(57)【要約】  本発明は、電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対する大きい親和性および活性、または電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットおよびノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する二重活性を示す、式（Ｉ）：【化１】2020502184.tif 000079の新規な化合物に関する。
2020502184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2020502184.tif 000068
（式中、
Ｚは、下記の部分：
【化２】
2020502184.tif 000069
（式中、
Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジ
カル；−ＣＮ；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を表し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立に、水
素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルを表し、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立に、−Ｎ−；または−Ｃ−を表し、
ただし、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、−Ｎ−である）
の１つであり、
Ｒ１は、Ｎ、ＯもしくはＳの群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、任
意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール基から；またはＮ、ＯもしくはＳの群か
ら選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜９員
ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカ
ルまたはベンジルラジカルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコ
キシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置
換基によって全て任意選択で置換されている、チオフェン、チアゾール、ピリジンまたは
テトラヒドロピランを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、
【化３】
2020502184.tif 000070
（式中、各Ｒａは、独立に、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコ
キシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基を表す
）
から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、
【化４】
2020502184.tif 000071
（式中、各Ｒ４またはＲ４’は、独立に、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ア
ルキルラジカル；−ＣＮ；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を表し、ここで、ＲおよびＲ’は、
独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルを表す）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキル
ラジカルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記の式（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉｂａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｂｃ）、（Ｉｃ）ま
たは（Ｉｄ）：
【化５】
2020502184.tif 000072
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、請求項１に定義される通りであり、および各Ｒａは、独
立に、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロ
アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基を表す）
の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記のリスト：
［１］Ｎ−メチル−３−（キノリン−８−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）
プロパン−１−アミン；
［２］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）
プロパン−１−アミン；
［３］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［４］Ｎ−メチル−３−（キノリン−４−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）
プロパン−１−アミン；
［５］Ｎ−エチル−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［６］Ｎ−ベンジル−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−６−イルオキシ）−３−（チオフェン−２
−イル）プロパン−１−アミン；
［８］３−（イソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［９］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２
−イル）プロパン−１−アミン；
［１０］（Ｓ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１１］（Ｓ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１２］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［１３］（Ｒ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１４］（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１５］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［１６］５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）イソ
キノリン−１−カルボキサミド；
［１７］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［１８］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−アミン；
［１９］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−アミン；
［２０］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）プロパン−１−アミン；
［２１］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２２］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２３］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２４］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（６−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２５］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−４−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２６］３−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ
）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［２７］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−４−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２８］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（６−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［２９］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３０］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３１］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３２］Ｎ−メチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−５−
イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［３３］Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−３−（キノリン−５−イルオキシ）
プロパン−１−アミン；
［３４］Ｎ−メチル−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−５−
イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［３５］Ｎ−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−３−（キノリン−５−イルオキシ）
プロパン−１−アミン；
［３６］Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−３−（キノリン−５−イルオキシ）
プロパン−１−アミン；
［３７］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（６−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３８］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３９］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（６−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［４０］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［４１］３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−
イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４２］３−（５−ルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−
イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４３］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［４４］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパ
ン−１−アミン；
［４５］３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４６］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４７］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４８］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５
−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４９］３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５０］（Ｓ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５１］（Ｓ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［５２］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５３］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［５４］３−（イソキノリン−６−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［５５］（Ｓ）−３−（イソキノリン−６−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［５６］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−３−
イル）プロパン−１−アミン；
［５７］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−３−イル
）プロパン−１−アミン；
［５８］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−３−
イル）プロパン−１−アミン；
［５９］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−５−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６０］（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６１］（Ｒ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６２］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−８−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６３］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
３−イル）プロパン−１−アミン；
［６４］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−８−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６５］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−５−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６６］（Ｒ）−３−（（２，４−ジメチルキノリン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル
−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６７］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
３−イル）プロパン−１−アミン；
［６８］（Ｓ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６９］（Ｓ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［７０］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チアゾール−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７１］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チアゾール−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７２］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チアゾール−２−イル
）プロパン−１−アミン；
［７３］Ｎ−メチル−３−（キノリン−７−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル
）プロパン−１−アミン；
［７４］３−（イソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７５］５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）イソ
キノリン−１−カルボニトリル；
［７６］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チアゾール−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［７７］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チアゾール−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［７８］（Ｓ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリ
ン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［７９］（Ｒ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリ
ン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８０］（Ｓ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８１］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８２］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８３］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８４］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８５］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８６］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８７］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８８］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［８９］（Ｒ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）イソキノリン−１−カルボニトリル；
［９０］（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［９１］（Ｓ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）イソキノリン−１−カルボニトリル；
［９２］（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［９３］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［９４］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−３−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン、および
［９５］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−３−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッ
グもしくは溶媒和物。
【請求項８】
下記の式（Ｉａａ１）、（Ｉａａ２）、（Ｉａａ３）、（Ｉａａ４）、（Ｉａｂ１）、
（Ｉａｂ２）、（Ｉａｂ３）、（Ｉａｂ４）、（Ｉａｂ５）、（Ｉｂａ１）、（Ｉｂｂ１
）、（Ｉｂｃ１）、（Ｉｃ１）、（Ｉｃ２）または（Ｉｄ１）：
【化６】
2020502184.tif 000073
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’４は、請求項１に定義される通りであり、および各
Ｒａは、独立に、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１
〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基を表す）
の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
［１］Ｎ−メチル−３−（キノリン−８−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル
）プロパン−１−アミン；
［２］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）
プロパン−１−アミン；
［３］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［９］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２
−イル）プロパン−１−アミン；
