(57)【要約】強力なソフトコルチコステロイド、それらを含む薬学的組成物、および抗炎症剤として使用するための方法。また、プロピオン酸フルチカゾンおよび同様のコルチコステロイドをソフトにして、強力であるがより安全な代替物に到達するための方法。フルチカゾンと等しく強力であるがフルチカゾンよりも安全である化合物、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、がとりわけ提供される。特に興味深い別の化合物は、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化３２】
2020523357.tif 000037
であって、式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである、化合物。
【請求項２】
Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物と、局部的適用または他の局所的適用に適した、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項４】
抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
【請求項５】
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、炎症反応が限局性であるとき、局所投与であるか、または前記投与は、前記炎症反応が局部的であるとき、局部投与である、方法。
【請求項６】
眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または請求項４に記載の組成物を前記動物の眼（単数もしくは複数）に投与する工程を含む、方法。
【請求項７】
鼻の炎症反応を示している温血動物における鼻の粘膜の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３に記載の組成物を前記動物に経鼻的に投与する工程を含む、方法。
【請求項８】
肺または気管支において炎症反応を示している温血動物における喘息またはＣＯＰＤを軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３に記載の組成物を前記動物に経口吸入によって投与する工程を含む、方法。
【請求項９】
腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、直腸投与または経口投与である、方法。
【請求項１０】
耳の炎症反応を示している温血動物の耳（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３に記載の組成物を前記動物の耳（単数もしくは複数）に投与する工程を含む、方法。
【請求項１１】
関節炎の炎症反応を示している温血動物の関節（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３に記載の組成物を前記関節（単数もしくは複数）に注射する工程を含む、方法。
【請求項１２】
皮膚の炎症反応を示している温血動物の皮膚の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３に記載の組成物を前記動物に経皮的に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
口、歯肉または咽喉の炎症反応を示している温血動物の口、歯肉または咽喉の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または請求項３に記載の組成物を前記動物に経口的に投与する工程を含む、方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の１７α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物
【化３３】
2020523357.tif 000038
（式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）をソフトにするためのプロセスであって、前記式（ＩＩ）の化合物は、局所的または局部的なコルチコステロイド活性ならびに全身性のコルチコステロイド活性を有し、前記プロセスは、式（ＩＩ）における１７α−ＯＣＯＲ基が１７α−ジクロロアセトキシ（１７α−ＯＣＯＣＨＣｌ２）基に置き換えられた対応するコルチコステロイド化合物を合成して、結果として生じる式（Ｉ）のソフトコルチコステロイド化合物
【化３４】
2020523357.tif 000039
（式中、ＸおよびＹは各々、上記の式（ＩＩ）で定義されたとおりである）を得る工程を含み、前記式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＩＩ）の化合物と比べて実質的に等価な局所的または局部的なコルチコステロイド活性を有するが、対応する式（ＩＩ）の化合物と比べて実質的に低下した全身性のコルチコステロイド活性を有する、プロセス。
【請求項１５】
前記結果として生じる式（Ｉ）のソフトコルチコステロイド化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化３５】
2020523357.tif 000040
であって、式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す、化合物。
【請求項１７】
２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
抗炎症有効量の請求項１６および１７のいずれか１項に記載の化合物と、局部的適用または他の局所的適用に適した、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
抗炎症有効量の請求項１６および１７のいずれか１項に記載の化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
【請求項２０】
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、前記炎症反応が限局性であるとき、局所投与であるか、または前記投与は、前記炎症反応が局部的であるとき、局部投与である、方法。
【請求項２１】
眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１９に記載の組成物を前記動物の眼（単数もしくは複数）に投与する工程を含む、方法。
【請求項２２】
鼻の炎症反応を示している温血動物における鼻の粘膜の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８に記載の組成物を前記動物に経鼻的に投与する工程を含む、方法。
【請求項２３】
肺または気管支において炎症反応を示している温血動物における喘息またはＣＯＰＤを軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８に記載の組成物を前記動物に経口吸入によって投与する工程を含む、方法。
【請求項２４】
腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、直腸投与または経口投与である、方法。
【請求項２５】
耳の炎症反応を示している温血動物の耳（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８に記載の組成物を前記動物の耳（単数もしくは複数）に投与する工程を含む、方法。
【請求項２６】
関節炎の炎症反応を示している温血動物の関節（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８に記載の組成物を前記関節（単数もしくは複数）に注射する工程を含む、方法。
【請求項２７】
皮膚の炎症反応を示している温血動物の皮膚の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８に記載の組成物を前記動物に経皮的に投与する工程を含む、方法。
【請求項２８】
口、歯肉または咽喉の炎症反応を示している温血動物の口、歯肉または咽喉の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の請求項１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８に記載の組成物を前記動物に経口的に投与する工程を含む、方法。
【請求項２９】
局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式（Ｉ）を有する化合物：
【化３６】
2020523357.tif 000041
（式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである）の使用であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
【請求項３０】
眼科用組成物の調製における、式（Ｉ）を有する化合物：
【化３７】
2020523357.tif 000042
（式中、各Ｘは独立してＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳである）の使用であって、前記眼科用組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
【請求項３１】
前記化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項２９および３０のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の式（Ｉ）を有する化合物：
【化３８】
2020523357.tif 000043
（式中、各Ｘは独立してＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳである）と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含み、前記炎症反応は、限局性または局部的である、薬学的組成物。
【請求項３３】
前記炎症反応が、
鼻の炎症反応；
肺または気管支における炎症反応；
腸の炎症反応；
耳の炎症反応；
関節炎の炎症反応；
皮膚の炎症反応；および
口、歯肉または咽喉の炎症反応
からなる群より選択される、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項３２および３３のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式（Ｉ）を有する化合物：
【化３９】
2020523357.tif 000044
（式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである）と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
【請求項３６】
前記化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項３５に記載の眼科用組成物。
【請求項３７】
式（ＩＶ）：
【化４０】
2020523357.tif 000045
（式中、各Ｘ’は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’は、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、波線は、αまたはβ配置を示す）における１７α−ＯＣＯＲ基を１７α−ジクロロアセトキシ（１７α−ＯＣＯＣＨＣｌ２）基で置き換えることによって、式（ＩＩＩ）のソフトコルチコステロイド化合物：
【化４１】
2020523357.tif 000046
（式中、Ｘ’およびＹは各々、上記の式（ＩＶ）で定義されたとおりである）を生成するための、式（ＩＶ）の１７α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物の使用であって、前記式（ＩＶ）の化合物は、局所的または局部的なコルチコステロイド活性ならびに全身性のコルチコステロイド活性を有し、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の対応する化合物と比べて実質的に等価な局所的または局部的なコルチコステロイド活性を有するが、式（ＩＶ）の対応する化合物と比べて実質的に低下した全身性のコルチコステロイド活性を有する、使用。
【請求項３８】
前記式（ＩＩＩ）のソフトコルチコステロイド化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４２】
2020523357.tif 000047
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）の使用であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
【請求項４０】
眼科用組成物の調製における、式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４３】
2020523357.tif 000048
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）の使用であって、前記眼科用組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
【請求項４１】
前記化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項３９および４０のいずれかに記載の使用。
【請求項４２】
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４４】
2020523357.tif 000049
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含み、前記炎症反応は、限局性または局部的である、薬学的組成物。
【請求項４３】
前記炎症反応が、
鼻の炎症反応；
肺または気管支における炎症反応；
腸の炎症反応；
耳の炎症反応；
関節炎の炎症反応；
皮膚の炎症反応；および
口、歯肉または咽喉の炎症反応
からなる群より選択される、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項４２および４３のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４５】
2020523357.tif 000050
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
【請求項４６】
前記化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項４５に記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年６月１３日に出願した米国特許仮出願第６２／５１８，９２２号、２０１７年９月１５日に出願した米国特許仮出願第６２／５５９，２０１号および２０１７年９月２２日に出願した米国特許仮出願第６２／５６２，０９９号の利益を主張し、これらはすべて、その全体が参照により本明細書中に援用され、依拠される。
【０００２】
分野
強力なソフトコルチコステロイド、それらを含む薬学的組成物、および抗炎症剤として使用するための方法。また、プロピオン酸フルチカゾンおよび同様のコルチコステロイドをソフトにして、強力であるがより安全な代替物に到達するための方法。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
強力な糖質コルチコイドの局部的適用または他の局所的適用は、クッシング様顔貌、下垂体副腎抑制、皮膚萎縮、免疫抑制および創傷治癒阻害などの重篤な有毒作用を生じさせることがある。アレルギーおよび白内障をはじめとした他の種類の毒性反応は、このタイプの薬物を長期間使用したことに起因する。
【０００４】
糖質コルチコステロイドを眼に適用すると、さらなる問題が生じる。眼に備わっている防御機構により、眼に適用された用量のうち、ほんの少量しか眼の内部の標的部位に到達せず、一般に、総用量の９０パーセント超が全身循環に進む。ひいては、このせいで、上に記載されたタイプの重大な全身性副作用が生じる。さらに、これらの薬物を眼に使用すると、眼内圧（ＩＯＰ）の上昇という、より重大かつ具体的な副作用が生じる。実際に、コルチコステロイドによって誘発される慢性または急性緑内障が、１９６０年代初頭から報告されている。一般に、コルチコステロイドは、炎症を管理するために、局部的にしか必要とされない。しかしながら、吸収されたステロイドは、上で述べた重大な副作用に関わる。房水流出路および隣接組織のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）に対するコルチコステロイドの影響が、糖質コルチコイドによって誘発される高眼圧症の発症において重要であると考えられている。
【０００５】
ゆえに、全身作用を欠き、その結果としてこのクラスの薬物に関連する重大な全身性副作用を生じさせない、強力な局所抗炎症ステロイドが、非常に必要とされている。
【０００６】
「ソフト」ステロイドは、従来のステロイドに匹敵する強力な抗炎症活性を有するが全身作用が最小限の化合物である。これらの化合物には、６、９および１６位に様々な置換基を必要に応じて有するΔ４およびΔ１，４１７α−アルコキシ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロステン、ならびに１７β−カルボン酸のエステルまたはチオエステルである関連する１１−置換化合物が含まれる。これらの１７α−エーテルは、Ｂｏｄｏｒの米国特許第４，７１０，４９５号に記載されている。好ましい化合物は、１７α−アルコキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸のハロアルキルエステルであると教示されている。
【０００７】
強力な抗炎症活性を有するが全身作用が最小限であると記載されている別のシリーズの「ソフト」ステロイドは、Ｂｏｄｏｒの米国特許第４，９９６，３３５号の１７α−カーボネートである。これらの化合物には、好ましい実施形態として、ハロアルキル１７α−アルコキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボキシレート、ならびに６α−および／または９α−フッ素ならびに１６α−または１６β−メチル置換基を必要に応じて有する対応するΔ１，４化合物が含まれる。これらの化合物の１つは、１９９８年にＦＤＡが承認し、５つまたはそれを超える製品として世界中で販売されている、エタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）としても知られる、クロロメチル１７α−エトキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボキシレートである。
【０００８】
第１世代の「ソフト」コルチコステロイドの設計および開発を通じて、１７α−カーボネート−１７β−クロロメチルエステルのソフトファーマコフォア中心と、コルチコステロイド構造の通常の修飾（例えば、６αおよび／または９αにおけるフッ素化、１６αおよび１６β位におけるメチル化、ならびに１７β−エステル官能基および１７α−カーボネート官能基を変化させること）とを組み合わせて、１２０を超える化合物が合成され、研究された。ＱＳＡＲ研究から、公知の活性増強基がこのタイプのソフトステロイドにおいても同様に非常に効果的であることが示唆された。相対的レセプター結合活性（ＲＲＢＡ）値は、フルオロ置換基の有無、分子の体積（半経験的量子化学的方法によって計算される）および分配係数の計算値と密接に相関した。一部の置換ＬＥ誘導体は、極めて強力であり、例えば、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチルロテプレドノール誘導体は、公知のあらゆるコルチコステロイドのうち最も高いＲＲＢＡ（デキサメタゾンが１００であるとして２１００）を示した。しかしながら、このクラスでは、その新しいステロイドが、強力であればあるほど、「ソフト」ではなくなることが見出された。換言すれば、これらは、容易に加水分解されない／不活性化されないが酸化的代謝を受けやすい、現在知られている強力なコルチコステロイドにより近い。このようにして、６位および９位および１６位において置換された化合物は結局、後に、真の「ソフト」ドラッグではないことが判明した。
