(57)【要約】【課題】ガン、ＮＡＦＬＤ、ＩＰＦ等の疾患を治療するためのオートタキシン阻害剤の開発が必要である。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）のベンゼン縮合複素環誘導体であって、【化１】2020533328.tif 000134式中、【化２】2020533328.tif 000135は、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１の整数であり、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｇは、炭素原子または窒素原子であり、Ｘは、−ＣＨ２−、酸素原子、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアルキル、アリール、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアリール、−ＮＲｙ１Ｒｙ２、−ＯＲｙ１、−Ｒｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２ＯＲｙ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ１（Ｒｙ２Ｒｙ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ１（Ｒｙ２ＯＲｙ１）、−ＯＲｙ２Ｒｙ３、および−ＯＲｙ２ＯＲｙ３からなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたアルキル、アリール、または複素環アルキルであり、ただし、Ｒｙ１およびＲｙ２は、それぞれ、水素原子、酸素原子、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、Ｒｙ３は、少なくとも１つのハロゲン原子によって任意に置換されたアリールであり、Ｚは、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ３、−ＯＲｚ１、−ＯＲｚ１Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１Ｒｚ３、−ＮＲｚ１Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２Ｒｚ３、−ＮＲｚ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ２Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ３、または−ＯＲｚ２ＯＲｚ３であり、ただし、Ｒｚ１およびＲｚ２は、それぞれ、水素原子、酸素原子、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、Ｒｚ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、−ＲｚａＣＯＯＲｚｂ、−ＯＲｚａＣＯＯＲｚｂ、−ＲｚａＳＯ２Ｒｚｂ、−ＲｚａＳＯ２ＮＲｚｂＲｚｃＲｚｄ、−ＲｚａＣ（Ｏ）ＲｚｂＲｚｃ、−ＲｚａＣ（Ｏ）ＮＲｚｂＲｚｃＲｚｄ、および−ＲｚａＣ（Ｏ）ＮＲｚｂＳＯ２Ｒｚｃからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたアリールであり、ただし、Ｒｚａは、なしまたはアルキルであり、Ｒｚｂは、水素原子またはアルキルであるか、あるいは、ＲｚｂおよびＲｚｃは、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル、アルキル、アリール、およびアルコキシルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、ＮＲｚｂＲｚｃは、含窒素複素環アルキル環であり、Ｒｚｄは、なしまたはスルホニルアルキルであるベンゼン縮合複素環誘導体を提供する。【選択図】なし
2020533328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のベンゼン縮合複素環誘導体であって、
【化１】
2020533328.tif 000119
式中、
【化２】
2020533328.tif 000120
は、単結合または二重結合であり、
ｎは、０または１の整数であり、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｇは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｘは、−ＣＨ２−、酸素原子、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアルキル、アリール、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアリール、−ＮＲｙ１Ｒｙ２、−ＯＲｙ１、−Ｒｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２ＯＲｙ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ１（Ｒｙ２Ｒｙ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ１（Ｒｙ２ＯＲｙ１）、−ＯＲｙ２Ｒｙ３、および−ＯＲｙ２ＯＲｙ３からなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたアルキル、アリール、または複素環アルキルであり、ただし、
Ｒｙ１およびＲｙ２は、それぞれ、水素原子、酸素原子、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、Ｒｙ３は、少なくとも１つのハロゲン原子によって任意に置換されたアリールであり、
Ｚは、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ３、−ＯＲｚ１、−ＯＲｚ１Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１Ｒｚ３、−ＮＲｚ１Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２Ｒｚ３、−ＮＲｚ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ２Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ３、または−ＯＲｚ２ＯＲｚ３であり、ただし、
Ｒｚ１およびＲｚ２は、それぞれ、水素原子、酸素原子、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、Ｒｚ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、−ＲｚａＣＯＯＲｚｂ、−ＯＲｚａＣＯＯＲｚｂ、−ＲｚａＳＯ２Ｒｚｂ、−ＲｚａＳＯ２ＮＲｚｂＲｚｃＲｚｄ、−ＲｚａＣ（Ｏ）ＲｚｂＲｚｃ、−ＲｚａＣ（Ｏ）ＮＲｚｂＲｚｃＲｚｄ、および−ＲｚａＣ（Ｏ）ＮＲｚｂＳＯ２Ｒｚｃからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたアリールであり、ただし、
Ｒｚａは、なしまたはアルキルであり、Ｒｚｂは、水素原子またはアルキルであるか、あるいは、ＲｚｂおよびＲｚｃは、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル、アルキル、アリール、およびアルコキシルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、ＮＲｚｂＲｚｃは、含窒素複素環アルキル環であり、Ｒｚｄは、なしまたはスルホニルアルキルである
ベンゼン縮合複素環誘導体。
【請求項２】
前記アルキルは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルである
請求項１に記載のベンゼン縮合複素環誘導体。
【請求項３】
前記アリールは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである
請求項１に記載のベンゼン縮合複素環誘導体。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化３】
2020533328.tif 000121
[式中、
【化４】
2020533328.tif 000122
は、単結合または二重結合であり、
ｎは、０または１の整数であり、
Ｇは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｘは、−ＣＨ２−、酸素原子、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
【化５】
2020533328.tif 000123
は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアルキル、アリール、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアリール、−ＮＲｄ１Ｒｄ２、−ＯＲｄ１、−Ｒｄ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２Ｒｄ３、−ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２、−ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２Ｒｄ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ２Ｒｄ３、−ＮＲｄ１Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２ＯＲｄ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１（Ｒｄ２Ｒｄ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ１（Ｒｄ２ＯＲｄ１）、−ＯＲｄ２Ｒｄ３、および−ＯＲｄ２ＯＲｄ３からなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたアリールまたは複素環であり、ただし、
Ｒｄ１およびＲｄ２は、それぞれ、水素原子、酸素原子、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、Ｒｄ３は、少なくとも１つのハロゲン原子によって任意に置換されたアリールであり、
Ｚは、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ３、−ＯＲｚ１、−ＯＲｚ１Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１Ｒｚ３、−ＮＲｚ１Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２Ｒｚ３、−ＮＲｚ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ２Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ３、または−ＯＲｚ２ＯＲｚ３であり、ただし、
Ｒｚ１およびＲｚ２は、それぞれ、水素原子、酸素原子、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、Ｒｚ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、−ＲｚａＣＯＯＲｚｂ、−ＯＲｚａＣＯＯＲｚｂ、−ＲｚａＳＯ２Ｒｚｂ、−ＲｚａＳＯ２ＮＲｚｂＲｚｃＲｚｄ、−ＲｚａＣ（Ｏ）ＲｚｂＲｚｃ、−ＲｚａＣ（Ｏ）ＮＲｚｂＲｚｃＲｚｄ、および−ＲｚａＣ（Ｏ）ＮＲｚｂＳＯ２Ｒｚｃからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたアリールであり、ただし、
Ｒｚａは、なしまたはアルキルであり、Ｒｚｂは、水素原子またはアルキルであるか、あるいは、ＲｚｂおよびＲｚｃは、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、ＮＲｚｂＲｚｃは、含
窒素複素環アルキル環であり、Ｒｚｄは、なしまたはスルホニルアルキルである]
を有する
請求項１に記載のベンゼン縮合複素環誘導体。
【請求項５】
表Ａに示される化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物から選択される
請求項１に記載のベンゼン縮合複素環誘導体。
【表１】
2020533328.tif 000124
2020533328.tif 000125
2020533328.tif 000126
2020533328.tif 000127
2020533328.tif 000128
2020533328.tif 000129
2020533328.tif 000130
2020533328.tif 000131
2020533328.tif 000132
2020533328.tif 000133
【請求項６】
治療有効量の請求項１、４、または５に記載のベンゼン縮合複素環誘導体と、
医薬上許容される担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬上許容される担体は、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および油からなる群から選択される
請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
有効量の請求項１、４、または５に記載のベンゼン縮合複素環誘導体、または請求項６に記載の医薬組成物を環境に接触させるステップを含む
環境におけるオートタキシン（autotaxin）の活性を阻害する方法。
【請求項９】
前記環境は、細胞である
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬組成物は、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および油からなる群から選択される医薬上許容される担体を含む
請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、ベンゼン縮合複素環誘導体に関し、特に、ベンゼン縮合複素環誘導体をオートタキシン（autotaxin）阻害剤およびそれを含む医薬組成物とすることに関する。
【０００２】
［背景技術］
オートタキシン（ＡＴＸ）は、ヒトでＥＮＰＰ２遺伝子によってコードされる酵素であり、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー２（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2, ＮＰＰ２またはＥＮＰＰ２）またはリゾホスホリパーゼＤ（lysophospholipase D）として知られている。オートタキシンは、リゾホスファチジルコリン（lysophosphatidylcholine）をリゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid, ＬＰＡ）に変換するリゾホスホリパーゼＤの活性を有する。オートタキシンは、脂質シグナル分子ＬＰＡの生成に重要な、〜１２０  ｋＤａの分泌酵素である。
【０００３】
オートタキシンおよびＬＰＡは、数々のガンに関与することが示されている。更に、オートタキシンおよびＬＰＡは、数々の炎症誘発性疾患、例えば喘息および関節炎にも関与する。
【０００４】
非アルコール性脂肪性肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease, ＮＡＦＬＤ）は、アルコールによって引き起こされない、肝細胞における余分の脂肪の蓄積である。非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, ＮＡＳＨ）は、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態である。更に、ＮＡＳＨは、原因不明の肝硬変の主な原因と見なされており、ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達は、肝線維化（hepatic fibrogenesis）に関係している。
【０００５】
特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis, ＩＰＦ）は、主に高齢者に発生する、慢性の絶え間のない進行性の肺線維症である。ネズミおよびヒトの線維化肺の両方においてＡＴＸ濃度の増加が検出できることは報告されている。
【０００６】
従って、例えばガン、ＮＡＦＬＤ、ＩＰＦ等の疾患を治療するためのオートタキシン阻害剤の開発が必要である。
［発明の概要］
本発明は、式（Ｉ）のベンゼン縮合複素環誘導体であって、
【０００７】
【化１】
2020533328.tif 000003
【０００８】
式中、
【０００９】
【化２】
2020533328.tif 000004
は、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１の整数であり、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｇは、炭素原子または窒素原子であり、Ｘは、−ＣＨ２−、酸素原子、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアルキル、アリール、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアリール、−ＮＲｙ１Ｒｙ２、−ＯＲｙ１、−Ｒｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２ＯＲｙ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ１（Ｒｙ２Ｒｙ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ１（Ｒｙ２ＯＲｙ１）、−ＯＲｙ２Ｒｙ３、および−ＯＲｙ２ＯＲｙ３からなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたアルキル、アリール、または複素環アルキルであり、ただし、Ｒｙ１およびＲｙ２は、それぞれ、水素原子、酸素原子、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、Ｒｙ３は、少なくとも１つのハロゲン原子によって任意に置換されたアリールであり、Ｚは、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ３、−ＯＲｚ１、−ＯＲｚ１Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１Ｒｚ３、−ＮＲｚ１Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２Ｒｚ３、−ＮＲｚ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ２Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ３、または−ＯＲｚ２ＯＲｚ３であり、ただし、Ｒｚ１およびＲｚ２は、それぞれ、水素原子、酸素原子、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、Ｒｚ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、−ＲｚａＣＯＯＲｚｂ、−ＯＲｚａＣＯＯＲｚｂ、−ＲｚａＳＯ２Ｒｚｂ、−ＲｚａＳＯ２ＮＲｚｂＲｚｃＲｚｄ、−ＲｚａＣ（Ｏ）ＲｚｂＲｚｃ、−ＲｚａＣ（Ｏ）ＮＲｚｂＲｚｃＲｚｄ、および−ＲｚａＣ（Ｏ）ＮＲｚｂＳＯ２Ｒｚｃからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたアリールであり、ただし、Ｒｚａは、なしまたはアルキルであり、Ｒｚｂは、水素原子またはアルキルであるか、あるいは、ＲｚｂおよびＲｚｃは、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル、アルキル、アリール、およびアルコキシルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、ＮＲｚｂＲｚｃは、含窒素複素環アルキル環であり、Ｒｚｄは、なしまたはスルホニルアルキルであるベンゼン縮合複素環誘導体を提供する。
【００１０】
本発明は、治療有効量の本発明のベンゼン縮合複素環誘導体と、医薬上許容される担体と、を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、更に、有効量の本発明のベンゼン縮合複素環誘導体、または本発明の医薬組成物を環境に接触させるステップを含む環境におけるオートタキシン（autotaxin）の活性を阻害する方法を提供する。
【００１１】
以下の実施形態において詳しく説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下の詳細な実施形態において、説明の目的で開示された実施形態の徹底的な理解を提供するため、数々の特定の詳細を説明する。しかし、これらの特定の詳細がなくても１以上の実施形態が実施可能であることは明らかである。他の例において、図面を簡略化するため、周知の構造および装置は概略的に示される。
【００１３】
用語の定義
ある範囲の値がリストされると、その範囲における各値およびサブレンジ（sub-range）を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜４」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、およびＣ３〜４を包含することが意
図される。
【００１４】
特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、１〜２０個（例えば、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、または１）の炭素原子を有する直鎖、分岐、および／または環状炭化水素を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル部分（Ｃ１〜４アルキル）は、「低級アルキル」として意味される。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、２−イソプロピル−３−メチルブチル、ペンチル、ペンタン−２−イル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、へプタン−２−イル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルを含む。特に特定しない限り、アルキルの各例は、独立して任意に置換され、即ち、１以上の置換基によって非置換（「非置換アルキル」）または置換（「置換アルキル」）された。特定の実施形態において、アルキルは、置換Ｃ２〜１０アルキルである。
