(57)【要約】  緑内障について処置されている眼の眼圧ＩＯＰを低減するために、機能性ドレナージ・ブレブを維持するための方法、システム、及び組成物。方法、システム、及び組成物は、低侵襲緑内障手術ＭＩＧＳインプラント又は手技と、ブレブへのβ線の施与との組み合わせを特徴とする。β線は、典型的にはＭＩＧＳインプラントの挿入後に発生し、ブレブ障害をもたらす炎症及び／又は線維成長を抑制又は低減するように機能することができる。炎症及び／又は線維成長を低減することによって、ＭＩＧＳインプラント及びブレブは機能を適切に維持することができる。
2020533098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障を処置する方法において使用するためのβ線を放出するラジオアイソトープであって、前記方法は、
ａ．緑内障について処置されている患者の眼の中に低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントを埋め込むことであり、前記インプラントは、結膜下腔内又は前記結膜とテノン鞘との間にブレブを形成するために、経強膜的に埋め込まれる、埋め込むことと、
ｂ．前記ラジオアイソトープから前記眼の標的領域へと前記β線を施与することであり、前記標的領域は、前記ブレブの少なくとも一部分である、施与することと
を含み、
前記方法は、機能性ドレナージ・ブレブを維持するのに有効である、ラジオアイソトープ。
【請求項２】
低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントを用いて緑内障について処置されている又は処置されたヒトの眼のドレナージ・ブレブの瘢痕形成の防止又は低減に使用するための使用するためのβ線を放出するラジオアイソトープであって、前記ラジオアイソトープからのβ線が前記眼の標的領域へと施与されるように、前記ラジオアイソトープが前記眼に投与されることを特徴とし、前記標的領域は、前記ブレブの少なくとも一部分である、ラジオアイソトープ。
【請求項３】
低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントを用いて緑内障について処置されている又は処置されたヒトの眼のドレナージ・ブレブの瘢痕形成を防止又は低減する方法に使用するためのβ線の線源を含む組成物であって、前記β線の線源からのβ線が前記眼の標的領域へと施与されるように、前記組成物が前記眼に投与されることを特徴とし、前記標的領域は、前記ブレブの少なくとも一部分である、組成物。
【請求項４】
眼の緑内障を処置する方法において使用するためのβ線の線源を含む組成物であって、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントが、結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間にブレブを形成するために、経強膜的に埋め込まれ、前記β線の線源からのβ線が前記眼の標的領域へと施与されるように、前記組成物が前記眼に施与されることを特徴とし、前記標的領域は、前記ブレブの少なくとも一部分である、組成物。
【請求項５】
前記インプラントは、前記眼の前房と、前記眼の結膜下腔又は前記結膜とテノン鞘との間の空腔のいずれかとの間に挿入するためのものである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ラジオアイソトープは、一定線量のβ線を前記標的に与え、前記標的上の任意の点における前記線量は、前記標的上の任意の他の点における線量の１０％以内である、請求項１から２まで又は請求項５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記β線の線源は、一定線量のβ線を前記標的に与え、前記標的上の任意の点における前記線量は、前記標的上の任意の他の点における線量の１０％以内である、請求項３から５までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ラジオアイソトープは、ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）、リン３２（Ｐ−３２）、ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、又は前記の組み合わせを含む、請求項１から２まで又は請求項５から６までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記β線の線源は、ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）、リン３２（Ｐ−３２）、ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、又は前記の組み合わせを含む、請求項３から５まで又は請求項７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＭＩＧＳインプラントは、流動制御式ドレナージ・デバイスである、請求項１から９までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＭＩＧＳインプラントは、ブレブを形成する、前記眼の中のインプラントである、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ラジオアイソトープは、アプリケータに取り付けられる、請求項１から２まで、請求項５から６まで、請求項８、又は請求項１０から１１までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記β線の線源は、アプリケータに取り付けられる、請求項３から５まで、請求項７、又は請求項９から１１までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アプリケータは、ハンドルと、遠位部分と、前記ラジオアイソトープのための空洞又は取り付け部位とを備える、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アプリケータは、ハンドルと、遠位部分と、前記β線の線源のための空洞又は取り付け部位とを備える、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ラジオアイソトープを一時的に遮蔽するための取り外し可能キャップをさらに備える、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記β線の線源を一時的に遮蔽するための取り外し可能キャップをさらに備える、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記キャップは使い捨てである、請求項１６から１７までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記標的はブレブ全体である、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記標的である前記ブレブの前記部分は、前記ブレブの周縁である、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記標的である前記ブレブの前記部分は、前記ブレブの周縁、及び、前記ブレブの中心と前記周縁との間の部分である、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記標的領域は前記ＭＩＧＳインプラントの端部を囲む、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
緑内障について処置されている眼のブレブにおける線維成長及び炎症を抑制又は低減する方法であって、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントが、経強膜的に挿入され、前記眼の結膜下腔又は結膜とテノン鞘との間の空腔内でブレブの形成を引き起こし、前記方法は、前記眼の標的領域にβ線を放出するラジオアイソトープを施与することを含み、前記標的領域は、前記ブレブの少なくとも一部分であり、前記β線は、ブレブ傷害をもたらす線維形成過程及び炎症を抑制又は低減するために、前記テノン鞘上の線維芽細胞の細胞周期停止を引き起こす、方法。
【請求項２４】
緑内障について処置されている患者の眼の機能性ドレナージ・ブレブを維持する方法であって、
ａ．低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントを前記眼の中に埋め込むことであり、前記インプラントが、経強膜的に挿入され、前記眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内にブレブを形成させ、前記ブレブは房水を排出するように機能する、埋め込むことと、
ｂ．前記眼の標的領域へと前記β線を放出するラジオアイソトープを施与することであり、前記標的領域は、前記ブレブの少なくとも一部分である、施与することと
を含み、
前記β線は、ブレブ障害を引き起こす線維形成過程及び炎症を低減又は抑制し、前記方法は、前記ブレブの排出機能を維持するのに有効である、方法。
【請求項２５】
緑内障を処置する方法であって、
ａ．緑内障について処置されている患者の眼の中に低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントを埋め込むことであって、前記インプラントは、前記眼の前房と前記眼の結膜下腔との間、又は、前記眼の前記前房と、結膜及びテノン鞘の間の空腔との間に挿入され、前記インプラントは、房水を排出するためのブレブの形成を引き起こす、埋め込むことと、
ｂ．前記眼の標的領域へとβ線を放出するラジオアイソトープからβ線を施与することであり、前記標的領域は、前記ブレブの少なくとも一部分である、施与することと
を含み、
前記方法は、前記眼の眼圧（ＩＯＰ）を低減するのに有効である、方法。
【請求項２６】
眼の眼圧（ＩＯＰ）を低減する方法であって、
ａ．緑内障について処置されている患者の眼の中に低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントを埋め込むことであって、前記インプラントは、前記眼の前房と前記眼の結膜下腔との間、又は、前記眼の前記前房と、結膜及びテノン鞘の間の空腔との間に挿入され、前記インプラントは、房水を排出するためのブレブの形成を引き起こす、埋め込むことと、
ｂ．前記眼の標的領域へと前記β線を放出するラジオアイソトープからβ線を施与することであり、前記標的領域は、前記ブレブの少なくとも一部分である、施与することと
を含み、
前記β線は、前記眼の眼圧（ＩＯＰ）を低減するのに有効である、方法。
【請求項２７】
中に異物がある眼における炎症を低減する方法であって、前記異物は、前記眼の前房と前記眼の結膜下腔との間、又は、前記眼の前記前房と、結膜及びテノン鞘の間の空腔との間に挿入される低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントであり、前記インプラントは、房水を排出するためのブレブの形成を引き起こし、前記方法は、前記眼の標的領域にβ線を放出するラジオアイソトープからβ線を施与することを含み、前記標的領域は前記ブレブの少なくとも一部分であり、前記方法は、前記異物の存在によって引き起こされる炎症を低減するのに有効である、方法。
【請求項２８】
β線を放出するためのアプリケータを準備するための方法であって、β線を放出するラジオアイソトープをアプリケータ内の空洞内へと挿入することを含み、前記アプリケータは、ハンドルと、前記空洞を有する遠位部分とを備え、前記β線を放出するラジオアイソトープは、一定の放射線量を前記標的に与えるように構築されており、前記標的上の任意の点における線量は、前記標的上の任意の他の点における線量の１０％以内である、方法。
【請求項２９】
一定線量のβ線が前記標的に送達され、前記標的上の任意の点における前記線量は、前記標的上の任意の他の点における線量の１０％以内である、請求項２３から２７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記β線を放出するラジオアイソトープは、ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）、リン３２（Ｐ−３２）、ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、又は前記の組み合わせを含む、請求項２３から２９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＭＩＧＳインプラントは、流動制御式ドレナージ・デバイスである、請求項２３から２７まで又は請求項２９から３０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ラジオアイソトープは、アプリケータを使用して前記標的に施与される、請求項２３から２７まで又は請求項２９から３１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記アプリケータは、ハンドルと、遠位部分と、前記β線を放出するラジオアイソトープのための空洞又は取り付け部位とを備える、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記β線を放出するラジオアイソトープを一時的に遮蔽するための取り外し可能キャップをさらに備える、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記標的はブレブ全体である、請求項２３から２７まで又は請求項２９から３４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記標的である前記ブレブの前記部分は、前記ブレブの周縁である、請求項２３から２７まで又は請求項２９から３４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記標的である前記ブレブの前記部分は、前記ブレブの周縁、及び、前記ブレブの中心と前記周縁との間の部分である、請求項２３から２７まで又は請求項２９から３４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
緑内障について処置されているヒトの眼のドレナージ・ブレブにおける瘢痕の形成を防止又は低減するためのキットであって、前記製品は、
ａ．前記眼の標的領域を照射するためのβ線源であり、前記標的領域は、前記ブレブの少なくとも一部分である、β線源と、
ｂ．経強膜的に挿入するためのインプラントであり、前記インプラントは、前記眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内に前記ブレブを形成する、インプラントと
を備える、キット。
【請求項３９】
緑内障について処置されている眼のブレブにおける線維成長又は炎症を抑制又は低減するための製品であって、
ａ．前記眼の標的領域を照射するためのβ線源であり、前記標的領域は、前記ブレブの少なくとも一部分である、β線源と、
ｂ．経強膜的に挿入するためのインプラントであり、前記インプラントは、前記眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内に前記ブレブを形成する、インプラントと
を備える、製品。
【請求項４０】
前記インプラントは、前記眼の前房と、前記眼の結膜下腔又は前記結膜とテノン鞘との間の空腔のいずれかとの間に挿入するためのものである、請求項３８から３９までのいずれか一項に記載のキット。
【請求項４１】
前記β線源は、一定線量のβ線を前記標的に与え、前記標的上の任意の点における前記線量は、前記標的上の任意の他の点における線量の１０％以内である、請求項３８から４０までのいずれか一項に記載のキット。
【請求項４２】
前記β線源は、ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）、リン３２（Ｐ−３２）、ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、又は前記の組み合わせを含む、請求項３８から４１までのいずれか一項に記載のキット。
【請求項４３】
前記インプラントは低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントである、請求項３８から４２までのいずれか一項に記載のキット。
【請求項４４】
前記ＭＩＧＳインプラントは、流動制御式ドレナージ・デバイスである、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
前記ＭＩＧＳインプラントは、ブレブを形成する、前記眼の中のインプラントである、請求項４３に記載のキット。
【請求項４６】
前記β線源を前記眼の前記標的領域に施与するためのアプリケータをさらに備える、請求項３８から４５までのいずれか一項に記載のキット。
【請求項４７】
前記β線源は、前記アプリケータに取り外し可能に取り付けられる、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
前記β線源は、前記アプリケータに固定的に取り付けられる、請求項４６に記載のキット。
【請求項４９】
前記アプリケータは、ハンドルと、遠位部分と、前記β線源のための空洞又は取り付け部位とを備える、請求項４６から４８までのいずれか一項に記載のキット。
【請求項５０】
前記β線源を一時的に遮蔽するための取り外し可能キャップをさらに備える、請求項４６から４９までのいずれか一項に記載のキット。
【請求項５１】
前記標的はブレブ全体である、請求項３８から５０までのいずれか一項に記載のキット。
【請求項５２】
前記標的である前記ブレブの前記部分は、前記ブレブの周縁である、請求項３８から５０までのいずれか一項に記載のキット。
【請求項５３】
前記標的である前記ブレブの前記部分は、前記ブレブの周縁、及び、前記ブレブの中心と前記周縁との間の部分である、請求項３８から５０までのいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年９月７日に提出された英国特許出願第１７１４３９２．６号に対する優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、機能性ブレブを維持するためにβ線によって、異物と関連付けられるもののような、緑内障処置に関連するドレナージ・ブレブを処置するための方法、システム、及び組成物に関する。本発明はまた、緑内障を処置するための低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントの使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
緑内障
緑内障は、不可逆的失明の主な原因であり、特徴的な視神経症を伴う疾患群を表す（図１参照）。この疾患群の治療は、主に、目の内部の流体（房水）の眼圧（ＩＯＰ：ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を低減させ、したがって、視神経に対する進行中の損傷を回避することに焦点が当てられる。症例の３分の２は、原発性解放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）として分類される。ＰＯＡＧは、ゆっくりと、通常は一切の症状なしに発現する。最初に、緑内障は、周辺又は側部の視野に影響を与えるが、中心視野の喪失までは進行し得る。処置しないままでいると、緑内障は、両眼の著しい不可逆的な視野喪失、及び失明をもたらす。
【０００４】
緑内障は、眼圧（ＩＯＰ）を下げようと試行することによって管理される。米国、欧州、及び一部の他の先進工業国において、一次治療は、一般的に、点眼による薬物治療である。そのような薬物治療は、βブロッカー、プロスタグランジン、αアドレナリン作動薬、及び炭素脱水酵素阻害薬を含む。薬物治療ができない患者について、並びに、日常の投薬及び頻繁な経過観察に対して経済及び流通の障壁が存在する世界の他の地域において、処置レジメは主に外科的介入である。
【０００５】
緑内障を処置するための最も一般的な外科手技は、線維柱帯切除術と呼ばれる（図２参照）。これは、房水を、眼の中から、保護されたトラップドア（ｔｒａｐｄｏｏｒ）を介して、房水が吸収される、強膜の上方且つ結膜の下又は中にある小さいリザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）又は流路（「ブレブ」と称する）へと排出することを可能にする。
【０００６】
緑内障処置の実務の近年の発展は、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントの使用である。ほとんどのＭＩＧＳインプラントは、切り出しデバイス、すなわち、眼の内部から埋め込まれるデバイスである。これらのデバイスのほとんどは、シュレム管又は毛様体上腔のいずれかへと房水を導く。ＭＩＧＳデバイスの一部は、強膜を貫通してドレナージ・ブレブに至る種類の、結膜を含むＭＩＧＳシャントである。これらのインプラントは、結膜下腔内で前房をブレブに接続するためにより容易に配置することができる、流れを制御されたデバイスを使用することによって、時間がかかり技能を要する線維柱帯切除術の生成に取って代わる。これらのＭＩＧＳインプラントには、緑内障に対する優れた外科処置として線維柱帯切除術に取って代わる可能性がある。選択的レーザ線維柱帯切除術を、シュレム管又は毛様体上腔へのマイクロシャントを切り出すことができるように、単独で、又は、様々な治療を増強するために使用することができる。
【０００７】
