(57)【要約】  本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：2020537680.tif 000056（式中、Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本明細書において定義されているとおりである）の化合物を製造するプロセスを提供する。本発明は、前記プロセスにおいて用いられる中間体化合物及び前記中間体化合物を製造する方法をさらに提供する。
2020537680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020537680.tif 000036
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記アリール及びヘテロアリール構成要素は、置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ａ1は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）及び（ＣＲ7Ｒ8）からなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；及び
Ｒ3及びＲ5は、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は一緒になってＣ1〜Ｃ3アルキレン鎖を形成し得る）
の化合物を製造するプロセスであって、
（ｉ）式（ＸＩＩ）
【化２】
2020537680.tif 000037
（式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）
の化合物を、式（ＸＩＩＩ）
【化３】
2020537680.tif 000038
（式中、Ａ1並びにＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）
の化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）
【化４】
2020537680.tif 000039
の化合物を与えるステップ、
（ｉｉ）式（ＸＩＶ）の前記化合物を、式（ＸＶ）
【化５】
2020537680.tif 000040
の化合物に転換するステップ、及び
（ｉｉｉ）式（ＸＶ）の前記化合物を式（Ｉ）の化合物に転換するステップ
を含み、塩基の存在下及びシアン化物イオンの不在下で行われる、プロセス。
【請求項２】
Ｒ1は、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ1は、置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ及びニトロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基によって置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
Ａ1は、ＣＲ7Ｒ8であり、且つＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
ステップ（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、単一の操作で行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ1は、請求項１において定義されているとおりアリール又は５若しくは６員ヘテロアリールである）の前記化合物は、
（ｉ）式（Ｖ）
【化６】
2020537680.tif 000041
（式中、Ｒ1は、アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲ2は、請求項１において定義されているとおりである）
の化合物を、式（ＸＶＩ）
【化７】
2020537680.tif 000042
（式中、各Ｒ9は、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物と一緒に反応させて、式（ＶＩ）
【化８】
2020537680.tif 000043
の化合物を与えるステップ、
（ｉｉ）式ＶＩの前記化合物を、式（ＩＸ）
【化９】
2020537680.tif 000044
の化合物に加水分解するステップ、及び
（ｉｉｉ）式（ＩＸ）の前記化合物を、式（ＸＩＩ）
【化１０】
2020537680.tif 000045
の対応する酸塩化物に転換するステップ
によって生成される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ1は、アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲ2は、請求項１において定義されているとおりである）の前記化合物は、
（ｉ）式（ＩＩＩ）
【化１１】
2020537680.tif 000046
（式中、Ｒ1は、請求項１に定義されているとおりアリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＸは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＨＳＯ4からなる群から選択される）
の化合物を、式（Ｘ）
【化１２】
2020537680.tif 000047
（式中、Ｒ2は、請求項１に定義されているとおりであり、Ｒ10は、ＮＭｅ2、ＮＥｔ2、ＯＨ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、且つ各Ｒ9は、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物と一緒に反応させて、式（ＸＩ）
【化１３】
2020537680.tif 000048
の化合物を与えるステップ、
（ｉｉ）式（ＸＩ）の前記化合物を、式（ＶＩ）
【化１４】
2020537680.tif 000049
の化合物に環化するステップ、
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の前記化合物を、式（ＩＸ）
【化１５】
2020537680.tif 000050
の化合物に加水分解するステップ、及び
（ｉｖ）式（ＩＸ）の前記化合物を、式（ＸＩＩ）
【化１６】
2020537680.tif 000051
の対応する酸塩化物に転換するステップ
によって生成される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｒ1は、３，４−ジメトキシフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｒ2は、メチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（ＸＶ）
【化１７】
2020537680.tif 000052
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＡ1は、請求項１に定義されているとおりである）
の化合物。
【請求項１２】
式（ＸＶａ）
【化１８】
2020537680.tif 000053
の化合物。
【請求項１３】
式（Ｖａ）
【化１９】
2020537680.tif 000054
の化合物。
【請求項１４】
式（ＸＩａ）
【化２０】
2020537680.tif 000055
