(57)【要約】  本出願は、うつ病の治療に使用するための、且つ特定の抗うつ病医薬及び抗精神病医薬の不安を惹起する副作用を緩和することができる組合せ組成物に関する。うつ病、並びに薬の副作用、特に不安、アカシジア、及び関連する自殺傾向の治療方法も本明細書に記載される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病及び関連する自殺傾向の治療のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
Ｄ−サイクロセリンのＮＭＤＡＲ−アンタゴニスト有効量と、
組み合わされたドーパミンＤ２／５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである非定型抗精神病剤の有効量と、
を含み、
前記Ｄ−サイクロセリンのＮＭＤＡＲ−アンタゴニスト有効量が、２５マイクログラム／ｍＬ超〜１２５マイクログラム／ｍＬ未満の持続された血中血漿濃度をもたらすのに十分であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記Ｄ−サイクロセリンのＮＭＤＡＲ−アンタゴニスト有効量が、５００ｍｇ／日超〜１０００ｍｇ未満である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記Ｄ−サイクロセリンのＮＭＤＡＲ−アンタゴニスト有効量が、１０ｍｇ／ｋｇ／日超であり、且つ２５ｍｇ／ｋｇ／ｄ未満である請求項１から２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
組み合わされたドーパミンＤ２／５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである前記非定型抗精神病剤が、クエチアピン、クエチアピンＸＲ、リスペリドン、カリプラジン、ＩＴＩ−００７、ＭＩＮ−１０１、アリピプラゾール、及びブレクスピプラゾールからなる群から選択される請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記非定型抗精神病剤がルラシドンであり、前記ルラシドンの有効量が１日当たり２０ｍｇ〜２００ｍｇである請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記非定型抗精神病剤がクエチアピンであり、前記クエチアピンの有効量が５０ｍｇ〜５００ｍｇである請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、徐放用に配合される請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
腸溶コーティングを更に含む請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記Ｄ−サイクロセリンのＮＭＤＡＲ−アンタゴニスト有効量が、プロドラッグとして提供される請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
うつ病又は自殺傾向を罹患し、非定型抗精神病剤による治療を必要としているが、組み合わされたドーパミンＤ２／５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである前記非定型抗精神病剤の副作用を低減する必要がある対象の治療における使用のための請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記副作用が少なくとも１つの不安を惹起する（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）副作用である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの不安を惹起する副作用が、アカシジア、激越、不安、及び自殺傾向からなる群から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記うつ病が、大うつ病又は双極性うつ病である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
ガベスチネル、Ｄ−ＣＰＰｅｎｅ、又はＣＧＳ１９７５５のＮＭＤＡＲ−アンタゴニスト有効量と、
組み合わされたドーパミンＤ２／５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである非定型抗精神病剤の有効量と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
前記組み合わされたドーパミンＤ２／５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである非定型抗精神病剤が、クエチアピン、クエチアピンＸＲ、リスペリドン、カリプラジン、ＩＴＩ−００７、アリピプラゾール、及びブレクスピプラゾールからなる群から選択される請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ガベスチネル、Ｄ−ＣＰＰｅｎｅ、又はＣＧＳ１９７５５であるＮＭＤＡＲ−アンタゴニストと、
選択的５−ＨＴ２ＡＲアンタゴニストの有効量と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストが、ＳＲ４６３４９Ｂ、ＥＭＤ２８１０１４、又はピマバンセリンからなる群から選択される請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＮＭＤＡＲアンタゴニスト及び／又は前記選択的５−ＨＴ２ＡＲアンタゴニストが、プロドラッグとして配合される請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
これは、２０１２年７月１２日出願の米国仮特許出願第６１／７４１，１１４号明細書及び米国仮特許出願第６１／７４１，１１５号明細書に対して優先権を主張する２０１３年７月７日出願の米国特許出願公開第１３／９３６，１９８号明細書の継続出願である、２０１７年７月１６日出願の米国特許出願公開第１５／６５０，９１２号明細書の一部継続出願である。２０１７年６月１２日出願の米国仮特許出願第６２／５１８，０２０号明細書に対する利益を更に主張する。前述の特許出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、うつ病の治療に使用するための、且つ特定の抗うつ病医薬及び抗精神病医薬の不安を惹起する（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）副作用を同時に緩和することができる組合せ組成物に関し、それによって継続的な抗うつ病及び抗精神病の治療を可能にする。同時に薬の副作用、特に不安、アカシジア、及び関連する自殺傾向を軽減しながらうつ病を治療する方法も本明細書に記載される。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症は、妄想や幻覚などの精神病症状、並びに仕事、社会的関係、又はセルフケアなどの領域における機能低下に関連する臨床症候群である。
【０００４】
統合失調症の診断は、米国精神医学会が出版したＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−５）など、標準的な技術のテキストを用いて決定されることができる。統合失調症の症状は、通常、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）などの評価尺度を使用して測定される。
【０００５】
統合失調症の症状は、主にドーパミンＤ２受容体をブロックすることにより機能する抗精神病医薬で治療される。
【０００６】
大うつ病は、悲しい気分が持続したり、活動に興味を失ったりすることを含む臨床症候群であり、治療が行われない場合で少なくとも２週間持続する。大うつ病の症状は通常、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）又はベックうつ病質問票（ＢＤＩ）などの評価尺度を使用して測定される。抑うつ気分に関連する症状を含めることに加えて、ＨＡＭ−Ｄには、罪悪感、離人症／現実感消失、及び偏執病のための項目を含む精神病に敏感な症状も含まれる。大うつ病は、不安の症状にも関連することがあり、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）などの評価尺度で測定されることができる。うつ病性障害は、大うつ病（ＭＤＤ）と双極性うつ病（ＢＰＤ）に分類され、米国精神医学会によって出版され、精神障害の追加説明も提供するＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−５）に記載されている基準を用いて、診断されることができる。大うつ病は、メランコリー型の特徴を伴う場合と伴わない場合もある。更に、全般性不安障害、解離性障害、パーソナリティ障害、又は抑うつ気分を伴う適応障害などの不安障害の状況において、抑うつ症状が発生することがある（ＤＳＭ−５）。
【０００７】
５−ＨＴ２Ａ受容体は、神経伝達物質セロトニン（５−ＨＴ）の受容体の一種である。５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、５−ＨＴ２Ａ受容体におけるセロトニンなどのアゴニストの効果を阻害する化合物である。選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト及びインバースアゴニストは、うつ病及び精神病の両方の治療のために現在開発中であり、潜在的な抗うつ剤／抗精神病剤と見なされる。
【０００８】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔａｔｅ）受容体（ＮＭＤＡＲ）は、脳神経伝達物質グルタメートの受容体の一種である。ＮＭＤＡＲは、感覚処理、認知、及び感情調節を含む様々な脳機能に関与する。
【０００９】
ＮＭＤＡＲは、ＧｌｕＮ１、ＧｌｕＮ２、及びＧｌｕＮ３（以前は、ＮＲ１、ＮＲ２、ＮＲ３）と呼ばれる複数のサブユニットから構成される。ＧｌｕＮ１、ＧｌｕＮ２、及びＧｌｕＮ３の複数の形態が存在する。特に、ＧｌｕＮ２サブユニットは、ＮＲ２Ａ−Ｄサブユニットとも呼ばれるＧｌｕＮ２Ａ−Ｄサブフォームに分けられる。ＮＭＤＡＲは、種々の量のＧｌｕＮ１、ＧｌｕＮ２、及びＧｌｕＮ３サブユニットの種々の組合せからなることができる。アゴニスト及びアンタゴニストは、全てのＮＭＤＡＲに同等に影響を及ぼすことができる、又は特定のサブユニットタイプを含むＮＭＤＡＲにおいて選択的であることができる。
【００１０】
ＮＭＤＡＲは、神経伝達物質グルタメート及び内因性調節アミノ酸であるグリシンとＤ−セリンの両方の結合部位を含む。グルタメート結合部位はまた、合成グルタメート誘導体Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔａｔｅ）を高い親和性で選択的に結合する。この部位は、ＮＭＤＡＲのＮＭＤＡ認識部位のグルタメート認識部位とも呼ばれる。
【００１１】
グリシン／Ｄ−セリン結合部位は、グリシン調節部位、アロステリックな調節部位、又はグリシン−Ｂ受容体と呼ばれている。ＮＭＤＡＲは、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ケタミン、又はジゾシルピン（ＭＫ−８０１）などの幾つかの依存性薬物によってブロックされるイオンチャネルを形成する。これらの化合物は、ＰＣＰ受容体と呼ばれている部位に結合する。ＮＭＤＡＲ関連イオンチャネルをブロックする剤は、非競合的ＮＭＤＡＲアンタゴニスト又はＮＭＤＡＲチャネルブロッカーと総称される。チャネルブロッカーによるＮＭＤＡＲの遮断は、統合失調症によく似た臨床精神病状態をもたらす。
【００１２】
ＮＭＤＡＲは、グルタメート認識部位、グリシン認識部位、又はチャネル結合部位に結合するアンタゴニストによっても阻害されることができる。
【００１３】
ＮＭＤＡＲは、グリシン認識部位に結合するアンタゴニストによっても阻害されることができる。グリシン認識部位におけるアンタゴニストは、増加される用量に応じて、ＮＭＤＡＲ活性を単調に減少させる完全アンタゴニスト、又は異なる用量範囲内で異なってＮＭＤＡＲ機能に影響を及ぼす部分アゴニスト（混合アゴニスト／アンタゴニスト）であることができる。具体的には、部分アゴニストは、低用量ではアゴニストとして作用し、高用量ではアンタゴニストとして作用する。
【００１４】
Ｄ−サイクロセリンは、部分的グリシン−部位アンタゴニストとして作用する化合物である。血液（例えば、血漿又は血清）におけるＤ−サイクロセリンのレベルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含むがこれに限定されない標準のクロマトグラフィー結果を用いて評価されることができる。一般に、Ｄ−サイクロセリンのレベルは、血清又は血漿のいずれを決定に使用しても同等である。
【００１５】
一般に、Ｄ−サイクロセリンは、１０マイクログラム／ｍＬ未満の血中濃度をもたらす用量で正味アゴニスト効果（ｎｅｔ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｅｆｆｅｃｔ）、及び２５マイクログラム／ｍＬを超える濃度をもたらす用量で正味アンタゴニスト効果を有する。一般に、Ｄ−サイクロセリンがアゴニストとして作用するヒトの用量は、１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲である。一般に、２５マイクログラム／ｍＬを超える持続された血中レベルを達成するには、５００ｍｇ／ｄ（例えば、７０ｋｇの平均的な成人では７００ｍｇ／ｄ）を大幅に超えるヒトの用量が必要とされる。
【００１６】
治療難治性うつ病とは、現在利用可能な治療への反応が不十分なうつ病の形態を指し（例えば、ｎｉｍｈ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｔｒｉａｌｓ／ｐｒａｃｔｉｃａｌ／ｓｔａｒｄ／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ  Ｊｕｎｅ  ２０１１）、うつ病の他の形態と比べて異なった根本的な疫学病理学的メカニズムを有することがある。抗うつ剤の組合せは、難治性うつ病に対する単独療法よりも優れていることは示されてなく、通常、副作用のリスクを増加させるので推奨されない。
