(57)【要約】  以下のための効果的な方法、システム、及び装置を提供する。瞳孔の挙動を観察するためにＰＬＲをトリガする方法を判定する。高周波で正確な瞳孔測定を可能にするために、十分に鮮明な画像を取得する。様々な中枢神経系（ＣＮＳ）状態に関連付けられたＰＬＲ要素を識別する。サンプル内の異なるＰＬＲパターン（要素）を分析して、個々の状態を識別する。たとえば、スマートフォンを使用して、被験者の瞳孔１２の画像をキャプチャし、瞳孔光反射（ＰＬＲ）を判定するための画像データ３４、３６を抽出し、ＰＬＲを分類して、神経学的又は精神医学的な脳の状態の診断や予後などの分析出力を提供することにより、ＰＬＲをキャプチャするシステム及び方法が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
刺激５８に対する哺乳類の眼球１０の反応を記録及び評価し、そこから病状を診断するシステムであって、
一方又は両方の眼球１０の複数の画像８２をキャプチャするのに有効なビデオ・レコーダ６２と、
リアル・タイム・ガイダンス２６を提供して前記ビデオ・レコーダ６２の解像度を最大化するように構成された第１の非一時的なデジタル・メモリ６４及びハンドヘルド・プロセッサ６６と、
前記複数の画像８２をリモート・サーバ７２に送信７０し、前記リモート・サーバ７２からデータを受信７４するのに有効な通信ポート６８と
を含むハンドヘルド・デバイス６０と、
前記複数の画像を受信７０し、データを前記ハンドヘルド・デバイス６０に送信７４するのに有効なリモート通信ポート７６と、
前記複数の画像からデータを抽出し、そのデータを処理して前記病状を診断するように構成された第２の非一時的なデジタル・メモリ７８及びリモート・プロセッサ８０と
を有する前記リモート・サーバ７０と
によって特徴付けられた、システム。
【請求項２】
前記複数の画像８２は、時間的に連続していることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ビデオ・レコーダ６２は、毎秒１０から１００フレームのレートで画像８２をキャプチャすることを特徴とする、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記ビデオ・レコーダ６２は、毎秒１５から６０フレームのレートで画像８２をキャプチャすることを特徴とする、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記第１の非一時的なデジタル・メモリ６４及び前記ハンドヘルド・プロセッサ６６は、前記複数の画像８２から１つ又は複数の特徴３４、３６を抽出するように構成されていることを特徴とする、請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
前記複数の画像８２から抽出された特徴は、前記哺乳類の眼球１０の瞳孔１２と虹彩１４との間の境界１８であることを特徴とする、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記瞳孔１２を前記虹彩１４と区別することにより、前記境界１８が判定されることを特徴とする、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記瞳孔１２は、色密度に基づいて前記虹彩１４と区別されることを特徴とする、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記瞳孔１２は、ニューラル・ネットワーク３８画像処理に基づいて前記虹彩１４と区別されることを特徴とする、請求項７に記載のシステム。
【請求項１０】
前記第１の非一時的なデジタル・メモリ６４及び前記ハンドヘルド・プロセッサ６６は、瞳孔１２の直径、瞳孔１２の直径と虹彩１４の直径との比、瞳孔１２の面積と虹彩１４の面積との比、瞳孔の面積、眼球１０の動き、及びそれらの組合せからなる群から選択される瞳孔特徴を測定するように構成されていることを特徴とする、請求項７に記載のシステム。
【請求項１１】
特定のフレーム８６に関連付けられたメタデータ８４は、前記フレーム８６の時間的位置８８と、前記フレーム８６内に格納された前記画像８２から抽出された前記瞳孔特徴の値９０とを含むことを特徴とする、請求項７に記載のシステム。
【請求項１２】
前記リアル・タイム・ガイダンス２６は、前記ハンドヘルド・デバイス６０を配置して、前記境界１８に重なる影及び反射２０を最小化することを特徴とする、請求項６に記載のシステム。
【請求項１３】
前記リアル・タイム・ガイダンス２６は、前記眼球１０から５０．８ミリメートルから２０３．２ミリメートルまで前記ハンドヘルド・デバイス６０を非侵襲的に離間させることを特徴とする、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記リアル・タイム・ガイダンス２６は、前記眼球１０から公称７６．２ミリメートル、前記ハンドヘルド・デバイス６０を非侵襲的に離間させることを特徴とする、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記刺激５８は、可視光の閃光４４であることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記可視光の閃光４４は、０．１秒から１．５秒の持続時間を有することを特徴とする、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記特徴３４、３６の抽出は、すべてよりも少ない画像８２に適用されることを特徴とする、請求項５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記特徴３４、３６の抽出は、各ｎ番目のフレーム８６に適用され、「ｎ」は１より大きい整数であることを特徴とする、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
「ｎ」は４であることを特徴とする、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記リモート・サーバ７０は、神経学的状態を識別するために前記瞳孔特徴を処理するように構成されていることを特徴とする、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２１】
前記神経学的状態は、血液／脳関門の脳側で識別されることを特徴とする、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記神経学的状態は、化学物質の摂取によるか、又は疾患によることを特徴とする、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記瞳孔特徴は、化学物質又は疾患に対する瞳孔反応に対応するノードを有するニューラル・ネットワーク３８に入力されることを特徴とする、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
各ノードは、少なくとも１つの化学物質の濃度及び識別情報に基づく瞳孔反応に対応することを特徴とする、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記ニューラル・ネットワーク３８の出力４２は、１つ又は複数の化学物質を識別することを特徴とする、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記リモート・サーバ７０は、前記１つ又は複数の化学物質の識別情報を前記ハンドヘルド・デバイスに送信７４するように構成されていることを特徴とする、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
刺激５８に対する哺乳類の眼球１０の反応を記録するように構成されたハンドヘルド・デバイス６０であって、
一方又は両方の眼球１０の複数の画像８２をキャプチャするのに有効なビデオ・レコーダ６２と、
リアル・タイム・ガイダンス２６を提供して、前記ビデオ・レコーダ６２の解像度を最大化するように構成された非一時的なデジタル・メモリ６４及びプロセッサ６６と、
前記複数の画像８２をリモート・サーバ７２に送信７０し、前記リモート・サーバ７２からデータを受信７４するのに有効な通信ポート６８と
によって特徴付けられた、ハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項２８】
前記複数の画像８２は、時間的に連続していることを特徴とする、請求項２７に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項２９】
前記ビデオ・レコーダ６２は、毎秒１０から１００フレームのレートで画像８２をキャプチャすることを特徴とする、請求項２８に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項３０】
前記ビデオ・レコーダ６２は、毎秒１５から６０フレームのレートで画像８２をキャプチャすることを特徴とする、請求項２９に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項３１】
前記非一時的なデジタル・メモリ６４及び前記プロセッサ６６は、前記複数の画像８２から１つ又は複数の特徴３４、３６を抽出するように構成されていることを特徴とする、請求項２９に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項３２】
前記複数の画像８２から抽出された特徴３４、３６は、前記哺乳類の眼球１０の瞳孔１２と虹彩１４との間の境界１８であることを特徴とする、請求項３１に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項３３】
前記瞳孔１２を前記虹彩１４と区別することにより、前記境界１８が判定されることを特徴とする、請求項３２に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項３４】
前記瞳孔１２は、色密度に基づいて前記虹彩１４と区別されることを特徴とする、請求項３３に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項３５】
前記非一時的なデジタル・メモリ６４及び前記プロセッサ６６は、瞳孔１２の直径、瞳孔１２の直径と虹彩１４の直径との比、瞳孔１２の面積と虹彩１４の面積との比、瞳孔１２の面積、眼球１０の動き、及びそれらの組合せからなる群から選択される瞳孔特徴を測定するように構成されていることを特徴とする、請求項３３に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項３６】
特定のフレーム８６に関連付けられたメタデータ８４は、前記フレーム８６の時間的位置８８と、前記フレーム８６内に格納された前記画像８２から抽出された瞳孔特徴の値９０とを含むことを特徴とする、請求項３３に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項３７】
前記リアル・タイム・ガイダンス２６は、前記境界１８に重なる影及び反射２０を最小化するように前記ハンドヘルド・デバイス６０が配置されるように指示することを特徴とする、請求項３２に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項３８】
前記リアル・タイム・ガイダンス２６は、前記ハンドヘルド・デバイス６０が前記眼球１０から５０．８ミリメートルから２０３．２ミリメートルまで非侵襲的に離間されるように指示することを特徴とする、請求項３７に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項３９】
前記刺激５８は、可視光の閃光４４であることを特徴とする、請求項２７に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項４０】
前記閃光４４は、０．１秒から１．５秒の持続時間を有することを特徴とする、請求項３９に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項４１】
前記特徴３４、３６の抽出は、すべてよりも少ない画像８２に適用されることを特徴とする、請求項３１に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項４２】