【００１５】
「複素環アルキル」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香族環系基を意味し、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子、およびケイ素原子から独立に選択される（「３〜１０員複素環アルキル」）。１以上の窒素原子を包含する複素環において、結合点は、原子価（valency）が許す限り、炭素原子または窒素原子であることができる。特に特定しない限り、複素環アルキルの各例は、独立して任意に置換され、即ち、１以上の置換基によって非置換（「非置換複素環アルキル」）または置換（「置換複素環アルキル」）された。若干の実施形態において、複素環は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される。若干の実施形態において、複素環アルキルは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される。若干の実施形態において、５〜６員の複素環は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、５〜６員の複素環は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、５〜６員の複素環アルキルは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。１個のヘテロ原子を包含する例示的な５員の複素環は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンを含むが、これらには限定されない。２個のヘテロ原子を包含する例示的な５員の複素環は、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンを含むが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を包含する例示的な５員の複素環は、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含むが、これらには限定されない。１個のヘテロ原子を包含する例示的な６員の複素環は、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（thianyl）を含むが、これらには限定されない。２個のヘテロ原子を包含する例示的な６員の複素環は、ピぺラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを含むが、これらには限定されない。２個のヘテロ原子を包含する例示的な６員の複素環は、トリアジナニルを含むが、これには限定されない。１個のヘテロ原子を包含する例示的な７員の複素環は、アゼパニル（azepanyl）、オキセパニル（oxepanyl）およびチエパニル（thiepanyl）を含むが、これらには限定されない。１個のヘテロ原子を包含する例示的な８員の複素環は、アゾカニル（azocanyl）、オキセカニル（oxecanyl）およびチオカニル（thiocanyl）を含むが、これらには限定されない。
【００１６】
特に明記しない限り、「アリール」という用語は、炭素原子および水素原子からなる芳香族環または部分芳香族環系を意味する。アリール部分は、結合または縮合した複数の環
を含んでもよい。アリール部分の例は、ナフチルおよびフェニルを含む。特に特定しない限り、アリールの各例は、独立して任意に置換され、即ち、１以上の置換基によって非置換（「非置換アリール」）または置換（「置換アリール」）された。特定の実施形態において、アリールは、置換フェニルである。
【００１７】
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その炭素原子の少なくとも一つがヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）に置換されたアリール部分を意味する。若干の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香族環系に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。若干の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香族環系に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。若干の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香族環系に提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。若干の実施形態において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に特定しない限り、ヘテロアリールの各例は、独立して任意に置換され、即ち、１以上の置換基によって非置換（「非置換ヘテロアリール」）または置換（「置換ヘテロアリール」）された。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、非置換５〜１４員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、置換５〜１４員のヘテロアリールである。１個のヘテロ原子を包含する例示的な５員のヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含むが、これらには限定されない。２個のヘテロ原子を包含する例示的な５員のヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含むが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を包含する例示的な５員のヘテロアリールは、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含むが、これらには限定されない。４個のヘテロ原子を包含する例示的な５員のヘテロアリールは、テトラゾリル（tetrazolyl）を含むが、これには限定されない。１個のヘテロ原子を包含する例示的な６員のヘテロアリールは、ピリジニルを含むが、これには限定されない。２個のヘテロ原子を包含する例示的な６員のヘテロアリールは、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含むが、これらには限定されない。３または４個のヘテロ原子を包含する例示的な６員のヘテロアリールは、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルを含むが、これらには限定されない。１個のヘテロ原子を包含する例示的な７員のヘテロアリールは、アゼピニル（azepinyl）、オキセピニル（oxepinyl）、およびチエピニル（thiepinyl）を含むが、これらには限定されない。
【００１８】
特に明記しない限り、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、−Ｏ−アルキルを意味する。アルコキシの例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、および−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３を含むが、これらには限定されない。「低級アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（低級アルキル）を意味し、例えば−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００１９】
特に明記しない限り、「ハロゲン原子」という用語および「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
「アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｒ）２の部分を意味し、その中で、Ｒの各例は、
独立して本明細書に記載の置換基であるか、あるいは、Ｒの２つの例は、結合して置換または非置換複素環を形成する。特定の実施形態において、アミノは、非置換アミノ（即ち、−ＮＨ２）である。特定の実施形態において、アミノは、置換アミノであり、その中で、Ｒの少なくとも一つの例は、水素原子ではない。
【００２０】
特に明記しない限り、「置換」という用語は、化学構造または部分を説明するために用いられる場合、１以上のその水素原子が原子、化学部分または官能基によって置換されたその構造または部分の誘導体を意味し、その中で、官能基は、例えばヒドロキシル、−ＣＨＯ、アルコキシ、アルカノイルオキシ（例えば、−ＯＡｃ）、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アリール、アリールオキシ、ハロ、またはハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）であるが、これらには限定されない。
【００２１】
特定の実施形態において、「置換」という用語は、化学構造または部分を説明するために用いられる場合、１以上のその水素原子が１以上のアルコキシル、アルカノイルオキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシルによって置換されたその構造または部分の誘導体を意味する。
【００２２】
特に明記しない限り、一連の名詞の直前にある１以上の形容詞は、各名詞に適用すると解釈される。例えば、語句「任意に置換されたアルキル、環アルキル、複素環アルキル、アリール、またはヘテロアリール」は、「任意に置換されたアルキル、任意に置換された環アルキル、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００２３】
本発明は、上記の例示的な置換基によって如何なる形でも限定されることを意図しない。
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応（solvolysis reaction）により、溶媒と結合する化合物の形態を意味する。この物理結合は、水素結合を含んでもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびジエチルエーテル等を含む。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物を含み、且つ化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を更に含む。特定の例において、例えば１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、およびメタノラートを含む。
【００２４】
「水和物」という用語は、水と結合する化合物を意味する。通常、化合物の水和物に包含する水分子の数は、水和物における化合物分子の数に対して一定の比率となる。従って、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘ  Ｈ２Ｏで表してもよく、式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数の種類の水和物を形成することが可能であり、例えば、一水和物（ｘは１）、低水和物（ｘは０より大きく１より小さい数であり、例えば半水和物（Ｒ・０．５  Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数であり、例えば二水和物（Ｒ・２  Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６  Ｈ２Ｏ））を含む。
【００２５】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００２６】
互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが４つの異なる基に結合する場合、１対のエナンチオマーは可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけられることができ、且つカーンおよびプレローグのＲ−およびＳ−順序付け規則、または分子が偏光面を回転して右旋性もしくは左旋性と指定される方法（即ち、それぞれ、（+）または（-）−異性体とする）によって説明される。キラル化合物は、単独のエナンチオマーまたはその混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを包含する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２７】
構造または一部の構造の立体化学が、例えば、太線または破線によって指し示されなければ、当該構造または当該一部の構造は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも注意されるべきである。同様に、それらの中心の立体化学を特定しない一以上のキラル中心を有する化合物の名称は、純粋な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。更に、図面に示される原子価が満たされない任意の原子は、原子価を満たすために十分な水素原子に結合することが仮定される。
【００２８】
特に明記しない限り、化合物の「有効量」は、疾患、環境または状態の治療または管理において治療的または肯定的な利益を提供するか、あるいは、疾患、環境または状態と関連する１以上の症状を遅延または最小化するために十分な量である。化合物の有効量は、単独または他の療法と組み合わせる治療薬の量であり、疾患、環境または状態の治療または管理において治療的な利益を提供する。「有効量」という用語は、治療全体を改善するか、疾患、環境または状態の症状または原因を軽減または回避するか、あるいは、他の治療薬の治療効果を高める量を包含することができる。
【００２９】
特に明記しない限り、「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、対象（例えば患者）が特定の疾患または障害に罹患している間に起こる行動を予期し、疾患または障害の重症度、または１以上のその症状を軽減するか、あるいは、疾患または障害の進行を遅延させるまたは遅らせる。
【００３０】
「医薬上許容される塩」という用語は、堅実な医学判断の範囲において、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応等なしでヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適した、合理的な利益／リスク比に見合ったそれらの塩を意味する。医薬上許容される塩は、当技術分野で周知である。本発明の化合物の医薬上許容される塩は、適切な無機および有機酸および塩基から誘導されたものを含む。医薬上許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸、またはイオン交換等の当技術分野で周知の他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である。他の医薬上許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（camphorate）、樟脳スルホン酸塩（camphorsulfonate）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩（cyclopentanepropionate）、ジグルコネート（digluconate）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスルフェート（hemisulfate）、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩（2-hydroxy-ethanesulfonate）、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩（pivalate）、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、
チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩（undecanoate）、および吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４  アルキル）４−塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム等を含む。更なる医薬上許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００３１】
「医薬上許容される担体」という用語は、希釈剤であれ賦形剤であれ、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害ではない担体を意味する。使用可能な医薬上許容される担体は、Raymond C Rowe、Paul J Sheskey、およびMarian E Quinnによって編集されたHandbook of Pharmaceuticals Excipientsを含む様々な参考文献において開示されている。無制限の実施形態において、前記医薬上許容される担体は、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油からなる群から選択されることができる。前記化合物は、任意に、少なくとも１つの追加の生物活性化合物または薬剤を更に含む。
【００３２】
組成物の「投与」または「投与する」という用語は、治療または制御を必要とする対象に本発明の組成物または医薬組成物を提供することを含むと定義される。別の実施形態において、前記投与は、経口、静脈内、筋肉内、皮膚、皮下、髄腔内（intrathecal）、経皮、移植、舌下、頬側、直腸、膣、眼、耳、鼻、吸入、または噴霧経路を通じて行われる。
【００３３】
本発明の広い範囲を述べる数値範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、特定の例において述べられる数値は、可能な限り正確に報告されている。しかし、任意の数値は、ぞれぞれのテスト測定で見つかった標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に包含する。従って、反対に特に明記しない限り、本発明および添付の特許請求の範囲において述べられている数値パラメータは、要望に応じて変更できる近似値である。せめて、各数値パラメータは、少なくとも報告された有効数字の数に照らし、通常の丸め手法を適用することによって構築されるべきである。
【００３４】
単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に特に明記しない限り、複数の指示対象を含むために本明細書に用いられる。
新規化合物
本発明は、式（Ｉ）のベンゼン縮合複素環誘導体であって、
【００３５】
【化３】
2020533328.tif 000005
【００３６】
式中、
【００３７】
【化４】
2020533328.tif 000006
は、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１の整数であり、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｇは、炭素原子または窒素原子であり、Ｘは、−ＣＨ２−、酸素原子、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアルキル、アリール、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアリール、−ＮＲｙ１Ｒｙ２、−ＯＲｙ１、−Ｒｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＲｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２ＯＲｙ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ１（Ｒｙ２Ｒｙ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ１（Ｒｙ２ＯＲｙ１）、−ＯＲｙ２Ｒｙ３、および−ＯＲｙ２ＯＲｙ３からなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたアルキル、アリール、または複素環アルキルであり、ただし、Ｒｙ１およびＲｙ２は、それぞれ、水素原子、酸素原子、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、Ｒｙ３は、少なくとも１つのハロゲン原子によって任意に置換されたアリールであり、Ｚは、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ３、−ＯＲｚ１、−ＯＲｚ１Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１Ｒｚ３、−ＮＲｚ１Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２Ｒｚ３、−ＮＲｚ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ２Ｒｚ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ３、または−ＯＲｚ２ＯＲｚ３であり、ただし、Ｒｚ１およびＲｚ２は、それぞれ、水素原子、酸素原子、アルキル、およびアリールからなる群から独立に選択され、Ｒｚ３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、−ＲｚａＣＯＯＲｚｂ、−ＯＲｚａＣＯＯＲｚｂ、−ＲｚａＳＯ２Ｒｚｂ、−ＲｚａＳＯ２ＮＲｚｂＲｚｃＲｚｄ、−ＲｚａＣ（Ｏ）ＲｚｂＲｚｃ、−ＲｚａＣ（Ｏ）ＮＲｚｂＲｚｃＲｚｄ、および−ＲｚａＣ（Ｏ）ＮＲｚｂＳＯ２Ｒｚｃからなる群から独立に選択される、少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたアリールであり、ただし、Ｒｚａは、なしまたはアルキルであり、Ｒｚｂは、水素原子またはアルキルであるか、あるいは、ＲｚｂおよびＲｚｃは、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル、アルキル、アリール、およびアルコキシルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、ＮＲｚｂＲｚｃは、含窒素複素環アルキル環であり、Ｒｚｄは、なしまたはスルホニルアルキルであるベンゼン縮合複素環誘導体を提供する。