【００１７】
大うつ病のための現在の治療は主に、１９６０年代に初めて開発されたモノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）及び三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）（例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、クロミプラミン）などの古い抗うつ剤と、四環系抗うつ剤（ＴｅＣＡ）、（例えば、アモキサピン、セチプチリン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン）、セロトニン（ＳＳＲＩ）、及びセロトニン／ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）（ＳＮＲＩ）再取り込み阻害薬（例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、デュロキセチン、ベンラファキシン、ダポキセチン、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、バロゾドン（ｖａｌｏｚｏｄｏｎｅ））などの新しい剤と、からなる。これらの剤は、モノアミン、特にノルエピネフリン及びセロトニンの脳中レベルを調節することで、及び／又は５−ＨＴ２Ａ受容体をブロックすることで機能する。ＭＡＯＩとＴＣＡは、その後開発されたＳＳＲＩ／ＳＮＲＩよりも「より広範な範囲の」剤と見なされる  ＭＡＯＩ、ＴＣＡ、ＴｅＣＡ、ＳＳＲＩ、及びＳＮＲＩは、合わせて従来の抗うつ剤と見なされることができる。
【００１８】
抗精神病剤は、うつ病の治療にも効果的であることができる。潜在的に有益な抗精神病医薬としては、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、クエチアピンＸＲ、アリピプラゾール、クロザピン、イロペリドン、セルチンドール、アセナピン、ルラシドン、カリプラジン、及びブレクスピプラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
広い範囲の薬理学的選択肢にもかかわらず、統合失調症及びうつ病に対する現在の治療アプローチは、厳しい制限を有する。僅か６０％〜６５％の患者が初期の治療レジメンに反応し、反応する者の中で、半分未満が寛解に達するか、症状がなくなる。抗うつ剤治療の最初のコースに反応しない個人は、多くの場合、異なる薬物に切り替えられ、結果は一般に中程度（ｍｏｄｅｓｔ）で増加性である。
【００２０】
更に、うつ病性障害では、自殺のリスクが顕著に増加するが、全体として抑うつ症状に対して薬物療法と異なる反応を示すことがある。自殺が起こると、多くの場合無価値観又は不適切な罪悪感、並びに死又は自殺念慮の繰り返しの考えが付随し、罪悪感は、自殺の受け入れられた代わりのもの（ｐｒｏｘｙ）である。うつ病性障害の対象では自殺のリスクが高くなり、うつ病性障害を治療するためにこれまで一般に使用されていた医薬は、逆説的に自殺傾向を増加させる。
【００２１】
抗精神病医薬及び抗うつ病医薬の使用における主な制限は、行動の副作用、特に不安、激越、アカシジアをもたらす易罹病性（ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）であり、これらは全て、精神病患者又はうつ病患者の自殺傾向の発生又は悪化に関連する。時間経過と症状の特定のパターンの両方を考慮することにより、これらの行動の副作用を病気の症状と区別することができる。
【００２２】
アカシジアに加えて、抗精神病剤は、こわばり、振戦、ジスキネジアなどの錐体外路症状ももたらす。しかしながら、アカシジアは、錐体外路症状とは区別され、異なる治療反応を示す。現在、抗精神病剤により誘発されたアカシジアの承認された治療方法はない。
【００２３】
抗うつ剤の使用も、不安、激越、アカシジアをもたらす易罹病性によって制限される。
【００２４】
抗うつ剤の制限は、以下のようにＦＤＡが必要とする「ブラックボックス」警告にまとめられている。「以下の症状、不安、激越、パニック発作、不眠症、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア（精神運動不穏状態）、軽躁病、及び躁病が、大うつ病性障害のための、並びに精神病及び非精神病の両方における他の兆候のための抗うつ剤で治療されている成人及び小児患者で報告されている。そのような症状の出現と、うつ病の悪化及び／又は自殺衝動の出現との間の因果関係は確立されていないが、そのような症状は出現する自殺傾向の前兆を表すかもしれないという懸念がある」（Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７２：７６５−７７４，２０１１）
【００２５】
抗精神病剤により誘発されたアカシジアと同様に、現時点では、抗うつ剤により誘発された不安、激越、又はアカシジアの承認された治療はない。
【発明の概要】
【００２６】
本発明は、ヒトにおけるうつ病及び精神病の治療のための組成物に関する。より具体的には、本発明は、Ｄ２受容及び５−ＨＴ２Ａ受容体（セロトニン−ドーパミンアンタゴニスト、「ＳＤＡ」）の両方を標的にし、競合的ＮＭＤＡＲアンタゴニストも含む、選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト及び／又は非定型抗精神病医薬を含む抗精神病医薬及び／又は抗うつ病医薬を含む製剤に関する。本発明はまた、抗うつ病及び／又は抗精神病有効量での本発明の組成物の投与による、うつ病、及び統合失調症を含む他の精神病を罹患しているヒトの治療方法に関する。
【００２７】
１つの実施形態においては、本発明は、２つの治療薬から実質的になる経口又は非経口投与レジメンを提供し、前記２つの有効成分の１つは、抗うつ剤又は抗精神病剤であり、他の剤は、ＮＭＤＡＲ受容体アンタゴニストからなる。
【００２８】
本発明の幾つかの実施形態においては、第１の化合物は、定型又は非定型抗精神病剤からなるが、「第１の」化合物がＮＭＤＡＲ受容体アンタゴニストであり、「第２の」化合物が抗うつ剤又は抗精神病剤である特定の実施形態においては、「第１の」及び「第２の」を逆にすることができることが理解される。
【００２９】
本発明の幾つかの実施形態においては、第１の治療薬は、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、バイオアンセリン（ｂｉｏａｎｓｅｒｉｎ）、ビフェプルノックス、カリプラジン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルマトペロン（ｌｕｍａｔｏｐｅｒｏｎｅ）（ＩＴＩ−００７）、ＭＩＮ−１０１、ルラシドン、モサプロミン（ｍｏｓａｐｒｏｍｉｎｅ）、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピンを含むリストから選択される。
【００３０】
幾つかの実施形態においては、第１の治療薬は、四環系抗うつ剤（ＴｅＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン／ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）  ５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト／インバースアゴニスト  混合アゴニスト／アンタゴニスト活性を有する非定型抗うつ剤、又はそれらの組合せを含む。
【００３１】
５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストは、ボリナンセリン（ＭＤＬ１００，９０７、Ｍ１００９０７としても知られる）プルバンセリン（ＥＭＤ２８１０１４）、エプリバンセリン（ＳＲ−４６，３４９）、ＣＹＲ−１０１、及びピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）を含むリストから選択されることができる。
【００３２】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、グリシン認識部位、グルタメート認識部位、又はポリアミン認識部位でのアンタゴニストから選択されることができる。
【００３３】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、ＮＲ２Ａサブユニット又はＮＲ２Ｂサブユニットなどの特定のサブユニットを含むＮＭＤＡＲでの非選択的アンタゴニスト又は選択的アンタゴニストであることができる。
【００３４】
本発明の幾つかの実施形態においては、前記第１の治療薬は、アゴメラチン、Ｆ２６９５、ｌＥＰ−２２７１６２、ＬｕＡＡ２４５３０、ＳＥＰ−２２５２８９、ＬＹ１２６２４８０３、ＨＹ１０２７５、ＴＩＫ−３０１／ＬＹ１５６７３５、ロナセン、ＬＵ−３１−１３０、ＳＬＶ３１３、エディボキセチン、ＯＰＣ−３４７１２、リスデキサンフェタミン、サコメリン（ｓａｃｏｍｅｌｉｎｅ）、コルラセタム（ｃｌｏｕｒａｃｅｔａｍ）、及びＢＭＳ−８２０３６を含むリストから選択される。
【００３５】
幾つかの実施形態においては、第２の治療薬は、ケタミン、デキストロメトルファン、ＣＮＳ−１１０２、ＡＺＤ６７６５、又はＣＧＳ−１９７５５を含むリストから選択される。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態においては、第２の治療薬は、１日当たり５００ｍｇ超〜１日当たり１０００ｍｇ未満のＮＭＤＡＲアンタゴニスト投与量で投与された、Ｄ−サイクロセリンからなり、特定の実施形態においては、１０ｍｇ／ｋｇ以上の投与量である（平均的な成人において、１日当たり７００ｍｇを超える）。
【００３７】
幾つかの実施形態においては、ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、２５マイクログラム／ｍＬ超〜１２５マイクログラム／ｍＬ未満のピーク血中レベルをもたらす用量で投与された、Ｄ−サイクロセリンからなる。
【００３８】
幾つかの実施形態においては、ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、２５マイクログラム／ｍＬ超〜１２５マイクログラム／ｍＬ未満の持続された血中レベルをもたらす用量で投与された、Ｄ−サイクロセリンからなる。幾つかの実施形態においては、これらのレベルは、Ｄ−サイクロセリンの投与後１２時間の期間持続する。
【００３９】
幾つかの実施形態においては、本発明は、それを必要としている対象における精神病の治療方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載される経口又は非経口投与レジメンを前記対象に提供することを含む。
【００４０】
幾つかの実施形態においては、本発明は、それを必要としている対象におけるうつ病の治療の方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載される経口又は非経口投与レジメンを前記対象に提供することを含む。
【００４１】
幾つかの実施形態においては、前記対象は、躁病を罹患する、又は幾つかの実施形態においては、前記対象は、双極性障害を罹患する。
【００４２】
幾つかの実施形態においては、本発明は、それを必要としている対象における自閉症の症状を治療する方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載される経口又は非経口投与レジメンを前記対象に提供することを含む。
【００４３】
幾つかの実施形態においては、本発明は、抗精神病医薬に関連する副作用を軽減する方法をそのような治療を必要としている対象に提供し、前記方法は、本明細書に記載される経口又は非経口投与レジメンを前記対象に提供することを含む。
【００４４】
幾つかの実施形態においては、本発明は、抗うつ病医薬に関連する副作用を軽減する方法をそのような治療を必要としている対象に提供し、前記方法は、本明細書に記載される経口又は非経口投与レジメンを前記対象に提供することを含む。
【００４５】
幾つかの実施形態においては、本発明は、ＮＭＤＡＲアンタゴニスト医薬に関連する副作用を軽減する方法をそのような治療を必要としている対象に提供し、前記方法は、本明細書に記載される経口又は非経口投与レジメンを前記対象に提供することを含む。
【００４６】
幾つかの実施形態においては、１以上の薬学的に許容される賦形剤と共に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤は、徐放性剤の製造に用いられる。
【００４７】
幾つかの実施形態においては、徐放性製剤は、１以上の薬学的に許容される賦形剤と共に、ゲル化剤、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＮＭＤＡＲアンタゴニスト、抗うつ剤、及びその薬学的に許容される塩を含む親水性マトリックスを含む。
【００４８】
幾つかの実施形態においては、徐放性製剤は、ＮＭＤＡＲアンタゴニストを加水分解から保護することにより、ＮＭＤＡＲアンタゴニスト又は抗うつ剤の胃内分解を低減する。
【００４９】
幾つかの実施形態においては、加水分解と胃の分解に対する感応性を減らすために、Ｄ−サイクロセリンに共有結合修飾が作られる。幾つかの実施形態においては、前記共有結合修飾は、加水分解及び胃の分解に耐性であるプロドラッグを作成する。幾つかの実施形態においては、前記共有結合的修飾は、Ｄ−サイクロセリンの第一級アミン基に作られる。幾つかの実施形態においては、前記共有結合修飾は、Ｄ−サイクロセリン分子の第二級アミド基に作られる。幾つかの実施形態においては、前記共有結合修飾はメチル基の付加からなる。幾つかの実施形態においては、前記共有結合修飾は、完全に又は部分的に水素化されたポリアルキル部分からなる。幾つかの実施形態においては、前記共有結合修飾は、Ｄ−サイクロセリンプロドラッグを生成し、これが体内でＤ−サイクロセリンに代謝される。
【００５０】
幾つかの実施形態においては、ＮＭＤＡＲアンタゴニスト、及び抗うつ病医薬又は抗精神病医薬の両方は、共通の徐放性のために製造される。
【００５１】
幾つかの実施形態においては、ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、徐放性のために製造され、抗うつ剤又は抗精神病剤と組み合わされる。
