(57)【要約】  本発明は、ビスアリール複素環化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）のビスアリール複素環に関する。2020502123.tif 000361
2020502123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020502123.tif 000357
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４；−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ５、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それを非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれ、さらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれは、さらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
【化２】
2020502123.tif 000358
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａは、
【化３】
2020502123.tif 000359
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎ、Ｓ、ＯまたはＮであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｂがベンゾトリアゾリルである、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄが−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１が独立に水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２がメチルまたはクロロであり；
リンカーが−ＣＨ２であり；
Ａが、
【化４】
2020502123.tif 000360
であり；
ＹがＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５が水素、メチルまたはエチルから独立に選択され；
かつ、Ａが非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルおよび−ＯＭｅから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘが（ＣＨ）ｎおよびＳから独立に選択され、かつ、前記Ｘを含有する環が５員複素芳香環であり；かつ
ｎが１である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸異性体１；
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸異性体２；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸；
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸異性体１；
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸異性体２；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸；
（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；および
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド，０．１０ギ酸塩
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５】
ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項６】
前記疾患がＣＯＰＤである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患が心不全である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が経口投与される、請求項５、６および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が静脈内に投与される、請求項５、６および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が吸入により投与される、請求項５、６および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
ＣＯＰＤの処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
心不全の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスアリール複素環化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含む転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。基底条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合し、Ｃｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とするサイトゾルアクチン結合リプレッサー、ＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ会合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御される。酸化ストレスの状態では、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）が活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化する。また、ＫＥＡＰ上の反応性システインを修飾するとＫＥＡＰ１に立体配座変化が起こり、ＮＲＦ２結合が変化し、ＮＲＦ２の安定性が増す。従って、細胞内のＮＲＦ２レベルは通常の状態では常に維持されるが、この系はＮＲＦ２レベル、従って下流のＮＲＦ２活性を高めることによって環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
【０００３】
進行中の酸化ストレスに直面した不適当に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これは、ＤＪ１などの正のアクチベーターの不適当な不足とＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のアクチベーターの過剰な存在量を伴う、ＮＲＦ２アクチベーター間の平衡の変化の結果であり得る。よって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、このアンバランスの修復ならびに構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、細胞保護作用の増強、肺構造の保護、およびＣＯＰＤ肺の構造的修復、従って疾病進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターはＣＯＰＤ(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)および喘息、急性肺障害（ＡＬＩ）(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, 初刊2016年11月18日; doi:10.1152/ajplung.00449.2016)、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および肺線維症(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を含む他の呼吸器系疾患を処置し得る。
【０００４】
ＮＲＦ２アクチベーターの処置の可能性は、ＮＲＦ２経路が不適応とみられるＣＯＰＤ患者由来の肺マクロファージで例示される。これらの細胞は、対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が障害され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてこの影響はＮＲＦ２アクチベーターの添加によって元に戻る。従って、上記の影響に加え、適切なＮＲＦ２活性の回復は肺感染症を軽減することによってＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。
【０００５】
このことはＮＲＦ２アクチベーターであるスルフォラファンにより証明され、スルフォラファンは、ＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ両方において、これらの細胞細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、判別不能インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを向上させる(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
【０００６】
肺においてＮＲＦ２を標的化する処置の可能性は、ＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息などの酸化ストレス成分を示す他のヒト肺および呼吸器系疾患、限定されるものではないが、オゾン、ディーゼル排気および職業性被爆、線維症、急性肺感染症（例えば、ウイルス性(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌性）、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、ＡＬＩ、ＡＲＤＳおよび嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)を含む環境暴露続発性肺疾患の処置を提供する。
【０００７】
ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系以外の多くの潜在的使用を有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは、自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり、このことはＮＲＦ２アクチベーターが一般に自己免疫疾患に有用であり得ることを示唆する。
【０００８】
臨床においては、最も重篤なＣＫＤ病期の患者においてＮＲＦ２経路標的薬（バルドキソロンメチル）を用いた第ＩＩＩ相治験が終了しているが、この薬物は糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病患者において有効性が示されている(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、敗血症誘発性急性腎障害、他の急性腎障害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全においてこのような療法が有効であろうことを示唆する証拠もある。
【０００９】
心臓領域では、バルドキソロンメチルが、肺動脈性高血圧症を有する患者３０において現在試験下にあり、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物もこの疾患領域において有用であり得る。酸化ストレスは罹患心筋層において高まり、心機能を損なう反応性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積[Circ (1987) 76(2); 458-468]および壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]による不整脈に対する感受性の増大[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918]をもたらす。圧負荷のマウスモデル（ＴＡＣ）において、ＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質の発現は、初期の心臓適応性肥大の際には増大するが、収縮機能障害に関連する後期の不適応性心臓リモデリングでは低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。加えて、ＮＲＦ２の活性化は、圧負荷のマウスモデルにおける心筋酸化ストレスならびに心臓のアポトーシス、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが知られている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。ＮＲＦ２の活性化は、マウス１０において心臓Ｉ／Ｒ傷害から保護すること[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]およびラットにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害後の心筋の酸化傷害を軽減することも示されている。よって、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages)、急性冠動脈１５症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。
【００１０】
また、ＮＲＦ２経路を活性化する薬物も、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12)および多発性硬化症（ＭＳ）を含むいくつかの神経変性疾患の処置に有用である可能性がある。複数のｉｎ  ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２  ＫＯマウスはそれらの野生型対応物よりも神経毒性的影響に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターであるｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、ラット脳虚血−再潅流モデルにおいて皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルは、ＢＨＱの投与後に、ＮＲＦ２野生型マウスでは上昇していたが、ＫＯマウスでは上昇していなかった(Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィドラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、米国で再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）の処置のために承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、酸化ストレスに対する感受性の増大およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)フリードライヒ運動失調症の症例を処置する助けとなり得る。オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）も、フリードライヒ運動失調症に関する臨床試験中である。
【００１１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）ならびに／または結腸癌のモデルにおいてＮＲＦ２経路の特異的保護の役割の前臨床証拠がある(Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
【００１２】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。煙草煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび前臨床系の所見は、眼損傷の前臨床モデルにおいて、ＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与するという見解を裏づける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞アポトーシスを特徴とする進行性の失明性疾患である。これは加齢と低レベルのＮＲＦ２発現および／または機能に関連する増大した酸化ストレスの疾患である(Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターは、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態(condtions)において有用であり得る。
【００１３】
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、アルコールをほとんどまたは全く飲まない患者に起こる肝臓の脂肪蓄積、炎症、および損傷の疾患である。前臨床モデルにおいて、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２を欠いたＫＯマウスにメチオニンおよびコリン欠乏食を摂らせた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸欠乏食のラットにおけるＮＲＦ２アクチベーターであるオルチプラズおよびＮＫ−２５２の投与は、組織学的異常、特に、肝線維症の進行を有意に緩徐化した(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患としては、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および肝硬変がある(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page)。
【００１４】
また、最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割が解明され始めている。乾癬患者における研究は、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加と赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、ならびに各症例において疾患重症度指数と相関する総抗酸化状態の低下を示した(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２アクチベーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058)および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の処置にも有用であり得る。
【００１５】
また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％で発症し高血圧症および蛋白尿を伴う疾患である子癇前症において有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。
【００１６】
前臨床データは、急性高山病の動物および細胞モデルを用いた場合に、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発性の損傷の回復に良好であることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
【発明の概要】
【００１７】
一つの側面において、本発明は、ビスアリール複素環類似体、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2020502123.tif 000003
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４；−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ５、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それを非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれ、さらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれは、さらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
【化２】
2020502123.tif 000004
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａは、
【化３】
2020502123.tif 000005
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎ、Ｓ、ＯまたはＮであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００１９】
第二の側面において、本発明は、ＮＲＦ２アクチベーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２０】
よって、本発明はまた、ＮＲＦ２を調節する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と接触させることを含んでなる方法を対象とする。
【００２１】
別の側面では、本発明は、ＮＲＦ２のアンバランスに関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２２】
一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の本発明の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２により調節される疾患または障害の処置のための医薬組成物を対象とし、前記阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
【００２３】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２４】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】
一つの側面において、本発明は、心不全を処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【００２６】
さらに別の側面では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００２７】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２８】
一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００２９】
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３０】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３１】
一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【００３２】
さらなる側面において、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。本発明は、療法において使用するための、具体的には、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
【００３３】
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
【００３４】
一つの側面において、本発明は、心不全の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
【００３５】
本発明の他の側面および利点を、以下のその好ましい実施形態の詳細な説明でさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2020502123.tif 000006
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４；−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ５、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それを非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれ、さらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれは、さらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
【化５】
2020502123.tif 000007
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａは、
【化６】
2020502123.tif 000008
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎ、Ｓ、ＯまたはＮであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００３７】
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソ−ペンチル）、およびヘキシル（ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｔｅｒ−ヘキシル）を含む。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「５〜６員環または８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環」は、示された数の炭素原子を含有する飽和および不飽和両方の環構造を含む。用語「８〜１０員二環式環または９〜１０員架橋二環式環」はアリールまたはヘテロアリールであり得、アリール環部分とシクロアルキル環部分の縮合物を含有する二環式アリール基も包含する。
【００３９】
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合したアルキル部分を含有する「アルキル−オキシ−」基を指す。例えば、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合した少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。例示的「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４０】
「アリール」は、５〜１０員炭素環原子を含み、かつ、少なくとも１つの芳香環を有する芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を指す。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル（インダニル）である。
【００４１】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を指す。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。
【００４２】
複素環式基は、環員として少なくとも２個の異なる元素の原子を有する環式基であり、この環式基は、飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であり得る。用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を含む。複素環式、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルという用語は、環窒素ヘテロ原子が場合により酸化されていてよい（例えば、Ｎオキシドを含有するヘテロアリール基、例えば、オキソ−ピリジル（ピリジルＮオキシド）およびオキソ−オキサジアゾリル（オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル）または環硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてよい（例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含有するヘテロシクロアルキル基、例えば、テトラヒドロチエニル１オキシド（テトラヒドロチエニルスルホキシド、テトラヒドロチオフェニルスルホキシド）およびテトラヒドロチエニル１，１ジオキシド（テトラヒドロチエニルスルホン））安定な基を包含することが意図されると理解されるべきである。
【００４３】
「Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄を含む４個までのヘテロ原子を含有する、サイズがそれ以外のものに限定されなければ、４〜８個の環原子を有する飽和、非芳香族、単環式または二環式基を指す。例としては、アゼチジン、チエタン、チエタン１−オキシド、チエタン１，１−ジオキシド、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，２−ジオキシド、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、テトラヒドロチオピラン１−１ジオキシド、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、ピロリジン−２−オン、アゼパン、オキセパン、オキサゼパン、チエパン、チエパン１−オキシド、チエパン１，１−ジオキシド、およびチアゼパンである。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、サイズがそれ以外のものに限定されない限り、５〜６個の環原子を含有する芳香族単環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、アリール環部分とヘテロシクロアルキル環部分の縮合体またはヘテロアリール環部分とシクロアルキル環部分の縮合体を含有する９〜１０員の二環式複素環式アリール基も包含する。
【００４６】
ヘテロアリールの具体例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル（ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【００４７】
二環式ヘテロアリール基としては、６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）および６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基が含まれる。６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）基の例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３-ベンゾキサチオール−２−オン−イル（２−オキソ−１，３−ベンゾキサチオリル）、プリニルおよびイミダゾピリジニルが挙げられる。
【００４８】
６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基の例としては、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル(naphthridinyl)（１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル）、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ-キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【００４９】
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し；例えば、炭素原子に直接結合していれば、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００５０】
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。
【００５１】
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
【００５３】
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
【００５４】
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
【００５５】
本発明の範囲内にある化合物に関して、実施例で使用される構造規則は次の通りである：（ａ）絶対立体化学は構造により規定される；（ｂ）「ｏｒ」で注釈される場合、立体化学は、分離されているものの未知である；および（ｃ）「＆」で注釈される場合、立体化学は相対的であり、ラセミ型である。
【００５６】
本明細書において式（Ｉ）の化合物またはその塩という場合には、遊離塩基［もしくは適当であれば酸］としての、またはその塩としての、例えば、その薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を含むと理解されるべきである。よって、一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を対象とする。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性アミン基およびカルボン酸基の両方を有し、結果として、分子内塩としても知られる両性イオンの形態となり得る。よって、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は両性イオン形態である。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
【００５９】
薬学上許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、またはP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)に挙げられているものが含まれる。
【００６０】
当業者ならば、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物が２以上の塩基性部分を含む場合には、塩形成の化学量論は、１、２またはそれを超える当量の酸を含み得ると理解される。このような塩は、１、２またはそれを超える酸対イオン、例えば、二塩酸塩を含む。
【００６２】
例えば、対イオンが１を超える酸性部分を含む場合には、準化学量論塩を含め、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩の化学量論形態および非化学量論形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００６３】
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【００６４】
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン  （Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
【００６６】
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００６７】
本発明はまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５が挙げられる。
【００６８】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
【００６９】
代表的な実施形態
本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2020502123.tif 000009
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４；−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ５、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それを非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれ、さらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれは、さらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
【化８】
2020502123.tif 000010
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａは、
【化９】
2020502123.tif 000011
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎ、Ｓ、ＯまたはＮであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００７０】
第２の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｃ３−７シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含み、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ５、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしく３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、前記フェニルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｘは独立に（ＣＨ）ｎまたはＳであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ５、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−；
Ａは、
【化１０】
2020502123.tif 000012
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化１１】
2020502123.tif 000013
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＳであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７２】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４；−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ５、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいはＡがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される置換基で独立に置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
【化１２】
2020502123.tif 000014
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化１３】
2020502123.tif 000015
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎ、Ｓ、ＯまたはＮであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７３】
なおさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
【化１４】
2020502123.tif 000016
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化１５】
2020502123.tif 000017
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、または−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３、および−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎ、Ｓ、ＯまたはＮであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７４】
なおさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、
【化１６】
2020502123.tif 000018
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａは、
【化１７】
2020502123.tif 000019
であり、これは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎ、Ｓ、ＯまたはＮであり、かつ、Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、
【化１８】
2020502123.tif 000020
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化１９】
2020502123.tif 000021
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎ、Ｓ、ＯまたはＮであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７６】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
【化２０】
2020502123.tif 000022
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化２１】
2020502123.tif 000023
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、または−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３、および−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＳであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７７】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２であり；
Ａは、
【化２２】
2020502123.tif 000024
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
かつ、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、または−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３、および−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＳであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７８】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＳであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００７９】
なおさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２であり；
Ａは、
【化２３】
2020502123.tif 000025
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
かつ、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルおよび−ＯＭｅから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＳであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８０】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２であり；
Ａは、
【化２４】
2020502123.tif 000026
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され；
かつ、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルおよび−ＯＭｅから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＳであろ、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；かつ、
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８１】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、これは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
【化２５】
2020502123.tif 000027
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化２６】
2020502123.tif 000028
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＯであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８２】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいはＡがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
【化２７】
2020502123.tif 000029
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化２８】
2020502123.tif 000030
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎ、ＮまたはＳであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８３】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２であり；
Ａは、
【化２９】
2020502123.tif 000031
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
かつ、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＯであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８４】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２であり；
Ａは、
【化３０】
2020502123.tif 000032
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
かつ、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルおよび−ＯＭｅから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＯ、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８５】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、またはエチルで置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２であり；
Ａは、
【化３１】
2020502123.tif 000033
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され；
かつ、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルおよび−ＯＭｅから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは、（ＣＨ）ｎおよびＳから独立に選択され、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８６】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、またはエチルで置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２であり；
Ａは、
【化３２】
2020502123.tif 000034
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され；
かつ、Ａは、非置換であり；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎおよびＳから選択され、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８７】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２であり；
Ａは、
【化３３】
2020502123.tif 000035
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され；
かつ、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルおよび−ＯＭｅから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＯであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８８】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２であり；
Ａは、
【化３４】
2020502123.tif 000036
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され；
かつ、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルおよび−ＯＭｅから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に（ＣＨ）ｎ、ＮまたはＳであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００８９】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、
【化３５】
2020502123.tif 000037
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化３６】
2020502123.tif 000038