前記特徴３４、３６の抽出は、各ｎ番目のフレーム８６に適用され、「ｎ」は１より大きい整数であることを特徴とする、請求項４１に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項４３】
「ｎ」が４であることを特徴とする、請求項４２に記載のハンドヘルド・デバイス６０。
【請求項４４】
化学物質の過剰摂取に苦しむ哺乳類の被験者を治療する方法であって、
前記哺乳類の被験者の片方又は両方の眼球１０を刺激５８することと、
複数の画像８２としてその刺激に対する応答をキャプチャ６２し、ハンドヘルド・デバイス６０で画像データ３４、３６を抽出することと、
前記複数の画像８２と、前記画像８２に関連付けられた画像データ８４とをリモート・サーバ７２に送信７０することと、
前記複数の画像８２及び前記画像データ８４から１つ又は複数の瞳孔光反射測定値を判定することと、
前記瞳孔光反射測定値を処理して、前記被験者内の１つ又は複数の化学物質を識別することであって、前記リモート・サーバ７２で抽出及び処理が実行される、識別することと、
前記１つ又は複数の化学物質の識別情報を、前記ハンドヘルド・デバイス６０に送信７４することと、
識別された前記１つ又は複数の化学物質の存在と一致する治療を施すことと
からなる各ステップによって特徴付けられる、方法。
【請求項４５】
前記複数の画像８２を、時間的に順序付けることを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
毎秒１０から１００フレーム８４のレートで、画像８２をキャプチャすることを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記複数の画像８２から１つ又は複数の特徴を抽出するステップを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記複数の画像８２から抽出された特徴を、前記哺乳類の眼球の瞳孔１２と虹彩１４との間の境界１８となるように選択することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記境界１８は、前記瞳孔１２を前記虹彩１４と区別することにより判定されることを特徴とする、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記瞳孔１２が色濃度に基づいて前記虹彩１４と区別されることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
瞳孔１２が、ニューラル・ネットワーク３８画像処理に基づいて前記虹彩１４と区別されることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
瞳孔１２の直径、瞳孔１２の直径と虹彩１４の直径の比、瞳孔１２の面積と虹彩１４の面積との比、瞳孔１２の面積、眼球１０の動き、及びそれらの組合せからなる群から選択される瞳孔特徴を測定することを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
特定のフレーム８６に関連付けられたメタデータ８４が、前記フレーム８６の時間的位置８８と、前記フレーム８６内に格納された画像８２から抽出された瞳孔特徴の値９０とを含むことを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
リアル・タイム・ガイダンス２６は、前記境界１８に重なる影及び反射２０を最小化するように前記ハンドヘルド・デバイスが配置されるように指示することを特徴とする、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記刺激５８が可視光の閃光４４であることを特徴とする、請求項４４に記載の方法。
【請求項５６】
前記閃光４４は、０．１秒から１．５秒の持続時間を有することを特徴とする、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記特徴３４、３６の抽出は、すべてよりも少ない画像８２に適用されることを特徴とする、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
前記特徴の抽出は、各ｎ番目のフレーム８６に適用され、「ｎ」は１より大きい整数であることを特徴とする、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記リモート・サーバ７２は、１つ又は複数の化学物質を識別するために前記瞳孔特徴を処理するように構成されていることを特徴とする、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
化学物質に対する瞳孔反応に対応するノードを有するニューラル・ネットワーク３８に前記瞳孔特徴を入力することを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
各ノードは、少なくとも１つの化学物質の濃度及び識別情報に基づく瞳孔反応に対応することを特徴とする、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ニューラル・ネットワーク３８の出力４２が、１つ又は複数の化学物質を識別することを特徴とする、請求項６１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
瞳孔光反射（ＰＬＲ）をキャプチャし、被験者の化学物質レベルの診断や疾患の治療を含む分析方法にＰＬＲを使用するシステム、方法、及び装置が開示される。
【背景技術】
【０００２】
瞳孔サイズの観察と測定は、アルキメデス（紀元前２８７〜２１２年）及びガリレオ（１５６４〜１６４２年）に遡る。光に対する瞳孔収縮の単純な反射弧は、何世紀にもわたり医師や科学者によって研究されてきた。網膜神経節細胞は、視神経、視交叉、及び視路を介して求心性線維を投射し、中脳前庭の介在ニューロンとシナプスを形成する。これらの視蓋前ニューロンは、動眼神経複合体における虹彩の括約筋に作用する求心性情報を核に伝える。この核からの節前遠心性線維は、第３脳神経とともに毛様体神経節に移動し、最後に、節後の繊毛の短い繊毛線維が、虹彩括約筋の筋肉細胞に到達して、瞳孔の収縮を引き起こす。光への瞳孔収縮のプロセスは簡単に要約できるが、脳内に隠された広大な相互接続は、瞳孔光反射（ＰＬＲ）に微妙ではあるが識別可能な影響を及ぼす。
【０００３】
ＰＬＲをキャプチャできる瞳孔計は、当技術分野で知られている。例示的な米国特許は次のとおりである。
米国特許第６，１１６，７３６号−  Ｐｕｐｉｌｏｍｅｔｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｐｕｐｉｌ  Ｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ、
米国特許第６，８２０，９７９号−  Ｐｕｐｉｌｏｍｅｔｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｐｕｐｉｌ  Ｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｐｕｐｉｌ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ，  ａｎｄ  Ｐｕｐｉｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ，  Ｇｌａｕｃｏｍａ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ，  Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ，  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ａｂｅｒｒａｔｉｏｎ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ、
米国特許第７，９６７，４４２号−  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ａｎｉｓｏｃｏｒｉａ  ａｎｄ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｕｐｉｌｌａｒｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｔｉｍｕｌｕｓ、及び
米国特許第８，３９３，７３４号−  Ｐｕｐｉｌｌａｒｙ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍ。
従来の瞳孔計は、ＰＬＲのキャプチャに適した指定デバイスであり、通常は瞳孔の画像をキャプチャするために目との接触を保たれる。さらに、瞳孔計の商用版又は消費者版は通常、ＰＬＲの解釈を提供しない。
【０００４】
被験者における化学物質を検出する１つの現在の方法は、流体ベースの検査である。市販のアッセイ検査では、抗体を使用して血流中の特定の物質の存在を検出する。アッセイ検査の３つの欠点は、
１）検査では、フェンタニルやメタドンなどの純粋に合成された毒素の検出が困難である。
２）検査では、血液脳関門の外側の血液中の薬物含有量が明らかになるが、神経学的状態や血液脳関門の内側の血液含有量は明らかではない。
３）検査には時間がかかり、侵襲的である。流体ベースの検査では、流体の取得と検査を必要とする。多くの場合、検査を実行して結果を得るには１５分を超える時間が必要である。
対照的に、本明細書で以下に開示する方法は、実際の神経中毒の即時読み取りを提供し、非侵襲的手順でより関連する結果を提供し、血液、唾液又は尿毒素レベルに対する神経状態を提示する。本明細書で以下に開示される方法は、臨床設定外など、ほとんどすべての環境において、意識不明の患者に容易に使用される。
【０００５】
被験者における化学物質を検出するための現在の第２の方法は、質量分光測定検査であり、現在、化学物質の検出と識別の「ゴールド・スタンダード」と見なされている。流体サンプルは通常、質量分光測定分析のために実験室に送る必要がある。結果の待ち時間は通常少なくとも１２時間であり、流体サンプルがバッチで送られる場合は１週間以上かかる場合がある。応答時間が遅いことに加えて、質量分光測定検査にはアッセイ検査と同様の欠点がある。この検査では、血液脳関門を通過した毒素レベルや、さらに重要なことには、これらの毒素レベルが誘発する神経学的状態ではなく、体液中の毒素レベルを測定する。多くの場合、これらは同一ではない。むしろ、患者の神経学的状態は、体液中の毒素レベルから推測される。
【０００６】
以下の開示の目的は、以下のための効果的な方法、システム、及び装置を提供することである。
・瞳孔の挙動を観察するためにＰＬＲをトリガする方法を判定する。この方法には、様々な照明シーケンスが含まれるが、これらに限定されない。
・高周波で正確な瞳孔測定を可能にするために、十分に鮮明な画像を取得する。
・様々な中枢神経系（ＣＮＳ）状態に関連付けられたＰＬＲ要素を識別する。
・サンプル内の異なるＰＬＲパターン（要素）を分析して、個々の状態を識別する。
【０００７】
既存の実験室プロセス及び既存のＰＬＲデバイスに対する利点は、
・実験室に対する結果返送の速度、
・両方に対するポータビリティ、
・実験室に対する非侵襲的性質、
・両方に対する必須ではない被験者との接触、
・両方に対するＣＮＳに影響する要因の判定の潜在的範囲、
・両方に対するデバイスあたりの低い初期購入及びセットアップ費用、
・両方に対するシステムへの改良の組み込みの容易さ、
・実験室に対する精度（既存のデバイスは、結果や診断を提供しない）を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，１１６，７３６号
【特許文献２】米国特許第６，８２０，９７９号
【特許文献３】米国特許第７，９６７，４４２号
【特許文献４】米国特許第８，３９３，７３４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｇｕｙｏｎ、Ｇｕｎｎ、Ｎｉｋｒａｖｅｓｈ、Ｚａｄｅｈ編、「Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｆｕｚｚｉｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｓｏｆｔ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ」、（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２００６）、ＩＳＢＮ  ９７８−３５４０３５４８７１
