(57)【要約】  本発明は、がん治療として有用な化合物に関する。化合物は、アジスロマイシン大員環に繋がれたホスホニウムカチオンを有するアジスロマイシン誘導体を含む。本発明はまた、前記化合物を使用する方法、及び前記化合物を含む医薬製剤にも関する。化合物は、式(I)のイオン2020517749.tif 000190(式中、Z1は、2020517749.tif 000191であり、Z2は、R4bである、又はZ2は、2020517749.tif 000192
2020517749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)のイオン又はその薬学的に許容される塩を含む化合物であって、
【化１】
2020517749.tif 000159
式中、
Z1が
【化２】
2020517749.tif 000160
であり、Z2がR4bである、
又はZ2が
【化３】
2020517749.tif 000161
であり、Z1がR2bである、のいずれかであり、
Z3が、H、C(O)-C1〜C6-アルキルから独立して選択され、又はZ3が以下の構造を有し、
【化４】
2020517749.tif 000162
Z4が、H、C(O)-C1〜C6-アルキルから独立して選択され、又はZ4が以下の構造を有し、
【化５】
2020517749.tif 000163
-L1-が、独立して、存在しないか、又は-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)NR5、及び-S(O)2NR5-から選択され、
-L3-が、出現毎に独立して、存在しないか、又は-O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-NR5S(O)2-、-S(O)2NR5-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、NR5C(O)NR5、-CR7=CR7-、及び-C≡C-から選択され、
-L2-及び-L4-が、それぞれ出現毎に独立して、-C1〜C4-アルキレン-であり、それぞれのアルキレン基が、非置換であるか、又は1〜6個の、独立して選択されたR8基で置換され、但し、酸素、窒素、硫黄、又はリンから選択された原子にそれぞれの末端で結合した、任意の-L2-基又は-L4-基が、-C2〜C4-アルキレン-であり、
-L5-が、独立して、存在しないか、又は-C(O)-及び-C(O)NR5-から選択され、
nが、0、1、2、3、4、及び5から選択される整数であり、
式中、L1、L2、L3、L4、L5、及びnが、それらの基によって形成されるリンカーの長さが3〜16個の原子であるように選択され、
R1a、R1b、及びR1cが、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択され、前記フェニル、前記ビフェニル、前記ナフチル、前記5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリールが、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1d基で置換され、前記C3〜C8-シクロアルキル、前記C1〜C8-アルキル、及び前記4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルが、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1e基で置換され、但し、R1a、R1b、及びR1cが、それぞれ非置換フェニルではなく、R1a及びR1bが、場合により、-O-、NR6a、及びC1〜C3-アルキレンから選択される、結合又は基を介して互いに結合し、
R1dが、出現毎に独立して、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C6-シクロアルキル、5員環〜8員環のヘテロシクロアルキル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、フェニル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R1eが、出現毎に独立して、オキソ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C6-シクロアルキル、5員環〜8員環のヘテロシクロアルキル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、フェニル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R2a、R2b、及びR2cが、それぞれ独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
R3aが、独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、
R3b及びR3cが、それぞれ独立して、H及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、
R4a及びR4bが、それぞれ独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、又はR4a及びR4bが共にC(O)を形成し、
R5及びR6aが、出現毎にそれぞれ独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
R6及びR11が、出現毎にそれぞれ独立して、H、C1〜C6-アルキル、C(O)C1〜C6-アルキル、及びS(O)2-C1〜C6-アルキルから選択され、
R7が、出現毎に独立して、H、C1〜C4-アルキル、及びハロから選択され、
R8が、出現毎に独立して、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R9が、出現毎に独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC1〜C6-ハロアルキルから選択され、
R10が、出現毎に独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルの各基のいずれかが、化学的に許容される場合、オキソ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、ORa、NRaRb、SRa、C(O)ORa、C(O)NRaRa、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)Ra、及びS(O)2NRaRaから独立して選択される、1〜4個の基で場合により置換され、Raが、出現毎に独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、Rbが、出現毎に独立して、H、C1〜C6-アルキル、C(O)C1〜C6-アルキル、及びS(O)2-C1〜C6-アルキルから選択される、化合物。
【請求項２】
Z1が
【化６】
2020517749.tif 000164
であり、Z2がR4bである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
L1が、-C(O)-及び-S(O)2-から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
L1が存在しない、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R4aがHであり、R4bがHである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R4a及びR4bが共にC(O)を形成する、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Z2が
【化７】
2020517749.tif 000165
であり、Z1がR2bであり、好ましくはR2bがメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
L5が-C(O)-である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
L5が-C(O)NR5-である、請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
R4aがHである、請求項7から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
L3が、出現毎に存在しない、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
L1、L2、L3、L4、L5、及びnが、それらの基によって形成されるリンカーの長さが8〜14個の原子であるように選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Z3が
【化８】
2020517749.tif 000166
であり、好ましくはR3cがHである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
R2aがメチルであり、R2cがメチルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R3aがHであり、R3bがHである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R3aがHであり、R3bがC(O)CH3である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
R1a、R1b、及びR1cが、それぞれ置換フェニルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R1a、R1b、及びR1cが、それぞれC3〜C8-シクロアルキルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R1a、R1b、及びR1cが、それぞれベンジルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
R1a及びR1bが、それぞれ非置換フェニルであり、R1cが、独立して、置換された、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R1a及びR1bが、それぞれC3〜C8-シクロアルキルであり、R1cが、独立して、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C1〜C8-アルキル、及び4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R1a、R1b、及びR1cの少なくとも1つが、C1〜C6-アルキルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
C1〜C6-アルキルではない、R1a、R1b、及びR1cのいずれかが、フェニルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
式(I)のカチオンが
【化９−１】
2020517749.tif 000167
【化９−２】
2020517749.tif 000168
【化９−３】
2020517749.tif 000169
【化９−４】
2020517749.tif 000170
【化９−５】
2020517749.tif 000171
【化９−６】
2020517749.tif 000172
【化９−７】
2020517749.tif 000173
【化９−８】
2020517749.tif 000174
【化９−９】
2020517749.tif 000175
【化９−１０】
2020517749.tif 000176
【化９−１１】
2020517749.tif 000177
【化９−１２】
2020517749.tif 000178
【化９−１３】
2020517749.tif 000179
【化９−１４】
2020517749.tif 000180
【化９−１５】
2020517749.tif 000181
【化９−１６】
2020517749.tif 000182
【化９−１７】
2020517749.tif 000183
【化９−１８】
2020517749.tif 000184
【化９−１９】
2020517749.tif 000185
【化９−２０】
2020517749.tif 000186
【化９−２１】
2020517749.tif 000187
【化９−２２】
2020517749.tif 000188
【化９−２３】
2020517749.tif 000189
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
医学的用途のためである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
がんの処置における用途のためである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
がんを処置する方法であって、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項２８】
請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物及び1種又は複数の、薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞機能を撹乱する化合物、例えば、がん治療に有用な細胞代謝、特にがん細胞代謝の撹乱に関する。化合物は、アジスロマイシン大員環に繋がれたホスホニウムカチオンを有するアジスロマイシン誘導体を含む。本発明は、前記化合物を使用する方法、及び前記化合物を含む医薬製剤にも関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、先進国世界の死亡で4番目に大きな要因である。2016年に、U.S.だけで1.6百万を超える、がんの新しい事例が診断され、がんが、U.S.のおよそ600000の死亡の原因となることが予測された。
【０００３】
がんは、細胞の無秩序な増殖によって特徴づけられ、それが組織の機能を撹乱する。細胞の増殖は、細胞生成の異常的増加、又は細胞死経路の撹乱によって生じる可能性がある。いずれにしても、細胞機能の撹乱物質は、細胞増殖を減らす、又は阻害することによって、細胞、特にがん細胞の増殖に影響を与えることができる。例えば、がん細胞代謝の調節により、細胞増殖の減少又は阻害をもたらすことができる。同じく、本発明の化合物は、がん細胞の成長若しくは増殖を、減らし、撹乱し、若しくは阻害することができ、又はがん細胞の死を誘導することができる。そのため、がん細胞代謝及び細胞増殖の減少は、がん成長を撹乱する、潜在的標的であり、最終的にがんの処置の治療経路である。したがって、本発明のある実施形態では、がん細胞代謝を調節し、及び/又は細胞増殖を減らす化合物が検討される。細胞増殖の減少は、細胞死を増やすことによって、又は細胞成長速度を低減することによって成し遂げることができる。
【０００４】
抗生物質活性を有する、ある種の化合物は、がんを患った患者に投与されるとき、有益な影響をもたらすことが認められた。発明者らは、アジスロマイシンに連結したホスホニウムイオンを含む化合物により、がん細胞株のがん細胞代謝を調節することができ、それ故にがんを抑制し、及び/又は処置することが可能であることを明らかにした。
【０００５】
がんの「抑制」は、原発腫瘍、転移性腫瘍、又はがんの発病、耐性、若しくは再発に関連した腫瘍を含む腫瘍の形成を抑制するものとして捉えることができる。がんの抑制はまた、がんの進行の抑制を含むものとしても捉えることができる。この文脈において、がんの発達の抑制は、本発明の化合物を用いて処置された腫瘍の「病期」の増進を抑制することによって(適切ながん病期診断法を用いて)表すことができる。がんの病期の増進の抑制は、未処置の腫瘍の進行と比較してもよく、又は腫瘍を処置しなかった事象で、臨床医によって予測される進行度合いと比較してもよい。
【０００６】
がんの「処置」は、本発明の化合物を受ける対象のがんについて得られる、病状、症状、又は予後の任意の改善を含むものとして捉えることができる。処置は、こうした兆候の部分的な改善によって、又は完全な改善(例えば、本発明の化合物の医学的用途後のがんの消滅)によって示すことができる。
【０００７】
したがって、上記の抑制及び/又は処置は、本発明のある実施形態の意図される目的である。がんの処置又は抑制の上記の定義は、また考慮される、がんの特定の形態にも同様に適用される。
【０００８】
最近のがん治療の発展では、ある種の複合抗生物質が、がんの処置に有用であり得ると示唆された。抗生物質アジスロマイシン及びドキシサイクリンを含む、これらの薬剤が治療効果をもたらすメカニズムでは、著しく異なる説明がなされてきた。一部の著者は、これらの薬剤が、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)を阻害し、それによって抗炎症効果を成し遂げることを提言し、また他の著者は、DNA損傷に対する細胞の反応を減じて、それによって大きな腫瘍細胞に対する化学療法又は放射線療法の効果が増すことを提言した。更に他の文献では、抗生物質標的ミトコンドリア作用が示された。
【０００９】
しかし、抗生物質使用は、大腸がんのリスクを高める可能性があるという報告もあった。最近の研究によれば、抗生物質使用期間の長期化が、結腸直腸腺腫のリスクの増大に有意に関わることが確認された(Cao Y、Wu K、Mehta Rら、「Long-term use of antibiotics and risk of colorectal adenoma」、Gut、2017、0、1〜7頁)。
【００１０】
意外なことに、発明者らは、アジスロマイシンに連結したホスホニウムイオンを含む化合物が、アジスロマイシンそれ自体と比較して、ある種のがん細胞株に対して活性を高めたことを明らかにした。これは、細胞合流アッセイで観測されるがん細胞増殖の減少によって示される。
【００１１】
こうした抑制及び/又は処置を必要とする対象のがんを抑制する、及び/又は処置する方法、本発明の化合物の治療上有効量を対象に投与する工程を含む方法も提供される。本発明の化合物の治療上有効量は、がん細胞又は他の機能不全細胞(例えば、腫瘍幹細胞、幹様がん細胞、がん幹細胞、若しくは腫瘍に存在し、より分化された表現型を有する腫瘍細胞の塊を生じる、幹細胞様特性を有する細胞の個体群)の調節を含む、様々ながんの処置に十分な、当該化合物の量であることができる。がん細胞について、ハイブリッド細胞及び巨細胞が含まれる。本発明の化合物の治療上有効量は、単回投与で、又は頻回投与によって累積的に提供することができると認識されよう。
【００１２】
処置されるがんの種類、及び本発明の化合物の医学的用途に関して説明される、処置によってもたらされる恩恵に関する同様の考察が、本発明の処置する方法にも適用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第2011116312号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Cao Y、Wu K、Mehta Rら、「Long-term use of antibiotics and risk of colorectal adenoma」、Gut、2017、0、1〜7頁
【非特許文献２】Stahl及びWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)
【非特許文献３】HaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年、8月)
【非特許文献４】T.W.Greene(Protective Groups in Organic Synthesis、A.Wiley-lnterscience Publication、1981)
【非特許文献５】P.J.Kocienski(Protecting groups、Georg Thieme Verlag、1994)
【非特許文献６】「Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs」、M.E.Aulton、Churchill Livingstone、1988
【非特許文献７】European Journal of Medicinal Chemistry 40、2011、5196
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第1の態様において、式(I)のイオン又はその薬学的に許容される塩を含む化合物であって、
【化１】
2020517749.tif 000003
式中、
Z1が
【化２】
2020517749.tif 000004
であり、Z2がR4bである、
又はZ2が
【化３】
2020517749.tif 000005
であり、Z1がR2bである、のいずれかであり、
Z3が、H、C(O)-C1〜C6-アルキルから独立して選択され、又はZ3が以下の構造を有し、
【化４】
2020517749.tif 000006
Z4が、H、C(O)-C1〜C6-アルキルから独立して選択され、又はZ4が以下の構造を有し、
【化５】
2020517749.tif 000007
-L1-が、独立して、存在しないか、又は-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)NR5、及び-S(O)2NR5-から選択され、
-L3-が、出現毎に独立して、存在しないか、又は-O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-NR5S(O)2-、-S(O)2NR5-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、NR5C(O)NR5、-CR7=CR7-、及び-C≡C-から選択され、
-L2-及び-L4-が、それぞれ出現毎に独立して、-C1〜C4-アルキレン-であり、それぞれのアルキレン基が、非置換であるか、又は1〜6個の、独立して選択されたR8基で置換され、但し、酸素、窒素、硫黄、又はリンから選択された原子にそれぞれの末端で結合した、任意の-L2-基又は-L4-基が、-C2〜C4-アルキレン-であり、
-L5-が、独立して、存在しないか、又は-C(O)-及び-C(O)NR5-から選択され、
nが、0、1、2、3、4、及び5から選択される整数であり、
式中、L1、L2、L3、L4、L5、及びnが、それらの基によって形成されるリンカーの長さが3〜16個の原子であるように選択され、
R1a、R1b、及びR1cが、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択され、前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリールが、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1d基で置換され、前記C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルが、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1e基で置換され、但し、R1a、R1b、及びR1cが、それぞれ非置換フェニルではなく、R1a及びR1bが、場合により、-O-、NR6a、及びC1〜C3-アルキレンから選択される、結合又は基を介して互いに結合し、
R1dが、出現毎に独立して、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C6-シクロアルキル、5員環〜8員環のヘテロシクロアルキル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、フェニル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R1eが、出現毎に独立して、オキソ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C6-シクロアルキル、5員環〜8員環のヘテロシクロアルキル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、フェニル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R2a、R2b、及びR2cが、それぞれ独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
R3aが、独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、
R3b及びR3cが、それぞれ独立して、H及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、
R4a及びR4bが、それぞれ独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、又はR4a及びR4bが共にC(O)を形成し、
R5及びR6aが、出現毎にそれぞれ独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
