(57)【要約】  次の式Ｉ2020502268.tif 000038〔式中、全ての置換基はここで定義されるとおりである。〕を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、Ｔｙｋ−２に作用して、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用である。
2020502268.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020502268.tif 000032
〔式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＰ(Ｏ)−(Ｃ１−４アルキル)２である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式
【化２】
2020502268.tif 000033
〔式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＰ(Ｏ)−(Ｃ１−４アルキル)２である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化３】
2020502268.tif 000034
〔式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＰ(Ｏ)−(Ｃ１−４アルキル)２である。〕
である、請求項２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式
【化４】
2020502268.tif 000035
〔式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。〕
である、請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ１がＣＤ３またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２が０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａが、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルが０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａが水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである；
請求項４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ１がＣＤ３であり；
Ｒ２が０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａが、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルが０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａが水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである；
請求項５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式
【化５】
2020502268.tif 000036
〔式中、
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＰ(Ｏ)−(Ｃ１−４アルキル)２である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式
【化６】
2020502268.tif 000037
〔式中、
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＰ(Ｏ)−(Ｃ１−４アルキル)２である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
１以上の請求項1〜８の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の請求項1〜８の何れかに記載の化合物を投与することを含み、疾患が炎症性または自己免疫性疾患である、方法。
【請求項１１】
炎症性または自己免疫性疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シェーグレン症候群または強皮症である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月１３日出願の米国仮出願６２／４３３,４７０の利益を主張し、その開示を引用により全体として本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用して、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用な化合物に関する。ここで提供されるのは、化合物、当該化合物を含む組成物およびそれらを使用する方法である。本発明は、さらに、哺乳動物におけるＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に関係する状態の処置に有用な、少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
共通ｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体サイトカイン類インターロイキンＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、活性化抗原提示細胞により産生され、自己免疫に重要な役割を有する２つのエフェクターＴ細胞系譜であるＴｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に重要である。ＩＬ−２３は、特有のｐ１９サブユニットと共にｐ４０サブユニットからなる。ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１からなるヘテロ二量体受容体を介して作用するＩＬ−２３は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αなどの炎症促進性サイトカイン類を産生するＴｈ１７細胞の生存および拡大に必須である(McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカイン類は、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびループスを含む多くの自己免疫性疾患の病理生物学への介在に重要である。ＩＬ−１２は、ＩＬ−２３と共通するｐ４０サブユニットに加えて、ｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体受容体を介して作用する。ＩＬ−１２はＴｈ１細胞発達ならびにＭＨＣ発現刺激、Ｂ細胞のＩｇＧサブクラスへのクラススイッチングおよびマクロファージ活性化により免疫に重要な役割を有するサイトカインであるＩＦＮγの分泌に重要である(Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
【０００４】
自己免疫におけるｐ４０含有サイトカイン類の重要性は、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒを欠損するマウスが、数ある中で、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループスおよび乾癬のモデルにおいて疾患から保護されることにより示される(Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
【０００５】
ヒト疾患において、ｐ４０およびｐ１９の高発現が乾癬性病変で計測されており、Ｔｈ１７細胞は、ＭＳ患者の脳および活動性クローン病を有する患者の腸粘膜の活動性病変において同定されている(Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動性ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルは、非活動期ＳＬＥ患者と比較して有意に高いことも示され(Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))、ループス患者のＴ細胞は、優勢なＴｈ１表現型を有する((Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
【０００６】
さらに、ゲノムワイド関連解析は、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路で機能する因子をコードする、慢性炎症性および自己免疫性疾患と関連する多数の座位を同定している。これらの遺伝子は、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４を含む(Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
【０００７】
実際、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３両者を阻害する抗ｐ４０処置ならびにＩＬ−２３特異的抗ｐ１９治療は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の処置に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009))。それ故に、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３活性を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害に治療効果を有することが予測され得る。
【０００８】
ＩＦＮαメンバーならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含むインターフェロン類(ＩＦＮｓ)のＩ型群は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体(ＩＦＮＡＲ)を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮｓは、細胞性および液性免疫応答の両活性化を含む自然および獲得免疫系の両者ならびに自己抗原の発現および放出の増強に複数の効果を有する(Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
