオキサン（５ｍＬ）、４−ヨードピリジン−３−アミン（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．０８当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、２９．７ｍｇ（３３％）の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として黄色の固体で得られた。
【０４７０】
化合物２６２の合成：
Ｎ２−（４−クロロ−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化９０】
2020504715.tif 000163
工程１：１．（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ヒドラジンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−クロロ−５−ニトロアニリン（３ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素（６０ｍＬ）、ＮａＮＯ２（１．５ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ＳｎＣｌ２（１０ｇ、５２．７４ｍｍｏｌ、３．０３当量）を入れた。得られた溶液を、氷／塩浴中で、０℃で１．５時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、８ｇ（粗製）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
【０４７１】
工程２：１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ヒドラジン（１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（４０ｍＬ）、２−ホルミル−３−オキソプロパン酸メチル（７６０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。最終反応混合物にマイクロ波放射線を８０℃で２時間照射した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、６００ｍｇ（粗製）の標題化合物が得られ、さらに精製することなく使用した。
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４７２】
工程３：１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（９００ｍｇ、５．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（９００ｍｇ、１５．１３ｍｍｏｌ、５．００当量）、エタノール／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。残渣を、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、６００ｍｇ（６７％）の標題化合物が得られた。
【０４７３】
工程４：１−（２−クロロ−５−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５３２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（４５８ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＩＰＡ（１５ｍＬ）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（３１６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で２時間撹拌した。固体を濾過により収集した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（６１％）の表題化合物が淡黄色として得られた。
【０４７４】
工程５：（１−（２−クロロ−５−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬＡＨ（４５０ｍｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、９．００当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。この後、添加によって反応をクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（６１％）の標題化合物が得られた。
【０４７５】
工程６：１−（２−クロロ−５−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、［１−（２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｎＯ２（５００ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、３．９７当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、４０℃で１４時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（５４％）の標題化合物が得られた。
【０４７６】
工程７：Ｎ２−（４−クロロ−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（２−クロロ−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１，００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ）、メタンアミン（３００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））；カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％のＡＣＮから１２分で１５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、８８．８ｍｇ（２２％）の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
【０４７７】
化合物２８６の合成：
Ｎ４，６−ジメチル−Ｎ２−（４−メチル−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化９１】
2020504715.tif 000164
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（１−（２−メチル−５−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメートの合成：
２０ｍＬの封管に、２−Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−４−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）カルバメート（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０４当量）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．９７当量）、メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミン（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（８１％）の標題化合物が得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ  ＝４３８  ［Ｍ＋１］．
【０４７８】
工程２：Ｎ４，６−ジメチル−Ｎ２−（４−メチル−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［［１−（２−メチル−５−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））；カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％のＡＣＮから１２分で２３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４１．７ｍｇ（４０％）の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として淡黄色の油で得られた。
【０４７９】
化合物３１７の合成：
Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
【化９２】
2020504715.tif 000165
工程１：１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラジン（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１２ｍＬ）、２−ホルミル−３−オキソプロパン酸エチル（１．２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、１．１８ｇ（６７％）の表題化合物が得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．２６９ｍｉｎ；ＬＣＭＳ５３：ｍ／ｚ＝２５３  ［Ｍ＋１］＋
【０４８０】
工程２：１−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１，００当量）、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を加え、ＨＮＯ３（２ｍＬ）を水／氷浴を用いて０℃で滴下した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ＝３／１を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、１ｇ（７７％）の表題化合物が得られた。
