(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される構造を有する１，３−ジ置換ケテン類化合物及びその使用に関する。このような化合物は主にＰＰＡＲαを活性化させ、ＰＰＰＡδ及びＰＰＰＡγに対してもアゴニスト活性を有する。非アルコール性脂肪性肝疾患、特に非アルコール性肝炎のようなＰＰＡＲの制御異常に関連する各種疾患の治療に使用可能であり、糖尿病、肥満症、線維化疾患、心血管疾患（心不全及びアテローム性動脈硬化などを含む）、腎臓疾患（慢性腎臓疾患及び腎不全などを含む）、脳変性疾患（アルツハイマー病などを含む）などを治療するための潜在力もあり、大きな利用価値がある。【化１】2020528924.tif 000050
2020528924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される構造を有する１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化１】
2020528924.tif 000034
［ただし、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、且つＲ３、Ｒ４は同時にＨであることはなく、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環又は３〜８員の複素環を構成する。
Ｒ５は、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８から選ばれる。
Ｑは、単結合又はＣＲ７Ｒ８である。
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｗ、Ｗ１及びＹは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳから選ばれる。
環Ａは、８〜１２員の置換又は無置換の縮合二環であり、前記縮合二環は、飽和の縮合二環、部分不飽和の縮合二環又は芳香族の縮合二環であり、且つ前記縮合二環における環炭素原子は、０〜５個のヘテロ原子で置換され、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳを指す。］
【請求項２】
Ｗ、Ｗ１は、いずれもＯから選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項３】
前記化合物は、式（ＩＩ）で表される構造を有することを特徴とする、請求項２に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化２】
2020528924.tif 000035
【請求項４】
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化３】
2020528924.tif 000036
[ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７はそれぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２である。
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれる。
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
Ｒ１１は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
ｍは、０、１、２から選ばれる。
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。]
【請求項５】
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化４】
2020528924.tif 000037
【請求項６】
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項５に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化５】
2020528924.tif 000038
【請求項７】
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項６に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化６】
2020528924.tif 000039
【請求項８】
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項７に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化７】
2020528924.tif 000040
【請求項９】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１０】
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項９に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１１】
Ｒ９は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１２】
Ｒ１０は、Ｈから選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１３】
Ｒ１１は、Ｈから選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１４】
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１５】
Ｒ１２は、−ＳＲ、−ＯＲから選ばれ、ただし、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項１４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシル基から選ばれることを特徴とする、請求項１６に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２は、いずれもメチル基であり、あるいはＲ１、Ｒ２は、いずれも塩素であることを特徴とする、請求項１７に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環を形成することを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項１９に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項２１】
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項２２】
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれることを特徴とする、請求項２１に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項２３】
Ｙは、Ｏから選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項２４】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいは、Ｒ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環を形成し、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｙは、Ｏ又はＳから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化８】
2020528924.tif 000041
［ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、それぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２，−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１、２から選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれ、
Ｙは、Ｏから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項２３に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化９】
2020528924.tif 000042
［ただし、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【請求項２６】
【化１０】
2020528924.tif 000043
【化１１】
2020528924.tif 000044
【化１２】
2020528924.tif 000045
【化１３】
2020528924.tif 000046
【化１４】
2020528924.tif 000047
【化１５】
2020528924.tif 000048
【化１６】
2020528924.tif 000049
前記１，３−ジ置換ケテン類化合物は、下記化合物から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項２７】
請求項１〜２６の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、ＰＰＡＲアゴニストの製造への使用。
【請求項２８】
請求項１〜２６の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、脂質及び糖代謝異常に関連する疾患、炎症及び線維化異常に関連する疾患、心血管疾患、腎臓疾患、脳変性疾患を含むＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防又は治療するための薬物の製造への使用。
【請求項２９】
前記ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患、糖尿病、肥満症、心不全、アテローム性動脈硬化、慢性腎臓疾患、腎不全、アルツハイマー病を含むことを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
活性成分は、請求項１〜２６の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子を含むことを特徴とする、ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学分野に関し、特に１，３−ジ置換ケテン類化合物及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とは、アルコール及びその他の明確な損傷原因以外の要因による肝疾患を意味し、過剰な脂肪がトリグリセリド（＞５％の肝細胞組織）の形で肝臓に蓄積することと表される。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ，ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）は、炎症及び肝細胞損傷を伴う脂肪変性非アルコール性脂肪肝疾患である。初期の非アルコール性脂肪肝炎の典型的な病理的特徴は、脂肪蓄積、炎症及び軽度線維症であり、末期に進行すると、末期の肝線維症、肝硬変、肝不全及び肝腫瘍の発生をもたらし得る。
【０００３】
これまでの２０年でＮＡＦＬＤが急増し、現在、西洋諸国で最もよく見られる肝疾患となった。米国では、ＮＡＦＬＤ有病率は、総人口の約２７〜３４％であり、特に肥満症の患者では、ＮＡＦＬＤは７５−９２％とさらに高い。約１０〜２０％程度のＮＡＦＬＤ患者の病状はＮＡＳＨに進行し、３７％の重度の肥満症のＮＡＦＬＤ患者の病状はＮＡＳＨに進行する。米国では約６００万人がＮＡＳＨに進行しており、そのうち、６０万人はＮＡＳＨ関連肝硬変に罹る。ＮＡＳＨをもたらす主要な危険因子には、肥満、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、脂質異常症及び代謝症候群が含まれる。現在、ＮＡＳＨ関連肝硬変は、米国の肝移植の第３位の要因であり、２０２０年に第１位となると予想され得る（Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ＮＦＬＤ  ａｎｄ  ＮＡＳＨ．  Ｊｕｎｅ２０１２）。これまでの２０年で、アジア諸国のＮＡＦＬＤは急増し、かつ発症の低年齢化傾向が見られ、中国の上海、広州、香港などの先進地域では成人のＮＡＦＬＤ有病率は約１５％であった（Ｆａｎ  ＪＧ  ｅｔ  ａｌ：Ｊ  Ｄｉｇ  Ｄｉｓ１２：３８−４４，２０１１）。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲｓ）は、核内ホルモン受容体ファミリー中のリガンド活性化受容体であり、標的遺伝子の転写を調節し、脂質の調節、脂肪の生成及び血糖コントロールに関与する。したがって、エネルギーバランスと代謝機能の面では重要な制御役割を果たしている。
【０００５】
ＰＰＡＲｓファミリーは、α、γ及びδ（又はβ）の３種類のサブタイプを含む。３種類のサブタイプはいずれも脂質代謝の調節に関与する。
【０００６】
ＰＰＡＲαは、主に肝臓、骨格筋、腎臓、心臓及び血管壁で高度に発現して、脂肪酸の酸化及び摂取を刺激し、リポタンパク質の合成を調節する。肝臓ＰＰＡＲαの活性化は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、高アポリポタンパク質Ａｐｏ  ＡＩ及びＡｐｏ  ＡＩＩを上昇させ、トリグリセリドの加水分解を増加させ、遊離脂肪酸の摂取及び酸化を増加させる。また、ＰＰＡＲαは、シクロオキシゲナーゼ−２、インターロイキン−６及びＣ−反応性蛋白を抑制することによって、抗炎症の役割を有する（Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ６５：２６１-３１１，２００３；Ｐａｗｌａｋ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ６２：７２０−７３３，２０１５）。クロフィブラート、フェノフィブラート及びシプロフィブラートなどのフィブリン酸誘導体類ＰＰＡＲαアゴニストは、トリグリセリドを低減するとともに、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低減し、高トリグリセリド血症の治療に使用することができる。ＰＰＡＲαアゴニストは、胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患及び／又は２型糖尿病の治療に用いることができる。
【０００７】
近年の研究からも明らかなように、ＰＰＡＲαは、多くの生理過程、例えばエネルギー代謝、レドックスバランス、オートファジー及び細胞周期、炎症反応などを調節する。ＰＰＡＲαアゴニストは、心血管疾患（Ｈａｎ  Ｌ  ａｔ  ａｌ．  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２０１７  Ｊｕｎ  ５．  ｄｏｉ：１０．２２１７／ｆｃａ−２０１６−００５９）、腎臓疾患（Ａｄｅｄａｐｏ  ＡＡ  ｅｔ  ａｌ．  ＨμＭ  Ｅｘｐ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  ３２：３２３−３３１，２０１３）及び脳変性疾患（Ｄ  Ｏｒｉｏ  Ｂ  ａｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７  ｄｏｉ：１０．２１７４／１５６７２０５０１４６６６１７０５０５０９４５４９）に広範な治療の将来性を有する可能性がある。
【０００８】
ＰＰＡＲγは、哺乳動物の脂肪組織で発現し、インスリン感受性を示し、脂防酸摂取及び脂肪蓄積の遺伝子の転写に関与し、ＰＰＡＲγの活性化は、インスリン増感をもたらし、かつ糖代謝を促進し（Ｏｌｅｆｓｋｙ  Ｊ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒｅｎｄ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｍｅｔ  １１：３６２−３６８，２０００）、抗線維化作用を有する（Ｋｏｏ  ＪＢ  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  １７：７３．  ２０１７）。ＰＰＡＲγ機能異常は、肥満症、糖尿病、アテローム性動脈硬化及び癌などの多くの疾患に関連し得る。ＰＰＡＲγアゴニストは、既に高脂血症及び高血糖症の治療に用いられている。ＰＰＡＲγは、多くの心血管細胞、特に内皮細胞の炎症反応を低減することができる。ＰＰＡＲγは、ＰＯＮ１遺伝子を活性化させ、肝臓パラオキソナーゼ１の合成及び放出を増加させ、アテローム性動脈硬化を低減する。糖尿病を治療するための多くのインスリン増感薬物（例えば、チアゾリジンジオン類薬物）は、膵臓のインスリン分泌を増加させることなく血糖を降下する１つの手段としてＰＰＡＲγを活性化させる。
【０００９】
ＰＰＡＲδは体内で広く発現し、脳、胃、結腸内で比較的に高レベルで発現する。ＰＰＡＲδの活性化は、脂肪酸代謝を増加させ、ＡｐｏＡ１／ＨＤＬレベルを向上させ、炎症を抑制する。ＰＰＡＲδアゴニストＭＢＸ−８０２５は、人体の低密度リポタンパク質、トリグリセリド及び高感度Ｃ反応性タンパク質を著しく降下させ、高密度リポタンパク質を増加させ、肝臓損傷を低減することができる（Ｂａｙｓ  ＨＥ  ｅｌ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２８８９−９７，２０１２）。
【００１０】
ＰＰＡＲ核内受容体のマルチサブタイプのアゴニストは、単一のサブタイプのアゴニストよりも脂質及び糖代謝、炎症ならびに線維化異常に関連する疾患の治療に対して有効であり得る。Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ（ＧＦＴ−５０５）は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδ受容体アゴニストであり、インスリン感受性を改善し、血糖バランス、脂質代謝を調節し、炎症反応を低減することができる（Ｓａｈｅｂｋａｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  １５：４９３−５０３ｍ  ２０１４；Ｒａｔｚｉｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １５０：１１４７−１１５９，２０１６）。
【発明の概要】
【００１１】
これに基づき、本発明は、ＰＰＡＲを活性化させる活性を有する新規な１，３−ジ置換ケテン類化合物を提供する。
具体的な技術手段は以下の通りである。
式（Ｉ）で表される構造を有する１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化１】
2020528924.tif 000003
［ただし、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、且つＲ３、Ｒ４は同時にＨであることはなく、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環又は３〜８員の複素環を構成する。
Ｒ５は、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８から選ばれる。
Ｑは、単結合又はＣＲ７Ｒ８である。
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｗ、Ｗ１及びＹは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳから選ばれる。
環Ａは、８〜１２員の置換又は無置換の縮合二環であり、前記縮合二環は、飽和の縮合二環、部分不飽和の縮合二環又は芳香族の縮合二環であり、且つ前記縮合二環における環炭素原子は、０〜５個のヘテロ原子で置換され、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳを指す。］
そのうちの幾つかの実施例において、Ｗ、Ｗ１は、いずれもＯから選ばれる。
【００１２】
そのうちの幾つかの実施例において、前記化合物は、式（ＩＩ）で表される構造を有する。
【化２】
2020528924.tif 000004
【００１３】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化３】
2020528924.tif 000005
［ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７はそれぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２である。
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれる。
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
Ｒ１１は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
ｍは、０、１、２から選ばれる。
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【００１４】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化４】
2020528924.tif 000006
【００１５】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化５】
2020528924.tif 000007
【００１６】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化６】
2020528924.tif 000008
【００１７】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化７】
2020528924.tif 000009
【００１８】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【００１９】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【００２０】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれる。
【００２１】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１０は、Ｈから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１１は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１１は、Ｈから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１２は、−ＳＲ、−ＯＲから選ばれ、ただし、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、いずれもメチル基であり、あるいはＲ１、Ｒ２は、いずれも塩素である。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環を形成する。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれる。
【００２２】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｙは、Ｏから選ばれる。
【００２３】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環を形成し、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｙは、Ｏ又はＳから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれる。
【化８】
2020528924.tif 000010
［ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、それぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１、２から選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【００２４】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれ、
Ｙは、Ｏから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれる。
【化９】
2020528924.tif 000011
［ただし、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１から選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【００２５】
そのうちの幾つかの実施例において、前記１，３−ジ置換ケテン類化合物は、下記式の化合物から選ばれる。
【化１０】
2020528924.tif 000012
【化１１】
2020528924.tif 000013
【化１２】
2020528924.tif 000014
【化１３】
2020528924.tif 000015
【化１４】
2020528924.tif 000016
【化１５】
2020528924.tif 000017
【化１６】
2020528924.tif 000018
【００２６】
本発明は、上記１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の使用をさらに提供する。
【００２７】
具体的な技術手段は以下の通りである。
【００２８】
上記１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、ＰＰＡＲアゴニストの製造への使用である。
【００２９】
上記１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、脂質及び糖代謝異常に関連する疾患、炎症及び線維化異常に関連する疾患、心血管疾患、腎臓疾患、脳変性疾患を含むＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防又は治療するための薬物の製造への使用である。
【００３０】
そのうちの幾つかの実施例において、前記ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患、糖尿病、肥満症、心不全、アテローム性動脈硬化、慢性腎臓疾患、腎不全、アルツハイマー病を含む。
【００３１】
本発明は、ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物をさらに提供する。
【００３２】
具体的な技術手段は以下の通りである。
【００３３】
ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物は、活性成分が上記１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子を含む。
【００３４】
上記１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子は、薬学的に許容可能な補助剤又は担体と共に、様々な対応する剤型を有する薬物組成物として調製され得る。ＰＰＡＲのアゴニスト活性を補強するようにＰＰＡＲアゴニスト活性を有するその他の薬物と併用することもできる。
【００３５】
本発明に係る１，３−ジ置換ケテン類化合物は、ＰＰＡＲアゴニストを調節する活性を有し、このような化合物は、主にＰＰＡＲαを活性化させ、ＰＰＰＡδ及びＰＰＰＡγに対してもアゴニスト活性を有する。非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，  ＮＡＦＬＤ）、特に非アルコール性肝炎（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，  ＮＡＳＨ）のようなＰＰＡＲ制御異常に関連する各種疾患の治療に使用可能であり、糖尿病、肥満症、線維化疾患、心血管疾患（心不全及びアテローム性動脈硬化などを含む）、腎臓疾患（慢性腎臓病及び腎不全などを含む）、脳変性疾患（アルツハイマー病などを含む）などを治療するための潜在力もあり、大きな利用価値がある。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】化合物５、６２、１００、１０３及びＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒをラットに胃内投与（２０ｍｇ／ｋｇ）した後の血中薬物濃度の測定結果図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、具体的な実施例及び図面を参照しながら、本発明をさらに解釈、説明するが、本発明はこれらに何ら制限されない。
【００３８】
本発明に記載の化合物において、任意の変数（例えばＲ１、Ｒなど）がいずれの成分に２回以上出現する場合、その定義は、出現する毎に、全ての他の出現でのその定義とは独立している。同様に、置換基及び変数の組み合わせは、化合物を安定化させる限り許容される。置換基から環系へ引かれた線は、該当する結合が任意の置換可能な環原子に連結できることを表す。当業者が本発明の化合物の置換基及置換形態を選択し、化学的に安定して本分野の技術及び下記提案している方法によって容易に入手可能な原料から容易に合成可能な化合物を提供することができると理解され得るであろう。置換基自体が１個以上の基により置換されていれば、これらの基は、構造を安定化させる限り、同一炭素原子上又は異なる炭素原子上にあってもよいことを理解すべきである。
【００３９】
ここで用いる「アルキル基」という用語とは、特定の炭素原子数を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１〜Ｃ６」の定義は、直鎖又は分岐鎖で配列されている、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する基を含む。「シクロアルキル基」という用語とは、特定の炭素原子数を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、メチル−シクロプロピル基、２，２−ジメチル−シクロブチル基、２−エチル−シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含む。
【００４０】
「アルコキシル基」という用語とは、アルキル基が酸素と直接結合する基を指し、例えばメトキシ基、エトキシ基などである。
【００４１】
「アルキルチオ基」という用語とは、アルキル基が硫黄と直接結合する基を指す。
【００４２】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」という用語とは、１、２、３、４個の炭素原子を有するアルキル基が窒素原子と結合した後にその窒素原子がさらに１、２、３、４、５、６個の炭素原子を有するアルキル基と結合する基団を指し、例えばメチルアミンメチル基、メチルアミンエチル基、ジメチルアミンメチル基などである。
【００４３】
「複素環」という用語とは、飽和のヘテロ原子含有シクロアルキル基及びヘテロアリール基を含み、中でも、ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素、並びに窒素、硫黄、リンのいずれかの酸化状態の形から選択することができ、好ましくはＮを含有する飽和ヘテロシクロアルキル基、例えばピペリジンなどである。
【００４４】
「で置換された」という用語とは、指定される置換基の基で特定の構造における水素基を置換することを指す。
【００４５】
「複素環」又は「複素環基」という用語とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する芳香族又は非芳香族複素環を指し、かつ、二環式基を含む。このため、「複素環基」は、ヘテロアリール基を含み、その二水素化及び四水素化の類似物をも含む。複素環置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子によって実現可能である。
【００４６】
当業者が理解しているように、ここで用いる「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むことを指す。
【００４７】
本発明は、式Ｉ−ＩＩ化合物の遊離形式を含み、その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体をも含む。通常の化学的方法によって塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から本発明の薬学的に許容可能な塩を合成することができる。通常、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは遊離塩基と化学量論量又は過剰量の所要の塩としての無機又は有機酸とを適切な溶媒又は複数種の溶媒の組み合わせにおいて反応させることによって塩基性化合物の塩を製造する。それに類似して、適切な無機又は有機塩基と反応することによって酸性化合物の塩を形成する。
【００４８】
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩基性の本発明の化合物と無機又は有機酸とを反応させて形成された本発明の化合物の通常の非毒性塩を含む。例えば、この通常の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから製造された塩を含み、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから製造された塩をも含む。
【００４９】
本発明の化合物が酸性のものであれば、適切な「薬学的に許容可能な塩」とは、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容可能な非毒性塩基によって製造された塩を指す。無機塩基から得られた塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から得られた塩は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩を含み、置換アミンは、自然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモールなどを含む。
【００５０】
文献において知られている、あるいは実験プログラムにおいて例証された標準的な方法に加えて、下記の合成態様（態様１〜６）における方法を用いて本発明の化合物を製造することができる。下記の合成態様を参照しながら、本発明に記載の化合物及び合成方法をより良く理解することができる。前記の合成態様は、本発明に記載の化合物の製造に使用可能な方法を記述しており、前記の方法はあくまで説明の目的の例示であって、本発明が有する範囲を限定するものではない。
【化１７】
2020528924.tif 000019
【化１８】
2020528924.tif 000020
【化１９】
2020528924.tif 000021
【化２０】
2020528924.tif 000022
【化２１】
2020528924.tif 000023
【化２２】
2020528924.tif 000024
【化２３】
2020528924.tif 000025
【化２４】
2020528924.tif 000026
【化２５】
2020528924.tif 000027
【化２６】
2020528924.tif 000028
【化２７】
2020528924.tif 000029
【化２８】
2020528924.tif 000030
【００５１】
以下は、具体的な実施例である。
【００５２】
実施例１：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００５３】
ステップ１ａ：１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−メトキシベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−２−（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ）（０１０２−１）の製造：
２−ブロモ−５−メトキシフェノール（０１０１−１）（１．８３ｇ，９．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１．４２ｍＬ，９．４７ｍｍｏｌ，１．０５当量）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後、炭酸カリウム（２．４９ｇ，１８．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で一晩反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体生成物としての１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−メトキシベンゼン（２．６５ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋１］＋。
【００５４】
ステップ１ｂ：７−ブロモ−４−メトキシベンゾフラン（７−ｂｒｏｍｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（２−（１−ｔｒｉｔｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）（化合物０１０３−１）の製造：
反応フラスコ中に１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−メトキシベンゼン（１０２−１）（２．６０ｇ，８．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（８．２６ｇ，２４．４５ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、白色固体生成物としての７−ブロモ−４−メトキシベンゾフラン（１．１６ｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋１］＋。
【００５５】
ステップ１ｃ：１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０４−１）の製造：
反応フラスコ中に７−ブロモ−４−メトキシベンゾフラン（０１０３−１）（０．４１６ｇ，１．８３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビニルｎ−ブチルエーテル（１．０７ｍＬ，８．２４７ｍｍｏｌ，４．５当量）、酢酸パラジウム（２０．６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、１，３−ビス（トリフェニルホスフィノ）プロパン（７５．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，０．１０当量）、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．４９９ｍｍｏｌ，３．０当量）及びエチレングリコール（６ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１２５℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた油状物を１Ｎ希塩酸溶液（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体生成物としての１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０．１３ｇ，収率：３７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９１［Ｍ＋１］＋。
【００５６】
ステップ１ｅ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−１）の製造：
１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０４−１）（１３０ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１０３ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に、濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋１］＋。
【００５７】
ステップ１ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０１０７−１）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−１）（０．２２ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．７５ｍＬ，４．１０４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１３ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋１］＋。
【００５８】
ステップ１ｇ：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０７−１）（１１３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（７０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋１］＋；融点：１９０〜１９３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【００５９】
実施例２：  （Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００６０】
ステップ２ａ：１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フルオロベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−２−（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（化合物０１０２−２）の製造：
２−ブロモ−５−フルオロベンゼンフェノール（０１０１−２）（１．７３ｇ，９．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）及び２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（５．４５ｍＬ，３６．４２ｍｍｏｌ，４．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（２．５０ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で８時間反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）、無色油状液体生成物としての１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フルオロベンゼン（２．７８ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋１］＋。
【００６１】
ステップ２ｂ：７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン（７−ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物０１０３−２）の製造：
反応フラスコ中に１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フルオロベンゼン（０１０２−２）（２．７５ｇ，８．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（９．０８ｇ，２６．８６ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、淡黄色固体生成物としての７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン（０．９９２ｇ，収率：５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１５［Ｍ＋１］＋。
【００６２】
ステップ２ｃ：１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０４−２）の製造：
７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン（０１０３−２）（０．９５ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）を無水トルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、ドライアイスーアセトン浴で−７８℃に冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，２．４７ｍＬ，６．１９ｍｍｏｌ，１．４当量）を徐々に滴下して、滴下終了後に−７８℃で１．５時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．１７ｍＬ，１１．０５ｍｍｏｌ，２．５当量）を滴下した後、室温まで徐々に昇温して４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としての１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０．２８ｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７９［Ｍ＋１］＋。
【００６３】
ステップ２ｄ：１−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０５−２）の製造：
フラスコ中に１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０４−２）（０．２５４ｇ，１．４２７ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルアミン水溶液（２５％水溶液，０．７１ｇ，５．７０８ｍｍｏｌ，４．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を添加し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、淡黄色固体生成物としての１−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０．２５１ｇ，収率：９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９０［Ｍ＋１］＋。
【００６４】
ステップ２ｅ：エチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｅｔｈｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０８−２）の製造：
反応フラスコ中に１−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０５−２）（１４６ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ，１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミル−２，２−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（２２５ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びエタノール（８ｍＬ）を添加し、その後、濃硫酸（２ｍＬ）を１滴ずつ滴下し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのエチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（９３ｍｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋１］＋。
【００６５】
ステップ２ｆ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２）の製造：
反応フラスコ中にエチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０８−２）（９３ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（２６ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ，３．０当量）、エタノール（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、希塩酸を添加してｐＨ＝５となるように調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（５０ｍｇ，収率：５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋１］＋；融点：１９６〜１９９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【００６６】
実施例３：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００６７】
ステップ３ａ：１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−２−（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｅｎｅ）（化合物０１０２−３）の製造：
２−ブロモ−フェノール（０１０１−３）（２．０ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）を３０ｍｌＤＭＦ中に溶解し、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（２．９６ｇ，１５．０３ｍｍｏｌ，１．３当量）、炭酸カリウム（３．１９ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、１００℃で８時間反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体生成物としての１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン（３．３３ｇ，収率：１００％）を得た。
【００６８】
ステップ３ｂ：７−ブロモベンゾフラン（７−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物０１０３−３）の製造：
１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン（０１０２−３）（３．３３ｇ，１１．５６ｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＥ（６０ｍｌ）中に溶解し、ＰＰＡ（１１．７２ｇ，３４．６８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換した後、８３℃で３時間還流反応させた。反応終了後にジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル＝１００％）、淡黄色固体生成物としての７−ブロモベンゾフラン（１．３３６ｇ，収率：５８％）を得た。
【００６９】
ステップ３ｃ：１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノン（１−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（化合物０１０４−３）の製造：
７−ブロモベンゾフラン（０１０３−３）（１．０６ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）をエチレングリコール（１０ｍｌ）中に添加し、ブチルビニルエーテル（０．６９８ｇ，６．９７ｍｍｏｌ，１．３当量）、酢酸パラジウム（０．１２ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ，０．１当量）、ＤＰＰＰ（０．２２１ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ，０．１当量）、ＴＥＡ（１．０８ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、反応液を、窒素ガスで満たされた密封管中で１５０℃で１時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍｌ）を添加して室温で３時間反応させ、反応終了後にエチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノン（０．７９ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６１［Ｍ＋１］＋。
【００７０】
ステップ３ｄ：（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−３）の製造：
１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノン（０１０４−３）（０．７９ｇ，４．９３ｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．８１ｇ，５．４２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．８ｇ，収率：５６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋１］＋。
【００７１】
ステップ３ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７−３）の製造：
（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−３）（０．８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、２０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．８８ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，５．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブタノール（３．０５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．５ｇ，収率：４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋１］＋。
【００７２】
ステップ３ｆ：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０７−３）（０．５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（０．１７ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋；融点：１２５〜１２８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【００７３】
実施例４：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００７４】
ステップ４ａ：１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０５−５）の製造：
反応フラスコ中に１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０４−２）（０．２５ｇ，１．４０４ｍｍｏｌ，１．０当量）、メチルメルカプタンナトリウム（４０％，０．４９ｇ，２．８１ｍｍｏｌ，２．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体生成物としての１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０．２２４ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０７［Ｍ＋１］＋。
【００７５】
ステップ４ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−５）の製造：
１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０５−５）（２１４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）及び４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１５６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に、濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．３５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【００７６】
ステップ４ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７−５）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−５）（０．３５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．１６ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５７ｇ，４．１６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で２４時間反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（２２７ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋。
【００７７】
ステップ４ｄ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０７−５）（２２７ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１１０ｍｇ，収率：５５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１０２〜１０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【００７８】
実施例５：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１２）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００７９】
ステップ５ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−１２）の製造：
１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタノン（０１０５−５）（０．３ｇ，１．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２１３ｇ，１．７５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２８ｇ，収率：６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋１］＋。
【００８０】
ステップ５ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７−１２）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−１２）（０．２８ｇ，０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（０．６２３ｇ，４．５ｍｍｏｌ，５．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００７ｇ，４．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（０．２ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋１］＋。
【００８１】
ステップ５ｃ：（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオン酸（（Ｅ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１２）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（０１０７−１２）（０．２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオン酸（０．０４１ｇ，収率：２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：１６７〜１７０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
【００８２】