【００３８】
本発明におけるベンゼン縮合複素環誘導体は、オートタキシンの活性を阻害する効果を有し、オートタキシン阻害剤として用いられることができる。
本発明におけるベンゼン縮合複素環誘導体は、当技術分野で周知の任意の方法によって調製されることができる。例えば、以下の図式は、本発明におけるベンゼン縮合複素環誘導体を調製するための典型的な合成経路を説明する。
【００３９】
Ａ．化合物の調製
１．化合物３〜２１
図式１
【００４０】
【化５】
2020533328.tif 000007
【００４１】
化合物３〜５の調製については、図式１を参照する。
５−ヒドロキシインダノン（１）（２．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、臭化アルキル（２）（３．８６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４．７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の混合溶液を５０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を混合物に加え、混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して得られた物質をエーテルで洗浄し、生成物を固体生成物３として得た。固体生成物３は、化合物３であり、その収量は、３．２ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）であった。
【００４２】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝１．１（５０ｍＬ）の共溶媒中の化合物３（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を室温で５時間加えた。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４まで酸性化した。得られた白色沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、生成物を固体生成物４として得た。固体生成物４は、化合物４であり、その収量は、１．４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）であった。
【００４３】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物４（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド（５５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を室温で１６時間加えた。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４まで酸性化した。得られた白色沈殿物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、生成物を固体生成物５として得た。固体生成物５は、化合物５であり、その収量は、５２．３ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）であった。化合物５、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８０−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、４Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４０４．０８であり、実測値は４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００４４】
化合物６〜２１も上記に示される図式１に従って生成された。
【００４５】
【化６】
2020533328.tif 000008
【００４６】
化合物６、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１５Ｆ５Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４３０．１０であり、実測値は４５３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【００４７】
【化７】
2020533328.tif 000009
【００４８】
化合物７、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１５Ｆ５Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４３０．１０であり、実測値は４５３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【００４９】
【化８】
2020533328.tif 000010
【００５０】
化合物８、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．０４−８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６３−７．３５（ｍ、７Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１６Ｆ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４０６．１０であり、実測値は４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００５１】
【化９】
2020533328.tif 000011
【００５２】
化合物９、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．６６−７．３５（ｍ、８Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１６Ｆ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４０６．１０であり、実測値は４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００５３】
【化１０】
2020533328.tif 000012
【００５４】
化合物１０、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１５Ｆ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２４．０９であり、実測値は４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００５５】
【化１１】
2020533328.tif 000013
【００５６】
化合物１１、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．０３−７．８４（ｍ、５Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１５Ｆ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２４．０９であり、実測値は４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００５７】
【化１２】
2020533328.tif 000014
【００５８】
化合物１２、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．００−７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８７−７．７４（ｍ、８Ｈ）、７．６２−７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２１ＦＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４６４．１４であり、実測値は４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００５９】
【化１３】
2020533328.tif 000015
【００６０】
化合物１３、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８３−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＦＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２２．０７であり、実測値は４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００６１】
【化１４】
2020533328.tif 000016
【００６２】
化合物１４、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２１Ｆ３ＮＯ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５３０．１３であり、実測値は５
３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００６３】
【化１５】
2020533328.tif 000017
【００６４】
化合物１５、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２０Ｆ４Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５４８．１２であり、実測値は５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００６５】
【化１６】
2020533328.tif 000018
【００６６】
化合物１６、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、３Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２４Ｆ２Ｏ６のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５４２．１５であり、実測値は５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００６７】
【化１７】
2020533328.tif 000019
【００６８】
化合物１７、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、３Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７３（ｍ、１Ｈ）、５．３０
（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４６６．０７であり、実測値は４８９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【００６９】
【化１８】
2020533328.tif 000020
【００７０】
化合物１８、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１５Ｆ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２４．０９であり、実測値は４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７１】
【化１９】
2020533328.tif 000021
【００７２】
化合物１９、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９９−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．６４−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４３８．０４であり、実測値は４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７３】
【化２０】
2020533328.tif 000022
【００７４】
化合物２０、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．１１（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４３８．０４であり、実測値は４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００７５】
【化２１】
2020533328.tif 000023
【００７６】
化合物２１、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９１−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８８−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１５Ｆ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２４．０９であり、実測値は４２５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【００７７】
２．化合物２４〜２８
図式２
化合物２４〜２６の調製については、図式２を参照する。
【００７８】
５０ｍＬのＴＨＦ中のアニリン誘導体（２２）（２．０４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（２．０２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、クロロギ酸ベンジル（２３）（３．４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）をその中に加えた。３０分後、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。
【００７９】
反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、フェニルカルバミド酸ベンジル誘導体（化合物２４）を白色固体として得て、更なる精製なしでそれを用いた。化合物２４の収量は、４．９７ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）であった。
【００８０】
ＡｃＯＨ水溶液（１０ｍＬ、５０％）に溶解したＣｒＯ３（２．５７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２４（２．００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で緩徐に加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。
【００８１】
反応混合物を真空中で濃縮した後、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にして３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、１−インダノン誘導体（化合物２５）を白色固体として得て、更なる精製なしでそれを用いた。化合物２５の収量は、１．８１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）であった。
【００８２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２５（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を冷水で希釈した。沈殿固体をろ過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた生成物は、化合物２６であり、その収量は、５６ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）であった。化合物２６、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４３７．１２であり、実測値は４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００８３】
化合物２７および２８も上記に示される図式２に従って生成された。
【００８４】
【化２２】
2020533328.tif 000024
【００８５】
化合物２７、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４３７．１２であり、実測値は４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００８６】
【化２３】
2020533328.tif 000025
【００８７】
化合物２８、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．３６（ｍ、７Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１９ＮＯ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４１３．１３であり、実測値は４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００８８】
３．化合物３０〜３７
図式３
【００８９】
【化２４】
2020533328.tif 000026
【００９０】
化合物３０〜３３の調製については、図式３を参照する。
ＭｅＯＨ中の５−ヒドロキシインダノン（１）およびアルデヒド（２９）の溶液に１Ｎ
ＮａＯＨを加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、沈殿物を収集し、ＭｅＯＨで洗浄した。更なる精製なしで固体（３０）を用いた。
【００９１】
安息香酸（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）を水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、固体を（化合物３１）得て、更なる精製なしでこれを用いた。化合物３１の収量は、４６５ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）であった。
【００９２】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（６ｍＬ、５：１）中の化合物３１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）−メタンアミン（７６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。
【００９３】
溶媒を減圧下で蒸発した。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。１：２  ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムで粗生成物を精製した。得られた生成物は、化合物３２であり、その収量は、５１ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）であった。化合物３２、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．００（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．５２−７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．２９−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．４９−４．４７（ｄ、２Ｈ）、３．２２−３．１６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４０７．１３であり、実測値は４３０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【００９４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物３０（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）−メタンアミン（７６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２４
ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。こうして形成された沈殿物を収集し、エーテルおよびメタノールで洗浄した。得られた生成物は、化合物３３であり、その収量は、４０ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）であった。化合物３３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．２０−９．１７（ｍ、２Ｈ）、８．００−７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．６６−７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．６９−６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４０５．１２であり、実測値は４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００９５】
化合物３４も上記に示される図式３に従って生成された。
【００９６】
【化２５】
2020533328.tif 000027
【００９７】
化合物３４、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、３．１３−２．８４（ｍ、４Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ計算値は４２６．１１であり、実測値は４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【００９８】
４．化合物３７〜３８
図式４
【００９９】
【化２６】
2020533328.tif 000028
【０１００】
