(57)【要約】  本開示は、ＪＡＫ１阻害剤を使用してクローン病を処置するための方法、特に、クローン病の臨床的寛解及び／又は内視鏡的改善を誘導するための方法を対象とする。ある特定の実施形態では、患者は、クローン病の臨床的寛解及び／又は内視鏡的改善を誘導するための導入用量のＪＡＫ１阻害剤を投与された後、少なくとも１つの維持用量のＪＡＫ１阻害剤を投与される。他の実施形態では、本開示は、ＪＡＫ１阻害剤を使用して潰瘍性大腸炎を処置するための方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のクローン病の臨床的寛解を誘導する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に臨床的寛解を達成する、方法。
【請求項２】
クローン病の臨床的寛解が、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後４週以内に誘導される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者のクローン病の臨床的応答を誘導する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも２週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が臨床的応答を達成する、方法。
【請求項４】
クローン病の臨床的応答が、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後４週以内に誘導される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
クローン病の臨床的応答が、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
患者のクローン病の内視鏡的寛解を誘導する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも１２週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に内視鏡的寛解を達成する、方法。
【請求項７】
患者のクローン病の内視鏡的応答を誘導する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含む、
方法。
【請求項８】
クローン病の内視鏡的応答が、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
患者のクローン病のコルチコステロイドを用いない寛解を誘導する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも１２週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に、ステロイドを用いない寛解を達成する、方法。
【請求項１０】
患者が、中程度から重症の活動性クローン病を有する成人である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に１５０超のＣＤＡＩの減少を経験する、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
患者が、コルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的薬剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
患者が、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
抗ＴＮＦ剤が、インフリキシマブ、アダリムマブ又はセルトリズマブペゴルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者が、１０年を超えて、クローン病の診断を有していたことがあり、１つ以上の前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがある、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前処置が、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗生物質及び生物学的治療からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者のクローン病の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に臨床的寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項１８】
患者のクローン病の臨床的応答を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも２週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後２週以内に臨床的応答を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的応答を維持する、方法。
【請求項１９】
クローン病の臨床的応答が、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後４週以内に誘導される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
クローン病の臨床的応答が、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者のクローン病の内視鏡的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｃ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｄ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、内視鏡的寛解を維持する、方法。
【請求項２２】
クローン病の内視鏡的寛解が、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者のクローン病の内視鏡的応答を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に内視鏡的応答を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、内視鏡的応答を維持する、方法。
【請求項２４】
クローン病の内視鏡的応答が、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
患者のクローン病のコルチコステロイドを用いない寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも１２週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に、ステロイドを用いない寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、コルチコステロイドを用いない寛解を維持する、方法。
【請求項２６】
患者が、中程度から重症の活動性クローン病を有する成人である、請求項１７〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に１５０超のＣＤＡＩの減少を経験する、請求項１７〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
患者が、コルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的薬剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した、請求項１７〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
患者が、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
抗ＴＮＦ剤が、インフリキシマブ、アダリムマブ又はセルトリズマブペゴルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
患者が、１０年を超えて、クローン病の診断を有していたことがあり、１つ以上の前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがある、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前処置が、コルチコステロイド、免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｒｅｓｓａｎｔ）、抗生物質及び生物学的治療から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
患者のクローン病の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に臨床的寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項３４】
患者のクローン病の臨床的応答を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも２週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後２週以内に臨床的応答を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的応答を維持する、方法。
【請求項３５】
クローン病の臨床的応答が、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後４週以内に誘導される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
クローン病の臨床的応答が、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
患者のクローン病の内視鏡的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に内視鏡的寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、内視鏡的寛解を維持する、方法。
【請求項３８】
患者のクローン病の内視鏡的応答を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に内視鏡的応答を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、内視鏡的応答を維持する、方法。
【請求項３９】
患者のクローン病のコルチコステロイドを用いない寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．、４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも１２週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に、ステロイドを用いない寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、コルチコステロイドを用いない寛解を維持する、方法。
【請求項４０】
患者が、中程度から重症の活動性クローン病を有する成人である、請求項３３〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に１５０超のＣＤＡＩの減少を経験する、請求項３３〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
患者が、コルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的薬剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した、請求項３３〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
患者が、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
抗ＴＮＦ剤が、インフリキシマブ、アダリムマブ又はセルトリズマブペゴルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
患者が、１０年を超えて、クローン病の診断を有していたことがあり、１つ以上の前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがある、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前処置が、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗生物質及び生物学的治療から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に臨床的寛解を達成する、方法。
【請求項４８】
患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも６週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後６週以内に臨床的寛解を達成する、方法。
【請求項４９】
患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に臨床的寛解を達成する、方法。
【請求項５０】
患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的改善を誘導する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後８週以内に内視鏡的改善を達成する、方法。
【請求項５１】
患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的寛解を誘導する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に内視鏡的寛解を達成する、方法。
【請求項５２】
患者が、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する、請求項４７〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
患者が、第１の導入用量の時点でコルチコステロイドを摂取している、請求項４７〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
臨床的寛解、内視鏡的改善又は内視鏡的寛解においてコルチコステロイドが用いられない、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
患者が、１種以上のコルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的治療に対して不十分な応答、応答の喪失又は不耐性を示した、請求項４７〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
免疫抑制剤が、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート及びタクロリムスから選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
生物学的治療が、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ及びベドリズマブから選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
コルチコステロイドを摂取している患者における不十分な応答が、経口で３〜４週間又は静脈内で１週間、プレドニゾン≧４０ｍｇ／日当量を含む少なくとも１つの誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験している患者と定義される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
患者が、活動性疾患の再発なしに、経口で１日にプレドニゾン１０ｍｇ当量未満にコルチコステロイドを漸減することができない、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
コルチコステロイドに対する患者の不耐性によって、クッシング症候群、骨減少症、骨粗鬆症、高血糖症、不眠症又は感染が生じる、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
免疫抑制剤に対して不十分な応答を経験している患者が、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート又はタクロリムスの少なくとも１つの９０日間レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
免疫抑制剤に対して不十分な応答を経験している患者が、悪心、嘔吐、腹痛、膵炎、肝酵素異常、リンパ球減少症又は感染を経験した、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
生物学的治療に対して不十分な応答を経験している患者が、
ａ．０、２及び６週目に５ｍｇ／ｋｇ以上の静脈内用量を含むインフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン、
ｂ．少なくとも２週間隔てて、１６０ｍｇの皮下用量１回の後に８０ｍｇの皮下用量１回、又は８０ｍｇの皮下用量１回の後に４０ｍｇの皮下用量１回を含む、アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン、
ｃ．少なくとも２週間隔てて、２００ｍｇの皮下用量１回の後に１００ｍｇの皮下用量１回を含む、ゴリムマブの少なくとも１つの２週間誘導レジメン、
ｄ．０、２及び６週目に３００ｍｇの静脈内用量を含む、ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン
の履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した、請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
生物学的治療に対して不十分な応答を経験している患者が、以前の臨床的利益に従って計画された維持投与中に、症候の再発を経験した、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
生物学的治療に対して不耐性を経験している患者が、輸注反応、脱髄、感染によるうっ血性心不全を経験した、請求項５５に記載の方法。
【請求項６６】
患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に臨床的寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項６７】
患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも６週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後６週以内に臨床的寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項６８】
患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に臨床的寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項６９】
患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的改善を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後８週以内に内視鏡的改善を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項７０】
患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に内視鏡的寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項７１】
患者が、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する、請求項６６〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
患者が、第１の導入用量の時点でコルチコステロイドを摂取している、請求項６６〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
臨床的寛解、内視鏡的改善又は内視鏡的寛解においてコルチコステロイドが用いられない、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
患者が、１種以上のコルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的治療に対して不十分な応答、応答の喪失又は不耐性を示した、請求項６６〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
免疫抑制剤が、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート及びタクロリムスから選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
生物学的治療が、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ及びベドリズマブから選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
コルチコステロイドを摂取している患者における不十分な応答が、経口で３〜４週間又は静脈内で１週間、プレドニゾン≧４０ｍｇ／日当量を含む少なくとも１つの誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験している患者と定義される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
患者が、活動性疾患の再発なしに、経口で１日にプレドニゾン１０ｍｇ当量未満にコルチコステロイドを漸減することができない、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
コルチコステロイドに対する患者の不耐性によって、クッシング症候群、骨減少症、骨粗鬆症、高血糖症、不眠症又は感染が生じる、請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
免疫抑制剤に対して不十分な応答を経験している患者が、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート又はタクロリムスの少なくとも１つの９０日間レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した、請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
免疫抑制剤に対して不耐性を経験している患者が、悪心、嘔吐、腹痛、膵炎、肝酵素異常、リンパ球減少症又は感染を経験した、請求項７４に記載の方法。
【請求項８２】
生物学的治療に対して不十分な応答を経験している患者が、
ａ．０、２及び６週目に５ｍｇ／ｋｇ以上の静脈内用量を含むインフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン、
ｂ．少なくとも２週間隔てて、１６０ｍｇの皮下用量１回の後に８０ｍｇの皮下用量１回、又は８０ｍｇの皮下用量１回の後に４０ｍｇの皮下用量１回を含む、アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン、
ｃ．少なくとも２週間隔てて、２００ｍｇの皮下用量１回の後に１００ｍｇの皮下用量１回を含む、ゴリムマブの少なくとも１つの２週間誘導レジメン、又は
ｄ．０、２及び６週目に３００ｍｇの静脈内用量を含む、ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン
の履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した、請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
生物学的治療に対して不十分な応答を経験している患者が、以前の臨床的利益に従って計画された維持投与中に、症候の再発を経験した、請求項７４に記載の方法。
【請求項８４】
生物学的治療に対して不耐性を経験している患者が、輸注反応、脱髄、感染によるうっ血性心不全を経験した、請求項７４に記載の方法。
【請求項８５】
患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に臨床的寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項８６】
患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも６週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後６週以内に臨床的寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項８７】
患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に臨床的寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項８８】
患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的改善を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも１２週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に内視鏡的改善を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項８９】
患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的寛解を誘導及び維持する方法であって、
ａ．４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも１２週間、１日１回経口投与することを含み、
ｂ．患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後１２週以内に内視鏡的寛解を達成し、
ｃ．最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、
ｄ．少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、
ｅ．患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法。
【請求項９０】
患者が、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する、請求項８５〜８９のいずれかに記載の方法。
【請求項９１】
患者が、第１の導入用量の時点でコルチコステロイドを摂取している、請求項８５〜８９のいずれかに記載の方法。
【請求項９２】
臨床的寛解、内視鏡的改善又は内視鏡的寛解においてコルチコステロイドが用いられない、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
患者が、１種以上のコルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的治療に対して不十分な応答、応答の喪失又は不耐性を示した、請求項８５〜８９のいずれかに記載の方法。
【請求項９４】
免疫抑制剤が、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート及びタクロリムスから選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
生物学的治療が、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ及びベドリズマブから選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
コルチコステロイドを摂取している患者における不十分な応答が、経口で３〜４週間又は静脈内で１週間、プレドニゾン≧４０ｍｇ／日当量を含む少なくとも１つの誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験している患者と定義される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
患者が、活動性疾患の再発なしに、経口で１日にプレドニゾン１０ｍｇ当量未満にコルチコステロイドを漸減することができない、請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
コルチコステロイドに対する患者の不耐性によって、クッシング症候群、骨減少症、骨粗鬆症、高血糖症、不眠症又は感染が生じる、請求項９３に記載の方法。
【請求項９９】
免疫抑制剤に対して不十分な応答を経験している患者が、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート又はタクロリムスの少なくとも１つの９０日間レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した、請求項９３に記載の方法。
【請求項１００】
免疫抑制剤に対して不耐性を経験している患者が、悪心、嘔吐、腹痛、膵炎、肝酵素異常、リンパ球減少症又は感染を経験した、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０１】
生物学的治療に対して不十分な応答を経験している患者が、
ａ．０、２及び６週目に５ｍｇ／ｋｇ以上の静脈内用量を含むインフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン、
ｂ．少なくとも２週間隔てて、１６０ｍｇの皮下用量１回の後に８０ｍｇの皮下用量１回、又は８０ｍｇの皮下用量１回の後に４０ｍｇの皮下用量１回を含む、アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン、
ｃ．少なくとも２週間隔てて、２００ｍｇの皮下用量１回の後に１００ｍｇの皮下用量１回を含む、ゴリムマブの少なくとも１つの２週間誘導レジメン、
ｄ．０、２及び６週目に３００ｍｇの静脈内用量を含む、ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン
の履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０２】
生物学的治療に対して不十分な応答を経験している患者が、以前の臨床的利益に従って計画された維持投与中に、症候の再発を経験した、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０３】
生物学的治療に対して不耐性を経験している患者が、輸注反応、脱髄、感染によるうっ血性心不全を経験した、請求項９３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年３月９日に出願した米国仮出願第６２／４６９，３３７号、２０１７年３月１３日に出願した米国仮出願第６２／４７０，５６５号、２０１７年４月７日に出願した米国仮出願第６２／４８３，２８９号、及び２０１７年１２月１日に出願した米国仮出願第６２／５９３，６２９号の優先権を主張し、それぞれの全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ＪＡＫ１阻害剤を使用してクローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患を処置するための方法、特にクローン病の臨床的寛解及び内視鏡的改善、又は潰瘍性大腸炎の臨床的寛解及び内視鏡的改善を誘導するための方法を対象とする。ある特定の実施形態では、患者は、クローン病の臨床的寛解及び／若しくは内視鏡的改善、又は潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導するための導入用量のＪＡＫ１阻害剤を投与された後、少なくとも１つの維持用量のＪＡＫ１阻害剤を投与される。
【背景技術】
【０００３】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、患者の消化管の慢性炎症を伴う。ＩＢＤには、クローン病及び潰瘍性大腸炎の両方が含まれる。ＩＢＤの正確な原因は知られていない。ＩＢＤは、特発性ＩＢＤであり得る。
【０００４】
クローン病（ＣＤ）は、胃腸管のいかなる区域にも影響を及ぼすおそれがある、限局性の非対称性の、貫壁性の、場合により肉芽腫性の炎症によって顕在化した、様々な臨床的及び病理学的プロセスを包含する（Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＧＲ、Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ；Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ、Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００９；１０４（２）：４６５〜８３頁）。この疾患は、いかなる年齢の人にも影響を及ぼすおそれがあり、その発症は、２０代及び３０代において最も一般的である。女性の方が男性よりもわずかに影響を受けやすく、疾患になるリスクは、一部の民族においてより高い（Ｌｏｆｔｕｓ  ＥＶ  Ｊｒ．、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００４；１２６（６）：１５０４〜１７頁；Ｐｒｏｂｅｒｔ  ＣＳ、Ｊａｙａｎｔｈｉ  Ｖ、Ｒａｍｐｔｏｎ  ＤＳら、「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｅｔｈｎｉｃ  ａｎｄ  ｒｅｌｉｇｉｏｕｓ  ｇｒｏｕｐｓ：ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｌｕｅｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．、１９９６；１１（１）：２５〜２８頁）。北米では、ＣＤの発生率は、１００，０００人当たり３．１〜１４．６件と推定される。有病率は、１００，０００人当たり症例数２６〜９９件の範囲である。欧州では、ＣＤは、１００，０００人当たり症例数０．７〜９．８件の発生率、及び１００，０００人当たり症例数８．３〜２１４件の有病率を有する（Ｌｏｆｔｕｓ  ＥＶ  Ｊｒ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００４；１２６（６）：１５０４〜１７頁）。
【０００５】
ＣＤは、腹痛、下痢、体重減少／栄養障害、倦怠感、並びに瘻、狭窄及び膿瘍のような合併症をもたらす進行性の性質を含む著しい罹患率によって特徴付けられている。南東ノルウェーからの集団ベースの研究では、実質的な数の患者が、診断後１０年目に狭窄性又は浸透性表現型を示した（Ｓｏｌｂｅｒｇ  ＩＣ、Ｖａｔｎ  ＭＨ、Ｈｏｉｅ  Ｏら；ＩＢＳＥＮ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｏｕｒｓｅ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｔｅｎ−ｙｅａｒ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐｔａｏｌ．２００７；５（１２）：１４３０〜８頁）。さらに、ＣＤと診断された患者のおよそ８０％は、ある時点でこの疾患に関する少なくとも１つの手術が必要になる（Ｍｕｎｋｈｏｌｍ  Ｐ、Ｌａｎｇｈｏｌｚ  Ｅ、Ｄａｖｉｄｓｅｎ  Ｍら  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｉｓｋ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１９９３：１０５（６）：１７１６〜２３頁）。
【０００６】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、特発性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の２つの主要形態のうちの１つである。ＵＣは、遺伝的に感受性の高い個体において環境要因に対する局所的免疫応答が制御されず、過剰になることによって引き起こされると想定されている（Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ．Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ、ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２００４；１（１）：２６〜３１頁）。ＵＣは、主に粘膜、場合により粘膜下腸管層の炎症及び潰瘍形成によって特徴付けられる、大腸の慢性の再発性炎症性疾患である。ＵＣの年間最高発生率は、欧州で１年につき１００，０００人当たり２４．３、アジア及び中東で１年につき１００，０００人当たり６．３、並びに北米で１年につき１００，０００人当たり１９．２であり、有病率は、欧州で１００，０００人当たり５０５件、及び北米でヒト１００，０００当たり２４９件である。（Ｍｏｌｏｄｅｃｋｙ  ＮＡ、Ｓｏｏｎ  ＩＳ、Ｒａｂｉ  ＤＭら、Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｉｍｅ、ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１２：１４２（１）：４６〜５４頁）。系統的再評価に基づくと、炎症性腸疾患の発生率及び有病率は、経時的に増大する。（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１２；１４２（１）：４６〜５４頁．ｅ４２；ｑｕｉｚ  ｅ３０）。医療制度にかかるＵＣの負担は深刻であり、米国（ＵＳ）だけで医師の診察を受けた患者は、年間ほぼ５００，０００人に上り、入院患者は４６，０００人を超える。（Ｓａｎｄｌｅｒ  ＲＳ、Ｅｖｅｒｈａｒｔ  ＪＥ、Ｄｏｎｏｗｉｔｚ  Ｍら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００２；１２２（５）：１５００〜１１頁）。
【０００７】
ＵＣの特徴である臨床症候には、便意逼迫及びしぶり腹を伴う血性下痢が含まれる。その臨床経過は、増悪及び寛解を特徴とする。ＵＣの診断は、臨床的根拠から疑われ、診断試験及び感染原因の排除によって裏付けられる。（Ｄｉｇｎａｓｓ  Ａ、Ｅｌｉａｋｉｍ  Ｒ、Ｍａｇｒｏ  Ｆら、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｐａｒｔ  １：ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｊ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ．２０１２；６（１０）：９６５〜９０頁）。
【０００８】
ＵＣの最も重症の腸管症状は、中毒性巨大結腸及び穿孔である。腸管外合併症には、関節炎（末梢又は体軸関与）、皮膚科学的状態（結節性紅斑、アフタ性口内炎及び壊疽性膿皮症）、目の炎症（ぶどう膜炎）及び肝機能不全（原発性硬化性胆管炎）が含まれる。ＵＣを有する患者は、結腸がんになるリスクが上昇しており、そのリスクは、罹患期間、並びにこの疾患による影響を受けている結腸の範囲と共に上昇する。（Ｒｕｔｔｅｒ  Ｍ、Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｂ、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  Ｋら、Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｉｎ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００４；１２６（２）：４５１〜９頁）。
【０００９】
ＵＣの医学的処置の目的は、炎症を制御し、症候を低減することである。利用可能な薬学的治療は限られており、炎症プロセスを完全には減弱することができず、著しい有害作用を有する場合がある。軽度から中程度の活動性ＵＣの治療には、５−アミノサリチル酸誘導体及び免疫抑制剤が含まれる。
【００１０】
コルチコステロイドは、より重症のＵＣ症候を有する患者に使用されるが、より長期的な治療には有用ではない。（Ｔｒｕｅｌｏｖｅ  ＳＣ、Ｗｉｔｔｓ  ＬＪ．Ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｉｎ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ．１９５９；１（５１１９）：３８７〜９４頁）。コルチコステロイド毒性の頻度及び重症度は、感染、情動的及び精神的な障害、皮膚傷害、並びに代謝的骨疾患を含めて著しい。コルチコステロイドは、寛解の維持に有効ではなく、米国消化器病学会によるＵＣ診療ガイドラインは、長期ステロイド処置を推奨しなかった。（Ｋｏｒｎｂｌｕｔｈ  Ａ、Ｓａｃｈａｒ  ＤＢ；Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１０；１０５（３）：５０１〜２３頁；ｑｕｉｚ  ５２４）。中程度から重症の症候を有する患者は、免疫抑制剤（アザチオプリン［ＡＺＡ］、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ］又はメトトレキセート［ＭＴＸ］）からいくらかの利益を得ることができるが、これらの薬剤の使用は、作用の発症が緩慢であることに起因して（３〜６カ月）、誘導処置としては制限されており、骨髄抑制、感染、肝毒性、膵炎、及び悪性腫瘍を含む有害事象（ＡＥ）に起因して、維持治療としては制限されている。（Ｋｏｒｎｂｌｕｔｈ  Ａ、Ｓａｃｈａｒ  ＤＢ；Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、２０１０；１０５（３）：５０１〜２３頁；ｑｕｉｚ  ５２４；Ｂｅａｕｇｅｒｉｅ  Ｌ、Ｂｒｏｕｓｓｅ  Ｎ、Ｂｏｕｖｉｅｒ  ＡＭら、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｔｈｉｏｐｕｒｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ．２００９；３７４（９７０１）：１６１７〜２５頁）。これらの治療があるにもかかわらず、潰瘍性大腸炎患者のおよそ１５％は、重症の臨床経過を経験し、これらの患者の３０％は、炎症プロセスの源を排除するために結腸／直腸の除去が必要になるが、著しい罹患率を伴う（Ａｒａｔａｒｉ  Ａ、Ｐａｐｉ  Ｃ、Ｃｌｅｍｅｎｔｅ  Ｖら、Ｃｏｌｅｃｔｏｍｙ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｓｅｖｅｒｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌｉｘ��ｍａｂ  ｅｒａ．Ｄｉｇ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．２００８；４０（１０）：８２１〜６頁；Ｔｕｒｎｅｒ  Ｄ、Ｗａｌｓｈ  ＣＭ、Ｓｔｅｉｎｈａｒｔ  ＡＨら、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｉｎ  ｓｅｖｅｒｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ａ  ｍｅｔａ−ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２００７；５（１）：１０３〜１０頁）。
【００１１】
特異的な免疫学的経路を標的とする生物学的薬剤は、ＵＣを有する患者の処置における治療効果について評価されている。抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）薬剤は、ＩＢＤのために使用された第１の生物製剤であった。インフリキシマブ、アダリムマブ及びゴリムマブは、ＵＣの処置のための使用に成功している。近年、抗接着治療剤であるベドリズマブは、米国食品医薬局（ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によってＵＣの処置のために承認され、日本では臨床開発が進行中である。
【００１２】
抗ＴＮＦ治療は、ステロイド抵抗性若しくはステロイド依存性である患者、チオプリンに対して不十分な応答を有していた患者、又はこれらの医薬品に対して不耐性である患者にとって有効な処置である。抗ＴＮＦ治療を用いる潜在的なリスクには、輸注又は注射部位反応、重篤な感染、リンパ腫、心不全、狼瘡様症候群、及び脱髄状態が含まれる（Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ．Ｓｔａｔｅ−ｏｆ−ｔｈｅ−ａｒｔ：ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｄｉｇ  Ｄｉｓ．２０１０；２８（３）：５３６〜４２頁）。利用可能な生物学的薬剤を用いて有益な結果が達成されたとはいえ、それらを摂取した患者のうち１７％〜４５％しか、臨床的寛解を達成することができていない。（Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  Ｐ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  Ｗ、Ｆｅａｇａｎ  Ｂら、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００５、３５３（２３）：２４６２〜７６頁；Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ  Ｇ、Ｒｅｉｎｉｓｃｈ  Ｗら、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔａｉｎｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１２、１４２（２）：２５７〜６５頁；Ｆｅａｇａｎ  Ｂ、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  Ｇ、Ｗｉｌｄ  Ｇら、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ７  ｉｎｔｅｇｒｉｎ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５、３５２（２４）：２４９９〜５０７頁；Ｓａｎｄｂｏｒｎ  Ｗ、Ｆｅａｇａｎ  Ｂ、Ｍａｒａｎｏ  Ｃら、Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｇｏｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１４、１４６（１）：８５〜９５頁；ｑｕｉｚ  ｅ１４〜５）。したがって、従来の治療及び生物学的治療に対して不十分な応答又は不耐性を有する患者のためのＵＣの追加の治療選択肢が、依然として医学的に明らかに必要である。
【００１３】