非外科処置にまさる圧倒的な治療的利点にもかかわらず、ドレナージ手術及びデバイスは、術後瘢痕化によって臨床的に制限される。例えば、ＭＩＧＳインプラントの主な難点の１つは、瘢痕の形成又は創傷の回復によるブレブの障害であり、これによって、ドレナージが不十分になり、したがって、ＭＩＧＳインプラントの治療効果が低減する結果となる。これに対処する試みは、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ：ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）及び５−フルオロウラシル（５ＦＵ：５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）のような代謝拮抗物質を施与することを含む（図５Ｂ参照）。これらの代謝拮抗物質は、液体の形態で使用され、注入によって、又は、薬剤に含浸された超微細手術用スポンジを結膜の下の手術部位に直接的に配置することによってのいずれかで送達される。
【０００８】
代謝拮抗物質（例えば、ＭＭＣ及び５ＦＵ）と関連付けられる問題の１つは、それらがＭＩＧＳ関連ブレブを良好に保持しないことである。一部の報告によれば、３年又は５年での失敗率は５０％に達する。本発明は、ＭＩＧＳと組み合わせて代謝拮抗物質の代わりにβ線を使用する固有の技術的特徴を提供する。β線は、代謝拮抗物質よりも驚異的に良好にブレブを保持し、本明細書において記載されている理由から自明ではない。
【０００９】
放射線物理学
放射性核種又はラジオアイソトープとしても知られる放射性同位体は、不安定な核を有し、安定した形態へと崩壊する間に放射線を放出する元素である。放射性核から安定した核への崩壊にはいくつかの段階があり得る。放射性崩壊には、α、βマイナス、β＋、及び電子捕獲の４つの種類がある。崩壊過程後の脱励起において、娘核によってγ線が放出され得る。これらの放出は、別の原子から電子を開放するほど十分に強力であるため、電離放射と考えられる。
【００１０】
治療用放射性核種が、自然に発生し得るか、又は、例えば、原子炉若しくは粒子加速器によって人工的に生成され得る。放射性核種発生装置が、自然崩壊後に親同位体から娘同位体を分離するために使用される。
【００１１】
４つの崩壊過程後の放射性同位体の非限定例が、本明細書において与えられる：（１）α崩壊：ラジウム２２６、アメリシウム２４１、（２）βマイナス：イリジウム１９２、セシウム１３７、リン３２（Ｐ−３２）、ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、ルテニウム１０６、ロジウム１０６、（３）βプラス：フッ素１８、（４）電子捕獲：ヨウ素１２５、パラジウム１０６。γ放出の例は、イリジウム１９２及びセシウム１３７を含む。
【００１２】
半減期は、放射性物質の原子の半分が崩壊するのにかかる時間として定義される。様々なラジオアイソトープの半減期は、数マイクロ秒から数十億年に及び得る。
【００１３】
放射性崩壊過程における放射能という用語は、１秒あたりの崩壊の回数を指す。所与の線源における放射能の測定単位は、キュリー（Ｃｉ）及びベクレル（Ｂｑ）である。１ベクレル（Ｂｑ）は１秒あたり１回の崩壊である。より古い単位がキュリー（Ｃｉ）であり、１Ｃｉは３．７×１０１０Ｂｑである。
【００１４】
小線源療法
米国医療物理学会（ＡＡＰＭ）によれば、小線源療法とは、「悪性腫瘍又は非悪性病変を照射するための標的ボリュームから短距離における小さい封入放射能源の臨床使用」である。合衆国行政規制集（ＵＳ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）によれば、放射性核種小線源照射療法源（ＲＢＳ：Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｏｕｒｃｅ）とは、「金、チタン、ステンレス鋼、又は白金から作製される密閉容器内に封止され得る放射性核種から構成され、医療目的で、治療のための核放射線源として体表又は体腔若しくは組織に配置されるように意図されたデバイス」である。他の形態の小線源治療用線源も、実務においては使用される。例えば、市販の原体線源は、リン３２（Ｐ−３２）に化学的に結合されたポリマーから作成される柔軟な薄膜である。別の製品は、ＴｈｅｒａＳｐｈｅｒｅ（登録商標）であり、これは、イットリウム９０を含有する数百万の微視的な放射性ガラス・ミクロスフェア（直径２０〜３０マイクロメートル）から構成される、肝細胞がん（ＨＣＣ）に対する放射線療法処置である。他の形態の小線源療法は、ラジオアイソトープの代わりに、Ｘ線発生装置を線源として利用する。
【００１５】
一般的に、医療実務において、小線源療法は、局所又はプラーク小線源療法、腔内、且つ介在性として分類することができる。
【００１６】
小線源療法の一部の実施態様は、永続的に埋め込まれるＲＢＳを利用する。例えば、前立腺がんに対する低線量率（ＬＤＲ）小線源療法において、標準の治療処置である放射性ヨウ素１２５ＲＢＳは、前立腺内に直接的に配置され、前立腺に無期限に留まる。
【００１７】
別の実施態様において、高線量率（ＨＤＲ）小線源療法ＴｈｅｒａＳｐｈｅｒｅは、肝腫瘍に供給する動脈内に注入される。これらのマイクロスフェアはその後、肝臓の毛細血管を閉塞させ、毛細血管内に留まり、悪性腫瘍に高レベルのイットリウム９０放射線を浴びせる。これらの両方の実施態様において、全線量は、ラジオアイソトープ全体を消費することによって与えられる。
【００１８】
小線源療法の一部の他の実施態様は、ＲＢＳの一時的配置を利用する。例えば、アフター・ローディング高線量率（ＨＤＲ）小線源療法においては、非常に微小なプラスチック・カテーテルが前立腺内に配置され、一連の放射線処置がこれらのカテーテルを通じて与えられる。コンピュータ制御式機械が、照射されているボリューム全体を通じてロケーションにおいて指定の滞留時間にわたって単一の高放射性イリジウム１９２ＲＢＳを１つずつカテーテル内へと押し込む。カテーテルはその後、容易に引き出され、前立腺に放射性物質は残らない。
【００１９】
ＲＢＳの一時的な配置の別の実例は、ステント埋め込み後の冠状動脈の再狭窄に対する予防的治療を含む。これは、冠状動脈内にカテーテルを配置し、その後、カテーテルにＨＤＲ放射線源を挿入し、血管壁に十分な線量を送達するために所定の時間にわたってそれをそこで保持することによって、処置に成功している非悪性条件である。
【００２０】
本発明は、瘢痕の形成又は創傷の回復の回避を助ける、ブレブ内の線維成長及び／又は炎症を抑制又は低減するなどのために、例えば、異物と関連付けられるブレブなど、機能性ドレナージ・ブレブを効果的に維持するために、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラント（など）と組み合わせた、β線の施与を特徴とする処置の方法を提供する。下記に詳細に論じるように、線維柱帯切除術タイプの緑内障処置におけるβ線の使用は、当業者によって長らく推奨されていなかったが、ＭＩＧＳインプラントの使用と組み合わせたときに、ブレブの障害の防止に驚異的に効果的であることが分かっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ayyala et. al., Arch Ophthalmol. 1999;117:233-236
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【非特許文献１２】Research ethics committees: basic concepts for capacity-building. World Health Organization 2009
【非特許文献１３】Maier, 2016, Int. J. Mol. Sci. 17, 102; doi:10.3390/ijms17010102
【非特許文献１４】Wells AP, Ashraff NN, Hall RC, et al. Comparison of two clinical bleb grading systems. Ophthalmology 2006;113:77-83
【非特許文献１５】Dhingra S, Khaw PT. The Moorfields Safer Surgery System. Middle East African Journal of Ophthalmology. 2009;16(3):112-115
【非特許文献１６】Dohlman et al., 2005, Digital Journal of Ophthalmology 11(2)
【非特許文献１７】1991, British Journal of Ophthalmology 75:580-583
【非特許文献１８】Palmer, Antony L., Andrew Nisbet, and David Bradley. "Verification of high dose rate brachytherapy dose distributions with EBT3 Gafchromic film quality control techniques." Physics in medicine and biology 58.3 (2013): 497
【非特許文献１９】the NRC Information Notice 96-66: United States Nuclear Regulatory Commission, Office of Nuclear Material Safety and Safeguards, Washington D.C. 20555, December 13, 1996
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
驚くべきことに、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントなどと、β線の施与とを組み合わせる特定の処置方法及びシステムは、例えば、異物によって誘起される瘢痕の形成又は創傷の回復を低減又は抑制すること、ブレブ内の線維成長及び／又は炎症を抑制又は低減することなどによって、機能性ドレナージ・ブレブの維持に効果的であることが発見されている。線維柱帯切除術（インプラントを用いない外科技法）とは異なり、ＭＩＧＳ手技は、眼に異物を埋め込み、したがって、瘢痕反応に対するβ線の効果がＭＩＧＳ埋め込み及び線維柱帯切除手術において同じであると期待することはできない。加えて、線維柱帯切除術タイプの緑内障処置におけるβ線の使用は、当該技術分野において長らく推奨されていなかった。しかしながら、β線は、ＭＩＧＳインプラントの使用と組み合わせたときに、ブレブの障害の防止に驚異的に効果的であることが分かっている。
【００２３】
ＭＩＧＳインプラント異物によって誘起される瘢痕反応に対するβ線の効果の予測不可能性
線維柱帯切除手術及びＭＩＧＳ埋め込みによって引き起こされる瘢痕反応が同じであることを証明する証拠は見つかっていない。事実、反応は著しく異なり得ることが強く示唆されている。それゆえ、当業者は、β線が、ＭＩＧＳインプラントによって引き起こされる瘢痕反応にどのように影響を及ぼすかを予測することができない。
【００２４】
ＭＩＧＳインプラントは眼の中に埋め込まれる異物であるため、インプラントの生体適合性が瘢痕反応にどのように影響を及ぼすかには疑問がある。緑内障ドレナージ・デバイスのための異なる生体材料を比較した研究において、「結膜下腔内に異なる生体材料を埋め込んだ後の炎症反応は様々であり得、手術の成功又は失敗に寄与し得る」と述べられている（非特許文献１）。ＩｎｎＦｏｃｕｓ  ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）インプラントに関する生体適合性研究では、以下のように記述されている：「生体材料によって誘起される線維形成反応及び炎症反応は、成功の主要な決定要因である。形状、柔軟性、弾性率、及びテクスチャのような他の要因も、びらん、押し出し、炎症、及び瘢痕化と関連付けられ得る」（非特許文献２）。
【００２５】
異物反応の十分な解説のある課題の追加の例は、「［緑内障ろ過手術は］瘢痕化のために失敗することが多い。瘢痕化を最小限に抑えるために様々な結膜インプラントが開発されているが、異物反応及びカプセル形成を引き起こす可能性があり、結果として効率が低減し、薬物動態が準最適になる」（非特許文献３）。線維柱帯切除手術（異物が埋め込まれない）及びＭＩＧＳ（異物が埋め込まれる）に対する瘢痕化反応は同じではないと産業上は期待されるため、β線がＭＩＧＳデバイス埋め込みからの瘢痕化にどのように影響を及ぼすかを予測することは不可能である。
【００２６】
緑内障処置に対するβ線の使用に否定的な教示
１．マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）がβ線よりも効果であるという産業上の期待
β線はマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）よりも有効でなく、有効性は５フルオロウラシル（５ＦＵ）と同様でしかないと従来技術は教示しているため、液体代謝拮抗物質よりもβ線が選択されることは、当業者にとっては驚くべきことである。簡潔には、β線は、緑内障ドレナージ手術について代謝拮抗物質として５ＦＵと概ね同等であると報告されており、ＭＭＣは同じ用途について５ＦＵよりも優れていると報告されている。それゆえ、ＭＭＣは、緑内障ドレナージ手術の代謝拮抗物質としてβ線よりも有効であると教示されている。より具体的には、線維柱帯切除術タイプの緑内障手術を含む２０１６年の研究（非特許文献４）は、以下のように結論づけている：「最初に、超音波線維柱帯切除手術における代謝拮抗物質としての５ＦＵの使用とβ線の使用との間の差の証拠はない」。加えて、線維柱帯切除術タイプの緑内障手術における創傷治癒に関してＭＭＣと５ＦＵとを比較したＣａｂｏｕｒｎｅ他による２０１５  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  ｒｅｖｉｅｗ（非特許文献５）は、以下のように結論づけている：「本調査は、術後１年目における線維柱帯切除術の失敗の危険性が、５−ＦＵを用いて処置した参加者と比較して、ＭＭＣを用いて処置した参加者においてより低いことを示した」。したがって、線維柱帯切除手技によるβ線の有効性は５ＦＵの有効性と同様であることが示されており、５ＦＵはＭＭＣと比較して有効性に劣ることが示されており、当該文献は、ＭＭＣがβ線よりも有効な代謝拮抗物質であると教示している。
【００２７】
さらに、翼状片手術における術中マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）及びβ線使用の直接比較研究は、「有茎結膜弁を使用した翼状片手術のための補助処置として、術中マイトマイシンＣはβ線照射よりも有効である」ことを示した（非特許文献６）。このように、従来技術は、β線の使用について否定的に教示しており、代わりに、ＭＭＣがより有効な代謝拮抗物質であると教示している。
【００２８】
２．マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）がβ線よりも包括的な浸透を可能にするという産業上の期待
第２に、従来技術は、液体代謝拮抗物質が広い処置面積にわたる分散により適していると教示しているため、液体代謝拮抗物質の代わりにβ線を使用することは驚くべきことである。この広い処置面積の重要性は、Ｓｉｒ．  Ｐｅｎｇ  Ｋｈａｗによって開発されたＭｏｏｒｆｉｅｌｄｓ安全手術システム（Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓ  Ｓａｆｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）において強調されている（非特許文献７）。システムを紹介したこの刊行物は、ＭＭＣを用いた以前の局所的処置は、「薄い、嚢胞性のブレブ」をもたらしたと指摘している。改善されたシステムの重要な構成要素の１つは、ＭＭＣを用いて「可能な限り大きい面積」を処置することである。重要なことに、この刊行物は、「臨床的に、［ＭＭＣを用いた］処置の表面積を拡大する結果として、より拡散した非嚢胞性の領域がもたらされることを指摘している。それによってまた、そうでなければ水溶液流を制限し、隆起した嚢胞性の無血管ブレブの発現を促進してしまう、リング・オブ・スチールの発現をも防止する。
【００２９】
自由に流れ、広く拡散する液体代謝拮抗物質とは著しく対照的に、眼科用途のβ線の使用は従来、極端に集中化されていた。用量を再現可能にするには、アプリケータを指定の時間期間にわたって定位置に保持する必要があるため、処置面積は、アプリケータ・ヘッドのサイズによって設定される。眼科用アプリケータ・ヘッドの典型的な直径は１０〜１４ｍｍ程度しかなく、ヘッドの一部のみが有効直径（４．３〜８．９ｍｍに及ぶと報告されている）を含む（非特許文献８）。有効直径内でさえ、放射線量の強度は、放射線量の中心からの距離が増大するにつれて急速に下降する。
【００３０】
加えて、β線は、組織に効果的に浸透することが不可能であり、アプリケータの中心に近い表面積の処置に制限される。これは、放射線量の強度が、アプリケータからの距離が増大するにつれて非常に急速に下降するためである。例えば：「［β線は］１ミリメートル未満の深さと非常に局所的にしか浸透しないベータ線を放出する放射線アプリケータを使用して、術中に施与される」（非特許文献９）。
【００３１】
Ｓｏａｒｅｓ他における眼科用アプリケータの試験は、同じモデルのアプリケータ間でさえ、放射線量パターンが不規則であり、変動が大きいことを示した。それらのアプリケータの多くは、有効部分が、アプリケータの中心に位置合わせさえされていなかった。さらに、安全上の懸念によって、Ｃａｓｔｒｏｖｉｅｊｏ場形成マスクを取り付けることによって翼状片処置に使用される眼科用アプリケータにおける治療面積が狭くなっていた。これらのマスクの効果は、Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓ安全手術システムによって否定的に教示されているもののような、狭窄された局所的施与を可能にすることである。Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓ安全手術システムは、標準治療であると考えられる。
【００３２】
したがって、ＭＭＣのような代謝拮抗物質は、広い面積にわたって分散することができる、自由に流れる溶液である一方、β線による処置は、はるかにより局所的に制限されている。現在の教示は、健常な広範性のブレブを形成するためには、広い分散が重要であり得るということである。β線は、ＭＭＣの同じように、組織にわたって流体的に分散することができない。この制限によって、当業者が、現在、液体代謝拮抗物質を用いた浸透によって処置されている広い面積を効果的に処置することが可能であるものとして、β線を想定することが妨げられる。このように、従来技術は、β線の使用について否定的に教示しており、代わりに、液体代謝拮抗物質がより広く望ましい処置を可能にすると教示している。容易に分散される液体の代わりに、局所的な施与と長らく関連付けられてきた治療アプローチを使用することは驚くべきことである。
【００３３】
３．ベータ線が白内障と関連付けられるという産業上の危惧
第３に、β線と白内障との間の相関が長い歴史にわたって報告されているため、液体代謝拮抗物質の代わりにβ線を使用することは、驚くべきことである。主だった眼科医によって、ベータ線が白内障を引き起こすという考えが広く保持されているため、β線は緑内障処置において避けられていた。例えば、「緑内障手術に対するβ線」（Ｂｅｔａ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  Ｓｕｒｇｅｒｙ）と題する、５５１人を無作為に選出した４回の試験に関する２０１２  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  ｒｅｖｉｅｗ（非特許文献９）は、「β線照射を受けた人は術後に白内障のリスクが増大した」と結論づけた。追加の例として：Ｍｅｒｒｉａｍ他は、単回の処置に関する、白内障を発生する最小の線量は、レンズ上皮に対する２００ｃＧｙであり、白内障の確率は７５０ｃＧｙの線量で１に近づくと結論づけている（非特許文献１１による要約された非特許文献１０を参照）。当該文献は、医学界が、ベータ線を用いた緑内障の処置を避けるように教示していることを明らかにしている。
【００３４】
ベータ線に関する同じ２００３  ｒｅｖｉｅｗにおいて、非特許文献１１はまた、眼科におけるβ線の使用に関する否定的な研究報告のいくつかを記述している。報告は、「翼状片に対するβ線による悪影響が広く報告されている。先行する報告は、翼状片手術後に臨床的に使用されたものよりもはるかに高い線量のレンズ混濁、結膜毛細血管拡張症、及び他の副作用に集中している」ということ、及び、「翼状片に対するβ線の使用は減少しており、結膜自己移植及び局所的なマイトマイシンＣが現在広く使用されている」ということを強調している。さらに、他者によって指摘されている悪影響に加えて、Ｋｉｒｗａｎはまた後に、線維柱帯切除術患者の処置に対するβ線の使用に関する自身の研究において、悪影響を報告している。
【００３５】
線維柱帯切除術タイプの緑内障手術の成功に対するβ線の効果に関する、十分な能力の、制御下での無作為研究が、Ｋｉｒｗａｎによって２００６年に公開された。特に、研究は、「術後２年の間に、β線放射アームにおける白内障手術のリスク（線維柱帯切除術の既知の合併症）が増大する」ことを実証した。研究の２年後において、摘出を必要とする白内障を発現するリスクは、放射群においては１６．７％であり、プラセボ群においてはわずか３．２％であった。Ｋｉｒｗａｎは、「β線がさらなる手術の必要性を増加させるとすると、線維柱帯切除術を用いた単一の治療の利点ははるかに減少する」と指摘している。
【００３６】
β線の施与後の白内障の以前から認められているリスク及び後続の観察される発生は、緑内障処置におけるβ線の使用を強く思いとどまらせるものであった。無作為の管理下における臨床試験結果は、β線治療と関連付けられる白内障の発生の顕著な増大を明らかにしており、Ｋｉｒｗａｎ著者は、「組み合わせ手術（β線を用いた線維柱帯切除術＋白内障摘出）の．．．緊急調査」を求めた。
