(57)【要約】  本発明は、乳房、膀胱、結腸、直腸及び肝臓の癌の治療における、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その使用が免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせではないことを条件として、
乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の治療に使用するための、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、唯一の薬学的活性剤（pharmaceutically active agent）である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
その使用が免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせではないことを条件として、
乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の治療用薬剤の製造における、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、唯一の薬学的活性剤である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌を予防又は治療する方法であって、
それを必要とするヒト又は動物対象に、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩を、治療効果を与えるのに十分な量で投与すること、
を含み；
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせで投与されないことを条件とする、方法。
【請求項６】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、ヒト又は動物対象に投与される唯一の薬学的活性剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が乳癌である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項８】
前記癌が膀胱癌である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項９】
前記癌が結腸癌である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項１０】
前記癌が直腸癌である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項１１】
前記癌が肝臓癌である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項１２】
癌細胞が除去される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項１３】
腫瘍体積が減少する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項１４】
乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌を有するヒト又は動物対象が、少なくとも１０ＦＰＫＭのＳＤＦ−１レベルを有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項１５】
乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌を有するヒト又は動物対象からのサンプルが、少なくとも１０ＦＰＫＭのＳＤＦ−１レベルを有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項１６】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１１ＦＰＫＭである、請求項１４又は１５に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項１７】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１２ＦＰＫＭである、請求項１４又は１５に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項１８】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１３ＦＰＫＭである、請求項１４又は１５に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項１９】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１４ＦＰＫＭである、請求項１４又は１５に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項２０】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１５ＦＰＫＭである、請求項１４又は１５に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項２１】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１６ＦＰＫＭである、請求項１４又は１５に記載の使用のための化合物、使用又は方法。
【請求項２２】
腫瘍及び／又は癌を治療又は予防する方法であって、以下：
ヒト又は動物対象からの組織サンプルが、高レベルのＳＤＦ−１を有するかを決定すること；並びに
少なくとも１０ＦＰＫＭのＳＤＦ−１レベルを有すると以前に決定された前記組織サンプルに基づいて、それを必要とする前記ヒト又は動物対象に、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩を、治療効果を与えるのに十分な量で、選択的に投与すること、
を含む、方法。
【請求項２３】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１１ＦＰＫＭである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１２ＦＰＫＭである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１３ＦＰＫＭである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１４ＦＰＫＭである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１５ＦＰＫＭである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＳＤＦ−１レベルが、少なくとも１６ＦＰＫＭである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌である、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、乳房、膀胱、結腸、直腸及び肝臓の癌の治療における、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＣＸＣＲ４は、Ｇタンパク質共役型受容体であり、その天然の内因性リガンドは、サイトカインＳＤＦ−１（間質由来因子−１（stromal derived factor-1）；ＣＸＣＬ１２とも称される）である。ＣＸＣＲ４は、Ｔ細胞株指向性（T-cell line-tropic）（Ｘ４）ＨＩＶ−１のＴ細胞への侵入のための、ＣＤ４との共受容体として最初に発見された。ＣＸＣＲ４操作（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）との組み合わせでの）は、造血（Broxmeyerら、2005）及び内皮前駆細胞（Pitchfordら、2009）幹細胞動員の結果を改善することが証明されている。ＣＸＣＲ４−ＳＤＦ−１相互作用はまた、ヒト体内における癌幹細胞輸送の主要な調節因子であり（Croker及びAllan、2008）、ＳＤＦ−１を高度に発現する臓器において様々なタイプの癌細胞の進行及び転移に重要な役割を果たす（Zlotnik、2008）。
