(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種のＧｎＲＨアンタゴニストを含む組成物に関し、組成物は、２つの異なる投与経路で投与され、それにより増強されたバイオアベイラビリティを提供するために構成されている。前記組成物は、ゴナドトロピンホルモンの放出に関係する疾患又は状態を治療又は予防するために使用され得る。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゴナドトロピンホルモンの放出に関係する状態又は疾患の治療のための少なくとも１種のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を含む組成物であって、前記組成物の投与が、治療有効量の第１のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を第１の投与経路を通して、及び治療有効量の第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を第２の投与経路を通して、独立に投与することを含み、第１の及び第２の投与経路が異なり、第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩が、実質的に同時又は２４時間以内の期間内に投与される、組成物。
【請求項２】
第１の投与経路が皮下であり、第２の投与経路が筋肉内である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
第１のＧｎＲＨアンタゴニスト又は塩の治療有効量、及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の治療有効量が、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の約３０ｍｇから約２４０ｍｇの範囲の用量、好ましくはそれぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の約９０ｍｇの投与量を各々独立に含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩が同じである、請求項１、２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストが異なる、請求項１、２又は３に記載の組成物。
【請求項６】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の投与が、約６０ｍｇから約４８０ｍｇの合計用量で投与された場合に、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの時間０から時間ｔまでの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔ））を生じ、ｔが少なくとも約２８日である、請求項１から５の何れか一項に記載の組成物。
【請求項７】
約１２０ｍｇから約２４０ｍｇの合計用量が投与された場合に、第１の及び第２のＧｎＲＨＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の投与が、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）を生じ、ｔが少なくとも約２８日である、請求項１から６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項８】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の投与が、２４０ｍｇの合計用量、及び約２８日の投与間隔で投与された場合に、少なくとも約１９ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）を生ずる、請求項１から７の何れか一項に記載の組成物。
【請求項９】
投与が、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の追加の投与量を、少なくとも約２８日の投与間隔で投与することを含む、請求項１から８の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト又は塩の追加の投与量が、ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の約９０ｍｇである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩がペプチド又はその塩であり、好ましくは、結晶の形態を含み、結晶の形態が、液体中に懸濁されおり、好ましくは、液体中の微結晶性の懸濁液である、請求項１から１０の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
対イオンを含むＧｎＲＨアンタゴニストの塩を含み、対イオンが約２未満のｐＫａを有する酸の共役塩基である、請求項１から１１の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
対イオンが、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はベンゼンスルホン酸の共役塩基である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＧｎＲＨアンタゴニスト又は塩が、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリックス、オザレリクス、アンチド、テベレリクス、又は上記のうちの何れかの塩を含む群から選択される、請求項１から１３の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩が、テベレリクスの塩、好ましくはテベレリクストリフルオロ酢酸塩である、請求項１から１４の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
治療有効量の組成物の投与後、対象における少なくとも約９ｎｇ／ｍＬの血漿中テベレリクス濃度が提供される、請求項１から１５の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
治療有効量の組成物の投与後、対象における少なくとも約１９ｎｇ／ｍＬのテベレリクスの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が得られる、請求項１から１６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
対象における時間０から時間ｔまでのテベレリクスの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔ））が、少なくとも約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、ｔが第１の投与及び第２の投与後少なくとも約２８日である、請求項１から１７の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
対象における血漿中テベレリクス濃度を、筋肉内投与及び皮下投与後約２４、４８、又は７２時間からＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の追加の投与まで、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬ超に維持するために構成されている、請求項１から１８の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
状態又は疾患が、良性の前立腺肥大；急性尿閉；子宮内膜症；前立腺、乳房、又は子宮頚がんなどのがん；ホルモンのアンバランス；アンドロゲン過敏状態；エストロゲン過敏状態；又はそれらの組合せから選択される、請求項１から１９の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物の投与が、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）アッセイにより測定したとき、男性対象における約３ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、又は０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中テストステロン濃度を提供する、請求項１から２０の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
約０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中テストステロン濃度が、男性対象において、組成物の投与後約２４、４８、又は７２時間までに達成される、請求項１から２１の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
対象における血漿中テストステロン濃度が、組成物の投与後約２４、４８、又は７２時間からＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の追加の投与まで、少なくとも約２ｎｇ／ｍＬ未満、好ましくは少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬ未満に実質的に維持される、請求項１から２２の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
女性対象における血漿中エストロゲンレベルが、組成物の投与後、前記投与前の血漿中エストロゲンレベルと比較して低下する、請求項１から２３の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１から２４の何れか一項に記載の組成物を含む薬学的製剤。
【請求項２６】
抗新生物薬、アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、及び５α−レダクターゼ阻害剤を含む群から好ましくは選択される、少なくとも１種の追加の薬学的物質をさらに含む、請求項２５に記載の薬学的製剤。
【請求項２７】
マンニトール又は多価アルコール、例えば糖アルコールから好ましくは選択される等張剤をさらに含む、請求項２５又は２６に記載の薬学的製剤。
【請求項２８】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２５から２７の何れか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項２９】
請求項１から２４の何れか一項に記載の組成物又は請求項２５から２８の何れか一項に記載の薬学的製剤を含むキットであって、第１の投与経路、及び第２の投与経路を実行する手段、並びに前記投与を実行するための使用説明書をさらに含む、キット。
【請求項３０】
第１の投与経路、及び第２の投与経路を実行する手段が、第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストの投与のための、少なくとも１本の注射器及び注射針を含む、請求項３０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種のＧＮＲＨアンタゴニストを含む組成物、及びゴナドトロピンホルモンの放出に関係する状態又は疾患の治療のためのそのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモンのアンタゴニスト（ＧｎＲＨアンタゴニスト）は、下垂体前葉腺中のその受容体に対する結合について、内因性神経ホルモンＧｎＲＨ（別名、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ＬＨＲＨとして知られている）と競合する合成ペプチドである。ＧｎＲＨの作用を弱めるか又は遮断することにより、ＧｎＲＨアンタゴニストは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）などのゴナドトロピンの下垂体前葉腺からの放出を抑制する。
【０００３】
ＦＳＨ及びＬＨは両方共、正常な生殖機能に関与する。女性では、ＦＳＨが、未成熟グラーフ卵胞の増殖を刺激して成熟させるが、ＬＨレベルにおける変化が排卵を制御する。それに対して、男性では、ＦＳＨが、精子形成において重要な役割を演じ、ＬＨが精巣におけるテストステロンの生成を刺激する。
【０００４】
ＦＳＨ及びＬＨの放出の抑制は、ゴナドトロピンの下流作用により媒介される状態又は疾患、例えば前立腺がんなどを治療するために使用することができる。これは、去勢手術などの外科的介入を伴い得、それは不可逆的及び侵襲的であり得る。抑制は、ＧｎＲＨの作用を弱め、それによりホルモンの下流の分泌を抑制するようにデザインされた治療薬の投与によっても媒介され得る。
【０００５】
治療薬の１つの可能性のあるファミリーは、リュープロレリン、ゴセレリン、トリプロレリン、ブセレリン、及びヒストレリンなどのＧｎＲＨアゴニストである。ＧｎＲＨアゴニストは、進行した前立腺がんの治療における去勢手術に対する高度に有効な及び安全な代替法であることが示されている。ＧｎＲＨアゴニストは、ＧｎＲＨ受容体を過刺激することによりはたらき、それによりゴナドトロピンの初期バーストを生じさせる。この過刺激は負のフィードバックループを生じ、それがＧｎＲＨ受容体の生成を下方制御し、それにより状態を少なくとも部分的に緩和する。
【０００６】
ＧｎＲＨアゴニストは、しかしながら、それらの使用において固有の欠点を有し得る。例えば、ＧｎＲＨアゴニストの投与は、ゴナドトロピンの生成における初期バーストを生じさせ得、それにより状態をさらに増悪させる可能性がある。さらに、ゴナドトロピンの抑制の時間スケールは、日のオーダーであり得、アゴニストに対する応答は、通常、用量依存的ではない。ＧｎＲＨアゴニストの投与は、心臓血管疾患のリスクを増大させ得、それにより、手術を避ける選択により生ずる安全性におけるどのような利益も相殺する。
【０００７】
ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアゴニストに対する代替ファミリーの治療薬であり、それは、初期刺激（ゴナドトロピン及び性ステロイドの分泌の増大）というＧｎＲＨアゴニストの特性なしに、関係するホルモンの急速な及び可逆的抑制を誘発することができる。
【０００８】
ＧｎＲＨアンタゴニストは、下垂体受容体に結合する天然のゴナドトロピン放出ホルモンと競合することができ、それはゴナドトロピンを抑制することができる。男性におけるそのような抑制は、男性において、テストステロン及びジヒドロテストステロンなどのホルモンを低下させることができる。幾つかの例では、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いて得られたそのような抑制は、即時型であり得る。典型的な短期の研究で、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＦＳＨよりもかなり大きい程度でＬＨを抑制するように思われる。しかしながら、典型的な長期の研究は、ＬＨ及びＦＳＨの両方の抑制を示す。幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与後のホルモン抑制の持続時間は、ＧｎＲＨアゴニストの使用とは対照的に、用量依存的であり得る。さらに、ＧｎＲＨアンタゴニストの使用は、使用中止後、ＧｎＲＨアゴニストよりも急速な回復をもたらすことができ、心臓血管疾患の総合的リスクは、ＧｎＲＨアゴニストよりも低い。
【０００９】
ゴナドトロピンのレベルを有効に低下させるために、対象の血漿中ＧｎＲＨアンタゴニストの濃度は、実質的に一定に及び閾値レベルより上に保たれることが好ましい。この点に関して、持続放出組成物は、より均一な及び十分な血漿中薬物プロファイル、並びに（薬物の効果の時間経過が血漿中濃度−時間プロファイルを反映するならば）投与量間隔にわたってより順調な治療応答を確実にすることが可能なので、有益である。
【００１０】
臨床的に、これは、薬物療法を最適化し、濃度に関係する有害な効果の出現を減少させ、薬物に対する曝露を低下させ、薬物療法のコストを低下させる可能性を提供する。それに加えて、持続放出製剤は、患者の受容及び療法のコンプライアンスを増大させることもできる。投与量間隔の終了時に「残留」する治療応答を提供する、より短時間で作用する薬物の持続放出製剤は、従来の（即時型放出）製剤と比較して追加の「保護」を提供することができる。
【００１１】
幾つかのＧｎＲＨアンタゴニストが当技術分野において知られているが、しかしながら、これらの既知のＧｎＲＨアンタゴニストに伴う問題は、それらが水又は他の溶媒に溶けやすいものではなく、それらが低濃度でさえゲルを形成する傾向を有することである（J. Med. Chem., 2001, 44, 453-467を参照されたい）。これは、ＧｎＲＨアンタゴニストが疎水性ペプチドであり、その結果として、対イオンの存在下でゲルを形成する傾向を有するという事実に基づく。
【００１２】
持続放出製剤は、小さい体積の水又は幾つかの他の適当な溶媒に溶解した非常に多量のＧｎＲＨアンタゴニストを通常必要とし、ＧｎＲＨアンタゴニストの比較的低い溶解度及び水性又は他の溶媒中でゲルを形成するそれらの濃度依存性の傾向は、持続放出製剤におけるそれらの使用を大きく制限する。
【００１３】
国際公開第２００３／０２２２４３号は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、テベレリクス（ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ）［Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈｃｉ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２］の水中における微結晶の懸濁液を開示しており、その懸濁液は、長期にわたるテベレリクスの放出を提供する。しかしながら、前記懸濁液の単回の注射は、例えば、対象の内科的去勢が所望される場合など、ゴナドトロピンの急速な低下を得るために望ましい、ＧｎＲＨアンタゴニストの十分な即時型放出を提供しないであろう。
