(57)【要約】本開示は、がんのような病理学的状態を抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）によって、治療するための新規投与レジメに関するものである。特に、本開示は、ＣＤ２５に結合するＡＤＣ（ＣＤ２５−ＡＤＣ）を投与するための新規投与レジメに関するものである。【化１】2020523384.tif 000084【化２】 2020523384.tif 000085【選択図】なし
2020523384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含み、前記ＣＤ２５−ＡＤＣを前記対象に、漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与し、
前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、Ｌ−（ＤＬ）ｐという式のコンジュゲートを含み、式中、ＤＬが、下記の式ＩまたはＩＩの基であり、
【化１】
2020523384.tif 000068
【化２】
2020523384.tif 000069
式中、
Ｌが、ＣＤ２５に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり、
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在するときには、Ｒ１２が、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５−１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
【化３】
2020523384.tif 000070
式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ１２基の炭素原子の総数が、５個以下である、前記基、
（ｉｅ）下記の基であって、
【化４】
2020523384.tif 000071
式中、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されている、前記フェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている、前記基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
【化５】
2020523384.tif 000072
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されている前記フェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている、前記基
からなる群から選択されており、
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在するときには、
Ｒ１２が、下記の基であって、
【化６】
2020523384.tif 000073
Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ２６ａ及びＲ２６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方が、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択されている、前記基であり、
Ｒ６及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
そのＲ及びＲ’が独立して、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基及びＣ５−２０アリール基から選択されており、
Ｒ７が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
Ｒ”が、Ｃ３−１２アルキレン基であり、その鎖が、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ２（ＲＮ２は、ＨもしくはＣ１−４アルキルである）、及び／または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Ｙ及びＹ’が、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されており、
Ｒ６’がＲ６と、Ｒ７’がＲ７と、Ｒ９’がＲ９と同じ群から選択されており、
［式Ｉ］においては、
ＲＬ１’が、前記抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１１ａが、ＯＨ、ＯＲＡ（ＲＡは、Ｃ１−４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（ｚは、２または３であり、Ｍは、製薬学的に許容可能な１価のカチオンである）から選択されており、
Ｒ２０及びＲ２１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ２０が、Ｈ及びＲＣから選択されており、ＲＣが、キャッピング基であり、
Ｒ２１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に二重結合が存在するときには、Ｒ２が、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５−１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
【化７】
2020523384.tif 000074
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ２基の炭素原子の総数が、５個以下である、前記基、
（ｉｅ）下記の基であって、
【化８】
2020523384.tif 000075
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されている、前記フェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている、前記基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
【化９】
2020523384.tif 000076
Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されている、前記フェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている、前記基
からなる群から選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に単結合が存在するときには、
Ｒ２が、下記の基であり、
【化１０】
2020523384.tif 000077
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択されており、
［式ＩＩ］においては、
Ｒ２２が、下記の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂまたは式ＩＩＩｃの基であり、
（ａ）
【化１１】
2020523384.tif 000078
（式中、Ａは、Ｃ５−７アリール基であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択されており、そのＺは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択されており、ｎは、１〜３であるか、または
（ｉｉ）Ｑ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は、単結合である）
（ｂ）
【化１２】
2020523384.tif 000079
（式中、
ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は独立して、Ｈ及び非置換のＣ１−２アルキルから選択されている）
（ｃ）
【化１３】
2020523384.tif 000080
（式中、Ｑは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択されており、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択されている）
Ｘが、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
【化１４】
2020523384.tif 000081
、
【化１５】
2020523384.tif 000082
、
ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択されており、そのＲＮが、Ｈ及びＣ１−４アルキルを含む群から選択されており、
ＲＬ２’が、前記抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１０及びＲ１１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ１０が、Ｈであり、Ｒ１１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｒ３０及びＲ３１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ３０が、Ｈであり、Ｒ３１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されている、前記方法。
【請求項２】
前記増殖性疾患が、リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、下記の化学構造を有し、
【化１６】
2020523384.tif 000083
式中、Ａｂが、ＣＤ２５抗体であり、ＤＡＲが、１〜８である、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
Ａｂが、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨドメイン、並びに任意に、
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬドメイン
を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ａｂが、配列番号１の配列を有するＶＨドメイン、及び配列番号２の配列を有するＶＬドメインを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＤ２５−ＡＤＣが、ＡＤＣｘ２５である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記投与レジメの最中に、ＣＤ２５−ＡＤＣの開始用量を１回以下低減する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
１回目の治療サイクルの後に、前記用量を低減する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
２回目の治療サイクルの後に、前記用量を低減する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
３回目の治療サイクルの後に、前記用量を低減する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記開始用量が、約１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記開始用量が、１〜１０μｇ／ｋｇ、１１〜２０μｇ／ｋｇ、２１〜３０μｇ／ｋｇ、３１〜４０μｇ／ｋｇ、４１〜５０μｇ／ｋｇ、５１〜６０μｇ／ｋｇ、６１〜７０μｇ／ｋｇ、７１〜８０μｇ／ｋｇ、８１〜９０μｇ／ｋｇ、９１〜１００μｇ／ｋｇまたは１０１〜１２０μｇ／ｋｇである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記開始用量が、４０〜５０μｇ／ｋｇである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記開始用量が、約４５μｇ／ｋｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記開始用量が、５５〜６５μｇ／ｋｇである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記開始用量が、約６０μｇ／ｋｇである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記開始用量が、７５〜８５μｇ／ｋｇである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記開始用量が、約８０μｇ／ｋｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
その低減用量が、約１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇまたは８０μｇ／ｋｇである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記低減用量が、約２０μｇ／ｋｇまたは約３０μｇ／ｋｇなどである、１５〜３５μｇ／ｋｇ請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記低減用量が、２５〜３５μｇ／ｋｇである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記低減用量が、約３０μｇ／ｋｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記低減用量が、３５〜４５μｇ／ｋｇである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記低減用量が、約４０μｇ／ｋｇである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記低減用量が、４５〜５５μｇ／ｋｇである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記低減用量が、約５０μｇ／ｋｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記低減用量が、５５〜６５μｇ／ｋｇである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記低減用量が、約６０μｇ／ｋｇである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記低減用量が、約７０〜８０μｇ／ｋｇである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記低減用量が、約７５μｇ／ｋｇである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
各治療サイクルが、同じ長さである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
各治療サイクルが、３週間である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
約４０〜５０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを３回の３週間の治療サイクルで投与してから、
そのサイクル３の投与から３週間後に、それ以降の２５〜３５μｇ／ｋｇの３週間のサイクルを開始する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
約４５μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを３回の３週間の治療サイクルで投与してから、
そのサイクル３の投与から３週間後に、それ以降の３０μｇ／ｋｇの３週間のサイクルを開始する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＤ２５−ＡＤＣを単回用量として投与する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記治療サイクルの１日目に、前記用量のＣＤ２５−ＡＤＣを投与する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記増殖性疾患が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞を含む新生物の存在によって特徴付けられる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が、前記ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療の開始前に、前記増殖性疾患であると診断されている、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記方法が、ＣＤ２５の発現に基づき、治療の対象を選定する工程を含み、
任意に、新生物細胞の少なくとも５％が、ＣＤ２５を発現する場合に、対象を選定する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記増殖性疾患が、リンパ腫である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記増殖性疾患が、ホジキンリンパ腫である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記非ホジキンリンパ腫が、
（ａ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のようなＢ細胞系リンパ腫または
（ｂ）節外性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉腫）、未分化大細胞型リンパ腫、急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫のようなＴ細胞系リンパ腫
のいずれかである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記非ホジキンリンパ腫が、急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記非ホジキンリンパ腫が、Ｔ細胞系リンパ腫である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記増殖性疾患が、大顆粒リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病またはＴ細胞前リンパ球性白血病のようなＴ細胞系白血病である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記増殖性疾患が、耐性、再発性または難治性である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記対象が、ヒトである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記ＣＤ２５−ＡＤＣと組み合わせて、化学療法剤を投与することをさらに含み、任意に、前記化学療法剤が、イノツズマブオゾガマイシン、イノツズマブＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ、またはイブルチニブ及びデュルバルマブのようなチェックポイント阻害剤である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記ＣＤ２５−ＡＤＣの前、前記ＣＤ２５−ＡＤＣと同時または前記ＣＤ２５−ＡＤＣの後に、前記化学療法剤を前記対象に投与する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ステロイドと組み合わせて、前記ＣＤ２５−ＡＤＣを投与する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記ＡＤＣの少なくとも２時間前に、１回目の用量のステロイドを投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＡＤＣの翌日に、２回目の用量のステロイドを投与する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて、前記ステロイドまたは複数用量のステロイドを投与する、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
ステロイドの各回の用量が、８ｍｇまたは１６ｍｇである、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ステロイドが、デキサメタゾンである、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
（ｉ）前記治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する前日、（ｉｉ）前記治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉｉ）前記治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与した翌日に、４ｍｇまたは８ｍｇのデキサメタゾンを１日２回、経口投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
（ｉ）前記治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉ）前記治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与した翌日に、４ｍｇまたは８ｍｇのデキサメタゾンを１日２回、経口投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＡＤＣと同じ日に投与する前記デキサメタゾンを、前記ＡＤＣの少なくとも２時間前に投与する、請求項５７及び５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて、前記デキサメタゾンを投与する、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象が、前記ＡＤＣによる治療の前に、神経学的診察を受ける、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記対象が、前記ＡＤＣの投与後に、神経学的診察を受け、
任意に、前記対象が、前記ＡＤＣの投与後に毎回、神経学的診察を受ける、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記ＡＤＣの投与後に、前記対象で神経毒性が見られる場合に、前記対象が、神経学的診察を受ける、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記神経学的診察が、体力、感覚及び／または深部腱反射の検査を含む、請求項６１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記対象で、グレード１またはグレード２の神経毒性が見られる場合に、前記ＡＤＣによる治療を減少させるかまたは中断する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法による治療の対象の選定方法であって、前記対象が、神経障害であるか、または最近、神経障害になったか判断することを含み、前記対象が、神経障害であるか、または最近、神経障害になった場合には、前記ＡＤＣによる治療に適さないと判断する、前記方法。
【請求項６７】
請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法による治療の対象の選定方法であって、前記対象が、神経疾患及び／または免疫関連疾患と関連し得る病原体を原因とする感染症にかかるか、あるいは最近、前記感染症にかかったか判断することを含み、前記対象が、前記感染症及び／または免疫関連疾患であるか、あるいは最近、前記感染症及び／または免疫関連疾患になった場合には、前記ＡＤＣによる治療に適さないと判断する、前記方法。
【請求項６８】
前記神経障害または神経毒性が、多発神経根障害、急性炎症性脱髄性多発神経根障害（ＡＩＤＰ）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、重症筋無力症、または多発性神経根炎、ＧＢＳもしくは重症筋無力症に関係があるか、その早期指標である神経障害（上行感覚消失及び／もしくは運動衰弱など）である、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
請求項１〜６のいずれか１項に定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣであって、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の方法で使用するための前記ＣＤ２５−ＡＤＣ。
【請求項７０】
任意に製薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、請求項１〜６のいずれか１項に定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣを含む医薬組成物であって、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の方法で使用するための前記医薬組成物。
【請求項７１】
請求項１〜６８のいずれか１項に記載の方法で使用するための医薬の調製における、請求項１〜６のいずれか１項に定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、がんのような病理学的状態を抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）によって治療するための新規投与レジメに関するものである。特には、本開示は、ＣＤ２５に結合するＡＤＣ（ＣＤ２５−ＡＤＣ）の投与に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
抗体療法
抗体療法は、がん、免疫障害及び血管形成障害の対象に標的治療を行うために確立された（Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６：３４３−３５７）。がんの治療の際に、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤、すなわち、腫瘍細胞を殺傷または阻害する薬物を局所送達するために、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、すなわち、免疫コンジュゲートを使用することは、薬物部分を腫瘍に送達して、腫瘍細胞内に蓄積させることを目的としているが、コンジュゲートしていないこれらの薬剤を全身投与すると、正常細胞に対する毒性が許容不能なレベルとなり得る（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．６（３）：２８１−２９１、Ｋｏｖｔｕｎ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（６）：３２１４−３１２１、Ｌａｗ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（４）：２３２８−２３３７、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１３７−１１４５、Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：５４３−５４９、Ｈａｍａｎｎ  Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １５（９）：１０８７−１１０３、Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３：２０７−２１２、Ｔｒａｉｌ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８−３３７、Ｓｙｒｉｇｏｓ  ａｎｄ  Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：６０５−６１４）。
【０００３】
ＣＤ２５
Ｉ型膜貫通タンパク質であるＣＤ２５は、活性化Ｔ細胞、活性化Ｂ細胞、いくつかの胸腺細胞、骨髄系前駆細胞及び希突起膠細胞に存在する。活性化Ｔ細胞では、ＣＤ２５は、βサブユニット及びγサブユニット（ＣＤ１２２及びＣＤ１３２）とヘテロ二量体を形成し、それにより、ＩＬ−２に対する高親和性受容体を構成する。ＩＬ−２を除去すると、活性化Ｔ細胞が即死するので、このリガンドは、活性化Ｔ細胞の生存因子である。
【０００４】
Ｂ細胞の場合には、ＣＤ２５は、後期プロＢ細胞及びプレＢ細胞の早期発生段階で生理的に発現する。したがって、このＢ細胞分化段階に起因する悪性細胞も、ＣＤ２５を発現し得る。肥満細胞の病巣も、ＣＤ２５陽性であるので、ＣＤ２５は、全身性肥満細胞症の判断の際の重要な診断基準とみなされている。ホジキンリンパ腫では、ＣＤ２５は、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫（ＮＬＰＨＬ）のホジキン細胞／リード−シュテルンベルク細胞では発現しないことが報告されているが、混合細胞型の古典的ホジキンリンパ腫では、ホジキン細胞／リード−シュテルンベルク細胞は、様々なレベルでＣＤ２５を発現する。その一般的な発現レベルは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）よりも低いことが報告されており、これらのケースで、ＣＤ２５腫瘍細胞を実証する問題が生じ得る（Ｌｅｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｒｚ  ｅｔ  ａｌ，１９９５）。
【０００５】
この標的抗原の発現は、非ホジキンリンパ腫のＢ細胞由来及びＴ細胞由来のサブタイプのいくつか、すなわち、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、小細胞性リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病、ならびに成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫及び未分化大細胞型リンパ腫でも報告されている。
【０００６】
ＣＤ２５は、膜に局在していることがあり、細胞質で、ある程度の発現が観察されることもある。血清など、細胞外でも、可溶性ＣＤ２５が観察されることがある。
【０００７】
抗ＣＤ２５  ＡＤＣの治療的使用
例えば、がんの治療における、抗ＣＤ２５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（抗ＣＤ２５−ＡＤＣ）の有効性は、開示されてきている。例えば、ＷＯ２０１４／０５７１１９、ＷＯ２０１６／０８３４６８及びＷＯ２０１６／１６６３４１を参照されたい。
【０００８】
抗ＣＤ２５  ＡＤＣの有効性、忍容性及び臨床的有用性をさらに向上させる目的で、研究が続けられている。この目的のために、本執筆者は、抗ＣＤ２５  ＡＤＣを投与するための臨床的に有益な投与レジメを特定した。
【発明の概要】
【０００９】
本執筆者は、対象をＣＤ２５−ＡＤＣによって治療することを通じて、ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療の有効性、効率性及び／または忍容性を改善させる投与レジメを開発した。興味深いことに、治療の最適な有効性、効率性及び／または忍容性を得るために必要なパラメーターが、適応症サブセット間で異なることが明らかになった。
【００１０】
白血病
本執筆者は、３週間の治療サイクルでのＣＤ２５−ＡＤＣの単回投与を用いて、再発性または難治性のＣＤ２５＋急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のヒト対象コホートを治療していた時に、末梢芽球数及び骨髄芽球数が一時的に有意に減少してから、予定されているその後の投与を行う前に、芽球数が増加した対象群に気付いた。この観察結果を薬物動態（ＰＫ）解析と組み合わせたところ、投与したＣＤ２５−ＡＤＣが、対象の循環血液から速やかに消失したことが示された。
【００１１】
したがって、本執筆者は、ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療の有効性を向上させるために、投与レジメの改変を模索した。ＣＤ２５＋増殖性疾患の多種多様なマウス異種移植モデルから収集したデータによって、治療サイクルの１日目に、ＣＤ２５−ＡＤＣを単回用量として投与すると、有効な治療が得られ、同じ総投与量のＡＤ２５−ＡＤＣを、より少量の一連の用量に分けて投与したところ、死亡率のレベルが向上することが示された（図２及び３を参照）。
【００１２】
しかしながら、本執筆者は、ＣＤ２５−ＡＤＣの用量を分割し、治療サイクル全体を通じて、より一定の間隔で投与すれば、治療サイクル全体を通じて薬剤暴露を維持することの有効性が改善されると推測した。さらに、分割投与レジメを採用することによって、投与休止期間にわたって、より一貫した暴露が行われるとともに、ピークレベルが低下して、ピーク暴露レベルと関連する毒性が低減されることが予測される。
【００１３】
理論に拘束されることを意図しないが、循環芽球の急速な産生が、ＣＤ２５−ＡＤＣに対する抗原シンクとして作用する急性白血病のような疾患で、このような分割投与レジメの利用は、特に有益である可能性がある。加えて、正常なＴｒｅｇ細胞も、ＣＤ２５を発現するので、ＡＤＣが急速に除去される一因となる抗原シンクとして作用し得る。さらに、主に体循環における白血病芽球の存在によって得られる作用部位に、ＣＤ２５−ＡＤＣを直接到達させると、その作用部位で、分割投与を通じて有効な薬物濃度を容易に維持可能になる。これは、白血病の対象を治療するいくつかの他のケースで、分割投与レジメを探究または採用していたことと整合している（Ｆｒｅｙ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ７００２．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ：ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｊｕｎｅ  ３−７，２０１６；Ｃｈｉｃａｇｏ、Ａｕｅ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１０  ９５：３２９−３３２、Ｔａｋｓｉｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００７）２１，  ６６−７１．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  １９  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００６）。
【００１４】
したがって、本開示の主題の一部は、疾患、例えば増殖性疾患を治療するための分割投与レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣを使用することに関するものである。これらの分割レジメは、様々な臨床上の利点に結び付くと予想され、その利点としては、有効性の向上、毒性及び副作用の低減、ならびに、それらの結果、治療を適用可能な集団が拡大して、より副作用の大きい既知の投与レジメの副作用に耐えられない対象が含まれるようになることが挙げられる。
【００１５】
第１の態様では、本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ２５−ＡＤＣを対象に分割投与レジメで投与する前記方法を提供する。
【００１６】
そのＣＤ２５−ＡＤＣは、本明細書に記載されているようなＡＤＣｘ２５であってよい。
【００１７】
「分割投与レジメ」という用語は、本明細書では、治療サイクル中に投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量を、治療サイクル中に、２回以上に分けた一連の用量で投与する投与レジメを述べる目的で用いられている。「分割用量」という用語は、本明細書では、治療サイクルにおいて投与するＡＤＣ総用量の一部であるＡＤＣ用量を示す目的で用いられている。治療サイクルで送達するすべての分割用量の合計は、総用量に等しい。分割投与レジメは、治療サイクルにおいて投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量を、治療サイクルの開始時に単回用量として投与する、「単回用量」による投与レジメとは対照的である。
【００１８】
好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣの総用量を、等分した分割用量として、治療サイクル全体を通じて等間隔で投与する。対象に週に１回投与するのが特に好ましい。いくつかのケースでは、ＣＤ２５−ＡＤＣの総用量を３週間の治療サイクルにわたって、３等分した分割用量で投与する（分割用量を週に１回投与する）。例えば、３週間の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、分割用量を投与する。本明細書では、分割投与レジメのさらなる特徴について論じる。
【００１９】
本開示の対象は、ヒトであってよい。その対象は、がんであっても、またはがんであると判断されていてもよい。その対象は、ＣＤ２５＋がんであるか、もしくは腫瘍と関連するＣＤ２５＋非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）を有していても、またはＣＤ２５＋がんであるか、もしくは腫瘍と関連するＣＤ２５＋非腫瘍細胞を有すると判断されていてもよい。
【００２０】
好ましくは、本明細書に記載されている分割投与レジメは、対象が白血病であるか、白血病と疑われているか、または白血病と診断されたときに採用する。例えば、その対象は、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ−ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）など）であるか、これらの白血病と疑われているか、またはこれらの白血病と診断されていてよい。
【００２１】
その増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ＡＭＬであってよい。
【００２２】
その増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ＡＬＬであってよい。
【００２３】
優先性に劣る別の実施形態では、対象は、リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のような非ホジキンリンパ腫であっても、リンパ腫と疑われていても、またはリンパ腫と診断されていてもよい。
【００２４】
その増殖性疾患は、耐性、再発性または難治性であってよい。
【００２５】
いくつかのケースでは、対象は、ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療の開始前に、本開示の増殖性疾患であると診断されている。
【００２６】
いくつかのケースでは、本開示の方法はさらに、ＣＤ２５−ＡＤＣと組み合わせて、第２の抗がん化合物を投与することを含む。
【００２７】
いくつかのケースでは、本開示の分割投与レジメは、治療サイクルレジメごとに単回用量で行う場合と比べて、治療の毒性または副作用を低減する。
【００２８】
いくつかのケースでは、本開示の分割投与レジメは、治療サイクルレジメごとに単回用量で行う場合と比べて、治療の有効性を向上させる。
【００２９】
いくつかのケースでは、ＣＤ２５−ＡＤＣを静脈内投与する。
【００３０】
第２の態様では、本開示は、対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような分割投与レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