【００３７】
倫理に関与する調査は、ヘルシンキ宣言及びベルモント・レポートにおいて表現されているもののような、国際倫理基準へのコミットメントを必要とする。世界保健機関（非特許文献１２）は、研究倫理委員会が、人間の参加者による、国際的及び局所的に許容されている倫理指針に従っていることを確かめるための、提案された研究を審査していると指摘している。研究倫理委員会による審査は、人間の参加者が関与する調査を統制する国際的な倫理規範、及び、多くの法域における現地法によって要求されている。調査のリスク及び利益の特定及び評価におけるそれらの役割に照らして、研究倫理委員会は、科学及び医学の専門知識を有する個人を含まなければならない。医学的介入を伴う研究において、研究倫理委員会は、適切なケア及び処置が参加者に与えられることを確定しなければならない。
【００３８】
「米国（ＵＳＡ）政府の資金援助を受けた調査は、調査が行われる状況にかかわりなく、連邦政府資金によるヒト被験者の調査の範囲及び審査を定義及び規制する「コモン・ルール」（４５  ＣＦＲ  ４６）に従わなければならない」（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ３４９１７５３／０）。「医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）は、施設内治験審査委員会（ＩＲＢ：ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｂｏａｒｄ）を、試験及びその開始の承認のすべての態様を審査することによって、臨床試験に関与する人間の権利、安全及び福祉を保護するために公式に指定された団体として定義している。ＩＲＢはまた、医療機関内倫理委員会（ＩＥＣ：ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｔｈｉｃｓ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）とも呼ばれ得る。ＩＲＢ／ＩＥＣは、臨床試験実施計画の妥当性並びに研究参加者のリスク及び利益を審査する。ＲＢ／ＩＥＣメンバは、試験の科学的、医学的及び倫理的態様を審査するために、総合的に資格付与される必要がある。ＩＲＢ／ＩＥＣは．．．少なくとも５人のメンバ．．．提案されている試験の科学、医学態様並びに倫理を審査及び評価することが可能である適格なメンバを有する必要がある」（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｐｄｉ．ｃｏｍ／Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ−Ｉｎ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ−Ｔｒｉａｌｓ／Ｂｅｃｏｍｅ−ａｎ−Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ／Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ−Ｒｅｖｉｅｗ−Ｂｏａｒｄ）。ＵＳ  ２１  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ  ５６（２２）（ｃ）は、「施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）とは、ヒト被験者が関与する生物医学的調査の審査、開始の承認、及び定期的審査の実行のために施設によって公式に指定される任意の会議、委員会、又は他の団体を意味する。そのような審査の主な目的は、ヒト被験者の権利及び福祉の保護を保証することである」と宣言している。両方の国際基準、及び、米国におけるＵＳ  ２１  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ  ５６  Ｓｅｃ．  ５６．１０７は、「各ＩＲＢは、特定の調査活動を審査するのに必要な専門適性を保持する．．．少なくとも５人のメンバを有する必要があり、ＩＲＢは、施設内のコミットメント及び規制、適用法、並びに職業上の行為及び実践の基準に関して、提案されている調査の許容可能性を確認することが可能である必要がある」と命じている。「Ｇｒｉｍｅｓ  ｖ．  Ｋｅｎｎｅｄｙ  Ｋｒｉｅｇｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｉｎｃ．において、メリーランド州裁判所は、そのようにしたことを非難されているが、ニュルンベルク綱領を、「人体実験に対するインフォームド・コンセントの法律の最も完璧で信頼できる陳述」（強調は引用者による）として称賛している。当該裁判所は、その後、続けて、人体実験の被験者に与えられる保護に関して明確な一連の責務を確立するためにニュルンベルク綱領を米国判例法律学に組み込むべきであるという、その全般的な根拠であると考えられるものを裏付けるためにいくつかの著作物を引用している」（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ１０６９０２５）。
【００３９】
β線治療患者群における白内障増大のＫｉｒｗａｎ研究の知見に従って、Ｄｈａｌｌａは、β線治療の、水晶体超音波乳化吸引との併用処置計画を研究した。Ｄｈａｌｌａヒト臨床研究は、β線投与時に、患者の生来の水晶体を外科的に除去した。研究著作物は、この実施計画は「［既存の］白内障が重大な障害を引き起こさない場合に、通常、外科的介入を保証しない」患者においてさえ、倫理にかなっていると主張している。言い換えれば、通常条件下で、これらの患者は、局所的な標準治療が外科的介入を保証しないため、白内障手術を受けられない。Ｄｈａｌｌａβ線治療実施計画は、β線のみの使用による白内障の発生の増大のＫｉｒｗａｎ研究知見のために、患者の生来の水晶体を除去する追加の外科的介入を含んでいた。
【００４０】
Ｄｈａｌｌａ実験研究の倫理的であるとしての承認において、ヒト研究医療機関内倫理委員会決定は、緑内障ろ過手術への独立した補助処置としてβ線治療を使用することに否定的な、直接の信頼できる教示を与えている。
【００４１】
Ｄｈａｌｌａ実験ヒト研究の結果は否定的であったことに留意されたい。「［その］研究サンプルサイズ計算は、標準処置である５ＦＵ［５フルオロウラシル］にまさるβ線の優先度の検出に基づいていた．．．５フルオロウラシルとβ線との間に大きな差は検出されなかった。」Ｄｈａｌｌａ研究の残念な研究結果は、医学界に、β線は代謝拮抗物質５ＦＵよりも優れていなかったことを知らしめた。
【００４２】
５ＦＵ及びＭＭＣのような代謝拮抗物質がβ線よりも有効であるという産業上の期待は、５ＦＵ及びＭＭＣがβ線よりも包括的な浸透を可能にするという期待、並びに、β線が白内障と関連付けられるという危惧と組み合わさって、β線の使用について強く否定的に教示している。したがって、緑内障の処置のために機能性ドレナージ・ブレブを維持するために、ＭＩＧＳインプラントとともにβ線を使用することは、当業者にとって驚くべきことである。
【００４３】
特定の実施例の概要
本明細書において使用される場合、「β線源」又は「β線の線源」という用語は、「ラジオアイソトープ」という用語を参照することができる。本明細書における方法又は組成物のいずれかにおいて、ラジオアイソトープ又はβ線の線源は、ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）、リン３２（Ｐ−３２）、ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００４４】
本発明は、緑内障を処置する方法において使用するためのものであり得る、β線を放出するラジオアイソトープ、β線の線源を含む医薬組成物、β線の線源を含む放射性組成物、β線を放出する放射性組成物、及びβ線を放出する放射能源を特徴とする。本発明は、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントを用いて緑内障について処置されている人間の眼におけるドレナージ・ブレブの瘢痕形成を低減又は防止する方法において使用するためのものであり得る、β線を放出するラジオアイソトープ、β線の線源を含む医薬組成物、β線の線源を含む放射性組成物、β線を放出する放射性組成物、及びβ線を放出する放射能源を特徴とする。
【００４５】
本発明はまた、人間の眼の中の異物と関連付けられるドレナージ・ブレブの瘢痕形成を低減又は防止する方法において使用するためのものであり得る、β線を放出するラジオアイソトープ、β線の線源を含む医薬組成物、β線の線源を含む放射性組成物、β線を放出する放射性組成物、及びβ線を放出する放射能源をも特徴とする。
【００４６】
いくつかの実施例において、本方法は、緑内障について処置されている患者の眼の中に低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントを埋め込むことを含む。インプラントは、結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間にブレブを形成するために、経強膜的に埋め込まれる。本方法は、ラジオアイソトープ又はβ線の線源（又は放射性組成物、医薬組成物など）から眼の標的領域へとβ線を施与することをさらに含み、標的領域は、ブレブの少なくとも一部分である。本明細書における方法は、機能性ドレナージ・ブレブを維持するのに有効であり得る。
【００４７】
本発明はまた、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）を用いて緑内障について処置されている又は処置された人間の眼におけるドレナージ・ブレブの瘢痕形成の防止又は低減に使用するための使用するためのβ線を放出するラジオアイソトープをも特徴とする。ラジオアイソトープは、ラジオアイソトープからのβ線が眼の標的領域へと施与されるように、ラジオアイソトープが眼に投与されることを特徴とし、標的領域は、ブレブの少なくとも一部分である。本発明はまた、異物と関連付けられるドレナージ・ブレブの瘢痕形成の防止又は低減に使用するための使用するためのβ線を放出するラジオアイソトープをも特徴とし、ラジオアイソトープからのβ線が眼の標的領域へと施与されるように、ラジオアイソトープが眼に投与されることを特徴とし、標的領域は、ブレブの少なくとも一部分である。
【００４８】
本発明はまた、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）を用いて緑内障について処置されている又は処置された人間の眼におけるドレナージ・ブレブの瘢痕形成を防止又は低減する方法において使用するためのβ線の線源を含む組成物をも特徴とする。組成物は、β線の線源からのβ線が眼の標的領域へと施与されるように、組成物が眼に投与されることを特徴とし、標的領域は、ブレブの少なくとも一部分である。
【００４９】
本発明はまた、眼の緑内障を処置する方法において使用するためのβ線の線源を含む組成物をも特徴とし、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントが、結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間にブレブを形成するために、経強膜的に埋め込まれる。組成物は、β線の線源からのβ線が眼の標的領域へと施与されるように、組成物が眼に施与されることを特徴とし、標的領域は、ブレブの少なくとも一部分である。
【００５０】
本発明はまた、緑内障を処置する方法において使用するためのβ線の線源を含む放射性組成物をも特徴とする。いくつかの実施例において、方法は、緑内障について処置されている患者の眼の中に低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントを埋め込むことであって、インプラントは、結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間にブレブを形成するために、経強膜的に埋め込まれる、埋め込むことと、β線の線源から眼の標的領域へとβ線を施与することであって、標的領域は、ブレブの少なくとも一部分である、施与することとを含む。本明細書における方法は、機能性ドレナージ・ブレブを維持するのに有効であり得る。放射性組成物（例えば、β線）は、処置中に消費される。
【００５１】
本発明はまた、眼の中の異物と関連付けられるドレナージ・ブレブの瘢痕形成を防止又は低減する方法において使用するためのβ線の線源を含む放射性組成物をも特徴とする。いくつかの実施例において、方法は、患者の眼の中に異物を埋め込むことであって、異物は、ブレブ（例えば、結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間のブレブ）を形成する、埋め込むことと、β線の線源から眼の標的領域へとβ線を施与することであって、標的領域は、ブレブの少なくとも一部分である、施与することとを含む。本明細書における方法は、機能性ドレナージ・ブレブを維持するのに有効であり得る。放射性組成物（例えば、β線）は、処置中に消費される。
【００５２】
本明細書における方法及び組成物を参照すると、いくつかの実施例において、インプラントは、眼の前房と、眼の結膜下腔又は結膜とテノン鞘との間の空腔のいずれかとの間の挿入するためのものである。
【００５３】
本明細書における方法及び組成物を参照すると、特定の実施例において、β線の線源又はラジオアイソトープは、一定線量のβ線を標的に与え、標的上の任意の点における線量は、標的上の任意の他の点における線量の１０％以内である。いくつかの実施例において、ラジオアイソトープ又はβ線の線源の直径は、４〜１５ｍｍである。
【００５４】
いくつかの実施例において、ＭＩＧＳインプラントは、流動制御式ドレナージ・デバイスである。いくつかの実施例において、ＭＩＧＳインプラントは、ブレブを形成する、眼の中のインプラントである。
【００５５】
いくつかの実施例において、ラジオアイソトープ又はβ線の線源は、アプリケータに取り付けられる（例えば、図３参照、図５Ａ参照）。ラジオアイソトープ又はβ線の線源は、アプリケータに取り外し可能に取り付けられてもよい。ラジオアイソトープ又はβ線の線源は、アプリケータに固定的に取り付けられてもよい。特定の実施例において、アプリケータは、ハンドルと、遠位部分と、β線の線源又はラジオアイソトープのための空洞又は取り付け部位とを備える。いくつかの実施例において、アプリケータは、β線の線源又はラジオアイソトープを一時的に遮蔽するための取り外し可能キャップをさらに備える。キャップは使い捨てであってもよい。いくつかの実施例において、キャップは再利用可能である。
【００５６】
本明細書における方法及び組成物を参照すると、いくつかの実施例において、標的はブレブ全体である。いくつかの実施例において、標的であるブレブの部分は、ブレブの周縁である。いくつかの実施例において、標的であるブレブの部分は、ブレブの周縁、及び、ブレブの中心と周縁との間の部分である。いくつかの実施例において、標的領域は、ＭＩＧＳインプラントの端部を囲む。
【００５７】
本発明はまた、緑内障について処置されている眼のブレブにおける線維成長及び炎症を抑制又は低減する方法をも特徴とする。本発明はまた、緑内障について処置されている患者の眼の機能性ドレナージ・ブレブを維持する方法をも特徴とする。本発明はまた、ＭＩＧＳインプラントの機能を増強する方法をも特徴とする。本発明はまた、緑内障を処置する方法をも特徴とする。本発明はまた、眼の中の眼圧（ＩＯＰ）を低減する方法をも特徴とする。
【００５８】
本発明はまた、眼の中の異物と関連付けられるブレブにおける線維成長及び炎症を抑制又は低減する方法をも特徴とする。
【００５９】
上記の方法を参照すると、いくつかの実施例において、方法は、β線を眼の標的に放出するラジオアイソトープを施与することを含み、標的は、ＭＩＧＳインプラントによって形成される、眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内の、ブレブの少なくとも一部分である。いくつかの実施例において、方法は、β線の線源を眼の標的に施与することを含み、標的は、ＭＩＧＳインプラントによって形成される、眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内の、ブレブの少なくとも一部分である。いくつかの実施例において、方法は、眼の中にＭＩＧＳインプラントを埋め込むことであって、インプラントは、経強膜的に挿入され、眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内にブレブを形成させる、埋め込むことと、眼の標的へとβ線を放出するラジオアイソトープを施与することであって、標的は、ブレブの少なくとも一部分である、施与することとを含む。いくつかの実施例において、方法は、眼の中にＭＩＧＳインプラントを埋め込むことであって、インプラントは、経強膜的に挿入され、眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内にブレブを形成させる、埋め込むことと、眼の標的へとβ線の線源を施与することであって、標的は、ブレブの少なくとも一部分である、施与することとを含む。
【００６０】
上記の方法を参照すると、いくつかの実施例において、β線は、テノン鞘上の線維成長の細胞周期停止を引き起こして、ブレブ障害をもたらす線維形成過程及び炎症を抑制又は低減する。いくつかの実施例において、β線は、ブレブ障害を引き起こす線維形成過程及び炎症を低減又は抑制する。いくつかの実施例において、方法は、ブレブのドレナージ機能を維持するのに有効である。いくつかの実施例において、β線は、ブレブの機能を維持して、ＭＩＧＳインプラントが眼の前房から房水を排出することを可能にするのに有効である。いくつかの実施例において、方法は、眼圧（ＩＯＰ）を低減するのに有効である。
【００６１】
本発明はまた、緑内障を処置する方法をも特徴とし、ＭＩＧＳインプラントが経強膜的に挿入され、眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内にブレブを形成させる。本発明はまた、眼圧（ＩＯＰ）を低下させる方法をも特徴とし、ＭＩＧＳインプラントが経強膜的に挿入され、眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内にブレブを形成させる。本発明はまた、緑内障について処置されている眼のブレブにおける線維成長及び炎症を抑制又は低減する方法をも特徴とし、ＭＩＧＳインプラントが経強膜的に挿入され、眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内にブレブを形成させる。本発明はまた、緑内障について処置されている患者の眼の機能性ドレナージ・ブレブを維持する方法をも特徴とし、ＭＩＧＳインプラントが経強膜的に挿入され、眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内にブレブを形成させる。本発明はまた、ＭＩＧＳインプラントの機能を増強する方法をも特徴とし、ＭＩＧＳインプラントが経強膜的に挿入され、眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内にブレブを形成させる。
【００６２】
上記の方法を参照すると、いくつかの実施例において、方法は、眼の標的領域にβ線を放出するラジオアイソトープを施与することを含み、標的領域は、ブレブの少なくとも一部分である。いくつかの実施例において、方法は、眼の標的領域へのβ線の線源を施与することを含み、標的領域は、ブレブの少なくとも一部分である。
【００６３】
上記の方法を参照すると、いくつかの実施例において、β線は、テノン鞘上の線維成長の細胞周期停止を引き起こして、ブレブ障害をもたらす線維形成過程及び炎症を抑制又は低減する。いくつかの実施例において、β線は、ブレブ障害を引き起こす線維形成過程及び炎症を低減又は抑制する。いくつかの実施例において、方法は、ブレブのドレナージ機能を維持するのに有効である。いくつかの実施例において、β線は、ブレブの機能を維持して、ＭＩＧＳインプラントが眼の前房から房水を排出することを可能にするのに有効である。いくつかの実施例において、方法は、眼圧（ＩＯＰ）を低減するのに有効である。
【００６４】
本発明はまた、中に異物がある眼における炎症を低減する方法をも特徴とし、異物は、眼の前房と眼の結膜下腔との間、又は、眼の前房と、結膜及びテノン鞘の間の空腔との間に挿入される低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントであり、インプラントは、房水を排出するためのブレブの形成を引き起こす。いくつかの実施例において、方法は、眼の標的領域にβ線を施与する（例えば、β線の線源を施与する、β線を放出するラジオアイソトープを施与する）ことを含み、標的領域はブレブの少なくとも一部分であり、β線は、異物の存在によって引き起こされる炎症を低減するのに有効である。
【００６５】
本発明はまた、β線を放出するためのアプリケータを準備する方法をも特徴とする。いくつかの実施例において、方法は、β線を放出するラジオアイソトープ（又はβ線の線源など）をアプリケータ内の空洞内へと挿入することを含み、アプリケータは、ハンドルと、空洞を有する遠位部分とを備え、ラジオアイソトープ（又はβ線の線源など）は、一定の放射線量を標的に与えるように構築されており、標的上の任意の点における線量は、標的上の任意の他の点における線量の１０％以内である。
【００６６】
