(57)【要約】  （ａ）セルロースエーテルと（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からのエステル化セルロースエーテルの回収方法は、（ｉ）反応生成物混合物を水性液体と接触させ、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程とを含む。エステル化セルロースエーテルの粘着性は、工程（ｉ）の前に若しくは工程（ｉ）において微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに分散させられるか又は懸濁させられる場合に低減することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）セルロースエーテルと（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からのエステル化セルロースエーテルの回収方法であって、前記方法が、
（ｉ）前記反応生成物混合物を水性液体と接触させ、前記反応生成物混合物から前記エステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた前記混合物から前記沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程と
を含み、
工程（ｉ）の前に若しくは工程（ｉ）において微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が、前記反応生成物混合物、前記水性液体又はそれらの組み合わせに分散させられるか又は懸濁させられる方法。
【請求項２】
前記微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が、前記反応生成物混合物を前記水性液体と接触させる前に前記水性液体に分散させられるか又は懸濁させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応生成物混合物が、（ｃ）脂肪族カルボン酸及び（ｄ）アルカリ金属カルボキシレートの組み合わせの存在下での（ａ）セルロースエーテルと（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られるものである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が、二酸化ケイ素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉ）の前に若しくは工程（ｉ）において前記エステル化セルロースエーテルを製造するために利用されたセルロースエーテルの１重量部当たり０．００３〜５重量部の微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が分散させられるか又は懸濁させられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉ）の前に若しくは工程（ｉ）において前記エステル化セルロースエーテルを製造するために利用されたセルロースエーテルの１重量部当たり０．００５〜２重量部の微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が分散させられるか又は懸濁させられる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記エステル化セルロースエーテルが、エステル化されたアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記セルロースエーテルが、２０℃で２重量％水溶液として測定して、１．５〜５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪族モノカルボン酸無水物が、無水酢酸、無水酪酸及び無水プロピオン酸からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ジ−若しくはトリカルボン酸無水物が、無水コハク酸、無水マレイン酸及び無水フタル酸からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化されてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを生成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが、１．０〜２．７のＤＳメトキシル及び０．４０〜１．３０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
エステル化セルロースエーテルの調製方法であって、（ａ）セルロースエーテルが（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせと（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で反応させられ、前記エステル化セルロースエーテルが、生成した反応生成物混合物から、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法に従って回収される、エステル化セルロースエーテルの調製方法。
【請求項１４】
（ａ）セルロースエーテルと（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からのエステル化セルロースエーテルの回収方法における前記エステル化セルロースエーテルの粘着性の低減方法であって、前記方法が、
（ｉ）前記反応生成物混合物を水性液体と接触させ、前記反応混合物から前記エステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた前記混合物から前記沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程と
を含み、
工程（ｉ）の前に若しくは工程（ｉ）において微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が、前記反応生成物混合物、前記水性液体又はそれらの組み合わせに分散させられるか又は懸濁させられる、エステル化セルロースエーテルの粘着性の低減方法。
【請求項１５】
前記微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が二酸化ケイ素である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応生成物混合物からのセルロースエーテルのエステルの改良された回収方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用及びそれらの調製方法は、当技術分野において概して公知である。
【０００３】
エステル化セルロースエーテルの一般的な製造方法は、国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットに記載されている。典型的には、セルロースエーテルは、脂肪族カルボン酸及び任意選択的にエステル化触媒の存在下で、脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせと反応させられる。
【０００４】
いくつかのエステル化セルロースエーテルは、重要な用途を有する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）は、医薬剤形において有用である。ＨＰＭＣＡＳは、医薬剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境で無傷のままであるものである。そのようなポリマーでコートされた剤形は、酸性環境での不活性化若しくは分解から薬物を保護するか又は薬物による胃の炎症を防ぐ。
【０００５】
エステル化後のその反応生成物混合物からの、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡ又はＨＰＭＣＰなどの、エステル化セルロースエーテルの従来の回収方法では、生成物の沈澱を開始させるために、及び希釈し、不純物を除去するために、冷水が反応生成物混合物に注がれる。しかしながら、この方法を適用すると、粒子間凝集が非常に大いに起こるので、微細粉末又は顆粒の形態でのセルロースエーテルのエステルは得ることができない。ＨＰＭＣＡＳ又はＨＰＭＣＡなどの、エステル化セルロースエーテルは、酢酸などの脂肪族カルボン酸、及び酢酸ナトリウムなどの、アルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応生成物混合物において非常に粘着な性質を示す傾向がある。粒子間凝集は、水が粒子間に浸透するのを阻み、その結果酢酸、酢酸ナトリウム、コハク酸、フタル酸、未反応ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のような不純物を効果的に除去することが困難になる。更に、粒状生成物を得るために生成物の追加の粉砕又は破砕が必要とされる。
【０００６】
この問題に対処するために幾つかの方法が提案されている。
【０００７】
米国特許第４，２２６，９８１号明細書及び国際特許出願国際公開第２００５／１１５３３０号パンフレットは、エステル化触媒としての、酢酸ナトリウムなどの、アルカリカルボキシレート及び反応媒体としての酢酸の存在下でヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化することによる、ＨＰＭＣＡＳ又はＨＰＭＣＡなどの、セルロースエーテルの混合エステルの調製方法を開示している。エステル化反応の完了後に、反応生成物が沈澱するように大量の水、具体的には１０倍容量の水が反応生成物混合物に添加される。沈澱した生成物は次に、不純物を除去するために水での十分な洗浄にかけられ、乾燥させられて粉末状又は粒状形態での混合エステルを生成する。
【０００８】
欧州特許出願第０  ２１９  ４２６号明細書は、反応生成物混合物への大量の水の添加が続き、混合物中に形成された沈澱物が濾過によって集められ、洗浄する沈澱物がもはや酸性でなくなるまで水で繰り返し洗浄される、ＨＰＭＣＰ又はＨＰＭＣＡＳの製造方法を開示している。
【０００９】
米国特許出願公開第２００４／０１５２８８６号明細書は、粒子間に存在するフタル酸及び酢酸のような不純物が水と接触し、洗い流されることができるように、ＨＰＭＣＰ粒子の凝集を防ぐという必要性に取り組んでいる。米国特許出願公開第２００４／０１５２８８６号明細書は、後処理プロセスとして流動化溶媒を添加することによって反応生成物混合物の流動性を増加させ、スプレーノズルを通してそれを水中へ噴霧することを提案している。
【００１０】
国際特許出願国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットにおいて、その反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるための改良方法が記載されている。この方法によれば、エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物は、水と接触させられ、水及び反応生成物混合物の組み合わせは、少なくとも８００ｓ−１のせん断速度にかけられる。エステル化セルロースエーテルの沈澱中の若しくは沈澱後の及び洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集は防ぐことができる。非粘着性の微細粉末状セルロースエーテルのエステルが得られる。
【００１１】
国際特許出願国際公開第２０１５／０４１９７３号パンフレットは、エステル化セルロースエーテルが、それが沈澱させられ、反応生成物混合物から分離された後に精製目的のために懸濁させられる洗浄液体からのエステル化セルロースエーテルの分離可能性の改善方法を開示している。
【００１２】
不十分に水溶性の薬物のバイオアベイラビリティ、すなわち、摂取時の個体によるそのような薬物の生体内吸収を増加させるために有用であるそれらのエステル化セルロースエーテルに関して多くの研究努力が当業者らによって費やされてきた。一般的な手順は、エステル化セルロースエーテル中の薬物の固体分散系を形成することであり；エステル化セルロースエーテルは、薬物の結晶化度を下げることを目的としている。そのような固体分散系の公知の調製方法は、噴霧乾燥によるか又は溶融押出による。溶融押出法では、エステル化セルロースエーテルと、薬物と任意選択の添加剤とがブレンドされ、射出成形、溶融キャスティング又は圧縮成形などの、溶融押出にかけられる。溶融押出が、噴霧乾燥と違って有機溶媒を全く必要としないので非常に望ましい。溶融押出に特に好適であるエステル化セルロースエーテルは、それらの低い粘度及び／又は特殊な程度のエーテル若しくはエステル置換のために低いガラス転移温度Ｔｇを有する。そのようなエステル化セルロースエーテルは、国際特許出願国際公開第２０１４／１３７７７８号パンフレット、国際公開第２０１４／１３７７７７号パンフレット、及び同第２０１４／１３７７８９号パンフレットに並びに米国特許出願公開第２０１４／０３５７６８１号明細書及び同第２０１６／００９５９２８号明細書に開示されている。不幸にも、そのようなエステル化セルロースエーテルは、酢酸などの、脂肪族カルボン酸、及び酢酸ナトリウムなどの、アルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応生成物混合物において他のエステル化セルロースエーテルよりも更により多い粘着な性質を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
それ故に、その反応生成物混合物からのエステル化セルロースエーテルの改良された回収方法を見いだすことが依然として緊急に必要とされている。したがって、本発明の目的は、反応生成物混合物からの沈澱後のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集を防ぐことができる方法を提供することである。本発明の別の目的は、精製プロセス中のそのハンドリング、輸送可能性及び洗浄性を改善するために、エステル化セルロースエーテルの洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集及び粘着性を防ぐことができる方法を提供することである。本発明の更に別の目的は、非粘着性の微細粉末状エステル化セルロースエーテルを得ることができる方法を提供することである。本発明の１つ又は全てのこれらの目的が、反応生成物混合物からの沈澱後に特に粘着性であるエステル化セルロースエーテルについても達成されれば、それは特に望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