【００１４】
したがって、薬物の放出速度の経時的変動を低下させ、経時的な効果の持続時間を増大させる；及びゴナドトロピンの下流作用により媒介される状態又は疾患の治療に効果的である組成物及び前記組成物の投与方法に対する要求がある。
【発明の概要】
【００１５】
したがって、ＧｎＲＨアンタゴニストの循環半減期を延長し、それにより、インビボにおけるＧｎＲＨアンタゴニストの治療効果の持続時間を延長するように構成された少なくとも１種のＧｎＲＨアンタゴニストを含有する組成物を提供することが、本発明の第１の態様である。
【００１６】
薬物動態が改善された組成物を提供することが、本発明の第２の態様である。
【００１７】
ＧｎＲＨアンタゴニストの治療有効な血漿レベルを、少なくとも約２８日の期間確立するために適当な組成物を提供することが、本発明の第３の態様である。
【００１８】
作用の急速な発揮と同時により長い放出速度を有する組成物を提供することが、本発明の第４の態様である。
【００１９】
製造するのがより安く、投与するのが比較的簡単で信頼性がある組成物を提供することが、本発明による第５の態様である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】筋肉内投与後のテストステロン及びテベレリクスの時間経過を描いている図である。
【図２Ａ】９０ｍｇのテベレリクスを３回皮下投与した後の経時的なテベレリクスの平均濃度を描いている図である。
【図２Ｂ】９０ｍｇのテベレリクスを２回筋肉内投与した後の経時的なテベレリクスの平均濃度を描いている図である。
【図３Ａ】９０ｍｇのテベレリクスを３回皮下投与した後の経時的なテベレリクスの平均濃度を描いている図である。
【図３Ｂ】９０ｍｇのテベレリクスを２回筋肉内投与した後の経時的なテベレリクスの平均濃度を描いている図である。
【図４】９０ｍｇのテベレリクスを単回筋肉内投与した後の外挿された経時的なテベレリクスの平均濃度を描いている図である。
【図５】９０ｍｇのテベレリクスを単回皮下投与した後の外挿された経時的なテベレリクスの平均濃度を描いている図である。
【図６】９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下投与後、５６日毎に皮下投与量９０ｍｇを続けた、ＧｎＲＨアンタゴニストのＰＫプロファイルのシミュレーションを描いている図である。
【図７】９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下投与後、４２日毎に皮下投与量９０ｍｇを続けた、ＧｎＲＨアンタゴニストのＰＫプロファイルのシミュレーションを描いている図である。
【図８】９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下投与後、２８日毎に皮下投与量９０ｍｇを続けた、ＧｎＲＨアンタゴニストのＰＫプロファイルのシミュレーションを描いている図である。
【図９】９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下投与後、５６日毎に皮下投与量９０ｍｇを続けた、テベレリクスＴＦＡのＰＫプロファイルを描いている図である。
【図１０】９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下投与後、４２日毎に皮下投与量９０ｍｇを続けた、テベレリクスＴＦＡのＰＫプロファイルを描いている図である。
【図１１】９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下投与後、２８日毎に皮下投与量９０ｍｇを続けた、テベレリクスＴＦＡのＰＫプロファイルを描いている図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
これらの及びさらなる態様は、ゴナドトロピンホルモンの放出に関係する状態又は疾患の治療のための少なくとも１種のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を含む組成物であって、前記組成物の投与が、治療有効量の第１のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を第１の投与経路を通して、及び治療有効量の第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を第２の投与経路を通して、独立に投与することを含み、第１の及び第２の投与経路が異なり、第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩が、実質的に同時又は２４時間以下の期間内に投与される、組成物を提供することにより、本発明により達成される。
【００２２】
第１の投与経路は、好ましくは皮下投与であり、第２の投与経路は、好ましくは筋肉内投与であるが、しかしながら他の適当な投与経路も本発明の範囲内で考慮される。
【００２３】
二重投与、即ち、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を、２つの異なる投与経路を通して、例えば筋肉内及び皮下に投与することは、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニストのＰＫ／ＰＤプロファイルを改善することが証明されている。例として、二重投与が、個々の単独の注射と比較して、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニストの循環半減期の驚くべき且つ予想外の延長を生じ、それによりインビボにおけるＧｎＲＨアンタゴニストの治療効果の持続時間を延長することが挙げられ得る。
【００２４】
本発明者らは、二重投与が、放出されるＧｎＲＨアンタゴニストが不十分な「デッド（ｄｅａｄ）」相の形成を防止することをさらに示している。その結果として、組成物は、これまでに知られているよりもＧｎＲＨアンタゴニストの連続した、より均一な及び適当な放出を提供する。
【００２５】
異なる投与経路が、任意の適当な順で実施され得る。例えば、筋肉内投与が皮下投与の前に実施されるか、又は投与の順序が逆転されてもよく、即ちＧｎＲＨアンタゴニストが筋肉内投与の前に皮下に投与される。しかしながら、第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストは、第１の及び第２の投与経路を通して実質的に同時に、即ち、投与を実行する人にとって実際的に可能である程度に同時に投与されることが好ましい。しかしながら、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニストの延長された循環半減期を得るために、２回の投与間の分離期間は２４時間未満であることが好ましい。
【００２６】
一実施態様では、第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、６時間以下の時間内、好ましくは、１時間以下の時間内、及びさらにより好ましくは１から５分以下の時間内に投与される。
【００２７】
筋肉内及び皮下に投与することは、これが簡単な及び有効な投与経路を確実にするので、好ましい実施態様では、注射により実行され得る。
【００２８】
さらに、本発明による組成物は、アンタゴニストの経時的な持続及び制御放出を提供することができるだけでなく、２つの異なる投与経路の組合せが、驚くべきことに、対象の血漿中のゴナドトロピンの濃度が治療レベル／濃度に維持されることを確実にするために必要な合計ＧｎＲＨアンタゴニストの濃度がさらに下げることを保証した。
【００２９】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、簡単な実施態様で同じであってもよいが、しかしながらそれぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、同様に異なっていてもよい。ＧｎＲＨアンタゴニストの選択は、例えば、治療されるべき状態又は疾患並びにＧｎＲＨアンタゴニストの所望の放出プロファイルに依存し得る。しかしながら、使用されるＧｎＲＨアンタゴニストにかかわらず、本発明による組成物は、より適当な放出プロファイルでアンタゴニストのより信頼性のある持続送達を提供することが証明された。
【００３０】
本発明の発明者らは、第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストの治療有効量が、ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の約３０ｍｇから約２４０ｍｇの範囲の用量を独立に含むことができることを見出した。
【００３１】
第１の投与が筋肉内であり第２の投与が皮下であるならば（又は逆であれば）、前記２種の投与は、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の約９０ｍｇの投与量を各々独立に含むことができ、即ちＧｎＲＨアンタゴニストは、約１８０ｍｇの合計投与量で投与され得る。
【００３２】
本発明の発明者らは、治療有効量のそれぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の筋肉内及び皮下の二重投与を実質的に同時に実行することにより、前記投与が、約６０ｍｇから約４８０ｍｇの合計用量で投与された場合に、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、及び約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの、時間０から時間ｔまでの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔ））を生じ得、ｔは少なくとも約２８日であることができることを見出した。
【００３３】
さらに好ましい実施態様では、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の二重投与は、約１２０ｍｇから約２４０ｍｇの合計用量で投与された場合に、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）を生じ得、ｔは少なくとも約２８日であることができ、さらにより好ましい実施態様では、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の二重投与は、約２４０ｍｇの合計用量及び約２８日の投与間隔で投与された場合に、少なくとも約１９ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）を生じ得る。
【００３４】
したがって、二重投与は、ＧｎＲＨアンタゴニストの急速な放出を提供して、下垂体腺中のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体が遮断されて、ホルモンの急速な持続される抑制が達成されることを確実にする。
【００３５】
二重投与は、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の血漿中濃度が、投与後約６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、９６、１０２、１０８、１１４、又は１２０時間の期間、約０．５ｎｇ／ｍＬ未満、好ましくは約５ｎｇ／ｍＬ未満に降下しないことをさらに確実にする。好ましくは、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の血漿中濃度は、治療期間中に有効な治療を維持するために、ＧｎＲＨアンタゴニストの治療有効濃度を確保するために、約０．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬの間の領域にあり、好ましくは少なくとも約５ｎｇ／ｍＬである。
【００３６】
好ましい実施態様では、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の追加の投与量が、例えば、規定された投与頻度又は投与間隔を含む治療コースの部分として二重投与に続いて投与される。
【００３７】
したがって、ＧｎＲＨアンタゴニストの追加の投与量は、幾つかの事例では、慢性の状態又は疾患の治療のために、不確定の長さの時間、規則的な時間間隔で投与され得、又はＧｎＲＨアンタゴニストの追加の投与量は、必要なときに間欠的に投与され得る。
【００３８】
しかしながら、好ましい実施態様では、追加の投与量が投与される投与量間隔は、好ましくは同時に二重投与した後、即ち筋肉内及び皮下に投与した後少なくとも約２８日（４週間）であり得る。あるいは、追加の投与量は、６週間（４２日）毎に又は８週間（５６日）毎に投与され得る。
【００３９】
追加の投与量は、第１の及び／又は第２のＧｎＲＨアンタゴニストの何れか又はその塩と同じＧｎＲＨアンタゴニストを含むことができるが、前記追加の投与量は、前記第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストと異なるＧｎＲＨアンタゴニストを含むこともできる。
【００４０】
追加の投与量は、好ましくは、約９０ｍｇのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を含み、それは、前記投与量が、ＧｎＲＨアンタゴニスト血漿中濃度を、少なくとも２８日の期間、所望の（例えば５ｎｇ／ｍＬを超える）治療薬濃度で維持することに有効なことが証明されたからである。
【００４１】
ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、有利な実施態様では、ペプチドであり、例えば、溶液、エマルション、ゲル、又は懸濁液の形態であってもよい。幾つかの典型的実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、結晶の懸濁液、好ましくは微結晶性ペプチドの懸濁液を含むことができる。国際公開第２００３／０２２２４３号は、長期にわたるテベレリクスの放出を提供する、微結晶性のＧｎＲＨアンタゴニスト、テベレリクス［Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈｃｉ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２］の水中の懸濁液を開示している。
【００４２】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩が異なれば、第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、独立に結晶の形態であることができ、結晶の形態は、懸濁液で又は溶液であることができる。幾つかの事例では、第１のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、懸濁液中に微結晶性ペプチドを独立に含む。
【００４３】
幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニストの塩は、対イオンを含むことができ、対イオンは、酸の共役塩基であることができる。酸は約２未満のｐＫａ値を有することが好ましいが、しかしながら他の適当なｐＫａ値も保護の範囲内と考えられる。したがって、酸は、１．０と７．０の間のｐＫａを有することができる。好ましい実施態様では、対イオンは、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はベンゼンスルホン酸の共役塩基である。
【００４４】
それぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又は塩は、個々に、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリックス、オザレリクス、アンチド、テベレリクス、又はこれらのうちの何れかの塩であってもよい。しかしながら、ＧｎＲＨアンタゴニストは、テベレリクス［Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈｃｉ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２］又はその塩であることが好ましい。テベレリクスは、水溶解度が約１０ｍｇ／ｍＬの合成デカペプチドである。
【００４５】
テベレリクスの多くの対イオンを含む製剤は、ゲルを形成することができる。しかしながら、テベレリクスの溶液又は微結晶の懸濁液を製剤化して投与することが有利であり、それは、そのような製剤が、特定の製剤に応じて即時型及び長期の両方の放出を提供することができるからである。国際公開第２００３／０２２２４３号は、テベレリクスの、トリフルオロ酢酸及び硫酸などの強酸塩の製造を開示している。そのような塩は、長期間にわたるテベレリクスの放出を提供することができる。あるいは、テベレリクスの酢酸塩の投与は、皮下に投与されたときに、即時型放出を提供することができる。幾つかの典型的実施態様では、投与されるＧｎＲＨ塩は、テベレリクストリフルオロメタンスルホン酸塩、テベレリクストリフルオロ酢酸塩、テベレリクスベンゼンスルホン酸塩、テベレリクス酢酸塩、又はそれらの組合せである。
【００４６】
好ましい実施態様では、ＧｎＨＲアンタゴニストは、テベレリクスＴＦＡが、局所刺激又は過敏症性反応のリスクが比較的低いことを含む、他のＧｎＲＨアンタゴニストに優る独特の利点を有するので、テベレリクストリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ）である。例えば、テベレリクスＴＦＡは、投与部位における、デガレリクスよりも低い局所刺激、並びに投与に対する、より用量依存性の応答の発揮を生ずることが示されている。