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＯであり、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０，１または２であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００９０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は場合により、１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、またはＣ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される置換基で独立に置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに、−Ｃ１−３アルキルで場合により置換されていてよいトリアゾリル基で場合により置換されていてよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
【化３７】
2020502123.tif 000039
であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎ、Ｓ、ＯまたはＮであり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００９１】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、
【化３８】
2020502123.tif 000040
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
【化３９】
2020502123.tif 000041
である場合、これは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３および−Ｃ１−４アルキルＮＲ７Ｒ８から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、（ＣＨ）ｎまたはＳ、かつ、前記Ｘを含有する環は、５員複素芳香環であり；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、１である、
またはその薬学上許容可能な塩。
【００９２】
本発明は以上に記載される実施形態および特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
【００９３】
本発明の化合物の具体例は下記を含む：
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸異性体１；
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸異性体２；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸；
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸異性体１；
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸異性体２；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸；  （Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸；
（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；および
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド，０．１０ギ酸塩；またはその薬学上許容可能な塩。
【００９４】
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００９５】
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜２０に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
【化４０】
2020502123.tif 000042
【００９６】
条件：ａ）ＮＢＳ、ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）ｉ）ＭｅＮＨ２（または）ＥｔＮＨ２  ＴＨＦ；ｉｉ）Ｚｎ、ＨＯＡｃ；ｉｉｉ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
【００９７】
スキーム１は、５−ブロモ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼンで出発し、ＮＢＳで臭素化すると中間体２が得られる。このフルオリドを適当なアミンを用いて置き換えた後にニトロからアニリンへの亜鉛金属還元とジアゾ化および環化を行うと必要なトリアゾール３が得られる。
【化４１】
2020502123.tif 000043
【００９８】
条件：ａ）ＮＨ４ＯＨ；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｃ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
【００９９】
スキーム２は、スルホンアミド５の製造のための一般スキームを表す。ここでは、出発材料として表されている（Ｒ）−２−エチルオキシランおよび置換２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドは市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。（Ｒ）−２−エチルオキシランのエポキシド環の開環により、単一の鏡像異性体として純粋な２が得られる。適当なアミノアルコールを用いた塩基性条件下でのスルホンアミド形成により中間体４が得られ、次いで、フルオリド３をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで置き換えると必要な中間体５が得られる。
【化４２】
2020502123.tif 000044
【０１００】
条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
【０１０１】
スキーム３は、スルホンアミド４の製造のための一般スキームを表す。ここでは、出発材料として表されているアミノアルコール２および置換２−クロロベンゼン(cholorobenzene)−１−スルホニルクロリドは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。適当なアミノアルコールと市販の２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドを用いた塩基性条件下でのスルホンアミド形成により中間体３が得られ、次いで、クロリドをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで置き換えると必要な中間体４が得られる。
【化４３】
2020502123.tif 000045
【０１０２】
条件：ａ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｂ）ＩＨ−イミダゾール−２−カルバルデヒド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、ＮａＣＮＢＨ３、エタノール
【０１０３】
スキーム４は、本発明で使用される１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジンの製造のための一般スキームを表す。出発材料として表されている置換４−エチルピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル塩は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。酸性条件下での脱保護とその後の還元的アミノ化反応により必要な中間体３が得られる。
【化４４】
2020502123.tif 000046
【０１０４】
条件：ａ）ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５；ｂ）Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（Ｒ４）ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｃ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
【０１０５】
スキーム５は、本発明で使用される３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン，１−ジオキシド、および４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシドの製造のための一般スキームを表す。ここでは、出発材料として表されている４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸は市販されている。適当なアミノアルコールと反応させ、次いで、フルオリドを置き換えると必要な中間体４が得られる。
【化４５】
2020502123.tif 000047
【０１０６】
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｂ）ＡＩＢＮ、Ｂｕ３ＳｎＨ、トルエン；ｃ）キラルＳＦＣ
【０１０７】
スキーム６は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。置換２−ブロモまたはクロロベンゼン−スルホニルクロリド１は市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。適当なアミン２と塩化スルホニル１を用いたスルホンアミドの形成により化合物３が得られ、次いで、ＡＩＢＮを餅田ラジカル環化により環式スルホンアミドが得られる。キラルＳＦＣによる化合物４の分割により、各鏡像異性体として純粋な異性体５および６が得られる。
【化４６】
2020502123.tif 000048
【０１０８】
条件：ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＣＭ；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド、ＤＣＭ；ｃ）Ｒ５Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０℃；ｄ）ＰｈＳＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｅ）Ｅｔ３Ｎ、塩化２−クロロアセチル、ＤＣＭ；ｆ）ＮａＨ、ＤＭＦ；ｇ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＤＣＭ
【０１０９】
スキーム７は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン１は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。Ｂｏｃ基による１のモノアミン保護、次いで、塩基性条件下で２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド用いてスルホンアミド形成により化合物３が得られる。化合物３を高温で入手可能な適当なヨードで処理すると化合物４が得られ、次いで、脱保護するとアミン５が得られる。化合物５をトリエチルアミンの存在下で塩化２−クロロアセチルと反応させると化合物６が得られた。環化はＮａＨで上手くいき、ラクタム７が得られた。ＨＣｌを用いたＢｏｃ基の脱保護によりラクタム８が塩酸塩として得られる。
【化４７】
2020502123.tif 000049
【０１１０】
スキーム８は、置換チオフェンの製造のための一般スキームを示す。スキーム８において、Ｒ１はＣＨ３またはＣｌである。Ｒ２は、パラ−メトキシベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの酸素に連結された保護基である。Ｈ２ＳＯ４とメタノールを用いた市販のカルボン酸のメチル化で出発すると中間体２が得られる。２の臭素化はＮＢＳを用いて達成することができ、中間体３が得られる。３のこのカルボン酸エステル基の還元は、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤を用いて達成することができ、中間体４が得られる。強塩基および好適な保護基を用いたこのアルコールのアルキル化により中間体５が得られる。置換チオフェンへの別の経路は、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓのような好適な還元剤を用いて市販のカルボン酸６を還元して中間体７を得ることで始まる。強塩基および好適な保護基を用いたこのアルコールのアルキル化により中間体８が得られる。８の臭素化はＮＢＳを用いて達成可能であり、中間体５が得られる。
【化４８】
2020502123.tif 000050
【０１１１】
スキーム９は、置換チアゾールの製造のための一般スキームを示す。Ｒ１およびＲ２は従前に定義される通りである。市販のカルボン酸エステル９で始め、カルボン酸エステル基の還元はＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤で達成され、中間体１０が得られる。強塩基および好適な保護基を用いたこのアルコールのアルキル化により中間体１１が得られる。
【化４９】
2020502123.tif 000051
【０１１２】
スキーム１０は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム３において、Ｒ１およびＲ２は従前に定義される通りである。Ｒ３はＨまたはＣＨ３のいずれかである。Ｒ４はアルキルである。Ｒ５はベンジルである。ＸはＣまたはＮのいずれかである。Ｒ６は、スキーム２〜７に示されているようにアミンである。５−ブロモ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール１２（その製造はスキーム１に示されている）で始め、このブロミドのホルミル化は、金属−ハロゲン交換反応（ＤＭＦで急冷）を用いて行われ、１３が得られる。次に、２１（その製造はスキーム８および９に示される）に対して金属ハロゲン交換反応を行い、その後、アルデヒド５を加えると第二級ベンジルアルコール１４が得られる。中間体１５は、ルイス酸の存在下またはワンポットブロンステッド塩基／ブロンステッド酸系を介して、アルコール１４を適当なシリルケトンアセタールで処理することから生じる。この時点で、アルキルエステル１５は、アルキルエステルを塩基で加水分解し、このカルボン酸塩を臭化ベンジルで急冷することによってベンジルエステル１６に変換することができる。当業者には、パラ−メトキシベンジルブロミドまたはジメトキシベンジルブロミドなどの置換ベンジル基の使用も想定できよう。このアルコールを硝酸セリウムアンモニウムまたは４Ｎ  ＨＣｌのいずれかで脱保護することができ（Ｒ２＝ＰＭＢ）、１７が得られる。Ｒ２＝ＴＢＤＭＳである場合には、アルコールを脱保護するためにメタノール中１Ｎ  ＨＣｌを使用することができ、これでも１７が得られる。塩化チオニルのような塩素化試薬を用いてベンジルアルコールをベンジルクロリドへと活性化した後、このクロリドを第二級アミンまたはスルホンアミドなどの好適な求電子物質に置き換えると１８が得られる。あるいは、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよびＡＤＤＰを用いる光延条件下、ベンジルアルコールをスルホンアミドなどの適当な酸性求核試薬によって置き換えてもよく、１８が得られる。キラルＳＦＣクロマトグラフィーを用いて１８の純粋な鏡像異性体を分割し、１９および２０を得ることができる。あるいは、キラルＳＦＣクロマトグラフィーを化合物１５または１６または１７に対して行うこともでき、純粋な鏡像異性体を得、次にこれを純粋な鏡像異性体として上記のスキームに送ることができる。１９および２０上のエステル基は酸性または塩基性条件下で除去することができ、２１が得られる。エステルがベンジル系である場合には、水素化条件を使用することもできる。
【化５０】
2020502123.tif 000052
【０１１３】
条件：ａ）（Ｒ）−Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（Ｅｔ）ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
【０１１４】
スキーム１１は、本発明で使用される（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシドの製造のための一般スキームを表す。ここでは、出発材料として表されている２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドは市販されている。適当なアミノアルコールと反応させ、次いで、塩基の存在下で、クロリドをアルコールに置き換えると中間体３が得られる。
【化５１】
2020502123.tif 000053
【０１１５】
スキーム１２は、本発明で使用される（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニルを製造するためのスキームを表す。ここでは、出発材料として表されているピリジン−３−アミンは市販されている。２−メチルテトラヒドロフラン中、２−イソシアノ−２−メチルプロパンおよびベンゼンスルホノチオ酸Ｓ−フェニルとの反応物をヨウ化銅（Ｉ）とともに加熱し、必要な中間体２を得る。
【化５２】
2020502123.tif 000054
【０１１６】
条件：ａ）ＴＥＡ、ＭｓＣｌ；ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ  ０℃〜５０℃、ｃ）４Ｍ  ＨＣｌ／１，４ジオキサン
【０１１７】
スキーム１３は、（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンの製造のための一般スキームを示す。市販の３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１で出発し、メタンスルホン酸を用いてアルコールをメシラートに変換すると中間体２が得られる。市販の１Ｈ−ピラゾール３を、強塩基と２を用いてアルキル化すると中間体４が得られる。アミンの脱保護は１，４ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを用いて達成され、５が得られる。
【化５３】
2020502123.tif 000055
【０１１８】
条件：ａ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ、０℃；ｂ）ＰＭＢ−Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ  ０℃、ｃ）ＥｔＭｇＢｒ、ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−４０℃、ｄ）、シリルケトンアセタール、２，２，２−トリクロロアセトニトリル、ＤＢＵ、ルイス酸、キラル分割、ｅ）ＣＡＮまたは４Ｎ  ＨＣｌ、ｆ）ｎＢｕ３Ｐｈ、ＡＤＤＰ、ＨＮＲ６、ｇ）ＬｉＯＨ  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
【０１１９】
スキーム１４は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。Ｒ６は、従前に定義される通りである。市販のカルボン酸エステル３８をＤＩＢＡＬ−Ｈのような好適な還元剤で還元すると中間体３９が得られる。中間体４０は、強塩基およびパラ−メトキシベンジルクロリドを用いた３９のアルキル化により製造される。次に、４０に対して金属ハロゲン交換反応を行い、その後、アルデヒド１３を加えると第二級ベンジルアルコール４１が得られる。中間体４２は、ルイス酸の存在下、またはワンポットブロンステッド塩基／ブロンステッド酸系を介して、アルコール４１を適当なシリルケトンアセタールで処理することから生じる。保護されたアルコールを硝酸セリウムアンモニウムまたは４Ｎ  ＨＣｌのいずれかで脱保護してラセミアルコールを得ることができ、これをキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣで分割して単一の鏡像異性体を得ることができ、次にこれを単一の鏡像異性体４３および４４として上記のスキームに送ることができる。塩化チオニルのような塩素化試薬を用いていずれかの異性体のベンジルアルコールをベンジルクロリドへと活性化し、次に、このクロリドを第二級アミンまたはスルホンアミドなどの好適な求電子物質で置き換えると４５または４６が得られる。あるいは、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよびＡＤＤＰを用いた光延条件下で、ベンジルアルコールをスルホンアミドなどの適当な酸性求核試薬によって置き換えてもよく、４５または４６が得られる。４５および４６上のエステル基は酸性または塩基性条件下で除去することができ、４７または４８が得られる。
【化５４】
2020502123.tif 000056
【０１２０】
条件：ａ）ＥｔＮＨ２、ＥｔＯＨ、０℃  ｂ）ＮＢＳ、ＤＭＦ；ｃ）ラネーＮｉ、ＮＨ２ＮＨ２−Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、０℃、ｄ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４、
【０１２１】
スキーム１５は、５−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンで出発し、フルオリドを適当なアミンに置き換えると中間体２が得られる。ＮＢＳで臭素化すると中間体３が得られる。ニトロからアニリンへの亜鉛金属還元により４が得られ、ジアゾ化および環化により必要なトリアゾール５が得られる。
【化５５】
2020502123.tif 000057
【０１２２】
スキーム１６は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。カルボン酸１および（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニルをアセチルアセトン酸第二鉄などの触媒とともに加熱すると必要な化合物３が得られる。当業者には、限定されるものではないが、カルボン酸を塩化チオニルのような塩素化試薬で活性化し、次いで、このクロリドを好適なアミンで置き換えることなどを含む他の方法によってこのアミドカップリング反応を実施することが想定できよう。あるいは、このアミドは、カルボン酸をアミドカップリング試薬で活性化し、次いで、活性化されたカルボン酸を好適なアミンで置き換えることによって形成することもできる。
【化５６】
2020502123.tif 000058
【０１２３】
スキーム１７は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。カルボン酸１を塩化チオニルなどの塩素化試薬で活性化し、次いで、このクロリドをアンモニアガスなどのアンモニア源で置き換えると２が得られる。
【化５７】
2020502123.tif 000059
【０１２４】
スキーム１８は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。カルボン酸１をＤＣＭ中、カップリング剤１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＢＴＦＦＨ）で活性化し、次いで、市販のアミン１Ｈ−テトラゾール−５−アミンとともに加熱する。当業者には、限定されるものではないが、カルボン酸を塩化チオニルのような塩素化試薬で活性化し、次いで、このクロリドを好適なアミンで置き換えることを含む他の方法によってこのアミドカップリング反応を実施することが想定できよう。あるいは、このアミドはスキームＸの方法によって形成することもできる。
【化５８】
2020502123.tif 000060
【０１２５】
条件：ａ）ＮａＮ３；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；ｃ）ＭｇＳＯ４、ＮａＢＨ４；ｄ）ＫＯｔＢｕ、Ｂｏｃ２Ｏ；ｅ）ＨＣｌ
【０１２６】
スキーム１９は、本発明で使用される（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩７の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール２は、市販の（Ｒ）−２−エチルオキシラン１アジ化ナトリウムなどのアジド源から製造される。このアジドは水素化条件およびパラジウム炭素などの触媒を用いて還元することができ、３が得られる。当業者は、３が（Ｒ）−２−エチルオキシランと水酸化アンモニウムなどのアンモニア源の反応から直接製造できることを認識するであろう。次に、還元的アミノ化反応は、水素化ホウ素ナトリウムを使用し、市販の３−フルオロピコリンアルデヒドおよび３を用いて実施される。このフルオリドをカリウム−ｔ−ブトキシドで置換し、次いで、アミンをＢｏｃ無水物でアミド化すると６が得られる。このカルバメートをＨＣｌなどの好適な酸で脱保護すると、中間体７が得られる。
【化５９】
2020502123.tif 000061
【０１２７】
スキーム２０は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。中間体２は、アルキンを塩化トリメチルシリルおよびｎＢｕＬｉで置換することにより製造される。中間体３は、アセチレン(aceylenic)アルコールをＤＣＭ中、ＰＣＣで酸化することによって製造される。当業者には、この変換を行うために他の好適なアルコール酸化法を用いることも想定できよう。次に、４に対して金属ハロゲン交換反応を行い、その後、アルデヒド３を加えると第二級ベンジルアルコール５が得られる。このアルキエン(alkyene)の脱保護をＭｅＯＨ中、Ｋ２ＣＯ３を用いて行うと６が得られる。中間体７は、ワンポットブロンステッド塩基／ブロンステッド酸系を介し、アルコール６を適当なシリルケテンアセタールで処理することから生じる。中間体７に対し、アジ化ナトリウムおよびヨウ化エチルを銅触媒とともに用いてクリック反応を行うとトリアゾール８が得られる。この時点で、アルキルエステル８は、塩基によるアルキルエステルの加水分解と臭化ベンジルを用いたカルボキシラートの急冷によってベンジルエステル９に変換することができる。当業者にはまた、保護基としてパラ−メトキシベンジルブロミドまたはジメトキシベンジルブロミドなどの置換ベンジル基を使用することも想定できよう。ラセミ化合物９をキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣで分割すると単一の鏡像異性体が得られ、次にこれを単一の鏡像異性体１０および１１として上記のスキームに個別に送る。いずれかの異性体の保護されたベンジルアルコールをＤＤＱで脱保護すると１２が得られる。当業者にはまた、この反応を行うために他の好適な酸化または酸性法を使用することも想定できよう。いずれかの異性体のベンジルアルコールを、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよびＡＤＤＰを用いた光延条下でスルホンアミド１５によって置き換えると１３が得られる。あるいは、塩化チオニルなどの塩素化試薬を用い、いずれかの異性体のベンジルアルコールをベンジルクロリドへと活性化し、次いで、このクロリドを第二級アミンまたはスルホンアミドなどの好適な求核試薬で置き換えると１３が得られる。１３上のベンジルエステルを、Ｐｄカーボンを用いて水素化条件下で除去して１４を得ることができる。あるいは、このエステルを酸性または塩基性加水分解条件下で除去して１４を得ることもできる。
【０１２８】
生物活性
上述のように、式Ｉに従う化合物は、ＮＲＦ２アクチベーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。
【０１２９】
式Ｉに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮＲＦ２アクチベーターとしての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
【０１３１】
ＢＥＡＳ−２Ｂ  ＮＱＯ１  ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの強制的ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２によって微調節され、従って、ＮＱＯ１活性は、ＮＲＦ２の活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴中で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させた。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加えた。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。４日目に、プレートから培地を吸引し、粗細胞溶解液は、１０ｍＬの溶解バッファー当たり１３ｕＬの１×Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ）とともに加えることにより作製した。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートした。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で使用するために２マイクロリットルの溶解液を取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを調製した(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍ標識を用いて３０分間分析する。生成物の形成を動力学的に測定し、ＮＱＯ１比活性誘導のｐＥＣ５０を、化合物濃度の対数に対して吸光度の変化（ΔＯＤ／分）をプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによって計算した。
【０１３２】
ｐＥＣ５０は、ＥＣ５０の負の対数である。
【０１３３】
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ５０は特に断りのない限り＞１０μＭ〜＜１ｎＭの間であった（下表参照）。
ＥＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １ｎＭ〜１０ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０  １０ｎＭ〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０  １００ｎＭ〜１ｕＭ（＋＋）、ＥＣ５０  １ｕＭ〜１０ｕＭ（＋）、ＥＣ５０＞１０ｕＭ（−）、またはまたは決定されなかった（ＮＤ）。
【０１３４】
【表１】
2020502123.tif 000062
【０１３５】
【表２】
2020502123.tif 000063
【０１３６】
使用方法
本発明の化合物は、ＮＲＦ２アクチベーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療または予防に有用である。
【０１３７】
よって、別の側面において、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
【０１３８】
本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
【０１４０】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
【０１４１】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
【０１４２】
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
【０１４３】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
【０１４５】
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μｇ〜５００μｇ／日である。
【０１４６】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【０１４７】
組成物 
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１４８】
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
【０１５０】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
【０１５１】
本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
【０１５２】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０１５３】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
【０１５４】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１５６】
一つの側面では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０１５７】
別の側面では、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【０１５８】
別の側面では、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
【０１５９】
吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
【０１６０】
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施形態では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）の場合、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号を参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの場合、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）か、または使用時に計量される（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの場合、ＥＰ６９７１５、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。一つの実施形態では、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、一つの実施形態では、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも一つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。
【０１６１】
ドライパウダー組成物はまた、その組成物の２つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、ＷＯ０３／０６１７４３Ａ１、ＷＯ２００７／０１２８７１Ａ１および／またはＷＯ２００７／０６８８９６、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。
【０１６２】
一つの実施形態では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるように、２つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置のマウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの１または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。
【０１６３】
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
【０１６４】
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。
【０１６５】
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
【０１６６】
他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
【０１６８】
好適には、喘息の処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬、またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物をそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。
【０１６９】
本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の一つの実施形態では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとしては、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、およびフルニソリドが含まれる。
【０１７０】
好適には、ＣＯＰＤの処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、１以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。さらなる選択肢では、本発明の化合物と気管支拡張薬を含んでなる処方物は、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物および１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。さらなる実施形態では、気管支拡張薬とともに本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な１以上の装置に保持させてもよい。
【０１７１】
本発明の化合物とともに投与するために好適な気管支拡張薬としては、限定されるものではないが、β２−アドレナリン受容体作動薬および抗コリン作動薬が含まれる。β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール  カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。好適な抗コリン作動薬としては、ウメクリジニウム（例えば、臭化物として）、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）が含まれる。本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ２−アドレナリン受容体作動薬、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作動薬とともに投与してよい。
【０１７２】
これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む、移植を補助する薬剤とも併用可能である。
【０１７３】
それらはまた、糖尿病に対する薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣剤、インクレチン模倣剤およびインスリンとも併用可能である。
【０１７４】
これらの化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
【０１７５】
本発明の一つの実施形態は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
【０１７６】
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面に相当する。
【０１７７】
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一つの実施形態では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
【０１７８】
よって、本発明は、さらなる側面において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０１７９】
以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与える。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０１８０】
温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
【０１８１】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、Ｅ．  Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。
【０１８２】
分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＧｉｌｓｏｎ分取システムまたは質量検出および可変波長ＵＶ検出の両方を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムまたはＵＶ／ＰＤＡ検出を用いるＷａｔｅｒｓ分取システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰＲＥＰ  ＬＣ  ２０ＡＰを用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ  ５ｍ  Ｃ１８（２）  １００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ  Ｔ３を、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、０．１％ＴＦＡ（ＣＨ３ＣＮおよび水の両方に添加）または０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。
【０１８３】
分析的ＨＰＬＣは、０．０２または０．１％ＴＦＡ改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用い、可変波長ＵＶ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ／Ｓｃｉｅｘ  ＬＣＭＳを用いて行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ  ＬＣ−ＭＳ、またはＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングル四重極ＬＣ−ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ  １２００系ＳＬ（検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極およびＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＭＷＤ  ＳＬ）機のいずれかを用いて測定した。本化合物は、０．０２％ＴＦＡもしくは０．１％ギ酸などの酸改質剤または５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニア水でｐＨ１０に調整）などの塩基改質剤を低パーセンテージで含むＣＨ３ＣＮおよび水の勾配用いて溶出する逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８を用いて分析した。明示されている場合、「酸性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸（１．８分  流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１．８分  流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「一晩塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ  ５０℃を用いた、９５：５  Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１６分  流速０．８ｍＬ／分）を意味する。
【０１８４】
分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、ＯＪ、Ｃ２を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
【０１８５】
分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＡＹ、ＡＤ、ＡＳ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
【０１８６】
セライト（登録商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの登録商標である。
【０１８７】
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ  ＭＲ４００  ４００ＭＨｚ分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
【０１８８】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）またはＣＥＭマイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
【０１８９】
ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。
【０１９０】
【表３】
2020502123.tif 000064
2020502123.tif 000065
2020502123.tif 000066
2020502123.tif 000067
【０１９１】
中間体
中間体１：３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６０】
2020502123.tif 000068
【０１９２】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中、鉱油中６０％ＮａＨ（２０．０４ｇ、５０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中、１Ｈ−ピラゾール（３４．１ｇ、５０１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間滴下し、次いで、０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００００ｍＬ）で抽出した。有機層を冷水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、石油エーテル中０〜５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（１４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、収率２２．２３％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、４．３２分（保持時間）。
【０１９３】
中間体２：（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩
【化６１】
2020502123.tif 000069
【０１９４】
１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）中、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（１，４−ジオキサン）（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくり加え、２７℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。（１１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、収率８５％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４８分（保持時間）。
【０１９５】
中間体３：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン
【化６２】
2020502123.tif 000070
【０１９６】
トルエン（５００ｍＬ）中、２−メチレンブタナール（５０ｇ、５９４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（９９ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、エタノール（３００ｍＬ）に溶解させた。ＮａＢＨ４（４５．０ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この反応物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（４００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（７５ｇ、１８５ｍｍｏｌ、収率３１．１％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５１分（保持時間）。
【０１９７】
中間体４：２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド
【化６３】
2020502123.tif 000071
【０１９８】
工程Ａ：塩化チオニル（１５９ｍＬ、２１７８ｍｍｏｌ）を、０℃で、水（４５０ｍＬ）に６０分かけて滴下した。この溶液を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで、この混合物に−３℃で塩化銅（Ｉ）（０．５５４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄緑色溶液を−３℃で１時間撹拌した。
【０１９９】
工程Ｂ：３７％ＨＣｌ（５０３ｍＬ、６１２９ｍｍｏｌ）を、−５℃で、２−クロロピリジン−３−アミン（４０ｇ、３１１ｍｍｏｌ）に、激しく撹拌しながら加え、水（８２ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（３７．８ｇ、５４８ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて滴下し、この反応混合物の温度を−５℃で維持し、１０分間撹拌した。
【０２００】
工程Ｃ：、工程Ｂから得られたこの混合物を、−３℃で、工程Ａから得られた溶液に３０分かけて加えた。この反応混合物を、激しく撹拌しながら０℃で７５分間維持した。この固体を濾過し、乾燥させて標題化合物を褐色固体として得た（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ、収率２９．５％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０５８分（保持時間）
【０２０１】
中間体５：２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化６４】
2020502123.tif 000072