意外にも、ｉ）沈澱中の若しくは沈澱後のエステル化セルロースエーテルの粒子の凝集及び粘着性を低減することができ、ｉｉ）エステル化セルロースエーテルの洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の凝集及び粘着性を低減することができ、それによって精製プロセス中のそのハンドリング、輸送可能性及び洗浄性が改善され、且つ、ｉｉｉ）非粘着性の微細粉末状セルロースエーテルのエステルを得ることができる方法が見いだされた。
【００１５】
したがって、本発明の一態様は、（ａ）セルロースエーテルと（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からのエステル化セルロースエーテルの回収方法であって、この方法が、（ｉ）反応生成物混合物を水性液体と接触させ、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程とを含み、工程（ｉ）の前に若しくは工程（ｉ）において、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに分散させられるか又は懸濁させられる方法である。
【００１６】
本発明の別の態様は、（ａ）セルロースエーテルが（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせと、（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で反応させられ、エステル化セルロースエーテルが、生成した反応生成物混合物から上述の方法に従って回収されるエステル化セルロースエーテルの調製方法である。
【００１７】
本発明の更に別の態様は、（ａ）セルロースエーテルと（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からのエステル化セルロースエーテルの回収方法におけるエステル化セルロースエーテルの粘着性の低減方法であって、その方法が、（ｉ）反応生成物混合物を水性液体と接触させ、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程とを含み、工程（ｉ）の前に若しくは工程（ｉ）において微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに添加される方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の方法によれば、エステル化セルロースエーテルは、（ａ）セルロースエーテルと（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物と又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物と又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせとの、任意選択的に（ｃ）脂肪族カルボン酸及び任意選択的に（ｄ）アルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応から得られた反応生成物混合物から以下に更に記載されるように回収される。
【００１９】
エステル化反応用の出発原料として使用されるセルロースエーテル（ａ）は、好ましくはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。ヒドロキシアルコキシ基は、典型的にはヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ及び／又はヒドロキシプロポキシ基である。ヒドロキシエトキシ及び／又はヒドロキシプロポキシ基が好ましい。好ましくは単一種のヒドロキシアルコキシ基、より好ましくはヒドロキシプロポキシが、セルロースエーテル中に存在する。アルコキシ基は、典型的にはメトキシ、エトキシ及び／又はプロポキシ基である。メトキシ基が好ましい。メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースが、上に定義されたセルロースエーテルを例証するものである。特に好ましいセルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースなどの、水中で熱フロキュレーション点を有するものである。セルロースエーテルは、好ましくは水溶性であり、これは、２５℃及び１気圧で蒸留水の１００グラムへの少なくとも１グラム、より好ましくは少なくとも２グラム、最も好ましくは少なくとも５グラムの水溶解度をそれが有することを意味する。より好ましくは、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２０】
エステル化反応用の出発原料として使用されるセルロースエーテルは、
一般に、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再認可２００６）に従って２０℃で２重量％水溶液として測定される、１．２０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１．２０〜１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．５〜５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜３０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１．５〜２０ｍＰａ・ｓ、特に１．５〜１０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。本発明の方法は、エステル化反応用の出発原料として使用されるセルロースエーテルが、上に示されたように測定される、１．５〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する場合に特に有用である。本発明の１つの好ましい実施形態において、エステル化反応用の出発原料として使用されるセルロースエーテルは、４．０〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有し；別の好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、上に示されたように測定される、１．５〜２．５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。後者のセルロースエーテルから製造されたエステル化セルロースエーテルは特に粘着性である。これらのエステル化セルロースエーテルについては、粘着性を低減することが特別に必要である。
【００２１】
ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、アンヒドログルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均のモル数である。用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、単一ヒドロキシアルコキシル基又は側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を意味し、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位はエーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えば、メチル化されているか、されていないかは重要ではなく；アルキル化及び非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の両方がＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の測定のために含まれる。アンヒドログルコース単位当たりの、メトキシ基などの、アルコキシ基で置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシ基の置換度（ＤＳ）と称される。ＤＳの上に与えられた定義において、用語「アルコキシ基で置換されたヒドロキシル基」は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基のみならず、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシ置換基のアルキル化ヒドロキシル基をも含む。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、１．０〜２．７、好ましくは１．０〜２．５、より好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル、及び０．０５〜１．３０、好ましくは０．１０〜１．２０、より好ましくは０．１５〜１．１０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。１つの好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．１５〜０．５０、より好ましくは０．２０〜０．４０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。別の好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．４０〜１．３０、より好ましくは０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。ＤＳメトキシル及びＭＳヒドロキシプロポキシルは、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）に従って測定される。
【００２３】
本発明の方法は、エステル化反応用の出発原料として使用されるセルロースエーテルが、１．０〜２．７、好ましくは１．０〜２．５、より好ましくは１．０〜２．３の、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル、及び０．４０〜１．３０、好ましくは０．４０〜１．２０、より好ましくは０．５０〜１．１０、最も好ましくは０．６０〜１．１０、特に０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合に特に有用である。本発明のこの実施形態において、ＤＳメトキシルとＭＳヒドロキシプロポキシルとの合計は、好ましくは少なくとも１．８、より好ましくは少なくとも１．９、最も好ましくは少なくとも２．５、及び好ましくは３．３以下、より好ましくは３．２以下、最も好ましくは３．１以下である。そのようなセルロースエーテルから製造されるエステル化セルロースエーテルは、特に粘着性であり、それらの粘着性を低減することが特別に必要とされる。ＤＳメトキシル及びＭＳヒドロキシプロポキシルは、上に示されたように測定される。
【００２４】
セルロースエーテル（ａ）は、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物と、又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物と、又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせと反応させられる。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸及び無水プロピオン酸からなる群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸及び無水フタル酸からなる群から選択される。好ましいトリカルボン酸無水物は、無水トリメリット酸である。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物を単独で使用することができるか；又は好ましいジ−若しくはトリカルボン酸無水物を単独で使用することができるか；又は好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物を、好ましいジ−若しくはトリカルボン酸無水物と組み合わせて使用することができる。
【００２５】
上述のセルロースエーテル、脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物からの以下のエステル化セルロースエーテル：
ｉ）ＨＰＭＣ−ＸＹ及びＨＰＭＣ−Ｘ［式中、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ＸはＡ（アセテート）であるか、又はＸはＢ（ブチレート）であるか若しくはＸはＰｒ（プロピオネート）であり、ＹはＳ（スクシネート）であり、ＹはＰ（フタレート）であり、ＹはＭ（マレエート）であるか又はＹはＴ（トリメリテート）である］、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート（ＨＰＭＣＡＭ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などの；或いは
ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及びメチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）
の製造が特に好ましい。
【００２６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。ＨＰＭＣＡＳは、好ましくは１．０〜２．７、より好ましくは１．０〜２．５、更により好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳトキシル、及び０．０５〜１．３０、好ましくは０．１０〜１．２０、より好ましくは０．１５〜１．１０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。１つの好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．１５〜０．５０、より好ましくは０．２０〜０．４０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。別の好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．４０〜１．３０、より好ましくは０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。
