(57)【要約】  本発明は、カルバモイルフェニルアラニノール化合物、および同物質を使用して障害を処置する方法に関する。さらに本発明は、「正常な」レベルの覚醒が、標準的な、客観的および主観的な眠気の検査に基づき達成された驚くべきアウトカムを伴う、たとえばナルコレプシーまたは閉塞性睡眠時無呼吸による、対象の過度の眠気を処置するための方法の開発に関する。【選択図】図１
2020528075.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩を、前記対象のＥＳＳ（Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）に関するスコアを５ポイント以上下げるために十分な量で前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記量が、前記対象のＥＳＳに関するスコアを１０以上下げるために十分な量である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記量が、前記対象のＥＳＳに関するスコアを１０以下に下げるために十分な量である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
対象において１０以下のＥＳＳ検査スコアを達成する方法であって、治療有効量のＡＰＣを投与するステップを含む、方法。
【請求項５】
前記対象のＥＳＳスコアが１０以下となるまで、ＥＳＳスコアを再度測定し、ＡＰＣを投与するステップをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
対象において１０以下のＥＳＳスコアを達成する方法であって、１２〜２４、たとえば１４〜２４、１６〜２４、１８〜２４、または２０〜２４のＥＳＳスコアを有する対象を選択するステップと、前記対象が１０以下のＥＳＳ検査スコアを有するまで治療有効量のＡＰＣを投与するステップとを含む、方法。
【請求項７】
その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩を、前記対象の覚醒維持検査（ＭＷＴ）に関するスコアを少なくとも５分間増大させるために十分な量で前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項８】
前記量が、前記対象のＭＷＴに関するスコアを少なくとも１０分間増大させるために十分な量である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記量が、前記対象のＭＷＴに関するスコアを少なくとも１５分間増大させるために十分な量である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
対象のＭＷＴスコアを少なくとも５分間、たとえば少なくとも１０分間または１５分間増大させる方法であって、治療有効量のＡＰＣを投与するステップを含む、方法。
【請求項１１】
前記対象のＭＷＴスコアが少なくとも５分間増大するまで、ＭＷＴスコアを再度測定し、ＡＰＣを投与するステップをさらに含む、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
対象のＭＷＴスコアを少なくとも５分間、たとえば少なくとも１０分間または１５分間増大させる方法であって、３０分未満、たとえば２５分未満、２０分未満、１５分未満、１０分未満、または５分未満のＭＷＴスコアを有する対象を選択するステップと、前記対象が少なくとも５分間増大したＭＷＴスコアを有するまで、治療有効量のＡＰＣを投与するステップとを含む、方法。
【請求項１３】
その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、前記対象の就寝の少なくとも１２時間前までに、治療有効量のＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与するステップを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与するステップを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が剤形である、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、即時放出型の経口剤形である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、錠剤またはカプセル剤である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、即時放出型圧縮錠であり、前記錠剤が、
前記錠剤の約９０〜９８重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩と、
前記錠剤の約１〜５重量％の量の少なくとも１種の結合剤と、
前記錠剤の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１種の潤沢剤と
を含み、
前記錠剤が、前記錠剤を前記対象に投与してから１５分未満の期間以内に、前記錠剤の中に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも８５％を放出する、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の量が、約３００ｍｇである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１５０ｍｇである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の量が、約７５ｍｇである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の量が、約３７．５ｍｇである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩を、１日１回、投与する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩を、１日１回超、投与する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
有効な用量が、約１〜約２０００ｍｇである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
有効な用量が、約１０〜約１０００ｍｇである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
有効な用量が、約２０〜約５００ｍｇである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、式ＩＩ：
【化１】
2020528075.tif 000020
（式中、
Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに１〜３個の炭素原子を含むチオアルコキシからなる群から選択されるメンバーであり；
ｘは、１〜３の整数であり、但しｘが２または３である場合、Ｒは、同じかまたは異なるものであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、互いに同じかまたは異なっていてもよく、独立して、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、アリール、アリールアルキル、および３〜７個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２は、水素、アルキル、およびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換された５〜７員の複素環を形成するように結合でき、前記環状の化合物は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含み得、窒素原子は、互いに直接結合していないか、または酸素原子と直接結合していない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルを、前記対象のＥＳＳ（Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）に関するスコアを、５ポイント以上、たとえば少なくとも１０ポイント下げるために十分な量で、前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３０】
対象において１０以下のＥＳＳ検査スコアを達成する方法であって、式ＩＩ：
【化２】
2020528075.tif 000021
（式中、
Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに１〜３個の炭素原子を含むチオアルコキシからなる群から選択されるメンバーであり；
ｘは、１〜３の整数であり、但しｘが２または３である場合、Ｒは、同じかまたは異なるものであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、互いに同じかまたは異なっていてもよく、独立して、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、アリール、アリールアルキル、および３〜７個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２は、水素、アルキル、およびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換された５〜７員の複素環を形成するように結合でき、前記環状の化合物は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含み得、窒素原子は、互いに直接結合していないか、または酸素原子と直接結合していない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルを、治療有効量で前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３１】
対象において１０以下のＥＳＳスコアを達成する方法であって、
１２〜２４、たとえば１４〜２４、１６〜２４、１８〜２４、または２０〜２４のＥＳＳスコアを有する対象を選択するステップと、
式ＩＩ：
【化３】
2020528075.tif 000022
（式中、
Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに１〜３個の炭素原子を含むチオアルコキシからなる群から選択されるメンバーであり；
ｘは、１〜３の整数であり、但しｘが２または３である場合、Ｒは、同じかまたは異なるものであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、互いに同じかまたは異なっていてもよく、独立して、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、アリール、アリールアルキル、および３〜７個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２は、水素、アルキル、およびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換された５〜７員の複素環を形成するように結合でき、前記環状の化合物は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含み得、窒素原子は、互いに直接結合していないか、または酸素原子と直接結合していない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルを、前記対象が１０以下のＥＳＳ検査スコアを有するまで、治療有効量で前記対象に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項３２】
その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、式ＩＩ：
【化４】
2020528075.tif 000023
（式中、
Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに１〜３個の炭素原子を含むチオアルコキシからなる群から選択されるメンバーであり；
ｘは、１〜３の整数であり、但しｘが２または３である場合、Ｒは、同じかまたは異なるものであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、互いに同じかまたは異なっていてもよく、独立して、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、アリール、アリールアルキル、および３〜７個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２は、水素、アルキル、およびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換された５〜７員の複素環を形成するように結合でき、前記環状の化合物は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含み得、窒素原子は、互いに直接結合していないか、または酸素原子と直接結合していない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルを、前記対象の覚醒維持検査（ＭＷＴ）に関するスコアを少なくとも５分間増大させるために十分な量で前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３３】
対象のＭＷＴスコアを少なくとも５分間、たとえば少なくとも１０分間、または１５分間増大させる方法であって、式ＩＩ：
【化５】
2020528075.tif 000024
（式中、
Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに１〜３個の炭素原子を含むチオアルコキシからなる群から選択されるメンバーであり；
ｘは、１〜３の整数であり、但しｘが２または３である場合、Ｒは、同じかまたは異なるものであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、互いに同じかまたは異なっていてもよく、独立して、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、アリール、アリールアルキル、および３〜７個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２は、水素、アルキル、およびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換された５〜７員の複素環を形成するように結合でき、前記環状の化合物は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含み得、窒素原子は、互いに直接結合していないか、または酸素原子と直接結合していない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルを、治療有効量で前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３４】
