(57)【要約】  本発明は、ピラゾロピリミジノン化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの化合物および医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することによって、自己免疫疾患、炎症性疾患、および神経変性疾患を治療する方法に関する。本発明はまた、研究または他の非治療目的のためのそのような化合物の使用に関する。【選択図】図１
2020533376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020533376.tif 000324
［式中、
Ｙが、−ＣＲ３＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は、Ｑ１−Ｔ１−（Ｘ１）ｎであり、
Ｑ１が、結合またはＣ１〜３アルキレンであり、前記Ｃ１〜３アルキレン基が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ２、および−ＮＲｗ２Ｒｘ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｔ１が、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
各Ｘ１は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ＋ＲｃＲｄＲｄ’、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、およびＲＳ１からなる群から独立して選択され、ＲＳ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１が、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、およびＲＳ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ２が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ２が、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ、および−ＮＲｗＲｘからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、
Ｑ２が、結合またはＣ１〜３アルキレンであり、前記Ｃ１〜３アルキレン基が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ３、および−ＮＲｗ３Ｒｘ３からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｔ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリール、−ＯＲｚ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｋ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｋｋＲｍｍ、−ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｍであり、
各Ｘ２が、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ、およびＲＳ３からなる群から独立して選択され、ＲＳ３が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
ＲＳ３が、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐＲｑ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＲＳ４からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ４が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ４が、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ４、および−ＮＲｗ４Ｒｘ４からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｒ、ＮＲｒＲｔ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｒであり、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＣ２〜３アルキニルは、１個のＣ３〜６シクロアルキルで任意に置換され、
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｕ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールが、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲｗ５、およびＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲａおよびＲｂの各々が独立して、ＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
ＲＳ５は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２）２、およびＲＳ６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ６が、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅ２Ｒｆ２、およびＲＳ７からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ７が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ７が、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ６、および−ＮＲｗ６Ｒｘ６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｃ、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ２の各々が独立して、ＨまたはＲＳ８であり、ＲＳ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ８が、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ３Ｒｆ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ３Ｒｆ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅ３Ｒｆ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｆ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｆ３Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ３、およびＲＳ９からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ９が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ９が、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ７、および−ＮＲｗ７Ｒｘ７からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｅ、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｆ、Ｒｆ２、およびＲｆ３の各々が独立して、ＨまたはＲＳ１０であり、ＲＳ１０が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１０が、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ８、および−ＮＲｗ８Ｒｘ８からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲｋｋおよびＲｍｍの各々が、Ｒｋ、−ＯＲｋ、および−ＮＲｋＲｍからなる群から独立して選択され、
ＲｋおよびＲｍの各々が独立して、ＨまたはＲｚであり、Ｒｚが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各Ｒｚが、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎ２Ｒｏ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎ２Ｒｏ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｎ２Ｒｏ２、およびＲＳ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１１が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１１が、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＲＳ１２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１２が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１２が、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ９、および−ＮＲｗ９Ｒｘ９からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｎ、Ｒｎ２、Ｒｏ、およびＲｏ２の各々が独立して、ＨまたはＲＳ１３であり、ＲＳ１３が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１３が、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ３Ｒｑ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ３Ｒｑ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＲＳ１４からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１４が、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１４が、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ１０、および−ＮＲｗ１０Ｒｘ１０からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｐ、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｑ、Ｒｑ２、およびＲｑ３の各々が独立して、ＨまたはＲＳ１５であり、ＲＳ１５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１５が、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ１１、および−ＮＲｗ１１Ｒｘ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｒ、Ｒｔ、およびＲｕの各々が独立して、ＨまたはＲＳ１６であり、ＲＳ１６が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１６が、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｗ１２、−ＯＲｗ１２、および−ＮＲｗ１２Ｒｘ１２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒｗ、Ｒｗ２、Ｒｗ３、Ｒｗ４、Ｒｗ５、Ｒｗ６、Ｒｗ７、Ｒｗ８、Ｒｗ９、Ｒｗ１０、Ｒｗ１１、Ｒｗ１２、Ｒｘ、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｘ８、Ｒｘ９、Ｒｘ１０、Ｒｘ１１、およびＲｘ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
ｎおよびｐの各々は独立して、０、１、２、３、４、または５であり、Ｔ２がＨのとき、ｐは、０であり、
ｍが、０、１、または２であり、
ただし、Ｙが−ＣＲ３＝である化合物の場合、
ａ）Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４が、エチル、非置換フェニル、または非置換ピリジンではないこと、
ｂ）Ｒ１が非置換シクロへキシルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４が、非置換ピリジンではないこと、
ｃ）Ｒ１が非置換シクロペンチルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４が、エチルまたは非置換ピリジンではないこと、
ｄ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が３，４−ジ−エトキシ−フェニルであるとき、Ｒ１が、非置換１−ピロリジン、非置換１−ピペリジン、４−メチル−１−ピペリジン、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジン、非置換２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、非置換モルホリン、またはＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドールではないこと、
ｅ）Ｒ１が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４がエチル、トリフルオロメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、非置換ピリジン、非置換フェニル、４−Ｆ、４−Ｃｌ、２−メトキシ、もしくは４−メトキシで一置換されたフェニル、または３，４−メトキシで二置換されたフェニルではないこと、
ｆ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換ピリジンであるとき、Ｒ１が、フェニルが４−ＣＮ、４−ＮＯ２、４−Ｆ、または２−Ｆで置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｇ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４がエチルであるとき、Ｒ１が、フェニルが４−ＣＮまたは４−ＮＯ２で置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｈ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が４−メトキシ−フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニルが２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｂｒ、２−メチル、または４−メチルで置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｉ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニルが２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、４−Ｂｒ、２−メチル、３−メチル、４−メチル、４−イソプロピル、もしくは４−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたＣＨ２−フェニルではないか、またはＲ１が、非置換ＣＨ２−１−ナフチレンもしくは非置換ＣＨ２−ピリジンではないこと、
ｊ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が４−Ｃｌ−フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニルが２−Ｃｌ、４−Ｃｌ、または４−イソプロピルで置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｋ）Ｒ１が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がトリフルオロメチルであるとき、Ｒ４が、非置換フェニル、または２−Ｃｌもしくは４−Ｃｌで置換されたフェニルではないこと、
ｌ）前記化合物が、Ｒ１がＣＨ２−４−Ｂｒ−フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がエチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるものではないこと、
ｍ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニル環が非置換であるか、またはＣｌ、メチル、もしくはメトキシで４位において置換されたＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルではないこと、
ｎ）Ｒ２がメチルまたはエチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるとき、Ｒ１が、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルではないこと、
ｏ）Ｒ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ４がメチルであるとき、Ｒ１が、非置換ピラゾールではないこと、ならびに
ｐ）前記化合物が、Ｒ１が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるものではないこと、を条件とし、
ただし、Ｙが−Ｎ＝である化合物の場合、前記化合物が、Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ４が２−フルオロ−フェニルであるものではないことを条件とする］
化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＡ）：
【化２】
2020533376.tif 000325
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ１が、結合であり、Ｔ１が、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、ｎが、０、１、２、３、または４である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ１が、結合または−ＣＨ２−であり、Ｔ１が、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ１が、結合または−ＣＨ２−であり、Ｔ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ｎが、０である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｔ１が、９員または１０員二環式ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂのうちの一方が、Ｈまたはメチルである、請求項１、２、４、および５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲａおよびＲｂのうちの一方が独立して、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラン、またはチオフェニルであり、もう一方が、水素またはメチルである、請求項１、２、４、および５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２が、結合であり、Ｔ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、各Ｘ２が独立して、ハロまたは−ＯＣ１〜６アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、シアノ、メチル、またはメトキシメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、−ＣＮまたは−ＣＦ３である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールが、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールが、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５が独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒｗ５およびＲｘ５が独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔ１が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜４および９〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｔ１が、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールである、請求項１〜４および９〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｔ１が、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、アザベンズイミダゾリル、アザベンゾオキサゾリル、アザベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、テトラヒドロオキサゾロアゼピニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、またはチオフェニルである、請求項１〜４および９〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｔ１が、３〜１２員環ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜４および９〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｔ１が、ピペラジン、ピペリジン、キヌクリジン、またはモルホリンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、式（Ｉｂ）：
【化３】
2020533376.tif 000326
の化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＩａ）：
【化４】
2020533376.tif 000327
の化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２４】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2020533376.tif 000328
［式中、
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４；−ＣＨ２−フェニル；１個のＣ１〜３アルキル、単環式Ｃ５〜６シクロアルキル、またはフェニル（フェニルが、１個の−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換された−ＣＨ２−５員単環式ヘテロアリール；１個のハロまたはＣ１〜３アルキルで任意に置換されたフェニル；１、２、または３個のＲ１５で任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；１、２、または３個のＲ１６で任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリール；および１、２、３、または４個のＲ１７で任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、Ｈ；−ＯＨおよび−ＯＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；−ＣＨ２フェニル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８；１個の−ＮＨ２、オキソ、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ５〜６シクロアルキル；１、２、または３個のＲ１９で任意に置換されたフェニル；１個の−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；１、２、または３個のＲ２０で任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリール；および１または２個のハロで任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合されている窒素と組み合わさって、１個のフェニルで任意に置換されたＮ連結５または６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ；１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキル；１個の−ＮＨ２または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたフェニル；および５または６員単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合されている窒素と組み合わさって、１個のＣ１〜３アルキル、フェニル、または−ＣＨ２−フェニルで任意に置換されたＮ連結５または６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルのフェニル環が、１個のＣ１〜３アルキルで任意に置換され、
Ｒ１３およびＲ１４が、Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）フェニル；および１個の−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１５が、オキソ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；および１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１６は、−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＮＨＣ３〜６シクロアルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、または５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル（単環式ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；−ＯＨおよびフェニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されたＣ１〜３ハロアルキル；１個の−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された−Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたフェニル；オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、およびＣ１〜３アルキル（Ｃ１〜３アルキルは、１個の−ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１７が、オキソ；ハロ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｎ＋（Ｃ１〜３アルキル）３；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＯＣ１〜３ハロアルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルで任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキル；および１個のハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１８は、Ｃ１〜３アルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；５または６員単環式ヘテロアリール；フェニル；および−ＣＨ２フェニルからなる群から選択され、フェニルまたは−ＣＨ２フェニルのフェニル環は、１個のハロ、−ＣＮ、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換され、
各Ｒ１９は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル）２；−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＮＨＳ（＝Ｏ）２フェニル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル；１個のフェニルで任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；−ＯＣ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ２０が、−ＣＮ；−ＯＣ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；および１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキル；および単環式Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２；Ｃ１〜３ハロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキル；１個の−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ２３、または５もしくは６員単環式ヘテロアリール（単環式ヘテロアリールは、１または２個のＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルキル（Ｃ１〜３アルキルは、１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換された単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および１または２個のＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１〜６アルキル；１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３ハロアルキル；１または２個のＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリール；および４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ２１およびＲ２２が、それらが結合されている窒素と組み合わさって、１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＮ連結５または６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ１〜３アルキルが、１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換され、
Ｒ２３は、Ｈ；Ｃ１〜３ハロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、フェニル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、または５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル（単環式ヘテロシクロアルキルは、１または２個のオキソまたはＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）；オキソおよびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換された４、５、または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および５または６員単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７が、−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換されたＣ２〜３アルケニル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換されたＣ２〜３アルキニル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｃ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたフェニル；−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたピリジニルからなる群から選択され、
ただし、
ａ）Ｒ５が非置換フェニルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８が、エチル、非置換フェニル、または非置換ピリジンではないこと、
ｂ）Ｒ５が非置換シクロへキシルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８が、非置換ピリジンではないこと、
ｃ）Ｒ５が非置換シクロペンチルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８が、エチルまたは非置換ピリジンではないこと、
ｄ）Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が３，４−ジ−エトキシ−フェニルであるとき、Ｒ５が、非置換１−ピロリジン、非置換１−ピペリジン、４−メチル−１−ピペリジン、非置換２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、または非置換モルホリンではないこと、
ｅ）Ｒ５が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８が、エチル、トリフルオロメチル、非置換ピリジン、非置換フェニル、４−Ｆ、４−Ｃｌ、２−メトキシ、もしくは４−メトキシで一置換されたフェニル、または３，４−メトキシで二置換されたフェニルではないこと、
ｆ）Ｒ５が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がトリフルオロメチルであるとき、Ｒ８が、非置換フェニル、または２−Ｃｌもしくは４−Ｃｌで置換されたフェニルではないこと、
ｇ）Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が非置換フェニルであるとき、Ｒ５が、フェニル環が非置換であるか、またはＣｌ、メチル、もしくはメトキシで４位において置換されたＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルではないこと、
ｈ）Ｒ６がメチルまたはエチルであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が非置換フェニルであるとき、Ｒ５が、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルではないこと、
ｉ）Ｒ６がＨであり、Ｒ７がイソプロピルであり、Ｒ８がメチルであるとき、Ｒ５が、非置換ピラゾールではないこと、ならびに
ｊ）前記化合物が、Ｒ５が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が非置換フェニルであるものではないこと、を条件とする］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物。
【請求項２５】
Ｒ５が、１、２、３、または４個のＲ１７で任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）：
【化６】
2020533376.tif 000329
［式中、
Ｙ１が、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ２４−、またはＳ−であり、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５が、−Ｎ＝または−ＣＲ２５＝であり、ただし、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の０、１、または２が−Ｎ＝であることを条件とし、Ｒ２４が、Ｃ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；および１個のハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたフェニルからなる群から選択され、Ｒ２５が、ＨまたはＲ１７であり、ただし、Ｒ２５がＲ１７である場合、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の０、１、２、または３が−ＣＲ２５＝であることを条件とする］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、表１Ａまたは表１Ｂに列挙される化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２９】
細胞内のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害する方法であって、細胞を、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物、または請求項２８に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３０】
細胞内のサイトカイン産生を阻害する方法であって、細胞を、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物、または請求項２８に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項３１】
有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物、または請求項２８に記載の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態を治療する方法。
【請求項３２】
前記ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態が、自己免疫、炎症、または神経変性状態である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
対象における疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物、または請求項２８に記載の組成物を、それを必要としている前記対象に投与することを含み、前記疾患が、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、敗血性ショック、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、皮膚筋炎、強皮症、間質性膀胱炎、移植拒絶反応（例えば、移植片対宿主疾患）、アイカルディ・グティエール症候群、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ（脂肪異栄養症および発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患）症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ウェゲナー病、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、糸球体腎炎、自己免疫性心筋炎、重症筋無力症、血管炎、１型糖尿病、２型糖尿病、シェーグレン症候群、Ｘ連鎖色素性網状障害、多発性筋炎、脊椎内軟骨異形成症、加齢黄斑変性症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群から選択される、方法。
【請求項３４】
対象における疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物（その任意の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物を含む）、または請求項２８に記載の組成物を、ヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）阻害剤と組み合わせて、それを必要としている前記対象に投与することを含み、前記疾患が、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、敗血性ショック、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、皮膚筋炎、強皮症、間質性膀胱炎、移植拒絶反応（例えば、移植片対宿主疾患）、アイカルディ・グティエール症候群、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ（脂肪異栄養症および発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患）症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ウェゲナー病、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、糸球体腎炎、自己免疫性心筋炎、重症筋無力症、血管炎、１型糖尿病、２型糖尿病、シェーグレン症候群、Ｘ連鎖色素性網状障害、多発性筋炎、脊椎内軟骨異形成症、加齢黄斑変性症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群から選択される、方法。
【請求項３５】
ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態の前記治療で使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、敗血性ショック、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、皮膚筋炎、強皮症、間質性膀胱炎、移植拒絶反応（例えば、移植片対宿主疾患）、アイカルディ・グティエール症候群、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ（脂肪異栄養症および発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患）症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ウェゲナー病、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、糸球体腎炎、自己免疫性心筋炎、重症筋無力症、血管炎、１型糖尿病、２型糖尿病、シェーグレン症候群、Ｘ連鎖色素性網状障害、多発性筋炎、脊椎内軟骨異形成症、加齢黄斑変性症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群から選択される疾患の前記治療のために、ヤヌスキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物と、ヤヌスキナーゼ阻害剤とを含む、組成物。
【請求項３８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物と、ヤヌスキナーゼ阻害剤とを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年９月１５日に出願された米国仮出願第６２／５５９，４８２号、２０１８年２月２１日に出願された同第６２／６３３，２４８号、および２０１８年６月２０日に出願された同第６２／６８７，７６９号の優先権および利益を主張し、それらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
酵素サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）は、ＤＮＡの存在下でＡＴＰおよびＧＴＰからサイクリックＧＭＰ−ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）の合成を触媒する。このｃＧＡＭＰは次いで、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）に結合し、活性化する第２のメッセンジャーとして機能する。この経路によるＩＲＦ３およびＮＦ−κＢシグナル伝達の活性化は、サイトカインおよびＩ型インターフェロンの産生をもたらし、これは、細菌またはウイルス感染に対する先天性免疫応答を誘発する。この経路のバランスを変化させる遺伝子変異は、ＳＴＩＮＧ経路の活性化の増加をもたらし、自己免疫疾患および炎症性疾患を引き起こす可能性がある。例えば、ＤＮＡを消化するＴＲＥＸ１エキソヌクレアーゼの機能喪失型変異は、サイトゾル中の自己ＤＮＡの蓄積をもたらし、ｃＧＡＳによって産生される過剰なレベルのｃＧＡＭＰ、およびこの経路内のインターフェロン誘導遺伝子の発現の上昇をもたらす可能性がある。ＴＲＥＸ１の変異は、アイカルディ・グティエール症候群、家族性凍傷状狼瘡、および全身性エリテマトーデスなどの全身性炎症性疾患に関連している。Ｔｒｅｘ−／−マウスは、これらのマウスにおけるｃＧａｓの遺伝的欠失で除去される自己免疫および炎症性表現型を呈することが示された（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １１２（４２）：Ｅ５６９９−７０５，２０１５、Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９５：１９３９−１９４３，２０１５）。したがって、様々な疾患の治療のためのｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路の阻害剤が必要である。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2020533376.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物を提供する。この式において、
Ｙは、−ＣＲ３＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は、Ｑ１−Ｔ１−（Ｘ１）ｎであり、
Ｑ１は、結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｃ１〜３アルキレン基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ２、および−ＮＲｗ２Ｒｘ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
各Ｘ１は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ＋ＲｃＲｄＲｄ’、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、およびＲＳ１からなる群から独立して選択され、ＲＳ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、およびＲＳ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ２は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ２は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ、および−ＮＲｗＲｘからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、
Ｑ２は、結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｃ１〜３アルキレン基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ３、および−ＮＲｗ３Ｒｘ３からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリール、−ＯＲｚ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｋ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｋｋＲｍｍ、−ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｍであり、
各Ｘ２は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ、およびＲＳ３からなる群から独立して選択され、ＲＳ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
ＲＳ３は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐＲｑ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＲＳ４からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ４は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ４は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ４、および−ＮＲｗ４Ｒｘ４からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｒ、ＮＲｒＲｔ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｒであり、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＣ２〜３アルキニルは、１個のＣ３〜６シクロアルキルで任意に置換され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｕ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲｗ５、およびＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、ＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