【０００９】
エチプレドノールジクロアセテート（ＥＤ；エチル１７α−ジクロロアセトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボキシレート）は、プレドニゾロンの不活性な代謝産物であるΔ１−コルチエン酸（１）から出発して、それが１７α−ジクロロアセテート（２）およびエステル化によってＥＤ（３）に変換される、レトロメタボリック原理を用いて設計された第２世代のソフトコルチコステロイドである。下記のスキーム１を参照のこと；Ｂｏｄｏｒの米国特許第５，９８１，５１７号も参照のこと。
【化１】
2020523357.tif 000002
【００１０】
ＥＤは、ユニークな第２世代の「ソフト」コルチコステロイドであり、１７α位にハロゲン置換基を含む最初のものであり、実際に重要なファーマコフォアとして働く。ジクロロ官能基が活性に必要である（モノクロロ誘導体は、塩素が立体障害によって追い込まれる位置が好ましくないことに起因して活性を欠く）ことが示されている。ジクロロアセチル官能基は、ＥＤの「ソフト」な性質にも関わっている。ジクロロ置換基は、酢酸エステルにおける酵素加水分解の二次速度定数ｋｃａｔ／ｋＭを非置換エステルと比べて２０倍上昇させるが、一塩素の置換基は何の変化も引き起こさない。
１７β−クロロメチルエステルのエステル切断によって加水分解的に不活性化されるエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ；４）によって代表される、コルチエン酸に基づく第１世代の「ソフト」コルチコステロイドとは対照的に、ＥＤでは、加水分解は、１７β−エステルにおいて切断せず、主に、１７α−ジクロロアセチル官能基において切断する。それにもかかわらず、対応する１７α−ＯＨ−代謝産物は、不活性であるので、ソフトドラッグの要件を満たす。
【化２】
2020523357.tif 000003
【００１１】
しかし、未だにこの分野において、強力かつ局所的な抗炎症活性を有するが全身作用が最小限であるかまたは存在しない新しい抗炎症ステロイドが非常に必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，７１０，４９５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９９６，３３５号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８１，５１７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
概要
上で述べたように、１７α−ジクロロアセチル官能基を有する、Δ１−コルチエン酸に基づく第２世代のソフトステロイド（エチプレドノールジクロアセテート）は、主に、１７β−エステルではなく１７α−ジクロロアセテートにおいて加水分解されると見られる。動物種によっては、両方のエステル官能基が加水分解されることがあり、これは、これらの化合物の「ソフト」な性質に対して強い影響を及ぼす。これに反して、ＥＤは、ＬＥよりもいくらか強力である（約２００対１６０のＲＲＢＡ）。驚くべきことに、６αおよび９αおよび１６α−メチルまたはβ−メチル置換における、効力を増強させる通常のＦまたはＣｌは、第１世代のＬＥファミリーの化合物での状況とは異なって、さらにより強力であるがよりソフトなコルチコステロイドをもたらし得る。したがって、この新しいえり抜きのクラスのステロイドの合成およびその特性の調査に着手し、それについてここで報告する。
【００１４】
本願の第１の主要な例示的実施形態では、局所的または局部的な抗炎症活性が高く、プロピオン酸フルチカゾンと比べて治療指数が改善されたソフトコルチコステロイドが提供され、その化合物は、式（Ｉ）：
【化３】
2020523357.tif 000004
によって表され、式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである。
【００１５】
別の例示的な実施形態において、式（Ｉ）のソフトコルチコステロイドは、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（フルチカゾンジクロアセテート）；Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート；フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート；またはクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートである。式（Ｉ）の化合物のうち、プロピオン酸フルチカゾンの最も類似のアナログ、すなわち、名前を挙げたばかりのＳ−フルオロメチル化合物は、顕著な活性を有しながらも、所望の加水分解感受性を有するので、強力であるがより安全な、プロピオン酸フルチカゾンの代替物である。
【００１６】
別の例示的な実施形態では、抗炎症有効量の式（Ｉ）を有する化合物：
【化４】
2020523357.tif 000005
（式中、各Ｘは、独立して、ＦおよびＣｌからなる群より選択され、Ｙは、ＯまたはＳである）と、局部的適用または他の局所的適用に適した、その化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物が提供される。さらに具体的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート；Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート；フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート；またはクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートである。
【００１７】
なおもさらなる実施形態では、抗炎症有効量の上記の式（Ｉ）の化合物と、その化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物が提供される。さらに具体的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つである。
【００１８】
本明細書中の別の実施形態は、限局性の炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症（inflammation  in  or  on  a  warm-blooded  animal）を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に局所投与する工程を含む。
【００１９】
本明細書中の別の実施形態は、局部的炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に局部投与する工程を含む。
【００２０】
本明細書中の別の実施形態は、眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような眼科用組成物を前記動物の眼（単数もしくは複数）に投与する工程を含む。
【００２１】
別の実施形態は、鼻の炎症反応を示している温血動物における鼻の粘膜の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に経鼻的に投与する工程を含む。
【００２２】
なおも別の実施形態は、肺または気管支において炎症反応を示している温血動物の肺または気管支における喘息またはＣＯＰＤを軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を経口吸入によって前記動物に投与する工程を含む。
【００２３】
さらに別の実施形態は、腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に直腸投与する工程を含む。
【００２４】
別の実施形態は、腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に経口投与する工程を含む。
【００２５】
なおも別の実施形態は、耳の炎症反応を示している温血動物の耳（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物の耳（単数もしくは複数）に投与する工程を含む。
【００２６】
別の実施形態は、関節炎の炎症反応を示している温血動物の関節（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記関節（単数もしくは複数）に注射する工程を含む。
【００２７】
なおもさらなる実施形態は、皮膚の炎症反応を示している温血動物の皮膚の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に経皮的に投与する工程を含む。
【００２８】
本明細書中のなおも別の実施形態は、口、歯肉または咽喉の炎症反応を示している温血動物の口、歯肉または咽喉の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（Ｉ）の化合物が、上で名前が挙げられた４つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に経口投与する工程を含む。
【００２９】
なおもさらなる実施形態では、式（ＩＩ）の１７α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物をソフトにするためのプロセスが提供され、
【化５】
2020523357.tif 000006
式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、前記式（ＩＩ）の化合物は、局所的または局部的なコルチコステロイド活性ならびに全身性のコルチコステロイド活性を有し、前記プロセスは、式（ＩＩ）における１７α−ＯＣＯＲ基が１７α−ジクロロアセトキシ（１７α−ＯＣＯＣＨＣｌ２）基に置き換えられた対応するコルチコステロイド化合物を合成して、結果として生じる式（Ｉ）のソフトコルチコステロイド化合物を得る工程を含み、
【化６】
2020523357.tif 000007
式中、ＸおよびＹは、上記の式（ＩＩ）で定義されたとおりであり、前記式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＩＩ）の化合物と比べて実質的に等価な局所的または局部的なコルチコステロイド活性を有するが、対応する式（ＩＩ）の化合物と比べて実質的に低下した全身性のコルチコステロイド活性を有する。このプロセスの具体的な実施形態において、結果として生じる式（Ｉ）のソフトコルチコステロイド化合物は、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート；Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート；フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート；またはクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートである。
【００３０】
本願の第２の主要な例示的実施形態では、局所的または局部的な抗炎症活性が高く、対応する１７α−アルコキシカルボニル（−ＯＣＯＲ）エステルと比べて治療指数が改善されたソフトコルチコステロイドが提供され、その化合物は、式（ＩＩＩ）によって表され、
【化７】
2020523357.tif 000008
式中、各Ｘ’は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’は、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、波線は、αまたはβ配置を示す。
【００３１】
別の例示的な実施形態において、式（ＩＩＩ）のソフトコルチコステロイドは、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（ｃａｒｂｏｙｌａｔｅ）または２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートである。式（ＩＩＩ）の化合物は、顕著な活性を有しながらも、所望の加水分解感受性を有し、強力であるがより安全な、対応する１７α−アルコキシカルボニル（−ＯＣＯＲ）エステルの代替物である。
【００３２】
別の例示的な実施形態では、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化８】
2020523357.tif 000009
（式中、各Ｘ’は、独立して、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群より選択されるが、但し、少なくとも１つのＸ’は、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、波線は、αまたはβ配置を示す）と、局部的適用または他の局所的適用に適した、その化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物が提供される。さらに具体的な実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートまたは２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートである。
【００３３】
なおもさらなる実施形態では、抗炎症有効量の上記の式（ＩＩＩ）の化合物と、その化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物が提供される。さらに具体的な実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つである。
【００３４】
本明細書中の別の実施形態は、限局性の炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた式（ＩＩＩ）の２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に局所投与する工程を含む。
【００３５】
本明細書中の別の実施形態は、局部的炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた式（ＩＩＩ）の２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量のその化合物、または特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に局部投与する工程を含む。
【００３６】
本明細書中の別の実施形態は、眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた式（ＩＩＩ）の２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、または特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような眼科用組成物を前記動物の眼（単数もしくは複数）に投与する工程を含む。
【００３７】
別の実施形態は、鼻の炎症反応を示している温血動物における鼻の粘膜の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、または特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に経鼻的に投与する工程を含む。
【００３８】
なおも別の実施形態は、肺または気管支において炎症反応を示している温血動物の肺または気管支における喘息またはＣＯＰＤを軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた式（ＩＩＩ）の２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、または特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を経口吸入によって前記動物に投与する工程を含む。
【００３９】
さらに別の実施形態は、腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、または特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に直腸投与する工程を含む。
【００４０】
別の実施形態は、腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、または特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に経口投与する工程を含む。
【００４１】
なおも別の実施形態は、耳の炎症反応を示している温血動物の耳（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、または特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物の耳（単数もしくは複数）に投与する工程を含む。
【００４２】
別の実施形態は、関節炎の炎症反応を示している温血動物の関節（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、または特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記関節（単数もしくは複数）に注射する工程を含む。
【００４３】
なおもさらなる実施形態は、皮膚の炎症反応を示している温血動物の皮膚の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、または特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に経皮的に投与する工程を含む。
【００４４】
本明細書中のなおも別の実施形態は、口、歯肉または咽喉の炎症反応を示している温血動物の口、歯肉または咽喉の炎症を軽減するための方法であり、その方法は、特に、上で定義されたような式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）の化合物、または特に、式（ＩＩＩ）の化合物が、上で名前が挙げられた２つの具体的な化合物のうちの１つであるとき、抗炎症有効量の上で定義されたような薬学的組成物を前記動物に経口投与する工程を含む。
【００４５】
なおもさらなる実施形態では、式（ＩＶ）の１７α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物をソフトにするためのプロセスが提供され、
【化９】
2020523357.tif 000010
式中、各Ｘ’は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’は、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、波線は、αまたはβ配置を示し、前記式（ＩＶ）の化合物は、局所的または局部的なコルチコステロイド活性ならびに全身性のコルチコステロイド活性を有し、前記プロセスは、式（ＩＶ）における１７α−ＯＣＯＲ基が１７α−ジクロロアセトキシ（１７α−ＯＣＯＣＨＣｌ２）基に置き換えられた対応するコルチコステロイド化合物を合成して、結果として生じる式（ＩＩＩ）のソフトコルチコステロイド化合物を得る工程を含み、
【化１０】
2020523357.tif 000011
