(57)【要約】  本発明は、チエノピリミジン誘導体及び医薬におけるその使用、並びに本化合物を含む医薬組成物に関する。化合物又は医薬組成物は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）を阻害するために用いられる。本発明は、そのような化合物及び医薬組成物を調製する方法、並びに哺乳動物、特にヒトにおけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼにより制御される疾患の治療又は予防におけるそれらの使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020505356.tif 000056
（式中、
Ｈｅｔは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、３〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、３〜１０員のヘテロシクリル及び５〜１０員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、Ｈ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＲ又は−ＮＲａＲｂであり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｏ−メチレン−、−Ｏ−エチレン−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、１個、２個又は３個のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６シアノアルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、
Ｗは、縮合シクリル、架橋シクリル又はスピロシクリルであり、ここで、縮合シクリル、架橋シクリル又はスピロシクリルは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される、０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分的に不飽和の６〜１２員のシクリルであり、ここで、Ｗは、任意に、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル及びＣ１−６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ３−８シクロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、３〜１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３〜１０員のヘテロシクリルは、任意に、オキソ（＝Ｏ）、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６ハロアルキルで置換されていてもよい）
を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｈｅｔは、５〜６員のヘテロシクリル又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、５〜６員のヘテロシクリル及び５〜６員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、Ｈ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔは、ピロリジル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、ここで、ピロリジル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルの各々は、独立に及び任意に、Ｈ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、カルボキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい、請求項１〜２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣ１−３ハロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＲ又は−ＮＲａＲｂであり、
ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ３−６シクロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、４〜６員のヘテロシクリルは、任意に、オキソ（＝Ｏ）、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３ハロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル又はＣ１−３ハロアルキルである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロエチルであり、
Ｒ２は、−ＯＲ又は−ＮＲａＲｂであり、
ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、式（ｉ−ａ）から（ｉ−ｋ）：
【化２】
2020505356.tif 000057
によって表されるヘテロシクリル基から選択されるヘテロシクリルを形成し、
ここで、式（ｉ−ａ）から（ｉ−ｋ）によって表されるヘテロシクリル基は、任意に、オキソ（＝Ｏ）、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロエチルで置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル又は２−フルオロエチルである、
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル及び５〜６員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、１個、２個又は３個のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３シアノアルキル又はＣ１−３ヒドロキシアルキルである、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラニル又はピリダジニルであり、ここで、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラニル及びピリダジニルの各々は、独立に及び任意に、１個、２個又は３個のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル又はシアノエチルである、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗは、次の構造：
【化３】
2020505356.tif 000058
のうち１つを有し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々は、独立に、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
ｒ、ｓ、ｔ及びｎの各々は、独立に、０、１、２又は３であり、
各Ｗは、任意に、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル及びＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗは、次の構造：
【化４】
2020505356.tif 000059
のうち１つを有し、
各Ｗは、任意に、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シアノメチル及びヒドロキシメチルから独立に選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
次の構造：
【化５−１】
2020505356.tif 000060
【化５−２】
2020505356.tif 000061
【化５−３】
2020505356.tif 000062
【化５−４】
2020505356.tif 000063
【化５−５】
2020505356.tif 000064
【化５−６】
2020505356.tif 000065
のうち１つを有する請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はその組み合わせを更に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための医薬の製造における、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又は請求項１１又は１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
前記アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、代謝障害又は新生物障害である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記新生物障害は、乳がん、膵がん、腎細胞がん、肝細胞がん、悪性黒色腫及び他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん並びに前立腺がんを含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減することにおける使用のための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又は請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、代謝障害又は新生物障害である、請求項１７に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１９】
前記アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む、請求項１７に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２０】
前記新生物障害は、乳がん、膵がん、腎細胞がん、肝細胞がん、悪性黒色腫及び他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん並びに前立腺がんを含む、請求項１８に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物又は請求項１１又は１２に記載の医薬組成物の治療有効量を罹患体に投与することを含む、罹患体におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減する方法。
【請求項２２】
前記アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、代謝障害又は新生物障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記新生物障害は、乳がん、膵がん、腎細胞がん、肝細胞がん、悪性黒色腫及び他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん並びに前立腺がんを含む、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１７年１月２２日に中華人民共和国国家知識産権局に出願された中国特許出願第２０１７１００５２２７５．３号の優先権と利益を主張する。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、酵素阻害活性を有するチエノピリミジン誘導体及びその医薬組成物に関し、本化合物及び組成物はアセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患を治療するための医薬の製造において使用され得る。
【発明の背景】
【０００３】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、脂肪酸の合成プロセスの最初の工程における制限酵素であり、ＡＴＰ及びＭｇ２＋の存在下でＨＣＯ３-カルボキシ供与体によりアセチルＣｏＡのカルボキシル化が起こり、ビオチン依存酵素であるマロニル補酵素Ａを生成する。
【０００４】
この酵素は、ヒト及び他の哺乳動物における特定の組織酵素に関係し、それは２つのサブタイプＡＣＣ１及びＡＣＣ２を有し、この２つのサブタイプ間には、組織分布及び機能において幾らかの違いがあり、ＡＣＣ１は一般的に全ての組織において発現し、その発現量は脂質生成組織（例えば、肝臓及び脂肪組織）において最も高く、ＡＣＣ２は骨格筋及び心臓において最も高い発現量、肝臓において少ない発現量を有する。長鎖脂肪酸の生合成はＡＣＣ１によって触媒され、アセチルＣｏＡはそれがカルボキシル化されてマロニル補酵素Ａを生成しない場合はクレブス回路で代謝され、ミトコンドリアの細胞質表面上でのマロニル補酵素Ａの産生はＡＣＣ２によって触媒され、β酸化のために用いられる脂肪酸の量はカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ−１）を阻害することによって制御される。
【０００５】
研究は、ＡＣＣ阻害剤がＡＣＣ１を阻害して脂肪酸の合成を低減させることができ、またＡＣＣ２を阻害して肝臓における脂肪酸の酸化を促進し、次いでインビボにおける脂質の蓄積を低減させることができ、これは肥満、高血圧、糖尿病、腫瘍、脂質異常症及び高脂血症、並びに肝臓における脂質の蓄積、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に起因する肝臓インスリン耐性によって誘発されるＩＩ型糖尿病に関連する疾患及び障害を効果的に治療できることが示されている。
【０００６】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、肝臓における脂質の蓄積によって誘発される慢性進行性疾患であり、これは、肝硬変、肝不全及び肝細胞癌を引き起こしうる。例えば、年齢、肥満、ボディマス指数（ＢＭＩ）、インスリン感受性、脂質異常症、高血圧及びの異常に活発な肝臓の機能に関連する酵素（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））等の多くのＮＡＳＨの誘導因子が存在する。罹患体がメタボリックシンドロームの症状（主に求心性肥満、高血圧、インスリン抵抗性、高トリグリセリド、及び低密度リポタンパク）を有することは、ＮＡＳＨの危険性と正の関係にあることが報告されている。肝臓のバイオプシーの結果は、５０歳を超えた糖尿病又は肥満の罹患体の６６％において、ＮＡＳＨは深刻な線維症を伴うことが示されている。米国においては約１２％の人がこの疾患に深く影響を受けて、糖尿病においてはその比率が２２％増加し、より重要なことには、約１５〜２５％のＮＡＳＨの罹患体は肝硬変を患うであろうし、これはウイルス性肝炎及びアルコール性肝炎に次ぐ肝臓がんのもう１つの原因である。肝硬変は、肝臓疾患による死の主な理由であり、それは肝代償不全及び毎年約４％の死亡率の直接的な原因となる。
【０００７】
肥満、高血圧、糖尿病、脂質異常症のための他の代替治療法が依然として必要であるが、ＮＡＳＨについては、現在の治療法は限られている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤としての化合物及び本化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、更に、ＡＣＣ活性を阻害して障害及び疾患を治療するための医薬の製造における本化合物又はその組成物の使用に関する。本発明は、更に、本化合物の合成方法を記載する。本発明の化合物は、良好な生体活性及び薬物動態学的活性を示す。
【０００９】
本明細書に使用するとき、ＡＣＣの阻害とは、ＡＣＣ１の阻害のみ、ＡＣＣ２の阻害のみ又はＡＣＣ１及びＡＣＣ２の同時阻害をいう。ＡＣＣサブタイプの何れか１つの阻害は、メタボリックシンドロームを伴う障害に有利な影響を与えるべきものである。最適化したＡＣＣ阻害剤は、この酵素のイソ酵素の両方を阻害するべきものである。
【００１０】
具体的には、
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）
【化１】
2020505356.tif 000002
（式中、
Ｈｅｔは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、３〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、３〜１０員のヘテロシクリル及び５〜１０員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、Ｈ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＲ又は−ＮＲａＲｂであり、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｏ−メチレン−、−Ｏ−エチレン−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、１個、２個又は３個のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６シアノアルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり、
Ｗは、縮合シクリル、架橋シクリル又はスピロシクリルであり、ここで、縮合シクリル、架橋シクリル又はスピロシクリルは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される、０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分的に不飽和の６〜１２員のシクリルであり、ここで、Ｗは、任意に、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル及びＣ１−６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ３−８シクロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、３〜１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３〜１０員のヘテロシクリルは、任意に、オキソ（＝Ｏ）、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６ハロアルキルで置換されていてもよい）
を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【００１１】
幾つかの実施形態において、Ｈｅｔは、５〜６員のヘテロシクリル又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、５〜６員のヘテロシクリル及び５〜６員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、Ｈ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい。
【００１２】
幾つかの実施形態において、Ｈｅｔは、ピロリジル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、ここで、ピロリジル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルの各々は、独立に及び任意に、Ｈ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、カルボキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい。
【００１３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣ１−３ハロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＲ又は−ＮＲａＲｂであり、
ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ３−６シクロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、４〜６員のヘテロシクリルは、任意に、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３ハロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル又はＣ１−３ハロアルキルである。
【００１４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロエチルであり、
Ｒ２は、−ＯＲ又は−ＮＲａＲｂであり、
ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、式（Ｉ−ａ）から（ｉ−ｋ）：
【化２】
2020505356.tif 000003
によって表されるヘテロシクリル基から選択されるヘテロシクリルを形成し、
ここで、式（ｉ−ａ）から（ｉ−ｋ）によって表されるヘテロシクリル基は、任意に、オキソ（＝Ｏ）、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロエチルで置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル又は２−フルオロエチルである。
【００１５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル及び５〜６員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、１個、２個又は３個のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３シアノアルキル又はＣ１−３ヒドロキシアルキルである。
【００１６】
他の実施形態において、Ｒ５は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラニル又はピリダジニルであり、ここで、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラニル及びピリダジニルの各々は、独立に及び任意に、１個、２個又は３個のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル又はシアノエチルである。
【００１７】
幾つかの実施形態において、Ｗは、次の構造：
【化３】
2020505356.tif 000004
のうち１つを有し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々は、独立に、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
ｒ、ｓ、ｔ及びｎの各々は、独立に、０、１、２又は３であり、
各Ｗは、任意に、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル及びＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
他の実施形態において、Ｗは、次の構造：
【化４】
2020505356.tif 000005
のうち１つを有し、
各Ｗは、任意に、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シアノメチル及びヒドロキシメチルから独立に選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ、或いは薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はその組み合わせを含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
１つの側面において、本明細書には、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の使用が提供される。
【００２１】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、代謝障害又は新生物障害である。
【００２２】
他の実施形態において、本明細書に開示されるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む。
【００２３】
他の実施形態において、本明細書に開示される新生物障害は、乳がん、膵がん、腎細胞がん、肝細胞がん、悪性黒色腫及び他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん並びに前立腺がんを含む。
【００２４】
１つの側面において、本明細書には、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減することにおける使用のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物が提供される。
【００２５】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、代謝障害又は新生物障害である。
【００２６】
他の実施形態において、本明細書に開示されるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む。
【００２７】
他の実施形態において、本明細書に開示される新生物障害は、乳がん、膵がん、腎細胞がん、肝細胞がん、悪性黒色腫及び他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん並びに前立腺がんを含む。
【００２８】
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量を罹患体に投与することを含む、罹患体におけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減する方法が提供される。
【００２９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、代謝障害又は新生物障害である。
【００３０】
他の実施形態において、本明細書に開示されるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む。
【００３１】
他の実施形態において、本明細書に開示される新生物障害は、乳がん、膵がん、腎細胞がん、肝細胞がん、悪性黒色腫及び他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん並びに前立腺がんを含む。
【００３２】
他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物を調製し、分離し、又は精製する方法が提供される。
【００３３】
上記は、単に本明細書に開示された特定の側面を要約するものであり、当然限定されることを企図しない。これらの側面及び他の側面並びに実施形態は、以下に、より十分に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
発明の詳細な説明
定義及び一般的な用語
ここに、本発明のある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式に例解されている。本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替、修飾及び均等物をカバーすることを意図している。当業者は、本明細書に記載されたものと類似するか、又は等価の多くの方法及び物質を認識するであろうし、それらは、本発明の実施において使用することができるであろう。本発明は、本明細書に記載された方法及び物質に限定されるものではまったくない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料の１つ以上が、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用、記載した技術等を含んで、本出願と異なるか、又は矛盾する場合、本出願が支配する。
【００３５】
本明細書で用いるとき、別段指示しない限り、以下の定義が適用される。本発明に開示される目的のために、化学元素は、元素の周期表ＣＡＳ版、及びHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、Sorrell et al.,「Organic Chemistry”, University Science Books, Sausalito: 1999、及びMichael B. Smith et al.,「March’s Advanced Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York: 2007に記載されており、参照によりこれらの全内容を本明細書に援用する。
【００３６】
用語「含む」は、開放式であることを意味しており、示された構成要素を含むが、他の要素を排除するのではない。
【００３７】
本明細書に記載されるとき、本明細書に開示される化合物は、任意に１つ以上の置換基、例えば、一般的に以下に例示されるか、或いは本発明の特定のクラス、サブクラス及びスピーシーズによって例示されるもので置換されていてもよい。語句「任意に置換されていてもよい」は、語句「置換されているか、又は置換されていない」と互換可能に用いられることが理解されるであろう。一般に、用語「置換される」は、与えられた構造中の１つ以上の水素基を特定の置換基の基で置換することをいう。別段明記しない限り、任意に置換されていてもよい基は、基の各置換可能な位置に置換基を有していてもよい。与えられた構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、各位置で同じであるか、又は異なっている。本明細書に記載の置換基は、限定されるものではないが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル−オキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−アミノ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アミノ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２−アミノ、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｎ（ハロアルキル）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−アルキルアミノ、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アミノアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ハロアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキルアミノ、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（アルキル）−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−アルキル）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル等であり得る。
【００３８】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１個から２０個までの炭素原子、又は１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子、又は１〜３個の炭素原子、又は１〜２個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基をいい、アルキル基は、任意に及び独立に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基の非限定的な例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチル等を更に含む。用語「アルキル」又は接頭語「アルカ−」は、直鎖及び分岐飽和炭素鎖の両方を含む。本明細書で用いられる用語「アルキリデン」又は「アルキレン」は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素から、２つの水素原子の除去によって誘導される飽和二価炭化水素基をいう。アルキレン基の例は、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、イソプロピレン等を含む。
【００３９】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和、即ち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、２個から１２個までの炭素原子、又は２個から８個までの炭素原子、又は２個から６個までの炭素原子、又は２個から４個までの炭素原子の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基をいい、ここで、アルケニル基は、独立に、無置換であるか、又は本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配置、或いは代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。アルケニル基の例は、限定されるものではないが、ビニル（−ＣＨ=ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）及びブテニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を含む。
【００４０】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、即ち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、２個から１２個炭素原子、又は２個から８個までの炭素原子、又は２個から６個までの炭素原子、又は２個から４個までの炭素原子の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基をいい、ここで、アルキニル基は、独立に、無置換であるか、又は本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキニル基の具体例は、限定されるものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む。
【００４１】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、窒素（Ｎ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）の１つ以上をいい、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、又はリン（Ｐ）の何れかの酸化された形態；第一級、第二級、第三級又は第四級アンモニウム塩；或いはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル内のもの）、ＮＨ（ピロリジニル内のもの）又はＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル内のもの）；或いは−ＣＨ２−から酸化された複素環の−Ｃ（＝Ｏ）−を含む。
【００４２】
用語「ハロゲン」は、Ｆ（フッ素）、Ｃｌ（塩素）、Ｂｒ（臭素）、又はＩ（ヨウ素）をいう。
【００４３】
用語「不飽和」は、１つ以上の不飽和の単位を有する基をいう。
【００４４】