R6及びR11が、出現毎にそれぞれ独立して、H、C1〜C6-アルキル、C(O)C1〜C6-アルキル、及びS(O)2-C1〜C6-アルキルから選択され、
R7が、出現毎に独立して、H、C1〜C4-アルキル、及びハロから選択され、
R8が、出現毎に独立して、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R9が、出現毎に独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC1〜C6-ハロアルキルから選択され、
R10が、出現毎に独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルの各基のいずれかが、化学的に許容される場合、オキソ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、ORa、NRaRb、SRa、C(O)ORa、C(O)NRaRa、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)Ra、及びS(O)2NRaRaから独立して選択される、1〜4個の基で場合により置換され、Raが、出現毎に独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、Rbが、出現毎に独立して、H、C1〜C6-アルキル、C(O)C1〜C6-アルキル、及びS(O)2-C1〜C6-アルキルから選択される、化合物が提供される。
【００１６】
式(I)のイオン又はその薬学的に許容される塩を含む化合物であって、
【化６】
2020517749.tif 000008
式中、
Z1が
【化７】
2020517749.tif 000009
であり、Z2がR4bである、
又はZ2が
【化８】
2020517749.tif 000010
であり、Z1がR2bである、のいずれかであり、
Z3が、H、C(O)-C1〜C6-アルキルから独立して選択され、又はZ3が以下の構造を有し、
【化９】
2020517749.tif 000011
Z4が、H、C(O)-C1〜C6-アルキルから独立して選択され、又はZ4が以下の構造を有し、
【化１０】
2020517749.tif 000012
-L1-が、独立して、存在しないか、又は-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)NR5、及び-S(O)2NR5-から選択され、
-L3-が、出現毎に独立して、存在しないか、又は-O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-NR5S(O)2-、-S(O)2NR5-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、NR5C(O)NR5、-CR7=CR7-、及び-C≡C-から選択され、
-L2-及び-L4-が、それぞれ出現毎に独立して、-C1〜C4-アルキレン-であり、それぞれのアルキレン基が、非置換であるか、又は1〜6個の、独立して選択されたR8基で置換され、但し、酸素、窒素、硫黄、又はリンから選択された原子にそれぞれの末端で結合した、任意の-L2-基又は-L4-基が、-C2〜C4-アルキレン-であり、
-L5-が、独立して、存在しないか、又は-C(O)-及び-C(O)NR5-から選択され、
nが、0、1、2、3、4、及び5から選択される整数であり、
式中、L1、L2、L3、L4、L5、及びnが、それらの基によって形成されるリンカーの長さが3〜16個の原子であるように選択され、
R1a、R1b、及びR1cが、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択され、前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリールが、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1d基で置換され、前記C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルが、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1e基で置換され、但し、R1a、R1b、及びR1cが、それぞれ非置換フェニルではなく、
R1dが、出現毎に独立して、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C6-シクロアルキル、5員環〜8員環のヘテロシクロアルキル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、フェニル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R1eが、出現毎に独立して、オキソ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C6-シクロアルキル、5員環〜8員環のヘテロシクロアルキル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、フェニル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R2a、R2b、及びR2cが、それぞれ独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
R3aが、独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、
R3b及びR3cが、それぞれ独立して、H及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、
R4a及びR4bが、それぞれ独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、又はR4a及びR4bが共にC(O)を形成し、
R5が、出現毎に独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
R6及びR11が、出現毎にそれぞれ独立して、H、C1〜C6-アルキル、C(O)C1〜C6-アルキル、及びS(O)2-C1〜C6-アルキルから選択され、
R7が、出現毎に独立して、H、C1〜C4-アルキル、及びハロから選択され、
R8が、出現毎に独立して、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R9が、出現毎に独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC1〜C6-ハロアルキルから選択され、
R10が、出現毎に独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルの各基のいずれかが、化学的に許容される場合、オキソ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、ORa、NRaRb、SRa、C(O)ORa、C(O)NRaRa、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)Ra、及びS(O)2NRaRaから独立して選択される、1〜4個の基で場合により置換され、Raが、出現毎に独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、Rbが、出現毎に独立して、H、C1〜C6-アルキル、C(O)C1〜C6-アルキル、及びS(O)2-C1〜C6-アルキルから選択される、化合物。
【００１７】
疑問をなくすために、nが1より大きい場合、それぞれの-L3-L4-単位は、もう一方のそれぞれの-L3-L4-単位、又は-L3-L4-各単位から独立して選択される。したがって、それぞれの-L3-L4-単位は、同じであってもよく、又は異なっていてもよい。
【００１８】
疑問をなくすために、L1、L2、L3、L4、及びL5によって形成されるリンカーの原子長は、直鎖の、ホスホニウムのリン原子から、リンカーが分子のアジスロマイシン部分に結合している、酸素原子又は窒素原子までの原子数である。その長さは、分子鎖に存在し得る、任意の置換基又は分枝を含まない。
【００１９】
疑問をなくすために、二価の基(例えば、L1、L2、L3、L4、L5、又はその組み合わせ)が本文で表される場合、リンカー基の左側部分が、直接的に、又は間接的に、リンカーがイオンのアジスロマイシン部分に結合している、炭素原子又は窒素原子へ結合し、リンカー基の右側部分が、直接的に、又は間接的に、ホスホニウムのリン原子に結合する。
【００２０】
実施形態において、式(I)のイオンは、式(II)のイオンである。
【化１１】
2020517749.tif 000013
【００２１】
実施形態において、式(I)のイオンは、式(IIIa)及び式(IIIb)のイオンである。
【化１２】
2020517749.tif 000014
【００２２】
実施形態において、式(I)のイオンは、式(IVa)及び式(IVb)のイオンである。
【化１３】
2020517749.tif 000015
【００２３】
実施形態において、式(I)のイオンは、式(Va)及び式(Vb)のイオンである。
【化１４】
2020517749.tif 000016
(式中、L6は、場合により0〜10個のR8基で置換されたC2〜C15-アルキレン基である)
【００２４】
実施形態において、式(I)のイオンは、式(VIa)及び式(VIb)のイオンである。
【化１５】
2020517749.tif 000017
(式中、L7は、場合により0〜10個のR8基で置換されたC3〜C16-アルキレン基である)
【００２５】
実施形態において、式(I)のイオンは、式(VIIa)及び式(VIIb)のイオンである。
【化１６】
2020517749.tif 000018
(式中、L8は、場合により0〜10個のR8基で置換されたC2〜C13-アルキレン基である)
【００２６】
以下の記述は、式(I)から式(VIIb)のいずれの化合物に適用される。これらの記述は、独立しており、組み換え可能である。言い換えれば、以下の記述のいずれか1つに記載された特性のいずれも(化学的に許容される場合)、1個又は複数の、以下の他の記述に記載された特性と組み合わせてもよい。特に、本明細書において、化合物が例示され、又は説明される場合、任意のレベルの一般性で表された化合物の特性を説明する、以下の記述の、任意の2個以上は、本明細書において、本発明の開示の一部を形成するものと考えられる主題を表すように、組み合わせることができる。
【００２７】
実施形態において、Z1は
【化１７】
2020517749.tif 000019
であり、Z2はR4bである。
【００２８】
実施形態において、Z2は
【化１８】
2020517749.tif 000020
であり、Z1はR2bである。
【００２９】
実施形態において、Z3は
【化１９】
2020517749.tif 000021
である。
【００３０】
実施形態において、Z3は
【化２０】
2020517749.tif 000022
又はHである。
【００３１】
実施形態において、Z3は
【化２１】
2020517749.tif 000023
である。
【００３２】
実施形態において、Z3はHである。
【００３３】
実施形態において、Z3は
【化２２】
2020517749.tif 000024
であり、式中、R3cはHである。
【００３４】
実施形態において、Z3は
【化２３】
2020517749.tif 000025
であり、式中、R3cはHである。
【００３５】
実施形態において、Z4は
【化２４】
2020517749.tif 000026
又はHである。
【００３６】
実施形態において、Z4は
【化２５】
2020517749.tif 000027
である。
【００３７】
実施形態において、Z4はHである。
【００３８】
実施形態において、R2aはC1〜C6-アルキルである。実施形態において、R2aはメチルである。実施形態において、R2cはC1〜C6-アルキルである。実施形態において、R2cはメチルである。実施形態において、R2aはC1〜C6-アルキルであり、R2cはC1〜C6-アルキルである。実施形態において、R2aはメチルであり、R2cはメチルである。実施形態において、R2b(存在するとき)はメチルである。実施形態において、R2aはメチルであり、R2b(存在するとき)はメチルであり、R2cはメチルである。
【００３９】
実施形態において、R3aはHである。実施形態において、R3bはH又はC(O)CH3である。実施形態において、R3bはHである。実施形態において、R3bはC(O)CH3である。実施形態において、R3cはHである。実施形態において、R3aはHであり、R3bはHである実施形態において、R3aはHであり、R3bはC(O)CH3である。実施形態において、R3aはHであり、R3bはC(O)CH3であり、R3cはHである。実施形態において、R3aはHであり、R3bはHであり、R3cはHである。
【００４０】
実施形態において、R4aはHである。実施形態において、R4bはHである。実施形態において、R4aはHであり、R4bはHである。実施形態において、R4a及びR4bは共にC(O)を形成する。
【００４１】
実施形態において、Z3は
【化２６】
2020517749.tif 000028
であり、R3cはHであり、R2aはC1〜C6-アルキルであり、R2bはC1〜C6-アルキルであり、R3aはHであり、R3bはHである。
【００４２】
実施形態において、Z3は
【化２７】
2020517749.tif 000029
であり、R3cはHであり、R2aはメチルであり、R2cはメチルであり、R3aはHであり、R3bはHである。
【００４３】
実施形態において、Z3は
【化２８】
2020517749.tif 000030
であり、R3cはHであり、R2aはC1〜C6-アルキルであり、R2cはC1〜C6-アルキルであり、R3aはHであり、R3bはHであり、R4aはHであり、R4b(存在するとき)はHである。
【００４４】
実施形態において、Z3は
【化２９】
2020517749.tif 000031
であり、R3cはHであり、R2aはメチルであり、R2cはメチルであり、R3aはHであり、R3bはHであり、R4aはHであり、R4b(存在するとき)はHである。
【００４５】
実施形態において、Z4は
【化３０】
2020517749.tif 000032
であり、R2aはC1〜C6-アルキルであり、R2bはC1〜C6-アルキルであり、R3aはHであり、R3bはHである。
【００４６】
実施形態において、Z4は
【化３１】
2020517749.tif 000033
であり、R2aはメチルであり、R2cはメチルであり、R3aはHであり、R3bはHである。
【００４７】
実施形態において、Z4は
【化３２】
2020517749.tif 000034
であり、R2aはC1〜C6-アルキルであり、R2cはC1〜C6-アルキルであり、R3aはHであり、R3bはHであり、R4aはHであり、R4b(存在するとき)はHである。
【００４８】
実施形態において、Z4は
【化３３】
2020517749.tif 000035
であり、R2aはメチルであり、R2cはメチルであり、R3aはHであり、R3bはHであり、R4aはHであり、R4b(存在するとき)はHである。
【００４９】
実施形態において、Z3はHであり、Z4はHである。
【００５０】
実施形態において、Z3は
【化３４】
2020517749.tif 000036
であり、Z4は
【化３５】
2020517749.tif 000037
であり、場合により、式中、R3cはHであり、R2aはC1〜C6-アルキルであり、R2cはC1〜C6-アルキルであり、R3aはHであり、R3bはHである。
【００５１】
実施形態において、Z3はHであり、R2aはC1〜C6-アルキルであり、R2bはC1〜C6-アルキルであり、R3aはHであり、R3bはHである。
【００５２】
実施形態において、Z3はHであり、R2aはメチルであり、R2cはメチルであり、R3aはHであり、R3bはHである。
【００５３】
実施形態において、Z3はHであり、R2aはC1〜C6-アルキルであり、R2cはC1〜C6-アルキルであり、R3aはHであり、R3bはHであり、R4aはHであり、R4b(存在するとき)はHである。
【００５４】
実施形態において、Z3はHであり、R2aはメチルであり、R2cはメチルであり、R3aはHであり、R3bはHであり、R4aはHであり、R4b(存在するとき)はHである。
【００５５】
実施形態において、Z4はHであり、R2aはC1〜C6-アルキルであり、R2bはC1〜C6-アルキルであり、R3aはHであり、R3bはHである。
【００５６】
実施形態において、Z4はHであり、R2aはメチルであり、R2cはメチルであり、R3aはHであり、R3bはHである。
【００５７】
実施形態において、Z4はHであり、R2aはC1〜C6-アルキルであり、R2cはC1〜C6-アルキルであり、R3aはHであり、R3bはHであり、R4aはHであり、R4b(存在するとき)はHである。
【００５８】
実施形態において、Z4はHであり、R2aはメチルであり、R2cはメチルであり、R3aはHであり、R3bはHであり、R4aはHであり、R4b(存在するとき)はHである。
【００５９】
実施形態において、R5は、任意の特定の出現でHである。実施形態において、R5は出現毎にHである。
【００６０】
実施形態において、R5は、任意の特定の出現で、C1〜C4-アルキル、例えばメチルである。実施形態において、R5は、出現毎にC1〜C4-アルキル、例えばメチルである。
【００６１】
実施形態において、R6は、任意の特定の出現でHである。実施形態において、R6は、出現毎にHである。
【００６２】
実施形態において、R6は、任意の特定の出現で、C1〜C4-アルキル、例えばメチルである。実施形態において、R6は、出現毎にC1〜C4-アルキル、例えばメチルである。
【００６３】
実施形態において、R7は、任意の特定の出現でHである。実施形態において、R7は、出現毎にHである。
【００６４】
実施形態において、R8は、任意の特定の出現で、C1〜C4-アルキル、例えばメチルである。実施形態において、R8は、出現毎にC1〜C4-アルキル、例えばメチルである。
【００６５】
実施形態において、R9は、任意の特定の出現でHである。実施形態において、R9は、出現毎にHである。
【００６６】
実施形態において、R9は、任意の特定の出現で、C1〜C4-アルキル、例えばメチルである。実施形態において、R9は、出現毎にC1〜C4-アルキル、例えばメチルである。
【００６７】
実施形態において、R10は、任意の特定の出現でHである。実施形態において、R10は、出現毎にHである。
【００６８】
実施形態において、R10は、任意の特定の出現で、C1〜C4-アルキル、例えばメチルである。実施形態において、R10は、出現毎にC1〜C4-アルキル、例えばメチルである。
【００６９】
実施形態において、R11は、任意の特定の出現でHである。実施形態において、R11は、出現毎にHである。
【００７０】
実施形態において、R11は、任意の特定の出現で、C1〜C4-アルキル、例えばメチルである。実施形態において、R11は、出現毎にC1〜C4-アルキル、例えばメチルである。
【００７１】
実施形態において、L1、L2、L3、L4、L5、及びnは、それらの基によって形成されるリンカーの長さが8〜14個の原子であるように選択される。
【００７２】
実施形態において、Z1は
【化３６】
2020517749.tif 000038
であり、Z2はR4bである。
【００７３】
実施形態において、L1は-C(O)-及び-S(O)2-から選択される。実施形態において、L1は-C(O)-である。
【００７４】
実施形態において、L1は、存在しない。
【００７５】
ある実施形態において、L3は、出現毎に存在しない。したがって、-L2-(L3-L4)n-基は、アルキレンリンカー基を形成してもよい。
【００７６】
ある実施形態において、L3は、出現毎に-O-であり、-L4-は、出現毎に-C2〜C4-アルキレン-である。したがって、-(L3-L4)n-基は、エーテルリンカー基又はポリエーテルリンカー基を形成してもよい。-L4-は、出現毎に-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-を示してもよい。したがって、-(L3-L4)n-基は、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、又はポリプロピレングリコールのリンカー基を形成してもよい。
【００７７】
ある実施形態において、L3は、出現毎に-NR5C(O)-、-C(O)NR5である。したがって、--(L3-L4)n-基は、ペプチドリンカー基を形成してもよい。これらの実施形態において、-L4-は、出現毎に-C1-アルキレン-であってもよい。
【００７８】
実施形態において、L1、L2、L3、L4、及びnは、それらの基によって形成されるリンカーの長さが8〜14個の原子であるように選択される。
【００７９】
実施形態において、Z1は
【化３７】
2020517749.tif 000039
であり、式中、L6は、場合により0〜10個のR8基で置換されたC2〜C15-アルキレン基である。L6は、場合により0〜10個のR8基で置換されたC7〜C13-アルキレン基であってもよい。L6は非置換であってもよい。
【００８０】
特定の実施形態において、-L1-L2-(L3-L4-)nは、-C(O)(CH2)11-、-C(O)(CH2)10-、-C(O)(CH2)9-、-C(O)(CH2)8-、-C(O)(CH2)7-、-C(O)(CH2)6-、又は-C(O)(CH2)5-を示す。
【００８１】
特定の実施形態において、-L1-L2-(L3-L4)n-は、-C(O)NH(CH2)8-、-C(O)NH(CH2)7-、又は-C(O)NH(CH2)6-を示す。
【００８２】
実施形態において、Z1は
【化３８】
2020517749.tif 000040
であり、式中、L7は、場合により0〜10個のR8基で置換されたC3〜C16-アルキレン基である。L7は、場合により0〜10個のR8基で置換されたC8〜C14-アルキレン基であってもよい。L7は非置換であってもよい。
【００８３】
実施形態において、L5は存在しない。
【００８４】
実施形態において、L5は-C(O)-である。
【００８５】
実施形態において、L5は、-C(O)NR5-、例えば-C(O)NH-である。
【００８６】
ある実施形態において、L3は、出現毎に存在しない。したがって、-L2-(L3-L4)n-基は、アルキレンリンカー基を形成してもよい。
【００８７】
ある実施形態において、L3は、出現毎に-O-であり、-L4-は、出現毎に-C2〜C4-アルキレン-である。したがって、-(L3-L4)n-基は、エーテルリンカー基又はポリエーテルリンカー基を形成してもよい。-L4-は、出現毎に-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-を示してもよい。したがって、-(L3-L4)n-基は、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、又はポリプロピレングリコールのリンカー基を形成してもよい。
【００８８】
ある実施形態において、L3は、出現毎に-NR5C(O)-、-C(O)NR5である。したがって、--(L3-L4)n-基は、ペプチドリンカー基を形成してもよい。これらの実施形態において、-L4-は、出現毎に-C1-アルキレン-であってもよい。
【００８９】
実施形態において、L5、L2、L3、L4、及びnは、それらの基によって形成されるリンカーの長さが8〜14個の原子であるように選択される。
【００９０】
実施形態において、Z2は
【化３９】
2020517749.tif 000041
であり、式中、L8は、場合により0〜10個のR8基で置換されたC2〜C13-アルキレン基である。L8は、場合により0〜10個のR8基で置換されたC5〜C11-アルキレン基であってもよい。L8は非置換であってもよい。
【００９１】
Z2の実施形態において、-L5-L2-(L3-L4)n-は、-C(O)NH(CH2)10-、-C(O)NH(CH2)8-、-C(O)NH(CH2)6-、-C(O)NH(CH2)11-、-C(O)NH(CH2)9-、-C(O)NH(CH2)7-、又は-C(O)NH(CH2)5-を示す。
【００９２】
Z2の実施形態において、-L5-L2-(L3-L4)n-は、-C(O)NH(CH2)10-、-C(O)NH(CH2)8-、又は-C(O)NH(CH2)6-を示す。
【００９３】
実施形態において、式(I)のイオンは、式(IIa)のイオンである。
【化４０】
2020517749.tif 000042
【００９４】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、5員環又は6員環のヘテロアリール、及びC3〜C8-シクロアルキルから選択され、前記フェニル、ビフェニル、及び5員環又は6員環のヘテロアリールは、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1d基で置換され、前記C3〜C8-シクロアルキルは、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1e基で置換され、但し、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ非置換フェニルではない。
