(57)【要約】腫瘍を有する対象における癌を治療するための治療用の組み合わせが提供される。前記治療用の組み合わせは、前記癌を治療するための免疫治療剤、および配列番号１〜３のうちの１つを有し、ＣＸＣケモカインレセプター４（ＣＸＣＲ４）に選択的に結合することができるペプチド、を含む。前記治療用の組み合わせの前記ペプチドがＣＸＣＲ４に結合すると、前記腫瘍の免疫微小環境が調節され、および／または前記腫瘍に対する免疫細胞の接近性が調整される。前記治療用の組み合わせを使用して癌を治療するための方法も提供される。
2020533406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１〜３のうち１つを含み、ＣＸＣケモカインレセプター４（ＣＸＣＲ４）に選択的に結合することができるペプチド、および
癌を治療するための免疫治療剤
を含む、腫瘍を有する対象における癌を治療するための、治療用の組み合わせ。
【請求項２】
前記免疫治療剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、ＮＫＧ２Ａ、ＫＩＲ、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ／ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６、ＯＸ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、４１ＢＢ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＤＮＡＭ−１、ＣＤ２８Ｈまたはこれらのコレセプターを選択的に標的とする、請求項１に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項３】
前記免疫治療剤は、抗体、ワクチン、サイトカイン、タンパク質、ペプチド、前記タンパク質もしくは前記ペプチドをコードする発現ベクター、小分子、ＲＮＡｉ、またはアプタマーである、請求項２に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項４】
前記免疫治療剤は、自己免疫細胞、腫瘍特異的自己Ｔ細胞、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）操作Ｔ細胞、またはキメラ抗原レセプターＴ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞である、請求項１に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項５】
前記ペプチドがＣＸＣＲ４に結合すると、前記腫瘍の免疫微小環境が調節される、請求項１に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項６】
前記ペプチドがＣＸＣＲ４に結合すると、前記腫瘍に対する免疫細胞の接近性が調整される、請求項１に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項７】
前記免疫細胞は、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８−Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔ−ｒｅｇ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、顆粒球、または単球である、請求項６に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項８】
前記癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫または黒色腫である、請求項１に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項９】
配列番号１〜３のうち１つを含み、ＣＸＣケモカインレセプター４（ＣＸＣＲ４）に選択的に結合することができるペプチド、および
癌を治療するための免疫治療剤
を含む治療用の組み合わせを、対象に投与する工程を含む、腫瘍を有する対象における癌を治療するための方法。
【請求項１０】
前記ペプチドは、対象に、静脈内投与、皮下投与、または腹腔内投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記免疫治療剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、ＮＫＧ２Ａ、ＫＩＲ、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ／ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６、ＯＸ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、４１ＢＢ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＤＮＡＭ−１、ＣＤ２８Ｈまたはこれらのコレセプターを選択的に標的とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫治療剤は、抗体、ワクチン、サイトカイン、タンパク質、ペプチド、前記タンパク質もしくは前記ペプチドをコードする発現ベクター、小分子、ＲＮＡｉ、またはアプタマーである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
免疫治療剤は、自己免疫細胞、腫瘍特異的自己Ｔ細胞、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）操作Ｔ細胞、またはキメラ抗原レセプターＴ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記ペプチドがＣＸＣＲ４に結合すると、前記腫瘍の免疫微小環境が調節される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記ペプチドがＣＸＣＲ４に結合すると、前記腫瘍に対する免疫細胞の接近性が調整される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫細胞は、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８−Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔ−ｒｅｇ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、顆粒球、または単球である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫または黒色腫である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は２０１７年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５５９７２８号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔技術分野〕