【００５２】
幾つかの実施形態においては、前記抗うつ剤又は抗精神病剤は、徐放性のために製造され、ＮＭＤＡＲアンタゴニストと組み合わされる。
【００５３】
１つの実施形態においては、ＮＭＤＡＲアンタゴニスト、及び抗うつ剤又は抗精神病剤が、組み合わせた薬の１日１回の投与が可能である放出特性のために選択され、別の徐放性製造を必要としない。
【００５４】
更なる実施形態においては、本明細書に記載される医薬組成物は、薬の調製、及び／又はうつ病又は自殺傾向を罹患し、非定型抗精神病剤による治療を必要としているが、組み合わされたドーパミンＤ２／５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである非定型抗精神病剤の副作用を低減する必要がある対象の治療において、用いられることができる。記載されるように、そのような組成物は、本明細書に記載されるＮＭＤＡＲアンタゴニストと、具体的な実施形態においては、ルラシドン、クエチアピン、クエチアピンＸＲ、リスペリドン、カリプラジン、ＩＴＩ−００７、ＭＩＮ−１０１、アリピプラゾール、又はブレクスピプラゾールである組み合わされたドーパミンＤ２／５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストとを含む。
【００５５】
前述及び他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、経口（ＰＯ）投与後の強制水泳試験（ＦＳＴ）での不動時間におけるＤ−サイクロセリン（ＤＣＳ）の効果を示す。１０頭〜５０頭のマウスを、対象（溶媒）、セルトラリン（２０ｍｇ／ｋｇ）、又はＤ−サイクロセリン（３０ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで処置した。＊ｐ＜．０５対対照。＊＊＊ｐ＜．００１対対照。この試験で不動を表すために用いられた主変数は、６分間の試験期間中の合計不動時間だった。対照条件に対するＤｕｎｎｅｔｔ事後試験を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）、又は必要に応じてｔ−検定によって、統計を実施した。
【図２】図２は、ルラシドンの非存在下及び存在下の両方での腹腔内（ＩＰ）投与後の強制水泳試験（ＦＳＴ）での不動時間におけるＤ−サイクロセリン（ＤＣＳ）の効果を示す。１０頭〜５０頭のマウスを、対象（溶媒）、セルトラリン（２０ｍｇ／ｋｇ）、ルラシドン（１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇ）、又はＤ−サイクロセリン（３０ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで処置した。＊＊＊ｐ＜．００１対対照。この試験で不動を表すために用いられた主変数は、６分間の試験期間中の合計不動時間だった。対照条件に対するＤｕｎｎｅｔｔ事後試験を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）、又は必要に応じてｔ−検定によって、統計を実施した。
【図３】図３は、齧歯類におけるＤＣＳの薬物動態を示す。どの用量が＞２５マイクログラム／ｍＬのＤＣＳ血漿レベルの効果をもたらすか（ｐｒｏｄｕｃｅｓ）を決定するために、８頭のマウスを３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、及び１０００ｍｇ／ｋｇのＤＣＳで処理し、ＩＰで投与した。グラフに示されているのは、血漿（±ｓｅｍ）ＤＣＳレベル対用量である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
Ｉ．用語
別段の説明がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形の用語には、文脈が明確に示さない限り、複数の参照を含む。同様に、「又は」という言葉は、文脈が明確に示さない限り、「及び」を含むことを意図している。更に、核酸又はポリペプチドに与えられた全ての塩基サイズ又はアミノ酸サイズ、及び全ての分子量又は分子質量の値は、おおよそであり、説明のために提供されることが理解される。本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」という用語は、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」を意味する。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」は、リストされた特徴のみをアクティブ又は必須な要素として含む組成物、方法、又はプロセスを示すが、更に非アクティブ要素を含むことができる組成物、方法、又はプロセスを示す。略語「ｅ．ｇ．」は、ラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ  ｇｒａｔｉａに由来し、非限定的な例を示すために本明細書中で使用される。したがって、略語「ｅ．ｇ．」は、「ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ」などの用語と同義である。
矛盾する場合、用語の説明を含む本明細書が考慮される。更に、全ての材料、方法、及び例は例示的であり、限定することを意図したものではない。
【００５８】
本明細書で使用されるように、本明細書で参照される治療薬の「有効」量又は「治療有効量」への言及は、毒性はないが、望ましい効果を提供するのに十分な量の同じものを意味する。本発明の併用療法において、組合せの１つの成分の「有効量」は、組合せの他の成分と組み合わせて使用される場合に、所望の効果を提供するのに効果的な化合物の量である。「有効である」量は、個体の年齢及び一般的な状態、特定の活性剤又は剤などに応じて、対象ごとに異なる。したがって、正確な「有効量」を指定することは常に可能ではない。しかしながら、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、通常の実験を用いて当業者によって決定されることができる。
【００５９】
本明細書で使用される「治療すること」及び「治療」という用語は、症状の重症度及び／又は頻度の低下、症状及び／又はその根本的な原因の除去、症状及び／又はその根本的な原因の発生の防止、及び損傷の改善又は修復を指す。したがって、例えば、患者を「治療する」ことは、影響を受けやすい個体における特定の障害又は有害な生理学的事象の予防、並びに臨床的に症状のある個体の治療を含む。
【００６０】
Ｄ−サイクロセリン又はＤＣＳは、化学的Ｄ−サイクロセリン（ＣＡ指標名：３−イソオキサゾリジノン，４−アミノ−，（４Ｒ）−（９ＣＩ）；ＣＡＳ登録番号６８−４１−７）、又はその薬学的に許容される塩を指す。ＤＣＳは、結核の治療のための、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）が認可した薬物であり、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  ＣｏｍｐａｎｙからＳｅｒｏｍｙｃｉｎ（登録商標）の商標名で販売されている。ＤＣＳは、Ｄ−アラニンの構造類似体であり、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｏｒｃｈｉｄａｃｅｕｓ及びＳ．ｇａｒｐｈａｌｕｓの幾つかの株によって産生される広域抗生物質である。
【００６１】
治療難治性うつ病とは、現在利用可能な治療への反応が不十分なうつ病の形態を指し（例えば、ｎｉｍｈ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｔｒｉａｌｓ／ｐｒａｃｔｉｃａｌ／ｓｔａｒｄ／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ  Ｊｕｎｅ  ２０１１に記載される）、うつ病の他の形態と比べて異なった根本的な疫学病理学的メカニズムを有することがある。抗うつ剤の組合せは、難治性うつ病に対する単独療法よりも優れていることは示されておらず、通常、副作用のリスクを増加させるので推奨されない。
【００６２】
「プロドラッグ」は、投与後、薬理学的に活性な薬物に代謝される（すなわち体内で変換される）医薬又は化合物である。不活性プロドラッグは、体内で活性形態に代謝される薬理学的に不活性な医薬である。
【００６３】
ＩＩ．副作用を低減したうつ病及び統合失調症の治療用組成物
本明細書に示されるように、選択的に、＞２５マイクログラム／ｍＬの持続された血中（例えば、血清又は血漿）レベルをもたらす用量で、予想外に、ＮＭＤＡＲ正味アンタゴニストが、抗うつ治療及び／又は抗精神病治療に関連するアカシジア及び不安を低減する用量で、Ｄ−サイクロセリンは、齧歯類における抗うつ病効果を誘発する。
【００６４】
特に、持続された血中Ｄ−サイクロセリン濃度＞２５マイクログラム／ｍＬをもたらす用量で与えられると、Ｄ−サイクロセリンは、抗うつ治療及び／又は抗精神病治療に関連するアカシジア及び不安を低減することを予想外に示す。ここで、持続されたＤ−サイクロセリン濃度２５マイクログラム／ｍＬ未満をもたらす用量で与えられると、Ｄ−サイクロセリン用量は、抗うつ治療及び／又は抗精神病治療に関連するアカシジア又は不安を低減しないことも予想外に示す。
【００６５】
本明細書で議論されるように、抗うつ剤は、ＮＭＤＡＲアゴニストの使用に関連する精神病症状を予防することも予想外に観察された。
【００６６】
更に、Ｄ−サイクロセリンの胃の分解を減少させる操作は、投与された用量に対して増加した血中レベルをもたらすことができることを予想外に示す。
【００６７】
これらの及び他の観察を考慮して、うつ病と統合失調症の治療に用いられることができ、低減した不安を惹起する副作用を有する医薬組成物が、本明細書に記載される。前記低減した不安を惹起する副作用により、患者は、記載されている有害な副作用のために以前は可能ではなかったうつ病及び統合失調症（精神病）の治療を提供すること又は維持することが可能である。幾つかの実施形態においては、前記組成物は、経口、非経口、又は静脈内投与レジメンで提供され、それを必要としている対象における統合失調症又はうつ病の治療、又はそれを必要としている対象又は集団における発生又はアカシジア又は不安の低減において、有用である。
【００６８】
特定の実施形態においては、前記組成物は、Ｄ−サイクロセリンの正味ＮＭＤＡＲ−アンタゴニスト有効量と、組み合わされたドーパミンＤ２／５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである非定型抗精神病剤の有効量とを含み、Ｄ−サイクロセリンのＮＭＤＡＲ−アンタゴニスト有効量は、２５マイクログラム／ｍＬ超〜１２５マイクログラム／ｍＬ未満の持続された血中濃度をもたらすのに十分である。
【００６９】
幾つかの実施形態においては、記載される組成物は、２つの有効成分から実質的になる経口又は非経口投与レジメンを提供し、前記成分の１つ目は、抗精神病剤又は抗うつ剤であり、２つ目の有効成分は、ＮＭＤＡＲ受容体アンタゴニストである。幾つかの実施形態においては、本態様によれば、前記第１の治療薬は、例えば、四環系抗うつ剤（ＴｅＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン／ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ２Ａ受容体インバースアゴニスト、非定型抗うつ剤、又はうつ病の治療における使用のために認可された抗精神病剤、又はそれらの組合せなど、本明細書に記載される任意の剤を含む。
【００７０】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔａｔｅ）受容体（ＮＭＤＡＲ）は、脳神経伝達物質グルタメートの受容体の一種である。ＮＭＤＡＲは、感覚処理、認知、感情調節を含む様々な脳機能に関与する。
【００７１】
ＮＭＤＡＲは、ＧｌｕＮ１、ＧｌｕＮ２、及びＧｌｕＮ３（以前は、ＮＲ１、ＮＲ２、ＮＲ３）と呼ばれる複数のサブユニットから構成される。ＧｌｕＮ１、ＧｌｕＮ２、及びＧｌｕＮ３の複数の形態が存在する。特に、ＧｌｕＮ２サブユニットは、ＮＲ２Ａ−Ｄサブユニットとも呼ばれるＧｌｕＮ２Ａ−Ｄサブフォームに分けられる。ＮＭＤＡＲは、種々の量のＧｌｕＮ１、ＧｌｕＮ２、及びＧｌｕＮ３サブユニットの種々の組合せからなることができる。アゴニスト及びアンタゴニストは、全てのＮＭＤＡＲに同等に影響を及ぼすことができる、又は特定のサブユニットタイプを含むＮＭＤＡＲにおいて選択的であることができる。
【００７２】
ＮＭＤＡＲは、神経伝達物質グルタメート及び内因性調節アミノ酸であるグリシンとＤ−セリンの両方の結合部位を含む。
【００７３】
グルタメート結合部位も、合成グルタメート誘導体Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔａｔｅ）を高親和性で選択的に結合する。この部位は、ＮＭＤＡＲのＮＭＤＡ認識部位のグルタメート認識部位とも呼ばれる。
【００７４】
グリシン／Ｄ−セリン結合部位は、グリシン調節部位、アロステリックな調節部位、又はグリシン−Ｂ受容体と呼ばれている。
【００７５】
ＮＭＤＡＲは、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ケタミン、又はジゾシルピン（ＭＫ−８０１）などの幾つかの依存性薬物によってブロックされるイオンチャネルを形成する。これらの化合物は、ＰＣＰ受容体と呼ばれている部位に結合する。ＮＭＤＡＲ関連イオンチャネルをブロックする剤は、非競合的ＮＭＤＡＲアンタゴニスト又はＮＭＤＡＲチャネルブロッカーと総称される。チャネルブロッカーによるＮＭＤＡＲの遮断は、統合失調症によく似た臨床精神病状態をもたらす。
【００７６】
チャネル部位を介してＮＭＤＡＲをブロックする他の化合物は、ＡＺＤ６７６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）を含む。
【００７７】
他のＮＭＤＡＲアンタゴニストは、その全体を参照によって本明細書に援用する２０１１年１２月１５日出版の米国特許出願公開第２０１１０３０６５８６号明細書に記載される。
【００７８】