【０００３】
いくつかのタイプの癌は、ＣＸＣＲ４及びＳＤＦ−１を発現し、これらは、癌幹細胞の維持（Wangら、2006;Croker及びAllan、2008）及び治療後の腫瘍の再発に強く関係している。さらに、ＣＸＣＲ４は、実験腫瘍において新たな血管形成の役割を有することが示されている（Kioiら、2010）。
【０００４】
ＳＤＦ−１は、多くの腫瘍において過剰発現されるケモカインであり、斯かるケモカインは、癌幹細胞並びに多くの免疫細胞の表面に位置するＣＸＣＲ４受容体を活性化する（Kumarら、Immunity.2006 25（2）:213-24）。この受容体の活性化は、多くの癌の転移の拡大（Mukherjeeら、Am J Cancer Res. 2013; 3（1）: 46-57）、腫瘍血管系の形成（Kozinら、2010; Kioiら、2010）、並びに腫瘍からの免疫細胞の動員及び排除の両方に関連している（Feigら、Proc Natl Acad Sci U S A.2013;110（50）:20212-7）。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸の遮断は、癌治療に有益であろうことが示唆されている（Righiら、Cancer Res.2011; 71（16）:5522-34; Vianelloら、J Immunol.  2006; 176（5）:2902-14; Joyce及びFearon 2015; Richardson Anti- cancer agents in Med.Chem 2016 16（1）:59-74）。しかしながら、他の研究は、ＳＤＦ−１が腫瘍成長の免疫学的制御を促進することを示唆している（Nomuraら、Int J Cancer. 2001; 91（5）:597-606; Fushimiら、Cancer Res. 2006; 66（7）:3513-22; Williamsら、Mol Cancer. 2010; 9:250;及びDannussi-Joannopoulosら、Blood. 2002; 100（5）:1551-8）。
【０００５】
国際公開第２０１２／０４９２７７号は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの構造及び調製を教示し、以下の構造を有する：
【０００６】
【化１】
2020514345.tif 000002
【０００７】
癌は、主要な死因であり、ある場合、特に疾患の発症の早期に同定された場合には、治癒する可能性がある。ヒトにおいて、癌は、例えば、乳房、膀胱、大腸、皮膚、リンパ、肺、腎臓及び肝臓癌を含む。
【０００８】
それゆえ、癌タイプの治療における使用に有効な化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
実験的研究では、驚くべきことに、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドが、特定の癌タイプに適したモデルでの腫瘍増殖を阻害するのに特に有効であることが見出された。
【００１０】
したがって、本発明の第１の態様は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の治療に使用するための、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩を提示する。その使用は、免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせではない。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の治療用薬剤の製造における、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩の使用を提示する。その使用は、免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせではない。
【００１２】
本発明の別の態様は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌を予防又は治療する方法であって、それを必要とするヒト又は動物対象に、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩を、治療効果を与えるのに十分な量で投与すること、を含む、方法を提示する。６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせで投与されない。
【００１３】
一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、唯一の薬学的活性剤である。
【００１４】
癌は乳癌であってもよい。癌は膀胱癌であってもよい。癌は結腸癌であってもよい。癌は直腸癌であってもよい。癌は肝臓癌であってもよい。
【００１５】
癌細胞は除去され得る。腫瘍体積は減少され得る。
【００１６】
本発明者らは、驚くべきことに、癌細胞におけるケモカインＳＤＦ−１の発現のレベルが、治療上有効量の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩での治療に応答する可能性がある癌を有する患者の同定に使用され得ることを見出した。
【００１７】
具体的には、癌を有する患者からのサンプルにおける高レベルのＳＤＦ−１を使用して、患者が、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩での治療に応答するかを同定できることを見出した。
【００１８】
したがって、一実施形態では、本発明は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の治療に関し、ここで、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌を有するヒト又は動物対象は、少なくとも１０ＦＰＫＭのＳＤＦ−１レベルを有する。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の治療に関し、ここで、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌を有するヒト又は動物対象からのサンプルは、少なくとも１０ＦＰＫＭのＳＤＦ−１レベルを有する。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、腫瘍及び／又は癌を治療又は予防する方法であって、以下：
ヒト又は動物対象からの組織サンプルが、高レベルのＳＤＦ−１を有するかを決定すること；並びに
それを必要とするヒト又は動物対象に、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１０ＦＰＫＭのＳＤＦ−１レベルを有すると以前に決定された前記組織サンプルに基づいて、治療効果を与えるのに十分な量で、選択的に投与すること、
を含む、方法に関する。
【００２１】