本開示は治療用の組み合わせに関し、より詳細には、癌またはウイルス感染の治療のための1つ以上の免疫治療剤と組み合わせて、CXCR4に選択的に結合するペプチドを使用する。
【０００３】
〔背景技術〕
化学療法、放射線療法、および外科手術に加えて、免疫療法は、癌治療の第４の柱として認識されている。既存の癌免疫治療剤は主に、Ｔ細胞チェックポイントレセプターとそれらの同族リガンドとの間のタンパク質−タンパク質相互作用を遮断するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。臨床的に承認されたmAbは、T細胞チェックポイント阻害抗体イピリムマブ(Bristol−Myers SquibbによるＹｅｒｖｏｙ（登録商標））、ペムブロリズマブ（MerckによるＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Bristol−Myers SquibbによるＯｐｄｉｖｏ（登録商標））、アテゾリズマブ（Roche／GenetechによるＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（EMD SeronoによるＢａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、およびデュルバルマブ（AstraZenecaによるＩｍｆｉｎｚｉ（登録商標））を含む。
【０００４】
具体的には、イピリムマブは、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）レセプタータンパク質に直接結合して、活性化Ｔ細胞の重要な阻害シグナルを遮断する完全ヒトＩｇＧ１  ｍＡｂである。ペンブロリズマブおよびニボルマブは、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）へのリガンド結合を遮断し、したがってＴ細胞シグナル伝達および細胞死を妨害するヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。同様に、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブは、プログラム細胞死タンパク質リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）に対するレセプター結合を阻害することによって同様の機能を達成するヒト化抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂである。
【０００５】
一方、遺伝子操作された自己Ｔ細胞療法は、Ｔ細胞活性化および癌細胞標的化に対してより直接的なアプローチをとり、また、血液癌において有意な臨床応答を実証した。このような治療において、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）または癌標的特異的Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）は、患者のＴ細胞においてエクスビボで形質導入および発現され、患者に当該Ｔ細胞を再注入する前に細胞腫瘍特異性を与える。
【０００６】
しかしながら、有効なＴ細胞媒介抗腫瘍免疫応答を誘発するために、または関連する免疫抑制機構を活性化するために種々の工程が必要とされるため、既存の単剤免疫療法（または免疫単剤療法）はしばしば、限定された免疫応答を生じるか、または腫瘍微小環境での免疫抑制を克服することができず、免疫逃避、継続的な腫瘍増殖に繋がり、したがって、大多数の癌患者に対して不十分な治療効力に繋がる。
【０００７】
〔発明の概要〕
本開示の目的は、有効な抗腫瘍免疫応答を促進する免疫療法を増強させる補助剤を提供することである。
【０００８】
本開示の別の目的は、免疫抑制腫瘍微小環境を調整する免疫療法補助剤を提供することである。
【０００９】
本開示の実施形態は、腫瘍を有する対象において癌を治療するための治療用の組み合わせを提供する。治療用の組み合わせは、癌を治療するための免疫治療剤、および配列番号１〜３のうち１つを有し、ＣＸＣケモカインレセプター４（ＣＸＣＲ４）に選択的に結合することができるペプチドを含む。
【００１０】
好ましくは、前記免疫治療剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、ＮＫＧ２Ａ、ＫＩＲ、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ／ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６、ＯＸ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、４１ＢＢ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＤＮＡＭ−１、ＣＤ２８Ｈまたはこれらのコレセプターを選択的に標的とする。
【００１１】
好ましくは、前記免疫治療剤は、抗体、ワクチン、サイトカイン、タンパク質、ペプチド、前記タンパク質もしくは前記ペプチドをコードする発現ベクター、小分子、ＲＮＡｉ、またはアプタマーである。
【００１２】
好ましくは、前記免疫治療剤は、自己免疫細胞、腫瘍特異的自己Ｔ細胞、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）操作Ｔ細胞、またはキメラ抗原レセプターＴ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞である。
【００１３】
好ましくは、前記ペプチドがＣＸＣＲ４に結合すると、前記腫瘍の免疫微小環境が調節される。
【００１４】
好ましくは、前記ペプチドがＣＸＣＲ４に結合すると、前記腫瘍に対する免疫細胞の接近性が調整される。
【００１５】
好ましくは、前記免疫細胞は、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８−Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔ−ｒｅｇ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、顆粒球、および／または単球を含む。
【００１６】
好ましくは、治療用の組み合わせによって治療される前記癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫または黒色腫である。
【００１７】
本開示の別の実施形態は、腫瘍を有する対象における癌を治療するための方法を提供する。前記方法は、上述した治療用の組み合わせを対象に投与する工程を含む。
【００１８】
好ましくは、前記ペプチドは、対象に、静脈内投与、皮下投与、または腹腔内投与される。
【００１９】
要約すると、本開示の種々の実施形態によれば、配列番号１〜３のうち１つ（例えば、ＰＴＸ−９９０８）を有するペプチドは、腫瘍免疫微小環境の調節、および／または腫瘍に対する免疫細胞の接近性の調整を可能にすることによって、免疫治療剤に相補的であり、そして免疫治療剤と相乗的である。したがって、当該ペプチドは、免疫療法の効力を改善する。
【００２０】
〔図面の簡単な説明〕
添付の図面は、本発明の１つ以上の実施形態を示し、記述された説明とともに、本発明の原理を説明する。可能な限り、実施形態の同じまたは類似の要素を指すために、図面全体を通して同じ参照番号が使用される。
【００２１】
