(57)【要約】  2種のみの抗レトロウイルス薬を用いた、ヒト対象のヒト免疫不全ウイルス(HIV)又はAIDSを治療する方法であって、対象が、少なくとも3種の抗レトロウイルス薬を含む治療レジメンに以前従い、ウイルス学的に抑制されている方法が開示される。【選択図】図１
2020528413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも3剤(3剤+)抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した成体対象を治療する方法であって、それぞれ治療用量の2種のみのARV薬をある投与間隔で対象に投与するステップを含み、2種のARV薬が、(1)ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩、及び(2)ラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩である、方法。
【請求項２】
3剤+ARTレジメンが、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビルをベースにしたレジメンであった、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
TAF3D+レジメンが、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びTAF又はその薬学的に許容される塩の投与を含んでいた、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
対象が、投与ステップの前に、3剤+ARTレジメンを、少なくとも、約4年間、約6ヶ月間、又は約3ヶ月間遵守した、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
投与前に、HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、経口で、又は注射によって投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
(i)、(ii)、又は(iii)が、経口投与される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、錠剤又は液体製剤の形態である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
(i)、(ii)、又は(iii)が、錠剤製剤の形態である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
(iii)が、錠剤製剤の形態である、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、同時投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
1種以上の非ARV剤の投与を更に含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
(1)、(2)、及び1種以上の非ARV剤が、同時投与される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、食物摂取と同時に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
食物が、少なくとも中程度の脂肪含有量を含む、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
DTG又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、請求項1に記載の方法。
【請求項１９】
3TC又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、請求項1に記載の方法。
【請求項２０】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が共に、2剤医薬組成物中にある、請求項13に記載の方法。
【請求項２１】
2剤医薬組成物が、固定用量組成物である、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
2剤医薬組成物が、錠剤又は液体製剤の形態である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
2剤医薬組成物が、錠剤製剤の形態である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
2剤医薬組成物が、経口で、又は注射によって投与される、請求項20に記載の方法。
【請求項２５】
2剤医薬組成物が、経口投与される、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
2剤医薬組成物が、1種以上の非ARV剤を更に含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２７】
DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間である、請求項1に記載の方法。
【請求項２８】
DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約50mgである、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、請求項1に記載の方法。
【請求項３０】
3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約300mgである、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間であり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、請求項1に記載の方法。
【請求項３２】
DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約50mgであり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約300mgである、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
投与間隔が、約24〜約48時間の間である、請求項1に記載の方法。
【請求項３４】
投与間隔が、約24〜約48時間の間である、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
投与後、HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、請求項1に記載の方法。
【請求項３６】
投与後、対象が、ウイルス学的に抑制されている、請求項1に記載の方法。
【請求項３７】
ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
成体対象が、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)に感染している、請求項1に記載の方法。
【請求項３９】
3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象を治療する方法であって、ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩、及びラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩を、
(i)約40mg〜約60mgの間のDTG又はその薬学的に許容される塩の1日総用量、及び
(ii)約200mg〜約400mgの間の3TC又はその薬学的に許容される塩の1日総用量
をもたらす投与間隔で対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４０】
3剤+ARTレジメンが、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビルをベースにしたレジメンであった、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
TAF3D+レジメンが、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びTAF又はその薬学的に許容される塩の投与を含んでいた、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
対象が、投与ステップの前に、3剤+ARTレジメンを、少なくとも、約4年間、約6ヶ月間、又は約3ヶ月間遵守した、請求項39に記載の方法。
【請求項４４】
投与前に、HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、請求項39に記載の方法。
【請求項４５】
ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、請求項39に記載の方法。
【請求項４６】
(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、経口で、又は注射によって投与される、請求項39に記載の方法。
【請求項４７】
(i)、(ii)、又は(iii)が、経口投与される、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、錠剤又は液体製剤の形態である、請求項39に記載の方法。
【請求項４９】
(i)、(ii)、又は(iii)が、錠剤製剤の形態である、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
(iii)が、錠剤製剤の形態である、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、同時投与される、請求項39に記載の方法。
【請求項５２】
1種以上の非ARV剤の投与を更に含む、請求項39に記載の方法。
【請求項５３】
(1)、(2)、及び1種以上の非ARV剤が、同時投与される、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、食物摂取と同時に投与される、請求項39に記載の方法。
【請求項５５】
食物が、少なくとも中程度の脂肪含有量を含む、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
DTG又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、請求項39に記載の方法。
【請求項５７】
3TC又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、請求項39に記載の方法。
【請求項５８】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が共に、2剤医薬組成物中にある、請求項51に記載の方法。
【請求項５９】
2剤医薬組成物が、固定用量組成物である、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
2剤医薬組成物が、錠剤又は液体製剤の形態である、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
2剤医薬組成物が、錠剤製剤の形態である、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
2剤医薬組成物が、経口で、又は注射によって投与される、請求項58に記載の方法。
【請求項６３】
2剤医薬組成物が、経口投与される、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
2剤医薬組成物が、1種以上の非ARV剤を更に含む、請求項58に記載の方法。
【請求項６５】
投与間隔が、(i)約50mgのDTG又はその薬学的に許容される塩の1日総用量、及び(ii)約300mgの3TC又はその薬学的に許容される塩の1日総用量をもたらす、請求項39に記載の方法。
【請求項６６】
投与間隔が、約24〜約48時間の間である、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
成体対象が、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)に感染している、請求項39に記載の方法。
【請求項６８】
2種のみのARV薬でヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症を治療する方法であって、約40mg〜約60mgの間のドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩の1日総用量、及び約200mg〜約400mgの間のラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩の1日総用量を、(1)DTG及び3TCの2剤レジメンを遵守する、(2)ウイルス学的に抑制されている、(3)(1)の前に、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した、ウイルス学的に抑制されているために選択された、HIVに感染した対象に投与するステップを含む方法。
【請求項６９】
約50mgのDTG又はその薬学的に許容される塩、及び約300mgの3TC又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩を、約24時間毎に1回投与するステップを含む、請求項68に記載の方法。
【請求項７１】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩を、同時投与するステップを含む、請求項68に記載の方法。
【請求項７２】
同時投与ステップが、食物摂取と同時である、請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
食物が、少なくとも中程度の脂肪含有量を含む、請求項72に記載の方法。
【請求項７４】
1種以上の非ARV剤の投与を更に含む、請求項68に記載の方法。
【請求項７５】
DTG又はその薬学的に許容される塩、3TC又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の非ARV剤を同時投与するステップを含む、請求項74に記載の方法。
【請求項７６】
(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、2剤医薬組成物中にある、請求項68に記載の方法。
【請求項７７】
2剤医薬組成物が、固定用量組成物である、請求項76に記載の方法。
【請求項７８】
(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、錠剤又は液体製剤の形態である、請求項68に記載の方法。
【請求項７９】
(i)、(ii)、又は(iii)が、錠剤製剤の形態である、請求項78に記載の方法。
【請求項８０】
(iii)が、錠剤製剤の形態である、請求項79に記載の方法。
【請求項８１】
(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、経口で、又は注射によって投与される、請求項68に記載の方法。
【請求項８２】
(i)、(ii)、又は(iii)が、経口投与される、請求項81に記載の方法。
【請求項８３】
ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、請求項68に記載の方法。
【請求項８４】
3剤+ARTレジメンが、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった、請求項64に記載の方法。
【請求項８５】
3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビルをベースにしたレジメンであった、請求項68に記載の方法。
【請求項８６】
3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩の投与を含んでいた、請求項68に記載の方法。
【請求項８７】
対象(3)が、(1)の前に、3剤+ARTレジメンを、少なくとも、約4年間、約6ヶ月間、又は約3ヶ月間遵守した、請求項68に記載の方法。
【請求項８８】
対象が、(4)HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さないために更に選択される、請求項68に記載の方法。
【請求項８９】
成体対象が、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)に感染している、請求項68に記載の方法。
【請求項９０】
3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンでウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象の薬物負荷を低減する方法であって、
約24〜約48時間の間の投与間隔で、2剤医薬組成物の複数回用量を対象に投与するステップを含み、2剤医薬組成物が、ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩の治療用量、及びラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩の治療用量を含む、方法。
【請求項９１】
3剤+ARTレジメンが、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった、請求項73に記載の方法。
【請求項９２】
3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビルをベースにしたレジメンであった、請求項90に記載の方法。
【請求項９３】
TAF3D+レジメンが、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びTAF又はその薬学的に許容される塩の投与を含んでいた、請求項90に記載の方法。
【請求項９４】
対象が、投与ステップの前に、3剤+ARTレジメンを、少なくとも、約4年間、約6ヶ月間、又は約3ヶ月間遵守した、請求項90に記載の方法。
【請求項９５】