【０００９】
死に至る可能性のある自己免疫性疾患である全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の患者において、インターフェロン(ＩＦＮ)α(Ｉ型インターフェロン)の血清レベル増加または末梢血単核細胞および罹患臓器におけるＩ型ＩＦＮ制御遺伝子(いわゆるＩＦＮαシグネチャ)発現増加が患者の大部分で示されており(Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの研究が血清ＩＦＮαレベルが疾患活動性および重症度両者と相関することを示している(Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000))。ループスにおけるＩＦＮαの病理生物学への直接的役割は、悪性腫瘍またはウイルス疾患を有する患者へのＩＦＮα投与がループス様症候群を誘発し得るとの観察により示される。さらに、ループス易発性マウスにおけるＩＦＮＡＲ欠失は、自己免疫、疾患重症度および死亡率からの高い保護をもたらし(Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003))、ゲノムワイド関連解析は、ＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路において機能する因子をコードするループスと関連する座位を同定している(Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。ループスに加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常活性化がシェーグレン症候群および強皮症などの他の自己免疫性疾患の病理生物学に重要であることを示す証拠がある(Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それ故に、Ｉ型インターフェロン応答活性を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害に治療効果を有することが予測され得る。
【００１０】
チロシンキナーゼ２(Ｔｙｋ２)は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)ファミリーのメンバーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006))両者で、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロン類の受容体の下流のシグナル伝達カスケードの制御に重要であることが示されている。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症促進性遺伝子転写に至る必須シグナルである、転写因子のＳＴＡＴファミリーのメンバーの受容体誘発リン酸化に介在する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに抵抗性であり、自己免疫および関連障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性をさらに示す(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009))。
【００１１】
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２の非活性バリアントを発現する個体は、多発性硬化症およびおそらく他の自己免疫性障害から保護される(Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011))。ゲノムワイド関連解析は、Ｔｙｋ２の他のバリアントが、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの自己免疫性障害と関連することを示しており、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性を重ねて示している(Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012))。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
サイトカイン類および／またはインターフェロン類の調節を含む処置により利益を受け得る疾病状態を考慮すれば、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαなどのサイトカイン類および／またはインターフェロン類を調節し得る新規化合物および該化合物の使用方法は、それを必要とする広範な患者に有意な治療効果を提供し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要約
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害により、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節剤として有用である、式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法および中間体も提供する。
【００１５】
本発明はまた、薬学的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも一つを含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明はまた、Ｔｙｋ−２介在シグナル伝達阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節をする方法であって、該処置を必要とする宿主に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つを投与することを含む、方法も提供する。
【００１７】
本発明はまた増殖性、代謝、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする宿主に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つを投与することを含む、方法も提供する。
【００１８】
ある実施態様は、炎症性および自己免疫性疾患または障害を処置する方法である。本発明の目的で、炎症性および自己免疫性疾患または障害は、炎症性または自己免疫性要素を有するあらゆる疾患を含む。
【００１９】
他の実施態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む、代謝疾患を処置する方法である。
【００２０】
本発明はまた、癌の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
【００２１】
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物も提供する。
【００２２】
発明の詳細な記載
本発明の第一態様において、式(Ｉ)の化合物
【化１】
2020502268.tif 000003
〔式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＰ(Ｏ)−(Ｃ１−４アルキル)２である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２３】
本発明の第二態様において、式II
【化２】
2020502268.tif 000004
〔式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＰ(Ｏ)−(Ｃ１−４アルキル)２である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２４】
本発明の第三態様において、式
【化３】
2020502268.tif 000005
〔式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＰ(Ｏ)−(Ｃ１−４アルキル)２である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２５】
本発明の第四態様において、式
【化４】
2020502268.tif 000006
〔式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２６】
本発明の第五態様において、式中、
Ｒ１はＣＤ３またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである；
上記化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２７】
本発明の第六態様において、式中、
Ｒ１はＣＤ３であり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである；
上記化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２８】
本発明の第七態様において、式
【化５】
2020502268.tif 000007
〔式中、
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＰ(Ｏ)−(Ｃ１−４アルキル)２である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
本発明の第八態様において、式
【化６】
2020502268.tif 000008
〔式中、
Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は０〜４個のＲ２ａで置換されている、ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａは、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ５−８アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロシクリルは０〜２個のＲａで置換されており；