現在、ＣＤのための公知の内科的又は外科的治癒が存在していないとすると、治療戦略は、症候を低減し、クオリティオブライフを改善し、炎症の内視鏡的証拠を低減し、短期及び長期の毒性及び合併症を最小限に抑えることである（Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＧＲ、Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ；Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ、Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、２００９、１０４（２）：４６５〜８３頁）。現在、中程度から重症の疾患を有する患者は、通常、アザチオプリン、６−メルカプトプリン又はメトトレキセート（ＭＴＸ）のようなコルチコステロイド及び免疫抑制剤を含む、従来の薬理学的介入を用いて処置される（Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＧＲ、Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ、Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２００９、１０４（２）：４６５〜８３頁；Ｄｉｇｎａｓｓ  Ａ、Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ  Ｇ、Ｌｉｎｄｓａｙ  ＪＯら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ｏｇａｎｉｓａｔｉｏｎ（ＥＣＣＯ）、Ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｊ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ、２０１０、４（１）：２８〜６２頁、Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：Ｊ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ、２０１０、４（３）：３５３頁）。
【００１４】
コルチコステロイドの長期使用による潜在的なリスクは、周知である。コルチコステロイドの短期間使用に伴う有害事象（ＡＥ）には、ざ瘡、満月様顔貌、浮腫、皮膚線条、耐糖能障害、及び睡眠／気分障害が含まれるが、より長期的な使用（通常、１２週間以上であるが、時としてそれよりも短期間）により観察された潜在的なＡＥには、後のう下白内障、骨粗鬆症、大腿骨頭壊死症、ミオパチー及び感染への感受性が含まれる（Ｉｒｖｉｎｇ  ＰＭ、Ｇｅａｒｒｙ  ＲＢ、Ｓｐａｒｒｏｗ  ＭＰら、Ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ：ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．、２００７、２６（３）：３１３〜２９頁；Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  ＰＪ、Ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ：ｔｈｅ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．、２００１、１５（１０）：１５１５〜２５頁）。アザチオプリン及び６−メルカプトプリンに関する安全性リスクには、膵炎、骨髄抑制、感染性合併症及び悪性新生物が含まれる（Ｓａｎｄｂｏｒｎ，ＷＪ、Ｓｔａｔｅ−ｏｆ−ｔｈｅ−ａｒｔ：ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ．、２０１０、２８（３）：５３６〜４２頁）。ＭＴＸは、悪心、骨髄抑制、並びに肝臓及び肺毒性を伴う場合がある（Ｓｉｅｇｅｌら、Ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｔａｋｉｎｇ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．、２００５、２２：１〜１６頁）。従来の治療に応答しない患者は、抗ＴＮＦ−α治療（すなわち、生物製剤）で処置される（Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＧＲ、Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ、Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、２００９、１０４（２）：４６５〜８３頁；Ｄｉｇｎａｓｓ  Ａ、Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ  Ｇ、Ｌｉｎｄｓａｙ  ＪＯら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ｏｇａｎｉｓａｔｉｏｎ（ＥＣＣＯ）、Ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｊ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ、２０１０、４（１）：２８〜６２頁、Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：Ｊ．Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ、２０１０、４（３）：３５３頁）。生物製剤を用いる潜在的リスクには、輸注又は注射部位反応、重篤な感染、リンパ腫及び他の悪性腫瘍、心不全、血球減少症、狼瘡様症候群、並びに脱髄状態が含まれる（Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、Ｓｔａｔｅ−ｏｆ−ｔｈｅ−ａｒｔ：ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．、２０１０、２８（３）：５３６〜４２頁）。
【００１５】
利用可能な抗ＴＮＦ−α薬剤を用いて有益な結果が達成されたにもかかわらず、それらを最初に摂取する患者のうちおよそ４０％は、臨床的に有意義な応答を有していない（一次非応答者）（Ｔａｒｇａｎ  ＳＲ、Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、ｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ  ＳＪら、Ａ  ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃＡ２  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９７、３３７（１５）：１０２９〜３５頁；Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、Ｆｅａｇａｎ  ＢＧ、Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＧＲら、ＡＣＣＥＮＴ  Ｉ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ、Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ＡＣＣＥＮＴ  Ｉ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ、Ｌａｎｃｅｔ、２００２、３５９（９３１７）：１５４１〜９頁；Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  Ｐら、Ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ＣＬＡＳＳＩＣ−Ｉ  ｔｒｉａｌ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００７、１３２（１）：５２〜６５頁；Ｃｏｌｏｍｂｅｌ  ＪＦ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  Ｐら、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｆｏｒ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ＣＨＡＲＭ  ｔｒｉａｌ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００７、１３２（１）：５２〜６５頁；Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、Ｆｅａｇａｎ  ＢＧ、Ｓｔｏｉｎｏｖ  Ｓら、ＰＲＥＣＩＳＥ  Ｉ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００７、３５７（３）：２２８〜３８頁）。最初に応答し、長期間の維持処置を受け続ける患者のうち、およそ３８％は、６カ月後に非応答者になり（Ｓｃｈｒｉｂｅｉｎｇｅｒ  Ｓ、Ｋｈａｌｉｑ−Ｋａｒｅｅｍｉ  Ｍ、Ｌａｗｒａｎｃｅ  ＩＣら、ＰＲＥＣＩＳＥ  ２  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００７、３５７（３）：２３９〜５０頁、Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００７、３５７（１３）：１３５７頁）、およそ５０％は、１年目に応答喪失し、非応答者になる（二次非応答者）（Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、Ｆｅａｇａｎ  ＢＧ、Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＧＲら、ＡＣＣＥＮＴ  Ｉ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｏｒｕｐ、Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ＡＣＣＥＮＴ  Ｉ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ、Ｌａｎｃｅｔ、２００２、３５９（９３１７）：１５４１��９頁；Ｃｏｌｏｍｂｅｌ  ＪＦ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  Ｐら、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｆｏｒ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ＣＨＡＲＭ  ｔｒｉａｌ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００７、１３２（１）：５２〜６５頁）。最初は第１の抗ＴＮＦ剤に応答するが、後に応答を喪失する患者は、第２の抗ＴＮＦ剤に対する応答及び寛解率が低下する傾向がある（Ｃｏｌｏｍｂｅｌ  ＪＦ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  Ｐら、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｆｏｒ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ＣＨＡＲＭ  ｔｒｉａｌ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００７、１３２（１）：５２〜６５頁；Ｓａｎｄｂｏｒｎら、「Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００５、３５３（１８）：１９１２〜２５頁）。
【００１６】
新しいクラスの生物製剤が、以前に抗ＴＮＦを使用していた患者において研究されている。α４β１及びα４β７インテグリンに対するヒト化モノクローナル抗体であるナタリズマブは、以前に抗ＴＮＦ−α治療に曝露された患者への治療に期待できることが示され、患者の半数以上が誘導レジメンに応答した（Ｓａｎｄｂｏｒｎら、「Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００５、３５３（１８）：１９１２〜２５頁）。しかし、ナタリズマブの使用は、２００８年に承認された後、潜在ＪＣウイルスの活性化に起因する進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の深刻なリスクに起因して、厳しく制限されている（Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ  Ｇ、Ｖａｎ  Ｒａｎｓｔ  Ｍ、Ｓｃｉｏｔ  Ｒら、「Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  ａｆｔｅｒ  ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００５、３５３（４）：３６２〜８頁）。ベドリズマブは、脳へのリンパ球輸送には影響を及ぼさない、α４β７インテグリンに対して特異的である。したがって、ナタリズマブに伴うＰＭＬリスクはないと推定される。しかし、抗ＴＮＦを用いる処置に失敗した患者には、腸管外症状の改善のような、未充足の必要性の多くが満たされていない（Ｒｕｂｉｎら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２０１６、２２  Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ４２〜Ｓ４３頁）。ベドリズマブを用いる誘導研究において、抗ＴＮＦを用いる処置に既に失敗したことがある患者における臨床的寛解の一次エンドポイントは、プラセボと３％の差異しかなかったので、統計的にも有意でなく、臨床的にも有意義ではなかった（Ｓａｎｄｓら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｗｈｏｍ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｆａｉｌｅｄ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１４、１４７：６１８〜６２７頁）。ＩＬ−１２及びＩＬ−２３を選択的に標的とするヒトモノクローナル抗体であるウステキヌマブは、以前に抗ＴＮＦα治療に応答した患者及び応答しなかった患者の両方において有効性がある。しかし、ウステキヌマブの有効性は、抗ＴＮＦ剤の有効性とほぼ同じであり、したがって欠点も類似している（Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１６、第９（１）巻、２６〜３６頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＧＲ、Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ；Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ、Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００９；１０４（２）：４６５〜８３頁
【非特許文献２】Ｌｏｆｔｕｓ  ＥＶ  Ｊｒ．、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００４；１２６（６）：１５０４〜１７頁
【非特許文献３】Ｐｒｏｂｅｒｔ  ＣＳ、Ｊａｙａｎｔｈｉ  Ｖ、Ｒａｍｐｔｏｎ  ＤＳら、「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｅｔｈｎｉｃ  ａｎｄ  ｒｅｌｉｇｉｏｕｓ  ｇｒｏｕｐｓ：ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｌｕｅｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．、１９９６；１１（１）：２５〜２８頁
【非特許文献４】Ｓｏｌｂｅｒｇ  ＩＣ、Ｖａｔｎ  ＭＨ、Ｈｏｉｅ  Ｏら；ＩＢＳＥＮ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｏｕｒｓｅ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｔｅｎ−ｙｅａｒ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐｔａｏｌ．２００７；５（１２）：１４３０〜８頁
【非特許文献５】Ｍｕｎｋｈｏｌｍ  Ｐ、Ｌａｎｇｈｏｌｚ  Ｅ、Ｄａｖｉｄｓｅｎ  Ｍら、Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｉｓｋ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１９９３：１０５（６）：１７１６〜２３頁
【非特許文献６】Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ．Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ、ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２００４；１（１）：２６〜３１頁
【非特許文献７】Ｍｏｌｏｄｅｃｋｙ  ＮＡ、Ｓｏｏｎ  ＩＳ、Ｒａｂｉ  ＤＭら、Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｉｍｅ、ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１２：１４２（１）：４６〜５４頁
【非特許文献８】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１２；１４２（１）：４６〜５４頁．ｅ４２；ｑｕｉｚ  ｅ３０
【非特許文献９】Ｓａｎｄｌｅｒ  ＲＳ、Ｅｖｅｒｈａｒｔ  ＪＥ、Ｄｏｎｏｗｉｔｚ  Ｍら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００２；１２２（５）：１５００〜１１頁
【非特許文献１０】Ｄｉｇｎａｓｓ  Ａ、Ｅｌｉａｋｉｍ  Ｒ、Ｍａｇｒｏ  Ｆら、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｐａｒｔ  １：ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｊ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ．２０１２；６（１０）：９６５〜９０頁
【非特許文献１１】Ｒｕｔｔｅｒ  Ｍ、Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｂ、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  Ｋら、Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｉｎ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００４；１２６（２）：４５１〜９頁
【非特許文献１２】Ｔｒｕｅｌｏｖｅ  ＳＣ、Ｗｉｔｔｓ  ＬＪ．Ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｉｎ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ．１９５９；１（５１１９）：３８７〜９４頁
【非特許文献１３】Ｋｏｒｎｂｌｕｔｈ  Ａ、Ｓａｃｈａｒ  ＤＢ；Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１０；１０５（３）：５０１〜２３頁；ｑｕｉｚ  ５２４
【非特許文献１４】Ｂｅａｕｇｅｒｉｅ  Ｌ、Ｂｒｏｕｓｓｅ  Ｎ、Ｂｏｕｖｉｅｒ  ＡＭら、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｔｈｉｏｐｕｒｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ．Ｌａｎｃｅｔ．２００９；３７４（９７０１）：１６１７〜２５頁
【非特許文献１５】Ａｒａｔａｒｉ  Ａ、Ｐａｐｉ  Ｃ、Ｃｌｅｍｅｎｔｅ  Ｖら、Ｃｏｌｅｃｔｏｍｙ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｓｅｖｅｒｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｅｒａ．Ｄｉｇ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．２００８；４０（１０）：８２１〜６頁
【非特許文献１６】Ｔｕｒｎｅｒ  Ｄ、Ｗａｌｓｈ  ＣＭ、Ｓｔｅｉｎｈａｒｔ  ＡＨら、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｉｎ  ｓｅｖｅｒｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ａ  ｍｅｔａ−ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２００７；５（１）：１０３〜１０頁
【非特許文献１７】Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ．Ｓｔａｔｅ−ｏｆ−ｔｈｅ−ａｒｔ：ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｄｉｇ  Ｄｉｓ．２０１０；２８（３）：５３６〜４２頁
【非特許文献１８】Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  Ｐ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  Ｗ、Ｆｅａｇａｎ  Ｂら、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００５、３５３（２３）：２４６２〜７６頁
【非特許文献１９】Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ  Ｇ、Ｒｅｉｎｉｓｃｈ  Ｗら、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔａｉｎｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１２、１４２（２）：２５７〜６５頁
【非特許文献２０】Ｆｅａｇａｎ  Ｂ、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  Ｇ、Ｗｉｌｄ  Ｇら、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ７  ｉｎｔｅｇｒｉｎ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５、３５２（２４）：２４９９〜５０７頁
【非特許文献２１】Ｓａｎｄｂｏｒｎ  Ｗ、Ｆｅａｇａｎ  Ｂ、Ｍａｒａｎｏ  Ｃら、Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｇｏｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１４、１４６（１）：８５〜９５頁；ｑｕｉｚ  ｅ１４〜５
【非特許文献２２】Ｄｉｇｎａｓｓ  Ａ、Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ  Ｇ、Ｌｉｎｄｓａｙ  ＪＯら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ｏｇａｎｉｓａｔｉｏｎ（ＥＣＣＯ）、Ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｊ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ、２０１０、４（１）：２８〜６２頁
【非特許文献２３】Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：Ｊ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ、２０１０、４（３）：３５３頁
【非特許文献２４】Ｉｒｖｉｎｇ  ＰＭ、Ｇｅａｒｒｙ  ＲＢ、Ｓｐａｒｒｏｗ  ＭＰら、Ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ：ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．、２００７、２６（３）：３１３〜２９頁
【非特許文献２５】Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  ＰＪ、Ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ：ｔｈｅ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．、２００１、１５（１０）：１５１５〜２５頁
【非特許文献２６】Ｓｉｅｇｅｌら、Ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｔａｋｉｎｇ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．、２００５、２２：１〜１６頁
【非特許文献２７】Ｔａｒｇａｎ  ＳＲ、Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、ｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ  ＳＪら、Ａ  ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃＡ２  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９７、３３７（１５）：１０２９〜３５頁
【非特許文献２８】Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、Ｆｅａｇａｎ  ＢＧ、Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  ＧＲら、ＡＣＣＥＮＴ  Ｉ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ、Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ＡＣＣＥＮＴ  Ｉ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ、Ｌａｎｃｅｔ、２００２、３５９（９３１７）：１５４１〜９頁
【非特許文献２９】Ｈａｎａｕｅｒ  ＳＢ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  Ｐら、Ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ＣＬＡＳＳＩＣ−Ｉ  ｔｒｉａｌ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００７、１３２（１）：５２〜６５頁
【非特許文献３０】Ｃｏｌｏｍｂｅｌ  ＪＦ、Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  Ｐら、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｆｏｒ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ＣＨＡＲＭ  ｔｒｉａｌ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００７、１３２（１）：５２〜６５頁
【非特許文献３１】Ｓａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、Ｆｅａｇａｎ  ＢＧ、Ｓｔｏｉｎｏｖ  Ｓら、ＰＲＥＣＩＳＥ  Ｉ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００７、３５７（３）：２２８〜３８頁
【非特許文献３２】Ｓｃｈｒｉｂｅｉｎｇｅｒ  Ｓ、Ｋｈａｌｉｑ−Ｋａｒｅｅｍｉ  Ｍ、Ｌａｗｒａｎｃｅ  ＩＣら、ＰＲＥＣＩＳＥ  ２  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ、Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００７、３５７（３）：２３９〜５０頁
【非特許文献３３】Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００７、３５７（１３）：１３５７
【非特許文献３４】Ｓａｎｄｂｏｒｎら、「Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００５、３５３（１８）：１９１２〜２５頁
【非特許文献３５】Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ  Ｇ、Ｖａｎ  Ｒａｎｓｔ  Ｍ、Ｓｃｉｏｔ  Ｒら、「Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  ａｆｔｅｒ  ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００５、３５３（４）：３６２〜８頁
【非特許文献３６】Ｒｕｂｉｎら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２０１６、２２  Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ４２〜Ｓ４３
【非特許文献３７】Ｓａｎｄｓら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｗｈｏｍ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｆａｉｌｅｄ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１４、１４７：６１８〜６２７頁
【非特許文献３８】Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１６、第９（１）巻、２６〜３６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従来の治療、及び抗ＴＮＦ−α薬剤又は他の生物学的治療に失敗した又は不耐性である患者にとって、ＣＤの追加の治療選択肢は、依然として明らかに必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
本開示は、上述の必要性に対処し、クローン病及び潰瘍性大腸炎を処置するための方法を提供する。一部の態様では、本開示は、中程度から重症の活動性クローン病を有する患者のクローン病を処置するための方法を提供する。一部の態様では、本開示は、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する患者の潰瘍性大腸炎を処置するための方法を提供する。患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド若しくは免疫抑制剤のような従来の処置、又は抗ＴＮＦ治療若しくは別の生物学的薬剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがある者、又は不耐性を経験したことがある者であり得る。一実施形態では、患者は、中程度から重症の活動性クローン病を有し、コルチコステロイド、免疫調節剤、又は生物学的治療に対して不十分な応答を有していたことがあるか、又は不耐性であった、成人である。
【００２０】
一実施形態では、本開示は、患者のクローン病の臨床的寛解を誘導する方法であって、ａ）３０〜４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む少なくとも１つの導入用量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（ウパダシチニブ）、又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、該方法は、さらに、クローン病の臨床的寛解を維持することを含み、該方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与すること、及びｃ）その後、少なくとも１つの追加の維持用量を１日１回投与することを含む。
【００２１】
別の実施形態では、本開示は、患者のクローン病の内視鏡的改善を誘導する方法であって、ａ）３０〜４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む少なくとも１つの導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、該方法は、さらに、クローン病の内視鏡的改善を維持することを含み、該方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与すること、及びｃ）その後、少なくとも１つの追加の維持用量を１日１回投与することを含む。
【００２２】
別の実施形態では、本開示は、患者のクローン病の臨床的寛解を誘導する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む少なくとも１つの導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、該方法は、さらに、クローン病の臨床的寛解を維持することを含み、該方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与すること、及びｃ）その後、少なくとも１つの追加の維持用量を１日１回投与することを含む。
【００２３】
別の実施形態では、本開示は、患者のクローン病の内視鏡的寛解を誘導する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む少なくとも１つの導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、該方法は、さらに、クローン病の内視鏡的寛解を維持することを含み、該方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与すること、及びｃ）その後、少なくとも１つの追加の維持用量を１日１回投与することを含む。
【００２４】
一実施形態では、導入用量は、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。
【００２５】
一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的薬剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。一実施形態では、患者は、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。一実施形態では、患者は、導入用量の投与前に、中程度から重症の活動性クローン病を有していた。
【００２６】
一実施形態では、導入用量は、患者に経口投与される。一実施形態では、導入用量は、患者に１日１回投与される。
【００２７】
一実施形態では、臨床的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内に達成される。一実施形態では、臨床的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。
【００２８】
一実施形態では、内視鏡的改善は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内に達成される。一実施形態では、内視鏡的改善は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。
【００２９】
一実施形態では、臨床的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内に達成される。一実施形態では、臨床的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。
【００３０】
一実施形態では、内視鏡的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内に達成される。一実施形態では、内視鏡的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。
【００３１】
一実施形態では、少なくとも１つの導入用量の投与後、患者のクローン病のための簡略化された内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）は、患者のベースラインＳＥＳ−ＣＤに対して５０％を超える減少又は内視鏡的寛解である。一実施形態では、少なくとも１つの導入用量の投与後、患者のクローン病のための簡略化された内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）は、患者のベースラインＳＥＳ−ＣＤに対して少なくとも２ポイントの減少である。一実施形態では、少なくとも１つの導入用量の投与後、患者は、内視鏡的寛解を達成する。一実施形態では、少なくとも１つの導入用量の投与後、患者は、臨床的応答を達成する。一実施形態では、患者は、第１の導入用量からわずか２週間で臨床的応答を達成する。一実施形態では、少なくとも１つの導入用量の投与後、患者は、１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成する。
【００３２】
一実施形態では、第１の維持用量は、１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。一実施形態では、第１の維持用量は、３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。
【００３３】
一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。
【００３４】
一実施形態では、第１の維持用量及び前記少なくとも１つの追加の維持用量は、経口投与される。一実施形態では、第１の維持用量及び前記少なくとも１つの追加の維持用量は、１日１回投与される。
【００３５】
一実施形態では、患者は、臨床的寛解を維持する。一実施形態では、患者は、内視鏡的改善を維持する。一実施形態では、患者は、内視鏡的寛解を維持する。
【００３６】
一実施形態では、患者は、患者のベースラインＳＥＳ−ＣＤに対して５０％を超える減少又は内視鏡的寛解となる、クローン病のための簡略化された内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）を維持する。一実施形態では、前記患者は、患者のベースラインＳＥＳ−ＣＤに対して少なくとも２ポイントの減少となる、クローン病のための簡略化された内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）を維持する。一実施形態では、患者は、内視鏡的寛解を維持する。一実施形態では、患者は、１５０未満のＣＤＡＩスコアを維持する。一実施形態では、患者は、臨床的応答を維持する。
【００３７】
一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成する。一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、臨床的応答を達成する。
【００３８】
一実施形態では、導入用量は、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与され、第１の維持用量は、３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与され、少なくとも１つの追加の維持用量は、３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与される。
【００３９】
一実施形態では、導入用量は、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与され、第１の維持用量は、１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与され、少なくとも１つの追加の維持用量は、１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与される。
【００４０】
一実施形態では、導入用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。一実施形態では、第１の維持用量及び少なくとも１つの追加の維持用量は、それぞれ、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【００４１】
一実施形態では、本開示は、クローン病を処置するための方法であって、１５ｍｇ〜４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、該方法は、１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を投与することを含む。一実施形態では、該方法は、３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を投与することを含む。一実施形態では、該方法は、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を投与することを含む。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、患者に経口投与される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、患者に１日１回投与される。
【００４２】
一実施形態では、本開示は、クローン病を処置するための方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む少なくとも１つの導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、該方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与すること、及びｃ）その後、少なくとも１つの追加の維持用量を１日１回投与することを含む。
【００４３】
このような一実施形態では、第１の維持用量は、１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。一実施形態では、第１の維持用量は、３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。一実施形態では、第１の維持用量は、経口投与される。
【００４４】
一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、経口投与される。
【００４５】
一実施形態では、患者は、１５０未満のＣＤＡＩスコアを維持する。
【００４６】
一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的薬剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。一実施形態では、患者は、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。
【００４７】
一実施形態では、患者は、少なくとも１つの導入用量の投与後、臨床的寛解を達成する。一実施形態では、患者は、少なくとも１つの導入用量の投与後、内視鏡的改善を達成する。一実施形態では、患者は、少なくとも１つの導入用量の投与後、内視鏡的寛解を達成する。一実施形態では、患者は、少なくとも１つの導入用量の投与後、臨床的応答を達成する。
【００４８】
一実施形態では、導入用量は、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与され、前記第１の維持用量は、３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与され、前記少なくとも１つの追加の維持用量は、３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与される。
【００４９】
一実施形態では、導入用量は、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与され、前記第１の維持用量は、１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与され、前記少なくとも１つの追加の維持用量は、１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含み、１日１回経口投与される。
【００５０】
一実施形態では、導入用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。一実施形態では、第１の維持用量及び少なくとも１つの追加の維持用量は、それぞれ、１日１回の調節放出製剤における用量である。一実施形態では、患者は、導入用量の投与前に、中程度から重症の活動性クローン病を有していた。
【００５１】
一実施形態では、本開示は、中程度から重症の活動性クローン病を有する患者における寛解を誘導する方法であって、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法に関する。このような一実施形態では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤、抗ＴＮＦ剤又はそれらの組合せに対して不十分な応答を有していた、又は不耐性であった。
【００５２】
一実施形態では、本開示は、中程度から重症の活動性クローン病を有する患者における臨床的寛解を誘導する方法であって、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法に関する。このような一実施形態では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤、抗ＴＮＦ剤又はそれらの組合せに対して不十分な応答を有していた、又は不耐性であった。
【００５３】
一実施形態では、本開示は、中程度から重症の活動性クローン病を有する患者における内視鏡的改善を誘導する方法であって、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法に関する。このような一実施形態では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤、抗ＴＮＦ剤又はそれらの組合せに対して不十分な応答を有していた、又は不耐性であった。
【００５４】
一実施形態では、本開示は、中程度から重症の活動性クローン病を有する抵抗性患者を処置する方法であって、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法に関する。このような一実施形態では、臨床的寛解は、初期用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与後１６週以内に誘導される。このような一実施形態では、内視鏡的改善は、初期用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与後１２週以内又は１６週以内に誘導される。
【００５５】