図１は、本開示の例示的実施形態に係る複合免疫療法の効力を増強するための、免疫抑制された腫瘍微小環境の調節におけるＰＴＸ−９９０８の機構の概略図である。
【００２２】
図２Ａは、本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルにおける、平均腫瘍体積の差異を示す実験結果である。
【００２３】
図２Ｂは、本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルにおける、腫瘍体積阻害の差異を示す実験結果である。
【００２４】
図３Ａは、本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルにおける、腫瘍重量の差異を示す実験結果である。
【００２５】
図３Ｂは、本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルにおける、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）の差異を示す実験結果である。
【００２６】
図４は、本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルにおける、体重の一貫性を示す実験結果である。
【００２７】
図５は、本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルから収集された腫瘍における、免疫細胞プロファイルの差異を示す実験結果である。
【００２８】
図６Ａは、本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルにおける、平均腫瘍体積の差異を示す実験結果である。
【００２９】
図６Ｂは、本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルにおける、腫瘍体積阻害の差異を示す実験結果である。
【００３０】
図７Ａは、本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルにおける、腫瘍重量の差異を示す実験結果である。
【００３１】
図７Ｂは、本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルにおける、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）の差異を示す実験結果である。
【００３２】
図８は、本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルにおける、体重の一貫性を示す実験結果である。
【００３３】
図９は、本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルから収集された腫瘍における、免疫細胞プロファイルの差異を示す実験結果である。
【００３４】
図１０Ａは、本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＬＬ／２異種移植マウスモデルにおける、平均腫瘍体積の差異を示す実験結果である。
【００３５】
図１０Ｂは、本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＬＬ／２異種移植マウスモデルにおける、腫瘍体積阻害の差異を示す実験結果である。
【００３６】
図１１は、本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＬＬ／２異種移植マウスモデルにおける、体重の一貫性を示す実験結果である。
【００３７】
図１２は、本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＬＬ／２異種移植マウスモデルから収集された腫瘍における、免疫細胞プロファイルの差異を示す実験結果である。
【００３８】
一般的な慣行によれば、種々の説明される特徴は、縮尺通りに描かれておらず、本開示に関連する特徴を強調するために描かれている。同様の参照符号は、図面および文書全体を通して同様の要素を示す。
【００３９】
〔好ましい実施形態の詳細な説明〕
以下、本発明の種々の例示的な実施形態を示す添付の図面を参照して、本発明をより完全に説明する。しかし、本発明は、多くの異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に記載された実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が詳細かつ完全となり、本開示の範囲が当業者に完全に伝わるように提供される。全体を通して、同様の参照番号は、同様の要素を指す。
【００４０】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本開示を限定することを意図するものではない。本明細書で使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が別段の明確な指示をしない限り、複数形も含むことを意図する。さらに、「含む（comprises）」および／または「含む（comprising）」または「有する（has）」および／または「有する（having）」との用語は、本明細書中で使用される場合、記載された特徴、領域、整数値、工程、操作、要素および／または成分の存在を明記するが、１つ以上の他の特徴、領域、整数値、工程、操作、要素、成分および／またはこれらのグループの存在または追加を除外するものではないと理解されたい。
【００４１】
「および／または」および「少なくとも1つ」との用語は、関連する列挙された項目のうち１つ以上の任意の組合せおよびすべての組合せを含むことを理解されたい。また、第１、第２、第３などの用語は、種々の要素、成分、領域、部分および／またはセクションを説明するために本明細書で使用され得るが、これらの要素、成分、領域、部分および／またはセクションは、これらの用語によって限定されるべきではないことも理解されたい。これらの用語は、１つの要素、成分、領域、部分またはセクションを、別の要素、成分、領域、層またはセクションから区別するためにのみ使用される。したがって、後述される第１の要素、成分、領域、部分、またはセクションは、本開示の教示から逸脱することなく、第２の要素、成分、領域、層、またはセクションと呼ぶことができる。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「ＰＴＸ−９９０８」（ＣＴＣＥ−９９０８としても公知）との用語は、配列番号１〜３のいずれか１つを有し、かつ間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１；ＣＸＣＬ１２としても公知）の部分配列のモノマーまたはダイマーからなる、類似体小ペプチドをいう。ＰＴＸ−９９０８は、ＣＸＣケモカインレセプター４（ＣＸＣＲ４）アンタゴニストであり、ＳＤＦ−１がＣＸＣＲ４に結合するのを遮断する。ＣＸＣＲ４は、７つの膜貫通Ｇ１共役タンパク質であり、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、多形核細胞（ＰＭＮＣ）、未成熟樹状細胞（ＤＣ）を含む広範囲の免疫細胞、ならびに固体および造血悪性腫瘍において発現される。ＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４経路は、免疫細胞動員、癌転移、および宿主細胞へのＨＩＶ侵入と関連することが示されている。