ＲＳ５は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２）２、およびＲＳ６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ６は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｃ＝Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅ２Ｒｆ２、およびＲＳ７からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ７は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ７は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ６、および−ＮＲｗ６Ｒｘ６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｃ、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ２の各々は独立して、ＨまたはＲＳ８であり、ＲＳ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ８は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ３Ｒｆ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ３Ｒｆ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅ３Ｒｆ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｆ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｆ３Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ３、およびＲＳ９からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ９は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ９は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ７、および−ＮＲｗ７Ｒｘ７からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｅ、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｆ、Ｒｆ２、およびＲｆ３の各々は独立して、ＨまたはＲＳ１０であり、ＲＳ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１０は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ８、および−ＮＲｗ８Ｒｘ８からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲｋｋおよびＲｍｍの各々は、Ｒｋ、−ＯＲｋ、および−ＮＲｋＲｍからなる群から独立して選択され、
ＲｋおよびＲｍの各々は独立して、ＨまたはＲｚであり、Ｒｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各Ｒｚは、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎ２Ｒｏ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎ２Ｒｏ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｎ２Ｒｏ２、およびＲＳ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１１は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１１は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＲＳ１２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１２は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１２は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ９、および−ＮＲｗ９Ｒｘ９からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｎ、Ｒｎ２、Ｒｏ、およびＲｏ２の各々は独立して、ＨまたはＲＳ１３であり、ＲＳ１３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１３は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ３Ｒｑ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ３Ｒｑ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＲＳ１４からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１４は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１４は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ１０、および−ＮＲｗ１０Ｒｘ１０からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｐ、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｑ、Ｒｑ２、およびＲｑ３の各々は独立して、ＨまたはＲＳ１５であり、ＲＳ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１５は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ１１、および−ＮＲｗ１１Ｒｘ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｒ、Ｒｔ、およびＲｕの各々は独立して、ＨまたはＲＳ１６であり、ＲＳ１６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１６は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｗ１２、−ＯＲｗ１２、および−ＮＲｗ１２Ｒｘ１２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒｗ、Ｒｗ２、Ｒｗ３、Ｒｗ４、Ｒｗ５、Ｒｗ６、Ｒｗ７、Ｒｗ８、Ｒｗ９、Ｒｗ１０、Ｒｗ１１、Ｒｗ１２、Ｒｘ、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｘ８、Ｒｘ９、Ｒｘ１０、Ｒｘ１１、およびＲｘ１２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
ｎおよびｐの各々は独立して、０、１、２、３、４、または５であり、Ｔ２がＨのとき、ｐは、０であり、
ｍは、０、１、または２であり、
ただし、Ｙが−ＣＲ３＝である化合物の場合、
ａ）Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４が、エチル、非置換フェニル、または非置換ピリジンではないこと、
ｂ）Ｒ１が非置換シクロへキシルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４が、非置換ピリジンではないこと、
ｃ）Ｒ１が非置換シクロペンチルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４が、エチルまたは非置換ピリジンではないこと、
ｄ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が３，４−ジ−エトキシ−フェニルであるとき、Ｒ１が、非置換１−ピロリジン、非置換１−ピペリジン、４−メチル−１−ピペリジン、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジン、非置換２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、非置換モルホリン、またはＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドールではないこと、
ｅ）Ｒ１が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４が、エチル、トリフルオロメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、非置換ピリジン、非置換フェニル、４−Ｆ、４−Ｃｌ、２−メトキシ、もしくは４−メトキシで一置換されたフェニル、または３，４−メトキシで二置換されたフェニルではないこと、
ｆ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換ピリジンであるとき、Ｒ１が、フェニルが４−ＣＮ、４−ＮＯ２、４−Ｆ、または２−Ｆで置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｇ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４がエチルであるとき、Ｒ１が、フェニルが４−ＣＮまたは４−ＮＯ２で置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｈ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が４−メトキシ−フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニルが２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｂｒ、２−メチル、または４−メチルで置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｉ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニルが２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、４−Ｂｒ、２−メチル、３−メチル、４−メチル、４−イソプロピル、もしくは４−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたＣＨ２−フェニルではないか、またはＲ１が、非置換ＣＨ２−１−ナフチレンもしくは非置換ＣＨ２−ピリジンではないこと、
ｊ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が４−Ｃｌ−フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニルが２−Ｃｌ、４−Ｃｌ、または４−イソプロピルで置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｋ）Ｒ１が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がトリフルオロメチルであるとき、Ｒ４が、非置換フェニル、または２−Ｃｌもしくは４−Ｃｌで置換されたフェニルではないこと、
ｌ）化合物が、Ｒ１がＣＨ２−４−Ｂｒ−フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がエチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるものではないこと、
ｍ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニル環が非置換であるか、またはＣｌ、メチル、もしくはメトキシで４位において置換されたＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルではないこと、
ｎ）Ｒ２がメチルまたはエチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるとき、Ｒ１が、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルではないこと、
ｏ）Ｒ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ４がメチルであるとき、Ｒ１が、非置換ピラゾールではないこと、ならびに
ｐ）化合物が、Ｒ１が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるものではないこと、を条件とし、
ただし、Ｙが−Ｎ＝である化合物の場合、化合物が、Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ４が２−フルオロ−フェニルであるものではないことを条件とする。
【０００４】
例えば、化合物は、式（ＩＡ）または式（ＩＡ’）：
【化２】
2020533376.tif 000004
の化合物であり得る。
【０００５】
例えば、Ｑ１は、結合または−ＣＨ２−であり、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
【０００６】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０００７】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０００８】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、フェニル、５もしく６員単環式ヘテロアリール、または９員もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり、好ましくは、Ｔ１は、９または１０員二環式ヘテロアリールである。
【０００９】
例えば、Ｑ１は、結合または−ＣＨ２−であり、Ｔ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ｎは、０である。
【００１０】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は、Ｈまたはメチルであり、ＲａおよびＲｂのうちのもう一方は、Ｈまたはメチルではない。
【００１１】
例えば、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、各Ｘ２は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎであり、各ＲｎおよびＲｏは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００１２】
例えば、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、各Ｘ２は独立して、ハロまたは−ＯＣ１〜６アルキルである。
【００１３】
例えば、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、メチル、またはメトキシメチルである。
【００１４】
例えば、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはメトキシメチルである。
【００１５】
例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【００１６】
例えば、Ｒ３は、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【００１７】
例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【００１８】
例えば、Ｒ３は、−ＣＦ３、メチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【００１９】
例えば、Ｒ３は、−ＣＦ３または−ＣＮである。
【００２０】
例えば、Ｒ３は、−ＣＦ３である。
【００２１】
例えば、Ｒ３は、−ＣＮである。
【００２２】
例えば、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。
【００２３】
例えば、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００２４】
例えば、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００２５】
例えば、Ｒ４は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００２６】
例えば、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【００２７】
例えば、Ｒ４は、シクロペンチルである。
【００２８】
例えば、Ｒ４は、フェニルである。
【００２９】
例えば、化合物は、式（Ｉａ）または式（Ｉａ’）：
【化３】
2020533376.tif 000005
の化合物であり得る。
【００３０】
例えば、Ｑ１は、結合または−ＣＨ２−であり、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
【００３１】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００３２】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００３３】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、フェニル、５もしく６員単環式ヘテロアリール、または９員もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり、好ましくは、Ｔ１は、９または１０員二環式ヘテロアリールである。
【００３４】
例えば、Ｑ１は、結合または−ＣＨ２−であり、Ｔ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ｎは、０である。
【００３５】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は、Ｈまたはメチルであり、ＲａおよびＲｂのうちのもう一方は、Ｈまたはメチルではない。
【００３６】
例えば、ｎは、０である。
【００３７】
例えば、Ｔ１は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、または９もしくは１０員二環式ヘテロアリールである。
【００３８】
例えば、Ｔ１は、５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００３９】
例えば、Ｔ１は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、アザベンズイミダゾリル、アザベンゾオキサゾリル、アザベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、テトラヒドロオキサゾロアゼピニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、またはチオフェニルである。
【００４０】
例えば、Ｔ１は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンズイミダゾリル、アザベンゾオキサゾリル、アザベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、またはチオフェニルである。
【００４１】
例えば、Ｔ１は、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。
【００４２】
例えば、Ｔ１は、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはＣＨ２ナフチルである。
【００４３】
例えば、Ｔ１は、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、好ましくは４〜１０員環ヘテロシクロアルキルである。
【００４４】
例えば、Ｔ１は、ピペラジン、ピペリジン、キヌクリジン、またはモルホリンである。
【００４５】
例えば、化合物は、式（Ｉｂ）または式（Ｉｂ’）：
【化４】
2020533376.tif 000006
の化合物であり得る。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩａ）または式（ＩＩａ’）：
【化５】
2020533376.tif 000007
の化合物を含む。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩｂ）または式（ＩＩｂ’）：
【化６】
2020533376.tif 000008
の化合物を含む。
例えば、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、各Ｘ１は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、またはＲＳ１であり、ＲＳ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、ＲＳ１は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、およびＲＳ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ２は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、ＲＳ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ、および−ＮＲｗＲｘからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩｃ’）：
【化７】
2020533376.tif 000009
の化合物を含む。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩｄ）または式（ＩＩｄ’）：
【化８】
2020533376.tif 000010
の化合物を含む。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩｅ）または式（ＩＩｅ’）：
【化９】
2020533376.tif 000011
の化合物を含む。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩｆ）または式（ＩＩｆ’）：
【化１０】
2020533376.tif 000012
の化合物を含む。
【００５２】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、５〜１０員環ヘテロアリールであり、もう一方は、水素である。
【００５３】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラン、またはチオフェニルであり、ＲａおよびＲｂのうちのもう一方は、水素である。
【００５４】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。
【００５５】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはＣＨ２ナフチルである。
【００５６】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、５〜９員環ヘテロシクロアルキルである。
【００５７】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンズイミダゾール、モルホリン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、またはピペラジンである。
【００５８】
例えば、ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｃ５〜６シクロアルキルである。
【００５９】
例えば、ＲａおよびＲｂの各々は独立して、シクロヘキサンまたはシクロプロパンである。
【００６０】
例えば、Ｘ１は、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。
【００６１】
例えば、Ｘ１は、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはＣＨ２ナフチルである。
【００６２】
例えば、Ｘ１は、５〜１０員環ヘテロアリールである。
【００６３】
例えば、Ｘ１は、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、またはチオフェニルである。
【００６４】
例えば、Ｘ１は、５〜９員環ヘテロシクロアルキルである。
【００６５】
例えば、Ｘ１は、テトラヒドロベンゾオキサゾール、テトラヒドロベンズイミダゾール、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンである。
【００６６】
例えば、Ｘ１は、Ｃ３〜６シクロアルキルである。
【００６７】
例えば、Ｘ１は、ＯＲａまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルである。
【００６８】
例えば、Ｘ１は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００６９】
例えば、Ｘ１は、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜３アルキル、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＨ、またはハロである。
【００７０】
例えば、Ｘ１は、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄである。
【００７１】
例えば、Ｘ１は、Ｃ０〜１アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄである。
【００７２】
一例では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物の場合、
Ｒ１は、Ｑ１−Ｔ１−（Ｘ１）ｎであり、
Ｑ１は、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｔ１は、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、
各Ｘ１は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ＋ＲｃＲｄＲｄ’、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、またはＲＳ１であり、ＲＳ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレンＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、およびＲＳ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ２は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリールまたはＣ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＳ２は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ、および−ＮＲｗＲｘからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、ＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
ＲＳ５は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２）２、およびＲＳ６からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＳ６は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、
Ｑ２は、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、−ＯＲｚ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｋ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｋｋＲｍｍ、−ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｍであり、
各Ｘ２は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ、またはＲＳ３であり、ＲＳ３は、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
ＲｋｋおよびＲｍｍの各々は、Ｒｋ、−ＯＲｋ、および−ＮＲｋＲｍからなる群から独立して選択され、
ＲｋおよびＲｍの各々は独立して、ＨまたはＲｚであり、Ｒｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各Ｒｚは、ハロ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎ２Ｒｏ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎ２Ｒｏ２、およびＲＳ１１からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１１は、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＳ１１は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｒ、−ＮＲｒＲｔ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｒであり、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＣ２〜３アルキニルは、Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換され、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲｗ５、およびＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｃ、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
Ｒｅ、Ｒｅ２、Ｒｆ、およびＲｆ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
Ｒｎ、Ｒｎ２、Ｒｏ、およびＲｏ２の各々は独立して、ＨまたはＲＳ１３であり、ＲＳ１３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、各ＲＳ１３は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ３Ｒｑ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ３Ｒｑ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、およびＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｐ、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｑ２、およびＲｑ３の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
ＲｒおよびＲｔの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各Ｒｗ、Ｒｗ５、Ｒｘ、およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
ｎおよびｐの各々は独立して、０、１、２、３、４、または５であり、Ｔ２がＨのとき、ｐは、０であり、
ｍは、０、１、または２である。
【００７３】
一例では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物の場合、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ；−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ６〜１０アリール；−（ＣＨ２）０〜１−５〜６員単環式ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０〜１−９〜１０員二環式ヘテロアリール；４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル；９〜１０員二環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−９〜１０員二環式ヘテロシクロアルキルであり、アリール、５ヘテロアリール（５ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）、およびヘテロシクロアルキル環は、１、２、３、４、または５個のＸ１で任意に独立して置換され、
各Ｘ１は独立して、ハロ；シアノ；オキソ；ハロ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、およびＣ０〜３アルキレン−４〜６員環ヘテロシクロアルキル（へテロシクロアルキルは、１個以上のＣ１〜６アルキルで任意に独立して置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、およびＣ０〜３アルキレン−ＯＲｅからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６；Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール（Ｃ６〜１０アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ、およびＣ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている）；Ｃ０〜３アルキレン−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、または９もしくは１０員二環式ヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルキルは、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、およびＣ０〜３アルキレン−ＯＲｅからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている）；Ｃ０〜３アルキレン−５〜６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリール（ヘテロアリールは、１個以上のＣ０〜３アルキレン−ＯＲｅで独立して任意に置換されている）；Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ；Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ；Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＲｄ；Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ＋ＲｃＲｄＲｄ’；Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ；Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ；Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ；またはＣ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄであり、
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、ＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５もしくは６員単環式ヘテロアリール、またはＣ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり、
ＲＳ５は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２）２、およびＲＳ６からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＳ６は、１個以上のＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ２で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、
Ｑ２は、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、９〜１０員二環式ヘテロシクロアルキル、５〜６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、−ＯＲｚ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｋ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｋＲｍ、−ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｍであり、
各Ｘ２は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、１個のＣ０〜３アルキレン−ＯＲｐで任意に置換され、
ＲｋｋおよびＲｍｍの各々は、Ｒｋ、−ＯＲｋ、および−ＮＲｋＲｍからなる群から独立して選択され、
ＲｋおよびＲｍの各々は独立して、ＨまたはＲｚであり、Ｒｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５もしくは６員単環式ヘテロアリール、またはＣ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒｚは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎ２Ｒｏ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎ２Ｒｏ２、およびＲＳ１１からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１１は、Ｃ０〜３アルキレン−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５もしくは６員単環式ヘテロアリール、またはＣ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１１は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｒ、ＮＲｒＲｔ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｒであり、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＣ２〜３アルキニルは、Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換され、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ＲｒおよびＲｔの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり、
Ｒｃ、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｄ２、Ｒｅ、Ｒｅ２、Ｒｆ、Ｒｆ２、Ｒｎ、Ｒｎ２、Ｒｏ、Ｒｏ２、Ｒｐ、Ｒｐ２、およびＲｑ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり、
各Ｒｗ、Ｒｗ５、Ｒｘ、およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり、
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｍは、０、１、または２である。
【００７４】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2020533376.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物を提供する。この式において、
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４；−ＣＨ２−フェニル；１個のＣ１〜３アルキル、単環式Ｃ５〜６シクロアルキル、またはフェニル（フェニルが、１個の−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換された−ＣＨ２−５員単環式ヘテロアリール；１個のハロまたはＣ１〜３アルキルで任意に置換されたフェニル；１、２、または３個のＲ１５で任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；１、２、または３個のＲ１６で任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリール；および１、２、３、または４個のＲ１７で任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ；−ＯＨおよび−ＯＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；−ＣＨ２フェニル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８；１個の−ＮＨ２、オキソ、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ５〜６シクロアルキル；１、２、または３個のＲ１９で任意に置換されたフェニル；１個の−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；１、２、または３個のＲ２０で任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリール；および１または２個のハロで任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合されている窒素と組み合わさって、１個のフェニルで任意に置換されたＮ連結５または６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ；１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキル；１個の−ＮＨ２または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたフェニル；および５または６員単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合されている窒素と組み合わさって、１個のＣ１〜３アルキル、フェニル、または−ＣＨ２−フェニルで任意に置換されたＮ連結５または６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルのフェニル環が、１個のＣ１〜３アルキルで任意に置換され、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）フェニル；および１個の−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１５は、オキソ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；および１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１６は、−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＮＨＣ３〜６シクロアルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、または５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル（単環式ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；−ＯＨおよびフェニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されたＣ１〜３ハロアルキル；１個の−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された−Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたフェニル；オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、およびＣ１〜３アルキル（Ｃ１〜３アルキルは、１個の−ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル、および１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１７は、オキソ；ハロ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｎ＋（Ｃ１〜３アルキル）３；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＯＣ１〜３ハロアルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルで任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキル；および１個のハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１８は、Ｃ１〜３アルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；５または６員単環式ヘテロアリール；フェニル；および−ＣＨ２フェニルからなる群から選択され、フェニルまたは−ＣＨ２フェニルのフェニル環は、１個のハロ、−ＣＮ、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換され、
各Ｒ１９は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル）２；−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＮＨＳ（＝Ｏ）２フェニル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル；１個のフェニルで任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；−ＯＣ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ２０は、−ＣＮ；−ＯＣ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；および１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキル；および単環式Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２；Ｃ１〜３ハロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキル；１個の−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ２３、または５もしくは６員単環式ヘテロアリール（単環式ヘテロアリールは、１または２個のＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルキル（Ｃ１〜３アルキルは、１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換された単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および１または２個のＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１〜６アルキル；１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３ハロアルキル；１または２個のＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリール；および４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合されている窒素と組み合わさって、１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＮ連結５または６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ１〜３アルキルは、１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換され、
Ｒ２３は、Ｈ；Ｃ１〜３ハロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、フェニル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、または５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル（単環式ヘテロシクロアルキルは、１または２個のオキソまたはＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）；オキソおよびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換された４、５、または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および５または６員単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換されたＣ２〜３アルケニル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換されたＣ２〜３アルキニル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたフェニル；−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたピリジニルからなる群から選択され、