一実施形態では、導入用量は、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。別の実施形態では、第１の維持用量及び／又は少なくとも１つの追加の維持用量は、１５ｍｇ〜３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。
【００５６】
一実施形態では、本開示は、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する患者における臨床的応答を誘導する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む少なくとも１つの導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法に関する。このような一実施形態では、臨床的応答は、患者が、１以上の直腸出血サブスコアの減少、又は０若しくは１の絶対的直腸出血サブスコアを伴う、適合メイヨースコアのベースラインから２ポイント以上及び３０％以上の減少を有する臨床的応答である。このような別の実施形態では、臨床的応答は、患者が、直腸出血サブスコアのベースラインから１以上の減少、又は０若しくは１の絶対的直腸出血サブスコアを伴う、完全（ｆｕｌｌ）メイヨースコアのベースラインから３ポイント以上及び３０％以上の減少を有する臨床的応答である。
【００５７】
さらに別の実施形態では、該方法は、さらに、臨床的応答を維持することを含み、前記方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与すること、及びｃ）その後、少なくとも１つの追加の維持用量を１日１回投与することを含む。
【００５８】
別の実施形態では、導入用量は、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。別の実施形態では、第１の維持用量及び／又は少なくとも１つの追加の維持用量は、１５ｍｇ〜３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。
【００５９】
一実施形態では、本開示の方法は、患者のクローン病の臨床的寛解を誘導する方法であって、ａ）少なくとも４週間、１日１回経口投与され、４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に臨床的寛解を達成する、方法である。
【００６０】
一実施形態では、クローン病の臨床的寛解は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後４週以内に誘導される。
【００６１】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の臨床的応答を誘導する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも２週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が臨床的応答を達成する、方法である。
【００６２】
一実施形態では、クローン病の臨床的応答は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後４週以内に誘導される。一実施形態では、クローン病の臨床的応答は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される。
【００６３】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の内視鏡的寛解を誘導する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも１２週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に内視鏡的寛解を達成する、方法である。
【００６４】
一実施形態では、クローン病の内視鏡的寛解は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後４週以内に誘導される。
【００６５】
一実施形態では、クローン病の内視鏡的寛解は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される。
【００６６】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の内視鏡的応答を誘導する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも１２週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に内視鏡的応答を達成する、方法である。
【００６７】
一実施形態では、クローン病の内視鏡的応答は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される。
【００６８】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病のコルチコステロイドを用いない寛解を誘導する方法であって、ａ）少なくとも１２週間、１日１回経口投与され、４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に、ステロイドを用いない寛解を達成する、方法である。
【００６９】
一実施形態では、患者は、中程度から重症の活動性クローン病を有する成人である。
【００７０】
一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与後１２週以内に１５０超のＣＤＡＩの減少を経験する。
【００７１】
一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的薬剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。
【００７２】
一実施形態では、患者は、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。
【００７３】
一実施形態では、患者は、インフリキシマブ、アダリムマブ又はセルトリズマブペゴルに対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。
【００７４】
一実施形態では、患者は、１０年を超えて、クローン病の診断を有していたことがあり、１つ以上の前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、前処置は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗生物質及び生物学的治療からなる群から選択される。
【００７５】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に臨床的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法を含む。
【００７６】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の臨床的応答を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも２週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後２週以内に臨床的応答を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的応答を維持する、方法を含む。
【００７７】
一実施形態では、クローン病の臨床的応答は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後４週以内に誘導される。
【００７８】
一実施形態では、クローン病の臨床的応答は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される。
【００７９】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の内視鏡的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に内視鏡的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、内視鏡的寛解を維持する、方法を含む。
【００８０】
一実施形態では、クローン病の内視鏡的寛解は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される。
【００８１】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の内視鏡的応答を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に内視鏡的応答を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、内視鏡的応答を維持する、方法である。
【００８２】
一実施形態では、クローン病の内視鏡的応答は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される。
【００８３】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病のコルチコステロイドを用いない寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも１２週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に、ステロイドを用いない寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、コルチコステロイドを用いない寛解を維持する、方法である。
【００８４】
一実施形態では、患者は、中程度から重症の活動性クローン病を有する成人である。
【００８５】
一実施形態では、患者は、第１の導入用量後１週間で排便回数の改善を経験する。一実施形態では、患者は、第１の導入用量後８週目に腹痛の改善を経験する。
【００８６】
一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与後１２週以内に１５０超のＣＤＡＩの減少を経験する。
【００８７】
一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的薬剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。
【００８８】
一実施形態では、患者は、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。
【００８９】
一実施形態では、抗ＴＮＦ剤は、インフリキシマブ、アダリムマブ又はセルトリズマブペゴルである。
【００９０】
一実施形態では、患者が、１０年を超えて、クローン病の診断を有していたことがあり、前処置に対して不十分な応答を有していたことがあり、又は不耐性を経験したことがある。
【００９１】
一実施形態では、前処置は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗生物質及び生物学的治療から選択される。
【００９２】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に臨床的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法である。
【００９３】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の臨床的応答を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも２週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後２週以内に臨床的応答を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的応答を維持する、方法である。
【００９４】
一実施形態では、クローン病の臨床的応答は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後４週以内に誘導される。
【００９５】
一実施形態では、クローン病の臨床的応答は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される。
【００９６】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の内視鏡的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に内視鏡的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、内視鏡的寛解を維持する、方法である。
【００９７】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の内視鏡的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも１２週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に内視鏡的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、内視鏡的寛解を維持する、方法である。
【００９８】
一実施形態では、クローン病の内視鏡的寛解は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される。
【００９９】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病の内視鏡的応答を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に内視鏡的応答を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、内視鏡的応答を維持する、方法である。
【０１００】
一実施形態では、クローン病の内視鏡的応答は、第１の導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与後１２週以内に誘導される。
【０１０１】
一実施形態では、該方法は、患者のクローン病のコルチコステロイドを用いない寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも１２週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後１２週以内に、ステロイドを用いない寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、コルチコステロイドを用いない寛解を維持する、方法である。
【０１０２】
一実施形態では、患者は、中程度から重症の活動性クローン病を有する成人である。
【０１０３】
一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与後１２週以内に、＞１５０のＣＤＡＩの減少を経験する。
【０１０４】
一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的薬剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。
【０１０５】
一実施形態では、患者は、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。
【０１０６】
一実施形態では、患者は、インフリキシマブ、アダリムマブ又はセルトリズマブペゴルである抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は不耐性を経験した。
【０１０７】
一実施形態では、患者は、１０年を超えて、クローン病の診断を有していたことがあり、１つ以上の前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがある。
【０１０８】
一実施形態では、該方法は、前処置が、コルチコステロイド、免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｏｄｕｌａｔｏｒ）、抗生物質及び生物学的治療から選択される、方法を含む。
【０１０９】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に臨床的寛解を達成する、方法を含む。
【０１１０】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも６週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後６週以内に臨床的寛解を達成する、方法を含む。
【０１１１】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に臨床的寛解を達成する、方法を含む。
【０１１２】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的改善を誘導する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後８週以内に内視鏡的改善を達成する、方法を含む。
【０１１３】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的寛解を誘導する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に内視鏡的寛解を達成する、方法を含む。
【０１１４】
一実施形態では、患者は、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有している。
【０１１５】
一実施形態では、患者は、第１の導入用量の時点でコルチコステロイドを摂取している。
【０１１６】
一実施形態では、臨床的寛解、内視鏡的改善又は内視鏡的寛解においてコルチコステロイドが用いられない。
【０１１７】
一実施形態では、患者は、１種以上のコルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的治療に対して不十分な応答、応答の喪失又は不耐性を示した。
【０１１８】
一実施形態では、免疫抑制剤は、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート及びタクロリムスから選択される。
【０１１９】
一実施形態では、生物学的治療は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ及びベドリズマブから選択される。
【０１２０】
一実施形態では、コルチコステロイドを摂取している前記患者における不十分な応答は、経口で３〜４週間又は静脈内で１週間、プレドニゾン≧４０ｍｇ／日当量を含む少なくとも１つの誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験している前記患者と定義される。
【０１２１】
一実施形態では、患者は、活動性疾患の再発なしに、経口で１日にプレドニゾン１０ｍｇ当量未満にコルチコステロイドを漸減することができない。
【０１２２】
一実施形態では、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）に対する前記患者の不耐性によって、クッシング症候群、骨減少症、骨粗鬆症、高血糖症、不眠又は感染が生じる。
【０１２３】
一実施形態では、免疫抑制剤に対して不十分な応答を経験している患者は、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート又はタクロリムスの少なくとも１つの９０日間レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した。
【０１２４】
一実施形態では、免疫抑制剤に対して不十分な応答を経験している患者は、悪心、嘔吐、腹痛、膵炎、肝酵素異常、リンパ球減少症又は感染を経験した。
【０１２５】
一実施形態では、生物学的治療に対して不十分な応答を経験している患者は、ａ）０、２及び６週目に≧５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量を含むインフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン、ｂ）少なくとも２週間隔てて、１６０ｍｇの皮下用量１回の後に８０ｍｇの皮下用量１回、又は８０ｍｇの皮下用量１回の後に４０ｍｇの皮下用量１回を含む、アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン、ｃ）少なくとも２週間隔てて、２００ｍｇの皮下用量１回の後に１００ｍｇの皮下用量１回を含む、ゴリムマブの少なくとも１つの２週間誘導レジメン、ｄ）０、２及び６週目に３００ｍｇの静脈内用量を含む、ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した。
【０１２６】
一実施形態では、生物学的治療に対して不十分な応答を経験している患者は、以前の臨床的利益に従って計画された維持投与中に、症候の再発を経験した。
【０１２７】
一実施形態では、生物学的治療への不耐性を経験している患者は、輸注反応、脱髄、うっ血性心不全又は感染を経験した。
【０１２８】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に臨床的寛解を達成し、）最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法である。
【０１２９】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも６週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後６週以内に臨床的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法である。
【０１３０】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に臨床的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法である。
【０１３１】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的改善を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後８週以内に内視鏡的改善を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法である。
【０１３２】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に内視鏡的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、３０ｍｇのウパダシチニブ、又は３０ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法を含む。
【０１３３】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に内視鏡的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法を含む。
【０１３４】
一実施形態では、患者は、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有している。一実施形態では、患者は、成人である。一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫調節剤又は生物学的治療に対して不十分な応答を有していたことがある。一実施形態では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫調節剤又は生物学的治療に対して応答を喪失したことがある。一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫調節剤又は生物学的治療に対して不耐性であった。一実施形態では、患者は、成人であり、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有しており、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫調節剤（ＩＭＭ）又は生物学的治療に対して不十分な応答を有していたことがあり、応答を喪失したことがあり、又は不耐性であった。
【０１３５】
一実施形態では、患者は、第１の導入用量の時点でコルチコステロイドを摂取している。
【０１３６】
一実施形態では、臨床的寛解、内視鏡的改善又は内視鏡的寛解においてコルチコステロイドが用いられない。
【０１３７】
一実施形態では、患者は、１種以上のコルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的治療に対して不十分な応答、応答の喪失又は不耐性を示した。
【０１３８】
一実施形態では、免疫抑制剤は、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート及びタクロリムスから選択される。
【０１３９】
一実施形態では、生物学的治療は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ及びベドリズマブから選択される。
【０１４０】
一実施形態では、コルチコステロイドを摂取している前記患者における不十分な応答は、経口で３〜４週間又は静脈内で１週間、プレドニゾン≧４０ｍｇ／日当量を含む少なくとも１つの誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験している前記患者と定義される。
【０１４１】
一実施形態では、患者は、活動性疾患の再発なしに、経口で１日にプレドニゾン１０ｍｇ当量未満にコルチコステロイドを漸減することができない。
【０１４２】
一実施形態では、コルチコステロイドに対する前記患者の不耐性によって、クッシング症候群、骨減少症、骨粗鬆症、高血糖症、不眠又は感染が生じる。
【０１４３】
一実施形態では、免疫抑制剤に対して不十分な応答を経験している患者は、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート又はタクロリムスの少なくとも１つの９０日間レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した。
【０１４４】
一実施形態では、免疫抑制剤に対して不十分な応答を経験している患者は、悪心、嘔吐、腹痛、膵炎、肝酵素異常、リンパ球減少症又は感染を経験した。
【０１４５】
一実施形態では、生物学的治療に対して不十分な応答を経験している潰瘍性大腸炎又はクローン病の患者は、ａ）０、２及び６週目に≧５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量を含むインフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン、ｂ）少なくとも２週間隔てて、１６０ｍｇの皮下用量１回の後に８０ｍｇの皮下用量１回、又は８０ｍｇの皮下用量１回の後に４０ｍｇの皮下用量１回を含む、アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン、ｃ）少なくとも２週間隔てて、２００ｍｇの皮下用量１回の後に１００ｍｇの皮下用量１回を含む、ゴリムマブの少なくとも１つの２週間誘導レジメン、ｄ）０、２及び６週目に３００ｍｇの静脈内用量を含む、ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した。
【０１４６】
一実施形態では、生物学的治療に対して不十分な応答を経験している患者は、以前の臨床的利益に従って計画された維持投与中に、症候の再発を経験した。
【０１４７】
一実施形態では、生物学的治療への不耐性を経験している患者は、輸注反応、脱髄、うっ血性心不全又は感染を経験した。
【０１４８】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも４週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後４週以内に臨床的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法である。
【０１４９】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも６週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後６週以内に臨床的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法である。
【０１５０】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に臨床的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法である。
【０１５１】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的改善を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の導入用量の投与後８週以内に内視鏡的改善を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法である。
【０１５２】
一実施形態では、該方法は、患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的寛解を誘導及び維持する方法であって、ａ）４５ｍｇのウパダシチニブ、又は４５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む導入用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、少なくとも８週間、１日１回経口投与することを含み、ｂ）前記患者が、第１の４５ｍｇの導入用量の投与後８週以内に内視鏡的寛解を達成し、ｃ）最終導入用量が投与された後、１５ｍｇのウパダシチニブ、又は１５ｍｇの遊離塩基当量の薬学的に許容されるその塩を含む第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に、１日１回経口投与することを含み、ｄ）少なくとも１つの追加の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、患者に投与することを含み、ｅ）前記患者が、第１の導入用量の投与後５２週間、臨床的寛解を維持する、方法である。
【０１５３】
一実施形態では、患者は、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有している。
【０１５４】
一実施形態では、患者は、第１の導入用量の時点でコルチコステロイドを摂取している。
【０１５５】
一実施形態では、臨床的寛解、内視鏡的改善又は内視鏡的寛解においてコルチコステロイドが用いられない。
【０１５６】
一実施形態では、患者は、１種以上のコルチコステロイド、免疫抑制剤又は生物学的治療に対して不十分な応答、応答の喪失又は不耐性を示した。
【０１５７】
一実施形態では、免疫抑制剤は、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート及びタクロリムスから選択される。
【０１５８】
一実施形態では、生物学的治療は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ及びベドリズマブから選択される。
【０１５９】
一実施形態では、コルチコステロイドを摂取している前記患者における不十分な応答は、経口で３〜４週間又は静脈内で１週間、プレドニゾン≧４０ｍｇ／日当量を含む少なくとも１つの誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験している前記患者と定義される。
【０１６０】
一実施形態では、患者は、活動性疾患の再発なしに、経口で１日にプレドニゾン１０ｍｇ当量未満にコルチコステロイドを漸減することができない。
【０１６１】
一実施形態では、コルチコステロイドに対する前記患者の不耐性によって、クッシング症候群、骨減少症、骨粗鬆症、高血糖症、不眠又は感染が生じる。
【０１６２】
一実施形態では、免疫抑制剤に対して不十分な応答を経験している患者は、経口アザチオプリン、６−メルカプトプリン、注射可能なメトトレキセート又はタクロリムスの少なくとも１つの９０日間レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した。
【０１６３】
一実施形態では、免疫抑制剤に対する不耐性を経験している患者は、悪心、嘔吐、腹痛、膵炎、肝酵素異常、リンパ球減少症又は感染を経験した。
【０１６４】
一実施形態では、生物学的治療に対して不十分な応答を経験している患者は、ａ）０、２及び６週目に≧５ｍｇ／ｋｇの静脈内用量を含むインフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン、ｂ）少なくとも２週間隔てて、１６０ｍｇの皮下用量１回の後に８０ｍｇの皮下用量１回、又は８０ｍｇの皮下用量１回の後に４０ｍｇの皮下用量１回を含む、アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン、ｃ）少なくとも２週間隔てて、２００ｍｇの皮下用量１回の後に１００ｍｇの皮下用量１回を含む、ゴリムマブの少なくとも１つの２週間誘導レジメン、ｄ）０、２及び６週目に３００ｍｇの静脈内用量を含む、ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候を経験した。
【０１６５】
一実施形態では、生物学的治療に対して不十分な応答を経験している患者は、以前の臨床的利益に従って計画された維持投与中に、症候の再発を経験した。
【０１６６】
一実施形態では、生物学的治療への不耐性を経験している患者は、輸注反応、脱髄、うっ血性心不全又は感染を経験した。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】実施例８に記載されている臨床研究のための研究設計の概略図である。
【図２】実施例８に記載されている臨床研究のための３６週の延長相の概略図である。延長相の二重盲検部分中に適切に応答しなかった患者は、非盲検治療を受けるのに適格とされた。
【図３Ａ】実施例８の臨床研究において決定される通り、ウパダシチニブ血漿濃度と臨床的応答（１６週目）の関係を示すグラフである。矢印は、即時放出用量ごとの曝露中央値（ｍｇ）を示す。曝露瓶ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図３Ｂ】実施例８の臨床研究において決定される通り、ウパダシチニブ血漿濃度と（ＮＲＩ）臨床的寛解（１６週目）の関係を示すグラフである。矢印は、即時放出用量ごとの曝露中央値（ｍｇ）を示す。曝露瓶ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図３Ｃ】実施例８の臨床研究において決定される通り、ウパダシチニブ血漿濃度と調節された臨床的寛解（１６週目）の関係を示すグラフである。矢印は、即時放出用量ごとの曝露中央値（ｍｇ）を示す。曝露瓶ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図３Ｄ】実施例８の臨床研究において決定される通り、ウパダシチニブ血漿濃度とＣＤＡＩの減少≧７０（１６週目）の関係を示すグラフである。矢印は、即時放出用量ごとの曝露中央値（ｍｇ）を示す。曝露瓶ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図３Ｅ】実施例８の臨床研究において決定される通り、ウパダシチニブ血漿濃度とＣＤＡＩの減少≧１００（１６週目）の関係を示すグラフである。矢印は、即時放出用量ごとの曝露中央値（ｍｇ）を示す。曝露瓶ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図３Ｆ】実施例８の臨床研究において決定される通り、ウパダシチニブ血漿濃度とＣＤＡＩ＜１５０（１６週目）の関係を示すグラフである。矢印は、即時放出用量ごとの曝露中央値（ｍｇ）を示す。曝露瓶ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図３Ｇ】実施例８の臨床研究において決定される通り、ウパダシチニブ血漿濃度と内視鏡的応答（１２週目又は１６週目）の関係を示すグラフである。矢印は、即時放出用量ごとの曝露中央値（ｍｇ）を示す。曝露瓶ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図３Ｈ】実施例８の臨床研究において決定される通り、ウパダシチニブ血漿濃度と内視鏡的改善（１６週目）の関係を示すグラフである。矢印は、即時放出用量ごとの曝露中央値（ｍｇ）を示す。曝露瓶ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図３Ｉ】実施例８の臨床研究において決定される通り、ウパダシチニブ血漿濃度と内視鏡的寛解（１２週目又は１６週目）の関係を示すグラフである。矢印は、即時放出用量ごとの曝露中央値（ｍｇ）を示す。曝露瓶ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図４ＡＢ】１２週目又は１６週目における、即時放出（ＩＲ）ＢＩＤ製剤又は調節放出（ＭＲ）ＱＤ製剤（患者２００人／群についてシミュレートする）についての異なるウパダシチニブ用量のモデルで予測された有効性（ＮＲＩ）を示すグラフである。予測された結果は、実施例８の研究において決定される通り、曝露と応答の関係に基づくものである。
【図４ＣＤ】１２週目又は１６週目における、即時放出（ＩＲ）ＢＩＤ製剤又は調節放出（ＭＲ）ＱＤ製剤（患者２００人／群についてシミュレートする）についての異なるウパダシチニブ用量のモデルで予測された有効性（ＮＲＩ）を示すグラフである。予測された結果は、実施例８の研究において決定される通り、曝露と応答の関係に基づくものである
【図４Ｅ】１２週目又は１６週目における、即時放出（ＩＲ）ＢＩＤ製剤又は調節放出（ＭＲ）ＱＤ製剤（患者２００人／群についてシミュレートする）についての異なるウパダシチニブ用量のモデルで予測された有効性（ＮＲＩ）を示すグラフである。予測された結果は、実施例８の研究において決定される通り、曝露と応答の関係に基づくものである
【図４Ｆ】１２週目又は１６週目における、即時放出（ＩＲ）ＢＩＤ製剤又は調節放出（ＭＲ）ＱＤ製剤（患者２００人／群についてシミュレートする）についての異なるウパダシチニブ用量のモデルで予測された有効性（ＮＲＩ）を示すグラフである。予測された結果は、実施例８の研究において決定される通り、曝露と応答の関係に基づくものである
【図５Ａ】実施例８の臨床研究の１６週目における（ＬＯＣＦ）、選択された測定検査パラメーターに関するウパダシチニブ血漿濃度とベースラインからの変化の関係を示すグラフである。データ点ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図５Ｂ】実施例８の臨床研究の１６週目における（ＬＯＣＦ）、選択された測定検査パラメーターに関するウパダシチニブ血漿濃度とベースラインからの変化の関係を示すグラフである。データ点ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図５Ｃ】実施例８の臨床研究の１６週目における（ＬＯＣＦ）、選択された測定検査パラメーターに関するウパダシチニブ血漿濃度とベースラインからの変化の関係を示すグラフである。データ点ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図５Ｄ】実施例８の臨床研究の１６週目における（ＬＯＣＦ）、選択された測定検査パラメーターに関するウパダシチニブ血漿濃度とベースラインからの変化の関係を示すグラフである。データ点ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図５Ｅ】実施例８の臨床研究の１６週目における（ＬＯＣＦ）、選択された測定検査パラメーターに関するウパダシチニブ血漿濃度とベースラインからの変化の関係を示すグラフである。データ点ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図５Ｆ】実施例８の臨床研究の１６週目における（ＬＯＣＦ）、選択された測定検査パラメーターに関するウパダシチニブ血漿濃度とベースラインからの変化の関係を示すグラフである。データ点ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図５Ｇ】実施例８の臨床研究の１６週目における（ＬＯＣＦ）、選択された測定検査パラメーターに関するウパダシチニブ血漿濃度とベースラインからの変化の関係を示すグラフである。データ点ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図５Ｈ】実施例８の臨床研究の１６週目における（ＬＯＣＦ）、選択された測定検査パラメーターに関するウパダシチニブ血漿濃度とベースラインからの変化の関係を示すグラフである。データ点ごとの最大及び最小血漿濃度は、括弧内に示される。
【図６】実施例８の研究の１２週目に、臨床的応答又は臨床的寛解を達成した対象のパーセントを示すグラフである。ベースラインにおいてステロイドを用いていなかった対象についての結果を示す。
【図７】６ｍｇの１日２回の即時放出カプセル剤（レジメンＫ）又は１５ｍｇの１日１回の調節放出錠剤（レジメンＬ）を絶食条件下で７日間投与した後の、時間に対するウパダシチニブ平均血漿濃度を示す。
【図８】１２ｍｇの１日２回の即時放出カプセル剤（レジメンＭ）又は３０ｍｇの１日１回の調節放出錠剤（レジメンＮ）を絶食条件下で７日間投与した後の、時間に対するウパダシチニブ平均血漿濃度を示す。
【図９】実施例８のクローン病臨床研究においてウパダシチニブ又はプラセボを投与した抵抗性患者集団における臨床的寛解及び内視鏡的応答を示す。
【図１０Ａ】実施例８の研究の２週目において調節された臨床的寛解を達成した対象のパーセンテージを示すグラフである。
【図１０Ｂ】実施例８の研究の４週目において調節された臨床的寛解を達成した対象のパーセンテージを示すグラフである。
【図１０Ｃ】実施例８の研究の８週目において調節された臨床的寛解を達成した対象のパーセンテージを示すグラフである。
【図１０Ｄ】実施例８の研究の１２週目において調節された臨床的寛解を達成した対象のパーセンテージを示すグラフである。
【図１０Ｅ】実施例８の研究の１６週目において調節された臨床的寛解を達成した対象のパーセンテージを示すグラフである。
【図１１Ａ】実施例８の研究の２週目において強化された臨床的応答を達成した対象のパーセンテージを示すグラフである。
【図１１Ｂ】実施例８の研究の４週目において強化された臨床的応答を達成した対象のパーセンテージを示すグラフである。
【図１１Ｃ】実施例８の研究の８週目において強化された臨床的応答を達成した対象のパーセンテージを示すグラフである。
【図１１Ｄ】実施例８の研究の１２週目において強化された臨床的応答を達成した対象のパーセンテージを示すグラフである。
【図１１Ｅ】実施例８の研究の１６週目（図１１Ｅ）において強化された臨床的応答を達成した対象のパーセンテージを示すグラフである。
【図１２】１６週間のプラセボ（ＰＢＯ）、３、６、１２、２４ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）及び２４ｍｇの１日１回（ＱＤ）のウパダシチニブの投与後の、時間（週）に対するｈｓ−ＣＲＰの平均変化（ベースラインを上回るパーセンテージ）を示すグラフである。調節された臨床的寛解を、ベースラインにおいてＳＦ≧４、ＡＰ≧２．０を有する患者で分析した。
【図１３】実施例１２に記載されている潰瘍性大腸炎の臨床研究のための研究設計の概略図である。
【図１４】非晶質遊離塩基を調製する一方法を模式的に示す図である。
【図１５】遊離塩基水和物形態Ｃを調製する一方法を模式的に示す図である。
【図１６】酒石酸塩水和物を調製する一方法を模式的に示す図である。
【図１７Ａ】非晶質遊離塩基（沈殿を介する）に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１７Ｂ】非晶質遊離塩基（脱水を介する）に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１８】遊離塩基溶媒和物形態Ａ（酢酸イソプロピル／水の溶媒和物）に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１９】遊離塩基水和物形態Ｂに対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２０】遊離塩基水和物形態Ｃに対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２１】酒石酸塩水和物に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。実験ＰＸＲＤパターンは下に示され、算出されたＰＸＲＤパターンは、上に示される。
【図２２】遊離塩基無水物形態Ｄに対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２３】延長放出製剤のＱＤレジメンのための臨床的及び内視鏡的エンドポイントについての曝露−応答モデルで予測された有効性を示すグラフである。図２３Ａは、１２週目に臨床的応答を達成すると予測された対象のパーセンテージであり、図２３Ｂは、１２週目に調節された臨床的寛解を達成すると予測された対象のパーセンテージであり、図２３Ｃは、１２週目にＣＤＡＩ寛解を達成すると予測された対象のパーセンテージであり、図２３Ｄは、１２／１６週目に内視鏡的応答を達成すると予測された対象のパーセンテージであり、図２３Ｅは、１２／１６週目に内視鏡的改善を達成すると予測された対象のパーセンテージであり、図２３Ｆは、１２／１６週目に内視鏡的寛解を達成すると予測された対象のパーセンテージである。
【発明を実施するための形態】
【０１６８】
記載されているこの説明は、本開示を開示し、また、開示される組成物のいずれかを作成すること及び使用すること、並びに開示される方法又はプロセスのいずれかを実施することを含み、当業者が本発明を実施できるようにするための例を使用する。特許を受けることができる本発明の範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が思い付く他の例を含むことができる。このような他の例は、それらが特許請求の範囲の文字通りの言語と変わらない要素を有する場合、又は等価な要素を含む場合、特許請求の範囲内にあることが企図される。
【０１６９】
Ｉ．定義
この節及び本開示全体で使用されている節の見出しは、限定的であることを企図されない。
【０１７０】
数値範囲が引用されている場合、その範囲内に介在するそれぞれの数は、同じ精度を伴うことが明確に意図されている。例えば、６〜９の範囲では、６及び９に加えて、７及び８という数も意図され、６．０〜７．０の範囲では、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０という数が、明確に意図されている。同様に、引用されているすべての比は、より広範な比に含まれるあらゆる部分比も含む。
【０１７１】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、状況によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。
【０１７２】
「約」という用語は、一般に、当業者が、引用されている値と等価である（すなわち、同じ機能又は結果を有する）とみなすことができる範囲の数を指す。多くの場合、「約」という用語は、最も近い有効数字に四捨五入される数を含み得る。
【０１７３】
「適合メイヨー」又は「適合メイヨースコア」という用語は、潰瘍性大腸炎と関連して使用される場合、医師による世界的アセスメントサブスコアを除く、潰瘍性大腸炎の活動性のアセスメントのためのメイヨースコアシステムを指す。
【０１７４】
「成人」という用語は、１６歳以上の人を指す。
