(57)【要約】本開示の例示的な実施形態は、１またはそれを超えるチャンバを有するデバイスに向けられ得る。１またはそれを超えるチャンバは、固定化リパーゼおよびフィトステロール処理賦形剤を含有してよい。また、デバイスには、１またはそれを超えるチャンバの１つに流体接続された入口が含められてよく、該入口は、１またはそれを超えるチャンバの１つに栄養処方物を受け入れるように構成されている。デバイスには、栄養処方物が１またはそれを超えるチャンバを通過した後に流れるように構成されている出口がさらに含められてよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
デバイスであって、
１またはそれを超えるチャンバと；
前記１またはそれを超えるチャンバの１つに含有される固定化リパーゼと；
前記１またはそれを超えるチャンバの１つに含有されるフィトステロール処理賦形剤と；
前記１またはそれを超えるチャンバの１つに流体接続された入口であって、前記入口が前記１またはそれを超えるチャンバの１つに栄養処方物を受け入れるように構成されている、入口と；
栄養処方物が前記１またはそれを超えるチャンバを通過した後に流れるように構成されている出口と
を含むデバイス。
【請求項２】
前記１またはそれを超えるチャンバが少なくとも２つのチャンバを含み、前記少なくとも２つのチャンバが互いに流体接続されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記固定化リパーゼが前記少なくとも２つのチャンバのうちの第１のチャンバ内に含有され、前記フィトステロール処理賦形剤が前記少なくとも２つのチャンバの第２のチャンバ内に含有されている、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記第２のチャンバに流体接続された第３のチャンバをさらに含む、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記フィトステロール処理賦形剤が、シクロデキストリンまたはフィトステロール代謝酵素のうちの１つである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記１またはそれを超えるチャンバが１つのチャンバを含み、前記固定化リパーゼと前記フィトステロール処理賦形剤がともに前記１つのチャンバ内に含有されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記１またはそれを超えるチャンバが、第１のチャンバおよび第２のチャンバを含み、前記固定化リパーゼと前記フィトステロール処理賦形剤がともに前記第１のチャンバ内に含有され、前記第２のチャンバがフィトステロール収集リザーバである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記出口に結合されているコネクタであって、前記コネクタが前記出口を非経口供給アタッチメントまたは経腸供給アタッチメントの一方と接続するように構成されているコネクタをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
デバイスであって、
栄養処方物の供給源に流体接続するように構成された第１のチャンバと；
前記第１のチャンバに流体接続された第２のチャンバと；
前記第１のチャンバ内に含有され、前記栄養処方物が前記第１のチャンバ内で受け取られると流れる流路内に位置している固定化リパーゼと；
前記第２のチャンバ内に含有され、前記栄養処方物が前記第２のチャンバ内で受け取られると流れる流路内に位置しているフィトステロール処理賦形剤と；
前記栄養処方物が前記第１のチャンバおよび前記第２のチャンバを通過した後に流れるように構成されている出口と
を含むデバイス。
【請求項１０】
前記出口が、非経口供給アタッチメントまたは経腸供給アタッチメントに接続されるように構成されている、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記第２のチャンバに流体接続された第３のチャンバをさらに含む、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記フィトステロール処理賦形剤が、シクロデキストリンまたはフィトステロール代謝酵素のうちの１つである、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１３】
デバイスであって、
チャンバと；
栄養処方物を前記チャンバに受け入れるように構成されている入口と；
前記栄養処方物が前記チャンバを出ることができるように構成されている出口と；
前記チャンバ内に含有されるフィトステロール処理賦形剤と
を含むデバイス。
【請求項１４】
前記フィトステロール処理賦形剤が、シクロデキストリンまたはフィトステロール代謝酵素のうちの１つである、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記フィトステロール処理賦形剤が、フィトステロールをコレステロールに生物変換するように構成された酵素である、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記チャンバ内に含有される酸化防止剤または固定化リパーゼの少なくとも１つをさらに含む、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１７】
１またはそれを超える導管またはコネクタを介して前記チャンバに流体接続された非経口供給アタッチメントまたは経腸供給アタッチメントをさらに含む、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記チャンバが第１のチャンバであり、前記デバイスが前記第１のチャンバに流体接続された第２のチャンバをさらに含む、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記第２のチャンバがフィトステロール収集リザーバである、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記第２のチャンバが固定化リパーゼを含有する、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２１】
フィトステロールを除去する方法であって、
シクロデキストリンと、前記フィトステロールを含有する栄養処方物とを混合するステップと；
シクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを形成するために、前記シクロデキストリンを前記フィトステロールと結合させるステップと；
前記シクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを前記栄養処方物から除去するステップと
を含む方法。
【請求項２２】
前記シクロデキストリンが遊離シクロデキストリンを含み、前記方法が（ｉ）前記シクロデキストリンと前記栄養処方物とを混合するステップの前に遊離シクロデキストリンを前記栄養処方物に加えるステップと、（ｉｉ）前記シクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを除去するステップの前に前記シクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを沈殿させるステップとをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記シクロデキストリンが、固体マトリックスに固定化されたシクロデキストリンを含み、前記方法が、前記シクロデキストリンと前記栄養処方物とを混合するステップの前に、前記固定化されたシクロデキストリンを前記栄養処方物に加えるステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記シクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを前記栄養処方物から除去するステップが、前記固体マトリックスを前記栄養処方物から除去することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記シクロデキストリンと、フィトステロールを含有する前記栄養処方物とを混合するステップ、または前記シクロデキストリンを前記フィトステロールと結合させるステップの少なくとも１つが、前記栄養処方物を撹拌することおよび／または前記栄養処方物を加熱することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記フィトステロールを前記栄養処方物から分離するステップが、濾過、遠心分離、または水簸の少なくとも１つを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記シクロデキストリンと、フィトステロールを含有する前記栄養処方物とを混合するステップが、過飽和シクロデキストリン溶液を作成することを含む、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年９月８日出願の米国特許仮出願第６２／５５５，８７６号からの優先権の利益を主張する２０１８年９月６日出願の仮特許出願でない米国特許出願第１６／１２３，６２９号からの優先権の利益を主張し、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本開示の実施形態は、栄養処方物を調製および投与するためのデバイスおよび方法、そして、より詳細には、加水分解された脂質の非経口投与、栄養処方物中のフィトステロールを処理すること、および／または一部または全部のフィトステロールが抽出された栄養処方物（例えば、脂質エマルジョン）の投与のためのデバイスおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
未熟児は、未熟な胃腸（ＧＩ）系で生まれ得る。結果として、そのような乳児は、適切な栄養を受け取るために、１つまたはそれを超える栄養処方物で提供され得る特定の形態の栄養物を必要とし得る。
【０００４】
未熟児は、多くの場合、生後数時間以内に非経口栄養物（ＰＮ）が投与される。乳児のＧＩ系がプライムし始める間に小量のＰＮが投与されることがある。乳児がより多くの量を許容し始めると、ＰＮから引き離し、通常、例えば、母乳（ＭｏＭ）、ドナー母乳（ＤＭ）、乳児用調製粉乳（ＩＦ）、追加の栄養強化剤、および／またはこれらの組合せをはじめとする、１またはそれを超える栄養処方物からなる経口または経腸栄養に移行させてよい。
【０００５】
しかし、一部の乳児は、未熟、不完全、または奇形のＧＩ系、外科的処置、ＧＩ感染または炎症、クローン病、腸のねじれ、またはその他の原因により、経腸的に処方物を消費できない場合がある。結果として、乳児は、非経口的に提供される栄養を必要とする場合があるか、または、より長時間にわたって栄養処方物を補充され、非経口的に提供される必要がある場合がある。
【０００６】
さらに、多くの成人、例えば、潰瘍性大腸炎、腸閉塞、ＧＩ感染、炎症、または奇形、クローン病、外科的処置（例えば、術後イレウス）、手術に起因する短腸症状群、粘膜炎、移植片対宿主病、ストーマ、運動障害症候群、または十分に機能しない胃腸管をもたらすか、腸休息を必要とするその他の医学的障害を有する成人は、非経口栄養を必要とする場合がある。
【０００７】
静注用脂肪乳剤（ＩＶＦＥ）は、ＰＮに依存する個体、例えば経腸栄養処方物を受け入れることができない成人被験者および未熟児などに栄養サポートを提供するために使用されている。特に、ＰＮに依存する患者のＩＶＦＥは、必須脂肪酸（ＥＦＡ）の重要な供給源であり、ＥＦＡ欠乏症の予防に必要な場合がある。大豆油（ＳＯ）ベースのＩＶＦＥが、米国の市場で入手可能な一般的なＩＶＦＥである。市場のＩＶＦＥの例としては、Ｌｉｐｏｓｙｎ（登録商標）ＩＩ、Ｌｉｐｏｓｙｎ（登録商標）ＩＩＩ、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（登録商標）ＭＣＴ、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（登録商標）Ｎ、Ｓｔｒｕｃｔｏｌｉｐｉｄ（登録商標）、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）、Ｉｖｅｌｉｐ（登録商標）、ＣｌｉｎＯｌｅｉｃ（登録商標）、およびＳＭＯＦ（登録商標）が挙げられる。その他のＩＦＶＥは、ヤシ油またはココナッツ油、オリーブ油、および卵黄リン脂質に基づいている。新生児集中治療室でのＰＮ栄養にこれらの乳剤を使用することは一般的に推奨されていないが、実際に使用されている。
