(57)【要約】  本発明は、細胞分裂周期７（Ｃｄｃ７）キナーゼ酵素活性の阻害剤として機能する、本明細書に定義されている式Ｉの化合物、ならびに、その塩および溶媒和物に関する。【化１】2020506219.tif 000143本発明はまた、これらを含む医薬組成物、ならびに、癌およびＣｄｃ７キナーゼ活性が関与している他の疾病または状態などの増殖性疾患の処置におけるその使用に関する。【選択図】なし
2020506219.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020506219.tif 000133
または、その塩もしくは溶媒和物（式中、
Ｘは、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＯＣＮ、ＳＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６およびＣＮから選択され；
Ｒ２は基Ａ−Ｂ−Ｃであり、ここで、
Ａは、結合またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｂは不在であるか、または、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ３、Ｏ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され；ならびに
Ｃは３〜１５員ヘテロシクロアルキル基または４〜１１員シクロアルキル基であり、そのいずれかは、１個以上のＲ５基で任意選択により置換されており；
Ｒ１は式Ａのヘテロアリール基であり、
【化２】
2020506219.tif 000134
（式中、
Ｚ１はＣおよびＮから選択され、
Ｚ２は、ＣＲａ、ＮＲｂ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、
Ｚ３はＮおよびＮＲｃから選択され、
Ｚ４およびＺ５は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲｄおよびＣＲｅから独立して選択される）
Ｒａは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ３、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ３、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｒ４、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ４、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳ（＝Ｏ）ｐＲ４、−ＯＣＮおよび−ＳＣＮから選択され、ここで、前述のいずれかは１個以上のＲ５基で任意選択により置換されており；ならびに
ＲｂおよびＲｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；または
ＲａおよびＲｃは一緒になって、１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている縮合６員環を形成しており；
Ｒｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＯＲ３、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ３、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ３、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｒ４、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ４、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳ（＝Ｏ）ｐＲ４、−ＯＣＮおよび−ＳＣＮから選択され；または
２個の隣接するＲｅ基、隣接するＲｃおよびＲｅ、または、隣接するＲｅおよびＲｄ基は、一緒になって、１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている縮合６員環を形成しており；
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、前述のいずれかは、Ｈを除き、１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって３〜７員炭素環系もしくは複素環系を形成しており、ここで、前記環系は、１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、（＝Ｏ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）２Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）２Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳ（＝Ｏ）２Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６から独立して選択され、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており、または
２個のＲ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは３〜６員シクロアルキルを形成しており；
各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており；または
２個のＲ６は一緒になって３〜１５員炭素環系もしくは複素環系を形成しており、ここで、前記環系は１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；ならびに
各ｐは独立して、０、１または２である）
であるが、ただし、前記式Ｉの化合物は以下の化合物の１つではない：
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（５−チアゾリル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（５−チアゾリル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−［１（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（１−エチル１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２−［１（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；および
６−シクロペンチル−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン。
【請求項２】
Ｘが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがクロロである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が基Ａ−Ｂ−Ｃであり、ここで：
Ａが結合であり；
Ｂが不在であり；および
Ｃが３〜７員ヘテロシクロアルキルまたは４〜８員シクロアルキルであり、そのいずれかが１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃが、１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃが、各々が１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている：
【化３】
2020506219.tif 000135
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃが、各々が１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている
【化４】
2020506219.tif 000136
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６および（＝Ｏ）から選択され、ここで、前述の各々はＲ７で任意選択により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよび（＝Ｏ）から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１がＣである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ２がＣＲａである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ３がＮである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が式Ａ１のヘテロアリール基：
【化５】
2020506219.tif 000137
（式中、Ｒａ、Ｚ４およびＺ５は請求項１に定義されているとおりである）
である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が式Ａ２のヘテロアリール基：
【化６】
2020506219.tif 000138
（式中、Ｒａ、ＲｅおよびＺ５は請求項１に定義されているとおりである）
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が式Ａ３のヘテロアリール基：
【化７】
2020506219.tif 000139
（式中、Ｒａ、ＲｅおよびＺ４は請求項１に定義されているとおりである）
である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が：
【化８】
2020506219.tif 000140
から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、
【化９】
2020506219.tif 000141
から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒａが、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＮおよびハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｅが、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＮおよびハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａが、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒａが、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｂが水素およびメチルから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が：
【化１０】
2020506219.tif 000142
から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
以下から選択される化合物：
ｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（４−メチルチアゾール−５−カルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［１−（チアゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（１，５−ジメチルピラゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（２，５−ジメチルピラゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（５−メチルイソキサゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［１−（ピリダジン−４−カルボニル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（１−イソブチル−４−ピペリジル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−２−チアゾール−５−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアジアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−フルオロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−ヨード−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペリジル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
４−［５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−２−オン；
５−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−エチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［（３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−２−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−モルホリノ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（３−メチルイソキサゾール−４−イル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｒ）−Ｒ−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（６Ｓ）−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（６Ｒ）−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、
または、その塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
以下から選択される化合物：
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｒ）−Ｒ−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（６Ｒ）−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（６Ｓ）−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、
または、その塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアとの混和物中に、請求項１〜２６に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
治療に用いられる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
増殖性疾患の処置に用いられる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
癌の処置に用いられる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
増殖性疾患の処置を、そのような処置を必要とする患者において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜２６に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
前記増殖性状態が癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、１種以上の追加の治療薬と共に含む、複合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、本明細書に定義されている式Ｉの化合物、および、その塩または溶媒和物に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物およびその塩はＣｄｃ７阻害活性を有し、Ｃｄｃ７によって少なくとも部分的に仲介された疾病または状態を処置するために用いられ得る。
【０００３】
本出願はさらに、式Ｉの化合物、および／または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００４】
本出願は、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を対象者に投与するステップを含む、その必要性がある対象者におけるＣｄｃ７によって少なくとも部分的に仲介された疾病または状態を処置する方法も提供する。
【背景技術】
【０００５】
真核細胞は、細胞周期として知られている有向性で高度に規制された段階的なプロセスにより分裂する。ＤＮＡ複製は細胞周期の進行に必須となる過程であり、厳格な規制によって、ＤＮＡは、確実にＳ期の最中に正確に一度だけ複製される。哺乳類において、細胞ＤＮＡ複製は、複数の部位（複製起点）で開始する。Ｇ１の最中に各ＤＮＡストランドに沿う複製起点において数多くの複製開始前複合体（ｐｒｅ−ＲＣ）が形成され、これにより、Ｓ期において、確実にゲノム全体が完全に複製される。不活性型ｐｒｅ−ＲＣは、ヘテロヘキサマーヘリカーゼ複合体である微小染色体維持２−７（ＭＣＭ２−７）、細胞分裂周期６（Ｃｄｃ６）、ならびに、クロマチンライセンシングおよびＤＮＡ複製因子１（Ｃｄｔ１）から構成されている（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｍａｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。細胞分裂周期７（Ｃｄｃ７）はＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、これは、その調節パートナーであるダンベルフォーマー４（Ｄｕｍｂｂｅｌｌ  ｆｏｒｍｅｒ  ４）（Ｄｂｆ４）と一緒になって、Ｄｂｆ４依存性キナーゼ（ＤＤＫ）である活性型Ｓ期キナーゼ複合体を形成する（Ｋｕｍａｇａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｄｕｎｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。ＤＤＫは、ｐｒｅ−ＲＣの活性化またはライセンシングによるＤＮＡ複製の開始に係る制御において、Ｃｄｋ／サイクリンと共に必須とされ；この活性化には、ＭＣＭ２およびＭＣＭ４のリン酸化が含まれる（Ｋｉｍ  ２００３，Ｂｏｕｓｓｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｂｒｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｓｈｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｓｈｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。Ｃｄｃ７は、もっぱらＳｅｒ５３およびＳｅｒ４０を含む種々の部位でＭＣＭ２をリン酸化する（Ｃｈａｒｙｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｔｓｕｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。Ｃｄｃ７によるＭＣＭ４のアミノ末端のリン酸化もまた複製に必須であるが、正確なリン酸化部位は不明である（Ｍａｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｐｅｒｅｖｅｒｚｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。
【０００６】
ｓｉＲＮＡによるＣｄｃ７の欠乏が、非形質転換一次線維芽細胞およびガン細胞株の両方におけるＭＣＭ２のリン酸化を阻害するが、しかしながら、非形質転換一次線維芽細胞はＧ１にとどまり、他方で、ガン細胞についてはアポトーシスがもたらされる（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ａｃｅｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｋｕｌｋａｒｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９．，Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。正常な細胞における細胞死の欠如は、ガン細胞株を欠いている機能するＧ１チェックポイントの誘起によると考えられている。それ故、Ｃｄｃ７が欠乏している場合、ガン細胞は不完全なＳ期に入り、チェックポイント機能不全によってアポトーシスがもたらされる（Ｔｕｄｚａｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｓｈｒｅｅｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。ヒドロキシウレアまたはエトポシド処理を伴うｓｉＲＮＡによるＣｄｃ７欠乏は、特定のＣｄｃ７−依存性リン酸化部位におけるＭｃｍ２の過剰リン酸化、および、クロマチン−結合Ｍｃｍ４の薬物誘起過剰リン酸化を損なわせる。実際に、ヒドロキシウレアまたはエトポシドの存在下におけるＣｄｃ７の持続的な阻害は細胞死を増加させるものであり、これは、Ｃｄｃ７キナーゼが、複製ストレス中における細胞バイアビリティの維持に関与するという見解を裏付けている（Ｔｅｎｃａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。
【０００７】
６２系のガン細胞株パネルにおいて、Ｃｄｃ７タンパク質の発現は、試験に供したヒト腫瘍細胞株の約５０％において増加が認められたが、その一方で、正常な組織および細胞株においては、Ｃｄｃ７タンパク質はきわめて低量であったか、または、検出不能であった。さらに、Ｃｄｃ７タンパク質レベルが増加したガン細胞株のほとんどにおいてもＤｂｆ４の存在量が増加していた。Ｃｄｃ７タンパク質の高度発現もまた原発性乳房、大腸および肺腫瘍において検出されたが、対応する正常な組織においてはその限りではなかった（Ｂｏｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。乳ガンおよび卵巣ガン由来の腫瘍サンプルの分析によって、Ｃｄｃ７の過剰発現と、劣った生存率、腫瘍グレード、遺伝子不安定性および異数性との間には相関があることが示されており（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ａｃｅｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｋｕｌｋａｒｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｃｈｏｓｃｈｚｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）、細胞増殖の調節におけるＣｄｃ７の重要性を裏付けている。しかも、Ｃｄｃ７−Ｄｂｆ４は口腔扁平上皮ガンにおいて過剰発現されており、発現は、劣った臨床転帰と正の関連性を有していると共に、ヒドロキシウレアおよびカンプトテシンなどのＤＮＡ−損傷性細胞障害性薬物に対する耐性を増大させる（Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。
【０００８】
ｓｉＲＮＡにより仲介されるＣｄｃ７のノックダウンが、複数のガン細胞株においてアポトーシスをもたらし、正常な細胞においてはアポトーシスをもたらさないという知見によって、Ｃｄｃ７は魅力のあるガン標的とされる。しかも、Ｃｄｃ７触媒活性の阻害は、複数のガン細胞種におけるアポトーシス性の細胞死、および、前臨床ガンモデルにおける腫瘍成長阻害をもたらすことが実証されている（Ｍｏｎｔａｇｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。さらに、Ｃｄｃ７の阻害は、ＤＮＡ合成を阻止し、複製起点の活性化を妨げるが複製フォークの進行を妨げることはなく、また、持続的なＤＮＡ損傷応答をトリガーすることはない（Ｍｏｎｔａｇｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。まとめると、これらの研究は、Ｃｄｃ７の選択的な阻害が有望な抗ガン治療となることを示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
当該技術分野においては、Ｃｄｃ７を阻害可能である薬物（代替および／または改良物）に対する需要が存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様において、本発明は、本明細書に定義されている化合物、および／または、その塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物および１種または複数種の薬学的に許容可能な賦形物を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明は、治療に使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１３】
他の態様において、本発明は、増殖症の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、癌の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、Ｃｄｃ７阻害効果の形成において使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、増殖症の処置に使用される医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、癌の処置に使用される医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１８】
他の態様において、本発明は、Ｃｄｃ７阻害効果の形成に使用される医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１９】
他の態様において、本発明は、インビトロまたはインビボでのＣｄｃ７の阻害方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【００２０】
他の態様において、本発明は、インビトロまたはインビボでの細胞増殖を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【００２１】
他の態様において、本発明は、増殖性疾患の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。
【００２２】
他の態様において、本発明は、癌の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。
【００２３】
他の態様において、本発明は、本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、１種以上の追加の治療薬と共に含む複合物を提供する。
【００２４】
本発明の特定の態様のいずれか１つの好ましい、好適であり、および、任意選択の機構はまた、いずれかの他の態様の好ましい、好適であり、および、任意選択の機構である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
本明細書に記載の化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正および応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ））またはＣＡＳ（ケミカルアブストラクツサービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ））命名システムのいずれかに従って命名され得る。特に断りのない限り、「式Ｉの化合物」、「式Ｉｂの化合物」、「式Ｉｃの化合物」という用語、および、「化合物」というより一般的な用語は、それぞれ式Ｉ、Ｉｂ、Ｉｃによって記載されている、および／または、これに関する化合物のいずれかおよびすべてを指すと共に包含していると理解されるべきである。これらの用語は、このような化合物およびそのすべての塩のすべての立体異性体（すなわちｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）、ならびに、光学異性体（すなわちＲおよびＳ鏡像異性体）を、実質的に純粋な形態で、および／または、いずれかの比率におけるこれらのいずれかの混合物を包含するとも理解されるべきである。この理解は、１種以上の式Ｉ、Ｉｂ、Ｉｃの化合物を単独で、もしくは、追加の薬剤との組み合わせで採用するかまたは含む医薬組成物および処置方法にも及ぶものである。
【００２６】
本明細書において提供されている種々の炭化水素含有部分は、その部分中の炭素原子の最小および最大の数（すなわち「（Ｃａ〜Ｃｂ）」）を指す接頭辞を用いて記載され得る。例えば、（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルは、整数「ａ」〜整数「ｂ」個の炭素原子（範囲両端を含む）を有するアルキル部分を示す。一定の部分はまた、特定の原子または構造全体に対する特定の参照を伴って、または、伴わずに、構成要素の最小および最大の数に従って記載され得る。例えば、「ａ〜ｂ員環」または「ａ〜ｂ構成要素を有する」という用語は、整数「ａ」〜整数「ｂ」個の原子（範囲両端を含む）を有する部分を指す。
【００２７】
本明細書において用いられている場合、「約」は、例えば量または時間等などの測定可能な値と併せて、例えば、前記値の計測における実験誤差を許容するために、値の適切な変分を包含することが意図されている。
【００２８】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「アルキル」および「アルキル基」は、分岐または未分岐の飽和炭化水素鎖を指す。別段の特定がある場合を除き、アルキル基は典型的には、１〜６個の炭素原子または１〜４個または１〜３個の炭素原子などの１〜１０個の炭素原子を含有し、置換または無置換であることが可能である。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル等が挙げられる。
【００２９】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「アルキレン」および「アルキレン基」は、分岐または未分岐の飽和炭化水素鎖を指す。別段の特定がある場合を除き、アルキレン基は典型的には、１〜６個または１〜３個の炭素原子などの１〜１０個の炭素原子を含有し、置換または無置換であることが可能である。代表例としては、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン異性体（−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝）−、−Ｃ（ＣＨ）＝−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「アルケニル」および「アルケニル基」は、少なくとも１つの二重結合を含有する分岐または未分岐の炭化水素鎖を指す。別段の特定がある場合を除き、アルケニル基は典型的には、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子などの２〜１０個の炭素原子を含有し、置換または無置換であることが可能である。代表例としては、これらに限定されないが、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチルおよび３−ヘキセン−１−イルが挙げられる。
【００３１】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「アルキニル」および「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を含有する分岐または未分岐の炭化水素鎖を指す。別段の特定がある場合を除き、アルキニル基は典型的には、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子などの２〜１０個の炭素原子を含有し、置換または無置換であることが可能である。代表例としては、これらに限定されないが、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イルおよび３−ペンチン−１−イルが挙げられる。
【００３２】
本明細書において用いられるところ、単独で、または、他の用語と併せて、「芳香族」は、４ｎ＋２個のπ電子（ここで、ｎは整数である）を含有する単環式および多環式環系を指す。芳香族は、炭素原子のみを含有する環系（すなわち「アリール」）、ならびに、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系（すなわち「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」）を指すと共に包含していると理解されるべきである。芳香族環系は、置換または無置換であることが可能である。
【００３３】
本明細書において用いられるところ、単独で、または、他の用語と併せて、「非芳香族」は、拡張共役π系の一部ではない少なくとも１つの二重結合を有する単環式または多環式環系を指す。本明細書において用いられるところ、非芳香族は、炭素原子のみを含有する環系、ならびに、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系を指すと共に包含している。非芳香族環系は、置換または無置換であることが可能である。
【００３４】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「アリール」および「アリール基」は、環の少なくとも１つが芳香族である、架橋、スピロ、および／または縮合環系を含むフェニルおよび７〜１５員二環式または三環式炭化水素環系を指す。アリール基は、置換または無置換であることが可能である。別段の特定がある場合を除き、アリール基は、６個の環原子（すなわちフェニル）、または、９〜１１個の環原子、もしくは、９もしくは１０個の環原子などの９〜１５個の原子を含有する環系を含有し得る。代表例としては、これらに限定されないが、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。好ましくは、アリール基はフェニルである。
【００３５】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「アリーレン」および「アリーレン基」は、フェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）を指すか、または、環の少なくとも１つが芳香族である、架橋、スピロおよび／もしくは縮合環系を含む７〜１５員二環式もしくは三環式炭化水素環系を指す。アリーレン基は、置換または無置換であることが可能である。いくつかの実施形態において、アリーレン基は、６個（すなわちフェニレン）の環原子を含有し得、または、９〜１１個の環原子；もしくは、９もしくは１０個の環原子などの９〜１５個の原子を含有する環系であり得る。アリーレン基は、置換または無置換であることが可能である。
【００３６】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「アルキルアリール」および「アルキルアリール基」は、水素原子がアリール基によって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキル基およびアリール基は、既に定義されているとおり、例えば、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）などである。アルキルアリール基は、置換または無置換であることが可能である。
【００３７】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「炭素環式基」および「炭素環」は、芳香族性もしくは不飽和度に関係なく、またはこれらを参照することなく、環中に炭素原子のみを含有する単環式および多環式環系（すなわち炭化水素環系）を指す。それ故、炭素環式基は、完全飽和である環系（例えばシクロヘキシル基など）、芳香族である環系（例えばフェニル基など）、ならびに、完全飽和芳香族および／または不飽和部分を有する環系（例えば、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニルなど）を指すと共に包含していると理解されるべきである。炭素環式および炭素環という用語は、架橋、縮合およびスピロ環系をさらに含む。
【００３８】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「シクロアルキル」および「シクロアルキル基」は、単環式、二環式または三環式、飽和または不飽和であり得、ならびに、架橋、スピロおよび／または縮合であり得る非芳香族炭素環式環系を指す。シクロアルキル基は置換されていても無置換であってもよい。別段の特定がある場合を除き、シクロアルキル基は典型的には、３〜１２個の環原子を含有する。いくつかの事例において、シクロアルキル基は、４〜１０個の環原子（例えば、４個の環原子、５個の環原子、６個の環原子、７個の環原子等）を含有し得る。代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［３．３．２］デカンが挙げられる。
【００３９】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「アルキルシクロアルキル」および「アルキルシクロアルキル基」は、水素原子がシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキル基およびシクロアルキル基は、既に定義されているとおり、例えば、シクロヘキシルメチル（Ｃ６Ｈ１１ＣＨ２−）などである。アルキルシクロアルキル基は、置換または無置換であることが可能である。
【００４０】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「ハロアルキル」および「ハロアルキル基」は、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルキル基を指す。ハロアルキルは、飽和アルキル基、ならびに、不飽和アルケニルおよびアルキニル基の両方を含む。代表例としては、これらに限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣｌ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−ＣＩ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。ハロアルキル基は、置換または無置換であることが可能である。
【００４１】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子および置換基を含む。
