(57)【要約】重水素原子置換インドールホルムアミド誘導体、その調製方法、およびその医療用途。具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）で表される重水素原子置換インドールホルムアミド誘導体、その調製方法、前記誘導体を含有する医薬組成物、およびＲＯＲアゴニストとして機能する前記誘導体の使用、ならびに腫瘍または癌の予防および／または治療における前記誘導体の使用に関し、一般式（Ｉ）中の置換基の定義は、本明細書中の定義と同じである。【化１】2020533337.tif 000088
2020533337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化１】
2020533337.tif 000076
（式中：
2020533337.tif 000077
は、二重結合または単結合であり；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２およびＮからなる群から選択され；
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され：
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ１は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２はハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｄ原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノおよび−ＯＲ１１からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ５は、Ｈ原子、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ６は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈ原子、Ｄ原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルおよびヒドロキシアルキルは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
ただし、前記式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのＤ原子を含み；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｓは０、１、２または３であり；
ｔは０、１、２または３である。）
【請求項２】
環Ａは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され；環Ｂは、フェニルまたはピリジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化２】
2020533337.tif 000078
（式中：
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、ｎおよびｔは、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項４】
Ｒ４は、Ｈ原子またはＤ原子であり；Ｒ３は、Ｈ原子、Ｄ原子およびアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、Ｄ原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよび−ＯＲ１１からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；Ｒ１１は、請求項１で定義したとおりである、請求項１〜３の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１〜４の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子およびＤ原子からなる群から選択される、請求項１〜５の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１〜６の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【化３】
2020533337.tif 000079
（式中：
Ｌ１はアルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、ハロゲンおよびＤ原子からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ１４は、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、ｎおよびｔは、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項８】
式（IＶ）の化合物である、請求項１〜７の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【化４】
2020533337.tif 000080
（式中：
Ｌ１はアルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、ハロゲンおよびＤ原子からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ１４は、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、ｎおよびｔは、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項９】
各Ｒ１は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜８の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５はアルキルであり、ここで、前記アルキルは、Ｄ原子、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１〜９の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ６は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子およびハロゲンからなる群から独立して選択される、請求項１〜１０の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
以下からなる群から選択される、請求項１〜１１の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物：
【化５−１】
2020533337.tif 000081
【化５−２】
2020533337.tif 000082
【請求項１３】
式（Ｖ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化６】
2020533337.tif 000083
（式中：
2020533337.tif 000084
は、二重結合または単結合であり；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２およびＮからなる群から選択され；
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され：
各Ｒ１は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２はハロアルキルであり；
各Ｒ６は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ原子、Ｄ原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルおよびヒドロキシアルキルは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１、２または３である。）
【請求項１４】
置換基Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは、１つ以上のＤ原子を含む、請求項１３に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１５】
以下からなる群から選択される、請求項１３に記載の式（Ｖ）の化合物：
【化７】
2020533337.tif 000085
【請求項１６】
以下のステップを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法：
式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
【化８】
2020533337.tif 000086
（式中：
2020533337.tif 000087
、環Ａ、環Ｂ、Ｇ１〜Ｇ３、Ｒ１〜Ｒ１０、ｎ、ｓおよびｔは、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項１７】
治療有効量の請求項１〜１２の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
抗ＰＤ−１抗体を更に含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＲＯＲアゴニストの調製における、請求項１〜１２の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
腫瘍または癌を予防および／または治療するための医薬の調製における、請求項１〜１２の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
腫瘍または癌を予防および／または治療するための医薬の調製における、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせた、請求項１〜１２の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
前記腫瘍または癌は、固形腫瘍または血液腫瘍であり、好ましくは、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、滑膜肉腫、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項２０または２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学の分野に属し、重水素（Ｄ）原子置換インドールホルムアミド誘導体、その調製方法、および医学におけるその使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）の重水素原子置換インドール−ホルムアミド誘導体、その調製方法、それを含む医薬組成物、ＲＯＲアゴニストとしてのその使用、ならびに腫瘍または癌を予防および／または治療するための医薬の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は核内受容体ファミリーのメンバーであり、リガンド依存性転写因子のクラスでもある。ＲＯＲは、生殖発育、代謝、免疫系調節などを含む、様々な生理学的および生化学的プロセスを調節することができる（Ｍｅｃｈ  Ｄｅｖ．１９９８年１月，７０（１−２）：１４７−５３頁；ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９８年７月１５日，１７（１４）：３８６７−７７頁）。ＲＯＲファミリーは、ＲＯＲα、ＲＯＲβおよびＲＯＲγの３つのタイプを含み（Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ａｌｌｅｒｇｙ．２００４年１２月，３（４）：３９５−４１２頁）、その中で、ＲＯＲγは、胸腺、肝臓、腎臓、脂肪、骨格筋などを含む多くの組織で発現され得る（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１９９８年１２月，９（６）：７９７−８０６頁）。
【０００３】
ＲＯＲγは２つのサブタイプを有する：ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２）。そのうちＲＯＲγ１は、胸腺、筋肉、腎臓、肝臓などの多くの組織で発現されるが、ＲＯＲγｔは免疫細胞でのみ発現される（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９年１２月，２９（１２）：４０７２−８０頁）。ＲＯＲγｔは、免疫細胞の分化中にＴ細胞の生存を調節することができ、ＣＤ４＋細胞およびＣＤ８＋細胞のヘルパーＴ細胞１７（Ｔｈ１７）および細胞傷害性Ｔ細胞（Ｔｃ１７）への分化を活性化および促進することができることが文献で報告されている（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４年３月１５日，１９２（６）：２５６４−７５頁）。ＴＨ１７細胞およびＴｃ１７細胞は、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）およびＩＬ−２１などの他の炎症性因子を分泌することにより、炎症反応を促進し、後天性免疫反応および自己免疫反応を促進するエフェクター細胞のクラスである。さらに、既存の研究では、Ｔｈ１７細胞およびＴｃ１７細胞を担癌マウスに移植することにより、移植腫瘍の成長が著しく抑制されることが示されている（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０年４月１５日，１８４（８）：４２１５−２７頁）。Ｔｈ１７はまた、細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞をリクルートして腫瘍微小環境に入り、それにより抗腫瘍目的のために腫瘍細胞を殺すことができる（Ｂｌｏｏｄ．２００９年８月６日，１１４（６）：１１４１−９頁；Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８年６月１日，１４（１１）：３２５４−６１頁）。したがって、ＲＯＲγｔの活性化は、新規な抗腫瘍療法である可能性がある。
【０００４】
現在、製薬会社は、Ｌｙｃｅｒａ社によって開発された低分子薬ＬＹＣ−５４１４３などのＲＯＲγｔのアゴニストを開発している。前臨床試験では、ＬＹＣ−５４１４３が２つの異なる経路を介して腫瘍の成長を阻害し、優れた抗癌活性を示すことが明らかになっている。まず、ＬＹＣ−５４１４３はＲＯＲγｔを活性化して、従来の経路を通じてＴｈ１７細胞およびＴｃ１７細胞の分化を調節し、ＩＬ−１７などの他のサイトカインの発現を促進し、Ｔ細胞の活性を高める。更に、活性化されたＲＯＲγｔは、免疫系における様々な遺伝子の発現を調節し、細胞チェックポイント受容体におけるＰＤ−１の発現を阻害することにより、免疫抑制を軽減し、抗癌活性を高めることができる（Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１６年１１月４日，５（１２）：ｅ１２５４８５４；ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０１６年４月１５日，１１（４）：１０１２−８頁）。この低分子アゴニストは現在臨床第ＩＩ相に入っているが、この標的アゴニストに関連する薬物はまだ非常に少なく、市場に出ている薬物はない。開示された特許出願は、例えば、国際公開第２０１５／１７１５５８号、国際公開第２００８／１５２２６０号、国際公開第２００７／０６８５８０号、国際公開第２００７／０６８５７９号、国際公開第２００５／０５６５１６号、国際公開第２００５／０５６５１０号、国際公開第２００５／０６６１１６号および国際公開第２００２／０２８８１０号を含む。患者に新規で効果的な抗癌剤を提供するために、新規でより効率的なＲＯＲγｔアゴニストを開発し続ける必要が依然として存在する。
【０００５】
本発明者は、式（Ｉ）で表される構造を有する重水素原子置換インドールホルムアミド化合物を設計し、当該化合物において、置換基中の重水素原子の存在が、本発明の化合物が予期しない薬物動態吸収活性および薬理学的効力を達成することを可能にする。一方、環Ａのオルト位に大きな置換基（例えば、トリフルオロメチル）がある場合、該化合物はＲＯＲに対して有意なアゴニスト作用を示すであろう。本発明はまた、本発明の化合物が単独で投与された場合に良好な抗腫瘍活性を示す薬力学的試験を提供する。更に、本発明の化合物は、ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与された場合に相乗効果を示し、免疫療法の効力を向上させる新規の方法をもたらす。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供することである。
【化１】
2020533337.tif 000003
（式中：
2020533337.tif 000004
は、二重結合または単結合であり；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２およびＮからなる群から選択され；
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され：
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ１は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２はハロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｄ原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノおよび−ＯＲ１１からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ５は、Ｈ原子、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
各Ｒ６は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１０は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈ原子、Ｄ原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルおよびヒドロキシアルキルは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのＤ原子を含み、特に、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは、少なくとも１つのＤ原子を含み；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｓは０、１、２または３であり；