分析データ：ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．２６４ｍｉｎ；ＬＣＭＳ１５：ｍ／ｚ＝２９８  ［Ｍ＋１］＋
【０４８１】
工程３：１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）を加え、メタノール中ナトリウムメトキシド溶液（ｍ／ｚ＝３５％、０．５ｍｌ、１．０当量）を０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。この後、得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）１０ｍＬでクエンチし、ＥＡ  ２０ｍｌ×３で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（４８％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
【０４８２】
工程４：１−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）、Ｆｅ（４５３ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ、５当量）、ＮＨ４Ｃｌ（８５７ｍｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、９．９１当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶媒を真空下で濃縮した。得られたものを３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、４００ｍｇ（８９％）の標題化合物が得られた。
【０４８３】
工程５：１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（２７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＩＰＡ（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。この後、濾過し、固体を収集した。これにより、５００ｍｇ（８７％）の標題化合物が得られた。
【０４８４】
工程６：（１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れ、ＬＡＨ（１１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．０１当量）をバッチ式に添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。この後、１１４ｍｇの水の添加によって反応をクエンチした。この後、１１４ｍｇのＮａＯＨ（ａｑ、ｍ／ｚ＝１５％）および３４２ｍｇの水、２０ｍｌのＥＡを加えた。室温で３０分間撹拌した。固体を濾別し、得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（８４％）の標題化合物が得られた。
【０４８５】
工程７：１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−（（４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、［１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロホルム（１５ｍＬ）、ＭｎＯ２（７３０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１０．０３当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、７０℃で８時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（６７％）の標題化合物が得られた。
【０４８６】
工程８：Ｎ２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４，６−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−［［４−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（１０ｍｌ）、メタンアミン（２００ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、２２．９５当量）、ＳＴＡＢ（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３．０３当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−０１））；カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％のＡＣＮから１０分で２３．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６６．５ｍｇ（４９％）の表題化合物が得られた。
【０４８７】
他の化合物を同様の方法で合成し、そして特徴付けデータを以下の表２に列挙する。
【０４８８】
【表７３】
2020504715.tif 000166
【０４８９】
【表７４】
2020504715.tif 000167
【０４９０】
【表７５】
2020504715.tif 000168
【０４９１】
【表７６】
2020504715.tif 000169
【０４９２】
【表７７】
2020504715.tif 000170
【０４９３】
【表７８】
2020504715.tif 000171
【０４９４】
【表７９】
2020504715.tif 000172
【０４９５】
【表８０】
2020504715.tif 000173
【０４９６】
【表８１】
2020504715.tif 000174
【０４９７】
【表８２】
2020504715.tif 000175
【０４９８】
【表８３】
2020504715.tif 000176
【０４９９】
【表８４】
2020504715.tif 000177
【０５００】
【表８５】
2020504715.tif 000178
【０５０１】
【表８６】
2020504715.tif 000179
【０５０２】
【表８７】
2020504715.tif 000180
【０５０３】
【表８８】
2020504715.tif 000181
【０５０４】
【表８９】
2020504715.tif 000182
【０５０５】
【表９０】
2020504715.tif 000183
【０５０６】
【表９１】
2020504715.tif 000184
【０５０７】
実施例２０：生物活性アッセイ
材料および機器：
Ｖｉｖａによって合成された組み換え精製ヒトＥＨＭＴ２  ９１３−１１９３（５５μＭ）を、全ての実験に使用した。ビオチン化ヒストンペプチドは、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅによって合成され、９５％超の純度になるまでＨＰＬＣ精製された。ストレプトアビジンフラッシュプレートおよびシールを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し、３８４ウェルＶ底ポリプロピレンプレートを、Ｇｒｅｉｎｅｒから購入した。３Ｈ−標識Ｓ−アデノシルメチオニン（３Ｈ−ＳＡＭ）を、８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能で、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。非標識ＳＡＭおよびＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）を、それぞれＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓおよびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。フラッシュプレートを、０．１％のＴｗｅｅｎを含むＢｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ−４０５中で洗浄した。３８４ウェルフラッシュプレートおよび９６ウェルフィルタ結合プレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。化合物の連続希釈を、Ｆｒｅｅｄｏｍ  ＥＶＯ（Ｔｅｃａｎ）で行い、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  ＰｌａｔｅＭａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてアッセイプレートにスポットした。試薬混合物を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって加えた。
【０５０８】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱不活性化ウシ胎仔血清、およびＤ−ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー、８００ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、およびＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｃａｎｎｅｒを、Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。Ｈ３Ｋ９ｍｅ２マウスモノクローナル抗体（Ｃａｔ  ＃１２２０）を、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。１６％のパラホルムアルデヒドを、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈａｔｆｉｅｌｄ，ＰＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、完全増殖培地（１０％のｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清が補充されたＲＰＭＩ）中で維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。ＵＮＣ０６３８を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