実施例６：２−（５Ｈ−イミダゾール［５，１−ａ］イソインドール−５−イル）−１−（７−メトキシベンゾフラン−５−イル）エタン−１−オール（２−（５Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［５，１−ａ］ｉｓｏｉｎｄｏｌ−５−ｙｌ）−１−（７−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−５−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｌ）（化合物１３）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００８３】
ステップ６ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−１３）の製造：
１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタノン（０１０５−５）（０．３８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．３３２ｇ，２．２１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．５２ｇ，収率：８４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【００８４】
ステップ６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（化合物０１０７−１３）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−１３）（０．５２ｇ，１．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．０６ｇ，７．６８ｍｍｏｌ，５．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブタノール（１．２８ｇ，７．６８ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（０．３９ｇ，収率：６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋。
【００８５】
ステップ６ｃ：（（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）酢酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１３）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（０１０７−１３）（０．３９ｇ，０．９１８ｍｍｏｌ，１．０当量）を５ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解し、４ｍｌエタノール、５ｍｌ水、水酸化ナトリウム（０．０７ｇ，１．８３７ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）をｐＨ＝１となるまで添加し、エチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１００：１：０．２５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）酢酸（０．１３９ｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２１８〜２２１℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
【００８６】
実施例７：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１４）の製造（態様２のルートに従って製造）
【００８７】
ステップ７ａ：１−ブロモ−４−フルオロ−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｅｎｅ（化合物０２０１−１４）の製造：
室温で２−ブロモ−５−フルオロベンゼンフェノール（０１０１−２）（１．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）と炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ，２．０当量）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）中に３−ブロモプロプ−１−イン（１．３１ｇ，１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、それぞれ水（５０ｍｌ×１）及び半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：  石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色液体生成物としての１−ブロモ−４−フルオロ−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（２．２９ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３０  ［Ｍ＋１］＋。
【００８８】
ステップ７ｂ：７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン（７−ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（Ｎ−０８１−４）（化合物０２０２−１４）の製造：
密封管中に１−ブロモ−４−フルオロ−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（０２０１−１４）（２．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、フッ化セシウム（２．２８ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．５当量）及びジエチルアニリン（１５ｍｌ）を添加し、４時間加熱還流反応させ、反応液を室温に冷却し、エチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、ろ液を１Ｍ塩酸で洗浄し（６０ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：１００％石油エーテル）、白色固体生成物としての７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン（１．５７ｇ，収率：６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３０  ［Ｍ＋１］＋。
【００８９】
ステップ７ｃ：１−（４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０２０３−１４）の製造：
密封管中に７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン（０２０２−１４）（１．５７ｇ，７ｍｍｏｌ，１．０当量）、１−（ビニルオキシ）ブタン（０．９１ｇ，９．１ｍｍｏｌ，１．３当量）、酢酸パラジウム（０．１５７ｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．１当量）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２８８ｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．１当量）、トリエチルアミン（１．４２ｇ，１４ｍｍｏｌ，２．０当量）及びエチレングリコール（２０ｍｌ）を添加し、１４５℃で１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、エチルアセテート（１００ｍｌ×１）で抽出し、有機相を撹拌しながらスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０．９９ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９３  ［Ｍ＋１］＋。
【００９０】
ステップ７ｄ：１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０２０４−１４）の製造：
１−（４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０２０３−１４）（０．９９ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド溶液（３０ｍｌ）中に２０％メチルメルカプタンナトリウム溶液（４ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で２時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライして、黄色固体生成物としての１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１．０４ｇ，収率：９１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２１  ［Ｍ＋１］＋。
【００９１】
ステップ７ｅ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０２０５−１４）の製造：
１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０２０４−１４）（０．４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．３３ｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．１当量）のジオキサン溶液（１０ｍｌ）中に濃硫酸（２ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で３日間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：１００％ジクロロメタン）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．７４ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５３  ［Ｍ＋１］＋。
【００９２】
ステップ７ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０２０６−１４）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０２０５−１４）（０．７０４ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．２８ｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５  ［Ｍ＋１］＋。
【００９３】
ステップ７ｇ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（化合物１４）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０２０６−１４）（０．２８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で２時間反応させた。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、さらに水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をメタノール（２ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１４０ｍｇ，収率：５６．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋１］＋；融点：１８７〜１９０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），６．６８−７．８９（ｍ，７Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【００９４】
実施例８：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２０）の製造（態様３のルートに従って製造）
【００９５】
ステップ８ａ：１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０３０２−２０）の製造：
０℃で、１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（０３０１−２０）（１．０ｇ，６．４９ｍｍｏｌ，１．０当量）の８２％硫酸溶液（９ｍｌ）中に７０％硝酸（０．５ｍｌ，７．１４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、０℃で０.５時間反応させた。反応液を氷水（１００ｍｌ）中に入れ、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（０．３６ｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２００  ［Ｍ＋１］＋。
【００９６】
ステップ８ｂ：１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０３０３−２０）の製造：
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（０３０２−２０）（０．３４ｇ，１．７１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド溶液（８ｍｌ）中に２０％のメチルメルカプタンナトリウム溶液（１．１９ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で０．５時間反応させ、反応液を水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨを２となるよう調整し、エチルアセテート（１００ｍｌ×１）で抽出し、さらに半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、黄色固体生成物としての１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（０．３０ｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２８  ［Ｍ＋１］＋。
【００９７】
ステップ８ｃ：１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１−（３−ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０３０４−２０）の製造：
反応フラスコ中に１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（０３０３−２０）（０．１８ｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）、亜鉛粉（０．５２ｇ，８．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、塩化アンモニウム（０．４３２ｇ，８．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びメタノール（１５ｍｌ）を添加し、室温で０．５時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、スピンドライして、茶色固体生成物としての１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン粗製品（０．１５８ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９８  ［Ｍ＋１］＋。
【００９８】
ステップ８ｄ：１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）エタン−１−オン（１−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０３０５−２０）の製造：
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（０３０４−２０）（０．１５８ｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）のトルエン溶液（２０ｍｌ）中にオルト酢酸トリエチル（０．５ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ，３．３当量）を添加し、１時間加熱還流した。反応液中に１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を添加し、スピンドライし、残留物をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相を乾燥させ、ろ過し、スピンドライして、茶色固体生成物としての１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）エタン−１−オン（０．２６ｇ，収率：７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２２  ［Ｍ＋１］＋。
【００９９】
ステップ８ｅ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０３０６−２０）の製造：
１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）エタン−１−オン（０３０５−２０）（０．２６ｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．１９５ｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．１当量）のジオキサン溶液（１０ｍｌ）中に濃硫酸（２ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で２日間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物を混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１，２８ｍｌ）で５分間超音波処理し、ろ過し、石油エーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２７ｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋１］＋。
【０１００】
ステップ８ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−ピペリジン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０３０７−２０）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０３０６−２０）（０．２７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．１５９ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）及び２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−ピペリジン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．０７６ｇ，収率：２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋１］＋。
【０１０１】
ステップ８ｇ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ  ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２０）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−ピペリジン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０３０７−２０）（０．０７６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、さらに水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（２ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（４２ｍｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋１］＋；融点：１８６〜１８９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２７−８．０３（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０１０２】
実施例９：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２７）の製造（態様４のルートに従って製造）
【０１０３】
ステップ９ａ：４−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロベンゼン（４−ｂｒｏｍｏ−２−（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−１−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（化合物０４０２−２７）の製造：
５−ブロモ−２−フルオロフェノール（０４０１−２７）（２．１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及び２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（２．１５ｍＬ，１４．２９ｍｍｏｌ，１．３当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（３．０３ｇ，２１．９９ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で一晩反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）、無色油状液体生成物としての４−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロベンゼン（３．３７ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋１］＋。
【０１０４】
ステップ９ｂ：４−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン（４−ｂｒｏｍｏ−７−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物０４０３−２７）の製造：
反応フラスコ中に４−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロベンゼン（０４０２−２７）（３．３７ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（１１．１２ｇ，３２．９１ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却し、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、淡黄色固体生成物としての４−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン（０．９ｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１５［Ｍ＋１］＋。
【０１０５】
ステップ９ｃ：１−（７−フルオロベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（１−（７−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０４０４−２７）の製造：
反応フラスコ中に４−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン（０４０３−２７）（０．８０５ｇ，３．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビニルｎ−ブチルエーテル（２．１８ｍＬ，１６．８５ｍｍｏｌ，４．５当量）、酢酸パラジウム（４２ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，０．０５当量）、１，３−ビス（トリフェニルホスフィノ）プロパン（０．１５４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，０．１０当量）、トリエチルアミン（１．５６ｍＬ，１１．２２ｍｍｏｌ，３．０当量）及びエチレングリコール（８ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１２５℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた油状物を１Ｎ希塩酸溶液（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体としての１−（７−フルオロベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（０．５７ｇ，収率：８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７９［Ｍ＋１］＋。
【０１０６】
ステップ９ｄ：１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（１−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０４０５−２７）の製造：
反応フラスコ中に１−（７−フルオロベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（０４０４−２７）（０．２７ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）、メチルメルカプタンナトリウム（４０％，０．５３ｇ，３．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体としての１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（０．２９ｇ，収率：９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０７［Ｍ＋１］＋。
【０１０７】
ステップ９ｅ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０４０６−２７）の製造：
１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（０４０５−２７）（２９０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（２１０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．４７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【０１０８】
ステップ９ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０４０７−２７）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０４０６−２７）（０．４７ｇ，１．３９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．５６ｍＬ，８．３４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．７７ｇ，５．５６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（２３４ｍｇ，収率：３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋。
【０１０９】
ステップ９ｇ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２７）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０４０７−２７）（２３４ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１６０ｍｇ，収率：７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１６２〜１６５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１１０】
実施例１０：（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３６）の製造（態様５のルートに従って製造）
【０１１１】
ステップ１０ａ：ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  １，１−ｄｉｏｘｉｄｅ）（化合物０５０２−３６）の製造：
ベンゾチオフェン（０５０１−３６）（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に３０％の過酸化水素溶液（６ｍＬ）及びギ酸（４ｍＬ）をそれぞれ添加し、反応させて室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、白色固体生成物としてのベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（４．０ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６７  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１２】
ステップ１０ｂ：２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  １，１−ｄｉｏｘｉｄｅ）（化合物０５０３−３６）の製造：
ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（０５０２−３６）（４．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）及びエチルアセテート（８０ｍｌ）溶液中にパラジウム炭素（１．０ｇ）を添加して水素ガスを導入し、室温で一晩撹拌し、反応液をろ過し、スピンドライして、白色固体生成物としての２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド粗生成物（３．８０ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６９  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１３】
ステップ１０ｃ：２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）（化合物０５０４−３６）の製造：
０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ，４．５当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液中にベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（０５０３−３６）（３．８ｇ，２３ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、反応液を室温に戻して一晩放置した。反応液を０℃に冷却し、それぞれ水（３．８ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１２ｍｌ）及び水（３．８ｍｌ）を徐々に添加し、０．５時間撹拌し、溶液をろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、無色油状生成物としての２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．９１ｇ，収率：２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １３７  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１４】
ステップ１０ｄ：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（１−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０５０５−３６）の製造：
０℃で２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（０５０４−３６）（０．７８ｇ，６ｍｍｏｌ，１．０当量）と塩化アセチル（０．９４ｇ，１０ｍｍｏｌ，２．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液中に三塩化アルミニウム（０．９６ｇ，７．２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、反応液を０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌し、両相を分層し、水相をジクロロメタンで抽出して（５０ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としての１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（０．９９ｇ，収率：７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７９  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１５】
ステップ１０ｅ：（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０５０６−３６）の製造：
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（０５０５−３６）（０．８１ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．６９ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（２０ｍｌ）中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．４５ｇ，収率：２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１６】
ステップ１０ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０５０７−３６）の製造：
（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０５０６−３６）（０．４５ｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（１．０４ｇ，７．５ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ，７．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．１８ｇ，収率：２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１７】
ステップ１０ｇ：（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３６）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０５０７−３６）（０．１８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール：ギ酸＝３００：３：０．５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）メチルプロピオン酸（１５０ｍｇ，収率：９５．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：１５７〜１６０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０−８．０１（ｍ，７Ｈ），３．４４−３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３３−３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０１１８】
実施例１１：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３８）の製造（態様６のルートに従って製造）
【０１１９】
ステップ１１ａ：ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−５−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）（化合物０６０２−３８）の製造：
反応フラスコ中に５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（０６０１−３８）（２．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、シアン化亜鉛（２．３４ｇ，２０ｍｍｏｌ，２．０当量）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（１．１６ｇ，１ｍｍｏｌ，０．１当量）及びジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）を添加し、反応させて一晩還流撹拌した。反応液をエチルアセテート（２００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としてのベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（１．５７ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６０  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２０】
ステップ１１ｂ：１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（１−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０６０３−３８）の製造：
０℃でベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（０６０２−３８）（１．４１ｇ，８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液中に３Ｍメチルマグネシウムブロマイド（１０．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、室温に戻して一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、１０％硫酸（３０ｍｌ）を添加し、一晩加熱還流した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（０．９９ｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７７［Ｍ＋１］＋。
【０１２１】
ステップ１１ｃ：（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０６０４−３８）の製造：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（０６０３−３８）（０．８１ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．６９ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（２０ｍｌ）中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて５０℃に加熱して一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２２ｇ，収率：１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０９  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２２】
ステップ１１ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０６０５−３８）の製造：
（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０６０４−３８）（０．２２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．４９７ｇ，３．６ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９６ｇ，３．６ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．１１ｇ，収率：３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５１  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２３】
ステップ１１ｅ：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３８）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０６０５−３８）（０．１１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール：ギ酸＝３００：３：０．５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１００ｍｇ，収率：９９．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋１］＋；融点：１５０〜１５２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１２４】
実施例１２：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３９）の製造（態様６のルートに従って製造）
【０１２５】
ステップ１２ａ：（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０６０４−３９）の製造：
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン（０６０３−３９）（０．２３ｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液中に４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．２１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、さらに９８％硫酸（３ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で一晩反応させた。エタノール（８ｍＬ）を追加し、引き続いて室温で５時間反応させた。４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．１０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ，０．５当量）及び９８％硫酸（２ｍＬ）を追加し、反応液を室温で一晩撹拌した。残りの反応液をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１→ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）、黄色固体生成物としての（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．３５ｇ，収率：８０．７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１０  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２６】
ステップ１２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０６０５−３９）の製造：
（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０６０４−３９）（０．３０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．５４ｇ，３．３８ｍｍｏｌ，４．０当量）及び２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ，５．８２ｍｍｏｌ，６．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して０．７５日間還流した。反応液をエチルアセテート（３００ｍＬ）で希釈し、半飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．２４ｇ，収率：４７．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５２  ［Ｍ＋１］＋。
【０１２７】
ステップ１２ｃ：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３９）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０６０５−３９）（０．２４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をメタノールで一回スピンして、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（２１０ｍｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋１］＋；融点：１７０〜１７２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．２０−８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），８．０２−８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），７．６９−７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），７．６５（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１２８】
実施例１３：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４３）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１２９】
ステップ１３ａ：１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−４３）の製造：
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（０７０１−４３）（０．３ｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１７ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．９６ｇ，２．９６ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。窒素ガスで３回置換した後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、白色固体生成物としての１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．３０８ｇ，収率：８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９１［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
ステップ１３ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−４３）の製造：
１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−４３）（２００ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１５８ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体製品としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３３９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋１］＋。
【０１３１】
ステップ１３ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−４３）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−４３）（３３９ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．１５ｍＬ，６．３２ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５８ｇ，４．２１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１５８ｍｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋１］＋。
【０１３２】
ステップ１３ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４３）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−４３）（１５８ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（８７ｍｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋１］＋；融点：１７７〜１７９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１３３】
実施例１４：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４９）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１３４】
ステップ１４ａ：ベンゾフラン−２−エタノン（１−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−４９）の製造：
２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１−４９）（０．３６ｇ，２．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．２４ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（１．２５ｇ，３．８４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。窒素ガスで反応系における空気を３回置換した後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としてのベンゾフラン−２−エタノン（０．３５６ｇ，収率：７５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６１［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
ステップ１４ｂ：（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−４９）の製造：
ベンゾフラン−２−エタノン（０７０６−４９）（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１８８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（３６５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋１］＋。
【０１３６】
ステップ１４ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−４９）の製造：
（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−４９）（３６５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．３７ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１６３ｍｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
ステップ１４ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４９）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−４９）（１６３ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（９１ｍｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋１］＋，融点：１５７〜１６０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１３８】
実施例１５：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５０）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１３９】
ステップ１５ａ：１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−５０）の製造：
２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（０７０１−５０）（０．３ｇ，２．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１８ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（１．０８ｇ，３．３１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．３０５ｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７５［Ｍ＋１］＋。
【０１４０】
ステップ１５ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−５０）の製造：
１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５０）（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１７２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３５２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋１］＋。
【０１４１】
ステップ１５ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物００８−５０）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−５０）（３５２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．２６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６３ｇ，４．６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１７５ｍｇ，収率：３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋１］＋。
【０１４２】
ステップ１５ｄ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５０）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−５０）（１７５ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（８９ｍｇ，収率：５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋１］＋；融点：１８０〜１８２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１４３】
実施例１６：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５１）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１４４】
ステップ１６ａ：エチル６−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ  ６−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（化合物  ０７０２−５１）の製造：
フラスコ中に４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１−５１）（２．５ｇ，１２．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（６．８６ｇ，４９．７５ｍｍｏｌ，４．０当量）及びブロモ酢酸エチル（４．１３ｍＬ，３７．３２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、その後、１３０℃で４．５時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体生成物としてのエチル６−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシレート（１．０９ｇ，収率：３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋１］＋。
【０１４５】
ステップ１６ｂ：６−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸（６−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物  ０７０３−５１）の製造：
反応フラスコ中にエチル６−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシレート（０７０２−５１）（１．０９ｇ，４．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（０．６５ｇ，１６．２１ｍｍｏｌ，４．０当量）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、４５℃で２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、１Ｎ希塩酸溶液を滴下してｐＨが５となるよう調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての６−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸（０．８９ｇ，収率：９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋１］＋。
【０１４６】
ステップ１６ｃ：６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（６−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（化合物０７０４−５１）の製造：
（６−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸（０７０３−５１）（０．８９ｇ，３．６９ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．４７ｇ，４．８０ｍｍｏｌ，１．３当量）、ＨＡＴＵ（１．６８ｇ，４．４３ｍｍｏｌ，１．２当量）及びトリエチルアミン（１．２８ｍＬ，９．２３ｍｍｏｌ，２．５当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後、室温で１時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体生成物としての６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（１．０７ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋１］＋。