Ｒａは水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＰ(Ｏ)−(Ｃ１−４アルキル)２である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００３０】
他の態様において、第一の態様の範囲内の例示される例から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００３１】
他の態様において、上記態様の何れかの範囲内の化合物の任意のサブセットリストから選択される、化合物が提供される。
【００３２】
他の実施態様において、１以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００３３】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、Ｔｙｋ−２に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患の処置に有用な医薬組成物にも関する。
【００３４】
本発明は、さらに、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００３５】
本発明はまた増殖性、代謝、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする宿主に治療有効量の本発明の化合物の少なくとも一つを投与することを含む、方法も提供する。
【００３６】
本発明はまた炎症性または自己免疫性疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００３７】
本発明はまた疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、該疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人発症スチル、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発ニューロパチーである、方法も提供する。
【００３８】
本発明はまた炎症性または自己免疫性疾患を処置する方法(または該疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、該疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、方法も提供する。
【００３９】
本発明はまた関節リウマチを処置する方法(または関節リウマチ処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００４０】
さらに、本発明はまた状態を処置する方法(またはこれらの状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、該状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、方法も提供する。
【００４１】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法も提供する。
【００４２】
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患を処置する方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、該ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患がＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である、方法も提供する。
【００４３】
本発明はまた疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法も提供する。
【００４４】
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物も提供する。
【００４５】
他の実施態様において、式Ｉの化合物は例示化合物または例示化合物の組み合わせまたはここでの他の実施態様から選択される。
【００４６】
本発明は、その精神または必須特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい態様および／または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての実施態様を、任意の他の１以上の実施態様と組み合わせて、さらなるより好ましい実施態様を表し得ることは理解される。好ましい実施態様の各個々の要素はそれ自体独立した好ましい実施態様であることも理解される。さらに、ある実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意かつ全ての他の要素と組み合わせ、さらなる実施態様を表すことが意図される。
【００４７】
定義
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用される用語の定義である。ここでの基または用語について述べる定義は、特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、個々にまたは他の基の一部として、該基または用語に適用される。
【００４８】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル形態(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ形態が本発明に包含される。多くのオレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体が本発明化合物について存在可能であり、全てのこのような安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体として単離され得る。本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成によるなどの光学活性形態を製造する方法は当分野で周知である。構造の全てのキラル形態(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体および全ての幾何異性体形態は、特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていなくとも、本発明に含まれる。
【００４９】
任意の可変基(例えば、Ｒ３)が化合物の任意の構成要素または式で１回を超えて存在するとき、それぞれの場合のその定義は、全ての他の場合のその定義と無関係である。それ故に、例えば、ある基が０〜２個のＲ３で置換されると示されるならば、該基は最大２個のＲ３基で置換されていてよく、各場合のＲ３は、Ｒ３の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
【００５０】
置換基への結合が、環の２個の原子を結ぶ結合と交差して示されるならば、該置換基は、該環内の任意の原子に結合し得る。置換基が、該置換基がある式の化合物の残りに結合する原子を示すことなく列記されているならば、該置換基は、該置換基の任意の原子で結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。
【００５１】
本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、これらは、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を提供し得る。それ故に、ここに記載し、かつ請求するすべての窒素原子は、記載されている窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体を包含すると考えられる。
【００５２】
当分野おける慣習により、
【化７】
2020502268.tif 000009
は、ここでの構造式で、該部分または置換基の核または主鎖構造への結合点である結合を表すために使用する。
【００５３】
２つの文字または記号の間ではないダッシュ“−”を、置換基について結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合する。
【００５４】
式Ｉの化合物の特定の部分について用いる用語“場合により置換されていてよい”(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０、１、２またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、下に定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両方を含む。１以上の置換基を含む任意の基について、該基は立体的に実現困難である、合成的に実現困難であるおよび／または本質的に不安定である、あらゆる置換または置換パターンを導入することが意図されないことが当業者により理解される。
【００５５】
ここで使用する用語“少なくとも一つの化学物質”は、用語“化合物”と相互交換可能である。
【００５６】
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。さらに、例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は非置換でも、その水素の１以上が他の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
“アルケニル”または“アルケニレン”は、直線または分岐状の構成であり、鎖に沿った任意の安定な点に生じ得る１以上の二重炭素−炭素結合を有する、炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５８】
“アルキニル”または“アルキニレン”は、直線状または分岐配置両方であり、鎖に沿った任意の安定な点に生じ得る１以上の三重炭素−炭素結合を有する、炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
【００５９】
当業者は、“ＣＯ２”との指示がここで使用されるとき、これは、基
【化８】
2020502268.tif 000010
をいうことを意図し得ることを理解する。
【００６０】