式中、Ｘ’、Ｙおよび波線は、上記の式（ＩＶ）で定義されたとおりであり、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、対応する式（ＩＶ）の化合物と比べて実質的に等価な局所的または局部的なコルチコステロイド活性を有するが、対応する式（ＩＶ）の化合物と比べて実質的に低下した全身性のコルチコステロイド活性を有する。このプロセスの具体的な実施形態において、結果として生じる式（ＩＩＩ）のソフトコルチコステロイド化合物は、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート；または２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートである。
【００４６】
なおもさらなる実施形態では、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式（Ｉ）を有する化合物の使用が提供され、
【化１１】
2020523357.tif 000012
式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、その薬学的組成物は、抗炎症有効量のその化合物と、その化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む。
【００４７】
さらに別の例示的な実施形態では、眼科用組成物の調製における、式（Ｉ）を有する化合物の使用が提供され、
【化１２】
2020523357.tif 000013
式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、その眼科用組成物は、抗炎症有効量のその化合物と、その化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む。
【００４８】
さらに例示的な実施形態では、炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物が提供され、その薬学的組成物は、抗炎症有効量の式（Ｉ）を有する化合物：
【化１３】
2020523357.tif 000014
（式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである）と、その化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含み、その炎症反応は、限局性または局部的である。別の例示的な実施形態では、眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式（Ｉ）を有する化合物：
【化１４】
2020523357.tif 000015
（式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである）と、その化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物が提供される。
【００４９】
さらに別の例示的な実施形態では、式（ＩＶ）
【化１５】
2020523357.tif 000016
（式中、各Ｘ’は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’は、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、波線は、αまたはβ配置を示す）における１７α−ＯＣＯＲ基を１７α−ジクロロアセトキシ（１７α−ＯＣＯＣＨＣｌ２）基で置換することによって式（ＩＩＩ）のソフトコルチコステロイド化合物：
【化１６】
2020523357.tif 000017
（式中、Ｘ’およびＹの各々は、上記の式（ＩＶ）で定義されたとおりである）を生成するための、式（ＩＶ）の１７α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物の使用が提供され、前記式（ＩＶ）の化合物は、局所的または局部的なコルチコステロイド活性ならびに全身性のコルチコステロイド活性を有し、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の対応する化合物と比べて実質的に等価な局所的または局部的なコルチコステロイド活性を有するが、式（ＩＶ）の対応する化合物と比べて実質的に低下した全身性のコルチコステロイド活性を有する。
【００５０】
別の例示的な実施形態では、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式（ＩＩＩ）を有する化合物の使用が提供され、
【化１７】
2020523357.tif 000018
式中、各Ｘ’は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’は、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、波線は、αまたはβ配置を示し、その薬学的組成物は、抗炎症有効量のその化合物と、その化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む。
【００５１】
さらに別の例示的な実施形態では、眼科用組成物の調製における、式（ＩＩＩ）を有する化合物の使用が提供され、
【化１８】
2020523357.tif 000019
式中、各Ｘ’は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’は、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、波線は、αまたはβ配置を示し、その眼科用組成物は、抗炎症有効量のその化合物と、その化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む。
【００５２】
別の例示的な実施形態では、炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物が提供され、その薬学的組成物は、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化１９】
2020523357.tif 000020
（式中、各Ｘ’は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’は、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、波線は、αまたはβ配置を示す）と、その化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含み、その炎症反応は、限局性または局部的である。
【００５３】
さらに別の例示的な実施形態では、眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化２０】
2020523357.tif 000021
（式中、各Ｘ’は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’は、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、波線は、αまたはβ配置を示す）と、その化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
詳細な説明
本明細書中で使用される「ソフトにする」という表現は、高い局所的／局部的なコルチコステロイド活性を維持しつつ、前記コルチコステロイド化合物における［例えば、（ＩＩ）におけるような］酸化的に代謝可能な構造基を容易に加水分解可能な構造基で置換することによって、抗炎症コルチコステロイドの全身性のコルチコステロイド活性／毒性（または副作用）を低下させることを意味する。特に、「ソフトにする」という表現は、対応する（Ｉ）または（ＩＩＩ）を得るために、１７α−ＯＣＯＲ基を１７α−ジクロロアセトキシ（１７α−ＯＣＯＣＨＣｌ２）基で置換しつつ、それぞれ化合物（ＩＩ）または（ＩＶ）の６α位、９α位および１６α位に効力を高める置換を保持するコルチコステロイド化合物［上記の（Ｉ）または（ＩＩＩ）］を合成することを意味する。
【００５５】
ＥＤ（３）の合成は、上記のスキーム１に図示されている。式３の化合物に対して示されたプロセスと類似のプロセスを用いるが、Δ１−コルチエン酸を下記に示されるフッ化アナログ６および７で置き換えて、一般式５によって表されるＥＤアナログを合成した。
【化２１】
2020523357.tif 000022
【００５６】
コルチエン酸６および７を、対応する１７α−ジクロロアセチルエステルに変換した。それらは、下記の表１に列挙されていて、本明細書の以後にある使用実施例に含められる、様々な１７β−エステル８〜１５に対する出発物質であった。
【００５７】
最後に、最も使用されている非常に強力なコルチコステロイドの１つであるプロピオン酸フルチカゾン（ＦＬＵ）の前駆体である商業的に入手可能な６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチルプレドニゾロン（１８）を、対応するコルチエン酸誘導体１９に酸化し、必要であれば、１９をチオコルチエン酸２３に変換した。下記のスキーム２に図示されるように、１９および２３からそれぞれ２０および２４へのジクロロアセチル化、ならびにその後の１７β−カルボキシ官能基のエステル化によって、目標のハロ（ＣｌまたはＦ）１６α−メチルエステル２１、２２、２５および２６に到達した。
【化２２】
2020523357.tif 000023
【００５８】
化合物２５は、プロピオン酸フルチカゾンのソフトアナログであり、１７α−プロピオニル官能基が、加水分解に対しより不安定なジクロロアセチル官能基に置き換えられている。化合物２５または他の構造アナログのいくつかは、驚くべきことに、高活性であるが安全性が改善されているがゆえに治療指数が改善されているという点に関して、フルチカゾンより優れている。
【化２３】
2020523357.tif 000024
【００５９】
エチプレドノールジクロアセテートおよびそのアナログは、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１からのＩＬ−１βの遊離を有意に阻害した。ＥＤおよびそのアナログのインビトロ抗炎症効果を、様々な条件下（希釈または無希釈のヒト全血、血清とのプレインキュベーション）においてＬＰＳ誘発ＴＮＦα放出を用いて評価することにより、様々な化合物の内因性の抗炎症活性および全身性の生物学的安定性を測定した。結果を表１に示す。
【００６０】
ＥＤの２つの代表的なアナログを、広く使用されている、オバルブミンで感作および負荷されたＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットモデルにおけるインビボ研究のために選択した。この動物におけるアレルギー負荷は、好酸球数および粘液を産生する杯細胞数の増加が特徴的な肺、および血管周囲の浮腫の滲出液において広範な炎症を引き起こす。さらに、喘息の主要な特徴である気道過敏症も発症する。次いで、ＥＤを、このモデルにおいて、選択された９α−フルオロ−１６β−メチルアナログ（１１）と比較した。最後に、フルチカゾンアナログ２５をフルチカゾンと比較した。結果を表２に要約する。
【００６１】
表１：構造（５）によって表される選択された１７α−ジクロロアセトキシエチプレドノールアナログのインビトロ抗炎症活性（ｎＭを単位とするＩＣ５０値）：
【表１】
2020523357.tif 000025
＊ＬＰＳで刺激された血液細胞のＴＮＦα産生の阻害。ばらつきは、種々の個体（３〜６個体が血液を提供した）の血液における差を反映している。
（ａ）希釈血液１：５
（ｂ）無希釈
＊＊マイトジェンによって誘発されるＰＢＭＣ増殖の阻害
＊＊＊ＬＰＳで刺激された全血細胞のＴＮＦ−α産生の阻害（ｎＭを単位とするＩＣ５０）
（ｃ）ヒト血漿中でのプレインキュベーションなし
（ｄ）一晩プレインキュベーション
【００６２】
表２：（負荷の２時間前に）気管内に投与されたエチプレドノールジクロアセテート（ＥＤ）、アナログ１１、フルチカゾン（ＦＬＵ）およびそのアナログ２５の、オバルブミンで感作および負荷されたＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラット（Ｎ＝１０）の気道の変化に対する効果
【表２】
2020523357.tif 000026
＊ＥＤ５０＝５０％有効量（Ｐｒｉｓｍａ）；
ＭＳＥＤ＝統計学的に有意な最小有効量（マンホイットニーのＵ検定）
＊＊アセチルコリン最大量に対する相対的反応として計測された気道過敏症
＊＊＊気管支肺胞洗浄液
ＮＤ＝測定されず
【００６３】
本発明者および共同研究者らは、以前に、ＬＰＳで刺激されたヒト血液におけるＴＮＦ−α産生に対するＥＤ（３）の明白な抗炎症活性を報告した。希釈（１：５）血液と無希釈血液とにおける３の活性の差にも注目した。ＥＤの有効性は、存在する血清タンパク質の量の増加に応じて減少し、この活性の低下が、元の化合物の消失速度および提唱される主要代謝産物の出現と一致することがＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって実証された。その当時、ＥＤの推定分解酵素は、不明であり、カルボキシルエステラーゼであると考えられていた。驚くべきことに、同定された主要代謝産物は、１７α−ヒドロキシ誘導体、つまり、高度に束縛された１７β−エステルよりも容易に切断されるジクロロアセチル官能基であった。
【００６４】
最近、本発明者および共同研究者らは、その加水分解酵素が、ヒト血液中のＨＤＬと関連するパラオキソナーゼ１であることを同定した。この事実は、希釈の効果を説明するだけでなく、複数の置換を有するが改善された治療指数も有する非常に強力なコルチコステロイドの同定の可能性も高める。先に述べたように、置換ロテプレドノール誘導体（６α、９α、１６−α、β）は、容易に加水分解しないので、許容できる程度に「ソフト」にはならない。さらに、「ソフト」ステロイドであるとされているフルチカゾンは、１７β−フルオロメチルチオエステルの加水分解を起こさず、その代わりに、Ｐ−４５０によって触媒される比較的ゆっくりとした代謝に左右される。本願は、フルチカゾンのジクロロアセチルアナログ（２５）をはじめとしたＥＤ置換アナログの研究を記載する。
【００６５】
表１は、様々な条件におけるインビトロ活性の結果を示している。１番目の段は、血液の希釈の効果を明白に示しており、対応するＩＣ５０は、無希釈の血液よりも最大１０倍低い。研究された他の重要な特性は、ＴＮＦ−α産生を評価する前のプレインキュベーションの影響である。これは、一般的な循環器系におけるこれらの化合物の予想外にも優れた安定性の指標である。以前の研究は、ＥＤ（３）が、インキュベーション中にその活性を失う（２日間で５倍、５日間で１００倍）と示した。同じ条件下において、同等に有効なデキサメタゾンおよびブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）は、完全な活性を維持する。
【００６６】
これらの化合物のうちの２つを、さらなるインビボ研究のために選択した。ＥＤの９α−フルオロ−１６−β−メチルアナログ（１１）およびフルチカゾンアナログ（２５）を、オバルブミンで感作されたＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットモデルにおいて研究した。アレルゲン誘発気道過敏症（ＡＨＲ）、アレルゲン誘発の細胞浸潤（気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）および肺組織における好酸球）、杯細胞の過形成、粘液分泌の増加、およびアレルゲンによって誘発される血管周囲の浮腫形成をはじめとした様々な計測パラメータを表２に示す。
【００６７】
結果から、９αおよび６α，９α−ジフルオロならびに１６−メチルによる置換が、エチプレドノールの活性を高めることが明確に実証される。しかしながら、最も魅力的な特徴は、有効性に対する血清／血液とのインキュベーション時間の効果によって反映されるような、増強されたソフトな性質である。明らかに、現在のパラオキソナーゼは、ＬＥシリーズとは異なり、上記の置換基によってほとんど減速せずに１７α−ジクロロアセチル官能基を加水分解する。興味深いことに、ＥＤ（３）の９α−Ｆ−１６β−メチルアナログ（１１）は、粘液産生を除いて、ＥＤに勝る有意な改善を示さない。他方で、フルチカゾンアナログ２５は、主に好酸球増加および浮腫形成の減少について、ＦＬＵよりも全体的に優れている。
【００６８】
表１および２に含められた結果によって例証されるように、第２世代のソフトステロイドであるＥＤの選択された置換アナログは、予想外に／驚くべきことに、ハードアナログおよび１７α−カーボネートソフトアナログと比べて、全体的に高い局所的／局部的な抗炎症活性と、有意に改善された治療指数との両方を有する。特に、フルチカゾンアナログである化合物２５は、最も強力であるが最も有毒で、最も急勾配の副作用曲線を有するコルチコステロイドであるフルチカゾンよりも優れていると見込まれる。
【００６９】
以下の例示的な実施形態について、別段示されない限り、化学物質は、ＳＩＧＭＡ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。エチプレドノールジクロアセテート（エチル１７α−ジクロロアセトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボキシレート、ＢＮＰ−１６６）は、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙにおいて合成された。Ｕｒｅｔｈａｎｅ、Ｐｒｉｍａｚｉｎ（２％キシラジン）、Ｋｅｔａｌａｒ（１０％ケタミン）およびＵｎｏｐｅｔｔｅキットを、それぞれＲｅａｎａｌ（Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）、Ａｌｆａｓａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＢＶ（ＡＢ  Ｗｏｅｒｄｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）およびＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）から購入した。
【実施例】
【００７０】
実施例１：１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸（１）
３０℃のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）とメタノール（２２０ｍｌ）との混合物中の（７０ｇ，０．１９４ｍｏｌ）のプレドニゾロンに、温かい（５０℃の）水（５５０ｍｌ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１２０ｇ，０．５６１ｍｏｌ）の溶液を２５分間にわたって加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去した。沈殿物を濾過により回収し、水で２回洗浄し、乾燥させずに、０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８８０ｍｌ）に溶解した。不溶性の不純物を濾過により除去し、透明の溶液を塩化メチレンで２回洗浄し、ｐＨ＝１になるまで０．５Ｎ塩酸（５５０ｍｌ）で酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水で３回洗浄し、一定の重量まで４０℃で乾燥させた。収量：６３．７ｇ（９５％）、白色結晶性粉末。Ｍｐ２３０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。
【００７１】
1H  NMR  (250  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.92  (3  H,  s,  CH3-18),  1.40  (3  H,  s,  CH3-19),  4.36  (1  H,  ms,  Hα-11),  5.91  (1  H,  d,  J  =  10  Hz,  H-2).