ただし、
ａ）Ｒ５が非置換フェニルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８は、エチル、非置換フェニル、または非置換ピリジンではないこと、
ｂ）Ｒ５が非置換シクロへキシルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８が、非置換ピリジンではないこと、
ｃ）Ｒ５が非置換シクロペンチルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８が、エチルまたは非置換ピリジンではないこと、
ｄ）Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が３，４−ジ−エトキシ−フェニルであるとき、Ｒ５が、非置換１−ピロリジン、非置換１−ピペリジン、４−メチル−１−ピペリジン、非置換２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、または非置換モルホリンではないこと、
ｅ）Ｒ５が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８が、エチル、トリフルオロメチル、非置換ピリジン、非置換フェニル、４−Ｆ、４−Ｃｌ、２−メトキシ、もしくは４−メトキシで一置換されたフェニル、または３，４−メトキシで二置換されたフェニルではないこと、
ｆ）Ｒ５が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がトリフルオロメチルであるとき、Ｒ８が、非置換フェニル、または２−Ｃｌもしくは４−Ｃｌで置換されたフェニルではないこと、
ｇ）Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が非置換フェニルであるとき、Ｒ５が、フェニル環が非置換であるか、またはＣｌ、メチル、もしくはメトキシで４位において置換されたＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルではないこと、
ｈ）Ｒ６がメチルまたはエチルであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が非置換フェニルであるとき、Ｒ５が、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルではないこと、
ｉ）Ｒ６がＨであり、Ｒ７がイソプロピルであり、Ｒ８がメチルであるとき、Ｒ５が、非置換ピラゾールではないこと、ならびに
ｊ）化合物が、Ｒ５が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が非置換フェニルであるものではないこと、を条件とする。
【００７５】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、または４個のＲ１７で任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。
【００７６】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩＩａ）：
【化１２】
2020533376.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物であり、式中、Ｙ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ２４−、またはＳ−であり、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、−Ｎ＝または−ＣＲ２５＝であり、ただし、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の０、１、または２が−Ｎ＝であることを条件とし、Ｒ２４は、Ｃ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；および１個のハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたフェニルからなる群から選択され、Ｒ２５は、ＨまたはＲ１７であり、Ｒ１７は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されるとおりであり、ただし、Ｒ２５がＲ１７である場合、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の０、１、２、または３が−ＣＲ２５＝であることを条件とし、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されるとおりである。
【００７７】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６は、１個−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ２３、または５もしくは６員単環式ヘテロアリール（単環式ヘテロアリールは、１または２個のＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換された−ＣＮまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ７は、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり、Ｒ２３は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されるとおりである。
【００７８】
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）：
【化１３】
2020533376.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物を提供する。この式において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されるとおりであり、ただし、化合物が、Ｒ５が非置換フェニルであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ８が２−フルオロ−フェニルであるものではないことを条件とする。
【００７９】
別の態様では、好適なリガンドに連結された本発明の化合物を含む共役体が提供される。一実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば、式ＩＡの化合物においてＲ３またはＲ４置換基を置き換えるか、もしくは修飾することによって、または式ＩＡ’の化合物においてＲ４置換基を置き換えるか、もしくは修飾することによって修飾されて、好適なリンカーに結合することが可能な反応基を含む好適な置換基を提供することができる。いくつかの実施形態では、反応基は、好適なリンカーと反応することが可能である、好適なヒドロキシまたはアミン基（例えば、末端−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２などを含むＲ３もしくはＲ４置換基またはその修飾）を含む。一実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば、式ＩＡの化合物においてＲ３またはＲ４置換基を置き換えるか、もしくは修飾することによって、または式ＩＡ’の化合物においてＲ４置換基を置き換えるか、もしくは修飾することによって修飾されて、リンカー部分に結合された好適な置換基を提供することができ、前述のリンカー部分は、好適なリガンドに結合することが可能な反応基を含む。一実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば式ＩＡの化合物におけるＲ３またはＲ４置換基を置換または修飾することにより、または式ＩＡ’の化合物のＲ４置換基を置換または修飾することにより修飾して、適切な置換基を提供することができる。リンカー部分に結合され、ここで、前記リンカー部分は適切なリガンドに結合される。一実施形態では、リガンドは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する。いくつかの実施形態では、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、ＭＤＭ２、ｃＩＡＰ１、ＣＲＢＮ、またはＶＨＬである。一実施形態では、本発明の修飾化合物は、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、もしくは式（Ｖｃ）：
【化１４】
2020533376.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である。これらの式において、Ａは、Ｅ３ユビキチンリガーゼリガンドであり、Ｌ１は、好適なリンカーであり、Ｒ２６は、好適なＲ３またはＲ３の修飾もしくは置き換え（式Ｉで定義されるとおり）であり、Ｒ２７は、好適なＲ４またはＲ４の修飾もしくは置き換え（式Ｉで定義されるとおり）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである。
【００８０】
本発明の代表的な化合物としては、表１に列挙される化合物が挙げられる（表１Ａでは名前で、かつ表１Ｂでは構造で）。
【００８１】
本明細書に開示される化合物を含む本発明に関して、化合物は、式Ｉ（ＩＡ、ＩＡ’、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、およびＩｂ’を含む）、式ＩＩ（すなわち、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、およびＩＩｆ’）、式ＩＩＩ（ＩＩＩａを含む）、または式ＩＶの化合物、およびそれらの全ての実施形態（その任意の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物を含む）を含む。
【００８２】
本発明は、本明細書に開示される化合物（その任意の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物を含む）を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００８３】
本発明は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物（投与のための使用説明書と共に、任意の容器、パック、またはディスペンサーを含む）を備える、キットを提供する。
【００８４】
本発明は、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態の治療で使用するための、本明細書に開示される化合物（その任意の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物を含む）を提供する。
【００８５】
本発明は、細胞内のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害する方法を提供し、細胞を本発明の１つ以上の化合物または組成物と接触させることを含む。
【００８６】
本発明は、細胞内のサイトカイン産生を阻害する方法を提供し、細胞を本発明の１つ以上の化合物または組成物（その任意の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物を含む）と接触させることを含む。
【００８７】
本発明は、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態を治療する方法を提供し、有効量の本発明の１つ以上の化合物または組成物（その任意の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物を含む）を、それを必要としている対象に投与することを含む。
【００８８】
例えば、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態は、自己免疫状態、炎症性状態、または神経変性状態である。例えば、疾患は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、敗血性ショック、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、皮膚筋炎、強皮症、間質性膀胱炎、移植拒絶反応（例えば、移植片対宿主疾患）、アイカルディ・グティエール症候群、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ（脂肪異栄養症および発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患）症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ウェゲナー病、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、糸球体腎炎、自己免疫性心筋炎、重症筋無力症、血管炎、１型糖尿病、２型糖尿病、シェーグレン症候群、Ｘ連鎖色素性網状障害、多発性筋炎、脊椎内軟骨異形成症、加齢黄斑変性症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群から選択される。
【００８９】
例えば、疾患は、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血性ショック、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、間質性膀胱炎、移植拒絶、アイカルディ・グティエール症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、乾癬、１型糖尿病、２型糖尿病、またはシェーグレン症候群である。
【００９０】
治療有効量の本発明の１つ以上の化合物または組成物（その任意の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物を含む）を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象における炎症性疾患を治療する方法。
【００９１】
例えば、疾患は、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、加齢黄斑変性、ＩｇＡ腎症、糸球体腎炎、血管炎、多発性筋炎、またはウェゲナー病である。
【００９２】
本発明の別の態様は、対象における神経変性疾患を治療する方法を提供し、治療有効量の本発明の１つ以上の化合物または組成物（その任意の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物を含む）を、それを必要としている対象に投与することを含む。
【００９３】
例えば、疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、または重症筋無力症である。
【００９４】
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、単数形は複数形も含む。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料が、本発明の実施または試験に使用され得るが、好適な方法および材料は、以下に記載される。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用された参考文献は、特許請求された発明の先行技術であるとは認められない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。材料、方法、および例は、単に例示的なものであり、限定することを意図するものではない。
【００９５】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】Ｔｒｅｘ１−ＫＯマウス骨髄由来マクロファージにおける化合物Ｃ１０８９のＬｏｇ１０濃度（μＭ）の関数として、細胞生存率と共にサイトカインＲＡＮＴＥＳまたはＭＣＰ−１の発現を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）は、感染性病原体または異常な宿主細胞からのサイトゾル二本鎖（ｄｓ）ＤＮＡの検知に応答して、Ｉ型インターフェロンを誘発するサイトゾル経路の中心的なメディエーターである（ダメージ関連分子パターン、ＤＡＭＰＳ）（Ｂａｒｂｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ  ２４３：９９−１０８，２０１１）。ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳ、およびＭＰＹＳとしても知られるＳＴＩＮＧは、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、および線維芽細胞内で発現するＭｙＤ８８に依存しない宿主細胞防御因子として、ｃＤＮＡ発現クローニング法を使用して発見され、単純ヘルペスウイルスの感染に応答した細胞質ＤＮＡの検知に応答して、ＩＦＮ−βおよびＮＦ−κＢ依存性炎症誘発性サイトカインの発現を誘発することがわかった（Ｉｓｈｉｋａｗａ  ａｎｄ  Ｂａｒｂｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：６７４−７９，２００８）。
【００９８】
ＳＴＩＮＧは、単純ヘルペスウイルスの感染に応答してＩＦＮ−βの産生を誘発するための重要なセンサであることが発見されたが、この検知機能のメカニズムは、最初はわかりにくいままであった。この難問は、ｄｓＤＮＡに直接結合し、応答して第２のメッセンジャーであるｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］（サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰまたは２’３’−ｃＧＡＭＰ）を合成し、これがＳＴＩＮＧ経路を活性化し、ＩＦＮ−β発現を誘発する、宿主細胞のヌクレオチジルトランスフェラーゼであるサイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）の発見によって解決された（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９：７８６−９１，２０１３、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９：８２６−３０，２０１３）。この２’３’−ｃＧＡＭＰ生成物は、ｈＳＴＩＮＧ遺伝子における単一ヌクレオチド多型に異なった応答をすることが示された、細菌由来の標準環状ジヌクレオチドとは異なった（Ｄｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ３：１３５５−１３６１，２０１３、Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １５４：７４８−７６２，２０１３、Ｃｏｎｌｏｎ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９０：５２１６−５２２５，２０１３）。細菌由来の環状ジヌクレオチドはビス−３’−５’連結を含んでいたが、ｃＧＡＳは、ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］として表される非標準、すなわち混合連結、ＣＤＮをもたらしたことが実証された（Ｄｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ３：１３５５−１３６１，２０１３、Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １５３：１０９４−１１０７，２０１３、Ａｂｌａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４９８：３８０−８４，２０１３、Ｋｒａｎｚｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ３：１３６２−６８，２０１３、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．５１：２２６−３５，２０１３）。機能的なｃＧＡＳのない細胞は、サイトゾルＤＮＡによる刺激に応答してＩＦＮ−βを発現させることができない。
【００９９】
ＳＴＩＮＧ経路におけるｃＧＡＳの役割および様々な疾患におけるＩ型インターフェロンの役割を考慮すると、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路阻害剤による治療は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、敗血性ショック、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、皮膚筋炎、強皮症、間質性膀胱炎、移植拒絶反応（例えば、移植片対宿主疾患）、アイカルディ・グティエール症候群、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ（脂肪異栄養症および発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患）症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ウェゲナー病、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、糸球体腎炎、自己免疫性心筋炎、重症筋無力症、血管炎、１型糖尿病、２型糖尿病、シェーグレン症候群、Ｘ連鎖色素性網状障害、多発性筋炎、脊椎内軟骨異形成症、加齢黄斑変性症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病が挙げられるが、これらに限定されない多くの炎症性疾患、自己免疫疾患、および神経変性疾患において治療効果を有し得る。例えば、Ｋｒｉｅｎｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２２：２００６−２０１５，２０１８、Ｋｅｒｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２４：５０−６１，２０１８、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １１４（２３）：Ｅ４６１２−Ｅ４６２０，２０１７、Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２３：１４８１−１４８７，２０１７、Ｂａｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １１４（４６）：１２１９６−１２２０１，２０１７、Ａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２１：３８７３−３８８４，２０１７、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２１５（５）１２８７，２０１８を参照されたい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、アイカルディ・グティエール症候群、Ｘ連鎖色素性網状障害、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、またはＩ型もしくはＩＩ型糖尿病の治療に有用である。
【０１００】
本発明は、新規ピラゾロピリミジノンまたはトリアゾロピリミジノン化合物、それらの化合物を作製するための合成方法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの化合物の様々な使用を提供する。
【０１０１】
ピラゾロピリミジノンおよびトリアゾロピリミジノン化合物
本発明は、式（ＩＡ）および式（ＩＡ’）を含む、式（Ｉ）：
【化１５】
2020533376.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物を提供する。この式において、
Ｙは、−ＣＲ３＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は、Ｑ１−Ｔ１−（Ｘ１）ｎであり、
Ｑ１は、結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｃ１〜３アルキレン基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ２、および−ＮＲｗ２Ｒｘ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、
各Ｘ１は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ＋ＲｃＲｄＲｄ’、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、およびＲＳ１からなる群から独立して選択され、ＲＳ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、およびＲＳ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ２は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ２は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ、および−ＮＲｗＲｘからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、
Ｑ２は、結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｃ１〜３アルキレン基は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ３、および−ＮＲｗ３Ｒｘ３からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリール、−ＯＲｚ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｋ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｋｋＲｍｍ、−ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｍであり、
各Ｘ２は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ、およびＲＳ３からなる群から独立して選択され、ＲＳ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
ＲＳ３は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐＲｑ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐＲｑ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＲＳ４からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ４は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ４は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ４、および−ＮＲｗ４Ｒｘ４からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｒ、ＮＲｒＲｔ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｒであり、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＣ２〜３アルキニルは、１個のＣ３〜６シクロアルキルで任意に置換され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｕ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲｗ５、およびＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、ＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
ＲＳ５は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２）２、およびＲＳ６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ６は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅ２Ｒｆ２、およびＲＳ７からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ７は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ７は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ６、および−ＮＲｗ６Ｒｘ６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｃ、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ２の各々は独立して、ＨまたはＲＳ８であり、ＲＳ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ８は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ３Ｒｆ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ３Ｒｆ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅ３Ｒｆ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｆ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｆ３Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ３、およびＲＳ９からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ９は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ９は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ７、および−ＮＲｗ７Ｒｘ７からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｅ、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｆ、Ｒｆ２、およびＲｆ３の各々は独立して、ＨまたはＲＳ１０であり、ＲＳ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１０は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ８、および−ＮＲｗ８Ｒｘ８からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲｋｋおよびＲｍｍの各々は、Ｒｋ、−ＯＲｋ、および−ＮＲｋＲｍからなる群から独立して選択され、
ＲｋおよびＲｍの各々は独立して、ＨまたはＲｚであり、Ｒｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各Ｒｚは、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎ２Ｒｏ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎ２Ｒｏ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｎ２Ｒｏ２、およびＲＳ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１１は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１１は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＲＳ１２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１２は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１２は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ９、および−ＮＲｗ９Ｒｘ９からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｎ、Ｒｎ２、Ｒｏ、およびＲｏ２の各々は独立して、ＨまたはＲＳ１３であり、ＲＳ１３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１３は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ３Ｒｑ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ３Ｒｑ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＲＳ１４からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１４は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１４は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ１０、および−ＮＲｗ１０Ｒｘ１０からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｐ、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｑ、Ｒｑ２、およびＲｑ３の各々は独立して、ＨまたはＲＳ１５であり、ＲＳ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１５は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ１１、および−ＮＲｗ１１Ｒｘ１１からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｒ、Ｒｔ、およびＲｕの各々は独立して、ＨまたはＲＳ１６であり、ＲＳ１６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１６は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｗ１２、−ＯＲｗ１２、および−ＮＲｗ１２Ｒｘ１２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒｗ、Ｒｗ２、Ｒｗ３、Ｒｗ４、Ｒｗ５、Ｒｗ６、Ｒｗ７、Ｒｗ８、Ｒｗ９、Ｒｗ１０、Ｒｗ１１、Ｒｗ１２、Ｒｘ、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｘ８、Ｒｘ９、Ｒｘ１０、Ｒｘ１１、およびＲｘ１２は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
ｎおよびｐの各々は独立して、０、１、２、３、４、または５であり、Ｔ２がＨのとき、ｐは、０であり、
ｍは、０、１、または２であり、
ただし、Ｙが−ＣＲ３＝である化合物の場合、
ａ）Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４が、エチル、非置換フェニル、または非置換ピリジンではないこと、
ｂ）Ｒ１が非置換シクロへキシルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４が、非置換ピリジンではないこと、
ｃ）Ｒ１が非置換シクロペンチルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４が、エチルまたは非置換ピリジンではないこと、
ｄ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が３，４−ジ−エトキシ−フェニルであるとき、Ｒ１が、非置換１−ピロリジン、非置換１−ピペリジン、４−メチル−１−ピペリジン、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジン、非置換２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、非置換モルホリン、またはＮＨＣＨ２ＣＨ２−３−インドールではないこと、
ｅ）Ｒ１が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルであるとき、Ｒ４が、エチル、トリフルオロメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、非置換ピリジン、非置換フェニル、４−Ｆ、４−Ｃｌ、２−メトキシ、もしくは４−メトキシで一置換されたフェニル、または３，４−メトキシで二置換されたフェニルではないこと、
ｆ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換ピリジンであるとき、Ｒ１が、フェニルが４−ＣＮ、４−ＮＯ２、４−Ｆ、または２−Ｆで置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｇ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４がエチルであるとき、Ｒ１が、フェニルが４−ＣＮまたは４−ＮＯ２で置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｈ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が４−メトキシ−フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニルが２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｂｒ、２−メチル、または４−メチルで置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｉ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニルが２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、４−Ｂｒ、２−メチル、３−メチル、４−メチル、４−イソプロピル、もしくは４−ｔｅｒｔ−ブチルで置換されたＣＨ２−フェニルではないか、またはＲ１が、非置換ＣＨ２−１−ナフチレンもしくは非置換ＣＨ２−ピリジンではないこと、
ｊ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が４−Ｃｌ−フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニルが２−Ｃｌ、４−Ｃｌ、または４−イソプロピルで置換されたＣＨ２−フェニルではないこと、
ｋ）Ｒ１が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がトリフルオロメチルであるとき、Ｒ４が、非置換フェニル、または２−Ｃｌもしくは４−Ｃｌで置換されたフェニルではないこと、
ｌ）化合物が、Ｒ１がＣＨ２−４−Ｂｒ−フェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がエチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるものではないこと、
ｍ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるとき、Ｒ１が、フェニル環が非置換であるか、またはＣｌ、メチル、もしくはメトキシで４位において置換されたＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルではないこと、
ｎ）Ｒ２がメチルまたはエチルであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるとき、Ｒ１が、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルではないこと、
ｏ）Ｒ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ４がメチルであるとき、Ｒ１が、非置換ピラゾールではないこと、ならびに
ｐ）化合物は、Ｒ１が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４が非置換フェニルであるものではないこと、を条件とし、
ただし、Ｙが−Ｎ＝である化合物の場合、化合物は、Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ４が２−フルオロ−フェニルであるものではないことを条件とする。
【０１０２】
例えば、化合物は、式（ＩＡ）または式（ＩＡ’）：
【化１６】
2020533376.tif 000018
の化合物であり得る。
【０１０３】
例えば、Ｑ１は、結合または−ＣＨ２−であり、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
【０１０４】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０１０５】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０１０６】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、フェニル、５もしく６員単環式ヘテロアリール、または９員もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり、好ましくは、Ｔ１は、９または１０員二環式ヘテロアリールである。
【０１０７】
例えば、Ｑ１は、結合または−ＣＨ２−であり、Ｔ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ｎは、０である。
【０１０８】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は、Ｈまたはメチルであり、ＲａおよびＲｂのうちのもう一方は、Ｈまたはメチルではない。
【０１０９】
例えば、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、各Ｘ２は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎであり、各ＲｎおよびＲｏは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１１０】
例えば、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、各Ｘ２は独立して、ハロまたは−ＯＣ１〜６アルキルである。
【０１１１】
例えば、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０１１２】
例えば、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０１１３】
例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１１４】
例えば、Ｒ３は、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１１５】
例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１１６】
例えば、Ｒ３は、−ＣＦ３、メチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１１７】
例えば、Ｒ３は、−ＣＦ３または−ＣＮである。
【０１１８】
例えば、Ｒ３は、−ＣＦ３である。
【０１１９】
例えば、Ｒ３は、−ＣＮである。
【０１２０】
例えば、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。
【０１２１】
例えば、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１２２】
例えば、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１２３】
例えば、Ｒ４は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１２４】
例えば、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０１２５】
例えば、Ｒ４は、シクロペンチルである。
【０１２６】
例えば、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリールである。
【０１２７】
例えば、Ｒ４は、フェニルである。
【０１２８】
例えば、化合物は、式（Ｉａ）または式（Ｉａ’）：
【化１７】
2020533376.tif 000019
の化合物であり得る。
【０１２９】
例えば、Ｑ１は、結合または−ＣＨ２−である。
【０１３０】
例えば、Ｔ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜１アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０１３１】
例えば、Ｑ１は、結合または−ＣＨ２−であり、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
【０１３２】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０１３３】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０１３４】
例えば、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、フェニル、５もしく６員単環式ヘテロアリール、または９員もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり、好ましくは、Ｔ１は、９または１０員二環式ヘテロアリールである。
【０１３５】
例えば、Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ｎは、０である。
【０１３６】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は、Ｈまたはメチルであり、ＲａおよびＲｂのうちのもう一方は、Ｈまたはメチルではない。
【０１３７】
例えば、ｎは、０である。
【０１３８】
例えば、Ｔ１は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、または９もしくは１０員二環式ヘテロアリールである。
【０１３９】
例えば、Ｔ１は、５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０１４０】
例えば、Ｔ１は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、アザベンズイミダゾリル、アザベンゾオキサゾリル、アザベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、テトラヒドロオキサゾロアゼピニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、またはチオフェニルである。
【０１４１】
例えば、Ｔ１は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンズイミダゾリル、アザベンゾオキサゾリル、アザベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、またはチオフェニルである。
【０１４２】
例えば、Ｔ１は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンズイミダゾリル、アザベンゾオキサゾリル、アザベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、またはチオフェニルであり、Ｘ１は、ハロ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＲｄ、またはＲＳ１であり、ＲＳ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０１４３】
例えば、Ｔ１は、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。
【０１４４】
例えば、Ｔ１は、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはＣＨ２ナフチルである。
【０１４５】
例えば、Ｔ１は、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、好ましくは４〜１０員環ヘテロシクロアルキルである。
【０１４６】
例えば、Ｔ１は、ピペラジン、ピペリジン、キヌクリジン、またはモルホリンである。
【０１４７】
例えば、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、各Ｘ２は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎであり、各ＲｎおよびＲｏは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１４８】
例えば、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、各Ｘ２は独立して、ハロまたは−ＯＣ１〜６アルキルである。
【０１４９】
例えば、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０１５０】
例えば、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０１５１】
本発明は、式（Ｉｂ）または式（Ｉｂ’）：
【化１８】
2020533376.tif 000020
の化合物を提供する。
【０１５２】
式ＩｂまたはＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、結合または−ＣＨ２−であり、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
【０１５３】
式ＩｂまたはＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、結合であり、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０１５４】
式ＩｂまたはＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、結合または−ＣＨ２−であり、Ｔ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ｎは、０である。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（ＩＩａ）、式（ＩＩａ’）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｂ’）：
【化１９】
2020533376.tif 000021
の化合物を含み、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１、Ｘ１、およびｎは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０１５６】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
【０１５７】
式ＩＩａまたはＩＩａ’のいくつかの実施形態では、Ｔ１は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０１５８】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｔ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ｎは、０である。
【０１５９】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、各Ｘ２は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎであり、各ＲｎおよびＲｏは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１６０】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、各Ｘ２は独立して、ハロまたは−ＯＣ１〜６アルキルである。
【０１６１】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０１６２】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０１６３】
式ＩＩａまたはＩＩｂのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１６４】
式ＩＩａまたはＩＩｂのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１６５】
式ＩＩａまたはＩＩｂのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１６６】
式ＩＩａまたはＩＩｂのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。
【０１６７】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。
【０１６８】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１６９】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１７０】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０１７１】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。
【０１７２】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリールである。
【０１７３】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。
【０１７４】
式ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、またはＩＩｂ’のいくつかの実施形態では、Ｔ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、各Ｘ１は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、またはＲＳ１であり、ＲＳ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、ＲＳ１は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、およびＲＳ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ２は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、ＲＳ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ、および−ＮＲｗＲｘからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【０１７５】
式Ｉの化合物のさらに別のサブセットは、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｃ’）、式（ＩＩｄ）、または式（ＩＩｄ’）：
【化２０】
2020533376.tif 000022
の化合物を含み、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０１７６】
式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、またはＩＩｄ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、各Ｘ２は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎであり、各ＲｎおよびＲｏは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１７７】
式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、またはＩＩｄ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、各Ｘ２は独立して、ハロまたは−ＯＣ１〜６アルキルである。
【０１７８】
式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、またはＩＩｄ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０１７９】
式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、またはＩＩｄ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０１８０】
式ＩＩｃまたはＩＩｄのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１８１】
式ＩＩｃまたはＩＩｄのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１８２】
式ＩＩｃまたはＩＩｄのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１８３】
式ＩＩｃまたはＩＩｄのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１８４】
式ＩＩｃまたはＩＩｄのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。
【０１８５】
式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、またはＩＩｄ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。
【０１８６】
式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、またはＩＩｄ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１８７】
式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、またはＩＩｄ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１８８】
式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、またはＩＩｄ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０１８９】
式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、またはＩＩｄ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。
【０１９０】
式ＩＩｃもしくはＩＩｄ  ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、またはＩＩｄ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリールである。
【０１９１】
式ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、またはＩＩｄ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｅ’）、式（ＩＩｆ）、または式（ＩＩｆ’）：
【化２１】
2020533376.tif 000023
の化合物を含み、
式中、各Ｘ１は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、またはＲＳ１であり、ＲＳ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲＳ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０１９３】
式ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆまたはＩＩｆ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、各Ｘ２は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎであり、各ＲｎおよびＲｏは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０１９４】
式ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆまたはＩＩｆ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、各Ｘ２は独立して、ハロまたは−ＯＣ１〜６アルキルである。
【０１９５】
式ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆまたはＩＩｆ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０１９６】
式ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆまたはＩＩｆ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０１９７】
式ＩＩｅまたはＩｌｆのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル−ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１９８】
式ＩＩｅまたはＩｌｆのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０１９９】
式ＩＩｅまたはＩｌｆのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０２００】
式ＩＩｅまたはＩｌｆのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０２０１】
式ＩＩｅまたはＩｌｆのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。
【０２０２】
式ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆまたはＩＩｆ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。
【０２０３】
式ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆまたはＩＩｆ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０２０４】
式ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆまたはＩＩｆ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０２０５】
式ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆまたはＩＩｆ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０２０６】
式ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆまたはＩＩｆ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。
【０２０７】
式ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆまたはＩＩｆ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリールである。
【０２０８】
式ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆまたはＩＩｆ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。
【０２０９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｐ、Ｒｒ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｗ、Ｒｗ２、Ｒｘ、Ｒｚ、Ｒｘ２、ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、ＲＳ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１、およびＸ２のうちのいずれかについて本明細書に記載されるサブセットのうちのいずれも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｐ、Ｒｒ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｗ、Ｒｗ２、Ｒｘ、Ｒｚ、Ｒｘ２、ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、ＲＳ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ１、Ｔ２、Ｘ１、およびＸ２の残りのうちの１つ以上について本明細書に記載される置換基のうちのいずれかと組み合わされ得る。
【０２１０】
一実施形態では、Ｒ１、Ｑ１、Ｔ１、Ｘ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲＳ１、ＲＳ２、Ｒｗ、Ｒｗ２、Ｒｘ、Ｒｚ、およびＲｘ２は、該当する場合、式Ｉ（ＩＡ、ＩＡ’、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、およびＩｂ’を含む）、式ＩＩ（すなわち、ＩＩａ、ＩＩａ’、ＩＩｂ、ＩＩｂ’、ＩＩｃ、ＩＩｃ’、ＩＩｄ、ＩＩｄ’、ＩＩｅ、ＩＩｅ’、ＩＩｆ、およびＩＩｆ’を含む）のうちのいずれかで定義されるとおりである。
【０２１１】
例えば、Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ｎは、０である。
【０２１２】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、５〜１０員環ヘテロアリールであり、もう一方は、水素である。
【０２１３】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、またはチオフェニルであり、これらの各々は、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｒｄ２、およびＲＳ６から独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、ＲＳ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。
【０２１４】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、またはチオフェニルであり、これらの各々は、シアノ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、およびＲＳ６から独立して選択される１個以上の基で置換され、ＲＳ６は、ＣＨ３、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルである。
【０２１５】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。
【０２１６】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはＣＨ２ナフチルであり、これらの各々は、ハロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２）２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｒｄ２、およびＲＳ６から独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、ＲＳ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ２、またはＲＳ７であり、ＲＳ７は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、またはＣ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキルである。
【０２１７】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、フェニル、−ＣＨ２フェニル、ナフチル、または−ＣＨ２ナフチルであり、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ｉ−プロピル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２フェニル、−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｏｉ−プロピル、−Ｏシクロペンチル−ＯＣＨ２フェニル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＲＳ６から独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、ＲＳ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ｉ−プロピル、またはＲＳ７であり、ＲＳ７は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。
【０２１８】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、任意に置換された５〜９員環ヘテロシクロアルキルである。
【０２１９】
例えば、ＲａおよびＲｂののうち一方は独立して、テトラヒドロベンズイミダゾール、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンであり、これらの各々は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、またはＲＳ６で任意に置換され、ＲＳ６は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０２２０】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、テトラヒドロベンズイミダゾール、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンであり、これらの各々は、−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏｔ−ブチルで任意に置換されている。
【０２２１】
例えば、ＲａおよびＲｂのうちの一方は独立して、Ｃ５〜６シクロアルキルであり、もう一方は、水素である。
【０２２２】
例えば、ＲａおよびＲｂの各々は独立して、シクロヘキサンまたはシクロプロパンであり、これらの各々は、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ２またはＣ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｒｄ２で任意に置換されている。
【０２２３】
例えば、ＲａおよびＲｂの各々は独立して、シクロヘキサンまたはシクロプロパンであり、これらの各々は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＮＨ２で任意に置換されている。
【０２２４】
例えば、Ｘ１は、任意に置換されたＣ０〜１アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。
【０２２５】
例えば、Ｘ１は、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはＣＨ２ナフチルである。
【０２２６】
例えば、Ｘ１は、任意に置換された５〜１０員環ヘテロアリールである。
【０２２７】
例えば、Ｘ１は、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、またはチオフェニルであり、これらの各々は、オキソから選択される１個以上の置換基で任意に置換され得る。
【０２２８】
例えば、Ｘ１は、任意に置換された５〜９員環ヘテロシクロアルキルである。
【０２２９】
例えば、Ｘ１、テトラヒドロベンゾオキサゾール、テトラヒドロベンズイミダゾール、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンであり、これらの各々は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、またはＲＳ２から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され得、ＲＳ２は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。
【０２３０】
例えば、Ｘ１は、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。
【０２３１】
例えば、Ｘ１は、−ＯＲｃまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルである。
【０２３２】
例えば、Ｘ１は、Ｃ１〜３アルキルである。
【０２３３】
例えば、Ｘ１は、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、またはハロである。
【０２３４】
例えば、Ｘ１は、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄである。例えば、Ｘ１は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２３５】
例えば、Ｘ１は、Ｃ０〜１アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄである。例えば、Ｘ１は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２３６】
例えば、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、各Ｘ２は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎであり、各ＲｎおよびＲｏは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０２３７】
例えば、Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、各Ｘ２は独立して、ハロまたは−ＯＣ１〜６アルキルである。
【０２３８】
例えば、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０２３９】
例えば、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはメトキシメチルである。
【０２４０】
例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０２４１】
例えば、Ｒ３は、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０２４２】
例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０２４３】
例えば、Ｒ３は、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【０２４４】
例えば、Ｒ３は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。
【０２４５】
例えば、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。
【０２４６】
例えば、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０２４７】
例えば、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｒｗ５およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【０２４８】
例えば、Ｒ４は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。
【０２４９】
例えば、Ｒ４は、シクロペンチルである。
【０２５０】
例えば、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリールである。
【０２５１】
例えば、Ｒ４は、フェニルである。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物の場合、
Ｙは、−ＣＲ３＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は、Ｑ１−Ｔ１−（Ｘ１）ｎであり、
Ｑ１は、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｔ１は、Ｃ６〜１０アリール、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、
各Ｘ１は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ＋ＲｃＲｄＲｄ’、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ、またはＲＳ１であり、ＲＳ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレンＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、およびＲＳ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ２は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリールまたはＣ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＳ２は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲｗ、および−ＮＲｗＲｘからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、ＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
ＲＳ５は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２）２、およびＲＳ６からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＳ６は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、
Ｑ２は、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、−ＯＲｚ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｋ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｋｋＲｍｍ、−ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｍであり、
各Ｘ２は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ、またはＲＳ３であり、ＲＳ３は、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐで任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
ＲｋｋおよびＲｍｍの各々は、Ｒｋ、−ＯＲｋ、および−ＮＲｋＲｍからなる群から独立して選択され、
ＲｋおよびＲｍの各々は独立して、ＨまたはＲｚであり、Ｒｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各Ｒｚは、ハロ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎ２Ｒｏ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎ２Ｒｏ２、およびＲＳ１１からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１１は、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＳ１１は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｒ、−ＮＲｒＲｔ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｒであり、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＣ２〜３アルキニルは、Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換され、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲｗ５、およびＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｃ、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
Ｒｅ、Ｒｅ２、Ｒｆ、およびＲｆ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
Ｒｎ、Ｒｎ２、Ｒｏ、およびＲｏ２の各々は独立して、ＨまたはＲＳ１３であり、ＲＳ１３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、各ＲＳ１３は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ３、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ３Ｒｑ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ３Ｒｑ３、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、およびＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
Ｒｐ、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｑ２、およびＲｑ３の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
ＲｒおよびＲｔの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−３〜１２員環ヘテロシクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−５〜１０員環ヘテロアリールであり、
各Ｒｗ、Ｒｗ５、Ｒｘ、およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
ｎおよびｐの各々は独立して、０、１、２、３、４、または５であり、Ｔ２がＨのとき、ｐは、０であり、
ｍは、０、１、または２である。
【０２５３】
一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物の場合、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂ；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ；−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ６〜１０アリール；−（ＣＨ２）０〜１−５〜６員単環式ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０〜１−９〜１０員二環式ヘテロアリール；４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル；９〜１０員二環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−９〜１０員二環式ヘテロシクロアルキルであり、アリール、５ヘテロアリール（５ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）、およびヘテロシクロアルキル環は、１、２、３、４、または５個のＸ１で任意に独立して置換され、
各Ｘ１は独立して、ハロ；シアノ；オキソ；ハロ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、およびＣ０〜３アルキレン−４〜６員環ヘテロシクロアルキル（へテロシクロアルキルは、１個以上のＣ１〜６アルキルで任意に独立して置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、およびＣ０〜３アルキレン−ＯＲｅからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６；Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール（Ｃ６〜１０アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｅ、およびＣ０〜３アルキレン−ＮＲｅＳ（＝Ｏ）２Ｒｅからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている）；Ｃ０〜３アルキレン−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、または９もしくは１０員二環式ヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルキルは、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅＲｆ、およびＣ０〜３アルキレン−ＯＲｅからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている）；Ｃ０〜３アルキレン−５〜６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリール（ヘテロアリールは、１個以上のＣ０〜３アルキレン−ＯＲｅで独立して任意に置換されている）；Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ；Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ；Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＲｄ；Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ＋ＲｃＲｄＲｄ’；Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ；Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｃ；Ｃ０〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄ；またはＣ０〜３アルキレン−ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｄであり、
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、ＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ０〜３アルキレン−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５もしくは６員単環式ヘテロアリール、またはＣ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり、
ＲＳ５は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ２）２、およびＲＳ６からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＳ６は、１個以上のＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｅ２Ｒｆ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｅ２で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｑ２−Ｔ２−（Ｘ２）ｐであり、
Ｑ２は、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｔ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、９〜１０員二環式ヘテロシクロアルキル、５〜６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、−ＯＲｚ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｋ、−Ｐ（＝Ｏ）ＲｋＲｍ、−ＮＲｋＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｍであり、
各Ｘ２は独立して、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、１個のＣ０〜３アルキレン−ＯＲｐで任意に置換され、
ＲｋｋおよびＲｍｍの各々は、Ｒｋ、−ＯＲｋ、および−ＮＲｋＲｍからなる群から独立して選択され、
ＲｋおよびＲｍの各々は独立して、ＨまたはＲｚであり、Ｒｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５もしくは６員単環式ヘテロアリール、またはＣ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒｚは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｎ２Ｒｏ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｎ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｎ２Ｒｏ２、およびＲＳ１１からなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、ＲＳ１１は、Ｃ０〜３アルキレン−４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−５もしくは６員単環式ヘテロアリール、またはＣ０〜３アルキレン−９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり、
各ＲＳ１１は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ０〜３アルキレン−ＯＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｐ２、Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｑ２、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｐ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＲｒ、ＮＲｒＲｔ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｒであり、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＣ２〜３アルキニルは、Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換され、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、−ＯＲｗ５、および−ＮＲｗ５Ｒｘ５からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ＲｒおよびＲｔの各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり、
Ｒｃ、Ｒｃ２、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｄ２、Ｒｅ、Ｒｅ２、Ｒｆ、Ｒｆ２、Ｒｎ、Ｒｎ２、Ｒｏ、Ｒｏ２、Ｒｐ、Ｒｐ２、およびＲｑ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり、
各Ｒｗ、Ｒｗ５、Ｒｘ、およびＲｘ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり、
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｍは、０、１、または２である。
【０２５４】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2020533376.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物を提供する。この式において、
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４；−ＣＨ２−フェニル；１個のＣ１〜３アルキル、単環式Ｃ５〜６シクロアルキル、またはフェニル（フェニルが、１個の−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換された−ＣＨ２−５員単環式ヘテロアリール；１個のハロまたはＣ１〜３アルキルで任意に置換されたフェニル；１、２、または３個のＲ１５で任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；１、２、または３個のＲ１６で任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリール；および１、２、３、または４個のＲ１７で任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、Ｈ；−ＯＨおよび−ＯＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；−ＣＨ２フェニル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１８；１個の−ＮＨ２、オキソ、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ５〜６シクロアルキル；１、２、または３個のＲ１９で任意に置換されたフェニル；１個の−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；１、２、または３個のＲ２０で任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリール；および１または２個のハロで任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合されている窒素と組み合わさって、１個のフェニルで任意に置換されたＮ連結５または６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ；１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキル；１個の−ＮＨ２または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたフェニル；および５または６員単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合されている窒素と組み合わさって、１個のＣ１〜３アルキル、フェニル、または−ＣＨ２−フェニルで任意に置換されたＮ連結５または６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルのフェニル環は、１個のＣ１〜３アルキルで任意に置換されている。
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）フェニル；および１個の−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１５は、オキソ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；および１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１６は、−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＮＨＣ３〜６シクロアルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、または５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル（単環式ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；−ＯＨおよびフェニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されたＣ１〜３ハロアルキル；１個の−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された−Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたフェニル；オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、およびＣ１〜３アルキル（Ｃ１〜３アルキルは、１個の−ＮＨ２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル、および１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
各Ｒ１７は、オキソ；ハロ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｎ＋（Ｃ１〜３アルキル）３；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＯＣ１〜３ハロアルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルで任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキル；および１個のハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１８は、Ｃ１〜３アルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；５または６員単環式ヘテロアリール；フェニル；および−ＣＨ２フェニルからなる群から選択され、フェニルまたは−ＣＨ２フェニルのフェニル環は、１個のハロ、−ＣＮ、または−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換され、