【００２７】
本発明の方法は、製造されるＨＰＭＣＡＳが、１．０〜２．７、より好ましくは１．０〜２．５、更により好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル、及び０．４０〜１．３０、好ましくは０．４０〜１．２０、より好ましくは０．５０〜１．１０、最も好ましくは０．６０〜１．１０、特に０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する場合に特に有用である。本発明のこの実施形態において、ＤＳメトキシルとＭＳヒドロキシプロポキシルとの合計は、好ましくは少なくとも１．８、より好ましくは少なくとも１．９、最も好ましくは少なくとも２．５、及び好ましくは３．３以下、より好ましくは３．２以下、最も好ましくは３．１以下である。
【００２８】
製造されたエステル化セルロースエーテル、特にＨＰＭＣＡＳは、一般に、２０℃で０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される、１．２０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１．２０〜１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．５〜５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜３０ｍＰａ・ｓ、更により好ましくは１．５〜２０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１．５〜１０ｍＰａ・ｓ、特に１．５〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。１つの好ましい実施形態において、製造されたエステル化セルロースエーテルは、４．０〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有し；別の好ましい実施形態において、製造されたエステル化セルロースエーテルは、上に示されたように測定される、１．５〜２．５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に記載されているように調製され、これに、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったウベローデ粘度測定が続く。
【００２９】
セルロースエーテルのエステル化は、公知の方法で、例えば米国特許第３，４３５，０２７号明細書及び同第４，２２６，９８１号明細書に、国際特許出願国際公開第２００５／１１５３３０号パンフレット及び国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットに、又は欧州特許出願第０  ２１９  ４２６号明細書に記載されているように行うことができる。セルロースエーテルのエステル化は、好ましくは、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸などの、反応媒体としての（ｃ）脂肪族カルボン酸中で行われる。反応媒体は、室温で液体であり、且つ、セルロースエーテルと反応しない少量の他の溶媒又は希釈剤、例えば、ジクロロメタン、又はジクロロメチルエーテルなどの、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３誘導体などを含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応媒体の総重量を基準として、好ましくは５０パーセント超、より好ましくは少なくとも７５パーセント、更により好ましくは少なくとも９０パーセントである。最も好ましくは、反応媒体は、脂肪族カルボン酸からなる。エステル化反応は、一般に、セルロースエーテルの１００重量部当たり１００〜２，０００重量部の反応媒体としての脂肪族カルボン酸の存在下で行われる。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位］は、一般に、［４．９／１．０］〜［２０．０／１．０］、好ましくは［５．５／１．０］〜［１７．０／１．０］、より好ましくは［５．７／１．０］〜［１５．０／１．０］である。
【００３０】
エステル化反応は、好ましくは、（ｄ）エステル化触媒の存在下で、より好ましくは、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムなどの、アルカリ金属カルボキシレートの存在下で行われる。アルカリ金属カルボキシレートの量は、セルロースエーテルの１００重量部当たりアルカリ金属カルボキシレートの好ましくは２０〜２００重量部である。脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物が、セルロースエーテルをエステル化するために使用される場合、２つの酸無水物は、同時に又は次々に別々に反応容器に導入されてもよい。
【００３１】
反応容器へ導入される各酸無水物の量は、最終生成物において得られる所望のエステル化度に応じて決定され、通常、エステル化によるアンヒドログルコース単位の所望のモル置換度の化学量論量の１〜１０倍である。脂肪族モノカルボン酸の無水物が使用される場合、脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に０．６以上、好ましくは０．８以上である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に８以下、好ましくは６以下、より好ましくは４以下である。ジカルボン酸の無水物が使用される場合、ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に０．１以上、好ましくは０．１３以上である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に１．５以下、好ましくは１以下である。本発明の方法に利用されるセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシ）から置換アンヒドログルコース単位の平均分子量を計算することによって、出発原料として使用されたセルロースエーテルの重量から決定することができる。
【００３２】
混合物は、反応を完了させるのに十分な期間、すなわち、典型的には２〜２５時間、より典型的には２〜８時間、一般に６０℃〜１１０℃で、好ましくは７０〜１００℃で加熱される。出発原料としてのセルロースエーテルは、脂肪族カルボン酸に必ずしも可溶性ではないが、セルロースエーテルにおける置換度が比較的小さい場合にはとりわけ、脂肪族カルボン酸中に分散させるか又は脂肪族カルボン酸によって膨潤させることのみができる。エステル化反応は、そのような分散又は膨潤セルロースエーテルを用いて行うことができ、エステル化反応が進行するにつれて、反応中のセルロースエーテルは、一般に反応媒体に溶解して、最終的に均一溶液を与える。
【００３３】
結果として生じた反応生成物混合物は、エステル化セルロースエーテル、典型的には反応媒体として使用された脂肪族カルボン酸、典型的にはアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒、典型的には残留量の１つ若しくは複数のエステル化剤並びに脂肪族モノカルボン酸及び／又はジ−若しくはトリカルボン酸などの副生成物を含む。結果として生じた反応生成物混合物は、一般に３〜６０、典型的には７〜３５重量パーセントのエステル化セルロースエーテルと；１０〜９５、典型的には２０〜７０重量パーセントの脂肪族カルボン酸と；１〜５０、典型的には５〜３０重量パーセントのアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒と、０．１〜５０、典型的には２〜４０重量パーセントの、脂肪族モノカルボン酸の及び／又はジ−若しくはトリカルボン酸の未反応の無水物などのマイナー成分とを含む。
【００３４】
本発明の方法の工程（ｉ）において、上記の反応生成物混合物は、水性液体と接触させられ、エステル化セルロースエーテルは、反応生成物混合物から沈澱させられる。
【００３５】
本発明の方法の工程（ｉ）の好ましい実施形態において、反応生成物混合物は最初に、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させることなく第１の量の水性液体で希釈され、希釈反応生成物混合物は次に、希釈反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために第２の量の水性液体と接触させられる。水性液体の第１の量は、任意選択的である、すなわち、それはゼロであり得る。好ましくは、水性液体の第１の量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の０．２〜１０重量部、より好ましくは０．５〜５重量部、最も好ましくは１〜３．５重量部である。第１の量の水性液体が反応生成物混合物をクエンチするために使用される。反応生成物混合物がクエンチされるとき、反応生成物混合物中の残存量の酸無水物は加水分解され、エステル化反応は停止する。しかしながら、そのようなクエンチングは、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させることなく行われるべきである。好ましくは、希釈反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される、水性液体の第２の量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の５〜４００重量部、より好ましくは８〜３００重量部、最も好ましくは１０〜１００重量部、特に１２〜５０重量部である。
【００３６】
本発明の方法の工程（ｉ）の別の実施形態において、反応生成物混合物は、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために水性液体と直接、すなわち中間の希釈工程なしに接触させられる。好ましくは、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体の量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の５〜４００重量部、より好ましくは８〜３００重量部、最も好ましくは１０〜１００重量部、特に１２〜５０重量部である。
【００３７】
工程（ｉ）に使用される水性液体は、少量の有機液体希釈剤を含んでもよい；しかしながら、水性液体は、水性液体の液体成分の総重量を基準として、少なくとも５５、好ましくは少なくとも６５、より好ましくは少なくとも７５、最も好ましくは少なくとも９０、特に少なくとも９５重量パーセントの水を含むべきである。好ましくは、水性液体は水である。
【００３８】
エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物は、一般に、６０℃〜１１０℃の温度を有する。それは、反応生成物混合物の事前冷却なしに水性液体と接触させることができる。水性液体の温度は、好ましくは１〜９８℃、より好ましくは１０〜９０℃である。任意選択の希釈、すなわち、クエンチング工程が実施される場合、クエンチングのために使用される第１の量の液体及び沈澱のために使用される第２の量の液体は、それぞれ独立して、好ましくは１〜９８℃、より好ましくは１０〜９０℃の温度を有する。
【００３９】
工程（ｉ）は、低いせん断下に行うことができるが、それは好ましくは、水性液体及び反応生成物混合物の組み合わせが、少なくとも８００ｓ−１、好ましくは少なくとも１５００ｓ−１、より好ましくは少なくとも３０００ｓ−１、最も好ましくは少なくとも８０００ｓ−１のせん断速度にかけられる、国際特許出願国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットに記載されているように行われる。せん断速度は、一般に３００，０００ｓ−１以下、典型的には２００，０００ｓ−１以下、より典型的には１００，０００ｓ−１以下、最も典型的には５０，０００ｓ−１以下である。
【００４０】
工程（ｉ）の前に若しくは工程（ｉ）において、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに分散させられるか又は懸濁させられることが、本発明の本質的な特徴である。用語「分散させられるか又は懸濁させられる」は、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が経時的に又は攪拌などのかき混ぜが停止された場合に分散したままであるように、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせ中の微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物の安定した分散系を提供するための任意の手段を講じる必要がないことを明確にするために本明細書では用いられる。対照的にそれは、攪拌などのかき混ぜによって反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物を分散させるか又は懸濁させるのに十分である。酸化ケイ素又は金属酸化物粒子がエステル化セルロースエーテルと十分に接触するという条件で、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物の沈降、典型的には部分的な沈降は許容される。
【００４１】
好ましい酸化ケイ素は、シリカ水和物、水酸化酸化ケイ素、粉砕ケイ砂、疎水性ヒュームド・シリカ又は、より好ましくは、二酸化ケイ素粉末などの、微粒子二酸化ケイ素、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａである。好ましい金属酸化物は、酸化アルミニウム、水酸化酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛又は酸化カルシウムである。酸化ケイ素、最も好ましくは二酸化ケイ素の使用は、金属酸化物の使用よりも好ましい。好ましくは、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、５０ｍ２／ｇ超の、より好ましくは１００ｍ２／ｇ〜７５０ｍ２／ｇの、最も好ましくは１５０〜３００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する。好ましくは、薬学的に許容される酸化ケイ素が選択される。