投与前に、HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、請求項90に記載の方法。
【請求項９６】
ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、請求項84に記載の方法。
【請求項９７】
2剤医薬組成物が、固定用量組成物である、請求項90に記載の方法。
【請求項９８】
2剤医薬組成物が、錠剤又は液体製剤の形態である、請求項90に記載の方法。
【請求項９９】
2剤医薬組成物が、錠剤製剤の形態である、請求項98に記載の方法。
【請求項１００】
2剤医薬組成物が、経口で、又は注射によって投与される、請求項90に記載の方法。
【請求項１０１】
2剤医薬組成物が、経口投与される、請求項100に記載の方法。
【請求項１０２】
1種以上の非ARV剤の投与を更に含む、請求項90に記載の方法。
【請求項１０３】
2剤医薬組成物及び1種以上の非ARV剤が、同時投与される、請求項102に記載の方法。
【請求項１０４】
2剤医薬組成物が、1種以上の非ARV剤を含む、請求項103に記載の方法。
【請求項１０５】
2剤医薬組成物が、食物摂取と同時に投与される、請求項90に記載の方法。
【請求項１０６】
食物が、少なくとも中程度の脂肪含有量を含む、請求項105に記載の方法。
【請求項１０７】
投与間隔が、約24時間である、請求項90に記載の方法。
【請求項１０８】
2剤医薬組成物の少なくとも第22の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第21の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、請求項107に記載の方法。
【請求項１０９】
2剤医薬組成物の少なくとも第50の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第49の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、請求項107に記載の方法。
【請求項１１０】
2剤医薬組成物の少なくとも第78の治療用量をHIV-1に感染した対象に投与するステップであって、対象が第77の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、請求項107に記載の方法。
【請求項１１１】
2剤医薬組成物の少なくとも第162の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第161の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、請求項107に記載の方法。
【請求項１１２】
2剤医薬組成物の少なくとも第246の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第245の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、請求項107に記載の方法。
【請求項１１３】
2剤医薬組成物の少なくとも第330の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第329の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、請求項107に記載の方法。
【請求項１１４】
2剤医薬組成物の少なくとも第358の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第357第の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、請求項107に記載の方法。
【請求項１１５】
DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間である、請求項90に記載の方法。
【請求項１１６】
DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約50mgである、請求項115に記載の方法。
【請求項１１７】
3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、請求項90に記載の方法。
【請求項１１８】
3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約300mgである、請求項117に記載の方法。
【請求項１１９】
DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間であり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、請求項90に記載の方法。
【請求項１２０】
複数回用量を投与した後、HIV-1が、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、請求項84に記載の方法。
【請求項１２１】
成体対象が、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)に感染している、請求項90に記載の方法。
【請求項１２２】
3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守する、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象を治療する方法であって、
(a)それぞれ治療用量の2種のみのARV薬を対象に1日1回投与するステップであり、2種のARV薬が、(1)ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩、及び(2)ラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩であるステップと、
(b)(a)の21〜27、49〜55、77〜83、161〜167、245〜251、329〜335、又は358〜362日後、対象のそれぞれから採取された血漿試料1ミリリットル当たりのHIV RNAのコピー数を得るステップと、
(c)2種のARV薬それぞれの別の治療用量を血漿試料1ミリリットル当たり50コピー未満のHIV RNAを有するために選択された対象に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項１２３】
3剤+ARTレジメンが、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった、請求項122に記載の方法。
【請求項１２４】
3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビルをベースにしたレジメンであった、請求項122に記載の方法。
【請求項１２５】
TAF3D+レジメンが、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びTAF又はその薬学的に許容される塩の投与を含んでいた、請求項124に記載の方法。
【請求項１２６】
対象が、投与ステップの前に、3剤+ARTレジメンを、少なくとも、約4年間、約6ヶ月間、又は約3ヶ月間遵守した、請求項122に記載の方法。
【請求項１２７】
HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、請求項122に記載の方法。
【請求項１２８】
ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、請求項122に記載の方法。
【請求項１２９】
(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、経口で、又は注射によって投与される、請求項122に記載の方法。
【請求項１３０】
(i)、(ii)、又は(iii)が、経口投与される、請求項129に記載の方法。
【請求項１３１】
(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、錠剤又は液体製剤の形態である、請求項122に記載の方法。
【請求項１３２】
(i)、(ii)、又は(iii)が、錠剤製剤の形態である、請求項131に記載の方法。
【請求項１３３】
(iii)が、錠剤製剤の形態である、請求項132に記載の方法。
【請求項１３４】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、同時投与される、請求項122に記載の方法。
【請求項１３５】
1種以上の非ARV剤の投与を更に含む、請求項122に記載の方法。
【請求項１３６】
DTG又はその薬学的に許容される塩、3TC又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の非ARV剤が、同時投与される、請求項135に記載の方法。
【請求項１３７】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、食物摂取と同時に投与される、請求項122に記載の方法。
【請求項１３８】
食物が、少なくとも中程度の脂肪含有量を含む、請求項137に記載の方法。
【請求項１３９】
DTG又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、請求項122に記載の方法。
【請求項１４０】
3TC又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、請求項122に記載の方法。
【請求項１４１】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が共に、2剤医薬組成物中にある、請求項122に記載の方法。
【請求項１４２】
2剤医薬組成物が、固定用量組成物である、請求項141に記載の方法。
【請求項１４３】
2剤医薬組成物が、錠剤又は液体製剤の形態である、請求項141に記載の方法。
【請求項１４４】
2剤医薬組成物が、錠剤製剤の形態である、請求項143に記載の方法。
【請求項１４５】
2剤医薬組成物が、経口で、又は注射によって投与される、請求項141に記載の方法。
【請求項１４６】
2剤医薬組成物が、経口投与される、請求項145に記載の方法。
【請求項１４７】
2剤医薬組成物が、1種以上の非ARV剤を更に含む、請求項141に記載の方法。
【請求項１４８】
DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間である、請求項122に記載の方法。
【請求項１４９】
DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約50mgである、請求項148に記載の方法。
【請求項１５０】
3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、請求項122に記載の方法。
【請求項１５１】
3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約300mgである、請求項150に記載の方法。
【請求項１５２】
DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間であり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、請求項122に記載の方法。
【請求項１５３】
DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約50mgであり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約300mgである、請求項152に記載の方法。
【請求項１５４】
HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、請求項122に記載の方法。
【請求項１５５】
成体対象が、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)に感染している、請求項122に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒト対象のヒト免疫不全ウイルス(HIV)又はAIDSを治療する方法。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス(「HIV」)感染症及び関連疾患は、世界規模の、主な公衆衛生問題である。ヒト免疫不全ウイルス1型(「HIV-1」)は、ウイルス複製に必要な、3種の酵素:逆転写酵素、プロテアーゼ、及びインテグラーゼをコードするレトロウイルスである。逆転写酵素及びプロテアーゼを標的とする薬剤が、広く使用されており、有効性を示しているが、特に併用される場合、毒性及び耐性株の発達によりその有用性が制限されている(Palellaら、1998 N.Engl.J.Med. 338:853〜860;Richman、2001 Nature 410:995〜1001)。
【０００３】
抗レトロウイルス療法(ART)は、HIVに感染したヒトのHIVウイルスを最大限に抑制し、HIV疾患の進行を止めようとするものである。数多くの臨床データセットは、HIVウイルス負荷量(RNAレベル)が、ART開始後に減少し、HIVウイルス負荷量の減少が、AIDS進行及び/又はAIDS関連死のリスク低減と関連することを示している(Murrayら、The use of plasma HIV RNA as a study endpoint in efficacy trials of antiretroviral drugs 1999 AIDS 13(7):797〜804;Marschnerら、Use of changes in plasma levels of human immunodeficiency virus type 1 RNA to assess the clinical benefit of antiretroviral therapy、1998 J Infect Dis. 177(1):40〜47;Thiebautら、Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment、2000 AIDS 14(8):971〜978)。これらの知見を鑑みて、HIVウイルス負荷量試験は、治療反応を決定するために確立された技術であり、特に、減少したHIVウイルス負荷量は、認められた、肯定的な治療反応のマーカーである(HIV代用マーカー共同グループ(HIV Surrogate Marker Collaborative Group)、Human immunodeficiency virus type 1 RNA level and CD4 count as prognostic markers and surrogate end points:a meta-analysis、2000 AIDS Res Hum Retroviruses、16(12):1123〜1133)。ウイルス負荷量の、統計的に有意な変化は、3倍の変化であり、0.5log10コピー/mLの変化に等しい。用いられた研究又はアッセイに応じて、全般のウイルス抑制は、検出レベルより低いウイルス負荷量として定義され、1ミリリットル当たり20〜75コピー未満のHIV RNAコピー数(c/mL)である。ウイルス抑制は、1ミリリットル当たり50コピー未満のHIV RNAコピー数(<50c/mL)として定義されてもよい(Damondら、Human immunodeficiency virus type 1(HIV-1)plasma load discrepancies between the Roche COBAS AMPLICOR HIV-1 MONITOR Version 1.5 and the Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV-1 assays、2007 J Clin Microbiol.45(10):3436〜3438)。
【０００４】
米国保健社会福祉省によって出版された治療ガイドラインにより、ARTは、全てのHIVに感染した個体(CD4細胞数にかかわらず)に推奨され、ウイルス抑制を成し遂げることは、併用療法(少なくとも2種の薬物クラスからの2種以上の薬物)の使用を必要とすることが規定されている(http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.で利用可能な、PANEL ON ANTIRETROVIRAL GUIDELINES FOR ADULTS AND ADOLESCENTS:GUIDELINES FOR THE USE OF ANTIRETROVIRAL AGENTS IN HIV-1-INFECTED ADULTS AND ADOLESCENTS。保健社会福祉省。セクションには、2017年4月19日にアクセスした)。実際、HIVに感染した又はAIDSと診断された患者のケアの標準コースは、3種以上の抗レトロウイルス(ARV)剤の組合せで治療すること(「併用抗レトロウイルス療法」(cART))である。しばしば、この治療は、HIV逆転写酵素をそれぞれ標的とする、2種の異なる抗レトロウイルス剤(「バックボーン」)、及びHIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素の非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチドのHIV阻害剤、逆転写酵素のヌクレオシド若しくはヌクレオチドのHIV阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、又はそれらの組合せに対して活性である、少なくとも1種の追加の抗レトロウイルス剤(「アンカー」)を用いる。
【０００５】
ARTにより、HIVに感染した人の平均余命及び生活の質が実質的に増加するものの、HIV感染症は、生涯にわたる治療を必要とする。これは、HIVに感染した個体が、その又はHIVを有さない人に近い平均余命を達成するため、HIVに感染した個体が、同様に、非HIVの、一般的な状態、例えば、糖尿病、心血管疾患、関節炎、骨粗鬆症、又は他の加齢に伴う状態及び疾患の治療を受け始めることを意味する(Zhouら、Total Daily Pill Burden in HIV-Infected Patients in the Southern United States、2014 AIDS PATIENT CARE and STDs 28(6):311〜317)。(現在HIVと無関連の適応症の薬物治療も受けているHIV患者の)、この増加した薬物負荷は、薬物-薬物相互作用及び重複した毒性のリスクを高め、患者の医療費及び投薬の煩わしさを増大させるのは言うまでもない(Zhouら、AIDS PATIENT CARE and STDs 28(6):311〜317)。更に、薬物治療の複雑性が増加することにより、治療の遵守及びウイルス学的抑制に影響を及ぼすことがある(Zhouら、AIDS PATIENT CARE and STDs 28(6):311〜317)。