【００４７】
好ましい実施態様では、第１のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、溶液中に懸濁液されたＧｎＲＨアンタゴニストの結晶を独立に含むことができる。幾つかの事例では、第１のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、テベレリクストリフルオロ酢酸塩を含む微結晶の水性懸濁液を独立に含むことができる。幾つかの事例では、テベレリクストリフルオロ酢酸塩を含む微結晶の水性懸濁液は、凍結乾燥されたときに、密封コンテナ中で、約２℃から約８℃の温度、５０％相対湿度で貯蔵されたときに、貯蔵前と比較して貯蔵後の、例えばＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣにより決定することができるテベレリクスの量により測定して、少なくとも１年間安定であることができる。
【００４８】
本明細書に記載されたそれぞれのＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば国際公開第２００１／５４６６２号で開示されたように、微粒子中に組み込むこともできる。例えば、微粒子は、ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の担体として使用される中空ミクロスフェアなどのミクロスフェアであってもよい。ＧｎＲＨアンタゴニストは、代替的に又はそれに加えて、ナノ粒子内で製剤化されてもよい。微粒子又はナノ粒子は、プラスチック、金属、又はポリマーで作製することもできる。
【００４９】
前に論じたように、二重投与は、個々の単独の注射と比較して、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニストの循環半減期の驚くべき且つ予想外の延長をもたらし、それによりインビボにおけるＧｎＲＨアンタゴニストの治療効果の持続時間を延長する。本発明の発明者らは、この点に関して、第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストがテベレリクストリフルオロ酢酸塩であれば、本発明による二重投与は、対象における少なくとも約９ｎｇ／ｍＬの血漿中テベレリクス濃度及び／又は対象における少なくとも約１９ｎｇ／ｍＬのテベレリクスの血漿Ｃｍａｘ及び／又は対象における少なくとも約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのテベレリクスのＡＵＣ（０−ｔ）を提供することを示し、ここでｔは、二重投与、即ち第１の投与及び第２の投与後少なくとも約２８日であることができる。
【００５０】
前記二重投与は、対象における血漿中テベレリクス濃度が、二重投与後約２４、４８、又は７２時間から治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト、好ましくはテベレリクストリフルオロ酢酸塩の後続の追加の投与量が投与されるまで、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬを超えたままであることをさらに確実にするであろう。
【００５１】
したがって、本発明による組成物は、ゴナドトロピンの急速な抑制に至る作用の即時発揮だけでなく、アンタゴニストの持続放出の両方を有し、それにより、対象が血漿中の治療有効濃度を維持することを確実にする。これは、ゴナドトロピンが関係する疾患及び状態の治療のために、より信頼できる組成物を提供するだけでなく、より少ない投与、例えば注射が必要とされるので、患者のコンプライアンスも改善する。
【００５２】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストとしてテベレリクスＴＦＡを含む本発明による組成物は、前立腺がんなどの状態を、テストステロン及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのゴナドトロピンの抑制により治療するために特に適当である。そのような組成物は、テストステロンの著名な抑制に至る作用の即時発揮、及びアンタゴニストの持続放出の両方を有し、それにより対象が化学的に去勢されることを確実にするので、組成物は、疾患の急速な制御が必要とされる前立腺がんの患者及び持続放出のみが適切な患者の両方の治療で価値がある。
【００５３】
しかしながら、本発明による組成物は、ゴナドトロピンホルモンの放出に関係する他の疾患又は状態を少なくとも部分的に緩和するために、同様に使用され得る。前記疾患又は状態は、良性の前立腺肥大；急性尿閉；子宮内膜症；前立腺、乳房、若しくは子宮頚がんなどのがん；ホルモンのアンバランス；アンドロゲン過敏状態；エストロゲン過敏状態；又はそれらの組合せであってもよい。
【００５４】
疾患又は状態がアンドロゲン過敏状態であれば、疾患又は状態は、良性の前立腺肥大、急性尿閉、がん、又はそれらの任意の組合せであることができる。幾つかの事例では、疾患又は状態は、良性の前立腺肥大、急性尿閉、がん例えば前立腺がん、又はそれらの任意の組合せでなくてもよい。幾つかの事例では、二重投与は化学的去勢を導くこともある。
【００５５】
本発明による組成物の二重投与の利益の例として、前立腺のサイズが、前記二重投与後、対象で縮小することがある。同様に、尿の流れが、例えば筋肉内及び皮下に二重投与後、対象で増大することがある。
【００５６】
対象は、任意の種類の霊長類であってもよいが、対象はヒトであることが好ましい。
【００５７】
疾患又は状態がアンドロゲン過敏状態である場合、本発明による組成物の二重投与は、対象における血漿中テストステロンレベルを、有効に低下させることができ、血漿中テストステロンレベルを、二重投与前の血漿中テストステロンレベルと比較して低下させることができる。幾つかの事例では、テストステロンは、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、性的早熟、又はがんの結果として上昇し得る。同様に組成物は、受胎調節の手段として使用することができる。
【００５８】
この点に関して、本発明者らは、二重投与、例えば筋肉内投与及び皮下投与が、質量分析法により測定して約３ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、又は０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中テストステロン濃度を提供することができることを示した。幾つかの事例では、例えば筋肉内及び皮下の二重投与は、約０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中テストステロン濃度を提供する。幾つかの事例では、約０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中テストステロン濃度は、二重投与後約２４、４８、又は７２時間から達成され、維持され得る。
【００５９】
しかしながら、低い血漿中テストステロン濃度は、少なくとも約２８日、さらにより好ましくは少なくとも４２日及びさらにより好ましくは少なくとも５６日の投与間隔全体の間、即ちＧｎＲＨアンタゴニストの追加の投与量が、好ましくは皮下に投与されるまで、約０．５ｎｇ／ｍＬ未満に維持されることが好ましい。
【００６０】
二重投与は、血漿中テストステロン濃度を低下させることに加えて、好ましくは、対象の血漿中前立腺特異的抗体（ＰＳＡ）濃度も約４ｎｇ／ｍＬ未満に低下させるであろう。ＰＳＡは、前立腺腺中の細胞（正常細胞及びがん細胞の両方）により作製される物質である。ＰＳＡは、大部分、精液中に見出されるが、小量が血液中でも見出される。ＢＰＨ又は前立腺がんなどの状態による前立腺肥大の発生は、対象におけるＰＳＡの量を増大させ得る。それ故、ＰＳＡレベルは、ＰＳＡレベルにおける増大を生ずる状態の治療のための尺度として使用することができる。
【００６１】
したがって、本発明による組成物は、化学的去勢のために使用することもでき、その場合、組成物の二重投与は：
（ａ）  対象へのテベレリクストリフルオロ酢酸塩の筋肉内投与；及び
（ｂ）  対象へのテベレリクストリフルオロ酢酸塩の皮下投与
を含み、
ここで、筋肉内投与及び皮下投与は、実質的に同時に又は少なくとも約２４時間以内に実行することができ、対象における約０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中テストステロン濃度は、筋肉内投与及び皮下投与後約４８時間までに達成され得る。
【００６２】
筋肉内及び皮下投与が、各々独立に９０ｍｇのテベレリクスＴＦＡの投与量を含むならば、少なくとも９ｎｇ／ｍＬの血漿中テベレリクス濃度が少なくとも約７２時間の期間得られ、それにより対象の急速な内科的去勢が供される。その後、組成物は、テベレリクスＴＦＡの持続放出を有して、血漿中テベレリクス濃度を約５ｎｇ／ｍＬ超に維持して、対象が、テベレリクスＴＦＡの次の投与、例えば２８日後まで去勢状態のままであることを確実にする。
【００６３】
疾患又は状態がエストロゲン過敏状態であれば、組成物は、好ましくは、乳がんを治療するために、及び子宮内膜症と関連する疼痛を低下させるために使用される。この点に関して、二重投与は、好ましくは対象における血漿エストロゲンレベルを低下させ、血漿エストロゲンレベルは、組成物の投与前の血漿エストロゲンレベルと比較して低下され得るであろう。それぞれのエストロゲンはエストラジオールであることが好ましい。
【００６４】
本発明は、追加の薬学的物質が投与される実施態様にも関する。前記追加の薬学的物質は、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニストの二重投与と、ＧｎＲＨアンタゴニストの後続の追加の投与と、又は例えば二重投与の前又は後に、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与と独立して、共投与され得る。
【００６５】
追加の薬学的物質は、本発明による組成物により治療されるべき状態又は疾患に対して有益な効果を提供することができる任意の物質であってもよい。一例として、追加の薬学的物質は、抗悪性腫瘍薬又はアドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、例えば、アルファ遮断薬又はベータ遮断薬、及び／又は５α−レダクターゼ阻害剤であってもよいことが言及され得る。
【００６６】
本発明は、本発明による組成物を含む薬学的組成物にも関し、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体をさらに含む。例えば、少なくとも１種の第１のＧｎＲＨアンタゴニスト若しくはその塩；又は第２のＧｎＲＨアンタゴニスト若しくはその塩は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体をさらに含む製剤であることができる。
【００６７】
希釈剤は、簡単な実施態様では水であってもよいが、水性緩衝剤、例えば食塩水、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、グリシン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）及び／又はピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）であることもできる。
【００６８】
幾つかの実施態様では、第１のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、等張剤、例えば、多価アルコール、糖アルコール及び／又はマンニトールをさらに含む製剤中にあることができる。
【００６９】
本発明は、少なくとも１種のＧｎＲＨアンタゴニストを含むキットにも関する。キットは、本明細書に記載された二重注射を実行するための手段、並びに二重注射を実行するための使用説明書をさらに含むこともできる。
【００７０】
幾つかの態様では、ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、コンテナに梱包され得、キットは、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与するために少なくとも１本の注射器及び注射針をさらに含むことができる。幾つかの典型的実施態様では、一対の注射針が、筋肉及び皮下注射による注射のために適当な長さで提供され得る。幾つかの事例では、単一の注射針が、ＧｎＲＨアンタゴニストを皮下及び筋肉内に投与するために使用され得る。そのような投与のための使用説明書が、キット中に梱包され得る。
【００７１】
幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、バイアル中に含有される凍結乾燥された試料として提供され得る。キットは、凍結乾燥されたＧｎＲＨアンタゴニストを再構成／再懸濁するための滅菌水のバイアル、並びに調製するための使用説明書を含むことができる。他の事例では、一体化された水室を含む注射器が、凍結乾燥されたＧｎＲＨアンタゴニストを投与前に注射器内で再懸濁するために提供され得る。
【００７２】
キットを作製する方法は、本明細書に記載された少なくとも１種のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を、梱包するためのコンテナに入れることを含むことができる。キットを作製する方法は、使用説明書の封入をさらに含むことができる。幾つかの場合には、使用説明書は、疾患又は状態、又はその症状を治療するための使用説明書を提供することができる。
【００７３】
定義：
本明細書で使用される用語は、特定の場合を記載する目的のためだけのものであり、限定することを意図されない。
【００７４】
本明細書において使用する、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他のように示していない限り、複数形も同様に含むことが意図される。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」、又はそれらの変形が、詳細な説明及び／又は特許請求の範囲の何れかで使用される範囲で、そのような用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同様の様式で包括的な用語であることが意図されている。
【００７５】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、当業者により決定された特定の値について許容される誤差の範囲内を意味することができ、それは、値がどのように測定又は決定されたか、即ち、測定システムの限界に部分的に依存するであろう。例えば、「約」は、当技術分野における実際によって、プラス又はマイナス約１０％を意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の２０％まで、１０％まで、５％まで、又は１％までの範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的な系又は方法に関して、該用語は、値の５倍以内、又は２倍以内の大きさのオーダー内を意味することができる。特定の値が本明細書及び特許請求の範囲に記載されている場合、特に断らない限り、特定の値について許容される誤差範囲内を意味する用語「約」が想定されるべきである。値の範囲及び／又は部分範囲が提供されている場合も、範囲及び／又は部分範囲は、範囲及び／又は部分範囲の端点を含むことができる。
【００７６】
本発明の関係内で、用語／語句「ＧｎＲＨアンタゴニスト」の言及は、明示的に言及されていなくても、その塩を含むと解釈されるべきである。
【００７７】
個体に関して本明細書において使用される用語「対象」、「患者」又は「個体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含することができる。哺乳動物は、ヒト；チンパンジーなどの非ヒト霊長類、類人猿又は他のサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌ）；ウサギ、イヌ（又はイヌ科の動物（ｃａｎｉｎｅ））、及びネコ（又はネコ科の動物（ｆｅｌｉｎｅ））などの家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）；又はラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物を含むが、これらに限定されない哺乳動物のクラスの任意のメンバーであることができる。非哺乳動物は、鳥、魚等を含むことができる。幾つかの実施態様では、対象は哺乳動物であることができる。幾つかの実施態様では、対象はヒトであることができる。幾つかの事例では、ヒトは成人であることができる。幾つかの事例では、ヒトは子供であることができる。幾つかの事例では、ヒトは年齢０−１７歳であることができる。幾つかの事例では、ヒトは、年齢１８−１３０歳であることができる。幾つかの事例では、対象は男性であることができる。幾つかの場合には、男性は、少なくとも前立腺の部分を持って産まれた対象を含むことができる。幾つかの場合には、男性は、Ｙ染色体を持って産まれた対象を含むことができる。幾つかの事例では、男性は、男性生殖腺を持って産まれた対象を含むことができる。幾つかの事例では、対象は、女性であることができる。幾つかの場合には、女性は、少なくとも前立腺の部分なしで産まれた対象を含むことができる。幾つかの場合には、女性は、Ｙ染色体なしで産まれた対象を含むことができる。幾つかの事例では、女性は、女性生殖腺を持って産まれた対象を含むことができる。幾つかの事例では、女性は、卵巣を持って産まれた対象を含むことができる。幾つかの事例では、対象は、がんなどの状態又は疾患を有すると診断されたか又は疑われている。幾つかの事例では、対象は、性的犯罪者であることができる。幾つかの事例では、対象は、小児愛者であることができる。幾つかの事例では、対象は、前立腺の少なくとも部分を有することができる。幾つかの場合には、対象は、子宮内膜の少なくとも部分を有することができる。