【０２０２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン（３０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１７．５７ｇ、８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３．１０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を冷水（２×３００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を、溶媒としてのＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１１：８９）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（２８ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、収率６４．５％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．７３分（保持時間）。
【０２０３】
中間体６：２−クロロ−Ｎ−（２−メチレンブチル）ピリジン−３−スルホンアミドＮ６０１６０−９８−Ａ２
【化６５】
2020502123.tif 000073
【０２０４】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２８０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（２８ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アニソール（９ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、溶媒としてのＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１２：８８）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（１３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、収率７１．６％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９７分（保持時間）。
【０２０５】
中間体７：４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化６６】
2020502123.tif 000074
【０２０６】
ベンゼン（９０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（２−メチレンブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、６５℃で、ＡＩＢＮ（３．７９ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）およびトリブチルスタンナン（４０．３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、溶媒としてのＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１４：８６）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を得た、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７４分（保持時間）。このバッチの化合物を、同じ方法によって調製したこの化合物の他のバッチと合わせ、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１２：８８）を使用して溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を濃縮し、この化合物を０℃に冷却し、ペンタン（４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を得た。（５．１ｇ、純度９７％）ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５５分（保持時間）。
【０２０７】
中間体８：（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび
中間体９：（Ｒ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化６７】
2020502123.tif 000075
【０２０８】
この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：１００ｇ／分；背圧：１００バール、８０％ＣＯ２）により分割し、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２９ｇ、収率４５％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９４分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：４．０７分）および（Ｒ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．３ｇ、収率４６％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９８分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：４．５３分）を得た。
【０２０９】
中間体１０：（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2020502123.tif 000076
【０２１０】
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１４．６６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。これを１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を粘着性の液体として得た（１４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、収率５２．３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４．８３（２Ｍ−Ｈ）＋、１．６６０分（保持時間）。
【０２１１】
中間体１１：（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化６９】
2020502123.tif 000077
【０２１２】
０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１４０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（１４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、これを８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１１．１２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８４分（保持時間）。
【０２１３】
実施例１
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化７０】
2020502123.tif 000078
【０２１４】
（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール
【化７１】
2020502123.tif 000079
【０２１５】
水酸化アンモニウム（１１３ｍｌ、２９１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−エチルオキシラン（２１ｇ、２９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を、凍結乾燥時に真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（１６ｇ、１８０ｍｍｏｌ、収率６１．６％）。これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
【０２１６】
４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド
【化７２】
2020502123.tif 000080
【０２１７】
０℃で、４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸（１７．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＣｌ５（７２．８ｇ、３５０ｍｍｏｌ）およびＰＯｌ３（１８．６２ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。これを１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、氷上に注いだ。固体ＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を淡黄色の液体として得た（１８ｇ、８４ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１１．９６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９４分（保持時間）。
【０２１８】
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化７３】
2020502123.tif 000081
【０２１９】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物中、４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１８ｇ、８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．０８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（７．５７ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を液体として得た（１７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６５．１５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３９分（保持時間）。
【０２２０】
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化７４】
2020502123.tif 000082
【０２２１】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１４．４１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。これを５分間撹拌し、次いで、この反応混合物を８０℃で６時間還流した。この反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、真空下でＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５５：４５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ガムを得た。粘着性の残渣をｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た（７．５２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、収率５０．３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２９．０６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４６分（保持時間）。
【０２２２】
２−クロロチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化７５】
2020502123.tif 000083
【０２２３】
メタノール（６０ｍＬ）に溶解させた２−クロロチオフェン−３−カルボン酸（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、硫酸（１０．６５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を１８時間還流した。この反応混合物に、ｐＨ＝８まで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を得た。（５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、収率９２％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８（保持時間）。
【０２２４】
５−ブロモ−２−クロロチオフェン−３−カルボン酸メチル
【化７６】
2020502123.tif 000084
【０２２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中、２−クロロチオフェン−３−カルボン酸メチル（１０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴にて０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．０８ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、０℃で１０分間撹拌した。この反応物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。次に、これを３０分間５０℃に加熱し、周囲温度で２時間加熱した。次に、この反応物を冷却し、水で急冷し、ジエチルエーテルで希釈した。次に、水層をジエチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機液を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、０〜５％アセトン／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（７．５６ｇ、収率５２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
【０２２６】
（５−ブロモ−２−クロロチオフェン−３−イル）メタノール
【化７７】
2020502123.tif 000085
【０２２７】
窒素下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロチオフェン−３−カルボン酸メチル（７．５６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴にて冷却した。この溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５９．２ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。次に、溶液が酸性になり、ゼラチン状固体が分解されるまで、この反応物を０℃で１Ｎ  ＨＣｌおよび６Ｎ  ＨＣｌで急冷した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（５．７５ｇ、収率８５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.04 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 1.69 (br. s., 1H)。
【０２２８】
５−ブロモ−２−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン
【化７８】
2020502123.tif 000086
【０２２９】
（５−ブロモ−２−クロロチオフェン−３−イル）メタノール（５．７５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴にて冷却した。６０％水素化ナトリウム（２．０２２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応物を２３℃で１時間撹拌した。この反応物を再び１０℃に冷却し、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５．５４ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）を加え、２３℃で１４時間撹拌した。この反応物を水（２５ｍＬ）で急冷し、５分間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、追加のＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水（４×１００ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（６．７ｇ、収率７６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.03 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
【０２３０】
１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルバルデヒド
【化７９】
2020502123.tif 000087
【０２３１】
アルゴン下、オーブン乾燥させた５００ｍＬフラスコにて、−４０℃の、トルエン（６０ｍＬ）中、ＴＨＦ中１Ｍエチルマグネシウムブロミド（７．８４ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（１０．７７ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下し、１時間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（４．０９ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して加え、１時間撹拌した。この反応物を氷／ＮａＣｌ浴に移し、−１５℃で撹拌した。ＤＭＦ（７．２８ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、−１５℃で１時間、次いで、周囲温度で４５分間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（２．６３ｇ、収率８９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６０分（保持時間）。
【０２３２】
（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール
【化８０】
2020502123.tif 000088
【０２３３】
オーブン乾燥させアルゴンフラッシュしたフラスコにて、５−ブロモ−２−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン（４．２ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶解させ、モレキュラーシーブスとともに２時間撹拌した。別のフラスコにおいて、１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルバルデヒド（２．７４ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）も、オーブン乾燥させアルゴンフラッシュしたフラスコにて、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶解させ、活性化モレキュラーシーブスとともに２時間撹拌した。この後、チオフェン反応フラスコを−７８℃に冷却し、この反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（８．３１ｍＬ、１３．２９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。この溶液に、アルデヒド溶液を加え、ドライアイス−アセトン浴にて、２時間冷却しながら撹拌した。次に、この反応物を水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。水層を追加分のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（４．５ｇ、収率８１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分（保持時間）。
【０２３４】
３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチルおよび３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル
【化８１】
2020502123.tif 000089
【０２３５】
（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（１ｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１−メトキシビニル）オキシ）ジメチルシラン（１．４３０ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃で冷却した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）に溶解させた四塩化チタン（２．１８４ｍＬ、２．１８４ｍｍｏｌ）も０℃に冷却し、この反応混合物に滴下した。この反応物を０℃で撹拌し、周囲温度にゆっくり温め、２４時間撹拌した。５％ＮａＨＳＯ４水溶液を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮し、３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（５００ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、収率４４．５％）を得た。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（０．２４４ｇ、収率２１％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０分（保持時間）および３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（０．２３４ｇ、収率２０％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３１分（保持時間）を得た。
【０２３６】
３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル
【化８２】
2020502123.tif 000090
【０２３７】
３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（２３０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、４Ｎ塩酸（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、１時間撹拌した。次に、化合物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．１４４ｇ、収率６５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０２分（保持時間）。
【０２３８】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル
【化８３】
2020502123.tif 000091
【０２３９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（４８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５５．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６１．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０５８ｇ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分（保持時間）。
【０２４０】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化８４】
2020502123.tif 000092
【０２４１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）に溶解させた３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（５８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１１．５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を１０％ギ酸溶液で酸性化し、濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０４７ｇ、収率８３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）。
【０２４２】
実施例２
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化８５】
2020502123.tif 000093
【０２４３】
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化８６】
2020502123.tif 000094
【０２４４】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１５ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（６．３１ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．７８ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）および水（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（１４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、収率６１．７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６２．９５（Ｍ−Ｈ）＋、２．６２７分（保持時間）。
【０２４５】
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化８７】
2020502123.tif 000095
【０２４６】
５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１３０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．５３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３時間７５℃に加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、氷水（２００ｍＬ）で急冷し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液で中和した。これを酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（４．９ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、収率４２．３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２９．０８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．５５５分（保持時間）。
【０２４７】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル
【化８８】
2020502123.tif 000096
【０２４８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（４８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５５．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６１．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスファン（０．０６１ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１．５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０６５ｇ、収率８８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。
【０２４９】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化８９】
2020502123.tif 000097
【０２５０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）に溶解させた３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（６５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１２．８８ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を１０％ギ酸溶液で酸性化し、濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０５４ｇ、収率８５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）。
【０２５１】
実施例３
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化９０】
2020502123.tif 000098
【０２５２】
（２−クロロチオフェン−３−イル）メタノール
【化９１】
2020502123.tif 000099
【０２５３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２．０７ｍＬ）中、２−クロロチオフェン−３−カルボン酸（２．５ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ボラン−硫化メチル錯体（２．９２ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２３℃に温め、１４時間撹拌した。その後、この反応混合物に、追加のボラン−硫化メチル複合体（０．７３０ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を加え、数時間撹拌した。この反応物を氷水浴にて冷却し、メタノール（６．０４ｍＬ）でゆっくり急冷した。バブリングの大部分が終了したときに、溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た（２．２ｇ、収率９５％）1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.98-7.19 (m, 2H), 4.67 (d, J=4.52 Hz, 2H), 1.65-1.81 (m, 1H)。
【０２５４】
２−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン
【化９２】
2020502123.tif 000100
【０２５５】
アルゴン下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２４．４７ｍＬ）に溶解させ氷浴にて冷却した（２−クロロチオフェン−３−イル）メタノール（２．２ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（１．１８４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を２３℃で１時間撹拌し、次いで、氷浴で再び１０℃に冷却した。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．４８ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２３℃で１４時間撹拌した。この反応物を水（２５ｍＬ）で急冷し、５分間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、生成物を追加のＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（４×１００ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（３．５ｇ、収率８４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.03 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 4.44 - 4.64 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H)。
【０２５６】
５−ブロモ−２−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン
【化９３】
2020502123.tif 000101
【０２５７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中、２−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン（３．３ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４０４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、０℃で１０分間撹拌した。この反応物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。次に、これを３０分間５０℃に加熱し、周囲温度で２時間加熱した。次に、この反応物を冷却し、ジエチルエーテルおよび水を加えた。次に、水層をジエチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機液を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、０〜５％アセトン／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（２．４０ｇ、収率５６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.26-7.32 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.28 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
【０２５８】
３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化９４】
2020502123.tif 000102
【０２５９】
２，２，２−トリクロロアセトニトリル（２５２ｍｇ、１．７４７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（４００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（６．６５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（３８１ｍｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２４．５６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルに溶解させ、この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌと酢酸エチルとで分液した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗残渣を、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．４５０ｇ、収率９５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４２／５４３／５４４  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０２６０】
３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジルおよび３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化９５】
2020502123.tif 000103
【０２６１】
マイクロ波反応バイアルにて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）に溶解させた３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８００ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１７７ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を高真空で乾燥させた。次に、残渣をＤＭＦに溶解させ、この反応混合物に臭化ベンジル（０．７０２ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。生成物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジルを得た（８００ｍｇ、収率８８％）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（０．３６２ｇ、収率３９％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５４分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：３．４３分）。および３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル（０．３８０ｇ、収率４１％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５４分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：５．７７分）を得た。
【０２６２】
３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化９６】
2020502123.tif 000104
【０２６３】
アセトニトリル（９．００ｍＬ）に溶解させた３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（３６２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（９６３ｍｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この反応物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．１５０ｇ、収率５１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１２分（保持時間）。
【０２６４】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化９７】
2020502123.tif 000105
【０２６５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（４５．６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（５０．７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．０５０ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、１時間１５分間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０５０ｇ、収率７０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝７０７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５４分（保持時間）。
【０２６６】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化９８】
2020502123.tif 000106
【０２６７】
マイクロ波反応バイアルにて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）水（１．０００ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）に溶解させた３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（８．４６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で、１００℃で１時間撹拌した。この反応物が酸性条件に達するまで、これに１０％ギ酸の溶液を滴下した。反応物を凝縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０１５ｇ、収率３４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）。
【０２６８】
実施例４
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化９９】
2020502123.tif 000107
【０２６９】
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2020502123.tif 000108
【０２７０】
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１４．６６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。これを１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を粘着性の液体として得た（１４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、収率５２．３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９４．８３（２Ｍ−Ｈ）＋、１．６６０分（保持時間）。
【０２７１】
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化１０１】
2020502123.tif 000109
【０２７２】
０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１４０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（１４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、これを８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（１１．１２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８４分（保持時間）。
【０２７３】
３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化１０２】
2020502123.tif 000110
【０２７４】
３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル（２５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．００ｍＬ）に溶解させ、硝酸セリウムアンモニウム（２２２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）と合わせ、１時間撹拌した。追加の硝酸セリウムアンモニウム（１１１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに１時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再び抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この反応物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．１２６ｇ、収率６２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２０分（保持時間）。
【０２７５】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化１０３】
2020502123.tif 000111
【０２７６】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル（６１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５５．７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６１．８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、１時間１５分間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０９０ｇ、収率１０４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝７０７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５１分（保持時間）。
【０２７７】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１０４】
2020502123.tif 000112
【０２７８】
マイクロ波反応バイアルにて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）に溶解させた３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル（９０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１５．２４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で、１００℃で撹拌した。この反応物が酸性になるまで、これに１０％ギ酸の溶液を滴下した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２０ｇ、収率２５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。
【０２７９】
実施例５
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１０５】
2020502123.tif 000113
【０２８０】
３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル
【化１０６】
2020502123.tif 000114
【０２８１】
３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（２２０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ塩酸（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．１４５ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０２分（保持時間）。
【０２８２】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル
【化１０７】
2020502123.tif 000115
【０２８３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（４８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５５．４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６１．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間１５分間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０６１ｇ、収率８３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３４分（保持時間）。
【０２８４】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１０８】
2020502123.tif 000116
【０２８５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）に溶解させた３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（６１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１２．１１ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液が酸性になるまで、この反応物に１０％ギ酸の溶液を滴下した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２８ｇ、収率４７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。
【０２８６】
実施例６
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１０９】
2020502123.tif 000117
【０２８７】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル
【化１１０】
2020502123.tif 000118