実施例２：１７α−ジクロロアセトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸（２）
【００７２】
塩化メチレン（１５００ｍｌ）中の塩化ジクロロアセチル（６２．５ｍｌ，９５．８ｇ；０．６５ｍｏｌ）を、水（２０００ｍｌ）中の重炭酸カリウム（１３９．５ｇ，１．３９ｍｏｌ）および１（４５．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり２時間にわたって加えた。得られた反応混合物を、ｐＨ＝１〜２になるまで５Ｎ塩酸（１３５ｍｌ）で酸性化した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（２×２１０ｍｌ）。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した（２×３６０ｍｌ）。有機層を、水（１０００ｍｌ）中の重炭酸カリウム（１７．１ｇ，１７２ｍｍｏｌ）の溶液とともに３０分間撹拌した。そのプロセスを、水（６００ｍｌ）中の重炭酸カリウム（８．６ｇ，８６．０ｍｍｏｌ）の溶液を用いて繰り返した。合わせた水溶液を塩化メチレン（１３５ｍｌ）で洗浄し、次いで、撹拌しながら、ｐＨ＝１〜２になるまで２Ｎ塩酸でゆっくり酸性化した。その溶液を４５〜５０℃に加温し、次いで、沈殿した白色固体を濾過により回収し、水で洗浄した。得られた白色粉末を、一定の重量まで、真空中、４５℃において乾燥させた。収量：５５．４ｇ（９３％）、白色結晶性粉末。Ｍｐ２１０〜２１４℃。
【００７３】
【化２４】
2020523357.tif 000027
実施例３：エチル１７α−ジクロロアセトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボキシレート（３）（ＥＤ−エチプレドノールジクロアセテート）
【００７４】
方法Ａ：ヨウ化エチルによる２のエステル化による方法
【００７５】
無水ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の、２（５０ｇ，０．１０９ｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１６．５８ｇ，０．１２０ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ化エチル（１３．１ｍｌ，２５．５ｇ；０．１６４ｍｏｌ）を室温において加えた。１．５時間撹拌した後、その反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した（３×１８０ｍｌ）。粗生成物（５３．２ｇ）を酢酸エチル（４００ｍｌ）から再結晶させた。収量：３１．９ｇ（６１％）、白色結晶性粉末。Ｍｐ２０１〜２０２．５℃。
【００７６】
【化２５】
2020523357.tif 000028
【００７７】
方法Ｂ：硫酸ジエチルによる２のエステル化による方法
【００７８】
ヨウ化エチルの代わりに硫酸ジエチル（２１．５ｍｌ，２５．３ｇ，０．１６４ｍｏｌ）を使用したという点が異なる、上に記載された手順（方法Ａ）に従った。収量：７０％。
実施例４：９α−フルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（６）
【００７９】
９α−フルオロプレドニゾロンから出発して、上記で１について記載されたように調製した。収量：８９％、白色結晶性粉末。Ｍｐ２５８〜２５９℃。
【００８０】
【化２５−２】
2020523357.tif 000029
実施例５：６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（７）
【００８１】
６α，９α−ジフルオロ−プレドニゾロンから出発して、上記で１について記載されたように調製した。収量：９７％、白色結晶性粉末。Ｍｐ２６５〜２６７℃。
【００８２】
1H  NMR  (CD3OD):  δ  1.17  (3H,  s,  CH3-18),  1.24  (3H,  d,  CH3-16),  1.59  (3H,  s,  CH3-19),  2.60  (1H,  m,  H-8),  4.25  (1H,  ddd,  Hα-11),  5.54  (1H,  dddd,  Hβ-6),  6.29  (1H,  m,  H-4),  6.32  (1H,  dd,  H-2),  7.34  (1H,  dd,  H-1).
実施例６：１７−α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１６β−メチル−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（８）
【００８３】
ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の塩化ジクロロアセチル（３．１ｍｌ，４．７６ｇ；３２．３ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍｌ）中の、炭酸水素カリウム（６．９４ｇ，６９．３ｍｍｏｌ）および６（１．７５ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり２時間にわたって加えた。得られた反応混合物を、ｐＨ＝１．２になるまで５Ｎ塩酸（４．８ｍｌ）で酸性化した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍｌ）。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した（２×１３ｍｌ）。有機層を、水（３５ｍｌ）中の炭酸水素カリウム（０．６０８ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）の溶液とともに３０分間撹拌した。そのプロセスを、水（２２ｍｌ）中の炭酸水素カリウム（０．３０６ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を用いて繰り返した。合わせた水溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、撹拌しながら、ｐＨ＝１〜２になるまで２Ｎ塩酸でゆっくり酸性化した。その溶液を４５〜５０℃に加温し、次いで、沈殿した白色固体を濾過により回収し、水で洗浄した。得られた白色粉末を、一定の重量まで、真空中、４５℃において乾燥させた。収量：１．９５ｇ（８６％）、白色結晶性粉末。Ｍｐ１９３〜１９４℃。
【００８４】
1H  NMR  (MeOH-d4):  δ  1.13  (3H,  s,  CH3-19),  1.43  (3H,  d,  CH3-16),  4.29  (1H,  m,  Hα-11),  6.10  (1H,  m,  H-4),  6.30  (1H,  dd,  H-2),  7.40  (1H,  d,  H-10).
実施例７：１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ（ｄｉｆｌｏｒｏ）−１６β−メチル−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（９）
【００８５】
７から出発して、上記で８について記載されたように調製した。収量：７８％、白色結晶性粉末。Ｍｐ１８６℃。
【００８６】
1H  NMR  (CDI3  +  3滴のメタノール-d4):  δ  1.07  (3H,  s,  H-18),  1.40  (3H,  d,  CH3-16),  1.51  (3H,  s,  H-19),  2.17  (1H,  m,  Hα-16),  2.45  (1H,  m,  H-8),  4.29  (1H,  m,  Hα-11),  5.37  (1H,  dddd,  Hβ-6),  5.91  (1H,  s,  CHCI2),  6.32  (1H,  dd, H-2),  6.38  (1H,  m,  h-4),  7.16  (1H,  dd,  H-1).  13C  NMR  (CDCI3  +  3滴のメタノール-d4):  δ  16.7  (18),  20.0  (CH3-16),  22.9  (19),  32.6  (8),  33.9  (7),  34.8  (15),  36.1  (12),  43.0  (14),  45.1  (16),  47.3  (13),  48.2  (10),  64.3  (CHCI2),  71.2  (11),  82.6  (6),  92.7  (17),  99.1  (9),  120.7  (4),  129.7  (2),  151.5  (1),  162.3  (5),  163.4  (OC=O),  169.6  (20),  186.1  (3).
実施例８：メチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１６β−メチル−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１０）
【００８７】
無水ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中の、８（０．３５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．１２２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ化メチル（０．１７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温において加えた。１．５時間撹拌した後、その反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）で希釈し、９０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した（３×５ｍｌ）。粗生成物（０．３２ｇ）を、ジクロロメタン−メタノール９５：５で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。収量：９０％、オフホワイトの結晶性粉末。Ｍｐ２１３〜２１５℃。
【００８８】
1H  NMR  (CDCI3):  δ  1.08  (3H,  s,  CH3-18),  1.57  (3H,  s,  CH3-19),  1.46  (3H,  d,  CH3-16),  2.22  (1H,  m,  Hα-16),  4.44  (1H,  m,  Hα-11),  6.14  (1H,  m,  H-4),  6.35  (1H,  dd,  H-2),  7.20  (1H,  d,  H-1),  3.71  (3H,  s,  CH3O),  5.91  (1H,  s,  CHCI2).  13C  NMR  (CDCI3):  151.6  (C-1),  130.0  (C-2),  186.3  (C-3),  125.3  (C-4),  166.5  (C-5),  30.9  (C-6),  27.5  (C-7),  33.9  (C-8),  100.0  (C-9),  48.1  (C-10),  72.0  (C-11),  37.3  (C-12),  47.7  (C-13),  43.3  (C-14),  35.0  (C-15),  45.6  (C-16),  20.0  (CH3-16),  92.8  (C-17),  17.3  (C-18),  23.0  (C-19),  167.8  (C-20),  51.9  (CH3O),  163.4  (OC=O),  64.3  (CHCI2).
実施例９：エチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１６β−メチル−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１１）
【００８９】
８から出発し、ヨウ化メチルの代わりに硫酸ジエチルを使用して、上記で１０について記載されたように調製した。収量：約１００％、白色結晶性粉末。Ｍｐ１９４〜１９５℃。
【００９０】
【化２６】
2020523357.tif 000030
実施例１０：クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１６β−メチル−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１２）
【００９１】
８から出発し、ヨウ化メチルの代わりに４モル過剰なクロロヨードメタンを使用して、上記で１１について記載されたように調製した。８．５時間撹拌した後、その反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。粗生成物を、ジエチルエーテルでの抽出によって単離し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１：１で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。収量：４８％、白色結晶性粉末。Ｍｐ１７７〜１８０℃。
【００９２】
1H  NMR  (CDCI3):  δ  1.13  (3H,  s,  CH3-18),  1.57  (3H,  s,  CH3-19),  1.48  (3H,  d,  CH3-16),  2.23  (1H,  m,  Hα-16),  4.46  (1H,  m,  Hα-11),  6.15  (1H,  m,  H-4),  6.36  (1H,  dd,  H-2),  7.18  (1H,  d,  H-1),  3.50/5.94  (2H,  d,  CH2O),  5.92  (1H,  s,  CHCI2).  13C  NMR  (CDCI3):  151.3  (C-1),  130.1  (C-2),  186.2  (C-3),  125.4  (C-4),  166.3  (C-5),  30.9  (C-6),  27.5  (C-7),  33.9  (C-8),  99.7  (C-9),  48.0  (C-10),  71.9  (C-11),  37.3  (C-12),  48.0  (C-13),  43.5  (C-14),  34.9  (C-15),  45.8  (C-16),  19.9  (CH3-16),  91.9  (C-17),  16.9  (C-18),  23.0  (C-19),  165.3  (C-20),  68.9  (CH2O),  163.4  OC=O),  64.1  (CHCI2).