【００４２】
酸化ケイ素又は金属酸化物の量は、エステル化セルロースエーテルを製造するために利用されたセルロースエーテルの１重量部当たり好ましくは少なくとも０．００３重量部、より好ましくは少なくとも０．００５重量部、更により好ましくは少なくとも０．０１重量部、最も好ましくは少なくとも０．０１５重量部、特に少なくとも０．０２重量部である。酸化ケイ素又は金属酸化物の量は、エステル化セルロースエーテルを製造するために利用されたセルロースエーテルの１重量部当たり一般に５重量部以下、好ましくは２重量部以下、より好ましくは１．０重量部以下、更により好ましくは０．７重量部以下、最も好ましくは０．３重量部以下、特に０．１５重量以下である。
【００４３】
微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせにそれを分散させるか又は懸濁させるために１つ若しくは複数の部分で又は連続的に添加することができる。好ましくは、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、反応生成物混合物を水性液体と接触させる前に水性液体に分散させられるか又は懸濁させられる。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態において、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、反応生成物混合物を希釈するために使用される水性液体に、及び／又は反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体に分散させられるか又は懸濁させられる。より好ましくは、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体に分散させられるか又は懸濁させられる。或いはまた、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体と反応生成物混合物を接触させる前に又は好ましくは接触させる間に反応生成物混合物に別個の水性分散液若しくは懸濁液として添加することができる。微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物の水性分散液若しくは懸濁液は、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物のこの水性分散液若しくは懸濁液が、別個の水性分散液若しくは懸濁液、沈澱なしに反応生成物混合物を希釈するために使用される水性分散液若しくは懸濁液、又は反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性分散液若しくは懸濁液であるかどうかにかかわらず、好ましくは１〜９８℃、より好ましくは５〜９０℃、最も好ましくは１０〜５０℃の温度を有する。
【００４５】
本発明の方法の工程（ｉｉ）において、沈澱したエステル化セルロースエーテルは、工程（ｉ）において得られた混合物の残りから単離される。工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程（ｉｉ）は、遠心分離若しくは濾過によって又は沈降時にデカンテーションによって、又はそれらの組み合わせによってなどの、分離装置において公知の方法で行うことができる。好ましい分離装置は、真空フィルター、圧力フィルター、網目スクリーン及びフィルター遠心分離機又はデカンター遠心分離機などの、濾過装置又はデカンターである。
【００４６】
単離されたエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、（ｉｉｉ）単離されたエステル化セルロースエーテルを水性液体に懸濁させて懸濁液を提供する工程と、（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の懸濁液からエステル化セルロースエーテルを回収する工程とによって精製される。
【００４７】
工程（ｉｉｉ）において、単離されたエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化セルロースエーテルの１重量部当たり２〜４００重量部、より好ましくは３〜３００重量部、最も好ましくは４〜１５０重量部の水性液体と接触させられる。水性液体は、上で更に記載されたように、少量の有機液体希釈剤を更に含み得る。水性液体は、一般に３℃〜９５℃、好ましくは５℃〜７０℃、より好ましくは８℃〜５０℃、最も好ましくは１０℃〜３０℃の温度を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、高せん断又は低せん断ブレンディングなどのかき混ぜ下で水性液体に懸濁させられる。酸化ケイ素又は金属酸化物は一般に水不溶性であるが、意外にも、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、精製のために水性液体が使用される工程（ｉｉｉ）においてエステル化セルロースエーテルから大部分を除去することができる。更に、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物の除去は、工程（ｉｉｉ）であり、エステル化セルロースエーテルの粘着性を増加させない。
【００４８】
工程（ｉｖ）は、遠心分離若しくは濾過によって又は沈降時にデカンテーションによってなどの、分離装置において公知の方法で行うことができる。好ましい分離装置は、真空フィルター、圧力フィルター、網目スクリーン及びフィルター遠心分離機若しくはデカンター遠心分離機又はそれらの組み合わせなどの濾過装置又はデカンターである。工程（ｉｖ）において、精製エステル化セルロースエーテルが得られる。
【００４９】
上に記載されたような工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）のシーケンスは、１回又は数回、好ましくは１回〜５回繰り返すことができる。例えば、工程（ｉｉｉ）、工程（ｉｖ）、工程（ｉｉｉ）及び工程（ｉｖ）のシーケンスを行うことができる。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態が、以下の実施例においてここで詳細に記載される。
【実施例】
【００５１】
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は、重量による。本実施例においては、以下の試験手順を用いる。
【００５２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）におけるエーテル及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されたものと同じ方法で測定する。
【００５３】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って測定する。エステル置換についての報告値は、揮発性物質（上記ＨＰＭＣＡＳモノグラフにおけるセクション「乾燥時損失」に記載されているように測定される）を補正している。
【００５４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の特性
ＨＰＭＣにおけるメトキシル基の及びヒドロキシプロポキシル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されているように測定する。
【００５５】
ＨＰＭＣの粘度は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ４２３−４２４及び３４６７−３４６９並びにＡＳＴＭ  Ｄ−４４５及びその中に言及されているＩＳＯ  ３１０５に記載されているように）ウベローデ粘度測定によって２０℃で水中の２重量％溶液として測定する。
【００５６】
実施例１
Ｉ．ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物の製造
５１４．０７ｇの氷酢酸、２０２．４９ｇ（乾燥含有量９８．７７％）のヒドロキシプロピルチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及び４３．５４ｇの酢酸ナトリウム（水を含まない）を、１４７ｍｍ内径の、及び１２０ｍｍの外径が３００ｒｐｍで作動する状態のＭＩＧ（商標）攪拌機（２翼軸流羽根車、会社ＥＫＡＴＯ，Ｓｃｈｏｐｆｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の使用によって強く混合されるガラス反応器へ導入した。ＨＰＭＣは、２０℃で２％水溶液として測定される約５ｍＰａ・ｓの粘度、２．０のメトキシル置換度、ＤＳ（メトキシル）、及び０．８６のヒドロキシプロポキシル置換、ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有した。
【００５７】
ガラス反応器を加熱浴に入れ、混合物を８５℃に加熱した。３３．８４ｇの無水コハク酸及び１４７．６９ｇの無水酢酸を添加した。混合を３０分間続行し、次に１３０．６１ｇの酢酸ナトリウム（水を含まない）を添加した。浴温を８５℃に保ちながら、強烈な混合を３時間続行してエステル化を達成した。
【００５８】
ＩＩ．本発明の方法によるＨＰＭＣＡＳの回収
上記の手順Ｉにおいて得られるような熱い反応生成物混合物を、３１８．４６ｇの水の添加によってクエンチした。水は室温を有した。反応生成物混合物は、クエンチングによって希釈され、粘性がより少なくなった。
【００５９】
室温を有する２Ｌの水中の２５ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａの懸濁液を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させた。Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００  Ｐｈａｒｍａは、１７５〜２２５ｍ２／ｇの比表面（ＢＥＴ）を有するコロイド状二酸化ケイ素である。それは、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから商業的に入手可能である。
【００６０】
クエンチングに使用される水及び沈澱に使用されるＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍの水性懸濁液の添加中、２５０ｒｐｍで作動する上記のＭＩＧ（商標）攪拌機を用いてガラス反応器の内容物を攪拌した。
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。いくらかの集塊を示したが有意な粘着性を示さないフィルターケーキが得られた。
【００６１】
５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５（回転子径３６ｍｍ、内部固定子径３８ｍｍ）を用いて、室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって再び単離した。結果として生じたフィルターケーキは、全く粘着性ではなく、実質的な集塊を示さなかった。
【００６２】
次に、室温を有する３Ｌの水への再懸濁によってフィルターケーキを３回洗浄した。再び、６０秒間５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を再懸濁のために用いた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。全く粘着性ではなく、集塊を示さない微細粒径のフィルターケーキが得られた。
【００６３】
穏やかな攪拌下で室温を有する３Ｌの水への再懸濁及び濾過による分離によってフィルターケーキを２回洗浄した。最終濾過後に、ＨＰＭＣＡＳを５５℃で乾燥させた。
【００６４】
二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａ）は、非常に大きい程度まで上述の洗浄工程によって除去することができた。非粘着性のフィルターケーキが残った。最終ＨＰＭＣＡＳ生成物中の残存二酸化ケイ素の残存量は、アセトン中のＨＰＭＣＡＳの８重量％溶液の遠心分離によって測定した。アセトン中のＨＰＭＣＡＳの８重量％溶液は、無色透明であった。二酸化ケイ素残存量は、ＨＰＭＣＡＳ及び二酸化ケイ素の総重量を基準として、約０．５重量％であるにすぎなかった。
【００６５】
実施例２
室温を有する２Ｌの水中の５０ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａの懸濁液を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させたことを除いて、実施例１を繰り返した。再び、全く粘着性ではなく、集塊を示さない微細粒径のフィルターケーキが得られた。
【００６６】
最終ＨＰＭＣＡＳ生成物中の残存二酸化ケイ素の残存量は、アセトン中のＨＰＭＣＡＳの８重量％溶液の遠心分離によって測定した。アセトン中のＨＰＭＣＡＳの８重量％溶液は、無色透明であった。ＨＰＭＣ残存量は、ＨＰＭＣＡＳ及び二酸化ケイ素の総重量を基準として、約０．７重量％であるにすぎなかった。
【００６７】
実施例３
室温を有する２Ｌの水中の１００ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａの懸濁液を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させたことを除いて、実施例１を繰り返した。再び、全く粘着性ではなく、集塊を示さない微細粒径のフィルターケーキが得られた。
【００６８】
実施例４
室温を有する２Ｌの水中の５ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａの懸濁液を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させたことを除いて、実施例１を繰り返した。再び、全く粘着性ではなく、集塊を示さない微細粒径のフィルターケーキが得られた。実施例１のフィルターケーキと比べて、粘着性の有意な増加は、このフィルターケーキで全く観察されなかった。
【００６９】
比較例Ａ：
Ｉ．ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物の製造
ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物を実施例１におけるように製造した。
【００７０】
ＩＩ．二酸化ケイ素添加なしでのＨＰＭＣＡＳの回収
手順Ｉにおいて得られるような熱い反応生成物混合物を、３１８．４６ｇの水の添加によってクエンチした。水は室温を有した。反応生成物混合物は、クエンチングによって希釈され、粘性がより少なくなった。
【００７１】
室温を有する２Ｌの水を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させた。
【００７２】
クエンチング及び沈澱のための水の添加中、３００ｒｐｍで作動する上記のＭＩＧ（商標）攪拌機を用いてガラス反応器の内容物を攪拌した。
【００７３】
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。チューインガムの外観を有する極めて粘着性のフィルターケーキが得られた。
【００７４】
５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５（回転子径３６ｍｍ、内部固定子径３８ｍｍ）を用いて、室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって再び単離した。結果として生じたフィルターケーキは、明らかに粘着性であった。
【００７５】
室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。再び、５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を再懸濁のために用いた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。結果として生じたフィルターケーキは、依然として僅かに粘着性であった。
【００７６】
室温を有する３Ｌの水への２００ｒｐｍでの再懸濁及び濾過による分離によってフィルターケーキを５回十分に洗浄した。結果として生じたフィルターケーキは、依然として僅かに粘着性であった。最終濾過後に、ＨＰＭＣＡＳを４０℃で乾燥させた。
【００７７】
実施例５
室温を有する２Ｌの水中の１ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａの懸濁液を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させたことを除いて、実施例１を繰り返した。
【００７８】
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。実施例１〜４の相当する工程において得られたフィルターケーキよりも粘着性であるが、比較例Ａの相当する工程において得られたフィルターケーキよりもはるかに粘着性が少ないフィルターケーキが得られた。
【００７９】
フィルターケーキを実施例１におけるように更に処理した。最終濾過後に、ＨＰＭＣＡＳを４０℃で乾燥させた。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月8日(2019.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応生成物混合物からのセルロースエーテルのエステルの改良された回収方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用及びそれらの調製方法は、当技術分野において概して公知である。
【０００３】
エステル化セルロースエーテルの一般的な製造方法は、国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットに記載されている。典型的には、セルロースエーテルは、脂肪族カルボン酸及び任意選択的にエステル化触媒の存在下で、脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせと反応させられる。
【０００４】
いくつかのエステル化セルロースエーテルは、重要な用途を有する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）は、医薬剤形において有用である。ＨＰＭＣＡＳは、医薬剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境で無傷のままであるものである。そのようなポリマーでコートされた剤形は、酸性環境での不活性化若しくは分解から薬物を保護するか又は薬物による胃の炎症を防ぐ。
【０００５】
エステル化後のその反応生成物混合物からの、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡ又はＨＰＭＣＰなどの、エステル化セルロースエーテルの従来の回収方法では、生成物の沈澱を開始させるために、及び希釈し、不純物を除去するために、冷水が反応生成物混合物に注がれる。しかしながら、この方法を適用すると、粒子間凝集が非常に大いに起こるので、微細粉末又は顆粒の形態でのセルロースエーテルのエステルは得ることができない。ＨＰＭＣＡＳ又はＨＰＭＣＡなどの、エステル化セルロースエーテルは、酢酸などの脂肪族カルボン酸、及び酢酸ナトリウムなどの、アルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応生成物混合物において非常に粘着な性質を示す傾向がある。粒子間凝集は、水が粒子間に浸透するのを阻み、その結果酢酸、酢酸ナトリウム、コハク酸、フタル酸、未反応ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のような不純物を効果的に除去することが困難になる。更に、粒状生成物を得るために生成物の追加の粉砕又は破砕が必要とされる。
【０００６】
この問題に対処するために幾つかの方法が提案されている。
【０００７】
米国特許第４，２２６，９８１号明細書及び国際特許出願国際公開第２００５／１１５３３０号パンフレットは、エステル化触媒としての、酢酸ナトリウムなどの、アルカリカルボキシレート及び反応媒体としての酢酸の存在下でヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化することによる、ＨＰＭＣＡＳ又はＨＰＭＣＡなどの、セルロースエーテルの混合エステルの調製方法を開示している。エステル化反応の完了後に、反応生成物が沈澱するように大量の水、具体的には１０倍容量の水が反応生成物混合物に添加される。沈澱した生成物は次に、不純物を除去するために水での十分な洗浄にかけられ、乾燥させられて粉末状又は粒状形態での混合エステルを生成する。
【０００８】
欧州特許出願第０  ２１９  ４２６号明細書は、反応生成物混合物への大量の水の添加が続き、混合物中に形成された沈澱物が濾過によって集められ、洗浄する沈澱物がもはや酸性でなくなるまで水で繰り返し洗浄される、ＨＰＭＣＰ又はＨＰＭＣＡＳの製造方法を開示している。
【０００９】
米国特許出願公開第２００４／０１５２８８６号明細書は、粒子間に存在するフタル酸及び酢酸のような不純物が水と接触し、洗い流されることができるように、ＨＰＭＣＰ粒子の凝集を防ぐという必要性に取り組んでいる。米国特許出願公開第２００４／０１５２８８６号明細書は、後処理プロセスとして流動化溶媒を添加することによって反応生成物混合物の流動性を増加させ、スプレーノズルを通してそれを水中へ噴霧することを提案している。
【００１０】
国際特許出願国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットにおいて、その反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるための改良方法が記載されている。この方法によれば、エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物は、水と接触させられ、水及び反応生成物混合物の組み合わせは、少なくとも８００ｓ−１のせん断速度にかけられる。エステル化セルロースエーテルの沈澱中の若しくは沈澱後の及び洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集は防ぐことができる。非粘着性の微細粉末状セルロースエーテルのエステルが得られる。
【００１１】
国際特許出願国際公開第２０１５／０４１９７３号パンフレットは、エステル化セルロースエーテルが、それが沈澱させられ、反応生成物混合物から分離された後に精製目的のために懸濁させられる洗浄液体からのエステル化セルロースエーテルの分離可能性の改善方法を開示している。
【００１２】
不十分に水溶性の薬物のバイオアベイラビリティ、すなわち、摂取時の個体によるそのような薬物の生体内吸収を増加させるために有用であるそれらのエステル化セルロースエーテルに関して多くの研究努力が当業者らによって費やされてきた。一般的な手順は、エステル化セルロースエーテル中の薬物の固体分散系を形成することであり；エステル化セルロースエーテルは、薬物の結晶化度を下げることを目的としている。そのような固体分散系の公知の調製方法は、噴霧乾燥によるか又は溶融押出による。溶融押出法では、エステル化セルロースエーテルと、薬物と任意選択の添加剤とがブレンドされ、射出成形、溶融キャスティング又は圧縮成形などの、溶融押出にかけられる。溶融押出が、噴霧乾燥と違って有機溶媒を全く必要としないので非常に望ましい。溶融押出に特に好適であるエステル化セルロースエーテルは、それらの低い粘度及び／又は特殊な程度のエーテル若しくはエステル置換のために低いガラス転移温度Ｔｇを有する。そのようなエステル化セルロースエーテルは、国際特許出願国際公開第２０１４／１３７７７８号パンフレット、国際公開第２０１４／１３７７７７号パンフレット、及び同第２０１４／１３７７８９号パンフレットに並びに米国特許出願公開第２０１４／０３５７６８１号明細書及び同第２０１６／００９５９２８号明細書に開示されている。不幸にも、そのようなエステル化セルロースエーテルは、酢酸などの、脂肪族カルボン酸、及び酢酸ナトリウムなどの、アルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応生成物混合物において他のエステル化セルロースエーテルよりも更により多い粘着な性質を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
それ故に、その反応生成物混合物からのエステル化セルロースエーテルの改良された回収方法を見いだすことが依然として緊急に必要とされている。したがって、本発明の目的は、反応生成物混合物からの沈澱後のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集を防ぐことができる方法を提供することである。本発明の別の目的は、精製プロセス中のそのハンドリング、輸送可能性及び洗浄性を改善するために、エステル化セルロースエーテルの洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集及び粘着性を防ぐことができる方法を提供することである。本発明の更に別の目的は、非粘着性の微細粉末状エステル化セルロースエーテルを得ることができる方法を提供することである。本発明の１つ又は全てのこれらの目的が、反応生成物混合物からの沈澱後に特に粘着性であるエステル化セルロースエーテルについても達成されれば、それは特に望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
意外にも、ｉ）沈澱中の若しくは沈澱後のエステル化セルロースエーテルの粒子の凝集及び粘着性を低減することができ、ｉｉ）エステル化セルロースエーテルの洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の凝集及び粘着性を低減することができ、それによって精製プロセス中のそのハンドリング、輸送可能性及び洗浄性が改善され、且つ、ｉｉｉ）非粘着性の微細粉末状セルロースエーテルのエステルを得ることができる方法が見いだされた。
【００１５】
したがって、本発明の一態様は、（ａ）セルロースエーテルと（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からのエステル化セルロースエーテルの回収方法であって、この方法が、（ｉ）反応生成物混合物を水性液体と接触させ、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程とを含み、工程（ｉ）の前に若しくは工程（ｉ）において、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに分散させられるか又は懸濁させられる方法である。
【００１６】
本発明の別の態様は、（ａ）セルロースエーテルが（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせと、（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で反応させられ、エステル化セルロースエーテルが、生成した反応生成物混合物から上述の方法に従って回収されるエステル化セルロースエーテルの調製方法である。
【００１７】
本発明の更に別の態様は、（ａ）セルロースエーテルと（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からのエステル化セルロースエーテルの回収方法におけるエステル化セルロースエーテルの粘着性の低減方法であって、その方法が、（ｉ）反応生成物混合物を水性液体と接触させ、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程とを含み、工程（ｉ）の前に若しくは工程（ｉ）において微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに添加される方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の方法によれば、エステル化セルロースエーテルは、（ａ）セルロースエーテルと（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物と又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物と又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせとの、任意選択的に（ｃ）脂肪族カルボン酸及び任意選択的に（ｄ）アルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応から得られた反応生成物混合物から以下に更に記載されるように回収される。