【０００６】
抗レトロウイルス薬物の様々な組合せが、2重(2ARV薬)併用療法を含むHIVの治療のために開発されてきた。しかし、以前開発された2剤療法は、耐性関連突然変異の出現のため、且つHIVを十分に抑制しなかったために、急速にHIV治療の失敗に至った(Vellaら、The History of Antiretroviral Therapy and of its Implementation in Resource-limited Areas of the World、2012 AIDS 26:1231〜1241;Lolekhaら、Resistance to Dual Nucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitors in Children Infected with HIV Clade A/E、2005 Clin.Infect.Dis 40(2):309〜312)。実際、2剤HIV治療レジメンは、「耐性のより高いリスク」をもたらすと考えられるために、これまで、少なくとも当分野で、依然として不評である(Gilead HIV Drug Tops GSK Combo, But Rivalry 'Intense' With GSK Doublet、INVESTOR'S BUSINESS DAILY、2017年2月14日の記事)。しかし、一般に、長期の毒性について、2剤療法は、3種以上の薬物を含む療法よりも良好であると認められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
少なくとも上記の理由で、HIVに感染した又はAIDSと診断された患者の薬物負荷を低減する、特に、より少ない抗レトロウイルス剤、例えば、2種のみのARVでHIVに感染した又はAIDSと診断された患者を治療するという、満たされていない医療ニーズが依然としてある。更に、有効な2-ARV薬HIV治療レジメンの、満たされていない医療ニーズが依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、2種のみのARVを用いた、ヒト免疫不全ウイルスに感染した対象を治療する方法及び組成物を提供する。
【０００９】
本発明は、少なくとも3剤(3剤+)抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した成体対象を治療する方法であって、それぞれ治療用量の2種のみのARV薬をある投与間隔で対象に投与するステップを含み、2種のARV薬が、(1)ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩、及び(2)ラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩である、方法を提供する。
【００１０】
本発明は、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象を治療する方法であって、ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩、及びラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩を、(i)約40mg〜約60mgの間のDTG又はその薬学的に許容される塩の1日総用量、及び(ii)約200mg〜約400mgの間の3TC又はその薬学的に許容される塩の1日総用量をもたらす投与間隔で対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明は、2種のみのARV薬でヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症を治療する方法であって、約40mg〜約60mgの間のドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩の1日総用量、及び約200mg〜約400mgの間のラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩の1日総用量を、(1)DTG及び3TCの2剤レジメンを遵守した、(2)ウイルス学的に抑制されている、(3)(1)の前に、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した、ウイルス学的に抑制されているために選択された、HIVに感染した対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明は、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンで、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象の薬物負荷を低減する方法であって、約24〜約48時間の間の投与間隔で、2剤医薬組成物の複数回用量を、対象に投与するステップを含み、2剤医薬組成物が、ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩の治療用量、及びラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩の治療用量を含む、方法を提供する。
【００１３】
本発明は、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守する、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象を治療する方法であって、(a) それぞれ治療用量の2種のみのARV薬を、対象に1日1回投与するステップであり、2種のARV薬が、(1)ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩、及び(2)ラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩である、ステップと、(b)(a)の21〜27、49〜55、77〜83、161〜167、245〜251、329〜335、又は358〜362日後、対象のそれぞれから採取された血漿試料1ミリリットル当たりのHIV RNAのコピー数を得るステップと、(c)2種のARV薬それぞれの、別の治療用量を、血漿試料1ミリリットル当たり50コピー未満のHIV RNAを有するために選択された対象に投与するステップとを含む、方法を提供する。
【００１４】
一実施形態において、それぞれ治療用量の2種のみのARV薬は、ある投与間隔で感染した対象に投与される。更なる実施形態において、対象は、成体対象、例えば、成人の対象である。本発明の一実施形態において、対象は、2種のARV薬が投与される前に、ウイルス学的に抑制されている。本発明の一実施形態において、対象は、本発明の2ARV薬組成物が投与される前に、少なくとも3剤(3剤+)抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した。一実施形態において、対象は、本発明の2種のARV薬の投与前に、3剤+ARTレジメンを、少なくとも、約4年間、約6ヶ月間、又は約3ヶ月間遵守した。一実施形態において、対象は、慢性B型肝炎ウイルス感染症を有さないために選択される。
【００１５】
本発明の一実施形態において、3剤+ARTレジメンは、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった。本発明は、TAF3D+レジメンが、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びTAF又はその薬学的に許容される塩の投与を含んでいたことを提供する。本発明の一実施形態において、3剤+ARTレジメンは、ビクテグラビルをベースにしたレジメンであった。別の実施形態において、3剤+ARTレジメンは、DTGレジメン、FTCレジメン、及びTDFレジメンの併用である。
【００１６】
一実施形態において、2種のARV薬は、(1)ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩、及び(2)ラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩である。本発明は、投与前に、HIVは、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さないことを提供する。本発明の一実施形態において、DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量は、約40mg〜約60mgの間である。更なる実施形態において、DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量は、約50mgである。本発明の一実施形態において、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量は、約200mg〜約400mgの間である。更なる実施形態において、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量は、約300mgである。本発明の一実施形態において、DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量は、約40mg〜約60mgの間であり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量は、約200mg〜約400mgの間である。本発明の一実施形態において、DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量は、約50mgであり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量は、約300mgである。本発明の一実施形態において、投与間隔は、(i)約50mgのDTG又はその薬学的に許容される塩の1日総用量、及び(ii)約300mgの3TC又はその薬学的に許容される塩の1日総用量をもたらす。本発明は、治療用量又は1日総用量の間の投与間隔は、約24〜約48時間の間であることを提供する。本発明は、DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩を約24時間毎に1回投与するステップを提供する。本発明の一実施形態において、投与間隔は、約24時間である。
【００１７】
本発明の一実施形態において、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方は、経口で、又は注射によって投与される。本発明の一実施形態において、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方は、錠剤又は液体製剤の形態である。
【００１８】
本発明の一実施形態において、DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩は、同時投与される。本発明の一実施形態において、1種以上の非ARV剤が投与される。一実施形態において、1種以上の非ARV剤が同時投与される。
【００１９】
本発明の一実施形態において、DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩は、食物摂取と同時に投与される。いくつかの実施形態において、食物は、少なくとも中程度の脂肪含有量を含む。
【００２０】
本発明の一実施形態において、DTG若しくはその薬学的に許容される塩及び/又は3TC若しくはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物中にある。一実施形態において、DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩は共に、2剤医薬組成物中にある。本発明の2剤医薬組成物は、固定用量組成物、及び/又は錠剤若しくは液体製剤の形態であってもよい。本発明の2剤医薬組成物は、経口で、又は注射によって投与されてもよい。本発明の2剤医薬組成物は、1種以上の非ARV剤を更に含んでもよい。
【００２１】
本発明の一実施形態において、投与後、HIVは、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない。
【００２２】
本発明は、投与後、対象は、ウイルス学的に抑制されていることを提供する。一実施形態において、ウイルス学的に抑制されていることは、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる。
【００２３】
本発明の一実施形態において、対象は、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)に感染している。
【００２４】
本発明は、2剤医薬組成物の、少なくとも第22の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第21の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップと、2剤医薬組成物の少なくとも第50の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第49の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップと、2剤医薬組成物の少なくとも第78の治療用量をHIV-1に感染した対象に投与するステップであって、対象が第77の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップと、2剤医薬組成物の少なくとも第162の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第161の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップと、2剤医薬組成物の少なくとも第246の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第245の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップと、2剤医薬組成物の少なくとも第330の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第329の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップと、2剤医薬組成物の少なくとも第358の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第357の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップとを提供する。
【００２５】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症を治療するのに使用するための2剤医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明は、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象を治療するのに使用するための2剤医薬組成物を提供する。本発明は、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守する、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象を治療するのに使用するための2剤医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明は、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンでウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象の薬物負荷を低減するのに使用するための2剤医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症を治療するための2剤医薬組成物の使用を提供する。
【００２９】
本発明は、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守したウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象を治療するための2剤医薬組成物の使用を提供する。本発明は、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守するウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象の治療における、2剤医薬組成物の使用を提供する。
【００３０】
本発明は、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンでウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象の薬物負荷を低減するための、2剤医薬組成物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】抗レトロウイルス治療におけるドルテグラビル(DTG)+ラミブジン(3TC)対DTG+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩/エムトリシタビン(TDF/FTC)固定用量配合剤の非劣性の有効性-未処置のHIV-1感染した成体-48週の結果
【発明を実施するための形態】
【００３２】
別段定義されていない限り、本明細書で用いられる、全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと、同様又は等価な、任意の方法及び材料を、本発明の実施又は試験で使用することもできるが、限定された数の、例示的な方法及び材料が本明細書で記載されている。