［１０］（Ｓ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１１］（Ｓ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１２］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［１３］（Ｒ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１４］（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１５］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［１７］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［１８］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−アミン；
［２５］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−４−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［３０］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［４１］３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−
イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４２］３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５
−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４４］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパ
ン−１−アミン；
［４５］３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４６］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４７］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４８］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５
−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４９］３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５０］（Ｓ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５１］（Ｓ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［５２］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５３］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［５４］３−（イソキノリン−６−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［５６］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−３−
イル）プロパン−１−アミン；
［５８］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−３−
イル）プロパン−１−アミン；
［６０］（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６１］（Ｒ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６２］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−８−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６５］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−５−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６６］（Ｒ）−３−（（２，４−ジメチルキノリン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル
−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６７］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
３−イル）プロパン−１−アミン；
［６８］（Ｓ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６９］（Ｓ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［７１］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チアゾール−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７２］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チアゾール−２−イル
）プロパン−１−アミン；
［７４］３−（イソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７８］（Ｓ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリ
ン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［７９］（Ｒ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリ
ン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８１］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８２］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８３］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８４］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８５］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８６］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８７］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、および
［９４］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−３−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン
から選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッ
グもしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化７】
2020502184.tif 000074
の化合物の調製のための方法であって、
Ａ）式（ＩＩ）：
【化８】
2020502184.tif 000075
の化合物と、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）：
【化９】
2020502184.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、請求項１に定義される通りであり、およびＸは、
ハロゲンを表す）
の化合物との反応、または
Ｂ）式（Ｖ）：
【化１０】
2020502184.tif 000077
の化合物と、式（ＶＩ）：
【化１１】
2020502184.tif 000078
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、請求項１に定義される通りであり、およびＬＧは
、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラートまたはトリフレートな
どの脱離基を表す）
の化合物との反応
を含む方法。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特にα２δ−１サブユニットお
よび／またはノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される疾患および／または
障害の処置および／または予防において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に
記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患または障害は、疼痛、うつ、不安および注意欠陥障害／多動性障害（ＡＤＨＤ
）である、請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
疼痛は、中程度〜重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、がん疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急
性疼痛、神経因性疼痛、機械的アロディニアまたは温熱性痛覚過敏を含むアロディニアま
たは痛覚過敏である、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物と、少なくとも薬学的に許容される担体
、添加物、アジュバントまたはビヒクルとを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に電
位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対する大きい親和性および活性
、または電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ、特に電位作
動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットおよびノルアドレナリン輸送体（ＮＥ
Ｔ）に対する二重活性を示す新規な化合物に関する。本発明は、前記化合物の調製のため
の方法ならびにそれらを含む組成物および医薬としてのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の適当な管理は、現在利用可能な処置が多くの場合に限られた改善のみを実現し、
多くの患者が救済されないままであるため、重要な課題となっている（Ｔｕｒｋ，Ｄ．Ｃ
．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｄ．，Ｃａｈａｎａ，Ａ．；２０１１；Ｌａｎｃｅｔ；３７７；
２２２６−２２３５）。疼痛は、推定される２０％の有病率を伴って集団の大きい部分に
影響を与えており、その発生率は、特に慢性疼痛の場合、集団の加齢によって増加してい
る。さらに、疼痛は、併存症、例えばうつ、不安および不眠と明らかに関連しており、こ
れは、重要な生産性の損失および社会経済的負担をもたらす（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｄ．Ｓ
．，ＭｃＧｅｅ，Ｓ．Ｊ．；２０１１；ＢＭＣ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ；１１；７
７０）。現存する疼痛治療は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイドアゴ
ニスト、カルシウムチャネル遮断薬および抗うつ剤を含むが、これらは、その安全率に関
してかなり最適未満である。これらの全ては、特に慢性状況においてその使用を妨げる限
定された有効性および一連の二次効果を示す。
【０００３】
電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、身体における多くの重要な機能のため
に必要とされている。異なるサブタイプの電位作動型カルシウムチャネルが説明されてい
る（Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．；２０１５；６７；
８２１−８７０）。ＶＧＣＣは、異なるサブユニット、すなわちα１（ＣａＶα１）、β
（ＣａＶβ）、α２δ（ＣａＶα２δ）およびγ（Ｃａｖγ）の相互作用によってアセン
ブルされる。α１サブユニットは、チャネル複合体の重要な多孔質形成単位であり、Ｃａ
２＋伝導およびＣａ２＋流入の生成に関与している。α２δ、βおよびγサブユニットは
、補助的であるが、これらは、形質膜におけるα１サブユニットの発現を増加させ、かつ
これらの機能をモジュレートし、異なる細胞型における機能の多様性をもたらすため、こ
れらは、チャネルのレギュレーションのために非常に重要である。それらの生理的および
薬理学的特性に基づいて、ＶＧＣＣは、チャネル形成ＣａＶαサブユニットにより、低電
位活性化Ｔ型（Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２およびＣａｖ３．３）ならびに高電位活性化
Ｌ型（Ｃａｖ１．１〜Ｃａｖ１．４）、Ｎ型（Ｃａｖ２．２）、Ｐ／Ｑ型（Ｃａｖ２．１
）およびＲ型（Ｃａｖ２．３）に細分することができる。これらの５つのサブクラスの全
ては、中枢および末梢神経系において見出される。これらのＶＧＣＣの活性化を介した細
胞内カルシウムのレギュレーションは、１）神経伝達物質放出、２）膜の脱分極および過
分極、３）酵素の活性化および非活性化、ならびに４）遺伝子調節において必須の役割を
果たしている（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ；Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；
２００９；６；６７９−６９２；Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｎｅｕｍａ
ｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．；２０１５；１２９；１−３６
）。ＶＧＣＣは、疼痛プロセシングを含む様々な病態を媒介することにおいて結び付けら
れていることが大量のデータによって明らかに示されてきた。異なるカルシウムチャネル
のサブタイプおよびサブユニットと相互作用する薬物が開発されてきた。現在の治療剤は
、高血圧症の処置において広範に使用されている、Ｌ型ＣａＶ１．２カルシウムチャネル
を標的とする薬物、特に１，４−ジヒドロピリジンを含む。Ｔ型（ＣａＶ３）チャネルは
、欠神てんかんにおいて広範に使用されているエトスクシミドの標的である。Ｎ型（Ｃａ
Ｖ２．２）カルシウムチャネルのペプチド遮断薬であるジコノチドは、難治性疼痛の処置
として承認されてきた。
【０００４】
Ｃａｖ１およびＣａｖ２サブファミリーは、特定のてんかんおよび慢性神経因性疼痛に
おいて価値のあるガバペンチノイド薬物の治療標的である補助的α２δサブユニットを含
有する（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，２００９；Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ
；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；２０１２；１６７；９７０−９８９）。
今日までに４つの公知のα２δサブユニットが存在し、それぞれが独特の遺伝子によって
コードされ、全てのものがスプライス変異体を有する。各α２δタンパク質は、単一のメ
ッセンジャーＲＮＡによってコードされており、翻訳後に切断され、次いでジスルフィド
結合によって連結される。α２δサブユニットをコードする４つの遺伝子は、現在、クロ
ーン化されている。α２δ−１が骨格筋から最初にクローン化され、かなりのユビキタス
分布を示す。α２δ−２およびα２δ−３サブユニットは、それに続いて脳からクローン
化された。ごく最近同定されたサブユニットであるα２δ−４は、主に非ニューロンであ
る。ヒトα２δ−４タンパク質配列は、それぞれヒトα２δ−１、α２δ−２およびα２
δ−３サブユニットと３０％、３２％および６１％の同一性を共有する。全てのα２δサ
ブユニットの遺伝子構造は、同様である。全てのα２δサブユニットは、いくつかのスプ
ライス変異体を示す（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．；Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｓｃｉ．；２００７；２８；２２０−２２８；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ａ．Ｃ．；Ｎａｔ．Ｒ
ｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．；２０１２；１３；５４２−５５５；Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ａ．Ｃ
．；Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ；２０１３；１８２８；１５４１−１５
４９）。
【０００５】
Ｃａｖα２δ−１サブユニットは、神経因性疼痛の発生において重要な役割を果たし得
る（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，２００９；Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌｅｗｏｏｄ，２
０１２）。生化学的データは、神経因性疼痛の発生と関連する神経傷害後、脊髄後角およ
びＤＲＧ（後根神経節）におけるＣａｖα２δ−２ではなくかなりのＣａｖα２δ−１サ
ブユニットのアップレギュレーションを示してきた。さらに、中枢シナプス前終末への傷
害によって誘発されるＤＲＧ  Ｃａｖα２δ−１サブユニットの軸索輸送を遮断すること
は、神経が傷害された動物における触覚アロディニアを減少させ、これは、上昇したＤＲ
Ｇ  Ｃａｖα２δ−１サブユニットが神経因性アロディニアの一因となることを示唆する
。
【０００６】
Ｃａｖα２δ−１サブユニット（およびＣａｖα２δ−２、しかし、Ｃａｖα２δ−３
およびＣａｖα２δ−４サブユニットではない）は、患者および動物モデルにおいて抗ア
ロディニア／抗痛覚過敏特性を有するガバペンチンについての結合部位である。傷害によ
って誘発されるＣａｖα２δ−１発現は、神経因性疼痛、発生および維持と相関し、様々
なカルシウムチャネルは、脊髄のシナプスの神経伝達およびＤＲＧニューロン興奮性の一
因となることが公知であるため、傷害によって誘発されるＣａｖα２δ−１サブユニット
のアップレギュレーションは、ＤＲＧニューロンの亜集団およびそれらの中枢末端におけ
るＶＧＣＣの特性および／または分布を変化させ、したがって後角における興奮性および
／またはシナプス神経可塑性をモジュレートすることにより、神経因性疼痛の開始および
維持に寄与し得る。Ｃａｖα２δ−１サブユニットに対するくも膜下腔内のアンチセンス
オリゴヌクレオチドは、神経傷害によって誘発されるＣａｖα２δ−１のアップレギュレ
ーションを遮断し、アロディニアの発症を予防し、確立されているアロディニアを保留す
ることができる。
【０００７】
上記で記述したように、ＶＧＣＣのα２δサブユニットは、抑制性神経伝達物質ＧＡＢ
Ａの構造誘導体であるガバペンチンおよびプレガバリンのための結合部位を形成し、これ
らは、ＧＡＢＡＡ、ＧＡＢＡＢもしくはベンゾジアゼピン受容体に結合しないか、または
動物の脳調製物におけるＧＡＢＡのレギュレーションを変化させない。Ｃａｖα２δ−１
サブユニットへのガバペンチンおよびプレガバリンの結合により、複数の神経伝達物質の
カルシウム依存性放出の低減が引き起こされ、神経因性疼痛の管理についての有効性およ
び忍容性がもたらされる。ガバペンチノイドは、シナプス形成を阻害することによって興
奮性も低減し得る（Ｐｅｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｌｕｏ，２００９；Ｖｉｎｋ  ａｎｄ  Ａｌ
ｅｗｏｏｄ，２０１２，Ｚａｍｐｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。
【０００８】
このように、本発明は、電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニット、好まし
くは電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対して阻害効果を有する
化合物に関する。
【０００９】
ノルエピネフリンとも称されるノルアドレナリン（ＮＡ）は、ヒトの脳および身体にお
いてホルモンおよび神経伝達物質として機能することも公知である。ノルアドレナリンは
、多くの効果を発揮し、生きている生物においていくつかの機能を媒介する。ノルアドレ
ナリンの効果は、受容体の２つの別個のスーパーファミリー、すなわちアルファ−および
ベータ−アドレナリン受容体によって媒介される。これらは、動物の挙動および認知をモ
ジュレートすることにおいて特定の役割を示す部分群にさらに分類される。哺乳動物の脳
にわたる神経伝達物質であるノルアドレナリンの放出は、多くの挙動中の注意、覚醒およ
び認知をモジュレートするために重要である（Ｍａｓｏｎ，Ｓ．Ｔ．；Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕ
ｒｏｂｉｏｌ．；１９８１；１６；２６３−３０３）。
【００１０】
ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ、ＳＬＣ６Ａ２）は、末梢および中枢神経系において
大部分が発現しているモノアミン輸送体である。ＮＥＴは、主にＮＡ、またセロトニンお
よびドパミンをシナプス空間からシナプス前ニューロンに再循環させる。ＮＥＴは、種々
の気分および行動の障害、例えばうつ、不安および注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を
処理する薬物の標的である。これらの薬物の多くは、ＮＥＴを介したシナプス前細胞への
ＮＡの取込みを阻害する。したがって、これらの薬物は、アドレナリン作動性神経伝達を
レギュレートするシナプス後受容体への結合のためのＮＡの利用可能性を増加させる。Ｎ
ＥＴ阻害剤は、特異的であり得る。例えば、ＡＤＨＤ薬物であるアトモキセチンは、ＮＥ
Ｔについて高度に選択的であるＮＡ再取込み阻害剤（ＮＲＩ）である。レボキセチンは、
新規な抗うつ剤クラスの第１のＮＲＩであった（Ｋａｓｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｘｐｅ
ｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．；２０００；１；７７１−７８２）。いく
つかのＮＥＴ阻害剤はまた、複数の標的に結合し、それらの有効性およびそれらの潜在的
な患者集団を増加させる。
【００１１】
内因性下行性のノルアドレナリン作動性線維は、脊髄の求心性回路に対する鎮痛管理を
行い、疼痛信号の伝達を媒介する（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．；２０１０；１２０；３７７９−３７８７）。ノルアドレナリン作動性の疼痛
プロセシングの複数の態様における変化が特に神経因性疼痛状態において報告されてきた
（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａ．，２０１０；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｐａｉｎ；２
０１３；１４；８４５−８５３）。脊髄のα２−アドレナリン作動性受容体の活性化は、
強い抗侵害受容効果を発揮することを多数の研究が示してきた。脊髄のクロニジンは、健
康なヒトボランティアにおいて熱およびカプサイシンによって誘発される疼痛を遮断した
（Ｏｓｓｉｐｏｖ  ｅｔ  ａ．，２０１０）。ノルアドレナリン作動性再取込み阻害剤、
最も特に三環系抗うつ剤、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンは、慢性疼痛の処置
のために数十年間使用されてきた。シナプス前ニューロンから放出されると、ＮＡは、典
型的には、その多くが神経終末に再び急速に輸送されるため、短命な効果を有する。シナ
プス前ニューロンへのＮＡの再取込みを遮断することにおいて、より多くの神経伝達物質
は、より長い期間残存し、したがってシナプス前およびシナプス後のα２−アドレナリン
作動性受容体（ＡＲ）との相互作用のために利用可能である。三環系抗うつ剤および他の
ＮＡ再取込み阻害剤は、脊髄のＮＡの利用可能性を増加させることによってオピオイドの
抗侵害受容効果を増進させる。α２Ａ−ＡＲサブタイプは、動物およびヒトの両方におい
て、脊髄のアドレナリン作動性痛覚消失および大部分のアゴニストの組合せについてのオ
ピオイドとの相乗作用のために必要とされている（Ｃｈａｂｏｔ−Ｄｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ
．；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；２０１５；９９；２８５−３００）。セロト
ニン輸送体の併行的ダウンレギュレーションを伴う、神経因性疼痛のラットモデルにおけ
る脊髄のＮＥＴの選択的アップレギュレーションが示されてきた（Ｆａｉｒｂａｎｋｓ  
ｅｔ  ａｌ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．；２００９；１２３；２２４−２３８）
。ＮＡ再取込みの阻害剤、例えばニソキセチン、ノルトリプチリンおよびマプロチリンな
らびにノルアドレナリンおよびセロトニン再取込みの二重阻害剤、例えばイミプラミンお
よびミルナシプランは、持続性疼痛のホルマリンモデルにおいて強力な抗侵害受容効果を
生じさせる。坐骨神経の慢性狭窄傷害からもたらされる神経因性疼痛は、二重取込み阻害
剤であるベンラファキシンによって予防された。脊髄神経結紮モデルにおいて、非選択的
セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み遮断薬であるアミトリプチリン、優先的ノル
アドレナリン再取込み阻害剤であるデシプラミンならびに選択的セロトニンおよびノルア
ドレナリン再取込み阻害剤であるミルナシプランおよびデュロキセチンは、痛覚感受性に
おける減少を生じさせる一方、選択的セロトニン再取込み阻害剤であるフルオキセチンは
、無効である（Ｍｏｃｈｉｚｕｃｋｉ，Ｄ．；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．；２０
０４；Ｓｕｐｐｌｍ．１；Ｓ１５−Ｓ１９；Ｈａｒｔｒｉｃｋ，Ｃ．Ｔ．；Ｅｘｐｅｒｔ
Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ；２０１２；２１；１８２７−１８３４）。
作用の複数の機序間の相加的またはさらに相乗的相互作用について可能性を有するノルア
ドレナリン作動性機序に焦点を当てたいくつかの非選択的治験薬が開発されている（Ｈａ
ｒｔｒｉｃｋ，２０１２）。
【００１２】
多重薬理学は、かなりの親和性を伴って、薬物が単一の標的よりむしろ複数の標的に結
合する現象である。治療に対する多重薬理学の効果は、プラス（有効な治療）および／ま
たはマイナス（副作用）であり得る。プラスおよび／またはマイナスの効果は、同じまた
は異なるサブセットの標的への結合によってもたらすことができる。いくつかの標的への
結合は、効果を有し得ない。多成分薬物または多標的薬物は、生体代償に逆らうことによ
るか、各化合物の投与量の低減を可能にすることによるか、または状況特異的な多標的機
序にアクセスすることにより、高用量の単一の薬物と関連する毒性および他の副作用を克
服することができる。多標的機序は、それらの標的が協調的作用のために利用可能である
ことを必要とするため、薬物標的の発現差異を前提として、単一の薬剤の活性よりも相乗
作用が狭い範囲の細胞の表現型において起こることが予想される。実際に、相乗的な薬物
の組合せは、一般に、単一の薬剤活性よりも特定の細胞に関連して特異的であり、このよ
うな選択性は、毒性効果ではなく治療効果と関連する細胞型における薬物の標的の発現差
異によって達成されることが実験的に示されてきた（Ｌｅｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔ
．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．；２００９；２７；６５９−６６６）。
【００１３】
多因子疾患である慢性疼痛の場合、多標的薬物は、複数の標的および疼痛を促進するシ
グナル伝達経路の協調した薬理学的な介入を生じさせ得る。これらは、実際に生物学的な
複雑性を利用するため、多標的（または多成分薬物）アプローチは、多因子疾患、例えば
疼痛を処置することに対する最も有望な手段の中に含まれている（Ｇｉｌｒｏｎ  ｅｔ  
ａｌ．；Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．；２０１３；１２（１１）；１０８４−１０９５
）。実際に、鎮痛剤を含むいくつかの化合物についてのプラスの相乗的相互作用が記載さ
れてきた（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．；２０１１；３３７；３１２−３２０；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃｅｌｌ  Ｄｅ
ａｔｈ  Ｄｉｓ．；２０１４；５；ｅ１１３８；Ｇｉｌｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
）。
【００１４】
薬物動態、代謝およびバイオアベイラビリティーにおける有意差を前提として、薬物の
組合せ（多成分薬物）の組成変更は困難である。さらに、個々に投薬されるときに一般に
安全である２つの薬物が組み合わせて安全であると仮定することはできない。有害な薬物
間相互作用の可能性に加えて、ネットワーク薬理学の理論が、表現型に対する効果が複数
の標的をヒットすることに由来し得ることを示す場合、その合わせた表現型の変化は、効
果的または有害であり得る。両方の薬物組合せ戦略に対する大きい課題は、それぞれの個
々の薬物が個々の薬剤としておよび組み合わせて安全であると示されるための規制基準で
ある（Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ａ．Ｌ．；Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．；２００８；４；６８
２−６９０）。
【００１５】
多標的治療のための代替の戦略は、選択的多重薬理学（多標的薬物）によって単一の化
合物を設計することである。多くの承認された薬物は、複数の標的上で作用することが示
されてきた。単一の化合物による投薬は、衡平な薬物動態および体内分布に関して薬物の
組合せを超えた利点を有し得る。実際に、併用療法の成分間の不適合性薬物動態による薬
物曝露におけるトラフは、低用量の機会の窓を生じさせ得、ここで、低減された選択圧は
、薬剤耐性をもたらし得る。医薬品登録に関して、複数の標的に対して作用する単一の化
合物の承認は、新規な薬物の組合せの承認よりかなり低い規制のバリアに直面する（Ｈｏ
ｐｋｉｎｓ，２００８）。
【００１６】
このように、好ましい実施形態では、電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニ
ット、好ましくは電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットに対する親和
性を有する本発明の化合物は、ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する阻害効果をさ
らに有し、したがって慢性疼痛を処置するのにより有効である。
【００１７】
ＮＥＴおよびα２δ−１阻害間に２つの潜在的に重要な相互作用が存在する：１）痛覚
消失における相乗作用、したがって特定の副作用の危険性の低減；ならびに２）疼痛が関
連する感情の併存症、例えば不安および／またはうつ様挙動の阻害（Ｎｉｃｏｌｓｏｎ  
ｅｔ  ａｌ．；Ｈａｒｖ．Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；２００９；１７；４０７−４
２０）。
【００１８】
１）前臨床調査は、ガバペンチノイドが、下行性のノルアドレナリン作動性系の脊髄上
位の活性化により、疼痛が関連する挙動を減弱させたことを示してきた（Ｔａｎａｂｅ  
ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．；２００８；Ｈａｙａｓｈｉｄａ，Ｋ
．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；２００８；５９８；２１−２６）。その結果、
脊髄のα２−アドレナリン作動性受容体のＮＡによって誘発される活性化によって媒介さ
れるα２δ−１が関連する痛覚消失は、ＮＥＴの阻害によって可能とすることができる。
神経因性疼痛の前臨床モデルにおける組合せ研究からのいくつかの証拠が存在する。ガバ
ペンチンを伴う経口デュロキセチンは、ラットにおける神経傷害によって誘発される過敏
性を低減させる添加物であった（Ｈａｙａｓｈｉｄａ；２００８）。ガバペンチンおよび
ノルトリプチリンの組合せは、口腔顔面疼痛および末梢神経傷害モデルに供されたマウス
において相乗的であった（Ｍｉｒａｎｄａ，Ｈ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｏｒｏｆａｃ．
Ｐａｉｎ；２０１３；２７；３６１−３６６；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；２０１５；９
５；５９−６４）。
【００１９】
２）ＮＥＴおよびα２δ−１の薬物モジュレーションは、それぞれ抗うつ効果および抗
不安効果を生じさせることが示されてきた（Ｆｒａｍｐｔｏｎ，Ｊ．Ｅ．；ＣＮＳ  Ｄｒ
ｕｇｓ；２０１４；２８；８３５−８５４；Ｈａｊｏｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．；ＣＮＳ  Ｄ
ｒｕｇ  Ｒｅｖ．；２００４；１０；２３−４４）。その結果、ＶＧＣＣのＮＥＴおよび
α２δ−１サブユニットを阻害した二重薬物は、身体的疼痛および気分の変容の可能性の
両方に対して直接作用することにより、疼痛が関連する気分の障害も安定化させ得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、電位作動型カルシウムチャネルのα２δサブユニット、さらに具体的にはα
２δ−１サブユニットへの大きい親和性を有する新規な化合物を開示し、これは、好まし
い実施形態では、ノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に対する阻害効果も有し、したがっ
て疼痛および疼痛が関連する障害を処置するための二重活性がもたらされる。
【００２１】
本発明の主な目的は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2020502184.tif 000003
（式中、
Ｚは、下記の部分：
【化２】
2020502184.tif 000004
（式中、
Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジ
カル；−ＣＮ；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を表し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立に、水
素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルを表し、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立に、−Ｎ−または−Ｃ−を表し、
ただし、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、−Ｎ−である）
の１つであり、
Ｒ１は、Ｎ、ＯもしくはＳの群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、任
意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール基から；またはＮ、ＯもしくはＳの群か
ら選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜９員
ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカ
ルまたはベンジルラジカルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関
する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の調製のための異なる方法を提供することも本発明の目的である。
【００２３】
本発明の別の目的は、α２δ−１によって媒介される障害の処置および／または予防の
ための、より好ましくは電位作動型カルシウムチャネルのα２δ−１サブユニットおよび
／またはノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介される障害の処置および／また
は予防のための、一般式（Ｉ）のこのような化合物の使用を指す。本発明の化合物は、疼
痛、特に神経因性疼痛および疼痛に関連するかまたは疼痛に由来する状態の処置に特に適
している。
【００２４】
少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と共に１種または複数の一般式（Ｉ）の化
合物を含む医薬組成物を提供することも本発明の目的である。本発明による医薬組成物は
、それが経口または非経口、例えば肺、経鼻、直腸および／または静脈内であろうと、任
意の投与経路によって投与されるために適合され得る。したがって、本発明による製剤は
、局所的または全身的適用、特に経皮、皮下、筋内、関節内、腹腔内、肺、口腔内頬側、
舌下、経鼻、経皮的、膣、経口または非経口適用のために適合され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、第１に、一般式（Ｉ）
【化３】
2020502184.tif 000005
（式中、
Ｚは、下記の部分：
【化４】
2020502184.tif 000006
（式中、
Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジ
カル；−ＣＮ；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を表し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立に、水
素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルを表し、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、互いに独立に、−Ｎ−；または−Ｃ−を表し、
ただし、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、−Ｎ−である）
の１つであり、
Ｒ１は、Ｎ、ＯもしくはＳの群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、任
意選択で置換されている５〜９員ヘテロアリール基から；またはＮ、ＯもしくはＳの群か
ら選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜９員
ヘテロシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカ
ルまたはベンジルラジカルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関
する。
【００２６】
他に記述しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち１個または
複数の同位体的に濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例
えば、重水素もしくはトリチウムによる少なくとも１個の水素原子の置換え、または１３
Ｃもしくは１４Ｃが濃縮された炭素による少なくとも１個の炭素の置換え、または１５Ｎ
が濃縮された窒素による少なくとも１個の窒素の置換えを除いて、本構造を有する化合物
は、本発明の範囲内である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容さ
れる形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、とりわけ、通
常の医薬品添加物、例えば賦形剤および担体を除いて、通常の投与量レベルで有毒である
と考えられる物質を含むことなく、薬学的に許容されるレベルの純度を有することを意味
する。薬物物質についての純度レベルは、好ましくは、５０％超、より好ましくは７０％
超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施形態では、これは、９５％超の式（Ｉ
）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００２８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、本発明において言及するように、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を表す。用語「ハロ」が他の置換基と合わさったとき（例えば、「Ｃ１〜６
ハロアルキル」または「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」）、これは、アルキルまたはアルコキ
シラジカルがそれぞれ少なくとも１個のハロゲン原子を含有できることを意味する。
【００２９】
脱離基は、異方性結合切断において結合の電子対を保持する基である。適切な脱離基は
、当技術分野で周知であり、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−Ｏ−ＳＯ２Ｒを含み、ここで、Ｒは
、Ｆ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ハロアルキルまたは任意選択で置換されているフ
ェニルである。好ましい脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、ノシラー
ト、トリフレート、ノナフレートおよびフルオロスルホネートである。
【００３０】
「Ｃ１〜６アルキル」は、本発明において言及するように、飽和脂肪族ラジカルである
。これらは、直鎖状または分岐状であり得、任意選択で置換されている。Ｃ１〜６−アル
キルは、本発明において表現されているように、１個、２個、３個、４個、５個または６
個の炭素原子のアルキルラジカルを意味する。本発明による好ましいアルキルラジカルは
、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルプロ
ピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１
−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル
、１−メチルペンチルを含む。最も好ましいアルキルラジカルは、Ｃ１〜４アルキル、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ルまたは１，１−ジメチルエチルである。アルキルラジカルは、本発明において定義する
ように、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルコ
キシ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択
される置換基によって任意選択で一置換または多置換されている。
【００３１】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、本発明において言及するように、任意選択で非置換で
あり得るか、または一置換もしくは多置換され得る、３〜６個の炭素原子を有する飽和お
よび不飽和（しかし、芳香族ではない）環状炭化水素を意味すると理解される。シクロア
ルキルラジカルについての例は、好ましくは、これらに限定されないが、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。シクロアルキルラジカルは、
本発明において定義するように、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ
、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロ
キシル基から独立に選択される置換基によって任意選択で一置換または多置換されている
。
【００３２】
シクロアルキルアルキル基／ラジカルＣ１〜６は、本発明において定義するように、シ
クロアルクリル基に結合されている、上記に定義するように１〜６個の原子の直鎖状また
は分岐状の任意選択で少なくとも一置換されているアルキル鎖を含む。シクロアルキルア
ルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合されている。好ましいシクロアルキル
アルキル基／ラジカルは、シクロプロピルメチル基またはシクロペンチルプロピル基であ