【０００８】
ＰＮは、未熟児、子供、および成人の進行性肝疾患のリスクを同様に伴う。データは、非経口ＳＯの成分が、ＰＮを投与されている人々のＰＮ関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）および非経口栄養関連肝機能障害（ＰＮＡＬＤ）の病因に関連していることを示している。特にＰＮＡＬＤは、ＰＮ処方の一部として１ｇ／ｋｇ／日よりも多くのＳＯベースのＩＶＦＥの使用に関連している。結果として、植物ベースの油を使用するＰＮ用の脂質乳剤には、その使用がＰＮＡＬＤを引き起こし得、死に至る可能性があることを示す黒枠警告が含まれている。脂質乳剤製品のＰＮＡＬＤに関する黒枠警告は数十年にわたって定位置にあり、ＰＮＡＬＤに関連するリスクは少なくとも１９８０年から知られている（例えば、ＬＥＶＥＮＥ  ＭＩ、ＷＩＧＧＬＥＳＷＯＲＴＨ  ＪＳ、ＤＥＳＡＩ  Ｒ：ＰＵＬＭＯＮＡＲＹ  ＦＡＴ  ＡＣＣＵＭＵＬＡＴＩＯＮ  ＡＦＴＥＲ  ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）ＩＮＦＵＳＩＯＮ  ＩＮ  ＴＨＥ  ＰＲＥＴＥＲＭ  ＩＮＦＡＮＴ．ＬＡＮＣＥＴ  １９８０；２（８１９９）：８１５−８参照）。ＰＮＡＬＤの正確な病因は不明であるが、脂質の高摂取、高用量のリノール酸（ＳＯに含まれる）、フィトステロールの高摂取、極端に短い消化管、経腸栄養の使用の欠如、腸肝循環の破壊、および／または再発性敗血症を含む、多因子病因に起因する可能性がある。具体的には、エビデンスは、ＳＯベースの脂質乳剤中の高い血漿フィトステロール濃度と、ＰＮＡＣおよびＰＮＡＬＤの発症および重症度との関連を示唆している。特に脂質乳剤の非経口投与中、フィトステロールの血漿レベルは、経腸投与中よりも何倍も高いことがある。
【０００９】
フィトステロール、または植物ステロールは、植物の細胞膜に見出される分子のファミリーであり、そこでフィトステロールはヒトのコレステロールと同様に重要な役割を果たす。ヒトの食事で最も一般的なフィトステロールは、カンペステロール、シトステロール、およびスチグマステロールである。それらは、ステロール側鎖のＣ２４位にいくつかの置換を含むことを除いて、コレステロールと構造的に類似している。図１Ａはコレステロールの化学組成を示す。図１Ｂはシトステロールを示し、図１Ｃはカンペステロールを示し、図１Ｄはスチグマステロールを示す。
【００１０】
ＩＶＦＥの使用に関連する体内のフィトステロールの蓄積は、経腸栄養を受けるＧＩ系の保護機構のバイパスによって引き起こされ得る。経腸栄養供給条件下では、腸および肝臓のＡＢＣＧ５／Ｇ８輸送体によるフィトステロールの除去が起こる。食事性フィトステロールは、腸のＡＢＣＧ５／Ｇ８輸送体によって腸管腔に排出され、経口摂取フィトステロールの９５％超の血流への侵入を防ぐ。消化管に吸収された小量のフィトステロールは、次に、肝臓のＡＢＣＧ５／Ｇ８輸送体によって、体内で産生された胆汁に排出される。しかし、フィトステロールを含有する脂質乳剤のＰＮ投与の間、フィトステロールが血流に直接侵入すると、人々が経腸的に栄養素を受け取る場合に通常達成可能であるよりもはるかに高い血中フィトステロールレベルをもたらす場合がある。このことは、肝臓での排泄の限界に起因して、肝臓でフィトステロールの毒性の蓄積を引き起こし得る。この問題を克服するために現在利用可能な戦略には、投与される非経口大豆油の用量を減らすこと、および／または非経口大豆油を代替の非経口脂質乳剤で置き換えることが含まれる。魚油にはフィトステロールが含まれていないため、魚ベースのＩＶＦＥを使用してもよいし、植物ベースの油と組み合わせて使用してもよい。したがって、魚油を使用すると、被験者に送達されるフィトステロールの量が削減され得る。
【００１１】
大豆油の使用を減らす試みとして、大豆油をココナッツまたはパーム油で置き換えた脂質乳剤が開発された。この種類の市販の製剤は、例えば、大豆油として５０％の長鎖トリグリセリドおよび５０％の中鎖トリグリセリドを含有する。別の脂質製剤は、オリーブ油および大豆油の使用に基づいている。オリーブ油はオレイン酸が豊富で、オメガ−６長鎖多価不飽和酸が少ない。下の表１は、ＩＶＦＥのステロール組成を要約する。
【表１】
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ソース：Ｘｕら、Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ  ４（８）、９０４−９２１、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。
【００１２】
長鎖脂肪酸はヒトの健康と発育に重要である。多くの長鎖脂肪酸はトリグリセリドとして消費され、トリグリセリドでは３つの長鎖脂肪酸がエステル結合を介してグリセロール分子に結合している。体による長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）の吸収には、まずリパーゼ（例えば膵臓リパーゼ）および胆汁酸塩の酵素作用が必要であり、これらは加水分解によりトリグリセリドを消化し、トリグリセリドをモノグリセリドと２つの遊離脂肪酸に分解する。トリグリセリド、ジグリセリド、およびモノグリセリドと遊離脂肪酸の混合物からなる消化産物は、他の脂溶性の食事内容物（脂溶性ビタミンやコレステロールなど）および胆汁酸塩と一緒になって、水様の十二指腸内容物中で混合ミセルを形成する。分解されると、モノグリセリドおよび遊離脂肪酸は、例えば空腸の領域で、腸細胞、すなわち小腸の内側を覆う上皮細胞によって吸収され得る。これらのミセルの内容物（しかし胆汁酸塩ではない）は腸細胞に入り、そこで再合成されてトリグリセリドになり、カイロミクロンにパッケージされ、乳び管（腸のリンパ系の毛細血管）に放出される。中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は血流に直接吸収される。
【００１３】
膵外分泌機能は、未熟児の出生時に十分に発達していない場合があるため、未熟児は、トリグリセリドを分解するために必要な、十分な量の酵素リパーゼを欠いている場合がある。出生時に、母親は胆汁酸塩刺激リパーゼ（ＢＳＳＬ）と呼ばれる「オンボードリパーゼ」を提供する。これは、カルボキシルエステルリパーゼまたは胆汁酸塩依存性リパーゼとしても知られ、母乳を通じて乳児に提供される。これは不十分な内因性産生を部分的に補うかもしれないが、ＢＳＳＬの産生は適切な脂肪吸収をサポートするには不十分であるかもしれない。その上、母乳中の脂肪の大部分はパルミチン酸の形であり（ｎ−１６）、これはＭＣＴである。したがって、母乳は、例えば、膜構造、機能、および神経、網膜、およびその他の組織の発達に非常に重要なドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、２２：６  ｎ−３）およびアラキドン酸（ＡＲＡ  ２０：４  ｎ−６）を含むものなど、十分なＬＣＴを欠いている場合がある。ドナー乳では、低温殺菌プロセス中に、存在していたリパーゼが高熱にさらされることにより不活性化されることがあり、したがってＬＣＴ脂肪は容易に分解されない。結果として、乳児はこれらの大きなＬＣＴを吸収できず、腸粘膜を刺激し、限局性炎症を起こすため、栄養不耐性に苦しむことがある。ＬＣＴをより効率的に処理および吸収する能力は、全体的な栄養吸収の向上、したがって成長の向上をもたらし得る。
少なくとも上記の理由のために、様々な吸収不良機能障害に苦しむ人々は、長期間にわたって経腸的に栄養処方物を受け入れることができない可能性がある。さらに、そのような機能障害に苦しむ人々は、加水分解によってＬＣＴおよび他の形態の脂肪を適切に消化することができず、健康を維持するために必要な脂肪酸の吸収が抑制される可能性がある。乳児、子供、または成人被験者の例示的な機能障害としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：膵臓の分泌不全（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｏｕｔｐｕｔ）、急性および慢性膵炎、膵臓癌、膵機能不全、嚢胞性線維症、脳性麻痺、クローン病、過敏性腸症状群、慢性的な異常上皮（ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）、アミロイドーシス、セリアック病、虚血、放射線腸炎、熱帯性スプルー、ホイップル病、不適切な胃内容物の撹拌（ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｍｉｘｉｎｇ）、急速排出、またはその両方、ビルロートＩＩ法胃切除術、胃結腸瘻、胃腸吻合術、不十分な消化剤、胆道閉塞および胆汁うっ滞、肝硬変、慢性膵炎、コレスチラミンに誘発される胆汁酸の喪失、嚢胞性線維症、ラクターゼ欠乏症、膵臓癌、膵切除術、スクラーゼ−イソマルターゼ欠損、異常環境、糖尿病に続発する異常な運動性、強皮症、甲状腺機能低下症、または甲状腺機能亢進症、ブラインドループ（胆汁酸塩の脱共役）に起因する細菌の異常増殖、小腸の憩室、ゾリンジャー・エリソン症状群（低十二指腸ｐＨ）、急性異常上皮、急性腸感染症、アルコール、ネオマイシン、輸送障害、無ベータリポタンパク血症、アジソン病、リンパ腫または結核に起因する乳頭の閉塞、内因性因子欠乏症（悪性貧血など）、リンパ管拡張症、肥満症のための空回腸バイパス、短腸症候群、腸不全、ＨＩＶまたは火傷に続発する腹壁破裂、または他の状態。さらに、ＰＮを必要とする患者は、栄養処方物中のフィトステロールに関連する合併症のリスクが増加している可能性がある。その他の人々は、追加の栄養補助食品を必要とするまたは求める可能性がある。これらおよびその他の問題に対処するために改善が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】ＬＥＶＥＮＥ  ＭＩ、ＷＩＧＧＬＥＳＷＯＲＴＨ  ＪＳ、ＤＥＳＡＩ  Ｒ：ＰＵＬＭＯＮＡＲＹ  ＦＡＴ  ＡＣＣＵＭＵＬＡＴＩＯＮ  ＡＦＴＥＲ  ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）ＩＮＦＵＳＩＯＮ  ＩＮ  ＴＨＥ  ＰＲＥＴＥＲＭ  ＩＮＦＡＮＴ．ＬＡＮＣＥＴ  １９８０；２（８１９９）：８１５−８
【非特許文献２】Ｘｕら、Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ  ４（８）、９０４−９２１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
要旨
本開示の例示的な実施形態は、１またはそれを超えるチャンバを有するデバイスに向けられ得る。１またはそれを超えるチャンバは、固定化リパーゼおよびフィトステロール処理賦形剤を含有してよい。また、デバイスには、１またはそれを超えるチャンバの１つに流体接続された入口が含められてよく、該入口は、１またはそれを超えるチャンバの１つに栄養処方物を受け入れるように構成されている。デバイスには、栄養処方物が１またはそれを超えるチャンバを通過した後に流れるように構成されている出口がさらに含められてよい。
【００１６】
デバイスの様々な実施形態には、１またはそれを超える以下の特徴が含まれてよい：１またはそれを超えるチャンバは、少なくとも２つのチャンバを含み得、少なくとも２つのチャンバは互いに流体接続され得る；固定化リパーゼは、少なくとも２つのチャンバの第１のチャンバ内に含有され得、フィトステロール処理賦形剤は少なくとも２つのチャンバの第２のチャンバ内に含有され得る；第３のチャンバは第２のチャンバと流体接続され得る；フィトステロール処理賦形剤は、シクロデキストリンまたはフィトステロール代謝酵素の１つであり得る；１またはそれを超えるチャンバは１つのチャンバを含み得、固定化リパーゼおよびフィトステロール処理賦形剤は両方とも１つのチャンバ内に含有され得る；１またはそれを超えるチャンバは第１のチャンバおよび第２のチャンバを含み得、固定化リパーゼおよびフィトステロール処理賦形剤は両方とも第１のチャンバ内に含有され得、第２のチャンバはフィトステロール収集リザーバであり得る；さらに、コネクタは出口に結合され得、コネクタは出口を非経口供給アタッチメントまたは経腸供給アタッチメントの一方と接続するように構成され得る。