【００３３】
本開示及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」、及び「その(the)」は、文脈で明確に別段の指示がない限り、複数形を含む。すなわち、別段の指示がない限り、「１つの(a)」は「1つ以上」を意味する。
【００３４】
語句中用いられる用語「及び/又は」、例えば「A及び/又はB」は、「A及びB」、「A又はB」、「A」、及び「B」を含むことを意図する。同様に、語句中用いられる用語「及び/又は」、例えば「A、B、及び/又はC」は、以下の具体的表現:A、B、及びC;A、B、又はC;A又はC;A又はB;B又はC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);並びにC(単独)のそれぞれを包含することを意図する。
【００３５】
別段の定めがない限り、指定「A%〜B%」、「A〜B%」、「A%からB%」、「AからB%」、「A%〜B」、「A%からB」の全てには、その通常の、及び通例の意味が与えられる。いくつかの実施形態において、これらの指定は、同義である。
【００３６】
用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」及び「からなる」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、独占的にXからなってもよく、追加のもの、例えば、X+Yを含んでもよい。用語「含む」及び「有する」は、本明細書で移行句として用いられる場合、オープンエンド型であるが、用語「からなる」は、本明細書で移行句として用いられる場合、クローズ型である(すなわち、列挙されるものに限定され、他を含まない)。
【００３７】
特に明記しない限り、2種以上の構成成分を混合するステップを含む方法は、任意の、特定の、混合する順序を必要としない。したがって、構成成分は、任意の順序で混合することができる。3種の構成成分がある場合には、2種の構成成分を互いに組み合わせることができ、次いで組合せを、第3の構成成分などと組み合わせてもよい。同様に、方法のステップは、番号付けされてもよい(例えば、(1)、(2)、(3)など、又は(i)、(ii)、(iii))が、ステップの番号付けは、ステップをその順序(すなわち、ステップ1、次いでステップ2、次いでステップ3など)で実施しなければならないことを意味しない。単語「次いで」は、方法のステップの順序を特定するのに用いてもよい。
【００３８】
「例えば」、「一例」、「例えば(such as)」、及び「例えば(e.g.)」は、交換可能に用いることができ、非網羅的な例を指す又は非網羅的な例に関連することを意味する。
【００３９】
「HIV」又は「ヒト免疫不全ウイルス」それぞれは、HIV-1若しくはHIV-2、又はその任意の突然変異体、群、臨床分離株、亜型若しくは分岐群を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「成体」は、少なくとも18歳を意味する。したがって、用語「成体」は、少なくとも18歳である対象を表するのに用いることができる。
【００４１】
本明細書において「対象(複数可)」又は「ヒト」又は「ヒト対象(複数可)」又は「人(複数可)」は、ホモ・サピエンス(Homo sapiens)を指すのに用いられる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「遵守した」は、過去に応じた、又は以前に従ったことを意味する。例えば、本明細書で使用する場合、「ある療法レジメンに遵守した」は、対象が、療法レジメンに応じた、又は従った(すなわち、対象が、規定の投与間隔で規定の用量を投与された)ことを意味する。本明細書で使用する場合、ARTレジメン(例えば「3剤+ARTレジメン」又は「3剤+ARVレジメン」)を「遵守した」「ウイルス学的に抑制されている」対象は、対象が、その先行のARTレジメンに応じた結果としてウイルス学的に抑制されている(例えば、3剤+ARVレジメンの結果としてウイルス学的に抑制されている)ことを意味する。
【００４３】
「ART経験済み」又は「抗レトロウイルス療法経験済み」は、現在又は最近、HIV又はAIDSを治療するのに用いられる、1種以上の抗レトロウイルス剤で治療されたヒトに関して意味する。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「抗レトロウイルス薬」又は「ARV薬」は、逆転写酵素、プロテアーゼ、及び/又はインテグラーゼの阻害剤として分類される、分子又は化合物を意味する。本発明のARV薬は、1種以上の種の、逆転写酵素、プロテアーゼ、及び/又はインテグラーゼの阻害剤であってもよい。例えば、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(TAF)は、本明細書で使用する場合、「ARV薬」であり、HIV感染症とB型肝炎感染症の両方の治療について評価されてきた。同様に、ボセプレビルは、本明細書で使用する場合、「ARV薬」であり、C型肝炎の治療について評価されてきた。同様に、アタザナビルは、本明細書で使用する場合、「ARV薬」であり、HIVの治療について評価されてきた。本明細書で使用する場合ARV薬には、例えば、ドルテグラビル、ラミブジン、ビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド、リルピビリン、エノホビルジソプロキシルフマル酸塩(enofovir disoproxil fumarate)、アタザナビル、リトナビル、ダルナビル、エファビレンツ、エトラビリン、ロピナビル、ホスアンプレナビル、テノホビル、チプラナビル、ボセプレビル、エルビテグラビル、ラルテグラビル、アバカビル、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が挙げられる。本発明の一実施形態は、インテグラーゼ阻害剤、例えば、ビクテグラビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル、ラルテグラビル;ドルテグラビル、アバカビル、及び3TCを含む組成物(例えば、TRIUMEQ)、又はビクテグラビル、エムトリシタビン、及びテノホビルアラフェナミド(「TAF」)を含む組成物(例えば、ビクテグラビル(50mg)、エムトリシタビン(200mg)、及びTAF(25mg))を含む、第1の抗ウイルスレジメンを含む。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「非ARV薬剤」又は「非ARV剤」は、生物学的に活性な又は不活性な、抗レトロウイルス(ARV)ではない成分を意味する。本発明のいくつかの実施形態において、非ARV剤は、薬物動態増強剤、賦形剤、総合ビタミン剤、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、制酸剤、カルシウム補助剤、鉄分補助剤、H2受容体拮抗剤、メトホルミン、メタドン、リファブチン、ダクラタスビル、エチニルエストラジオール、ミダゾラム、ノルエルゲストロミン、カルバマゼピン、ダクラタスビル、フマル酸第一鉄、オメプラゾール、レドニソン、リファンピン、又はそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、制酸剤は、アルミニウム含有制酸剤、水酸化マグネシウム含有制酸剤、又は炭酸カルシウム含有制酸剤である。いくつかの実施形態において、H2受容体拮抗剤は、ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、又はラニチジンである。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「少なくとも3剤抗レトロウイルス療法」レジメン又は「3剤+ARV」レジメン又は「3剤+ART」レジメンは、少なくとも3種の抗レトロウイルス(ARV)薬の投与を含むレジメンを意味する。本発明の一実施形態において、3剤+ARTレジメンは、ドルテグラビル、ラミブジン、ビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、リルピビリン、エノホビルジソプロキシルフマル酸塩、アタザナビル、リトナビル、ダルナビル、エファビレンツ、エトラビリン、ロピナビル、ホスアンプレナビル、テノホビル、チプラナビル、ボセプレビル、エルビテグラビル、ラルテグラビル、アバカビル、及びそれらの薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物からなる群から選択される、ARV薬の少なくとも3種の投与を含む。本発明の一実施形態において、3剤+ARTレジメンは、少なくとも、ビクテグラビル、エムトリシタビン、及びTAFを投与するステップを含む。本発明の一実施形態において、3剤+ARTレジメンは、少なくとも、50mgのビクテグラビル、200mgのエムトリシタビン、及び25mgのTAFの投与を含む。本発明の別の実施形態において、3剤+ARTレジメンは、少なくとも、50mgのドルテグラビル、300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩又は25mgのテノホビルアラフェナミド、及び200mgのエムトリシタビンの投与を含む。
【００４７】
2種のNRTI、及びINI、NNRTI、又はPIからなる群から選択される、抗レトロウイルス剤の1種以上を含む、抗レトロウイルスレジメンを使用することから、2-ARV薬抗レトロウイルスレジメンを使用することに切り替えるステップを含む、本発明の一実施形態が提供される。抗HIV剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素の非ヌクレオシド又は非ヌクレオチドのHIV阻害剤、逆転写酵素のヌクレオシド又はヌクレオチドのHIV阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、MK8591(EFdA)、ビクテグラビル、HIV非触媒部位(又はアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤(例えば、CCR5阻害剤、gp41阻害剤(すなわち、融合阻害剤)又はCD4付着阻害剤(例えば、コンビネクチン(combinectin))、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PD又はNADH酸化酵素阻害剤、HIVワクチン、潜伏感染再活性化剤(例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼC(PKC)活性剤、又はBRD4阻害剤)、HIVカプシドを標的とする化合物(「カプシド阻害剤」、例えば、カプシド重合阻害剤又はカプシド撹乱化合物、HIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤、HIV p24カプシドタンパク質阻害剤)、薬物動態増強剤、免疫ベース療法(例えば、Pd-1調節剤、Pd-Ll調節剤、CTLA4調節剤、ICOS調節剤、OX40調節剤など)、トール様受容体調節剤、IL-15作用薬、抗HIV抗体、HIV gp120又はgp41を標的とするものを含む、二重特異性抗体又は「抗体様」治療用タンパク質(例えば、DART、DUOBODY、BITE、XmAb、TandAb、Fab誘導体)、HIVの組合せ薬、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL-13拮抗剤、ペプチジルプロリルcis-transイソメラーゼA調節剤、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体拮抗剤、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子調節剤、Vif二量化拮抗剤、HIV-1ウイルス感染因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV-1Nef調節剤、Hckチロシンキナーゼ調節剤、混合系統キナーゼ-3(MLK-3)阻害剤、HIV-1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリン拮抗剤、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子調節剤、COMMドメイン含有タンパク質1調節剤、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロロサイクリン(retrorocyclin)調節剤、CDK-9阻害剤、樹状ICAM-3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子H調節剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激剤、ATP-依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、HIV遺伝子療法、PI3K阻害剤、WO2013/006738(Gilead Sciences)、US2013/0165489(ペンシルバニア大学)、WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、US20140221380(日本たばこ産業株式会社)、US20140221378(日本たばこ産業株式会社)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/003498(Gilead Sciences)、及びWO2013/006792(Pharma Resources)に開示されたものなどの化合物、並びにHIVを治療するための他の薬物からなる群から選択される、少なくとも3種の抗ウイルス化合物を含む組合せを使用することから、2-ARV薬組成物を使用することに切り替えるステップを含む、本発明の一実施形態が提供される。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「+」は、「〜以上」を意味する。例えば、本明細書で使用する場合、「3剤+ARVレジメン」は、3種以上(+)の異なるARV薬を利用する抗レトロウイルス(ARV)レジメンを意味し、したがって「3剤+ARVレジメン」は、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種などの異なるARV薬を利用するレジメンを包含する。
【００４９】
本明細書において「2剤医薬組成物」は、2種のみの薬物からなる医薬組成物を意味する。同様に、本明細書において「2-ARV薬」組成物は、2種のみの抗レトロウイルス(ARV)薬剤からなる組成物を意味し、例えば、1種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種(又は任意の、より多い整数)のARV薬からなる組成物を含まない。しかし、2-ARV薬組成物は、1種以上の非ARV薬剤を含んでもよい。例えば、本発明の、「ドルテグラビル又はその薬学的に許容される塩の治療用量、及びラミブジン又はその薬学的に許容される塩の治療用量を含む」「2剤医薬組成物」は、(1)ドルテグラビル又はその薬学的に許容される塩の治療用量、(2)ラミブジン又はその薬学的に許容される塩の治療用量、及び場合により(3)ARV薬ではない、1種以上の構成成分((3)例えば、賦形剤であってもよい)からなる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「ウイルス負荷量」は、参照される体液中のウイルスの量を意味し、通常、1ミリリットル(mL)当たりのウイルス粒子(例えば、RNAコピー数)の測定値として示される。ウイルス負荷量の、統計的に有意な変化は、0.5log10コピー/mLの変化に等しい、3倍の変化である。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「ウイルス学的に抑制されている」又は「ウイルス抑制」は、1ミリリットル(mL)当たりのHIVリボ核酸(RNA)コピー数(すなわち、ウイルス負荷量)が、所与の閾値未満であることを意味する。ウイルス抑制は、検出レベルより低いウイルス負荷量、例えば、1ミリリットル当たり20〜75コピー未満のHIV RNAコピー数(c/mL)と定義され得る。閾値は、例えば、1mL当たり0〜200コピーの間、1mL当たり20コピー、1mL当たり50コピー、1mL当たり100コピー、又は1mL当たり200コピーあると定義され得る。特定の実施形態において、閾値は、1ミリリットル(mL)当たり50コピーであると定義され得る。したがって、ウイルス抑制は、1mL当たり0〜200コピー間、1mL当たり20コピー、1mL当たり50コピー、1mL当たり100コピー、又は1mL当たり200コピー未満である1mL当たりのHIV RNAコピー数と定義され得る。特定の実施形態において、ウイルス抑制は、1ミリリットル当たり50コピー未満(<50c/mL)である1mL当たりのHIV RNAコピー数と定義され得る。1mL当たりのHIV RNAコピー数は、TaqMan2.0(Roche Diagnostics、Indianapolis、IN、USA)又はABBOTT REALTIME HIV-1 VIRAL LOAD(Abbott Molecular Inc、Des Plaines、IL、USA)を含む、公知の技術を用いて決定することができる。一実施形態において、ウイルス学的に抑制されていることは、1mL当たり0〜200コピーの間、1mL当たり20コピー、1mL当たり50コピー、1mL当たり100コピー、又は1mL当たり200コピー未満のHIVコピー数を有すると定義される。本発明の任意のコピー数の一実施形態として、コピー数範囲の各終点の数の間の、各整数のコピー数も提供される。例えば、1mL当たり20コピー〜1mL当たり50コピーのコピー数範囲は、1mL当たり21、22、23〜最大49コピーも含み得る。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「治療用量」は、投与間隔に従って投与される場合、ウイルス負荷量を所与の閾値より低く低減するのに有効である用量を意味する。いくつかの実施形態において、例えば、ドルテグラビル(dilutegravir)(DTG)の治療用量は、約40ミリグラム(mg)〜約45mg、約40mg〜約50mg、約40mg〜約55mg、約40mg〜約60mg、約45mg〜約50mg、約45mg〜約55mg、約45mg〜約60mg、約50mg〜約55mg、約50mg〜約60mg、又は約55mg〜約60mgと定義される。特定の実施形態において、本発明の治療用量は、約50mgと定義される。例えば、約50mgのドルテグラビル(DTG)。いくつかの実施形態において、例えば、ドルテグラビル(DTG)の治療用量は、40ミリグラム(mg)〜45mgの間(40〜45mg)、40mg〜50mgの間(40〜50mg)、40mg〜55mgの間(40〜55mg)、40mg〜60mgの間(40〜60mg)、45mg〜50mgの間(45〜50mg)、45mg〜55mgの間(45〜55mg)、45mg〜60mgの間(45〜60mg)、50mg〜55mgの間(50〜55mg)、50mg〜60mgの間(50〜60mg)、又は55mg〜60mgの間(55〜60mg)と定義される。特定の実施形態において、本発明の治療用量は、50mgと定義される。例えば、50mgのドルテグラビル(DTG)。ドルテグラビルの他の治療用量を、公知の医薬又は臨床実施を用いて決定、又は最適化することができる。