【０２８８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（４８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５５．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６１．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間１５分間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０６３ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。
【０２８９】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１１１】
2020502123.tif 000119
【０２９０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）に溶解させた３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（６３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１２．４９ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２時間撹拌した。溶液が酸性になるまで、この反応物に１０％ギ酸の溶液を滴下した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２４ｇ、収率３９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０８分（保持時間）。
【０２９１】
実施例７
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１１２】
2020502123.tif 000120
【０２９２】
（５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−イル）メタノール
【化１１３】
2020502123.tif 000121
【０２９３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７９ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（３．９１５ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴にて冷却した。これに、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４０．９ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。別の分のＤＩＢＡＬ−Ｈ（７．８６ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後に、別の分のＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．９３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。この反応物を、０℃の１４０ｍＬ  １Ｎ  ＨＣｌで急冷した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥させ、濃縮した。残渣を、１００％ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（３．３０ｇ、収率９７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８９／１９０（Ｍ−ＯＨ）＋、０．７５分（保持時間）。
【０２９４】
（（５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化１１４】
2020502123.tif 000122
【０２９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７２．５ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−イル）メタノール（３．３０ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、これに、イミダゾール（２．９６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３．２８ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度に温め、２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を水に懸濁した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗化合物を、１００％ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（４．５１３ｇ、収率９５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.89 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
【０２９６】
（４−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール
【化１１５】
2020502123.tif 000123
【０２９７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４５ｍＬ）中、（（５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．４９ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０．５２ｍＬ、１６．８３ｍｍｏｌ）中１Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを滴下し、１．５時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルバルデヒド（２．４６６ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。この反応物を水（３ｍＬ）で急冷し、周囲温度に温めた。次に、これをＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水（３×）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗残渣を、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、再び０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。不純なクロマトグラフィー画分を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して再精製した。総ての生成物バッチを合わせ、標題化合物を得た。（２．９７ｇ、収率６３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４０分（保持時間）。
【０２９８】
３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１１６】
2020502123.tif 000124
【０２９９】
０℃で、アセトニトリル（６０ｍＬ）中、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（２．９７ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（１２ｍＬ）中、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（１．０３５ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、１０分間撹拌した。次に、アセトニトリル（５ｍＬ）中、ＤＢＵ（０．０５２ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、１時間撹拌した。この反応物を１０分間周囲温度に温め、再冷却した。その後，（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（１．６７７ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍＬ）に、シリンジを介して滴下した後に、アセトニトリル（１５ｍＬ）中、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．１９３ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を滴下し、周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。不純なクロマトグラフィー画分を、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して再精製した。総ての生成物バッチを合わせ、標題化合物を得た。（２．８３ｇ、収率８０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６０分（保持時間）。
【０３００】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジルおよび３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化１１７】
2020502123.tif 000125
【０３０１】
この反応物を３つの個々のマイクロ波反応に等分した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）メタノール（１５．００ｍＬ）および水（１５．００ｍＬ）中、３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．８３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．５２６ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で２時間１５０℃に加熱した。これらの反応物を合わせ、溶媒を濃縮し、高真空で一晩ポンピングした。リチウム塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、臭化ベンジル（０．６５３ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間撹拌した。次に、追加の臭化ベンジル（０．０６５ｍＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。追加の臭化ベンジル（０．１６３ｍＬ、１．３７２ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。この反応物を２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２×）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１．５８ｇ、収率５８％）を得た。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（０．６８２ｇ、収率２６％）および３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル（０．６９４ｇ、収率２６％）を得た。
【０３０２】
３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化１１８】
2020502123.tif 000126
【０３０３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５６．４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（６２．３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を真空で脱気し、窒素でフラッシュした。次に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０６２ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０３０４】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１１９】
2020502123.tif 000127
【０３０５】
メタノール（６ｍＬ）中、３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（６２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈキューブに、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて最大Ｈ２圧で２０分間流した。この系をメタノールでフラッシュし、溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０２８ｇ、収率５２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
【０３０６】
実施例８
（Ｓ）−３−（４−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１２０】
2020502123.tif 000128
【０３０７】
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１２１】
2020502123.tif 000129
【０３０８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３．７８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）および水（４５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を灰白色(off-whit)固体として得た（９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６５．００（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３７２分（保持時間）。
【０３０９】
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化１２２】
2020502123.tif 000130
【０３１０】
１０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（９０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド（９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．４４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１時間７５℃に加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、水（４００ｍＬ）に注いだ。これを１Ｎ  ＨＣｌで中和し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、十分に乾燥させ、標題化合物を淡黄色固体として得た（４．９６ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ、収率６３．８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２９．０１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１９２分（保持時間）。
【０３１１】
３−（４−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化１２３】
2020502123.tif 000131
【０３１２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５６．４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（６２．３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を真空で脱気し、窒素でフラッシュした。次に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０４８ｇ、収率６６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３１分（保持時間）。
【０３１３】
（Ｓ）−３−（４−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１２４】
2020502123.tif 000132
【０３１４】
メタノール（６ｍＬ）中、３−（４−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（４８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈキューブに、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて最大Ｈ２圧力で２０分間流した。この系をメタノールでフラッシュし、溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２５ｇ、収率６０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０３１５】
実施例９
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１２５】
2020502123.tif 000133
【０３１６】
３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化１２６】
2020502123.tif 000134
【０３１７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（４７．８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５２．８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を真空で脱気し、窒素でフラッシュした。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５２ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０６０ｇ、収率８３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３７分（保持時間）。
【０３１８】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１２７】
2020502123.tif 000135
【０３１９】
メタノール（６ｍＬ）中、３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（６０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈキューブに、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて最大Ｈ２圧力で１５分間流した。この系をメタノールでフラッシュし、溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０３７ｇ、収率７１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）。
【０３２０】
実施例１０
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１２８】
2020502123.tif 000136
【０３２１】
３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化１２９】
2020502123.tif 000137
【０３２２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（１０１ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１１４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（１２７ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１２４ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．１３４ｇ、収率９２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６８７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４６分（保持時間）。
【０３２３】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１３０】
2020502123.tif 000138
【０３２４】
メタノール（８ｍＬ）中、３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（１３４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈキューブにおける３０×４ｍｍカートリッジを用い、最大Ｈ２モードを用いて１０％Ｐｄ／Ｃに供した。４５分後、圧力を２０バールに高め、５時間実施した。溶媒を濃縮し、残渣をメタノール（８．００ｍＬ）に溶解させた。フラスコを窒素でフラッシュし、１０％パラジウム炭素（２０．７６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、バルーンにて水素でパージした。この手順を３回繰り返し、この反応物をＨ２下で１８時間撹拌した。完了した反応物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０８０ｇ、収率７０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）。
【０３２５】
実施例１１
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１３１】
2020502123.tif 000139
【０３２６】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチルおよび３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル
【化１３２】
2020502123.tif 000140
【０３２７】
０℃で、メタノール（３０ｍＬ）中、３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．４１３ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（０．９４２ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを得た（０．３３３ｇ、収率５５％）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（０．０４７ｇ、収率１５％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９分（保持時間）および３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル（０．０４６ｇ、収率１４％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９分（保持時間）を得た。
【０３２８】
３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル
【化１３３】
2020502123.tif 000141
【０３２９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル（４６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５２．１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５７．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５７ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０６１ｇ、収率８７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０３３０】
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１３４】
2020502123.tif 000142
【０３３１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）メタノール（１．０００ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル（５１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８．００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で撹拌した。次に、この反応物をマイクロ波反応容器に移し、マイクロ波で３時間１２０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、アセトニトリルに再溶解させ、ギ酸で酸性化した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３４ｇ、収率６９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。
【０３３２】
実施例１２
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１３５】
2020502123.tif 000143
【０３３３】
４−エチリデンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３６】
2020502123.tif 000144
【０３３４】
窒素下、臭化エチルトリフェニルホスホニウム（１９．１０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を、０℃の、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（５１．４ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）に少量ずつ加え、１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、２時間撹拌した。この反応物をブラインで急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１で溶出することにより精製し、標題化合物を得た（８．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、収率７６％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２７分（保持時間）
【０３３５】
４−エチルピペリジン
【化１３７】
2020502123.tif 000145
【０３３６】
メタノール（１００ｍＬ）中、４−エチリデンピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８０００ｍｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１７３５ｍｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）のこの混合物を、室内雰囲気で５時間水素化した。この反応物を濾過し、濃縮し、標題化合物を得た。（２５００ｍｇ，２２．０８ｍｍｏｌ、収率６７．７％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１１４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）
【０３３７】
１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン
【化１３８】
2020502123.tif 000146
【０３３８】
４−エチルピペリジン（２５００ｍｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２１２２ｍｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７．７７ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、エタノール（１２０ｍＬ）およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１３８８ｍｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）を加え、さらに８時間撹拌した。この反応物を水（２ｍｌ）で急冷し、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相により精製し、標題化合物を得た。（３０００ｍｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、収率６６．８％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６３分（保持時間）
【０３３９】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化１３９】
2020502123.tif 000147
【０３４０】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０１８ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、１０ｍＬマイクロ波反応容器にて、アセトニトリル（３．００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−エチルピペリジン、トリフルオロ酢酸塩（４２．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、マイクロ波で１時間１２０℃に加熱した。この化合物を、トリフルオロ酢酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０２８ｇ、収率３４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１２分（保持時間）。
【０３４１】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１４０】
2020502123.tif 000148
【０３４２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）メタノール（１．０００ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５．１４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。次に、この反応物をマイクロ波反応容器に移し、マイクロ波で４．５時間１２０℃に加熱した。その後、追加のＬｉＯＨ（２．０５４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で２．５時間１２０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．００７ｇ、収率２９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）。
【０３４３】
実施例１３
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸異性体１
【化１４１】
2020502123.tif 000149
【０３４４】
（２−ブロモ−５−メチルチアゾール−４−イル）メタノール
【化１４２】
2020502123.tif 000150
【０３４５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２１．１８ｍＬ）中、２−ブロモ−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴にて冷却した。これに、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０．５９ｍＬ、１０．５９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．４７ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷し、０℃で１５分間撹拌した。別の１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を周囲温度で加え、水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。（０．４９７ｇ、収率５６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０８／２０９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．０４７分（保持時間）。
【０３４６】
２−ブロモ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール
【化１４３】
2020502123.tif 000151
【０３４７】
窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、（２−ブロモ−５−メチルチアゾール−４−イル）メタノール（０．４９７ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、６０％ＮａＨ（０．１９１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．５６１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応物を２．５時間かけて周囲温度に温めた。次に、この反応物を水で急冷し、溶媒を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．２３７ｇ、収率２６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２７／３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０５分（保持時間）。
【０３４８】
（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）メタノール
【化１４４】
2020502123.tif 000152
【０３４９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、２−ブロモ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール（０．２３７ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（０．７００ｍＬ、１．１１９ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルバルデヒド（０．１６４ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。この反応物を水（１ｍＬ）で急冷し、周囲温度に温めた。次に、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．２３６ｇ、収率７４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）。
【０３５０】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１４５】
2020502123.tif 000153
【０３５１】
０℃で、アセトニトリル（６ｍＬ）中、（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）メタノール（０．２３６ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２ｍＬ）中、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．０８１ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、１０分間撹拌した。次に、アセトニトリル（１ｍＬ）中、ＤＢＵ（４．０６μｌ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、１時間撹拌した。この反応物を１０分間周囲温度に温め、再冷却した。その後、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（０．１３１ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に、シリンジを介して滴下した後に、アセトニトリル（３ｍＬ）中、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．０１５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を滴下し、周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．２３６ｇ、収率８４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）。
【０３５２】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体１および３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体２
【化１４６】
2020502123.tif 000154
【０３５３】
２０ｍＬマイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）、メタノール（３．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．２３６ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０５４ｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で１時間３５分間１００℃に加熱した。溶媒を濃縮し、高真空乾燥させた。リチウム塩をＤＭＦに溶解させ、臭化ベンジル（０．２１５ｍＬ、１．８０６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジルを異性体の混合物として得た。（０．２３６ｇ、収率８４％）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール、温度：３０℃）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体１（０．０９４ｇ、収率３４％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４４分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：２．８分）および単一の鏡像異性体として純粋な３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体２（０．０９６ｇ、収率３５％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４４分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：３．８５分）。を得た。
【０３５４】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体１
【化１４７】
2020502123.tif 000155
【０３５５】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体１（９４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（２５８ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．０６６ｇ、収率８８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０８分（保持時間）。
【０３５６】
３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体１
【化１４８】
2020502123.tif 000156
【０３５７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体１（６６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（６２．７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（６９．６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０６８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０７７ｇ、収率８１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６８７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４７分（保持時間）。
【０３５８】
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１４９】
2020502123.tif 000157
【０３５９】
１０ｍＬマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（２．０００ｍＬ）、および水（２．０００ｍＬ）中、３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体１（７７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３．４０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で１．５時間１２０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０４２ｇ、収率６２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１９分（保持時間）。
【０３６０】
実施例１４
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸異性体２
【化１５０】
2020502123.tif 000158
【０３６１】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体２
【化１５１】
2020502123.tif 000159
【０３６２】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体２（９６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（２６４ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．０６１ｇ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）。
【０３６３】
３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体２
【化１５２】
2020502123.tif 000160
【０３６４】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体２（６１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５７．９ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（６４．３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０６３ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０７８ｇ、収率８９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４５分（保持時間）。
【０３６５】
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸異性体２
【化１５３】
2020502123.tif 000161
【０３６６】
１０ｍＬマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（２．０００ｍＬ）、および水（２．０００ｍＬ）中、３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（ＲまたはＳ）−ベンジル異性体２（７８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３．５８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で１．５時間１２０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０５２ｇ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２０分（保持時間）。
【０３６７】
実施例１５
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸
【化１５４】
2020502123.tif 000162
【０３６８】
（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５５】
2020502123.tif 000163
【０３６９】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、（２，２−ジメチル−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．３５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。これを周囲温度で１２時間撹拌した。これを水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出した画分を真空濃縮し、標題化合物を粘着性の液体として得た（８ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２．５０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．５０２分（保持時間）。
【０３７０】
（２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５６】
2020502123.tif 000164
【０３７１】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７５ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（２．０５２ｍＬ、１９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で６時間撹拌した。これを水（１０ｍＬ）で急冷し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。これを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。２回目の有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標題化合物を粘着性の液体として得た（４ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、収率９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.93 (s, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 2.86 (d, J = 6.80 Hz, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.18 - 3.23 (m, 2 H), 5.91 (br s, 1 H)。
【０３７２】
（３−（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５７】
2020502123.tif 000165
【０３７３】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中、（２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（１．７７７ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。これを、窒素下、周囲温度で１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗残渣を、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物を粘着性の液体として得た（４．５ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ、収率７３．６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９３．０（Ｍ−ＢＯＣ）＋、３．４２６分（保持時間）。
【０３７４】
４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５８】
2020502123.tif 000166
【０３７５】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中、（３−（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．５１６ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。これを周囲温度で６時間撹拌した。これを冷水（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（１．９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、収率５０．９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５７．１６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９０７分（保持時間）。
【０３７６】
１，６，６−トリメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩
【化１５９】
2020502123.tif 000167
