(57)【要約】  本発明は、明細書及び特許請求の範囲に記載された式（Ｉ）の化合物に関する。 式（Ｉ）の化合物は、医薬の製造に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2020533365.tif 000022
の化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）
2020533365.tif 000023
の化合物と式（ＩＩＩ）
2020533365.tif 000024
の化合物との反応を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項３】
反応が、アセトン、トリフルオロエタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、ベンゾトリフルオリド又はヘプタンから選択される溶媒中で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
反応が非極性溶媒中で実施される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
溶媒がジクロロメタン又はトルエン、特にジクロロメタンである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
反応が、約０℃とおよそ室温の間の温度で実施される、請求項２から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）
2020533365.tif 000025
の化合物と無水トリフルオロ酢酸との反応により調製される、請求項２から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｖ）
2020533365.tif 000026
の化合物の製造方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のアミノ基−ＮＨＣＯＣＦ３の第一級アミノ基−ＮＨ２への脱保護と付随する環形成とを含み、式（Ｖ）の化合物に到達する、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のアミノ基−ＮＨＣＯＣＦ３の第一級アミノ基−ＮＨ２への脱保護が、アルコール性媒体中の塩基との式（Ｉ）の化合物の反応によってなされる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
脱保護と付随する環形成とが、およそ室温と約１００℃の間の温度で行われる、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項８から１０の反応中に得られる式（Ｖ’）
2020533365.tif 000027
の未環化副生成物が、粗反応生成物から分離され、酸と反応させられて、請求項８に記載の式（Ｖ）の化合物が得られる、請求項８から１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
酸が酢酸、ギ酸又はスルホン酸、特に酢酸である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｖ’）の化合物が、トルエン又は酢酸イソプロピル、特に酢酸イソプロピル中で酸と反応させられる、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＸ）
2020533365.tif 000028
の化合物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１４に記載の式（ＩＸ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＶＩ’）
2020533365.tif 000029
の化合物を得るための酸触媒下での式（Ｖ）の化合物とｉ−ＢｕＯＨとの反応
（ｂ）式（ＶＩ’）の化合物とクロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル又はビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド及び塩基との反応；
（ｃ）式（ＶＩＩＩ’）
2020533365.tif 000030
の化合物を得るための、工程（ｂ）の生成物とアセチルヒドラジドとの反応と、続く室温以上での加熱；及び
（ｄ）請求項１４に記載の式（ＩＸ）の化合物を得るための式（ＶＩＩＩ’）の化合物のカルボキシル基の脱保護
を含む方法。
【請求項１５】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、医薬の製造に有用な新規化合物に関する。本発明は、特に式（Ｉ）
2020533365.tif 000002
の化合物とその製造方法に関する。
【０００２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）
2020533365.tif 000003
の化合物への容易で簡便なアクセスをもたらす点で特に有利である。
【０００３】
式（ＩＸ）の化合物は、例えばＪＱ１として知られる分子を含む、幾つかの有用な薬学的に活性な化合物の合成における重要な中間体である。
【０００４】
しかし、式（ＩＸ）の化合物の既知の合成法は多くの工程を伴い、時には限られた収率で、選択性の問題及び要求のため、高価な出発物質及び試薬の使用を必要とする。
【０００５】
上記の課題は、本発明の化合物及び方法の提供により解決した。
【０００６】