ｔは０、１、２または３である。）
【０００７】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され；環Ｂは、フェニルまたはピリジルである。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
【化２】
2020533337.tif 000005
は、以下からなる群から選択される：
【化３】
2020533337.tif 000006
【０００９】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。
【化４】
2020533337.tif 000007
（式中：
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、ｎおよびｔは、式（Ｉ）で定義したとおりである。）
【００１０】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、Ｈ原子またはＤ原子であり；Ｒ３は、Ｈ原子、Ｄ原子およびアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、Ｄ原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよび−ＯＲ１１からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；Ｒ１１は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子およびＤ原子からなる群から選択される。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化５】
2020533337.tif 000008
（式中：
Ｌ１はアルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、ハロゲンおよびＤ原子からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ１４は、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、ｎおよびｔは、式（Ｉ）で定義したとおりである。）
【００１４】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。
【化６】
2020533337.tif 000009
（式中：
Ｌ１はアルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、ハロゲンおよびＤ原子からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ１４は、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、ｎおよびｔは、式（Ｉ）で定義したとおりである。）
【００１５】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５はアルキルであり、ここで、前記アルキルは、Ｄ原子、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ６は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子およびハロゲンからなる群から独立して選択される。
【００１８】
式（Ｉ）の典型的な化合物として、以下の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
【表１−１】
2020533337.tif 000010
【表１−２】
2020533337.tif 000011
【表１−３】
2020533337.tif 000012
【表１−４】
2020533337.tif 000013
【表１−５】
2020533337.tif 000014
【００２０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための中間体である式（Ｖ）の化合物に関する。
【化７】
2020533337.tif 000015
（式中：
2020533337.tif 000016
は、二重結合または単結合であり；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２およびＮからなる群から選択され；
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され：
各Ｒ１は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２はハロアルキルであり；
各Ｒ６は同一または異なり、それぞれがＨ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ原子、Ｄ原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なり、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルおよびヒドロキシアルキルは、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１、２または３である。）
【００２１】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、置換基Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは、１つ以上のＤ原子を含む。
【００２２】
式（Ｖ）の典型的な化合物として、以下の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
【表２−１】
2020533337.tif 000017
【表２−２】
2020533337.tif 000018
【００２４】
別の態様では、本発明は、以下のステップを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する：
式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
【化８】
2020533337.tif 000019
（式中：
2020533337.tif 000020
、環Ａ、環Ｂ、Ｇ１〜Ｇ３、Ｒ１〜Ｒ１０、ｎ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）で定義したとおりである。）
【００２５】
別の態様では、本発明は、以下のステップを含む、式（ＩＩ）の化合物の調製方法に関する：
式（ＩＩ−３）の化合物と式（ＩＩ−４）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式（ＩＩ）の化合物を得るステップ；
【化９】
2020533337.tif 000021
（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、ｎおよびｔは、式（ＩＩ）で定義したとおりである。）
【００２６】
別の態様では、本発明は、以下のステップを含む、式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法に関する：
式（ＩＩＩ−３）の化合物と式（ＩＩＩ−４）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ；
【化１０】
2020533337.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｌ１、ｎおよびｔは、式（ＩＩＩ）で定義したとおりであり；Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）で定義したとおりである。）
【００２７】
別の態様では、本発明は、以下のステップを含む、式（ＩＶ）の化合物の調製方法に関する：
式（ＩＩＩ−３）の化合物と式（ＩＶ−１）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式（ＩＶ）の化合物を得るステップ；
【化１１】
2020533337.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｌ１、ｎおよびｔは、式（ＩＶ）で定義したとおりであり；Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）で定義したとおりである。）
【００２８】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを混合するステップを含む、前記医薬組成物の調製方法に関する。本発明の一実施形態では、前記医薬組成物は、抗ＰＤ−１抗体、好ましくは抗マウスＰＤ−１抗体を更に含む。
【００２９】
更に、本発明は、ＲＯＲアゴニストの調製における、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３０】
更に、本発明は、腫瘍または癌を予防および／または治療するための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物の、特にＲＯＲアゴニストとしての使用に関する。
【００３１】
更に、本発明は、腫瘍または癌を予防および／または治療するための医薬の調製における、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩（ＲＯＲアゴニストとして）、またはこれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３２】
更に、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物に関する。
【００３３】
また、本発明は、ＲＯＲアゴニストとして使用するための式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物に関する。
【００３４】
また、本発明は、腫瘍または癌の予防および／または治療において、特にＲＯＲアゴニストとして使用するための式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物に関する。
【００３５】
また、本発明は、腫瘍または癌の予防および／または治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物と、抗ＰＤ−１抗体との組み合わせに関する。
【００３６】
また、本発明は、それを必要とする患者に、ＲＯＲアゴニストとしての治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物を投与するステップを含む、腫瘍または癌を予防および／または治療する方法に関する。
【００３７】
また、本発明は、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物と、抗ＰＤ−１抗体とを投与するステップを含む、腫瘍または癌を予防および／または治療する方法に関する。
【００３８】
本発明の腫瘍または癌は、非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、濾胞性リンパ腫（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍（ｆａｌｌｏｐｉａｎ  ｔｕｂｅ  ｔｕｍｏｒ）、卵巣腫瘍（ｏｖａｒｉａｎ  ｔｕｍｏｒ）、腹膜腫瘍（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｔｕｍｏｒ）、黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）、固形腫瘍（ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ）、神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）、膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭状腎癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｎａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、頭頸部腫瘍（ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｔｕｍｏｒ）、白血病、リンパ腫、骨髄腫および非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）からなる群から選択される。
【００３９】
活性成分を含有する前記医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ錠、水性または油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒剤、乳剤、ハードまたはソフトカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤であってもよい。経口用組成物は、当該技術分野で知られている医薬組成物の調製方法に従って調製することができる。そのような組成物は、快くて味の良い医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つ以上の成分を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、または薬物の味をマスキングするか、もしくは胃腸管内での活性成分の崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる徐放を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。
【００４０】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤と混合されるか、または活性成分が水溶性担体もしくは油性媒体と混合される、ソフトゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【００４１】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁剤は、１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料、および１つ以上の甘味料を含んでいてもよい。
【００４２】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油または鉱物油に懸濁させることにより製造される。油性懸濁剤は、増粘剤を含んでいてもよい。前述の甘味料および香味料は、味の良い製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
【００４３】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳化剤の形態であってもよい。油相は、植物油、または鉱物油、またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤としては、天然由来のリン脂質であってもよい。また、乳化剤は、甘味料、香味料、保存剤、および抗酸化剤を含んでいてもよい。また、そのような製剤は、鎮痛剤、保存剤、着色剤、および抗酸化剤を含んでいてもよい。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルまたは溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射用製剤は、活性成分が油相に溶解した無菌の注射用水中油型マイクロエマルションであってもよい。注射用溶液またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注入により患者の血流中に導入することができる。或いは、溶液またはマイクロエマルションは、好ましくは、本発明化合物を一定の循環濃度で維持するような方法で投与する。そのような一定の濃度を維持するために、連続的静脈送達デバイスを用いることができる。そのようなデバイスの例としては、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００静脈内注入ポンプがある。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌の注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。そのような懸濁剤は、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製造することができる。また、無菌の注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中で調製された無菌の注射用溶液または懸濁剤であってもよい。更に、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として容易に用いることができる。この目的のため、任意の混合固定油を使用することができる。更に、注射剤を調製するために、脂肪酸を使用することもできる。
【００４６】
本発明の化合物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸では液体であり、それにより直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
【００４７】
薬物の用量は、限定されないが、次の因子：特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康、患者の挙動、患者の食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、併用薬剤等を含む種々の因子に依存することが当業者によく知られている。更に、治療様式、式（Ｉ）の化合物の１日用量、またはその薬学的に許容される塩の種類等の最適な治療を、従来の治療レジメンにより証明することができる。
【００４８】
（定義）
特に言及しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いた用語は、以下に記載する意味を有する。
【００４９】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルである飽和脂肪族炭化水素基を指す。限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびそれらの種々の分岐鎖異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は、置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換してもよい。置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシル、カルボキシレート、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５０】