【非特許文献２】Ａｌｅｘ  Ｋｒｉｚｈｅｖｓｋｙ著、「ＩｍａｇｅＮｅｔ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｄｅｅｐ  Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ」、Ｎｅｕｒａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、２０１２年、及びＮＩＰＳ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、２０１３年１１月１７日
【非特許文献３】Ｐｏｌｌｏｃｋ、ＪＬ、Ｈｏｓｅａ、ＤＦ著、「Ａｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｌｙ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ａｄｖｉｓｏｒ  ｆｏｒ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｒｏｏｍ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ＡＩ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、スタンフォード大学、１９９６年４月、１９９７年１０月
【非特許文献４】Ｒ  Ｊｏｈｎ  Ｌｅｉｇｈ（Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ）及びＤａｖｉｄ  Ｓ  Ｚｅｅ（Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ）著、「Ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｅｙｅ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ」、２０１５年
【非特許文献５】Ｌｏｅｗｅｎｆｅｌｄ、Ｉｒｅｎｅ  Ｅ．，著、「Ｔｈｅ  Ｐｕｐｉｌ」、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ  Ｈｅｉｎｅｍａｎ、マサチューセッツ州ボストン、１９９９年、７７７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＰＬＲの精細分析が、機械学習を使用したコンピュータ分析によって達成されることが、以下の開示の特徴である。様々な疾患の状態における、気分、精神的プロセス、又は意識レベルを変化させる化学物質の影響下での脳の機能に関する潜在的な情報を明らかにするために、本明細書で開示する方法は、関連する脳機能及び／又は状態を明らかにするために十分に詳細な新しいレベルの分析を提供する人工知能ネットワークに、ＰＬＲ情報をアップロードするために、現場の医師、看護師、及び救急医療技術者（ＥＭＴ）が利用可能なスマートフォン（又は、同様の個人用電子デバイス（ＰＥＤ））を使用する。
【００１１】
本方法及びシステムは、ＰＬＲをミリ秒単位で分析し、結果をユーザに返し、臨床設定及び現場にも（たとえば、ＥＭＴによって）非常にタイムリーに結果を提供する。したがって、本明細書に記載される方法は、ＰＬＲをキャプチャ及び／又は分析する以前の方法に対して新規且つ実質的な改良を提供する。
【００１２】
本明細書では、（ａ）光源を準備し、被験者の片方又は両方の瞳孔を光源からの閃光に曝す、（ｂ）ビデオ・キャプチャ手段により、１つ又は複数の瞳孔を含む１つ又は複数のビデオをキャプチャし、（ｃ）画像データから時間の関数として瞳孔測定値を抽出するために、１つ又は複数のビデオからの画像データを処理し、（ｄ）瞳孔測定に基づいて１つ又は複数のＰＬＲを判定する各ステップを含む、被験者の瞳孔光反射を判定するための、個人用電子デバイスで実施される非侵襲的方法を開示する。
【００１３】
１つの実施例では、閃光のパラメータは、ＰＥＤに事前設定されるか、手動で調整されるか、自動的に調整される。１つの実施例では、パラメータは、波長、パターン、持続時間、周波数、及び目からの距離からなる群から選択される。１つの実施例では、閃光の波長のスペクトルは、可視光スペクトル内（公称、４００ナノメートルから７００ナノメートル）にある。別の実施例では、閃光の波長のスペクトルは、赤外スペクトル（公称、７００ナノメートルから１ミリメートル）にある。１つの実施例では、閃光の波長のスペクトルは約４５０ナノメートルである。１つの実施例では、閃光のパターンは、任意の発光ダイオード（ＬＥＤ）、多数のフラッシュ、又は、代替例では、フラッシュなし（室内の周囲光のみ）に関連付けられたスペクトルを含む。１つの実施例では、多数のフラッシュは、フラッシュ持続時間及びフラッシュ照明間の持続時間に関して連続的、ランダム、又は反復的である。１つの実施例では、閃光の持続時間は、約１００ミリ秒から約２０００ミリ秒である。１つの実施例では、閃光の周波数は約０．２Ｈｚから約４Ｈｚである。
【００１４】
１つの実施例では、光源は、瞳孔から約５０．８ミリメートルから約２０３．２ミリメートル（２インチから約８インチ）離れている。１つの実施例では、１つ又は複数のビデオのキャプチャは、両方の瞳孔に対して同時に行われる。１つの実施例では、キャプチャは、毎秒約１５フレームから毎秒約６０フレームの頻度で実施される。１つの実施例では、キャプチャは、約４．５秒の期間、又は５００ミリ秒から６０００ミリ秒の間の任意の期間で実施される。１つの実施例では、キャプチャは、各ビデオについて約３０フレームから２７０フレームを収集することを含む。１つの実施例では、処理は、特徴抽出ソフトウェアを使用して実行される。
【００１５】
１つの実施例では、光源を準備し、１つ又は複数のビデオをキャプチャするステップは、ＰＥＤに事前設定されたパラメータを使用して、又は手動又は自動で調整されるパラメータを使用して実行される。１つの実施例では、調整は、リアル・タイムのビデオ・キャプチャ結果に基づいて実行される。
【００１６】
１つの実施例において、ＰＥＤは、瞳孔から約５０．８ミリメートルから約２０３．２ミリメートル（約２インチから約８インチ）離間し、公称、瞳孔から約７６．２ミリメートル（約３インチ）離間している。１つの実施例では、ＰＥＤは、スマートフォン、タブレット、デジタル・カメラ又はコンピュータからなる群から選択される。１つの実施例では、ＰＥＤはスマートフォンである。
【００１７】
１つの実施例において、ＰＬＲは、神経学的又は精神医学的脳状態を診断するために使用される。１つの実施例において、ＰＬＲは、被験者における１つ又は複数の化学物質のレベルを判定するために使用される。
【００１８】
本明細書では、（ａ）多数の画像を数秒間にわたってキャプチャできるデバイスで、被験者の瞳孔の一方又は両方の複数の画像をキャプチャする、（ｂ）１つ又は複数のＰＬＲを判定するために、複数の画像から時間の関数として瞳孔測定値を抽出する、（ｃ）ＰＬＲを分析して、被験者の１つ又は複数の化学物質の有無を識別する診断出力を提供する各ステップを含む、被験者の１つ又は複数の化学物質のレベルを判定するためのシステム及び方法を開示する。
【００１９】
１つの実施例では、複数の画像は、３秒以内にキャプチャされた１００枚を超える画像、９秒で３００枚の画像、又はそれらの任意の倍数を含む。１つの実施例では、複数は、等間隔の画像を含む。１つの実施例では、キャプチャは、非侵襲的方法を使用して実行される。１つの実施例では、抽出又は分析又は両方のステップは、サーバ上で実行される。１つの実施例では、サーバはクラウド・ベースのサーバである。
【００２０】
１つの実施例では、非侵襲的方法は、被験者の身体との物理的接触を伴わない本明細書に記載される任意の非侵襲的方法である。１つの実施例では、キャプチャは、瞳孔を閃光に曝すことを含む。１つの実施例では、分析は、人工知能ネットワークを使用して実行される。１つの実施例では、人工知能ネットワークは、ネットワークへのデータ送信により診断出力の精度を高めることができる。１つの実施例では、この方法は、分析するステップの後、フィードバック・データを人工知能ネットワークに提供することをさらに含む。１つの実施例では、提供することは、診断出力の精度に関する要請を含む。１つの実施例では、方法の１つ又は複数のステップは、デバイス上で実施される。１つの実施例では、デバイスは、カメラと光源を含む。１つの実施例では、デバイスは、個人用電子デバイスである。
【００２１】
１つの実施例では、出力は、デバイスに送信される。１つの実施例では、出力は、インタラクティブ、テキスト、標準アッセイ形式、口頭及びグラフからなる群から選択される形式を含む。１つの実施例では、化学物質は、アルコール、覚醒剤、神経弛緩薬、オピオイド、ニコチン、カフェイン、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ−Ａｍｅｄｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、ペンシルベニア州ホーシャム）、アンフェタミン、ガバペンチン、麻薬又はそれらの任意の組合せからなる群から選択される。１つの実施例では、診断出力は、化学物質の不在を含む。
【００２２】
１つの実施例では、この方法は、本明細書に記載されるように、化学物質の背景確率を有する状況依存モードをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】人間の目の定型化された画像である。
【図２】サンプルＰＬＲを示すグラフである。
【図３】本明細書に開示される方法の１つの実施例のフローチャートである。
【図４】本明細書に記載される方法の実施例によりキャプチャされる被験者の目のスクリーンショットである。
【図５】ビデオ・キャプチャ構成要素の較正を示す図である。
【図６】瞳孔と虹彩の境界の区別を容易にするための特徴抽出を示す図である。
【図７】瞳孔測定値を入力し、物質識別情報を出力するためのニューラル・ネットワークの使用を模式的に示す図である。
【図８】アンフェタミンの濃度を示すＰＬＲを示すグラフである。
【図９】オピオイドの濃度を示すＰＬＲを示すグラフである。
【図１０】本明細書に記載される方法の実施例の診断出力の実例を示す図である。
【図１１】本明細書に記載される方法の実施例の臨床医フィードバック・フォームのスクリーンショットの実例を示す図である。
【図１２】刺激に対する哺乳類の眼球反応を記録及び評価するシステムを概略的に示す図である。
【図１３】図１２のシステム内で転送されるデジタル・データの視覚的表現を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明と見なされる主題は、本明細書の末尾の特許請求の範囲で特に指摘され、明確に特許請求されている。本発明の前述及び他の目的、特徴、及び利点は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【００２５】
図１は、人間の目の定型化された画像である。眼球１０は、瞳孔１２、虹彩１４、及び強膜１６を含む。瞳孔１２と虹彩１４の間に境界１８がある。境界は、青や緑などの明るい色の虹彩を持つ人では簡単に検出されるが、暗い色の虹彩を持つ人の場合、境界を識別するのはより困難である。眼球１０の表面は湿っているので、影と反射２０が見え、境界１８を覆い隠すことがあり得る。瞳孔２０の直径を正確に測定するために、本明細書で説明するシステム及び方法は、境界が暗い色の虹彩１４又は影と反射２０によって部分的又は完全に隠されている場合に、境界１８を正確に識別する技術的問題を解決する。
【００２６】
図２は、約１．２秒の持続時間を有する閃光に応答したサンプルＰＬＲを示すグラフである。フラッシュの前に、瞳孔は、周囲光の関数である静止瞳孔径を有する。例示的な静止瞳孔径は７．７５ミリメートルである。フラッシュが開始されると、収縮段階が始まる前に約０．１５秒の潜伏期間がある。その後、瞳孔は、フラッシュの持続時間中にピーク速度で収縮し始め、その後、最小瞳孔サイズを表す最大収縮点までの期間（公称、０．３秒）に収縮する。回復は、最初は比較的一定である再膨張の期間（再膨張段階）から始まり、これは、静止瞳孔径に戻るにつれて一連の振動にそれる。傾き（収縮率と拡張率）と曲線の形状（振動と変曲点）は、化学物質の存在の神経学的状態など、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響する要因を潜在的に示している。
【００２７】