“アリールアルキル”などのように、用語“アルキル”が他の基と組み合わせて使用されるとき、この定義は、置換アルキルが含む置換基の少なくとも一つを、より特定して定義する。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルのように、置換基の少なくとも一つがアリールである置換アルキル基をいう。それ故に、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも一つのアリール置換基を有する置換低級アルキルを含み、また、他の基に直接結合したアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルも含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも一つがヘテロアリールである、上に定義した置換アルキル基をいう。
【００６１】
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基に言及するとき、これらの基は、置換アルキル基について上に定義した１〜３個の置換基で置換される。
【００６２】
用語“アルコキシ”は、ここで定義したアルキルまたは置換アルキルにより置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどの基−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００６３】
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む、全ての基の選択は、安定な化合物を提供するために当業者によりなされることは、理解されるべきである。
【００６４】
ここで使用する用語“置換”は、指定した原子または基の任意の１以上の水素が、指定した原子の通常の原子価を超えない限り、指示された基からの選択で置き換えられることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。特に断らない限り、置換基は、核構造に向かって命名する。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能性のある置換基として列記されるとき、該置換基の核構造への結合点はアルキル部分であることが理解される。ここで使用する環二重結合は、２個の隣接環原子の間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。
【００６５】
置換基および／または可変基の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらすときにのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物から有用な純度での単離および続く有効な治療剤への製剤に耐えるのに十分強固な化合物を意味する。ここに記載する化合物がＮ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないのが好ましい。
【００６６】
用語“シクロアルキル”は、単環、二環または多環系を含む、環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環残基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環または二環または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環または三環を意味することを意図し、この何れも飽和、一部不飽和、不飽和または芳香族であり得る。該炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上記のとおり、架橋環も炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”が使用されるとき、“アリール”を含むことを意図する。架橋環は、１以上の炭素原子が、２つの非隣接炭素原子を結合するとき生じる。好ましい架橋は１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環を二環に変えることは注意すべきである。環が架橋であるならば、環について記載した置換基は架橋にも存在し得る。
【００６７】
用語“アリール”は、フェニルおよびナフチル基などの環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基をいい、この各々置換されていてよい。
【００６８】
従って、式Ｉの化合物において、用語“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなどおよび次の
【化９】
2020502268.tif 000011
などの環系を含み、これは、場合により環の任意の利用可能な原子の位置で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化１０】
2020502268.tif 000012
を含む。
【００６９】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
【００７０】
用語“ハロアルキル”は、１以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、“ハロアルキル”は、モノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
【００７１】
用語“ハロアルコキシ”は、１以上のハロ置換基を有する、アルコキシ基を意味する。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ３を含む。
【００７２】
それ故に、アリール基の例は、
【化１１】
2020502268.tif 000013
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素または窒素原子の位置で置換されていてよい。好ましいアリール基は、場合により置換されているフェニルである。
【００７３】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用でき、置換および非置換３〜７員単環基、７〜１１員二環基および１０〜１５員三環基をいい、ここで、環の少なくとも一つは少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む該基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、さらに環が少なくとも一つの炭素原子を有するならば、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてよい。二環および三環基を完成させる縮合環は炭素原子だけを含んでいてよく、飽和、一部飽和または完全不飽和であり得る。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子の位置で結合し得る。ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”および“ヘテロシクリル”は、下に定義する“ヘテロアリール”基を含む。
【００７４】
下記ヘテロアリール基に加えて、単環ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。二環ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。さらなる単環ヘテロシクリル基は
【化１２】
2020502268.tif 000014
を含む。
【００７５】
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも一つに少なくとも一つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環基、９員または１０員二環基および１１〜１４員三環基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３ヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも一つの炭素原子を有する限り、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環および三環基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでいてよく、飽和、一部飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてよい。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも一つの完全芳香環を含まなければならないが、他の１以上の縮合環は芳香環でも非芳香環でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合し得る。原子価上可能であって、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであれば、さらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
【００７６】
単環ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００７７】
二環ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００７８】
三環ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００７９】
式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基は
【化１３】
2020502268.tif 000015
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されていてよい。
【００８０】
特に断らない限り、具体的な名称で示したアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)に言及するとき、該言及は、適切である限り、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上に記載したものから選択される、０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環を含むことを意図する。
【００８１】