前述の方法を参照すると、特定の実施例において、一定線量のβ線が標的に送達され、標的上の任意の点における線量は、標的上の任意の他の点における線量の１０％以内である。いくつかの実施例において、β線源、β線を放出するラジオアイソトープ、又はβ線の線源は、ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）、リン３２（Ｐ−３２）、ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施例において、β線は、β線源又はラジオアイソトープからのものであり、β線源又はラジオアイソトープの直径は、４〜１５ｍｍである。いくつかの実施例において、ＭＩＧＳインプラントは、流動制御式ドレナージ・デバイスである。いくつかの実施例において、ＭＩＧＳインプラントは、ブレブを形成する、眼の中のインプラントである。いくつかの実施例において、β線は、β線源又はラジオアイソトープからのものであり、β線はアプリケータを使用して標的に施与される。いくつかの実施例において、β線源又はラジオアイソトープは、アプリケータに取り外し可能に取り付けられる。いくつかの実施例において、β線源又はラジオアイソトープは、アプリケータに固定的に取り付けられる。特定の実施例において、アプリケータは、ハンドルと、遠位部分と、β線の線源又はラジオアイソトープのための空洞又は取り付け部位とを備える。いくつかの実施例において、アプリケータは、β線源又はラジオアイソトープを一時的に遮蔽するための取り外し可能キャップをさらに備える。いくつかの実施例において、キャップは使い捨てである。いくつかの実施例において、標的はブレブ全体である。いくつかの実施例において、標的であるブレブの部分は、ブレブの周縁である。いくつかの実施例において、標的であるブレブの部分は、ブレブの周縁、及び、ブレブの中心と周縁との間の部分である。
【００６７】
本発明はまた、緑内障について処置されているヒトの眼のドレナージ・ブレブにおける瘢痕の形成を防止又は低減するためのキットをも特徴とする。本発明はまた、緑内障について処置されている眼のブレブにおける線維成長又は炎症を抑制又は低減するためのキットをも特徴とする。いくつかの実施例において、キットは、眼の標的領域を照射するためのβ線源（又はβ線を放出するラジオアイソトープ）であって、標的領域は、ブレブの少なくとも一部分である、β線源と、経強膜的に挿入するためのインプラントであって、上記インプラントは、眼の結膜下腔又は結膜とテノン鞘との間の空腔内にブレブを形成する、インプラントとを備える。
【００６８】
本発明はまた、緑内障について処置されているヒトの眼のドレナージ・ブレブにおける瘢痕の形成を防止又は低減するためのシステムをも特徴とする。本発明はまた、緑内障について処置されている眼のブレブにおける線維成長又は炎症を抑制又は低減するためのシステムをも特徴とする。いくつかの実施例において、システムは、眼の標的領域を照射するためのβ線源（又はβ線を放出するラジオアイソトープ）であって、標的領域は、ブレブの少なくとも一部分である、β線源と、経強膜的に挿入するためのインプラントであって、上記インプラントは、眼の結膜下腔又は結膜とテノン鞘との間の空腔内にブレブを形成する、インプラントとを備える。
【００６９】
上記キット及びシステムを参照すると、いくつかの実施例において、インプラントは、眼の前房と、眼の結膜下腔又は結膜とテノン鞘との間の空腔のいずれかとの間に挿入するためのものである。いくつかの実施例において、β線源又はラジオアイソトープは、一定線量のβ線を標的に与え、標的上の任意の点における線量は、標的上の任意の他の点における線量の１０％以内である。いくつかの実施例において、β線の線源（β線源）又はβ線を放出するラジオアイソトープは、ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）、リン３２（Ｐ−３２）、ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施例において、β線源又はラジオアイソトープの直径は、４〜１５ｍｍである。いくつかの実施例において、インプラントは、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラントである。いくつかの実施例において、ＭＩＧＳインプラントは、流動制御式ドレナージ・デバイスである。いくつかの実施例において、ＭＩＧＳインプラントは、ブレブを形成する、眼の中のインプラントである。いくつかの実施例において、キット又はシステムは、β線源又はラジオアイソトープを眼の標的領域に施与するためのアプリケータをさらに備える。いくつかの実施例において、β線源又はラジオアイソトープは、アプリケータに取り外し可能に取り付けられる。いくつかの実施例において、β線源又はラジオアイソトープは、アプリケータに固定的に取り付けられる。特定の実施例において、アプリケータは、ハンドルと、遠位部分と、β線の線源又はラジオアイソトープのための空洞又は取り付け部位とを備える。いくつかの実施例において、アプリケータは、β線源又はラジオアイソトープを一時的に遮蔽するための取り外し可能キャップをさらに備える。いくつかの実施例において、キャップは使い捨てである。いくつかの実施例において、標的はブレブ全体である。いくつかの実施例において、標的であるブレブの部分は、ブレブの周縁である。いくつかの実施例において、標的であるブレブの部分は、ブレブの周縁、及び、ブレブの中心と周縁との間の部分である。
【００７０】
本発明はまた、患者の眼の中の瘢痕組織を破壊する方法に使用するためのβ線（又はβ線の線源）を放出するラジオアイソトープをも特徴とする。本発明はまた、患者の眼の中の瘢痕組織を破壊する方法をも特徴とする。本発明はまた、嚢胞構造を除去する方法をも特徴とする。本発明はまた、穿刺方法をも特徴とする。本明細書における組成物及び方法を参照すると、いくつかの実施例において、眼は、例えば、ＭＩＧＳインプラントなどの異物を内部に有し、瘢痕組織は異物が存在する結果である。いくつかの実施例において、瘢痕問題は、線維柱帯切除術の結果である。いくつかの実施例において、瘢痕組織は、眼外傷の結果である。いくつかの実施例において、方法は、瘢痕組織を穿刺することと、β線を放出するラジオアイソトープ（又はβ線の線源）から瘢痕組織へとβ線を施与することとを含む。方法は、瘢痕組織のさらなる累積を防止するのに有効であり得る。β線の施与は、穿刺の前又は穿刺の後に行われてもよい。いくつかの実施例において、方法は、代謝拮抗物質を瘢痕組織に施与することをさらに含む。
【００７１】
本発明はまた、例えば、炎症を低減又は抑制する、瘢痕組織の形成を低減又は抑制する、線維成長を低減又は抑制する、などのために、眼における創傷治癒過程を修飾する方法に使用するためのβ線を放出するラジオアイソトープ（又はβ線の線源）をも特徴とする。本発明はまた、眼における創傷治癒過程を修飾する方法をも特徴とする。いくつかの実施例において、方法は、β線を放出するラジオアイソトープ（又はβ線の線源）から眼の標的領域へとβ線を施与することを含み、標的領域は創傷である。いくつかの実施例において、方法は、β線を放出するラジオアイソトープ（又はβ線の線源）から眼の標的領域へとβ線を施与することを含み、標的領域は瘢痕組織である。方法は、炎症を低減し、瘢痕組織の累積を低減するように、創傷治癒を調節する細胞内シグナル伝達を修飾するのに有効であり得る。方法は、瘢痕組織のさらなる累積を防止するのに有効であり得る。
【００７２】
上記の方法及び組成物を参照すると、いくつかの実施例において、方法は、薬剤を眼に投与することをさらに含む。非限定的な実例として、方法は、調剤点眼薬又は液体代謝拮抗物質を投与することをさらに含んでもよい。様々な実施例において、薬剤は、外科的埋め込み手技の前、最中、又は後に投与されてもよい。
【００７３】
本明細書において記載されている任意の特徴又は特徴の組み合わせは、任意のそのような組み合わせにおいて含まれている特徴が文脈、本明細書、及び当業者の知識から諒解されるものとして相互に矛盾していないことを条件として、本発明の範囲内に含まれる。本発明の追加の利点及び態様が、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲において明らかである。
【００７４】
本発明の特徴及び利点は、添付の図面とともに提示される以下の詳細な説明を考慮することから明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】緑内障を患う眼の図である。
【図２】強膜弁の厚さの一部、強膜内の小孔、及び部分的な虹彩切除を特徴とする、線維柱帯切除術が完了したところの概略図である。
【図３】プレキシグラスシールドを有するＳｒ−９０眼科用β線アプリケータの図である。
【図４】ストロンチウム９０の放射性崩壊及び結果としてのβ線放出の概略図である。
【図５Ａ】β線アプリケータの眼に対する位置決めを示す図である。
【図５Ｂ】ＭＭＣを含浸されたスポンジの眼に対する位置決めを示す図である。
【図６】ＩｎｎＦｏｃｕｓ  ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）ＭＩＧＳインプラント及び眼の中でのその配置の概略図である。
【図７】眼の中のＥＸ−ＰＲＥＳＳ（登録商標）ＭＩＧＳインプラントの概略図である。
【図８】ＥＸ−ＰＲＥＳＳ（登録商標）ＭＩＧＳインプラントの概略図である。
【図９Ａ】ＸＥＮ（登録商標）ＭＩＧＳインプラントを眼の中に埋め込む過程の第１の段階の概略図である。
【図９Ｂ】ＸＥＮ（登録商標）ＭＩＧＳインプラントを眼の中に埋め込む過程の第２の段階の概略図である。
【図９Ｃ】ＸＥＮ（登録商標）ＭＩＧＳインプラントを眼の中に埋め込む過程の第３の段階の概略図である。
【図９Ｄ】ＸＥＮ（登録商標）ＭＩＧＳインプラントを眼の中に埋め込む過程の最後の段階の概略図である。
【図１０】治療線量が標的の幅及び深さ全体を通じて施与されている、ブレブの計画処置ボリュームの概略図である。
【図１１】Ｓｒ−９０β線アプリケータ及び組織中の放射線の浸透深さの一連の等線量曲線を示す図である。
【図１２】標的の中心部分しか処置せず、結果、周辺領域を線量不足にし、且つ／又は、中心を線量過剰にしている、以前の放射線アプリケータの実例の概略図である。
【図１３】標的にわたって施与される線量が図１２に示すものと比較してより均一である、本発明において使用される最適化された線量送達の実例の概略図である。出力線量測定の反復的コンピュータ・シミュレーションが、デバイスの最適化された設計を通知することができる。
【図１４】放射線生物学的損傷の展開を示す概略図である。
【図１５】照射後の細胞周期停止の誘導の概略図である。ヒドロキシル・ラジカルが、二本鎖切断（ＤＳＢ：ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋ、ＤＮＡ内の間隙）の誘導によってＤＮＡ（平行な線）の完全性に影響を及ぼす、イオン化放射線（波上の矢印及び三葉型によって記号化されている）によって誘導される最も重要な水性ラジカルである。その後、ＡＴＭ（毛細血管拡張性失調症変異）キナーゼが、リン酸化反応（丸で囲んだＰ）及び、その後のリン酸化ｐ５３によって活性化される。ＡＴＲ（毛細血管拡張性失調症及びＲＡＤ３関連タンパク質）が、修復過程から生じる一本鎖ＤＮＡ及び停止した複製フォークによって活性化される。活性化ｐ５３は、転写因子として作用し、Ｇ１及びＧ２期中の細胞周期停止を誘導する、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ：ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ）阻害因子ｐ２１の発現を引き起こす。他方、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２（チェックポイント・キナーゼ１及び２）の活性化は、３つのＣＤＣ２５（細胞分裂周期２５）イソ型  のリン酸化反応をもたらし、結果として、それを分解する。結果として、ＣＤＣ２５はもはやＣＤＫ２又はＣＤＫ１（サイクリン依存性キナーゼ）を活性化せず、したがって、細胞周期はそれぞれＧ１又はＧ２期において停止される。矢印は活性化を記号化しており、頭に棒がついた線は抑制を記号化している。非特許文献１３参照。
【図１６】放射線が、（１）細胞分子に対して直接的にイオン化を誘導し、損傷を引き起こす、及び（２）細胞内の水のイオン化又は励起から導出されるフリー・ラジカルを生成することによって間接的に作用し得る、の二通りの方法における、放射線が作用し得る様態の概略図である。
【図１７】細胞内水の放射線分解の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
本発明は、機能性ドレナージ・ブレブを維持するための方法及びシステムを提供し、方法及びシステムは、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）インプラント、及び、ドレナージ・ブレブへのβ線の施与を特徴とする。
【００７７】
本発明の固有で発明的な技術的特徴の１つは、ＭＩＧＳインプラントとβ線の施与とを組み合わせた、緑内障の処置方法を使用することである。任意の理論又はメカニズムに本発明を限定することを所望することなく、本発明の技術的特徴は有利には、ＩＯＰの低減及び健常なブレブの形成を可能にする。現在知られている従来の参考文献又は研究のいずれも、本発明の固有で発明的な技術的特徴を有していない。
【００７８】
本明細書において使用される場合、「機能性ドレナージ・ブレブ」という用語は、眼のＩＯＰを適切なレベルまで低減するために眼から房水を排出するのに有効であるブレブを指す。例えば、機能性ドレナージ・ブレブは、正常なＩＯＰに関係し得る。
【００７９】
早期のブレブ格付けシステムは、Ｋｒｏｎｆｅｌｄ（１９６９）、Ｍｉｇｄａｌ及びＨｉｔｃｈｉｎｇｓ（１９８３）、並びにＰｉｃｈｔ及びＧｒｅｈｎ（１９９８）によって提案されているものを含んでいた。後続のブレブ格付けシステムは、血管分布、高さ、幅、微小嚢胞性変化、被嚢及び拡散／分画されたゾーンのような、様々なブレブ・パラメータの格付け評価を識別し、組み込んでいた。
【００８０】
ろ過手術ブレブの臨床格付けのための２つの最近記述された格付けシステム、すなわち、Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓ  Ｂｌｅｂ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＢＧＳ）及びＩｎｄｉａｎａ  Ｂｌｅｂ  Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＩＢＡＧＳ）が存在する。この遠隔医療研究のために使用されるシステム上に構築され、そのために拡張されているＭＢＧＳは、ブレブの中心から外方への血管分布の評価、及び、混合形態のブレブを表現する方法を含む。この方式において、中心面積（１−５）、最大面積（１−５）、ブレブ高さ（１−４）及び結膜下血（０−１〜が評価された。加えて、ブレブ中心結膜、周辺結膜及び被ブレブ結膜を含む、ブレブの３つの領域が、血管分布について別個に格付けされた。各領域内の血管分布はスコア１〜５で評価された。研究は、ＩＢＡＧＳ及びＭＢＧＳにおいて良好な観測者間合意及び臨床的再現性を見出した（非特許文献１４）。
【００８１】
Ｍｏｏｒｆｉｅｌｄｓブレブ格付けシステムは、結果に対するブレブの見かけの重要性が認識されたために開発された。この無血管ゾーンを発現するブレブは、漏れ及び低眼圧鞘並びに視覚を脅かすブレブ関連感染症のリスクの増大にさらされる。
【００８２】
Ｉｎｄｉａｎａ  Ｂｌｅｂ  Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅは、ろ過ブレブの形態学的な細隙灯での見かけを分類するためのシステムである。Ｉｎｄｉａｎａ  Ｂｌｅｂ  Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅは、Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙにおけるＧｌａｕｃｏｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅのスライド・ライブラリから選択される様々なろ過ブレブ形態を示す写真基準のセットを含む。これらの基準は、ブレブの高さ、延伸範囲、血管分布、及びザイデル試験による漏れを格付けするための細隙灯像から構成される。格付けのために、ろ過ブレブの形態学的見かけが、４つパラメータについて標準画像に対して評価され、それに従ってスコア付けされる。
【００８３】
参照のために、機能不全になった又は機能不全になろうとしているブレブは、例えば、房水の流れを制約する、ブレブの周縁において結膜を強膜に固着させる瘢痕組織又は線維化のリングなど、「いわゆる『リング・オブ・スチール』によって後方の流れが制約されている」場合がある（非特許文献１５）。機能不全になった又は機能不全になろうとしているブレブの他の属性は、嚢胞性の見かけ及び／又は血管分布の変化及び／又は瘢痕組織及び／又はブレブを覆う結膜が薄くなること及び／又はブレブの緊張及び／又はＩｎｄｉａｎａ  Ｂｌｅｂ  Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ若しくはＭｏｏｒｆｉｅｌｄｓ  Ｂｌｅｂ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍのいずれかに含まれ得るような観測可能若しくは測定可能な他の変化を含み得る。機能不全になった又は機能不全になろうとしているブレブ又は緑内障手術の他の機能的決定要因は、ＩＯＰの増大、又は、ＩＯＰが十分に低減していないことを含み得る。
【００８４】
本明細書において使用される場合、「ドレナージ・デバイス」という用語は、デバイスを用いた外科的介入によって眼圧を低減するために利用される、低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）デバイス及び手術を含む、本明細書において記載されている治療及びデバイスのような、房水を排出するための一般的及び特異的な手法のいずれか又は組み合わせを指す。
【００８５】
緑内障ドレナージ手技及びデバイス
線維柱帯切除術、ドレナージ・チューブ、及び低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）に使用されるデバイスを含む、様々な緑内障ドレナージ手技及びデバイスが、下記に記載される。
【００８６】
ＭＩＧＳは、チューブ及び線維柱帯切除術からの合併症を最小限に抑えるために開発された、緑内障の外科処置における最近のイノベーションである。ＭＩＧＳは、より実証されている手技よりも手術危険度が低い、眼圧を低下させることを模索する広範囲のインプラント、デバイス、及び技法に適用される用語である。ほとんどの事例において、結膜が関与するデバイスは、流体を受け入れ、その眼外再吸収を可能にするために、結膜下ブレブを必要とする。流動制御式の結膜が関与するデバイスは、典型的には、流出を制約及び制御するのに十分に長く狭いチューブを作成するためのポアズイユの層流の法則を適用することによって、流れを制御し、ＩＯＰを正常な圧力まで低下させ、また、低眼圧（眼の圧力が低すぎること）をも最小限に抑えるように試行する。緑内障ドレナージ・デバイス及び手技の非限定的な実例は、下記に記載される。例えば、ブレブが異なるロケーションには位置され得るなど、線維柱帯切除手技によって形成されるブレブは、ＭＩＧＳインプラントによって形成されるブレブとは異なり得ることに留意されたい。緑内障ドレナージ手術、及び、瘢痕化した又は機能不全になろうとしている若しくは機能不全になったブレブは、元の緑内障ドレナージ手術の時点において形成されているブレブとは異なり得ることに留意されたい。
【００８７】
線維柱帯切除術
線維柱帯切除術は、強膜内に小孔が作成され、薄いトラップ・ドアによって被覆される手技である。房水がトラップ・ドアを通じてブレブへと流れ出る。いくつかの線維柱帯切除手技において、結膜及びテノン鞘の下に初期ポケットが作成され、創傷症が、強膜角膜連結部における「円蓋部基底」結膜切開部を使用して、マイトマイシンＣを含浸されたスポンジを用いて処置される。弁の焼灼後に、その基底が強膜角膜連結部にある、部分厚強膜弁が作成される。さらに、前房に入るために強膜、シュレム管、及び小柱網の一部を除去するために、Ｋｅｌｌｙ−ｐｕｎｃｈ又はＫｈａｗ  Ｄｅｓｃｅｍｅｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｕｎｃｈを用いて、弁の下に窓開口部が作成される。強膜切開部のさらなる閉塞を防止するために、多くの場合、虹彩切除が行われる。その後、強膜弁は数回の縫合によって元通りに緩慢に縫合される。手技の終わりに、結膜が水密に閉じられる。
【００８８】
経強膜ドレナージ・デバイス
経強膜ドレナージ・デバイスは、房水を前房から結膜下リザーバへと分流する。一例として、ＥＸ−ＰＲＥＳＳ（登録商標）緑内障ろ過デバイスは、房水を、安全な管腔（例えば、５０μｍ〜２００μｍ）を通じて半厚強膜弁へと導き、結膜下ろ過ブレブを作成する（図７、図８参照）。デバイスの管腔は、術中及び早期の術後期間中に前房にさらなる安定性を付加すると考えられる、いくらかの抵抗をも提供しながら、房水のための標準化された開口部を提供する。
【００８９】
より具体的には、この外科技法は、房水を前房から強膜内腔へと排出するために、強膜弁の下にシャントを実施することを伴う。適切な眼の位置決め及び麻酔の後、結膜角膜周囲切開部が上方に適合され、切断される。強膜床が止血によって焼灼され、その後、幅約３ｍｍの基底部を有する三角形の強膜弁が作成される。
【００９０】
次に、強膜弁が透明な角膜へと前方に運ばれる。Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）眼科用スポンジ（Ｂｅａｖｅｒ  Ｖｉｓｉｔｅｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用して、マイトマイシンＣが約３分間にわたって強膜床へと配置され、除去され、その後、平衡塩類溶液（ＢＳＳ：ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用いて．洗浄される。２５ゲージ針が使用されて、虹彩面に平行に、前房内への強膜トンネル切開部が作成される。