【００４２】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」は、（ａ）５および６員単環式芳香族環であって、炭素原子に追加して、窒素、酸素または硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含有するもの、ならびに、（ｂ）７〜１５員二環式および三環式環であって、炭素原子に追加して、窒素、酸素または硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、および、環の少なくとも１つが芳香族であるものを指す。いくつかの事例において、ヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい２個以上のヘテロ原子を含有していることが可能である。ヘテロアリール基は、置換または無置換であることが可能であり、ならびに、架橋、スピロおよび／または縮合であり得る。いくつかの事例において、ヘテロアリール基は、５、６または８〜１５個の環原子を含有し得る。他の事例において、ヘテロアリール基は、５、６、９または１０個の環原子などの５〜１０個の環原子を含有し得る。代表例としては、これらに限定されないが、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾキサジニル、ベンズチアジニル、クロマニル、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、ピリミジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、２−もしくは３−ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ナフチリジニル、プテリジニル、フタルアジニル、プリニル、アロキサジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、シノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、または、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、３Ｈ−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリル、イソキノリニル、１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１２−オキサ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１２−アザ−トリシクロ［７．２．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、５，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−ベンゾシクロヘプテニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−３−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、５，５−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニルが挙げられる。好適には、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール環である。
【００４３】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「アルキルヘテロアリール」および「アルキルヘテロアリール基」は、水素原子がヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキル基およびヘテロアリール基は既に定義されているとおりである。アルキルヘテロアリール基は、置換または無置換であることが可能である。
【００４４】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「複素環基」および「複素環」は、芳香族性もしくは不飽和度に関係なく、またはこれらを参照することなく、環中に炭素原子と、窒素、酸素、硫黄またはリンから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する単環式および多環式環系を指す。それ故、複素環基は、完全飽和である環系（例えばピペリジニル基など）、芳香族である環系（例えばピリジニル基など）、ならびに、完全飽和芳香族および／または不飽和部分を有する環系（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルおよび６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルなど）を指すと共に包含していると理解されるべきである。複素環式および複素環という用語は、架橋、縮合およびスピロ環系をさらに含む。
【００４５】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル基」は、炭素原子に追加して、窒素、酸素、硫黄またはリンなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１５員単環式、二環式および三環式非芳香族環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、完全飽和であっても、不飽和部分を含有していてもよく、また、架橋、スピロおよび／または縮合環系であってもよい。いくつかの事例において、ヘテロシクロアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい少なくとも２個またはヘテロ原子を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、置換または無置換であることが可能である。いくつかの事例において、ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環原子、または、３〜７個の環原子、または、５〜７個の環原子（５個の環原子、６個の環原子または７個の環原子など）を含有し得る。代表例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル−５−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−５−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−５−オキシド、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナニル、［１，４］オキサホスフィナニル−４−オキシド、［１，４］アザホスフィナニル−４−オキシド、［１，２］オキサホスホラニル−２−オキシド、ホスフィナニル−１−オキシド、［１，３］アザホスホリジニル−３−オキシド、［１，３］オキサホスホラニル−３−オキシド、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル、６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、５，６，８，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−７−イルおよび６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルが挙げられる。好適には、本明細書において定義されているヘテロシクリルアルキル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む単環式、二環式またはスピロヘテロシクリル基である。
【００４６】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「ヘテロシクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン基」は、炭素原子に追加して、窒素、酸素、硫黄またはリンなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３〜１５員単環式、二環式または三環式非芳香族環系を指す。ヘテロシクロアルキレン基は、完全飽和であっても、不飽和部分を含有していてもよく、また、架橋、スピロおよび／または縮合であってもよい。ヘテロシクロアルキレン基は、置換または無置換であることが可能である。いくつかの事例において、ヘテロシクロアルキレン基は、３〜７個の環原子などの３〜１０個の環原子を含有し得る。他の事例において、ヘテロシクロアルキレン基は、５個の環原子、６個の環原子または７個の環原子などの５〜７個の環原子を含有し得る。
【００４７】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「アルキルヘテロシクロアルキル」および「アルキルヘテロシクロアルキル基」は、水素原子がヘテロシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、既に定義されているとおり、例えば、ピロリジニルメチル（Ｃ４Ｈ８ＮＣＨ２−）などである。アルキルヘテロシクロアルキル基は、置換または無置換であることが可能である。
【００４８】
本明細書において用いられるところ、単独で、または、他の用語と併せて、「薬学的に許容可能な」は、他の有効成分と一般に化学的および／または物理的に適合性である材料（例えば、配合物に関連して適合性であるもの）、および／または、そのレシピエント（例えば対象者など）と一般に生理学的に適合性である材料を指す。
【００４９】
本明細書において用いられるところ、単独で、または、他の用語と併せて、「医薬組成物」は、ヒトを含む対象者における疾病、状態または障害を処置するために用いることが可能である組成物を指す。
【００５０】
本明細書において用いられるところ、単独で、または、他の用語と併せて、「擬ハロゲン」は、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＦ３および−ＣＮを指す。
【００５１】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「安定」および「化学的に安定」とは、有用な純度で反応混合物から単離されるのに十分に強い化合物を指す。本出願はひとえに、安定な化合物の調製に関する。代替的な置換基のリストが、原子価に係る要求、化学的安定性または他の理由のために特定の基の置換に用いることができない構成要素を含む場合、このリストは、特定の基の置換に好適であるリストの構成要素を含むとして文脈中において読み取られることが意図されている。例えば、特定の部分に係る任意選択の置換度を考慮する場合、置換基の数がその部分について適切な原子価を超えないことが理解されるべきである。例えば、Ｒ１がメチル基（−ＣＨ３）である場合、これは１〜３個のＲ５で任意選択により置換可能である。
【００５２】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「対象者」および「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
【００５３】
本明細書において用いられるところ、単独で、または、他の用語と併せて、「置換されている」とは、分子中の水素原子が異なる原子または原子団で置き換えられていることを示し、水素原子を置き換える原子または原子団は「置換基」である。別段の規定がある場合を除き、「置換基」、「置換基」、「部分」、「部分」、「基（ｇｒｏｕｐ）」または「基（ｇｒｏｕｐｓ）」という用語は、置換基を指すと理解されるべきである。
【００５４】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独で、または、他の用語と併せて、「治療的」および「治療的有効量」は、化合物、組成物または医薬品の量であって、（ａ）特定の疾病、状態もしくは障害を阻害するか、もしくは、改善させる量；（ｂ）特定の疾病、状態もしくは障害の１種以上の症状を減弱、寛解もしくは消失させる量；（ｃ）または、本明細書に記載の特定の疾病、状態もしくは障害の１種以上の症状の発症を遅延させる量を指す。「治療的」および「治療的に有効」という用語は、前述の効果（ａ）〜（ｃ）のいずれか１つを、単独で、または、（ａ）〜（ｃ）の他のいずれかと組み合わせで包含すると理解されるべきである。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、治療的有効量は、実験用もしくは臨床的設定において実験的に判定可能であり、または、治療的有効量は、処置される特定の疾病および対象者に関して、アメリカ食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）のガイドライン、もしくは、同等の海外の規制機関によって要求されている量であり得ることが理解されるべきである。適切な剤形、投与量および投与経路の判定は、薬学および医学の技術分野における当業者に係る技術レベルの範囲内であると理解されるべきである。
【００５５】
本明細書において用いられるところ、それ自体単独であるか、または、他の用語と併用であるかに関わらず、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的、寛解性、緩和性および治癒的使用および結果を指すと共に包含している。いくつかの実施形態において、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治癒的使用および結果、ならびに、本明細書に記載の特定の状態、特徴、症状、障害または疾病の重症度を減じる、または、軽減させる使用および結果を指す。例えば、処置は、状態もしくは障害の数々の症状の低減、または、前記状態もしくは障害の完全な根絶を含んでいることが可能である。本明細書において用いられるところ、「予防的」という用語は、絶対的ではなく、むしろ、化合物または組成物の投与が、状態、症状もしくは疾病状態の可能性もしくは重症度を低減させ、および／または、状態、症状または疾病状態の発症を一定の時間の間遅延させる、使用および結果を指すことが理解されるべきである。
【００５６】
本明細書において用いられるところ、「治療的に有効な薬剤」は、単独で用いられているか、または、他の用語と併用されているかに関わらず、疾病、障害または状態の処置に有用であることが見出されているが、式Ｉに記載されていないいずれかの化合物（すなわち薬物）を指す。治療的に有効な薬剤は、ＦＤＡまたは同等の海外の規制機関によって認可されていない可能性があることが理解されるべきである。
【００５７】
「治療的有効量」は、疾病の処置のために対象者または患者に投与された場合に、疾病に係るこのような処置が効果的であるのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾病およびその重症度、ならびに、処置される対象者または患者の年齢、体重等に応じて様々であろう。
【００５８】
化合物
第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2020506219.tif 000003
または、その塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｘは、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＯＣＮ、ＳＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６およびＣＮから選択され；
Ｒ２は基Ａ−Ｂ−Ｃであり、ここで、
Ａは、結合またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｂは不在であるか、または、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ３、Ｏ、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され；ならびに
Ｃは３〜１５員ヘテロシクロアルキル基または４〜１１員シクロアルキル基であり、そのいずれかは、１個以上のＲ５基で任意選択により置換されており；または
Ｒ１は式Ａのヘテロアリール基であり、
【化２】
2020506219.tif 000004
（式中、
Ｚ１はＣおよびＮから選択され、
Ｚ２は、ＣＲａ、ＮＲｂ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、
Ｚ３はＮおよびＮＲｃから選択され、
Ｚ４およびＺ５は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲｄおよびＣＲｅから独立して選択される。）
【００５９】
Ｒａは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ３、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ３、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｒ４、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ４、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳ（＝Ｏ）ｐＲ４、−ＯＣＮおよび−ＳＣＮから選択され、ここで、前述のいずれかは１個以上のＲ５基で任意選択により置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；
ＲａおよびＲｃは一緒になって、１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている縮合６員環を形成しており；
Ｒｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；ならびに
Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＯＲ３、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ３、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ３、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｒ４、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ４、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳ（＝Ｏ）ｐＲ４、−ＯＣＮおよび−ＳＣＮから選択され；または
２個の隣接するＲｅ基、隣接するＲｃおよびＲｅ、または、隣接するＲｅおよびＲｄ基は、一緒になって、１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている縮合６員環を形成しており；
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、前述のいずれかは、Ｈを除き、１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって３〜７員炭素環系もしくは複素環系を形成しており、ここで、前記環系は、１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、（＝Ｏ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）２Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＳ（＝Ｏ）２Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳ（＝Ｏ）２Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６から独立して選択され、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており、または
２個のＲ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは３〜６員シクロアルキルを形成しており；
各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており；または
２個のＲ６は一緒になって３〜１５員炭素環系もしくは複素環系を形成しており、ここで、前記環系は１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；ならびに
各ｐは独立して、０、１または２であるが；
ただし、式Ｉの化合物は、以下の化合物の１つではない：
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（５−チアゾリル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（５−チアゾリル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−［１（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２−［１（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
６−シクロペンチル−５−ヨード−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブロモ−６−シクロペンチル−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；および
６−シクロペンチル−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ヨード−４（３Ｈ）−ピリミジノン。
【００６０】
本発明の特定の実施形態は、例えば式Ｉの化合物、または、その塩および／もしくは溶媒和物を含み、ここで、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸの各々の代替的な定義は、以下の番号を付した段落に定義されている。特に記載されていない限り、置換基は、上記の第１の態様に記載されているものと同一の意味を有する。
１）各ｐは独立して１または２であり；
２）ｐは２であり；
３）Ｘは、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＯ２およびＣＮから選択され；
４）Ｘは、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣＮから選択され；
５）Ｘは、ハロゲン、ＣＦ３およびＣＮから選択され；
６）Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびＣＮから選択され；
７）Ｘはハロゲンであり；
８）Ｘは、フルオロまたはクロロから選択され；
９）Ｘはクロロであり；
１０）Ｒ２は基Ａ−Ｂ−Ｃであり、ここで、Ａは結合であり；
１１）Ｒ２は基Ａ−Ｂ−Ｃであり、ここで、Ｂは不在であり；
１２）Ｒ２は基Ａ−Ｂ−Ｃであり、ここで、Ｂは、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ３またはＯから選択され；
１３）Ｒ２は基Ａ−Ｂ−Ｃであり、ここで、Ｃは、３〜７員ヘテロシクロアルキルまたは４〜７員シクロアルキルであり、そのいずれかは、１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；
１４）Ｒ２は基Ａ−Ｂ−Ｃであり、ここで、Ｃは、１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；
１５）Ｒ２は基Ａ−Ｂ−Ｃであり、ここで、Ｃは、各々が１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている：
【化３】
2020506219.tif 000005
から選択され；
１６）Ｒ２は基Ａ−Ｂ−Ｃであり、ここで：
Ａは結合であるか、または、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｂは不在であるか、または、Ｓ、ＮＲ３もしくはＯから選択され；および
Ｃは３〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは６〜１１員シクロアルキルであり、そのいずれかは１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；
１７）Ｒ２は基Ａ−Ｂ−Ｃであり、ここで：
Ａは結合であり；
Ｂは不在であり；および
Ｃは３〜７員ヘテロシクロアルキルまたは４〜８員シクロアルキルであり、そのいずれかは１個以上のＲ５基で任意選択により置換されており；
１８）Ｒ２は３〜１２員ヘテロシクロアルキルまたは６〜１１員シクロアルキルであり、そのいずれかは１個以上のＲ５で任意選択により置換されており；
１９）Ｒ２は、１個以上のＲ５で任意選択により置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキルであり；
２０）Ｒ２は、１個以上のＲ５で任意選択により置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
２１）Ｒ２は、１個以上のＲ５で任意選択により置換されている４〜８員ヘテロシクロアルキルであり
２２）Ｒ２は、１個以上のＲ５で任意選択により置換されている５〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
２３）Ｒ２は、１個以上のＲ５で任意選択により置換されている６〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
２４）Ｒ２は、１個以上のＲ５で任意選択により置換されている６および７員ヘテロシクロアルキルであり；
２５）Ｒ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノおよびテトラヒドロピラニル基から選択され、その各々は１個以上のＲ５基で任意選択により置換されており；
２６）Ｒ２は、各々が１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている：
【化４】
2020506219.tif 000006
から選択され；
２７）Ｒ２は、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリノから選択され、その各々は１個以上のＲ５基で任意選択により置換されており；
２８）Ｒ２は、各々が１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている
【化５】
2020506219.tif 000007
から選択され；
２９）Ｒ２は、
【化６】
2020506219.tif 000008
から選択され；
３０）Ｚ１はＣであり；
３１）Ｚ２はＣＲａであり；
３２）Ｚ３はＮであり；
３３）Ｚ５はＯまたはＳであり；
３４）Ｚ４はＮＲｂまたはＮであり；
３５）Ｚ３はＮであり、および、Ｚ４はＮＲｂであり；
３６）Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＲｂであり、および、Ｚ２はＣＲａであり；
３７）Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＲｂであり、および、Ｚ５はＣＲｅであり；
３８）Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＨであり、および、Ｚ２はＣＲａであり；
３９）Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＨであり、および、Ｚ５はＣＲｅであり；
４０）Ｚ１はＣであり、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＲｂであり、および、Ｚ２はＣＲａであり；
４１）Ｚ１はＣであり、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＲｂであり、および、Ｚ５はＣＲｅであり；
４２）Ｚ３はＮであり、および、Ｚ５はＳまたはＯであり；
４３）Ｚ３はＮであり、Ｚ５はＳまたはＯであり、および、Ｚ２はＣＲａであり；
４４）Ｚ３はＮであり、Ｚ５はＳまたはＯであり、Ｚ１はＣであり、および、Ｚ２はＣＲａであり；
４５）Ｒ１は式Ａ１のヘテロアリール基であり：
【化７】
2020506219.tif 000009
４６）Ｒ１は式Ａ２のヘテロアリール基であり：
【化８】
2020506219.tif 000010
４７）Ｒ１は式Ａ３のヘテロアリール基であり：
【化９】
2020506219.tif 000011
４８）Ｒ１は：
【化１０】
2020506219.tif 000012
から選択され；
４９）Ｒ１は
【化１１】
2020506219.tif 000013
から選択され；
５０）Ｒ１は
【化１２】
2020506219.tif 000014
から選択され；
５１）Ｒ１は
【化１３】
2020506219.tif 000015
から選択され；
５２）Ｒ１は
【化１４】
2020506219.tif 000016
から選択され；
５３）Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリールまたはＣ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され；
５４）Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され；
５５）Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ３アルキルから各々独立して選択され；
５６）Ｒ３およびＲ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから各々独立して選択され；
５７）各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＮＯ２であり、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており、または
２個のＲ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは３〜６員シクロアルキルを形成しており；
５８）各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＮＯ２であり、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており、または
２個のＲ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは３〜６員シクロアルキルを形成しており；
５９）各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＮＯ２であり、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており、または
２個のＲ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは３〜６員シクロアルキルを形成しており；
６０）各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＮＯ２であり、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており；
６１）各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６および（＝Ｏ）から選択され、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており；
６２）各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよび（＝Ｏ）から選択され；
６３）各Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンから選択され；
６４）各Ｒ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択され；
６５）各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ２アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ２アルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｈを除く前述のいずれかは、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；または
２個のＲ６は一緒になって３〜６員炭素環系もしくは複素環系を形成し得、ここで、前記環系は、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
６６）各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ２アルキル−５員または６員シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルキル−５員または６員ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ２アルキル−５員または６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｈを除く前述のいずれかは、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
６７）各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ２アルキル−５員または６員シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ２アルキル−５員または６員ヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ２アルキル−５員または６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｈを除く前述のいずれかは、１個以上のＲ７で任意選択により置換されており；
６８）各Ｒ６は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
６９）各Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
７０）各Ｒ７は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。
【００６１】
一実施形態において、Ｘは段落（５）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００６２】
一実施形態において、Ｘは段落（７）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００６３】
一実施形態において、Ｘは段落（９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００６４】
一実施形態において、Ｘは段落（５）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ２は段落（２４）に定義されているとおりである。
【００６５】
一実施形態において、Ｘは段落（７）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ２は段落（２４）に定義されているとおりである。
【００６６】
一実施形態において、Ｘは段落（９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ２は段落（２４）に定義されているとおりである。
【００６７】
一実施形態において、Ｘは段落（５）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ２は段落（２６）に定義されているとおりである。
【００６８】
一実施形態において、Ｘは段落（７）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ２は段落（２６）に定義されているとおりである。
【００６９】
一実施形態において、Ｘは段落（９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ２は段落（２６）に定義されているとおりである。
【００７０】
一実施形態において、Ｘは段落（５）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ２は段落（２８）に定義されているとおりである。
【００７１】
一実施形態において、Ｘは段落（７）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ２は段落（２８）に定義されているとおりである。
【００７２】
一実施形態において、Ｘは段落（９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ１は、段落（４５）〜（５２）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ２は段落（２８）に定義されているとおりである。
【００７３】
一実施形態において、Ｘは段落（５）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００７４】
一実施形態において、Ｘは段落（７）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００７５】
一実施形態において、Ｘは段落（９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００７６】
一実施形態において、Ｘは段落（５）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ１は、段落（４６）および（４７）のいずれか一方に定義されているとおりである。
【００７７】
一実施形態において、Ｘは段落（７）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ１は、段落（４６）および（４７）のいずれか一方に定義されているとおりである。
【００７８】
一実施形態において、Ｘは段落（９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ１は、段落（４６）および（４７）のいずれか一方に定義されているとおりである。
【００７９】
一実施形態において、Ｘは段落（５）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ１は段落（４８）に定義されているとおりである。
【００８０】
一実施形態において、Ｘは段落（７）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ１は段落（４８）に定義されているとおりである。
【００８１】
一実施形態において、Ｘは段落（９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ１は段落（４８）に定義されているとおりである。
【００８２】
一実施形態において、Ｘは段落（５）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ１は段落（５２）に定義されているとおりである。
【００８３】
一実施形態において、Ｘは段落（７）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ１は段落（５２）に定義されているとおりである。
【００８４】
一実施形態において、Ｘは段落（９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、Ｒ２は、段落（１０）〜（２９）のいずれか一つに定義されているとおりであり、および、Ｒ１は段落（５２）に定義されているとおりである。
【００８５】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（３１）、（３６）、（３８）、（４０）、（４３）〜（４９）のいずれか一つに係るものであり、ここで、Ｒａは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＮおよび−ＳＣＮから選択され、ここで、前述のいずれかは１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている。
【００８６】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（３１）、（３６）、（３８）、（４０）、（４３）〜（４９）のいずれか一つに係るものであり、ここで、Ｒａは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＮおよびハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００８７】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（３１）、（３６）、（３８）、（４０）、（４３）〜（４９）のいずれか一つに係るものであり、ここで、Ｒａは、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮおよびジフルオロメチルから選択される。
【００８８】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（３１）、（３６）、（３８）、（４０）、（４３）〜（４９）のいずれか一つに係るものであり、ここで、Ｒａは、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、およびジフルオロメチルから選択される。
【００８９】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（３１）、（３６）、（３８）、（４０）、（４３）〜（４９）のいずれか一つに係るものであり、ここで、Ｒａは、クロロおよびメチルから選択される。
【００９０】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（３７）、（３９）、（４１）、（４６）〜（４９）のいずれか一つに係るものであり、ここで、Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＯ２、Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＮおよび−ＳＣＮから選択され、ここで、前述のいずれかは１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている。
