(57)【要約】  本明細書では、Ｈｓｐ９０阻害剤のための新規で改善された経口製剤が提供される。
2020517732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｈｓｐ９０阻害剤、
結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び
滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、
を含む、ミニタブレットであって、任意選択により、前記ミニタブレットは遅延放出ミニタブレットであり、
遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、及び
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素及び／又はタルク
をさらに含む遅延放出コーティングを含む、ミニタブレット。
【請求項２】
遅延放出カプセル製剤であって、
Ｈｓｐ９０阻害剤、
結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び
滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム
を含む、ミニタブレットと、
遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク
を含む、遅延放出コーティングと、
カプセル、任意選択によりＨＭＰＣカプセルと
を含む、遅延放出カプセル製剤。
【請求項３】
Ｈｓｐ９０阻害剤、
結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び
滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム
を含む、ミニタブレットであって、任意選択により、前記ミニタブレットは延長放出ミニタブレットであり、
遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク
を含む、遅延放出コーティングと、
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク、並びに
速度制御ポリマー、任意選択によりアンモニオメタクリレートコポリマー
を含む、延長放出コーティングと
をさらに含む、ミニタブレット。
【請求項４】
延長放出カプセル製剤であって、
Ｈｓｐ９０阻害剤、
結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び
滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、
を含む、ミニタブレットと、
遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク、
を含む、遅延放出コーティングと、
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク、並びに
速度制御ポリマー、任意選択によりアンモニオメタクリレートコポリマー
を含む、延長放出コーティングと、
カプセル、任意選択によりＨＭＰＣカプセルと
を含む、延長放出カプセル製剤。
【請求項５】
Ｈｓｐ９０阻害剤、
希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウム、
滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、及び
カプセル、任意選択によりゼラチンカプセル
を含む、カプセル製剤。
【請求項６】
Ｈｓｐ９０阻害剤、
ポビドン又はポビドン誘導体、メタクリル酸コポリマー、アミノメタクリレートコポリマー酢酸コハク酸ヒプロメロース又はヒプロメロース、
微結晶セルロース、
クロスカルメロースナトリウム、
ステアリン酸マグネシウム、及び
カプセル
を含む、カプセル製剤であって、任意選択により、前記カプセルの成分はホットメルト押出を使用して調製される、カプセル製剤。
【請求項７】
Ｈｓｐ９０阻害剤、
結合剤、任意選択によりＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、
希釈剤、任意選択によりラクトース一水和物、
崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウム、及び
カプセル、
を含む、カプセル製剤であって、任意選択により、前記カプセルの成分はホットメルト造粒を使用して調製される、カプセル製剤。
【請求項８】
Ｈｓｐ９０阻害剤、及び
（ａ）崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウム、又は
（ｂ）デンプングリコール酸ナトリウム
を含む、カプセル製剤。
【請求項９】
ホットメルトＨｓｐ９０阻害剤、及び
（ａ）モノステアリン酸グリセロール、又は
（ｂ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、又は
（ｃ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、
を含む、カプセル製剤であって、任意選択により、前記ホットメルトＨｓｐ９０阻害剤は、ホットメルト微粒子化Ｈｓｐ９０阻害剤である、カプセル製剤。
【請求項１０】
（ａ）微粒子化Ｈｓｐ９０阻害剤又は
（ｂ）Ｈｓｐ９０阻害剤の微粒子化ブレンド
を含む、カプセル製剤。
【請求項１１】
表１０に示すＨｓｐ９０阻害剤及び１つ以上の賦形剤を含む噴霧乾燥分散錠剤であって、前記ＰＶＰ  ＶＡが、ＨＰＭＣ  ＡＳ又はＰＶＰ  Ｋ３０で置換され得、化合物１が、別のＨｓｐ９０阻害剤で置換され得る、噴霧乾燥分散錠剤。
【請求項１２】
Ｈｓｐ９０阻害剤、
１つ以上の充填剤／増量剤、任意選択により乳糖、微結晶セルロース、マンニトール、及び／又はポビドン、
１つ以上の崩壊剤、任意選択によりヒドロキシプロピルセルロース及び／又はクロスカルメロースナトリウム、
溶離剤、任意選択によりヒュームドシリカ、並びに
１つ以上の滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム及び／又はステアリルフマル酸ナトリウム
を含む錠剤であって、任意選択により、前記錠剤は、湿式造粒−ドライブレンド（ＷＧ−ＤＢ）法を使用して調製される、錠剤。
【請求項１３】
Ｈｓｐ９０阻害剤、
コーンスターチ、
微結晶セルロース、
ヒュームド二酸化ケイ素、
ポリソルベート８０
ゼラチン、
水、
ステアリン酸マグネシウム、及び
カプセル、
を含む、カプセル製剤であって、任意選択により、前記カプセルの成分は湿式造粒を使用して調製される、カプセル製剤。
【請求項１４】
Ｈｓｐ９０阻害剤、
充填剤又は結合剤、任意選択によりマンニトール（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００ＤＣ）、スクロース、ケイ化微結晶セルロース（例えば、ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０）、又は乳糖、
崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）、Ｌ−ＨＰＣ、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ、ＰａｎＥｘｃｅａ、又はＦ−Ｍｅｌｔ、
滑沢剤、任意選択によりＰｒｕｖ又はＬｕｂｒｉｐｈａｒｍ、及び／又は
流動促進剤、任意選択によりヒュームドシリカ、及び／又は
分散剤、任意選択によりケイ酸カルシウム
を含む、口腔内崩壊錠剤。
【請求項１５】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が式Ｉ〜ＸＩＶのいずれか１つの構造を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のカプセル製剤又は錠剤又はミニタブレット。
【請求項１６】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が化合物１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のカプセル製剤又は錠剤又はミニタブレット。
【請求項１７】
前記Ｈｓｐ９０阻害剤が化合物２である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のカプセル製剤又は錠剤又はミニタブレット。
【請求項１８】
Ｈｓｐ９０阻害剤を含む、経口投与溶液又は懸濁液。
【請求項１９】
異常なＨｓｐ９０活性、ミスフォールドタンパク質の存在、又はＨｓｐ９０阻害に対する応答性、を特徴とする状態を有する対象を処置する方法であって、
の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の１つ以上のカプセル製剤又は錠剤を有効量で投与すること
を含む方法。
【請求項２０】
異常なＨｓｐ９０活性、ミスフォールドタンパク質の存在、又はＨｓｐ９０阻害に対する応答性、を特徴とする状態を有する対象を処置する方法であって、
式Ｉ〜ＸＩＶのいずれか１つのＨｓｐ９０阻害剤の１つ以上及び治療有効量の１つ以上の第２の治療剤を含む、カプセル製剤又は錠剤を投与すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９の下、２０１７年４月２４日に提出された米国仮特許出願第６２／４８９，４３８号明細書、２０１７年４月２４日に提出された米国仮特許出願第６２／４８９，４３４号明細書；２０１７年７月１４日に提出された米国仮特許出願第６２／５３２，９８５号明細書、２０１７年７月１４日に提出された米国仮特許出願第６２／５３２，９８７号明細書、２０１７年１１月２０日に提出された米国仮特許出願第６２／５８８，８９３号明細書、２０１７年１１月２０日に提出された米国仮特許出願第６２／５８８，８９７号明細書、２０１８年２月７日に提出された米国仮特許出願第６２／６２７，２２９号明細書、及び２０１８年２月７日に提出された米国仮特許出願第６２／６２７，２３７号明細書の利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質のＨｓｐ９０ファミリーには、哺乳類細胞で４つの認識されたメンバーを有する：Ｈｓｐ９０−アルファ（α）及び−ベータ（β）、ＧＲＰ９４及びＴＲＡＰ−１。Ｈｓｐ９０アルファ及びベータは、他の多くのタンパク質と関連して、サイトゾル及び核に存在する。Ｈｓｐ９０ファミリーは集合的に最も豊富な細胞シャペロンであり、例えば、暴露熱又は他の環境ストレスなどのストレスに対する細胞防御の一部としての方法を含む、いくつかの有益な方法で機能することが提案されている。しかしながら、例えば変異ｐ５３などの変異タンパク質の安定性及び機能を促進することも想定されている。Ｈｓｐ９０は、他の熱ショックタンパク質と共同して働き、エピシャペロームを形成することが見出された。これらの様々な機能に基づいて、Ｈｓｐ９０、及びいくつかの例においては、エピシャペロームなどのＨｓｐ９０の下流エフェクターが治療剤の実行可能な治療標的として特定されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
この開示は、一部には、Ｈｓｐ９０、Ｈｓｐ９０アイソフォーム及びＨｓｐ９０ホモログの阻害剤のための特定の経口製剤が、他の経路を介して投与される製剤と同等の治療効果で経口投与できるという予想外の発見に基づいている。この阻害剤クラスの特定の経口投与は、これらの薬剤の吸収を改善することができ、それにより、それらのバイオアベイラビリティ及び最終的にそれらの治療効果を増加させる。経口投与はまた、患者のコンプライアンスの向上及び／又は毒性の減少をもたらし、それにより、より良い結果にも寄与し得る。
【０００４】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウムを含む、ミニタブレットが提供される。ミニタブレットは、遅延放出ミニタブレットであってもよく、さらに遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマーを含む遅延放出コーティング、可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、及び粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素及び／又はタルクを含んでもよい。
【０００５】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウムを含む、ミニタブレット；並びに遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー、可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素及び／又はタルクを含む、遅延放出コーティング、並びにカプセル、任意選択によりＨＭＰＣカプセルを含む、遅延放出カプセル（又は遅延放出カプセル製剤）が提供される。カプセルは、複数のミニタブレットを含み得る。
【０００６】
本明細書で使用される場合、カプセル製剤（ｃａｐｓｕｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）及びカプセル製剤（ｃａｐｓｕｌａｒ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は互換的に使用される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、前記遅延放出カプセル（又は遅延放出カプセル製剤）は、カプセル（又はカプセル製剤）の総重量のｗ／ｗパーセンテージとして、ミニタブレット中、約７０〜８０％のＨｓｐ９０阻害剤、約３〜４％の結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、約４〜５％の崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、約１〜２％の粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．１〜２％の滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム；並びに遅延放出コーティング中、約８〜９％の遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー、約１〜２％の可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、及び約１〜２％の粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素及び／又はタルクをさらに含み得る。
【０００８】
いくつかの実施形態において、前記遅延放出カプセル（又は遅延放出カプセル製剤）は、１つ以上のミニタブレットをさらに含み得る。
【０００９】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウムを含む、ミニタブレットが提供される。ミニタブレットは、延長放出ミニタブレットであってもよく、さらに遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー、可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素及び／又はタルクを含む、遅延放出コーティング；並びに可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク、及び速度制御ポリマー、任意選択によりアンモニオメタクリレートコポリマーを含む、延長放出コーティングを含んでもよい。
【００１０】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウムを含む、ミニタブレットコア；遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー、可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素及び／又はタルクを含む、遅延放出コーティング；可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク、及び速度制御ポリマー、任意選択によりアンモニオメタクリレートコポリマーを含む、延長放出コーティング、並びにカプセル、任意選択によりＨＭＰＣカプセルを含む、延長放出カプセル（又は延長放出カプセル製剤）が提供される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、前記遅延延長カプセル（又は延長放出カプセル製剤）は、カプセルの総重量のｗ／ｗパーセンテージとして、ミニタブレット中、約７０〜８０％のＨｓｐ９０阻害剤、約３〜４％の結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、約４〜５％の崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、約１〜２％の粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．１〜２％の滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム；遅延放出コーティング中、約７〜１０％の遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー、約１〜２％の可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、約２〜４％の粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素及び／又はタルク；並びに延長放出コーティング中、約０．５〜２％の可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、約０．１〜１．５％の粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク、及び約０．０１〜１％の速度制御ポリマー、任意選択によりアンモニオメタクリレートコポリマーをさらに含み得る。
【００１２】
前記遅延延長カプセル（又は延長放出カプセル製剤）のいくつかの実施形態において、カプセルは徐放性、中程度の放出性又は速放性のカプセルであり得る。
【００１３】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウム、滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、及びカプセル、任意選択によりゼラチンカプセルを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供される。いくつかの実施形態において、カプセルは、カプセルの総重量のｗ／ｗパーセンテージとして、約２０〜３０％のＨｓｐ９０阻害剤、約７０〜８０％の希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、約０．１〜１％の崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウム、０．１〜１％の滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、及びカプセル、任意選択によりゼラチンカプセルを含む。
【００１４】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、ポビドン又はポビドン誘導体、メタクリル酸コポリマー、アミノメタクリレートコポリマーコハク酸ヒプロメロース又はヒプロメロース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びカプセルを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供され、任意選択によりカプセルの成分は、ホットメルト押出を使用して調製される。いくつかの実施形態において、カプセル（又はカプセル製剤）は、カプセル（又はカプセル製剤）の総重量のｗ／ｗパーセンテージとして、約５〜１５％のＨｓｐ９０阻害剤、約２０〜３０％のポビドン又はポビドン誘導体、メタクリル酸コポリマー、アミノメタクリレートコポリマーコハク酸ヒプロメロース又はヒプロメロース、約５０〜６５％の微結晶セルロース、約５〜１５％のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５〜１．５％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１５】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、結合剤、任意選択によりＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、希釈剤、任意選択によりラクトース一水和物、崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウム、及びカプセルを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供され、任意選択によりカプセルの成分は、ホットメルト造粒を使用して調製される。いくつかの実施形態において、カプセル（又はカプセル製剤）は、カプセル（又はカプセル製剤）の総重量のｗ／ｗパーセンテージとして、約１〜４４％のＨｓｐ９０阻害剤、約１０〜３０％の結合剤、任意選択によりＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、約３０〜７３％の希釈剤、任意選択によりラクトース一水和物、及び約１〜１０％の崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウムを含む。
【００１６】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、及び崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウムを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供される。
【００１７】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供される。
【００１８】
一態様において、ホットメルト微粒子化Ｈｓｐ９０阻害剤、及びモノステアリン酸グリセロールを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供される。
【００１９】
一態様において、ホットメルト微粒子化Ｈｓｐ９０阻害剤、及びＧｅｌｕｃｉｒｅを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供される。
【００２０】
一態様において、ホットメルト微粒子化Ｈｓｐ９０阻害剤、及びビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供される。
【００２１】
一態様において、ホットメルトＨｓｐ９０阻害剤及びモノステアリン酸グリセロールを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供される。
【００２２】
一態様において、ホットメルトＨｓｐ９０阻害剤、及びＧｅｌｕｃｉｒｅを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供される。
【００２３】
一態様において、ホットメルトＨｓｐ９０阻害剤、及びビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供される。
【００２４】
一態様において、微粒子化Ｈｓｐ９０阻害剤を含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供される。
【００２５】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤の微粒子化ブレンドを含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供される。
【００２６】
一態様において、表１０に示すＨｓｐ９０阻害剤及び１つ以上の賦形剤を含む噴霧乾燥分散錠剤であって、ＰＶＰ  ＶＡが、ＨＰＭＣ  ＡＳ又はＰＶＰ  Ｋ３０で置換され得、化合物１が、別のＨｓｐ９０阻害剤で置換され得る、噴霧乾燥分散錠剤が提供される。例えば、化合物１は、限定されないが、化合物１ａ又は化合物２又は化合物２ａであり得る。いくつかの実施形態において、ＰＶＰ  ＶＡ：化合物１（又は限定されないが化合物１ａ若しくは化合物２若しくは化合物２ａ）の比は、１：１又は２：１で置換することができる。
【００２７】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、１つ以上の充填剤／増量剤、任意選択により乳糖、微結晶セルロース、マンニトール、及び／又はポビドン、１つ以上の崩壊剤、任意選択によりヒドロキシプロピルセルロース及び／又はクロスカルメロースナトリウム、溶離剤、任意選択によりヒュームドシリカ、及び１つ以上の滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム及び／又はステアリルフマル酸ナトリウムを含む錠剤が提供され、任意選択により、錠剤は、湿式造粒−ドライブレンド（ＷＧ−ＤＢ）法を使用して調製される。いくつかの実施形態において、錠剤は即時放出錠剤である。いくつかの実施形態において、錠剤は遅延放出コーティングを含む。
【００２８】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、コーンスターチ、微結晶セルロース、ヒュームド二酸化ケイ素、ポリソルベート８０、ゼラチン、水、ステアリン酸マグネシウム、及びカプセル、を含むカプセル（又はカプセル製剤）が提供され、任意選択により、カプセルの成分は湿式造粒を使用して調製される。
【００２９】
一態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤、充填剤又は結合剤、任意選択によりマンニトール（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００ＤＣ）、スクロース、ケイ化微結晶セルロース（例えば、ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０）、又は乳糖、崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン（例えば、ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）、Ｌ−ＨＰＣ、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ、ＰａｎＥｘｃｅａ、又はＦ−Ｍｅｌｔ、滑沢剤、任意選択によりＰｒｕｖ又はＬｕｂｒｉｐｈａｒｍ、及び／又は流動促進剤、任意選択によりヒュームドシリカ、及び／又は分散剤、任意選択によりケイ酸カルシウムを含む、口腔内崩壊錠剤が提供される。
【００３０】
式Ｉ〜ＸＩＶのいずれか１つの構造を有するＨｓｐ９０阻害剤を含む、任意の前記ミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤が、本明細書に提供される。
【００３１】
化合物１であるＨｓｐ９０阻害剤を含む、任意の前記ミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤が、本明細書に提供される。化合物１ａであるＨｓｐ９０阻害剤を含む、任意の前記ミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤が、本明細書に提供される。化合物２であるＨｓｐ９０阻害剤を含む、任意の前記ミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤が、本明細書に提供される。化合物２ａであるＨｓｐ９０阻害剤を含む、任意の前記ミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤が、本明細書に提供される。
【００３２】
約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲のＨｓｐ９０阻害剤の用量強度であって、より具体的には、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、若しくは少なくとも１００ｍｇのＨｓｐ９０阻害剤の用量強度、さらに具体的には、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、又は１００ｍｇのＨｓｐ９０阻害剤の用量強度を含むが、これに限定されない用量強度を含む、任意の前記ミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤が、本明細書に提供される。
【００３３】
単数又は複数の、任意の前記ミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤が、本明細書に提供される。
【００３４】
容器に入った複数の、任意の前記ミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤が、本明細書に提供される。
【００３５】
乾燥剤とともに容器に入って提供される、任意の前記ミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤が、本明細書に提供される。
【００３６】
水中のメチルセルロース中にＨｓｐ９０阻害剤を含む、溶液又は懸濁液形態の経口投与製剤が、本明細書に提供される。メチルセルロースは約０．１％〜１％であってもよい。いくつかの実施形態において、これは約０．５％であってもよい。
【００３７】
ブチルエーテル基、又はスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）として市販）によって親油性の空隙につながれたスルホン酸ナトリウム塩のポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体の混合物中にＨｓｐ９０阻害剤を含む、溶液又は懸濁液形態の経口投与製剤が、本明細書に提供される。このようなポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体は、次の構造を有する。
【化１】
2020517732.tif 000003
【００３８】
Ｈｓｐ９０阻害剤、水、ショ糖などの糖、グリセリン、ソルビトール、香味剤、緩衝剤、及び防腐剤を含む、溶液形態又は懸濁液形態の経口投与製剤が、本明細書に提供される。緩衝剤は、クエン酸及びリン酸ナトリウムであり得る。防腐剤はメチルパラベン及びソルビン酸カリウムであり得る。
【００３９】
Ｈｓｐ９０阻害剤、水、グリセリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、香味剤、緩衝剤、及び防腐剤を含む、溶液形態又は懸濁液形態の経口投与製剤が、本明細書に提供される。緩衝剤は、クエン酸及びクエン酸ナトリウムであり得る。防腐剤は、メチルパラベン、ソルビン酸カリウム、及びプロピルパラベンであり得る。これらは、以下のｗ／ｗパーセンテージ：メチルパラベン（０．０３％）、ソルビン酸カリウム（０．１％）、及びプロピルパラベン（０．００８％）、で存在し得る。経口投与製剤は糖を含み得る。
【００４０】
Ｈｓｐ９０阻害剤、水、ショ糖などの糖、グリセリン、ソルビトール、香味剤、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、硫酸カルシウム、リン酸三ナトリウム、緩衝剤、消泡剤及び防腐剤を含む、溶液形態又は懸濁液形態の経口投与製剤が、本明細書に提供される。緩衝剤は、クエン酸及びリン酸ナトリウムであり得る。消泡剤は、ジメチコン消泡エマルジョンであり得る。防腐剤はメチルパラベン及びソルビン酸カリウムであり得る。
【００４１】
Ｈｓｐ９０阻害剤、水、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、硫酸カルシウム、リン酸三ナトリウム、緩衝剤、消泡剤及び防腐剤を含む、溶液形態又は懸濁液形態の経口投与製剤が、本明細書に提供される。緩衝剤は、クエン酸及びリン酸ナトリウムであり得る。消泡剤は、ジメチコン消泡エマルジョンであり得る。防腐剤はメチルパラベン及びソルビン酸カリウムであり得る。経口投与製剤は糖を含み得る。
【００４２】
Ｈｓｐ９０阻害剤、水、食品用改質デンプン、クエン酸ナトリウム、スクラロース、緩衝剤、消泡剤及び防腐剤を含む、溶液形態又は懸濁液形態の経口投与製剤が、本明細書に提供される。緩衝剤は、クエン酸、ソルビン酸、及びリンゴ酸であり得る。消泡剤はシメチコンであり得る。防腐剤は、安息香酸ナトリウム（例えば、０．１％未満の安息香酸ナトリウム）であり得る。
【００４３】
様々な実施形態において、その溶液又は懸濁液形態を含む、本明細書で提供される経口投与製剤は、キサンタンゴム又は他の複合炭水化物を含まない。
【００４４】
様々な実施形態において、その溶液又は懸濁液形態を含む本明細書で提供される経口投与製剤は、スクロースなどの糖を含有せず、したがって、本明細書では「無糖」と称される。
【００４５】
Ｈｓｐ９０阻害剤の塩：塩基比は約１．１４：１であってもよく、約１：５：１〜１：１の範囲であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、二塩酸塩（２ＨＣｌ）形態の化合物１である。化合物１、化合物１ａ、化合物２、及び化合物２ａを含むがこれらに限定されない、本明細書で提供されるＨｓｐ９０阻害剤のマレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩及び硝酸塩を含む他の塩形態が企図される。
【００４６】
したがって、いくつかの実施形態は、水中０．５％メチルセルロース中の化合物１  ２ＨＣｌ（又は化合物１ａ又は化合物２又は化合物２ａ）を含む、溶液又は懸濁液形態の経口投与製剤を提供する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、約２ミクロン〜約１２ミクロンの範囲の平均粒子サイズ（又は平均粒子直径）を有するＨｓｐ９０阻害剤が提供される。いくつかの実施形態において、約５ミクロン〜約１０ミクロンの範囲の平均粒子サイズ（又は平均粒子直径）を有するＨｓｐ９０阻害剤が提供される。Ｈｓｐ９０阻害剤は、非経口目的（例えば、静脈内製剤又は腹腔内製剤の調製など）で使用される場合、この平均粒子サイズ／直径範囲でも提供され得る。そのような平均粒子サイズ／直径範囲は、より大きな粒子形態を含むＨｓｐ９０阻害剤の固体形態を粉砕（ジェット粉砕を含む）することにより得られ得る。
【００４８】
また、本明細書では、固体又は粒子形態で提供されるＨｓｐ９０阻害剤を、溶液又は懸濁液形態の経口投与製剤に再構成する方法も提供される。いくつかの実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、水、食品用改質デンプン、クエン酸ナトリウム、スクラロース、緩衝剤、消泡剤、防腐剤を含むビヒクルと組み合わされる。緩衝剤は、クエン酸、ソルビン酸、及びリンゴ酸であり得る。消泡剤はシメチコンであり得る。防腐剤は、安息香酸ナトリウム（例えば、０．１％未満の安息香酸ナトリウム）であり得る。Ｈｓｐ９０阻害剤は、約５ミクロン〜約１０ミクロンを含む、約２ミクロン〜約１２ミクロンの範囲の粒径分布（ＰＳＤ）を有する粒子形態として提供され得る。ジェット粉砕などの粉砕を使用して、このＰＳＤを有するＨｓｐ９０阻害剤が調製され得る。これは、ビヒクルと別個に又は一緒に提供され得る（例えば、Ｈｓｐ９０阻害剤及びビヒクルは、同じハウジング内の別個の容器に、任意選択によりビヒクルを使用してＨｓｐ９０阻害剤を再構成する方法に関する指示とともに、提供され得る。再構成は、室温又はそれより高い温度で達成され得る。
【００４９】
本明細書で提供されるＨｓｐ９０阻害剤の経口投与製剤は、トリプルネガティブ乳癌を含むがこれに限定されない乳癌などの癌の処置に使用され得、毎週１、２、３、４、５、６、又は７回又はより頻繁に投与され得る。いくつかの実施形態において、製剤は週３回投与される。処置は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０週間以上続けてもよく、任意選択により、そのような期間の間に休薬期間がある。例えば、処置期間（例えば、処置の１〜３週間、この期間中、毎日の処置又は隔日の処置を含む）にわたって投与され得、これに続いて処置なしの期間（例えば、処置なしの１〜３週間）があり、これは１、２、３、４、５、又はそれ以上の回数繰り返され得る。本明細書で提供されるこれら及び他の方法において、Ｈｓｐ９０経口投与製剤は溶液又は懸濁液であり得、それらは水、食品用改質デンプン、クエン酸ナトリウム、スクラロース、緩衝剤、消泡剤、及び防腐剤を含み得る。緩衝剤は、クエン酸、ソルビン酸、及びリンゴ酸であり得る。消泡剤はシメチコンであり得る。防腐剤は、安息香酸ナトリウム（例えば、０．１％未満の安息香酸ナトリウム）であり得る。
【００５０】
一態様において、異常なＨｓｐ９０活性、ミスフォールドタンパク質の存在、又はＨｓｐ９０阻害に対する応答性、を特徴とする状態を有する対象を処置する方法であって、１つ以上の任意の前記カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤又は経口投与製剤（溶液又は懸濁液の形態）を有効量（例えば、治療有効量）で投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、病状は、癌、任意選択により膵臓癌若しくは乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、黒色腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、状態は、骨髄増殖性新生物、任意選択により骨髄線維症、真性赤血球増加症（ＰＶ）又は本態性血小板血症（ＥＴ）である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、状態は神経変性障害、任意選択により慢性外傷性脳症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、軽度又は重度の外傷性脳損傷、芽球脳損傷などである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、状態は、炎症状態、任意選択によりアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患、又は自己免疫疾患である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、方法は、第２の治療剤を対象に投与することをさらに含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤又は溶液若しくは懸濁液などの経口投与製剤は、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、毎月、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、６ヶ月ごと、又は毎年投与される。いくつかの実施形態において、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤又は溶液若しくは懸濁液などの経口投与製剤は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。いくつかの実施形態において、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤又は溶液若しくは懸濁液などの経口投与製剤は、３時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１２時間ごと、又は２４時間ごとに投与される。
【００５７】
一態様において、異常なＨｓｐ９０活性、ミスフォールドタンパク質の存在、又はＨｓｐ９０阻害に対する応答性、を特徴とする状態を有する対象を処置する方法であって、式Ｉ〜ＸＩＶのいずれか１つのＨｓｐ９０阻害剤の１つ以上及び治療有効量の１つ以上の第２の治療剤を含む、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤又は溶液若しくは懸濁液などの経口投与製剤を投与することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＨｓｐ９０阻害剤は、１つ以上の第２の治療剤と投与される、又は同時投与される。
【００５８】
本発明の他の利点及び新規な特徴は、添付の図面と併せて考慮すると、本発明の様々な非限定的な実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本明細書及び参照により組み込まれた文書が矛盾する及び／又は一貫しない開示を含む場合、本明細書が支配するものとする。参照により組み込まれた２つ以上の文書に、互いに矛盾する開示及び／又は一貫しない開示が含まれている場合、発効日が遅い文書が支配するものとする。
【００５９】
本発明の非限定的な実施形態は、添付の図面を参照して例として説明されるが、添付の図面は概略であり、縮尺通りに描かれることを意図したものではない。
【００６０】
また、本開示の様々な図及び例示は、活性剤（本明細書では、活性医薬成分又はＡＰＩとも称される）として化合物１を指すことも理解されたい。しかしながら、本開示は、これが例示のみを目的とするものであり、決して限定するものではないことを意図する。化合物２などであるがこれに限定されない、本明細書で提供されるＨｓｐ９０阻害剤はいずれも、本明細書で提供されるように製剤化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ミニタブレットを含む化合物１遅延放出（ＤＲ）カプセルの製造工程の概略図である。
【図２】化合物１ドライブレンドカプセル（非ミニタブレット）の製造工程の概略図である。
【図３】ＤＲ／ＥＲミニタブレットを含む化合物１遅延放出／延長放出（ＤＲ／ＥＲ）カプセルの製造工程の概略図である。
【図４】遅延放出／延長放出（ＤＲ／ＥＲ）ミニタブレット構築物の概略図である。
【図５】例えば、ホットメルト造粒（ＨＭＧ）カプセルで使用される化合物１の微粒子化のための製造工程の概略図である。
【図６】ＨＭＧカプセルで使用される微粒子化化合物１のホットメルト高剪断造粒、粉砕、及びブレンドの製造工程の概略図である。
【図７】粉砕造粒工程内サンプリングの製造工程の概略図である。
【図８】ＨＭＧカプセルのカプセル充填、除塵、及び１００％重量選別の製造工程の概要図である。
【図９】化合物１噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）錠剤の製造工程のフローチャートである。左パネルは、ＳＤＤ溶液の調製を示す。右パネルは、噴霧乾燥、オーブン乾燥、及び工程内試験を示す。
【図１０Ａ−１０Ｂ】化合物１ブレンド及びカプセル化の製造工程の概略図を示す。図１０Ａは、ブレンディング及び工程内均一性試験を示す。図１０Ｂは、化合物１カプセルのカプセル充填、重量チェック、除塵、パッケージ及びラベリングを示す。
【図１１Ａ−１１Ｂ】化合物１ブレンド及び打錠の製造工程の概略図を示す。図１１Ａ（上パネル）は、ＳＤＩ及び賦形剤の秤量、ブレンド／粉砕／ブレンド、及び工程内試験を示す。図１１Ａ（下パネル）は、ローラー圧縮／粉砕、粒外賦形剤のブレンド／粉砕、粒外ブレンド、滑沢剤とのブレンド、及び工程内試験を示す。図１１Ｂ（上パネル）は、錠剤圧縮、除塵、金属検出、及び重量選別を示し、これらは並行して実行され得る。図１１Ｂ（下パネル）は、コーティング、パッケージング、及びラベリングを示す。
【図１２】様々な用量強度の即時放出（ＩＲ）一般ブレンド錠剤の製造工程の概略図を示す。上パネルは、湿式造粒、湿式粉砕及び乾燥を示す。中央パネルは、乾式粉砕、秤量、粒外ブレンド、及び工程内ブレンド均一性試験を示し、下パネルは、滑沢剤の添加、最終ブレンド、特定の量のＡＰＩの粉砕、及び配合の割り当てを示す。
【図１３】錠剤圧縮及び即時放出（ＩＲ）錠剤のコーティングの概略図を示す。左パネルは、打錠、除塵／金属検出、重量検査、コーティングを示す。右パネルはパッケージングを示す。
【図１４】遅延放出（ＤＲ）錠剤のための錠剤コーティングの概略図を示す。
【図１５】湿式造粒手順における初期顆粒の調製の概略図を示す。
【図１６】カプセル充填の概略図を示す。
【図１７】１０ｍｇの化合物１口腔内崩壊錠剤（ＯＤＴ）の製造方法を示す概略図を示す。
【図１８】化合物１口腔内崩壊錠剤（ＯＤＴ）の製造方法を示す第２の概略図を示す。
【図１９】腫瘍体積に対する経口又は腹腔内投与されたＨｓｐ９０阻害剤による処置の効果を示す。
【図２０】体重に対する経口又は腹腔内投与されたＨｓｐ９０阻害剤による処置の効果を示す。
【図２１】３６日間の処置にわたる、腫瘍体積に対する経口又は腹腔内投与されたＨｓｐ９０阻害剤による処置の効果を示す。
【図２２】３６日間の処置にわたる、体重に対する経口又は腹腔内投与されたＨｓｐ９０阻害剤による処置の効果を示す。
【図２３】８９日間の処置にわたる、腫瘍体積に対する経口又は腹腔内投与されたＨｓｐ９０阻害剤による処置の効果を示す。
【図２４】処置中及び処置中止後の、腫瘍体積に対する経口又は腹腔内投与されたＨｓｐ９０阻害剤による処置の効果を示す。
【図２５】処置中及び処置中止後の、体重に対する経口又は腹腔内投与されたＨｓｐ９０阻害剤による処置の効果を示す。
【図２６】化合物２  ２ＨＣｌの粒径分布に対する５１ｍｍのコレクションループを有する３つのジェットミルパス（Ｐ１、Ｐ２及びＰ３）の効果を示す。
【図２７】１４６ｍｍコレクションループを装備した、化合物２  ２ＨＣｌの粒度分布に対する１つのスケールアップジェットミルパス（Ｐ１）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本開示は、Ｈｓｐ９０阻害剤の経口製剤を提供する。そのような経口製剤は、Ｈｓｐ９０阻害剤の非経口（例えば、静脈内）製剤と少なくとも同等の治療効果を有しながら、処置サイクル中の利便性を改善し、したがって患者のコンプライアンスを改善する。さらに、これらの経口製剤は、Ｈｓｐ９０阻害剤の吸収性の向上をもたらし得、したがって、バイオアベイラビリティの向上をもたらし得る。
【００６３】
経口製剤
本明細書で活性化合物、活性成分、活性医薬成分、ＡＰＩなどと称されるＨｓｐ９０阻害剤の経口製剤は、固体製剤又は液体製剤であり得る。液体製剤には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれるが、これらに限定されず、シロップ、エリキシルなどを含んでもよい。
【００６４】
固体製剤には、ミニタブレット、錠剤、カプセル（又はカプセル製剤）、舌下錠剤、発泡錠剤、チュアブル錠剤、ロゼンジ、チューインガム、ウエハースなどが含まれるが、これらに限定されない。様々な製造方法、したがってカプセル（又はカプセル製剤）及び錠剤及び他の経口形態が本開示により企図され、これは、