各Ｒ１９は、ハロ；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル）２；−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＮＨＳ（＝Ｏ）２フェニル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル；１個のフェニルで任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；−ＯＣ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ２０は、−ＣＮ；−ＯＣ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；および１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキル；および単環式Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ；ハロ；−ＣＮ；−ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２；Ｃ１〜３ハロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキル；１個の−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ２３、または５もしくは６員単環式ヘテロアリール（単環式ヘテロアリールは、１または２個のＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルキル（Ｃ１〜３アルキルは、１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換された単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および１または２個のＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員環ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１〜６アルキル；１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＣ１〜３ハロアルキル；１または２個のＣ１〜３アルキルで任意に置換された５または６員単環式ヘテロアリール；および４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合されている窒素と組み合わさって、１個の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルキルで任意に置換されたＮ連結５または６員単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｃ１〜３アルキルは、１個の−ＯＨまたは−ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換され、
Ｒ２３は、Ｈ；Ｃ１〜３ハロアルキル；１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、フェニル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、または５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル（単環式ヘテロシクロアルキルは、１または２個のオキソまたはＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）；オキソおよびＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換された４、５、または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および５または６員単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜３アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換されたＣ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換されたＣ２〜３アルケニル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキルで任意に置換されたＣ２〜３アルキニル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｏ−５または６員単環式ヘテロシクロアルキル；および１個の−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで任意に置換された−ＯＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたフェニル；−ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたピリジニルからなる群から選択され、
ただし、
ａ）Ｒ５が非置換フェニルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８が、エチル、非置換フェニル、または非置換ピリジンではないこと、
ｂ）Ｒ５が非置換シクロへキシルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８が、非置換ピリジンではないこと、
ｃ）Ｒ５が非置換シクロペンチルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８が、エチルまたは非置換ピリジンではないこと、
ｄ）Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が３，４−ジ−エトキシ−フェニルであるとき、Ｒ５が、非置換１−ピロリジン、非置換１−ピペリジン、４−メチル−１−ピペリジン、非置換２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、または非置換モルホリンではないこと、
ｅ）Ｒ５が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ６がメチルであり、かつＲ７がメチルであるとき、Ｒ８が、エチル、トリフルオロメチル、非置換ピリジン、非置換フェニル、４−Ｆ、４−Ｃｌ、２−メトキシ、もしくは４−メトキシで一置換されたフェニル、または３，４−メトキシで二置換されたフェニルではないこと、
ｆ）Ｒ５が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がトリフルオロメチルであるとき、Ｒ８が、非置換フェニル、または２−Ｃｌもしくは４−Ｃｌで置換されたフェニルではないこと、
ｇ）Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が非置換フェニルであるとき、Ｒ５が、フェニル環が非置換であるか、またはＣｌ、メチル、もしくはメトキシで４位において置換されたＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルではないこと、
ｈ）Ｒ６がメチルまたはエチルであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が非置換フェニルであるとき、Ｒ５が、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルではないこと、
ｉ）Ｒ６がＨであり、Ｒ７がイソプロピルであり、Ｒ８がメチルであるとき、Ｒ５が、非置換ピラゾールではないこと、ならびに
ｊ）化合物が、Ｒ５が非置換ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルであり、かつＲ８が非置換フェニルであるものではないこと、を条件とする。
【０２５５】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５は、１、２、３、または４個のＲ１７で任意に置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。
【０２５６】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩＩａ）：
【化２３】
2020533376.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容される水和物を含み、式中、Ｙ１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ２４−、またはＳ−であり、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は、−Ｎ＝または−ＣＲ２５＝であり、ただし、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の０、１、または２が−Ｎ＝であることを条件とし、Ｒ２４は、Ｃ１〜３ハロアルキル；単環式Ｃ３〜６シクロアルキル；１個の単環式Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたＣ１〜３アルキル；および１個のハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２で任意に置換されたフェニルからなる群から選択され、Ｒ２５は、ＨまたはＲ１７であり、Ｒ１７は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されるとおりであり、ただし、Ｒ２５がＲ１７である場合、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の０、１、２、または３が−ＣＲ２５＝であることを条件とし、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されるとおりである。
【０２５７】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６は、１個−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｍＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ２３、または５もしくは６員単環式ヘテロアリール（単環式ヘテロアリールは、１または２個のＣ１〜３アルキルで任意に置換されている）で任意に置換された−ＣＮまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ７は、−ＣＮまたは−ＣＦ３であり、Ｒ２３は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されるとおりである。
【０２５８】
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）：
【化２４】
2020533376.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物を提供する。この式において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されるとおりであり、ただし、化合物が、Ｒ５が非置換フェニルであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ８が２−フルオロ−フェニルであるものではないことを条件とする。
【０２５９】
本発明の代表的な化合物は、以下の表１Ａに列挙され、その後に化合物番号が続く。
【表１−１】
2020533376.tif 000027
【表１−２】
2020533376.tif 000028
【表１−３】
2020533376.tif 000029
【表１−４】
2020533376.tif 000030
【表１−５】
2020533376.tif 000031
【表１−６】
2020533376.tif 000032
【表１−７】
2020533376.tif 000033
【表１−８】
2020533376.tif 000034
【表１−９】
2020533376.tif 000035
【表１−１０】
2020533376.tif 000036
【表１−１１】
2020533376.tif 000037
【表１−１２】
2020533376.tif 000038
【表１−１３】
2020533376.tif 000039
【表１−１４】
2020533376.tif 000040
【表１−１５】
2020533376.tif 000041
【表１−１６】
2020533376.tif 000042
【表１−１７】
2020533376.tif 000043
【表１−１８】
2020533376.tif 000044
【表１−１９】
2020533376.tif 000045
【表１−２０】
2020533376.tif 000046
【表１−２１】
2020533376.tif 000047
【表１−２２】
2020533376.tif 000048
【表１−２３】
2020533376.tif 000049
【表１−２４】
2020533376.tif 000050
【表１−２５】
2020533376.tif 000051
【表１−２６】
2020533376.tif 000052
【表１−２７】
2020533376.tif 000053
【表１−２８】
2020533376.tif 000054
【表１−２９】
2020533376.tif 000055
【表１−３０】
2020533376.tif 000056
【表１−３１】
2020533376.tif 000057
【表１−３２】
2020533376.tif 000058
【０２６０】
代表的な化合物は、以下の表１Ｂに示される以下の構造を有する。
【表２−１】
2020533376.tif 000059
【表２−２】
2020533376.tif 000060
【表２−３】
2020533376.tif 000061
【表２−４】
2020533376.tif 000062
【表２−５】
2020533376.tif 000063
【表２−６】
2020533376.tif 000064
【表２−７】
2020533376.tif 000065
【表２−８】
2020533376.tif 000066
【表２−９】
2020533376.tif 000067
【表２−１０】
2020533376.tif 000068
【表２−１１】
2020533376.tif 000069
【表２−１２】
2020533376.tif 000070
【表２−１３】
2020533376.tif 000071
【表２−１４】
2020533376.tif 000072
【表２−１５】
2020533376.tif 000073
【表２−１６】
2020533376.tif 000074
【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【表２−３９】
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【表２−４０】
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【表２−４１】
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【表２−４２】
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【表２−４３】
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【表２−４４】
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【表２−４５】
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【表２−４６】
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【表２−４７】
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【表２−４８】
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【表２−４９】
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【表２−５０】
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【表２−５１】
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【表２−５２】
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【表２−５３】
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【表２−５４】
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【表２−５５】
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【表２−５６】
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【表２−５７】
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【表２−５８】
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【表２−５９】
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【表２−６０】
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【表２−６１】
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【表２−６２】
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【表２−６３】
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【表２−６４】
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【表２−６５】
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【表２−６６】
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【表２−６７】
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【表２−６８】
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【表２−６９】
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【表２−７０】
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【表２−７１】
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【表２−７２】
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【表２−７３】
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【表２−７４】
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、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【０２６１】
一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
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【表３−１３】
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【表３−１４】
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【表３−１５】
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【表３−１６】
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【表３−１７】
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【表３−１８】
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【０２６２】
一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【表４−１１】
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【表４−１２】
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【０２６３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６直鎖（直鎖状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むよう意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むよう意図される。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルなどであるが、これらに限定されない、１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。Ｃｍ〜ｎという用語は、アルキル基が「ｍ」〜「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指し、すなわち、本明細書で使用される場合、それは、二価アルキル部分である。例えば、別の基の置換基の一部として本明細書で使用される場合、Ｃ０〜３アルキレンは、直接結合、直線状基−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または分岐基−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含み、Ｃ２またはＣ３アルキレンは、好ましくは直鎖状である。２つ以上のアルキル構成成分を有すると記載される基、例えば、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜３）アルキル）２などの場合、アルキル構成成分は、同じであっても異なっていてもよい。例えば、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２と表されるジアルキルアミノは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アミノなどを含む。
【０２６４】
ある特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ６、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、４個以下の炭素原子を有する。
【０２６５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜１０）を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素単環または多環（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環）系を指す。例えば、Ｃ３〜８シクロアルキルは、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式環を含むよう意図される。シクロアルキル環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋環もシクロアルキルの定義に含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、および［２．２．２］ビシクロオクタンが挙げられる。架橋環は、１個以上の炭素原子が隣接しない２個の炭素原子を連結するときに生じる。一実施形態では、架橋環は、１または２個の炭素原子である。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに留意されたい。環が架橋される場合、環について列挙された置換基もまた架橋上に存在し得る。縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。多環式環の場合、環のいずれも芳香族ではない。
【０２６６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅなど）を有する、飽和または不飽和の非芳香族３〜８員単環式、７〜１２員二環式（縮合、架橋、もしくはスピロ環）、または１１〜１４員三環式環系（縮合、架橋、もしくはスピロ環）を指す。例えば、３〜１２員環ヘテロシクロアルキル環は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＳｅから選択される３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個の原子を有する単環式、二環式、または三環式環を含むよう意図される。多環式環の場合、環のいずれも芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、イミダゾリニル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリニル（ジヒドロオキサゾリル）、オキサゾリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、キヌクリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６７】
置換アルキルは、指定された置換基が炭化水素骨格の１個以上の炭素上の１個以上の水素原子を置き換えるアルキルである。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【０２６８】
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジル））で置換されたアルキルである。「アルキルアリール」部分は、アルキル（例えば、メチルフェニル）で置換されたアリールである。
【０２６９】
本明細書で使用される場合「アルキレンリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６直鎖（直鎖状）飽和二価脂肪族炭化水素基、およびＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むよう意図される。例えば、本明細書の式ＩのＱ１および式Ｑ２を説明する際に使用される場合、Ｃ１〜３アルキレンリンカーは、Ｃ１、Ｃ２、およびＣ３アルキルリンカー基を含むよう意図されたＣ１〜３アルキレンである。これらのリンカー基は、コア式ＩおよびＴ１またはＴ２に結合する。アルキレンリンカーの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルなどであるが、これらに限定されない、１〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０２７０】
「アルケニル」は、上記のアルキルと長さおよび可能な置換が類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐鎖アルケニル基を含む。ある特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてＣ２〜Ｃ６、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜６」または「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「Ｃ３〜６」または「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【０２７１】
置換アルケニルは、指定された置換基が１個以上の炭化水素骨格炭素原子上の１個以上の水素原子を置き換えるアルケニルである。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【０２７２】
「アルキニル」は、上記のアルキル基と長さおよび可能な置換が類似しているが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐鎖アルキニル基を含む。ある特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてＣ２〜Ｃ６、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ６）を有する。「Ｃ２〜６」または「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「Ｃ３〜６」または「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【０２７３】
置換アルキニルは、指定された置換基が１個以上の炭化水素骨格炭素原子上の１個以上の水素原子を置き換えるアルキニルである。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【０２７４】
他の任意に置換された部分（任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなど）は、非置換部分、および指定された置換基のうちの１個以上を有する部分の両方を含む。例えば、置換ヘテロシクロアルキルは、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルなどの１個以上のアルキル基で置換されたものを含む。
【０２７５】
「アリール」は、「共役」を含む芳香族性を有する基、または少なくとも１個の芳香環を有し、環構造内にヘテロ原子が欠けている多環系を含む。例えば、Ｃ６〜１０アリールは、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式環を含むよう意図される。例としては、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ナフタレンなどが挙げられる。
【０２７６】
「ヘテロアリール」基は、環構造内に１〜４個のヘテロ原子を有することを除いて、上記で定義されたアリール基であり、「アリール複素環」または「複素芳香族」とも称され得る。例えば、５〜１０員環ヘテロアリール環は、安定な５、６、７、８、もしくは９員単環式、または５、６、７、８、９、もしくは１０員二環式芳香族複素環を含むよう意図され、これは、炭素原子、ならびに窒素、酸素、硫黄、セレン、およびホウ素からなる群から独立して選択される、１個以上のヘテロ原子、例えば、１、もしくは１〜２、もしくは１〜３、もしくは１〜４、もしくは１〜５、もしくは１〜６個のヘテロ原子、または１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子からなる。窒素原子は、置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、Ｒは、定義されるとおりＨまたは他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（＝Ｏ）ｐであり、ｐ＝１または２である）。芳香族複素環内のＳおよびＯ原子の総数は、１以下であることに留意されたい。本明細書における好ましいヘテロアリール基は、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールを含む。
【０２７７】
ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、インドリニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾイル（ｐｙｒｉｄｏｔｈｉａｚｏｙｌｅ）、ピリジニル、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、ピラゾロピリジニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ベンゾチオフラニル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、アザベンズイミダゾリル、アザベンゾオキサゾリル、アザベンゾチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル）、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）、ベンゾオキサゾリニル、ベンズイミダゾリニル、インドリジニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、テトラヒドロベンズイミダゾリル（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、ナフトリジニル、デアザプリニル、ベンゾジヒドロピラニル、イミダゾピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］］ピリジニル）、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル）、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾリル、オキサゾロピリミジニル（例えば、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル）、オキサゾロピリジニル（例えば、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル）、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、トリアゾロピリジニル、テトラヒドロオキサゾロアゼピニル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピニル）、アゾシニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、イソインドリニル、インドレニル、イサチノニル（ｉｓａｔｉｎｏｎｙｌ）、イソクロマニル、イソインダゾリル、ナフチリジニル、チアントレニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、キサンテニル、フラザニル、オキシインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジネイル、フタラジニルなどが挙げられる。
【０２７８】
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式アリールおよびヘテロアリール基、例えば、三環式または二環式環を含む。
【０２７９】
多環式芳香環の場合、環の全てが芳香族（例えば、キノリン）であり得るが、環のうちの１つのみが芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）である必要がある。第２の環は、融合または架橋され得る。
【０２８０】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、１つ以上の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）において、上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸塩、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換され得る。アリールおよびヘテロアリール基は、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように芳香族ではない、脂環式または複素環式環と融合または架橋され得る。
【０２８１】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換が安定化合物をもたらすという条件で、指定された原子上の任意の１個以上の水素原子が指定された基から選択されることを意味する。部分が１個以上の置換基で置換されていると示される場合、これは典型的には、示された基から独立して選択される１、２、３、４、５個、またはそれ以上（１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、または１個を含む）置換基での置換を示す。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分上には存在しない。本明細書で使用される場合、環二重結合は、２個の隣接する環原子間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に強い化合物を示すよう意図される。
【０２８２】
置換基への結合が環内の２個の原子を接続する結合と交差することが示される場合、そのような置換基は、環内の任意の原子に結合され得る。そのような置換基が所与の式の化合物の残りの部分に結合される原子を示すことなく、置換基が列挙される場合、そのような置換基は、そのような式の任意の原子を介して結合され得る。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定化合物をもたらす場合のみ許容される。
【０２８３】
任意の変数（例えば、Ｘ１）が化合物の任意の構成要素または式中に２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは無関係である。したがって、例えば、基が０〜２個のＸ１部分で置換されていることが示される場合、その基は、最大２個のＸ１部分で任意に置換されてもよく、各出現におけるＸ１は、Ｘ１の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定化合物をもたらす場合のみ許容される。
【０２８４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【０２８５】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。「過ハロゲン化」という用語は一般に、全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられている部分を指す。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルを指す。例えば、Ｃ１〜６ハロアルキルは、１個以上の水素がハロゲンで置き換えられた１〜６個の炭素アルキル基（直鎖または分岐鎖）を示す。
【０２８６】
「カルボニル」という用語は、酸素原子への二重結合で接続された炭素を含有する化合物および部分を含む。カルボニルを含有する部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８７】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルを指す。
【０２８８】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）またはカルボニル基を含有する部分を含む。「置換アシル」は、水素原子のうちの１個以上が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置き換えられた、アシル基を示す。
【０２８９】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄原子が１個以上の炭化水素骨格炭素原子を置き換える、上記のアルキル基を含む。
【０２９０】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合された置換および非置換アルキル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９１】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合された酸素原子に結合された炭素またはヘテロ原子を含有する化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基を含む。
【０２９２】
「互変異性体」は、平衡状態で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つであり、ある異性体から別の異性体に容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合のスイッチを伴う水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。互変異性化が可能である溶液中、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化により相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０２９３】
可能である様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時シフトが生じる。環−鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）のうちの１つと反応する結果として生じ、それをグルコースによって示される環状（環形状の）形態にする。
【０２９４】
一般的な互変異性体対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環式環における（例えば、グアニン、チミン、およびシトシンなどのヌクレオ塩基における）アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミン、ならびにエナミン−エナミンである。ケト−エノール平衡の例は、以下に示されるように、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンと対応するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールとの間である。
【化２５】
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【０２９５】
本発明の化合物が、異なる互変異性体として描写され得ることが理解されるべきである。化合物が互変異性型を有する場合、全ての互変異性型が本発明の範囲に含まれるよう意図され、化合物の命名がいかなる互変異性型も排除しないことも理解されるべきである。ある特定の互変異性体が、他よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
【０２９６】
ピラゾロピリミジノンおよびトリアゾロピリミジノン化合物の合成
本発明は、本明細書に開示される任意の式の化合物の合成方法を提供する。本発明はまた、以下のスキームに従って本発明の様々な開示化合物の合成のための詳細な方法を提供し、実施例に示される特定の化合物についてさらに例示される。
【０２９７】
本明細書を通じて、組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と説明されている場合、組成物はまた、列挙された成分から本質的になる、または該成分からなることが想定される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセス段階を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と説明されている場合、プロセスはまた、列挙された処理段階から本質的になる、または該処理段階からなる。さらに、本発明が実施可能のままである限り、段階の順序またはある特定の作用を実行するための順序は重要ではないことは理解されるべきである。その上、２つ以上の段階または作用を同時に実施することができる。
【０２９８】
本発明の合成プロセスは、多種多様な官能基に耐えることができ、したがって、様々な置換された出発物質が使用され得る。プロセスは一般に、プロセス全体の終了時または終了近くに所望の最終化合物を提供するが、ある特定の場合では、化合物をその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、またはプロドラッグにさらに変換することが望ましくあり得る。
【０２９９】
本発明の化合物は、市販の出発物質、文献で既知の化合物、または容易に調製された中間体を使用して、当業者に既知であるか、または本明細書の教示に照らして当業者に明らかになるかのいずれかの標準的な合成方法および手順を用いることによって、様々な方法で調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献から、または当該分野の標準的な教科書から得られ得る。いかなる１つまたは複数の情報源にも限定されないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）（参照により本明細書に組み込まれる）などの古典的なテキストは、有用で認められている、当業者に既知の有機合成の参考教科書である。合成方法の以下の説明は、本発明の化合物を調製するための一般的な手順を例示することを目的とし、限定するものではない。
【０３００】
例えば、本発明の化合物は、以下のスキーム１、２、３、および４に示されるプロセスに従って調製され得る。
【化２６】
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【０３０１】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物であり得る式（Ａ）の化合物の合成を示し、式中、Ｙは、ＣＲ３であり得るか（式ＩＡ）、またはＹは、Ｎであり得（式ＩＡ’）、Ｒ’は、Ｒ１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉの定義内に入るか（例えば、実施例５を参照）、またはさらに反応して式Ｉの化合物を提供することができる中間体を提供することができる（例えば、Ｒ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ（実施例１または２を参照）、水素（実施例３または１２を参照）。Ｒ’’は、例えば、メチルまたはエチルである。置換アミノピラゾール、またはアミノトリアゾール（それらの多くは、市販されているか、またはベータ−ケトアミドを適切に置換されたヒドラジドと反応させることによって、もしくは当業者に既知の他の化学を使用することによって作製され得る）は、適切に置換されたベータ−ケトエステルと縮合さされて、式（Ｉ）の化合物を含むＡの化合物を得ることができる。
【化２７】
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【０３０２】
スキーム２は、式（ＩＩｄ）のピラゾロピリミジノンおよび式（ＩＩｄ’）のトリアゾロピリミジノンの合成を示し、式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、およびＲｂは、式（Ｉ）の定義内に入る。アミノピラゾールまたはアミノトリアゾールは、適切なベータ−ケトエステル、例えば、２−アセチルコハク酸ジメチルと縮合されて、エステル（例えば、上記スキーム１のＲ’＝ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、実施例２を参照）を得ることができ、エステルは次いで、鹸化されて酸を産生する（化合物Ｂ）。次いで、酸は、ＮＲａＲｂ基にカップリングされて、式（ＩＩｄ）または（ＩＩｄ’）の化合物を得ることができる。式（ＩＩｃ）または（ＩＩｃ’）の化合物は、２−アセチルマロン酸ジメチルなどのベータ−ケトエステルから開始する同様の経路を使用して合成され得る（例えば、Ｒ’＝Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅのスキーム１、実施例１を参照）。
【化２８】
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【０３０３】
スキーム３は、式（ＩＩａ）の一部のピラゾロピリミジノンまたは式（ＩＩａ’）のトリアゾロピリミジノンの合成を示し、式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｔ１、およびＸ１は、式（Ｉ）の定義内に入る。アミノピラゾールまたはアミノトリアゾールは、適切なベータ−ケトエステルと縮合されて、化合物Ｃ（例えば、Ｒ’がＨであるスキーム１）にエステルを与え、エステルは続いて、臭素化される（例えば、実施例３に従い、対応するヨード化合物は、例４に従って調製される）。次いで、Ｔ１−Ｘ１基は、ＭＴ１−Ｘ１基との金属触媒クロスカップリング反応によって導入さて、式（ＩＩａ）または（ＩＩａ’）の化合物を得ることができる。あるいは、臭素化中間体は、メタル化求核剤に変換され得、メタル化求核剤は次いで、求電子性Ｔ１−Ｘ１基と反応して、式（ＩＩａ）または（ＩＩａ’）の化合物を形成することができる。「Ｍ」は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（アルキル）３、Ｓｉ（アルキル）３、ＭｇＢｒ、Ｌｉ、ＣｕＬｉ、ＺｎＣｌなどの金属官能基を指す。Ｒ’がＢｒである特定の反応は、実施例３に見られ、Ｒ’ヨードは実施例４、１０、および１２に見られる。
【化２９】
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【０３０４】
スキーム４は、酸化合物Ｂ（スキーム２を参照）からの式（ＩＩｆ）および（ＩＩｆ’）の化合物の合成を示す。化合物Ｂは、適切なヒドラジド、例えば、アセチルヒドラジドで処理されて、式（ＩＩｆ）または（ＩＩｆ’）の化合物を得ることができる（実施例２および１７を参照）。式（ＩＩｅ）および（ＩＩｅ’）の化合物は、４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンと、２−アセチルマロン酸ジメチルなどのベータ−ケトエステルとの反応から生じる酸から開始する、同様の経路を使用して合成され得る（実施例１および１７を参照）。式（Ｉ）の化合物を作製する追加の方法は、以下の実施例１〜１９に見られる。
【０３０５】
本発明の化合物はまた、タンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）の調製にも使用され得、本発明の共役体は、好適なリンカーを介してＥ３ユビキチンリガーゼに結合するリガンドに共役される。例えば、式Ｉの化合物は、Ｒ３またはＲ４置換基位置から修飾されて、リンカーを提供することができ、リンカーは反応して、好適なリガンドと結合することができる。したがって、一実施形態では、Ｅ３ユビキチンリガーゼのリガンドに連結されたｃＧＡＳに結合する本発明の化合物を含む共役体が提供され、得られる共役体は、Ｅ３ユビキチンリガーゼおよびｃＧＡＳの両方に結合する。これは、Ｅ３ユビキチンリガーゼによるユビキチンのｃＧＡＳタンパク質への結合をもたらす。次いで、得られる修飾ｃＧＡＳは、細胞によって処理され、タンパク質の分解をもたらす。Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する好適なリガンド、および好適なリンカー、およびそのような共役体を作製する方法は、当業者に周知である。例えば、Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０１７，４７４：１１２７−１１４７、Ｂｏｎｄｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１５，１１：６１１−６１７、およびＴｏｕｒｅ  ａｎｄ  Ｃｒｅｗｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１６，５５：２−１０を参照されたい。