実施例１１：２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１６β−メチル−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１３）
【００９３】
８から出発し、ヨウ化メチルの代わりに６モル過剰な２−ブロモエタノールおよび触媒量のヨウ化カリウムを使用して、上記で１１について記載されたように調製した。反応混合物を２４時間撹拌し、それを水で希釈した後、粗生成物を、ジエチルエーテルでの抽出によって単離し、ジクロロメタン−メタノール９５：５で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、生成物を、ｎ−ヘキサンでのトリチュレートによって結晶化した。収量：５０％、白色結晶性粉末。Ｍｐ１９３℃。
【００９４】
1H  NMR  (CDCI3):  δ  1.11  (3H,  s,  CH3-18),  1.57  (3H,  s,  CH3-19),  1.46  (3H,  d,  CH3-16),  2.23  (1H,  m,  Hα-16),  4.41  (1H,  m,  Hα-11),  6.15  (1H,  m,  H-4),  6.35  (1H,  dd,  H-2),  7.21  (1H,  d,  H-1),  4.28  (2H,  m,  CH2O),  3.82  (2H,  m,  CH2OH),  5.93  (1H,  s,  CHCI2).  13C  NMR  (CDCI3):  151.9  (C-1),  129.9  (C-2),  186.5  (C-3),  125.2  (C-4),  166.9  (C-5),  30.9  (C-6),  27.6  (C-7),  33.9  (C-8),  100.0  (C-9),  48.1  (C-10),  72.0  (C-11),  37.0  (C-12),  47.8  (C-13),  43.4  (C-14),  35.0  (C-15),  45.7  (C-16),  20.0  (CH3-16),  92.8  (C-17),  17.2  (C-18),  22.9  (C-19),  167.2  (C-20),  66.5  (CH2O),  60.9  (CH2OH),  163.7  (OC=O),  64.3  (CHCI2).
実施例１２：メチル６α，９α−ジフルオロ−１７α−ジクロロアセトキシ−１６β−メチル−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１４）
【００９５】
９から出発して、上記で１０について記載されたように調製した。収量：５１％、白色結晶性粉末。Ｍｐ２１６〜２１７℃。
【００９６】
1H  NMR  (CDCI3):  δ  1.08  (3H,  s,  H-18),  1.46  (3H,  d,  CH3-16),  1.55  (3H,  s,  H-19),  2.50  (1H,  m,  H-8),  3.72  (3H,  s,  CH3O),  4.44  (1H,  m,  Hα-11),  5.38  (1H,  dddd,  Hβ-6),  5.92  (1H,  s,  CHCI2),  6.38  (1H,  dd,  H-2),  6.45  (1H,  m,  H-4),  7.12  (1H,  dd,  H-1).  13C  NMR  (CDCI3):  δ  17.2  (18),  20.0  (CH3-16),  23.1  (19),  32.6  (8),  33.9  (7),  34.9  (15),  37.1  (12),  43.0  (14),  45.5  (16),  47.7  (13),  47.9  (10),  51.9  (CH3O),  64.3  (CHCI2),  71.8  (11),  86.3  (6),  92.5  (17),  98.6  (9),  121.3  (4),  130.4  (2),  150.2  (1),  161.0  (5),  163.3  (OC=O),  171.7  (20),  185.4  (3).
実施例１３：エチル６α，９α−ジフルオロ−１７α−ジクロロアセトキシ−１６β−メチル−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１５）
【００９７】
９から出発して、上記で１１について記載されたように調製した。粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。収量：５７％、白色結晶性粉末。Ｍｐ１５５〜１５６℃。
【００９８】
【化２７】
2020523357.tif 000031
実施例１４：クロロメチル６α，９α−ジフルオロ−１７α−ジクロロアセトキシ−１６β−メチル−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１６）
【００９９】
９から出発し、ヨウ化メチルの代わりに４モル過剰なクロロヨードメタンを使用して、上記で１２について記載されたように調製した。その反応混合物を２６．５時間撹拌し、次いで、水で希釈した。粗生成物を、ジエチルエーテルでの抽出によって単離し、ジクロロメタン−メタノール９５：５で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。収量：２８％、白色結晶性粉末。Ｍｐ１４２〜１４４℃。
【０１００】
1H  NMR  (CDCI3):  δ  1.13  (3H,  s,  H-18),  1.49  (3H,  d,  CH3  -  16),  1.55  (3H,  s,  H  -19),  2.51  (1H,  m,  H-8),  4.46  (1H,  m,  Hα-11),  5.41  (1H,  dddd,  Hβ-6),  5.50/5.97  (1H  +  1H,  d,  CH2  CI),  5.93  (1H,  s,  CHCI2),  6.39  (1H,  dd,  H-2),  6.45  (1H,  m,  H-4),  7.11  (1H,  dd,  H-1).
実施例１５：２−ヒドロキシエチル６α，９α−ジフルオロ−１７α−ジクロロアセトキシ−１６β−メチル−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（１７）
【０１０１】
９から出発し、ヨウ化メチルの代わりに６モル過剰な２−ブロモエタノールおよび触媒量のヨウ化カリウムを使用して、上記で１３について記載されたように調製した。反応混合物を５．５時間撹拌し、水で希釈した後、粗生成物をジエチルエーテルでの抽出によって単離し、ジクロロメタン−メタノール９５：５で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。収量：４５％、白色結晶性粉末。Ｍｐ２０５〜２０７℃。
【０１０２】
【化２８】
2020523357.tif 000032
実施例１６：フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（２１）
【０１０３】
工程１：１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２０）の調製
【０１０４】
１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１９（２．５５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍｌ）中のＫＨＣＯ３（７．０ｇ）の溶液に連続的に加えた。この撹拌溶液に、ジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解したジクロロアセチルクロリド（３．１２ｍｌ，３２．４８ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．において２時間にわたって滴下した。撹拌をさらに１時間続けた。次いで、その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表題の生成物の一部を得た（１．０６ｇ）。水相を酢酸エチルで抽出し、この抽出物は、乾燥および蒸発の後、さらなる画分（１．７３ｇ）の表題の生成物をもたらした。合わせた生成物をメタノール（２５ｍｌ）から再結晶させて、純粋な生成物２０を得た（２．２１ｇ，６７％）。Ｍｐ：２０６℃（ｄｅｃ）、［α］Ｄ：＋８．９°（ｃ＝０．５，ＥｔＯＨ）。
【０１０５】
【化２９】
2020523357.tif 000033
【０１０６】
Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｏ６（５０７．３５）の分析計算値：Ｃ５４．４４；Ｈ５．１７；実測値：Ｃ５３．７２；Ｈ５．０２。
【０１０７】
工程２：先の工程１のカルボン酸誘導体２０（０．５１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解し、ＫＨＣＯ３（０．１５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した後、ブロモフルオロメタンガスを毛細管チューブによって１分間投入した。ガスの吸収量は、約１．７ｇであった。０℃で２時間撹拌した後、その混合物を一晩静置した。次いで、完全な変換に到達するために、さらなる量のガス（約０．５ｇ）を吸収させ、撹拌をさらに４時間続けた。その反応混合物を氷水に注ぎ込み、分離した生成物（０．５ｇ）を濾過によって単離した。表題の粗生成物を、木炭を用いてメタノール（５０ｍｌ）から再結晶させ、その溶液を体積が約１０ｍｌになるまで濃縮した。収量：０．３４ｇの２１、ｍｐ：２４１℃；［α］Ｄ：＋７．３°（ｃ＝０．５、酢酸エチル）。
【０１０８】
【化３０】
2020523357.tif 000034
実施例１７：クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート（２２）
【０１０９】
１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸２０（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ，実施例５，工程１）をＤＭＦ（１５．０ｍｌ）に溶解し、撹拌しながらＫＨＣＯ３（０．３０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間撹拌した後、クロロヨードメタン（０．５８ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、ｒ．ｔ．での撹拌を一晩続けた。次いで、その混合物を氷水に注ぎ込み、粗生成物を濾過によって単離した。脱色のために木炭を使用することによってエタノールから再結晶することにより、０．４２ｇの表題の生成物２２を得た。ｍｐ：２２６℃、［α］Ｄ：＋１５．１ｏ（ｃ＝０．５、酢酸エチル）。
【０１１０】
1H  NMR  (500  MHz,  DMSO):  δ  0.91  (3H,  d,  CH3-16),  1.05  (3H,  s,  H-18),  1.49  (3H,  s,  H  -19),  3.29  (1H,  m,  Hβ-16),  4.19  (1H,  m,  Hα-11),  5.63  (1H,  dddd,  Hβ-6),  5.63  (1H,  dddd,  Hβ-6),  5.63  (1H,  d,  HOCHα-11),  5.87/5.96  (1H+1H,  d,  OCH2F),  6.11  (1H,  d,  H-4),  6.29  (1H,  dd,  H-2),  7.06  (1H,  s,  CHCI2),  7.24  (1H,  d,  H-1).  Ｅｉ−ＭＳ：［Ｍ］＋：５５４／５５６／５５８（３／３／１）；ｍ／ｚ：１４０（１００），１３９（９４），１３４（７７）；Ｃｉ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５／５５７／５５９（９６／１００／３６）。
実施例１８：Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２５）
【０１１１】
工程１：１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（２４）の調製
【０１１２】
１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸２３（７．６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を、２０の工程１に対して記載されているような手順に従って１７α−ジクロロアセテート誘導体に変換した。しかしながら、最後の酢酸エチル溶液の蒸発によって生成された油性残渣を、ジイソプロピルエーテルを用いてトリチュレートして、固体の表題化合物２４を得た（９．４０ｇ，９７％）。この粗物質をクロロホルムからの再結晶によって精製した。収量：６．６７ｇ（６９％）、ｍｐ：１７０°（ｄｅｃ）。
【０１１３】
Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｏ５Ｓに対する分析計算値（５２３．４２）：Ｓ６．１３；実測値：Ｓ６．１９。
【０１１４】
工程２：先の工程１のカルボチオ酸誘導体（１．０５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍｌ）、水（３．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３１ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）に溶解し、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド（９０ｍｇ）を加え、その不均一な撹拌混合物を０℃に冷却し、次いで、ブロモフルオロメタンガスを毛細管チューブによって約１分間投入した。吸収量は、約１．５ｇであった。撹拌を続け、２時間の間に温度をｒ．ｔ．まで加温した。ＴＬＣ検査（シリカゲル、溶離剤：ｃ．ヘキサン−酢酸エチル−酢酸（５：４：１））は、完全な変換を示した。その混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、相を分離し、有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続的に洗浄した。次いで、その溶液を中性のアルミナパッドで濾過し、蒸発させて、固体を得た。溶離剤：Ｎ．ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を使用することによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物２５を得た（０．８０ｇ，７２％）。サンプルをエタノールから再結晶させた。ｍｐ：２６７℃、［α］Ｄ：＋４０．０°（ｃ＝０．３，エタノール）。
【０１１５】
1H  NMR  (500  MHz,  ピリジン-d5):  δ  1.16  (3H,  d,  CH3-16),  1.44  (3H,  s,  H-18),  1.73  (3H,  s,  H  -19),  3.61  (1H,  m,  Hβ-16),  4.68  (1H,  m,  Hα-11),  5.68  (1H,  dddd,  Hβ-6),  6.07/6.12  (1H+1H,  d,  OCH2F),  6.60  (1H,  dd,  H-2),  6.80  (1H,  d,  H-4),  7.26  (1H,  d,  H-1),  7.44  (1H,  s,  CHCI2).  Ｅｉ−ＭＳ：［Ｍ］＋：５５４／５５６（２／１）；ｍ／ｚ：１３９（１００），３３３（８９），１４０（７３）；Ｃｉ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５／５５７（１００／６９）。Ｃ２４Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ３Ｏ５Ｓの分析計算値（５５５．４４）：Ｓ５．７７；実測値：Ｓ５．７５。
実施例１９：Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２６）
【０１１６】
１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸２４（１．０４ｇ，２．０ｍｍｏｌ，工程１）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３（０．２６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、クロロヨードメタン（０．２２ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を１時間にわたってｒ．ｔ．まで上げ、撹拌を３時間続けた。次いで、その混合物を水（２４０ｍｌ）に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。部分的に固体の残渣を、溶離剤クロロホルム−酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。主要な画分（０．８１ｇ）を、熱メタノールを用いてトリチュレートし、冷却した後、純粋な表題化合物２６（０．３５ｇ）を回収した。Ｍｐ：２７２℃、［α］Ｄ：＋５９．８°（ｃ＝０．５，エタノール）。
【０１１７】
【化３１】
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薬理学的研究
【０１１８】
動物
【０１１９】