【０１７５】
「ＡＥ」という略語は、有害事象を指す。
【０１７６】
「アルキル」という用語は、完全に飽和している直鎖又は分岐炭化水素を指す。本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない例を示す目的で、アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びそれらの異性体が挙げられる。
【０１７７】
「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を含有する直鎖又は分岐炭化水素を含む、２〜８個の炭素を含有する炭化水素部分を指す。アルケニルの非限定的な例は、エテニル、プロペニル及びブテニルである。
【０１７８】
「非晶質」という用語は、化合物に適用される場合、その材料が、分子レベルで長距離秩序を有しておらず、温度に応じて固体又は液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的に、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを生じず、固体の特性を示すが、より正式には液体として説明される。加熱されると、固体から液体の特性への変化が生じ、その変化は、典型的に二次的な状態の変化（「ガラス転移」）によって特徴付けられる。
【０１７９】
「無水物」という用語は、化合物に適用される場合、その化合物が、結晶格子内に構造的な水を含有していない固体形態を指す。
【０１８０】
「ＡＰ」という略語は、腹痛スコアを指す。別段指定されない限り、本明細書で論じられるＡＰ測定は、１日のＡＰスコアの７日間の重み付けされていない平均である。ＡＰ測定は、重み付け係数を適用せずに、ＣＤＡＩの算出（以下で論じられる）において使用された１日のＡＰスコアを平均することによって算出される。
【０１８１】
「アリール」という用語は、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素ラジカルを指す。例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ２４」という用語は、単回用量に従って参照薬物を投与した後、時間０〜２４時間の血漿濃度時間曲線下面積を指す。
【０１８３】
「ベースライン」という用語は、ＪＡＫ１阻害剤の最初の投与日を指し、本明細書では「１日目」又は「０週目」とも呼ばれる。
【０１８４】
「ＢＩＤ」という略語は、１日２回を意味する。
【０１８５】
「ＢＬ」という略語は、ベースラインを意味する。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１２」という用語は、単回用量又は指示回数用量の参照薬物の投与１２時間後に観察された、参照薬物の血漿濃度である。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２４」という用語は、単回用量又は指示回数用量の参照薬物の投与２４時間後に観察された、参照薬物の血漿濃度である。
【０１８８】
「Ｃａｖｅ」という用語は、投与間隔中の定常状態における薬物の平均血漿濃度を指す（複数回投与）。
【０１８９】
「Ｃｂｚ」という略語は、カルボキシベンジルを指す。
【０１９０】
「ＣＤＩ」という略語は、カルボニルジイミダゾールを指す。
【０１９１】
「ＣＩ」という略語は、信頼区間を意味する。
【０１９２】
「ＣＤＡＩ」という略語は、クローン病活動指標を意味する。
【０１９３】
「臨床的寛解」という用語は、クローン病と関連して使用される場合、液状便／非常に軟らかい便の１日の平均排便回数≦２．８かつベースラインを超えないこと、並びに１日の平均腹痛回数≦１．０かつベースラインを超えないことを意味する。クローン病の臨床的寛解と関連して使用される場合、「ベースラインを超えない」という句は、１日の平均ＳＦ又は１日の平均ＡＰスコアが、それぞれ、ベースライン（すなわち、処置前）の１日の平均ＳＦスコア又は１日の平均ＡＰスコアよりも高くないことを意味する。
【０１９４】
「臨床的寛解」という用語は、潰瘍性大腸炎と関連して使用される場合、排便回数（ＳＦ）サブスコア≦１、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）０、及び内視鏡的サブスコア≦０を意味する。ＳＦサブスコア、直腸出血サブスコア、及び内視鏡的サブスコアは、潰瘍性大腸炎の活動のアセスメントのためのメイヨースコアシステムに使用されているサブスコアを指す。この用語は、「適合メイヨースコアに関する臨床的寛解」とも呼ばれる。
【０１９５】
「臨床的応答」という用語は、クローン病と関連して使用される場合、液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコアのＢＬから少なくとも３０％の減少（すなわち、ＢＬからの減少≧３０％）と定義され、ＢＬを超えない１日の平均ＡＰ及び／又は「臨床的応答」は、１日の平均ＡＰスコアのＢＬから少なくとも３０％の減少（すなわち、ＢＬからの減少≧３０％）及びＢＬ（すなわち、処置前）を超えない液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコアと定義される。
【０１９６】
「臨床的応答」という用語は、潰瘍性大腸炎と関連して使用される場合、ＲＢＳ≧１の減少又は絶対的ＲＢＳ≦１を伴う、ベースラインから適合メイヨースコア≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％と定義される。
【０１９７】
「強化された臨床的応答」という用語は、クローン病と関連して使用される場合、１日の平均ＳＦの減少≧６０％及び／若しくは１日の平均ＡＰの減少≧３５％、並びに両方がベースラインを超えないこと、並びに／又は臨床的寛解と定義される。
【０１９８】
別段文脈によって必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、これらの用語が排他的ではなく包括的であると解釈されるべきであり、出願人が、これらの用語のそれぞれを、以下の特許請求の範囲を含む本出願の解釈においてそのように解釈されるように企図するという明確な理解に基づいて使用される。
【０１９９】
「Ｃｍａｘ」という用語は、単回用量又は指示回数用量の、本開示の剤形及び組成物のような剤形又は医薬組成物の経口摂取によってもたらされた、本明細書でｎｇ／ｍＬと表されるＴｍａｘにおける参照薬物の血漿濃度を指す。具体的に示されない限り、Ｃｍａｘは、観察された全最大濃度を指す。
【０２００】
「Ｃｍｉｎ」という用語は、薬物の最小血漿濃度を指す。
【０２０１】
「コルチコステロイドを用いない」という用語は、第１の導入用量のウパダシチニブ時にコルチコステロイドを摂取していたが、コルチコステロイドの使用を完全に中断している患者を意味する。
【０２０２】
「Ｃｐ」という用語は、任意の時間ｔにおける薬物の血漿濃度を指す。
【０２０３】
「結晶性」という用語は、化合物に適用される場合、その材料が、分子レベルで規則的な秩序内部構造を有しており、定義付けられたピークを有する特有のＸ線回折パターンを生じる固相を指す。このような材料も、十分に加熱されると液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、典型的に一次的な相変化（「融点」）によって特徴付けられる。
【０２０４】
「結晶化」という用語は、本出願を通して使用される場合、化合物の調製に関して適用できる環境に応じて、結晶化及び／又は再結晶化することを指すことができる。
【０２０５】
「ＣＶ％」という略語は、パーセントとして表される変動係数を指す。ＣＶ％は、以下の等式：ＣＶ％＝（ＳＤ／ｘ）×１００（式中、ｘは、平均値であり、ＳＤは、標準偏差である）に従って算出される。
【０２０６】
「障害」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載されているＪＡＫ１阻害剤を用いる処置から利益を得ることができる任意の状態である。これには、当該の障害に哺乳動物を罹患しやすくするような病理的状態を含む、慢性及び急性の障害又は疾患が含まれる。
【０２０７】
「内視鏡的治癒」という用語は、ベースラインでＳＥＳ−ＣＤ潰瘍化表面サブスコア≧１を有していた患者における、ＳＥＳ−ＣＤ潰瘍化表面サブスコア０を意味する。
【０２０８】
「内視鏡的改善」（「５０％内視鏡的応答」としても公知）という用語は、クローン病と関連して使用される場合、ＳＥＳ−ＣＤのベースラインからの減少＞５０％（又は誘導研究のベースラインで４のＳＥＳ−ＣＤを有していた患者については、ベースラインから少なくとも２ポイントの減少）を意味する。
【０２０９】
「内視鏡的改善」という用語は、潰瘍性大腸炎と関連して使用される場合、誘導相中８週目に内視鏡的サブスコア≦１であり、維持相中８週目に内視鏡的サブスコア０であることを意味する。内視鏡的サブスコアは、潰瘍性大腸炎の活動のアセスメントのためのメイヨースコアシステムに使用されているサブスコアを指す。
【０２１０】
「内視鏡的寛解」という用語は、クローン病と関連して使用される場合、別段指定されない限り、ＳＥＳ−ＣＤ≦４（単独回腸ＣＤの患者については≦２）及びＢＬに対してＳＥＳ−ＣＤの少なくとも２ポイントの減少及びＳＥＳ−ＣＤを算出するために使用された任意の個々の変数において＞１のサブスコアがないことを意味する。
【０２１１】
「内視鏡的寛解（ＩＯＩＢＤ（国際炎症性腸疾患研究会議）の定義による）という用語は、クローン病と関連して使用される場合、ＳＤＳ≦２を意味する。
【０２１２】
「内視鏡的寛解」という用語は、潰瘍性大腸炎と関連して使用される場合、内視鏡的サブスコア０を意味する。内視鏡的サブスコアは、潰瘍性大腸炎の活動のアセスメントのためのメイヨースコアシステムに使用されている内視鏡的サブスコアを指す。
【０２１３】
「内視鏡的応答」という用語は、クローン病と関連して使用される場合、ＳＥＳ−ＣＤスコアのＢＬから少なくとも５０％の減少を意味する。
【０２１４】
「ＥｔＯＡｃ」という略語は、酢酸エチルを指す。
【０２１５】
「ＥｔＯＨ」という略語は、エタノールを指す。
【０２１６】
「Ｇｅｂｏｅｓスコア」という用語は、便中カルプロテクチン（ｃａｌｐｒｏｔｅｉｎ）及び高感度Ｃ反応性タンパク質の測定に基づく組織学的スコアを意味する。
【０２１７】
「組織学的改善」という用語は、潰瘍性大腸炎と関連して使用される場合、Ｇｅｂｏｅｓスコアのベースラインからの減少を意味する。
【０２１８】
「ＨＤＬ」という略語は、高密度リポタンパク質を指す。
【０２１９】
「Ｈｇｂ」という略語は、ヘモグロビンを指す。
【０２２０】
「ＨＯＡｃ」という略語は、酢酸を指す。
【０２２１】
「ＨＰＭＣ」という略語は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを指す。
【０２２２】
本明細書で使用される場合、「誘導」又は「誘導された」という用語は、特定の治療効果と関連して使用される場合、治療効果が達成されていることを意味する。典型的に、治療効果は、中程度から重症の活動性クローン病又は中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する患者におけるような、疾患状態に既に罹患している患者において誘導される。例えば一実施形態では、特定の治療効果の誘導は、クローン病と関連して使用される場合、患者が、１）液状便／非常に軟らかい便の１日の平均排便回数スコア≧２．５若しくは１日の平均腹痛回数スコア≧２、２）ＣＤＡＩ≧２２０及び≦４５０、又は３）クローン病のための簡略化された内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）≧６（又は回腸に限定された疾患を有する対象については≧４）を有する状態から、特定の治療効果についてのパラメーター（例えば、内視鏡的寛解、臨床的寛解、内視鏡的応答、臨床的応答）を達成する状態に、患者が移行することを意味する。
【０２２３】
「ＩＰＡｃ」という略語は、酢酸イソプロピルを指す。
【０２２４】
「ＩＲ」という略語は、別段指定されない限り、即時放出を意味する。
【０２２５】
本明細書で使用される場合、「ＪＡＫ１阻害剤」又は「ウパダシチニブ」という用語は、化合物（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを指す。
【０２２６】
「ＬＤＬ」という略語は、低密度リポタンパク質を指す。
【０２２７】
「ＬＯＣＦ」という略語は、最後に観察された値で補完する方法（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ  ｍｅｔｈｏｄ）を意味する。
【０２２８】
「メイヨー（Ｍａｙｏ）」という略語は、潰瘍性大腸炎の活動のアセスメントのためのメイヨースコアシステムを意味する。
【０２２９】
「中程度から重症の活動性クローン病」という用語は、別段指定されない限り、非常に軟らかい便若しくは液状／軟便の１日の平均排便回数≧４、及び／又は１日の平均腹痛回数スコア≧２．０、及び粘膜炎症の証拠であり、ＣＤのための簡略化された内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）≧６（単独回腸疾患を有する患者については≧４）と定義される（絞り込み要素の存在を除く）。
【０２３０】
「中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎」という用語は、別段指定されない限り、内視鏡検査サブスコア２又は３と共に適合メイヨースコア５〜９を有すると定義される。
【０２３１】
「調節された臨床的寛解」という用語は、クローン病と関連して使用される場合、液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア≦２．８及びＢＬを超えないこと、並びに１日の平均ＡＰスコア≦１．０及びＢＬを超えないことと定義される。臨床的寛解と関連して使用される場合、「ベースラインを超えない」という句は、液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア又は１日の平均ＡＰスコアが、それぞれ、ベースライン（すなわち、処置前）の液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア又は１日の平均ＡＰスコアよりも高くないことを意味する。
【０２３２】
「ＭＲ」という略語は、調節放出を意味する。
【０２３３】
「ＭＴＸ」という略語は、メトトレキセートを指す。
【０２３４】
本明細書において交換可能に使用される「患者」又は「対象」という用語は、ヒト患者又は対象を指す。
【０２３５】
「ＮＫ細胞」という用語は、ナチュラルキラー細胞を指す。
【０２３６】
「ＮＲＩ」という略語は、非応答者のインピュテーション方法を意味する。
【０２３７】
「ＰＢＯ」という略語は、プラセボを意味する。
【０２３８】
「Ｐｄ／Ｃ」という略語は、炭素担持パラジウムを指す。
【０２３９】
「Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ」という略語は、炭素担持水酸化パラジウムを指す。
【０２４０】
「薬学的に許容される」という用語（「薬学的に許容される塩」又は「薬学的に許容される希釈剤」への言及におけるような）は、ヒト対象への投与と適合性がある材料を指し、例えばその材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こさない。薬学的に許容される塩の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２）に記載されている。薬学的に許容される賦形剤の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、Ｒｏｗｅら編（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、第７版、２０１２）に記載されている。
【０２４１】
「ｐＴｓＯＨ」という略語は、ｐ−トルエンスルホン酸を指す。
【０２４２】
「ＰＶＡ」という略語は、ポリビニルアセテートを指す。
【０２４３】
「ＰＸＲＤ」という略語は、粉末Ｘ線回折を意味する。
【０２４４】
「ＱＤ」という略語は、１日１回を意味する。
【０２４５】
「ＲＢＣ」という略語は、赤血球を意味する。
【０２４６】
「ＲＢＳ」という略語は、直腸出血サブスコアを意味する。直腸出血サブスコアは、潰瘍性大腸炎の活動のアセスメントのためのメイヨースコアシステムに使用されているサブスコアを指す。
【０２４７】
「抵抗性患者」という用語は、１０年を超えてクローン病を有していたことがあり、生物学的処置を含むいくつかの処置に失敗したことがある、中程度から重症の活動性クローン病を有する患者を意味する。
【０２４８】
「寛解」という用語は、クローン病と関連して使用される場合、内視鏡的寛解及び臨床的寛解の両方と定義される。
【０２４９】
「応答」という用語は、クローン病と関連して使用される場合、内視鏡的応答及び臨床的応答の両方と定義される。
【０２５０】
「ＳＣ」という略語は、皮下を意味する。
【０２５１】
「（Ｓ）−Ｓｅｇｐｈｏｓ  Ｒｕ（ＯＡｃ）２」という略語は、ジアセタト［（Ｓ）−（−）５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール］ルテニウム（ＩＩ）を指す。
【０２５２】
「ＳＥＳ−ＣＤ」という用語は、以下の表２に列挙されているパラメーターを使用して算出される、クローン病のための簡略化された内視鏡スコアを指す。
【０２５３】
「ＳＦ」という略語は、排便回数を指す。別段指定されない限り、本明細書で論じられるＳＦ測定は、クローン病と関連して使用される場合、１日の液状便／非常に軟らかい便のＳＦスコアの７日間の重み付けされていない平均である。ＳＦ測定は、重み付け係数を適用せずに、ＣＤＡＩの算出（以下で論じられる）において使用された１日の液状便／非常に軟らかい便のＳＦスコアを平均することによって算出される。別段指定されない限り、本明細書で論じられるＳＦ測定は、潰瘍性大腸炎と関連して使用される場合、潰瘍性大腸炎の活動のアセスメントのためのメイヨースコアシステムに使用されている排便回数サブスコアを指す。
【０２５４】
「治療有効量」という用語は、処置を受ける障害の症候の１つ以上を軽減又は回復させる活性剤の量を指すために使用される。別の態様では、治療有効量は、例えば、疾患の進行の緩徐に有効となることが示される標的血清濃度を指す。有効性は、処置される状態に応じて従来のやり方で測定され得る。
【０２５５】
「６−ＴＧＮ」という略語は、６−チオグアニン（チオグアニン）ヌクレオチドを指す。
【０２５６】
「ＴＨＦ」という略語は、テトラヒドロフランを指す。
【０２５７】
本明細書で使用される場合、「Ｔｍａｘ」という用語は、単回用量又は指示回数用量の参照薬物の経口摂取後の、参照薬物のピーク血漿濃度までの時間を指す。
【０２５８】
「処置すること」、「処置」、及び「治療」等という用語は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、疾患又は障害の１つ以上の症候の軽減若しくは緩和、退行、緩徐、又は進行の休止を含む任意の臨床的に望ましい又は有益な効果をもたらす、疾患又は障害のための治療的、並びに予防的、又は抑制的対策を含むことを意味する。したがって、例えば処置という用語は、疾患又は障害の症候の発症前又は後に薬剤を投与し、それによって疾患又は障害の１つ以上の徴候を防止又は除去することを含む。別の例として、この用語は、疾患の症候に対抗するために、疾患の臨床症状後に薬剤を投与することを含む。さらに、投与が組織傷害度、又は転移の量若しくは程度のような疾患又は障害の臨床的パラメーターに影響を及ぼす、発症後及び臨床症候後の薬剤の投与が開発されており、本明細書で使用される場合、処置によって疾患が緩和されるかどうかに関係なく、「処置」又は「治療」を含む。さらに、本開示の組成物が、単独で又は別の治療剤と組み合わさって、ＪＡＫ１阻害剤組成物を使用しない状態の症候と比較して、処置を受ける障害の少なくとも１つの症候を軽減又は回復させる限り、その結果は、障害の症候のすべてが軽減されるかどうかに関係なく、根本的な障害の有効な処置とみなされるべきである。
【０２５９】
「ＴＮＦ」という略語は、腫瘍壊死因子を意味する。
【０２６０】
本明細書で使用される場合、「ｔ１／２」という用語は、単回用量又は指示回数用量の参照薬物の経口摂取後の、参照薬物の終末相半減期を指す。
【０２６１】
「ＵＣ」という略語は、潰瘍性大腸炎を指す。
【０２６２】
「ｗ／ｗ」という略語は、重量／重量を指す。
【０２６３】
ＩＩ．ＪＡＫ１関連障害及びＪＡＫ１阻害剤
一態様では、本開示は、クローン病の臨床的寛解、内視鏡的改善、及び／又は内視鏡的寛解を処置及び／又は誘導するための方法を提供する。別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を処置するため及び／又は潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導するための方法を提供する。一態様では、該方法は、ＪＡＫ１阻害剤を患者に投与することを含む。
【０２６４】
関節リウマチ（ＲＡ）及びＣＤのような自己免疫疾患のためのＪＡＫ（ヤヌス活性化キナーゼ）シグナル伝達経路を標的とすることは、これらの免疫に関する障害の病変形成における、ＪＡＫ経路を介してシグナル伝達する様々な炎症促進性サイトカインの関与によって、十分に支持されている。ＪＡＫシグナル伝達の活性化は、生存因子、サイトカイン、ケモカイン、並びに炎症性障害及び自己免疫障害に寄与する白血球細胞の輸送及び細胞増殖を容易にする他の分子の発現を惹起する。
【０２６５】
ＣＤの病変形成は、完全には理解されてはいないが、粘膜免疫系における抗炎症性サイトカインと炎症促進性サイトカインの不均衡は、ＣＤにおいて重要な役割を果たしていると考えられる。先天性粘膜免疫系由来の細胞、すなわちＴＨ１又はＴＨ１７は、過剰活性化され、インターフェロン（ＩＮＦ）−ｇ、ＴＮＦα、インターロイキンＩＬ−６、ＩＬ１ｂ、ＩＬ−１２、ＩＬ２３のような様々な炎症促進性サイトカインを分泌する。これらのサイトカインは、ＪＡＫ経路を介してシグナル伝達する。
【０２６６】
ＪＡＫは、ＪＡＫ１、２、３、及びチロシンキナーゼ２（Ｔｙｋ２）の４種のファミリーメンバーを含む。これらの細胞質チロシンキナーゼは、サイトカイン媒介性シグナルを伝達し、共通ガンマ鎖（ＣＧＣ）受容体及び糖タンパク質１３０（ｇｐ１３０）膜貫通タンパク質のような膜サイトカイン受容体と会合する。
【０２６７】
ＪＡＫ３及びＪＡＫ１は、ＣＧＣサイトカイン受容体複合体の構成成分であり、それらのいずれかの遮断は、炎症性サイトカインＩＬ−２、−４、−７、−９、−１５及び−２１によるシグナル伝達を阻害する。ＩＬ−６のようなサイトカインは、ｇｐ１３０に結合し、主にＪＡＫ１を介してそのシグナルを伝達する。ＩＬ−６受容体及び可溶性ＩＬ−６受容体の発現が、活動性ＣＤを有する患者において上昇することを考慮すると、ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）を標的化することは、有望な手法である。さらに、活動性ＣＤを有する患者における、ＩＬ−６Ｒに対するヒト化モノクローナル抗体であるトシリズマブを用いる概念研究の証拠は、有望な臨床的応答を示した。したがって、ＪＡＫ１の阻害は、ＣＤの発症に関与するＩＬ−６及び他の炎症促進性サイトカイン（すなわちＩＦＮ−ｇ）のシグナル伝達を減弱すると予測される。
【０２６８】
したがって、一態様では、本開示は、クローン病及び潰瘍性大腸炎の処置において有用な化合物を提供する。一態様では、本開示の方法において使用されるＪＡＫ１阻害剤は、化合物（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ）、又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。また、化合物（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドは、本明細書で「ウパダシチニブ」と呼ばれ、以下に示される構造を有する。
【０２６９】
【化１】
2020510016.tif 000002
【０２７０】
「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果及び遊離塩基の特性を保持し、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、又はスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、モノリンゴ酸、モノシュウ酸、モノ酒石酸のような酒石酸（例えば、（＋）若しくは（−）−酒石酸、又はそれらの混合物）、アミノ酸（例えば、（＋）若しくは（−）−アミノ酸、又はそれらの混合物）等のような有機酸との反応によって得られるような塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０２７１】
ＩＩＩ．クローン病の処置方法
一態様では、本開示は、クローン病の処置のための方法を対象とする。一態様では、本開示は、クローン病を処置するための方法、特にＪＡＫ１阻害剤を、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で患者に投与することを含む、方法を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０２７２】
一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによってクローン病の処置において使用するためのＪＡＫ１阻害剤を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０２７３】
一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによってクローン病の処置のための医薬品を調製するためのＪＡＫ１阻害剤の使用を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０２７４】
一態様では、本開示は、クローン病の臨床的寛解及び／又は内視鏡的寛解を誘導するための方法を対象とする。一態様では、本開示は、クローン病の臨床的寛解及び／又は内視鏡的寛解を誘導するための方法、特にＪＡＫ１阻害剤を、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で患者に投与することを含む、方法を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０２７５】
一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによってクローン病の臨床的寛解及び／又は内視鏡的寛解の誘導において使用するためのＪＡＫ１阻害剤を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０２７６】
一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによってクローン病の臨床的寛解及び／又は内視鏡的寛解を誘導するための医薬品を調製するためのＪＡＫ１阻害剤の使用を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０２７７】
一態様では、本開示は、クローン病の臨床的寛解及び／又は内視鏡的改善を誘導するための方法、特にＪＡＫ１阻害剤を、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で患者に投与することを含む方法を対象とする。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０２７８】
一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによってクローン病の臨床的寛解及び／又は内視鏡的改善の誘導において使用するためのＪＡＫ１阻害剤を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０２７９】
一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによってクローン病の臨床的寛解及び／又は内視鏡的改善を誘導するための医薬品を調製するためのＪＡＫ１阻害剤の使用を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０２８０】
特定の一態様では、疾患は、中程度から重症の活動性クローン病である。一態様では、本開示の文脈において、患者は、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート）、アミノサリチレート、コルチコステロイド及び／又は生物学的薬剤（例えば、ベドリズマブ、ウステキヌマブ、ナタリズマブ等）を受けていないか、又はそれらを用いて既に処置されている。一態様では、患者は、抗ＴＮＦ治療（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ等）を受けていないか、又はそれらを用いて既に処置されている。一態様では、本開示の方法の文脈において、患者は、１種、２種、３種以上のＴＮＦアンタゴニスト（本明細書において抗ＴＮＦ剤とも呼ばれる）を用いて既に処置されている。一実施形態では、患者は、ＴＮＦアンタゴニストに対して不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又は不耐性であった患者である。一態様では、本開示の方法の文脈において、患者は、１種、２種、３種以上の生物学的薬剤を用いて既に処置されている。一実施形態では、患者は、生物学的薬剤に対して不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又は不耐性であった患者である。一実施形態では、患者は、ＴＮＦアンタゴニスト、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤及び／又は生物学的薬剤に対して不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又は不耐性であった患者である。一実施形態では、患者は、中程度から重症の活動性クローン病を有している抵抗性患者である。一実施形態では、患者は、ＪＡＫ１阻害剤を用いる処置の前に、コルチコステロイドの使用を受けていないか、又は使用を停止されているかのいずれかである。
【０２８１】
クローン病のための生物学的薬剤
１）以下に定義されている通り、任意の生物学的治療に対する不十分な応答、応答の喪失、徴候及び症候の再発、若しくは不耐性を実証した。
ａ．インフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０、２及び６週目に≧５ｍｇ／ｋｇの静脈内［ＩＶ］）、
ｂ．アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン（０週目において１６０ｍｇの皮下（ＳＣ）用量１回の後に２週目においてＳＣで８０ｍｇ用量１回［又は０週目においてＳＣで８０ｍｇ用量１回の後に２週目においてＳＣで４０ｍｇ用量１回（この投与レジメンが承認されている国において）］）、
ｃ．セルトリズマブペゴルの少なくとも１つの４週間誘導レジメン（０、２及び４週目にＳＣで４００ｍｇ）、
ｄ．ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０、２及び６週目にＩＶで３００ｍｇ）、
ｅ．ナタリズマブの少なくとも１つの１２週間誘導レジメン（４週ごとにＩＶで３００ｍｇ）、
ｆ．ウステキヌマブの少なくとも１つの８週間誘導レジメン［ＳＣで２６０ｍｇ（＜５５ｋｇ）又は３９０ｍｇ（５６〜８５ｋｇ）又は５２０ｍｇ（＞８６ｋｇ）の後に８週目において９０ｍｇ］、又は
２）以前の臨床的利益に従って計画された維持投与中の症候の再発（臨床的利益があるにもかかわらず中断することは認められない）、又は
３）少なくとも１種の生物学的薬剤への不耐性の履歴（それに限定されるものではないが、輸注反応、脱髄、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、感染を含む）。
【０２８２】
クローン病についての疾患重症度は、クローン病活動指標（ＣＤＡＩ）、ＣＤのための簡略化された内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）、液状便／非常に軟らかい便の１日の平均排便回数（ＳＦ）（患者が記録した）及び／又は１日の平均腹痛回数（ＡＰ）スコア（患者が記録した）を含む様々な指標を使用して測定することができる。別段指定されない限り、本明細書に論じられるＳＦ及びＡＰスコアは、ＣＤＡＩの算出（以下で論じられる）において使用されている１日スコアの、それらのそれぞれの重み付けされていない平均を指す。健康に関するクオリティオブライフをアセスメントするための尺度には、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）が含まれる。ＩＢＤＱは、患者の炎症性腸疾患症候、一般的な健康状態、及び気分をアセスメントする、妥当性を検証された周知の３２項目の質問票であり、患者のクオリティオブライフを評価するためのツールとして使用することができる（Ｇｕｙａｔｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９８９、９６：８０４〜８１０）。ＩＢＤＱ質問票は、以下にさらに詳説される。
【０２８３】
ＣＤＡＩは、クローン病を有する患者の症候を定量化するために使用されている複合スコアである。一態様では、指標は、予め定義された重み付け係数（以下の表１を参照されたい）のための調整後に合計された８つの因子からなる。ＣＤＡＩスコアは、０〜６００の範囲である。１５０以下の指標値は、無活動疾患を伴い、１５０を超える値は、活動性疾患を伴い、４５０を超える値は、極めて重症の疾患に見られる。一態様では、本開示による方法によって処置される患者は、処置前に、中程度から重症の活動性ＣＤを示し得る２２０〜４５０のＣＤＡＩスコアを有している。
【０２８４】
【表１】
2020510016.tif 000003
【０２８５】
ＳＥＳ−ＣＤは、表２に列挙されている以下のパラメーターを使用して算出される。
【０２８６】
【表２】
2020510016.tif 000004
【０２８７】
一態様では、処置を受ける患者は、中程度から重症の活動性クローン病を有している。中程度から重症の活動性クローン病は、６以上のＳＥＳ−ＣＤ（又は回腸に限定された疾患を有する患者については、４以上のＳＥＳ−ＣＤ）によって特徴付けられる。
【０２８８】
一実施形態では、患者は、従来の治療（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤に対して不十分な応答を有していた、応答を喪失した、又は不耐性であった患者である。一実施形態では、患者は、ＴＮＦアンタゴニストに対して不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又は不耐性であった患者である。このような抗ＴＮＦ剤の例として、インフリキシマブ、アダリムマブ及びセルトリズマブペゴルが挙げられる。患者が、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがあるかどうかを決定するための基準は、以下の通り定義される。
【０２８９】
１）以下の薬剤の１つの少なくとも１つの４週間誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候
・インフリキシマブ：ＩＶで５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２週間隔てて２回の用量、
・アダリムマブ：少なくとも２週間隔てて、１６０ｍｇの皮下用量１回の後に８０ｍｇの皮下用量１回（又は８０ｍｇの皮下用量１回の後に４０ｍｇ用量１回）、
・セルトリズマブペゴル：少なくとも２回の用量を隔てて、４００ｍｇの皮下用量２回；又は
２）以前の臨床的利益に従って計画された維持投与中の症候の再発（臨床的利益があるにもかかわらず中断することは認められない）、又は
２）以前の臨床的利益に従って計画された維持投与中の症候の再発（臨床的利益があるにもかかわらず中断することは認められない）、又は
３）少なくとも１つのＴＮＦアンタゴニストへの不耐性の履歴（それに限定されるものではないが、輸注反応、脱髄、うっ血性心不全及び感染を含む）。
【０２９０】
一態様では、患者は、アミノサリチレート、免疫抑制剤、コルチコステロイド及び／又は生物学的薬剤を用いて既に処置されているか、又は現在処置を受けている患者である。
【０２９１】
一態様では、ＣＤＡＩ又は本明細書の以下の実施例に記載されている評価のいずれかを使用して、クローン病、例えば中程度から重症の活動性クローン病の処置におけるウパダシチニブの有効性をアセスメントする。
【０２９２】
本開示の文脈の一実施形態では、患者の処置、又は患者における臨床的寛解及び／若しくは内視鏡的寛解の誘導、又は患者における臨床的寛解及び／若しくは内視鏡的改善の誘導は、誘導相及び維持相を含む。誘導相では、例えば、本明細書において導入用量と呼ばれる１つ以上の用量のＪＡＫ１阻害剤は、患者に、例えば経口投与される。維持相では、例えば、本明細書において維持用量と呼ばれる第１の用量のＪＡＫ１阻害剤が患者に投与された後、例えば本明細書において維持用量とも呼ばれる少なくとも１つの追加の用量のＪＡＫ１阻害剤が投与される。維持用量は、例えば経口投与される。ＪＡＫ１阻害剤は、例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり得る。誘導相及び維持相の例は、本明細書に記載されている。
【０２９３】
一態様では、ある特定の治療結果、例えば、臨床的寛解、内視鏡的寛解、又は臨床的寛解及び内視鏡的寛解の両方（本明細書において「寛解」と呼ばれる）は、誘導相中又は誘導相の終了時に患者によって達成される。一態様では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了までに臨床的寛解を達成する。一態様では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了までに内視鏡的寛解を達成する。
【０２９４】
別の態様では、ある特定の治療結果、例えば、臨床的寛解、内視鏡的改善、又は臨床的寛解及び内視鏡的改善の両方は、誘導相中又は誘導相の終了時に患者によって達成される。一態様では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了までに臨床的寛解を達成する。一態様では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了までに内視鏡的改善を達成する。
【０２９５】
一実施形態では、誘導相は、１６週間まで（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週間まで）継続する。したがって一実施形態では、誘導相は、１６週である。別の実施形態では、誘導相は、任意選択的に、１６週間未満、例えば、２週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間又は１５週間継続する。一態様では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内に内視鏡的寛解を達成する。一態様では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内に臨床的寛解を達成する。一態様では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内に内視鏡的改善を達成する。一態様では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内に臨床的寛解を達成する。
【０２９６】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内に臨床的寛解を達成する。一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に臨床的寛解を達成する。
【０２９７】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内に、１）液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア≦１．５及びＢＬよりも悪くないこと、並びに２）１日の平均ＡＰスコア≦１．０及びベースラインよりも悪くないことの両方を達成する。臨床的寛解と関連して使用される場合、「ベースラインよりも悪くない」という句は、液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア又は１日の平均ＡＰスコアが、それぞれ、ベースライン（すなわち、処置前）の液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア又は１日の平均ＡＰスコアよりも高くないことを意味する。
【０２９８】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に、１）液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア≦１．５及びＢＬよりも悪くないこと、並びに２）１日の平均ＡＰスコア≦１．０及びベースラインよりも悪くないことの両方を達成する。臨床的寛解と関連して使用される場合、「ベースラインよりも悪くない」という句は、液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア又は１日の平均ＡＰスコアが、それぞれ、ベースライン（すなわち、処置前）の液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア又は１日の平均ＡＰスコアよりも高くないことを意味する。
【０２９９】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内に、内視鏡的寛解及び／又は内視鏡的改善を達成する。一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、内視鏡的寛解及び／又は内視鏡的改善を達成する。
【０３００】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、コルチコステロイドを用いない寛解を達成する。
【０３０１】
一部の実施形態では、誘導相中又は誘導相の終了までに（例えば、２週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間又は１６週間を含み、１６週間まで継続する）、患者は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの治療結果を達成する。
１）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、１５０未満のＣＤＡＩ、
２）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、１５０未満のＣＤＡＩ、
３）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、１５０未満のＣＤＡＩ、
４）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、ＣＤＡＩのベースラインから７０ポイント以上の減少、
５）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、ＣＤＡＩのベースラインから７０ポイント以上の減少、
６）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、ＣＤＡＩのベースラインから７０ポイント以上の減少、
７）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、臨床的寛解、
８）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、臨床的寛解、
９）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、寛解（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内の内視鏡的寛解及び１６週以内の臨床的寛解の両方）、
１０）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、寛解（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の内視鏡的寛解及び１２週以内の臨床的寛解の両方）、
１１）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、寛解（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の内視鏡的寛解及び４週以内の臨床的寛解の両方）、
１２）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、応答（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内の内視鏡的応答及び１６週以内の臨床的応答の両方）、
１３）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、応答（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の内視鏡的応答及び１２週以内の臨床的応答の両方）、
１４）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、応答（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の内視鏡的応答及び４週以内の臨床的応答の両方）、
１５）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内の、内視鏡的応答、
１６）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、内視鏡的応答、
１７）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、臨床的応答、
１８）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、臨床的応答、
１９）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、臨床的応答、
２０）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内の、臨床的応答、
２１）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、便中カルプロテクチンレベルのベースラインからの変化、
２２）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、便中カルプロテクチンレベルのベースラインからの変化、
２３）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、便中カルプロテクチンレベルのベースラインからの変化、
２４）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、ｈｓ−ＣＲＰ（高感受性Ｃ反応性タンパク質）のベースラインからの変化、
２５）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、ｈｓ−ＣＲＰ（高感受性Ｃ反応性タンパク質）のベースラインからの変化、
２６）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、ｈｓ−ＣＲＰ（高感受性Ｃ反応性タンパク質）のベースラインからの変化、
２７）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、ｈｓ−ＣＲＰ（高感受性Ｃ反応性タンパク質）のベースラインからの変化、
２８）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内の、ｈｓ−ＣＲＰ（高感受性Ｃ反応性タンパク質）のベースラインからの変化、