【０１４７】
ステップ１６ｄ：１−（６−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０５−５１）の製造：
６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（０７０４−５１）（１．０５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解して氷水浴中で０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍエチルエーテル溶液，２．４６ｍＬ，７．３９ｍｍｏｌ，２．０当量）を１滴ずつ徐々に滴下した。反応液を室温まで上昇させて１時間継続して反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体生成物としての１−（６−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．８１ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
ステップ１６ｅ：１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−５１）の製造：
フラスコ中に１−（６−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０５−５１）（０．７５ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルジスルフィド（１．１１ｍＬ，１２．５６ｍｍｏｌ，４．０当量）、銅粉（１．６９ｇ，２６．６７ｍｍｏｌ，８．５当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１４０℃に加熱して２４時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．１４２ｇ，収率：２２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０７［Ｍ＋１］＋。
【０１４９】
ステップ１６ｆ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（０７０７−５１）の製造：
１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５１）（５０ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（３７ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（４ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（８２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
ステップ１６ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−５１）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−５１）（８２ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．２７ｍＬ，１．４５８ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１３４ｇ，０．９７２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で２４時間反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（３５ｍｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
ステップ１６ｈ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５１）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−５１）（３５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（２５ｍｇ，収率：８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１８０〜１８２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１５２】
実施例１７：（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオン酸（（Ｅ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５６）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１５３】
ステップ１７ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−５６）の製造：
１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５１）（９５ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５６ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１４３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
ステップ１７ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−５６）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−５６）（１４３ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．４２ｍＬ，２．３０６ｍｍｏｌ，５．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２５ｇ，１．８４４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（９８ｍｇ，収率：４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
ステップ１７ｃ：（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオン酸（（Ｅ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５６）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（０７０８−５６）（９８ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（８ｍＬ）溶液中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオン酸（７０ｍｇ，収率：８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２１８〜２２０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
【０１５６】
実施例１８：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）酢酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５７）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１５７】
ステップ１８ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（化合物０７０８−５７）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−５１）（１１２ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．２１ｍＬ，１．３２５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１８３ｇ，１．３２５ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（６０ｍｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋１］＋であった。
【０１５８】
ステップ１８ｂ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）酢酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５７）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（０７０８−５７）（６０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）酢酸（３０ｍｇ，収率：５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２２０〜２２３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０１５９】
実施例１９：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５８）の製造（態様８のルートに従って製造）
【０１６０】
ステップ１９ａ：１−（７−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（７−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０８０２−５８）の製造：
３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０８０１−５８）（２．３９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（１．６３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（５．８２ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１−（７−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１．３７ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋１］＋。
【０１６１】
ステップ１９ｂ：１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０８０３−５８）の製造：
フラスコ中に１−（７−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０８０２−５８）（１．２７ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリエチレンジアミン（１．１９ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ，２．０当量）、ヨウ化第一銅（１．０１ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ））を添加し、その後、窒素ガスの保護で１７０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．３５ｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０７［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
ステップ１９ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０８０４−５８）の製造：
１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０８０３−５８）（３５０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（２５５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３８０ｍｇ，収率：６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【０１６３】
ステップ１９ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０８０５−５８）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０８０４−５８）（３８０ｍｇ，１．１２４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．２５ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６２ｇ，４．５０ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（８３ｍｇ，収率：１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋。
【０１６４】
ステップ１９ｅ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５８）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０８０５−５８）（８３ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（７０ｍｇ，収率：９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１５１〜１５４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１６５】
実施例２０：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６０）の製造（態様９のルートに従って製造）
【０１６６】
ステップ２０ａ：１−（４−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０９０２−６０）の製造：
２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（０９０１−６０）（２．３９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（１．６３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（５．８２ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１−（４−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１．４４ｇ，収率：４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋１］＋。
【０１６７】
ステップ２０ｂ：１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ（化合物０９０３−６０）の製造：
フラスコ中に１−（４−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０９０２−６０）（１．２２ｇ，５．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルジスルフィド（２．２６ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ，５．０当量）、銅粉（２．７６ｇ，４３．３８ｍｍｏｌ，８．５当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ））を添加し、その後、窒素ガスの保護で１４０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．１４８ｇ，収率：１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０７［Ｍ＋１］＋。
【０１６８】
ステップ２０ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０９０４−６０）の製造：
１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０９０３−６０）（１４８ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１０８ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２１７ｍｇ，収率：８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【０１６９】
ステップ２０ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０９０５−６０）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０９０４−６０）（２１７ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．７１ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３５ｇ，２．５６８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（９８ｍｇ，収率：３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋。
【０１７０】
ステップ２０ｅ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６０）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０９０５−６０）（９８ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（６３ｍｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１９６〜１９８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１７１】
実施例２１：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６２）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０１７２】
ステップ２１ａ：１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００２−６２）の製造：
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１００１−６２）（２．３ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ，１．０当量）の水溶液（３ｍｌ）中に２０％のメチルメルカプタンナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、１００℃で一晩還流し、反応液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、希塩酸でｐＨを５〜６となるよう調整し、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、さらに半飽和食塩水で洗浄し（５０ｍｌ×２）、有機相をスピンドライして、淡黄色油状生成物としての１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン粗製品（２．６９ｇ，収率：９８．９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １８３  ［Ｍ＋１］＋。
【０１７３】
ステップ２１ｂ：１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００３−６２）の製造：
反応フラスコ中に１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１００２−６２）（８９０ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）を添加し、その後、炭酸セシウム（４．７７ｇ，１４．６４ｍｍｏｌ，３．０当量）及びブロモアセトン（８０３ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。８０℃で一晩反応させた。室温に冷却し、反応液を水（２００ｍｌ）中に入れて、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、飽和食塩水で３回以上洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（２５１ｍｇ，収率：２５．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２１  ［Ｍ＋１］＋。
【０１７４】
ステップ２１ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００４−６２）の製造：
１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６２）（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．１６５ｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水エタノール（２０ｍｌ）溶液中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で１日間撹拌した。反応液を氷水中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をスピンドライして、黄色液体生成物としての（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン粗製品（０．３３４ｇ，収率：９４．７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋１］＋。
【０１７５】
ステップ２１ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物１００５−６２）の製造：
（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−６２）（０．３３４ｇ，０．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．３９３ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，３．０当量）及び３つのバッチに分けた２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１１ｇ，９．５ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で１００℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水中に入れて、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合併し、食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．２４６ｇ，収率：５２．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋１］＋。
【０１７６】
ステップ２１ｅ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６２）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−６２）（０．２４６ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応液をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、さらに水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧スピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、オレンジ色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１２７ｍｇ，収率：５８．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋１］＋；融点：１９３〜１９６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．７５（ｍ，７Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０１７７】
実施例２２：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８１）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１７８】
ステップ２２ａ：１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−８１）の製造：
フラスコ中に２，４−ジメチルチオベンズアルデヒド（０７０１−８１）（０．５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ブロモアセトン（０．５３ｍＬ，６．３３ｍｍｏｌ，２．５当量）、水酸化バリウム（０．７８ｇ，４．５５ｍｍｏｌ，１．８当量）及びジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、その後、９２℃で２０時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０．４４ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２３［Ｍ＋１］＋。
【０１７９】
ステップ２２ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−８１）の製造：
１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−８１）（２５０ｍｇ，１．１２６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１６９ｍｇ，１．１２６ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（８ｍＬ）溶液中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２９１ｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋１］＋。
【０１８０】
ステップ２２ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−８１）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−８１）（２９１ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．９１ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１８３ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋１］＋。
【０１８１】
ステップ２２ｄ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８１）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−８１）（１８３ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１３０ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋１］＋；融点：２０３〜２０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１８２】
実施例２３：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８８）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１８３】
ステップ２３ａ：１−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−８８）の製造：
２−トリフルオロアセチルアミノ−４−メチルチオベンズアルデヒド（０７０１−８８）（１．４ｇ，５．３２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．８９ｍＬ，１０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（１．４７ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての１−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）エタン−１−オン（０．５６ｇ，収率：５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０６［Ｍ＋１］＋。
【０１８４】
ステップ２３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８−８８）の製造：
反応フラスコ中に１−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−８８）（８１ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミル−２，２−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１５ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（０．２０５ｇ，５．１２２ｍｍｏｌ，１３．０当量）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、１Ｎ希塩酸溶液を添加してｐＨを５となるよう調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．１３９ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋１］＋。
【０１８５】
ステップ２３ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８８）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−８８）（０．１３９ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（５ｍＬ）中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下してｐＨを５となるよう調節し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋１］＋，融点：１８４〜１８６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１８６】
実施例２４：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６）の製造（態様１のルートに従って製造）
【０１８７】
ステップ２４ａ：１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０５−６）の製造：
水酸化ナトリウム（１０１ｍｇ，２．５２５ｍｍｏｌ，２．５当量）を水（１．５ｍｌ）に溶解し、エチルメルカプタン（１２６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加して、１０ｍｉｎ撹拌し、１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０４−２）（１８０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、生成物としての１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１１９ｍｇ，収率：５４％）を得た。
【０１８８】
ステップ２４ｂ：（Ｅ）−１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−６）の製造：
１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０５−６）（１１９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（６ｍＬ）中に溶解し、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１０５ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ，１．２８当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（１４０ｍｇ，収率：６９％）を得た。
【０１８９】
ステップ２４ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７−６）の製造：
（（Ｅ）−１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−６）（０．２６ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（５４８ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ，１０．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（８８６ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（９１ｍｇ，収率：４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋１］＋。
【０１９０】
ステップ２４ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０７−６）（７８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応終了後に水（１００ｍｌ×３）を添加して洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（４５ｍｇ，収率：６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋１］＋であった；融点：１０２〜１０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５−８．２２（ｍ，８Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝６．０ＨＺ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．０ＨＺ，３Ｈ）。
【０１９１】
実施例２５：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９）の製造（態様１のルートに従って製造）
【０１９２】
ステップ２５ａ：１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０５−９）の製造：
水酸化ナトリウム（９９ｍｇ，２．４７５ｍｍｏｌ，２．５当量）を水（１．５ｍｌ）に溶解し、イソブチルメルカプタン（１７９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、１０ｍｉｎ撹拌し、１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０４−２）（１７６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＳＯ（８ｍｌ）溶液を添加し、反応液を６０℃で１時間反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（２４６ｍｇ）を得た。
【０１９３】
ステップ２５ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−９）の製造：
１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０５−９）（２４６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１９３ｍｇ，１．２８７ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（１ｍｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５５ｍｇ，収率：６８％）を得た。
【０１９４】
ステップ２５ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７−９）の製造：
（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−９）（２５５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（９２５ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．４９ｇ，６．７０ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（２３４ｍｇ，収率：６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋１］＋。
【０１９５】
ステップ２５ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０７−９）（２３４ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応終了後に水（１００ｍｌ×３）を添加して洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、液相を製造して精製することによって、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１３６ｍｇ，収率：６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋１］＋；融点：１１０〜１１３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），７．０９−８．２４（ｍ，８Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．９ＨＺ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６ＨＺ，６Ｈ）。
【０１９６】
実施例２６：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４４）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１９７】
ステップ２６ａ：１−（６−エチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−４４）の製造：
４−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１−４４）（４２８ｍｇ，２．５８ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、ブロモアセトン（３８９ｍｇ，２．８３８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、８５℃で５時間反応させた。終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としての１−（６−エチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（３１７ｍｇ，収率：６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０５［Ｍ＋１］＋。
【０１９８】
ステップ２６ｂ：（Ｅ）−１−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（６−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−４４）の製造：
１−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−４４）（３１７ｍｇ，１．５５ｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、さらに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．２７９ｇ，１．８６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（１ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．４７３ｇ，収率：９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋１］＋。
【０１９９】
ステップ２６ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−４４）の製造：
（Ｅ）−１−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−４４）（０．４７３ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１．９４６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１４６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．４９５ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋１］＋。
【０２００】
ステップ２６ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４４）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−４４）（２００ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ，１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌメタノールで洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１３７ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋１］＋；融点：１４６〜１４８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），６．９８−８．２１（ｍ，８Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．９ＨＺ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｍ，９Ｈ）。
【０２０１】
実施例２７：（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６３）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０２０２】
ステップ２７ａ：１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（３−ｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００３−６３）の製造：
１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）プロプ−１−オン（１００２−６３）（０．７７ｇ，３．９２ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、さらにブロモアセトン（０．８１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸セシウム（２．７７ｇ，７．８４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、８０℃で３時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としての１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．７２ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋１］＋。
【０２０３】
ステップ２７ｂ：（Ｅ）−１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（３−ｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００４−６３）の製造：
１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６３）（０．７ｇ，２．９８ｍｏｌ，１．０当量）を無水エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、さらに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．４４７ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（２ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．９５ｇ，収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋１］＋。
【０２０４】
ステップ２７ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物１００５−６３）の製造：
（Ｅ）−１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−６３）（０．２７ｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８３℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．１８４ｇ，収率：４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋１］＋。
【０２０５】
ステップ２７ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６３）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−６３）（０．１８４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌ混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（３５ｍｇ，収率：２１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋１］＋；融点：１７４〜１７６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１３．０００（ｓ，１Ｈ），７．７８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９３（ｓ，１Ｈ），７．５０１（ｓ，２Ｈ），７．２７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２５（ｑ，Ｊ＝７．６ＨＺ，２Ｈ），２．５８９（ｓ，３Ｈ），２．２３７（ｓ，６Ｈ），１．３９７（ｓ，６Ｈ），１．２４５（ｔ，Ｊ＝７．６ＨＺ，３Ｈ）。
【０２０６】
実施例２８：（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６４）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０２０７】
ステップ２８ａ：１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００３−６４）の製造：
１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）−２−メチルプロプ−１−オン（１００２−６４）（０．７１ｇ，３．３８ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、さらにブロモアセトン（０．６９ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸セシウム（２．３９ｇ，６．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、８０℃で３時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としての１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．７４ｇ，収率：８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋１］＋。
【０２０８】
ステップ２８ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００４−６４）の製造：
１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６４）（０．７１ｇ，２．８６ｍｏｌ，１．０当量）を無水エタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、さらに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．４７２ｇ，３．１４６ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．９５ｇ，収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋１］＋。
【０２０９】
ステップ２８ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物１００５−６４）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−６４）（０．３ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７６ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８３℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（４４ｍｇ，収率：１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋１］＋。
【０２１０】
ステップ２８ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６４）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−６４）（４４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌ混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（３０ｍｇ，収率：３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋１］＋；融点：１８３〜１８６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，Ｊ＝１０．８ＨＺ，Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８ＨＺ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０２１１】
実施例２９：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７３）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０２１２】
ステップ２９ａ：１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１００３−７３）の製造：
丸底フラスコ中に２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１００２−７３）（０．９４ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ブロモアセトン（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３．０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、１００℃に加熱して１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×４）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体生成物としての１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．６１ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７５  ［Ｍ＋１］＋。
【０２１３】
ステップ２９ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１００４−７３）の製造：
濃硫酸（２ｍｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）中に１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−７３（０．２７４ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）及び４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．１５１ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を徐々に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、固体をエチルアセテート（２ｍｌ×２）及び水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．３５ｇ，収率：８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０７［Ｍ＋１］＋。
【０２１４】
ステップ２９ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５−７３）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−７３）（０．３５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９２ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で一晩加熱還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色ペースト状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．３１ｇ，収率：６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４９  ［Ｍ＋１］＋。
【０２１５】
ステップ２９ｄ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７３）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−７３）（０．３１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を徐々に添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をメタノール（４ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（２２４ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９３［Ｍ＋１］＋；融点：２０１〜２０３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．７９（ｍ，７Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０２１６】
実施例３０：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７４）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【０２１７】
ステップ３０ａ：１−（４−（エチルチオ）−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０２−７４）の製造：
水酸化ナトリウム（１３５ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ，１．３当量）の水（１ｍｌ）溶液中にエチルメルカプタン（０．２４ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して７時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１−（４−（エチルチオ）−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２２８ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９７［Ｍ＋１］＋。
【０２１８】
ステップ３０ｂ：１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０３−７４））の製造：
１−（４−（エチルチオ）−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１１０２−７４）（０．２２８ｇ，１．１６３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．０９８ｍＬ，１．１６３ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．４５５ｇ，１．３９６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色油状液体としての１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１７１ｍｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋１］＋。
【０２１９】
ステップ３０ｃ：（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１１０４−７４）の製造：
１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１１０３−７４）（１７１ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１１０ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（２６７ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋１］＋。
【０２２０】
ステップ３０ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５−７４）の製造：
（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（１１０４−７４）（２６８ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．８ｍＬ，４．３８６ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４０４ｇ，２．９２４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１０７ｍｇ，収率：２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋１］＋。
【０２２１】
ステップ３０ｅ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７４）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１０５−７４）（１０７ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（７４ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋１］＋，融点：２０１〜２０４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０２２２】