（１）以下を含む、粉末充填カプセル（又はカプセル製剤）
（ａ）ドライブレンドカプセル、
（ｂ）ホットメルト押出カプセル、
（ｃ）ホットメルト造粒カプセル、及び
（ｄ）噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）カプセル、及び
（２）以下を含むが、これらに限定されない、改変放出カプセル（又はカプセル製剤）及び錠剤
（ａ）任意選択によりミニタブレットを含む、遅延放出（ＤＲ）カプセル、
（ｂ）任意選択によりミニタブレットを含む、延長放出（ＥＲ）カプセル、
（ｃ）制御放出カプセル、
（ｄ）持続放出カプセル、
（ｅ）遅延放出（ＤＲ）錠剤、
（ｆ）延長放出（ＥＲ）錠剤、及び
（ｇ）放出制御錠剤、及び
（ｈ）持続放出カプセル、
（３）以下を含む錠剤
（ａ）ドライブレンド錠剤
（ｂ）ホットメルト押出錠剤、
（ｃ）ホットメルト造粒錠剤、
（ｄ）噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）錠剤、
（ｅ）湿式造粒−ドライブレンド錠剤
（ｆ）口腔内崩壊錠剤（ＯＤＴ）、及び
（ｇ）腸溶性コーティング錠剤を含む、コーティングされていない又はコーティングされた錠剤
を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書で使用される場合、カプセル製剤は、カプセルを含む製剤である。カプセルはミニタブレットを含んでも含まなくてもよい。
【００６６】
本明細書で提供される経口製剤は、本明細書で開示される１つ以上の活性化合物の治療有効量を含む。「治療有効量」という用語は、処置される状態の進行を全体的又は部分的に阻害するか、又は状態の１つ以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、１つの活性化合物又は２つ以上の化合物の組み合わせの量を指す。例えば、化合物は、Ｈｓｐ９０阻害剤及び第２の治療剤であり得、いくつかの実施形態において、治療有効量は、一緒に使用される場合のこれら２つのクラスの薬剤の量である（例えば、各クラスの薬剤の量を含む）。治療有効量は、例えば、状態を発症するリスクのある対象又は処置に成功したが再発のリスクがあり得る対象に投与された場合に、予防的に有効な量でもあり得る。治療的に有効な量は、患者の性別及び体格、処置される状態、状態の重症度、求められる結果に依存する。所与の患者について、治療有効量は、当業者に公知の方法によって決定することができる。
【００６７】
本明細書で使用される用量強度とは、単回用量の経口製剤（例えば、単一カプセル、又は単一錠剤など）中の活性化合物の量を指す。用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇであり、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含み、０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含み、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含む、Ｈｓｐ９０阻害剤の範囲であってもよい。例示的な用量強度は、少なくとも０．００１、少なくとも０．００５、少なくとも０．０１、少なくとも０．０５、少なくとも０．１、少なくとも０．５、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ又はそれ以上のＨｓｐ９０阻害剤を含む。例示的な用量強度は、０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、又はそれ以上のＨｓｐ９０阻害剤を含み、本明細書に明示的に記載されているように、その間の全ての用量を含む。いくつかの例において、高用量が必要な場合、いくつかの小さな剤形を投与してもよく、単一の大きな剤形を投与してもよい。
【００６８】
本明細書に提供される経口製剤（例えば、ミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）及び錠剤、及び溶液又は懸濁液などの経口投与製剤）は、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、毎月、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、６ヶ月ごと、又は毎年投与され得る。
【００６９】
本明細書で提供される経口製剤は、一定期間（処置期間と称される）投与され、その後、経口製剤が対象に投与されない期間（本明細書では非処置期間と称される）が続く。処置期間は１、２、３、４、５、６又は７日間であってもよく、非処置期間は１、２、３、４、５、６又は７日間以上であってもよい。或いは、処置期間は１、２、３又は４週間であってもよく、非処置期間は１、２、３、４週間又はそれ以上であってもよい。非処置期間は、処置期間の２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍の長さであってもよい。処置期間及び非処置期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０回以上反復されてもよい。いくつかの実施形態において、処置期間は１週間であり、非処置期間は３週間であり、これらは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０回以上繰り返される。
【００７０】
本明細書で提供される経口製剤は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与され得る。本明細書で提供される経口製剤は、３時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１２時間ごと、又は２４時間ごとに投与され得る。
【００７１】
Ｈｓｐ９０阻害剤
簡潔にするために、本明細書では、Ｈｓｐ９０という用語は、Ｈｓｐ９０、そのアイソフォーム、並びにＧＲＰ９４及びＴＲＡＰ１などであるがこれらに限定されない類似体、を総称するために使用される。したがって、本開示のＨｓｐ９０阻害剤は、ＧＲＰ９４及びＴＲＡＰ１を含むがこれらに限定されないＨｓｐ９０及び／又はＨｓｐ９０アイソフォーム及び／又はＨｓｐ９０ホモログを阻害する。再度簡潔にするために、Ｈｓｐ９０（細胞質内のＨｓｐ９０−α及びＨｓｐ９０−β）、Ｈｓｐ９０アイソフォーム及びＨｓｐ９０ホモログ（ＧＲＰ９４（小胞体に見られるＨｓｐ９０の形態）及びＴＲＡＰ１（ミトコンドリアに見られるＨｓｐ９０の形態）などであるがこれらに限定されされない）は、本明細書では集合的にＨｓｐ９０阻害剤と称される。
【００７２】
本開示はまた、エピシャペロームの形成又は安定性を妨害し、それにより標的細胞（癌細胞など）を細胞死に対してより感受性にする、Ｈｓｐ９０阻害剤を提供する。また、エピシャペロームを標的とする能力は、処置中の対象の一般毒性の低下をもたらし得る。したがって、本開示の阻害剤は、エピシャペローム阻害剤とも称され得る。
【００７３】
本開示のＨｓｐ９０阻害剤の１つのクラスは、式Ｉ：
【化２】
2020517732.tif 000004
の一般構造を有するプリン−スキャフォールド化合物であって、式中、各Ｙは独立してＣ、Ｎ又はＯとして選択され、ただしＹがＯの場合、二重結合が欠落又は転位して環のアリールの性質を保持し、任意選択によりいくつかの例において両方のＹがＣ又はＮ又はＯであり、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、任意選択によりＮ又はＯなどのヘテロ原子、又はリンカーを介してＮ９に接続された標的部分を含み、
Ｘ４は、水素又はハロゲン、例えばＦ又はＣｌ、又はＢｒであり；
Ｘ３は、ＣＨ２、ＣＦ２Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ２であり、Ｒ２は、アルキルであり；
Ｘ２は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択により置換アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミドジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、ＳＯ２、アルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｘ５、ＮＯ２、ＮＯ、Ｃ＝ＳＲ２、ＮＳＯ２Ｘ５、Ｃ＝ＯＲ２であり、ここで、Ｘ５はＦ、ＮＨ２、アルキル又はＨであり、Ｒ２はアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル又はＯ−アルキルであり；
Ｘ１は、アリール基の４’及び５’位に配置された同じ又は異なり得る２つの置換基を表し、Ｘ１は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択により置換アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミドジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、ＳＯ２、アルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｘ５、ＮＯ２、ＮＯ、Ｃ＝ＳＲ２、ＮＳＯ２Ｘ５、Ｃ＝ＯＲ２であり、ここで、Ｘ５はＦ、ＮＨ２．アルキル又はＨであり、Ｒ２はアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル又はＯ−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアルコキシであり；又はＸ１は、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−を有し、ここで、ｎは０〜２の整数であり、酸素の一方はアリール環の５’位に結合し、他方は４’位に結合している。
【００７４】
示すとおり右側のアリール基はフェニルであってもよく、又は１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。例えば、右側のアリール基は、ピリミジンなどの窒素含有芳香族複素環であってもよい。
【００７５】
本発明の組成物の特定の好ましい実施形態において、右側のアリール基Ｘ１は、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−を有し、ここで、ｎは１０〜２の整数、好ましくは１又は２であり、酸素の一方はアリール環の５’位に結合し、他方は４’位に結合している。本発明の他の特定の実施形態において、置換基Ｘ１は、アリール環の４’及び５’位に、アルコキシ置換基、例えばメトキシ又はエトキシを含む。
【００７６】
本発明の特定の実施形態において、置換基Ｘ２はハロゲンである。
【００７７】
本発明の特定の実施形態において、リンカーＸ３はＳである。本発明の他の特定の実施形態において、リンカーＸ３はＣＨ２である。
【００７８】
本発明の特定の実施形態において、Ｒはペント−４−イニル置換基である。本発明の他の特定の実施形態において、Ｒはヘテロ原子、例えば窒素を含有する。ＲがＨ又はペント−４−イニルである他の点では同一の化合物と比較して化合物の溶解度を増加させる好ましいＲ基は、−（ＣＨ２Ｘｎ−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２であり、ここで、ｍは２又は３であり、Ｒ１０．１２は、独立して、水素、メチル、エチル、エテン、エチン、プロピル、イソプロピル、イソブチル、エトキシ、シクロペンチル、Ｎを含む３若しくは６員環を形成するアルキル基、又は窒素を含む６員環を形成する２級若しくは３級アミンから選択される。特定の例において、Ｒ１０及びＲ１１は、両方メチルであるか、Ｒ１０及びＲｎの一方がメチルで、もう一方がエチンである。
【００７９】
本開示のＨｓｐ９０阻害剤の別のクラスは、式ＩＩ：
【化３】
2020517732.tif 000005
の一般構造を有するプリンスキャフォールド化合物であって、式中、Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、任意選択によりＮ又はＯなどのヘテロ原子を含み、任意選択により、２’位に結合して８〜１０員環を形成し、
ここで、Ｙは、独立してＣ、Ｎ、Ｓ又はＯとして選択され、ただしＹ１及び／又はＹ２がＯの場合、二重結合が欠落又は転位して環のアリールの性質を保持する、Ｙ１及びＹ２、とみなされ、
Ｘ４は水素、ハロゲン、例えばＦ又はＣｌ、又はＢｒであり；
Ｘ３は、ＣＨ２、ＣＦ２Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ２であり、Ｒ２は、アルキルであり；
Ｘ２は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択により置換アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミドジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、ＳＯ２  アルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、又はＣＮ又はＲにより形成される環の一部であり；
Ｘ１はアリール基上のもう１つの置換基を表し、ただしＸ１は５’位の少なくとも１つの置換基を表し、５’位の前記置換基はＸ２  Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアルコキシと同じ選択肢から選択され；又はＸ１は、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−を有し、ここで、ｎは１又は２であり、酸素の一方はアリール環の５’位に結合し、他方は４’位に結合している。
【００８０】
右（ｒｉｄｅ）側アリール基はフェニルであってもよく、又は１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。例えば、右側のアリール基は、ピリミジンなどの窒素含有芳香族複素環であってもよい。
【００８１】
本発明の組成物の特定の実施形態において、右側のアリール基は、２’及び５’位のみで置換されている。他の実施形態において、右側のアリール基は、２’、４’、及び５’位で置換されている。さらに他の実施形態において、右側のアリール基は、４’及び５’位でのみ置換されている。当業者に理解されるように、番号付けは描かれた構造に基づいており、ヘテロ原子の挿入などの構造の変化により、正式な命名法の目的で、番号付けが変更され得る。
【００８２】
本発明の組成物の他の特定の実施形態において、右側のアリール基は２’位に置換基を有し、Ｘ１は式−Ｘ−Ｙ−Ｚ−を有し、Ｘ及びＺは右側のアリールに４’及び５’位で結合しており、ここで、Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立してＣ、Ｎ、Ｓ、又はＯであり、単結合又は二重結合によって、適切な水素、アルキル、又は原子価を満たすための他の置換基と結合している。いくつかの実施形態において、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは炭素原子である。特定の一実施形態において、Ｘ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは１又は２であり、酸素原子の一方はアリール環の５’位に結合し、他方は４’位に結合している。
【００８３】
いくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩＩの構造：
【化４】
2020517732.tif 000006
を有し、式中：
Ｙは、−ＣＨ２−又はＳであり、
Ｘ４は、水素又はハロゲンであり、
Ｒは、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基からなる群から独立して選択される１つ又は２つの炭素含有置換基で、アミノ窒素上で任意に置換されたアミノアルキル部分であり、アミノアルキル部分の炭素の総数は１〜９であり、化合物は任意選択により酸付加塩の形態である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒは−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１ｍであり、ｍは２又は３であり、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル及びイソブチルから選択される。いくつかの実施形態において、ＹはＳである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒは、２−（メチル、ｔ−ブチルアミノ）エチル、２−（メチル、イソプロピルアミノ）エチル、２−（エチル、イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、３−（ｔ−ブチルアミノ）プロピル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、及び３−（エチル、メチルアミノ）プロピルからなる群から選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、化合物中のＩは、１２４Ｉ、１３１Ｉ、又は１２３Ｉである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、化合物中のＩは、１２７Ｉ（すなわち、非放射性ヨウ素）である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、化合物は以下の構造：
【化５】
2020517732.tif 000007
を有し、式中、Ｉは１２７Ｉである（本明細書では化合物１と称する）。
【００８９】
いくつかの実施形態において、化合物は以下の構造：
【化６】
2020517732.tif 000008
を有する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、前記化合物のＦは１８Ｆであり、そのような化合物は本明細書において化合物１ａと称される。
【００９１】
本開示の別のクラスのＨｓｐ９０阻害剤は、式ＩＶ：
【化７】
2020517732.tif 000009
の一般構造を有するか、又はその酸付加塩であって、
式中、Ｘ４は水素又はハロゲンであり；
Ｘ６はアミノであり；
Ｘ３は、原子価を満たすために必要な水素を含むＣ、Ｏ、Ｎ、若しくはＳ、又はＣＦ２、ＳＯ、ＳＯ２、若しくはＲ３がアルキルであるＮＲ３であり；
Ｒ１は、３−（（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ）プロピル、３−（メチル（プロプ−２−イニル）アミノ）プロピル、３−（アリル（メチル）アミノ）プロピル、３−（シクロヘキシル（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、２−（イソブチルアミノ）エチル、又は２−（ネオペンチルアミノ）エチル、２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチル、２−（エチル（メチル）アミノ）エチル、２−（イソブチル（メチル）アミノ）エチル、及び２−（メチル（プロプ−２−イニル）アミノ）エチル、又はその酸付加塩からなる群から選択され；
Ｒ２は、
【化８】
2020517732.tif 000010
であって、式中、Ｘ２はハロゲンである。
【００９２】
本開示の別のクラスのＨｓｐ９０阻害剤は、式Ｖ：
【化９】
2020517732.tif 000011
の一般構造を有するか、又はその酸付加塩であって、
式中、Ｘ４は水素又はハロゲンであり；
Ｘ６はアミノであり；
Ｘ３は、原子価を満たすために必要な水素を含むＣ、Ｏ、Ｎ、若しくはＳ、又はＣＦ２、ＳＯ、ＳＯ２、若しくはＲ３がアルキルであるＮＲ３であり；
Ｒ１は、２−（イソブチルアミノ）エチル又は２−（ネオペンチルアミノ）エチル、又はその酸付加塩であり；
Ｒ２は、
【化１０】
2020517732.tif 000012
であって、式中、Ｘ２はハロゲンである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２−（ネオペンチルアミノ）エチルである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は２−（イソブチルアミノ）エチルである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、化合物は以下の構造：
【化１１】
2020517732.tif 000013
を有する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、前述の化合物のＩは、１２４Ｉ、１３１Ｉ、又は１２３Ｉである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、前記化合物のＩは１２７Ｉ（すなわち、非放射性ヨウ素）であり、化合物は化合物２と称される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、化合物は以下の構造：
【化１２】
2020517732.tif 000014
を有する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、前記化合物のＦは１８Ｆであり、化合物は化合物２ａと称される。
【０１００】
本開示の別のクラスのＨｓｐ９０阻害剤は、式ＶＩ：
【化１３】
2020517732.tif 000015
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３はそれぞれ、原子価を満たすために必要なＨ置換基を有し、独立してＣ又はＮであり；
（ｂ）Ｘａ、Ｘｂ、及びＸｃは全て炭素（Ｃ）であり、２つの単結合又は１つの単結合と１つの二重結合とで接続され；
（ｃ）Ｙは、−ＣＨ２−又はＳ−であり；
（ｄ）Ｘ４は、水素又はハロゲンであり；
（ｅ）Ｘ２とＲの組み合わせは、以下からなる群から選択される。
（ｉ）Ｘ２はハロゲンであり、Ｒは一級アミノアルキル、二級又は三級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであり、アミンの窒素及び複素環のヘテロ原子は、原子価を満たすために置換され、ただし、Ｒはピペリジン部分ではない；及び
（ｉｉ）Ｘ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和又は不飽和複素環、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、アミド、ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、スルホンアミド、トリハロカーボン、−チオアルキル、ＳＯ２−アルキル、−ＣＯＯ−アルキル、ＯＨ又はアルキル−ＣＮ、又はＲにより形成される環の一部、からなる群から選択され、
Ｒは、以下の表Ａに列挙される基である。
【０１０１】
本開示の別のクラスのＨｓｐ９０阻害剤は、式ＶＩａ：
【化１４】
2020517732.tif 000016
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３はそれぞれ、原子価を満たすために必要なＨ置換基を有し、独立してＣ又はＮであり；
（ｂ）Ｘａ、Ｘｂ、及びＸｃは全て炭素であり、２つの単結合又は１つの単結合と１つの二重結合とで接続されており、
（ｃ）Ｙは、−ＣＨ２−又はＳ−であり；
（ｄ）Ｘ４は、水素又はハロゲンであり；
（ｅ）Ｘ２とＲの組み合わせは、以下からなる群から選択される。
（ｉ）Ｘ２はハロゲンであり、Ｒは一級アミノアルキル、二級又は三級アルキル−アミノ−アルキル、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであり、アミンの窒素及び複素環のヘテロ原子は、原子価を満たすために置換され、ただし、Ｒはピペリジノ部分ではない；及び
（ｉｉ）Ｘ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和又は不飽和複素環、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバミル、アミド、ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、スルホンアミド、トリハロカーボン、−チオアルキル、ＳＯ２−アルキル、−ＣＯＯ−アルキル、ＯＨ又はアルキル−ＣＮ、又はＲにより形成される環の一部、からなる群から選択され、
Ｒは、表Ａに列挙される基である。
【０１０２】
式ＶＩａのいくつかの実施形態において、Ｘ２はハロゲンでない。
【０１０３】
式ＶＩａのいくつかの実施形態において、Ｘ２はアルキニルである。
【０１０４】
式ＶＩａのいくつかの実施形態において、化合物は、８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（３−（３−（６−アミノ−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−１−イル）エタノン；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；５−（６−アミノ−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（４−（３−（６−アミノ−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プルム（ｐｕｒｍ）−９−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル）エタノン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−アセチル−３−（３−（６−アミノ−８−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチブ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）イミダゾリジン−２−オン；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２  ６−アミノ−８−（（６−エチニル−２，３−ｄｉｈｙｏ＾ｏＨ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン；６−（６−アミノ−８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（３−（６−アミノ−８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；４−（６−アミノ−８−（（６−エチニル−２）３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン−１−スルホンアミド；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）���９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；３−（２−（６−アミノ−８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−スルホンアミド；８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；及び８−（（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【０１０５】
式ＶＩａのいくつかの実施形態において、Ｘ２はヘテロアリールである。
【０１０６】
式ＶＩａのいくつかの実施形態において、化合物は、８−（（６−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；３−（２−（８−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−６−アリモ（ａｒｒｉｍｏ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリカルバルデヒド；Ｎ−（２−（（２−（６−アミノ−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）エチル）スルファミド；３−（２−（６−アミノ−８−（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド；９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−８−（（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ｂｕ１ｙｌａｍｉｎｏ）プロピル）−８−（６−（４−ｍｅｍｙｌｔｍ＾ｏｌ−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアニイノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（６−アミノ−８−（（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；１−（２−（４−（６−アミノ−８−（６−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１  Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；６−（６−アミノ−８−（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（３−（６−アミノ−８−（���−（４−メチルオキサ２；オール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；２−フルオロ−９−（３−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）プロピル）−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−８−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアームノ（ａｒｍｎｏ））プロピル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（ａｒｎｉｎｅ）；６−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；５−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；及び２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−８−（（６−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【０１０７】
式ＶＩａのいくつかの実施形態において、Ｘ２はヨウ素である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、１−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロパン−２−オール；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プルム（ｐｕｒｍ）−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；１−（３−（３−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−１−イル）エタノン；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（２−アミノエチル）−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；５−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド；５−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（３−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ（ｙｌｔｈｔｏ））−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オール；６−（６−アミノ−８−（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；３−（２−（６−アミノ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−スルホンアミド；２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ドミドロ（ｄｍｙｄｒｏ）−ｍ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ｐｙｉＴｏｌｉ  １−（３−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−１−イル）エタノン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；５−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド；５−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ  Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；３−（２−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−スルホンアミド；及び９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−８−（（６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【０１０９】
本開示の別のクラスのＨｓｐ９０阻害剤は、式ＶＩＩ：
【化１５】
2020517732.tif 000017
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３はそれぞれ、原子価を満たすために必要なＨ置換基を有し、独立してＣ又はＮであり；
（ｂ）Ｘａ及びＸｂはＯ、Ｘｃ及びＸｄはＣＨ２であり；
（ｃ）Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、又はＳ−であり：
（ｄ）Ｘ４は、水素又はハロゲンであり；
（ｅ）Ｘ２及びＲは、以下から選択される組み合わせである。
（ｉ）Ｘ２はハロゲン又はシアノであり、Ｒは、適切には、一級アミノアルキル、二級又は三級アルキル−アミノ−アルキル、トリアルキルアンモニオアルキル基、アリール−アルキル、又は非芳香族複素環−アルキルであり、ただし、Ｒはピペリジノ部分を含まない；及び
（ｉｉ）Ｘ２は、アリール、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒは、表Ａに列挙される基である。
【０１１０】
式ＶＩＩのいくつかの実施形態において、Ｘ２はハロゲンである。
【０１１１】
式ＶＩＩのいくつかの実施形態において、Ｘ２はヨウ素である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌａｎｎ＾ｏ）エミル（ｅｍｙｌ））−９Ｈ−プルム（ｐｕｒｍ）−６−アミン；９−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（２−アミノエチル）−８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアームノ（ｂｕｔｙｌａｒｍｎｏ））プロピル）−８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（６−アミノ−８−（（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；５−（６−アミノ−８−（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（３−（６−アミノ−８−（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ｐｙｉＴｏｌｉｄｉｎ−３−オン；６−（６−アミノ−８−（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（３−（４−（６−アミノ−８−（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；及び８−（７−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（３−（イソブチルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【０１１３】
式ＶＩＩのいくつかの実施形態において、Ｘ２はヘテロアリールである。式ＶＩＩのいくつかの実施形態において、Ｘ２はピラゾールである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（４−（２−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；８−（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；Ｎ−（２−（（２−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）エチル）スルファミド；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−アミノプロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３リル（ｒｙｌ））−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−９Ｈ−ｐｕｒｍ−６−ａｍｍ＾９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；５−（８−（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２）３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；６−（８−（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（３−（８−（７−（１Η−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ３［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（イソブチルアームノ（ａｒｍｎｏ））エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（４−���２−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（３−（２−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エミル（ｅｍｙｌ））ピペリジン−１−イル）エタノン；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロパン−２−オール；５−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；６−（８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；及び８−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９−（２−アミノエチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【０１１５】
式ＶＩＩのいくつかの実施形態において、Ｘ２はフランである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、８−（（７−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（７−（５−メチルフル−アン（ｍｅｔｈｙｌｆｌｕ−ａｎ）−２−イル）−２，３−ｃＵヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（５−（アンモメチル）フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アンモ−８−（７−（５−メミルフラン（ｍｅｍｙｌｆｕｒａｎ）−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（４−（２−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（７−（５−（アミノメチル）フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；５−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルララン（ｍｅｔｈｙｌｒａｒａｎ）−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（３−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；１−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；９−（３−アミノプロピル）−８−（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；Ｎ−（２−（（２−（６−アミノ−８−（（７−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ｔＷｏ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）エミル（ｅｍｙｌ））ｓｕｌ＆３−（（２−（６−アミノ−８−（（７−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；６−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−Ｈヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（４−（２−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（（７−（５−（アミノメチル）フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；２−フルオロ−８−（（７−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン８−（（７−（５−（アミノメチル）フチラン（ｆｔｉｒａｎ）−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；２−クロロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；５−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈプリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；及び６−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルフラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プイン（ｐｕｉｉｎ）−９−イル）ヘキサンアミドからなる群から選択される。
【０１１７】
式ＶＩＩのいくつかの実施形態において、Ｘ２はオキサゾールである。
【０１１８】
一部の実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、１−（３−（６−アミノ−８−（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；６−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ドミドロベンゾ（ｄｍｙｄｒｏｂｅｎｚｏ）［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；１−（４−（２−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリ１−イル）エタノン；８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；５−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；Ｎ−（３−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）メタンスルホンアミド；１−（２−（４−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；１−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ｜３／４］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−（フラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（２−（４−（６−アミノ−８−（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒ＜コベンゾ（ｄｉｈｙ＜ｋｏｂｅｎｚｏ）［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルｔＷｏ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）ピロリジン１−イル）エタノン；１−（４−（２−（６−アミノ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；２−フルオロ−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；６−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド＾  ５−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−ピリン（ｐｉｉｒｉｎ）−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；１−（３−（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（７−（オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピトロリジン（ｐｙＴｒｏｌｉｄｉｎ）−３−オン；及び９−（３−アミノプロピル）−２−フルオロ−８−（（７−（５−メチルオキサゾール（ｍｅｔｌ  ｙｌｏｘａｚｏｌ）−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【０１１９】