り、ここで、アルキル鎖は、任意選択で分岐状であるか、または置換されている。シクロ
アルキルアルキル基／ラジカルについての好ましい置換基は、本発明によれば、ハロゲン
、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−
ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択される。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」は、本発明において言及するように、任意選択で非置換であ
り得るか、または一置換もしくは多置換され得、かつそれらの構造においてＮ、Ｏまたは
Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、飽和および不飽和の（しかし、
芳香族ではない）、一般に５員または６員の環状炭化水素を意味すると理解される。ヘテ
ロシクロアルキルラジカルについての例は、好ましくは、これらに限定されないが、ピロ
リン、ピロリジン、ピラゾリン、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキ
シラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジオキソラン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン
またはジアゼパンを含む。ヘテロシクロアルキルラジカルは、本発明において定義するよ
うに、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択さ
れる置換基によって任意選択で一置換または多置換されている。より好ましくは、ヘテロ
シクロアルキルは、本発明に関連して、任意選択で少なくとも一置換されている５員また
は６員環系である。
【００３４】
ヘテロシクロアルキルアルキル基／ラジカルＣ１〜６は、本発明において定義するよう
に、シクロアルクリル基に結合されている、上記に定義するような１〜６個の原子の直鎖
状または分岐状の任意選択で少なくとも一置換されているアルキル鎖を含む。ヘテロシク
ロアルキルアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合されている。好ましいヘ
テロシクロアルキルアルキル基／ラジカルは、ピペリジンエチル基またはピペラジニルメ
チル基であり、ここで、アルキル鎖は、任意選択で分岐状であるか、または置換されてい
る。シクロアルキルアルキル基／ラジカルについての好ましい置換基は、本発明によれば
、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択される
。
【００３５】
「アリール」は、本発明において言及するように、少なくとも１個の芳香族環を有する
が、環の１個のみにおいてさえヘテロ原子を有さない環系を意味すると理解される。これ
らのアリールラジカルは、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１
〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ニトロまたはヒドロキシル基から独立
に選択される置換基によって任意選択で一置換または多置換され得る。アリールラジカル
の好ましい例は、他に定義されない場合、これらに限定されないが、任意選択で一置換ま
たは多置換され得るフェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニ
ル、インダニルまたはアントラセニルラジカルを含む。より好ましくは、アリールは、本
発明に関連して、任意選択で少なくとも一置換されている５員または６員環系である。
【００３６】
アリールアルキルラジカルＣ１〜６は、本発明において定義するように、アリール基に
結合されている、上記に定義するような１〜６個の炭素原子の直鎖状または分岐状の任意
選択で少なくとも一置換されているアルキル鎖を含む。アリールアルキルラジカルは、ア
ルキル鎖を介して分子に結合されている。好ましいアリールアルキルラジカルは、ベンジ
ル基またはフェネチル基であり、ここで、アルキル鎖は、任意選択で分岐状であるか、ま
たは置換されている。アリールアルキルラジカルについての好ましい置換基は、本発明に
よれば、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコ
キシ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立に選択
される。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、本発明において言及するように、少なくとも１個の芳香族環を
有し、かつＮ、ＯまたはＳからなる群からの１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含
有し得、かつ任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１
〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルトリハロアルキルまたはヒドロキシル基
から独立に選択される置換基で一置換または多置換され得る複素環式環系を意味すると理
解される。ヘテロアリールの好ましい例は、これらに限定されないが、フラン、ベンゾフ
ラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、チオフェン、キノリン
、イソキノリン、フタラジン、トリアゾール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾー
ル、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンゾ
イミダゾール、カルバゾールおよびキナゾリンを含む。より好ましくは、ヘテロアリール
は、本発明に関連して、任意選択で少なくとも一置換されている５員または６員環系であ
る。
【００３８】
ヘテロアリールアルキル基／ラジカルＣ１〜６は、本発明において定義するように、ヘ
テロアリール基に結合されている、上記に定義するような１〜６個の炭素原子の直鎖状ま
たは分岐状の任意選択で少なくとも一置換されているアルキル鎖を含む。ヘテロアリール
アルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合されている。好ましいヘテロアリー
ルアルキルラジカルは、ピリジニルメチル基であり、ここで、アルキル鎖は、任意選択で
分岐状であるか、または置換されている。ヘテロアリールアルキルラジカルについての好
ましい置換基は、本発明によれば、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキ
シ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒド
ロキシル基から独立に選択される。
【００３９】
「複素環式環」または「複素環系」は、本発明において定義するように、任意選択で少
なくとも一置換されており、かつ環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意
の飽和、不飽和または芳香族の炭素環式環系を含む。これらのヘテロシクリル基について
の好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯである。ヘテロシクリルラジカルについての好
ましい置換基は、本発明によれば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、
ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−Ｓ
Ｏ２ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよび／またはＣ１〜６−アルコキシである。
【００４０】
用語「Ｃ１〜３アルキレン」は、二価のアルキル基、例えば−ＣＨ２−、または−ＣＨ
２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味すると理解される。「アルキレ
ン」は、不飽和でもあり得る。
【００４１】
用語「縮合した」は、本発明によると、環または環系が別の環または環系に付着されて
いることを意味し、それにより、用語「環生成された」または「環状とされた」は、この
種類の付着を命名するためにも当業者によって使用される。
【００４２】
用語「環系」は、本発明によると、任意選択で環員として少なくとも１個のヘテロ原子
を含有し、かつ任意選択で少なくとも一置換されている飽和、不飽和または芳香族の炭素
環式環系を含む環系を指す。前記環系は、他の炭素環式環系、例えばアリール基、ヘテロ
アリール基、シクロアルキル基などに縮合され得る。
【００４３】
用語「塩」は、本発明による活性化合物の任意の形態を意味すると理解され、ここでは
、これは、イオン形態を想定するか、または帯電しており、かつ対イオン（カチオンもし
くはアニオン）とカップリングしているか、または溶液中にある。これにより、他の分子
およびイオンとの活性化合物の複合体、特にイオン相互作用を介して複合体化される複合
体であるとも理解される。この定義は、特に生理学的に許容される塩を含み、この用語は
、「薬理学的に許容される塩」と均等であると理解されなければならない。
【００４４】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明に関連して、処置のために適当な様式で使用
され、特にヒトおよび／または哺乳動物において適用または使用されるとき、生理学的に
許容される任意の塩を意味する（通常、特に対イオンの結果として、これが有毒でないこ
とを意味する）。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基と共に形成さ
れ得、本発明に関連して、本発明によって使用される少なくとも１種の化合物、通常、（
脱プロトン化された）酸、例えばアニオンと、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して
使用されるとき、生理学的に許容される少なくとも１個のカチオン、好ましくは無機カチ
オンとによって形成される塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属
との塩が特に好ましく、アンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）と形成される塩も特に好まし
い。好ましい塩は、（モノ）もしくは（ジ）ナトリウム、（モノ）もしくは（ジ）カリウ
ム、マグネシウムまたはカルシウムと共に形成されるものである。これらの生理学的に許
容される塩は、アニオンまたは酸と共にも形成され得、本発明に関連して、通常、例えば
窒素中において、プロトン化された本発明によって使用される少なくとも１種の化合物、
例えばカチオンと、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用されるとき、生理学的
に許容される少なくとも１個のアニオンとによって形成される塩であると理解される。こ
の定義は、特に、本発明に関連して、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用され
るとき、生理学的に許容される酸によって形成される塩、すなわち生理学的に許容される
有機酸または無機酸との特定の活性化合物の塩を含む。このタイプの塩の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石
酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸と共に形成されるものである。
【００４５】
用語「溶媒和物」は、この化合物が非共有結合を介して別の分子（最も可能性が高くは
極性溶媒）に付着している、本発明による活性化合物の任意の形態を意味すると理解され
、特に水和物およびアルコラート、例えばメタノラートを含む。
【００４６】
用語「プロドラッグ」は、その最も広範な意味で使用され、インビボで本発明の化合物
に変換されるそれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者に容易に想定され
得、分子中に存在する官能基により、およびこれらに限定されないが、本発明の化合物の
下記の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステ
ル、カルバメートおよびアミドを含む。所与の作用化合物のプロドラッグを生成する周知
の方法の例は、当業者に公知であり、例えばＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ
ａｌ．“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅ
ｒｙ”Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ  （ａｐｒｉｌ  ２００２）において見出すことが
できる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。特に
好まれるプロドラッグは、（例えば、経口的に投与された化合物が血液中により容易に吸
収されることを可能とすることによって）このような化合物が患者に投与されたとき、本
発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか、または親種に対して生物学的
コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増進させるもので
ある。
【００４８】
本発明の特定および好ましい実施形態では、Ｒ１は、チオフェン、チアゾール、ピリジ
ンまたはテトラヒドロピランを表す。これらの基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１
〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキ
シル基から選択される少なくとも１個の置換基によって任意選択で置換され得る。チオフ
ェン、チアゾール、ピリジンまたはテトラヒドロピラン基は、異なる付着点を介して主要
な構造に付着することができる。例えば、Ｒ１がチオフェンを表すとき、これは、２−チ
オフェンもしくは３−チオフェンであり得、Ｒ１がチアゾールを表すとき、これは、２−
チアゾール、４−チアゾールもしくは５−チアゾールを表し得、Ｒ１がピリジンを表すと
き、これは、２−ピリジン、３−ピリジンもしくは４−ピリジンを表し得、またはＲ１が
テトラヒドロピランを表すとき、これは、２−テトラヒドロピラン、３−テトラヒドロピ
ランもしくは４−テトラヒドロピランを表し得る。
【００４９】
特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、
【化５】
2020502184.tif 000007
（式中、各Ｒａは、独立に、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコ
キシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基を表す
）
から選択される基を表す。
【００５０】
本発明の別の特定および好ましい実施形態では、Ｚは、
【化６】
2020502184.tif 000008
（式中、各Ｒ４またはＲ４’は、独立に、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ア
ルキルラジカル；−ＣＮ；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を表し、ここで、ＲおよびＲ’は、
独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルを表す）
から選択される。
【００５１】
本発明の別の特定および好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子
または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルを表す。
【００５２】
本発明の別の特定および好ましい実施形態では、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの１つは、−Ｎ−
を表し、および他のＡ、Ｂ、ＤおよびＥは、−Ｃ−である。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）：
【化７】
2020502184.tif 000009
（式中、
Ｚは、
【化８】
2020502184.tif 000010
（式中、各Ｒ４またはＲ４’は、独立に、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ア
ルキルラジカル；−ＣＮ；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を表し、ここで、ＲおよびＲ’は、
独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルを表す）
から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換
基によって全て任意選択で置換されている、チオフェン、チアゾール、ピリジンまたはテ
トラヒドロピランを表し、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラ
ジカルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物によ
って表される。
【００５４】
さらにより好ましい実施形態は、式（Ｉ）：
【化９】
2020502184.tif 000011
（式中、
Ｚは、
【化１０】
2020502184.tif 000012
（式中、各Ｒ４またはＲ４’は、独立に、水素原子；分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６ア
ルキルラジカル；−ＣＮ；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を表し、ここで、ＲおよびＲ’は、
独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラジカルを表す）
から選択され、
Ｒ１は、
【化１１】
2020502184.tif 000013
（式中、各Ｒａは、独立に、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコ
キシ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基を表す
）
から選択される基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素原子または分岐状もしくは非分岐状Ｃ１〜６アルキルラ
ジカルを表す）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物によ
って表される。
【００５５】
一般式（Ｉ）の化合物の別の特定の実施形態は、下記の式（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（
Ｉｂａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｂｃ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
【化１２】
2020502184.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上記に定義される通りであり、および各Ｒａは、独立に
、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアル
コキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基を表す）
の１つを有する化合物によって表される。
【００５６】
上記の式（Ｉ）、（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉｂａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｂｃ）、（
Ｉｃ）または（Ｉｄ）によって表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じたエ
ナンチオマーまたは二重結合（例えば、Ｚ、Ｅ）の存在に応じて異性体を含み得る。単一
の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の
範囲内に入る。
【００５７】
一般式（Ｉ）において説明した全ての化合物の中で、下記の化合物は、電位作動型カル
シウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ−１に対する激しい阻害効果を示すた
めに好ましい。
［１］Ｎ−メチル−３−（キノリン−８−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）
プロパン−１−アミン；
［２］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）
プロパン−１−アミン；
［３］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［４］Ｎ−メチル−３−（キノリン−４−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）
プロパン−１−アミン；
［５］Ｎ−エチル−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［６］Ｎ−ベンジル−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−６−イルオキシ）−３−（チオフェン−２
−イル）プロパン−１−アミン；
［８］３−（イソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［９］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２
−イル）プロパン−１−アミン；
［１０］（Ｓ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１１］（Ｓ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１２］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［１３］（Ｒ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１４］（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１５］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［１６］５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）イソ