実施例３１：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７５）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【０２２３】
ステップ３１ａ：１−（２−ヒドロキシ−４−（プロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０２−７５）の製造：
水酸化ナトリウム（１５６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１ｍｌ）溶液中にプロピルメルカプタン（０．３５ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１−（２−ヒドロキシ−４−（プロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（２８３ｍｇ，収率：５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１１［Ｍ＋１］＋。
【０２２４】
ステップ３１ｂ：１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０３−７５）の製造：
１−（２−ヒドロキシ−４−（プロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１１０２−７５）（０．２８３ｇ，１．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１１３ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．５２８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色油状液体としての１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１９４ｍｇ，収率：５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋１］＋。
【０２２５】
ステップ３１ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１１０４−７５）の製造：
１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１９４ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１１７ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（２９７ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋１］＋。
【０２２６】
ステップ３１ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５−７５）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１１０４−７５）（２９７ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．８６ｍＬ，４．６９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４３２ｇ，３．１２８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１５８ｍｇ，収率：３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋１］＋。
【０２２７】
ステップ３１ｅ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７５）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１０５−７５）（１５８ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で３時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、ジクロロメタン／石油エーテル（１：２）で洗浄して乾燥させて、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１１０ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋１］＋，融点：１５９〜１６２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０２２８】
実施例３２：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７６）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【０２２９】
ステップ３２ａ：１−（２−ヒドロキシ−４−（イソブチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０２−７６）の製造：
水酸化ナトリウム（１９５ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１．５ｍｌ）溶液中にイソブチルメルカプタン（０．５２５ｍＬ，４．８７ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（０．５ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、無色油状液体としての１−（２−ヒドロキシ−４−（イソブチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（２６３ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２５［Ｍ＋１］＋。
【０２３０】
ステップ３２ｂ：１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０３−７６）の製造：
１−（２−ヒドロキシ−４−（イソブチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１１０２−７６）（０．２６３ｇ，１．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．０９９ｍＬ，１．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．４５９ｇ，１．４０９ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体としての１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１４０ｍｇ，収率：４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋１］＋。
【０２３１】
ステップ３２ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１１０４−７６）の製造：
１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１１０３−７６）（１４０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（８０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２１０ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋１］＋。
【０２３２】
ステップ３２ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５−７６）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１１０４−７６）（２１０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．５９ｍＬ，３．２０４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２９５ｇ，２．１３６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１０ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋１］＋。
【０２３３】
ステップ３２ｅ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７６）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１０５−７６）（１１０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（７ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で４時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（７８ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋，融点：１５１〜１５４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３４】
実施例３３：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソプロピルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７７）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【０２３５】
ステップ３３ａ：１−（２−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０２−７７）の製造：
水酸化ナトリウム（１５６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１ｍｌ）溶液中にイソプロピルメルカプタン（０．３６ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１−（２−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（９５ｍｇ，収率：１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１１［Ｍ＋１］＋。
【０２３６】
ステップ３３ｂ：１−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０３−７７）の製造：
１−（２−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（９５ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（６２ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．１７７ｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体としての１−（６−（イソプロピルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（８０ｍｇ，収率：７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋１］＋。
【０２３７】
ステップ３３ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１１０４−７７）の製造：
１−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１１０３−７７）（８０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（４８．４ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（イソプロピルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１２３ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋１］＋。
【０２３８】
ステップ３３ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５−７７）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１１０４−７７）（１２２．７ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．３６ｍＬ，１．９３８ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１７８ｇ，１．２９２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（７５ｍｇ，収率：４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋１］＋。
【０２３９】
ステップ３３ｅ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソプロピルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７７）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１０５−７７）（７５ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（４６ｍｇ，収率：６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋１］＋，融点：１８２〜１８５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４０】
実施例３４：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８２）の製造（態様１２のルートに従って製造）
【０２４１】
ステップ３４ａ：２，４−ビス（メチルチオ）アセトフェノン（１−（２，４−ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１２０２−８２）の製造：
２，４−ジフルオロアセトフェノン（０．６ｇ，３．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液中にメチルメルカプタンナトリウム（２０％の水溶液，３．３７ｇ，９．６１ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、淡黄色固体としての２，４−ビス（メチルチオ）アセトフェノン（０．７８２ｇ，収率：９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１３［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
ステップ３４ｂ：１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１２０３−８２）の製造：
１−（２，４−ビス（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１２０２−８２）（０．７３ｇ，３．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．７２ｍＬ，８．６１ｍｍｏｌ，２．５当量）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、水酸化バリウム（１．０６ｇ，６．１９ｍｍｏｌ，１．８当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１０５℃で２４時間反応させた。反応液を室温に冷却、水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体としての１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０．１２８ｇ，収率：１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３７［Ｍ＋１］＋。
【０２４３】
ステップ３４ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１２０４−８２）の製造：
１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１２０３−８２）（１２８ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（８１ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１９９ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋１］＋。
【０２４４】
ステップ３４ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ?ブチルピペリジン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１２０５−８２）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１２０４−８２）（１９９ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．６ｍＬ，３．２５２ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２９９ｇ，２．１６８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ?ブチルピペリジン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（５２ｍｇ，収率：１９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１１［Ｍ＋１］＋。
【０２４５】
ステップ３４ｅ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８２）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１２０５−８２）（５２ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（３４ｍｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋１］＋，融点：１６２〜１６５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０２４６】
実施例３５：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９４）の製造（態様１２のルートに従って製造）
【０２４７】
ステップ３５ａ：２，４−ビス（エチルチオ）アセトフェノン（１−（２，４−ｂｉｓ（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１２０２−９４）の製造：
水酸化ナトリウム（４４８ｍｇ，１１．２１ｍｍｏｌ，２．５当量）の水（４ｍｌ）溶液中にエチルメルカプタン（０．８１ｍＬ，１１．２１ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。２，４−ジフルオロアセトフェノン（０．７ｇ，４．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を添加し、その後、室温で一晩反応させた。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、淡黄色固体としての２，４−ビス（エチルチオ）アセトフェノン（１．０６ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋１］＋。
【０２４８】
ステップ３５ｂ：１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１２０３−９４）の製造：
１−（２，４−ビス（エチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１２０２−９４）（１．０６ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．９３ｍＬ，１１．０５ｍｍｏｌ，２．５当量）をジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、水酸化バリウム（１．３６ｇ，７．９５ｍｍｏｌ，１．８当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１０５℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体としての１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０．４３８ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋１］＋。
【０２４９】
ステップ３５ｃ：（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１２０４−９４）の製造：
１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１２０３−９４）（２３３ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１４０ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（３５６ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋１］＋。
【０２５０】
ステップ３５ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］  ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１２０５−９４）の製造：
（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（１２０４−９４）（３５６ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．０ｍＬ，５．５９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５１ｇ，３．７２８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１８３ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋１］＋。
【０２５１】
ステップ３５ｅ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９４）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１２０５−９４）（１８３ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１４５ｍｇ，収率：８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋１］＋，融点：１７５〜１７７℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０２５２】
実施例３６：（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９９）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０２５３】
ステップ３６ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（０７０７−９９）の製造：
丸底フラスコ中に１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５１）（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．１８２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ジオキサン溶液（１０ｍｌ）及びメタンスルホン酸（２ｍｌ）を添加し、６０℃に加熱して４時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、黄色液体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２６ｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７１  ［Ｍ＋１］＋。
【０２５４】
ステップ３６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８−９９）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−９９）（０．２６ｇ，０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５６ｇ，７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（０．９７ｇ，７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を添加し、反応液を１００℃に加熱して５時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×４）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色ペースト状物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．０９ｇ，収率：２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３  ［Ｍ＋１］＋。
【０２５５】
ステップ３６ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９９）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−９９）（０．０９ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（５ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（３１ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４５７［Ｍ＋１］＋；融点：１６７〜１７０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２１−８．２６（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【０２５６】
実施例３７：（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１００）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０２５７】
ステップ３７ａ：（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（０７０７−１００）の製造：
丸底フラスコ中に１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５１）（０．９０ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロルベンズアルデヒド（１．１８ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１．４当量）、エタノール（１５ｍｌ）及び硫酸（３ｍｌ）を添加し、８５℃に加熱して３時間反応させた。反応液をろ過し、エタノール（２ｍｌ×２）で洗浄し、固体をエチルアセテート（１５０ｍｌ）に溶解し、塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物を真空乾燥させて、褐色固体としての（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１．０２ｇ，収率：６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８０［Ｍ＋１］＋。
【０２５８】
ステップ３７ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８−１００）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−１００）（１．０２ｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０２ｇ，２７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸水素ナトリウム（２．７２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ，１２．０当量）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を添加し、反応液を１００℃に加熱して３時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×４）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、黄色ペースト状物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．４９ｇ，収率：３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２２  ［Ｍ＋１］＋。
【０２５９】
ステップ３７ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１００）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−１００）（０．４９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物をエチルアセテート（３ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（２２０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６６［Ｍ＋１］＋，融点：２０２〜２０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．２７−８．３５（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０２６０】
実施例３８：（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０１）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０２６１】
ステップ３８ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（０７０７−１０１）の製造：
丸底フラスコ中に１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５１）（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ジオキサン溶液（１０ｍｌ）及びメタンスルホン酸（２ｍｌ）を添加し、５５℃に加熱して４時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、それぞれ水（１００ｍｌ×１）及び食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×１）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２０ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９５  ［Ｍ＋１］＋。
【０２６２】
ステップ３８ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８−１０１）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−１０１）（０．２０ｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で一晩加熱還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．１１ｇ，収率：４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７  ［Ｍ＋１］＋。
【０２６３】
ステップ３８ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０１）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−１０１）（０．１１ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物をメタノール（３ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８１［Ｍ＋１］＋；融点：１９９〜２０２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２６−８．４２（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２６４】
実施例３９：（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０２）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０２６５】
ステップ３９ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１００４−１０２）の製造：
１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６２）（１５０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１２４ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２６０ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋１］＋。
【０２６６】
ステップ３９ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５−１０２）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−１０２）（２６０ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．７３ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ，６．０当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３７ｇ，２．７１２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。窒素ガスで３回置換した後、１００℃で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１８０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋１］＋。
【０２６７】
ステップ３９ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０２）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−１０２）（１８０ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）中にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をメタノール（５ｍＬ）で洗浄した後、ろ過した。固体を収集して真空で乾燥させて、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（５０ｍｇ，収率：３１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋１］＋，融点：１０５〜１０８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【０２６８】
実施例４０：（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０３）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０２６９】
ステップ４０ａ：（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１００４−１０３）の製造：
１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６２）（１５０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２６８ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋１］＋。
【０２７０】
ステップ４０ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５−１０３）の製造：
（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−１０３）（２６８ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．７４ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ，６．０当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３７７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１００℃で一晩反応させた。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（９６ｍｇ，収率：２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３５［Ｍ＋１］＋。
【０２７１】
ステップ４０ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０３）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−１０３）（９６ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）中にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋１］＋，融点：２０６〜２０８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０２７２】
実施例４１：（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０４）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０２７３】
ステップ４１ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１００４−１０４）の製造：
１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６２）（１２０ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド（１１２．４ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２２ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋１］＋。
【０２７４】
ステップ４１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５−１０４）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−１０４）（２２２ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．９８ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ，１０．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３０１ｇ，２．１８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（５０ｍｇ，収率：１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５５１［Ｍ＋１］＋。
【０２７５】
ステップ４１ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０４）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−１０４）（５０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で６時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（３７ｍｇ，収率：８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋１］＋，融点：１８６〜１８９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２７６】
実施例４２：生物活性試験
【０２７７】
一．ＰＰＡＲアゴニストの生物活性測定
【０２７８】
１．実験方法
本実施例は、Ｈｅｌａ細胞／ルシフェラーゼレポーター遺伝子法を採用してＰＰＡＲアゴニストの生物活性を測定した。
【０２７９】
ヒートショック処理によって目標プラスミドであるＰＣＭＶ  ＰＰＡＲα（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）、ＰＣＭＶ  ＰＰＡＲγ（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）、ＰＣＭＶ  ＰＰＡＲδ（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）、ｐＰＰＲＥ３−ＴＫ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）をそれぞれＤＨ５αコンピテント細胞中に導入した。３７℃で１時間振とう（１８０ｒｐｍ）培養した後、抗生物質Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎを含有するＬＢ寒天固体培地上に接種し、３７℃で１２〜１６時間ひっくり返して培養した。その後、培地上に培養されているモノクローナルコロニーを取ってＬＢ液体培地中に接種して増殖培養した。培養して得られた菌液をＰｌａｓｍｉｄ  Ｍｉｄｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ；＃１２１４３）で目標プラスミドを抽出した。遠心して得られたプラスミドをＴＥ  ｂｕｆｆｅｒに懸濁し、そのプラスミド濃度を測定して−２０℃で貯蔵した。成長期のＨｅｌａ細胞を６ウェルプレート（８×１０５cell／ウェル）にまく、６〜８時間培養した後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ(R)  ３０００  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；＃  Ｌ３００００１５）でトランスフェクションを行った。ＰＰＡＲ結合ドメイン（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ，ＰＰＲＥ）及びホタルルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）遺伝子を含有するプラスミド（ｐＰＰＲＥ３−ＴＫ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）をＰＰＡＲ発現ベクターとともにＨｅｌａ細胞中にトランスフェクションし、その中、プラスミドＤＮＡの総量が２．５μｇ（各ＰＰＡＲ発現ベクターの質量比は、ｐＰＰＲＥ：ＰＰＡＲα＝６：１，ｐＰＰＲＥ：ＰＰＡＲδ＝８：１，ｐＰＰＲＥ：ＰＰＡＲγ＝２：１）であり、ＰＰＡＲアゴニストの薬物スクリーニングための細胞モデルを構築した。ＰＰＡＲは、リガンドと結合した後に、さらにペルオキシソーム増殖剤反応エレメント（ＰＰＲＥ）に結合することにより、下流ホタルルシフェラーゼの発現を開始させ、その発現強度がＰＰＡＲ活性化程度に比例する。２４時間トランスフェクションした後の細胞を完全培地で細胞濃度が３×１０５／ｍｌの細胞懸濁液に調製し、９６ウェルプレート中に接種し、１ウェル当たり１００μｌであった。一晩培養した後、培地を１％ＦＢＳ含有の培地に変更した。測定すべき化合物母液１０ｍＭ（１０００×）をＤＭＳＯ  ４倍シリーズで８つの濃度勾配に希釈し、１％  ＦＢＳの培地で５０μＭ（５×）に希釈し、異なる濃度勾配に従って１ウェル当たりに５×化合物希釈液を２５μｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２培養箱中に放置して２４ｈ培養した。９６ウェルプレートを取出し、１ウェル当たりに３０μｌのＢｒｉｇｈｔ−ＧｌｏTM  ルシフェラーゼ検出試薬Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏTM  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ；＃Ｅ２６２０）を添加し、ＳｙｎｅｒｇｙＨ１  全機能マイクロウェルプレート検出器でそのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ発光強度を測定した。得られたデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアーでＥＣ５０を算出し、これにより化合物の生物活性を測定した。
【０２８０】
２．実験の結果
実施例１〜４１で合成した化合物のＰＰＡＲに対するアゴニスト活性をＥＣ５０で表す（表１参照）。ＥＣ５０とは、化合物の、測定するＰＰＡＲに対するアゴニスト活性が５０％増加した場合の薬物濃度を指す。表１における化合物の番号が実施例１〜４１における化合物の番号に対応する。
【０２８１】
【表１】
2020528924.tif 000031
【表２】
2020528924.tif 000032
【０２８２】
本発明者らは、ＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒがＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδのアゴニストであることに加え、ＰＰＡＲγに対してもアゴニスト活性を有し、本発明の化合物がＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒに類似し、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲγの３種類のサブタイプ核内ホルモン受容体のアゴニストであり、異なる化合物は、３種類のサブタイプに対するＥＣ５０値が異なり、Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒと比べて、化合物５１のＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδに対するアゴニスト活性がそれぞれ７倍及び２倍向上し、ＰＰＡＲγへの影響の差が小さく、化合物６２は、ＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性が１倍向上したが、ＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性が弱いことを見出した。同時に、本発明者らは、さらに、化合物１００及び化合物１０３のＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性が極めて高く、ＥＣ５０値がそれぞれＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒ  ＥＣ５０値の１４．６倍及び３．４倍であるが、Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒと比べて、両方のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性が明らかに低下したことを見出した。異なるＰＰＡＲサブタイプは、各種の疾患において異なる作用を発揮するため、本発明において異なる化合物のＰＰＡＲサブタイプに対する選択性特徴は、異なる疾患の治療に対して潜在的な意義を有する。
【０２８３】
幾つかの糖尿病治療用Ｇｌｉｔａｚａｒｓ類ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγダブルアゴニスト（例えば、Ａｌｅｇｌｉｔａｚａｒ、ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ及びｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）は、臨床試験において心毒性又は腎毒性が発生したことにより開発が終了した（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １６４：６７２-６８０，２０１２，Ｃｏｎｌｏｎ  Ｄ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖａｓｃ  Ｄｉｓ  ６：１３５-１３７，２００６）。現在、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγダブルアゴニストの毒性の発生原因がまだ十分に知られていない。ＡｌｅｇｌｉｔａｚａｒのＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性が高く、そのＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγを活性化させるＥＣ５０値がそれぞれ３８ｎＭ及び１９ｎＭであり、ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαのＥＣ５０の比の値が０．５である（Ｂeｎａｒｄｅａｕ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．  １９：２４６８−２４７３，２００９）。ＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒのＰＰＡＲαに対する選択的活性がＧｌｉｔａｚａｒｓ類より高く、本発明の実験条件では、ＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒのＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαを活性化させるの比の値が２．９７であり、本発明の化合物５１、６２、１００及び１０３のＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαを活性化させるの比の値がＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒより明らかに向上し、それぞれ８．８３、７．９８、２３７．５５及び９０．５９である。本発明の化合物の安全性がより高い可能性がある。
【０２８４】
二.薬物動態学（ＰＫ）実験
【０２８５】
１.実験方法
雄ＳＤラットは、体重が２５０〜３００グラムであり、試験前に一晩断食した。測定すべき化合物を３０％スルホブチル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）中に溶解し、２０ｍｇ／ｋｇの剤量で胃内投与した。投与後１５分間、３０分間及び１、２、３、４、６、８及び２４時間に血を採取し、１時点当たり約０．３ｍＬの血を採取し、Ｋ２−ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸二カリウム）を含有する遠沈管中に放置し、遠心処理（２０００ｇ，１０分間，４℃）して血漿を採取し、−８０℃の超低温冷蔵庫中で貯蔵した。５０μＬの血漿サンプルを５マイクロリットルの内部標準（ＩＳ）と混合し、エチルアセテートで抽出した。真空乾燥後に残留物を改めてアセトニトリル中に溶解した。サンプルをろ過し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入して分析を行った。
【０２８６】
２.実験の結果
本発明に係る化合物５、３６、４３、５１、６２、６３、８１、１００及び１０３（番号が実施例１〜４１のと一致）は、対照物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ（ＧＦＴ−５０５）と比べて（結果を表２及び図１に示す）、ラットに経口投与した後、吸収が良好であり、血液暴露の量効き目が高く、半減期が明らかに延長した。化合物５、３６、６２及び４３は、Ｃｍａｘが参照化合物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１．６〜２．５倍であり、ＡＵＣ０−２４ｈがＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１．２〜２．５倍であった。化合物１００及び１０３は、Ｃｍａｘが参照化合物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒの４．４〜６．８倍であり、ＡＵＣ０−２４ｈがＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１０．２〜３７．３倍であった。Ｃｍａｘとは、最大血中薬物濃度を指し、Ｔ１／２とは、半減期を指し、ＡＵＣ０−２４とは、０〜２４時間の時間−濃度曲線下面積を指し、ＡＵＣ０−ｉｎｆとは、０−Ｉｎｆ時間−濃度曲線下面積を指す。
【０２８７】
【表３】
2020528924.tif 000033
【０２８８】
上述した実施例の各技術的特徴は、任意に組み合わせてもよく、説明を簡潔にするために、上記実施例における各々の技術的特徴について全ての可能な組み合わせを説明していないが、これら技術的特徴の組み合わせに矛盾がない限り、本明細書に記載されている範囲内にあると考えるべきである。
【０２８９】
上述した実施例は、本発明の幾つかの実施形態を示しているに過ぎず、その説明が具体で詳細であるが、発明の権利範囲がこれにより制限されるものではない。なお、当業者にとって、本発明の構想から逸脱しないで、さらに幾つかの変更及び修正を行うことができ、これらがいずれも本発明の保護範囲に属する。したがって、本発明特許の保護範囲は、添付している特許請求の範囲に準ずるべきである。
【図１】
2020528924.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月27日(2020.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学分野に関し、特に１，３−ジ置換ケテン類化合物及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とは、アルコール及びその他の明確な損傷原因以外の要因による肝疾患を意味し、過剰な脂肪がトリグリセリド（＞５％の肝細胞組織）の形で肝臓に蓄積することと表される。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ，ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）は、炎症及び肝細胞損傷を伴う脂肪変性非アルコール性脂肪肝疾患である。初期の非アルコール性脂肪肝炎の典型的な病理的特徴は、脂肪蓄積、炎症及び軽度線維症であり、末期に進行すると、末期の肝線維症、肝硬変、肝不全及び肝腫瘍の発生をもたらし得る。
【０００３】
これまでの２０年でＮＡＦＬＤが急増し、現在、西洋諸国で最もよく見られる肝疾患となった。米国では、ＮＡＦＬＤ有病率は、総人口の約２７〜３４％であり、特に肥満症の患者では、ＮＡＦＬＤは７５−９２％とさらに高い。約１０〜２０％程度のＮＡＦＬＤ患者の病状はＮＡＳＨに進行し、３７％の重度の肥満症のＮＡＦＬＤ患者の病状はＮＡＳＨに進行する。米国では約６００万人がＮＡＳＨに進行しており、そのうち、６０万人はＮＡＳＨ関連肝硬変に罹る。ＮＡＳＨをもたらす主要な危険因子には、肥満、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、脂質異常症及び代謝症候群が含まれる。現在、ＮＡＳＨ関連肝硬変は、米国の肝移植の第３位の要因であり、２０２０年に第１位となると予想され得る（Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ＮＦＬＤ  ａｎｄ  ＮＡＳＨ．  Ｊｕｎｅ２０１２）。これまでの２０年で、アジア諸国のＮＡＦＬＤは急増し、かつ発症の低年齢化傾向が見られ、中国の上海、広州、香港などの先進地域では成人のＮＡＦＬＤ有病率は約１５％であった（Ｆａｎ  ＪＧ  ｅｔ  ａｌ：Ｊ  Ｄｉｇ  Ｄｉｓ１２：３８−４４，２０１１）。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲｓ）は、核内ホルモン受容体ファミリー中のリガンド活性化受容体であり、標的遺伝子の転写を調節し、脂質の調節、脂肪の生成及び血糖コントロールに関与する。したがって、エネルギーバランスと代謝機能の面では重要な制御役割を果たしている。
【０００５】
ＰＰＡＲｓファミリーは、α、γ及びδ（又はβ）の３種類のサブタイプを含む。３種類のサブタイプはいずれも脂質代謝の調節に関与する。
【０００６】
ＰＰＡＲαは、主に肝臓、骨格筋、腎臓、心臓及び血管壁で高度に発現して、脂肪酸の酸化及び摂取を刺激し、リポタンパク質の合成を調節する。肝臓ＰＰＡＲαの活性化は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、高アポリポタンパク質Ａｐｏ  ＡＩ及びＡｐｏ  ＡＩＩを上昇させ、トリグリセリドの加水分解を増加させ、遊離脂肪酸の摂取及び酸化を増加させる。また、ＰＰＡＲαは、シクロオキシゲナーゼ−２、インターロイキン−６及びＣ−反応性蛋白を抑制することによって、抗炎症の役割を有する（Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ６５：２６１-３１１，２００３；Ｐａｗｌａｋ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ６２：７２０−７３３，２０１５）。クロフィブラート、フェノフィブラート及びシプロフィブラートなどのフィブリン酸誘導体類ＰＰＡＲαアゴニストは、トリグリセリドを低減するとともに、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低減し、高トリグリセリド血症の治療に使用することができる。ＰＰＡＲαアゴニストは、胆汁うっ滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患及び／又は２型糖尿病の治療に用いることができる。
【０００７】
近年の研究からも明らかなように、ＰＰＡＲαは、多くの生理過程、例えばエネルギー代謝、レドックスバランス、オートファジー及び細胞周期、炎症反応などを調節する。ＰＰＡＲαアゴニストは、心血管疾患（Ｈａｎ  Ｌ  ａｔ  ａｌ．  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２０１７  Ｊｕｎ  ５．  ｄｏｉ：１０．２２１７／ｆｃａ−２０１６−００５９）、腎臓疾患（Ａｄｅｄａｐｏ  ＡＡ  ｅｔ  ａｌ．  ＨμＭ  Ｅｘｐ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  ３２：３２３−３３１，２０１３）及び脳変性疾患（Ｄ  Ｏｒｉｏ  Ｂ  ａｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７  ｄｏｉ：１０．２１７４／１５６７２０５０１４６６６１７０５０５０９４５４９）に広範な治療の将来性を有する可能性がある。
【０００８】
ＰＰＡＲγは、哺乳動物の脂肪組織で発現し、インスリン感受性を示し、脂防酸摂取及び脂肪蓄積の遺伝子の転写に関与し、ＰＰＡＲγの活性化は、インスリン増感をもたらし、かつ糖代謝を促進し（Ｏｌｅｆｓｋｙ  Ｊ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｒｅｎｄ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｍｅｔ  １１：３６２−３６８，２０００）、抗線維化作用を有する（Ｋｏｏ  ＪＢ  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  １７：７３．  ２０１７）。ＰＰＡＲγ機能異常は、肥満症、糖尿病、アテローム性動脈硬化及び癌などの多くの疾患に関連し得る。ＰＰＡＲγアゴニストは、既に高脂血症及び高血糖症の治療に用いられている。ＰＰＡＲγは、多くの心血管細胞、特に内皮細胞の炎症反応を低減することができる。ＰＰＡＲγは、ＰＯＮ１遺伝子を活性化させ、肝臓パラオキソナーゼ１の合成及び放出を増加させ、アテローム性動脈硬化を低減する。糖尿病を治療するための多くのインスリン増感薬物（例えば、チアゾリジンジオン類薬物）は、膵臓のインスリン分泌を増加させることなく血糖を降下する１つの手段としてＰＰＡＲγを活性化させる。