用語「アルコキシ」又は「アルキル−オキシ」は、本明細書で規定されるとおり、酸素原子を介して化合物の分子の他の基に結合しているアルキル基をいう。幾つかの実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシである。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシ等を含む。アルコキシ基は、任意に及び独立に、本明細書に開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
用語「アルコキシアルキル」は、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルコキシ及びアルキルは、本明細書に定義したとおりである。幾つかの実施形態において、アルコキシアルキルは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルである。他の実施形態において、アルコキシアルキルは、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルである。「アルコキシアルキル」基は、任意に、本明細書に開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」又は「ハロアルコキシ」は、場合により１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアルコキシをいう。幾つかの実施形態において、ハロアルキルは、ハロＣ１−６アルキルである。他の実施形態において、ハロアルキルは、ハロＣ１−３アルキルである。幾つかの実施形態において、ハロアルキル−オキシ又はハロアルコキシは、ハロＣ１−６アルキル−オキシ又はハロＣ１−６アルコキシ。他の実施形態において、ハロアルキル−オキシ又はハロアルコキシは、ハロＣ１−３アルキル−オキシ又はハロＣ１−３アルコキシ。そのような基の幾つかの非限定的な例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−クロロ−ビニル、２，２−ジフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等を含む。また、任意に、ハロアルキル、ハロアルケニル又はハロアルコキシの各々は、任意に及び独立に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいう。幾つかの実施形態において、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシＣ１−６アルキルである。他の実施形態において、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシＣ１−３アルキルである。幾つかの非限定的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等を含む。「ヒドロキシアルキル」基は、任意に、本明細書に開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
用語「シアノアルキル」は、１つ以上のシアノ基で置換されたアルキル基をいう。幾つかの実施形態において、シアノアルキルは、シアノＣ１−６アルキルである。他の実施形態において、シアノアルキルは、シアノＣ１−３アルキルである。幾つかの非限定的な例は、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル等を含む。「シアノアルキル」基は、任意に、本明細書に開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」をいい、アミノ基は、独立に、１つのアルキル基又は２つのアルキル基でそれぞれ置換されている。幾つかの実施形態において、アルキルアミノは、Ｃ１−６アルキルアミノ基である。他の実施形態において、アルキルアミノは、Ｃ１−３アルキルアミノ基である。そのような基の幾つかの非限定的な例は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等を含む。また、アルキルアミノ基は、任意に、１つ以上の本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
用語「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」は、単環式、二環式、又は三環式環系として３から１２個の炭素原子を有するが、芳香環を含まない一価又は多価飽和環をいう。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３から１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を含む。そのような基の幾つかの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等を含む。シクロアルキル基は、任意に、本明細書に開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合したシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基は、本明細書に定義したとおりである。
【００５２】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して分子の残りに結合したシクロアルキル基をいい、シクロアルキル及びアルキルは、本明細書に定義したとおりである。
【００５３】
用語「カルボシクリル」、「炭素環」又は「炭素環式環」は、単環式、二環式又は三環式炭化水素として３から１２個の炭素原子を有する一価又は多価、非芳香性の、飽和又は部分的に不飽和の環をいう。カルボビシクリル基は、スピロカルボビシクリル基又は縮合カルボビシクリル基を含む。適切なカルボシクリル基は、限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。１つの実施形態において、シクロアルキル基は、４から８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキル基は、４から６個の炭素原子を含む。カルボシクリル基の更なる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−ｌ−エニル、ｌ−シクロペンタ−２−エニル、ｌ−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−ｌ−エニル、ｌ−シクロヘキサ−２−エニル、ｌ−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含み、シクロアルキル基は、任意に、本明細書に開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロ環式環」は、本明細書において互換可能に用いられ、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であるが芳香環を含まない３〜１２個の環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式、二環式又は三環式環をいう。幾つかの実施形態において、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、３〜１０個の環原子を含み、幾つかの実施形態において、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、３〜８個の環原子を含み、他の実施形態において、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、５〜８個の環原子を含み、更に他の実施形態において、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、３〜６個の環原子を含み、更に他の実施形態において、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、５〜６個の環原子を含み、更に他の実施形態において、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」は、４〜６個の環原子を含み、別段指定しない限り、ヘテロシクリル炭素基又はヘテロ原子基であり得、ヘテロ原子は、本明細書に定義したとおりである。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルを含む。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基に置き換えられているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−ピペリジノニル、３，５−ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオン−イル等を含む。環硫黄原子が酸化されているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、スルホラニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基を介して分子の残りに結合したヘテロシクリル基をいい、ヘテロシクリル及びアルキルは、本明細書に定義したとおりである。
【００５６】
用語「アリール」は、合計で６から１４の環員、又は６から１２の環員、又は６から１０の環員を有する単環式、二環式及び三環式炭素環式環系をいい、ここで系内の少なくとも１つの環は、芳香間であり、系内の各環は、３から７の環員を含み、分子の残りへの１つの結合部又は複数の結合部を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「芳香」と互換可能に用いられ得る。アリール環の例は、フェニル、ナフチル及びアントラセンを含み得る。アリール基は、任意に及び独立に、本明細書に開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、合計で５から１２の環員、又は５から１０の環員、又は５から６の環員を有する単環式、二環式及び三環式炭素環式環系をいい、ここで系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１の環員はヘテロ原子から選択され、当該系内の各環は、５個から７個までの環員を含み、当該分子の残りと接続した１つ又は複数の結合部位を有する。用語「ヘテロアリール」及び「芳香族ヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族化合物」は、本明細書で互換可能に用いられ得る。ヘテロアリール基は、任意に、本明細書に開示される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの実施形態において、５〜１０員のヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、Ｎは酸化されていてもよい。
【００５８】
ヘテロアリール環の幾つかの非限定的な例は、フラニル、イミダゾリル（例えばＮ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、イソキサゾリル、オキサゾリル（例えば２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピロリル（例えばＮ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、ピリジル、ピリミジニル（例えば２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル、チアゾリル（例えば２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル、チエニル（例えば２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１、２、４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、及び以下の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル（例えば２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリニル、イソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル又は４−イソキノリニル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、又は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル等を含む。
【００５９】
用語「縮合環」又は「縮合シクリル」は、一価又は多価飽和又は部分的に不飽和の縮合環系をいい、それは非芳香族二環式環系をいう。縮合環系は、縮合炭素環であってもよく、また縮合ヘテロ環であってもよい。そのような系は、そのコア構造に単独又は共役不飽和であるが、芳香環でないものを含み得る。縮合シクリルの非限定的な例は、オクタヒドロシクロペンタジエニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、ヘキサヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾリル、ヘキサヒドロピロロ［２、１−ｃ］オキサゾリル、オクタヒドロシクロペンテノ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フリル、テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンテノ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、ヘキサヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジル、デカヒドロナフチル、デカヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル等を含む。また、ここで縮合シクリル基は、任意に、１つ以上の本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。
【００６０】
用語「スピロシクリル」又は「スピロ環」は、一価又は多価飽和又は部分的に不飽和の環系をいい、他の環の特定の環状炭素に由来する環である。スピロ環系は、縮合炭素環であってもよく、また縮合ヘテロ環でもあってもよい。スピロシクリルの非限定的な例は、スピロ［３．３］ヘプチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２、６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［４．４］ノニル、２−オキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デシル、２，７−ジオキサスピロ［４．４］ノニル等を含む。また、スピロシクリル基は、任意に、１つ以上の本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。
【００６１】
用語「架橋シクリル」又は「架橋環」は、飽和又は不飽和架橋環系をいい、それは芳香族ではない二環式環系をいう。このような系はコア構造に単独又は共役不飽和であるが、芳香族でないものを含み得る。「架橋シクリル」又は「架橋環」は、架橋炭素環又は架橋ヘテロ環であり得、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択され、Ｓ又はＰは、任意に、１つ以上のオキソで置換され、基ＳＯ又はＳＯ２、ＰＯ又はＰＯ２を提供してもよい。架橋シクリルの非限定的な例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、（１ｒ、４ｒ）−ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、（１Ｒ、５Ｓ）−ビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチル等を含む。「架橋シクリル」又は「架橋環」本明細書に開示される置換基で置換されていてもよい。
【００６２】
本明細書に記載されるとき、置換基から環系内の１つの環の中心へに引かれた結合は、環上の何れかの置換可能又は妥当な位置での置換基の置換を示す。例えば、式（ａ）は、ピリジン環上の何れかの置換可能又は妥当な位置における置換基Ｒの単一又は複数の置換を意味する。
【化５】
2020505356.tif 000006
本明細書に記載されるとき、環系内の１つの環の中心に接続する結合（式（ｂ）に示す）は、環の何れかの妥当で結合可能な位置における結合が、分子の残りに接続できることを示す。式（ｂ）は、オクタヒドロシクロペンテノ［ｃ］ピロール環の何れかの妥当で結合可能な位置が、分子の残りと接続可能であることを示す。
【化６】
2020505356.tif 000007
更に、別段指示のない限り、語句「…の各々は独立に」は、語句「各…及び…は独立に」と互換可能に用いられる。同じ記号により表された具体的な選択肢が、異なる基においてそれぞれ独立しているか、又は同じ記号によって表される具体的な選択肢が同じ群において独立していることが広く理解されるべきである。
【００６３】
別段指示のない限り、本明細書に記載の構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、幾何又は立体配座異性体）の形態；例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配座、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、及び（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体も意味する。したがって、本化合物の単一立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体の混合物は、本明細書に開示された範囲に含まれる。
【００６４】
別段記載のない限り、本明細書に記載の構造及び化合物は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体（立体配座異性体））の形態、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグを含むことが企図される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、立体配座異性体、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグは、本明細書に開示される範囲に含まれる。加えて、別段記載のない限り、本明細書に記載された構造は、１つ以上の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも企図される。
【００６５】
インビボ又はインビトロにおける式（Ｉ）の化合物と類似の活性を示す本明細書に記載した「代謝産物」は、特定の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、類似体又は派生物の体内における代謝により生産された生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られたルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載したもののような試験を用いて決定される。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本明細書に開示した化合物を、十分な時間、哺乳動物と接触させることによって生成された代謝産物を含む本明細書に開示した化合物の代謝産物を含む。
【００６６】
本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York、及びEliel, E.とWilen, S., "Stereochemistry of Organic Conpounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従っている。本明細書に開示された化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体で存在し得る。限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びに例えばラセミ混合物のようなそれらの混合物を含むがこれらに限定されるものではない本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが企図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、そのキラル中心について、分子の絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。与えられた化学構造に対して、それらが互いの鏡像であることを除いて、これらの立体異性体は同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーをいうこともあり得るが、そのような立体異性体の混合物は鏡像異性混合物と呼ばれる。特定の立体異性体は、エナンチオマーといわれ、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体をいい、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、２つの鏡像異性体種で光学活性を欠く等モル混合物をいう。
【００６７】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）の幾つかの非限定的な例は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再編による相互変換を含む。
【００６８】
「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に開示する化合物の有機塩又は無機塩をいう。薬学的に許容され得る塩は、当該分野でよく知られている。例えば、Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19に、薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。薬学的に許容され得る非毒性塩の幾つかの非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機塩とともに、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及びマロン酸のような有機酸とともに、或いは例えばイオン交換のような当該分野で使用される他の方法を用いることによって生成されたアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、リンゴ酸塩、２−プロピオン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコンサン塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。この発明は、本明細書に開示した化合物の何れもの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水又は油溶性或いは分散性生成物は、そのような四級化により得えられ得る。塩の形成に使われる代表的なアルカリ若しくはアルカリ土類金属は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。更に、薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ１−８スルホナート又はアリールスルホナートのような対イオンを用いて生成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【００６９】
用語「水和物」は、溶媒分子が水である混合物をいう。
【００７０】
用語「溶媒和物」は、１種以上の溶媒分子と本明細書に開示される化合物との会合体又は複合体をいう。溶媒和物を生成する溶媒の非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。
【００７１】
「エステル」は、ヒドロキシ基を含み、インビボにおいて加水分解性の式（Ｉ）の化合物のエステル、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解してペアレントアルコールを生成する薬学的に許容され得るエステルをいう。インビボにおいてヒドロキシのための基を生成する加水分解性のエステルの幾つかの非限定的な例は、ホスフェート、アセトキシメトキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイル、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル等を含む。
【００７２】
「Ｎ−オキシド」は、酸化されてＮ−オキシドを生成する１つ又はそれ以上の窒素原子をいい、ここで、化合物は、幾つかのアミン官能基を含む。Ｎ−オキシドの具体例は、三級アミン又は窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、対応するアミンの、例えば過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤との処理により生成することができる（Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照のこと）。より詳細には、Ｎ−オキシドは、L. W. Deady（Syn. Comm. 1977, 7, 509-514）の手順によって作製することができ、そこにおいては、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ｍ−クロロメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【００７３】
用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物へとインビボで変換される化合物をいう。そのような変換は、例えば、血中でのプロドラッグ形態の加水分解又は血液若しくは組織中での元の形態への酵素的な変換によって影響を受ける可能性がある。本明細書で開示された化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。プロドラッグとして用いられる幾つかの通常のエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメート、及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書に開示された化合物は、この位置でそのプロドラッグ形態でアシル化され得る。他のプロドラッグ形態は、例えば、親化合物のヒドロキシ基のリン酸化から誘導されるホスフェート化合物のようなホスフェートを含む。プロドラッグの徹底的な議論は、T. HiguchiとV. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270、及びS. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345において提供され、これらの全ては、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００７４】
用語「保護基」又は「ＰＧ」は、化合物の他の官能基と反応している間に、特定の官能性をブロック又は保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシ−カルボニル（ＢＯＣ、Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ、Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基をいう。好適な保護基は、メチル、メトキシメチル、アセチル及びシリル等を含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。一般的なカルボキシ保護基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル−ｌ、２−（ｐ−トルエンスルホン酸）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）−エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な記述及びその使用については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991、及びP. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005を参照のこと。
【００７５】
用語「治療有効量」は、記載された効果を達成するために十分な式（Ｉ）の化合物の量をいいう。したがって、ＡＣＣによって制御される疾病の治療のために使用される式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、ＡＣＣによって制御される疾病の治療に十分な量であろう。
【００７６】
本明細書で用いられる用語「非アルコール性脂肪性肝（ＮＡＦＬＤ）」は、単純な脂肪肝（ＳＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪性肝線維症及び肝硬変を含むインスリン抵抗性と関連する代謝性疾患をいう。
【００７７】
本明細書で用いられる用語「ＡＣＣ阻害剤」は、ＡＣＣと結合し、且つその活性を阻害し得る置換基をいう。
【００７８】
本発明の文脈中で（特に特許請求の範囲の文脈中で）使われている「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、本明細書で別段指定しない限り又は文脈と明らかに矛盾しない限り、単数の及び複数の両方を包含することが企図されている。
【００７９】
本発明の化合物の説明
本発明は、化合物又はその医薬組成物を提供し、それはＡＣＣ阻害剤であり得る。本発明は、更に、ＡＣＣ活性を阻害して障害又は疾患を治療するための医薬の製造における、化合物又はその組成物の使用に関する。本発明は、化合物の合成方法を更に記載する。本発明の化合物は、良好な生体活性及び薬物動態学的特性を示す。
【００８０】
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）
【化７】
2020505356.tif 000008
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びＷは、本明細書に定義したとおりである）
を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【００８１】
幾つかの実施形態において、Ｈｅｔは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、３〜１０員のヘテロシクリル又は５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、３〜１０員のヘテロシクリル及び５〜１０員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、Ｈ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよく、Ｒａ及びＲｂは、本明細書に定義したとおりである。
【００８２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルキルである。
【００８３】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ又は−ＮＲａＲｂであり、Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、本明細書に定義したとおりである。
【００８４】
幾つかの実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ３−８シクロアルキルである。
【００８５】
幾つかの実施形態において、Ｒａは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ３−８シクロアルキルである。
【００８６】
幾つかの実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ３−８シクロアルキルである。
【００８７】
幾つかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、３〜１０員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３〜１０員のヘテロシクリルは、任意に、オキソ（＝Ｏ）、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６ハロアルキルで置換されていてもよい。
【００８８】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−６ハロアルキルである。
【００８９】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−６ハロアルキルである。
【００９０】
幾つかの実施形態において、Ｌは、−Ｏ−、−Ｏ−メチレン−、−Ｏ−エチレン−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である。
【００９１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール及び５〜１０員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、１個、２個又は３個のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６シアノアルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルである。
【００９２】
幾つかの実施形態において、Ｗは、縮合シクリル、架橋シクリル又はスピロシクリルであり、ここで、縮合シクリル、架橋シクリル又はスピロシクリルは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される、０個、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分的に不飽和の６〜１２員のシクリルであり、ここで、Ｗは、任意に、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル及びＣ１−６ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、本明細書に定義したとおりである。
【００９３】
他の実施形態において、Ｈｅｔは、５〜６員のヘテロシクリル又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、５〜６員のヘテロシクリル及び５〜６員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、Ｈ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい。
【００９４】
他の実施形態において、Ｈｅｔは、ピロリジル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、ここで、ピロリジル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルの各々は、独立に及び任意に、Ｈ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、カルボキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい。
【００９５】
他の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣ１−３ハロアルキルである。
【００９６】
他の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロエチルである。
【００９７】