キノリン−１−カルボキサミド；
［１７］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［１８］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−アミン；
［１９］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−アミン；
［２０］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）プロパン−１−アミン；
［２１］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２２］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２３］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２４］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（６−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［２５］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−４−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２６］３−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ
）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［２７］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−４−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［２８］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（６−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［２９］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３０］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３１］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（４−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３２］Ｎ−メチル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−５−
イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［３３］Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−３−（キノリン−５−イルオキシ）
プロパン−１−アミン；
［３４］Ｎ−メチル−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（キノリン−５−
イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［３５］Ｎ−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−３−（キノリン−５−イルオキシ）
プロパン−１−アミン；
［３６］Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−３−（キノリン−５−イルオキシ）
プロパン−１−アミン；
［３７］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（６−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３８］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［３９］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（６−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［４０］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［４１］３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−
イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４２］３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５
−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４３］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（チオフェン
−２−イル）プロパン−１−アミン；
［４４］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパ
ン−１−アミン；
［４５］３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４６］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４７］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４８］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５
−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４９］３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５０］（Ｓ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５１］（Ｓ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［５２］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５３］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［５４］３−（イソキノリン−６−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［５５］（Ｓ）−３−（イソキノリン−６−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［５６］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−３−
イル）プロパン−１−アミン；
［５７］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−３−イル
）プロパン−１−アミン；
［５８］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−３−
イル）プロパン−１−アミン；
［５９］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−５−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６０］（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６１］（Ｒ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６２］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−８−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６３］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
３−イル）プロパン−１−アミン；
［６４］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−８−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６５］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−５−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６６］（Ｒ）−３−（（２，４−ジメチルキノリン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル
−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６７］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
３−イル）プロパン−１−アミン；
［６８］（Ｓ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６９］（Ｓ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［７０］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チアゾール−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７１］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チアゾール−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７２］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チアゾール−２−イル
）プロパン−１−アミン；
［７３］Ｎ−メチル−３−（キノリン−７−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル
）プロパン−１−アミン；
［７４］３−（イソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７５］５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）イソ
キノリン−１−カルボニトリル；
［７６］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チアゾール−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［７７］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チアゾール−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［７８］（Ｓ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリ
ン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［７９］（Ｒ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリ
ン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８０］（Ｓ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８１］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８２］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８３］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８４］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８５］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８６］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８７］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８８］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［８９］（Ｒ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）イソキノリン−１−カルボニトリル；
［９０］（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［９１］（Ｓ）−５−（３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキ
シ）イソキノリン−１−カルボニトリル；
［９２］（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［９３］（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［９４］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−３−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン、および
［９５］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−３−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物のいくつかの部分群は、さらに、電位作動型カル
シウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ−１およびノルアドレナリン輸送体（
ＮＥＴ）に対する二重親和性を示してきた。二重親和性を有するこれらの化合物は、本発
明の好ましい実施形態を表し、式（Ｉａａ１）、（Ｉａａ２）、（Ｉａａ３）、（Ｉａａ
４）、（Ｉａｂ１）、（Ｉａｂ２）、（Ｉａｂ３）、（Ｉａｂ４）、（Ｉａｂ５）、（Ｉ
ｂａ１）、（Ｉｂｂ１）、（Ｉｂｃ１）、（Ｉｃ１）、（Ｉｃ２）または（Ｉｄ１）：
【化１３】
2020502184.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’４は、上記に定義される通りであり、および各Ｒａ
は、独立に、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６
−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−ハロアルキルまたはヒドロキシル基を表す）
によって表される。
【００５９】
電位作動型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）のサブユニットα２δ−１およびノルアド
レナリン輸送体（ＮＥＴ）に対して二重阻害効果を示す本発明の好ましい化合物は、下記
の基：
［１］Ｎ−メチル−３−（キノリン−８−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）
プロパン−１−アミン；
［２］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）
プロパン−１−アミン；
［３］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［９］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２
−イル）プロパン−１−アミン；
［１０］（Ｓ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１１］（Ｓ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１２］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［１３］（Ｒ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１４］（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［１５］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン；
［１７］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［１８］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−アミン；
［２５］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−４−イ
ル）プロパン−１−アミン；
［３０］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［４１］３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−
イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４２］３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５
−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４４］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパ
ン−１−アミン；
［４５］３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４６］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４７］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［４８］３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５
−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［４９］３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５０］（Ｓ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５１］（Ｓ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［５２］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［５３］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［５４］３−（イソキノリン−６−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［５６］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−３−
イル）プロパン−１−アミン；
［５８］３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−３−
イル）プロパン−１−アミン；
［６０］（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６１］（Ｒ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６２］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−８−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６５］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（（１−メチルイソキノリン−５−イル）オキシ）−
３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６６］（Ｒ）−３−（（２，４−ジメチルキノリン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル
−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン；
［６７］（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チオフェン−
３−イル）プロパン−１−アミン；
［６８］（Ｓ）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［６９］（Ｓ）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−アミン；
［７１］３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チアゾール−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７２］Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チアゾール−２−イル
）プロパン−１−アミン；
［７４］３−（イソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−
イル）プロパン−１−アミン；
［７８］（Ｓ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリ
ン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［７９］（Ｒ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリ
