(57)【要約】【課題】新規のシチシン塩、シチシン塩の溶媒和物または水和物、シチシン塩の製造方法、医薬組成物および治療方法を提供する。【解決手段】本発明のシチシン塩は、シチシンメシル酸塩、シチシンゲンチジン酸塩およびシチシンマレイン酸塩から選択される。ラクトースを含む安定した医薬組成物に組み込まれて調製されている。調製にあたっては、加熱したシチシンに酸性塩生成溶液のストック溶液を加え、次に常温に冷やしたものを使用する。本発明のシチシン塩、シチシン塩の溶媒和物または水和物および医薬組成物は、ニコチン中毒の治療において処方され得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シチシンメシル酸塩およびシチシンゲンチジン酸塩から選択されるシチシン塩。
【請求項２】
請求項１に記載のシチシン塩を用いて調製したシチシン塩の溶媒和物または水和物。
【請求項３】
シチシンメシル酸塩およびシチシンゲンチジン酸塩から選択されるシチシン塩を製造するための方法であって、
第１溶液であるメタンスルホン酸およびゲンチジン酸から選択される酸性塩生成剤溶液を調製する工程（i）と、
第２溶液であるシチシン溶液を調製する工程（ii）と、
前記第２溶液に前記第１溶液を加える工程（iii）と、
前記工程（iii）で得られた第３溶液を一定時間高温に維持する工程（iv）と、
前記工程（iv）で一定時間高温に維持された前記第３溶液を周囲温度まで冷却させる工程（v）と、
前記工程（v）で冷却された前記第３溶液を濾過する工程（vi）と、
前記工程（vi）で冷却された前記第３溶液を濾過して得られた固体を乾燥させる工程（vii）とを含むシチシン塩の製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載のシチシン塩、または請求項２に記載のシチシン塩の溶媒和物またはシチシン塩水和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
前記薬学的に許容される担体が、ラクトース、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、微結晶セルロースおよびそれらの混合物から選択される請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
単位剤形として提供される請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記単位剤形が0.5mgから10mgのシチシン塩を含む請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記単位剤形が1mgから3.5mgのシチシン塩を含む請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
錠剤またはカプセルの形態である請求項４〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ニコチン中毒の治療に使用するための請求項１に記載のシチシン塩または請求項２に記載のシチシン塩の溶媒和物または水和物または請求項４〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトを除く被験体におけるニコチン中毒の治療方法であって、前記被験体に有効量の請求項１に記載のシチシン塩または請求項２に記載のシチシン塩の溶媒和物または水和物または請求項４〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のシチシン塩類、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
シチシンは、強力なニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストであることが知られているピリドン様アルカロイドである。薬理学的には、シチシンはニコチンと高度の類似性を示す。多数の研究により、シチシンがニコチン中毒の治療に有用であることが示されている。
【０００３】
シチシンを含む医薬禁煙剤は、TABEX（登録商標）の商標名で数年間商業化されてきた。TABEX（登録商標）製品は、遊離塩基として1.5mgのシチシンを含む経口投与錠剤の形で市販されている。この製品は効果があることが見出されており、商業的に成功している一方、製品の承認された貯蔵寿命は２年である。
【０００４】
当業者には理解されるように、医薬品の２年間の貯蔵寿命は一般に許容可能であるが、それは製品を迅速に包装し、輸送し、そして使用者に送達することに関しては、製造業者およびサプライチェーンに負担をかける。そしてまた、所与の貯蔵寿命を超える場合、ストック浪費の危険性を増加させる。さらに、製品がより高い温度またはより高い湿度の気候（例えば、ICH気候区域IIIおよびIV）を有する領域に輸送される場合、製品を保護し、貯蔵寿命を維持するために、さらなる包装または気候制御が必要とされ得る。
【０００５】
シチシン含有製品のための多くの製剤化アプローチが、先行技術において提案されている。
【０００６】
例えば、特許文献１は、経口投与におけるシチシンの固形の投与製剤を開示している。この製剤は、シチシン遊離塩基、ラクトース、微結晶セルロース、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウムおよびフィルムコーティングを含有する。具体的な値幅はシチシンの量、およびラクトースと微結晶セルロースの比率で与えられる。このような組成によって、有効物質が均等に配分された錠剤が提供されるといわれている。安定性試験の結果を実施例に示す。特許文献１はシチシンの遊離塩基のみに関するものであり、シチシン塩を考慮していない。