用語「アルキレン」は、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２個の残基を有する飽和直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を指す。直鎖または分岐鎖アルキレンは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。アルキレン基の限定されない例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２）−、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，５−ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレンは、置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換してもよい。置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１からなる群から独立して任意に選択される１つ以上の基である。
【００５１】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（無置換シクロアルキル）基を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、上記で定義したとおりである。アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシを含む。アルコキシは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシル、カルボキシレート、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５２】
用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子を有する飽和または部分的に非飽和の単環式または多環式の炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。
【００５３】
用語「スピロシクロアルキル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結合している個々の環を有する５〜２０員の多環式基であって、当該環は、１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。スピロシクロアルキルは、好ましくは、６〜１４員のスピロシクロアルキル、より好ましくは７〜１０員のスピロシクロアルキルである。環に共通のスピロ原子の数により、スピロシクロアルキルは、モノ−スピロシクロアルキル、ジ−スピロシクロアルキル、またはポリ−スピロシクロアルキルに分けることができるが、好ましくは、モノ−スピロシクロアルキルまたはジ−スピロシクロアルキルであり、より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノ−スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化１２】
2020533337.tif 000024
【００５４】
用語「縮合シクロアルキル」は、５〜２０員の全炭素多環式基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を別の環と共有しており、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。縮合シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは、７〜１０員の縮合シクロアルキルである。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合シクロアルキルに分けることができ、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化１３】
2020533337.tif 000025
【００５５】
用語「架橋シクロアルキル」は、５〜２０員の全炭素多環式基であって、系内のどの２つの環も２つの連結していない炭素原子を共有しており、当該環は１つ以上の二重結合を有していてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。架橋シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員の架橋シクロアルキルである。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式、または多環式架橋シクロアルキルに分けることができ、好ましくは二環式、三環式、または四環式架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化１４】
2020533337.tif 000026
【００５６】
シクロアルキル環は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの環に縮合していてもよく、親構造と結合する環はシクロアルキルである。限定されない例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、およびベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルは、任意に置換されていても、または無置換のものであってもよい。置換されている場合、置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシル、カルボキシレート、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」は、３〜２０員の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基であって、１つ以上の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子であるが、環内に−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、またはＳ−Ｓ−はなく、残りの環原子が炭素原子であるものを指す。ヘテロシクリルは、好ましくは、３〜１２個の環原子を有し、そのうち１〜４個の原子がヘテロ原子であるもの；最も好ましくは、３〜８個の環原子を有し、そのうち１〜３個の原子がヘテロ原子であるもの；最も好ましくは、３〜６個の環原子を有し、そのうち１〜２個の原子がヘテロ原子であるものである。単環式ヘテロシクリルの限定されない例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル等が含まれ、好ましくはピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。
【００５８】
用語「スピロヘテロシクリル」は、１つの共通原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結合している個々の環を有する５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、１つ以上の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であって、当該環は１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものをいう。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員のスピロヘテロシクリル、より好ましくは７〜１０員のスピロヘテロシクリルである。環に共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルは、モノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリル、またはポリ−スピロヘテロシクリルに分けられるが、好ましくはモノ−スピロヘテロシクリルまたはジ−スピロヘテロシクリルであり、より好ましくは３員環／６員環、４員環／４員環、４員環／５員環、４員環／６員環、５員環／５員環、または５員環／６員環のモノ−スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化１５】
2020533337.tif 000027
【００５９】
用語「縮合ヘテロシクリル」は、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の各環が隣接した一対の原子を他の環と共有していて、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有さず、１つ以上の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものを指す。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員の縮合ヘテロシクリル、より好ましくは７〜１０員の縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルは、構成する環の数により、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化１６】
2020533337.tif 000028
【００６０】
用語「架橋ヘテロシクリル」は、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内のどの２つの環も２つの連結していない原子を共有しており、当該環は１つ以上の二重結合を有していてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系は有さず、１つ以上の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員の架橋ヘテロシクリル、より好ましくは７〜１０員の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルは、構成する環の数により、二環式、三環式、四環式、または多環式架橋ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化１７】
2020533337.tif 000029
【００６１】
ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルの環に縮合していてもよいが、親構造と結合する環はヘテロシクリルである。限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化１８】
2020533337.tif 000030
【００６２】
ヘテロシクリルは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシル、カルボキシレート、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６３】
用語「アリール」は、共役したπ電子系を有する、６〜１４員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環（即ち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有している）を指し、好ましくは６〜１０員アリール、例えば、フェニルおよびナフチルである。アリールはより好ましくはフェニルである。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がアリール環である。限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化１９】
2020533337.tif 000031
【００６４】
アリールは、置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシル、カルボキシレート、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６５】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１４員のヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり；好ましくは、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル等であり、好ましくはイミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルであり、より好ましくはピリジルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がヘテロアリール環である。限定されない例としては、以下が挙げられる：
【化２０】
2020533337.tif 000032
【００６６】
ヘテロアリールは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシル、カルボキシレート、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の基である。
【００６７】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、アルキルは、上記で定義したとおりである。
【００６８】
用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシは、上記で定義したとおりである。
【００６９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されたアルキル基を指し、アルキルは、上記で定義したとおりである。
【００７０】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００７１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００７２】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００７３】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００７４】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００７５】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【００７６】
用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００７７】
用語「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００７８】
用語「カルボキシレート」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）基を指し、アルキルおよびシクロアルキルは、上記で定義したとおりである。
【００７９】
用語「ハロゲン化アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン基を含有する化合物を指す。
【００８０】
本発明はまた、様々な重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を含む。炭素原子に結合した利用可能な水素原子のそれぞれは、独立して、重水素原子で置換され得る。当業者は、関連文献を参照して、重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。市販の重水素化された出発物質が、重水素化形態の式（Ｉ）の化合物の調製に使用され得るか、またはそれらは、限定されることなく、重水素化ボラン、テトラヒドロフラン中の三重水素化ボラン、重水素化された水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン、重水素化ヨードメタン等を含む重水素化試薬を用いた従来の技術によって合成され得る。
【００８１】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が必ずしも生じなくてもよいことを意味する。そのような記載は、出来事や状況が生じるまたは生じない状態を含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在しても、必ずしも存在しなくてもよいことを意味し、そのような記載は、ヘテロシクリルがアルキルで置換されている場合とヘテロシクリルがアルキルで置換されていない場合を含む。
【００８２】
「置換された」は、基内の１個以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１〜３個の水素原子が、対応する数の置換基で独立して置換されていることを意味する。置換基は、それらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は、過剰な努力なく、経験や理論により置換が可能かどうかについて判断することができる。例えば、フリーの水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合（例えば、オレフィン結合等）を有する炭素原子との組み合わせは、不安定であろう。
【００８３】
「医薬組成物」は、本発明に係る１つ以上の化合物、またはそれらの生理学的／薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグと他の化学成分、および生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤等の他の成分の混合物を指す。医薬組成物の目的は、活性成分の吸収に繋がる生体への化合物の投与を容易にすることであり、これにより、生物活性を示すことができる。
【００８４】
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物において安全で有効であり、所望の生物学的
活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。
【００８５】
（本発明の化合物の合成方法）
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決法を適用する。
【００８６】
＜スキームＩ＞
本発明の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
【化２１】
2020533337.tif 000033