（式中、Ｒ9は、両方ともメチル又はエチルであり、Ｒ2は、メチルであり、且つＲ1は、３，４−ジメトキシフェニル−である）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、除草性ピリダジノン化合物を製造するプロセスに関する。このような化合物は、例えば、国際公開第２０１２／１３６７０３号及び国際公開第２０１７／１７８５８２号から公知である。これらにおいて説明されているとおり、このような化合物は、典型的には、対応するピリダジノンの酸塩化物とシクロヘキサンジオンとを塩基の存在下で反応させて、まずエノールエステルを形成し、次いで触媒量のシアン化物供給源（典型的にはアセトンシアノヒドリン）を用いて、これをピリダジノントリケトンに転位させることにより調製される。この反応は、例えば、Ｍｏｎｔｅｓ，Ｉ．Ｆ．；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｕ．Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，１００７に記載されているとおり、中間体アシルシアン化物を介して進行すると理解されている。しかしながら、このようなシアン化物転位法を用いて得られる収率は、大規模な製造にとって理想的ではなく、商業的生産における有毒性のシアン化物の使用も望ましくないままである。従って、シアン化物イオンの使用を伴わないより効率的な新規の合成方法が所望されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
意外なことに、除草性ピリダジノンは、実際には、シアン化物触媒転位ステップの不在下においても生成可能であることがここで見出された。プロセスのさらなる最適化により、このような化合物の効率的なシアン化物を含まない合成が可能となる。
【０００３】
従って、本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2020537680.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、アリール及びヘテロアリール構成要素は、任意選択により置換され得；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ａ1は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）及び（ＣＲ7Ｒ8）からなる群から選択され；及び
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ3及びＲ5は、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は一緒になってＣ1〜Ｃ3アルキレン（例えば、エチレン）鎖を形成し得る）
の化合物を製造するプロセスであって、
（ｉ）式（ＸＩＩ）
【化２】
2020537680.tif 000004
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）
の化合物を、式（ＸＩＩＩ）
【化３】
2020537680.tif 000005
（式中、Ａ1並びにＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記の式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）
の化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）
【化４】
2020537680.tif 000006
の化合物を与えるステップ、
（ｉｉ）式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＶ）
【化５】
2020537680.tif 000007
の化合物に転換するステップ、及び
（ｉｉｉ）式（ＸＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転換するステップ
を含み、塩基の存在下及びシアン化物イオンの不在下で行われる、プロセスが提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
上記において参照されているＣ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ4アルキル基としては、例えば、メチル（Ｍｅ、ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ、Ｃ2Ｈ5）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）が挙げられる。
【０００５】
ハロゲン（又はハロ）としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【０００６】
Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルとしては、例えば、フルオロメチル−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、クロロメチル−、ジクロロメチル−、トリクロロメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、２−フルオロエチル−、２−クロロエチル−、ペンタフルオロエチル−、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル−、２，２，３，３−テトラフルオロエチル−、２，２，２−トリクロロエチル−、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル及びパーフルオロ−ｎ−ヘキシルが挙げられる。Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルとしては、例えば、フルオロメチル−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、クロロメチル−、ジクロロメチル−、トリクロロメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、２−フルオロエチル−、２−クロロエチル−、ペンタフルオロエチル−、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル−、２，２，３，３−テトラフルオロエチル−、２，２，２−トリクロロエチル−及びヘプタフルオロ−ｎ−プロピル−が挙げられる。好ましいＣ1〜Ｃ6ハロアルキル基は、フルオロアルキル基、特にジフルオロアルキル及びトリフルオロアルキル基であり、例えばジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。
【０００７】
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−としては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシメチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシメチル又はイソプロポキシエチルが挙げられる。
【０００９】
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−としては、例えば、メトキシエトキシメチル−が挙げられる。
【００１０】
本明細書において用いられる場合、ニトロは、基−ＮＯ2を指す。