【００１７】
その他の例示的な実施形態では、デバイスには、栄養処方物の供給源に流体接続するように構成された第１のチャンバと、第１のチャンバに流体接続された第２のチャンバが含まれてよい。デバイスには、第１のチャンバ内に含まれ、栄養処方物が第１のチャンバ内で受け取られると流れる流路内に位置している固定化リパーゼと、第２のチャンバ内に含まれ、栄養処方物が第２のチャンバ内で受け取られると流れる流路内に位置しているフィトステロール処理賦形剤も含まれてよい。デバイスには、栄養処方物が第１のチャンバおよび第２のチャンバを通過した後に流れるように構成されている出口がさらに含められてよい。
【００１８】
デバイスの様々な実施形態には、１またはそれを超える以下の特徴が含まれてよい：出口は、非経口供給アタッチメント、または経腸供給アタッチメントに接続されるように構成され得る；第３のチャンバは、第２のチャンバに流体接続され得る；さらに、フィトステロール処理賦形剤は、シクロデキストリンまたはフィトステロール代謝酵素のうちの１つであり得る。
【００１９】
その他の例示的な実施形態では、デバイスには、チャンバ、栄養処方物をチャンバに受け入れるように構成された入口、栄養処方物がチャンバから出ることを可能にするように構成された出口、およびチャンバ内に含まれるフィトステロール処理賦形剤が含まれてよい。
【００２０】
デバイスの様々な実施形態には、１またはそれを超える以下の特徴が含まれてよい：フィトステロール処理賦形剤は、シクロデキストリンまたはフィトステロール代謝酵素のうちの１つであり得る；フィトステロール処理賦形剤は、フィトステロールをコレステロールに生物変換するように構成された酵素であり得る；酸化防止剤または固定化リパーゼの少なくとも１つは、チャンバ内に含有され得る；非経口供給アタッチメントまたは経腸供給アタッチメントは、１またはそれを超える導管またはコネクタを介してチャンバに流体接続され得る；チャンバは第１のチャンバであってよく、デバイスは第１のチャンバに流体接続された第２のチャンバをさらに含み得る；第２のチャンバはフィトステロール収集リザーバであり得る；そして、第２のチャンバは固定化リパーゼを含み得る。
【００２１】
その他の例示的な実施形態では、フィトステロールを除去する方法には、シクロデキストリンと、フィトステロールを含有する栄養処方物とを混合するステップと、シクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを形成するために、シクロデキストリンをフィトステロールと結合させるストップと、シクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを栄養処方物から除去するステップが含まれてよい。
【００２２】
デバイスの様々な実施形態には、１またはそれを超える以下の特徴が含まれてよい：シクロデキストリンは遊離シクロデキストリンを含み得、方法は（ｉ）シクロデキストリンと栄養処方物とを混合するステップの前に遊離シクロデキストリンを栄養処方物に加えるステップ、および（ｉｉ）シクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを除去するステップの前にシクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを沈殿させるステップをさらに含み得る；シクロデキストリンは、固体マトリックスに固定化されたシクロデキストリンを含み得、方法は、シクロデキストリンと栄養処方物とを混合するステップの前に、固定化されたシクロデキストリンを栄養処方物に加えるステップをさらに含み得る；シクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを栄養処方物から除去するステップは、固体マトリックスを栄養処方物から除去することを含み得る；シクロデキストリンと、フィトステロールを含有する栄養処方物とを混合するステップ、またはシクロデキストリンをフィトステロールと結合させるステップの少なくとも１つは、栄養処方物を撹拌することおよび／または栄養処方物を加熱することを含み得る；フィトステロールを栄養処方物から分離するステップは、濾過、遠心分離、または水簸の少なくとも１つを含み得る；ならびに、シクロデキストリンと、フィトステロールを含有する栄養処方物とを混合するステップは、過飽和シクロデキストリン溶液を作成することを含み得る。
【００２３】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明はともに、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される特徴を限定するものではない。本明細書で使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、またはそれらの他の変形は、要素のリストを含むプロセス、方法、物品、またはデバイスが、それらの要素のみを含むのではなく、明示的にリストされていないかまたはそのようなプロセス、方法、物品、またはデバイスに固有のその他の要素を含み得るように、非排他的包含を網羅することを意図している。さらに、用語「例示的な」は、本明細書において「理想」よりも「例」の意味で使用される。本明細書に開示または特許請求されているすべての数値（すべての開示される値、限界、および範囲を含む）は、開示される数値から＋／−１０％の変動を有し得る（他の変動が明記されない限り）ことに留意する必要があろう。その上、特許請求の範囲において、値、限界、および／または範囲とは、値、限界、および／または範囲＋／−１０％を意味する。さらに、一部の実施形態は乳児の使用に関して考察されているが、デバイスの実施形態は、高齢者、成人、子供、および乳児を含むすべての年齢の被験者に使用され得ることが企図される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付図面は、開示される実施形態を示し、説明とともに、開示される実施形態の原理を説明するのに役立つ。本明細書には多くの態様および実施形態が記載されている。当業者は、特定の態様または実施形態の特徴を、本開示で説明される他の態様または実施形態のいずれかまたはすべての特徴と併せて使用してよいことを容易に認識するであろう。図面中：
【００２５】
【図１Ａ】図１Ａは、コレステロールの化学構造を示す図である。
【００２６】
【図１Ｂ】図１Ｂは、シトステロールの化学構造を示す図である。
【００２７】
【図１Ｃ】図１Ｃは、カンペステロールの化学構造を示す図である。
【００２８】
【図１Ｄ】図１Ｄは、スチグマステロールの化学構造を示す図である。
【００２９】
【図２】図２は、本開示の実施形態による、栄養処方物を処理するための例示的なデバイスを概略的な形態で示す図である。
【００３０】
【図３Ａ】図３Ａは、α−シクロデキストリンの化学構造を示す図である。
【００３１】
【図３Ｂ】図３Ｂは、β−シクロデキストリンの化学構造を示す図である。
【００３２】
【図３Ｃ】図３Ｃは、γ−シクロデキストリンの化学構造を示す図である。
【００３３】
【図４】図４は、様々な生物の代謝系を介したメバロン酸のシトステロールおよびコレステロールへの生物変換を概略的に示す図である。
【００３４】
【図５】図５は、本開示の実施形態による、栄養処方物を調製および投与するための例示的な方法を示すフローチャートである。
【００３５】
【図６Ａ】図６Ａは、本開示の実施形態による、遊離シクロデキストリンが遊離フィトステロールに結合している混合槽を示す図である。
【００３６】
【図６Ｂ】図６Ｂは、濾過により図６Ａの混合槽からの結合したシクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートの除去を示す図である。
【００３７】
【図６Ｃ】図６Ｃは、遠心分離により図６Ａの混合槽からの結合したシクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートの除去を示す図である。
【００３８】
【図７】図７は、本開示の実施形態による、バルク栄養処方物を調製する例示的な方法を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
詳細な説明
ここで、以下に説明され、添付の図面に示される本開示の例示的な実施形態を詳細に参照する。可能な限り、同じまたは類似の部分を指すために、同じ参照番号が図面全体にわたって使用される。
【００４０】
実施形態の追加の目的および利点は、一部は以下の説明に記載され、一部は説明から明らかとなるか、または実施形態の実践により習得され得る。前述の一般的な説明および以下の詳細な説明はともに、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求の範囲を限定するものでないことは当然理解される。
【００４１】
本開示の態様は、栄養処方物（例えば、非経口供給用の脂質乳剤）中の脂質を加水分解するためのデバイスおよび方法、栄養処方物中のフィトステロールを処理する（例えば、抽出するまたは変換する）ためのデバイスおよび方法、ならびにそのような栄養処方物を非経口的にまたは経腸的に投与するためのデバイスを参照して説明されている。本開示の実施形態は、非経口栄養（ＰＮ）処方物を参照して説明され得るが、本開示の実施形態は、多様な栄養処方物（例えば、経腸栄養処方物、母乳、ドナー乳、あらゆる種類の栄養補給乳（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ  ｍｉｌｋ）など）に適用可能であり得ることが理解されるであろう。
【００４２】
本明細書で使用される用語「栄養処方物」には、例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、水、ミネラル、および／またはビタミンを含有する複合混合物が含まれ得る。これには、特別に処方され加工された液体食品；経口摂取またはチューブによる（非経口的または経腸的な）栄養供給による、人の部分的または排他的栄養供給に使用される液体；治療的または医学的必要性のために、通常の食品または特定の栄養素を摂取、消化、吸収、または代謝する能力が制限されているかまたは損なわれている人の食事管理に使用される液体；医学的に決定された栄養要件を満たす液体；および、食事管理および通常の食事の変更だけでは被験者に提供することができない栄養素を被験者に届けるように設計された液体が含まれ得る。
【００４３】
一部の実施形態では、栄養処方物は、医師の監督下の被験者に送達されてもよいし、積極的かつ継続的な医師の監督を受ける人のみを対象としてもよいし、監視下または監視なしのいずれかで、家庭での使用のために被験者に送達されてもよい。栄養処方物は、乾燥粉末として包装された後、溶媒と混合されて溶液を形成し得るか、または、液体栄養処方物、飲料、またはアルコール飲料として包装され得る。一部の実施形態では、栄養処方物は、市販のものであってもよいし、栄養供給の前に医療専門家によって準備されてもよい。一部の実施形態では、栄養処方物は、薬物および／または栄養処方物を必要とする被験者のために処方された少なくとも１つの薬物を含んでもよいし、または栄養処方物自体が処方された薬物であってもよい。栄養処方物は、低温殺菌されていようといまいと、ヒトの乳の完全または部分的な代用品としての乳児および／または幼児用調乳であってもよいし、ドナー乳、または母乳（乳児自身の母親または他の母親の乳）であってもよい。
【００４４】