【０００９】
ＰＰＡＲδは体内で広く発現し、脳、胃、結腸内で比較的に高レベルで発現する。ＰＰＡＲδの活性化は、脂肪酸代謝を増加させ、ＡｐｏＡ１／ＨＤＬレベルを向上させ、炎症を抑制する。ＰＰＡＲδアゴニストＭＢＸ−８０２５は、人体の低密度リポタンパク質、トリグリセリド及び高感度Ｃ反応性タンパク質を著しく降下させ、高密度リポタンパク質を増加させ、肝臓損傷を低減することができる（Ｂａｙｓ  ＨＥ  ｅｌ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２８８９−９７，２０１２）。
【００１０】
ＰＰＡＲ核内受容体のマルチサブタイプのアゴニストは、単一のサブタイプのアゴニストよりも脂質及び糖代謝、炎症ならびに線維化異常に関連する疾患の治療に対して有効であり得る。Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ（ＧＦＴ−５０５）は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδ受容体アゴニストであり、インスリン感受性を改善し、血糖バランス、脂質代謝を調節し、炎症反応を低減することができる（Ｓａｈｅｂｋａｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  １５：４９３−５０３ｍ  ２０１４；Ｒａｔｚｉｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １５０：１１４７−１１５９，２０１６）。
【発明の概要】
【００１１】
これに基づき、本発明は、ＰＰＡＲを活性化させる活性を有する新規な１，３−ジ置換ケテン類化合物を提供する。
具体的な技術手段は以下の通りである。
式（Ｉ）で表される構造を有する１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化１】
2020528924.tif 000052
［ただし、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、且つＲ３、Ｒ４は同時にＨであることはなく、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環又は３〜８員の複素環を構成する。
Ｒ５は、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８から選ばれる。
Ｑは、単結合又はＣＲ７Ｒ８である。
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｗ、Ｗ１及びＹは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳから選ばれる。
環Ａは、８〜１２員の置換又は無置換の縮合二環であり、前記縮合二環は、飽和の縮合二環、部分不飽和の縮合二環又は芳香族の縮合二環であり、且つ前記縮合二環における環炭素原子は、０〜５個のヘテロ原子で置換され、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳを指す。］
そのうちの幾つかの実施例において、Ｗ、Ｗ１は、いずれもＯから選ばれる。
【００１２】
そのうちの幾つかの実施例において、前記化合物は、式（ＩＩ）で表される構造を有する。
【化２】
2020528924.tif 000053
【００１３】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化３】
2020528924.tif 000054
［ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７はそれぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２である。
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれる。
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
Ｒ１１は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
ｍは、０、１、２から選ばれる。
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【００１４】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化４】
2020528924.tif 000055
【００１５】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化５】
2020528924.tif 000056
【００１６】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化６】
2020528924.tif 000057
【００１７】
そのうちの幾つかの実施例において、環Ａは、下記式から選ばれる。
【化７】
2020528924.tif 000058
【００１８】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【００１９】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【００２０】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ９は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれる。
【００２１】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１１は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１１は、Ｈから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１２は、−ＳＲ、−ＯＲから選ばれ、ただし、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、いずれもメチル基であり、あるいはＲ１、Ｒ２は、いずれも塩素である。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環を形成する。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれる。
そのうちの幾つかの実施例において、Ｙは、Ｏから選ばれる。
【００２２】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環を形成し、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｙは、Ｏ又はＳから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれる。
【化８】
2020528924.tif 000059
［ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、それぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１、２から選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【００２３】
そのうちの幾つかの実施例において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれ、
Ｙは、Ｏから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれる。
【化９】
2020528924.tif 000060
［ただし、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１から選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【００２４】
そのうちの幾つかの実施例において、前記１，３−ジ置換ケテン類化合物は、下記式の化合物から選ばれる。
【化１０】
2020528924.tif 000061
【化１１】
2020528924.tif 000062
【化１２】
2020528924.tif 000063
【化１３】
2020528924.tif 000064
【化１４】
2020528924.tif 000065
【化１５】
2020528924.tif 000066
【化１６】
2020528924.tif 000067
【００２５】
本発明は、上記１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の使用をさらに提供する。
【００２６】
具体的な技術手段は以下の通りである。
上記１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、ＰＰＡＲアゴニストの製造への使用である。
上記１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、脂質及び糖代謝異常に関連する疾患、炎症及び線維化異常に関連する疾患、心血管疾患、腎臓疾患、脳変性疾患を含むＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防又は治療するための薬物の製造への使用である。
【００２７】
そのうちの幾つかの実施例において、前記ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患、糖尿病、肥満症、心不全、アテローム性動脈硬化、慢性腎臓疾患、腎不全、アルツハイマー病を含む。
【００２８】
本発明は、ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物をさらに提供する。
具体的な技術手段は以下の通りである。
ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物は、活性成分が上記１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子を含む。
【００２９】
上記１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子は、薬学的に許容可能な補助剤又は担体と共に、様々な対応する剤型を有する薬物組成物として調製され得る。ＰＰＡＲのアゴニスト活性を補強するようにＰＰＡＲアゴニスト活性を有するその他の薬物と併用することもできる。
【００３０】
本発明に係る１，３−ジ置換ケテン類化合物は、ＰＰＡＲアゴニストを調節する活性を有し、このような化合物は、主にＰＰＡＲαを活性化させ、ＰＰＰＡδ及びＰＰＰＡγに対してもアゴニスト活性を有する。非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，  ＮＡＦＬＤ）、特に非アルコール性肝炎（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，  ＮＡＳＨ）のようなＰＰＡＲ制御異常に関連する各種疾患の治療に使用可能であり、糖尿病、肥満症、線維化疾患、心血管疾患（心不全及びアテローム性動脈硬化などを含む）、腎臓疾患（慢性腎臓病及び腎不全などを含む）、脳変性疾患（アルツハイマー病などを含む）などを治療するための潜在力もあり、大きな利用価値がある。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】化合物５、６２、１００、１０３及びＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒをラットに胃内投与（２０ｍｇ／ｋｇ）した後の血中薬物濃度の測定結果図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、具体的な実施例及び図面を参照しながら、本発明をさらに解釈、説明するが、本発明はこれらに何ら制限されない。
【００３３】
本発明に記載の化合物において、任意の変数（例えばＲ１、Ｒなど）がいずれの成分に２回以上出現する場合、その定義は、出現する毎に、全ての他の出現でのその定義とは独立している。同様に、置換基及び変数の組み合わせは、化合物を安定化させる限り許容される。置換基から環系へ引かれた線は、該当する結合が任意の置換可能な環原子に連結できることを表す。当業者が本発明の化合物の置換基及置換形態を選択し、化学的に安定して本分野の技術及び下記提案している方法によって容易に入手可能な原料から容易に合成可能な化合物を提供することができると理解され得るであろう。置換基自体が１個以上の基により置換されていれば、これらの基は、構造を安定化させる限り、同一炭素原子上又は異なる炭素原子上にあってもよいことを理解すべきである。
【００３４】
ここで用いる「アルキル基」という用語とは、特定の炭素原子数を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１〜Ｃ６」の定義は、直鎖又は分岐鎖で配列されている、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する基を含む。「シクロアルキル基」という用語とは、特定の炭素原子数を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、メチル−シクロプロピル基、２，２−ジメチル−シクロブチル基、２−エチル−シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含む。
【００３５】
「アルコキシル基」という用語とは、アルキル基が酸素と直接結合する基を指し、例えばメトキシ基、エトキシ基などである。
「アルキルチオ基」という用語とは、アルキル基が硫黄と直接結合する基を指す。
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」という用語とは、１、２、３、４個の炭素原子を有するアルキル基が窒素原子と結合した後にその窒素原子がさらに１、２、３、４、５、６個の炭素原子を有するアルキル基と結合する基団を指し、例えばメチルアミンメチル基、メチルアミンエチル基、ジメチルアミンメチル基などである。
「複素環」という用語とは、飽和のヘテロ原子含有シクロアルキル基及びヘテロアリール基を含み、中でも、ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素、並びに窒素、硫黄、リンのいずれかの酸化状態の形から選択することができ、好ましくはＮを含有する飽和ヘテロシクロアルキル基、例えばピペリジンなどである。
「で置換された」という用語とは、指定される置換基の基で特定の構造における水素基を置換することを指す。
「複素環」又は「複素環基」という用語とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する芳香族又は非芳香族複素環を指し、かつ、二環式基を含む。このため、「複素環基」は、ヘテロアリール基を含み、その二水素化及び四水素化の類似物をも含む。複素環置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子によって実現可能である。
当業者が理解しているように、ここで用いる「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むことを指す。
【００３６】
本発明は、式Ｉ-ＩＩ化合物の遊離形式を含み、その薬学的に許容可能な塩及び立体異性体をも含む。通常の化学的方法によって塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から本発明の薬学的に許容可能な塩を合成することができる。通常、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは遊離塩基と化学量論量又は過剰量の所要の塩としての無機又は有機酸とを適切な溶媒又は複数種の溶媒の組み合わせにおいて反応させることによって塩基性化合物の塩を製造する。それに類似して、適切な無機又は有機塩基と反応することによって酸性化合物の塩を形成する。
【００３７】
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩基性の本発明の化合物と無機又は有機酸とを反応させて形成された本発明の化合物の通常の非毒性塩を含む。例えば、この通常の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから製造された塩を含み、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから製造された塩をも含む。
【００３８】
本発明の化合物が酸性のものであれば、適切な「薬学的に許容可能な塩」とは、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容可能な非毒性塩基によって製造された塩を指す。無機塩基から得られた塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から得られた塩は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩を含み、置換アミンは、自然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモールなどを含む。
【００３９】
文献において知られている、あるいは実験プログラムにおいて例証された標準的な方法に加えて、下記の合成態様（態様１〜６）における方法を用いて本発明の化合物を製造することができる。下記の合成態様を参照しながら、本発明に記載の化合物及び合成方法をより良く理解することができる。前記の合成態様は、本発明に記載の化合物の製造に使用可能な方法を記述しており、前記の方法はあくまで説明の目的の例示であって、本発明が有する範囲を限定するものではない。
【化１７】
2020528924.tif 000068
【化１８】
2020528924.tif 000069
【化１９】
2020528924.tif 000070
【化２０】
2020528924.tif 000071
【化２１】
2020528924.tif 000072
【化２２】
2020528924.tif 000073
【化２３】
2020528924.tif 000074
【化２４】
2020528924.tif 000075
【化２５】
2020528924.tif 000076
【化２６】
2020528924.tif 000077
【化２７】
2020528924.tif 000078
【化２８】
2020528924.tif 000079
【００４０】
以下は、具体的な実施例である。
実施例１：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００４１】
ステップ１ａ：１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−メトキシベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−２−（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ）（０１０２−１）の製造：
２−ブロモ−５−メトキシフェノール（０１０１−１）（１．８３ｇ，９．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１．４２ｍＬ，９．４７ｍｍｏｌ，１．０５当量）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後、炭酸カリウム（２．４９ｇ，１８．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で一晩反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体生成物としての１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−メトキシベンゼン（２．６５ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋１］＋。
【００４２】
ステップ１ｂ：７−ブロモ−４−メトキシベンゾフラン（７−ｂｒｏｍｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物０１０３−１）の製造：
反応フラスコ中に１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−メトキシベンゼン（１０２−１）（２．６０ｇ，８．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（８．２６ｇ，２４．４５ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、白色固体生成物としての７−ブロモ−４−メトキシベンゾフラン（１．１６ｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋１］＋。
【００４３】
ステップ１ｃ：１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０４−１）の製造：
反応フラスコ中に７−ブロモ−４−メトキシベンゾフラン（０１０３−１）（０．４１６ｇ，１．８３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビニルｎ−ブチルエーテル（１．０７ｍＬ，８．２４７ｍｍｏｌ，４．５当量）、酢酸パラジウム（２０．６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、１，３−ビス（トリフェニルホスフィノ）プロパン（７５．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，０．１０当量）、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．４９９ｍｍｏｌ，３．０当量）及びエチレングリコール（６ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１２５℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた油状物を１Ｎ希塩酸溶液（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体生成物としての１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０．１３ｇ，収率：３７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９１［Ｍ＋１］＋。
【００４４】
ステップ１ｅ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−１）の製造：
１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０４−１）（１３０ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１０３ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に、濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋１］＋。
【００４５】
ステップ１ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０１０７−１）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−１）（０．２２ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．７５ｍＬ，４．１０４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１３ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋１］＋。
【００４６】
ステップ１ｇ：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０７−１）（１１３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（７０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋１］＋；融点：１９０〜１９３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【００４７】
実施例２：  （Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００４８】
ステップ２ａ：１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フルオロベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−２−（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（化合物０１０２−２）の製造：
２−ブロモ−５−フルオロベンゼンフェノール（０１０１−２）（１．７３ｇ，９．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）及び２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（５．４５ｍＬ，３６．４２ｍｍｏｌ，４．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（２．５０ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で８時間反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）、無色油状液体生成物としての１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フルオロベンゼン（２．７８ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋１］＋。
【００４９】
ステップ２ｂ：７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン（７−ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物０１０３−２）の製造：
反応フラスコ中に１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−フルオロベンゼン（０１０２−２）（２．７５ｇ，８．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（９．０８ｇ，２６．８６ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、淡黄色固体生成物としての７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン（０．９９２ｇ，収率：５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１５［Ｍ＋１］＋。
【００５０】
ステップ２ｃ：１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０４−２）の製造：
７−ブロモ−４−フルオロベンゾフラン（０１０３−２）（０．９５ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）を無水トルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、ドライアイスーアセトン浴で−７８℃に冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，２．４７ｍＬ，６．１９ｍｍｏｌ，１．４当量）を徐々に滴下して、滴下終了後に−７８℃で１．５時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．１７ｍＬ，１１．０５ｍｍｏｌ，２．５当量）を滴下した後、室温まで徐々に昇温して４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としての１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０．２８ｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７９［Ｍ＋１］＋。
【００５１】
ステップ２ｄ：１−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０５−２）の製造：
フラスコ中に１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０４−２）（０．２５４ｇ，１．４２７ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルアミン水溶液（２５％水溶液，０．７１ｇ，５．７０８ｍｍｏｌ，４．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を添加し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、淡黄色固体生成物としての１−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０．２５１ｇ，収率：９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９０［Ｍ＋１］＋。
【００５２】
ステップ２ｅ：エチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｅｔｈｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０８−２）の製造：
反応フラスコ中に１−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０５−２）（１４６ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ，１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミル−２，２−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（２２５ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びエタノール（８ｍＬ）を添加し、その後、濃硫酸（２ｍＬ）を１滴ずつ滴下し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのエチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（９３ｍｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋１］＋。
【００５３】
ステップ２ｆ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２）の製造：
反応フラスコ中にエチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０８−２）（９３ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（２６ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ，３．０当量）、エタノール（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、希塩酸を添加してｐＨ＝５となるように調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルアミノ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（５０ｍｇ，収率：５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋１］＋；融点：１９６〜１９９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【００５４】
実施例３：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００５５】
ステップ３ａ：１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−２−（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｅｎｅ）（化合物０１０２−３）の製造：
２−ブロモ−フェノール（０１０１−３）（２．０ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）を３０ｍｌＤＭＦ中に溶解し、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（２．９６ｇ，１５．０３ｍｍｏｌ，１．３当量）、炭酸カリウム（３．１９ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、１００℃で８時間反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体生成物としての１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン（３．３３ｇ，収率：１００％）を得た。
【００５６】
ステップ３ｂ：７−ブロモベンゾフラン（７−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物０１０３−３）の製造：
１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン（０１０２−３）（３．３３ｇ，１１．５６ｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＥ（６０ｍｌ）中に溶解し、ＰＰＡ（１１．７２ｇ，３４．６８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換した後、８３℃で３時間還流反応させた。反応終了後にジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル＝１００％）、淡黄色固体生成物としての７−ブロモベンゾフラン（１．３３６ｇ，収率：５８％）を得た。
【００５７】
ステップ３ｃ：１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノン（１−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（化合物０１０４−３）の製造：
７−ブロモベンゾフラン（０１０３−３）（１．０６ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）をエチレングリコール（１０ｍｌ）中に添加し、ブチルビニルエーテル（０．６９８ｇ，６．９７ｍｍｏｌ，１．３当量）、酢酸パラジウム（０．１２ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ，０．１当量）、ＤＰＰＰ（０．２２１ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ，０．１当量）、ＴＥＡ（１．０８ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、反応液を、窒素ガスで満たされた密封管中で１５０℃で１時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍｌ）を添加して室温で３時間反応させ、反応終了後にエチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノン（０．７９ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６１［Ｍ＋１］＋。
【００５８】
ステップ３ｄ：（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−３）の製造：
１−（ベンゾフラン−７−イル）エタノン（０１０４−３）（０．７９ｇ，４．９３ｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．８１ｇ，５．４２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．８ｇ，収率：５６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋１］＋。
【００５９】
ステップ３ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７−３）の製造：
（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−３）（０．８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、２０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．８８ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，５．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモ−２−プロパン酸メチル（３．０５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．５ｇ，収率：４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋１］＋。
【００６０】
ステップ３ｆ：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０７−３）（０．５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（０．１７ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋；融点：１２５〜１２８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【００６１】
実施例４：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００６２】
ステップ４ａ：１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０５−５）の製造：
反応フラスコ中に１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０４−２）（０．２５ｇ，１．４０４ｍｍｏｌ，１．０当量）、メチルメルカプタンナトリウム（４０％，０．４９ｇ，２．８１ｍｍｏｌ，２．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体生成物としての１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０．２２４ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０７［Ｍ＋１］＋。
【００６３】
ステップ４ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−５）の製造：
１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０５−５）（２１４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）及び４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１５６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に、濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．３５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【００６４】
ステップ４ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７−５）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−５）（０．３５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．１６ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５７ｇ，４．１６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で２４時間反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（２２７ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋。
【００６５】
ステップ４ｄ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０７−５）（２２７ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１１０ｍｇ，収率：５５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１０２〜１０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【００６６】
実施例５：（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオン酸（化合物１２）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００６７】
ステップ５ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−１２）の製造：
１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタノン（０１０５−５）（０．３ｇ，１．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２１３ｇ，１．７５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２８ｇ，収率：６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋１］＋。
【００６８】
ステップ５ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７−１２）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−１２）（０．２８ｇ，０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（０．６２３ｇ，４．５ｍｍｏｌ，５．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００７ｇ，４．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（０．２ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋１］＋。
【００６９】
ステップ５ｃ：（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオン酸（（Ｅ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１２）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（０１０７−１２）（０．２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオン酸（０．０４１ｇ，収率：２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：１６７〜１７０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
【００７０】
実施例６：２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル)-３オキロプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）酢酸（化合物１３）の製造（態様１のルートに従って製造）
【００７１】
ステップ６ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−１３）の製造：
１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタノン（０１０５−５）（０．３８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジオキサン中に溶解し、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．３３２ｇ，２．２１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．５２ｇ，収率：８４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【００７２】
ステップ６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（化合物０１０７−１３）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−１３）（０．５２ｇ，１．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．０６ｇ，７．６８ｍｍｏｌ，５．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−２−プロピオン酸メチル（１．２８ｇ，７．６８ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８２℃で２０ｈ反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（０．３９ｇ，収率：６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋。
【００７３】
ステップ６ｃ：（（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）酢酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１３）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（０１０７−１３）（０．３９ｇ，０．９１８ｍｍｏｌ，１．０当量）を５ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解し、４ｍｌエタノール、５ｍｌ水、水酸化ナトリウム（０．０７ｇ，１．８３７ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応終了後に１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）をｐＨ＝１となるまで添加し、エチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１００：１：０．２５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）酢酸（０．１３９ｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２１８〜２２１℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。
【００７４】
実施例７：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１４）の製造（態様２のルートに従って製造）
【００７５】
ステップ７ａ：１−ブロモ−４−フルオロ−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｅｎｅ（化合物０２０１−１４）の製造：
室温で２−ブロモ−５−フルオロベンゼンフェノール（０１０１−２）（１．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）と炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ，２．０当量）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）中に３−ブロモプロプ−１−イン（１．３１ｇ，１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、それぞれ水（５０ｍｌ×１）及び半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：  石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色液体生成物としての１−ブロモ−４−フルオロ−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（２．２９ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３０  ［Ｍ＋１］＋。
【００７６】
ステップ７ｂ：７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン（７−ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（Ｎ−０８１−４）（化合物０２０２−１４）の製造：
密封管中に１−ブロモ−４−フルオロ−２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（０２０１−１４）（２．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、フッ化セシウム（２．２８ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．５当量）及びジエチルアニリン（１５ｍｌ）を添加し、４時間加熱還流反応させ、反応液を室温に冷却し、エチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、ろ液を１Ｍ塩酸で洗浄し（６０ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：１００％石油エーテル）、白色固体生成物としての７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン（１．５７ｇ，収率：６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３０  ［Ｍ＋１］＋。
【００７７】
ステップ７ｃ：１−（４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０２０３−１４）の製造：
密封管中に７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン（０２０２−１４）（１．５７ｇ，７ｍｍｏｌ，１．０当量）、１−（ビニルオキシ）ブタン（０．９１ｇ，９．１ｍｍｏｌ，１．３当量）、酢酸パラジウム（０．１５７ｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．１当量）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２８８ｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．１当量）、トリエチルアミン（１．４２ｇ，１４ｍｍｏｌ，２．０当量）及びエチレングリコール（２０ｍｌ）を添加し、１４５℃で１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、エチルアセテート（１００ｍｌ×１）で抽出し、有機相を撹拌しながらスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０．９９ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９３  ［Ｍ＋１］＋。
【００７８】
ステップ７ｄ：１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０２０４−１４）の製造：
１−（４−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０２０３−１４）（０．９９ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド溶液（３０ｍｌ）中に２０％メチルメルカプタンナトリウム溶液（４ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で２時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライして、黄色固体生成物としての１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１．０４ｇ，収率：９１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２１  ［Ｍ＋１］＋。
【００７９】
ステップ７ｅ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０２０５−１４）の製造：
１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０２０４−１４）（０．４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．３３ｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．１当量）のジオキサン溶液（１０ｍｌ）中に濃硫酸（２ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で３日間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：１００％ジクロロメタン）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．７４ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５３  ［Ｍ＋１］＋。
【００８０】
ステップ７ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０２０６−１４）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０２０５−１４）（０．７０４ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．２８ｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５  ［Ｍ＋１］＋。
【００８１】
ステップ７ｇ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（化合物１４）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０２０６−１４）（０．２８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で２時間反応させた。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、さらに水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をメタノール（２ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１４０ｍｇ，収率：５６．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋１］＋；融点：１８７〜１９０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），６．６８−７．８９（ｍ，７Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【００８２】
実施例８：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２０）の製造（態様３のルートに従って製造）
【００８３】
ステップ８ａ：１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０３０２−２０）の製造：
０℃で、１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（０３０１−２０）（１．０ｇ，６．４９ｍｍｏｌ，１．０当量）の８２％硫酸溶液（９ｍｌ）中に７０％硝酸（０．５ｍｌ，７．１４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、０℃で０.５時間反応させた。反応液を氷水（１００ｍｌ）中に入れ、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（０．３６ｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２００  ［Ｍ＋１］＋。
【００８４】
ステップ８ｂ：１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０３０３−２０）の製造：
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（０３０２−２０）（０．３４ｇ，１．７１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド溶液（８ｍｌ）中に２０％のメチルメルカプタンナトリウム溶液（１．１９ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、室温で０．５時間反応させ、反応液を水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨを２となるよう調整し、エチルアセテート（１００ｍｌ×１）で抽出し、さらに半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、黄色固体生成物としての１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（０．３０ｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２８  ［Ｍ＋１］＋。
【００８５】
ステップ８ｃ：１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１−（３−ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０３０４−２０）の製造：
反応フラスコ中に１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（０３０３−２０）（０．１８ｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）、亜鉛粉（０．５２ｇ，８．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、塩化アンモニウム（０．４３２ｇ，８．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びメタノール（１５ｍｌ）を添加し、室温で０．５時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、スピンドライして、茶色固体生成物としての１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン粗製品（０．１５８ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９８  ［Ｍ＋１］＋。
【００８６】
ステップ８ｄ：１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）エタン−１−オン（１−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０３０５−２０）の製造：
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（０３０４−２０）（０．１５８ｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）のトルエン溶液（２０ｍｌ）中にオルト酢酸トリエチル（０．５ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ，３．３当量）を添加し、１時間加熱還流した。反応液中に１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を添加し、スピンドライし、残留物をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相を乾燥させ、ろ過し、スピンドライして、茶色固体生成物としての１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）エタン−１−オン（０．２６ｇ，収率：７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２２  ［Ｍ＋１］＋。