式ＶＩＩのいくつかの実施形態において、Ｘ２はアルキニルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；３−（３−（６−アミノ−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルバルデヒド；８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（２−アミノエチル）−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；Ｎ−（２−（（２−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）エチル）スルファミド；９−（３−アミノプロピル）−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；６−（６−アミノ−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；５−（６−アミノ−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；１−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ｉｌ、４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プルム−６−アミン；８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（２−アミノエチル）−８−（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；１−（３−（２−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；３−（２−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メミル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）ピペリジン−１−カルバルキド；１−（３−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル）ピロリジン−３−オン；６−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキサンアミド；１−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フラオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ｔｅｒｔ＾ブチルアミノ）プロパン−２−オール；５−（６−アミノ−８−（（７−エチニル−２Ｊ３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンタン−１−スルホンアミド；８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオム−６−イル）メチル）−２−ｆｌ＾＾アミン；９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−（３−アミノプロピル）−８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン；８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；及び８−（（７−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フルオロ−９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンからなる群から選択される。
【０１２１】
本開示の別のクラスのＨｓｐ９０阻害剤は、式ＶＩＩＩ：
【化１６】
2020517732.tif 000018
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｒ１はアルキルであり；
（ｂ）Ｙは、Ｓ又はＣＨ２であり、
（ｃ）Ｘ４は、Ｈ又はハロゲンであり、
（ｄ）Ｘ２は、飽和又は不飽和の非芳香族炭素環又は複素環、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキニルであるか、Ｒによって形成される環の一部であり；
（ｅ）Ｒは水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニル、直鎖、分岐又は環状であり、任意選択によりＮ、Ｓ又はＯなどのヘテロ原子を含み、任意選択により２’位に結合して８〜１０員環を形成する。
【０１２２】
本開示の他のクラスのＨｓｐ９０阻害剤は、式ＩＸ、Ｘ又はＸＩ：
【化１７】
2020517732.tif 000019
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｙは、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝０、Ｃ＝Ｓ、又はＮであり；
（ｂ）ＸｄはＨ又はハロゲンであり；
（ｃ）Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、カルボニル、及びチオニルから独立して選択され、原子価を満たすために必要に応じてＨを有して単結合又は二重結合で接続され、
（ｄ）Ｘ２は、アルキニル基であり、
（ｅ）Ｒは、表Ａに列挙される基である。
【０１２３】
本開示の他のクラスのＨｓｐ９０阻害剤は、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ又はＸＩＶ：
【化１８】
2020517732.tif 000020
の一般構造を有し、式中、
（ａ）Ｙは、ＣＨ２、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝０、ＯＳ、又はＮであり；
（ｂ）Ｘ４は、Ｈ又はハロゲンであり；
（ｃ）Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、及びＸｄは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、カルボニル、及びチオニルから独立して選択され、原子価を満たすために必要に応じてＨを有して単結合又は二重結合で接続され、
（ｄ）Ｘ２は、フラン、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール又はチアゾールであり、
（ｅ）Ｒは、表Ａに列挙される基である。
【０１２４】
表Ａ：式ＶＩ〜ＸＩＶのＲ基
１．Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシアルキル基であり、任意選択によりＮ又はＯなどのヘテロ原子、又はリンカーを介してＮ９に接続された標的部分を含み、
【０１２５】
２．Ｒは、水素、直鎖又は分岐の、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル（Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２１８）、Ｃ（０）によって１つ以上のメチレンを中断又は終止できる）置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル；又は
【化１９】
2020517732.tif 000021
であって、Ｂは、リンカーであり；Ｒ２１０は、水素、Ｎ（Ｒ２）ＣＯＲ４、Ｎ（Ｒ２ＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ４、Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯＲ４、Ｍ（Ｒ２Ｓ（Ｏｎ）Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ３）Ｒ４からなる群から選択され；ここで、Ｒ２及びＲ３は、水素、脂肪族又は置換脂肪族から独立して選択され；Ｒ４は、それぞれＯ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、及び置換又は非置換の−Ｃｉ−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ２−Ｃ６アルキニル、からなる群から選択され；ｎは１又は２であり；
Ｍｉは、不存在であるか、又は置換若しくは非置換の−Ｃｉ−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、置換アリールヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され；
Ｍ２は、不存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２）又はＣＯであり；
Ｍ３は、不存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２）、ＣＯ、Ｃｉ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｍ４は、水素、ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、ＯＲ４、ハロゲン、置換又は非置換の−Ｃ１Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ５及びＲ６は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル又は置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ただし、−Ｒと−Ｍｉ−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４の両方が水素であってはならない。
【０１２６】
３．Ｒは、
【化２０】
2020517732.tif 000022
であり、式中、Ｒ３２は、
（ａ）ヒドロ；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びＣ（＝Ｏ）Ｒ３１（Ｒ３１はアミノである）の群からそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択により置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｃ）−Ｃ（＝Ｑ）Ｒ３３（式中、Ｒ３３は、
（１）ヒドロ、
（２）（Ａ）ハロ、（Ｂ）ヒドロキシル、（Ｃ）チオール、（Ｄ）シアノ、（Ｅ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、（Ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）で任意選択により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、（Ｇ）Ｃ−アミド、（Ｈ）Ｎ−アミド、（Ｉ）スルホニル、（Ｊ）−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）（Ｒ２２及びＲ２３は独立してヒドロ、Ｃ１Ｃ６アルキル、スルホニル、Ｃ−カルボキシ）、の群からそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択により置換された、Ｃ１Ｃ１０（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（３）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）の群からそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択により置換された、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル；並びに
（４）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）からそれぞれ独立して選択される、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択により置換された、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
（ｆ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリハロメチル、及びハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から独立して選択される、１、２、３、又は４個の置換基で任意選択により置換された、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、１、２、３、又は４個のＣ１−Ｃ４アルキルで任意選択により置換されたテトラゾール−５−イル）、から独立して選択される、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択により置換された、複素環又はヘテロシクリルアルキル；
（ｇ）スルホニル；及び
（ｈ）任意選択により置換されたヘテロアリール
である。
【０１２７】
４．Ｒは、−Ｒ５４−Ｒ５であり、式中、
Ｒ５４は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、ｎ＝０〜３、−Ｃ（０）、−Ｃ（Ｓ）、−ＳＯ２−、又はＳＯ２Ｎ−であり；
Ｒ５５はアルキル、芳香族、複素芳香族、脂環、又は複素環であり、それぞれが任意選択により二環又は三環であり、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ３、−ＳＲ５８、−ＯＲ５８、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５&#8313;、−ＮＯ２、又はＮＲ５８Ｒ５１０で任意選択により置換され、
Ｒ５８は、水素、低級アルキル、低級アリール、又はＣ（Ｏ）Ｒ５’５であり；
Ｒ５９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、又はＮＲ５１０Ｒ５１０であり；
Ｒ５１０は、独立して水素又は低級アルキルである。
【０１２８】
５．Ｒは、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換されたアルケニル、任意選択により置換されたアルキニル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換された脂環、任意選択により置換されたアラルキル、任意選択により置換されたアリールオキシアルキル、任意選択により置換されたアルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、任意選択により置換された複素環、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、及びペルハロアルキルからなる群から選択される。
【０１２９】
６．Ｒは、Ｈ、ＳＲ７１、ＳＯＲ７１、ＳＯ２Ｒ７１、ＯＲ７１、ＣＯＯＲ７１、ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｒ７ＡＯＲ７Ｂ、−Ｒ７ＡＲ７Ｂ、−Ｒ７ＡＮＲ７１Ｒ７Ｂ、−Ｒ７ＡＳＲ７Ｂ、−Ｒ７ＡＳＯＲ７Ｂ又はＲ７ＡＳ０２Ｒ７Ｂ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ７１Ｒ７２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ７Ｃ２、−Ｎ（Ｒ７Ｃ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７Ｃ）ＳＯ２Ｒ７Ｃ、−Ｒ７ＡＯＳＯ２Ｎ（Ｒ７Ｃ）２、又はＲ７ＡＮ（Ｒ７Ｃ）ＯＳＯ２Ｒ７Ｃであり；
Ｒ７１及びＲ７２は、Ｈ、ＣＯＯＲ７Ｂ、ＣＯＮ（Ｒ７Ｃ）２Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｒ７ＡＯＲ７Ｂ〜、−Ｒ７ＡＮＲ７Ｂ、−Ｒ７ＡＮＲ７１Ｒ７Ｂ、−Ｒ７ＡＳＲ７Ｂ、−Ｒ７ＡＳＱＲ７Ｂ又はＲ７ＡＳＯ２Ｒ７Ｂシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ７Ａは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ７Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２ＯＨ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７Ａ）２、−ＳＯ２ＮＨＲ７Ａ又はＳＯ２ＮＨ２であり；
各Ｒ．ｓｕｂ．Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【０１３０】
７Ａ．Ｒは、水素、直鎖又は分岐の、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル（Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８８）、Ｃ（Ｏ）によって１つ以上のメチレンを中断又は終止できる）置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキルであり；Ｒ８８は、水素、アシル、脂肪族又は置換脂肪族である。
【０１３１】
７Ｂ．Ｒは、−Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４であり、式中、
Ｍ１は、不存在、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｍ２は、不存在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８８）、又はＣ＝０であり；
Ｍ３は、不存在、Ｃ＝０、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮ（Ｒ８８）であり；
Ｍ４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１３２】
「アルキル」（又はアルキル基）は、直鎖、環状又は分岐飽和炭化水素、例えば、中心構造に直接結合する原子が炭素原子である１〜１０個の炭素原子を有する炭化水素を指す。そのようなアルキル基は、水素以外の置換基、例えば、ヒドロキシル及びアルコキシを含むがこれらに限定されない酸素含有基；ハロゲン基；アミノ、アミド及びアルキルアミノを含むがこれらに限定されない窒素含有基；アリール基；チオアルキルを含むがこれに限定されない硫黄含有基；及び／又は複素環及び炭素環を含む非芳香族環基を含み得る。これらの置換基の炭素原子は、本開示の精神から逸脱することなく、アルキル基の炭素原子の総数を、１０を超えて増加させ得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアルキル基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アルキル基の両方を包含する。
【０１３３】
「アルケニル」（又はアルケニル（ａｋｅｎｙｌ）基）は、直鎖、環状又は分岐炭化水素、例えば、１〜１０個の炭素原子、及び中心構造に直接結合する原子が炭素原子である少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素を指す。アルケニル基は、アルキル基について上述した置換基のいずれかを含み得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアルケニル基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アルケニル基の両方を包含する。
【０１３４】
「アルキニル」（又はアルキニル基）は、直鎖、環状又は分岐炭化水素、例えば、１〜１０個の炭素原子、及び中心構造に直接結合する原子が炭素原子である少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素を指す。アルキニル基は、アルキル基について上述した置換基のいずれかを含み得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアルキニル基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アルキニル基の両方を包含する。
【０１３５】
「アリール」（又はアリール基）は、単純芳香環に由来する任意の基を指す。アリール基はヘテロアリールを含む。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。Ｘ２、Ｘ４、及びＲがアリール基として特定される場合（特に式ＶＩ〜ＸＩＶの場合）、アリール環の原子は中心構造の原子に直接結合する。アリールオキシ置換基は、酸素原子を介して中心構造に結合したアリール基である。アリール基は、アルキル基について上述した置換基のいずれかを含み得、さらに、アリール基は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を含み得る。本明細書及び特許請求の範囲におけるアリール基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アリール基の両方を包含する。
【０１３６】
「アミノ」（又はアミノ基）は、炭素又は水素原子に単結合で結合した窒素からなる任意の基を指す。特定の例において、アミノ基の窒素は中心構造に直接結合している。他の例において、アミノ基は、基上又は基内の置換基であってもよく、アミノ基の窒素は、１つ以上の介在原子を介して中心構造に結合している。アミノ基の例には、ＮＨ２、アルキルアミノ、アルケニルアミノ基及びＮ含有非芳香族複素環部分（すなわち、環状アミン）が含まれる。アミノ基は置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書及び特許請求の範囲におけるアミノ基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換アミノ基を包含する。
【０１３７】
「ハロゲン」（又はハロゲン基）とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【０１３８】
「複素環」（又は複素環基）は、少なくとも１つの炭素原子、及び環構造内に硫黄、酸素又は窒素などの炭素以外の元素の少なくとも１つの原子を含む部分を指す。これらの複素環基は、芳香環又は飽和及び不飽和の非芳香環のいずれかであり得る。複素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書及び特許請求の範囲における複素環基への全ての言及は、文脈が明らかに反対でない限り、置換及び非置換複素環基を包含する。
【０１３９】
本明細書で提供される化合物において、原子の全ては、原子価を満たすのに十分な水素又は非水素置換基を有するか、又は化合物は、例えば四級アミンの場合、薬学的に許容される対イオンを含む。
【０１４０】
本明細書で提供される様々な経口製剤は、前記Ｈｓｐ９０阻害剤のいずれか１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態において、活性化合物（又はＡＰＩ、これらの用語は本明細書において互換的に使用される）は、化合物１又は化合物１ａである。いくつかの実施形態において、活性化合物は化合物２又は化合物２ａである。これらの活性化合物は、化合物２の遊離塩基形態などの遊離塩基形態として提供され得るが、これらに限定されない。これらの活性化合物は、化合物１  ２ＨＣｌ又は化合物２  ２ＨＣｌなどであるがこれらに限定されない、塩酸塩又は二塩酸塩形態として提供され得る。化合物１、化合物１ａ、化合物２、及び化合物２ａを含むがこれらに限定されない、本明細書で提供されるＨｓｐ９０阻害剤のマレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩及び硝酸塩を含む他の塩形態が企図される。これら及び他の塩の形態については、以下でさらに詳細に説明する。
【０１４１】
このタイプの化合物のさらなる例は、米国出願公開第２００９／０２９８８５７  Ａ１号明細書及び米国特許第７８３４１８１号明細書に提供され、それらの全開示は、そのようなＨｓｐ９０阻害剤及びそのクラスに関連するものとして参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４２】
Ｈｓｐ９０阻害剤として使用でき、本開示の一部として意図されるさらなる化合物については、国際公開第２０１１／０４４３９４号（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１８７２）パンフレットを参照することもできる。そのような参考文献の教示は、特に式ＶＩ〜ＸＩＶ（本明細書で命名される）のいずれか１つの化合物の開示に関して、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４３】
Ｈｓｐ９０阻害剤は、薬学的に許容される塩として提供され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で提供される「遊離」化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。薬学的に許容される塩は、本明細書で提供される活性化合物の遊離塩基と、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、又は有機酸、例えば、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）−酒石酸又は（−）−酒石酸又はそれらの混合物）などとの反応から得ることができる  適切な酸のさらなる非限定的な例としては、酢酸、アセチルサリチル酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、ギ酸、グリセリン酸、グリセロリン酸、グリシン、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、馬尿酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ムチン酸、ナフチルスルホン酸、ナフチル酸、ニコチン酸、亜硝酸、シュウ酸、ペラルゴン酸、プロピオン酸、サッカリン、ソルビン酸、チオシアン酸、チオグリコール酸、チオ硫酸、トシル酸、ウンデシレン酸、及び天然及び合成由来のアミノ酸が挙げられる。
【０１４４】
本明細書で提供される特定の活性化合物は酸性置換基を有し、薬学的に許容される塩基との薬学的に許容される塩として存在し得る。本開示は、そのような塩を含む。そのような塩の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、銅、亜鉛、銀、又はアルミニウム塩などの金属対イオン塩、及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ｎ−プロピルアミン、２−プロピルアミン、又はジメチルイソプロピルアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
【０１４５】
「薬学的に許容される塩」という用語には、一塩及び複数の塩が存在する化合物、例えば、二塩及び／又は三塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。
【０１４６】
一般的な賦形剤
賦形剤は、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の製造工程又は最終製剤に含まれる化合物である。賦形剤は、安定性の改善（例えば、長期安定化）、固形製剤の増量（増量剤、充填剤、希釈剤として互換的に言及される）、粘度の低減（液体製剤の場合）、溶解性の向上、流動性又は非粘着性の改善、及び／又は造粒の改善の目的で、製造工程又は最終製剤に含まれ得る。
【０１４７】
賦形剤は、ＡＰＩの不存在下で投与すると治療効果を有しないため、一般に不活性とみなされる。しかしながら、それらは、例えば、ＡＰＩ吸収を促進し、粘度を下げ、溶解度を高め、バイオアベイラビリティ、長期安定性などを改善することにより、最終製剤のＡＰＩに治療強化を付与し得、その意味で、それらはＡＰＩの治療有効性を改善できる。
【０１４８】
製造工程において使用される場合、賦形剤は、予想される貯蔵寿命にわたって変性又は凝集を防ぐなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性を補助することに加えて、粉末の流動性又は非粘着性を促進することなどによって、ＡＰＩの取り扱いを補助し得る。
【０１４９】
適切な賦形剤の選択は、投与経路及び剤形、並びにＡＰＩ及び他の要因にも依存する。
【０１５０】
上記にも関わらず、全ての賦形剤は薬学的に許容されるものであり、これはそれぞれが医薬製剤の他の賦形剤及び成分と適合し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は合理的な利益／リスク比に見合った他の問題若しくは合併症を有しない患者の組織又は臓器と接触しての使用に適していることが意図される。
【０１５１】
薬学的に許容される賦形剤は当技術分野で公知であり、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（Ｇｉｂｓｏｎ，ｅｄ．，２ｎｄ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ，ｅｄｓ．，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ａｌｄｅｒｓｈｏｔ，ＵＫ，２００７）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５）；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓ’ｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９８６）を参照されたい。
【０１５２】
様々な賦形剤、それらの意図された目的、及びそれぞれの例を以下に提供する。このリストから明らかであるように、特定の化合物は２つ以上の機能を有する。
【０１５３】
付着防止剤は、打錠機表面（例えば、パンチ表面又はダイ壁）などであるがそれに限定されない製造デバイス表面への粉末又は顆粒の付着を減らす化合物である。付着防止剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びデンプンが含まれる。付着防止剤は、粘着防止剤又は流動助剤とも称され得る。
【０１５４】
結合剤は、錠剤などの固体形態の成分を合わせて結合（又は保持）する化合物である。それらはまた、錠剤などの固体形態に機械的強度を提供するように機能し得る。結合剤の例には、二糖類などの糖類及び糖類誘導体（例えば、スクロース及びラクトース）；多糖類及び多糖類誘導体（例えば、澱粉、セルロース、及び微結晶セルロースなどの変性セルロース及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのセルロースエーテル；及びキシリトール、ソルビトール又はマルチトールなどの糖アルコール；ゼラチンなどのタンパク質；及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの合成ポリマーが含まれる。
【０１５５】
充填剤は、低用量製剤などの製剤に、容積、したがって質量を加える化合物である。充填剤／希釈剤の例には、ゼラチン、セルロース、トラガカントゴム、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００ＤＣ、スクロース、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０、乳糖、及びＦ−Ｍｅｌｔが含まれるが、これらに限定されない。特定の化合物は、充填剤及び結合剤の両方として機能できる。
【０１５６】
滑沢剤は、例えば、ブレンディング、ローラー圧縮、錠剤製造（例えば、錠剤の排出中、錠剤壁とダイキャビティとの間で）、及びカプセル充填で発生し得る摩擦を低減する化合物である。滑沢剤は、粉末などの固体の流動性を高めるためにも使用される。それらは、成分同士、又は打錠機及びカプセル充填装置などの機械装置又は表面への成分の粘着性又は凝集を低減することでこれを達成し得る。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸の金属塩、二酸化ケイ素、ステアリン酸及びその塩及び誘導体、パルミチン酸及びミリスチン酸などの脂肪酸グリセリドエステル（モノステアリン酸グリセリン、トリベヘン酸グリセリン、ジベヘン酸グリセリン）などの脂肪酸エステル、糖エステル（モノステアリン酸ソルビタン及びモノパルミチン酸スクロース）、タルク（水和ケイ酸マグネシウム（Ｍｇ３Ｓｉ４Ｏ１０（ＯＨ）２））、シリカ、ＰＲＵＶ（登録商標）、及びＬｕｂｒｉｐｈａｒｍなどの無機材料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の種に応じて、特定の滑沢剤は、流動助剤又は粘着防止剤などの付着防止剤として、及び／又は流動促進剤としても機能する。フマル酸ステアリルナトリウムの商業的に入手可能な形態の１つはＰＲＵＶ（登録商標）である。これは、他の滑沢剤が配合及び／又は製造上の課題を呈する場合、錠剤滑沢剤として使用され得る。ＰＲＵＶ（登録商標）は、高度なＡＰＩ互換性、過滑沢に対する頑強性、バイオアベイラビリティへの悪影響がないこと、及び発泡性溶液の外観の改善などの利点を提供し得る。
【０１５７】
流動促進剤は、流動性を改善するために粉末や顆粒などの固体形態に添加される化合物である。それらは粒子の摩擦と付着を減少させることによってこれを達成し得る。それらは滑沢剤と組み合わせて使用され得る。流動促進剤の例には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）（例えば、約０．２５〜３％の濃度）、デンプン、及びタルク（例えば、約５％の濃度）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
崩壊剤（ｄｉｓｔｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（本明細書では崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）とも称される）は、濡れると膨張及び溶解し、それによって消化管内の液体との接触時に固体形態をばらばらにする化合物である。崩壊剤は、胃などでの凝集を避けるために使用され得る。崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）などの架橋ポリマー、アルギン酸塩、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、及びキシリトール）、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース）、デンプンの架橋誘導体、及びアルファ化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
分散剤は、固形物の凝集を解膠して、分散体又はペーストの粘度を下げる化合物である。液体中に分散した固体材料には、分散工程をより簡単且つより安定にするための添加剤が必要である。分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）又は分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）がそのような役割を果たす。この効果により、固体の充填量（すなわち、分散性粉末材料の量）を増やすことができる。分散段階は、液体（例えば、樹脂、溶媒）及び固体（例えば、充填剤、添加剤）の表面張力が異なるため、時間及びエネルギーを消費するものであり得る。したがって、分散剤は、安定した製剤を製造し、保存安定性（例えば、粘度不安定性、分離などがない）を確保するために使用される。分散剤の例には、ケイ酸カルシウム及びドキュセートナトリウムが含まれる。市販の分散剤の３つのグループは、高分子量（Ｅｆｋａ（登録商標）４０００シリーズ）、低分子量（Ｅｆｋａ（登録商標）５０００及びＥｆｋａ（登録商標）６０００シリーズ）及びポリアクリレートポリマー分散剤（Ｄｉｓｐｅｘ（登録商標）、Ｐｉｇｍｅｎｔｄｉｓｐｅｒｓｅｒ及びＵｌｔｒａｄｉｓｐｅｒｓ（登録商標）範囲）である。
【０１６０】
可溶化剤は界面活性剤として作用し、ある薬剤の別の薬剤への溶解度を高める。溶液に通常溶解しない物質は、可溶化剤を使用して溶解できる。一例は、ポリソルベート８０（Ｃ６４Ｈ１２４Ｏ２６、ポリオキシエチレンソルビタン−２０モノオレエート又はＴｗｅｅｎ８０としても知られる）である。可溶化剤の別の例は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＳＬＳである。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＳＬＳは、固体及び液体経口剤形での難溶性ＡＰＩの溶解性を高めるための可溶化剤として使用できる。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＳＬＳグレードは、クリーム、ローション、ジェルなどの半固体剤形にも適している。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＳＬＳは、物理的混合、溶融造粒、噴霧乾燥、及びホットメルト押出工程で使用できる。
【０１６１】
甘味剤及び香味剤は、医薬製剤を甘くする、又は香味を加える若しくはマスクする化合物である。甘味剤又は香味剤の例には、グルコース、スクロース、サッカリン、サリチル酸メチル、ペパーミントなどが含まれるが、これらに限定されない。さらなる甘味料及び香料が以下に提供される。
【０１６２】
界面活性剤は、疎液性及び親液性基を有する両親媒性化合物である。それらは、疎水性ＡＰＩを水性溶液に可溶化するため、又はエマルジョンの成分として、又は経口送達のための自己組織化ビヒクルを補助するため、又は半固体製剤の可塑剤として、又はＡＰＩ吸収及び／又は浸透を改善するために使用できる。界面活性剤の例には、脂肪アルコールのエーテルなどの非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。カチオン性界面活性剤は、抗菌特性を保持し得る。これらには、リン脂質レシチン、胆汁酸塩、特定の脂肪酸及びそれらの誘導体が含まれる。双性界面活性剤は、非ウイルス遺伝子治療のための効果的な潜在的トランスフェクション剤である。イオン液体は、第２の界面活性剤としても作用し得る。他の界面活性剤には、ドキュセートナトリウム（分散剤としても機能し得る）などのアニオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）又は表面張力を破壊し分子を分離する他の洗剤が含まれる。
【０１６３】
コーティングは、典型的には、錠剤及びカプセルに適用され、限定されないが、安定性の向上（例えば、湿気に基づく劣化の防止又は低減による）、嚥下性の改善（例えば、味及び食感の改善）、色の提供又は変更、及び固体形態の放出プロファイルの変更（例えば、固体形態を即時放出、遅延放出又は延長放出形態にすることによる）などの１つ以上の機能を果たすことのできる外層（コート）を提供する化合物である。コーティングの例は、消化管内でＡＰＩが放出される場所を制御する腸溶性コーティングである。
【０１６４】
フィルムコーティング錠剤。この開示は、大気条件からＡＰＩを保護し、及び／又は、特にそのような味及び／又は臭気が好ましくない場合に、ＡＰＩ若しくは他の賦形剤の味及び／又は臭いをマスクするポリマー物質の層（任意選択により薄層）又は膜で覆われた錠剤を提供する。
【０１６５】
腸溶コーティング。一部のＡＰＩは、胃液によって破壊され得るか、又は胃を刺激し得る。これらの因子は、胃環境では不溶性であるが腸環境では容易に溶解するポリマーコーティングで錠剤などの経口製剤をコーティングすることにより克服することができる。これは、小腸に到達するまで口内形態の崩壊の遅延をもたらす。コーティングされた錠剤のように、腸溶コーティングされた錠剤は、全体の形態で投与されるべきである。腸溶性コーティングされた錠剤の破損又は粉砕された形態は、胃液によるＡＰＩの破壊又は胃への刺激を引き起こす。
【０１６６】
いくつかの例において、腸溶性コーティング（又はコーティング）材料は、高いｐＨ値でイオン化できる酸性官能基を含むポリマーである。低ｐＨ値（例えば、胃の酸性環境）では、腸溶性ポリマーはイオン化されないため、不溶性である。ｐＨが上昇すると（例えば、小腸に入るとき）、酸性官能基がイオン化し、ポリマーが可溶性になる。したがって、腸溶コーティングにより、活性物質の遅延放出及び腸粘膜を介した活性物質の吸収が可能になる。
【０１６７】
腸溶性コーティング材料は、腸溶性ポリマーを含み得る。腸溶性コーティング材料は、セルロース、ビニル、及びアクリル誘導体を含み得る。腸溶性ポリマーの例には、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸トリメリット酸セルロース、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリレート、及びポリエチルメタクリレートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６８】
経口液剤、懸濁剤及びエマルジョンなどの経口液に使用され得る賦形剤には、緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（すなわち、緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒ））、着色剤、香味剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤、及び懸濁化剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６９】
緩衝剤は、組成物のｐＨを制御して維持するために使用される化合物である。適切な緩衝剤の例には、炭酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、及び酒石酸塩緩衝系が含まれる。
【０１７０】
着色剤は、製剤の色を付与又は制御する化合物である。着色剤の例は、医薬品添加物ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）中に見出され得る。いくつかの例において、そのような着色剤は水に可溶であってもよく、したがって染料を含んでもよい。顔料を使用する場合、最初に非水溶液に溶解し、必要に応じて水性担体又はビヒクルと組み合わせる必要があり得る。配合に一般的に使用される着色剤の例としては、約０．２〜１％ｖ／ｖの濃度のアマランス溶液が挙げられる。
【０１７１】
香味剤の選択は、ＡＰＩの味に依存する。香味剤の非存在下では、ＡＰＩは塩味、苦味、甘味、又は酸味を有する場合があり、製剤にマスキングフレーバーを含めることが望ましい場合がある。例えば、味が塩辛い場合は、アプリコット、バタースコッチ、甘草、ピーチ又はバニラなどのマスキングフレーバーが使用され得る。味が苦い場合は、アニス、チョコレート、ミント、パッションフルーツ又はワイルドチェリーなどのマスキングフレーバーが使用され得る。味が甘い場合は、バニラ、フルーツ又はベリーなどのマスキングフレーバーが使用され得る。味が酸っぱい場合は、柑橘類、甘草、ラズベリーなどのマスキングフレーバーが使用され得る。
【０１７２】
香味剤及び／又は甘味剤（いくつかの例においては１つでも同じでもよい）の例としては、オレンジシロップ（例えば、約１０〜２０％ｖ／ｖ）又はラズベリーシロップ（例えば、約１０〜２０％ｖ／ｖ）などのシロップ（例えば、約２０％ｖ／ｖ〜６０％ｖ／ｖ）、濃縮ラズベリージュースなどの濃縮ジュースを含むジュース（例えば、約２．５〜５％ｖ／ｖ）、濃縮ペパーミントエマルジョンなどの濃縮エマルジョンを含むエマルジョン（例えば、約２．５％ｖ／ｖ）、ソルビトール（例えば、経口溶液につき２０〜３５％ｗ／ｖ、経口懸濁液につき７０％ｗ／ｖ、など）又はサッカリン（例えば、０．０２〜０．５％ｗ／ｖ）などの糖代替物、シクラミン酸ナトリウム（例えば、０．０１〜０．１５％ｗ／ｖ）、アニス水（例えば、０．５％ｖ／ｖ）、濃縮カンファー水（例えば、１％ｖ／ｖ）、甘草液体抽出物（例、５％ｖ／ｖ）、及びグリセロール（例えば、アルコール性エリキシル中２０％まで）が挙げられる。
【０１７３】
防腐剤は、製剤の長期安定性、したがって有効性を高める化合物である。ある種の防腐剤は、製剤中の病原体（例えば、細菌、マイコバクテリア及び真菌などの微生物）の成長を防ぐことによりそのようにし、それによりその貯蔵寿命を延ばすが、ヒト又は動物での使用に対する安全性プロファイルも改善する。極端なｐＨ値（例えば、３未満又は１０を超える）又は高界面活性剤濃度を有する液体製剤は、病原体の成長をより促進しない傾向があるため、防腐剤を必要としない場合がある。
【０１７４】
防腐剤の例には、エタノール（例えば、≧１０％ｖ／ｖ）、５未満のｐＨで最適な活性を有する傾向があるベンジルアルコール（例えば、２．０％ｖ／ｖ）、グリセロール（又はグリセリン、これらの用語は互換的に使用される）（例えば、２０％ｗ／ｖ）、プロピレングリコール（例えば、１５〜３０％ｗ／ｖ）、典型的にはｐＨ５で向上した活性を有し、水にわずかに溶け、エタノールに溶けやすい安息香酸（例えば、経口溶液又は懸濁液において０．０１〜０．１％ｗ／ｖ）、水に溶けやすいが、エタノールにはほとんど溶けない安息香酸ナトリウム（例えば、０．０２〜０．５％ｗ／ｖ）、ソルビン酸（例えば、０．０５〜０．２％ｗ／ｖ）、ソルビン酸カリウム（例えば、０．１〜０．２％ｗ／ｖ）、パラベン（パラヒドロキシ安息香酸又はパラヒドロキシ安息香酸のエステルの形態）、４−ヒドロキシ安息香酸のエステル（すなわち、エステル基のみが異なる）、ブチルパラベン（例えば、経口溶液及び懸濁液で０．００６〜０．０５％ｗ／ｖ）、エチルパラベン（例えば、経口溶液及び懸濁液で０．０１〜０．０５％ｗ／ｖ）、メチルパラベン（例えば、経口溶液及び懸濁液で０．０１５〜０．２％ｗ／ｖ）、プロピルパラベン（例えば、経口溶液及び懸濁液で０．０１〜０．０２％ｗ／ｖ）が含まれる。
【０１７５】
抗酸化剤は、製剤又は製剤の成分の酸化を防止する化合物であり、特にＡＰＩが含まれる。抗酸化剤の例には、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウム（例えば、０．１％ｗ／ｖ）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（例えば、０．１％ｗ／ｖ）が含まれる。
【０１７６】
懸濁剤は、液体中の１つ以上の成分の懸濁を促進及び／又は改善する化合物である。懸濁化剤の例には、多糖類、水溶性セルロース、水和ケイ酸塩、及びカルボポールが含まれる。