【００９１】
その後、ＥＸ−ＰＲＥＳＳ（登録商標）シャントが挿入され、この開口部内に、強膜と同一平面上で適合される。房水流が妥当性について試験され、その後、弁が下方に運ばれ、結ばれて埋め込まれる３本の断続した縫合糸を用いて閉じられる。弁を通じた流出の可能性を評価するために、ＢＳＳが前房に注入される。最後に、結膜が前方に引かれ、上方で角膜周囲切開部が閉じられる。
【００９２】
流動制御式ステント
いくつかのＭＩＧＳ関連デバイスが、房水の流れを制御する。例えば、ＸＥＮ（登録商標）ゲル・ステント（Ａｌｌｅｒｇａｎ）は、使い捨て注入器内に予め装填され、切り出しアプローチを使用して埋め込まれる、ゼラチン及びグルタルアルデヒドのチューブである。例えば、外科医は、透明角膜切開部を通じて注入器を挿入し、シュレム管において又はその前方で強膜を通じてくぐらせて、結膜下腔内でステントの遠位部分を展開する。これによって、房水が前房から結膜下腔へと流れるための通路が作成され、ブレブが形成される。
【００９３】
別の流動制御式ステントは、ＩｎｎＦｏｃｕｓ  ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）（ＩｎｎＦｏｃｕｓ、参天）（図６参照）。ＩｎｎＦｏｃｕｓ  ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）は、ポリ（スチレン−ブロック−イソブチレン−ブロック−スチレン）から作成される８．５ｍｍ長のインプラントである。外科医は、このデバイスを、切り込みアプローチを通じて前房へと挿入し、結膜下腔内にブレブを作成する。
【００９４】
追加のＭＩＧＳ関連デバイス
他のＭＩＧＳデバイスは、シュレム管へのマイクロシャント、脈絡膜上デバイス、及び線維柱帯切除デバイスのためのデバイスを含む。
【００９５】
シュレム管へのマイクロシャントの実例は、ｉＳｔｅｎｔ（登録商標）（Ｇｌａｕｋｏｓ（登録商標））及びＨｙｄｒｕｓ（商標）（Ｉｖａｎｔｉｓ）を含み、ｉＳｔｅｎｔ（登録商標）は、シュレム管への管腔への切り出しアプローチを使用して挿入されるＬ字形状のμステントである。首部が前房内へと延伸して、前房からシュレム管への直接接続を形成する。小柱網（ＴＭ：ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ）をバイパスすることによって、ステントは、房水流出を増大させるように設計される。Ｈｙｄｒｕｓ（商標）は、前房とシュレム管との間の直接接続を提供することによって、房水流出を改善するために使用される８ｍｍデバイスである。Ｈｙｄｒｕｓ（商標）は、シュレム管の３時方向の足場を作成し、デバイスの前面の３つの窓が、ＴＭを伸張させ、房水流出を増大させる。
【００９６】
脈絡膜上デバイスの実例は、ＣｙＰａｓｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ）、Ｓｏｌｘ（登録商標）金シャント（Ｓｏｌｘ）、及びｉＳｔｅｎｔ  Ｓｕｐｒａ（登録商標）（Ｇｌａｕｋｏｓ）を含む。ＣｙＰａｓｓ（登録商標）は、褐色ポリイミド材料から作成される切り出し脈絡膜上シャントである。ＣｙＰａｓｓ（登録商標）は、０．３ｍｍの管腔を有し、湾曲した挿入器内に予め装填されることになる。外科医は、デバイスを、一時的な透明角膜切開部を通じて強膜棘の後部の鼻角内へと挿入し、デバイスの遠位部分が脈絡膜上腔内に埋め込まれる。シャントは、ぶどう膜強膜流出システムを使用して、房水を前房から脈絡膜上腔内へと方向転換する。房水は、ステントの管腔を通じて流れるだけでなく、デバイスの遠位部分内の窓をも通じて流れる。Ｓｏｌｘ（登録商標）金シャントは、２４カラット金から作成される。この平坦なステントは、眼の任意の象限内の強膜切開部を通じて切り込みアプローチを使用して挿入される。ステントの前方部分は、前房内１ｍｍのところに配置され、ステントの後端は脈絡膜上腔内にくる。ｉＳｔｅｎｔ  Ｓｕｐｒａ（登録商標）は、ポリエーテルスルホン及びチタンから構成される脈絡膜上腔シャントである。配置及び動作メカニズムはＣｙＰａｓｓ（登録商標）ステントと同一である。
【００９７】
線維柱帯切除デバイスの実例は、Ｔｒａｂｅｃｔｏｍｅ（登録商標）（ＮｅｏＭｅｄｉｘ）電気焼灼デバイスを含む。外科医は、Ｔｒａｂｅｃｔｏｍｅ（登録商標）デバイスを、一時的な透明角膜切開部を通じて挿入し、Ｔｒａｂｅｃｔｏｍｅ（登録商標）デバイスを、鼻角部分へと方向付ける。ＴＭ及びシュレム管の内壁は、９０°〜１８０°の任意の場所で焼灼を介して除去される。デバイスの先端の呼吸及び洗浄ポートが、手技中に恒常性を維持する。
【００９８】
弁
Ｂａｅｒｖｅｌｄｔ（登録商標）インプラント（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏ．）、Ａｈｍｅｄ（登録商標）緑内障弁（Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、Ｋｒｕｐｉｎ−Ｄｅｎｖｅｒ  ｅｙｅ  ｖａｌｖｅ  ｔｏ  ｄｉｓｃ  ｉｍｐｌａｎｔ（Ｅ．  Ｂｅｎｓｏｎ  Ｈｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、並びにＭｏｌｔｅｎｏ（登録商標）及びＭｏｌｔｅｎｏ３（登録商標）ドレナージ・デバイス（Ｍｏｌｔｅｎｏ（登録商標）Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｌｔｄ．）も、緑内障ドレナージ・デバイスとして使用される。天然ブレブを使用する代わりに、これらのデバイスは、房水が流れることを可能にするために、結膜の下に埋め込まれる、合成リザーバ（又はプレート）を使用する。
【００９９】
実例として、Ａｈｍｅｄ（登録商標）弁の配置手技は、結膜の円蓋部基底弁及びテノン鞘を持ち上げることと、角膜又は強膜牽引縫合を配置することと、インプラントのプレートが配置されることになるポケットを作成するためにＷｅｓｔｃｏｔｔ又はＳｔｅｖｅｎｓ鋏を用いて後部切除を実施することと、縁の背後で縫合を用いてプレートを固定することと、チューブ管腔を虹彩から保護するためにチューブ先端を斜めに切断することと、穿刺経路を用いて前房に入ることと、前房内で、虹彩の前方に、且つ角膜内皮から外方に、チューブを位置決めすることと、チューブの露出部分にわたる縫合によってパッチ植皮を固定することと、結膜を縫合することと、穿刺経路を通じて平行塩類溶液又は粘弾性物質を用いて前房を再成形することとを含む。Ｂａｅｒｖｅｌｄｔ（登録商標）デバイスを使用するとき、外科手技は、Ａｈｍｅｄ（登録商標）弁の手技と比較していくらかの修正を必要とする。例えば、外直筋及び上直筋が、斜視鉤によって分離され、プレートのウィングが各筋腹の下に配置される。Ｂａｅｒｖｅｌｄｔ（登録商標）は被制限的なデバイスであるため、術後低眼圧を回避するための操作が実施される。
【０１００】
これらのデバイスの成功は、それを通じて房水が単純な拡散によって周囲の組織へと浸透する、強膜上プレートの周りの浸透性嚢の形成及び維持に依存する。シャント・プレートの周りの嚢は、ドレナージ・デバイスを通じた房水流出に対する一次抵抗を提供する。結果として、長期的な眼圧制御を決定づける主な要因は、プレートの周囲の嚢の浸透性である。多くの事例において、インプラントの周りの進行性嚢線維症及びシャント嚢の相対的な不浸透性は、臨床的な障害をもたらし、さらなる医療的又は外科的管理を必要とする。１つの障害メカニズムは、結膜の肥大又は肥厚である。
【０１０１】
線維柱帯切除術において何らかの成功を収めている代謝拮抗物質の使用は、緑内障ドレナージ・デバイスによるこれらの化学物質の使用における関心を引いた。しかしながら、２つの後ろ向き調査が、Ｂａｅｒｖｅｌｄｔ（登録商標）インプラントによるマイトマイシンＣの術中使用には利点がないことを報告した。２つの前向き無作為試験が、Ｍｏｌｔｅｎｏ（登録商標）によるマイトマイシンＣの術中使用及びＡＧＶ埋め込みの有効性を研究しており、いずれの試験も最終的なＩＯＰ、視力、及び術後に必要な腔緑内障医薬の数に関して、術中マイトマイシンＣによる成功率の上昇を実証しなかった。これらの調査の結果として、抗線維症化学物質は、緑内障ドレナージ・デバイスによって現在使用されていない。
【０１０２】
ＭＭＣは結膜の肥大を防止することができなかったが、β線は、ＭＭＣが失敗したところで成功することができる。本発明をいかなる特定の理論又はメカニズムにも限定することを所望することなく、β線の使用によって、結膜肥大を低減又は防止することができ、結果、液体代謝拮抗物質を使用する場合、又は、抗線維症物質を用いない場合よりも高い成功率を、弁についてもたらすことができると考えられる。
【０１０３】
Ｃａｍｒａｓシャント
Ｃａｍｒａｓシャントは、眼圧を低減するために現在開発されているデバイスであり、流体が流れることを可能にするようにともに接続されている第１の柔軟な弾性チューブ及び第２の柔軟な弾性チューブを含む。第１のチューブは、眼の前房から流体を排出するために眼の前房内に一端を挿入され、結膜層内の開口を通じて延伸する。第２のチューブは第１のチューブの外端に接続され、所定の流体圧を受けて開き、結果、眼の眼圧を低減する、動作可能弁を、その自由端に有する。フィルタが、フィルタの交換を可能にしながら、眼の前房に細菌が入るのを防止するために、第２のチューブ内に搭載される。
【０１０４】
Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄ  Ｍｅｄｉｃａｌによるカスタム・デバイス
Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄ  Ｍｅｄｉｃａｌによるカスタム・デバイスが、Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙに記載されている（非特許文献１６）。このバルブ・シャント・デバイスは、埋め込まれ房水を下眼瞼円蓋へと方向転換し、結果、重篤なドライアイを患う患者の眼を湿潤させる。
【０１０５】
手術は、Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州ランチョクカモンガ）によってカスタム製造されているバルブ・シャントを埋め込むことが構成されていた。シャントは、前房に挿入されるシリコーン製の近位微細チューブから構成される。近位微細チューブは、１０〜１２ｍｍＨｇの開口圧力に対して作成されている標準的なＡｈｍｅｄ  Ｓ−２バルブ・シャントのものと同様の弁に接続される。カスタム・シャントはプレートを有しておらず、代わりに、弁を封止するシリコーン・ゴム・ハウジングを有していた。遠位チューブがこのハウジングの側面から現れて、下眼瞼円蓋へと引き込まれる。
【０１０６】
前房に対する近位チューブが半分の深さの強膜弁の下で挿入されており、縁の穿刺経路を通じて前房に入っている。チューブは前房内へと延伸しており、虹彩の前方に位置決めされている。バルブ・ハウジングは、標準的なＳ−２バルブ・シャントの取り付け（登録商標）同様に、下鼻象限内で強膜に縫合された。遠位チューブは縫合糸に締結されており、針が一時的に結膜の下で円蓋のほぼ中点に通されており、ここで、針は上側に出て、チューブが引っ張られた。チューブは、円蓋内で、約１センチメートルにわたって延伸して、平坦になることを可能にされるように切断された。２本の縫合糸が、円蓋の底部においてチューブを一時的に平坦に維持するために配置された。房水は、チューブ開口部から直ちに漏れ出ると考えられ得る。
【０１０７】
本発明の目的のために、上述したものに加えて、他の外科的イノベーション及び／又はデバイスが、本発明の範囲に含まれＭＩＧＳとして記述及びラベリングされてもよい。例えば、代替的に適度に侵襲的な緑内障手術又は増強切開手術として記述される場合がある技法及びデバイスも、本発明に含まれる。
【０１０８】
アイソトープ及び放射能
米国原子力規制委員会（ＵＳＮＲＣ：ＵＳ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｒｃ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ−ｎｒｃ／ｒａｄｉａｔｉｏｎ／ｈｅａｌｔｈ−ｅｆｆｅｃｔｓ／ｍｅａｓｕｒｉｎｇ−ｒａｄｉａｔｉｏｎ．ｈｔｍｌ）は、放射能を、「物質によって放出されるイオン化放射の量。α若しくはβ粒子、γ線、ｘ線、又は中性子を放出するかにかかわらず、放射性物質の量は、その放射能（又は単純にその活性）に関して表現され、これは、所与の時間期間内に崩壊する物質中の原子の数を表す。放射能の測定単位は、キュリー（Ｃｉ）及びベクレル（Ｂｑ）である」と定義している。放射性崩壊過程における活性は、１秒あたりの崩壊の数、又は、所与のサンプル中の１秒あたりに崩壊する不安定な原子核の数として定義される。活性は、国際単位系においてベクレル（略称Ｂｑ）によって表現され、これは、１秒あたり１回の崩壊に正確に等しい。使用され得る別の単位はキュリーであり、１キュリーはほぼ、１グラムのラジウムの活性であり、３．７×１０１０ベクレルに（正確に）等しい。放射性核種の比放射能は、治療調剤を製造するためにそれらを選択することになったときに関連する。
【０１０９】
ＵＳＮＲＣの定義によれば、吸収線量は、吸収される放射線の量、例えば、放射能源が通過する物質中に、放射能源が蓄積するエネルギーの量、又は、イオン化放射に暴露する結果として組織中に蓄積されるエネルギーの濃度として定義される。吸収線量は、放射線ビームの放射線暴露（イオン又はＣｉ／ｋｇ）にイオン化される媒体のイオン化エネルギーを乗算したものに等しい。典型的には、吸収線量の単位は、放射線吸収線量（ｒａｄ：ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｂｓｏｒｂｅｄ  ｄｏｓｅ）及びグレイ（Ｇｙ）である。Ｇｙは、１キログラムの物質あたり１ジュールの放射線エネルギーの吸収として定義されるイオン化放射線量の単位である。ｒａｄは一般的に、ＳＩ由来単位のＧｙに置き換えられている。１Ｇｙは１００ｒａｄと等価である。
【０１１０】
放射性核種発生装置は、長寿命放射性核種（「親」と呼ばれる）の放射性変換から有用な短寿命医療用放射性核種（「娘」生成物として知られる）を生成するデバイスである。施設において親の供給源を手元においておくことによって、娘が現場で継続的に生成される。発生装置は、娘放射性核種を親から容易に分離することを可能にする。最も広く使用されている発生装置デバイス（「カウ」として参照されることが多い）は、テクネチウム９９発生装置である。テクネチウム９９発生装置は、崩壊するモリブデン９９の供給源からテクネチウムの準安定アイソトープ９９ｍＴｃを抽出することを可能にする。９９Ｍｏは、６６時間の半減期を有し、長距離にわたって病院へと容易に輸送することができ、病院において、その崩壊生成物テクネチウム９９ｍ（半減期はわずか６時間であり、輸送には不便である）が抽出され、その短い半減期が非常に有用な、様々な核医学手技に使用される。
【０１１１】
発生装置はまた、他の娘ラジオアイソトープを供給するために構築することもできる。ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）は、６６８〜３７３日間の半減期を有する市販のラジオアイソトープであり、この半減期のためにカウ又は発生装置において親アイソトープの良好な候補となっている。Ｒｕ−１０６からロジウム１０６（Ｒｈ−１０６）への崩壊では、治療には有用でない３９Ｋｅｖの低エネルギーβ線しか生成されない。しかしながら、Ｒｈ−１０６は、小線源療法に有用な、活発なβ線崩壊を有する。Ｒｈ−１０６は、３０秒の半減期を有し３．５４１Ｍｅｖの最大崩壊エネルギー及び９６．９Ｋｅｖの平均エネルギーで、β線放出によってパラジウム１０６（Ｐｄ−１０６）へと崩壊する。一例として、いくつかの実施例において、本発明は、全処方線量を提供するロジウム１０６の活性を有するルテニウム１０６カウから装填されるデバイスを特徴とする。デバイスは、その内容の全活性を送達するために標的ボリュームに適用され得る。例えば、デバイスは、１０半減期（３００秒）にわたって標的病変の上に配置することができ、すべてのその放射性エネルギーを送達し、ロジウム１０６を消費し、これを使い果たしてパラジウムにする。
【０１１２】
いくつかの実施例において、本発明は、Ｒｈ−１０６と永続平衡のＲｕ−１０６の使用を特徴とする。Ｒｈ−１０６はβ線によってＲｈ−１０６に崩壊する。これら２つのアイソトープは、Ｒｈ−１０６親によって制御される混合放射源の崩壊率と永続平衡であるが、娘Ｒｈ−１０６から発する治療β線と永続平衡である。
【０１１３】
イットリウム９０はストロンチウム９０カウから商用利用可能である。別の実例として、いくつかの実施例において、本発明は、６４時間の半減期を有するイットリウム９０の使用を特徴とする。Ｙ−９０は、β線放出による３つの異なる経路に沿って、安定したアイソトープであるジルコニウム９０（Ｚｒ−９０）に崩壊し、崩壊する時間のうち９９．９８５％において、最大β粒子エネルギーは２．２８０１ＭｅＶであり、平均β粒子エネルギーは０．９３３７ＭｅＶ、又は約若しくは１．５×１０−１３ジュールである。他の些細な崩壊経路は、追加の低エネルギーγ線、及び電子を生成する。支配的な経路と比較して、これらの経路からの放射線量は、臨床的には無視できる量である。
【０１１４】
現在、ストロンチウム９０も商用利用可能である。別の実例として、いくつかの実施例において、本発明は、イットリウム９０と永続平衡であるストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）の使用を特徴とする。ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）はβ線によってイットリウム９０（Ｙ−９０）に崩壊する（図４参照）。親Ｓｒ−９０アイソトープは、２８．７９年の半減期を有する。娘Ｙ−９０アイソトープは、６４．０時間の半減期を有する。これら２つのアイソトープは、Ｓｒ−９０親によって制御される混合放射源の崩壊率と永続平衡であるが、２．２８ＭｅＶの最大エネルギー及び９３４ｋｅＶの平均エネルギーによって娘Ｙ−９０から発する治療β線と永続平衡である。
【０１１５】
計画標的体積（ＰＴＶ：Ｐｌａｎｎｉｎｇ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｖｏｌｕｍｅ）又は計画処置体積（ＰＴＶ：Ｐｌａｎｎｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｖｏｌｕｍｅ）は、放射線処置計画のために導入されている幾何学的概念である（図１０、図１１も参照されたい）。ＰＴＶは、処方線量が実際に標的組織のすべての部分に送達されることを保証するために使用される。本発明をいかなる特定の外科的実践にも限定することなく、医学雑誌記事は、「外科医が、約１０〜１５ｍｍ後方に、代謝拮抗物質スポンジを収容するのに十分に広いポケットを作成するために、Ｗｅｓｔｃｏｔｔ鋏を用いて後方に切除する」ブレブの外科的作成を詳述している。この実例において、外科医は、結膜及びテノン鞘の下に、約１０〜１５ｍｍ径のブレブ部位を作成する、可能性のある空腔を開いている。一例として、標的ボリュームは、結膜及びテノン鞘組織を含む、直径１５ｍｍ及び深さ０．３ｍｍのディスクとして定義され得ることになる。
【０１１６】
例えば、１０グレイ（１０００ｃＧｙ）の小線源療法の処方線量は、標的ボリューム全体を通じて吸収される線量１０ジュール／ｋｇである。測定は、１．４８ＧＢｑの活性を有するモデルＳｒ−９０／Ｙ−９０  ＲＢＳが、約０．２０Ｇｙ毎秒の表面線量率をもたらすことを示唆した。１０Ｇｙの線量を標的ボリュームに送達するには、５０秒の照射時間が必要である。この５０秒の処置中に崩壊する核の数は、１．４８×１０９Ｂｑ（１秒あたりの崩壊）×５０秒＝７．４×１０１０になる。
【０１１７】
放射線の生物学的効果
放射線の生物学的効果は、線エネルギー付与（ＬＥＴ：ｌｉｎｅａｒ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）、総線量、分割率、及び、標的細胞又は組織の放射線感受性に依存する。放射線が物質と相互作用すると、放射線は、その直接経路において、原子との相互作用を通じてそのエネルギーを失う。放射線治療において、ＬＥＴは、少数の細胞に蓄積されるエネルギーにおけるような、組織中の規定の距離あたりに失われるエネルギーの平均量として定義される。ＬＥＴは、異なる組織においては異なる速度において発生し、細胞系内のＬＥＴの定量化は、放射線医学において正確な線量を決定する重要な構成要素である。低ＬＥＴ放射線は、Ｘ線、γ線及びβ粒子である。
【０１１８】
図１４、図１５、図１６、及び図１７を参照すると、放射線誘導イオン化が、細胞分子に直接的に作用し得、ＤＮＡ損傷のような損傷を引き起こし得る。放射線誘導イオン化はまた、間接的にも作用し得、細胞の水成分のイオン化又は励起から導出されるフリー・ラジカルを生成する。イオン化放射線への細胞の暴露は、Ｈ２Ｏ水分子のＨ＋及びＯＨ−ラジカルへの高エネルギー放射線分解を誘導する。これらのラジカルは、それら自体が化学的に反応性であり、したがって、再結合して、細胞内のＤＮＡのような分子に対する酸化的損傷を生成する超酸化物（Ｏ２−）及び過酸化物（Ｈ２Ｏ２）のような一連の極めて反応性に富む組み合わせを生成する。イオン化放射線誘導ＤＮＡ切断は、β線小線源療法の作用の主要なメカニズムの１つを表す。
【０１１９】
複数の経路が、イオン化放射線への暴露後に細胞内に含まれる。放射線に対する細胞応答において、いくつかのセンサが、誘導されているＤＮＡ損傷を検出し、シグナル変換経路をトリガする。イオン化放射線によっていくつかのシグナル変換経路が活性化される結果として、一連の標的遺伝子の発現が改変される。
【０１２０】