【００７８】
本明細書において使用する用語「治療する」、「治療すること」、「治療」、「緩和する」又は「緩和すること」及び他の文法的等価語は、疾患若しくは状態の症状を、軽減する、和らげる若しくは緩和すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝性の原因を緩和若しくは予防すること、疾患若しくは状態を阻害すること、例えば、疾患若しくは状態の進行を阻止すること、疾患若しくは状態を楽にさせること、疾患若しくは状態の退行を起こさせること、疾患若しくは状態により引き起こされた状態を楽にさせること、又は疾患若しくは状態の症状を停止させることを含むことができ、予防を含むことが意図される。該用語は、治療の利益及び／又は予防の利益を達成することをさらに含むことができる。治療の利益は、治療されている根底にある疾患の根絶又は緩和を意味することができる。また、治療の利益は、根底にある疾患と関連する一又は複数の生理学的症状の根絶又は緩和で達成され得て、改善が、幾つかの実施態様では、患者が根底にある疾患にまだ悩まされ得るにもかかわらず、患者で観察され得る。
【００７９】
本明細書において使用する用語「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」は、治療されている疾患又は状態の症状を少なくとも部分的に緩和するであろう、投与されている化合物の十分な量を指すことができる。
【００８０】
本明細書において使用する用語「共投与」、「との組合せで投与」及びそれらの文法的等価表現等は、単一の対象に対する選択された治療剤の投与を包含することができ、薬剤が、同じか若しくは異なる投与経路により又は同じか若しくは異なる時に投与される治療レジメンを含むことができる。幾つかの実施態様では、本明細書で開示された化合物は、他の薬剤と共投与され得る。これらの用語は、薬剤及び／又はそれらの代謝物の両方が対象中に同時に存在するように、２種以上の薬剤を対象に投与することを包含することができる。それらは、同時の投与、異なる時における投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物中における投与を含むことができる。したがって、幾つかの実施態様では、化合物及び別の薬剤を、単一の組成物中で投与することができる。幾つかの実施態様では、化合物及び別の薬剤を、組成物中で混合することができる。幾つかの実施態様では、同じ化合物を、異なる投与経路の組合せにより投与することができる。
【００８１】
本明細書において使用する用語「バイオアベイラビリティ」は、薬物又は他の物質が投与後に標的組織で利用可能になる程度を表すことができる。
【００８２】
薬物動態学的（ＰＫ）研究でしばしば使用されるパラメーターは、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−∞）、ＡＵＣ（０−ｔ）、及びＴ１／２及びＣＬ／Ｆを含むことができる。「Ｔｍａｘ」は、治療薬の投与後に最高血漿中濃度（「Ｃｍａｘ」）に到達する時間を指すことができ；「ＡＵＣ（０−∞）」は、時間０から無限大への血漿中濃度対時間曲線下面積を指すことができ；「ＡＵＣ（０−ｔ）」は、時間０から時間ｔまでの血漿中濃度対時間曲線下面積を指すことができ；「Ｔ１／２」は、血漿中の治療薬の半減期を指すことができ；「Ｔ１／２，ｅｌｉｍ」は、循環からの治療薬の排出の半減期を指すことができ；「ＣＬ／Ｆ」は、治療薬の見かけのクリアランス速度を指すことができる。
【００８３】
ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストの製剤
幾つかの場合には、ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリックス、オザレリクス、アンチド、テベレリクス、又はこれらのうちの何れかの塩であることができる。ＧｎＲＨアンタゴニストは、その塩であることができる。幾つかの事例では、語句「ＧｎＲＨアンタゴニスト」の記載は、明示的に記載されていなくても、その塩を含むと解釈されるべきである。
【００８４】
幾つかの事例では、塩は、カルボン酸塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオル酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、パモ酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩又はテレフタル酸塩）；ハロゲン化物塩（例えば塩化物塩、臭化物塩又はヨウ化物塩）；スルホン酸塩（例えばベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−又はクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−若しくは２−ナフタレン−スルホン酸塩又は１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）；硫酸塩；ピロ硫酸塩；重硫酸塩；亜硫酸塩；重亜硫酸塩；リン酸塩；リン酸一水素塩；リン酸二水素塩；メタリン酸塩；ピロリン酸塩；硝酸塩等を含むことができる。
【００８５】
幾つかの事例では、塩は、薬学的に許容される塩であることができる。幾つかの事例では、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、１９７７年に記載された塩であることができる。幾つかの事例では、薬学的に許容される塩は、ＧｎＲＨアンタゴニストの、鉱酸、有機酸又は無機塩基との反応により調製されるこれらの塩を含むことができ、そのような塩は、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸、重酒石酸塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−二酸、ショウノウ酸塩、硫酸樟脳塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩，サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカン酸塩及びキシレンスルホン酸塩を含む。
【００８６】
幾つかの実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、酸の共役塩基である対イオンを含むことができる。幾つかの事例では、酸は、約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７  ３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、又は７．０のｐＫａを有することができる。幾つかの事例では、酸は、約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７  ３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、又は７．０未満のｐＫａを有することができる。幾つかの事例では、酸は、約１．０から約７．０、約１．５から約７．０、約２．０から約７．０、約２．５から約７．０、約３．０から約７．０、約３．５から約７．０、約４．０から約７．０、約４．５から約７．０、約５．０から約７．０、約５．５から約６．０、又は約６．５から約７．０のｐＫａを有することができる。
【００８７】
幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、テベレリクス（（Ａｃ−Ｄ−ＮａＩＤ−ｐＣｌＰｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈｃｉ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２）であることができる。テベレリクスは、水溶解度が約１０ｍｇ／ｍＬの合成デカペプチドである。
【００８８】
テベレリクスの多くの対イオンを含む製剤は、ゲルを形成することができる。しかしながら、テベレリクスの溶液又は微結晶の懸濁液を製剤化し、投与することが有利であり、それは、そのような製剤が、特定の製剤に依存して即時型及び長期の両方の放出を提供することができるからである。国際公開第２００３／０２２２４３号は、テベレリクスの、トリフルオロ酢酸及び硫酸などの強酸の塩の製造を開示している。そのような塩は、長期間にわたるテベレリクスの放出を提供することができる。あるいは、テベレリクスの酢酸塩の投与は、皮下に投与されたときに、即時型放出を提供することができる。幾つかの典型的実施態様では、投与されるＧｎＲＨ塩は、テベレリクストリフルオロメタンスルホン酸塩、テベレリクストリフルオロ酢酸塩、テベレリクスベンゼンスルホン酸塩、テベレリクス酢酸塩、又はそれらの組合せである。
【００８９】
テベレリクスＴＦＡは、局所刺激又は過敏症性反応のリスクが比較的低いことを含む、他のＧｎＲＨアンタゴニストに優る独特の利点を有する。例えば、テベレリクスは、投与部位における、デガレリクスよりも低い局所刺激、並びに投与に対する、より用量依存的応答の発揮を生ずることが示されている。
【００９０】
幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニストはペプチドであることができる。幾つかの場合には、ＧｎＲＨアンタゴニストは、結晶の形態であることができる。幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、微結晶の形態であることができる。幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、溶液、エマルション、ゲル、又は懸濁液の形態であることができる。幾つかの典型的実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、結晶の懸濁液を含むことができる。幾つかの典型的実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、微結晶性ペプチドの懸濁液を含むことができる。
【００９１】
ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を、微結晶の水性懸濁液として調製する方法であって、ＧｎＲＨアンタゴニストの微結晶の形態を水溶液又は希釈剤と接触させることを含む、方法も本明細書で開示される。
【００９２】
幾つかの場合には、ＧｎＲＨアンタゴニストは、賦形剤、希釈剤、又は担体を含む組成物として製剤化され得る。幾つかの場合には、組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む薬学的組成物であることができる。
【００９３】
幾つかの実施態様では、希釈剤は、水又は水性緩衝剤であることができる。幾つかの実施態様では、緩衝剤は食塩水であることができる。幾つかの実施態様では、緩衝剤はクエン酸塩であることができる。幾つかの実施態様では、緩衝剤は、リン酸塩であることができる。幾つかの実施態様では、緩衝剤は、酢酸塩であることができる。幾つかの実施態様では、緩衝剤はグリシンであることができる。幾つかの実施態様では、緩衝剤は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）であることができる。幾つかの実施態様では、緩衝剤は、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）であることができる。幾つかの実施態様では、緩衝剤は、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）であることができる。
【００９４】
幾つかの場合には、組成物は、等張剤を含むことができる。幾つかの実施態様では、等張剤は、多価アルコール又はポリオールであることができる。幾つかの実施態様では、ポリオールは、エチレングリコールを含まない。幾つかの実施態様では、ポリオールは、プロピレングリコールであることができる。幾つかの実施態様では、ポリオールは、糖であることができる。幾つかの実施態様では、糖はスクロースであることができる。幾つかの実施態様では、糖はグルコースであることができる。幾つかの実施態様では、糖はフルクトースであることができる。幾つかの実施態様では、糖はマルトースであることができる。幾つかの実施態様では、ポリオールは、糖アルコールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはグリセロールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールは、エリスリトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールは、トレイトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはアラビトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはキシリトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはリビトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはソルビトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはガラクチトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはフシトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはイジトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはイノシトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはボレミトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはイソマルトであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはマルチトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはラクチトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールであることができるはマルトトリイトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールマンニトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはマルトテトライトールであることができる。幾つかの実施態様では、糖アルコールはポリグルシトールであることができる。
【００９５】
幾つかの典型的実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストを含む水性懸濁液は、凍結乾燥され得る。幾つかの事例では、凍結乾燥された製剤は、密閉コンテナ中で、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の相対湿度、約２℃から約３０℃、約２℃から約２９℃、約２℃から約２８℃、約２℃から約２７℃、約２℃から約２６℃、約２℃から約２５℃、約２℃から約２４℃、約２℃から約２３℃、約２℃から約２２℃、約２℃から約２１℃、約２℃から約２０℃、約２℃から約１９℃、約２℃から約１８℃、約２℃から約１７℃、約２℃から約１６℃、約２℃から約１５℃、約２℃から約１４℃、約２℃から約１３℃、約２℃から約１２℃、約２℃から約１１℃、約２℃から約１０℃、約２℃から約９℃、約２℃から約８℃、約２℃から約７℃、約２℃から約６℃、約２℃から約５℃、約２℃から約４℃、又は約２℃から約３℃の温度で貯蔵された場合に、少なくとも約１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年、２年、３年、４年、又は５年の間安定である。
【００９６】
本明細書に記載されたＧｎＲＨは、微粒子で製剤化することもできる。幾つかの場合には、微粒子は、治療薬の担体として使用される中空ミクロスフェアなどのミクロスフェアであることができる。幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ナノ粒子で製剤化され得る。幾つかの事例では、微粒子又はナノ粒子は、プラスチック、金属、又はポリマーであることができる。
【００９７】
投与（Ｄｏｓｉｎｇ／Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
投与されたＧｎＲＨアンタゴニストのＰＫ／ＰＤプロファイルを強化するために構成された組成物が本明細書で開示される。幾つかの事例では、第１のＧｎＲＨアンタゴニストは、第１の投与経路を通して対象に投与され得る。幾つかの事例では、第２のＧｎＲＨアンタゴニストは、第２の投与経路を通して対象に投与され得る。実施態様では、第１の及び第２の投与経路を通した第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、それぞれ、第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストのＰＫ／ＰＤプロファイルを改善するために用いることができる。
【００９８】