対象のＭＷＴスコアを少なくとも５分間、たとえば少なくとも１０分間、または１５分間増大させる方法であって、
３０分未満、たとえば２５分未満、２０分未満、１５分未満、１０分未満、または５分未満のＭＷＴスコアを有する対象を選択するステップと、
式ＩＩ：
【化６】
2020528075.tif 000025
（式中、
Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに１〜３個の炭素原子を含むチオアルコキシからなる群から選択されるメンバーであり；
ｘは、１〜３の整数であり、但しｘが２または３である場合、Ｒは、同じかまたは異なるものであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、互いに同じかまたは異なっていてもよく、独立して、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、アリール、アリールアルキル、および３〜７個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２は、水素、アルキル、およびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換された５〜７員の複素環を形成するように結合でき、前記環状の化合物は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含み得、窒素原子は、互いに直接結合していないか、または酸素原子と直接結合していない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルを、前記対象が少なくとも５分間増大したＭＷＴスコアを有するまで、治療有効量で前記対象に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項３５】
その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、前記対象の就寝の少なくとも１２時間前までに、式ＩＩ：
【化７】
2020528075.tif 000026
（式中、
Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに１〜３個の炭素原子を含むチオアルコキシからなる群から選択されるメンバーであり；
ｘは、１〜３の整数であり、但しｘが２または３である場合、Ｒは、同じかまたは異なるものであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、互いに同じかまたは異なっていてもよく、独立して、水素、１〜８個の炭素原子の低級アルキル、アリール、アリールアルキル、および３〜７個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２は、水素、アルキル、およびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換された５〜７員の複素環を形成するように結合でき、前記環状の化合物は、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子を含み得、窒素原子は、互いに直接結合していないか、または酸素原子と直接結合していない）
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルの治療有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の申立
本発明は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２０１７年６月２日に出願の米国特許仮出願第６２／５１４，１７６号の利益を主張するものであり、この内容全体は本明細書中参照により組み込まれている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、カルバモイルフェニルアラニノール化合物、および同物質を使用して障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）は、日中の過度の眠気、カタプレキシー、ナルコレプシー、疲労、うつ状態、双極性障害、線維筋痛症、およびその他を含む様々な障害の処置に有用であることが証明されているフェニルアラニン類縁体である。たとえば、米国特許第８，２３２，３１５号；同８，４４０，７１５号；同８，５５２，０６０号；同８，６２３，９１３号；同８，７２９，１２０号；同８，７４１，９５０号；同８，８９５，６０９号；同８，９２７，６０２号；同９，２２６，９１０号；および同９，３５９，２９０号、ならびに米国特許公開公報第２０１２／０００４３００号および同２０１５／００１８４１４号を参照されたい。ＡＰＣの遊離塩基の構造を、式Ｉとして以下に提供する。
【化１】
2020528075.tif 000003
ＡＰＣ（他の名称をも有する）および関連する化合物を生成するための方法は、米国特許第５，９５５，４９９号；同５，７０５，６４０号；同６，１４０，５３２号、および同５，７５６，８１７号で見出すことができる。上記特許および出願の全ては、全ての目的のため、その全体において本明細書中参照により組み込まれている。
【０００４】
過度の眠気の処置に関して、他の化合物が承認されてはいるが、ほとんどの化合物が、眠気の検査で「正常」とみなされるレベルまで対象の眠気のレベルを改善させる特性を示してはいない。
【０００５】
本発明は、覚醒の「正常な」レベルが達成されるように過度の眠気を処置するための方法および組成物を提供することにより、当該分野における欠点を克服する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、「正常な」レベルの覚醒が、標準的な、客観的および主観的な眠気の検査に基づき達成された驚くべきアウトカムを伴う、たとえばナルコレプシーまたは閉塞性睡眠時無呼吸による、対象の過度の眠気を処置するための方法の開発に関する。
【０００７】
よって、本発明の一態様は、その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容される塩を、前記対象のＥＳＳ（Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）に関するスコアを５ポイント以上、たとえば１０ポイント以上下げるために十分な量で前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。一部の実施形態では、本方法は、対象のＥＳＳに関するスコアを、「正常なレベル」、たとえば１０以下に下げるために有効である。
【０００８】
本発明の別の態様は、その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容される塩を、前記対象の覚醒維持検査（ＭＷＴ）に関するスコアを、少なくとも５分間、たとえば少なくとも１０分間または１５分間増大させるために十分な量で、前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【０００９】
本発明のさらなる態様は、その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、前記対象の就寝の少なくとも１２時間前までに、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【００１０】
本発明を、本明細書中の図面および以下に記載される明細書においてより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、閉塞性睡眠時無呼吸を有する患者の過度の眠気の処置のための試験設計を示す。
【図２】図２は、３つの試験の段階を介した患者の内訳を示す。
【図３Ａ−３Ｂ】図３Ａ〜３Ｂは、二重盲検の脱落段階（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｐｈａｓｅ）に入った患者のＭＷＴおよびＥＳＳの値（コプライマリーエンドポイント：ｃｏ−ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ）を示す。値は、改変された治療企図集団に関する値である（ｎ＝１２２）。ＥＳＳ，Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ；ＭＷＴ，覚醒維持検査。
【図４Ａ−４Ｂ】図４Ａ〜４Ｂは、二重盲検の脱落段階におけるＭＷＴおよびＥＳＳの値（コプライマリーエンドポイント）に関する、４週目から６週目までの変化を示す。値は、改変された治療企図集団に関する値である（ｎ＝１２２）。＊Ｐ＜０．０００１ｖｓプラセボ。ＥＳＳ，Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ；ＬＳ，最小二乗，ＭＷＴ，覚醒維持検査。
【図５】図５は、二重盲検の脱落段階で病態の全般的な悪化を有した患者のパーセンテージを示す。＊Ｐ＜０．０００１ｖｓプラセボ。値は、改変された治療企図集団に関する値である。ＣＧＩ−Ｃ，Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ；ＰＧＩ−Ｃ，Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ。
【図６】図６は、ＦＯＳＱ−１０の総スコアにおけるベースラインから１２週目までの変化を示す。値は、改変された治療企図集団に関する値である（ｎ＝４５９）。ＦＯＳＱ−１０，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｓｈｏｒｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ；ＬＳ，最小二乗；ＳＥ，標準誤差。
【図７】図７は、健康上の問題として特定されたＯＳＡを伴う、ＷＰＡＩ：ＳＨＰにより測定される、過去一週間の生産性の損失および活動の障害のパーセンテージを示す。値は、改変された治療企図集団に関する値である（ｎ＝４５９）。アブセンティズム、プレゼンティズム、および総労働損失（Ｏｖｅｒａｌｌ  ｗｏｒｋ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を、雇用した対象に沿って評価した（Ｎ＝）。ＯＳＡ，閉塞性睡眠時無呼吸；ＷＰＡＩ：ＳＨＰ，Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｆｏｒ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ。
【図８】図８は、ＳＦ−３６ｖ２の身体的サマリースコア（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ）および精神的サマリースコア（Ｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ）に関する、１２週目でのベースラインからの変化を示す。値は、改変された治療企図集団に関する値である（ｎ＝４５９）。水平な破線は、ＳＦ−３６ｖ２スコアの変化に関するＭＣＩＤを表す１０。＊Ｐ＜０．０５。ＬＳ，最小二乗；ＭＣＩＤ、ｍｉｎｉｍａｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ；ＳＥ，標準誤差；ＳＦ−３６ｖ２，３６−ｉｔｅｍ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２。
【図９】図９は、個々のＳＦ−３６のドメインのスコアに関する１２週目でのベースラインからの変化を示す。値は、改変された治療企図集団に関する値である（ｎ＝４５９）。水平な破線は、ＳＦ−３６スコアの変化に関するＭＣＩＤを表す１０。＊Ｐ＜０．０５ｖｓプラセボ。ＬＳ，最小二乗；ＭＣＩＤ，ｍｉｎｉｍａｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ；ＭＣＳ，精神的サマリースコア；ＰＣＳ，身体的サマリースコア；ＳＥ，標準誤差；ＳＦ−３６ｖ２，３６−ｉｔｅｍ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２。
【図１０Ａ−１０Ｂ】図１０Ａ〜１０Ｂは、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアの１２週目でのベースラインからの変化を示す。値は、改変された治療企図集団に関する値である（ｎ＝４５９）。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ，５−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ，  ５−ｌｅｖｅｌ  ＥｕｒｏＱｏｌ；ＬＳ，最小二乗；ＳＥ，標準誤差；ＶＡＳ，視覚的評価スケール。
【図１１】図１１は、ナルコレプシー試験の患者の内訳を示す。
【図１２】図１２は、覚醒維持検査に関するベースラインからの変化の平均値を示す。
【図１３】図１３は、Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅに関するベースラインからの変化の平均値を示す。
【図１４】図１４は、ＰＧＩ−Ｃの尺度に関して改善が報告された患者のパーセンテージを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、異なる形態で具体的に表現することができ、本明細書中記載される実施形態に限定されると解釈すべきではない。むしろこれら実施形態は、本開示が徹底して完全であるように提供されており、当業者に本発明の範囲を完全に伝達するであろう。たとえば、一実施形態に関連して例示された特性は、他の実施形態に組み込むことができ、特定の実施形態に関して例示された特性は、この実施形態から削除することができる。さらに、本明細書中示唆されている実施形態に対する多くのバリエーションおよび追加は、本開示の観点から当業者に明らかであり、本発明から逸脱するものではない。
【００１３】
特段定義されていない限り、本明細書中使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書中において本発明の説明に使用される専門用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためにあり、本発明の限定を意図してはいない。
【００１４】
文脈が他の意味を記載しない限り、本明細書中記載される本発明の様々な特性は、任意の組み合わせで使用できることが、特に意図されている。
【００１５】
さらに本発明はまた、本発明の一部の実施形態では、本明細書中記載されるいずれかの特性または特性の組み合わせが、排除または除外され得ることをも企図している。
【００１６】
例として、本明細書が、ある複合体が成分Ａ、Ｂ、およびＣを含むと記載している場合、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの組み合わせのいずれかが、単独または任意の組み合わせで除外され得、請求されない場合があることが特に意図されている。
【００１７】