【００９１】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（３７）、（３９）、（４１）、（４６）〜（４９）のいずれか一つに係るものであり、ここで、Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＮおよびハロＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００９２】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（３７）、（３９）、（４１）、（４６）〜（４９）のいずれか一つに係るものであり、ここで、Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮおよびジフルオロメチルから選択される。
【００９３】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（３７）、（３９）、（４１）、（４６）〜（４９）のいずれか一つに係るものであり、ここで、Ｒｅは、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、およびジフルオロメチルから選択される。
【００９４】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（３７）、（３９）、（４１）、（４６）〜（４９）のいずれか一つに係るものであり、ここで、Ｒｅは、クロロおよびメチルから選択される。
【００９５】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（３４）〜（３７）、（４０）および（４１）のいずれか一つに係るものであり、ここで、Ｒｂは、水素またはメチルから選択される。
【００９６】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（１３）〜（２９）および（４８）のいずれか一つに係るものであり、ここで、各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｒ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＮＯ２から独立して選択され、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており、または
２個のＲ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは３〜６員シクロアルキルを形成している。
【００９７】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（１３）〜（２９）および（４８）のいずれか一つに係るものであり、ここで、各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＮＯ２であり、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており、または
２個のＲ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは３〜６員シクロアルキルを形成している。
【００９８】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（１３）〜（２９）および（４８）のいずれか一つに係るものであり、ここで、各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＮＯ２であり、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されており、または
２個のＲ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは３〜６員シクロアルキルを形成している。
【００９９】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（１３）〜（２９）および（４８）のいずれか一つに係るものであり、ここで、各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＮ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＮＯ２であり、ここで、前述の各々は、Ｒ７で任意選択により置換されている。
【０１００】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（１３）〜（２９）および（４８）のいずれか一つに係るものであり、ここで、各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＲ６、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＯＲ６および（＝Ｏ）から選択され、ここで、前述の各々はＲ７で任意選択により置換されている。
【０１０１】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（１３）〜（２９）および（４８）のいずれか一つに係るものであり、ここで、各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよび（＝Ｏ）から選択される。
【０１０２】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（１３）〜（２９）および（４８）のいずれか一つに係るものであり、ここで、各Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンから選択される。
【０１０３】
一実施形態において、本発明の化合物は、段落（１３）〜（２９）および（４８）のいずれか一つに係るものであり、ここで、各Ｒ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される。
【０１０４】
他の実施形態において、本発明は式Ｉの亜属である、式Ｉｂ：
【化１５】
2020506219.tif 000017
または、その塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｘは、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＮから選択され；
Ｒ２は、各々が１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている：
【化１６】
2020506219.tif 000018
から選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよび（＝Ｏ）から選択され；
Ｚ５は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され；ならびに
ＲｅおよびＲａは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＮおよびハロＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態は、例えば式Ｉｂの化合物、または、その塩および／もしくは溶媒和物を含み、ここで、Ｘ、Ｒ２、Ｒａ、ＲｅおよびＺ５の各々の代替的な定義は、以下の番号を付した段落に定義されている。特に記載されていない限り、置換基は、上記の式Ｉｂに記載されているものと同一の意味を有する。
１）Ｘは、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣＮから選択され；
２）Ｘは、ハロゲン、ＣＦ３およびＣＮから選択され；
３）Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびＣＮから選択され；
４）Ｘはハロゲンであり；
５）Ｘは、フルオロまたはクロロから選択され；
６）Ｘはクロロであり；
７）Ｒ２は、各々が１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている
【化１７】
2020506219.tif 000019
から選択され；
８）Ｒ２は、
【化１８】
2020506219.tif 000020
から選択され；
９）Ｚ５はＯまたはＳであり；
１０）Ｚ５はＳであり；
１１）ＲａおよびＲｅは、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから独立して選択され；
１２）ＲａおよびＲｅは、水素、クロロおよびメチルから独立して選択される。
【０１０６】
一実施形態において、本発明の化合物は上記の段落（１）〜（１２）のいずれか一つに係る式Ｉｂの化合物であり、ここで、Ｒｅは水素である。
【０１０７】
一実施形態において、本発明の化合物は上記の段落（１）〜（１２）のいずれか一つに係る式Ｉｂの化合物であり、ここで、Ｒａは、クロロおよびメチルから選択される。
【０１０８】
一実施形態において、本発明の化合物は上記の段落（７）および（８）のいずれか一方に係る式Ｉｂの化合物であり、ここで、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される。
【０１０９】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉの亜属である、式Ｉｃ：
【化１９】
2020506219.tif 000021
または、その塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｘは、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＮから選択され；
Ｒ２は、各々が１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている：
【化２０】
2020506219.tif 000022
から選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルおよび（＝Ｏ）から選択され；
Ｚ４は、ＣＲｅ、ＮＲｄ、ＯおよびＳから選択され；ならびに
ＲｅおよびＲａは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＮおよびハロＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【０１１０】
本発明の特定の実施形態は、例えば式Ｉｃの化合物、または、その塩および／もしくは溶媒和物を含み、ここで、Ｘ、Ｒ２、Ｒａ、ＲｅおよびＺ５の各々の代替的な定義は、以下の番号を付した段落に定義されている。特に記載されていない限り、置換基は、上記の式Ｉｃに記載されているものと同一の意味を有する。
１）Ｘは、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣＮから選択され；
２）Ｘは、ハロゲン、ＣＦ３およびＣＮから選択され；
３）Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびＣＮから選択され；
４）Ｘはハロゲンであり；
５）Ｘは、フルオロまたはクロロから選択され；
６）Ｘはクロロであり；
７）Ｒ２は、各々が１個以上のＲ５基で任意選択により置換されている
【化２１】
2020506219.tif 000023
から選択され；
８）Ｒ２は、
【化２２】
2020506219.tif 000024
から選択され；
９）Ｚ４は、Ｏ、ＳまたはＮＲｄであり；
１０）Ｚ４はＮＲｄであり；
１１）Ｒｄはメチルまたは水素であり；
１２）Ｚ４はＮＨであり；
１３）ＲａおよびＲｅは、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから独立して選択され；
１４）ＲａおよびＲｅは、水素、クロロ、ＣＦ３およびメチルから独立して選択される。
【０１１１】
一実施形態において、本発明の化合物は、上記の段落（１）〜（１４）のいずれか一つに係る式Ｉｃの化合物であり、ここで、Ｒｅは、メチル、エチル、ＣＦ３、クロロである。
【０１１２】
一実施形態において、本発明の化合物は、上記の段落（１）〜（１４）のいずれか一つに係る式Ｉｃの化合物であり、ここで、Ｒａは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される。
【０１１３】
一実施形態において、本発明の化合物は、上記の段落（１）〜（１４）のいずれか一つに係る式Ｉｃの化合物であり、ここで、Ｒａは水素であり、ならびに、Ｒｅは、クロロ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
【０１１４】
一実施形態において、本発明の化合物は、上記の段落（７）および（８）のいずれか一方に係る式Ｉｃの化合物であり、ここで、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は：
ｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（４−メチルチアゾール−５−カルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［１−（チアゾール−４−カルボニル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（１，５−ジメチルピラゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（２，５−ジメチルピラゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［１−（５−メチルイソキサゾール−３−カルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［１−（ピリダジン−４−カルボニル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（１−イソブチル−４−ピペリジル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−２−チアゾール−５−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアジアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−フルオロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−ヨード−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペリジル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
４−［５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−２−オン；
５−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−エチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［（３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−２−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−モルホリノ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（３−メチルイソキサゾール−４−イル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｒ）−Ｒ−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（６Ｓ）−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（６Ｒ）−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、
から選択される化合物、または、その塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１１６】
他の実施形態において、本発明は、５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｒ）−Ｒ−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（６Ｒ）−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（６Ｓ）−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、
から選択される化合物、または、その塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１１７】
本発明は、任意選択の、好ましいもしくは好適な特性によって、または、そうでなければ特定の実施形態によって本明細書において定義されているいずれかの化合物または特定の群の化合物に関連し得るが、本発明はまた、前記任意選択の、好ましいもしくは好適な特性または特定の実施形態を特定的に排除するいずれかの化合物または特定の群の化合物にも関連し得る。
【０１１８】
好適には、本発明からは、本明細書において定義されている生物活性を有さないいずれかの個々の化合物が排除される。
【０１１９】
塩および溶媒和物
本明細書に記載の化合物（最終生成物および中間体を含む）は、それ自体が単離されて用いられ得るか、または、好適には薬学的に許容可能な塩といった塩の形態で単離され得る。それ自体単独で、または、他の用語と併せて用いられる「塩」および「塩形態」という用語は、別段の規定がある場合を除き、本明細書において定義されている産業的に許容可能な塩、および、本明細書において定義されている薬学的に許容可能な塩を含む、すべての無機および有機塩を包含することが理解されるべきである。本明細書において用いられるところ、産業的に許容可能な塩は、一般に生産および／または加工（精製を含む）、ならびに、輸送および保管に好適である塩であり、臨床的または治療的使用のために典型的に投与される塩ではない場合がある。産業的に許容可能な塩は、実験規模（すなわち数グラム以下）で、または、より大きな規模（すなわち１キログラム以下、または、それ以上を含む）で調製され得る。
【０１２０】
本明細書において用いられるところ、薬学的に許容可能な塩は、配合物を含む他の有効成分と一般に化学的および／または物理的に適合性である塩であり、および／または、そのレシピエントと一般に生理学的に適合性である塩である。薬学的に許容可能な塩は、実験規模（すなわち数グラム以下）で、または、より大きな規模（すなわち１キログラム以下、または、それ以上を含む）で調製され得る。薬学的に許容可能な塩は、ヒトにおける臨床的または治療的使用のために、典型的に投与されるか、または、ＦＤＡもしくは同等の海外の規制機関によって認可されている塩に限定されないことが理解されるべきである。当業者は、いく種かの塩は、産業的に許容可能であると共に薬学的に許容可能な塩であることを容易に認識するであろう。混合塩形態を含むこのような塩はすべて、本出願の範囲内であることが理解されるべきである。
【０１２１】
一実施形態において、式の化合物は薬学的に許容可能な塩として単離される。
【０１２２】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物との酸付加塩であって、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容可能なカチオンが得られる有機塩基との塩であって、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１２３】
普通、本出願の塩は、化合物（中間体を含む）の単離および／または精製の最中にインサイツで調製可能であり、または、化合物（または中間体）を別途好適な有機もしくは無機酸または塩基（適切な）と反応させ、これにより形成された塩を単離することにより調製可能である。塩におけるイオン化度は、完全にイオン化されているものから、ほとんどイオン化されていないものまで様々であり得る。実際においては、種々の塩は、析出（１種以上の共溶剤および／または逆溶剤を添加して、または、添加せずに）させ、ろ過により回収し得、または、塩は、溶剤の蒸発により回収し得る。本出願の塩はまた、「塩スイッチ」またはイオン交換／二重置換反応、すなわち、一のイオンが（完全に、または、部分的に）同一の電荷を有する他のイオンと置き換えられる反応を介して形成され得る。塩は、単一の方法または複数の方法の組み合わせを用いて調製および／または単離し得ることを当業者は認識しているであろう。
【０１２４】
代表的な塩としては、これらに限定されないが、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、１，２エタンジスルホン酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチレート、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸塩水素／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。代表的な塩の他の例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等などのアルカリまたはアルカリ土類金属カチオン、ならびに、特にこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、リシン、アルギニン、ベンザチン、コリン、トロメタミン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、オラミン等を含む無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
【０１２５】
一定の式Ｉの化合物は、例えば水和物形態などの溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在し得る。本発明は、抗増殖性活性を有するすべてのこのような溶媒和形態を包含すると理解されるべきである。
【０１２６】
多形体
一定の式Ｉの化合物は多形性で存在し得ること、および、本発明は抗増殖性活性を有するすべてのこのような形態を包含することもまた理解されるべきである。
【０１２７】
Ｎ−オキシド
アミン官能基を含有する式Ｉの化合物はＮ−オキシドをも形成し得る。アミン官能基を含有する式Ｉの化合物に対する本明細書における言及はまた、Ｎ−オキシドをも含む。化合物が数々のアミン官能基を含有する場合、１個または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミンのＮ−オキシドまたは窒素含有複素環の窒素原子である。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えばペルオキシカルボン酸）などの酸化剤による対応するアミンの処理によって形成可能であり、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照のこと。より具体的には、Ｎ−オキシドはＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手法によって形成可能であり、ここでは、アミン化合物がｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤と反応される。
【０１２８】
互変異性体
式Ｉの化合物は多数の異なる互変異性形態で存在し得、式Ｉの化合物への言及は、このような形態のすべてを含む。疑義を避けるために明記すると、化合物が数々の互変異性形態の１種で存在することが可能である場合であって、１種のみが特定的に記載または示されている場合であっても、それにもかかわらず、すべての他の形態が式Ｉによって包含される。互変異性形態の例としては、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に記載）、ピリミドン／ヒドロキシピリミジン、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオールおよびニトロ／アシ−ニトロに見られる、ケト−、エノール−およびエノレート形態が挙げられる。
【化２３】
2020506219.tif 000025
【０１２９】
異性体
同一分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、または、空間中におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間中におけるその原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ね合わせることができない鏡像であるものは「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基が結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることが可能であり、カーンおよびプレログのＲ−およびＳ−配列則によって記載され、または、分子が偏光面を回転させる右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）−異性体）として記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、または、これらの混合物として存在することが可能である。鏡像異性体を等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１３０】
一定の式Ｉの化合物は１つ以上の不斉中心を有し得、従って、多数の立体異性体配置で存在していることが可能である。従って、このような化合物は、鏡像異性体の混合物として、および／または、個々の（純粋な）鏡像異性体として、また、不斉中心が２つ以上である場合には、単一のジアステレオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として合成および／または単離が可能である。本出願は、すべてのこのような鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに、すべての比率でのこれらの混合物を含むことが理解されるべきである。
【０１３１】
同位体
本発明の化合物は、質量数または構成原子の同位体比については特定的に言及しない構造式を用いて本明細書に記載されている。そのため、本出願は、構成原子がいずれかの比の同位体形態で存在する化合物を含んでいることが意図されている。例えば、炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのいずれかの比で存在していてもよく；水素原子は、１Ｈ、２Ｈおよび３Ｈのいずれかの比で存在していてもよく；その他も同様である。本発明の化合物における構成原子は天然比の同位体形態で存在することが好ましい。
【０１３２】
プロドラッグおよび代謝産物
式Ｉの化合物は、ヒトまたは動物の身体中で分解して本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性および／または薬物動態学的特性を変更するために用いられ得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性変性基が結合可能である好適な基または置換基を含有する場合に形成可能である。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成され得るインビボで開裂可能なエステル誘導体、および、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成され得るインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
【０１３３】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能とされた場合、および、そのプロドラッグの開裂によりヒトまたは動物の身体の中において利用可能とされた場合に、本明細書中上記において定義されている式Ｉの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって生成される式Ｉの化合物を含み、また、前駆体化合物の新陳代謝によってヒトまたは動物の身体の中において生成される化合物を含み、すなわち、式Ｉの化合物は、合成的に生成された化合物または代謝的に生成された化合物であり得る。
【０１３４】
式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性および過度の毒性を伴うことなくヒトまたは動物の身体への投与に好適であると合理的な医学的な判断に基づくものである。
【０１３５】
プロドラッグの種々の形態が例えば以下の書面において記載されている。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；ａｎｄ
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【０１３６】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の身体中で開裂して親酸を生成する薬学的に許容可能なエステルである。カルボキシに係る好適な薬学的に許容可能なエステルとしては、メチル、エチルおよびｔ−ブチルなどのＣ１〜６アルキルエステル；メトキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル；３−フタリジルエステル；シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ３〜８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル；ならびに、メトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステルが挙げられる。
【０１３７】
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の身体中で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に係る好適な薬学的に許容可能なエステル形成基としては、リン酸塩エステルなどの無機エステル（ホスホロアミド酸環式エステルを含む）が挙げられる。ヒドロキシ基に係るさらなる好適な薬学的に許容可能なエステル形成供給としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルなどのＣ１〜１０アルカノイル基；フェニルアセチル基；エトキシカルボニルなどのＣ１〜１０アルコキシカルボニル基；Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）２カルバモイル；２−ジアルキルアミノアセチルおよび２−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に係る好適な薬学的に許容可能なエーテル形成基としては、アセトキシメチルなどのα−アシルオキシアルキル基およびピバロイルオキシメチル基が挙げられる。
【０１３８】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なアミドであって、例えばアンモニアなどのアミン；メチルアミンなどのＣ１〜４アルキルアミン；ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミンなどの（Ｃ１〜４アルキル）２アミン；２−メトキシエチルアミンなどのＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルアミン；ベンジルアミンなどのフェニル−Ｃ１〜４アルキルアミン；および、グリシンなどのアミノ酸、または、そのエステルと共に形成されるアミドである。
【０１３９】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容可能なアミドとしては、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルなどのＣ１〜１０アルカノイル基、ならびに、フェニルアセチル基と共に形成されるアミドが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
【０１４０】
式Ｉの化合物のインビボ効果は、式Ｉの化合物を投与した後にヒトまたは動物の身体中において形成される１種または複数種の代謝産物によって部分的に発揮され得る。本明細書中上記に記載されているとおり、式Ｉの化合物のインビボ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の新陳代謝によって発揮され得る。
【０１４１】
医薬組成物
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと共に含む医薬組成物が提供されている。
【０１４２】
本発明の組成物は、経口用途（例えば錠剤、舐剤、硬質または軟質カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局部的用途（例えばクリーム、軟膏剤、ゲル、水性もしくは油性溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細な粉末または液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば微細な粉末として）、または、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投薬用の無菌水性または油性溶液として、または、肛門直腸投薬用の座薬として）に好適な形態であり得る。
【０１４３】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知である従来の薬学賦形物を用いる従来の手法によって入手され得る。それ故、経口用途が意図される組成物は、例えば、１種または複数種の着色剤、甘味剤、香料および／または防腐剤を含有していてもよい。
【０１４４】
治療における使用に係る本発明の化合物の有効量は、本明細書において言及されている増殖症の処置もしくは予防、進行の遅延化、および／または、この状態に関連する症状の軽減に十分である量である。
【０１４５】
１種または複数種の賦形物と組み合わされて単一の剤形をもたらす活性処方成分の量は、処置される個体および特定の投与経路に応じて必然的に様々であろう。例えば、ヒトに対する経口投与が意図されている配合物は一般に、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントで様々であり得る適切で簡便な量の賦形物と一緒に組成された、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性薬剤（より好適には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０１４６】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための１回の投与量は、製剤に係る周知の原則に従って、動物または患者の状態の性質および重症度、齢数ならびに性別、ならびに、投与経路に応じて様々であることは自然であろう。
【０１４７】
投与量および投与計画は、緩和される状態のタイプおよび重症度によって様々であり得、特定の期間（日間または時間）にわたる、単回または複数回投与量（すなわちＱＤ（１日１回）、ＢＩＤ（１日２回）等）の投与を含み得ることに注意すべきである。さらに、いずれかの特定の対象者または患者に関して、特定の投与計画は、個々の必要性、および、医薬組成物を投与する、または、その投与を管理する人物による専門的な判断に従って、経時的に調節の必要があり得ることが理解されるべきである。例えば、投与量は、毒性作用および／または実験値などの臨床効果を含み得る薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づいて調節され得る。それ故、本出願は、当業者によって判定される患者内における用量漸増を包含する。適切な投与量および投与計画を判定するための手法およびプロセスは関連する技術分野において周知であり、当業者によって容易に確認されるであろう。従って、本明細書に記載されている投与量範囲は単なる例示であって、本明細書に記載の医薬組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことを、当業者は、容易に認識すると共に認めるであろう。
【０１４８】
治療目的または予防目的での本発明の化合物の使用において、本発明の化合物は一般的に、１日の投与量が、例えば、体重を基準として０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲内（必要に応じて複数回の投与量で投与される）とされるよう投与されることとなる。一般的に、非経口経路が採用される場合には、低投与量で投与されることとなる。それ故、例えば、静脈内または腹腔内投与については、例えば、体重基準で０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が一般に用いられることとなる。同様に、吸入による投与については、例えば、体重基準で０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が用いられることとなる。経口投与もまた特に錠剤形態で好適であり得る。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０１４９】
治療的使用および用途
本発明は、Ｃｄｃ７の阻害剤として機能する化合物を提供する。
【０１５０】
従って、本発明は、インビトロまたはインビボでＣｄｃ７酵素活性を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【０１５１】
本発明はまた、Ｃｄｃ７活性が関連する疾病または障害の処置を、そのような処置を必要とする患者において行う方法を提供し、前記方法は、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは、本明細書において定義されている医薬組成物を、治療的有効量で前記患者に投与するステップを含む。
【０１５２】
本発明は、細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法を提供し、前記方法は、本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を、有効量で細胞に接触させるステップを含む。
【０１５３】
本発明は、増殖性疾患の処置を、そのような処置を必要とする患者において行う方法を提供し、前記方法は、本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは、医薬組成物を、治療的有効量で前記患者に投与するステップを含む。
【０１５４】
本発明は、ガンの処置を、そのような処置を必要とする患者において行う方法を提供し、前記方法は、本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは、医薬組成物を、治療的有効量で前記患者に投与するステップを含む。
【０１５５】
本発明は、治療において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を提供する。
【０１５６】
本発明は、増殖症の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を提供する。
【０１５７】
本発明は、癌の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。
【０１５８】
本発明は、Ｃｄｃ７酵素活性の阻害において用いられる、本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１５９】
本発明は、Ｃｄｃ７活性が関連する疾病または障害の処置に用いられる、本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１６０】
本発明は、増殖症の処置のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６１】
本発明は、癌の処置のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。好適には、医薬品は、ヒトの癌の処置に使用されるためのものである。
【０１６２】
本発明は、Ｃｄｃ７酵素活性を阻害するための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６３】
本発明は、Ｃｄｃ７活性が関連する疾病または障害を処置するための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６４】