用語“カルボシクリル”または“炭素環”は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和単環または二環をいう。それ故に、本用語は、シクロアルキルおよびアリール環を含む。単環炭素環は３〜６環原子、さらにより一般に５または６環原子含む。二環炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置された７〜１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単および二環炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環は置換されていてよく、この場合、置換はシクロアルキルおよびアリール基について上記したものから選択される。
【００８２】
用語“ヘテロ原子”は酸素、硫黄および窒素を含む。
【００８３】
用語“不飽和”が環または基に使用されるとき、該環または基または完全不飽和でも、一部不飽和でもよい。
【００８４】
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物および薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように、当業者により選択され得る。
【００８５】
式Ｉの化合物は遊離形態(イオン化を伴わない)で存在できまたは塩を形成でき、これも本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物への言及は、遊離形態およびその塩への言及を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成される、酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語“塩”は、例えば、式Ｉの化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性部分およびカルボン酸などの酸性部分を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含み得る。カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に貢献しない、例えば、許容される金属およびアミン塩などの、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に使用し得る単離または精製工程で有用であり得て、それ故に、本発明の範囲内で意図される。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と、当量などの一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体中で反応させるか、または水性媒体中で反応させた後凍結乾燥することより形成され得る。
【００８６】
酸付加塩の例は、酢酸塩(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成)、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
【００８７】
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミンおよびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩などを含む。塩基性窒素含有基は、例えば低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸エステル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)などの薬剤で四級化させ得る。好ましい塩は、一塩酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
【００８８】
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症を起さずに接触させるのに適し、合理的なベネフィット／リスク比を適える、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために用いる。
【００８９】
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、親化合物がその酸または塩基塩を形成するように修飾されている、ここに開示する化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の慣用の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸由来のもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などなどの有機酸から調製された塩を含む。
【００９０】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、該塩は、遊離酸または塩基形態のこれら化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒または２者の混合物中で反応させることにより製造でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、開示を引用により本明細書に包含させる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られる。
【００９１】
本発明の化合物の全ての立体異性体が、混合物でまたは純粋なまたは実質的に純粋な形態で意図される。立体異性体は、１以上のキラル原子の所有により光学異性体である化合物ならびに１以上の結合に関する回転制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含む。本発明の化合物の定義は、全ての可能性のある立体異性体およびそれらの混合物を含む。特定の活性を有するラセミ体および単離光学異性体が特に包含される。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法により分割され得る。個々の光学異性体が、例えば、光学活性酸との塩形成と、続く結晶化などの、慣用法により、ラセミ体から得られ得る。
【００９２】
本発明は、本化合物で生じる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般例として、限定せずに、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技法によりまたはここに記載する方法に準じて、適切な同位体標識した反応材を、他で用いる非標識反応材の代わりに使用して、製造できる。
【００９３】
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与により、代謝または化学過程による化学変換を受けて、式Ｉの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる、化合物をいう。インビボで変換して、生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物が、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して、式Ｉの化合物を生じることにより、プロドラッグとして役立つ生理学的に加水分解可能なエステルを形成できる。このようなプロドラッグは、多くの場合加水分解が主に消化酵素の影響下で起こるため、好ましくは経口投与する。非経腸投与は、エステル自体が活性であるときまたは加水分解が血中で起こるとき、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用技法により製造し得る。
【００９４】
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について、各々引用により本明細書に包含させる、
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
【００９５】
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転置され、その結果、分子の原子間の化学結合が再配置される、互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態は、それらが存在し得る限り、本発明内に含まれることは理解されるべきである。さらに、本発明化合物は、ｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−異性体を有し得る。
【００９６】
式Ｉの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることはさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は、一般に当分野で知られる。
【００９７】
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含む、ＩＬ−２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、ＩＬ−１２刺激応答を含むが、これに限定されない。
【００９８】
従って、式Ｉの化合物は、Ｔｙｋ２に作用して、シグナル伝達に介在することにより、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの機能の調節、特にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能の選択的阻害と関係する状態の処置に有用性を有する。このような状態は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患であって、発症機構が、これらのサイトカイン類により介在される疾患を含む。
【００９９】
ここで使用する用語“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を含み、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態の素因があるが、それを有するとまだ診断されていないとき、該哺乳動物における該疾患状態の発症の予防または遅延；(ｂ)疾患状態の阻止、すなわち、その進展の停止；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全なまたは部分的な軽減の達成および／または疾患または障害および／またはその症状の軽減、改善、低減または治癒を含む。