他の実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ３−６シクロアルキルである。
【００９８】
他の実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００９９】
他の実施形態において、Ｒａは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ３−６シクロアルキルである。
【０１００】
他の実施形態において、Ｒａは、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【０１０１】
他の実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ３−６シクロアルキルである。
【０１０２】
他の実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【０１０３】
他の実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、ここで、３〜６員のヘテロシクリルは、任意に、オキソ（＝Ｏ）、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３ハロアルキルで置換されていてもよい。
【０１０４】
他の実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、式（Ｉ−ａ）から（ｉ−ｋ）：
【化８】
2020505356.tif 000009
によって表されるヘテロシクリル基から選択されるヘテロシクリルを形成し、
ここで、式（ｉ−ａ）から（ｉ−ｋ）によって表されるヘテロシクリル基は、任意に、オキソ（＝Ｏ）、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロエチルで置換されていてもよい。
【０１０５】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル又はＣ１−３ハロアルキルである。
【０１０６】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル又は２−フルオロエチルである。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル又はＣ１−３ハロアルキルである。
【０１０８】
他の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル又は２−フルオロエチルである。
【０１０９】
他の実施形態において、Ｒ５は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル及び５〜６員のヘテロアリールの各々は、独立に及び任意に、１個、２個又は３個のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３シアノアルキル又はＣ１−３ヒドロキシアルキルである。
【０１１０】
他の実施形態において、Ｒ５は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラニル又はピリダジニルであり、ここで、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラニル又はピリダジニルの各々は、独立に及び任意に、１個、２個又は３個のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル又はシアノエチルである。
【０１１１】
他の実施形態において、Ｗは、次の構造：
【化９】
2020505356.tif 000010
のうち１つを有し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の各々は、独立に、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
ｒ、ｓ、ｔ及びｎの各々は、独立に、０、１、２又は３であり、
各Ｗは、任意に、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル及びＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、Ｗは、次の構造：
【化１０】
2020505356.tif 000011
のうち１つを有し、
各Ｗは、任意に、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、シアノメチル及びヒドロキシメチルから独立に選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１３】
更なる幾つかの実施形態において、本明細書には、次の構造：
【化１１−１】
2020505356.tif 000012
【化１１−２】
2020505356.tif 000013
【化１１−３】
2020505356.tif 000014
【化１１−４】
2020505356.tif 000015
【化１１−５】
2020505356.tif 000016
【化１１−６】
2020505356.tif 000017
のうち１つを有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、水和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供されるが、これらの化合物に限定されるものではない。
【０１１４】
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ、或いは薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はその組み合わせを含む医薬組成物が提供される。
【０１１５】
１つの側面において、本明細書には、ＡＣＣによって制御される障害又は疾患を予防し、治療し、又は軽減するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の使用が提供される。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、代謝障害又は新生物障害である。
【０１１７】
他の実施形態において、本明細書に開示されるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される障害又は疾患は、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む。
【０１１８】
他の実施形態において、本明細書に開示される新生物障害は、乳がん、膵がん、腎細胞がん、肝細胞がん、悪性黒色腫及び他の皮膚腫瘍、非小細胞性気管支がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん並びに前立腺がんを含む。
【０１１９】
他の側面において、本発明は、罹患体に本化合物の薬学的に許容され得る有効量の治療有効量を投与することを含む、罹患体におけるＡＣＣによって制御される疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減する方法に関する。
【０１２０】
他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物を調製し、分離し、又は精製する方法が提供される。
【０１２１】
本発明の化合物の医薬組成物、並びに化合物及び医薬組成物の調製及び投与及び使用
本発明の医薬組成物の特徴は、式（Ｉ）で表される化合物及び本明細書に掲げた化合物、並びに薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又は賦形剤を含む。本発明の組成物における化合物の量は、ＡＣＣによって制御される疾患を効果的且つ検出可能に治療し又は低減し得る。
【０１２２】
本明細書に開示されるある化合物は、治療のための自由な形態、又は適切な場合、その薬学的に許容され得る誘導体として存在し得ることが理解されるであろう。本明細書に提供されるように、薬学的に許容され得る誘導体の幾つかの非限定的な例は、薬学的に許容され得るプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、或いは必要とする罹患体への投与が直接的又は間接的に、本明細書に別段記載した化合物、又は代謝産物若しくはその残分を提供することができる何れかの他の付加物又は誘導体を含む。
【０１２３】
上記のように、本明細書に開示される薬学的に許容され得る組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを更に含み、本明細書で使用される場合、本組成物は、所望の特定の剤形に適した、任意の及び全ての溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤等を含む。参照によって本明細書に各内容が援用される、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkは、薬学的に許容され得る組成物の調製に用いられる種々の担体及びその製造のための既知の技術が開示されている。何れの従来の担体媒体も、例えば何れかの望ましくない生物学的効果を生じさせること、又は薬学的に許容される組成物の何れかの他の成分と有害な様式で相互作用すること等によって本発明の化合物と適合しない場合を除く限り、その使用は本発明の範囲に含まれると企図される。
【０１２４】
本発明の化合物は活性成分として、従来の薬物配合技術に従って親和な混合物中において薬学的担体と組み合わせられ得る。担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に所望される調製物の形態に依存して広く様々な形態をとってもよい。経口投与形態のための組成物の調製において、一般的な薬学的媒体の何れかが採用され得、それは例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液の経口液体調製物の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存料、着色料等；又は、例えば、粉末、硬質又は軟質カプセル及び錠剤の経口固形調製物の場合、担体、例えば、でんぷん、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤等であり、固体経口製剤が、液体調製物よりも好ましい。
【０１２５】
錠剤及びカプセルは、それらの投与の容易さのために、固体の薬学的担体が明らかに採用された場合最も有利な経口投与単位形態を表す。必要であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされてもよい。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、もちろん変化し得るが、好都合には単位の重さの約２パーセントから約６０パーセントまでであり得る。そのような治療的に有効な組成物における活性化合物の量は、効果投与量が得られるであろう量である。活性化合物は、例えば、液滴又はスプレーとして鼻腔内に投与されてもよい。
【０１２６】
錠剤、丸剤、カプセル等は、結合剤は、例えば、ガムトラガント、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸；湿潤剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；及び甘味料、例えば、スクロース、ラクトース又はサッカリンもまた含み得る。投与単位形態がカプセルである場合、それは上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含む。
【０１２７】
コーティング又は投与単位の物理的形態を変えるための様々な他の材料が存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖又は両方によりコーティングされ得る。シロップ又はエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味料としてスクロース、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、着色剤並びに風味剤、例えば、チェリー又はオレンジ味を含み得る。
【０１２８】
眼科用製剤、眼用の軟膏、粉末及び溶液等も本発明の範囲に含まれると企図される。
【０１２９】
本発明の化合物は、非経口的にも投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシ−プロピルセルロースと適切に混合されて水中に調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレン グリコール及びその油中における混合物中に分散液が調製されてもよい。一般的な保存及び仕様の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存料を含む。
【０１３０】
注射可能な用途のための適切な薬学的形態は、滅菌水溶液又は分散液及び滅菌注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む。すべての場合で、当該形態は、滅菌されている必要があり、また容易な注射可能性が存在する程度に流動的である必要がある。それは、製造及び保存の条件下で安定である必要があり、また微生物、例えば、細菌及び菌類の汚染活作用に対して保護される必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なそれらの混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体で有り得る。
【０１３１】
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の効果投与量を与えるのに適切な投与経路が用いられ得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻腔内等が用いられ得る。投与形態は、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等を含み得る。好ましくは本発明の化合物は、経口的に投与され得る。
【０１３２】
化合物、医薬組成物、又はその組み合わせの治療有効量は治療対象体の種、体重、年齢及び個別の状態、治療される障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患を予防し、治療し又は進行を阻害するのに必要な各活性成分の効果量を容易に決定することができる。
【０１３３】
本発明の化合物が企図されるＡＣＣ制御疾病を治療又は予防する場合、本発明の化合物が動物の体重のキログラムあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムまでの１日の投与量で投与され、好ましくは、１回の１日投与量、又は１日２回から６回までの分割投与量、又は持続放出形態として投与されるとき、一般に満足のいく効果が得られる。ほとんどの大型動物に関しては、一日の総投与量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、一日の総投与量は、一般に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムまでであろう。この投与計画は、最適な治療応答が与えられるように調節され得る。
【０１３４】
化合物、組成物又は薬学的に許容され得る塩又は水和物は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによって制御される疾患、特に、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を効果的に予防し、処置し、治療し又は低減することができる。
【０１３５】
一般的な合成手順
一般に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載の方法によって調製され得、置換基は、さらに明記される場合を除いて、上記式（Ｉ）で定義したとおりである。以下の幾つかの非限定的なスキーム及び例は、本発明をさらに例示するために示される。
【０１３６】
当業者は、記載された化学反応が、本明細書中に開示された多くの他の化合物を調製するために容易に適合され得ること、及び本明細書に開示された化合物を調製するための代替方法が本明細書に開示される範囲内であるとみなすことを認識するであろう。例えば、本発明に従って例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変、例えば、妨害基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当技術分野で知られた他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件の通常の変更を行うことによって、成功裏に達成され得る。あるいは、本明細書に開示された、又は当該分野で知られた他の反応は、本明細書に開示された他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
【０１３７】
以下に記載される各例において、別段明記しない限り、全ての温度は摂氏で説明される。試薬は、Aldrich Chemical Company、Arco Chemical Company、Alfa Chemical Company及びJ&K Scientific Ltd.のような商業的供給元から購入し、別段明記しない限り、更なる精製を行わずに使用した。一般的な溶剤は、Shantou XiLong Chemical Factory、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.、Guangzhou Reagent Chemical Factory、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.、Qingdao Ocean Chemical Factoryのような商業的供給元から購入した。
【０１３８】
溶媒をナトリウムで還流することによって、無水ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、及びエーテルを得た。溶媒をＣａＨ２で還流することによって、無水ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨＣｌ３を得た。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ヘキサン、ＤＭＡＣ及びＤＭＦを使用の前に無水Ｎａ２ＳＯ４で処理した。
【０１３９】
以下に示す反応は、一般に、窒素又はアルゴンの陽圧下で、又は無水溶媒中の乾燥管（別段明記しない限り）で行い、反応フラスコには、典型的には、シリンジで基質及び試薬を導入するためのゴムセプタムを取り付けた。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。
【０１４０】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）はQingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶液としてＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤ６ＯＤ又はｄ６−アセトン（ｐｐｍで報告）を用いて、また参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚ分光計でｒｔで記録した。ピーク多重度が報告されたとき、以下の略語を使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｑ（四重線）、ｄｔ（三重線の二重線）、ｔｔ（三重線の三重線）、ｄｄｄｄ（二重線の二重線の二重線の二重線）、ｑｄ（二重線の四重線）、ｄｄｄ（二重線の二重線の二重線）、ｔｄ（二重線の三重線）、ｄｑ（四重線の二重線）、ｄｄｔ（三重線の二重線の二重線）、ｔｄｄ（二重線の二重線の三重線）、ｄｔｄ（二重線の三重線の二重線）。結合定数は、与えられた場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１４１】
Ｇ１３１２Ａバイナリーポンプ及びＧ１３１６ＡＴＣＣ（カラムは、３０℃で操作した）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳ分光器で、低分解能マススペクトル（ＭＳ）データを測定した。Ｇ１３２９Ａオートサンプラー及びＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器を分析に適用し、ＥＳＩ源をＬＣ−ＭＳ分光器において用いた。
【０１４２】
Ｇ１３１１Ａバイナリーポンプ及びＧ１３１６ＡＴＣＣ（カラムは、３０℃で操作した）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳ分光器で、低分解能マススペクトル（ＭＳ）データを測定した。Ｇ１３２９Ａオートサンプラー及びＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器を分析に適用し、ＥＳＩ源をＬＣ−ＭＳ分光器において用いた。
【０１４３】
両ＬＣ−ＭＳ分光器は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、５μｍカラムを備えていた。注入量を試料濃度によって決定した。流量は０．６ｍＬ／分であった。ＨＰＬＣのピークは２１０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ−Ｖｉｓ波長によって記録した。移動相は、アセトニトリル中の０．１％ギ酸（相Ａ）及び超純水中の０．１％ギ酸（相Ｂ）であった。勾配溶出条件を表１に示す。
【０１４４】
【表１】
2020505356.tif 000018
化合物の純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍにおけるＵＶ検出（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、４ミクロン、１０ｍｉｎ、０．６ｍＬ／ｍｉｎ流速、（Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸）中の５から９５％（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸））で評価した。カラムは４０℃で操作した。
【０１４５】
以下の略語を本明細書全体で使用した：
ＣＤＣ１３      クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ      メチルアルコール−ｄ４
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６      ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＥＡ、ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ｇ      グラム
Ｈ２Ｏ      水
ＨＣｌ      塩化水素／塩酸
ＰＥ      石油エーテル
Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ−Ｃ      パラジウム−活性炭素
ｍｇ      ミリグラム
Ｍ      モル／リットル
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｏｌ      モル
ｍｍｏｌ      ミリモル
ＭＰａ      メガパスカル
ｍＬ      ミリリットル
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＢＤＰＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
μＬ      マイクロリットル。
【０１４６】
スキーム
本発明の開示された化合物を調製するための典型的な合成手順を以下の合成スキームに示す。別段指定しない限り，Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びＷは、本明細書に定義したとおりである。
【化１２】
2020505356.tif 000019
Ｘは、限定されるものではないが、ハロ原子、メチルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシ等を含む脱離基であり、化合物Ｑは、化合物Ｍ及び化合物Ｐの光延反応により得られ得る。化合物（Ｉ）は、化合物Ｑのカップリング反応により得られ得る。
【化１３】
2020505356.tif 000020
化合物Ｍ３は、適切な溶媒中で塩基の存在下、化合物Ｍ１、化合物Ｍ２及び硫黄華の環化反応によって得られ得る。塩基は、限定されるものではないが、モルホリンを含み、溶媒は、限定されるものではないが、エタノールを含む。
【０１４７】
化合物Ｍ５は、適切な溶媒中で塩基の存在下、化合物Ｍ３、化合物Ｍ４及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの反応によって得られ得る。塩基は、限定されるものではないが、トリエチルアミンを含み、溶媒は、限定されるものではないが、ＤＣＭを含む。
【０１４８】
化合物Ｍ６は、適切な溶媒中で塩基の存在下、化合物Ｍ５の縮合反応によって得られ得る。塩基は、限定されるものではないが、ナトリウムエトキシドを含み、溶媒は、限定されるものではないが、エタノールを含む。
【０１４９】
化合物Ｍ７は、適切な溶媒中で塩基の存在下、化合物Ｍ６の加水分解によって得られ得る。塩基は、限定されるものではないが、水酸化ナトリウムを含み、溶媒は、限定されるものではないが、メタノール及び水の混合溶媒を含む。
【０１５０】
化合物Ｍ８は、適切な溶媒中で塩基の存在下、化合物Ｍ７及び酢酸銀の脱炭素反応によって得られ得る。塩基は、限定されるものではないが、炭酸カルシウムを含み、溶媒は、限定されるものではないが、Ｎ−メチルモルホリンを含む。
【０１５１】
化合物Ｍは、適切な溶媒中で、化合物Ｍ８のハロゲン化反応によって得られ得る。溶媒は、限定されるものではないが、メタノール、氷酢酸等を含む。
【化１４】
2020505356.tif 000021
化合物Ｐ２は、適切な溶媒中で触媒存在下、化合物Ｐ１及びＮ−ブロモスクシンイミドのフリーラジカル反応によって得られ得る。触媒は、限定されるものではないが、アゾジイソブチロニトリルを含み、溶媒は、限定されるものではないが、テトラクロロメタンを含む。
【０１５２】
化合物Ｐ４は、適切な溶媒中で塩基の存在下、化合物Ｐ２及び化合物Ｐ３の置換反応によって得られ得る。塩基は、限定されるものではないが、水素化ナトリウムを含み、溶媒は、限定されるものではないが、テトラヒドロフランを含む。
【０１５３】
化合物Ｐは、適切な溶媒中で還元剤の存在下、化合物Ｐ４の還元反応によって得られ得る。還元剤は、限定されるものではないが水酸化アルミニウムリチウムを含み、溶媒は、限定されるものではないが、テトラヒドロフランを含む。
【０１５４】
例
例１：２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化１５】
2020505356.tif 000022
工程１）５−アミノ−３−メチル−チオフェン−２，４−ジカルボン酸ジエチル
シアノ酢酸エチル（３０．００ｇ、２６０．０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（３３．８３ｇ、２６０．０ｍｍｏｌ）及び硫黄華（８．３６ｇ、２６０．０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６０ｍＬ）にｒｔで溶解した。溶液を４５℃まで加熱し、次いで、モルホリン（３４．０ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下の後、得られた混合物を６０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応を水（３６０ｍＬ）でクエンチし、混合物を撹拌しながらｒｔまで冷却した。多量の固体が沈殿した後、混合物を吸引濾過により濾過した。濾過ケークを３０％エタノール水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（５４．１０ｇ、８０．９％）。
【０１５５】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
工程２）５−［（２−ｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキサ−エチル）アミノホルムアミド］−３−メチル−チオフェン−２，４−ジカルボン酸ジエチル
５−アミノ−３−メチル−チオフェン−２，４−ジカルボン酸ジエチル（２０．００ｇ、７７．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６０ｍＬ）にｒｔで溶解し、次いで、トリエチルアミン（４３．２ｍＬ、３１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２５．７２ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル塩酸塩（１６．３０ｇ、８１．６３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。得られた混合物を更に５時間撹拌した。反応を水（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を分配した。有機層を水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をＰＥ及び酢酸エチル（Ｖ／Ｖ＝１５／１）ですりつぶして、標題化合物を淡黄色の固体として得た（２９．１０ｇ、８４．６％）。
【０１５７】
工程３）３−（２−ｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキサ−エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−ギ酸エチル
５−［（２−ｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキサ−エチル）アミノホルムアミド］−３−メチル−チオフェン−２，４−ジカルボン酸ジエチル（５８．００ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ナトリウムエトキシド（３６．４１ｇ、５２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分に、水（６００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を希塩酸（２Ｎ）で約ｐＨ５に調節した。多量の固体が沈殿した。混合物を３０分間撹拌し、吸引濾過により濾過した。濾過ケークを水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５１．９７ｇ、１００％）。生成物を更なる精製無しで次の工程に用いた。
【０１５８】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１５９】
工程４）３−（２−ｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキサ−エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−ギ酸
３−（２−ｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキサ−エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−ギ酸エチル（５１．９７ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）にｒｔで溶解し、次いで、水（１２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム溶液（２１．４０ｇ、５２４．３ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（４．２３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱し、２．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分に、水（６００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を希塩酸（２Ｎ）で約ｐＨ３に調節した。多量の固体が沈殿した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾過ケークを水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を灰色の固体として得た（４６．７４ｇ、９６．８％）。
【０１６０】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６７．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６１】
工程５）２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−６−プロピオン酸ｔ−ブチル
３−（２−ｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキサ−エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−ギ酸（４８．８０ｇ、１３２．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（９００ｍＬ）にｒｔで溶解し、次いで、炭酸カリウム（２２．００ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ）及び酢酸銀（２７．０７ｇ、１５８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで加熱し、２時間撹拌した。得られた混合物をｒｔまで冷却し吸引濾過により濾過した。濾液を水（２Ｌ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）及び飽和含水ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で順に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をＰＥ及び酢酸エチル（Ｖ／Ｖ＝１０／１）ですりつぶして、標題化合物を灰色固体として得た（２０．５４ｇ、４７．８％）。
【０１６２】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６３】
工程６）２−（６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（２０．５４ｇ、６３．３２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム三水和物（１８．９６ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、臭素（３．５７ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。多量の固体が沈殿した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び飽和含水ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で順に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をＰＥ及び酢酸エチル（Ｖ／Ｖ＝１０／１）ですりつぶして、標題化合物を白色固体として得た（２５．００ｇ、９２．２％）。
【０１６４】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，６Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１６５】