栄養処方物には、少なくとも１つの脂肪が、短鎖トリグリセリド（ＳＣＴ）、ＭＣＴ、およびＬＣＴなどのトリグリセリドの形態で、含まれていても含まれていなくてもよい。栄養処方物には、静脈内脂肪／脂質乳剤（ＩＶＦＥ）が含まれてよい。一部の実施形態では、栄養処方物は、水、マルトデキストリン、タンパク質、加水分解タンパク質、アミノ酸、ペプチド、ＳＣＴ、ＭＣＴ、ジグリセリド、モノグリセリド、トウモロコシデンプン、魚油、大豆油、菜種油、綿実油、ヒマワリ油、オリーブ油（油は精製されていてもいなくてもよい）、水溶性繊維、レシチン、塩化マグネシウム、アスコルビン酸ナトリウム、グアーガム、リン酸カルシウム、塩、塩化コリン、リン酸、クエン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、タウリン、酸化マグネシウム、硫酸亜鉛、塩化カリウム、ナイアシンアミド、硫酸第一鉄、パントテン酸カルシウム、硫酸マンガン、塩酸ピリドキシン、硫酸銅、一硝酸チアミン、β−カロテン、リボフラビン、パルミチン酸ビタミン、葉酸、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、ヨウ化カリウム、モリブデン酸ナトリウム、可溶性繊維、フルクトオリゴ糖、プロバイオティクス、クエン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７、ビタミンＢ９、およびビタミンＢ１２から選択される少なくとも１つの栄養素をさらに含み得る。例示的な栄養処方物およびシステムは、現在は米国特許第９，６６８，９４２号である、２０１４年８月１４日出願の米国特許出願公開第１４／３７８，８５６号、に記載されており、これらは参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。
【００４５】
本明細書において使用される、用語「非経口栄養処方物」、「ＰＮ処方物」、または「ＰＮ」には、非経口投与を意図した任意の栄養処方物が含まれ得る。
【００４６】
一部の態様では、例示的なＰＮ処方物は、植物油、例えば大豆油、菜種油、綿実油、ヒマワリ油、オリーブ油、魚油、オキアミ油、植物油と非植物油の両方の組み合わせに基づくＩＶＦＥであるか、それを含有するか、またはそれを補充したものであってよく、１またはそれを超える油は精製されていてもされていなくてもよい。そのような植物油は、それぞれ図１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄに示されている、シトステロール、カンペステロール、またはスチグマステロールなどのフィトステロールの濃縮物を含んでもよい。
【００４７】
本明細書において使用される、栄養処方物またはＰＮ処方物に関して「処理」という用語は、処方物を被験者に投与する前に、１またはそれを超える多様な方法で処方物を変更することを指し得る。「処理」とは、例えば、栄養処方物内の脂質の加水分解、栄養処方物からのフィトステロールの除去、栄養処方物中のコレステロールまたは他の代謝産物へのフィトステロールの変換、またはそれらの組み合わせを指すことがある。「処理」とは、処方物の補強など、栄養処方物に対するその他の変更もさすことがある。
【００４８】
本開示の一部の実施形態は、栄養処方物を経腸的に受け取ることができない被験者に、例えば、そのような被験者が吸収することができる脂肪酸の濃度を増加させるために、トリグリセリドが（例えば、モノグリセリドおよび遊離脂肪酸に）加水分解された栄養処方物を非経口投与するためのデバイスおよび方法、ならびに非経口または経腸投与のための栄養処方物中のフィトステロールの量および／または濃度を減少させるためのデバイスおよび方法に関し得る。したがって、本開示の実施形態は、例えば、非経口栄養処方物中の吸収性栄養素の量を増加させ、そのような栄養処方物を非経口的に送達し、そのような栄養処方物を経腸的に送達し、かつ／または栄養処方物中のフィトステロールの濃度を低下させて、肝臓障害、例えばＰＮＡＬＤ、ＰＮＡＣ、およびその他の障害などのリスクを低下させるためのデバイスおよび方法に関する。
【００４９】
例示的なデバイスには、栄養処方物を受け入れるための容器、栄養処方物中の脂質を加水分解するために栄養処方物を通過させることができる、固定化リパーゼを含有するチャンバ、および栄養処方物を非経口的に送達するための非経口供給システムが含まれてよい。一部の実施形態では、栄養処方物は、非経口処方物であってよく、一部の実施形態では、栄養処方物は、栄養処方物の別個の供給源を補充することを目的とする脂質供給源であってよい。
【００５０】
さらなる例示的なデバイスには、栄養処方物中のフィトステロールを変換または除去するために栄養処方物が通過することができるフィトステロール処理チャンバが含まれてよい。一部の実施形態では、例示的なデバイスは、栄養処方物の別個の供給源に、かつ／または、栄養処方物を被験者に送達するための非経口または経腸供給システムに、流体接続されてよい。例示的なデバイスを用いて、栄養処方物を非経口的にまたは経腸的に送達することができる。
【００５１】
一部の実施形態では、例示的なデバイスは、栄養処方物が両方のチャンバを通過することができるように、固定化リパーゼを含有するチャンバとフィトステロール処理チャンバの両方を含んでよい。例示的なデバイスのさらなる実施形態では、固定化リパーゼを含有するチャンバは、フィトステロール処理チャンバであってもよく、その結果、栄養処方物をチャンバに通すと、両方のチャンバがトリグリセリドを加水分解し、栄養処方物中のフィトステロールを除去または変換する。それらを含むことのできる例示的なデバイスおよび例示的なシステムは、以下でさらに説明される。
【００５２】
図２は、例えば静脈内チューブを介して、栄養処方物２１０を被験者に提供するための例示的な供給システム２００を示す。システム２００は、所与の構成および構成要素を有するとして本明細書に記載されているが、システム２００の変形形態も可能であることは当業者には明らかであろう。例えば、システム２００の任意の部分は、異なる構成または順序で配置されることができるか、あるいは完全に省略されてもよい。
【００５３】
システム２００には、導管２０４を介して処方物処理デバイス２５０に流体接続された、栄養処方物２１０の供給源２０２が含まれてよい。処方物処理デバイス２５０は、コネクタ２６３を介して導管２６２に流体接続されていてよい。導管２６２は、例えば、コネクタ２６５を介して針２６４に流体接続されて（例えば、取り外し可能に接続されて）いてよい。針２６４および／または導管２６２は、被験者への投与のために構成され得る。一部の実施形態では、導管２６２は、コネクタ２６５を含めずに針２６４に直接接続されてよく、かつ／またはコネクタ２６３を含めずに処方物処理デバイス２５０に直接接続されてよい。一部の実施形態では、処方物処理デバイス２５０は、ポイントオブケアデバイスであってもバルク処理デバイスであってもよい。
【００５４】
処方物処理デバイス２５０には、供給源２０２から流れる栄養処方物２１０を処理するための１またはそれを超えるチャンバ２５２、２５４、２５６が含まれてよい。加水分解チャンバ２５２は、栄養処方物２１０がチューブ２０４から流れるときに栄養処方物２１０中の脂質を加水分解するように構成され得る。フィトステロール処理チャンバ２５４は、導管２５３を介して加水分解チャンバ２５２に流体接続されていてよい。フィトステロール処理チャンバ２５４は、導管２５５を介してフィトステロール収集リザーバ２５６に流体接続されていてもよい。出口導管２５７は、フィトステロール処理チャンバ２５４を処方物処理デバイス２５０からの出口に接続することができ、そこでコネクタ２６３は処方物処理デバイス２５０の出口導管２５７を導管２６２に接続することができ、それを通って栄養処方物２１０は被験者へ流れることができる。
【００５５】
システム２００は、非経口供給システムであってよい。一部の実施形態では、システム２００の一部またはすべての部分は、例えば政府の規制機関によって医療用途に承認されてもよい。一部の実施形態では、システム２００の部分は、互いに着脱可能であり得る；例えば、供給源２０２は導管２０４から着脱可能であり得、導管２０４は、処方物処理デバイス２５０から着脱可能であり得、処方物処理デバイス２５０は、導管２６２から着脱可能であり得、導管２６２は針２６４から着脱可能であり得る。一部の実施形態では、システム２００は、栄養処方物２１０が、システム２００を、供給源２０２から導管２６２まで通過して、例えば被験者に入ることが可能になるように構成されてよい。
【００５６】
一部の実施形態では、システム２００は、システム２００を通る栄養処方物２１０の流れを促進するためのポンプ、例えば蠕動ポンプ、エラストマーポンプ、マルチチャンネルポンプ、シリンジポンプ、および／またはスマートポンプなどを装備していてもよい。他の実施形態では、栄養処方物２１０は、重力、毛管作用、または例えば膨張可能なバルーンまたはシリンジピストンを介して栄養処方物２１０に加えられる圧力下で、システム２００を通過することが可能であり得る。重力を使用して栄養処方物２１０の流れを促進する場合、栄養処方物２１０の供給源２０２の相対的な配置により、重力のみの影響下で、栄養処方物２１０がシステム２００を通過して流れることが可能になり得る。例えば、栄養処方物２１０の供給源２０２は、図２に示されるように、導管２０４の上方、デバイス２５０の上方、かつ／または被験者の上方に設置されてよい。さらなる実施形態では、ポンプ輸送、重力、圧力、および／または毛管作用の組合せにより、栄養処方物２１０はシステム２００を通過することができる。
【００５７】
一部の実施形態では、システム２００の一部または全ての部分を滅菌することができる。一部の実施形態では、システム２００は、非経口栄養かまたは経腸栄養のいずれかを提供するように構成され得る。例えば、針２６４は、経腸栄養に適したチューブ、ポート、またはその他のアタッチメントと交換可能であり得る。
【００５８】
システム２００の部分およびその構成要素の例示的な実施形態は、２０１６年１０月１２日出願の米国特許出願公開第１５／２９１，５３０号、および、現在は米国特許第９，６６８，９４２号である２０１４年８月１４日出願の米国特許出願公開第１４／３７８，８５６号に記載され得、これらは両方ともその全文が参照により本明細書に組み込まれる。本開示では、システム２００は、特に、栄養処方物中の脂質を加水分解すること、栄養処方物からフィトステロールを除去すること、または栄養処方物内のフィトステロールを変換すること、および／またはそのような処方の被験者へ送達することに適することが企図される。
【００５９】
供給源２０２は、栄養処方物を供給するのに適したどんな供給源であってもよい。例えば、供給源２０２は、栄養処方物を含有する、静脈内もしくは経腸栄養バッグ、バイアル、シリンジ、または任意のその他の適した容器などの容器であってもよい。供給源２０２は、シングルユースの供給源（例えば使い捨て容器など）であってもよいし、マルチユースの供給源（例えば再密封可能な、かつ／または滅菌可能な容器など）であってもよい。供給源２０２は、システム２００の他の要素から着脱可能であってもなくてもよい。一部の実施形態では、供給源２０２は、滅菌済みかまたは滅菌可能な容器であり得る。一部の実施形態では、供給源２０２には、調製済みの栄養処方物、例えば栄養処方物２１０などが予め充填されていてもよい。一部の実施形態では、供給源２０２は、閉鎖され密封された構成で提供されてもよく、被験者に栄養処方物２１０を投与する少し前に開封されてもよい。
【００６０】
一部の実施形態では、ユーザー（例えば、医療提供者、患者、患者の保護者、薬剤師、または他のユーザー）が、供給源２０２を使用前に導管２０４および／または処方物処理デバイス２５０に取り付けてもよい。例えば、ユーザーは、望ましい栄養処方物２１０を含有する、予め充填された供給源２０２を選択し、使用のために供給源２０２を導管２０４に取り付けることができる。一部の実施形態では、供給源２０２は予め充填されていてよく、ユーザーは、例えば被験者のニーズに応じて、異なる種類の栄養処方物または栄養処方物の組み合わせから選択することができ、かつ／または異なる量の栄養処方物から選択することができる。そのような実施形態では、供給源２０２は、導管２０４または処方物処理デバイス２５０への取り付けの前に開封されるか、または、供給源２０２を導管２０４または処方物処理デバイス２５０に取り付ける動作によりシールを破る（例えば、シールを穿孔、穿刺、移動、または他の方法で開く）ことのできる密封された開口部を有し得る。
【００６１】
一部の実施形態では、弁またはその他の機械的構造物を使用して、使用前の供給源２０２中の栄養処方物２１０を維持し、かつ／または供給源２０２から出て処方物処理デバイス２５０に入る栄養処方物２１０の流れを制御することができる。さらに他の実施形態では、ユーザーは、使用前および／または使用中に、望ましい種類の栄養処方物、栄養処方物の組み合わせ、および／または望ましい量の栄養処方物で供給源２０２を充填してよい。一部の実施形態では、供給源２０２は、使用前および／または使用中に、混合、攪拌、加熱、冷却、または他の方法でプライムされてもよい。