【００４３】
本開示に記載のＰＴＸ−９９０８は、米国特許第７，４２３，０１１号に記載の方法に従って得ることができる。本開示の種々の実施形態において、ＰＴＸ−９９０８は、実質的に精製されたペプチド、精製されたペプチド断片、修飾されたペプチド、修飾されたペプチド断片、ＰＴＸ−９９０８の類似体であってもよい。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「免疫治療剤」との用語は、モノクローナル抗体、ワクチン、組換えサイトカイン、親和性タンパク質もしくは操作された非抗体ペプチド、親和性タンパク質もしくは操作された非抗体ペプチドをコードする発現ベクター、小分子、ＲＮＡｉおよび／またはアプタマーを含み得るが、これらに限定されない。当該免疫治療剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ−３）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）、分化クラスター８０（ＣＤ８０；Ｂ７−１としても公知）、分化クラスター２７６（ＣＤ２７６；Ｂ７−Ｈ３としても公知）、分化クラスター９４（ＣＤ９４；ＮＫＧ２Ａとしても公知）、キラー細胞免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）、Ｂ−およびＴ−リンパ球アテニュエータ―（ＢＴＬＡ）、Ｖ−ドメインＩｇＴ細胞活性化抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、プログラム細胞死−１ホモログ（ＰＤ−１Ｈ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよび免疫レセプターチロシンベースの阻害モチーフドメイン（ＴＩＧＩＴ）、分化クラスター９６（ＣＤ９６）、分化クラスター１３４（ＣＤ１３４；ＯＸ４０としても公知）、分化クラスター２８（ＣＤ２８）、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、分化クラスター１３７（ＣＤ１３７；４１ＢＢとしても公知）、分化クラスター１５４（ＣＤ１５４；ＣＤ４０Ｌとしても公知）、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、分化クラスター２７（ＣＤ２７）、分化クラスター３０（ＣＤ３０）、ＤＮＡＸアクセサリー分子−１（ＤＮＡＭ−１）、分化クラスター２８ホモログ（ＣＤ２８Ｈ）または他の免疫細胞レセプターおよびそれらのコレセプターを標的とする。
【００４５】
本明細書中に記載される「免疫治療剤」との用語はまた、免疫細胞治療において対象に輸血されるために使用される、サイトカイン誘導性キラー（ＣＩＫ）細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞（ＤＣ）、ＤＣ−ＣＩＫ細胞、γδＴ細胞、自己免疫細胞、遺伝子操作キメラ抗原レセプターＴ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞、遺伝子操作Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）Ｔ細胞、腫瘍特定自己Ｔ細胞、自己腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、および／または遺伝的に再指向された末梢血単核細胞などの「免疫治療細胞」をいう。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、「免疫細胞」との用語は、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８−Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔ−ｒｅｇ細胞、ＮＫ細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、マクロファージ、顆粒球、単球、ＣＩＫ細胞、樹状細胞、ＤＣ−ＣＩＫ細胞、γδＴ細胞、遺伝子操作ＣＡＲ−Ｔ細胞、遺伝子操作ＴＣＲ  Ｔ細胞、腫瘍特異的自己Ｔ細胞、自己ＴＩＬ、および／または遺伝的に再指向された末梢血単核細胞を含み得る。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、「治療する」または「治療」との用語は、疾患改変治療および対症治療の両方を包含し、これらのいずれかは、治療的（すなわち、症状の発症後に、症状の重篤度および／または持続期間を減少させるため）であり得る。本明細書で提供される治療方法は一般に、本明細書で提供される１つ以上の小分子、ペプチド、抗体、ＲＮＡｉ、またはアプタマーの有効量を対象に投与することを含む。好適な対象としては、本明細書中で特定される障害または疾患に罹患しているか、または罹患しやすい患者が挙げられる。本明細書に記載の治療のための典型的な患者には、哺乳類、特に霊長類、特にヒトが含まれる。他の好適な患者としては、イヌ、ネコ、ウマなどの飼いならされたコンパニオンアニマル、またはウシ、ブタ、ヒツジなどの家畜動物が挙げられる。
【００４８】
本開示の一態様では、ＰＴＸ−９９０８が種々の癌を治療するための、または種々の癌を治療するための薬剤を製造するために、１つ以上の免疫治療剤と組み合わせて使用される。このような種々の癌には、切除不能または転移性（進行）黒色腫、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部の再発または転移性扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、局所進行または転移性尿路上皮癌、バイオマーカーマイクロサテライト高不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）を発現するかまたはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）を有する固形腫瘍癌、転移性腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、転移性メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、ならびに皮膚、肺、腎臓、膀胱、頭頸部、肝臓、乳房および身体の他の器官の他のタイプの癌、ならびに白血病、多発性骨髄腫および循環系の他のタイプの癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ＰＴＸ−９９０８がＣＸＣＲ４に結合すると、腫瘍免疫微小環境が調節され得る。例えば、図１に例示されるように、ＰＴＸ−９９０８のＣＸＣＲ４への結合は、免疫抑制された腫瘍微小環境の調節をもたらし得る。従って、組み合わされた免疫治療剤（例えば、抗体１）が、その治療能力を十分に発揮することを可能とする。
【００５０】
他の実施形態では、ＰＴＸ−９９０８がＣＸＣＲ４に結合すると、腫瘍部位への免疫細胞の接近性が調整され得る。具体的には、ＰＴＸ−９９０８のＣＸＣＲ４への結合はまた、腫瘍微小環境における免疫細胞の調節された動員または浸潤をもたらし得、および／または図１に例示されるように、癌関連線維芽細胞によって形成される障壁の緩みを引き起こし得る。従って、細胞傷害性免疫細胞（免疫エフェクター細胞としても公知；例えば、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、およびＮＫＴ細胞）または免疫治療細胞が腫瘍にアクセスし、そして腫瘍を排除することを可能にし、および／または腫瘍微小環境における抑制免疫細胞（例えば、単球、顆粒球、調節性Ｔ（Ｔ−ｒｅｇ）細胞）を低減する。