而して、本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物が貧求核試薬であるにもかかわらず、驚くべきことに、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応から主要生成物として得られる。そのアミノ基は、立体障害とチオフェン環を介したカルボニル上の電子の非局在化により、反応性が低い。
【０００７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、活性化剤の存在なしで式（ＩＩ）の化合物と位置選択的に反応する。ＣＦ３ＣＯ−基は、式（ＩＩ）の化合物のアミノを保護し、またその電子求引性のため位置選択性に寄与する。
【０００８】
式（ＩＩ）の化合物は、求電子部位の活性化とアミノ基の保護を達成する単一工程によって、安価な市販の前駆体である（Ｓ）−アスパラギン酸（ＩＶ）から簡便に得られる。
【０００９】
式（Ｉ）及び（Ｖ）の化合物は、例えば、スキーム１に従って調製することができる。
2020533365.tif 000004
【００１０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知の方法、例えば、ブタン−２−オン、硫黄及び塩基の存在下で３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピオニトリルを反応させて式（ＩＩＩ）の化合物に到達することにより、調製することができる。マイナーな望ましくない異性体（ＩＩＩ’）は、シュウ酸塩の結晶化により除去することができる（国際公開第２０１８／１０９０５３号）。
【００１１】
無水物（ＩＩ）を用いたアミノチオフェン（ＩＩＩ）のアシル化により、主要生成物として所望の位置異性体（Ｉ）が生成され、これはヘプタンなどの貧溶媒の添加により反応混合物から沈殿させることができる。マイナーな異性体（Ｉ’）は、大部分が母液中に残る。この手段により、およそ５：１（Ｉ／Ｉ’）の元の反応生成物の比率を、分離物質において約７：１まで濃縮できる。活性化されたアミノ酸の反応ではラセミ化が問題になる場合があるが、回収生成物（１）のＳ／Ｒ比は高い（９９：１）。多種多様なルイス酸又はブレンステッド酸を用いた触媒反応では、位置選択性を改善できなかったが、溶媒の種類の影響は顕著である。Ｉ／Ｉ’の最良の比率は、非極性溶媒、特にＣＨ２Ｃｌ２又はトルエンで達成される。温度は結果にあまり影響を与えないが、最適な位置及びエナンチオ選択性の結果が０℃〜ＲＴの間で得られる。０℃未満では、反応速度は非常に遅い。保護基の性質は位置選択性を決定づける−電子吸引能が高いほど、Ｉ／Ｉ’比が向上する。ＭｅＣＯ、ＨＣＯ、ＢＯＣ及びＢｎＯＣＯなどの置換基は全て選択性を低下させる。ペルフルオロアシル基はＣＦ３ＣＯを超える改善を誘導しなかったが、予想に反して、非保護のアミノ無水物（ＨＣｌ塩として）は効果的に縮合を受けなかった。
【００１２】
ＣＦ３ＣＯ−基が所望の反応選択性を付与するばかりでなく、化合物（ＩＩ）はラセミ化することなく（Ｓ）−アスパラギン酸から単一工程で優れた収率で容易に調製することができ、保護基は合成の後半で、再びラセミ化なしで、簡単に除去できる。無水物（ＩＩ）の他の誘導体は、典型的には２工程で調製され、それらの生成並びにその後の脱保護はそれほど簡単ではない場合がある。反応混合物から直接分離された濃縮物質（Ｉ）は、次工程に持ち越すことができる。
【００１３】
中間体（Ｉ）の脱保護は、メタノール性アンモニアで、又は還流下でＭｅＯＨ中の水性ＮＨ３でより効率的になされる。付随する環形成がその反応条件下で起こり、主要生成物として酸（Ｖ）を生じる。それでもなお、少量（＜１０％）の開環形態（Ｖ’）が残るが、これは、抽出によって所定量まで分離され得、及び／又はある程度のラセミ化を伴うが酸性条件下でイミン（Ｖ）に転換される。残留物（Ｉ’）から生じる脱保護された位置異性体は、更にゆっくりと形成され、水性相に残る。中間体（Ｖ’）はまた次の反応条件下でエステル（ＶＩ）に転換される。
【００１４】
式（Ｖ）の化合物は、次のスキーム２に従って更に反応させられて、式（ＩＸ）の化合物に到達しうる。クタムが活性化され、アセチルヒドラジドでアシル化され、中間体（ＶＩＩ）がトリアゾール（ＶＩＩＩ）に環化される、（ＶＩ）のｔＢｕ−エステルに対して以前に記載されたもの（国際公開第２０１８／１０９０５３号，Tetrahedron Letters 2015, 56, 3454-3457；国際公開第２０１５／１３１１１３号；Nature 2010, 468, 1067-1073）と類似の方法が続く。式（ＶＩＩＩ）によって表される個々のエステルの加水分解から酸（ＩＸ）が生成される。
【００１５】
2020533365.tif 000005
スキーム２において、Ｒは、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ又はｉＢｕのようなアルキル、好ましくはｉＢｕである。
【００１６】
本明細書において、「室温」は、例えば約２０℃でありうる。
【００１７】
よって、本発明は更に次に関する：
式（ＩＩ）の化合物
2020533365.tif 000006
と式（ＩＩＩ）の化合物
2020533365.tif 000007
との反応を含む、上に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法；
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、適切な、好ましくは非極性の、溶媒中で実施される、上に記載の方法；
適切な溶媒が、アセトン、トリフルオロエタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、ベンゾトリフルオリド及びヘプタン、特に酢酸エチル、ジクロロメタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、ベンゾトリフルオリド及びヘプタンから選択される、上に記載の方法；