「増殖性疾患」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、インビトロまたはインビボでの新生物形成性または過形成性の増殖などの、望まれていない過剰または異常な細胞の望ましくないまたは非制御の細胞増殖に関する。これらに限定されないが、増殖症の例としては、悪性の新生物および腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患（例えば、結合組織のもの）およびアテローム動脈硬化を、特にこれらに限定されないが含む前悪性および悪性細胞増殖が挙げられる。特にこれらに限定されないが、肺、大腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳および皮膚を含む、任意のタイプの細胞が処置され得る。
【０１６５】
本発明の化合物の抗増殖効果は、ヒト癌の処置（Ｃｄｃ７酵素活性の阻害のため）における特定の用途を有する。
【０１６６】
抗癌効果は、特にこれらに限定されないが、細胞増殖の調整、血管形成（新生血管の形成）の阻害、転移（起点からの腫瘍の拡散）の阻害、浸潤（近接する正常な構造への腫瘍細胞の拡散）の阻害、または、アポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含む１つまたは複数のメカニズムを介して生じ得る。
【０１６７】
本発明の特定の実施形態において、処置されるべき増殖症は癌である。例えば、肺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、脳癌および皮膚癌。
【０１６８】
投与経路
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢または局所（すなわち、所望の作用部位で）のいずれかの簡便な投与経路によって対象に投与され得る。
【０１６９】
投与経路としては、これらに限定されないが、経口（例えば、摂取による）；頬腔内；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；鼻腔内（例えば、経鼻スプレー）；経眼（例えば、点眼薬によるもの）；経肺（例えば、例えば口または鼻を介した例えばエアロゾルを用いる吸入または吹送治療によるもの）；直腸（例えば、座薬または浣腸によるもの）；経膣（例えば、腟坐薬によるもの）；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、関節内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下および腸内を含む注射による非経口経路；例えば皮下または筋肉内といった持効性製剤またはレザバーの移植による非経口経路が挙げられる。
【０１７０】
併用治療
本明細書中上記において定義されている抗増殖性処置は、単独の治療として適用されても、または、本発明の化合物に追加して、従来の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの１つまたは複数を含んでいてもよい。
（ｉ）アルキル化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどのゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびに、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびに、ポロキナーゼ阻害剤）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）などの内科腫瘍学において用いられる他の抗増殖性／抗悪性腫瘍薬およびこれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして）、および、フィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの細胞分裂阻害薬；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシのようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際公開第０１／９４３４１号パンフレット）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダスチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）およびボスニチブ（ＳＫＩ−６０６）、ならびに、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば抗−ｅｒｂＢ２抗体トラツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗−ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、および、Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９）により開示されているいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体が挙げられ；このような阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）が挙げられ；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）、ならびに、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生抑制剤［例えば抗血管性内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ならびに、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシニチブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号パンフレット中の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第９７／２２５９６号パンフレット、国際公開第９７／３００３５号パンフレット、国際公開第９７／３２８５６号パンフレットおよび国際公開第９８／１３３５４号パンフレットに開示されているものなどの化合物、ならびに、他のメカニズムによって作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレスタチンＡ４などの血管損傷剤、および、国際公開第９９／０２１６６号パンフレット、国際公開第００／４０５２９号パンフレット、国際公開第００／４１６６９号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第０１／９２２２４号パンフレット、国際公開第０２／０４４３４号パンフレットおよび国際公開第０２／０８２１３号パンフレット；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの例えば上記に列挙されている標的に指向されるものといったアンチセンス治療；
（ｉｘ）例えば異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ（異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ（シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を用いるものなど）など）、および、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ（多薬剤耐性遺伝子治療など）；ならびに
（ｘ）例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ（インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを伴う形質移入など）、Ｔ細胞アネルジーを低減させるアプローチ、サイトカイン−形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン−形質移入腫瘍株細胞を用いるアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０１７１】
特定の実施形態において、本明細書中上記において定義されている抗増殖性処置は、本発明の化合物に追加して、従来の手術または放射線療法または化学療法を含み得る。
【０１７２】
このような複合処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、処置に係る個々のコンポーネントの同時投薬、逐次投与または分割投薬により達成され得る。このような併用生成物は、本明細書に既述の投与量範囲内の本発明の化合物と他の承認された投与量範囲内の薬学的に活性な薬剤とを採用する。
【０１７３】
本発明の本態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、他の抗腫瘍剤を含む、癌（例えば固体腫瘍が関連する癌）の処置における使用のための併用が提供されている。
【０１７４】
本発明の本態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、本明細書において上記に列挙されている抗腫瘍剤のいずれか１種を含む、癌（例えば固体腫瘍が関連する癌）などの増殖症の処置における使用のための併用が提供されている。
【０１７５】
本発明のさらなる態様においては、本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択される他の抗腫瘍剤との併用による、癌の処置における使用のための本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供されている。
【０１７６】
本明細書において、「併用」という用語が用いられる場合、これは同時、分割または逐次投与を指すと理解されるべきである。本発明の一態様において、「併用」とは、同時投与を指す。本発明の他の態様において、「併用」とは、分割投与を指す。本発明のさらなる態様において、「併用」とは、逐次投与を指す。投与が逐次または分割で行われる場合、第２のコンポーネントの投与における遅延は、併用の有益な効果を損ねるようなものであってはならない。一実施形態において、併用は併用生成物を指す。
【０１７７】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアを伴って、抗腫瘍剤（本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択される）との組み合わせで含む医薬組成物が提供されている。
【実施例】
【０１７８】
化学
以下の実施例は、本発明の単なる例示のために提供されており、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定することは意図されていない。
【０１７９】
本発明の化合物は、当該技術分野において公知である合成技術を用いて調製され得る（本明細書における実施例に例示されているとおり）。
【０１８０】
簡便性のために、以下の通常の略語が本明細書において用いられている：
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエタノールアミン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィ。
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィ−質量分光測定。
ＭＩ＝分子イオン
Ｍｉｎ＝分間
ＭＷ＝マイクロ波
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンアミド
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンアミド
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ＝核磁気共嗚。
ｐ−ＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｂａ）２＝ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＲＴ＝滞留時間。
ＳＣＸ−２＝シリカ系吸着剤＋化学的に結合したプロピルスルホン酸官能基
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン
【０１８１】
一般的方法：ＮＭＲ
プロトンＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−３００  ＮＭＲマシンを３００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−４００  ＮＭＲマシンを４００ＭＨｚで、または、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００マシンを５００ＭＨｚで用いて記録した。シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）内標準または残存プロトン溶剤を基準としてｐｐｍ値で記録した。以下の略語を用いて分裂パターンを記載した：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｄｄ（二重−二重項）、ｄｔ（二重−三重項）、ｂｒ（幅広）。
【０１８２】
一般的方法：ＬＣＭＳ方法
方法：１ＬＣＭＳ１
方法１ＬＣＭＳ１では、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるＷａｔｅｒｓ  ２５２５ミキサ、および、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は２５４ｎｍで行った。質量分光計は、１００〜７００ｇ／ｍｏｌで質量を検出するＷａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱであった。用いたカラムは、ＳｕｎＦｉｒｅ（孔径５ミクロン、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラム）であった。注入体積は、１ｍｇ／ｍＬの最大濃度で１０μＬであった。流量は１．５ｍＬ／ｍｉｎであり、水およびメタノールの移動相は０．１％のギ酸を含有していた。溶離を８５％水：１５％メタノールで開始し、４．５分間かけて１５％水：８５％メタノールまでの勾配とし、これらの条件を１分間保持し、その後、溶離液レベルを、６秒間かけて８５％水：１５％メタノールの開始条件に戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で７分間行った。
【０１８３】
方法：１ＬＣＭＳ１２
方法１ＬＣＭＳ１２では、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるＷａｔｅｒｓ  ２５２５ミキサ、および、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は２１０ｎｍ〜４００ｎｍで行った。質量分光計は、１００〜７００ｇ／ｍｏｌで質量を検出するＷａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱであった。用いたカラムは、ＳｕｎＦｉｒｅ（孔径５ミクロン、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラム）であった。注入体積は、１ｍｇ／ｍＬの最大濃度で１０μＬであった。流量は１．５ｍＬ／ｍｉｎであり、水およびアセトニトリルの移動相は０．１％のギ酸を含有していた。溶離を９５％水：５％アセトニトリルで開始し、５分間かけて５％水：９５％アセトニトリルまでの勾配とし、これらの条件を０．５分間保持し、その後、溶離液レベルを、６秒間かけて９５％水：５％アセトニトリルの開始条件に戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で７分間行った。
【０１８４】
方法：１ＬＣＭＳ１３
方法１ＬＣＭＳ１３では、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるＷａｔｅｒｓ  ２５２５ミキサ、および、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は２１０ｎｍ〜４００ｎｍで行った。質量分光計は、１００〜７００ｇ／ｍｏｌで質量を検出するＷａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱであった。用いたカラムは、ＳｕｎＦｉｒｅ（孔径５ミクロン、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラム）であった。注入体積は、１ｍｇ／ｍＬの最大濃度で１０μＬであった。流量は１．５ｍＬ／ｍｉｎであり、水およびアセトニトリルの移動相は０．１％のギ酸を含有していた。溶離を９５％水：５％アセトニトリルで開始し、２．５分間かけて５％水：９５％アセトニトリルまでの勾配とし、これらの条件を３分間保持し、その後、溶離液レベルを、１８秒間かけて９５％水：５％アセトニトリルの開始条件に戻した。これらの条件を１．２分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で７分間行った。
【０１８５】
方法：２ＬＣＭＳ１
方法２ＬＣＭＳ１では、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるＷａｔｅｒｓ  ２５４５ミキサ、および、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は２１０ｎｍ〜６５０ｎｍで行った。質量分光計は、１００〜７００ｇ／ｍｏｌで質量を検出するＷａｔｅｒｓ  ３１００であった。用いたカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ（孔径５ミクロン、Ｃ１８、５０×４．６０ｍｍ）であった。注入体積は、１ｍｇ／ｍＬの最大濃度で１０μＬであった。流量は１．５ｍＬ／ｍｉｎであり、ならびに、水ｐＨ１０（３５％アンモニア溶液（ａｑ）０．３ｍＬ／Ｌ）およびメタノール（３５％アンモニア溶液（ａｑ）０．３ｍＬ／Ｌ）の移動相であった。溶離を８５％水：１５％メタノールで開始し、４．５分間かけて１５％水：８５％メタノールまでの勾配とした。これらの条件を１分間保持し、その後、溶離液レベルを、６秒間かけて８５％水：１５％メタノールの開示条件に戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で７分間行った。
【０１８６】
方法：２ＬＣＭＳ５
方法２ＬＣＭＳ５では、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるＷａｔｅｒｓ  ２５４５ミキサ、および、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は２１０ｎｍ〜６５０ｎｍで行った。質量分光計は、１００〜７００ｇ／ｍｏｌで質量を検出するＷａｔｅｒｓ  ３１００であった。用いたカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ（孔径５ミクロン、Ｃ１８、５０×４．６０ｍｍ）であった。注入体積は、１ｍｇ／ｍＬの最大濃度で１０μＬであった。流量は１．５ｍＬ／ｍｉｎであり、ならびに、水ｐＨ１０（３５％アンモニア溶液（ａｑ）０．３ｍＬ／Ｌ）およびアセトニトリル（３５％アンモニア溶液（ａｑ）０．３ｍＬ／Ｌ）の移動相であった。溶離を９５％水：５％アセトニトリルで開始し、５分間かけて５％水：９５％アセトニトリルまでの勾配とした。これらの条件を０．５分間保持し、その後、溶離液レベルを、１８秒間かけて９５％水：５％アセトニトリルの開示条件に戻した。これらの条件を１．２分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で７分間行った。
【０１８７】
方法：４ＬＣＭＳ１
方法４ＬＣＭＳ１では、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ｅ２６９５液体ハンドラー、および、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８ダイオードアレイ検出器を備えるＳＦＯを用いた。検出は、２５４ｎｍ、および、２１０〜６００ｎｍのアレイで行った。用いた質量分光計は、１００〜７００ｇ／ｍｏｌで質量を検出するＡｃｑｕｉｔｙ  ＳＱであった。用いたカラムは、ＳｕｎＦｉｒｅ（孔径５ミクロン、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラム）であった。注入体積は、１ｍｇ／ｍＬの最大濃度で１０μＬであった。流量は１．５ｍＬ／ｍｉｎであり、ならびに、水およびアセトニトリルの移動相は０．１％のギ酸を含有していた。溶離を９５％水：５％アセトニトリルで開始し、５分間かけて５％水：９５％アセトニトリルまでの勾配とした、これらの条件を０．５分間保持し、その後、溶離液レベルを、６秒間かけて９５％水：５％アセトニトリルの開示条件に戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で７分間行った。
【０１８８】
方法：４ＬＣＭＳ３
方法４ＬＣＭＳ３では、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ｅ２６９５液体ハンドラーおよびＷａｔｅｒｓ  ２９９８ダイオードアレイ検出器を備えるＳＦＯを用いた。検出は、２５４ｎｍ、および、２１０〜６００ｎｍのアレイで行った。用いた質量分光計は、１００〜７００ｇ／ｍｏｌで質量を検出するＡｃｑｕｉｔｙ  ＳＱであった。用いたカラムは、ＳｕｎＦｉｒｅ（孔径５ミクロン、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラム）であった。注入体積は、１ｍｇ／ｍＬの最大濃度で１０μＬであった。流量は１．５ｍＬ／ｍｉｎであり、ならびに、水およびアセトニトリルの移動相は０．１％のギ酸を含有していた。溶離を９５％水：５％アセトニトリルで開始し、２．２５分間かけて５％水：９５％アセトニトリルまでの勾配とした、これらの条件を２．８分間保持し、その後、溶離液レベルを、６秒間かけて９５％水：５％アセトニトリルの開示条件に戻した。これらの条件を０．８分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で３．７分間行った。
【０１８９】
方法：４ＬＣＭＳ６
方法４ＬＣＭＳ６では、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ｅ２６９５液体ハンドラーおよびＷａｔｅｒｓ  ２９９８ダイオードアレイ検出器を備えるＳＦＯを用いた。検出は、２５４ｎｍ、および、２１０〜６００ｎｍのアレイで行った。用いた質量分光計は、１００〜７００ｇ／ｍｏｌで質量を検出するＡｃｑｕｉｔｙ  ＳＱであった。用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｔｅｃｓ（孔径２．７ミクロン、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラム、４５℃の温度で使用）であった。注入体積は、１ｍｇ／ｍＬの最大濃度で１０μＬであった。流量は２．２ｍＬ／ｍｉｎであり、ならびに、水およびアセトニトリルの移動相は０．１％のギ酸を含有していた。溶離を９５％水：５％アセトニトリルで開始し、２．２分間かけて５％水：９５％アセトニトリルまでの勾配とした、これらの条件を２．５分間保持し、その後、溶離液レベルを、６秒間かけて９５％水：５％アセトニトリルの開示条件に戻した。これらの条件を０．６分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で３．２分間行った。
【０１９０】
方法：５ＬＣＭＳ１
方法５ＬＣＭＳ１では、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるＷａｔｅｒｓ  ２５２５ミキサ、および、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は、２５４ｎｍ、および、２１０〜６００ｎｍのアレイで行った。用いた質量分光計は、１００〜７００ｇ／ｍｏｌで質量を検出するＷａｔｅｒｓ  ３１００であった。用いたカラムは、ＳｕｎＦｉｒｅ（孔径５ミクロン、寸法５０×４．６０ｍｍのＣ１８カラム）であった。注入体積は、１ｍｇ／ｍＬの最大濃度で１０μＬであった。流量は１．５ｍＬ／ｍｉｎであり、水およびアセトニトリルの移動相は０．１％のギ酸を含有していた。溶離を９５％水：５％アセトニトリルで開始し、５分間かけて５％水：９５％アセトニトリルまでの勾配とし、これらの条件を０．５分間保持し、その後、溶離液レベルを、６秒間かけて９５％水：５％アセトニトリルの開始条件に戻した。これらの条件を１．４分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で７分間行った。
【０１９１】
合成
数々の化学的合成方法が本明細書に記載されている。これらの方法および／または他の周知の方法は、本出願の範囲および特許請求の範囲内における追加の化合物の合成を促進するために、種々の方法で変更および／または適応し得る。このような代替的な方法および変更は、本出願の趣旨および範囲ならびに特許請求の範囲内であると理解されるべきである。従って、以下の記載、スキームおよび実施例に記載されている方法は、例示を目的とすることが意図されており、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されるべきである。
【０１９２】
一アプローチ（一般スキーム１）において、式［Ｆ１−３］の化合物は、メタノールまたはＴＨＦなどの極性溶剤中、ナトリウムメトキシドまたはＤＢＵなどの塩基の存在下における、好適な一般式［Ｆ１−２］の置換複素環式カルボキシイミドアミド誘導体を利用する縮合反応における、式［Ｆ１−１］の３−置換β−ケトプロピルエステル化合物の反応により調製される。反応は、好適には、周囲温度で、または、熱的に加熱することもしくはマイクロ波反応器を用いることにより高温で実施される。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップにおいて用いるか、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製した。一般式［Ｆ１−５］の誘導体は、式［Ｆ１−１］の化合物と、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの極性溶剤、および、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基中、周囲温度におけるＮＣＳまたはＮＢＳなどのハロゲン化剤との反応により調製される。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップにおいて用いるか、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製した。
【０１９３】
あるいは、式［Ｆ１−５］の化合物は、メタノールまたはＴＨＦなどの極性溶剤中、ナトリウムメトキシドまたはＤＢＵなどの塩基の存在下での、好適な一般式［Ｆ１−２］の置換複素環式カルボキシイミドアミド誘導体を用いる縮合反応における式［Ｆ１−４］の２，３−二置換β−ケトプロピルエステル化合物の反応により調製される。反応は、好適には、周囲温度で、または、熱的に加熱することもしくはマイクロ波反応器を用いることにより高温で実施される。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップにおいて用いるか、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製した。
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの標準的なアミン保護基によって保護されたアミンを置換基Ｒ２が含有していた場合、式［Ｆ１−５］の化合物は、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤中における周囲温度でのＴＦＡなどの酸との反応といった好適な脱保護反応により、脱保護されることが可能である。典型的には、液体−液体抽出による、または、酸性イオン交換キャッチ−リリースによる精製による反応後処理の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製可能である。
【化２４】
2020506219.tif 000026
【０１９５】
４−メチルチアゾール−５−カルボキサミジンヒドロクロリド（１−００１）の合成
【化２５】
2020506219.tif 000027
塩化アンモニウム（７．８１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中に２．０Ｍ、６２．５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃未満に維持しながら反応混合物に滴下した。添加が完了したら、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次いで、反応を１８時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。エチル４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を７時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、他のバッチのエチル４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、他のバッチのエチル４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応をさらに２４時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。激しく撹拌しながら、反応混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）にゆっくりと添加した（発熱が観察された）。得られた厚い沈殿物を、窒素流下にガラスファイバろ過シートでろ過した。パッドをＭｅＯＨで洗浄し、組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中において１５分間超音波処理し、次いで、激しく撹拌して結晶を破壊した。懸濁液を焼結漏斗でろ過して、オフホワイトの固体を得た。回収した固体を、真空オーブン中において５０℃で１時間乾燥させて、表題の化合物を得た（４．０ｇ、５１％）。ＬＣＭＳ：ＭＩ１４３、方法（１ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１−００２）の合成
【化２６】
2020506219.tif 000028
４−メチルチアゾール−５−カルボキサミジンヒドロクロリド（１−００１）（２．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（４．２４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＢＵ（８．４７ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間加熱還流した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで、超音波処理した。得られた沈殿物を減圧ろ過により回収した。回収した固体を、ＤＣＭと１Ｎ  ＨＣｌ溶液（ａｑ）とに分割した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た（２．５９ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１）の合成
【化２７】
2020506219.tif 000029
氷酢酸（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１−００２）（２．００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＮＣＳ（０．８５０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）で処理し、５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、氷（５０ｍＬ）に添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。水性相をＤＣＭでさらに抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を最低限の量のＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜５％）で溶離）により精製した。対象となる画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た（０．１９４ｇ、９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．５８ｍｉｎ，ＭＩ  ４１１，方法（１ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．５８（ｍ，５Ｈ），１．９８−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０１９８】
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（２）の合成
【化２８】
2020506219.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１）（０．６３４ｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中にとり、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．３８５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間、続いて、４５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、窒素流下で濃縮した。残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分割した。ＤＣＭ相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た（０．４３７ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ２．１６ｍｉｎ，ＭＩ  ３１１，方法（１ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１９９】
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−００３）の合成
【化２９】
2020506219.tif 000031
凝縮器を備える５０ｍＬ丸底フラスコ中において、窒素雰囲気下に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−メチルチアゾール−５−カルボキサミジン；ヒドロクロリド（１−００１）（０．５０２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。これを３−オキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イルプロピオン酸エチルエステル（０．５６８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（１．６９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最低限の量のＤＣＭ中に溶解し、フラッシュシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜５％）で溶離）により精製した。適切な画分を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、次いで、５分間超音波処理した。懸濁液を、焼結漏斗上に減圧ろ過により回収して表題の化合物を得た（０．４８６ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．５２ｍｉｎ，ＭＩ  ２７８，方法（１ＬＣＭＳ１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６２（ｍ，４Ｈ）．
【０２００】
５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（３）の合成
【化３０】
2020506219.tif 000032
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−００３）（２７．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁させた。ＮＢＳ（２００ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．１００ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た（２３ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．１１ｍｉｎ，ＭＩ  ３５７，方法（１ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝９．８，８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝  １２．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０１】
２−フルオロ−３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１−００４）の合成
【化３１】
2020506219.tif 000033
３−オキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イルプロピオン酸エチルエステル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中において組み合わせた。反応を室温で２日間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を残渣に添加した。沈殿した固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた油をカラムクロマトグラフィ（０％ＤＣＭからＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで溶離）により精製して、表題の化合物を得た（０．８５ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．２９（ｄ，Ｊ＝４９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．１６（ｍ，３Ｈ）．
【０２０２】
チアゾール−５−カルボキサミジン（１−００５）の合成
【化３２】
2020506219.tif 000034
チアゾール−５−カルボニトリル（０．６９ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０３３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、塩化アンモニウム（０．３３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、溶剤を薄い黄色の油に減圧下で蒸発させた。メタノール（２ｍＬ）、続いて、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。得られた白色の沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、表題の化合物（０．３８ｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．５３ｍｉｎ，ＭＩ  １２８，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２０３】
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミジン（１−００６）の合成
【化３３】
2020506219.tif 000035