【００５１】
本開示の別の態様において、ＰＴＸ−９９０８は、種々のウイルス感染を治療するための、または種々のウイルス感染を治療するための薬剤を製造するために、１つ以上の免疫治療剤と組み合わせて使用される。このようなウイルス感染には、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、エプスタイン−バー（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、アデノウイルス、または宿主において持続感染を引き起こし得る他のウイルスによる感染が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ＰＴＸ−９９０８がＣＸＣＲ４に結合すると、ウイルス感染部位における免疫微小環境が、調整され得る。例えば、ＰＴＸ−９９０８のＣＸＣＲ４への結合は、感染部位における免疫抑制された微小環境の活性化をもたらし得る。従って、組み合わされた免疫治療剤（例えば、抗体）が、その治療能力を十分に発揮することを可能にする。
【００５３】
他の実施形態では、ＰＴＸ−９９０８がＣＸＣＲ４に結合すると、ウイルス感染部位への免疫細胞の接近性が、調整され得る。例えば、ＰＴＸ−９９０８のＣＸＣＲ４への結合は、感染部位への免疫細胞の動員または浸潤を増加させ得る。従って、活性化された免疫細胞または免疫治療細胞がウイルスにアクセスし、そしてウイルスを排除することを可能にする。
【００５４】
本開示のさらに別の態様は、1つ以上の種々の癌に罹患しているか、または罹患しやすい対象を治療するための方法に関する。このような癌には、切除不能または転移性（進行）黒色腫、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部の再発または転移性扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、局所進行または転移性尿路上皮癌、バイオマーカーマイクロサテライト高不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）を発現するかまたはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）を有する固形腫瘍癌、転移性腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、転移性メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、ならびに皮膚、肺、腎臓、膀胱、頭頸部、肝臓、乳房および身体の他の器官の他のタイプの癌、ならびに白血病、多発性骨髄腫および循環系の他のタイプの癌が含まれ得る。
【００５５】
一実施形態では、当該方法は、ＰＴＸ−９９０８を、１つ以上の免疫治療剤と組み合わせて対象に投与することを含む。好ましくは、ＰＴＸ−９９０８は、対象に、静脈内投与、皮下投与、または腹腔内投与される。投与されるＰＴＸ−９９０８は、好ましくは免疫抑制された腫瘍微小環境を調節する、および／または腫瘍部位への免疫細胞の接近性を調整するのに十分な治療有効量である。換言すれば、ＰＴＸ−９９０８は、癌の治療のための組み合わされた免疫療法との相乗効果を生じるのに十分な量で、対象に投与される。
【００５６】
本開示のさらに別の態様は、１つ以上のウイルス感染に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を治療するための方法に関する。このようなウイルス感染には、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、エプスタイン−バー（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、アデノウイルス、または宿主において持続感染を引き起こし得る他のウイルスによる感染が含まれ得る。
【００５７】
一実施形態では、当該方法は、ＰＴＸ−９９０８を、１つ以上の免疫治療剤と組み合わせて対象に投与することを含む。好ましくは、ＰＴＸ−９９０８は、対象に、静脈内投与、皮下投与、または腹腔内投与される。投与されるＰＴＸ−９９０８は、好ましくはウイルス感染部位における免疫抑制された微小環境を調節する、および／または感染部位への免疫細胞の接近性を調整するのに十分な治療有効量である。換言すれば、ＰＴＸ−９９０８は、ウイルス感染の治療のための組み合わされた免疫療法との相乗効果を生じるのに十分な量で、対象に投与される。
【００５８】
「治療有効量」とは、所望の治療結果（例えば、感染部位または循環系における腫瘍増殖またはウイルス感染の抑制または阻害）を達成するために必要な投与量および期間での有効な量をいう。ＰＴＸ−９９０８の治療有効量は、対象の疾患段階、年齢、性別、および重量、ならびに対象において所望の応答を誘発するＰＴＸ−９９０８の能力などの因子に従って変動し得る。投与量・処方計画は、最適の治療応答を提供するために調整してよい。治療有効量はまた、ＰＴＸ−９９０８の任意の毒性または有害な効果が、治療的に有益な作用によって上回る量である。
【００５９】
ＰＴＸ−９９０８の投与量は、軽減されるべき状態の重症度によって変動し得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投与量処方計画は、個々の必要性、および治療用の組み合わせの投与をするまたは治療用の組み合わせの投与を監督する人の専門的判断に従って、経時的に調整されるべきであることを理解されたい。
【００６０】
対象へのＰＴＸ−９９０８の投与を容易にするために、ＰＴＸ−９９０８は、好ましくは薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わされる。担体または賦形剤は、生理学的に適合可能な任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含み得る。一実施形態では、担体は非経口投与に適している。あるいは、担体は、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与または経口投与に好適であってもよい。薬学的に許容可能な担体には、滅菌水溶液または分散液、および注射可能な滅菌溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末が含まれる。
【００６１】
ＰＴＸ−９９０８は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度に好適な他の秩序構造として処方され得る。担体は例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性を、例えば、レシチンなどの媒体の使用によって、分散液の場合、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、例えば糖などの等張剤、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期に渡る吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアレート塩およびゼラチンを含めることによって、もたらされ得る。注射可能な組成物は、ＰＴＸ−９９０８の溶解度を増強する１つ以上のさらなる化合物と共に製剤化されてもよい。