非極性溶媒がジクロロメタン又はトルエン、特にジクロロメタンである、上に記載の方法；
反応が約０℃とおよそ室温の間の温度で実施される、上に記載の方法；
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）
2020533365.tif 000008
の化合物と無水トリフルオロ酢酸との反応により調製される、上に記載の方法；
式（Ｖ）
2020533365.tif 000009
の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物のアミノ基−ＮＨＣＯＣＦ３の第一級アミノ基−ＮＨ２への脱保護と付随する環形成を含み、式（Ｖ）の化合物に到達することを含む方法；
式（Ｉ）の化合物のアミノ基−ＮＨＣＯＣＦ３の第一級アミノ基−ＮＨ２への脱保護が、アルコール性媒体中、すなわちアルコールと任意に水を含む媒体中の塩基との式（Ｉ）の化合物の反応によって実施される、上に記載の方法；
塩基がアミン、例えばＭｅＮＨ２、Ｍｅ２ＮＨ、ＥｔＮＨ２、Ｅｔ２ＮＨ、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリン、又は金属水酸化物もしくは炭酸塩、例えばＩ族金属水酸化物もしくは炭酸塩、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｍｇ、Ｃａ、ＳｒもしくはＢａの水酸化物又は炭酸塩である、上に記載の方法；
アルコール性媒体がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール又はｔ−ブタノールを含む、上に記載の方法；
式（Ｉ）の化合物のアミノ基−ＮＨＣＯＣＦ３の第一級アミノ基−ＮＨ２への脱保護が、式（Ｉ）の化合物とメタノール性アンモニア又はメタノール中の水性アンモニア、特にメタノール中の水性アンモニアとの反応によってなされる、上に記載の方法；
式（Ｉ）の化合物のアミノ基−ＮＨＣＯＣＦ３の第一級アミノ基への脱保護と付随する環形成が、およそ室温と約１００℃の間の温度で達成される、上に記載の方法；
式（Ｉ）の化合物のアミノ基−ＮＨＣＯＣＦ３の第一級アミノ基−ＮＨ２への脱保護中に得られる式（Ｖ’）
2020533365.tif 000010
の未環化副生成物が、粗反応生成物から分離され、酸と反応させられて、式（Ｖ）の化合物が得られる、上に記載の方法；
式（Ｖ’）の化合物と反応させられる酸が酢酸、ギ酸又はスルホン酸、例えばメタンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸、特に酢酸である、上に記載の方法；
式（Ｖ’）の化合物が、国際公開第２０１８／１０９０５３号に記載されているように、トルエン又は酢酸イソプロピル、特に酢酸イソプロピル中の酸と反応させられる、上に記載の方法；及び
式（ＩＸ）
2020533365.tif 000011
の化合物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＶ）の化合物と無水トリフルオロ酢酸との反応によって調製される上に記載の方法は、トリフルオロ酢酸溶媒の大部分をジクロロメタンにより置換でき、生成物を直接濾過により分離できる、既知の方法（Chemische Berichte 1965, 98, 72-82、及び国際公開第９９／１５４９４号）を適応化して有利に実施することができる。
【００１９】
国際公開第２０１８／１０９０５３号に記載されている式（ＩＸ）の化合物の合成は、Ｍｅ、Ｅｔ及びｉＰｒエステルの場合に様々な度合いのｅｅ侵食及び／又は副生成物（ＶＩＩ’）の生成を被るが、ｔ−ブチルエステルの場合には起こらないことが見出された。（Ｖ）からのｔＢｕエステルの効率的な合成は、この場合には実現できなかった。しかし、我々は、驚くべきことに、代わりにｉＢｕエステルを用いることにより両方の問題を解決できることを見出した。而して、このエステルを使用すると、最も小さいエステル（ＶＩ）（Ｒ＝Ｍｅ）の場合に最大１０％まで生成された（ＶＩＩ’）の生成を回避できた。この副生成物は、中間体（ＶＩＩ）から代替閉環経路によって生じる。
2020533365.tif 000012
【００２０】
よって、本発明はまた式（ＩＸ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＶＩ’）
2020533365.tif 000013
の化合物を得るための酸触媒下での式（Ｖ）の化合物とｉ−ＢｕＯＨとの反応
（ｂ）式（ＶＩ’）の化合物とクロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル又はビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド及び塩基との反応；
（ｃ）式（ＶＩＩＩ’）
2020533365.tif 000014
の化合物に到達するための、工程（ｂ）の生成物とアセチルヒドラジドとの反応と続く室温以上の加熱；及び
（ｄ）上に記載の式（ＩＸ）の化合物に到達するための式（ＶＩＩＩ’）の化合物のカルボキシル基の脱保護
を含む方法に関する。
【００２１】
工程（ａ）において、酸触媒反応は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）を用いて有利になされうる。
工程（ｂ）は、例えば−７８℃と室温の間の温度で行うことができる。
工程（ｃ）において、工程（ｂ）の生成物とアセチルヒドラジドとの反応は、有利には、−７８℃と２０℃の間の温度で行うことができる。