幾つかの場合には、第１のＧｎＲＨアンタゴニスト及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストは同じであることができる。幾つかの場合には、第１のＧｎＲＨアンタゴニスト及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストは異なることができる。
【００９９】
幾つかの場合には、第１のＧｎＲＨアンタゴニスト及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、同時に実施される。幾つかの場合には、第１のＧｎＲＨアンタゴニスト及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストの投与はある期間により分離され得る。
【０１００】
幾つかの場合には、分離の期間は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０秒であることができる。幾つかの場合には、分離の期間は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０分であることができる。幾つかの場合には、分離の期間は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９  １８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８４、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、又は２４０時間であることができる。幾つかの場合には、分離の期間は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日であることができる。
【０１０１】
幾つかの事例では、分離の期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０秒以下であることができる。幾つかの事例では、分離の期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０分以下であることができる。幾つかの場合には、分離の期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９  １８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８４、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、又は２４０時間以下であることができる。幾つかの場合には、分離の期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日以下であることができる。
【０１０２】
幾つかの事例では、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、規定された投与頻度又は投与間隔を含む治療コースで投与することができる。幾つかの場合には、投与は、１カ月に、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、又は６２回の投与頻度であることができる。幾つかの事例では、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、又は６２日の間隔をおいた投与間隔で投与することができる。
【０１０３】
幾つかの事例では、第１のＧｎＲＨアンタゴニストは、第２のＧｎＲＨアンタゴニストの前に投与され得る。幾つかの事例では、第２のＧｎＲＨアンタゴニストは、第１のＧｎＲＨアンタゴニストの前に投与され得る。
【０１０４】
本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、当技術分野において知られた任意のタイプの投与経路を通して実行することができる。例は、注射又は輸液、（動脈内、心臓内、脳室内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内（ｉ．ｍ．）、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、及び皮下（ｓ．ｃ．）を含む）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、口腔内及び局所（皮膚上、真皮の、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、及び膣内を含む）投与を含むことができる。幾つかの典型的実施態様では、投与経路は、筋肉内、静脈内、皮下、又は腹腔内注射などの注射によることができる。
【０１０５】
幾つかの典型的実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、筋肉内投与により投与され得る。幾つかの典型的実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、皮下投与により投与され得る。
【０１０６】
幾つかの典型的実施態様では、第１のＧｎＲＨアンタゴニストは、筋肉内投与により投与することができ、第２のＧｎＲＨアンタゴニストは、皮下投与により投与することができる。そのような投与は、循環中のＧｎＲＨのＴ１／２などの有用なＰＫパラメーターにおける驚くべき且つ予想外の増大を生じ得、それは、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与によりもたらされる化学的去勢の持続時間における増大などの生理学的結果を生じ得る。
【０１０７】
幾つかの場合には、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、約１ｍｇから約４８０ｍｇ、約５ｍｇから約４８０ｍｇ、約１０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１５ｍｇから約４８０ｍｇ、約２０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２５ｍｇから約４８０ｍｇ、約３０ｍｇから約４８０ｍｇ、約３５ｍｇから約４８０ｍｇ、約４０ｍｇから約４８０ｍｇ、約４５ｍｇから約４８０ｍｇ、約５０ｍｇから約４８０ｍｇ、約５５ｍｇから約４８０ｍｇ、約６０ｍｇから約４８０ｍｇ、約６５ｍｇから約４８０ｍｇ、約７０ｍｇから約４８０ｍｇ、約７５ｍｇから約４８０ｍｇ、約８０ｍｇから約４８０ｍｇ、約８５ｍｇから約４８０ｍｇ、約９０ｍｇから約４８０ｍｇ、約９５ｍｇから約４８０ｍｇ、約１００ｍｇから約４８０ｍｇ、約１０５ｍｇから約４８０ｍｇ、約１１０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１１５ｍｇから約４８０ｍｇ、約１２０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１２５ｍｇから約４８０ｍｇ、約１３０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１３５ｍｇから約４８０ｍｇ、約１４０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１４５ｍｇから約４８０ｍｇ、約１５０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１５５ｍｇから約４８０ｍｇ、約１６０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１６５ｍｇから約４８０ｍｇ、約１７０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１７５ｍｇから約４８０ｍｇ、約１８０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１８５ｍｇから約４８０ｍｇ、約１９０ｍｇから約４８０ｍｇ、約１９５ｍｇから約４８０ｍｇ、約２００ｍｇから約４８０ｍｇ、約２０５ｍｇから約４８０ｍｇ、約２１０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２１５ｍｇから約４８０ｍｇ、約２２０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２２５ｍｇから約４８０ｍｇ、約２３０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２３５ｍｇから約４８０ｍｇ、約２４０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２４５ｍｇから約４８０ｍｇ、約２５０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２５５ｍｇから約４８０ｍｇ、約２６０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２６５ｍｇから約４８０ｍｇ、約２７０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２７５ｍｇから約４８０ｍｇ、約２８０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２８５ｍｇから約４８０ｍｇ、約２９０ｍｇから約４８０ｍｇ、約２９５ｍｇから約４８０ｍｇ、又は約３００ｍｇから約４８０ｍｇの用量で投与することができる。幾つかの場合には、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９  １８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８４、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５���４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、又は４８０ｍｇの用量で投与することができる。
【０１０８】
幾つかの場合には、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、約０．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約５．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約６．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約７．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約８．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、又は約９．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬのＧｎＲＨアンタゴニスト、代謝物、又はその塩の血漿中濃度を提供するように投与することができる。
【０１０９】
幾つかの場合には、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、対象に投与後、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、１９．５ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、１８．５ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１７．５ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１６．５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１５．５ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１４．５ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１３．５ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１２．５ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１１．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、９ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、５．５ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、又は０．５ｎｇ／ｍＬのＧｎＲＨアンタゴニスト、代謝物、又はその塩の血漿中濃度を提供するように投与することができる。
【０１１０】
幾つかの場合には、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、対象に投与後、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、９５ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、８５ｎｇ／ｍＬ、８０ｎｇ／ｍＬ、７５ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ、６５ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、５５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３５ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、２５ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、又は５ｎｇ／ｍＬのＧｎＲＨアンタゴニスト、代謝物、又はその塩のＣｍａｘを提供するように投与することができる。幾つかの場合には、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、４９ｎｇ／ｍＬ、４８ｎｇ／ｍＬ、４７ｎｇ／ｍＬ、４６ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、４４ｎｇ／ｍＬ、４３ｎｇ／ｍＬ、４２ｎｇ／ｍＬ、４１ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３９ｎｇ／ｍＬ、３８ｎｇ／ｍＬ、３７ｎｇ／ｍＬ、３６ｎｇ／ｍＬ、３５ｎｇ／ｍＬ、３４ｎｇ／ｍＬ、３３ｎｇ／ｍＬ、３２ｎｇ／ｍＬ、３１ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、２９ｎｇ／ｍＬ、２８ｎｇ／ｍＬ、２７ｎｇ／ｍＬ、２６ｎｇ／ｍＬ、２５ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、９ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、又は０．５ｎｇ／ｍＬのＧｎＲＨアンタゴニスト、代謝物、又はその塩のＣｍａｘを提供するように投与することができる。
【０１１１】
幾つかの事例では、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、対象に投与後、少なくとも約１０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、又は１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの、ＧｎＲＨアンタゴニスト、代謝物、又はその塩のＡＵＣ（０−ｔ）を提供するように投与することができ、ここで、ｔは、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日であることができる。
【０１１２】
幾つかの典型的実施態様では、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、対象に投与後、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約１０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約９，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約７，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約６，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約４，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約８００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、又は約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＧｎＲＨアンタゴニスト、代謝物、又はその塩のＡＵＣ（０−ｔ）を提供するように投与することができ、ここで、ｔは、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日であることができる。
【０１１３】