【００６２】
さらに、ＰＴＸ−９９０８は、持続放出性製剤、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物で投与することができ、または放出制御製剤などの、ＰＴＸ−９９０８を急速放出から保護する担体と調製することができ、前記担体は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む。生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる（エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリアクチン−ポリグリコール酸共重合体（ＰＬＧ）など）。このような製剤の調製方法の多くは特許を受けており、当業者には一般的に知られている。
【００６３】
注射可能な滅菌溶液は、上に列挙した成分の１つ以上の組み合わせと共に、必要量のＰＴＸ−９９０８を適切な溶媒中に添加し、次いで、必要に応じて、濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、ＰＴＸ−９９０８を、塩基性分散媒および上に列挙したうち必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに添加することによって調製することができる。注射可能な滅菌溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これは、ＰＴＸ−９９０８の粉末に加えて、あらかじめ滅菌濾過されたその溶液から任意の追加の所望の成分を生じる。
【００６４】
本開示の実施形態におけるＰＴＸ−９９０８は、免疫微小環境を調節するか、または免疫細胞の接近性を調整するその能力を保持しながら、ペプチドの特定の特性を変化させるように改変され得る。例えば、ＰＴＸ−９９０８は、それらの薬物動態学的特性（例えば、インビボの安定性または半減期など）を変化させるように改変され得る。ＰＴＸ−９９０８はまた、１つ以上の検出可能な物質（例えば、種々の酵素、補欠分子団、蛍光物質、発光物質および放射性物質など）でペプチドを標識するように修飾され得る。さらに、ＰＴＸ−９９０８はまた、さらなる治療特性または増強された治療特性のために、１つ以上の機能的部分に結合されるように改変され得る。
【００６５】
選択的な改変において、本開示の実施形態におけるＰＴＸ−９９０８は、「プロドラッグ」形態で調製され得る。「プロドラッグ」形態において、ペプチド自体は、免疫微小環境を調節しないか、または免疫細胞の接近性を調整しないが、むしろ、インビボでの代謝の際に、免疫学的に活性のあるＰＴＸ−９９０８に形質転換され得る。
【００６６】
［効力評価Ｉ］
ＭＣ３８ヒト大腸癌細胞を、３０匹の７〜９週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウスに接種し、マウスにおける腫瘍の平均体積が、約８０〜１２０ｍｍ３（すなわち、１００ｍｍ３周辺）に達したときに治療を開始した。マウスを無作為に３つのグループ（すなわち、１グループあたり１０匹のマウス）に分けた。グループ１には、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、週２回、計５回、腹腔内投与した。グループ２には、ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を、週２回、計５回、腹腔内投与した。グループ３には、ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を、週２回、計５回、および２５ｍｇ／ｋｇのＰＴＸ−９９０８を、５日間の投薬期間−２日間の休薬期間というスケジュールで、計１３回、腹腔内投与した。グループＩの平均腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した時点で、研究を終了した。
【００６７】
この研究において、腫瘍体積は、以下の式を使用して、ｍｍ３で表される：
Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２
式中、Ｖは平均腫瘍体積、Ｌは平均腫瘍長（すなわち、最も長い腫瘍寸法）、およびＷは平均腫瘍幅（すなわち、Ｌに垂直な最も長い腫瘍寸法）を意味する。グループ間の平均腫瘍体積の差の統計分析を、収集したデータを用いた、独立サンプルＴ検定によって行った。Ｐ値は小数点以下３桁に四捨五入したが、０．００１未満の未処理のＰ値はＰ＜０．００１とした。全ての検定は両側検定であった。
【００６８】
図２Ａに示されるように、３つのグループの腫瘍増殖曲線（すなわち、平均腫瘍体積の経時的変化）は、グループ３における平均腫瘍体積の減少を示す。腫瘍体積阻害の平均％もまた、以下の式に従って、測定された腫瘍体積から計算した：
腫瘍体積阻害の平均％＝（平均（Ｃ）−平均（Ｔ））／平均（Ｃ）×１００％
式中、Ｔは現行のグループ平均値、およびＣは対照グループ平均値を意味する。図２Ｂに示すように、グループ３はまた、グループ２よりも有意に大きな腫瘍体積阻害を示した。
【００６９】
また、研究の最後に、腫瘍重量を測定した。図３Ａに示すように、グループ３は、グループ２と比較して、腫瘍重量の２４．６％の減少を示した。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）もまた、以下の式に従って、測定された腫瘍重量から計算した：
腫瘍増殖阻害の平均％＝（平均（Ｃ）−平均（Ｔ））／平均（Ｃ）×１００％
式中、Ｔは現行のグループ平均値、およびＣは対照グループ平均値を意味する。図３Ｂに示すように、グループ３はまた、グループ２よりも有意に大きいＴＧＩを示した。
【００７０】
また、研究の過程の間、マウスの体重をモニターした。図４に示すように、グループ３では、体重に対する有害な影響は観察されなかった。
【００７１】
さらに、図５に示されるように、腫瘍中の生細胞のフローサイトメトリー分析は、他のグループと比較して、グループ３が、ＣＤ４５＋細胞集団よりも高い％のＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫＴ細胞を含むことを明らかにした。これは、腫瘍微小環境への細胞傷害性免疫細胞の接近性のアップレギュレーションを示唆した。
【００７２】
図２〜５に示された結果は、結腸癌に対する抗ＰＤ−１治療におけるＰＴＸ−９９０８の相乗効果を明白に実証している。
【００７３】
［効力評価ＩＩ］
ＥＭＴ−６ヒト乳癌細胞を、３０匹の７〜９週齢のＢＡＬＢ／Ｃ雌マウスに接種し、マウスにおける腫瘍の平均体積が、約８０〜１２０ｍｍ３（すなわち、約１００ｍｍ３周辺）に達したときに治療を開始した。マウスを無作為に３つのグループに分けた。グループ１には、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を週２回、計６回、腹腔内投与した。グループ２には、ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を、週２回、計６回、腹腔内投与した。グループ３には、ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を、週２回、計６回、および２５ｍｇ／ｋｇのＰＴＸ−９９０８を、５日間の投薬期間−２日間の休薬期間というスケジュールで、計１５回、腹腔内投与した。グループＩの平均腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した時点で、研究を終了した。