【００９５】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、ピリジル、及びシクロヘキシルから選択され、前記フェニル、ビフェニル、及びピリジルは、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1d基で置換され、前記シクロヘキシル基は、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1e基で置換され、但し、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ非置換フェニルではない。
【００９６】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、ピリジル、及びシクロヘキシルから選択され、前記フェニル、ビフェニル、及びピリジルは、場合により、1〜3個の、独立して選択されたR1d基で置換され、前記シクロヘキシル基は、場合により、1〜3個の、独立して選択されたR1e基で置換され、但し、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ非置換フェニルではない。
【００９７】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリールから選択され、前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリールは、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1d基で置換され、但し、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ非置換フェニルではない。
【００９８】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1d基で置換されたフェニルから選択され、但し、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ非置換フェニルではない。
【００９９】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、フェニルから選択され、前記フェニルは、場合により、1個、2個、又は3個の、独立して選択されたR1d基で置換され、但し、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ非置換フェニルではない。
【０１００】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、フェニルから選択され、前記フェニルは、場合により、1個、2個、又は3個のR1d基で置換され、但し、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ非置換フェニルではない。
【０１０１】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルは、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1e基で置換される。
【０１０２】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C3〜C8シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルは、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1e基で置換される。
【０１０３】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、異なっているか、又は同じである。
【０１０４】
実施形態において、R1eは、出現毎に独立して、C1〜C6-アルキル、ハロ、OR9、NR10R11、及びS(O)2OR10から選択される。
【０１０５】
実施形態において、R1eは、出現毎に独立して、OCH3、OCH2(CH3)2、N(CH3)2、SO2OH、F、及びClから選択される。
【０１０６】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、ピリジル、及びシクロヘキシルから選択され、前記フェニル、ビフェニル、及びピリジルは、場合により、1〜3個の、独立して選択されたR1d基で置換され、R1dは、出現毎に独立して、C1〜C6-アルキル、ハロ、OR9、NR10R11、及びS(O)2OR10から選択される。
【０１０７】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、ピリジル、及びシクロヘキシルから選択され、前記フェニル、ビフェニル、及びピリジルは、場合により、1〜3個の、独立して選択されたR1d基で置換され、R1dは、出現毎に独立して、OCH3、OCH2(CH3)2、N(CH3)2、SO2OH、F、及びClから選択される。
【０１０８】
実施形態において、R1aはC3〜C8-シクロアルキルであり、R1bはC3〜C8-シクロアルキルであり、R1cはC3〜C8-シクロアルキルである。
【０１０９】
実施形態において、R1a及びR1bは、それぞれ非置換フェニルであり、R1cは、独立して、置換された、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１１０】
実施形態において、R1a及びR1bは、それぞれ非置換フェニルであり、R1cは、独立して、置換された、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１１１】
実施形態において、R1a及びR1bは、それぞれ非置換フェニルであり、R1cは置換フェニルである。
【０１１２】
実施形態において、R1a及びR1bは、それぞれ非置換フェニルであり、R1cはピリジルである。
【０１１３】
実施形態において、R1a及びR1bは、それぞれC3〜C8-シクロアルキルであり、R1cは、独立して、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C1〜C8-アルキル、及び4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１１４】
実施形態において、R1a及びR1bは、それぞれC3〜C8-シクロアルキルであり、R1cは、独立して、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C1〜C8-アルキル、及び5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１１５】
実施形態において、R1a及びR1bは、それぞれシクロヘキシルであり、R1cは置換ビフェニルである。
【０１１６】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ置換フェニルである。R1a、R1b、及びR1cは、それぞれフルオロフェニル、例えば、パラ-フルオロフェニルであってもよい。R1a、R1b、及びR1cは、それぞれクロロフェニル、例えば、パラ-クロロフェニルであってもよい。R1a、R1b、及びR1cは、それぞれメトキシフェニル、例えば、パラ-メトキシフェニルであってもよい。
【０１１７】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれC3〜C8-シクロアルキルである。実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれシクロヘキシルである。
【０１１８】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cは、それぞれベンジルである。
【０１１９】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cの少なくとも1つは、5員環、6員環、9員環、若しくは10員環のヘテロアリール、又は4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルである。R1a、R1b、及びR1cの1つは、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、又は4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルであってもよい。実施形態において、R1a、R1b、及びR1cの少なくとも1つは、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、又は4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基は、環に少なくとも1個の窒素原子を含む。R1a、R1b、及びR1cの1つは、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、又は4員環〜8員環のヘテロシクロアルキルであってもよく、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基は、環に少なくとも1個の窒素原子を含む。実施形態において、R1a、R1b、及びR1cの少なくとも1つは、5員環又は6員環のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、環に少なくとも1個の窒素原子を含む。R1a、R1b、及びR1cの1つは、5員環又は6員環のヘテロアリール基であってもよく、前記ヘテロアリール基は、環に少なくとも1個の窒素原子を含む。これらの実施形態において、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルではない、R1a、R1b、及びR1cのいずれかは、フェニル、例えば、非置換フェニルであってもよい。
【０１２０】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cの少なくとも1つは、5員環、6員環、9員環、若しくは10員環のヘテロアリール、又は5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルである。R1a、R1b、及びR1cの1つは、5員環、6員環、9員環、若しくは10員環のヘテロアリール、又は5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルであってもよい。実施形態において、R1a、R1b、及びR1cの少なくとも1つは、5員環、6員環、9員環、若しくは10員環のヘテロアリール、又は5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基は、環に少なくとも1個の窒素原子を含む。R1a、R1b、及びR1cの1つは、5員環、6員環、9員環、若しくは10員環のヘテロアリール、又は5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルであってもよく、前記ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基は、環に少なくとも1個の窒素原子を含む。実施形態において、R1a、R1b、及びR1cの少なくとも1つは、5員環又は6員環のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、環に少なくとも1個の窒素原子を含む。R1a、R1b、及びR1cの1つは、5員環又は6員環のヘテロアリール基であってもよく、前ヘテロアリール基は、環に少なくとも1個の窒素原子を含む。これらの実施形態において、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルではない、R1a、R1b、及びR1cのいずれかは、フェニル、例えば、非置換フェニルであってもよい。
【０１２１】
実施形態において、R1a、R1b、及びR1cの少なくとも1つは、C1〜C6-アルキル(例えば、メチル)である。R1a、R1b、及びR1cの1つは、C1〜C6-アルキル(例えば、メチル)であってもよい。R1a、R1b、及びR1cの2つ以上は、C1〜C6-アルキル(例えば、メチル)であってもよい。R1a、R1b、及びR1cのそれぞれは、C1〜C6-アルキル(例えば、メチル)であってもよい。これらの実施形態において、C1〜C6-アルキルではない、R1a、R1b、及びR1cのいずれかは、フェニル、例えば、非置換フェニルであってもよい。
【０１２２】
R1a及びR1bは、-O-、NR6a、及びC1〜C3-アルキレンから選択される、結合又は基を介して互いに結合してもよい。R1a及びR1bは、結合又はC1〜C3-アルキレン基を介して互いに結合してもよい。R1a及びR1bは、結合を介して互いに結合してもよい。R1a及びR1bは、それぞれフェニルであってもよく、-O-、NR6a、及びC1〜C3-アルキレンから選択される、結合又は基を介して互いに結合してもよい。R1a及びR1bは、それぞれフェニルであってもよく、結合又はC1〜C3-アルキレン基を介して互いに結合してもよい。R1a及びR1bは、それぞれフェニルであってもよく、結合を介して互いに結合してもよい。
【０１２３】
R1a及びR1bは、-O-、NR6a、及びC1〜C3-アルキレンから選択される、結合又は基を介して、互いに結合しなくてもよい。
【０１２４】
実施形態において、-+PR1aR1bR1cは、
【化４１−１】
2020517749.tif 000043
【化４１−２】
2020517749.tif 000044
から選択される。
【０１２５】
本発明の実施形態において、式(I)のイオンは、
【化４２−１】
2020517749.tif 000045
【化４２−２】
2020517749.tif 000046
【化４２−３】
2020517749.tif 000047
【化４２−４】
2020517749.tif 000048
【化４２−５】
2020517749.tif 000049
【化４２−６】
2020517749.tif 000050
【化４２−７】
2020517749.tif 000051
【化４２−８】
2020517749.tif 000052
【化４２−９】
2020517749.tif 000053
【化４２−１０】
2020517749.tif 000054
【化４２−１１】
2020517749.tif 000055
【化４２−１２】
2020517749.tif 000056
【化４２−１３】
2020517749.tif 000057
【化４２−１４】
2020517749.tif 000058
【化４２−１５】
2020517749.tif 000059
【化４２−１６】
2020517749.tif 000060
から選択される化学式である。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、式(I)のイオンは、
【化４３−１】
2020517749.tif 000061
【化４３−２】
2020517749.tif 000062
【化４３−３】
2020517749.tif 000063
【化４３−４】
2020517749.tif 000064
【化４３−５】
2020517749.tif 000065
【化４３−６】
2020517749.tif 000066
【化４３−７】
2020517749.tif 000067
【化４３−８】
2020517749.tif 000068
【化４３−９】
2020517749.tif 000069
から選択される化学式である。
【０１２７】
式(I)のカチオンは、アニオン性対イオンを伴うことになる。対象へ投与するために、式(I)のカチオンは、薬学的に許容されるアニオン性対イオンを伴うことになる。したがって、本発明の第1の態様では、式(I)のイオン及び薬学的に許容されるアニオンを含む化合物も提供される。アニオンは、1個の負電荷を有することができる。例えば、アニオンは、ハロ(例えば、Cl、Br、及びI)、BF4、PF6、CF3C(O)O、HC(O)O、HCO3、(CF3SO2)2N、(C2F5)3PF3、HSO4、C1〜C15-アルキルSO4、CH3C(O)O、CF3SO3、トシル-O、C(CN)3、N(CN)2、又はタンパク質を構成するアミノ酸のカルボキシレートアニオンから選択することができる。疑問を避けるために、前文に列挙された、それぞれのアニオンは、1個の負電荷を有する。アニオンは、複数個の負電荷、例えばPO43-又はCO32-を有することができる。アニオンは、二価の酸又は三価の酸、例えば、グルタミン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸から誘導することができる。アニオンは、前記の二価の酸又は三価の酸のモノカルボキシレートであってもよい。残留カルボン酸基は、プロトン化カルボン酸、C1〜C12-アルキルエステルの形態であってもよく、又は同様にカルボキシレートアニオンであってもよい。前記カルボキシレートアニオンはそれぞれ、薬学的に許容される金属カチオン又はもう1つの式(I)のカチオンを伴ってもよい。
【０１２８】
本発明のカチオンに伴うアニオンは、極めて不安定であり得る。したがって、本発明のカチオンは、2個以上の、異なるアニオンを伴って存在することがある。イオン交換法を用いて、本発明のカチオンに伴うアニオンの特定を管理することができる。
【０１２９】
実施形態において、アニオンは、Cl、Br、I、PF6、CF3C(O)O、又はHC(O)Oである。
【０１３０】
本発明の一態様において、本発明の化合物は、医学的用途のためである。
【０１３１】
一態様において、本発明の第1の態様の化合物は、がんの処置における用途のためである。化合物を、異常細胞、例えばがん細胞の細胞増殖を減らすのに用いることもできる。
【０１３２】
一実施形態において、本発明の第1の態様の化合物は、固形腫瘍及び他のがん、例えば、固形がん以外のものとして分類されるがんの処置における用途のためである。本発明の化合物で処置され得るがんには、白血病、リンパ腫、非上皮性悪性腫瘍、又は上皮性悪性腫瘍がある。
【０１３３】
本発明のさらなる一態様において、がんを処置する方法であって、方法が、本発明の第1の態様の化合物の治療上有効量を投与する工程を含む、方法が提供される。方法は、異常細胞、例えばがん細胞の細胞増殖を減らすのに用いることもできる。
【０１３４】
一実施形態において、方法は、固形腫瘍及び他のがん、例えば、固形がん以外のものとして分類されるがんの処置用である。本発明の方法で処置され得るがんには、白血病、リンパ腫、非上皮性悪性腫瘍、又は上皮性悪性腫瘍がある。
【０１３５】
がんの「処置」は、抑制を含むものとして捉えることができる。処置はまた、本発明の化合物を受ける対象のがんについて得られる、病状、症状、又は予後の任意の改善等も含む。処置は、こうした兆候の部分的な改善によって、又は完全な改善(例えば、本発明の化合物の医学的用途後のがんの消滅)によって示すことができる。
【０１３６】
がんの「抑制」は、新しい原発腫瘍又は新しい転移性腫瘍等の、新しい腫瘍の形成の抑制を含むものとして捉えることができる。がんの抑制はまた、がんの進行の抑制を含むものとしても捉えることもできる。この文脈において、がんの発達の抑制は、本発明の化合物を用いて処置された腫瘍の「病期」の増進を抑制することによって(適切ながん病期診断法を用いて)表すことができる。がんの病期の増進の抑制は、未処置の腫瘍の進行と比較してもよく、又は腫瘍が未処置である事象で、臨床医によって予測される進行の程度と比較してもよい。
【０１３７】
本発明の第1の態様の化合物は、がん細胞死の増加での使用、又は細胞複製の阻害等の他のメカニズムによる、細胞増殖の減少のためであってもよい。化合物は、この目的で、in vitro又はin vivoで使用されてもよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、がん細胞又は他の機能不全細胞(例えば、腫瘍幹細胞、幹様がん細胞、がん幹細胞、又は腫瘍に存在し、より分化された表現型を有する腫瘍細胞の塊を生じる、幹細胞様特性を有する細胞の個体群)の調節に使用するためであってもよい。したがって、がん細胞又は他の機能不全細胞を、本発明の第1の態様の化合物に曝すことによって、がん細胞又は他の機能不全細胞をin vivo又はin vitroで調節する方法が提供される。処置の方法又はin vivo法の場合等で、有効な量、例えば治療上有効量の化合物を、がん細胞又は他の機能不全細胞に曝すことができる。
【０１３９】
本発明の他の態様において、組成物が、本発明の化合物及び1種又は複数の、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４０】
一実施形態において、医薬組成物は、1種又は複数の、様々な薬学的活性剤を含む併用製品であってもよい。1種又は複数の、追加の薬学的活性剤は、以下に記載された抗がん剤であってもよい。1種又は複数の、薬学的活性剤は、様々な薬効分類、例えば、抗生物質、抗ウィルス剤、制吐剤、疼痛管理等から独立して選択することができる。
【０１４１】
本発明では、以下の番号付けされた条項を考える。
【０１４２】
1  式(I)のイオン又はその薬学的に許容される塩を含む化合物であって、
【化４４】
2020517749.tif 000070
式中、
Z1が
【化４５】
2020517749.tif 000071
であり、Z2がR4bである、
又はZ2が
【化４６】
2020517749.tif 000072
であり、Z1がR2bである、のいずれかであり、
Z3が、H、C(O)-C1〜C6-アルキルから独立して選択され、又はZ3が以下の構造を有し、
【化４７】
2020517749.tif 000073
Z4が、H、C(O)-C1〜C6-アルキルから独立して選択され、又はZ4が以下の構造を有し、
【化４８】
2020517749.tif 000074
-L1-が、独立して、存在しないか、又は-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)NR5、及び-S(O)2NR5-から選択され、
-L3-が、出現毎に独立して、存在しないか、又は-O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-NR5S(O)2-、-S(O)2NR5-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、NR5C(O)NR5、-CR7=CR7-、及び-C≡C-から選択され、
-L2-及び-L4-が、それぞれ出現毎に独立して、-C1〜C4-アルキレン-であり、それぞれのアルキレン基が、非置換であるか、又は1〜6個の、独立して選択されたR8基で置換され、但し、酸素、窒素、硫黄、又はリンから選択された原子にそれぞれの末端で結合した、任意の-L2-基又は-L4-基が、-C2〜C4-アルキレン-であり、
-L5-が、独立して、存在しないか、又は-C(O)-及び-C(O)NR5-から選択され、
nが、0、1、2、3、4、及び5から選択される整数であり、
式中、L1、L2、L3、L4、L5、及びnが、それらの基によって形成されるリンカーの長さが3〜16個の原子であるように選択され、
R1a、R1b、及びR1cが、それぞれ独立して、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択され、前記フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリールが、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1d基で置換され、前記C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルが、場合により、1〜5個の、独立して選択されたR1e基で置換され、但し、R1a、R1b、及びR1cが、それぞれ非置換フェニルではなく、
R1dが、出現毎に独立して、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C6-シクロアルキル、5員環〜8員環のヘテロシクロアルキル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、フェニル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R1eが、出現毎に独立して、オキソ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C6-シクロアルキル、5員環〜8員環のヘテロシクロアルキル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、フェニル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R2a、R2b、及びR2cが、それぞれ独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
R3aが、独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、
R3b及びR3cが、それぞれ独立して、H及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、
R4a及びR4bが、それぞれ独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC(O)-C1〜C6-アルキルから選択され、又はR4a及びR4bが共にC(O)を形成し、