化合物３７〜３８の調製については、図式４を参照する。
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の４−アミノフタルイミド（３５）（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（０．４１５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で攪拌した。２時間後、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（３６）（１．９ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）を更に混合物に加え、混合物を更に１８時間攪拌した。水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、得られた相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）による精製によって、化合物３７を黄色固体として得た（０．７５０ｇ、３８％の収量）：Ｒｆ＝０．２（ヘキサン／酢酸エチル  ２：１  ｖ／ｖ）。化合物３７（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、アルゴンでパージした。クロロギ酸ベン
ジル（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ）をアミン溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。ジクロロメタンを真空で除去した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）および１０％クエン酸（２０ｍｌ）をそこへ加え、得られた相を分離した。１０％炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、得られた生成物は、化合物３８であった。化合物３８、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、４Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４５４．１１であり、実測値は４７７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１０１】
５．化合物４１〜４５
図式５
【０１０２】
【化２７】
2020533328.tif 000029
【０１０３】
化合物４１〜４５の調製については、図式５を参照する。
メタノール（７５．０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（３９）（１．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、４−カルボキシルベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（５０．０ｍＬ）の混合物を還流で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ろ過した。残留物を少量のメタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、化合物４１（１．４０ｇ、７４％）を薄茶色固体として得た。
【０１０４】
メタノール（２００ｍＬ）中の化合物４１（１．４０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）および木炭上の１０％パラジウム（０．１５ｇ）の混合物を水素雰囲気下室温で１８時間攪拌した。セライト床によるろ過によってパラジウムを除去し、ろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝２：１）による精製によってオフホワイトのふわふわした固体として化合物４２（１．３５ｇ、９６％）を得た。
【０１０５】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の化合物４２（１．０ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリフルオロベンジルブロミド（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、有機物質を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で有機層を洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、
ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：４）によって生成物を精製し、化合物４３を得て、その収量は、８０％であった。
【０１０６】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物４３（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて混合物を形成し、室温で攪拌した。２４時間後、反応混合物を減圧下で蒸発した。残留物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）で酸性化し、白色固体として化合物４４を１５０ｍｇ（７７％）得た。化合物４４、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、３Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．０１−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、１Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４４０．１２であり、実測値は４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１０７】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のカルボン酸（４４）（５０．０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３９．１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３１．１ｍｇ）およびＮＭＭ（２５．０μｌ）の混合物を窒素雰囲気下２５℃で磁気的に攪拌した。混合物を２５℃で１０分間攪拌した後、２−アミノエタン−１−オール（７．６μｌ）を混合物に一度に加えた。反応混合物を更に１６時間攪拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）およびジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。こうして得られた残留物をエーテルで洗浄することによって精製し、化合物４５（１２．３ｍｇ、２２％の収量）を固体として得た。化合物４５、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．３６（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７９−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｔ、１Ｈ）、３．４９（ｑ、２Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４８３．１７であり、実測値は５０６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１０８】
化合物４６および４７も上記に示される図式５に従って類似の方法で生成された。
【０１０９】
【化２８】
2020533328.tif 000030
【０１１０】
化合物４６、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．０１−７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．７７−７．６２（ｍ、６Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４０（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．０５（ｔ、２Ｈ）、２．９２−２．８９（ｔ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４３８．１１であり、実測値は４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１１１】
【化２９】
2020533328.tif 000031
【０１１２】
化合物４７、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０４−８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．７３−７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．５３−４．４９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６−３．１０（ｄｔ、１Ｈ）、２．８３−２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４４０．１２であり、実測値は４６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１１３】
６．化合物４９〜５３
図式６
【０１１４】
【化３０】
2020533328.tif 000032
【０１１５】
化合物４９〜５１の調製については、図式６を参照する。
Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．５ｇ）を包含するＤＭＦ（１５ｍＬ）に、６−ヒドロキシ−１−テトラロン（３９）（１．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を懸濁した。反応溶液を４−フルオロフェネチルブロミド（４８）（１．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１６時間加熱した。酢酸エチル：ヘキサン（１：３）のシリカゲルＴＬＣを用いることによって反応進行をモニターした。完了に際し、反応物をセライトのパッドでろ過し、真空中で濃縮した。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：４）によって精製し、化合物４９（１．２ｇ、６８％）を得た。
【０１１６】
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の化合物４９（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および４−カルボキシルベンズアルデヒド（０．２６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２ｍＬの２Ｎ
ＮａＯＨを加えた。溶液を室温で２０時間攪拌し、得られたものを１０％ＨＣｌによっ
て酸性化し、沈殿物を収集し、水、次いで冷ＥｔＯＨで十分に洗浄した。得られた固体を真空中で乾燥し、０．５１ｇ（６９％）の化合物５０をオフホワイト固体として得た。化合物５０、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．０１−７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９４−７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９７−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．２６（ｔ、２Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．９３−２．８９（ｔ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２１ＦＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４１６．１４であり、実測値は４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１１７】
メタノール（１００ｍＬ）中の化合物５０（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および木炭上の１０％パラジウム（０．１ｇ）の混合物を水素雰囲気下室温で１８時間攪拌した。セライト床によるろ過によってパラジウムを除去し、ろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝１：６）による精製によって白色固体として化合物５１（０．３５ｇ、７０％）を得た。化合物５１、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５−８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５−６．６４（ｄ、１Ｈ）、４．２０−４．１７（ｔ、２Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０６（ｔ、２Ｈ）、２．８９−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７３（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３ＦＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値は４１８．１６であり、実測値は４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１１８】
化合物５２および５３も上記に示される図式６に従って生成された。
【０１１９】
【化３１】
2020533328.tif 000033
【０１２０】
化合物５２、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９４−７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７−６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．７５−６．７３（ｄ、１Ｈ）、４．２９−４．２５（ｔ、２Ｈ）、３．２７−３．２６（ｄ、１Ｈ）、３．１４−３．１１（ｔ、２Ｈ）、２．９８−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４５２．１４であり、実測値は４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１２１】
【化３２】
2020533328.tif 000034
【０１２２】
化合物５３、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０３−８．００（ｄ、１Ｈ）、７．０４−６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．８３−６．６３（ｍ、５Ｈ）、５．２０（ｂｒ、２Ｈ）、４．３１−４．２７（ｔ、２Ｈ）、３．３５−３．２９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１４−３．０９（ｔ、２Ｈ）、２．８９−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２４．１５であり、実測値は４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１２３】
７．化合物５４〜６２
図式７
【０１２４】
【化３３】
2020533328.tif 000035
【０１２５】
化合物５４〜５８の調製については、図式７を参照する。
メタノール（７５．０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（３９）（１．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、４−カルボキシルベンズアルデヒド（４０）（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（５０．０ｍＬ）の混合物を還流で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ろ過した。残留物を少量のメタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、化合物４１（１．４０ｇ、７４％）を薄茶色固体として得た。
【０１２６】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝１．１（５０ｍＬ）の共溶媒中の化合物４１（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を室温で５時間加えた。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４まで酸性化した。得られた白色沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾
燥し、生成物を化合物５４である固体生成物として得て、その収量は、１．４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）であった。
【０１２７】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物５４（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、０．５ｇ）の混合物をＨ２（１ａｔｍ）雰囲気下室温で１６時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を精製せず、化合物５５である生成物を得て、その収量は、１．６ｇ（５．４ｍｍｏｌ）であった。
【０１２８】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物５５（１３７．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７６．２μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１２３．９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（２，５−ジフルオロフェニル）−メタンアミン（１０８．３μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、生成物を固体生成物（化合物５６）として得た。その収量は、６０ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）であった。化合物５６、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、１Ｈ）、２．８９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２１．１５であり、実測値は４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１２９】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の化合物５５（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２，４，５−トリフルオロベンゼン（９９．０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０６．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）によって精製し、化合物５７である生成物を得て、その収量は、１０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）であった。化合物５７、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．７６（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４４０．１２であり、実測値は４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１３０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物５５（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（５４．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０３．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：４）によって精製し、化合物５８である生成物を得て、その収量は、２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）であった。化合物５８、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０６−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、１Ｈ）、２．９１−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２４Ｆ４Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５４８．１６であり、実測値は５４９．３［Ｍ＋Ｈ］
＋であった。
【０１３１】
化合物５９〜６２も上記に示される図式７に従って生成された。
【０１３２】
【化３４】
2020533328.tif 000036
【０１３３】
化合物５９、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２１．１５であり、実測値は４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１３４】
【化３５】
2020533328.tif 000037
【０１３５】