【００６２】
一部の実施形態では、複数の供給源２０２が導管２０４および／または処方物処理デバイス２５０に供給され得る。例えば、第１の供給源には、粉末形態の栄養処方物が含まれてよく、第２の供給源には、粉末の栄養処方物と混合される液体が含まれてよい。さらなる実施形態では、第１の供給源には、液体の栄養処方物が含まれてよく、第２の供給源には栄養処方物サプリメント、例えば脂肪酸サプリメント（例えば、ＩＶＦＥ）などが含まれてよい。
【００６３】
栄養処方物２１０は、本明細書で前述したように、任意の栄養処方物または栄養処方物の組み合わせであってよい。一部の実施形態では、栄養処方物２１０は液体の形態であってよい。一部の実施形態では、栄養処方物２１０には、トリグリセリド、フィトステロール、またはトリグリセリドとフィトステロールの両方が含まれてよい。一部の実施形態では、栄養処方物２１０はＰＮ処方物であってよい。一部の実施形態では、栄養処方物２１０は、ＩＶＦＥであるか、またはＩＶＦＥを含んでよい。一部の実施形態では、栄養処方物２１０は粉末の形態であってよく、導管２０４に入る前に液体と組み合わされてよい。
【００６４】
栄養処方物２１０には、１またはそれを超える、例えば、短鎖、中鎖、または長鎖脂肪酸、例えば、長鎖ポリ不飽和脂肪酸（「ＬＣ−ＰＵＦＡ」）トリグリセリドが含まれてよい。栄養処方物２１０中の例示的な脂肪（例えば、脂質）には、天然または構造脂質、あるいはドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）、エイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」）、α−リノレン酸（「ＡＬＡ」）、アラキドン酸（「ＡＲＡ」または「ＡＡ」）、および／またはリノール酸（「ＬＡ」）などのオメガ−３またはオメガ−６脂肪酸が含まれ得る。一部の実施形態では、栄養処方物２１０は、植物源由来の油または油抽出物、例えば１またはそれを超える大豆油、ヤシ油もしくはココナッツ油、またはオリーブ油、または任意の適した油を含み得る。一部の実施形態では、栄養処方物２１０は、海洋源由来の油または油抽出物、例えば１またはそれを超える魚油またはオキアミ油、または任意の適した油を含み得る。一部の実施形態では、栄養処方物２１０は、例えば別の栄養処方物を補足するように構成された脂質源であってもよい。
【００６５】
栄養処方物２１０は、任意の適した方法で処方物処理デバイス２５０を通って流れてよい。一部の実施形態では、システム２００は、処方物処理デバイス２５０を通して栄養処方物２１０を重力供給してよく、処方物処理デバイス２５０では栄養処方物２１０中の脂質が加水分解され得、次いで、加水分解された脂質を有する栄養処方物２１０は、重力を受けて導管２６２に流入し得る。一部の実施形態では、栄養処方物２１０は、圧力下で供給源２０２に保存され得る。
【００６６】
一部の実施形態では、供給源２０２または供給源２０２の一部は変形可能であり得る。ユーザーは、供給源２０２を絞って、栄養処方物２１０を供給源２０２から処方物処理デバイス２５０の中に送り込んでよい。供給源２０２または供給源２０２の一部は、例えば、圧力差によって動かされ、流れが供給源２０２を空にするときに変形することがある。一部の実施形態では、電動圧縮ローラーまたは他の機械デバイスが含まれてよく、所定の速度でまたは所定の時間にわたって制御された方法で供給源２０２を圧縮してよい。一部の実施形態では、ポンプ、例えば、連続または蠕動ポンプ（手動で操作されるかまたは電子式であり得る）を処方物処理デバイス２５０に含めるか、または供給源２０２に取り付けて、供給源２０２から栄養処方物２１０を促すことができる。他の実施形態では、負圧の供給源を処方物処理デバイス２５０の１またはそれを超えるチャンバに接続して真空を作り出し、そこに栄養処方物２１０の流れを引き込むことができる。
【００６７】
供給源２０２を空にすることを促進するために、供給源２０２には、弁またはその他の流量制御デバイスが含まれてよく、かつ／あるいは栄養処方物２１０が供給源２１０を空にするときに圧力を均一にするための空気放出が含まれてよい。一部の実施形態では、供給源２０２には、どれだけの栄養処方物２１０が処方物処理デバイス２５０に放出されたか、および／またはどれだけの栄養処方物２１０が供給源２０２に残っているかをユーザーが観察できるように、測定ラインが含まれてよい。一部の実施形態では、シリンジまたは他の送達デバイスは、システム２００の使用前および／または使用中のいずれかで栄養処方物２１０を供給源２０２に供給することができ、次に栄養処方物２１０は処方物処理デバイス２５０に流れ込むことができる。一部の実施形態では、振動モーターを、処方物処理デバイス２５０および／または供給源２０２に含めるかまたは取り付けて、処方物処理デバイス２５０および／または供給源２０２を振動させ、栄養処方物２１０および／または処方物処理デバイス２５０の１またはそれを超えるチャンバを撹拌し、かつ／あるいは処方物処理デバイス２５０の１またはそれを超えるチャンバを通る栄養処方物２１０の流れを支援することができる。
【００６８】
導管２０４は、栄養処方物２１０を供給源２０２から処方物処理デバイス２５０に運ぶのに適したいずれの導管であってもよい。導管２０４は、例えば、医療用チューブであり得る。導管２０４は、ルアーロック接続、ねじ山、突起、溝、変形可能または拡張可能な構造、および／または、栄養処方物２１０を供給源２０２からデバイス２５０に運ぶための要素を接続するのに適した任意のその他の機構によるなど、当技術分野で公知の任意のコネクタを使用して、供給源２０２と処方物処理デバイス２５０を接続することができる。当技術分野で公知の適したコネクタの１つは、ＥＮＦｉｔ（登録商標）コネクタ（ＧＥＤＳＡ）である。一部の実施形態では、導管２０４は存在しなくてもよく、供給源２０２は、適した接続手段を介して処方物処理デバイス２５０に直接接続してもよい。
【００６９】
処方物処理デバイス２５０は、１またはそれを超えるチャンバ、ポンプ、および／または栄養処方物２１０などの栄養処方物を処理するための導管を含有するデバイスであってよい。処方物処理デバイス２５０内でのチャンバおよび／または導管の組合せにより、栄養処方物２１０が導管２０４を介して処方物処理デバイス２５０に入り、導管２５７を介して出ることが可能になる。一部の実施形態では、処方物処理デバイス２５０は、単一のデバイスであってよい。他の実施形態では、処方物処理デバイス２５０には、一連のデバイスが含まれてよく、その各々にはチャンバ、ポンプ、および／または導管が含まれ得る。例えば、処方物処理デバイス２５０は、栄養処方物２１０が、チャンバ２５２、２５４を連続して（例えば、最初にチャンバ２５２、次にチャンバ２５４、またはその逆に）通過することができるように、直列に配列され、導管、弁によって接続されるかまたは互いに直接に接続された、加水分解チャンバ２５２およびフィトステロール処理チャンバ２５４を含む単一のデバイスであり得る。一部の実施形態では、処方物処理デバイス２５０は、様々な方法で（例えば、栄養処方物中の脂肪を加水分解し、フィトステロールを除去または変換することにより）栄養処方物を処理するように構成された１つのチャンバのみを含んでよい。一部の実施形態では、異なるチャンバを１つのデバイスに組み込むのではなく、処方物処理デバイス２５０は、任意の順序で配置され得るかまたは個別に使用され得る一連の別々のデバイスで構成されてよく、各個別のデバイスは独自のチャンバを含んでよい。
【００７０】
図２では、加水分解チャンバ２５２はフィトステロール処理チャンバ２５４の「上流に」あると示されているが、一部の実施形態ではこの位置決めを逆にして、栄養処方物が供給源２０２から最初にフィトステロール処理チャンバ２５４に流れ、次に加水分解チャンバ２５２に入るようにしてもよい。一部の実施形態では、処方物処理デバイス２５０には、加水分解チャンバ２５２のみ、またはフィトステロール処理チャンバ２５４のみが含まれてもよい。処方物処理デバイス２５０内の各チャンバに多様な構成が可能であることは、当業者に当然理解される。
【００７１】
一部の実施形態では、処方物処理デバイス２５０は、処方物処理デバイス２５０のパーツを取り外し、交換し、および／または洗浄することができるように開閉可能であってよい。一部の実施形態では、処方物処理デバイス２５０は、処方物処理デバイス２５０内の要素がユーザーに見えるように、完全にまたは部分的に透明なプラスチックまたはガラスで作製されていてもよい。一部の例では、これによりユーザーは、例えば外観検査によって、適切な流れが確実に処方物処理デバイス２５０を通るようにすることができる。他の実施形態では、処方物処理デバイス２５０は不透明であってよい。
【００７２】
一部の実施形態では、処方物処理デバイス２５０は、入口フィルタおよび出口フィルタの一方または両方を含んでよい。一部の実施形態では、処方物処理デバイス２５０内の各チャンバは、同様にまたは代わりに、各チャンバの成分を含有するのを助けるため、かつ／または各チャンバの成分を互いに分離するために、入口フィルタおよび出口フィルタの一方または両方を含むことができる。入口フィルタおよび出口フィルタは、粒子（またはリパーゼまたは他の酵素を固定化することができる他の構造）が処方物処理デバイス２５０内のチャンバから出ることを防ぐことができる。さらにまたは代替的に、フィルタは、異物が処方物処理デバイス２５０内のチャンバ、供給源２０２、および／または導管２６２に入るのを防ぐことができる。入口および／または出口フィルタは、処方物処理デバイス２５０および／または各チャンバ２５２、２５４、２５６の内部または外部に位置していてよい。
【００７３】
加水分解チャンバ２５２は、栄養処方物２１０が加水分解チャンバ２５２を通過するときに栄養処方物２１０中の脂肪、例えば、トリグリセリドを加水分解するように構成され得る。加水分解チャンバ２５２は、例えば共有結合またはイオン結合を介して、または吸収によって、リパーゼを固定化することができる複数の粒子または他の構造を含んでよい。一部の実施形態では、リパーゼは、加水分解チャンバ２５２内の１またはそれを超える壁および／またはフィルタに固定化してもよいし、固相マトリックスに固定化してもよいし、加水分解チャンバ２５２内で遊離（固定化しない）していてもよい。栄養処方物２１０が加水分解チャンバ２５２およびその中の構造（含まれる場合）を流れるとき、固定化リパーゼは、ＬＣ−ＰＵＦＡを含むトリグリセリド（含まれている場合）を含む栄養処方物２１０中の脂肪およびトリグリセリドを加水分解し、それらをモノグリセリドおよび遊離脂肪酸に分解する。次に、加水分解脂質を含有する栄養処方物２１０は、加水分解チャンバ２５２から流出し得、一方、リパーゼは、加水分解チャンバ２５２内にとどまり得、例えば、加水分解チャンバ２５２内の粒子または他の構造に結合する。脂肪の加水分解デバイスの例は、２０１６年１０月１２日出願の米国特許出願公開第１５／２９１，５３０号、および、現在は米国特許第９，６６８，９４２号である２０１４年８月１４日出願の米国特許出願公開第１４／３７８，８５６号に開示されており、これらは両方ともその全文が参照により組み込まれる。
【００７４】
加水分解チャンバ２５２の粒子は、実質的に球形のビーズとして形成され得る。他の実施形態では、粒子は、ランダムな形状または不規則な粒子であってもよいし、楕円形、長円形、ドーナツ形、角柱、多角形、細長、または任意の他の適した形状であってもよい。粒子は、滑らかな表面またはテクスチャー加工された表面を有していてもよく、かつ／またはその表面積を増加または減少させるように成形されていてもよい。それらは、各々実質的に同じ形状および／または表面を有してもよく、または２またはそれを超える異なる形状および／または表面の組み合わせを有してもよい、個々の粒子で形成され得る。それらは、任意の適切な材料で形成されてよく、リパーゼは、任意の適切な方法で、例えば吸着、イオン結合、共有結合、架橋、カプセル化、および／または捕捉により粒子に固定化することができる。リパーゼは、栄養処方物２１０が加水分解チャンバ２５２を通って流れるときにリパーゼが栄養処方物２１０と流体接触するように、加水分解チャンバ２５２内に見られる粒子上または粒子中に固定化されてもよい。
【００７５】