２９）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアのベースラインからの変化、
３０）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアのベースラインからの変化、
３１）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）スコアのベースラインからの変化、
３２）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、調節された臨床的寛解、
３３）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、強化された臨床的応答、
並びにそれらの組合せ、
３４）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与後４週以内の、ステロイドを用いない内視鏡的改善、
３５）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与後８週以内の、ステロイドを用いない内視鏡的改善、
３６）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与後１６週以内の、ステロイドを用いない内視鏡的改善、
３７）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与後４週以内の、ステロイドを用いない内視鏡的応答、
３８）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与後８週以内の、ステロイドを用いない内視鏡的応答、
３９）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与後１６週以内の、ステロイドを用いない内視鏡的応答、
４０）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与後４週以内の、ステロイドを用いない内視鏡的寛解、
４１）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与後８週以内の、ステロイドを用いない内視鏡的寛解、
４２）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与後１６週以内の、ステロイドを用いない内視鏡的寛解。
【０３０２】
一部の実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の臨床的寛解、又はウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内の内視鏡的寛解のいずれかを達成し、さらに、治療結果１）、２）、３）、４）、５）、６）、７）、８）、９）、１０）、１１）、１２）、１３）、１４）、１５）、１６）、１７）、１８）、１９）、２０）、２１）、２２）、２３）、２４）、２５）、２６）、２７）、２８）、２９）及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果の任意の組合せを達成する。このような一実施形態では、誘導相は、１６週である。
【０３０３】
一実施形態では、誘導相は、１２週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の臨床的寛解、又はウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の内視鏡的寛解のいずれかを達成し、さらに、治療結果２）、３）、５）、６）、７）、８）、１０）、１１）、１３）、１４）、１５）、１６）、１８）、１９）、２０）、２２）、２３）、２５）、２６）、２８）、２９）及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果の任意の組合せを達成し、ここで治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。
【０３０４】
一実施形態では、誘導相は、４週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の臨床的寛解、又はウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の内視鏡的寛解のいずれかを達成し、さらに、治療結果３）、６）、８）、１１）、１４）、１６）、１９）、２０）、２３）、２６）、２９）及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果の任意の組合せを達成し、ここで治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に達成される。
【０３０５】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内に臨床的寛解を達成し、かつ／又はウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内に内視鏡的改善を達成し、さらに、治療結果１）、２）、３）、４）、５）、６）、７）、８）、９）、１０）、１１）、１２）、１３）、１４）、１５）、１６）、１７）、１８）、１９）、２０）、２１）、２２）、２３）、２４）、２５）、２６）、２７）、２８）、２９）及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果の任意の組合せを達成する。このような一実施形態では、誘導相は、１６週である。
【０３０６】
一実施形態では、誘導相は、１２週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に臨床的寛解を達成し、かつ／又はウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に内視鏡的改善を達成し、さらに、治療結果２）、３）、５）、６）、７）、８）、１０）、１１）、１３）、１４）、１５）、１６）、１８）、１９）、２０）、２２）、２３）、２５）、２６）、２８）、２９）及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果の任意の組合せを達成し、ここで治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。
【０３０７】
一実施形態では、誘導相は、１６週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内に臨床的寛解を達成し、かつ／又はウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内に内視鏡的改善を達成し、さらに、治療結果１）、２）、３）、４）、５）、６）、７）、８）、９）、１０）、１１）、１２）、１３）、１４）、１５）、１６）、１７）、１８）、１９）、２０）、２１）、２２）、２３）、２４）、２５）、２６）、２７）、２８）、２９）及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果の任意の組合せを達成し、ここで治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内に達成される。
【０３０８】
一実施形態では、誘導相は、４週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に臨床的寛解を達成し、かつ／又はウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に内視鏡的改善を達成し、さらに、治療結果３）、６）、８）、１１）、１４）、１６）、１９）、２０）、２３）、２６）、２９）及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果の任意の組合せを達成し、ここで治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に達成される。
【０３０９】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内、１２週又は１６週以内に臨床的寛解を達成し、かつ／又はウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内、１２週以内又は１６週以内に内視鏡的改善を達成し、さらに、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、１５０未満のＣＤＡＩ；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、１５０未満のＣＤＡＩ；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、１５０未満のＣＤＡＩ；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内の、臨床的応答；及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果を達成する。このような一実施形態では、誘導相は、１６週であり、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は４週以内又は２週以内の、１５０未満のＣＤＡＩ；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は４週以内の内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は４週以内又は２週以内の、臨床的応答；及びそれらの組合せからなる群から選択される。このような一実施形態では、誘導相は、１２週であり、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、１５０未満のＣＤＡＩ；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、臨床的応答；及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【０３１０】
一実施形態では、追加の治療結果は、さらに、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の臨床的寛解であり得、ここで、患者は、ベースラインにおいて２．５以上の液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア及び２．０以上の１日の平均ＡＰスコアを有している。一実施形態では、患者が、ベースラインにおいてコルチコステロイドを摂取していたが、ＪＡＫ１阻害剤を用いる処置中にコルチコステロイドの使用を中断した患者である場合、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、１５０未満のＣＤＡＩスコア；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内の、内視鏡的寛解、及びウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、臨床的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、臨床的寛解；及びウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内の、内視鏡的寛解；並びにそれらの組合せからなる群から選択され得る。一実施形態では、患者が単独回腸クローン病を有する場合、追加の治療結果は、さらに、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の寛解であり得る。一態様では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了までに、１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成する。
【０３１１】
一態様では、患者は、パダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、臨床的寛解（すなわち、１日の平均ＳＦスコア≦２．８及びベースラインを超えないこと、並びに１日の平均ＡＰスコア≦１．０及びベースラインを超えないこと）、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内、６週以内、１２週以内又は１６週以内の、内視鏡的改善（すなわち、ベースラインから５０％を超える減少となるＳＥＳ−ＣＤスコア、又はＳＥＳ−ＣＤスコアのベースラインから少なくとも２ポイントの減少、又は内視鏡的寛解）、及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果を達成し得る。
【０３１２】
一態様では、患者は、ＣＤＡＩスコアのベースラインから７０以上の減少、及びＣＤＡＩスコアのベースラインから１００以上の減少からなる群から選択される追加の治療結果を達成し得る。一実施形態では、誘導相は、１６週であり、ＣＤＡＩの減少は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内に生じる。一実施形態では、誘導相は、１２週であり、ＣＤＡＩの減少は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に生じる。
【０３１３】
特定の一実施形態では、誘導相は、１６週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、臨床的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内、６週以内、１２週以内又は１６週以内の、内視鏡的改善（すなわち、ベースラインから５０％を超える減少となるＳＥＳ−ＣＤスコア、又はＳＥＳ−ＣＤスコアのベースラインから少なくとも２ポイントの減少、又は内視鏡的寛解）、及びそれらの組合せを達成する。別の実施形態では、誘導相は、１２週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、臨床的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、内視鏡的改善；又はそれらの組合せを達成する。
【０３１４】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を、少なくとも５２週間投与される。ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与は、誘導相（例えば、１６週までの誘導相）及び追加の週（例えば、３６週以上）の維持相（以下で論じられる）を含み得る。他の実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与は、より短い誘導相（例えば、２週まで、４週、６週、８週、１０週、１２週まで等）及びより長い維持相（例えば、１２週の誘導相及び４０週以上の維持相）を含み得る。このような一部の実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、臨床的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、内視鏡的改善；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、内視鏡的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、１５０未満のＣＤＡＩ；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、ＣＤＡＩのベースラインから７０ポイント以上の減少；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、便中カルプロテクチンレベルのベースラインからの変化；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、ｈｓ−ＣＲＰのベースラインからの変化；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、ＩＢＤＱスコアのベースラインからの変化；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、腸管外症状（ＥＩＭＳ）のベースラインからの変化；及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの治療結果を達成し得る。
【０３１５】
一部の実施形態では、患者が、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を少なくとも５２週間投与される場合、患者が、ベースラインにおいてコルチコステロイドを摂取していたが、ＪＡＫ１阻害剤を用いる処置中にコルチコステロイドの使用を中断した患者である場合、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、１５０未満のＣＤＡＩ；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、臨床的寛解；及びウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、内視鏡的寛解；並びにそれらの組合せからなる群から選択され得る。一実施形態では、患者が単独回腸クローン病を有する場合、追加の治療結果は、さらに、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の寛解であり得る。
【０３１６】
本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、臨床的寛解、内視鏡的改善、内視鏡的寛解、内視鏡的応答、臨床的応答、ＣＤＡＩ、液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア、１日の平均ＡＰスコア、便中カルプロテクチンレベル、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＢＤＱスコア及びそれらの組合せからなる群から選択される治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、臨床的寛解について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、内視鏡的改善について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、内視鏡的寛解について評価される。
【０３１７】
一実施形態では、患者は、誘導相中に、少なくとも１４の用量、少なくとも２８の用量、少なくとも４２の用量、少なくとも７０の用量、又は少なくとも８４の用量、又は少なくとも１１２の用量、又は少なくとも１４０の用量、又は少なくとも１６８の用量、又は少なくとも２２４の用量、又は７０の用量、又は８４の用量、又は１１２の用量、又は１４０の用量、又は１６８の用量、又は２２４の用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を投与される。
【０３１８】
一態様では、ある特定の治療結果は、維持相中に患者によって維持される。維持相は、無期限に継続され得る。一実施形態では、維持相は、少なくとも３７週、少なくとも３８週、少なくとも３９週、少なくとも４０週、少なくとも４１週、少なくとも４２週、少なくとも４３週、少なくとも４４週、少なくとも４５週、少なくとも４６週、少なくとも４７週、又は少なくとも４８週を含み、少なくとも３６週である。一実施形態では、維持相は、追加の少なくとも４０週である。一実施形態では、維持相中に患者によって維持される治療結果は、臨床的寛解、内視鏡的寛解及びそれらの組合せからなる群から選択される。一実施形態では、維持相中に患者によって維持される治療結果は、臨床的応答、内視鏡的改善及びそれらの組合せからなる群から選択される。一態様では、患者は、維持相中に１５０未満のＣＤＡＩスコアを維持する。一態様では、患者は、患者のベースラインＳＥＳ−ＣＤに対して５０％を超える減少となるＳＥＳ−ＣＤを維持する。一実施形態では、患者は、患者のベースラインＳＥＳ−ＣＤに対して少なくとも２ポイントの減少となるＳＥＳ−ＣＤを維持する。一実施形態では、維持相中に患者によって維持される治療結果は、臨床的応答である。一実施形態では、維持相中に患者によって維持される治療結果は、内視鏡的寛解である。
【０３１９】
本開示の方法における一実施形態では、患者は、維持相中に臨床的寛解について評価される。一実施形態では、患者は、維持相中に内視鏡的改善について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、維持相中に内視鏡的寛解について評価される。
【０３２０】
一実施形態では、本開示は、炎症性疾患を処置するための、一態様ではクローン病を処置するための方法であって、（ａ）ある用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を、患者に０週目及びその後１日１回（ＱＤ）、１６週間投与することを含み、該用量がＱＤで４５ｍｇである、方法を提供する。一実施形態では、該方法は、さらに、（ｂ）追加の用量を、患者に１日１回投与し、その後、追加の少なくとも３６週間投与することを含み、該用量は、ＱＤで１５ｍｇ又は３０ｍｇである。一実施形態では、用量は、経口投与される。
【０３２１】
一実施形態では、１２週目（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週目）に、患者は、臨床的寛解（液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア≦２．８及びベースラインよりも悪くないこと、並びに１日の平均ＡＰスコア≦１．０及びベースラインよりも悪くないこと）及び／又は内視鏡的寛解（ＳＥＳ−ＣＤ≦４（又は単独回腸ＣＤを有する患者についてはＳＥＳ−ＣＤ≦２）及びＢＬに対してＳＥＳ−ＣＤの少なくとも２ポイントの減少及びＳＥＳ−ＣＤを算出するために使用された任意の個々の変数においてサブスコア＞１なし）について評価される。一実施形態では、１６週目（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週目）に、患者は、臨床的寛解、及び／又は内視鏡的寛解について評価される。
【０３２２】
一実施形態では、４週目（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週目）に、患者は、臨床的寛解（液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア≦２．８及びベースラインよりも悪くないこと、並びに１日の平均ＡＰスコア≦１．０及びベースラインよりも悪くないこと）及び／又は内視鏡的寛解（ＳＥＳ−ＣＤ≦４（又は単独回腸ＣＤを有する患者についてはＳＥＳ−ＣＤ≦２）及びＢＬに対してＳＥＳ−ＣＤの少なくとも２ポイントの減少及びＳＥＳ−ＣＤを算出するために使用された任意の個々の変数においてサブスコア＞１なし）について評価される。
【０３２３】
一実施形態では、１６週目（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週目）に、患者は、例えば、臨床的寛解（液状便／非常に軟らかい便の１日の平均ＳＦスコア≦２．８及びベースラインよりも悪くないこと、並びに１日の平均ＡＰスコア≦１．０及びベースラインよりも悪くないこと）及び内視鏡的寛解（ＳＥＳ−ＣＤ≦４（又は単独回腸ＣＤを有する患者についてはＳＥＳ−ＣＤ≦２）及びＢＬに対してＳＥＳ−ＣＤの少なくとも２ポイントの減少及びＳＥＳ−ＣＤを算出するために使用された任意の個々の変数においてサブスコア＞１なし）に達するものと定義されている寛解について評価される。
【０３２４】
一実施形態では、１２週目（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週目）に、患者は、臨床的寛解及び／又は内視鏡的改善について評価される。一実施形態では、１６週目（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週目）に、患者は、臨床的寛解及び／又は内視鏡的改善について評価される。
【０３２５】
一実施形態では、４週目（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週目）に、患者は、臨床的寛解及び／又は内視鏡的改善について評価される。一実施形態では、２週目（すなわち、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週目）に、患者は、臨床的寛解及び／又は内視鏡的改善について評価される。
【０３２６】
一実施形態では、本開示は、クローン病を処置するための方法であって、（ａ）ある用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を、０週目及びその後１日１回、患者に経口経路を介して投与すること含み、ＪＡＫ１阻害剤の該用量が、ＱＤで１５ｍｇ、３０ｍｇ若しくは４５ｍｇ、又はその任意の組合せを含む、方法を提供する。
【０３２７】
一実施形態では、本開示は、クローン病を処置するための方法であって、１５ｍｇ〜４５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本開示は、クローン病を処置するための方法であって、ＱＤで１５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を患者に経口投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本開示は、クローン病を処置するための方法であって、ＱＤで３０ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を患者に経口投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本開示は、クローン病を処置するための方法であって、ＱＤで４５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を患者に経口投与することを含む、方法を提供する。このような任意の実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり得る。このような任意の実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、１日１回の調節放出製剤における阻害剤であり得る。このような任意の実施形態では、患者は、処置前に、中程度から重症の活動性クローン病を有している場合がある。
【０３２８】
一実施形態では、本開示によるＪＡＫ１阻害剤の投与は、本明細書の以下の実施例又は図１にさらに記載されている。
【０３２９】
一実施形態では、本開示は、クローン病を処置するための方法であって、ａ）少なくとも１つの導入用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を、患者に投与することを含み、前記導入用量が、４５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む、方法を提供する。一態様では、導入用量は、経口投与される。一態様では、導入用量は、ＱＤ投与される。一態様では、導入用量は、１２週間投与される。一態様では、導入用量は、１６週間投与される。一実施形態では、導入用量は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間又は１５週間を含み、１６週間まで投与される。
【０３３０】
一実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される４５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。
【０３３１】
一実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０３３２】
一実施形態では、導入用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０３３３】
一実施形態では、該方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を患者に投与し、ｃ）その後、少なくとも１つの追加の維持用量を、患者に１日１回投与することを含む。
【０３３４】
一実施形態では、第１の維持用量は、１５ｍｇ〜３０ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。一態様では、第１の維持用量は、１５ｍｇ又は３０ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。一態様では、第１の維持用量は、導入用量よりも少ない。一態様では、第１の維持用量は、ＱＤ投与される。一態様では、第１の維持用量は、１５ｍｇである。一態様では、第１の維持用量は、３０ｍｇである。一態様では、第１の維持用量は、経口投与される。一態様では、第１の維持用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０３３５】
一態様では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１５ｍｇ〜３０ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。一態様では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１５ｍｇ又は３０ｍｇを含む。一態様では、少なくとも１つの追加の維持用量は、経口投与される。一態様では、少なくとも１つの追加の維持用量は、ＱＤ投与される。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、ＱＤ投与される１５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、ＱＤ投与される３０ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。一態様では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０３３６】
上述の実施形態のいずれかでは、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり得る。
【０３３７】
上述の実施形態のいずれかの一態様では、患者は、１５０未満のＣＤＡＩスコアを維持する。
【０３３８】
上述の実施形態のいずれかの一態様では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたか、又は不耐性を経験した患者である。上述の実施形態のいずれかの一態様では、患者は、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたか、又は不耐性を経験した患者である。上述の実施形態のいずれかの一態様では、患者は、抵抗性患者である。
【０３３９】
上述の実施形態のいずれかの一態様では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない患者である。
【０３４０】
上述の実施形態のいずれかの一態様では、患者は、処置又は導入用量の投与の前に、中程度から重症の活動性クローン病を有していた患者である。
【０３４１】
一実施形態では、本開示は、さらに、患者のクローン病の臨床的寛解を誘導するための方法であって、ａ）前述されている又は本明細書に記載されている通り、少なくとも１つの導入用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、導入用量は、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。一実施形態では、導入用量は、０週目及びその後１日１回（ＱＤ）、１６週間まで（例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間又は１６週間）投与され、該用量は、ＱＤで４５ｍｇである。一実施形態では、該方法は、さらに、クローン病の臨床的寛解を維持することを含み、前記方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量の前記ＪＡＫ１阻害剤を患者に投与し、ｃ）前述されている又は本明細書に記載されている通り、少なくとも１つの追加の維持用量を患者に投与することをさらに含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも４５週間、少なくとも４６週間、少なくとも４７週間又は少なくとも４８週間を含み、追加の少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、追加の少なくとも４０週間、１日１回投与される。一実施形態では、維持用量は、ＱＤで１５ｍｇ又は３０ｍｇである。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、経口投与される。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、２２０〜４５０のＣＤＡＩスコアを有している。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、中程度から重症の活動性クローン病を有している。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがあるか、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、臨床的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内に達成される。一実施形態では、臨床的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。一実施形態では、臨床的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に達成される。一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成する。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０３４２】
一実施形態では、本開示は、クローン病の内視鏡的寛解を誘導するための方法であって、（ａ）少なくとも１つの導入用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を、患者に投与することを含み、該導入用量が、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む、方法を提供する。一実施形態では、導入用量は、０週目及びその後１日１回（ＱＤ）、１６週間まで（例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間又は１６週間）投与され、該用量は、ＱＤで４５ｍｇである。一実施形態では、該方法は、さらに、クローン病の内視鏡的寛解を維持することを含み、前記方法は、さらに、（ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与し、（ｃ）その後、少なくとも１つの追加の維持用量を１日１回投与することを含む。一実施形態では、追加の維持用量は、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも４５週間、少なくとも４６週間、少なくとも４７週間又は少なくとも４８週間を含み、追加の少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、追加の少なくとも４０週間、１日１回投与される。一実施形態では、維持用量は、ＱＤで１５ｍｇ又は３０ｍｇである。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、経口投与される。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、２２０〜４５０のＣＤＡＩスコアを有している。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、中程度から重症の活動性クローン病を有している。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがあるか、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗ＴＮＦ剤及び／又は生物学的薬剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、内視鏡的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内に達成される。一実施形態では、内視鏡的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に達成される。一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成する。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０３４３】
一実施形態では、本開示は、さらに、患者のクローン病の内視鏡的改善を誘導するための方法であって、ａ）前述されている又は本明細書に記載されている通り、少なくとも１つの導入用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、導入用量は、４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。一実施形態では、導入用量は、０週目及びその後１日１回（ＱＤ）、１６週間まで（例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、又は１６週間）投与され、該用量は、ＱＤで４５ｍｇである。一実施形態では、該方法は、さらに、クローン病の内視鏡的改善を維持することを含み、前記方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量の前記ＪＡＫ１阻害剤を患者に投与し、ｃ）前述されている又は本明細書に記載されている通り、少なくとも１つの追加の維持用量を患者に投与することを含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも４５週間、少なくとも４６週間、少なくとも４７週間、又は少なくとも４８週間を含み、追加の少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、追加の少なくとも４０週間、１日１回投与される。一実施形態では、維持用量は、ＱＤで１５ｍｇ又は３０ｍｇである。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、経口投与される。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、２２０〜４５０のＣＤＡＩスコアを有している。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、中程度から重症の活動性クローン病を有している。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがあるか、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、内視鏡的改善は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内に達成される。一実施形態では、内視鏡的改善は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。一実施形態では、内視鏡的改善は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に達成される。一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成する。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０３４４】
一実施形態では、本開示は、さらに、患者のクローン病の臨床的寛解を維持する方法であって、１５ｍｇ又は３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも４５週間、少なくとも４６週間、少なくとも４７週間、又は少なくとも４８週間を含み、少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、経口投与される。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、患者は、抵抗性患者である。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、１日１回の調節放出製剤である。
【０３４５】
一実施形態では、本開示は、さらに、患者のクローン病の内視鏡的改善を維持する方法であって、１５ｍｇ又は３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも４５週間、少なくとも４６週間、少なくとも４７週間、又は少なくとも４８週間を含み、少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、経口投与される。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、患者は、抵抗性患者である。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、１日１回の調節放出製剤である。
【０３４６】
一実施形態では、本開示は、さらに、患者のクローン病の内視鏡的寛解を維持する方法であって、１５ｍｇ又は３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも４５週間、少なくとも４６週間、少なくとも４７週間、又は少なくとも４８週間を含み、少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、経口投与される。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、患者は、抵抗性患者である。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、１日１回の調節放出製剤である。
【０３４７】
一実施形態では、本開示は、さらに、患者のクローン病の寛解を維持する方法であって、１５ｍｇ又は３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも４５週間、少なくとも４６週間、少なくとも４７週間、又は少なくとも４８週間を含み、少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、経口投与される。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがあるか、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、患者は、抵抗性患者である。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩形態は、１日１回の調節放出製剤における塩形態である。
【０３４８】
一態様では、本明細書に開示される方法のための導入用量は、表３に記載されている投与レジメンで、１２週間投与される。一態様では、導入用量は、表３に記載されている投与レジメンで、１６週間投与される。一態様では、維持用量は、表３に記載されている投与レジメンで、３６週間以上投与される。一態様では、本明細書に開示される方法のための導入用量は、表３に記載されている投与レジメンで、１６週間投与され、維持用量は、３６週間投与される。
【０３４９】
【表３】
2020510016.tif 000005
【０３５０】
一態様では、本明細書に開示される方法のための導入用量は、表４に記載されている投与レジメンで、２週間投与される。一態様では、本明細書に開示される方法のための導入用量は、表４に記載されている投与レジメンで、４週間投与される。一態様では、本明細書に開示される方法のための導入用量は、表４に記載されている投与レジメンで、１２週間投与される。一態様では、導入用量は、表４に記載されている投与レジメンで、１６週間投与される。一態様では、維持用量は、表４に記載されている投与レジメンで、３６週間以上投与される。一態様では、本明細書に開示される方法のための導入用量は、表４に記載されている投与レジメンで、２週間投与され、維持用量は、３６週間又は４０週間投与される。一態様では、本明細書に開示される方法のための導入用量は、表４に記載されている投与レジメンで、４週間投与され、維持用量は、３６週間又は４０週間投与される。一態様では、本明細書に開示される方法のための導入用量は、表４に記載されている投与レジメンで、１２週間投与され、維持用量は、３６週間又は４０週間投与される。一態様では、本明細書に開示される方法のための導入用量は、表４に記載されている投与レジメンで、１６週間投与され、維持用量は、３６週間又は４０週間投与される。
【０３５１】
【表４】
2020510016.tif 000006
【０３５２】
特定の一実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり、維持用量、及びその後投与される任意の追加の維持用量は、ＱＤ投与される３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。別の実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり、維持用量、及びその後投与される任意の追加の維持用量は、ＱＤ投与される１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。一実施形態では、維持用量及び導入用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０３５３】
ＩＶ．潰瘍性大腸炎の処置方法
一態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎の処置のための方法を対象とする。一態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を処置するための方法、特に、ＪＡＫ１阻害剤をある特定の量及び／又はある特定の間隔で患者に投与することを含む、方法を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０３５４】
一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによって潰瘍性大腸炎の処置において使用するためのＪＡＫ１阻害剤を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０３５５】
一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによって潰瘍性大腸炎の処置のための医薬品を調製するためのＪＡＫ１阻害剤の使用を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０３５６】