【０３０６】
したがって、好適なリガンドに連結された本発明の化合物を含む共役体が提供される。一実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば、式ＩＡの化合物においてＲ３またはＲ４置換基を置き換えるか、もしくは修飾することによって、または式ＩＡ’の化合物においてＲ４置換基を置き換えるか、もしくは修飾することによって修飾されて、好適なリンカーに結合することが可能な反応基を含む好適な置換基を提供することができる。いくつかの実施形態では、反応基は、好適なリンカーと反応することが可能である、好適なヒドロキシまたはアミン基（例えば、末端−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２などを含むＲ３もしくはＲ４置換基またはその修飾）を含む。一実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば、式ＩＡの化合物においてＲ３またはＲ４置換基を置き換えるか、もしくは修飾することによって、または式ＩＡ’の化合物においてＲ４置換基を置き換えるか、もしくは修飾することによって修飾されて、リンカー部分に結合された好適な置換基を提供することができ、前述のリンカー部分は、好適なリガンドに結合することが可能な反応基を含む。一実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば式ＩＡの化合物におけるＲ３またはＲ４置換基を置換または修飾することにより、または式ＩＡ’の化合物のＲ４置換基を置換または修飾することにより修飾して、適切な置換基を提供することができる。リンカー部分に結合され、ここで、前記リンカー部分は適切なリガンドに結合される。一実施形態では、リガンドは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する。いくつかの実施形態では、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、ＭＤＭ２、ｃＩＡＰ１、ＣＲＢＮ、またはＶＨＬである。一実施形態では、本発明の修飾化合物は、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、もしくは式（Ｖｃ）：
【化３０】
2020533376.tif 000168
の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物である。これらの式において、Ａは、Ｅ３ユビキチンリガーゼリガンドであり、Ｌ１は、好適なリンカーであり、Ｒ２６は、好適なＲ３またはＲ３の修飾もしくは置き換え（式Ｉで定義されるとおり）であり、Ｒ２７は、好適なＲ４またはＲ４の修飾もしくは置き換え（式Ｉで定義されるとおり）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである。
【０３０７】
方法
本明細書で使用される場合、「ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態」という語句は、自己免疫状態、炎症性状態、および神経変性状態を含む。例えば、自己免疫疾患は、Ｉ型インターフェロン障害（例えば、アイカルディ・グティエール症候群、シェーグレン症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性心筋炎、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、乾癬、１型糖尿病、または２型糖尿病であり得る疾患から選択される。例えば、炎症性障害は、アテローム性動脈硬化症、皮膚筋炎、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血性ショック、セリアック病、間質性膀胱炎、移植拒絶、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、加齢黄斑変性、ＩｇＡ腎症、糸球体腎炎、血管炎、多発性筋炎、またはウェゲナー病から選択される。
【０３０８】
本明細書に記載の本発明の化合物は、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路の調節が治療効果を提供することができる様々な疾患の治療に有用であり得る。いくつかの態様では、本発明の化合物は、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害し、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、敗血性ショック、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、皮膚筋炎、強皮症、間質性膀胱炎、移植拒絶反応（例えば、移植片対宿主疾患）、アイカルディ・グティエール症候群、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ（脂肪異栄養症および発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患）症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ウェゲナー病、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、糸球体腎炎、自己免疫性心筋炎、重症筋無力症、血管炎、１型糖尿病、２型糖尿病、シェーグレン症候群、Ｘ連鎖色素性網状障害、多発性筋炎、脊椎内軟骨異形成症、加齢黄斑変性症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群から選択される疾患の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、アイカルディ・グティエール症候群、Ｘ連鎖色素性網状障害、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、またはＩ型もしくはＩＩ型糖尿病の治療に有用である。
【０３０９】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療する」は、疾患、状態、または障害と闘う目的での哺乳動物対象（例えば、ヒト患者）の管理およびケアを説明し、疾患、状態、もしくは障害の症状もしくは合併症を軽減するための、または疾患、状態、または障害を排除するための本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物の投与を含む。「治療する」という用語は、インビトロでの細胞または動物モデルの治療も含むことができる。
【０３１０】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物はまた、疾患、状態、もしくは障害を予防するために使用され得るか、またはそのような目的に適した候補を特定するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「予防すること」または「予防する」は、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を低減または排除することを説明する。
【０３１１】
本明細書で使用される場合、「軽減する」という用語は、障害の兆候または症状の重症度が低下するプロセスを説明するよう意図される。重要なことに、兆候および症状は、排除されることなく軽減され得る。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物の投与は、兆候または症状の除去をもたらすが、排除は必要ではない。有効な投与量は、兆候または症状の重症度を低下させると予想される。例えば、複数の場所で発生する可能性がある自己免疫疾患、炎症性疾患、または神経変性疾患などの障害の兆候または症状は、複数の場所のうちの少なくとも１つで疾患の重症度が低下する場合に軽減される。
【０３１２】
本発明の化合物は、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害することができ、したがって、本発明の一態様では、本明細書に開示されるある特定の化合物は、ある特定の状態および疾患を治療または予防するための候補である。本発明は、状態または疾患の経過がｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路によって影響を受ける可能性がある状態および疾患を治療するための方法を提供する。方法は、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、代謝産物、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
【０３１３】
本発明は、細胞内のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害する方法を提供し、細胞を本発明の１つ以上の化合物または組成物と接触させることを含む。
【０３１４】
本発明はまた、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態を治療する方法を提供し、有効量の本発明の１つ以上の化合物または組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態は、自己免疫、炎症、または神経変性の状態または癌である（Ｒａｙｂｕｒｎ，Ｅ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９、１（１）：２９−４３  ａｎｄ  Ｕｒｂａｎｓｋａ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０１５  Ｊｕｌ；７２（３）：７５７−６９を参照）。
【０３１５】
本発明はまた、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路によって媒介されるＩ型インターフェロン産生を阻害する方法を提供し、治療有効量の本発明の１つ以上の化合物または組成物を、それを必要としている対照に投与することを含む。サイトゾルＤＮＡセンシングのｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路は、その語句が本明細書で使用される場合、以下のタンパク質：ＳＡＭＨＤ１、ＤＮａｓｅ  ＩＩ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＲＥＸ１、ＥＮＰＰ１、ｃＧＡＳ、ＳＴＩＮＧ、ＩＲＦ３、ＩＲＦ７、ＴＢＫ１、ＩＫＫ、およびＮＦ−κＢを含む。そのような方法は、インビトロ、細胞、または生物（例えば、ヒト）で実施され得る。
【０３１６】
本発明はまた、対象におけるＩ型インターフェロン媒介疾患を治療する方法を提供し、治療有効量の本発明の１つ以上の化合物または組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。
【０３１７】
本発明はまた、細胞内のサイトカイン産生を阻害する方法を提供し、細胞を本発明の１つ以上の化合物または組成物と接触させることを含む。
【０３１８】
本発明はまた、対象におけるサイトカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、治療有効量の本発明の１つ以上の化合物または組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０３１９】
本発明は、対象における自己免疫疾患を治療する方法を提供し、治療有効量の本発明の１つ以上の化合物または組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、Ｉ型インターフェロン障害（例えば、アイカルディ・グティエール症候群、シェーグレン症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性心筋炎、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、乾癬、１型糖尿病、または２型糖尿病であり得る。
【０３２０】
本発明は、対象における炎症性疾患を治療する方法を提供し、治療有効量の本発明の１つ以上の化合物または組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。例えば、炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症、皮膚筋炎、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血性ショック、セリアック病、間質性膀胱炎、移植拒絶、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、加齢黄斑変性、ＩｇＡ腎症、糸球体腎炎、血管炎、多発性筋炎、またはウェゲナー病であり得る。
【０３２１】
本発明はさらに、対象における神経変性疾患を治療する方法を提供し、治療有効量の本発明の１つ以上の化合物または組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。例えば、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、または重症筋無力症であり得る。
【０３２２】
本発明の化合物はまた、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療のための追加の薬剤と組み合わせて使用され得る。Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、もしくはＴｙｋ２阻害剤を含むヤヌスキナーゼ阻害剤（Ｊａｋ阻害剤）、またはＪａｋ１／２阻害剤を含む、それらの任意の組み合わせを阻害する化合物。Ｊａｋ阻害剤は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介したサイトカイン媒介シグナル伝達をブロックすることができ、様々な炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のために開発されている。例えば、トファシチニブは、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および潰瘍性大腸炎の治療に使用される承認されたＪａｋ１およびＪａｋ３阻害剤であり、バリシチニブは、欧州で承認されたＪａｋ１およびＪａｋ２阻害剤であり、関節リウマチの治療に使用され、フィルゴチニブは、関節リウマチおよびクローン病の治療のために開発されているＪａｋ１阻害剤である。
【０３２３】
本発明は、対象における疾患を治療する方法を提供し、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、もしくはＴｙｋ２阻害剤を含むヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを阻害する化合物と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｊａｋ阻害剤は、Ｊａｋ１／２阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｊａｋ阻害剤は、ルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ、イタシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フェチラチニブ、フェドラチニブ、デセルノチニブ、セルズラテニブ、タソシチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６６５１６００、ＰＦ−０６７００８４１、ＰＦ−０６２６３２７６、ＢＭＳ−９８６１６５、ＢＭＳ−９１１５４３、ＡＺＤ１４８０、ＡＺＤ４２０５、ＡＴ９２８３、ＣＨＺ８６８、およびＴＤ−１４７３からなる群から選択される。一実施形態では、疾患は、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血性ショック、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、皮膚筋炎、強皮症、間質性膀胱炎、移植拒絶反応（例えば、移植片対宿主疾患）、アイカルディ・グティエール症候群、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ、ＣＡＮＤＬＥ症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ウェゲナー病、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、糸球体腎炎、自己免疫性心筋炎、重症筋無力症、血管炎、１型糖尿病、２型糖尿病、シェーグレン症候群、Ｘ連鎖色素性網状障害、多発性筋炎、脊椎内軟骨異形成症、加齢黄斑変性症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｊａｋ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物は、アイカルディ・グティエール症候群、Ｘ連鎖色素性網状障害、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、またはＩ型もしくはＩＩ型糖尿病の治療に有用である。
【０３２４】
本発明はさらに、細胞内のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害するための、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３２５】
本発明はさらに、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態の治療のための、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３２６】
本発明はさらに、細胞内のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路によって媒介されるＩ型インターフェロン産生を阻害するための、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３２７】
本発明はさらに、Ｉ型インターフェロン媒介疾患の治療のための、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３２８】
本発明はさらに、細胞内のサイトカイン産生を阻害するための、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３２９】
本発明はさらに、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態の治療のための、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３３０】
本発明はさらに、自己免疫疾患の治療のための、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、Ｉ型インターフェロン障害（例えば、アイカルディ・グティエール症候群、シェーグレン症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性心筋炎、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、乾癬、１型糖尿病、または２型糖尿病であり得る。
【０３３１】
本発明はさらに、炎症性疾患の治療のための、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。例えば、炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症、皮膚筋炎、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血性ショック、セリアック病、間質性膀胱炎、移植拒絶、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、加齢黄斑変性、ＩｇＡ腎症、糸球体腎炎、血管炎、多発性筋炎、またはウェゲナー病であり得る。
【０３３２】
本発明はさらに、神経変性疾患の治療のための、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。例えば、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、または重症筋無力症であり得る。
【０３３３】
本発明はさらに、細胞内のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害する際に使用するための、本発明の１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０３３４】
本発明はさらに、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態の治療に使用するための、本発明の１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０３３５】
本発明はさらに、細胞内のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路によって媒介されるＩ型インターフェロン産生を阻害する際に使用するための、本発明の１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０３３６】
本発明はさらに、Ｉ型インターフェロン媒介疾患の治療に使用するための、本発明の１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０３３７】
本発明はさらに、細胞内のサイトカイン産生を阻害する際に使用ための、本発明の１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０３３８】
本発明はさらに、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態の治療で使用するための、本発明の１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０３３９】
本発明はさらに、本明細書に記載されるものなどの自己免疫疾患の治療に使用するための本発明の１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０３４０】
本発明はさらに、本明細書に記載されるものなどの炎症性疾患の治療に使用するための、本発明の１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０３４１】
本発明はさらに、本明細書に記載されるものなどの神経変性疾患の治療に使用するための、本発明の１つ以上の化合物または組成物を提供する。
【０３４２】
上記の使用のための１つ以上の化合物または組成物のうちのいずれかは、本明細書に記載されるものなどのヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）阻害剤と組み合わせて使用するためのものであり得る。
【０３４３】
本発明はさらに、細胞内のｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害するための薬剤の製造における、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３４４】
本発明はさらに、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路媒介状態の治療のための薬剤の製造における、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３４５】
本発明はさらに、細胞内のＩ型インターフェロン産生を阻害するための薬剤の製造における、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３４６】
本発明はさらに、Ｉ型インターフェロン媒介疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３４７】
本発明はさらに、細胞内のサイトカイン産生を阻害するための薬剤の製造における、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３４８】
本発明はさらに、サイトカイン媒介状態の治療のための薬剤の製造における、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３４９】
本発明はさらに、本明細書に記載されるものなどの自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３５０】
本発明はさらに、本明細書に記載されるものなどの炎症性疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３５１】
本発明はさらに、本明細書に記載されるものなどの神経変性疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。
【０３５２】
本発明はさらに、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血性ショック、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、皮膚筋炎、強皮症、間質性膀胱炎、移植拒絶反応（例えば、移植片対宿主疾患）、アイカルディ・グティエール症候群、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ、ＣＡＮＤＬＥ症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ウェゲナー病、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、糸球体腎炎、自己免疫性心筋炎、重症筋無力症、血管炎、１型糖尿病、２型糖尿病、シェーグレン症候群、Ｘ連鎖色素性網状障害、多発性筋炎、脊椎内軟骨異形成症、加齢黄斑変性症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、もしくはＴｙｋ２阻害剤を含むヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを阻害する化合物と組み合わせた、本発明の１つ以上の化合物または組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、Ｊａｋ阻害剤は、Ｊａｋ１／２阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｊａｋ阻害剤は、ルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ、イタシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フェチラチニブ、フェドラチニブ、デセルノチニブ、セルズラテニブ、タソシチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６６５１６００、ＰＦ−０６７００８４１、ＰＦ−０６２６３２７６、ＢＭＳ−９８６１６５、ＢＭＳ−９１１５４３、ＡＺＤ１４８０、ＡＺＤ４２０５、ＡＴ９２８３、ＣＨＺ８６８、およびＴＤ−１４７３からなる群から選択される。
【０３５３】
本明細書に開示される化合物のうちのいずれかのｃＧＡＳ阻害活性は、適切に緩衝された環境における化合物を、ＡＴＰおよびＧＴＰの存在下でＤＮＡ活性化ｃＧＡＳと反応させることによって決定され得る。次いで、反応が停止した後に残っているＡＴＰおよび／またはＧＴＰの量を測定することによって、アンタゴニスト活性が定量化され得る。アミノ酸１５５〜５２２（ＤＡＡＰＧＡＳＫＬＲＡＶＬＥＫＬＫＬＳＲＤＤＩＳＴＡＡＧＭＶＫＧＶＶＤＨＬＬＬＲＬＫＣＤＳＡＦＲＧＶＧＬＬＮＴＧＳＹＹＥＨＶＫＩＳＡＰＮＥＦＤＶＭＦＫＬＥＶＰＲＩＱＬＥＥＹＳＮＴＲＡＹＹＦＶＫＦＫＲＮＰＫＥＮＰＬＳＱＦＬＥＧＥＩＬＳＡＳＫＭＬＳＫＦＲＫＩＩＫＥＥＩＮＤＩＫＤＴＤＶＩＭＫＲＫＲＧＧＳＰＡＶＴＬＬＩＳＥＫＩＳＶＤＩＴＬＡＬＥＳＫＳＳＷＰＡＳＴＱＥＧＬＲＩＱＮＷＬＳＡＫＶＲＫＱＬＲＬＫＰＦＹＬＶＰＫＨＡＫＥＧＮＧＦＱＥＥＴＷＲＬＳＦＳＨＩＥＫＥＩＬＮＮＨＧＫＳＫＴＣＣＥＮＫＥＥＫＣＣＲＫＤＣＬＫＬＭＫＹＬＬＥＱＬＫＥＲＦＫＤＫＫＨＬＤＫＦＳＳＹＨＶＫＴＡＦＦＨＶＣＴＱＮＰＱＤＳＱＷＤＲＫＤＬＧＬＣＦＤＮＣＶＴＹＦＬＱＣＬＲＴＥＫＬＥＮＹＦＩＰＥＦＮＬＦＳＳＮＬＩＤＫＲＳＫＥＦＬＴＫＱＩＥＹＥＲＮＮＥＦＰＶＦＤＥＦ、配列番号１）をコードするヒトｃＧＡＳ配列は、発現プラスミドにクローン化されて、ｃＧＡＳ配列に先行する適切なタンパク質およびタグ（例えば、ヘキサヒスチジンタグ、マルトース結合タンパク質融合、および開裂可能なリンカー）のためのコードを含む構築物を作り出すことができる。次いで、標準的な手法を使用してタンパク質が発現および精製され得る。
【０３５４】
本明細書に開示される化合物のうちのいずれかのｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路阻害活性はまた、化合物（複数可）の投与に起因するＩ型インターフェロンシグネチャーの変化を測定することによって決定され得る。
【０３５５】
潜在的なｃＧＡＳアンタゴニスト、例えば、本明細書に開示されるピラゾロピリミジノン化合物は、適切に緩衝された環境において、ＡＴＰおよびＧＴＰの存在下でＤＮＡ活性化ｃＧＡＳと相互作用させられ得る。次いで、反応が停止した後に残っているＡＴＰおよび／またはＧＴＰの量を測定することによって、アンタゴニスト活性が定量化され得る。
【０３５６】
本発明の化合物を、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害するそれらの能力について評価するために、細胞アッセイが使用され得る。化合物濃度の関数として応答を決定するために、ＩＲＦ−３活性化に関連しているルシフェラーゼベースのレポーターを発現させる細胞が使用される。そのようなアッセイは、Ｖｉｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１７，８（１）：７５０，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１４６７−０１７−００８３３−９に記載されている。
【０３５７】
本発明の化合物を、サイトカイン産生を阻害するそれらの能力について評価するために、細胞アッセイが使用され得る。化合物濃度の関数として応答を決定するために、マウスから採取した骨髄マクロファージが使用され得る。
【０３５８】
医薬組成物
本発明はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて本明細書に開示される任意の式の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０３５９】
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態で本発明の化合物を含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプ、またはバイアルを含む、様々な形態のうちのいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の治療に従って変化する。当業者は、患者の年齢および状態に応じて、投与量に日常的な変更を加えることが時に必要であることを理解するであろう。投与量は、投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が企図される。本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合される。
【０３６０】
「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当なリスク対効果比に見合った、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適である、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、および／または剤形を指す。
【０３６１】
「医薬的に許容され得る賦形剤」は、概して安全で、無毒であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないことのない医薬組成物を調製する上で有用である賦形剤を意味し、また、獣医学的症ならびにヒトの医薬的使用に許容され得る賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、１つおよび２つ以上の両方のそのような賦形剤を含む。
【０３６２】
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の構成成分を含むことができる：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整され得る。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与バイアルに封入され得る。
【０３６３】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている周知の方法のうちの多くで対象に投与され得る。選択される用量は、有効な治療を構成するのに十分であるべきであるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くてはならない。患者の病状および健康の状態は、好ましくは、治療中および治療後の妥当な期間、注意深く監視されるべきである。
【０３６４】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定された疾患または状態を治療、改善、もしくは予防するための、または検出可能な治療効果または阻害効果を示すための医薬品の量を指す。効果は、当該技術分野において既知の任意のアッセイ方法によって検出され得る。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせに依存する。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技術および判断の範囲内にある日常的な実験によって決定され得る。
【０３６５】
任意の化合物について、治療有効量は、例えば、腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタのいずれかで最初に推定され得る。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用され得る。そのような情報は次いで、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定するために使用され得る。治療／予防の有効性および毒性は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率として表され得る。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
【０３６６】
投与量および投与は、十分なレベルの活性薬剤（複数可）を提供するために、または所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る要因としては、疾患状態の重症度、対象の一般的健康、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ（複数可）、反応感度、ならびに治療への耐性／応答が挙げられる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、３〜４日毎、毎週、または２週間に１回投与され得る。
【０３６７】
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによる、一般に既知である方法で製造され得る。医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を促進する賦形剤および／または助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。当然のことながら、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
【０３６８】
注射用途に適した医薬組成物としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与の場合、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は滅菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造および保管の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコール、ならびに塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされ得る。
【０３６９】
滅菌注射液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した成分のうちの１つまたは組み合わせと共に適切な溶媒に組み込み、その後、濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散液は、活性化合物を、基礎分散媒および上記に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、それは、活性成分の粉末、加えて、その以前に滅菌濾過した溶液からの任意の追加の所望の成分を得る。
【０３７０】
一般に、本出願の化合物は、単独でまたは１つ以上の治療薬と組み合わせて、当該技術分野において既知の通常かつ許容可能な様式のうちのいずれかを介して、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、ならびに他の要因に応じて大きく異なり得る。治療量または用量はまた、投与経路ならびに他の薬剤との併用の可能性によっても異なる。
【０３７１】
対象の状態が改善すると、必要に応じて、この適用の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量が投与され得る。続いて、投与量もしくは投与頻度または両方は、症状の関数として、症状が所望のレベルまで緩和されたときに、改善された状態が維持されるレベルまで低減され得、治療は、終わるべきである。しかしながら、対象は、疾患の症状が再発した場合、長期的に断続的な治療を必要とする場合がある。
【０３７２】
しかしながら、本出願の化合物および組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する特定の阻害用量は、治療中の障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学の技術分野において周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存する。
【０３７３】
本明細書で使用される場合、「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じ、活性成分の固定および非固定の組み合わせの両方を含む生成物を意味する。「固定の組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本出願の化合物および共助剤が両方、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本出願の化合物および共助剤が両方、特定の時間制限なしに同時、並行、または連続的のいずれかで、別々の実体として患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内に治療有効レベルの２つの化合物を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０３７４】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口用組成物はまた、うがい薬として使用するための流体担体を使用して調製され得、流体担体中の化合物は、経口で適用され、すすがれ、吐き出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材料が、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または同様の性質の化合物のうちのいずれかを含有することができる：微結晶セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤；サッカロースおよびサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香味料などの香味剤。
【０３７５】
吸入による投与の場合、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガス、またはネブライザーを含む加圧容器またはディスペンサーから、エアゾールスプレーの形態で送達される。
【０３７６】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与の場合、浸透する障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は一般に、当該技術分野において既知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用によって達成され得る。経皮投与の場合、活性化合物は、当該技術分野において一般に既知の軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームに製剤化される。
【０３７７】
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する薬学的に許容される担体と共に調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。そのような製剤の調製方法は、当業者に明らかになるであろう。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的化するリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に既知の方法に従って調製され得る。
【０３７８】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、経口用および非経口用組成物を投薬単位形態で製剤化することが特に有利であり得る。投薬単位形態は、本明細書で使用される場合、治療されることになっている対象のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と共に所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての詳細は、活性化合物の独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果によって決定され、それらに直接依存する。
【０３７９】
治療用途では、本発明に従って使用される医薬組成物の投与量は、選択した投与量に影響を与える他の要因もあるが、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびに療法を行う臨床医または開業医の経験および判断に応じて異なる。一般に、用量は、自己免疫疾患、神経変性疾患、または炎症性疾患の進行を遅らせ、好ましくは退行させるのに十分であるべきである。投与量は、単回投与、分割投与、または連続投与であり得る（この用量は、ｋｇでの患者の体重、ｍ２での体表面積、年での年齢に合わせて調整され得る）。医薬品の有効量は、臨床医またはその他の資格があるオブザーバーによって指摘されるように、客観的に特定可能な改善を提供するものである。本明細書で使用される場合、「投与有効方式」という用語は、対象または細胞に所望の生物学的効果をもたらす活性化合物の量を指す。
【０３８０】
医薬組成物は、投与のための説明書と共に容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
【０３８１】
本発明の化合物は、さらに塩を形成することが可能である。これらの形態の全てはまた、特許請求された発明の範囲内で企図される。
【０３８２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基塩を作製することによって修飾されている、本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、ホウ酸、臭素酸、酪酸、カルシウム、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸、塩素酸、クエン酸、クラブラン酸、二塩酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、エストレート、エシレート、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトン酸、ヨウ素酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル臭素酸、メチル硝酸、ナプシル酸、硝酸、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホサリチル酸、スラミン酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トシル酸、トリエチオディック（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｃ）酸、トリフルオロ酢酸、ならびに吉草酸および一般的に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有機酸由来のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８３】
薬学的に許容される塩に加えて、本明細書に開示される化合物および薬学的に許容される塩は、「薬学的に許容される溶媒和物」、または溶媒が水である場合、「薬学的に許容される水和物」であり得る。例えば、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる、薬学的に許容される溶媒和物が形成され得る。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよいか、または結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。水和物は、化学量論的水和物、ならびに可変量の水を含有する組成物を含む。本発明は、全てのそのような溶媒和物または水和物を含む。
【０３８４】
開示された化合物またはその塩が構造によって命名または図示される場合、その溶媒和物または水和物を含む化合物または塩は、結晶形態、非結晶形態、またはそれらの混合物で存在し得ることが理解されるべきである。化合物もしくはその塩、または溶媒和物もしくは水和物は、多型性（すなわち、異なる結晶形態で生じる能力）も示し得る。これらの異なる結晶形態は、典型的には「多形体」として知られている。構造によって命名または図示される場合、開示された化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物は、それらの全ての多形も含むことが理解されるべきである。多形体は、同じ化学組成を有するが、パッキング、幾何学的配置、および結晶性固体状態の他の記述的特性が異なる。多形体は、密度、形状、硬度、安定性、および溶解特性などの様々な物理的特性を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、および粉末Ｘ線回折パターンを示し、これらは、識別に使用され得る。当業者は、例えば、本明細書に記載の化合物の結晶化または再結晶化中に使用される条件を変更または調整することによって、異なる多形体が生成され得ることを理解するであろう。
【０３８５】
薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本発明はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と調整するときに形成される塩も包含する。塩の形態では、化合物対塩のカチオンまたはアニオンの比率は、１：１、または１：１以外の任意の比率、例えば、３：１、２：１、１：２、または１：３であり得ることが理解される。
【０３８６】
薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）を含むことが理解されるべきである。
【０３８７】
本発明の化合物はまた、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製され得る。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、または他のエステルに変換され得る。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネート、または他のエステルに変換され得る。
【０３８８】
本発明の化合物はまた、プロドラッグ、例えば、薬学的に許容されるプロドラッグとして調製され得る。「プロ−ドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」および「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」という用語は、本明細書で互換的に使用され、インビボで活性親薬物を放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい品質（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造など）を高めることが知られているため、本発明の化合物は、プロドラッグの形態で送達され得る。したがって、本発明は、現在特許請求されている化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含有する組成物を包含するよう意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与されたときにインビボで本発明の活性親薬物を放出する任意の共有結合した担体を含む容易とされる。本発明のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボのいずれかで修飾が親化合物に開裂されるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基がインビボで開裂されて、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ、または遊離カルボニル基のそれぞれ形成し得る任意の基に結合されている、本発明の化合物を含む。
【０３８９】