本明細書中言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参照文献は、全ての目的のため、それら全体が本明細書中参照により組み込まれている。
【００１８】
本明細書中使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、１または１超を意味し得る。たとえば、「ａ」ｃｅｌｌは、単一の細胞または多数の細胞を意味し得る。
【００１９】
また、本明細書中使用される場合、「および／または」は、関連する列挙した項目のうちの１つ以上の可能性のあるあらゆる組み合わせ、ならびに別の意味で解釈される場合（「ｏｒ」）は組み合わせの欠損を表し、包有する。
【００２０】
さらに、用語「約」は、本明細書中使用される場合、本発明の化合物または作用物質の量、用量、時間、温度などの測定可能な値を表す際に、その特定の量の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またはさらには±０．１％の変分を包有することを意味する。
【００２１】
用語「〜から本質的になる」（および文法上の異綴語）は、本発明の組成物に適用される場合、本組成物が、追加的な成分を、本組成物を実質的に変えない追加的な成分である限り、含み得ることを意味する。用語「実質的に変えた（ｍａｔｅｒｉａｌｌｙ  ａｌｔｅｒｅｄ）」は、組成物に適用される場合、記載される成分からなる組成物の有効性と比較して少なくとも約２０％以上の、組成物の治療に関する有効性の増加または減少を表す。
【００２２】
用語「治療有効量」または「有効量」は、本明細書中使用される場合、たとえば、当該分野でよく知られているであろう、対象の病態（たとえば１つ以上の症状）の改善、病態の進行の遅延もしくは低減、障害の発症の防止もしくは遅延、および／または臨床パラメータ、疾患、もしくは疾病の変化などを含む、障害、疾患、または疾病を罹患した対象に対して有益な作用であり得る調節作用を提供する、本発明の組成物、化合物、または作用物質の量を表す。たとえば、治療有効量または有効量は、少なくとも５％、たとえば少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％、対象の病態を改善する組成物、化合物、または作用物質の量を表し得る。
【００２３】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置した（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、たとえば、当該分野でよく知られているであろう、対象の病態（たとえば１つ以上の症状）の改善、病態の進行の遅延もしくは低減、および／または臨床パラメータ、疾患、もしくは疾病の変化などを含む、障害、疾患、または疾病に罹患した対象に対する有益な作用であり得る調節作用を提供する、いずれかの種類の作用を表す。
【００２４】
「薬学的に許容される」は、本明細書中使用される場合、実質的な有害な生体作用を引き起こすことがないかまたは含まれている組成物の他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することのない、生物学的または他の意味で望ましくない物質、すなわち本発明の組成物に加えて個体に投与され得る物質を意味する。必然的に、この物質は、当業者によく知られているように、有効成分のいずれの分解をも最小限にするためおよび対象におけるいずれの有害な副作用も最小限にするために、選択される（たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；  ２１ｓｔ  ｅｄ．  ２００５を参照されたい）。
【００２５】
「同時に（Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」は、複合効果をもたらすように十分に時間が近いことを意味する（すなわち、「同時に」は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）であり得、またはこれは、短い期間の中で互いの前または後で起こる２つ以上の事象であり得る）。一部の実施形態では、「同時に」２つ以上の化合物を投与することは、２つの化合物を、一方の存在が、他方の生体作用を変えるように時間的に十分近くで投与されることを意味する。２つの化合物は、同じ製剤もしくは異なる製剤で、または順次、投与され得る。同時投与は、投与の前に上記２つ以上の化合物を混合することにより行うことができ、または、たとえば時間においては同じ時点であるが異なる解剖学的部位であるかもしくは異なる投与経路を使用して、上記２つ以上の化合物を２つの異なる製剤で投与することにより行うことができる。
【００２６】
「ＡＰＣでの処置に適している障害」は、対象へのＡＰＣの投与が対象の障害の１つ以上の症状の処置をもたらす、いずれかの障害を表す。
【００２７】
「日中の過度の眠気」または「ＥＤＳ」は、個体が覚醒（ａｗａｋｅおよびａｌｅｒｔ）していると予測される時間での持続的な眠気、さらには明らかに適切であるかまたはさらには長期間の夜間の睡眠の後の日中の間の持続的な眠気を表す。ＥＤＳは、睡眠障害の結果、またはナルコレプシー、睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、もしくは特発性過眠症などの別の基礎障害の症状の結果であり得る。この名称は、「日中」を含むが、眠気は、たとえば対象が夜勤を行っている場合といった、夜間または他の時間などの対象が覚醒すべき他の時間でも起こり得ることが理解されている。また、ＥＤＳは、疲労および疲労に関連する障害とは医療上異なることが理解されている。
【００２８】
本発明は、その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメート（ＡＰＣ）またはその薬学的に許容される塩を、前記対象のＥＳＳ（Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）に関するスコアを、５ポイント以上、たとえば１０ポイント以上、たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０、またはそれ以上のポイント、またはその中のいずれかの範囲だけ下げるために十分な量で前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。一部の実施形態では、投与されるＰＡＣの量は、正常、たとえば１０以下とみなされるレベルまで、前記対象のＥＳＳに関するスコアを下げるために十分である。特定の実施形態では、処置した対象の少なくとも約５％、たとえば少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上が、特定のスコアを達成する。
【００２９】
ＥＳＳは、当該分野でよく知られている主観的な眠気の検査であり、対象の眠気のレベルを測定するために日常的に使用されている。この尺度は、日常生活の最中にほとんどの人々が携わる８つの異なる状況に対して対象がうとうとする可能性を０から３まで増加する可能性の尺度で対象に評価させる短いアンケートの使用を介して、日中の眠気を測定するように意図されている。８つの質問に関するスコアは、対象のＡＰＳ（ａｖｅｒａｇｅ  ｓｌｅｅｐ  ｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙ）を推定する単一の数を得るためにまとめて合算される。０〜１０の範囲の数が正常とみなされ、１１〜１２が、軽度の過度の眠気を表し、１３〜１５が、中程度の過度の眠気を表し、１６以上が、重篤な過度の眠気を表す。ナルコレプシー患者は、平均で約１７のスコアを有する。過度の眠気を有する閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、平均で約１５のスコアを有する。
【００３０】
特定の医薬が、対象の過度の眠気を改善させ、ＥＳＳスコアを改善させることが示されているが、医薬が、ＥＳＳスコアを、正常な範囲である１０以下に改善させることは稀である。本発明の予期せぬ利点のうちの１つは、臨床試験において例証されるように、ナルコレプシー患者およびＯＳＡ患者のＥＳＳスコアを１０以下に改善させる特性である。
【００３１】
本発明の別の態様は、その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容される塩を、前記対象の覚醒維持検査（ＭＷＴ）に関するスコアを、少なくとも５分間、たとえば少なくとも１０分間または１５分間、たとえば少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０分、またはそれ以上、またはその中のいずれかの範囲だけ、増加させるために十分な量で、前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。特定の実施形態では、処置した対象の少なくとも約５％、たとえば少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％，またはそれ以上が、特定のスコアを達成する。
【００３２】
ＭＷＴは、どのように対象が日中の間覚醒するかを測定するために使用される、客観的な検査である。この検査は、検査間に２時間を挟む、４回の入眠検査からなる。最初の検査は、対象が正常に起床した時間から１．５〜３時間後に行われる。いつ対象が検査の間入眠し起床するかを検出するためのセンサが、頭部、顔、および頤に配置される。対象は、背中および頭部が枕により支援された状態でベッドにゆっくりと座り、可能な限り覚醒を維持するように試みながら、座り続け、まっすぐ前を見るように求められる。各検査は、４０分間持続するか、または対象が９０秒間入眠するまで続けられる。検査の合間では、対象は、ベッドから出て、自身を覚醒させ続ける。平均８分未満の入眠（Ｆａｌｌｉｎｇ  ａｓｌｅｅｐ）が、異常であるとみなされる。正常に睡眠を行っている対象の約４０〜６０％は、４つ全ての検査の４０分全てで覚醒したままである。
【００３３】
特定の医薬は、対象の過度の眠気を改善し、ＭＷＴスコアを改善することが示されているが、ＭＷＴスコアを、本発明で観察される度合いまで改善する医薬は、稀である。
【００３４】
ＥＳＳおよびＭＷＴなどの検査結果の変化を決定するためのベースラインの測定は、対象にＡＰＣを投与する前か、またはベースラインの決定が望ましいＡＰＣの処置過程の最中の時点にて、行われ得る。１つ以上のその後の検査結果の決定が、１つ以上の用量のＡＰＣの投与後のいずれかの時点でなされ得る。たとえば、検査結果の変化の決定は、ＡＰＣの投与を開始するかまたはベースラインの決定がなされてから１、２、３、４、５、もしくは６日後、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０週間後に、なされ得る。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、その必要がある対象の日中の過度の眠気を処置するための方法であって、対象の就寝の少なくとも１２時間前までに、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルカルバメートまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。本発明者らによる研究は、起床から数時間以内のＡＰＣの投与が、不眠症などのこの処置の副作用を最小限にすることを見出した。一部の実施形態では、ＡＰＣは、起床の直後、たとえば起床から約０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、または３時間以内に投与される。ＡＰＣが、起床後真っ先に投与されない場合、対象の就寝よりも少なくとも１０時間前、たとえば就寝よりも少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６時間、またはそれ以上の時間の前までに、投与されることが好ましい。
【００３６】
本発明の方法は、ＥＤＳの原因に関係なく有効であり得る。一部の実施形態では、ＥＤＳの原因は、限定するものではないが、中枢神経系（ＣＮＳ）病変、脳卒中、ナルコレプシー、特発性ＣＮＳ過眠症；睡眠不足（ｓｌｅｅｐ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、不十分な夜間の睡眠、慢性疼痛、急性疼痛、パーキンソン病、尿失禁、多発性硬化症疲労、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、大うつ病、双極性障害、心虚血；環境による身体の概日調節の誤整列、時差ぼけ、交代勤務、または鎮静薬であり得る。
【００３７】
また本発明の方法は、覚醒（ｗａｋｅｆｕｌｌｎｅｓｓおよび／またはａｌｔｅｒｎｅｓｓ）をその必要がある対象で増大させるために使用され得る。
【００３８】
本発明の方法は、本明細書中提供される化合物、製剤、および剤形を使用して行われ得る。一部の実施形態では、製剤および剤形は、ＡＰＣ、ならびにＡＰＣの薬学的に許容される塩、水和物、互変異性体を含む異性体、溶媒和物、および複合体の即時放出を達成するように、利用することができる。
【００３９】
ＡＰＣの適切な塩として、限定するものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルファート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル化物、およびウンデカノアートが挙げられる。それ自体が薬学的に許容可能ではない、シュウ酸などの他の酸もまた、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に使用することができる。特定の実施形態では、この塩は、塩酸塩である。
【００４０】
ＡＰＣ化合物は、その中に何等かの塩基性窒素含有基の４級化を有する化合物を含む。
【００４１】
本明細書中の論述は、簡便さのために、立体異性および重水素原子の付加に言及することなく提供されている。当業者は、ＡＰＣが、１つ以上の不斉中心を含み得、よって、ラセミ体およびラセミ混合物および単一の光学異性体として存在し得ることを理解している。よって、このような、これら化合物の異性体および重水素化した形態の全てが、明らかに本発明に含まれている。
【００４２】
また本明細書中の論述は、本化合物の多形、水和物、クラスレート、溶媒和物、包有化合物（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、異性体、または他の形態に言及することなく提供されている。このようなＡＰＣの形態の全てが、明らかに本発明の中に含まれている。
【００４３】
さらに本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて有効な化合物に変換する化合物のプロドラッグを含む。たとえば本化合物は、（たとえば極性基のエステル化により）細胞透過性を高めるように修飾され、次に有効な作用物質をもたらすように細胞の酵素により変換され得る。プロドラッグとして荷電した部分または反応性の部分を遮断する方法は、当業者によく知られている（たとえばＰ．  Ｋｏｒｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｕ．Ｋ．，  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９９１を参照されたい）。