【０１７７】
多糖類の例には、アカシアゴム（例えば、アラビアゴム、アカシアの木由来）、アカシア粘液、キサントモナス・カンペストリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）菌によるグルコース又はスクロースの発酵によって生成され得るキサンタンゴム、ケルプから調製され得るアルギン酸、トウモロコシ（ｍａｉｚｅ）、コメ、ジャガイモ又はトウモロコシ（ｃｏｒｎ）から調製され得るデンプン、及びトラガントゴムノキ（Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｇｕｍｍｉｆｅｒ）又はＡｓｔｒａｇａｌｕｓ  ｔｒａｇａｃａｎｔｈｕｓから調製され得るトラガカントが含まれる。
【０１７８】
アカシアゴムは、多くの場合、即席で調製された（例えば、配合された）経口懸濁液（例えば、５〜１５％ｗ／ｖの濃度）の増粘剤として使用される。これは水溶性であり、典型的には約１部〜約３部の水の濃度である。これは、アカシア、トラガカント、デンプン、スクロースを含む化合物トラガカントパウダーＢＰのなどの他の増粘剤と組み合わせて使用され得る。
【０１７９】
アルギン酸は膨潤する傾向があるが、その自重の２００〜３００倍の水を吸収する能力により水に溶解せず、それにより製剤に粘性コロイド特性を付与する。アルギン酸ナトリウムは、最も広く使用される塩であり、多くの場合、約１〜５％ｗ／ｖの濃度で使用される。その陰イオン性の性質のため、通常、これは陽イオン性材料とは適合しない。
【０１８０】
デンプンは、水にわずかに可溶性である。典型的には、これは他の化合物（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）と組み合わせて使用される。別の例として、これは化合物トラガカントパウダーの成分の一つである。
【０１８１】
トラガカントは実質的に水に溶けないが、熱水又は冷水で自重の１０倍に急速に膨張し、粘性のあるコロイド溶液又はセミゲルを生成する。水に分散した後、完全に水和し、最大粘度に達するには、数日かかり得る。これはチキソトロピー性とも見なされ、撹拌（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）（例えば、撹拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）又は振盪）により流動性が高まり、静止時又は静置時により流動性が低く（したがって、より固体様又は半固体様に）なることが意図される。典型的には、最初にエタノールなどのアルコールにこれを溶解し、次いで水と合わせる。アカシア、デンプン、及びスクロースとともにトラガカント（ｔｒａｇａｃａｔｈ）を含む化合物トラガカントパウダーＢＰは、約２〜４％ｗ／ｖの濃度で使用され得る。
【０１８２】
水溶性セルロースには、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び微結晶セルロースが含まれる。
【０１８３】
メチルセルロースは、Ｃ６Ｈ７Ｏ２（ＯＨ２）ＯＣＨ３］ｎの一般式を有する半合成多糖であり、セルロースのメチル化によって生成され得る。メチル化度及び鎖長が異なるいくつかのグレードが入手可能である。例えば、メチルセルロース２０の２％溶液の動粘度は２０ｃＳであり、メチルセルロース４５００の２％溶液の動粘度は４５００ｃＳである。使用される濃度は、約０．５％〜約２％の範囲の粘度グレードに依存する。これは、より高い温度でより溶けやすい（例えば、より冷たい水よりも、より温かい水に溶けやすい）傾向にあり、その結果、より温かい水に分散し、撹拌しながら冷却すると透明又は乳白色の粘性溶液が生成され得る。メチルセルロース製剤は、熱水（例えば、８０〜１００℃）全量の約３分の１から２分の１に分散させ、その後、残りの水を氷水又は氷として添加することにより最適に調製される。
【０１８４】
ヒドロキシエチルセルロースは、主鎖セルロース鎖上のメチル基の代わりにヒドロキシエチル基を含む。これは熱水及び冷水の両方に可溶であるが、その他の点ではメチルセルロースに類似する。
【０１８５】
カルボキシメチルセルロースナトリウムは、熱水又は冷水に分散すると透明溶液を形成する。これは陰イオン性であり、したがって多価陽イオンと不適合である。低（酸性）ｐＨで沈殿する傾向がある。これは、約１％までの濃度で使用され得る。
【０１８６】
微結晶セルロース（例えば、市販のＡｖｉｃｅｌ（商標））は、精製された、チキソトロピー特性を有する、部分的に解重合されたセルロースである。多くの場合、これは、他のセルロース誘導体とともに使用される。
【０１８７】
市販の口腔液の１つはＯｒａ−ｐｌｕｓ（登録商標）であり、これは、９７％の水、１％未満のリン酸ナトリウム、１％未満のカルボキシメチルセルロースナトリウム、１％未満の微結晶セルロース、１％未満のキサンタンゴム、１％未満のカラギーナンを含む。全てのパーセンテージは、ｖ／ｖパーセンテージを反映している。ＡＰＩは、この混合物に、例えば撹拌中のビヒクルに添加され得る。混合物は高剪断混合物であってもよい。必要に応じて、いくつかの例において、ＡＰＩの包含は、甘味料の量を減らすことで相殺され得る。
【０１８８】
溶液及び懸濁液などの経口液体製剤に使用され得る、例示的であるが非限定的な賦形剤には、芳香族エリキシルＵＳＰ、化合物ベンズアルデヒドエリキシルＮＦ、ペパーミント水ＮＦ、ソルビトール溶液ＵＳＰ、懸濁液構造ビヒクルＵＳＰ、無糖懸濁液構造ビヒクルＵＳＰ、シロップＮＦ、及びキサンタンゴム溶液ＮＦが含まれる。
【０１８９】
溶液及び懸濁液などの経口液体製剤に使用され得る、例示的であるが非限定的なビヒクルには、アカシアシロップ；芳香性エリオディクティオンシロップ；チェリーシロップ；クエン酸シロップ；ココアシロップ；甘草エリキシル；甘草シロップ；ヨウ化水素シロップ；イソアルコールエリキシル、低；イソアルコールエリキシル、高；オレンジフラワー水；オレンジシロップ；ラズベリーシロップ；サルサパリラ複合シロップ；トルーシロップ及びワイルドチェリーシロップが含まれる。さらに、利用され得る市販商標のビヒクルは、コカ・コーラ・シロップ、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔシロップビヒクル、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ  ＳＦ無糖シロップビヒクル、Ｓｙｒｐａｌｔａである。さらに別のビヒクルは、ＳｙｒＳｐｅｎｄ  ＳＦ（無糖）やＳｙｒＳｐｅｎｄ  ＳＦ  Ａｌｋａを含む、ＳｙｒＳｐｅｎｄである。
【０１９０】
これら及びその他の賦形剤及びビヒクルは、米国薬局方（ＵＳＰ）／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）に参照される。
【０１９１】
改変放出製剤
改変放出又は改質放出錠剤は、コーティングされていなくてもコーティングされていてもよい。そのような錠剤は、特定の添加剤を含有するか、別々に又は一緒に、例えば胃腸管へのＡＰＩの放出速度を変更する特定の方法で調製され、それによりＡＰＩの効果を延長し、その投与頻度を減らす。
【０１９２】
即時放出錠剤及びカプセルは、典型的には３０分以内にＡＰＩを放出する。延長放出錠剤及びカプセル剤は、典型的には投与の８時間、１２時間、１６時間、及び２４時間以内に、持続的且つ制御された放出速度でＡＰＩを放出する。遅延放出錠剤及びカプセル剤は、設定時間後に薬剤投与量を放出する。遅延放出錠剤及びカプセルは、胃での放出を防ぐために腸溶性コーティングされることが多く、したがって、腸管で投与量を放出する。持続放出、制御放出、及び延長放出はほぼ同じ意味を有し、互換的に使用される。
【０１９３】
持続放出形態は、一次速度則でＡＰＩを放出する。例えば、製剤に１００ｍｇが含まれ、単位時間あたり１０％の割合で放出される場合、製剤のＡＰＩ含有量は次のとおりである。１００ｍｇ−＞９０ｍｇ−＞８１ｍｇ−＞７２．９ｍｇ…など（これは各時間単位で１０％のＡＰＩの放出を示す）。
【０１９４】
制御放出形態は、ゼロ次速度則でＡＰＩを放出する。例えば、製剤に１００ｍｇが含まれ、単位時間あたり１０ｍｇが放出される場合、製剤のＡＰＩ含有量は次のとおりである。１００ｍｇ−＞９０ｍｇ−＞８０ｍｇ−＞７０ｍｇ…、など
【０１９５】
カプセル製剤／組成物
粉末ブレンド充填カプセル及びミニタブレット含有カプセルを含む様々なカプセル製剤が、本明細書に提供される。粉末充填カプセルは、ドライブレンド法、ホットメルト押出法、ホットメルト造粒法、又は噴霧乾燥分散法を使用して製造できる。変更された放出プロファイルを有するカプセル（及び錠剤）も本開示により企図され、その例には即時放出、遅延放出、及び延長放出カプセルが含まれる。様々なタイプのカプセルが当技術分野で公知である。２ピースカプセルの代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が使用され得る。ＨＰＭＣは、フィルムコーティング又は持続放出錠剤の材料としても使用され得る。
【０１９６】
１．遅延放出（ＤＲ）カプセル
遅延放出（ＤＲ）カプセルの１つのクラスは、カプセル内に１つ又は複数のミニタブレットを含む。ミニタブレットは、直径が１．０〜３．０ｍｍの範囲の平らな又はわずかに湾曲した錠剤である。それらは典型的にはカプセルに充填されるが、より大きな錠剤に圧縮されてもよい。
【０１９７】
ミニタブレットは、ＤＲ腸溶コーティング又は製剤に改質放出プロファイルを付与する他のコーティングを含み得る。
【０１９８】
例として、ＤＲカプセルは、腸溶性コーティングされたミニタブレット単位内にＡＰＩを含有する。ミニタブレット１つあたり特定のＡＰＩ充填量（１０ｍｇ又は５０ｍｇなど）を含むこれらのミニタブレットは、サイズ０又は００の２ピースカプセルにカプセル化される。カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルであってもよいが、これに限定されない。カプセルあたりのＡＰＩ充填量は、目標のカプセル用量強度を表す。
【０１９９】
（ａ）ＤＲカプセルの組成
ミニタブレットコアの成分は、ＡＰＩ（意図した用量強度で）、充填剤／希釈剤、崩壊剤、付着防止剤、及び滑沢剤を含む。ＤＲコーティングの成分は、ＤＲポリマー、可塑剤、及び１つ以上の粘着防止剤／流動助剤を含む。１つの特定のＤＲカプセルの成分を表１に示す。一実施形態において、ミニタブレット中、結合剤／希釈剤は微結晶セルロースであり、崩壊剤はクロスポビドンであり、粘着防止剤／流動助剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウム（非ウシ）である。一実施形態において、ＤＲコーティング中、ＤＲポリマーはメタクリル酸コポリマー、タイプＣ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５）であり、可塑剤はクエン酸トリエチルであり、付着防止剤（粘着防止剤又は流動助剤とも考えられる）はコロイド状二酸化ケイ素及びタルク（滅菌済み）である。カプセルサイズは、典型的には、用量サイズ及び賦形剤の総量に基づいて選択される。いくつかの例において、これは、ＨＭＰＣブラウンカプセルサイズ００であり得る。同様のタイプ及び機能のＤＲポリマー及び／又は賦形剤を、上記に列挙したものの代わりに使用することができる。
【０２００】
代表的であるが限定されない相対比率（総重量による重量）を表１に示す。
【０２０１】
【表１】
2020517732.tif 000023
【０２０２】
【表２】
2020517732.tif 000024
【０２０３】
表２は、ＤＲカプセルの一実施形態のミニタブレットあたりの成分質量を示す。
【０２０４】
【表３】
2020517732.tif 000025
【０２０５】
（ｂ）ＤＲカプセル製造工程
ＤＲカプセルの製造工程は、図１に示されるように４つの別個の処理ステップを含む。簡潔には、ステップ１において、ミニタブレットの成分がブレンドされる。付着防止剤（本明細書では粘着防止剤又は流動助剤とも称される）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）は、結合剤／希釈剤（例えば、微結晶セルロース）及び崩壊剤（例えば、クロスポビドン）と混合され、次いで適切なサイズのスクリーンを通過する。本明細書で提供されるいくつかの実施形態において、特に最終製品が錠剤である場合、充填剤として選択される成分は結合剤としても作用し得ることを理解されたい。化合物１  ＡＰＩは、５００ミクロンのふるいでふるいにかけられる。次いで、ＡＰＩ及び賦形剤混合物（例えば、粘着防止剤／流動助剤、充填剤／希釈剤、及び崩壊剤）をブレンダーに投入し、規定の回転速度で規定の期間ブレンドされる。最後に、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）が添加され、最終ブレンドが完成する。ステップ２では、ミニタブレットが錠剤化される。ブレンドは、打錠機で目的の重量及び硬度に圧縮される。ステップ３において、ミニタブレットが腸溶コーティングを受ける。ミニタブレットは、ベント式ドラムコーターで遅延放出ポリマーによってコーティングされ、目標の１５％のミニタブレットの重量増加を達成する。その後、コーティングされたミニタブレットを加熱して、溶媒を除去する。ステップ４において、ミニタブレットがカプセル化される。ＤＲコーティングされたミニタブレットは、サイズ１、０又は００の２ピースのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに、目標の活性強度（例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇを含むがこれらに限定されない１〜１０００ｍｇ）のＤＲカプセルに対応する重量でカプセル化される。
【０２０６】
カプセルは、その全体として製造され、次いで臨床現場又は薬局に出荷され得る。或いは、カプセルを伴い又は伴わず、ミニタブレットを製造して臨床現場又は薬局に出荷し得、薬剤師が特定の患者に必要な用量に基づいてミニタブレットをカプセルに構築し得る。本明細書で提供されるミニタブレット含有カプセルのいずれにも同じ工程が適用される。
【０２０７】
２．遅延放出／延長放出（ＤＲ／ＥＲ）カプセル
ＤＲ／ＥＲカプセルは、延長放出（ＥＲ）及び遅延放出（ＤＲ）ポリマー層でコーティングされた１つ以上のミニタブレットユニット内にＡＰＩを含んでいる。これらのＤＲ／ＥＲミニタブレットは、ミニタブレット１つあたりに規定されたＡＰＩ充填量で、投与前に臨床現場においてサイズ０、１又は００のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルなどの２ピースカプセルにカプセル化される。
【０２０８】
遅延放出ミニタブレット（及びそのカプセル）は、ＡＰＩが胃液によって破壊又は不活性化されること、又は胃粘膜を刺激することを防ぐために、ミニタブレット（又はカプセル）が胃を通過するまでＡＰＩの放出を遅らせる。延長放出ミニタブレット（又はカプセル）は、摂取後の長期間にわたってＡＰＩを放出してｉｎ  ｖｉｖｏで利用可能とするように機能する。
【０２０９】
（ａ）ＤＲ／ＥＲカプセルの組成
ＥＲカプセルは、ＤＲカプセルで使用されているのと同じミニタブレットコアを使用する（上記参照）。典型的には、それらは、ＡＰＩ、希釈剤（例えば、微結晶セルロース）、崩壊剤（例えば、クロスポビドン）、粘着防止剤／流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。
【０２１０】
ミニタブレットは、最初にＥＲポリマーでコーティングされ、その後ＤＲカプセルで使用されるのと同じ腸溶性コーティングでコーティングされる（上記参照）。ｐＨに依存しないＥＲコートは、全てイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）／水溶媒混合物に分散した、速度制御ポリマー（例えば、アンモニオメタクリレートコポリマー、又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、又は他のメタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー）、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、及び粘着防止剤／流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素及びタルク）からなる。ポリマーは、コーティングの延長放出特性を提供する。ＩＰＡ及び水は、コーティング工程中に蒸発する。ミニタブレットコアに適用されるＥＲポリマーコートのレベルは、活性成分の、異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度が達成されるように、ミニタブレット質量の１％〜１１％の重量増加を目標としている。
【０２１１】
ＥＲコーティングされたミニタブレットは、その後、ミニタブレットの質量の１５％の目標重量増加で、遅延放出ポリマー（例えば、メタクリル酸コポリマー、タイプＣ（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５））、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、及び粘着防止剤／流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素及びタルク）によりコーティングされる。
【０２１２】
ＥＲミニタブレットの概略図を図４に示す。これらのミニタブレットは、活性剤形を提供するために、標的重量でカプセル（例えば、ＨＰＭＣカプセル）にカプセル化される。ＥＲカプセルの例示的な組成を表４に示す。化合物１ＥＲミニタブレットの組成を表５に示す。表５は、製剤成分及び量の特定の例を提供するが、そのような量は、例えば表４に示される範囲に対応するように変更し得ることを理解されたい。
【０２１３】
【表４】
2020517732.tif 000026
【０２１４】
【表５】
2020517732.tif 000027
【０２１５】
【表６】
2020517732.tif 000028
【０２１６】
【表７】
2020517732.tif 000029
【０２１７】
表５及び本明細書で提供される他の全ての同様の表に関して、各賦形剤の量は、賦形剤の重量：ＡＰＩの重量の例示的な比（表に提供される）を使用して決定され得、したがって、各賦形剤の量は、特定の製剤のＡＰＩ重量に基づき適宜変更され得る。
【０２１８】
（ｂ）ＤＲ／ＥＲカプセル製造工程
ＤＲ／ＥＲカプセルの製造工程は、図３に示されるように５つの別個の処理ステップを含む。ステップ１において、ミニタブレットの成分がブレンドされる。粘着防止剤／流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）は、希釈剤（例えば、微結晶セルロース）及び崩壊剤（例えば、クロスポビドン）と混合され、適切なサイズのスクリーンを通過する。ＡＰＩは５００ミクロンのふるいを通過する。次いで、ＡＰＩ及び賦形剤混合物（例えば、粘着防止剤／流動助剤、希釈剤、及び崩壊剤）をブレンダーに投入し、規定の回転速度で規定の期間ブレンドされる。最後に、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）が添加され、最終ブレンドが形成される。ステップ２では、ミニタブレットが形成される。ブレンドは、打錠機で目的の重量及び硬度に圧縮される。ステップ３において、ミニタブレットが延長放出（ＥＲ）コーティングでコーティングされる。ミニタブレットコアは、例えば、１％〜１０％のミニタブレット重量増加の範囲の標的ポリマーレベルまで、ベント式ドラムコーターでコーティングされる。標的ポリマーレベルは、ミニタブレットに噴霧される程度によって達成される（例えば、噴霧される時間の長さはコーティングの量に比例する）。理解されるように、コーティングが大きければ大きいほど、ＡＰＩの放出プロファイルはより遅延又は延長される。その後、コーティングされたミニタブレットを加熱して、溶媒を除去する。ステップ４において、ＥＲミニタブレットがＤＲ腸溶コーティングを受ける。ＥＲコーティングされたミニタブレットは、例えばベント式ドラムコーターで、ＤＲポリマーによってさらにコーティングされ、目標の１５％のミニタブレットの重量増加を達成する。続いて、コーティングされたミニタブレットを加熱して溶媒を除去する。ステップ５において、ミニタブレットがカプセル化される。
【０２１９】
３．ドライブレンドカプセル
（ａ）ドライブレンドカプセルの組成
一実施形態において、ドライブレンドカプセルは、Ｈｓｐ９０阻害剤、充填剤／希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、及びカプセルを含む。充填剤／希釈剤は、微結晶セルロース、ＮＦ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１１２など）であってもよい。崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌなど）であり得る。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ、Ｐｈ．Ｅｕｒ（植物源−グレード９０５−Ｇ）であってもよい。十分な量の結合剤が使用され、得られた粉末が打錠される場合、同様の方法を使用して錠剤が作製され得る。
【０２２０】
表３は、例示的な１００ｍｇ強度のドライブレンドカプセルの定量的組成を提供する。
【０２２１】
【表８】
2020517732.tif 000030
【０２２２】
（ｂ）ドライブレンドカプセル製造工程
図２は、ドライブレンドカプセルの例示的な製造工程を示す。
【０２２３】
化合物１カプセルの製造工程の概要を以下に示す。まず、成分を秤量する。次に、成分をブレンドしてふるいにかける。具体的には、ＡＰＩと希釈剤を＃３０メッシュスクリーンでふるい、５分間混合する（例えば、８クォートのＭａｘｉｂｌｅｎｄ  Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒで）。次いで、崩壊剤を＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけ、ブレンダーに添加し、混合物をさらに１０分間ブレンドする。次いで、滑沢剤を＃３０メッシュスクリーンでふるいにかけ、ブレンダーに添加し、混合物をさらに５分間ブレンドする。次いで、カプセルは、選別されて調整される前に、ブレンドされた混合物で（例えば、ＥＮＣＡＰ−１０手動カプセル充填剤で）充填される。ボトルには、規定された数（例えば、１５）のカプセルが充填され、ラベリングの前にねじ蓋で密封される。
【０２２４】
４．ホットメルト押出（ＨＭＥ）カプセル
（ａ）ＨＭＥカプセルの組成
ＨＭＥカプセルの製造に使用できるポリマーを表６に示す。この方法では、ＡＰＩと所定量の１つのそのようなポリマーとの組み合わせを使用して押出物を形成する。次いで、押出物を残りの賦形剤とブレンドして製品カプセルとする。このような賦形剤の例も表６に示す。製剤が十分な量の結合剤を含む（錠剤化の目的で）場合、同様の方法を使用して錠剤を製造できることが理解されよう。そのような錠剤はコーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。
【０２２５】
【表９】
2020517732.tif 000031
【０２２６】
ＨＭＥカプセルの例示的な組成を表７に示す。１０．０ｍｇの用量強度は、サンプル用量を表す。
【０２２７】
【表１０】
2020517732.tif 000032
【０２２８】
（ｂ）ＨＭＥカプセル製造工程
ＨＭＥカプセルは、次の手順を使用して製造される。ステップ１において、ＡＰＩ及び崩壊剤（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）Ｋ３０）が分配及びスクリーニングされる（例えば、１８メッシュスクリーンを使用する）。崩壊剤を使用して、例えば胃での凝集などを回避することなどにより、固体形態を分散させ、ＡＰＩを吸着に利用できるようし得る。ステップ２において、混合物が高剪断混合される。次いで、混合物を、例えばＧＭＸミキサーで、さらに混合する。ステップ３において、ステップ２のＡＰＩ／崩壊剤ブレンドを、例えばＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  １８ｍｍ押出機で溶融押出する。押出物はインラインでペレット化される。ステップ４において、ペレット化された押出物は、例えば、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  Ｌ１Ａ及び０．０２インチのスクリーンで１０，０００ｒｐｍで粉砕され、６０メッシュのスクリーンを通してスクリーニングされ、粉砕材料が得られる。ステップ５において、希釈剤（例えば、微結晶セルロース）と別の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）が、ステップ４からの粉砕された材料に加えられる。混合物は、１８メッシュのふるいを使用してスクリーニングされる。ステップ６において、適切なサイズのビンブレンダーにおける、ステップ５からの混合物の一次希釈ブレンディングを、１０〜５０ｒｐｍで１０〜６０分間実行する。ステップ７において、ステップ６からの混合物に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を添加し、得られた混合物を３０メッシュのスクリーンに通す。ステップ８において、カプセル化は、例えば、特定の標的重量までのパウダー用量ユニットを備えたＩｎＣａｐを使用して、実施される。ステップ９において、検査及びリリース試験が実行される。カプセルは、既定の試験方法で検査される。
【０２２９】
５．ホットメルト造粒（ＨＭＧ）カプセル
（ａ）ＨＭＧカプセルの組成
ＨＭＧカプセルは、ＡＰＩ、結合剤／可溶化剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３）、希釈剤（例えば、ラクトース３１６（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）一水和物）、及び崩壊剤（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）ＳＤ−７１１、クロスカルメロースナトリウム）を含み得る。十分な量の結合剤が使用され、得られた顆粒が打錠される場合、同様の戦略を使用して錠剤が作製され得る。
【０２３０】
異なる用量強度のＨＭＧカプセルの例示的な組成を表８に提供する。
【０２３１】
【表１１】
2020517732.tif 000033
【０２３２】
次いで、各製剤は、例えば、サイズ０の白色不透明コニスナップカプセルにカプセル化され得る。
【０２３３】
（ｂ）ＨＭＧカプセル製造工程
ＨＭＧカプセルの製造工程には、次のステップが含まれる。まず、ＡＰＩが微粒子化される。この工程は図５に示される。次いで、微粒子化ＡＰＩは、ホットメルト高剪断造粒、粉砕、及びブレンドを受ける。これは図６に示される。次いで、ＡＰＩは、図７に示されるように工程内サンプリングを経る。最後に、ＡＰＩは、カプセル充填、除塵、及び１００％重量選別を受ける。これは図８に示されている。図５〜８及び以下の説明は、カプセルに充填された複数の用量強度についての製造工程を説明している。
【０２３４】
錠剤を生成するために同様の製造工程が使用され得ることを理解されたい。この場合、最終粉末は圧縮及び成形されて錠剤となり得る。いくつかの例において、例えば最終的なＨＭＥ粉末に、結合剤を添加し、次いで、ブレンドし、錠剤に圧縮することが有益であり得る。結合剤は、錠剤化形態における粉末の凝集性を達成するのに役立つ。
【０２３５】
微粒子化。ＡＰＩ粒子サイズは、例えばＦｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒ、モデル００、２インチ垂直ループジェットミルを使用して縮小される。圧縮空気の供給は、十分な入口圧力（例えば、少なくとも１００〜２００ｐｓｉ）の高純度窒素であり得る。プッシャーノズル及びグラインダーノズルの圧力は、両方とも粉砕工程全体で５０〜１００ｐｓｉに維持される。フィード速度は、装置の設定値４で、振動フィーダーによって制御され得る。連続的にフィードすることにより、約６時間で約１０００グラムの材料が生成される。次いで、この材料を単一の容器に収集し、例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇの用量強度でホットメルト造粒に組み込む前に、混合する。
【０２３６】
ホットメルト高剪断造粒、粉砕、ブレンディング。顆粒は、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ  ＧＭＸ  Ｌａｂ−Ｍｉｃｒｏ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ造粒機の覆い付き４Ｌボウルで調製される。ボウルは６０℃の水で覆われている。およそ半分の充填剤（例えば、乳糖一水和物）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、及び微粒子化ＡＰＩをボウルに加える。次いで、残りの充填剤（例えば、乳糖一水和物）を使用して、ボウルに添加する前にＡＰＩ移送容器をドライウォッシュする。乾燥した固体成分は、次いで、ブレンドが５５℃に達するまで混合される。この温度に達すると、結合剤／可溶化剤（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３など）が添加され、細断機が作動する。結合剤／可溶化剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３）が融解するとすぐに温度が低下し、製品温度が５５℃に回復するまで造粒物の混合を続けて、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３などの完全な融解及び混合が保証される。次いで、この顆粒化生成物を室温まで冷却させる。冷却された顆粒は、例えば、１９０５μｍスクリーン及び丸型のインペラを備えたＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７Ｓを使用して粉砕される。
【０２３７】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３は、ＰＥＧエステル、小グリセリド画分、及び遊離ＰＥＧから構成される非イオン性の水分散性界面活性剤である。それは、水性媒体との接触時に自己乳化することができ、それにより、微細な分散体（例えば、マイクロエマルジョン（ＳＭＥＤＤＳ））を形成する。また、これは可溶化剤／湿潤剤としても機能し、この場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでのＡＰＩの溶解性及び湿潤性が向上する。それはさらに、最終的に吸収を促進する改善されたｉｎ  ｖｉｖｏ薬物可溶化をもたらすバイオアベイラビリティ増強剤として作用することができる。また、これは良好な熱可塑性を有することが示されているため、溶融工程において結合剤として使用できる。
【０２３８】
カプセル充填、除塵、及び１００％重量選別。粉末は、例えばＰｒｏｆｉｌｌ装置を使用して、サイズ０の白色不透明ゼラチンカプセルにカプセル化され、除塵される。最終カプセル製剤の充填重量は４５０ｍｇであり、そのうち９０ｍｇはＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３であり、２２．５ｍｇはクロスカルメロースナトリウムであり、残りの重量はラクトース一水和物及び微粒子化ＡＰＩから構成される。ラクトース及び化合物１原薬の量は、用量強度に依存し、必要に応じて調整して、各強度につき所望の充填重量を達成する。
【０２３９】
６．高温造粒及びドライブレンドカプセルの組成
カプセル形成は、微粒子化及びホットメルト造粒を使用して製造され得る。例えば以下：
（１）ＡＰＩ（すなわち、Ｈｓｐ９０阻害剤）及びＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌカプセル、
（２）ＡＰＩ及びＮａデンプングリコール酸カプセル
（３）ホットメルト微粒子化ＡＰＩ及びモノステアリン酸グリセロールカプセル
（４）ホットメルト微粒子化ＡＰＩ及びＧｅｌｕｃｉｒｅカプセル
（５）ホットメルト微粒子化ＡＰＩ及びビタミンＥ  ＴＰＧＳカプセル
（６）ホットメルトＡＰＩ及びモノステアリン酸グリセロールカプセル
（７）ホットメルトＡＰＩ及びＧｅｌｕｃｉｒｅカプセル
（８）ホットメルトＡＰＩ及びビタミンＥ  ＴＰＧＳカプセル
（９）微粒子化ＡＰＩのみ
（１０）微粒子化ＡＰＩブレンドカプセル
（１１）ホットメルト微粒子化ＡＰＩ及びＧｅｌｕｃｉｒｅカプセル
を含む、追加のカプセル製剤が企図される。
【０２４０】
別の実施形態において、カプセル製剤は、ＡＰＩ、充填剤（例えば、ＭＣＣ）、及び崩壊剤（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）を、任意選択により４０％：４０％：２０％の重量比で、含む。その他の賦形剤の範囲は表８−１に提供される。
【０２４１】
【表１２】
2020517732.tif 000034
【０２４２】
関連する実施形態において、ＡＰＩは微粒子化されてもよい。したがって、カプセル製剤は、微粒子化ＡＰＩ、充填剤（例えばＭＣＣ）、崩壊剤（例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）を、任意選択により２５．５％：６４．５％：１０％の重量比で、含んでもよい。その他の賦形剤の範囲は表８−２に提供される。
【０２４３】
【表１３】
2020517732.tif 000035
【０２４４】
別の実施形態において、カプセル製剤は、ＡＰＩ、充填剤（例えば、ＭＣＣ）、及び崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）を、任意選択により４０％：４０％：２０％の重量比で、含む。その他の賦形剤の範囲は表８−３に提供される。
【０２４５】
【表１４】
2020517732.tif 000036
【０２４６】
他のカプセル製剤は、ホットメルト微粒子化ＡＰＩを含み得る。そのようなカプセル製剤の例は、ホットメルト微粒子化ＡＰＩ、充填剤（例えば、ＭＣＣ）、崩壊剤（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、及び乳化剤（例えば、モノステアリン酸グリセロール）を、任意選択により、２５．５％：４４．５％：１０％：２０％の重量比で含む。その他の賦形剤の範囲は表８−４に提供される。
【０２４７】
【表１５】
2020517732.tif 000037
【０２４８】
そのようなカプセル製剤の別の例は、ホットメルト微粒子化ＡＰＩ、充填剤（例えば、ＭＣＣ）、崩壊剤（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、及び結合剤／可溶化剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、十分に特徴付けられたＰＥＧエステル、小グリセリド画分、及び遊離ＰＥＧから構成される非イオン性の水分散性界面活性剤）を、任意選択により２５．５％：４４．５％：１０％：２０％の重量比で含む。その他の賦形剤の範囲は表８−５に提供される。
【０２４９】
【表１６】
2020517732.tif 000038
【０２５０】
そのようなカプセル製剤の別の例は、ホットメルト微粒子化ＡＰＩ、充填剤（例えば、ＭＣＣ）、崩壊剤（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、及びビタミンＥ  ＴＰＧＳを、任意選択により２５．５％：４４．５％：１０％：２０％の重量比で含む。その他の賦形剤の範囲は表８−６に提供される。
【０２５１】
【表１７】
2020517732.tif 000039
【０２５２】
他のカプセル製剤は、ホットメルトＡＰＩを含み得る。そのようなカプセル製剤の例は、ホットメルトＡＰＩ、充填剤（例えば、ＭＣＣ）、崩壊剤（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、及び乳化剤（例えば、モノステアリン酸グリセロール）を、任意選択により、２５．５％：４４．５％：１０％：２０％の重量比で含んでいた。その他の賦形剤の範囲は表８−７に提供される。
【０２５３】
【表１８】
2020517732.tif 000040
【０２５４】
そのようなカプセル製剤の別の例は、ホットメルトＡＰＩ、充填剤（例えば、ＭＣＣ）、崩壊剤（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、及び結合剤／可溶化剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３）を、任意選択により２５．５％：４４．５％：１０％：２０％の重量比で含む。その他の賦形剤の範囲は表８−８に提供される。
【０２５５】
【表１９】
2020517732.tif 000041
【０２５６】
そのようなカプセル製剤の別の例は、ホットメルトＡＰＩ、充填剤（例えば、ＭＣＣ）、崩壊剤（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、及びビタミンＥ  ＴＰＧＳを、任意選択により２５．５％：４４．５％：１０％：２０％の重量比で含む。その他の賦形剤の範囲は表８−９に提供される。
【０２５７】
【表２０】
2020517732.tif 000042
【０２５８】
７．噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）カプセル及び錠剤
（ａ）ＳＤＤカプセル及び錠剤の組成
ＳＤＤ錠剤は、ＡＰＩを含む水溶性ポリマーを噴霧乾燥することで調製され得る。次いで、ＳＤＤを賦形剤とブレンドして、溶解、崩壊、及び活性成分の放出を制御する。
【０２５９】
分散体は、例えば、ＨＰＭＣＡＳ（ＨＰＭＣＡＳ（ＡＦＦＩＮＩＳＯＬ（商標））：コハク酸ヒプロメロース）、ＰＶＰ  ＶＡ（ＰＶＰ  ＶＡ（ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ  ６４）：ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル）及びＰＶＰ  Ｋ３０（ＰＶＰ  Ｋ３０（平均ＭＷ４０，０００）：ポリビニルピロリドン）を含む様々な水溶性ポリマーを使用して製造できる。表９に、これらのポリマーを異なる比率で使用した様々なＡＰＩ分散体の例を示す。
【０２６０】
【表２１】
2020517732.tif 000043
【０２６１】
例示的な水溶性ポリマーとしてＰＶＰ  ＶＡを使用したＡＰＩ  ＳＤＤプロトタイプ錠剤の組成（分散剤＋賦形剤）を表１０に示す。ＡＰＩ  ＳＤＤのバッチ配合を表１１に示す。１００ｍｇ  ＡＰＩ錠剤のバッチ配合を表１２に示す。
【０２６２】
【表２２】
2020517732.tif 000044
【０２６３】
【表２３】
2020517732.tif 000045
【０２６４】
【表２４】
2020517732.tif 000046
【０２６５】
【表２５】
2020517732.tif 000047
【０２６６】
Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩは、水に溶解した賦形剤である。次いで、得られた溶液を錠剤に噴霧する。次いで、錠剤は乾燥され、「コーティングされた」とみなされる。これは主に錠剤の保護、すなわち、例としては湿気からの安定性のために使用されるが、コーティングされていない錠剤から達成できるように即時放出を提供する。他の色が識別の目的で使用され得る。
【０２６７】
（ｂ）ＳＤＤカプセル及び錠剤の製造工程
ＡＰＩカプセル及び錠剤の両方の製造工程では、噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）の生成が必要である。図９は、化合物１分散体を生成する一般的な製造工程を説明する。
【０２６８】
次の手順では、噴霧乾燥分散体を使用して、１００ｍｇの用量強度のＡＰＩカプセルを製造している。有機溶媒（例えば、塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノールなど）を２０Ｌの混合容器に重量測定により分配する。中程度の渦を生成するトップダウンミキサーで混合しながら、必要な質量のＡＰＩ及び水溶性ポリマー（例えば、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０））を、例えば１：１、１：２、１：３、又は１：４の比で、規定量の有機溶媒（例えば、塩化メチレン）に急速に添加する。ＡＰＩ／水溶性ポリマー混合物は、有機溶媒（例えば、塩化メチレン）に容易に溶解し、完全な溶解を確実にするために最低１時間混合される。
【０２６９】
蠕動ポンプを使用して、約０．５〜５ｋｇ／時間で、例えばＢｕｃｈｉ  Ｂ２９０  ２流体スプレーノズルから乾燥機に、例えば圧縮窒素を霧化ガスとして使用して、溶液を送り込む。噴霧乾燥機の入口の乾燥ガス温度は、噴霧乾燥工程全体を通して、使用する溶媒に応じて、約４０〜５０℃の出口温度を維持するように調整される。最後に、全ての噴霧乾燥粉末を収集し、乾燥トレイに移し、全ての溶媒が除去されるまで真空オーブンに入れる。
【０２７０】
錠剤ＳＤＤ。溶媒は、重量測定により混合容器に分配される。中程度の渦を生成するトップダウンミキサーで混合しながら、規定の質量の水溶性ポリマー（例えば、ＰＶＰ  ＶＡ６４ポリマー）を規定の量の混合溶媒（例えば、１：１  塩化メチレン：メタノール混合物）にゆっくりと添加し、規定の時間撹拌した。溶液を観察して、全ての固体が溶解していることを確認する。ＡＰＩの定義された質量が混合物中に添加される。溶液は最低２時間であるが、４時間以内で混合される。
【０２７１】
得られた溶液を、例えばＧＥＡ  Ｎｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ  Ｃｌｏｓｅｄ  Ｃｙｃｌｅ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒで、圧力ノズル及び０．２ｍｍノズルチップを使用して、およそ５ｋｇ／時のフィード速度で噴霧乾燥する。例示的であるが非限定的な噴霧パラメータを表１３に列挙する。全ての噴霧乾燥粉末を収集し、乾燥トレイに移し、真空オーブンに約３日間又は少なくとも６０時間置く。材料は、乾燥時間中、−２５インチＨｇの真空で５０℃に保持される。
【０２７２】
【表２６】
2020517732.tif 000048
【０２７３】
工程内管理。乾燥が完了した後、使用する溶媒のＵＳＰ制限仕様を適用して、ガスクロマトグラフィーを使用して残留溶媒試験のために各トレイをサンプリングする。さらに、各トレイをサンプリングし、効力を示す方法としてＵＶ／Ｖを使用して強度を試験する。強度結果を使用して、必要な分散体充填量を設定する。
【０２７４】
ブレンド及びカプセル化。ＡＰＩブレンディングの製造工程を図１０Ａに示し、ＡＰＩカプセルのカプセル化を図１０Ｂに示す。およそ１６５０グラムの１：１  ポリマー：ＡＰＩ（例えば、ＰＶＰ：化合物１）噴霧乾燥分散体を、およそ１６５０グラムの微結晶セルロース（充填剤／希釈剤）、６７５グラムのクロスカルメロースナトリウム（超崩壊剤）及び７５グラムのラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤）と混合する。材料はＴｕｒｂｕｌａブレンダーによりブレンドされる。
【０２７５】
工程内管理。ブレンドは、強度（アッセイ）及び均一性について分析され得る。工程内の仕様が満たされると、材料はＶｅｃｔｏｒ  ＴＦＣ−２２０パイロットスケールローラー圧縮機でローラー圧縮され得る。得られたリボンは、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７Ｓを使用して、１５７５μｍスクリーンを通して粉砕され得る。粉砕された粉末は、サイズ００の白色ゼラチンカプセルに充填されてもよい。目的の充填重量は、１００ｍｇの用量強度に対して５００ｍｇであり得る。
【０２７６】
ブレンド及び錠剤化。図１１Ａ及び１１Ｂは、ＡＰＩブレンド（図１１Ａ）及び打錠（図１１Ｂ）の製造工程を示す。塩化ナトリウム（約１６２０ｇ）は、丸型インペラを備えたＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １８７Ｓを使用して、４５７μｍの丸型フラットスクリーンを通して粉砕される。溶解速度を高めるために、塩化ナトリウムが固体分散体の担体として使用され得る。粒内成分は、次の順序で２立方フィートのＶ−ｓｈｅｌｌに移される。化合物１  ＳＤＩ（２７００ｇ）、炭酸水素ナトリウム（８１０ｇ）、ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ（４０５ｇ）、塩化ナトリウム（５４０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（２１６ｇ）及び化合物１  ＳＤＩ（２７００ｇ）。ＳＤＩ移送容器を炭酸水素ナトリウム（８１０ｇ）で洗浄して乾燥させ、その材料をＶ−ｓｈｅｌｌに移す。ＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ  ＭａｘｉＢｌｅｎｄパイロットスケールブレンダーを使用して、粒内成分を１０分間ブレンドする。得られた材料は、丸型インペラを備えたＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １８７Ｓを使用して、１１４３μｍの丸型フラットスクリーンを通して粉砕され、続いて８５０μｍのステンレス鋼ふるいに通される。得られた材料は、ＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ  ＭａｘｉＢｌｅｎｄパイロットスケールブレンダーを使用して再度１０分間ブレンドされる。
【０２７７】
工程内管理。ブレンドの効力（アッセイ）及び均一性を分析する。工程内の仕様が満たされると、材料はＧｅｒｔｅｉｓ  Ｍｉｎｉ−Ｐａｃｔｏｒでローラー圧縮される。粒外成分は、次の順序で１６ＱｔのＶ−ｓｈｅｌｌに移される。ローラー圧縮製剤（４０３２ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１５９７ｇ）、ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ（３９９ｇ）、塩化ナトリウム（５３２ｇ）、Ａｅｒｏｓｉｌ（１０６４ｇ）及びローラー圧縮製剤（４０３２ｇ）。粒内成分は、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ  Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒを使用して１０分間ブレンドされる。得られた材料は、丸型インペラを備えたＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １８７Ｓを使用して、１１４３μｍの丸型フラットスクリーンを通して粉砕され、続いて８５０μｍのステンレス鋼ふるいに通される。得られた材料は、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ  Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒを使用して再度１０分間ブレンドされる。
【０２７８】