プロドラッグの例としては、本発明の化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェート、およびベンゾエート誘導体）ならびにカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、およびエナミノン、ケトン官能基およびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、およびエノールエステルなどが挙げられるが、これらに限定されず、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。
【０３９０】
化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグは、経腸、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内、および非経口からなる群から選択される経路によって投与される。一実施形態では、化合物は、経口投与される。当業者は、ある特定の投与経路の利点を認識するであろう。
【０３９１】
化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および医学的状態；治療されることになっている状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに用いられる特定の化合物またはその塩などの様々な要因に従って選択される。当業者の医師または獣医は、状態の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０３９２】
本発明の開示された化合物の製剤化および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見出すことができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容される担体としては、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。化合物は、本明細書に記載の範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在する。
【０３９３】
本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比率は、別途記載のない限り、重量によるものである。本発明の他の特徴および利点は、異なる実施例から明らかである。提供される実施例は、本発明を実施するのに有用な異なる構成要素および方法論を例示する。実施例は、特許請求された発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実施するのに有用な他の構成要素および方法論を特定および使用することができる。
【０３９４】
本明細書に記載の合成スキームでは、化合物は、簡単にするために１つの特定の構成で描写され得る。そのような特定の構成は、本発明をいずれかの異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体に限定するものと解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体の混合物も除外しないが、所与の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体が、別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
【０３９５】
上記の方法によって設計、選択、および／または最適化される化合物は、いったん産生されると、化合物が生物活性を有するかどうかを判断するために、当業者に既知の様々なアッセイを使用して特徴付けられ得る。例えば、分子は、予測された活性、結合活性、および／または結合特異性を有するかどうかを判断するために、以下に記載されるアッセイを含むがこれらに限定されない、従来のアッセイによって特徴付けられ得る。
【０３９６】
さらに、そのようなアッセイを使用した分析を加速するために、ハイスループットスクリーニングが使用される。結果として、当該技術分野において既知の技術を使用して、活性について本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハイスループットスクリーニングを実施するための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、および米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイでは、以下に記載されるものを含むがこれらに限定されない、１つ以上の異なるアッセイ技術を使用することができる。
【０３９７】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物から選択されるｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害することが可能な化合物、および自己免疫疾患の治療に使用するための説明書を備える、キットを提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、Ｉ型インターフェロン障害（例えば、アイカルディ・グティエール症候群、シェーグレン症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性心筋炎、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、乾癬、１型糖尿病、または２型糖尿病であり得る。
【０３９８】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物から選択されるｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害することが可能な化合物、および炎症性疾患の治療に使用するための説明書を備える、キットを提供する。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症、皮膚筋炎、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血性ショック、セリアック病、間質性膀胱炎、移植拒絶、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、加齢黄斑変性、ＩｇＡ腎症、糸球体腎炎、血管炎、多発性筋炎、またはウェゲナー病であり得る。
【０３９９】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物から選択されるｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路を阻害することが可能な化合物、および神経変性疾患の治療に使用するための説明書を備える、キットを提供する。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、または重症筋無力症であり得る。
【０４００】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物から選択されるＩ型インターフェロン産生を阻害することが可能な化合物、および自己免疫疾患の治療に使用するための説明書を備える、キットを提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、Ｉ型インターフェロン障害（例えば、アイカルディ・グティエール症候群、シェーグレン症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性心筋炎、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、乾癬、１型糖尿病、または２型糖尿病であり得る。
【０４０１】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物から選択されるＩ型インターフェロン産生を阻害することが可能な化合物、および炎症性疾患の治療に使用するための説明書を備える、キットを提供する。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症、皮膚筋炎、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血性ショック、セリアック病、間質性膀胱炎、移植拒絶、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、加齢黄斑変性、ＩｇＡ腎症、糸球体腎炎、血管炎、多発性筋炎、またはウェゲナー病であり得る。
【０４０２】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物から選択されるＩ型インターフェロン産生を阻害することが可能な化合物、および神経変性疾患の治療に使用するための説明書を備える、キットを提供する。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、または重症筋無力症であり得る。
【０４０３】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物から選択されるサイトカイン産生を阻害することが可能な化合物、および自己免疫疾患の治療に使用するための説明書を備える、キットを提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、Ｉ型インターフェロン障害（例えば、アイカルディ・グティエール症候群、シェーグレン症候群、シングルトン・メルテン症候群、プロテアソーム関連自己炎症症候群、ＳＡＶＩ（乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎）、ＣＡＮＤＬＥ症候群、凍瘡状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性心筋炎、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板減少症、乾癬、１型糖尿病、または２型糖尿病であり得る。
【０４０４】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物から選択されるサイトカイン産生を阻害することが可能な化合物、および炎症性疾患の治療に使用するための説明書を備える、キットを提供する。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症、皮膚筋炎、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血性ショック、セリアック病、間質性膀胱炎、移植拒絶、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、加齢黄斑変性、ＩｇＡ腎症、糸球体腎炎、血管炎、多発性筋炎、またはウェゲナー病であり得る。
【０４０５】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容される水和物から選択されるサイトカイン産生を阻害することが可能な化合物、および神経変性疾患の治療に使用するための説明書を備える、キットを提供する。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ＩｇＭ多発性ニューロパチー、または重症筋無力症であり得る。
【０４０６】
本明細書で引用される全ての出版物および特許文書は、あたかもそのような各出版物または文書が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。出版物および特許文書の引用は、いずれも関係する先行技術であると認めるものではなく、その内容または日付に関していかなる承認も構成しない。本発明が書面による説明によってここで説明されてきたが、当業者は、本発明が様々な実施形態で実施され得ること、ならびに上記の説明および以下の実施例が例示目的であり、以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
【実施例】
【０４０７】
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  Ｕｌｔｒａシールド分光計（５００ＭＨｚ）で記録した。ＬＣＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６（２１０〜３００ｎｍ）ＵＶ検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００、ＥＳＩ（ＥＳ＋、１００〜１２００ａｍｕ）ＭＳ検出器を備えたカラムヒーターＬＣシステムを有するＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５で得た。移動相（移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ：３．８（Ａｍ．Ｆ．）、または重炭酸アンモニウムｐＨ：１０（Ａｍ．Ｂ．）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）。ＬＣ条件は以下のとおりである：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ；Ｉｓｏ  ５％Ｂで０．５分、５％〜１００％Ｂで５分；１００％Ｂを２分間保持；流量：３ｍＬ／分。以下の実施例に記載される方法は、当業者によって容易に修正され得る。例示された方法と同様に作製される化合物は、本明細書に記載の本発明の追加の化合物を提供するための、試薬濃度、溶媒、反応時間、温度、後処理条件、精製条件などのうちのいずれか１つ以上などの反応条件の修正を含んでもよい。
【０４０８】
略語および頭字語。ＡｃＯＨ＝酢酸、バージェス試薬＝１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミデート、ＤＣＭ＝ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＦＢＳ＝ウシ胎児血清、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム）＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、ＬＡＨ＝リチウムアルミニウムヒドリド、ＬＴＢ＝リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｐｙｒ−ＳＯ３＝三酸化硫黄ピリジン錯体、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＥＭＰＯ＝（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル、Ｆｅ（ａｃａｃ）３＝鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート。
【０４０９】
実施例１
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（Ａ１００１）の合成を、以下の３つのステップで実施した。
【化３１】
2020533376.tif 000169
【０４１０】
ステップ１：メチル５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（Ｉ−３）の合成。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｉ−１、２．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１２／１４９１５７）の撹拌溶液に、２−アセチルマロン酸ジメチル（Ｉ−２、１．３当量、１．９９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ（ＪＡＣＳ，１３６（３４），１２１３７−１２１６０，２０１４）を添加した。反応混合物を１００℃で３０分間加熱し、乾燥するまで真空下で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中で１５分間粉砕した。固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃですすぎ、高真空下で乾燥させて、白色固体として化合物Ｉ−３（１．６０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、５２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５．０［Ｍ＋１］＋、９７．２％。
【０４１１】
ステップ２：５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（Ｉ−４）の合成。ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物中の化合物Ｉ−３（１．６０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム２Ｍ（１８．２ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、２時間加熱還流させ、乾燥するまで濃縮した。水およびＨＣｌ  １０％の添加後、白色スラリーを室温で１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、白色固体として化合物Ｉ−４（１．４２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、９２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  １３．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．３６（ｍ，５Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．９［Ｍ＋１］＋、９６．３％。
【０４１２】
ステップ３：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（Ａ１００１）の合成：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（Ｉ−４、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（Ｉ−５、２７．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ、水、およびＨＣｌ  １０％の添加後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィ（ＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＬＬＣ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ，ＵＳＡ）、１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム緩衝液中０〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用）によって精製して、凍結乾燥後に白色固体として化合物Ａ１００１（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．６６（ｓ，１Ｈ）、１１．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．１［Ｍ＋１］＋、＞９９％。
【０４１３】
以下の表２は、上記のステップ１〜３に記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、任意に、Ｉ−５を列挙された化合物に置換し、かつ／または示される場合、Ｉ−１および／もしくはＩ−２を置換する。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表５−１】
2020533376.tif 000170
【表５−２】
2020533376.tif 000171
【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
2020533376.tif 000174
【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
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【表５−１２】
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【表５−１３】
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【表５−１４】
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【表５−１５】
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【表５−１６】
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【表５−１７】
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【表５−１８】
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【表５−１９】
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【表５−２０】
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【表５−２１】
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【表５−２２】
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【表５−２３】
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【表５−２４】
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【表５−２５】
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【表５−２６】
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【表５−２７】
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【表５−２８】
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【表５−２９】
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【０４１４】
実施例２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセトアミドの合成（Ｂ１００１）を、以下の３つのステップで実施した。
【化３２】
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【０４１５】
ステップ１：メチル２−（５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（Ｉ−７）の合成：ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｉ−１、２．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１２／１４９１５７）の撹拌溶液に、アセチルコハク酸ジメチル（Ｉ−６、１．５当量、２．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で５時間加熱し、乾燥するまで濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中で１５分間粉砕した。固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、白色固体として化合物Ｉ−７（２．３８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、７４％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．２７（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．３９（ｍ，５Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．９［Ｍ＋１］＋、９９．３％。
【０４１６】
ステップ２：２−（５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）酢酸（Ｉ−８）の合成：ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物中の化合物Ｉ−７（２．３８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム２Ｍ（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。水（１５ｍＬ）およびＨＣｌ  １０％（１５ｍＬ）の添加後、白色スラリーを室温で１５分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空下で乾燥させて、白色固体として化合物Ｉ−８（２．２７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、９９％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．１［Ｍ＋１］＋、＞９９％。
【０４１７】
ステップ３：Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセトアミド（Ｂ１００１）の合成：ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の化合物Ｉ−８（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン（Ｉ−９、１６１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１０４μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ、水、およびＮａＨＣＯ３の添加後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィ（ＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５、１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム緩衝液中０〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用）によって精製して、凍結乾燥後にベージュ色固体として化合物Ｂ１００１（１２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．２４（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１［Ｍ＋１］＋、９９．９％。
【０４１８】
以下の表３は、上記のステップ１〜３に記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、Ｉ−９を列挙された化合物に置換する。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表６−１】
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【表６−２】
2020533376.tif 000201
【０４１９】
実施例３
５−メチル−３−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１００１）の合成を、以下の３つのステプで実施した。
【化３３】
2020533376.tif 000202
【０４２０】
ステップ１：５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｉ−１１）の合成：ＡｃＯＨ（３１．５ｍＬ）中の４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｉ−１、１．４３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）（ＷＯ  ２０１２／１４９１５７）の撹拌溶液に、アセト酢酸エチル（Ｉ−１０、１当量、７９６μＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で１時間加熱し、乾燥するまで濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中で１５分間粉砕した。固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、白色固体として化合物Ｉ−１１（１．０４ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、５６％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．２７（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４３−６．７．４０（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．１［Ｍ＋１］＋、９９．９％。
【０４２１】
ステップ２：６−ブロモ−５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｉ−１２）の合成：ＤＭＦ（９．４ｍＬ）中の化合物Ｉ−１１（８３０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（５０９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水の添加後、白色スラリーを室温で１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として化合物Ｉ−１２（９２１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、８７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．２−３７４．２［Ｍ＋１］＋、９８．１％。
【０４２２】
ステップ３：５−メチル−３−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１００１）の合成：脱気したＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の化合物Ｉ−１２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン−４−ボロン酸（Ｉ−１３、４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィ（ＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５、１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム緩衝液中０〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用）によって２回精製して、凍結乾燥後に黄色固体として化合物Ｃ１００１（７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．６１（ｂｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，２Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．２［Ｍ＋１］＋、９８．７％。
【０４２３】
以下の表４は、上記のステップ１〜３に記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、Ｉ−１３を列挙された化合物に置換する。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表７−１】
2020533376.tif 000203
【表７−２】
2020533376.tif 000204
【表７−３】
2020533376.tif 000205
【０４２４】
実施例４
６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１０１４）の合成を、以下の２つのステップで実施した。
【化３４】
2020533376.tif 000206
【０４２５】
ステップ１：６−ヨード−５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｉ−１４）の合成：５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｉ−１１、４５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に、０℃でＮ−ヨードスクシンイミド（３６３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。反応物を水に注いだ。沈殿固体を濾過し、希釈水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、続いて水で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、所望のＩ−１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．７５（ｂｓ，１Ｈ）、７．５３−７．４０（ｍ，５Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．０［Ｍ＋１］＋。
【０４２６】
ステップ２：６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１０１４）の合成：のＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の６−ヨード−５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｉ−１４、１００ｍｇ、２３９μｍｏｌ）、４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（Ｉ−１５、５３．５ｍｇ、３５８μｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３３μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．３６ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気した。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。粗反応混合物をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を２０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸アンモニウム緩衝液）の勾配を使用した逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、化合物Ｃ１０１４（純度９６．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１−６．９１（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２［Ｍ＋１］＋。
【０４２７】
以下の表５は、上記のステップ１〜２に記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、任意に、Ｉ−１５を示されるように列挙された化合物に置換し、かつ／または示される場合、Ｉ−１および／もしくはＩ−１０を置換して、Ｉ−１１の好適な類似体を提供する（実施例３に従って）。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表８−１】
2020533376.tif 000207
【表８−２】
2020533376.tif 000208
【表８−３】
2020533376.tif 000209
【表８−４】
2020533376.tif 000210
【表８−５】
2020533376.tif 000211
【表８−６】
2020533376.tif 000212
【表８−７】
2020533376.tif 000213
【表８−８】
2020533376.tif 000214
【表８−９】
2020533376.tif 000215
【表８−１０】
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【表８−１１】
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【表８−１２】
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【表８−１３】
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【表８−１４】
2020533376.tif 000220
【表８−１５】
2020533376.tif 000221
【表８−１６】
2020533376.tif 000222
【表８−１７】
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【表８−１８】
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【表８−１９】
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【表８−２０】
2020533376.tif 000226
【表８−２１】
2020533376.tif 000227
【０４２８】
以下の表５Ａの化合物を、上記のステップ１〜２に記載の方法と同様に合成し、任意に、Ｉ−１５を示されるように列挙された化合物に置換し、かつ／または示される場合、Ｉ−１０を置換し、かつＩ−１を、
【化３５】
2020533376.tif 000228
で置換して、Ｉ−１１の好適な類似体を提供する（実施例３に従って）。
【表９−１】
2020533376.tif 000229
【表９−２】
2020533376.tif 000230
【表９−３】
2020533376.tif 000231
【表９−４】
2020533376.tif 000232
【表９−５】
2020533376.tif 000233
【０４２９】
実施例５
６−（８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１０４４）の合成を、以下の１つのステップで実施した。
【化３６】
2020533376.tif 000234
【０４３０】
ステップ１：ジオキサン（８０７μＬ）中の４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｉ−１、５５．０ｍｇ、２４２μｍｏｌ）およびエチル２−（８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−オキソブタノエート（Ｉ−１６、７３．６ｍｇ、２６６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４０３μＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示す。揮発物を真空下で除去した。粗材料を、１５分間にわたる２０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸アンモニウム緩衝液）の勾配溶出および３０ｍＬ／分の流速で、１０ｇ  Ｃ１８カラムを使用したＣｏｍｐａｎｉｏｎ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈでの逆相クロマトグラフィによって精製した。きれいな画分を組み合わせて凍結乾燥して、化合物Ｃ１０４４を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋１］＋、９８．１％。
【０４３１】
以下の表６は、上記のステップに記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、Ｉ−１６を示されるように列挙された化合物に置換し、かつ示される場合、Ｉ−１を置換する。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表１０−１】
2020533376.tif 000235
【表１０−２】
2020533376.tif 000236
【表１０−３】
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【表１０−４】
2020533376.tif 000238
【表１０−５】
2020533376.tif 000239
【表１０−６】
2020533376.tif 000240
【表１０−７】
2020533376.tif 000241
【表１０−８】
2020533376.tif 000242
【表１０−９】
2020533376.tif 000243
【表１０−１０】
2020533376.tif 000244
【０４３２】
実施例６
５−メチル−３−フェニル−６−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１２２９）の合成を、以下の２つのステップで実施した。
【化３７】
2020533376.tif 000245
【０４３３】
ステップ１：５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（Ｉ−１７）の合成：乾燥ＤＭＦ（３．４０ｍＬ）中の５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｉ−１１、１．００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷／水浴を使用して０〜４℃に予め冷却した。別のフラスコで、塩化オキサリル（３８３μＬ、４．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．４１ｍＬ）に溶解し、氷／水浴を使用して０〜４℃に冷却する。この溶液にＤＭＦ（３４３μＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を化合物Ｉ−１１の懸濁液に滴下する。反応混合物を０〜４℃で撹拌し、徐々に室温まで温める。室温で一晩後、反応混合物を氷および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の混合物に注ぐ。次いで、ＥｔＯＡｃを加え、層を分離する。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗油を、順相クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配を使用）によって精製して、化合物Ｉ−１７を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．０［Ｍ＋１］＋、９２．２５％。
【０４３４】
ステップ２：５−メチル−３−フェニル−６−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１２２９）の合成：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物Ｉ−１７（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（Ｉ−１８、２８．７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩、予熱した油浴に配置した。この後、反応混合物を室温に冷却し、ＴＥＭＰＯ（２．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、続いて鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（１１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｏ２を暗色溶液に５分間泡立て、得られる混合物を４０℃で２時間加熱した。この後、反応混合物を乾燥するまで真空下で濃縮した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィ（ＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５、０〜１００ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸アンモニウム緩衝液）の勾配を使用）によって精製して、凍結乾燥後に化合物Ｃ１２２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．３３（ｍ，１０Ｈ）、７．３２−７．１１（ｍ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ＋１］＋、９９．４％。
【０４３５】
以下の表７は、上記のステップ１〜２に記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、Ｉ−１８を示されるように列挙された化合物に置換し、かつ示される場合、Ｉ−１を置換して（実施例３に従って）、好適なＩ−１１類似体を得る。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表１１−１】
2020533376.tif 000246
【表１１−２】
2020533376.tif 000247
【表１１−３】
2020533376.tif 000248
【表１１−４】
2020533376.tif 000249
【０４３６】
実施例７
５−クロロ−６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１０７１）および５−メトキシ−６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１０８４）の合成を、以下のとおり、それぞれ２つステップおよび３つステップで実施した。
【化３８】
2020533376.tif 000250
【０４３７】
ステップ１：５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｉ−２０）の合成：４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｉ−１、１．６８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）マロネート（Ｉ−１９、２．５０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を１２０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、完全な反応を示し、粗混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、真空下で濃縮した。水を添加した後、所望の化合物を砕いた。得られる白色固体を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物Ｉ−２０を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．０［Ｍ＋１］＋。
【０４３８】
ステップ２：５−クロロ−６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１０７１）の合成：化合物Ｉ−２０（２．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解し、密封された管内で７５℃において４時間加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去し、粗材料を、順相フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：１０〜０：１００）で直接精製して、化合物Ｃ１０７１を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．８［Ｍ＋１］＋。
【０４３９】
ステップ３：５−メトキシ−６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１０８４）の合成：ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．０５ｍＬの２５％、０．２１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ、あるいは所望の化合物に応じてＤＭＦがここで使用され得る）に溶解した化合物Ｃ１０７１（１０ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）に撹拌しながら添加し、次いで１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、二相を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を真空下で濃縮し、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸アンモニウム緩衝液）を使用した逆相クロマトグラフィによって精製して、化合物Ｃ１０８４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋１］＋、９６．０％。
【０４４０】
以下の表８は、上記のステップ３に記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、ステップ３のＮａＯＭｅを列挙された化合物に置換する。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表１２−１】
2020533376.tif 000251
【表１２−２】
2020533376.tif 000252
【０４４１】
実施例８
Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（Ａ１１４１）、５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（２−オキソシクロヘキシル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（Ａ１１４２）、および５−メチル−３−フェニル−６−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１０１５）の合成を、以下のとおり、それぞれ１、２、および３つのステップで実施した。