工程（ｃ）の室温以上での加熱は、２５℃と１００℃の間の温度で有利に行うことができる。これにより、ラセミ化が観察されないで、反応が強制的に完了する。
【００２２】
工程（ｂ）の生成物は、粗生成物のまま工程（ｃ）において使用できる。
工程（ｃ）の生成物は、粗生成物のまま工程（ｄ）において使用できる。
式（ＩＸ）の化合物は、工程（ｂ）及び（ｃ）の後に生成される中間生成物を分離又は精製することなく有利に得ることができる。
【００２３】
工程（ｂ）の塩基は、有利には、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムｔｅｒｔ−ペントキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、より特定的には水素化ナトリウムでありうる。
【００２４】
工程（ｄ）において、式（ＶＩＩＩ’）の化合物のカルボキシル基の脱保護は、ｉＢｕ−エステルを加水分解して酸（ＩＸ）を生成することからなる。
工程（ｄ）は、工程（ｃ）の生成物をプロトン性媒体中の塩基と反応させることにより実施できる。
工程（ｄ）の塩基は、有利には、特にメタノール又はメタノール／水混合物のような溶媒中の、水酸化ナトリウムでありうる。
ＬｉＯＨ及びＣｓ２ＣＯ３もまた工程（ｄ）において使用できる。
【００２５】
工程（ｄ）は、例えば、工程（ｃ）の生成物を、水とメタノールの混合物中の水酸化ナトリウムと反応させることにより、有利に実施することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、例えば、工程（ｄ）の後に、イソプロパノールとｎ−ヘプタンの混合物からの結晶化により分離することができる。
【００２６】
ここで、本発明を、限定的な性格を持たない次の実施例により説明する。
【実施例】
【００２７】
実施例１：Ｎ−（（Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＩＩ）
2020533365.tif 000015
（Ｓ）−アスパラギン酸（ＩＶ）（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を撹拌しながらジクロロメタン（１５ｍｌ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（２．６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（１２．６ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応媒体を周囲温度にし、１６時間撹拌した。濃い白色の懸濁液が形成され、これをジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、濾過した。残留物を追加のジクロロメタンですすぎ、その後４５℃／２５ｍｂで６時間乾燥させた；収量５．６ｇの白色の結晶性固体（約９０％）。
【００２８】
実施例２：（Ｓ）−Ｎ−［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−スクシナミン酸（Ｉ）
2020533365.tif 000016
アミノチオフェン（ＩＩＩ）（１．９ｇ、７ｍｍｏｌ）及び無水物（ＩＩ）（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に懸濁させた。混合物を０．２５時間撹拌すると、暗赤色の溶液が生じ、１時間後に反応が完了した。ヘプタン（２５ｍｌ）を加え、生じた黄橙色の懸濁液を濾過し、９：１のヘプタン−ジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。生成物を４５℃／２５ｍｂで４時間乾燥させた；収量２．８ｇの黄色の結晶性固体（約８５％）、ＨＰＬＣ：８２％（Ｉ）＋１３％（Ｉ’）で、Ｉは９９：１のＳ／Ｒで構成されていた。
同様の方法で２０ｍｍｏｌまでスケールアップして、ＨＰＬＣで８１％（Ｉ）と１４％（Ｉ’）を含む生成物をほぼ定量的に得た。
【００２９】
実施例３：［（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−酢酸（Ｖ）
2020533365.tif 000017
アミド（２．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に取り、２５％の水性アンモニア（４．７ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃において４時間加熱し、得られた暗赤色の溶液を減圧下で濃縮した。残留物を１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離し、追加の重炭酸塩溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。一緒にした水性相を酢酸（８．８ｍｌ）でおよそｐＨ４に酸性化し、ついで酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。収量：１．５ｇのオレンジ色の泡（約９０％）、ＨＰＬＣ９３％、９４：６ Ｓ／Ｒ。
【００３０】
１０当量の水性アンモニアを用いて周囲温度において１６時間反応を繰り返して、９６：４のＳ／Ｒ比に改善した。反応生成物は約９：１（Ｖ）：（Ｖ’）で構成されていた。この物質を酢酸イソプロピル中２当量の酢酸で処理し、９０℃においておよそ５時間加熱したところ、残留物（Ｖ’）が（Ｖ）に環化した。しかし、この環化方法では、Ｓ／Ｒ比は、脱保護工程をＲＴで行った場合は約８０：２０に低下し、脱保護反応を５０℃で行った場合は約７０：３０に低下した。別法では、酢酸エチルの代わりに酢酸イソプロピルを抽出媒体として使用し、酢酸を添加し、抽出物を上記のように直接処理することができる。