幾つかの典型的実施態様では、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、対象に投与後、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約１０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約９，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約７，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約６，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約４，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、又は約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＧｎＲＨアンタゴニスト、代謝物、又はその塩のＡＵＣ（０−ｔ）を提供するように投与することができ、ここで、ｔは、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、又は９０日であることができる。
【０１１４】
幾つかの典型的実施態様では、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩は、投与後、約６、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、９６、１０２、１０８、１１４、又は１２０時間の期間に、対象における少なくとも約５ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度を提供するように、対象に投与することができる。
【０１１５】
幾つかの事例では、追加の薬学的物質を投与することができる。幾つかの事例では、追加の薬学的物質を、ＧｎＲＨアンタゴニストと共投与することができる。幾つかの事例では、追加の薬学的物質は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０秒の間隔をおいて投与され得る。幾つかの場合には、追加の薬学的物質は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０分の間隔をおいて投与され得る。幾つかの場合には、追加の薬学的物質は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８４、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、又は２４０時間の間隔をおいて投与され得る。幾つかの場合には、追加の薬学的物質は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日の間隔をおいて投与され得る。
【０１１６】
幾つかの事例では、追加の薬学的物質は、抗新生物薬であることができる。抗新生物薬の例は、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、シスプラチン、エピルビシン、これらのうちの何れかの塩、及びそれらの任意の組合せを含むことができる。
【０１１７】
幾つかの事例では、追加の薬学的物質は、アルファ遮断薬又はベータ遮断薬などのアドレナリン作用性受容体アンタゴニストであることができる。アルファ遮断薬の例は、フェノキシベンザミン、フェントールアミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、シロドシン、カルベジロール、及びラベタロール含むことができる。ベータ遮断薬の例は、プロプラノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、及びブタザミンを含むことができる。
【０１１８】
幾つかの事例では、追加の薬学的物質は、５α−レダクターゼ阻害剤であることができる。５α−レダクターゼ阻害剤の例は、ドゥタステリド、タムスロシン、フィナステリド、エピステリド、及びアルファトラジオール含むことができる。追加の例は、ハーブ及びミネラル系阻害剤、例えば、亜鉛；リボフラビン（ビタミンＢ２）；アゼライン酸；β−シトステロール；ポリフェノール；アリザリン；クルクミン；緑茶カテキン、例えば、（−）−エピカテキン−３−ガレート及び（−）−エピガロ−カテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）など；ショレア・ラエビフォリア（Ｓｈｏｒｅａ  ｌａｅｖｉｆｏｒｉａ）の心材；チョウセンオニウド（Ａｎｇｅｌｉｃａ  ｋｏｒｅａｎａ）；ホウセンカ（Ｇａｒｄｅｎ  Ｂａｌｓａｍ）又はホウセンカ（Ｒｏｓｅ  Ｂａｌｓａｍ）（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ  ｂａｌｓａｍｉｎａ）；カブ、アブラナ（ｔｕｒｎｉｐ  ｒａｐｅ）、ファストプラント（ｆａｓｔ  ｐｌａｎｔ）、ノハラガラシ（ｆｉｅｌｄ  ｍｕｓｔａｒｄ）、又はカブマスタード（ｔｕｒｎｉｐ  ｍｕｓｔａｒｄ）の花粉；ネナシカズラ（Ｃｕｓｃｕｔａ  ｒｅｆｌｅｘａ）；イワタイゲキ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｊｏｌｋｉｎｉｉ）；霊芝（Ｌｉｎｇｚｈｉ  ｍｕｓｈｒｏｏｍ）又は霊芝（Ｒｅｉｓｈｉ  ｍｕｓｈｒｏｏｍ）（Ｇａｎｏｄｅｒｍａｌｕｃｉｄｕｍ）；ガノデリン酸；ツルドクダミ（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｋｎｏｔｗｅｅｄ）（Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ）；黒コショウ葉抽出物（Ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍ）；アフリカプルーン（Ｒｅｄ  Ｓｔｉｎｋｗｏｏｄ）（Ｐｙｇｅｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）；ノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ  ｒｅｐｅｎｓ）；マツ（Ｐｉｎｕｓ  ｓｐ．樹脂、活性物質、アビエチン酸）；クララ（Ｋｕ  Ｓｈｅｎ）又はビタールート（Ｓｏｐｈｏｒａ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）；ヤブジラミ（Ｔｏｒｉｌｉｓ  ｊａｐｏｎｉｃａ）；ニオイヒバ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ａｒｂｏｒｖｉｔａｅ）又はニオイヒバ（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｗｈｉｔｅｃｅｄａｒ）（Ｔｈｕｊａ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ）；及びカニクサ（Ｌｙｇｏｄｉｕｍ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）の胞子から単離されたバロン酸ジラクトン及びガラジルジラクトンを含むことができる。
【０１１９】
幾つかの事例では、対象は、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に先立って、追加の薬学的物質を投与され得る。幾つかの事例では、対象は、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に追加の薬学的物質を投与され得る。
【０１２０】
幾つかの典型的実施態様では、対象は、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に先立って、テストステロンを投与され得る。幾つかの典型的実施態様では、対象は、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に先立ってテストステロンを投与されていない。
【０１２１】
幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、慢性の状態又は疾患の治療のために、不確定の長さの時間、規則的な時間間隔で投与することができる。幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニストは、必要なときに間欠的に投与することができる。
【０１２２】
適応症
ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を対象に投与するために構成された組成物が本明細書で開示される。幾つかの事例では、組成物は、疾患若しくは状態、又は少なくとも１つのそれらの症状を治療、予防、又は少なくとも部分的に緩和するために使用される。幾つかの事例では、疾患又は状態は、良性の前立腺肥大；急性尿閉；子宮内膜症；前立腺、乳房、若しくは子宮頚がんなどのがん；ホルモンのアンバランス；アンドロゲン過敏状態；エストロゲン過敏状態；又はそれらの組合せであることができる。幾つかの事例では、疾患又は状態は、良性の前立腺肥大；急性尿閉；子宮内膜症；前立腺、乳房、若しくは子宮頚がんなどがん；ホルモンのアンバランス；アンドロゲン過敏状態；エストロゲン過敏状態；又はそれらの組合せでないこともある。
【０１２３】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストの第１の及び第２の進入経路を通した投与は、それぞれ、インビボにおける生物学的効果を達成するために使用され得る。幾つかの事例では、効果はホルモンの抑制であることができる。幾つかの場合には、ホルモンは、テストステロン又はジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）であることができる。幾つかの事例では、ホルモンは、エストロゲン、エストラジオール、又はプロゲステロンであることができる。
【０１２４】
幾つかの事例では、組成物は、テストステロン又はＤＨＴの濃度を、投与前の濃度未満の濃度に低下させるために使用することができる。そのような組成物は、テストステロン又はＤＨＴの上昇したレベルから生じ得る疾患又は状態を少なくとも部分的に緩和するために使用することができる。幾つかの場合には、疾患又は状態は、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、性的早熟、又は前立腺がんなどのがんであることができる。幾つかの事例では、テストステロン又はＤＨＴの濃度を低下させるために構成された組成物は、化学的去勢のために使用することができる。幾つかの事例では、テストステロン又はＤＨＴの濃度を低下させるために構成された組成物は、受胎調節の手段として使用することができる。
【０１２５】
実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、約１０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、９ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、５．５ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、又は０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中テストステロン又はＤＨＴ濃度を生じさせ、及び／又は維持することができる。実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、約１０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、９ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、５．５ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、又は０．５ｎｇ／ｍＬの血漿中テストステロン又はＤＨＴ濃度を生じさせるか又は維持することができる。実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、約０．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約５．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約６．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約７．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約８．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、又は約９．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬの血漿中テストステロン又はＤＨＴ濃度を生じさせるか又は維持することができる。
【０１２６】
幾つかの典型的実施態様では、投与後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０時間、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中テストステロン又はＤＨＴ濃度を維持することができる。
【０１２７】
幾つかの特定の実施態様では、組成物は、前立腺がんを少なくとも部分的に緩和するために使用することができる。幾つかの場合には、本発明による組成物は、アンドロゲン抑制療法の部分として投与される。ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、上で記載されたテストステロン及びＤＨＴなどのアンドロゲンのレベルを低下させることができる。アンドロゲンは前立腺がん細胞を刺激して増殖させることができるので、アンドロゲンの抑制は、少なくとも部分的に、前立腺がん細胞の増殖速度を遅らせるか、又は前立腺のサイズにおける縮小を生じさせることにより、前立腺がんの緩和を生じさせることができる。幾つかの事例では、サイズの縮小は、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、又は３０％であることができる。幾つかの事例では、サイズの縮小は、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、又は３０％であることができる。幾つかの事例では、サイズにおける縮小は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０日後に起こることができる。幾つかの事例では、サイズにおける縮小は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、又は５２週間後に起こることができる。
【０１２８】
幾つかの事例では、前立腺のサイズは、超音波像を使用して測定することができる。幾つかの事例では、前立腺のサイズは、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）を使用して測定することができる。幾つかの事例では、前立腺のサイズは、直腸検査の手段により手作業で決定することができる。幾つかの事例では、前立腺のサイズは、直腸検査の手段により指で決定することができる。幾つかの事例では、前立腺のサイズは、外科的に決定することができる。
【０１２９】
幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、対象に投与後、前立腺のサイズを縮小させることができる。幾つかの場合には、ＧｎＲＨアゴニストは、アントラサイクリン、タキサン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、カルボプラチン、又はそれらの組合せなどのネオアジュバントと共に投与することができる。幾つかの場合には、ＧｎＲＨがネオアジュバントであることができる。
【０１３０】
幾つかの事例では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、がん以外の前立腺肥大から生じた疾患又は状態を治療するために使用することができる。幾つかの事例では、疾患又は状態は、良性の前立腺肥大、急性尿閉、又はそれらの組合せであることができる。
【０１３１】
良性の前立腺肥大（ＢＰＨ、別名、拡大前立腺としても知られている）は、男性で、彼らが年を取ると起こり得る。ＢＰＨの症状は、弱いか又は遅れる排尿系、不完全な膀胱排出感、排尿困難、頻尿、及び／又は尿の「漏れ」を含むことができる。ＧｎＲＨアンタゴニストは、前立腺腺の増殖速度を少なくとも部分的に遅延させるために使用することができ、それによりＢＰＨの症状を緩和する。幾つかの場合には、サイズの縮小は、質量における減少であることができる。幾つかの場合には、サイズの縮小は、体積における減少であることができる。幾つかの事例では、サイズの縮小は、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、又は３０％であることができる。幾つかの事例では、サイズの縮小は、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、又は３０％であることができる。幾つかの事例では、サイズにおける縮小は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０日後に起こることができる。幾つかの事例では、サイズにおける縮小は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、又は５２週間後に起こることができる。
【０１３２】
急性尿閉（ＡＵＲ）は、随意に尿を通すことができないことにより特徴づけられる状態である。ＢＰＨと同様に、ＡＵＲは、前立腺腺サイズの増大の結果であることができる。幾つかの事例では、ＡＵＲは、ＢＰＨ又は前立腺がんと一緒に起こり得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、前立腺腺の増殖速度を、少なくとも部分的に遅らせ、それによりＡＵＲの症状を緩和し、尿流の速度を増大させるために使用することができる。幾つかの事例では、尿流における増大は、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、又は３０％であることができる。幾つかの事例では、尿流における増大は、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、又は３０％であることができる。