第３の態様では、本開示は、対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、本明細書に定義されているような分割投与レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
第４の態様では、本開示は、本明細書に記載されているような分割投与レジメによる治療の対象の選定方法であって、該当組織でＣＤ２５を発現する治療対象を選定することを含む選定方法を提供する。
【００３３】
第５の態様では、本開示は、ＣＤ２５−ＡＤＣを分割投与レジメで投与する必要がある旨を通知するラベルまたは挿入文書と併せて、本明細書に記載されているようなＣＤ２５−ＡＤＣを含む包装医薬品を提供する。
【００３４】
本開示は、
ＣＤ２５−ＡＤＣを含む第１の医薬、及び任意に
本明細書に記載されているような分割投与レジメで、そのＣＤ２５−ＡＤＣを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキットも提供する。
【００３５】
第６の態様では、本開示は、本明細書で定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣであって、本明細書に記載されているような治療方法で使用するためのＣＤ２５−ＡＤＣを提供する。
【００３６】
第７の態様では、本開示は、本明細書に記載されているような治療方法で使用するための医薬の調製に、本明細書で定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣを使用することを提供する。
【００３７】
リンパ腫
本執筆者は、下記のように、３週間の治療サイクルごとに単回用量のＡＤＣを用いて、再発性または難治性のＢ非ホジキンリンパ腫の対象のコホートを治療中に、１２０μｇ／ｋｇ以上の用量では、３週間おきの反復投与は、充分な忍容性を示さないか、または不要であることに気付いた。
−１２０μｇ／ｋｇで処置した６人の奏効患者（４人が完全寛解、２人が部分寛解）のうち、４人において、治療（３〜７回の治療サイクル）中に、有害事象により、少なくとも１用量を遅延させる必要があったとともに、２人において、治療を中止した。
−副作用が見られるまで、２〜３回の治療サイクルで、１５０μｇ／ｋｇのＡＤＣで処置した３人の患者では、投与の遅延が必要となった。この遅延のケースでは、毒性がなかなか解消されなかったため、最終的には、試験から除外された。
−２００μｇ／ｋｇで処置した６人の患者のうち、５人は完全奏効を達成し、残りの１人は部分奏効を達成した。しかしながら、いずれの患者でも、２回目または３回目の治療サイクルの最後に、何らかの毒性のエビデンスが見られた。
【００３８】
加えて、薬物動態試験によって、ＡＤＣは、血流から速やかには消失せず、３週間の各治療サイクルの終了時のトラフ濃度が、比較的高いレベルで維持されるか、または治療サイクルごとに、徐々に上昇さえすることが示されている。
【００３９】
したがって、本執筆者は、ＡＤＣの用量を漸減させ、及び／または各治療サイクルの長さを延ばせば、ＡＤＣに合理的に暴露させて、効能をもたらす一方で、ＡＤＣの蓄積の低減を通じて、長期忍容性を最大化することによって、リンパ腫を有する対象をより有効に長期治療可能になると推測した。
【００４０】
したがって、本開示の主題の一部は、増殖性疾患、特にリンパ腫を治療するために、漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＡＤＣを使用することに関するものである。これらの漸減型及び／または延長型のレジメは、様々な臨床上の利点に結び付くと予想され、その利点としては、毒性及び副作用の低減、ならびに、それらの結果、治療を適用可能な集団が拡大して、既知の投与レジメの副作用に耐えられない対象が含まれるようになることが挙げられる。
【００４１】
好ましくは、対象がリンパ腫であるか、リンパ腫と疑われているか、またはリンパ腫と診断されたときに、本明細書に記載されている漸減型及び／または延長型の投与レジメを採用する。例えば、対象は、ホジキンリンパ腫もしくは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であっても、ホジキンリンパ腫もしくはＮＨＬと疑われていても、またはホジキンリンパ腫もしくはＮＨＬと診断されていてもよい。ＮＨＬには、
（１）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のようなＢ細胞系列、ならびに
（２）節外性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉腫）、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む）のようなＴ細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
【００４２】
第８の態様では、本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ２５−ＡＤＣを対象に漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与する前記方法を提供する。
【００４３】
そのＣＤ２５−ＡＤＣは、本明細書に記載されているようなＡＤＣｘ２５であってよい。
【００４４】
「漸減型の投与レジメ」という用語は、本明細書では、１回目の治療サイクルで投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量（以下では「開始用量」という）が、２回目以降の１回以上の治療サイクルで投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量よりも多い投与レジメを述べる目的で用いられている。漸減型の投与レジメは、開始用量が、２回目以降の各治療サイクルで投与する総用量と同じである一定型の投与レジメとは対照的である（下記の表１の「一定型」を参照）。
【００４５】
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］（すなわち、ＳＤ、またはそれを上回る奏効（ＰＲもしくはＣＲなど））を達成した場合のみに、投与量を低減する。
【００４６】
好ましくは、対象の治療中に開始用量を低減するのは、１回以下である。これらのケースでは、用量低減後の総用量は、以下では「低減用量」という。
【００４７】
いくつかのケースでは、１回目の治療サイクルの後に、用量を低減する。すなわち、１回目の治療サイクルで、開始用量を投与し、２回目以降の治療サイクルで、低減用量を投与する。表１の「漸減型６」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
【００４８】
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、用量を低減する。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルのそれぞれで、開始用量を投与し、３回目以降の治療サイクルのそれぞれで、低減用量を投与する。表１の「漸減型３」、「漸減型４」、「漸減型５」及び「漸減型１０」の投与レジメが、このような投与レジメの例である。
【００４９】
いくつかのケースでは、３回目の治療サイクルの後に、用量を低減する。すなわち、１回目、２回目及び３回目の治療サイクルのそれぞれで、開始用量を投与し、４回目以降の治療サイクルのそれぞれで、低減用量を投与する。「漸減型８」及び「漸減型９」の投与レジメが、このような投与レジメの例である。
【００５０】
いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１２０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１５０μｇ／ｋｇ（少なくとも２００μｇ／ｋｇなど）である。いくつかのケースでは、開始用量は、約４５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、約３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇまたは６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約２００μｇ／ｋｇであり、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約４５μｇ／ｋｇであり、低減用量は、約３０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約６０μｇ／ｋｇであり、低減用量は、約３０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約８０μｇ／ｋｇであり、低減用量は、約４０μｇ／ｋｇである。
【００５１】
いくつかのケースでは、各治療サイクルの長さは、３週間である。
【００５２】
いくつかのケースでは、各治療サイクルの長さは、６週間である。
【００５３】
「延長型の投与レジメ」という用語は、本明細書では、１回目の治療サイクルの長さ（以下では「開始サイクル長」という）が、２回目以降の１回以上の治療サイクルの長さよりも短い投与レジメを述べる目的で用いられている。延長型の投与レジメは、開始サイクル長が、２回目以降の各治療サイクルの長さと同じである一定型の投与レジメとは対照的である（下記の表２の「一定型」を参照）。
【００５４】
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、治療サイクルの長さを延長する。
【００５５】
好ましくは、対象の治療中に治療サイクルの長さを延長するのは、１回以下である。これらのケースでは、治療サイクルの長さを延長した後の長さは、以下では「延長サイクル長」という。
【００５６】
いくつかのケースでは、１回目の治療サイクルの後に、サイクル長を延長する。すなわち、１回目の治療サイクルは、開始サイクル長であり、２回目以降の各治療サイクルは、延長サイクル長である。表２の「延長型４」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
【００５７】
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、サイクル長を延長する。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルはそれぞれ、開始サイクル長であり、３回目以降の治療サイクルはそれぞれ、延長サイクル長である。表２の「延長型３」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
【００５８】
いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間である。いくつかのケースでは、延長サイクル長は、６週間である。
【００５９】
好ましくは、漸減型かつ延長型の投与レジメでは、対象の治療中、開始用量を低減するのは、１回以下であり、治療サイクルの長さを延長するのは、１回以下である。
【００６０】
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、投与量を低減し、及び／またはサイクル長を延長する。
【００６１】
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、用量の低減及びサイクル長の延長を行う。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルのそれぞれは、開始用量及び開始サイクル長であり、３回目以降の各治療サイクルは、低減用量及び延長サイクル長である。
【００６２】
いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１２０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１５０μｇ／ｋｇ（少なくとも２００μｇ／ｋｇなど）である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間であり、延長サイクル長は、６週間である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１２０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、６週間である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、６週間である。
【００６３】
本開示の対象は、ヒトであってよい。本開示の対象は、がんであっても、またはがんであると判断されていてもよい。本開示の対象は、ＣＤ２５＋がんであるか、もしくは腫瘍と関連するＣＤ２５＋非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）を有していても、またはＣＤ２５＋がんであるか、もしくは腫瘍と関連するＣＤ２５＋非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤細胞など）を有すると判断されていてもよい。
【００６４】
好ましくは、対象が、リンパ腫であるか、リンパ腫と疑われているか、またはリンパ腫と診断されているときに、本明細書に記載されている漸減型及び／または延長型の投与レジメを採用する。例えば、対象は、ホジキンリンパ腫もしくは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であっても、ホジキンリンパ腫もしくはＮＨＬと疑われていても、またはホジキンリンパ腫もしくはＮＨＬと診断されていてもよい。ＮＨＬには、
（１）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のようなＢ細胞系列、ならびに
（２）節外性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉腫）、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む）のようなＴ細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
【００６５】
対象は、再発性もしくは難治性ホジキンリンパ腫であっても、または再発性もしくは難治性ホジキンリンパ腫であると判断されていてもよい。
【００６６】
いくつかのケースでは、対象は、ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療の開始前に、本開示の増殖性疾患であると診断されている。
【００６７】
いくつかのケースでは、本開示の方法はさらに、ＣＤ２５−ＡＤＣと組み合わせて、第２の抗がん化合物を投与することを含む。
【００６８】
いくつかのケースでは、本開示の漸減型及び／または延長型の投与レジメは、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメと比べて、治療の毒性または副作用を低減する。
【００６９】
いくつかのケースでは、本開示の漸減型及び／または延長型の投与レジメは、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメと比べて、治療の有効性を向上させる。
【００７０】
いくつかのケースでは、ＣＤ２５−ＡＤＣは、静脈内投与する。
【００７１】
第９の態様では、本開示は、対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
第１０の態様では、本開示は、対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、本明細書に定義されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
第１１の態様では、本開示は、本明細書に記載されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメによる治療の対象の選定方法であって、該当組織でＣＤ２５を発現する治療対象を選定することを含む選定方法を提供する。
【００７４】
第１２の態様では、本開示は、漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与する必要がある旨を通知するラベルまたは挿入文書と併せて、本明細書に記載されているようなＣＤ２５−ＡＤＣを含む包装医薬品を提供する。
【００７５】
本開示は、
ＣＤ２５−ＡＤＣを含む第１の医薬、ならびに任意に
本明細書に記載されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキットも提供する。
【００７６】
第１３の態様では、本開示は、本明細書で定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣであって、本明細書に記載されているような治療方法で使用するためのＣＤ２５−ＡＤＣを提供する。
【００７７】
第１４の態様では、本開示は、本明細書に記載されているような治療方法で使用するための医薬の調製に、本明細書で定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣを使用することを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
下にさらに詳細に説明されているように、本明細書で定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣは、白血病の治療の際、分割投与レジメで投与すると、同等の用量のＡＤＣを単回用量として投与した場合に観察される有効性及び／または毒性と比べて、有効性の向上及び／または毒性の低減が見られると本執筆者は推測した。
【００７９】
したがって、第１の態様では、本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ２５−ＡＤＣを対象に、分割投与レジメで投与する方法を提供する。
【００８０】
さらに、本明細書で定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣは、リンパ腫の治療の際、漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与すると、一定型の用量規模及び治療サイクル長によるレジメでＡＤＣを投与した場合に観察される有効性及び／または毒性と比べて、有効性の向上及び／または毒性の低減が見られると本執筆者は推測した。
【００８１】
したがって、第８の態様では、本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ２５−ＡＤＣを対象に、漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与する前記方法を提供する。
【００８２】
これらの所見によって、上記のようなＣＤ２５−ＡＤＣのさらなる有用性が得られ、例えば、ＣＤ２５−ＡＤＣの毒性に対する感受性が高い患者群、または有効な治療を得るには、さらに多い用量のＣＤ２５−ＡＤＣを必要とする患者群に関連して使用する新たな治療状況が示唆される。
【００８３】
抗ＣＤ２５  ＡＤＣ
本明細書で使用する場合、「ＣＤ２５−ＡＤＣ」という用語は、抗体部分が抗ＣＤ２５抗体であるＡＤＣを指す。「ＰＢＤ−ＡＤＣ」という用語は、薬物部分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ウォーヘッドであるＡＤＣを指す。「抗ＣＤ２５−ＡＤＣ」という用語は、抗体部分が抗ＣＤ２５抗体であり、薬物部分がＰＢＤウォーヘッドであるＡＤＣを指す。
【００８４】
その抗ＣＤ２５−ＡＤＣは、Ｌ−（ＤＬ）ｐという式のコンジュゲートを含んでよく、式中、ＤＬは、下記の式ＩまたはＩＩの基であり、
【化１】
2020523384.tif 000003
【化２】
2020523384.tif 000004
式中、
Ｌは、ＣＤ２５に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり、
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在するときには、Ｒ１２は、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５−１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
【化３】
2020523384.tif 000005
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ１２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
【化４】
2020523384.tif 000006
Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
【化５】
2020523384.tif 000007
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在するときには、
Ｒ１２は、下記の基であって、
【化６】
2020523384.tif 000008
Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ２６ａ及びＲ２６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方が、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択されている基であり、
Ｒ６及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
そのＲ及びＲ’は独立して、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基及びＣ５−２０アリール基から選択されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
Ｒ”は、Ｃ３−１２アルキレン基であり、その鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ２（ＲＮ２は、ＨもしくはＣ１−４アルキルである）、及び／または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されており、
Ｒ６’はＲ６と、Ｒ７’はＲ７と、Ｒ９’はＲ９と同じ群から選択されており、
［式Ｉ］においては、
ＲＬ１’は、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡ（ＲＡは、Ｃ１−４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（ｚは、２または３であり、Ｍは、製薬学的に許容可能な１価のカチオンである）から選択されており、
Ｒ２０及びＲ２１はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ２０は、Ｈ及びＲＣから選択されており、ＲＣは、キャッピング基であり、
Ｒ２１は、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に二重結合が存在するときには、Ｒ２は、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５−１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
【化７】
2020523384.tif 000009
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
【化８】
2020523384.tif 000010
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
【化９】
2020523384.tif 000011
Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に単結合が存在するときには、
Ｒ２は、下記の基であり、
【化１０】
2020523384.tif 000012
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択されており、
［式ＩＩ］においては、
Ｒ２２は、下記の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂまたは式ＩＩＩｃの基であり、
（ａ）
【化１１】
2020523384.tif 000013
（式中、Ａは、Ｃ５−７アリール基であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択されており、そのＺは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択されており、ｎは、１〜３であるか、または
（ｉｉ）Ｑ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は、単結合である）
（ｂ）
【化１２】
2020523384.tif 000014
（式中、
ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は独立して、Ｈ及び非置換のＣ１−２アルキルから選択されている）
（ｃ）
【化１３】
2020523384.tif 000015
（式中、Ｑは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択されており、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択されている）
Ｘは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
【化１４】
2020523384.tif 000016
【化１５】
2020523384.tif 000017
ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択されており、そのＲＮは、Ｈ及びＣ１−４アルキルを含む群から選択されており、
ＲＬ２’は、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１０及びＲ１１はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｒ３０及びＲ３１はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ３０は、Ｈであり、Ｒ３１は、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されている。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｌ−ＲＬ１’またはＬ−ＲＬ２’は、下記の基であり、
【化１６】
2020523384.tif 000018
式中、アスタリスクは、ＰＢＤへの結合位置を示しており、Ａｂは、抗体であり、Ｌ１は、切断性リンカーであり、Ａは、Ｌ１を抗体に連結する連結基であり、Ｌ２は、共有結合であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一体となって、自壊性リンカーを形成している。
【００８６】
これらの実施形態のいくつかでは、Ｌ１は、酵素切断性である。
【００８７】
このようなＡＤＣは、ＣＤ２５発現がんの治療に有用であることが以前に示されている（例えば、ＷＯ２０１４／０５７１１９を参照されたい。この特許は、参照により、その全体が本明細書に援用される）。
【００８８】
「抗ＣＤ２５−ＡＤＣ」という用語には、ＷＯ２０１４／０５７１１９に記載されているいずれの実施形態も含めてよい。特に、好ましい実施形態では、本開示のＡＤＣは、下記の化学構造を有し得る。
【化１７】
2020523384.tif 000019
式中、Ａｂは、ＣＤ２５抗体であり、ＤＡＲは、１〜８である。
【００８９】
本開示の抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含み得る。
【００９０】
いくつかの態様では、本開示の抗ＣＤ２５−ＡＤＣの抗体部分は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含む抗体である。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、配列番号１による配列を有するＶＨドメインを含む。
【００９１】
本開示の抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬドメインをさらに含んでよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、配列番号２による配列を有するＶＬドメインをさらに含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、そのＶＨ及びＶＬドメインは、配列番号１と配列番号２が対になった配列を有する。
【００９３】
そのＶＨ及びＶＬドメイン（複数可）は、ＣＤ２５と結合する抗体抗原結合部位を形成するように対をなしてよい。
【００９４】
好ましい実施形態では、本開示の抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含むインタクト抗体であり、そのＶＨ及びＶＬドメインは、配列番号１及び配列番号２の配列を有する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくはＩｇＧ１、κである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ＷＯ２００４／０４５５１２（Ｇｅｎｍａｂ  Ａ／Ｓ）に記載されているＡＢ１２抗体である。
【００９７】
一態様では、本開示の抗体は、本明細書に記載されているような抗体であって、下に記載されているように改変されている（またはさらに改変した）抗体である。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、本発明で開示されている抗体のヒト化型、脱免疫化型または表面再処理型である。
【００９８】
本開示の態様で用いる好ましい抗ＣＤ２５−ＡＤＣは、本明細書に後述されているようなＡＤＣｘ２５である。
【００９９】
ＡＤＣｘ２５
ＡＤＣｘ２５は、ヒトＣＤ２５に対するヒト抗体が、切断性リンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ウォーヘッドに結合したものから構成される抗体薬物コンジュゲートである。ＡＤＣｘ２５の作用機序は、ＣＤ２５との結合に依存する。このＣＤ２５特異的抗体は、ＣＤ２５を発現している細胞に、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を導く。結合すると、ＡＤＣは、インターナライズされて、リソソームに輸送され、そのリソソームで、プロテアーゼ感受性リンカーが切断され、標的細胞内で、遊離ＰＢＤ二量体が放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接的な阻害、または関連する転写因子の相互作用の阻害のいずれかによって、配列選択的に転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを変形させないとともに、ヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合性の架橋を形成し、それにより、有効期間を長くできる（Ｈａｒｔｌｅｙ  ２０１１）。ＤＮＡ複製フォークが、これらのＤＮＡ架橋部に到達すると、それらのＤＮＡ架橋部により、鎖が切断され、アポトーシスの誘導に至る。
【０１００】
ＡＤＣｘ２５は、下記の化学構造を有する。
【化１８】
2020523384.tif 000020
【０１０１】
Ａｂは、ＡＢ１２抗体（配列番号１のＶＨ配列及び配列番号２のＶＬ配列を有する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１、Κ抗体。ＨｕＭａｘ−ＴＡＣとしても知られている）を表している。ＡＤＣｘ２５は、ＷＯ２０１４／０５７１１９（Ｃｏｎｊ  ＡＢ１２−Ｅ）に記載されているようにして合成し、そのＤＡＲ（薬物抗体比）は、典型的には２．０±０．３である。
【０１０２】
ＣＤ２５との結合
本明細書で使用する場合、「ＣＤ２５と結合する」とは、本開示の抗体が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１  ＧＩ：３３３６８４２、記録更新日時：２０１１年１月７日午後０２：３０）のような非特異的なパートナーよりも高い親和性で、ＣＤ２５と結合することを指す目的で使用する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、生理的条件で測定した場合、その抗体のＢＳＡに対する結合定数（Ｋａ）よりも、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、１０４倍、１０５倍または１０６倍高い結合定数で、ＣＤ２５と結合する。本開示の抗体は、高い親和性で、ＣＤ２５と結合できる。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、約１０−６Ｍ以下（１×１０−６以下、１×１０−７以下、１×１０−８以下、１×１０−９以下、１×１０−１０以下、１×１０−１１以下、１×１０−１２以下、１×１０−１３以下または１０−１４以下の１つなど）のＫＤで、ＣＤ２５と結合できる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２５のポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００４０８、バージョン番号ＮＰ＿０００４０８．１  ＧＩ：４５５７６６７（記録更新日時：２０１２年９月９日午後４：５９）に対応する。一実施形態では、ＣＤ２５のポリペプチドをコードする核酸は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００４１７、バージョン番号ＮＭ＿０００４１７．２  ＧＩ：２６９９７３８６０（記録更新日：２０１２年９月９日午後４：５９）に対応する。いくつかの実施形態では、ＣＤ２５のポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ０１５８９に対応する。
【０１０４】
分割投与レジメ
「分割投与レジメ」という用語は、本明細書では、治療サイクル中に投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量を、治療サイクル中に、２回以上に分けた一連の用量で投与する投与レジメを述べる目的で用いられている。「分割用量」という用語は、本明細書では、治療サイクルにおいて投与するＡＤＣ総用量の一部であるＡＤＣ用量を示す目的で用いられている。治療サイクルで送達するすべての分割用量の合計は、総用量に等しい。分割投与レジメは、治療サイクルにおいて投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量を、治療サイクルの開始時に単回用量として投与する「単回用量」投与レジメとは対照的である。
【０１０５】
例えば、ＣＤ２５−ＡＤＣの単回用量投与レジメの例では、治療サイクル中に投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量の１００％を、３週間の治療サイクルの１日目に投与する。そして、そのサイクル全体を通じて、対象をモニタリングし、対象の奏効レベルを用いて、その治療サイクルを反復、中止または修正すべきかを判断する。対照的に、分割投与レジメは、３週間の治療サイクルの１日目に、治療サイクル中に投与するＡＤＣの総用量の３３％のみを投与し、さらに、８日目に３３％を投与し、１５日目に最後の３３％投与することを含み得る。
【０１０６】
総投与用量は、いずれかの回数分の用量で分割してよく、その回数は、対象の臨床的な要件に従って定める。例えば、総投与用量は、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、またはそれを上回る回数分の用量に分割してよい。
【０１０７】
各回の分割投与時のＣＤ２５−ＡＤＣ投与量は、同じであっても、異なってもよい。したがって、例えば、１００単位の総用量のＡＤＣを３分割の用量で送達するには、（１×５０単位、１×３０単位及び１×２０単位）または（３×３３  １／３単位）として送達してよい。好ましくは、すべての分割用量には、同じ量のＣＤ２５−ＡＤＣが含まれていてよく、すなわち、すべての分割用量は、等しい規模の用量である。
【０１０８】
分割投与してから次の分割投与までの時間間隔は、前回の分割投与からその回の分割投与までの時間間隔と同じであっても、異なってもよい。好ましくは、分割投与してから次の分割投与までの時間間隔は、前回の分割投与からその回の分割投与までの時間間隔と同じである。すなわち、好ましくは、分割用量の投与は、治療サイクル全体を通じて等間隔である。このような定期的投与の例は、３週間（すなわち２１日間）の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、３分割した用量を投与するものである。
【０１０９】
治療サイクルの長さは、ＣＤ２５−ＡＤＣの薬物動態（ＰＫ）及び対象の臨床的な要件に応じて変動し得る。治療サイクルは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間または９週間であってよい。好ましくは、治療サイクルは、３週間または６週間であり、３週間が特に好ましい。
【０１１０】
治療サイクル中に投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量は、対象の臨床的な要件に従って変動し得る。例えば、総用量は、約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇまたは３００μｇ／ｋｇであってよい。いくつかのケースでは、総用量は、１〜１０μｇ／ｋｇ、１１〜２０μｇ／ｋｇ、２１〜３０μｇ／ｋｇ、３１〜４０μｇ／ｋｇ、４１〜５０μｇ／ｋｇ、５１〜６０μｇ／ｋｇ、６１〜７０μｇ／ｋｇ、７１〜８０μｇ／ｋｇ、８１〜９０μｇ／ｋｇ、９１〜１００μｇ／ｋｇ、１０１〜１２０μｇ／ｋｇ、１２１〜１４０μｇ／ｋｇ、１４１〜１６０μｇ／ｋｇ、１６１〜１８０μｇ／ｋｇ、１８１〜２００μｇ／ｋｇ、２０１〜２２０μｇ／ｋｇ、２２１〜２４０μｇ／ｋｇ、２４１〜２６０μｇ／ｋｇ、２６１〜２８０μｇ／ｋｇまたは２８１〜３００μｇ／ｋｇである。
【０１１１】
分割用量の規模は、治療サイクル中に投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量、総用量を分割する分割投与の回数、及び分割用量の相対的規模に左右されることになる。いくつかのケースでは、各回の分割用量は、等しい規模の用量である。いくつかのケースでは、分割用量は、約３μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３７．５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４２．５μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、４７．５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、分割用量は、１〜１０μｇ／ｋｇ、１１〜２０μｇ／ｋｇ、２１〜３０μｇ／ｋｇ、３１〜４０μｇ／ｋｇ、４１〜５０μｇ／ｋｇ、５１〜６０μｇ／ｋｇ、６１〜７０μｇ／ｋｇ、７１〜８０μｇ／ｋｇ、８１〜９０μｇ／ｋｇまたは９１〜１００μｇ／ｋｇである。
【０１１２】
好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣの総用量を、等分した分割用量として、治療サイクル全体を通じて等間隔で投与する。対象に週に１回投与するのが特に好ましい。各回の分割用量は、３７．５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４２．５μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、４７．５μｇ／ｋｇまたは５０μｇ／ｋｇであってよい。好ましくは、各回の分割用量は、約４０〜６０μｇ／ｋｇ（約４５〜５５μｇ／ｋｇなど）である。最も好ましくは、各回の分割用量は、約５０μｇ／ｋｇである。