一態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎の臨床的寛解及び／又は内視鏡的寛解を誘導するための方法を対象とする。一態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎の臨床的寛解及び／又は内視鏡的寛解を誘導するための方法、特に、本明細書に記載されている通り、ＪＡＫ１阻害剤をある特定の量及び／又はある特定の間隔で患者に投与することを含む、方法を提供する。一態様では、本開示は、さらに、臨床的寛解を誘導するための方法であって、患者が、ＪＡＫ１阻害剤の投与後４８週目に、ＳＦスコア≦１、０のＲＢＳ、及び内視鏡検査スコア≦１を有する、方法を対象とする。一態様では、患者は、ＪＡＫ１阻害剤の投与後８週目に、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２に加えて、１５０ｍｇ／ｋｇ未満の便中カルプロテクチンに従って、臨床的寛解を達成する。一態様では、患者は、ＪＡＫ１阻害剤の投与後８週目に、ＩＢＤＱのベースラインからの上昇≧１６を有する。一態様では、患者は、ＪＡＫ１阻害剤の投与後８週目に、ＲＢＳ≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１を有する。一態様では、患者は、ＪＡＫ１阻害剤の投与後８週目に、ＳＦサブスコア≦１を有する。一態様では、患者は、８週目に０のＲＢＳを達成する。一態様では、患者は、ＪＡＫ１阻害剤の投与後８週目に、１５０ｍｇ／ｋｇ未満の便中カルプロテクチンを達成する。一態様では、患者は、ＪＡＫ１阻害剤の投与後８週目に、組織学的改善を達成する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０３５７】
一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによって潰瘍性大腸炎の臨床的寛解の誘導において使用するためのＪＡＫ１阻害剤を提供する。一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによって潰瘍性大腸炎の臨床的寛解及び／又は臨床的応答及び／又は内視鏡的改善及び／又は内視鏡的寛解の誘導において使用するためのＪＡＫ１阻害剤を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０３５８】
一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによって潰瘍性大腸炎の臨床的寛解を誘導するための医薬品を調製するためのＪＡＫ１阻害剤の使用を提供する。一態様では、本開示は、本明細書に記載されている通り、ある特定の量及び／又はある特定の間隔で投与することによって潰瘍性大腸炎の臨床的寛解及び／又は臨床的応答及び／又は内視鏡的改善及び／又は内視鏡的寛解を誘導するための医薬品を調製するためのＪＡＫ１阻害剤の使用を提供する。一態様では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０３５９】
特定の一態様では、疾患は、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎である。一態様では、本開示の文脈において、患者は、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート）、アミノサリチレート、コルチコステロイド及び／又は生物学的薬剤（例えば、ベドリズマブ、ウステキヌマブ、ナタリズマブ等）を受けておらず、又はそれらを用いて既に処置された。一態様では、患者は、抗ＴＮＦ治療（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ等）を受けておらず、又はそれらを用いて既に処置された。本発明の方法の文脈の一態様では、患者は、１種、２種、３種以上のＴＮＦアンタゴニスト（本明細書において抗ＴＮＦ剤とも呼ばれる）を用いて既に処置された。一実施形態では、患者は、ＴＮＦアンタゴニストに対して不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又は不耐性であった患者である。本発明の方法の文脈の一態様では、患者は、１種、２種、３種以上の生物学的薬剤を用いて既に処置された。一実施形態では、患者は、生物学的薬剤に対して不十分な応答を有していた、応答を喪失した、又は不耐性であった患者である。一実施形態では、患者は、ＴＮＦアンタゴニスト、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤及び／又は生物学的薬剤に対して不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又は不耐性であった患者である。一実施形態では、患者は、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する抵抗性患者である。一実施形態では、患者は、ＪＡＫ１阻害剤を用いる処置の前に、コルチコステロイドの使用を受けておらず、又は使用を停止されているかのいずれかである。
【０３６０】
潰瘍性大腸炎の疾患重症度は、潰瘍性大腸炎の活動のアセスメントのためのメイヨースコアシステム（「完全メイヨー」）、適合メイヨースコア（完全メイヨーの排便回数サブスコア、直腸出血サブスコア及び内視鏡検査サブスコアからなる）、潰瘍性大腸炎の重症度の内視鏡的指標（ＵＣＥＩＳ）スコアシステム、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）、潰瘍性大腸炎の労働生産性及び活動障害質問票（バージョン２．０）（ＷＰＡＩ：ＵＣ）、欧州クオリティオブライフ５項目５レベル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ  ５  Ｌｅｖｅｌｓ）（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）、簡易形態３６項目（Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６  Ｉｔｅｍ）（ＳＦ−３６）健康調査（バージョン２）、慢性疾病治療倦怠感の機能的アセスメント（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）、潰瘍性大腸炎の症候質問票（ＵＣ−ＳＱ）、並びに患者による全般的な変化の印象（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）（ＰＧＩＣ）を含む様々な指標を使用して測定され得る。
【０３６１】
以下に示される潰瘍性大腸炎の活動のアセスメントのためのメイヨースコアシステムは、以下のサブスコア：排便回数サブスコア、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）、内視鏡検査サブスコア、及び医師の全般的アセスメントサブスコアの複合である。
【０３６２】
【表５】
2020510016.tif 000007
【０３６３】
ＩＢＤＱは、患者の炎症性腸疾患症候、一般福祉、及び気分をアセスメントする、妥当性を検証された周知の３２項目の質問票であり、患者のクオリティオブライフを評価するためのツールとして使用され得る（Ｇｕｙａｔｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９８９、９６：８０４〜８１０頁）。ＩＢＤＱ質問及び答えの選択肢は、以下の表６に記載されている。
【０３６４】
【表６】
2020510016.tif 000008
2020510016.tif 000009
2020510016.tif 000010
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2020510016.tif 000012
【０３６５】
潰瘍性大腸炎（ＷＰＡＩ：ＵＣ）及びクローン病（ＷＰＡＩ：ＣＤ）の労働生産性及び活動障害質問票は、労働生産性の喪失及び１日の活動の障害に対するその状態の影響をアセスメントする。ＷＰＡＩ：ＵＣは、状態に関する問題に起因して、過去７日間の労働を欠勤した時間として測定された長期欠勤（労働時間の欠損）の４つの領域を包含する６項目を有する。スコアは、ＷＰＡＩ：ＵＣ又はＷＰＡＩ：ＣＤスコア化アルゴリズム；労働時の生産性に対するその状態の影響（すなわち、労働量若しくは労働の種類の減少、又は正常時ほど集中できないこと）として測定された疾病就業（労働時の障害／勤務中の有効性の低下）に従って、実際に労働した時間に合わせて調整される障害パーセンテージとして表される。応答は、０〜１０のリッカート尺度（ここで、０＝労働に対するＵＣ又はＣＤの作用はなく、１０＝労働時のＵＣ又はＣＤの重症の影響）、状態に起因して失われた時間、すなわち長期欠勤及び障害を伴って労働した時間、すなわち労働した時間数及び疾病就業の積の合計として測定された生産性喪失（全体的労働障害）、並びに疾病就業と同じやり方で記録され、スコア化された活動障害（すなわち、家事、掃除、買物、旅行、研究のような、賃金労働以外の活動）で記録される。数値が高いほど、障害が大きく、生産性が低いことを示す。ＷＰＡＩ：ＵＣ／ＷＰＡＩ：ＣＤ質問及び答えの選択肢は、表７に記載されている。
【０３６６】
【表７】
2020510016.tif 000013
【０３６７】
欧州クオリティオブライフ５項目５水準（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）は、健康に関するクオリティオブライフを説明し評価するための、標準化された非疾患特異的な手段である。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、移動の程度、身の回りの管理、普段の活動、痛み／不快感、及び不安／ふさぎ込みの５項目からなる。各項目は、問題はない、少し問題がある、中程度の問題がある、かなり問題がある、又は活動ができないの５つのレベルを有する。これは、視覚評価法（ＶＡＳ：Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ）も含有している。対象は、項目ごとに現在の機能又は経験レベルを説明するレベルを示すよう求められる。健康状態の尺度として、記述プロファイルが提供され、それを使用して、健康状態の単一指標値（ここで、完全な健康は１に等しく、死亡は０に等しい）を作製することができる。ＶＡＳは、０〜１００の健康状態のスコアを有する２０ｃｍの縦線に沿って、対象の健康についての自身のアセスメントを記録する。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問及び答えの選択肢は、表８に記載されている。
【０３６８】
【表８】
2020510016.tif 000014
【０３６９】
ＳＦ−３６質問票は、３６項目を含む自己管理多領域尺度である。身体機能（ＰＦ）、日常役割機能（身体）（ＲＰ）、体の痛み（ＢＰ）、全体的健康感（ＧＨ）、活力（ＶＴ）、社会生活機能（ＳＦ）、日常役割機能（情動）（ＲＥ）及び心の健康（ＭＨ）の８つの下位尺度により、様々な機能を包含する。スコア付けによって、身体構成成分スコア、精神構成成分概要スコア、及び下位尺度スコアを得る。スコアが高いほど、良好なアウトカムを表す。ＳＦ−３６によって測定された概念は、いかなる年齢、疾患、又は処置群にも特異的でなく、様々な疾患の相対的負担及び様々な処置の利益を比較することができる。ＳＦ−３６質問及び答えの選択肢は、以下の表９に示される。
【０３７０】
【表９】
2020510016.tif 000015
2020510016.tif 000016
2020510016.tif 000017
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【０３７１】
慢性疾病治療の機能的アセスメント（ＦＡＣＩＴ）系は、がん及び他の慢性疾病の管理を標的としたクオリティオブライフ（ＱＯＬ）質問票の収集である。ＦＡＣＩＴ倦怠感（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）質問票は、貧血に伴う倦怠感をアセスメントするために開発された。この質問票は、倦怠感に関する１３の質問からなる。ＦＡＣＩＴ倦怠感質問票の１３項目への応答は、それぞれ、４ポイントのリッカート尺度で測定される。答えに対する応答は、以下の通りである。（ｉ）まったくだるくない：０ポイント、（ｉｉ）わずかにだるい：１ポイント、（ｉｉｉ）少しだるい：２ポイント、（ｉｖ）かなりだるい：３ポイント、及び（ｖ）非常にだるい：４ポイント。したがって、合計スコアは、０〜５２になる。高いスコアは、倦怠感が少ないことを表す。ＦＡＣＩＴ−Ｆ質問及び答えの選択肢は、以下の表１０に示される。
【０３７２】
【表１０】
2020510016.tif 000019
【０３７３】
潰瘍性大腸炎症候質問票（ＵＣ−ＳＱ）は、リッカート型１７項目から構成されたＵＣに特異的な手段である。ＵＣ−ＳＱは、患者の睡眠への影響と共に、頻繁な便通、腹部不快感、悪心、食欲喪失、痛み、及び貧血のようなＵＣに関する胃腸管及び非胃腸管症候をアセスメントするために開発された。各質問は、過去１週間（すなわち、７日間）の間に患者がどのように感じたかに基づいて、（ｉ）まったくない：０ポイント、（ｉｉ）わずかにある：１ポイント、（ｉｉｉ）少しある：２ポイント、（ｉｖ）かなりある：３ポイント、及び（ｖ）非常にある：４ポイントのようなリッカート型選択肢を使用して答えることができる。全スコアの範囲は、０〜６８で変わり得、スコアが低いほど改善されていることを示す。ＵＣ−ＳＱ質問及び答えの選択肢は、以下の表１１に示される。
【０３７４】
【表１１】
2020510016.tif 000020
【０３７５】
患者による全般的な変化の印象（ＰＧＩＣ）は、潰瘍性大腸炎による全体的な症候の変化をアセスメントする、自己管理手段である。ＰＧＩＣは１項目であり、それにより、患者は、処置開始以来の全体的な改善を評定するように求められる。患者は、「潰瘍性大腸炎による全体的な症候の変化を、処置を開始する前と比較してどのように評定しますか」という質問を求められ、自身の変化について、「非常に改善された」、「かなり改善された」、「最小限に改善された」、「変化なし」、「最小限に悪化した」、「かなり悪化した」及び「非常に悪化した」と評定する。
【０３７６】
一態様では、処置を受ける患者は、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有している。中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎は、５〜９ポイントの適合メイヨースコア及び２〜３の内視鏡検査サブスコアによって特徴付けられる。
【０３７７】
一実施形態では、患者は、従来の治療（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤に対して不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又は不耐性であった患者である。一実施形態では、患者は、生物学的治療に対して不十分な応答を有していたか、応答を喪失したか、又は不耐性であった患者である。このような生物学的治療の例として、インフリキシマブ、アダリムマブ、ベドリズマブ、ゴリムマブ、ウステキヌマブ及びセルトリズマブペゴルが挙げられる。患者が、コルチコステロイド、免疫抑制剤及び／又は生物学的治療を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、応答を喪失した、又は不耐性を経験したことがあるかどうかを決定するための基準は、以下に定義されている。
【０３７８】
コルチコステロイド
１）経口で３〜４週間若しくは静脈内で１週間、プレドニゾン≧４０ｍｇ／日当量を含む少なくとも１つの誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候、又は
２）活動性疾患の再発なしに、経口で１日にプレドニゾン１０ｍｇ当量未満にコルチコステロイドを漸減することができない、又は
３）コルチコステロイドへの不耐性の履歴（それに限定されるものではないが、クッシング症候群、骨減少症／骨粗鬆症、高血糖症、不眠症、感染を含む）。
【０３７９】
免疫抑制剤
１）経口アザチオプリン（≧１．５ｍｇ／ｋｇ／日；日本及び中国の対象だけについては、≧１．０ｍｇ／ｋｇ／日）、６−メルカプトプリン（≧１ｍｇ／ｋｇ／日［日本及び中国の対象だけについては、≧０．６ｍｇ／ｋｇ／日、半錠製剤の利用可能な錠剤に四捨五入される］又は現在の投与レジメンで実証された６−ＴＧＮレベル２３０〜４５０ｐｍｏｌ／８×１０８ＲＢＣ以上）、注射可能なメトトレキセート（ＭＴＸ≧１５ｍｇ／週の皮下［ＳＣ］又は筋肉内）又はタクロリムス（日本の対象だけについては、実証されたトラフレベル５〜１０ｎｇ／ｍＬ）の少なくとも１つの９０日レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候、又は
２）少なくとも１種の免疫抑制剤への不耐性の履歴（それに限定されるものではないが、悪心／嘔吐、腹痛、膵炎、肝酵素異常、リンパ球減少症、感染を含む）。
【０３８０】
ＵＣのための生物学的薬剤
１）以下のいずれかの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候：
ａ．インフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０、２及び６週目に≧５ｍｇ／ｋｇの静脈内［ＩＶ］）、
ｂ．アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン（少なくとも２週間隔てて、ＳＣで１６０ｍｇ用量１回の後にＳＣで８０ｍｇ用量１回［又はＳＣで８０ｍｇ用量１回の後にＳＣで４０ｍｇ用量１回（この投与レジメンが承認されている国において）］）、
ｃ．ゴリムマブの少なくとも１つの２週間誘導レジメン（少なくとも２週間隔てて、ＳＣで２００ｍｇ用量１回の後にＳＣで１００ｍｇ用量１回）、
ｄ．ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０、２及び６週目にＩＶで３００ｍｇ）、又は
２）以前の臨床的利益に従って計画された維持投与中の症候の再発（臨床的利益があるにもかかわらず中断することは認められない）、又は
３）少なくとも１種の生物学的薬剤への不耐性の履歴（それに限定されるものではないが、輸注反応、脱髄、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、感染を含む）。
【０３８１】
一態様では、患者は、アミノサリチレート、免疫抑制剤、コルチコステロイド及び／又は生物学的薬剤を用いて既に処置されている、又は現在処置を受けている患者である。
【０３８２】
一態様では、潰瘍性大腸炎の活動のアセスメントのためのメイヨースコアシステム、又は本明細書において先に若しくは本明細書における以下の実施例において記載されている評価のいずれかを使用して、潰瘍性大腸炎、例えば、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎の処置におけるウパダシチニブの有効性をアセスメントする。一実施形態では、潰瘍性大腸炎の処置におけるウパダシチニブの有効性をアセスメントするために使用される評価は、完全メイヨースコア、部分メイヨースコア、適合メイヨースコア、ＩＢＤＱ、ＷＰＡＩ：ＵＣ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＳＦ−３６、ＦＡＣＩＴ−Ｆ、ＵＣ−ＳＱ、ＰＧＩＣ及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【０３８３】
本開示の文脈の一実施形態では、潰瘍性大腸炎を有する患者の処置、並びに／又は患者における潰瘍性大腸炎の臨床的寛解の誘導、並びに／又は臨床的応答及び／又は内視鏡的改善及び／又は内視鏡的寛解の誘導は、誘導相及び維持相を含む。誘導相では、例えば本明細書において導入用量と呼ばれる１つ以上の用量のＪＡＫ１阻害剤は、患者に、例えば経口投与される。維持相では、例えば、本明細書において維持用量と呼ばれる第１の用量のＪＡＫ１阻害剤が患者に投与された後、例えば本明細書において維持用量とも呼ばれる少なくとも１つの追加の用量のＪＡＫ１阻害剤が投与される。維持用量は、例えば経口投与される。ＪＡＫ１阻害剤は、例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり得る。誘導相及び維持相の例は、本明細書に記載されている。
【０３８４】
一態様では、ある特定の治療結果、例えば臨床的寛解は、誘導相中又は誘導相の終了時に、患者によって達成される。他の実施形態では、誘導相中又は誘導相の終了時に患者によって達成される治療結果は、８週目の０又は１の内視鏡的サブスコア、８週目の０の内視鏡的サブスコア、８週目の１５０ｍｇ／ｋｇ未満の便中カルプロテクチン、８週目のＩＢＤＱ応答（ＩＢＤＱのベースラインからの上昇≧１６）、８週目のＲＢＳ≧１若しくは絶対ＲＢＳ≦１、又は８週目の０のＲＢＳからなる群から選択される。一態様では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了までに臨床的寛解を達成する。一態様では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了までに内視鏡的寛解を達成する。
【０３８５】
一態様では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了までに、潰瘍性大腸炎の内視鏡的改善を達成する。一態様では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、潰瘍性大腸炎の臨床的寛解及び内視鏡的改善を達成する。
【０３８６】
一実施形態では、誘導相は、１６週間まで（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週間まで）継続する。したがって一実施形態では、誘導相は、１６週である。別の実施形態では、誘導相は、任意選択的に、１６週間未満、例えば、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間又は１５週間、継続する。一態様では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内又は１２週以内又は１６週以内に内視鏡的寛解を達成する。一態様では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内又は１２週以内又は１６週以内に臨床的寛解を達成する。一態様では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内又は１２週以内又は１６週以内に内視鏡的改善を達成する。一態様では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内又は１２週以内又は１６週以内に臨床的応答を達成する。一態様では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内又は１２週以内又は１６週以内に臨床的寛解を達成する。
【０３８７】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内に臨床的寛解を達成する。一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に臨床的寛解を達成する。
【０３８８】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内に臨床的応答を達成する。一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に臨床的応答を達成する。
【０３８９】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内に、内視鏡的改善又は内視鏡的寛解を達成する。一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に、内視鏡的改善又は内視鏡的寛解を達成する。一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、内視鏡的改善又は内視鏡的寛解を達成する。一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内に、内視鏡的改善又は内視鏡的寛解を達成する。
【０３９０】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、コルチコステロイドを用いない寛解を達成する。一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に、コルチコステロイドを用いない寛解を達成する。一実施形態では、コルチコステロイドを用いない寛解は、臨床的寛解である。一実施形態では、コルチコステロイドを用いない寛解は、内視鏡的寛解である。
【０３９１】
一部の実施形態では、誘導相中又は誘導相の終了までに（例えば、２週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間又は１６週間を含み、１６週間まで継続する）、患者は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの治療結果を達成する。
１）内視鏡的改善（ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の内視鏡的サブスコア≦１と定義されている）、
２）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２、
３）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、臨床的応答（適合メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）の減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳと定義されている）、
４）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内の、臨床的応答、
５）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週目までの、完全メイヨースコアのベースラインからの変化、
６）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、内視鏡的寛解（０の内視鏡的サブスコアと定義されている）、
７）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、組織学的改善（Ｇｅｂｏｅｓスコアのベースラインからの減少と定義されている）、
８）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１、
９）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、０のＲＢＳ、
１０）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、内視鏡的改善（０又は１の内視鏡的サブスコア）、
１１）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、排便回数サブスコア≦１、
１２）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に臨床的寛解を達成した患者における、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週目の、臨床的寛解の維持、
１３）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、内視鏡的改善、
１４）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２、
１５）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与の開始前にコルチコステロイドの使用を中断した患者における、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、臨床的寛解、
１６）ベースラインにおいてコルチコステロイドを摂取しており、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内はステロイドを用いていない対象、
１７）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に臨床的寛解を達成した患者における、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週目の、内視鏡的改善、
１８）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４４週以内の、臨床的応答、
１９）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、内視鏡的寛解、
２０）ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、組織学的改善、
２１）適合メイヨースコアに従う臨床的寛解（ＳＦＳ≦１、０のＲＢＳ、及び内視鏡検査サブスコア≦１と定義されている）、
及びそれらの組合せ。
【０３９２】
一部の実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内に臨床的寛解を達成し、さらに、治療結果１）、２）、３）、４）、５）、６）、７）、８）、９）、１０）、１１）、１２）、１３）、１４）、１５）、１６）、１７）、１８）、１９）、２０）、２１）及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果の任意の組合せを達成する。このような一実施形態では、誘導相は、１６週である。一実施形態では、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に達成され、治療結果１）、２）、３）、４）、５）、６）、７）、８）、９）、１０）、１１）及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【０３９３】
一実施形態では、誘導相は、８週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に臨床的寛解を達成し、さらに、治療結果１）、２）、３）、４）、５）、６）、７）、８）、９）、１０）、１１）、１２）、１３）、１４）、１５）、１６）、１７）、１８）、１９）、２０）、２１）及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果の任意の組合せを達成する。一実施形態では、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に達成される。一実施形態では、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に達成され、治療結果１）、２）、３）、４）、５）、６）、７）、８）、９）、１０）、１１）及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【０３９４】
一実施形態では、誘導相は、４週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に臨床的寛解を達成し、さらに、治療結果１）、２）、３）、４）、５）、６）、７）、８）、９）、１０）、１１）、１２）、１３）、１４）、１５）、１６）、１７）、１８）、１９）、２０）、２１）及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果の任意の組合せを達成する。一実施形態では、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に達成される。一実施形態では、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に達成され、内視鏡的改善、臨床的寛解、臨床的応答、内視鏡的寛解、組織学的改善及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【０３９５】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内、８週以内、１２週以内又は１６週以内に臨床的寛解を達成し、かつ／又はウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内、８週以内、１２週以内又は１６週以内に内視鏡的改善を達成し、さらに、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、部分メイヨースコアに従う臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内の、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ、又は許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、内視鏡的改善；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、内視鏡的改善；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、内視鏡的改善；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、内視鏡的改善；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内の、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内の、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％；並びにそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療結果を達成する。一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内又は１６週以内に臨床的寛解を達成し、かつ／又はウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、適合メイヨースコアに従う臨床的寛解（ＳＦＳ≦１、０のＲＢＳ、及び内視鏡検査サブスコア≦１と定義されている）を達成する。一実施形態では、患者は、適合メイヨースコアに従う臨床的応答（１２週目又は１６週目の、適合メイヨースコアのＢＬからの減少≧２ポイント及びＢＬからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１と定義されている）を達成する。このような一実施形態では、誘導相は、１６週であり、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内、１２週以内、８週以内、４週以内又は２週以内の、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内、１２週以内、８週以内又は４週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内、１２週以内、８週以内又は４週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内、１２週以内、８週以内又は４週以内の、内視鏡的改善；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内、１２週以内、８週以内又は４週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内、１２週以内、８週以内又は４週以内の、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％；並びにそれらの組合せからなる群から選択される。このような一実施形態では、誘導相は、１２週であり、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内、８週以内、４週以内又は２週以内の、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内、８週以内又は４週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内、８週以内又は４週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内、８週以内又は４週以内の、内視鏡的改善；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内、８週以内又は４週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内、８週以内又は４週以内の、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％；並びにそれらの組合せからなる群から選択される。このような一実施形態では、誘導相は、８週であり、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４８週以内、８週以内、４週以内又は２週以内の、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内又は４週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内又は４週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内又は４週以内の、内視鏡的改善；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内又は４週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内又は４週以内の、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％；並びにそれらの組合せからなる群から選択される。
【０３９６】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は８週以内又は４週以内の、臨床的寛解を達成する。このような一実施形態では、患者は、ベースラインにおいてコルチコステロイドを摂取していたが、ＪＡＫ１阻害剤を用いる処置中にコルチコステロイドを中断した患者である。
【０３９７】
一実施形態では、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は８週以内又は４週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２であり得る。このような一実施形態では、患者は、ベースラインにおいてコルチコステロイドを摂取していたが、ＪＡＫ１阻害剤を用いる処置中にコルチコステロイドを中断した患者である。別の実施形態では、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内、１２週以内、８週以内又は４週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は８週以内又は４週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は８週以内又は４週以内の、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は８週以内又は４週以内の、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％；並びにウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は８週以内又は４週以内の、内視鏡的改善；並びにそれらの組合せからなる群から選択され得る。このような一実施形態では、患者は、ベースラインにおいてコルチコステロイドを摂取していたが、ＪＡＫ１阻害剤を用いる処置中にコルチコステロイドを中断した患者である。
【０３９８】
一実施形態では、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週目又は１２週以内又は８週以内の、適合メイヨースコア（ＳＦＳ≦１、０のＲＢＳ、及び内視鏡検査サブスコア≦１と定義されている）であり得る。このような一実施形態では、患者は、ベースラインにおいてコルチコステロイドを摂取していたが、ＪＡＫ１阻害剤を用いる処置中にコルチコステロイドを中断した患者である。別の実施形態では、追加の治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内、１２週以内又は８週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は８週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は８週以内の、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は８週以内又は４週以内の、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％；並びにウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１６週以内又は１２週以内又は８週以内又は４週以内の、内視鏡的改善；並びにそれらの組合せからなる群から選択され得る。このような一実施形態では、患者は、ベースラインにおいてコルチコステロイドを摂取していたが、ＪＡＫ１阻害剤を用いる処置中にコルチコステロイドを中断した患者である。
【０３９９】
特定の一実施形態では、誘導相は、８週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に臨床的寛解（ＳＦサブスコア≦１、０のＲＢＳ、及び内視鏡的サブスコア≦１）を達成し、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後６週以内又は８週以内に内視鏡的改善（すなわち、内視鏡的サブスコア≦１）を達成する。別の実施形態では、誘導相は、４週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に臨床的寛解を達成し、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に内視鏡的改善を達成する。
【０４００】
特定の一実施形態では、誘導相は、８週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に臨床的寛解を達成し、さらに、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後６週以内又は８週以内に、内視鏡的改善（すなわち、内視鏡的サブスコア≦１）、又はそれらの組合せを達成する。別の実施形態では、誘導相は、４週であり、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に臨床的寛解を達成し、さらに、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に、内視鏡的改善；又はそれらの組合せを達成する。
【０４０１】
一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を、少なくとも５２週間投与される。ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与は、誘導相（例えば、１６週までの誘導相）及び追加の週（例えば、３６週以上）の維持相（以下で論じられる）を含み得る。他の実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与は、より短い誘導相（例えば、４週、６週、８週、１０週、１２週等まで）及びより長い維持相（例えば、１２週の誘導相及び４０週以上の維持相）を含み得る。
【０４０２】
一実施形態では、誘導相は、８週であり、維持相は、４４週である。このような一部の実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、臨床的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、内視鏡的改善；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、組織学的改善；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、排便回数サブスコア≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、０のＲＢＳ；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、内視鏡的サブスコア≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、ＩＢＤＱスコアのベースラインからの変化；及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの治療結果を達成し得る。
【０４０３】
一部の実施形態では、患者が、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を少なくとも５２週間投与される場合、患者は、ベースラインにおいてコルチコステロイドを摂取していたが、ＪＡＫ１阻害剤を用いる処置中にコルチコステロイドの使用を中断した患者であり、治療結果は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、臨床的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、内視鏡的寛解；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、臨床的応答；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％；ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内の、内視鏡的改善；並びにそれらの組合せからなる群から選択され得る。
【０４０４】
本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、臨床的寛解、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２、内視鏡的改善、内視鏡的寛解、臨床的応答、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１、ＳＦサブスコア、直腸出血サブスコア、内視鏡的サブスコア、組織学的改善、便中カルプロテクチンレベル、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＢＤＱスコア及びそれらの組合せからなる群から選択される治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、臨床的寛解について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、内視鏡的改善について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２の達成について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、内視鏡的寛解について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、臨床的応答について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、完全メイヨースコアのベースラインからの変化について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、誘導相中又は誘導相の終了時に、組織学的改善について評価される。一実施形態では、誘導相は、２週である。一実施形態では、誘導相は、８週である。一実施形態では、誘導相は、１２週である。
【０４０５】
本開示の方法における一実施形態では、患者は、維持相中又は維持相の終了時に、内視鏡的改善、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２の達成、コルチコステロイドの使用の中断及び適合メイヨースコアに従う臨床的寛解、誘導相中に臨床的寛解を達成した対象中の臨床的寛解の維持、誘導相中に臨床的寛解を達成した対象中の内視鏡的改善、臨床的応答、内視鏡的寛解、組織学的改善及びそれらの組合せからなる群から選択される治療結果について評価される。