塩化アンモニウム（１．８７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、乾燥するまで共沸させた。残渣を窒素雰囲気下に置き、トルエン（３０ｍＬ）中に溶解した。懸濁液を０℃に冷却した。反応混合物を、温度を１０℃未満に維持しながら、トリメチルアルミニウム（トルエン中に２Ｍ、１７．５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を、メタノール（４０ｍＬ）を０℃で注意深く添加することにより失活させた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、粘性で白濁した懸濁液をセライトを通してろ過して過剰量のアルミニウム残渣を除去した。ろ液を減圧下で蒸発させて白色の固体を得、これを最低限の量のメタノール（１０ｍＬ）中にとった。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を沈殿物に添加し、次いで、過剰量のアルミニウム残渣をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題の化合物（０．５８ｇ、６７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．５６ｍｉｎ，ＭＩ  １２５，方法（５ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４１（ｄ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０２０４】
４−メチル−オキサゾール−５−カルボキサミジン（１−００７）の合成
【化３４】
2020506219.tif 000036
塩化アンモニウムをトルエン中に懸濁させ、ロータリーエバポレータで共沸させた。塩化アンモニウム（１．５９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において３首丸底フラスコ中に計量した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃に冷却した。反応混合物を、トルエン（１５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム２Ｍを滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．４６５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応を冷却し、メタノール（３０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより失活させた。次いで、沈殿した白色の固体をセライトでろ過し、メタノールでさらに洗浄した。次いで、メタノールをおよそ５ｍＬが残留するまで蒸発させた。次いで、これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で処理し、再度ろ過した。次いで、ろ液を蒸発させて、表題の化合物を得た（０．３４ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５２（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
【０２０５】
４−エチル−チアゾール−５−カルボキサミジン（１−００８）の合成
【化３５】
2020506219.tif 000037
塩化アンモニウムをトルエン中に懸濁させ、ロータリーエバポレータで共沸させた。塩化アンモニウム（０．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において３首丸底フラスコ中に計量した。トルエン（５ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃に冷却した。反応混合物を、ヘキサン（５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム２Ｍを滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次いで、４−エチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．１８５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応を冷却し、メタノール（３０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより失活させた。次いで、沈殿した白色の固体をセライトでろ過し、メタノールでさらに洗浄した。次いで、メタノールをおよそ１ｍＬが残留するまで蒸発させた。次いで、これをジエチルエーテル（５ｍＬ）で処理し、再度ろ過した。次いで、残存溶剤を蒸発させて表題の化合物を得た（０．１３ｇ、８１％）ＬＣＭＳ：ＲＴ  溶剤  フロント，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２０６】
４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボキサミジン（１−００９）の合成
【化３６】
2020506219.tif 000038
塩化アンモニウムをトルエン中に懸濁させ、ロータリーエバポレータで共沸させた。塩化アンモニウム（６．４２ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において３首丸底フラスコ中に計量した。トルエン（６０ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃に冷却した。反応混合物を、トルエン（６０ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム２Ｍを滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次いで、４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．７０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応を冷却し、メタノール（３０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより失活させた。次いで、沈殿した白色の固体をセライトでろ過し、メタノールでさらに洗浄した。次いで、メタノールをおよそ１０ｍＬが残留するまで蒸発させた。次いで、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、再度ろ過した。残存溶剤を蒸発させて、表題の化合物を得た（２．０ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  溶剤  フロント，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２０７】
４−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１−０１０）の合成
【化３７】
2020506219.tif 000039
メチル２，４−ジクロロチアゾール−５−カルボキシレート（１．０６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を加熱還流し、亜鉛粉剤（１．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、その後、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（９０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（６０ｍＬ）（およそ７のｐＨを達成した）を添加した。混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（シクロヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離）におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製して、表題の化合物（０．５０７ｍｇ．５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．４０ｍｉｎ，ＭＩ  １７８，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２０８】
４−クロロ−チアゾール−５−カルボキサミジン（１−０１１）の合成
【化３８】
2020506219.tif 000040
塩化アンモニウムをトルエン中に懸濁させ、共沸させた。塩化アンモニウム（１．６５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、トルエン（１５ｍＬ）中に溶解した。懸濁液を０℃に冷却した。反応混合物を、温度を−５〜０℃で注意深く監視しながら、トルエン（１６ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム２Ｍを滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１−０１０）（０．５４９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に一晩、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）をゆっくりと添加することで失活させた。得られた白色の沈殿物をセライトを通してろ過し、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に倍散し、上澄液をピペットにより回収した。これを３回反復した。組み合わせた上澄液を減圧下で濃縮した。次いで、ＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏ（１：２比、５０ｍＬ）の混合物を添加し、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題の化合物（０．３８６ｇ、７７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．６ｍｉｎ，ＭＩ  １６２，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２０９】
２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−０１２）の合成
【化３９】
2020506219.tif 000041
４−クロロ−チアゾール−５−カルボキサミジン（１−０１１）（０．３８５ｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解し、３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．５２４ｇ、２．６２０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＢＵ（０．７１ｍＬ、４．７６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。反応を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製して、表題の化合物（０．１７７ｇ、２５％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ２．８８ｍｉｎ，ＭＩ  ２９８，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２１０】
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（４）の合成
【化４０】
2020506219.tif 000042
２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−０１２）（０．１７６ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンアミド（０．０８３ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６４ｍＬ、１．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温、窒素雰囲気下に４時間撹拌した。さらにＮＣＳ（３０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、クエン酸二ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮してオレンジ色の固体を得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た（０．１２０ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．５２ｍｉｎ，ＭＩ  ３３２，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７，１２．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．４７（ｍ，３Ｈ）．
【０２１１】
２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキサミジン（１−０１３）の合成
【化４１】
2020506219.tif 000043
塩化アンモニウムをトルエン中に懸濁させ、ロータリーエバポレータで共沸させた。塩化アンモニウム（４．８１ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において３首丸底フラスコ中に計量した。トルエン（４５ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃に冷却した。反応混合物を、ヘキサン（４５ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム２Ｍを滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次いで、２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．８５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応を冷却し、メタノール（３０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより失活させた。次いで、沈殿した白色の固体をセライトでろ過し、メタノールでさらに洗浄した。次いで、メタノールをおよそ１ｍＬが残留するまで蒸発させた。次いで、これをジエチルエーテル（５ｍＬ）で処理し、再度ろ過した。次いで、溶剤を蒸発させて、表題の化合物を得た（１．４ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ：ＭＩ１７６、方法（４ＬＣＭＳ１）。
【０２１２】
２−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−０１４）の合成
【化４２】
2020506219.tif 000044
２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキサミジン（１−０１３）（０．７９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５０ｍＬ）中に溶解し、３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．８３７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．７７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、これを室温、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、得られた油をＤＣＭ中に再度溶解し、飽和クエン酸ナトリウムで洗浄して表題の化合物（１．０５ｇ、７５％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．７４ｍｉｎ，ＭＩ  ３１２，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２１３】
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−０１５）の合成
【化４３】
2020506219.tif 000045
２−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−０１４）（０．６２４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮＣＳ（０．６０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和クエン酸ナトリウムで洗浄し、次いで、蒸発させた。次いで、これをシリカゲル（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離）におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、次いで、生成物を含有する画分を蒸発させて、表題の化合物を得た（０．６０ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ４．２９ｍｉｎ，ＭＩ  ３４６，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２１４】
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（５）の合成
【化４４】
2020506219.tif 000046
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−０１５）（０．１７２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、水性水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で処理し、マイクロ波中において１００℃で１時間加熱した。次いで、これをｐＨ５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。次いで、水性層中に残留した生成物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ中に再度溶解し、次いで、ろ過した。次いで、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。次いで、生成物を含有する画分を組み合わせ、蒸発させて表題の化合物を得た（０．０３ｇ、１９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．０８ｍｉｎ，ＭＩ  ３２８，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８８（ｓ，１Ｈ），１１．７０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，１２．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１５】
以下の化合物を、スキーム［１］に示されている一般的な合成に従って合成した。
【０２１６】
【表１】
2020506219.tif 000047
【０２１７】
【表２】
2020506219.tif 000048
【０２１８】
【表３】
2020506219.tif 000049
【０２１９】
５−エチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１−０１６）の合成
【化４５】
2020506219.tif 000050
５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に計量し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１２０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、分子ふるいおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９０．０２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。溶剤を減圧下で除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。有機物を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、表題の化合物（９０．２１ｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ４．１３ｍｉｎ，ＭＩ  ２３９，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），５．３６−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．
【０２２０】
５−エチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミジン（１−０１７）の合成
【化４６】
2020506219.tif 000051
塩化アンモニウム（０．４８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）をトルエン中に懸濁させ、ロータリーエバポレータで共沸させ、次いで、３首丸底フラスコに移し、窒素雰囲気下に置いた。トルエン（５ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃に冷却した。反応混合物を、トルエン（４．５ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム２Ｍを滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次いで、５−エチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１−０１６）（０．２１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中に添加し、反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（５ｍＬ）で注意深く処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させて白色の固体を得た。これを最低限の量のメタノール中にとり、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で処理して白色の固体に沈殿させ、これをろ過し、廃棄した。ろ液に対してプロセスを再度繰り返し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物（０．１１ｇ、５５％）を薄い黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．６０ｍｉｎ，ＭＩ  ２２３，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２２１】
２−（５−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−０１８）の合成
【化４７】
2020506219.tif 000052
５−エチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミジン（１−０１７）（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．０６９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流で４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（９５：５ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離）により精製して、表題の化合物（０．１４ｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．３８ｍｉｎ，ＭＩ  ３５９／３６０，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２２２】
５−クロロ−２−（５−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−０１９）の合成
【化４８】
2020506219.tif 000053
２−（５−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−０１８）（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）中に溶解し、Ｎ−クロロスクシンアミド（０．１３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、有機物を分離した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させてオレンジ色の固体を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ、次いで、９５：５ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離）により精製して表題の化合物（０．１５ｇ、９３％）を薄い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ４．０２ｍｉｎ，ＭＩ  ３９３／３９５，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２２３】
５−クロロ−２−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１５）の合成
【化４９】
2020506219.tif 000054
５−クロロ−２−（５−エチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１−０１９）（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中に懸濁させ、ｐ−ＴＳＡ（０．０１０ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）をさらに添加して固体を溶解し、ｐ−ＴＳＡ（５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）をさらに添加した。得られた溶液を３日間室温で撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を相分離カートリッジに通し、減圧下で蒸発させた。残渣を、質量分析（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＬＣＭＳにより精製した。画分を蒸発させて、表題の化合物（０．０１６ｇ、１３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．１１ｍｉｎ，ＭＩ  ３０９／３１１，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２４】
以下の化合物を、適切に置換されたＴＨＰ−保護ピラゾールを用い、上記の化合物（１５）と同様の手法を用いて合成した。
【０２２５】
【表４】
2020506219.tif 000055
【０２２６】
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−５−カルボニトリル（１８）の合成
【化５０】
2020506219.tif 000056
５−ヨード−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（７）（０．０８１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０４７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０２０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中において組み合わせた。混合物を窒素でフラッシュし、シールし、マイクロ波中において３０分間、１３０℃で加熱した。懸濁液をＭｅＯＨで希釈し、得られた懸濁液をセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相質量分析（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た（２ｍｇ、３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ４．５０ｍｉｎ，ＭＩ  ３０３，方法（１ＬＣＭＳ１）．
【０２２７】
５−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニル）−４−ピペリジル］−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（１９）の合成
【化５１】
2020506219.tif 000057
２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１３．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＢＴＵ（５７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、シールし、次いで、１５分間振盪した。５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（２）（３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）中の懸濁液を反応混合物に添加し、混合物を１時間振盪した。その後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ４．４７ｍｉｎ，ＭＩ  ４１５．１／４１７．１，方法（１ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．００−１．４５（ｍ，６Ｈ）．
【０２２８】
以下の化合物を、上記の化合物（１９）と同様の手法を用いて合成した。
【０２２９】
【表５】
2020506219.tif 000058
【０２３０】
【表６】
2020506219.tif 000059
【０２３１】
５−クロロ−４−（１−イソブチル−４−ピペリジル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（２７）の合成
【化５２】
2020506219.tif 000060
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（２）（０．１０４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍＬ）中の溶液に、イソブチルアルデヒド（０．４３５ｍＬ、４．８００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１８時間継続した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とに分割した。ＤＣＭ相を乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィにより精製して表題の化合物を得た（０．０２０ｇ、１８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．８９ｍｉｎ，ＭＩ  ３６７，方法（１ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ２  ｅｑ  ｄ−ＴＦＡ）δ  １３．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２３２】
一般スキーム２
一アプローチ（一般スキーム２）において、一般式［Ｆ２−３］の化合物を、メタノールまたはＴＨＦなどの極性溶剤中、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＤＢＵなどの塩基の存在下における、一般式［Ｆ２−２］の好適に置換された複素環式カルボキシイミドアミド誘導体を利用する縮合反応における一般式［Ｆ２−１］のα−ハロ−マロン酸誘導体の反応によって調製した。反応は、周囲温度で、または、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で好適に実施される。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式［Ｆ２−４］の誘導体を、一般式［Ｆ２−３］の５−ハロ−２−ヘテロシクリル−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオン誘導体と、オキシ塩化燐などのハロゲン化剤との高温での反応により調製した。典型的には、水の添加、続く、水性水酸化ナトリウムなどの塩基の添加による反応後処理の後、粗反応混合物は液体−液体抽出により精製し、また、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式［Ｆ２−５］の誘導体を、一般式［Ｆ２−４］の４，５，６−ハロ−２−ヘテロシクリル−ピリミジン誘導体と、ＨＣｌもしくはＨ２ＳＯ４などの鉱酸と、または、ＮａＯＨなどの水性塩基との、高温での加水分解反応により調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式［Ｆ２−７］の化合物を、エタノール、ブタノール、ジオキサン、ＤＭＡもしくはＤＭＦなどの極性溶剤中において、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、一般式［Ｆ２−６］の好適なアミン、および、Ｅｔ３ＮもしくはＮａＨなどの塩基またはＨＣｌなどの鉱酸を用いる求核性芳香族置換タイプの反応における、一般式［Ｆ２−５］の５，６−ジクロロ−２−ヘテロシクリル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン誘導体の反応によって調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。複素環（ｈｅｔ）または置換基Ｒ’もしくはＲ”がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの標準的なアミン保護基によって保護されたアミンを含有していた場合、式［Ｆ２−７］の化合物は、ＤＣＭなどの好適な溶剤中、周囲温度での、例えばＴＦＡなどの酸との反応といった好適な脱保護反応で調製されることが可能である。典型的には、液体−液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉−放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製した。
【化５３】
2020506219.tif 000061
【０２３３】
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオン（２−００１）の合成
【化５４】
2020506219.tif 000062
４−メチルチアゾール−５−カルボキサミジンヒドロクロリド（１−００１）（１．９３６ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下で、クロロマロン酸ジエチル（１．５３ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（６．５０ｍＬ、４３．６０ｍｍｏｌ）を添加した（発熱が観察された）。次いで、反応混合物を、室温、窒素雰囲気下で２４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。油状の残渣を、ｐＨ２に達するまで１Ｍ水性ＨＣｌを添加することにより処理した。クリーム状の懸濁液を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、焼結漏斗でろ過し、０．５Ｍ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。回収したクリーム状のペーストをＭｅＯＨ中にとり、次いで、４０分間超音波処理した。懸濁液を減圧ろ過により回収し、次いで、真空吸引により一晩乾燥させて、表題の化合物（２．２５ｇ、８５％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ２．７０ｍｉｎ，ＭＩ  ２４３，方法（１ＬＣＭＳ１）．
【０２３４】
４−メチル−５−（４，５，６−トリクロロピリミジン−２−イル）チアゾール（２−００２）の合成
【化５５】
2020506219.tif 000063
５０ｍＬの丸底フラスコ中において、窒素雰囲気下に、５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオン（２−００１）（２．２５ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）に添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、その後、室温に冷却した。次いで、反応混合物を、激しく撹拌しながら氷に注意深く加えた。得られた懸濁液を焼結漏斗でろ過した。ろ液をＤＣＭ（×３）で抽出し、次いで、中和し、さらにＤＣＭ（×３）で抽出した。組み合わせた有機相を減圧下で濃縮して表題の化合物（１．４０ｇ、５４％）をベージュ色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ６．３７ｍｉｎ，ＭＩ  ２８２，方法（１ＬＣＭＳ１）．
【０２３５】
４，５−ジクロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（２−００３）の合成
【化５６】
2020506219.tif 000064
空気凝縮器を備える２５ｍＬの丸底フラスコ中において、４−メチル−５−（４，５，６−トリクロロピリミジン−２−イル）チアゾール（２−００２）（１．４０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）に添加し、反応混合物を４日間還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、懸濁液を焼結漏斗でろ過した。回収した固体を水で洗浄し、次いで、減圧ろ過により乾燥させて、表題の化合物（１．１８ｇ、９０％）をベージュ色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ５．６５ｍｉｎ，ＭＩ  ２６２，方法（１ＬＣＭＳ１）．
【０２３６】
５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−４−［（３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（２８）の合成
【化５７】
2020506219.tif 000065
４，５−ジクロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（２−００３）（０．１００ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の溶液に、（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン（０．１４５ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．２１２ｍＬ、１．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中において１５０℃で４５分間加熱した。濃い茶色の反応混合物を室温に冷却し、次いで、１５分間超音波処理した。懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）にとり、溶解するまで加熱し、次いで、結晶化させた。懸濁液を焼結漏斗でろ過した。ろ液を分取ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物（０．０９５ｇ、６６％）をオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．５１ｍｉｎ，ＭＩ  ３７８．３／３８０．３，方法（１ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６３（ｍ，４Ｈ）．
【０２３７】
以下の化合物を、スキーム［２］に示されている一般的な合成に従って合成した。
【０２３８】
【表７】
2020506219.tif 000066
【０２３９】
【表８】
2020506219.tif 000067
【０２４０】
【表９】
2020506219.tif 000068
【０２４１】
一般スキーム３