【００４４】
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に変換され、たとえば血中の加水分解により上記の式の本化合物をもたらす化合物を表す。たとえば両方ともが本明細書中参照により組み込まれているＴ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７を参照されたい。また米国特許第６，６８０，２９９号を参照されたい。例示的なプロドラッグとして、対象により、本明細書中記載される化合物の活性を有する有効な医薬へとｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されるプロドラッグが挙げられる。ここでこのプロドラッグは、たとえば米国特許第６，６８０，３２４号および同６，６８０，３２２号に記載されるものなどの、当該基が本化合物に存在する場合は、アルコール基もしくはカルボン酸基のエステルであり；当該基が本化合物に存在する場合は、アミン基もしくはカルボン酸基のアミドであり；当該基が本化合物に存在する場合は、アミン基のウレタンであり；当該基が本化合物に存在する場合は、アルコール基のアセタールもしくはケタールであり；当該基が本化合物に存在する場合は、アミン基のＮ−マンニッヒ塩基もしくはイミンであり；または、当該基が本化合物に存在する場合は、カルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、もしくはチアゾリジンである。
【００４５】
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」（および同様の用語）は、本明細書中使用される場合、妥当な医学の判断の範囲の中で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、合理的なリスク／利点の比にかなっており、かつ意図する使用にとって有効である、ヒトおよび／または他の動物の組織との接触に使用することに適している、本発明の化合物のＡＰＣのプロドラッグならびに可能である場合は双性イオンの形態を表す。
【００４６】
ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩は、当業者に知られている方法により、本明細書中記載されるように、入手または合成され得る。ＡＰＣを合成するための反応スキームの詳細は、全ての全体が本明細書中参照により組み込まれている米国特許第５，７０５，６４０号；同５，７５６，８１７号；同５，９５５，４９９号；および同６，１４０，５３２号に記載されている。
【００４７】
本発明の別の態様は、本発明の方法での使用に適しているＡＰＣを含む組成物、たとえば剤形に関する。一部の実施形態では、本組成物は、ＡＰＣと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。一部の実施形態では、剤形は、経口剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤、たとえば即時放出型の剤形である。
【００４８】
一部の実施形態では、剤形は、錠剤を対象に投与してから１５分未満の期間以内に、錠剤に含まれているＡＰＣの少なくとも８５％、たとえば少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を放出する即時放出型の剤形である。
【００４９】
即時放出型の製剤を含むＡＰＣの製剤は、たとえば充填型カプセル剤、圧縮錠剤もしくはカプレット、または従来の技術を使用した経口投与に適した他の剤形などの、経口投与に適した単位剤形へと処理され得る。記載されるように調製した即時放出型の剤形は、経口投与が、あらかじめ選択された間隔にわたり本化合物の処置レベルを達成および維持するように、適合されていてもよい。特定の実施形態では、本明細書中記載される即時放出型の剤形は、円形、卵円、長方形（ｏｂｌｏｎｇ）、円柱状、または多角形を含む任意の望ましい形状および大きさの固体の経口剤形を含み得る。このような一実施形態では、即時放出型の剤形の表面は、平坦であるか、丸みがあるか、凹状であるか、または凸状であり得る。
【００５０】
特に、即時放出型の製剤が錠剤として調製される場合、即時放出型の錠剤は、相対的に大きなパーセンテージおよび絶対量の本化合物を含み、よって、大量の液体または液体／固体の懸濁物を摂取する必要性にとって代わることにより、患者のコンプライアンスおよび利便性を改善することが予測される。本明細書中記載される１つ以上の即時放出型の錠剤は、経口摂取により、たとえば比較的短期間で対象に本化合物の治療有効量を提供するために狭い間隔で、投与することができる。
【００５１】
望ましいかまたは必要である場合、即時放出型の剤形の外面は、当該分野で知られている材料および方法を使用して、たとえば色のついたコーティングまたは防水層で、コーティングされ得る。
【００５２】
一部の実施形態では、本組成物は、即時放出型圧縮錠であって、
錠剤の約９０〜９８重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩と、
錠剤の約１〜５重量％の量の少なくとも１種の結合剤と、
錠剤の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１種の潤沢剤と
を含み、
錠剤が、対象へ錠剤を投与してから１５分未満の期間以内に錠剤に含まれているＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも８５％を放出する、
即時放出型圧縮錠である。
【００５３】
一実施形態では、本錠剤は、
錠剤の約９１〜９５重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩と、
錠剤の約２〜３重量％の量の少なくとも１種の結合剤と、
錠剤の約０．１〜１重量％の量の少なくとも１種の潤沢剤と、
任意選択で、錠剤の約３〜４重量％の量の表面的なフィルムコーティングと
を含み、
この錠剤は、対象へ錠剤を投与してから１５分未満の期間以内に錠剤に含まれているＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも８５％を放出する。
【００５４】
一実施形態では、本錠剤は、
錠剤の約９３．２２重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩と、
錠剤の約２.８７重量％の量の少なくとも１種の結合剤（たとえばヒドロキシプロピルセルロース）と、
錠剤の約０．５２重量％の量の少なくとも１種の潤沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）と、
任意選択で、錠剤の約３〜４重量％の量の表面的なフィルムコーティング（たとえばＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ｙｅｌｌｏｗ）と
を含み、
この錠剤は、対象へ錠剤を投与してから１５分未満の期間以内に錠剤に含まれているＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも８５％を放出する。
【００５５】
一部の実施形態では、本組成物は、ＡＰＣの即時放出型経口剤形であり、前記経口剤形が、
経口剤形の約９０〜９８重量％の量のＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩と、
経口剤形の約１〜５重量％の量の少なくとも１種の結合剤と、
経口剤形の約０．１〜２重量％の量の少なくとも１種の潤沢剤と
を含み、
この経口剤形は、対象へ経口剤形を投与してから１５分未満の期間以内に経口剤形に含まれているＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも８５％を放出する。
【００５６】
特定の実施形態では、本錠剤は、崩壊剤を含まない、用語「崩壊剤」は、本明細書中使用される場合、水系の環境での錠剤の崩壊を促進するために錠剤に添加される作用物質を表す。本発明の錠剤は、崩壊よりは溶解する点において好適である。本発明では、製剤における崩壊剤の存在は、ＡＰＣの放出を実際に遅延させ得る。
【００５７】
特定の実施形態では、ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩は、錠剤の約９０重量％、９０．５重量％、９１重量％、９１．５重量％、９２重量％、９２．５重量％、９３重量％、９３．５重量％、９４重量％、９４．５重量％、９５重量％、９５．５重量％、９６重量％、９６．５重量％、９７重量％、９７．５重量％、または９８重量％、またはその中のいずれかの値もしくは範囲の量で存在する。特定の実施形態では、ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩は、約９０％〜約９８％、約９２％〜約９８％、約９４％〜約９８％、約９６％〜約９８％、約９０％〜約９２％、約９０％〜約９４％、約９０％〜約９６％、約９２％〜約９４％、約９２％〜約９６％、または約９４％〜約９６％の量で存在する。
【００５８】
特定の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、錠剤の約１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、もしくは５重量％、またはその中のいずれかの値もしくは範囲の量で存在する。特定の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、約１％〜約５％、約２％〜約５％、約３％〜約５％、約４％〜約５％、約１％〜約２％、約１％〜約３％、約１％〜約４％、約２％〜約３％、約２％〜約４％、または約３％〜約４％の量で存在する。錠剤は、少なくとも１種の結合剤、たとえば１種、２種、３種、４種、５種、またはそれ以上の結合剤を含み得る。
【００５９】
特定の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、アルファ化デンプン、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、デンプン、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー（架橋したポリアクリレート）、ポリメタクリレート（ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｓ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、グアーガム、水素付加植物油（１型）、メチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびアルギン酸ナトリウム、またはそれらのいずれかの組み合わせのうちの少なくとも１つから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００６０】
特定の実施形態では、少なくとも１種の潤沢剤は、錠剤の約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１．０重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、もしくは２．０重量％、またはその中のいずれかの値もしくは範囲の量で存在する。特定の実施形態では、少なくとも１種の潤沢剤は、約０．１％〜約２．０％、約０．５％〜約２．０％、約１．０％〜約２．０％、約１．５％〜約２．０％、約０．１％〜約０．５％、約０．１％〜約１．０％、約０．１％〜約１．５％、約０．５％〜約１．０％、約０．５％〜約１．５％、または約１．０％〜約１．５％の量で存在する。本錠剤は、少なくとも１種の潤沢剤、たとえば１種、２種、３種、４種、５種、またはそれ以上の潤沢剤を含み得る。即時放出型製剤が、錠剤の剤形として提供される場合、さらに低い潤沢剤のレベルが、錠剤化の間に「ｐｕｆｆｅｒ」系を使用して達成され得る。このような系は、当該分野で知られており、市販されており、潤沢剤を、製剤化全体よりはパンチおよびダイの表面に直接使用する。
【００６１】
特定の実施形態では、少なくとも１種の潤沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素付加ヒマシ油、水素付加植物油、軽質鉱油（ｌｉｇｈｔ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸亜鉛、またはそれらのいずれかの組み合わせのうちの少なくとも１つから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の潤沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。他の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、１種以上の他の潤沢剤または界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムと併用して使用され得る。特に、ステアリン酸マグネシウムの潜在的な疎水性の特性を打開する必要がある場合、ステアリン酸マグネシウムを使用する場合にラウリル硫酸ナトリウムが含まれ得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２０００））。
【００６２】
一部の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。一部の実施形態では、少なくとも１種の潤沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、少なくとも１種の潤沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００６３】
特定の実施形態では、本錠剤は、コーティングされている。このコーティングは、限定するものではないが、外面を着色したコーティングであり得る。
【００６４】
一部の実施形態では、ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩は、ＡＰＣの塩酸塩である。
【００６５】
本錠剤は、即時放出に適しており、対象に錠剤を投与してから１５分未満の期間以内に錠剤に含まれるＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも８５％の放出を可能にする、いずれかの形態であり得る。一部の実施形態では、本錠剤は、迅速な溶解を促進するために、体積に対する表面積の比率を最大限にしている。一部の実施形態では、本錠剤は、長方形の形状である。
【００６６】
本錠剤は、単位剤形としての投与に適したいずれかの量のＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。一部の実施形態では、本錠剤は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇまたはその中のいずれかの範囲もしくは値、たとえば約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、たとえば約３７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約３００ｍｇの医薬を含む。