メマンチンなどの低親和性ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、ＰＣＰ、ケタミン、又はジゾシルピンなどの高親和性アンタゴニストとは区別されることができる。一般に、低親和性ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、齧歯類における統合失調症様精神病又はＰＣＰ様行動効果を誘発しない。
【００７９】
ＮＭＤＡＲは、グルタメート認識部位、グリシン認識部位、又はポリアミン（酸化還元感応性）結合部位に結合するアンタゴニストによっても阻害されることができる。
【００８０】
内因性アミノ酸であるグルタメート又はグリシンのそれぞれの結合部位への結合をブロックし、固有の活性を有さない剤は、競合的グルタメート又はグリシン部位アンタゴニストと呼ばれる。これらの部位に結合するが、内因性リガンドよりも低い固有活性を有する剤は、部分アゴニスト又は混合アゴニスト又はアンタゴニストと呼ばれる。
【００８１】
セルフォテル（ＣＧＳ１９７５５）は、グルタメート認識部位に結合するアンタゴニストの例である。幾つかのこのような化合物は、脳卒中やてんかんなどのＣＮＳ適応症を対象として開発された。ＮＭＤＡＲを有意に阻害するのに十分な用量で用いられると、チャネルブロッカーのようなこれらの化合物は、臨床的な精神異常発現性症状をもたらす。
【００８２】
グルタメート認識部位のアンタゴニストとして機能する追加の化合物は、アプチガネル（Ｃｅｒｅｓｔａｔ、ＣＮＳ−１１０２）及びＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３７：２６０−７．１９９４（Ｒｅｄｄｙ等）に記載される関連化合物を含む。
【００８３】
グルタメート認識部位のアンタゴニストとして機能する追加の化合物は、様々なスペーサーユニットによって分離されたα−アミノ−カルボン酸及び及びホスホン酸機能性を含む。修飾されていない例は、２−アミノ−５−ホスホノバレリアン酸（ＡＰ５）（Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｊ．Ｃ．；Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｈ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９８１，２１，１６５）であり、飽和炭素鎖を含む。構造的剛性、それによって効力を高める要素を含むより複雑な例は、ＣＰＰ、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸（ＣＧＳ−１９７５５）（Ｌｅｈｍａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８８，２４６，６５）、及び（Ｅ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸（ＣＧＰ−３７８４９）（Ｓｃｈｍｕｔｚ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８８，１４，８６４）を含む。その全体を参照によって援用する、２００８年３月１８日発行の米国特許第７，３４５，０３２号明細書及び米国特許第５，１６８，１０３号明細書を参照。
【００８４】
記載されている組成物及び方法における使用のためのＮＭＤＡＲアンタゴニストの非制限的な例としては、ケタミン、セルフォテル、アプチガネル、ＣＰＰ、ＣＧＰ−３７８４９、フェルバメート、ガベスチネルＮ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−メタンスルホンアミド及び６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（１−オキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾル−４−イル］−１，４−ジヒドロ−キノキサ−リン−２，３−ジオン、４−（３−ホスホノ−プロピル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ＣＰＰ）、Ｄ−（Ｅ）−４−（３−ホスホノプロプ−２−エニル）ピペラジン−２−カルボン酸（Ｄ−ＣＰＰｅｎｅ）、ＳＤＺ−２２０５８１、ＰＤ−１３４７０５、ＬＹ−２７４６１４、及びＷＡＹ−１２６０９０）；キノリン酸（キヌレン酸、７−クロロ−キヌレン酸、７−クロロ−チオキヌレン酸、及び５，７−ジクロロ−キヌレン酸など）、そのプロドラッグ（４−クロロキヌレニン及び３−ヒドロキシ−キヌレニンなど）；４−アミノテトラヒドロキノリン−カルボキシラート（Ｌ−６８９，５６０など）；４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｌ−７０１，３２４など）；キノキサリンジオン（リコスチネル（ｌｉｃｏｓｔｉｎｅｌ）（ＡＣＥＡ−１０２１）及びＣＧＰ−６８，７３０Ａなど）；４，６−ジクロロ−インドール−２−カルボキシラート誘導体（ＭＤＬ−１０５，５１９、ガベスチネル（ＧＶ−１５０，５２６）、及びＧＶ−１９６，７７１Ａなど）；三環式化合物（ＺＤ−９，３７９及びＭＲＺ−２／５７６など）、（＋）−ＨＡ−９６６、モルフィナン誘導体（デキストロメトルファン及びデキストロファン（ｄｅｘｔｒｏｐｈａｎ）など）；ベンゾモルファン（ＢＩＩＩ−２７７ＣＬなど）；他のオピオイド（デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、デキストロメタドン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、及びＤ−モルヒネなど）；アミノ−アダマンタン（アマンタジン及びメマンチンなど）；アミノ−アルキル−シクロヘキサン（ＭＲＺ−２／５７９など）；イフェンプロジル及びイフェンプロジル様化合物（エリプロディル及びＰＤ−１９６，８６０など）；イミノピリミジン；又は他のＮＭＤＡ−アンタゴニスト（ニトロプルシド、Ｄ−サイクロセリン、１−アミノシクロプロパン−カルボン酸、ジゾシルピン（ＭＫ８０１）及びその類似体、（Ｒ）−ケタミン、（Ｓ）−ケタミン、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）及びその脱グリシニル−代謝物（ｄｅｓ−ｇｌｙｃｉｎｙｌ−ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）ＦＰＬ−１２，４９５、ＡＲ−Ｒ−１５，８９６、メサドン、スルファゾシン、ＡＮ１９／ＡＶｅｘ−１４４、ＡＮ２／ＡＶｅｘ−７３、ベソンプロジル、ＣＧＸ−１００７、ＥＡＢ−３１８、及びＮＰＳ−１４０７が挙げられる。
【００８５】
グリシン認識部位に結合するアンタゴニストによってＮＭＤＡＲが阻害されることもできる。
【００８６】
Ｄ−サイクロセリンは、部分的グリシン−部位アンタゴニストとして作用する化合物であり、混合アゴニスト／アンタゴニストとも呼ばれる。ＮＭＤＡＲにおけるＤ−サイクロセリンの効果は、薬物の血中レベルに依存する。Ｄ−サイクロセリンは、血中レベル＜１０マイクログラム／ｍＬで正味グリシン−部位アゴニストとして、血中レベル＞２５マイクログラム／ｍＬで正味グリシン−部位アンタゴニストとして機能する。
【００８７】
Ｄ−サイクロセリンは、通常２５０ｍｇのカプセルで供給され、１日当たり２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、又は１０００ｍｇでの投与量が可能である。Ｄ−サイクロセリンは、例えば、１日当たり２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、又は９５０ｍｇの中間用量で投与されることもできる。
【００８８】
特定の実施形態においては、記載された組成物のＤ−サイクロセリン成分は、１日当たり５００ｍｇ超〜１日当たり１０００ｍｇ未満の投与量で投与され、正味ＮＭＤＡＲアンタゴニスト効果をもたらし、持続された血清レベルは、２５マイクログラム／ｍＬ超〜１２５マイクログラム／ｍＬ未満である。効果的な正味アンタゴニスト量を提供するための代表的な投与量は、１０ｍｇ／ｋｇ／日（７０ｋｇの平均的成人において７００ｍｇ）以上である。記載された組成物の特定の実施形態は、２６マイクログラム／ｍＬ以上、２７マイクログラム／ｍＬ以上、２８マイクログラム／ｍＬ以上、２９マイクログラム／ｍＬ以上、３０マイクログラム／ｍＬ以上、３１マイクログラム／ｍＬ以上、３２マイクログラム／ｍＬ以上、３３マイクログラム／ｍＬ以上、３４マイクログラム／ｍＬ以上、及び３５マイクログラム／ｍＬ以上などの２５マイクログラム／ｍＬ〜４０マイクログラム／ｍＬの持続された血清レベルをもたらす投与量で投与されたＤ−サイクロセリン成分を含む。
【００８９】
５００ｍｇの用量後のヒトにおけるＤ−サイクロセリンの薬物動態（ＰＫ）が、過去に研究されてきた。血中の薬物のＰＫを調査するときの重要なパラメーターは、投与間隔中に達成された最大（ピーク）濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、及び曲線下面積（ＡＵＣ）を含む。
【００９０】
例えば、Ｚｈｕ等（Ｚｈｕ  Ｍ，Ｎｉｘ  ＤＥ，Ａｄａｍ  ＲＤ，Ｃｈｉｌｄｓ  ＪＭ，Ｐｅｌｏｑｕｉｎ  ＣＡ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ  ｕｎｄｅｒ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ−ｆａｔ  ｍｅａｌ，ｏｒａｎｇｅ  ｊｕｉｃｅ，ａｎｄ  ａｎｔａｃｉｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．２００１；２１（８）：８９１−７）は、空腹条件下で５００ｍｇのＤ−サイクロセリンを一回投与した後、１２．１マイクログラム／ｍＬ〜３０．６マイクログラム／ｍＬの範囲において、１４．８マイクログラム／ｍＬの中央値Ｃｍａｘ値を示した。２４時間に亘る中央値ＡＵＣレベルは、１６３〜３５２の範囲で、２１４マイクログラム−ｈｒ／ｍＬであり、６．８マイクログラム／ｍＬ〜１４．７マイクログラム／ｍＬの範囲で、８．９マイクログラム／ｍＬの中央値持続血漿レベルに対応する。
【００９１】
Ｐａｒｋ等（Ｐａｒｋ  ＳＩ，Ｏｈ  Ｊ，Ｊａｎｇ  Ｋ，Ｙｏｏｎ  Ｊ，Ｍｏｏｎ  ＳＪ，Ｐａｒｋ  ＪＳ，Ｌｅｅ  ＪＨ，Ｓｏｎｇ  Ｊ，Ｊａｎｇ  ＩＪ，Ｙｕ  ＫＳ，Ｃｈｕｎｇ  ＪＹ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｓｅｃｏｎｄ−Ｌｉｎｅ  Ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｆｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１５；５９（８）：４４２９−３５．）は、１２時間毎にＰＯで投与される２５０ｍｇのＤ−サイクロセリンの薬物動態を評価し、２４．９マイクログラム／ｍＬの平均Ｃｍａｘ値及び２４２．３ｍｇ−時間／Ｌの１２時間に亘る平均ＡＵＣを観察し、これは、２０．２マイクログラム／ｍＬの平均血漿レベルに対応する。
【００９２】
Ｈｕｎｇ等（２０１４年）（Ｈｕｎｇ  ＷＹ，Ｙｕ  ＭＣ，Ｃｈｉａｎｇ  ＹＣ，Ｃｈａｎｇ  ＪＨ，Ｃｈｉａｎｇ  ＣＹ，Ｃｈａｎｇ  ＣＣ，Ｃｈｕａｎｇ  ＨＣ，Ｂａｉ  ＫＪ．Ｓｅｒｕｍ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｔａｉｗａｎ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｔｕｂｅｒｃ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓ．２０１４；１８（５）：６０１−６）は、ＤＣＳによる臨床治療中のＰＫレベルを評価した。対象に亘る平均用量は、８．８ｍｇ／ｋｇであり、対象の大部分（ｎ＝２７）が５００ｍｇ／日のＤＣＳを投与され、少数が７５０ｍｇ／ｄ（ｎ＝４）又は２５０ｍｇ／ｄ（ｎ＝２）のいずれかだった。投与後２時間及び６時間でのＤＣＳ濃度は、１９．７マイクログラム／ｍＬ及び１８．１マイクログラム／ｍＬだった。
【００９３】
Ｈｕｎｇ等（２０１４年）は、ｍｇ／ｋｇの相関関係としての投与量も評価し、血清濃度とＤ−サイクロセリン用量との間の非常に有意な相関を見出した。この関係に基づいて、２５マイクログラム／ｍＬを超える血清レベルをもたらすには、１０ｍｇ／ｋｇを超えるヒトの用量が必要とされる。この用量は、平均７０ｋｇの個人に対して７００ｍｇ／ｋｇの１日用量に変換される。
【００９４】
したがって、ヒトのＤ−サイクロセリンＰＫ研究の一貫した知見は、５００ｍｇ／日の用量でのＤ−サイクロセリンの投与後の持続された血中レベルが、一貫して２５マイクログラム／ｍＬ未満であり、記載された組成物及び方法に必要な正味ＮＭＤＡＲアンタゴニストとして作用することは期待されない。拡大解釈すると、本明細書に記載された組成物及び方法において必要とされる正味ＮＭＤＡＲアンタゴニスト効果を達成するには（２５マイクログラム／ｍＬ超）、５００ｍｇ／日超のＤＣＳが必要とされ、平均的な個人においては、７００ｍｇ／ｋｇ超の一日用量が好ましく、＞１０ｍｇ／ｋｇの重量基準投与量が好ましい。記載された組成物は、１２ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２２ｍｇ／ｋｇ／日、及び２４ｍｇ／ｋｇ／日などを含むがこれらに限定されない１０ｍｇ／ｋｇ／日〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の重量基準用量で提供されたＤ−サイクロセリンを含むことができる。
【００９５】
もたらされる持続された血中濃度、ｍｇ／ｋｇ／日、及びｍｇ／日の一日用量によって本明細書に記載されている投与量に加えて、投与量は、モル濃度で表されることができる。Ｄ−サイクロセリンの分子量が、１０２ｇ／モルとすると、２５μｇ／ｍＬを超える提案された濃度は、２４５マイクロモル濃度を超えるモル濃度基準レベルに対応する。前述のように、本明細書に示されるように（例えば、表４を参照）、この濃度未満の投与量は、現在の組成物及び方法で利用される正味アンタゴニスト効果を提供しない。
【００９６】