実験の開始時に体重が１４０〜１７０ｇであった雄のＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｈｕｎｇａｒｙ  ＬＴＤ（Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）から購入した。到着時に、それらの動物を、体調不良の明白な徴候について調べ、次いで、使用前の１週間、隔離した。それらの動物を、一定の１２時間明期／暗期サイクルにおいて、標準的な動物用ケージ内で維持した（１つのケージに５匹）。それらの動物は、水道水およびＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入した標準的な飼料を自由に摂取できた。動物は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ（８６／６０９／ＥＥＣ）に従って処置し、すべての実験手順が、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）によって承認されたものであった。
【０１２０】
動物の感作、処置および負荷
【０１２１】
動物を様々な処置群（４〜５匹／群）にランダムに割り当て、体重測定し、ナンバリングした。０、１４および２１日目に、それらの動物の背中にミョウバン沈殿オバルブミン（２５μｇのオバルブミン＋２０ｍｇのＡｌ（ＯＨ）３を含む０．５ｍｌの食塩水／動物）を皮下投与して感作した。同時に、各場合において、０．２５ｍｌ（１０９細胞／ｍｌ）の熱失活した百日咳菌（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）ワクチンを腹腔内に注射した。２８日目に、種々の試験用量（０．１、１．０、１０．０および１００．０μｇ／ｋｇ）の糖質コルチコイドを、負荷の２時間前に気管内に投与した。気管内への薬物の適用は、短時間型の全身麻酔＋筋肉内に投与されたキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）およびケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）によって生じさせた筋弛緩のもとで行った。動物を背臥位で維持し、特別なカニューレ（Ｖａｓｏｃａｎ  Ｂｒａｕｎｕｌｅ）を喉頭に通し、気管の中央部にまで進めた。粉末状の固体物質（１０ｍｇ）［ビヒクル（ラクトース一水和物）および活性薬物］を、５ｍｌシリンジによって肺に送り込んだ。コントロール動物は、ビヒクルのみで処置した。「鼻部吸入システム」（Ｎｏｓｅ  Ｏｎｌｙ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｒｏｄｅｎｔｓ；Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ＧｍｂＨ，Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ  Ｇｅｒｍａｎｙ）によって投与された、気化した１％オバルブミン水溶液（食塩水）に動物を１時間曝露することによって、抗原負荷を行った。
【０１２２】
気管支肺胞洗浄
【０１２３】
負荷の４８時間後、ウレタンの過量投与によって動物を屠殺し、次いで、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得た。気管切開術後、ポリエチレンカテーテルを挿入し、気管の分岐点まで進めた。次いで、３７℃に加温しておいた３ｍｌのハンクス平衡塩類溶液で気道を洗浄した。同じ体積の緩衝液による洗浄を３回繰り返し、洗液を、クエン酸ナトリウムを含む遠心管に回収した。フロキシンＢ染色（Ｕｎｏｐｅｔｔｅキット）の後に、回収したＢＡＬＦ中の全好酸球数をカウントした。
【０１２４】
エキソビボにおける気道過敏症の計測
【０１２５】
気管を動物から取り出し、接着組織から慎重に抜き取った後、それらの気管を単一の環状物に切断した。調製した環状物を、クレブス緩衝液を含むオーガンバス（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ）チャンバーに吊るし、通気を続けながら３７℃で維持した。等尺性張力の変化の記録について、環状物を１．０ｇの張力下に置き、３０分間の平衡化期間の後、アセチルコリンに対する累積濃度反応を測定した。コントロール（感作あり、負荷なし、および処置なし）気管の環状物の最大反応は、１０−３Ｍアセチルコリンにおいて得た。この反応の大きさを１００％と定義した。他のすべての収縮を、パーセンテージとして表現し、コントロール反応に関係していた。コントロールの収縮に対する５０％に等しい収縮を引き起こすために必要なアセチルコリンの濃度を、線形回帰を用いて、各調製物に対して求めた。各動物から２〜３つの環状物を調べた。
【０１２６】
組織化学
【０１２７】
各動物からの全小葉の肺検体を気管支肺胞洗浄後に回収した。サンプルをリン酸緩衝８％ホルマリン中で２週間固定し、次いで、組織化学に向けて規定通りに処理した。厚い切片（５μｍ）を切断し、表面処理されたスライドにのせた。６３０倍の倍率において、気管支周囲および血管周囲のすべての肺組織における視野内の全好酸球をカウントすることによって、改変メイグリュンワルドギムザ染色によって染色された切片における血管周囲および気管支周囲の好酸球増加が明らかになった。血管周囲の浮腫部位は、ヘマトキシリンで対比染色された、過ヨウ素酸シッフ染色（ＰＡＳ）検体において明らかにされた。各実験群のランダムに選択された５０個の微小血管を、４００倍の倍率でデジタル的に露出させた（Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｃａｍ；Ａｘｉｏｖｅｒｔ  ２００システム）。血管周囲の浮腫部位の計測は、Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ  ３．１ソフトウェア（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｖｉｓｉｏｎ  ＧｍｂＨ，Ｊｅｎａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって行った。血管周囲の浮腫の拡大を、それぞれの微小血管の部位のパーセンテージとして表現する。同様に調製された（ＰＡＳ＋ヘマトキシリン）肺組織切片における粘液産生および杯細胞過形成を、４００倍の倍率において、調製物全体における各気道セグメントの全上皮細胞をカウントして、測定した。粘液産生細胞の数の変化は、組織切片の全小葉においてカウントされた全上皮細胞に対するＰＡＳ陽性杯細胞の比として表現される。
【０１２８】
サイトカインのアッセイ
【０１２９】
商業的に入手可能なヒトサイトカインＥＬＩＳＡセットを使用した。ＴＮＦ−αおよびＧＭ−ＣＳＦセットをＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入し、ＩＬ−１βセットをＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）から入手した。製造者のプロトコルに従ってＥＬＩＳＡを行った。無細胞上清を２つ組で試験した。検出限界は、ＴＮＦ−αの場合、７．８ｐｇ／ｍｌ、ＧＭ−ＣＳＦの場合、４．７ｐｇ／ｍｌ、およびＩＬ−１βの場合、３．９ｐｇ／ｍｌであった。結果は、平均阻害パーセントとして表現した。試験化合物に対するＩＣ５０値は、線形回帰によって計算した。
【０１３０】
刺激されたＴＨＰ．１細胞のＩＬ−１β産生
【０１３１】
ＴＨＰ．１細胞（ヒト単球性細胞株：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）を、１０％ＦＣＳ、５×１０−５Ｍ  ２−メルカプト（ｍｅｒｋａｐｔｏ）−エタノール、２ｍＭグルタミンおよび抗生物質が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持し、３日おきに分割した。試験化合物の効果を調べるために、ＩＬ−１β産生の場合は、先に記載されたように（Ｎｅｍｅｔｈら、１９９５）、２×１０６個の細胞／ウェル（１ｍｌ／ウェル体積の２４ウェルプレート）を１μｇ／ｍｌ  ＬＰＳおよび２５μｇ／ｍｌシリカで刺激した。試験化合物を、ＲＰＭＩ−１６４０培地または０．０１％ＤＭＳＯを含む培地に溶解した。１処置群あたり２つの同等の細胞培養物を独立した３つの実験において実施した。無細胞上清中のＩＬ−１βレベルをＥＬＩＳＡによって測定した。
【０１３２】
リポ多糖で刺激されたヒト血液のＴＮＦ−α産生
【０１３３】
健康ドナー由来の末梢血を、ヘパリン処理された（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標））滅菌チューブに無菌的に回収した。各個体由来の全血サンプルを、全実験において、無希釈と、ＲＰＭＩ−１６４０培地による５倍希釈との両方で並行して使用した。血液サンプルを２４ウェルプレートに分配し、段階濃度の試験化合物および１μｇ／ｍｌのリポ多糖とともに３７℃、ＣＯ２恒温装置において２４時間インキュベートした。コントロールは、リポ多糖およびビヒクル（ＰＢＳまたはＰＢＳ中の０．０１％ジメチルスルホキシド）で処置した。インキュベーションの後、無細胞上清を遠心分離（１０００ｇ１０分間）によって分離し、ＴＮＦ−αの量を測定するまで−２０℃で保存した。異なる５人の個体由来の血液サンプル中の試験化合物を調べた。１処置あたり２つの同等の培養物で実施した。
【０１３４】
実験化合物と血清とのプレインキュベーション、およびリポ多糖で刺激されたヒト末梢血単核球のＴＮＦ−α産生に対するそれらの化合物の効果の計測
【０１３５】
健康ドナーの末梢血由来の単核細胞をフィコール勾配において単離した。０．９ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地中の１００万個の細胞を２４ウェルプレートに分配し、新鮮ヒト血清中に即時生成されたまたは１８時間前に生成された段階濃度の試験化合物を、リポ多糖（０．０５ｍｌ；１μｇ／ｍｌ最終濃度）とともに加えた（０．０５ｍｌ）。それらの化合物と血清とのプレインキュベーションを３７℃において行った。培養物の処理を、上に記載されたように行った。
【０１３６】
ＥＤ５０の計算、統計的評価
【０１３７】
ＥＤ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて計算した。群間の統計解析を、マン・ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｌｅｙ）のＵ検定またはスチューデントｔ検定を用いて行い、処置間の差（例えば、エチプレドノールジクロアセテート  対  ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ））を、２元配置分散分析によって解析した。すべての計算を、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ソフトウェアバージョン５．１（Ｓｔａｔ  Ｓｏｆｔ  Ｉｎｃ．，Ｔｕｌｓａ，ＯＫ，ＵＳＡ）を用いて行った。
【０１３８】
レクチンで刺激された末梢単核細胞の増殖
【０１３９】
健康ドナーのヘパリン処理された末梢血由来の単核細胞を、好適な勾配（Ｏｐｔｉｐｒｅｐ溶液，１．０７７ｇ／ｍｌ）において単離した。試験化合物の段階希釈物（２×１０−５〜２×１０−８Ｍの範囲）を、滅菌された丸底９６ウェルマイクロタイタープレートの１ウェルあたり１００μｌの培地において生成した。コントロールウェルは、培養液だけを含んだ。コンカナバリンＡ（２μｇ／ｍｌ）を含む１００μｌの細胞懸濁液（１０６個の細胞／ｍｌ）を各ウェルに加えた。増殖バックグラウンドコントロール細胞懸濁液は、レクチンを含まなかった。すべての培養を３つ組で行った。マイクロタイタープレートを、３７℃、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気において、７２時間インキュベートした。インキュベーションの最後の１８時間にわたって、細胞培養物に［３Ｈ］チミジンを０．１μＣｉ／ウェルという最終濃度で加えた。インキュベーションの終わりに、細胞をガラスマイクロファイバーフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｇ／Ｆ）に収集し、関連する放射活性を液体シンチレーションによって測定した。
【０１４０】
ヒト血漿の存在下におけるエチプレドノールジクロアセテートの安定性
【０１４１】
エチプレドノールジクロアセテート（ＢＮＰ−１６６）を、調製されたばかりの健康ドナーのヒト血漿に５ｎｇ／ｍｌの濃度で加え、種々の間隔にわたって３７℃でインキュベートした。インキュベーションの後、元の化合物（エチル−１７α−ジクロロアセトキシ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ（ｈｙｄｒｏｘｙａｎｄｏｓｔｒａ）−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボキシレート）およびその主要代謝産物の１つであるＭ−ＯＨ（１７α，１１β−ジヒドロキシアンドロスタ（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｎｄｏｓｔｒａ）−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボキシレート）の量を、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定した。手短に言えば、フルオシノロンアセトニドが内部標準として働き（２０ｎｇ／ｍｌ）、サンプルをＥｘｔｒｅｌｕｔ（登録商標）カラムにおいて液液抽出で抽出し、アセトニトリル、水および酢酸を含む移動相系との直線勾配を用い、０．３ｍｌ／分の流速でＰｕｒｏｓｐｈｅｒ  ＳＴＡＲ  ３０×２ｍｍ（３μｍ）逆相カラムにおいて分離した。陽イオン化モードで作動するエレクトロスプレーインターフェースが搭載されている三連四重極質量分析計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００）において測定を行った。複数のイオンモニタリング、すなわち、４８５．２→２６５．２、３７５．２→２６５．２および４９５．２→３３７．２という親イオン→娘イオンの遷移を、それぞれエチプレドノールジクロアセテートの定量、そのＭ−ＯＨ代謝産物の定量および内部標準のために使用した。結果は、内部標準に対して正規化されたピーク面積として表現される。選択されたＥＤアナログ（１０、１１、１３、１７、２１、２５）の安定性を、ＥＤ（３）について上に記載されたように測定した。化合物１３、１７、２１および２５が、特に安定であった。化合物１３および１７が、それぞれ対応する１７β−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３化合物１１および１５よりも強力であるがそれよりもソフトであることにも注目されたい。上記の表１を参照のこと。
【０１４２】
式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、好適な薬学的に許容され得る非毒性キャリアと組み合わされることにより、局部的な炎症または他の限局性の炎症の処置において使用するための薬学的組成物を提供することができる。当然、全身作用を欠くという点を考慮すると、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は、全身性の副腎皮質療法の必要が示される症状、例えば、副腎皮質不全の処置を対象としない。式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物および１つまたはそれを超える薬学的キャリアを含む薬学的組成物で処置され得る炎症症状の例として、以下のものが挙げられ得る：皮膚障害（例えば、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬または接触皮膚炎）；気管支喘息などのアレルギー状態；ＣＯＰＤなどの呼吸器疾患；急性および慢性のアレルギー反応および炎症反応を伴う眼および視覚の疾患（例えば、眼の炎症症状、例えば、眼瞼炎、結膜炎、上強膜炎、強膜炎、角膜炎、前部ブドウ膜炎および交感性眼炎）；口、歯肉および／または咽喉の炎症（例えば、歯肉炎または口腔内アフタ）；鼻の粘膜の炎症（例えば、アレルギーが原因の炎症）；上部腸管および下部腸管の炎症（例えば、潰瘍性大腸炎）；関節炎に関連する炎症；ならびに痔に関連する肛門直腸の炎症、そう痒症および疼痛、直腸炎、陰窩炎、裂傷、術後痛、および肛門そう痒症。そのような組成物は、移植に関連して生じる炎症および組織拒絶反応に対する予防的措置としても局所的に適用され得る。
【０１４３】
当然、キャリアおよび剤形の選択は、組成物が投与される特定の症状および投与経路によって変化する。
【０１４４】
局部投与／局所投与に適した様々なタイプの調製物の例としては、軟膏、ローション剤、クリーム剤、散剤、滴剤（例えば、点眼剤または点耳剤または点鼻剤）、スプレー剤（例えば、鼻用または咽喉用）、坐剤、停留浣腸、チュアブル錠もしくは吸引可能な錠剤またはペレット剤（例えば、アフタ性潰瘍の処置用）およびエアロゾル剤が挙げられる。軟膏およびクリーム剤は、例えば、水性または油性の基剤を用いて、好適な増粘剤および／もしくはゲル化剤ならびに／またはグリコールを加えて製剤化され得る。したがって、そのような基剤としては、例えば、水および／もしくは油（例えば、流動パラフィンまたは植物油（例えば、落花生油またはヒマシ油））またはグリコール溶媒（例えば、プロピレングリコールまたは１，３−ブタンジオール）が挙げられ得る。基剤の性質に従って使用され得る増粘剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、硬化ラノリンおよび蜜ろうおよび／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０１４５】
軟膏またはクリーム剤におけるステロイドの溶解度は、芳香族アルコール（例えば、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールまたはフェノキシエチルアルコール）の組み込みによって高められ得る。