ＡＰＩ製剤は、ｘｘ分間の１６ＱｔのＶ−ｓｈｅｌｌを有するＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ  Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒを使用してＰＲＵＶ（５４ｇ）と５分間ブレンドされる。化合物１  １００ｍｇの錠剤は、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓを使用して製造される。化合物１製剤ブレンドをホッパー内に充填し、充填深さ（８．３ｍｍ）、エッジ厚さ（２．３ｍｍ）、タレット速度（３０ｒｐｍ）の設定を、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００で設定及び調整する。打錠を２回転実行し、物理的外観（１００％目視検査）、重量、厚さ及び硬度を評価するためにスタートアップ錠剤を収集する。目的の重量及び硬度に近づけるために、必要に応じて充填深さ、厚さ、タレット速度が調整される。起動が完了し、標的錠剤のパラメータ（重量、厚さ、硬度）が満たされると、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００が起動し、打錠が開始される。打錠中、重量、厚さ、硬度の無作為抽出検査が実施される。打錠工程を通して化合物１錠剤の１００％目視検査が行われ、ＣＰＴ  ＴＤ−４００除塵機を使用して許容される錠剤が除塵され、Ｌｏｍａ／Ｌｏｃｋ金属検出器を通過する。許容される錠剤は、Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ  Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒを使用してＯｐａｄｒｙｌ  ＩＩホワイトでコーティングされる。
【０２７９】
８．湿式造粒−ドライブレンド（ＷＧ−ＤＢ）錠剤
（ａ）ＷＧ−ＤＢ錠剤の組成
湿式造粒−ドライブレンド（ＷＧ−ＤＢ）法を使用して作製された錠剤は、粒内成分として、ＡＰＩ、及び１つ以上の充填剤（又は増量剤）（例えば、乳糖、微結晶セルロース、マンニトール及び／又はポビドン）を含む。ＡＰＩ及び各賦形剤クラスの代表的な量（ｗ／ｗ）は次のとおりである。２０〜４０％又は２０〜３０％ＡＰＩ、合計６０〜８０％の増量剤、及び０．５〜１０％、０．５〜２％、３〜６％、０〜３０％、６０〜７３％、及び３３〜７３個々の増量剤。
【０２８０】
これらの錠剤は、粒外成分として、１つ以上の崩壊剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌなどのクロスカルメロースナトリウムなど）、１つ以上の滑沢剤（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌなどのヒュームドシリカ）、及び１つ以上の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、Ｐｒｕｖなどのステアリルフマル酸ナトリウムなど）を含み得る。ＡＰＩ及び各賦形剤クラスの代表的な量（ｗ／ｗ）は次のとおりである。０．５〜５％又は３〜４％の崩壊剤、０．５％の溶離剤、及び１．５〜２％の滑沢剤。
【０２８１】
造粒／ドライブレンド錠剤製剤の例示的な組成を表１４に提供する。同様のさらさらした粉末の方法を使用して、カプセルを生成してもよい。
【０２８２】
【表２７】
2020517732.tif 000049
【０２８３】
ＷＧ−ＤＢ錠剤は、即時放出（ＩＲ）錠剤であり得る。そのような錠剤は、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅなどであるがこれらに限定されない、典型的な標準コーティングでコーティングされ得る。ＷＧ−ＤＢ錠剤はＤＲ錠剤であり得る。そのような錠剤は、ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標）  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ａｃｒｙｌｉｃ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ又は本明細書で提供されるか又は当技術分野で公知の他のＤＲコーティングでコーティングされてもよい。
【０２８４】
ＷＧ−ＤＢ錠剤のさらなる例示的な製剤（重量組成を伴う）を表１５に提供する。このような錠剤は、ＡＰＩと、賦形剤としてマンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００）、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０）などの増量剤、クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））などの崩壊剤、ヒュームドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ）などの溶離剤、及びフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ）などの滑沢剤とを含む。全ての錠剤は、例えばＯｐａｄｒｙ  ２  Ｗｈｉｔｅでフィルムコーティングされていてもよい。遅延放出錠剤は、例えば、ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ａｃｒｙｌｉｃ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｗｈｉｔｅでさらに腸溶コーティングすることができる。或いは、例えば最初の標準コート（Ｏｐａｄｒｙｌ  ２  Ｗｈｉｔｅなど）を使用せずに腸溶性コーティングのみを使用してＤＲ錠剤を製造してもよい。
【０２８５】
【表２８】
2020517732.tif 000050
【０２８６】
（ｂ）ＷＧ−ＤＢ錠剤の製造工程
ＷＧ−ＤＢ  ＡＰＩ錠剤の製造工程には、例えば即時放出錠剤を含む、１０ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇの用量強度の湿式造粒共通ブレンドの製造が含まれる。この工程は、図１２〜１４に示される。ステップ１において、賦形剤が秤量され、湿式造粒、湿式粉砕、及び乾燥される。ステップ２において、賦形剤は、乾式粉砕、秤量、粒外ブレンド、及び工程内混合均一性試験を受ける。この工程は図１２に示される。ステップ３において、滑沢剤を添加し、化合物は最終ブレンド、１０ｍｇアリコートの粉砕、及び配合の割り当てを受ける。これは、図１２及び図１４に示される。ステップ４において、化合物は、図１３及び１４に示されるように、打錠、除塵／金属検出、重量検査、コーティング、及びパッケージングを受ける。図１３は、１０ｍｇ、５０ｍｇ及び１００ｍｇの化合物１即時放出（ＩＲ）錠剤の錠剤圧縮及びコーティングを示す。
【０２８７】
以下は、ＷＧ−ＤＢ即時放出（ＩＲ）錠剤製造の例示的工程を提供し、本質的に例示的且つ非限定的であることを意図している。
【０２８８】
造粒液体材料を秤量する。２つの容器を使用して、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ及びＳＷＦＩが秤量される。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ移送容器は上部の天秤に載せられ、風袋引きされる。必要な量のＫｏｌｌｉｄｏｎがＫｏｌｌｉｄｏｎ移送容器に移され、さらなる工程のために確保される。ＳＷＦＩ移送容器は上部の天秤に載せられ、風袋引きされる。必要な量のＳＷＦＩがＳＷＦＩ移送容器に移され、さらなる工程のために確保される。
【０２８９】
造粒液の調製。Ｇｌａｓ−Ｃｏｌ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｔｉｒｒｅｒは、ＳＷＦＩを含有する容器内に混合ブレードと共に設置される。混合ブレードを起動して、ＳＷＦＩ中に中程度の渦を作製する。次いで、容器に造粒液としてラベルが付される。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ材料は、徐々に容器から造粒液容器に移される。材料が完全に溶解するまで、Ｋｏｌｌｉｄｏｎを少なくとも１時間混合する。
【０２９０】
造粒用の乾燥材料を秤量する。ＬＤＰＥバッグを使用して、化合物１原薬、マンニトール、及びＫｏｌｌｉｄｏｎを秤量する。各バッグは個別に上部の天秤に載せられ、風袋引きされる。必要な量の化合物１原薬、マンニトール、及びＫｏｌｌｉｄｏｎはそれぞれのＬＤＰＥバッグに移され、さらなる処理のために確保される。
【０２９１】
湿式造粒。材料（化合物１原薬、マンニトール及びＫｏｌｌｉｄｏｎ）は、ＬＤＰＥバッグからＶｅｃｔｏｒ  ＧＭＸＢ−Ｐｉｌｏｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ／Ｍｉｘｅｒのボウルに移される。ＡＰＩ、マンニトール、及びＫｏｌｌｉｄｏｎは、マンニトールの必要量の半分、全てのＫｏｌｌｉｄｏｎ、及び全ての化合物１原薬の順序で移される。次いで、化合物１原薬を含有するＬＤＰＥバッグを、Ｋｏｌｌｉｄｏｎの半分の残りの１／３を空の化合物１原薬ＬＤＰＥバッグに移すことにより、ドライウォッシュする。次いで、材料をＧＭＸＢ−Ｐｉｌｏｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ／Ｍｉｘｅｒボウルに移す。次いで、ＬＤＰＥバッグを、Ｋｏｌｌｉｄｏｎの半分の残りの２／３を空の化合物１原薬ＬＤＰＥバッグに移すことにより、ドライウォッシュし、次いで、ＧＭＸＢ−Ｐｉｌｏｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ／Ｍｉｘｅｒボウルに移す。造粒液容器の開始時の総重量が天秤で秤量される。ＧＭＸＢ−Ｐｉｌｏｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ／Ｍｉｘｅｒの操作設定は、モード表示画面に入力される。造粒機の動作について、動作フローのＣＣＡ／窒素源及び圧力が確認される。チューブは造粒機の入口に合わせた形状となっている。造粒は手動モードで実行される。１分間の乾式混合の後、ベースラインＬＯＤサンプルを除去し、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＨＢ４３−Ｓを使用してサンプルの水分量を測定する。次いで、ＬＤＰＥ収集バッグにＧｒａｎｕｌａｔｉｏｎとしてラベルが付される。次いで、造粒バッグを天秤に載せ、バッグの風袋重量を取得する。風袋重量が得られた後、Ｖｅｃｔｏｒ  ＧＭＸＢ−Ｐｉｌｏｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ／Ｍｉｘｅｒの排出シリンダーに造粒バッグを構成し、顆粒を排出する。造粒バッグから顆粒のサンプルを取り出し、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＨＢ４３−Ｓを使用してサンプルの含水量を測定する。次いで、顆粒を含む造粒バッグを天秤に載せて、総重量を取得する。造粒バッグの総重量から以前に取得した空の造粒バッグの風袋重量を引くことにより、造粒物の正味重量を決定する計算が実行される。次いで、造粒液を含む造粒液容器を天秤の上に載せて、造粒液容器の総重量を取得する。計算を実行して、以前に取得した造粒液容器の総重量を差し引くことにより、顆粒の正味重量を決定する。
【０２９２】
顆粒の湿式粉砕及び乾燥。ＬＤＰＥ収集バッグが得られ、湿式粉砕造粒としてラベルが付される。Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７Ｓは、スクリーン及びインペラと共に設置される。湿式粉砕造粒バッグは、Ｃｏｍｉｌの排出シュートに固定されている。Ｃｏｍｉｌの速度設定が設定され、機器の電源スイッチが実行位置へ回される。造粒バッグからの材料は、迅速にＣｏｍｉｌのフィードシュートに添加される。湿式粉砕造粒バッグ内の材料は、温められた流動床製品ボウルに移される。流動床の設定が入力され、乾燥が開始される。製品ビーズが４０℃に達すると、製品ボウルが開かれ、水分分析のために流動床製品ボウルからサンプルが取り出される。水分分析結果に基づいて、乾燥を継続するか、乾燥を停止する。乾燥が停止すると、ＬＤＰＥ収集バッグは乾式造粒としてラベルが付される。乾式造粒バッグは、秤上で風袋引きされる。製品ボウルを開き、材料を乾式造粒バッグに移し、乾燥顆粒の重量を取得する。
【０２９３】
乾式粉砕。ＬＤＰＥ収集バッグが得られ、乾式粉砕造粒としてラベルが付される。Ｄｒｙ  Ｍｉｌｌｅｄ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎバッグを天秤に載せ、空のバッグの風袋重量を取得する。Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７Ｓは、スクリーン及びインペラと共に設置される。
【０２９４】
乾式粉砕造粒バッグは、Ｃｏｍｉｌの排出シュートに固定されている。Ｃｏｍｉｌの速度設定が設定され、機器の電源スイッチが実行位置へ回される。乾式造粒バッグからの材料は、迅速にＣｏｍｉｌのフィードシュートに添加される。Ｃｏｍｉｌスクリーンに残った材料は全て、ふるいを通し、乾式粉砕造粒バッグに移す。次いで、顆粒を含有する乾式粉砕造粒バッグを天秤に載せて、総重量を取得する。乾燥粉砕造粒バッグの総重量から以前に取得した空の乾燥粉砕造粒バッグの風袋重量を引くことにより、乾燥粉砕造粒バッグの正味重量を決定する計算が実行される。
【０２９５】
粒外賦形剤の秤量。ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ、ＰＲＵＶ、ふるいにかけたＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、ふるいにかけたＡｅｒｏｓｉｌ、及びふるいにかけたＰＲＵＶを秤量するために、６つの容器が取得される。ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ、及びＰＲＵＶ移送容器は、個別に上部の天秤に載せられ、風袋引きされる。必要な量のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ、ＰＲＵＶは、それぞれの移送容器に移され、さらなる処理のために確保される。ふるいにかけたＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、ふるいにかけたＡｅｒｏｓｉｌ、及びふるいにかけたＰＲＵＶの容器は、個別に上部の天秤に乗せられ、風袋引きされる。移送容器内のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ、及びＰＲＵＶは独立してふるいにかけられ、必要量のふるいにかけられた材料がそれぞれ、さらなる処理のために、ふるいにかけられたＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、ふるいにかけられたＡｅｒｏｓｉｌ、及びふるいにかけられたＰＲＵＶの容器に移される。
【０２９６】
粒外ブレンド。ＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ  Ｍａｘｉ  Ｂｌｅｎｄ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｄは、適切なＶ−ｓｈｅｌｌを用いて設置される。材料は、次の順序でＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒのシェルに添加される：乾式粉砕造粒物の１／２、ふるいにかけられたＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）の全て、ふるいにかけられた全てのＡｅｒｏｓｉｌ、及び乾式粉砕造粒物の半分の残りがＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒシェルに添加される。ＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ  Ｍａｘｉ  Ｂｌｅｎｄ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｄは、Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒシェル中の材料を１０分間ブレンドするように設定される。Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ１立方フィートＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒを２００ｍｇのブレンドに使用した。
【０２９７】
工程内試験。６つのサンプルジャーには、化合物１最終ブレンド工程内サンプル（＃１〜６）のラベルが付される。工程内のサンプルジャーは個別に天秤に載せられ、風袋引きされる。各サンプリングジャーについて、０．２５ｍＬのステンレス鋼製サンプルシーフ（ｔｈｉｅｆ）を使用して、Ｖ−ｓｈｅｌｌ内の製剤から、特定のサンプル位置からサンプルを取り出し、風袋引きされたサンプリングジャーに直接入れる。各サンプルの重量は、サンプリングジャーに記載されている。次いで、６つのサンプルをブレンドの均一性テストに供する。ブレンド均一性結果に基づいて、工程が続行されるか、又はＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ  Ｍａｘｉ  Ｂｌｅｎｄ  Ｖ−ＢｌｅｎｄｅｒがＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒシェル中の材料を１０分間ブレンドするように設定され、化合物１最終ブレンドでサンプリングが繰り返される。
【０２９８】
滑沢及びブレンドの追加。ＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ  Ｍａｘｉ  Ｂｌｅｎｄ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒの上部のアクセスポートが開かれ、ふるいにかけられたＰｒｕｖが均等に分割され、Ｖ−ｓｈｅｌｌの２つの側面の間で均等に移動される。ふるいにかけたＰＲＵＶを添加した後、ＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ  Ｍａｘｉ  Ｂｌｅｎｄ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒのアクセスポートを閉じ、ＧｌｏｂｅＰｈａｒｍａ  Ｍａｘｉ  Ｂｌｅｎｄ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒを設定して、Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒシェル内の材料を３分間ブレンドする。Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｙ１立方フィートＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒを２００ｍｇのブレンドに使用した。
【０２９９】
粉砕。１０ｍｇのアリコートに必要な製剤の量を計算する。ＬＤＰＥ収集バッグが得られ、粉砕１０ｍｇアリコートとしてラベルが付される。粉砕１０ｍｇアリコートを天秤に載せ、空のバッグの風袋重量を取得する。Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７Ｓは、スクリーン及びインペラと共に設置される。粉砕１０ｍｇアリコートバッグは、Ｃｏｍｉｌの排出シュートに固定されている。Ｃｏｍｉｌの速度設定が設定され、機器の電源スイッチが実行位置へ回される。Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒからの１０ｍｇアリコートに必要な製剤の量が、Ｃｏｍｉｌのフィードシュートに迅速に添加される。Ｃｏｍｉｌスクリーンに残った材料は全て、ふるいを通し、粉砕１０ｍｇアリコートバッグに移す。次いで、粉砕１０ｍｇアリコートを含む粉砕１０ｍｇアリコートバッグを天秤に載せて、総重量を取得する。空の粉砕１０ｍｇアリコートバッグの風袋重量を、粉砕１０ｍｇアリコートの総重量から差し引くことにより、粉砕１０ｍｇアリコートの正味重量を決定する計算が実行される。
【０３００】
１０ｍｇ、５０ｍｇ、及び１００ｍｇ錠剤の製剤ブレンディング。６つのＬＤＰＥバッグを得、１つを別のＬＤＰＥバッグに入れて、３セットのダブルＬＤＰＥバッグを作製する。３セットの内側のバッグにはそれぞれ、次のうち１つのラベルが付される：化合物１錠剤用の化合物１製剤ブレンド、１０ｍｇ；化合物１錠剤用の化合物１製剤ブレンド、５０ｍｇ；及び化合物１錠剤用の化合物１製剤ブレンド、１００ｍｇ。セットごとに、２倍のＬＤＰＥバッグが天秤に載せられ、風袋引きされる。１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇの生産をサポートするために必要な製剤ブレンドの量は、それぞれの内側のバッグに個別に移される。配合ブレンドを含有する内側のバッグは固定されている。乾燥剤がバッグの間に配置され、密封されるように、３つの乾燥剤が外側のバッグに入れられる。バッグは、それぞれのＨＤＰＥドラムの内側に配置され、適切にシール及びラベル付与される。
【０３０１】
錠剤圧縮。Ｋｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＢＢＴＳ−１０  Ｒｏｔａｒｙ打錠機を使用して、製剤ブレンドを錠剤に打錠する。１０ｍｇの錠剤を５．１ｍｍの丸い標準凹面錠剤に圧縮する。５０ｍｇの錠剤を９．２５ｍｍの丸い標準凹面錠剤に圧縮する。１００ｍｇの錠剤を９．２５ｍｍ×１７．７８ｍｍの楕円形の錠剤に圧縮する。Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ  １００  Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓを２００ｍｇのブレンドに使用した。
【０３０２】
除塵／金属検出。錠剤は、ＣＰＴ  ＴＤ−４００  Ｄｅｄｕｓｔｅｒを通過し、出口シュートからトートに出る。次いで、錠剤はＬｏｍａ／Ｌｏｃｋ金属探知機を通過し、出口シュートから収集される。
【０３０３】
重量検査。錠剤はＳＡＤＥ  ＳＰ重量選別機を通過し、該当する重量仕様に基づいて評価される。
【０３０４】
コーティング。コーティング溶液はＳＷＦＩ及びＯｐａｄｒｙで調製される。Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ  ＨＩ−Ｃｏａｔｅｒを使用して、適切な噴霧速度で錠剤をコーティングし、目的の重量増加を達成する。錠剤は、該当する重量仕様に基づいて評価される。
【０３０５】
ボトリング／誘導シーリング。コーティングされた錠剤は、該当するサイズのボトルに数量８０でパッケージされる。コーティングされた錠剤が入ったボトルに乾燥剤を移す。適切なサイズのクロージャが該当するボトルにかぶせられる。クロージャは、Ｌｅｐｅｌ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｓｅａｌｅｒを使用して該当するボトルに誘導シールされる。
【０３０６】
ラベリング。該当するラベルは、汚れがないか視覚的に検査される。操作者は、各ボトルの中心位置に１つの許容されるラベルを貼付する。ラベルが付されたボトルを検査して、各ボトルにラベルが１つ含まれていること、ラベルはボトルの中央に配置され、読みやすく、損傷がないことを確認する。
【０３０７】
以下は、ＷＧ−ＤＢ遅延放出（ＤＲ）錠剤製造の例示的工程を提供し、本質的に例示的且つ非限定的であることを意図している。
【０３０８】
ＤＲ錠剤の製造工程は、上記で製造されたＩＲ錠剤のＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ  Ｗｈｉｔｅコーティングを含み得る。製造工程は図１４に記載され、次の３つのステップが含まれる。Ａｃｙｌ−ＥＺＥ−ホワイトコーティング、ボトリング、誘導シーリング、及びラベリング。
【０３０９】
コーティング。コーティング溶液は、ＳＷＦＩ及びＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ  Ｗｈｉｔｅで調製される。Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＤＣＳ  ＨＩ−Ｃｏａｔｅｒを使用して、適切な噴霧速度で錠剤をコーティングし、目的の重量増加を達成する。錠剤は、該当する重量仕様に基づいて評価される。
【０３１０】
ボトリング／誘導シーリング。コーティングされた錠剤は、該当するサイズのボトルに数量５０でパッケージされる。コーティングされた錠剤が入ったボトルに乾燥剤を移す。適切なサイズのクロージャが該当するボトルにかぶせられる。クロージャは、Ｌｅｐｅｌ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｓｅａｌｅｒを使用して該当するボトルに誘導シールされる。
【０３１１】
ラベリング。該当するラベルは、汚れがないか視覚的に検査される。各ボトルの中央位置に、１つの許容されるラベルが貼付される。ラベルが付されたボトルを検査して、各ボトルにラベルが１つ含まれていること、ラベルはボトルの中央に配置され、読みやすく、損傷がないことを確認する。
【０３１２】
９．湿式造粒（ＷＧ）カプセル。
（ａ）ＷＧカプセルの組成
カプセルは、湿式造粒法を使用して製造され得る。湿潤製造工程を使用する場合、賦形剤を液体として添加し、粉末と液体を混合して、例えばペーストを形成し、その後乾燥させ、ふるいにかけ、ブレンド及び／又は造粒することができる。「湿った」賦形剤は、ＡＰＩと「複合」する。
【０３１３】
一例として、ＡＰＩの分子分散形態を生成するために、Ｔｗｅｅｎ８０などの造粒液が使用され得る。顆粒製剤は、以下の賦形剤：ヒュームド二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｖ２００）などの滑沢剤、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１）などの充填剤、コーンスターチなどの崩壊剤及び／又は結合剤、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウムなどの結合剤及び可溶化剤、Ｔｗｅｅｎ８０などの可溶化剤、及び水、を使用し得る。ＷＧカプセルの例示的な定量的組成を表１６に示す。単位配合（５０ｍｇカプセル及び１００ｍｇカプセル）は、賦形剤に対する原薬の充填量の例を表す。十分な量の結合剤が使用され、次いで顆粒が打錠される場合、同様の方法を使用して錠剤が生成され得る。
【０３１４】
【表２９】
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【０３１５】
同様の重量比を使用して、本明細書に記載のＡＰＩをより多く又はより少なく含むカプセルを生成できることを理解されたい。
【０３１６】
（ｂ）ＷＧカプセル製造工程
初期顆粒の調製。ステップ１〜３において、活性化合物及び不活性化合物が組み合わせられる。ＡＰＩ、白色コーンスターチ（計算量の８０％）、及びＡｅｒｏｓｉｌ  Ｖ２００（計算量の５５％）を、０．８ｍｍのメッシュサイズのふるいに通してから合わせる。混合物は、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを使用してブレンドされる。ステップ４〜５では、溶液が顆粒化される。別の容器に水を添加し、７０〜８０℃に加熱する。Ｔｗｅｅｎ  ８０が添加され、続いてゼラチンが添加される。内容物は混合されてゼラチン状材料を形成する。ステップ６において、混合物が湿潤プロトコルを受ける。水／Ｔｗｅｅｎ８０／ゼラチン混合物は、ステップ１〜３から手動で混合物に添加され、均一な湿塊を生じる。ステップ７〜９において、混合物が湿式造粒される。混合物を顆粒化し、その後、塊をオーブンで乾燥する（湿度制御）。さらさらした粉末を分離し、０．８ｍｍメッシュに通す。初期顆粒の調製を示す概略図を図１５に示す。
【０３１７】
カプセル充填質量／充填カプセルの調製。ステップ１〜２において、コーンスターチ（計算量の２０％）、Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｖ２００（計算量の４５％）、及びＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１を組み合わせて０．８ｍｍメッシュに通してから分離する。ステップ３において、混合物が上記ステップ９の混合物とさらに混合され、ブレンドされる。ステップ４〜５において、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュに通し、ステップ３の内容物に添加してブレンドする。製品の品質を試験するために、工程内制御ステップをここに組み込んでもよい。ステップ６では、混合物がカプセル化される。サイズ２又はサイズ００のハードゼラチンカプセルは、例えばＺａｎａｓｉ  ＬＺ６４カプセル充填機、又は同様の機能の機器を使用して充填される。カプセル充填質量／充填カプセルの調製を示す概略図を図１６に示す。
【０３１８】
１０．口腔内崩壊錠剤（ＯＤＴ）
（ａ）ＯＤＴの組成
本明細書で提供される経口製剤の別の例は、崩壊性錠剤製剤である。崩壊錠剤は、従来の錠剤又はカプセルの代替品である。錠剤を崩壊させることの利点の１つは、特に錠剤やカプセル剤を一般的に嚥下すること困難な患者の患者コンプライアンスが改善されることである。崩壊錠剤は、口腔（口）内で崩壊する錠剤である。
【０３１９】
そのような錠剤は、充填剤／希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、甘味剤又は香味剤、及び／又は分散剤からなる群から選択される、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上の賦形剤のカテゴリーを含む、１つ以上を含み得る。
【０３２０】
いくつかの例示的な製剤において、口腔内崩壊錠剤は、錠剤あたり１０ｍｇ及び５０ｍｇのＡＰＩで製剤化される。各錠剤中には６つの賦形剤が存在する。各用量強度の口腔内崩壊錠剤の組成の例を表１７に示す。口腔内崩壊錠剤の製造方法の模式図を図１７及び図１８に示す。表１８〜２１に、ＯＤＴ賦形剤の組み合わせ及びパーセンテージの例が提供される。
【０３２１】
【表３０】
2020517732.tif 000052
【０３２２】
【表３１】
2020517732.tif 000053
【０３２３】
【表３２】
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【０３２４】
より大きな表面積を提供することでより迅速な崩壊が可能になるという理論に基づいて、より小さい粒子サイズのマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  １００ＳＤ）も使用できる。分散剤であるケイ酸カルシウムを導入してもよい。例示的なブレンドの賦形剤は以下の表２０に提供される。
【０３２５】
【表３３】
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【０３２６】
（ｂ）ＯＤＴ製造工程
ＯＤＴの例示的な製造手順は以下の通りである：
【０３２７】
各ブレンドの賦形剤成分を秤量し、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーで、ガラスブレンド容器中、３２ＲＰＭで５分間ブレンドする。次に、粉末を６００μｍのメッシュスクリーンを通してふるい、さらに５分間ブレンドする。各製剤ブレンドは、所望の用量強度の錠剤を生産するために使用される。これらの製剤の硬度、破砕性、及びｉｎ  ｖｉｖｏ崩壊の結果を試験した。
【０３２８】
全ての組み合わせは十分な硬度を示し、破砕性の懸念はない。全ての製剤で十分なｉｎ  ｖｉｖｏ崩壊時間が得られる。Ｐｒｏｓｏｌｖと組み合わせて使用されるケイ酸カルシウムは、最も速い崩壊時間を提供する。しかしながら、Ｐｒｏｓｏｌｖの口当たりは、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（マンニトール）と比較して劣っている。Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（マンニトール）及びケイ酸カルシウムで調製された錠剤は、依然として最も速い崩壊時間を提供する。さらに、それらは冷たく滑らかな口当たりという利点を提供する。
【０３２９】
Ｆ−Ｍｅｌｔ及びＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔの２つの追加の賦形剤も含めることができる。これらの賦形剤は、表２１に示すように、Ｐｒｏｓｏｌｖ、ケイ酸カルシウム、及びＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬからなるブレンドと比較される。
【０３３０】
【表３４】
2020517732.tif 000056
【０３３１】
目的の特定の製剤の１つは、充填剤／結合剤（例えば、Ｆ−Ｍｅｌｔ）を約９０〜９５％（例えば、９３％）で、崩壊剤（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）を約３〜７％（例えば、５％）で、及び滑沢剤（例えば、ＰＲＵＶ）を約１〜３％（例えば、２％）で含む。
【０３３２】
各ブレンドの賦形剤成分を秤量し、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーで、ガラスブレンド容器中、３２ＲＰＭで５分間ブレンドする。次に、粉末を６００μｍのメッシュスクリーンを通してふるい、さらに５分間ブレンドする。各製剤ブレンドを使用して、２つの異なる速度で圧縮された１００ｍｇの錠剤を生産する。硬度、破砕性、及びｉｎ  ｖｉｖｏ崩壊特性は、次いで、各製剤について試験される。
【０３３３】
甘味料及び香料及び原薬の導入。甘味剤（スクラロース）及び香味剤（オレンジ及び／又はイチゴ）を製剤１４に添加してもよい。プラセボの味覚試験に続き、スクラロース、イチゴ香味剤、及びマスキング剤の組み合わせが選択された。これらの薬剤及びＡＰＩは、製剤１４の賦形剤と組み合わせて製剤１６を生産する。
【０３３４】
製剤成分を秤量し、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーで、ガラスブレンド容器中、３２ＲＰＭで５分間ブレンドする。次に、粉末を６００μｍのメッシュスクリーンを通してふるい、さらに５分間ブレンドする。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、口腔内崩壊錠剤などの口腔内崩壊組成物は、組成物全体の約７５〜９５重量％又は７５〜９０重量％又は７５〜８９重量％の量の充填剤の結合剤、組成物全体の約３〜４重量％の量の崩壊剤、組成物全体の約１〜１．５重量％の量の甘味剤、組成物全体の約１〜１．５重量％の量の滑沢剤、及び組成物全体の約０．３〜０．５重量％の量の１つ以上の香味剤を含む。
【０３３６】
特定の一実施形態において、充填剤又は結合剤はＦ−Ｍｅｌｔであり、崩壊剤はクロスポビドンであり、甘味剤はスクラロースであり、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムであり、香味剤はストロベリーフレーバー及びマスキングフレーバーである。
【０３３７】
他の実施形態において、口腔内崩壊組成物は、充填剤／結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む。例えば、充填剤／結合剤は、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００ＤＣ、スクロース、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０又はラクトースであり得、崩壊剤はＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬであり得、そして滑沢剤はＰｒｕｖであり得る。充填剤／結合剤は、総賦形剤（すなわち、製剤の不活性又は非活性成分）の約７５〜９５重量％に相当し得る。崩壊剤は、賦形剤全体の約５〜１５重量％に相当し得る。滑沢剤は、賦形剤全体の約０．５〜１０重量％に相当し得る。充填剤／結合剤：崩壊剤：滑沢剤の重量比は、９０％：８％：２％であり得る。
【０３３８】
他の実施形態において、口腔内崩壊組成物は、充填剤／結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及び流動促進剤を含む。例えば、充填剤／結合剤はＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００ＤＣであってもよく、崩壊剤はＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ又はＬ−ＨＰＣであってもよく、滑沢剤はＰｒｕｖであってもよく、流動促進剤はヒュームドシリカであってもよい。充填剤／結合剤は、賦形剤全体（すなわち、製剤の不活性又は非活性成分）の約７５〜９５重量％に相当し得る。崩壊剤は、賦形剤全体の約５〜２０重量％に相当し得る。滑沢剤は、賦形剤全体の約０．５〜１０重量％に相当し得る。流動促進剤は、賦形剤全体の約０．１〜５重量％に相当し得る。充填剤／結合剤：崩壊剤：滑沢：流動促進剤の重量比は、１つの場合において、８０．５％：１７％：２％：０．５％であってもよく、又は別の場合において、９０．５％：７％：２％：０．５％であってもよい。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、組成物は、充填剤／結合剤としてのＰａｎＥｘｃｅａ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ又は崩壊剤、滑沢剤としてのＰｒｕｖ、及び流動促進剤としてのヒュームドシリカを含み得る。充填剤／結合剤：崩壊剤：滑沢剤：流動促進剤の重量比は、８２．５％：１５％：２％：０．５％であり得る。
【０３４０】
他の実施形態において、口腔内崩壊組成物は、充填剤／結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、及び分散剤を含む。例えば、充填剤／結合剤はＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００ＤＣ又はＰｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０又はＰａｎＥｘｃｅａ又はＰｅａｒｌｉｔｏｌ  １００ＳＤ又はＰｅａｒｌｉｔｏｌ  １００ＳＤ及びＰｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０などのそれらの組み合わせであってもよく、崩壊剤はＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬであってもよく、滑沢剤はＰｒｕｖであってもよく、流動促進剤はヒュームドシリカであってもよく、分散剤はケイ酸カルシウムであってもよい。充填剤／結合剤は、賦形剤全体（すなわち、製剤の不活性又は非活性成分）の約５０〜９０重量％に相当し得る。崩壊剤は、賦形剤全体の約１０〜３０重量％に相当し得る。滑沢剤は、賦形剤全体の約０．５〜５重量％に相当し得る。流動促進剤は、賦形剤全体の約０．１〜２．５重量％に相当し得る。分散剤は、賦形剤全体の約１０〜３０重量％に相当し得る。充填剤／結合剤：崩壊剤：滑沢剤：流動促進剤：分散剤の重量比は、５７．５％：２０％：２％：０．５％：２０％、又は５７．７％：２０％：２％：０．５％：２０％、又は６７．５％：１５％：２％：０．５％：１５％であり得る。
【０３４１】
他の実施形態において、口腔内崩壊組成物は、充填剤／結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、及び分散剤を含む。例えば、充填剤／結合剤はＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（共処理マンニトール、クロスポビドン及びシリカ）又はＦ−Ｍｅｌｔ（共処理マンニトール、クロスポビドン、及び無水リン酸二カルシウム）又はマンニトール３００ＤＣとＰｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０との組み合わせであってもよく、崩壊剤はＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬであってもよく、滑沢剤はＬｕｂｒｉｐｈａｒｍ（フマル酸ステアリルナトリウム）又はＰｒｕｖであってもよく、流動促進剤はヒュームドシリカであってもよく、分散剤はケイ酸カルシウムであってもよい。充填剤／結合剤は、賦形剤全体（すなわち、製剤の不活性又は非活性成分）の約５０〜９９重量％に相当し得る。崩壊剤は、賦形剤全体の約２〜２５重量％に相当し得る。滑沢剤は、賦形剤全体の約０．５〜５重量％に相当し得る。流動促進剤は、賦形剤全体の約０．１〜２．５重量％に相当し得る。分散剤は、賦形剤全体の約１５〜２５重量％に相当し得る。充填剤／結合剤：崩壊剤：滑沢剤：流動促進剤：分散剤の重量比は、５７．５％：２０％：２％：０．５％：２０％であり得る。
【０３４２】
他の製剤は、充填剤／結合剤（例えば、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ）及び滑沢剤（例えば、Ｌｕｂｒｉｐｈａｒｍ）を９８％：２％の重量比で含んでもよく、これらの賦形剤は合計で製剤中の賦形剤の重量の１００％になる。
【０３４３】
他の製剤は、充填剤／結合剤（例えば、Ｆ−Ｍｅｌｔ）、崩壊剤（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）、及び滑沢剤を重量比９３％：５％：２％で含んでもよい。
【０３４４】
さらに他の製剤は、充填剤／結合剤（例えば、３７．５％：２０％の重量比のマンニトール３００ＤＣとプロソルブＨＤ９０との組み合わせ）、崩壊剤（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）、分散剤（例えば、ケイ酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、Ｐｒｕｖ）、及び流動促進剤（例えば、ヒュームドシリカ）を、５７．５％：２０％：２０％：２％：０．５％の重量比で含んでもよい。
【０３４５】
前記組成物のいずれかは、スクラロースなどであるがこれに限定されない１つ以上の甘味剤、及びオレンジ及び／又はイチゴフレーバーなどであるがこれらに限定されない１つ以上の香味剤をさらに含み得る。付加的に、又は１つ以上の香味剤の代わりに、マスキング剤を使用してもよい。
【０３４６】
崩壊組成物は、以下の方法で作製することができる：Ｈｓｐ９０阻害剤を、８０ミクロンメッシュスクリーンを使用して音波ふるい又はハンドスクリーンに通し、１６クォートＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒなどのブレンダーに入れる。結合剤／充填剤（例えば、Ｆ−Ｍｅｌｔ）は、活性成分に徐々に添加される。そのような増分は、例えば２％、１０％、１３％、２５％及び５０％であり得る。充填剤／結合剤を各添加の後（２５％まで）、混合物を２５ｒｐｍで１０分間ブレンドし、次いで、ブレンドは工程全体を通してブレンダー内に残る。充填剤／ブレンダーの最後の５０％を添加する前に、ブレンドを清潔な容器（例えば、ポリエチレンで覆われた容器）に入れ、充填剤／結合剤の残りの５０％を添加し、次いで、ブレンドを５０ミクロンメッシュスクリーンに通し、再度清潔な容器に入れる。次いで、ふるいにかけたブレンドを、崩壊剤（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）、甘味剤（例えば、スクラロース）、香味剤（例えば、イチゴ香味剤及びマスキング剤）と共にブレンダーに再び入れ、この混合物を２５ｒｐｍで１０分間ブレンドする。次いで、ブレンドを、５０ミクロンメッシュスクリーンを通してふるい、次いで２５ｒｐｍで２０分間再度ブレンドしてもよい。滑沢剤は、ブレンドを含有する最終活性成分と別々に、又は一緒にブレンドされ得る。これを２５ｒｐｍで５分間ブレンドし得る。結果は滑沢されたブレンドである。これは、次いで、Ｐｉｃｃｏｌａ１０ステーション打錠機などの打錠機で圧縮され得る。そのように形成された錠剤は、その後、覆いの間に乾燥剤が入った、清潔な、任意選択により二重のポリエチレンに覆われた、容器に保管され得る。
【０３４７】
これらの崩壊性錠剤の活性成分の用量強度は、約０．００１〜約１０００ｍｇの範囲であってもよく、これは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１００ｍｇを含み、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、及び約１００ｍｇの用量強度を含む。例えば、小児と成人対象などの、異なる対象に対処するために、異なる用量強度が想定される。
【０３４８】
１１．発泡錠剤を含む発泡製剤
経口製剤は、発泡性製剤であってもよく、これは、水性溶液などの溶液に溶解し得、そのような溶液を患者が摂取し得ることを意図している。
【０３４９】
発泡性製剤は、賦形剤の単純ブレンド又はローラー圧縮による乾式造粒を使用して製造され得る。
【０３５０】
必要な急速溶解錠剤（ｔａｂｌｅ）製剤を作製するために使用される賦形剤には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カルシウム、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸、及びフマル酸などの酸が含まれる。水又は他の水性溶液が再構成に使用される。
【０３５１】
１２．経口溶液
本明細書では、経口投与用の液体の形態の混合製剤も提供される。これらは水溶液であってもよいが、そのように限定されない。それらは適切なビヒクルに溶解した１つ以上の活性成分を含む。
【０３５２】
溶液は、例えば、エリキシル剤又はリンクタス剤であってもよい。
【０３５３】
エリキシルは、スクロース又は適切な多価アルコール又はアルコールを通常含有するビヒクルに溶解した１つ以上の活性成分を含む、比較的非粘性であり、典型的には透明の、風味のある経口投与液である。また、エタノール（９６％）又は希釈エタノールが含まれていてもよい。多価アルコールは、１つ超のヒドロキシル基を含むアルコールである。例には、例えば、プロピレングリコール（ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧＳ、マクロゴール）（ＯＨＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＯＨ）；及びグリセロール（ＣＨ２ＯＨＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ）などのグリコールが含まれる。それらのアルコール含有量は、５〜４０％（１０〜８０プルーフ）の範囲であり得る。アルコールの濃度は、溶液中のＡＰＩを維持するために必要な量によって決定される。エリキシルの例は、フェノバルビタールエリキシル、ＵＳＰである。エリキシルは、溶媒特性を強化し、保存機能を提供するグリセリンを含み得る。エリキシルは胃及び消化管において活性であり得る。
【０３５４】