組織サンプルは、腫瘍であるか又はその一部であってもよい。高レベルのＳＤＦ−１は、少なくとも１０ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１１ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１２ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１３ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１４ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１５ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１６ＦＰＫＭであり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
任意の好適な形態の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを使用することができる。これらは、その塩、プロドラッグ及び活性代謝物を含む。６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドについての好適な用量範囲は、当該技術分野で知られている。
【００２３】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの用量は、言うまでもなく、通常の要因に依存することになるが、好ましくは、少なくとも０．２、例えば少なくとも１であり、最大で４０又は５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの用量は、５〜１００ｍｇ／日である。別の実施形態では、用量は１０〜９０ｍｇ／日である。別の実施形態では、用量は２０〜８０ｍｇ／日である。別の実施形態では、用量は３０〜７０ｍｇ／日である。
【００２４】
本発明のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、任意の利用可能な経路により、例えば経口、吸入、鼻腔内、舌下、静脈内、筋肉内、直腸、皮膚、及び膣経路を介して投与され得る。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、好ましくは、経口又は静脈内経路を介して投与される。一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、経口又は静脈内投与される。
【００２５】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、好ましくは、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は経口懸濁液、分散性粉末又は顆粒として経口投与するために製剤化される。一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを含有する医薬組成物は、錠剤又はカプセルである。経口投与用の液体分散物は、シロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。あるいは、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、従来の賦形剤と共に圧縮された錠剤又はカプセルとして製剤化されてもよく、斯かる賦形剤の例は、以下に挙げられる。これらは、即時放出、あるいは調節（modified）、持続又は制御放出製剤であり得る。
【００２６】
経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ又は複数の剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合で６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを含有し得る。これら賦形剤は、これらに限定されるものではないが、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプンゼラチン、アカシア、微結晶セルロース又はポリビニルピロリドン；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクを含み得る。錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは、錠剤は既知の技術によってコーティングされて、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらしてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル、又はジステアリン酸グリセリルを用いることができる。
【００２７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合で６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを含有し得る。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム（gum tragacanth）及びアカシアゴム（gum acacia）であり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、あるいは、アルキレンオキシドと脂肪酸、例えばポリオキシエチレンステアレートとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステル、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとの縮合生成物であり得る。水性懸濁液はまた、１つ又は複数の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香味剤、及び１つ又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有し得る。
【００２８】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸、例えばオレイン酸に、あるいは鉱油、例えば流動パラフィンに、あるいは他の界面活性剤又は洗剤に、活性成分を懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。甘味剤、例えば上記に記載のもの、及び香味剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加され得る。これら組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存され得る。
【００２９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ又は複数の保存剤との混合で、組み合わされた活性成分を提供する。好適な甘味剤、香味剤及び着色剤も存在し得る。
【００３０】
医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸に由来するエステル又は部分エステル及びヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味料を含んでもよい。
【００３１】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤を含んでもよい。懸濁液及びエマルジョンは、担体、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含んでもよい。