化合物６０、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８−７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．２０−７．１７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３−６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２−６．６１（ｄ、１Ｈ）、３．６０−３．５７（ｔ、２Ｈ）、３．４１−３．３８（ｄ、１Ｈ）、２．９２−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４６７．１１であり、実測値は４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１３６】
【化３６】
2020533328.tif 000038
【０１３７】
化合物６１、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９７−７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１−６．５０（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒ、２Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ
、３Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４５３．１６であり、実測値は４７６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１３８】
【化３７】
2020533328.tif 000039
【０１３９】
化合物６２、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０７−８．００（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、１Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２４Ｆ４Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５４８．１６であり、実測値は５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１４０】
８．化合物６４〜７２
図式８
【０１４１】
【化３８】
2020533328.tif 000040
【０１４２】
化合物６４〜６８の調製については、図式８を参照する。
メタノール（７５．０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（３９）（１．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンズアルデヒド（６３）（１．０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（５０．０ｍＬ）の混合物を還流で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ろ過した。残留物を少量のメタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、化合物６４（１．５４ｇ、８５％）を薄茶色固体として得た。
【０１４３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（１．５ｇ、５．０８ｍｍｏ
ｌ）、イミダゾール（０．６９ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．１５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた後、沈殿固体を収集し、冷水で洗浄した。更なる精製なしで得られた粗白色固体を化合物６５として用い、その収量は、２．０４ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）であった。
【０１４４】
化合物６５（１．２０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（２４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、粗茶色油として生成物を得た。更なる精製なしで粗茶色油を化合物６６として用い、その収量は、１．０９ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）であった。
【０１４５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物６６（２６８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで温め、更に２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。粗反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した後、３，４−ジクロロベンジルアルコール（１８６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）をその中に加えた。添加後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムで、粗生成物を精製した。得られた生成物は、化合物６７であり、その収量は、２４９ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）であった。
【０１４６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物６７（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．９０ｍＬ）中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、３×１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムで、粗生成物を精製した。得られた生成物は、化合物６８であり、その収量は、７２ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）であった。
【０１４７】
化合物６９〜７２も上記に示される図式８に従って生成された。
【０１４８】
【化３９】
2020533328.tif 000041
【０１４９】
化合物６９、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７−７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．２７−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．７２−６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１−６．６０（ｄ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．２８−３．２７（ｄ、１Ｈ）、２．９１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２１．１５であり、実測値は４４４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１５０】
【化４０】
2020533328.tif 000042
【０１５１】
化合物７０、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８−７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．１７−７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．７３−６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１−６．６０（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．２６（ｄ、１Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４６９．０８であり、実測値は４９２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１５２】
【化４１】
2020533328.tif 000043
【０１５３】
化合物７１、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２−７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．１２−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６３−６．６２（ｄ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４５５．１３であり、実測値は４７８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１５４】
【化４２】
2020533328.tif 000044
【０１５５】
化合物７２、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９４−７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７−６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．７５−６．７３（ｄ、１Ｈ）、４．２９−４．２５（ｔ、２Ｈ）、３．２７−３．２６（ｄ、１Ｈ）、３．１４−３．１１（ｔ、２Ｈ）、２．９８−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４
５２．１４であり、実測値は４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１５６】
９．化合物７４〜７７
図式９
【０１５７】
【化４３】
2020533328.tif 000045
【０１５８】
化合物７４〜７７の調製については、図式９を参照する。
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシインダノン（１）（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、臭化アルキル（７３）（９４１μｌ、７．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を混合物に加え、ろ過してＫ２ＣＯ３を除去した。更なる精製なしでろ液を濃縮し、生成物を化合物７４である固体生成物として得て、その収量は、１．４ｇ（４．８ｍｍｏｌ）であった。
【０１５９】
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の化合物７３（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３を加えて混合物を形成し、混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に加え、混合物を濃縮した。残留物をＥＡおよびＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、更なる精製なしで濃縮し、生成物を化合物７５である固体生成物として得て、その収量は、２００．０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）であった。
【０１６０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物７５（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に加えて混合物を形成し、混合物を１０分間攪拌した。次に、臭化アルキル（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。その後、反応混合物を１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を乾燥まで濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）によって精製し、化合物７６である生成物を得て、その収量は、１８０．０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）であった。
【０１６１】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝１．１（１０ｍＬ）の共溶媒中の化合物７６（１８０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を室温で４時間加えた。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４まで酸性化した。得られた白色沈殿物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、生成物を化合物７７である固体生成物として得て、その収量は、１４３．０ｍ
ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）であった。化合物７７、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０２−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４４１．１２であり、実測値は４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１６２】
１０．化合物７９〜８１
図式１０
【０１６３】
【化４４】
2020533328.tif 000046
【０１６４】
化合物７９〜８１の調製については、図式１０を参照する。
テレフタルアルデヒドモノジエチルアセタール（７８）（０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアセトフェノン（０．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を混合し、１５ｍＬのメタノールに溶解し、５℃で数分間攪拌した。滴下によって４ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（ａｑ）を上記の溶液に数分間かけて加えた。得られた混合物を室温（２７℃）で１８時間攪拌した。生成物の形成は、沈殿物の出現および反応混合物の色の変化によって示された。ＴＬＣを用いて反応をモニターし、完了に際し、反応をクエンチするために酸性化氷を混合物に加えた。沈殿物を黄色粉末（化合物７９）（０．７８ｇ、７８％）として収集した。更なる精製なしで粗黄色粉末（化合物７９）を次のステップで用いた。
【０１６５】
メタノール（７．５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）、黄色粉末（化合物７９）（０．７７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）混合物を還流で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ろ過した。残留物を少量のメタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、化合物８０（０．５４ｇ、６５％）を薄黄色固体として得た。
【０１６６】
メタノール（２０ｍＬ）中の化合物８０（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および木炭上の１０％パラジウム（０．１ｇ）の混合物を水素雰囲気下室温で１８時間攪拌した。セライト床によるろ過によってパラジウムを除去し、ろ液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ＝３：１）による精製によって茶色固体として化合物８１（０．１４ｇ、４７％）を得た。化合物８１、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０１−７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ、５Ｈ）、６．８１−６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、３．４４−３．３９（ｄｄ、１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．５８（ｍ、２Ｈ）、
２．０８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２０．１５であり、実測値は４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１６７】
１１．化合物８３〜８５
図式１１
【０１６８】
【化４５】
2020533328.tif 000047
【０１６９】
化合物８３〜８５の調製については、図式１１を参照する。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のピぺラジン（８２）（０．５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８６ｍＬ、１０．７２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．８０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで温め、更に２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。その後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、３，５−ジクロロベンジルアルコール（０．７１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８６ｍＬ、１０．７２ｍｍｏｌ）をその中に加えた。添加後、反応混合物を一晩加熱して還流した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムで粗生成物を精製した。得られた生成物は、化合物８３であり、その収量は、０．８７ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）であった。
【０１７０】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを化合物８３（０．８７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）に０℃で加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。更なる精製なしで粗白色固体を次のステップで化合物８４としてそのまま用い、その収量は、０．７５ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）であった。
【０１７１】
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（７７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびピぺラジン塩化水素塩（３６４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた後、混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発した。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムで粗生成物を精製した。得られた生成物は、化合物８５であり、その収量は、３０ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）であった。化合物８５、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６−７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２２−７．２１（ｄ、２Ｈ）、６．７６−６．７２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６−６．６５（ｄ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、５Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．６７−２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４６２．１１であり、実測値は４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１７２】
１２．化合物８７〜８９
図式１２
【０１７３】
【化４６】
2020533328.tif 000048
【０１７４】
化合物８７〜８８の調製については、図式１２を参照する。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−ヒドロキシインダノン（１）（１．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（８６）（１．０２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を室温で加え、１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）によって残留物を精製し、化合物８７である生成物を得て、その収量は、１．１ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）であった。
【０１７５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８７（１．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル安息香酸メチル（０．１４ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１０．８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。その後、ＥＡ（１０ｍＬ）を混合物に加え、混合物をろ過してＫ２ＣＯ３を除去した。ろ液をＥＡおよびＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、更なる精製なしで濃縮し、生成物を化合物８８である固体生成物として得て、その収量は、８４．０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）であった。化合物８８、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４３６．０９であり、実測値は４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１７６】