工程７）（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン］−２’−オール
無水メタノール（４０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５’，５’−ジメチルスピロ［１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロペンタレニル−５，２’−１，３−ジオキサン］−２−オン（２４．５０ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．７８ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上でＮ２下、添加した。混合物を氷浴上で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（１８．００ｇ、７２．８％）。
【０１６６】
工程８）２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサンｌ−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン］−２’−オール（３．０９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．９５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を氷浴上でＮ２下、一部ずつ添加した。氷浴上で１５分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（メトキシフェニル）酢酸（３．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物にゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をｒｔに移し、更に４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた水層を希塩酸（２Ｎ）でｐＨ約３に調節し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（２．２０ｇ、４６．０％）。生成物を更なる精製無しで次の工程に用いた。
【０１６７】
工程９）２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エタノール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（２．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．４４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をｒｔに移し、２時間撹拌した。混合物を水（０．４４ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチした。次いで、混合物に、水酸化ナトリウム溶液（０．４４ｍＬ、１５％）及び水（１．３２ｍＬ）を順に添加した。得られた混合物をｒｔで更に１５分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に１５分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（１．３０ｇ、６１．３％）。
【０１６８】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１６９】
工程１０）２−［１−［２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−（６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（１．４５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（１．３０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）にｒｔで溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を混合物にＮ２下で添加し、得られた混合物をｒｔで１２時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．７０ｇ、６４．６％）。
【０１７０】
工程１１）２−［１−［２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［１−［２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（１．７０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び２−トリブチルスタンニルオキサゾール（４．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）にｒｔ、Ｎ２下で溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−（トリフェニルホスフィン）（１．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝８／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．７５ｇ、４５．０％）。
【０１７１】
工程１２）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキサ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（０．７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にｒｔで溶解し、次いで、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（０．５００ｇ、８２．０％）。
【０１７２】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
工程１３）２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
無水メタノール（１０ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキサ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸（０．５００ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を氷浴上でＮ２下、一部ずつ添加した。混合物をｒｔで６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．４３ｇ、８６．０％）。
【０１７４】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４−５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
例２：２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−フェニル−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化１６】
2020505356.tif 000023
２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−フェニル−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸を２−ブロモ−２−フェニル酢酸（０．８００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）から例１に記載の方法に従って調製した。標題化合物を白色固体として得た（０．２２ｇ、９５．０％）。
【０１７６】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
例３：２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−（６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化１７】
2020505356.tif 000024
工程１）２−（２−メトキシフェニル）−２−（６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ）酢酸
無水テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−２−オール（０．８６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を氷浴上でＮ２下、一部ずつ添加した。３０分間氷浴上で撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（メトキシフェニル）酢酸（１．６８ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下した。滴下の後、混合物をｒｔに移し、更に４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた水層を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ約３に調節し、次いで、イソプロピルエーテル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（１．９１ｇ、１００％）。生成物を更なる精製無しで次の工程に用いた。
【０１７８】
工程２）２−（２−メトキシフェニル）−２−（６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ）エタノール
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェニル）−２−（６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ）酢酸（１．９１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をｒｔに移し、４０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（０．７００ｇ、３８．６％）。
【０１７９】
工程３）２−［６−ブロモ−１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−（６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（１．１２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシフェニル）−２−（６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ）エタノール（０．６１０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、系内の空気をＮ２に置換した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。得られた混合物をｒｔで２２．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝８／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０５ｇ、７０．０％）。
【０１８０】
工程４）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−（６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［６−ブロモ−１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−（６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（１．０５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び２−トリブチルスタンニルオキサゾール（１．１６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）にｒｔ、Ｎ２下で溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−（トリフェニルホスフィン）（０．５６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２３．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝５／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．４７０ｇ、４６．０％）。
【０１８１】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６６０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８２】
工程５）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−（６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−（６−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（０．２７０ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）にｒｔで溶解し、次いで、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０５０ｇ、２０．０％）。
【０１８３】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８−５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．５１（ｍ，４Ｈ）、４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
例４：２−［１−［２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラ−６−イル］オキシ］−２−フェニル−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化１８】
2020505356.tif 000025
工程１）（３Ｓ，６Ｓ）−６−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（４．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．６０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりとＮ２下で添加し、次いで、イミダゾール（２．９０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝５／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（３．２０ｇ、４７．８％）。
【０１８５】
工程２）２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラ−３−イル］オキシ］−２−フェニル−酢酸
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−６−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（２．００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．３０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上でＮ２下で添加した。１５分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−フェニル酢酸（１．８５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下した。滴下の後、混合物をｒｔに移し、更に１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。併せた水層を希塩酸（２Ｎ）でｐＨ約５に調節し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（１．８０ｇ、５９．４％）。生成物を更なる精製無しで次の工程に用いた。
【０１８６】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８７】
工程３）２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラ−３−イル］オキシ］−２−フェニル−エタノール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラ−３−イル］オキシ］−２−フェニル−酢酸（２．４８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．５０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をｒｔに移し、２時間撹拌した。混合物を水（０．５０ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチした。次いで、混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ、１５％）及び水（１．５０ｍＬ）を順に添加した。得られた混合物をｒｔで更に１５分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に１５分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（０．６０ｇ、２５．０％）。
【０１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８９】
工程４）２−［６−ブロモ−１−［２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラ−３−イル］オキシ］−２−フェニル−エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−（６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（０．５８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラ−３−イル］オキシ］−２−フェニル−エタノール（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）にｒｔで溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を混合物にＮ２下で添加し、得られた混合物をｒｔで１２時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．７１ｇ、６７．０％）。
【０１９０】
工程５）２−［１−［２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラ−３−イル］オキシ］−２−フェニル−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［６−ブロモ−１−［２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラ−３−イル］オキシ］−２−フェニル−エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−トリブチルスタンニルオキサゾール（０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）にｒｔ、Ｎ２下で溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−（トリフェニルホスフィン）（０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１０ｇ、６０．０％）。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：７７７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９２】
工程６）２−［１−［２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン６−イル］オキシ］−２−フェニル−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラ−３−イル］オキシ］−２−フェニル−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（０．４２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）にｒｔで溶解し、次いで、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。混合物を４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（０．２２ｇ、６８．０％）。
【０１９３】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、５．１５−５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
例５：２−［１−［２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン６−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化１９】
2020505356.tif 000026
２−［１−［２−［［（３Ｓ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン６−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸を２−ブロモ−２−（メトキシフェニル）酢酸（１．３５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）から例４に記載の方法に従って調製した。標題化合物を淡黄色の固体として得た（０．４５ｇ、７４．０％）。
【０１９５】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５−５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．０６（ｍ，３Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
例６：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化２０】
2020505356.tif 000027
工程１）（３ａＲ，６ａＳ）−５’，５’−ジメチルスピロ［１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロペンタレニル−５，２’−１，３−ジオキサン］−２−オン
１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロペンタレニル−２，５−ジオン（２０．００ｇ、１４４．８ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１６．００ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１００．００ｍＬ）に溶解し、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（２．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１５℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応を停止し、混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３．６０ｇ、４１．８９％）。
【０１９７】
工程２）（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−オール
無水メタノール（４０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５’，５’−ジメチルスピロ［１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロペンタレニル−５，２’−１，３−ジオキサン］−２−オン（２４．５０ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．７８ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上でＮ２下、添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（１８．００ｇ、７２．８％）。
【０１９８】
工程３）２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−オール（３．０９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．９５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上でＮ２下、添加した。１５分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（メトキシフェニル）酢酸（３．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。添加の後、混合物をｒｔに移し、更に４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた水層を希塩酸（２Ｎ）でｐＨ約３に調節し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（２．２０ｇ、４６．０％）。
【０１９９】
工程４）２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エタノール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（２．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．４４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をｒｔに移し、２時間撹拌した。混合物に、水（０．４４ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．４４ｍＬ、１０％）及び水（１．３２ｍＬ）を順に氷浴上でゆっくりと滴下した。得られた混合物をｒｔで更に１５分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に１５分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（１．３０ｇ、６１．３％）。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２０１】
工程５）２−［１−［２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−（６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（１．４５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）（例１の工程６に記載の方法に従って調製した）、２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（１．３０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）にｒｔで溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を混合物にＮ２下で添加し、得られた混合物をｒｔで１２時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．７０ｇ、６４．６％）。
【０２０２】
工程６）２−［１−［２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［１−［２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（１．７０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び２−トリブチルスタンニルオキサゾール（４．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）にｒｔでＮ２下、溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−（トリフェニルホスフィン）（１．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝８／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．７５ｇ、４５．０％）。
【０２０３】
工程７）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（０．７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にｒｔで溶解し、次いで、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（０．５００ｇ、８２．０％）。
【０２０４】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０５】
例７：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−３ａ，６ａ−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロペンタレニル−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル−２−メチル−プロパン酸
【化２１】
2020505356.tif 000028
工程１）（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，５’，５’，６ａ−テトラメチルスピロ［１，３，４，６−テトラヒドロペンタレニル−５，２’−１，３−ジオキサン］−２−オン
３ａ，６ａ−ジメチル−１，３，４，６−テトラヒドロペンタレニル−２，５−ジオン（３．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（１．９０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）にＮ２下、溶解した。混合物を１１５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（３．００ｇ、６５．９％）。
【０２０６】
工程２）（３’ａＲ，６’ａＳ）−３’ａ，５，５，６’ａ−テトラメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレン］−２’−オール
無水メタノール（１５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，５’，５’，６ａ−テトラメチルスピロ［１，３，４，６−テトラヒドロペンタレニル−５，２’−１，３−ジオキサン］−２−オン（３．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上でＮ２下で添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝２／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（２．２６ｇ、７４．７％）。
【０２０７】
工程３）２−［（３’ａＳ，６’ａＲ）−３’ａ，５，５，６’ａ−テトラメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３’ａＲ，６’ａＳ）−３’ａ，５，５，６’ａ−テトラメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレン］−２’−オール（２．３０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、６０％）を一部ずつ氷浴上でＮ２下で添加した。１５分間氷浴上で撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（メトキシフェニル）酢酸（１．８０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。添加の後、混合物をｒｔに移し、更に４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた水層を希塩酸（２Ｎ）でｐＨ約３に調節し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（１．６０ｇ、５２．１％）。
【０２０８】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
工程４）２−［（３’ａＳ，６’ａＲ）−３’ａ，５，５，６’ａ−テトラメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エタノール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−［（３’ａＳ，６’ａＲ）−３’ａ，５，５，６’ａ−テトラメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（１．９０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．４５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をｒｔに移し、２時間撹拌した。混合物を水（０．４５ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチした。次いで、混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ、１５％）及び水（１．３５ｍＬ）を順に添加した。得られた混合物をｒｔで更に１５分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に１５分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（０．５５ｇ、３０．１％）。
【０２１０】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１１】
工程５）２−［１−［２−［（３’ａＳ，６’ａＲ）−３’ａ，５，５，６’ａ−テトラメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−（６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−［（３’ａＳ，６’ａＲ）−３’ａ，５，５，６’ａ−テトラメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（０．５４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）にｒｔ、Ｎ２下、溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を混合物にＮ２下で添加し、得られた混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．１０ｇ、９９．０％）。