腸溶コーティングの含有は、胃での加水分解に対する医薬の感応性を低下させることが知られている。腸溶コーティングによる加水分解の減少は、２５マイクログラム／ｍＬ〜１２５マイクログラム／ｍＬ、特に２５マイクログラム／ｍＬ〜４０マイクログラム／ｍＬの望ましいＮＭＤＡＲ−アンタゴニスト血中レベルを達成するために必要なＤ−サイクロセリンの経口用量を減少させる。したがって、医薬組成物が腸溶コーティングを含む特定の実施形態においては、Ｄ−サイクロセリンは、４５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、又は更に低い量など、５００ｍｇ／日未満で提供されることができる。記載された組成物で使用するためのＤ−サイクロセリンの投与量は、２５マイクログラム／ｍＬ〜１２５マイクログラム／ｍＬの持続された血中レベル及びピークに対応する正味ＮＭＤＡＲアンタゴニスト効果をもたらすものであることが理解される。胃の分解から化合物を保護するための追加のアプローチは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，１０５，６２６号明細書、米国特許第４，８５３，２３０号明細書、米国特許第６，３２８，９９４号明細書、米国特許出願公開第２００２／００３９５９７号明細書、及び特開昭６２−２７７３２２号公報に開示される。
【００９７】
フェルバメートは、グリシン結合部位を介して作用することができるＮＭＤＡＲアンタゴニスト化合物の別の例である。ヒトに投与すると、フェルバメートは、その臨床的有用性を制限する精神病効果をもたらす（例えば、Ｂｅｓａｇ  ＦＭ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ  ３：１−８，２００４）。
【００９８】
ガベスチネル（ＧＶ−１５０，５２６）は、グリシン結合部位アンタゴニストの別の例である。他の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、ＤｉＦａｂｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４０：８４１−５０，１９９７に記載される。
【００９９】
ＧｌｙＸ−１３（ラパスチネル）は、グリシン部位で混合されたアゴニスト／アンタゴニストとして機能するテトラペプチド（スレオニン−プロリン−プロリン−スレオニン）である。ＮＲＸ−１０７４（ａｐｏｓｔｉｍｅｌ）は、ＧｌｙＸ−１３と同様の特性を有する経口的に利用可能な分子である。ＮＹＸ−２９２５（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−５−イソブチリル−１−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ブタンアミド）は、ＧｌｙＸ−１３の効果に基づいて設計された小分子である。ＡＧＮ−２４１７５１（Ａｌｌｅｒｇａｎ）は、ＧｌｙＸ−１３の経口的に利用可能な小分子類似体である。ＣＥＲＣ−３０１（Ｒｉｓｌｅｎｅｍｄａｚ）は、経口活性のある選択的なＮＭＤＡＲサブユニット２Ｂアンタゴニストである。ＡＺＤ−６７６５（ラニセミン）は、低トラップのＮＭＤＡＲアンタゴニストである。Ｓ−ケタミン（ｅｓｋｅｔａｍｉｎ）は、ラセミ体のケタミンのＳ−異性体である。Ｒ−ケタミンは、ラセミ体のケタミンのＲ−異性体である。ＡＶ−１０１（４−クロロキヌレニン（４−Ｃｌ  Ｋｙｎ）は、７−クロロキヌレン酸の経口的に活性な小分子プロドラッグであり、ＮＭＤＡＲグリシン部位として作用する。
【０１００】
グリシン結合部位をブロックするのに効果的な他の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１２年４月５日出願の米国特許出願公開第１３／４４０３６８号明細書及び２０１４年１月２３日出願の米国特許出願公開第１４／１６２３２８号明細書に記載される。
【０１０１】
本発明の医薬組成物及び方法における使用に適したグリシン部位アンタゴニストの他の例は、以下で参照されるものである。２００３年１２月２３日に発行された米国特許第６，６６７，３１７号明細書；２０００年６月２７日に発行された米国特許第６，０８０，７４３号明細書；１９９９年１１月２３日に発行された米国特許第５，９９０，１０８号明細書；１９９９年８月２４日に発行された米国特許第５，９４２，５４０号明細書；１９９９年７月１５日に発行された世界特許出願国際公開第９９／３４７９０号；１９９８年１０月２９日に出版された世界特許出願国際公開第９８／４７８７８号；１９９８年１０月１日に出版された世界特許出願国際公開第９８／４２６７３号；１９９１年１２月２９日に出版された欧州特許出願公開第９６６４７５Ａ１号明細書；１９９８年９月１１日に出版された世界特許出願国際公開第９８／３９３２７号；１９９８年２月５日に出版された世界特許出願国際公開第９８／０４５５６号；１９９７年１０月１６日に出版された世界特許出願国際公開第９７／３７６５２号；１９９６年１０月９日に発行された米国特許第５，８３７，７０５号明細書；１９９７年６月１２日に出版された世界特許出願国際公開第９７／２０５５３号；１９９９年３月２３日に発行された米国特許第５，８８６，０１８号明細書；１９９８年９月１日に発行された米国特許第５，８０１，１８３号明細書；１９９５年３月２３日に発行された世界特許出願国際公開第９５／０７８８７号；１９９７年１１月１１日に発行された米国特許第５，６８６，４６１号明細書；１９９７年４月２２日に発行された米国特許第５，６２２，９５２号明細書；１９９７年３月２５日に発行された米国特許第５，６１４，５０９号明細書；１９９６年４月２３日に発行された米国特許第５，５１０，３６７号明細書；１９９２年１２月９日に出版された欧州特許出願公開第５１７，３４７Ａ１号明細書；１９９３年１１月９日に出版された米国特許第５，２６０，３２４号明細書。前述の特許及び特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
本発明の医薬組成物及び方法において用いられることができるグリシン部位アンタゴニストの他の例は、Ｎ−（６，７−ジクロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−メタンスルホンアミド及び６，７−ジクロロ−５−［３−メトキシメチル−５−（１−オキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾル−４−イル］−１，４−ジヒドロ−キノキサ−リン−２，３−ジオンである。
【０１０３】
追加のＮＭＤＡＲアンタゴニストは、Ｎ含有ホスホン酸（ノルバリン（ＡＰ５）、Ｄ−ノルバリン（Ｄ−ＡＰ５）、４−（３−ホスホノ−プロピル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ＣＰＰ）、Ｄ−（Ｅ）−４−（３−ホスホノプロプ−２−エニル）ピペラジン−２−カルボン酸（Ｄ−ＣＰＰｅｎｅ）、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸（セルフォテル、ＣＧＳ１９７５５）、ＳＤＺ−２２０５８１、ＰＤ−１３４７０５、ＬＹ−２７４６１４、及びＷＡＹ−１２６０９０など）；キノリン酸（キヌレン酸、７−クロロ−キヌレン酸、７−クロロ−チオキヌレン酸、及び５，７−ジクロロ−キヌレン酸など）、そのプロドラッグ（４−クロロキヌレニン及び３−ヒドロキシ−キヌレニンなど）；４−アミノテトラヒドロキノリン−カルボキシラート（Ｌ−６８９，５６０など）；４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｌ−７０１，３２４など）；キノキサリンジオン（リコスチネル（ｌｉｃｏｓｔｉｎｅｌ）（ＡＣＥＡ−１０２１）及びＣＧＰ−６８，７３０Ａなど）；４，６−ジクロロ−インドール−２−カルボキシラート誘導体（ＭＤＬ−１０５，５１９、ガベスチネル（ＧＶ−１５０，５２６）、及びＧＶ−１９６，７７１Ａなど）；三環式化合物（ＺＤ−９，３７９及びＭＲＺ−２／５７６など）、（＋）−ＨＡ−９６６、モルフィナン誘導体（デキストロメトルファン及びデキストロファン（ｄｅｘｔｒｏｐｈａｎ）など）；ベンゾモルファン（ＢＩＩＩ−２７７ＣＬなど）；他のオピオイド（デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、デキストロメタドン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、及びＤ−モルヒネなど）；アミノ−アダマンタン（アマンタジン及びメマンチンなど）；アミノ−アルキル−シクロヘキサン（ＭＲＺ−２／５７９など）；イフェンプロジル及びイフェンプロジル様化合物（エリプロディル及びＰＤ−１９６，８６０など）；イミノピリミジン；又は他のＮＭＤＡＲ−アンタゴニスト（ニトロプルシド、Ｄ−サイクロセリン、１−アミノシクロプロパン−カルボン酸、ジゾシルピン（ＭＫ８０１）及びその類似体、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ケタミン（（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサン−１−オン）、（Ｒ）−ケタミン、（Ｓ）−ケタミン、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）及びその脱グリシニル−代謝物（ｄｅｓ−ｇｌｙｃｉｎｙｌ−ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）ＦＰＬ−１２，４９５、ＡＲ−Ｒ−１５，８９６、メサドン、スルファゾシン、ＡＮ１９／ＡＶｅｘ−１４４、ＡＮ２／ＡＶｅｘ−７３、ベソンプロジル、ＣＧＸ−１００７、ＥＡＢ−３１８、フェルバメート、及びＮＰＳ−１４０７など）を含むが、これらに限定されない。ＮＭＤＡ−アンタゴニストは、例えば、 “Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ，”（Ｈ．Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ，Ｅ．Ｆｒｉｄｅｒｉｃｈｓ，Ｃ．Ｍａｕｌ，Ｂ．Ｓｕｎｄｅｒｍａｎｎ，２００２，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙにより編集された）の特に３８９頁〜４２８頁に開示される。記載のそれぞれの部分は、参照により本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成す���。
【０１０４】
アンタゴニストは、ＧｌｕＮ２Ｂ（ＮＲ２Ｂ）を含むサブタイプに対して選択的であることができる。ＮＲ２Ｂを含む受容体に選択的な化合物の例としては、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）（ＣＰ−１０１，６０６）、ベソンプロジル、Ｒｏ２５−６９８１、ＭＫ−０６５７、及びＥＶＴ−１０１を含む。
【０１０５】
同定されたＮＭＤＡＲアンタゴニストに加えて、追加のこのような化合物は、ＮＭＤＡグルタメート部位アゴニストに対するＮＭＤＡ−受容体を介した応答の調節などの十分に検証された電気生理学的アッセイ、又はＮＭＤＡ  ＰＣＰ−受容体チャネル結合部位への結合の調節などの放射線受容体アッセイなどを用いて同定されることができる。グリシン部位アゴニスト及びアンタゴニストは、チャネル部位に結合するフェンシクリジン（ＰＣＰ）又はケタミンなどの化合物からの受容体結合及び電気生理学の両方に基づいて区別されることができる。部分アゴニストは、完全アゴニストに対して、受容体の立体構造の変化を誘発する効果が低下した化合物（通常４０％〜８０％）として定義され、低用量ではアゴニスト効果を誘発し、高用量ではアンタゴニスト効果を誘発することができる。
【０１０６】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストケタミンは、現在麻酔剤として認可されている。また、小規模臨床試験で治療抵抗性うつ病に有益な効果を示すことが報告されている。ただし、その有用性は、精神異常発現性効果によって制限される。低親和性ＮＭＤＡＲアンタゴニストのメマンチンは、認知症での使用が認可されている。それ以外の場合、ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、確立された臨床的有用性を有さない。
【０１０７】
一般に、ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、統合失調症又はうつ病での使用は禁忌とみなされている。例えば、ＮＭＤＡＲアンタゴニストＤ−サイクロセリンは、うつ病、重度の不安、又は精神病における使用について、ＦＤＡによって禁忌とされている。Ｂａｒｌｏｗ（米国特許出願公開第２０１０／０２１６８０５号明細書）は、Ｄ−サイクロセリンは、うつ病を治療するのに効果的であることができるが、１００マイクロモル濃度未満の濃度でのみであり、１１マイクログラム／ｍＬ以下（ｕｎｄｅｒ）の血漿濃度に対応し、Ｄ−サイクロセリンは、ＦＤＡの禁忌及び現在の発明の正味アンタゴニスト活性ではなく、正味アゴニストとして作用することを提案した。
【０１０８】
Ｄ−サイクロセリンの血漿レベルは、高速液体クロマトグラフィーを含むがこれに限定されない標準のクロマトグラフィー結果を用いて評価されることができる。一般に、２５マイクログラム／ｍＬ超の血中レベルは、精神異常発現性効果における増加したリスクをもたらす。
【０１０９】
抗精神病化合物の抗うつ病効果は、強制水泳試験などのよく確立された齧歯類の行動試験を用いて評価されることができる（例えば、Ｃｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ．２９：５４７−６９，２００５）。
【０１１０】
特定の実施形態においては、本明細書に記載される組成物は、抗精神病剤を含む。受容体結合、前臨床効果、及び副作用プロファイルに基づき、抗精神病剤は、定型（例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン）、及び非定型（例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、バイオアンセリン（ｂｉｏａｎｓｅｒｉｎ）、ビフェプルノックス、カリプラジン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルマトペロン（ｌｕｍａｔｏｐｅｒｏｎｅ）（ＩＴＩ−００７）、ルラシドン、モサプロアミン（ｍｏｓａｐｒｏａｍｉｎｅ）、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン）に分けることができる。抗精神病医薬の臨床的に有効な用量は、通常、ドーパミンＤ２受容体の＞６０％占有率をもたらす。非定型抗精神病剤は、部分的又は完全なＤ２アンタゴニストであることができ、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃ受容体、アドレナリン性アルファ１及びアルファ２受容体を含む、追加のカテコールアミン及びセロトニン受容体タイプでの活性も有することができる。非定型抗精神病剤は、ムスカリン性コリン作動性受容体など、他の受容体タイプにも影響を及ぼすことができる。