【００８７】
ステップ８ｅ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０３０６−２０）の製造：
１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）エタン−１−オン（０３０５−２０）（０．２６ｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．１９５ｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．１当量）のジオキサン溶液（１０ｍｌ）中に濃硫酸（２ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で２日間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物を混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１，２８ｍｌ）で５分間超音波処理し、ろ過し、石油エーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２７ｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋１］＋。
【００８８】
ステップ８ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（化合物０３０７−２０）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０３０６−２０）（０．２７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．１５９ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）及び２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．０７６ｇ，収率：２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋１］＋。
【００８９】
ステップ８ｇ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ  ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２０）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０３０７−２０）（０．０７６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、さらに水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（２ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（４２ｍｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋１］＋；融点：１８６〜１８９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２７−８．０３（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【００９０】
実施例９：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２７）の製造（態様４のルートに従って製造）
【００９１】
ステップ９ａ：４−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロベンゼン（４−ｂｒｏｍｏ−２−（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）−１−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（化合物０４０２−２７）の製造：
５−ブロモ−２−フルオロフェノール（０４０１−２７）（２．１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及び２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（２．１５ｍＬ，１４．２９ｍｍｏｌ，１．３当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（３．０３ｇ，２１．９９ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、９５℃で一晩反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）、無色油状液体生成物としての４−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロベンゼン（３．３７ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋１］＋。
【００９２】
ステップ９ｂ：４−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン（４−ｂｒｏｍｏ−７−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物０４０３−２７）の製造：
反応フラスコ中に４−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１−フルオロベンゼン（０４０２−２７）（３．３７ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）、ポリリン酸（１１．１２ｇ，３２．９１ｍｍｏｌ，３．０当量）及び１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）を添加し、８３℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却し、その後、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル）、淡黄色固体生成物としての４−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン（０．９ｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１５［Ｍ＋１］＋。
【００９３】
ステップ９ｃ：１−（７−フルオロベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（１−（７−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０４０４−２７）の製造：
反応フラスコ中に４−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン（０４０３−２７）（０．８０５ｇ，３．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビニルｎ−ブチルエーテル（２．１８ｍＬ，１６．８５ｍｍｏｌ，４．５当量）、酢酸パラジウム（４２ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，０．０５当量）、１，３−ビス（トリフェニルホスフィノ）プロパン（０．１５４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，０．１０当量）、トリエチルアミン（１．５６ｍＬ，１１．２２ｍｍｏｌ，３．０当量）及びエチレングリコール（８ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１２５℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、その後、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた油状物を１Ｎ希塩酸溶液（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体としての１−（７−フルオロベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（０．５７ｇ，収率：８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７９［Ｍ＋１］＋。
【００９４】
ステップ９ｄ：１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（１−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０４０５−２７）の製造：
反応フラスコ中に１−（７−フルオロベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（０４０４−２７）（０．２７ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）、メチルメルカプタンナトリウム（４０％，０．５３ｇ，３．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）及びジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、淡黄色固体としての１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（０．２９ｇ，収率：９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０７［Ｍ＋１］＋。
【００９５】
ステップ９ｅ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０４０６−２７）の製造：
１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）エタン−１−オン（０４０５−２７）（２９０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（２１０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．４７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【００９６】
ステップ９ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０４０７−２７）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０４０６−２７）（０．４７ｇ，１．３９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．５６ｍＬ，８．３４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．７７ｇ，５．５６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（２３４ｍｇ，収率：３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋。
【００９７】
ステップ９ｇ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−４−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２７）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０４０７−２７）（２３４ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−４−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１６０ｍｇ，収率：７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１６２〜１６５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【００９８】
実施例１０：（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３６）の製造（態様５のルートに従って製造）
【００９９】
ステップ１０ａ：ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  １，１−ｄｉｏｘｉｄｅ）（化合物０５０２−３６）の製造：
ベンゾチオフェン（０５０１−３６）（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に３０％の過酸化水素溶液（６ｍＬ）及びギ酸（４ｍＬ）をそれぞれ添加し、反応させて室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、白色固体生成物としてのベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（４．０ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６７  ［Ｍ＋１］＋。
【０１００】
ステップ１０ｂ：２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  １，１−ｄｉｏｘｉｄｅ）（化合物０５０３−３６）の製造：
ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（０５０２−３６）（４．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）及びエチルアセテート（８０ｍｌ）溶液中にパラジウム炭素（１．０ｇ）を添加して水素ガスを導入し、室温で一晩撹拌し、反応液をろ過し、スピンドライして、白色固体生成物としての２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド粗生成物（３．８０ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６９  ［Ｍ＋１］＋。
【０１０１】
ステップ１０ｃ：２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）（化合物０５０４−３６）の製造：
０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ，４．５当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液中にベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（０５０３−３６）（３．８ｇ，２３ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、反応液を室温に戻して一晩放置した。反応液を０℃に冷却し、それぞれ水（３．８ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１２ｍｌ）及び水（３．８ｍｌ）を徐々に添加し、０．５時間撹拌し、溶液をろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、無色油状生成物としての２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．９１ｇ，収率：２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １３７  ［Ｍ＋１］＋。
【０１０２】
ステップ１０ｄ：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（１−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０５０５−３６）の製造：
０℃で２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（０５０４−３６）（０．７８ｇ，６ｍｍｏｌ，１．０当量）と塩化アセチル（０．９４ｇ，１０ｍｍｏｌ，２．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液中に三塩化アルミニウム（０．９６ｇ，７．２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、反応液を０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌し、両相を分層し、水相をジクロロメタンで抽出して（５０ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としての１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（０．９９ｇ，収率：７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７９  ［Ｍ＋１］＋。
【０１０３】
ステップ１０ｅ：（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０５０６−３６）の製造：
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（０５０５−３６）（０．８１ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．６９ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（２０ｍｌ）中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．４５ｇ，収率：２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋１］＋。
【０１０４】
ステップ１０ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０５０７−３６）の製造：
（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０５０６−３６）（０．４５ｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（１．０４ｇ，７．５ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ，７．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．１８ｇ，収率：２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３  ［Ｍ＋１］＋。
【０１０５】
ステップ１０ｇ：（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３６）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０５０７−３６）（０．１８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール：ギ酸＝３００：３：０．５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１５０ｍｇ，収率：９５．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：１５７〜１６０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０−８．０１（ｍ，７Ｈ），３．４４−３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３３−３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０１０６】
実施例１１：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３８）の製造（態様６のルートに従って製造）
【０１０７】
ステップ１１ａ：ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−５−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）（化合物０６０２−３８）の製造：
反応フラスコ中に５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（０６０１−３８）（２．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、シアン化亜鉛（２．３４ｇ，２０ｍｍｏｌ，２．０当量）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（１．１６ｇ，１ｍｍｏｌ，０．１当量）及びジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）を添加し、反応させて一晩還流撹拌した。反応液をエチルアセテート（２００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としてのベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（１．５７ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６０  ［Ｍ＋１］＋。
【０１０８】
ステップ１１ｂ：１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（１−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０６０３−３８）の製造：
０℃でベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（０６０２−３８）（１．４１ｇ，８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液中に３Ｍメチルマグネシウムブロマイド（１０．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、室温に戻して一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、１０％硫酸（３０ｍｌ）を添加し、一晩加熱還流した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍｌ×２）、有機相を合併してスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（０．９９ｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７７［Ｍ＋１］＋。
【０１０９】
ステップ１１ｃ：（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０６０４−３８）の製造：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタン−１−オン（０６０３−３８）（０．８１ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．６９ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（２０ｍｌ）中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて５０℃に加熱して一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２２ｇ，収率：１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０９  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１０】
ステップ１１ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０６０５−３８）の製造：
（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０６０４−３８）（０．２２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．４９７ｇ，３．６ｍｍｏｌ，５．０当量）及び２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９６ｇ，３．６ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して一晩還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．１１ｇ，収率：３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５１  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１１】
ステップ１１ｅ：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３８）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０６０５−３８）（０．１１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール：ギ酸＝３００：３：０．５）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１００ｍｇ，収率：９９．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋１］＋；融点：１５０〜１５２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１１２】
実施例１２：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３９）の製造（態様６のルートに従って製造）
【０１１３】
ステップ１２ａ：（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０６０４−３９）の製造：
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン（０６０３−３９）（０．２３ｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶液中に４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．２１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、さらに９８％硫酸（３ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で一晩反応させた。エタノール（８ｍＬ）を追加し、引き続いて室温で５時間反応させた。４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．１０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ，０．５当量）及び９８％硫酸（２ｍＬ）を追加し、反応液を室温で一晩撹拌した。残りの反応液をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１→ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）、黄色固体生成物としての（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．３５ｇ，収率：８０．７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１０  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１４】
ステップ１２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０６０５−３９）の製造：
（（Ｅ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０６０４−３９）（０．３０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．５４ｇ，３．３８ｍｍｏｌ，４．０当量）及び２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ，５．８２ｍｍｏｌ，６．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で８２℃に加熱して０．７５日間還流した。反応液をエチルアセテート（３００ｍＬ）で希釈し、半飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．２４ｇ，収率：４７．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５２  ［Ｍ＋１］＋。
【０１１５】
ステップ１２ｃ：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物３９）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０６０５−３９）（０．２４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をスピンドライし、残留物をメタノールで一回スピンして、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（２１０ｍｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋１］＋；融点：１７０〜１７２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．２０−８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），８．０２−８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），７．６９−７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ），７．６５（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１１６】
実施例１３：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４３）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１１７】
ステップ１３ａ：１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−４３）の製造：
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（０７０１−４３）（０．３ｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１７ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．９６ｇ，２．９６ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。窒素ガスで３回置換した後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、白色固体生成物としての１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．３０８ｇ，収率：８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９１［Ｍ＋１］＋。
【０１１８】
ステップ１３ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−４３）の製造：
１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−４３）（２００ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１５８ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体製品としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３３９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋１］＋。
【０１１９】
ステップ１３ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−４３）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−４３）（３３９ｍｇ，１．０５３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．１５ｍＬ，６．３２ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５８ｇ，４．２１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１５８ｍｇ，収率：２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋１］＋。
【０１２０】
ステップ１３ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４３）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−４３）（１５８ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（８７ｍｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋１］＋；融点：１７７〜１７９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１２１】
実施例１４：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４９）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１２２】
ステップ１４ａ：１−（ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（化合物０７０６−４９）の製造：
２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１−４９）（０．３６ｇ，２．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．２４ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（１．２５ｇ，３．８４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。窒素ガスで反応系における空気を３回置換した後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１−（ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．３５６ｇ，収率：７５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６１［Ｍ＋１］＋。
【０１２３】
ステップ１４ｂ：（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−４９）の製造：
１−（ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−４９）（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１８８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（３６５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋１］＋。
【０１２４】
ステップ１４ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−４９）の製造：
（Ｅ）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−４９）（３６５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．３７ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１６３ｍｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋１］＋。
【０１２５】
ステップ１４ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４９）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−４９）（１６３ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（９１ｍｇ，収率：６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋１］＋，融点：１５７〜１６０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１２６】
実施例１５：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５０）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１２７】
ステップ１５ａ：１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−５０）の製造：
２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒド（０７０１−５０）（０．３ｇ，２．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１８ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（１．０８ｇ，３．３１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．３０５ｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７５［Ｍ＋１］＋。
【０１２８】
ステップ１５ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−５０）の製造：
１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５０）（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１７２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３５２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋１］＋。
【０１２９】
ステップ１５ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物００８−５０）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−５０）（３５２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．２６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６３ｇ，４．６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１７５ｍｇ，収率：３４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
ステップ１５ｄ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５０）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−５０）（１７５ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（８９ｍｇ，収率：５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋１］＋；融点：１８０〜１８２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１３１】
実施例１６：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５１）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１３２】
ステップ１６ａ：エチル６−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ  ６−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（化合物  ０７０２−５１）の製造：
フラスコ中に４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１−５１）（２．５ｇ，１２．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（６．８６ｇ，４９．７５ｍｍｏｌ，４．０当量）及びブロモ酢酸エチル（４．１３ｍＬ，３７．３２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、その後、１３０℃で４．５時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、白色固体生成物としてのエチル６−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシレート（１．０９ｇ，収率：３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋１］＋。
【０１３３】
ステップ１６ｂ：６−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸（６−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物  ０７０３−５１）の製造：
反応フラスコ中にエチル６−ブロモベンゾフラン−２−カルボキシレート（０７０２−５１）（１．０９ｇ，４．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（０．６５ｇ，１６．２１ｍｍｏｌ，４．０当量）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、４５℃で２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、１Ｎ希塩酸溶液を滴下してｐＨが５となるよう調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての６−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸（０．８９ｇ，収率：９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋１］＋。
【０１３４】
ステップ１６ｃ：６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（６−ｂｒｏｍｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（化合物０７０４−５１）の製造：
（６−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸（０７０３−５１）（０．８９ｇ，３．６９ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．４７ｇ，４．８０ｍｍｏｌ，１．３当量）、ＨＡＴＵ（１．６８ｇ，４．４３ｍｍｏｌ，１．２当量）及びトリエチルアミン（１．２８ｍＬ，９．２３ｍｍｏｌ，２．５当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後、室温で１時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、白色固体生成物としての６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（１．０７ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
ステップ１６ｄ：１−（６−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０５−５１）の製造：
６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド（０７０４−５１）（１．０５ｇ，３．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解して氷水浴中で０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍエチルエーテル溶液，２．４６ｍＬ，７．３９ｍｍｏｌ，２．０当量）を１滴ずつ徐々に滴下した。反応液を室温まで上昇させて１時間継続して反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体生成物としての１−（６−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．８１ｇ，収率：９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋１］＋。
【０１３６】
ステップ１６ｅ：１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−５１）の製造：
フラスコ中に１−（６−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０５−５１）（０．７５ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルジスルフィド（１．１１ｍＬ，１２．５６ｍｍｏｌ，４．０当量）、銅粉（１．６９ｇ，２６．６７ｍｍｏｌ，８．５当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を添加し、その後、窒素ガスの保護で１４０℃に加熱して２４時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（４０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．１４２ｇ，収率：２２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０７［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
ステップ１６ｆ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（０７０７−５１）の製造：
１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５１）（５０ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（３７ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（４ｍＬ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（８２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【０１３８】
ステップ１６ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−５１）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−５１）（８２ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．２７ｍＬ，１．４５８ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１３４ｇ，０．９７２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で２４時間反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（３５ｍｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋。
【０１３９】
ステップ１６ｈ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５１）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−５１）（３５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（２５ｍｇ，収率：８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１８０〜１８２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１４０】
実施例１７：（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオン酸（（Ｅ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５６）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１４１】
ステップ１７ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−５６）の製造：
１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５１）（９５ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５６ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１４３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋１］＋。
【０１４２】
ステップ１７ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−５６）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−５６）（１４３ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．４２ｍＬ，２．３０６ｍｍｏｌ，５．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２５ｇ，１．８４４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（９８ｍｇ，収率：４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋１］＋。
【０１４３】
ステップ１７ｃ：（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオン酸（（Ｅ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５６）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオネート（０７０８−５６）（９８ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（８ｍＬ）溶液中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−メチル−２−（４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロピオン酸（７０ｍｇ，収率：８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２１８〜２２０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
【０１４４】
実施例１８：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）酢酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５７）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１４５】
ステップ１８ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｔｅ）（化合物０７０８−５７）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−５１）（１１２ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．２１ｍＬ，１．３２５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１８３ｇ，１．３２５ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（６０ｍｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋１］＋であった。
【０１４６】
ステップ１８ｂ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）酢酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５７）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）アセテート（０７０８−５７）（６０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）酢酸（３０ｍｇ，収率：５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋１］＋；融点：２２０〜２２３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０１４７】
実施例１９：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５８）の製造（態様８のルートに従って製造）
【０１４８】
ステップ１９ａ：１−（７−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（７−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０８０２−５８）の製造：
３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０８０１−５８）（２．３９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（１．６３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（５．８２ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１−（７−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１．３７ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋１］＋。
【０１４９】
ステップ１９ｂ：１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０８０３−５８）の製造：
フラスコ中に１−（７−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０８０２−５８）（１．２７ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリエチレンジアミン（１．１９ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ，２．０当量）、ヨウ化第一銅（１．０１ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ））を添加し、その後、窒素ガスの保護で１７０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．３５ｇ，収率：３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０７［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
ステップ１９ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０８０４−５８）の製造：
１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０８０３−５８）（３５０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（２５５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３８０ｍｇ，収率：６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
ステップ１９ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０８０５−５８）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０８０４−５８）（３８０ｍｇ，１．１２４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．２５ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．６２ｇ，４．５０ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（８３ｍｇ，収率：１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋。
【０１５２】
ステップ１９ｅ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（７−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５８）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０８０５−５８）（８３ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（７−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（７０ｍｇ，収率：９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１５１〜１５４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１５３】
実施例２０：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６０）の製造（態様９のルートに従って製造）
【０１５４】
ステップ２０ａ：１−（４−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０９０２−６０）の製造：
２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（０９０１−６０）（２．３９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（１．６３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（５．８２ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１−（４−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１．４４ｇ，収率：４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
ステップ２０ｂ：１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ（化合物０９０３−６０）の製造：
フラスコ中に１−（４−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０９０２−６０）（１．２２ｇ，５．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルジスルフィド（２．２６ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ，５．０当量）、銅粉（２．７６ｇ，４３．３８ｍｍｏｌ，８．５当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ））を添加し、その後、窒素ガスの保護で１４０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．１４８ｇ，収率：１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０７［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