【００１１】
本明細書において用いられる場合、アリールは、単一の環（例えば、フェニル）又は少なくともその１つが芳香族（例えば、インダニル、ナフチル）である複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環を有する、６〜１０個の炭素原子を含む不飽和芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。最も好ましくは、アリール基は、フェニル基である。フェニルは、無置換であるか、又は単置換若しくは多置換形態（この場合、置換基は、必要に応じてオルト位、メタ位及び／又はパラ位にあり得る）であり得る。
【００１２】
ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員ヘテロアリール基としては、例えば、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びトリアゾリルが挙げられる。ヘテロアリール構成要素は、任意選択により、既述のとおり単置換又は多置換であり得る。
【００１３】
上記のアリール又はヘテロアリール構成要素が置換されている場合、好ましくは、１つ以上の置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ及びニトロからなる群から選択される。
【００１４】
本発明の一実施形態において、Ｒ1は、任意選択により置換されているヘテロアリールである。
【００１５】
本発明の他の実施形態において、Ｒ1は、任意選択により置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ1は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ及びニトロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基によって任意選択により置換されているフェニルである。最も好ましくは、Ｒ1は、３，４−ジメトキシフェニル−である。
【００１６】
本発明の一実施形態において、Ｒ2は、メチルである。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ1は、３，４−ジメトキシフェニルであり、且つＲ2は、メチルである。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ａ1は、ＣＲ7Ｒ8であり、且つＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素である。従って、本発明の特に好ましい実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、シクロヘキサンジオンである。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ａ1は、ＣＲ7Ｒ8であり、且つＲ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素であり、且つＲ3及びＲ5は、一緒になってエチレン鎖を形成する。
【００２０】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ａ1は、ＣＲ7Ｒ8であり、且つＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素であり、Ｒ1は、３，４−ジメトキシフェニルであり、且つＲ2は、メチルである。
【００２１】
本発明のプロセスは、別々のプロセスステップで実施可能であり、ここで、中間体化合物は、各ステージで単離可能である。代わりに、プロセスは、１ステップ法で実施可能であり、ここで、生成される中間体化合物は、単離されない。従って、本発明のプロセスは、バッチ式又は連続方式で実施可能である。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、プロセスは、過剰量の式（ＸＩＩＩ）の化合物及び／又は塩基を用いて行われる。典型的には、これは、式（ＸＩＩＩ）の化合物及び関連する塩基の混合物を得、次いで式（Ｉ）の化合物を生成するために式（ＸＩＩ）の化合物を前記混合物に添加することにより達成可能である。
【００２３】
本発明は、上記において参照されているプロセスであって、式（ＸＩＩ）の化合物が、
（ｉ）式（Ｖ）
【化６】
2020537680.tif 000008
（式中、Ｒ1は、アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲ2は、上記の式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）
の化合物を、式（ＸＶＩ）
【化７】
2020537680.tif 000009
（式中、各Ｒ9は、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチル又はエチルである）
の化合物と一緒に反応させて、式（ＶＩ）
【化８】
2020537680.tif 000010
の化合物を与えるステップ、
（ｉｉ）式ＶＩの化合物を、式（ＩＸ）
【化９】
2020537680.tif 000011
の化合物に加水分解するステップ、及び
（ｉｉｉ）式（ＩＸ）の化合物を、式（ＸＩＩ）
【化１０】
2020537680.tif 000012
の対応する酸塩化物に転換するステップ
によって生成される、プロセスをさらに提供する。
【００２４】
本発明は、式（ＸＩＩ）の化合物が、
（ｉ）式（ＩＩＩ）
【化１１】
2020537680.tif 000013
（式中、Ｒ1は、上記の式（Ｉ）に関して定義されているとおりアリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＸは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＨＳＯ4からなる群から選択される）
の化合物を、式（Ｘ）
【化１２】
2020537680.tif 000014
（式中、Ｒ2は、上記に定義されているとおりであり、Ｒ10は、ＮＭｅ2、ＮＥｔ2、ＯＨ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、且つ各Ｒ9は、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチル又はエチルである）
の化合物と一緒に反応させて、式（ＸＩ）
【化１３】
2020537680.tif 000015
の化合物を与えるステップ、
（ｉｉ）式（ＸＩ）の化合物を、式（ＶＩ）
【化１４】
2020537680.tif 000016
の化合物に環化するステップ、
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物を、式（ＩＸ）
【化１５】
2020537680.tif 000017
の化合物に加水分解するステップ、及び
（ｉｖ）式（ＩＸ）の化合物を、式（ＸＩＩ）
【化１６】
2020537680.tif 000018
の対応する酸塩化物に転換するステップ
によって生成される、プロセスをさらに提供する。
【００２５】
上記のプロセスの好ましい実施形態において、Ｒ1は、３，４−ジメトキシフェニルであり、且つＲ2は、メチルである。
【００２６】
本発明は、本発明のプロセスによって得られる中間体化合物をさらに提供する。従って、本発明によれば、式（ＸＶ）
【化１７】