【０３７７】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４  ジオキサン（３．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、周囲温度で１９時間４５分間撹拌した。追加の１，４  ジオキサン（１．３１２ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、撹拌を４７時間続けた。溶媒を濃縮し、乾燥させ、標題化合物を得た（０．９２４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、９１％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.80 (br. s., 1H), 5.24 (br. s., 3H), 3.81 (br. s., 2H), 2.96 (br. s., 2H), 2.91 (s, 2H), 0.99 (s, 6H)。
【０３７８】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化１６０】
2020502123.tif 000168
【０３７９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０１８ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、１０ｍＬマイクロ波反応容器にて、アセトニトリル（３．００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、１，６，６−トリメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩（２６．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波で１時間１２０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０６７ｇ、収率８７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０４分（保持時間）。
【０３８０】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸
【化１６１】
2020502123.tif 000169
【０３８１】
１０ｍＬマイクロ波反応バイアルにて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（２．０００ｍＬ）、および水（２．０００ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（４，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（６７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３．０３ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で１２０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０４２ｇ、収率７３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７９分（保持時間）。
【０３８２】
実施例１６
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸
【化１６２】
2020502123.tif 000170
【０３８３】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化１６３】
2020502123.tif 000171
【０３８４】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４４．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５２．８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５２ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０５３ｇ、収率７５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３９分（保持時間）。
【０３８５】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸
【化１６４】
2020502123.tif 000172
【０３８６】
１０ｍＬマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（２．０００ｍＬ）、および水（２．０００ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（５３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９．４５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で３時間１２０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３７ｇ、収率８１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１０分（保持時間）。
【０３８７】
実施例１７
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸
【化１６５】
2020502123.tif 000173
【０３８８】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジルＮ４０２３７−２０〜Ａ１
【化１６６】
2020502123.tif 000174
【０３８９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４４．２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５２．８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５２ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０５５ｇ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５２分（保持時間）。
【０３９０】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸
【化１６７】
2020502123.tif 000175
【０３９１】
１０ｍＬマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（２．０００ｍＬ）、および水（２．０００ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（５５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９．８２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で３時間１２０℃に加熱し、１５０℃で１時間加熱した。追加のＬｉＯＨ（９．８２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波で、１５０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３７ｇ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。
【０３９２】
実施例１８
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸
【化１６８】
2020502123.tif 000176
【０３９３】
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
【化１６９】
2020502123.tif 000177
【０３９４】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍＬ）中、２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３．６４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（６．９６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、これを周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（２０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８９．８１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２０分（保持時間）。
【０３９５】
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化１７０】
2020502123.tif 000178
【０３９６】
周囲温度で、トルエン（１６０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．８１１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃に加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２９．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（８．５１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、収率７２．３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１１．１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８２６分（保持時間）。
【０３９７】
（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化１７１】
2020502123.tif 000179
【０３９８】
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４０００ｍｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｍｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２９９６ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、収率５７．５％）（キラルＳＦＣ  保持時間：１．８５分）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）および単一の鏡像異性体として純粋な（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２１９５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、収率５５．５％）（キラルＳＦＣ  保持時間：２．５分）ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）を得た。
【０３９９】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化１７２】
2020502123.tif 000180
【０４００】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４４．２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５２．８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５２ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０４９ｇ、収率６９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５１分（保持時間）。
【０４０１】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸
【化１７３】
2020502123.tif 000181
【０４０２】
１０ｍＬマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）メタノール（２．０００ｍＬ）、および水（２．０００ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（４９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８．７５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で３時間１２０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３２ｇ、収率７５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。
【０４０３】
実施例１９
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸
【化１７４】
2020502123.tif 000182
【０４０４】
２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド
【化１７５】
2020502123.tif 000183
【０４０５】
工程ａ：塩化チオニル（１５９ｍＬ、２１７８ｍｍｏｌ）を、０℃で水（４５０ｍＬ）に６０分かけて滴下した。この溶液を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで、この混合物に−３℃で塩化銅（Ｉ）（０．５５４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄緑色溶液を−３℃で１時間撹拌した。
【０４０６】
工程ｂ：ＨＣｌ（５０３ｍＬ、６１２９ｍｍｏｌ）を、−５℃で、２−クロロピリジン−３−アミン（４０ｇ、３１１ｍｍｏｌ）に、激しく撹拌しながら加え、水（８２ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（３７．８ｇ、５４８ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて滴下し、この反応混合物の温度を−５℃で維持し、１０分間撹拌した。
【０４０７】
工程ｃ：工程ｂから得られたこの混合物を、−３℃で、工程ａから得られたこの溶液に３０分かけて加えた。反応混合物を、激しく撹拌しながら０℃で７５分間維持した。この固体を濾過し、乾燥させて標題化合物を褐色固体として得た（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ、収率２９．５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０５８分（保持時間）。
【０４０８】
２−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１７６】
2020502123.tif 000184
【０４０９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（７．３８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６．３ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１６ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、収率６７．４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８００分（保持時間）。
【０４１０】
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化１７７】
2020502123.tif 000185
【０４１１】
トルエン（１５０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド（１５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．９９７ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱し、次いで、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（４８．７ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０時間１１０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水を加え、抽出した。有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（４．２７ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、収率３２．６％）ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１３．０７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３７２分（保持時間）。
【０４１２】
（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化１７８】
2020502123.tif 000186
【０４１３】
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４．２７ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０×１５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧(back presure)：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．９６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、収率４５．９％）ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４３分（保持時間）（キラルＳＦＣ  保持時間：２．９５分）および単一の鏡像異性体として純粋な（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．９６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、収率４５．９％）ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４４分（保持時間）（キラルＳＦＣ  保持時間：４．０９分）を得た。
【０４１４】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化１７９】
2020502123.tif 000187
【０４１５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（５９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５２．４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（６２．３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０１１ｇ、収率１３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３９分（保持時間）。
【０４１６】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸
【化１８０】
2020502123.tif 000188
【０４１７】
１０ｍＬマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）、メタノール（１．０００ｍＬ）、および水（１．０００ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．９６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で３時間１２０℃におよび１５０℃で２時間加熱した。追加のＬｉＯＨ（３．９２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波で１．５時間１５０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３ｇ、収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１０分（保持時間）。
【０４１８】
実施例２０
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸異性体１
【化１８１】
2020502123.tif 000189
【０４１９】
５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル
【化１８２】
2020502123.tif 000190
【０４２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）中、２−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（１０．００ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（４０ｍＬ）を加えた。ＤＭＦ溶液に酢酸を加えた後、この反応物が温まったため、これを氷浴にて冷却した。次に、ＮＢＳ（１０．４６ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水、飽和ＮａＨＳＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解させ、水（４×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（１２．３２ｇ、収率７３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４８／２５０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）。
【０４２１】
（５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−イル）メタノール
【化１８３】
2020502123.tif 000191
【０４２２】
窒素下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２１５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（１２．３２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴にて冷却した。これに、ＴＨＦ中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１１２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。追加のＴＨＦ中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２１．５１ｍＬ、２１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間および周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、追加のＴＨＦ中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３２．３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。この反応物を氷浴にて冷却し、追加のＴＨＦ中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３．２３ｍＬ、２３．２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３．５時間撹拌した。追加のＴＨＦ中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１３ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間および周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を氷浴にて冷却し、追加のヘキサン中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。追加のＤＣＭ中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２５ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。追加のＤＣＭ中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２５ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を加え、１５分間および−７８℃で１８時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌおよび６Ｎ  ＨＣｌで急冷し、０℃で撹拌した。この混合物を分液漏斗に移した、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（１０．０９ｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８９／１９１（Ｍ＋Ｈ−ＯＨ）＋、０．０７１分（保持時間）。
【０４２３】
５−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−２−メチルチオフェン
【化１８４】
2020502123.tif 000192
【０４２４】
窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−イル）メタノール（１０．０３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。６０％ＮａＨ（２．５６ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を、この溶液に、１時間かけて少量ずつ加え、ガス発生の大部分がおさまるまで、０℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８．６８ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応物を０℃で２時間および周囲温度で２．５時間撹拌した。この反応物を水および氷で急冷し、次いで、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機液を水（４×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（１０．５１ｇ、収率６８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２７／３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３５分（保持時間）。
【０４２５】
（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）メタノール
【化１８５】
2020502123.tif 000193
【０４２６】
窒素下、オーブン乾燥させたフラスコにて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−２−メチルチオフェン（６．２８ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１７．９９ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下し、１．５時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９０ｍＬ）中、１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルバルデヒド（３．６３ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。この反応物を水（３０ｍＬ）で急冷し、周囲温度に温めた。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水（２×）で洗浄した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（６．７８ｇ、収率８１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
【０４２７】
３−（４−（クロロメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチルおよび３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル
【化１８６】
2020502123.tif 000194
【０４２８】
窒素雰囲気下、０℃で、オーブン乾燥させたフラスコにて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）メタノール（０．５００ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１−メトキシビニル）オキシ）ジメチルシラン（０．７５７ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中、ＤＣＭ中１Ｍ四塩化チタン（１．１４３ｍＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加え、０℃で３０分間撹拌した。冷却しながら、この反応物を５％ＮａＨＳＯ４（２０ｍＬ）で急冷した。分液漏斗にて、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×）で洗浄した。エマルションが形成され、抽出物を濾過する必要があった。合わせた有機液を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−（クロロメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（０．６８ｇ、収率１５％）、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29-7.38 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.09 (t, J=7.78 Hz, 1H), 4.64 (q, J=7.11 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (t, J=7.28 Hz, 3H)、および３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸メチル（０．３６７ｇ、収率６５％）を得た。
【０４２９】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸メチルをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＭｅＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（０．１３８ｇ、収率２４％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：１．８２分）および単一の鏡像異性体として純粋な３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（０．１３７ｇ、収率２４％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２５分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：２．４１分）を得た。
【０４３０】
３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２、３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（ＲまたはＳ）−メチル異性体１および３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２、３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（ＲまたはＳ）−メチル異性体２
【化１８７】
2020502123.tif 000195
【０４３１】
窒素下の、０℃に冷却した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（０．０４７ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（１０．４１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、この反応物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．００ｍＬ）中、３−（４−（クロロメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル（０．０６８ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、この反応物に滴下し、３０分間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２、３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（ＲまたはＳ）−メチル異性体１（０．０３７ｇ、収率３６％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：２．０７分）および単一の鏡像異性体として純粋な３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２、３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（ＲまたはＳ）−メチル異性体２Ｎ４０２３７−７０〜Ｐ２（０．０３８ｇ、収率３５％）、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：３．９７分）を得た。
【０４３２】
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸異性体１
【化１８８】
2020502123.tif 000196
【０４３３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および水（１．００ｍＬ）中、３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２、３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（ＲまたはＳ）−メチル異性体１（３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（７．６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１９時間撹拌した。この反応物をギ酸で酸性化し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０２６ｇ、収率７２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
【０４３４】
実施例２１
（ＲまたはＳ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸異性体２
【化１８９】
2020502123.tif 000197
【０４３５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および水（１．００ｍＬ）中、３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（ＲまたはＳ）−メチル異性体２（３８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（７．４２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１９時間撹拌した。この反応物をギ酸で酸性化し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０２７ｇ、収率７７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
【０４３６】
実施例２２
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１９０】
2020502123.tif 000198
【０４３７】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル
【化１９１】
2020502123.tif 000199
【０４３８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（４８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５５．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６１．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間１５分間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０６５ｇ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１４分（保持時間）。
【０４３９】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化１９２】
2020502123.tif 000200
【０４４０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（６５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１２．８８ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。次に、この反応物が酸性になるまで、これに１０％ギ酸の溶液を滴下した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３９ｇ、収率６１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１４分（保持時間）。
【０４４１】
実施例２３
（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
【化１９３】
2020502123.tif 000201
【０４４２】
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【化１９４】
2020502123.tif 000202
【０４４３】
窒素でフラッシュした、オーブン乾燥させた５００ｍＬフラスコにて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５３．２ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（８．２０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃に冷却した。次に、ＴＨＦ／トルエン中１Ｍ塩化２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルマグネシウム  塩化リチウム錯体(2,2,6,6-tetramethyl-piperdinylmagnesiumchloride lithium chloride complex)（５８．５ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、−１５℃で１８時間撹拌した。この反応物を−２０℃に冷却し、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（２０．７８ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつ加えた。この反応物を−２０℃で３０分間撹拌し、１．５時間かけて２０℃に温め、さらに１時間撹拌した。この反応物を、４０ｍＬのブラインを少量ずつ加えることで急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。エマルションが形成されたため、この反応物を濾過し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、水層を中性ｐＨにし、エマルションを破壊した。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（２．００ｇ、収率１４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３／２３５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８５分（保持時間）。
【０４４４】
（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
【化１９５】
2020502123.tif 000203
【０４４５】
窒素下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４２．９ｍＬ）中、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（２．００ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴にて冷却した。これに、ＴＨＦ中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２５．７ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（３８．６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）で急冷した。この反応物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機液を水で洗浄した。エマルションが形成され、それを濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（１．２１ｇ、収率７３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９１／１９３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．３７分（保持時間）。
【０４４６】
３−ブロモ−５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１９６】
2020502123.tif 000204
【０４４７】
窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中、（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．２１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。この溶液に、６０％ＮａＨ（０．３８０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加え、泡立ちの大部分がおさまるまで、０℃で１．５時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．４８８ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応物を０℃で２時間撹拌した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．２４８ｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で１時間撹拌した。追加の６０％ＮａＨ（０．０６３ｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１．５時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、次いで、多くの水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水（４×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（１．５５ｇ、収率７０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１１，３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９分（保持時間）。
【０４４８】
（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【化１９７】
2020502123.tif 000205
【０４４９】
アルゴン下、オーブン乾燥させた２５ｍＬフラスコにて、−４０℃（ドライアイス／ＣＨ３ＣＮ浴）の、トルエン（１１．４５ｍＬ）中、ＴＨＦ中１Ｍエチルマグネシウムブロミド（１．９０９ｍＬ、１．９０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（２．６２ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、４５分間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．３２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、２時間撹拌した。この反応物を、ＬＣＭＳによりモニタリングした。追加のヘキサン中１．６Ｍ  ＢｕＬｉ（０．５９７ｍＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間撹拌した。追加のヘキサン中１．６Ｍ  ＢｕＬｉ（０．５９７ｍＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３０分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルバルデヒド（０．７２２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、この反応物を１８時間かけて周囲温度に温めた。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水（３×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．５４３ｇ、収率３３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８５分（保持時間）。
【０４５０】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１９８】
2020502123.tif 000206
【０４５１】
乾燥アルゴン下、アセトニトリル（４．００ｍＬ）中、（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（０．５４３ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．２５８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、アセトニトリル（１．０００ｍＬ）中、ＤＢＵ（９．７１μｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。追加の２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．１２９ｍＬ、１．２８８ｍｍｏｌ）、次いで、アセトニトリル（１．００ｍＬ）中、ＤＢＵ（４．２７μｌ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、４５分間撹拌した。次に、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（０．６５４ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を滴下した後に、アセトニトリル（２．０００ｍＬ）中、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．１０９ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、水層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜４０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．３８０ｇ、収率５８％）。ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１４分（保持時間）。
【０４５２】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルおよび（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化１９９】
2020502123.tif 000207
【０４５３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．３８０ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＤＤＱ（０．１７１ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ加え、０℃で３．５時間撹拌した。氷浴を取り除き、この反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。追加のＤＤＱ（０．０１７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４５分間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。層を分離し、水層をＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５０％（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。（０．１８９ｇ、収率６５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７４分（保持時間）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．０８６ｇ、収率２９％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７４分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：２．９２分）および（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．０８６ｇ、収率２９％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７４分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：６．９７分）を得た。