図１２は、刺激５８に対する哺乳類の眼球１０の反応を記録及び評価し、病状を診断するシステムを概略的に示している。システムは、第１の構成要素として、一方又は両方の眼球から複数の画像８２をキャプチャするのに有効なビデオ・レコーダ６２（図１２のシステム内でデジタル・データの視覚的表現が転送される図１３を参照）と、ビデオ・レコーダ６２の解像度を最大化するリアル・タイム・ガイダンス２６を提供するように構成された第１の非一時的なデジタル・メモリ６４及びハンドヘルド・プロセッサ６６と、複数の画像８２をリモート・サーバ７２に送信７０し、リモート・サーバ７２からデータを受信７４するのに有効な通信ポート６８とを含むハンドヘルド・デバイス６０を含む。システムは、第２の構成要素として、複数の画像を受信７０し、データをハンドヘルド・デバイス６０に送信７４するのに有効なリモート通信ポート７６と、複数の画像からデータを抽出し、そのデータを処理して病状を診断するように構成された第２の非一時的なデジタル・メモリ７８及びリモート・プロセッサ８０とを有するリモート・サーバ７２を含む。
【００２８】
図３は、ＰＬＲを取得し、次いで、検出された状態、疾患及び障害を診断及び治療するためのツールとしてＰＬＲを利用するのに有効な一連のステップを示すフローチャートである。各ステップが、以下でさらに詳しく説明される。ステップ１では、医療従事者又は第１応答者が、ＰＬＲのビデオを、好ましくは、個人用電子デバイスでキャプチャする。ステップ２では、ビデオが、処理のためにサーバに送信される。ステップ３では、ビデオ処理が、ビデオから瞳孔測定値を抽出する。ステップ４では、瞳孔測定値を使用して、脳に存在する外因性物質を予測する。ステップ５では、結果は、語彙形式又はアッセイ形式で第１応答者の医療関係者に返される。オプションで、ステップ５に続いて、受信者は、結果の精度に関するフィードバックを提供して、機械学習により精度の向上を促進することができる。
【００２９】
ステップ１：ユーザは、被験者の目から離れた場所に光源とビデオ・キャプチャ・デバイス、好ましくはＰＥＤを保つ。この距離は、同じフレームで両方の眼球をキャプチャする最小距離であることが好ましい。瞳孔径の測定を容易にするために解像度を最大化するために、被験者に触れることなく眼球にできるだけ近づけることが望ましい。重度の神経学的損傷がなく、両方の眼球の反応は本質的に同じであるため、両方の眼球を同じフレームでキャプチャすることが望ましい。フレームに２つの眼球があると、より良い解像度を有する眼球を選択できる。ビデオ・キャプチャは非侵襲的であり、光源も記録装置も被験者に接触しない。スマートフォンの場合、スマートフォンと被験者の距離は５０．８ミリメートルと２０３．２ミリメートル（２インチと８インチ）の間であり、公称、７６．２ミリメートル（３インチ）である。本明細書で開示される方法及びシステムは、患者との接触を必要とせず、患者の意識があることを必要としない（非応答性の被験者を検査する能力については後述する）。少なくとも１つの瞳孔（おそらく、周囲の眼組織及び顔組織を含む）をキャプチャする方法であれば、分析に十分である。スマートフォン・アプリケーションでキャプチャされたユーザの目の例示的なスクリーンショットを図４に示す。
【００３０】
瞳孔光反射及び目の動きをキャプチャするための本明細書に記載される方法は、スマートフォン又は他のハンドヘルド・デバイスを利用することが好ましい。デバイスには、たとえば、高解像度カメラなどのビデオ・キャプチャ構成要素と、たとえば、フラッシュなどの光源がある。ビデオ・キャプチャ構成要素は、少なくとも毎秒５フレームの頻度で、複数の等間隔の画像を収集できるカメラ又は他のデバイスを包含する。さらに、開示された方法は、デバイスが患者と接触することなくＰＬＲのキャプチャを可能にし、したがってＰＬＲを非侵襲的にキャプチャすることを可能にする。いくつかの実施例では、１つ又は複数のレーザ又は他の非接触方法を使用して、瞳孔の構成、形状及び／又はサイズを判定する。本明細書で使用される「瞳孔光反射」とは、瞳孔が閃光に曝される前後の経時的な瞳孔のサイズ（直径、円周、面積、他の測定可能なパラメータ）の変化を意味する。単一又は多数のＰＬＲは、１つのビデオ・シーケンス又は個別のシーケンスのいずれかで、同じ被験者調査の一部として収集及び分析され得る。
【００３１】
光源は、様々な波長、パターン、持続時間、周波数、及び目からの距離で閃光を発することができる任意の光源である。いくつかの実施例では、閃光のそのようなパラメータは、事前設定され得るか、サンプル収集時に手動で判定され得るか、又は、リアル・タイムのＰＬＲ結果、及び周囲光、目の色及びその他のような被験者の光の要因を含むがこれらに限定されない、他のインジケータに基づいてシステムによって自動的に判定され得る。自動フラッシュ調整は、１つのビデオ・サンプルのコンテキスト内で行われ、適用される。サンプルに基づいて調整を行ってから次のサンプルに適用することも、既存の状態に基づいて調整してから、それらの状態で収集されたときにサンプルに適用することもできる。
【００３２】
バックエンド・サーバによる分析のための高品質スキャン（ビデオ）と、メタデータが添付されたビデオを取得するプロセスが、図５を参照して説明される。メタデータを含めることにより、バックエンド・サーバは画像をより適切に処理できる。瞳孔径の測定は、ハンドヘルド・デバイスで行われ、メタデータとしてフレームに追加されてバックエンド・サーバに転送される。この実施例は、臨床医が最適なスキャンを行うように誘導することにより、ハンドヘルド・デバイスで、リアル・タイムで比較的高度な画像分析を可能にし、その後、メタデータを提供して、バックエンド処理が、瞳孔、虹彩、及び目の他の特徴／動きをより容易に位置決め及び測定することができる。システムが動作しているとき、システムは、否定的な状態を排除するためにＰＥＤをどのように移動させるかについて、臨床医へのリアル・タイムのガイダンスを使用して、以下を特定している。
（ａ）各フレームにおける瞳孔の中心の位置。
（ｂ）ＰＬＲのみから導出される結論の精度を高めるために使用される目の動きを計算するための、フレームからフレームへの瞳孔の中心の動き。
（ｃ）瞳孔、虹彩、角膜からの背景光状態と反射。ガイダンスは、視覚的、口頭、及び／又は触覚であり得る。そのようなガイダンスは、遠すぎる、近すぎる、反射、不十分な背景光、ビデオの重要な部分を覆う影などに関して助言し得る。
（ｄ）虹彩と瞳孔の一般的な位置を「見つける」リアル・タイムの境界描画（画像分割）。これらのｘ、ｙ座標（場合によっては完全なマッピング）は、ビデオの各フレームでサーバに報告される。
【００３３】
多くの要因が、正確な測定値を取得するためのハンドヘルド・デバイス・ソフトウェアの能力に影響を与える。一部は、環境（光のレベル、光の方向、光の色、光源、光の反射、影、モーション・ブラ、及びオクルージョン）の関数である。一部はデータ（虹彩色）に固有である。ＰＬＲは、画像を撮るには一定量の光が必要であるが、どんな量の光でも瞳孔径に影響するというデータ収集プロセスに固有のジレンマをもたらす。理想的な記録は、ソフトで均一な照明、目に鏡面反射のないこと、顔に影のないこと、目のソケットに影のないこと、目が開いていて、遮られておらず、前を向けていること、眼鏡のないこと、顔が傾いたりパンされていないこと、被験者とカメラの間が、記録全体にわたって適切な距離に維持されていることを示す。理想的な被験者は、明るい色の虹彩を有し、瞳孔のセグメンテーションを容易にし、瞳孔間距離（ＩＰＤ）と角膜幅の分布曲線の中央にある。
【００３４】
このソフトウェアは、デバイス、照明、及び他の要因の位置を調整することにより、臨床医ユーザが可能な限り最高のビデオ品質を取得できるようにガイドする。ガイダンスは自動化され、画面上に表示される（口頭による配信オプション付き）。様々な状態が許容範囲内になった後にのみ、ソフトウェアは自動的に記録へのカウントダウンを開始する。記録期間中、状態は範囲内にある必要があり、範囲外になると、記録が停止し、ユーザに通知される。収集されたデータは、どのような場合でもサーバに送信する必要がある。
【００３５】
システムは、１）クライアント側（スマートフォン・プラットフォームで動作するソフトウェア）、及び２）サーバ側（ここでは、リモート・プロセッサとも称される）という２つの技術的構成要素を有する。スマートフォン・プラットフォームには、ｉＯＳ（Ａｐｐｌｅ社、カリフォルニア州クパチーノ）及びアンドロイド（Ｇｏｏｇｌｅ  ＬＬＣ、カリフォルニア州マウンテンビュー）の両方でサポートされている機能が含まれている。１つの機能は、Ｄｒｉｓｈｔｉ（Ｄｒｉｓｈｔｉテクノロジー社、カリフォルニア州パロアルト）などのオープン・ソースの視線追跡ソフトウェア・パッケージである。Ｄｒｉｓｈｔｉは、ビデオの各フレームにおける各目に対して、２７の目の位置決めポイントを提供する。クライアント側でＤｒｉｓｈｔｉ又は同様のソフトウェアを実行すると、記録プロセス前及び記録プロセス中に、ユーザにリアル・タイムの位置ガイダンスが提供される。ソフトウェアのユーザ・ガイダンスと状態監視に加えて、アイ・ポイント・データは、サーバ側で虹彩と瞳孔のセグメンテーションを通知するのにも非常に役立つ。データはデバイスによって提供されるので、サーバ側でＤｒｉｓｈｔｉを再度実行する必要はない。Ｄｒｉｓｈｔｉではなく、目の位置決めポイントと境界データを返す目／顔用に特別に設計された任意の画像セグメンテーション・システムが利用され得る。
【００３６】
サーバ側で設定が変更された場合、ソフトウェアのすべてのインストールが新しい設定を使用するように、多くの設定をリモートで構成できることが望ましい。１つの例は、キャプチャ中のビデオの１秒あたりのフレーム（ＦＰＳ）レートである。他のそのような設定には、必要な周囲光の最小量や暗い虹彩のしきい値など、ソフトウェア・ユーザ・ガイダンス（下記参照）に関係するものが含まれる。
【００３７】
バックエンドのサーバ側プラットフォームは、プロジェクトの画像処理とＭＡＴＬＡＢ構成要素を実行するためのＭＡＴＬＡＢクラスタを含む。Ｌｉｎｕｘ（登録商標）ボックスを含めることもできる。両方とも安全なファイアウォールの背後で動作する。Ｌｉｎｕｘ（登録商標）ボックスは、アプリやユーザの登録情報、及び較正を含むソフトウェア設定を保存するデータベースを含む。（たとえば、ソフトウェアが各スキャンの前に現在のグローバル設定をチェックするとき、）ソフトウェアに情報を提供するために必要なスクリプトをホストし、（たとえば、新しいデバイス又はユーザが登録されたとき、）そこから情報を受け入れる。
【００３８】
初めて使用する前に、デバイスの登録、較正、及び設定のインストールが行われる。平均角膜幅と瞳孔間距離に基づいてサイズを仮定する場合、較正はオプションである。１）アプリが登録されている、２）登録済みユーザがログインしている、及び３）アプリが較正されている場合を除き、アプリはスキャンを実行できない。各アプリのインストールには、サーバ側のデータベースに独自のＩＤとプロファイルが必要である。収集及び保存される情報には、プラットフォーム、オペレーティング・システム、バージョン、デバイスにログインしたユーザ、アプリの登録日、実行中のアプリのバージョンなど、デバイス自体に関する情報が含まれる。
【００３９】
図５を参照して示すように、デバイスが登録され、登録ユーザがログインし、アプリが較正されると、デバイスは、スキャン手順の最初の画面である「スキャン待機」モード２２に設定される。最初のオプションのステップは、瞳孔間距離（ＩＰＤ）較正を支援するために、被験者を男性（Ｍ）又は女性（Ｆ）として識別することであり得る。ＩＰＤは人によって比較的一定である。成人男性の場合、ＩＰＤは通常約１４０ミリメートルであり、成人女性の場合、ＩＰＤは約１３２ミリメートルである。性別は、虹彩の寸法を予測してピクセルとミリメートルの比率を取得するのにも役立つ。
【００４０】
選択は、患者識別情報画面２４に進む。患者が病院にいる場合、患者の識別情報ブレスレットがスキャンされ得る。患者に意識がある場合、又は識別された場合、患者の名前又は他の識別情報がシステムに入力される。これにより、患者の以前の瞳孔スキャン又は他の関連する病歴についてシステム・データベースの探索が可能となる。患者の識別情報が既存ではない場合、新しい識別情報コードが生成される。
【００４１】
次に、システムはガイダンス段階２６に進み、位置決め、照明、その他の要因を最適化する。考慮される要因２８には、
眼鏡なし、
周囲光レベル、
目の良好な視認性、
目の特徴の見かけのサイズ（距離変更プロキシ）、
影、
頭の傾き／パン、
鏡面反射、
まばたき回数、
のための許容範囲がある。
【００４２】