一部の実施形態では、加水分解チャンバ２５２は、加水分解チャンバ２５２内の要素がユーザーに見えるように、完全にまたは部分的に透明なプラスチックまたはガラスで作製されていてもよい。一部の例では、これによりユーザーは、例えば外観検査によって、適切な流れが確実に加水分解チャンバ２５２を通るようにすることができる。他の実施形態では、加水分解チャンバ２５２は不透明であってよく、任意の適した材料で作製されてよい。
【００７６】
粒子（またはリパーゼを固定化することができる他の構造）は、加水分解チャンバ２５２内または加水分解チャンバ２５２上の入口フィルタと出口フィルタの間に位置してよい。そのようなフィルタは、栄養処方物２１０が処方物処理デバイス２５０を通って流れるときに粒子を加水分解チャンバ２５２内に保持することができる。一部の実施形態では、栄養処方物２１０が処方物処理デバイス２５０を通って流れるとき、フィルタの孔開口部は、栄養処方物２１０中の脂肪の乳化および分解を助け得る。
【００７７】
一部の実施形態では、リパーゼは、入口および／または出口フィルタの使用を必ずしも必要としない非粒子構造、例えばモノリシック担体に固定化されてもよい。担体は、フィルタを使用しなくても、加水分解チャンバ２５２に残るか、または加水分解チャンバ２５２の一部になることがある。例えば、そのような担体は大きすぎて、加水分解チャンバ２５２の入口および／または出口を通らないことがあり、加水分解チャンバ２５２に取り付けるかまたはその他の方法で繋ぎ止めてもよく、かつ／または加水分解チャンバ２５２の一部として形成されてもよい。
【００７８】
本明細書に開示されるシステムおよび方法に含まれるリパーゼは、トリグリセリドの３つすべての結合を切断してもよいし、トリグリセリドの３つの結合のうち２つ、すなわちｓｎ−１およびｓｎ−３の位置で切断し、ｓｎ−２モノグリセリドを残してもよい。例示的なリパーゼは、動物、植物、および多くの天然のまたは遺伝子操作された微生物から得ることができる。一部の実施形態では、リパーゼには、１またはそれを超える、例えば、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｓｃｏｓｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｂｕｒｃｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、またはＲｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅリパーゼ、または任意の他の適した野生型もしくは組換えリパーゼまたはそれらの組み合わせが含まれてよい。
【００７９】
本明細書には粒子が記載されているが、リパーゼは任意の適した方法で加水分解チャンバ２５２に固定化されてよいことが理解される。例えば、リパーゼは、ビーズ、ロッド、繊維、シート、モノリス、加水分解チャンバ２５２の一部から伸びる突起、または他の適した構造など、加水分解チャンバ２５２の内部に位置している構造内に固定化または含有され得る。一部の実施形態では、リパーゼは、加水分解チャンバ２５２の壁に固定化されるかまたは壁の中に含有されてよく、および／または処方物処理デバイス２５０に含まれる１またはそれを超えるフィルタに固定化されてよい。
【００８０】
また、一部の実施形態では、リパーゼは固定化されなくてもよく、加水分解チャンバ２５２内または加水分解チャンバ２５２の一部内に単に含有されていてもよいことも企図される。一部のそのような実施形態では、１またはそれを超えるフィルタは、加水分解チャンバ２５２および／または処方物処理デバイス２５０内に遊離する（すなわち、固定化されていない）リパーゼを保持することができる。
【００８１】
一部の実施形態では、加水分解チャンバ２５２は、滅菌済みかまたは滅菌可能な容器であり得る。一部の実施形態では、加水分解チャンバ２５２は、粒子および／またはリパーゼで予め充填されていてよい。一部の実施形態では、加水分解チャンバ２５２は、閉鎖され密封された構成で提供されてもよく、処方物処理デバイス２５０内での設置の少し前に開封されてもよい。一部の実施形態では、ユーザー（例えば、医療提供者、患者、患者の保護者、薬剤師、または他のユーザー）が、使用前に加水分解チャンバ２５２を処方物処理デバイス２５０の中に挿入および／または設置してもよい。一部の実施形態では、加水分解チャンバ２５２は、予め充填されていてよい。他の実施形態では、ユーザーは、加水分解チャンバ２５２を所望の種類および／または量の粒子および／またはリパーゼで充填してよい。一部の実施形態では、加水分解チャンバ２５２は、使用後に取り外し可能および使い捨て可能であり得、かつ／あるいは、再使用され得るように、洗浄され、滅菌され、粒子および／またはリパーゼで再充填されるように構成され得る。他の実施形態では、加水分解チャンバ２５２は、処方物処理デバイス２５０内に恒久的に収容されていてもよい。
【００８２】
また、一部の実施形態では、処方物処理デバイス２５０には、加水分解チャンバ２５２のみが含まれてよい（すなわち、フィトステロール処理チャンバ２５４またはそれに付随するリザーバを含まない）ことも企図される。そのような実施形態では、処方物処理デバイス２５０は、前加水分解された脂肪を含有する非経口栄養処方物を、非経口投与を介して被験者に送達するように構成され得る。
【００８３】
フィトステロール処理チャンバ２５４は、栄養処方物２１０中のフィトステロールを除去または変換するように構成されてよい。
【００８４】
フィトステロール処理チャンバ２５４がフィトステロールを除去するように構成されている実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４には、フィトステロールを栄養処方物から除去するために１またはそれを超える公知のステロール結合分子が含まれてよい。ステロール結合分子は、固相マトリックスの一部であってよい。例えば、フィトステロール処理チャンバ２５４には、１またはそれを超えるステロール結合分子、例えばシクロデキストリンなどが含まれてよい。シクロデキストリン（シクロアミロースとも呼ばれる）は、環構造（環状オリゴ糖とも呼ばれる）で一緒に結合した糖分子で構成される化合物のファミリーである。シクロデキストリンは、酵素変換により、例えばデンプンから生成され得る。図３Ａ〜図３Ｃは、３つの一般的なシクロデキストリン、６員のα−シクロデキストリン（図３Ａ）、７員のβ−シクロデキストリン（図３Ｂ）、および８員のγ−シクロデキストリン（図３Ｃ）の化学構造を示す。β−シクロデキストリンとメチル−β−シクロデキストリン（ＭβＣＤ）はどちらも培養細胞からコレステロールを除去し、メチル化型ＭβＣＤのほうがβ−シクロデキストリンよりも効率的である。
【００８５】
水溶性ＭβＣＤは、コレステロールと可溶性包接錯体を形成し、それにより水溶液への溶解度を高めることができる。ＭβＣＤは、コレステロールを減らした製品の調製に使用され得る。つまり、かさ高く疎水性のコレステロール分子は、シクロデキストリン環の内部に留まるようになり、これはその後除去され得る。この機構（ＭβＣＤまたは任意の他の適したシクロデキストリンを使用）を使用して、フィトステロール処理チャンバ２５４内部のフィトステロールを除去することができる。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、フィトステロール処理チャンバ２５４に存在し得、その後、ある量の栄養処方物２１０がフィトステロール処理チャンバ２５４を通過すると、フィトステロール処理チャンバ２５４は撹拌され、シクロデキストリンとフィトステロールへの結合を促進し得る。結合したシクロデキストリン−フィトステロール錯体は、その後、例えば、フィトステロールが減少した栄養処方物２１０の上清を錯体から分離することによるか、またはシクロデキストリン−フィトステロール錯体を濾過してフィトステロール収集リザーバ２５６に入れることにより、除去することができる。他の実施形態では、シクロデキストリン−フィトステロール錯体は、フィトステロール処理チャンバ２５４内に残っていてもよく、一方、フィトステロールが減少した栄養処方物２１０は、フィトステロール収集リザーバ２５６から濾過されてもよい。
【００８６】
フィトステロール処理チャンバ２５４が、例えば生物変換経路を使用して、フィトステロールをコレステロールに変換するように構成されている実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４には、合併症および／または副作用、例えば肝臓の合併症の発症を引き起こす可能性が低いと思われる、毒性の低い化合物または非毒性化合物にフィトステロールを生物変換することが公知の１またはそれを超える酵素が含まれてよい。例えば、フィトステロール処理チャンバ２５４には、フィトステロールをコレステロールに生物変換するための１またはそれを超える酵素が含まれてよい。一部の昆虫および微生物はそのような酵素を産生することがある。ヒトと同様に、コレステロールは多数の微生物および昆虫の細胞膜の重要な構造成分である。しかし、これらの生物には、メバロン酸などの基本的な生物学的化合物からコレステロールを合成するために必要な代謝経路および対応する酵素がない。しかし、これらの生物は、植物に一般的に見られるフィトステロールを摂取し、コレステロールとフィトステロールの構造的な違いを説明する重要な炭素原子であるＣ２４の酵素的脱アルキル化によって、フィトステロールをコレステロールに変換する能力を有する酵素を持っている。図４に示すように、例えば、哺乳動物は、重要な生物学的化合物であるメバロン酸をコレステロールに変換することが知られているが、植物はそれをシトステロールとして公知のフィトステロールに変換する。昆虫はこのシトステロールを消費し、特定の酵素を使用してそれをコレステロールに変換することができる。例えば、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、Ｗ．Ｈ．Ｌｉｎｇら、Ｄｉｅｔａｒｙ  ｐｈｙｔｏｓｔｅｒｏｌｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｂｅｎｅｆｉｔｓ，ａｎｄ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ，ＬＩＦＥ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ  ５７（３）：１９５−２０６（１９９５）を参照されたい。
【００８７】
そのため、フィトステロール処理チャンバ２５４には、例えば、固体マトリックス、粒子、または酵素が結合することができ、栄養処方物２１０がそれを通って流れることができるその他の構造に結合した酵素が含まれてよい。酵素は、栄養処方物２１０中のフィトステロールをコレステロールに代謝することができる。一部の実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４中の酵素は、結合していなくてもよく、浮遊していてもよい。酵素（固定化または遊離）は、フィトステロール処理チャンバ２５４を通って流れる栄養処方物２１０の流路に沿って配置されてよい。そのような実施形態では、フィトステロールは栄養処方物２１０から除去される代わりに代謝される場合があるため、フィトステロール収集リザーバ２５６は必要ではないかもしれない。その他の態様では、１またはそれを超える代謝産物を栄養処方物から除去するため、かつ／または代謝されていないフィトステロールを栄養処方物から除去するために、収集リザーバ２５６が含められてよい。
【００８８】
一部の実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４は、シクロデキストリンとフィトステロール代謝剤の両方を含むことができ、その結果、フィトステロールは、コレステロールに代謝されるか、シクロデキストリンによって収集されるか、またはその両方になる。このように、一部のフィトステロール分子がシクロデキストリンに結合していない場合、それらはコレステロールに変換され得る、または、一部のフィトステロール分子がコレステロールに変換されていない場合、それらはシクロデキストリンに結合する。一部の実施形態では、２つのフィトステロール処理チャンバ２５４が含められてよく、例えば、１つのチャンバがフィトステロールを代謝し、１つのチャンバがフィトステロールを除去してもよい。
【００８９】