【０００７】
特許文献２は、微小化されたシチシンおよび周辺の補助剤からなる硬質カプセルの形式での固形の注射剤に関係している。水分と温度の増加使用をせずに調製された、均一に分散した活性成分を含む硬質ゼラチンカプセルに添加された粉末状物質の、均一な塊の生成は、技術的プロセスを通してシリンダーの安定性を確保すると言われている。特許文献２は、シチシンの有効成分とラクトースとの間の非相溶性を議論しており、それによれば、ラクトースは、ラクトース分子中にカルボキシ基が存在するため、シチシンを含む錠剤を不安定にする可能性がある。このカルボキシ基は完全には化学的に不活性ではなく、マイラード反応を引き起こす可能性がある。シチシン塩は考慮されていない。
【０００８】
シチシンコハク酸塩は特許文献３により公知である。このシチシン塩は、シチシンコハク酸塩と、例えばラクトース一水和物または無水ラクトースなどの、薬学的に許容される担体とを含む安定な医薬組成物として製剤化されてもよい。そのような医薬組成物は、シチシン遊離塩基およびラクトースの医薬組成物よりも高い安定性を示すことが実証されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】EP1586320
【特許文献２】WO2014/076680
【特許文献３】WO2017/134468
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
シチシン塩の生成は困難であることが知られており、シチシン塩を含有する市販の製剤は、現在入手できない。以下に示すように、シチシンは、酢酸および安息香酸のような一般的な塩生成剤とは安定な塩を生成しない。しかし、驚くべきことに、本発明者らは、シチシン塩がシチシンメシル酸塩、シチシンゲンチジン酸塩およびシチシンマレイン酸塩から選択される場合、安定なシチシン塩が達成され得ることを見出した。このような安定したシチシン塩は、安定した医薬組成物として、シチシンを製剤化する追加的な選択肢を提示している。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（本発明の第１の態様）
本発明の第１の態様によれば、シチシンメシル酸塩。シチシンゲンチジン酸塩およびシチシンマレイン酸塩から選択されるシチシン塩が提供される。このようなシチシン塩は、治療（例えば、ニコチン中毒の処置）における使用のための医薬組成物を提供するために、ラクトースまたは他の一般的な薬学的キャリアとともに処方され得る。
【００１２】
本発明のシチシン塩は結晶性塩である。
【００１３】
本発明の第１の実施態様において、シチシンメシル酸塩、ゲンチジン酸塩、またはマレイン酸塩は、溶媒和物または水和物の形態で存在し得る。
【００１４】
（本発明の第２の態様）
本発明の第２の態様において、シチシンメシル酸塩、シチシンゲンチジン酸塩およびシチシンマレイン酸塩から選択されるシチシン塩を製造する方法が提供され、以下の工程を含む。
工程（i）  第１溶液であるメタンスルホン酸、ゲンチシン酸およびマレイン酸から選択される酸性塩生成剤溶液の調製を行う工程。
工程（ii）  第２溶液であるシチシン溶液の調製を行う工程。
工程（iii）  第２溶液に第１溶液を加える工程。
工程（iv）  工程（iii）で得られた第３溶液を一定時間高温に維持する工程。
工程（v）  工程（iv）で一定時間高温に維持された第３溶液を周囲温度まで冷却させる工程。
工程（vi）  工程（v）で冷却された第３溶液を濾過する工程。
工程（vii）  工程（vi）で冷却された第３溶液を濾過して得られた固体を乾燥させる工程。
【００１５】
本発明の方法において、酸性塩生成剤溶液である第１溶液は、例えば酸性塩生成剤を、例えばエタノールまたはエタノールと水との混合物のような、適切な溶媒中で混合することによって提供され得る。
シチシン溶液である第２溶液は、例えばアセトニトリルまたはメチルテトラヒドロフランなどの、適切な溶媒にシチシンを溶解することによって調製することができる。溶解は、溶媒を、例えば40〜60℃の温度に加熱することによって、または当業者が知っているのであろう他の適当な方法により、達成することができる。上記（iii）に従って混合されると、得られた溶液は、例えば約40℃の高温で、例えば１時間前後の時間、維持され得る。冷却後に得られた固体の濾過を、例えばPTFEフリットカラムを用いて実施することができる。次に、得られた固体を適切な温度、例えば約50℃の温度で、適切な期間、例えば約48時間、乾燥させる。
【００１６】
上記の方法で得られたシチシン塩は、医薬組成物に含まれる前に、さらに公知の手段によって処理することができる。例えばシチシン塩は微粉化され得、または他の方法で処理され得る。
【００１７】
（本発明の第３の態様）
本発明の第３の態様によれば、シチシンメシル酸塩、シチシンゲンチジン酸塩およびシチシンマレイン酸塩から選択されるシチシン塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
医薬担体は当技術分野で周知である。例えばラクトースは、固体投薬処方物において一般的に使用される。一実施形態では、本発明の医薬組成物中の薬学的に許容される担体はラクトースである。ラクトースは、例えばラクトース一水和物または無水ラクトースであり得る。別の担体としてはセルロース、例えば微結晶セルロース、またはデンプン、例えばトウモロコシデンプンおよび／または小麦デンプンが挙げられる。