【００６７】
「即時放出」は、本明細書中使用される場合、摂取から約１５分未満、通常は約１分〜約１５分の期間以内に、使用者の消化管の中に実質的に完全に、ＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩、水和物、異性体、互変異性体、溶媒和物、または複合体を放出する組成物を表す。このような送達速度は、経口液剤に生物学的に相当する方法で、医薬を消化管により吸収させることができる。このような迅速な吸収は、このような剤形に含まれる医薬が消化管の上部で溶解する場合、通常、錠剤、カプレット、またはカプセル剤などの即時放出型の単位剤形で起こる。
【００６８】
放出速度は、標準的な溶解試験方法を使用して測定することができる。たとえば、標準的な条件は、ＦＤＡのガイドラインに記載されたものであり得る（たとえば５０ｒｐｍ、３７°Ｃ、ＵＳＰ  ２つのパドル、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８の培地、９００ｍｌ、容器あたり１つの試験物品）。
【００６９】
経口投与に適した即時放出型製剤は、錠剤、カプレット、または充填型カプセル剤などの単位剤形を含み得、これにより、上記剤形の１つ以上を患者が摂取すると治療上有効な用量のＡＰＣを送達することができ、それぞれ、たとえば約１〜約１０００ｍｇのＡＰＣといった用量を提供し得る。さらに、即時放出型剤形は、錠剤の分割を介した用量の調節を容易にするように成形またはスコア付けすることができる。
【００７０】
本明細書中開示される即時放出型剤形の処方および構造は、特定の投与の必要性に適合する即時放出の特性を提供するように調節することができる。特に、本明細書中記載される剤形の処方および構造は、本明細書中記載される即時放出の特性の特徴のいずれかの組み合わせを提供するように調節することができる。特定の実施形態では、たとえば、本明細書中開示される即時放出型剤形は、投与から１５分未満、１２分未満、１０分未満、および５分未満から選択される期間以内に、剤形に含まれる医薬の約８５％超、たとえば約９０％超または９５％超を放出する、迅速な作用機構を提供する。
【００７１】
さらに、本明細書中開示される即時放出型剤形からの医薬放出の速度は、目的の投与レジメンを容易にするかまたは目的の投与を達成するために、必要に応じて調節され得る。一実施形態では、即時放出型剤形は、１０００ｍｇ程度のＡＰＣを送達するために製剤化され得る。特定の実施形態では、本明細書に係る即時放出型剤形の中に含まれる医薬の総量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇであり得る。たとえば、このような特定の実施形態では、医薬の総量は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、または１０００ｍｇ、またはその中のいずれかの範囲もしくは値から選択され得る。このような特定の実施形態では、医薬の総量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る。
【００７２】
本明細書中提供される即時放出型製剤は、全般的に、ＡＰＣと、製剤の単位剤形への処理を容易にするためのいくらかのレベルの潤沢剤とを含む。よって一部の実施形態では、本明細書中記載される製剤は、本明細書中記載されるＡＰＣおよび潤沢剤の組み合わせを含み、このような特定の実施形態では、即時放出型の製剤は、他の賦形剤またはアジュバントを実質的に含まない。他の実施形態では、本明細書中記載される即時放出型製剤は、本明細書中記載される、ＡＰＣ、潤沢剤、および結合剤の組み合わせを含み、このような特定の実施形態では、即時放出型製剤は、他の賦形剤またはアジュバントを実質的に含まない。本明細書中記載される即時放出型の製剤は、医薬と、潤沢剤および結合剤のうちの１つ以上との組み合わせを使用して製剤化され得るが、特定の実施形態では、本明細書中記載される組成物は、たとえば充填剤、圧縮助剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）、緩衝剤、コーティング剤、滑剤、または他の適切な賦形剤から選択される１つ以上の追加的な賦形剤を含み得る。
【００７３】
本明細書中記載される即時放出型製剤は、湿式造粒、ローラー圧縮、流動層造粒、および粉末混合などの標準的な技術を使用して、製造され得る。本明細書中記載される即時放出型製剤および単位剤形の製造に適した方法は、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ４５（Ｏｒａｌ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）に提供されている。さらに結合剤または非潤沢性の賦形剤、たとえば圧縮助剤を用いることがない場合であっても、湿式造粒技術は、本明細書中記載される単位剤形の形成に適した圧縮特徴を伴う流動性のある顆粒を提供し得る。よって、特定の実施形態では、約８５重量％、９０重量％、または９５重量％を超える医薬含有量が、即時放出型製剤にとって望ましく、本明細書中記載される即時放出型製剤を調製するために、湿式造粒技術が使用され得る。このような実施形態では、本明細書中提供される実施例に示されるように、従来の有機溶媒または水系の溶媒が、湿式造粒プロセスに使用され得る。当該分野で知られているような、流動層による高せん断または低せん断（ウェット・マッシング（ｗｅｔ  ｍａｓｓｉｎｇ））造粒技術としての、適切な湿式造粒プロセスを行うことができる。
【００７４】
ＡＰＣ、潤沢剤、および結合剤のうちの１つ以上に加えて、望ましい場合に、本明細書中記載される即時放出型製剤はまた、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮可能な糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、結晶セルロース、粉末のセルロース、およびスクロースのうちの少なくとも１つから選択される充填剤または圧縮助剤を含み得る。充填剤または圧縮助剤が使用される場合、特定の実施形態では、これは、約１重量％〜１５重量％の範囲の量で、即時放出型製剤に含まれ得る。
【００７５】
本明細書中記載される即時放出型製剤は、たとえば充填型カプセル剤、圧縮錠、またはカプレット、または従来技術を使用した経口投与に適切な他の剤形などの、経口投与に適した単位剤形に、処理され得る。記載されるように調製した即時放出型剤形は、経口製剤があらかじめ選択した間隔にわたりＡＰＣの治療レベルを達成および維持するように、適合され得る。特定の実施形態では、本明細書中記載される即時放出型の剤形は、円形、卵円、長方形（ｏｂｌｏｎｇ）、円柱状、または多角形を含む任意の望ましい形状および大きさの固体の経口剤形を含み得る。このような一実施形態では、即時放出型の剤形の表面は、平坦であるか、丸みがあるか、凹状であるか、または凸状であり得る。一部の実施形態では、この形状は、たとえば剤形の溶解の速度を増大させるため、表面積を最大限にするように選択され得る。
【００７６】
特に、即時放出型製剤が錠剤として調製される場合、即時放出型錠剤は、比較的大きなパーセンテージおよび絶対量のＡＰＣを含み、よって、大量の液体または液体／固体の懸濁物を摂取する必要性にとって代わることにより、患者のコンプライアンスおよび簡便性を改善することが予測される。本明細書中記載される１つ以上の即時放出型錠剤は、経口摂取により、たとえば、比較的短期間で対象に治療有効量のＡＰＣを提供するために狭い間隔で、投与され得る。たとえば、本明細書にしたがい調製された１０ｍｇ〜１０００ｍｇの錠剤の溶解は、約１０〜１５分でＡＰＣの約８０〜１００％を対象に提供することができる。
【００７７】
望ましいかまたは必要である場合、本明細書中開示される即時放出型剤形の外面は、当該分野で知られている材料および方法を使用して、防水層でコーティングされ得る。たとえば、単位剤形により送達されたＡＰＣが著しく吸湿性である場合、本明細書中開示される即時放出型剤形の上に防水層を提供することが望ましいとされ得る。たとえば、保管の間本明細書中開示される即時放出型剤形を水から保護することは、実質的に水に可溶性または不溶性のポリマーのコーティングで錠剤をコーティングすることにより、提供または増強され得る。有用な水に不溶または水に耐性のあるコーティングポリマーとして、エチルセルロースおよびポリビニルアセタートが挙げられる。さらなる水に不溶性または水に耐性のあるコーティングポリマーとして、ポリアクリラート、ポリメタクリラートなどが挙げられる。適切な水に可溶なポリマーとして、ポリビニルアルコールおよびＨＰＭＣが挙げられる。さらなる適切な水に可溶なポリマーとして、ＰＶＰ、ＨＰＣ、ＨＰＥＣ、ＰＥＧ、ＨＥＣなどが挙げられる。
【００７８】
望ましいかまたは必要である場合、本明細書中開示される即時放出型剤形の外面は、当該分野で知られている材料および方法を使用して、外面を着色したコーティングまたは他の審美的もしくは機能的な層でコーティングされ得る。
【００７９】
本明細書中開示される剤形はまた、複数の即時放出型錠剤を含む、別々にパッケージングされた容器を含むキットであって、上記錠剤が、ホイル状の包装材料またはブリスターパックに個別にパッケージングされ得るキットとして、提供され得る。この錠剤は、水の侵入を予防するための乾燥剤または他の材料を伴うかまたは伴うことなく、多くの形態でパッケージングされ得る。たとえば、あらかじめ選択した病態を処置するために、あらかじめ選択した期間の間、ｉｎ  ｖｉｖｏで所望のレベルのＡＰＣをもたらすような、あらかじめ選択された時間および／またはあらかじめ選択された間隔にわたる順次の投与といった、これらの投与のために、印刷されたラベルなどの説明のための資料または手段も含むことができる。
【００８０】
約１〜約２０００ｍｇのＡＰＣまたはその薬学的に許容される塩の１日用量が、本明細書中開示される治療に関する結果を達成するために、投与され得る。たとえば、単回投与または分割した投与において、約１０〜１０００ｍｇ、たとえば約２０〜５０ｍｇの１日用量が投与される。一部の実施形態では、１日用量は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、たとえば体重１ｋｇあたり約０．２〜約１８ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００８１】
本発明の一実施形態では、ＡＰＣは、障害を処置するために必要に応じて対象に投与される。本化合物は、連続的または断続的に投与され得る。一実施形態では、本化合物は、たとえば１日に２、３、もしくは４回といった１日に１回超、または１、２、３、４、５、６、もしくは７日ごとに１回、対象に投与される。別の実施形態では、本化合物は、１週間に１回以下、たとえば２週間ごとに１回以下、１ケ月に１回以下、２ケ月ごとに１回以下、３ケ月ごとに１回以下、４ケ月ごとに１回以下、５カ月ごとに１回以下、６ケ月ごとに１回以下、またはそれより長い間隔で、対象に投与される。さらなる実施形態では、本化合物は、２つ以上の異なるスケジュールを使用して、たとえば、最初は高頻度に（たとえば特定のレベルまで高めるために、たとえば１日に１回以上）投与され、その後頻度を少なくして（たとえば１週間に１回以下）投与される。他の実施形態では、本化合物は、任意の非連続的な投与レジメンにより投与され得る。一例では、本化合物は、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、９日ごと、または１０日ごと、またはそれ以上の期間ごとに１回以下で、投与され得る。投与は、１週間、２週間、３週間、もしくは４週間、または１ケ月、２ケ月、３ケ月、もしくはそれ以上長い期間の間、続行され得る。任意選択で、休薬期間の後に、本化合物を、同じまたは異なるスケジュール下で投与することができる。休薬期間は、対象に及ぼす本化合物の薬力学的作用によって、１週間、２週間、３週間、または４週間、またはそれ以上長い期間であり得る。別の実施形態では、本化合物は、特定のレベルに達し、その後一定したレベルを維持し、ｔａｉｌｉｎｇ  ｄｏｓａｇｅとなるように、投与され得る。
【００８２】
本発明の一態様では、ＡＰＣは、さらなる治療上の作用物質と同時に、対象に送達される。さらなる治療上の作用物質は、本化合物と同じ組成物において、または別々の組成物において、送達され得る。さらなる治療上の作用物質は、本化合物と比較して異なるスケジュールまたは異なる経路で、対象に送達され得る。さらなる治療上の作用物質は、対象に利点を提供する任意の作用物質であり得る。さらなる作用物質として、限定するものではないが、刺激物質、抗精神病薬、抗うつ薬、神経障害用の作用物質、および化学療法薬が挙げられる。同じ期間の間投与され得る治療上の作用物質の例として、ナルコレプシーおよびカタプレキシーを処置するために使用される、Ｊａｚｚ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌにより市販されているＸｙｒｅｍ（登録商標）がある。米国特許第８，９５２，０６２号および同９，０５０，３０２号を参照されたい。
【００８３】
本発明は、研究、ならびに獣医学および医学への応用における使用が見いだされている。適切な対象は、全般的に、哺乳類の対象である。用語「哺乳類」は、本明細書中使用される場合、限定するものではないが、ヒト、非ヒトの霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、げっ歯類（たとえばラットまたはマウス）などを含む。ヒトの対象として、新生児、乳幼児、青年、成年、および老齢期の対象が挙げられる。
【００８４】
特定の実施形態では、対象は、日中の過度の眠気またはＡＰＣでの処置に適した別の障害を有するヒトの対象である。他の実施形態では、本発明の方法に使用される対象は、日中の過度の眠気またはＡＰＣでの処置に適した別の障害の動物モデルである。
【００８５】
対象は、本発明の方法、たとえば本発明の方法の治療効果を「必要とする」対象であり得る。たとえば対象は、日中の過度の眠気もしくはＡＰＣでの処置に適した別の障害を経験している対象、日中の過度の眠気もしくはＡＰＣでの処置に適した別の障害を有する疑いがある対象、および／または日中の過度の眠気もしくはＡＰＣでの処置に適した別の障害を経ると予測される対象であり得、本発明の方法および組成物は、治療上の処置および／または予防上の処置のために使用される。
【００８６】
本発明を、以下の非限定的な実施例でより詳細に説明する。各実施例は、必要なものをそろえた参照文献のリストを有する。
【００８７】
実施例１
閉塞性睡眠時無呼吸を有する対象における過度の眠気の処置に関するＡＰＣの安全性および有効性のフェーズ３の試験