【００７４】
この研究において、腫瘍体積、以下の式を使用して、ｍｍ３で表される：
Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２
式中、Ｖは平均腫瘍体積、Ｌは平均腫瘍長（すなわち、最も長い腫瘍寸法）、およびＷは平均腫瘍幅（すなわち、Ｌに垂直な最も長い腫瘍寸法）を意味する。グループ間の平均腫瘍体積の差の統計分析を、収集したデータを用いた、独立サンプルＴ検定によって行った。Ｐ値は小数点以下３桁に四捨五入したが、０．００１未満の未処理のＰ値はＰ＜０．００１とした。全ての検定は両側検定であった。
【００７５】
図６Ａに示されるように、３つのグループの腫瘍増殖曲線（すなわち、平均腫瘍体積の経時的変化）は、グループ３における平均腫瘍体積の減少を示す。腫瘍体積阻害の平均％もまた、以下の式に従って、測定された腫瘍体積から計算した：
腫瘍体積阻害の平均％＝（平均（Ｃ）−平均（Ｔ））／平均（Ｃ）×１００％
式中、Ｔは現行のグループ平均値、およびＣは対照グループ平均値を意味する。図６Ｂに示すように、グループ３はまた、グループ２よりも有意に大きな腫瘍体積阻害を示した。
【００７６】
また、研究の最後に、腫瘍重量を測定した。図７Ａに示すように、グループ３は、グループ２と比較して、腫瘍重量の５３．７％の減少を示した。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）もまた、以下の式に従って、測定された腫瘍重量から計算した：
腫瘍増殖阻害の平均％＝（平均（Ｃ）−平均（Ｔ））／平均（Ｃ）×１００％
式中、Ｔは現行のグループ平均値、およびＣは対照グループ平均値を意味する。図７Ｂに示すように、グループ３はまた、グループ２よりも有意に大きいＴＧＩを示した。
【００７７】
また、研究の過程の間、マウスの体重をモニターした。図８に示すように、グループ３では、体重に対する有害な影響は観察されなかった。
【００７８】
さらに、図９に示されるように、腫瘍中の生細胞のフローサイトメトリー分析は、他のグループと比較して、グループ３が、ＣＤ４５＋細胞集団よりも高い％のＣＤ３＋Ｔ細胞およびＣＤ４−ＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびに低い％の顆粒球および単球を含むことを明らかにした。腫瘍微小環境における顆粒球および単球の存在は、抗ＰＤ−１抗体によって媒介される抗腫瘍効果を負に調節することが知られているので、当該結果は、細胞傷害性免疫細胞の接近性のアップレギュレーション、および腫瘍微小環境への抑制免疫細胞の接近性のダウンレギュレーションを示唆する。
【００７９】
図６〜９に示される結果は、乳癌に対する抗ＰＤ−１治療におけるＰＴＸ−９９０８の相乗効果を明白に実証している。
【００８０】
［効力評価ＩＩＩ］
ＬＬ／２ヒト肺癌細胞を、３０匹の７〜９週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウスに接種し、マウスにおける腫瘍の平均体積が約８０〜１２０ｍｍ３（すなわち、約１００ｍｍ３周辺）に達したときに治療を開始した。マウスを無作為に３つのグループに分けた。グループ１には、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、週２回、計５回、腹腔内投与した。グループ２には、ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を、週２回、計５回、腹腔内投与した。グループ３には、ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を、週２回、計５回、および２５ｍｇ／ｋｇのＰＴＸ−９９０８を、５日間の投薬期間−２日間の休薬期間というスケジュールで、計１３回、腹腔内投与した。グループＩの平均腫瘍体積が２，０００ｍｍ３に達した時点で、研究を終了した。
【００８１】
この研究において、腫瘍体積は、以下の式を使用して、ｍｍ３で表される：
Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２
式中、Ｖは平均腫瘍体積、Ｌは平均腫瘍長（すなわち、最も長い腫瘍寸法）、およびＷは平均腫瘍幅（すなわち、Ｌに垂直な最も長い腫瘍寸法）を意味する。グループ間の平均腫瘍体積の差の統計分析を、収集したデータを用いた、独立サンプルＴ検定によって行った。Ｐ値は小数点以下３桁に四捨五入したが、０．００１未満の未処理のＰ値はＰ＜０．００１とした。全ての検定は両側検定であった。
【００８２】
図１０Ａに示されるように、３つのグループの腫瘍増殖曲線（すなわち、平均腫瘍体積の経時的変化）は、グループ３における平均腫瘍体積の減少を示す。腫瘍体積阻害の平均％もまた、以下の式に従って、測定された腫瘍体積から計算した：
腫瘍体積阻害の平均％＝（平均（Ｃ）−平均（Ｔ））／平均（Ｃ）×１００％
式中、Ｔは現行のグループ平均値、およびＣは対照グループ平均値を意味する。図１０Ｂに示すように、グループ３はまた、グループ２よりも大きな腫瘍体積阻害を示した。
【００８３】
また、研究の過程の間、マウスの体重をモニターした。図１１に示すように、グループ３では、体重に対する有害な影響は観察されなかった。
【００８４】
さらに、図１２に示されるように、腫瘍中の生細胞のフローサイトメトリー分析は、他のグループと比較して、グループ３が、ＣＤ４５＋細胞集団よりも高い％のＣＤ３＋Ｔ細胞およびＣＤ４−ＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびに低い％の単球を含むことを明らかにした。腫瘍微小環境中の単球の存在は、抗ＰＤ−１抗体によって媒介される抗腫瘍効果を負に調節することが知られているので、当該結果は、細胞傷害性免疫細胞の接近性のアップレギュレーションおよび腫瘍微小環境への抑制免疫細胞の接近性のダウンレギュレーションを示唆する。
【００８５】
図１０〜１２に示される結果は、肺癌に対する抗ＰＤ−１治療におけるＰＴＸ−９９０８の相乗効果を明白に実証している。
【００８６】
要約すると、本開示の様々な実施形態によれば、配列番号１〜３のうち１つを有するペプチド（例えば、ＰＴＸ−９９０８）は、腫瘍免疫微小環境の調節および／または腫瘍への免疫細胞の接近性の調整を可能にすることにより、免疫治療剤に相補的であり、そして免疫治療剤と相乗的である。したがって、当該ペプチドは、免疫療法の効力を改善する。
【００８７】
上述の説明は、本開示の実施形態にすぎず、本開示の範囲を限定することを意図しない。本開示の特許請求の範囲および明細書に係る多くの変形および改変は、依然として特許請求の範囲の開示の範囲内である。さらに、実施形態および特許請求の範囲のそれぞれは、開示された利点または特性のすべてを達成する必要はない。さらに、要約および発明の名称は、特許文献の検索を容易にするためにのみ役立ち、特許請求される開示の範囲を限定することは決して意図されていない。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】本開示の例示的実施形態に係る複合免疫療法の効力を増強するための、免疫抑制された腫瘍微小環境の調節におけるＰＴＸ−９９０８の機構の概略図である。