【００３２】
一実施形態では、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、経口経路を介して投与されることになる。そのような組成物は、従来の製剤技術を用いて製造することができる。特に、噴霧乾燥は、制御放出特性を提供する材料内に分散又は懸濁された活性薬剤を含む微粒子を製造するために使用され得る。
【００３３】
ミリング（milling）、例えばジェットミリングのプロセスは、また、治療用組成物を製剤化するために使用され得る。ミリングによる微細粒子の製造は、従来の技術を用いて達成することができる。用語「ミリング」は、本明細書において、活性材料の粒子に十分な力を加えて、粒子を微細粒子へと砕き又はすりつぶす任意の機械的プロセスを指すために使用される。様々なミリング装置及び条件が、本発明の組成物の製造における使用に適している。必要とされる力の度合いを提供するための、適切なミリング条件、例えばミリングの強度及び持続時間の選択は、当業者の能力の範囲内であろう。ボールミリング（Ball milling）は好ましい方法である。代替的に、高圧ホモジナイザーを使用することができ、高圧ホモジナイザーでは、粒子を含有する流体がバルブを通って高圧にされ、高せん断及び乱流の条件を生じる。粒子に対するせん断力、粒子と機械表面又は他の粒子との間の衝撃、及び流体の加速に起因するキャビテーションは、全て、粒子の破壊に寄与する可能性がある。好適なホモジナイザーとしては、EmulsiFlex高圧ホモジナイザー、Niro Soavi高圧ホモジナイザー及びMicrofluidics Microfluidiserが挙げられる。ミリングプロセスは、上記で特定されるように、空気動力学的中央粒子径を有する微粒子を提供するために使用することができる。吸湿性の場合、活性薬剤は、上述のように疎水性材料とともに粉砕されてもよい。
【００３４】
必要な場合には、ミリングステップによって製造された微粒子は、次に追加の賦形剤とともに製剤化することができる。これは、噴霧乾燥プロセス、例えば同時噴霧乾燥（co-spray-drying）によって達成され得る。この実施形態では、粒子は、溶媒中に懸濁され、追加の賦形剤の溶液又は懸濁液とともに同時噴霧乾燥される。好ましい追加の賦形剤は多糖を含む。追加の薬学的に有効な賦形剤も使用され得る。
【００３５】
吸入、局所、鼻腔内、静脈内、舌下、直腸及び膣使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で知られている任意の方法に従って調製され得る。
【００３６】
本発明に係る治療法は、一般に知られている方法で、様々な要因、例えば患者の性別、年齢又は状態、及び１つ又は複数の併用療法の存在又はその他に応じて行われ得る。患者集団は重要であり得る。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、高レベルのＳＤＦ−１を有する乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の治療に関する。当業者は、ＳＤＦ−１のレベルを決定するために使用される技術及び方法を知っている。例えば、ＳＤＦ−１レベルは、ＲＮＡシークエンシング（ＲＮＡ−ｓｅｑ）を行うことによって決定され得る。ＲＮＡ−ｓｅｑは、ＳＤＦ−１の発現を決定するために使用することができ、ＳＤＦ−１発現を、１００万リード当たりのエクソンのキロベース当たりのフラグメント（fragments per kilobase of exon per million reads）（ＦＰＫＭ）として表すことができる。高いＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１０ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１１ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１２ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１３ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１４ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１５ＦＰＫＭであり得る。ＳＤＦ−１レベルは、少なくとも１６ＦＰＫＭであり得る。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の治療であって、治療上有効量の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも１０ＦＰＫＭのＳＤＦ−１レベルを有するヒト又は動物対象に基づいて、ヒト又は動物対象に投与されることを特徴とする、治療に関する。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の治療であって、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも１０ＦＰＫＭのＳＤＦ−１レベルを有するヒト又は動物対象に基づいて、ヒト又は動物対象に投与されることを特徴とする、治療に関する。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の治療であって、治療上有効量の６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも１０ＦＰＫＭのＳＤＦ−１レベルを有すると決定されたヒト又は動物対象からのサンプルに基づいて、ヒト又は動物対象に投与されることを特徴とする、治療に関する。
【００４１】
一実施形態では、本発明は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の治療であって、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも１０ＦＰＫＭのＳＤＦ−１レベルを有すると決定されたヒト又は動物対象からのサンプルに基づいて、ヒト又は動物対象に投与されることを特徴とする、治療に関する。
【００４２】
用語
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての化学技術用語は、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと同様又は等価な任意の方法及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで説明する。