【０２１２】
工程６）２−［１−［２−［（３’ａＳ，６’ａＲ）−３’ａ，５，５，６’ａ−テトラメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［１−［２−［（３’ａＳ，６’ａＲ）−３’ａ，５，５，６’ａ−テトラメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（１．１０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び２−トリブチルスタンニルオキサゾール（１．５０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）にｒｔ、Ｎ２下で溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−（トリフェニルホスフィン）（０．８０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝８／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．６１ｇ、５６．０％）。
【０２１３】
工程７）２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−３ａ，６ａ−ジメチル−５−オキサ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−［（３’ａＳ，６’ａＲ）−３’ａ，５，５，６’ａ−テトラメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（０．６１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）にｒｔで溶解し、次いで、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（０．３６ｇ、７２．０％）。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
工程８）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−３ａ，６ａ−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
無水メタノール（１０ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−３ａ，６ａ−ジメチル−５−オキサ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸（０．３６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上でＮ２下で添加した。混合物をｒｔで５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．３２ｇ、８９．０％）。
【０２１６】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．３５（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
例８：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸塩酸塩
【化２２】
2020505356.tif 000029
工程１）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキサ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル−２−イル）オキシ］エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［１−［２−［（３’ａＲ，６’ａＳ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル］−２’−イル］オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）（例６に従って調製した）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、塩酸水溶液（６．０ｍＬ、２Ｎ）をｒｔで添加した。混合物を２４時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和含水ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（２６０ｍｇ、９７．９％）。
【０２１８】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
工程２）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキサ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル−２−イル）オキシ］エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（２６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物を０℃で１０分間、次いでｒｔで３０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和含水塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和含水ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を灰白色の固体として得た（２４６ｍｇ、９４．３％）。
【０２２０】
工程３）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却した。次いで、メチルスルホニルクロリド（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後。水相をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝７／３）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（２２０ｍｇ、８２．０％）。
【０２２１】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：７７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
工程４）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−アジド−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、次いで、アジ化ナトリウム（２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝７／３）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（２００ｍｇ、９７．９％）。
【０２２３】
工程５）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−アジド−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、次いで、パラジウム炭素（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１０％）を添加した。混合物をｒｔでＨ２下、１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を灰白色の固体として得た（１６５ｍｇ、８５．７％）。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
工程６）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸塩酸塩
２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−アミノ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（１６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）中の塩化水素の溶液に溶解した。混合物をｒｔで１０時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（７．０ｍｇ、４．４％）。
【０２２６】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．３６−５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２５−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．５４（ｍ，５Ｈ）。
【０２２７】
例９：２−［１−［２−（１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸塩酸塩
【化２３】
2020505356.tif 000030
工程１）５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
無水メタノール（１５ｍＬ）中の５−オキソ−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（２．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上でＮ２下、添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝２／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（２．５０ｇ、９９．１％）。
【０２２８】
工程２）２−［（２−ｔ−ブチルオキシカルボリル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（２．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、６０％）を一部ずつ氷浴上でＮ２下で添加した。１５分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（メトキシフェニル）酢酸（２．００ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。添加の後、混合物をｒｔに移し、更に４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた水層を希塩酸（２Ｎ）でｐＨ約５に調節し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（２．８０ｇ、８７．６％）。
【０２２９】
工程３）５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−［（２−ｔ−ブチルオキシカルボリル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をｒｔに移し、２時間撹拌した。混合物を水（０．１７ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチした。次いで、混合物に、水酸化ナトリウム溶液（０．１７ｍＬ、１５％）及び水（０．５１ｍＬ）を順に添加した。得られた混合物をｒｔで更に１５分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に１５分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（０．３２ｇ、３３．１％）。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４００．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３１】
工程４）５−［２−［３−（２−ｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−１−イル］−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
２−（６−ブロモ−５−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（０．９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）にｒｔでＮ２下、溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を混合物にＮ２下で添加し、得られた混合物をｒｔで１２時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．７８ｇ、４８．０％）。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：７８５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３３】
工程５）５−［２−［３−（２−ｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−１−イル］−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
５−［２−［３−（２−ｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−１−イル］−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（０．７８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−トリブチルスタンニルオキサゾール（１．１０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）にｒｔ、Ｎ２下で溶解し、次いで、テトラキスパラジウム−（トリフェニルホスフィン）（０．６０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．３１ｇ、４０．０％）。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：７７３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３５】
工程６）２−［１−［２−（１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸塩酸塩
５−［２−［３−（２−ｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−１−イル］−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）にｒｔでに溶解し、次いで、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２１ｇ、９８．０％）。
【０２３６】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９５．８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０６−６．９４（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０２３７】
例１０：２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ］エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化２４】
2020505356.tif 000031
工程１）５−ベンジルオキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル
５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチル（２．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．６８６ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、６０％）を一部ずつ添加した。添加の後、混合物をｒｔに移し、３０分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル（２．５４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を黄色の油として得た（２．６３ｇ、７２．４％）。
【０２３８】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３９】
工程２）５−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンテノ［ｃ］ピロール塩酸塩
５−ベンジルオキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチルを、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色の固体として得た（１．２０ｇ、１００％）。この粗生成物を更なる精製をすることなく次の工程に用いた。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
工程３）５−ベンジルオキシ−２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール
５−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンテノ［ｃ］ピロール塩酸塩（１．５２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（２．９５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却した。次いで、メチルスルホニルクロリド（１．２０ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで２．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（１．７６ｇ、８５．２％）。
【０２４２】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
工程４）２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−オール
５−ベンジルオキシ−２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール（１．７６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化パラジウム（１７６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。系を水素ガスで３回置換し、混合物をｒｔで４．０Ｍｐａの水素圧下、２４時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（１．１６ｇ、９４．８％）。
【０２４４】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
工程５）２−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ］酢酸
２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−オール（１．１６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（６７８ｍｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、更にｒｔで３０分間撹拌し、次いで、２−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（１．５２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｇ）に注ぎ入れ反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ約２に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和含水ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（１．９６ｇ、９３．９％）。
【０２４６】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程６）２−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ］エタノール
２−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ］酢酸（１．９６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で−５℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（０．５１９ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物に、水（０．３ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ、１０％）及び水（１．０ｍＬ）をゆっくりと順に滴下した。次いで、無水硫酸ナトリウムを添加し、得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（０．３４０ｇ、１８．０％）。
【０２４８】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２４９】
工程７）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
２−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ］エタノール（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した。混合物にトリフェニルホスフィン（１８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＮ２下で一部ずつ添加した。混合物をｒｔで１３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１５／１）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（３００ｍｇ、９４．４％）。
【０２５０】
工程８）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ］エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メチルスルホニル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］ピロール−５−イル）オキシ］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（５１ｍｇ、２３．０％）。
【０２５１】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．９０−２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２４−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２５２】
例１１：２−［１−［２−（６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸塩酸塩
【化２５】
2020505356.tif 000032
工程１）２−ヒドロキシ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
２−オキソ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（２．００ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５４８ｍｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、混合物を１０分間０℃で撹拌し、次いで、更にｒｔで３０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和含水塩化アンモニウム（２．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和含水ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を灰白色の固体として得た（１．８０ｇ、８９．２％）。
【０２５３】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
工程２）２−［（６−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸
２−ヒドロキシ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（１．８０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１．０１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、更にｒｔで３０分間撹拌し、次いで、２−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（１．８６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和含水塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ約３に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和含水ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を赤色の油として得た（２．９ｇ、９０．９％）。
【０２５５】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４００．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２５６】
工程３）２−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
２−［（６−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（２０７ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物に、水（０．３ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ、１０％）及び水（１．０ｍＬ）をゆっくりと順に滴下した。次いで、混合物をｒｔで撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を更にｒｔで３０分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝７／３）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（４１６ｍｇ、４３．１％）。
【０２５７】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８６．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２５８】
工程４）２−［２−［３−［２−ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１，１−ジメチル−２−オキサ−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−１−イル］−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
２−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（２０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１３０７１１６９Ａ１に記載の化合物９５．４の方法に従って調製した）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下した。混合物をｒｔで１５時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝７９／１）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（２４４ｍｇ、５０．７％）。
【０２５９】
工程５）２−［１−［２−（６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸塩酸塩
２−［２−［３−［２−ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−１，１−ジメチル−２−オキサ−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−１−イル］−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（２４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（５．０ｍＬ）に溶解した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（５４ｍｇ、３２．９％）。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
例１２：２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−［（６−メチル−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキシ］エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化２６】
2020505356.tif 000033
工程１）２−（２−メトキシフェニル）−２−［（６−メチル−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキシ］エタノール
２−［（６−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）（例１１の工程２に従って調製した）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（２４８ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物を４０℃で３０分間撹拌した。混合物に、水（０．３ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ、１０％）及び水（１．０ｍＬ）をゆっくりと順に滴下した。次いで、混合物をｒｔで撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を更にｒｔで３０分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／９）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（３３０ｍｇ、５６．１％）。
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
工程２）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−［（６−メチル−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキシ］エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
２−（２−メトキシフェニル）−２−［（６−メチル−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキシ］エタノール（２６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１３０７１１６９Ａ１に記載の化合物９５．４の調製方法に従って調製した）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４６２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で滴下した。混合物をｒｔで４時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分を（メタノール／ジクロロメタン（Ｖ／Ｖ）＝１／９）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（５００ｍｇ、６８．８％）。
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９５．１［Ｍ−ＴＢＤＰＳ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程３）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−［（６−メチル−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキシ］エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−［（６−メチル−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキシ］エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（５００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した。混合物にを添加しテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、３．６ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）。混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（１２０ｍｇ、３３．６％）。
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３０−６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．０８−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
例１３：２−［１−［２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン５−オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化２７】
2020505356.tif 000034
工程１）４−オキソシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