【０１４６】
ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて製剤化され得、一般に、以下、すなわち、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、溶媒、着色剤および香料のうちの１つまたはそれを超えるものも含む。散剤は、任意の好適な散剤基剤、例えば、タルク、ラクトースまたはデンプンを活用して形成され得る。滴剤は、１つまたはそれを超える分散剤、懸濁化剤または可溶化剤なども含む水性基剤を用いて製剤化され得る。スプレー組成物は、例えば、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを使用して、エアロゾル剤として製剤化され得る。
【０１４７】
噴霧製剤または粉末状の製剤は、当該分野で周知であるように、喘息、ＣＯＰＤなどの処置における経口吸入のために調製され得る。液剤および懸濁剤は、例えば、本明細書中以後の実施例により詳細に記載されているように、腸の炎症の処置において使用するための経口投与または直腸投与のために調製され得る。非経口製剤／注射製剤は、非経口製剤の当業者に周知の方法と合致する関節炎の処置において関節（単数もしくは複数）に直接注射するために調製され得る。
【０１４８】
組成物中の活性成分の割合は、使用される正確な化合物、調製される製剤のタイプおよび組成物が投与される特定の症状によって変化する。製剤は、一般に、約０．０００１〜約５．０重量％の式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む。局部調製物は、一般に、０．０００１〜２．５％、好ましくは、０．０１〜０．５％を含み、１日に１回または随時投与される。また、概して、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、公知の高度に活性な作用物質（例えば、酢酸メチルプレドニゾロンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾン）と比べてほぼ同じ（または本発明の最も強力な化合物の場合、その分だけ低い）投与量レベルで、またはヒドロコルチゾンなどのより低活性の公知の薬剤と比べてかなり低い投与量レベルで、公知の糖質コルチコステロイドを含む、現在入手可能なタイプの組成物と実質的に同様に製剤化された局部組成物および他の局所組成物に組み込まれ得る。
【０１４９】
したがって、例えば、喘息の処置における使用に適した吸入製剤は、薬学的製剤の当業者に周知の手順に従って、代表的な種類（例えば、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートまたは２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート）を含む定量エアロゾル単位として調製され得る。そのようなエアロゾル単位は、好適な噴射剤（例えば、トリクロロフルオロメタンおよびジクロロジフルオロメタン）中の上述の化合物のうちの１つの微結晶性懸濁液を、オレイン酸または他の好適な分散剤とともに含み得る。各単位は、通常、１〜１０ミリグラムの前述の活性成分を含み、そのうちのおよそ５〜５０マイクログラムが、１回の作動において放出される。
【０１５０】
薬学的組成物の別の例は、プロピレングリコール、エトキシ化ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル、セチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、トリエタノールアミンおよび水といった粘膜付着性の泡沫基剤中に０．０５％〜０．１％の式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物（例えば、上述のＳ−フルオロメチルまたは２−ヒドロキシエチル化合物）および１％の局所麻酔剤（例えば、プラモキシン塩酸塩）を不活性な噴射剤とともに含む、多種多様の肛門直腸の炎症障害の処置に適した、肛門または肛門周囲に適用される泡沫である。
【０１５１】
なおも別の薬学的製剤は、停留浣腸としての使用に適した液剤または懸濁剤であり、その単回用量は、通常、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０および１〜６オンスの水（水は使用の直前に加える）とともに、２０〜４０ミリグラムの式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物（例えば、上述のＳ−フルオロメチルまたは２−ヒドロキシエチル化合物）を含む。その懸濁剤は、潰瘍性大腸炎の処置において、停留浣腸として、または１週間に数回の持続点滴によって、投与され得る。
【０１５２】
本願に係る他の薬学的製剤は、以下の実施例に例証される。
【表３】
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【０１５３】
季節性または通年性アレルギー性および非アレルギー性鼻炎の処置に適した点鼻薬の別の例が、ＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）点鼻薬，５０ｍｃｇと同じように製剤化される。その製剤では、ＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）点鼻薬の活性な構成要素であるプロピオン酸フルチカゾンが、本明細書中の式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の代表的な化合物、好ましくは、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートまたは２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｒａｃｅｔｏｘｙ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートで置き換えられている。その点鼻薬は、計量噴霧スプレーポンプを用いて、５０ｍｃｇの式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の超微粒化合物を送達する。その組成物は、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、塩化ベンザルコニウム（０．０２％ｗ／ｗ）、ポリソルベート８０、フェニルエチルアルコール（０．２５％ｗ／ｗ）も含み、５〜７のｐＨを有する。例示的な投与量は、毎日の２００ｍｃｇである（１日１回、片鼻孔に２回の５０ｍｃｇのスプレーまたは１日２回、片鼻孔に１回の５０ｍｃｇのスプレー）。
【０１５４】
喘息を処置するための経口吸入の場合、例えば、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＨＦＡ  ４４ｍｃｇ経口吸入エアロゾル、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＨＦＡ  １１０ｍｃｇ経口吸入エアロゾルまたはＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＨＦＡ  ２２０ｍｃｇ経口吸入エアロゾル中に存在するプロピオン酸フルチカゾンが、等量の本明細書中の式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物、好ましくは、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートまたは２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートで置き換えられ得る。微粒子化されたコルチコステロイドに加えて、各吸入器は、噴射剤ＨＦＡ−１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）を含む。Ｓ−フルオロメチル化合物の場合、噴射剤の各発動によって、４４、１１０または２２０ｍｃｇの当量のコルチコステロイドプロピオン酸フルチカゾンが送達される。
【０１５５】
本明細書中の上記および下記で特定されるすべての米国特許およびすべての文献論文は、その全体が参照により援用され、依拠される。
【０１５６】
参考文献
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【手続補正書】
【提出日】令和2年2月13日(2020.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化３２】
2020523357.tif 000051
であって、式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである、化合物。
【請求項２】
Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物と、局部的適用または他の局所的適用に適した、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項４】
抗炎症有効量の請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
【請求項５】
式（ＩＩ）の１７α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物
【化３３】
2020523357.tif 000052
（式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）をソフトにするためのプロセスであって、前記式（ＩＩ）の化合物は、局所的または局部的なコルチコステロイド活性ならびに全身性のコルチコステロイド活性を有し、前記プロセスは、式（ＩＩ）における１７α−ＯＣＯＲ基が１７α−ジクロロアセトキシ（１７α−ＯＣＯＣＨＣｌ２）基に置き換えられた対応するコルチコステロイド化合物を合成して、結果として生じる式（Ｉ）のソフトコルチコステロイド化合物
【化３４】
2020523357.tif 000053
（式中、ＸおよびＹは各々、上記の式（ＩＩ）で定義されたとおりである）を得る工程を含み、前記式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＩＩ）の化合物と比べて実質的に等価な局所的または局部的なコルチコステロイド活性を有するが、対応する式（ＩＩ）の化合物と比べて実質的に低下した全身性のコルチコステロイド活性を有する、プロセス。
【請求項６】
前記結果として生じる式（Ｉ）のソフトコルチコステロイド化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化３５】
2020523357.tif 000054
であって、式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す、化合物。
【請求項８】
２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
抗炎症有効量の請求項７および８のいずれか１項に記載の化合物と、局部的適用または他の局所的適用に適した、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
抗炎症有効量の請求項７および８のいずれか１項に記載の化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
【請求項１１】
局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式（Ｉ）を有する化合物：
【化３６】
2020523357.tif 000055
（式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである）の使用であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
【請求項１２】
眼科用組成物の調製における、式（Ｉ）を有する化合物：
【化３７】
2020523357.tif 000056
（式中、各Ｘは独立してＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳである）の使用であって、前記眼科用組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
【請求項１３】
前記化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項１１および１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の式（Ｉ）を有する化合物：
【化３８】
2020523357.tif 000057
（式中、各Ｘは独立してＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳである）と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含み、前記炎症反応は、限局性または局部的である、薬学的組成物。
【請求項１５】
前記炎症反応が、
鼻の炎症反応；
肺または気管支における炎症反応；
腸の炎症反応；
耳の炎症反応；
関節炎の炎症反応；
皮膚の炎症反応；および
口、歯肉または咽喉の炎症反応
からなる群より選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項１４および１５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式（Ｉ）を有する化合物：
【化３９】
2020523357.tif 000058
（式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである）と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項１７に記載の眼科用組成物。
【請求項１９】
式（ＩＶ）：
【化４０】
2020523357.tif 000059
（式中、各Ｘ’は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’は、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、波線は、αまたはβ配置を示す）における１７α−ＯＣＯＲ基を１７α−ジクロロアセトキシ（１７α−ＯＣＯＣＨＣｌ２）基で置き換えることによって、式（ＩＩＩ）のソフトコルチコステロイド化合物：
【化４１】
2020523357.tif 000060
（式中、Ｘ’およびＹは各々、上記の式（ＩＶ）で定義されたとおりである）を生成するための、式（ＩＶ）の１７α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物の使用であって、前記式（ＩＶ）の化合物は、局所的または局部的なコルチコステロイド活性ならびに全身性のコルチコステロイド活性を有し、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の対応する化合物と比べて実質的に等価な局所的または局部的なコルチコステロイド活性を有するが、式（ＩＶ）の対応する化合物と比べて実質的に低下した全身性のコルチコステロイド活性を有する、使用。
【請求項２０】
前記式（ＩＩＩ）のソフトコルチコステロイド化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４２】
2020523357.tif 000061
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）の使用であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
【請求項２２】
眼科用組成物の調製における、式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４３】
2020523357.tif 000062
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）の使用であって、前記眼科用組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
【請求項２３】
前記化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項２１および２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４４】
2020523357.tif 000063
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含み、前記炎症反応は、限局性または局部的である、薬学的組成物。
【請求項２５】
前記炎症反応が、
鼻の炎症反応；
肺または気管支における炎症反応；
腸の炎症反応；
耳の炎症反応；
関節炎の炎症反応；
皮膚の炎症反応；および
口、歯肉または咽喉の炎症反応
からなる群より選択される、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項２４および２５のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４５】
2020523357.tif 000064
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
【請求項２８】
前記化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、請求項２７に記載の眼科用組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
概要