R5が、出現毎に独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
R6及びR11が、出現毎にそれぞれ独立して、H、C1〜C6-アルキル、C(O)C1〜C6-アルキル、及びS(O)2-C1〜C6-アルキルから選択され、
R7が、出現毎に独立して、H、C1〜C4-アルキル、及びハロから選択され、
R8が、出現毎に独立して、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OC(O)NR10R10、及びNR10C(O)OR10から選択され、
R9が、出現毎に独立して、H、C1〜C6-アルキル、及びC1〜C6-ハロアルキルから選択され、
R10が、出現毎に独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、
前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルの各基のいずれかが、化学的に許容される場合、オキソ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、ORa、NRaRb、SRa、C(O)ORa、C(O)NRaRa、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)Ra、及びS(O)2NRaRaから独立して選択される、1〜4個の基で場合により置換され、Raが、出現毎に独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、Rbが、出現毎に独立して、H、C1〜C6-アルキル、C(O)C1〜C6-アルキル、及びS(O)2-C1〜C6-アルキルから選択される、化合物。
2 Z1が、
【化４９】
2020517749.tif 000075
であり、Z2がR4bである、第1項の化合物。
3 L1が、-C(O)-及び-S(O)2-から選択される、第2項の化合物。
4 L1が存在しない、第2項の化合物。
5 R4aがHであり、R4bがHである、第2項から第4項のいずれか一項の化合物。
6 R4a及びR4bが共にC(O)を形成する、第2項から第4項のいずれか一項の化合物。
7 Z2が、
【化５０】
2020517749.tif 000076
であり、Z1がR2bであり、好ましくはR2bがメチルである、第1項の化合物。
8 L5が-C(O)-である、第7項の化合物。
9 L5が-C(O)NR5-である、第7項の化合物。
10 R4aがHである、第7項から第9項のいずれか一項の化合物。
11 L3が、出現毎に存在しない、第1項から第10項のいずれか一項の化合物。
12 L1、L2、L3、L4、L5、及びnが、それらの基によって形成されるリンカーの長さが8〜14個の原子であるように選択される、第1項から第11項のいずれか一項の化合物。
13 Z3が
【化５１】
2020517749.tif 000077
であり、好ましくはR3cがHである、第1項から第12項のいずれか一項の化合物。
14 R2aがメチルであり、R2cがメチルである、第1項から第13項のいずれか一項の化合物。
15 R3aがHであり、R3bがHである、第1項から第14項のいずれか一項の化合物。
16 R3aがHであり、R3bがC(O)CH3である、第1項から第14項のいずれか一項の化合物。
17 R1a、R1b、及びR1cが、それぞれ置換フェニルである、第1項から第16項のいずれか一項の化合物。
18 R1a、R1b、及びR1cが、それぞれC3〜C8-シクロアルキルである、第1項から第16項のいずれか一項の化合物。
19 R1a、R1b、及びR1cが、それぞれベンジルである、第1項から第16項のいずれか一項の化合物。
20 R1a及びR1bが、それぞれ非置換フェニルであり、R1cが、独立して、置換された、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C3〜C8-シクロアルキル、C1〜C8-アルキル、及び5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択される、第1項から第16項のいずれか一項の化合物。
21 R1a及びR1bが、それぞれC3〜C8-シクロアルキルであり、R1cが、独立して、フェニル、ビフェニル、ナフチル、5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール、C1〜C8-アルキル、及び5員環〜8員環のヘテロシクロアルキルから選択される、第1項から第16項のいずれか一項の化合物。
22 R1a、R1b、及びR1cの少なくとも1つが、C1〜C6-アルキルである、第1項から第16項のいずれか一項の化合物。
23 C1〜C6-アルキルではない、R1a、R1b、及びR1cのいずれかが、フェニルである、第22項の化合物。
24  医学的用途のためである、第1項から第23項のいずれか一項の化合物。
25  がんの処置における用途のためである、第1項から第23項のいずれか一項の化合物。
26  がんを処置する方法であって、第1項から第23項のいずれか一項の化合物の治療上有効量を投与する工程を含む、方法。
27  第1項から第23項のいずれか一項の化合物及び1種又は複数の、薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明を実施するための形態】
【０１４３】
以下に示すのは、本出願で使用される用語の定義である。本明細書で定められない、任意の用語は、当分野の技術者がその用語を理解するように、通常の意味をとる。
【０１４４】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される原子を示す。「ハロ」又は「ハロゲン」は、Cl及びFから選択される原子を示してもよい。「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素を示してもよい。
【０１４５】
用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を示す。用語「C1〜C8アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、又は8個の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を示す。用語「C1〜C6アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を示す。用語「C1〜C6アルキル」は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルを示す。「アルキル」基は、1個若しくは複数の置換基で置換されてもよく、又は非置換であってもよい。アルキル基の置換基は、ハロ(例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素)、OH、並びにC1〜C6アルコキシであってもよい。更に、アルキレン基は、直鎖状又は分枝鎖状であってもよく、分子の残部に2個の結合点を有することができる。
【０１４６】
用語「アルキレン」は、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖である二価の基を示す。「アルキレン」基が二価であれば、その基は、他の基に2個の結合を形成しなければならない。用語「C1〜C8-アルキレン」は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、又はその置換された等価物を示すことができる。アルキレン基は、非置換であってもよく、又は1個若しくは複数の置換基で置換されてもよい。
【０１４７】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭化水素環系を示す。用語「C3〜C8シクロアルキル」は、3個、4個、5個、6個、7個、又は8個の炭素原子を含む飽和炭化水素環系を示す。環系は、単環系又は二環系又は三環系であってもよい。環系が二環式である場合、環の1個は、芳香環、例えばインダン等であってもよい。用語「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びインダンを示すことができる。シクロアルキル基は、1個又は複数の置換基で置換されてもよい。
【０１４８】
用語「ハロアルキル」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から、出現毎に独立して選択される、少なくとも1種のハロゲン原子で置換された、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を示す。例えば、用語「C1〜C6ハロアルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を示す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖の任意の位置で置換されてもよい。用語「C1〜C6ハロアルキル」は、例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロエチル、トリクロロエチル(1,2,2-トリクロロエチル及び2,2,2-トリクロロエチル等)、フルオロプロピル、並びにクロロプロピルを示すことができる。ハロアルキル基は、1個又は複数の置換基で置換されてもよい。
【０１４９】
用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含み、少なくとも2個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を示す。用語「C2〜C6アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含み、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を示す。1個又は複数の二重結合は、E異性体又はZ異性体であってもよい。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置に存在することができる。用語「C2〜C6アルケニル」は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、及びヘキサジエニルを示すことができる。アルケニル基は、1個若しくは複数の置換基で置換されてもよく、又は非置換であってもよい。
【０１５０】
用語「シクロアルケニル」は、不飽和炭化水素環系を示す。用語「C3〜C8シクロアルケニル」は、3個、4個、5個、6個、7個、又は8個の炭素原子を含む不飽和炭化水素環系を示す。環は、2個以上の二重結合を含むことができる。用語シクロアルケニルは、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニル、及びシクロオクタジエニルを示すことができる。シクロアルケニル基は、1個又は複数の置換基で置換されてもよい。
【０１５１】
用語「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含み、少なくとも2個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を示す。用語「C2〜C6アルキニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含み、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を示す。1個又は複数の三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置に存在することができる。用語「C2〜C6アルキニル」は、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルを示すことができる。アルキニル基は、非置換であってもよく、又は1個若しくは複数の置換基で置換されてもよい。
【０１５２】
用語「ヘテロアルキル」は、分子鎖の任意の可能な炭素原子の間、又は分子鎖の末端に位置する、N、O、及びSから選択される、少なくとも1種のヘテロ原子を含む、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を示す。用語「C1〜C6ヘテロアルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子、並びに分子鎖の任意の可能な炭素原子の間、又は分子鎖の末端に位置する、N、O、及びSから選択される、少なくとも1種のヘテロ原子を含む、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を示す。ヘテロアルキルは、ヘテロ原子又は炭素原子によって、別の基に結合してもよい。用語「C1〜C6ヘテロアルキル」は、例えば、-CH2NHCH3、-NHCH2CH3、及び-CH2CH2NH2を示すことができる。ヘテロアルキル基は、非置換であってもよく、又は1個若しくは複数の置換基で置換されてもよい。
【０１５３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、及びSから選択される、環系内の少なくとも1種のヘテロ原子を含む飽和炭化水素環系を示す。用語「5員環〜8員環のヘテロシクロアルキル」は、炭素、N、O、及びSから選択される、少なくとも1種のヘテロ原子である、5個、6個、7個、8個、9個、又は10個の原子を含む飽和炭化水素環を示す。「ヘテロシクロアルキル」基は、「3員環〜10員環のヘテロシクロアルキル」としても示すことができ、やはり、少なくとも1種のヘテロ原子である、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、又は10個の原子を含む環系である。環系は、単環系又は二環系又は三環系であってもよい。二環系は、環が1個の炭素原子を介して互いに連結したスピロ縮合をしてもよく、環が2個の隣接した、炭素原子若しくは窒素原子を介して、互いに連結したビシナル縮合をしてもよく、又は環が橋頭を共有してもよく、すなわち、環が、2個の非隣接の、炭素原子又は窒素原子で互いに連結している。環系が二環式である場合、環の1個は、芳香環、例えばクロマン等であってもよい。「ヘテロシクロアルキル」は、任意の炭素原子又はヘテロ原子を介して、分子の残部に結合することができる。「ヘテロシクロアルキル」は、分子の残部に対し、1個又は複数の、例えば、1個又は2個の結合を有することができ、これらの結合は、環の原子のいずれかを介することができる。例えば、「ヘテロシクロアルキル」は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、及びクロマンであってもよい。
【０１５４】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、N、O、又はSから選択される、少なくとも1種のヘテロ原子を含む不飽和炭化水素環系を示す。用語「C3〜C8ヘテロシクロアルケニル」は、3個、4個、5個、6個、7個、又は8個の炭素原子及びN、O、又はSから選択される少なくとも1種のヘテロ原子を含む不飽和炭化水素環系を示す。2個以上の二重結合が存在してもよい。二重結合は、典型的には2個の炭素原子の間であるが、炭素原子と窒素原子との間であってもよい。また、2個以上のヘテロ原子が存在してもよい。例えば、1個、2個、又は3個のヘテロ原子が存在してもよい。環系は、単環系又は二環系又は三環系であってもよい。環系が二環式である場合、環の1個は、芳香環、例えばインドリン及びジヒドロベンゾフラン等であってもよい。ヘテロシクロアルケニルは、任意の炭素原子又はヘテロ原子によって別の基に結合してもよい。用語ヘテロシクロアルケニルは、例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、及びインドリンを示すことができる。ヘテロシクロアルケニル基は、1個又は複数の置換基で置換されてもよい。
【０１５５】
用語「アリール」は、芳香族性のヒュッケル則を満たす芳香族炭化水素環系を示し、又は芳香族性のヒュッケル則を満たす環系を含む芳香族炭化水素環系を示す。そのため、アリール基は、単環系又は二環系又は三環系であってもよい。用語「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、インダン、テトラリン、及びアントラセンを示すことができる。アリール基は、非置換であってもよく、又は1個若しくは複数の置換基で置換されてもよい。任意のアリール基は、フェニル環であってもよい。
【０１５６】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族性のヒュッケル則を満たし、N、O、若しくはSから選択される、少なくとも1種のヘテロ原子を含む芳香族炭化水素環系、又はヘテロ原子及び芳香族炭化水素環を含む環系を示す。ヘテロアリールは、単環系又は縮合環系であってもよい。用語「5員環、6員環、9員環、又は10員環のヘテロアリール」は、単環系又は二環式環系のいずれかの、炭素、N、O、又はSから選択される、5員環、6員環、9員環、又は10員環の芳香族環系を示す。用語ヘテロアリールは、例えば、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール(tetraazole)、チオフェン、フラン、チアントレン、ピロール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、キノロン、及びイソキノリンを示すことができる。
【０１５７】
用語「アルコキシ」は、酸素によって別の基と連結したアルキル基を示す。アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であってもよい。用語「C1〜C6アルコキシ」は、酸素によって別の基に連結した、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を含むアルキル基を示す。アルキル基は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルであってもよい。用語「C1〜C6アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、及びn-ヘキソキシを示すことができる。アルキル基は、1個若しくは複数の置換基で置換されてもよく、又は非置換であってもよい。
【０１５８】
【化５２】
2020517749.tif 000078
で終わる結合は、示されていない別の基に結合した結合を意味する。環式構造内で終わり、環構造の一原子では終わらない結合は、その結合が、原子価によって許容される、環構造の原子のいずれに結合してもよいことを示す。
【０１５９】
基は、置換される場合、化学的に可能であり、原子価要件に一致する、基の任意の箇所で置換され得る。基は、1個又は複数の置換基で置換されてもよい。例えば、基は、1個、2個、3個、又は4個の置換基で置換されてもよい。2個以上の置換基が存在する場合、置換基は、同じであっても、異なっていてもよい。置換基は、例えば、ハロ、CN、ニトロ、オキソ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルキニル、C2〜C6-アルケニル、C1〜C6-ハロアルキル、ORa、NRaRb、SRa、C(O)ORa、C(O)NRaRa、ハロ、シアノ、ニトロ、C(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRa(式中、Raは、出現毎に独立して、H及びC1〜C6-アルキルから選択され、Rbは、出現毎に独立して、H、C1〜C6-アルキル、C(O)C1〜C6-アルキル、及びS(O)2-C1〜C6-アルキルから選択される)であってもよい。
【０１６０】
そうすることが化学的に可能であるならば、環式置換基は、スピロ環を形成するように、1個の基で置換されてもよい。
【０１６１】
置換基は、化学的に可能な位置に存在するだけであり、当分野の技術者は、不適切に尽力することなく、置換が化学的に可能であるのか、又は可能でないのかを(実験的に、又は理論的に)決定することができる。
【０１６２】
オルト置換、メタ置換、及びパラ置換は、当分野でよく理解された用語である。疑問をなくすために、「オルト」置換は、隣接した炭素が、単純な基、例えば、以下の例のフルオロ基か、又は
【化５３】
2020517749.tif 000079
の結合終点によって示される、分子の他の部分のいずれかである置換基を有する置換パターンである。
【化５４】
2020517749.tif 000080
【０１６３】
「メタ」置換は、2個の置換基が、互いから炭素1個離れた炭素にある置換パターン、すなわち、置換された炭素の間に1個の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えれば、別の置換基を有する原子から離れた、2番目の原子に置換基がある。例えば、以下の基はメタ置換されている。
【化５５】
2020517749.tif 000081
【０１６４】
「パラ」置換は、2個の置換基が、互いから炭素2個離れた炭素にある置換パターン、すなわち、置換された炭素の間に2個の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えれば、別の置換基を有する原子から離れた、3番目の原子に置換基がある。例えば、以下の基はパラ置換である。
【化５６】
2020517749.tif 000082
【０１６５】
式(I)のカチオンは、対象への投与に対し、薬学的に許容されるアニオン性対イオンを伴うことになる。しかし、式(I)のカチオン又はアニオン性対イオンのいずれかが、塩基性基又は酸性基のいずれかを含む場合、それらの基は、それ自体プロトン化されるか、又は脱プロトン化され、適切な対イオンを伴うことができる。
【０１６６】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
【０１６７】
好適な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成され、例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の各塩が挙げられる。酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な塩の概説は、Stahl及びWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)を参照されたい。
【０１６８】
塩は、酸付加塩であってもよい。
【０１６９】
塩は、ギ酸塩又は塩酸塩であってもよい。
【０１７０】
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、以下の方法:
(i)  式(I)の化合物を望ましい酸又は塩基と反応させる工程、
(ii)  式(I)の化合物の、好適な前駆体から酸不安定性保護基又は塩基不安定性保護基を取り除く工程、又は好適な環式前駆体、例えば、ラクトン若しくはラクタムを、望ましい酸又は塩基を用いて開環する工程、或いは
(iii)  適切な酸若しくは塩基との反応によって、又は好適なイオン交換カラムを用いることによって、式(I)の化合物のある塩を別の塩に変換する工程
の1つ又は複数によって調製することができる。
【０１７１】
上記の反応は、典型的には溶液中で実施され、得られた塩を沈殿させ、ろ過によって集めることができ、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩のイオン化度は、完全にイオン化されたものから、ほぼ非イオン化のものまで多様であってもよい。
【０１７２】
化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在することができる。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物、及び1種又は複数の、薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールの化学量論量を含む分子錯体を説明するのに用いられる。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いられる。
【０１７３】
錯体、例えば包接化合物、薬物-ホスト包接錯体(drug-host inclusion complex)が考えられ、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストは、化学量論量又は非化学量論量で存在する。化学量論量でも、非化学量論量でもよい、2種以上の有機成分及び/又は無機成分を含む薬物の錯体もまた考えられる。得られた錯体をイオン化しても、部分的にイオン化しても、又は非イオン化してもよい。こうした錯体の概説は、HaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年、8月)を参照されたい。
【０１７４】