カウントダウン段階３０は、画像が許容範囲内にあるときに自動的に開始される。カウントダウンの終わりに、スキャン段階３２が始まる。例示的な記録期間は、５００ミリ秒のベースライン・ビデオ、１０００ミリ秒のカメラ・フラッシュによる光刺激、その後、４５００ミリ秒の記録を含む。ＦＰＳレートは、サーバから現在の設定を求める要求を行うことにより判定される。システムは、位置／照明／距離／オクルージョンなどの変化を監視し、パラメータが、事前定義された許容範囲を超えた場合、スキャンを停止する。スキャンが完了すると、たとえば、ビデオの目のまばたきの回数が、フレームの２０％などの事前定義された許容範囲を超えている場合、データが検証される。目を閉じたときに瞳孔径を測定できないため、過度のまばたきは解像度の低下につながる。検証されたデータは、その後、コンパイルされ、サーバにアップロードされる。その後、デバイスは、画面２２をスキャンするために、待機に戻る。
【００４３】
スキャン・ガイダンス２６中、アプリは適切な照明があることを保証し、照明に問題、すなわち（ａ）関心領域（虹彩の内側８０％と、虹彩と瞳孔との境界）内で発生する反射、（ｂ）虹彩に発生する影、（ｃ）瞳孔と虹彩の画像のピクセルにおける一般的な「サイズ」が、測定に十分であるとのチェックがある場合は、スキャンを実行しない（又は、何らかの可聴的な対象物を作成する）。測定値は、ピクセル単位でバックエンド・サーバにアップロードされ得るか、ピクセルからミリメートルに変換され得る。
【００４４】
１つの課題は、画像に既知のサイズのマーカがなく、カメラと被験者との距離が不明な場合に、瞳孔径を測定することである。１つの選択肢は、スキャン画像内で測定するピクセルとミリメートルとの比を推定するために、標準偏差の低い人間の顔の特徴を使用してアプリを較正することである。標準偏差が低い例示的な特徴は、瞳孔間距離（ＩＰＤ）と角膜幅である。測定されたＩＰＤは、目の焦点に応じて変化し、エラーが発生する可能性があることを考慮されたい。ＩＰＤ測定は、より深い焦点とより中心の視線を促進するために、瞳孔スキャンの他の部分よりも遠い距離から行うのが最適である。これには、スキャン・プロセスに追加の別のステップが必要になる。
【００４５】
第２の選択肢は、直径１センチメートルのディスクなどのマーカを、被験者の鼻のブリッジに、基準の印として貼り付けることである。
【００４６】
図６を参照して示すように、暗い色の虹彩１４を持つ被験者の場合、虹彩と瞳孔１２の間の境界１８を区別することはしばしば困難であり、瞳孔径の測定を困難にしている。また、影又は反射２０が境界１８に重なる場合がある。画像抽出ソフトウェアがハンドヘルド・デバイスに含まれているため、瞳孔３４の画像及び虹彩３６の画像は、最初にデバイス上の標準抽出ソフトウェアを使用して抽出される。Ｄｒｉｓｈｔｉ虹彩中心位置を使用して、各フレームから抽出される１５０ピクセル×１５０ピクセルの領域が、中央に配置され得る。
【００４７】
特徴抽出には、かなりのメモリと処理能力が必要である。好ましくは、図１３に示されるように、ハンドヘルド・デバイスで行われる場合、特徴抽出はすべてのビデオ・フレーム８６に適用される訳ではなく、むしろ定期的に適用される。特徴抽出は、「ｎ番目」のフレーム８６毎に適用され、「ｎ」は１より大きい整数である。たとえば、ｎが４に等しい場合、特徴抽出は４番目の各フレーム８６に適用される。画像８２の瞳孔がフレームから抽出されると、その横径（ｘ１，ｘ２・・・）が測定される。測定値は、ピクセル単位であり得るか、又は、ハンドヘルド・デバイスに、ピクセルをミリメートルに変換するソフトウェアが含まれている場合もある。総瞳孔面積及び瞳孔対虹彩比（面積又は直径のいずれか）など、瞳孔サイズの他の測定値を抽出することができる。
【００４８】
例示的なビデオ・キャプチャは、１３５フレームの４．５秒のビデオ（Ｇｕｙｏｎ、Ｇｕｎｎ、Ｎｉｋｒａｖｅｓｈ、Ｚａｄｅｈ編、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｆｕｚｚｉｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｓｏｆｔ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ、（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２００６）、ＩＳＢＮ  ９７８−３５４０３５４８７１を参照）であり、バックエンド・サーバに渡されるのに利用可能な２７０のデータ・ポイント（２つの瞳孔×１３５フレーム）となる。横径の測定値（ｘ１，ｘ２・・・）は、特徴抽出処理により、４フレーム毎など、フレーム８６毎にメタデータ８４に追加される。メタデータにはタイム・スタンプ（Ｔ１、Ｔ２・・・）も追加される。
【００４９】
米国での毒物的分析を必要とするＥＤ入院者の６７％にはアルコールが存在するが、主要な毒素は存在せず、眼振は、アルコール中毒の信頼できる指標である。眼振は、その焦点からゆっくりと離れて視線がずれ（緩慢段階）、すぐに元に戻る（高速段階）のが特徴である。これらの眼振の高速段階は急速であり、最大速度は、毎秒５００度である。これらの急速な目の動きは、自発的サッカードの発展的前兆である。バックエンド・サーバには、瞳孔の測定値を補完し、物質間の識別を支援するために、アルコール用の個別のベクトルを用意することが望ましい。したがって、瞳孔径に加えて、開示されたシステム及びデバイスのいくつかの実施例は、滑らかな追跡、サッカード、視線凝視動き、両目転導、及び様々なタイプの眼振を含むが、これらに限定されない目の動きも追跡及び測定する。
【００５０】
ステップ２：このインスタンス化では、ステップ１でキャプチャされたビデオが、好ましくはワイヤレス・データ通信によってサーバに送信される。ビデオは、何らかの手段によって任意のＰＥＤからサーバに送信され得るか、ＰＥＤ自体で処理又は前処理され得る。照明の点滅は、ＰＥＤにおいて又はリモートで変更できる。或いは、ワイヤ・データ通信又は物理的に（たとえば、ユニバーサル・シリアル・バス（ＵＳＢ）スティックを使用して）ビデオを送信することもできる。ビデオは、数秒間にわたって瞳孔の多数の画像をレンダリングできる任意のデバイスによってキャプチャされ得る。
【００５１】
キャプチャに続いて、被験者の目のビデオが、（たとえば、スマートフォンの場合はワイヤレス・データ接続によって）サーバに送信される。サーバは、少なくとも次の２つの機能、（１）ハンドヘルド・デバイスで発生していない虹彩画像からの特徴抽出／測定、及び（２）ＰＬＲの認識と分類を実行するようにプログラムされる。いくつかの実施例では、サーバはクラウド・ベースのサーバである。いくつかの実施例では、ＰＬＲのネイティブ分析（分析処理の全部又は一部）は、一部又はすべてのデータをリモート・サーバ又は分析エンジンに送信することなく、デバイス上でローカルに実行される。
【００５２】
スキャン／キャプチャの終了時にサーバに送られるデータ・パッケージは、以下を含む。
【００５３】
１）スキャン用のユーザ／患者／アプリ・データ：リストバンドからのアプリＩＤ、ユーザＩＤ、患者ＩＤ。
【００５４】
２）スキャン期間のビデオ・ファイル。
【００５５】
３）スキャンのベースライン・データ：タイム・スタンプ、緯度／経度座標、患者の性別、虹彩の色、周囲光レベル、距離推定値、リモートで設定された設定（ＦＰＳレート、最小周囲光、暗い虹彩のしきい値など）。
【００５６】
４）フレーム毎のデータ：周囲光レベル、距離推定値、各目に対する位置点データ、各目が開いているか否か。
【００５７】
ステップ３：瞳孔の画像は、被験者の目のビデオから抽出される。１つの実施例では、ビデオは、４．５秒で１３５フレームをキャプチャし、約３３ミリ秒間隔で取得された合計２７０の測定値（２つの瞳孔×１３５フレーム）をもたらす。他の実施例では、調整可能なパラメータがあり、たとえば、フレーム・キャプチャの持続時間、フラッシュ・タイミング、及び頻度は、本明細書で開示される方法のすべて調整可能なパラメータであり、本明細書でさらに説明するように適合させることができる（適合パラメータ変更）。時系列として取得されたこれらの測定値（又は同様の測定値）は、ＰＬＲを構成する。虹彩と瞳孔の抽出画像から測定値が取得され得る。１つの実施例では、この方法は、ＣＮＳに影響を及ぼす要因の識別に関する情報をもたらし得る微小振動の分析をさらに含む。
【００５８】
ステップ４：図７は、ニューラル・ネットワーク３８を概略的に示し、ここでは、特定の物質及び物質タイプに対応する出力ノード４２と、（Ａｌｅｘ  Ｋｒｉｚｈｅｖｓｋｙによって開発され、ネバダ州タホ湖で開催された２０１２年のＮｅｕｒａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅで公開され、２０１３年１１月１７日にＮＩＰＳ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓで公開された「ＩｍａｇｅＮｅｔ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｄｅｅｐ  Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ」のような）畳み込みニューラル・ネットワークをサポートするのに適した隠れ層とを有する、多層「深層学習」逆伝播ニューラル・ネットワークの、２７０個の入力ノード４０への入力として、２７０個の測定値が使用される。
【００５９】
本実施例は、畳み込みモデル又は非畳み込みモデルのいずれかを使用し得る。注目すべきことに、畳み込みモデルはステップ３を不要にし、非畳み込みモデルよりも正確であるが、より高品質のデータ入力が必要である。他の多くの専用及び非専用の分類ツールがステップ４に使用され、常に多層深層学習逆伝搬ニューラル・ネットワークと正確性を競う。これらの方法には、サポート・ベクター・マシン、グラフ理論に基づく分類アルゴリズム、及びフィード・フォワード（教師なし）学習ネットワークを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
畳み込み方法は、ステップ３を不要にする。畳み込み方法が使用される場合、サーバへの生の入力は、測定値ではなくビデオ自体である。非畳み込み方法では、最初に瞳孔の測定値をビデオから抽出する必要がある。畳み込み方法では、その抽出が暗黙的に組み込まれるため、瞳孔の測定値ではなく、ビデオ自体を入力として使用する。
【００６１】
ＰＬＲが抽出された後、ＰＬＲは、機械学習技術のホストを使用してパターンを分析される。図８は、アンフェタミン、ベンゼドリンのそのような１つのパターンを示している。瞳孔径は、１秒のパルス持続時間４４を有する閃光後の時間の関数として測定された。実線４６は、薬物を摂取していなかった被験者である。破線４８は、検査の１時間前に１０ミリグラムのベンゼドリンを摂取した被験者である。ベンゼドリンによって誘発された瞳孔反応は、より顕著な再膨張と、より少ない振動とを示す。
【００６２】
図９は、オピオイドのそのような１つのパターンを示している。過量に近いレベル５０（１００％近くではなく８５％の血液酸素飽和レベル）では、ベースライン５２（オピオイド摂取なし）の瞳孔径と比較して、閃光前に瞳孔が収縮し、実質的に再膨張はない。
【００６３】
ステップ５：いくつかの実施例では、その後、サーバは分析結果をハンドヘルド・デバイスに直接返す。１つの実施例である図１０では、結果は毒物的であり、被験者の脳に存在する可能性が高い向精神性物質５４を識別する。各向精神性物質５４は、ニューラル・ネットワークからの出力ノード４２（図７）に対応する。出力が高いほど、物質が存在する可能性が高くなる。図１０は、コカインとアンフェタミンの混合物の実例である。他の実施例は、たとえば、発作傾向又は大鬱病性障害など、神経学及び精神医学にわたる兆候をカバーする他の脳状態を識別する。
【００６４】
結果は、たとえば、
ａ）ステップ４（図１１を参照）又は他のテキスト記述によって検出された物質のリスト、
ｂ）標準的な血液分析アッセイ検査及び毒物的スクリーニングによってもたらされた結果を模倣したアッセイ・スタイル結果（図１０を参照）のように、様々な形式で、ＰＥＤで臨床医に返され得る。棒グラフ又はその他の形式では、重要な存在の可能性が高い物質と低い物質が表示される。グラフィック表示には次のような利点がある。
・実験室結果の表示に現在使用されている結果形式との類似性。
・サンプルの収集に使用したのと同じデバイスに表示され得るか、他の場所に表示され得るか、他の方法で送信され得る。
・他の物質及び／又は兆候が出力に含まれる可能性があり、確率は相対的な用語と絶対的な用語との両方で異なる場合がある。
【００６５】