幾つかの事例では、尿流における増大は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０日後に起こることができる。幾つかの事例では、尿流における増大は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、又は５２週間後に起こることができる。
【０１３３】
幾つかの場合には、尿流の速度又は量は、尿流試験又はアッセイを使用して決定することができる。幾つかの場合には、尿試験は、電子的尿流計を使用することができる。幾つかの場合には、尿流試験は、尿力学試験である。幾つかの事例では、尿力学試験は、尿流速及び／又は尿体積の測定を含むことができる。
【０１３４】
幾つかの事例では、本明細書に記載されたＧｎＲＨアンタゴニストの投与による治療は、対象における前立腺特異的抗体（ＰＳＡ）の量を減少させることができる。ＰＳＡは、前立腺腺中の細胞（正常細胞及びがん細胞の両方）により作製される物質である。ＰＳＡは、大部分、精液中に見出されるが、小量が血液中でも見出される。ＢＰＨ又は前立腺がんなどの状態によるなどの前立腺の拡大の発生率は、対象におけるＰＳＡの量を増大させ得る。それ故、ＰＳＡレベルは、ＰＳＡレベルにおける増大を生ずる状態の治療のための尺度として使用することができる。
【０１３５】
実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、ＰＳＡの濃度を約１０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、９ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、５．５ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、又は０．５ｎｇ／ｍＬ未満に低下させることができる。実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、ＰＳＡの濃度を、約１０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、９ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、５．５ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、又は０．５ｎｇ／ｍＬに低下させることができる。実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、ＰＳＡの濃度を、約０．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約５．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約６．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約７．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約８．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、又は約９．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬの量に低下させることができる。
【０１３６】
幾つかの特定の実施態様では、テベレリクスＴＦＡは、第１の及び又は第２のＧｎＲＨアンタゴニストとして、テストステロンの長期の抑制を達成する治療の利益を提供することができる。そのような組成物は、アンドロゲン遮断療法の部分として使用することができ、それは、ホルモンに過敏な前立腺がんを有する患者の一般的に受け入れられている治療である。ＰＫデータ及びこの投与レジメンを使用した第Ｉ相の研究で収集されたデータの予備的分析に基づいて、この研究（２４時間の間隔をおいて９０ｍｇを３回注射）で使用されたテベレリクスＬＡの負荷用量を増大させると、初期ピークを増大させ、長引かせ、その結果として、去勢された対象の数を増加させ、去勢期間の持続時間を増大させることが予想された。
【０１３７】
９０ｍｇの３回の皮下注射は、去勢された対象の数を大きく増大させたが、データは、テベレリクスＴＦＡの投与後、初期（負荷用量）における放出速度を増大させることが望ましく、その結果、去勢がＧｎＲＨアゴニストで見られる傾向（ｆｌａｉｒ）なしに、殆ど直ちに、特に４８から７２時間以内に起こり、投与間隔を通して維持されることを示唆したが、これは第１の投与間隔について特に真である。３回の引き続く９０ｍｇの用量は、治療の要件に適切に対処することができるが、臨床の現場においてはあまりにも煩雑であり得る。しかしながら、筋肉内及び皮下注射の組合せによるテベレリクスの二重投与は、最初の二重投与後の長期間の化学的去勢を提供するという驚くべき且つ予想外の結果を有することができる。
【０１３８】
幾つかの事例では、化学的去勢の持続時間は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０日であることができる。幾つかの事例では、化学的去勢の持続時間は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間であることができる。
【０１３９】
幾つかの典型的実施態様では、組成物は、化学的去勢のために使用され、投与は：
ａ）テベレリクストリフルオロ酢酸塩の対象への筋肉内投与；及び
ｂ）テベレリクストリフルオロ酢酸塩の対象への皮下投与
を含み、
ここで、第１の投与及び第２の投与は、同じ日に実施され、対象における約０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中テストステロン濃度が、筋肉内投与及び皮下投与後約４８時間までに達成される。
【０１４０】
幾つかの典型的実施態様では、組成物は、良性の前立腺肥大を治療するために使用され、投与は：
ａ）テベレリクストリフルオロ酢酸塩の対象への筋肉内投与；及び
ｂ）テベレリクストリフルオロ酢酸塩の対象への皮下投与
を含み、
ここで、第１の投与及び第２の投与は、同じ日に実施され、対象で尿流における少なくとも約１０％の増大が、筋肉内投与及び皮下投与後約２週間までに達成される。
【０１４１】
幾つかの事例では、組成物は、女性対象においてエストロゲンの血漿レベルにおける増大と関連する疾患又は状態を治療するために使用される。幾つかの場合には、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、対象でエストロゲンのレベルを低下させることができ、それにより疾患若しくは状態、又はそれらの症状を少なくとも部分的に緩和する。幾つかの場合には、疾患又は状態は、乳がんなどのがんである。幾つかの場合には、組成物は、子宮内膜症などの状態に基づく、対象における疼痛を低下させるために使用することができる。幾つかの事例では、エストロゲンは、１７α−エストラジオール、１７β−エストラジオール、又はエチニルエストラジールなどのエストラジオールであることができる。
【０１４２】
実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、約１０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、９ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、５．５ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、又は０．５ｎｇ／ｍＬ未満のエストロゲンの血漿中濃度を生じさせ、及び／又は維持することができる。実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、約１０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、９ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、７ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、５．５ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、又は０．５ｎｇ／ｍＬのエストロゲンの血漿中濃度を生じさせるか又は維持することができる。実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、約０．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約５．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約６．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約７．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約８．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬ、又は約９．５ｎｇ／ｍＬから約１０ｎｇ／ｍＬのエストロゲンの血漿中濃度を生じさせるか又は維持することができる。
【０１４３】
幾つかの典型的実施態様では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、投与後、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、又は１２０時間、エストロゲンの０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中濃度を維持することができる。
【０１４４】
実施態様の新規な特徴が、添付の特許請求の範囲で詳細に示される。実施態様の特徴及び利点のより詳しい理解が、実施態様の原理が利用される例示の実施態様を示す以下の詳細な説明、及び添付図面を参照することにより得られるであろう。
【実施例】
【０１４５】
実施例１  −  テベレリクスの皮下注射
第Ｉ相の研究（Ｄ−８４８１２−Ｚ０１２）において、３２名の健常男性志願者に、単回の皮下注射として投与された９０ｍｇまでの用量のテベレリクスＴＦＡ（トリフルオロ酢酸塩）は、十分に忍容され、実験室及び臨床的安全性に関して重要な所見はなかった。テベレリクスの薬力学は、ＬＨ、テストステロンの急速な著しい抑制及び、ＦＳＨのそれより低い程度の抑制を示した。少なくとも最大半量のテストステロン抑制の持続時間は、用量と共に増大した。テベレリクスの薬物動態は、薬物放出の初期の増大とそれに続く遅延及び制御を示した。半減期は、２５２時間から３３１時間の間の範囲であった。最大血漿中濃度は、皮下注射後１．７５時間から３時間まで観察された。用量の正比例は、テベレリクスＴＦＡの用量が６０ｍｇと９０ｍｇの間で示された。低用量の１０ｍｇ及び３０ｍｇテベレリクスＬＡだけは、長期にわたるホルモン抑制を達するには不十分であるように思われた。
【０１４６】
第２の第Ｉ相の研究（ＥＰ−２４３３２Ｔ−Ａ００４）では、初期ピークを大きくし、延長するために、並びにテベレリクスレベル、及びその結果として去勢された対象の数を増加させるために、最初の注射の２４時間又は４８時間後に次の注射を投与した。以前の第Ｉ相研究が、１０ｍｇ及び３０ｍｇでは、長期の抑制を提供するには不十分であることを示していたので、２用量の６０ｍｇ又は９０ｍｇ（群当たり６名の対象）又はプラセボ（４名の対象）を２４時間間隔で、及び２用量の９０ｍｇを４８時間間隔で投与した。テベレリクスは十分に忍容され、軽い局所硬結が注射部位で観察されただけであった。重要な安全性の所見は報告されなかった。テベレリクスの薬力学は、テストステロンの平均レベルが、６０ｍｇ／６０ｍｇ及び９０ｍｇ／９０ｍｇの群で、それぞれ４週間を超えて、ベースライン値の４０％及び６０％に維持されたことを示した。研究のプロトコルは、９０ｍｇのテベレリクスＴＦＡをＤ１；Ｄ２；Ｄ３に受けた６名の対象を含んだ。この群では、テストステロンの去勢レベル未満（＜０．５ｎｇ／ｍＬ）の抑制が６名の対象のうち５名で達成された。しかしながら、１名の対象における薬力学的応答が、残る５名の対象における薬力学的応答と異なったので、平均のテストステロンレベルは去勢レベルを超えた。
【０１４７】
実施例２  −  テベレリクスの筋肉内注射（２×９０ｍｇ、１日目及び８日目）
ＧｎＲＨアンタゴニストの筋肉内注射が、前立腺がんのレジメンの一部として有用であり得るという仮説を試験するために、テベレリクスが９０ｍｇのＴＦＡ製剤の薬物動態、薬力学、効力及び安全性を調べる第ＩＩ相の多施設、非盲検研究を行った。
【０１４８】
主な目的は、テストステロンを去勢レベル（０．５ｎｇ／ｍＬ［２ｎｍｏｌ／Ｌ］）未満に抑制する見地から、筋肉内で送達されたテベレリクスＴＦＡの初期「負荷」用量レジメンの作用の持続時間を推定することであった。第２の目的は、血漿中テストステロンレベルを、３週間、去勢レベル未満（＜０．５ｎｇ／ｍＬ［２ｎｍｏｌ／Ｌ］）に抑制し、維持する能力の見地から、テベレリクスの薬力学を推定すること；黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び前立腺特異的抗体（ＰＳＡ）に対する効果を推定すること；並びに局所及び全身的忍容性の出現率の見地から（有害事象［ＡＥ］及び実験室パラメーターにおける変化）、テベレリクスの安全性を推定することであった。
【０１４９】
これは、進行した前立腺がんを有すると診断された１４名の患者における多施設、非盲検の、コントロール無しの研究であった。患者は、第１の投与の前１から７日の間に、研究に含まれるために審査された。各患者は、９０ｍｇのテベレリクスＴＦＡの２回の筋肉内（ｉ．ｍ．）注射を、７日の間隔をおいて、研究の日１日目及び８日目に受けた。患者は、研究の１、２、３、５、８、９、１０、１２及び１４日目に、次に、３週目以後、去勢レベルを超えるテストステロン濃度の増大の決定が２回続けて記録されて、２ｎｇ／ｍＬを超えるテストステロンの２回目の決定が記録されるまで、毎週病院ユニットに訪問した。血液試料を、６名の血漿中のテベレリクス、テストステロン及びＬＨ、並びにＰＳＡのレベルの評価のために採取した。安全性及び忍容性を、局所及び全身的忍容性（ＡＥ、臨床的実験室試験、生命徴候、心電図［ＥＣＧ］）をモニターすることにより、研究の全期間を通して評価した。
【０１５０】
テベレリクスの薬物動態
Ｃｍａｘ（ｏｂｓ）、ＡＵＣ（０−ｔ）、及びＡＵＣ（０−∞）についての幾何平均（括弧内に表示されたそれぞれの変動係数と共に）；Ｔｍａｘ中央値（括弧内に表示されたＴｍａｘ値の範囲と共に）；及びＴ１／２，ｅｌｉｍについての算術平均（括弧内に表示された標準偏差と共に）を、表１にテベレリクス筋肉内の各用量について表示した。
2020506229.tif 000003
【０１５１】
２筋肉内用量のテベレリクスについて、組み合わされたＡＵＣ及びＡＵＣ（∞）についての幾何平均（括弧内に表示されたそれぞれの変動係数を加えて）；並びに見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）についての算術平均（括弧内に表示された標準偏差を加えて）を表２に表示した。
2020506229.tif 000004
【０１５２】
薬物動態学的結論
２次のテベレリクス濃度の最大値は最終の用量の投与後２４時間を超える濃度対時間プロファイルで明らかであり、長時間作用性のテベレリクス製剤からの薬物の持続放出を示す。
【０１５３】
第２の用量についての最大濃度は、第２の用量からの定量可能なテベレリクスの先行する濃度−時間プロファイルへの重ね合わせの結果として、第１の用量（Ｃｍａｘ（ｏｂｓ））後の対応する濃度よりも大きい。これは、第２の用量の投与に先立って観察された定量可能な先行用量のテベレリクス試料と矛楯しない。
【０１５４】
テベレリクスについてのＴ１／２，ｅｌｉｍ推定値は、第１の用量と比較して第２の用量の方が長い。第２の用量後の血液サンプリング期間は、ＰＤパラメーターＴｅｓｃの決定のための基準が達成されるまで試料が採取されたので、第１の用量後よりも長い。それ故、第２の用量について観察された、より長いＴ１／２，ｅｌｉｍ推定値は、血漿プロファイルについてラムダ−ｚ勾配を決定するために使用されたもっと後の時間範囲をおそらく反映する。
【０１５５】
テストステロンレベルの決定
テストステロンの平均濃度は、テベレリクスの投与後、急速に減少した（ベースラインからの２日目の平均［ＳＤ］変化は、−２．９０６［０．５４５］ｎｇ／ｍＬであり、ベースラインから約８３％の減少である）。血清中のテストステロン濃度の抑制は、少なくとも５週目の終わりまで継続し（図１を参照されたい）、全ての患者についての個々の血清濃度は、患者０１を例外として、２ｎｇ／ｍＬ未満にとどまった。患者０１は、３、４及び５週目の終わりに、それぞれ０．２７、１．２５及び４．９７ｎｇ／ｍＬの血清テストステロン濃度を有した。
【０１５６】
テベレリクス（ｎｇ／ｍＬ）及びテストステロン（ｎｇ／ｍＬ）の、均等目盛における平均値の決定
９日目までに（即ち、第２の用量の投与後２日）全ての患者のテストステロン濃度は、生化学的去勢と考えられる閾値未満（＜０．５ｎｇ／ｍＬ）に低下していた；図１を参照されたい。
【０１５７】
去勢を発症する時間（Ｔｃａｓｔ）、去勢から脱する時間（Ｔｅｓｃ）、及び去勢の持続時間（ＤＣ）を表３にまとめる。
2020506229.tif 000005
【０１５８】
去勢を達成するために要した平均（ＳＤ）時間（Ｔｃａｓｔ）は２．４０（２．５２）日であった。Ｔｃａｓｔは０．９から８日の範囲にあり、１１／１４名の患者について、テベレリクスの第１の用量の投与の２日以内であった。Ｔｃａｓｔは、３名の患者について２日よりも長かった。患者０３、０６及び０９についてのＴｃａｓｔは、それぞれ８．０、６．０及び６．９日と推定された。