ステップ２０ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０９０４−６０）の製造：
１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０９０３−６０）（１４８ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１０８ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２１７ｍｇ，収率：８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
ステップ２０ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０９０５−６０）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０９０４−６０）（２１７ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．７１ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３５ｇ，２．５６８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（９８ｍｇ，収率：３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
ステップ２０ｅ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６０）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０９０５−６０）（９８ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（４−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（６３ｍｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋；融点：１９６〜１９８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１５９】
実施例２１：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６２）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０１６０】
ステップ２１ａ：１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００２−６２）の製造：
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１００１−６２）（２．３ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ，１．０当量）の水溶液（３ｍｌ）中に２０％のメチルメルカプタンナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、１００℃で一晩還流し、反応液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、希塩酸でｐＨを５〜６となるよう調整し、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、さらに半飽和食塩水で洗浄し（５０ｍｌ×２）、有機相をスピンドライして、淡黄色油状生成物としての１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン粗製品（２．６９ｇ，収率：９８．９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １８３  ［Ｍ＋１］＋。
【０１６１】
ステップ２１ｂ：１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００３−６２）の製造：
反応フラスコ中に１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１００２−６２）（８９０ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）を添加し、その後、炭酸セシウム（４．７７ｇ，１４．６４ｍｍｏｌ，３．０当量）及びブロモアセトン（８０３ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。８０℃で一晩反応させた。室温に冷却し、反応液を水（２００ｍｌ）中に入れて、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、飽和食塩水で３回以上洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、白色固体生成物としての１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（２５１ｍｇ，収率：２５．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２１  ［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
ステップ２１ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００４−６２）の製造：
１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６２）（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．１６５ｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水エタノール（２０ｍｌ）溶液中に濃硫酸（４ｍｌ）を徐々に添加し、反応させて室温で１日間撹拌した。反応液を氷水中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相をスピンドライして、黄色液体生成物としての（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン粗製品（０．３３４ｇ，収率：９４．７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋１］＋。
【０１６３】
ステップ２１ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物１００５−６２）の製造：
（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−６２）（０．３３４ｇ，０．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液中に炭酸カリウム（０．３９３ｇ，２．８５ｍｍｏｌ，３．０当量）及び３つのバッチに分けた２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１１ｇ，９．５ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で１００℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水中に入れて、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合併し、食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．２４６ｇ，収率：５２．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋１］＋。
【０１６４】
ステップ２１ｅ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６２）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−６２）（０．２４６ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応液をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、さらに水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧スピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、オレンジ色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１２７ｍｇ，収率：５８．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋１］＋；融点：１９３〜１９６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．７５（ｍ，７Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０１６５】
実施例２２：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８１）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１６６】
ステップ２２ａ：１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−８１）の製造：
フラスコ中に２，４−ジメチルチオベンズアルデヒド（０７０１−８１）（０．５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ブロモアセトン（０．５３ｍＬ，６．３３ｍｍｏｌ，２．５当量）、水酸化バリウム（０．７８ｇ，４．５５ｍｍｏｌ，１．８当量）及びジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、その後、９２℃で２０時間反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色固体生成物としての１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０．４４ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２３［Ｍ＋１］＋。
【０１６７】
ステップ２２ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−８１）の製造：
１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−８１）（２５０ｍｇ，１．１２６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１６９ｍｇ，１．１２６ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（８ｍＬ）溶液中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２９１ｇ，収率：７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋１］＋。
【０１６８】
ステップ２２ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−８１）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−８１）（２９１ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．９１ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８３℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、淡黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１８３ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋１］＋。
【０１６９】
ステップ２２ｄ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８１）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−８１）（１８３ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、淡黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１３０ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋１］＋；融点：２０３〜２０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１７０】
実施例２３：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８８）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１７１】
ステップ２３ａ：１−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−８８）の製造：
２−トリフルオロアセチルアミノ−４−メチルチオベンズアルデヒド（０７０１−８８）（１．４ｇ，５．３２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．８９ｍＬ，１０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（１．４７ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、６０℃で一晩反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡黄色固体生成物としての１−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）エタン−１−オン（０．５６ｇ，収率：５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０６［Ｍ＋１］＋。
【０１７２】
ステップ２３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８−８８）の製造：
反応フラスコ中に１−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−８８）（８１ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミル−２，２−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１５ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，１．０当量）、水酸化ナトリウム（０．２０５ｇ，５．１２２ｍｍｏｌ，１３．０当量）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、３０℃で一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、１Ｎ希塩酸溶液を添加してｐＨを５となるよう調節し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．１３９ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋１］＋。
【０１７３】
ステップ２３ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８８）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−８８）（０．１３９ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（５ｍＬ）中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１．５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下してｐＨを５となるよう調節し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋１］＋，融点：１８４〜１８６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０１７４】
実施例２４：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６）の製造（態様１のルートに従って製造）
【０１７５】
ステップ２４ａ：１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０５−６）の製造：
水酸化ナトリウム（１０１ｍｇ，２．５２５ｍｍｏｌ，２．５当量）を水（１．５ｍｌ）に溶解し、エチルメルカプタン（１２６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加して、１０ｍｉｎ撹拌し、１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０４−２）（１８０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を添加し、反応液を室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、生成物としての１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１１９ｍｇ，収率：５４％）を得た。
【０１７６】
ステップ２４ｂ：（Ｅ）−１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−６）の製造：
１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０５−６）（１１９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（６ｍＬ）中に溶解し、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１０５ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ，１．２８当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（１４０ｍｇ，収率：６９％）を得た。
【０１７７】
ステップ２４ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７−６）の製造：
（（Ｅ）−１−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−６）（０．２６ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（５４８ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ，１０．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（８８６ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（９１ｍｇ，収率：４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋１］＋。
【０１７８】
ステップ２４ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０７−６）（７８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応終了後に水（１００ｍｌ×３）を添加して洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（エチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（４５ｍｇ，収率：６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋１］＋であった；融点：１０２〜１０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５−８．２２（ｍ，８Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝６．０ＨＺ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．０ＨＺ，３Ｈ）。
【０１７９】
実施例２５：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９）の製造（態様１のルートに従って製造）
【０１８０】
ステップ２５ａ：１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（１−（４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０５−９）の製造：
水酸化ナトリウム（９９ｍｇ，２．４７５ｍｍｏｌ，２．５当量）を水（１．５ｍｌ）に溶解し、イソブチルメルカプタン（１７９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、１０ｍｉｎ撹拌し、１−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０４−２）（１７６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＳＯ（８ｍｌ）溶液を添加し、反応液を６０℃で１時間反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（２４６ｍｇ）を得た。
【０１８１】
ステップ２５ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０１０６−９）の製造：
１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）エタン−１−オン（０１０５−９）（２４６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１９３ｍｇ，１．２８７ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加し、撹拌しながら濃硫酸（１ｍｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。反応終了後に反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（１５０ｍ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５５ｍｇ，収率：６８％）を得た。
【０１８２】
ステップ２５ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０１０７−９）の製造：
（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０１０６−９）（２５５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（９２５ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．４９ｇ，６．７０ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加して希釈し、水（１５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（２３４ｍｇ，収率：６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋１］＋。
【０１８３】
ステップ２５ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−７−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０１０７−９）（２３４ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応終了後に水（１００ｍｌ×３）を添加して洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、液相を製造して精製することによって、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（４−（イソブチルチオ）ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１３６ｍｇ，収率：６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋１］＋；融点：１１０〜１１３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），７．０９−８．２４（ｍ，８Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．９ＨＺ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６ＨＺ，６Ｈ）。
【０１８４】
実施例２６：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エトキシルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４４）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０１８５】
ステップ２６ａ：１−（６−エトキシルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０６−４４）の製造：
４−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０７０１−４４）（４２８ｍｇ，２．５８ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、ブロモアセトン（３８９ｍｇ，２．８３８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、８５℃で５時間反応させた。終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としての１−（６−エトキシルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（３１７ｍｇ，収率：６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０５［Ｍ＋１］＋。
【０１８６】
ステップ２６ｂ：（Ｅ）−１−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（６−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物０７０７−４４）の製造：
１−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−４４）（３１７ｍｇ，１．５５ｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、さらに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．２７９ｇ，１．８６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（１ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．４７３ｇ，収率：９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋１］＋。
【０１８７】
ステップ２６ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物０７０８−４４）の製造：
（Ｅ）−１−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−４４）（０．４７３ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１．９４６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１４６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、９１℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色固体生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エトキシベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．４９５ｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋１］＋。
【０１８８】
ステップ２６ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エトキシルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物４４）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エトキシルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−４４）（２００ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ，１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌメタノールで洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（６−エチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１３７ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋１］＋；融点：１４６〜１４８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），６．９８−８．２１（ｍ，８Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．９ＨＺ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｍ，９Ｈ）。
【０１８９】
実施例２７：（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６３）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０１９０】
ステップ２７ａ：１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（３−ｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００３−６３）の製造：
１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）プロプ−１−オン（１００２−６３）（０．７７ｇ，３．９２ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、さらにブロモアセトン（０．８１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸セシウム（２．７７ｇ，７．８４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、８０℃で３時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としての１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．７２ｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋１］＋。
【０１９１】
ステップ２７ｂ：（Ｅ）−１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（３−ｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００４−６３）の製造：
１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６３）（０．７ｇ，２．９８ｍｏｌ，１．０当量）を無水エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、さらに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．４４７ｇ，２．９８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（２ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（０．９５ｇ，収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋１］＋。
【０１９２】
ステップ２７ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物１００５−６３）の製造：
（Ｅ）−１−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−６３）（０．２７ｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８３℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．１８４ｇ，収率：４９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋１］＋。
【０１９３】
ステップ２７ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６３）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−６３）（０．１８４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌ混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（３−エチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（３５ｍｇ，収率：２１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋１］＋；融点：１７４〜１７６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１３．０００（ｓ，１Ｈ），７．７８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９３（ｓ，１Ｈ），７．５０１（ｓ，２Ｈ），７．２７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２５（ｑ，Ｊ＝７．６ＨＺ，２Ｈ），２．５８９（ｓ，３Ｈ），２．２３７（ｓ，６Ｈ），１．３９７（ｓ，６Ｈ），１．２４５（ｔ，Ｊ＝７．６ＨＺ，３Ｈ）。
【０１９４】
実施例２８：（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６４）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０１９５】
ステップ２８ａ：１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００３−６４）の製造：
１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）−２−メチルプロプ−１−オン（１００２−６４）（０．７１ｇ，３．３８ｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、さらにブロモアセトン（０．６９ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸セシウム（２．３９ｇ，６．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、８０℃で３時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としての１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．７４ｇ，収率：８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋１］＋。
【０１９６】
ステップ２８ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（化合物１００４−６４）の製造：
１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６４）（０．７１ｇ，２．８６ｍｏｌ，１．０当量）を無水エタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、さらに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．４７２ｇ，３．１４６ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、室温で撹拌しながら濃硫酸（３ｍｌ）を添加して１５時間反応させた。反応終了後にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、半飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．９５ｇ，収率：８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋１］＋。
【０１９７】
ステップ２８ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（化合物１００５−６４）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−６４）（０．３ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０ｍｌアセトニトリル中に溶解し、炭酸カリウム（１．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１０．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７６ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、窒素ガスで丸底フラスコ内の空気を３回置換し、その後、８３℃で２０時間反応させた。反応終了後に濃縮し、その後、反応液にエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、黄色油状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（４４ｍｇ，収率：１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋１］＋。
【０１９８】
ステップ２８ｄ：（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物６４）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−６４）（４４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．０当量）を１０ｍｌジクロロメタン中に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、室温で１５時間反応させた。反応終了後に反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加して希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、３ｍｌ混合液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で洗浄して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（４−（３−（３−イソプロピル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（３０ｍｇ，収率：３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋１］＋；融点：１８３〜１８６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，Ｊ＝１０．８ＨＺ，Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８ＨＺ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０１９９】
実施例２９：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７３）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０２００】
ステップ２９ａ：１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１００３−７３）の製造：
丸底フラスコ中に２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１００２−７３）（０．９４ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ブロモアセトン（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３．０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、１００℃に加熱して１時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×４）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色固体生成物としての１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０．６１ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７５  ［Ｍ＋１］＋。
【０２０１】
ステップ２９ｂ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１００４−７３）の製造：
濃硫酸（２ｍｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）中に１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−７３（０．２７４ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）及び４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．１５１ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を徐々に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、固体をエチルアセテート（２ｍｌ×２）及び水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、真空乾燥して、黄色固体生成物としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．３５ｇ，収率：８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０７［Ｍ＋１］＋。
【０２０２】
ステップ２９ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５−７３）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−７３）（０．３５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９２ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で一晩加熱還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色ペースト状生成物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．３１ｇ，収率：６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４９  ［Ｍ＋１］＋。
【０２０３】
ステップ２９ｄ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７３）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−７３）（０．３１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を徐々に添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をメタノール（４ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体生成物としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（６−（メチルチオ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（２２４ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９３［Ｍ＋１］＋；融点：２０１〜２０３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．７９（ｍ，７Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０２０４】
実施例３０：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７４）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【０２０５】
ステップ３０ａ：１−（４−（エチルチオ）−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１−（４−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０２−７４）の製造：
水酸化ナトリウム（１３５ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ，１．３当量）の水（１ｍｌ）溶液中にエチルメルカプタン（０．２４ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して７時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１−（４−（エチルチオ）−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２２８ｍｇ，収率：４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９７［Ｍ＋１］＋。
【０２０６】
ステップ３０ｂ：１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０３−７４））の製造：
１−（４−（エチルチオ）−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１１０２−７４）（０．２２８ｇ，１．１６３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．０９８ｍＬ，１．１６３ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．４５５ｇ，１．３９６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色油状液体としての１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１７１ｍｇ，収率：６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋１］＋。
【０２０７】
ステップ３０ｃ：（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１１０４−７４）の製造：
１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１１０３−７４）（１７１ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１１０ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（２６７ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋１］＋。
【０２０８】
ステップ３０ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５−７４）の製造：
（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（１１０４−７４）（２６８ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．８ｍＬ，４．３８６ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４０４ｇ，２．９２４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１０７ｍｇ，収率：２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋１］＋。
【０２０９】
ステップ３０ｅ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７４）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１０５−７４）（１０７ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（７４ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋１］＋，融点：２０１〜２０４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０２１０】
実施例３１：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７５）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【０２１１】
ステップ３１ａ：１−（２−ヒドロキシ−４−（プロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０２−７５）の製造：
水酸化ナトリウム（１５６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１ｍｌ）溶液中にプロピルメルカプタン（０．３５ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１−（２−ヒドロキシ−４−（プロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（２８３ｍｇ，収率：５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１１［Ｍ＋１］＋。
【０２１２】
ステップ３１ｂ：１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０３−７５）の製造：
１−（２−ヒドロキシ−４−（プロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１１０２−７５）（０．２８３ｇ，１．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．１１３ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．５２８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で３時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、淡黄色油状液体としての１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１９４ｍｇ，収率：５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋１］＋。
【０２１３】
ステップ３１ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１１０４−７５）の製造：
１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１９４ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１１７ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（２９７ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋１］＋。
【０２１４】
ステップ３１ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５−７５）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１１０４−７５）（２９７ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．８６ｍＬ，４．６９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．４３２ｇ，３．１２８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１５８ｍｇ，収率：３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋１］＋。
【０２１５】
ステップ３１ｅ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７５）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１０５−７５）（１５８ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で３時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、ジクロロメタン／石油エーテル（１：２）で洗浄して乾燥させて、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（プロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１１０ｍｇ，収率：７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋１］＋，融点：１５９〜１６２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０２１６】
実施例３２：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７６）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【０２１７】
ステップ３２ａ：１−（２−ヒドロキシ−４−（イソブチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０２−７６）の製造：
水酸化ナトリウム（１９５ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１．５ｍｌ）溶液中にイソブチルメルカプタン（０．５２５ｍＬ，４．８７ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（０．５ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して６時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、無色油状液体としての１−（２−ヒドロキシ−４−（イソブチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（２６３ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２５［Ｍ＋１］＋。
【０２１８】
ステップ３２ｂ：１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０３−７６）の製造：
１−（２−ヒドロキシ−４−（イソブチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１１０２−７６）（０．２６３ｇ，１．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．０９９ｍＬ，１．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．４５９ｇ，１．４０９ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体としての１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１４０ｍｇ，収率：４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋１］＋。
【０２１９】
ステップ３２ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１１０４−７６）の製造：
１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１１０３−７６）（１４０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（８０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２１０ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋１］＋。
【０２２０】
ステップ３２ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５−７６）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１１０４−７６）（２１０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．５９ｍＬ，３．２０４ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２９５ｇ，２．１３６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１０ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋１］＋。
【０２２１】
ステップ３２ｅ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｂｕｔｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７６）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１０５−７６）（１１０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（７ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で４時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソブチルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（７８ｍｇ，収率：８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋，融点：１５１〜１５４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２２】