【００５３】
いくつかの実施形態において、例えば、ラミブジン(3TC)の治療用量は、約200mg〜約250mg、約200mg〜約300mg、約200mg〜約350mg、約200mg〜約400mg、約250mg〜約300mg、約250mg〜約350mg、約250mg〜約400mg、約300mg〜約350mg、約300mg〜約400mg、又は約350mg〜約400mgと定義される。特定の実施形態において、本発明の治療用量は、約300mgと定義される。例えば、約300mgのラミブジン(3TC)である。いくつかの実施形態において、例えば、ラミブジン(3TC)の治療用量は、200mg〜250mgの間(200〜250mg)、200mg〜300mgの間(200〜300mg)、200mg〜350mgの間(200〜350mg)、200mg〜400mgの間(200〜40mg)、250mg〜300mgの間(250〜300mg)、250mg〜350mgの間(250〜350mg)、250mg〜400mgの間(250〜400mg)、300mg〜350mgの間(300〜350mg)、300mg〜400mgの間(300〜400mg)、又は350mg〜400mgの間(350〜400mg)と定義される。特定の実施形態において、本発明の治療用量は、300mgと定義される。例えば、300mgのラミブジン(3TC)。特に述べられていない限り、本明細書の用語「の間」は、始点及び終点を含む。例えば「治療用量40mg〜60mgの間」は、治療用量40mg及び60mgを含む。「排他的」を用いて、始点及び終点を除くことができる。例えば「治療用量40mg〜60mgの間(排他的)」は、始点40mgも終点60mgも含まない。ラミブジンの、他の治療用量は、公知の医薬又は臨床実施を用いて決定、又は最適化することができる。
【００５４】
【表１】
2020528413.tif 000003
【００５５】
【表２】
2020528413.tif 000004
2020528413.tif 000005
【００５６】
本発明は、それぞれ治療用量の2種のみのARV薬を1日1回対象に投与するステップと、(b)(a)の、21〜27、49〜55、77〜83、161〜167、245〜251、329〜335、又は358〜362日後に対象のそれぞれから採取された血漿試料1ミリリットル当たりのHIV RNAのコピー数を得るステップと、次いで(c)2種のARV薬それぞれの、別の治療用量を、血漿試料1ミリリットル当たり50コピー未満のHIV RNAを有するために選択された対象に投与するステップとを提供する。本発明の一実施形態において、第1の投与の21日後に採取された血漿試料は、血漿試料を22日目に採取してもよい(治療の第4週の初日に採取された試料)ことを意味し、したがって(a)の後の21〜27日の間に採取された試料は、治療の第4週中に採取されている。本発明の一実施形態において、第1の投与の49日後に採取された血漿試料は、血漿試料を50日目に採取してもよい(治療の第8週の初日に採取された試料)ことを意味し、したがって(a)の後の49〜55日の間に採取された試料は、治療の第8週中に採取されている。本発明の一実施形態において、第1の投与の77日後に採取された血漿試料は、血漿試料を78日目に採取してもよい(治療の第12週の初日に採取された試料)ことを意味し、したがって(a)の後の77〜83日の間に採取された試料は、治療の第12週中に採取されている。本発明の一実施形態において、第1の投与の161日後に採取された血漿試料は、血漿試料を162日目に採取してもよい(治療の第24週の初日に採取された試料)ことを意味し、したがって(a)の後の161〜167日の間に採取された試料は、治療の第24週中に採取されている。本発明の一実施形態において、第1の投与の245日後に採取された血漿試料は、血漿試料を246日目に採取してもよい(治療の第36週の初日に採取された試料)ことを意味し、したがって(a)の後の245〜251日の間に採取された試料は、治療の第36週中に採取されている。本発明の一実施形態において、第1の投与の329日後に採取された血漿試料は、血漿試料を330日目に採取してもよい(治療の第48週の初日に採取された試料)ことを意味し、したがって(a)の後の329〜335日の間に採取された試料は、治療の第48週中に採取されている。本発明の一実施形態において、第1の投与の358日後に採取された血漿試料は、血漿試料を359日目に採取してもよい(治療の第52週の初日に採取された試料)ことを意味し、したがって(a)の後の358日〜362日の間に採取された試料は、治療の第52週中に採取されている。
【００５７】
本発明は、ウイルス負荷量が1日1回治療レジメンの22日目に評価される(すなわち、第21の用量投与後のウイルス負荷量を評価する)ことを提供し、場合により22日目に、第22の治療用量を投与するステップを更に提供する。本発明は、ウイルス負荷量が1日1回治療レジメンの50日目に評価される(すなわち、第49の用量投与後のウイルス負荷量を評価する)ことを提供し、場合により50日目に、第50の治療用量を投与するステップを更に提供する。本発明は、ウイルス負荷量が1日1回治療レジメンの78日目に評価される(すなわち、第77の用量投与後のウイルス負荷量を評価する)ことを提供し、場合により78日目に、第78の治療用量を投与するステップを更に提供する。本発明は、ウイルス負荷量が1日1回治療レジメンの162日目に評価される(すなわち、第161の用量投与後のウイルス負荷量を評価する)ことを提供し、場合により162日目に、第162の治療用量を投与するステップを更に提供する。本発明は、ウイルス負荷量が1日1回治療レジメンの246日目に評価される(すなわち、第245の用量投与後のウイルス負荷量を評価する)ことを提供し、場合により246日目に、第246の治療用量を投与するステップを更に提供する。本発明は、ウイルス負荷量が1日1回治療レジメンの330日目に評価される(すなわち、第329の用量投与後のウイルス負荷量を評価する)ことを提供し、場合により330日目に、第330の治療用量を投与するステップを更に提供する。本発明は、ウイルス負荷量が1日1回治療レジメンの358日目に評価される(すなわち、第357の用量投与後のウイルス負荷量を評価する)ことを提供し、場合により358日目に、第358の治療用量を投与するステップを更に提供する。
【００５８】
「有効量」、例えば「ARV薬の治療有効量」は、参照される効果又は結果を生じるのに十分な量を意味する。「有効量」は、上記の目的に関連する、公知の技術を用いて、経験的に、且つ通常の様式で、決定することができる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「固定用量配合剤」又は「固定用量組成物」は、単回投薬形態の、少なくとも2種の活性剤の組合せを意味し、当分野のその使用に従って定義される:米国食品医薬品局、Fixed Dose Combination and Co-Packaged Drug Products for Treatment of HIVという表題の産業用指導文書(2004年5月);並びにGautam及びSaha(Fixed dose drug combinations(FDCs):rational or irrational:a view point、2008 Br.J.Clin.Pharmacol.65(5):795〜796)を参照されたい。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「投与間隔」は、用量投与の間の期間(例えば、2時間毎)、又は特定の期間にわたる用量投与の頻度(例えば、1日2回(2度))を意味する。「投与間隔」は、第1の用量投与を含み、したがって、実施される少なくとも2回の用量投与を必要としない。「0」の間隔、例えば「0時間の投与間隔」を用いて、第1の用量投与が包含されることを明確にすることができる。本発明の一実施形態において、投与間隔は、6、12、18、24、30、36、42又は48時間毎に1回である。本発明の一実施形態において、投与間隔は、24時間毎に1回である。本発明の一実施形態において、投与間隔は、48時間毎に1回である。本発明の一実施形態において、投与間隔は、24時間〜48時間毎に1回である。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「同時投与される」は、2種以上の参照される分子、化合物、薬物、薬剤などが同時に投与されることを意味するが、必ずしも1つの組成物で一緒になされなくてもよい。例えば、本発明の一実施形態において、2種のARV薬が同時に投与される(すなわち、「同時投与される」)が、それぞれは、別個の(別々の)医薬組成物中にある(すなわち、一緒ではない)。本発明の一実施形態において、「同時投与」は、0分の時間間隔と定義される。
【００６２】
「同時」は、2種の活性が、異なる持続時間を有することができ(すなわち、一方が他方よりも長い)、2種の作用が、重複した期間で生じる場合に本明細書で使用する。例えば「食物摂取と同時に」投与される2-ARV薬組成物は、食物摂取開始時、又は食物摂取開始後、及び食物摂取終了時、又は食物摂取終了前のいつでも、対象に投与される(すなわち、薬物は食事中に投与される)。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「逐次投与」又は「隣接投与」は、2種以上の参照される分子、化合物、薬物、薬剤などの少なくとも2種が、同時投与されず、連続して(次々に)投与されることを意味する。本発明の一実施形態において、2種以上の薬物又は薬剤の、少なくとも2種は、互いに、12、11.5、11、10.5、10、9.5、9、8.5、8、7.5、7、6.5、6、5.5、5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、又は0.5時間以内に、逐次的に投与される。本発明の特定の実施形態において、2種のARV薬は、1時間以内に逐次的に投与される。本発明の特定の実施形態において、2種のARV薬は、0.5時間(すなわち、30分)以内に逐次的に投与される。本明細書で使用する場合、「以内」は、例えば、「1時間以内」が、1時間及び1時間未満の時間を含むようなことである。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「投薬レジメン」又は「レジメン」は、用量及び投与間隔(すなわち、ある薬物の量を投与すること、及び投薬の頻度、それぞれを指す)を意味する。いくつかの実施形態において、「投薬レジメン」は、製剤、投与経路、及び/又は治療の持続時間も指し得る。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「複数回用量」は、少なくとも2回の用量、したがって例えば、3、4、5、6、7、8、9、10(及び任意のより多い整数)の用量を包含することを意味する。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「1日総用量」は、1日に(すなわち、24時間の一期間に)、対象に投与される、参照される分子、化合物、薬物、組合せ、又は組成物の総量(例えば、ミリグラム(mg)単位)を意味する。「1日総用量」は、任意の投与数を包含する。したがって、例えば、1日総用量50mgのドルテグラビル(DTG)が、24時間毎の投与間隔で投与される場合、別段の定めがない限り、50mgのDTGの24時間毎に1回の投与と、24時間以内の、各25mgのDTGの2回の投与(合わせて50mg)との両方が包含される。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」は、望ましくない生理的効果なしに、対象に投与することが可能であることを意味する。例えば「その薬学的に許容される塩」は、参照される化合物の、溶媒和物、多形体、及び/又は塩を含む。
【００６８】
「約」又は「およそ」は、言及される、分野、技術、又は対象物の誤差内を意味する。用語「約」又は「およそ」が、数値範囲と併せて使用される場合、示された数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を修飾する。例えば「約0.005〜0.006μMの間」は、数値範囲の境界が、0.005より下、及び0.006を超えて拡張することを意味し、したがって、問題の特定の値は、範囲0.005〜0.006μM以内のものと同じ機能上の結果を達成する。例えば「約」及び「およそ」は、当分野で実施される通りに、1以内、又は1よりも大きい標準偏差を意味し得る。或いは、「約」及び「およそ」は、所与の値の、最大20%、好ましくは最大10%、より好ましくは最大5%、より好ましくは最大1%の範囲を意味し得る。
【００６９】
本明細書で使用する場合、「年」は、365日の期間を意味する。本明細書で使用する場合、「閏年」は、366日の期間を意味する。本明細書で使用する場合、「月」は、30日の期間を意味する。本明細書で使用する場合、「暦月」は、1月、2月、3月、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、及び12月の1つを意味する(すなわち、「暦月」は、28、29、30、又は31日の期間によって限定されない)。本明細書で使用する場合、「暦年」は、1月、2月、3月、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、及び12月の全て(すなわち、12暦月)を意味する。本明細書で使用する場合、「週」は、7日の期間を意味する。本明細書で使用する場合、「日」は、24時間の期間を意味する。本明細書で使用する場合、「時間」は、60分の期間を意味する。
【００７０】
「体液」又は「生物標本(生体試料)」又は「試料」は、本明細書において、対象からの生物学的材料を広く参照するのに用いられ、例えば、血液(例えば、血液試料)、尿(例えば、尿試料)、血液血漿、脳脊髄液、精液、滑液、唾液、粘液、膣の潤滑、羊水、涙、間質液、血清、母乳、リンパ液、ヒトの便、胃酸、胆汁、膿、痰、及び耳垢を含む。本明細書で使用する場合、「血漿」は、血液血漿を意味する。
【００７１】
本明細書において、少なくとも「中程度の脂肪含有量」を含む食物中の「中程度の脂肪含有量」は、食物の総カロリーの約30%が、脂肪からのカロリーであることを意味する。本明細書で使用する場合、「中程度の脂肪食」は、脂肪からの約30%のカロリーを含む、約600キロカロリー(kcal)の食事である。本明細書において、少なくとも「高脂肪含有量」を含む食物中の「高脂肪含有量」は、食物の総カロリーの約53%が、脂肪からのカロリーであることを意味する。本明細書で使用する場合、「高脂肪食」は、脂肪からの約53%のカロリーを含む、約870キロカロリー(kcal)の食事である。本明細書において、少なくとも「低脂肪含有量」を含む食物中の「低脂肪含有量」は、食物の総カロリーの約7%が、脂肪からのカロリーであることを意味する。本明細書で使用する場合、「低脂肪食」は、脂肪からの約7%のカロリーを含む、約300キロカロリー(kcal)の食事である(Songら、Effect of Food on the Pharmacokinetics of the Integrase Inhibitor Dolutegravir、2012 Antimicrob.Agents Chemother.56(3):1627〜1629)。
【００７２】
ART経験済み対象に投与される、又はART経験済み対象を治療するのに用いられる、本発明のレジメン又は本発明の組成物である、一実施形態も提供される。ある特定の実施形態は、この対象が、ウイルス学的に抑制されていることも提供する。
【００７３】
本発明のレジメン又は本発明の組成物は、野生型若しくは突然変異体HIV、又はHIVインテグラーゼホモログを含むウイルスに感染した対象を治療するのに使用される。
【００７４】
本発明の一実施形態は、野生型のHIV-1若しくはHIV-2、M分岐群のHIV(亜型)A、B、C、D、E、F、G若しくはH、又はHIV群Oウイルスに感染した対象に投与される、本発明の組成物を提供する。
【００７５】
状況によって、対象を試験して、腎臓機能障害又は皮膚若しくは組織障害の程度を評価する。状況によって、対象は、2-ARV薬医薬組成物のその対象への投与の前に、慢性B型肝炎ウイルス感染症を有さないために選択される。
【００７６】
本発明の一実施形態は、(1)C型肝炎又はB型肝炎及びHIVに同時感染した対象において、(2)いずれの肝炎ウイルスにも同時感染しなかった対象と比較して観測し、肝機能上昇(liver chemistry elevation)(1段階)のより高い発生率を有することが決定され、その治療の方法が、本発明のレジメンの前、又はその間のいずれかで、HIV感染症及びC型肝炎感染症及び/又はB型肝炎感染症を決定するのに実施される試験によってもたらされることを提供する。
【００７７】
更なる実施形態は、対象が、本発明の組成物の投与後に、発疹、アトピー性皮膚炎、又は下痢を発症した場合、本発明の組成物の使用を中断するステップを提供する。
【００７８】
耐性株
本明細書において「部分的耐性」株は、参照されるARV薬によって部分的にのみ阻害される、HIV株の逆転写酵素、プロテアーゼ、及び/又はインテグラーゼをもたらす(すなわち、参照されるARV薬が、HIV株の逆転写酵素、プロテアーゼ、及び/又はインテグラーゼを部分的に阻害するにすぎない)、1種以上のポリヌクレオチド変体(例えば、突然変異)を含むHIV株である。本明細書において「完全耐性」株は、参照されるARV薬によって阻害されない、HIV株の逆転写酵素、プロテアーゼ、及び/又はインテグラーゼをもたらす(すなわち、参照されるARV薬が、HIV株の逆転写酵素、プロテアーゼ、及び/又はインテグラーゼを阻害しない)、1種以上のポリヌクレオチド変体(例えば、突然変異)を含むHIV株である。耐性は、例えば、サンガーシーケシングを含む公知の技術を用いて決定することができる(Sangerら、DNA Sequencing with Chain-terminating Inhibitors、1977 PNAS 74(12):5463〜5467)。