【０１００】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびＩＦＮα刺激細胞応答の調節剤としての活性の観点から、式Ｉの化合物は、炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；自己免疫性疾患、例えばグレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝疾患；破壊性骨障害、例えば骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害；増殖性障害、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；血管新生障害、例えば固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；感染症、例えば敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患、腫瘍およびウイルス疾患、例えばそれぞれ転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳを含むが、これらに限定されないＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患の処置に有用である。
【０１０１】
より具体的に、本発明化合物で処置し得る特定の状態または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンにより誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次性のカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性傷害が原因の脳虚血または神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、心臓発作における虚血、臓器低酸素[これは低酸素症であるはずである]、血管過形成、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ−２と関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは、好ましい処置方法は、状態が、卒中が原因の脳虚血再潅流傷害および心筋梗塞が原因の心臓虚血再潅流傷害を含む、虚血再潅流傷害から選択されるものである。他の好ましい処置方法は、状態が多発性骨髄腫であるものである。
【０１０２】
用語“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態”または“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連疾患または障害”をここで使用するとき、各々は、上に特定した状態の全てを、その全てが繰り返されているかのようにならびにＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαにより影響される任意の他の状態を含む。
【０１０３】
本発明は、それ故に、このような状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したとき、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能阻害および／または疾患処置に有効である、本発明の化合物の量を含むことを意図する。
【０１０４】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態を処置する方法は、式Ｉの化合物を単独でまたは互いにおよび／またはこのような状態の処置に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。従って、“治療有効量”はまたＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能の阻害および／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαと関係する疾患の処置に有効である、請求する化合物の組み合わせの量を含むことも意図する。
【０１０５】
このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；核移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)；非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤｓ)、例えばイブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ；ステロイド、例えばプレドニゾンまたはデキサメサゾン；抗ウイルス剤、例えばアバカビル；抗増殖性剤、例えばメトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))；抗マラリア剤、例えばヒドロキシクロロキン；細胞毒性剤、例えばアザチオプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦ−α阻害剤、例えばテニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはその誘導体を含む。
【０１０６】
上記他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するとき、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)に示されるまたは当業者により他に決定された量で使用し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明化合物の投与前、同時または後に投与し得る。本発明はまた上記のとおり、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在疾患を含む、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達を該によりＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連状態を処置できる医薬組成物も提供する。
【０１０７】
製剤／医薬組成物
本発明組成物は、上記のとおり他の治療剤を含んでよく、医薬製剤の分野で周知のような技法に従い、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤、ならびに所望の投与方式に適するタイプの医薬添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて製剤し得る。
【０１０８】
従って、本発明は、さらに、１以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物を含む。
【０１０９】
“薬学的に許容される担体”は、生物学的活性剤の動物、特に、哺乳動物への送達に当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体は、十分に当分野の通常の技術の範囲内である多数の因子により製剤される。これらは、製剤される活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的の治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は、水性および非水性両者の液体媒体、ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多数の種々の成分および添加物を含んでよく、このようなさらなる成分は、活性剤の安定化、結合剤など、当業者に周知の多くの理由で製剤に含まれる。適当な薬学的に許容される担体およびその選択に関与する因子を含む記載は、例えば、引用により全体を本明細書に含ませる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)などの多様な容易に入手可能な情報源に見られる。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、部位特異的処置または送達される薬物の量に対する必要性に依存し得る、処置する状態に適する任意の手段により投与し得る。皮膚関連疾患に対して局所投与が一般に好ましく、癌または前癌状態に対して全身処置が好ましいが、他の送達方式が意図される。例えば、本化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤の形態などで経口的に；溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤または軟膏剤の形態などで局所的に；舌下に；頬側に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技術(例えば、無菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液として)によるなど非経腸的に；吸入スプレーによるなど経鼻的に；クリーム剤または軟膏剤の形態などで局所的に；坐薬の形態などで直腸に；またはリポソームで投与し得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む投与量単位製剤を投与し得る。化合物を、即時放出または持続放出に適する形態で投与し得る。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物でまたは、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いて達成され得る。
【０１１１】
局所投与用組成物の例は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)などの局所担体を含む。
【０１１２】