【０１１１】
Ｄ２及び５−ＨＴ２Ａ受容体の２重アンタゴニストとして機能する抗精神病剤（「セロトニンドーパミンアンタゴニスト」又はＳＤＡとしても知られる）の例としては、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルマトペロン（ｌｕｍａｔｏｐｅｒｏｎｅ）（ＩＴＩ−００７）、ＭＩＮ−１０１、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、ジプラシドンが挙げられる。Ｄ２対５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニズムの相対的な割合は、化合物によって異なることがある。記載された組成物及び方法の特定の実施形態は、本明細書に記載されるように、Ｄ２及び５−ＨＴ２Ａ受容体の２重アンタゴニストと、ＮＭＤＡＲ正味アンタゴニスト、より具体的な例として、本明細書に記載される正味アンタゴニスト用量で提供されるＤＣＳと、の組合せを含む。
【０１１２】
特定の実施形態においては、記載された組成物は、ルラシドンを含み、２０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の用量で提供されることができる。
【０１１３】
非定型抗精神病剤の不安を惹起する副作用を低減することにより、本明細書に記載される組合せ組成物及び治療は、特定の実施形態において、過去に利用できなかったルラシドンなどの剤による治療の提供及び維持を可能にし得ることが理解される。例えば、特定の対象においては、ルラシドンの提供は、副作用を誘発することがあり、治療を中止しなくてはならない。しかしながら、Ｄ−サイクロセリンとの現在の組合せ、又は代替のＮＭＤＡＲ正味アンタゴニスト化合物という文脈においては、ルラシドン治療を継続することができる、又は以前の副作用を継続又は増加させることなく投与量を増やすことさえできる。
【０１１４】
抗精神病剤は、うつ病の治療にも効果的であることができる。潜在的に有益な抗精神病医薬としては、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、クエチアピンＸＲ、アリピプラゾール、クロザピン、イロペリドン、セルチンドール、アセナピン、ルラシドン、カリプラジン、及びブレクスピプラゾール（ＯＰＣ−３４７１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
市販又は開発中の他の抗精神病剤及び抗うつ剤は、Ｖａｌｄｏｘａｎ（アゴメラチン）、ＡＧＯ１７８）（Ｓｅｒｖｉｅｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｆ２６９５、ＳＥＰ−２２７１６２（Ｓｅｐｒａｃｏｒ）、ＬｕＡＡ２４５３０（ｔｅｄａｔｉｏｘｅｔｉｎｅ、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ、Ｔａｋｅｄａ）、ＳＥＰ−２２５２８９（Ｓｅｐｒａｃｏｒ）、ＬＹ１２６２４８０３、ＨＹ１０２７５（Ｌｉｌｌｙ、Ｈｙｐｎｉｏｎ）、ＴＩＫ−３０１／ＬＹ１５６７３５（Ｔｉｋｖａｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ロナセン（バイオアンセリン（ｂｉｏａｎｓｅｒｉｎ）、Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＬＵ−３１−１３０（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）、ＳＬＶ３１３（Ｓｏｌｖａｙ）、エディボキセチン（ＬＹ２２１６６８４、Ｌｉｌｌｙ）、ＯＰＣ−３４７１２（ブレクスピプラゾール、Ｏｔｓｕｋａ／Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）、Ｖｙｖａｎｓｅ（リスデキサンフェタミン、Ｓｈｉｒｅ）、ＢＣＩ−２２４（サコメリン（ｓａｃｏｍｅｌｉｎｅ）、ＢｒａｉｎＣｅｌｌｓ）、ＢＣＩ−５４０（コルラセタム（ｃｌｏｕｒａｃｅｔａｍ）、ＢｒａｉｎＣｅｌｌｓ）、ＢＭＳ−８２０３６（ＢＭＳ／ＡＭＲＩ）を含む。
【０１１６】
５−ＨＴ２Ａ受容体は、神経伝達物質セロトニン（５−ＨＴ）の受容体の一種である。５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、５−ＨＴ２Ａ受容体におけるセロトニンなどのアゴニストの効果を阻害する化合物である。インバースアゴニストは、更に、基礎レベル未満に活性を低下させる化合物である。５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、５−ＨＴ２Ａ対他のセロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ｃ）において非選択的であることができる、又は５−ＨＴ２Ａ受容体において選択的であることができる。その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１０年５月１１日に発行された米国特許第７，７１３，９９５号明細書に記載されるものなどの標準アッセイ手順を用いて、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、発現され、特徴づけられることができる。
【０１１７】
非選択的セロトニン受容体アンタゴニストとして作用する剤は、リタンセリン、ケタンセリン、セガンセリン、及びＩＣＩ−１６９３６９を含む。選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用する剤は、ボリナンセリン（ＭＤＬ１００，９０７、Ｍ１００９０７としても知られる）プルバンセリン（ＥＭＤ２８１０１４）、エプリバンセリン（ＳＲ−４６３４９、Ｃｉｔｒｙｒｉ）、ＣＹＲ−１０１、及びピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）を含む。選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト及びインバースアゴニストは、うつ病及び精神病の両方の治療のために現在開発中であり、潜在的な抗うつ剤／抗精神病剤と見なされる。
【０１１８】
追加の５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年１月２５日に発行された米国特許第７，８７５，６３２号明細書；２０１１年１月１１日に発行された米国特許第７，８６８，１７６号明細書；２０１１年１月４日に発行された米国特許第７，８６３，２９６号明細書；２０１０年１０月２６日に発行された米国特許第７，８２０，６９５号明細書；及び／又は２０１０年５月１１日に発行された米国特許第７，７１３，９９５号明細書に記載される。
【０１１９】
特定の実施形態においては、記載された組成物は、定型又は非定型抗精神病剤からなる抗精神病剤を含み、幾つかの実施形態においては、セロトニンドーパミンアンタゴニスト（ＳＤＡ）であることができる。幾つかの実施形態においては、抗精神病剤は、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、バイオアンセリン（ｂｉｏａｎｓｅｒｉｎ）、ビフェプルノックス、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプロアミン（ｍｏｓａｐｒｏａｍｉｎｅ）、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピンからなる群から選択される。
【０１２０】
５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストを含む抗精神病剤及び抗うつ剤は、双極性障害（躁うつ病）、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆症、不安障害、外傷後ストレス障害、痛み、自閉症を含む発達障害の治療にも治療的に用いられることができる。幾つかの実施形態においては、２つの有効成分が、単一の医薬組成物で提供され、幾つかの実施形態においては、本明細書は、前記２つの有効成分のそれぞれを含むキット又は組み合わされたディスペンサーパケットを考慮する。
【０１２１】
記載された組成物は、「同時投与」によって提供され、特定の実施形態では、対象への２つの有効成分のいずれかの同時投与が、単一製剤に組み合わされることができることを理解されたい。他の実施形態においては、有効成分は別々の製剤で提供され、その投与は、同時に行われることができる又はずらして行われることができる。
【０１２２】
本明細書に記載される組成物は、静脈内、腹腔内、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）、筋肉内、又は経口を含む、様々な確立された医薬経路によって投与されることができる。
【０１２３】
幾つかの実施形態においては、経口投与のための固体組成物は、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、アカシア、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、脂質、アルギン酸、又は制御された緩効性のための成分などの適した担体又は賦形剤を含むことができる。用いられることができる崩壊薬は、微結晶セルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、及びアルギン酸を含むが、これらに限定されない。用いられることができる錠剤の結合剤は、アカシア、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌａｏｓｅ）、スクロース、デンプン、及びエチルセルロースを含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
幾つかの実施形態においては、水又は他の水性溶媒で調製される経口投与用の液体組成物は、活性化合物と共に湿潤剤、甘味料、着色剤、及び香味料を含む、溶液、エマルジョン、シロップ、及びエリキシル剤を含むことができる。
【０１２５】
他の実施形態においては、本明細書に記載される製剤、特に経口製剤に関しては、緩効性錠剤製剤を含むことが考えられる。そのような緩効性錠剤製剤は、例えば、イフェクサー（登録商標）又はセロクエル（登録商標）などの例えば、公知の抗うつ病医薬を含む市販の製剤を含み、いずれも拡大した長さ（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｌｅｎｇｔｈ）（ＸＲ）製剤において既に利用可能であり、製剤は、更にＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを組み込むように改変されることができる。
【０１２６】
他の実施形態においては、本明細書に記載される製剤は、特に経口製剤に関して、短時間作用型製剤と持続放出型製剤の両方を含むことが想定される。
【０１２７】
放出の制御に用いられることができるその他の化合物は、セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒプロメロース、酸化鉄、及び酸化チタンを含む。幾つかのマトリックス系においては、薬物の放出は、ポリマーでの侵食ではなく、主にマトリックスの細孔を介した拡散によって制御される。薬物送達は、塗布膜を横切る浸透勾配により放出が制御されるリザーバー型系の使用により制御されることもできる。異なるマイクロカプセル化特性を有する顆粒を含むカプセルを製造することができ、混合して所望の放出率を有する組成物を達成することができる。
【０１２８】
幾つかの実施形態においては、本発明は、１以上の薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に記載される剤を含む、更にゲル化剤を含む、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ．ｆ］［１，４］チアゼピン、又はその薬学的に許容される塩を含む徐放性製剤の使用／提供を考慮する。本明細書で使用される用語「ゲル化剤」は、水と接触するとゲルを形成する任意の物質を意味する。
【０１２９】
本明細書に記載される組成物の有効量を、経口又は非経口投与量又は非経口注射の形態で投与することにより、それを必要としている対象におけるうつ病を治療する方法も本明細書で提供される。
【０１３０】
幾つかの実施形態においては、対象は、統合失調症、又は大うつ病性障害若しくは双極性うつ病性障害を含むうつ病性障害を罹患する。
【０１３１】
幾つかの実施形態においては、本発明は、本明細書に記載される組成物の経口又は非経口又は非経口投与レジメンを対象に提供することによって、それを必要としている対象又は集団において、自殺の発生を減少させる又は自殺念慮及び行動の重症度を減少させる方法を提供する。
【０１３２】
本明細書に記載される方法及び組成物による治療を受けている対象は、うつ病における有意な改善を経験すると予期される。うつ病のための代替治療で治療された対象に対して、幾つかの実施形態においては、適宜治療された対象は、臨床的に認められたうつ病の評価方法（例えば、２１項目のハミルトンうつ病評価尺度）で測定すると、より大きな改善、又はより長期間続く改善を経験する。同様に、記載された組成物及び方法による治療を受けている対象は、不安に対する著しい改善を経験することができる。不安のための代替治療で治療された対象に対して、幾つかの実施形態においては、適宜治療された対象は、臨床的に認められた不安の評価方法（例えば、ハミルトン不安評価尺度）で測定すると、より大きな改善、又はより長期間続く改善を経験する。同様に、記載された組成物及び方法による治療を受けている対象は、アカシジアの著しい改善を経験することができる。アカシジアのための代替治療で治療された対象に対して、幾つかの実施形態においては、適宜治療された対象は、臨床的に認められたアカシジアの評価方法（例えば、Ｂａｒｎｅｓアカシジア評価尺度）で測定すると、より大きな改善、又はより長期間続く改善を経験する。また、記載された組成物及び方法による治療を受けている対象は、精神病の著しい改善を経験することができる。精神病のための代替治療で治療された対象に対して、幾つかの実施形態においては、適宜治療された対象は、臨床的に認められた精神病の評価方法（例えば、陽性・陰性症状評価尺度）で測定すると、より大きな改善、又はより長期間続く改善を経験する。