【００７９】
一実施形態において、ヒト免疫不全ウイルスは、本発明の2-ARV薬組成物の、いずれの抗レトロウイルス構成成分にも耐性を示さない、又は抗レトロウイルス構成成分(複数可)の一方若しくは両方に、部分的に耐性を示す、又はインテグラーゼ阻害剤、例えば、エルビテグラビル若しくはラルテグラビルに耐性を示すインテグラーゼを含む。
【００８０】
本発明の一実施形態は、突然変異体HIV、例えば、HIV-1突然変異体若しくはHIV-2突然変異体;NNRTI耐性アミノ酸置換、NRTI耐性アミノ酸置換、PI耐性アミノ酸置換、若しくはインテグラーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換、ラルテグラビル耐性アミノ酸置換、エルビテグラビル耐性アミノ酸置換を含む、HIV-1若しくはHIV-2突然変異体、又はG118R、S153A/F/Y、R263K、T97A、E138K、M154I、N155H、E157E/K/Q/P、L74I/M、Q95K/L/R、G140A/C/S、V151I/L/A、T66A/I/K、E92Q/V/G、Y143C/H/R、Q148H/K/R、E138A/D/K/T/G/R/Q、G163E/K/Q/R/S、G193E/R、M50I、K101E/P、V179L、Y181C/I/V、Y188L、H221Y、F227C、M230I/L、L100I/K103N、E92Q/N155H、Q148R/N155H、T66K/L74M、E92Q/N155H、G140C/Q148R、G140S/Q148H/R/K、T97A/G140S/Q148、E138/G140/Q148、A153G/N155H/S163G、E92Q/T97A/N155H/S163D、E138K/Q148K、G140S/Q148R、E92Q/N155H、S147G、H51Y、L68I/V、V72A/N/T、F121C/Y、A128T、P145S、Q146I/K/L/P/R、及びE170Aの群から選択されるインテグラーゼアミノ酸置換(複数可)の1種以上を含むHIVに感染した患者を治療するのに用いられる2-ARV薬組成物を含む。
【００８１】
本発明のレジメンの一実施形態は、逆転写酵素阻害剤の抗ウイルス活性の減少を示す、ある特定の突然変異体HIVウイルス、例えば、以下の突然変異:K101E、K101P、E138A、E138G、E138K、E138R、E138Q、V179L、Y181C、Y181I、Y181V、Y188L、H221Y、F227C、M230I、M230L、又はL100I+K103Nの1種以上を含むウイルスに感染したヒトに2-ARV薬組成物を投与するステップを提供する。
【００８２】
製剤
本発明の一実施形態は、1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む2-ARV薬医薬組成物を提供する。上記の「非ARV薬剤」を参照されたい。様々な異なる剤形用の薬学的に許容される賦形剤は、当分野で周知であり、担体、希釈剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、着色剤、顔料、味覚マスキング剤、甘味剤、風味剤、可塑剤、及び任意の許容される補助物質、例えば、吸収促進剤、浸透促進剤、界面活性剤、共界面活性剤、及び特殊化した油を含む。適切な賦形剤(複数可)は、一部、剤形、意図される投与様式、意図される放出速度、及び製造信頼性に基づいて選択される。賦形剤の一般的な種類の例には、とりわけ、様々なポリマー、ワックス、リン酸カルシウム、糖が挙げられる。
【００８３】
他の実施形態は、様々な種類の剤形、例えば、経口投与用の、溶液剤若しくは懸濁液剤、又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、若しくはサシェ剤として製剤化された医薬組成物を含む。特に好ましい医薬組成物は、経口固形製剤の形態、好ましくは錠剤である。錠剤は、好ましくは嚥下可能な錠剤である。場合により、当分野で公知の、本質的に、任意の、好適な不活性コーティング材料を含むフィルムコートでコーティングすることができる。上記の、賦形剤及び形態の列挙は、網羅的ではない。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、当分野で公知の、標準の方法に従って製造することができる。本発明による顆粒剤は、乾式圧縮成形又は湿式造粒法によって得ることができる。次いで、これらの顆粒剤は、例えば、好適な、崩壊剤、流動促進剤、及び潤滑剤と混合することができ、混合物を、錠剤に圧縮成形する、又は好適なサイズの、サシェ若しくはカプセルに充填することができる。
【００８５】
錠剤を、好適な粉末混合物を直接打錠することによって、すなわち任意の、先行の、賦形剤の造粒化を必要とせず、得ることもできる。
【００８６】
本発明による、好適な、粉末混合物又は顆粒混合物は、噴霧乾燥、凍結乾燥、溶融押出成形、ペレット層化(pellet layering)、活性医薬成分のコーティング、又は任意の他の好適な方法によって得ることもできる。こうして得られた粉末又は顆粒は、1種以上の、好適な成分と混合することができ、得られた混合物を、圧縮成形して錠剤を形成するか、又はサシェ若しくはカプセルに充填することができる。当分野で公知の、前述の方法は、所望の粒径分布に調節可能な、粉砕技術及びふるい技術も含む。
【００８７】
更なる実施形態として、本発明の組成物は、例えば、DTGを含む組成物及び/又は3TCを含む組成物の、一方又は両方の静脈内投与によって、非経口投与に適応する。非経口投与用の、固体(例えば、ナノ微粒子組成物)、溶液、又は液体製剤を含む一実施形態も提供される。非経口投与は、そのいくつかは公知である、好適なデバイスを用いて実施することができる。
【００８８】
本発明による組成物を、医薬として使用しても、医薬を製造するのに使用してもよい。本発明の組成物を、パック又はキットで供給してもよい。
【００８９】
記号「↓」は、投薬量又は投薬の頻度がより少なくなることを意味する。
【００９０】
記号「↑」は、投薬量又は投薬の頻度が増えることを意味する。
【００９１】
記号「<->」は、投薬量又は投薬の頻度を同じく維持していることを意味する。
【００９２】
ドルテグラビル(DTG)
「ドルテグラビル」又はDTGは、インテグラーゼ活性部位に結合し、HIV複製周期に必須の、レトロウイルスデオキシリボ核酸(「DNA」)統合の鎖転移ステップを阻止することによって、HIVインテグラーゼを阻害する。DTGは、インテグラーゼ鎖転移阻害剤(INSTI)である。精製されたHIV-1インテグラーゼ及び前処理した基質DNAを用いた鎖転移生化学アッセイにより、2.7nMのIC50(阻害濃度50%)値がもたらされる(Kalama及びMurphy、Dolutegravir for the Treatment of HIV、2012 Exp.Op.Invest.Drugs 21(4):523〜530)。
【００９３】
ドルテグラビルの化学名は、(4R,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-3,4,12,12a-テトラヒドロ-2H-ピリド[5,6]ピラジノ[2,6-b][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド(CAS登録番号1051375-16-6)である。本発明の、ある特定のレジメン及び組成物は、ドルテグラビルの薬学的に許容される形態、例えば、その薬学的に許容される塩、水和物、及び/又は溶媒和物を含む。例示的な、ドルテグラビルの薬学的に許容される塩は、ドルテグラビルナトリウム(「TIVICAY」として市販される)である。ドルテグラビルのナトリウム塩、及びこのナトリウム塩の特定の結晶形態、又はその水和物は、米国特許第8,624,023号に開示されている。非晶質ドルテグラビルナトリウムは、例えば、米国特許第9,206,197号に記載されている。本発明に関して、ドルテグラビルの、多形体、異性体、プロドラッグ、及びエステルも想定される。本発明の一実施形態において、ドルテグラビルが、その遊離形態(塩としてではなく)で用いられることを特定しても、ドルテグラビルが、非溶媒和物形態/非水和物形態で存在することを特定してもよい。別段の定めがない限り、ドルテグラビルの重量(mg)は、その遊離形態のドルテグラビルの重量に基づく。
【００９４】
ドルテグラビルは、以下の、式Iの構造式を有する。
【００９５】
【化１】
2020528413.tif 000006
【００９６】
ドルテグラビルを作製する方法は、例えば、米国特許第9,573,965号に記載されている。米国特許第8,217,034号及び米国付与前公開第2016/0184332号も参照されたい。
【００９７】
ドルテグラビルは、主にグルクロン酸化によって代謝される。ドルテグラビルは、CYP3A4の基質であるが、僅かな程度の約15%のみであると考えられる。更に、ドルテグラビルは、in vitroにおいてシトクロムP450(CYP)アイソザイムの誘導又は阻害を示す。米国付与前公開第2016/0184332号を参照されたい。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「ドルテグラビルをベースにしたレジメン」又は「DTGをベースにしたレジメン」又は「ドルテグラビルを含有したレジメン」又は「DTGを含有したレジメン」は、ドルテグラビル又はその薬学的に許容される塩の投与(例えば、ドルテグラビル又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与)を含むレジメンを意味する。
【００９９】
ラミブジン(3TC)
「ラミブジン」又は3TCは、合成ヌクレオシド類似体であり、その活性5'-三リン酸代謝産物(ラミブジン三リン酸(3TC-TP))は、ヌクレオシド類似体の組み込み後のDNA連鎖停止によって、少なくともHIVの逆転写酵素を阻害する。3TCは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)である。HIV-1に対する、ラミブジンの抗ウイルス活性は、いくつかの細胞株(単球及び新しいヒト末梢血リンパ球を含む)において、標準の感受性アッセイを用いて評価され、EC50値(有効濃度50%)は、0.003〜15μMの範囲(1μM=0.23mcg/mL)であった(ワールドワイドウェブ(www).viivhealthcare.com/media/32160/us_epivir.pdfで利用可能な、セクション12.4の、EPIVIR(ラミブジン)の錠剤及び経口溶液剤の文献の、処方情報の、2013年ハイライトを参照されたい)。
【０１００】
ラミブジンの化学名は、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン(CAS登録番号134678-17-4)である。本発明の、ある特定のレジメン及び組成物は、ラミブジンの薬学的に許容される形態、例えば、その薬学的に許容される塩、水和物及び/又は溶媒和物を含む。ラミブジンの、多形体、異性体、プロドラッグ、及びエステルも、本発明に関して想定される。ラミブジンは、以下の、式IIの構造式を有する。
【０１０１】
【化２】
2020528413.tif 000007
【０１０２】
ラミブジンを作製する方法は、例えば、米国特許第5,905,082号、同第8,481,554号、及び同第8,158,607号に記載されている。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「ラミブジンをベースにしたレジメン」又は「3TCをベースにしたレジメン」又は「ラミブジンを含有したレジメン」又は「3TCを含有したレジメン」は、ラミブジン又はその薬学的に許容される塩の投与(例えば、ラミブジン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与)を含むレジメンを意味する。
【０１０４】
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(TAF)
「テノホビルアラフェナミドフマル酸塩」(TAF)(以前は「GS-7340」と称された)は、テノホビル(TVF)のプロドラッグである、「テノホビルアラフェナミド」のフマル酸塩の形態である。活性化されたTAFは、ヌクレオシド類似体の組み込み後のDNA連鎖停止によって、少なくともHIV逆転写酵素を阻害するヌクレオシド類似体である。TAFは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)である。HIVに感染した13人の人から単離されたCD4+ T細胞のTAF抗レトロウイルス活性は、11.0nMの平均値EC50(10.2nMの中央値EC50)を示し、単球由来マクロファージ(MDM)の活性は、9.7nMの平均値EC50(中央値EC50 10.3nM)を示した(Bamら、Metabolism and Antiretrovial Activity of Tenofovir Alafenamide in CD4+ T-cells and Macrophages from Demographically Diverse Donors、2014 Antiviral Ther.19:669〜677)。
【０１０５】
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(TAF)の化学名は、L-アラニン,N-[(S)-[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1メチルエトキシ]メチル]フェノキシホスフィニル]-,1-メチルエチルエステル,(2E)-2-ブテンジオアート(2:1)(CAS登録番号379270-37-8)である(ワールドワイドウェブ(www)accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/207561s003lbl.pdfで利用可能な、24ページの、経口用途用のGENVOYA(エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、及びテノホビルアラフェナミド)錠剤の文献の、処方情報の2016年ハイライトを参照されたい)。本発明の、ある特定のレジメン及び組成物は、テノホビルの薬学的に許容される形態、例えば、その薬学的に許容される塩、水和物、及び/又は溶媒和物を含む。本発明の、ある特定のレジメン及び組成物は、テノホビルアラフェナミドの薬学的に許容される形態、例えば、その薬学的に許容される塩を含む。本発明の、ある特定のレジメン及びある組成物は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩の薬学的に許容される形態、例えば、その薬学的に許容される塩を含む。例えば、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩。テノホビル(TVF)の、及び/又はテノホビルアラフェナミドの、及び/又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩の、多形体、異性体、プロドラッグ、及びエステルが、本発明に関して想定される。代替の、テノホビルのフマル酸塩プロドラッグは、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)である(Rayら、Tenofovir Alafenamide:A Novel Prodrug of Tenofovir for the Treatment of Human Immunodeficiency Virus、2016 Antiviral Res.125:63〜70を参照されたい)。テノホビルアラフェナミドフマル酸塩は、以下の、式IIIの構造式を有する。
【０１０６】
【化３】
2020528413.tif 000008
【０１０７】
テノホビルアラフェナミド及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩を作製する方法は、例えば、米国特許第9,487,546号に記載されている。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「テノホビルをベースにしたレジメン」又は「TFVをベースにしたレジメン」又は「テノホビルを含有したレジメン」又は「TFVを含有したレジメン」は、テノホビル又はその薬学的に許容される塩の投与(例えば、テノホビル又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与)を含むレジメンを意味する。例えば、エムトリシタビン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(例えば、TRUVADAとして市販されるもの)の投与を含むレジメン。例えば、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(例えば、VEMLIDYとして市販されるもの)の投与を含むレジメン。例えば、エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、及びテノホビルアラフェナミド(例えば、GENVOYAとして市販されるもの)の投与を含むレジメン。例えば、エムトリシタビン及びテノホビルアラフェナミド(例えば、DESCOVYとして市販されるもの)の投与を含むレジメン。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「テノホビルアラフェナミドをベースにしたレジメン」又は「テノホビルアラフェナミドを含有したレジメン」は、テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩の投与(例えば、テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与)を含むレジメンを意味する。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、「テノホビルアラフェナミドフマル酸塩をベースにしたレジメン」又は「TAFをベースにしたレジメン」又は「テノホビルアラフェナミドフマル酸塩を含有したレジメン」又は「TAFを含有したレジメン」は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩又はその薬学的に許容される塩の投与(例えば、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与)を含むレジメンを意味する。例えば、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(例えば、VEMLIDYとして市販されるもの)の投与を含むレジメン、エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、及びテノホビルアラフェナミド(例えば、GENVOYAとして市販されるもの)の投与を含むレジメン、エムトリシタビン及びテノホビルアラフェナミド(例えば、DESCOVYとして市販されるもの)の投与を含むレジメン。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、「TAF3D+」は、少なくとも3種のARV薬の投与であって、3種のARV薬の少なくとも1種がTAFである、投与を含む抗レトロウイルス(ARV)療法レジメンを意味する。