化合物８９も上記に示される図式１２に従って生成された。
【０１７７】
【化４７】
2020533328.tif 000049
【０１７８】
化合物８９、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．０８−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８６−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１６Ｆ２Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２２．１０であり、実測値は４４５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１７９】
１３．化合物９１〜９３
図式１３
【０１８０】
【化４８】
2020533328.tif 000050
【０１８１】
化合物９１〜９２の調製については、図式１４を参照する。
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシインダノン（１）（２８８．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、臭化アルキル（９０）（０．２５ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４８３．７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を混合物に加え、混合物をろ過してＫ２ＣＯ３を除去した。更なる精製なしでろ液を濃縮し、生成物を化合物９１である固体生成物として得て、その収量は、０．４ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）であった。
【０１８２】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物９１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ
ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を室温で加え、混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：３）によって残留物を精製し、化合物９２である生成物を得て、その収量は、２５．３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）であった。化合物９２、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．１０−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．９２（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ５Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４４４．１１であり、実測値は４６７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１８３】
化合物９３も上記に示される図式１３に従って生成された。
【０１８４】
【化４９】
2020533328.tif 000051
【０１８５】
化合物９３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．１０−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．９２（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１７Ｆ５Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４４４．１１であり、実測値は４６７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１８６】
１４．化合物９５〜９６
図式１４
【０１８７】
【化５０】
2020533328.tif 000052
【０１８８】
化合物９５〜９６の調製については、図式１５を参照する。
１，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物（９４）（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）は、還流条件下で酢酸１０ｍＬ中の３−トリフルオロメチルベンジルアミン（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）で処理した。１８時間後、酢酸を真空で除去した。得られた固体をＨ２Ｏで洗浄し、ろ過し、乾燥し、化合物９５であるカルボン酸を得た。
【０１８９】
カルボン酸（９５）（０．１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（０．４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および触媒量の無水ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中のＤＭＦを用いることによって対応するハロゲン化アシルに０℃で変換した後、室温まで温め、一晩攪拌した。過剰の塩化オキサリルおよびＣＨ２Ｃｌ２を真空で除去した。粗ハロゲン化アシルを新たなＣＨ２Ｃｌ２および３，４−ジフルオロアニリン（０．０４４ｇ、０．３４ｍｍｏｌｅ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍｍｏｌｅ）をその中に加え、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ（ＥＡ：Ｈｅｘ＝３：１）によって残留物を精製し、化合物９６である生成物を得た。化合物９６、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３１−８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．０２−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４６０．０８であり、実測値は４８３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１９０】
１５．化合物９８〜１０２
図式１５
【０１９１】
【化５１】
2020533328.tif 000053
【０１９２】
化合物９８〜９９の調製については、図式１５を参照する。
無水ＣＨ３ＣＮ中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（９７）（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリフルオロベンジルブロミド（２．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で一晩加熱した。出発物質の消費をＴＬＣによって確認した後、飽和塩化アンモニウムの添加によって反応をクエンチした。得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサ
ン／エタノール（１：１）中での再結晶によって粗物質を精製し、化合物９８を１．６ｇ得た。
【０１９３】
メタノール（２１．０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（０．５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、化合物９８（０．９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１５．０ｍＬ）の混合物を還流で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ろ過した。残留物を少量のメタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、固体生成物として化合物９９（０．４６ｇ、３６％）を得た。化合物９９、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８１−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４１０．１１であり、実測値は４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１９４】
化合物１００〜１０２も上記に示される図式１５に従って生成された。
【０１９５】
【化５２】
2020533328.tif 000054
【０１９６】
化合物１００、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１２−６．９２（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、３．１９−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２１ＦＯ３のＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ計算値は３８８．１５であり、実測値は４１１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０１９７】
【化５３】
2020533328.tif 000055
【０１９８】
化合物１０１、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．３４−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、４Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２２．１３であり、実測値は４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１９９】
【化５４】
2020533328.tif 000056
【０２００】
化合物１０２、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、３Ｈ）、６．８４−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｄ、１Ｈ）、２．８８−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４２４．１５であり、実測値は４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０２０１】
１６．化合物１１０
図式１６
【０２０２】
【化５５】
2020533328.tif 000057
【０２０３】
化合物１００の調製については、図式１６を参照する。
図式１６−１
【０２０４】
【化５６】
2020533328.tif 000058
【０２０５】
化合物１０３の調製の詳細については、図式１６−１および以下を参照する。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−アミノインダン（２２）（５．００ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０．４ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．８３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。
【０２０６】
溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、真空中で濃縮し、Ｎ−（インダン−５−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得て、更なる精製なしでそれを用いた。Ｎ−（インダン−５−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルは、化合物１０３であり、その収量は、８．６１ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）であった。
【０２０７】
図式１６−２
【０２０８】
【化５７】
2020533328.tif 000059
【０２０９】
化合物１０４の調製の詳細については、図式１６−２および以下を参照する。
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１０３（２．００ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ水溶液（１０ｍＬ、５０％）に溶解したＣｒＯ３（２．５７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。
【０２１０】
反応混合物を真空中で濃縮した後、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、１−インダノンを白色固体として得て、更なる精製なしでそれを用いた。１−インダノンは、化合物１０４であり、その収量は、１．６０ｇ（６．５ｍｍｏｌ）であった。
【０２１１】
図式１６−３
【０２１２】
【化５８】
2020533328.tif 000060
【０２１３】
化合物１０５の調製の詳細については、図式１６−３および以下を参照する。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１０４（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２１４】
溶媒を減圧下で除去した。次に、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿固体をろ過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた生成物は、化合物１０５であり、その収量は、０．４４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）であった。
【０２１５】
図式１６−４
【０２１６】
【化５９】
2020533328.tif 000061
【０２１７】
化合物１０６の調製の詳細については、図式１６−４および以下を参照する。
化合物１０５（０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（０．０８ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物１０６として用い、その収量は、０．３５ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）であった。
【０２１８】
図式１６−５
【０２１９】
【化６０】
2020533328.tif 000062
【０２２０】
化合物１０７の調製の詳細については、図式１６−５および以下を参照する。
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物１０６（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、３滴の硫酸を加えた後、溶液を４時間還流した。
【０２２１】
溶媒を減圧下で除去した後、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。更なる精製なしで粗生成物を化合物１０７として用い、その収量は、０．２６ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）であった。
【０２２２】
図式１６−６
【０２２３】
【化６１】
2020533328.tif 000063
【０２２４】
化合物１０８の調製の詳細については、図式１６−６および以下を参照する。
化合物１０７（０．２６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（０．０５ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物１０８として用い、その収量は、０．２１ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）であった。
【０２２５】
図式１６−７
【０２２６】
【化６２】
2020533328.tif 000064
【０２２７】
化合物１０９の調製の詳細については、図式１６−７および以下を参照する。
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを化合物１０８（０．２１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に０℃で加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。更なる精製なしで粗白色固体を次のステップで化合物１０９としてそのまま用い、その収量は、０．１４ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）であった。
【０２２８】
図式１６−８
【０２２９】
【化６３】
2020533328.tif 000065
【０２３０】
化合物１１０の調製の詳細については、図式１６−８および以下を参照する。
１：１ジオキサン−水（１０ｍＬ）中の化合物１０９（０．１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ
）の氷冷溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）の溶液を加えて混合物を形成した。この混合物をクロロギ酸ベンジル（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した後、氷浴で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌの水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、固体を粗生成物として得た。１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムで粗生成物を精製した。得られた生成物は、化合物１１０であり、その収量は、３２．５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）であった。
【０２３１】
【化６４】
2020533328.tif 000066
【０２３２】
化合物１１０、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５−８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．０２−２．５８（ｍ、７Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４０１．１６であり、実測値は４２４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０２３３】
１７．化合物１１７
図式１７
【０２３４】
【化６５】
2020533328.tif 000067
【０２３５】
化合物１１７の調製については、図式１７を参照する。
図式１７−１
【０２３６】
【化６６】
2020533328.tif 000068
【０２３７】
化合物１１３の調製の詳細については、図式１７−１および以下を参照する。
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の化合物１１１（２３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および化合物１１２（５９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（６．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２３８】
溶媒を減圧下で除去した。残留物を冷水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、固体を粗生成物として得た。粗生成物は、化合物１１３であり、その収量は、４８０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）であった。
【０２３９】
図式１７−２
【０２４０】
【化６７】
2020533328.tif 000069
【０２４１】
化合物１１４の調製の詳細については、図式１７−２および以下を参照する。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１１３（４８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１７３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２８７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、沈殿固体を収集し、冷水で洗浄した。更なる精製なしで得られた粗白色固体を化合物１１４として用い、その収量は、４８２ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）であった。
【０２４２】
図式１７−３
【０２４３】
【化６８】
2020533328.tif 000070
【０２４４】
化合物１１５の調製の詳細については、図式１７−３および以下を参照する。
化合物１１４（４８２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（９６ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。次に、混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物１１５として用い、その収量は、３１７ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）であった。
【０２４５】
図式１７−４