【０１３３】
他の薬剤が一般に全ての患者に利益をもたらすわけではないように、全ての対象が記載された組成物及び方法から治療的に利益を得るわけではないことに留意すべきである。
【０１３４】
下記の実施例は、特定の特徴及び／又は実施形態を説明するために提供される。これらの実施例は、記載された特定の特徴又は実施形態に開示を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例
【０１３５】
実施例１：選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、又は組み合わされたＤ２／５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストとして機能する非定型抗精神病剤によって誘発されるアカシジアにおけるＮＭＤＡＲアンタゴニストの効果
【０１３６】
背景
薬物誘発アカシジアは、抗精神病医薬と抗うつ病医薬の両方の共通の副作用であり、新しい非定型抗精神病剤でも見られることがある（Ｉｑｂａｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍｓ，１２：１−１３，２００７）。この症候群は、不安／イライラ（ｊｉｔｔｅｒｉｎｅｓｓ）症候群とも記載され（Ｓｉｎｃｌａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９４：４８３−９０，２００９）、ＳＳＲＩと三環系抗うつ剤の両方の後にも見られる。
【０１３７】
正確な動物モデルは、現在存在していないが、部分的な不穏状態を評価する齧歯類の活動の測定値は、表面的妥当性を有すると提案され（Ｓａｃｈｄｅｖ  ａｎｄ  Ｂｒｕｎｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｄ  ２４：２６９−２７７，２０００）、それらの使用を正当化する。（＋／−）−１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン（ＤＯＩ）などの５−ＨＴ２Ａ受容体でのアゴニストは、４プレート試験（ｆｏｕｒ−ｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔ）又は高架式十字迷路などの齧歯類の試験で検出されることができる、よく記載された抗不安特性を有する（Ｎｉｃ  Ｄｈｏｎｎｃｈａｄｈａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｂｒａｉｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．１４７：１７５−８４，２００３）。５−ＨＴ２Ａリガンドの効果は、ＧＡＢＡシステムを介して部分的に媒介されることができ（Ｍａｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １７７：２１４−２６，２００７）、アカシジアに対するこのメカニズムの関連性を増加させる。
【０１３８】
本調査は、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト／インバースアゴニスト、抗うつ剤、及び非定型抗精神病剤を含む５−ＨＴ２Ａ遮断を介して、全体的に又は部分的に機能する剤のアカシジア誘発効果をＮＭＤＡＲアンタゴニストが逆転させることができるという仮説を試験する。本明細書で説明されているように、アカシジアの減少及び／又は逆転と自殺傾向との関連性を考慮すると、特定の非定型抗精神病医薬によって誘発されることがある増加した自殺傾向と、自殺傾向の減少とを示唆していると理解される。
【０１３９】
方法
医薬の行動効果を評価するために、全ての研究は、高架式十字迷路（ＥＰＭ）装置を用いて、ＰｓｙｃｈｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．（７６５  Ｏｌｄ  Ｓａｗ  Ｍｉｌｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｒｏａｄ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹに本社がある）で行われた。
【０１４０】
準備
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）から雄のＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを本研究のために使用した。マウスは、６週齢で受領した。受領時に、特有の識別番号（尾に印を付ける）をマウスに割り当て、ＯＰＴＩマウス換気ケージに４マウス／ケージでグループで収容した。研究の残りの間、全ての動物は、４頭のグループに収容されたままだった。全てのマウスは、試験前に少なくとも１週間コロニー室に馴化させ、その後平均７週齢で試験した。
【０１４１】
馴化期間中、マウスを定期的に調査し、取り扱い、体重を測定して、適切な健康と適合性を保証した。動物を１２／１２明／暗サイクルで維持し、試験を明るい段階の間に行った。室温を２０℃〜２３℃で維持し、相対湿度を３０％〜７０％で維持した。研究期間中、食物と水は自由に提供された。各試験において、動物は処置グループでランダムに割り当てられた。研究終了後、全ての動物を安楽死させた。
【０１４２】
装置
高架式十字迷路試験は、不安を評価した。迷路（Ｋｉｎｄｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｐｏｗａｙ，ＣＡ）は、十字を形成する、２つのクローズドアーム（高さ１４．５ｃｍ×幅５ｃｍ×長さ３５ｃｍ）と、２つのオープンアーム（幅６ｃｍ×長さ３５ｃｍ）とからなり、正方形の中心プラットフォーム（６ｃｍ×６ｃｍ）を有する。目に見える表面は、全て黒いアクリルからなる。迷路の各アームは、床から５６ｃｍで支柱の上に配された。帯電防止用の黒色ビニルカーテン（高さ７’）は、ＥＰＭを囲み、幅５’×長さ５’の囲いを作った。動物は、試験の少なくとも１時間前に実験室に馴化させた。マウスを、クローズドアームに面した高架式十字迷路の中心に置き、５分間走らせた。全ての動物を一度試験した。費やした時間、移動距離、各アームへの進入は、コンピューターによって自動的に記録された。各試験後に、ＥＰＭを徹底的に洗浄した。
【０１４３】
医薬
医薬をＩＰ注射によって投与した。全ての医薬を適切な溶媒に溶解した。用量は、キログラムあたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）で表される。表１に示される試験化合物を試験３０分前に投与した。全ての場合において、２，５−ジメトキシ−４−ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）２ｍｇ／ｋｇを試験の１０分前に投与した。
【０１４４】
統計分析
この研究の主要な依存指標は、オープンアーム内で費やされた時間の％からなり、これは抗不安効果の指標と見なされる。ｐ＜．０５の両側有意性を用いたｔ検定又は事後のＤｕｎｎｅｔｔ検定を用いて、条件間比較を実施した。
【０１４５】
結果
ＥＰＭの露出された部分対囲まれた部分への進入意欲を測定する、オープンアームでの％時間の測定値を用いて、不安／アカシジア関連症状におけるＮＭＤＡＲアンタゴニストの特異的効果を評価した。これは、オープンアームとクローズドアームの活動間の比率を表すので、全体的な活動レベルの変化に対して比較的非感受性である。全体の活動化の指標である移動した総距離を用いて、潜在的な非特異的効果を評価した。
【０１４６】
ＮＭＤＡＲアンタゴニストにより誘発される自発運動亢進は、精神病の齧歯類モデルと考えられている。５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、齧歯類の活動における非競合的ＮＭＤＡＲチャネルブロッカーの効果を逆転させ、抗精神病剤としての潜在的な使用を反映することが知られている。しかしながら、高親和性５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、又は５−ＨＴ２Ａ受容体でのアンタゴニズムに潜在的に関連する抗うつ剤又は非定型抗精神病剤などの他の化合物の潜在的なアカシジア関連の不安を惹起する効果を逆転するための、グリシン部位又はグルタメート部位のいずれかで作用する競合的ＮＭＤＡＲアンタゴニストの能力に関する研究は、過去に調査されていない。
【０１４７】
結果の記載
ＭＤＬ１００，９０７、ＥＭＤ２８１，０１４、及びケタンセリンを含む選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、オープンアームにおける移動距離及びオープンアームにおける％時間を有意に減少させ、不安及び／又はアカシジアにおける有意な増加を示唆することを過去に実証してきた（米国特許第９，８４６，４５３号明細書）。
【０１４８】
３００ｍｇ／ｋｇのＮＭＤＡＲアンタゴニスト用量でのＤ−サイクロセリンは、ＭＤＬ１００，９０７の存在下で、オープンアームにおける移動距離及びオープンアームにおける％時間を有意に増加させ、ＥＭＤ２８１，０１４との組合せで数値的増加をもたらしたことも実証した。Ｄ−サイクロセリンと非定型抗精神病剤ルラシドンとの組合せでもこれらの結果が示された。前述のデータは、このような抗うつ剤と非定型抗精神病剤によって誘発される自殺傾向を減少させる可能性の示唆でもあった。過去に示された齧歯類のデータは、その後初期のヒト試験によって支持されている（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ｔｒｉａｌ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＣＴ０１８３３８９７参照）。
【０１４９】
ここで、高用量（３００ｍｇ／ｋｇ、即ち、２５マイクログラム／ｍＬの血中濃度超に相当する正味ＮＭＤＡＲアンタゴニスト効果をもたらす用量）対低用量（３０ｍｇ／ｋｇ、非アンタゴニスト用量）で投与されたＤ−サイクロセリンの優先的な抗アカシジア／不安（それによって抗自殺傾向）効果を支持する追加のデータを提供する。
【０１５０】
ここで、選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト又は非定型抗精神病剤によって誘発されるアカシジアの処置における、競合的対非競合的ＮＭＤＡＲアンタゴニストの優先的な効果を支持する追加データを提供する。結果を表１に示し、以下で更に説明される。
【表１】
2020523345.tif 000003
【表２】
2020523345.tif 000004
【０１５１】
ＤＣＳ単独、及び５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストＭＤＬ１００９０７と組み合わせたＤＣＳの効果を表１に示す。最初に、Ｄ−サイクロセリンは、３００ｍｇ／ｋｇの用量では、オープンアームにおける％時間が選択的に増加するが、３０ｍｇ／ｋｇの用量では増加しないことを実証する（系統３対系統２）。
【０１５２】
ここで、非競合的ＮＭＤＡＲアンタゴニストケタミンは、オープンアームにおける移動距離又はオープンアームにおける％時間のいずれも有意に変化しないことを実証する（系統４）。
【０１５３】
ここで、選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストＭＤＬ１００，９０７がオープンアームにおける移動距離及び％オープンアーム活動の両方を有意に減少させ、増加したアカシジア／不安を実証するという拡大されたデータセットにおける知見を繰り返して述べる（系統５）。
【０１５４】
ここで、Ｄ−サイクロセリンが、３００ｍｇ／ｋｇの用量でＭＤＬ１００，９０７の効果を有意に逆転させるが、３０ｍｇ／ｋｇでは逆転しないという実証を繰り返して述べる（系統６及び系統７）。
【０１５５】
ここで、２つの非競合的ＮＭＤＡＲアンタゴニスト、ＰＣＰ、及びケタミンが、オープンアーム行動に有意に影響を及ぼさないことを更に実証した（系統８及び系統９）。更に、これらの剤は、総走行距離を減少させ、特定の抗アカシジア効果の代わりに一般的な鎮静効果を示唆する。
【０１５６】
特定の非定型抗精神病剤の効果を表２に示す。ここで、．１ｍｇ／ｋｇ〜．３ｍｇ／ｋｇの用量でのルラシドンは、オープンアームにおける移動距離（ＤＴＯ）及びオープンアームにおける％時間（ＰＣＴ）での用量依存的な減少をもたらし、．２ｍｇ／ｋｇでの最大効果を有することを示す（系統１、系統３、系統５）。ここで、３００ｍｇ／ｋｇの用量でのＤ−サイクロセリンが、ルラシドンの効果を有意に逆転させることを示す（系統２、系統４、系統６）。
【０１５７】
ここで、クエチアピンがルラシドンと同様の結果をもたらしたことを示す。これらの結果は、Ｄ−サイクロセリンによってトレンドレベルで逆転された（系統７及び系統８）。
【０１５８】
ここで、アリピプラゾールがオープンアームにおける移動距離を有意に減少させたが、オープンアームでの時間の％は減少せず、アリピプラゾールの存在下では、Ｄ−サイクロセリンが有意な効果を有さなかったことを示す（系統１１及び系統１２）。
【０１５９】
全体として、これらの知見は、Ｄ−サイクロセリンが選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストによって又はＳＤＡ−型非定型抗精神病剤で誘発されるアカシジア（それによって自殺傾向）を逆転させることに有効であることを実証する。有効性は、３００ｍｇ／ｋｇの用量で観察されるが、３０ｍｇ／ｋｇの用量では観察されない。
【０１６０】
全体として、これらの知見は、ルラシドンにより誘発される行動効果を逆転させることにおけるＤ−サイクロセリンの優先的な効果を実証し、うつ病及び統合失調症を含む精神障害での使用のためのＤ−サイクロセリンとルラシドンの組み合わされた治療の使用を支持する。
【０１６１】
概要