ステップ１において、式（Ｉ−１）の化合物および式（Ｉ−２）の化合物をアルカリ性条件下で求核置換反応に供して、式（Ｉ−３）の化合物を得て、
ステップ２において、式（Ｉ−３）の化合物をアルカリ性条件下で加水分解して、式（Ｖ）の化合物を得て、
ステップ３において、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式（Ｉ）の化合物を得る；
式中：Ｘはハロゲンであり；
Ｒａはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり；
2020533337.tif 000034
、環Ａ、環Ｂ、Ｇ１〜Ｇ３、Ｒ１〜Ｒ１０、ｎ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００８７】
アルカリ条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが含まれる。
【００８８】
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（Ｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ａｚｏｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２−（７−ｏｘｏｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｏｘｙｔｒｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ−ｏｘｙｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）が挙げられ、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。
【００８９】
＜スキームＩＩ＞
本発明の式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
【化２２】
2020533337.tif 000035
ステップ１において、式（ＩＩ−１）の化合物および式（Ｉ−２）の化合物をアルカリ性条件下で求核置換反応に供して、式（ＩＩ−２）の化合物を得て、
ステップ２において、式（ＩＩ−２）の化合物をアルカリ性条件下で加水分解して、式（ＩＩ−３）の化合物を得て、
ステップ３において、式（ＩＩ−３）の化合物と式（ＩＩ−４）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式（ＩＩ）の化合物を得る；
式中：Ｘはハロゲンであり；
Ｒａはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｇ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ９、ｎおよびｔは、式（ＩＩ）で定義したとおりである。
【００９０】
アルカリ条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが含まれる。
【００９１】
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（Ｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ａｚｏｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２−（７−ｏｘｏｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｏｘｙｔｒｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ−ｏｘｙｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）が挙げられ、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。
【００９２】
＜スキームＩＩＩ＞
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
【化２３】
2020533337.tif 000036
ステップ１において、式（ＩＩ−１）の化合物および式（ＩＩＩ−１）の化合物をアルカリ性条件下で求核置換反応に供して、式（ＩＩＩ−２）の化合物を得て、
ステップ２において、式（ＩＩＩ−２）の化合物をアルカリ性条件下で加水分解して、式（ＩＩＩ−３）の化合物を得て、
ステップ３において、式（ＩＩＩ−３）の化合物と式（ＩＩＩ−４）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
式中：Ｘはハロゲンであり；
Ｒａはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｌ１、ｎおよびｔは、式（ＩＩＩ）で定義したとおりである。
【００９３】
アルカリ条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが含まれる。
【００９４】
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（Ｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ａｚｏｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２−（７−ｏｘｏｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｏｘｙｔｒｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ−ｏｘｙｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）が挙げられ、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。
【００９５】
＜スキームＩＶ＞
本発明の式（ＩＶ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む：
【化２４】
2020533337.tif 000037
式（ＩＩＩ−３）の化合物と式（ＩＶ−１）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式（ＩＶ）の化合物を得るステップ；
式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｌ１、ｎおよびｔは、式（ＩＶ）で定義したとおりである。
【００９６】
アルカリ条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが含まれる。
【００９７】
縮合剤としては、限定されるものではないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（Ｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ａｚｏｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｏ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２−（７−ｏｘｏｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｏｘｙｔｒｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ−ｏｘｙｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）が挙げられ、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＭＣ３８結腸直腸腫瘍の成長に対する、単独でまたは抗マウスＰＤ−１抗体と組み合わせて投与された実施例１の化合物の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【実施例】
【０１００】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）で同定した。ＮＭＲシフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＶＡＮＣＥ−４００装置で測定した。測定に使用した溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）で、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
【０１０１】
ＭＳは、ＳＨＩＭＡＺＵ液体クロマトグラフ−質量分析計（メーカー：島津、型式：ＬＣ−２０ＡＤ、ＬＣＭＳ−２０２０）で測定した。
【０１０２】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａ  高圧液体クロマトグラフ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μＭ  Ｃ１８  ２１．２×１００ｍｍクロマトグラフィーカラム）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＤ  高圧液体クロマトグラフ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３μＭ  Ｃ１８  ５０×２ｍｍクロマトグラフィーカラム）、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２００ＶＷＤ、およびＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ｅ２６９５−２４８９高圧液体クロマトグラフで測定した。
【０１０３】
薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして、Ａｇｅｌａ  ＭＦ２５４シリカゲルプレートを使用した。ＴＬＣに使用したシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであり、生成物の精製に使用したシリカゲルプレートの寸法は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
【０１０４】
通常、ＩＳＣＯ  ＴＥＬＥＤＹＮＥまたはＡＧＥＬＡプレパックシリカカラムをカラムクロマトグラフィーのために使用した。
【０１０５】
使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ  ＩＳＣＯ）であった。
【０１０６】
平均キナーゼ阻害率およびＩＣ５０値は、ＮｏｖｏＳｔａｒ  ＥＬＩＳＡ（ＢＭＧ社製、ドイツ）で測定した。
【０１０７】
本発明の既知の出発物質は、当技術分野で既知の方法により調製することができ、または、ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、Ｄａｒｉ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、またはＳｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．等から購入することができる。
【０１０８】
特に明記しない限り、反応はアルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行った。
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」は、反応フラスコにアルゴンまたは窒素のバルーン（約１Ｌ）を備えていることを意味する。
【０１０９】
「水素雰囲気」は、反応フラスコが水素のバルーン（約１Ｌ）を備えていることを意味する。
【０１１０】
加圧水素化反応は、Ｐａｒｒ  ３９１６ＥＫＸ型水素化装置およびＱｉｎｇｌａｎ  ＱＬ−５００型水素発生器またはＨＣ２−ＳＳ型水素化装置で行った。
【０１１１】
水素化反応では、反応系は通常真空にして水素で満たし、この操作を３回繰り返して行った。
【０１１２】
マイクロ波反応には、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ−Ｓ  ９０８８６０型マイクロ波反応器を用いた。
【０１１３】
特に明記しない限り、溶液とは、水溶液を指す。
【０１１４】
特に明記しない限り、反応温度とは、２０℃〜３０℃の室温を指す。
【０１１５】
実施例における反応過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターした。反応に用いた展開溶媒、カラムクロマトグラフィーの溶離液系、および化合物の精製のための薄層クロマトグラフィーにおける展開溶媒系には以下が含まれる：Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／エタノール系、Ｄ：石油エーテル／酢酸エチル系。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整され、調整のために、トリエチルアミンなどの少量のアルカリ試薬、または酢酸などの少量の酸性試薬を添加することもできる。
【０１１６】
（実施例１）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２，２−ジデューテロ−２−フルオロ−エチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］インドール−５−カルボキサミド  １（２−［［４−Ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］−１−（２，２−ｄｉｄｅｕｔｅｒｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｅｔｈｙｌ］ｉｎｄｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  １）
【化２５】
2020533337.tif 000038
【化２６】
2020533337.tif 000039
【０１１７】
＜ステップ１＞
（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール  １ｂ
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド  １ａ（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１１０２１４９２」に開示された方法に従って調製された）をエタノール１００ｍＬに溶解した。反応液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８３ｇ、４８ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。反応液を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物１ｂ（９．５ｇ、収率９５％）を得た。
【０１１８】
＜ステップ２＞
１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン  １ｃ
化合物１ｂ（９．５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解した。反応液に三臭化リン（２４．５ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２時間撹拌した後、水を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物１ｃ（１０．５ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
【０１１９】
＜ステップ３＞
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル  １ｅ
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル  １ｄ（４．４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、「Ｈｕａｘｕｅ  Ｓｈｉｊｉ、２０１５年、３７（７）、５８５−５８９、５９４」に開示されている既知の方法に従って調製された）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４０ｍＬに溶解した。反応液に、ビス（アセトニトリル）二塩化パラジウム（１．３４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテン（４．８５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４．２５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて粗化合物１ｃ（７．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃まで昇温し、１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水２００ｍＬを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物１ｅ（８．１ｇ、収率８７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋１］。
【０１２０】
＜ステップ４＞
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル  １ｇ
化合物１ｅ（２１．６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル  １ｆ（４３．４μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００７年、６３（２）、３３７−３４６頁」に開示されている既知の方法に従って調製された）および炭酸セシウム（９５．７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬに溶解した。反応液を１１０℃まで昇温し、マイクロ波下で１．５時間撹拌した。反応終了後、標題化合物１ｇの反応液が得られ、これを処理せずに次のステップで直接使用した。
【０１２１】
＜ステップ５＞
２−（２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸  １ｈ
上記の化合物１ｇの反応液に、メタノール１ｍＬおよび２Ｍ水酸化カリウム溶液１ｍＬを加えた。反応液を１６時間撹拌した。反応液に６Ｍ塩酸を加えて、ｐＨを３未満に調整した。反応液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、高速液体クロマトグラフィー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａ  高圧液体クロマトグラフ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μＭ  Ｃ１８  ２１．２×１００ｍｍクロマトグラフィーカラム、溶離液系：トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル）で精製し、標題化合物１ｈ（１０ｍｇ、収率４０％）を得た。
【０１２２】
＜ステップ６＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２，２−ジデューテロ−２−ヒドロキシ−エチル）インドール−５−カルボン酸メチル  １ｉ
化合物１ｈ（５３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８ｍＬに溶解した。反応液に、テトラヒドロフラン中の三重水素化ボランの１Ｍ溶液（１．５２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分撹拌し、７５℃まで昇温して４５分撹拌した。テトラヒドロフラン中の三重水素化ボランの１Ｍ溶液を更に０．６ｍＬ添加した後、反応液を７５℃で４５分撹拌した。メタノール５ｍＬを加えた後、反応液を７５℃で１０分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物１ｉ（３６５ｍｇ、収率７０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４［Ｍ＋１］。
【０１２３】
＜ステップ７＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２，２−ジデューテロ−２−フルオロ−エチル）インドール−５−カルボン酸メチル  １ｊ
化合物１ｉ（３６５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。反応液をドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．２３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．１１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を−７８℃で更に加えた後、反応液を１時間撹拌した。反応液を０℃まで（氷水浴中で）加温し、１時間撹拌した。２０ｍＬのジクロロメタンを加えた後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物１ｊ（１５８ｍｇ、収率４３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６［Ｍ＋１］。
【０１２４】
＜ステップ８＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２，２−ジデューテロ−２−フルオロ−エチル）インドール−５−カルボン酸  １ｋ
化合物１ｊ（１５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：１）１６ｍＬに溶解した。２Ｍ水酸化カリウム溶液１０ｍＬを加えた後、反応液を１６時間撹拌した。更に２ｍＬの２Ｍ水酸化カリウム溶液を加えた後、反応液を１時間撹拌した。更に水酸化カリウム（０．４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を２時間撹拌した。更に０．２ｇの固体水酸化カリウムを加えた後、反応液を室温で１時間撹拌した。ｐＨが２未満になるまで反応液に６Ｍ塩酸を滴下した後、水５０ｍＬを加えた。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物１ｋ（１６０ｍｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２［Ｍ＋１］。
【０１２５】
＜ステップ９＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２，２−ジデューテロ−２−フルオロ−エチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］インドール−５−カルボキサミド  １
粗化合物１ｋ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）エタノール  １ｌ（２１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、特許出願「ＵＳ９４８１６７４」に開示されている方法に従って調製された）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解した。反応液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４８時間撹拌した後、ジクロロメタン２０ｍＬを加え、水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物１（１８０ｍｇ、収率７０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１３［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．７７−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０９−７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｄｔ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．１２−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｑ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【０１２６】
（実施例２）
１−シクロプロピル−２−［ジデューテロ−［５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］インドール−５−カルボキサミド  ２（１−Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−２−［ｄｉｄｅｕｔｅｒｏ−［５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌ−１−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｅｔｈｙｌ］ｉｎｄｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ２）
【化２７】
2020533337.tif 000040
【化２８】
2020533337.tif 000041
【０１２７】
＜ステップ１＞
５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル  ２ｂ
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル  ２ａ（０．７６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１４０６０３８６」に開示された方法に従って調製された）およびシクロプロピルボロン酸（１．２２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２００８０２４８４３」に開示された方法に従って調製された）を１，２−ジクロロエタン８ｍＬに溶解した。反応液に、酢酸銅（１．１３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（０．９８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークをジクロロメタンで洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物２ｂ（９２０ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０８［Ｍ＋１］。
【０１２８】
＜ステップ２＞
（５−ブロモ−１−シクロプロピル−インドール−２−イル）−ジデューテロ−メタノール  ２ｃ
重水素化された水素化アルミニウムリチウム（６６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁した。反応液を０℃に冷却し、予め調製しておいたテトラヒドロフラン中の化合物２ｂ（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液１ｍＬを滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応液に少量のメタノールと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）を加え、得られた懸濁液をセライトでろ過した。溶離液系Ｂを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置によってろ液を精製し、標題化合物２ｃ（８６ｍｇ、収率３９．６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６８［Ｍ＋１］。
【０１２９】
＜ステップ３＞
５−ブロモ−１−シクロプロピル−２−［ジデューテロ−［５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］インドール  ２ｅ
化合物２ｃ（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール  ２ｄ（８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，４７（２），３０１−３０８頁」に開示されている既知の方法に従って調製された）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解した。反応液に、トリフェニルホスフィン（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応液を１６時間撹拌した後、酢酸エチル３０ｍＬを加え、水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物２ｅ（３０ｍｇ、収率２５．９７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６［Ｍ＋１］。
【０１３０】
＜ステップ４＞
１−シクロプロピル−２−［ジデューテロ−［５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］インドール−５−カルボン酸  ２ｆ
化合物２ｅ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジ−（Ｍ）−ビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）アセテート（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５０μＬ、０．３４μｍｏｌ）を、水（５０μＬ）と１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）の混合溶媒に加えた。反応液をマイクロ波下で、１５０℃で１５分間撹拌した。溶離液系Ａを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製装置で反応液を精製し、標題化合物２ｆ（１３ｍｇ、収率４７．５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５２［Ｍ＋１］。
【０１３１】
＜ステップ５＞
１−シクロプロピル−２−［ジデューテロ−［５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］インドール−５−カルボキサミド  ２
化合物２ｆ（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８ｍＬに溶解した。化合物１ｌ（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１２μｍｍｏｌ）および２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。２時間撹拌した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａ  高圧液体クロマトグラフ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μＭ  Ｃ１８  ２１．２×１００ｍｍクロマトグラフィーカラム、溶離液系：トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル）で精製し、標題化合物２（３ｍｇ、収率２６．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６３［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，  １Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．２８−５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．１６（ｔｔ，１Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．１２（ｍ，５Ｈ）、１．０８−０．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】
（実施例３）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［ジデューテロ−（４−エチルスルホニルフェニル）メチル］−１−（２−フルオロエチル）インドール−５−カルボキサミド  ３（２−［［４−Ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］−Ｎ−［ｄｉｄｅｕｔｅｒｏ−（４−ｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］−１−（２−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ３）
【化２９】
2020533337.tif 000042
【化３０】
2020533337.tif 000043
【０１３３】
＜ステップ１＞
ジデューテロ−（４−エチルチオフェニル）メタンアミン  ３ｂ
４−（エチルチオ）ベンゾニトリル  ３ａ（１．３６ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、特許出願「ｌｏ−（４−」に開示された方法に従って調製された）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解した後、重水素化された水素化アルミニウムリチウム（０．６６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。反応液を０．５時間撹拌した。少量の水を加えて反応を停止させた。更に水５０ｍＬを加え、反応液をろ過した。ろ過ケークを５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物３ｂ（１．４７ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
【０１３４】
＜ステップ２＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジデューテロ−（４−エチルチオフェニル）メチル］カルバメート  ３ｃ
粗化合物３ｂ（１．４７ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解した。反応液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、２．８４ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、標題化合物３ｃの溶液を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
【０１３５】
＜ステップ３＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジデューテロ−（４−エチルスルホニルフェニル）メチル］カルバメート  ３ｄ
化合物３ｃを含む上記の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７．０２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物３ｄ（１．９７ｇ、収率７５．５％）を得た。
【０１３６】
＜ステップ４＞
ジデューテロ−（４−エチルスルホニルフェニル）メタンアミン塩酸塩  ３ｅ
化合物３ｄ（１．９７ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解した。反応溶液に、エーテル中の２Ｍ塩化水素溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌し、続いてエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を更に加え、１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ過ケークを回収して、粗標題化合物３ｅ（１．４６５ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
【０１３７】
＜ステップ５＞
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル  ３ｆ
化合物１ｅ（０．３ｇ、８１５．７７μｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（３１０．７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。反応液に炭酸セシウム（７９７．３８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をマイクロ波下で、１００℃で１時間撹拌し、冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物３ｆ（０．２５ｇ、収率７４．０６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．１［Ｍ＋１］。
【０１３８】
＜ステップ６＞
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ３ｇ