【０２４６】
【化６９】
2020533328.tif 000071
【０２４７】
化合物１１６の調製の詳細については、図式１７−４および以下を参照する。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３，５−ジクロロベンジルアルコール（９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を氷浴で加えた。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。
【０２４８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１１５（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に氷浴で加えた。添加後、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。
【０２４９】
溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＥＡおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、固体を粗生成物として得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物１１６として用い、その収量は、８０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）であった。
【０２５０】
図式１７−５
【０２５１】
【化７０】
2020533328.tif 000072
【０２５２】
化合物１１７の調製の詳細については、図式１７−５および以下を参照する。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１１６（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＴＢＡＦ（１ｍＬ）を加えて混合物を形成し、混合物を室温で３０分間攪拌した。
【０２５３】
溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥＡおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、固体を粗生成物として得た。１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムで粗生成物を精製した。得られた生成物は、化合物１１７であり、その収量は、３２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）であった。
【０２５４】
【化７１】
2020533328.tif 000073
【０２５５】
化合物１１７、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．０６（ｄ、２Ｈ）、４．１６（ｂｒ、２Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｂｒ、２Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１，２４−１．１８（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４４７．１０であり、実測値は４７０．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０２５６】
１８．化合物１１８
図式１８
【０２５７】
【化７２】
2020533328.tif 000074
【０２５８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（４−アミノベンジル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物６６、０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸フェニル（０．０４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を３０分間攪拌した。
【０２５９】
反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（０．４ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を３０分間攪拌した。
【０２６０】
反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。１０：３  Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物１１８を得た。収量は、０．０８ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）であった。
【０２６１】
【化７３】
2020533328.tif 000075
【０２６２】
化合物１１８、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８−７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０４−７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１−６．６０（ｄ、１Ｈ）、３．２９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．５１（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４５４．０３であり、実測値は４７７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０２６３】
１９．化合物１１９
図式１９
【０２６４】
【化７４】
2020533328.tif 000076
【０２６５】
図式１９−１
【０２６６】
【化７５】
2020533328.tif 000077
【０２６７】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−ホルミルピぺリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．３６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２６８】
反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。更なる精製なしで粗生成物化合物１１９ａを次のステップで用いた。
【０２６９】
図式１９−２
【０２７０】
【化７６】
2020533328.tif 000078
【０２７１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−イリデン）メチル）ピぺリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１１９ａ、０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．１０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。
【０２７２】
反応が完了した後、溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。１０：１  Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物１１９ｂを得た。収量は、０．１１ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）であった。
【０２７３】
図式１９−３
【０２７４】
【化７７】
2020533328.tif 000079
【０２７５】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−イリデン）メチル）ピぺリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１１９ｂ、０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を加えた後、反応混合物をＨ２下で一晩攪拌した。
【０２７６】
反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、真空中で濃縮した。更なる精製なしで粗生成物化合物１１９ｃを次のステップで用いた。
【０２７７】
図式１９−４
【０２７８】
【化７８】
2020533328.tif 000080
【０２７９】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３，５−ジクロロフェニル）メタノール（化合物１１９ｃ、０．０９、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。
【０２８０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ピぺリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に加えた。添加後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。
【０２８１】
反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。１０：１  Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物１１９ｄ（０．０８ｇ）を得た。
【０２８２】
図式１９−５
【０２８３】
【化７９】
2020533328.tif 000081
【０２８４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）ピぺリジン−１−カルボン酸３，５−ジクロロベンジル（化合物１１９ｄ、０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．５ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。
【０２８５】
反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。１０：１  Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物１１９を得た。収量は、０．０３ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）であった。
【０２８６】
【化８０】
2020533328.tif 000082
【０２８７】
化合物１１９、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．１２（ｍ、６Ｈ）、５．０８−５．０６（ｄ、２Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６７（ｍ、４Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．１８（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４４７．１０であり、実測値は４
７０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０２８８】
２０．化合物１２０〜１２１、１２５および１２７
図式２０
【０２８９】
【化８１】
2020533328.tif 000083
【０２９０】
図式２０−１
【０２９１】
【化８２】
2020533328.tif 000084
【０２９２】
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１、４．４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（化合物２、６．８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．２ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の混合溶液を５０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合溶液を濃縮した。残留物をＨ２Ｏおよびエーテルで洗浄した。ろ紙上で押すことによって固体を更に乾燥し、生成物４−（（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル（化合物３、７．９ｇ、９０％の収量）を得た。
【０２９３】
図式２０−２
【０２９４】
【化８３】
2020533328.tif 000085
【０２９５】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の４−（（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル（化合物３、７．９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（８０ｍＬ）を５０℃で一晩加えた。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４まで酸性化した。得られた白色沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏおよびエーテルで洗浄した。ろ紙上で押すことによって固体を更に乾燥し、白色粉末生成物４−（（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）安息香酸（化合物４、７．０ｇ、９３％の収量）を得た。
【０２９６】
図式２０−３
【０２９７】
【化８４】
2020533328.tif 000086
【０２９８】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）安息香酸（化合物４、７．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロベンズアルデヒド（５．２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５６０ｍＬ）を室温で１６時間加えた。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４まで酸性化した。得られた白色沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏおよびエーテルで洗浄し、それをろ紙上で押すことによって乾燥し、生成物を粉末として得て、粗生成物を固体（１２．２ｇ）として得た。ＭｅＯＨ：Ｔｏｌｕｅｎｅ＝１：６の共溶媒に、粗生成物を加え、６０℃で４時間攪拌した。温度が室温まで冷却した際に、混合物をろ過し、Ｈ２Ｏおよびエーテルで洗浄した。ろ紙上で押すことによって固体を更に乾燥し、生成物（Ｅ）−４−（（（２−（３，５−ジクロロベンジリデン）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）安息香酸を白色粉末（化合物２０、７．１ｇ、６５％の収量）として得た。
【０２９９】
図式２０−４
【０３００】
【化８５】
2020533328.tif 000087
【０３０１】
ＤＣＭ中の（Ｅ）−４−（（（２−（３，５−ジクロロベンジリデン）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）安息香酸（化合物２０、１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５２．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合溶液に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の２Ｍメチルアミンの溶液を加え、一晩攪拌した。反応が完了した後、ヘキサンを加えて白色固体を分離し、それをろ過し、Ｈ２Ｏおよびエーテルで洗浄し、生成物を白色固体生成物化合物１２０として得た。収量（７２．０ｍｇ、６９％の収量）であった。
【０３０２】
【化８６】
2020533328.tif 000088
【０３０３】
化合物１２０、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．６９（ｍ、６Ｈ）、７．５８−７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｄ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ３のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４５１．０７であり、実測値は４７４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３０４】
【化８７】
2020533328.tif 000089
【０３０５】
ＤＣＭ中の（Ｅ）−４−（（（２−（３，５−ジクロロベンジリデン）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）安息香酸（化合物２０、１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−（メチルスルホニル）ピぺラジン（４５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合溶液を一晩攪拌した。反応が完了した後、粗生成物をＮＨ４ＯＨおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ＥＡのみ（２０ｍＬ）、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：８）で残留物を精製し、化合物１２１（８０．０ｍｇ、５９％の収量）を得た。
【０３０６】
【化８８】
2020533328.tif 000090
【０３０７】
化合物１２１、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．７７−７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４９−７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｄ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、２Ｈ）、３．７０−３．４５（ｂｒ、４Ｈ）、３．１７−３．１５（ｂｒ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５８４．０９であり、実測値は６０７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３０８】
化合物１２５および１２７は、図式２０−４と同じ方法を用いることによって合成した。
【０３０９】
【化８９】
2020533328.tif 000091
【０３１０】
化合物１２５、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９９−７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．７７−７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ５ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は５１５．０４であり、実測値は５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３１１】
【化９０】
2020533328.tif 000092
【０３１２】
化合物１２７、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．８１−７．６９（ｍ、７Ｈ）、７．５９−７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４６７．０３であり、実測値は４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３１３】
２１．化合物１２２〜１２４、１２６および１３０
図式２１
【０３１４】
【化９１】
2020533328.tif 000093
【０３１５】
図式２１−１
【０３１６】
【化９２】
2020533328.tif 000094
【０３１７】
４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水
炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）を窒素下で混合した。混合物を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液を滴下し、この温度で３０分間攪拌した。氷浴を取り外し、周囲温度で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。１：０、４：１、７：３および１３：７  Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、４−ブロモメチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドである化合物２１ａを得た。収量（１．５ｇ、７１％）であった。
【０３１８】
図式２１−２
【０３１９】
【化９３】
2020533328.tif 000095
【０３２０】
１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（３．１０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）およびメチルスルフィン酸ナトリウム（０．４０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応を８０℃まで６時間温め、室温まで冷却した後、そこへ水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。２：１石油エーテル−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物２１ｂを白色固体１−（ブロモメチル）−４−（（メチルスルホン）メチル）ベンゼン（１．４ｇ、６０．０％）として得た。
【０３２１】
図式２１−３
【０３２２】
【化９４】
2020533328.tif 000096
【０３２３】
図式２１−３ａ
【０３２４】
【化９５】
2020533328.tif 000097