本明細書に記載の化合物及び塩は、同位体で標識(又は「放射標識」)されてもよい。したがって、1種又は複数の原子は、天然で典型的に見つかる原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられる。取り入れることができる放射性核種の例には、2H(重水素の「D」とも記される)、3H(三重水素の「T」とも記される)、11C、13C、14C、15O、17O、18O、18F等が挙げられる。用いられる放射性核種は、その放射標識された誘導体の特定の用途によって変わることになる。例えば、in vitro競合アッセイでは、3H又は14Cがしばしば有用である。放射線造影用途では、11C又は18Fがしばしば有用である。一部の実施形態において、放射性核種は3Hである。一部の実施形態において、放射性核種は14Cである。一部の実施形態において、放射性核種は11Cである。一部の実施形態において、放射性核種は18Fである。
【０１７５】
以下、任意の式の化合物の全ての言及には、その、塩、溶媒和物、及び錯体、並びにその塩の、溶媒和物及び錯体の言及が含まれる。
【０１７６】
化合物は、全ての多形体及びその晶癖、プロドラッグ、並びにその異性体(光学異性体、幾何異性体、及び互変異性体等)を含む、本明細書で定められたいくつかの化学式を、以下に定められ、同位体で標識された、本発明の化合物として含む。
【０１７７】
精製する前に、化合物は、用いられる合成手順に応じて、エナンチオマーの混合物として存在することができる。エナンチオマーは、当分野で既知の従来の技術によって分離することができる。したがって、化合物は、個々のエナンチオマー及びその混合物に及ぶものである。
【０１７８】
式(I)の化合物を調製する方法の工程の一部について、反応することを望まず、その結果、前記保護基を開裂することを望まない、潜在的な反応性官能基を保護することが必要となる場合がある。こうした場合、任意の相溶性保護基を用いることができる。特に、T.W.Greene(Protective Groups in Organic Synthesis、A.Wiley-lnterscience Publication、1981)又はP.J.Kocienski(Protecting groups、Georg Thieme Verlag、1994)によって説明されたもの等、保護及び脱保護の方法を用いることができる。上記の反応及び前述の方法で用いられる、新規の出発物質の調製の全ては、従来通りであり、適切な試薬、及びそれらの実施又は調製のための反応条件、並びに所望される生成物を単離する手順は、先行文献及び本明細書の実施例及び調製を参照して、当分野の技術者に公知になるであろう。
【０１７９】
また、化合物及びその調製の中間体を、様々な公知の方法、例えば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１８０】
上記で定められた、処置する方法又は固形腫瘍、白血病、リンパ腫、非上皮性悪性腫瘍、若しくは上皮性悪性腫瘍の処置に使用するための化合物は、単独の治療又は追加の活性剤と組み合わせた治療として適用することができる。
【０１８１】
処置する方法又は固形腫瘍、白血病、リンパ腫、非上皮性悪性腫瘍、若しくは上皮性悪性腫瘍の処置に使用するための化合物は、本発明の化合物の他に、従来の外科手術又は放射線療法又は化学療法を含むことができる。こうした化学療法は、以下の抗がん剤のカテゴリーの1つ又は複数を含むことができる。
(i)  抗増殖剤/抗新生物治療剤及びその組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファアミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン及び抗葉酸剤、例えば、5-フルオロウラシル及びテガフール等のフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素);抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン等のアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン等のビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテール及びポロキナーゼの各阻害剤等のタキソイド);プロテアソーム阻害剤、例えば、カーフィルゾミブ及びボルテゾミブ;インターフェロン療法;並びにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン、及びカンプトテシン)
(ii)  細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイドキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗薬又はLHRH作動薬(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタン)、並びに5α-リダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド
(iii)  抗侵襲剤、例えば、ダサチニブ及びボスチニブ(SKI-606)、並びにメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体
(iv)  成長因子機能の阻害剤:例えば、こうした阻害剤には、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体、例えば、抗-erbB2抗体トラスツズマブ(Herceptin(商標))、抗-EGFR抗体パニツムマブ、抗-erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(Cl 1033)等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ等のerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン成長因子ファミリーの阻害剤;細胞アポプトーシスのタンパク質調節剤の修飾物質(例えば、Bcl-2阻害剤);血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブ及び/又はニロチニブ(AMN107);セリンキナーゼ/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、チピファルニブ、及びロナファルニブ等のRas/Rafシグナル経路阻害剤)、MEKキナーゼ及び/又はAKTキナーゼを介する細胞シグナル経路の阻害剤、c-キット阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、PIt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、CDK2阻害剤及び/又はCDK4阻害剤が挙げられる
(v)  血管新生阻害剤、例えば、血管内皮成長因子の影響を阻害するもの、例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標));サリドマイド;レナリドマイド;例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、及びパゾパニブ等のVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤
(vi)  例えば、異常p53、異常BRCA1、又は異常BRCA2等の異常遺伝子を置き換える手法を含む遺伝子療法の手法
(vii)  例えば、PD-1、PD-L1及びCTCLA-4等の標的のチェックポイント阻害剤を含み、例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、ペムブロリズマブ及びオファツムマブ等の抗体療法;インターフェロンα等のインターフェロン;IL-2(アルデスロイキン)等のインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤;HPVワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ、及びSipuleucel-T(Provenge)等の予防用ワクチン及び処置用ワクチンを含むがんワクチン;並びにトール様受容体修飾物質、例えば、TLR-7作動薬又はTLR-9作動薬を含む免疫療法、並びに
(viii)  細胞毒性薬、例えば、フルダラビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent(商標))
(ix)  グルココルチコイド及びミネラルコルチコイドを含むコルチコステロイド等のステロイド、例えば、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾン、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオロコルトロン、ピバル酸フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート(icomethasone enbutate)、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、及びそのそれぞれの薬学的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落に記載された2種以上のステロイドの組み合わせを用いてもよい
(x)  標的治療、例えば、PI3Kd阻害剤、例えば、イデラリシブ及びペリホシン
【０１８２】
こうした併用療法は、処置の個々の成分の同時投与、連続投与、又は分離投与によって成し遂げることができる。こうした併用製品は、その組み合わせが、治療上有効量でもたらされるように投与され得る。例えば、本発明の化合物を、本明細書に記載の、治療上有効な用量範囲で投与することができ、他の薬学的活性剤を、その認可された用量の範囲未満の量で、又はその認可された用量の範囲内の量で投与することができる。
【０１８３】
本発明のさらなる一態様によれば、本発明の第1の態様の化合物、又は本明細書で定められた、その薬学的に許容される塩、及び追加の活性剤を含む医薬製品が提供される。追加の活性剤は、がんの併用療法のための、本明細書で定められた、がん治療であることができる。
【０１８４】
本発明のさらなる一態様によれば、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効量を、上記で定められた、追加の抗がん剤と共に、それを必要とする患者に、同時に、連続して、又は分離して投与する工程を含む、がんを処置する方法が提供される。
【０１８５】
本発明のさらなる一態様によれば、本明細書で定められた、追加の抗がん剤と共に、がんの処置において、同時に、連続して、又は分離して使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１８６】
本発明の別の態様によれば、本明細書で記載されたもの等の抗がん剤と併用して、本発明の化合物を使用することが提供される。式(I)の化合物は、追加の抗がん剤と共に、同時に、連続して、又は分離して使用してもよい。使用は、本発明の化合物及び抗がん剤を含む、1つの併用製品であってもよい。追加の抗がん剤は、本発明の第1の態様の、さらなる化合物であってもよい。
【０１８７】
さらなる一態様によれば、併用製品を提供する方法であって、上記で定められたように、本発明の化合物を、抗がん剤と共に、同時に、連続して、又は分離して提供する工程を含む、方法が提供される。方法は、本発明の化合物及び抗がん剤を単一の投与形態で組み合わせる工程を含んでもよい。或いは、方法は、抗がん剤を分離した投与形態で提供する工程を含んでもよい。
【０１８８】
本発明の化合物は、単結晶形態、又は結晶形態の混合物で存在してもよく、又は非晶質であってもよい。したがって、医薬的用途向きの本発明の化合物は、結晶質製品又は非晶質製品として投与されてもよい。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、又はスプレー乾燥、又は蒸発乾燥等の方法によって、例えば、固体粒、粉末、又は薄膜として得ることができる。この目的のために、マイクロ波乾燥又は高周波乾燥を使用してもよい。
【０１８９】
上記の本発明の化合物について、投与される用量は、勿論、使用される化合物、投与の様式、所望される処置及び示唆される疾患で変わることになる。例えば、本発明の化合物が、経口投与されるならば、本発明の化合物の、1日の用量は、体重1キログラム当たり0.01マイクログラム(μg/kg)〜体重1キログラム当たり100ミリグラム(mg/kg)の範囲であることができる。
【０１９０】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用することができるが、一般に本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される、アジュバント、希釈剤、又は担体と併せた医薬組成物の形態で投与されることになる。好適な医薬製剤の選択及び調製の、従来の手順は、例えば「Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs」、M.E.Aulton、Churchill Livingstone、1988に記載されている。
【０１９１】
本発明の化合物の投与の様式に応じて、本発明の化合物を投与するのに用いられる医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物0.05〜99%w(質量パーセント)を含み、より好ましくは本発明の化合物0.05〜80%wを含み、更により好ましくは本発明の化合物0.10〜70%wを含み、また更により好ましくは本発明の化合物0.10〜50%wを含むことになる。全ての質量パーセントは、全組成物に基づくものである。
【０１９２】
医薬組成物は、例えば、クリーム、ゲル、ローション、溶液、懸濁液の形態で局所的に投与することができ、又は例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、若しくは顆粒の形態で経口投与によって、又は注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、若しくは点滴を含む)用の、滅菌の溶液、懸濁液、若しくはエマルジョンの形態の非経口投与によって、坐薬形態の直腸投与によって、又はエアロゾル形態の吸入によって、全身的に投与することができる。
【０１９３】
経口投与について、本発明の化合物を、アジュバント又は担体、例えば、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール;デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、又はアミロペクチン;セルロース誘導体;結合剤、例えば、ゼラチン又はポリビニルピロリドン;及び/又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合することができ、次いで錠剤に圧縮することができる。被覆錠剤が必要とされる場合、前述のように調製されたコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、及び二酸化チタンを含むことができる濃縮砂糖溶液で被覆してもよい。或いは、錠剤を、容易に揮発する有機溶媒に溶解させた、好適なポリマーで被覆してもよい。
【０１９４】
軟質ゼラチンカプセルの調製では、本発明の化合物を、例えば、植物油又はポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記賦形剤のいずれかを用いて、化合物の顆粒を含むことができる。また、本発明の化合物の液体製剤又は半固体製剤を、硬質ゼラチンカプセル中に充填してもよい。経口用途用の液体調製物は、シロップ又は懸濁液の形態、例えば、本発明の化合物を含み、残りが砂糖、並びにエタノール、水、グリセロール、及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であってもよい。場合により、こうした液体調製物は、着色料、香料、甘味料(例えば、サッカリン)、保存料、及び/又は増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、又は当分野の技術者に公知の、他の賦形剤を含むことができる。
【０１９５】
静脈内(非経口)投与では、本発明の化合物を、滅菌水性溶液又は滅菌油性溶液として投与することができる。
【０１９６】
本発明の化合物の治療目的のための用量のサイズは、薬の公知の原則に従って、症状の性質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与の経路によって、自然と変わることになる。
【０１９７】
本発明の化合物の、用量レベル、投薬頻度、及び処置の期間は、患者の、処方及び臨床的適合、年齢、並びに併存する病状に応じて変わることが予測される。
【０１９８】
本明細書の記述及び特許請求の範囲を通して、用語「含む(comprise)」及び「含む、含有する(contain)」及びその変形は、「それらに限定されないが、含む」を意味するものであり、それらは、他の部分、添加剤、成分、整数、又は工程を除外することを意図するものではない(及び除外しない)。本明細書の記述及び特許請求の範囲を通して、単数は、文脈上他を必要としない限り、複数を含む。特に、不定冠詞を使用する場合、明細書は、文脈上他を必要としない限り、単一性と同様に、複数性を含むものとして理解されたい。
【０１９９】
本発明の、特定の態様、実施形態、又は実施例と併せて記載される、特性、整数、特徴、化合物、化学部分、及び化学基は、矛盾しない限り、本明細書に記載される、他の態様、実施形態、又は実施例のいずれにも適用可能であると理解されたい。本明細書(添付の特許請求の範囲、要約、及び図面を含む)で開示された特性の全て、及び/又は同様に開示された、任意の方法及びプロセスの工程の全ては、こうした特性及び/又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除き、いずれの組み合わせでも組み合わせることができる。本発明は、いずれの、前述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書(添付の特許請求の範囲、要約、及び図面を含む)で開示された特性の、任意の、新規の1つ若しくは新規の組み合わせに、又は同様に開示された、任意の方法若しくはプロセスの工程の、任意の、新規の1つ若しくは新規の組み合わせに及ぶものである。
【０２００】
読者の注目は、本出願に関連して、本明細書と同時に、又は本明細書よりも先に出願され、且つ本明細書と共に公開される、全ての論文及び文献に向けられるが、全てのこうした論文及び文献の内容は、参照によって、本明細書に援用される。
【０２０１】
化合物を合成する方法
本発明のあるイオンを、以下の一般的なスキーム及び/当分野の技術者に公知の他の技術に記載された方法に従って、又は方法と同様に合成することができる。本発明のあるイオンを、実施例に記載された方法に従って、又は方法と同様に合成することができる。式(I)のある化合物は、スキームAによって生成することができる。
【化５７】
2020517749.tif 000083
【０２０２】
N-デスメチル-アジスロマイシン(1)とホスホニウムカルボン酸(2)との間のアミド結合形成によって、ホスホニウムアミド(3)をもたらすことができる。反応は、HOATの存在下で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の塩基の存在下で、DCM等の有機溶媒中で、温度25〜40℃で、標準のペプチドカップリング試薬、例えばHATU又はTATU又は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)によって成し遂げることができる。ホスホニウムカルボン酸(2)は、ハロゲン化物(4)(X=Cl又はBr)とホスフィンPR1aR1bR1c(7)との反応から調製することができる。反応は、MeCN等の有機溶媒中で、温度50〜80℃で加熱することによって、成し遂げることができる。
【０２０３】
式(I)のある化合物は、スキームBによって生成することができる。
【化５８】
2020517749.tif 000084
【０２０４】
N-デスメチル-アジスロマイシン(1)とハロスルホン酸(5)(但し、X=Cl又はBr)との反応によって、ハロスルホンアミド(6)をもたらすことができる。反応は、DMF又はDCM等の有機溶媒中で、温度20〜60℃で、SOCl2を用いて実施することができる。ホスフィン(7)とハロスルホンアミド(6)との反応によって、ホスホニウムスルホンアミド(8)をもたらすことができる。反応は、MeCN等の有機溶媒中で、温度50〜80℃で加熱することによって、成し遂げることができる。
【０２０５】
式(I)のある化合物は、スキームCによって生成することができる。
【化５９】
2020517749.tif 000085
【０２０６】
N-デスメチル-アジスロマイシン(1)とクロロ炭酸ホスホニウム(9)との反応によって、カルバミン酸ホスホニウム(10)をもたらすことができる。反応は、ピリジン等の塩基の存在下で、DCM等の有機溶媒中で、温度0℃〜室温で成し遂げることができる。クロロ酢酸ホスホニウム(9)は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の塩基の存在下で、THF等の有機溶媒中で、温度-5〜5℃で、トリホスゲンによる処理を介して、ホスホニウムアルコール(11)から合成することができる。ホスホニウムアルコール(11)は、ハロアルコール(12)(但し、X=Cl又はBr)及びホスフィンPR1aR1bR1c(7)から合成することができる。反応は、MeCN等の有機溶媒中で、温度50〜80℃で加熱することによって、成し遂げることができる。
【０２０７】
式(I)のある化合物は、スキームDによって生成することができる。
【化６０】
2020517749.tif 000086
【０２０８】
N-デスメチル-アジスロマイシン(1)のアルデヒド(13)による還元的アミノ化により、アミン(14)をもたらすことができ、但し、LGは、Cl、Br、I、トシル、又はメシラート等の脱離基を示し、L2aは、L2よりも炭素1個より短い。反応は、適切な還元剤、例えばNaBH3CNを用いて、CH3COOH等の酸の源の存在下で、DMF等の有機溶媒中で、温度25〜80℃で成し遂げることができる。(14)のLGをホスフィン(7)によって置換して、ホスホニウムアミン(15)をもたらすことができる。反応は、MeCN等の有機溶媒中で、温度50〜90℃で実施することができる。LGがIでない場合、金属ヨウ化物、例えばNaI又はKIの適応添加により、潜在的により効率的なLGとして、Iのin situ形成を容易にすることができる。
【０２０９】
式(II)のある化合物は、スキームEによって生成することができる。
【化６１】
2020517749.tif 000087
【０２１０】
ホスホニウムアミド(3)のクラジノシル糖を取り除いて、(16)を得ることは、MeOH等の溶媒中、室温での、鉱酸、例えばHClの処理によって成し遂げることができる。
【０２１１】
スキームAのアミン(1)をアミン(17)(国際公開第2011116312号に記載されたように調製される)で置換することにより、ホスホニウムアミド(18)を得ることができる。
【化６２】
2020517749.tif 000088
【０２１２】
実験
分析方法
NMRスペクトルを400MHz Bruker AVIIIで得た。
【０２１３】
UPLC/MSは、Waters Acquity QDa質量検出器及び方法A、方法G、方法J、又はWaters SQ質量検出器及び各方法B、C、D、E、F、I、又はWaters Xevo G2-XS Q-Tof及び方法Hを用いて実施した。
【０２１４】
方法A
カラム:Waters Acquity UPLC CSH C18、1.7μm、2.1×30mm;勾配溶離液:HCOOH0.1%を含有したMeCN/H2O5〜95%;時間:0〜10分
【０２１５】
方法B
カラム:Waters Acquity UPLC CSH C18、1.7μm、2.1×50mm;勾配溶離液:HCOOH0.02%を含有したMeCN/H2O2〜98%;時間:0〜4.5分
【０２１６】
方法C
カラム:Waters Acquity UPLC CSH C18、1.7μm、2.1×50mm;勾配溶離液:TFA0.05%を含有したTFA/H2O0.035%を含有したMeCN2〜98%;時間:0〜4.5分
【０２１７】
方法D
カラム:Waters Acquity UPLC CSH C18、1.7μm、2.1×100mm;勾配溶離液:TFA0.05%を含有したTFA/H2O0.035%を含有したMeCN2〜98%;時間:0〜15分
【０２１８】
方法E
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×30mm;勾配溶離液:(NH4)2CO310mMを含有したMeCN/H2O5〜95%;時間:0〜3分
【０２１９】
方法F
カラム:Waters Acquity UPLC CSH C18、1.7μm、2.1×50mm;勾配溶離液:TFA0.05%を含有したTFA/H2O0.035%を含有したMeCN2〜100%;時間:0〜3分
【０２２０】
方法G
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×30mm;勾配溶離液:(NH4)2CO310mMを含有したMeCN/H2O5〜95%;時間:0〜3分