【０１１３】
いくつかのケースでは、ＣＤ２５−ＡＤＣの総用量を３週間の治療サイクルにわたって、３等分した分割用量で投与し、分割用量を週に１回投与する。例えば、３週間の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、分割用量を投与する。
【０１１４】
漸減型及び／または延長型の投与レジメ
「漸減型の投与レジメ」という用語は、本明細書では、１回目の治療サイクルで投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量（以下では「開始用量」という）が、２回目以降の１回以上の治療サイクルで投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量よりも多い投与レジメを述べる目的で用いられている。漸減型の投与レジメは、開始用量が、２回目以降の各治療サイクルで投与する総用量と同じである一定型の投与レジメ（下記の表１の「一定型」を参照）とは対照的である。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、「総用量」という用語は、１回の治療サイクル中の総ＡＤＣ投与量を述べる目的で用いられている。
【０１１６】
対象の漸減型の投与レジメは、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回またはそれを超える回数の治療サイクルからなってよい。いくつかのケースでは、対象が、ＣＲを達成したら、投与レジメを終了する。いくつかのケースでは、対象において、ＤＬＴが認められたら、投与レジメを終了する。いくつかのケースでは、直前の治療サイクルの長さを超越して、投与を遅延させる必要がある場合に、投与レジメは、終了したものとみなす。
【０１１７】
漸減型の投与レジメでは、投与レジメの最中に開始用量を低減するのは、１回以下、２回以下または３回以下であってよい。開始用量を２回以上低減するケースでは、各低減量は、同じ量であっても、異なる量であってもよい。総用量は、用量の低減前には、１回、２回、３回またはそれを上回る回数の治療サイクルで、一定に保ってよい（例えば、下記の表１を参照）。
【表１】
2020523384.tif 000021
表１
【０１１８】
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、投与量を低減する。
【０１１９】
いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１３０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１７０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１２０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１５０μｇ／ｋｇ（少なくとも２００μｇ／ｋｇなど）である。
【０１２０】
いくつかのケースでは、開始用量は、約１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇまたは６００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、１〜１０μｇ／ｋｇ、１１〜２０μｇ／ｋｇ、２１〜３０μｇ／ｋｇ、３１〜４０μｇ／ｋｇ、４１〜５０μｇ／ｋｇ、５１〜６０μｇ／ｋｇ、６１〜７０μｇ／ｋｇ、７１〜８０μｇ／ｋｇ、８１〜９０μｇ／ｋｇ、９１〜１００μｇ／ｋｇ、１０１〜１２０μｇ／ｋｇ、１２１〜１４０μｇ／ｋｇ、１４１〜１６０μｇ／ｋｇ、１６１〜１８０μｇ／ｋｇ、１８１〜２００μｇ／ｋｇ、２０１〜２２０μｇ／ｋｇ、２２１〜２４０μｇ／ｋｇ、２４１〜２６０μｇ／ｋｇ、２６１〜２８０μｇ／ｋｇ、２８１〜３００μｇ／ｋｇ、３０１〜３２０μｇ／ｋｇ、３２１〜３４０μｇ／ｋｇ、３４１〜３６０μｇ／ｋｇ、３６１〜３８０μｇ／ｋｇ、３８１〜４００μｇ／ｋｇ、４０１〜４２０μｇ／ｋｇ、４２１〜４４０μｇ／ｋｇ、４４１〜４６０μｇ／ｋｇ、４６１〜４８０μｇ／ｋｇ、４８１〜５００μｇ／ｋｇ、５０１〜５２０μｇ／ｋｇ、５２１〜５４０μｇ／ｋｇ、５４１〜５６０μｇ／ｋｇ、５６１〜５８０μｇ／ｋｇまたは５８１〜６００μｇ／ｋｇである。
【０１２１】
いくつかのケースでは、開始用量は、約４５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。
【０１２２】
いくつかのケースでは、開始用量は、約４０〜５０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約４５μｇ／ｋｇである。これらのケースのいくつかでは、治療する増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫である。
【０１２３】
いくつかのケースでは、開始用量は、約５５〜６５μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約６０μｇ／ｋｇである。これらのケースのいくつかでは、治療する増殖性疾患は、Ｔ細胞リンパ腫である。
【０１２４】
いくつかのケースでは、開始用量は、約７５〜８５μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約８０μｇ／ｋｇである。これらのケースのいくつかでは、治療する増殖性疾患は、急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）である。
【０１２５】
いくつかのケースでは、開始用量は、約１４０〜１６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇである。
【０１２６】
いくつかのケースでは、用量の各低減時には、投与量を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または少なくとも９５％低減する。いくつかのケースでは、用量の低減時ごとに、投与量を約５０％低減する。
【０１２７】
好ましくは、対象の治療中に開始用量を低減するのは、１回以下である。これらのケースでは、用量低減後の総用量は、以下、「低減用量」という。
【０１２８】
いくつかのケースでは、１回目の治療サイクルの後に、用量を低減する。すなわち、１回目の治療サイクルで、開始用量を投与し、２回目以降の治療サイクルで、低減用量を投与する。表１の「漸減型６」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
【０１２９】
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、用量を低減する。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルのそれぞれで、開始用量を投与し、３回目以降の治療サイクルのそれぞれで、低減用量を投与する。表１の「漸減型３」、「漸減型４」、「漸減型５」及び「漸減型１０」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
【０１３０】
いくつかのケースでは、３回目の治療サイクルの後に、用量を低減する。すなわち、１回目、２回目及び３回目の治療サイクルのそれぞれで、開始用量を投与し、４回目以降の治療サイクルのそれぞれで、低減用量を投与する。「漸減型８」及び「漸減型９」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
【０１３１】
いくつかのケースでは、低減用量は、約１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇまたは３００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、１〜１０μｇ／ｋｇ、１１〜２０μｇ／ｋｇ、２１〜３０μｇ／ｋｇ、３１〜４０μｇ／ｋｇ、４１〜５０μｇ／ｋｇ、５１〜６０μｇ／ｋｇ、６１〜７０μｇ／ｋｇ、７１〜８０μｇ／ｋｇ、８１〜９０μｇ／ｋｇ、９１〜１００μｇ／ｋｇ、１０１〜１２０μｇ／ｋｇ、１２１〜１４０μｇ／ｋｇ、１４１〜１６０μｇ／ｋｇ、１６１〜１８０μｇ／ｋｇ、１８１〜２００μｇ／ｋｇ、２０１〜２２０μｇ／ｋｇ、２２１〜２４０μｇ／ｋｇ、２４１〜２６０μｇ／ｋｇ、２６１〜２８０μｇ／ｋｇまたは２８１〜３００μｇ／ｋｇである。
【０１３２】
いくつかのケースでは、低減用量は、３０μｇ／ｋｇである。これらのケースのいくつかでは、治療する増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫である。
【０１３３】
いくつかのケースでは、低減用量は、６０μｇ／ｋｇである。
【０１３４】
いくつかのケースでは、低減用量は、７０〜８０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、７５μｇ／ｋｇである。
【０１３５】
いくつかのケースでは、各治療サイクルの長さは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間または９週間である。
【０１３６】
いくつかのケースでは、各治療サイクルの長さは、３週間である。いくつかのケースでは、各治療サイクルの長さは、６週間である。
【０１３７】
「延長型の投与レジメ」という用語は、本明細書では、１回目の治療サイクルの長さ（以下では「開始サイクル長」という）が、２回目以降の１回以上の治療サイクルの長さよりも短い投与レジメを述べる目的で用いられている。延長型の投与レジメは、開始サイクル長が、２回目以降の各治療サイクルの長さと同じである一定型の投与レジメ（以下の表２の「一定型」を参照）とは対照的である。
【０１３８】
対象の漸減型の投与レジメは、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回または３０回の治療サイクルからなってよい。いくつかのケースでは、対象が、ＣＲを達成したら、投与レジメを終了する。いくつかのケースでは、対象において、ＤＬＴが認められたら、投与レジメを終了する。いくつかのケースでは、直前の治療サイクルの長さを超越して、投与を遅延させる必要がある場合に、投与レジメは、終了したものとみなす。
【０１３９】
延長型の投与レジメでは、投与レジメの最中に治療サイクル長を延長するのは、１回以下、２回以下または３回以下であってよい。サイクル長を２回以上延長するケースでは、延長の長さは毎回、同じであっても、異なってもよい。治療サイクルの長さは、その延長前には、１回、２回、３回またはそれを上回る回数の治療サイクルで、一定に保ってよい（例えば、以下の表２を参照）。
【表２】
2020523384.tif 000022
表２
【０１４０】
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、治療サイクル長を延長する。
【０１４１】
好ましくは、治療サイクルの１日目に、その用量を単回用量として投与する。したがって、例えば、上記の「一定型」投与レジメを開始する対象には、そのレジメを中止するまでは、１日目、２２日目、４３日目などに投与を行ってよい。
【０１４２】
このパターンの後、上記の「延長型３」の投与レジメを開始する対象には、そのレジメを中止するまでは、１日目−（＋３週間）→２２日目−（＋３週間）→４３日目−（＋６週間）→８５日目−（＋６週間）→１２７日目などに投与を行ってよい。しかしながら、好ましくは、延長サイクル長の１回目の治療サイクルの「１日目」を遅延して、短い治療サイクルのうちの最後のサイクルの「１日目」と、延長サイクル長の１回目の治療サイクルの「１日目」の間の経過時間が、延長治療サイクルの長さと同じになるようにする。したがって、「延長型３」の投与レジメの好ましい投与パターンでは、対象には、そのレジメを中止するまで、１日目−（＋３週間）→２２日目−（＋３週間）→−（＋３週間遅延）→６４日目−（＋６週間）→１０６日目−（＋６週間）→１４８日目などに投与する。
【０１４３】
いくつかのケースでは、開始サイクル長は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間または９週間である。
【０１４４】
いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間である。
【０１４５】
いくつかのケースでは、サイクル長の各延長時には、治療サイクル長を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または少なくとも１００％延長する。いくつかのケースでは、サイクル長の各延長時には、治療サイクル長を１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間延長する。
【０１４６】
好ましくは、対象の治療中に治療サイクル長を延長するのは、１回以下である。これらのケースでは、治療サイクル長を延長した後の長さは、以下では「延長サイクル長」という。
【０１４７】
いくつかのケースでは、１回目の治療サイクルの後に、サイクル長を延長する。すなわち、１回目の治療サイクルは、開始サイクル長であり、２回目以降の各治療サイクルは、延長サイクル長である。表２の「延長型４」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
【０１４８】
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、サイクル長を延長する。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルのそれぞれは、開始サイクル長であり、３回目以降の各治療サイクルは、延長サイクル長である。表２の「延長型３」の投与レジメは、このような投与レジメの例である。
【０１４９】
いくつかのケースでは、延長サイクル長は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間または１２週間である。
【０１５０】
いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間である。いくつかのケースでは、延長サイクル長は、６週間である。いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間であり、延長サイクル長は、６週間である。
【０１５１】
投与レジメは、漸減させるか、延長するか、または漸減及び延長の両方を行ってもよい。
【０１５２】
漸減型かつ延長型の投与レジメには、本明細書に記載されているようなそれらの要素の両方が組み込まれている。
【０１５３】
いくつかのケースでは、対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、投与量を低減し、及び／または治療サイクル長を延長する。
【０１５４】
好ましくは、漸減型かつ延長型の投与レジメでは、対象の治療中に、開始用量を低減するのは、１回以下であり、治療サイクル長を延長するのは、１回以下である。
【０１５５】
いくつかのケースでは、１回目の治療サイクルの後に、用量の低減及びサイクル長の延長を行う。すなわち、１回目の治療サイクルでは、開始用量及び開始サイクル長であり、２回目以降の各治療サイクルでは、低減用量及び延長サイクル長である。
【０１５６】
いくつかのケースでは、２回目の治療サイクルの後に、用量の低減及びサイクル長の延長を行う。すなわち、１回目及び２回目の治療サイクルのそれぞれでは、開始用量及び開始サイクル長であり、３回目以降の各治療サイクルでは、低減用量及び延長サイクル長である。
【０１５７】
いくつかのケースでは、３回目の治療サイクルの後に、用量の低減及びサイクル長の延長を行う。すなわち、１回目、２回目及び３回目の治療サイクルのそれぞれでは、開始用量及び開始サイクル長であり、４回目以降の各治療サイクルでは、低減用量及び延長サイクル長である。
【０１５８】
いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１３０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１７０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１２０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、少なくとも１５０μｇ／ｋｇ（少なくとも２００μｇ／ｋｇなど）である。
【０１５９】
いくつかのケースでは、開始用量は、約１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇまたは６００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、１〜１０μｇ／ｋｇ、１１〜２０μｇ／ｋｇ、２１〜３０μｇ／ｋｇ、３１〜４０μｇ／ｋｇ、４１〜５０μｇ／ｋｇ、５１〜６０μｇ／ｋｇ、６１〜７０μｇ／ｋｇ、７１〜８０μｇ／ｋｇ、８１〜９０μｇ／ｋｇ、９１〜１００μｇ／ｋｇ、１０１〜１２０μｇ／ｋｇ、１２１〜１４０μｇ／ｋｇ、１４１〜１６０μｇ／ｋｇ、１６１〜１８０μｇ／ｋｇ、１８１〜２００μｇ／ｋｇ、２０１〜２２０μｇ／ｋｇ、２２１〜２４０μｇ／ｋｇ、２４１〜２６０μｇ／ｋｇ、２６１〜２８０μｇ／ｋｇ、２８１〜３００μｇ／ｋｇ、３０１〜３２０μｇ／ｋｇ、３２１〜３４０μｇ／ｋｇ、３４１〜３６０μｇ／ｋｇ、３６１〜３８０μｇ／ｋｇ、３８１〜４００μｇ／ｋｇ、４０１〜４２０μｇ／ｋｇ、４２１〜４４０μｇ／ｋｇ、４４１〜４６０μｇ／ｋｇ、４６１〜４８０μｇ／ｋｇ、４８１〜５００μｇ／ｋｇ、５０１〜５２０μｇ／ｋｇ、５２１〜５４０μｇ／ｋｇ、５４１〜５６０μｇ／ｋｇ、５６１〜５８０μｇ／ｋｇまたは５８１〜６００μｇ／ｋｇである。
【０１６０】
いくつかのケースでは、低減用量は、約１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇまたは３００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、１〜１０μｇ／ｋｇ、１１〜２０μｇ／ｋｇ、２１〜３０μｇ／ｋｇ、３１〜４０μｇ／ｋｇ、４１〜５０μｇ／ｋｇ、５１〜６０μｇ／ｋｇ、６１〜７０μｇ／ｋｇ、７１〜８０μｇ／ｋｇ、８１〜９０μｇ／ｋｇ、９１〜１００μｇ／ｋｇ、１０１〜１２０μｇ／ｋｇ、１２１〜１４０μｇ／ｋｇ、１４１〜１６０μｇ／ｋｇ、１６１〜１８０μｇ／ｋｇ、１８１〜２００μｇ／ｋｇ、２０１〜２２０μｇ／ｋｇ、２２１〜２４０μｇ／ｋｇ、２４１〜２６０μｇ／ｋｇ、２６１〜２８０μｇ／ｋｇまたは２８１〜３００μｇ／ｋｇである。
【０１６１】
いくつかのケースでは、開始サイクル長は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間または９週間である。
【０１６２】
いくつかのケースでは、延長サイクル長は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間または１２週間である。
【０１６３】
いくつかのケースでは、開始用量は、約４５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約４５μｇ／ｋｇである。これらのケースのいくつかでは、治療する増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫である。いくつかのケースでは、開始用量は、約５５〜６５μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約６０μｇ／ｋｇである。これらのケースのいくつかでは、治療する増殖性疾患は、Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかのケースでは、開始用量は、約７５〜８５μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約８０μｇ／ｋｇである。これらのケースのいくつかでは、治療する増殖性疾患は、急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１４０〜１６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇである。
【０１６４】
いくつかのケースでは、低減用量は、３０μｇ／ｋｇである。これらのケースのいくつかでは、治療する増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫である。いくつかのケースでは、低減用量は、６０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、７０〜８０μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、低減用量は、７５μｇ／ｋｇである。いくつかのケースでは、開始サイクル長は、３週間であり、延長サイクル長は、６週間である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１２０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、６週間である。いくつかのケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約６０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、６週間である。
【０１６５】
いくつかの特に好ましいケースでは、開始用量は、約１４０〜１６０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約７０〜８０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、３週間である（すなわち、このレジメでは、漸減させるが、延長しない）。
【０１６６】
いくつかの特に好ましいケースでは、開始用量は、約１５０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約７５μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、３週間である（すなわち、このレジメでは、漸減させるが、延長しない）。
【０１６７】
いくつかの特に好ましいケースでは、本開示の投与レジメは、下記の表に示されているようなものであり、［＋２１］は、ＡＤＣの投与を行う医療従事者によって適切とみなされる多くの治療サイクル数にわたって、７５μｇ／ｋｇの低減用量を３週間おきに反復し得ることを示している。
【表３】
2020523384.tif 000023
【０１６８】
いくつかの特に好ましいケースでは、開始用量は、約４０〜５０μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約２５〜３５μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、３週間である（すなわち、このレジメでは、漸減させるが、延長しない）。これらのケースのいくつかでは、治療する障害は、ホジキンリンパ腫である。
【０１６９】
いくつかの特に好ましいケースでは、開始用量は、約４５μｇ／ｋｇであり、開始サイクル長は、３週間であり、低減用量は、約３０μｇ／ｋｇであり、延長サイクル長は、３週間である（すなわち、このレジメでは、漸減させるが、延長しない）。
【０１７０】
いくつかの特に好ましいケースでは、本開示の投与レジメは、下記の表に示されているようなものであり、［＋２１］は、ＡＤＣの投与を行う医療従事者によって適切とみなされる多くの治療サイクル数にわたって、３０μｇ／ｋｇの低減用量を３週間おきに反復し得ることを示している。
【表４】
2020523384.tif 000024
【０１７１】
治療する障害
本明細書に記載されている療法には、抗がん療法の有用性を有するものが含まれる。特には、特定の態様では、本開示の療法には、ＰＢＤ薬物部分、すなわち毒素にコンジュゲートした抗体、すなわち、リンカーによって共有結合した抗体が含まれる。この薬物が抗体にコンジュゲートされていないと、ＰＢＤ薬は、細胞傷害作用を有する。したがって、ＰＢＤ薬物部分の生物学的活性は、抗体へのコンジュゲートによって調節される。本開示の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、有効な用量の細胞傷害剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それによって、選択性の向上、すなわち、オフターゲット効果が低減された毒性が得られ、その結果、治療指数の改善が実現し得る。
【０１７２】
治療する障害は、増殖性障害であってよい。治療する障害は、ＣＤ２５＋が病態において役割を果たす障害のような非増殖性障害であってもよい。
【０１７３】
したがって、一態様では、本開示は、ＣＤ２５と結合する療法用ＡＤＣを投与することを含む療法であって、ＣＤ２５の発現に基づき、対象を選定することを含む方法を提供する。
【０１７４】
一態様では、本開示は、療法で用いるための包装ＡＤＣであって、その療法が、その使用に適すると判断された対象で使用するのが好適である旨を明記したラベルを備える包装ＡＤＣを提供する。そのラベルには、その療法が、ＣＤ２５を発現している対象、すなわちＣＤ２５＋である対象での使用に適する旨を明記し得る。そのラベルには、本明細書に記載されているような分割投与レジメで、ＡＤＣを投与する旨を明記し得る。そのラベルには、対象が、ＣＤ２５＋急性骨髄性白血病またはＣＤ２５＋急性リンパ芽球性白血病のような白血病などの特定のタイプのがんである旨を明記し得る。分割投与レジメによる治療に適する白血病の例としては、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ−ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）など）が挙げられる。
【０１７５】
そのラベルには、本明細書に記載されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＡＤＣを投与する旨を明記し得る。そのラベルには、対象が、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のようなリンパ腫などの特定のタイプのがんである旨を明記し得、任意に、そのリンパ腫は、再発性または難治性である。ＮＨＬには、
（１）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のようなＢ細胞系列、ならびに
（２）節外性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉腫）、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む）のようなＴ細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
【０１７６】
ＣＤ２５−ＡＤＣで治療可能な他の増殖性疾患としては、大顆粒リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病及びＴ細胞前リンパ球性白血病のようなＴ細胞系白血病が挙げられる。いくつかの実施形態では、これらの疾患は、漸減も延長も行わない３週間おきの治療レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣによって治療する。治療サイクルごとのＣＤ２５−ＡＤＣ（好ましくはＡＤＣｘ２５）の投与用量は、５０〜７０μｇ／ｋｇ（５５〜６５μｇ／ｋｇなど、例えば約６０μｇ／ｋｇ）であってよい。
【０１７７】
本開示の増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴としてよい。ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞のいずれも、腫瘍性細胞であってよい。本開示のＡＤＣは、このような疾患の対象に投与すると、新生物のＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方の細胞死を起こし得る。
【０１７８】
本明細書に開示されている方法によって治療する増殖性疾患は、ＣＤ２５＋であってよい。しかしながら、本明細書に説明されているように、本開示の実施の際には、標的の位置（典型的には新生物）の細胞の少なくとも一部には、抗原が存在しないか、または細胞表面にわずかなレベルで存在することがある。例えば、標的新生物において、例えば、細胞の８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満または５％未満が、ＣＤ２５陽性であるに過ぎないことがある。その疾患が、ＡＭＬのような白血病であるいくつかのケースでは、ＣＤ２５＋とは、認可された臨床検査機関で評価した場合に、骨髄（穿刺液または生検標本）中の白血病芽球細胞の５％以上がＣＤ２５を発現していると判断されたものとして定義する。
【０１７９】
いくつかのケースでは、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球である。いくつかのケースでは、新生物または腫瘍性細胞は、血液癌であるか、または血液癌に存在する。いくつかのケースでは、新生物または腫瘍性細胞は、固形腫瘍であるか、または固形腫瘍に存在する。本開示における「固形腫瘍」には、下でさらに詳細に論じられているリンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）のような固形血液癌が含まれると理解するものとする。
【０１８０】
他の固形腫瘍は、ＣＤ−２５陽性Ｔ細胞が浸潤している新生物（非血液癌を含む）であってもよい。
【０１８１】
いくつかのケースでは、新生物または腫瘍性細胞は、悪性である。いくつかのケースでは、新生物または腫瘍性細胞は、転移性である。
【０１８２】
本明細書に記載されている療法を用いて、増殖性疾患を治療し得る。「増殖性疾患」という用語は、インビトロまたはインビボにかかわらず、腫瘍性または肥大性成長のように、望ましくない過剰または異常な細胞の無用または無制御の細胞増殖に関するものである。
【０１８３】
いずれかのタイプの細胞を治療してよく、肺、消化管（例えば、腸、大腸を含む）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（ｌｉｖｅｒ）（肝臓（ｈｅｐａｔｉｃ））、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）（腎臓（ｒｅｎａｌ））、膀胱、膵臓、脳及び皮膚の細胞が挙げられるが、これらに限らない。
【０１８４】
本開示の療法を用いて、例えば、腫瘍抗原の過剰発現によって特徴付けられる様々な疾患または障害を治療し得ることが企図されている。例示的な状態または過剰増殖障害は、良性または悪性腫瘍、白血病、血液悪性腫瘍及びリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。他のものとしては、ニューロンの障害、グリア細胞の障害、星状グリア細胞の障害、視床下部の障害、腺の障害、マクロファージの障害、上皮の障害、間質の障害、胞胚腔の障害、炎症性の障害、血管形成の障害及び免疫の障害（自己免疫障害及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む）が挙げられる。
【０１８５】
概して、治療する疾患または障害は、がんのような過剰増殖性疾患である。本発明で治療するがんの例としては、がん、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限らない。さらに詳細には、このようながんの例としては、扁平上皮癌（例えば上皮性扁平細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌または腹部癌（消化器癌を含む）、膵臓癌、神経膠肉腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮体癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、メラノーマ、軟部組織肉腫、骨肉腫、ならびに頭頸部がんが挙げられる。
【０１８６】
治療の際に併用療法を用いてよい自己免疫疾患としては、リウマチ性障害（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎などのループス、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、ならびに乾癬性関節炎など）、変形性関節症、自己免疫性消化器障害及び自己免疫性肝臓障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ならびにセリアック病など）、血管炎（例えば、チャーグ・ストラウス血管炎を含むＡＮＣＡ関連血管炎、ウェゲナー肉芽腫症及び多発性動脈炎など）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病及び自己免疫性多発神経障害など）、腎臓障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群及びベルジェ病など）、自己免疫性皮膚障害（例えば、乾癬、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡及び皮膚ループスエリテマトーデスなど）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病及び自己免疫性溶血性貧血など）、アテローム性動脈硬化症、ぶどう膜炎、自己免疫性聴覚疾患（例えば、内耳疾患及び聴力損失など）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、そして、自己免疫性内分泌障害（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）のような糖尿病関連の自己免疫疾患、アジソン病、ならびに自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎）など）が挙げられる。このような疾患のうち、より好ましいものとしては、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎及び糸球体腎炎が挙げられる。
【０１８７】
いくつかの態様では、対象は、混合細胞型の（古典的）ホジキンリンパ腫（ホジキン細胞／リード−シュテルンベルク細胞：ＣＤ２５＋／−）または非ホジキンリンパ腫から選択される増殖性障害である。ＮＨＬには、
（１）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のようなＢ細胞系列、ならびに
（２）節外性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉腫）、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む）のようなＴ細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
【０１８８】
古典的ホジキンリンパ腫には、結節硬化型、リンパ球優位型、リンパ球減少型及び混合細胞型のサブタイプが含まれる。ホジキンリンパ腫のサブタイプは、定めなくてもよい。特定の態様では、本発明の方法に従って試験する対象は、結節硬化型及び混合細胞型のサブタイプのホジキンリンパ腫である。
【０１８９】
特定の態様では、対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、または末梢性Ｔ細胞リンパ腫（未分化大細胞型リンパ腫及び血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫のサブタイプを含む）である。
【０１９０】
本開示の疾患は、耐性、再発性または難治性であってよい。例えば、本開示の疾患は、再発性または難治性ＡＭＬであってよい。「再発性または難治性ＡＭＬ」という用語は、本明細書で使用する場合、ＡＭＬの世界保健機関（ＷＨＯ）分類による、ＡＭＬ及びｒＡＭＬの診断及び分類を指す（Ｊａｆｆｅ  ＥＳ，Ｈａｒｒｉｓ  ＮＬ，Ｓｔｅｉｎ  Ｈ，Ｖａｒｄｉｍａｎ  ＪＷ（ｅｄｓ）Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒｓ  ｏｆ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｌｙｏｎ：ＩＡＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；２００１．ｐ．７５−１０７、Ｖａｒｄｉｍａｎ  ＪＷ，Ｈａｒｒｉｓ  ＮＬ，Ｂｒｕｎｎｉｎｇ  ＲＤ．Ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｂｌｏｏｄ．２００２；１００：２２９２−３０２）。
【０１９１】
好ましくは、その増殖性疾患が、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ−ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）など）のような白血病であるときには、本明細書に記載されている分割投与レジメを採用する。いくつかのケースでは、その増殖性疾患は、再発性または難治性のＢ細胞系急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。いくつかのケースでは、その増殖性疾患は、再発性または難治性のＣＤ２５＋急性骨髄性白血病である。
【０１９２】
好ましくは、その増殖性疾患がリンパ腫であるときには、本明細書に記載されている漸減型及び／または延長型の投与レジメを採用する。例えば、その増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫であってよい。ＮＨＬには、
（１）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のようなＢ細胞系列、ならびに
（２）節外性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉腫）、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む）のようなＴ細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
【０１９３】
毒性の低減及び有効性の向上
本開示は、対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような分割投与レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
【０１９４】
いくつかのケースでは、毒性の低減は、総投与用量及び治療サイクルの長さが同じである単回用量投与レジメと比較して測定する。このような単回用量レジメでは、ＣＤ２５−ＡＤＣの総用量を、治療サイクルの開始時に単回用量として投与する。
【０１９５】
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ２５−ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が発生した数として測定する。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、ＣＤ２５−ＡＤＣへの暴露前には見られなかったいずれかの事象、またはすでに見られていたが、ＣＤ２５−ＡＤＣへの暴露後に強度または頻度のいずれかが悪化したいずれかの事象として定義する。分割投与レジメでのＡＥ発生数は、対応する単回用量レジメにおけるＡＥ発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。有害事象は、ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０９−５４１０）に従って判定することになる。
【０１９６】