過度の眠気（ＥＳ）は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）で提示される主訴のうちの１つであり、ＣＰＡＰ（持続陽圧呼吸：Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ａｉｒｗａｙ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）療法を順守している場合であっても、患者の６２．５％で持続すると推定されている（Ｗｅａｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ３０（６）：７１１  （２００７））。ＯＳＡにおけるＥＳは、機能および労働生産性の低下の原因であり（Ｎｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｃｃｕｐ．  Ｅｎｖｉｒｏｎ．  Ｍｅｄ．  ５２（６）：６２２  （２０１０）；  Ｈｉｒｓｃｈ  Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｓｔ  １４７（５）：１４２２  （２０１５））、自動車事故および職業上の事故のリスクの上昇に関連している（Ｇａｒｂａｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ３９（６）：１２１１  （２０１６）；Ｒｏｄｅｎｓｔｅｉｎ，  Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ７８（３）：２４１  （２００９））。ＡＰＣは、非臨床モデルおよびナルコレプシー患者でのフェーズ２の臨床試験において、強力な覚醒促進作用を有する、選択的なドーパミンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤である（Ｂｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  １６（９）：１１０２  （２０１５）；Ｒｕｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ３９（７）：１３７９  （２０１６））。この試験は、ＯＳＡを有する成年におけるＥＳの処置に関して、プラセボと比較して、１日１回投与したＡＰＣ塩酸塩（ＪＺＰ−１１０）の安全性および有効性の維持を評価した。
【００８８】
この試験は、プラセボ対照二重盲検の、強化された（ｅｎｒｉｃｈｄｅ）ランダム化脱落設計であった（図１）。用量設定段階（Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  Ｐｈａｓｅ）（１〜２週目）では、患者は、１日１回の投与をＡＰＣ７５ｍｌで開始し、３日ごとに用量を増減させ、ＡＰＣ  ７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの最大耐量に達することができた。安定用量段階（３〜４週目）では、患者に、用量設定段階で用量設定された用量を、２週間投与し続けた。二重盲検脱落段階（５〜６週目）では、４週目に、ＰＧＩ−Ｃ（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）の尺度（Ｇｕｙ  Ｗ．  ＥＣＤＥＵ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｒｅｖｉｓｅｄ．  ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｗｅｌｆａｒｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  （ＡＤＭ  ７６−３３８）．  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ：  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ；  １９７６）で「ｍｕｃｈ」または「ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ」の改善を報告した患者、ならびに覚醒維持検査（ＭＷＴ）およびＥＳＳ（Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）（Ｊｏｈｎｓ，  Ｓｌｅｅｐ  １４（６）：５４０  （１９９１））で改善を有した患者を、１：１に無作為化して、ＪＺＰ−１００またはプラセボを現段階と同じ用量で２週間投与した。
【００８９】
主な選択基準に、ＣＰＡＰ、口腔装置、または外科的な介入を含むＯＳＡの一次療法の現在または以前の使用、ＥＳＳ（Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）（Ｊｏｈｎｓ，  Ｓｌｅｅｐ  １４（６）：５４０  （１９９１））に関するベースラインのスコア≧１０、および５回の検査である４０分のＭＷＴのうち最初の４回の検査の平均のＭＷＴ睡眠潜時＜３０分、および通常の夜間の睡眠時間≧６時間に加えて、ＩＣＳＤ−３の基準（米国睡眠学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）．睡眠障害国際分類第３版（Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  −  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：ＩＣＳＤ−３）．Ｄａｒｉｅｎ，  ＩＬ：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；  ２０１４）により診断されたＯＳＡを有する成年（１８〜７５歳）を含めた。
【００９０】
主な除外基準に、ＯＳＡ以外の原因によるＥＳ、夜間または変則的なシフトでの勤務を必要とする職業、患者の安全性に影響し得るかまたは試験のアセスメントに干渉し得る病態または病歴、およびＥＳの評価に影響し得る市販薬または処方薬の最近の使用を含めた。
【００９１】
有効性は、ＭＷＴおよびＥＳＳのコプライマリーエンドポイントに関する４〜６週目の変化、ならびにＰＧＩ−ＣおよびＣＧＩ−Ｃ（Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）において改善したと報告した患者のパーセンテージに基づくものであり；１（非常に著しい改善）〜７（非常に著しい悪化）までの７ポイントの尺度で評価した。
【００９２】
ＭＷＴおよびＥＳＳのデータを、ＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄ−ｅｆｆｅｃｔ  ｍｏｄｅｌ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ）を使用して解析した；ＰＧＩ−ＣおよびＣＧＩ−Ｃを、カイ二乗検定を使用して評価した。有効性の解析を、改変した治療企図（ｍＩＴＴ）集団（無作為化され、１回以上の投薬を受け、４週目および４週目以降に１回以上のＭＷＴまたはＥＳＳのアセスメントを有した患者）で行った；コプライマリーエンドポイントに対して、共分散の解析を、処置グループ、４週目での測定、および固定した作用としての無作為化階層因子を用いて行った。安全性および忍容性を、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、バイタルサイン、および臨床検査値に基づき評価した。
【００９３】
スクリーニングした４０２名の患者のうち、１７４名が用量設定段階に登録され、１回以上ＪＺＰ−１１０を投与され、安全性の解析対象に含められた（図２）。１７４名のうち１７名の患者（１０％）が、用量設定段階で中断した。１５７名のうち９名の患者（７％）が、安定用量段階で中断した。さらに２１名の患者（１４％）が、無作為化に関する改善基準を満たさなかった。４名の無作為化した患者は、ｍＩＴＴ集団に含まれなかった。表１は、安全性の解析対象のベースラインのデモグラフィックおよび臨床的特徴を示す。
【００９４】
ベースラインのデモグラフィックは、主に男性である、５０代半ばの範囲の平均年齢および３０以上のＢＭＩを有する臨床上のＯＳＡ集団を表している（表１）。患者は、ベースラインで、１５超の平均ＥＳＳスコア、および１５〜１６分の平均ＭＷＴ睡眠潜時により表されるＥＳを有していた。ベースラインのデモグラフィックおよび臨床的特徴は、試験段階を通して、処置グループ間で類似していた。
【００９５】
ｍＩＴＴ集団におけるベースラインの値（図３Ａおよび３Ｂ）は、安全性の解析対象における値と類似していた（表１）。４週間のＡＰＣでの処置の後に、無作為化した患者において、ＭＷＴの平均睡眠潜時は、１２．３から２９．０分に、および１３．１から３１．７分に増加し（図３Ａ）、ＥＳＳスコアは、１６．０から５．９および１５．３から６．４に減少した（図３Ｂ）。二重盲検脱落段階（４週目〜６週目）の間に、ＡＰＣで改善しＪＺＰ−１００を投与され続けた患者は、ＭＷＴおよびＥＳＳにおいて依然として改善がみられたのに対し、プラセボに変えた患者は、両方の測定で悪化した（図３ＡおよびＢ）。増加のレベルによる結果の分析結果（ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）を表２に示す。
【００９６】
平均ＭＷＴ睡眠潜時は、４週目から６週目までにおいて、ＪＺＰ−１１０を投与し続けた患者での−１．０分の変化と比較して、二重盲検脱落段階の間にプラセボに切り替えた患者では、１２．１分減少した（Ｐ＜０．０００１；図４Ａ）。平均ＥＳＳスコアは、二重盲検脱落段階の間にプラセボに切り替えた患者では４．５増加し、対してＡＰＣを続行した患者では平均で０．１減少した（Ｐ＜０．０００１；図４Ｂ）。
【００９７】
プラセボに切り替えた患者の有意に高いパーセンテージは、ＡＰＣを続行した患者と比較して、ＰＧＩ−ＣおよびＣＧＩ−Ｃに関する全身状態の悪化を経た（図５）。
【００９８】
安定用量段階（１０．２％）の間よりも用量設定段階（４８．９％）の間に、多くのＴＥＡＥが起こった（表３）。用量設定段階の間の最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛、口渇、吐き気、眩暈、不眠症、動悸、および不安であった。無作為化した脱落段階は、ＴＥＡＥをほとんど有さなかった（表４）。無作為化した脱落段階におけるプラセボのグループでのＡＰＣの突然の中止の後に、リバウンドされる過眠症または脱落の影響のエビデンスはなかった。試験において深刻なＴＥＡＥはなかった。
【００９９】
結論として、この試験は、４週間の処置を完了しＡＰＣを続行した患者は、処置の脱落に無作為化された患者と比較して有効性の欠如を示さなかったことを示した。リバウンドされる眠気または中断に関連する逆事象は、ＡＰＣの脱落後には観察されなかった。
【０１００】
これら結果は、ＯＳＡを有する成年におけるＥＳの処置に関するＡＰＣの有効性を裏付けている。ＡＰＣの安全性および忍容性は、ナルコレプシーの処置に関する早期のフェーズ２の試験と一致している（Ｂｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  １６（９）：１１０２  （２０１５）；Ｒｕｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ３９（７）：１３７９  （２０１６））。ＴＥＡＥは、主に、最初の用量設定段階の間で報告された。用量設定段階の間最も高頻度に報告されたＴＥＡＥ（≧５％）は、頭痛、口渇、吐き気、眩暈、不眠症であり、これらは安定用量段階の間では用量設定段階よりも少なく、脱落段階の間では存在しなかった。
【０１０１】
実施例２
閉塞性睡眠時無呼吸を有する対象における過度の眠気の処置に関するＡＰＣの安全性および有効性のフェーズ３の試験における機能および労働生産性の測定
過度の眠気（ＥＳ）は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を有する患者の主訴のうちの１つであり、労働不能および生産性の低下に関連している（Ｎｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｃｃｕｐ．  Ｅｎｖｉｒｏｎ．  Ｍｅｄ．  ５２（６）：６２２  （２０１０）；  Ｏｍａｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ３２（６）：７９１  （２００９）；  Ｍｕｌｇｒｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  ９（１）：４２  （２００７）；Ｈｉｒｓｃｈ  Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｓｔ  １４７（５）：１４２２  （２０１５））。ＡＰＣは、ＯＳＡ、ナルコレプシー、およびパーキンソン病を有する患者におけるＥＳの処置で評価されている覚醒促進作用を伴う、選択的なドーパミンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤である。
【０１０２】
この試験の目的は、成年のＯＳＡおよびＥＳを有する患者における、日中の機能、労働生産性、および活動の障害に及ぼすＡＰＣ塩酸塩の効果を評価することである。
【０１０３】
この試験は、実施例１により詳細に記載されるような、１２週間の、プラセボ対照二重盲検の並列設計の試験であった（Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ４０（Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：Ａ２３７．  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ０６４１  （２０１７）。患者は、１２週間の間のＡＰＣ  ３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、またはプラセボに無作為化し（１：１：２：２：２）、ＯＳＡの一次療法へのアドヒアランスまたはノンアドヒアランスにより階層化した（アドヒアランスの定義は、夜間の７０％以上での夜間あたり４時間以上の使用であった）。ベースライン、並びに１週目、４週目、８週目、および１２週目での、機能の状態および労働生産性および活動の障害に及ぼすＡＰＣの効果を評価するために、２名の患者により報告された測定を、二次的な有効性のアウトカムとして含めた。ＦＯＳＱ−１０（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｓｈｏｒｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ）（Ｃｈａｓｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ３２（７）：９１５  （２００９））により、機能に及ぼすＥＳの作用を評価した。ＷＰＡＩ：ＳＨＰ（Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｆｏｒ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）（Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ４（５）：３５３  （１９９３）；  Ｒｅｉｌｌｙ，  Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍ  Ｖ２．０  （ＷＰＡＩ：ＳＨＰ）．  ｗｗｗ．ｒｅｉｌｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｓ．ｎｅｔ／ＷＰＡＩ＿ＳＨＰ）により、過去７日間における、雇用した患者における労働の生産性の障害、および全患者における労働を除く全般的な活動の障害を評価した。４つのアウトカムが、ＷＰＡＩ：ＳＨＰから利用可能である：アブセンティズム（健康により損なわれた労働時間のパーセント）；プレゼンティズム（健康による労働の間の機能不全のパーセント）；総労働損失（パーセント）（アブセンティズムおよびプレゼンティズムから計算）；ならびに健康による活動の障害（パーセント）。ＦＯＳＱ−１０を、プラセボと比較した経時的な変化として評価し（最小二乗（ＬＳ）平均値）；４つのＷＰＡＩのアウトカムを、１２週目にプラセボと比較して評価した。有効性解析は、改変された治療企図集団（ｍＩＴＴ）に基づくものであり、ＦＯＳＱ−１０またはＷＰＡＩ：ＳＨＰに対して多重度の調節を行わなかった。安全性および忍容性は、安全性の解析対象での、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、バイタルサイン、心電図検査、身体試験、コロンビア自殺重症度評価尺度、および室内試験に基づき評価した。