化合物３ｆ（０．２５ｇ、６０４．１７μｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解した。反応液に４Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．５ｍＬを加えた。反応液を還流下で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。１Ｍ塩酸を滴下してｐＨを３〜４に調整した。水２０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬを加えた後、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物３ｇ（０．２４ｇ、収率９９．４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１［Ｍ＋１］。
【０１３９】
＜ステップ７＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［ジデューテロ−（４−エチルスルホニルフェニル）メチル］−１−（２−フルオロエチル）インドール−５−カルボキサミド  ３
化合物３ｇ（１０ｍｇ、２５．０１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解した。反応液に、粗化合物３ｅ（２５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．５ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａ  高圧液体クロマトグラフ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μＭ  Ｃ１８  ２１．２×１００ｍｍクロマトグラフィーカラム、溶離液系：トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル）で精製し、標題化合物３（２．６ｍｇ、収率１７．８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８３［Ｍ＋１］。
【０１４０】
（実施例４）
１−シクロプロピル−Ｎ−［ジデューテロ−（４−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］インドール−５−カルボキサミド  ４（１−Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−Ｎ−［ｄｉｄｅｕｔｅｒｏ−（４−ｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］−２−［［２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｉｎｄｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ４）
【化３１】
2020533337.tif 000044
【化３２】
2020533337.tif 000045
【０１４１】
＜ステップ１＞
２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル  ４ｂ
化合物１ｄ（４００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン４ａ（５７４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１５１７６６４０」に開示されている方法に従って調製された）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテン（４２９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３８４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに加えた。反応液を７０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物４ｂ（５７０ｍｇ、収率７４．９％）を得た。
【０１４２】
＜ステップ２＞
１−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル  ４ｃ
化合物４ｂ（６４ｍｇ、１９２μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１００ｍｇ、１１５０μｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（６３ｍｇ、４０４μｍｏｌ）、酢酸銅（７３ｍｇ、４０４μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４３ｍｇ、４０４μｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物４ｃ（７０ｍｇ、収率９８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７４［Ｍ＋１］。
【０１４３】
＜ステップ３＞
１−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ４ｄ
化合物４ｃ（７０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）および２Ｍ水酸化カリウム溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール１．５ｍＬに加え、反応液を１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた残留物に１Ｍ塩酸を滴下してｐＨを３に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物４ｄ（７０ｍｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０［Ｍ＋１］。
【０１４４】
＜ステップ４＞
１−シクロプロピル−Ｎ−［ジデューテロ−（４−エチルスルホニルフェニル）メチル］−２−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］インドール−５−カルボキサミド  ４
実施例３のステップ７の合成経路に従い、出発化合物３ｇを粗化合物４ｄに置き換え、標題化合物４（１．０ｍｇ）を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４３［Ｍ＋１］。
【０１４５】
（実施例５）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２，２−ジデューテロ−２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］インドール−５−カルボキサミド  ５（２−［［４−Ｃｈｌｏｒｏ−２−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］−１−（２，２−ｄｉｄｅｕｔｅｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｅｔｈｙｌ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｅｔｈｙｌ］ｉｎｄｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ５）
【化３３】
2020533337.tif 000046
【化３４】
2020533337.tif 000047
【０１４６】
＜ステップ１＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２，２−ジデューテロ−２−ヒドロキシ−エチル）インドール−５−カルボン酸  ５ａ
実施例１のステップ８の合成経路に従い、出発化合物１ｊを化合物１ｉに置き換え、標題化合物５ａ（３．３ｍｇ）を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００［Ｍ＋１］。
【０１４７】
＜ステップ２＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２，２−ジデューテロ−２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］インドール−５−カルボキサミド  ５
実施例１のステップ９の合成経路に従い、出発化合物１ｋを化合物５ａに置き換え、標題化合物５（２．０ｍｇ）を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１１［Ｍ＋１］。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９２−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．２７−６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｄｔ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．１３−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｑ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０１４８】
（実施例６）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）フェニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  ６
【化３５】
2020533337.tif 000048
【化３６】
2020533337.tif 000049
【０１４９】
＜ステップ１＞
１−ブロモ−４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルチオ）ベンゼン  ６ｃ
４−ブロモベンゼンチオール  ６ａ（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ）、１，１，１，２，２−ペンタデューテロ−２−ヨード−エタン  ６ｂ（１．１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）および炭酸セシウム（５．２５ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに加え、反応液を１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液系Ｄを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物６ｃ（１．１ｇ、収率９３．６２％）を得た。
【０１５０】
＜ステップ２＞
１−ブロモ−４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）ベンゼン  ６ｄ
化合物６ｃ（１．１７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解した。反応液に、予め調製しておいたペルオキシ一硫酸カリウムの溶液５ｍＬ（６．１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｄを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物６ｄ（０．９ｇ、収率７１．５２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７１［Ｍ＋１８］。
【０１５１】
＜ステップ３＞
１−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）−４−ビニル−ベンゼン  ６ｅ
化合物６ｄ（０．８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｉｎｃ）を、１，４−ジオキサンと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）１２ｍＬに溶解した。反応液に、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（４００ｍｇ、３４６．２４μｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とを加えた。反応系をアルゴン雰囲気下、９５℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｄを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物６ｅ（０．６ｇ、収率８６．０９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９［Ｍ＋１８］。
【０１５２】
＜ステップ４＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ヒドロキシ−１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）フェニル］エチル］カルバメート  ６ｆ
水酸化ナトリウム（４１０ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液５ｍＬを採取して、オスミン酸カリウム二水和物（６０ｍｇ、１３７．１１μｍｏｌ）を溶解した。予め調製しておいたｎ−プロパノール中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液１５ｍＬ（９８％、１．５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を上記の水酸化ナトリウム溶液に加えた。反応液を氷水浴で冷却した後、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した。反応溶液に、予め調製しておいたｎ−プロパノール中のヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルエーテル溶液５ｍＬ（０．１７ｇ、２０５．６７μｍｏｌ）、化合物６ｅ（０．６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、および上記のオスミ酸カリウム二水和物溶液を添加した。反応系を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｄを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物６ｆ（Ｒ／Ｓ＝１４／１）（０．５ｇ、収率４３．６２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５［Ｍ＋１−１００］，２７９［Ｍ＋１−５６］。
【０１５３】
＜ステップ５＞
２−アミノ−２−［４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）フェニル］エタノール塩酸塩  ６ｇ
化合物６ｆ（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解した。反応液に濃塩酸３ｍＬを加えた。反応液を１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、粗標題化合物６ｇ（Ｒ／Ｓ＝１４／１）（３５０ｍｇ、収率８６．４６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５［Ｍ＋１］
【０１５４】
＜ステップ６＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）フェニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  ６
化合物３ｇ（０．１５ｇ、５００．２９μｍｏｌ）および粗化合物６ｇ（１５０ｍｇ、６５０．３８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解した。反応液に、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−ＳＱ  高圧液体クロマトグラフ、ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ、１５０×１９ｍｍ  ５ｎｆｉ  クロマトグラフィーカラム、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水およびアセトニトリル）で精製し、粗標題化合物６（７０ｍｇ）を得た。粗生成物をキラルに分離した（分離条件：キラル分取カラムＡｍｙｌｏｓｅ−１  ２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝４０／６０（ｖ／ｖ）、流速：２０ｍＬ／分）。対応する画分を集め、減圧下で濃縮し、標題化合物６（５５．８ｍｇ、収率１８．１０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１６［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ：保持時間１３．７９８分（クロマトグラフィーカラム：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−１（ＡＤ）４．６×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：エタノール（０．１％のジエチルアミンを含む）／ｎ−ヘキサン＝４０／６０（ｖ／ｖ））。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．４７−７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．３３−５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，３Ｈ）、４．３０−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１−３．９７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１５５】
（実施例７）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（トリデューテロメチルスルホニル）フェニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド
【化３７】
2020533337.tif 000050
【０１５６】
実施例６の合成経路に従い、出発化合物６ｂを重水素化ヨードメタンで置き換え、標題化合物７を調製した。
【０１５７】