ン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８１］（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８２］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８３］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８４］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８５］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノ
リン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン；
［８６］（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
［８７］（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８
−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン、および
［９４］（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−３−イルオキシ）−３−（チオフェン−
２−イル）プロパン−１−アミン
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物から選択される。
【００６０】
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１４】
2020502184.tif 000016
の化合物の調製のための方法であって、
Ａ）式（ＩＩ）：
【化１５】
2020502184.tif 000017
の化合物と、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）：
【化１６】
2020502184.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、請求項１に定義される通りであり、およびＸは、
ハロゲンを表す）
の化合物との反応、または
Ｂ）式（Ｖ）：
【化１７】
2020502184.tif 000019
の化合物と、式（ＶＩ）：
【化１８】
2020502184.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、請求項１に定義される通りであり、およびＬＧは
、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラートまたはトリフレートな
どの脱離基を表す）
の化合物との反応
を含む方法を指す。
【００６１】
得られた反応生成物は、必要に応じて、従来の方法、例えば結晶化およびクロマトグラ
フィーによって精製され得る。本発明の化合物の調製のために記載した方法が立体異性体
の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、従来の技術、例えば分取クロマトグラフ
ィーによって分離され得る。キラル中心が存在する場合、化合物は、ラセミ体で調製され
得、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異的合成もしくは分割によって調製さ
れ得る。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩａ）の化合物または式（ＩＩＩｂ
）の化合物との反応によって合成されるとき、異なる反応条件が適用される。
ａ）式（ＩＩＩａ）のヒドロキシ化合物が使用されるとき、反応は、好ましくは、アゾ化
合物、例えば１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、ジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）お
よびホスフィン、例えばトリブチルホスヒンまたはトリフェニルホスフィンの存在下にお
いて式ＩＩのアルコールを式ＩＩＩａの化合物で処理することにより、通常の光延条件下
で行われる。光延反応は、適切な溶媒、例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン中にお
いて、室温〜還流温度に含まれる適切な温度で好ましくは加熱して行われるか、または代
わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことができる。
【００６３】
ｂ）式（ＩＩＩｂ）のハロ化合物が使用されるとき、反応は、強塩基、例えば水素化ナ
トリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において式（ＩＩ）のアルコール
を式（ＩＩＩｂ）（式中、Ｘは、ハロゲン（好ましくは、フルオロ）を表す）の化合物で
処理することにより、通常の芳香族求核置換条件下で行われる。反応は、適切な溶媒、例
えば極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドま
たはジメチルスルホキシド中において、室温〜還流温度に含まれる適切な温度で好ましく
は加熱して行われるか、または代わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことが
できる。代わりに、Ｘがブロモまたはヨードであるとき、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、Ｐ
ｄまたはＣｕ触媒および適切なリガンドを使用してクロスカップリング条件下で導入する
ことができる。
【００６４】
代わりにおよび上記で説明したように、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式（
ＶＩ）の化合物との反応によって得ることができる。アルキル化反応は、適切な溶媒、例
えばエタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル、
好ましくはエタノール中、任意選択で塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはトリエチルアミンの
存在下において、室温〜還流温度に含まれる適切な温度で好ましくは加熱して行われるか
、または代わりに、反応は、マイクロ波反応器において行うことができる。さらに、活性
化剤、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを使用することができる。
【００６５】
本発明の方法は、式（ＩＩ）の化合物を出発材料として使用する。アミノ基は、初期段
階において、すなわち式（Ｉ）の化合物を生成するための反応前または合成においてその
後のいずれかで、式（ＶＩ）のアミンとの式（ＩＩ）−ＬＧまたは（Ｖ）（式中、ＬＧは
、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ノシラートまた
はトリフレート）を表す）の化合物の反応により、式（ＩＩ）の化合物に導入し、下記の
スキーム１において示すように、それぞれ式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物を得ることが
できる。アルキル化反応は、適切な溶媒、例えばエタノール、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドまたはアセトニトリル、好ましくはエタノール中、任意選択で塩基、
例えばＫ２ＣＯ３またはトリエチルアミンの存在下において、室温〜還流温度に含まれる
適切な温度で好ましくは加熱して行われるか、または代わりに、反応は、マイクロ波反応
器において行うことができる。さらに、活性化剤、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化
カリウムを使用することができる。
【００６６】
本発明の合成方法の異なる反応およびこのような反応のための中間化合物を調製するた
めの反応をスキーム１に示す。
【化１９】
2020502184.tif 000021
【００６７】
式（Ｉ）の化合物を生成するための塩基性試薬である中間化合物（ＩＩ）は、文献にお
いて記載されている通常の手順に従って式（ＩＶ）のケト化合物の還元によって調製する
ことができる。例として、還元は、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはテ
トラヒドロフランまたは水素化アルミニウムリチウム中、適切な溶媒、例えばテトラヒド
ロフランまたはジエチルエーテル中において、好ましくは０℃〜室温に含まれる適切な温
度で水素化物源、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して行うことができる。
【００６８】
代わりに、還元は、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノールまたは酢酸エチル中に
おいて、水素雰囲気および金属触媒作用下での水素化により、好ましくは触媒としてのチ
ャコール上のパラジウムまたはラネーニッケルの使用により行うことができる。さらに、
還元は、ロジウム触媒を使用した不斉水素化条件下で行って、文献（すなわちＡｎｇｅｗ
．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４３，２８１６；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ
．Ｅｄ．２００５，４４，１６８７；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１５，
５４，２２６０）に記載されている手順に従ってエナンチオピュアな形態の式（ＩＩ）の
キラル化合物を得ることができる。
【００６９】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩａ）の化合物からの式（Ｉ
）の化合物の調製について上記で記載した条件に従って、式（ＩＩＩａ）の化合物との反
応によって式（ＩＩ）−ＬＧの化合物から合成することができる。
【００７０】
一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＶＩ）の化合物は、市販であるか、または
参考文献に記載されている従来の方法によって調製することができる。
【００７１】
式（ＩＩ）−ＬＧの化合物は、市販であるか、または上記の還元条件（ステップ１）に
従って、好ましくは水素化物源を使用して式（ＩＶ）−ＬＧの化合物から得ることができ
る。さらに、還元は、文献に記載されている不斉条件下で行って、エナンチオピュアな形
態の式（ＩＩ）−ＬＧのキラル化合物を得ることができる。例として、キラル還元は、コ
ーリー−バクシ−柴田のオキサザボロリジン触媒の存在下、適切な溶媒、例えばテトラヒ
ドロフランまたはトルエン中において、好ましくは０℃〜室温に含まれる適切な温度で水
素化物源、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体またはボラン−硫化ジメチル錯体使用
して行うことができる。
【００７２】
次に、式（ＩＶ）および（ＩＶ）−ＬＧの化合物は、市販であるか、または文献に記載
されている手順に従って合成することができる。例として、合成のいくつかの経路を下記
のスキーム２および３に記載する。さらに、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物か
らの式（Ｉ）の化合物の合成について上記で記載した条件に従って、式（ＩＶ）−ＬＧの
化合物および式（ＶＩ）のアミンから調製することができる。
【００７３】
一般式ＩＶの化合物の調製は、文献に記載されているいくつかの方法に従って行うこと
ができる。例として、合成の２つの経路をスキーム２に記載する。
【化２０】
2020502184.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているような
意味を有する。
【００７４】
経路Ａに従い、対応する有機金属試薬を生じさせる、強塩基、例えばブチルリチウムに
よる式（ＶＩＩＩ）の化合物の処理、それに続く適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン
中での式（ＶＩＩ）のワインレブアミドとの縮合により、式（ＩＶ）の化合物が得られる
。
【００７５】
代わりに、式（ＩＶ）の化合物は、好ましくは、酸、例えば塩酸の存在下、適切な溶媒
、例えばエタノールまたはイソプロパノール中において、適切な温度で好ましくは加熱し
て、式（ＶＩ）のアミンおよびホルムアルデヒド源、例えばパラホルムアルデヒドとの式
（ＩＸ）のアセチル化合物の縮合によるマンニッヒ反応によって調製することができる。
【００７６】
一般式（ＩＶ）−ＬＧの化合物の調製は、文献に記載されているいくつかの方法に従っ
て行うことができる。例として、合成の経路をスキーム３に記載する。
【化２１】
2020502184.tif 000023
式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているような意味を有し、ＬＧ
は、脱離基（好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨード）を表し、（Ｘ）は、ハロゲン（
好ましくは、クロロまたはブロモ）を表す。
【００７７】
ルイス酸、例えば三塩化アルミニウムの存在下における式（ＸＩ）の酸ハロゲン化物と
の式（Ｘ）のヘテロアリール化合物のフリーデル−クラフツアシル化により、式（ＩＶ−
ＬＧ）の化合物が得られる。反応は、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロ
エタン中において、０℃〜還流温度に含まれる適切な温度で行われる。
【００７８】
一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合
物は、市販であるか、または参考文献に記載されている従来の方法によって調製すること
ができる。
【００７９】
さらに、本発明の特定の化合物は、標準的な実験条件下での有機化学における周知の反
応を使用して、１つまたはいくつかのステップにおける官能基の適当な変換反応により、
式（Ｉ）の他の化合物から出発して得ることもできる。
【００８０】
上記の方法のいくつかにおいて、適切な保護基、例えばアミノ基の保護のためのＢｏｃ
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル）またはベンジルにより、存在する反応性または不安定な基を保護することが必要
であり得る。これらの保護基の導入および除去のための手順は、当技術分野で周知であり
、文献において十分に記載されていることが見出される。
【００８１】
さらに、キラリティーを示す式（Ｉ）の化合物は、キラル分取ＨＰＬＣにより、または
ジアステレオマー塩もしくは共結晶の結晶化により、式Ｉのラセミ化合物の分割によって
得ることもできる。代わりに、分割ステップは、任意の適切な中間体を使用して従前の段
階において行うことができる。
【００８２】
別の特定の態様は、一般式（Ｉ）の化合物の調製のために使用される中間化合物によっ
て表される。
【００８３】
特定の実施形態では、これらの中間化合物は、
・３−（メチルアミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロ
パン−１−オール；
・ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）プロピル）（メチ
ル）カルバメート；
・１−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール
；
・３−（メチルアミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロ
パン−１−オール；
・３−（メチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロ
パン−１−オール；
・３−（メチルアミノ）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）プロパン−１−オー
ル；
・３−（メチルアミノ）−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパン−１−オー
ル；
・１−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オ
ール；
・１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オ
ール；
・３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オール；
・３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール；
・（Ｒ）−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン
−１−オール；
・（Ｓ）−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン
−１−オール；
・（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オール
；
・（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オール
；
・ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）プロピル）（メチ
ル）カルバメート；
・５−フルオロ−２，４−ジメチルキノリン
から選択される。
【００８４】
別の態様に転じると、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の治療上の使用にも関する。上
記のように、一般式（Ｉ）の化合物は、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα
２δ、より好ましくはα２δ−１サブユニットへの強い親和性を示す。本発明のより好ま
しい実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニ
ットα２δ、より好ましくはα２δ−１サブユニットおよびノルアドレナリン輸送体（Ｎ
ＥＴ）の両方への強い親和性を示し、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニス
ト、その部分アンタゴニストまたは部分アゴニストとして挙動することができる。したが
って、一般式（Ｉ）の化合物は、医薬として有用である。
【００８５】
一般式（Ｉ）の化合物は、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特に
α２δ−１サブユニットおよび／またはノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）によって媒介
される疾患および／または障害の処置および／または予防のために適している。この意味
で、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、うつ、不安および注意欠陥障害／多動性障害（ＡＤＨＤ
）の処置および／または予防のために適している。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、特に、疼痛、特に中程度〜重度の疼痛、内臓痛、慢性疼痛、がん
疼痛、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、機械的アロディニアまたは温熱性
痛覚過敏を含むアロディニアまたは痛覚過敏の処置に適している。
【００８７】
疼痛は、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）により、「実際のまたは潜在的な組織の損傷と関連
し、またはこのような損傷に関して説明される、不快な感覚的経験および感情面での経験
と定義されている（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  
ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ  （２００２），２１０）。
疼痛は、常に主観的であるにも関わらず、その原因またはシンドロームを分類することが
できる。
【００８８】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アロディニア、さらに具体的には機械的ま
たは熱アロディニアの処置および／または予防のために使用される。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、痛覚過敏の処置および／または予防の
ために使用される。
【００９０】
また別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、神経因性疼痛の処置および／また
は予防、さらに具体的には痛覚異常鋭敏症の処置および／または予防のために使用される
。
【００９１】
本発明の関連する態様は、以前に説明したように、電位作動型カルシウムチャネルのサ
ブユニットα２δ、特にα２δ−１サブユニットおよび／またはノルアドレナリン輸送体
（ＮＥＴ）によって媒介される障害および疾患の処置および／または予防のための医薬の
製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を指す。
【００９２】
本発明の別の関連する態様は、治療的有効量の一般式（Ｉ）の化合物を、それを必要と
する対象に投与することを含む、以前に説明したような、電位作動型カルシウムチャネル
のサブユニットα２δ、特にα２δ−１サブユニットおよび／またはノルアドレナリン輸
送体（ＮＥＴ）によって媒介される障害および疾患の処置および／または予防のための方
法を指す。
【００９３】
本発明の別の態様は、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
される塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物と、少なくとも薬学的に許容される担
体、添加物、アジュバントまたはビヒクルとを含む医薬組成物である。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、電位作動型カルシウムチャネルのサブユニットα２δ、特にα
２δ−１サブユニットおよび／またはノルアドレナリン輸送体（ＮＥＴ）に結合する少な
くとも１種の化合物ならびに任意選択で少なくとも１種のさらなる活性物質および／また
は任意選択で少なくとも１種の補助物質を含む、異なる医薬品形態で医薬として製剤化す
ることができる。
【００９５】
補助物質または添加物は、担体、添加剤、支持材料、滑沢剤、充填剤、溶媒、賦形剤、
着色剤、フレーバーコンディショナー、例えば糖、抗酸化剤および／または凝着剤の中か
ら選択することができる。坐剤の場合、これは、非経口適用のためのワックス、または脂