これらの遺伝子のプロモータ又はエンハンサは、１つ又は複数の転写因子への結合部位を含み得、特定の転写因子は、複数の遺伝子の転写に影響を与え得る。転写因子ｐ５３、因子κＢ（ＮＦ−κＢ）、特異性タンパク質１（ＳＰ１：ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）関連網膜芽細胞腫制御タンパク質（ＲＣＰ：ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、２つのｐ５３依存遺伝子ＧＡＤＤ４５及びＣＤＫＮ１Ａ、並びにＮＥＲ経路と関連付けられる遺伝子（例えば、ＸＰＣ）は、定型的には、イオン化放射線暴露によって上方制御される。興味深いことに、ＮＦ−κ  Ｂ活性化は、粒子のＬＥＴの変化に強く依存することが示されており、ＬＥＴの最大活性は、９０〜３００  ｋｅＶ／μｍに及ぶ。
【０１２１】
重要なことには、標的遺伝子の転写されるサブセットは、細胞周期停止及びＤＮＡ修復後に通常の機能を再開すること、老化に入ること、又は、ＤＮＡ損傷が深刻である場合にアポトーシスを進行させることの間での決定に重要である。
【０１２２】
細胞周期の停止は、ＤＮＡ損傷反応の重要な部分であり、ＤＮＡ修復及びゲノム安定性の維持を促進する。細胞周期停止の調節遺伝子は、毛細血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ：ａｔａｘｉａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｍｕｔａｔｅｄ）及びＡＴＲによるリン酸化反応によって活性化される。例えば、ｐ５３は短い半減期を有し、ＡＴＭによるリン酸化反応後に様々な細胞ストレス似反応して安定化される。イオン化放射線への暴露後、チェックポイント・キナーゼ（ＣＨＫ２）によるｐ５３上のセリン残基１５及び２０のリン酸化反応によって、結合状態においてプロテアソーム経路による分解のためにｐ５３を標的化する、そのＭＤＭ２への結合が低減する。したがって、ＭＤＭ２からのｐ５３の解離によって、ｐ５３の半減期が延びる。Ｐｉｎ  １、Ｐａｒｃ、及びｐ３００、並びにｐ３００／ＣＢＰ関連因子（ＰＣＡＦ：ｐ３００／ＣＢＰ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆａｃｔｏｒ）ヒストル・アセチルトランスフェラーゼのような他のタンパク質が、ｐ５３のトランス活性化を調節する。効率的な修復のために、特に非分裂細胞において、リボヌクレオチド還元酵素ＲＲＭ２Ｂ（ｐ５３Ｒ２）のｐ５３依存転写誘導によって、ＤＮＡ損傷修復中にデオキシリボヌクレオチドの細胞レベルが増大される。ＤＮＡ損傷の重症度は、可逆的細胞周期停止又はアポトーシスに向けたシグナル伝達カスケードの方向付けにおける重要な因子であることが受け入れられている。シグナル伝達カスケードの一部として、ｐ５３タンパク質の豊富さ、特異的な翻訳後修飾、及び、ＧＡＤＤ４５α又はｐ２１のような下流のエフェクタとのその相互作用が、この決定点において細胞応答を方向付ける役割を担い得る。
【０１２３】
ＤＮＡ及びｐ５３に加えての他の経路が、イオン化放射線への暴露に対する細胞応答に関与し得る。例えば、イオン化放射線は、細胞質内の活性酸素種（ＲＯＳ：ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ）を生成し得る。
【０１２４】
低線量放射線治療（ＬＤ−ＲＴ：ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）は、抗炎症効果を発揮することが知られている。生体外モデルが、マクロファージ及び好中球のような免疫細胞に対する、０．１〜１．０Ｇｙに及ぶ線量におけるＬＤ−ＲＴの抗炎症効果を明らかにした。低線量放射線治療が、ＣＣＬ２０ケモカイン発現及び顆粒球／内皮細胞接着の減少を含む、抗炎症効果を有するという研究も知られている。Ｋｈａｗ他（非特許文献１７）による、培養物中の線維芽細胞のβ線照射の生体外研究は、「放射線は、ヒトテノン鞘線維芽細胞の増殖を低減する。５０％（７日目及び１４日目）を超えて細胞増殖を抑制し、なお細胞集団の低減を引き起こさなかった放射線の線量は、５００、７５０、及び１０００ｒａｄであった」ことを見出した。線維芽細胞は、成長停止の期間に入ったが、死ななかった。
【０１２５】
本発明は、本明細書において記載されているようなＭＩＧＳインプラントと組み合わせて使用される、小線源療法（β線）を特徴とし、小線源療法は、ブレブ瘢痕化又は機能性ブレブの維持の失敗を防止又は低減する助けとなる。本発明をいかなる理論又はメカニズムに限定することも所望することなく、本明細書における小線源療法（例えば、低〜中線量の放射線）は、細胞死を伴わずに細胞（例えば、線維芽細胞）活性を下方制御することによって、炎症及び／又は線維成長を抑制又は低減することができると考えられる。
【０１２６】
β線の施与は、薬剤と同様の、薬物のような処置を提供し、β線は、細胞によって消費されると、シグナル伝達及び遺伝子転写において生物学的変化を引き起こし、結果、例えば、細胞周期停止など、細胞活動及び成長に影響を及ぼす。
【０１２７】
本発明は、放射性組成物（β線の線源）である組成物又は生成物を提供する。放射性組成物は、例えば、前述したメカニズムによるβ線の生成を介した治療効果を有する。β線の生成において、β線ラジオアイソトープ小線源療法源のラジオアイソトープ原子が他の核種に崩壊するという点において、放射性組成物は消費される（例えば、生成物は次第に消耗する）。
【０１２８】
小線源療法システム
前述したように、本発明は、眼の標的にβ線を施与するための小線源療法システムを提供し、標的は、眼のブレブの、ＭＩＧＳインプラント又はＭＩＧＳ手技を用いて緑内障について処置されている部位である。小線源療法システムは、標的に送達されるβ線を供給するための放射性核種小線源療法源（ＲＢＳ：ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ  ｓｏｕｒｃｅ）を備える。
【０１２９】
本発明のＲＢＳは、合衆国行政規制集と一致するように構築されるが、当該法典において言及されている用語に限定されない。例えば、本発明のＲＢＳは、基質をさらに備えることができる。また、例えば、言及されている「金、チタン、ステンレス鋼、又は白金」によって封止されるのに加えて、いくつかの実施例において、本発明の放射性核種（アイソトープ）は、「金、チタン、ステンレス鋼、又は白金」のうちの１つ又は複数の組み合わせによって封止されてもよい。いくつかの実施例において、本発明の放射性核種（アイソトープ）は、銀、金、チタン、ステンレス鋼、白金、スズ、亜鉛、ニッケル、銅、他の金属、セラミック、ガラス、又はこれらの組み合わせを含む不活性材料の１つ又は複数の層によって封止されてもよい。
【０１３０】
いくつかの実施例において、ＲＢＳは、基質と、放射性同位体（例えば、Ｓｒ−９０、Ｙ−９０、Ｒｈ−１０６、Ｐ−３２など）と、封入材とを備える。いくつかの実施例において、アイソトープは、基質上にコーティングされ、基質とアイソトープの両方は、封入材によってさらにコーティングされる。いくつかの実施例において、放射性同位体は、基質中に埋め込まれる。いくつかの実施例において、放射性同位体は、基質マトリックスの一部である。いくつかの実施例において、封入材は、アイソトープ、及び、任意選択的に、基質の一部分上にコーティングされてもよい。いくつかの実施例において、封入材は、全体的な基質及びアイソトープの周りにコーティングされる。いくつかの実施例において、封入材はアイソトープを封止する。いくつかの実施例において、封入材は、全体的な基質及びアイソトープを封止する。いくつかの実施例において、放射性同位体は、独立片であり、封入材と基質との間に挟まれる。
【０１３１】
いくつかの実施例において、基質上の表面は、放射線の制御された投影を可能にするように成形される。基質は、様々な材料から構築されてもよい。例えば、いくつかの実施例において、基質は、銀、アルミニウム、ステンレス鋼、タングステン、ニッケル、スズ、ジルコニウム、亜鉛、銅、金属材料、セラミック材料、セラミック・マトリックスなど、又はそれらの組み合わせを含む材料から構築される。いくつかの実施例において、基質は、アイソトープから放出される放射線の一部分を遮蔽するように機能する。封入材は、例えば、鋼、銀、金、チタン、白金、別の生体適合性材料など、又はそれらの組み合わせを含む不活性材料の１つ又は複数の層など、様々な材料から構築されてもよい。
【０１３２】
放射性核種小線源療法源（ＲＢＳ）は、標的にわたって実質的に均一な放射線量を提供するように構築される。例えば、図１２は、以前の放射線アプリケータが、標的の中心部分しか処置せず、又は、周辺領域を線量不足にし、且つ／若しくは、中心を線量過剰にし得る様態を示す。本発明は、例えば、図１３に示すように、標的領域にわたってより均一な線量を与えることができる（例えば、中心から外方に３〜４ｍｍ以内の領域など、標的領域のほとんどが、中心の線量の少なくとも８０〜９０％である線量を得、中心が線量過剰にならない）。しかしながら、本発明は、図１３に示す線量測定プロファイルに限定されない。
【０１３３】
いくつかの実施例において、標的領域は、ブレブ全体、例えば、ブレブの周縁、ブレブの中心、及び、ブレブの中心と周縁との間の部分である。いくつかの実施例において、標的領域は、例えばリング状標的領域など、ブレブの周縁である。いくつかの実施例において、標的は、ブレブの周縁、ブレブの、周縁に隣接する部分であり、例えば、標的は環状形状であってもよい。いくつかの実施例において、標的は、ブレブの、中心と周縁との間の部分である。いくつかの実施例において、標的は、ブレブの中心の少なくとも一部分である。本発明は、標的領域の前述の記載に限定されない。
【０１３４】
いくつかの実施例において、ＲＢＳは、ブレブの周縁において受け取られる線量が、ブレブの中心において受け取られる線量よりも高くなるように設計される。
【０１３５】
いくつかの実施例において、ＲＢＳは、ブレブの周縁において受け取られる線量が、例えば、中心の線量の８０％以上、中心の線量の９０％以上など、中心において受け取られる線量と同様であるように設計される。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、例えば、標的にわたる線量の変動が２０％以下である、例えば、任意の所与の点において変動が２０％以下であるなど、標的の任意の点が標的の任意の他の点の線量の２０％以内であるように設計される。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、例えば、標的にわたる線量の変動が１５％以下である、例えば、任意の所与の点において変動が１５％以下であるなど、標的の任意の点が標的の任意の他の点の線量の１５％以内であるように設計される。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、例えば、標的にわたる線量の変動が１０％以下である、例えば、任意の所与の点において変動が１０％以下であるなど、標的の任意の点が標的の任意の他の点の線量の１０％以内であるように設計される。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、例えば、標的にわたる線量の変動が８％以下である、例えば、任意の所与の点において変動が８％以下であるなど、標的の任意の点が標的の任意の他の点の線量の８％以内であるように設計される。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、例えば、標的にわたる線量の変動が５％以下である、例えば、任意の所与の点において変動が５％以下であるなど、標的の任意の点が標的の任意の他の点の線量の５％以内であるように設計される。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、例えば、標的にわたる線量の変動が３％以下である、例えば、任意の所与の点において変動が３％以下であるなど、標的の任意の点が標的の任意の他の点の線量の３％以内であるように設計される。
【０１３６】
前述した線量プロファイルに関して、標的領域、及び計画処置体積の深さは小さい（例えば、０．３ｍｍ）ため、言及されている線量は、例えば０．１５ｍｍの深さなど、デバイスの表面に隣接する線量を参照する。他の実施例において、言及されている線量は、０．０５、０．１、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、又は０．５ｍｍの深さにおける線量を参照してもよい。
【０１３７】
出力線量測定の反復的コンピュータ・シミュレーションが、デバイスの最適化された設計を決定するために使用されてもよい。フィルム線量測定は、線源からの放射性送達を測定する方法であり、標的にわたる線量を測定するために使用することができる。フィルム線量測定はまた、放射能源を較正若しくは比較し、又は、線量パターンの均質性を判定するために使用することもできる。
【０１３８】
ＲＢＳは、環状又は丸みを帯びた形状に成形されたディスクであってもよく、又は、環状又は丸みを帯びた形状を有してもよいが、本発明はそれらの形状に限定されず、所望の線量プロファイルを達成する任意の形状が、本明細書に包含される。ＲＢＳの形状は、標的への放射線の制御された投影（例えば、治療線量）を与えるのを助けることができる。ＲＢＳの形状は、放射線量が、（標的がなんであるか、例えば、ブレブ全体、ブレブの一部分などであるかにかかわらず）標的の周縁において急速に下降するのを助けることができる。これによって、放射線を限定された領域／ボリューム内に維持するのを助けることができ、水晶体のような構造の放射線への望ましくない暴露を防止するのを助けることができる。
【０１３９】
いくつかの実施例において、ＲＢＳは、４〜２０ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５〜１５ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１０〜２０ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１０〜１５ｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５〜７ｍｍ（例えば、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ）の直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、７〜１０ｍｍ（例えば、７ｍｍ、７．５ｍｍ、８ｍｍ、８．５ｍｍ、９ｍｍ、９．５ｍｍ、１０ｍｍ）の直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、９〜１２ｍｍ（例えば、９ｍｍ、９．５ｍｍ、１０ｍｍ、１０．５ｍｍ、１１ｍｍ、１１．５ｍｍ、１２ｍｍ）の直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１０〜１４ｍｍ（例えば、１０ｍｍ、１０．５ｍｍ、１１ｍｍ、１１．５ｍｍ、１２ｍｍ、１２．５ｍｍ、１３ｍｍ、１３．５ｍｍ、１４ｍｍ）の直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１２〜１６ｍｍ（例えば、１２ｍｍ、１２．５ｍｍ、１３ｍｍ、１３．５ｍｍ、１４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１５ｍｍ、１５．５ｍｍ、１６ｍｍ）の直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１４〜１８ｍｍ（例えば、１４ｍｍ、１４．５ｍｍ、１５ｍｍ、１５．５ｍｍ、１６ｍｍ、１６．５ｍｍ、１７ｍｍ、１７．５ｍｍ、１８ｍｍ）の直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、３ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、４ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、６ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、７ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、８ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、９ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１０ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１１ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１２ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１３ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１４ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１５ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１６ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１７ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１８ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１９ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２０ｍｍの直径を有する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２０ｍｍを超える直径を有する。
【０１４０】
いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１０００ｃＧｙ（１０Ｇｙ）の放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、９００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、８００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、７５０ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、６００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、４００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、３００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５０ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１１００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１２００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１３００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１５００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、６００ｃＧｙ及び１５００ｃＧｙからの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５０ｃＧｙ〜１００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１００ｃＧｙ〜１５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１５０ｃＧｙ〜２００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２００ｃＧｙ〜２５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２５０ｃＧｙ〜３００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、３００ｃＧｙ〜３５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、３５０ｃＧｙ〜４００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、４００ｃＧｙ〜４５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、４５０ｃＧｙ〜５００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５００ｃＧｙ〜５５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５５０ｃＧｙ〜６００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、６００ｃＧｙ〜６５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、６５０ｃＧｙ〜７００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、７００ｃＧｙ〜７５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、７５０ｃＧｙ〜８００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、８００ｃＧｙ〜８５