一アプローチ（一般スキーム３）において、一般式［Ｆ３−３］の化合物を、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＡもしくはＤＭＦなどの極性溶剤中に、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、一般式［Ｆ３−２］の好適なアミン、および、Ｅｔ３ＮもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いる求核性芳香族置換タイプの反応における、一般式［Ｆ３−１］の４，６−ジクロロ−５−ハロ−２−ヨード−ピリミジン誘導体の反応によって調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式［Ｆ３−５］の４−クロロ−５−ハロ−２−ヘテロシクリル−ピリミジン誘導体を、１，４−ジオキサン／水などの極性溶剤混合物中に、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒、および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基を用いる、一般式［Ｆ３−４］の好適なボロン酸またはボロン酸エステルを伴うスズキタイプのカップリング反応によって調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式［Ｆ３−６］の５−ハロ−（２−ヘテロシクリル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン誘導体を、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温における、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの水性塩基を伴う一般式［Ｆ３−５］の４−クロロ−５−ハロ−２−（ヘテロシクリル）−ピリミジン誘導体の加水分解反応によって調製した。典型的には、液体−液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉−放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製した。複素環（ｈｅｔ）または置換基Ｒ’もしくはＲ”がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの標準的なアミン保護基によって保護されたアミンを含有していた場合、式［Ｆ３−６］の化合物は、ＤＣＭなどの好適な溶剤中、周囲温度での、例えばＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸との反応といった好適な脱保護反応で調製される。典型的には、液体−液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉−放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製した。
【化５８】
2020506219.tif 000069
【０２４２】
４，５，６−トリクロロピリミジン−２−アミン（３−００１）の合成
【化５９】
2020506219.tif 000070
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（２．０ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中の懸濁液を調製し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．７１ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭおよび酢酸エチルで抽出した。形成された沈殿物をろ過により除去した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル（シクロヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離）によるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を組み合わせ、濃縮して、表題の化合物を得た（２．１ｇ、８６．８％収率）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ４．０３ｍｉｎ，ＭＩ  １９９．８，方法（４ＬＣＭＳ１）
【０２４３】
４，５，６−トリクロロ−２−ヨード−ピリミジン（３−００２）の合成
【化６０】
2020506219.tif 000071
４，５，６−トリクロロピリミジン−２−アミン（３−００１）（５．０ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（２０．３ｍＬ、２５１．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、これを、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（１５．０４ｍＬ、１２５．９８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応は薄い緑色に変色し、ガスが発生した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、その後、室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で処理した（ガスが発生した）。次いで、反応をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）中に抽出し、有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（０〜５％ＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離）におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を組み合わせ、濃縮して表題の化合物（４．１３ｇ、５３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ４．９８ｍｉｎ，ＭＩ  ３１０，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３−００３）の合成
【化６１】
2020506219.tif 000072
４，５，６−トリクロロ−２−ヨード−ピリミジン（３−００２）（０．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）中の溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液としてのｔｅｒｔ−ブチル６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（０．４２ｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して表題の化合物（５００ｍｇ、６０．８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ５．７０ｍｉｎ，ＭＩ  ５０８／５１０，方法（４ＬＣＭＳ１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６８−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．４９（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０２４５】
４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール（３−００４）の合成
【化６２】
2020506219.tif 000073
４−ヨードピラゾール（１０．０ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解し、これに、炭酸カリウム（７．１２ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ）、続いて、４−メトキシベンジルクロリド（６．９９ｍＬ、５１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を還流で一晩撹拌した。冷却し、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分割した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色の油を得た。これを、酢酸エチル／ヘキサン勾配、０〜３０％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、蒸発させて、表題の化合物（９．２０ｇ、５７％）を、静置すると結晶化する淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０２４６】
５−クロロ−４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール（３−００５）の合成
【化６３】
2020506219.tif 000074
ジイソプロピルアミン（３．０１ｍＬ、２１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素雰囲気下で調製し、−７８℃に冷却した。ヘキサン（８．２８ｍＬ、２０．６９ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）を添加し、反応混合物を０℃に温め、この温度で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し戻した。この溶液を、−７８℃の４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール（３−００４）（５．００ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に２分間かけて滴下した。５分間の後、最低限の量のＴＨＦ中に希釈したヘキサクロロエタン（４．５２ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌を継続した。次いで、溶液を室温に温めた。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／石油エーテル勾配、０〜２０％ＴＢＭＥで溶離するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、蒸発させて表題の化合物（４．４０ｇ、７９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
【０２４７】
５−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（３−００６）の合成
【化６４】
2020506219.tif 000075
５−クロロ−４−ヨード−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール（３−００５）（５．３０ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解し、これに、酢酸パラジウム（６８．２７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７９．７６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．４３１ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（５．７９ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応に、さらなる分量のヨウ化銅（Ｉ）（０．５７９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７９．７６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６８．２７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で５時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル勾配を用いて０〜２０％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮して表題の化合物（３．００ｇ、５７％）を、静置すると結晶化する無色の油として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ５．０６ｍｉｎ，ＭＩ  ３４８，方法（４ＬＣＭＳ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ）．
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５，６−ジクロロ−２−［５−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３−００７）の合成
【化６５】
2020506219.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３−００３）（０．２５０ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（３−００６）（０．２１ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０４ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．０８０ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）で処理し、１００℃に一晩加熱した。次いで、これを水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に抽出した。有機画分を組み合わせ、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（シクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルで溶離）によるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、蒸発させて表題の化合物を得た（１１０ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ６．２０ｍｉｎ，ＭＩ  ６０５，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−［５−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３−００８）の合成
【化６６】
2020506219.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５，６−ジクロロ−２−［５−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３−００７）（０．１１０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ水性ＮａＯＨ（１．０９ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、これをマイクロ波中において１２０℃に６０分間加熱した。次いで、反応混合物をＤＣＭの添加により希釈し、水で洗浄した。ＤＣＭ層を蒸発させ、残渣を、シリカゲル（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル、続いて、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールで溶離）におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、蒸発させて表題の化合物を得た（４５ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ４．９５ｍｉｎ，ＭＩ  ５８５，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，９Ｈ）．
【０２５０】
５−クロロ−２−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オンヒドロクロリド（４０）の合成
【化６７】
2020506219.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−［５−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３−００８）（０．０５０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．００ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、室温で４時間、次いで、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に戻し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、反応をろ過し、エーテルで洗浄した。次いで、固体をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。次いで、回収した画分をジエチルエーテル（１ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発させて表題の化合物を得た（１２ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．７４ｍｉｎ，ＭＩ  ３６５，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７１（ｓ，１Ｈ），１２．６１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ）．
【０２５１】
（３Ｒ）−４−（５，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−モルホリン（３−００９）の合成
【化６８】
2020506219.tif 000079
４，５，６−トリクロロ−２−ヨード−ピリミジン（３−００２）（２．００ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９５０ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｒ）−３−メチルモルホリン（０．７３０ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温、窒素雰囲気下に、１００時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、二つの相を分離した。水性相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（フェーズセパレータ）、黄色の油に濃縮した。油を、石油エーテル中の酢酸エチル（０〜５０％）の混合物で溶離するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分を濃縮して、表題の化合物（１．５３ｇ、６３％）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：５．２５分間、ＭＩ３７４、方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５５（ｑｄ，Ｊ＝６．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５２】
（３Ｒ）−４−［５，６−ジクロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチル−モルホリン（３−０１０）の合成
【化６９】
2020506219.tif 000080
（３Ｒ）−４−（５，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−モルホリン（３−００９）（０．６３０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４４０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１４０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（０．２８０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で処理し、１２０℃にマイクロ波中において２０分間加熱した。次いで、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ＤＣＭを蒸発させ、シリカゲル（シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離）におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、蒸発させて表題の化合物を得た（０．５５０ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ４．９３ｍｉｎ，ＭＩ  ３８２，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．７４−８．３９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．４０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５３】
５−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（４１）の合成
【化７０】
2020506219.tif 000081
（３Ｒ）−４−［５，６−ジクロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］−３−メチル−モルホリン（３−０１０）（０．５５０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８．６ｍＬ）および２Ｍ水性水酸化ナトリウム（８．６３ｍＬ、１７．２７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に３日間加熱した。反応混合物を一晩室温に冷却し、次いで、氷浴中において５℃に冷却し、飽和クエン酸ナトリウム（約１０ｍＬ）で処理したところ、白色の沈殿物が形成された。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で処理し、穏やかに混合した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（７５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を組み合わせ、水（５０ｍＬ）、次いで、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、フェーズセパレータに通し、ろ液を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（０〜１００％酢酸エチル、次いで、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールで溶離）におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して薄い黄色の油を得た。固体をジエチルエーテル中に懸濁させ、ろ過し、さらにエーテルで洗浄し、真空オーブン中において一晩乾燥させた。次いで、固体をメタノール中に懸濁させ、濃縮した。残渣を水中に懸濁させ、次いで、濃縮した。残渣をＳＣＸにより精製し、最初にメタノールで、次いで、２Ｍメタノール性アンモニアで洗浄した。溶離した最初の画分を蒸発させて表題の化合物（０．０２９ｇ、６％）を黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．４５ｍｉｎ，ＭＩ  ３６４，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．０９（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．３５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５４】
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（３−０１１）の合成
【化７１】
2020506219.tif 000082
炭酸カリウム（６７８．８ｇ、４９１１ｍｍｏｌ）を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に添加し、続いて、４−メトキシベンジルクロリド（１．０３ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶剤をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（０〜３０％ＥｔＯＡＣ：シクロヘキサンで溶離）におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、蒸発させて表題の化合物（２．２７ｇ、７８％）をピラゾール異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．４６／３．５９ｍｉｎ，ＭＩ  ３８３，方法（１ＬＣＭＳ１３）．
【０２５５】
以下の化合物を、スキーム［３］に示されている一般的な合成に従って合成した。
【０２５６】
【表１０】
2020506219.tif 000083
【０２５７】
【表１１】
2020506219.tif 000084
【０２５８】
【表１２】
2020506219.tif 000085
【０２５９】
【表１３】
2020506219.tif 000086
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３−０１２）の合成
【化７２】
2020506219.tif 000087
４，５，６−トリクロロ−２−ヨード−ピリミジン（３−００２）（１８．８ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．９ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｒ）−１−ｂｏｃ−３−メチルピペラジン（１２．２ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温、窒素雰囲気下に２０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、二つの相を分離した。水性相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して黄色の油を得た。油を少量の温かいメタノール中に溶解した。混合物を冷却したところ、白色の沈殿物が形成した。沈殿物を減圧ろ過で回収し、減圧下で乾燥させて、表題の化合物（１９ｇ、６６％）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ５．９８ｍｉｎ，ＭＩ  ４７３，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２５−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−クロロ−２−ヨード−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３−０１３）の合成
【化７３】
2020506219.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３−０１２）（０．２００ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の懸濁液を調製し、ＮａＯＨ（３．１７ｍＬの２Ｍ水溶液、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）を添加することによりｐＨ７に中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）、次いで、９：１  ＣＨＣｌ３：イソ−プロパノール（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリー蒸発により濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の５０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製した。適切な画分を組み合わせ、濃縮して表題の化合物を得た（０．１０７ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ  ＲＴ２．８８ｍｉｎ、ＭＩ４５５、方法（１ＬＣＭＳ１３）。
【０２６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［２−［１−（ベンゼンスルフォニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３−０１４）の合成
【化７４】
2020506219.tif 000089
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−クロロ−２−ヨード−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３−０１３）（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−７−アザインドール−３−ボロン酸ピナコールエステル（０．０８９ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１０７ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の懸濁液を調製し、脱気し、８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）とＣＨ２Ｃｌ２とに分割した。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリー蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（５〜５０％ＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離）により精製した。適切な画分を組み合わせ、濃縮して表題の化合物（０．０５０ｇ、３９％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．３３ｍｉｎ，ＭＩ  ５８５，方法（１ＬＣＭＳ１３）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８２（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−クロロ−６−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３−０１５）の合成
【化７５】
2020506219.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［２−［１−（ベンゼンスルフォニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３−０１４）（０．０５０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の懸濁液を調製し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１２ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨＣｌ３：イソ−プロパノールで抽出した。組み合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリー蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（０〜１０％ＭｅＯＨ、次いで、１０〜２０％ＭｅＯＨを含有するジクロロメタンで溶離）により精製した。適切な画分を組み合わせ、濃縮して表題の化合物を得た（０．０１２ｇ、３２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ２．７３ｍｉｎ，ＭＩ  ４４５，方法（１ＬＣＭＳ１３）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６１−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．２１−３．００（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６４】
５−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸（５５）の合成
【化７６】
2020506219.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−クロロ−６−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０２７ｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ）（３−０１５）のクロロホルム（０．５００ｍＬ）中の溶液を調製し、トリフルオロ酢酸（０．０９３ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をロータリー蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテル中に倍散した。得られた黄色の固体をろ過し、減圧下で乾燥させて表題の化合物を得た（０．００８ｇ、２９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．６６ｍｉｎ，ＭＩ  ３４５，方法（１ＬＣＭＳ１３）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５９（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６５】
（３Ｒ）−４−［５，６−ジクロロ−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−モルホリン（３−０１６）の合成
【化７７】
2020506219.tif 000092
（３Ｒ）−４−（５，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−モルホリン（２００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）（３−００９）、２−メチルイミダゾール（４３．９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１．３ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）および８−ヒドロキシキノリン（３．８８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の完全に脱気した溶液に、ヨウ化銅（５．０９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈したところ、青色の沈殿物が形成された。混合物をろ過し、フィルタケーキを酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分離し、水性相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わせた有機物を乾燥するまで濃縮して、緑色の油を得た。油を、水中のアセトニトリル（５〜４０％＋０．１％ギ酸）の混合物で溶離するＣ１８シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分をＳＣＸ−２カートリッジに通し、生成物を、メタノール中のアンモニアで溶離した。塩基性の溶離液を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物（１２６ｍｇ、７２％）を黄緑色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ：２．５１ｍｉｎ、ＭＩ３２８、方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６６】
５−クロロ−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（５６）の合成
【化７８】
2020506219.tif 000093
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−４−［５，６−ジクロロ−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−モルホリン（３−０１６）（１２６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、水酸化ナトリウム（０．１８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをシールし、１２０℃に２０分間マイクロ波を照射した。１Ｍ水性ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ７とし、その後、ＳＣＸ−２カートリッジに通した。カートリッジをメタノールで洗浄し、その後、化合物をメタノール中の２．０Ｍアンモニアで溶離した。塩基性の画分を乾燥するまで濃縮して白色のフィルムを得た。フィルムを、水中のアセトニトリル（５〜１００％＋０．１％ギ酸）の混合物で溶離するＣ１８シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物（５．４３ｍｇ、５％）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：２．２１分間、ＭＩ３１０、方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６７】
一般スキーム４．
一アプローチ（一般スキーム４）において、一般式［Ｆ４−３］の化合物を、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＡもしくはＤＭＦなどの極性溶剤中に、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、一般式［Ｆ４−２］の好適なアミン、および、Ｅｔ３ＮもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いる求核性芳香族置換タイプの反応における一般式［Ｆ４−１］の４，６−ジクロロ−５−ハロ−２−ヨード−ピリミジン誘導体の反応によって調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式［Ｆ４−５］の５−ハロ−（２−ヘテロシクリル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン誘導体を、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなどの好適なリガンドを伴うもしくは伴わない、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソ−アミルアルコールもしくはＤＭＡなどの極性溶剤中に、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、酢酸パラジウムなどの好適な触媒および炭酸セシウムなどの塩基を用いる、一般式［Ｆ４−３］の化合物と一般式［Ｆ４−４］の好適な複素環との金属触媒Ｃ−Ｈ活性化カップリング反応によって調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。複素環（ｈｅｔ）または置換基Ｒ’もしくはＲ”がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの標準的なアミン保護基によって保護されたアミンを含有していた場合、式［Ｆ４−５］の化合物は、ＤＣＭなどの好適な溶剤中、周囲温度での、例えばＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸との反応といった好適な脱保護反応で調製される。典型的には、液体−液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉−放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製した。
【化７９】
2020506219.tif 000094
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（４−００１）の合成
【化８０】
2020506219.tif 000095