経口投与用組成物の例は、例えば、容積を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られるもののような甘味剤または風味剤を含み得る懸濁液；および、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られるもののような他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る、即時放出錠剤を含む。本発明化合物はまた、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥錠剤を用いる舌下および／または頬側投与により経口送達され得る。組成物の例は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの即溶性希釈剤を含み得る。このような製剤にまた含まれるのは、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)などの高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))などの粘膜付着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))などの放出制御のための薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤も、製造および使用を容易にするために含ませ得る。
【０１１３】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤および／または当分野で知られるもののような他の可溶化または分散剤を含み得る、溶液である。
【０１１４】
非経腸投与用組成物の例は、例えば、適当な非毒性の、非経腸的許容される希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液または合成モノまたはジグリセリドおよびオレイン酸などの脂肪酸を含む他の適当な分散または湿潤および懸濁化剤を含み得る、注射可能溶液または懸濁液を含む。
【０１１５】
直腸投与用組成物の例は、例えば、常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を放出する、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの、適当な非刺激性添加物を含み得る坐薬である。
【０１１６】
治療有効量の本発明の化合物は、当業者により決定でき、１日あたり、約０.０５〜１０００mg／kg；１〜１０００mg／kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg／kg；２５０〜１０００mg／kg体重の活性化合物の哺乳動物についての例示範囲を含み、これは、単回用量でまたは１日１〜４回などの分割用量で投与し得る。特定の対象についての特定の用量レベルおよび投与頻度は変えられてよく、これらは特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食習慣、投与の方式および時間、排泄速度、薬物組み合わせおよび特定の状態の重症度を含む、多様な因子に依存する。処置のための好ましい対象は、動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよび飼育動物、例えばイヌ、ネコ、ウマなどを含む。それ故に、用語“患者”をここで使用するとき、この用語は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在機能の調節により影響される全ての対象、最も好ましくは哺乳動物を含むことを意図する。
【０１１７】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者には利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、ここに開示する化合物の製造に当業者が使用し得る可能性のある技法を限定する意図はない。本発明の化合物を製造するための種々の方法が当業者には明らかである。さらに、合成の種々の工程を、所望の１個以上の化合物を得るために、別の順序で実施し得る。一般的スキームに記載する方法により製造した本発明の化合物の例を、下記製造および実施例部分に示す。ホモキラル例の製造を、当業者に知られる技法により実施し得る。例えば、ホモキラル化合物を、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離により製造し得る。あるいは、実施例化合物を、エナンチオマー富化生成物を生じることが知られる方法により製造し得る。
【０１１８】
この部分に記載する反応および技法は、用いる反応材および物質に適する溶媒中で実施され、行われる変換に適する。また、下の合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理過程の選択を含む、全ての提案される反応条件は、当業者により容易に認識される、その反応に標準である条件であるように選択されることが理解される。分子の種々の部分に存在する官能基が、提案される反応材および反応と適合性でなければならないことは、有機合成の当業者には理解される。反応条件と適合性である置換基へのこのような制限は当業者には容易に明らかであり、そうであれば、別の方法が使用される。これは、所望の本発明の化合物を得るための、合成工程の順番の修飾または他からの特定の工程スキームの選択の判断を必要とすることがある。この分野での何らかの合成経路の計画における他の主要な懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の慎重な選択であることも認識される。熟練した作業者に対して多くの代替法を記載する権威ある記述は、Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。
【０１１９】
スキームで使用する置換基は、特許請求の範囲で使用されているものと必然的には対応しない。
【０１２０】
本発明の実施例化合物は、ＷＯ２０１４６７４６６１に記載のとおり製造し得る中間体Ａを使用して製造し得る。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬＨＭＤＳ)などの強塩基を使用するＡと(２−アミノフェニル)ジメチルホスフィンオキシドの縮合により、中間体Ｂ(Ｘ＝ＣＨ)を得る。アミンまたは１級カルボキサミドとのパラジウム触媒クロスカップリングにより、実施例化合物Ｃ(Ｘ＝ＣＨ)を得る。あるいは、Ａを、ＬＨＭＤＳなどの適当な塩基の存在下、中間体Ｄで処理して、Ｂ(Ｘ＝Ｎ)を得ることができる。続く触媒源のパラジウム存在下のアミンまたはアミドとのカップリングにより、実施例化合物Ｃ(Ｘ＝Ｎ)を得る。中間体Ｄを、２−アミノ−３−ヨードピリジンとジメチルホスフィンオキシドのパラジウム触媒クロスカップリングにより製造し得る。
【０１２１】
【化１４】
2020502268.tif 000016
【実施例】
【０１２２】
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の製造に使用する中間体を、下記実施例に示す方法および関連方法を使用して製造し得る。これらの実施例において使用した方法および条件ならびにこれらの実施例で製造した実際の化合物は、どのように式(Ｉ)の化合物が製造され得るかを限定する意図はなく、製造され得ることを示すことを意図する。これらの実施例において使用された出発物質および反応材は、ここに記載する方法により製造されないとき、一般に市販されているかまたは化学文献に報告されているかまたは化学文献に記載される方法を使用して製造され得る。
【０１２３】
実施例において、用語“濃縮乾固”は、一般に硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムでの有機溶媒中の溶液の乾燥と、続く濾過および濾液からの溶媒除去(一般に、減圧下および製造する物質の安定性に適する温度で)をいう。カラムクロマトグラフィーは、記載する溶媒または溶媒混合物で溶出する、中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用する充填済みシリカゲルカートリッジで実施した。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、分離する材料の量に適切なサイズの逆相カラム(Waters Sunfire C18、Waters Xbridge C18、PHENOMENEX(登録商標)Axia C18、YMC S5 ODSなど)を使用して、一般に０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０mM  酢酸アンモニウムもまた含む水中のメタノールまたはアセトニトリルの漸増濃度の勾配で、カラムサイズおよび達成すべき分離に適する速度で溶出した。化学名は、ChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を使用して命名した。次の略語を使用する。
【０１２４】
分取ＨＰＬＣ方法および条件：
粗製物質を次の条件を用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製した。カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分かけて５〜４５％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
【０１２５】
分析的ＨＰＬＣ方法および条件：
分析的ＨＰＬＣを、Shimadzu LC10AS液体クロマトグラフで実施した：カラム、Waters Acquity BEH C18、１.７μm  ２.０×５０mm；勾配溶出  ０〜１００％勾配時間１.５分および分析時間２分(溶媒Ａ、９０％水／１０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ、９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０.１％ＴＦＡ)；流速、１mL／分；検出波長として２２０nm。
【０１２６】
製造例１
【化１５】
2020502268.tif 000017