（実施例８）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−（トリデューテロメトキシ）エチル］−１−（２−フルオロエチル）インドール−５−カルボキサミド  ８
【化３８】
2020533337.tif 000051
【０１５８】
＜ステップ１＞
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド  ８ｂ
化合物３ｇ（１０ｍｇ、２５．０１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解した。反応液に、化合物２−アミノ−２−（４−エチルスルホニルフェニル）エタノール  ８ａ（８．６７ｍｇ、３７．８３μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．４７ｍｇ、５０．０３μｍｏｌ）を加え、続いて２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１．７７ｍｇ、５０．０３μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−ＳＱ  高圧液体クロマトグラフ、ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ、１５０×１９ｍｍ  ５ｎｆｉ  クロマトグラフィーカラム、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水およびアセトニトリル）で精製し、標題化合物８ｂ（７．９ｍｇ、５１．７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１１．５［Ｍ＋１］
【０１５９】
＜ステップ２＞
（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド  ８ｃ
化合物８ｂ（１２０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をキラルに分離した（分離条件：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ（Ｃｈｉｒａｌｗａｙ）、内径２ｃｍ×長さ２５ｃｍ、５μｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール／ジエチルアミン＝６０／４０／０．０５（ｖ／ｖ／ｖ）、流速：５０ｇ／分）。より長い保持時間（１１．７４７分）の画分を集めて減圧下で濃縮し、標題化合物８ｃ（５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１１．０［Ｍ＋１］
【０１６０】
＜ステップ３＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−（トリデューテロメトキシ）エチル］−１−（２−フルオロエチル）インドール−５−カルボキサミド  ８
化合物８ｃ（１０．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、酸化銀（１１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、重水素化ヨードメタン（２０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および１ｍＬのアセトニトリルを混合し、４８時間撹拌した。更に酸化銀（１１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および重水素化ヨードメタン（２０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を２４時間撹拌し、ろ過した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａ  高圧液体クロマトグラフ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５μＭ  Ｃ１８  ２１．２×１００ｍｍクロマトグラフィーカラム、溶離液系：トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル）で精製し、標記化合物８（３ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２８［Ｍ＋１］
【０１６１】
（実施例９）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−（１，１，２，２−テトラデューテロ−２−フルオロ−エチル）インドール−５−カルボキサミド  ９
【化３９】
2020533337.tif 000052
【化４０】
2020533337.tif 000053
【０１６２】
＜ステップ１＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（１，１，２，２−テトラデューテロ−２−ヒドロキシ−エチル）インドール−５−カルボン酸メチル  ９ｂ
化合物１ｅ（２１．６ｍｇ、５９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解した。反応液に水素化ナトリウム（２３．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で４５分間撹拌した。化合物２−ブロモ−１，１，２，２−テトラデューテロ−エタノール  ９ａ（１７ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を加えた後、反応液を５０℃まで昇温し、３時間撹拌した。更に化合物９ａ（１７ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を加えた後、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物９ｂ（１ｍｇ、収率４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．１［Ｍ＋１］
【０１６３】
＜ステップ２〜４＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−（１，１，２，２−テトラデューテロ−２−フルオロ−エチル）インドール−５−カルボキサミド  ９
実施例１のステップ７〜９の合成経路に従い、出発化合物１ｉを化合物９ｂで置き換え、標題化合物９を調製した。
【０１６４】
（実施例１０）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチル）インドール−５−カルボキサミド  １０
【化４１】
2020533337.tif 000054
【０１６５】
＜ステップ１＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチル）インドール−５−カルボン酸メチル  １０ａ
実施例３のステップ５の合成経路に従い、出発化合物１−ブロモ−２−フルオロエタンを１，１，１，２，２−ペンタデューテロ−２−ヨード−エタンで置き換え、標題化合物１０ａ（８ｍｇ）を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１［Ｍ＋１］
【０１６６】
＜ステップ２＞
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチル）インドール−５−カルボキサミド  １０
実施例１のステップ８〜９の合成経路に従い、出発化合物１ｊを化合物１０ａに、１ｌを化合物１０ｃ（特許出願「ＷＯ２０１７０２４０１８」に開示されている方法に従って調製された）に置き換えて、標題化合物１０（１．５ｍｇ）を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８［Ｍ＋１］
【０１６７】
（実施例１１）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（１，１−ジデューテロエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］インドール−５−カルボキサミド  １１
【化４２】
2020533337.tif 000055
【化４３】
2020533337.tif 000056
【０１６８】
実施例１０の合成経路に従い、出発化合物１，１，１，２，２−ペンタデューテロ−２−ヨード−エタンを化合物１，１−ジデューテロ−ヨードエタンで置き換え、標題化合物１１（１．５ｍｇ）を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９５［Ｍ＋１］
【０１６９】
（実施例１２）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−（１，１，２，２−テトラデューテロ−２−ヒドロキシ−エチル）インドール−５−カルボキサミド  １２
【化４４】
2020533337.tif 000057
【０１７０】
実施例１のステップ９の合成経路に従い、出発化合物１ｋを化合物９ｂに置き換え、標題化合物１２（１．５ｍｇ）を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１３［Ｍ＋１］
【０１７１】
（実施例１３）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２，２−ジデューテロ−２−フルオロ−エチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−エチルスルホニル−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシ−エチル］インドール−５−カルボキサミド  １３
【化４５】
2020533337.tif 000058
【０１７２】
実施例１のステップ９の合成経路に従い、出発化合物１ｋを化合物（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル）エタノール（特許出願「ＵＳ２０１６０１２２３１８」に開示されている方法に従って調製された）で置き換え、標題化合物１３を調製した。
【０１７３】
以下の実施例１４〜２２は、実施例６の合成経路と同様の合成経路に従って、対応する出発化合物から実施することができる。
【０１７４】
（実施例１４）
１−（２−フルオロエチル）−２−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（トリデューテロメチルスルホニル）フェニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  １４
【化４６】
2020533337.tif 000059
【０１７５】
（実施例１５）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［５−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）−２−ピリジニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  １５
【化４７】
2020533337.tif 000060
【０１７６】
（実施例１６）
１−（２−フルオロエチル）−２−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［５−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）−２−ピリジニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  １６
【化４８】
2020533337.tif 000061
【０１７７】
（実施例１７）
１−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）フェニル］エチル］−２−［［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル］インドール−５−カルボキサミド  １７
【化４９】
2020533337.tif 000062
【０１７８】
（実施例１８）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［５−（トリデューテロメチルスルホニル）−２−ピリジニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  １８
【化５０】
2020533337.tif 000063
【０１７９】
（実施例１９）
２−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）フェニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  １９
【化５１】
2020533337.tif 000064
【０１８０】
（実施例２０）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）フェニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  ２０
【化５２】
2020533337.tif 000065
【０１８１】
（実施例２１）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ジデューテロ−メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−１−（２−フルオロエチル）インドール−５−カルボキサミド  ２１
【化５３】
2020533337.tif 000066
【０１８２】
（実施例２２）
２−［［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジデューテロ−１−（４−エチルスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−（２−フルオロエチル）インドール−５−カルボキサミド  ２２
【化５４】
2020533337.tif 000067
【０１８３】
（実施例２３および実施例２４）
１−（２−フルオロエチル）−２−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）フェニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  ２３
１−（２−フルオロエチル）−２−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）フェニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  ２４
【化５５】
2020533337.tif 000068
【０１８４】
＜ステップ１＞
２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル  ２３ｂ
化合物１ｄ（１．３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン  ２３ａ（２．２９ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍＬに溶解した。反応液に、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３８５．０３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテン（６９８．６７ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．５７ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で１７時間撹拌した。反応液を冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物２３ｂ（２．０ｇ、収率７６．７２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５２．１［Ｍ＋１］
【０１８５】
＜ステップ２＞
２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル  ２３ｃ
化合物２３ｂ（０．１４ｇ、３９８．５３μｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（１５１．８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。反応液に炭酸セシウム（３８９．５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波下、１００℃で１時間撹拌した後、反応液を冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物２３ｃ（０．１３５ｇ、収率８５．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．０［Ｍ＋１］
【０１８６】
＜ステップ３＞
２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ２３ｄ
化合物２３ｃ（０．１３ｇ、３３９．７６μｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解した。反応液に４Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．５ｍＬを加えた。反応液を還流下で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。１Ｍ塩酸を滴下してｐＨを３〜４に調整した。水２０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬを加えた後、反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物２３ｄ（０．１２５ｇ、収率９６．０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．０［Ｍ＋１］
【０１８７】
＜ステップ４＞
１−（２−フルオロエチル）−２−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）フェニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  ２３
１−（２−フルオロエチル）−２−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチルスルホニル）フェニル］エチル］インドール−５−カルボキサミド  ２４