肪酸エステル、または保存剤、乳化剤および／もしくは担体を意味し得る。これらの補助
的材料および／または添加物ならびに使用される量の選択は、医薬組成物の適用の形態に
よって決まる。
【００９６】
本発明による医薬組成物は、それが経口または非経口、例えば肺、経鼻、直腸および／
または静脈内であろうと、任意の投与形態に適合され得る。
【００９７】
好ましくは、組成物は、経口または非経口投与、より好ましくは経口、静脈内、腹腔内
、筋内、皮下、くも膜下腔内、直腸、経皮的、経粘膜的または経鼻投与のために適してい
る。
【００９８】
本発明の組成物は、好ましくは、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、チューインガム、
散剤、ドロップ剤、ゲル剤、ジュース、シロップ剤、溶液剤および懸濁剤からなる群から
選択される任意の形態で経口投与のために製剤化することができる。経口投与のための本
発明の組成物は、任意選択で錠剤に圧縮されるか、カプセル中に充填されるか、または適
切な液体に懸濁される多粒子状物質、好ましくは微粒子、微小錠剤、ペレットまたは顆粒
の形態でもあり得る。適切な液体は、当業者に公知である。
【００９９】
非経口適用のための適切な調製物は、溶液剤、懸濁剤、再構成可能な乾燥調製物または
スプレー剤である。
【０１００】
本発明の化合物は、経皮的適用のための溶解した形態またはパッチの付着物として製剤
化することができる。
【０１０１】
皮膚適用は、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤または乳剤を含む。
【０１０２】
直腸適用の好ましい形態は、坐剤による。
【０１０３】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、固体または液体の経口形態である。経口投与の
ための適切な投薬形態は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤または溶液剤であり得、当技術
分野において公知の通常の添加剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン
、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトー
ス、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたは打錠滑沢剤、例
えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デン
プングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶性セルロース；または薬学的に許容される湿
潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有し得る。
【０１０４】
固体経口組成物は、ブレンド、充填または打錠の従来の方法によって調製され得る。繰
り返しのブレンド操作を使用して、多量の充填剤を用いてそれらの組成物全体にわたって
活性剤を分布させ得る。このような操作は、当技術分野で通常である。錠剤は、例えば、
湿式または乾式造粒によって調製し、任意選択で通常の薬務において周知の方法により、
特に腸溶性コーティングでコーティングすることができる。
【０１０５】
医薬組成物は、非経口投与、例えば適当な単位剤形での無菌溶液剤、懸濁剤または凍結
乾燥した生成物のためにも適合され得る。適当な添加剤、例えば増量剤、緩衝剤または界
面活性剤を使用することができる。
【０１０６】
記述した製剤は、標準的な方法、例えばスペイン薬局方および米国薬局方ならびに同様
の参照テキストにおいて記載または言及されているものを使用して調製される。
【０１０７】
ヒトおよび動物のための１日投与量は、それぞれの種または他の要因、例えば年齢、性
別、体重または疾病の程度などにそれらのベースを有する要因によって変化し得る。ヒト
についての１日投与量は、好ましくは、１〜２０００ミリグラム、好ましくは１〜１５０
０ミリグラム、より好ましくは１〜１０００ミリグラムの範囲の、１日当たり１回または
数回の摂取中に投与される活性物質であり得る。
【０１０８】
下記の実施例は、本発明の特定の実施形態の単に例示的なものであり、決して本発明を
限定するものと見なされない。
【実施例】
【０１０９】
次の調製の実施例において、本発明による中間の誘導体および化合物の両方の合成を開
示する。
【０１１０】
下記の略語が実施例において使用される。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉ：ブチルリチウム
Ｃｏｎｃ：濃縮された
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｅｑ：当量
Ｅｔ２Ｏ；ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＸ：実施例
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
２−Ｍｅ−ＣＢＳ−オキサザボロリジン：５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プ
ロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（コーリー−バクシ−柴田のオキサザボロリジ
ン触媒）
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析法
Ｍｉｎ．：分
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｑｕａｎｔ：定量的
Ｒｅｔ．：保持
ｒ．ｔ．：室温
Ｓａｔ：飽和
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｗｔ：重量
【０１１１】
下記の方法を使用してＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルを決定した。
方法Ａ
カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＸＰ、３０×４．６ｍｍ、２．５ｕｍ
温度：４０℃
流量：２．０ｍＬ／分
勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５
）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−１分−−−（０：１００）
ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）／ＡＣＮに概ね１ｍｇ／ｍＬで溶解される試料
【０１１２】
方法Ｂ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、３０×４．６ｍｍ、３ｕｍ
温度：４０℃
流量：２．０ｍＬ／分
勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５
）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−１分−−−（０：１００）
ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）／ＡＣＮに概ね１ｍｇ／ｍＬで溶解される試料
【０１１３】
方法Ｃ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ、５０×４．６ｍｍ、２．６ｕｍ
温度：４０℃
流量：２．０ｍＬ／分
勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５
）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−１分−−−（０：１００）
ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）／ＡＣＮに概ね１ｍｇ／ｍＬで溶解される試料
【０１１４】
方法Ｄ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ、５０×４．６ｍｍ、２．６ｕｍ
温度：４０℃
流量：１．５ｍＬ／分
勾配：ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）：ＡＣＮ（９５：５）−−−０．５分−−−（９５：５
）−−−６．５分−−−（０：１００）−−−２分−−−（０：１００）
ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）／ＡＣＮに概ね１ｍｇ／ｍＬで溶解される試料
【０１１５】
中間体の合成
中間体１：３−（メチルアミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イ
ル）プロパン−１−オール
【化２２】
2020502184.tif 000024
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オクサ（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−イル）プロピル）カルバメート：−７８℃で冷却した２−ブロモ−６−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１４．４ｍＬ）溶液にＢｕ
Ｌｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１．７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。−
７８℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３
−オキソプロピル）（メチル）カルバメート（０．７２７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（９．７ｍＬ）溶液を滴下で添加した。溶液をｒ．ｔ．に徐々に温め、一晩撹拌した。
粗反応混合物にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた
。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥
させ、濃縮乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、勾配、シクロ
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０からシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ０：１００によって精
製し、表題化合物（４０８ｍｇ、４１％収率）を得た。
【０１１６】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロクス（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル）プロピル）（メチル）カルバメート：冷却したステップ１において得た生成物（
０．４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１４１ｍｇ、
３．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃ
ｌ飽和溶液を加え（２５ｍＬ）、ＭｅＯＨを留去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾燥し、表題化合物（３３２ｍｇ、７８％収率）を得た。
【０１１７】
ステップ３．表題化合物：ステップ２において得た生成物（３３２ｍｇ、０．９９ｍｍ
ｏｌ）およびＴＦＡ（０．７６ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で一晩撹拌した
。さらなるＴＦＡ（０．３８ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、完全な変換を達成した。
次いで、これを濃縮乾燥し、残渣をＤＣＭに再溶解した。有機相を１ＭのＮａＯＨ溶液で
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物（２５７ｍｇ、定量的収
率）を得た。
【０１１８】
この方法を、適切な出発材を使用して中間体２〜７の調製のために使用した。
【０１１９】
【表１】
2020502184.tif 000025
【０１２０】
中間体８：１−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン
−１−オール
【化２３】
2020502184.tif 000026
ステップ１．１−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（メチルアミノ）プロ
パン−１−オン塩酸塩：密封したチューブ中で１−（３−フルオロチオフェン−２−イル
）エタノン（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．５６７ｇ、８．３
９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．３２１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣ
ｌ（０．０４ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）に溶解した。反応混合
物を１１０℃で一晩加熱した。溶媒を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７．６ｍＬ）を加え、懸濁液
をｒ．ｔ．で３時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、表題化合物を不純な
オレンジ色の固体として得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５．６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１
．８ｍＬ）の混合物中でスラリー化し、これを１時間加熱還流させた。固体を濾過し、Ｅ
ｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（８２０ｍｇ、４８％収率）を得た。
【０１２１】
ステップ２．表題化合物：冷却したステップ１において得た生成物（０．８２ｇ、３．
６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（０．４１６ｇ、１１ｍｍｏｌ
）を少しずつ加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え
（２５ｍＬ）、ＭｅＯＨを留去した。水相をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
濃縮乾燥し、表題化合物（４６０ｍｇ、６６％収率）を得た。
【０１２２】
この方法を、適切な出発材を使用して中間体９〜１１の調製のために使用した。
【０１２３】
【表２】
2020502184.tif 000027
【０１２４】
中間体１２：（Ｒ）−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（メチルアミノ
）プロパン−１−オール
【化２４】
2020502184.tif 000028
ステップ１．３−クロロ−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）プロパン−１−
オン：０℃で冷却したＡｌＣｌ３（３．１３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ
）懸濁液に３−クロロプロパノイルクロリド（２ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加
した。０℃で１０分間撹拌した後、２−フルオロチオフェン（２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の
ＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を加えた。次いで、反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。次
いで、砕いた氷を加え、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２
ＳＯ４上で脱水し、濃縮乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲ
ル、勾配、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０からシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ０：
１００によって精製し、表題化合物（２．４８ｇ、６６％収率）を得た。
【０１２５】
ステップ２．（Ｒ）−３−クロロ−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）プロパ
ン−１−オール：（Ｓ）−２−Ｍｅ−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．７１９ｇ、２．
６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５１ｍＬ）溶液にボラン硫化ジメチル錯体（２．４６ｍＬ
、２６ｍｍｏｌ）をｒ．ｔにおいて滴下で添加した。１０分間撹拌した後、ステップ１に
おいて得た生成物（２．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８８ｍＬ）溶液を１時
間中に加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。次いで、これを濃縮乾燥した。
残渣をＥｔ２Ｏ（１９８ｍＬ）に溶解し、これをＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１００ｍＬ）で洗
浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー、シリカゲル、勾配、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０からシク
ロヘキサン／ＥｔＯＡｃ０：１００によって精製し、表題化合物（１．９２ｇ、７６％収
率）を得た。
【０１２６】
ステップ３．表題化合物：丸底の圧力フラスコ中において、ステップ２において得た生
成物（１．９２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（５７ｍＬ、４５８ｍｍｏｌ
、ＥｔＯＨ中３３重量％）の混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を濃縮乾燥し、残渣を
ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、それを１ＮのＮａＯＨ溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。
有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物（１．６２ｇ、８６％収
率）を得た。粗生成物（１．１２ｇ）を、メチルシクロヘキサン−トルエンの混合物（３
：１）中で６０℃において加熱することにより、鏡像体過剰率を高めるために結晶化した
。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物（７６３ｍｇ、６８％回収収率）を得た
。
【０１２７】
中間体１３：（Ｓ）−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（メチルアミノ
）プロパン−１−オール
【化２５】
2020502184.tif 000029
中間体１２の合成について記載した手順に従って、しかし、ステップ２における（Ｒ）
−２−Ｍｅ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用して表題化合物を得ることができる。
【０１２８】
中間体１４：（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−
１−オール
【化２６】
2020502184.tif 000030
ステップ１．（Ｒ）−３−クロロ−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オー
ル：３−クロロ−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン（米国特許出願公開
第２００３／０１５８１８５号明細書の実施例７４ステップａ〜ｃにおいて記載されてい
る手順によって調製）（２ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）から出発して、かつ中間体１２のス
テップ２に記載されている実験手順に従って表題化合物を得た（１．９２ｇ、９５％収率
）。
【０１２９】
ステップ２．表題化合物：ステップ１において得た生成物から出発して、中間体１２の
ステップ３に記載されている実験手順に従って表題化合物を得た（８４２ｍｇ、８８％収
率）。
【０１３０】
中間体１５：（Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−３−イル）プロパン−
１−オール
【化２７】
2020502184.tif 000031
中間体１４の合成について記載した手順に従って、しかし、ステップ１における（Ｒ）
−２−Ｍｅ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用して表題化合物を得た。
【０１３１】
中間体１６：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）プロピ
ル）（メチル）カルバメート
【化２８】
2020502184.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）および６ＭのＮａＯＨ溶液（０．５ｍ
Ｌ）の混合物中の中間体１１（０．３９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジカーボネート（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し
た。次いで、ブラインおよびＤＣＭを反応混合物に加え、層を分離した。有機相をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲ
ル、勾配、ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：４）によって精製し、表題化合物（４４７
ｍｇ、７２％収率）を得た。
【０１３２】
中間体１７：５−フルオロ−２，４−ジメチルキノリン
【化２９】
2020502184.tif 000033