【０４０６】
本開示の方法における一実施形態では、患者は、コルチコステロイドの中断後４４週間、コルチコステロイドを用いなかったことによる治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の初期投与後４週間、臨床的寛解を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の初期投与後８週間、臨床的寛解を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の初期投与後１２週間、臨床的寛解を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内に、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後５２週以内に、排便回数サブスコア≦１、０の直腸出血サブスコア、及び脆弱性が存在しない内視鏡的サブスコア≦１と定義されている臨床的寛解を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、０のＳＦサブスコア、０のＲＢＳ、及び０の内視鏡的サブスコアを達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内に、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、臨床的応答、又はＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内に、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、臨床的応答、又はＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、臨床的応答、又はＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、経時的な部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内に、排便回数サブスコア≦１を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に、排便回数サブスコア≦１を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、排便回数サブスコア≦１を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、経時的に０の直腸出血サブスコアを達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、内視鏡的サブスコア≦１を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に内視鏡的改善を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内に１５０ｍｇ／ｋｇ未満の便中カルプロテクチンを達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に１５０ｍｇ／ｋｇ未満の便中カルプロテクチンを達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に１５０ｍｇ／ｋｇ未満の便中カルプロテクチンを達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内に、ＩＢＤＱ応答（ベースラインからのＩＢＤＱの上昇≧１６）を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に、ＩＢＤＱ応答（ベースラインからのＩＢＤＱの上昇≧１６）を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、ＩＢＤＱ応答（ベースラインからのＩＢＤＱの上昇≧１６）を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週以内に、ｈｓ−ＣＲＰのベースラインからの変化を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に、ｈｓ−ＣＲＰのベースラインからの変化を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、ｈｓ−ＣＲＰのベースラインからの変化を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に、便中カルプロテクチンのベースラインからの変化を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、便中カルプロテクチンのベースラインからの変化を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、コルチコステロイド用量の変化を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、適合メイヨースコア、完全メイヨースコア、部分メイヨースコア及び／又はメイヨーサブスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、ＵＣＥＩＳスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に、組織学的寛解（Ｇｅｂｏｅｓスコア＜２と定義されている）を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に、組織学的寛解（Ｇｅｂｏｅｓスコア＜２と定義されている）を達成することによって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、組織学的スコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、組織学的スコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、検査及び栄養パラメーター（例えば、ヘモグロビン、ヘマトクリット、アルブミン、総タンパク質濃度、及び体重）のベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、検査及び栄養パラメーター（例えば、ヘモグロビン、ヘマトクリット、アルブミン、総タンパク質濃度、及び体重）のベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、対象が記録した排便回数（絶対値）のベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、対象が記録した排便回数（絶対値）のベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩
若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、ＩＢＤＱスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、ＩＢＤＱスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、ＷＰＡＩ：ＵＣスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、ＷＰＡＩ：ＵＣスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、ＳＦ−３６、ＰＣＴ、ＭＣＳ構成成分及び領域スコアの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、ＳＦ−３６、ＰＣＴ、ＭＣＳ構成成分及び領域スコアの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、ＰＧＩＣスコアの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、ＰＧＩＣスコアの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の初期投与後８週以内の、ＦＡＣＩＴ−Ｆスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内の、ＦＡＣＩＴ−Ｆスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、ＵＣ−ＳＱスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内の、ＵＣ−ＳＱスコアのベースラインからの変化によって、治療結果について評価される。一実施形態では、患者は、誘導相中に、少なくとも１４の用量、２８の用量、又は少なくとも４２の用量、又は少なくとも５６の用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を投与される。
【０４０７】
一態様では、ある特定の治療結果は、維持相中に患者によって維持される。維持相は、無期限に継続され得る。一実施形態では、維持相は、患者が臨床的寛解又は臨床的応答を達成した後、少なくとも３７週、少なくとも３８週、少なくとも３９週、少なくとも４０週、少なくとも４１週、少なくとも４２週、少なくとも４３週、少なくとも４４週、少なくとも４５週、少なくとも４６週、少なくとも４７週、又は少なくとも４８週を含み、少なくとも３６週である。一実施形態では、維持相は、追加の少なくとも４０週間である。一実施形態では、維持相は、患者が臨床的寛解又は臨床的応答を達成した後、追加の少なくとも４４週である。一実施形態では、維持相中に患者によって維持される治療結果は、臨床的寛解、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２、内視鏡的寛解、臨床的応答、部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１若しくは絶対的ＲＢＳ≦１、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％、内視鏡的改善及びそれらの組合せからなる群から選択される。一実施形態では、維持相中に患者によって維持される治療結果は、内視鏡的寛解である。一実施形態では、維持相中に患者によって維持される治療結果は、内視鏡的応答である。一実施形態では、維持相中に患者によって維持される治療結果は、臨床的寛解である。一実施形態では、維持相中に患者によって維持される治療結果は、コルチコステロイドを用いない寛解である。
【０４０８】
本開示の方法における一実施形態では、患者は、維持相中に臨床的寛解について評価される。一実施形態では、患者は、維持相中に内視鏡的改善について評価される。一実施形態では、患者は、維持相中に、臨床的寛解、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、維持相中に内視鏡的寛解について評価される。本開示の方法における一実施形態では、患者は、維持相中に、臨床的応答、又は部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１若しくは絶対的ＲＢＳ≦１、又はＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％について評価される。
【０４０９】
一実施形態では、本開示は、炎症性疾患を処置するための、一態様では潰瘍性大腸炎を処置するための方法であって、（ａ）ある用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を、０週目及びその後１日１回（ＱＤ）、患者に８週間投与することを含み、該用量が、ＱＤで４５ｍｇである、方法を提供する。一実施形態では、該方法は、さらに、（ｂ）追加の用量を、患者に１日１回投与し、その後、追加の少なくとも４４週間投与することを含み、該用量は、ＱＤで１５ｍｇ又は３０ｍｇである。一実施形態では、用量は、経口投与される。
【０４１０】
一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週間、患者は、臨床的寛解、及び／又はサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２について評価される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週間、患者は、臨床的応答、並びに／又は部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１若しくは絶対的ＲＢＳ≦１、並びに／又はＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％、並びに／又は内視鏡的改善、並びに／又は内視鏡的寛解について評価される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後６週間、患者は、臨床的寛解、及び／又はサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２、及び／又は内視鏡的寛解について評価される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後６週間、患者は、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％、並びに／又は臨床的応答、並びに／又は部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１若しくは絶対的ＲＢＳ≦１、並びに／又は内視鏡的改善について評価される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週間、患者は、臨床的寛解、及び／又はサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２、及び／又は内視鏡的寛解について評価される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週間、患者は、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％、並びに／又は臨床的応答、並びに／又は部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１若しくは絶対的ＲＢＳ≦１、並びに／又は内視鏡的改善について評価される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週間、患者は、臨床的寛解、及び／又はサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２、及び／又は内視鏡的寛解について評価される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後２週間、患者は、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％、並びに／又は臨床的応答、並びに／又は部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１若しくは絶対的ＲＢＳ≦１、並びに／又は内視鏡的改善について評価される。
【０４１１】
一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４８週間、患者は、経時的な適合メイヨースコアに従う臨床的寛解（ＳＦＳ≦１、０のＲＢＳ、及び内視鏡検査サブスコア≦１と定義されている）、完全メイヨースコアに従う臨床的寛解（サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２）、部分メイヨースコアに従う臨床的寛解（サブスコア＞１を伴わない部分メイヨースコア≦２と定義されている）、排便回数サブスコア≦１、０のＲＢＳ、及び脆弱性が存在しない内視鏡的サブスコア≦１、並びに適合メイヨースコアに従う臨床的応答（適合メイヨースコアのＢＬからの減少≧２ポイント及びＢＬからの減少≧３０％に加えて、ＲＢＳの減少≧１と定義されている）と定義されている臨床的寛解について評価される。
【０４１２】
一実施形態では、本開示は、潰瘍性大腸炎を処置するための方法であって、（ａ）ある用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を、０週目及びその後１日１回、患者に経口経路を介して投与することを含み、ＪＡＫ１阻害剤の該用量が、ＱＤで１５ｍｇ、３０ｍｇ若しくは４５ｍｇ、又はその任意の組合せを含む、方法を提供する。
【０４１３】
一実施形態では、本開示は、潰瘍性大腸炎を処置するための方法であって、１５ｍｇ〜４５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本開示は、潰瘍性大腸炎を処置するための方法であって、ＱＤで１５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を患者に経口投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本開示は、潰瘍性大腸炎を処置するための方法であって、ＱＤで３０ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を患者に経口投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、本開示は、潰瘍性大腸炎を処置するための方法であって、ＱＤで４５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を患者に経口投与することを含む、方法を提供する。このような任意の実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり得る。このような任意の実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、１日１回の調節放出製剤における阻害剤であり得る。このような任意の実施形態では、患者は、処置前に中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有している場合がある。
【０４１４】
一実施形態では、本開示によるＪＡＫ１阻害剤の投与は、本明細書における以下の実施例又は図１３にさらに記載されている。
【０４１５】
一実施形態では、本開示は、潰瘍性大腸炎を処置するための方法であって、ａ）少なくとも１つの導入用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を、患者に投与することを含み、前記導入用量が、１５ｍｇ〜４５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む、方法を提供する。一態様では、導入用量は、１５ｍｇ又は３０ｍｇ又は４５ｍｇを含む。一態様では、導入用量は、４５ｍｇを含む。一態様では、導入用量は、経口投与される。一態様では、導入用量は、ＱＤ投与される。一態様では、導入用量は、８週間投与される。一態様では、導入用量は、６週間投与される。一態様では、導入用量は、４週間投与される。一実施形態では、導入用量は、２週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、又は１２週間を含み、１２週間まで投与される。
【０４１６】
一実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される４５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。
【０４１７】
一実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される３０ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。
【０４１８】
一実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される１５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。
【０４１９】
一実施形態では、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０４２０】
一実施形態では、導入用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０４２１】
一実施形態では、該方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を患者に投与し、ｃ）その後、少なくとも１つの追加の維持用量を、患者に１日１回投与することを含む。
【０４２２】
一実施形態では、第１の維持用量は、１５ｍｇ〜３０ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。一態様では、第１の維持用量は、１５ｍｇ又は３０ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。一態様では、第１の維持用量は、導入用量よりも少ない。一態様では、第１の維持用量は、ＱＤ投与される。一態様では、第１の維持用量は、１５ｍｇである。一態様では、第１の維持用量は、３０ｍｇである。一態様では、第１の維持用量は、経口投与される。一態様では、第１の維持用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０４２３】
一態様では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１５ｍｇ〜３０ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。一態様では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１５ｍｇ又は３０ｍｇを含む。一態様では、少なくとも１つの追加の維持用量は、経口投与される。一態様では、少なくとも１つの追加の維持用量は、ＱＤ投与される。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、ＱＤ投与される１５ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、ＱＤ投与される３０ｍｇのＪＡＫ１阻害剤を含む。一態様では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０４２４】
上述の実施形態のいずれかでは、ＪＡＫ１阻害剤は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり得る。
【０４２５】
上述の実施形態のいずれかの一態様では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、又は応答の喪失若しくは不耐性を経験した患者である。上述の実施形態のいずれかの一態様では、患者は、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた、応答を喪失した、又は不耐性を経験した患者である。
【０４２６】
上述の実施形態のいずれかの一態様では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない患者である。
【０４２７】
上述の実施形態のいずれかの一態様では、患者は、処置又は導入用量の投与前に、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有していた患者である。
【０４２８】
一実施形態では、本開示は、さらに、患者の潰瘍性大腸炎の臨床的寛解、又はサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２を誘導するための方法であって、ａ）前述されている又は本明細書に記載されている通り、少なくとも１つの導入用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、導入用量は、３０ｍｇ〜４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。一実施形態では、導入用量は、０週目及びその後１日１回（ＱＤ）、１２週間まで（例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間、又は９週間、又は１０週間、又は１１週間、又は１２週間）投与され、該用量は、ＱＤで３０ｍｇ又はＱＤで４５ｍｇである。一実施形態では、該方法は、さらに、潰瘍性大腸炎の臨床的寛解、又はサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２を維持することを含み、前記方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量の前記ＪＡＫ１阻害剤を患者に投与し、ｃ）その後、前述されている又は本明細書に記載されている通り、少なくとも１つの追加の維持用量を患者に投与することをさらに含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、少なくとも３６週間、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも５６週間、少なくとも１１２週間、少なくとも３０８週間、又は少なくとも４２０週間を含み、追加の少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、追加の少なくとも４４週間、１日１回投与される。一実施形態では、維持用量は、ＱＤで１５ｍｇ又は３０ｍｇである。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、経口投与される。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、５〜９ポイントの適合メイヨースコア及び２又は３の内視鏡検査サブスコアを伴う活動性潰瘍性大腸炎を有している。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有している。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがあるか、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、臨床的寛解、又はサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内又は８週以内に達成される。一実施形態では、臨床的寛解、又はサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。一実施形態では、臨床的寛解、又はサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１０週以内に達成される。一実施形態では、臨床的寛解、又はサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に達成される。一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、排便回数サブスコア≦１、０のＲＢＳ、及び内視鏡的サブスコア≦１を達成する。一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、サブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２を達成する。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０４２９】
一実施形態では、本開示は、潰瘍性大腸炎の内視鏡的寛解を誘導するための方法であって、（ａ）少なくとも１つの導入用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を、患者に投与することを含み、該導入用量が、３０〜４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む、方法を提供する。一実施形態では、導入用量は、０週目及びその後１日１回（ＱＤ）、１２週間まで（例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間、又は９週間、又は１０週間、又は１１週間、又は１２週間）投与され、該用量は、ＱＤで３０ｍｇ又はＱＤで４５ｍｇである。一実施形態では、該方法は、さらに、潰瘍性大腸炎の内視鏡的寛解を維持することを含み、前記方法は、さらに、（ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量のウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与し、（ｃ）その後、前述されている又は本明細書に記載されている通り、少なくとも１つの追加の維持用量を投与することを含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、少なくとも３６週間、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも５６週間、少なくとも１１２週間、少なくとも３０８週間、又は少なくとも４２０週間を含み、追加の少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、追加の少なくとも４４週間、１日１回投与される。一実施形態では、維持用量は、ＱＤで１５ｍｇ又は３０ｍｇである。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、経口投与される。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、５〜９ポイントの適合メイヨースコア及び２又は３の内視鏡検査サブスコアを伴う活動性潰瘍性大腸炎を有している。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有している。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがあるか、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗ＴＮＦ剤及び／又は生物学的薬剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、内視鏡的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内又は８週以内に達成される。一実施形態では、内視鏡的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。一実施形態では、内視鏡的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１０週以内に達成される。一実施形態では、内視鏡的寛解は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に達成される。一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、０の内視鏡的サブスコアを達成する。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０４３０】
一実施形態では、本開示は、さらに、患者の潰瘍性大腸炎の臨床的応答を誘導し、又はＲＢＳの減少≧１又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％を誘導し、又はＲＢＳの減少≧１又は絶対的直腸出血サブスコア≦１を伴う部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及び≧３０％を誘導するための方法であって、ａ）前述されている又は本明細書に記載されている通り、少なくとも１つの導入用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、導入用量は、３０ｍｇ〜４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。一実施形態では、導入用量は、０週目及びその後１日１回（ＱＤ）、８週間まで（例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間）投与され、該用量は、ＱＤで３０ｍｇ又はＱＤで４５ｍｇである。一実施形態では、該方法は、さらに、潰瘍性大腸炎の臨床的応答を維持すること、又はＲＢＳの減少≧１又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％を維持すること、又はＲＢＳの減少≧１又は絶対的直腸出血サブスコア≦１を伴う部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及び≧３０％を維持することを含み、前記方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量の前記ＪＡＫ１阻害剤を患者に投与し、ｃ）その後、前述されている又は本明細書に記載されている通り、少なくとも１つの追加の維持用量を患者に投与することをさらに含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、少なくとも３６週間、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも５６週間、少なくとも１１２週間、少なくとも３０８週間、又は少なくとも４２０週間を含み、追加の少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、追加の少なくとも４４週間、１日１回投与される。一実施形態では、維持用量は、ＱＤで１５ｍｇ又は３０ｍｇである。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、経口投与される。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、５〜９ポイントの適合メイヨースコア及び２又は３の内視鏡検査サブスコアを伴う活動性潰瘍性大腸炎を有している。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有している。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがあるか、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、臨床的応答、又はＲＢＳの減少≧１又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％、又はＲＢＳの減少≧１又は絶対的直腸出血サブスコア≦１を伴う部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及び≧３０％は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後４週以内又は８週以内に達成される。一実施形態では、臨床的応答、又はＲＢＳの減少≧１又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。一実施形態では、臨床的応答、又はＲＢＳの減少≧１又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％、又はＲＢＳの減少≧１又は絶対的直腸出血サブスコア≦１を伴う部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及び≧３０％は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１０週以内に達成される。一実施形態では、臨床的応答、又はＲＢＳの減少≧１又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％、又はＲＢＳの減少≧１又は絶対的直腸出血サブスコア≦１を伴う部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及び≧３０％は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に達成される。一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、ＲＢＳの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的直腸出血サブスコアを伴う、適合メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及び≧３０％を達成する。一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的直腸出血サブスコア≦１を伴う部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及び≧３０％を達成する。一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、ＲＢＳのベースラインからの減少≧１、又は０若しくは１の絶対的直腸出血サブスコアを伴う、完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％を達成する。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０４３１】
一実施形態では、本開示は、さらに、患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的改善を誘導するための方法であって、ａ）前述されている又は本明細書に記載されている通り、少なくとも１つの導入用量のＪＡＫ１阻害剤（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態）を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、導入用量は、３０〜４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む。一実施形態では、導入用量は、０週目及びその後１日１回（ＱＤ）、１２週間まで（例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間）投与され、該用量は、ＱＤで３０ｍｇ又はＱＤで４５ｍｇである。一実施形態では、該方法は、さらに、潰瘍性大腸炎の内視鏡的改善を維持することを含み、前記方法は、さらに、ｂ）最終導入用量が投与された後、第１の維持用量の前記ＪＡＫ１阻害剤を患者に投与し、ｃ）その後、前述されている又は本明細書に記載されている通り、少なくとも１つの追加の維持用量を患者に投与することをさらに含む。一実施形態では、少なくとも１つの追加の維持用量は、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、少なくとも３６週間、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも５６週間、少なくとも１１２週間、少なくとも３０８週間、又は少なくとも４２０週間を含み、追加の少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、追加の維持用量は、追加の少なくとも４４週間、１日１回投与される。一実施形態では、維持用量は、ＱＤで１５ｍｇ又は３０ｍｇである。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、経口投与される。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、５〜９ポイントの適合メイヨースコア及び２又は３の内視鏡検査サブスコアを伴う活動性潰瘍性大腸炎を有している。一実施形態では、患者は、第１の導入用量の投与前に、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有している。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド及び免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがあるか、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、内視鏡的改善は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内又は１６週以内に達成される。一実施形態では、内視鏡的改善は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１２週以内に達成される。一実施形態では、内視鏡的改善は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後１０週以内に達成される。一実施形態では、内視鏡的改善は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態の投与開始後８週以内に達成される。一実施形態では、患者は、第１の維持用量の投与前に、内視鏡的サブスコア≦１を達成する。一実施形態では、誘導用量及び維持用量は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０４３２】
一実施形態では、本開示は、さらに、臨床的寛解を維持する方法、又は患者の潰瘍性大腸炎のサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２を維持する方法であって、１５ｍｇ又は３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、又は少なくとも４４週間を含み、少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、経口投与される。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、患者は、抵抗性患者である。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０４３３】
一実施形態では、本開示は、さらに、患者の臨床的応答を維持する方法、又はＲＢＳの減少≧１又は０若しくは１の絶対的ＲＢＳを伴う完全メイヨースコアのベースラインからの減少≧３ポイント及び≧３０％を維持する方法、又はＲＢＳの減少≧１又は絶対的直腸出血サブスコア≦１を伴う部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及び≧３０％を維持する方法であって、１５ｍｇ又は３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも４５週間、少なくとも４６週間、少なくとも４７週間、又は少なくとも４８週間を含み、少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、経口投与される。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、患者は、抵抗性患者である。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０４３４】
一実施形態では、本開示は、さらに、患者の潰瘍性大腸炎の内視鏡的改善又は内視鏡的寛解を維持する方法であって、１５ｍｇ又は３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を患者に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、少なくとも３７週間、少なくとも３８週間、少なくとも３９週間、少なくとも４０週間、少なくとも４１週間、少なくとも４２週間、少なくとも４３週間、少なくとも４４週間、少なくとも４５週間、少なくとも４６週間、少なくとも４７週間、又は少なくとも４８週間を含み、少なくとも３６週間、１日１回投与される。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、経口投与される。一実施形態では、患者は、従来の処置（例えば、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤）、又は生物学的薬剤及び／若しくは抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがあるか、又は不耐性を経験したことがある。一実施形態では、患者は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物学的薬剤及び／又は抗ＴＮＦ剤を用いる前処置を受けていない。一実施形態では、患者は、抵抗性患者である。一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、１日１回の調節放出製剤における用量である。
【０４３５】
一態様では、本明細書に開示される方法のための導入用量は、表１２に記載されている投与レジメンで、８週間投与される。一態様では、導入用量は、表１２に記載されている投与レジメンで、８週間投与される。一態様では、維持用量は、表１２に記載されている投与レジメンで、４４週間以上投与される。一態様では、本明細書に開示される方法のための導入用量は、表１２に記載されている投与レジメンで、８週間投与され、維持用量は、４４週間投与される。
【０４３６】
【表１２】
2020510016.tif 000021
【０４３７】
特定の一実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり、維持用量、及びその後投与される任意の追加の維持用量は、ＱＤ投与される３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。別の実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり、維持用量、及びその後投与される任意の追加の維持用量は、ＱＤ投与される１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。一実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり、維持用量、及びその後投与される任意の追加の維持用量は、ＱＤ投与される３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。一実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される３０ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり、維持用量、及びその後投与される任意の追加の維持用量は、ＱＤ投与される１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。一実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される３０ｍｇ又は４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり、維持用量、及びその後投与される任意の追加の維持用量は、ＱＤ投与される１５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。一実施形態では、導入用量は、ＱＤ投与される３０ｍｇ又は４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態であり、維持用量、及びその後投与される任意の追加の維持用量は、ＱＤ投与される７．５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。
【０４３８】
Ｖ．ウパダシチニブの調製