【図２Ａ】本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルにおける、平均腫瘍体積の差異を示す実験結果である。
【図２Ｂ】本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルにおける、腫瘍体積阻害の差異を示す実験結果である。
【図３Ａ】本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルにおける、腫瘍重量の差異を示す実験結果である。
【図３Ｂ】本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルにおける、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）の差異を示す実験結果である。
【図４】本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルにおける、体重の一貫性を示す実験結果である。
【図５】本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに治療されたＭＣ３８異種移植マウスモデルから収集された腫瘍における、免疫細胞プロファイルの差異を示す実験結果である。
【図６Ａ】本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルにおける、平均腫瘍体積の差異を示す実験結果である。
【図６Ｂ】本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルにおける、腫瘍体積阻害の差異を示す実験結果である。
【図７Ａ】本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルにおける、腫瘍重量の差異を示す実験結果である。
【図７Ｂ】本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルにおける、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）の差異を示す実験結果である。
【図８】本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルにおける、体重の一貫性を示す実験結果である。
【図９】本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＥＭＴ−６異種移植マウスモデルから収集された腫瘍における、免疫細胞プロファイルの差異を示す実験結果である。
【図１０Ａ】本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＬＬ／２異種移植マウスモデルにおける、平均腫瘍体積の差異を示す実験結果である。
【図１０Ｂ】本開示の例示的な実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＬＬ／２異種移植マウスモデルにおける、腫瘍体積阻害の差異を示す実験結果である。
【図１１】本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＬＬ／２異種移植マウスモデルにおける、体重の一貫性を示す実験結果である。
【図１２】本開示の例示的実施形態に係る治療用の組み合わせを用いて、または用いずに処置されたＬＬ／２異種移植マウスモデルから収集された腫瘍における、免疫細胞プロファイルの差異を示す実験結果である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年3月11日(2020.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１〜３のうち１つを含み、ＣＸＣケモカインレセプター４（ＣＸＣＲ４）に選択的に結合することができるペプチド、および
癌を治療するための免疫治療剤
を含む、腫瘍を有する対象における癌を治療するための、治療用の組み合わせ。
【請求項２】
前記免疫治療剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、Ｂ７−１、Ｂ７−Ｈ３、ＮＫＧ２Ａ、ＫＩＲ、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ／ＰＤ−１Ｈ、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６、ＯＸ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、４１ＢＢ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＤＮＡＭ−１、ＣＤ２８Ｈまたはこれらのコレセプターを選択的に標的とする、請求項１に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項３】
前記免疫治療剤は、抗体、ワクチン、サイトカイン、タンパク質、ペプチド、前記タンパク質もしくは前記ペプチドをコードする発現ベクター、小分子、ＲＮＡｉ、またはアプタマーである、請求項２に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項４】
前記免疫治療剤は、自己免疫細胞、腫瘍特異的自己Ｔ細胞、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）操作Ｔ細胞、またはキメラ抗原レセプターＴ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞である、請求項１に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項５】
前記ペプチドがＣＸＣＲ４に結合すると、前記腫瘍の免疫微小環境が調節される、請求項１に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項６】
前記ペプチドがＣＸＣＲ４に結合すると、前記腫瘍に対する免疫細胞の接近性が調整される、請求項１に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項７】
前記免疫細胞は、ＣＤ４５＋細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ８−Ｔ細胞、ＣＤ４−ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔ−ｒｅｇ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ、顆粒球、または単球である、請求項６に記載の治療用の組み合わせ。
【請求項８】
前記癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫または黒色腫である、請求項１に記載の治療用の組み合わせ。
【国際調査報告】
2020533406.tif 000020
2020533406.tif 000021
2020533406.tif 000022
2020533406.tif 000023
2020533406.tif 000024