【０１１２】
ビクテグラビル
「ビクテグラビル」は、インテグラーゼ活性部位に結合し、HIV複製周期に必須の、レトロウイルスデオキシリボ核酸(「DNA」)統合の鎖転移ステップを阻止することによって、HIVインテグラーゼを阻害する。ビクテグラビルは、インテグラーゼ鎖転移阻害剤(INSTI)である。精製されたHIVインテグラーゼ及び前処理した基質DNAを用いた鎖転移生化学アッセイにより、7.5nMのIC50値がもたらされる(Tsiang, M.ら、Antiviral Activity of Bictegravir(GS-9883), a Novel Potent HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitor with an Improved Resistance Profile、Atnimicrobial Agents and Chemotherapy、60巻:12、2016)。
【０１１３】
ビクテグラビルの化学名は、(2R,5S,13aR)-8-ヒドロキシ-7,9-ジオキソ-N-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)メチル]-2,3,4,5,7,9,13,13a-オクタヒドロ-2,5-メタノピリド[1',2':4,5]ピラジノ[2,1-b][1,3]オキサゼピン-10-カルボキサミド(CAS登録番号1611493-60-7)である。本発明の、ある特定のレジメン及び組成物は、ビクテグラビルの薬学的に許容される形態、例えば、その薬学的に許容される塩、水和物、及び/又は溶媒和物を含む。ビクテグラビルは、以下の、式IVの構造式を有する。
【０１１４】
【化４】
2020528413.tif 000009
【０１１５】
ビクテグラビルを作製する方法は、米国特許第9,216,996号に記載されている。
【０１１６】
ビクテグラビルは、CYP3A4及びUGT1A1の、ある作用によって、代謝的に取り除かれる。in vitro研究により、ビクテグラビルが、UGT1A3、UGT1A9、BCRP、及びP-gpの基質であると明らかになった。したがって、ある特定の薬物-薬物相互作用が生じ得る(Gallant, J.ら、Antiviral Activity, Safety, and Pharmacokinetics of Bictegravir as 10-Day Monotherapy in HIV-1-Infected Adults、2017 Clinical Science 75(1):61〜66)。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、「ビクテグラビルをベースにしたレジメン」又は「ビクテグラビルを含有したレジメン」は、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩の投与(例えば、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与)を含むレジメンを意味する。
【０１１８】
エムトリシタビン(FTC)
「エムトリシタビン」又はFTCは、そのリン酸化活性形態、エムトリシタビン5'-三リン酸において、新生ウイルスDNAに組み込まれることによって、少なくともHIV逆転写酵素を阻害し、DNA連鎖停止をもたらす、シチジンの合成ヌクレオシド類似体である。FTCは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)である。HIV-1に対する、エムトリシタビンの抗ウイルス活性は、いくつかの細胞株(リンパ芽球様細胞株、MAGI-CCR5細胞株、及び末梢血単核細胞を含む)において評価され、エムトリシタビンのEC50値(有効濃度値50%)は、0.0013〜0.64μMの範囲(0.003〜0.158μg/mL)であった(ワールドワイドウェブ(www).accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/021500s019lbl.pdfで利用可能な、セクション12.4の、EMTRIVA(エムトリシタビン)カプセル剤及び経口溶液剤の文献の、処方情報の、2012年ハイライトを参照されたい)。
【０１１９】
エムトリシタビンの化学名は、5-フルオロ-1-(2R,5S)-[2-(ヒドロキシメチル)-1,3オキサチオラン-5-イル]シトシン(CAS登録番号143491-57-0)である。本発明の、ある特定のレジメン及び組成物は、エムトリシタビンの薬学的に許容される形態、例えば、その薬学的に許容される塩、水和物、及び/又は溶媒和物を含む。本発明に関して、エムトリシタビンの、多形体、異性体、プロドラッグ、及びエステルも想定される。エムトリシタビンは、以下の、式Vの構造式を有する。
【０１２０】
【化５】
2020528413.tif 000010
【０１２１】
エムトリシタビンを作製する方法は、例えば、米国特許第7,939,660号及び同第7,534,885号に記載されている。米国付与前公開第2016/0184332号も参照されたい。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「エムトリシタビンをベースにしたレジメン」又は「FTCをベースにしたレジメン」又は「エムトリシタビンを含有したレジメン」又は「FTCを含有したレジメン」は、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩の投与(例えば、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与)を含むレジメンを意味する。
【０１２３】
ある特定の状況下で、本明細書で提供された、又は本明細書から導かれた、本発明のレジメン又は本発明の組成物に関する任意の情報が製品のラベルに含まれてもよい。こうした状況は、例えば、規制機関の要件、臨床研究からの結果若しくはデータ、又は製造業者若しくは他の会社の決定を含むことができる。
【０１２４】
全ての、参照される特許及び出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2020528413.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月24日(2020.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも3剤(3剤+)抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した成体対象を治療するための組合せ物であって、それぞれ治療用量の2種のみのARV薬を含み、2種のARV薬が、(1)ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩、及び(2)ラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩であり、ある投与間隔で対象に投与される、組合せ物。
【請求項２】
3剤+ARTレジメンが、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった、請求項1に記載の組合せ物。
【請求項３】
投与前に、HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、請求項1に記載の組合せ物。
【請求項４】
ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、請求項1に記載の組合せ物。
【請求項５】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、同時投与される、請求項1に記載の組合せ物。
【請求項６】
DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が共に、2剤医薬組成物中にある、請求項5に記載の組合せ物。
【請求項７】
2剤医薬組成物が、固定用量組成物である、請求項6に記載の組合せ物。
【請求項８】
2剤医薬組成物が、錠剤製剤の形態である、請求項7に記載の組合せ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
全ての、参照される特許及び出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）少なくとも3剤(3剤+)抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した成体対象を治療する方法であって、それぞれ治療用量の2種のみのARV薬をある投与間隔で対象に投与するステップを含み、2種のARV薬が、(1)ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩、及び(2)ラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩である、方法。
（２）3剤+ARTレジメンが、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった、（1）に記載の方法。
（３）3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビルをベースにしたレジメンであった、（1）に記載の方法。
（４）TAF3D+レジメンが、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びTAF又はその薬学的に許容される塩の投与を含んでいた、（2）に記載の方法。
（５）対象が、投与ステップの前に、3剤+ARTレジメンを、少なくとも、約4年間、約6ヶ月間、又は約3ヶ月間遵守した、（1）に記載の方法。
（６）投与前に、HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、（1）に記載の方法。
（７）ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、（1）に記載の方法。
（８）(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、経口で、又は注射によって投与される、（1）に記載の方法。
（９）(i)、(ii)、又は(iii)が、経口投与される、（8）に記載の方法。
（１０）(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、錠剤又は液体製剤の形態である、（1）に記載の方法。
（１１）(i)、(ii)、又は(iii)が、錠剤製剤の形態である、（10）に記載の方法。
（１２）(iii)が、錠剤製剤の形態である、（11）に記載の方法。
（１３）DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、同時投与される、（1）に記載の方法。
（１４）1種以上の非ARV剤の投与を更に含む、（1）に記載の方法。
（１５）(1)、(2)、及び1種以上の非ARV剤が、同時投与される、（14）に記載の方法。
（１６）DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、食物摂取と同時に投与される、（1）に記載の方法。
（１７）食物が、少なくとも中程度の脂肪含有量を含む、（16）に記載の方法。
（１８）DTG又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、（1）に記載の方法。
（１９）3TC又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、（1）に記載の方法。
（２０）DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が共に、2剤医薬組成物中にある、（13）に記載の方法。
（２１）2剤医薬組成物が、固定用量組成物である、（20）に記載の方法。
（２２）2剤医薬組成物が、錠剤又は液体製剤の形態である、（21）に記載の方法。
（２３）2剤医薬組成物が、錠剤製剤の形態である、（22）に記載の方法。
（２４）2剤医薬組成物が、経口で、又は注射によって投与される、（20）に記載の方法。
（２５）2剤医薬組成物が、経口投与される、（24）に記載の方法。
（２６）2剤医薬組成物が、1種以上の非ARV剤を更に含む、（20）に記載の方法。
（２７）DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間である、（1）に記載の方法。
（２８）DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約50mgである、（27）に記載の方法。
（２９）3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、（1）に記載の方法。
（３０）3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約300mgである、（29）に記載の方法。
（３１）DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間であり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、（1）に記載の方法。
（３２）DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約50mgであり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約300mgである、（31）に記載の方法。
（３３）投与間隔が、約24〜約48時間の間である、（1）に記載の方法。
（３４）投与間隔が、約24〜約48時間の間である、（32）に記載の方法。
（３５）投与後、HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、（1）に記載の方法。
（３６）投与後、対象が、ウイルス学的に抑制されている、（1）に記載の方法。
（３７）ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、（36）に記載の方法。
（３８）成体対象が、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)に感染している、（1）に記載の方法。
（３９）3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象を治療する方法であって、ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩、及びラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩を、
(i)約40mg〜約60mgの間のDTG又はその薬学的に許容される塩の1日総用量、及び
(ii)約200mg〜約400mgの間の3TC又はその薬学的に許容される塩の1日総用量
をもたらす投与間隔で対象に投与するステップを含む、方法。
（４０）3剤+ARTレジメンが、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった、（39）に記載の方法。
（４１）3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビルをベースにしたレジメンであった、（39）に記載の方法。
（４２）TAF3D+レジメンが、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びTAF又はその薬学的に許容される塩の投与を含んでいた、（41）に記載の方法。
（４３）対象が、投与ステップの前に、3剤+ARTレジメンを、少なくとも、約4年間、約6ヶ月間、又は約3ヶ月間遵守した、（39）に記載の方法。
（４４）投与前に、HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、（39）に記載の方法。
（４５）ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、（39）に記載の方法。
（４６）(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、経口で、又は注射によって投与される、（39）に記載の方法。
（４７）(i)、(ii)、又は(iii)が、経口投与される、（46）に記載の方法。
（４８）(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、錠剤又は液体製剤の形態である、（39）に記載の方法。
（４９）(i)、(ii)、又は(iii)が、錠剤製剤の形態である、（48）に記載の方法。
（５０）(iii)が、錠剤製剤の形態である、（49）に記載の方法。
（５１）DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、同時投与される、（39）に記載の方法。
（５２）1種以上の非ARV剤の投与を更に含む、（39）に記載の方法。
（５３）(1)、(2)、及び1種以上の非ARV剤が、同時投与される、（52）に記載の方法。
（５４）DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、食物摂取と同時に投与される、（39）に記載の方法。
（５５）食物が、少なくとも中程度の脂肪含有量を含む、（54）に記載の方法。