【００４３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照を含む。したがって、例えば、「方法（the method）」への参照は、本明細書に記載されたタイプの１つ又は複数の方法（methods）、及び／又はステップ（steps）を含み、これは本開示等を読むと当業者に明らかになるであろう。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「癌の治療」は、絶対的な用語であることを意図しない。いくつかの態様では、本発明の組成物及び方法は、腫瘍のサイズ又は癌細胞の数を減少させ、癌を寛解させ、サイズ又は癌細胞の細胞数における腫瘍成長を阻害又は予防するよう努める。状況によっては、特許請求の範囲に記載の発明に係る化合物での治療は、予後の改善をもたらす。予防措置としての治療（すなわち予防（prophylaxix））も含まれる。例えば、癌の発生又は再発のリスクがある患者は、本明細書に記載のように治療され得る。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「癌」は、インビトロ（例えば、形質転換細胞）又はインビボのいずれかにおける過剰増殖性細胞成長によって特徴づけられる広範なクラスの障害を指す。本発明の組成物及び方法によって治療又は予防することができる状態は、例えば、良性又は悪性腫瘍を含む様々な新生物、様々な過形成などを含む。本発明の化合物及び方法は、そのような状態に関与する望ましくない過剰増殖性細胞成長の阻害及び／又は復帰（reversion）を達成することができる。用語「癌」は、任意の固形腫瘍又は液体がんを含み、かつ転移性又は非転移性であることができる。特許請求の範囲に記載の化合物での治療に感受性の癌の例としては、乳房癌、膀胱癌、大腸（結腸及び／又は直腸）癌及び肝臓癌が挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「腫瘍」は、悪性癌細胞の異常な増殖に起因する対象における組織の塊を集合的に形成する異種細胞の増殖を意味すると解釈される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「癌を患っている患者」は、癌又は細胞増殖性障害と診断された個人又は対象を指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「治療効果」とは、対象に治療反応を与えることを意味する。例えば、治療効果を与えることには、腫瘍進行又は腫瘍成長を阻害することが含まれる。当業者はヒト患者における腫瘍進行を、様々な方法によって決定することができることを理解する。例えば、皮膚に近い腫瘍のサイズは、キャリパー（callipers）で腫瘍の幅及び深さを確定し、次に腫瘍体積を計算することによって、測定することができる。アクセスしにくい腫瘍は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャニングから得られる画像の観察によって測定することができる。治療効果を与えることは、治療の非存在下で予想される生存期間を超えて、患者又は対象の生存期間を延長することも含む。一実施形態では、本発明に係る化合物での患者又は対象の治療は、治療の非存在下で予想される生存期間を超えて、生存期間を、１ヶ月以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは６ヶ月以上、さらにより好ましくは１年以上、好ましくは２年以上、又は３年以上、さらにより好ましくは５年以上（１０年以上を含む）延長する。治療効果を与えることは、癌細胞を除去することも含む。治療効果を与えることは、腫瘍体積の減少も含む。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩及びアンモニウム塩を含む。６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは塩基性であるので、塩を形成することができ、斯かる塩は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などとの薬学的に許容される塩、並びに有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、マンデル酸などとの薬学的に許容される塩を含む。塩基性窒素を有するこれら化合物はまた、薬学的に許容される対イオン、例えば塩化物、臭化物、酢酸塩、ギ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、ナフタレンビススルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩などと、四級アンモニウム塩を形成することができる。塩へのレビューについては、Stahl及びWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Useを参照のこと（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002）。
【００５０】
化合物「６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド」は、溶媒和物として存在してもよい。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と、１つ又は複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールの化学量論量とを含む分子複合体を説明するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００５１】
化合物「６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド」は、非晶質形態及び／又はいくつかの多形で存在してもよく、異なる晶癖で得られてもよい。本明細書における６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドへの任意の参照は、非晶質形態又は多形に関わらずこの化合物の全ての形態を含む。
【００５２】
本発明において、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせで使用されない。これは、本発明のＣＸＣＲ４アンタゴニストと免疫チェックポイント阻害剤とによる乳癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌又は肝臓癌の分離、同時又は連続治療を指す。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「唯一の薬学的活性剤」は、対象に治療反応を与える唯一の薬剤を意味する。
【００５４】
本発明では、その使用は、免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせではない。免疫系の特定の細胞は「チェックポイント」タンパク質を有し、斯かるタンパク質は、免疫応答を開始するために活性化（又は不活性化）される必要がある。癌細胞は、宿主の免疫系により攻撃されることを避けるためにこれらチェックポイントを使用する方法を見つけることがある。用語「免疫チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用される場合、免疫系応答の失活を防ぐために、免疫チェックポイントタンパク質、例えば受容体又はリガンドを標的とする薬剤である。すなわち、免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質を阻害する。
【００５５】