2020537680.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＡ1は、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである）
の化合物が提供される。
【００２７】
本発明は、式（ＸＶａ）
【化１８】
2020537680.tif 000020
の化合物であって、そのすべての立体異性体を含む化合物をさらに提供する。
【００２８】
本発明は、式（Ｖａ）
【化１９】
2020537680.tif 000021
の化合物をさらに提供する。
【００２９】
本発明は、式（ＸＩａ）
【化２０】
2020537680.tif 000022
（式中、Ｒ9は、両方ともメチル又はエチルであり、Ｒ2は、メチルであり、且つＲ1は、３，４−ジメトキシフェニル−である）
の化合物をさらに提供する。
【００３０】
以下のスキーム１は、本発明の主題をより詳細に表すものである。置換基の定義は、上記に定義されているものと同じである。
【００３１】
スキーム１
【化２１】
2020537680.tif 000023
ステップ（ａ）
式（ＩＩＩ）の化合物は、典型的には、式（ＩＩ）の化合物のジアゾ化によって調製され、式中、Ｒ1は、上記の式（Ｉ）に関して定義されているとおりアリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、アリール及びヘテロアリール構成要素は、酸の存在下で好適なジアゾ化剤を用いて任意選択により置換され得る。典型的には、これは、水中のＮａＮＯ2を用いると共に、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＢＦ4及びＨ2ＳＯ4などの強鉱酸の存在下で達成される。最も好ましい酸は、Ｈ2ＳＯ4である。典型的には、式（ＩＩＩ）の化合物は、単離されないが、溶液中に維持され、且つ次のステップに直接用いられる。
【００３２】
ステップ（ｂ）
式（Ｖ）の化合物は、典型的には、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されており、且つＲ10は、ＮＭｅ2、ＮＥｔ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシである）の化合物と、例えばＳｈｖｅｄｏｖ，Ｖ．Ｉ．；Ｇａｌｓｔｕｋｈｏｖａ，Ｎ．Ｂ．；Ｐａｎｋｉｎａ，Ｚ．Ａ．；Ｚｙｋｏｖａ，Ｔ．Ｎ．；Ｌａｐａｅｖａ，Ｎ．Ｂ．；Ｐｅｒｓｈｉｎ，Ｇ．Ｎ．Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．１９７８，１２，８８に記載されているとおり、塩基の存在下で反応させることにより調製される。好適な塩基としては、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、Ｎａ3ＰＯ4、ＮａＨＣＯ3及びＮａＯＡｃなどの水溶性無機塩基並びにＥｔ3Ｎ及びｉＰｒ2ＮＥｔなどの第三級アミン塩基が挙げられる。最も好ましい塩基は、ＮａＯＡｃ及びＮａ2ＨＰＯ4である。
【００３３】
式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物の反応は、溶剤の存在下で行われることが好ましい。最も好適な溶剤は、水である。
【００３４】
この反応は、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃の温度で実施可能である。
【００３５】
ステップ（ｃ）
式（ＶＩ）の化合物は、典型的には、式（Ｖ）の化合物を、式（ＸＶＩ）の化合物（例えば、マロン酸ジエチル）と、第二級アミン触媒の存在下において、例えばＪｏｌｉｖｅｔ，Ｓ．；Ｔｅｘｉｅｒ−Ｂｏｕｌｌｅｔ，Ｆ．；Ｈａｍｅｌｉｎ，Ｊ．；Ｊａｃｑｕａｕｌｔ，Ｐ．Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ  Ｃｈｅｍ．１９９５，６，４６９に記載されているとおり反応させることにより調製される。好適な触媒としては、これらに限定されないが、ピペリジン、モルホリン、Ｅｔ2ＮＨ及びｉＰｒ2ＮＨが挙げられる。最も好ましい触媒は、ピペリジンである。第二級アミン触媒の量は、０．０５〜１当量、より好ましくは０．２〜０．５当量である。
【００３６】
任意選択により、反応は、触媒としての酸の存在下で行われる。好適な酸としては、これらに限定されないが、ＡｃＯＨ及びＴＦＡが挙げられる。最も好ましい酸触媒は、ＡｃＯＨである。酸の量は、０．０５〜１当量、より好ましくは０．２〜０．５当量である。
【００３７】
式（Ｖ）の化合物と例えばマロン酸ジエチルとの反応は、溶剤の存在下で実施されることが好ましい。好適な溶剤としては、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、トルエン及びキシレンが挙げられる。最も好ましい溶剤は、トルエン及びエタノールである。任意選択により、この反応は、例えば、マロン酸ジエチルといった式（ＸＶＩ）の化合物を溶剤として実施することも可能である。
【００３８】
この反応は、２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜９０℃の温度で実施可能である。
【００３９】
ステップ（ｄ）
代わりに、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−であり、且つＹ＝Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである）の化合物と、塩基の存在下において、当業者に公知の方法を用いて反応させることにより調製可能である。
【００４０】
ステップ（ｅ）
式（ＩＸ）の化合物は、典型的には、当業者に公知の方法を用いて、式（ＶＩ）の化合物を加水分解することにより調製される。加水分解は、典型的には、例えば水性ＮａＯＨ又はＫＯＨといった水性塩基を用いて行われる。
【００４１】
ステップ（ｆ）
代わりに、式（ＩＸ）の化合物は、最初に、式（ＩＩＩ）
【化２２】
2020537680.tif 000024
（式中、Ｒ1は、上記の式（Ｉ）に関して定義されているとおりアリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＸは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＨＳＯ4からなる群から選択される）
の化合物を、国際公開第２００２／０３４７１０号に記載されているとおり調製可能である、式（Ｘ）
【化２３】
2020537680.tif 000025
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりであり、Ｒ10は、ＮＭｅ2、ＮＥｔ2、ＯＨ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、且つＲ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式（ＸＩ）
【化２４】
2020537680.tif 000026
（式中、Ｒ1は、式（ＩＩＩ）の化合物について上記に定義されているとおりであり、且つＲ2及びＲ9は、式（Ｘ）の化合物について上記に定義されているとおりである）