４−メチルチアゾール（０．１５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３−００３、スキーム３において調製）（０．７５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、黒色の油を得た。油を、ＤＣＭ中の酢酸エチル（２０〜１００％）の混合物で溶離するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物（０．２５４ｇ、３７％）を黄色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ：４．１７ｍｉｎ、ＭＩ４６２、方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．５７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，６Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０２６９】
５−クロロ−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オンヒドロクロリド（５７）の合成
【化８１】
2020506219.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（４−００１）（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＣｌ（２．７５ｍＬのジエチルエーテル中の２．０Ｍ溶液、５．４９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応を１８時間撹拌した。その後、反応において形成された黄色の沈殿物を減圧ろ過で回収した。得られた粉末を、塩基性の分取ＬＣＭＳを用いて精製した。所望の画分を濃縮して白色の粉末を得た。粉末をＤＣＭ中に溶解し、ジエチルエーテル中の２．０Ｍ塩化水素を添加したところ、黄色の粉末の沈殿が生じた。粉末を減圧ろ過で回収して表題の化合物（１６０ｍｇ、７３％）を黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：１．９３ｍｉｎ、ＭＩ３６２、方法（２ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）．
【０２７０】
以下の化合物を、スキーム［４］に示されている一般的な合成に従って合成した。
【０２７１】
【表１４】
2020506219.tif 000097
【０２７２】
【表１５】
2020506219.tif 000098
【０２７３】
一般スキーム５．
一アプローチ（一般スキーム５）において、一般式［Ｆ５−３］の化合物を、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなどの好適なリガンドを伴うもしくは伴わない、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソ−アミルアルコールまたはＤＭＡなどの極性溶剤中に、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、酢酸パラジウムなどの好適な触媒および炭酸セシウムなどの塩基を用いる、一般式［Ｆ５−１］の６−クロロ−５−ハロ−２−ヨード−ピリミジン誘導体と一般式［Ｆ５−２］の好適な複素環との金属触媒Ｃ−Ｈ活性化カップリング反応によって調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式［Ｆ５−４］の６−アリルオキシ−５−ハロ−２−ヘテロシクリル−ピリミジン誘導体を、ＴＨＦなどの極性溶剤中に、低温または室温でアリルアルコール、および、水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いる一般式［Ｆ５−３］の化合物の求核性芳香族置換タイプの反応により調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製した。一般式［Ｆ５−５］の５−ハロ−（２−ヘテロシクリル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン誘導体を、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中に、周囲温度で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒およびモルホリンなどの好適な塩基を用いる一般式［Ｆ５−４］の化合物の金属触媒脱保護反応によって調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製可能であった。複素環（ｈｅｔ）または置換基Ｒ’もしくはＲ”がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの標準的なアミン保護基によって保護されたアミンを含有していた場合、式［Ｆ５−５］の化合物は、ＤＣＭなどの好適な溶剤中、周囲温度での、例えばＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸との反応といった好適な脱保護反応で調製される。典型的には、液体−液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉−放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製した。
【化８２】
2020506219.tif 000099
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５，６−ジクロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５−００１）の合成
【化８３】
2020506219.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（３−０１２、スキーム３において調製）（１９．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）、４−クロロチアゾール（４．８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９．６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中の完全に脱気した撹拌溶液に、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１．１６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．４５ｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮して茶色の油を得た。これをフラッシュシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（０〜６０％のシクロヘキサン中の酢酸エチル混合物で溶離）により精製して、表題の化合物（３．８０ｇ、２０％）を黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．３４ｍｉｎ，ＭＩ  ４６６，方法（４ＬＣＭＳ６）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．３２−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，１３．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［６−アリルオキシ−５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５−００２）の合成
【化８４】
2020506219.tif 000101
アリルアルコール（２．７８ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、１．６３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を１０分間撹拌した。アリルアルコール混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５，６−ジクロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５−００１）（３．８ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃、窒素雰囲気下で滴下した。一旦添加が完了したら、反応を１０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで濃縮して黄色のフィルムを得た。フィルムを、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜３０％）の混合物で溶離するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物（３．５ｇ、８８％）を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１０．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．２１−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−２．９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５−００３）の合成
【化８５】
2020506219.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［６−アリルオキシ−５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５−００２）（３．８１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．０６ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の脱気した撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３２ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、二つの相を分離した。水性相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、その後、組み合わせた有機物をフェーズセパレータに通し、乾燥するまで濃縮して黄色のフィルムを得た。フィルムをジエチルエーテル中において超音波処理し、９０分間静置した。クリーム状の沈殿物が形成された。沈殿物を減圧ろ過で回収して、表題の化合物（１．７４ｇ、４９％）を黄褐色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ４．４９ｍｉｎ，ＭＩ  ４４６，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２９−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７７】
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オンヒドロクロリド（６５）の合成
【化８６】
2020506219.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５−００３）（１．７４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化水素（１９．５３ｍＬの１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、７８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。エーテル（１００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を減圧ろ過で回収して白色の粉末を得た。粉末をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌを添加したところ、薄い黄色の沈殿物が形成された。沈殿物を減圧ろ過で回収して黄色の粉末を得た。黄色の粉末を減圧中で乾燥させて表題の化合物を得た（０．８４３ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．６５ｍｉｎ，ＭＩ  ３４６，方法（５ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５，６−ジクロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５−００４）の合成
【化８７】
2020506219.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３−００３、スキーム３において調製）（１．６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、４−クロロチアゾール（０．３８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のイソアミルアルコール（１６ｍＬ）中の完全に脱気した溶液に、酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０９ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、その後、酢酸エチルおよび２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、二つの相を分離した。水性相を酢酸エチルでさらに抽出し、組み合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで濃縮して濃い茶色のフィルムを得た。フィルムを、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜５０％）の混合物で溶離するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物（２８２ｍｇ、１８％）を茶色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ５．８２ｍｉｎ，ＭＩ  ５０２，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０２７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−アリルオキシ−５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５−００５）の合成
【化８８】
2020506219.tif 000105
アリルアルコール（０．１８ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、８０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を２分間撹拌した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５，６−ジクロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５−００４）（３２８ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）をアリルアルコール溶液に添加した。混合物を５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を滴下した。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで濃縮して茶色のフィルムを得た。シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜３０％）の混合物で溶離するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製して、表題の化合物（２１４ｍｇ、７８％）を黄色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ６．１５ｍｉｎ，ＭＩ  ５２２，方法（５ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．７６（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５−００６）の合成
【化８９】
2020506219.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−アリルオキシ−５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５−００５）（２１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、二つの相を分離した。有機物を乾燥するまで濃縮して黄色の油を得た。油を、シリカゲル（ＤＣＭ中のメタノール混合物（０〜１０％＋０．１％アンモニア）で溶離）におけるフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分を乾燥するまで濃縮して表題の化合物（１３５ｍｇ、６８％）を薄い黄色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ４．４３ｍｉｎ，ＭＩ  ４８４，方法（４ＬＣＭＳ１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０２８１】
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オンヒドロクロリド（６６）の合成
【化９０】
2020506219.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５−００６）（１９９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化水素（４．６３ｍＬの１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、乾燥するまで濃縮して黄色の粉末を得た。粉末をＳＣＸ−２カートリッジに仕込み、メタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離した。塩基性の画分を乾燥するまで濃縮して黄色の粉末を得た。粉末をメタノール中にとり、塩化水素（１ｍＬの１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液）を添加した。混合物を濃縮して表題の化合物（１０３ｍｇ、６０％）を明るい黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．８１ｍｉｎ，ＭＩ  ３８２，方法（５ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ）．
【０２８２】
以下の化合物を、スキーム［５］に示されている一般的な合成に従って合成した。
【０２８３】
【表１６】
2020506219.tif 000108
【０２８４】
一般スキーム６
一アプローチ（一般スキーム６）において、一般式［Ｆ６−３］の化合物を、メタノールまたはＴＨＦなどの極性溶剤中、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＤＢＵなどの塩基の存在下に、一般式［Ｆ６−２］の好適に置換された複素環式カルボキシイミドアミド誘導体を用いる縮合反応における、一般式［Ｆ６−１］のα−ハロ−マロン酸誘導体の反応によって調製した。反応は、周囲温度で、または、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で好適に実施される。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式［Ｆ６−４］の誘導体を、一般式［Ｆ６−３］の５−ハロ−２−ヘテロシクリル−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオン誘導体とオキシ塩化燐などのハロゲン化剤との高温における反応により調製した。典型的には、水の添加、続く、水性水酸化ナトリウムなどの塩基の添加による反応後処理の後、粗反応混合物は液体−液体抽出により精製し、また、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式［Ｆ６−６］の化合物を、エタノール、ブタノール、ジオキサン、ＤＭＡもしくはＤＭＦなどの極性溶剤中において、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、一般式［Ｆ６−５］の好適なアミン、および、Ｅｔ３ＮもしくはＮａＨなどの塩基またはＨＣｌなどの鉱酸を用いる求核性芳香族置換タイプの反応における、一般式［Ｆ６−４］の４，６−ジクロロ−５−ハロ−２−ヘテロシクリル−ピリミジン誘導体の反応によって調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式［Ｆ６−７］の６−アリルオキシ−５−ハロ−２−ヘテロシクリル−ピリミジン誘導体を、ＴＨＦなどの極性溶剤中に、低温または室温でアリルアルコール、および、水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いる一般式［Ｆ６−６］の化合物の求核性芳香族置換タイプの反応により調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製した。一般式［Ｆ６−８］の５−ハロ−（２−ヘテロシクリル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン誘導体を、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中に、周囲温度で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒およびモルホリンなどの好適な塩基を用いる一般式［Ｆ６−７］の化合物の金属触媒脱保護反応により調製した。典型的には液体−液体抽出による反応後処理の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製可能であった。複素環（ｈｅｔ）または置換基Ｒ’もしくはＲ”がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの標準的なアミン保護基によって保護���れたアミンを含有していた場合、式［Ｆ６−８］の化合物は、ＤＣＭなどの好適な溶剤中、周囲温度での、例えばＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸との反応といった好適な脱保護反応で調製される。典型的には、液体−液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉−放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製した。
【化９１】
2020506219.tif 000109
【０２８５】
４−クロロチアゾール−５−カルボニトリル（６−００１）の合成
【化９２】
2020506219.tif 000110
２，４−ジクロロ−チアゾール−５−カルボニトリル（１０．０ｇ、５５．８６ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、次いで、亜鉛粉末（１０．９６ｇ、１６７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下に室温で２日間撹拌した。さらに４ｇの亜鉛、続いて、酢酸（１０ｍＬ）を添加し、これを一晩撹拌した。さらに２ｇの亜鉛、続いて、酢酸（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、混合物をセライトを通してろ過し、メタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、残渣を倍散してオフホワイトの固体を形成した。これをろ過により除去し、さらなるＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して茶色の油を得、これをシリカゲル（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離）におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製して、表題の化合物（５．５７ｇ、６９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ３．１８ｍｉｎ，ＭＩ  １４５，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０２８６】
４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボキサミジン（６−００２）の合成
【化９３】
2020506219.tif 000111
４−クロロチアゾール−５−カルボニトリル（６−００１）（５．６０ｇ、３８．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２９ｍＬ）中の溶液を調製し、水中のヒドロキシルアミン５０％  ｗ／ｗ（４．７４ｍＬ、７７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をロータリー蒸発により濃縮して、表題の化合物（６．５０ｇ、９４％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．４３ｍｉｎ，ＭＩ  １７８，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）．
【０２８７】
４−クロロチアゾール−５−カルボキサミジンヒドロクロリド（６−００３）の合成
【化９４】
2020506219.tif 000112
４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−５−カルボキサミジン（６−００２）（３．１６ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）の酢酸（５９ｍＬ）中の溶液を調製した。無水酢酸（２．５２ｍＬ、２６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を排気し、窒素で３回充填し戻し、その後、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．９５ｇ、８．８８２ｍｍｏｌを添加した。次いで、混合物を水素でパージし（×３）、水素の風船下に室温で一晩撹拌した。１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．９５ｇ、８．８８２ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．９５ｇ、８．８８２ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、１，４−ジオキサン（１７．８ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素溶液を滴下した。混合物を室温で５分間撹拌し、その後、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。得られた黄褐色の固体をろ過により回収し、さらなるジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて表題の化合物を得た（１．８０ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８６−９．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）．
【０２８８】
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオン（６−００４）の合成
【化９５】
2020506219.tif 000113
４−クロロチアゾール−５−カルボキサミジンヒドロクロリド（６−００３）（１．７７ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）およびクロロマロン酸ジエチル（１．８４ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．３６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、２時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、濃縮して濃い赤色の油を得た。油を、Ｃ１８シリカ（水中のアセトニトリル混合物（５〜５０％＋０．１％ギ酸）で溶離）におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、その後、ｐＨ２に酸性化したところ、茶色の結晶が形成した。結晶を減圧ろ過で回収して、表題の化合物（０．５５０ｇ、２８％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：２．３７ｍｉｎ，ＭＩ  ２６４；方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ）．
【０２８９】
４−クロロ−５−（４，５，６−トリクロロピリミジン−２−イル）チアゾール（６−００５）の合成
【化９６】
2020506219.tif 000114
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオン（６−００４）（５５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、オキシ塩化リン（０．７８ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１００℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、次いで、水酸化アンモニウム５０：５０の氷とＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に滴下した。添加が完了した後、二つの相を分離し、水性相をＤＣＭでさらに抽出した（２×１００ｍＬ）。組み合わせた有機物を飽和クエン酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その後、フェーズセパレータに通した。有機物を濃縮して茶色の粉末を得た。粉末をメタノール中に倍散し、得られた固体を減圧ろ過で回収した。回収したクリーム状の沈殿物を減圧下で乾燥させて表題の化合物を得た（５０２ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ５．２９ｍｉｎ，ＭＩ  ３０２，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ）．
【０２９０】
ｔ−ブチル４−［５，６−ジクロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６−００６）の合成
【化９７】
2020506219.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、０．０９ｇ、２．１６８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。一旦添加が完了したら、混合物を２０分間撹拌した。脱プロトン化アミン溶液を、４−クロロ−５−（４，５，６−トリクロロピリミジン−２−イル）チアゾール（６−００５）（０．５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、同様に、０℃、窒素雰囲気下に滴下した。混合物を１時間かけて撹拌しながら室温に温め、その後、９６時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水性相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで濃縮して茶色の油を得た。油を、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）の混合物で溶離するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製して、表題の化合物（０．４０ｇ、４７％）をクリーム状の粉末として得た。ＬＣＭＳ：５．８１ｍｉｎ，ＭＩ  ５０２，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−アリルオキシ−５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６−００７）の合成
【化９８】
2020506219.tif 000116
アリルアルコール（０．２７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、０．１６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を１０分間撹拌した。アリルアルコール混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５，６−ジクロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６−００６）（０．４ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、同様に０℃、窒素雰囲気下に滴下した。一旦添加が完了したら、反応をさらに１０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を滴下し、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで濃縮して黄色のフィルムを得た。フィルムを、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜３０％）の混合物で溶離するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物（０．３５８ｇ、８６％）を黄色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ：６．１０ｍｉｎ，ＭＩ  ４６６，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），６．３６−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｑ，Ｊ＝１０．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１４．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６−００８）の合成
【化９９】
2020506219.tif 000117
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−アリルオキシ−５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６−００７）（０．３５８ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１８ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、二つの相を分離した。有機物を乾燥するまで濃縮して黄色の油を得た。油を、ＤＣＭ中のメタノール（０〜１０％＋０．１％アンモニア）の混合物で溶離するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物（０．１７８ｇ、５４％）を薄い黄色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ：４．４４ｍｉｎ、ＭＩ４８２、方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｔｄ，Ｊ＝５５．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートのキラル分離
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６−００８）（０．１８ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をメタノール中に３０ｍｇ／ｍＬで溶解し、次いで、ＳＦＣ（カラム＝Ｌｕｘ  Ｃ１（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度４０℃；流量＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、ＢＰＲ＝  １２５ＢａｒＧ、無勾配条件４０：６０ＭｅＯＨ：ＣＯ２）により精製した。最初に溶離される異性体（鏡像異性体１、絶対立体化学は不明）を含む適切な画分を乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、鏡像異性体１（６−００９）（０．０６８６ｇ、３９％）をクリーム状の粉末として９８．４％ｅｅで得た（ＲＴ：２．７６分間；カラム詳細：Ｌｕｘ  Ｃ１  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；流量：４ｍＬ／ｍｉｎ；無勾配条件：４０：６０ＭｅＯＨ：ＣＯ２）。ＬＣＭＳ：２．４９ｍｉｎ，ＭＩ  ４８０，方法（４ＬＣＭＳ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｔｄ，Ｊ＝５５．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０２９４】
二番目に溶離される異性体（鏡像異性体２、絶対立体化学は不明）を含む適切な画分を乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、鏡像異性体２（６−０１０）（０．０７０９ｇ、４０％）をクリーム状の粉末として９８．６％ｅｅで得た（ＲＴ：３．１６分間；カラム詳細：Ｌｕｘ  Ｃ１  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；流量：４ｍＬ／ｍｉｎ；無勾配条件：４０：６０ＭｅＯＨ：ＣＯ２）。ＬＣＭＳ：２．４９ｍｉｎ，ＭＩ  ４８０，方法（４ＬＣＭＳ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｔｄ，Ｊ＝５５．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０２９５】
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オンヒドロクロリド、鏡像異性体１（６９）の合成
【化１００】
2020506219.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、鏡像異性体１（６−００９）（６９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化水素（１．４２ｍＬの１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を減圧ろ過で回収した。クリーム状の粉末を減圧中で乾燥させて、表題の化合物を得た（４６．１ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ：１．７５ｍｉｎ，ＭＩ  ３８２，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｔｄ，Ｊ＝５５．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０２９６】
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−［２−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピリミジン−６−オンヒドロクロリド、鏡像異性体２（７０）の合成
【化１０１】
2020506219.tif 000119
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート、鏡像異性体２（６−０１０）（７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２ｍＬ）との撹拌溶液に、塩化水素（１．４７ｍＬの１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を減圧ろ過で回収した。クリーム状の粉末を減圧中で一晩乾燥させて表題の化合物を得た（５０ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ：１．７５ｍｉｎ，ＭＩ  ３８２，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１１（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｔｄ，Ｊ＝５５．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５，６−ジクロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（６−０１１）の合成