任意の免疫チェックポイント阻害剤は、本発明の一部ではない。免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質を標的とすることができ、斯かるチェックポイントタンパク質は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＫＩＲ、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）、アデノシンＡ２Ａ受容体、Ｃ１０ＯＲＦ５４、又はこれらの組み合わせであり得る。免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ  ３、及びＫＩＲからなる群から選択されるチェックポイントタンパク質を阻害することができる。免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドを標的とすることができ、斯かるチェックポイントタンパク質は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＭ−３、ＫＩＲ、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）、アデノシンＡ２Ａ受容体、Ｃ１０ＯＲＦ５４、又はこれらの組み合わせであり得る。免疫チェックポイント阻害剤は、生物学的製剤、小分子、又は抗体を含む。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体であり得る。例えば、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質又はこれらの組み合わせであり得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ１、抗ＰＤＬ２、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ−３、抗ＫＩＲ、抗ＣＤ１６０、抗Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、抗ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、抗ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）、抗アデノシンＡ２Ａ受容体、及び抗Ｃ１０ＯＲＦ５４から選択される抗体が挙げられる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗ＰＤ−１及び抗ＣＴＬＡ−４  モノクローナル抗体、例えばPembrolizumab（Keytruda（登録商標））、Nivolumab（Opdivo（登録商標））、及びIpilimumab（Yervoy（登録商標））が挙げられる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、Durvalumab（MEDI4736)、Atezolizumab（MPDL3280A)、Avelumab（MSB0010718C)、BMS936559/MDX1105、Tremelimumab、Ipilimumab、Pembrolizumab、Nivolumab、Pidilizumab、BMS986016、及びlirilumabが挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４又はＰＤ−１を阻害し得る。免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１を阻害し得る。免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ１、抗ＰＤＬ２、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ−３、抗ＫＩＲ、抗ＣＤ１６０、抗Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、抗ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、抗ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）、抗アデノシンＡ２Ａ受容体、及び抗Ｃ１０ＯＲＦ５４から選択される抗体であり得る。免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４又は抗ＰＤ−１抗体であり得る。免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体であり得る。
【００５６】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
国際公開第２０１２／０４９２７７号は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの構造及び調製を教示し、斯かるＣＸＣＲ４アンタゴニストは実施例３０であり、以下の構造を有する：
【００５７】
【化２】
2020514345.tif 000003
【００５８】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、例えばスキーム１に記載の方法を含む当業者に知られた技法を用いて調製することができる。
【００５９】
【化３】
2020514345.tif 000004
【００６０】
スキーム１．６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成経路
【００６１】
以下の略語が使用されている：
【００６２】
【表１】
2020514345.tif 000005
【００６３】
実験方法
全ての試薬は、市販グレードであり、特に明記しない限り、さらに精製することなく入手したまま使用した。特に明記しない限り、試薬グレードの溶媒を使用した。マイクロ波加熱によって促進される反応は、Biotage Initiatorシステムで行った。分取低圧クロマトグラフィーは、RediSep又はGraceResolvシリカ及びC18逆相カラムを備えたCombiFlash Companion又はCombiflash RFシステムを使用して行った。分取逆相HPLCは、ACE-5AQ、100×21.20mm、5mm又はPhenomenex Synergi Hydro-RP 80A AXIA、100×21.20mm、4mmカラムを備えたUV検出器を有するGilsonシステムで行った。最も純粋な画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させた。化合物は、典型的には、純度分析の前に４０℃〜６０℃の真空オーブン内で乾燥させた。分析HPLCは、Agilent 1100システムで行った。分析LCMSは、Waters ZQ質量分析計を備えたAgilent 1100 HPLCシステムで行った。NMRは、Dual CryoProbeを備えたBruker Avance 500 MHz Cryo Ultrashieldで行った。IR分析は、Pike MIRacle single reflection ATRを用いるPerkin Elmer FT-IR Spectrum BXで行った。融点測定は、Reichert Thermovar hotstage microscopeで行った。反応は、特に明記しない限り室温で行った。化合物を、IUPACルールを用いて自動的に命名した。
【００６４】
中間体１
６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
６−クロロピリジン−２−カルボン酸（５．５０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（７．０９ｍＬ、８３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで溶媒を真空で（in vacuo）除去した。残渣を、０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１４．６ｍＬ、８３．８ｍｍｏｌ）及び４−アミノピリジン（３．９４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に温め、次いでさらに０．５時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＣＯ3（１Ｍ、７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．６６ｇ、８１．７％）を、オフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ+）：  ２３４．２  ［ＭＨ］+.