メタノール（１５０ｍＬ）中の４−オキソシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸（２０．００ｇ、５８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２５．３ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）をｒｔで滴下した。混合物を６６℃で２時間撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物を白色の固体として得た（２３．２６ｇ、１００％）。
【０２６８】
工程２）４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
メタノール（５０ｍＬ）中の４−オキソシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチル（１０．００ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．３２ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を−５℃で添加した。添加の後、混合物を２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（６．１４ｇ、６０．７７％）。
【０２６９】
工程３）４−ベンジルオキシシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチル（６．１３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．８２ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、６０％）を一部ずつ氷浴上でを添加した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル（７．２ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（３．８４ｇ、４３．３％）。
【０２７０】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程４）［４−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メタノール
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチル（３．８４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．００ｇ、５１ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物をｒｔに移し、一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を塩酸（４Ｎ）でｐＨ約３に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／２）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（１．６０ｇ、５２％）。
【０２７２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】
工程５）５−ベンジルオキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の［４−ベンジルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メタノール（１．５４ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を−２０℃でＮ２下、ゆっくりと滴下した。混合物を３０分間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホクロリド（１．３８ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をｒｔに移し、１時間撹拌した。混合物を−２０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくりと滴下した。得られた混合物を１０分間撹拌し、７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝５／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（１．２２ｇ、８５．８％）。
【０２７４】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄｔ，Ｊ＝１１．３、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１２．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｔｄ，Ｊ＝１２．７、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７５】
工程６）３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン−５−オール
５−ベンジルオキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン（１．２２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（６ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ、１０％）を添加した。混合物を５Ｍｐａの水素圧下、ｒｔで３時間撹拌した。反応を停止し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（０．６０ｇ、８３．８％）。
【０２７６】
工程７）２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン−５−オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸
３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン−５−オール（０．６０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．７５ｇ、１９ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、更にｒｔで３０分間撹拌し、次いで、２−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（１．１５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで４．５時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｇ）に注ぎ入れ反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を希塩酸（４Ｎ）でｐＨ約２に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和含水ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（１．２９ｇ、９４．３％）。
【０２７７】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９１．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７８】
工程８）２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン−５−オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール
２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン−５−オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（１．２９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で−５℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（０．３４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。得られた混合物を塩酸（４Ｎ）でｐＨ約２に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（０．５６６ｇ、４６．１％）。
【０２７９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝３２．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１１．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８０】
工程９）２−［１−［２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン−５−オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン−５−オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（０．２１２ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（０．３５０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した。混合物にトリフェニルホスフィン（０．２４５ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を一部ずつＮ２下で添加した。混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝２／１）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（０．３９０ｇ、７６．６％）。
【０２８１】
工程１０）２−［１−［２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン−５−オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンテノ［ｃ］フラン−５−オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（０．１９０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（０．０７１ｇ、５２％）。
【０２８２】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３−１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０２８３】
例１４：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化２８】
2020505356.tif 000035
工程１）（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−メチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール
（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）にＮ２下で溶解した。混合物を−１０℃まで冷却し、エチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの溶液（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。滴下の後、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を飽和含水塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒を除去した。残分に、水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ＝１／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１８０ｍｇ、５７％）。
【０２８４】
工程２）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−メチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）０℃でＮ２下、ゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物を１４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（１４８ｍｇ、２９％）。
【０２８５】
工程３）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（１４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、２７．５％）。
【０２８６】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６４６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
例１５：２−［１−［２−［（５−シアノ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化２９】
2020505356.tif 000036
工程１）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−シアノ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル
２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキサ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレニル−２−イル）オキシ］エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（例８の工程１に従って調製した）（０．４７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（０．３２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びエタノール（０．２０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、カリウムｔ−ブトキシド（０．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物をｒｔで４時間撹拌し、反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（０．１５ｇ、３１．２％）。
【０２８８】
工程２）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−シアノ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−シアノ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）にｒｔで溶解し、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（０．２１ｇ、９２．０％）。
【０２８９】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ，３Ｈ）。
【０２９０】
例１６：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチルプロパン酸
【化３０】
2020505356.tif 000037
工程１）［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−ｔ−ブチルジメチルシラン
［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、イミダゾール（３６０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却した。次いで、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５９１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３５分間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（Ｖ／Ｖ）＝１／１２）で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（１．２３ｇ、９４．７％）。
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９２】
工程２）（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−オール
［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−ｔ−ブチルジメチルシラン（１．２３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、次いで、パラジウム炭素（１２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１０％）を添加した。混合物をｒｔでＨ２下、３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（Ｖ／Ｖ）＝１／１２）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（０．８８ｇ、８７．４％）。
【０２９３】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９４】
工程３）２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−ｔ−ブチルジメチルシラン
（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−オール（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、６０％）を一部ずつ添加した。混合物を０．５時間撹拌した。混合物にヨードメタン（７７．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）ゆっくりと滴下し、混合物をｒｔで２４時間撹拌した。次いで、混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１５／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（１７８ｍｇ、８６．０％）。
【０２９５】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９６】
工程４）２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール
２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−ｔ−ブチルジメチルシラン（１７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（１２５ｍｇ、９６．４％）。
【０２９７】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９８】
工程５）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（３３７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５５５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（６００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に添加した。混合物をＮ２下、５分間撹拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４３２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで３．５時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝８／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（４５０ｍｇ、４９．９％）。
【０２９９】
工程６）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチルプロパン酸
２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（４５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、３．２ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（３０ｍｇ、９．２％）。
【０３００】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８６（ｍ，５Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０３０１】
例１７：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化３１】
2020505356.tif 000038
工程１）（３’ａＳ，６’ａＲ）−２’−フルオロ−５，５−ジメチル−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン］
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３ａ’Ｒ，６ａ’Ｓ）−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン］−５’−オール（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で滴下した。混合物をｒｔに移し、１７時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、反応をクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、次いで、真空濃縮して、標題化合物を黒色の油として得た（２．０ｇ、９９％）。
【０３０２】
工程２）（３ａＳ，６ａＲ）−５−フルオロ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３’ａＳ，６’ａＲ）−２’−フルオロ−５，５−ジメチル−スピロ［１，３−ジオキサン−２，５’−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン］（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（２ｍＬ、３６％）をｒｔで添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分配した。有機層をｐＨ約中性に調節し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を褐色の油として得た（０．７７ｇ、６２％）。
【０３０３】
工程３）（３ａＲ，６ａＳ）−５−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−オール
メタノール（５ｍＬ）中の（３ａＳ，６ａＲ）−５−フルオロ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン（０．７７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮した。残分に、水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ＝１０／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（５３０ｍｇ、６８％）。
【０３０４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２８−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０３０５】
工程４）２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−オール（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３４０ｍｇ、６０％）を０℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（５１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をｒｔに移し、１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、残分に、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。併せた水層を塩酸（４Ｎ）でｐＨ約２に調節し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（３５０ｍｇ、５４．５６％）。
【０３０６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３０７】
工程５）２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加の後、混合物をｒｔに移し、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し水（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、塩酸（１００ｍＬ、４Ｎ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ＝６／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（２１０ｍｇ、６２．８３％）。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０３０９】
工程６）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）ゆっくりと０℃、Ｎ２下で滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝５／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（２３５ｍｇ、６２．６％）。
【０３１０】
工程７）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−フルオロ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．３ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔで添加した。混合物を１．５時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１０９ｍｇ、３３．０％）。
【０３１１】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６１−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１６−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．３７（ｍ，４Ｈ）。
【０３１２】
例１８：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化３２】
2020505356.tif 000039
工程１）（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメチルトリエチルシラン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をｒｔでＮ２下添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を添加した。添加の後、混合物を１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ＝３／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（８８ｍｇ、７１％）。
【０３１３】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【０３１４】
工程２）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）ゆっくりと０℃、Ｎ２下で滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（１４０ｍｇ、６５％）。
【０３１５】
工程３）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（１４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔで添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２１ｍｇ、２０％）。
【０３１６】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６７６．０［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８−５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０１（m 、１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１７−１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０３１７】
例１９：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化３３】
2020505356.tif 000040
工程１）（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−エチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルエーテル中の臭化エチルマグネシウム（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）の溶液をＮ２下、氷浴上で滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）により氷浴上でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色のシロップとして得た（２４０ｍｇ、９７．１２％）。
【０３１８】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３１９】
工程２）（３ａＲ，６ａＳ）−２−エチル−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−エチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ）の溶液（１．２ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔで添加した。添加の後、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ＝２／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１１０ｍｇ、６２％）。
【０３２０】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３２１】
工程３）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−エチル−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）ゆっくりとＮ２下で滴下した。滴下の後、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝８／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た（２４０ｍｇ、８０％）。
【０３２２】
工程４）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（２．０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔで添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。混合物に水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分配した。有機層を飽和塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５９ｍｇ、２７％）。
【０３２３】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３６．２［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７−５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【０３２４】
例２０：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化３４】
2020505356.tif 000041
標題化合物を例１に記載の方法に従って２−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（１６５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から調製した。標題化合物を灰白色の固体として得た（３０ｍｇ、２３．２％）。
【０３２５】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２６】
例２１：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化３５】
2020505356.tif 000042
工程１）（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−５’，５’−ジメチル−スピロ［１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロペンタレニル−２，２’−１，３−ジオキサン］
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５’，５’−ジメチルスピロ［１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロペンタレニル−５，２’−１，３−ジオキサン］−２−オン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で滴下した。混合物をｒｔに移し、１６時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ反応をクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、次いで、真空濃縮して、標題化合物を黒色の油として得た（２．１ｇ、９６％）。
【０３２７】