化合物２３ｄ（２５０ｍｇ、６５２．２１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。反応液に、化合物６ｇ（２１１．９３ｍｇ、７８２．６５μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６８．５８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３７１．７６ｍｇ、９７８．３２μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−ＳＱ  高圧液体クロマトグラフ、ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ、１５０×１９ｍｍ  ５ｎｆｉ  クロマトグラフィーカラム、溶離液系：重炭酸アンモニウム、水およびアセトニトリル）で精製し、粗化合物（１４０ｍｇ）を得た。粗生成物をキラルに分離した（分離条件：キラル分取カラムＡｍｙｌｏｓｅ−１  ２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝４０／６０（ｖ／ｖ）、流速：２０ｍＬ／分）。対応する画分を集め、減圧下で濃縮し、標題化合物２３（１００ｍｇ、収率２５．５７％）および標題化合物２４（１０ｍｇ、収率２％）を得た。
【０１８８】
化合物２３：
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６００．０［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間８．３８４分、キラル純度：１００％（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１（ＯＤ）１５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ガードカラムを装備）、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（０．１％のジエチルアミンを含む）＝６０／４０（ｖ／ｖ））
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．７７−７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．５０−７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．４１−５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１−３．９７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１８９】
化合物２４：
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６００．０［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間９．９７８分、キラル純度：１００％（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１（ＯＤ）１５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ガードカラムを装備）、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（０．１％のジエチルアミンを含む）＝６０／４０（ｖ／ｖ））
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｄ，２Ｈ）、７．７７−７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．５０−７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．４１−５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１−３．９７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１９０】
（生物学的アッセイ）
以下の試験例を参照して本発明をさらに説明するが、これらの試験例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
（試験例１）
ＲＯＲγのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性に対する本発明の化合物の効果の決定
Ｉ．実験材料および機器
１．ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＲＯＲγコアクチベーションシステム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
２．ＲＯＲγ  ＬＢＤ（ＡＢ  Ｖｅｃｔｏｒ）
３．ＤＭＳＯ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）
４．マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）
【０１９１】
ＩＩ．実験手順
ＲＯＲγ活性に対する本発明の化合物の効果は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）ＲＯＲγコアクチベーションシステムを用いてスクリーニングされた。
【０１９２】
最初に、最終濃度５ｍＭのＤＴＴを含むコンプリートバッファーＤ（コンプリートＴＲ−ＦＲＥＴ共調節因子）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を調製した。ＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。２％ＤＭＳＯを含むコンプリートバッファーＤで試験化合物を最終濃度の２倍に段階希釈し、最大用量は６０μｍであった。試験化合物を３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の試験ウェルに１０μｌ／ウェルで加えた。各試験化合物に対して、同じ濃度で２つのパラレルコントロールウェルを設定した。４×ＲＯＲγ  ＬＢＤ（ＡＢ  Ｖｅｃｔｏｒ）を調製した。ＲＯＲγ  ＬＢＤをコンプリートバッファーＤで１ｎｇ／μＬの濃度に希釈し、３８４ウェルプレートの試験ウェルに５μｌ／ウェルで加えた。ネガティブコントロールウェルは、ＲＯＲγ  ＬＢＤを含まない５μＬのコンプリートバッファーＤであった。０．６μＭのフルオレセイン−Ｄ２２（４×）および８ｎＭのテルビウム（Ｔｂ）標識抗ＧＳＴ抗体（４×）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む混合溶液をコンプリートバッファーＤで調製し、５μＬの該混合溶液を３８４ウェルプレートに添加した。総反応系（ｔｏｔａｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）は２０μＬであった。３８４ウェルプレートをシェーカーで穏やかに振とうし、暗所にて室温で２〜４時間インキュベートした。
【０１９３】
蛍光測定値はＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００で測定した。化合物の濃度に対する５２０ｎｍ／４９５ｎｍの発光波長の比の対数曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０ソフトウェアでプロットした。試験化合物のＥＣ５０値を算出した。
【０１９４】
ＲＯＲγのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性に対する本発明の化合物の効果を上記の試験により決定し、得られたＥＣ５０値を表１に示す。
【０１９５】
【表３−１】
2020533337.tif 000069
【表３−２】
2020533337.tif 000070
【０１９６】
結論：本発明の化合物は、ＲＯＲγのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性に対して有意なアゴニスト効果を有する。
【０１９７】
（試験例２）
酵素免疫定量測定法（ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓａｙ）によるＩＬ−１７Ａに対する本発明の化合物の活性の決定
Ｉ．実験材料および機器
１．ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）（Ｚｅｎｂｉｏ）
２．リンパ球培地（Ｚｅｎｂｉｏ）
３．ＴｅｘＭＡＣＳ  （Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）
４．ヒトｃｙｔｏｓｔｉｍ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）
５．ヒトＩＬ−１７酵素免疫測定キット（ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ｋｉｔ）（Ｒ＆Ｄシステム）
６．ＣＯ２インキュベーター（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
７．遠心分離機（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
８．マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）
【０１９８】
ＩＩ．実験手順
凍結したヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、前もって温めておいたリンパ球培地で急速に蘇生させ、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。細胞培養上清を除去した。細胞をＴｅｘＭＡＣＳ培地に穏やかに懸濁し、カウントした。Ｔ細胞活性化試薬ｃｙｔｏｓｔｉｍ（１０μｌ／ｍｌ）を細胞懸濁液に比例して加えた。次に、細胞を９６ウェル細胞培養プレートに１×１０５末梢血単核細胞／ウェルの密度で播種した。ＴｅｘＭＡＣＳ培地を用いて試験化合物を勾配で希釈し、１群あたり２〜３のパラレルウェルとともに、それぞれ試験ウェルに加えた。バックグラウンドの読み取り値を得るために、ｃｙｔｏｓｔｉｍなしで細胞のみを含むネガティブコントロールウェルを用意した。細胞培養プレートを５％二酸化炭素、３７℃のインキュベーターに入れ、３日間インキュベートした。細胞培養上清を薬剤処理の３日後に収集し、遠心分離して懸濁液を除去した。次に、上清中のＩＬ−１７ＡをＩＬ−１７Ａ酵素免疫測定キットを用いて定量した。試験化合物のＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０を用いて算出した。
【０１９９】
酵素免疫定量測定法によるＩＬ−１７Ａに対する本発明の化合物の効果を上記の試験により決定し、得られたＥＣ５０値を表２に示す。
【０２００】
【表４−１】
2020533337.tif 000071
【表４−２】
2020533337.tif 000072
【０２０１】
結論：本発明の化合物は、酵素免疫定量測定法によるＩＬ−１７Ａに対する有意な調節効果を有する。
【０２０２】
（薬物動態評価）
（試験例３）
マウスにおける本発明の化合物の薬物動態アッセイ
１．概要
マウスを試験動物として使用した。異なる時点での血漿中の薬剤濃度は、実施例１および実施例６の化合物をマウスに胃内投与した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により決定した。本発明の化合物の薬物動態学的挙動をマウスにおいて研究および評価した。
【０２０３】
２．試験プロトコル
２．１．試験化合物
実施例１および実施例６の化合物
【０２０４】
２．２．試験動物
１８匹のＣ５７マウス（雌、２つのグループに均等に分けられた）の群は、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｉｅｓｉｊｉｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．、ＬＴＤから、認可証番号：ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１３−０００６で購入された。
【０２０５】
２．３．試験化合物の調製
一定量の試験化合物を秤量し、５体積％のＤＭＳＯ、５体積％のｔｗｅｅｎ８０、および９０体積％の生理食塩水を加えて、０．１ｍｇ／ｍＬの無色透明な溶液を調製した。
【０２０６】
２．４．投与
一晩絶食させた後、２．０ｍｇ／ｋｇの投与量および０．２ｍＬ／１０ｇの投与容量で、Ｃ５７マウスに試験化合物を胃内投与した。
【０２０７】
３．プロセス
マウスに実施例１および実施例６の化合物を胃内投与した。投与前、ならびに投与後０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、１１．０時間、および２４．０時間に、（各時点で３匹の動物から）０．１ｍｌの血液を採取した。サンプルをヘパリン処理したチューブに保存し、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは−２０℃で保存した。
【０２０８】
異なる濃度の試験化合物を胃内投与した後のマウス血漿中の試験化合物の含有量を決定した：投与後の各時点でマウス血漿２５μＬを採取し、カンプトテシンの内部標準溶液８０μＬ（１００ｎｇ／ｍＬ）とアセトニトリル２００μＬを加え、５分間ボルテックス混合し、１０分間遠心分離（３６００ｒｐｍ）した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、血漿サンプルから上清１μＬを採取した。
【０２０９】
４．薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物の薬物動態パラメータを以下に示す：
【０２１０】
【表５−１】
2020533337.tif 000073
【表５−２】
2020533337.tif 000074
【０２１１】
結論：本発明の化合物は良好に吸収され、薬物動態学的利点を有する。
【０２１２】
（薬力学的評価）
（試験例４）
アイソタイプＭＣ３８結腸直腸腫瘍マウスモデルにおけるＲＯＲγアゴニストの有効性
１．実験目的
ＭＣ３８結腸直腸腫瘍の成長に対する実施例１の化合物の阻害効果を、ＭＣ３８マウスモデルで評価した。
【０２１３】
２．実験方法と実験材料
２．１．試験動物と給餌条件
実験用の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂ（米国）から購入した。マウスの体重は２０〜２５グラムで、購入時に７〜９週齢であった。マウス（ケージあたり１０匹のマウス）は、２３±１℃の一定温度、５０〜６０％の湿度に維持され、餌と水を自由に摂取することができた。マウスは、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ承認ガイドライン）に従って処理および使用された。動物を購入した後、適応給餌の７日後に試験を開始した。
【０２１４】
２．２．実験薬
実施例１の化合物；
ＢｉｏＸｃｅｌｌから購入した抗マウスＰＤ−１（ＣＤ２７９）抗体（クローンＲＭＰ１−１４；カタログ番号ＢＰ０１４６）；
ＢｉｏＸｃｅｌｌから購入したＩｇＧ２ａアイソタイプコントロール抗体（クローン２Ａ３；カタログ番号ＢＥ００８９）。
【０２１５】
２．３．実験計画と実験方法
２．３．１．動物の群化：
適応給餌後、マウスは以下のように群化された：
【０２１６】
【表６】
2020533337.tif 000075
【０２１７】
２．３．２．実験方法
実験には雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（２０〜２５グラム、７〜９週齢）を使用した。単独で投与された実施例１の化合物または抗マウスＰＤ−１抗体と組み合わせて投与された実施例１の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性は、近交系Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるアイソタイプＭＣ３８結腸直腸腫瘍の成長を検出することにより評価された。５００，０００（５×１０５）のＭＣ３８細胞を各マウスの右腹部に皮下移植した。腫瘍が４０〜８０ｍｍ３に成長したとき（６日目）、マウスを上記の４つの群にランダムに群化した。群ＩＩＩおよびＩＶでは、マウスに実施例１の化合物（０．５ｍｇ／ｋｇ）を１日１回、連続２０日間投与した。群ＩＩおよびＩＶの治療実験中、抗マウスＰＤ−１（ＣＤ２７９）抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）（５ｍｇ／ｋｇ）を、それぞれ６、９、１２、および１５日目に、ＭＣ３８腫瘍を有するマウスに腹腔内注射（ｉ．ｐ．）した。群Ｉ（コントロール群）には、ビヒクルＣＭＣ−Ｎａ製剤およびＩｇＧ２ａアイソタイプコントロール抗体を投与し、ビヒクルＣＭＣ−Ｎａ製剤の投与方式は、実施例１の化合物の投与方式と同じで、ＩｇＧ２ａアイソタイプコントロール抗体の投与方式は、抗マウスＰＤ−１（ＣＤ２７９）抗体の投与方式と同じであった。
【０２１８】
２．４．データの提示：
腫瘍体積は、キャリパーを使用して３次元で測定され、次の式に従って計算された：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝ｌ×ｗ×ｈ×０．５２３６（式中、ｌは腫瘍の長さ（ミリメートル）、ｗは腫瘍の幅（ミリメートル）、ｈは腫瘍の高さ（ミリメートル）を表す。）。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ％）は次の式に従って計算された：
ＴＧＩ％＝１００×（ＴＶｃｏｎｔｒｏｌ−ＴＶｔｕｍｏｒ）／（ＴＶｃｏｎｔｒｏｌ−ＴＶｉｎｉｔｉａｌ）（式中、ＴＶｃｏｎｔｒｏｌ＝コントロール群の腫瘍体積；ＴＶｔｕｍｏｒ＝治療群の腫瘍体積；およびＴＶｉｎｉｔｉａｌ＝６日目の初期腫瘍体積）。
【０２１９】
３．結果と考察：
図１に示されるように、実施例１の化合物０．５ｍｇ／ｋｇを単独で投与した場合、ＴＧＩは２２．５％であった。抗マウスＰＤ−１（ＣＤ２７９）抗体（５ｍｇ／ｋｇ）を単独で注射した場合、ＴＧＩは３９．８％であった。抗マウスＰＤ−１モノクローナル抗体（５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与した場合、実施例１の化合物（０．５ｍｇ／ｋｇで投与）は相乗効果を示した（ＴＧＩは６５．５％であった）。これらのデータは、アイソジェニック（ｉｓｏｇｅｎｉｃ）ＭＣ３８結腸直腸腫瘍モデルにおいて、実施例１の化合物の単独投与が抗腫瘍活性を示すこと、および実施例１の化合物とＰＤ−１抗体の併用投与が相乗効果を示すことを示している。これらのデータはまた、実施例１の化合物がＲＯＲγ活性化と（阻害ではなく）一致する生物学的活性を有し、免疫療法の有効性を向上させる新規な方法を確立することも示している。
【図１】
2020533337.tif 000089
【国際調査報告】
2020533337.tif 000090
2020533337.tif 000091
2020533337.tif 000092
2020533337.tif 000093