ステップ１〜５は、臨床医に返される結果（図１１を参照）に関するフィードバックを取得することにより、たとえば、以下のように、システムが動作中に学習する継続的な繰り返しサイクルである。
ａ）臨床医の直観：臨床医は結果に同意又は反対し、「真の」毒素に関する意見を述べることができる。
ｂ）患者から報告された毒素：患者は、特定の毒素を述べることができる。
ｃ）患者に対して行われた流体ベースの検査（たとえば、抗体アッセイや質量分光測定）の結果を使用して、出力を「検証」できる。
ｄ）ステップ５の一部として、この「フィードバック」データがサーバに返されるため、ニューラル・ネットワークを修正して精度を高めることができる。それにより、本発明は、その精度が時間とともに向上するような好循環を取り入れている。さらに説明すると、ニューラル・ネットワークは２つのステップでトレーニングされる。
ａ．使用しないトレーニングのみのフィードバック。このステップでは、結果はもたらされない。代わりに、ステップ３の結果を入力として、ニューラル・ネットワークがトレーニングされ、トレーニング・セット・データとしての流体ベースの検査結果。畳み込みニューラル・ネットワークを使用すると、ステップ３は不要になり、ビデオ自体が入力され、流体ベースの検査結果が出力される。このトレーニングが十分なレベルの感度、特異性、陽性的中値（ＰＰＶ）及び陰性的中値（ＮＰＶ）を達成すると、臨床的に展開される。
ｂ．しかしながら、臨床医に分類モデルの精度を向上するためのフォームに記入するよう依頼することにより、精度のこれらの４つの尺度（感度、特異度、ＰＰＶ及びＮＰＶ）は引き続き向上される。
ｉ．臨床医が結果の「フィードバック・フォーム」に記入することを選択すると（たとえば、図６を参照）、これらは、どのフィードバックがどのようにしてネットワークを通じて伝播されるのかを判定するために、非単調な実行不可能な推論を使用して、モデルの向上に自動的に組み込まれる。たとえば、履歴的に信頼できないソース（臨床医又は患者）からの直感的なフィードバックは無視されるが、結果と矛盾する「検証された」検査結果には、はるかに高い重みが与えられる。
【００６６】
まれに、データ科学者及び／又は眼科医が協力してニューラル・ネットワーク・モデルの精度を向上させるために、手動による検査が必要である。しかしながら、本発明は、臨床診療で使用されるほど、それ自体で、精度が向上する。
【００６７】
本明細書で開示される方法は、「コンテキスト・センシティブ・モード」すなわちＣＳＭを提供し得る。これには２つのサブ・モードである自動及び手動がある。ユーザがＣＳＭをオンに設定すると、ソフトウェアは、ユーザが、複合選択リストから、たとえば、「救急部（ＥＤ）」又は「ＥＭＴ現場使用」のように、ソフトウェアの意図した臨床使用を選択しない限り、コンテキストを遺伝子意味論的に判定する。これは重要である。なぜなら、毒素の存在の背景確率は、使用事例が異なると非常に異なるからである。たとえば、毒素スクリーニングにおけるジアセチルモルフィンの存在の背景確率（他に何も知らない）は、ＥＤ設定よりＥＭＴ設定の方がはるかに高くなる。ＣＳＭがオンになっている場合、実行不可能な推論（Ｐｏｌｌｏｃｋ、ＪＬ及びＨｏｓｅａ、ＤＦ著、「Ａｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｌｙ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ａｄｖｉｓｏｒ  ｆｏｒ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｒｏｏｍ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ＡＩ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、スタンフォード大学、１９９６年４月、１９９７年１０月公開を参照）が展開されるステップ４で、これらの背景確率を調整し、コンテキストを考慮した結果を返す。ＣＳＭは医療介護者のオプションで使用され得るが、医療介護者が、背景確率を考慮に入れない場合があることが十分に文書化されているため、利点がある。
【００６８】
瞳孔現象を含むがこれに限定されない目の動きは、ＡＮＳ及びＣＮＳ機能異常（中毒）の状態、さらに様々な物質と密接に関連している。クライアント側のソフトウェアからの目の動きデータが得られたため、サーバ側のソフトウェアはＰＬＲと眼の動きとの両方を調べる。瞳孔光反射の上記の分析と同様に、システムは、特に頭部摂動中に網膜上の画像を安定させるために展開された反射を分析する。
【００６９】
前庭眼反射と視覚媒介反射（視運動と滑らかな追従追跡）は、反射を安定させる注視と呼ばれる２つの異なるメカニズムである。これらの視線移動反射は、頭が動いているときはいつでも、おのおのの目の中心窩を対象物に向け続ける。
【００７０】
視線を移動する動きのレパートリもある。これらは、頭の動きとは無関係に見通し線を変えるために必要である。網膜の中心領域である最大視覚感度を持つ中心窩の発達により、視覚的な探索中又は視覚周辺での新しい情報の出現中に、網膜のこの特殊な領域を関心対象物に向けることができるようになることが重要になった。この見通し線のリダイレクションは、サッカードと称される。それらは、広範囲の状態下で生成される。たとえば、サッカードは、視覚的な探索中に自発的に、記憶から、又は学習した運動挙動の一部として、見たり聞いたりする新しい対象物の出現によってトリガされ得る。通常、サッカードの刺激からその成立まで約２００ミリ秒の遅延があり、この時間には、網膜、大脳皮質、上丘、大脳基底核、視床、及び小脳の神経処理が含まれる。自発的サッカードの最終的な神経命令は、眼振の高速段階を生成する傍正中網状体形成における同じ脳幹ニューロンから生じる。通常のサッカードは速く、短く、正確である。疾患、又は薬物の影響により、視覚障害を引き起こしたり、測定可能になったりする場合、これらサッカードが、遅くなったり、長くなったり、不正確になったりすることがある。中心窩の発達に伴い、動く対象物をスムーズに追跡する必要も生じた。追跡により、滑らかに動く対象物の画像を中心窩近くに維持することができる。サッカードは、中心窩上を動いているターゲットの画像をキャプチャし得るが、追跡せずに、画像はすぐに再びスライドし、結果として視力が低下する。スムーズな追跡パフォーマンスは小脳疾患で損なわれ、神経系に作用する多くの薬剤の影響を受けやすくなる。眼球のドリフトを最小限に抑えることにより、中心窩に静止した対象物の画像を保持することも、視覚固定と呼ばれる目の動きのクラスとなる。マイクロサッカード、スロー・コントロール、視野保持反射、眼球追従反応など、いくつかのタイプの凝視的な目の動きがある。また、重要なことは、正面視と両目性の発達により、関心対象物の画像を各眼の中心窩に同時に配置し、そこに保持できるように、分離又は輻輳の目の動きが必要になった。したがって、目の動きは、視線を安定させて網膜上で画像を安定させるものと、視線を移動させて見通し線を新しい関心対象物にリダイレクトするものとの、主に２つのタイプからなる。目の動きの各機能クラスは、脳から眼まで解剖学的回路にリンクされている。これらの動きの分析は、これらの目の動きを導く特定の疾患や毒性の脳への影響に関する洞察を提供する。
【００７１】
目の動きの機能クラスは、以下の表１に記載されている。
【００７２】
【表１】
2020528817.tif 000003
【００７３】
これらの目の動きをおのおの分離して検査することは、疾患、損傷、薬物、及び他の原因によって引き起こされる特定の欠陥を識別するのに役立ち、診断の位置特定と治療に役立つ。これらの目の動きの異常性は特徴的であり、特定の病態生理学、解剖学的局在、又は薬理学的障害を指し示す。これらの目の動きは、ＡＮＳ及びＣＮＳにおける向精神性物質に直接対応する（「Ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｅｙｅ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ」、Ｒ  Ｊｏｈｎ  Ｌｅｉｇｈ（Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ）及びＤａｖｉｄ  Ｓ  Ｚｅｅ（Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ）、２０１５年を参照）。ＰＬＲ分析と目の動きの分析を組み合わせることにより、システムは毒性における実質的により正確な結果をもたらし得る。さらに、このシステムは多物質毒性においてはるかに良い結果をもたらし得る。ＰＬＲと目の動きを組み合わせた分析は、単独で行うよりもはるかに強力である。本明細書に開示される方法及び同様の分析技術を使用して、他の多くの神経生理学的、神経学的、精神医学的、及び身体的状態を区別し、予後的出力及び他の診断出力などの他の分析出力をもたらし得る。
【００７４】
ＰＬＲ及び／又は目の動き分析から診断できる（物質毒性を超える）はるかに多くの医学的兆候がある。非包括的なリストとして、以下は、瞳孔徴候を伴う様々な疾患のリストである。
【００７５】
梅毒−  様々な段階を区別する。
【００７６】
ウイルス感染
ａ．ウイルス性脳炎、
ｂ．ヘルペス・ゾスター（帯状疱疹）、
ｃ．ポリオ、
ｄ．ウイルス性髄膜炎、
ｅ．ウイルス性小児疾患−  水痘（水ぼうそう）、風疹、はしか、おたふく風邪、百日咳。
【００７７】
細菌感染
ａ．結核、
ｂ．サルコイドーシス、
ｃ．細菌性脳炎及び髄膜脳炎、
ｄ．ハンセン病（レプロシィ）を含む瞳孔収縮筋を損傷する可能性のある他の細菌性及び真菌性疾患。
【００７８】
毒素産生細菌
ａ．破傷風−  散瞳と大振幅の振動、
ｂ．ボツリヌス中毒症−  調節性喪失、及び大きな固定瞳孔と内部眼筋麻痺を伴う瞳孔括約筋の麻痺、
ｃ．ジフテリア−  調節性喪失と正常なＰＬＲ。
【００７９】
寄生虫感染−  ピンポイント瞳孔と調節性麻痺及び散瞳を伴う毒性反応。
【００８０】
瞳孔経路に沿った破壊を伴う塞栓感染
【００８１】
耳の感染症と外科的外傷
ａ．交感神経線維の損傷：
１．鼓膜嚢の粘膜の下を通過するとき、
２．隣接する果皮経路において、
３．頭蓋内、三叉神経の眼部の分裂を継続するガセリウス神経節の末端近傍（レーダ症候群）、
４．下垂及び縮瞳同側眼
【００８２】
顔と顎の感染
ａ．ホーナ症候群又は交感神経刺激と散瞳の逆の原因となる膿瘍のある歯、及び軽い反射のわずかな減少。ただし、調節性の損失又は外眼球の動きの障害なし、
ｂ．交感神経線維と三叉神経の眼枝に影響を与える上顎の感染、
ｃ．交感神経の眼球瞳孔線維及び眼の第５神経の障害は、上眼窩裂又は海綿静脈洞に影響する眼球運動障害と組み合わされる。
【００８３】
副鼻腔の感染：
ａ．蝶形骨洞炎及び蝶形骨粘液嚢腫、
ｂ．上眼窩裂及び眼窩頂点症候群症候群、
ｃ．眼窩及び頭蓋内静脈洞への感染の広がり。
【００８４】
甲状腺疾患
【００８５】
交感神経障害：ホーナ症候群は、甲状腺腫瘤が頸部交感神経鎖を圧迫した場合、又は手術中に腫瘍が切除された場合に神経又はその血液供給が損傷した場合に発生する可能性がある。
【００８６】
甲状腺中毒症における見かけの交感神経刺激：
眼瞼後退と眼球突出は、交感神経刺激によるものではない。
特異な瞳孔「眩惑」症候群
甲状腺状態の患者の１／３におけるまれな反応パターン：
閃光が不快に明るい、
網膜電図上の超正常Ｂ波。
【００８７】
糖尿病−  最も一般的な瞳孔の病状は、患者の年齢によってある程度説明できるかなり小さな緩慢な瞳孔である。患者の年齢の平均よりも小さい瞳孔。糖尿病患者で４０歳を超えている人の約１／３は、瞳孔の動きが鈍い。
【００８８】
動きの鈍さは特定のタイプである。瞳孔は、括約筋の痙縮によってゆっくりとした動きを説明できるほど小さくない。１秒以上の光刺激によって誘発される収縮はかなり広範囲であり、第３神経核が副交感神経の衝動を放出でき、これらが虹彩括約筋に伝達されることを証明している。しかし、年齢に関連した正常な被験者と比較して、動きは異常に遅く、反応の潜伏期間は長くなる。短く繰り返される閃光に対応して、急速な速度で示される瞳孔の追従は不十分である。正常な瞳孔（極端な老齢期を除く）は、１秒あたり３回の閃光に反応して振動することがあるが、糖尿病の「粘着性」の瞳孔は２．５又はさらに遅い速度では追従できず、正弦波刺激への瞳孔振動を記録することでこの鈍さが確認された。さらに、定常光の影響下で通常見られる小さく急速な「瞳孔の乱れ」は、そのような目では減少する。
【００８９】