【００３１】
実施例４：［（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−酢酸メチルエステル（ＶＩ）
2020533365.tif 000018
メタノール（０．５ｍｌ）中の酸（Ｖ）（２７ｍｇ、７５μｍｏｌ）を塩化トリメチルシリル（０．２９μｌ、２２５μｍｏｌ）で処理し、溶液を周囲温度において２２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物（ＶＩ）をＨＣｌ塩として得た。収量：３０ｍｇの黄色の結晶性固体（約９５％）。
【００３２】
実施例５：［（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−１−チア−５，７，８，９ａ−テトラアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸イソブチルエステル（ＶＩ）
2020533365.tif 000019
ｉ−ブタノール（５ｍｌ）中の酸（Ｖ）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、９４：６ Ｓ／Ｒ）を塩化トリメチルシリル（０．６４ｍｌ、５ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を８０℃において０．５時間撹拌し、黄色溶液を作製した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に取り、飽和水性重炭酸ナトリウム（１Ｍ、１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。収量：０．９７ｇの黄色の泡（約９５％、９４：６ Ｓ／Ｒ）。
３３％の水性酢酸からの再結晶により、Ｓ／Ｒ比が９９．６：０．４に上昇した（回収率８０〜８５％）
【００３３】
実施例６：［（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−１−チア−５，７，８，９ａ−テトラアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸イソブチルエステル
2020533365.tif 000020
０〜５℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．０８５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イソブチルエステル（ＶＩ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０．１時間かけて加えた。黄色懸濁液が生じ、これを５℃において０．１時間撹拌した後、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．８９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）で一度に処理した。得られたベージュ色の懸濁液を＜５℃で２時間撹拌し、アセチルヒドラジド（０．３５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで３時間撹拌した後、得られたオレンジ色の濃厚懸濁液を６５℃において２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に取り、水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、これを酢酸エチルで逆抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。収量：１．００ｇの黄褐色の泡（約９５％、９４：６ Ｓ／Ｒ）。
【００３４】
実施例７：［（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−１−チア−５，７，８，９ａ−テトラアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸（ＩＸ）
2020533365.tif 000021
粗イソブチルエステル（ＶＩＩ’）（７０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．７ｍｌ）に取り、水酸化ナトリウム（４４ｍｇ）の水（０．０２ｍｌ）溶液を加えた。褐色の溶液を４０℃において１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間で分配した。水性相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、有機相を水（５ｍｌ）で抽出した。一緒にした水性相を酢酸（０．０２ｍｌ）で処理してｐＨ５にし、生成物を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を水（５ｍｌ）で２回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。収量：５０ｍｇの褐色のシロップ（約８０％、９４：６ Ｓ／Ｒ）。
【００３５】
ラクタム（Ｖ）→トリアゾール（ＩＸ）の転換：Ｓ／Ｒ比の結果への影響
Ｒ＝Ｍｅ：９４：６→９５：５ Ｓ／Ｒ（ラクタムＶＩＩ’の共形成あり）
Ｒ＝ｉＰｒ：９４：６→８６：１４ Ｓ／Ｒ
Ｒ＝ｉＢｕ：９４：６→９４：６ Ｓ／Ｒ
Ｒ＝ｔＢｕ：＞９９．５：０．５→９９．５：０．５ Ｓ／Ｒ（国際公開第２０１８／１０９０５３号）
【国際調査報告】
2020533365.tif 000031
2020533365.tif 000032