【化３９】
2020533376.tif 000253
【０４４２】
ステップ１：Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（Ａ１１４１）の合成：ＤＭＦ（７４０μＬ）中の５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（Ｉ−４、５０．０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（Ｉ−２１、４５．０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８．１ｍｇ、１４８μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（８３．５μＬ、５９３μｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を、逆フラッシュクロマトグラフィ（ＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５、１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム緩衝液中０〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用）で直接精製して、凍結乾燥後に白色固体として化合物Ａ１１４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ，５Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、３．６８−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．１５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．３［Ｍ＋１］＋。
【０４４３】
ステップ２：５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（２−オキソシクロヘキシル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（Ａ１１４２）の合成：ＤＩＰＥＡ（２４１μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）中の化合物Ａ１１４１（５０．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）の溶液に、０℃で三酸化硫黄ピリジン錯体（２２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２４１μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に一晩で室温に温めた。１８時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。反応混合物を、逆フラッシュクロマトグラフィ（ＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５、１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム緩衝液中０〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用）を介した精製に直接供して、凍結乾燥後に白色固体として化合物Ａ１１４２（２２．５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，１Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．１［Ｍ＋１］＋、９６．９％。
【０４４４】
ステップ３：５−メチル−３−フェニル−６−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１０１５）の合成：ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）中に化合物Ａ１１４２（２１．５ｍｇ、４９．７μｍｏｌ）を含む１０ｍＬフラスコに、バージェス試薬（３０．６ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を５０℃で一晩撹拌した。追加のバージェス試薬（６１．４ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を添加し、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。その後、粗溶液を、逆フラッシュクロマトグラフィ（ＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５、１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム緩衝液中０〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用）を介した精製に直接供して、凍結乾燥後に化合物Ｃ１０１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．４１（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．２［Ｍ＋１］＋、９７．９％。
【０４４５】
以下の表９は、上記のステップ１〜３に記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、任意に、Ｉ−２１を列挙された化合物に置換し、かつ／または示される場合、Ｉ−１および／もしくはＩ−２を置換して（実施例１を参照）、Ｉ−４の好適な類似体を提供する。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表１３−１】
2020533376.tif 000254
【表１３−２】
2020533376.tif 000255
【表１３−３】
2020533376.tif 000256
【表１３−４】
2020533376.tif 000257
【表１３−５】
2020533376.tif 000258
【０４４６】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（Ａ１１４３）、および（Ｒ）−６−（４−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１１８４）の合成を、以下のとおり、それぞれ１つのステップおよび２つのステップで実施した。
【化４０】
2020533376.tif 000259
【０４４７】
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド（Ａ１１４３）の合成：ＤＭＦ（３１９μＬ）中の５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（Ｉ−４、実施例１を参照、１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．５１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌した。Ｌ−セリンメチルエーテル塩酸塩（Ｉ−２２、８４０ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を室温で１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物Ａ１１４３を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．０［Ｍ＋１］＋。
【０４４８】
ステップ２：（Ｒ）−６−（４−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１１８４）の合成：ＴＨＦ（１．１８ｍＬ）中の化合物Ａ１１４３（３０．０ｍｇ、７０．７μｍｏｌ）を含む１０ｍＬフラスコに、バージェス試薬（２０．９ｍｇ、８４．８μｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を７０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を最少量のＥｔＯＡｃ中で一晩保存した。形成された沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、続いて乾燥させて、化合物Ｃ１１８４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １１．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．９６−４．８９（ｍ，１Ｈ）、５．００−４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．１［Ｍ＋１］＋、１００％。
【０４４９】
以下の表１０は、上記のステップ１〜２に記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、Ｉ−２２を列挙された化合物に置換する。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表１４】
2020533376.tif 000260
【０４５０】
実施例１０
５−メチル−６−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１２１４）の合成を、以下の１つのステップで実施した。
【化４１】
2020533376.tif 000261
【０４５１】
ステップ１：密封された管に、１−イソインドリノン（Ｉ−２３、３２．４ｍｇ、２３９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２７．０μＬ、２３９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、７１６μｍｏｌ）、ヨウ化銅（２２．７ｍｇ、１１９μｍｏｌ）を添加し、窒素で洗い流した。その後、１，４−ジオキサン（２．３９ｍＬ）および６−ヨード−５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｉ−１４、１００ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間泡立てた。次いで、反応物を１２０℃で一晩加熱した。粗混合物を真空下で濃縮し、次いで、逆フラッシュクロマトグラフィ（ＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５、１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム緩衝液中０〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用）を介した精製に直接供して、凍結乾燥後に白色固体として化合物Ｃ１２１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．１［Ｍ＋１］＋、９９．７％。
【０４５２】
以下の表１１は、上記のステップに記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、Ｉ−２３を列挙された化合物に置換する。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表１５】
2020533376.tif 000262
【０４５３】
実施例１１
５−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−３−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリル（Ｃ１２４８）の合成を、以下の４つのステップで実施した。
【化４２−１】
2020533376.tif 000263
【化４２−２】
2020533376.tif 000264
【０４５４】
ステップ１：５−（クロロメチル）−７−オキソ−３−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリル（Ｉ−２６）の合成：エチル４−クロロアセトアセテート（Ｉ−２５、９２７μＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（４．９３ｍＬ）中の５−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（Ｉ−２４、１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで１００℃で１時間加熱した。冷却後、白色懸濁液を濾過し、得られる固体をＥｔ２Ｏ（×３）で洗浄して、ベージュ色固体として化合物Ｉ−２６を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８５．０。
【０４５５】
ステップ２：５−（クロロメチル）−６−ヨード−７−オキソ−３−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリル（Ｉ−２７）の合成：２０ｍＬマイクロ波バイアル内に、ＤＭＦ（１１．７ｍＬ）中の化合物Ｉ−２６（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４８９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。組み合わせた有機層をチオ硫酸水溶液（５％）およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をジエチルエーテル：ヘキサンの１：１混合物で粉砕して、薄茶色固体として化合物Ｉ−２７を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．９。
【０４５６】
ステップ３：５−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−６−ヨード−７−オキソ−３−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリル（Ｉ−２９）の合成：１０ｍＬ火炎乾燥マイクロ波バイアル内に、乾燥ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（７．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、エチレングリコール（Ｉ−２８、２５．１μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物Ｉ−２７（８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムでクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、茶色がかった油を得た。この粗材料をＤＣＭ／ジエチルエーテルから再結晶化し、濾過し、ジエチルエーテル（３×）で洗浄し、黄色固体として化合物Ｉ−２９を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３７．０。
【０４５７】
ステップ４：５−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−３−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリル（Ｃ１２４８）の合成：１０ｍＬ火炎乾燥マイクロ波バイアル内に、乾燥ＤＭＦ（０．４０ｍＬ）中の化合物Ｉ−２９（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（Ｉ−１５、２６．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を連続して添加した。次いで、反応混合物をアルゴンで脱気し、９５℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、塩化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃを含む分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ、ＳｉＯ２カラム、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配）によって精製して、表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．０；純度＞９７％。
【０４５８】
以下の表１２は、上記のステップ１〜４に記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、任意に、Ｉ−１５を列挙された化合物に置換し、かつ／または示される場合、Ｉ−２４および／もしくはＩ−２８を置換する。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表１６−１】
2020533376.tif 000265
【表１６−２】
2020533376.tif 000266
【表１６−３】
2020533376.tif 000267
【表１６−４】
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【表１６−５】
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【表１６−６】
2020533376.tif 000270
【表１６−７】
2020533376.tif 000271
【０４５９】
実施例１２
６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（Ｃ１１３１）および６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｃ１１４２）の合成を、以下のとおり、それぞれ３つのステップおよび４つのステップで実施した。
【化４３−１】
2020533376.tif 000272
【化４３−２】
2020533376.tif 000273
【０４６０】
ステップ１：エチル７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｉ−３１）の合成：ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｉ−１、１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキサル酢酸ジエチル（Ｉ−３０、０．９８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２０分間加熱した。酢酸を真空下で除去した。Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ  １：１（５ｍＬ）を添加し、室温で５分間撹拌した。混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ  １：１（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として化合物Ｉ−３１を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．１［Ｍ＋１］＋、１００％。
【０４６１】
ステップ２：エチル６−ヨード−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｉ−３２）の合成：０℃で冷却したＤＭＦ（１１．２ｍＬ）中の化合物Ｉ−３１（１．２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（白色懸濁液）に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．８７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温まで温めた。１時間後、ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。反応混合物を希釈Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過し、希釈ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体として化合物Ｉ−３２を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．９［Ｍ＋１］＋。
【０４６２】
ステップ３：６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（Ｃ１１３１）の合成：化合物Ｉ−３２（３００ｍｇ、６２９μｍｏｌ）、４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（Ｉ−１５、１．５当量、１４１ｍｇ、９４３μｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９２μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．３ｍｇ、６２．９μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に添加した。反応物を窒素で脱気し、次いで１１０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、生成物を１Ｎ  ＨＣｌで砕き、次いで濾過した。得られた固体を、逆相クロマトグラフィ０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％重炭酸アンモニウム緩衝液）によって精製し、凍結乾燥して、白色固体として化合物Ｃ１１３１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１／４２７．１［Ｍ＋１］＋、１００％。
【０４６３】
ステップ４：６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｃ１１４２）の合成：ＴＨＦ（５００μＬ）中の化合物Ｃ１１３１（２５．０ｍｇ、５３．２μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリル（１３．８μＬ、１５９μｍｏｌ）、続いて１滴のＤＭＦを添加し、反応物を０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（５００μＬ）を添加し、再び濃縮した。ＴＨＦ（５００μＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。２−メトキシエチルアミン（Ｉ−３３、５．６０μＬ、７９．７μｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣を、逆相クロマトグラフィ０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％重炭酸アンモニウム緩衝液）によって精製し、凍結乾燥して、化合物Ｃ１１４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．９［Ｍ＋１］＋、９６％。
【０４６４】
以下の表１３は、上記のステップ１〜４に記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供し、Ｉ−３３を列挙された化合物に置換し、かつ／または示される場合、Ｉ−１をＩ−２４に置換する。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表１７−１】
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【表１７−２】
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【表１７−３】
2020533376.tif 000276
【表１７−４】
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【表１７−５】
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【０４６５】
実施例１３
６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｃ１０８９）の合成を、以下の１つのステップで実施した。
【化４４】
2020533376.tif 000279
【０４６６】
ステップ１：化合物Ｃ１０７１（実施例７、ステップ２を参照、２０．０ｍｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＴＦＡ）２（１．４４ｍｇ、０．００４３４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５．２０ｍｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ）、ＴｒｉｘＰｈｏｓ（３．５３ｍｇ、０．００８６８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（０．２０３μＬ、０．０２１７ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒およびテフロンスクリューキャップを備えたガラス管に連続して充填した。管を空にし、窒素で再充填した。ＤＭＡＣ（無水、９９．８％、３ｍＬ）をシリンジで添加し、得られる反応混合物を脱気した。次いで、反応混合物を１１０℃で１４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、粗材料を、溶離液としてＭｅＣＮおよび１０ｍＭ水性ＡｍＦｏｒｍ緩衝液を使用したセミ分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して、化合物Ｃ１０８９（８．００ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２；７分間で５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＡＭＦ緩衝液）。
【０４６７】
実施例１４
５−アミノ−６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１０８５）の合成を、以下の１つのステップで実施した。
【化４５】
2020533376.tif 000280
【０４６８】
ステップ１：アセトアミド（５１．８ｍｇ、８６８μｍｏｌ）、Ｃ１０７１（実施例７、ステップ２を参照、１０．０ｍｇ、２１．７μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５１．８ｍｇ、１０９μｍｏｌ）の混合物を２００℃で２時間加熱した。反応混合物を１ｍＬ  ＤＭＳＯに溶解し、逆フラッシュクロマトグラフィ（溶離液としてＭｅＣＮおよび１０ｍＭ  ＡｍＦｏｒｍ緩衝液を使用したＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５逆相カラム）によって精製して、Ｃ１０８５（２ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．０；７分間で５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＡＭＦ緩衝液）。
【０４６９】
実施例１５
６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１２５５）の合成を、以下の１つステップで実施した。
【化４６】
2020533376.tif 000281
【０４７０】
ステップ１：水（１１０μＬ）およびジメトキシエタン（２２０μＬ）中の化合物Ｃ１０７１（実施例７、ステップ２を参照、３０．０ｍｇ、６２．９μｍｏｌ、実施例７を参照）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（Ｉ−３４、１２．５ｍｇ、９４．４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３．３ｍｇ、１２６μｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｌｌ）（３０．６ｍｇ、３７．４μｍｏｌ）の混合物を、窒素下で５分間泡立てることによって脱気した。反応物を１１０℃で一晩撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮し、次いで、逆相クロマトグラフィ（ＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５、１０ｍＭ水性ＡｍＦｏｒｍ緩衝液中０〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用）を介して精製して、凍結乾燥後に化合物Ｃ１２５５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．３［Ｍ＋１］＋。
【０４７１】
化合物６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１２５３）および６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１２５４）
【化４７】
2020533376.tif 000282
を、上記の方法と同様に調製し、Ｉ−３４をそれぞれ
【化４８】
2020533376.tif 000283
で置き換えた。
【０４７２】
実施例１６
５−（ジメチルホスホリル）−６−（４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｃ１２８４）の合成を、以下の１つのステップで実施した。
【化４９】
2020533376.tif 000284
【０４７３】
ステップ１：ＤＭＦ（５００μＬ）中の化合物Ｃ１０７１（実施例７、ステップ２を参照、２０．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（１０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４８ｍｇ、０．００６５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（７．６９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２７．６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気した。次いで、反応混合物を１３０℃で３時間加熱し、その後、セライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、得られる材料を逆相ＨＰＬＣ（ＡｍＦ／ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物Ｃ１２８４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．１［Ｍ＋１］＋、１００％。
【０４７４】
実施例１７
５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｄ１００１）または５−メチル−６−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｄ１０３２）の合成を、以下の１つのステップで実施した。
【化５０】
2020533376.tif 000285
【０４７５】
ステップ１：５−メチル−６−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｄ１０３２）の調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）酢酸（Ｉ−８、７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例２を参照）の撹拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アセチルヒドラジン（Ｉ−３５、１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。バージェス試薬（１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で２日間撹拌した。さらなるバージェス試薬（１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で３時間加熱し、濃縮した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィ（ＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５、１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム緩衝液中０〜１００％ＭｅＣＮの勾配を使用）によって精製して、凍結乾燥後に白色固体として化合物Ｄ１０３２（１２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ，５Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．０［Ｍ＋１］＋、９９．９％。
【０４７６】
ステップ１：５−メチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｄ１００１）を、化合物Ｉ−４（実施例１を参照）から開始してこの方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．１［Ｍ＋１］＋、９９．０％。
【０４７７】
以下の表１４は、別途記載のない限り、Ｉ−３５を列挙された化合物に置換し、かつ／または示される場合、Ｉ−１および／またはＩ−２を置き換えて、Ｉ−４（実施例１を参照）の好適な類似体を提供することによって、Ｉ−４からの上記のステップに記載の方法と同様に合成され得る追加の化合物を提供する。合成された化合物のデータは、列３〜５に提供される。
【表１８−１】
2020533376.tif 000286
【表１８−２】
2020533376.tif 000287
【表１８−３】
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【表１８−４】
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【表１８−５】
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【表１８−６】
2020533376.tif 000291
【表１８−７】
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【表１８−８】
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【表１８−９】
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【表１８−１０】
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【表１８−１１】
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【表１８−１２】
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【表１８−１３】
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【表１８−１４】
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【表１８−１５】
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【表１８−１６】
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【表１８−１７】
2020533376.tif 000302
【表１８−１８】
2020533376.tif 000303
【表１８−１９】
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【表１８−２０】
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【表１８−２１】
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【０４７８】
実施例１８
６−（２−アミノエチル）−５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｂ１０１２）およびＮ−（２−（５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル）アセトアミド（Ｂ１０１３）の合成を、以下のとおり、それぞれ４つのステップおよび５つのステップで実施した。
【化５１−１】
2020533376.tif 000307
【化５１−２】
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【０４７９】
ステップ１：６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（Ｉ−３６）の合成：リチウムアルミニウム水素化物（４５７μＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル２−（５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（Ｉ−７、２．２７ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、実施例２を参照）の白色懸濁液に添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＮａＯＨ  ２Ｍ（１２ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＴＨＦ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗材料を、逆相クロマトグラフィ（ＫＰ−Ｃ１８−Ｈ５、３０ｇ、２０カラム体積にわたる水の１０ｍＭギ酸アンモニウム中０〜１００％ＭｅＣＮ）によって精製して、化合物Ｉ−３６を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １２．０９（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０［Ｍ＋１］＋。
【０４８０】
ステップ２：２−（５−メチル−７−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルメタンスルホネート（Ｉ−３７）の合成볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯銼볯캗겼胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯莄臣뒼볯ꚼ볯鎼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯隼볯閼볯邼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯醼볯캗겼胣銼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯莄臣醼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯鞼볯趽볯覼胣뒰볯閼볯趽볯覼胣誁苣뎁볯ꎼ뷯₌醼볯薼볯鎼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀뇥銂裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀뗧뾁郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣몛뷤銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ볯閼裥鎖닧閠臣膀뿦躁臣膀볯ꎼ볯袼볯쎒閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀賥袐觧ꦼ裢鎼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼†듎†볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯隼볯鞼볯骽볯銼볯覼胣鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯隼볯鞼볯骽볯銼볯覼胣銼볯钼볯袼뷯ₓ鎼볯覼胣궼볯袼뷯込뷯覼볯钼볯隼볯邼볯궼볯醼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯隼裢袼볯銈苣뢂菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣龃苣뎃裢鞼볯钼볯覼裢ꪂ菣袼볯銈볯颼볯꺁郥邈볯ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯鞼볯鞼볎볯膀볯鞼볯캘趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꚼ볯鎼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鞼볯銼볯邼뷯螽胣钼볯醼볎뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯覼胣뒰볯銼볯趽볯覼胣誁苣뎁볯邼볯₅ꢼ볯貽볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀뇥銂裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀뗧뾁郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銈볯颼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯₉츠₴醼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯閼볯銈볯躼볯颼볯趽볯閼볯覼胣鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯鞼볯醼볯骽볯銼볯覼胣銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽볯骼볯隼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯ꊼ볯邼볯銼볯꺁郥邈볯궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣ꦼ裢鎼볯袼볯隼볯趽뷯膀볯钼볯캗趽뷯貽볯膀菣ꦃ苣Ꚃ菣궂듧醼볯薼ꏨꮡ볯銼볯邼뷯螽胣醼볯颼볎뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀냦ꂴ鯩늛냦许臣醼볯芙雩뒰듧隌臣龁胣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣궼뷯꾼볯袼볯쎒醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀賥袐觧ꊼ볯邼볯銼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯₉츠₴鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯銼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯骽볯醼볯覼胣銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯銼볯覼胣銼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼볯꺼裢袼볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢鞼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯ꊼ볯邼볯鎼볯꺁郥邈볯ꦡ賥ꊂ苣膃菣袼볯銈볯馼胣醼볯躼볯캓겼胣醼볯鎼볎뷯辽뷯覼苣膀볯궼볯袼볯躼볯邼뷯겼볯궸臣ꊼ볯邼볯銼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯醼볯캙趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼볯銼뷯겼胣鎼볯鞼볎뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣蒻觨뚺뛦銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯钽볯ꆼ뷯袼볯閼뷯겼볯膀냦袼볯閼뷯겼볯膀臣袂臣醼볯薼†볯ꎼ뷯袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯ꮼ볯銈볯醼볯銈볯閼胣醼볯螽胣钼볯ꮂ菣ꂃ뷤趩臣辂臣讂냦꺁볯邼뷯궼苣뢅苣뎃菣讃苣ꂃ룤邼胣醼볯邼볯궼뷯ꎼ볯覼臣袂苣뺲ꏨ꾁胣隌郥ꦉ볯醼볯醼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼†듎†볯銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯閼볯颼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯閼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣鞼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯鎼볯覼胣鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯鞼볯醼볯骽볯銼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼胣궼볯袼뷯込뷯覼볯鎼볯馼볯醼볯궼볯醼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢鞼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꊼ볯邼볯钼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌳㜳⸶楴≦㈾㈰㔰㌳㜳⸶楴쉦゠〰〳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ苣膀苣蚃菣鞃볯ꞁ볯銈볯馼苣ꦡ賥馃菣뺂苣ꮃ臣꺽臣鮏臣ꚁ胣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銼裢袼볯鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼苣龃菣覼苣膃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯ꊼ볯邼볯閼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌳㜳⸶楴≦㈾㈰㔰㌳㜳⸶楴쉦゠〰ㄳ㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ苣膀믤许臣醼臣꺁苣蚃菣鞃臣膀賥袐觧ꦼ裢鎼볯袼룤風臣릂菣莃菣銼臣覂臣覼臣覂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㌳㜳⸶楴≦㈾㈰㔰㌳㜳⸶楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯鞼볯趽뷯膀볯閼볯캖趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꚼ볯醼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鞼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯銼볯캐趽뷯貽볯誁苣뎁뷯銈苣讃苣뢂菣袼볯銈볯邼胣醼볯躼볯캑겼胣醼볯钼볎뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯邼蓢ꞁ볯閼裥鎖諥놆臣龁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯覼胣뒰볯銼볯趽볯覼胣誁苣뎁볯邼볯₅ꢼ볯貽볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀뇥銂裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀뗧뾁郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯낼裢ꎼ볯颼裢ꢼ볯膀볯銼뷯膀볯邼苣ꦃ菣鎽ꧧꮁ苣龁苣뒰臣醼볯趽볯꺂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣궸볯鲀볯邼볯薼볯薽볯꺼볯ꮁ苣讂닧붣臣膀賥袐觧ꊼ볯邼볯閼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯銼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯骽볯醼볯覼胣隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢隼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢隼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯銼볯覼胣銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯趽볯骽볯骼볯钼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯骼菣ꪃ苣뺂菣钃菣龃苣躃菣麡볤鎽臣袐裦芀戼㹲 誸꣨꺁껥붖뻤醼胣醼볯ꮁ꣨覼臣钃菣뺂菣钃菣龃苣뎃賥袐觧꺁菣ꪃ苣뺂菣钃菣龃苣躃菣麡볤鎽胣设臣낁胣込볯膽臣隌郥ꦉ臣膀郥颧臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ閁苣鞾胣몇駧ꊂ菣躃菣ꦃ苣벃菣膀뻤袁臣膀賥袐觧ꦼ裢醼臣袂臣龮雦设볯鲀볯颼臣뾽铧閁苣讂郥颧臣몇駧ꦉ돨꾁胣肉鳦꺁賥袐觧銂迦鮾臣讂臣膂臣뺯뿥馁苣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뺂菣ꮃ臣꺽臣鮏臣覂苣讂胣设臣낁胣隼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣뮼뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢閃苣讃菣銈볯醼볯銼볯鎼볯袃菣ꊂ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣龃苣뎃裢鞼볯钼볯覼裢ꪂ菣袼볯醼볯邼볯覼苣膀껥붖뻤鎼臣릂菣莃菣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