これらの知見は、ＭＤＬ１００７０９、ケタンセリンなどの５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト又はルラシドンを含む非定型抗精神病剤によって誘導される、高架式十字迷路の費やされた％時間及びオープンアームにおける移動距離における減少を逆転させるという、高用量における（即ち、正味ＮＭＤＡＲアンタゴニスト効果をもたらすとき）Ｄ−サイクロセリンの予想外の能力を実証する。プロ治療（ｐｒｏ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）効果は、Ｄ−サイクロセリンだけでなく、Ｄ−ＣＰＰｅｎｅ、ＣＧＳ１９７５５、又はＣＰ１０１６０６などの他のＮＭＤＡＲアンタゴニストにも見られた。対照的に、従来のチャネルブロッカーＰＣＰは、ＤＣＳに対し、性能が悪化し、グルタメート又はグリシン結合部位で作用する剤、又はＧｌｙＸ−１３などの低親和性チャネルブロッカーは、ＰＣＰ又はＭＫ−８０１などの高親和非競合的アンタゴニストよりも優れていることができる。更に、５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、ケタミン、ＭＫ−８０１、又はＰＣＰなどのＮＭＤＡチャンネルブロッカーによって誘発される運動亢進を逆転させることが知られているが、％オープンアーム測定（オープンアーム対クローズドアームの移動距離を比較）は、活動レベルの全体的な変化を修正する。
【０１６２】
これらの知見は、Ｄ−サイクロセリンが、予想外に３００ｍｇ／ｋｇの正味アンタゴニスト用量で選択的に活性を逆転させるが、３０ｍｇ／ｋｇの用量で逆転させないことを実証する。
【０１６３】
反応は、非定型抗精神病剤によって異なった。非定型抗精神病剤であるルラシドン、リスペリドン、及びブレクスピプラゾールを組み合わせたＤ−サイクロセリンで、予想外に優れた効果が観察された。
【０１６４】
実施例２：齧歯類の強制水泳試験における単独、並びに抗精神病剤及び抗うつ剤と組み合わされたＮＭＤＡＲアンタゴニストの効果
この研究では、齧歯類の強制水泳試験を用いて、ＮＭＤＡＲアンタゴニストの抗うつ病効果を評価した。ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、単独で及び特定の５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて研究された。
【０１６５】
全ての試験は、ＰｓｙｃｈｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ，７６５  Ｏｌｄ  Ｓａｗ  Ｍｉｌｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｒｏａｄ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ  １０５９１，ＵＳＡで実施された。
【０１６６】
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）から雄のＢａｌｂＣ／Ｊマウス（８週齢）を使用した。受領時に、特有の識別番号（尾に印を付ける）をマウスに割り当て、ＯＰＴＩｍｉｃｅケージにグループで収容した。全ての動物は、試験前に１週間コロニー室に馴化させた。馴化期間中、動物を定期的に調査し、取り扱い、体重を測定して、適切な健康と適合性を保証した。動物を１２／１２明／暗サイクルで維持した。室温を２０℃〜２３℃で維持し、相対湿度を３０％〜７０％で維持した。研究期間中、食物と水は自由に提供された。全ての試験を動物の明るいサイクルの段階で実施した。
【０１６７】
マウスは、試験開始の少なくとも１時間前に試験室に馴化させた。強制水泳試験は、各試験動物につき、２３℃±２℃の温度及び１２ｃｍの深さ（約８００ｍｌ）での新鮮な水道水を含む個々の不透明なシリンダー（１５ｃｍ長×１０ｃｍ幅、１０００ｍｌビーカー）における１回の６分間のセッションの強制水泳からなる。６分間の試行に亘って動物が不動で過ごした時間を記録した。セッションの開始から１分ごとに累積不動時間を記録し、研究データ記録シートに記録した。不動は、水に浮かぶ姿勢維持位として定義した。動物は一般に、背中が僅かに曲がり、動きがない状態又は手足の動きが僅かに安定化された状態で頭が水の上にある状態で観察された。水泳試験の後、各動物を、加熱パッドを備えた予熱されたケージに入れ、乾燥させた。
【０１６８】
この試験で不動を表すために用いられた主変数は、６分間の試験期間中の合計不動時間だった。対照条件に対するＤｕｎｎｅｔｔ事後試験を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）、又は必要に応じてｔ−検定によって、統計を実施した。
【０１６９】
図１及び図２に示される１つのセットの研究では、経口（ＰＯ）又は腹腔内（ＩＰ）投与後に、Ｄ−サイクロセリンの効果を調査した。既知の抗うつ剤であるセルトラリンは、ポジティブコントロールとして用いられる。
【０１７０】
表３に示される２つ目のセットの研究では、Ｄ−サイクロセリンの効果を、抗精神病医薬及び／又は抗うつ病医薬と組み合わせて調査した。
【０１７１】
図１及び図２に示されるように、Ｄ−サイクロセリン（ＤＣＳ）は、ＩＰ又はＰＯ投与後の強制水泳試験アッセイで、３０ｍｇ／ｋｇの用量で有意な効果はなかった。また、示されるように、経口投与中、ＰＯ又はＩＰ投与後に１００ｍｇ／ｋｇ以上の用量で投与した場合、Ｄ−サイクロセリン（ＤＣＳ）は、非常に有意（ｐ＜．００１）だった。
【表３】
2020523345.tif 000005
【０１７２】
表３に示されるように、ルラシドン単独では、強制水泳試験における不動に有意に影響を及ぼさなかった。同様に、Ｄ−サイクロセリン（ＤＣＳ）は、ルラシドンと組み合わせて３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、強制水泳試験における不動を有意に減少させなかった。対照的に、．２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの用量で投与されたルラシドンと組み合わせて、３００ｍｇ／ｋｇの正味アンタゴニスト用量で投与した場合、Ｄ−サイクロセリン（ＤＣＳ）は、強制水泳試験における不動を有意に減少させた。同様に、化合物ブレクスピプラゾールと組み合わせて３００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、Ｄ−サイクロセリン（ＤＣＳ）は、強制水泳試験における不動を有意に減少させた。表に示されるように、ブレクスピプラゾール（ｂｒｅｘｐｉｐａｒａｚｏｌｅ）単独では不動が有意に増加した。ＤＣＳは、この増加を有意に逆転させた。
【０１７３】
また、表３に示されるように、アリピプラゾールと組み合わせて３００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、Ｄ−サイクロセリン（ＤＣＳ）は、強制水泳試験における不動を有意に減少させなかった。
【０１７４】
まとめると、表３で示される知見は、Ｄ−サイクロセリンは、正味のＮＭＤＡＲアンタゴニスト用量で投与されると、既知の抗うつ剤及び抗精神病剤と相乗効果のある有意な抗うつ剤効果をもたらし、更にＤ−サイクロセリンは、化合物ルラシドン及びブレクスピプラゾール（ｂｅｘｐｉｐｒａｚｏｌｅ）との組み合わせで、予想外に優れた有益な効果をもたらすことを実証する。これらの知見はまた、Ｄ−サイクロセリンの抗うつ病効果が３００ｍｇ／ｋｇ以上の用量でのみ予想外に起こることを実証する。
【０１７５】
実施例３：齧歯類におけるＤ−サイクロセリンの薬物動態
この研究では、齧歯類におけるＤ−サイクロセリンの薬物動態を評価した。この研究では、上記の実施例で示されたＤＣＳの抗アカシジア及び抗うつ病効果が、＞２５マイクログラム／ｍＬの持続された血中ＤＣＳレベルをもたらす処置レベルで特異的に観察されるという仮説を試験する。
【０１７６】
この研究において、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）から雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８週齢）を使用した。Ｄ−サイクロセリン（３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、及び１０００ｍｇ／ｋｇ）をＰＴＳ溶媒（５％ＰＥＧ２００：５％Ｔｗｅｅｎ８０：９０％ＮａＣｌ）に溶解し、１０ｍＬ／ｋｇの用量体積でＩＰ投与した。
【０１７７】
各処置グループについて、合計１２匹のマウスに投与し、３０分間、６０分間、及び１２０分間で４匹のマウスを集めた。平均血漿レベルをこの期間に亘って計算した。
【０１７８】
血漿中のＤＣＳの分析は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣクロマトグラフシステム及びＱｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥトリプル四重極質量分析計（いずれもＷａｔｅｒｓから）からなるＵＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムを用いて実施した。５ｎｇ／ｍＬのＬＬＯＱを提供した５分間（合計実行時間）のＨＩＬＩＣ方法論を用いて、ＤＣＳの単離を達成した。
【０１７９】
実験の結果を表４に示す。
【０１８０】
図３に示されるように、末梢性のＤ−サイクロセリン投与は、３０分間〜１２０分の血漿Ｄ−サイクロセリンにおける用量依存的増加に関連していた（ｐ＜．０００１）。３０ｍｇ／ｋｇＤＣＳ治療に関連する血漿レベルは、２５マイクログラム／ｍＬ未満の平均血漿レベルに関連していた。１００ｍｇ／ｋｇ以上の用量に関連する血漿レベルは全て、有意に２５マイクログラム／ｍＬ超だった。最大許容用量は、５００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇであり、約１２５μｇ／ｍＬの最大許容血中レベル（ｍａｘｉｍｕｍ  ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｌｅｖｅｌ）を示唆する。
【０１８１】
実施例４：胃の分解からのＤ−サイクロセリンの保護の利点
中でも、Ｍａｌｓｐｅｉｓ  ａｎｄ  Ｇｏｌｄ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ，５３：１１３−８０，１９６４に記載されるように、Ｄ−サイクロセリンは、その化学的構造のために、胃で観察され得るような酸性（低ｐＨ）条件下において、水溶液中で加水分解を受けやすい。
【０１８２】
胃内容排出は、最大３時間持続することができ、最大５０％の経口投与されたＤ−サイクロセリンの加水分解のための時間を許容する。
【０１８３】
腸溶コーティング及びプロドラッグの製造は、胃での加水分解に対する医薬の感応性を低下させることが知られている。中でも、プロドラッグの例として、Ｆｅｄｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２２：１９７−２０５，１９８４に記載される。腸溶コーティング又は耐加水分解性プロドラッグの製造による加水分解の減少は、＞２５マイクログラム／ｍＬの望ましい血漿レベルを達成するために必要とされるＤ−サイクロセリンの経口用量を減少させる。
【０１８４】
胃の分解からの保護の様々なレベルの効果を表４に示し、腸溶コーティング又はプロドラッグ修飾が存在しない場合、Ｄ−サイクロセリンの５０％の胃の分解を想定する。
【表４】
2020523345.tif 000006
【０１８５】
この分析は、徐放性及び胃の分解からの保護のためのＤ−サイクロセリンの製剤の潜在的な利点を示す。
【０１８６】
実施例５：ＮＭＤＡＲアンタゴニスト化合物の非うつ病効果
この研究では、潜在的な抗うつ病効果を示唆する齧歯類のＦＳＴ試験における不動時間を減少させる能力について、更なるＮＭＤＡＲアンタゴニスト化合物を試験し、ヒトにおける不安、アカシジア、及び自殺傾向を誘発する潜在的な易罹病性を示唆するＥＰＭのオープンアームにおける費やされた時間の減少をもたらす能力について、更なる５−ＨＴ２ＡＲアンタゴニストを試験した。
【０１８７】
表５は、ＦＳＴにおけるセルトラリン、並びにＮＭＤＡＲアンタゴニストＣＧＳ−１９７５５、Ｄ−ＣＰＰｅｎｅ、及びガベスチネルのためのデータを示す。示されるように、ＣＧＳ−１９７５５とガベスチネルの両方が、指示された用量でＦＳＴにおける不動を数値的に減少させ、臨床的抗うつ病効果と一致する。
【表５】
2020523345.tif 000007
【０１８８】
表６は、統計分析と共に、示された化合物のＥＰＭ試験のオープンアームにおける移動距離を示す。理解されるように、選択的５−ＨＴ２ＡＲアンタゴニストＳＲ４６３４９Ｂ、ＥＭＤ２８１０１４、及びピマバンセリンは、溶媒に対しオープンアームにおける移動距離を有意に減少させた（ＤＯＩ、（２ｍｇ／ｋｇ）を全ての条件において添加した）。また、非定型抗精神病剤であるカリプラジン、リスペリドン、及びブレクスピプラゾールにも有意な効果が観察され、治療抵抗性の大うつ病性障害の治療に有効であることができる。対照的に、抗うつ病化合物であるベンフラキシン（ｖｅｎｆｌａｘｉｎｅ）、フルオキセチン、イミプラミン、ボルチオキセチン、又はレボミルナシプランには有意な効果は観察されなかった。
【０１８９】
これらの知見は、うつ病及び自殺傾向の治療におけるグルタメート又はグリシン結合部位を介して作用するＮＭＤＡＲアンタゴニストと、及び大うつ病性障害を治療するのに使用される非定型抗精神病剤とＮＭＤＡＲアンタゴニストとの相乗的相互作用との治療的有用性を実証する。
【表６】
2020523345.tif 000008
【０１９０】
開示された発明の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮して、図示された実施形態は本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでないことを認識すべきである。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって、これらの特許請求の範囲及び精神に含まれる全てのものを発明として主張する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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