【０１５９】
去勢の平均（ＳＤ）持続時間（ＤＣ）は、３４．７７（９．２８）日であった。ＤＣは、２０．８から５７．７日の範囲にあり、１１／１４名の患者について４週間よりも長かった。ＤＣは、３名の患者について４週間未満と推定され：患者０１、０３及び０８についてのＤＣは、それぞれ２１．３、２０．８及び２６．０日であった。去勢から脱する平均（ＳＤ）時間（Ｔｅｓｃ）は４６．１７（１０．８８）日であり、テベレリクスの第１の投与後２９．４から７５．２日の範囲であった。去勢からの脱出に、血漿中テベレリクス濃度における一様な減少が続いた。
【０１６０】
１４名の患者中８名（５７．１％）が、去勢中に一過性のブレークスルーエピソードを経験し、テストステロンの濃度が、０．５ｎｇ／ｍＬを超えて上昇した（患者０２、０３、０５、０６、０７、１２、１３及び１４）。全ての事例において、テストステロン濃度は、２ｎｇ／ｍＬ未満にとどまり、去勢から脱出の基準に合うまで進まなかった。６／８名の患者について、ブレークスルーエピソードが、テベレリクスＬＡの第２の用量の投与前に起こり、全ての症状の発現は、２週目の終わりの前に起こった。ブレークスルーエピソードは、２．３日から５．４日の間の持続時間で変化した（平均［ＳＤ］持続時間＝３．６０［１．２８］日）。
【０１６１】
１、２及び３日目の皮下注射９０ｍｇ対１及び８日目の筋肉内注射の比較
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【０１６２】
上のことから、３×９０ｍｇの皮下投与のレジメン及び２×９０ｍｇ筋肉内の投与レジメンは両方共、前立腺がん患者を４８から７２時間以内に去勢し、去勢をまる４週間の投与間隔で維持する主な目的に合致することは明らかである。しかしながら、それは、４週間毎に１回の単回訪問で患者を治療することができるという実用的基準に合致しないであろう。
【０１６３】
実施例３  −  ＧｎＲＨの筋肉内／皮下の組合せ（２×９０ｍｇ、１日目）
筋肉内及び皮下注射の研究からの平均データを、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与の組み合わされた筋肉内及び皮下投与レジメンについて、ＰＫプロファイルを予測するために使用した。３通りの可能性のある投与レジメンについてのＰＫプロファイルを構成した：シナリオＡ（９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下、次に９０ｍｇ皮下、５６日毎；図６）；シナリオＢ（９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下、次に９０ｍｇ皮下、４２日毎；図７）；及びシナリオＣ（９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下、次に９０ｍｇ皮下、２８日毎；図８）。定常状態のＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ及びＣａｖｇを下にまとめる。
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【０１６４】
筋肉内及び皮下注射の組み合わされた投与は、第１の投与間隔の間にすでに効率的な血清濃度を提供する役に立つ。予想されるように、定常状態の投与間隔の短縮は、平均血清濃度を直線的に増大させることができる。
【０１６５】
好ましい実施態様では、組成物の二重投与が、ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の、対象への筋肉内投与及び皮下投与を含む第１の投与の約２８日後に、ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の対象への皮下投与を含む第２の投与が続けた後、実質的に図８に描かれたようなＰＫプロファイルを生ずることが好ましく、ここで、第２の投与は、第１の投与の訳２８日後に実行することができる。
【０１６６】
実施例４  −  テベレリクスの筋肉内／皮下の組合せ（２×９０ｍｇ、１日目）
筋肉内及び皮下注射の研究からの平均データを、組み合わされた筋肉内及び皮下投与レジメンについて、ＰＫプロファイルを予測するために使用した。図４及び５は、単回の筋肉内及び皮下注射の、それぞれの後のテベレリクスの平均血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）を描いている。このデータを使用して３通りの可能性のある投与レジメンについてＰＫプロファイルを構成した：シナリオＡ（９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下、次に９０ｍｇ皮下、５６日毎；図９）；シナリオＢ（９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下、次に９０ｍｇ皮下、４２日毎；図１０）；及びシナリオＣ（９０ｍｇ筋肉内＋９０ｍｇ皮下、次に９０ｍｇ皮下、２８日毎；図１１）。定常状態のＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ及びＣａｖｇを下にまとめる。
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【０１６７】
テベレリクスＴＦＡの筋肉内及び皮下注射の組み合わされた投与は、第１の投与間隔の間にすでに効率的な血清濃度を提供する役に立つ。予想されるように、定常状態の投与間隔の短縮は、平均血清濃度を直線的に増大させることができる。
【０１６８】
本明細書で典型的実施態様が示されたが、そのような実施態様は、例としてのみ提供されていることが、当業者には明らかであろう。多数の変形、変化、及び置換が当業者で行われるであろう。本明細書に記載された実施態様に対する種々の代替が用いられ得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が開示の範囲を規定すること、並びにこれらの特許請求の範囲内の組成物及びそれらの等価物がそれにより包含されることが意図されている。
【図１】
2020506229.tif 000009
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2020506229.tif 000016
【図７】
2020506229.tif 000017
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年4月29日(2019.4.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゴナドトロピンホルモンの放出に関係する状態又は疾患の治療で使用するための少なくとも１種のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を含む組成物であって、前記組成物の投与が、治療有効量の第１のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を第１の投与経路を通して、及び治療有効量の第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩を第２の投与経路を通して、独立に投与することを含み、第１の及び第２の投与経路が異なり、第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩が、実質的に同時又は２４時間以内の期間内に投与され、第１の投与経路が皮下であり、第２の投与経路が筋肉内である、組成物。
【請求項２】
第１のＧｎＲＨアンタゴニスト又は塩の治療有効量、及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の治療有効量が、それぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の約３０ｍｇから約２４０ｍｇの範囲の用量、好ましくはそれぞれのＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の約９０ｍｇの投与量を各々独立に含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩が同じである、請求項１又は２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストが異なる、請求項１又は２に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の投与が、約６０ｍｇから約４８０ｍｇの合計用量で投与された場合に、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの時間０から時間ｔまでの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔ））を生じ、ｔが少なくとも約２８日である、請求項１から４の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
約１２０ｍｇから約２４０ｍｇの合計用量が投与された場合に、第１の及び第２のＧｎＲＨＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の投与が、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、及び約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）を生じ、ｔが少なくとも約２８日である、請求項１から５の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の投与が、２４０ｍｇの合計用量、及び約２８日の投与間隔で投与された場合に、少なくとも約１９ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約３，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）を生ずる、請求項１から６の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
投与が、治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の追加の投与量を、少なくとも約２８日の投与間隔で投与することを含む、請求項１から７の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
治療有効量のＧｎＲＨアンタゴニスト又は塩の追加の投与量が、ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の約９０ｍｇである、請求項８に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩がペプチド又はその塩であり、好ましくは、結晶の形態を含み、結晶の形態が、液体中に懸濁されており、好ましくは、液体中の微結晶性の懸濁液である、請求項１から９の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
対イオンを含むＧｎＲＨアンタゴニストの塩を含み、対イオンが約２未満のｐＫａを有する酸の共役塩基である、請求項１から１０の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
対イオンが、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はベンゼンスルホン酸の共役塩基である、請求項１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
ＧｎＲＨアンタゴニスト又は塩が、アバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリックス、オザレリクス、アンチド、テベレリクス、又は上記のうちの何れかの塩を含む群から選択される、請求項１から１２の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
ＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩が、テベレリクスの塩、好ましくはテベレリクストリフルオロ酢酸塩である、請求項１から１３の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
治療有効量の組成物の投与後、対象における少なくとも約９ｎｇ／ｍＬの血漿中テベレリクス濃度が提供される、請求項１から１４の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
治療有効量の組成物の投与後、対象における少なくとも約１９ｎｇ／ｍＬのテベレリクスの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が得られる、請求項１から１５の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
対象における時間０から時間ｔまでのテベレリクスの血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔ））が、少なくとも約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、ｔが第１の投与及び第２の投与後少なくとも約２８日である、請求項１から１６の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
対象における血漿中テベレリクス濃度を、筋肉内投与及び皮下投与後約２４、４８、又は７２時間からＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の追加の投与まで、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬ超に維持するために構成されている、請求項１から１７の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
状態又は疾患が、良性の前立腺肥大；急性尿閉；子宮内膜症；前立腺、乳房、又は子宮頚がんなどのがん；ホルモンのアンバランス；アンドロゲン過敏状態；エストロゲン過敏状態；又はそれらの組合せから選択される、請求項１から１８の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
組成物の投与が、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）アッセイにより測定したとき、男性対象における約３ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、又は０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中テストステロン濃度を提供する、請求項１から１９の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
約０．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿中テストステロン濃度が、男性対象において、組成物の投与後約２４、４８、又は７２時間までに達成される、請求項１から２０の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２２】
対象における血漿中テストステロン濃度が、組成物の投与後約２４、４８、又は７２時間からＧｎＲＨアンタゴニスト又はその塩の追加の投与まで、少なくとも約２ｎｇ／ｍＬ未満、好ましくは少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬ未満に実質的に維持される、請求項１から２１の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２３】
女性対象における血漿中エストロゲンレベルが、組成物の投与後、前記投与前の血漿中エストロゲンレベルと比較して低下する、請求項１から２２の何れか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２４】
請求項１から２３の何れか一項に記載の治療で使用するための、請求項１から２３の何れか一項に記載の組成物を含む薬学的製剤。
【請求項２５】
抗新生物薬、アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、及び５α−レダクターゼ阻害剤を含む群から好ましくは選択される、少なくとも１種の追加の薬学的物質をさらに含む、請求項２４に記載の使用のための薬学的製剤。
【請求項２６】
マンニトール又は多価アルコール、例えば糖アルコールから好ましくは選択される等張剤をさらに含む、請求項２４又は２５に記載の使用のための薬学的製剤。
【請求項２７】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２４から２６の何れか一項に記載の使用のための薬学的製剤。
【請求項２８】
請求項１から２７の何れか一項に記載の使用のための、請求項１から２３の何れか一項に記載の組成物又は請求項２４から２７の何れか一項に記載の薬学的組成物を含むキットであって、第１の経路の投与、及び第２の経路の投与を実行するための手段、並びに前記投与を実行するための使用説明書をさらに含む、キット。
【請求項２９】
第１の投与経路、及び第２の投与経路を実行する手段が、第１の及び第２のＧｎＲＨアンタゴニストの投与のための、少なくとも１本の注射器及び注射針を含む、請求項２８に記載の使用のためのキット。
【国際調査報告】
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