の化合物を生成することによって調製可能である。好適な塩基としては、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、Ｎａ3ＰＯ4、ＮａＨＣＯ3、ＮａＯＡｃなどの水溶性無機塩基並びにＥｔ3Ｎ及びｉＰｒ2ＮＥｔなどの第三級アミン塩基が挙げられる。最も好ましい塩基は、ＮａＯＡｃ及びＥｔ3Ｎである。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物及び式（Ｘ）の化合物の反応は、溶剤の存在下で行われることが好ましい。最も好適な溶剤は、水である。
【００４３】
この反応は、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃の温度で実施可能である。
【００４４】
ステップ（ｇ）
式（ＶＩ）の化合物は、典型的には、式（ＸＩ）の化合物を好適な溶剤中において加熱することにより調製される。好適な溶剤としては、これらに限定されないが、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン及び１，２−ジクロロエタンが挙げられる。最も好ましい溶剤は、トルエンである。
【００４５】
代わりに、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物と好適な塩基との反応により調製される。好適な塩基としては、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＮａ2ＣＯ3などのアルカリ金属水酸化物及び炭酸塩並びにＥｔ3Ｎ、ＤＭＡＰ及びｉＰｒ2ＮＥｔなどの第三級アミン塩基が挙げられる。
【００４６】
塩基が用いられない場合、反応は、４０℃〜１２０℃、好ましくは７０℃〜１００℃の温度で実施可能である。塩基が用いられる場合、反応は、−１０℃〜５０℃の温度、最も好ましくは周囲温度で実施可能である。
【００４７】
ステップ（ｈ）
式（ＩＸ）の化合物は、当業者に周知である塩素化法を用いて、式（ＸＩＩ）の酸塩化物に転換可能である。典型的な塩素化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化燐、ジホスゲン、トリホスゲン及びホスゲンが挙げられる。
【００４８】
ステップ（ｉ）
式（ＸＩＶ）の化合物は、典型的には、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と塩基の存在下で反応させることにより調製される。好適な塩基としては、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ及び２，６−ルチジンなどの有機アミン塩基並びにＫ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＮａＨＣＯ3などの無機塩基が挙げられる。最も好ましい塩基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及びトリエチルアミンである。塩基の量は、典型的には、１．０〜２．５当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。
【００４９】
式（ＸＩＩ）の化合物及び（ＸＩＩＩ）の化合物の反応は、溶剤の存在下で行われることが好ましい。好適な溶剤としては、これらに限定されないが、アセトニトリル、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン及びクロロホルムなどの極性非プロトン性溶剤が挙げられる。最も好ましい溶剤は、アセトニトリル及び１，２−ジクロロエタンである。
【００５０】
この反応は、−４０℃〜７０℃の温度で実施可能である。式（ＸＩＩＩ）の化合物の脱プロトン化に対して強度が不十分である塩基を用いる場合、好ましい温度は、０℃〜２５℃である。式（ＸＩＩＩ）の化合物を完全に脱プロトン化する塩基が用いられる場合、好ましい温度は、−２０℃〜０℃である。
【００５１】
ステップ（ｊ）
式（ＸＶ）の化合物は、典型的には、式（ＸＩＶ）の化合物を触媒量の塩基及び任意選択により触媒量の式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製される。好適な塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ及びＤＢＵなどの式（ＸＩＩＩ）の化合物の脱プロトン化に十分強力であるアミン塩基並びにＫ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＮａ2ＣＯ3などの無機塩基が挙げられる。塩基の量は、０．０５〜１．５当量、好ましくは０．２〜１．２当量である。
【００５２】
触媒量の式（ＸＩＩＩ）の化合物が用いられる場合、量は、典型的には、０．０２〜０．８当量、好ましくは０．１〜０．３当量である。
【００５３】
式（ＸＩＶ）の化合物と塩基及び任意選択により式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応は、溶剤の存在下で行われることが好ましい。好適な溶剤としては、これらに限定されないが、アセトニトリル、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン及びクロロホルムなどの極性非プロトン性溶剤が挙げられる。最も好ましい溶剤は、アセトニトリル及び１，２−ジクロロエタンである。
【００５４】
この反応は、−１０℃〜７０℃、より好ましくは−５℃〜２５℃の温度で実施可能である。
【００５５】
ステップ（ｋ）
式（Ｉ）の化合物は、典型的には、式（ＸＶ）の化合物を触媒量の式（ＸＩＩＩ）の化合物と塩基の存在下で反応させることにより調製される。
【００５６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の量は、０．０２〜０．８当量、好ましくは０．１〜０．３当量である。好適な塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ及びＤＢＵなど、式（ＸＩＩＩ）の化合物の脱プロトン化のために十分に強いアミン塩基並びにＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3などの無機塩基が挙げられる。最も好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
【００５７】
式（ＸＶ）の化合物及び（ＸＩＩＩ）の化合物の反応は、溶剤の存在下で行われることが好ましい。好適な溶剤としては、これらに限定されないが、アセトニトリル、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン及びクロロホルムなどの極性非プロトン性溶剤が挙げられる。最も好ましい溶剤は、アセトニトリル及び１，２−ジクロロエタンである。
【００５８】
この反応は、０℃〜１００℃、より好ましくは２０℃〜７０℃の温度で実施可能である。
【００５９】
任意選択により、ステップ（ｉ）、（ｊ）及び（ｋ）は、中間体のいずれも単離しない単一ステップで実施可能である。
【実施例】
【００６０】
以下の非限定的な例は、本発明の主題をより詳細に表すものである。置換基の定義は、上記に定義されているものと同じである。
【００６１】
以下の略語を本節において用いた：ｓ＝一重項；ｂｒ  ｓ＝幅広の一重項；ｄ＝二重項；ｄｄ＝二重の二重項；ｄｔ＝二重の三重項；ｔ＝三重項、ｔｔ＝三重の三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｐｔ＝七重項；ｍ＝多重項；ＲＴ＝保持時間、ＭＨ+＝分子カチオンの分子量。