一部の実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４には、追加の賦形剤が含まれてよい。例えば、栄養処方物２１０が加水分解チャンバ２５２を通過した後に、栄養処方物２１０に存在する遊離脂肪酸およびモノグリセリドの酸化を防止または低減するために、クエン酸、トコフェロール、またはその他の抗酸化剤賦形剤が存在してよい。
【００９０】
一部の実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４は、例えば、吸着、電気泳動、静電分離、抽出、フィールドフロー分画、イオン分離、濾過、遠心分離、重量分析分離、クロマトグラフィー、結晶化、および／またはフィトステロールの除去のためのその他の技術を使用して、および／または本明細書に開示される技術のいずれかを単独でまたは組み合わせて使用して、フィトステロールを除去することができる。
【００９１】
一部の実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４は、フィトステロール処理チャンバ２５４内の要素がユーザーに見えるように、完全にまたは部分的に透明なプラスチックまたはガラスで作製されていてもよい。一部の例では、これによりユーザーは、例えば外観検査によって、適切な流れが確実にフィトステロール処理チャンバ２５４を通るようにすることができる。他の実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４は不透明であってよく、任意の適した材料で作製されてよい。
【００９２】
一部の実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４は、滅菌済みかまたは滅菌可能な容器であり得る。一部の実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４は、フィトステロール処理賦形剤（例えば、シクロデキストリン、変換酵素、抗酸化剤など）で予め充填されていてもよい。一部の実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４は、閉鎖され密封された構成で提供されてもよく、処方物処理デバイス２５０内での設置の前に開封されてもよい。一部の実施形態では、ユーザー（例えば、医療提供者、患者、患者の保護者、薬剤師、または他のユーザー）が、使用前にフィトステロール処理チャンバ２５４を処方物処理デバイス２５０の中に挿入および／または設置してもよい。一部の実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４は、予め充填されていてよい。他の実施形態では、ユーザーは、フィトステロール処理チャンバ２５４を所望の種類または量のフィトステロール処理賦形剤で充填してよい。一部の実施形態では、フィトステロール処理チャンバ２５４は、使用後に取り外し可能および使い捨て可能であり得、かつ／あるいは、フィトステロール処理チャンバ２５４を再使用することができるように、洗浄され、滅菌され、１またはそれを超えるフィトステロール処理賦形剤で再充填されるように構成され得る。
【００９３】
フィトステロール収集リザーバ２５６は、例えば、フィトステロール処理チャンバ２５４内の栄養処方物から除去されたフィトステロールを収集するように構成されたチャンバであってよい。フィトステロール収集リザーバ２５６は、栄養処方物２１０から除去されたフィトステロールの効率的な収集を可能にするように配置されてよい。例えば、一部の実施形態では、フィトステロール収集リザーバ２５６は、処方物処理デバイス２５０内のフィトステロール処理チャンバ２５４の下方に位置してよい。他の実施形態では、フィトステロール収集リザーバ２５６は、フィトステロール処理チャンバ２５４の側面または他の場所に配置されてよい。フィトステロール収集リザーバ２５６は、フィトステロール処理チャンバ２５４に直接接続されてもよいし、１またはそれを超える導管２５５を介して接続されてもよい。
【００９４】
一部の実施形態では、フィトステロール収集リザーバ２５６は、滅菌済みかまたは滅菌可能な容器であり得る。一部の実施形態では、フィトステロール収集リザーバ２５６は、閉鎖され密封された構成で提供されてもよく、処方物処理デバイス２５０内での設置の前に開封されてもよい。一部の実施形態では、ユーザー（例えば、医療提供者、患者、患者の保護者、薬剤師、または他のユーザー）が、使用前にフィトステロール収集リザーバ２５６を処方物処理デバイス２５０の中に挿入および／または設置してもよい。一部の実施形態では、フィトステロール収集リザーバ２５６は、使用後に（例えば、フィトステロールを収集した後に）取り外し可能および使い捨て可能であり得、かつ／あるいは、再使用され得るように、空にされ、洗浄され、滅菌されるように構成され得る。弁または他の適した流量制御デバイスを、１またはそれを超えるフィトステロール収集リザーバ２５６、フィトステロール処理チャンバ２５４、および／または導管２５５に含めて、フィトステロール収集リザーバ２５６からフィトステロール処理チャンバ２５４への逆流を防止または低減することができる。
【００９５】
処方物処理デバイス２５０は、栄養処方物２１０が、フィトステロール処理チャンバ２５４を通過する前に加水分解チャンバ２５２を通過することができる構成で示されているが、代替実施形態では、栄養処方物２１０が加水分解チャンバ２５２を通過する前にフィトステロール処理チャンバ２５４を通過することができるようにチャンバを配置してもよい。あるいは、処方物処理デバイスには、加水分解チャンバ２５２のみ、フィトステロール処理チャンバ２５４のみ、または加水分解チャンバ２５２とフィトステロール処理チャンバ２５４の両方の機能を実行できる単一のチャンバが含まれてよい。
【００９６】
導管２５３、２５５、２５７は、処方物処理デバイス２５０内のチャンバへ、および／またはそのチャンバから、栄養処方物２１０および／またはその一部を運搬するのに適した、いかなる種類の導管であってもよい。導管２５３、２５５、２５７は、例えば、医療用チューブであり得る。導管２５３、２５５、２５７は、ルアーロック接続、ねじ山、突起、溝、変形可能または拡張可能な構造、および／または、栄養処方物２１０および／またはその一部を運ぶための要素を接続するのに適した任意のその他の機構によるなど、当技術分野で公知の任意の手段によって、隣接するチャンバおよび／または導管２０４またはコネクタ２６３に接続することができる。一部の実施形態では、１またはそれを超える導管２５３、２５５、２５７は存在しなくてもよく、例えば、構造を互いに直接接続してもよい。さらに、１またはそれを超えるチャンバ２５２、２５４、２５６、および／または導管２５３、２５５、２５７には、所定の方向への流れを促進し、かつ／または処方物処理デバイス２５０を通る流れの速度を制御するための弁または他の適した流量制御デバイスが含まれてよい。
【００９７】
コネクタ２６３は、処方物処理デバイス２５０の導管２５７を導管２６２に接続するのに適した、当技術分野で公知の任意の種類のコネクタであってよい。コネクタ２６３には、例えば、ルアーロック接続、ねじ山、突起、溝、変形可能または拡張可能な構造、および／または任意のその他の適した機構が含まれ得る。当技術分野で公知の適したコネクタの１つは、ＥＮＦｉｔ（登録商標）コネクタ（ＧＥＤＳＡ）である。一部の実施形態では、導管２６３は存在しなくてもよく、処方物処理デバイス２５０は適した接続手段を介して導管２６２に直接接続してもよい。一部の実施形態では、コネクタ２６３には、弁またはその他の流体の流量制御機構も含まれてよい。
【００９８】
導管２６２は、例えば、栄養チューブであり得る。一部の実施形態では、導管２６２は、栄養処方物２１０を、例えば、外頸静脈または内頸静脈、鎖骨下静脈および腋窩静脈、大腿静脈、腕の静脈、脚の静脈、または頭皮の静脈を通って被験者の血流に供給するための非経口栄養チューブであってよい。導管２６２およびシステム２００は、そのような実施形態では、標準的な非経口栄養プロセスに合わせて使用されてよい。他の実施形態では、導管２６２は、栄養処方物２１０を、例えば、被験者の鼻、口、胃、または腹部を通って被験者の消化管に供給するための、経腸栄養チューブ、例えば、胃、経鼻胃、経鼻十二指腸、経鼻空腸、胃瘻造設、胃空腸吻合、空腸瘻造設、経皮内視鏡胃瘻造設（ＰＥＧ）チューブ、または経空腸栄養チューブであり得る。そのような場合、導管２６２およびシステム２００は、標準的な経腸栄養法に従って使用することができる。他の実施形態では、導管２６２は、受容容器への導管であり得、受容容器において、栄養処方物２１０は、処方物処理デバイス２５０によって処理された後に収集され得る。
【００９９】
コネクタ２６５は、非経口栄養に適した方法で導管２６２を針２６４に接続するか、あるいは、栄養処方物を処方物処理デバイス２５０から被験者または受容容器に運ぶために、導管２６２を他のチューブまたはデバイス（図示せず）に接続するように構成され得る。コネクタ２６５には、例えば、ルアーロック接続、ねじ山、突起、溝、変形可能または拡張可能な構造、および／または任意のその他の適した機構が含まれ得る。一部の実施形態では、コネクタ２６５には、弁またはその他の流体の流量制御機構も含まれてよい。
【０１００】
針２６４は、例えば、ＰＮを提供するために、導管２６２へのアクセスポイントを被験者に提供するのに適した任意の針であってよい。したがって、針２６４は、当技術分野で公知の非経口栄養に適した任意の針であってよい。一部の実施形態では、例えば、針２６４は針付カニューレデバイスの一部であり得る。
【０１０１】
システム２００およびその変形形態の使用は、いくつかの有益な効果を有し得る。例えば、フィトステロールの除去、または毒性がないか、毒性が低い化合物へのフィトステロールの変換は、ＰＮに関連する肝臓の合併症を発症する被験者の尤度を低下させ得る。システム２００の使用は、一部の態様では、被験者がＰＮを受け取ることができる時間を増加させ、かつ／またはＰＮを受け取るのに適格な被験者の数を増加させることができる。さらに、脂肪吸収率を高めるために必要なＰＮ処方物の量は減らせる可能性があり、それにより、例えば限定されるものではないが、タンパク質およびビタミンなどのその他の栄養素と同様に、身体による重要な脂肪酸のより効率的な吸収につながる可能性がある。また、システム２００の使用により、ＰＮに要する時間を短縮することもできる。それは、事前に加水分解された脂肪を投与すると、脂肪摂取の改善および栄養状態の改善がより短時間でもたらされる可能性があり、それにより経腸栄養または経口栄養へのより早い移行が可能になるためである。
【０１０２】
さらに、システム２００の使用は、栄養処方物の栄養素の密度の増加に起因して、被験者に提供される栄養処方物の量は（例えば、非経口的に）比較的低く保ちながら、被験者によって得られる総カロリーおよび／またはエネルギーの数を増加させる可能性がある。例えば、加水分解された脂質を含む少量の栄養処方物と同じ栄養量を得るために、より多量の栄養処方物を提供する必要があり得る。
【０１０３】
図５は、例えば、例示的なシステム２００を使用して栄養処方物を調製および投与するための例示的な方法をフローチャートの形で示す。当業者は、図５に示される方法の１またはそれを超えるステップが省略され得るか、または図５に示される順序に一致せずに実行され得ることを認識するであろう。図５に示されるステップの前、最中、または後に、他のステップを実行してもよい。
【０１０４】
ステップ５０２によれば、栄養処方物の容器は、処方物処理デバイス２５０に接続され得る。容器は、例えば、例えば導管２０４を介して、例えば処方物処理デバイス２５０に接続され得る供給源２０２であり得る。栄養処方物は、例えば、栄養処方物２１０であってよい。前述のように、容器は、当技術分野で公知の任意の適した方法で処方物処理デバイスに接続され得る。
【０１０５】
また、前述したように、処方物処理デバイスに接続される前または接続中に、多様な方法（例えば、混合、撹拌、加熱、冷却など）で栄養処方物を調製またはブライムすることができる。
【０１０６】
ステップ５０２に続いて、方法はステップ５０４またはステップ５０６のいずれかに進むことができる。例えば、処方物処理デバイスは、脂質加水分解チャンバを含んでも含まなくてもよい。
【０１０７】