【００１９】
本発明に係るシチシン塩を含む医薬組成物は、シチシン遊離塩基を構成する既知の組成物と比較して、例えば医薬組成物、特にラクトースを構成する医薬組成物において、安定性を向上させることができる。
【００２０】
本明細書中に開示される組成物は、当技術分野で公知の任意の経路による投与に適切であり得る。本発明の第３の態様に含まれる医薬組成物には、経口、経鼻または局所投与に適したものが含まれる。一実施形態では、医薬組成物が経口投与のための錠剤またはカプセルなどの固体形態で製剤化されてもよい。
【００２１】
本発明の医薬組成物はさらに、当技術分野で一般的であるような、１つ以上の賦形剤を含有する可能性がある。本発明の医薬組成物に使用することができる賦形剤には、例えば充填剤、崩壊剤、防腐剤、潤滑剤および湿潤剤が含まれる。
【００２２】
使用することができる充填剤の例には、ラクトース（例えば無水物または一水和物のいずれか）、セルロース、デンプン（例えばトウモロコシおよび／または小麦デンプン）、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、およびマンニトールが含まれる。
【００２３】
保存剤は、製剤の細菌汚染または真菌汚染を防止し、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含み得る。
【００２４】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸およびその塩が挙げられる。本発明の医薬組成物に使用するための潤滑剤の一例は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、甘味剤、香味剤または着色剤をさらに含んでもよい。
【００２６】
当業者であれば、適切な充填剤、保存剤および特に上述したもの以外の潤滑剤、ならびに適切な甘味料、香味料および着色剤、ならびに他の添加剤を十分に知っているであろう。
【００２７】
本発明の医薬組成物はコーティング、例えばフィルムコーティングを含み得る。例えばコリドン、セラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖を使用して、当技術分野で公知の任意の方法に従ってコーティングすることができる。
【００２８】
本発明による医薬組成物は、任意の適切な方法によって調製することができる。例えばカプセルは、シチシン塩をラクトースまたはソルビトールなどの１つ以上の不活性担体と混合し、ゼラチンカプセルに充填することによって調製することができる。錠剤は、例えば公知の圧縮方法によって製造することができる。
【００２９】
本発明の実施例では、医薬組成物を単位剤形（例えば錠剤またはカプセル）として提供する。医薬組成物中のシチシンの量は、約0.5mgまたは約1.0mgから、2.0mg、3.0mg、5.0mgまたは約10mgの範囲である。例えば単位剤形は、1〜3.5mgのシチシン塩を含み得る。実施形態において、本発明の医薬組成物は、25℃および60%±5%の相対湿度で保存された場合、２年を超える貯蔵寿命を有し得る。
【００３０】
本発明のシチシン塩および医薬組成物は、例えばニコチン中毒の治療における使用に適用される。
【００３１】
（本発明の第４の態様）
したがって、本発明の第４の態様において、ニコチン中毒の治療に使用するためのシチシンメシル酸塩、シチシンゲンチジン酸塩およびシチシンマレイン酸塩から選択されるシチシン塩、ならびにニコチン中毒の治療に使用するためのシチシンメシル酸塩、シチシンゲンチジン酸塩およびシチシンマレイン酸塩から選択されるシチシン塩、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
【００３２】
（本発明の第５の態様）
本発明の第５の態様では、ヒトを除く被験体におけるニコチン中毒の治療方法であって、前記被験体に有効量のシチシンメシル酸塩、シチシンゲンチジン酸塩およびシチシンマレイン酸塩から選択されるシチシン塩を投与することを含む治療方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】シチシンメシル酸塩のXRPDプロファイルを示す。
【図２】シチシンメシル酸塩のDSC／TGA複合プロファイルを示す。
【図３】シチシンゲンチジン酸塩のXRPDプロファイルを示す。
【図４】シチシンゲンチジン酸塩のDSC／TGA複合プロファイルを示す。
【図５】シチシンマレイン酸塩のXRPDプロファイルを示す。
【図６】シチシンマレイン酸塩のDSC／TGA複合プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以下の実施例を参照して、本発明の様々な実施形態をさらに説明する。
【実施例】
【００３５】
（実施例１  シチシン塩生成）
酸性塩生成剤のストック溶液を、以下の表１に詳述するモル濃度を有する担体溶媒中で調製した。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
シチシンAPI（医薬品有効成分、非合成）のストック溶液もまた、CH3CNおよびMe-THF中で調製した。2.4gのシチシンを60℃の温度に加熱された60mlの2-Me-THFに溶解し、2.4gのシチシンを40℃の温度に加熱された24mlのCH3CNに溶解した。
【００３８】