【００６２】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで記録し、及び化学シフトは、ｐｐｍで示した。
【００６３】
実施例１：（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］プロパナール
【化２５】
2020537680.tif 000027
５ｌの二重ジャケット反応器に水（１．２ｌ）を仕込み、５℃に冷却した。温度を２５℃未満に維持しながら、濃硫酸（１０４ｍｌ、１．９０ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。再度内部温度が５℃に達したら、３，４−ジメトキシアニリン（１９８．０ｇ、１．２７ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。亜硝酸ナトリウム（８８．３ｇ、１．２７ｍｏｌ）の水（０．２５ｌ）中の溶液を、内部温度を５℃未満に維持しながら、濃い紫色の懸濁液に４０分間かけて添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、続いて内部温度を５℃未満に維持しながら、３−ジメチルアミノ−２−メチル−２−プロパナール（１３７．２ｇ、１．１５ｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１０５．０ｇ、１．２７ｍｏｌ）の水（０．７５ｌ）中の溶液を１時間かけて添加した。添加が完了した後、反応器ジャケットの温度を０℃に昇温し、その後、再度３０分毎に５℃昇温した。２．５時間後（内部温度２０℃）、完全な転換が達成された。この時点で黒色の懸濁液を５ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、反応器を水（２ｌ）で洗浄して残留する沈殿物のほとんどを取り出した。固体生成物をろ出し、ろ紙の上において水（１．５ｌ）で洗浄し、恒量まで５０℃及び高減圧で４０時間乾燥して、（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］プロパナール（１９９ｇ、９２％純度、７１％収率）を赤レンガ色の固体として得た。この材料は、次のステップにおける使用のために十分な純度のものであった。１６時間静置させたところ、さらなる分量の生成物が水性相から析出し、これもろ過し、洗浄し、減圧下に乾燥して、（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］プロパナール（４３．７ｇ、７０％純度、１２％収率；両方のバッチを組み合わせて８３％収率）の第２のバッチを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【００６４】
実施例２：エチル２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボキシレート
【化２６】
2020537680.tif 000028
ピペリジン（０．０６２ｍｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍｌ）中の溶液に酢酸（０．０３６ｍｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］プロパナール（０．３００ｇ、９３％純度、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてマロン酸ジエチル（０．２３ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濃い赤色の反応混合物を９０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で乾燥するまで蒸発させて、エチル２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボキシレート（０．５６４ｇ）を赤色の油として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、６７％（９４％収率）の純度を示す。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６５】
実施例３：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボン酸
【化２７】
2020537680.tif 000029
５ｌの二重ジャケット反応器にトルエン（１．２５ｌ）を仕込んだ。ピペリジン（３１．０ｍｌ、０．３１ｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（１８．０ｍｌ、０．３１ｍｏｌ）を添加したところ、白色の沈殿物の形成がもたらされた。（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］プロパナール（１５０ｇ、９２％純度、０．６２１ｍｏｌ）を添加して、濃い赤色の懸濁液を得た。マロン酸ジエチル（１１４ｍｌ、０．７４５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９６℃に加熱した（還流）。８時間撹拌した後、反応混合物を２０℃に冷却し、さらに１６時間撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（０．６２１ｌ、１．２４ｍｏｌ）を、内部温度を３０℃未満に維持しながらゆっくりと添加した。２時間撹拌した後、追加の水（０．５ｌ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、水（１．７５ｌ）及びトルエン（０．２０ｌ）を添加して、すべての沈殿物を溶解させた。次いで、撹拌を止め、層を分離した。有機層を水（２×０．７ｌ）で洗浄し、組み合わせた水性層をＥｔＯＡｃ（２×０．４ｌ）で洗浄した。次いで、水性層をゆっくりと２Ｍ  ＨＣｌ（１．００ｌ、２．００ｍｏｌ）に注ぎ入れた。直後に混合物から黄色の固体が析出する。添加が完了した後（１５分間）、混合物をさらに２０分間撹拌した。沈殿物をろ出し、ろ紙の上において水で洗浄し、高減圧、６５℃で恒量まで乾燥して、エチル２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボキシレート（１５３．８ｇ）を黄色の粉末として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、９５％（８１％単離収率）の純度を示す。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １３．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
【００６６】
実施例４：ジメチル２−［（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］プロピリデン］プロパンジオエート
【化２８】
2020537680.tif 000030