【００１９】
エステル化反応用の出発原料として使用されるセルロースエーテル（ａ）は、好ましくはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。ヒドロキシアルコキシ基は、典型的にはヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ及び／又はヒドロキシプロポキシ基である。ヒドロキシエトキシ及び／又はヒドロキシプロポキシ基が好ましい。好ましくは単一種のヒドロキシアルコキシ基、より好ましくはヒドロキシプロポキシが、セルロースエーテル中に存在する。アルコキシ基は、典型的にはメトキシ、エトキシ及び／又はプロポキシ基である。メトキシ基が好ましい。メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースが、上に定義されたセルロースエーテルを例証するものである。特に好ましいセルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースなどの、水中で熱フロキュレーション点を有するものである。セルロースエーテルは、好ましくは水溶性であり、これは、２５℃及び１気圧で蒸留水の１００グラムへの少なくとも１グラム、より好ましくは少なくとも２グラム、最も好ましくは少なくとも５グラムの水溶解度をそれが有することを意味する。より好ましくは、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２０】
エステル化反応用の出発原料として使用されるセルロースエーテルは、
一般に、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再認可２００６）に従って２０℃で２重量％水溶液として測定される、１．２０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１．２０〜１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．５〜５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜３０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１．５〜２０ｍＰａ・ｓ、特に１．５〜１０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。本発明の方法は、エステル化反応用の出発原料として使用されるセルロースエーテルが、上に示されたように測定される、１．５〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する場合に特に有用である。本発明の１つの好ましい実施形態において、エステル化反応用の出発原料として使用されるセルロースエーテルは、４．０〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有し；別の好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、上に示されたように測定される、１．５〜２．５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。後者のセルロースエーテルから製造されたエステル化セルロースエーテルは特に粘着性である。これらのエステル化セルロースエーテルについては、粘着性を低減することが特別に必要である。
【００２１】
ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、アンヒドログルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均のモル数である。用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、単一ヒドロキシアルコキシル基又は側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を意味し、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位はエーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えば、メチル化されているか、されていないかは重要ではなく；アルキル化及び非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の両方がＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の測定のために含まれる。アンヒドログルコース単位当たりの、メトキシ基などの、アルコキシ基で置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシ基の置換度（ＤＳ）と称される。ＤＳの上に与えられた定義において、用語「アルコキシ基で置換されたヒドロキシル基」は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基のみならず、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシ置換基のアルキル化ヒドロキシル基をも含む。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、１．０〜２．７、好ましくは１．０〜２．５、より好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル、及び０．０５〜１．３０、好ましくは０．１０〜１．２０、より好ましくは０．１５〜１．１０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。１つの好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．１５〜０．５０、より好ましくは０．２０〜０．４０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。別の好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．４０〜１．３０、より好ましくは０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。ＤＳメトキシル及びＭＳヒドロキシプロポキシルは、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）に従って測定される。
【００２３】
本発明の方法は、エステル化反応用の出発原料として使用されるセルロースエーテルが、１．０〜２．７、好ましくは１．０〜２．５、より好ましくは１．０〜２．３の、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル、及び０．４０〜１．３０、好ましくは０．４０〜１．２０、より好ましくは０．５０〜１．１０、最も好ましくは０．６０〜１．１０、特に０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合に特に有用である。本発明のこの実施形態において、ＤＳメトキシルとＭＳヒドロキシプロポキシルとの合計は、好ましくは少なくとも１．８、より好ましくは少なくとも１．９、最も好ましくは少なくとも２．５、及び好ましくは３．３以下、より好ましくは３．２以下、最も好ましくは３．１以下である。そのようなセルロースエーテルから製造されるエステル化セルロースエーテルは、特に粘着性であり、それらの粘着性を低減することが特別に必要とされる。ＤＳメトキシル及びＭＳヒドロキシプロポキシルは、上に示されたように測定される。
【００２４】
セルロースエーテル（ａ）は、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物と、又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物と、又は脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物の組み合わせと反応させられる。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸及び無水プロピオン酸からなる群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸及び無水フタル酸からなる群から選択される。好ましいトリカルボン酸無水物は、無水トリメリット酸である。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物を単独で使用することができるか；又は好ましいジ−若しくはトリカルボン酸無水物を単独で使用することができるか；又は好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物を、好ましいジ−若しくはトリカルボン酸無水物と組み合わせて使用することができる。
【００２５】
上述のセルロースエーテル、脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物からの以下のエステル化セルロースエーテル：
ｉ）ＨＰＭＣ−ＸＹ及びＨＰＭＣ−Ｘ［式中、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ＸはＡ（アセテート）であるか、又はＸはＢ（ブチレート）であるか若しくはＸはＰｒ（プロピオネート）であり、ＹはＳ（スクシネート）であり、ＹはＰ（フタレート）であり、ＹはＭ（マレエート）であるか又はＹはＴ（トリメリテート）である］、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート（ＨＰＭＣＡＭ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などの；或いは
ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及びメチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）
の製造が特に好ましい。
【００２６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。ＨＰＭＣＡＳは、好ましくは１．０〜２．７、より好ましくは１．０〜２．５、更により好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳトキシル、及び０．０５〜１．３０、好ましくは０．１０〜１．２０、より好ましくは０．１５〜１．１０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。１つの好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．１５〜０．５０、より好ましくは０．２０〜０．４０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。別の好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．４０〜１．３０、より好ましくは０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。
【００２７】
本発明の方法は、製造されるＨＰＭＣＡＳが、１．０〜２．７、より好ましくは１．０〜２．５、更により好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル、及び０．４０〜１．３０、好ましくは０．４０〜１．２０、より好ましくは０．５０〜１．１０、最も好ましくは０．６０〜１．１０、特に０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する場合に特に有用である。本発明のこの実施形態において、ＤＳメトキシルとＭＳヒドロキシプロポキシルとの合計は、好ましくは少なくとも１．８、より好ましくは少なくとも１．９、最も好ましくは少なくとも２．５、及び好ましくは３．３以下、より好ましくは３．２以下、最も好ましくは３．１以下である。
【００２８】
製造されたエステル化セルロースエーテル、特にＨＰＭＣＡＳは、一般に、２０℃で０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される、１．２０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１．２０〜１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．５〜５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜３０ｍＰａ・ｓ、更により好ましくは１．５〜２０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１．５〜１０ｍＰａ・ｓ、特に１．５〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。１つの好ましい実施形態において、製造されたエステル化セルロースエーテルは、４．０〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有し；別の好ましい実施形態において、製造されたエステル化セルロースエーテルは、上に示されたように測定される、１．５〜２．５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に記載されているように調製され、これに、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったウベローデ粘度測定が続く。
【００２９】