【０２２１】
方法H
カラム:Cortecs UPLC C18、1.6μm、2.1×30mm;勾配溶離液:HCOOH0.1%を含有したMeCN/H2O5〜95%;時間:0〜1.1分
【０２２２】
方法I
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×30mm;勾配溶離液:(NH4)2CO310mMを含有したMeCN/H2O5〜95%;時間:0〜15分
【０２２３】
方法J
カラム:Waters Acquity UPLC CSH C18、1.7μm、2.1×30mm;勾配溶離液:HCOOH0.1%を含有したMeCN/H2O5〜95%;時間:0〜3分
【０２２４】
分取HPLCは、ZQ質量分析計及び方法A、又はGilson PLC2020及び方法B、方法Cを用いて実施した。
【０２２５】
方法A
Waters X-Select Prep-C18、5μm、MeCN/H2O/HCOOH0.1%で溶離する19×50mm
【０２２６】
方法B
Gemini NX-C18、10μm、MeCN/TFA0.035%とH2O/TFA0.05%との混合物で溶離する30×250mm
【０２２７】
方法C
Gemini NX-C18、10μm、MeCN/H2O/TFA0.1%の混合物で溶離する50×300mm
【０２２８】
アミドカップリングの一般的な手順(スキームA)
A1 -  撹拌された、N-デスメチル-アジスロマイシン(1当量)、対応するホスホニウム酸(1.1当量)、及びHATU(1.2当量)のDCM(10mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(2当量)を添加した。室温で16〜20時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を7MのNH3MeOHで希釈し、更に16〜20時間撹拌する。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈する。有機物を、NaHCO3飽和水溶液、NH4Cl飽和水溶液、及び塩水で順次洗浄する。有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物をもたらし、それをクロマトグラフィーで精製して、所望の最終生成物を得る。
【０２２９】
A2 -  撹拌された、N-デスメチル-アジスロマイシン(1当量)、対応するホスホニウム酸(1.1当量)、及びHATU(1.2当量)のDCM(10mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(2当量)を添加した。室温で16〜20時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈する。有機物を、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をMeOHで希釈し、撹拌溶液を50℃で16〜20時間加熱する。冷却して、反応を減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈する。有機物を、NaHCO3飽和水溶液、NH4Cl飽和水溶液、及び塩水で順次洗浄する。有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物をもたらし、それをクロマトグラフィーで精製する。有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物をもたらし、それをクロマトグラフィーで精製して、所望の最終生成物を得る。
【０２３０】
還元的アミノ化の一般的な手順(スキームD)
工程1 -  撹拌された、N-デスメチル-アジスロマイシン(1当量)、LG-L2a-CHO(但し、LGは脱離基を示し、L2aは、L2よりも炭素1個より短い)(3.5当量)、及びCH3COOH(10当量)のDMF(10mL)中溶液に、NaBH3CN(2当量)を添加する。得られた混合物を、75℃で90分〜16時間加熱する。冷却して、反応をH2O、NaHCO3飽和水溶液で急冷し、DCMで希釈する。水性層をDCMで更に抽出し、合わせた有機物をNaHCO3飽和水溶液及び塩水で洗浄する。Na2SO4で乾燥させた後、有機物を、相分離器に通し、減圧下で濃縮して、粗生成物をもたらし、それをクロマトグラフィーで精製し、工程2で使用する。
【０２３１】
工程2 -  工程1から得られた精製物を、MeCN(10mL)に溶解させ、対応するホスフィン(3当量)及びNaI(3当量)で処理する。70〜85℃で16〜20時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、クロマトグラフィーで精製して、最終の所望の生成物を得る。適応として、反応を、マイクロ波条件の下、100℃で2〜6時間実施することができる。
【０２３２】
ホスホニウムカルボン酸(2)の形成の一般的な手順
Br-L2-COOH(1当量)のMeCN(10mL)中溶液に、対応するホスフィン(3当量)を添加する。60℃で16〜20時間加熱した後、反応混合物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、クロマトグラフィーで精製して、所望されるホスホニウムカルボン酸生成物を得る。
【０２３３】
本明細書を通して、実施例で用いられる、以下の略称及び記述:ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N,ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAT)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TATU)、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(HATU)
【実施例１】
【０２３４】
{6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-6-オキソヘキシル}トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化６３】
2020517749.tif 000089
【０２３５】
(5-カルボキシペンチル)トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A2に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法E)1178[M]+;RT2.22分
【実施例２】
【０２３６】
{6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-6-オキソヘキシル}ジフェニル(3-スルホフェニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化６４】
2020517749.tif 000090
【０２３７】
(5-カルボキシペンチル)ジフェニル(3-スルホフェニル)ホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A2に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法G)1174[M]+;RT1.27分
【実施例３】
【０２３８】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}トリス(4-フルオロフェニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化６５】
2020517749.tif 000091
【０２３９】
(7-カルボキシヘプチル)トリス(4-フルオロフェニル)ホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A2に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法E)1176[M]+;RT1.95分
【実施例４】
【０２４０】
トリス(4-クロロフェニル)({8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル})ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化６６】
2020517749.tif 000092
【０２４１】
(7-カルボキシヘプチル)トリス(4-クロロフェニル)ホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A2に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法G)1225[M]+;RT1.87分
【実施例５】
【０２４２】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}トリス(4-メトキシフェニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化６７】
2020517749.tif 000093
【０２４３】
(7-カルボキシヘプチル)トリス(4-メトキシフェニル)ホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A1に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法G)1212[M]+;RT1.77分
【実施例６】
【０２４４】
[2',6'-ビス(プロパン-2-イルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル]ジシクロヘキシル{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化６８】
2020517749.tif 000094
【０２４５】
(7-カルボキシヘプチル)ジシクロヘキシル[2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A1に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法H)1327[M]+;RT0.9分
【実施例７】
【０２４６】
トリシクロヘキシル({8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル})ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化６９】
2020517749.tif 000095
【０２４７】
(7-カルボキシヘプチル)トリシクロヘキシルホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A1に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1140[M]+;RT8.24分
【実施例８】
【０２４８】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}ジフェニル(ピリジン-2-イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化７０】
2020517749.tif 000096
【０２４９】
(7-カルボキシヘプチル)ジフェニル(ピリジン-2-イル)ホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A1に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法G)1123[M]+;RT1.65分
【実施例９】
【０２５０】
トリシクロヘキシル({6-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]ヘキシル})ホスホニウムヨウ化物
【化７１】
2020517749.tif 000097
【０２５１】
加熱条件の下、工程1の6-クロロヘキサナール及び工程2のトリシクロヘキシルホスフィンを用いた一般的な還元的アミノ化手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法H)1098[M]+;RT0.77分
【実施例１０】
【０２５２】
ジシクロヘキシル({6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]ヘキシル})[2'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル]ホスホニウムヨウ化物
【化７２】
2020517749.tif 000098
【０２５３】
マイクロ波加熱条件の下、工程1の6-クロロヘキサナール及び工程2の2'-(ジシクロヘキシルホスファニル)-N,N-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-2-アミンを用いた一般的な還元的アミノ化手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
1H NMR (方法A) (DMSO-d6):  δ  (デルタ) ppm 8.05 (dd, 1H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.64-2.46 (m, 3H), 2.39 (s, 7H), 2.35-2.02 (m, 8H), 2.02-1.56 (m, 15H), 1.56-1.34 (m, 8H), 1.33-0.93 (m, 41H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6):  δ  ppm +35.51 (s); LC-MS (方法H) 1210.9 [M]+; RT 0.8分
【実施例１１】
【０２５４】
{8-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]オクチル}({2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル})ジフェニルホスホニウムヨウ化物
【化７３】
2020517749.tif 000099
【０２５５】
加熱条件の下、工程1の8-クロロオクタナール及び工程2の{[2-(ジフェニルホスファニル)フェニル]メチル}ジメチルアミンを用いた一般的な還元的アミノ化手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1165[M]+;RT9.27分
【実施例１２】
【０２５６】
{8-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]オクチル}[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ジフェニルホスホニウムヨウ化物
【化７４】
2020517749.tif 000100
【０２５７】
加熱条件の下、工程1の8-クロロオクタナール及び工程2の4-(ジフェニルホスファニル)-N,N-ジメチルアニリンを用いた一般的な還元的アミノ化手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1151[M]+;RT8.96分
【実施例１３】
【０２５８】
{8-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]オクチル}トリス(4-メトキシフェニル)ホスホニウムヨウ化物
【化７５】
2020517749.tif 000101
【０２５９】
加熱条件の下、工程1の8-クロロオクタナール及び工程2のトリス(4-メトキシフェニル)ホスフィンを用いた一般的な還元的アミノ化手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1198[M]+;RT8.58分
【実施例１４】
【０２６０】
{[1,1'-ビフェニル]-2-イル}({8-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]オクチル})ジフェニル)ホスホニウムヨウ化物
【化７６】
2020517749.tif 000102
【０２６１】
加熱条件の下、工程1の8-クロロオクタナール及び工程2の[1,1'-ビフェニル]-2-イルジフェニルホスフィンを用いた一般的な還元的アミノ化手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1184[M]+;RT9.52分
【実施例１５】
【０２６２】
{10-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]デシル}トリス(4-メトキシフェニル)ホスホニウムヨウ化物
【化７７】
2020517749.tif 000103
【０２６３】
加熱条件の下、工程1の10-クロロデカナール及び工程2のトリス(4-メトキシフェニル)ホスフィンを用いた一般的な還元的アミノ化手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1226[M]+;RT9.75分
【実施例１６】
【０２６４】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化７８】
2020517749.tif 000104
【０２６５】
(7-カルボキシヘプチル)トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A2に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1206[M]+;RT9.12分
【実施例１７】
【０２６６】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}({2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル})ジフェニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化７９】
2020517749.tif 000105
【０２６７】
(7-カルボキシヘプチル)({2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル})ジフェニルホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A2に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1179[M]+;RT7.62分
【実施例１８】
【０２６８】
{[1,1'-ビフェニル]-2-イル}({8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル})ジフェニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化８０】
2020517749.tif 000106
【０２６９】
{[1,1'-ビフェニル]-2-イル}(7-カルボキシヘプチル)ジフェニルホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A2に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1198[M]+;RT7.79分
【実施例１９】
【０２７０】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ジフェニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(V)
【化８１】
2020517749.tif 000107
【０２７１】
(7-カルボキシヘプチル)[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ジフェニルホスホニウムブロミドを用いたアミドカップリング手順A2に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1165[M]+;RT7.60分
【実施例２０】
【０２７２】
{8-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10,13-テトラヒドロキシ-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]オクチル}トリス(4-メトキシフェニル)ホスホニウムヨウ化物
【化８２】
2020517749.tif 000108
【０２７３】
{8-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]オクチル}トリス(4-メトキシフェニル)ホスホニウムヨウ化物(実施例13に記載されたように調製される)(65mg、0.05mmol)のMeOH(13mL)中溶液を、MeOH(0.4mL)中の10MのHClで処理した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液で中和した。混合物を、減圧下で濃縮し、DCMで希釈した。DCMを分離し、2MのHClで洗浄した。合わせた水性の酸性画分を、2MのNaOHでpH10まで塩基性化し、DCM(3×15mL)で抽出した。塩基性抽出からの合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM中MeOH/0.7M NH30〜10%で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物をガラス質として得た。
LC-MS(方法I)1140[M]+;RT7.70分
【実施例２１】
【０２７４】
{8-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10,13-テトラヒドロキシ-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]オクチル}[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ジフェニルホスホニウムヨウ化物
【化８３】
2020517749.tif 000109
【０２７５】
{8-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]オクチル}[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ジフェニルホスホニウムヨウ化物(実施例12に記載されたように調製される)を用いた実施例20の手順に従って調製する。表題の化合物をガラス質として単離する。
LC-MS(方法I)993[M]+;RT7.89分
【実施例２２】
【０２７６】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(メチル)ジフェニルホスホニウムクロリド
(11-カルボキシウンデシル)(メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド
【化８４】
2020517749.tif 000110
【０２７７】
12-ブロモドデカン酸(1.33g、4.76mmol)のMeCN(20mL)中懸濁液を、透明溶液が得られるまで、40℃まで温めた。得られた溶液を、N2を吹き込んで30分間脱気し、メチルジフェニルホスフィン(0.93mL、4.99mmol)で処理した。得られた溶液を、N2中で、90℃で16時間加熱した。室温まで冷却して、溶液を、MTBE(100mL)及び無色のゴム質として回収した(11-カルボキシウンデシル)(メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド(2.1g)に添加し、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)399.4[M]+;RT1.08分
【０２７８】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(メチル)ジフェニルホスホニウムクロリド
【化８５】
2020517749.tif 000111
【０２７９】