３，４−ジメトキシアニリン（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１．５１ｍｌ）中の懸濁液に硫酸（３５μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。ＮａＮＯ2（水性溶液、１．０Ｍ、０．４２ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を３０秒間以内に添加した。この混合物にジメチル２−［（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−プロプ−２−エニリデン］プロパンジオエート（１００ｍｇ、８６％純度、０．３８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ、１：１、ｖ：ｖ）中の溶液を一度に添加した。混合物を２３℃で５分間撹拌した。Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶剤を蒸発させて、ジメチル２−［（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］−プロピリデン］−プロパンジオエート（１６６ｍｇ）を赤色の固体として得た。内標準としてメシチレンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、６３％（８２％収率）の純度を示す。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．０１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．５２−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ）．
【００６７】
実施例５：メチル２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボキシレート
【化２９】
2020537680.tif 000031
ジメチル２−［（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］プロピリデン］プロパンジオエート（１２１ｍｇ、６３％純度、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９１ｍｌ）中の溶液を３．５時間にわたり９０℃に加熱した。溶剤を蒸発させて、メチル２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボキシレート（８５．８ｍｇ）を白色の固体として得た。内標準としてメシチレンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、６３％（７８％収率）の純度を示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．４６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
【００６８】
実施例６：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−塩化カルボニル
【化３０】
2020537680.tif 000032
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボン酸（１０．０ｇ、９７％純度、３３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の懸濁液にＤＭＦ（０．０５２ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、塩化オキサリル（３．８７ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した（強いガスの発生）。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させて、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−塩化カルボニル（１０．７７ｇ）を濃い茶色の固体として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、９５％（９９％収率）の純度を示す。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
【００６９】
実施例７：（３−オキソシクロヘキセン−１−イル）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボキシレート
【化３１】
2020537680.tif 000033
１，３−シクロヘキサジオン（０．６４７ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の溶液にトリエチルアミン（０．９３ｍｌ、６．６３ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加したところ、清透で無色の溶液が得られた。２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−塩化カルボニル（１．９６３ｇ、８５％純度、５．４２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の溶液を、内部温度を−１２℃未満に維持しながら滴下した。２時間撹拌した後、反応を１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）の添加により失活させ、周囲温度に温めた。層を分離し、有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）及び塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下での濃縮により、（３−オキソシクロヘキセン−１−イル）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボキシレート（２．５０ｇ）を琥珀色の油として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、８３％（９９％収率）純度を示す。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【００７０】
代わりに、（３−オキソシクロヘキセン−１−イル）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボキシレートは、以下の手法により調製可能であった。２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−塩化カルボニル（３．２８ｇ、９４％純度、９．９９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３５ｍｌ）中の溶液に１，３−シクロヘキサジオン（１．５０ｇ、９７％純度、１３．０ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．２ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。深い赤色の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、黒色のガム状の残渣を得た。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を４時間激しく撹拌した。得られた沈殿物をろ出し、ろ紙の上において、最低量のジエチルエーテルで洗浄した。高減圧中における沈殿物の乾燥で（３−オキソシクロヘキセン−１−イル）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボキシレート（２．８１ｇ、９７％純度、７１％単離収率）をベージュ色の固体として得た。