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＡＥが１０回見られ、対応する分割レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＡＥが５回見られる場合には、分割レジメでのＡＥ発生数は、対応する単回用量レジメにおけるＡＥ発生数の５０％である。
【０１９７】
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ２５−ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、重篤な有害事象（ＳＡＥ）が発生した数として測定する。重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、死に至るか、直ちに生命を脅かすか、入院させる必要もしくはすでに入院している期間を延長する必要を生じるか、持続的もしくは顕著な障害／不能に至るか、または先天異常／出生時欠損であるいずれかの事象として定義する。選択的な処置またはプロトコールの順守のための入院は、ＳＡＥとみなさない。死に至ったり、生命を脅かしたり、または入院を必要としたりしない可能性のある重大な医学的事象は、適切な医学的判断に基づき、患者を脅かし得るか、またはこの定義に列挙されている転帰のうちの１つを予防するために、医学的もしくは外科的介入を必要とし得るときには、ＳＡＥとみなしてよい。このような医学的事象の例としては、救急処置室もしくは家庭での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院に至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発症が挙げられる。分割投与レジメでのＳＡＥの発生数は、対応する単回用量レジメにおけるＳＡＥの発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。有害事象は、ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０９−５４１０）に従って判定することになる。
【０１９８】
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ２５−ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、用量制限毒性（ＤＬＴ）が発生した数として測定する。分割投与レジメでのＤＬＴ発生数は、対応する単回用量レジメにおけるＤＬＴ発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。
【０１９９】
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＤＬＴが１０回見られ、対応する分割レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＤＬＴが５回見られる場合には、分割レジメでのＤＬＴ発生数は、対応する単回用量レジメにおけるＤＬＴ発生数の５０％である。
【０２００】
ＤＬＴは、本明細書で使用する場合、下記の事象のうちのいずれかとして定義する。ただし、明らかに、基礎疾患または外来性の原因によるものは除く。
●血液学的なＤＬＴは、以下のように定義する。
○好中球減少症及び／または血小板減少症のグレード３以上の事象、あるいはグレード４の貧血であり、サイクルの開始から６週間以上、低形成骨髄が継続し、残存白血病が認められない（すなわち、芽球細胞が５％未満である）もの。芽球細胞が５％未満である正形成骨髄のケースでは、グレード３以上の汎血球減少症を８週間伴うと、ＤＬＴとみなすことになる。
●非血液学的なＤＬＴは、以下のように定義する。
〇グレード４の腫瘍崩壊症候群（末端器官の不可逆性の損傷に至らない限りは、グレード３のＴＬＳは、ＤＬＴとしない。）
〇グレード３以上のＡＥ（最適な治療にもかかわらず、悪心、嘔吐、下痢及び電解質平衡異常が４８時間超、継続することを含む。すべてのグレードの脱毛症は除く。）
〇グレード３以上の過敏性反応（前投薬は問わない。）
〇グレード３以上の皮膚潰瘍
【０２０１】
上記の有害事象は、ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０９−５４１０）に従って判定することになる。
【０２０２】
本開示は、対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、本明細書に定義されているような分割投与レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法も提供する。
【０２０３】
いくつかのケースでは、この有効性の向上は、総投与用量及び治療サイクルの長さが同じである単回用量投与レジメと比較して測定する。このような単回用量レジメでは、ＡＤＣの総用量を、治療サイクルの開始時に単回用量として投与する。
【０２０４】
いくつかのケースでは、有効性のレベルは、所定の総用量のＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、少なくとも部分奏効［ＰＲ］を達成した対象の割合（すなわち、部分奏効［ＰＲ］、血球数の回復が不完全な完全奏効［ＣＲｉ］または完全奏効［ＣＲ］のいずれかを達成した対象の割合）として測定する。少なくともＰＲを達成した対象の割合は、対応する単回用量レジメにおいて少なくとも部分奏効［ＰＲ］を達成した対象の割合の少なくとも１１０％（少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％または少なくとも２００％など）であり得る。
【０２０５】
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメによって、５０人の対象で少なくともＰＲが見られ、対応する分割レジメによって、８０人の対象で、少なくともＰＲが見られる場合には、分割レジメによって、少なくともＰＲを達成した対象の割合は、対応する単回用量レジメにおいて少なくとも部分奏効［ＰＲ］を達成した対象の割合の１６０％である。
【０２０６】
ＡＤＣによる治療に対する奏効の評価は、各治療サイクルが終わる前後、例えば、２１日の治療サイクルの１９日目（±３日）に採取した骨髄試料（穿刺液または穿刺液を得られない場合には生検標本）に基づいてよい。ＡＤＣに対する対象の奏効は、下記の基準に従って、ＣＲ、ＣＲｉ、ＰＲ、ＰＤまたはＮＲとして分類してよい。
●完全奏効（ＣＲ）は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
〇骨髄像において、芽球細胞が５％以下であり、アウエル小体のある芽球細胞が見られない。
〇好中球絶対数が１．０×１０９／Ｌ以上で、血小板数が１００×１０９／Ｌ以上である。
〇髄外疾患が見られない。
〇患者は、赤血球（ＲＢＣ）輸血の影響下にない。
●血球数の回復が不完全な完全奏効（ＣＲｉ）は、ＡＮＣの値が１．０×１０９／Ｌ未満であってよく、及び／または血小板の値が１００×１０９／Ｌ未満であってよい点を除き、すべてのＣＲ基準を満たすものとして定義する。
●部分奏効（ＰＲ）は、下記のそれぞれを満たすものとして定義する。
○好中球絶対数が１．０×１０９／Ｌ以上で、血小板数が１００×１０９／Ｌ以上である。
〇骨髄像において、骨髄芽球細胞の割合（％）が、ベースラインから５０％以上低下して、５％超、２５％以下のレベルになっているか、または骨髄像において、芽球細胞が５％未満で、アウエル小体が見られる。
●無奏効（ＮＲ）は、ＣＲ、ＣＲｉまたはＰＲを達成していないものとして定義する。
●疾患の進行（ＰＤ）は、以下のように定義する。
○ＣＲまたはＣＲｉの患者では、骨髄及び／または末梢血で芽球細胞が５％以上のレベルまで再出現したか、または髄外疾患の発現した初日
〇ＰＲの患者では、骨髄及び／または末梢血で芽球細胞が増加して、患者がＰＲの基準を満たさないようになった初日
【０２０７】
漸減型／延長型の投与レジメ
本開示は、対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法を提供する。
【０２０８】
いくつかのケースでは、毒性の低下は、用量レベル及びサイクル長が一定である投与レジメと比較して測定する。一定型の比較レジメの用量レベル及びサイクル長は、漸減型及び／または延長型のレジメの開始用量及び開始サイクル長と同じであってよい。
【０２０９】
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ２５−ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が発生した数として測定する。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、ＣＤ２５−ＡＤＣへの暴露前には見られなかったいずれかの事象、またはすでに見られていたが、ＣＤ２５−ＡＤＣへの暴露後に強度または頻度のいずれかが悪化したいずれかの事象として定義する。漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＡＥ発生数は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＡＥ発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。有害事象は、ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０９−５４１０）に従って判定することになる。
【０２１０】
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＡＥが１０回見られ、対応する漸減型及び／または延長型のレジメの治療サイクルを１回行った結果、ＡＥが５回見られる場合には、漸減型及び／または延長型のレジメでのＡＥ発生数は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＡＥ発生数の５０％である。
【０２１１】
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ２５−ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、重篤な有害事象（ＳＡＥ）が発生した数として測定する。重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、死に至るか、直ちに生命を脅かすか、入院させる必要もしくはすでに入院している期間を延長する必要を生じるか、持続的もしくは顕著な障害／不能に至るか、または先天異常／出生時欠損であるいずれかの事象として定義する。選択的な処置またはプロトコールの順守のための入院は、ＳＡＥとみなさない。死に至ったり、生命を脅かしたり、または入院を必要としたりしない可能性のある重大な医学的事象は、適切な医学的判断に基づき、患者を脅かし得るか、またはこの定義に列挙されている転帰のうちの１つを予防するために、医学的もしくは外科的介入を必要とし得るときには、ＳＡＥとみなしてよい。このような医学的事象の例としては、救急処置室もしくは家庭での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院に至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発症が挙げられる。漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＳＡＥの発生数は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＳＡＥの発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。有害事象は、ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０９−５４１０）に従って判定することになる。
【０２１２】
いくつかのケースでは、毒性のレベルは、所定の総用量のＣＤ２５−ＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、用量制限毒性（ＤＬＴ）が発生した数として測定する。漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＤＬＴの発生数は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＤＬＴの発生数の９５％以下（９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下または５％以下など）であり得る。
【０２１３】
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメの治療サイクルを１回行った結果、ＤＬＴが１０回見られ、対応する漸減型及び／または延長型のレジメの治療サイクルを１回行った結果、ＤＬＴが５回見られる場合には、漸減型及び／または延長型のレジメでのＤＬＴの発生数は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＤＬＴの発生数の５０％である。
【０２１４】
ＤＬＴは、本明細書で使用する場合、下記の事象のうちのいずれかとして定義する。ただし、明らかに、基礎疾患または外来性の原因によるものを除く。
●血液学的なＤＬＴは、以下のように定義する。
○グレード３または４の発熱性好中球減少症または好中球減少性感染
○グレード４の好中球減少症が７日超、継続している。
○グレード４の血小板減少症
○臨床的に有意な出血を伴うグレード３の血小板減少症、または血小板輸血を要するグレード３の血小板減少症
○グレード４の貧血
●非血液学的なＤＬＴは、以下のように定義する。
○グレード４の腫瘍崩壊症候群（末端器官の不可逆性の損傷に至らない限りは、グレード３の腫瘍崩壊症候群は、ＤＬＴとしない。）
○グレード３以上のＡＥ（最適な治療にもかかわらず、悪心、嘔吐、下痢及び電解質平衡異常が４８時間超、継続することを含む。すべてのグレードの脱毛症は除く。
○グレード３以上の過敏性反応（前投薬は問わない。）
○グレード２以上の皮膚潰瘍
【０２１５】
上記の有害事象は、ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０９−５４１０）に従って判定することになる。
【０２１６】
本開示は、対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、本明細書に定義されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法も提供する。
【０２１７】
いくつかのケースでは、この有効性の向上は、用量レベル及びサイクル長が一定である投与レジメと比較して測定する。一定型の比較レジメの用量レベル及びサイクル長は、漸減型及び／または延長型のレジメの開始用量及び開始サイクル長と同じてあってよい。
【０２１８】
いくつかのケースでは、有効性のレベルは、所定の総用量のＡＤＣでの１回の治療サイクル後に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した対象の割合（すなわち、疾患の安定［ＳＤ］、部分奏効［ＰＲ］または完全奏効［ＣＲ］のいずれかを達成した対象の割合）として測定する。少なくともＳＤを達成した対象の割合は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおいて少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した対象の割合の少なくとも１１０％（少なくとも１２０％、少なくとも１３０％、少なくとも１４０％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％または少なくとも２００％など）であり得る。
【０２１９】
例えば、１００人の対象において、単回用量レジメによって、５０人の対象で少なくともＳＤが見られ、対応する漸減型及び／または延長型のレジメによって、８０人の対象で少なくともＳＤが見られる場合には、漸減型及び／または延長型のレジメで少なくともＳＤを達成した対象の割合は、対応する一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおいて少なくとも部分奏効［ＳＤ］を達成した対象の割合の１６０％である。
【０２２０】
ＡＤＣによる治療に対する奏効の評価は、各治療サイクルが終わる前後、例えば、２１日の治療サイクルの１９日目（±３日）に採取した骨髄試料（穿刺液または穿刺液を得られない場合には生検標本）に基づいてよい。ＡＤＣに対する対象の奏効は、下記のような２０１４  Ｌｕｇａｎｏ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｎｅｗ  “Ｃｈｅｓｏｎ”Ｃｒｉｔｅｒｉａを使用）に従って、ＣＲ、ＰＲ、ＳＤまたはＰＤとして分類してよい。
●完全奏効（ＣＲ）は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
○ＬＤｉが１．５ｃｍ未満の結節性疾患
○節外疾患：見られない
○脾臓：萎縮〜正常
○新たな病変は見られない。
○骨髄：形態は正常である。確定できない場合には、ＩＨＣで陰性である。
●部分奏効（ＰＲ）は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
○結節性疾患：すべての標的病変のＳＰＤが、ベースラインから５０％以上短縮している。
○非標的の増大が見られない。
○脾臓：脾臓の肥大部分が、ベースラインから５０％超縮小している（値は１３ｃｍ超）。
○新たな病変は見られない。
●疾患の安定（ＳＤ）は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
〇結節性疾患：すべての標的病変のＳＰＤが、ベースラインから５０％超短縮している。
〇結節のＰＤの基準を満たしていない。
○非標的の進行が見られない。
○脾臓肥大の進行が見られない。
○新たな病変が見られない。
結節のＰＤの基準：
個々の結節／病変は、以下の場合には、異常としなければならない。
●ＬＤｉが１．５ｃｍ超であり、かつ
●ＰＰＤが最低値から５０％以上増大し、かつ
●ＬＤｉまたはＳＤｉが最低値から、下記のように増大している。
○２ｃｍ以下の病変では、０．５ｃｍ以上
○２ｃｍ超の病変では１．０ｃｍ以上
【０２２１】
いくつかの実施形態では、治療の有効性の評価基準としてＰＥＴ奏効を使用する。これらの実施形態では、完全奏効［ＣＲ］を達成した者として分類される対象では、ｖａｎ  Ｈｅｅｒｔｕｍ，ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ  Ｄｅｖｅｌ  Ｔｈｅｒ．２０１７；１１：１７１９−１７２８に記載されている５段階スケールを修正したものにおいて、１〜３のスコアが必要となる。
【０２２２】
患者の選定
特定のケースでは、対象は、治療を行う前に、（ａ）分割投与レジメ、あるいは（ｂ）漸減型及び／または延長型の投与レジメのいずれかによる治療に適する者として選定する。
【０２２３】
好ましくは、対象は、リンパ腫であるか、リンパ腫と疑われているか、またはリンパ腫と診断されている場合に、記載されている漸減型及び／または延長型の投与レジメによる治療対象に選択する。例えば、そのリンパ腫は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫であってよい。ＮＨＬには、
（１）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のようなＢ細胞系列、ならびに
（２）節外性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉腫）、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む）のようなＴ細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
【０２２４】
好ましくは、対象は、白血病であるか、白血病であるか、白血病と疑われているか、または白血病と診断されている場合に、記載されている分割投与レジメによる治療対象に選定する。例えば、その白血病は、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病亜型（ＨＣＬ−ｖ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）など）であってよい。
【０２２５】
本明細書で使用する場合、治療に適するとみなされる対象は、治療の利益を得るか、または治療に対して奏功を示すと予想される対象である。対象は、がんであるか、がんと疑われているか、またはがんになるリスクがあってもよい。対象は、がんと診断されていてもよい。特には、対象は、リンパ腫であるか、リンパ腫と疑われているか、またはリンパ腫になるリスクがあってもよい。いくつかのケースでは、対象は、ＣＤ２５を発現する浸潤Ｔ細胞のように、ＣＤ２５を発現する腫瘍関連非腫瘍細胞を有する固形癌であるか、この固形癌と疑われているか、またはこの固形癌になるリスクがあってもよい。
【０２２６】
いくつかのケースでは、対象は、ＣＤ２５の発現の量またはパターンに基づいて選定する。いくつかのケースでは、選定は、細胞表面でのＣＤ２５の発現に基づいている。
【０２２７】
いくつかのケースでは、該当する特定の組織、例えば、リンパ組織または腫瘍組織の試料で、該当する特定の組織でのＣＤ２５の発現を求める。いくつかのケースでは、例えば、血液、血漿、血清またはリンパ液などの循環体液の試料で、ＣＤ２５の全身での発現を求める。
【０２２８】
好ましい実施形態では、血液、血漿、血清またはリンパ液などのなどの循環体液の試料で、可溶性ＣＤ２５（ｓＣＤ２５）のレベルを測定する。可溶性ＣＤ２５のレベルの測定値を用いて、（１）ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療に対する対象の適性、（２）対象に投与するＣＤ２５−ＡＤＣの最適な用量、及び／または（３）ＣＤ２５−ＡＤＣの投与後の治療の有効性を求めてよい。試料中のｓＣＤ２５のレベルは、ＣＤ２５  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ＥＬＩＳＡ（カタログ番号ＤＲ２Ａ００、ＳＲ２Ａ００及びＰＤＲ２Ａ００）のようなＥＬＩＳＡによって定量してよい。
【０２２９】
いくつかのケースでは、対象は、試料におけるＣＤ２５の発現の存在によって、治療に適する者として選定する。これらのケースでは、ＣＤ２５の発現の見られない対象は、治療に適さないとみなしてよい。
【０２３０】
別のケースでは、ＣＤ２５の発現のレベルを用いて、対象を治療に適する者として選定する。ＣＤ２５の発現レベルが閾値レベルを上回る場合に、対象は、治療に適すると判断する。
【０２３１】
いくつかのケースでは、試料中の細胞におけるＣＤ２５の存在によって、その対象が、ＡＤＣを含む混合薬による治療に適していることが示される。別のケースでは、対象が治療に適していることを示すには、ＣＤ２５の発現量は、閾値レベルを上回らなければならない。いくつかのケースでは、ＣＤ２５の局在が、試料において、コントロールと比べて変化しているという観察結果によって、対象が治療に適していることが示される。
【０２３２】
いくつかのケースでは、ＩＨＣによって判断した際に、リンパ節または節外部位から採取した細胞が、ＣＤ２５に対する抗体と反応する場合に、その対象は、治療に適する者として示される。
【０２３３】
いくつかのケースでは、患者は、試料中の全細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％またはそれを超える割合が、ＣＤ２５発現する場合に、治療に適すると判断される。本明細書に開示されているいくつかのケースでは、患者は、試料中の細胞の少なくとも５％が、ＣＤ２５を発現する場合に、治療に適すると判断される。
【０２３４】
いくつかのケースでは、患者は、ＡＤＣによる過去の単回用量の治療サイクルで、ＤＬＴが見られた場合には、治療に適すると判断される。
【０２３５】
いくつかのケースでは、患者は、ＡＤＣによる過去の単回用量の治療サイクルで、ＡＤＣの誘導による毒性のいずれかの徴候が見られた場合には、治療に適すると判断される。
【０２３６】
いくつかのケースでは、患者は、ＡＤＣの誘導による毒性に対する感受性が増大している場合には、適すると判断される。
【０２３７】
いくつかのケースでは、患者は、その疾患が再発性または難治性である場合には、治療に適すると判断される。
【０２３８】
いくつかのケースでは、対象は、ＡＤＣによる治療の前に、神経学的診察を受ける。好ましくは、神経学的診察には、体力、感覚及び深部腱反射の検査が含まれる。
【０２３９】
いくつかのケースでは、対象は、神経障害であるか、または最近、神経障害になった場合には、ＡＤＣによる治療に適さないと判断する。このような障害の例としては、ポリオ及び多発性硬化症が挙げられる。概して、対象の過去の病歴によって説明されるとともに、ＡＤＣによる治療に関連しないか、またはＡＤＣによる治療のリスク因子ではないことが知られている神経障害によっては、対象は、ＡＤＣによる治療に不適応とみなさない。このような障害の例は、脳梗塞のような過去の脳血管障害によるものと分かっている左半身脱力である。
【０２４０】
本明細書で論じられているような神経障害は、多発神経根障害（急性炎症性脱髄性多発神経根障害（ＡＩＤＰ）を含む）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、重症筋無力症、あるいは多発性神経根炎、ＧＢＳまたは重症筋無力症に関係があるか、その早期指標である神経障害（例えば上行（両側）感覚消失及び／または運動衰弱）であってよい。
【０２４１】
いくつかのケースでは、対象は、ＡＤＣの投与後に、神経学的診察を受ける。いくつかのケースでは、検査した神経学的パラメーターの何らかの変化を評価するために、ＡＤＣの投与後の対象の神経学的診察の結果を、ＡＤＣの投与前に得た結果と比較する。いくつかのケースでは、対象で神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるか、中断するかまたは恒久的に中止する。
【０２４２】
本明細書で論じられているような神経毒性は、多発神経根障害（急性炎症性脱髄性多発神経根障害（ＡＩＤＰ）を含む）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、重症筋無力症、あるいは多発性神経根炎、ＧＢＳまたは重症筋無力症に関係があるか、その早期指標である神経障害（例えば上行（両側）感覚消失及び／または運動衰弱）であってよい。
【０２４３】
いくつかのケースでは、対象は、ＡＤＣの毎回の投与後に、神経学的診察を受ける。いくつかのケースでは、検査した神経学的パラメーターの何らかの変化を評価するために、ＡＤＣの毎回の投与後の対象の神経学的診察の結果を、直近のＡＤＣ投与前に得た結果と比較する。いくつかのケースでは、検査した神経学的パラメーターの何らかの変化を評価するために、ＡＤＣの毎回の投与後の対象の神経学的診察の結果を、１回目のＡＤＣ投与前に得た結果と比較する。
【０２４４】
いくつかのケースでは、対象は、ＡＤＣの投与後に神経毒性が見られる場合に、神経学的診察を受ける。
【０２４５】
いくつかのケースでは、対象が神経障害であるか、または対象で神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるか、中断するかまたは恒久的に中止する。例えば、対象で、グレード１以上の神経毒性（多発性神経根炎に関係があるか、またはその早期指標であるグレード１の神経毒性（例えば上行（両側）感覚消失及び／または運動衰弱）など）が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるかまたは中断してよい。いくつかのケースでは、対象で、グレード２以上の神経毒性（例えば、グレード２の多発性神経根炎またはＧＢＳ）が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を恒久的に中止してよい。
【０２４６】
有害事象は、ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０９−５４１０）に従って判定することになる。
【０２４７】
いくつかのケースでは、２回目以降の各治療サイクルで、対象に投与するＡＤＣの用量を低減することによって、ＡＤＣによる治療を減少させる。いくつかのケースでは、２回目以降の各治療サイクルの長さを、例えば３週間のサイクルから６週間のサイクルに延長することによって、ＡＤＣによる治療を減少させる。いくつかのケースでは、次の治療サイクルのたびに、対象に投与するＡＤＣの用量を低減し、次の治療サイクルのたびに、サイクル長を延長することによって、ＡＤＣによる治療を減少させる。
【０２４８】
いくつかのケースでは、毒性が解消されるまで、ＡＤＣによる治療を停止することによって、ＡＤＣによる治療を中断する。いくつかのケースでは、毒性がベースラインまで解消された後に、ＡＤＣによる治療を再開する。神経毒性が解消されるまで、対象を週に１回モニタリングしてよい。いくつかのケースでは、治療は、最長で３週間（２１日間）中断する。
【０２４９】
例えば、いくつかのケースでは、対象は、グレード１以上の神経毒性（多発性神経根炎に関係があるか、またはその早期指標であるグレード１の神経毒性（例えば上行（両側）感覚消失及び／または運動衰弱）など）が見られる場合に、神経学的診察を受ける。いくつかのケースでは、対象で、グレード１以上の神経毒性（例えばグレード１の多発性神経根炎またはＧＢＳ）が見られる場合には、毒性がベースラインまで解消された後に、ＡＤＣによる治療を再開する。神経毒性が解消されるまで、対象を週に１回モニタリングしてよい。
【０２５０】
いくつかのケースでは、対象で、グレード２以上の神経毒性（例えばグレード２の多発性神経根炎またはＧＢＳ）が見られる場合には、ＡＤＣによる治療を恒久的に中止する。
【０２５１】
いくつかのケースでは、対象は、神経疾患及び／または免疫関連疾患と関連し得る病原体を原因とする感染症にかかるか、最近その感染症にかかったか、またはその感染症にかかった病歴がある場合には、ＡＤＣによる治療に適さないと判断する。このような病原体の例としては、ＨＳＶ１、ＨＳＶ２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、麻疹、インフルエンザＡ、ジカウイルス、チクングニヤウイルス、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉまたはエンテロウイルスＤ６８が挙げられる。
【０２５２】
いくつかのケースでは、対象が、神経疾患及び／または免疫関連疾患と関連し得る病原体を原因とする感染症を経験したか、その感染症であるか、またはその感染症を得た場合には、ＡＤＣによる治療を減少させるか、中断するかまたは恒久的に中止する。このような病原体の例としては、ＨＳＶ１、ＨＳＶ２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、麻疹、インフルエンザＡ、ジカウイルス、チクングニヤウイルス、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉまたはエンテロウイルスＤ６８が挙げられる。いくつかのケースでは、その感染症の症状が解消されてから少なくとも４週間後まで、ＡＤＣによる治療を中断する。
【０２５３】
免疫関連疾患の例としては、関節リウマチ、全身性進行性硬化症［強皮症］、全身性ループスエリテマトーデス、シェーグレン症候群、自己免疫性血管炎［例えばウェゲナー肉芽腫症］が挙げられる。
【０２５４】
いくつかのケースでは、対象で、グレード１以上の自己免疫毒性（例えば内分泌障害）が見られる場合には、ＡＤＣによる治療を減少させるか、中断するかまたは恒久的に中止する。
【０２５５】
試料
本開示の試料は、前記対象から採取した多少の血液、対象の血液に由来する多少の血清（フィブリンクロット及び血液細胞の除去後に得られる、血液の流体部分を含み得る）、多少の膵液、組織試料もしくは生検標本、または単離細胞を含んでも、またはそれらに由来してもよい。
【０２５６】
試料は、いずれかの組織または体液から採取し得る。特定のケースでは、試料は、前記対象から採取した組織試料、生検標本、切片または単離細胞を含んでも、またはそれらに由来してもよい。
【０２５７】
特定のケースでは、試料は、組織試料である。試料は、がん性腫瘍組織のような腫瘍組織の試料であってよい。試料は、腫瘍生検によって得たものであってよい。いくつかのケースでは、試料は、リンパ病変試料またはリンパ節生検標本のようなリンパ組織試料である。いくつかのケースでは、試料は、皮膚生検標本である。
【０２５８】
いくつかのケースでは、試料は、体液、より好ましくは、全身を循環する体液から採取する。したがって、試料は、血液試料またはリンパ液試料であってよい。いくつかのケースでは、試料は、脳脊髄液、尿試料または唾液試料である。
【０２５９】
いくつかのケースでは、試料は、血液試料、骨髄穿刺液または血液由来の試料である。血液由来の試料は、対象の血液のうちの選択した画分、例えば、選択した細胞含有画分、血漿画分または血清画分であってよい。
【０２６０】
選択した細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特には末梢血単核球（ＰＢＣ）及び／または顆粒球及び／または赤血球（ＲＢＣ）を含み得る該当する種類の細胞を含んでよい。したがって、本開示による方法は、血液、白血球、末梢血単核球、顆粒球及び／または赤血球中のＣＤ２５のポリペプチドまたは核酸の検出を伴ってよい。
【０２６１】
試料は、採取したての試料または保存試料であってよい。例えば、保存組織は、対象の１回目の診断から得たものであっても、または再発時の生検標本であってもよい。特定のケースでは、試料は、採取したての生検標本である。
【０２６２】
対象の状態
本開示の対象は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類動物（例えばカモノハシ）、齧歯動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えばマウス）、ウサギ目動物（例えばウサギ）、鳥類（例えばトリ）、イヌ類（例えばイヌ）、ネコ科動物（例えばネコ）、ウマ科動物（例えばウマ）、ブタ類（例えばブタ）、ヒツジ類（例えばヒツジ）、ウシ類（例えばウシ）、霊長類動物、サル類（例えば、サルもしくは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル）またはヒトであってよい。
【０２６３】
さらに、対象は、その発生形態のいずれか、例えば胎児であってよい。好ましい一実施形態では、対象は、ヒトである。「対象」、「患者」及び「個体」という用語は、本明細書では同義的に用いられている。
【０２６４】
本発明で開示されているいくつかのケースでは、対象は、がんであるか、がんである疑いがあるか、またはがんのリスクがあると特定されている。本発明で開示されているいくつかのケースでは、対象は、すでにがんの診断を受けている。
【０２６５】
対象は、（古典的）ホジキンリンパ腫（結節硬化型、リンパ球優位型、リンパ球型もしくは混合細胞型、または病型が不明である場合を含む）、あるいはＮＨＬのようなリンパ腫であるか、リンパ腫である疑いがあるか、リンパ腫のリスクがあると特定されているか、またはすでにリンパ腫の診断を受けていてよい。ＮＨＬには、（１）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のようなＢ細胞系列、ならびに（２）節外性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉腫）、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む）のようなＴ細胞系列の両方のリンパ腫が含まれる。このような対象は好ましくは、本発明で開示されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメで治療する。
【０２６６】
いくつかのケースでは、対象は、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、全身性肥満細胞症、Ｂ細胞リンパ腫、非造血器腫瘍、末梢性Ｔ細胞リンパ腫及び組織球増殖の診断を受けた者である。
【０２６７】
いくつかのケースでは、対象は、ＣＤ２５＋発現浸潤Ｔ細胞を含む固形癌の診断を受けた者である。
【０２６８】
対象は、そのがんに対する治療処置を受けているか、または受けたことがあってもよい。対象は、以前にＡＤＣｘ２５を投与されたことがあっても、なくてもよい。いくつかのケースでは、そのがんは、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫である。
【０２６９】
コントロール
いくつかのケースでは、対象におけるＣＤ２５の発現は、コントロールにおける標的の発現と比較する。コントロールは、染色の妥当性を裏付けたり、及び実験的なアーチファクトを特定したりするのに有用である。
【０２７０】
いくつかのケースでは、コントロールは、対照試料または対照データセットであってよい。対照は、適性度が既知の対象から以前に採取した試料であってよい。対照は、対照試料の解析によって得たデータセットであってもよい。
【０２７１】
コントロールは、標的分子が存在しているか、もしくは高レベルで発現していることが既知であるポジティブコントロール、または標的分子が存在しないか、または低レベルで発現していることが既知であるネガティブコントロールであってよい。
【０２７２】
コントロールは、治療の利益を得ることが既知である対象に由来する組織の試料であってよい。その組織は、試験する試料と同じ種類の試料であってよい。例えば、対象から採取した腫瘍組織の試料を、治療に適することが既知である対象（以前に治療に対して奏効を示した対象など）から採取した腫瘍組織のコントロール試料と比較してよい。
【０２７３】
いくつかのケースでは、コントロールは、試験試料と同じ対象から採取した試料であるが、正常であることが既知である組織の試料であってよい。したがって、対象から採取したがん性組織の試料を、非がん性組織試料と比較してよい。
【０２７４】
いくつかのケースでは、コントロールは、細胞培養試料である。
【０２７５】
いくつかのケースでは、試験試料は、その試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを求めるために、抗体とインキュベートする前に解析する。
【０２７６】
いくつかのケースでは、アイソタイプコントロールを使用する。アイソタイプコントロールでは、標的特異的抗体と同じクラスの抗体であるが、試料と免疫反応しない抗体を使用する。このようなコントロールは、標的特異的抗体の非特異的な相互作用を識別するのに有用である。
【０２７７】
本開示の方法には、試験結果が正確に解釈されるように、血液病理学者による形態及び免疫組織化学の解釈を含めてよい。本開示の方法には、発現のパターンが、予測パターンと相関することを確認することを含めてよい。例えば、ＣＤ２５の発現量を解析する場合、本開示の方法には、試験試料において、細胞質成分とともに、膜の染色として、発現が観察されることを確認することを含めてよい。本開示の方法には、ノイズに対する標的シグナルの比率が、閾値レベルを上回ることを確認することによって、特異的シグナルと非特異的なバックグラウンドシグナルをはっきり区別可能にすることを含めてよい。
【０２７８】
治療方法
「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、状態の治療に関しては、概して、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途）にかかわらず、何らかの望ましい治療効果（例えば、状態の進行の阻害）が得られる治療及び療法に関するものであり、進行速度の低減、進行速度の停止、状態の退縮、状態の改善及び状態の治癒が含まれる。予防手段（すなわち、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ））としての治療も含まれる。
【０２７９】
「治療に有効な量」または「有効な量」という用語は、本明細書で使用する場合、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量であって、望ましい治療レジメンに従って投与したときに、何らかの望ましい治療効果をもたらすのに有効であり、合理的な効果／リスク比に釣り合う量に関するものである。概して、治療方法で、ＡＤＣの使用について記載されているときには、治療に有効な量でＡＤＣを使用することが意図されている。