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、８５０ｃＧｙ〜９００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、９００ｃＧｙ〜９５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、９５０ｃＧｙ〜１０００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１０００ｃＧｙ〜１０５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１０５０ｃＧｙ〜１１００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１１００ｃＧｙ〜１１５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１１５０ｃＧｙ〜１２００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１２００ｃＧｙ〜１２５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１２５０ｃＧｙ〜１３００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１３００ｃＧｙ〜１３５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１３５０ｃＧｙ〜１４００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１４００ｃＧｙ〜１４５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１４５０ｃＧｙ〜１５００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１５００ｃＧｙ〜１５５０ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１５５０ｃＧｙ〜１６００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１６００ｃＧｙ〜１８００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１８００ｃＧｙ〜２０００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００，１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、又は１５００ｃＧｙの放射線量を標的に送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１５００〜３２００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、３２００〜８０００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、８０００ｃＧｙ〜１００００ｃＧｙの放射線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１００００ｃＧｙよりも大きい放射線量を送達する。
【０１４１】
いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１０秒〜２０分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２０秒〜１０分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２０秒〜６０秒の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、３０秒〜９０秒の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、６０秒〜９０秒の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、９０秒〜２分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２分〜３分の時間内に処方線量を送達する。
【０１４２】
いくつかの実施例において、ＲＢＳは、３分〜４分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、３分〜５分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、３分〜６分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、４分〜５分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、４分〜６分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５分〜６分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、６分〜７分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、７分〜８分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、８分〜９分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、９分〜１０分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１０分〜１２分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１２分〜１５分の時間内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１５分〜２０分の時間内に処方線量を送達する。
【０１４３】
いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２５秒内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、４５秒内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、６０秒内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、９０秒内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、３分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、４分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、６分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、７分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、８分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、９分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１０分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１１分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１２分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１３分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１４分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１５分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１６分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１７分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１８分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、１９分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２０分内に処方線量を送達する。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、２０分を超える時間枠内に処方線量を送達する。
【０１４４】
いくつかの実施例において、線量（例えば、処方線量）は、単回の施与において送達されてもよい。他の実施例において、線量（例えば、処方線量）は、分画され、複数回の施与において施与されてもよい。例えば、いくつかの実施例において、放射線（例えば、処方線量）は、２回の施与の過程にわたって施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線（例えば、処方線量）は、３回の施与の過程にわたって施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線（例えば、処方線量）は、４回の施与の過程にわたって施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線（例えば、処方線量）は、５回の施与の過程にわたって施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線（例えば、処方線量）は、５回を超える施与の過程にわたって施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線（例えば、処方線量）は、２０回の施与の過程にわたって施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線（例えば、処方線量）は、２０回を超える施与の過程にわたって施与されてもよい。
【０１４５】
各施与は、等しい部分線量を送達してもよい。いくつかの実施例において、部分線量のうちの１つ又は複数は異なる。例えば、部分線量のうちの１つ又は複数は、各追加の施与によって増大又は低減するように異なってもよい。
【０１４６】
１つの実施例によれば、放射線の線量は、ＭＩＧＳデバイスを埋め込むための手技の前に施与されてもよい。例えば、いくつかの実施例において、放射線の線量は、ＭＩＧＳ埋め込み手術（例えば、ＭＩＧＳデバイスの挿入）の１日又は複数日前に施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線の線量は、ＭＩＧＳ埋め込み手術（例えば、ＭＩＧＳデバイスの挿入）前２４時間以内に施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線の線量は、例えば、１時間前、３０分前、１５分前、５分前、１分前など、ＭＩＧＳ埋め込み手術（例えば、ＭＩＧＳデバイスの挿入）の直前に施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線の線量は、ＭＩＧＳデバイスを埋め込むための手技中に施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線の線量は、例えば、１分以内、２分以内、３分以内、５分以内、１０分以内など、ＭＩＧＳデバイスが埋め込まれた直後に施与されてもよい。）。いくつかの実施例において、放射線の線量は、結膜への切開が行われる前に施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線の線量は、結膜への切開が行われた後に施与されてもよい。他の実施例において、放射線の線量は、ＭＩＧＳ埋め込み手術（例えば、ＭＩＧＳデバイスの挿入）後に施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線の線量は、ＭＩＧＳ埋め込み手術（例えば、ＭＩＧＳデバイスの挿入）後２４時間の期間以内に施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線の線量は、ＭＩＧＳ埋め込み手術（例えば、ＭＩＧＳデバイスの挿入）後１〜２日以内に施与されてもよい。いくつかの実施例において、放射線の線量は、ＭＩＧＳ埋め込み手術（例えば、ＭＩＧＳデバイスの挿入）後２日以上の期間以内に施与されてもよい。いくつかの実施例において、線量は、緑内障手術後の任意の時点で施与されてもよい。いくつかの実施例において、線量は、緑内障手術の数カ月又は数年後に施与されてもよい。例えば、線量は、手術中に線量を受けていないが、将来の日付において、瘢痕組織を破壊するために瘢痕又は穿刺手技を受けることになっている患者に与えられてもよい。
【０１４７】
小線源療法アプリケータ
本発明はまた、β線を眼の標的に施与するためのアプリケータをも提供する。特定の実施例において、アプリケータは、アプリケータに固定的に取り付けられるＲＢＳを特徴とすることができる。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、手術において使用する前にアプリケータ内に装填される。デバイスは、翼状片又は他の眼科用途に元来使用されていたものと同様であってもよい。例えば、β線療法源モデル６７−８５０の技術情報及びユーザ取扱説明書、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓのマニュアルは、腫瘍、血管腫、翼状片、血管新生、及び過敏性瘢痕を含む用途のための、複数の眼科小線源療法の指示をリストしている。しかしながら、本発明はこれらの以前に作成されたデバイスに限定されるものではない。
【０１４８】
アプリケータは、生体適合性材料又は複数の材料の組み合わせのような、任意の適切な材料から構築されてもよい。生体適合性材料の非限定例は、限定ではなく、金属（例えば、ステンレス鋼、チタン、金）、セラミック及びポリマーを含む。
【０１４９】
アプリケータは、ＲＢＳを保持するように適合されているハンドルを備えることができ、例えば、ＲＢＳは、ハンドルの遠位端に位置決めされてもよい。いくつかの実施例において、本発明のアプリケータは、放射線を特定の様式において成形するための放射線減衰マスクを備える。例えば、マスクは、水晶体のような非標的組織に到達する放射線の量を制限することができる。
【０１５０】
いくつかの実施例において、アプリケータは、ＲＢＳを一時的に遮蔽し、又は、アプリケータ若しくはＲＢＳを無菌に維持するための取り外し可能キャップを特徴とする。
【０１５１】
いくつかの実施例において、本発明の１つ又は複数の構成要素（例えば、アプリケータ）は、ユーザをＲＢＳからさらに遮蔽することができる材料から構築される。いくつかの実施例において、原子番号（Ｚ）が低い材料が、遮蔽に使用されてもよい（例えば、ポリメチル・メタクリレート）。いくつかの実施例において、材料の１つ又は複数の層が遮蔽に使用され、内層は、原子番号が低い材料（例えば、ポリメチル・メタクリレート）を含み、外層は鉛を含む。
【０１５２】
一例として、いくつかの実施例において、本発明は、処方線量を提供するロジウム１０６の活性を有するルテニウム１０６カウから装填されるデバイスである。デバイスは、その内容の全活性を送達するために標的ボリュームに適用され得る。例えば、デバイスは、１０半減期（３００秒）にわたって標的病変の上に配置することができ、すべてのその放射性エネルギーを送達し、ロジウム１０６を消費し、これを使い果たしてパラジウムにする。
【０１５３】
一例として、いくつかの実施例において、本発明は、永続平衡しているストロンチウム９０／イットリウム９０ラジオアイソトープを含んで構築されるアプリケータである。いくつかの実施例において、Ｓｒ−９０／Ｙ−９０は、例えば、ステンレス鋼から構築される、シールされた線源の小線源療法デバイスである。線源は、例えば、結膜組織を０．３ｍｍの深さまで含むために、隣接する計画処置体積の十分な部分へと、単位時間あたり約１，０００ｃＧｙの線量を投影するように構築することができる。線源は、ハンドルに固定することができ、放射線減衰マスク（扇形として成形される）が、線源に固定される。線源は、無菌バリアによって被覆することができる。本発明は、この実施例に限定されず、開示されている特徴の変形形態及び組み合わせも、本出願の範囲内でカバーされる。
【０１５４】
方法
前述したように、本発明は、例えば、ＩＧＳインプラント又は手技によって形成されるブレブの部位など、眼の標的にβ線を施与するための方法を提供する。本発明をいかなる理論又はメカニズムに限定することも所望することなく、ブレブの部位を処置するためのβ線の使用は、β線の施与は迅速且つ単純であり得、効果が長く続くことができるため、有利であると考えられる。さらに、β線は、術後コンプライアンスを必要としないため、有利であり得る。
【０１５５】
いくつかの実施例において、本明細書における方法は、ＭＩＧＳインプラント又は手技と関連付けられるブレブにおける線維成長を抑制又は低減する。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、ＭＩＧＳインプラント又は手技と関連付けられるブレブにおける炎症を抑制又は低減する。
【０１５６】
いくつかの実施例において、本明細書における方法は、ＭＩＧＳインプラント又は手技と関連付けられるブレブの機能を維持する。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、例えば、機能性ブレブを維持することによって、ＭＩＧＳインプラントの機能を増強する。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、眼圧（ＩＯＰ）を低減し、健常なＩＯＰを維持し、緑内障などを処置する。
【０１５７】
本明細書における方法は、眼の中に低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）を埋め込むことを含むことができる。ＭＩＧＳインプラントは上記で詳細に論じられている。一般的に、ＩＧＳインプラントは、経強膜的に挿入され、眼の結膜下腔内又は結膜とテノン鞘との間の空腔内にブレブを形成させる。例えば、ＭＩＧＳインプラントは、眼の前房と結膜下腔との間に配置することができる。いくつかの実施例において、ＭＩＧＳインプラントは、眼の前房と、結膜及びテノン鞘の間の空腔との間に配置される。
【０１５８】
本明細書における方法は、眼の標的領域にβ線を施与することを含む。いくつかの実施例において、標的領域は、ブレブの部位、又は、ブレブの予測される部位である。いくつかの実施例において、標的領域は、インプラントの端部を囲む。いくつかの実施例において、標的の直径は、２〜５ｍｍである。いくつかの実施例において、標的の直径は、５〜１２ｍｍである。いくつかの実施例において、標的の直径は、０．３ｍｍ〜０．５ｍｍである。
【０１５９】
いくつかの実施例において、β線は、ＭＩＧＳインプラントを挿入する前に施与される。いくつかの実施例において、β線は、ＭＩＧＳインプラントを挿入した後に施与される。
【０１６０】
いくつかの実施例において、本明細書における方法は、例えば、ＭＩＧＳインプラントの部位、ブレブの部位、眼の異なる部分などの部位に薬剤を導入することをさらに含む。
【０１６１】
以前に論じたように、イオン化放射線は、細胞に対して、細胞周期停止をもたらすことができる効果を有する。いくつかの実施例において、本発明のβ線は、ブレブ障害をもたらす線維形成過程及び炎症を抑制又は低減するように、テノン鞘又は結膜上にあるか又は関連付けられる線維芽細胞における細胞周期停止を引き起こす。
【０１６２】
以前に論じたように、β線は、放射性核種小線源療法源（ＲＢＳ）を介して施与することができる。ＲＢＳは、アプリケータを介して標的に施与することができる。以前に論じたように、いくつかの実施例において、β線は、ストロンチウム９０（Ｓｒ−９０）、リン３２（Ｐ−３２）、ルテニウム１０６（Ｒｕ−１０６）、イットリウム９０（Ｙ−９０）、又はそれらの組み合わせである。以前に論じたように、いくつかの実施例において、ＲＢＳは、約７５０ｃＧｙの線量を標的に与える。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、５００ｃＧｙ〜１０００ｃＧｙの線量を標的に与える。
【０１６３】
本発明はまた、β線を放出するためのアプリケータを準備する方法をも特徴とする。いくつかの実施例において、方法は、放射性核種小線源療法源（ＲＢＳ）をアプリケータ内のＲＢＳ空洞内に挿入することを含む。いくつかの実施例において、方法は、ＲＢＳをアプリケータに取り付けることを含む。いくつかの実施例において、アプリケータは、ハンドルと、遠位部分とを備え、遠位部分は、ＲＢＳが取り付けられるところであるか、又は、ＲＢＳ空洞の部位である。いくつかの実施例において、ＲＢＳは、その中心から４ｍｍのところにおいて、中心において放出されるものの少なくとも９０％である放射線量を放出するように構築される。本発明は、その中心から４ｍｍのところにおいて、中心において放出されるものの少なくとも９０％である放射線量を放出するＲＢＳに限定されない。線量分布の代替例が、本明細書において記載されている。
【０１６４】
追加の応用形態
ブレブに対する穿刺手技が、一般的に、ブレブの周りの瘢痕組織及び／又は嚢胞構造、並びに、創傷治癒又は瘢痕化又は緑内障手術に対する炎症反応から後に生じる場合がある手術部位をなくすか又は除去するために実施される。穿刺手技は、手術部位形態に影響を及ぼし、手術の機能を回復し、且つ／又は、ＩＯＰを低下させることができる。
【０１６５】