糖尿病性第３神経麻痺では、第３神経機能障害を引き起こす虚血性発作が神経のコアでの糖尿病の作用であり、瞳孔線維が神経の表面に表面的に近いため、瞳孔は通常関与しない。糖尿病性第３神経麻痺のごく一部には、病変に瞳孔線維が含まれている。そのような瞳孔は比較的大きく、（もしあれば）生理学的刺激に対してわずかに反応する。
【００９０】
Ａｒｇｙｌｌ  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ又はＳｐａｓｔｉｃ  Ｍｉｏｔｉｃ瞳孔−  時折、糖尿病患者で発見され、そのいくつかは、脊髄癆（Ｎｅｕｒｏｓｙｐｈｉｌｉｓ）に似た追加の広範な神経障害を有し、この状態は、糖尿病性疑似タブ、下肢の感覚異常、発作性疼痛、及び振動障害、及び固有受容感覚のみならず、深部腱反射異常と称される。
【００９１】
神経原性強壮性瞳孔−  極端に鈍く動く小さな解離した瞳孔。異常な再成長を伴う瞳孔括約筋における神経末端への虚血性損傷。
【００９２】
低血糖−  自律神経系による反応をトリガする疾患は、システムによって検出可能である。低血糖は、薬物療法を受けている糖尿病患者によく見られる副作用であり、注射されたインスリン又は経口血糖降下薬で起こり、血清グルコース・レベルを調節する。糖尿病患者は、非糖尿病患者の自己調節機能がないため、薬物の摂取量が多すぎるか、ブドウ糖の摂取が不十分であるかのいずれにおいても、投薬の必要性を過大評価することがよくある。現在のガイドラインは、グルコースの厳密な制御に関する（研究により、目や腎臓病などの糖尿病の長期的な副作用が低減されることが示されている）ので、血糖降下薬の投与量を過大評価して低血糖を引き起こすことがますます一般的になっている。このグルコース不足は良性のプロセスではなく、不器用さ、会話のトラブル、混乱から始まり、意識の喪失、発作、死に至ることがある。神経グリコペニアは、発生するたびに多くの脳細胞を殺す可能性が高いため、避けるべき事象である。発汗、動悸、頻脈（速い心拍数）、腹部不快感、及び皮膚白などの低血糖の末梢自律神経作用は微妙なだけでなく、糖尿病患者が、血圧や、ベータ・アドレナリン作用を遮断するベータ遮断薬の調整のために処方されている他の薬物によって抑制できるため、検出が困難な場合があり得る。そのため、低血糖の末梢作用は、患者又は介護者によって検出されず、反応は、初期の治療可能で危険性の低い段階では検出されない。しかしながら、ＰＬＲと瞳孔拡張を示す系統は中心的な作用であり、糖尿病治療のこの重要な合併症を診断するより良い手法である。
【００９３】
グルコースの低下はエピネフリン反応をトリガし、これは少なくとも瞳孔の散瞳を引き起こし、振動の損失を含む他の覚醒剤が引き起こすＰＬＲに対する同じ効果を引き起こす可能性が高い。低血糖となった場合、グルコメータを持っている場合は、ランセットを装着する必要があり、落ち着いて測定を行う能力があるのであれば、又はシステムによって検出可能であれば、血糖値を測定することができる。これは、糖尿病患者だけでなく、ＥＭＴや旅客機の客室乗務員を含む糖尿病患者の世話をするすべての医療提供者向けである。
【００９４】
嚢胞性線維症−  高い発生率の光同感性反射障害。年齢の増加とともに発生率は７０％に増加する、明確な経年傾向。子供のごく一部は、片側副交感神経の遠方神経不足、節前神経型であり、影響を受けた瞳孔は、通常の同年者の瞳孔よりも、強い特徴なしに、光と近方視により狭い範囲に反応した。
【００９５】
アミロイドーシス−  虹彩の損傷によると思われる緩慢な瞳孔。
【００９６】
認知症−  年齢に関連した瞳孔サイズの喪失は早期に、成長及び成熟の終了後すぐに始まり、その後の数十年間に直線的に進行する。縮瞳の増加は、瞳孔収縮核の中枢抑制の低下によるほぼ選択的なものである。このような変化は、たとえば、早期発症のアルツハイマー病の患者で強調されているだろうか？まだ誰も知らない。感染、外傷、又は脳卒中とは無関係の「有機脳症候群」のある養護老人ホームの患者は、加齢に伴う正常者と比較して、暗闇における瞳孔のサイズに減少がなく、ＰＬＲがより低い。
【００９７】
パーキンソン病−  脳炎後のパーキンソニズムは、Ａｒｇｙｌｌ  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎの瞳孔及び他の中脳症候群を有する可能性がある。特発性パーキンソニズムには顕著な瞳孔病変はない。システムは、薬物モニタリングに役立つ場合がある。
【００９８】
ＡＴＡＸＩＡＳ（脊髄小脳変性症）及び神経障害性及び他の筋肉Ｓ＼ジストロフィ−  緩慢な瞳孔。
【００９９】
下位運動ニューロン疾患−  梅毒に類似した、変形した縮瞳。
【０１００】
慢性進行性外眼性麻痺、先天性筋緊張症、重症筋無力症、脊髄空洞症、及び多発性硬化症−  視神経炎の求心性欠損。
【０１０１】
ナルコレプシ及びＡＤＨＤ−  瞳孔の研究は、様々な睡眠障害に関する将来の研究で重要になる可能性がある。暗闇での自発的な瞳孔振動の測定は、これらの患者の治療に必要な中枢覚醒薬の量を滴定する優れた手法であり、ナルコレプシ患者及びＡＤＨＤ患者では顕著な瞳孔疲労振動が見られる。振動は測定可能な手法で低減され、いつ薬が適切な量に達したのかを判定するのに役立つ。
【０１０２】
眼球疾患−  眼球疾患のほぼすべての患者は、上記のシステムと方法を利用した検査から利益を得るであろう。目のケアにおける瞳孔の１つの重要な検査は、「スイング懐中電灯検査」である。ＰＬＲは片方の目で誘発され、回復段階後、懐中電灯がもう片方の目に急速に振り回され、初期瞳孔径が評価される。瞳孔が収縮するのではなく拡張し、同じ光照明がもう一方の目に入ると、網膜から、視神経へ、視索へ、中脳への経路のどこかで、中脳への光透過に欠陥があると診断される。中脳による光知覚のこの欠陥により、脳への求心性経路にある瞳孔が、疾患側であまり収縮しないようになる。（それは、実際に光や画像を知覚するものとは異なり、見える、目の中膜の不透明度、硝子体ゼリーの白内障や血液などの網膜、又は弱視、そうでなければ疾患のない斜視では発生しない。）
【０１０３】
これは、求心性瞳孔欠損（ＡＰＤ）と呼ばれる。中脳内には、中脳のニューロンの右側から左側への多数の交差結合があり、両目の瞳孔の収縮を開始するため、片目で光が輝いた場合、両目は等しく収縮する。これは、コンセンサス光反射と呼ばれる。これが、ＰＬＲを見るのに片目だけが必要な理由であり、瞳孔が等しくない場合は、両方を別々に見る必要がある。求心性経路に影響を与える疾患、網膜剥離、多発性硬化症などの視神経疾患、緑内障は、片方の目にのみ発生するか、片方の目に他方の目よりも多く影響するため、ＡＰＤ陽性である。
【０１０４】
２番目の瞳孔の初期の動きが拡張し、収縮しない場合、ＡＰＤは陽性である。２番目の目の瞳孔の初期径又は面積が、１番目の目の直径又は面積より大きい場合、ＡＰＤは陽性である。これは優れた臨床検査であるが、定量化が困難である。陽性のＡＰＤはあるであろうか？あいまいな場合もある。システムは、これをより定量化可能な検査にする。
【０１０５】
中脳に戻る網膜からの神経線維の大部分は、我々の有用な視力のほとんどが集中している網膜の中心である黄斑から来ており、人間は主に黄斑動物である。ＡＰＤは、網膜剥離などのかなりの量の網膜破壊を伴うことが知られている。システムは、我々のＡＰＤ検査で中脳への黄斑の相対的な伝達のより微妙な変化を検出できるはずである。
【０１０６】
或いは、黄斑変性が増加するにつれて、目の小さな動きもあるかもしれない。あなたが「固定」する黄斑の最も敏感な部分は、疾患が進行するにつれて変化する可能性がある。新しい領域が現在最も敏感な部分である場合、「凝視」の変化、つまり目の位置の変化を検出できる。これは、患者が言葉又は対象物を固定し、両目の瞳孔の中心を（固定距離で）判定し、変化するかどうかを確認する必要がある。
【０１０７】
システムは、患者の黄斑変性を分析し、初期スキャンを行い、目のアライメントを判定し、経時的に追跡して（患者毎にクラウドに保存し）、変化するかどうかを確認できる必要がある。目のアライメントの変化によって判定される凝視の変化は、黄斑変性の進行を意味する場合があり、患者は眼科医に診てもらうように指示される。現在、患者がグリッドを見て、直線が歪んでいるかどうか、また歪みが時間とともに変化するかどうかを確認するアムスラー・グリッドの検査がある。
【０１０８】
腫瘍−  腫瘍は２つの方式で作用し、異なる神経経路又は神経中枢に直接腫瘍が侵入するか、これらの経路（軸索）又は中枢（ニューロン、又は神経節として知られるニューロンの集合）が、質量からの圧力によって二次的に損傷を受ける。ＰＬＲだけでなく、複視（両目をビデオで見ることで一度に見ることができる眼のずれ）、眼瞼下垂症（片方の瞼がもう一方より大きく垂れ下がっている）、眼振、視線麻痺（上向きの視線と収束の麻痺は、水平及び回転眼振と同様に、中脳腫瘍で一般的である）及び、両目の光反応の分析を含む瞳孔障害と同様に、眼球運動のその他の障害を見ることによる。先行技術のデバイスは片目のみを見るが、本明細書に開示されるシステムは、両目をキャプチャするため、腫瘍をよりよく診断できる。
【０１０９】
ホーナ症候群（眼瞼下垂症、縮瞳、眼球陥入）の診断は、両目の画像があるためシステムで容易になり、瞼の位置と、可能性のある眼球突出（眼球外）（眼の外側の膨らみ）又は眼球陥入（眼の球の内側への収縮）との判定を可能にする。
【０１１０】
外傷−  外傷後の外傷は、求心性及び遠心性の光反射経路への損傷、交感神経瞳孔拡張器流出への損傷、又は脳幹の瞳孔中心への損傷など、様々な異なるメカニズムを通じて瞳孔徴候を引き起こす可能性があり、これらは組み合わされ得る。この損傷は、１つ又は複数の病理学的メカニズム、すなわち、
出血、
浮腫、
結果として生じる脳の変化とヘルニア、
血管狭窄又は血栓症、
空気又は脂肪塞栓、及び
虚血、
による二次的な損傷の際の機械的な力によって直接もたらされ得る。
【０１１１】
心的外傷後の瞳孔の兆候−  状態が精神神経症として却下された患者の器質的欠陥を明らかにすることにより、有用となる場合がある。患者が最初は怪我をしていないと思われる場合でも、頭部外傷後に心的外傷後遺症がしばしば発症する。第３神経の瞳孔線維が外傷で損傷した場合、それらは偶然に再生し、「誤った方向」の徴候を示す可能性がある。反射パターンは、Ａｒｇｙｌｌ  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎの瞳孔のように見え（光反射は失われるが、瞳孔は近方視力で活発に収縮し）、また、眼球が内転したとき、又は上下の動きで上瞼が上がることもある。そのような瞳孔は、歪んだり、転位したり、又はその両方になることがあり、再生の不均一なパターンのために、視線で目を動かすと形状が変化する可能性がある。本明細書で説明するシステムは、目の動きを追跡する機能を備えているため、これをより適切に識別できる。
【０１１２】
外傷は、線維が動脈の周りで紡糸される頸動脈管内の圧迫により、及び、側頭骨又は中窩及び第５神経（レーダ三叉神経症候群）又は第５及び第６神経（グラデニゴ症候群）の眼分枝又は第３、第４、第５、第６、第７、又は第８神経に対する損傷までをも含む頭蓋骨骨折により、その頭蓋内経路に沿ったいくつかの部位の節後瞳孔拡張ニューロンに影響を及ぼし得る。また、海綿静脈洞又は上眼窩裂溝の領域への損傷には、第３又は神経との交感神経線維の損傷を含み得る。
【０１１３】
前世紀の変わり目では、散瞳（瞳孔の拡大）が不吉な兆候であることはよく知られていた。ほとんどの場合、大きな瞳孔の側面に出血があり、患者の命を救うために即時の手術が必要とされた。左右に大きく固定された（光に対して反応しない）瞳孔となった頭部外傷は、ほぼ常に致命的であった。事故直後に患者が観察されたとき、同側の瞳孔の拡大に先立って中程度の収縮が見られ、２番目の目で同じ一連の事象が少し遅れて発生したとき、重度の出血が進行していた。これは、圧力によって誘発される脳とその血管の挙動の動力学、及び頭蓋骨と硬膜中隔の体積の制限作用の役割を含む。
【０１１４】
大脳半球のいずれかの腫瘍又は出血、又はテント上腫瘤病変が拡大すると、脳は頭蓋骨の反対側に押し出される。脳幹が横方向に押され、下向き及び横向きの圧力が増加し、海馬回全体がテントの隙間に押し込まれる可能性がある。次に、第３神経がいくつかの方式で負傷する。テント上腫瘤病変を有する患者では、瞳孔は切迫した災難の重要な指標となり得る。片側散瞳は、たとえば、硬膜外又は硬膜下血腫がゆっくりと進行している患者では、他のすべての身体的徴候に先行する可能性がある。これらは明らかに些細な外傷に起因する可能性があり、瞳孔の兆候は深刻なトラブル醸造の最初の警告を与えることがある。実際、観察不能の患者が入院した場合、散瞳薬を眼底検査に使用しないことが勧められる。ＥＥＧＧ、脳スキャン、動脈造影ＳＴスキャンＭＲＩ、及び超音波などの診断方法があり、これらのケースで診断を行うのに役立つが、これらの検査に利用できる時間や施設が（救急車に）なく、呼吸器、心血管系、代謝系、神経系の検査とともに瞳孔の即時評価が臨床的に、患者が悪化しているか改善しているかの手がかりを与えることがある。