実施例３３：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソプロピルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７７）の製造（態様１１のルートに従って製造）
【０２２３】
ステップ３３ａ：１−（２−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０２−７７）の製造：
水酸化ナトリウム（１５６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）の水（１ｍｌ）溶液中にイソプロピルメルカプタン（０．３６ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（０．４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を添加し、その後、１２０℃に加熱して５時間反応させた。反応液を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１）で精製して、淡黄色油状液体としての１−（２−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（９５ｍｇ，収率：１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１１［Ｍ＋１］＋。
【０２２４】
ステップ３３ｂ：１−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１１０３−７７）の製造：
１−（２−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオ）フェニル）エタン−１−オン（９５ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（６２ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸セシウム（０．１７７ｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８０℃で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）、淡黄色油状液体としての１−（６−（イソプロピルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（８０ｍｇ，収率：７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋１］＋。
【０２２５】
ステップ３３ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１１０４−７７）の製造：
１−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１１０３−７７）（８０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（４８．４ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（６−（イソプロピルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１２３ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋１］＋。
【０２２６】
ステップ３３ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１１０５−７７）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１１０４−７７）（１２２．７ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．３６ｍＬ，１．９３８ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．１７８ｇ，１．２９２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（７５ｍｇ，収率：４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋１］＋。
【０２２７】
ステップ３３ｅ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（イソプロピルチオ）−３−メチルベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物７７）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１１０５−７７）（７５ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（イソプロピルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（４６ｍｇ，収率：６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋１］＋，融点：１８２〜１８５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２８】
実施例３４：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８２）の製造（態様１２のルートに従って製造）
【０２２９】
ステップ３４ａ：１−（２，４−ビス（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１２０２−８２）の製造：
２，４−ジフルオロアセトフェノン（０．６ｇ，３．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液中にメチルメルカプタンナトリウム（２０％の水溶液，３．３７ｇ，９．６１ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、淡黄色固体としての１−（２，４−ビス（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（０．７８２ｇ，収率：９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１３［Ｍ＋１］＋。
【０２３０】
ステップ３４ｂ：１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１２０３−８２）の製造：
１−（２，４−ビス（メチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１２０２−８２）（０．７３ｇ，３．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．７２ｍＬ，８．６１ｍｍｏｌ，２．５当量）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、水酸化バリウム（１．０６ｇ，６．１９ｍｍｏｌ，１．８当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１０５℃で２４時間反応させた。反応液を室温に冷却、水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体としての１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０．１２８ｇ，収率：１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３７［Ｍ＋１］＋。
【０２３１】
ステップ３４ｃ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１２０４−８２）の製造：
１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１２０３−８２）（１２８ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（８１ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で４時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１９９ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋１］＋。
【０２３２】
ステップ３４ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１２０５−８２）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１２０４−８２）（１９９ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．６ｍＬ，３．２５２ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２９９ｇ，２．１６８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（５２ｍｇ，収率：１９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１１［Ｍ＋１］＋。
【０２３３】
ステップ３４ｅ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物８２）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１２０５−８２）（５２ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン溶液（８ｍｌ）中に濃硫酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメチル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（３４ｍｇ，収率：７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋１］＋，融点：１６２〜１６５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０２３４】
実施例３５：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９４）の製造（態様１２のルートに従って製造）
【０２３５】
ステップ３５ａ：１−（２，４−ビス（エチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１２０２−９４）の製造：
水酸化ナトリウム（４４８ｍｇ，１１．２１ｍｍｏｌ，２．５当量）の水（４ｍｌ）溶液中にエチルメルカプタン（０．８１ｍＬ，１１．２１ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。２，４−ジフルオロアセトフェノン（０．７ｇ，４．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を添加し、その後、室温で一晩反応させた。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、淡黄色固体としての１−（２，４−ビス（エチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１．０６ｇ，収率：９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋１］＋。
【０２３６】
ステップ３５ｂ：１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈａｎ−１−ｏｎｅ）（１２０３−９４）の製造：
１−（２，４−ビス（エチルチオ）フェニル）エタン−１−オン（１２０２−９４）（１．０６ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びブロモアセトン（０．９３ｍＬ，１１．０５ｍｍｏｌ，２．５当量）をジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解し、その後、水酸化バリウム（１．３６ｇ，７．９５ｍｍｏｌ，１．８当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１０５℃で一晩反応させた。反応液を室温に冷却して水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）、淡黄色固体としての１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（０．４３８ｇ，収率：４０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋１］＋。
【０２３７】
ステップ３５ｃ：（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−１−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１２０４−９４）の製造：
１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン（１２０３−９４）（２３３ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１４０ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で５時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（３５６ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋１］＋。
【０２３８】
ステップ３５ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］  ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１２０５−９４）の製造：
（Ｅ）−１−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（１２０４−９４）（３５６ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１．０ｍＬ，５．５９ｍｍｏｌ，６．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．５１ｇ，３．７２８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１８３ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋１］＋。
【０２３９】
ステップ３５ｅ：（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９４）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１２０５−９４）（１８３ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（４−（３−（６−（エチルチオ）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１４５ｍｇ，収率：８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋１］＋，融点：１７５〜１７７℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０２４０】
実施例３６：（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９９）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０２４１】
ステップ３６ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（０７０７−９９）の製造：
丸底フラスコ中に１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５１）（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．１８２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ジオキサン溶液（１０ｍｌ）及びメタンスルホン酸（２ｍｌ）を添加し、６０℃に加熱して４時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、黄色液体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２６ｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７１  ［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
ステップ３６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８−９９）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−９９）（０．２６ｇ，０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５６ｇ，７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（０．９７ｇ，７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を添加し、反応液を１００℃に加熱して５時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×４）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色ペースト状物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．０９ｇ，収率：２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３  ［Ｍ＋１］＋。
【０２４３】
ステップ３６ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物９９）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−９９）（０．０９ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（５ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（３１ｍｇ，収率：３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４５７［Ｍ＋１］＋；融点：１６７〜１７０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２１−８．２６（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【０２４４】
実施例３７：（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１００）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０２４５】
ステップ３７ａ：（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（０７０７−１００）の製造：
丸底フラスコ中に１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５１）（０．９０ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロルベンズアルデヒド（１．１８ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１．４当量）、エタノール（１５ｍｌ）及び硫酸（３ｍｌ）を添加し、８５℃に加熱して３時間反応させた。反応液をろ過し、エタノール（２ｍｌ×２）で洗浄し、固体をエチルアセテート（１５０ｍｌ）に溶解し、塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物を真空乾燥させて、褐色固体としての（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１．０２ｇ，収率：６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８０［Ｍ＋１］＋。
【０２４６】
ステップ３７ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８−１００）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−１００）（１．０２ｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０２ｇ，２７．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸水素ナトリウム（２．７２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ，１２．０当量）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を添加し、反応液を１００℃に加熱して３時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１５０ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×４）で洗浄し、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、黄色ペースト状物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．４９ｇ，収率：３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２２  ［Ｍ＋１］＋。
【０２４７】
ステップ３７ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１００）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−１００）（０．４９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、室温で一晩撹拌した。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、半飽和食塩水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物をエチルアセテート（３ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（２２０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６６［Ｍ＋１］＋，融点：２０２〜２０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．２７−８．３５（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０２４８】
実施例３８：（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０１）の製造（態様７のルートに従って製造）
【０２４９】
ステップ３８ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（０７０７−１０１）の製造：
丸底フラスコ中に１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（０７０６−５１）（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド（０．２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ジオキサン溶液（１０ｍｌ）及びメタンスルホン酸（２ｍｌ）を添加し、５５℃に加熱して４時間反応させた。反応液をエチルアセテート（１００ｍｌ）で希釈し、それぞれ水（１００ｍｌ×１）及び食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×１）、有機相をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．２０ｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９５  ［Ｍ＋１］＋。
【０２５０】
ステップ３８ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（０７０８−１０１）の製造：
丸底フラスコ中に（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０７０７−１０１）（０．２０ｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１０．０当量）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を添加し、反応液を窒素ガスの保護で一晩加熱還流した。反応液をスピンドライし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製して（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色油状物としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０．１１ｇ，収率：４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７  ［Ｍ＋１］＋。
【０２５１】
ステップ３８ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０１）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（０７０８−１０１）（０．１１ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）中に入れて、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、スピンドライし、残留物をメタノール（３ｍｌ）で再結晶させて、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８１［Ｍ＋１］＋；融点：１９９〜２０２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．２６−８．４２（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２５２】
実施例３９：（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０２）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０２５３】
ステップ３９ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１００４−１０２）の製造：
１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６２）（１５０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１２４ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２６０ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋１］＋。
【０２５４】
ステップ３９ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５−１０２）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−１０２）（２６０ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．７３ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ，６．０当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３７ｇ，２．７１２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。窒素ガスで３回置換した後、１００℃で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１８０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋１］＋。
【０２５５】
ステップ３９ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０２）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−１０２）（１８０ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）中にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗製品をメタノール（５ｍＬ）で洗浄した後、ろ過した。固体を収集して真空で乾燥させて、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（５０ｍｇ，収率：３１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋１］＋，融点：１０５〜１０８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【０２５６】
実施例４０：（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０３）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０２５７】
ステップ４０ａ：（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１００４−１０３）の製造：
１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６２）（１５０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）と３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２６８ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋１］＋。
【０２５８】
ステップ４０ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５−１０３）の製造：
（Ｅ）−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−１０３）（２６８ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．７４ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ，６．０当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３７７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、１００℃で一晩反応させた。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（９６ｍｇ，収率：２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３５［Ｍ＋１］＋。
【０２５９】
ステップ４０ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０３）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−１０３）（９６ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）中にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で５時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（６０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋１］＋，融点：２０６〜２０８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０２６０】
実施例４１：（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０４）の製造（態様１０のルートに従って製造）
【０２６１】
ステップ４１ａ：（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（（Ｅ）−３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，５−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１００４−１０４）の製造：
１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（１００３−６２）（１２０ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）と４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド（１１２．４ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール溶液（８ｍＬ）中に濃硫酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で６時間反応させた。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体としての（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２２２ｍｇ，粗製品）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋１］＋。
【０２６２】
ステップ４１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）（１００５−１０４）の製造：
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−１−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１００４−１０４）（２２２ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（０．９８ｍＬ，５．４５ｍｍｏｌ，１０．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．３０１ｇ，２．１８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応系における空気を窒素ガスで３回置換し、その後、８５℃で一晩反応させた。反応終了後に濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、黄色油状液体としてのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（５０ｍｇ，収率：１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５５１［Ｍ＋１］＋。
【０２６３】
ステップ４１ｃ：（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（（Ｅ）−２−（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０４）の製造：
室温でｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート（１００５−１０４）（５０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）中にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を徐々に滴下した。混合液を室温で６時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、エチルアセテート（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して、黄色固体としての（Ｅ）−２−（２，６−ジイソプロピル−４−（３−（３−メチル−６−（メチルチオ）ベンゾフラン−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（３７ｍｇ，収率：８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋１］＋，融点：１８６〜１８９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２６４】
実施例４２：生物活性試験
【０２６５】
一．ＰＰＡＲアゴニストの生物活性測定
【０２６６】
１．実験方法
本実施例は、Ｈｅｌａ細胞／ルシフェラーゼレポーター遺伝子法を採用してＰＰＡＲアゴニストの生物活性を測定した。
【０２６７】
ヒートショック処理によって目標プラスミドであるＰＣＭＶ  ＰＰＡＲα（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）、ＰＣＭＶ  ＰＰＡＲγ（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）、ＰＣＭＶ  ＰＰＡＲδ（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）、ｐＰＰＲＥ３−ＴＫ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ＋）をそれぞれＤＨ５αコンピテント細胞中に導入した。３７℃で１時間振とう（１８０ｒｐｍ）培養した後、抗生物質Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎを含有するＬＢ寒天固体培地上に接種し、３７℃で１２〜１６時間ひっくり返して培養した。その後、培地上に培養されているモノクローナルコロニーを取ってＬＢ液体培地中に接種して増殖培養した。培養して得られた菌液をＰｌａｓｍｉｄ  Ｍｉｄｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ；＃１２１４３）で目標プラスミドを抽出した。遠心して得られたプラスミドをＴＥ  ｂｕｆｆｅｒに懸濁し、そのプラスミド濃度を測定して−２０℃で貯蔵した。成長期のＨｅｌａ細胞を６ウェルプレート（８×１０５cell／ウェル）にまく、６〜８時間培養した後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ(R)  ３０００  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；＃  Ｌ３００００１５）でトランスフェクションを行った。ＰＰＡＲ結合ドメイン（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ，ＰＰＲＥ）及びホタルルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）遺伝子を含有するプラスミド（ｐＰＰＲＥ３−ＴＫ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）をＰＰＡＲ発現ベクターとともにＨｅｌａ細胞中にトランスフェクションし、その中、プラスミドＤＮＡの総量が２．５μｇ（各ＰＰＡＲ発現ベクターの質量比は、ｐＰＰＲＥ：ＰＰＡＲα＝６：１，ｐＰＰＲＥ：ＰＰＡＲδ＝８：１，ｐＰＰＲＥ：ＰＰＡＲγ＝２：１）であり、ＰＰＡＲアゴニストの薬物スクリーニングための細胞モデルを構築した。ＰＰＡＲは、リガンドと結合した後に、さらにペルオキシソーム増殖剤反応エレメント（ＰＰＲＥ）に結合することにより、下流ホタルルシフェラーゼの発現を開始させ、その発現強度がＰＰＡＲ活性化程度に比例する。２４時間トランスフェクションした後の細胞を完全培地で細胞濃度が３×１０５／ｍｌの細胞懸濁液に調製し、９６ウェルプレート中に接種し、１ウェル当たり１００μｌであった。一晩培養した後、培地を１％ＦＢＳ含有の培地に変更した。測定すべき化合物母液１０ｍＭ（１０００×）をＤＭＳＯ  ４倍シリーズで８つの濃度勾配に希釈し、１％  ＦＢＳの培地で５０μＭ（５×）に希釈し、異なる濃度勾配に従って１ウェル当たりに５×化合物希釈液を２５μｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ２培養箱中に放置して２４ｈ培養した。９６ウェルプレートを取出し、１ウェル当たりに３０μｌのＢｒｉｇｈｔ−ＧｌｏTM  ルシフェラーゼ検出試薬Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏTM  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ；＃Ｅ２６２０）を添加し、ＳｙｎｅｒｇｙＨ１  全機能マイクロウェルプレート検出器でそのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ発光強度を測定した。得られたデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアーでＥＣ５０を算出し、これにより化合物の生物活性を測定した。
【０２６８】
２．実験の結果
実施例１〜４１で合成した化合物のＰＰＡＲに対するアゴニスト活性をＥＣ５０で表す（表１参照）。ＥＣ５０とは、化合物の、測定するＰＰＡＲに対するアゴニスト活性が５０％増加した場合の薬物濃度を指す。表１における化合物の番号が実施例１〜４１における化合物の番号に対応する。
【０２６９】
【表１】
2020528924.tif 000080
【表２】
2020528924.tif 000081
【０２７０】
本発明者らは、ＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒがＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδのアゴニストであることに加え、ＰＰＡＲγに対してもアゴニスト活性を有し、本発明の化合物がＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒに類似し、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲγの３種類のサブタイプ核内ホルモン受容体のアゴニストであり、異なる化合物は、３種類のサブタイプに対するＥＣ５０値が異なり、Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒと比べて、化合物５１のＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδに対するアゴニスト活性がそれぞれ７倍及び２倍向上し、ＰＰＡＲγへの影響の差が小さく、化合物６２は、ＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性が１倍向上したが、ＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性が弱いことを見出した。同時に、本発明者らは、さらに、化合物１００及び化合物１０３のＰＰＡＲαに対するアゴニスト活性が極めて高く、ＥＣ５０値がそれぞれＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒ  ＥＣ５０値の１４．６倍及び３．４倍であるが、Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒと比べて、両方のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性が明らかに低下したことを見出した。異なるＰＰＡＲサブタイプは、各種の疾患において異なる作用を発揮するため、本発明において異なる化合物のＰＰＡＲサブタイプに対する選択性特徴は、異なる疾患の治療に対して潜在的な意義を有する。
【０２７１】
幾つかの糖尿病治療用Ｇｌｉｔａｚａｒｓ類ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγダブルアゴニスト（例えば、Ａｌｅｇｌｉｔａｚａｒ、ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ及びｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）は、臨床試験において心毒性又は腎毒性が発生したことにより開発が終了した（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １６４：６７２-６８０，２０１２，Ｃｏｎｌｏｎ  Ｄ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖａｓｃ  Ｄｉｓ  ６：１３５-１３７，２００６）。現在、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγダブルアゴニストの毒性の発生原因がまだ十分に知られていない。ＡｌｅｇｌｉｔａｚａｒのＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性が高く、そのＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγを活性化させるＥＣ５０値がそれぞれ３８ｎＭ及び１９ｎＭであり、ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαのＥＣ５０の比の値が０．５である（Ｂeｎａｒｄｅａｕ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．  １９：２４６８−２４７３，２００９）。ＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒのＰＰＡＲαに対する選択的活性がＧｌｉｔａｚａｒｓ類より高く、本発明の実験条件では、ＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒのＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαを活性化させるの比の値が２．９７であり、本発明の化合物５１、６２、１００及び１０３のＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαを活性化させるの比の値がＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒより明らかに向上し、それぞれ８．８３、７．９８、２３７．５５及び９０．５９である。本発明の化合物の安全性がより高い可能性がある。
【０２７２】
二.薬物動態学（ＰＫ）実験
１.実験方法
雄ＳＤラットは、体重が２５０〜３００グラムであり、試験前に一晩断食した。測定すべき化合物を３０％スルホブチル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）中に溶解し、２０ｍｇ／ｋｇの剤量で胃内投与した。投与後１５分間、３０分間及び１、２、３、４、６、８及び２４時間に血を採取し、１時点当たり約０．３ｍＬの血を採取し、Ｋ２−ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸二カリウム）を含有する遠沈管中に放置し、遠心処理（２０００ｇ，１０分間，４℃）して血漿を採取し、−８０℃の超低温冷蔵庫中で貯蔵した。５０μＬの血漿サンプルを５マイクロリットルの内部標準（ＩＳ）と混合し、エチルアセテートで抽出した。真空乾燥後に残留物を改めてアセトニトリル中に溶解した。サンプルをろ過し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入して分析を行った。
【０２７３】
２.実験の結果
本発明に係る化合物５、３６、４３、５１、６２、６３、８１、１００及び１０３（番号が実施例１〜４１のと一致）は、対照物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ（ＧＦＴ−５０５）と比べて（結果を表２及び図１に示す）、ラットに経口投与した後、吸収が良好であり、血液暴露の量効き目が高く、半減期が明らかに延長した。化合物５、３６、６２及び４３は、Ｃｍａｘが参照化合物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１．６〜２．５倍であり、ＡＵＣ０−２４ｈがＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１．２〜２．５倍であった。化合物１００及び１０３は、Ｃｍａｘが参照化合物Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒの４．４〜６．８倍であり、ＡＵＣ０−２４ｈがＥｌａｆｉｂｒａｎｏｒの１０．２〜３７．３倍であった。Ｃｍａｘとは、最大血中薬物濃度を指し、Ｔ１／２とは、半減期を指し、ＡＵＣ０−２４とは、０〜２４時間の時間−濃度曲線下面積を指し、ＡＵＣ０−ｉｎｆとは、０−Ｉｎｆ時間−濃度曲線下面積を指す。
【０２７４】
【表３】
2020528924.tif 000082
【０２７５】
上述した実施例の各技術的特徴は、任意に組み合わせてもよく、説明を簡潔にするために、上記実施例における各々の技術的特徴について全ての可能な組み合わせを説明していないが、これら技術的特徴の組み合わせに矛盾がない限り、本明細書に記載されている範囲内にあると考えるべきである。
【０２７６】
上述した実施例は、本発明の幾つかの実施形態を示しているに過ぎず、その説明が具体で詳細であるが、発明の権利範囲がこれにより制限されるものではない。なお、当業者にとって、本発明の構想から逸脱しないで、さらに幾つかの変更及び修正を行うことができ、これらがいずれも本発明の保護範囲に属する。したがって、本発明特許の保護範囲は、添付している特許請求の範囲に準ずるべきである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される構造を有する１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化１】
2020528924.tif 000083
［ただし、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれる。
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基から選ばれ、且つＲ３、Ｒ４は同時にＨであることはなく、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環又は３〜８員の複素環を構成する。
Ｒ５は、ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８から選ばれる。
Ｑは、単結合又はＣＲ７Ｒ８である。
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｗ、Ｗ１及びＹは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳから選ばれる。
環Ａは、８〜１２員の置換又は無置換の縮合二環であり、前記縮合二環は、飽和の縮合二環、部分不飽和の縮合二環又は芳香族の縮合二環であり、且つ前記縮合二環における環炭素原子は、０〜５個のヘテロ原子で置換され、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳを指す。］
【請求項２】
Ｗ、Ｗ１は、いずれもＯから選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項３】
前記化合物は、式（ＩＩ）で表される構造を有することを特徴とする、請求項２に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化２】
2020528924.tif 000084
【請求項４】
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化３】
2020528924.tif 000085
[ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７はそれぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２である。
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれる。
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。
Ｒ１１は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれる。
ｍは、０、１、２から選ばれる。
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。]
【請求項５】
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化４】
2020528924.tif 000086
【請求項６】
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項５に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化５】
2020528924.tif 000087
【請求項７】
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項６に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化６】
2020528924.tif 000088
【請求項８】
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項７に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化７】
2020528924.tif 000089
【請求項９】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１０】
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項９に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１１】
Ｒ９は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基から選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１２】
Ｒ１０は、Ｈから選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１３】
Ｒ１１は、Ｈから選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１４】
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１５】
Ｒ１２は、−ＳＲ、−ＯＲから選ばれ、ただし、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項１４に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシル基から選ばれることを特徴とする、請求項１６に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２は、いずれもメチル基であり、あるいはＲ１、Ｒ２は、いずれも塩素であることを特徴とする、請求項１７に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいはＲ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環を形成することを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項１９に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項２１】
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項２２】
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれることを特徴とする、請求項２１に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項２３】
Ｙは、Ｏから選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【請求項２４】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル基、ハロゲンから選ばれ、あるいは、Ｒ３、Ｒ４が結合して３〜８員の炭素環を形成し、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｙは、Ｏ又はＳから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化８】
2020528924.tif 000090
［ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、それぞれ独立して、ＣＲ９、ＣＲ１２又はＮから選ばれ、かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つがＣＲ１２であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２，−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１、２から選ばれ、
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、ＯＲ６から選ばれ、Ｒ６は、Ｈから選ばれ、
Ｙは、Ｏから選ばれ、
環Ａは、下記式から選ばれることを特徴とする、請求項２３に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化９】
2020528924.tif 000091
［ただし、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、アルコキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒから選ばれ、
Ｒ１２は、Ｈ、−ＳＲ、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１から選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる。］
【請求項２６】
前記１，３−ジ置換ケテン類化合物は、下記化合物から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子。
【化１０】
2020528924.tif 000092
【化１１】
2020528924.tif 000093
【化１２】
2020528924.tif 000094
【化１３】
2020528924.tif 000095
【化１４】
2020528924.tif 000096
【化１５】
2020528924.tif 000097
【化１６】
2020528924.tif 000098
【請求項２７】
請求項１〜２６の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、ＰＰＡＲアゴニストの製造への使用。
【請求項２８】
請求項１〜２６の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子の、脂質及び糖代謝異常に関連する疾患、炎症及び線維化異常に関連する疾患、心血管疾患、腎臓疾患、脳変性疾患を含むＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防又は治療するための薬物の製造への使用。
【請求項２９】
前記ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患、糖尿病、肥満症、心不全、アテローム性動脈硬化、慢性腎臓疾患、腎不全、アルツハイマー病を含むことを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
活性成分は、請求項１〜２６の何れか一項に記載の１，３−ジ置換ケテン類化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体又はそのプロドラッグ分子を含むことを特徴とする、ＰＰＡＲの制御異常に関連する疾患を予防・治療する薬物組成物。
【国際調査報告】
2020528924.tif 000099
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2020528924.tif 000101
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