【００６５】
中間体２
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
中間体１（１．５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１２．５ｍＬ）中に溶解した。ホモピペラジン（３．２２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Biotageマイクロ波を用いて１８０℃で０．５時間加熱した。このプロセスを同じスケールでさらに３回繰り返し、４つのバッチを合わせて、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、ｓａｔ  ａｑ  Ｎａ2ＣＯ3溶液（１５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．８８ｇ、９０．１％）を、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ+）：  ２９８．２  ［ＭＨ］+.
【００６６】
６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
中間体２（４．８８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解した。１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−オン（４．８８ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７．４ｇ、  ８２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ  ａｑ  Ｎａ2ＣＯ3溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去した。残渣を、ＭｅＣＮからの結晶化、続く逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）とｓａｔ  ａｑ  Ｎａ2ＣＯ3溶液（１００ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空で除去した。残渣をＭｅＣＮから結晶化して、表題化合物（４．６６ｇ、６７．３％）を、淡黄色の固体として得た。
HPLC: Rt 3.47分、100%純度
LCMS（ES+）: 423.2 [MH]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δH 10.31 (1H, s, NH), 8.52-8.50 (2H, m, ArH), 7.84-7.82 (2H, m, ArH), 7.70 (1H, dd, J 8.5 and 7.3 Hz, ArH), 7.30 (1H, d , J 7.2 Hz, ArH), 6.93 (1H, d, J 8.7 Hz, ArH), 3.80 (2H, m, NCH2), 3.76 (2H, m, NCH2), 2.82-2.79 (2H, m, NCH2), 2.77-2.73 (2H, m, NCH2), 2.62 (1H, spt, J 6.6 Hz, CHMe), 2.58-2.56 (2H, m, NCH2), 2.39-2.33 (1H, m, NCHCH2), 2.05-1.88 (2H, m, NCH2), 1.85-1.78 (2H, m, CH2), 1.65-1.60 (2H, m, NCHCH2), 1.36 (2H, qd, J 11.7 and 3.4 Hz, NCHCH2), 0.91 (6H, d, J 6.6 Hz, CH(CH3)2)
IR (固体) vmax/cm-1 3328, 2936, 2358, 2162, 1982, 1682, 1597, 1582, 1510, 1485, 1459, 1418, 1404, 1383, 1364, 1336, 1282, 1246, 1211, 1179, 1161, 1125, 1070, 1030, 994, 972, 926, 898, 878, 824, 814, 758, 681及び617
融点:157-159℃。
【００６７】
本発明は少なくとも部分的に、以下のインビボ研究に基づいている。
【００６８】
研究１
１０種の異なる癌タイプからの９つの同系細胞株（ＥＭＴ−６（乳癌）、ＭＢＴ２（膀胱癌）、ＣＴ２６（大腸癌）、Ｂ１６Ｆ１０ｓｍａｌｌ、Ｂ１６ＢＬ６（いずれも黒色腫）、Ａ２０（リンパ腫）、ＬＬ／２（肺癌）、Ｒｅｎｃａ（腎臓癌）、Ｈ２２（肝臓癌））を培養し、指数関数的増殖時に、腫瘍発生のために０．１ｍＬのＰＢＳ中の腫瘍細胞をマウスに皮下接種した。平均腫瘍サイズが約８０〜１２０ｍｍ3に達した後、マウスを６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．７日のうち５日）で処置した。腫瘍体積を、キャリパーを使用して少なくとも二次元で一週間に２回測定し、体積は、以下の式を用いてｍｍ3で表された：Ｖ＝０．５ａ×ｂ2（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である）。腫瘍成長を測定し、腫瘍成長の阻害をビヒクル処置群と比較して報告した。全ての群は８匹のマウスを含んだ。群中の腫瘍が２０００ｍｍ3の平均体積に達したら、実験を終了した。
【００６９】
結果を表１に示す。
【００７０】
【表２】
2020514345.tif 000006
【００７１】
データの分析は、驚くべきことに、６−｛４−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの選択的効果が、乳房、膀胱、結腸、直腸及び肝臓腫瘍の成長を有意に阻害することを明らかにした。
【国際調査報告】
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