【０１１５】
交感神経障害は、外傷から脊髄、その前根、上胸部（外傷性気胸を含む）、上腕神経叢、又は頸部の交感神経に発生することがあり、関与する瞳孔は、すべて暗順応状態で、光に対する収縮中に差が減少し、再膨張中に増加し、影響を受ける側の心理感覚反射拡張が不十分である、交感神経麻痺のＰＬＲにおける特徴的な欠陥を示す。これは、交通事故、頭部への打撃、潜水事故、首への外傷（むち打ちタイプの伸展−屈曲損傷）、さらにはカイロプラクティック操作を含む、これらの領域へのあらゆる外傷から発生する可能性がある。
【０１１６】
瞳孔徴候は、鬱病とは異なる器質的疲労の指標として、心的外傷後症候群を区別できる。瞳孔所見は、患者の苦情が本質的に純粋な精神神経症ではなく、器質的な脳損傷に関連していることを示し得る。
【０１１７】
脳震盪後症候群の患者は、大きな瞳孔を伴う一般的な反射亢進を有し、ＰＬＲを阻害することがわかっている。これは、神経質及び興奮の器質的性質を確認する徴候である。他の患者は、過度の瞳孔「疲労波」を有し、疲労又は精神的鬱病の（不安定なＷ又はＶ形状のＰＬＲの瞳孔徴候にも関連付けられた）状態を示す。
【０１１８】
これらの患者における中枢抑制の増加又は中枢性疲労の増大を説明する解剖学的所見はない。しかしながら、これらの瞳孔の徴候は無意識で不随意であり、緩和の成功を期待して、患者がそれらを確実にもたらすことはできない。患者には全く知られていないが、これらは、中脳の間脳−中脳境界域に位置するニューロンの反応性の誇張（又は脆弱性の増加）の客観的な指標である。これらの所見は、短期又は長期の脳幹所見が頭部外傷後に一般的であること、昏睡、吐き気、及び嘔吐、血圧と呼吸の変化を伴うゆっくりした、境界のある、又は速いパルス、睡眠障害及び体温調節障害、水、塩、脂肪、その他の代謝の変化であるという事実と一致する。これらのメカニズムに対する上脳幹の影響は、生理学的及び病理学的に十分に実証されている。
【０１１９】
大動脈弓及び頸動脈の動脈瘤、並びに頸動脈及びその枝の脳内動脈瘤又は椎骨脳底動脈樹の動脈瘤は、第３神経の瞳孔収縮線維又は交感神経系の節後瞳孔拡張線維を伴うことがある。瞳孔は、特に群発性頭痛と眼科片頭痛の間で、異なるタイプの片頭痛を区別するために使用できる。
【０１２０】
精神分裂病の状態−  統合失調症は、瞳孔の拡張、ＰＬＲの抑制、及び反射性の拡張の減少により、瞳孔の乱れの減少（振動の増加）を引き起こすことが長い間知られてきた。これらの振動は、大脳の衝動の喪失ではなく正常と比較して、身体的及び感情的ストレス、感情的緊張の増加又は患者の興奮に関連している可能性がある。これらの反応は患者の年齢にとって不適切及び過剰であり、本明細書に開示されるシステムはこれらの応答を分析するのに役立つだろう。
【０１２１】
緊張性統合失調症の患者には、以下を含む瞳孔の反応パターンがある。
大きく膨張した瞳孔、
瞳孔の乱れなし（振動なし）、
瞳孔は心理感覚刺激に対して反応が悪く、反射性瞳孔拡張なし、
光反射の一時的且つ完全な消失、
体調を崩したヒステリ患者やてんかん発作でも見られる。
これは、鬱病性精神病の患者では観察されない。
【０１２２】
Ｌｏｅｗｅｎｆｅｌｄ（Ｌｏｅｗｅｎｆｅｌｄ、Ｉｒｅｎｅ  Ｅ．，Ｔｈｅ  Ｐｕｐｉｌ、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ  Ｈｅｉｎｅｍａｎ、マサチューセッツ州ボストン、１９９９年、７７７頁）は、躁病鬱病患者も、精神感覚刺激に過敏であることを見出し、また、一部では、光反射の中枢抑制が自発的に増加することを示す。しかし、これは統合失調症ほど一般的ではなく、光反射の顕著な抑制は、躁病鬱病の典型的な状況の一部ではないことを発見した。実際、これらの患者では中枢抑制の低下（小瞳孔、ＰＬＲの改善を伴う激しい反射性瞳孔拡張）が一般的に見られる。Ｌｏｅｗｅｎｆｅｌｄの経験では、疾患の鬱病段階と躁病段階の両方で同様の瞳孔徴候が生じることがある。したがって、彼女は、主張しているように、瞳孔は、躁病−鬱病におけるポジティブ又はネガティブな気分変化に関連する自律神経バランスの変化を示さないと感じている。
【０１２３】
精神疾患におけるこれらの瞳孔現象の最終的な原因は不明であるが、生理学的メカニズムを実証することは難しくない。それは通常、あらゆる形態の覚醒、すなわち、虹彩への交感神経の同時活性化と副交感神経の流出の抑制によって引き起こされるものと同じである。統合失調症では、急性興奮中を除き、抑制メカニズムがより重要である。
【０１２４】
これは、赤外線に敏感な記録デバイスが利用可能になったときに示され、暗闇では、統合失調症患者の瞳孔は、実際には年齢が一致する対照者の瞳孔よりも大きくないが、光に対する彼らの反応はそれほど広範囲ではない。過去に非常に多くの著者によって記述された散瞳は単に外見的であり、光で調べたとき、これらの瞳孔は、正常な個人の瞳孔よりも照明に対する収縮が少ないため、拡大したように見えた。
【０１２５】
薬理学的研究の結果は、これらの所見とよく一致している。トリフルオロペラジンやハロペリドールなどの抗精神病薬による治療は、患者の瞳孔をわずかに（暗闇で）収縮させるが、ＰＬＲの明確な増強をもたらす。逆に、正常な被験者の少量のアンフェタミンは（暗闇で）最小限の散瞳効果しかないが、ＰＬＲの強い阻害を引き起こし、定常光の瞳孔振動の程度と頻度を低減する。
【０１２６】
ショック治療中の瞳孔反応は、痙攣発作中と同じである。これは、定位脳神経外科手術中のガイドとしても使用できる。
【０１２７】
薬物反応−  全身的な薬物の作用を監視するために瞳孔が使用されている。これは、抗精神病薬だけでなく、覚醒剤や、ＬＳＤ又はメスカリンなどの精神病誘発薬も含む。異なる薬物の効力を客観的に確立することができ、自律神経系に関する限り、それらのメカニズムを明らかにすることができる。精神疾患だけでなく高血圧などの全身疾患に対する薬物治療の有害な副作用としての鎮静又は興奮も、瞳孔の挙動を記録することで評価できる。
【０１２８】
認知研究における瞳孔−  健常者と精神疾患患者の間で、情報の精神的プロセスに関連するＰＬＲに客観的な違いがあるという発見がある。「確実」対「不確実」であると判断された状態で選択肢を提示すると、通常の被験者では不確実な状況で瞳孔が膨張する。統合失調症患者は、これらの状況で最小限の拡張のみを行い、刺激として提示される。精神的鬱病の患者は、特定の（又は非常に可能性の高い）刺激と不確実な（又はまれな）刺激との区別の欠如を示していないが、彼らの反応は、正常な対照被験者ほど広範囲ではなかった。
【０１２９】
疲労−  特徴的な瞳孔疲労波は、長時間の疲労ストレスの後、正常な人に見られ、疲労が神経症傾向に起因しているが、たとえば、頭部外傷又はナルコレプシを圧迫している患者は、通常の疲労した個人と同じ「疲労波」を示す。
【０１３０】
神経症−  神経症患者の性格と一般的な反応は、一般に瞳孔反射パターンに反映される。中等度の抑制の適度な喪失は、これらの患者ではほぼ普遍的であり、「シーソー」アニソコリア（０．３ミリメートルを超える２つの瞳孔間の大きさの差は、一時的であり、ある瞳孔から別の瞳孔で変化し、可変期間継続し、エジンガー・ウェストファール核の移動、非対称、中枢抑制によって引き起こされる可能性がある）は、患者の１／２よりも多くに存在する。これらの患者は、しばしば自律神経系、睡眠障害、心血管の不規則性、異常な発汗、胃腸及びその他の機能障害に関連する身体的徴候を有する。
【０１３１】
自律神経発作−  血糖降下反応を参照されたい。
【０１３２】
昏睡及び死における瞳孔−  チェーン・ストークス呼吸は、末期疾患、特に肺、腎臓、中枢神経系の多くの患者に見られる無呼吸と過呼吸の交互パターンである。定期的な呼吸は、尿毒症などの代謝機能障害や、オピオイドなどの中枢神経系抑制薬によっても引き起こされる。
１．サイクルの呼吸段階で瞳孔が拡大し、最初の呼吸よりも数秒前に拡張が始まる場合があり、呼吸が弱まると瞳孔が収縮する。
２．無呼吸段階中に瞳孔が極端に小さくなり、ＰＬＲが完全に失われたとしばしば言われる。しかしながら、縮瞳が厳しいため、残留ＰＬＲが見落とされている可能性がある。
３．呼吸段階中の瞳孔拡張の遠心性メカニズムは、中脳の瞳孔収縮ニューロンの抑制を伴う拡張筋の同時興奮であり、無呼吸段階中の瞳孔収縮は、これらの交感神経及び中枢抑制衝動の減少による。
４．瞳孔振動は、生理的又は病理学的に意識が低下した背景にある、無酸素症に応答した髄質網様体形成によってトリガされる断続的な覚醒反応の一部である。しかし、病的な場合、反応の呼吸器、瞳孔、心血管、体細胞、及び精神の要素は、原因と意識不明のレベルに応じて、そして障害の程度及び場所に基づく神経性の場合において、断片化される場合がある。
【０１３３】
深い麻酔状態にあるのと同じように、深い昏睡では、瞳孔は一般に小さい。瞳孔は、強い感覚刺激により拡大され得るが、患者（又は動物）が実際に目覚めない限り、交感神経活動は誘発されず、瞳孔拡張は括約筋核のみの阻害による。
【０１３４】
死の瞬間に瞳孔括約筋が弛緩し、（少なくとも死が突然の場合）交感神経の波が拡張器に向かって流れる。結果として生じる広範囲の散瞳に続いて、次の２〜４８時間にゆっくりと再収縮が起こり、瞳孔は、その人が目覚めている生存中よりもいくらか小さくなる。これらの事象の振幅とタイミングは、個人間で、そして死の瞬間の状態に応じて、幅広い変動がある。
【０１３５】
昏睡−  古くから昏睡では瞳孔が小さいことが知られている。それらは、すべての点で、深い睡眠又は麻酔の影響下にある正常な個人、又は橋病変などの脳幹損傷のある患者の瞳孔に似ている。昏睡状態又は深く麻酔された個人は、強い感覚刺激によってある程度覚醒することができ、これは、瞳孔のゆっくりとした不完全な拡大を伴う。しかし、被験者が実際に目覚めない限り、瞳孔拡張筋への交感神経の流出は感覚刺激によって誘発されない。瞳孔がゆっくりと拡大するメカニズムは、括約筋の中心的な抑制である。昏睡状態の患者ではＰＬＲがなくなると言われているが、縮瞳はさらに狭窄を最小限に抑え、ゆっくりと、容易に見落とされる。さらに、激しい感覚刺激が加えられると、瞳孔が拡大し、ＰＬＲが明らかになる。
【０１３６】
脳死−  高度な生命維持システムにより、呼吸と循環の停止及び脳の死は実質的に無期限に引き延ばされる。瞳孔に関しては、特定の状況での脳死の特定の兆候としての固定された及び拡張された瞳孔の問題があり、システム及び方法は、ＳＰ０２レベル及び脳死とより良好に相関し得る。
【０１３７】
手術処置−  たとえば甲状腺の手術中における瞳孔ニューロンに対する、又は、球後注入による毛様体神経節に対する偶発的な切断又は外傷を診断するために、手術処置にシステムが使用され得る。根治的頸部郭清術又は歯科処置による眼球血流の障害。麻酔中の酸素欠乏、空気塞栓、腰椎穿刺や脊髄造影などの脳神経外科手術、出生時の外傷（腕神経叢損傷のクランプケ症候群）。
【０１３８】
法律の施行−  このシステムには、滑らかな追跡やサッカードなどの視線移動の動きを含む目の動きを分析する機能が含まれている。これによって、システムは、アルコールを検出でき、他の薬物の検出を支援するようになる。
【０１３９】
例
図８は、実際のＰＬＲ（Ｌｏｅｗｅｎｆｅｌｄ、Ｉｒｅｎｅ  Ｅ著，Ｔｈｅ  Ｐｕｐｉｌ、マサチューセッツ州ボストン、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ  Ｈｅｉｎｅｍａｎ、１９９９年、７７７頁）を示すグラフであり、投与されたベンゼドリン（アンフェタミンが、現在は英国ロンドンのＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅの一部であるＳｍｉｔｈ、Ｋｌｉｎｅ及びＦｒｅｎｃｈによって米国で販売されたブランド名）の濃度を示しており、１０ミリグラムでは交感神経刺激作用は低くほとんどないが、瞳孔に顕著な中枢作用がある。薬物の投与後のＰＬＲ（破線）は上方にシフトし、瞳孔サイズが大きくなると収縮の機械的範囲が広くなるため、反応が促進される。また、アンフェタミンによって誘発される中枢刺激により、振動又は疲労波がなくなる。同様の交感神経刺激薬を脳に中枢作用を伴わずに眼に局所投与すると、瞳孔径は拡大するが、疲労波や瞳孔振動に対する作用はないであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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