40℃に加熱した200ml容量のチューブに、2mlまたは5mlのシチシンのストック溶液を充填した。次に、酸性ストック溶液を等モル量で加熱した管に添加した。溶液を40℃で1時間保持し、次に、周囲温度（〜18℃）に18時間冷却した。固体生成が自然に起こらなかった場合、結晶化を誘導するために、連続的な二次操作、すなわち、i）結晶化を誘導するための窒素下での徐々のブローダウン（吹き冷まし）、ii）貧溶媒の充填／トリチュレーション、およびiii）窒素下での第２のブローダウン（吹き冷まし）および3mlのTBMEおよび1mlのアセトンでのトリチュレーションを行った。
【００３９】
次に、得られた固体の濾過を、PTFEフリットカラムを用いて行い、得られた固体を50℃で48時間乾燥させた。次に、得られた生成物の特性を分析した。このスクリーニングの結果と得られた生成物の特性を、以下の表２に要約する。
【００４０】
【表２】
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【００４１】
表２から分かるように、適切なシチシン塩は、一般的な酸性塩生成剤である酢酸および安息香酸、ならびに、より特異な酸性塩生成剤であるアスコルビン酸およびグルクロン酸を用いても生成され得なかった。しかし、メシル酸塩、ゲンチジン酸塩およびマレイン酸塩は容易に生成され、有利な特性を示した。
【００４２】
（実施例２  特性評価試験）
得られたシチシン塩を、以下に概説する装置およびパラメーターを用いて、XRPD、DSCおよびTGA分析に供した。結果を表３〜５に示し、図１〜６に示す。
【００４３】
（X線粉末回折（XRPD））
X線粉末回折パターンを、Cu Kα線（45kV、40mA）、θ-θゴニオメーター、集束ミラー、発散スリット（1/2インチ）、入射および発散光線（4mm）でのソーラースリット、およびPIXcel（登録商標）検出器を使用して、PANalytical（登録商標）回折計で収集した。データ収集に使用したソフトウエアはX'Pert（登録商標）Data Collectorバージョン2.2fであり、データはX'Pert（登録商標）Data Viewerバージョン1.2dを使用して提示された。
【００４４】
XRPDパターンは、PANalytical（登録商標）X'Pert（登録商標）PROを用いて、透過箔試料段階（ポリイミド-カプトン、12.7μm厚膜）を介し、周囲条件下で、2.994〜35°2θ（図１，３，５ではθをThetaと表記）、0.202004°s-1の連続走査で取得された。
【００４５】
（示差走査熱量測定（DSC））
DSCデータを、45位置試料ホルダーを備えたPerkinElmer Pyris（登録商標）6000 DSCで収集した。認定されたインジウムを使用して、エネルギーおよび温度較正について装置を検査した。所定量の試料0.5〜3.0mgをピンホール付きアルミニウムパンに入れ、30〜350℃の20℃.min-1で加熱し、または実験指示に従って（条件を）変化させた。20ml.min-1の乾燥窒素パージを試料上で維持した。機器制御、データ収集および解析は、Pyris（登録商標）Software v11.1.1 Revision Hを用いて行った。
【００４６】
（熱重量分析（TGA））
TGAデータを、20位置オートサンプラーを備えたPerkinElmer Pyris（登録商標）1 TGAで収集した。機器は、認定された重量および認定されたAlumelおよびPerkalloyを用いて、温度について較正した。所定量の試料1〜5mgを、予め風袋を量ったアルミニウムるつぼに装填し、室温から400℃まで20℃.min-1、加熱した。20ml.min-1での窒素パージを試料上で維持した。機器制御、データ収集および解析は、Pyris（登録商標）Software v11.1.1 Revision Hを用いて行った。
【００４７】
【表３】
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【００４８】
【表４】
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【００４９】
【表５】
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【００５０】
（実施例３  ラクトースとの相溶性）
ラクトースを含むシチシンおよび本発明のシチシン塩の製剤の安定性を調べた。試料は25℃および60%相対湿度(RH)で、40℃および75%RHで保存し、7日後および14日後に評価した。表６および７のデータから分かるように、シチシンがメシル酸塩またはゲンチジン酸塩の形態で存在する場合、遊離塩基形態で存在する場合よりも実質的に低い速度でシチシンが分解される。したがって、これらのシチシン塩は、シチシンの安定性を効果的に改善し、ラクトースを含む医薬組成物との製剤化を容易にする。
【００５１】
【表６】
2020528912.tif 000008
【００５２】
【表７】
2020528912.tif 000009
【図１】
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【図２】
2020528912.tif 000011
【図３】
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【図４】
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【図５】
2020528912.tif 000014
【図６】
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【国際調査報告】
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2020528912.tif 000017