リンクタスは、溶液中に１つ以上の活性成分を含有する比較的粘性のある経口液である。ビヒクルは通常、スクロース、他の糖又は適切な多価アルコールを高い割合で含有する。リンクタスは、そのより粘性のある特性（例えば、エリキシルと比較して）のために喉において活性であり得る。
【０３５５】
活性成分の溶解は、例えば、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、シロップなどの共溶媒の使用；製剤工程を通して、及び／又は保存中に、例えば弱酸又は弱塩基を使用してｐＨを調整又は制御すること；可溶化技術；活性成分及び／又は他の成分の複合体形成の使用；及び／又は活性成分及び／又は他の成分の化学修飾を含む、多くの方法により改善され得る。
【０３５６】
１３．経口懸濁液
経口懸濁剤は、適切なビヒクルに懸濁された１つ以上の活性成分を含有する、経口投与される液体である。特定の懸濁液は長期間安定であるが、他の懸濁液は懸濁した固体がビヒクルから分離する場合があり、その場合、典型的には中程度の撹拌で再分散させる必要がある。経口溶液と同様に、経口懸濁液は、錠剤又はカプセルなどの固体形態を嚥下できない対象に特に有利となり得る。いくつかの例において、嗜好性及び／又は安定性の違いにより、活性成分の不溶性誘導体を製剤化することが、その可溶性均等物を製剤化するよりも好ましい場合がある。
【０３５７】
経口懸濁液の投与時の活性成分のアベイラビリティは、懸濁粒子のサイズを縮小すること、懸濁粒子と分散媒（担体又はビヒクル）の密度差を減少させること（例えば、スクロース、ソルビトール、グルコース、グリセロール、又は密度調整剤と称され得る他の可溶性非毒性成分の添加による）、及び／又は分散媒の粘度を上げること（例えば、増粘剤又は懸濁化剤の添加による）によって改善され得る。特定の密度調整剤は、粘度調整剤でもあり得る。特に温度変動にさらされると、保存時に懸濁粒子サイズが変化し、温度が上昇すると溶解度が上昇し、温度が低下すると活性成分が結晶化する可能性がある。
【０３５８】
１４．経口製剤の配合手順
２ｍｇ／ｍＬのＨｓｐ９０阻害剤液体製剤及び０．５％メチルセルロース中２ｍｇ／ｍＬのＨｓｐ９０阻害剤懸濁液を含む、１〜１０ｍｇの範囲の用量強度を有するＨｓｐ９０阻害剤経口製剤の調製のための例示的な配合手順を以下に提供する。全ての製剤は、以下に列挙されたビヒクルを使用して調製される：
ビヒクル＃１−９０：１０  Ｌａｂｒａｓｏｌ：Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ（密度＝１．０５ｇ／ｍＬ）
ビヒクル＃２−９０：１０  ポリエチレングリコール４００：ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（密度＝１．１２ｇ／ｍＬ）
ビヒクル＃３−精製水中０．５％メチルセルロース（４００ｃｐｓ）（密度＝１．００ｇ／ｍＬ）
Ｈｓｐ９０阻害剤（ＡＰＩ）は、遊離形態又は塩形態で使用され得る。
【０３５９】
９０：１０  Ｌａｂｒａｓｏｌ：ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（スケール：１５ｍＬ）中２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｓｐ９０阻害剤の調製：
１．ビヒクル＃１（９０：１０  Ｌａｂｒａｓｏｌ：ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）を６０℃でおよそ１０分間加熱し、磁気撹拌プレートで混合する。（ビヒクルは均一溶液でなければならない；ビタミンＥ  ＴＰＧＳの目に見える相分離が観察される場合は、６０℃に戻す。）
２．Ｈｓｐ９０阻害剤３０．０ｍｇを配合容器に秤量する。
３．１５．７５ｇのビヒクル＃１を配合容器に秤量する。
４．時々ボルテックス混合しながら、製剤を６０℃に加熱して、未溶解のＨｓｐ９０阻害剤を懸濁する。完全に溶解するまで続ける。（約５〜１０分）。
【０３６０】
９０：１０  ポリエチレングリコール４００：ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（スケール：１５ｍＬ）中２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｓｐ９０阻害剤の調製：
１．ビヒクル＃２（９０：１０  ポリエチレングリコール４００：ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）を６０℃で約１０分間加熱し、磁気撹拌プレートで混合する。（ビヒクルは均一溶液でなければならない；ビタミンＥ  ＴＰＧＳの目に見える相分離が見られる場合は、６０℃に戻す。）
２．Ｈｓｐ９０阻害剤３０．０ｍｇを配合容器に秤量する。
３．１６．８０ｇのビヒクル＃２を配合容器に秤量する。
４．時々ボルテックス混合しながら、製剤を６０℃に加熱して、未溶解のＨｓｐ９０阻害剤を懸濁する。完全に溶解するまで続ける。（約５〜１０分）。
【０３６１】
０．５％メチルセルロース（４００ｃｐｓ）中２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｓｐ９０阻害剤懸濁液の調製（スケール：１５ｍＬ）：
１．配合容器に１０．００ｇのビヒクル＃３（０．５％メチルセルロース）を秤量する。
２．Ｈｓｐ９０阻害剤３０．０ｍｇを配合容器に秤量する。
３．さらなる５．００ｇのビヒクル＃３を、Ｈｓｐ９０阻害剤の上から配合容器に秤量する。
４．２５００ＲＰＭの速度で高剪断ミキサーを使用して懸濁液を混合する。懸濁液を完全に均質化するために、容器をミキシングヘッドの周りで上下左右に動かす。２０分以上混合する。
５．懸濁液を磁気撹拌プレートに置き、分析又は投与のためにサンプルを取り出す際に撹拌を維持する。
【０３６２】
臨床配合のためのＯｒａ  Ｓｗｅｅｔ中２ｍｇ／ｍＬのＨｓｐ９０阻害剤の代替的調製手順：
次の手順は、１〜１０ｍｇを含む様々な用量強度で使用され得る。簡潔には、この手順では、磁気撹拌子及び体積希釈によるホモジナイザーを使用して、Ｏｒａ  Ｓｗｅｅｔ（又はＯｒａ−Ｂｌｅｎｄ）で少量のＨｓｐ９０阻害剤を調製する。混合物は、１２，０００〜１５，０００で１５分間均質化され得、アッセイのために５分ごとに１５ｇのサンプルが得られ得る。混合物は、磁気撹拌子で１５分間撹拌され得、アッセイのために１５分ごとに１５ｇのサンプルが得られ得る。混合物は２時間静置され得、次いで、磁気撹拌子で１０分間混合し、その後、アッセイ用に１５ｇのサンプルが得られ得る。より具体的には、次のステップが実行され得る：
【０３６３】
サンプル調製
１．１０００ｍＬ±２のＯｒａ  ｓｗｅｅｔを風袋引きした１Ｌメスシリンダーに移す。
２．２５０ｍＬを１Ｌビーカー＋撹拌子に移し、わずかな渦が形成されるまで混合速度を上げる。
３．２．０ｇ±０．０２のＣＦ６０２をビーカーに移し、５分間混合する。
４．ホモジナイザーを懸濁液に挿入し、混合しながら５分間６，０００〜８，０００ｒｐｍの均質化を開始する。
５．２５０ｍＬのＯｒａ  Ｓｗｅｅｔを追加し、５分間混合及び均質化を続ける。
６．残りのＯｒａ  Ｓｗｅｅｔを添加する
７．混合速度を上げて、良好な液体の動きを維持する。
８．ホモジナイザーを５分間、１２，０００〜１５，０００に上昇させる。
９．５分間の均質化の後、上下から１５ｇのサンプルを得、アッセイに供する。
１０．均質化を中止するが、撹拌子での混合を続ける。
１１．１５分間混合し、１５ｇのサンプルを取得してアッセイに供する。
１２．２時間静置した後、磁気撹拌子で１０分間混合する。アッセイに供するために、上下から１５ｇのサンプルを得る。
１３．メスシリンダーの重量を再測定する、ＮＭＴ風袋±１０ｇ（１％）
【０３６４】
次いで、標準アッセイを使用して様々なサンプルをサンプリング及び試験する。
【０３６５】
本明細書に記載のＨＭＥ粉末は、Ｈｓｐ９０阻害剤単独の代わりに使用され得る。さらに、Ｏｒａ  Ｂｌｅｎｄ又はＯｒａ−Ｐｌｕｓ又はＳｙｒＳｐｅｎｄ又はＦｌａｖｏｒＳｗｅｅｔを含むＯｒａ  Ｓｗｅｅｔの代わりに、任意のＵＳＰ経口ビヒクルが使用され得る。
【０３６６】
ＨＭＥにより調製される懸濁液：
本明細書に記載されるように、ＨＭＥは、目的のＡＰＩの粉末形態を生成するために使用される手順である。ＨＭＥは、ＡＰＩの溶解度を高めることが望ましい場合に使用される。
【０３６７】
以下に、３つの別個のＨｓｐ９０阻害剤製剤の調製について説明する。
１）２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｓｐ９０阻害剤：ＰＶＰ  Ｋ３０
２）２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｓｐ９０阻害剤：ＳＬＳを含むＰＶＰ  Ｋ３０
３）２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｓｐ９０阻害剤：ドキュセートナトリウムを含むＰＶＰ  Ｋ３０
【０３６８】
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ４Ｍプレミアムを使用して、水ビヒクル中０．５％メチルセルロース（ＭＣ）を調製する。乳及びと乳棒を使用して懸濁液を調製する。
１）２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｓｐ９０阻害剤：ＰＶＰ  Ｋ３０−３０ｍＬ
０．５％ＭＣビヒクル３０ｍＬを風袋引きしたシリンジに吸い上げ、重量を記録する。
２５：７５  Ｈｓｐ９０阻害剤：ＰＶＰ  Ｋ３０粉末を２７３．９７ｍｇ秤量し、乳鉢に添加する。
【０３６９】
乳鉢へのＭＣビヒクルの緩徐な添加を伴う化合物懸濁液（例えば、数滴を添加して乳棒で最初の濃いペーストを形成し、次に、少しずつビヒクルを添加して、確実に乳棒で均一に混合し、徐々に希釈する）。
【０３７０】
懸濁製剤全体を、ビヒクルを保持した元のシリンジへと吸い上げ、シリンジから適切な容器に移す。
【数１】
2020517732.tif 000057
０．２５＝製剤中の活性パーセント
０．８７６＝製剤のラベル表示能力
【０３７１】
２）２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｓｐ９０阻害剤：ＳＬＳを含むＰＶＰ  Ｋ３０−３０ｍＬ
６．４ｍｇのＳＬＳを３５ｍＬの０．５％ＭＣビヒクルに添加する。
ボルテックス混合して溶解する。
３０ｍＬのＭＣ／ＳＬＳビヒクルを風袋引きしたシリンジに吸い上げ、重量を記録する。
２５：７５  Ｈｓｐ９０阻害剤：ＰＶＰ  Ｋ３０粉末を２７３．９７ｍｇ秤量し、乳鉢に添加する。
【０３７２】
乳鉢へのＭＣ／ＳＬＳビヒクルの緩徐な添加を伴う化合物懸濁液（例えば、数滴を添加して乳棒で最初の濃いペーストを形成し、次に、少しずつビヒクルを添加して、確実に乳棒で均一に混合し、徐々に希釈する）。
【０３７３】
懸濁製剤全体を、ビヒクルを保持した元のシリンジへと吸い上げ、シリンジから適切な容器に移す。
【数２】
2020517732.tif 000058
【０３７４】
３）２ｍｇ／ｍＬ  Ｈｓｐ９０阻害剤：ドキュセートナトリウムを含むＰＶＰ  Ｋ３０−３０ｍＬ
６．４ｍｇのドキュセートナトリウム（ＤＳＳ）を３５ｍＬの０．５％ＭＣビヒクルに添加する。
ボルテックス混合して溶解する。
３０ｍＬのＭＣ／ＤＳＳビヒクルを風袋引きしたシリンジに吸い上げ、重量を記録する。
２５：７５  化合物１：ＰＶＰ  Ｋ３０粉末を２７３．９７ｍｇ秤量し、乳鉢に添加する。
【０３７５】
乳鉢へのＭＣ／ＤＳＳビヒクルの緩徐な添加を伴う化合物懸濁液（例えば、数滴を添加して乳棒で最初の濃いペーストを形成し、次に、少しずつビヒクルを添加して、確実に乳棒で均一に混合し、徐々に希釈する）。
【０３７６】
懸濁製剤全体を、ビヒクルを保持した元のシリンジへと吸い上げ、シリンジから適切な容器に移す。
【数３】
2020517732.tif 000059
【０３７７】
Ｈｓｐ９０阻害剤経口飲用溶液、１００ｍｇの製造
経口飲用溶液の１つの例示的な用量は以下を含む：
活性成分
Ｈｓｐ９０阻害剤  １００．０ｍｇ
賦形剤
乳酸  １モル当量
グルコース  １ｇ
パッションフルーツ芳香剤  ０．１５０ｇ
水  ２００ｍＬ
【０３７８】
上記活性成分及び賦形剤の範囲は、場合によっては０．１〜１００倍に変化し得、必要に応じて賦形剤を同様の賦形剤で置換し得る。
【０３７９】
生産方法：
容器１にＨｓｐ９０阻害剤１００ｍｇを秤量する。１００ｍＬの水を添加し、全ての内容物が溶解するか、ほぼ全てが溶解するまで撹拌する。別の容器２に１００ｍＬの水を添加し、次いで、グルコースを添加する。全ての内容物が溶解するまで撹拌する。乳酸を添加し、全ての内容物が溶解するまで撹拌し、続いてパッションフルーツ芳香剤を添加する。５〜３０分間撹拌する。容器１の内容物を容器２に添加する。５〜３０分撹拌する。用量が投与準備される。
【０３８０】
対象及び適応症
本明細書で提供される経口製剤が対象とする処置対象は、ヒトなどの哺乳動物及び非ヒト霊長類などの動物、農業用動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなど）、ペット動物（例えば、犬、猫など）、及びげっ歯類（例えば、ラット、マウスなど）を含むことが意図される。好ましい対象はヒト対象である。対象は、本明細書において、いくつかの例において患者と呼ばれ得る。
【０３８１】
本明細書で提供される活性化合物及び経口製剤は、Ｈｓｐ９０阻害を必要とする対象における使用が意図される。そのような対象は、Ｈｓｐ９０の存在又は上昇した存在（正常細胞と比較して）によって特徴付けられる状態、又はＨｓｐ９０活性の阻害から利益を得る可能性がある状態を有するか、又はそれを発症するリスクがある。そのような状態は、ミスフォールドタンパク質の存在によって特徴付けられ得る。そのような状態には、癌、神経変性障害、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）などが含まれるがこれに限定されない炎症（又は炎症状態）、自己免疫疾患などが含まれるが、これらに限定されない。
【０３８２】
癌
「癌」又は「腫瘍性障害」という用語は、異常な又は制御されない細胞増殖に起因する腫瘍を指す。癌の例には、乳癌（例えば、ＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳癌、ＥＲ＋／ＨＥＲ２＋乳癌、ＥＲ−／ＨＥＲ２＋乳癌、トリプルネガティブ乳癌など）、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、食道癌、神経膠腫癌、及び血液悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。腫瘍性障害の例には、骨髄増殖性障害、本態性血小板増加症、血小板血症、血管新生骨髄性化生、真性赤血球増加症、骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、慢性特発性骨髄線維症、血球減少症、及び悪性前骨髄異形成症、前血球異形成症、及び悪性前骨髄異形成症候群などの造血障害が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの例において、処置される適応症は、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、黒色腫、基底細胞癌）、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫である。いくつかの例において、処置される適応症は膵臓癌である。いくつかの例において、処置される適応症は乳癌である。処置される癌は、原発性癌（転移の徴候なし）又は転移期の癌であり得る。
【０３８３】
「血液悪性腫瘍」という用語は、骨髄及びリンパ組織、すなわち体の血液形成及び免疫系、の癌を指す。血液悪性腫瘍の例としては、骨髄異形成、リンパ腫、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称される）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、などの骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、三系統骨髄異形成を伴うＡＭＬ、急性前骨髄球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、混合系統白血病、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、前リンパ球性白血病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３８４】
実施例で実証されるように、本明細書で提供されるＨｓｐ９０阻害剤の経口製剤は、トリプルネガティブ乳癌の動物モデルにおいて腫瘍量を減らすのに有効である。Ｈｓｐ９０阻害剤の経口製剤は、静脈内又は腹腔内投与などの非経口経路で投与された場合に、明らかな毒性なしに、より大きな用量を対象に投与することを可能にした。経口製剤化されたＨｓｐ９０阻害剤の効果は、処置期間中に観察されたが、Ｈｓｐ９０阻害剤の最後の投与以降も観察された。例えば、図２４に示すように、高用量群（１００及び１２５ｍｇ／ｋｇ群）でＨｓｐ９０阻害剤を最後に投与した後、腫瘍量は比較的一定のままであった。
【０３８５】
神経変性障害
「神経変性障害」という用語は、末梢神経系又は中枢神経系のいずれかでニューロンの進行性の喪失が起こる障害を指す。神経変性障害の例としては、糖尿病性末梢神経障害、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ・ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症（「ＡＬＳ」）を含む運動ニューロン疾患、変性性運動失調、皮質基底変性、グアムのＡＬＳ−パーキンソン−認知症複合、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、シヌクレイン症、原発性進行性失語症、線条体黒質変性、マチャド・ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型及びオリーブ橋小脳変性、ジル・ド・ラ・トゥレット病、延髄及び偽球麻痺、脊髄及び脊髄球性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルニッケ・コルサコフ関連の認知症（アルコール誘発性認知症）、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウェランダー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患、ウォルファルト・クーゲルベルク・ウェランダー病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、クールー及び致命的な家族性不眠症を含む）などの慢性神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８６】
また本開示の方法に含まれる他の状態には、加齢性認知症及び他の認知症、タウオパチー、並びに血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌又は代謝起源の認知症、頭部外傷の認知症、慢性外傷性脳症、及びびまん性脳損傷、ボクサー認知症、及び前頭葉認知症を含む、記憶損失を伴う状態を含む。また、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞、並びにあらゆる種類の頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、くも膜下、及び脳内を含むがこれらに限定されない）、及び頭蓋内及び椎骨内病変（挫傷、貫通、せん断、圧迫、及び裂傷を含むがこれらに限定されない）を含む、脳虚血又は梗塞に起因するその他の神経変性障害。
【０３８７】
したがって、「神経変性障害」という用語は、脳卒中、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、統合失調症、末梢神経損傷、低血糖、脊髄損傷、てんかん、無酸素症、低酸素症などに関与する急性神経変性障害も包含する。
【０３８８】
特定の実施形態において、神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、完全アンドロゲン不感性症候群（ＣＡＩＳ）、脊髄及び延髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ又はケネディ病）、パーキンソニズムを伴う散発性前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ）、家族性ＦＴＤＰ−１７症候群、加齢に伴う記憶喪失、老化、及び加齢に伴う認知症から選択される。別の実施形態において、神経変性障害は、アミロイドーシスとしても特徴付けられるアルツハイマー病である。したがって、本開示の他の実施形態は、遺伝性脳血管障害、正常尿路性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックルウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症、フィンランドアミロイドーシス、及びアイオワアミロイドーシスを含むがこれらに限定されない特徴を共有する他のアミロイドーシス障害の処置又は予防に関する。
【０３８９】
炎症（又は炎症状態）
本開示のＨｓｐ９０阻害剤は、炎症（又は炎症状態）の処置に使用され得る。炎症状態の例には、心血管疾患及び自己免疫疾患が含まれる。
【０３９０】
非自己免疫性炎症性疾患は、自己免疫性疾患ではない炎症性疾患である。例としては、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、心筋梗塞、虚血性脳卒中、膿瘍、喘息、いくつかの炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、非自己免疫性血管炎（例えば、結節性多発性動脈炎）、加齢性黄斑変性、アルコール性肝疾患、アレルギー、アレルギー性喘息、食欲不振、動脈瘤、大動脈瘤、アトピー性皮膚炎、悪液質、ピロリン酸カルシウム二水和物沈着症、心血管作用、慢性疲労症候群、うっ血性心不全、角膜潰瘍、腸障害性関節症、フェルティ症候群、発熱、線維筋痛症候群、線維性疾患、歯肉炎、糖質コルチコイド離脱症候群、痛風、出血、ウイルス（例えば、インフルエンザ）感染、慢性ウイルス（エプスタイン・バー、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス）感染、高酸素性肺胞損傷、感染性関節炎、間欠性関節水腫、ライム病、髄膜炎、マイコバクテリア感染、新生血管緑内障、変形性関節症、骨盤内炎症性疾患、歯周炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、虚血後再灌流障害、放射線後無力症、肺気腫、壊性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、敗血症症候群、スティル病、ショック、シェーグレン症候群、皮膚炎症性疾患、脳卒中、非自己免疫性潰瘍性大腸炎、滑液包炎、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、アルツハイマー病、毛細血管拡張性運動失調、非自己免疫性血管炎、非自己免疫性関節炎、骨吸収増加に関連する骨疾患、回腸炎、バレット症候群、炎症性肺疾患、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性気道疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎及び眼内炎を含む、眼の炎症性障害、歯肉炎、結核、ハンセン病などの歯肉の慢性炎症性障害、尿毒症合併症、糸球体腎炎及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患、強皮症及び湿疹を含む、皮膚の炎症性障害、神経系の慢性脱髄疾患、エイズ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又は自己免疫性脳炎、免疫複合体血管炎、紅斑を含む中枢神経系の炎症性疾患、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症などの心臓の炎症性疾患、並びに妊娠高血圧腎症、慢性肝不全、敗血症性ショック、血行動態性ショック、敗血症症候群、マラリア、血管新生が関与する疾患、皮膚炎症性疾患、放射線障害、高酸素性肺胞損傷、歯周病、非インスリン依存性糖尿病、脳及び脊髄の外傷を含む、重大な炎症性成分を伴う他の様々な疾患が挙げられる。
【０３９１】
心血管疾患
本開示のＨｓｐ９０阻害剤は、心血管疾患の処置に使用することができる。心血管疾患（又は状態）の例には、アテローム性動脈硬化症、血圧上昇、心不全、又は急性冠症候群、心筋梗塞、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、脳卒中、一過性脳虚血発作、跛行、若しくは血管閉塞などの心血管事象が含まれる。
【０３９２】
自己免疫疾患
本開示のＨｓｐ９０阻害剤は、自己免疫疾患の処置に使用することができる。自己免疫疾患の例としては、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、セリアック病、悪性貧血、スロジェン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身性エリテマトーデス、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、ギランバレー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、天疱瘡、巨細胞性動脈炎、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、川崎（Ｋａｗａｓｋｉ）病、混合性結合組織病、Ｏｒｄ甲状腺炎、多発性関節炎、原発性胆道硬化症、ライター症候群、高安（Ｔａｋａｙｓｕ）動脈炎、白斑、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、及びサルコイドーシスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３９３】
第２の治療剤
本開示のＨｓｐ９０阻害剤は、本明細書で第２の治療剤と称される１つ以上の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。Ｈｓｐ９０阻害剤及び第２の治療剤は、目的の適応症に対して相加的効果又は相乗的（すなわち、相加的よりも大きい）効果を有し得る。
【０３９４】
第２の治療剤の例には、血管新生阻害剤、アポトーシス促進剤、細胞周期停止剤、キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＣＤ４０阻害剤、ＣＤ２８経路阻害剤、ＭＨＣクラスＩＩ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＥＲＫ−ＭＡＰＫ経路阻害剤などが含まれる。
【０３９５】
ＡＫＴ阻害剤の例には、ＰＦ−０４６９１５０２、リン酸トリシリビン（ＮＳＣ−２８０５９４）、Ａ−６７４５６３、ＣＣＴ１２８９３０、ＡＴ７８６７、ＰＨＴ−４２７、ＧＳＫ６９０６９３、ＭＫ−２２０６二塩酸塩が含まれる。
【０３９６】
ＢＴＫ阻害剤の例には、ＰＣＩ−３２７６５が含まれる。
【０３９７】
Ｂｃｌ２阻害剤の例には、ＡＢＴ−７３７、Ｏｂａｔｏｃｌａｘ（ＧＸ１５−０７０）、ＡＢＴ−２６３が含まれる。ＴＷ−３７  ＳＹＫ阻害剤の例には、Ｒ−４０６、Ｒ４０６、Ｒ９３５７８８（フォスタマチニブ二ナトリウム）が含まれる。
【０３９８】
ＣＤ４０阻害剤の例には、ＳＧＮ−４０（抗ｈｕＣＤ４０  ｍＡｂ）が含まれる。
【０３９９】
ＣＤ２８経路の阻害剤の例には、アバタセプト、ベラタセプト、ブリナツモマブ、ムロモナブＣＤ３、ビシリズマブが含まれる。
【０４００】
主要組織適合性複合体、クラスＩＩの阻害剤の例には、アポリズマブが含まれる。
【０４０１】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イルチエノ（３，２−ｄ）ピリミジン、ＢＫＭ１２０、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＰＸ−８６６、ＳＦ１１２６、ＸＬ１４７が含まれる。
【０４０２】
ｍＴＯＲ阻害剤の例には、デフォロリムス、エベロリムス、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＯＳＩ−０２７、タクロリムス、テムシロリムス、Ｋｕ−００６３７９４、ＷＹＥ−３５４、ＰＰ２４２、ＯＳＩ−０２７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２が含まれる。
【０４０３】
ＪＡＫ阻害剤の例には、クエン酸トファシチニブ（ＣＰ−６９０５５０）、ＡＴ９２８３、ＡＧ−４９０、ＩＮＣＢＯ  １８４２４（ルキソリチニブ）、ＡＺＤ１４８０、ＬＹ２７８４５４４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、ＴＧＩ  ０１２０９、ＴＧ−１０１３４８が含まれる。
【０４０４】
ＩｋＫ阻害剤の例には、ＳＣ−５１４、ＰＦ１８４が含まれる。
【０４０５】
Ｒａｆの阻害剤の例には、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ＰＬＸ４０３２（Ｖｅｍｕｒａ／ｅｎｉｂ）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＳＢ５９０８８５、ＡＺ６２８、ＺＭ３３６３７２が含まれる。
【０４０６】
ＳＲＣの阻害剤の例には、ＡＺＭ−４７５２７１、ダサチニブ、サラカチニブが含まれる。
【０４０７】
ホスホジエステラーゼの阻害剤の例には、アミノフィリン、アナグレリド、アロフィリン、カフェイン、シロミラスト、ジピリダモール、ジフィリン、Ｌ８６９２９８、Ｌ−８２６，１４１、ミルリノン、ニトログリセリン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、ロリプラム、テトミラスト、テオフィリン、トルブタミド、アナグレリド、アロフィリン、カフェイン、シロミラスト、Ｌ８６９２９８、Ｌ−８２６，１４１、ミルリノン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、ロリプラム、テトミラストが含まれる。
【０４０８】
本開示のＨｓｐ９０阻害剤と組み合わせて使用できる他の第２の治療剤には、ＡＱ４Ｎ、ベカテカリン、ＢＮ８０９２７、ＣＰＩ−０００４Ｎａ、ダウノルビシン、デキスラゾキサン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ミトキサントロン、ナリジキシン酸、ネモルビシン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、ピクサントロン、タフルポシド、ＴＡＳ−１０３、チラパザミン、バルルビシン、ＸＫ４６９、ＢＩ２５３６が含まれる。
【０４０９】
さらに他の第２の治療剤は、ヌクレオシド類似体である。例としては、（１）ジダノシン（ｄｄＩ）及びビダラビンなどのデオキシアデノシン類似体；（２）ＢＣＸ４４３０などのアデノシン類似体；（３）シタラビン、ゲムシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、及びザルシタビン（ｄｄＣ）などのデオキシシチジン類似体；（４）アバカビル、アシクロビル、エンテカビルなどのグアノシン及びデオキシグアノシン類似体；（５）スタブジン（ｄ４Ｔ）、テルビブジン、ジドブジン（アジドチミジン、又はＡＺＴ）などのチミジン及びデオキシチミジン類似体；（６）イドクスウリジン及びトリフルリジンなどのデオキシウリジン類似体が挙げられる。
【０４１０】
他の第２の治療剤には、パクリタキセル、ジセタキセル、カバジタキセルなどのタキサンが含まれる。他の第２の治療剤には、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ２６などの他の熱ショックタンパク質の阻害剤が含まれる。
【０４１１】
本開示のＨｓｐ９０阻害剤と組み合わせて使用できるさらに他の第２の治療剤は、国際公開第２０１２／１４９４９３号パンフレットに開示されており、その全開示は、そのような第２の治療剤及びそのクラスに関するものとして参照により本明細書に組み込まれる。
【０４１２】
Ｈｓｐ９０阻害剤及び第２の治療剤は同時投与され得る。同時投与には、実質的に同時に、付随的に、連続的に、又は補助的に投与することが含まれる。Ｈｓｐ９０阻害剤及び第２の治療剤は、異なる時間に投与され得る。例えば、Ｈｓｐ９０阻害剤は、第２の治療剤の１時間以上前、１日以上前、又は１週間以上前を含む、第２の治療剤の前後に投与され得る。１つ以上の第２の治療剤が使用され得る。各治療剤は、それらの所定の最適な頻度及び用量で投与され得る。いくつかの例において、Ｈｓｐ９０阻害剤及び第２の治療剤は、治療有効量で組み合わせて投与される。
【０４１３】
例として、本開示は、癌を有する対象を処置する方法を提供し、方法は、対象に（ａ）Ｈｓｐ９０の阻害剤及び（ｂ）Ｂｔｋの阻害剤を同時投与することを含む。本明細書で提供される別の例は、（ａ）Ｈｓｐ９０の阻害剤及び（ｂ）Ｓｙｋの阻害剤を対象に同時投与することを含む、癌を有する対象を処置する方法である。そのような方法において、癌はリンパ腫であり得る。本明細書で提供されるさらに別の例は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を有する対象を処置する方法であり、方法は、（ａ）Ｈｓｐ９０の阻害剤及び（ｂ）ｍＴＯＲ、ＩＫＫ、ＭＥＫ、ＮＦ．ｋａｐｐａ．Ｂ、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、Ｒａｆ−１、ｂｃｒ−ａｂｌ、ＣＡＲＭ１、ＣＡＭＫＩＩ、又はｃ−ＭＹＣのいずれかの阻害剤、を対象に同時投与することを含む。
【実施例】
【０４１４】
実施例１．
この実施例は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳房腫瘍異種移植モデルにおける単一薬剤としての二塩酸塩（２ＨＣｌ）形態で提供される化合物１の抗腫瘍活性を調査した。特に、化合物１二塩酸塩（２ＨＣｌ）の腹腔内（ＩＰ）及び経口投与（ＰＯ）の有効性が比較された。
【０４１５】
材料及び方法
この研究で使用された動物は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから供給されたＮｕ／Ｎｕ（ＮＵ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）（胸腺欠損ヌード）の生理学的に正常な雌マウスであった。接種時の動物の年齢は５〜８週間であった。合計６０匹の動物を使用し、この研究期間中、動物は交換されなかった。マウスはトランスポンダーにより識別された。動物は、換気されたマイクロアイソレーターケージに個別に収容され、少なくとも５〜７日間順化させた。動物は病原体のない条件下で飼育され、餌としてＴｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｄｉｅｔ（登録商標）２９２０ｘ照射ペレット及び高圧滅菌処理された水を随意に摂取させた。
【０４１６】
化合物１二塩酸塩（２ＨＣｌ）は結晶性粉末として提供され、２〜８℃で遮光保存された。化合物１  ２ＨＣｌの投与形態は透明な溶液であった。腹腔内投与のために、化合物１  ２ＨＣｌをＰＢＳで再構成した。経口投与のために、化合物１  ２ＨＣｌを０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液で再構成した。塩：塩基比は１．１４：１であった（すなわち、１００ｍｇの化合物１遊離塩基を得るために、１１４ｍｇの化合物１二塩酸塩を秤量した）。化合物１の用量レベルは、塩ではなく遊離塩基に基づいていた。投与形態の化合物１  ２ＨＣｌは、使用直前に新たに調製された。
【０４１７】
異種移植片を形成するために、０．１ｍｌの５０％マトリゲル／５０％培地（１：１）に懸濁した１×１０７  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を各マウスの乳腺脂肪織に注入した。平均腫瘍サイズが１００〜１５０ｍｍ３に達したときに処置を開始し、処置開始日を１日目に指定した。皮下腫瘍サイズは、腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ａ×ｂ２／２）として計算された。「ｂ」は最小直径、「ａ」は最大直径とする。
【０４１８】
表２２（グループ１〜６）に示すように、各グループに１０匹ずつ、６つの研究グループのいずれかに分配し、１つのグループに腫瘍体積をランダムな平衡化により動物を無作為化した。
【０４１９】
【表３５】
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【０４２０】
グループ１には、試験の終わりまで、週３回（ＴＩＷ）、ビヒクル対照のみ（化合物１  ２ＨＣｌなし）を腹腔内（ＩＰ）投与した。ＰＢＳをビヒクル対照として使用し、１０ｍＬ／ｋｇの量で投与した。
【０４２１】
グループ２〜６には、化合物１  ２ＨＣｌを１０ｍＬ／ｋｇの量で週に３回（ＴＩＷ）投与し、次に記載する用量で研究の終了まで投与した。
【０４２２】
グループ２には、腹腔内投与により７５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌを投与した。
【０４２３】
グループ３には、経口投与（ＰＯ）により７５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌを投与した。グループ４には、経口投与により１００ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌを投与した。グループ５には、経口投与により１２５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌを投与した。グループ６には、経口投与により１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌを投与した。経口胃管栄養法が経口投与に使用された。
【０４２４】
腫瘍体積と体重を週に２回測定し、肉眼的観察を毎日行った。腫瘍体積が１５００ｍｍ３以上になると、個々のマウスを安楽死させた。腫瘍体積が１５００ｍｍ３以上になる腫瘍体積のエンドポイントに到達しなかったマウスは、９０日目に安楽死させる。
【０４２５】
データ分析のために、対照と比較した処置グループの優位性を検証するため、腫瘍体積に関する単純な統計（ＡＮＯＶＡ）が実施される。単剤療法レジメンの効果を評価する手段として、成長曲線を作成し、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）を計算する。腫瘍が体積のエンドポイントに達すると、カプラン・マイヤー曲線が作成される。マウスの体重変化率のグラフを使用して、治療の用量耐性を評価する。
【０４２６】
結果
図１９に示すように、化合物１  ２ＨＣｌの経口投与は、同じ用量レベル（７５ｍｇ／ｋｇ）での化合物１  ２ＨＣｌの腹腔内投与と同様に、マウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳房腫瘍異種移植片の腫瘍増殖を抑制するのに有効であった。腫瘍体積は、異種移植片の増殖に対する各処置の効果を評価するために８日間（研究１〜８日）にわたって測定された。化合物１  ２ＨＣｌの非存在下での腫瘍増殖を判定するために、ビヒクル対照（グループ１）の腹腔内投与を受けた動物について腫瘍体積を測定した。予想どおり、ＰＢＳを投与された動物では腫瘍が成長し続けた（グループ１）。７５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌの腹腔内投与は、動物の腫瘍増殖を抑制しなかった（グループ２）。特に、同じ用量の７５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌを経口投与した場合（グループ３）、腫瘍増殖は減少した（図１９の８日目のグループ３とグループ２の腫瘍体積を比較）。腫瘍増殖の抑制は、グループ１と比較して、経口投与により１００ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌで処置したグループ４でも観察された。
【０４２７】
経口投与された化合物１  ２ＨＣｌ（グループ３〜５）の投与量の増加に伴い、用量依存的反応が検知された。例えば、経口投与された化合物１  ２ＨＣｌの最高用量（グループ５で１２５ｍｇ／ｋｇ用量、グループ６で１５０ｍｇ／ｋｇ用量）で腫瘍増殖の最大抑制が検知された。
【０４２８】
図２０に示されるように、化合物１  ２ＨＣｌの経口投与で検出された腫瘍抑制は、処置毒性（用量耐性）とはおそらく関係していなかった。試験された経口投与された化合物１  ２ＨＣｌの最高用量（グループ６）を除き、化合物１  ２ＨＣｌの経口投与を受けた動物（グループ３〜５）は、試験期間にわたり対照グループ１と同様の体重変化率を示した。特に、７５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌ（グループ２）の腹腔内投与は、５日目及び８日目のグループ１〜５と比較して体重の大幅な減少を誘発した。
【０４２９】
この実施例は、許容投与量での化合物１  ２ＨＣｌの経口投与が、８日間にわたる化合物１  ２ＨＣｌの腹腔内投与の研究と比較して、腫瘍増殖の抑制においてより効果的であることを実証する。実施例２及び３に報告されているように、これらのマウスの処置はより長い期間継続した。
【０４３０】
実施例２．
この実施例は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳房腫瘍異種移植片モデルにおける単一薬剤としての二塩酸塩（２ＨＣｌ）形態で提供される化合物１の抗腫瘍活性を、より長い処置期間（３６日）にわたり調査した。化合物１二塩酸塩（２ＨＣｌ）の腹腔内（ＩＰ）及び経口投与（ＰＯ）の有効性を比較した。
【０４３１】
材料及び方法
使用した材料と方法は、グループ５とグループ６を除き、上記の実施例１で説明したものと同じであった。グループ５では、処置の２９日目に休薬日を設けた。グループ５のマウスには、試験１日目から２６日目まで化合物１  ２ＨＣｌ  １０ｍＬ／ｋｇの用量を化合物１  ２ＨＣｌ  １２５ｍｇ／ｋｇとともに週３回（ＴＩＷ）経口投与し、２９日目に休薬期間を設け、３１日目に投薬を再開し試験終了まで投与した。データは、グループ６の試験の１〜１４日目のみ入手可能であった。
【０４３２】
結果
図２１に示されるように、化合物１  ２ＨＣｌの経口投与は、研究期間にわたる化合物１  ２ＨＣｌの腹腔内投与と同様に、マウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳房腫瘍異種移植片の腫瘍増殖の抑制において少なくとも有効であった。異種移植片の増殖に対する各処置の効果を評価するために、３６日間（研究１〜３６日）にわたって腫瘍体積を測定した。化合物１  ２ＨＣｌの非存在下での腫瘍増殖を判定するために、ビヒクル対照（グループ１）の腹腔内投与を受けた動物について腫瘍体積を測定した。予想どおり、３６日間の研究にわたりＰＢＳを投与された動物（グループ１）で腫瘍が成長し続けた。処置開始から最初の１４日間では、７５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌの経口投与は、同じ用量の化合物１  ２ＨＣｌの腹腔内投与よりもわずかに腫瘍増殖を抑制した（図２１のグループ２及び３の１４日目を参照）。経口投与された化合物１  ２ＨＣｌ（グループ３〜５）の投与量の増加に伴い、用量依存的反応が検知された。腹腔内投与又は経口投与により７５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌを投与されたマウスで３６日目に腫瘍抑制が観察された。腫瘍抑制は、３６日目に１００ｍｇ／ｋｇ及び１２５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌを投与されたマウスでも観察された。３６日間にわたる１２５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌの経口投与も腫瘍退縮を引き起こした。
【０４３３】
図２２に示すように、化合物１  ２ＨＣｌの経口投与で検出された腫瘍抑制は、処置毒性（用量耐性）とはおそらく関係していなかった。化合物１  ２ＨＣｌの経口投与を受けた動物（グループ３〜５）は、研究の期間中にわたり対照グループ１と同様の体重変化率を示した。
【０４３４】
この実施例は、許容投与量での化合物１  ２ＨＣｌの経口投与が、化合物１  ２ＨＣｌの腹腔内投与と同様に、腫瘍増殖の抑制において、同程度又はより有効であることを実証している。実施例３に報告されているように、これらのマウスの処置はより長い期間続けられた。
【０４３５】
実施例３．
この実施例は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳房腫瘍異種移植モデルにおける単一薬剤としての二塩酸塩（２ＨＣｌ）形態で提供される化合物１の抗腫瘍活性を、より長い処置期間（８９日間）にわたり調査した。化合物１二塩酸塩（２ＨＣｌ）の腹腔内（ＩＰ）及び経口投与（ＰＯ）の有効性を比較した。
【０４３６】
材料及び方法
使用した材料及び方法は、グループ５（１２５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）を除いて、実施例２について上記で説明したものと同じであった。グループ５のマウスには、化合物１  ２ＨＣｌを１０ｍＬ／ｋｇの容量で週３回（ＴＩＷ）１２５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌとともに経口投与し、２９、６１、６４、６６日目に休薬日を設け、７８日目に投与終了とした。
【０４３７】
結果
図２３に示すように、化合物１  ２ＨＣｌの経口投与は、化合物１  ２ＨＣｌの腹腔内投与として、マウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳房腫瘍異種移植片の腫瘍成長を阻害するのと同程度又はより有効であった。腫瘍抑制及び／又は退縮は、７５ｍｇ／ｋｇから１２５ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与された化合物１  ２ＨＣｌの用量で観察された。異種移植片の成長に対する各処置の効果を評価するために、８９日間（研究１〜８９日）にわたって腫瘍体積を測定した。化合物１  ２ＨＣｌの非存在下での腫瘍成長を判定するために、ビヒクル対照の腹腔内投与を受けた動物の腫瘍体積を測定した。予想どおり、８９日間の研究にわたり、ＰＢＳ（対照）を投与された動物では、腫瘍が成長し続けた。７５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌの腹腔内投与を受けたマウス及び７５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌの経口投与を受けたマウスで、腫瘍成長は阻害された。８９日目において、７５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌを経口又は腹腔内投与したマウスの平均腫瘍体積は、ビヒクルのみを投与した対照マウスの平均腫瘍体積の約２０％であった。高用量（１００ｍｇ／ｋｇ及び１２５ｍｇ／ｋｇ）で経口投与された化合物１  ２ＨＣｌは、退行性腫瘍であった。８９日目において、１００ｍｇ／ｋｇ及び１２５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌを経口投与したマウスの平均腫瘍体積は、７５ｍｇ／ｋｇの化合物１  ２ＨＣｌを経口又は腹腔内投与したマウスの平均腫瘍体積の約５０％であった。