工程２）（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロペンタレン−２−オン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−５’，５’−ジメチル−スピロ［１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロペンタレニル−２，２’−１，３−ジオキサン］（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（２ｍＬ、３６％）をｒｔで添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を分配した。有機層をｐＨ約中性に調節し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を褐色の油として得た（０．９６ｇ、７０％）。
【０３２８】
工程３）（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール
メタノール（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロペンタレン−２−オン（０．９６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒を除去した。残分に、水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ＝６／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（３６０ｍｇ、３７％）。
【０３２９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１５−１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
工程４）２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール（３５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３４０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（５３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をｒｔに移し、１７時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去し、残分に、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を分配した。併せた水層を塩酸（４Ｎ）でｐＨ約２に調節し、次いで、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（６１０ｍｇ、８６．６％）。
【０３３１】
工程５）２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（６１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２８０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加の後、混合物をｒｔに移し、２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空濃縮して溶媒を除去した。残分に、塩酸（５０ｍＬ、４Ｎ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ＝６／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（３２０ｍｇ、５５％）。
【０３３２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４−４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３３】
工程６）２−［１−［２−［［３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（５８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）０℃、Ｎ２下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで１５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝５／１）で精製して、標題化合物を淡黄色のシロップとして得た（７３６ｍｇ、８３％）。
【０３３４】
工程７）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［１−［２−［［３ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（７３６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（２．５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔで添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残分に、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１１８ｍｇ、２２％）。
【０３３５】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．０３（ｍ，６Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．５５−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０３３６】
例２２：２−［１−［２−［［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−４，５−ジヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化３６】
2020505356.tif 000043
工程１）［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−ｔ−ブチル−ジメチルシラン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（２．６０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．１７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．０９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を順に氷浴上で添加した。系が安定した後、混合物をｒｔに移し、２時間撹拌した。反応を停止し、吸引濾過により濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（３．２０ｇ、９４．８％）。
【０３３７】
工程２）（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−オール
［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−ｔ−ブチルジメチルシラン（３．２０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、パラジウム炭素（０．３２ｇ、１０％）を添加した。混合物をｒｔでＨ２下、２時間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色の油として得た（２．６２ｇ、１００％）。
【０３３８】
工程３）［（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］メシレート
アセトン（３０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−オール（２．６２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルスルホニルクロリド（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと氷浴上で滴下した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過し、濾液を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（１．８８４ｇ、６０．３％）。
【０３３９】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４０】
工程４）［２−［［（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−ｔ−ブチル−ジメチルシラン
トルエン（２０ｍＬ）中の［（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］メシレート（１．８８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１．２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）ゆっくりとｒｔで滴下した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、希塩酸（２Ｎ）でｐＨ約５に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）及び飽和塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（０．６９３ｇ、４６．０％）。
【０３４１】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４２】
工程５）２−［［（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール
［２−［［（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−ｔ−ブチル−ジメチルシラン（０．６９３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（０．３３４ｇ、６８．３％）。
【０３４３】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９−５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．６８−５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０３４４】
工程６）２−［１−［２−［［（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の２−［［（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（０．１４７ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（０．３３８ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．２８７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）をＮ２下、ゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝９／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（０．３４６ｇ、７７．８％）。
【０３４５】
工程７）２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（（１ｂＳ，３Ｓ，４ａＳ）−オクタヒドロペンタレン［１，２−ｂ］エポキシビン−３−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（０．３４６ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０８９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物を６時間撹拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和含水塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝５／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（０．２７６ｇ、７８．３％）。
【０３４６】
工程８）２−［１−［２−［［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−４，５−ジヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（（１ｂＳ，３Ｓ，４ａＳ）−オクタヒドロペンタレン［１，２−ｂ］エポキシビン−３−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（０．２７６ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、希硫酸（１．２ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔで添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残分に、水を添加した。固体が沈殿した。混合物を吸引濾過により濾過し、濾過ケークを水（１０ｍＬ）で洗浄しｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色の固体として得た（０．０３５ｇ、１７％）。
【０３４７】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．２０−５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０３４８】
例２３：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化３７】
2020505356.tif 000044
工程１）（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−シクロプロピル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムブロミド（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）の溶液をＮ２下、氷浴上で滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで２１時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）により氷浴上でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（１９８ｍｇ、４４．８％）。
【０３４９】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５０】
工程２）（３ａＲ，６ａＳ）−２−シクロプロピル−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−シクロプロピル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール（１９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ）の溶液（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。添加の後、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ＝３／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１２５ｍｇ、８４．８％）。
【０３５１】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５２】
工程３）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−シクロプロピル−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール（１２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）Ｎ２下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物を２１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（２４５ｍｇ、９７．１％）。
【０３５３】
工程４）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．８ｍＬ、０．８mmol、１ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔで添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。得られた混合物を分配した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５２ｍｇ、２９．０％）。
【０３５４】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６４８．３［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．５７−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．００−０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．３７−０．３１（ｍ，２Ｈ）、０．２８−０．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５５】
例２４：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化３８】
2020505356.tif 000045
例１に記載の方法に従って２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］酢酸（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）から標題化合物を調製した。標題化合物を灰色の固体として得た（０．８０ｇ、８．４％）。
【０３５６】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６４４．３［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０３５７】
例２５：２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（シアノメチル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化３９】
2020505356.tif 000046
工程１）２−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イリデン］アセトニトリル
テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中のシアノメチルリン酸ジメチル（１９７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で−２０℃まで冷却した。溶液にｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（０．９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。溶液にテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで２１時間撹拌した。混合物を水（１０．０ｍＬ）によって０℃でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（３１０ｍｇ、９７．８％）。
【０３５８】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１４．３［Ｍ−ＴＢＳ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
工程２）２−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］アセトニトリル
２−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イリデン］アセトニトリル（３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いで、パラジウム炭素（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１０％）を添加した。系のガスをＨ２で３回置換し、混合物をｒｔでＨ２下、３０分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（３１０ｍｇ、９９．５％）。
【０３６０】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３６１】
工程３）２−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］アセトニトリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］アセトニトリル（３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（２．１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔで添加した。添加の後、混合物を３０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１２０ｍｇ、８０．７％）。
【０３６２】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
工程４）２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（シアノメチル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］アセトニトリル（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）Ｎ２下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（２００ｍｇ、６５．８％）。
【０３６４】
工程５）２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（シアノメチル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（シアノメチル）−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物をｒｔで１．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（１２ｍｇ、８．３％）。
【０３６５】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．４１−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．０４（ｍ，３Ｈ）。
【０３６６】
例２６：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−シアノ−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化４０】
2020505356.tif 000047
工程１）（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ）の溶液（３．７ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。添加の後、混合物を４０分間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した。残分に、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ＝１０／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（０．５２ｇ、７０％）。
【０３６７】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３６８】
工程２）（３ａＲ，６ａＳ）−２−ヒドロキシ−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−カルボニトリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン（９００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（０．８５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を順にＮ２下、ｒｔで添加した。添加の後、混合物をｒｔで１５時間撹拌した。反応物を希塩酸（１ｍＬ、２Ｎ）でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ＝３／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１９０ｍｇ、１９．３２％）。
【０３６９】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０３７０】
工程３）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−シアノ−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−ヒドロキシ−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−カルボニトリル（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）をＮ２下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝２／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２２８ｍｇ、９９．９％）。
【０３７１】
工程４）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−シアノ−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−シアノ−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔで添加した。混合物を３０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分を（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝８／１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４０ｍｇ、２４％）。
【０３７２】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０３７３】
例２７：２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（シアノメチル）−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化４１】
2020505356.tif 000048
工程１）２−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］アセトニトリル
アセトニトリル（５．０ｍＬ）をＮ２下で−７８℃まで冷却した。溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（０．３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。滴下の後、混合物を１０分間撹拌し、更にｒｔで３０分間撹拌した。系に、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。滴下の後、混合物をｒｔで１９時間撹拌した。混合物を水（１０．０ｍＬ）によって−１０℃でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（３５ｍｇ、３１．８％）。
【０３７４】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６８．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７５】
工程２）２−［（３ａＳ，６ａＲ）−２−ヒドロキシ−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］アセトニトリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］アセトニトリル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ）の溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔで添加した。添加の後、混合物を１７時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１２０ｍｇ、８０．７％）。
【０３７６】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７７】
工程３）２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（シアノメチル）−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、２−［（３ａＳ，６ａＲ）−２−ヒドロキシ−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］アセトニトリル（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）Ｎ２下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（２４０ｍｇ、７７．６％）。
【０３７８】
工程４）２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（シアノメチル）−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（３ａＳ，６ａＲ）−５−（シアノメチル）−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔでを添加した。混合物を４．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５９ｍｇ、２７％）。
【０３７９】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．５７（ｍ，３Ｈ）。
【０３８０】
例２８：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化４２】
2020505356.tif 000049
工程１）（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−エチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３ａＳ，６ａＲ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オン（６５０ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）をＮ２下、氷浴上で滴下した。滴下の後、混合物を４時間撹拌した。反応物を飽和含水塩化アンモニウム（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色の油として得た（４１０ｍｇ、５５．１６％）。
【０３８１】
工程２）（３ａＲ，６ａＳ）−２−ブチル−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−［２−［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−２−エチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール（４１０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ）の溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。添加の後、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒の大半を除去した。残分に、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ＝１０／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（２３０ｍｇ、７４．４８％）。
【０３８２】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８３】
工程３）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−ブチル−５−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−オール（１０７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（１６０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ２下でゆっくりと滴下した。滴下の後、混合物を１９時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（２５２ｍｇ、１００％）。
【０３８４】
工程４）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ブチル−５−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ペンタレン−２−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２５２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔでを加した。混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３５ｍｇ、１９％）。
【０３８５】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．４１（ｍ，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８６】
例２９：２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化４３】
2020505356.tif 000050
工程１）［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］メシレート