ステップ５０４によれば、栄養処方物は、脂質加水分解チャンバに通され得る。脂質加水分解チャンバは、例えば、加水分解チャンバ２５２であってよい。栄養処方物中の脂質（例えば、トリグリセリド）が（例えば、遊離脂肪酸およびモノグリセリドに）加水分解されるように、栄養処方物は、脂質加水分解チャンバ（例えば、加水分解チャンバ２５２）に通され得る。栄養処方物は、例えば、本明細書で前述した任意の方法で（例えば、重力、圧力差、ポンプ輸送または真空力、毛管作用などを使用して）脂質加水分解チャンバに通され得る。これらのステップは、例えばシステム２００に関して、本明細書で前述した方法のいずれかで実行されてよい。
【０１０８】
ステップ５０４に続いて、プロセスはステップ５０６またはステップ５０８のいずれかに進むことができる。例えば、処方物処理デバイスは、フィトステロール処理チャンバを含んでも含まなくてもよい。
【０１０９】
ステップ５０６によれば、栄養処方物は、フィトステロール処理チャンバに通され得る。フィトステロール処理チャンバは、例えば、フィトステロール処理チャンバ２５６であってよい。栄養処方物がフィトステロール処理チャンバを通過するときに、栄養処方物中のフィトステロールは、変換（例えば、コレステロールに生物変換）され得るか、または除去（例えば、シクロデキストリンに結合して除去）され得るか、またはその両方が行われ得る。これらのステップは、例えばシステム２００に関して、本明細書で前述した方法のいずれかで実行されてよい。
【０１１０】
ステップ５０８によれば、栄養処方物は、非経口的、経腸的、または経口的に投与され得る。例えば、栄養処方物（例えば、栄養処方物２１０）は、被験者への非経口投与のために、導管（例えば、導管２６２）を通って適したアタッチメント（例えば、針２６４）に通され得る。他の実施形態では、アタッチメントは、経腸栄養に適したポート、チューブ、またはその他のデバイスであり得る。他の実施形態では、アタッチメントは、経口栄養に適したボトル、乳首、またはその他のデバイスであり得る。さらなる実施形態では、栄養処方物は投与されなくてもよく、代わりに、例えばボトル、バイアル、ビーカー、チューブ、バッグ、またはその他の容器に保存されてよい。
【０１１１】
一部の実施形態では、ステップ５０８は、例えば、処方物処理デバイスがバルク栄養処方物を調製するために使用され、その後に被験者に投与される場合、遅延され得る。
【０１１２】
ステップ５０４は、（両方のステップが実行される実施形態では）ステップ５０６の前に行われるように示されているが、ステップ５０６は、一部の実施形態では、ステップ５０４より先に行われ得ることが企図される。また、ステップ５０４および５０６を同時に（例えば、処方物処理デバイスがリパーゼとフィトステロール処理賦形剤の両方を含むチャンバを含む実施形態で）実行され得ることも企図される。
【０１１３】
上記の実施形態の多くは、フィトステロールの除去のためのポイントオブケアデバイスをはじめとするデバイスに関するものであるが、後で被験者に投与される栄養処方物の保存の前に、フィトステロールがバルク栄養処方物から除去され得ることも企図される。そのような実施形態によるフィトステロールの除去は、栄養処方物の中に含まれる脂肪の加水分解の有無にかかわらず起こり得る。
【０１１４】
例えば、容器には栄養処方物のバルク供給が含まれる場合がある。図６Ａは、栄養処方物６１０を含有する例示的なバルク混合槽６０１を示す。遊離（すなわち、未結合）シクロデキストリン６０４または不活性で不溶性のマトリックスに固定化されたシクロデキストリンをバルク混合槽６０１の栄養処方物６１０に添加するか、または栄養処方物６１０をバルク混合槽６０１に既に存在するシクロデキストリン６０４に添加することができる。例えば、栄養処方物を人に投与する前に、遊離および／または未結合シクロデキストリン６０４をＩＶＦＥ栄養処方物のバルク供給に直接加えてよい。別の例では、遊離および／または未結合のシクロデキストリン６０４を、本開示によるデバイスのようなデバイスを使用して栄養処方物の加水分解の前に、かつ／または本明細書に開示されるデバイスによってバルク栄養処方物が加水分解された後に、ＩＶＦＥ栄養処方物のバルク供給に直接加えてよい。シクロデキストリン６０４は、栄養処方物６１０をデバイス（例えば、上記のデバイス２５０）に通さずに槽６０１内の栄養処方物６１０中のフィトステロール６０５を除去するために、バルク栄養処方物６１０に加えられてよい。
【０１１５】
そのステップが図７に示され、その構成要素が図６Ａに概略的に示されている、例示的なバルク処理方法７００では、フィトステロール６０５を含有する栄養処方物６１０は、未結合シクロデキストリン６０４と混合され得る（図７のステップ７０２）。混合物を加熱（例えば、０〜１００℃に、例えば、２０℃〜８０℃、４０〜６０℃、または５０〜５５℃に）および／または撹拌して、シクロデキストリン６０４の栄養処方物６１０への溶解を促進し、過飽和シクロデキストリンの溶液を作成してもよい。栄養処方物６１０中の遊離フィトステロール６０５とシクロデキストリン６０４との結合を促進するために、溶液を撹拌してシクロデキストリン６０４を栄養処方物６１０と混合してもよい（図７のステップ７０４）。溶液の加熱および／または撹拌は、同時にまたは順次に、例えば、３０分間まで、１時間まで、５時間まで、または一晩（例えば、７〜１０時間または６〜１２時間）またはそれを超えて、実施されてよい。
【０１１６】
加熱および／または撹拌に続いて、シクロデキストリン６０４と栄養処方物６１０の溶液を冷却し（例えば、１００℃〜０℃に、例えば、８０℃〜２０℃、または６０℃〜２０℃に）、シクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを過飽和溶液から沈殿させてよい（図７のステップ７０６）。冷却は、能動的に（例えば、冷蔵により）または受動的に（例えば、溶液を室温にすることにより）達成され得る。これにより、フィトステロールおよび／またはフィトステロールが結合しているシクロデキストリンの除去が促進され得る（図７のステップ７０８）。例えば、沈殿したフィトステロールコンジュゲートは、適した分離方法、例えば、遠心分離、濾過、水簸、および／または適した吸着剤（例えば、ポリマー樹脂）への吸着により除去することができる。図６Ｂは、栄養処方物６１０からシクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを分離するためのフィルタ６１１の使用を示し、図６Ｃは、遠心分離後に栄養処方物６１０から分離されたシクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを示す。
【０１１７】
一部の実施形態では、シクロデキストリン６０４は、固体マトリックス、例えば、１またはそれを超える不溶性のポリマービーズ、ロッド、フィルタ、スクリーン、シート、またはその他の適した不溶性構造に固定化され得る。固定化されたシクロデキストリン６０４およびそれらが結合している構造は、バルク量の栄養処方物６１０に加えられてよい（図７のステップ７０２）。固定化されたシクロデキストリン６０４と栄養処方物６１０の混合物を加熱（例えば、０〜１００℃に、例えば、２０℃〜５０℃）および／または撹拌して、シクロデキストリン６０４の溶解を促進し、過飽和シクロデキストリン溶液を作成してもよい。栄養処方物６１０中の遊離フィトステロール６０５とシクロデキストリン６０４との結合を促進するために、溶液を撹拌してシクロデキストリン６０４を栄養処方物６１０と混合してもよい（図７のステップ７０４）。
【０１１８】
あるいは、過飽和溶液を作成せず、加熱および／または撹拌を行って、シクロデキストリン６０４とフィトステロール６０５との結合を促進し、一方でシクロデキストリン６０４を（溶液に溶解するのではなく）不溶性マトリックスに固定化されたままにしてもよい。加熱および／または撹拌は、同時にまたは順次に、例えば、３０分間まで、１時間まで、５時間まで、または一晩（例えば、７〜１０時間または６〜１２時間）またはそれを超えて、実施されてよい。一部の実施形態では、フィトステロール６０５はシクロデキストリン６０４に結合し、その結果フィトステロール６０５とシクロデキストリン６０４の両方が１つまたは複数の固体マトリックスに固定化され得る、一方、一部の実施形態では、シクロデキストリン６０４は、フィトステロール６０５またはその組み合わせと結合すると、１つまたは複数の固体マトリックスから開放され得る（図７のステップ７０４）
【０１１９】
一部の実施形態では、加熱および撹拌の後に、混合物は冷却されてよい（例えば、１００〜０℃に、例えば８０〜２０℃または５０〜２０℃に）。シクロデキストリン６０４がフィトステロール６０５と結合する際に固定化された１つまたは複数の固体マトリックスから分離した場合、冷却によりシクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートを溶液から沈殿させることができる（図７のステップ７０６）。冷却は、能動的に（例えば、冷蔵により）または受動的に（例えば、溶液を室温にすることにより）達成され得る。これにより、フィトステロール６０５および／またはフィトステロール６０５が結合しているシクロデキストリン６０４の除去が促進され得る。一部の態様では、例えば、シクロデキストリン６０４が、フィトステロール６０５との結合の際に１つまたは複数の固体マトリックスに固定化されたままである場合、固体マトリックスの除去により、栄養処方物６１０からシクロデキストリン６０４およびフィトステロール６０５を除去することが可能になり（図７のステップ７１０）、冷却は、実行される場合とされない場合がある。固定化および／または遊離シクロデキストリン−フィトステロールコンジュゲートの除去は、適した分離方法、例えば、遠心分離、濾過、水簸および／または固体マトリックスの除去を介して達成され得る。したがって、上記の例示的な方法は、シクロデキストリンを使用して、栄養処方物からフィトステロールのバルク除去を可能にし得る。
【０１２０】
図７は、バルク栄養処方物を調製するための例示的な方法をフローチャートの形で示す。当業者は、図７に示される方法の１またはそれを超えるステップが省略され得るか、または図７に示される順序に一致せずに実行され得ることを認識するであろう。図７に示されるステップの前、最中、または後に、他のステップを実行してもよい。加えて、いくつかのステップは互いに代替的に実行されてもよく（例えば、ステップ７０６および７１０）、代替ステップ７０６および７１０は両方が実行されてもよく（例えば、一部のシクロデキストリンがフィトステロールへの結合のときに固定化されたままになり、一方、一部のシクロデキストリンがフィトステロールへの結合のときに遊離する場合）、かつ／または図７のステップは複数回繰り返されてもよい。一部の態様では、ステップ７１０で十分な量のフィトステロールが栄養処方物から除去さる場合、ステップ７０８は省略されてよい。
【０１２１】
一部の態様では、バルク栄養処方物および／または被験者に投与された栄養処方物から分離されたフィトステロールまたはシクロデキストリンの一方または両方が再使用され得る。例えば、除去されたシクロデキストリンは、その後、栄養処方物の新しいバッチからフィトステロールを除去するために再使用され得る。一部の態様では、除去されたフィトステロールは、例えばマーガリンおよび／または乳製品のコレステロールを置き換えるために、他の食品に使用され得る。一部の態様では、除去されたフィトステロールは、それ自体で、または１またはそれを超える薬物と組み合わせて栄養成分として再使用され得る。
【０１２２】
フィトステロールのバルク除去の後、栄養処方物は被験者に投与されず、代わりに、例えば、ボトル、バイアル、ビーカー、チューブ、バッグ、またはその他の容器に保存されてよい。本明細書に記載される例示的な方法は、図２に関連して説明されるデバイス２５０とは別に使用されてもよいし、デバイス２５０の使用前に使用されてもよい。図７の方法に従って除去されたフィトステロールの初回通過であるバルク栄養処方物は、患者への投与の前にデバイス２５０を通過してもしなくてもよい。
【０１２３】
本開示の原理は、特定の用途の実例となる態様を参照して本明細書に記載されているが、本開示はそれに限定されない。当業者および本明細書において提供される教示を利用する者は、すべて本明細書に記載される態様の範囲内にある、さらなる修正、適用、態様、および同等物の置換を認識するであろう。したがって、本開示は、前述の記載に制限されるとみなされるべきではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【国際調査報告】
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