【０１０４】
ベースラインの特徴は、治療グループを通して類似していた。安全性の解析対象（ｎ＝４７４）は、主に白人の男性であり、おおよそ５０代半ばであった（表５）。患者は、ＥＳＳスコア（１４．８〜１５．６の範囲）および短いＭＷＴ睡眠潜時（１２．０〜１３．６分の範囲）により表される中程度のＥＳを有していた。患者の大部分は、中程度の疾病または著しい疾病であると臨床医によって評価されていた。ｍＩＴＴの集団は、４５９名の患者からなり、このうちの４０４名（８８．０％）がこの試験を完了した。有害事象は、脱落の主な理由であり、有効性の欠如によっては中断しなかった。ＭＷＴおよびＥＳＳのコプライマリーエンドポイントは、全ての用量で一致していた（表６）。ＰＧＩ−Ｃ（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）に基づく鍵となるセカンダリーエンドポイントは、ＡＰＣ  ３７．５ｍｇを除き全ての用量で一致した（表６）。
【０１０５】
ＡＰＣは、プラセボと比較して、１５０ｍｇおよび３００ｍｇの用量で統計的に有意な効果を伴い、１２週目でＦＯＳＱ−１０スコアを用量依存的に増加させた（図６）。改善は、１５０ｍｇおよび３００ｍｇの用量で、早くも１週目に観察された。
【０１０６】
雇用された２２４名（４８．８％）の患者では、ＯＳＡは、自己報告された労働および活動の障害に実質的な影響を有した（図７）。プレゼンティズム（労働時の間の生産性の損失）は、雇用された患者における総労働損失の主な要因であると思われた。アブセンティズムは相対的に少なく、ここでの患者は、ベースラインでは１週間あたり労働の０．５％〜３．５％を行えていなかった、労働以外の活動の障害は、ベースラインで３７．８％〜４４．３％の範囲にあった。１２週目には、１５０ｍｇおよび３００ｍｇの用量のＡＰＣは、プラセボと比較して、プレゼンティズム、総労働損失、および活動の障害（労働以外）を有意に減少させた。
【０１０７】
最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛、吐き気、食欲減少、不安、上咽頭炎、および不眠症であった（表７）。ＴＥＡＥの発生頻度およびＴＥＡＥによる中断は、全般的に用量依存的であると思われた（表７）。７つの重篤なＴＥＡＥが、５名の患者で観察された：プラセボにおける甲状腺腫（ｎ＝１）および自動車事故からもたらされた背部痛／坐骨神経痛（ｎ＝１）；ＪＺＰ−１１０  ３７．５ｍｇにおける胆管閉塞症（ｎ＝１）およびレンサ球菌性心内膜炎（ｎ＝１）；ならびにＪＺＰ−１１０  １５０ｍｇにおける高血糖（ｎ＝１）。患者にＪＺＰ−１１０  ３００ｍｇを投与する前に始まった、中程度の重症度の冠動脈疾患である、１つの非治療下で発現した有害事象が存在した；冠動脈ステントを挿入し、この患者を回復させた。ＡＰＣは、血圧および脈拍数に中程度の作用を有した。ベースラインからの増加の平均値は、収縮期血圧で１〜４ｍｍＨｇおよび拡張期血圧で１〜３ｍｍＨｇあり、ならびに脈拍数におけるベースラインからの増加の平均値は２〜５拍動／分であった。
【０１０８】
結論として、ＡＰＣは、全ての用量でのＭＷＴおよびＥＳＳのコプライマリーエンドポイント、ならびに３７．５ｍｇを除く全ての用量での鍵となるＰＧＩ−Ｃのセカンダリーエンドポイントを満たした。ＡＰＣ  １５０ｍｇおよび３００ｍｇは、ＦＯＳＱ−１０に関して、用量依存的であり統計的に有意な、患者が記録した機能および活動の改善をもたらした。ＡＰＣ  １５０ｍｇおよび３００ｍｇは、１２週目に、プラセボと比較して有意に低い、ＷＰＡＩ：ＳＨＰに関するプレゼンティズムおよび総労働損失を有した。ＡＰＣは、１２週目に、プラセボと比較して有意に少ない、通常の日中の活動（仕事での労働以外）を行う特性として定義される活動の障害を有していた。安全性および忍容性は、ナルコレプシー患者における以前のＡＰＣのフェーズ２の試験と一致していた（Ｂｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  １６（９）：１１０２  （２０１５）；  Ｒｕｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ３９（７）：１３７９  （２０１６））。最も高頻度に報告されたＴＥＡＥ（どのグループでも≧５％）は、頭痛、吐き気、食欲減少、不安、上咽頭炎、および不眠症であった。
【０１０９】
実施例３
閉塞性睡眠時無呼吸を有する対象における過度の眠気の処置に関するＡＰＣの安全性および有効性のフェーズ３の試験における、ＳＦ−３６およびＥＱ−５Ｄ−５Ｌの測定
過度の眠気（ＥＳ）は、ＯＳＡの一次療法にも関わらず最大６２．５％の患者において持続する、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の頻出の症状である（Ｗｅａｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ３０（６）：７１１  （２００７））。ＥＳは、ＯＳＡ患者における健康に関連するクオリティオブライフ（ＨＲＱｏＬ）の特定のドメインに逆的に影響を与える。ＳＦ−３６（３６−ｉｔｅｍ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ）を使用した試験は、活力および日常役割機能が特に影響を受けたことを示している（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｓｌｅｅｐ  Ｒｅｓ．  ４（３）：１８３  （１９９５）；Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｓｌｅｅｐ  Ｒｅｓ．  ６（３）：１９９  （１９９７）；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １５９（６）：１８８４  （１９９９）；Ｓｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｓｔ  １２２（５）：１６７９  （２００２））。ＡＰＣは、ＯＳＡ、ナルコレプシー、およびパーキンソン病を有する患者におけるＥＳの処置に関して評価されている覚醒促進作用を伴う選択的なドーパミンノルエピネフリンの再取り込み阻害剤である。
【０１１０】
この試験は、ＳＦ−３６  ｖ２（ＳＦ−３６  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２）７およびＥＱ−５Ｄ−５Ｌ（５−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ，  ５−ｌｅｖｅｌ  ＥｕｒｏＱｏｌ）（Ｔｈｅ  ＥｕｒｏＱｏｌ  Ｇｒｏｕｐ．  ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ  Ｕｓｅｒ  Ｇｕｉｄｅ．  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．１．  Ａｐｒｉｌ  ２０１５．ｗｗｗ．ｅｕｒｏｑｏｌ．ｏｒｇ／ｆｉｌｅａｄｍｉｎ／ｕｓｅｒ＿ｕｐｌｏａｄ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｎ／ＰＤＦ／Ｆｏｌｄｅｒｓ＿Ｆｌｙｅｒｓ／ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ＿ＵｓｅｒＧｕｉｄｅ＿２０１５．ｐｄｆ）を使用して、ＯＳＡおよびＥＳを有する成年患者における患者が報告したＨＲＱｏＬに及ぼすＡＰＣの効果を評価した。
【０１１１】
これは、１２週間の、プラセボ対照二重盲検の並列設計の試験であった。患者を、１２週間の間のＡＰＣ  ３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは３００ｍｇ、またはプラセボに無作為化し（１：１：２：２：２）、ＯＳＡの一次療法へのアドヒアランスまたはノンアドヒアランスにより階層化した。
【０１１２】
ＳＦ−３６  ｖ２は、２つの概略的な尺度（身体的サマリースコアおよび精神的サマリースコア）、ならびに８つの特定の健康状態のドメイン（身体機能、日常役割機能（身体）、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）、心の健康）（Ｗａｒｅ  Ｊｒ  ｅｔ  ａｌ．，．  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＳＦ−３６ｖ２（商標）  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ（２ｎｄ  ｅｄ．）．ＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  （Ｌｉｎｃｏｌｎ，  ＲＩ）；  ２００７）からなる。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、全般的なＥＱ−５Ｄ−５Ｌインデックススコア（０＝死亡、１＝完全な健康）と、「想像できる最悪の健康」を０および「想像できる最良の健康」を１００で定まる健康状態の視覚的評価スケール（ＶＡＳ）とをもたらすために使用される、５つの応答レベル（それぞれが、問題なし、わずかな問題、中程度の問題、重篤な問題、および著しい問題／行うことができない）を有する５つの質問／次元（移動、身の回りの管理、ふだんの活動、痛み／不快感、および不安／うつ状態）からなる（Ｔｈｅ  ＥｕｒｏＱｏｌ  Ｇｒｏｕｐ．  ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ  Ｕｓｅｒ  Ｇｕｉｄｅ．  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．１．  Ａｐｒｉｌ  ２０１５．    ｗｗｗ．ｅｕｒｏｑｏｌ．ｏｒｇ／ｆｉｌｅａｄｍｉｎ／ｕｓｅｒ＿ｕｐｌｏａｄ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｅｎ／ＰＤＦ／Ｆｏｌｄｅｒｓ＿Ｆｌｙｅｒｓ／ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ＿ＵｓｅｒＧｕｉｄｅ＿２０１５．ｐｄｆ）。
【０１１３】
有効性の解析は、改変された治療企図（ｍＩＴＴ）集団に基づくものであり；ＳＦ−３６  ｖ２またはＥＱ−５Ｄ−５Ｌに対する多重度の調節は行わなかった。ＳＦ−３６  ｖ２スコアは、０〜１００に尺度付けされており（全ての尺度に関して、高いスコアは、良好な健康を表す）、ＳＦ−３６  Ｍａｎｕａｌｓ（Ｗａｒｅ  Ｊｒ  ｅｔ  ａｌ．，．  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＳＦ−３６ｖ２（商標）  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ  （２ｎｄ  ｅｄ．）ＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  （Ｌｉｎｃｏｌｎ，  ＲＩ）；  ２００７）からのＵＳの一般集団のデータを使用して国民標準値に基づくスコアに変換させ；ＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄ−ｅｆｆｅｃｔ  ｍｏｄｅｌ  ｗｉｔｈ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ）を使用して解析し；有効性のエンドポイントのベースラインの値を使用して、ベースラインからの変化の差異を決定した。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ  ＶＡＳおよびインデックススコアのデータは、ＭＭＲＭモデルを使用して解析した。安全性および忍容性は、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、バイタルサイン、心電図検査、身体試験、および室内試験に基づき評価した。
【０１１４】
ベースラインの特徴は、治療グループを通して類似していた。安全性の解析対象（ｎ＝４７４）は、主に白人（７６．２％）の男性（５２．７％）であり、平均年齢（標準偏差［ＳＤ］）は５３．９（１０．９）歳であった（表８）。患者は、ＥＳＳスコア（１４．８〜１５．６の範囲）および短いＭＷＴの睡眠潜時（１２．０〜１３．６分の範囲）により表される、中程度のＥＳを有していた。患者の大部分（７５．３％）は、中程度の疾病または著しい疾病であると臨床医によって評価されていた。ｍＩＴＴの集団は、４５９名の患者からなり、このうちの４０４名（８８．０％）がこの試験を完了した。中断の主な理由は、有害事象であり、患者は、有効性の欠如によっては試験を中断しなかった。
【０１１５】
完全なプライマリーな結果は、実施例１に提示されている。全ての用量で、コプライマリーエンドポイント（ＭＷＴおよびＥＳＳにおけるベースラインから１２週目までの変化）が満たされた（表９）。鍵となるセカンダリーエンドポイントの、ＰＧＩ−Ｃ（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）は、ＡＰＣ  ３７．５ｍｇを除く全ての用量で満たされた（表９）。
【０１１６】
身体的サマリースコアの尺度における用量依存的な増加は、ＡＰＣ  １５０ｍｇおよび３００ｍｇで統計的に有意であった（図８）。精神的サマリースコアは、ＡＰＣ  ３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、および１５０ｍｇで類似しており、ＡＰＣ  １５０ｍｇのみが統計上の有意性に達した（図８）。身体的サマリースコアおよび精神的サマリースコアに関する変化は、ＭＣＩＤ（ｍｉｎｉｍａｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）を超えなかった。
【０１１７】
個々のＳＦ−３６ドメインにおいて、最も大きなＡＰＣの作用は、活力、次いで日常役割機能（身体）において観察された（図９）。これは２つのドメインは、全ての処置グループを通して最小のスコアを有することにより表されている、ベースラインでの最も大きな機能不全を示した。活力のドメインでは、ＡＰＣ  ７５ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇで、ＭＡＣＩＤを超える用量依存的な応答があると思われ（図９）、ＡＰＣ  １５０ｍｇおよび３００ｍｇではプラセボと比較して統計上有意な改善がある。またＡＰＣ  １５０ｍｇは、日常役割機能（身体）、全体的健康感、社会生活機能、および日常役割機能（精神）に関して、プラセボと比較して統計上大きなベースラインからの変化をもたらした（図９）。