アセトン（６０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−オール（４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルスルホニルクロリド（１．７３ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）ゆっくりと氷浴上で滴下した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解した。混合物を水（５０ｍＬ）及び飽和塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を黄褐色の油として得た（５．３４ｇ、１００％）。この粗生成物を更なる精製をすることなく次の工程に用いた。
【０３８７】
工程２）（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオキシ−５−メチルチオ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の［（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルオキシ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］メシレート（５．３４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水メチルメルカプタンナトリウム（１．５２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、ｒｔまで冷却し、水（２００ｍｍｏｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）及び飽和塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（２．００ｇ、４４．３％）。
【０３８８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０３８９】
工程３）（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオキシ−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオキシ−５−メチルチオ−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン（１．７０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（４．５０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上でＮ２下、添加した。混合物をｒｔで８時間撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を滴下することによってクエンチし、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を更に添加した。得られた混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（１．８０ｇ、９４．４％）。
【０３９０】
工程４）（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−オール
無水メタノール（１５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオキシ−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン（０．８０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（０．１０ｇ、１０％）をｒｔで添加した。混合物をＨ２下、８時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過により濾過し、濾液を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（０．４０ｇ、７２．０％）。
【０３９１】
工程５）２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−オール（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、６０％）をＮ２下、一部ずつ氷浴上で添加した。１５分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（メトキシフェニル）酢酸（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。添加の後、混合物をｒｔに移し、更に８時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。併せた水層を希塩酸（２Ｎ）でｐＨ約３に調節し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（０．７０ｇ、９７．０％）。この粗生成物を更なる精製をすることなく次の工程に用いた。
【０３９２】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９３】
工程６）２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（２．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．１５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ氷浴上で添加した。混合物が安定した後、混合物をｒｔに移し、４時間撹拌した。混合物を水（０．１５ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチした。次いで、混合物に、水酸化ナトリウム溶液（０．１５ｍＬ、１５％）及び水（０．４５ｍＬ）を順に添加した。得られた混合物をｒｔで更に１５分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、混合物を更に１５分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝２／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（０．３０ｇ、４５．０％）。
【０３９４】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
工程７）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾリル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にｒｔで溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を混合物にＮ２下で添加し、得られた混合物をｒｔで１２時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝２／１）で精製して、標題化合物を黄色の油として得た（０．１５ｇ、３７．０％）。
【０３９６】
工程８）２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−［１−［２−［［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルスルホニル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（０．１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）をｒｔで添加した。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製して、標題化合物を淡赤色の固体として得た（０．０６０ｇ、７４．０％）。
【０３９７】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ １Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ １Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２−５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０３９８】
例３０：２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルノルボルン−２−イル］オキシ−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化４４】
2020505356.tif 000051
工程１）２−（２−メトキシフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルノルボルン−２−イル］オキシ−酢酸
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−ノルネオール（３．９０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．９６ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）をＮ２下、一部ずつ氷浴上で添加した。１時間ｒｔで撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（メトキシフェニル）酢酸（３．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下した。滴下の後、混合物をｒｔに移し、更に８時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチし、得られた混合物を濃縮して溶媒の大半を除去し、水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で洗浄した。併せた水層を希塩酸（４Ｎ）でｐＨ約３に調節し、次いで、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色の油として得た（３．９０ｇ、１００％）。この粗生成物を更なる精製をすることなく次の工程に用いた。
【０３９９】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１７．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４００】
工程２）２−（２−メトキシフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルノルボルン−２−イル］オキシ−エタノール
２−（２−メトキシフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルノルボルン−２−イル］オキシ−酢酸（３．９０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（０．９３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）を氷浴上で滴下することによってクエンチした。得られた混合物を塩酸（４Ｎ）でｐＨ約２に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝６／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（０．１００ｇ、２．６８％）。
【０４０１】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．９７−４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｓ，１Ｈ）、０．９４−０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８９−０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０２】
工程３）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルノルボルン−２−イル］オキシ−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
２−（２−メトキシフェニル）−２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルノルボルン−２−イル］オキシ−エタノール（０．１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（０．２９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１９ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を混合物にＮ２下で滴下した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝８／１）で精製して、標題化合物を無色の油として得た（０．３８ｇ、９６．３％）。
【０４０３】
工程４）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルノルボルン−２−イル］オキシ−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルノルボルン−２−イル］オキシ−エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（０．３８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．７０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（０．９０ｍｇ、３１．５％）。
【０４０４】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１−５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２３−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．１３−１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）、０．６５（ｓ，３Ｈ）、０．６４−０．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０４０５】
例３１：２−［１−［２−（１−アダマンチルメトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化４５】
2020505356.tif 000052
工程１）２−（１−アダマンチルメトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸
１−アダマンタンメタノール（１．００ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（７２２ｍｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、更にｒｔで３０分間撹拌し、次いで、２−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（１．４０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ約３に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を飽和含水ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を赤色の油として得た（１．３０ｇ、６５．３％）。
【０４０６】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２９．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０７】
工程２）２−（１−アダマンチルメトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール
２−（１−アダマンチルメトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１１８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物をｒｔで９時間撹拌した。混合物に、水（０．１ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ、１０％）及び水（０．３ｍＬ）をゆっくりと順に滴下して反応をクエンチした。次いで、混合物をｒｔで１５分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を更にｒｔで３０分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝７／３）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た（６０ｍｇ、１２．５％）。
【０４０８】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４０９】
工程３）２−［１−［２−（１−アダマンチルメトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
２−（１−アダマンチルメトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（１６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２０２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に添加した。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２９５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を混合物にＮ２下で滴下した。混合物をｒｔで２２時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１５／１）で精製して、標題化合物を灰白色の油として得た（２９２ｍｇ、６８．６％）。
【０４１０】
工程４）２−［１−［２−（１−アダマンチルメトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−（１−アダマンチルメトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した。混合物に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、２．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（７８ｍｇ、３８．３％）。
【０４１１】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．１９−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２０−１．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８６−１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．６３−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０４１２】
例３２：  ２−［１−［２−［［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化４６】
2020505356.tif 000053
工程１）［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トリルスルホニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホン酸
ピリミジン（１８ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（３．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７．８４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を−１０℃でＮ２下で添加した。混合物を−１０℃で一晩撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌し、濃縮して水を取り除いた。残分をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）及び飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝２／１）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（７．３１ｇ、８４．０％）。
【０４１３】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、４．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、３．０Ｈｚ、５Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ，６Ｈ）。
【０４１４】
工程２）（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トリルスルホニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホン酸（６．７４ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（５．６０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。系が安定した後、混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）により−１０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（０．３６４ｇ、１９．５％）。
【０４１５】
ＧＣ−ＭＳ：１３０．００；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４２（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０４１６】
工程３）２−［［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（０．３６４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．２９ｇ、７．３ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、更にｒｔで１時間撹拌し、次いで、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（０．６００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を氷水（５０ｇ）に注ぎ入れ反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。混合物を分配した後、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ約２に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和含水ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を淡い黄褐色の油として得た（０．７２１ｇ、１００％）。
【０４１７】
工程４）２−［［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール
２−［［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（０．７２１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２下で０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（０．１９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物を４．５時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）により０℃でクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び無水硫酸ナトリウム（５ｇ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）で精製し標題化合物を得た（０．４３５ｇ、６３．３％）。
【０４１８】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３０３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０４１９】
工程５）２−［１−［２−［［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル
２−［［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エタノール（８１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−（５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル）−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（１５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物にトリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を一部ずつＮ２下で添加した。混合物をｒｔで１０時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（２１９ｍｇ、１００％）。
【０４２０】
工程６）２−［１−［２−［［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
２−［１−［２−［［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２１９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残分を（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝８／１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の固体として得た、８１ｍｇ、５２％）。
【０４２１】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４５（m，）、３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０４２２】
例３３：２−［１−［２−［［（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化４７】
2020505356.tif 000054
２−［１−［２−［［（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロペンタレン−２−イル］オキシ］−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−オキサゾール−２−イル−２，４−ジオキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミド−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル（２３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した。混合物にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ×２）を添加した。得られた混合物を分配した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引濾過により濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４９ｍｇ、２９．０％）。
【０４２３】
ＭＳ（ＥＳ／ＡＰＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８−５．３３（ｍ，２Ｈ）、５．３２−５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１３−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０４２４】
生物学的アッセイ
１．インビトロにおけるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害活性アッセイ
１）試験方法
プロメガ社のＡＤＰ−Ｃｌｏ（登録商標）キナーゼアッセイキットを用いて、ＡＣＣ１又はＡＣＣ２に対する化合物の阻害作用を決定した。ＡＤＰ−Ｇｌｏ（登録商標）キナーゼアッセイは、酵素反応中に精製したＡＤＰを定量することによって酵素活性を測定する発光性ＡＤＰ検出アッセイである。アッセイは、２つの工程で実行され、第１に酵素反応後、同量のＡＤＰ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加して反応を停止させ、残っているＡＴＰを枯渇させる。第２に、キナーゼ検出試薬を添加して、同時にＡＤＰをＡＴＰに変換し、新規に合成されたＡＴＰをルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を用いて測定する。発光は、ＡＴＰ対ＡＤＰ変換曲線を用いることによってＡＤＰの濃度と相関し得る。
【０４２５】
詳細な手順は以下のとおりである。
ａ．４．５μＬ／ウェルのＡＣＣ１／ＡＣＣ２ワーキング溶液（２．２２ｎＭ）を３８４−ウェル反応プレート（パーキンエルマー社、６００７２９０）に添加した。
ｂ．化合物（１０ｍＭ）を１００％ＤＭＳＯにより５００倍、２０μＭに希釈し、希釈化合物溶液を引き続いて１：３に３８４−ウェル希釈プレート（３６５７、コーニング社）に希釈し、２０、６．６７、２．２２、０．７４、０．２５、０．０８２、０．０２７、０．００９、０．００３、０．００１、０μＭの濃度勾配とした。
ｃ．０．５μＬ／ウェルの化合物溶液（工程ｂで調製した）を３８４−ウェル反応プレート（工程ａで調製した）に添加し、プレートを１０００ｒｐｍで遠心し、２５℃で１５分間インキュベートした。
ｄ．０．５μＬ／ウェルの基質混合物（ＡＴＰ（１０ｍＭ）、アセチルＣｏＡ（２ｍＭ）、ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＭ））を３８４−ウェル反応プレートに移し、プレートを１０００ｒｐｍで遠心し、２５℃で３０分間インキュベートした。反応系における化合物の最終濃度勾配は、１０００、３３３．３、１１１．１、３７．０４、１２．３５、４．１２、１．３７、０．４６、０．１５、０．０５、０ｎＭであった。ＤＭＳＯ最終濃度は５％、ＡＣＣ１／ＡＣＣ２の最終濃度は１ｎＭであった。
ｅ．１０μＬ／ウェルのＡＤＰ−Ｇｌｏ溶液を３８４−ウェル反応プレートに移し、プレートを１０００ｒｐｍで遠心し、２５℃で４０分間インキュベートした。
ｆ．２０μＬ／ウェルのキナーゼ検出試薬を３８４−ウェル反応プレートに移し、プレートを１０００ｒｐｍで遠心し、２５℃で４０分間インキュベートした。
ｇ．相対発光量（ＲＬＵ）は、エンビジョンマルチファンクションプレートリーダー上で読み取った。信号の強度はＡＣＣ１／ＡＣＣ２キナーゼ活性のレベルを表す。
【０４２６】
アッセイに用いたＡＣＣ１／ＡＣＣ２ワーキング溶液、基質混合物、ＡＤＰ−Ｇｌｏ溶液及びキナーゼ検出試薬は、全て１× キナーゼ反応緩衝液［ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）、ラウリルポリグリコールエーテル（ＢＲＩＪ−３５、０．０１％）、クエン酸カリウム（２ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、５０μｇ／mＬ）、ジチオトレイトール（ＤＤＴ、２ｍＭ）］を用いて調製した。
【０４２７】
各濃度、ならびにポジティブ及びネガティブコントロールのデータを平均化し、標準偏差を算出した。阻害率を式：１００×（平均ネガティブコントロール−化合物）／（平均ネガティブコントロール−平均ポジティブコントロール）によって算出した。各化合物のＩＣ５０を非線形回帰方程式：Ｙ＝Bottom＋（Top−Bottom）／（ｌ＋１０^（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）ｘＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））、（ここで、Ｘは化合物濃度のｌｏｇであり、Ｙは阻害率である）にデータを適合することにより算出した。アッセイにおいて０．１μＭのＮＤ−６３０をポジティブコントロールとした。
【０４２８】
２．結果
本発明の化合物のインビトロにおけるＡＣＣ１及びＡＣＣ２阻害アッセイの結果を表２に示す。
【表２】
2020505356.tif 000055
アッセイの結果は、本発明の化合物がＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２に良好な阻害活性を有することを示している。
【０４２９】
２．薬物動態学的試験
１）試験方法
実験動物：６匹の健康的なオスのＳＤラット（Hunan SJA Laboratory Animal Co．;Ltdから購入した）をランダムに２群、各群に３匹、に分け、静脈内注射又は強制飼養によって投与した。
【０４３０】
薬剤の調製：化合物を測量し、標的濃度の化合物を５％のＤＭＳＯ、１０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５及び８５％の塩水（０．９％）の添加により調製した。
【０４３１】
投与及び試料の採取：動物を投与の前に１２時間、投与後に３時間断食させ、ＳＤラットは、後肢の脚静脈からの静脈内注射（１ｍｇ／ｋｇ）及び強制飼養（ＰＯ、５ｍｇ／ｋｇ）によって投与されただ。
【０４３２】
２００〜４００μＬの血液を異なる時点０、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈにおいてラットの尾静脈から採取した。各時点で採取された血液はＫ２ＥＤＴＡ抗凝固チューブに収容され、氷嚢と共にコーベウス（couveuse）で保存した。１５分後、全ての試料を４６００ｒ／ｍｉｎ、４℃で５分間遠心し、血漿試料を得て、血漿試料中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定し、薬物動態学的パラメータを薬剤濃度−時間曲線に基づいて算出した。
【０４３３】
本発明の化合物の薬物動態学的特性を上記例によって試験した。
【０４３４】
２）試験結果
ラットの本発明の化合物の血漿濃度及び暴露レベルは、本発明の化合物の経口投与の後高まり、クリアレートは低く、良好な生体利用効率であった。本発明の化合物は、良好な薬物動態学的特徴を有していた。
【０４３５】
最後に、本発明を実施するための他の方法が存在することに注意するべきである。したがって、本発明の実施形態は例として説明され得るが、本発明は記載された内容に限定されるものではなく、更なる変更が本発明の範囲内でなされるか、又は均等物が特許請求の範囲に追加される。本明細書に引用した全ての刊行物及び特許文献は参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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