セルロースエーテルのエステル化は、公知の方法で、例えば米国特許第３，４３５，０２７号明細書及び同第４，２２６，９８１号明細書に、国際特許出願国際公開第２００５／１１５３３０号パンフレット及び国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットに、又は欧州特許出願第０  ２１９  ４２６号明細書に記載されているように行うことができる。セルロースエーテルのエステル化は、好ましくは、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸などの、反応媒体としての（ｃ）脂肪族カルボン酸中で行われる。反応媒体は、室温で液体であり、且つ、セルロースエーテルと反応しない少量の他の溶媒又は希釈剤、例えば、ジクロロメタン、又はジクロロメチルエーテルなどの、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３誘導体などを含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応媒体の総重量を基準として、好ましくは５０パーセント超、より好ましくは少なくとも７５パーセント、更により好ましくは少なくとも９０パーセントである。最も好ましくは、反応媒体は、脂肪族カルボン酸からなる。エステル化反応は、一般に、セルロースエーテルの１００重量部当たり１００〜２，０００重量部の反応媒体としての脂肪族カルボン酸の存在下で行われる。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位］は、一般に、［４．９／１．０］〜［２０．０／１．０］、好ましくは［５．５／１．０］〜［１７．０／１．０］、より好ましくは［５．７／１．０］〜［１５．０／１．０］である。
【００３０】
エステル化反応は、好ましくは、（ｄ）エステル化触媒の存在下で、より好ましくは、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムなどの、アルカリ金属カルボキシレートの存在下で行われる。アルカリ金属カルボキシレートの量は、セルロースエーテルの１００重量部当たりアルカリ金属カルボキシレートの好ましくは２０〜２００重量部である。脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−若しくはトリカルボン酸無水物が、セルロースエーテルをエステル化するために使用される場合、２つの酸無水物は、同時に又は次々に別々に反応容器に導入されてもよい。
【００３１】
反応容器へ導入される各酸無水物の量は、最終生成物において得られる所望のエステル化度に応じて決定され、通常、エステル化によるアンヒドログルコース単位の所望のモル置換度の化学量論量の１〜１０倍である。脂肪族モノカルボン酸の無水物が使用される場合、脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に０．６以上、好ましくは０．８以上である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に８以下、好ましくは６以下、より好ましくは４以下である。ジカルボン酸の無水物が使用される場合、ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に０．１以上、好ましくは０．１３以上である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に１．５以下、好ましくは１以下である。本発明の方法に利用されるセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシ）から置換アンヒドログルコース単位の平均分子量を計算することによって、出発原料として使用されたセルロースエーテルの重量から決定することができる。
【００３２】
混合物は、反応を完了させるのに十分な期間、すなわち、典型的には２〜２５時間、より典型的には２〜８時間、一般に６０℃〜１１０℃で、好ましくは７０〜１００℃で加熱される。出発原料としてのセルロースエーテルは、脂肪族カルボン酸に必ずしも可溶性ではないが、セルロースエーテルにおける置換度が比較的小さい場合にはとりわけ、脂肪族カルボン酸中に分散させるか又は脂肪族カルボン酸によって膨潤させることのみができる。エステル化反応は、そのような分散又は膨潤セルロースエーテルを用いて行うことができ、エステル化反応が進行するにつれて、反応中のセルロースエーテルは、一般に反応媒体に溶解して、最終的に均一溶液を与える。
【００３３】
結果として生じた反応生成物混合物は、エステル化セルロースエーテル、典型的には反応媒体として使用された脂肪族カルボン酸、典型的にはアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒、典型的には残留量の１つ若しくは複数のエステル化剤並びに脂肪族モノカルボン酸及び／又はジ−若しくはトリカルボン酸などの副生成物を含む。結果として生じた反応生成物混合物は、一般に３〜６０、典型的には７〜３５重量パーセントのエステル化セルロースエーテルと；１０〜９５、典型的には２０〜７０重量パーセントの脂肪族カルボン酸と；１〜５０、典型的には５〜３０重量パーセントのアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒と、０．１〜５０、典型的には２〜４０重量パーセントの、脂肪族モノカルボン酸の及び／又はジ−若しくはトリカルボン酸の未反応の無水物などのマイナー成分とを含む。
【００３４】
本発明の方法の工程（ｉ）において、上記の反応生成物混合物は、水性液体と接触させられ、エステル化セルロースエーテルは、反応生成物混合物から沈澱させられる。
【００３５】
本発明の方法の工程（ｉ）の好ましい実施形態において、反応生成物混合物は最初に、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させることなく第１の量の水性液体で希釈され、希釈反応生成物混合物は次に、希釈反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために第２の量の水性液体と接触させられる。水性液体の第１の量は、任意選択的である、すなわち、それはゼロであり得る。好ましくは、水性液体の第１の量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の０．２〜１０重量部、より好ましくは０．５〜５重量部、最も好ましくは１〜３．５重量部である。第１の量の水性液体が反応生成物混合物をクエンチするために使用される。反応生成物混合物がクエンチされるとき、反応生成物混合物中の残存量の酸無水物は加水分解され、エステル化反応は停止する。しかしながら、そのようなクエンチングは、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させることなく行われるべきである。好ましくは、希釈反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される、水性液体の第２の量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の５〜４００重量部、より好ましくは８〜３００重量部、最も好ましくは１０〜１００重量部、特に１２〜５０重量部である。
【００３６】
本発明の方法の工程（ｉ）の別の実施形態において、反応生成物混合物は、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために水性液体と直接、すなわち中間の希釈工程なしに接触させられる。好ましくは、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体の量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の５〜４００重量部、より好ましくは８〜３００重量部、最も好ましくは１０〜１００重量部、特に１２〜５０重量部である。
【００３７】
工程（ｉ）に使用される水性液体は、少量の有機液体希釈剤を含んでもよい；しかしながら、水性液体は、水性液体の液体成分の総重量を基準として、少なくとも５５、好ましくは少なくとも６５、より好ましくは少なくとも７５、最も好ましくは少なくとも９０、特に少なくとも９５重量パーセントの水を含むべきである。好ましくは、水性液体は水である。
【００３８】
エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物は、一般に、６０℃〜１１０℃の温度を有する。それは、反応生成物混合物の事前冷却なしに水性液体と接触させることができる。水性液体の温度は、好ましくは１〜９８℃、より好ましくは１０〜９０℃である。任意選択の希釈、すなわち、クエンチング工程が実施される場合、クエンチングのために使用される第１の量の液体及び沈澱のために使用される第２の量の液体は、それぞれ独立して、好ましくは１〜９８℃、より好ましくは１０〜９０℃の温度を有する。
【００３９】
工程（ｉ）は、低いせん断下に行うことができるが、それは好ましくは、水性液体及び反応生成物混合物の組み合わせが、少なくとも８００ｓ−１、好ましくは少なくとも１５００ｓ−１、より好ましくは少なくとも３０００ｓ−１、最も好ましくは少なくとも８０００ｓ−１のせん断速度にかけられる、国際特許出願国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットに記載されているように行われる。せん断速度は、一般に３００，０００ｓ−１以下、典型的には２００，０００ｓ−１以下、より典型的には１００，０００ｓ−１以下、最も典型的には５０，０００ｓ−１以下である。
【００４０】
工程（ｉ）の前に若しくは工程（ｉ）において、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに分散させられるか又は懸濁させられることが、本発明の本質的な特徴である。用語「分散させられるか又は懸濁させられる」は、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物が経時的に又は攪拌などのかき混ぜが停止された場合に分散したままであるように、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせ中の微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物の安定した分散系を提供するための任意の手段を講じる必要がないことを明確にするために本明細書では用いられる。対照的にそれは、攪拌などのかき混ぜによって反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物を分散させるか又は懸濁させるのに十分である。酸化ケイ素又は金属酸化物粒子がエステル化セルロースエーテルと十分に接触するという条件で、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物の沈降、典型的には部分的な沈降は許容される。
【００４１】
好ましい酸化ケイ素は、シリカ水和物、水酸化酸化ケイ素、粉砕ケイ砂、疎水性ヒュームド・シリカ又は、より好ましくは、二酸化ケイ素粉末などの、微粒子二酸化ケイ素、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａである。好ましい金属酸化物は、酸化アルミニウム、水酸化酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛又は酸化カルシウムである。酸化ケイ素、最も好ましくは二酸化ケイ素の使用は、金属酸化物の使用よりも好ましい。好ましくは、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、５０ｍ２／ｇ超の、より好ましくは１００ｍ２／ｇ〜７５０ｍ２／ｇの、最も好ましくは１５０〜３００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する。好ましくは、薬学的に許容される酸化ケイ素が選択される。
【００４２】
酸化ケイ素又は金属酸化物の量は、エステル化セルロースエーテルを製造するために利用されたセルロースエーテルの１重量部当たり好ましくは少なくとも０．００３重量部、より好ましくは少なくとも０．００５重量部、更により好ましくは少なくとも０．０１重量部、最も好ましくは少なくとも０．０１５重量部、特に少なくとも０．０２重量部である。酸化ケイ素又は金属酸化物の量は、エステル化セルロースエーテルを製造するために利用されたセルロースエーテルの１重量部当たり一般に５重量部以下、好ましくは２重量部以下、より好ましくは１．０重量部以下、更により好ましくは０．７重量部以下、最も好ましくは０．３重量部以下、特に０．１５重量以下である。
【００４３】
微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせにそれを分散させるか又は懸濁させるために１つ若しくは複数の部分で又は連続的に添加することができる。好ましくは、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、反応生成物混合物を水性液体と接触させる前に水性液体に分散させられるか又は懸濁させられる。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態において、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、反応生成物混合物を希釈するために使用される水性液体に、及び／又は反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体に分散させられるか又は懸濁させられる。より好ましくは、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体に分散させられるか又は懸濁させられる。或いはまた、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体と反応生成物混合物を接触させる前に又は好ましくは接触させる間に反応生成物混合物に別個の水性分散液若しくは懸濁液として添加することができる。微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物の水性分散液若しくは懸濁液は、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物のこの水性分散液若しくは懸濁液が、別個の水性分散液若しくは懸濁液、沈澱なしに反応生成物混合物を希釈するために使用される水性分散液若しくは懸濁液、又は反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性分散液若しくは懸濁液であるかどうかにかかわらず、好ましくは１〜９８℃、より好ましくは５〜９０℃、最も好ましくは１０〜５０℃の温度を有する。
【００４５】