（５６）DTG又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、（39）に記載の方法。
（５７）3TC又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、（39）に記載の方法。
（５８）DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が共に、2剤医薬組成物中にある、（51）に記載の方法。
（５９）2剤医薬組成物が、固定用量組成物である、（58）に記載の方法。
（６０）2剤医薬組成物が、錠剤又は液体製剤の形態である、（59）に記載の方法。
（６１）2剤医薬組成物が、錠剤製剤の形態である、（60）に記載の方法。
（６２）2剤医薬組成物が、経口で、又は注射によって投与される、（58）に記載の方法。
（６３）2剤医薬組成物が、経口投与される、（62）に記載の方法。
（６４）2剤医薬組成物が、1種以上の非ARV剤を更に含む、（58）に記載の方法。
（６５）投与間隔が、(i)約50mgのDTG又はその薬学的に許容される塩の1日総用量、及び(ii)約300mgの3TC又はその薬学的に許容される塩の1日総用量をもたらす、（39）に記載の方法。
（６６）投与間隔が、約24〜約48時間の間である、（65）に記載の方法。
（６７）成体対象が、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)に感染している、（39）に記載の方法。
（６８）2種のみのARV薬でヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症を治療する方法であって、約40mg〜約60mgの間のドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩の1日総用量、及び約200mg〜約400mgの間のラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩の1日総用量を、(1)DTG及び3TCの2剤レジメンを遵守する、(2)ウイルス学的に抑制されている、(3)(1)の前に、3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守した、ウイルス学的に抑制されているために選択された、HIVに感染した対象に投与するステップを含む方法。
（６９）約50mgのDTG又はその薬学的に許容される塩、及び約300mgの3TC又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、（68）に記載の方法。
（７０）DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩を、約24時間毎に1回投与するステップを含む、（68）に記載の方法。
（７１）DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩を、同時投与するステップを含む、（68）に記載の方法。
（７２）同時投与ステップが、食物摂取と同時である、（71）に記載の方法。
（７３）食物が、少なくとも中程度の脂肪含有量を含む、（72）に記載の方法。
（７４）1種以上の非ARV剤の投与を更に含む、（68）に記載の方法。
（７５）DTG又はその薬学的に許容される塩、3TC又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の非ARV剤を同時投与するステップを含む、（74）に記載の方法。
（７６）(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、2剤医薬組成物中にある、（68）に記載の方法。
（７７）2剤医薬組成物が、固定用量組成物である、（76）に記載の方法。
（７８）(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、錠剤又は液体製剤の形態である、（68）に記載の方法。
（７９）(i)、(ii)、又は(iii)が、錠剤製剤の形態である、（78）に記載の方法。
（８０）(iii)が、錠剤製剤の形態である、（79）に記載の方法。
（８１）(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、経口で、又は注射によって投与される、（68）に記載の方法。
（８２）(i)、(ii)、又は(iii)が、経口投与される、（81）に記載の方法。
（８３）ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、（68）に記載の方法。
（８４）3剤+ARTレジメンが、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった、（64）に記載の方法。
（８５）3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビルをベースにしたレジメンであった、（68）に記載の方法。
（８６）3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩の投与を含んでいた、（68）に記載の方法。
（８７）対象(3)が、(1)の前に、3剤+ARTレジメンを、少なくとも、約4年間、約6ヶ月間、又は約3ヶ月間遵守した、（68）に記載の方法。
（８８）対象が、(4)HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さないために更に選択される、（68）に記載の方法。
（８９）成体対象が、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)に感染している、（68）に記載の方法。
（９０）3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンでウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象の薬物負荷を低減する方法であって、
約24〜約48時間の間の投与間隔で、2剤医薬組成物の複数回用量を対象に投与するステップを含み、2剤医薬組成物が、ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩の治療用量、及びラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩の治療用量を含む、方法。
（９１）3剤+ARTレジメンが、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった、（73）に記載の方法。
（９２）3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビルをベースにしたレジメンであった、（90）に記載の方法。
（９３）TAF3D+レジメンが、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びTAF又はその薬学的に許容される塩の投与を含んでいた、（90）に記載の方法。
（９４）対象が、投与ステップの前に、3剤+ARTレジメンを、少なくとも、約4年間、約6ヶ月間、又は約3ヶ月間遵守した、（90）に記載の方法。
（９５）投与前に、HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、（90）に記載の方法。
（９６）ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、（84）に記載の方法。
（９７）2剤医薬組成物が、固定用量組成物である、（90）に記載の方法。
（９８）2剤医薬組成物が、錠剤又は液体製剤の形態である、（90）に記載の方法。
（９９）2剤医薬組成物が、錠剤製剤の形態である、（98）に記載の方法。
（１００）2剤医薬組成物が、経口で、又は注射によって投与される、（90）に記載の方法。
（１０１）2剤医薬組成物が、経口投与される、（100）に記載の方法。
（１０２）1種以上の非ARV剤の投与を更に含む、（90）に記載の方法。
（１０３）2剤医薬組成物及び1種以上の非ARV剤が、同時投与される、（102）に記載の方法。
（１０４）2剤医薬組成物が、1種以上の非ARV剤を含む、（103）に記載の方法。
（１０５）2剤医薬組成物が、食物摂取と同時に投与される、（90）に記載の方法。
（１０６）食物が、少なくとも中程度の脂肪含有量を含む、（105）に記載の方法。
（１０７）投与間隔が、約24時間である、（90）に記載の方法。
（１０８）2剤医薬組成物の少なくとも第22の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第21の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、（107）に記載の方法。
（１０９）2剤医薬組成物の少なくとも第50の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第49の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、（107）に記載の方法。
（１１０）2剤医薬組成物の少なくとも第78の治療用量をHIV-1に感染した対象に投与するステップであって、対象が第77の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、（107）に記載の方法。
（１１１）2剤医薬組成物の少なくとも第162の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第161の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、（107）に記載の方法。
（１１２）2剤医薬組成物の少なくとも第246の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第245の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、（107）に記載の方法。
（１１３）2剤医薬組成物の少なくとも第330の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第329の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、（107）に記載の方法。
（１１４）2剤医薬組成物の少なくとも第358の治療用量をHIVに感染した対象に投与するステップであって、対象が第357第の用量投与後にウイルス学的に抑制されているステップを含む、（107）に記載の方法。
（１１５）DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間である、（90）に記載の方法。
（１１６）DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約50mgである、（115）に記載の方法。
（１１７）3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、（90）に記載の方法。
（１１８）3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約300mgである、（117）に記載の方法。
（１１９）DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間であり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、（90）に記載の方法。
（１２０）複数回用量を投与した後、HIV-1が、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、（84）に記載の方法。
（１２１）成体対象が、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)に感染している、（90）に記載の方法。
（１２２）3剤+抗レトロウイルス療法(ART)レジメンを遵守する、ウイルス学的に抑制されているヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した対象を治療する方法であって、
(a)それぞれ治療用量の2種のみのARV薬を対象に1日1回投与するステップであり、2種のARV薬が、(1)ドルテグラビル(DTG)又はその薬学的に許容される塩、及び(2)ラミブジン(3TC)又はその薬学的に許容される塩であるステップと、
(b)(a)の21〜27、49〜55、77〜83、161〜167、245〜251、329〜335、又は358〜362日後、対象のそれぞれから採取された血漿試料1ミリリットル当たりのHIV RNAのコピー数を得るステップと、
(c)2種のARV薬それぞれの別の治療用量を血漿試料1ミリリットル当たり50コピー未満のHIV RNAを有するために選択された対象に投与するステップと
を含む、方法。
（１２３）3剤+ARTレジメンが、テノホビルアラフェナミド(TAF)をベースにした(TAF3D+)レジメンであった、（122）に記載の方法。
（１２４）3剤+ARTレジメンが、ビクテグラビルをベースにしたレジメンであった、（122）に記載の方法。
（１２５）TAF3D+レジメンが、ビクテグラビル又はその薬学的に許容される塩、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びTAF又はその薬学的に許容される塩の投与を含んでいた、（124）に記載の方法。
（１２６）対象が、投与ステップの前に、3剤+ARTレジメンを、少なくとも、約4年間、約6ヶ月間、又は約3ヶ月間遵守した、（122）に記載の方法。
（１２７）HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、（122）に記載の方法。
（１２８）ウイルス学的に抑制されていることが、対象の血漿1ミリリットル当たりのHIV RNAが50コピー未満であること(<50c/mL)からなる、（122）に記載の方法。
（１２９）(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、経口で、又は注射によって投与される、（122）に記載の方法。
（１３０）(i)、(ii)、又は(iii)が、経口投与される、（129）に記載の方法。
（１３１）(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方が、錠剤又は液体製剤の形態である、（122）に記載の方法。
（１３２）(i)、(ii)、又は(iii)が、錠剤製剤の形態である、（131）に記載の方法。
（１３３）(iii)が、錠剤製剤の形態である、（132）に記載の方法。
（１３４）DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、同時投与される、（122）に記載の方法。
（１３５）1種以上の非ARV剤の投与を更に含む、（122）に記載の方法。
（１３６）DTG又はその薬学的に許容される塩、3TC又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の非ARV剤が、同時投与される、（135）に記載の方法。
（１３７）DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が、食物摂取と同時に投与される、（122）に記載の方法。
（１３８）食物が、少なくとも中程度の脂肪含有量を含む、（137）に記載の方法。
（１３９）DTG又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、（122）に記載の方法。
（１４０）3TC又はその薬学的に許容される塩が、医薬組成物中にある、（122）に記載の方法。
（１４１）DTG又はその薬学的に許容される塩、及び3TC又はその薬学的に許容される塩が共に、2剤医薬組成物中にある、（122）に記載の方法。
（１４２）2剤医薬組成物が、固定用量組成物である、（141）に記載の方法。
（１４３）2剤医薬組成物が、錠剤又は液体製剤の形態である、（141）に記載の方法。
（１４４）2剤医薬組成物が、錠剤製剤の形態である、（143）に記載の方法。
（１４５）2剤医薬組成物が、経口で、又は注射によって投与される、（141）に記載の方法。
（１４６）2剤医薬組成物が、経口投与される、（145）に記載の方法。
（１４７）2剤医薬組成物が、1種以上の非ARV剤を更に含む、（141）に記載の方法。
（１４８）DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間である、（122）に記載の方法。
（１４９）DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約50mgである、（148）に記載の方法。
（１５０）3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、（122）に記載の方法。
（１５１）3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約300mgである、（150）に記載の方法。
（１５２）DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約40mg〜約60mgの間であり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約200mg〜約400mgの間である、（122）に記載の方法。
（１５３）DTG又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約50mgであり、3TC又はその薬学的に許容される塩の治療用量が、約300mgである、（152）に記載の方法。
（１５４）HIVが、(i)DTG若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)3TC若しくはその薬学的に許容される塩、又は(iii)(i)と(ii)の両方に、部分的に耐性を示さない、又は完全に耐性を示さない、（122）に記載の方法。
（１５５）成体対象が、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)に感染している、（122）に記載の方法。
【国際調査報告】
2020528413.tif 000012
2020528413.tif 000013