上で述べたように、１７α−ジクロロアセチル官能基を有する、Δ１−コルチエン酸に基づく第２世代のソフトステロイド（エチプレドノールジクロアセテート）は、主に、１７β−エステルではなく１７α−ジクロロアセテートにおいて加水分解されると見られる。動物種によっては、両方のエステル官能基が加水分解されることがあり、これは、これらの化合物の「ソフト」な性質に対して強い影響を及ぼす。これに反して、ＥＤは、ＬＥよりもいくらか強力である（約２００対１６０のＲＲＢＡ）。驚くべきことに、６αおよび９αおよび１６α−メチルまたはβ−メチル置換における、効力を増強させる通常のＦまたはＣｌは、第１世代のＬＥファミリーの化合物での状況とは異なって、さらにより強力であるがよりソフトなコルチコステロイドをもたらし得る。したがって、この新しいえり抜きのクラスのステロイドの合成およびその特性の調査に着手し、それについてここで報告する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）を有する化合物：
【化３２】
2020523357.tif 000065
であって、式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである、化合物。
（項目２）
Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
抗炎症有効量の項目１および２のいずれか１項に記載の化合物と、局部的適用または他の局所的適用に適した、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物。
（項目４）
抗炎症有効量の項目１および２のいずれか１項に記載の化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
（項目５）
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１および２のいずれか１項に記載の化合物または項目３に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、炎症反応が限局性であるとき、局所投与であるか、または前記投与は、前記炎症反応が局部的であるとき、局部投与である、方法。
（項目６）
眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１および２のいずれか１項に記載の化合物または項目４に記載の組成物を前記動物の眼（単数もしくは複数）に投与する工程を含む、方法。
（項目７）
鼻の炎症反応を示している温血動物における鼻の粘膜の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１および２のいずれか１項に記載の化合物または項目３に記載の組成物を前記動物に経鼻的に投与する工程を含む、方法。
（項目８）
肺または気管支において炎症反応を示している温血動物における喘息またはＣＯＰＤを軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１および２のいずれか１項に記載の化合物または項目３に記載の組成物を前記動物に経口吸入によって投与する工程を含む、方法。
（項目９）
腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１および２のいずれか１項に記載の化合物または項目３に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、直腸投与または経口投与である、方法。
（項目１０）
耳の炎症反応を示している温血動物の耳（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１および２のいずれか１項に記載の化合物または項目３に記載の組成物を前記動物の耳（単数もしくは複数）に投与する工程を含む、方法。
（項目１１）
関節炎の炎症反応を示している温血動物の関節（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１および２のいずれか１項に記載の化合物または項目３に記載の組成物を前記関節（単数もしくは複数）に注射する工程を含む、方法。
（項目１２）
皮膚の炎症反応を示している温血動物の皮膚の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１および２のいずれか１項に記載の化合物または項目３に記載の組成物を前記動物に経皮的に投与する工程を含む、方法。
（項目１３）
口、歯肉または咽喉の炎症反応を示している温血動物の口、歯肉または咽喉の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１および２のいずれか１項に記載の化合物または項目３に記載の組成物を前記動物に経口的に投与する工程を含む、方法。
（項目１４）
式（ＩＩ）の１７α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物
【化３３】
2020523357.tif 000066
（式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）をソフトにするためのプロセスであって、前記式（ＩＩ）の化合物は、局所的または局部的なコルチコステロイド活性ならびに全身性のコルチコステロイド活性を有し、前記プロセスは、式（ＩＩ）における１７α−ＯＣＯＲ基が１７α−ジクロロアセトキシ（１７α−ＯＣＯＣＨＣｌ２）基に置き換えられた対応するコルチコステロイド化合物を合成して、結果として生じる式（Ｉ）のソフトコルチコステロイド化合物
【化３４】
2020523357.tif 000067
（式中、ＸおよびＹは各々、上記の式（ＩＩ）で定義されたとおりである）を得る工程を含み、前記式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＩＩ）の化合物と比べて実質的に等価な局所的または局部的なコルチコステロイド活性を有するが、対応する式（ＩＩ）の化合物と比べて実質的に低下した全身性のコルチコステロイド活性を有する、プロセス。
（項目１５）
前記結果として生じる式（Ｉ）のソフトコルチコステロイド化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化３５】
2020523357.tif 000068
であって、式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す、化合物。
（項目１７）
２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
抗炎症有効量の項目１６および１７のいずれか１項に記載の化合物と、局部的適用または他の局所的適用に適した、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、薬学的組成物。
（項目１９）
抗炎症有効量の項目１６および１７のいずれか１項に記載の化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
（項目２０）
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または項目１８に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、前記炎症反応が限局性であるとき、局所投与であるか、または前記投与は、前記炎症反応が局部的であるとき、局部投与である、方法。
（項目２１）
眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または項目１９に記載の組成物を前記動物の眼（単数もしくは複数）に投与する工程を含む、方法。
（項目２２）
鼻の炎症反応を示している温血動物における鼻の粘膜の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または項目１８に記載の組成物を前記動物に経鼻的に投与する工程を含む、方法。
（項目２３）
肺または気管支において炎症反応を示している温血動物における喘息またはＣＯＰＤを軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または項目１８に記載の組成物を前記動物に経口吸入によって投与する工程を含む、方法。
（項目２４）
腸の炎症反応を示している温血動物において上部腸管または下部腸管の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または項目１８に記載の組成物を前記動物に投与する工程を含み、前記投与は、直腸投与または経口投与である、方法。
（項目２５）
耳の炎症反応を示している温血動物の耳（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または項目１８に記載の組成物を前記動物の耳（単数もしくは複数）に投与する工程を含む、方法。
（項目２６）
関節炎の炎症反応を示している温血動物の関節（単数もしくは複数）における炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または項目１８に記載の組成物を前記関節（単数もしくは複数）に注射する工程を含む、方法。
（項目２７）
皮膚の炎症反応を示している温血動物の皮膚の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または項目１８に記載の組成物を前記動物に経皮的に投与する工程を含む、方法。
（項目２８）
口、歯肉または咽喉の炎症反応を示している温血動物の口、歯肉または咽喉の炎症を軽減するための方法であって、前記方法は、抗炎症有効量の項目１６および１７のいずれか１項に記載の化合物または項目１８に記載の組成物を前記動物に経口的に投与する工程を含む、方法。
（項目２９）
局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式（Ｉ）を有する化合物：
【化３６】
2020523357.tif 000069
（式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである）の使用であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
（項目３０）
眼科用組成物の調製における、式（Ｉ）を有する化合物：
【化３７】
2020523357.tif 000070
（式中、各Ｘは独立してＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳである）の使用であって、前記眼科用組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
（項目３１）
前記化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目２９および３０のいずれかに記載の使用。
（項目３２）
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の式（Ｉ）を有する化合物：
【化３８】
2020523357.tif 000071
（式中、各Ｘは独立してＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳである）と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含み、前記炎症反応は、限局性または局部的である、薬学的組成物。
（項目３３）
前記炎症反応が、
鼻の炎症反応；
肺または気管支における炎症反応；
腸の炎症反応；
耳の炎症反応；
関節炎の炎症反応；
皮膚の炎症反応；および
口、歯肉または咽喉の炎症反応
からなる群より選択される、項目３２に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
前記化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目３２および３３のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目３５）
眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式（Ｉ）を有する化合物：
【化３９】
2020523357.tif 000072
（式中、各Ｘは、独立して、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳである）と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
（項目３６）
前記化合物が、Ｓ−フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、フルオロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよびクロロメチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目３５に記載の眼科用組成物。
（項目３７）
式（ＩＶ）：
【化４０】
2020523357.tif 000073
（式中、各Ｘ’は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’は、ＦまたはＣｌであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、波線は、αまたはβ配置を示す）における１７α−ＯＣＯＲ基を１７α−ジクロロアセトキシ（１７α−ＯＣＯＣＨＣｌ２）基で置き換えることによって、式（ＩＩＩ）のソフトコルチコステロイド化合物：
【化４１】
2020523357.tif 000074
（式中、Ｘ’およびＹは各々、上記の式（ＩＶ）で定義されたとおりである）を生成するための、式（ＩＶ）の１７α−アルキルカルボニルオキシ置換コルチコステロイド化合物の使用であって、前記式（ＩＶ）の化合物は、局所的または局部的なコルチコステロイド活性ならびに全身性のコルチコステロイド活性を有し、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の対応する化合物と比べて実質的に等価な局所的または局部的なコルチコステロイド活性を有するが、式（ＩＶ）の対応する化合物と比べて実質的に低下した全身性のコルチコステロイド活性を有する、使用。
（項目３８）
前記式（ＩＩＩ）のソフトコルチコステロイド化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目３７に記載の使用。
（項目３９）
局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物の調製における、式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４２】
2020523357.tif 000075
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）の使用であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
（項目４０）
眼科用組成物の調製における、式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４３】
2020523357.tif 000076
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）の使用であって、前記眼科用組成物は、抗炎症有効量の前記化合物と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、使用。
（項目４１）
前記化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目３９および４０のいずれかに記載の使用。
（項目４２）
炎症反応を示している温血動物の内部または表面の炎症の軽減において使用するための、局部的適用または他の局所的適用に適した薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４４】
2020523357.tif 000077
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）と、前記化合物用の薬学的に許容され得る非毒性キャリアとを含み、前記炎症反応は、限局性または局部的である、薬学的組成物。
（項目４３）
前記炎症反応が、
鼻の炎症反応；
肺または気管支における炎症反応；
腸の炎症反応；
耳の炎症反応；
関節炎の炎症反応；
皮膚の炎症反応；および
口、歯肉または咽喉の炎症反応
からなる群より選択される、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目４２および４３のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目４５）
眼の炎症反応を示している温血動物の眼（単数もしくは複数）における炎症の軽減において使用するための、抗炎症有効量の式（ＩＩＩ）を有する化合物：
【化４５】
2020523357.tif 000078
（式中、各Ｘ’は独立してＨ、ＦまたはＣｌであるが、但し、少なくとも１つのＸ’はＦまたはＣｌであり、ＹはＯまたはＳであり、波線はαまたはβ配置を示す）と、前記化合物用の眼科的に許容され得る非毒性キャリアとを含む、眼科用組成物。
（項目４６）
前記化合物が、２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシエチル１７α−ジクロロアセトキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６β−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートからなる群より選択される、項目４５に記載の眼科用組成物。
【国際調査報告】
2020523357.tif 000079
2020523357.tif 000080