【０２８０】
実際の投与量、ならびに投与の速度及び時間的経過は、治療する状態の性質及び重症度に依存することになる。治療の処方、例えば、用量に関する判断は、一般的な医療従事者及びその他の医師が担う範囲内である。対象は、本発明で開示されている方法による治療を受ける適性を判断するための検査を受けた者であってもよい。本開示の治療方法は、対象が、本発明で開示されている方法を用いて、治療に適するか判断する工程を含んでよい。
【０２８１】
同様に、「予防に有効な量」という用語は、本明細書で使用する場合、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量であって、何らかの望ましい予防効果をもたらすのに有効であり、望ましい治療レジメンに従って投与したときに、合理的な効果／リスク比に釣り合う量に関するものである。
【０２８２】
本発明で開示されているのは、療法である。治療の必要な対象に、ＡＤＣを治療に有効な量、分割投与レジメで投与することを含む治療方法も提供する。
【０２８３】
そのＡＤＣは、抗ＣＤ２５抗体を含んでよい。その抗ＣＤ２５抗体は、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣ（商標）であってよい。そのＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含んでよい。そのＡＤＣは、抗ＣＤ２５−ＡＤＣ、特にはＡＤＣｘ２５であってよい。そのＡＤＣは、ＷＯ２０１４／０５７１１９に開示されているＡＤＣであってよい。
【０２８４】
本開示の治療は、治療する状態に応じて、ＡＤＣを単独で投与するか、またはさらに他の治療と組み合わせて同時または順次のいずれかで投与することを含んでよい。順次投与では、いくつかのケースでは、他の治療の前にＡＤＣを投与し、別のケースでは、他の治療の後にＡＤＣを投与する。治療及び療法の例としては、化学療法（例えば化学療法剤のような薬物を含む活性薬剤の投与）、手術及び放射性療法が挙げられるが、これらに限らない。
【０２８５】
「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学的な化合物である。化学療法剤の種類としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞障害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限らない。化学療法剤には、「標的療法」で用いられる化合物、及び従来の化学療法剤が含まれる。
【０２８６】
化学療法剤の例としては、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エベロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標）、ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＶＡＣＴ（登録商標）、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン、ジクロロプラチナム（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ及びラパマイシンが挙げられる。
【０２８７】
化学療法剤のさらなる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子性剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォア無添加）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパのようなアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルメラミン、アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５（その合成アナログのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンを含む）、クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、クロラムブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンのようなニトロソウレア、抗生物質のエンジインのような抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）、ダイネミシン、ダイネミシンＡ、クロドロネートのようなビスホスホネート、エスペラミシン、ネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような代謝拮抗剤、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートのような葉酸アナログ、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリンアナログ、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジンアナログ、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤、フロリン酸のような葉酸補充剤、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルチン、ジアジクオン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン、メイタンシン及びアンサマイトシンのようなメイタンシノイド、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラミン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキセート、シスプラチン及びカルボプラチンのような白金アナログ、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、イバンドロン酸塩、ＣＰＴ−１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸のようなレチノイド、ならびに上記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。ＣＨＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド）またはＣＨＯＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン）のように、薬剤を組み合わせたものを用いてもよい。
【０２８８】
「化学療法剤」の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）のように、ホルモンが腫瘍に及ぼす作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルムスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）のように、副腎におけるエストロゲンの産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン及びトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）のような抗アンドロゲン、（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ２００７／０４４５１５）のようなタンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）のように、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路の遺伝子、例えば、ＰＫＣα、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤のようなリボザイム、（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）のようなワクチン、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような血管新生阻害剤、ならびに上記のいずれかの製薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体も含まれる。
【０２８９】
「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような治療用抗体、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、ＭＤＸ−０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）及び抗体薬物コンジュゲートであるゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、またはペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ）及びイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）のようなチェックポイント阻害剤も含まれる。
【０２９０】
いくつかのケースでは、特には、リツキシマブと組み合わせて、ＡＤＣを対象に投与する。
【０２９１】
本開示のコンジュゲートと組み合わされる化学療法剤としての潜在的な治療能力を有するヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルロチニブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ及びビシリズマブが挙げられる。
【０２９２】
ステロイドとの併用
本明細書に記載されているＡＤＣ投与レジメの開発においては、デキサメタゾンのようなステロイドの投与によって、対象から報告された毒性症状の頻度及び／または重症度が低減されたことが観察された。
【０２９３】
したがって、好ましい実施形態では、デキサメタゾンのようなステロイドと組み合わせて、ＡＤＣを投与する。
【０２９４】
好ましくは、このステロイドは、デキサメタゾンである。他の好適なステロイドは、グルココルチコイドのような副腎皮質ステロイドの類で見出されている。グルココルチコイドの例は、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、βメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾン及び酢酸デオキシコルチコステロンである。
【０２９５】
ステロイドは、ＡＤＣを投与する前、例えば、ＡＤＣを投与する少なくとも２時間前、少なくとも６時間前、少なくとも１２時間前または前日に投与してよい。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、ＡＤＣを投与する前日に、１回目の用量のステロイドを投与する。そして、ＡＤＣを投与する日に、好ましくはＡＤＣを投与する前（ＡＤＣを投与する少なくとも２時間前など）に、２回目の用量のステロイドを投与してよい。続いて、ＡＤＣを投与した翌日に、３回目の用量のステロイドを投与してよい。治療サイクルごとにＡＤＣを１回以上投与することを含む投与レジメ（例えば分割投与レジメ）では、ステロイドは好ましくは、各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて投与する。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、ＡＤＣを投与する日に、好ましくはＡＤＣを投与する前（ＡＤＣを投与する少なくとも２時間前など）に、１回目の用量のステロイドを投与する。そして、ＡＤＣを投与した翌日に、２回目の用量のステロイドを投与する。治療サイクルごとにＡＤＣを１回以上投与することを含む投与レジメ（例えば分割投与レジメ）では、ステロイドは好ましくは、各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて投与する。
【０２９８】
ステロイドは、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内注射、筋肉内注射もしくは髄腔内注射）、吸入または局所投与など、当該技術分野において知られているいずれかの方法で投与してよい。好ましくは、ステロイドは、経口投与する。
【０２９９】
ステロイドは、様々な投与レジメで投与してよい。例えば、１日のステロイド投与量を単回用量、２分割用量、３分割用量または３分割超の分割用量として投与してよい。好ましくは、分割用量は、等しい規模の用量である。好ましくは、１日のステロイド投与量を２等分の分割用量として投与する。
【０３００】
ステロイドの各回の用量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇまたは３０ｍｇであってよい。
【０３０１】
ステロイドの各回の分割用量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇまたは１５ｍｇであってもよい。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、（ｉ）ＡＤＣを投与する前日、（ｉｉ）ＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉｉ）ＡＤＣを投与した翌日に、デキサメタゾンを４ｍｇで１日２回、経口投与する。ステロイドは、ＡＤＣによる治療スケジュールにかかわらず、各サイクルの１週目の１日目に投与するＡＤＣのみに併せて投与する。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、（ｉ）ＡＤＣを投与する日、ＡＤＣの少なくとも２時間前、及び（ｉｉ）ＡＤＣを投与した翌日に、デキサメタゾンを４ｍｇで１日２回、経口投与する。ステロイドは、ＡＤＣによる治療スケジュールにかかわらず、各サイクルの１週目の１日目に投与するＡＤＣのみに併せて投与する。
【０３０４】
デキサメタゾン：
（ｉ）ＣＡＳ番号→５０−０２−２
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ／ｆａｑｓを参照）
【０３０５】
（ｉｉ）Ｕｎｉｑｕｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ（ＵＮＩＩ）→７Ｓ５Ｉ７Ｇ３ＪＱＬ
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓ／ＳｕｂｓｔａｎｃｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ−ＵｎｉｑｕｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＩｄｅｎｔｉｆｉｅｒＵＮＩＩ／ｄｅｆａｕｌｔ．ｈｔｍを参照）
【０３０６】
（ｉｉｉ）ＩＵＰＡＣ名→
（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３０７】
（ｉｖ）構造→
【化１９】
2020523384.tif 000025
【０３０８】
本開示による組成物は好ましくは、医薬組成物である。本開示によるとともに、本開示に従って使用するためのものである医薬組成物は、活性成分、すなわち、コンジュゲート化合物に加えて、製薬学的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤または当業者に周知のその他の物質を含んでよい。このような物質は、無毒性でなければならず、活性成分の有効性を損なってはならない。担体またはその他の物質の正確な性質は、投与経路によって決まることになり、投与経路は、経口経路または注射による経路、例えば皮膚経路、皮下経路または静脈内経路であってよい。
【０３０９】
ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａまたはイノツズマブオゾガマイシンと組み合わせて、ＡＤＣｘ２５を投与してよい。
【０３１０】
ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａは、バダスツキシマブタリリンとしても知られる抗ＣＤ３３ＡＤＣである。そのＣＡＳ番号は、１４３６３９０−６４−５である。ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａは、下記の構造を有する。
【化２０】
2020523384.tif 000026
式中、示されているシステインアミノ酸は、下記の抗体配列の重鎖の２３９位の残基のシステインを表している。
【０３１１】
［重鎖］
（外１）
2020523384.tif 000027
【０３１２】
［軽鎖］
（外２）
2020523384.tif 000028
【０３１３】
イノツズマブオゾガマイシンは、抗ＣＤ２２  ＡＤＣである。そのＣＡＳ番号は、６３５７１５−０１−４であり、ＦＤＡのＵｎｉｑｕｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒは、Ｐ９３ＲＵＵ１１Ｐ７である。
【０３１４】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤または液剤の形態であってよい。錠剤は、固体担体またはアジュバントを含んでよい。液体医薬組成物は概して、水、石油系、動物油、植物油、鉱油または合成油のような液体担体を含む。生理食塩水、デキストロースもしくはその他のサッカリド溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコールを含めてよい。カプセル剤は、ゼラチンのような固体担体を含んでよい。
【０３１５】
静脈内注射、皮膚注射、皮下注射または罹患部位への注射のためには、活性成分は、パイロジェンフリーであり、好適なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容可能な水溶液の形態となる。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液のような等張性ビヒクルを用いて、好適な溶液を充分に調製できる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／またはその他の添加剤を含めてよい。
【０３１６】
用量
ＡＤＣ及びそれらの活性成分を含む組成物の適切な用量が、対象によって変動し得ることは当業者には明らかであろう。最適な用量の決定には概して、治療効果のレベルと、いずれかのリスクまたは有害な副作用をつり合わせることを含むことになる。選択する用量レベルは、様々な要因によって決まることになり、その要因としては、具体的な化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用する他の薬物、化合物及び／または物質、状態の重症度、ならびに対象の種、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態及び過去の病歴が挙げられるが、これらに限らない。化合物の投与量及び投与経路は最終的には、医師、獣医または臨床医の裁量にゆだねられることになるが、概して、あまり危険または有害な副作用が起きずに、所望の作用をもたらす局所濃度が作用部位で得られるように、用量を選択することになる。
【０３１７】
特定の態様では、ＡＤＣの用量は、対象から採取した試料中のＣＤ２５の発現によって決定する。したがって、試料中のＣＤ２５の発現のレベルまたは局在性によって、高用量または低用量のＡＤＣが必要とされることを示し得る。例えば、ＣＤ２５の高い発現レベルによって、高用量のＡＤＣが適することを示し得る。いくつかのケースでは、ＣＤ２５の高い発現レベルによって、ＡＤＣに加えて、別の薬剤を投与する必要性を示し得る。例えば、化学療法剤と併せて、ＡＤＣの投与を行う。ＣＤ２５の高い発現レベルによって、より積極的な療法の必要性を示し得る。
【０３１８】
概して、各活性化合物の好適な用量は、１日当たり、対象の体重１ｋｇにつき約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合には、親化合物をベースに投与量を算出するので、実際の使用重量は、比例的に増加する。
【０３１９】
いくつかの状況では、体表面積（ＢＳＡ）のような体格パラメーターに基づいて、用量を標準化する方が、体重に基づいて標準化するよりも、ＡＤＣの薬物動態（クリアランス速度など）の対象間でのばらつきが考慮される。これらの状況では、体格パラメーターを用いて用量レベルを算出する方が、正確な用量が得られる。
【０３２０】
したがって、いくつかの態様では、対象へのＡＤＣの投与量は、対象の体格に対して標準化する（すなわち、対象の体重に対して標準化するのではない）。いくつかのケースでは、対象へのＡＤＣの投与量は、対象の体表面積（ＢＳＡ）に対して標準化する。好ましくは、ＡＤＣの用量は、（例えば、Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３３，Ｉｓｓｕｅ  ６，１  Ｊｕｎｅ  ２００３，Ｐａｇｅｓ  ３０９−３１３、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｊｊｃｏ／ｈｙｇ０６２に開示されているように）デュボイス式を用いて、ＢＳＡに対して標準化する。
【０３２１】
抗体
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で用いられており、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、インタクト抗体（「完全長」抗体とも記載されている）及び抗体断片（ただし、所望の生物学的活性、例えば、第１の標的タンパク質に結合する能力を示すことを条件とする）（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７０：４８５４−４８６１）を網羅する。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体であってよく、またはウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマもしくはラクダのような他の種に由来してもよい。
【０３２２】
抗体は、免疫系によって産生されるタンパク質であって、特異的な抗原を認識して、それに結合できるタンパク質である（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。標的抗原は概して、複数の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）によって認識される数多くの結合部位（エピトープともいう）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、対応する抗体を２つ以上有し得る。抗体は、完全長免疫グロブリン分子、または完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、対象とする標的の抗原またはその一部と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を含んでよく、このような標的としては、がん細胞、または自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限らない。免疫グロブリンは、いずれかのタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）もしくはサブクラス、またはアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［Ｇ１ｍ１以外のいずれかのアロタイプ］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２及びＫｍ３）の免疫グロブリン分子であることができる。免疫グロブリンは、ヒト、マウスまたはウサギ由来を含め、いずれかの種に由来するものであることができる。
【０３２３】
「抗体断片」は、完全長抗体の一部、概して、その抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びｓｃＦｖ断片、ダイアボディ、線状抗体、Ｆａｂ発現ライブラリーによって作製される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片、一本鎖抗体分子、ならびに抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
【０３２４】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、天然に生じる考え得る変異であって、微量で存在し得る変異を除き、同一である。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単一の抗原部位に誘導される。さらに、異なる決定基（エピトープ）に誘導される異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単一の決定基に誘導される。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入しない状態で合成し得る点で有益である。「モノクローナル」という修飾語によっては、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体の特徴が示されており、いずれかの特定の方法によって、抗体を作製する必要があると解釈すべきではない。例えば、本開示に従って使用するモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって初めて説明されたハイブリドーマ法によって作製してよく、または組み換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７を参照）によって作製してもよい。モノクローナル抗体は、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７に記載されている技法を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離するか、または完全ヒト免疫グロブリン系を有するトランスジェニックマウスから単離してもよい（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ２０（４）：４５０−４５９）。
【０３２５】
本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、「キメラ」抗体が含まれ、キメラ抗体では、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、または特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である一方で、その鎖（複数可）の残部が、別の種に由来するか、または別の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片の対応する配列と同一または相同であり、ただし、所望の生物学的活性を示すことを条件とする（ＵＳ４８１６５６７及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５）。キメラ抗体には、ヒト以外の霊長類動物（例えば旧世界ザルまたは猿人類）に由来する可変ドメインの抗原結合配列、及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体が含まれる。
【０３２６】
本明細書における「インタクト抗体」は、ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）、重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然の配列の定常ドメイン（例えばヒトの天然の配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであってよい。インタクト抗体は、抗体のＦｃ領域（天然の配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生物学的活性を指す「エフェクター機能」を１つ以上有してよい。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑの結合、補体依存性細胞障害、Ｆｃ受容体の結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、食作用、及びＢ細胞受容体、すなわちＢＣＲのような細胞表面受容体のダウンレギュレーションが挙げられる。
【０３２７】
インタクト抗体は、その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なる「クラス」に割り当てることができる。インタクト抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭという５つの主なクラスがあり、これらのいくつかは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２にさらに分けることができる。抗体のそれぞれ異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。免疫グロブリンのそれぞれ異なるクラスのサブユニットの構造及び三次元構造は、周知である。
【０３２８】
抗ＣＤ２５抗体は、当該技術分野において知られており、本発明で開示されている方法で有用である。これらの抗体としては、４Ｃ９抗体（Ｖｅｎｔａｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）が挙げられる。他の好適な抗体としては、ＷＯ２００４／０４５５１２（Ｇｅｎｍａｂ  Ａ／Ｓ）に記載されているＡＢ１２抗体、ＩＬ２Ｒ．１（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能、カタログ番号ＭＡ５−１２６８０）及びＲＦＴ５（ＵＳ６３８３４８７に記載されている）が挙げられる。他の好適な抗体としては、Ｂ４８９（１４３−１３）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能、カタログ番号ＭＡ１−９１２２１）、ＳＰ１７６（Ｎｏｖｕｓから入手可能、カタログ番号ＮＢＰ２−２１７５５）、１Ｂ５Ｄ１２（Ｎｏｖｕｓから入手可能、カタログ番号ＮＢＰ２−３７３４９）、２Ｒ１２（Ｎｏｖｕｓから入手可能、カタログ番号ＮＢＰ２−２１７５５）またはＢＣ９６（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能、カタログ番号Ｖ  Ｔ−０７２）及びＭ−Ａ２５１（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能、カタログ番号ＩＶ  Ａ０５３）が挙げられる。他の好適な抗ＣＤ２５抗体は、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（商標））及びバシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（商標））であり、両方とも、臨床用に認可されている。
【０３２９】
以下では、本開示の原理を説明する実施形態及び実験について、添付の図面を参照しながら論じていく。
【図面の簡単な説明】
【０３３０】
【図１】配列
【図２】Ｋａｒｐａｓ−ｅ００７皮下モデル−マウス異種移植
【図３】Ｋａｒｐａｓ２９９−ｅ００８全身モデル−マウス異種移植
【図４】３週間おきの投与後の時間に対するＡＤＣｘ２５暴露量（ｎ＝１９）。（Ａ）はサイクル１、（Ｂ）は、サイクル２
【０３３１】
本開示には、明らかに許容不能であるか、または明らかに回避される場合を除き、記載されている実例及び好ましい特徴を組み合わせたものが含まれる。
【０３３２】
本明細書で用いられている、節の見出しは、構成上のためのものに過ぎず、記載されている主題を限定するものと解釈すべきてはない。
【０３３３】
以下では、添付の図面を参照しながら、本開示の実例及び実施形態を例として示す。さらなる実例及び実施形態は、当業者には明らかであろう。本明細書で言及されている文書はいずれも、参照により本明細書に援用される。
【０３３４】
添付の請求項を含め、本明細書全体を通じて、文脈上別段の解釈を必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形表現は、示されている整数、工程、整数群または工程群を含むが、いずれの他の整数、工程、整数群または工程群も除外しないことを示すと理解するものとする。
【０３３５】
本明細書及び添付の請求項で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形には、文脈上明らかに別に解すべき場合を除き、複数の言及物が含まれることに留意するものとする。本明細書では、「約」を付した特定の下限値、及び／または「約」を付した特定の上限値として、範囲が表されていることがある。このような範囲が述べられているときには、別の実施形態には、その特定の下限値及び／またはその特定の上限値が含まれる。同様に、「約」という先行詞を用いることによって、値が近似値として述べられているときには、その特定の値によって別の実施形態が形成されると理解するものとする。
【０３３６】
いくつかの実施形態
分割投与レジメ
分割用量を対象に週に１回、例えば、２１日（３週間）の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に投与する分割投与レジメが具体的に企図されている。
【０３３７】
好ましくは、各回の分割用量は、等しい規模の用量であり、すなわち、各回の分割用量によって、同じ量のＣＤ２５−ＡＤＣを対象に送達する。
【０３３８】
各回の分割用量は、３７．５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４２．５μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、４７．５μｇ／ｋｇまたは５０μｇ／ｋｇであってよい。好ましくは、各回の分割用量は、約４０〜６０μｇ／ｋｇ、例えば約４５〜５５μｇ／ｋｇなどである。最も好ましくは、各回の分割用量は、約５０μｇ／ｋｇである。
【０３３９】
好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣは、本明細書に記載されているようなＡＤＣｘ２５である。
【０３４０】
好ましくは、対象は、ヒトである。
【０３４１】
このタイプの分割投与レジメを使用して、ＡＭＬ及びＡＬＬのような血液癌を治療することが、特に対象となる実施形態である。好ましくは、そのＡＭＬ及びＡＬＬは、ＣＤ２５＋であり、再発性または難治性の型であってよい。
【０３４２】
ＡＭＬの治療のために、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａと組み合わせて、ＡＤＣｘ２５を投与することが想定されている。ＡＬＬの治療のために、イノツズマブオゾガマイシンと組み合わせて、ＡＤＣｘ２５を投与することが想定されている。
【０３４３】
好ましくは、本明細書に記載されているように、デキサメタゾンと組み合わせて、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与する。
【０３４４】
漸減型／延長型の投与レジメ
本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ２５−ＡＤＣを対象に、漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与する前記方法を提供する。
【０３４５】
いくつかのケースでは、その投与レジメは、約１２０μｇ／ｋｇを３週間おきに、２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約６０μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き６週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から６週間後に開始する）ことを含む。好ましくは、２回目のサイクル後に少なくともＳＤを達成した対象のみ、低減用量かつ延長したサイクル長で継続することになる。
【０３４６】
いくつかのケースでは、その投与レジメは、約１５０μｇ／ｋｇを３週間おきに、２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約６０μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き６週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から６週間後に開始する）ことを含む。好ましくは、２回目のサイクル後に少なくともＳＤを達成した対象のみ、低減用量かつ延長したサイクル長で継続することになる。
【０３４７】
いくつかの好ましいケースでは、その投与レジメは、約１５０μｇ／ｋｇを３週間おきに、２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約７５μｇ／ｋｇの低減用量で、引き続き３週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から３週間後に開始する）ことを含む。好ましくは、２回目のサイクル後に少なくともＳＤを達成した対象のみ、低減用量で継続することになる。
【０３４８】
いくつかのケースでは、その投与レジメは、約２００μｇ／ｋｇを６週間おきに、２サイクルにわたり投与し、その後、３回目以降のサイクルでは、約６０μｇ／ｋｇの低減用量で引き続き６週間おきに治療を行う（２回目のサイクルでの投与から６週間後に開始する）ことを含む。好ましくは、２回目のサイクル後に少なくともＳＤを達成した対象のみ、低減用量で継続することになる。
【０３４９】
いくつかのケースでは、その投与レジメは、約２００μｇ／ｋｇを６週間おきに１サイクルにわたり投与し、その後、２回目以降のサイクルでは、約６０μｇ／ｋｇの低減用量で引き続き６週間おきに治療を行う（１回目のサイクルでの投与から６週間後に開始する）ことを含む。好ましくは、１回目のサイクル後に少なくともＳＤを達成した対象のみ、低減用量で継続することになる。
【０３５０】
いくつかのケースでは、その投与レジメは、約４５μｇ／ｋｇを３週間おきに、最大４回の治療サイクルにわたり投与し、その後、約３０μｇ／ｋｇまたは約２０μｇ／ｋｇ（２０〜３０μｇ／ｋｇなど）の低減用量で引き続き３週間おきに治療を行うことを含む。いくつかのケースでは、４５μｇ／ｋｇの開始用量を１回の治療サイクルのみ投与した後に、用量を低減する。いくつかのケースでは、４５μｇ／ｋｇの開始用量を２回の治療サイクルのみ投与した後に、用量を低減する。いくつかのケースでは、４５μｇ／ｋｇの開始用量を３回の治療サイクルのみ投与した後に、用量を低減する。いくつかのケースでは、４５μｇ／ｋｇの開始用量を４回の治療サイクル投与した後に、用量を低減する。
【０３５１】
好ましくは、別段の定めのない限り、ＣＤ２５−ＡＤＣを単回用量として、各サイクルの１日目に投与する。
【０３５２】
好ましくは、ＣＤ２５−ＡＤＣは、本明細書に記載されているようなＡＤＣｘ２５である。
【０３５３】
好ましくは、増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫のようなリンパ腫である。その疾患は、再発性または難治性であってよい。
【０３５４】
ＡＭＬの治療のために、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａと組み合わせて、ＡＤＣｘ２５を投与することが想定されている。ＡＬＬの治療のために、イノツズマブオゾガマイシンと組み合わせて、ＡＤＣｘ２５を投与することが想定されている。
【０３５５】
好ましくは、対象は、ヒトである。
【０３５６】