【０４５４】
（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸メチル
【化２００】
2020502123.tif 000208
【０４５５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４７．４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５６．３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。総ての固体が溶解した後、溶液を脱気し、アルゴンでパージし、その後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５５ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。追加のトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０２８ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６時間撹拌した。残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３９ｇ、収率６０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０４分（保持時間）。
【０４５６】
（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
【化２０１】
2020502123.tif 000209
【０４５７】
マイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸メチル（３９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８．０６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１４０℃で２時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２０ｇ、収率５３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９０分（保持時間）。
【０４５８】
実施例２４
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化２０２】
2020502123.tif 000210
【０４５９】
３−（４−（クロロメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル
【化２０３】
2020502123.tif 000211
【０４６０】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（０．１３７ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．６９４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより脱保護は観察されなかったため、溶媒を濃縮し、残渣中の出発材料を、０〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチルを回収した。この材料を１，４  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４．００ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）に溶解させ、この反応物を周囲温度で２１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、１，４  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４．００ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）に再溶解させ、１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＳＯＣｌ２（１０．１３μｌ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．０５４ｇ、収率４４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
【０４６１】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化２０４】
2020502123.tif 000212
【０４６２】
窒素下、０℃に冷却した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（０．０３９ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（７．８５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．００ｍＬ）中、３−（４−（クロロメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（０．０５７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、この反応物に滴下し、１８時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、真空濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．００ｍＬ）、メタノール（２．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（０．０１６ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１９時間撹拌した。この反応物をギ酸で酸性化し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０４０ｇ、収率５３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．００分（保持時間）。
【０４６３】
実施例２５
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２０５】
2020502123.tif 000213
【０４６４】
イソプロパノール（２．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（６８．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバムイミドチオ酸フェニル（２７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（６．６８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８３℃で２１時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０３１ｇ、収率４７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８１分（保持時間）。
【０４６５】
実施例２６
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２０６】
2020502123.tif 000214
【０４６６】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジルおよび（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２０７】
2020502123.tif 000215
【０４６７】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８．３１ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）、メタノール（７５ｍＬ）、および水（３５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（３．８１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２５時間６５℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）に溶解させ、臭化ベンジル（７．５６ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間撹拌した。この反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで中性に調整した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。（９．０４ｇ、収率９５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４６分（保持時間）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（４．０９ｇ、収率４３％）、ｍ／ｚ  ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４５分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：３．１７分）および（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（４．４５ｇ、収率４６％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４５分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：４．２６分）を得た。
【０４６８】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２０８】
2020502123.tif 000216
【０４６９】
アセトニトリル（８８ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（４．０９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（３０ｍＬ）中、硝酸セリウムアンモニウム（７．４９ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で４時間撹拌した。追加の硝酸セリウムアンモニウム（０．７４９ｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）を固体として加え、１．５時間撹拌した。追加の硝酸セリウムアンモニウム（０．３７４ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３０分間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層(The water)を酢酸エチル（３×）で逆抽出し、合わせた有機液を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（２．９６ｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
【０４７０】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２０９】
2020502123.tif 000217
【０４７１】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（９５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（１０５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を合わせ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１０３ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．１０６ｇ、収率７３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４５分（保持時間）。
【０４７２】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２１０】
2020502123.tif 000218
【０４７３】
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．１０６ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０１６ｇ、７．６９μｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で３時間撹拌した。この反応物をフィルターディスクで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０７８ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
【０４７４】
実施例２７
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２１１】
2020502123.tif 000219
【０４７５】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２１２】
2020502123.tif 000220
【０４７６】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（９５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（１０５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を合わせ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１０３ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．１１１ｇ、収率７７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３６分（保持時間）。
【０４７７】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２１３】
2020502123.tif 000221
【０４７８】
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．１１１２ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０１７ｇ、８．０７μｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で２３時間撹拌した。追加の５％Ｐｄ／Ｃ（０．０６９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を水素下３．５時間撹拌した。この反応物を濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０６４ｇ、収率７０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０５分（保持時間）。
【０４７９】
実施例２８
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２１４】
2020502123.tif 000222
【０４８０】
イソプロパノール（２．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（５７．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバムイミドチオ酸フェニル（２２．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（５．６２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを８３℃で２１時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２４ｇ、収率４６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８１分（保持時間）。
【０４８１】
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−２−スルホンアミド
【化２１５】
2020502123.tif 000223
【０４８２】
窒素雰囲気下、周囲温度で、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、塩化イソプロピルマグネシウム（１７．０５ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｕＬｉ（２１．３１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間撹拌した。この溶液を−１０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、２−ブロモ−３−フルオロピリジン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、４５分間撹拌した。次に、この混合物を、−１０℃で、トルエン（１５．００ｍＬ）中、塩化スルフリル（６．９３ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２０分間撹拌した。次に、温度を１０℃に上昇させ、テトラヒドロフラン（１．５００ｍＬ）中、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３８０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７４４ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た（２．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、収率２６．８％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．８９（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．３３分（保持時間）。
【０４８３】
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化２１６】
2020502123.tif 000224
【０４８４】
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−２−スルホンアミド（２．５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１０ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ６〜７にした、この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサンを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(chromotography)で精製し、標題化合物を得た（７５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率４０．４％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．０６（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．５０分（保持時間）。
【０４８５】
実施例２９
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２１７】
2020502123.tif 000225
【０４８６】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２１８】
2020502123.tif 000226
【０４８７】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（９５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（１０５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を合わせ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１０３ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．１１０ｇ、収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４３分（保持時間）。
【０４８８】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２１９】
2020502123.tif 000227
【０４８９】
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．１０９７ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０１７ｇ、７．９６μｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で２３時間撹拌した。この反応物を濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０６９ｇ、収率７３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）。
【０４９０】
実施例３０
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２２０】
2020502123.tif 000228
【０４９１】
イソプロパノール（２．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（５８．９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバムイミドチオ酸フェニル（２３．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（５．７９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを８３℃で２１時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２８ｇ、収率４６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８１分（保持時間）。
【０４９２】
実施例３１
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
【化２２１】
2020502123.tif 000229
【０４９３】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸メチル
【化２２２】
2020502123.tif 000230
【０４９４】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４７．４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５６．３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。総ての固体が溶解した後、溶液を脱気し、アルゴンでパージし、その後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５５ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．０８１ｇ、収率８３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０４分（保持時間）。
【０４９５】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
【化２２３】
2020502123.tif 000231
【０４９６】
マイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸メチル（８１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１．０４ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した。追加のＬｉＯＨ（１１．０４ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１４０℃で３時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０２５ｇ、収率４８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。０．９０分（保持時間）。
【０４９７】
実施例３２
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２２４】
2020502123.tif 000232
【０４９８】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２２５】
2020502123.tif 000233
【０４９９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０３１ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、１０ｍＬマイクロ波反応容器にて、アセトニトリル（４．００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（３９．３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８３ｍＬ、１．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波により３０分間１２０℃に加熱した。追加分の（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（３．９３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．０９７ｇ、収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１１（Ｍ＋Ｈ）、０．８８分（保持時間）。
【０５００】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２２６】
2020502123.tif 000234
【０５０１】
メタノール中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（９７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液を排気し、窒素でパージした。次に、５％Ｐｄ／Ｃ（３３．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を排気し、水素ガスでパージし、次いで、水素ガスバルーン下、周囲温度で２０．５時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０４７ｇ、収率５５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。０．６５分（保持時間）。
【０５０２】
実施例３３
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２２７】
2020502123.tif 000235
【０５０３】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２２８】
2020502123.tif 000236
【０５０４】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（９５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（１０５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を合わせ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１０３ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．１２１ｇ、収率８４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４９分（保持時間）。
【０５０５】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２２９】
2020502123.tif 000237
【０５０６】
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．１２１ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０１９ｇ、８．８１μｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で２時間撹拌した。この反応物をフィルターディスクで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０９２ｇ、収率８８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
【０５０７】
実施例３４
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２３０】
2020502123.tif 000238
【０５０８】
イソプロパノール（２．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバムイミドチオ酸フェニル（３２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（７．９２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを８３℃で１８時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０３９ｇ、収率５２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８８分（保持時間）。
【０５０９】
実施例３５
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２３１】
2020502123.tif 000239
【０５１０】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化２３２】
2020502123.tif 000240
【０５１１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル（６１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５５．７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６１．８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０９０ｇ、純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５４分（保持時間）。
【０５１２】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２３３】
2020502123.tif 000241
【０５１３】
マイクロ波反応バイアルにて、３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル（９０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物に水酸化リチウム（１５．２４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波により１００℃で２時間加熱した。この反応物を１０％ギ酸水溶液で酸性化した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２０ｇ、収率２５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。
【０５１４】
実施例３６
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２３４】
2020502123.tif 000242
【０５１５】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル
【化２３５】
2020502123.tif 000243
【０５１６】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル（６５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５９．６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６５．９ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．０６５ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（７０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０５１７】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２３６】
2020502123.tif 000244
【０５１８】
クロロホルム（３ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル（７０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．０３９ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率２６．２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．００分（保持時間）。
【０５１９】
（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化２３７】
2020502123.tif 000245
【０５２０】
本発明の（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドは、２０１７年４月１３日に発行されたＷＯ２０１７／０６０８５４の１３７頁に記載されている化合物を使用して作製し、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０５２１】
実施例３７
（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
【化２３８】
2020502123.tif 000246
【０５２２】
（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸メチル
【化２３９】
2020502123.tif 000247
【０５２３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６２．３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５６．３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。総ての固体が溶解した後、溶液を脱気し、アルゴンでパージし、その後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５５ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。別の分のトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０２８ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２４．５時間撹拌した。この反応物を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（１６ｍｇ、収率６２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０分（保持時間）。
【０５２４】
（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
【化２４０】
2020502123.tif 000248
【０５２５】
マイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸メチル（４５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８．３３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１４０℃で２時間加熱した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０３５ｇ、収率８１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８分（保持時間）。
【０５２６】
実施例３８
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化２４１】
2020502123.tif 000249
【０５２７】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル
【化２４２】
2020502123.tif 000250
【０５２８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（４８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５５．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６１．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０６３ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。
【０５２９】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化２４３】
2020502123.tif 000251
【０５３０】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０００ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（６３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１２．４９ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を１０％ギ酸水溶液で酸性化し、濃縮した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２４ｇ、収率３９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０８（保持時間）。
【０５３１】
実施例３９
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパンアミド
【化２４４】
2020502123.tif 000252
【０５３２】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（７０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１ｍＬ、１３．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣を高真空で５分間ポンピングした。残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶解させ、この反応物を氷浴にて冷却した。アンモニアガスをこの溶液に１分間バブリングし、この反応物を１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０３８ｇ、収率５４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分（保持時間）。
【０５３３】
実施例４０
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２４５】
2020502123.tif 000253
【０５３４】
Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
【化２４６】
2020502123.tif 000254
【０５３５】
エタノール（３００ｍＬ）中、１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、エタンアミン（４７．２ｇ、３１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、さらに４時間２５℃に温めた。溶媒除去後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝５％）により精製し、標題化合物を固体として得た（８．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、収率６９．１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  １８５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７０分（保持時間）。
【０５３６】
４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
【化２４７】
2020502123.tif 000255
【０５３７】
０℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（８．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．１９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で６時間撹拌した。この混合物を水（５００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１２％）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（８．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、収率７１．８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋  １．８０分（保持時間）
【０５３８】
４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
【化２４８】
2020502123.tif 000256
【０５３９】
窒素下、０℃で、エタノール（１００ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（８０００ｍｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１９８３ｍｇ、３０．４ｍｍｏｌ、水中９０％）をゆっくり加えた。ヒドラジン水和物（２．２３７ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物を得た（６５００ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋  １．９０（保持時間）
【０５４０】
５−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【化２４９】
2020502123.tif 000257
【０５４１】
０℃で、水（３００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（６．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）および硫酸（５．９５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、水（５０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（２．８９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃で、この混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨを使用してｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を水（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝６０％）により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（５．２ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋  １．６３分（保持時間）
【０５４２】
５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−カルバルデヒド
【化２５０】
2020502123.tif 000258
【０５４３】
アルゴン下、オーブン乾燥させた５０ｍＬフラスコにて、−７０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン（１．４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ）（２．７７ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下し、１時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７７７ｍＬ、２４．１６ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、−７０℃で１時間、次いで、周囲温度で４５分間撹拌した。続いて、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 9.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.31 (d, J=7.78 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.78 Hz, 2H), 4.45-4.56 (m, 4H), 3.84 (s,3H)。
【０５４４】
（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール
【化２５１】
2020502123.tif 000259
【０５４５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解させ−７８℃に冷却した、５−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１．１２２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５５ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−カルバルデヒド（１．１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、この反応物を水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．６０ｇ、収率３０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）、１．２４分（保持時間）。
【０５４６】
３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２５２】
2020502123.tif 000260
【０５４７】
（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（６００ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．２６０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＢＵ（０．０１７ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（０．６６６ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．０２７ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、その溶液に、シリンジを介して加え、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとで分液した。水層(The aqueous later)をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．５０ｇ、収率７０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）、１．４１分（保持時間）。
【０５４８】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジルおよび（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２５３】
2020502123.tif 000261
【０５４９】