【０４３８】
この実施例は、化合物１  ２ＨＣｌの経口投与が、化合物１  ２ＨＣｌの腹腔内投与と同程度又はより効果的であることを実証している。化合物１  ２ＨＣｌのより高い用量は、腹腔内投与の場合よりも経口投与の方が、耐容性が良好である（部分データを示す）。これらのより高い経口用量は、腫瘍退縮と関連している。したがって、これらのデータは、腫瘍成長阻害を引き起こす用量及び一部の用量では腫瘍退縮を引き起こす用量に対して、３か月間にわたる化合物１  ２ＨＣｌの経口投与の能力を証明している。
【０４３９】
実施例４．
この実施例は、処置を停止した後、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８トリプルネガティブ乳房腫瘍異種移植片モデルにおける単一薬剤としての二塩酸塩（２ＨＣｌ）形態で提供される化合物１の抗腫瘍効果を調べた。化合物１二塩酸塩（２ＨＣｌ）の腹腔内（ＩＰ）及び経口投与（ＰＯ）の有効性を比較した。
【０４４０】
材料及び方法
使用した材料及び方法は、グループ１〜４の処置期間を除いて、実施例３について上記で議論したものと同じであった。グループ１〜４の処置は１０３日目に中止された。腫瘍の成長と体重を週２回測定し、１１７日目までグループ１〜５の肉眼的観察を毎日行った。
【０４４１】
結果
図２４に示すように、化合物１  ２ＨＣｌの経口投与は、化合物１  ２ＨＣｌの最大耐用量の腹腔内投与と比較して、より高い用量で腫瘍再増殖の抑制により効果的であった。化合物１  ２ＨＣｌを１００ｍｇ／ｋｇ用量（グループ４）及び１２５ｍｇ／ｋｇ用量（グループ５）で経口投与すると、処置終了後も腫瘍抑制が観察されたが、腫瘍再増殖は、化合物１  ２ＨＣｌ（７５ｍｇ／ｋｇ、グループ２）の腹腔内投与の最大耐用量で観察された。上記の「材料と方法」セクションで説明したように、グループ１〜４の処置は１０３日目に停止し、グループ５の処置は７８日目に停止した（投与休薬日は２９、６１、６４、６６日目）。グループ６の処置は、毒性のため１４日目に中止された。各処置中及び各処置後の異種移植片増殖に対する化合物１  ２ＨＣｌの効果を評価するために、１１７日間（研究１〜１１７日）にわたって腫瘍体積を測定した。予想どおり、ＰＢＳ処置を停止した後、１０４日目と１１７日目の間にＰＢＳ（対照）を投与した動物の腫瘍体積は（範囲約３６５〜４２９ｍｍ３）高かった。７５ｍｇ／ｋｇの経口投与と７５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与化合物１  ２ＨＣｌによる処置を停止した後、腫瘍再増殖が観察された。１１７日目に７５ｍｇ／ｋｇを経口又は腹腔内投与したマウスの平均腫瘍体積は、１日目の同じマウスの平均腫瘍体積の約１．７〜１．９倍であった。特に、腹腔内投与による化合物１  ２ＨＣｌの最大耐用量は７５ｍｇ／ｋｇである。対照的に、処置を停止した後でも、経口投与された化合物１  ２ＨＣｌの高用量（１００ｍｇ／ｋｇ及び１２５ｍｇ／ｋｇ）で腫瘍再増殖の抑制が観察された。化合物１  ２ＨＣｌを１００ｍｇ／ｋｇ及び１２５ｍｇ／ｋｇ経口投与したマウスの平均腫瘍体積は、１日目の同じマウスの平均腫瘍体積のそれぞれ約６３％及び７０％であった。
【０４４２】
図２５に示すように、より高い用量の化合物１  ２ＨＣｌ（例えば、１００ｍｇ／ｋｇ用量）の経口投与は、腹腔内投与された化合物１  ２ＨＣｌ（７５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）の最大耐用量と同様に、体重への影響が最小限である。休薬日（例えば、６４日目と６６日目及び７８日目の処置終了日）は、抗腫瘍活性に対する最小限の影響（図２４）で、体重に対して１２５ｍｇ／ｋｇの経口投与された化合物１  ２ＨＣｌの効果を救済した（図２５）。
【０４４３】
この実施例は、化合物１  ２ＨＣｌの経口投与が、休薬日があったとしても、化合物１  ２ＨＣｌのより高い用量で効果が続き得ることを実証する。対照的に、薬物の投与を停止した後、腹腔内投与された化合物１  ２ＨＣｌの最大耐用量で腫瘍再増殖が観察された。したがって、これらのデータは、化合物１  ２ＨＣｌが、休薬後の腫瘍再増殖を防ぐより高い経口用量で４カ月間投与することを示している。
【０４４４】
実施例５．
この実施例は、スプラーグドーリーラットへの単回投与後に、二塩酸塩（２ＨＣｌ）形態で提供される化合物１及び遊離塩基形態で提供される化合物２の血漿薬物動態（ＰＫ）を調べた。特に、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）溶液中の化合物１二塩酸塩（２ＨＣｌ）の経口投与（ＰＯ）、０．５％メチルセルロース水溶液に溶解した化合物１  ２ＨＣｌの経口投与（ＰＯ）、及び０．９％生理食塩水に溶解した化合物１  ２ＨＣｌの静脈内投与（ＩＶ）後の生物学的利用能を比較した。化合物２の場合、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液に懸濁した化合物２遊離塩基の経口投与、６０ｍＭクエン酸緩衝剤中の３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に懸濁した化合物２遊離塩基の経口投与、及び５ｍＭクエン酸緩衝剤中の１５％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に溶解した化合物２遊離塩基の静脈内投与後の生物学的利用能を比較した。
【０４４５】
材料及び方法
この研究で使用した動物は、生理学的に正常な雌のスプラーグドーリーラットであった。受け取り時、マウスの体重は２００〜２２５ｇであった。６０ｍＭクエン酸緩衝剤中の３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を投与されたグループで３匹のラットの死亡が報告された。その後、合計９４匹の動物が観察された。非経口投与は、尾静脈注射により行われる。
【０４４６】
化合物２は遊離塩基の形で提供され、光から保護されて−２０℃で保存された。化合物２は、使用直前に剤形に調整された。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液中の化合物２の経口投与のために、化合物２を飲料溶液ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）（Ｐｅｒｒｉｇｏ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）に懸濁した。最初に、乳鉢と乳棒を使用して化合物２の粉末を滑らかにし、その後、少量のＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）を加え、次に混合物をすりつぶして、粘度が高い滑らかなペーストにした。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）の残りは、幾何学的希釈により追加された。化合物２の遊離塩基とＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）の混合物を、適切なラベルが貼られた、しっかりと閉まる耐光性のある琥珀色の瓶に入れた。使用前にこの混合物をよく振り、投与が遅れた場合は、光から保護し、冷蔵保存した。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を含むクエン酸緩衝剤中の化合物２の経口投与では、各グループの作業濃度になるように、６０ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ約４．２）（滅菌水中のクエン酸及びクエン酸ナトリウム二水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ））中の３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（Ｃｙｄｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｌａｗｒｅｎｃｅ、ＫＳ）に化合物２遊離塩基粉末を溶解又は懸濁した。処置グループ６、７、及び８の製剤（以下の表２３を参照）は、わずかに濁った懸濁液であった。グループ５の製剤（以下の表２３を参照）は、透明な溶液であった。磁気撹拌棒を使用して投与溶液を混合し、その後超音波処理した。静脈内投与では、化合物２の遊離塩基粉末を、各グループの作業濃度になるまで５ｍＭクエン酸緩衝剤（ｐＨ約４．２）の１５％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に溶解した。磁気撹拌子を使用して投与溶液を混合し、その後超音波処理をした。化合物２遊離塩基のＩＶ投与溶液を、投与前に０．２μｍＰＶＤＦフィルター（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｐｏｒｔ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＮＹ）でろ過した。
【０４４７】
化合物１の二塩酸塩（２ＨＣｌ）を結晶性粉末として提供し、光から保護して４℃で保存した。化合物１  ２ＨＣｌの投与形態は透明な溶液であった。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液中に懸濁した化合物１  ２ＨＣｌの経口投与のため、乳鉢と乳棒を使用して粉末を滑らかにし、少量のＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）を加え、混合物をすりつぶし、粘度が高い滑らかなペーストにした。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）の残りは、幾何学的希釈により追加された。化合物１  ２ＨＣｌとＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）の混合物を、適切なラベルが貼られたしっかりと閉まる耐光性の琥珀色の瓶に分注した。使用前にこの混合物をよく振り、投与が遅れた場合は、光から保護し、冷蔵保存した。メチルセルロース中の化合物１  ２ＨＣｌの経口投与のために、化合物１  ２ＨＣｌを、０．５％メチルセルロース水溶液（７５ｍＬ滅菌水中０．３７５ｇメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））に穏やかなボルテックスにより溶解した。化合物１  ２ＨＣｌの静脈内投与のために、化合物１  ２ＨＣｌを０．９％生理食塩水（Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）に穏やかなボルテックスにより溶解した。塩：塩基比は１．１４：１である（化合物１の遊離塩基の正しい量を得るために、化合物１二塩酸塩に１．１４の補正因子を適用した）。化合物１の用量レベルは、塩ではなく遊離塩基に基づいていた。投与形態の化合物１  ２ＨＣｌは、使用直前に新たに調製された。
【０４４８】
表２３（グループ１〜１９）に示すように、１日目の体重のランダムな平衡化を使用して、１９の研究グループのいずれかに動物を無作為化した。各グループには、グループ１９の４匹を除いて、５匹の動物が分配された。ずらしたグループのデータ収集に対応するために、１、２、３、及び／又は４日目に体重を収集した。体重の肉眼的観察は、この研究の期間中にわたり記録された。処置開始は、収集を調整するためにグループごとにずらされたため、複数の処置開始日が生じた。可能な場合は、化合物／ビヒクル／投与経路のようなグループを一緒に実施した。したがって、処置は１、２、３又は４日目に開始された。調査のエンドポイントは、各グループの最終的な収集時点に従った。
【０４４９】
【表３６】
2020517732.tif 000061
【０４５０】
【表３７】
2020517732.tif 000062
【０４５１】
グループ１〜８は、経口胃管栄養法により１０ｍＬ／ｋｇの量で化合物２遊離塩基の単回投与を受けた。グループ１〜４は、表２３に指示されたように、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液中の化合物２遊離塩基の投与を受けた。グループ５〜８は、表２３に指示されたように、６０ｍＭクエン酸緩衝剤及び３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中の化合物２遊離塩基の用量を受けた。
【０４５２】
グループ９〜１０には、静脈内尾静脈注射により１０ｍＬ／ｋｇの量で化合物２遊離塩基の緩速単回ボーラス投与を受けた。化合物２の遊離塩基を５  ｍＭクエン酸緩衝剤及び１５％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に溶解して、表２３に指示されたようにグループ９〜１０を処置した。
【０４５３】
グループ１１〜１７は、経口胃管栄養法により１０ｍＬ／ｋｇの量の化合物１  ２ＨＣｌの単回投与を受けた。グループ１１〜１４には、表２３に指示されたように、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液中の化合物１  ２ＨＣｌの用量を投与した。グループ１５〜１７は、表２３に示すように０．５％メチルセルロース中の化合物１  ２ＨＣｌの単回投与を受けた。
【０４５４】
グループ１８〜１９は、静脈内尾静脈注射を介して１０ｍＬ／ｋｇの量の化合物１  ２ＨＣｌの緩速単回ボーラス投与を受けた。化合物１を０．９％生理食塩水に溶解して、表２３に指示されたようにグループ１８〜１９を処置した。
【０４５５】
投与前（Ｔ＝０）及び投与後０．２５、０．５、１、２、４、６時間で頸静脈カニューレを介して全てのグループの全てのラットから全血が収集された。血液をリチウム−ヘパリンマイクロティナ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ；Ｋｒｅｍｓｍｕｎｓｔｅｒ，Ａｕｓｔｒｉａ，ａｎｄ  Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＆  Ｃｏ；Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に入れ、４℃で遠心分離し、血漿処理した。血漿を取り出し、クライオバイアル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）に入れ、液体窒素で瞬間凍結し、−８０℃で保存した。ＰＫ分析に十分な血漿を得るために、全てのラットから十分な量の血液が採取された。
【０４５６】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、化合物２及び化合物１のレベルについてサンプルを分析した。
【０４５７】
基準
化合物２及び化合物１を用意し、ＤＭＳＯの保存液の調製のために内部標準を計量した。これらの溶液を使用して、適切な標準曲線を作成するために血漿に添加した。
【０４５８】
データ収集
ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  ｃｏｒｐ．）：生データの生成。
【０４５９】
方法：ＬＣＭＳ分析及び薬物動態分析
生化学分析−化合物２及び化合物１：血漿サンプルは、タンパク質沈殿と遠心分離を使用して化合物を抽出するために処理された。次に、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムと組み合わせたＸｅｖｏ−ＴＱＳ質量分析計を使用して、ブランク血漿で同様に調製した標準キャリブレーターに対してサンプルからの上清を分析した。適切な分析カラムを使用して、ＭＲＭモードでモニターされている分析対象物を使用して分離を行った。サンプル分析の前に、直線性、正確度、再現性の評価が行われた。簡単に説明すると、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアによって検量線が計算され、相関係数（ｒ２＞０．９９）と検量標準サンプルの理論濃度と逆算濃度の誤差（＜１５％，ＬＬＯＱ＜２０％の場合）を比較することにより直線性が決定された。検量線を使用して、補間及び正確度評価により品質管理サンプルの濃度を計算した。
【０４６０】
薬物動態分析
時点ごとに計算された濃度は、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェアを使用した非コンパートメント薬物動態分析に使用された（ｖ６．４）。到達最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）などのパラメータが報告された。半減期（ｔ１／２）、分布容積、クリアランスの計算は全てのグループで可能ではなかったため、サマリテーブルから除外された。
【０４６１】
結果
表２４に示すように、２４ｍｇ／ｋｇの低用量での化合物２遊離塩基の経口投与と比較して、静脈内投与は化合物２遊離塩基の高いバイオアベイラビリティ（例えば、より高いＣｍａｘ及びより高いＡＵＣ  ０−ｌａｓｔ）を結果としてもたらしたが、より高い経口用量（３６ｍｇ／ｋｇ、４８ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇ）を投与することにより、経口投与された化合物２の遊離塩基のバイオアベイラビリティは、増加できる可能性がある。この傾向は、化合物２の遊離塩基がＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液に溶解したか、又はクエン酸緩衝剤とＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に溶解したかに関係なく観察された。化合物２遊離塩基のより高い経口用量の平均ＡＵＣ０−ｌａｓｔは、いずれかのビヒクルにおける化合物２遊離塩基の２４ｍｇ／ｋｇ経口用量の平均ＡＵＣ  ０−ｌａｓｔよりも約１．５〜約５．３倍高かった（表２４のグループ２〜４とグループ１の比較及び表２４のグループ６〜８とグループ５の比較）。さらに、いくつかのより高い経口用量の平均ＡＵＣ  ０−ｌａｓｔは、静脈内投与された化合物２遊離塩基の最大耐用量（２４ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）の平均ＡＵＣ  ０−ｌａｓｔと同等である（例えば、表２４のグループ３とグループ１０の対比及び、グループ１０とグループ７対比）。
【０４６２】
静脈内投与された化合物２遊離塩基の最大耐用量は２４ｍｇ／ｋｇであったが、化合物２遊離塩基のより高い経口用量は、体重への影響が最小限で毒性が限られている（データ未掲載）。静脈内投与された化合物２遊離塩基と比較して、経口投与された化合物２の高用量での毒性のこの減少は、静脈内投与と比較して全ての経口用量でより高いＴｍａｘ及びより低いＣｍａｘが観察されたためである可能性がある（表２４）。Ｔｍａｘが高いことは、静脈内投与と比較して、経口投与で化合物２遊離塩基の血清濃度が徐々に増加したことを示す。さらに、経口投与された化合物２遊離塩基の観察された最大血清濃度（Ｃｍａｘ）は、静脈内投与よりも低く、毒性を制限する可能性がある。
【０４６３】
経口投与の最低用量を除き、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｌａｓｔで測定したバイオアベイラビリティは、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液で調製した化合物２の遊離塩基と、クエン酸緩衝剤及びＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）で調製した化合物２の遊離塩基と同等であった（表２６）。
【０４６４】
表２５に示すように、より低い経口用量（２４ｍｇ／ｋｇ又は３６ｍｇ／ｋｇ）でのバイオアベイラビリティと比較して、静脈内投与では、化合物１  ２ＨＣｌのより高いバイオアベイラビリティ（例えば、より高いＣｍａｘ及びより高いＡＵＣ  ０−ｌａｓｔ）を結果としてもたらしたが、経口投与された化合物１  ２ＨＣｌのバイオアベイラビリティは、より高い経口用量（４８ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇ）を使用することにより増加する可能性がある。この傾向は、化合物１  ２ＨＣｌがＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液に溶解したか、又はメチルセルロース水溶液に溶解したかに関係なく観察された。化合物１  ２ＨＣｌ（４８ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇ）のより高い用量の平均ＡＵＣ  ０−ｌａｓｔは、化合物１  ２ＨＣｌ（２４ｍｇ／ｋｇ又は３６ｍｇ／ｋｇ）のより低い用量の平均ＡＵＣ  ０−ｌａｓｔよりも約１．５から約２．６倍高かった。さらに、いくつかのより高い経口用量の平均ＡＵＣ  ０−ｌａｓｔは、静脈内投与された化合物１  ２ＨＣｌの最大耐用量（２４ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）の平均ＡＵＣ  ０−ｌａｓｔと同等である（例えば、表２５のグループ１３及びグループ１４とグループ１９との比較、グループ１６〜１７とグループ１９との比較を参照）。２４ｍｇ／ｋｇの静脈内投与量に対する化合物１  ２ＨＣｌの経口製剤のＰＫパラメータの比較を表２８に示す。
【０４６５】
Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｌａｓｔで測定したバイオアベイラビリティは、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液で調製した化合物１  ２ＨＣｌとメチルセルロースで調製した化合物１  ２ＨＣｌとで同等であった（表２７）。
【０４６６】
この実施例は、化合物１  ２ＨＣｌ及び化合物２遊離塩基をより高い経口用量で投与して、各化合物の静脈内最大耐用量と比較して同様のバイオアベイラビリティを到達可能であることを実証する。
【０４６７】
【表３８】
2020517732.tif 000063
【０４６８】
【表３９】
2020517732.tif 000064
【０４６９】
【表４０】
2020517732.tif 000065
【０４７０】
【表４１】
2020517732.tif 000066
【０４７１】
【表４２】
2020517732.tif 000067
【０４７２】
実施例６．
この実施例は、ＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）又はＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）飲料溶液で調製した化合物２遊離塩基及び化合物２  ２ＨＣｌをラットに単回投与した後の薬物動態（ＰＫ）パラメータを調べ比較した。同様に、ＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）溶液で調製した化合物１  ２ＨＣｌのＰＫパラメータをＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙ溶液と比較した。
【０４７３】
材料及び方法
この研究で使用した動物は、Ｅｎｖｉｇｏから供給された頸静脈カニューレ（ＪＶＣ）を挿入した生理学的に正常な雌のスプラーグドーリーラットであった。受け取り時のマウスの体重は２００〜２２４ｇであった。合計７０匹の動物が使用され、動物は研究期間中、交換されなかった。動物は消えないマーキングによって識別された。動物は、換気されたマイクロアイソレーターケージに個別に収容され、処置後１１〜１２日間及び７〜８日間ゲージ内で順化させた。動物は病原体のない条件下で飼育され、餌としてＴｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｄｉｅｔ（登録商標）２９２０ｘ照射ペレット及び高圧滅菌処理された水を随意に摂取させた。
【０４７４】
遊離塩基形態で提供された化合物２を、光から保護し、−２０℃で保存した。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液の化合物２遊離塩基の経口投与のために、化合物２遊離塩基を飲料溶液ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）（Ｐｅｒｒｉｇｏ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）に懸濁した。最初に、乳鉢と乳棒を使用して化合物２の遊離塩基粉末を滑らかにし、次に少量のＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）を加え、次に混合物をすりつぶして、粘度が高い滑らかなペーストにした。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）の残りは、幾何学的希釈により追加された。化合物２の遊離塩基とＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）の混合物を、適切なラベルが貼られた、しっかりと閉まる耐光性のある琥珀色の瓶に入れた。この混合物は使用前によく振られ、光から保護され、この製剤は懸濁液のように見えた。ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙ溶液中（Ｆａｇｒｏｎ  Ｉｎｃ．；Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）の化合物２遊離塩基の経口投与では、乳鉢と乳棒を使用して化合物２遊離塩基粉末を滑らかにし、少量のＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦを添加し、混合物をすりつぶし、粘度が高く滑らかなペーストにした。ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦの残りは、幾何学的希釈により追加された。ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）及び化合物２遊離塩基の混合物は、適切なラベルが貼られたしっかりと閉まる耐光性の琥珀色の瓶に分注された。この混合物を使用前によく振り、光から保護した。この製剤は懸濁液のように見えた。ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙ溶液及びＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）溶液の化合物２の遊離塩基は、使用直前に新たに調整された。
【０４７５】
２ＨＣｌの形態で提供された化合物２を、光から保護して−２０℃で保存した。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液の化合物２ＨＣｌの経口投与では、乳鉢と乳棒を使用して化合物２  ２ＨＣｌ粉末を滑らかにし、少量のＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）を加え、混合物をすりつぶし、粘度が高く滑らかにしたペーストにした。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）の残りは、幾何学的希釈により追加された。化合物２  ＨＣｌとＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）の混合物を、適切なラベルが貼られたしっかりと閉まる耐光性のある琥珀色の瓶に分注した。この混合物を使用前によく振って、光から保護した。この製剤は懸濁液のように見えた。ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙ溶液中の化合物２  ＨＣｌの経口投与では、乳鉢と乳棒を使用して化合物２  ２ＨＣｌ粉末を滑らかにし、少量のＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦを加え、混合物をすりつぶして粘度が高く滑らかなペーストにした。ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦの残りは、幾何学的希釈により追加された。ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙ中の化合物２  ２ＨＣｌの混合物は、適切なラベルが貼られたしっかりと閉まる耐光性のある琥珀色の瓶に分注された。この混合物を使用前によく振って、光から保護した。
【０４７６】
塩：塩基比は１．１４：１である（化合物２遊離塩基の正しい量を得るために、化合物２二塩酸塩に１．１４の補正因子を適用した）。化合物２の用量レベルは、塩ではなく遊離塩基に基づいていた。約２０〜２５ｍｇ／ｍｌの溶解度は、ｐＨ約２．５の２ＨＣｌ塩で到達した。ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ溶液に２ＨＣｌを加えると、ｐＨは低下する。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）及びＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙの化合物２  ２ＨＣｌの剤形は、透明な溶液ではなく懸濁液のように見えた。最終的な外観は、使用したビヒクルの外観と一致した。ビヒクルの不透明な特徴のため、完全な溶解性は確認できなかった。しかし、得られた投与物質は均質に見えた。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）及びＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙの化合物２  ２ＨＣｌの剤形は、使用直前に新たに調整された。
【０４７７】
化合物１の二塩酸塩（２ＨＣｌ）を結晶性粉末として提供し、光から保護して４℃で保存した。化合物１  ２ＨＣｌの投与形態は懸濁液であった。化合物１  ２ＨＣｌの剤形は、プロトコルに示されているように透明な溶液ではなく懸濁液であるように見えた。最終的な外観は、使用したビヒクルの外観と一致した。ビヒクルの不透明な特徴のため、完全な溶解性は確認できなかった。しかし、得られた投与物質は均質に見えた。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）飲料溶液に懸濁した化合物１  ２ＨＣｌの経口投与では、乳鉢と乳棒を使用して粉末を滑らかにし、少量のＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）を加え、混合物をすりつぶし、粘度が高く滑らかなペーストにした。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）の残りは、幾何学的希釈により追加された。化合物１  ２ＨＣｌとＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）の混合物は、適切なラベルが貼られた、しっかりと閉まる耐光性の琥珀色の瓶に分注された。この混合物を使用前によく振り、光から保護した。この製剤は懸濁液のように見えた。ＳｙＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙ中の化合物１  ２ＨＣｌの経口投与のため、乳鉢と乳棒を使用して化合物１  ２ＨＣｌ粉末を滑らかにした。少量のＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦを加え、混合物を粉砕し、粘度が高く滑らかなペーストにした。ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦの残りを、幾何学的希釈により追加した。化合物１  ２ＨＣｌとＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦの混合物は、適切なラベルが貼られた、しっかりと閉まる耐光性のある琥珀色の瓶に分注された。この混合物を使用前によく振って、光から保護した。この製剤は懸濁液のように見えた。
【０４７８】
ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）及びＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙの化合物１  ２ＨＣｌの剤形は、透明な溶液ではなく懸濁液のように見えた。最終的な外観は、使用したビヒクルの外観と一致した。ビヒクルの不透明な特徴のため、完全な溶解性は確認できなかった。しかし、得られた投与物質は均質に見えた。塩：塩基比は１．１４：１である（化合物１遊離塩基の正しい量を得るために、化合物１二塩酸塩に１．１４の補正因子を適用した）。化合物１の用量レベルは、塩ではなく遊離塩基に基づいていた。ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）溶液及びＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ溶液の化合物１  ２ＨＣｌの剤形は、使用直前に新たに調整された。
【０４７９】
各濃度の各投与混合物５００μｌは、濃度確認のための準備時に保管された。各投与混合物は、分析前に５〜１０分間、４℃で保存した。
【０４８０】
表２９（グループ１〜１４）に示すように、１日目の体重のランダムな平衡化を使用して１４の研究グループのいずれかに動物を無作為化した。各グループに５匹の動物を入れ、時間差のあるグループのデータ収集を調整するために研究日１、２、３、／又は４日目の体重を収集した。肉眼的観察は、この研究を通じて記録された。処置開始は、収集を調整するためにグループごとにずらされたため、複数の処置開始日が生じた。したがって、処置は１、２、３又は４日目に開始された。調査のエンドポイントは、各グループの最終的な収集時点に従った。
【０４８１】
【表４３】
2020517732.tif 000068
【０４８２】
【表４４】
2020517732.tif 000069
【０４８３】
グループ１〜２は、表２９に指示された用量で経口胃管栄養法により１０ｍＬ／ｋｇの投与量で、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）溶液中の化合物２遊離塩基の単回投与を受けた。
【０４８４】
グループ３〜４は、表２９に指示された用量で経口胃管栄養法により１０ｍＬ／ｋｇの投与量で、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）溶液中の化合物２  ２ＨＣｌの単回投与を受けた。
【０４８５】
グループ５〜６は、表２９に指示された用量で経口胃管栄養法により１０ｍＬ／ｋｇの投与量で、ＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）溶液中の化合物１  ２ＨＣｌの単回投与を受けた。
【０４８６】
グループ７〜８は、表２９に指示された用量で経口胃管栄養法により１０ｍＬ／ｋｇの投与量でＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ溶液中の化合物２遊離塩基の単回投与を受けた。
【０４８７】
グループ９〜１１は、表２９に指示された用量で経口胃管栄養法により１０ｍＬ／ｋｇの投与量でＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ溶液中の化合物２  ２ＨＣｌの単回投与を受けた。
【０４８８】
グループ１２〜１４は、表２９に指示された用量で経口胃管栄養法により１０ｍＬ／ｋｇの投与量でＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ溶液中の化合物１  ２ＨＣｌの単回投与を受けた。
【０４８９】
全血は、投与前（Ｔ＝０）及び投与後０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間に頸静脈カニューレを介して全てのグループの全てのラットから収集された。リチウムヘパリンマイクロティナ（Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ＆Ｃｏ；Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に入れられた血液を４℃で遠心分離し、血漿処理した。血漿を取り出し、クライオバイアル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）に入れ、液体窒素で瞬間凍結し、−８０℃で保存した。ＰＫ分析に十分な血漿を得るために、全てのラットから十分な量の血液が採取された。
【０４９０】
薬物動態分析
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、化合物２遊離塩基、化合物２  ２ＨＣｌ、及び化合物１  ２ＨＣｌのレベルについてサンプルを分析した。
【０４９１】
基準
与えられた化合物２の遊離塩基、化合物２  ２ＨＣｌ及び化合物１  ２ＨＣｌ及び化合物２  ｄ４（内部標準）を計量して、ＤＭＳＯの保存液を調製した。これらの溶液を使用して、適切な標準曲線を作成するために血漿に添加した。
【０４９２】
データ収集
ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  ｃｏｒｐ．）：生データの作成。
【０４９３】
方法：ＬＣＭＳ分析及び薬物動態分析
化合物２サンプルについては、提供されたバイオ分析方法に必要に応じて微調整を加え、実施例５に記載されている方法を使用した。
【０４９４】
バイオ分析法−化合物２及び化合物１
血漿サンプルは、タンパク質沈殿と遠心分離を使用して化合物を抽出するために処理された。次に、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムと組み合わせたＸｅｖｏ−ＴＱＳ質量分析計を使用して、ブランク血漿で同様に調製した標準キャリブレーターに対してサンプルからの上清を分析した。適切な分析カラムを使用して、ＭＲＭモードでモニターされている分析対象物を使用して分離を行った。検量線を使用して、補間及び正確度評価により品質管理サンプルの濃度を計算した。
【０４９５】
薬物動態分析
時点ごとに計算された濃度は、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェアを使用した非コンパートメント薬物動態分析に使用された（ｖ．６．４）。到達最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、半減期（ｔ１／２）、分布量、クリアランスなどのパラメータが報告された。一部の動物では、明確な終末期が得られなかったため、補外値は含まれておらず、関連する場合は特筆された。
【０４９６】
全てのグループの個々の動物の血漿ＰＫパラメータを計算した。値の正確な計算を可能にするため、１つ又はそれ以上の選択基準（表３５に概要）が個々の動物の血漿分布によって満たされないことを示すために、ＰＫパラメータはＮ／Ａと分類された。化合物投与前に収集され、「０」と表示されたサンプルには血漿化合物２レベルがなく、定量下限（ＢＬＱ）として報告された。
【０４９７】
結果
ＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）又はＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）中の化合物２の遊離塩基は、テストしたそれぞれの各用量で同様のＰＫ値を示した。ＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）又はＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）中の化合物２遊離塩基及び２ＨＣｌについて計算されたＰＫパラメータの概要を表３０〜３２に示す。同様に、化合物２  ２ＨＣｌ  ＰＫパラメータも各製剤で同等である。結果は、全体として、飲料溶液中のいずれかの化合物２遊離塩基と化合物２  ２ＨＣｌとの間のＰＫパラメータが同等であることも示した（表３６）。
【０４９８】
全ての動物は、８時間の時点まで化合物２の定量可能な血漿レベルを有し、一部の動物では、表に示されるように２４時間の時点で残存しているレベルを示した。
【０４９９】
表３６は、異なる用量のＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）又はＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）で調製した化合物２遊離塩基又は２ＨＣｌ塩のＡＵＣ０−ｌａｓｔの比較である。示されているように、計算は、参照グループからの平均値と比較して、試験製剤グループで得られた平均の計算からの値の比率に基づいていた。要するに、ＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）（グループ１）中の２４ｍｇ／ｋｇの化合物２遊離塩基のＡＵＣ０−ｌａｓｔは、ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）（グループ７）中のそれの１２３．４０％及び化合物２  ２ＨＣｌ（グループ３）の１２１．６９％である。ＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）（グループ３）の同様の用量の化合物２  ２ＨＣｌのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）（グループ９）中のそれの１０９．５５％である。ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）（グループ８）中の化合物２遊離塩基のＡＵＣ０−ｌａｓｔは、ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）（グループ１０）中の化合物２  ２ＨＣＬの９４．９１％である。２４、４８、及び６０ｍｇ／ｋｇのＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）投与グループ（グループ９、１０、及び１１）のＡＵＣ０−ｌａｓｔとして表される化合物２  ２ＨＣｌ曝露は、直線的ではないが、全体の曝露の増加を示した（ｒ２＝０．４３、データは示さず）。
【０５００】
この研究の第２部では、化合物１  ２ＨＣｌのＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）及びＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）溶液のＰＫパラメータを比較した。結果は、これら２つの製剤の暴露が類似していることを示している。全ての動物は、８時間の時点まで化合物１  ２ＨＣｌの定量可能な血漿レベルを有し、一部の動物では、２４時間の時点までの血漿レベルの残存を示した（データは示さず）。表３３〜３４は、ＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）又はＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）で調製された化合物１  ２ＨＣｌを投与されたグループ５及び６、及び１２〜１４のＰＫパラメータの要約データを示している。
【０５０１】
表３７は、試験した全ての濃度のＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）又はＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）溶液で調製した化合物１  ２ＨＣｌのＡＵＣ０−ｌａｓｔの比較である。示されているように、計算は、参照グループからの平均値と比較して、試験製剤グループで得られたＡＵＣ０−ｌａｓｔの平均の計算からの値の比率に基づいていた。ＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）（グループ５）の２４ｍｇ／ｋｇ投与群のＡＵＣ０−ｌａｓｔはＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）（グループ１２）の８４．１２％であり、ＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）の４８ｍｇ／ｋｇ投与群のＡＵＣ０−ｌａｓｔは（グループ６）は、ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）（グループ１３）の２９８．１４％である。ただし、４８ｍｇ／ｋｇを投与されたグループを検討する場合、増加は線形ではないが（ｒ２＝０．３５、データは示さず）、ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）投与グループ（グループ１２、１３、１４）のＡＵＣ０−ｌａｓｔとして表される曝露の検査では、２４及び６０ｍｇ／ｋｇ投与量グループの化合物１の全体曝露が増加することが示されている。実際、用量の１．２５増加を補正した後、ＯＲＡ−ｐｌｕｓ（登録商標）中の４８ｍｇ／ｋｇ群のＡＵＣ０−ｌａｓｔとＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）中の６０ｍｇ／ｋｇ群のＡＵＣ０−ｌａｓｔの比較は、これら２つの製剤の暴露が同様であることを示す。
【０５０２】
体重増加又は最小集団の体重減少を呈した全てのグループは、この研究に影響を与えなかった（データは示さず）。この研究を通して否定的な臨床的観察は記録されなかった。目に見えるほど明らかではない体重減少と組み合わされた臨床的観察の欠如は、この研究の短い時間枠内でのその用量の耐用性が高いことを示す。
【０５０３】
この実施例は、いずれかの飲料溶液で調製された際、化合物１（２ＨＣｌ）及び化合物２（遊離塩基又は２ＨＣｌ）の両方が、ラットに経口投与された場合、最小限の毒性で同等の曝露を到達できることを示した。
【０５０４】
【表４５】
2020517732.tif 000070
【０５０５】
【表４６】
2020517732.tif 000071
【０５０６】
【表４７】
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【０５０７】
【表４８】
2020517732.tif 000073
【０５０８】
【表４９】
2020517732.tif 000074
【０５０９】
【表５０】
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【０５１０】
【表５１】
2020517732.tif 000076
【０５１１】
【表５２】
2020517732.tif 000077
【０５１２】
実施例７．
この実施例では、化合物１  ２ＨＣｌの飲料溶液ビヒクルを調べた。当初、化合物１  ２ＨＣｌのビヒクルとしてＯｒａｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｓｕｇａｒ  Ｆｒｅｅのオプションが検討された。