【００７１】
実施例８：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７，８，９，１０ｂ−テトラヒドロ−４ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリダジン−４，５，１０−トリオン
【化３２】
2020537680.tif 000034
（３−オキソシクロヘキセン−１−イル）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボキシレート（０．４４４ｇ、９６％純度、１．００ｍｍｏｌ）及び１，３−シクロヘキサジオン（０．０３７６ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍｌ）中の溶液にＥｔ3Ｎ（０．０７０ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）中に注ぎ入れることにより失活させた。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７，８，９，１０ｂ−テトラヒドロ−４ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリダジン−４，５，１０−トリオン（０．４１９ｇ）を黄色の粉末として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、９２％（７３％収率）純度を示す。
【００７２】
代わりに、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７，８，９，１０ｂ−テトラヒドロ−４ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリダジン−４，５，１０−トリオンは以下の手法により調製可能であった。（３−オキソシクロヘキセン−１−イル）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボキシレート（０．２２２ｇ、６１％純度、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中に溶解した。３０分間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）の添加により失活させた。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×３．０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７，８，９，１０ｂ−テトラヒドロ−４ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリダジン−４，５，１０−トリオン（０．２７０ｇ）を琥珀色の油として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、４３．２％（８６％収率）純度を示す。
【００７３】
代わりに、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７，８，９，１０ｂ−テトラヒドロ−４ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリダジン−４，５，１０−トリオンは以下の手法により調製可能であった。１，３−シクロヘキサジオン（１．８２５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．０ｍｌ）中の溶液にトリエチルアミン（２．４０ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−１８℃に冷却した。２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−塩化カルボニル（５．０１ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍｌ）中の溶液を、内部温度を−１５℃未満に維持しながら滴下した。９０分間撹拌した後、１，３−シクロヘキサジオン（０．５４３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍｌ、８．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）中の溶液を添加し、反応混合物を０℃に温めた。この温度で４時間撹拌した後、反応を１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）の添加により失活させた。得られた混合物をＤＣＭ（４×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4による乾燥及び減圧下における蒸発で３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７，８，９，１０ｂ−テトラヒドロ−４ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリダジン−４，５，１０−トリオン（６．６８０ｇ）をベージュ色の粉末として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、８５％（９１％収率）純度を示す。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
【００７４】
実施例９：２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン
【化３３】
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３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７，８，９，１０ｂ−テトラヒドロ−４ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］ピリダジン−４，５，１０−トリオン（０．２５０ｇ、８５％純度、０．５５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍｌ）中の溶液に１，３−シクロヘキサジオン（０．０１８７ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０℃で４時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）の添加により失活させた。得られた混合物を１，２−ジクロロエタン及び水で希釈した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（３×）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．２６８ｇ）を黄色の油として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、５７％（７２％収率）純度を示す。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．１５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【国際調査報告】
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