３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．５００ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（０．１０７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１．５時間１００℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）に溶解させた。臭化ベンジル（０．４２７ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。（０．３６１ｇ、収率６４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５４分（保持時間）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール、３０℃）により分割し、（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．１４３ｇ、収率２５％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５８分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：２．９７分）および（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．１４７ｇ、収率２６％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５７分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：５．１９分）を得た。
【０５５０】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２５４】
2020502123.tif 000262
【０５５１】
１，４  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．１４７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）に加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．１０２ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）。
【０５５２】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２５５】
2020502123.tif 000263
【０５５３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（３２．６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（３６．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。総ての固体が溶解した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０３５ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。追加分の（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（１８１ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、次いで、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１７７ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、３日間撹拌した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３８ｇ、収率７５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５５分（保持時間）。
【０５５４】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２５６】
2020502123.tif 000264
【０５５５】
クロロホルム（３ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３８．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．０２１ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３．５時間撹拌した。追加のメタンスルホン酸（０．０２１ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３日間撹拌した。追加分のメタンスルホン酸（０．０７０ｍＬ、１．０８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２２時間撹拌した。この反応物を５０℃で５時間加熱した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．００２７ｇ、収率８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２８分（保持時間）。
【０５５６】
（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化２５７】
2020502123.tif 000265
【０５５７】
本発明の次の化合物は、２０１７年４月１３日に発行されたＷＯ２０１７／０６０８５４の１３５頁に記載されている化合物を使用して作製し、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０５５８】
実施例４１
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２５８】
2020502123.tif 000266
【０５５９】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２５９】
2020502123.tif 000267
【０５６０】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（９４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（１０５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を合わせ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１０３ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．１２３ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６５分（保持時間）。
【０５６１】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２６０】
2020502123.tif 000268
【０５６２】
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．１２３ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、、この溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０１９ｇ、８．９７μｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で２０時間撹拌した。追加の５％Ｐｄ／Ｃ（０．００７ｇ、３．２９μｍｏｌ）を加え、この反応物を２．５時間撹拌した。この反応物を濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０９１ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２９分（保持時間）。
【０５６３】
実施例４２
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２６１】
2020502123.tif 000269
【０５６４】
イソプロパノール（２．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（７８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバムイミドチオ酸フェニル（３１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（７．６７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを８３℃で１８時間加熱した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０３８ｇ、収率５０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．００分（保持時間）。
【０５６５】
実施例４３
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２６２】
2020502123.tif 000270
【０５６６】
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６３】
2020502123.tif 000271
【０５６７】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（４．８４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．２３ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した．この反応混合物を水（５００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を濃縮し、標題化合物を得た（１９ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４６分（保持時間）
【０５６８】
４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化２６４】
2020502123.tif 000272
【０５６９】
トルエン（２９０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１９ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（４．３６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃に加熱した。次に、この反応混合物に、この温度で、Ｂｕ３ＳｎＨ（２８．３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メッシュサイズ１００〜２００）により精製し、標題化合物を淡褐色がかった固体化合物として得た。（６ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．１４（Ｍ−Ｈ）＋、２．０９４分（保持時間）
【０５７０】
（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化２６５】
2020502123.tif 000273
【０５７１】
４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５．４ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：５０％ＩＰＡ；流速：１００ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．３ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、収率４２．３％）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.98 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 3 H) 3.35 (br s, 1 H) 3.21 (br s, 3 H) 1.85 (br s, 1 H) 0.85 (br d, J=5.92 Hz, 3 H)、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．０７ （M-H）+、２．７１５分（保持時間）（キラルＳＦＣ  保持時間：１１．８１５分）を白色固体として、（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．０６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、収率３７．８％）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.98 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 3 H) 3.35 (br s, 1 H) 3.21 (br s, 3 H) 1.85 (br s, 1 H) 0.85 (br d, J=5.92 Hz, 3 H)、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．０７（Ｍ−Ｈ）＋、２．７１５分（保持時間）（キラルＳＦＣ  保持時間：１４．６３１分）を白色固体として得た。
【０５７２】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２６６】
2020502123.tif 000274
【０５７３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５５．６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５０．３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。総ての固体が溶解した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０４９ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。追加分の（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（２５．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０２５ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０５５ｇ、収率７２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６４分（保持時間）。
【０５７４】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２６７】
2020502123.tif 000275
【０５７５】
クロロホルム（３ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（５５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．０２８ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３．５時間撹拌した。追加のメタンスルホン酸（０．０２８ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３日間撹拌した。追加分のメタンスルホン酸（０．０９４ｍＬ、１．４４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２２時間撹拌した。この反応物を５０℃で５時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．００５７ｇ、収率１１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４０分（保持時間）。
【０５７６】
実施例４４
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロパン酸
【化２６８】
2020502123.tif 000276
【０５７７】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロパン酸ベンジル
【化２６９】
2020502123.tif 000277
【０５７８】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１０２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）  （Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１１９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（１０８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を合わせ、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１０５ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．１３８ｇ、収率８８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６８分（保持時間）。
【０５７９】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロパン酸
【化２７０】
2020502123.tif 000278
【０５８０】
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロパン酸ベンジル（０．１３８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇ、９．３３μｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で２０時間撹拌した。追加の５％Ｐｄ／Ｃ（０．００６ｇ、２．８２μｍｏｌ）を加え、この反応物を２．５時間撹拌した。この反応物をフィルターディスクにより濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．１０３ｇ、収率８４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３５分（保持時間）。
【０５８１】
実施例４５
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２７１】
2020502123.tif 000279
【０５８２】
イソプロパノール（２．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−２−イル）プロパン酸（９０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバムイミドチオ酸フェニル（３３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（２．０４２ｍｇ、５．７８μｍｏｌ）を加えた。バイアルを酸素でフラッシュし、この反応物を８３℃で１８時間加熱した。追加のアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（４．０８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を６時間続けた。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０６０ｇ、収率７２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
【０５８３】
実施例４６
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化２７２】
2020502123.tif 000280
【０５８４】
３−（４−（クロロメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル
【化２７３】
2020502123.tif 000281
【０５８５】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（０．１３８ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４．００ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を１，４  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４．００ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）に再溶解させ、１８時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解させた後に、ＳＯＣｌ２（０．０２０ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．０７２ｇ、収率５９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
【０５８６】
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化２７４】
2020502123.tif 000282
【０５８７】
窒素下、０℃に冷却した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（０．０２０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（４．４１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．００ｍＬ）中、３−（４−（クロロメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（０．０３２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、この反応物に滴下し、１８時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、真空濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．００ｍＬ）、メタノール（３．００ｍＬ）、および水（３．００ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（８．８０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１９時間撹拌した。この反応物をギ酸で酸性化し、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２３ｇ、収率５４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．００分（保持時間）。
【０５８８】
実施例４７
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
【化２７５】
2020502123.tif 000283
【０５８９】
窒素下、０℃に冷却した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（０．０２０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（４．４１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．００ｍＬ）中、３−（４−（クロロメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−メチル（０．０３２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、この反応物に滴下し、１８時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、真空濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．００ｍＬ）、メタノール（３．００ｍＬ）、および水（３．００ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（８．８０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１９時間撹拌した。この反応物をギ酸で酸性化し、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２７ｇ、収率６２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９分（保持時間）。
【０５９０】
実施例４８
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２７６】
2020502123.tif 000284
【０５９１】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン
【化２７７】
2020502123.tif 000285
【０５９２】
トルエン（１３５ｍＬ）中、２−メチレンブタナール（１００ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１９９ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、エタノール（８２ｍＬ）に溶解させた。０℃で、ＮａＢＨ４（９０ｇ、２３７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（６８ｇ、収率１６．５３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋、３．６２分（保持時間）。
【０５９３】
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２７８】
2020502123.tif 000286
【０５９４】
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン（１５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．０８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加えた後に、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１４．０２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（３００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、２％、４％、次いで、８％石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（２０ｇ、収率８１％）。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１／５２３（Ｍ＋Ｈ）＋、１０．６６分（保持時間）。
【０５９５】
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２７９】
2020502123.tif 000287
【０５９６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３２ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ）を加えた。アニソール（１０ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、２％、４％、次いで、８％石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（１７ｇ、収率９６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９／３７１（Ｍ−Ｈ）（Ｍ）、２．６７分（保持時間）。
【０５９７】
（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
【化２８０】
2020502123.tif 000288
【０５９８】
トルエン（２００ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１７．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（３．７１ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃に加熱した。水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３６．４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。（１１．５ｇ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ−Ｈ）、２．５４分（保持時間）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ３０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％（１００％ＩＰＡ）；８０％ＣＯ２、流速：９０ｇ／分；背圧：９０バール）により分割し、（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４．２ｇ、収率３６％）、ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．２９分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：４．９１分）および（Ｒ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３．８ｇ、収率３２％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．２９分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：６．７１分）を得た。
【０５９９】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２８１】
2020502123.tif 000289
【０６００】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１０２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１２５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（１０８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を合わせ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１０５ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．１４７ｇ、収率９１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７３分（保持時間）。
【０６０１】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２８２】
2020502123.tif 000290
【０６０２】
イソプロパノール（２．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（８１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバムイミドチオ酸フェニル（３０．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（７．４７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを８３℃で１８時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３７ｇ、収率４７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分（保持時間）。
【０６０３】
実施例４９
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２８３】
2020502123.tif 000291
【０６０４】
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．１４７ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０２１ｇ、９．７５μｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で２０時間撹拌した。追加の５％Ｐｄ／Ｃ（０．００５ｇ、２．３４９μｍｏｌ）を加え、この反応物を２．５時間撹拌した。この反応物をフィルターディスクにより濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０９３ｇ、収率７１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０６０５】
実施例５０
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
【化２８４】
2020502123.tif 000292
【０６０６】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸メチル
【化２８５】
2020502123.tif 000293
【０６０７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６２．３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５６．３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。総ての固体が溶解した後、溶液を脱気し、アルゴンでパージし、その後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５５ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で４１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．０６１ｇ、収率６４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３１分（保持時間）。
【０６０８】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
【化２８６】
2020502123.tif 000294
【０６０９】
マイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸メチル（６１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８．５８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した。追加分のＬｉＯＨ（８．５８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１４０℃で３時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０３５ｇ、収率７７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋  １．１８分（保持時間）。
【０６１０】
実施例５１
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２８７】
2020502123.tif 000295
【０６１１】
マイクロ波反応容器にて、イソプロパノール（２．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１８．３１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバムイミドチオ酸フェニル（１２．７０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（０．５４２ｍｇ、１．５３４μｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１２０℃で２時間加熱した。溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０１１ｇ、収率５７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９５分（保持時間）。
【０６１２】
実施例５２
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２８８】
2020502123.tif 000296
【０６１３】
マイクロ波反応容器にて、イソプロパノール（２．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）プロパン酸（１５．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバムイミドチオ酸フェニル（１１．０５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（０．４７１ｍｇ、１．３３４μｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１２０℃で２時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０１２ｇ、収率６９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５７（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）。
【０６１４】
実施例５３
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２８９】
2020502123.tif 000297
【０６１５】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２９０】
2020502123.tif 000298
【０６１６】
１，４  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．１４３ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）に加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．０９７ｇ、収率８２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）。
【０６１７】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化２９１】
2020502123.tif 000299
【０６１８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（４５．３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５０．３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。総ての固体が溶解した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０４９ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。追加分の（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．００ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０４９ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０５９ｇ、収率８３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５５分（保持時間）。
【０６１９】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２９２】
2020502123.tif 000300
【０６２０】
クロロホルム（３ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（５９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．０３２ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３．５時間撹拌した。追加のメタンスルホン酸（０．０３２ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３日間撹拌した。追加分のメタンスルホン酸（０．１０８ｍＬ、１．６５９ｍｍｏｌ）を加え、２２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０１１ｇ、収率２１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０分（保持時間）。
【０６２１】
実施例５４
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２９３】
2020502123.tif 000301
【０６２２】
３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２９４】
2020502123.tif 000302
【０６２３】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（７５０ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．３２８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、次いで、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１２．４７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（０．８３２ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．００ｍＬ）に溶解させ、その反応混合物に、シリンジを介して加えた。この添加に続いて、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．０３４ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、シリンジを介して加えた。この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルとで分液した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．６５０ｇ、収率７１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０６２４】
３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化２９５】
2020502123.tif 000303
【０６２５】
３−（５−クロロ−４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（２６０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、硝酸セリウムアンモニウム（３４６ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）とともに２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．１２５ｇ、収率５９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２分（保持時間）。
【０６２６】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化２９６】
2020502123.tif 000304
【０６２７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（６１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５５．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６１．８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０７５ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０６２８】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２９７】
2020502123.tif 000305
【０６２９】
クロロホルム（３ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（７５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．０４１ｍＬ、０．６３５ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０１０ｇ、収率１５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０９分（保持時間）。
【０６３０】
実施例５５
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２９８】
2020502123.tif 000306
【０６３１】
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化２９９】
2020502123.tif 000307
【０６３２】
窒素雰囲気下、−５℃で、オーブン乾燥させたフラスコにて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８００ｍＬ）中、（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）メタノール（８．７１ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）および（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（１２．１３ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１２５ｍＬ）にて希釈した、ＤＣＭ中１Ｍ四塩化チタン（１９．９１ｍＬ、１９．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間かけて加え、−５℃でさらに３０分間撹拌した。冷却しながら、この反応物を３００ｍＬの５％ＮａＨＳＯ４で急冷した。分液漏斗にて、層を分離し、有機層を水（２×）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（３×）で洗浄した。合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（６．２６ｇ、収率５４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３３分（保持時間）。
【０６３３】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジルおよび（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化３００】
2020502123.tif 000308
【０６３４】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６５ｍＬ）、メタノール（６５ｍＬ）、および水（３２ｍＬ）に溶解させた、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６．２６ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．４３７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２０時間６５℃に加熱した。追加のＬｉＯＨ（０．５７５ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）を加え、加熱を５．５時間続けた。別の分のＬｉＯＨ（０．２８７ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間７５℃に、６５℃で２４時間、次いで、周囲温度で２日間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）に溶解させ、臭化ベンジル（５．７１ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間撹拌した。この反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。（６．１７ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５１分（保持時間）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール、３０℃）により分割し、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２．７４ｇ、収率３８％）、ｍ／ｚ  ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４８分（保持時間）（キラルＳＦＣ  保持時間：１．９分）および（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２．８１ｇ、収率３９％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４８分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：３．３８分）を得た。
【０６３５】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化３０１】
2020502123.tif 000309
【０６３６】
０℃に冷却した、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０ｍＬ）および水（５．５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２．６４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１．００３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ加え、０℃で２．５時間撹拌した。追加のＤＤＱ（０．１００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で３．５時間撹拌した。この反応物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。次に、これをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。層を分離し、水層をＤＣＭ（４×）で抽出した。ブラインを加えて、エマルションを破壊した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。（１．８１ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）。