【０１１８】
ＥＱ−５Ｄ  ＶＡＳに及ぼすＡＰＣの作用は、用量依存的であると思われるが、プラセボと有意に異なるものではなかった（図１０Ａ）。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌインデックスの値に及ぼす有意な作用は存在しなかった（図１０Ｂ）．
【０１１９】
最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛、吐き気、食欲減少、不安、上咽頭炎、および不眠症であった（表１０）。ＴＥＡＥの発生頻度およびＴＥＡＥによる中断は、全般的に用量依存的であると思われた。３００ｍｇと比較して低いＡＰＣ１５０ｍｇでのＴＥＡＥの発生頻度は、少なくとも部分的に、高い用量と比較して大きなＨＲＱｏＬの改善の要因であり得るとの可能性がある。７つの深刻なＴＥＡＥが、５名の患者で報告された：プラセボにおける甲状腺腫（ｎ＝１）および交通事故からもたらされた背部痛／坐骨神経痛（ｎ＝１）；ＡＰＣ  ３７．５ｍｇにおける胆管閉塞症（ｎ＝１）、およびレンサ球菌性心内膜炎（ｎ＝１）；ＪＺＰ−１１０  １５０ｍｇにおける高血糖（ｎ＝１）。患者にＡＰＣ  ３００ｍｇを投与する前に開始した、中程度の重症度の冠動脈疾患である、１つの非治療下で発現した有害事象が存在した；冠動脈ステントを挿入し、この患者を回復させた。ＡＰＣは、血圧および脈拍数に中程度の作用を有した。ここでのベースラインからの増加の平均値は、収縮期血圧で１〜４ｍｍＨｇおよび拡張期血圧で１〜３ｍｍＨｇあり、ならびに脈拍数におけるベースラインからの増加の平均値は２〜５拍動／分であった。
【０１２０】
結論として、ＡＰＣは、３７．５ｍｇを除く全ての用量で、ＥＳを低減させる主要評価項目を満たした。最も一般的なＴＥＡＥは、頭痛、吐き気、食欲減少、不安、上咽頭炎、および不眠症であり、全般的に、ＮおよびＯＳＡにおけるＡＰＣの安全性のプロファイルと一致した。ＡＰＣでの処置は、ＳＦ−３６ｖ２で測定される際のＨＲＱｏＬの改善に関連していた。ＡＰＣ  １５０ｍｇは、身体的サマリースコアおよび精神的サマリースコアの尺度、ならびに日常役割機能（身体）、全体的健康感、活力、社会生活機能、および日常役割機能（精神）のドメインに関して統計的に有意な改善を伴い、ＳＦ−３６ｖ２の下位尺度に最も大きな影響を与えた。ＡＰＣ  ３００ｍｇは、日常役割機能（身体）および活力のドメイン、ならびに身体的サマリースコアの尺度に関して、プラセボと比較して統計的に大きな改善を示した。ＪＺＰ−１１０  ７５ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇでは、活力のドメインは、ＭＣＩＤの閾値を超えた。ＥＱ−５Ｄ−５ＬインデックスまたはＶＡＳスコアでは、有意な変化は観察されず、この指標は、ＯＳＡ（たとえば移動、身の回りの管理、痛み）への関連性の次元を捉えないことを示唆している。ＳＦ−３６ｖ２およびＥＱ−５Ｄ−５Ｌに関するベースラインのスコアは、国民標準値（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｎｏｒｍｓ）に近く、これら患者が、自身のベースラインのＭＷＴ睡眠潜時およびＥＳＳスコアにより明示される実質的なＥＳを有していたにも関わらず、ベースラインで顕著な機能不全を示さなかった。
【０１２１】
実施例４
ナルコレプシーを有する対象におけるＡＰＣのフェーズ３の試験
ナルコレプシーは、睡眠状態および覚醒状態の安定性を制御する神経生理学経路の調節不全からもたらされる慢性的な神経性の障害である（Ｄａｕｖｉｌｌｉｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ３６９（９５６０）：４９９  （２００７））。過度の眠気（ＥＳ）は、全てのナルコレプシー患者に存在する、衰弱症状である（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ−３）．  Ｄａｒｉｅｎ，  ＩＬ：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；  ２０１４）。ＡＰＣは、ナルコレプシーのげっ歯類のモデルおよび成年のナルコレプシー患者における２つのフェーズ２の臨床試験において証明されている強力な覚醒推進作用を有する、選択的なドーパミンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤である（Ｂｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  １６（９）：１１０２  （２０１５）；  Ｒｕｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ３９（７）：１３７９  （２０１６））。
【０１２２】
この試験の目的は、ナルコレプシー１型または２型（それぞれ、過去にカタプレキシーを有するかまたは有していないナルコレプシー）の患者におけるＥＳおよび覚醒不全の処置に関するＡＰＣ塩酸塩（ＪＺＰ−１１０）の有効性および安全性を評価することである。
【０１２３】
この試験は、１２週間の、無作為化した、プラセボ対照二重盲検の並列設計の試験であった。患者を、プラセボ、またはＡＰＣ  ３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは３００ｍｇを投与させるように無作為化し（１：１：１：１）；無作為化を、カタプレキシーの有無により階層化した。
【０１２４】
主な選択基準に、１８歳以上７５歳以下の成年であって、ＩＣＳＤ−３（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ−３）．  Ｄａｒｉｅｎ，  ＩＬ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；  ２０１４）またはＤＳＭ−５（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＤＳＭ−５）．  Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，  ＶＡ：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；  ２０１３）の基準によるナルコレプシー１型または２型と診断され、４０分の覚醒維持検査（ＭＷＴ）である５回の試験のうち最初の４回の試験におけるベースラインの平均睡眠潜時＜２５分、およびベースラインのＥＳＳ（Ｅｐｗｏｒｔｈ  Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ）（Ｊｏｈｎｓ，  Ｓｌｅｅｐ  １４（６）：５４０  （１９９１））のスコア≧１０、通常の夜間の総睡眠時間≧６時間、および１８〜４５ｋｇ／ｍ２のボディマス指数である成人を含めた。
【０１２５】
主な除外基準に、ナルコレプシー以外のいずれかの病態、夜間もしくは変則的なシフトでの勤務などの行動、またはＥＳもしくはカタプレキシーの評価に影響し得る薬物の使用、および著しく不安定な病態、行動障害もしくは精神障害の病歴もしくは存在、または参加の安全性に影響し得る外科的な病歴を含めた。
【０１２６】
コプライマリーエンドポイントは、ＭＷＴ平均睡眠潜時およびＥＳＳスコアにおける、ベースラインから１２週目までの変化であった。鍵となるセカンダリーエンドポイントは、１２週目での、ＰＧＩ−Ｃ（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）（Ｇｕｙ，  ＥＣＤＥＵ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｒｅｖｉｓｅｄ．  ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｗｅｌｆａｒｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  （ＡＤＭ  ７６−３３８）．  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ：  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ；  １９７６）に関して改善を報告した患者のパーセンテージであった。他のセカンダリーエンドポイントおよび予備的なエンドポイントは、機能およびクオリティオブライフの変化、ならびに１週間当たりのカタプレキシーの発作の回数の変化を含んでいた。安全性の評価は、有害事象、室内試験、およびバイタルサインを含むものであった。
【０１２７】
有効性の解析は、無作為化され、少なくとも１つの用量の試験医薬を投与され、ＭＷＴおよびＥＳＳの両方のベースラインおよび少なくとも１つのベースライン後の評価を有する全ての患者として定義されている、改変された治療企図集団（ｍＩＴＴ）に基づくものであった。ＭＷＴおよびＥＳＳは、ＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ）モデルを使用して解析した。ＰＧＩ−Ｃは、カイニ乗検定を使用して解析した。固定した階層テストの手法を使用して、コプライマリーエンドポイントおよび鍵となるセカンダリーエンドポイントに関してＡＰＣの最も高い用量で開始し、多重度に対して補正を行い；その後、それぞれをこれよりも低い用量で処理することにより試験を処理した。
【０１２８】
無作為化された２３９名の患者のうち、２３６名に、少なくとも１つの用量の試験医薬を投与し、安全性の解析対象に含めた（図１１）。中断の比率は、プラセボ（１１．９％）、ＪＺＰ−１１０  ７５ｍｇ（１６．９％）、およびＪＺＰ−１００  １５０ｍｇ（１３．６％）と比較して、ＪＺＰ−１１０  ３００ｍｇ（２７．１％）で最も高かった（図１１）。ＡＰＣ  ３００ｍｇにおける中断の最も一般的な理由は、有効性の欠如（１０．２％；ｎ＝６）および有害事象（８．５％；ｎ＝５）であった。ｍＩＴＴの集団は、２３１名の患者からなるものであった。プラセボに無作為化した１名の患者およびＪＺＰ−１１０  １５０ｍｇに無作為化した４名の患者が、ＭＷＴおよびＥＳＳのベースラインおよび少なくとも１つのベースライン後の有効性の評価を有さなかった。
【０１２９】
患者の集団の６４．９％が女性、７９．７％が白人であり、平均年齢（標準偏差）は３６．２（１３．２）歳であった。患者の大部分（６４．５％）は、中程度の疾病または著しい疾病であると臨床医によって評価されており、ＭＷＴ睡眠潜時のベースラインの平均値は６．２〜８．７分であり、ＥＳＳスコアの平均値は、１７．０〜１７．３であった。デモグラフィックおよび臨床的特徴は、ｍＩＴＴ集団における処置グループにおいて類似していた（表１１）。
【０１３０】
この試験は、ＪＺＰ−１１０  １５０ｍｇおよび３００ｍｇにて、ＭＷＴおよびＥＳＳにおけるベースラインからの変化であるコプライマリーエンドポイント、ならびにＰＧＩ−Ｃの改善を伴う患者のパーセンテージである鍵となるセカンダリーエンドポイントを満たした（表１２）。
【０１３１】
ＡＰＣは、１２週目に、１５０ｍｇおよび３００ｍｇにて、プラセボと比較してＭＷＴ平均睡眠潜時を有意に増加させた（図１２；ｍＩＴＴ集団）。統計的に有意な効果が、早くも１週目に、全ての用量で観察された。ＭＷＴに及ぼす効果は、用量依存的であり、１２週間の試験にわたり安定していた。増加のレベルによる結果の分析結果（ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）を表１３に示す。
【０１３２】
ＡＰＣは、１２週目に、全ての用量で、プラセボと比較してＥＳＳスコアを有意に減少させた（図１３；ｍＩＴＴ集団）。統計的に有意な効果が、早くも１週目に、ＡＰＣ  １５０ｍｇおよび３００ｍｇで観察された。ＥＳＳに及ぼす効果は、用量依存的であり、１２週間の試験にわたり安定していた。
【０１３３】
ＡＰＣは、１２週目に、プラセボと比較して、全ての用量で全身状態の改善を報告した患者のパーセンテージを有意に増大させた（名目上のＰ値  ７５ｍｇ）（図１４；ｍＩＴＴ集団）。統計的に有意な作用が、早くも１週目に全ての用量で観察された。患者により評価された改善は、用量依存的であり、１２週間の試験にわたり安定していた。
【０１３４】
全てのＪＺＰ−１１０グループで最も一般的なＴＥＡＥ（≧５％）は、頭痛、吐き気、食欲減少、上咽頭炎、口渇、および不安であった（表１４）。全般的に、最も一般的なＴＥＡＥの発生頻度は、用量依存的であった。ＡＰＣ  １５０ｍｇのグループにおける１名の患者が、研究者により関連しないとみなされた、非心臓性の胸部疼痛および不安といった２つの深刻なＴＥＡＥを有していた；この患者は、この試験を続行した。ＴＥＡＥによる中断は、プラセボよりもＡＰＣ１５０ｍｇおよび３００ｍｇのグループで多かった。
【０１３５】
結論として、ＡＰＣ  １５０ｍｇおよび３００ｍｇは、１２週目に、ＭＷＴ、ＥＳＳ、およびＰＧＩ−Ｃに関して統計的有意性および強力な作用をもたらし、これは、ナルコレプシー患者における以前のフェーズ２の試験からの知見と一致していた３，４。７５ｍｇでは、ＥＳＳで有意な効果が観察されたが、ＭＷＴでは観察されなかった。有効性は、全てのプライマリーエンドポイントおよび鍵となるセカンダリーエンドポイントに関して、用量と関連していた。効果は、早くも１週目に観察され、１２週間の試験にわたり維持されており、これは、１２週間の試験にわたりＡＰＣの覚醒促進作用に対する明らかな忍容性が存在しないことを示している。安全性および忍容性は、以前の、ナルコレプシー患者でのフェーズ２の試験と一致していた（Ｂｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  １６（９）：１１０２  （２０１５）；  Ｒｕｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｌｅｅｐ  ３９（７）：１３７９  （２０１６））。一般的なＴＥＡＥ（≧５％）は、頭痛、吐き気、食欲減少、上咽頭炎、口渇、および不安であった。
【０１３６】
上記は、本発明の例であり、本発明を限定すると解釈すべきではない。本発明は、以下の特許請求の範囲と、この中に含まれる特許請求の範囲の均等物とにより、定義されている。本明細書中引用されている全ての刊行物、特許出願、特許、特許公報、および他のいずれかの参照文献は、当該参照文献が提示されている文章および／または段落に関連する技術に関して、全体が参照により組み込まれている。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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2020528075.tif 000013
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ−３Ｂ】
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【図４Ａ−４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ−１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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