(２−アミノフェニル)ジメチルホスフィンオキシド(０.５ｇ、２.９６mmol)およびＡ(０.６０６ｇ、２.９０mmol；ＷＯ２０１４／０７４６６１に記載のとおり製造)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、ｒｔでリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(７.２４ml、７.２４mmol)を５分間かけて加えた。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。水(５mL)で反応停止させた。１Ｎ  ＨＣｌ溶液で混合物をｐＨ９〜１０に調節し、さらに水(４０mL)で希釈した。沈殿した生成物Ｂ(０.６５ｇ、１.９０２mmol、６５.６％収率)を取得し、減圧下乾燥させた。物質をそのまま次反応で使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 - 10.57 (m, 1H), 9.14 (br s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H). LC保持時間 0.86分. MS (E+) m/z: 342 (MH+)
【０１２７】
実施例１化合物の製造：
【化１６】
2020502268.tif 000018
ＭＹ：Ａ０Ｆ８Ｃ−０６１(２５mg、０.０７３mmol)のジオキサン(１.０mL)溶液に、４−シクロプロピルピリジン−２−アミン(１２.７６mg、０.０９５mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６.７０mg、７.３２μmol)、Xantphos(８.４７mg、０.０１５mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３１.０mg、０.０９５mmol)を加え、窒素を５分間導入した。反応物を予熱した１３０℃加熱ブロックに２時間置いた。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、１１.５mgの実施例１化合物(３６％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 - 10.53 (m, 1H), 9.93 - 9.86 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H). LC保持時間 0.88分. MS (E+) m/z: 440 (MH+)
【０１２８】
実施例１化合物の合成記載に準ずる方法を使用して、表１に示す次の実施例化合物を製造した。
【表１】
2020502268.tif 000019
【０１２９】
製造例２
【化１７】
2020502268.tif 000020
工程１：
３−ヨードピリジン−２−アミン(６００mg、２.７３mmol)、ジメチルホスフィンオキシド(２５５mg、３.２７mmol)の５mLの１,４−ジオキサン溶液に、Ｋ３ＰＯ４６３７mg、３.００mmol)、二酢酸パラジウム(６１.２mg、０.２７３mmol)およびXantphos(１８９mg、０.３２７mmol)を加え、混合物をＮ２でパージし、１３０℃で１６撹拌し、ＬＣ−ＭＳは所望の生成物を示した。混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０〜１５％、勾配時間＝２０分)で溶出するIscoカラムを通し、化合物Ｄを５６％収率で得た(２６０mg、１.５２８mmol)。1H NMR (499MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (dt, J=4.7, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J=13.8, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J=7.3, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 6.15 (br. s., 2H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). LC保持時間 0.13分. MS (E+) m/z: 171.35 (MH+)
【０１３０】
工程２：
４,６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(Ａ、３０７mg、１.４６９mmol；ＷＯ２０１４／０７４６６１に記載のとおり製造)および(２−アミノピリジン−３−イル)ジメチルホスフィンオキシド(Ｄ、２５０mg、１.４６９mmol)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液に、０℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(３.６７mL、３.６７mmol)溶液を５分間かけて加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。水(２mL)で反応停止させた。混合物を減圧下濃縮し、残留物をiscoカラム(２４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１５％、勾配時間＝２０分)で精製して、化合物Ｅ(ホスフィンオキシドを回収)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.14 (ddd, J=13.1, 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=6.5, 4.8 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H). LC保持時間 0.83分. MS (E+) m/z: 343 (MH+)
【０１３１】
実施例９化合物の製造：
【化１８】
2020502268.tif 000021
Ｅ(１５mg、０.０４４mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(７.４５mg、０.０８８mmol)、Xantphos(３.８０mg、６.５６μmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３.０１mg、３.２８μmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２８.５mg、０.０８８mmol)のジオキサン(０.７mL)中の混合物に窒素を２分間通気し、次いで１３０℃で３時間撹拌した。粗製生成物をＤＭＳＯで希釈し、濾過して、その後分取ＨＰＬＣで精製して、５.５mg(３２％収率)の実施例９化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 - 11.30 (m, 1H), 9.32 - 9.22 (m, 1H), 9.17 - 9.00 (m, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 6H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 4H). LC保持時間 0.77分. MS (E+) m/z: 392 (MH+)
【０１３２】
実施例９化合物の合成に記載したのに準ずる方法を使用して、表２に示す次の実施例化合物を製造した。
【表２】
2020502268.tif 000022
【表３】
2020502268.tif 000023
【表４】
2020502268.tif 000024
【０１３３】
【表５】
2020502268.tif 000025
【表６】
2020502268.tif 000026
【表７】
2020502268.tif 000027
【表８】
2020502268.tif 000028
【表９】
2020502268.tif 000029
【０１３４】
生物学的アッセイ
プローブ置換アッセイ(ＨＴＲＦ形式)
アッセイ緩衝液(２０mM  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７.５、１５０mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２、２mM  ＤＴＴ、５０μｇ／mL  ＢＳＡおよび０.０１５％Ｂｒｉｊ  ３５)中の１０μL  ２６nM  フルオレセイン標識プローブ・プラス・０.２nM  抗６×Ｈｉｓテルビウム標識抗体(Medarex, Cisbioにより標識)に、１０μL  組み換えヒトＨｉｓ標識Ｔｙｋ２シュードキナーゼドメイン(Ｈｉｓ−ＴＶＭＶ−Ｔｙｋ２、５７５−８６９)を最終濃度０.５nMまで加えた。１時間、室温の後、ＨＴＲＦシグナル(５２０nmでのフルオレセインアクセプターと４９５nmでのテルビウムドナーの放出波長での蛍光強度比)を、Envision Plate Readerで測定した。パーセント阻害を、阻害剤を使用しない対照およびタンパク質を使用しない対照との比較により計算した。用量応答曲線を作成して、ＨＴＲＦシグナルの５０％を阻害するのに必要な濃度(ＥＣ５０)を決定した。
【０１３５】
組み換えＨｉｓ標識Ｔｙｋ２のタンパク質配列(５７５−８６９)：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL(配列番号１)
【０１３６】
【表１０】
2020502268.tif 000030
【０１３７】
Ｋｉｔ２２５  Ｔ細胞アッセイ
安定に統合されたＳＴＡＴ依存性ルシフェラーゼレポーターを有するＫｉｔ２２５  Ｔ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ(Gibco)および１００Ｕ／mL  ＰｅｎＳｔｒｅｐ(Gibco)を含むＲＰＭＩ(Gibco)に播種した。次いで、細胞を２０ng／mL  ヒト組み換えＩＬ−２３または２００Ｕ／mL  ヒト組み換えＩＦＮα(PBL InterferonSource)で５〜６時間刺激した。ルシフェラーゼ発現を、製造業者の指示に従い、STEADY-GLO(登録商標)Luciferase Assay System(Promega)を使用して測定した。阻害データを、０％阻害について無阻害剤対照ウェルおよび１００％阻害について非刺激対照ウェルと比較することにより計算した。用量応答曲線を作成して、非線形回帰分析から導かれる細胞応答を５０％阻害するのに必要な濃度(ＩＣ５０)を決定した。
【０１３８】
【表１１】
2020502268.tif 000031
【配列表】
2020502268000001.app
【国際調査報告】
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2020502268.tif 000040
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