(11-カルボキシウンデシル)(メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド(実施例22工程(a)に記載されたように調製される)(0.16g、0.33mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)(44mg、0.32mmol)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(51μL、0.33mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(143μL、0.82mmol)のDCM(5mL)中溶液に、N-デスメチル-アジスロマイシン(0.32g、0.40mmol)を添加した。得られた溶液を40℃で加熱した。16時間後、反応に、さらなる(11-カルボキシウンデシル)(メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド(0.16g、0.33mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)(44mg、0.32mmol)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(51μL、0.33mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(143μL、0.82mmol)を再装入し、更に16時間加熱し続けた。冷却して、H2O(5mL)を反応混合物に添加し、次いで相分離器に通してろ過した。回収した有機相を、減圧下で蒸発させ、得られた残留物を60℃で、MeOH(5mL)で4時間処理した。冷却して、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残留物をDCM(5mL)に溶解させ、H2O(5mL)で処理した。得られた混合物を相分離器に通してろ過し、回収した有機相を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、DCM中MeOH/0.7M NH30〜20%で溶離するクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得、それをMeOH(2mL)に溶解させ、Amberlite IRA-400塩素イオン交換樹脂でろ過した。回収したMeOHは、カラム3×に通し、その後MeOHの新しい容積分(fresh volume)で再生された。合わせたMeOH洗浄物を減圧下で濃縮して、表題の化合物(32mg)を白色固体として得た。
LC-MS(方法E)1116[M]+;RT2.18分
【実施例２３】
【０２８０】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}ジメチルフェニルホスホニウムクロリド
(11-カルボキシウンデシル)ジメチルフェニルホスホニウムブロミド
【化８６】
2020517749.tif 000112
【０２８１】
ジメチルフェニルホスフィンを用いた実施例22工程(a)の手順に従って調製する。(11-カルボキシウンデシル)ジメチルフェニルホスホニウムブロミドを、白色固体として回収し、更に精製することなく次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)337.4[M]+;RT0.96分
【０２８２】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}ジメチルフェニルホスホニウムクロリド
【化８７】
2020517749.tif 000113
【０２８３】
(11-カルボキシウンデシル)ジメチルフェニルホスホニウムブロミド(実施例23工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例22工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法E)1054[M]+;RT1.94分
【実施例２４】
【０２８４】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}トリメチルホスホニウムクロリド
(11-カルボキシウンデシル)トリメチルホスホニウムブロミド
【化８８】
2020517749.tif 000114
【０２８５】
トリメチルホスフィン(トルエン中1M)を用いた実施例22工程(a)の手順に従って調製する。(11-カルボキシウンデシル)トリメチルホスホニウムブロミドを白色固体として回収し、更に精製することなく次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)275.3[M]+;RT0.82分
【０２８６】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}トリメチルホスホニウムクロリド
【化８９】
2020517749.tif 000115
【０２８７】
(11-カルボキシウンデシル)トリメチルホスホニウムブロミド(実施例24工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例22工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法E)992[M]+;RT1.57分
【実施例２５】
【０２８８】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}トリメチルホスホニウムクロリド
(7-カルボキシヘプチル)トリメチルホスホニウムブロミド
【化９０】
2020517749.tif 000116
【０２８９】
トリメチルホスフィン(トルエン中1M)及び8-ブロモオクタン酸を用いた実施例22工程(a)の手順に従って調製する。(7-カルボキシヘプチル)トリメチルホスホニウムブロミドを白色固体として回収し、更に精製することなく次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)219[M]+;RT0.18分
【０２９０】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}トリメチルホスホニウムクロリド
【化９１】
2020517749.tif 000117
【０２９１】
(7-カルボキシヘプチル)トリメチルホスホニウムブロミド(実施例25工程(a)に記載されたように調製される)(0.32g、1.06mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)(0.21g、1.38mmol)、及びN-デスメチル-アジスロマイシン(0.70g、0.96mmol)のDCM(10mL)中溶液に、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(215μL、1.38mmol)を添加した。得られた溶液を35℃で加熱した。16時間後、溶媒を減圧下で取り除き、得られた残留物を、55℃で、MeOH(20mL)で16時間処理した。冷却して、溶媒を減圧下で取り除き、残留物をDCM中MeOH/0.7M NH30〜20%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得、それをMeOH(10mL)に溶解させ、Amberlite IRA-400塩素イオン交換樹脂でろ過した。回収したMeOHは、カラム3×に通し、その後MeOHの新しい容積分で再生された。合わせたMeOH洗浄物を減圧下で濃縮して、表題の化合物(64mg)を白色固体として得た。
LC-MS(方法I)936[M]+;RT4.93分
【実施例２６】
【０２９２】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}(メチル)ジフェニルホスホニウムクロリド
(7-カルボキシヘプチル)(メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド
【化９２】
2020517749.tif 000118
【０２９３】
8-ブロモオクタン酸を用いた実施例22工程(a)の手順に従って調製する。(7-カルボキシヘプチル)(メチル)ジフェニルホスホニウムブロミドを白色固体として回収し、更に精製することなく次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)343[M]+;RT0.80分
【０２９４】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}(メチル)ジフェニルホスホニウムクロリド
【化９３】
2020517749.tif 000119
【０２９５】
(7-カルボキシヘプチル)(メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド(実施例26工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例25工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1060[M]+;RT5.90分
【実施例２７】
【０２９６】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ジフェニルホスホニウムクロリド
4-(ジフェニルホスホニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
【化９４】
2020517749.tif 000120
【０２９７】
ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(2.73mL、6.83mmol)を、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(0.64mL、6.21mmol)のトルエン(10mL)中溶液に-78℃で滴下添加した。得られた反応混合物を、0℃まで温めた。15分間撹拌した後、クロロジフェニルホスフィン(1.27mL、6.83mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温まで温めた。1時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)、続いて塩水(10mL)で洗浄した。得られた有機物をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で取り除いた。得られた残留物を、イソヘキサン中TBME0〜50%で溶離するクロマトグラフィーで精製して、4-(ジフェニルホスホニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(0.78g)を無色の油として得、それを次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)267[M+H]+;RT1.56分
【０２９８】
(7-カルボキシヘプチル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ジフェニルホスホニウムブロミド
【化９５】
2020517749.tif 000121
【０２９９】
8-ブロモオクタン酸(8-bromodoctanoic acid)(0.37g、1.67mmol)及び4-(ジフェニルホスホニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(実施例27工程(a)に記載されたように調製される)(0.37g、1.39mmol)のMeCN(3mL)中溶液を、N2を吹き込んで15分間脱気し、次いでN2中で、80℃で24時間加熱した。室温まで冷却して、溶媒を減圧下で取り除き、得られた残留物を、DCM中MeOH0〜10%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、(7-カルボキシヘプチル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ジフェニルホスホニウムブロミド(0.52g)を無色のゴム質として得、それを次の工程で使用した。LC-MS(方法J)409[M]+;RT0.85分
【０３００】
{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-8-オキソオクチル}(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ジフェニルホスホニウムクロリド
【化９６】
2020517749.tif 000122
【０３０１】
(7-カルボキシヘプチル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ジフェニルホスホニウムブロミド(実施例27工程(b)に記載されたように調製される)を用いた実施例25工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1126[M]+;RT6.02分
【実施例２８】
【０３０２】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ジフェニルホスホニウムクロリド
(11-カルボキシウンデシル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ジフェニルホスホニウムブロミド
【化９７】
2020517749.tif 000123
【０３０３】
12-ブロモドデカン酸を用いるが、実施例27工程(b)の手順に従って調製する。精製を、DCM中MeOH0〜10%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって行った。(11-カルボキシウンデシル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ジフェニルホスホニウムブロミドを、無色のゴム質として単離し、次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)465[M]+;RT1.13分
【０３０４】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ジフェニルホスホニウムクロリド
【化９８】
2020517749.tif 000124
【０３０５】
(11-カルボキシウンデシル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ジフェニルホスホニウムブロミド(実施例28工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例25工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1182[M]+;RT7.20分
【実施例２９】
【０３０６】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスホニウムクロリド
(11-カルボキシウンデシル)トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスホニウムヨウ化物
【化９９】
2020517749.tif 000125
【０３０７】
12-ブロモドデカン酸(0.48g、1.72mmol)、トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン(0.60g、1.73mmol)、及びNaI(0.26g、1.74mmol)のMeCN(20mL)中懸濁液を、N2を吹き込んで15分間脱気し、次いでN2中で、80℃で16時間加熱した。室温まで冷却して、溶液をろ過し、溶媒を減圧下で取り除いた。得られた残留物を、DCM中MeOH0〜10%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、(11-カルボキシウンデシル)トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスホニウムヨウ化物(1.13g)を黄色のゴム質として得、それを次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)545[M]+;RT1.51分
【０３０８】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスホニウムクロリド
【化１００】
2020517749.tif 000126
【０３０９】
(11-カルボキシウンデシル)トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスホニウムヨウ化物(実施例29工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例22工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1262[M]+;RT11.47分
【実施例３０】
【０３１０】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}トリス(3-メチルフェニル)ホスホニウムクロリド
(11-カルボキシウンデシル)トリス(3-メチルフェニル)ホスホニウムヨウ化物
【化１０１】
2020517749.tif 000127
【０３１１】
トリス(3-メチルフェニル)ホスフィンを用いた実施例29工程(a)の手順に従って調製する。(11-カルボキシウンデシル)トリス(3-メチルフェニル)ホスホニウムヨウ化物を黄色のゴム質として単離し、それを次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)503[M]+;RT3分
【０３１２】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}トリス(3-メチルフェニル)ホスホニウムクロリド
【化１０２】
2020517749.tif 000128
【０３１３】
(11-カルボキシウンデシル)トリス(3-メチルフェニル)ホスホニウムヨウ化物(実施例30工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例22工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1220[M]+;RT10.67分
【実施例３１】
【０３１４】
トリシクロヘキシル({12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル})ホスホニウムクロリド
(11-カルボキシウンデシル)トリシクロヘキシルホスホニウムヨウ化物
【化１０３】
2020517749.tif 000129
【０３１５】
トリシクロヘキシルホスフィンを用いた実施例29工程(a)の手順に従って調製する。(11-カルボキシウンデシル)トリシクロヘキシルホスホニウムヨウ化物を無色のゴム質として単離し、それを次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)479[M]+;RT1.40分
【０３１６】
トリシクロヘキシル({12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル})ホスホニウムクロリド
【化１０４】
2020517749.tif 000130
【０３１７】
(11-カルボキシウンデシル)トリシクロヘキシルホスホニウムヨウ化物(実施例31工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例22工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1196[M]+;RT10.43分
【実施例３２】
【０３１８】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(オキセタン-3-イル)ジフェニルホスホニウムクロリド
(オキセタン-3-イル)ジフェニルホスフィン
【化１０５】
2020517749.tif 000131
【０３１９】
0℃の、撹拌された、ジフェニルホスフィン(2.3mL、13.22mmol)の無水THF(5mL)中溶液を、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(8.4mL、13.4mmol)で処理した。5分後、3-ブロモオキセタン(1.7mL、20.49mmol)の無水THF(1mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温まで温めた。16時間後、反応混合物をEtOAc(20mL)とH2O(20mL)との間で分割した。水性相を分離し、EtOAc(20mL)で更に抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、得られた残留物を、イソヘキサン中EtOAc0〜10%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、(オキセタン-3-イル)ジフェニルホスフィン(1.14g)を白色固体として得、それを次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)243[M+H]+;RT1.53分
【０３２０】
(11-カルボキシウンデシル)(オキセタン-3-イル)ジフェニルホスホニウムヨウ化物
【化１０６】
2020517749.tif 000132
【０３２１】
12-ブロモドデカン酸(1.31g、4.71mmol)、(オキセタン-3-イル)ジフェニルホスフィン(実施例32工程(a)に記載されたように調製される)(1.14g、4.71mmol)、及びNaI(0.71g、4.71mmol)のMeCN(20mL)中懸濁液を、N2を吹き込んで15分間脱気し、次いでN2中で、80℃で16時間加熱した。室温まで冷却して、溶液を撹拌しているMTBE(500mL)に添加した。1時間後、得られたゴム質を、過剰なMTBEのデカンテーションで単離し、DCMに溶解させ、減圧下でDCMを取り除き、(11-カルボキシウンデシル)(オキセタン-3-イル)ジフェニルホスホニウムヨウ化物(1.64g)を無色のゴム質として得、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)441[M]+;RT1.06分
【０３２２】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(オキセタン-3-イル)ジフェニルホスホニウムクロリド
【化１０７】
2020517749.tif 000133
【０３２３】
(11-カルボキシウンデシル)(オキセタン-3-イル)ジフェニルホスホニウムヨウ化物(実施例32工程(b)に記載されたように調製される)を用いた実施例22工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1158[M]+;RT7.64分
【実施例３３】
【０３２４】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}ジフェニル(プロパン-2-イル)ホスホニウムクロリド
(11-カルボキシウンデシル)ジフェニル(プロパン-2-イル)ホスホニウムブロミド
【化１０８】
2020517749.tif 000134
【０３２５】
イソプロピルジフェニルホスフィンを用いた実施例22工程(a)の手順に従って調製する。(11-カルボキシウンデシル)ジフェニル(プロパン-2-イル)ホスホニウムブロミドを無色のゴム質として単離し、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)427[M]+;RT1.15分
【０３２６】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}ジフェニル(プロパン-2-イル)ホスホニウムクロリド
【化１０９】
2020517749.tif 000135
【０３２７】
(11-カルボキシウンデシル)ジフェニル(プロパン-2-イル)ホスホニウムブロミド(実施例33工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例22工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1144[M]+;RT8.49分
【実施例３４】
【０３２８】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(2-メトキシエチル)ジフェニルホスホニウムクロリド
(11-カルボキシウンデシル)(2-メトキシエチル)ジフェニルホスホニウムブロミド
【化１１０】
2020517749.tif 000136
【０３２９】
(2-メトキシエチル)ジフェニルホスフィンを用いるが、実施例27工程(b)の手順に従って調製する。精製を、DCM中MeOH/7M NH30〜10%で行った。(11-カルボキシウンデシル)(2-メトキシエチル)ジフェニルホスホニウムブロミドを無色のゴム質として単離し、次の工程で使用した。
LC-MS(方法G)443[M]+;RT1.09分
【０３３０】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(2-メトキシエチル)ジフェニルホスホニウムクロリド
【化１１１】
2020517749.tif 000137
【０３３１】
(11-カルボキシウンデシル)(2-メトキシエチル)ジフェニルホスホニウムブロミド(実施例34工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例25工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1160[M]+;RT8.60分
【実施例３５】
【０３３２】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(オキサン-4-イル)ジフェニルホスホニウムクロリド
(オキサン-4-イル)ジフェニルホスフィン
【化１１２】
2020517749.tif 000138
【０３３３】
4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピランを用いた実施例32工程(a)の手順に従って調製する。精製を、イソヘキサン中EtOAc0〜30%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで行った。(オキサン-4-イル)ジフェニルホスフィンを、無色の油として単離し、次の工程で使用した。