【０５０９】
様々なインビトロまたはインビボ生物学的アッセイが、本開示の化合物の効果を検出するのに適切であり得る。これらのインビトロまたはインビボ生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０５１０】
ヒストンペプチド基質についてのＥＨＭＴ２酵素アッセイのための一般的な手順。
試験化合物の１０点曲線を、２．５ｍＭから開始して、ＤＭＳＯ中の連続３倍希釈を用いてＦｒｅｅｄｏｍ  ＥＶＯ（Ｔｅｃａｎ）において行った（化合物の最終的な最高濃度は、５０μＭであり、ＤＭＳＯは、２％であった）。阻害剤希釈系列の１μＬのアリコートを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  ＰｌａｔｅＭａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）にスポットした。１００％の阻害対照（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ）は、１ｍＭの最終濃度の製品阻害剤Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からなっていた。化合物を、１倍アッセイバッファー（２０ｍＭのビシン［ｐＨ７．５］、０．００２％のＴｗｅｅｎ  ２０、０．００５％のウシ皮膚ゼラチンおよび１ｍＭのＴＣＥＰ）中のウェル当たり４０μＬの０．０３１ｎＭのＥＨＭＴ２（組み換え精製ヒトＥＨＭＴ２  ９１３−１１９３、Ｖｉｖａ）とともに３０分間インキュベートした。アッセイバッファー、３Ｈ−ＳＡＭ（３Ｈ−標識Ｓ−アデノシルメチオニン、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能）、非標識ＳＡＭ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＣ末端ビオチンを含むヒストンＨ３残基１〜１５を表すペプチド（Ｃ末端アミドキャッピングされたリジンに付加され、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅによって合成され、９５％超の純度になるまでＨＰＬＣ精製された）を含む、ウェル当たり１０μＬの基質混合物を加えて、反応を開始させた（両方の基質が、「平衡条件（ｂａｌａｎｃｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」と呼ばれるアッセイフォーマットであるそれらのそれぞれのＫｍ値で最終反応混合物中に存在していた）。反応物を、室温で６０分間インキュベートし、ウェル当たり１０μＬの４００μＭの非標識ＳＡＭでクエンチし、次に、３８４ウェルストレプトアビジンフラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、６０分後に０．１％のＴｗｅｅｎでＢｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ−４０５ウェルウォッシャーにおいて洗浄した。３８４ウェルフラッシュプレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。
【０５１１】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１  ＨＥＫ９ｍｅ２インセルウェスタンアッセイ（ｉｎ−ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ａｓｓａｙ）のための一般的な手順。
化合物（１００ｎＬ）を、３８４ウェル細胞プレートに直接加えた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＡＴＣＣ）を、ウェル当たり５０μＬで、ポリ−Ｄ−リジン被覆３８４ウェル細胞培養プレートへのウェル当たり３，０００個の細胞の濃度で、アッセイ培地（１０％  ｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されたＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ）中に播種した。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で４８時間にわたってインキュベートした（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３５６６９７）。プレートを、室温で３０分間インキュベートし、次に、３７℃、５％のＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。インキュベーションの後、ＰＢＳ中のウェル当たり５０μＬの８％のパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をプレートに加え、室温で２０分間インキュベートした。プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ４０６プレートウォッシャーに移し、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液（０．３％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ｖ／ｖ）を含む１×ＰＢＳ）で２回洗浄した。次に、ウェル当たり６０μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、各プレートに加え、室温で１時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙバッファー中の１：８００に希釈された２０μＬのモノクローナル一次抗体α−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２（Ａｂｃａｍ）を加え、プレートを、４℃で一晩（１６時間）インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回洗浄した。次に、ウェル当たり２０μＬの二次抗体を加え（１：５００  ８００ＣＷロバ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙバッファー中の１：１０００  ＤＲＡＱ５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、室温で１時間インキュベートした。プレートをウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回、次に、ウェル当たり１００μＬの水で２回洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、次に、７００ｎｍおよび８００ｎｍの波長で積分強度を測定するＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｓｃａｎｎｅｒ（Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で撮像した。Ｂｏｔｈ  ７００および８００チャネルの両方を走査した。
【０５１２】
阻害率％の計算。
まず、各ウェルの比率を下式によって求めた。
【数１】
2020504715.tif 000185
【０５１３】
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェル、ならびに対照化合物ＵＮＣ０６３８（バックグラウンドウェル）で処理された最大阻害のための１４の対照ウェル（バックグラウンドウェル）を含んでいた。
【０５１４】
各ウェルについての比率値の平均を計算し、それを用いて、プレートにおいて各試験ウェルについての阻害率パーセントを求めた。対照化合物を、１μＭから開始する合計で１０の試験濃度についてＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈した。阻害率パーセントを以下のとおりに計算した。
【数２】
2020504715.tif 000186
【０５１５】
化合物の１つの濃度につき３通りのウェルを用いて、ＩＣ５０曲線を作成した。ＩＣ５０は、測定されたメチル化が、用量反応曲線から内挿した際に５０％阻害される、化合物の濃度である。以下の式によって、非線形回帰（可変傾き−４パラメータフィットモデル）を用いてＩＣ５０値を計算した。
【数３】
2020504715.tif 000187
式中、トップは、１００％で固定され、ボトムは、０％に固定され、［Ｉ］＝阻害剤の濃度であり、ＩＣ５０＝半数阻害濃度であり、ｎ＝ヒル傾きである。
【０５１６】
ＩＣ５０値は、以下の表３に列挙される（「Ａ」は、ＩＣ５０＜１００ｎＭを意味し；「Ｂ」は、１００ｎＭ〜１μＭの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｃ」は、＞１μＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｄ」は、ＩＣ５０＞１０μＭを意味し；また「ＮＤ」は、未測定を意味する）。
【０５１７】
【表９２】
2020504715.tif 000188
【０５１８】
【表９３】
2020504715.tif 000189
【０５１９】
【表９４】
2020504715.tif 000190
【０５２０】
【表９５】
2020504715.tif 000191
【０５２１】
【表９６】
2020504715.tif 000192
【０５２２】
【表９７】
2020504715.tif 000193
【０５２３】
本発明は、その趣旨または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変更をその範囲内に包含することを意図している。
【国際調査報告】
2020504715.tif 000220
2020504715.tif 000221
2020504715.tif 000222
2020504715.tif 000223
2020504715.tif 000224