【化１０２】
2020506219.tif 000120
４−クロロ−５−（４，５，６−トリクロロピリミジン−２−イル）チアゾール（６−００５）（３９８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１１ｍＬ）中の溶液を調製し、これにｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５日間撹拌した。粗反応混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）とに分割した。有機相を分離し、水性相をＤＣＭでさらに抽出した（２×２００ｍＬ）。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリー蒸発により濃縮して表題の化合物を得た（６１４ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ  ５．７２ｍｉｎ，ＭＩ  ３８３，方法（４ＬＣＭＳ１）．
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−アリルオキシ−５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（６−０１２）の合成
【化１０３】
2020506219.tif 000121
アリルアルコール（０．２８ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、０．１７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を１０分間撹拌した。アリルアルコール混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５，６−ジクロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（６−０１１）（０．４ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、同様に０℃、窒素雰囲気下に滴下した。添加が完了したら、反応をさらに１０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を滴下し、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、乾燥するまで濃縮して黄色のフィルムを得た。フィルムを、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜３０％）の混合物で溶離するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物（０．２９０ｇ、６９％）を黄色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ：６．０６ｍｉｎ，ＭＩ  ５０４，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．５５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（６−０１３）の合成
【化１０４】
2020506219.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−アリルオキシ−５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（６−０１２）（２９０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１５ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の脱気した溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のＤＣＭ付加物（０．０２ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、二つの相を分離した。有機物を乾燥するまで濃縮して黄色の油を得た。油を、水中のアセトニトリル（５〜６０％＋０．１％ギ酸）の混合物で溶離するＣ１８シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物（０．１４９ｇ、５６％）を薄い黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：４．２１ｍｉｎ，ＭＩ  ４６４，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），５．４２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２５−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．２８（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，９Ｈ）．
【０３００】
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オンヒドロクロリド（ラセミ）（７１）の合成
【化１０５】
2020506219.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（６−０１３）（３３．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化水素（０．３６ｍＬ、１．４２１ｍｍｏｌ、ジオキサン中に４Ｍ）を添加した。混合物を３日間撹拌し、その後、減圧下で濃縮してオレンジ色の粉末を得た。粉末をＤＣＭ（２ｍＬ）およびエーテル（２ｍＬ）中に超音波処理した。得られた固体を減圧ろ過で回収した。回収した茶色の固体をメタノール中に超音波処理し、ろ過し、ろ液を濃縮して茶色の粉末を得た。これをＤＣＭおよびジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ中に超音波処理した。得られた固体を減圧ろ過で回収し、減圧中で乾燥させて表題の化合物（９．７ｍｇ、３４％）を茶色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ  １．７６ｍｉｎ，ＭＩ  ３６４，方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝４４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ）．
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートのキラル分離
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（６−０１３）（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール中に３０ｍｇ／ｍＬで溶解し、次いで、ＳＦＣ（カラム＝Ａｍｙ−Ｃ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度４０℃；流量＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、ＢＰＲ＝  １２５ＢａｒＧ、無勾配条件３５：６５ＭｅＯＨ：ＣＯ２）により精製した。最初に溶離される異性体（鏡像異性体１、絶対立体化学は不明）を含む適切な画分を乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート、鏡像異性体１（６−０１４）（５９．３ｍｇ、４０％）を茶色の粉末として１００％ｅｅで得た（ＲＴ：２．２５分間；カラム詳細：Ｌｕｘ  Ａ１  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；流量：４ｍＬ／ｍｉｎ；無勾配条件：３５：６５ＭｅＯＨ：ＣＯ２）。ＬＣＭＳ：２．４１ｍｉｎ，ＭＩ  ４６４，方法（４ＬＣＭＳ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），５．２０−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．２７（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，９Ｈ）．
【０３０２】
二番目に溶離される異性体（鏡像異性体２、絶対立体化学は不明）を含む適切な画分を乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート、鏡像異性体２（６−０１５）（６０．４ｍｇ、４１％）を茶色の粉末として９８．８％ｅｅで得た（ＲＴ：２．２６分間；カラム詳細：Ｌｕｘ  Ａ１  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃；流量：４ｍＬ／ｍｉｎ；無勾配条件：３５：６５ＭｅＯＨ：ＣＯ２）。ＬＣＭＳ：２．３７ｍｉｎ，ＭＩ  ４６４，方法（４ＬＣＭＳ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），５．１８−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．２７（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．１６（ｍ，９Ｈ）．
【０３０３】
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オンヒドロクロリド、鏡像異性体１（７２）の合成
【化１０６】
2020506219.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート、鏡像異性体１（６−０１４）（０．０６ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化水素（０．６４ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）（１，４−ジオキサン中に４．０Ｍ）を添加した。混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、エーテル中に懸濁させた。得られた沈殿物を減圧ろ過で回収し、減圧下で乾燥させて、表題の化合物（４２．５ｍｇ、８３％）を茶色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：１．７１ｍｉｎ、ＭＩ３６４、方法（４ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７５（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１４−８．９０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４０（ｍ，４Ｈ）．
【０３０４】
５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−４−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピリミジン−６−オンヒドロクロリド、鏡像異性体２（７３）の合成
【化１０７】
2020506219.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（４−クロロチアゾール−５−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート、鏡像異性体２（６−０１５）（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化水素（１．３ｍＬの１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、エーテル中に懸濁させたところ、茶色の沈殿物が形成された。沈殿物を減圧ろ過で回収し、減圧下で乾燥させて表題の化合物（５１．８ｍｇ、９９％）を茶色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：２．００ｍｉｎ、ＭＩ３６４、方法（２ＬＣＭＳ１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７５（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝４３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．３９（ｍ，４Ｈ）．
【０３０５】
生物学
アッセイおよびモデルシステムおよび方法
本明細書に開示の化合物を、以下に記載の方法に従って、Ｃｄｃ７活性の阻害能についてテストした。概して、式Ｉの化合物はＣｄｃ７活性を効果的に阻害することが見出された。
【０３０６】
Ｃｄｃ７生化学アッセイ
方法１
このプロトコルでは、Ｃｄｃ７／ＡＳＫを活性についてアッセイする方法を説明する。アッセイは、全タンパク質基質（ＭＣＭ２）およびＰｈｏｓｐｈｏ  ＭＣＭ２（Ｓ５３）に対する抗体を利用する、３８４ウェルＥＬＩＳＡアッセイである。この部位は、Ｃｄｃ７／ＡＳＫリン酸化に特異的であると考えられており、アッセイは、ノックアウト変異体を用いて検証されている。
【０３０７】
試薬
・ＴＢＳ：２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ。（１０×ストックを１：１０で希釈）。
・洗浄緩衝剤：ＴＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０。（１００ｍＬ  １Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２、１２０ｍＬ  ５Ｍ  ＮａＣｌおよび２ｍＬ  １００％  Ｔｗｅｅｎ  ２０／４Ｌを添加）。
・キナーゼ反応緩衝剤：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ。（１０×ストックを１：１０で希釈、および、１００μＬ  １Ｍ  ＤＴＴ／１００ｍＬをアッセイ前に添加）。
・ジエタノールアミン緩衝剤：１ＭジエタノールアミンｐＨ９．８、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２。
・停止溶液：１Ｍ  ＮａＯＨ。
・ＭＣＭ２が発現され、インハウスで精製し、４３６ｎｇ／ウェルの最終アッセイ濃度でアッセイにおいて用いた。
・Ｃｄｃ７／ＡＳＫは商業的なサプライヤから購入し、３７．９７ｎｇ／ウェルまたは２０．６３ｎＭの最終アッセイ濃度でアッセイにおいて用いる。
・ＡＴＰは２μＭの最終アッセイ濃度で用いた。
・一次抗体：ウサギ抗−Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＭＣＭ２（Ｓ５３抗体（ＢＬ３３５３））は、０．２ｍｇ／ｍＬで商業的なサプライヤから購入し、ＴＢＳ中において１：８００で希釈することによる最終アッセイ濃度で用いる。
・二次抗体：抗−ウサギ／ＡＰ抗体は、１ｍｇ／ｍＬで商業的なサプライヤから購入して提供され、ＴＢＳ中において１：２０００で希釈することによる最終アッセイ濃度で用いる。
・発色試薬：２０ｍＬのジエタノールアミン緩衝剤当たり、１個の２０ｍｇ  ＰＮＰＰ錠剤（Ｓｉｇｍａ、製品Ｎ２７６５、２０ｍｇ／錠剤）を溶解させる（または、５ｍＬのジエタノールアミン緩衝剤当たり１個の５ｍｇ  ＰＮＰＰ錠剤）。フォイルで覆い、最長で１時間、ローラ振盪機にて室温で振盪に供して溶解させる。
【０３０８】
方法
１．ＴＢＳ中の基質（ＭＣＭ２）の１×ワーキングストック（２０μＬ）を透明な３８４ウェル、ニッケル−キレートマイクロプレートのすべてのウェルに加えて、２５０ｎｇ／ウェルの最終濃度とする。室温で少なくとも１時間インキュベートする。プレートは、１時間プレコーティングされていること、および、最長で８日間の間４℃で保管が可能である。
２．ＴＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（８０μＬ×３）で洗浄する。
３．４０％ＤＭＳＯ／水中の陽性対照を含む１０×テスト化合物（２μＬ）を「テスト」ウェルに加える。２μＬの４０％ＤＭＳＯ／水を「対照」および「ブランク」ウェルに加える。最終ＤＭＳＯ濃度は４％となる。
４．キナーゼ反応緩衝剤中のＣＤＣ７／ＡＳＫキナーゼ（１．５×ストック）（１３μＬ）を「テスト」および「対照」ウェルに添加して、５ｎｇ／ウェルの最終濃度とする。１３μＬのキナーゼ反応緩衝剤を「ブランク」ウェルに添加する。
５．キナーゼ反応緩衝剤中のＡＴＰ（４×ストック）（５μＬ）をすべてのウェルに添加して２μＭの最終濃度とする。
６．室温で９０分間インキュベートする。
７．ＴＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（８０μＬ×３）で洗浄する。
８．ＴＢＳ中の一次抗体の１×ワーキング溶液を含む１×ワーキング溶液（２０μＬ）をすべてのウェルに添加する。室温で３０分間インキュベートする。
９．ＴＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（８０μＬ×３）で洗浄する。
１０．ＴＢＳ中の二次抗体の１×ワーキング溶液（２０μＬ）をすべてのウェルに添加する。室温で３０分間インキュベートする。
１１．ＴＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（８０μＬ×３）で洗浄する。
１２．２０μＬの１×発色試薬をすべてのウェルに添加する。
１３．室温で２時間インキュベートする。２０μＬの停止溶液をすべてのウェルに添加することにより反応を停止し、Ｐｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダで吸光度を記録する。
【０３０９】
阻害割合値を、化合物無し（ＤＭＳＯ）および酵素無しの対照値をそれぞれ０％および１００％阻害として用いて、吸光度の値から算出した。ＩＣ５０の判定を、ＥｘｃｅｌＦｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）でカーブフィッティング２０５を用いて行った。Ｚ’値をテストした各プレートについて測定したところ、すべてが０．５を超えていた。
【０３１０】
方法２
このプロトコルでは、Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４酵素ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおけるｐＳ４０ＭＣＭ２レベルを計測することにより、化合物によるＣｄｃ７活性の阻害能をアッセイするための方法を説明する。
【０３１１】
２．５ｎＭ  Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４を、１μＭ  ＡＴＰの存在下に、２５℃で１２０分間、１００ｎＭのビオチン−標識化ペプチド３５−ＴＤＡＬＴＳ（ｐＳ）ＰＧＲＤＬＰと共にインキュベートした。ペプチドのリン酸化をＴＲ−ＦＲＥＴを用いて検出した。抗−Ｍｃｍ２（ｐＳ４０）抗体、テルビウム抗−ウサギ二次抗体およびストレプトアビジン−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８で検出系を形成する。
【０３１２】
方法３
このプロトコルでは、Ｃｄｃ７／ＡＳＫを活性についてアッセイする方法を説明する。このアッセイは、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓで行われるオフチップ移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）である。
【０３１３】
材料および方法
１．テスト化合物溶液の調製。
テスト化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解および希釈して、治験依頼者によって指定された１００倍高い濃度を達成した。次いで、溶液をアッセイ緩衝剤でさらに２５倍希釈して最終テスト化合物溶液とした。アッセイ対照のための基準化合物を同様に調製した。
【０３１４】
２．キナーゼ
Ｃｄｃ７／ＡＳＫ：バキュロウイルス発現系を用いて、完全長ヒトＣｄｃ７［受入番号ＮＰ＿００３４９４．１の１〜５７４（末端）アミノ酸］を、Ｎ−末端ＧＳＴ−融合タンパク質（９２ｋＤａ）としてＤｂｆ４（ＡＳＫ）［受入番号ＮＰ＿００６７０７．１の１〜６７４（末端）アミノ酸］と共に共発現させた。ＧＳＴ−Ｃｄｃ７を、グルタチオンセファロースクロマトグラフィを用いて精製した。
【０３１５】
３．アッセイ試薬および手法
オフチップ移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）
１）５ｍＬのｘ４化合物溶液、５ｍＬのｘ４基質／ＡＴＰ／金属溶液および１０ｍＬのｘ２キナーゼ溶液をアッセイ緩衝剤（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）と共に調製し、ポリプロピレン３８４ウェルマイクロプレートのウェル中において５時間、室温で混合およびインキュベートした。
２）７０ｍＬの停止緩衝剤（ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓｉｓｔ  ＭＳＡ；Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）をウェルに添加した。
３）反応混合物をＬａｂＣｈｉｐシステム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に添加し、生成物および基質ペプチドのピークを分離および定量化した。
４）キナーゼ反応を、生成物（Ｐ）および基質（Ｓ）ペプチドのピーク高から算出した生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））から評価した。
【０３１６】
４．反応条件
【０３１７】
【表１７】
2020506219.tif 000126
【０３１８】
反応時間は５時間である。
【０３１９】
５．データ分析
反応対照（完全反応混合物）の読取値を０％阻害と設定し、バックグラウンド（酵素（−））の読取値を１００％阻害と設定し、次いで、各テスト溶液の阻害割合を算出した。
【０３２０】
ＩＣ５０値を、４つのパラメータロジスティック曲線にフィッティングすることによって、濃度対％阻害曲線から算出した。
【０３２１】
【表１８】
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【０３２２】
【表１９】
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【０３２３】
【表２０】
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【０３２４】
Ｃｄｃ７細胞薬力学的アッセイ
方法１
このプロトコルでは、処理後の細胞におけるｐＳ５３ＭＣＭ２レベルを計測することによって、化合物によるＣｄｃ７活性の阻害を調べる方法を説明する。
【０３２５】
試薬
・ＨＣＴ１１６細胞（野生型Ｐ５３陽性）
・ＭｃＣｏｙｓ  ５Ａ培地（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ、Ｅ１５−０２２）
・１０％ＦＣＳ（Ｓｅｒａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ、ＥＵ０００Ｆバッチ：１０８００５）
・１００×Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）
・ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含まないＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｒｅｆ．１４１９０−０９４）
・トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２５３００−０５４）
・ＰＢＳ中の２％ＢＳＡ
・細胞抽出緩衝剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＦＮＮ００１１）
・プロテアーゼ阻害因子反応混液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−２７１４）
・ＤＭＳＯ中のＰＭＳＦ  ０．３Ｍストック（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７６２６）
・抗体−ウサギｐＭＣＭ２  Ｓｅｒ５３（Ｂｅｔｈｙｌ  ＃Ａ３００−７５６Ａ）
・抗体−ヤギＭＣＭ２（Ｂｅｔｈｙｌ  ＃Ａ３００−１２２Ａ）
・抗体−ヤギ抗ウサギＩｇＧ  ＨＲＰ（Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ  ３１４６２）
・１×ＰＢＳ
・ＦＡＣＥ洗浄緩衝剤（１ｘＰＢＳ中の０．０２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００）
・ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ  ３７０７０）
【０３２６】
方法
・実験開始の７２時間前に、１５０ｃｍ２フラスコ中の完全ＭｃＣｏｙｓ  ５Ａ培地（＋１０％ＦＣＳ＋１×Ｌ−グルタミン）に１×１０６個のＨＣＴ１１６細胞を蒔く。
・ウェル当たり２０，０００個のＨＣＴ１１６細胞を、標準ＴＣ処理９６ウェルプレート中の１００μＬ完全ＭｃＣｏｙｓ  ５Ａ培地に蒔く。
・３７℃および５％ＣＯ２に設定したインキュベータ中において、一晩細胞を定着させる。
・中間体プレートを冷蔵庫から取り出し、３７℃で一晩置いて平衡化させる。
・細胞処理：細胞アッセイプレート１００μＬ；娘からの細胞移動体積３．３３μＬ；娘体積４５μＬ；母プレートから娘への体積５μＬ。
・すべての細胞を処理したら、細胞を取り出してインキュベータに入れ、６時間インキュベートする。
・必要な体積のＰＢＳ（５ｍＬ／アッセイプレート）中に捕捉抗体（総ＭＣＭ２  ＃Ａ３００−１２２Ａ）を１／２５０で希釈し、５０μＬを、ウェル１２Ｅ〜１２Ｈを除くＨｙｂｏｎｄプレートの各ウェルに添加する。これらのウェルに、５０μＬのＰＢＳを添加する。プレートをシールし、室温で２時間以上インキュベートする。
・Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ細胞抽出緩衝剤（ＦＮＮ００１１）アリコートを氷の上で解凍し、適切な体積のＳｉｇｍａプロテアーゼ阻害因子反応混液（Ｐ−２７１４）およびＰＭＳＦ（ＤＭＳＯ中の１Ｍストックから最終濃度１ｍＭ）の両方を補う。
・６時間の細胞処理時間後、培地をアッセイプレートから取り出し、−７０℃の冷凍庫に少なくとも５分間入れる。
・プレートを冷凍庫から取り出し、２０μＬの氷冷した完全に溶解した緩衝剤を氷上で添加する。４℃で細胞を３０分間インキュベートする。
・２％ＢＳＡを８０μＬ／ウェルで添加する。
・８０μＬを溶解プレートから捕捉／ＥＬＩＳＡプレート中の同一のウェルに移す。プレートシールでカバーし、プレートを一晩４℃でインキュベートする。
・プレートをＰＢＳで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、２％ＢＳＡ中に１／１００で希釈したｐＭＣＭ２  Ｓｅｒ５３抗体（＃Ａ３００−７５６Ａ）を、５０μＬ／ウェルで添加する。プレートをカバーし、穏やかに振盪しながら室温で２時間インキュベートする。
・プレートをＰＢＳで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、５０μＬのヤギ抗ウサギ抗体（２％ＢＳＡ中に１／８００希釈）と共に室温で１時間インキュベートする。
・プレートをＰＢＳで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、５０μＬの混合ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ基質を添加する。
・プレートを直接光から遮りながら（カバープレートで）、室温で５分間、各プレートをインキュベートする。プレートを発光検出で読み取る。
【０３２７】
方法２
このプロトコルでは、化合物による処理後の細胞におけるｐＳ４０ＭＣＭ２レベルを計測することにより、Ｃｄｃ７活性の阻害を調べる方法を説明する。
【０３２８】
試薬
・ＨＣＴ１１６細胞（ＡＴＣＣ、＃ＣＣＬ−２４７）
・ＭｃＣｏｙｓ  ５Ａ＋Ｌ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ、＃１０−０５０−ＣＶ）
・１０％ＦＣＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ、＃３５−０１０−ＣＶ）
・ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含まないＤ−ＰＢＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ、＃２１−０３１−ＣＶ）
・トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｃｅｌｌｇｒｏ、＃２５−０５２−ＣＬ）
・ＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６５９３）
・細胞抽出緩衝剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＦＮＮ００１１）
・プロテアーゼ阻害因子反応混液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−２７１４）
・ＤＭＳＯ中のＰＭＳＦ  ０．３Ｍストック（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７６２６）
・抗体−ウサギｐＭＣＭ２  Ｓｅｒ４０（Ａｂｃａｍ、ＡＢ１３３２４３）
・抗体−ヤギＭＣＭ２（Ｂｅｔｈｙｌ  ＃Ａ３００−１２２Ａ）
・抗体−ヤギ抗ウサギＩｇＧ  ＨＲＰ（Ｔｈｅｒｍｏ、３１４６２）
・ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ  ３７０６９）
・１０×ＰＢＳ（Ｇｒｏｗｃｅｌｌｓ、ＭＲＧＦ−６２３６）
・Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（Ｓｉｇｍａ、Ｐ−Ｔ８７８７）
・ＤＭＳＯ（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｄ１２８−１）
・２−プロパノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、９０９５−０３）
【０３２９】
方法
・１×１０６個のＨＣＴ１１６細胞を、３０ｍＬの細胞増殖培地を含有する２つの１７５ｃｍ２フラスコの各々に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートする。
・細胞を一方のＴ１７５ｃｍ２フラスコから回収し、計数する。
・細胞増殖培地で２×１０５の細胞密度に希釈する。ＴＣ処理９６−ウェルプレートの各ウェル（２０，０００個のＨＣＴ１１６細胞／ウェル）に１００μＬを分注する。
・３７℃および５％ＣＯ２に設定したインキュベータ中において、一晩細胞を定着させる。
・細胞処理：化合物プレートから細胞プレートのウェルに０．２５μＬ／ウェルを移す。これはアッセイにおける化合物の１：４００希釈である。
・すべての細胞を処理したら、細胞をインキュベータに戻し、６時間１８時間インキュベートする。
・必要な体積のＰＢＳ（５ｍＬ／アッセイプレート＋デッドボリューム用の５ｍＬ）中に捕捉抗体（総ＭＣＭ２  ＃Ａ３００−１２２Ａ）を１／２５０で希釈し、５０μＬを、ウェルＡ１２およびＢ１２を除くＨｙｂｏｎｄプレートの各ウェルに添加する。プレートをシールし、室温で、２時間以上インキュベートする。
・Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ細胞抽出緩衝剤（ＦＮＮ００１１）アリコートを氷の上で解凍し、適切な体積のＳｉｇｍａプロテアーゼ阻害因子反応混液（Ｐ−２７１４）およびＰＭＳＦ（ＤＭＳＯ中の１Ｍストックから最終濃度１ｍＭ）の両方を補う。
・６時間または１８時間の細胞処理時間後、培地をアッセイプレートから取り出し、−７０℃の冷凍庫に少なくとも５分間入れる。
・既に調製した捕捉Ａｂプレート中に残っている液体を取り出し、ウェル当たり２００μＬの２％ＢＳＡを添加する。室温で１時間インキュベートする。
・プレートを冷凍庫から取り出し、２０μＬの氷冷した完全に溶解した緩衝剤を添加する。４℃で細胞を３０分間インキュベートする。
・２％ＢＳＡを３０μＬ／ウェルで添加する。
・１時間のインキュベーションが終了した時点で、ＢｉｏＴｅｋプレート洗浄機において捕捉／ＥＬＩＳＡプレートを洗浄緩衝剤で洗浄する。
・ウェルあたり４０μＬを溶解プレートから捕捉／ＥＬＩＳＡプレート中の同一のウェルに移す。細胞を一晩４℃でインキュベートする。
・一晩のインキュベーションが終了した時点で、ＢｉｏＴｅｋプレート洗浄機においてＥＬＩＳＡプレートを洗浄緩衝剤で洗浄する。
・検出抗体緩衝剤を調製し、ウェルＧ１およびＨ１を除くＥＬＩＳＡプレートのすべてのウェルに５０μＬを分注する。プレートをカバーし、穏やかに振盪しながら室温で２時間インキュベートする。
・２時間のインキュベーションが終了した時点で、ＢｉｏＴｅｋプレート洗浄機においてＥＬＩＳＡプレートを洗浄緩衝剤で洗浄する。
・共役抗体緩衝剤を調製し、ＥＬＩＳＡプレートのすべてのウェルに５０μＬを分注する。
・プレートをカバーし、穏やかに振盪しながら室温で１時間インキュベートする。
・１時間のインキュベーションが終了した時点で、ＢｉｏＴｅｋプレート洗浄機においてＥＬＩＳＡプレートを洗浄緩衝剤で洗浄する。
・基質緩衝剤を調製し、ＥＬＩＳＡプレートのすべてのウェルに５０μＬを分注する。
・１０分間以上インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１００マルチラベルリーダ（ミラー：Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（４０４）＆Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ７００（２１２）；計測高さ：６．５ｍｍ；計測時間：０．２秒間）でプレートを読み取る。
【０３３０】
方法３
このプロトコルでは、化合物による処理後の細胞におけるｐＳ５３ＭＣＭ２レベルを計測することにより、Ｃｄｃ７活性の阻害を調べる方法を説明する。
【０３３１】
試薬
・ＳＷ４８細胞
・ＲＰＭＩ  １６４０（Ｓｉｇｍａ、Ｒ５８８６）
・１０％ＦＣＳ（Ｓｅｒａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ、ＥＵ０００Ｆバッチ：１０８００５）
・１００×Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）
・Ｄ−グルコース溶液（１０％）（Ｓｉｇｍａ、Ｇ８６４４）
・ＨＥＰＥＳ緩衝剤溶液（Ｓｉｇｍａ、８３２６４）
・ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ、Ｓ８６３６）
・ＰＢＳ（Ｆｉｓｇｅｒ、ＢＰ３９９−４）
・トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２５３００−０５４）
・ＰＢＳ中の２％ＢＳＡ
・細胞抽出緩衝剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＦＮＮ００１１）
・プロテアーゼ阻害因子反応混液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−２７１４）
・ＤＭＳＯ中のＰＭＳＦ  ０．３Ｍストック（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７６２６）
・抗体−ウサギｐＭＣＭ２  Ｓｅｒ５３（Ｂｅｔｈｙｌ  ＃Ａ３００−７５６Ａ）
・抗体−ヤギＭＣＭ２（Ｂｅｔｈｙｌ  ＃Ａ３００−１２２Ａ）
・抗体−ヤギ抗ウサギＩｇＧ  ＨＲＰ（Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ  ３１４６２）
・ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ  ３７０７０）
【０３３２】
方法
・ウェル当たり３０，０００個のＳＷ４８細胞を、標準ＴＣ処理９６ウェルプレート中の１００μＬの完全ＲＰＭＩ  １６４０培地に蒔く。
・３７℃および５％ＣＯ２に設定したインキュベータ中において、一晩細胞を定着させる。
・細胞処理：８０μｌのＰＢＳ／ウェルを含有する３８４ウェルプレートを調製する。ＰＢＳは室温であるべきであり−中間体プレートと称される。２μＬの化合物を母プレートから中間体（娘プレート）に１：４０希釈で移し、次いで、５μＬの中間体を細胞（娘）プレートに移す。
・すべての細胞を処理したら、細胞をインキュベータに戻し、６時間インキュベートする。
・必要な体積のＰＢＳ（５ｍＬ／アッセイプレート＋デッドボリューム用の５ｍＬ）中に捕捉抗体（総ＭＣＭ２  ＃Ａ３００−１２２Ａ）を１／２５０で希釈し、５０μＬをＨｙｂｏｎｄプレートの各ウェルに添加する。プレートをシールし、室温で２時間以上インキュベートする。
・Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ細胞抽出緩衝剤（ＦＮＮ００１１）アリコートを氷の上で解凍し、適切な体積のＳｉｇｍａプロテアーゼ阻害因子反応混液（Ｐ−２７１４）およびＰＭＳＦ（ＤＭＳＯ中の１Ｍストックから最終濃度１ｍＭ）の両方を補う。
・６時間の細胞処理時間後、培地をアッセイプレートから取り出し、−８０℃の冷凍庫に少なくとも５分間入れる。
・プレートを冷凍庫から取り出し、ｍｕｌｔｉｄｒｏｐで２０μＬの氷冷した完全に溶解した緩衝剤を添加する。４℃で細胞を３０分間インキュベートする。
・２％ＢＳＡを８０μＬ／ウェルで添加する。
・残っている液体を捕捉プレートから取り出し、Ｂｉｏｍｅｋを用いて、８０μＬを溶解プレートから捕捉／ＥＬＩＳＡプレート中の同一のウェルに移す。プレートシールでカバーし、プレートを一晩４℃でインキュベートする。
・プレートをＰＢＳで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、２％ＢＳＡ中に１／１００で希釈したｐＭＣＭ２  Ｓｅｒ５３抗体（＃Ａ３００−７５６Ａ）を、５０μＬ／ウェルで添加する。プレートをカバーし、穏やかに振盪しながら室温で２時間インキュベートする。
・プレートをＰＢＳで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、５０μＬのヤギ抗ウサギ抗体（２％ＢＳＡ中に１／８００希釈）と共に室温で１時間インキュベートする。
・プレートをＰＢＳで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、５０μＬの混合ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ基質を添加する。
・プレートを直接光から遮りながら（カバープレートで）、室温で５分間、各プレートをインキュベートする。プレートを発光検出で読み取る。
【０３３３】
【表２１】
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【０３３４】
【表２２】
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【０３３５】
【表２３】
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【０３３６】
ここに、本明細書において引用されている、刊行物、特許出願および特許を含むすべての文献は、参照によりそれらの全体が援用されており、同様に、あたかも各文献が、参照により個々に、かつ、特定的に援用されると示されていると共に、本明細書においてその全体が記載されているとされる（法令によって許可される最大限度で）。
【０３３７】
すべての表題および副表題は、本明細書において簡便性のみのために用いられており、如何様にも本発明の限定として解釈されるべきではない。
【０３３８】
本明細書におけるいずれかおよびすべての例または例示的な言葉遣い（例えば「など」）の使用は、単に本発明をより明らかとすることを意図しているものであって、特段の定めがない限りにおいては本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、いずれかの定めのない要素を本発明の実施に必須であることを示すと解釈されるべきではない。
【０３３９】
本明細書における特許文献の引用および援用は、簡便性のみのためになされており、このような特許文献に係る効力、特許性および／または実施可能性のいかなる見解も反映するものではない。
【０３４０】
本発明は、適用法令によって許容されるとおり、本明細書に添付の段落において言及されている主題のすべての変更および均等物を含む。
【国際調査報告】
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