【０６３７】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化３０２】
2020502123.tif 000310
【０６３８】
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１０４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６３．９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５４．９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を合わせ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍＬ）に溶解させた。総ての固体が溶解した後、この反応物を窒素でフラッシュし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５４ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。追加のトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５４ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３０分間撹拌した。追加分の（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（５４．９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、次いで、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５４ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６３．９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この反応物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。（０．１２１ｇ、収率７５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５３（Ｍ＋Ｈ）＋、分（保持時間）。
【０６３９】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化３０３】
2020502123.tif 000311
【０６４０】
メタノール（８ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．１２５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０３５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で１８時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０９０ｇ、収率８２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
【０６４１】
実施例５６
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化３０４】
2020502123.tif 000312
【０６４２】
３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
【化３０５】
2020502123.tif 000313
【０６４３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（６４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５８．７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６４．８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．０６４ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０７０ｇ、収率７７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８（保持時間）。
【０６４４】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化３０６】
2020502123.tif 000314
【０６４５】
クロロホルム（３ｍＬ）中、３−（５−クロロ−４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル（７０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．０３９ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．００６ｇ、収率９．８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋  １．０９（保持時間）。
【０６４６】
実施例５７
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化３０７】
2020502123.tif 000315
【０６４７】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化３０８】
2020502123.tif 000316
【０６４８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３４．５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（３１．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。総ての固体が溶解した後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０３０ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。追加分の（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（３１．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた後に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０３０ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４時間撹拌した。その後、追加分の（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（３１．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた後に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１５２ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。形成された白色固体をフィルターカートリッジで濾過し、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（３１２ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）、次いで、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１５２ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２７ｇ、収率５７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６０分（保持時間）。
【０６４９】
（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化３０９】
2020502123.tif 000317
【０６５０】
クロロホルム（３ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．０１４ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３．５時間撹拌した。追加のメタンスルホン酸（０．０１４ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３日間撹拌した。その後、追加のメタンスルホン酸（０．０４６ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２２．５時間撹拌した。この反応物を５時間５０℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．００４８ｇ、収率１９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４０分（保持時間）。
【０６５１】
実施例５８
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化３１０】
2020502123.tif 000318
【０６５２】
５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オール
【化３１１】
2020502123.tif 000319
【０６５３】
−６０℃で、ｎ−ブチルリチウム（３１９ｍＬ、７９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中、ペンタ−４−イン−１−オール（３３．５ｇ、３９８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１時間撹拌した。次に、この反応混合物に、トリメチルクロロシラン（２０４ｍＬ、１５９３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間撹拌し、その後、この反応混合物を０℃に温め、水（５０ｍＬ）で急冷した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ（３×）で洗浄した。合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オールを得た（３０ｇ、１７３ｍｍｏｌ、収率４３．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 2H), 0.18 - 0.12 (m, 9H)。
【０６５４】
５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イナール
【化３１２】
2020502123.tif 000320
【０６５５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中、５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オール（５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（８．２７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）および８．２７ｇのシリカゲルを加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、シリカゲルカラムに加え、エーテルで溶出し、５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イナールを得た（３．３ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ、収率６０．２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.79 (s, 1H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.14 (s, 9H)。
【０６５６】
１−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オール
【化３１３】
2020502123.tif 000321
【０６５７】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−２−メチルチオフェン（１０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、−７８℃で、ブチルリチウム（１３．４５ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。窒素下、２０ｍＬのＴＨＦ中、５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イナール（８．２５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、−７８℃で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）により急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去後、残渣を、３：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オールを得た（６．９ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、収率３２．５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．９７分（保持時間）。
【０６５８】
１−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）ペンタ−４−イン−１−オール
【化３１４】
2020502123.tif 000322
【０６５９】
メタノール（３０ｍＬ）中、１−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−オール（６．９ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．４７ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。その後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮した後、標題化合物を得た（５．１ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ、収率６８．８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ−１７）＋、１．７５分（保持時間）。
【０６６０】
３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルヘプタ−６−イン酸メチル
【化３１５】
2020502123.tif 000323
【０６６１】
乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中、１−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）ペンタ−４−イン−１−オール（３．１ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下、２０℃で、ＤＢＵ（１．４１４ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロアセトニトリル（１．７６１ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応物に、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（４．０９ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、この反応物に、Ｎ２保護下、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．１５８ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で急冷した。この混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、４：１  石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（１．５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率３７．４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ−２３）＋、１．９８分（保持時間）。
【０６６２】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル
【化３１６】
2020502123.tif 000324
【０６６３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中、３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルヘプタ−６−イン酸メチル（２．５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、アジ化ナトリウム（１．１７６ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２．８２ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２３０ｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．５２０ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で急冷した。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、２：１  石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た．（１．８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率５８．４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８４分（保持時間）。
【０６６４】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化３１７】
2020502123.tif 000325
【０６６５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）／メタノール（１０．００ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル（１．８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０．００ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．４４４ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）に溶解させ、（ブロモメチル）ベンゼン（２．５４ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、３：１  石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。（１ｇ、１．７８０ｍｍｏｌ、収率４８．０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９５分（保持時間）。
【０６６６】
（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジルおよび（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化３１８】
2020502123.tif 000326
【０６６７】
ラセミ化合物の５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジルをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ  ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール、３０℃）により分割し、（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（０．４００ｇ、純度１００％）、ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４２分（保持時間）（キラルＳＦＣ  保持時間：２．８分）および（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（０．４２８ｇ、純度１００％）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４１分（保持時間）、（キラルＳＦＣ  保持時間：３．８５分）を得た。
【０６６８】
（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化３１９】
2020502123.tif 000327
【０６６９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８７ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（０．４２８ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、ＤＤＱ（０．１７３ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物に、水（８．６６ｍＬ）を加え、この反応物を周囲温度で２３時間撹拌した。追加のＤＤＱ（０．０４３ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．１９０ｇ、収率５６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０６７０】
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化３２０】
2020502123.tif 000328
【０６７１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．００ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（０．０６４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（０．０６６ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．０７３ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０７２ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０５５ｇ、収率５９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２８分（保持時間）。
【０６７２】
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化３２１】
2020502123.tif 000329
【０６７３】
メタノール（５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（５８．８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージし、５％Ｐｄ／Ｃ（１９．２０ｍｇ、９．０２μｍｏｌ）を加えた。この反応物を排気し、水素でパージし、水素バルーン下で２時間撹拌した。この反応物をフィルターカートリッジで濾過した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３４ｇ、収率６８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６分（保持時間）。
【０６７４】
実施例５９
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化３２２】
2020502123.tif 000330
【０６７５】
（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化３２３】
2020502123.tif 000331
【０６７６】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８１ｍＬ）中、（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（０．４００ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、ＤＤＱ（０．１６２ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物に、水（８．０９ｍＬ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。層を分離し、水層をＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機液を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜４０％３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．２８０ｇ、収率６６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
【０６７７】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化３２４】
2020502123.tif 000332
【０６７８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．００ｍＬ）中、（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（０．０７０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（０．０７２ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．０８０ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０７８ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０８３ｇ、収率８１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２５分（保持時間）。
【０６７９】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化３２５】
2020502123.tif 000333
【０６８０】
メタノール（５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（４８．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージし、５％Ｐｄ／Ｃ（１５．７４ｍｇ、７．３９μｍｏｌ）を加えた。この反応物を排気し、水素でパージし、水素バルーン下で２時間撹拌した。この反応物をカートリッジフィルターで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３５ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）。
【０６８１】
実施例６０
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化３２６】
2020502123.tif 000334
【０６８２】
（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール
【化３２７】
2020502123.tif 000335
【０６８３】
還流冷却器を備えた丸底フラスコに、（Ｒ）−２−エチルオキシラン（２６．０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２８．１ｇ、４３３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２３．１５ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、次いで、エタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の溶液を加えた。この反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残った水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、油状物を得た。この油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オールを得た（１９．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ、収率４７．７％）。1H NMR (CHCl3-d) δ: 3.64-3.76 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.20-3.34 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.47-1.60 (m, 2H), 0.90-1.06 (m, 3H)。
【０６８４】
（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール
【化３２８】
2020502123.tif 000336
【０６８５】
エタノール（２５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール（１９．８０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１．８３０ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を７２時間水素雰囲気下においた。２４時間および４８時間時点で、追加の１０％パラジウム炭素（１．８３０ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をセライトで濾過し、次いで、減圧下で蒸発させ、淡黄色の油状物（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オールを得た（１３．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ、収率８８％）。1H NMR (CHCl3-d) δ: 3.43 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.64 (br. s., 3H), 2.52 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 2H), 0.87-0.96 (m, 3H)。
【０６８６】
（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール
【化３２９】
2020502123.tif 000337
【０６８７】
メタノール（１５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（３．７０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロピコリンアルデヒド（４．６７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、次いで、硫酸マグネシウム（４．５０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。この濾液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４１３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残った水相を酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％／３：１  酢酸エチル：エタノール／ヘキサン）により精製し、黄色油状物（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オールを得た（５．３ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、収率５８．０％）。1H NMR (CHCl3-d) δ: 8.36-8.45 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 3H)。LC-MS:m/z 199.2(M+H)+
【０６８８】
２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３０】
2020502123.tif 000338
【０６８９】
ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（５．２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、深紅色の溶液を得た。Ｂｏｃ−無水物（６．０９ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（４×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、橙色の油状物２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４．８４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ、収率６６．３％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.49-4.76 (m, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.47-3.74 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.36 (br. s., 4H), 1.25 (s, 5H), 0.96-1.07 (m, 3H)。LC-MS:m/z 279.2(M+H)+。
【０６９０】
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【化３３１】
2020502123.tif 000339
【０６９１】
周囲温度で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（３×）と共沸し、クリーム色固体（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩を得た（３．５５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ、収率９５％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.95-10.36 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.24-3.40 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.05 (m, 3H)。LC-MS:m/z 179.2(M+H)+
【０６９２】
Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化３３２】
2020502123.tif 000340
【０６９３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１５ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（６．３１ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．７８ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）および水（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（１４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、収率６１．７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．９５（Ｍ−Ｈ）＋、２．６２７分（保持時間）。
【０６９４】
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【化３３３】
2020502123.tif 000341
【０６９５】
５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１３０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．５３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７５℃に３時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、氷水（２００ｍＬ）で急冷し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液で中和した。これを酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た（４．９ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、収率４２．３％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２９．０８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．５５５分（保持時間）。
【０６９６】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
【化３３４】
2020502123.tif 000342
【０６９７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０３１ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、１０ｍＬマイクロ波反応容器にて、アセトニトリル（４．００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（４９．４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８３ｍＬ、１．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波により３０分間１２０℃に加熱した。この反応物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。（０．１０９ｇ、収率８２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３８（Ｍ＋Ｈ）、０．９６分（保持時間）。
【０６９８】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化３３５】
2020502123.tif 000343
【０６９９】
メタノール（５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１０９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液を、排気し、窒素でパージした。次に、５％Ｐｄ／Ｃ（３６．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を排気し、水素ガスでパージし、水素ガスバルーン下、周囲温度で２時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０６５ｇ、収率６８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。０．７３分（保持時間）。
【０７００】
実施例６１
（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸
【化３３６】
2020502123.tif 000344
【０７０１】
（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸ベンジル
【化３３７】
2020502123.tif 000345
【０７０２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．００ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（０．０６４４ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．０６５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．０７４ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０７２ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０５９ｇ、収率６４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２９分（保持時間）。
【０７０３】
（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸
【化３３８】
2020502123.tif 000346
【０７０４】
メタノール（５ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸ベンジル（５９．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージし、５％Ｐｄ／Ｃ（１９．９２ｍｇ、９．３６μｍｏｌ）を加えた。この反応物を排気し、水素でパージし、水素バルーン下で２時間撹拌した。この反応物をカートリッジフィルターで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０３１ｇ、収率６２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）。
【０７０５】
実施例６２
（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸
【化３３９】
2020502123.tif 000347
【０７０６】
（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸ベンジル
【化３４０】
2020502123.tif 000348
【０７０７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．００ｍＬ）中、（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（０．０７１５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．０７３ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．０８２ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０８０ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０８７ｇ、収率８５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）。
【０７０８】
（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸
【化３４１】
2020502123.tif 000349
【０７０９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）中、（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）チオフェン−２−イル）ペンタン酸ベンジル（４９．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９．２６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１００℃で４時間加熱した。追加のＬｉＯＨ（９．２６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を濃縮した。残渣をギ酸で酸性化し、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０３４ｇ、収率８１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９分（保持時間）。
【０７１０】
実施例６３
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化３４２】
2020502123.tif 000350
【０７１１】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化３４３】
2020502123.tif 000351
【０７１２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．００ｍＬ）中、（Ｓ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（０．０６４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（０．０６６ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．０７３ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０７２ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０６５ｇ、収率６８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３７分（保持時間）。
【０７１３】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化３４４】
2020502123.tif 000352
【０７１４】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）、メタノール（１．０００ｍＬ）、水（０．５０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（１９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３．５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波により１００℃で４時間加熱した。追加のＬｉＯＨ（３．５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を濃縮した。残渣をギ酸で酸性化し、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０１２ｇ、収率７３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２分（保持時間）。
【０７１５】
実施例６４
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化３４５】
2020502123.tif 000353
【０７１６】
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
【化３４６】
2020502123.tif 000354
【０７１７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．００ｍＬ）中、（Ｒ）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（０．０６４ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（０．０６６ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．０７３ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０７２ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０５２ｇ、収率５５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４０分（保持時間）。
【０７１８】
（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化３４７】
2020502123.tif 000355
【０７１９】
メタノール（５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（５２．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージし、５％Ｐｄ／Ｃ（１７．２３ｍｇ、８．１０μｍｏｌ）を加えた。この反応物を排気し、水素でパージし、水素バルーン下で５．５時間撹拌した。この反応物をカートリッジフィルターで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。（０．０３１ｇ、収率７０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１０分（保持時間）。
【０７２０】
実施例６５
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド、０．１０ギ酸塩
【化３４８】
2020502123.tif 000356
【０７２１】
窒素下、乾燥１０ｍＬマイクロ波反応バイアルに、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０５０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＢＴＦＦＨ）（０．０４０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）を加えた。次に、ＤＩＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。次に、１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（７．８４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをマイクロ波により１００℃で１．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（０．０２０ｇ、収率３４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。
【国際調査報告】
2020502123.tif 000362
2020502123.tif 000363
2020502123.tif 000364