LC-MS(方法G)271[M+H]+;RT1.67分
【０３３４】
(11-カルボキシウンデシル)(オキサン-4-イル)ジフェニルホスホニウムヨウ化物
【化１１３】
2020517749.tif 000139
【０３３５】
12-ブロモドデカン酸(0.59g、2.11mmol)、(オキサン-4-イル)ジフェニルホスフィン(実施例35工程(a)に記載されたように調製される)(0.6g、2.22mmol)、及びNaI(0.32g、2.11mmol)のMeCN(10mL)中懸濁液を、N2を吹き込んで15分間脱気し、次いでマイクロ波(Biotage社)で、110℃で加熱した。6時間後、溶媒を減圧下で取り除き、得られた残留物を、DCM中MeOH/7M NH30〜20%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、(11-カルボキシウンデシル)(オキサン-4-イル)ジフェニルホスホニウムヨウ化物(0.47g)を白色固体として得、それを次の工程で使用した。
LC-MS(方法G)469[M]+;RT1.06分
【０３３６】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(オキサン-4-イル)ジフェニルホスホニウムクロリド
【化１１４】
2020517749.tif 000140
【０３３７】
(11-カルボキシウンデシル)(オキサン-4-イル)ジフェニルホスホニウムヨウ化物(実施例35工程(b)に記載されたように調製される)を用いた実施例25工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1186[M]+;RT8.54分
【実施例３６】
【０３３８】
(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-エチル-3,10-ジヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,6,8,10,12,14-ヘプタメチル-4-({[10-(メチルジフェニルホスホニウミル)デシル]カルバモイル}オキシ)-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-11-イル]オキシ}-6-メチルオキサン-3-イルアセテートブロミド
[10-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)デシル](メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド
【化１１５】
2020517749.tif 000141
【０３３９】
2-(10-ブロモデシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.35g、3.69mmol)及びメチルジフェニルホスフィン(0.75mL、4.05mmol)のMeCN(13.5mL)中混合物を70℃で15時間加熱した。冷却して、溶媒を真空で取り除き、得られた残留物を、DCM中MeOH0〜10%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、[10-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)デシル](メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド(2g)を無色の油として得、それを次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)486[M]+;RT1.57分
【０３４０】
(10-アミノデシル)(メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド
【化１１６】
2020517749.tif 000142
【０３４１】
[10-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)デシル](メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド(実施例36工程(a)に記載されたように調製される)(2g、3.53mmol)のEtOH(27.2mL)中溶液に、EtOH中1Mヒドラジン(8.83mL、8.83mmol)を添加した。得られた反応混合物を還流した。18時間後、EtOH中1Mヒドラジン(11mL)のさらなる分量を添加し、30時間還流し続けた。冷却して、溶媒を真空で取り除き、得られた残留物を、DCM中EtOAc0〜100%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、続いてDCM中MeOH0〜20%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、(10-アミノデシル)(メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド(0.58g)を白色のゴム質として得、それを次の工程で使用した。
LC-MS(方法G)356[M]+;RT1.35分
【０３４２】
(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-エチル-3,10-ジヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,6,8,10,12,14-ヘプタメチル-4-({[10-(メチルジフェニルホスホニウミル)デシル]カルバモイル}オキシ)-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-11-イル]オキシ}-6-メチルオキサン-3-イルアセテートブロミド
【化１１７】
2020517749.tif 000143
【０３４３】
撹拌された、(2S,3S,4R,6R)-6-{[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,16R,16aR)-10-{[(2S,3R,4S,6R)-3-(アセチルオキシ)-4-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-4-エチル-11-ヒドロキシ-3a,7,9,11,13,15,16-ヘプタメチル-2,6-ジオキソ-テトラデカヒドロ-2H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-8-イル]オキシ}-4-メトキシ-2,4-ジメチルオキサン-3-イル1Hイミダゾール-1-カルボキシレート(European Journal of Medicinal Chemistry40、2011、5196に記載されたように調製される)(2.0g、2.19mmol)のTHF(180mL)中溶液を、0〜5℃で、0.1MのNaOH(37.3mL、3.73mmol)で処理した。次いで、反応混合物を室温まで温めた。更に3時間撹拌した後、反応を、NH4Cl飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、DCM中MeOH/0.7M NH30〜10%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体(1.32g)を得、それを次の工程で使用した。
【０３４４】
撹拌された、白色固体(0.27g)及び10-アミノデシル)(メチル)ジフェニルホスホニウムブロミド(実施例36工程(b)に記載されたように調製される)(0.53g、0.97mmol)のピリジン(1mL)中溶液を、DBU(0.15mL、0.97mmol)及びピリジン塩酸塩(56mg、0.49mmol)で処理した。15時間撹拌した後、反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、NaBr飽和水溶液(20mL)で洗浄した。有機物を相分離器に通して乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いた。得られた残留物を、初めにDCMで溶離し、続いてDCM/MeOH/NH3(90/10/1)の溶媒混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(42mg)を白色固体として得た。
LC-MS(方法I)1173[M]+;RT9.10分
【実施例３７】
【０３４５】
(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,10-ジヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,6,8,10,12,14-ヘプタメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-4-イルN-[10-(メチルジフェニルホスホニウミル)デシル]カルバメートブロミド
【化１１８】
2020517749.tif 000144
【０３４６】
撹拌された、(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-エチル-3,10-ジヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,6,8,10,12,14-ヘプタメチル-4-({[10-(メチルジフェニルホスホニウミル)デシル]カルバモイル}オキシ)-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-11-イル]オキシ}-6-メチルオキサン-3-イルアセテートブロミド(実施例36に記載されたように調製される)(41.8mg)のMeOH(0.47mL)中溶液を、45℃で15時間加熱した。冷却して、溶媒を減圧下で取り除き、得られた残留物を、初めにDCMで溶離し、続いてDCM/MeOH/NH3(90/10/1)の溶媒混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(19mg)を白色固体として得た。
LC-MS(方法I)1131[M]+;RT8.60分
【実施例３８】
【０３４７】
(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-4-[({10-[ジメチル(フェニル)ホスホニウミル]デシル}カルバモイル)オキシ]-2-エチル-3,10-ジヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,6,8,10,12,14-ヘプタメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-11-イル]オキシ}-4-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-3-イルアセテートブロミド
(10-アミノデシル)ジメチルフェニルホスホニウムブロミド
【化１１９】
2020517749.tif 000145
【０３４８】
工程(a)のジメチルフェニルホスフィンを用いた実施例36工程(a)及び工程(b)の手順に従って調製する。精製を、初めにEtOAcで溶離し、続いてDCM中MeOH0〜60%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで行った。得られた黄色の油を、次の工程で使用した。
LC-MS(方法G)294[M]+;RT0.74分
【０３４９】
(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-4-[({10-[ジメチル(フェニル)ホスホニウミル]デシル}カルバモイル)オキシ]-2-エチル-3,10-ジヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,6,8,10,12,14-ヘプタメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-11-イル]オキシ}-4-(ジメチルアミノ)-6-メチルオキサン-3-イルアセテートブロミド
【化１２０】
2020517749.tif 000146
【０３５０】
(10-アミノデシル)ジメチルフェニルホスホニウムブロミド(実施例38工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例36(工程(c))の手順に従って調製する。表題の化合物を、白色の泡状物質として単離した。
LC-MS(方法I)1111[M]+;RT8.39分
【実施例３９】
【０３５１】
5-{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}-5-フェニル-5H-ベンゾ[b]ホスフィンドール-5-イウムクロリド
5-(11-カルボキシウンデシル)-5-フェニル-5H-ベンゾ[b]ホスフィンドール-5-イウムブロミド
【化１２１】
2020517749.tif 000147
【０３５２】
5-フェニル-5H-ベンゾ[b]ホスフィンドールを用いた実施例29工程(a)の手順に従って調製する。精製を、DCM中MeOH0〜10%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで行った。得られた黄色の油を、次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)459[M]+;RT2.97分
【０３５３】
5-{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}-5-フェニル-5H-ベンゾ[b]ホスフィンドール-5-イウムクロリド
【化１２２】
2020517749.tif 000148
【０３５４】
5-(11-カルボキシウンデシル)-5-フェニル-5H-ベンゾ[b]ホスフィンドール-5-イウムブロミド(実施例39工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例22工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1176[M]+;RT9.71分
【実施例４０】
【０３５５】
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)({12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル})ジフェニルホスホニウムクロリド
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ジフェニルホスフィン
【化１２３】
2020517749.tif 000149
【０３５６】
0℃の、撹拌された、ジフェニルホスフィン(0.6mL、3.45mmol)の無水脱気THF(5.9mL)中溶液を、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(1.4mL、3.61mmol)で処理した。5分後、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメタンスルホネート(0.74g、3.45mmol)の無水THF(1mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温まで温めた。30分後、無水脱気MeOH(0.42mL)を添加し、溶媒を減圧下で取り除いた。得られた残留物を、イソヘキサン中EtOAc0〜10%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ジフェニルホスフィン(0.44g)を白色固体として得、それを次の工程で使用した。
LC-MS(方法J)305[M+H]+;RT1.89分
【０３５７】
(11-カルボキシウンデシル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ジフェニルホスホニウムヨウ化物
【化１２４】
2020517749.tif 000150
【０３５８】
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ジフェニルホスフィン(実施例40工程(a)に記載されたように調製される)を用いた実施例29工程(a)の手順に従って調製する。精製を、DCM中MeOH0〜10%で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで行った。得られた白色の泡状物質を次の工程で使用した。
LC-MS(方法B)503[M]+;RT0.48分
【０３５９】
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)({12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル})ジフェニルホスホニウムクロリド
【化１２５】
2020517749.tif 000151
【０３６０】
(11-カルボキシウンデシル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ジフェニルホスホニウムヨウ化物(実施例40工程(b)に記載されたように調製される)を用いた実施例25工程(b)の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1220[M]+;RT9.80分
【実施例４１】
【０３６１】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10,13-テトラヒドロキシ-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(オキセタン-3-イル)ジフェニルホスホニウムクロリド
【化１２６】
2020517749.tif 000152
【０３６２】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}(オキセタン-3-イル)ジフェニルホスホニウムクロリド(実施例32に記載されたように調製される)(0.1g、0.08mmol)のMeOH(1mL)中溶液を、濃縮HCl(0.1mL)で処理した。得られた反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、DCM(5mL)を添加し、有機物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を、塩水(10mL)を含有した相分離器に通し、溶媒を減圧下で取り除いた。得られた残留物を、DCM中MeOH/0.7M NH30〜10%で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得、それをMeOH(3mL)に溶解させ、Amberlite IRA-400塩素イオン交換樹脂でろ過した。回収したMeOHは、カラム3×に通し、その後MeOHの新しい容積分で再生された。合わせたMeOH洗浄物を減圧下で濃縮して、表題の化合物(29mg)を白色固体として得た。
LC-MS(方法I)999[M]+;RT7.78分
【実施例４２】
【０３６３】
5-{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10,13-テトラヒドロキシ-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}-5-フェニル-5H-ベンゾ[b]ホスフィンドール-5-イウムクロリド
【化１２７】
2020517749.tif 000153
【０３６４】
5-{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}-5-フェニル-5H-ベンゾ[b]ホスフィンドール-5-イウムクロリド(実施例39に記載されたように調製される)を用いた実施例41の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1018[M]+;RT8.98分
【実施例４３】
【０３６５】
トリシクロヘキシル({12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10,13-テトラヒドロキシ-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル})ホスホニウムクロリド
【化１２８】
2020517749.tif 000154
【０３６６】
トリシクロヘキシル({12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル})ホスホニウムクロリド(実施例31に記載されたように調製される)を用いた実施例41の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1038[M]+;RT10.94分
【実施例４４】
【０３６７】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10,13-テトラヒドロキシ-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}トリス(3-メチルフェニル)ホスホニウムクロリド
【化１２９】
2020517749.tif 000155
【０３６８】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}トリス(3-メチルフェニル)ホスホニウムクロリド(実施例30に記載されたように調製される)を用いた実施例41の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1062[M]+;RT9.71分
【実施例４５】
【０３６９】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10,13-テトラヒドロキシ-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスホニウムクロリド
【化１３０】
2020517749.tif 000156
【０３７０】
{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(ジメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-6-メチルオキサン-2-イル]オキシ}-2-エチル-3,4,10-トリヒドロキシ-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-4,6-ジメチルオキサン-2-イル]オキシ}-3,5,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-オキソ-1-オキサ-6-アザシクロペンタデカン-6-イル]-12-オキソドデシル}トリス(3,5-ジメチルフェニル)ホスホニウムクロリド(実施例29に記載されたように調製される)を用いた実施例41の手順に従って調製する。表題の化合物を白色固体として単離する。
LC-MS(方法I)1104[M]+;RT11.18分
【０３７１】
増殖アッセイの阻害
細胞合流
合流値は、細胞の増殖及び成長の代用評価である。値は、合流パーセントとして表され、細胞が占める培養皿表面の画分を示す。皿の細胞数が、増殖のために時間と共に増加するとき、その表面の細胞の被覆範囲も増大する。細胞培養皿表面の細胞個体数の増大及び合流は、多くの場合、皿表面の細胞が飽和又は最大密度に達し始めるまで、線形関係を有する。
【０３７２】
合流は、画像分析に基づいて測定される。ソフトウェアに基づいた画像は、グレースケール画像のピクセル密度変化の画像フィールドベースで対象物を見極めることができる。ソフトウェアにより、対象物内のピクセルにマスクを割り当てることができる。対象物を、サイズ及び形に基づいてゲートアウトする(gate out)ことができる。細胞合流を測定するために、細胞の画像を、初めに対象物としてマスクする。マスクされた画像の表面領域を測定し、培養皿表面の全表面領域と比較して、合流パーセントを得る。
【０３７３】
MDA-231がん細胞をATCCから得た。細胞は、ウシ胎児血清(Fetal Bovine Serum(FBS))10%、Glutamax2mM、非必須アミノ酸(NEAA)1mM溶液、及びピルビン酸ナトリウム1mMを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で培養した。化合物を、DMSO中に10mMで溶解させ、細胞培地中に希釈し、10μM(マイクロモル)で調べた。最終のDMSO濃度は、≦0.1%であった。画像は、細胞培養条件下で、IncuCyte Live Cell結像顕微鏡(Essen Bioscience社)を用いて、10×対物レンズで、3時間毎に4〜5日かけて取得した。細胞合流を、IncuCyte組み込みアルゴリズムを用いて、ウェル毎の図面の1フィールドから計算した。相対的な合流値は、それぞれの試料で、それぞれの値を時間0の値へ規格化することによって得た。
【０３７４】
【表１Ａ】
2020517749.tif 000157
【０３７５】
【表１Ｂ】
2020517749.tif 000158
【国際調査報告】
2020517749.tif 000193
2020517749.tif 000194