好ましくは、本明細書に記載されているように、デキサメタゾンと組み合わせて、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与する。
【０３５７】
ホジキンリンパ腫であるか、ホジキンリンパ腫と疑われているか、またはホジキンリンパ腫と診断されている対象に好ましい投与レジメは、下記のとおりである。
−約４０〜５０μｇ／ｋｇ（好ましくは４５μｇ／ｋｇ）のＣＤ２５−ＡＤＣをＱ３Ｗで（３週間おきに）、３回の治療サイクルにわたり投与後、
−治療を中止するまで、約２５〜３５μｇ／ｋｇ（好ましくは３０μｇ／ｋｇ）のＣＤ２５−ＡＤＣをＱ３Ｗで（３週間おきに）投与する。
【０３５８】
急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）であるか、ＡＴＬＬと疑われているか、またはＡＴＬＬと診断されている対象に好ましい投与レジメは、下記のとおりである。
−治療を中止するまで、約７５〜８５μｇ／ｋｇ（好ましくは８０μｇ／ｋｇ）のＣＤ２５−ＡＤＣをＱ３Ｗで（３週間おきに）投与し、任意に、
−最初の２回または３回の治療サイクル後に、用量を例えば４０〜６０μｇ／ｋｇまで低減する。
【０３５９】
Ｔ細胞リンパ腫であるか、Ｔ細胞リンパ腫と疑われているか、またはＴ細胞リンパ腫と診断されている対象に好ましい投与レジメは、下記のとおりである。
−治療を中止するまで、約５５〜６５μｇ／ｋｇ（好ましくは６０μｇ／ｋｇ）のＣＤ２５−ＡＤＣをＱ３Ｗで（３週間おきに）投与し、任意に、
−最初の２回または３回の治療サイクル後に、用量を例えば３０〜４０μｇ／ｋｇまで低減する。
【０３６０】
開示の陳述
分割投与レジメ
１．対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ２５−ＡＤＣを対象に分割投与レジメで投与し、
そのＣＤ２５−ＡＤＣが、Ｌ−（ＤＬ）ｐという式のコンジュゲートを含み、式中、ＤＬが、下記の式ＩまたはＩＩの基であり、
【化２１】
2020523384.tif 000029
【化２２】
2020523384.tif 000030
式中、
Ｌが、ＣＤ２５に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり、
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在するときには、Ｒ１２が、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５−１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
【化２３】
2020523384.tif 000031
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ１２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
【化２４】
2020523384.tif 000032
Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
【化２５】
2020523384.tif 000033
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在するときには、
Ｒ１２が、下記の基であって、
【化２６】
2020523384.tif 000034
Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ２６ａ及びＲ２６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方が、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択されている基であり、
Ｒ６及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
そのＲ及びＲ’が独立して、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基及びＣ５−２０アリール基から選択されており、
Ｒ７が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
Ｒ”が、Ｃ３−１２アルキレン基であり、その鎖が、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ２（ＲＮ２は、ＨもしくはＣ１−４アルキルである）、及び／または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Ｙ及びＹ’が、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されており、
Ｒ６’がＲ６と、Ｒ７’がＲ７と、Ｒ９’がＲ９と同じ群から選択されており、
［式Ｉ］においては、
ＲＬ１’が、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１１ａが、ＯＨ、ＯＲＡ（ＲＡは、Ｃ１−４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（ｚは、２または３であり、Ｍは、製薬学的に許容可能な１価のカチオンである）から選択されており、
Ｒ２０及びＲ２１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ２０が、Ｈ及びＲＣから選択されており、ＲＣが、キャッピング基であり、
Ｒ２１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に二重結合が存在するときには、Ｒ２が、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５−１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
【化２７】
2020523384.tif 000035
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
【化２８】
2020523384.tif 000036
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
【化２９】
2020523384.tif 000037
Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に単結合が存在するときには、
Ｒ２が、下記の基であり、
【化３０】
2020523384.tif 000038
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択されており、
［式ＩＩ］においては、
Ｒ２２が、下記の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂまたは式ＩＩＩｃの基であり、
（ａ）
【化３１】
2020523384.tif 000039
（式中、Ａは、Ｃ５−７アリール基であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択されており、そのＺは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択されており、ｎは、１〜３であるか、または
（ｉｉ）Ｑ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は、単結合である）
（ｂ）
【化３２】
2020523384.tif 000040
（式中、
ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は独立して、Ｈ及び非置換のＣ１−２アルキルから選択されている）
（ｃ）
【化３３】
2020523384.tif 000041
（式中、Ｑは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択されており、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択されている）
Ｘが、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
【化３４】
2020523384.tif 000042
【化３５】
2020523384.tif 000043
ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択されており、そのＲＮが、Ｈ及びＣ１−４アルキルを含む群から選択されており、
ＲＬ２’が、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１０及びＲ１１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ１０が、Ｈであり、Ｒ１１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｒ３０及びＲ３１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ３０が、Ｈであり、Ｒ３１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されている前記方法。
【０３６１】
２．そのＣＤ２５−ＡＤＣが、下記の化学構造を有し、
【化３６】
2020523384.tif 000044
式中、Ａｂが、ＣＤ２５抗体であり、ＤＡＲが、１〜８である、第１の陳述に記載の方法。
【０３６２】
３．Ａｂが、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨドメインと、任意に、
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬドメインと、
を含む、第１の陳述または第２の陳述のいずれかに記載の方法。
【０３６３】
４．Ａｂが、配列番号１の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号２の配列を有するＶＬドメインを含む、第１〜第３の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０３６４】
５．そのＣＤ２５−ＡＤＣが、ＡＤＣｘ２５である、第１〜４の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０３６５】
６．治療サイクル中に投与するＣＤ２５−ＡＤＣの総用量を、治療サイクル中に、２回以上に分けた一連の用量として投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３６６】
７．ＣＤ２５  ＡＤＣの分割用量を、治療サイクル全体を通じて等間隔で投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３６７】
８．分割用量のＣＤ２５−ＡＤＣを対象に週に１回投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３６８】
９．治療サイクルの長さが、３週間である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３６９】
１０．治療サイクルの長さが、６週間である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３７０】
１１．分割用量のＣＤ２５−ＡＤＣを週に１回、３週間の治療サイクルで投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３７１】
１２．分割用量のＣＤ２５−ＡＤＣを、３週間の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３７２】
１３．総用量約１０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３７３】
１４．総用量約２０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３７４】
１５．総用量約３０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３７５】
１６．総用量約４０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３７６】
１７．総用量約５０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３７７】
１８．総用量約６０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３７８】
１９．総用量約７０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３７９】
２０．総用量約８０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３８０】
２１．総用量約９０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３８１】
２２．総用量約１００μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３８２】
２２ａ．総用量約１１２．５μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３８３】
２３．総用量約１２０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３８４】
２３ａ．総用量約１２７．５μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３８５】
２３ｂ．総用量約１３５μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３８６】
２３ｃ．総用量約１４２．５μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３８７】
２４．総用量約１５０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３８８】
２５．総用量約２００μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３８９】
２６．総用量約２５０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３９０】
２７．総用量約３００μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３９１】
２８．総用量１〜１０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３９２】
２９．総用量１１〜２０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３９３】
３０．総用量２１〜３０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３９４】
３１．総用量３１〜４０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３９５】
３２．総用量４１〜５０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３９６】
３３．総用量５１〜６０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３９７】
３４．総用量６１〜７０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３９８】
３５．総用量７１〜８０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０３９９】
３６．総用量８１〜９０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４００】
３７．総用量９１〜１００μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４０１】
３８．総用量１０１〜１２０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４０２】
３９．総用量１２１〜１４０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４０３】
４０．総用量１４１〜１６０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４０４】
４１．総用量１６１〜１８０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４０５】
４２．総用量１８１〜２００μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４０６】
４３．総用量２０１〜２２０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４０７】
４４．総用量２２１〜２４０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４０８】
４５．総用量２４１〜２６０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４０９】
４６．総用量２６１〜２８０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４１０】
４６．総用量２８１〜３００μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを治療サイクル中に投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４１１】
４７．分割用量が、約１０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４１２】
４８．分割用量が、約２０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４１３】
４９．分割用量が、約３０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４１４】
４９ａ．分割用量が、約３７．５μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４１５】
５０．分割用量が、約４０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４１６】
５０ａ．分割用量が、約４２．５μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４１７】
５０ｂ．分割用量が、約４５μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４１８】
５０ｃ．分割用量が、約４７．５μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４１９】
５１．分割用量が、約５０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４２０】
５２．分割用量が、約６０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４２１】
５３．分割用量が、約７０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４２２】
５４．分割用量が、約８０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４２３】
５５．分割用量が、約９０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４２４】
５６．分割用量が、約１００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４２５】
５７．分割用量が、１〜１０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４２６】
５８．分割用量が、１１〜２０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４２７】
５９．分割用量が、２１〜３０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４２８】
６０．分割用量が、３１〜４０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４２９】
６１．分割用量が、４１〜５０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４３０】
６２．分割用量が、５１〜６０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４３１】
６３．分割用量が、６１〜７０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４３２】
６４．分割用量が、７１〜８０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４３３】
６５．分割用量が、８１〜９０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４３４】
６６．分割用量が、９１〜１００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４３５】
６７．各回の分割用量におけるＣＤ２５−ＡＤＣの量が、同じである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４３６】
６８．その増殖性疾患が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞を含む新生物の存在によって特徴付けられる、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４３７】
６９．その対象が、ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療の開始前に、その増殖性疾患であると診断されている、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４３８】
７０．その疾患が、ＣＤ２５＋ＡＭＬである、第６９の陳述に記載の方法。
【０４３９】
７１．その疾患が、ＣＤ２５＋ＡＬＬである、第６９の陳述に記載の方法。
【０４４０】
７２．ＣＤ２５の発現に基づき、治療の対象を選定する工程を含む、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４４１】
７３．新生物細胞の少なくとも５％が、ＣＤ２５を発現する場合に、対象を選定する、第７２の陳述に記載の方法。
【０４４２】
７４．その増殖性疾患が、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫であり、任意に、その非ホジキンリンパ腫が、末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）またはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）のような急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４４３】
７５．その増殖性疾患が、ＣＤ２５＋ＡＭＬである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４４４】
７６．その増殖性疾患が、ＣＤ２５＋ＡＬＬである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４４５】
７７．その増殖性疾患が、耐性、再発性または難治性である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４４６】
７８．その対象が、ヒトである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４４７】
７９．そのＣＤ２５−ＡＤＣを静脈内投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４４８】
８０．そのＣＤ２５−ＡＤＣと組み合わせて、化学療法剤を投与することをさらに含む、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４４９】
８１．その化学療法剤が、イノツズマブオゾガマイシンである、第８０の陳述に記載の方法。
【０４５０】
８２．その化学療法剤が、イノツズマブＳＧＮ−ＣＤ３３Ａである、第８０の陳述に記載の方法。
【０４５１】
８３．ＣＤ２５−ＡＤＣの前、ＣＤ２５−ＡＤＣと同時またはＣＤ２５−ＡＤＣの後に、その化学療法剤を対象に投与する、第８０〜第８２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４５２】
８４．ステロイドと組み合わせて、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４５３】
８５．そのＡＤＣと同じ日に、１回目の用量のステロイドを投与する、第８４の陳述に記載の方法。
【０４５４】
８６．そのＡＤＣの少なくとも２時間前に、１回目の用量のステロイドを投与する、第８５の陳述に記載の方法。
【０４５５】
８７．そのＡＤＣの翌日に、２回目の用量のステロイドを投与する、第８５または第８６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４５６】
８８．そのＡＤＣの前日に、１回目の用量のステロイドを投与する、第８４の陳述に記載の方法。
【０４５７】
８９．そのＡＤＣと同じ日に、２回目の用量のステロイドを投与する、第８８の陳述に記載の方法。
【０４５８】
９０．そのＡＤＣの少なくとも２時間前に、２回目の用量のステロイドを投与する、第８９の陳述に記載の方法。
【０４５９】
９１．そのＡＤＣの翌日に、３回目の用量のステロイドを投与する、第８９または第９０の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４６０】
９２．各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて、ステロイドまたは複数用量のステロイドを投与する、第８４〜第９１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４６１】
９３．そのステロイドを経口投与する、第８４〜第９２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４６２】
９４．ステロイドの各回の用量が、８ｍｇである、第８４〜第９３の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４６３】
９５．ステロイドの各回の用量が、１６ｍｇである、第８４〜第９４の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４６４】
９６．各回の用量のステロイドを２等分の分割用量として投与する、第８４〜第９５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４６５】
９７．各回の分割用量が、４ｍｇである、第８４〜第９６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４６６】
９８．各回の分割用量が、８ｍｇである、第８４〜第９７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４６７】
９９．そのステロイドが、デキサメタゾンである、第８４〜第９８の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４６８】
１００．（ｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する前日、（ｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与した翌日に、４ｍｇのデキサメタゾンを１日２回、経口投与する、第８４の陳述に記載の方法。
【０４６９】
１０１．（ｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与した翌日に、４ｍｇのデキサメタゾンを１日２回、経口投与する、第８４の陳述に記載の方法。
【０４７０】
１０２．ＡＤＣと同じ日に投与するデキサメタゾンを、ＡＤＣの少なくとも２時間前に投与する、第１００及び第１０１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４７１】
１０３．各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて、そのデキサメタゾンを投与する、第１００〜第１０２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４７２】
１０４．分割投与レジメの毒性が、同じ総投与用量及び同じ治療サイクル長である単回用量投与レジメよりも低い、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４７３】
１０５．分割投与レジメでのＴＥＡＥの発生数が、単回用量レジメにおけるＴＥＡＥの発生数の５０％以下である、第１０４の陳述に記載の方法。
【０４７４】
１０６．分割投与レジメでのＳＡＥの発生数が、単回用量レジメにおけるＳＡＥの発生数の５０％以下である、第１０４の陳述に記載の方法。
【０４７５】
１０７．分割投与レジメでのＤＬＴの発生数が、単回用量レジメにおけるＤＬＴの発生数の５０％以下である、第１０４の陳述に記載の方法。
【０４７６】
１０８．分割投与レジメの有効性が、同じ総投与用量及び同じ治療サイクル長である単回用量投与レジメよりも高い、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４７７】
１０９．分割投与レジメで少なくともＰＲを達成した対象の割合が、単回用量レジメにおいて少なくとも部分奏効［ＰＲ］を達成した対象の割合の少なくとも１５０％である、第１０８の陳述に記載の方法。
【０４７８】
１１０．その対象が、ＡＤＣによる治療の前に、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４７９】
１１１．その対象が、ＡＤＣの投与後に、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４８０】
１１２．その対象が、ＡＤＣの投与後に毎回、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４８１】
１１３．その対象で、ＡＤＣの投与後に神経毒性が見られる場合に、その対象が、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４８２】
１１４．その神経学的診察が、体力、感覚及び／または深部腱反射の検査を含む、第１１０〜第１１１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４８３】
１１５．その対象が神経障害であるか、またはその対象で神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるか、中断するかまたは恒久的に中止する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４８４】
１１６．その対象で、グレード１の神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるかまたは中断する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４８５】
１１７．その対象で、グレード２の神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を恒久的に中止する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０４８６】
１１８．２回目以降の各治療サイクルで、対象に投与するＡＤＣの用量を低減することによって、及び／または２回目以降の各治療サイクルの長さを延長することによって、ＡＤＣによる治療を減少させる、第１１５〜第１１７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４８７】
１１９．第１〜第１１８の陳述のいずれか１つに記載の方法による治療の対象の選定方法であって、その対象が、神経障害であるか、または最近、神経障害になったか判断することを含み、その対象が、神経障害であるか、または最近、神経障害になった場合には、その対象は、ＡＤＣによる治療に適さないと判断する方法。
【０４８８】
１２０．第１〜第１１８の陳述のいずれか１つに記載の方法による治療の対象の選定方法であって、その対象が、神経疾患及び／または免疫関連疾患と関連し得る病原体を原因とする感染症にかかるか、または最近、その感染症にかかったかを判断することを含み、その対象が、そのような感染症及び／または免疫関連疾患にかかるか、または最近、そのような感染症及び／または免疫関連疾患にかかった場合には、その対象は、ＡＤＣによる治療に適さないと判断する方法。
【０４８９】
１２１．その神経障害または神経毒性が、多発神経根障害、急性炎症性脱髄性多発神経根障害（ＡＩＤＰ）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、重症筋無力症、または多発性神経根炎、ＧＢＳもしくは重症筋無力症に関係があるか、その早期指標である神経障害（上行感覚消失及び／または運動衰弱など）である、第１１３〜第１２０の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４９０】
１２２．その神経障害または神経毒性が、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）である、第１１３〜第１２０の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４９１】
１２３．対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、先行陳述のいずれかの方法に従って、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法。
【０４９２】
１２４．対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、先行陳述のいずれかの方法に従って、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法。
【０４９３】
１２５．第１〜第１２２の陳述のいずれか１つに記載の方法による治療の対象の選定方法であって、該当する組織でＣＤ２５を発現する治療対象を選定することを含む方法。
【０４９４】
１２６．該当する組織の試料中の細胞の少なくとも５％が、ＣＤ２５を発現する場合に、対象を選定する、第１２５の陳述に記載の方法。
【０４９５】
１２７．その該当する組織が、リンパ組織または腫瘍組織である、第１２３及び第１２４の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４９６】
１２８．その対象で、ＣＤ２５−ＡＤＣの単回用量投与レジメにおいて、ＤＬＴが見られた、第１２５〜第１２７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０４９７】
１２９．第１〜第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣと併せて、第１〜第１２２の陳述のいずれか１つの方法に従って、そのＣＤ２５−ＡＤＣを投与する必要がある旨を通知するラベルまたは挿入文書を含む包装医薬品。
【０４９８】
１３０．第１〜第５の陳述のいずれかで１つ定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣを含む第１の医薬、及び任意に、
第１〜第１２２の陳述のいずれか１つの方法に従って、そのＣＤ２５−ＡＤＣを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキット。
【０４９９】
１３１．第１〜第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣであって、第１〜第１２２の陳述のいずれか１つの方法で使用するためのＣＤ２５−ＡＤＣ。
【０５００】
１３２．任意に製薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、第１〜第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣを含む医薬組成物であって、第１〜第１２２の陳述のいずれか１つの方法で使用するための医薬組成物。
【０５０１】
１３３．第１〜第１２２の陳述のいずれか１つの方法で使用するための医薬の調製に、第１〜第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣを使用すること。
【０５０２】
漸減型／延長型の投与レジメ
１．対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含み、そのＣＤ２５−ＡＤＣを対象に、漸減型及び／または延長型の投与レジメで投与し、
そのＣＤ２５−ＡＤＣが、Ｌ−（ＤＬ）ｐという式のコンジュゲートを含み、式中、ＤＬが、下記の式ＩまたはＩＩの基であり、
【化３７】
2020523384.tif 000045
【化３８】
2020523384.tif 000046
式中、
Ｌが、ＣＤ２５に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり、
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在するときには、Ｒ１２が、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５−１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
【化３９】
2020523384.tif 000047
式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ１２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
【化４０】
2020523384.tif 000048
式中、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
【化４１】
2020523384.tif 000049
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在するときには、
Ｒ１２が、下記の基であって、
【化４２】
2020523384.tif 000050
Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ２６ａ及びＲ２６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方が、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択されている基であり、
Ｒ６及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
そのＲ及びＲ’が独立して、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基及びＣ５−２０アリール基から選択されており、
Ｒ７が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択されており、