【０３２５】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ヒドロキシインダノン（化合物１、５００．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロベンズ−アルデヒド（６５０．０ｍｇ、３．７ｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨ２Ｏおよびエーテルで洗浄した。ろ紙上で押すことによって固体を更に乾燥し、生成物を粉末として得た。更なる精製なしで（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロベンジリデン）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０２ｇ、９８％の収量）である生成物化合物２１ｃを用いた。
【０３２６】
図式２１−３ｂ
【０３２７】
【化９６】
2020533328.tif 000098
【０３２８】
アセトン（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロベンジリデン）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．４５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３の混合物に、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）酢酸エチル（０．４３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を一晩還流した。
【０３２９】
反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈した後、沈殿した固体をろ過によって収集した。粗沈殿した固体をトルエンから再結晶し、化合物１３０ａである生成物を得た後、更なる精製なしで次のステップで用いた。収量は、０．４５ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）であった。
【０３３０】
図式２１−３ｃ
【０３３１】
【化９７】
2020533328.tif 000099
【０３３２】
（Ｅ）−２−（４−（（（２−（３，５−ジクロロベンジリデン）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）酢酸エチル（化
合物１３０ａ、０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、１Ｎ  ＬｉＯＨを１．５ｍＬ反応混合物に加え、室温で一晩攪拌した。
【０３３３】
反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、沈殿した固体をろ過によって収集した。１０：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物１３０である生成物を得た。収量は、２．６ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）であった。
【０３３４】
【化９８】
2020533328.tif 000100
【０３３５】
化合物１３０、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７−７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４５２．０６であり、実測値は４７５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３３６】
化合物１２２〜１２４および１２６は、図式２１と同じ方法を用いることによって合成した。
【０３３７】
【化９９】
2020533328.tif 000101
【０３３８】
化合物１２２、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９８−７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｄ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ４ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４７２．０３であり、実測値は４９５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３３９】
【化１００】
2020533328.tif 000102
【０３４０】
化合物１２３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．８３−７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ４ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４８７．０４であり、実測値は４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３４１】
【化１０１】
2020533328.tif 000103
【０３４２】
化合物１２４、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．７６−７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｏ４ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４８６．０５であり、実測値は４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３４３】
【化１０２】
2020533328.tif 000104
【０３４４】
化合物１２６、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．０１−７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｄ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦＯ４ＳのＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４５６．０６であり、実測値は４７９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３４５】
２２．化合物１２８〜１２９および１３２
図式２２
【０３４６】
【化１０３】
2020533328.tif 000105
【０３４７】
ＤＣＭ中の（Ｅ）−４−（（（２−（３，５−ジクロロベンジリデン）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）安息香酸（化合物２０、１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２９．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合溶液を一晩攪拌した。反応が完了した後、粗生成物をＮＨ４ＯＨおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。１：１  Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物１２８ａを得た。収量（１００．０ｍｇ、８１％の収量）であった。
【０３４８】
（Ｅ）−４−（（（２−（３，５−ジクロロベンジリデン）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１２８ａ、２８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合溶液に、エーテル（３ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、エーテルで洗浄した。ろ紙上で押すことによって固体を更に乾燥し、化合物１２８である生成物を白色粉末として得た。収量（６．０ｍｇ、２６％の収量）であった。
【０３４９】
【化１０４】
2020533328.tif 000106
【０３５０】
化合物１２８、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．１５（ｂｒ、１Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ、６Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｄ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４５３．０５であり、実測値は４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３５１】
化合物１２９は、図式２０-３と同じ方法を用いることによって合成した。
【０３５２】
【化１０５】
2020533328.tif 000107
【０３５３】
化合物１２９、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．１０−７．９０（ｍ、５Ｈ）、７．７５−７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｄ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１６ＣｌＦ３Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４７２．０７であり、実測値は４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３５４】
化合物１３２は、図式１２と同じ方法を用いることによって合成した。
【０３５５】
【化１０６】
2020533328.tif 000108
【０３５６】
化合物１３２、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．０２−７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．７６−７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｄ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４５２．０６であり、実測値は４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３５７】
２３．化合物１３１
図式２３
【０３５８】
【化１０７】
2020533328.tif 000109
【０３５９】
図式２３−１
【０３６０】
【化１０８】
2020533328.tif 000110
【０３６１】
アセトン（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゼンメタノール（１．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．３６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合溶液を５０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合溶液を濃縮した。残留物をＥＡおよびＨ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、更なる精製なしで生成物２−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）酢酸メチル（化合物１３１ａ）を得た（１．０４ｇ、６６％の収量）。
【０３６２】
ＤＣＭ中の２−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）酢酸メチル（化合物１３１ａ、１．０４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中のＰＢｒ３の溶液を０℃で加え、室温で４０分間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡおよびブラインで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、更なる精製なしで生成物２−（４−（ブロモメチル）フェノキシ）酢酸メチル（化合物１３１ｂ）を得た（１．２５ｇ、９１％の収量）。
【０３６３】
図式２３−２
【０３６４】
【化１０９】
2020533328.tif 000111
【０３６５】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロベンジリデン）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（４−（ブロモメチル）フェノキシ）酢酸メチル（化合物１３１ｂ、１５７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４１．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合溶液を５０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥＡ：Ｈｅｘ．＝１：４）で精製し、化合物１３１ｃ（１７１．０ｍｇ、７０％の収量）である生成物を得た。
【０３６６】
図式２３−３
【０３６７】
【化１１０】
2020533328.tif 000112
【０３６８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（４−（（（２−（３，５−ジクロロベンジリデン）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）酢酸メチル（化合物１３１ｃ、１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応が完了した後、混合溶液を濃縮した。残留物をｐＨ＝４に調整し、ろ過した。収集した固体をエーテルおよびＨ２Ｏで洗浄し、化合物１３１（４．０ｍｇ、４％の収量）である生成物を得た。
【０３６９】
【化１１１】
2020533328.tif 000113
【０３７０】
化合物１３１、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．７５−７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．９５−６．９３（ｄ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ５のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４６８．０５であり、実測値は４９１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３７１】
２４．化合物１３３
図式２４
【０３７２】
【化１１２】
2020533328.tif 000114
【０３７３】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）の共溶媒中の（Ｅ）−４−（（（２−（３，５−ジコロロベンジリデン）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）安息香酸（１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５０．０ｍｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で０℃でクエンチした。得られた白色沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏおよびエーテルで洗浄した。ろ紙上で押すことによって固体を更に乾燥し、化合物１３３である生成物を白色粉末として得た。収量（２０．０ｍｇ、２０％の収量）であった。
【０３７４】
【化１１３】
2020533328.tif 000115
【０３７５】
化合物１３３、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．８７−７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．７６−５．７４（ｄ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４４０．０６であり、実測値は４６３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋であった。
【０３７６】
２５．化合物１３４
図式２５
【０３７７】
【化１１４】
2020533328.tif 000116
【０３７８】
トルエン中の（Ｅ）−４−（（（２−（３，５−ジコロロベンジリデン）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）メチル）安息香酸（１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、エチジン（８６．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＳｉＯ２（２５０．０ｍｇ）の混合溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過してＳｉＯ２を除去した。ろ液を濃縮し、厚いＴＬＣプレートで精製し、化合物１３４である生成物を得た。収量（６．０ｍｇ、６％の収量
）であった。
【０３７９】
【化１１５】
2020533328.tif 000117
【０３８０】
化合物１３４、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４−８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．６７−７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７７（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値は４４０．０６であり、実測値は４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０３８１】
Ｂ．オートタキシン阻害剤スクリーニングアッセイ
上記のように、本発明の化合物は、オートタキシンの活性を阻害する効果を有し、オートタキシン阻害剤として用いられることができる。環境におけるオートタキシンの活性を阻害する一つの方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を環境に投与することである。以下の実験を参照する。リン酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）からオートタキシンによって切断された黄色生成物であるｐ−ニトロフェノールを用い、オートタキシンのホスホジエステラーゼ活性を測定した。最終濃度の３ｍＭのリン酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）（ＢＮＰＰ）を包含する最終容量の２００μｌのアッセイ緩衝液（５ｍＭ  ＣａＣｌ２、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．０）で、化合物サンプル（１０μｌ）をオートタキシン（１０μｌ）と３７℃でインキュベートした。３０分後、反応溶液の４１０ｎｍでの吸光度を測定した。以下の方程式を用い、各試験物（ＴＡ）（化合物）の阻害パーセントを測定した。
【０３８２】
阻害％＝（Ｏ．Ｄ．溶剤−Ｏ．Ｄ．ＴＡ）／Ｏ．Ｄ．溶剤×１００
オートタキシン酵素の活性に対する化合物の阻害率を表１に示す。
【０３８３】
【表１】
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【０３８４】
Ｃ．医薬製剤
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて約０．１重量％〜９９重量％のレベルで存在する。若干の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも１重量％のレベルで存在する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも５重量％のレベルで存在する。更に他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも１０重量％のレベルで存在する。更に他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも２５重量％のレベルで存在する。
【０３８５】
特定の医薬組成物は、患者に経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬側、または直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、または動脈内）、または経皮投与に適した単一単位剤形である。剤形の例は、錠剤、カプレット、軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ（lozenges）、分散剤、坐薬、軟膏、パップ剤（湿布）、パスタ剤、粉末、ドレッシング、クリーム、膏薬、溶液、パッチ、エアゾール（例えば、点鼻スプレーまたは吸入剤）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン）、溶液、およびエリキシル剤を含む患者に経口または粘膜投与に適した液体剤形、患者に非経口投与に適した液体剤形、および患者に非経口投与に適した液体剤形を提供するために再構成できる無菌固体（例えば、結晶性または非晶質固体）を含むが、これらには限定されない。
【０３８６】
製剤は、投与の様式に適すべきである。例えば、経口投与は、本発明の化合物を消化管内の分解から保護するために腸溶コーティングが必要である。同様に、製剤は、作用部位への活性成分の送達を促進する成分を包含してもよい。例えば、化合物は、分解酵素からそれらを保護するため、循環系での輸送を促進するため、および細胞膜を通して細胞内部位へ送達することを影響するため、リポソーム製剤で投与してもよい。
【０３８７】
開示された実施形態に対して様々な修正および変更を行うことができることは、当業者には明らかである。明細書および例が例示としてのみ考えられることは意図され、本発明の適正な範囲は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物によって指し示される。
【国際調査報告】
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