本発明の方法の工程（ｉｉ）において、沈澱したエステル化セルロースエーテルは、工程（ｉ）において得られた混合物の残りから単離される。工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程（ｉｉ）は、遠心分離若しくは濾過によって又は沈降時にデカンテーションによって、又はそれらの組み合わせによってなどの、分離装置において公知の方法で行うことができる。好ましい分離装置は、真空フィルター、圧力フィルター、網目スクリーン及びフィルター遠心分離機又はデカンター遠心分離機などの、濾過装置又はデカンターである。
【００４６】
単離されたエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、（ｉｉｉ）単離されたエステル化セルロースエーテルを水性液体に懸濁させて懸濁液を提供する工程と、（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の懸濁液からエステル化セルロースエーテルを回収する工程とによって精製される。
【００４７】
工程（ｉｉｉ）において、単離されたエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化セルロースエーテルの１重量部当たり２〜４００重量部、より好ましくは３〜３００重量部、最も好ましくは４〜１５０重量部の水性液体と接触させられる。水性液体は、上で更に記載されたように、少量の有機液体希釈剤を更に含み得る。水性液体は、一般に３℃〜９５℃、好ましくは５℃〜７０℃、より好ましくは８℃〜５０℃、最も好ましくは１０℃〜３０℃の温度を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、高せん断又は低せん断ブレンディングなどのかき混ぜ下で水性液体に懸濁させられる。酸化ケイ素又は金属酸化物は一般に水不溶性であるが、意外にも、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物は、精製のために水性液体が使用される工程（ｉｉｉ）においてエステル化セルロースエーテルから大部分を除去することができる。更に、微粒子の酸化ケイ素又は金属酸化物の除去は、工程（ｉｉｉ）であり、エステル化セルロースエーテルの粘着性を増加させない。
【００４８】
工程（ｉｖ）は、遠心分離若しくは濾過によって又は沈降時にデカンテーションによってなどの、分離装置において公知の方法で行うことができる。好ましい分離装置は、真空フィルター、圧力フィルター、網目スクリーン及びフィルター遠心分離機若しくはデカンター遠心分離機又はそれらの組み合わせなどの濾過装置又はデカンターである。工程（ｉｖ）において、精製エステル化セルロースエーテルが得られる。
【００４９】
上に記載されたような工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）のシーケンスは、１回又は数回、好ましくは１回〜５回繰り返すことができる。例えば、工程（ｉｉｉ）、工程（ｉｖ）、工程（ｉｉｉ）及び工程（ｉｖ）のシーケンスを行うことができる。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態が、以下の実施例においてここで詳細に記載される。
【実施例】
【００５１】
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は、重量による。本実施例においては、以下の試験手順を用いる。
【００５２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）におけるエーテル及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されたものと同じ方法で測定する。
【００５３】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って測定する。エステル置換についての報告値は、揮発性物質（上記ＨＰＭＣＡＳモノグラフにおけるセクション「乾燥時損失」に記載されているように測定される）を補正している。
【００５４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の特性
ＨＰＭＣにおけるメトキシル基の及びヒドロキシプロポキシル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されているように測定する。
【００５５】
ＨＰＭＣの粘度は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ４２３−４２４及び３４６７−３４６９並びにＡＳＴＭ  Ｄ−４４５及びその中に言及されているＩＳＯ  ３１０５に記載されているように）ウベローデ粘度測定によって２０℃で水中の２重量％溶液として測定する。
【００５６】
実施例１
Ｉ．ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物の製造
５１４．０７ｇの氷酢酸、２０２．４９ｇ（乾燥含有量９８．７７％）のヒドロキシプロピルチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及び４３．５４ｇの酢酸ナトリウム（水を含まない）を、１４７ｍｍ内径の、及び１２０ｍｍの外径が３００ｒｐｍで作動する状態のＭＩＧ（商標）攪拌機（２翼軸流羽根車、会社ＥＫＡＴＯ，Ｓｃｈｏｐｆｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の使用によって強く混合されるガラス反応器へ導入した。ＨＰＭＣは、２０℃で２％水溶液として測定される約５ｍＰａ・ｓの粘度、２．０のメトキシル置換度、ＤＳ（メトキシル）、及び０．８６のヒドロキシプロポキシル置換、ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有した。
【００５７】
ガラス反応器を加熱浴に入れ、混合物を８５℃に加熱した。３３．８４ｇの無水コハク酸及び１４７．６９ｇの無水酢酸を添加した。混合を３０分間続行し、次に１３０．６１ｇの酢酸ナトリウム（水を含まない）を添加した。浴温を８５℃に保ちながら、強烈な混合を３時間続行してエステル化を達成した。
【００５８】
ＩＩ．本発明の方法によるＨＰＭＣＡＳの回収
上記の手順Ｉにおいて得られるような熱い反応生成物混合物を、３１８．４６ｇの水の添加によってクエンチした。水は室温を有した。反応生成物混合物は、クエンチングによって希釈され、粘性がより少なくなった。
【００５９】
室温を有する２Ｌの水中の２５ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａの懸濁液を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させた。Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００  Ｐｈａｒｍａは、１７５〜２２５ｍ２／ｇの比表面（ＢＥＴ）を有するコロイド状二酸化ケイ素である。それは、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから商業的に入手可能である。
【００６０】
クエンチングに使用される水及び沈澱に使用されるＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍの水性懸濁液の添加中、２５０ｒｐｍで作動する上記のＭＩＧ（商標）攪拌機を用いてガラス反応器の内容物を攪拌した。
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。いくらかの集塊を示したが有意な粘着性を示さないフィルターケーキが得られた。
【００６１】
５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５（回転子径３６ｍｍ、内部固定子径３８ｍｍ）を用いて、室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって再び単離した。結果として生じたフィルターケーキは、全く粘着性ではなく、実質的な集塊を示さなかった。
【００６２】
次に、室温を有する３Ｌの水への再懸濁によってフィルターケーキを３回洗浄した。再び、６０秒間５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を再懸濁のために用いた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。全く粘着性ではなく、集塊を示さない微細粒径のフィルターケーキが得られた。
【００６３】
穏やかな攪拌下で室温を有する３Ｌの水への再懸濁及び濾過による分離によってフィルターケーキを２回洗浄した。最終濾過後に、ＨＰＭＣＡＳを５５℃で乾燥させた。
【００６４】
二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａ）は、非常に大きい程度まで上述の洗浄工程によって除去することができた。非粘着性のフィルターケーキが残った。最終ＨＰＭＣＡＳ生成物中の残存二酸化ケイ素の残存量は、アセトン中のＨＰＭＣＡＳの８重量％溶液の遠心分離によって測定した。アセトン中のＨＰＭＣＡＳの８重量％溶液は、無色透明であった。二酸化ケイ素残存量は、ＨＰＭＣＡＳ及び二酸化ケイ素の総重量を基準として、約０．５重量％であるにすぎなかった。
【００６５】
実施例２
室温を有する２Ｌの水中の５０ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａの懸濁液を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させたことを除いて、実施例１を繰り返した。再び、全く粘着性ではなく、集塊を示さない微細粒径のフィルターケーキが得られた。
【００６６】
最終ＨＰＭＣＡＳ生成物中の残存二酸化ケイ素の残存量は、アセトン中のＨＰＭＣＡＳの８重量％溶液の遠心分離によって測定した。アセトン中のＨＰＭＣＡＳの８重量％溶液は、無色透明であった。ＨＰＭＣ残存量は、ＨＰＭＣＡＳ及び二酸化ケイ素の総重量を基準として、約０．７重量％であるにすぎなかった。
【００６７】
実施例３
室温を有する２Ｌの水中の１００ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａの懸濁液を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させたことを除いて、実施例１を繰り返した。再び、全く粘着性ではなく、集塊を示さない微細粒径のフィルターケーキが得られた。
【００６８】
実施例４
室温を有する２Ｌの水中の５ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａの懸濁液を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させたことを除いて、実施例１を繰り返した。再び、全く粘着性ではなく、集塊を示さない微細粒径のフィルターケーキが得られた。実施例１のフィルターケーキと比べて、粘着性の有意な増加は、このフィルターケーキで全く観察されなかった。
【００６９】
比較例Ａ：
Ｉ．ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物の製造
ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物を実施例１におけるように製造した。
【００７０】
ＩＩ．二酸化ケイ素添加なしでのＨＰＭＣＡＳの回収
手順Ｉにおいて得られるような熱い反応生成物混合物を、３１８．４６ｇの水の添加によってクエンチした。水は室温を有した。反応生成物混合物は、クエンチングによって希釈され、粘性がより少なくなった。
【００７１】
室温を有する２Ｌの水を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させた。
【００７２】
クエンチング及び沈澱のための水の添加中、３００ｒｐｍで作動する上記のＭＩＧ（商標）攪拌機を用いてガラス反応器の内容物を攪拌した。
【００７３】
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。チューインガムの外観を有する極めて粘着性のフィルターケーキが得られた。
【００７４】
５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５（回転子径３６ｍｍ、内部固定子径３８ｍｍ）を用いて、室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって再び単離した。結果として生じたフィルターケーキは、明らかに粘着性であった。
【００７５】
室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。再び、５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を再懸濁のために用いた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。結果として生じたフィルターケーキは、依然として僅かに粘着性であった。
【００７６】
室温を有する３Ｌの水への２００ｒｐｍでの再懸濁及び濾過による分離によってフィルターケーキを５回十分に洗浄した。結果として生じたフィルターケーキは、依然として僅かに粘着性であった。最終濾過後に、ＨＰＭＣＡＳを４０℃で乾燥させた。
【００７７】
実施例５
室温を有する２Ｌの水中の１ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａの懸濁液を添加することによって希釈反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させたことを除いて、実施例１を繰り返した。
【００７８】
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。実施例１〜４の相当する工程において得られたフィルターケーキよりも粘着性であるが、比較例Ａの相当する工程において得られたフィルターケーキよりもはるかに粘着性が少ないフィルターケーキが得られた。
【００７９】
フィルターケーキを実施例１におけるように更に処理した。最終濾過後に、ＨＰＭＣＡＳを４０℃で乾燥させた。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートが、１．０〜２．７のＤＳメトキシル及び０．４０〜１．３０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する、請求項１１に記載の方法。
【国際調査報告】
2020511572.tif 000002
2020511572.tif 000003