Ｒ”が、Ｃ３−１２アルキレン基であり、その鎖が、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ２（ＲＮ２は、ＨもしくはＣ１−４アルキルである）、及び／または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Ｙ及びＹ’が、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択されており、
Ｒ６’がＲ６と、Ｒ７’がＲ７と、Ｒ９’がＲ９と同じ群から選択されており、
［式Ｉ］においては、
ＲＬ１’が、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１１ａが、ＯＨ、ＯＲＡ（ＲＡは、Ｃ１−４アルキルである）、及びＳＯｚＭ（ｚは、２または３であり、Ｍは、製薬学的に許容可能な１価のカチオンである）から選択されており、
Ｒ２０及びＲ２１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ２０が、Ｈ及びＲＣから選択されており、ＲＣが、キャッピング基であり、
Ｒ２１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に二重結合が存在するときには、Ｒ２が、
（ｉａ）任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択した１つ以上の置換基によって置換されたＣ５−１０アリール基、
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル、
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル、
（ｉｄ）下記の基であって、
【化４３】
2020523384.tif 000051
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択されており、Ｒ２基の炭素原子の総数が、５個以下である基、
（ｉｅ）下記の基であって、
【化４４】
2020523384.tif 000052
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂのうちの１つが、Ｈであり、もう一方が、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基、ならびに
（ｉｆ）下記の基であって、
【化４５】
2020523384.tif 000053
Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、シクロプロピル、フェニルであって、任意に、ハロ、メチル、メトキシから選択した基によって置換されているフェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択されている基
からなる群から選択されており、
Ｃ２及びＣ３の間に単結合が存在するときには、
Ｒ２が、下記の基であり、
【化４６】
2020523384.tif 000054
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択されており、そのアルキル基及びアルケニル基が任意に、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択した基によって置換されているか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂのうちの１つが、Ｈであるときには、もう一方は、ニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択されており、
［式ＩＩ］においては、
Ｒ２２が、下記の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂまたは式ＩＩＩｃの基であり、
（ａ）
【化４７】
2020523384.tif 000055
（式中、Ａは、Ｃ５−７アリール基であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択されており、そのＺは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択されており、ｎは、１〜３であるか、または
（ｉｉ）Ｑ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は、単結合である）
（ｂ）
【化４８】
2020523384.tif 000056
（式中、
ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は独立して、Ｈ及び非置換のＣ１−２アルキルから選択されている）
（ｃ）
【化４９】
2020523384.tif 000057
（式中、Ｑは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択されており、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択されている）
Ｘが、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
【化５０】
2020523384.tif 000058
【化５１】
2020523384.tif 000059
ＮＲＮＲＬ２’を含む群から選択されており、そのＲＮが、Ｈ及びＣ１−４アルキルを含む群から選択されており、
ＲＬ２’が、抗体（Ａｂ）に連結するためのリンカーであり、
Ｒ１０及びＲ１１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ１０が、Ｈであり、Ｒ１１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されており、
Ｒ３０及びＲ３１がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
Ｒ３０が、Ｈであり、Ｒ３１が、ＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されている前記方法。
【０５０３】
２．そのＣＤ２５−ＡＤＣが、下記の化学構造を有し、
【化５２】
2020523384.tif 000060
式中、Ａｂが、ＣＤ２５抗体であり、ＤＡＲが、１〜８である、第１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５０４】
３．Ａｂが、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨドメイン、ならびに任意に
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬドメイン
を含む、第１の陳述または第２の陳述のいずれかに記載の方法。
【０５０５】
４．Ａｂが、配列番号１の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号２の配列を有するＶＬドメインを含む、第１〜第３の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５０６】
５．そのＣＤ２５−ＡＤＣが、ＡＤＣｘ２５である、第１〜第４の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５０７】
６．その投与レジメの最中に、ＣＤ２５−ＡＤＣの開始用量を２回以下低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５０８】
７．その投与レジメの最中に、ＣＤ２５−ＡＤＣの開始用量を１回以下低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５０９】
８．１回目の治療サイクルの後に、その用量を低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５１０】
９．２回目の治療サイクルの後に、その用量を低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５１１】
１０．３回目の治療サイクルの後に、その用量を低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５１２】
１１．４回目の治療サイクルの後に、用量を低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５１３】
１２．対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、用量を低減する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５１４】
１３．その開始用量が、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１３０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１７０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９０μｇ／ｋｇまたは２００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５１５】
１４．その開始用量が、約１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇまたは６００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５１６】
１５．その開始用量が、１〜１０μｇ／ｋｇ、１１〜２０μｇ／ｋｇ、２１〜３０μｇ／ｋｇ、３１〜４０μｇ／ｋｇ、４１〜５０μｇ／ｋｇ、５１〜６０μｇ／ｋｇ、６１〜７０μｇ／ｋｇ、７１〜８０μｇ／ｋｇ、８１〜９０μｇ／ｋｇ、９１〜１００μｇ／ｋｇ、１０１〜１２０μｇ／ｋｇ、１２１〜１４０μｇ／ｋｇ、１４１〜１６０μｇ／ｋｇ、１６１〜１８０μｇ／ｋｇ、１８１〜２００μｇ／ｋｇ、２０１〜２２０μｇ／ｋｇ、２２１〜２４０μｇ／ｋｇ、２４１〜２６０μｇ／ｋｇ、２６１〜２８０μｇ／ｋｇ、２８１〜３００μｇ／ｋｇ、３０１〜３２０μｇ／ｋｇ、３２１〜３４０μｇ／ｋｇ、３４１〜３６０μｇ／ｋｇ、３６１〜３８０μｇ／ｋｇ、３８１〜４００μｇ／ｋｇ、４０１〜４２０μｇ／ｋｇ、４２１〜４４０μｇ／ｋｇ、４４１〜４６０μｇ／ｋｇ、４６１〜４８０μｇ／ｋｇ、４８１〜５００μｇ／ｋｇ、５０１〜５２０μｇ／ｋｇ、５２１〜５４０μｇ／ｋｇ、５４１〜５６０μｇ／ｋｇ、５６１〜５８０μｇ／ｋｇまたは５８１〜６００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５１７】
１６．その開始用量が、４０〜５０μｇ／ｋｇ（約４５μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５１８】
１７．その開始用量が、５５〜６５μｇ／ｋｇ（約６０μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５１９】
１８．その開始用量が、７５〜８５μｇ／ｋｇ（約８０μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５２０】
１９．その開始用量が、少なくとも１２０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５２１】
２０．その開始用量が、約１２０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５２２】
２１．その開始用量が、少なくとも１５０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５２３】
２２．その開始用量が、約１４０〜１６０μｇ／ｋｇ（１５０μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５２４】
２３．その開始用量が、少なくとも２００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５２５】
２４．その開始用量が、約２００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５２６】
２５．その低減用量が、約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇまたは３００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５２７】
２６．その低減用量が、１〜１０μｇ／ｋｇ、１１〜２０μｇ／ｋｇ、２１〜３０μｇ／ｋｇ、３１〜４０μｇ／ｋｇ、４１〜５０μｇ／ｋｇ、５１〜６０μｇ／ｋｇ、６１〜７０μｇ／ｋｇ、７１〜８０μｇ／ｋｇ、８１〜９０μｇ／ｋｇ、９１〜１００μｇ／ｋｇ、１０１〜１２０μｇ／ｋｇ、１２１〜１４０μｇ／ｋｇ、１４１〜１６０μｇ／ｋｇ、１６１〜１８０μｇ／ｋｇ、１８１〜２００μｇ／ｋｇ、２０１〜２２０μｇ／ｋｇ、２２１〜２４０μｇ／ｋｇ、２４１〜２６０μｇ／ｋｇ、２６１〜２８０μｇ／ｋｇまたは２８１〜３００μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５２８】
２７．その低減用量が、１５〜３５μｇ／ｋｇ（約２０μｇ／ｋｇまたは約３０μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５２９】
２８．その低減用量が、２５〜３５μｇ／ｋｇ（約３０μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５３０】
２９．その低減用量が、３５〜４５μｇ／ｋｇ（約４０μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５３１】
３０．その低減用量が、４５〜５５μｇ／ｋｇ（約５０μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５３２】
３１．その低減用量が、５５〜６５μｇ／ｋｇ（約６０μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５３３】
３２．その低減用量が、約６０μｇ／ｋｇである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５３４】
３３．その低減用量が、約７０〜８０μｇ／ｋｇ（７５μｇ／ｋｇなど）である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５３５】
３４．各治療サイクルが、同じ長さである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５３６】
３５．各治療サイクルが、３週間である、第３４の陳述に記載の方法。
【０５３７】
３６．約１４０〜１６０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを２回の３週間の治療サイクルで投与してから、
その２回目のサイクルの投与から３週間後に、それ以降の７０〜８０μｇ／ｋｇの３週間のサイクルを開始する、第３５の陳述に記載の方法。
【０５３８】
３７．約１５０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを２回の３週間の治療サイクルで投与してから、
その２回目のサイクルの投与から３週間後に、それ以降の７５μｇ／ｋｇの３週間のサイクルを開始する、第３６の陳述に記載の方法。
【０５３９】
３８．約４０〜５０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを３回の３週間の治療サイクルで投与してから、
その３回目のサイクルの投与から３週間後に、それ以降の２５〜３５μｇ／ｋｇの３週間のサイクルを開始する、第３５の陳述に記載の方法。
【０５４０】
３７．約４５μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを３回の３週間の治療サイクルで投与してから、
その３回目のサイクルの投与から３週間後に、それ以降の３０μｇ／ｋｇの３週間のサイクルを開始する、第３８の陳述に記載の方法。
【０５４１】
３８．各治療サイクルが、６週間である、第３４の陳述に記載の方法。
【０５４２】
３９．約２００μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを２回の６週間の治療サイクルで投与してから、
その２回目のサイクルの投与から６週間後に、それ以降の６０μｇ／ｋｇの６週間のサイクルを開始する、第３８の陳述に記載の方法。
【０５４３】
４０．約２００μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを１回の６週間の治療サイクルで投与してから、
その１回目のサイクルの投与から６週間後に、それ以降の６０μｇ／ｋｇの６週間のサイクルを開始する、第３８の陳述に記載の方法。
【０５４４】
４１．その投与レジメの最中に、治療サイクルの長さを２回以下延長する、第１〜第３３の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５４５】
４２．その投与レジメの最中に、治療サイクルの長さを１回以下延長する、第１〜第３３または第４１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５４６】
４３．１回目の治療サイクルの後に、治療サイクルの長さを延長する、第１〜第３３または第４１〜第４２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５４７】
４４．２回目の治療サイクルの後に、治療サイクルの長さを延長する、第１〜第３３または第４１〜第４３の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５４８】
４５．対象が、直前の治療サイクルの終了時に、少なくとも疾患の安定［ＳＤ］を達成した場合のみに、サイクル長を延長する、第１〜第３３または第４１〜第４４の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５４９】
４６．延長サイクル長の１回目の治療サイクルの「１日目」を遅延して、短い治療サイクルのうちの最後のサイクルの「１日目」と、延長サイクル長の１回目の治療サイクルの「１日目」の間の経過時間が、延長治療サイクルの長さと同じになるようにする、第１〜第３３または第４１〜第４５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５５０】
４７．その開始サイクル長が、３週間である、第１〜第３３または第４１〜第４６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５５１】
４８．その延長サイクル長が、６週間である、第１〜第３３または第４１〜第４７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５５２】
４９．約１５０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを２回の３週間の治療サイクルで投与してから、
その２回目のサイクルの投与から６週間後に、それ以降の６０μｇ／ｋｇの６週間のサイクルを開始する、第４８の陳述に記載の方法。
【０５５３】
５０．約１２０μｇ／ｋｇのＣＤ２５−ＡＤＣを２回の３週間の治療サイクルで投与してから、
その２回目のサイクルの投与から６週間後に、それ以降の６０μｇ／ｋｇの６週間のサイクルを開始する、第４８の陳述に記載の方法。
【０５５４】
５１．そのＣＤ２５−ＡＤＣを単回用量として投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５５５】
５２．治療サイクルの１日目に、ＣＤ２５−ＡＤＣの用量を投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５５６】
５３．その増殖性疾患が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞を含む新生物の存在によって特徴付けられる、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５５７】
５４．その対象が、ＣＤ２５−ＡＤＣによる治療の開始前に、増殖性疾患であると診断されている、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５５８】
５５．ＣＤ２５の発現に基づき、治療の対象を選定する工程を含む、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５５９】
５６．新生物細胞の少なくとも５％が、ＣＤ２５を発現する場合に、対象を選定する、第５７の陳述に記載の方法。
【０５６０】
５７．その増殖性疾患が、リンパ腫である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５６１】
５８．その増殖性疾患が、ホジキンリンパ腫である、第５７の陳述に記載の方法。
【０５６２】
５９．そのリンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、第５７陳述に記載の方法。
【０５６３】
６０．その非ホジキンリンパ腫が、
（ａ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）のようなＢ細胞系リンパ腫、または
（ｂ）節外性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（セザリー症候群及び菌状息肉腫）、未分化大細胞型リンパ腫、急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含むＴ細胞リンパ芽球性リンパ腫のようなＴ細胞系リンパ腫
のいずれかである、第５９の陳述に記載の方法。
【０５６４】
６１．その非ホジキンリンパ腫が、急性Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（ＡＴＬＬ）である、第５９の陳述に記載の方法。
【０５６５】
６２．その非ホジキンリンパ腫が、Ｔ細胞系リンパ腫である、第５９の陳述に記載の方法。
【０５６６】
６３．その増殖性疾患が、大顆粒リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病またはＴ細胞前リンパ球性白血病のようなＴ細胞系白血病である、第１〜第５６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５６７】
６４．その増殖性疾患が、耐性、再発性または難治性である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５６８】
６５．その対象が、ヒトである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５６９】
６６．そのＣＤ２５−ＡＤＣを静脈内投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５７０】
６７．ＣＤ２５−ＡＤＣと組み合わせて、化学療法剤を投与することをさらに含み、任意に、その化学療法剤が、イノツズマブオゾガマイシン、イノツズマブＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ、またはイブルチニブ及びデュルバルマブのようなチェックポイント阻害剤である、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５７１】
６８．ＣＤ２５−ＡＤＣの前、ＣＤ２５−ＡＤＣと同時またはＣＤ２５−ＡＤＣの後に、その化学療法剤を対象に投与する、第６７の陳述に記載の方法。
【０５７２】
６９．ステロイドと組み合わせて、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５７３】
７０．ＡＤＣと同じ日に、１回目の用量のステロイドを投与する、第６９の陳述に記載の方法。
【０５７４】
７１．ＡＤＣの少なくとも２時間前に、１回目の用量のステロイドを投与する、第６０の陳述に記載の方法。
【０５７５】
７２．ＡＤＣの翌日に、２回目の用量のステロイドを投与する、第６９または第７０の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５７６】
７３．ＡＤＣの前日に、１回目の用量のステロイドを投与する、第６９の陳述に記載の方法。
【０５７７】
７４．ＡＤＣと同じ日に、２回目の用量のステロイドを投与する、第７３の陳述に記載の方法。
【０５７８】
７５．ＡＤＣの少なくとも２時間前に、２回目の用量のステロイドを投与する、第７４の陳述に記載の方法。
【０５７９】
７６．ＡＤＣの翌日に、３回目の用量のステロイドを投与する、第７４または第７５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５８０】
７７．各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて、ステロイドまたは複数用量のステロイドを投与する、第６９〜第７６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５８１】
７８．ステロイドを経口投与する、第６９〜第７７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５８２】
７９．ステロイドの各回の用量が、８ｍｇである、第６９〜第７８の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５８３】
８０．ステロイドの各回の用量が、１６ｍｇである、第６９〜第７９の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５８４】
８１．各回の用量のステロイドを２等分の分割用量として投与する、第６９〜第８０の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５８５】
８２．各回の分割用量が、４ｍｇである、第６９〜第８１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５８６】
８３．各回の分割用量が、８ｍｇである、第６９〜第８２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５８７】
８４．そのステロイドが、デキサメタゾンである、第６９〜第８３の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５８８】
８５．（ｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する前日、（ｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与した翌日に、４ｍｇまたは８ｍｇのデキサメタゾンを１日２回、経口投与する、第６９の陳述に記載の方法。
【０５８９】
８６．（ｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与する日、及び（ｉｉ）その治療サイクルの１週目の１日目にＡＤＣを投与した翌日に、４ｍｇまたは８ｍｇのデキサメタゾンを１日２回、経口投与する、第６９の陳述に記載の方法。
【０５９０】
８７．ＡＤＣと同じ日に投与するデキサメタゾンを、ＡＤＣの少なくとも２時間前に投与する、第８５及び第８６の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５９１】
８８．各治療サイクルのＡＤＣの１回目の投与のみに併せて、デキサメタゾンを投与する、第８５〜第８７の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０５９２】
８９．その漸減型及び／または延長型の投与レジメの毒性が、用量レベル及びサイクル長が一定である単回用量投与レジメよりも低く、任意に、その比較レジメの一定の用量レベル及びサイクル長が、その漸減型及び／または延長型のレジメの開始用量及び開始サイクル長と同じである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５９３】
９０．その漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＴＥＡＥの発生数が、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＴＥＡＥの発生数の５０％以下である、第８９の陳述に記載の方法。
【０５９４】
９１．その漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＳＡＥの発生数が、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＳＡＥの発生数の５０％以下である、第９０の陳述に記載の方法。
【０５９５】
９２．その漸減型及び／または延長型の投与レジメでのＤＬＴの発生数が、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおけるＤＬＴの発生数の５０％以下である、第８９の陳述に記載の方法。
【０５９６】
９３．その漸減型及び／または延長型の投与レジメの有効性が、用量レベル及びサイクル長が一定である投与レジメよりも高く、任意に、その比較レジメの一定の用量レベル及びサイクル長が、その漸減型及び／または延長型のレジメの開始用量及び開始サイクル長と同じである、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５９７】
９４．その漸減型及び／または延長型の投与レジメで少なくともＰＲを達成した対象の割合が、一定型の用量レベル及びサイクル長のレジメにおいて少なくとも部分奏効［ＰＲ］を達成した対象の割合の少なくとも１５０％である、第９３の陳述に記載の方法。
【０５９８】
９５．その対象が、ＡＤＣによる治療の前に、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０５９９】
９６．その対象が、ＡＤＣの投与後に、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０６００】
９７．その対象が、ＡＤＣの投与後に毎回、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０６０１】
９８．その対象で、ＡＤＣの投与後に、神経毒性が見られる場合に、その対象が、神経学的診察を受ける、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０６０２】
９９．その神経学的診察が、体力、感覚及び／または深部腱反射の検査を含む、第９５〜第９８の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０６０３】
１００．その対象が神経障害であるか、またはその対象で神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるか、中断するかまたは恒久的に中止する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０６０４】
１０１．その対象で、グレード１の神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を減少させるか、または中断する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０６０５】
１０２．その対象で、グレード２の神経毒性が見られる場合に、ＡＤＣによる治療を恒久的に中止する、先行陳述のいずれかに記載の方法。
【０６０６】
１０３．２回目以降の各治療サイクルで、対象に投与するＡＤＣの用量を低減することによって、及び／または２回目以降の各治療サイクルの長さを延長することによって、ＡＤＣによる治療を減少させる、第１００〜第１０２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０６０７】
１０４．第１〜第１０３の陳述のいずれか１つに記載の方法による治療の対象の選定方法であって、その対象が、神経障害であるか、または最近、神経障害になったか判断することを含み、その対象が、神経障害であるか、または最近、神経障害になった場合には、ＡＤＣによる治療に適さないと判断する方法。
【０６０８】
１０５．第１〜第１０３の陳述のいずれか１つに記載の方法による治療の対象の選定方法であって、その対象が、神経疾患及び／または免疫関連疾患と関連し得る病原体を原因とする感染症にかかるか、または最近、その感染症にかかったか判断することを含み、その対象が、そのような感染症及び／または免疫関連疾患にかかるか、または最近、そのような感染症及び／または免疫関連疾患にかかった場合には、ＡＤＣによる治療に適さないと判断することを含む方法。
【０６０９】
１０６．その神経障害または神経毒性が、多発神経根障害、急性炎症性脱髄性多発神経根障害（ＡＩＤＰ）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、重症筋無力症、または多発性神経根炎、ＧＢＳもしくは重症筋無力症に関係があるか、その早期指標である神経障害（上行感覚消失及び／または運動衰弱など）である、第９８〜第１０５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０６１０】
１０７．その神経障害または神経毒性が、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）である、第９８〜第１０５の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０６１１】
１０８．対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する毒性及び／または副作用の低減方法であって、先行陳述のいずれかの方法に従って、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法。
【０６１２】
１０９．対象へのＣＤ２５−ＡＤＣの投与と関連する治療の有効性の向上方法であって、先行陳述のいずれかの方法に従って、ＣＤ２５−ＡＤＣを投与することを含む方法。
【０６１３】
１１０．第１〜第１０７の陳述のいずれか１つに記載の方法による治療の対象の選定方法であって、該当する組織でＣＤ２５を発現する治療対象を選定することを含む方法。
【０６１４】
１１１．該当する組織の試料中の細胞の少なくとも５％が、ＣＤ２５を発現する場合に、対象を選定する、第１１０の陳述に記載の方法。
【０６１５】
１１２．その該当する組織が、リンパ組織または腫瘍組織である、第１１０及び第１０１の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０６１６】
１１３．その対象で、ＣＤ２５−ＡＤＣの一定型の用量及びまたは一定型のサイクル長の投与レジメにおいて、ＤＬＴが見られた、第１１０〜第１１２の陳述のいずれか１つに記載の方法。
【０６１７】
１１４．第１〜第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣと併せて、第１〜第１１３の陳述のいずれか１つの方法に従って、そのＣＤ２５−ＡＤＣを投与する必要がある旨を通知するラベルまたは挿入文書を含む包装医薬品。
【０６１８】
１１５．第１〜第５の陳述のいずれかで１つ定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣを含む第１の医薬、及び任意に
第１〜第１１３の陳述のいずれか１つの方法に従って、そのＣＤ２５−ＡＤＣを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキット。
【０６１９】
１１６．第１〜第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣであって、第１〜第１１３の陳述のいずれか１つの方法で使用するためのＣＤ２５−ＡＤＣ。
【０６２０】
１１７．任意に製薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、第１〜第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣを含む医薬組成物であって、第１〜第１１３の陳述のいずれか１つの方法で使用するための医薬組成物。
【０６２１】
１１８．第１〜第１１３の陳述のいずれか１つの方法で使用するための医薬の調製における、第１〜第５の陳述のいずれか１つで定義されているようなＣＤ２５−ＡＤＣの使用。
【実施例】
【０６２２】
実施例１：マウス異種移植インビボモデルにおけるＡＤＣｘ２５による治療の有効性
Ｋａｒｐａｓ−ｅ００７皮下モデル
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（登録商標）、Ｃ．Ｂ−１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、試験の１日目には、８週齢かつ１６．５〜２１．３グラムの体重（ＢＷ）範囲であった。
【０６２３】
腫瘍移植日に、各試験マウスの右側腹部に、１×１０７個のＫａｒｐａｓ−２９９（０．１ｍＬの、細胞のＰＢＳ懸濁液）を皮下移植した。腫瘍の平均サイズが、１００〜１５０ｍｍ３の標的範囲に近づくのに応じて、腫瘍をモニタリングした。腫瘍移植から１２日後（試験１日目とした）に、それらのマウスを群分けし、その各群は、１０匹のマウスから構成させ、個々の腫瘍体積は８８〜１９６ｍｍ３であり、群の平均腫瘍体積は、１２２〜１３７ｍｍ３であった。腫瘍では、ノギスを用いて、２つの寸法を測定し、体積は、下記の式を用いて算出した。
（数１）
腫瘍体積（ｍｍ３）＝ｗ２×ｌ／２
式中、ｗは、腫瘍の幅であり、ｌは長さであり、単位はｍｍである。１ｍｇが、腫瘍体積１ｍｍ３に相当すると想定して、腫瘍重量を推定し得る。
【０６２４】
いずれの処置も、静脈内（ｉ．ｖ．）投与で行った。投与体積は、体重２０グラム当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）であり、各個体マウスの体重に合わせて秤量した。ノギスを用いて、週に２回、腫瘍を測定し、その腫瘍が、２０００ｍｍ３のエンドポイント体積に達した時点、または試験の終了時（６３日）のうちの早い方で、各マウスを安楽死させた。
【０６２５】
１つのマウス群では、１日目に、０．６ｍｇ／ｋｇのＡＤＣｘ２５を単回用量として投与した（ｑｄ×１）。
【０６２６】
別の２群では、同じ用量のＡＤＣｘ２５を３分割の用量、すなわち、それぞれ０．２ｍｇ／ｋｇを３回の用量で、１週間間隔で投与した（ｑｗｋ×３）。
【０６２７】
分割用量を投与した群で、腫瘍サイズが、試験全体を通じて着実に成長したことが観察された。対照的に、１日目に単回用量を投与した群では、３０日目前後まで、有意な腫瘍塊は見られなかった（図２を参照）。
【０６２８】
Ｋａｒｐａｓ２９９−ｅ００８全身モデル
雌の重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（登録商標）、Ｃ．Ｂ−１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、試験の１日目には、８週齢かつ１５．５〜２３．６グラムの体重（ＢＷ）範囲であった。
【０６２９】
腫瘍移植日に、Ｋａｒｐａｓ  ２９９細胞を対数増殖期の中期に回収し、ＰＢＳに再懸濁させた。マウスにそれぞれ、１×１０７個の細胞（０．２ｍＬの細胞懸濁液）を尾静脈へのボーラス注射によって投与した。腫瘍細胞の注射から１２日後に、マウスを９つの群（ｎ＝１０／群）に無作為に分け、投与を開始した。投与初日を試験１日目とした。各ＡＤＣ及びＰＢＳビヒクルは、静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。マウス２０ｇ当たり０．２ｍＬの投与体積（１０ｍＬ／ｋｇ）を、各マウスの、最後に記録した体重に合わせて秤量した。
【０６３０】
試験のエンドポイントは、播種性Ｋａｒｐａｓ２９９リンパ腫の進行による死亡または瀕死状態とした。
【０６３１】
試験期間中、２週間に１回、マウスの体重を測定し（１日目から開始する）、眼球突出及び後肢機能の喪失などの腫瘍進行の明らかな徴候について頻繁に調べた。
【０６３２】