穿刺によるブレブ補正のための外科手技の実例は、以下のステップを含む：表面麻酔及び抗生物質点眼薬を滴下した後、表面麻酔に含浸された綿先端アプリケータが、針が入ることになる結膜部位に２分にわたって施与される。開瞼器が眼の中に配置される。細隙灯において、患者は、下を見るように指示され、そのため、すべてのブレブが露出される。細隙灯は、最小倍率に設定される。これによって、たとえ手技中に患者が自身の眼を動かしたとしても、ブレブの視覚化が容易になる。穿刺は、ツベルクリン注射器上の２７ゲージ針を用いて実施される。針は、ブレブの縁部から１ｍｍのところで結膜下腔内に導入され、ブレブ内へと進められる。結膜下線維症が、安定した前後運動によって切断される。針はその後、同じ場所において、強膜弁の他方の側へと進められ、繊維組織が切断される。針はその後、部分的にブレブから引き出され、方向がブレブの縁部に平行に変更され、掃引運動によって、瘢痕組織が切断される。目標は、強膜弁の周りですべての方向において繊維組織を切断することである。針はその後、引き出される。代謝拮抗物質が、穿刺手技に付随して、ブレブ内に注入され得る。
【０１６６】
本発明の方法及び組成物は、穿刺手技と組み合わせて使用されてもよい。例えば、本明細書における方法は、例えば、３〜６週間前、１〜３週間前、３〜７日前、２４〜７２時間前、１２〜２４時間前、６〜１２時間前、３〜６時間前、２〜３時間前、１〜２時間前、３０〜６０分前、２０〜３０分前、１０〜２０分前、１〜１０分前などに穿刺を受けようとしているブレブ（例えば、ＭＩＧＳデバイス、線維柱帯切除術などのような、緑内障デバイス又は手技からのブレブ）にラジオアイソトープからβ線を施与することを特徴とすることができる。いくつかの実施例において、方法は、例えば、０．５〜１０分後、１０〜２０分後、２０〜３０分後、３０〜６０分後、１〜２時間後、２〜３時間後、３〜６時間後、６〜１２時間後、１２〜２４時間後、２４〜７２時間後、３〜７日後、１〜−３週間後、３〜６週間後など、以前に穿刺を受けたブレブ（例えば、ＭＩＧＳデバイス、線維柱帯切除術などのような、緑内障デバイス又は手技からのブレブ）にβ線を施与することを特徴とする。
【０１６７】
本発明をいかなる理論又はメカニズムに限定することも所望することなく、線維柱帯切除手技によって形成されるブレブ上での瘢痕組織形成の処置は、線維柱帯切除術の時点において新たに作成される（且つ、瘢痕組織のない）ブレブの処置とは異なると考えられる。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、線維柱帯切除手技によって形成されるブレブに、穿刺手技に付随してβ線治療を施与することをさらに含む。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、瘢痕組織を形成した線維柱帯切除術ブレブに、β線治療を施与することをさらに含む。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、眼圧（ＩＯＰ）が増大した線維柱帯切除術患者の眼のブレブにβ線治療を施与することをさらに含む。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、線維柱帯切除術が失敗しようとしているか又は失敗したブレブに、β線治療を施与することをさらに含む。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、第１の線維柱帯切除術が失敗した場合、第２の線維柱帯切除術においてブレブにβ線治療を施与することをさらに含む。
【０１６８】
いくつかの実施例において、本明細書における方法は、障害を受けようとしているか又は障害を受けたブレブに、β線治療を施与することをさらに含む。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、障害を受けようとしているか又は障害を受けたＭＩＧＳデバイス・ブレブに、β線治療を施与することをさらに含む。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、瘢痕組織を形成したＭＩＧＳデバイス・ブレブに、β線治療を施与することをさらに含む。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、眼圧（ＩＯＰ）が増大したＭＩＧＳデバイス患者の眼のブレブにβ線治療を施与することをさらに含む。
【０１６９】
いくつかの実施例において、本明細書における方法は、β線に加えて別の薬剤を施与することをさらに含む。いくつかの実施例において、本明細書における方法は、β線に加えて別の代謝拮抗物質（例えば、マイトマイシンＣ又は５フルオロウラシル）を施与することをさらに含む。
【０１７０】
本発明の方法、システム、及び組成物はまた、例えば、異物挿入、外傷、眼表面創傷などに起因する眼の創傷など、創傷治癒に適用することもできる。創傷治癒の１つのモデルは、過程を、止血、炎症、増殖、及び再モデル化に分割する。止血の第１の段階は、血管収縮及びフィブリン血栓形成によって、創傷形成の直後に開始する。血栓及び周囲の創傷組織が、炎症性サイトカイン、並びに、形質転換成長因子（ＴＧＦ：ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）β、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ：ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ：ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、及び表皮成長因子（ＥＧＦ：ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）のような成長因子を放出する。出血が制御されると、炎症細胞が創傷へと移動し、好中球、マクロファージ、及びリンパ球の後続の侵入によって特徴付けられる、炎症段階を促進する。早期の創傷において、マクロファージが、追加の白血球を補充し、活性化させることによって炎症反応を促進するサイトカインを放出する。マクロファージがこれらのアポトーシスを起こした細胞を一掃すると、それらは、ケラチン生成細胞、線維芽細胞、及び血管生成を刺激する修復状態への形質転換を受けて、組織再生を促進する。Ｔリンパ球が、炎症細胞及びマクロファージに続いて創傷へと移動し、後期増殖／早期再モデル化段階中にピークに達する。Ｔ細胞が、組織完全性の維持、病原体に対する防御、及び炎症の規制を含む、創傷治癒の多くの態様を規制する。増殖段階が、一般的に炎症段階に後続し、且つこれと重なり合い、上皮増殖、及び、創傷内での仮マトリックスにわたる移動（再上皮形成）によって特徴付けられる。修復している真皮において、線維芽細胞及び内皮細胞が、存在する最も顕著な細胞型であり、傷害の部位における毛細血管成長、コラーゲン形成、及び肉芽細胞の形成を支援する。創傷床内で、線維芽細胞は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ：ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ）の主要な成分である、コラーゲン並びにグリコサミノグリカン及びプロテオグリカンを生成する。ロバストな増殖及びＥＣＭ合成の後、創傷治癒は、数年にわたって続く可能性がある、最後の再モデル化段階に入る。
【０１７１】
本発明は、異物の存在又は外傷に起因する創傷のような、眼の創傷にβ線を施与することを特徴とすることができる。
【０１７２】
「実例１」：ＸＥＮ（登録商標）インプラントの外科手技
本発明は、ＸＥＮ（登録商標）ＭＩＧＳデバイスを埋め込むための外科手技の実例を提供する。図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ、及び図９Ｄもまた、ＸＥＮ（登録商標）インプラントを埋め込む過程の概略図を示す。本発明は、決して、本明細書において記載されている特定のステップ、方法、デバイス、システム、及び組成物に限定されない。
【０１７３】
最初に、手術野が準備され、患者が麻酔される。外科医は、患者が医原性外傷を受けるか、又は、眼球運動が医原性外傷をもたらし得る可能性を最小限に抑えるために、局所ブロックを使用することを選択してもよく、代替的に、快適な手術のためには表面麻酔のみで十分である場合がある。
【０１７４】
結膜が、所望のインプラント位置においてインクを用いてマーキングされる。標的部位は、角膜縁に対して３ｍｍ後方であり得る。標的のいずれかの側の追加のマスクも作成されてもよい。
【０１７５】
いくつかの手技において、小さいブレブが、平衡塩類溶液又は空気を結膜の下に注入し、その後、眼科用粘弾性物質を注入することによって、形成される。
【０１７６】
球は、強膜に対して配置されるプローブを用いて安定化される。透明角膜切開部が、１．１ｍｍ穿刺ブレードを使用して作成される。反対の牽引を与えることによって手技中に眼を安定化させるために、Ｖｅｒａフックが、切開部内に配置される。
【０１７７】
前房に入るために、１．８ｍｍ  Ｋｅｒａｔｏｍｅブレードが使用される。切開部は、意図されるステント位置から１８０°のところに作成される。切開部は、ステント配置の標的象限に向けて傾けられる。
【０１７８】
眼科用粘弾性物質を追加することによって、前房が安定化される。
【０１７９】
ＸＥＮ（登録商標）注入器の準備後、先端が一次切開を通じて挿入され、針が前房を通じて進められる。隅角鏡検査法による視覚化が、注入器を隅角内の標的位置へと案内するにあたって使用され得る。注入器針先端は、隅角内で小柱網のすぐ後方に配置される。針は、強膜を通じて進められ、ここで、ベベル全体が標的部位において結膜下腔内に現れる。針ベベルは回転され、強膜壁に対して押し上げられる。
【０１８０】
注入器プランジャを進めることによって、ステントが展開するとともに、針の遠位端が強膜組織を出て後退させられる。注入器はその後、前房から引き出される。
【０１８１】
その後、インプラントの約１．０ｍｍが隅角内へと突出すること、及び、配置が着色された小柱網の直前にあることを保証するために、隅角鏡検査法による視覚化が使用される。その後、ブレブが検査される。結膜が無傷のままであることを保証するために、結膜がチェックされる。視覚化は、ＸＥＮ（登録商標）ゲル・ステントの遠位端の３ｍｍが平坦になっており、結膜下腔内で自由に可動であることを保証する。
【０１８２】
粘弾性物質が排出され、前房から完全に洗い流される。存在する場合、任意の血液が、前房から完全に除去される。このステップの後、平衡塩類溶液の前房への一定の灌注が、インプラントを準備し、ブレブの形成を誘導するために実施される。
【０１８３】
外科医はまた、圧力及び形成される前房が維持されることを保証するために、すべての切開部を湿潤させる。透明角膜切開部が、輸液によって閉じられ得る。漏れのある切開部について、１０−０ナイロン縫合糸も配置され得る。
【０１８４】
手術の終わりに、ＸＥＮ（登録商標）チューブを囲む結膜領域が、放射性核種小線源療法源（ＲＢＳ）含有送達デバイスを用いてβ線照射に暴露され得る。いくつかの実施例において、プローブは、例えば縁から約１ｍｍのところで停止して、ＸＥＮ（登録商標）チューブの後端の上に配置され得る。
【０１８５】
「実例２」：ＩｎｎＦｏｃｕｓ  ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）インプラントの外科手技
本発明は、ＩｎｎＦｏｃｕｓ  ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）ＭＩＧＳデバイスを埋め込むための外科手技の実例を提供する。本発明は、決して、本明細書において記載されている特定のステップ、方法、デバイス、システム、及び組成物に限定されない。
【０１８６】
最初に、手術野が準備され、例えば、局部麻酔を使用して、患者が麻酔される。
【０１８７】
上縁に、長さ約５又は６ｍｍの結膜切開部が作成される（円蓋部基底切開部）。テノン嚢が切断され、縁から約２ｍｍ戻ったところで挿入解除される。テノン鞘及び結膜を持ち上げ、（いくつかの実施例においてはＷｅｓｔｃｏｔｔ鋏を用いて）後方で断ち切ることによって、結膜弁が作成される。
【０１８８】
出血を制限するために、２３ゲージ・ペンシル焼灼チップを介して、縁切開部位及び上強膜表面に焼灼が適用され、その領域が洗浄される。強膜はＴｏｏｋｅｓナイフを用いて除去される。
【０１８９】
標的インプラント位置が、無菌インクを用いてマーキングされる。標的部位は、後縁に対して３ｍｍ後方である。
【０１９０】
インク・マークから発して縁に向かう長さ２ｍｍの強膜トンネルが、２ｍｍベベルを有する１ｍｍマイクロ・ナイフを用いて作成される。ハブにおいて屈曲される２５ゲージ針が、トンネルに挿入され、強膜棘まで進められる。強膜棘を越えて針をさらに進めたところで、針は、虹彩の平面上で前房に入るように、下向きに方向付けられる。針は全房内へと進められ、その後、引き出される。
【０１９１】
ＩｎｎＦｏｃｕｓ  ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）はベベル上方位置においてトンネル内で進められる。シャントの先端が前房に入っているところが観察される。シャントのフィンがその後、強膜トンネル内に挿入される。
【０１９２】
薄肉２３ゲージ・カニューレを使用して、平衡塩類溶液（ＢＳＳ）がシャント内に注入される。代替的に、穿刺が為されてもよく、ＢＳＳが前房に注入される。シャントの開存性は、前房内の先端における流れを観察することによって確認される。
【０１９３】
シャント・デバイスの遠位端は、結膜及びテノン鞘弁の下に配置される。
【０１９４】
テノン鞘及び結膜は、鈍的なへら針上の９−０バイクリルを使用して、２つの縫合された閉鎖部において別個に閉じられる。最終的な閉鎖は、漏れを防ぐための水平マットレス縫合を含む。
【０１９５】
その後、虹彩の直前の棘のレベルにおいて前房内にデバイスが見えることを保証するために、隅角鏡検査法による視覚化が使用される。
【０１９６】
手術の終わりに、ＩｎｎＦｏｃｕｓ  ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）を囲む結膜領域が、放射性核種小線源療法源（ＲＢＳ）含有送達デバイスを用いてβ線照射に暴露され得る。いくつかの実施例において、ＲＢＳが、ＩｎｎＦｏｃｕｓ  ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）チューブの後端及びＩｎｎＦｏｃｕｓ  ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔ（登録商標）チューブの前部の上に、例えば、縁から約１ｍｍで停止して、配置される。
【０１９７】
「実例３」：β線施与の外科手技
本発明は、β線を眼に施与するための手技の実例を提供する。本発明は、決して、本明細書において記載されている特定のステップ、方法、デバイス、システム、及び組成物に限定されない。
【０１９８】
準備及び組み立て
デバイス組み立て手順が、プレキシガラスβ線シールドの後で行われる（例えば、Ｌａｒｇｅ  Ｄｕａｌ  Ａｎｇｌｅ  Ｂｅｔａ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｈｉｅｌｄ、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）。医療技術者又は医学物理学者が、放射性核種小線源療法源（ＲＢＳ）貯蔵容器を開く。ＲＢＳは、遠隔取り扱い技法（例えば、長い鉗子）を使用して、その容器から取り出される。ＲＢＳが、清潔野に配置される。
【０１９９】
手動小線源療法アプリケータ（ＭＢＡ：Ｍａｎｕａｌ  Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ  Ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）アセンブリは、使い捨て無菌パック・デバイスである。そのパッケージングは、無菌バリアの損傷又は破損について試験することによってチェックされる。見つからない場合、アプリケータ・パッケージは開かれ、アプリケータ・アセンブリは無菌野に配置される。
【０２００】
アプリケータ・アセンブリは、ハンドル及びＲＢＳキャップから構成される。無菌法及び遠隔取り扱い技法を使用して、ＲＢＳはアプリケータ内に装填される。ハンドルが取り付けられ、無菌キャップが取り付けられる。無菌アプリケータの外部を清浄なＲＢＳと交差汚染させないように、注意が払われる。
【０２０１】
放射線出力が、放射線治療における品質保証の基準と一致することが確認される（例えば、非特許文献１８参照）。品質保証の１つの方法において、アプリケータが、指定滞留時間にわたって無菌オーバーラップ内で放射線撮影用フィルムに被着される（例えば、Ｇａｆｃｈｒｏｍｉｃ（登録商標）  ｆｉｌｍ、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．）。オーバーラップが除去される。医学物理学者が、フィルム露光の証拠を求めて被着領域をチェックする。
【０２０２】
デバイスは無菌プレキシガラスβ線輸送ボックス（例えば、ＩＢＩ  Ｂｅｔａ−Ｇａｒｄ  Ａｃｒｙｌｉｃ  Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ−Ｌａｒｇｅ、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）内に配置され、ボックスは、手術用メイヨー台上に配置される。
【０２０３】
以前は、単位時間あたりの現在の線量（例えば、ｃＧｙ／秒）を決定するためにＲＢＳの崩壊活性が計算されていた。崩壊計算方法は、医学物理学の当業者には既知であり、非特許文献１９にも記載されている。その後、総処方線量の滞留時間が計算される。一例として、処方線量は、結膜表面から０．１９ｍｍの深さの中心点に対して１，０００ｃＧｙである。一例として、ＲＢＳの崩壊活性は、０．１９ｍｍの水等価深において３０ｃＧｙ／秒である。この例において、９９０ｃＧｙの線量を条件として、滞留時間は約３３秒であると計算される。
【０２０４】
外科的応用形態
β線治療は、例えば、本出願の他の場所において記載されているような、ＭＩＧＳデバイスを配置するための緑内障手術の完了後に施与される。結膜は無傷であるか、又は、（例えば、９−０水平マットレス縫合によって）外科的に閉じられている。眼瞼が、開瞼器（例えば、Ｂａｒｒａｑｕｅｒワイヤ開瞼器）を用いて後退させられる。眼は、牽引を与える強膜に対して配置されるプローブ（例えば、眼に対して配置されるＶｅｒａフックの遠位端）を使用することによって、下向きに見る位置へと回転される。これによって、上結膜へのより良好な視覚的且つ外科的アクセスが可能になる。
【０２０５】
眼科手術医が、手動小線源療法アプリケータ・デバイスを、その遮蔽ボックスから取り出す。アプリケータの遠位端（活性端）が、縁の直前の位置において強膜の上に配置される。アプリケータの直径は、ブレブを包含する。施与領域はまた、ＭＩＧＳシャント又はステントの遠位端の大部分をも包含し、したがってまた、シャント又はステントを直に覆う結膜を特異的に処置する。手動小線源療法アプリケータは、指定滞留時間にわたって適所に保持される。いくつかの実施例において、滞留時間は、カウント・ダウン・クロックにプログラムされている。指定滞留時間後、手動小線源療法アプリケータは手術野から取り出され、遮蔽アクリル・ボックスに戻される。
【０２０６】
手術の終わりに、抗生物質軟膏が眼に施与され、眼が閉じられる。
【０２０７】
手術後、手動小線源療法アプリケータは、アクリルβ線シールドの後で分解される。放射性核種小線源療法源は、その貯蔵容器に戻される。デバイスの使い捨て部分は、生物学的廃棄物（例えば、「赤い袋」の廃棄物）の適切な処分と一致するように、処分される。
【０２０８】
本明細書において記載されているものに加えて、本発明の様々な修正が、上記の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正もまた、添付の特許請求項の範囲内に入ることが意図されている。本出願において引用されている各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２０９】
本発明の好ましい実施例が図示及び記載されてきたが、添付の特許請求項の範囲を超えない修正を、これに対して行うことができるｋとは、当業者には容易に諒解されよう。それゆえ、本発明の範囲は次に続く特許請求の範囲によってのみ限定されるものとする。特許請求の範囲内に記載されている参照符号は、例示であり、特許庁による検討を容易にするためのものに過ぎず、決して限定するものではない。いくつかの実施例において、本特許出願において提示されている図面は、角度、寸法の比などを含め、原寸に比例して描かれている。いくつかの実施例において、図面は、例示に過ぎず、特許請求の範囲は、図面の寸法によって限定されない。いくつかの実施例において、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語句を使用して本明細書において記載されている本発明の記述は、「〜から構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」として記載され得る実施例を含み、そのため、「〜から構成される」という語句を使用して本発明の１つ又は複数の実施例を特許請求するための書面記載要件が満たされる。
【０２１０】
以下の特許請求の範囲に記載されている参照符号は、本特許出願の説明を容易にするためのものに過ぎず、例示であり、特許請求項の範囲を、図面内の対応する参照符号を有する特定の特徴に限定することは、決して意図されていない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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