【０５１３】
材料及び方法
Ｐｅｒｒｉｇｏから市販されているＯＲＡ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）は、精製水、ショ糖、グリセリン、ソルビトール、及び香味料を含む。ＯＲＡ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）はクエン酸とリン酸ナトリウムで緩衝され、メチルパラベンとソルビン酸カリウムで保存されている。
【０５１４】
Ｐｅｒｒｉｇｏから市販されているＯＲＡ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｓｕｇａｒ  Ｆｒｅｅは、精製水、グリセリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、キサンタンガム、及び香味料を含む。これは、クエン酸及びクエン酸ナトリウムで緩衝され、メチルパラベン（０．０３％）、ソルビン酸カリウム（０．１％）、プロピルパラベン（０．００８％）で保存されている。
【０５１５】
Ｆａｒｇｏｎから市販されているＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙは、精製水、食品用改質デンプン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、スクラロース、安息香酸ナトリウム（＜０．１％防腐剤）、ソルビン酸、リンゴ酸、及びシメチコンを含む。
【０５１６】
Ｆａｒｇｏｎから市販されているＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ａｌｋａは、加工デンプン、炭酸カルシウム、及びスクラロースを含む。
【０５１７】
Ｐｅｒｒｉｇｏから市販されているＯＲＡ−Ｂｌｅｎｄ（登録商標）は、精製水、ショ糖、グリセリン、ソルビトール、香味料、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、硫酸カルシウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸、リン酸ナトリウム、を緩衝剤として含み、ジメチコン消泡剤エマルジョン、そして、メチルパラベンとソルビン酸カリウムで保存されている。
【０５１８】
Ｐｅｒｒｉｇｏから市販されているＯＲＡ−Ｐｌｕｓ（登録商標）は、精製水、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、硫酸カルシウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸、リン酸ナトリウムを緩衝剤として含み、ジメチコン消泡剤エマルジョン、そして、メチルパラベン及びソルビン酸カリウムで保存されている。
【０５１９】
結果
実験結果は、賦形剤のキサンタンガムにより、化合物１  ２ＨＣｌとＯｒａｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｓｕｇａｒ  Ｆｒｅｅ製剤との不適合性を明らかにした。生成物は、撹拌子に巻き付け、色素を抽出したほぼタンパク質様のマトリックスを形成した（データは示さず）。Ｏｒａｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｓｕｇａｒ  Ｆｒｅｅ製剤の溶解度試験結果と成分溶解度試験を、それぞれ表３８及び３９に示す。この観察は、おそらくキサンタンガムからのＯｒａｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｓｕｇａｒ  Ｆｒｅｅオプションでのみ発生した。Ｓｙｒｓｐｅｎｄ（登録商標）Ｓｕｇａｒ  Ｆｒｅｅ（ＳＦ）製剤はキサンタンガムを含まず、安定性調査と臨床製剤の最終ビヒクルに使用された。
【０５２０】
この実施例は、おそらく賦形剤キサンタンガムが原因で、ＯＲＡ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｓｕｇａｒ  Ｆｒｅｅが化合物１  ２ＨＣｌと不適合である可能性が高いことを示した。
【０５２１】
【表５３】
2020517732.tif 000078
【０５２２】
【表５４】
2020517732.tif 000079
【０５２３】
実施例８．
この実施例は、化合物２  ２ＨＣｌのバッチ毎の粒度分布に対するジェット粉砕の効果を調べた。特に、５１ｍｍコレクションループと１４６ｍｍコレクションループが評価された。
【０５２４】
材料及び方法
粒度分布（ＰＳＤ）
化合物２  ＡＰＩ  ‘ａｓ−ｒｅｃｅｉｖｅｄ’（ロット＃２０６４−１１８−８，＃２０６４−１４６−９，及び＃ＢＰＲ−ＷＳ１８２８−１９４Ｄ（２ＨＣｌ）−Ｂ１−１９）は、Ｃｉｌａｓ  １１８０粒度分布計でＰＳＤについて分析された。続いて、ジェット粉砕されたＡＰＩバッチＢ＃Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ１、Ｂ＃Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ２、Ｂ＃Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ３、及びＢ＃Ｌ０４４１−８４−ＪＭ１４６ｍｍＰ１もＰＳＤについて分析した。約５０ｍｇの化合物２−２ＨＣＬは、ｎ−ヘキサン（分散剤）の４０  ｍＬ  ０．２％（ｗ／ｗ）スパン８０に分散し、６０分間混合した。ＡＰＩは、試験中、撹拌及び超音波処理により分散剤に懸濁した状態を維持した。
【０５２５】
ジェット粉砕研究
５１ｍｍコレクションループを装備したジェットミルＦｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｓｓｅｔ＃００１７０一式を使用して、化合物２  ２ＨＣｌの１バッチでジェット粉砕研究を実施した。バッチＢ＃Ｌ０４４１−２９−ＪＭ５１ｍｍＰ１、Ｂ＃Ｌ０４４１−２９−ＪＭ５１ｍｍＰ２、及びＢ＃Ｌ０４４１−２９−ＪＭ５１ｍｍＰ３は、３回の通過に供された化合物２ロット＃ＢＰＲ−ＷＳ１８２８−１９４Ｄ（２ＨＣｌ）−Ｂ１−１９の約１０ｇから作成された。グラインダーノズル及びプッシャーノズルのジェットミル設定は次のとおりである。パス１グラインダーノズル＝６０ｐｓｉ＆プッシャーノズル＝８０ｐｓｉ、パス２及び３グラインダーノズル＝５０ｐｓｉ＆プッシャーノズル＝７０ｐｓｉ。
【０５２６】
Ｒ＆Ｄスケールでジェット粉砕に成功した後、Ｂ＃Ｌ０４４１−８４−ＪＭ１４６ｍｍＰ１は、化合物２−２ＨＣｌロット＃ＢＰＲ−１７−８７−Ｂ１−２１ｄから作成された。これは、細粒紛の損失を最小限に抑えるために、ＰＴＦＥ４×４８インチの回収ソック（ｓｏｃｋ）の中に標準ナイロン４×４８インチの回収ソックを装着して使用し、８５ｇを１４６ｍｍのコレクションループを装備したＧＭＰジェットミルＪｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒ  Ａｓｓｅｔ＃０１１６モデル０１０１に通過させることにより、Ｒ＆Ｄ検査室でＧＭＰスケールアップした状態を確認するために単回通過により処理された。グラインダーとプッシャーノズルの圧力設定は次のとおりである。グラインダーノズル６０ｐｓｉ、プッシャーノズル７０ｐｓｉ。
【０５２７】
結果
Ｂ＃１３２−Ｌ０４４１−２０−（１２ｍｇ／ｍＬ）Ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄは、安定性の観点から６日後に懸濁液でなくなることが示された。これはＰＳＤによるものと判断された。２つのジェット粉砕研究が実施された。（１）５１ｍｍコレクションループを装備したＲ＆Ｄ  Ｊｅｔ  Ｍｉｌｌ、（２）１４６ｍｍコレクションループを装備したＧＭＰ  Ｊｅｔ  Ｍｉｌｌ。図２６〜２７及び表４０に示されるように、ジェット粉砕は、化合物２  ２ＨＣｌの粒度分布を効果的に調節した。表４０には、受け取った化合物２−２ＨＣｌ  ＡＰＩのバッチ（ロット＃２０６４−１１８−８、２０６４−１４６−９、ＢＰＲ−ＷＳ１８２８−１９４Ｄ（２ＨＣＬ）−Ｂ１−１９、及びＢＰＲ−１７−８７−Ｂ１−２１ｄ）及び指定ロットのジェット粉砕後のＰＳＤが含まれている。
【０５２８】
【表５５】
2020517732.tif 000080
【０５２９】
バッチＢ＃１３２−Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ１、Ｂ＃１３２−Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ２、及びＢ＃１３２−Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ３は、化合物２−２ＨＣｌ  ＡＰＩロット（ＢＰＲ−ＷＳ１８２８−１９４Ｄ（２ＨＣｌ）−Ｂ１−１９）で作成され、３回ジェットミルを通過した。表４１に、ジェットミルの量と各流路の損失を示す。小さなコレクションループとバックプレッシャーの問題により、ＡＰＩの％損失が高くなった。ジェットミルパスの詳細については、以下で説明する。
【０５３０】
【表５６】
2020517732.tif 000081
【０５３１】
ジェットミル（５１ｍｍコレクターループ）パス１  Ｂ＃１３２−Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ１
ジェットミルパス１はバッチＢ＃１３２−Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ１を作成した。最初に１０ｇの化合物２−２ＨＣｌをジェット粉砕し、最初の通過後に８．１５５ｇを回収した。テスト用に流路１の２．０グラムが保管された。パス１の損失は１８．５％であった。設定：プッシャージェット８０  ｐｓｉ、グラインダージェット７０  ｐｓｉ。
【０５３２】
最初のジェットミルパスでは、粒子サイズが最大に減少され、１４．２μｍのスパンでｄ１０、ｄ５０、ｄ９０（３．１、７．９、１７．３μｍ）に到達した。
【０５３３】
ジェットミル（５１ｍｍコレクターループ）パス２  Ｂ＃１３２−Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ２
ジェットミルパス２はバッチＢ＃１３２−Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ２を作成した。２回目のパス２（Ａ）は、６．１５５ｇの化合物２−２ＨＣｌで開始され、激しいバックプレッシャーにあい、１．６８ｇの回収で４．４７５ｇの損失をもたらした。目詰まりを防ぐために、プッシャーとグラインダーのジェット圧力をそれぞれ７０ｐｓｉと５０ｐｓｉに変更した。５．０ｇの初期化合物２−２ＨＣｌ  ＡＰＩロット（ＢＰＲ−ＷＳ１８２８−１９４Ｄ（２ＨＣｌ）−Ｂ１−１９）をテストするための保管された材料が不十分であったため、新しい設定でシステム２（Ｂ）を２回通過させ、４．４４ｇを回収した。収集されたジェットミルパス２Ａ及び２Ｂの化合物２−２ＨＣｌは、混合された（６．１２ｇ）。２Ａと２Ｂを通過した混合した２．０グラムは、テストのために保管された。通過２（Ａ）の損失は７２．７％であったが、バックプレッシャーの問題を修正した後、通過２（Ｂ）のミル２回通過の後の合計損失は１１．２％であった。
【０５３４】
２回目のジェットミルパスでは、粒径が穏やかに減少し、さらに９．４μｍのスパンでｄ１０  ｄ５０  ｄ９０（２．３、５．６、１１．７μｍ）に到達した。２回目のパスでＰＳＤ分布が狭まった。
【０５３５】
ジェットミル（５１ｍｍコレクターループ）パス３  Ｂ＃１３２−Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ３
ジェットミルパス３はバッチＢ＃１３２−Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ３を作成した。４．１２ｇの化合物２−２ＨＣｌをジェット粉砕し、３８．６％の損失で２．５３グラムを回収した。
【０５３６】
３回目のジェットミルパスでは、粒子サイズとスパンがわずかに減少し、８．１μｍのスパンでｄ１０  ｄ５０  ｄ９０（２．０、４．８、１０．１μｍ）となった。３回目のパスでは、ＰＳＤ分布もＰＳＤスパンも大幅に変更されなかった。
【０５３７】
ＧＭＰジェットミル研究（１４６ｍｍコレクターループ）
バッチＢ＃１３２−Ｌ０４４１−８４−ＪＭ１４６ｍｍＰ１は、単回のジェットミルパスにより、化合物２−２ＨＣｌ  ＡＰＩロットＢＰＲ−１７−８７−Ｂ１−２１ｄで作成された。８５ｇの化合物２−２ＨＣｌをＪｅｔ−Ｍｉｌｌに２日間にわたり１回通した。全体の％損失は１４．１％であった（８５ｇから７３ｇを得た）。表４２に、各パスのジェットミル処理回数と損失を表示する。
【０５３８】
【表５７】
2020517732.tif 000082
【０５３９】
ＧＭＰジェットミル結果１日目（１４６ｍｍコレクターループ）
１日目は、Ｒ＆Ｄ検査室で大規模にＧＭＰ  Ｊｅｔ  Ｍｉｌｌを１回通過した後に大きな損失をもたらした。１日目は、３７ｇの化合物２−２ＨＣｌを粉砕し、２７ｇの回収（２７％の損失）であった。使用された回収ソックは標準的な回収ソックであった。状況を診断すると、１４６ｍｍの大きなコレクションループが、予想された＜２μｍの微粒子よりも小さな粒子を生成し、単回ジェットミルパスの初日に損失が大きくなることが明らかになった。回収ソックへ変更が実施された。この変更には、第１の標準回収ソックを覆う第２のＰＴＦＥ加工の回収ソックの使用が組み込まれた。他の全てのパラメータは同じままであった。
【０５４０】
ＧＭＰジェットミル結果２日目（１４６ｍｍコレクターループ）
２日目は、１回のパスで損失が低くなった。２日目は４８ｇの化合物２−２ＨＣｌを粉砕し、回収は４６ｇ（４．２％の損失）であった。第１の標準回収ソックを覆う第２のＰＴＦＥ加工回収ソックを組み込むことで、以前に見られた損失を止めた。
【０５４１】
図２７と表４０は、ＧＭＰジェットミル研究のＰＳＤ分布結果を示している。
【０５４２】
この実施例は、化合物２−２ＨＣｌのバッチの粒度分布がジェット粉砕を使用して修正できることを実証している。
【０５４３】
実施例９．
Ｓｙｒｓｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙにおける化合物２−２ＨＣｌの７日間の懸濁性−安定性試験
化合物２−２ＨＣｌ  Ｂ＃Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ１（ｄ９０  １７ｕｍ）及びＢ＃Ｌ０４４１−２０−ＪＭ５１ｍｍＰ２（ｄ９０  １１ｕｍ）のジェットミル処理された２つのバッチを使用し、（１２ｍｇ／ｍＬ）でのＳｙｒｓｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ中の化合物２−２ＨＣの安定性＆懸濁性をこの研究では評価した。この研究は７日間実施され、サンプルは２５℃及び４０℃／７５％ＲＨで保存された。
【０５４４】
材料及び方法
１２ｍｇ／ｍＬの化合物２−２ＨＣｌ／Ｓｙｒｓｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙの４つのバッチを、２つの異なるｄ９０粒子サイズ（１１及び１７μｍ）で調製した。サンプルは、２５℃と４０℃／７５％ＲＨの２つの応力条件下で７日間テストされた。外観は、試験中のサンプルを乱さないように注意して撮影された。ＨＰＬＣ分析は、Ｔ＝０及びＴ＝７Ｄサンプルで実行された。Ｔ＝７Ｄのサンプルは、２回調製された：（１）静置及び（２）Ｓｙｒｓｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ  Ｃｈｅｒｒｙにおける化合物２−２ＨＣｌの懸濁性を確認するための混合。
【０５４５】
結果
全てのサンプルは、試験期間中、均一な白色／オフホワイトの懸濁液として見られ、化合物２−２ＨＣｌが懸濁性でなくなる兆候は観察されなかった。
【０５４６】
表４３に、テストした各時点の％アッセイを示す。全ての製剤は、化合物２−２ＨＣｌを懸濁状態で維持した。容積式ピペットの使用に起因する分析調整移送中に残った気泡に関連する根本的な原因で、２つの不一致が発生した。最初の不一致は、サンプルＢ＃１３２−１８００３−１７−（１２ｍｇ／ｍＬ）−２５℃、Ｔ＝７Ｄ静置で確認され、８９．７％のアッセイが報告された。これは、Ｂ＃１３２−１８００１−１７−（１２ｍｇ／ｍＬ）−の大きなストレスレベルが４０℃／７５％ＲＨ、Ｔ＝７Ｄ静置サンプルの％アッセイが９７．８％であったため、安定化とは関係しない。２番目の不一致は、Ｂ＃１３２−１８００４−１１−（１２ｍｇ／ｍＬ）４０℃／７５％ＲＨ、Ｔ＝７Ｄ混合で発生した。このサンプルでは、７８．４％の％アッセイ値が報告された。激しい混合のため、サンプル調製中の定量的移送で気泡が観察された。撹拌前に調製された静置サンプル（Ｂ＃１３２−１８００４−１１−（１２ｍｇ／ｍＬ）−４０℃／７５％ＲＨ）の％アッセイは１０２．２％であった。
【０５４７】
【表５８】
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【０５４８】
この実施例は、ジェット粉砕を使用して、化合物２−２ＨＣｌのバッチの粒径を小さくし、ＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦ溶液中の化合物２−２ＨＣｌの懸濁性を向上できることを実証している。ジェットミル処理された化合物２  ２ＨＣｌも安定していた。
【０５４９】
本発明の態様及び実施形態
本発明の態様及び実施形態には、以下の項の目的物が含まれる。
【０５５０】
項１．
Ｈｓｐ９０阻害剤、
結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び
滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、
を含むミニタブレットであって、任意選択により、ミニタブレットは、さらに、
遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、及び
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク
を含む遅延放出コーティング
を含む遅延放出ミニタブレットであり、
任意選択により、遅延放出ミニタブレットは、徐放性、中程度の放出性、又は速放性のミニタブレットである。
【０５５１】
項２．
１つ以上のミニタブレットであって、それぞれが
Ｈｓｐ９０阻害剤、
結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び
滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム
を含む、１つ以上のミニタブレットと、
遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク
を含む遅延放出コーティングと、
カプセル、任意選択によりＨＭＰＣカプセルと
を含む、遅延放出カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５５２】
項３．
カプセルの総重量のｗ／ｗパーセンテージとして、
ミニタブレット中に、
約７０〜８０％のＨｓｐ９０阻害剤、
約３〜４％の結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
約４〜５％の崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、
約１〜２％の粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び
約０．１〜２％の滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、及び
遅延放出コーティング中、
約８〜９％の遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー
約１〜２％の可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
約１〜２％の粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク
を含む、項２に記載の遅延放出カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５５３】
項４．
１つ以上のミニタブレットを含む、項２又は３に記載の遅延放出カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５５４】
項５．
Ｈｓｐ９０阻害剤、
結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び
滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、
を含む、ミニタブレットであって、任意選択により、ミニタブレットは延長放出ミニタブレットであり、
遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク
を含む、遅延放出コーティングと、
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク、及び
速度制御ポリマー、任意選択によりアンモニオメタクリレートコポリマー
を含む、延長放出コーティングと
をさらに含む。
【０５５５】
項６．
Ｈｓｐ９０阻害剤、
結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び
滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、
を含む、ミニタブレットと、
遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク
を含む、遅延放出コーティングと、
可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク、及び
速度制御ポリマー、任意選択によりアンモニオメタクリレートコポリマー
を含む、延長放出コーティングと、
カプセル、任意選択によりＨＭＰＣカプセルと
を含む、延長放出カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５５６】
項７．
カプセルの総重量のｗ／ｗパーセンテージとして、
ミニタブレット中に、
約７０〜８０％のＨｓｐ９０阻害剤、
約３〜４％の結合剤／希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
約４〜５％の崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン、
約１〜２％の粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び
約０．１〜２％の滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、
遅延放出コーティング中、
約７〜１０％の遅延放出ポリマー、任意選択によりメタクリル酸コポリマー
約１〜２％の可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
約２〜４％の粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク
延長放出コーティング中、
約０．５〜２％の可塑剤、任意選択によりクエン酸トリエチル、
約０．１〜１．５％の粘着防止剤／流動助剤、任意選択によりコロイド状二酸化ケイ素、及び／又はタルク、並びに
約０．０１〜１％の速度制御ポリマー、任意選択によりアンモニオメタクリレートコポリマー
を含む、項６に記載の延長放出カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５５７】
項８．
カプセルが徐放性、中程度の放出性又は速放性のカプセルである、項６又は７に記載の延長放出カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５５８】
項９．
Ｈｓｐ９０阻害剤、
希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウム、
滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、及び
カプセル、任意選択によりゼラチンカプセル
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５５９】
項１０．
カプセルの総重量のｗ／ｗパーセンテージとして、
約２０〜３０％のＨｓｐ９０阻害剤、
約７０〜８０％の希釈剤、任意選択により微結晶セルロース、
約０．１〜１％の崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウム、
約０．１〜１％の滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム、及び
カプセル、任意選択によりゼラチンカプセル
を含む、項９に記載のカプセル（又はカプセル製剤）。
【０５６０】
項１１．
Ｈｓｐ９０阻害剤、
ポビドン又はポビドン誘導体、メタクリル酸コポリマー、アミノメタクリレートコポリマー酢酸コハク酸ヒプロメロース又はヒプロメロース、
微結晶セルロース、
クロスカルメロースナトリウム、
ステアリン酸マグネシウム、及び
カプセル、
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）であって、任意選択により、カプセルの成分はホットメルト押出を使用して調製される、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５６１】
項１２．
カプセルの総重量のｗ／ｗパーセンテージとして、
約５〜１５％のＨｓｐ９０阻害剤、
約２０〜３０％のポビドン又はポビドン誘導体、メタクリル酸コポリマー、アミノメタクリレートコポリマー酢酸コハク酸ヒプロメロース又はヒプロメロース、
約５０〜６５％の微結晶セルロース、
約５〜１５％のクロスカルメロースナトリウム、及び
約０．５〜１．５％のステアリン酸マグネシウム
を含む、項１１に記載のカプセル（又はカプセル製剤）。
【０５６２】
項１３．
Ｈｓｐ９０阻害剤、
結合剤、任意選択によりＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、
希釈剤、任意選択によりラクトース一水和物、
崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウム、及び
カプセル、
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）であって、任意選択により、カプセルの成分はホットメルト造粒を使用して調製される、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５６３】
項１４．
カプセルの総重量のｗ／ｗパーセンテージとして、
約１〜４４％のＨｓｐ９０阻害剤、
約１０〜３０％の結合剤、任意選択によりＧｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、
約３０〜７３％の希釈剤、任意選択によりラクトース一水和物、及び
約１〜１０％の崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウム
を含む、項１３に記載のカプセル（又はカプセル製剤）。
【０５６４】
項１５．
Ｈｓｐ９０阻害剤、及び
崩壊剤、任意選択によりクロスカルメロースナトリウム
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５６５】
項１６．
Ｈｓｐ９０阻害剤、及び
デンプングリコール酸ナトリウム
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５６６】
項１７．
ホットメルト微粒子化Ｈｓｐ９０阻害剤、及び
モノステアリン酸グリセロール
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５６７】
項１８．
ホットメルト微粒子化Ｈｓｐ９０阻害剤、及び
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５６８】
項１９．
ホットメルト微粒子化Ｈｓｐ９０阻害剤、及び
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５６９】
項２０．
ホットメルトＨｓｐ９０阻害剤、及び
モノステアリン酸グリセロール
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５７０】
項２１．
ホットメルトＨｓｐ９０阻害剤、及び
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５７１】
項２２．
ホットメルトＨｓｐ９０阻害剤、及び
ビタミンＥ  ＴＰＧＳ
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５７２】
項２３．
微粒子化Ｈｓｐ９０阻害剤
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５７３】
項２４．
Ｈｓｐ９０阻害剤の微粒子化ブレンド
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５７４】
項２５．
表１０に示すＨｓｐ９０阻害剤及び１つ以上の賦形剤を含む噴霧乾燥分散錠剤であって、ＰＶＰ  ＶＡが、ＨＰＭＣ  ＡＳ又はＰＶＰ  Ｋ３０で置換され得、化合物１が、限定されないが化合物１ａ、化合物２、及び化合物２ａなどの別のＨｓｐ９０阻害剤で置換され得る、噴霧乾燥分散錠剤。
【０５７５】
項２６．
表１０に提供される、ＰＶＰ  ＶＡ対化合物１の比が１：１又は２：１で置換され得る、項２５に記載の噴霧乾燥分散錠剤。
【０５７６】
項２７．
Ｈｓｐ９０阻害剤
１つ以上の充填剤／増量剤、任意選択により乳糖、微結晶セルロース、マンニトール、及び／又はポビドン、
１つ以上の崩壊剤、任意選択によりヒドロキシプロピルセルロース及び／又はクロスカルメロースナトリウム、
溶離剤、任意選択によりヒュームドシリカ、及び
１つ以上の滑沢剤、任意選択によりステアリン酸マグネシウム及び／又はステアリルフマル酸ナトリウム、
を含む錠剤であって、任意選択により、錠剤は、湿式造粒−ドライブレンド（ＷＧ−ＤＢ）法を使用して調製される、錠剤。
【０５７７】
項２８．
即時放出コーティングをさらに含む、項２７に記載の錠剤。
【０５７８】
項２９．
遅延放出コーティングをさらに含む、項２７に記載の錠剤。
【０５７９】
項３０．
Ｈｓｐ９０阻害剤、
コーンスターチ、
微結晶セルロース、
ヒュームド二酸化ケイ素、
ポリソルベート８０
ゼラチン、
水、
ステアリン酸マグネシウム、及び
カプセル、
を含む、カプセル（又はカプセル製剤）であって、任意選択により、カプセルの成分は湿式造粒を使用して調製される、カプセル（又はカプセル製剤）。
【０５８０】
項３１．
Ｈｓｐ９０阻害剤、
充填剤又は結合剤、任意選択によりマンニトール（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００ＤＣ）、スクロース、ケイ化微結晶セルロース（例えば、ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０）、又は乳糖、
崩壊剤、任意選択によりクロスポビドン（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）、Ｌ−ＨＰＣ、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ、ＰａｎＥｘｃｅａ、又はＦ−Ｍｅｌｔ、
滑沢剤、任意選択によりＰｒｕｖ又はＬｕｂｒｉｐｈａｒｍ、及び／又は
流動促進剤、任意選択によりヒュームドシリカ、及び／又は
分散剤、任意選択によりケイ酸カルシウム
を含む、口腔内崩壊錠剤。
【０５８１】
項３２．
Ｈｓｐ９０阻害剤が式Ｉ〜ＸＩＶのいずれか１つの構造を有する、先の項のいずれか１項に記載のミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤。
【０５８２】
項３３．
Ｈｓｐ９０阻害剤が化合物１又は化合物１ａであり、任意選択により塩形態、さらに任意選択により二塩酸塩形態である、先の項のいずれか１項に記載のミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤。
【０５８３】
項３４．
Ｈｓｐ９０阻害剤が化合物２又は化合物２ａであり、任意選択により遊離塩基形態又は塩形態であり、さらに任意選択により塩形態が二塩酸塩形態である、先の項のいずれか１項に記載のミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤。
【０５８４】
項３５．
少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、若しくは少なくとも１００ｍｇのＨｓｐ９０阻害剤の用量強度、又は０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、若しくは１００ｍｇのＨｓｐ９０阻害剤の用量強度を含む、以下の項のいずれかの一項に記載のミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤。
【０５８５】
項３６．
容器内に複数で提供される、以下の項のいずれか１項に記載のミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤。
【０５８６】
項３７．
乾燥剤を伴う容器内に提供される、以下の項のいずれか１項に記載のミニタブレット、カプセル（又はカプセル製剤）又は錠剤。
【０５８７】
項３８．
Ｈｓｐ９０阻害剤を含む、経口投与溶液。
【０５８８】
項３９．
Ｈｓｐ９０阻害剤を含む、経口投与懸濁液。
【０５８９】
項４０．
Ｈｓｐ９０阻害剤が、式Ｉ〜ＸＩＶのいずれか１つの構造を有し、塩又は遊離塩基形態であり得る、項３８又は３９に記載の経口投与溶液又は懸濁液。
【０５９０】
項４１．
Ｈｓｐ９０阻害剤が、化合物１又は化合物１ａであり、任意選択により塩形態、さらに任意選択により二塩酸塩形態である、項３８又は３９に記載の経口投与溶液又は懸濁液。
【０５９１】
項４２．
Ｈｓｐ９０阻害剤が、化合物２又は化合物２ａであり、任意選択により遊離塩基形態又は塩形態であり、さらに任意選択により塩形態が二塩酸塩形態である、項３８又は３９に記載の経口投与溶液又は懸濁液。
【０５９２】
項４３．
少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、若しくは少なくとも１００ｍｇのＨｓｐ９０阻害剤の用量強度、又は０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、若しくは１００ｍｇのＨｓｐ９０阻害剤の用量強度を含む、項３８〜４２のいずれかの一項に記載の経口投与溶液又は懸濁液。
【０５９３】
項４４．
メチルセルロースをさらに含む、項３８〜４３のいずれか１項に記載の経口投与溶液又は懸濁液。
【０５９４】
項４５．
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）をさらに含む、項３８〜４３のいずれか１項に記載の経口投与溶液又は懸濁液。
【０５９５】
項４６．
水、食品用改質デンプン、クエン酸ナトリウム、スクラロース、緩衝剤、消泡剤、防腐剤をさらに含み、任意選択により、緩衝剤がクエン酸、ソルビン酸、及びリンゴ酸であり、及び／又は任意選択により、消泡剤がシメチコンであり、及び／又は任意選択により、防腐剤が安息香酸ナトリウム（例えば、０．１％未満の安息香酸ナトリウム）である、項３８〜４３のいずれか１項に記載の経口投与溶液又は懸濁液。
【０５９６】
項４７．
緩衝剤及び防腐剤をさらに含む、項３８〜４６のいずれか１項に記載の経口投与溶液又は懸濁液。
【０５９７】
項４８．
キサンタンガムを含まない、項３８〜４７のいずれか１項に記載の経口投与溶液又は懸濁液。
【０５９８】
項４９．
異常なＨｓｐ９０活性、ミスフォールドタンパク質の存在、又はＨｓｐ９０阻害に対する応答性、を特徴とする状態を有する対象を処置する方法であって、
先の項のいずれか１項に記載の１つ以上のカプセル又は錠剤又は経口投与溶液又は懸濁液を有効量で投与すること
を含む方法。
【０５９９】
項５０．
病状が、癌、任意選択により膵臓癌若しくは乳癌、黒色腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である、項４９に記載の方法。
【０６００】
項５１．
状態が、骨髄増殖性新生物、任意選択により骨髄線維症、真性赤血球増加症（ＰＶ）又は本態性血小板血症（ＥＴ）である、項４９に記載の方法。
【０６０１】
項５２．
状態が神経変性障害、任意選択により慢性外傷性脳症、急性外傷性脳損傷、ＡＬＳ、アルツハイマー病、又はパーキンソン病である、項４９に記載の方法。
【０６０２】
項５３．
状態が、炎症状態、任意選択によりアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患、又は自己免疫疾患である、項４９に記載の方法。
【０６０３】
項５４．
第２の治療剤を対象に投与することをさらに含む、項４９〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【０６０４】
項５５．
カプセル又は錠剤又は経口投与溶液若しくは懸濁液が、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、毎月、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、６ヶ月ごと、又は毎年投与され、任意選択により、２つの連続する処置期間の間に非処置期間を有する、項４９〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【０６０５】
項５６．
カプセル又は錠剤又は経口投与溶液若しくは懸濁液が、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される、項４９〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【０６０６】
項５７．
カプセル又は錠剤又は経口投与溶液若しくは懸濁液が、３時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、１２時間ごと、又は２４時間ごとに投与される、項４９〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【０６０７】
項５８．
異常なＨｓｐ９０活性、ミスフォールドタンパク質の存在、又はＨｓｐ９０阻害に対する応答性、を特徴とする状態を有する対象を処置する方法であって、
式Ｉ〜ＸＩＶのいずれか１つのＨｓｐ９０阻害剤の１つ以上及び治療有効量の１つ以上の第２の治療剤を含む、１つ以上のカプセル又は錠剤又は経口投与溶液若しくは懸濁液を投与すること
を含む方法。
【０６０８】
項５９．
１つ以上のＨｓｐ９０阻害剤が、１つ以上の第２の治療剤と同時投与される、項５８に記載の方法。
【０６０９】
項６０．
カプセル又は錠剤又は経口投与溶液若しくは懸濁液が、遊離塩基若しくは塩形態の、化合物１、化合物１ａ、化合物２又は化合物２ａを含む、項４９〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【０６１０】
項６１．
塩形態が二塩酸塩形態である、項６０に記載の方法。
【０６１１】
他の実施形態及び均等物
いくつかの発明の実施形態が本明細書で説明及び図示されてきたが、当業者は、機能の実行及び／又は結果の取得及び／又は本明細書に記載されている１つ以上の利点のための、様々な他の手段及び／又は構造を容易に想起するであろうし、そのような変形及び／又は改変はそれぞれ、本明細書に記載される発明の実施形態の範囲内であるとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載されている全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成は、例示を意図していること、並びに実際のパラメータ、寸法、材料、及び／又は構成は、本発明の教示が使用される特定の用途に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、ルーチン的にすぎない実験を使用して、本明細書に記載の特定の発明の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は例としてのみ提示されるものであり、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内において、具体的に説明及び請求された以外の方法で発明の実施形態が実施され得ることを理解されたい。本開示の発明の実施形態は、本明細書に記載される個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法のそれぞれを対象とする。さらに、そのような機能、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が相互に矛盾しない場合、そのような機能、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法の２つ以上の任意の組み合わせは本開示の発明的範囲に含まれる。
【０６１２】
本明細書で定義及び使用される全ての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれた文書の定義、及び／又は定義された用語の通常の意味を支配すると理解されるべきである。
【０６１３】
本明細書に開示される全ての参考文献、特許及び特許出願は、それぞれが引用される目的物に関して参照により組み込まれ、場合によっては文書全体を包含し得る。
【０６１４】
本明細書及び特許請求の範囲において使用される不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、反対に明確に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
【０６１５】
本明細書及び特許請求の範囲において使用される語句「及び／又は」は、そのように結合された要素、すなわちいくつかの場合に連言的に存在し、他の場合に選言的に存在する要素の、「いずれか又は両方」を意味すると理解されるべきである。「及び／又は」で列挙された複数の要素は、同じように、すなわち、「１つ以上」の要素がそのように結合されて、解釈されるべきである。「及び／又は」節によって具体的に特定される要素以外に、それらの具体的に特定される要素に関連するかどうかに関係なく、他の要素が任意選択により存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「含む」などのオープンエンドの文言と組み合わせて使用される場合、「Ａ及び／又はＢ」への言及は、一実施形態では、Ａのみ（任意選択によりＢ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択によりＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、ＡとＢの両方（任意選択により他の要素を含む）；等を指し得る。
【０６１６】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される「又は」は、上記で定義された「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト中の項目を分離する場合、「又は」又は「及び／又は」は包括的、すなわち、要素の数又はリストの少なくとも１つを含むが複数も含み、任意選択によりさらなる列挙されていない項目も含む、と解釈されるものとする。「１つのみ」又は「正確に１つ」などの明確に反対を示す用語、又は請求項で使用される場合、「からなる」のみが、要素の数又はリストの正確に１つの要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される「又は」という用語は、「いずれか」、「一方」、「一方のみ」、「正確に１つ」などの排他的な用語が先行する場合、排他的な選択肢（すなわち、「両方ではなく一方又は他方」）を示すものとしてのみ解釈されるものとする。「本質的に〜からなる」は、特許請求の範囲において使用される場合、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
【０６１７】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、１つ以上の要素のリストに関する「少なくとも１つ」という語句は、要素のリスト中の１つ以上の要素から選択された少なくとも１つの要素を意味するものと理解されるべきであり、要素のリスト中に具体的に列挙された全ての要素それぞれの少なくとも１つを必ずしも含むものではなく、要素のリスト中の要素のいかなる組み合わせも除外するものではない。また、この定義により、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト中で具体的に特定された要素以外に、それらの具体的に特定される要素に関連するかどうかに関係なく、要素が任意選択により存在し得ることが許容される。したがって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（又は、均等には、「Ａ又はＢの少なくとも１つ」、又は均等には、「Ａ及び／又はＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態においては、少なくとも１つの、任意選択により複数の、Ｂが存在しない（及び任意選択によりＢ以外の要素を含む）Ａを含む；別の実施形態においては、少なくとも１つの、任意選択により複数の、Ａが存在しない（及び任意選択によりＡ以外の要素を含む）Ｂを含む；さらに別の実施形態においては、少なくとも１つの、任意選択により複数のＡを含む、及び少なくとも１つの、任意選択により複数の、Ｂを含む（及び任意選択により他の要素を含む）；等を指し得る。
【０６１８】
また、反対に明確に示されない限り、複数のステップ又は行為を含む本明細書で主張される任意の方法において、方法のステップ又は行為の順序は、その方法のステップ又は行為が記載される順序に必ずしも限定されないことも理解されるべきである。
【０６１９】
特許請求の範囲において、及び上記の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「から構成される」などの全ての移行句は、オープンエンド、すなわち、含むがそれに限定されないことを意味するものと理解されるべきである。米国特許庁の特許審査手続マニュアル、セクション２１１１．０３に記載されているように、移行句「〜からなる」及び「〜から本質的になる」のみを、それぞれクローズド、又はセミクローズドな移行句とする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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