マウスは、移動不能であるか、または瀕死である場合に、安楽死させた。腫瘍の進行が原因で、死亡が確認されたか、または安楽死させた各マウスは、「生存調査時に死亡」（ＤＳＳ）として記録した。死亡日または安楽死の日によって、エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を示した。エンドポイントに達しなかったマウスは、試験の終了時に安楽死させ、最終日までの日数に等しいＴＴＥ値（６３日）を割り当てた。
【０６３３】
１つのマウス群では、１日目に、０．６ｍｇ／ｋｇのＡＤＣｘ２５を単回用量として投与した（ｑｄ×１）。
【０６３４】
別の２群では、同じ用量のＡＤＣｘ２５を３分割の用量、すなわち、それぞれ０．２ｍｇ／ｋｇを３回の用量で投与した。１つの群では、それらの用量を１週間間隔で投与し（ｑｗｋ×３）、第２の群では、それらの用量を４日間隔で（１日目、５日目、９日目に）投与した。
【０６３５】
分割用量で投与したいずれの群も、試験において、単回用量よりも、死亡率が高く、死亡する日も早かったが、１週間間隔で投与した方が、４日間隔で投与したよりも、その作用が顕著であったことが観察された（図３を参照）。
【０６３６】
実施例２：ＡＭＬ患者の芽球数
８つの用量コホート（３μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、５２μｇ／ｋｇ、７２μｇ／ｋｇ及び９２μｇ／ｋｇ）を構成する再発性または難治性のＣＤ２５＋急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の２５人の患者に、１日目に単回用量を投与する３週間の治療サイクルを用いて、ＡＤＣｘ２５を投与した。
【０６３７】
２人の患者において、末梢芽球数が一時的に有意に低下したことが観察された（一方の患者では、７０％超から２％まで、もう一方の患者では３８％から１％まで低下した）が、末梢血中の芽球の割合（％）は、予定されていたその後の投与前（投与間の３週間の期間）には向上した。用量制限毒性（ＤＬＴ）または有意な毒性は報告されなかった。
【０６３８】
１日目に単回用量で投与する３週間の治療サイクルの完全な臨床試験プロトコールは、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖに公開されており、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ固有識別子はＮＣＴ０２５８８０９２である（２０１７年４月２７日更新）。
【０６３９】
実施例３：ＡＤＣｘ２５の薬物動態
１２人の患者から、１日目に単回用量を投与する３週間の治療サイクルで、予備的な薬物動態（ＰＫ）情報を得た（６μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ及び３２μｇ／ｋｇで、それぞれ３人の患者）。データ収集は、標準的な形式で行った（上でさらに詳細に言及した完全な臨床試験プロトコールのＮＣＴ０２５８８０９２を参照）。
【０６４０】
そのデータによって、ピーク暴露が用量相関性であることが示唆されている。ＡＤＣｘ２５は、速やかに消失し、濃度は、２２μｇ／ｋｇの用量群では、大半の患者で、７日目までに定量下限未満となった。
【０６４１】
実施例４：分割用量プロトコールの概要
適応
再発性または難治性の分化クラスター２５（ＣＤ２５）陽性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）またはＣＤ２５陽性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の患者であって、疾患の現状において臨床上の利点をもたらすことが知られているいずれかの確立された療法が無効であったか、またはその療法に不耐である患者。骨髄異形成症候群の患者であって、低メチル化剤による治療を受けたことがあり、その後、ＣＤ２５＋ＡＭＬを罹患し、標準的な誘導療法が無効であったか、または標準的な誘導療法に不適格である患者は、ＡＤＣｘ２５による治療に適している。
【０６４２】
目的
一次的な目的：
試験のパート１（用量漸増）及びパート２（拡大）の主な目的は、以下のとおりである。
−ＣＤ２５陽性再発性または難治性ＡＭＬ及びＣＤ２５陽性ＡＬＬの患者において、ＡＤＣｘ２５の安全性及び忍容性を評価し、最大耐用量（ＭＴＤ）を決定する（パート１）。
−パート２のためのＡＤＣｘ２５推奨用量を決定する。
−パート２において、パート１で推奨した用量レベルで、ＡＤＣｘ２５の安全性及び忍容性を評価する。
【０６４３】
二次的な目的：
試験のパート１及びパート２の二次的な目的は、以下のとおりである。
−治療に対する患者の奏効（完全奏効［ＣＲ］、血球数の回復が不完全なＣＲ［ＣＲｉ］、部分奏効［ＰＲ］、疾患の進行［ＰＤ］、無奏効［ＮＲ］）、ならびに全奏効期間（ＤＯＲ）、全奏効率（ＯＲＲ）、全生存率（ＯＳ）及び無増悪生存率（ＰＦＳ）の決定値に基づき、ＡＤＣｘ２５の臨床活性を評価する。
−ＡＤＣｘ２５（全抗体、薬物抗体比［ＤＡＲ］≧０）、ＰＢＤコンジュゲート抗体（ＤＡＲ≧１）及び遊離ウォーヘッドＳＧ３１９９の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴付ける。
−ＡＤＣｘ２５による治療の前、治療中及び治療後に、血清中のＡＤＣｘ２５に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）を評価する。
【０６４４】
有効性評価
ＡＤＣｘ２５による治療に対する奏効の評価は、骨髄試料（穿刺液または穿刺液を得られない場合には生検標本）に基づくことになる。ＡＤＣｘ２５の活性は、ＡＤＣｘ２５に対する患者の奏効を、本明細書に定義されているようなＣＲ、ＣＲｉ、ＰＲ、ＰＤまたはＮＲとして、治験医が評価したものに基づき、評価することになる。
【０６４５】
ＰＫ評価
ＡＤＣｘ２５（全抗体、薬物抗体比［ＤＡＲ］≧０）、ＰＢＤコンジュゲート抗体（ＤＡＲ≧１）及び遊離ウォーヘッドのＰＫプロファイルを評価することになる。追加のＰＫ、ＡＤＡ、サイトカイン及び血清ＣＤ２５（ｓＣＤ２５）のために、治験医の裁量で、毒性を観察するいずれかの診察の際に、血液試料を採取することになる。可能な場合には、安全性を評価するために、ＰＫ、ＡＤＡ、サイトカイン及びｓＣＤ２５の試料をいずれかの別段の採血（例えば、予定外の診察）と同時に採取することにもなる。ＰＫプロファイルには、標準的なＰＫパラメーター（例えば、最高血中濃度［Ｃｍａｘ］、Ｃｍａｘ到達時間［Ｔｍａｘ］、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、ＡＵＣ０−τ、ＡＵＣ０−∞、ＡＩ、Ｖｓｓ、ＭＲＴ、λｚ、ｔ１／２、ＣＬ及びＶｚ）の決定値が含まれることになる。
【０６４６】
安全性評価
安全性は、ＡＥ、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、ＡＥによる治療中止、ＤＬＴ（本明細書に定義されているようなもの）、血清中サイトカインの測定値、定期的な１２誘導心電図（ＥＣＧ）の記録、身体診察、バイタルサインの測定、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、ならびに血液学、生化学、凝固パネル、妊娠検査（妊娠の可能性のある女性の場合）及び尿検査の結果に基づき、評価することになる。有害事象は、ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０９−５４１０）に従って判定することになる。
【０６４７】
製品の用量及び投与方法
ＡＤＣｘ２５は、ＰＢＤコンジュゲートＨｕＭａｘ（登録商標）−ＴＡＣ（ＤＡＲ≧１）、ＨｕＭａｘ（登録商標）−ＴＡＣ（ＤＡＲ＝０）及びＳＧ３２４９を含む滅菌製剤である。ＡＤＣｘ２５は、１０ｍＬのガラスバイアルで予め配合した状態で供給されており、バイアル１本当たり約３０ｍｇのＡＤＣｘ２５を含む（送達可能体積：６ｍｇ／ｍＬで５．４ｍＬ）。適切な量のＡＤＣｘ２５を５０ｍＬのデキストロース５％水溶液（Ｄ５Ｗ）で希釈することになる。
【０６４８】
患者には、サイクル１の１日目に、ＡＤＣｘ２５を１時間、静脈内（ＩＶ）注入することになる。１回目の注入後に、ＡＤＣｘ２５で、充分な忍容性が示された場合には、治験医の裁量で、その患者の２回目以降のサイクルで、注入期間を３０分まで短縮し得る。
【０６４９】
治験製品の投与スケジュールは、以下のとおりである。
【０６５０】
患者に、ＡＤＣｘ２５を３週間（２１日）の各治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目に（週に１回［ＱＷ］）投与することになる。
【０６５１】
患者は、試験期間を通じて同じ治療スケジュールを維持することになる。
【０６５２】
患者がＣＲ／ＣＲｉを達成したら、明らかになった安全性、有効性及びＰＫプロファイルに基づき、ＤＥＳＣによって、頻度または用量を調整し得る。
【０６５３】
試験では、明らかになった安全性、有効性及び／またはＰＫプロファイルについて継続的にモニタリングし、ＱＷスケジュールを維持するか、３週間おきの（Ｑ３Ｗ）スケジュールに戻すか、または他の投与レジメンを試験するのが適切であるのかをＤＥＳＣが判断することになる。
【０６５４】
用量漸増デザイン
３＋３デザインに従って、用量の漸増（パート１）を行う。ＡＤＣｘ２５の初回用量は、３μｇ／ｋｇ（用量レベル１）となり、最大許容用量は、３００μｇ／ｋｇとなる。
【０６５５】
用量漸増時のＤＬＴ観察期間は、１サイクルとなる。新たな用量レベルごとに、第１の患者を７日間、その用量レベルで第２の患者を治療する前に、ＡＥの発生について観察しなければならない。患者は、各用量レベルに順次に移行することになる。
【０６５６】
各用量レベルにおいては、そのレベルで、最初の３人の患者でＤＬＴが認められない場合には、新たな患者に、次に高い用量レベルを採用し得る。３人の患者のうちの１人で、ＤＬＴが認められる場合には、追加の患者を最大で３人、それと同じ用量レベルで治療するものとする。その用量レベルで、その追加した３人の患者でＤＬＴが認められない場合には、新たな患者に、次に高い用量レベルを採用し得る。しかしながら、追加した３人の患者の１人以上で、ＤＬＴが見られる場合には、その用量レベルで、さらなる患者を追加することはせず、直前の用量をＭＴＤと定める。したがって、ＭＴＤは、最初の３人の治療患者で、ＤＬＴが認められないか、または最初の６人の治療患者でＤＬＴが認められるのが、１人以下である最大用量レベルとして定義する。
【０６５７】
同一患者での用量漸増試験は、認められない。
【０６５８】
用量レベルの数は、明らかになったＡＤＣｘ２５毒性プロファイルに左右され、ＤＥＳＣによって判断されることになり、ＰＫ及びＰＤの評価も、判断材料とし得る。パート１（用量漸増）の際、ＤＥＳＣは、用量漸増プロセスの一部として、その時点の用量レベル未満の用量での登録を拡大し得る。
【０６５９】
ＰＲ以上（７．１節）を達成した患者が、少なくとも１人いる場合のみに、追加の患者を低減用量レベルで加えてよい。１０人の患者のうち、３人以上がＰＲ以上を達成しない限りは、いずれの用量レベルでも、治療できる患者は、合計１０人以下である。
【０６６０】
患者には、３週間の各治療サイクルの１日目、８日目、１５日目に、ＡＤＣｘ２５を投与する（ＱＷ）。
【０６６１】
週に１回の分割投与レジメ／３週間の治療サイクル（ＱＷ）の投与での１回目の用量レベルは、単回用量／３週間の治療サイクルのスケジュール（Ｑ３Ｗ）で治療した患者の安全性及び忍容性に基づくことになる。最初の３人の患者には、３人の患者が、ＤＬＴを示さずに、ＤＬＴ観察期間を終えたＱ３Ｗの投与スケジュールで試験した最大用量に匹敵する（ただし、この最大用量以下である）、各サイクルの蓄積投与量を投与することになる。例えば、３人の患者でＤＬＴが見られなかったＱ３Ｗの最大投与試験用量が、コホート９２μｇ／ｋｇであった場合には、ＱＷの投与を行う第１のコホートには、３週間にわたり、毎週３０μｇ／ｋｇ投与することになる。
【０６６２】
用量を漸増するときには、その時点のレベルでＤＬＴが観察されない場合に、用量を５０％増加させてよい。所定の用量レベルでＤＬＴが観察されたら、次の用量は、２５％だけ増加し得る。用量は、５０％以下、または１週間ごとに１ｋｇ当たり２０μｇという絶対値以下のうち、低い方の分だけ増加し得る。パート１の際、ＤＥＳＣは、用量漸増プロセスの一部として、その時点の用量レベル未満の用量での登録を拡大し得る。部分奏効（ＰＲ以上）を達成した患者が、少なくとも１人いる場合のみに、追加の患者を低減用量レベルで加えてよい。１０人の患者のうち、３人以上がＰＲ以上を達成しない限りは、いずれの用量レベルでも、治療できる患者は、合計１０人以下である。
【０６６３】
パート２（用量拡大）の際、患者は、用量漸増時に用いたのと同じＤＬＴ基準を用いて、安全性についてモニタリングすることになる。治療期間中に、３０％超の患者で、試験の用量漸増相でＤＬＴを定める基準を満たす安全性事象が見られる場合には、拡大コホート（複数可）での登録を中断し、試験データを再検討して、さらなる登録を行う前に、追加のモニタリングまたはその他の措置（用量レベルの変更など）を評価すべきか判断し得る。
【０６６４】
最大で８０人の患者（パート１で最大で５０人の患者、かつパート２で３０人の患者）を、パート１で約１０カ所の試験施設、かつパート２で１０カ所の試験施設で登録し得る。
【０６６５】
実施例５：ＡＤＣｘ２５による治療の安全性及び有効性試験の概要
試験デザイン
Ｒ／Ｒ  ＣＤ２５＋ＡＭＬまたはＡＬＬの患者における第１相オープンラベル多施設用量漸増試験（パート１）及び用量拡大試験（パート２）
患者に、ＡＤＣｘ２５を静脈内（ＩＶ）注入として、３μｇ／ｋｇの開始用量コホートで、３週間おきに（ｑ３ｗ）投与する。
【０６６６】
パート１では、最大耐用量（ＭＴＤ）を求めるために、サイクル１での用量制限毒性（ＤＬＴ）の評価に基づき、３＋３の用量漸増デザインを用いる治療に、患者を割り当てる。
【０６６７】
明らかになった安全性、有効性及びＰＫプロファイルに基づき、それ以降のコホートでの投与頻度を週に１回（ｑｗ）まで増やしてよい。
【０６６８】
パート２では、パート１によって推奨された用量で、安全性、忍容性、ＰＫ及び臨床活性をさらに評価することになる。
【表５】
2020523384.tif 000061
【０６６９】
結果
患者の特徴
２０１７年１０月３１日の時点で、３３人の患者をＡＤＣｘ２５で治療した。ベースラインのＣＤ２５発現は、局所芽球細胞の５％〜１００％で見られた。
【０６７０】
安全性データ
ＤＬＴは、評価した最大ｑ３ｗ用量である９２μｇ／ｋｇまで観察されなかった。
【０６７１】
週に１回の投与に移行したところ、３０μｇ／ｋｇの用量群で、ＤＬＴ（紅斑丘疹型発疹）が１件報告された。
【０６７２】
曝露中、３３人の患者のうち３１人（９４％）において、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が合計３９１件報告された。
【０６７３】
最も多く見られたＴＥＡＥは、疲労感（ｎ＝１０）及び悪心（ｎ＝８）であり、次いで、発熱性好中球減少症及び肺炎（いずれもｎ＝７）であった。
【０６７４】
１０％以上の患者で見られたグレード３以上のＴＥＡＥの概要が、以下の表に示されている。
（表６）
治療下で発現したグレード３以上の有害事象（ＴＥＡＥ）の概要：
【表６】
2020523384.tif 000062
【０６７５】
３３人の患者のうち２７人（８１．８％）でグレード３以上のＴＥＡＥが報告された。
【０６７６】
ＴＥＡＥによる８人の死亡が記録された（病状の進行及びＡＭＬ［いずれもｎ＝３］、ならびに心停止及び肺炎［いずれもｎ＝１］）。ＱＴｃ延長１件及び動悸１件はそれぞれ、治験医によって、注入と関連するものであると評価された。４人の患者で、投与の遅延または低減に至るＴＥＡＥが見られた（発疹が２件、心膜炎及び上室性頻拍症が１件ずつ）。３人の患者で、グレード２及び３の発疹（グレード２が１件、グレード３が２件）により、治療が中止され、１人の患者で、グレード３のγ−グルタミルトランスフェラーゼ増加により、治療が中止された。以前に同種幹細胞移植を受けた６人の患者では、移植片対宿主病の症例は観察されなかった。
【０６７７】
ホジキンリンパ腫の患者での別のＡＤＣｘ２５試験では、ギラン・バレー症候群が２件、多発神経根障害が１件報告された。これまでのところ、ＡＤＣｘ２５で治療した白血病患者では、このような症例は観察されていない。
【０６７８】
有効性データ
１人の患者で、血球数の回復が不完全な完全奏効が見られた。
【０６７９】
ＡＤＣｘ２５を３２μｇ／ｋｇ、ｑ３ｗで２サイクル投与した１人の患者及び７サイクル投与した１人の患者で、ＣＤ２５＋芽球の一次的な消失が観察されたことから、ＡＤＣｘ２５のオンターゲット活性が裏付けられた。１人の患者では、サイクル１の前に、骨髄中にＣＤ２５＋芽球が６．２５％見られたが、２サイクルのＡＤＣｘ２５の後には、全体的な病状の進行にもかかわらず、０％まで低減された。
【０６８０】
２人目の患者では、サイクル１の前に、骨髄中にＣＤ２５＋芽球が１０％見られたが、２サイクルの後には、０％まで低減され、骨髄芽球総数は５％であった。その患者で、ＣＤ２５＋芽球とともに、病状の進行が見られたサイクル７の後までは、ＣＤ２５＋芽球は、０％のままであった。
【０６８１】
ＰＫデータ
ＰＫデータによって、用量とともに、ＰＢＤコンジュゲート抗体の濃度が高くなることが示されている（図４を参照）。
【０６８２】
ｑ３ｗのレジメンで、薬物の蓄積が明らかなケースは見られなかった。薬物の迅速な全身クリアランスとともに、定量限界未満のレベルによって、ｑ３ｗでの投与が、治療の有効性を得るには不充分であり得ることが示唆されている。
【０６８３】
結論
ＣＤ２５＋Ｒ／Ｒ  ＡＭＬまたはＡＬＬの患者における、この進行中の第１相試験では、これまでのところ、ＡＤＣｘ２５単剤は、許容可能な安全性プロファイルを示している。
【０６８４】
週に１回の投与の安全性プロファイルを検討するために、試験を継続している。
【０６８５】
実施例６：患者におけるＡＤＣの薬物動態
再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫の４８人の患者に、少なくとも１用量のＡＤＣを投与した（１５μｇ／ｋｇで４人、３０μｇ／ｋｇで４人、６０μｇ／ｋｇで４人、９０μｇ／ｋｇで５人、１２０μｇ／ｋｇで１２人、１５０μｇ／ｋｇで３人、及び２００μｇ／ｋｇで１７人）。１２０μｇ／ｋｇ及び２００μｇ／ｋｇのコホートを拡大して、これらの用量レベルで見られる早期の有効性シグナルをさらに検討した。
【０６８６】
明らかになった安全性、薬物動態及び有効性のデータによって、１２０μｇ／ｋｇ以上の用量では、３週間おきの反復投与が、充分な忍容性を示さないか、または不要であることが示唆されている。１２０μｇ／ｋｇで１２人の患者（１０人がＤＬＢＣＬ、１人がＦＬ、１人がＭＣＬ）を治療したところ、４人の患者が、完全寛解（ＣＲ）を達成し、２人が部分寛解（ＰＲ）を達成した。６人の奏効患者には、ＡＤＣを３〜７回注入し、これらの患者のうちの４人で、有害事象（疲労感（２）、浮腫（３）、筋肉の痛み（２）、発疹（１）、ＧＧＴ及びアルカリホスファターゼの増加（１））により、少なくとも１用量を遅延させた。このコホートにおいては、２人の患者が、有害事象により、治療を中止した（いずれもＣＲ達成した）。
【０６８７】
１５０μｇ／ｋｇでは、３人の最初の患者には、２サイクルまたは３サイクルのいずれかでＡＤＣＴを投与した後、副作用により、投与の遅延が必要となり、最終的には、毒性がなかなか解消されなかったため、試験から除外された。
【０６８８】
２００μｇ／ｋｇのコホートで治療した（３週間おきにその用量を投与した）最初の６人の評価可能な患者は、サイクル２の終了時（２回目の投与後）の１回目の再病期診断で、ＣＲ（５）またはＰＲ（１）を達成した。しかしながら、すべての患者で、サイクル２の終了時（４人の患者）またはサイクル３の終了時（１人の患者）に、毒性の徴候がいくらか見られた。２００μｇ／ｋｇのコホートで治療した最初の３人の患者での最初の２サイクルの薬物動態プロファイルによって、２００μｇ／ｋｇの用量レベルでのＡＵＣ及びＣｍａｘが、それよりも低用量で見られるＡＵＣ及びＣｍａｘよりも有意に高いことが示された。サイクル１の終了時のトラフ濃度は、５００〜１０００ｎｇ／ｍｌの範囲と見られる。
【０６８９】
明らかになった安全性プロファイルに鑑みると、今後、１２０μｇ／ｋｇ以上の用量の対象では、投与レジメを修正して、本明細書に記載されているような漸減型及び／または延長型の投与レジメになるようにすることが提案される。特には、下記の漸減型及び延長型の投与レジメを使用することになる。
【０６９０】
Ａ．１２０μｇ／ｋｇ：３週間おきに、２サイクル投与する。２回目のサイクル後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
【０６９１】
Ｂ．１５０μｇ／ｋｇ：３週間おきに、２サイクル投与する。２回目のサイクル後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
【０６９２】
Ｃ．２００μｇ／ｋｇ：６週間おきに、２サイクル投与する。サイクル２の６週間後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
【０６９３】
Ｄ．２００μｇ／ｋｇ：６週間おきに投与する。サイクル１の６週間後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル１での注入から６週間後に開始する）。
【０６９４】
１日目に単回用量のＡＤＣｘ２５を投与する３週間の治療サイクルの完全な臨床試験プロトコールは、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖで公開されており、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの固有識別子はＮＣＴ０２４３２２３５である（２０１７年４月２７日更新）。
【０６９５】
実施例７：漸減型及び／または延長型の投与プロトコールの概要
適応
いずれかの確立された療法が無効であったか、もしくその療法に不耐であるか、または治験医の意見において、他の治療選択肢が利用不可能である再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の患者
【０６９６】
Ｄｏｓｅ  Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＤＥＳＣ）が、試験のパート２で、パート１から明らかになった有効性及び忍容性プロファイルに基づき、どの組織学的サブタイプを調べるか判断することになる。
【０６９７】
ＮＨＬは、以下のものとして定義する。
・びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
・濾胞性リンパ腫（ＦＬ）
・慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）
・マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
・辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＣＬ）
・バーキットリンパ腫（ＢＬ）
・リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症［ＷＭ］）
【０６９８】
目的
一次的な目的：
−再発性または難治性ＮＨＬの患者におけるＡＤＣの安全性及び忍容性を評価し、適宜、最大耐用量（ＭＴＤ）を定める（パート１）。
−パート２（拡大）のためのＡＤＣの推奨用量（複数可）を定める。
−パート２（拡大）において、パート１で推奨された用量レベル（複数可）で、ＡＤＣの安全性及び忍容性を評価する。
【０６９９】
二次的な目的：
−全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存率（ＰＦＳ）及び全生存率（ＯＳ）によって測定した場合のＡＤＣの臨床活性を評価する。
−ＡＤＣ（全抗体、薬物抗体比［ＤＡＲ］≧０）、ＰＢＤコンジュゲート抗体（ＤＡＲ≧１）及び遊離ウォーヘッドの薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴付ける。
−ＡＤＣによる治療の前、治療中及び治療の後に、血中抗薬物抗体（ＡＤＡ）を評価する。
【０７００】
有効性評価
サイクル３及び５の１日目の６日前以内に、疾患の評価を行い、その後は、病状が進行するまで、３サイクルおき（すなわち、サイクル８、１１、１４など）、または臨床適応される場合には、これよりも頻繁に疾患の評価を行うことになる。すべての後続評価では、疾患の部位を特定するスクリーニングで用いるのと同じ方法を一様に用いる必要がある。ＰＥＴ−ＣＴが陽性である場合には、臨床適応されない限りは、その後の診断的ＣＴ及びＭＲＩは不要である。スクリーニング時のＰＥＴ−ＣＴ検査が陰性であった場合には、ＰＥＴ−ＣＴは不要である。
【０７０１】
投与頻度を低下させたとともに、６週間のスケジュールに従っている患者では、疾患の評価は、サイクル１の１日目から約６週間後及び１２週間後に行い、その後は、少なくとも１２週間おきに行う必要がある。これらの患者の再病期診断には、±６日の時間枠があることがわかる。
【０７０２】
治療に対する患者の奏効は、２０１４  Ｌｕｇａｎｏ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａに基づき、治験医によって、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、疾患の安定（ＳＤ）または疾患の進行（ＰＤ）として定めることになる。
【０７０３】
ＰＫ評価
実証済みの生物分析方法による測定値を用いて、ＡＤＣ（全抗体、ＤＡＲ≧０）、ＰＢＤコンジュゲート抗体（ＤＡＲ≧１）及び遊離ウォーヘッドのＰＫプロファイルを評価することになる。ＰＫプロファイルには、標準的なＰＫパラメーター（例えば最高血中濃度［Ｃｍａｘ］、Ｃｍａｘ到達時間［Ｔｍａｘ］）の定量値を含めることになる。
【０７０４】
試験では、様々な時点に、下記の薬力的評価及びその他の診査評価を行うことになる。
−ＣＤ２５タンパク質の発現に関する免疫組織化学（同意している患者の保存腫瘍組織または治療前の腫瘍生検標本）
−ＡＤＣに対するＡＤＡの血清中レベル
−ＡＤＣによる治療の前、治療中及び治療後の末梢ＷＢＣ集団及びＣＤマーカーパネル発現（ＣＤ２５、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２）の解析（米国のみ）
−ＡＤＣ及び遊離ウォーヘッドの血清中濃度を求めることになる。ＱＴｃ間隔も測定することになる。
【０７０５】
安全性評価
安全性は、有害事象（ＡＥ）の評価、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、ＡＥによる治療中止、用量制限毒性（複数可）（ＤＬＴ）、定期的な１２誘導心電図（ＥＣＧ）の記録、身体診察、バイタルサイン測定値、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、ならびに試験中の様々な時点に得た血液学、凝固パネル、妊娠検査（妊娠の可能性のある女性の場合）、生化学及び尿検査の結果に基づき評価することになる。有害事象は、ＣＴＣＡＥ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（ｖ４．０３、２０１０年６月１４日公開、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０９−５４１０）に従って判定することになる。
【０７０６】
製品の用量及び投与方法
ＡＤＣは、ＰＢＤ−コンジュゲートヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体（ＤＡＲ≧１）、ヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体（ＤＡＲ＝０）及び薬物リンカーを含む滅菌製剤である。ＡＤＣは、１０ｍＬの使い捨てガラスバイアルで予め配合した状態で供給されており、バイアル１本当たり約１６ｍｇのＡＤＣを含む（送達可能体積：５ｍｇ／ｍＬで、３．２ｍＬ及び追加の過充填分０．３ｍＬ）。患者には、サイクル１の１日目に、ＡＤＣを１時間、静脈内（ＩＶ）注入することになる。１回目の注入後、ＡＤＣで、充分な忍容性が示された場合には、治験医の裁量で、その患者の２回目以降のサイクルで、注入期間を３０分まで短縮し得る。
【０７０７】
用量漸増デザイン
パート１では、３＋３の試験デザインによる漸増用量のＡＤＣｘ２５での治療に患者を割り当てる。ＡＤＣｘ２５の初回用量は、１５μｇ／ｋｇ（用量レベル１）となり、最大許容用量は、３００μｇ／ｋｇとなる。
【０７０８】
評価するさらなる用量レベル及びスケジュールには、下記のものが含まれる。
Ａ．１２０μｇ／ｋｇ：３週間おきに、２サイクル投与する。２回目のサイクル後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
Ｂ．１５０μｇ／ｋｇ：３週間おきに、２サイクル投与する。２回目のサイクル後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
Ｃ．２００μｇ／ｋｇ：６週間おきに、２サイクル投与する。サイクル２の６週間後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル２での注入から６週間後に開始する）。
Ｄ．２００μｇ／ｋｇ：６週間おきに投与する。サイクル１の６週間後に少なくともＳＤである患者は、６週間おきに６０μｇ／ｋｇの低減用量で治療を継続する（サイクル１での注入から６週間後に開始する）。
【０７０９】
１５μｇ／ｋｇ（用量レベル１）での試験に登録する第１の患者は、試験において第２の患者を治療する前に、７日間、ＡＥの発生について観察する必要がある。用量漸増時のＤＬＴ観察期間は、１サイクルである。
【０７１０】
各用量レベルにおいて、最初の３人の患者で、そのレベルにおいてＤＬＴが認められない場合には、新たな患者に、次に高い用量レベルを採用し得る。３人の患者のうちの１人で、ＤＬＴが見られる場合には、追加の患者を最大で３人、それと同じ用量レベルで治療するものとする。その追加の３人の患者で、その用量レベルにおいて、ＤＬＴが認められない場合には、新たな患者に、次に高い用量レベルを採用し得る。しかしながら、追加した３人の患者の１人以上で、ＤＬＴが見られる場合には、その用量レベルで、さらなる患者の試験を開始することはせず、直前の用量をＭＴＤとして定める。したがって、ＭＴＤは、最初の３人の治療患者で、ＤＬＴが認められないか、または最初の６人の治療患者でＤＬＴが認められるのが、１人以下である最大用量レベルとして定義する。
【０７１１】
ＭＴＤをうまく定められるように、試験では、安全性及び早期中止について継続的にモニタリングすることになる。
【０７１２】
用量拡大デザイン
パート２（拡大）では、導き出された安全性、有効性及び薬物動態データに基づき、パート１で特定した、ＡＤＣｘ２５の用量レベル（複数可）及び／またはスケジュール（複数可）に、患者を割り当てることになる。
【０７１３】
パート２（拡大）での集団は、活性シグナル及びパート１で観察された安全性の両方に基づき、特定の組織像に限定し得る。
【０７１４】
さらに、パート２で評価する用量レベル及びスケジュールには、パート１に関して上記したようなレジメＡ、Ｂ、Ｃ及びＤを含めてよい。
【０７１５】
実施例８：ＡＤＣｘ２５による治療の安全性及び有効性試験の概要
試験デザイン
この第１相オープンラベル多施設試験では、Ｒ／Ｒ  ＨＬまたはＮＨＬの適格患者（下記の表を参照）に、３週間（＝１治療サイクル）おきに、ＡＤＣｘ２５を１時間、静脈内注入する。
【表７】
2020523384.tif 000063
【０７１６】
パート１では、初期コホートに、開始用量の３μｇ／ｋｇを投与し、それ以降のコホートは、連続再評価法に従って、最大３００μｇ／ｋｇまでの漸増用量で登録し、それによって、異なるサブタイプのリンパ腫に対して異なる用量での拡大を可能にする。
【０７１７】
用量制限毒性（ＤＬＴ）観察期間は、サイクル１であり、サイクル３を通じて見られる累積ＤＬＴを適合用量漸増アルゴリズムに組み入れる。
【０７１８】
１０人の患者のうちの少なくとも３人で、部分奏効以上が記録されない限りは、いずれの用量レベルでも、治療できる患者は、１０人以下である。
【０７１９】
ＭＴＤは、ＤＬＴ率が３０％未満である確率が少なくとも６０％である最大用量となる。
【０７２０】
パート２は、安全性、忍容性、ＰＫをさらに評価することになる。
【０７２１】
結果
患者の特徴
２０１７年１１月１日時点で、８６人の患者をＡＤＣｘ２５で治療した。
【０７２２】
サイクル数の中央値：２［最小値１、最大値１５］、治療期間の中央値：４３日［最小値７日、最大値３７５日］
【０７２３】
パート１の際には、７１人の患者を３〜１５０μｇ／ｋｇの用量範囲で治療した。パート２では、１５人の患者を４５μｇ／ｋｇの用量で治療した。治療した組織学的サブタイプには、ＨＬ（ｎ＝５０）及びＮＨＬ（ｎ＝３６）が含まれる。
【０７２４】
安全性データ
ＤＬＴが４人の患者で報告された（２０μｇ／ｋｇでの口腔粘膜炎及び小腸炎、３０μｇ／ｋｇでのクレアチンホスホキナーゼ増加、３０μｇ／ｋｇでの紅斑丘疹型発疹及び掻痒、４５μｇ／ｋｇでの唇潰瘍及び皮膚感染）。
【０７２５】
治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）のうち、最も多く見られたのは、疲労感、発疹、γ−グルタミルトランスフェラーゼ増加及び発熱であった。グレード３以上のＴＥＡＥのうち、最も多く見られたのは、γ−グルタミルトランスフェラーゼ増加、血小板数減少、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、貧血及び発疹であった。
【０７２６】
８６人の患者のうち２８人（３２．６％）において、ＴＥＡＥの後、薬物投与を遅延または低減させた。治療の中止に至ったＴＥＡＥは、８６人の患者のうち１２人（１４．０％）で見られた。自己免疫神経毒性が３例、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）が２例、甲状腺炎を併存する患者での多発神経根障害が１例見られた。
【０７２７】
ＭＴＤには至らなかったが、ＨＬの患者では、さらなる用量漸増は計画されていない。
【０７２８】
（表８）
全グレードＴＥＡＥ（安全性解析セット、Ｎ＝８６）：
【表８】
2020523384.tif 000064
【０７２９】
（表９）  
グレード３以上のＴＥＡＥ（安全性解析セット、Ｎ＝８６）：
【表９】
2020523384.tif 000065
【０７３０】
有効性データ
３５人のＨＬ患者の奏効データでは、全用量でのＯＲＲは７１．４％であった（３５人の患者のうち２５人）。
【０７３１】
パート１において、２７人のＨＬ患者を４５μｇ／ｋｇ以上の用量で治療したところ、ＯＲＲは７７．８％（２１／２７）であった（４４．４％（１２／２７）のＣＲ率及び３３．３％（９／２７）のＰＲ率を含む）。
【０７３２】
パート１及び２において、４５μｇ／ｋｇの用量で治療した１２人のＨＬ患者のうち、６人の患者がＣＲを達成し、６人の患者がＰＲを達成し、ＯＲＲは１００％であった（１２／１２）。
【０７３３】
４５μｇ／ｋｇ以上の用量のパート１及び２では、ＣＲまたはＰＲが、下記の割合で達成された。
−事前にブレンツキシマブベドチンを投与された２７人の患者のうち２１人（７７．８％）
−事前にチェックポイント阻害剤を投与された１８人の患者のうち１３人（７２．２％）
−事前に幹細胞移植を受けた１４人の患者のうち９人（６４．３％）
−上記の３つの治療をすべて受けた８人の患者のうち４人（５０．０％）
【０７３４】
奏効期間の中央値は、５．１カ月であった。
【０７３５】
奏効は、ＮＨＬ患者でも見られた（全用量、部分奏効：１８．２％［６／３３］、完全奏効：６．１％［２／３３］）。
【０７３６】
ＮＨＬ患者では、用量漸増を継続することになる。
【０７３７】
（表１０）
最良総合効果（有効性解析セット）：
【表１０】
2020523384.tif 000066
【０７３８】
結論
Ｒ／Ｒ  ＨＬ患者では、ＡＤＣｘ２５は、用量漸増及び拡大の際に示されたような安全性プロファイルで活性であった。
【０７３９】
重い前処置を行ったこの集団のＯＲＲは、非常に有望であり、ＨＬ拡大コホートが試験中である。
【０７４０】
ＮＨＬにおいて、用量漸増パートを継続して、ＭＴＤを特定するとともに、ＭＴＤでのサブタイプ特異的な拡大コホートが計画されている。
【０７４１】
ＡＤＣｘ２５は、ＨＬ、Ｔ細胞リンパ腫及びＢ細胞リンパ腫で高レベルの活性を示した。
【０７４２】
ＨＬにおける第２相の治療域を最大化するために、投与レジメンの特徴付けが継続して行われている。
【０７４３】
実施例９：第１相試験における血液悪性腫瘍患者でのＡＤＣｘ２５の安全性のファーマコメトリクスによる特徴付け
目的
ＡＤＣｘ２５のさらなる試験を最適化するために、薬剤暴露量と、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の関係を解析した。
【０７４４】
方法
曝露量は、クリアランス（線形クリアランス、非線形クリアランス、時間依存性クリアランス）及び体積に関する共通項を含む、コンジュゲート抗体（ｃＡｂ）及び全抗体（ｔＡｂ）の動態の母集団薬物動態（ＰＰＫ）モデルを用いて求めた。そのモデルは、ＮＯＮＭＥＭ  ｖ７．３．０（ＩＣＯＮ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を用いて、条件付一次近似によって適合させた。暴露量のピーク（Ｃｍａｘ）及び平均（Ｃａｖｇ）に関するパラメーターを患者ごとに抽出し、自己免疫媒介性、浮腫／貯留、疲労感、肝機能検査（ＬＦＴ）、神経関連、疼痛及び皮膚に関するＴＥＡＥカテゴリーの発生数及び重症度に関連付けた。低暴露及び高暴露に従って群分けした患者について、ＴＥＡＥに対する無イベント時間（ＥＦＴ）のカプランマイヤー曲線を描いた。共変量の有意性に関する検定には、性別、人種、年齢、体重、疾患のサブタイプ、肥満度指数、体表面積、パフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ）、腫瘍サイズ及び過去に受けた療法の数を含め、カプランマイヤー及び関連ログランク検定を用いて、検定を行った。
【０７４５】
結果
３〜１５０μｇ／ｋｇのＣａｍｉ−ＴをＱ３Ｗで静脈内投与した７７人の患者で、血清中のｃＡｂ（ｎ＝９３８）及びｔＡｂ（ｎ＝９６３）の測定値を評価した。非コンジュゲートＰＢＤの毒素レベルは、大半の患者で、定量下限の１０ｐｇ／ｍＬ未満であり、解析で使用しなかった。モデリングによって、０．６７４Ｌ／日の線形クリアランス、０．２１０Ｌ／日の解離クリアランス、ならびにＶｍａｘ＝０．３１９ｍｇ／日、Ｋｍ＝０．１６９μｇ／ｍＬ及びＫｄｅｓ＝０．００１１３日−１の非線形項が得られた。グレード１以上のＴＥＡＥでは、サイクル１またはいずれかの時点における、ｃＡｂへの暴露（高暴露／低暴露）によるＥＦＴの有意差は、ＬＦＴ（サイクル１）、疼痛（サイクル１）及び皮膚関連毒性（全サイクル）において観察された（表１）。
【０７４６】
（表１１）  
表１：治療下で発現したグレード１以上の有害事象（ＴＥＡＥ）及びコンジュゲート抗体（ｃＡｂ）への暴露量に対するログランク検定（ｐ値）及びｍＥＦＴ
【表１１】
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ＬＦＴ：肝機能検査、ｍＥＦＴ：無イベント時間中央値、ＮＲ：未到達
【０７４７】
臨床的に重要である可能性はあるが、有意ではなかったのは、浮腫／貯留であった。グレード１以上のＴＥＡＥに対して有意な作用を有した共変量には、自己免疫媒介性毒性に対するＥＣＯＧ（０対≧１）（ｐ＝０．００７、ＥＦＴ中央値［ｍＥＦＴ］未到達）、浮腫／貯留に対する人種（白人対非白人）（ｐ＝０．０３５、ｍＥＦＴ未到達）及び神経毒性に対する人種（白人対非白人）（ｐ＝０．０４２、ｍＥＦＴ未到達）があった。グレード３以上のＴＥＡＥでは、ｃＡｂ暴露量によるＥＦＴの有意差は観察されなかった。
【０７４８】
結論
統合ＰＰＫモデルを用いて、個々の患者の薬剤暴露を得て、曝露−奏効解析において、観察される安全性作用の動因として使用した。Ｒ／Ｒリンパ腫患者をＡＤＣｘ２５によって治療後、曝露量が明らかに、ＬＦＴ、疼痛及び皮膚関連毒性の中度の重症度に関連することがデータによって示された。これらの患者における利益／リスク比を最適化する目的で、様々な投与レジメンでのイベントまでの時間を予測するためのパラメトリックモデルの開発が計画されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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