丸底フラスコ中において、５−フロロキノリン（２５５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および
（４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン）ビス［３，５−ジフルオロ
−２−［５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル−ｋＮ］フェニル−ｋＣ］イリジウム
（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（ＣＡＳ番号８７０９８７−６３−６、３９ｍｇ
、０．０３５ｍｍｏｌ）のＡＣＮおよび酢酸の１：１混合物（１７．２ｍＬ）溶液を、溶
液にＮ２を泡立てることによって脱気した。ｅｒｔ−ブチルペルアセテート（無臭のミネ
ラルスピリット中５０重量％、１．４ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをデ
ュワー中に入れ、これを青色ＬＥＤ（Ｋｅｓｓｉｌ  Ｈ１５０ランプ）で２４時間照射し
、温度を３０℃未満に維持するために系をミニファンで冷却した。さらなるＩｒ触媒（３
９ｍｇ、０．０３５）およびｔｅｒｔ−ブチルペルアセテート（無臭のミネラルスピリッ
ト中５０重量％、１．４ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間照射し
た。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、
勾配、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０〜０：１００によって精製し、表題化合物
（１０４ｍｇ、３４％収率）を得た。
【０１３３】
中間体１８：（Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−
１−オール
【化３０】
2020502184.tif 000034
中間体１２の合成について記載した手順に従って、しかし、ステップ１におけるチオフ
ェンおよびステップ３におけるエチルアミンを使用して表題化合物を得た。
【０１３４】
中間体１９：（Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−
１−オール
【化３１】
2020502184.tif 000035
中間体１８の合成について記載した手順に従って、しかし、ステップ１における（Ｒ）
−２−Ｍｅ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用して表題化合物を得た。
【０１３５】
実施例の合成
実施例１
Ｎ−メチル−３−（キノリン−８−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパ
ン−１−アミン
【化３２】
2020502184.tif 000036
ステップ１．８−（３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）キノリン
：３−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール（０．２ｇ、１．１
３ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．３４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびキノリ
ン−８−オール（０．１６４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液にＡＤＤ
Ｐ（０．３４３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。
次いで、これを冷却させ、懸濁液を濾過し、集めた固体をトルエンで洗浄した。所望の生
成物を含有する濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、シ
リカゲル、勾配、ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：４）によって精製し、表題化合物（
７４ｍｇ、２１％収率）を得た。
【０１３６】
ステップ２．表題化合物：密封したチューブ中でＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中のステップ１
において得た生成物（７４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７．３ｍｇ、０．０４
９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３重量％、０．１５２ｍＬ、１．２２ｍ
ｍｏｌ）の混合物を１００℃において一晩加熱した。次いで、溶媒を濃縮した。粗生成物
をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、これを１ＮのＮａＯＨ溶液、次いでブラインで洗浄した
。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー、Ｃ１８、勾配、ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）からＡＣＮによって精製し、表題
化合物（２０ｍｇ、２３％収率）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３．１６分；ＭＳ：２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
この方法を、適切な出発材を使用して実施例２〜６の調製のために使用した。
【０１３８】
【表３】
2020502184.tif 000037
【０１３９】
実施例７
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−６−イルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル
）プロパン−１−アミン
【化３３】
2020502184.tif 000038
Ｎ２雰囲気下で０℃において冷却した（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（チオフェ
ン−２−イル）プロパン−１−オール（１５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（
６ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を少しず
つ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、６−フルオロキノリン（１５５ｍｇ、１．０５ｍ
ｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（３ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した
。これを０℃に冷却し、次いで水を慎重に加えた。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機
相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー、シリカゲル、勾配、ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：４）によって精製し、表
題化合物（１５４ｍｇ、５９％収率）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２．９６分；ＭＳ：２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
この方法を、適切な出発材を使用して実施例８〜６９の調製のために使用した。
【０１４１】
【表４】
2020502184.tif 000039
【０１４２】
【表５】
2020502184.tif 000040
【０１４３】
【表６】
2020502184.tif 000041
【０１４４】
【表７】
2020502184.tif 000042
【０１４５】
【表８】
2020502184.tif 000043
【０１４６】
【表９】
2020502184.tif 000044
【０１４７】
【表１０】
2020502184.tif 000045
【０１４８】
【表１１】
2020502184.tif 000046
【０１４９】
【表１２】
2020502184.tif 000047
【０１５０】
【表１３】
2020502184.tif 000048
【０１５１】
実施例７０
３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチル−３−（チアゾール−２−イル）プ
ロパン−１−アミン
【化３４】
2020502184.tif 000049
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−３−（チア
ゾール−２−イル）プロピル）（メチル）カルバメート：実施例１ステップ１の調製につ
いて記載されているのと同じ手順に従って、しかし、中間体２（１００ｍｇ、０．３７ｍ
ｍｏｌ）およびイソキノリン−８−オールから出発して表題化合物を得た（６７ｍｇ、４
５％収率）。
【０１５２】
ステップ２．表題化合物：ステップ１において得た生成物（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏ
ｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液にヨードトリメチルシラン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）
を滴下で添加し、混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＤ
ＣＭを反応混合物に加え、これを１０分間撹拌した。層を分離し、有機相を１ＮのＮａＯ
Ｈで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー、シリカゲル、勾配、ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：４）によって精製し、
表題化合物（１６ｍｇ、３３％収率）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２．６４分；ＭＳ：３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
この方法を、適切な出発材を使用して実施例７１〜７４の調製のために使用した。
【０１５４】
【表１４】
2020502184.tif 000050
【０１５５】
実施例７５
５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ）イソキノリン
−１−カルボニトリル
【化３５】
2020502184.tif 000051
ステップ１．５−（３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロポキシ
）イソキノリン２−オキシド：実施例７の調製について記載した実験手順に従って、中間
体１１および５−フルオロイソキノリン２−オキシド（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９６４，４５６１に記載されている手順に従って
調製）を出発材料として使用して表題化合物を得た。
【０１５６】
ステップ２．表題化合物：ステップ１において得た生成物（５５ｍｇ、０．１７５ｍｍ
ｏｌ）およびＴＥＡ（４９μＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．２ｍＬ）溶液にト
リメチルシリルシアニド（７０μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反
応混合物を７５℃で４時間加熱し、次いでこれをＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨ
ＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄し、これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィー、Ｃ１８、勾配、ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）から
ＡＣＮによって精製し、表題化合物（４．５ｍｇ、７％収率）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３．８８分；ＭＳ：３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例７６および７７
（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）−３−（チアゾール−２−イル
）プロパン−１−アミンおよび（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）
−３−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
【化３６】
2020502184.tif 000052
実施例７２から出発して、キラル分取ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｏ
Ｊ；温度：周囲温度；流量：１５ｍＬ／分；溶離液：ｎ−ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋０．３
３％ＤＥＡ）８５／１５ｖ／ｖ）を行って表題化合物を得た。
【０１５８】
実施例７８および７９
（Ｓ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−
イルオキシ）プロパン−１−アミンおよび（Ｒ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イ
ル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン
【化３７】
2020502184.tif 000053
実施例４１から出発して、キラル分取ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｉ
Ｃ；温度：周囲温度；流量：１０ｍＬ／分；溶離液：ｎ−ヘプタン／（ＩＰＡ＋０．２％
ＤＥＡ）８５／１５ｖ／ｖ）を行って表題化合物を得た。
【０１５９】
実施例８０および８１
（Ｓ）−３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンおよび（Ｒ）−３−（５−フルオロチオフェン
−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミ
ン
【化３８】
2020502184.tif 000054
実施例４９から出発して、キラル分取ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｉ
Ｂ；温度：周囲温度；流量：１０ｍＬ／分；溶離液：ｎ−ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋０．３
３％ＤＥＡ）７０／３０ｖ／ｖ）を行って表題化合物を得た。
【０１６０】
実施例８２および８３
（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンおよび（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン
−２−イル）−３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミ
ン
【化３９】
2020502184.tif 000055
実施例４６から出発して、キラル分取ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ａ
Ｓ−Ｈ；温度：周囲温度；流量：０．８ｍＬ／分；溶離液：ｎ−ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋
０．３３％ＤＥＡ）９５／５ｖ／ｖ）を行って表題化合物を得た。
【０１６１】
実施例８４および８５
（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５
−イルオキシ）プロパン−１−アミンおよび（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン−２
−イル）−Ｎ−メチル−３−（キノリン−５−イルオキシ）プロパン−１−アミン
【化４０】
2020502184.tif 000056
実施例４８から出発して、キラル分取ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｉ
Ｃ；温度：周囲温度；流量：０．８ｍＬ／分；溶離液：ｎ−ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋０．
３３％ＤＥＡ）９０／１０ｖ／ｖ）を行って表題化合物を得た。
【０１６２】
実施例８６および８７
（Ｓ）−３−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオ
キシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンおよび（Ｒ）−３−（３−フルオロチオフェン
−２−イル）−３−（イソキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミ
ン
【化４１】
2020502184.tif 000057
実施例４７から出発して、キラル分取ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ａ
Ｓ−Ｈ；温度：周囲温度；流量：０．８ｍＬ／分；溶離液：ｎ−ヘプタン／（ＥｔＯＨ＋
０．３３％ＤＥＡ）９５／５ｖ／ｖ）を行って表題化合物を得た。
【０１６３】
実施例７の調製について記載した方法に従って、しかし、適切な出発材料を使用して実
施例８８〜９５を得た。
【０１６４】
【表１５】
2020502184.tif 000058
【０１６５】
【表１６】
2020502184.tif 000059
【０１６６】
【表１７】
2020502184.tif 000060
【０１６７】
薬理学的データ
−  Ｃａｖ２．２カルシウムチャネルのヒトα２δ−１サブユニットへの結合アッセイ。
ヒトα２δ−１が濃縮されている膜（２．５μｇ）を、Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ、１０ｍＭ
、ｐＨ７．４を含有するアッセイ緩衝液中の１５ｎＭの放射標識［３Ｈ］−ガバペンチン
と共にインキュベートした。
【０１６８】
ＮＳＢ（非特異的結合）を、１０μＭのプレガバリンを加えることによって測定した。
試験化合物の結合を５つの異なる濃度で測定した。２７℃での６０分のインキュベーショ
ン後、結合反応は、真空マニフォールドステーションにおいて０．５％ポリエチレンイミ
ンに予浸したマルチスクリーンＧＦ／Ｃ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過することに
よって終了させ、それに続いて５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４を含有する氷冷
の濾過緩衝液で３回洗浄した。
【０１６９】
フィルタープレートを６０℃で１時間乾燥させ、放射能読取り前に３０μｌのシンチレ
ーションカクテルを各ウェルに加えた。
【０１７０】
読取りは、Ｔｒｉｌｕｘ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ放射能測定装置（Ｐｅｒｋｉｎ  
Ｅｌｍｅｒ）において行った。
【０１７１】
−  ヒトノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）への結合アッセイ。
ヒトノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）が濃縮されている膜（５μｇ）を、５０ｍＭの
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ７．４を含有するアッ
セイ緩衝液中の５ｎＭの放射標識［３Ｈ］−ニソキセチンと共にインキュベートした。
【０１７２】
ＮＳＢ（非特異的結合）を、デシプラミン１０μＭを加えることによって測定した。試
験化合物の結合を５つの異なる濃度で測定した。４℃での６０分のインキュベーション後
、結合反応は、真空マニフォールドステーションにおいて０．５％ポリエチレンイミンに
予浸したマルチスクリーンＧＦ／Ｃ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過することによっ
て終了させ、それに続いて５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４
を含有する氷冷の濾過緩衝液で３回洗浄した。
【０１７３】
フィルタープレートを６０℃で１時間乾燥させ、放射能読取り前に３０μｌのシンチレ
ーションカクテルを各ウェルに加えた。
【０１７４】
読取りは、Ｔｒｉｌｕｘ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ放射能測定装置（Ｐｅｒｋｉｎ  
Ｅｌｍｅｒ）において行った。
【０１７５】
下記のスケールは、Ｋｉとして表現されるα２δ１受容体への結合を表すために採用さ
れてきた。
＋Ｋｉ−α２δ１≧３０００ｎＭ
＋＋５００ｎＭ＜Ｋｉ−α２δ１＜３０００ｎＭ
＋＋＋１００ｎＭ＜Ｋｉ−α２δ１＜５００ｎＭ
＋＋＋＋Ｋｉ−α２δ１＜１００ｎＭ
【０１７６】
二重化合物についておよびＮＥＴ受容体に関して、下記のスケールは、Ｋｉとして表現
される結合を表すために採用されてきた。
＋Ｋｉ−ＮＥＴ≧１０００ｎＭ
＋＋５００ｎＭ＜Ｋｉ−ＮＥＴ＜１０００ｎＭ
＋＋＋１００ｎＭ＜Ｋｉ−ＮＥＴ＜５００ｎＭ
＋＋＋＋Ｋｉ−ＮＥＴ＜１００ｎＭ
【０１７７】
α２δ受容体についての結合の結果を表１に示す。
【０１７８】
【表１８】
2020502184.tif 000061
【０１７９】
【表１９】
2020502184.tif 000062
【０１８０】
【表２０】
2020502184.tif 000063
【０１８１】
【表２１】
2020502184.tif 000064
【０１８２】
二重化合物についてのα２δ受容体およびＮＥＴ受容体についての結合結果を表２に示
す。
【０１８３】
【表２２】
2020502184.tif 000065
【０１８４】
【表２３】
2020502184.tif 000066
【０１８５】
【表２４】
2020502184.tif 000067
【国際調査報告】
2020502184.tif 000080
2020502184.tif 000081
2020502184.tif 000082