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（ウパダシチニブ）及び薬学的に許容されるその塩を含む本開示の化合物の合成は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４２６，４１１号で提供されている。一実施形態では、ウパダシチニブ及び薬学的に許容されるその塩は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１５／２９５，５６１号に記載された方法に従って合成することができる。例えば、ウパダシチニブは、スキームＩ〜ＩＩＩａに示されるような合成変換を使用して合成することができる。出発材料は、商業的に利用可能であり、米国特許出願第１５／２９５，５６１号に記載されている手順によって、文献の手順によって、又は有機化学野の当業者に周知のはずである手順によって、調製することができる（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版」、１９９９、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ又はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版」、１９９９、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）。
【０４３９】
ウパダシチニブを調製するためのプロセスは、スキームＩに示される。保護された（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−３−カルボン酸（Ｉ）又は薬学的に許容されるその塩を、トリメチルスルホキソニウムクロリドと反応させることにより、硫黄イリド（ＩＩ）が得られる。硫黄イリド（ＩＩ）を、ＬｉＸ及びスルホン酸と接触させることにより、対応するハロメチルケトン（ＩＩＩ）が得られる。塩基の存在下で（ＩＩＩ）を（ＩＶ）と反応させることにより、（Ｖ）が得られる。ペルフルオロ酸無水物及び有機塩基の存在化で（Ｖ）を環化させることにより、（ＶＩ）が生成される。保護基を除去し、脱保護化合物を酸と接触させることにより、（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩が得られる。（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させることにより、ウパダシチニブが生成される。
【０４４０】
【化２】
2020510016.tif 000022
式中、
ＰＧは、保護基であり、
Ｘは、Ｂｒ又はＣｌであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール及び−ＯＲ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキルであり、
Ｔｓは、トシルである。
【０４４１】
保護基は、当技術分野で公知の任意の適切な保護基であり得る。一部の実施形態では、保護基は、カルボキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル及び３，４−ジメトキシベンジル（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｎｚｙｌ）からなる群から選択される。別の実施形態では、保護基は、カルボキシベンジルである。
【０４４２】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ２であり、Ｒ２は、メチル又はエチルである。このような実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物である。
【０４４３】
【化３】
2020510016.tif 000023
式中、Ｒ２は、メチル又はエチルである。
【０４４４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、ステップ（ａ）の反応に使用される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、ナフタレンエタンアミン塩（Ｉａ）及びジシクロヘキシルアミン塩（Ｉｂ）からなる群から選択される。
【０４４５】
【化４】
2020510016.tif 000024
式中、Ｃｂｚは、カルボキシベンジルである。
【０４４６】
一実施形態では、化合物（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩は、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）及び（ＶＩＩｃ）からなる群から選択される。
【０４４７】
【化５】
2020510016.tif 000025
【０４４８】
ウパダシチニブを調製するための別のプロセスは、スキームＩａに示される。カルボニルジイミダゾール及び強塩基の存在下で、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレートジシクロヘキシルアミン塩（Ｉｂ）を、トリメチルスルホキソニウムクロリドと反応させることにより、硫黄イリド（ＩＩａ）が得られる。硫黄イリド（ＩＩａ）を、臭化リチウム及びスルホン酸と接触させることにより、対応するブロモメチルケトン（ＩＩＩａ）が得られる。リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、（ＩＩＩａ）を、アルキル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカルバメート（ＩＶａ）と反応させることにより、（Ｖａ）が得られる。ペルフルオロ酸無水物及び有機塩基の存在下で（Ｖａ）を環化させることにより、（ＶＩａ）が得られる。カルボキシベンジル保護基を除去し、脱保護した化合物を塩酸と接触させることにより、薬学的に許容される塩（ＶＩＩａ）が得られる。薬学的に許容される塩（ＶＩＩａ）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミと反応させることにより、ウパダシチニブが生成される。
【０４４９】
【化６】
2020510016.tif 000026
式中、
Ｃｂｚは、カルボキシベンジルであり、
Ｔｓは、トシルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチルである。
【０４５０】
スキームＩ及びＩａのステップ（ａ）の反応は、一般に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカップリング剤及び強塩基の存在下で成し遂げられる。強塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はそれらの組合せであり得る。ステップ（ａ）の反応は、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む任意の適切な溶媒中で実施され得る。一実施形態では、反応は、カルボニルジイミダゾール及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で実施される。
【０４５１】
より具体的には、ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の溶媒中溶液を、溶媒中ＣＤＩのスラリーにゆっくり（例えば、３０分かけて）添加し、得られる混合物を、室温で３０分間〜１２時間撹拌し、典型的に約１時間撹拌する。得られた溶液を、内部温度を−１℃未満に維持しながら、トリメチルスルホキソニウムクロリド、強塩基及び溶媒の懸濁液にゆっくり（例えば、１５分かけて）添加する。別の実施形態では、ステップ（ｂ）の前に反応をクエンチし、得られる式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物を単離する。
【０４５２】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応は、さらに、アミンを抽出するために、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を、トリメチルスルホキソニウムクロリドと反応させる前に酸と接触させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含むことができる。適切な酸には、リン酸、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、クエン酸等のような任意の無機酸又は有機酸が含まれる。その後、式（Ｉ）の化合物を、適切な溶媒に溶かし、本明細書に記載されている通り、トリメチルスルホキソニウムクロリドと反応させることができる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を、ステップ（ａ）で使用し、薬学的に許容される塩は、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）である。
【０４５３】
スキームＩ及びＩａのステップ（ｂ）では、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物を、ＬｉＸ及びスルホン酸と接触させて、それぞれ式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物を形成する。一実施形態では、スルホン酸は、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される。一実施形態では、スルホン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。ＬｉＸは、臭化リチウム及び塩化リチウムから選択され得る。一実施形態では、ＬｉＸは、臭化リチウムである。一実施形態では、反応は、臭化リチウム及びｐ−トルエンスルホン（ｔｏｌｕｅｎｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸中で実施される。ステップ（ｂ）の反応を、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘプタン、エタノール、水及びそれらの混合物を含む任意の適切な溶媒中で実施され得る。
【０４５４】
より具体的には、ある特定の実施形態では、スルホン酸を、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物及びＬｉＸの溶媒中溶液に添加する。得られる混合物を、約３５℃〜約６５℃に加温し、一晩撹拌する。一実施形態では、混合物を、約４０℃に加温し、一晩撹拌する。混合物を室温に冷却し、洗浄する。式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物は単離することができ、又は任意選択的に、精製なしに次のステップで使用することができる。
【０４５５】
スキームＩ及びＩａのステップ（ｃ）では、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物（本明細書に記載されている通り調製した）と反応させられる。ステップ（ｃ）の反応は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はそれらの組合せのような塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。ステップ（ｃ）の反応は、それに限定されるものではないが、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘプタン及びそれらの組合せを含む任意の適切な溶媒中で実施され得る。
【０４５６】
より具体的には、ある特定の実施形態では、塩基を、溶媒中、冷却した式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物の懸濁液に添加する。得られた溶液を、約３０分間〜約１２時間又は約３０分間撹拌し、約−２０℃〜約０℃又は約−１０℃に冷却する。一実施形態では、溶液を、約３０分間撹拌し、約−２０℃〜約０℃に冷却する。式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物の溶媒中溶液を、ゆっくり（例えば、３０分かけて）添加し、得られる混合物を、約−２０℃〜約０℃又は約−１０℃の温度で、約３０分間〜約６時間又は約３０分間撹拌する。一実施形態では、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物の溶媒中溶液を添加した後、得られる混合物を、約−１０℃の温度で約３０分間撹拌する。一実施形態では、ステップ（ｄ）の前に反応をクエンチし、一部の実施形態では、得られた生成物（Ｖ）又は（Ｖａ）を単離する。
【０４５７】
スキームＩ及びＩａのステップ（ｄ）では、式（Ｖ）又は（Ｖａ）の化合物を、ペルフルオロ酸無水物及び有機塩基と接触させて、それぞれ式（ＶＩ）又は（ＶＩａ）の化合物を形成する。適切な有機塩基の非限定的な例として、ピリジン、トリエチルアミン及びそれらの組合せが挙げられる。適切なペルフルオロ酸無水物の例として、トリフルオロ酢酸無水物、ペンタフルオロプロピオン酸無水物、ヘプタフルオロ酪酸無水物及びそれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、有機塩基は、ピリジンであり、ペルフルオロ酸無水物は、トリフルオロ酢酸無水物である。他の実施形態では、有機塩基は、トリエチルアミンであり、ペルフルオロ酸無水物は、ペンタフルオロプロピオン酸無水物である。ステップ（ｄ）で使用するのに適した溶媒には、それに限定されるものではないが、アセトニトリル、トルエン及びそれらの組合せが含まれる。
【０４５８】
より具体的には、ある特定の実施形態では、有機塩基及びペルフルオロ酸無水物を、式（Ｖ）又は（Ｖａ）の化合物の溶媒中溶液に入れる。得られる混合物を、約５５℃〜約７５℃又は約５５℃に加温し、約４時間〜約１８時間又は約６時間撹拌する。一実施形態では、ペルフルオロ酸無水物及び式（Ｖ）又は（Ｖａ）の化合物の混合物を、約５５℃に加温し、約４時間〜約１８時間撹拌する。一実施形態では、混合物を、約６時間撹拌する。反応が完了したら、一部の実施形態では、反応混合物を冷却し、濃縮した後、水酸化物溶液と接触させて、過剰の試薬をクエンチし、トシル保護基を除去することができる。適切な水酸化物溶液には、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液、水酸化カリウム（ＫＯＨ）溶液等が含まれる。得られる混合物は、約５５℃を含み、室温〜約８５℃で、約３０分間〜約８時間撹拌され得る。一実施形態では、混合物は、約１時間撹拌される。完了したら、溶媒は、任意選択的に除去され、ステップ（ｅ）の前にメタノール、エタノール、イソプロパノール又は他の適切な溶媒に変更され得る。
【０４５９】
スキームＩ及びＩａのステップ（ｅ）では、式（ＶＩ）又は（ＶＩａ）の化合物は脱保護され、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、又は（ＶＩＩｃ）のような化合物（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩が形成される。式（ＶＩ）又は（ＶＩａ）の化合物上の保護基は、当技術分野で公知の任意の適切な手段を使用して除去することができる。一実施形態では、脱保護は、水素圧下で、式（ＶＩ）又は（ＶＩａ）の化合物を炭素担持パラジウム（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ２）／Ｃ）と接触させることによって行われる。他の実施形態では、脱保護は、式（ＶＩ）又は（ＶＩａ）の化合物を酸と接触させることによって行われる。適切な酸の非限定的な例として、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、酢酸中臭化水素酸（例えば、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ）等が挙げられる。他の実施形態では、脱保護は、式（ＶＩ）又は（ＶＩａ）の化合物を、例えば約５０℃を含む室温〜約８５℃の温度で加熱することによって行われる。脱保護したら、式（ＶＩＩ）の化合物を適切な酸（例えば、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸）と接触させて、薬学的に許容される塩を形成する。
【０４６０】
ステップ（ｅ）は、それに限定されるものではないが、エタノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル及びそれらの組合せを含む任意の適切な溶媒中で行うことができる。
【０４６１】
より具体的には、一部の実施形態では、溶媒中、炭素担持パラジウム及び式（ＶＩ）又は（ＶＩａ）の化合物を、約１ｐｓｉｇ〜約１００ｐｓｉｇの水素圧下で混合する。別の実施形態では、水素圧は、約２０ｐｓｉｇである。混合物を、約５０℃を含む約２０℃〜約８５℃で、約１６時間を含む約２時間〜約２４時間かき混ぜる。一実施形態では、混合物を、約２０℃〜約８０℃で約１６時間かき混ぜる。一実施形態では、混合物を、約５０℃で約１６時間かき混ぜる。反応が完了したら、反応混合物を冷却し、濾過し、その後、適切な酸を添加する。得られた塩を、任意選択的に、ステップ（ｆ）の前に単離する。
【０４６２】
ステップ（ｆ）では、ステップ（ｅ）において生成された塩を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて、ウパダシチニブを生成する。ステップ（ｆ）の反応は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカップリング剤、並びに任意選択的に、リン酸二カリウム、水酸化カリウム及びそれらの組合せのような緩衝液の存在下で実施される。一実施形態では、ステップ（ｆ）の反応は、ＣＤＩ、リン酸二カリウム、及び水酸化カリウムの存在下で実施される。ステップ（ｆ）の反応は、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘプタン、エタノール、水及びそれらの組合せを含む任意の適切な溶媒中で実施され得る。
【０４６３】
より具体的には、ある特定の実施形態では、２，２，２−トリフルオロエチルアミンを、３０℃未満の内部温度を維持しながら、溶媒中ＣＤＩのスラリーにゆっくり（例えば、２０分かけて）添加する。得られた溶液を、約１０分間〜約１２時間撹拌し、一実施形態では、約１時間撹拌して、イミダゾリド溶液を形成する。緩衝液及び溶媒におけるステップ（ｅ）からの薬学的に許容される塩の二相性混合物のｐＨを、塩基を添加することによって約７〜約１１に調整し、一実施形態では、約９に調整する。イミダゾリド溶液を添加し、得られる混合物を、塩基を少しずつ添加することによって約９ｐＨを維持しながら、約２５℃で約３０分間〜約１８時間混合する。一実施形態では、イミダゾリド溶液の添加後に形成された混合物を、塩基を少しずつ添加することによって約９ｐＨを維持しながら、約２５℃で約１時間混合する。一実施形態では、完了したら、反応をクエンチし、得られた生成物を単離する。
【０４６４】
ウパダシチニブを調製するための代替プロセスは、スキームＩＩに示される。保護された（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−３−カルボン酸（Ｉ）又は薬学的に許容されるその塩をトリメチルスルホキソニウムクロリドと反応させることにより、硫黄イリド（ＩＩ）が得られる。硫黄イリド（ＩＩ）をＬｉＸ及びスルホン酸と接触させることにより、対応するハロメチルケトン（ＩＩＩ）が得られる。塩基の存在下で（ＩＩＩ）を（ＩＶ）と反応させることにより、（Ｖ）が得られる。ペルフルオロ酸無水物及び有機塩基の存在下で（Ｖ）を環化させることにより、（ＶＩ）が生成される。保護基を除去し、脱保護した化合物（ＶＩＩ）を塩酸と接触させることにより（示さず）、薬学的に許容される塩（ＶＩＩｂ）が得られる。薬学的に許容される塩（ＶＩＩｂ）を、遊離塩基（ＶＩＩ）に変換し、それを２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて、ウパダシチニブを生成する。ウパダシチニブを、Ｌ−酒石酸と接触させて、対応する酒石酸塩を形成し、その後、ウパダシチニブ遊離塩基を形成する。
【０４６５】
【化７】
2020510016.tif 000027
式中、ＰＧ、Ｔｓ、Ｘ、及びＲ１は、先に定義されている通りである。
【０４６６】
保護基は、当技術分野で公知の任意の適切な保護基であり得る。一部の実施形態では、保護基は、カルボキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル及び３，４−ジメトキシベンジルからなる群から選択される。一実施形態では、保護基は、カルボキシベンジルである。
【０４６７】
一実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ２であり、Ｒ２は、エチル又はメチルである。
【０４６８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を、ステップ（ａ）の反応で使用する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、ナフタレンエタンアミン塩（Ｉａ）及びジシクロヘキシルアミン塩（Ｉｂ）からなる群から選択される。
【０４６９】
スキームＩＩのステップ（ａ）〜（ｅ）を、スキームＩについて先に記載されている通り実施し、式（ＶＩ）化合物の化合物を脱保護した後、脱保護した化合物（ＶＩＩ）を、塩酸と接触させて、薬学的に許容される塩（ＶＩＩｂ）を形成する。
【０４７０】
スキームＩＩのステップ（ｆ）において、塩（ＶＩＩｂ）を、塩基と接触させて、対応する遊離塩基（ＶＩＩ）を形成する。適切な塩基には、それに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等及びそれらの組合せのような水酸化物が含まれる。一実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。ステップ（ｆ）の反応は、それに限定されるものではないが、水単独、又は水とＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール等の組合せを含む、任意の適切な水を含有する溶媒中で実施され得る。
【０４７１】
ステップ（ｇ）において、化合物（ＶＩＩ）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて、ウパダシチニブを生成する。ステップ（ｇ）の反応は、ＣＤＩのようなカップリング剤の存在下で実施される。スキームＩＩにおけるステップ（ｇ）は、スキームＩのステップ（ｆ）について先に記載されているものと類似の試薬を使用し、類似の条件下で実施される。
【０４７２】
スキームＩＩのステップ（ｈ）において、ウパダシチニブを、Ｌ−酒石酸と接触させて、対応する酒石酸塩を形成する（ステップ（ｈ））。酒石酸塩の形成は、有利なことに、遊離塩基の単離前に不純物を除去する助けになる。その後、酒石酸塩を、遊離塩基形態に転換し戻して（ステップ（ｉ））、ウパダシチニブを生成する。特に、ステップ（ｉ）において、酒石酸塩を、無機塩基のような塩基と接触させて、対応する遊離塩基を生成することができる。適切な塩基には、それに限定されるものではないが、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム等又はそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、酒石酸塩を、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムと接触させて、対応する遊離塩基を生成する。
【０４７３】
ステップ（ｈ）における使用に適した多溶媒には、それに限定されるものではないが、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、水、イソプロピルアルコール及びそれらの組合せが含まれる。ステップ（ｉ）における使用に適した溶媒には、それに限定されるものではないが、酢酸エチル、エタノール、水及びそれらの組合せが含まれる。
【０４７４】
一部の実施形態では、スキームＩＩのステップ（ｄ）、（ｅ）、（ｇ）及び（ｈ）の生成物は、その後のステップの前に単離されない。
【０４７５】
ウパダシチニブを調製するための代替プロセスは、スキームＩＩＩに示される。化合物（ＸＩａ）を水素化して、（Ｉ）を生成する。保護された（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−３−カルボン酸（Ｉ）をトリメチルスルホキソニウムクロリドと反応させることにより、硫黄イリド（ＩＩ）が得られる。硫黄イリド（ＩＩ）を、ＨＢｒ又はＨＣｌの無水供給源と接触させることにより、対応するハロメチルケトン（ＩＩＩ）が得られる。塩基の存在下で（ＩＩＩ）を（ＩＶ）と反応させることにより、（Ｖ）が得られる。ペルフルオロ酸無水物及び有機塩基の存在下で（Ｖ）を環化させることにより、（ＶＩ）が生成される。保護基を除去し、脱保護した化合物を酸と接触させることにより、（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩が得られる。（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩を２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させることにより、ウパダシチニブが生成される。
【０４７６】
【化８】
2020510016.tif 000028
式中、
ＰＧは、保護基であり、Ｘは、Ｂｒ又はＣｌであり、
Ｒ１は、アルキル、アリール及び−ＯＲ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキルであり、Ｔｓは、トシルである。
【０４７７】
保護基は、当技術分野で公知の任意の適切な保護基であり得る。一部の実施形態では、保護基は、カルボキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル及び３，４−ジメトキシベンジルからなる群から選択される。別の実施形態では、保護基は、カルボキシベンジルである。
【０４７８】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ２であり、Ｒ２は、メチル又はエチルである。このような実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物である。
【０４７９】
【化９】
2020510016.tif 000029
式中、Ｒ２は、メチル又はエチルである。驚くべきことに、Ｒ２がエチル又はメチルである場合、式（Ｖ）の化合物及びその後の下流化合物は、結晶固体として単離することができ、それによって、これらの中間体の精製の助けになることが発見された。それとは対照的に、Ｒ２がｔ−ブチルである化合物を使用する、既に公知のプロセスでは、非晶質固体として単離される式（Ｖ）の化合物が形成される。
【０４８０】
ウパダシチニブを調製するための別のプロセスは、スキームＩＩＩａに示される。１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ＸＩ）を水素化して、（ＸＩＩ）を生成する。（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチルピロリジン−３−カルボン酸塩（ＸＩＩ）をトリメチルスルホキソニウムクロリドと反応させることにより、硫黄イリド（ＩＩａ）が得られる。硫黄イリド（ＩＩａ）を、ＨＢｒの無水供給源と接触させることにより、対応するブロモメチルケトン（ＩＩＩａ）が得られる。リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、（ＩＩＩａ）をアルキル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカルバメート（ＩＶａ）と反応させることにより、（Ｖａ）が得られる。ペルフルオロ酸無水物及び有機塩基の存在下で（Ｖａ）を環化させることにより、（ＶＩａ）が生成される。カルボキシベンジル保護基を除去し、脱保護した化合物を塩酸と接触させることにより、薬学的に許容される塩（ＶＩＩａ）が得られる。薬学的に許容される塩（ＶＩＩａ）を２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させることにより、ウパダシチニブが生成される。
【０４８１】
【化１０】
2020510016.tif 000030
式中、
Ｃｂｚは、カルボキシベンジルであり、Ｔｓは、トシルであり、Ｒ２は、メチル又はエチルである。
【０４８２】
スキームＩＩＩ及びＩＩＩａのステップ（ａ）において、（ＸＩａ）又は（ＸＩ）（スキームＶに記載されている通り調製することができる）は、それぞれ（Ｉ）又は（ＸＩＩ）に変換される。特に、ステップ（ａ）において、化合物（ＸＩ）又は（ＸＩａ）は、ルテニウム触媒のような触媒と接触させることができる。キラルホスフィンを含む任意の触媒が使用され得る。適切な触媒の特定の一例は、ジアセタト［（Ｓ）−（−）５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール］ルテニウム（ＩＩ）（すなわち、（Ｓ）−Ｓｅｇｐｈｏｓ  Ｒｕ（ＯＡｃ）２）である。ステップ（ａ）において使用するのに適した溶媒には、それに限定されるものではないが、メタノール、トリエチルアミン及びそれらの組合せが含まれる。
【０４８３】
特に、ある特定の実施形態では、（ＸＩ）又は（ＸＩａ）及び触媒の溶媒中溶液を、約３０℃〜約１００℃で約１時間〜約１８時間水素化する。一実施形態では、（ＸＩ）又は（ＸＩａ）及び触媒の溶媒中溶液を、約５８０ｐｓｉで水素化する。一実施形態では、（ＸＩ）又は（ＸＩａ）及び触媒の溶媒中溶液を、約２００ｐｓｉゲージ（ｐｓｉｇ）で水素化する。一実施形態では、（ＸＩ）又は（ＸＩａ）及び触媒の溶媒中溶液を、約８０℃で約１時間〜約８時間又は約２時間若しくは約４時間水素化する。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮する。
【０４８４】
スキームＩＩＩ及びＩＩＩａのステップ（ｂ）における反応は、一般にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカップリング剤及び強塩基の存在下で成し遂げられる。強塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はそれらの組合せであり得る。ステップ（ｂ）の反応は、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む任意の適切な溶媒中で実施され得る。一実施形態では、反応は、カルボニルジイミダゾール及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で実施される。
【０４８５】
より具体的には、ある特定の実施形態では、トリメチルスルホキソニウムクロリド、強塩基及び溶媒の懸濁液を、約３０分間〜約８時間又は約１時間加熱し（例えば、約３５℃〜約６５℃まで又は約４５℃まで）、その後、冷却する。一実施形態では、懸濁液を、約−１℃以下又は約−５℃以下までの温度に冷却する。一部の実施形態では、ステップ（ａ）からの濃縮溶液を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）で希釈し、この溶液に、ＣＤＩをゆっくり（例えば、３０分〜１時間かけて又は３０分かけて）添加する。得られる混合物を、室温で３０分間〜１２時間、典型的に約１時間撹拌する。得られた溶液を、内部温度を−１℃未満の内部温度を維持しながら、トリメチルスルホキソニウムクロリド、強塩基及び溶媒の懸濁液にゆっくり（例えば、１５分〜１時間かけて又は１時間かけて）添加する。いくつかの実施形態では、反応物は、約−１℃未満の温度又は約−５℃で、約３０分間〜約８時間又は約１時間、撹拌され得る。別の実施形態では、ステップ（ｃ）の前に反応をクエンチし、得られる式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物を単離する。
【０４８６】
スキームＩＩＩ及びＩＩＩａのステップ（ａ）及び（ｂ）では、有利なことに、ナフタレンエタンアミン塩（Ｉａ）若しくはジシクロヘキシルアミン塩（Ｉｂ）の形成及び単離なしに、又は（Ｉ）若しくは（ＸＩ）の単離なしに、保護された（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−３−カルボン酸を調製することができる。
【０４８７】
スキームＩＩＩ及びＩＩＩａのステップ（ｃ）において、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物を、ＨＢｒ又はＨＣｌの無水供給源と接触させて、それぞれ式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物を形成する。特に、ＨＢｒ又はＨＣｌの無水供給源は、０．２％以下の水（体積による）又は約０．１５％以下の水（体積による）を含む。ステップ（ｃ）の反応は、テトラヒドロフランを含む任意の適切な溶媒中で実施され得る。
【０４８８】
より具体的には、ある特定の実施形態では、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）を、適切な溶媒中、ＨＢｒ又はＨＣｌと合わせる。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン及び酢酸である。一実施形態では、溶媒は、０．２％以下の水（体積による）を含む。一実施形態では、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）及びＨＢｒのＨＯＡｃ中溶液と合わせる。得られる混合物を、約３５℃〜約６５℃又は約４０℃に加温し、かき混ぜる。一実施形態では、混合物を、約４〜約１２時間又は約５時間かき混ぜる。一実施形態では、混合物を、約４０℃に加温し、約５時間かき混ぜる（例えば、撹拌する）。一実施形態では、混合物を、室温に冷却し（例えば、約２０℃）、蒸留し、その後、洗浄する。特定の一実施形態では、生成物（化合物（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ））を濃縮乾固し、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）に再懸濁して、ステップ（ｄ）で使用するための（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の溶液を形成する。
【０４８９】
ステップ（ｃ）では、有利なことに、スキームＩ又はＩａよりも高純度で、ハロメチルケトン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）が生成される。
【０４９０】
スキームＩＩＩ及びＩＩＩａのステップ（ｄ）において、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物（本明細書に記載されている通り調製した）と反応させられる。ステップ（ｄ）の反応は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はそれらの組合せのような塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。ステップ（ｄ）の反応は、それに限定されるものではないが、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘプタン及びそれらの組合せを含む任意の適切な溶媒中で実施され得る。
【０４９１】
より具体的には、ある特定の実施形態では、塩基を、溶媒中、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物の冷却懸濁液に、ゆっくり（例えば、約３０分かけて）添加する。一実施形態では、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物の懸濁液を、約０℃に冷却する。得られた溶液を、約３０分間〜約１２時間又は約３０分撹拌し、約−２０℃〜約０℃又は約−１０℃に冷却する。一実施形態では、溶液を、約３０分間撹拌し、約−２０℃〜約０℃又は約−１０℃に冷却する。次に、ステップ（ｃ）で調製されたハロメチルケトン溶液を、ゆっくり（例えば、約１時間かけて）添加し、得られる混合物を、約−２０℃〜約０℃又は約−１０℃の温度で、約３０分間〜約６時間又は約３０分間かき混ぜる（例えば、撹拌する）。一実施形態では、ステップ（ｃ）の溶液を添加した後、得られる混合物を、約−１０℃の温度で約３０分間撹拌する。一実施形態では、ステップ（ｅ）の前に反応をクエンチし、一部の実施形態では、得られた生成物（Ｖ）又は（Ｖａ）を単離する。
【０４９２】
スキームＩＩＩ及びＩＩＩａのステップ（ｅ）〜（ｇ）は、それぞれスキームＩのステップ（ｄ）〜（ｆ）について先に記載されている通り実施され得る。
【０４９３】
ＶＩ．固体形態
本開示はまた、クローン病及び潰瘍性大腸炎の処置におけるウパダシチニブの固体形態の使用に関する。固体形態には、ウパダシチニブの非晶質遊離塩基形態、遊離塩基溶媒和物形態Ａ、遊離塩基水和物形態Ｂ、遊離塩基水和物形態Ｃ、酒石酸塩水和物及び遊離塩基無水物形態Ｄが含まれる。ウパダシチニブのこれら及び他の固体形態は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第１５／２９５，５６１号に記載されている。以下の節では、特定された固体形態及びそれらの固体形態の選択された特性についても論じる。
【０４９４】
Ａ．非晶質遊離塩基
一実施形態では、固体形態は、非晶質ウパダシチニブ（「非晶質遊離塩基」）である。一態様では、非晶質遊離塩基は、約１３重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約１２重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約１０重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約９重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約８重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約７重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約６重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約５重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約４重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約３重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約２重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約１重量％未満の水を含む。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約１１９℃におけるガラス転移開始温度を有する。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約１２２℃におけるガラス転移温度中間点を有する。別の態様では、非晶質遊離塩基は、約１１９℃におけるガラス転移開始温度及び約１２２℃におけるガラス転移温度中間点を有する。
【０４９５】
非晶質遊離塩基は、一般に、化合物の対応する結晶形に対して、より高い溶解度及びより高いバイオアベイラビリティを有する。非晶質遊離塩基はまた、許容される化学的安定性を有する。さらに、非晶質遊離塩基は、光及び過酸化物に対して許容される安定性を示す。しかし、非晶質遊離塩基は吸湿性であり、２５℃／９０％相対湿度で１２重量％もの水を含む場合がある。非晶質遊離塩基の保存、分注及び処理中の、効力及び含水量を適切に制御するには、潜在的に環境制御が必要である。
【０４９６】
非晶質遊離塩基は、例えば、逆溶媒結晶化を使用して遊離塩基溶媒和物形態Ａ又は遊離塩基水和物形態Ｂ（以下に記載されている）を調製し、その後、脱水又は脱溶媒和して非晶質遊離塩基を得ることにより調製することができる。この結晶化／脱水／脱溶媒和方法によって、噴霧乾燥のような労働集約的で高価な技術を必要とせずに、非晶質遊離塩基の大規模製造が可能になる。また、非晶質遊離塩基のバルク特性（すなわち、粒径、流動特性等）の適切な制御を提供する。非晶質遊離塩基が、遊離塩基溶媒和物形態Ａの脱溶媒和又は遊離塩基水和物形態Ｂの脱水によって調製される場合、非晶質遊離塩基は、一般に、遊離塩基溶媒和物形態Ａ又は遊離塩基水和物形態Ｂの形成を保持する（すなわち、遊離塩基水和物形態Ｂの脱水によって調製された場合には六方晶面を有する刃状（ｂｌａｄｅ）、又は遊離塩基溶媒和物形態Ａから脱溶媒和された場合には不規則）。
【０４９７】
遊離塩基溶媒和物形態Ａ又は遊離塩基水和物形態Ｂの大規模製造中の結晶化に必要な処理体積は、一般に、従来の処理体積以内であるが、不純物排除は、潜在的に、所望の排除量よりも少ない場合がある。遊離塩基水和物形態Ｂ／遊離塩基溶媒和物形態Ａから非晶質遊離塩基への乾燥及び脱水／脱溶媒和は、一般に、標準装置を用いて従来の条件下で行うことができ、単離された非晶質遊離塩基は、典型的に、非晶質状態に有害な影響を及ぼさずにコ−ミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）で製粉され得る。
【０４９８】
Ｂ．結晶性遊離塩基溶媒和物及び水和物
別の実施形態では、固体形態は、ウパダシチニブの結晶性遊離塩基である。一態様では、結晶性遊離塩基は、溶媒和物である。別の態様では、結晶性遊離塩基は、酢酸イソプロピル／水の溶媒和物（「遊離塩基溶媒和物形態Ａ」）である。別の態様では、結晶性遊離塩基は、水和物（「遊離塩基水和物形態Ｂ」）である。遊離塩基溶媒和物形態Ａ及び遊離塩基水和物形態Ｂは、本出願の実施例においてさらに説明されている。
【０４９９】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５００】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、さらに、１３．７±０．２、２０．８±０．２及び２５．０±０．２度２シータの１つ以上におけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０１】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２、１２．０±０．２及び２０．８±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０２】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２、１２．０±０．２及び２５．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０３】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２、１２．０±０．２、２０．８±０．２及び２５．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０４】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２、１２．０±０．２、１３．７±０．２、２０．８±０．２及び２５．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０５】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、１５．１±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０６】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０７】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、１５．１±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０８】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、１５．１±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０９】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１０】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、１５．１±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータ１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１１】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２、１３．７±０．２、２０．８±０．２及び２５．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、１５．１±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１２】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２、１３．７±０．２、２０．８±０．２及び２５．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１３】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２、１３．７±０．２、２０．８±０．２及び２５．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、１５．１±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１４】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、実質的に表１４−Ａに列挙されている位置±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１５】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、実質的に表１４−Ｂに列挙されている位置±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１６】
一実施形態では、結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、実質的に少なくとも１０．０％の相対的強度を有する表１６−Ｂに列挙されている位置±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１７】
上述の実施形態のそれぞれのさらなる態様では、著しいピーク値は、±０．２度２シータではなく±０．１度２シータの変動を有する。上述の実施形態のそれぞれのまたさらなる態様では、著しいピーク値は、±０．２度２シータではなく±０．０５度２シータの変動を有する。
【０５１８】
一実施形態では、結晶性遊離塩基は、図１９に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１９】
遊離塩基溶媒和物形態Ａ及び遊離塩基水和物形態Ｂは、物理的に安定ではない。これらは先に論じた通り、乾燥時に非晶質遊離塩基に脱溶媒和（又は脱水）され、非晶質遊離塩基に変換される。遊離塩基溶媒和物形態Ａ及び遊離塩基水和物形態Ｂは、一般に、医薬剤形における活性成分として使用するために薬学的に許容される物理的安定性を示さないが、非晶質遊離塩基のような他の固体形態の調製において有用な中間体である。
【０５２０】
Ｃ．結晶性遊離塩基水和物形態Ｃ（半水和物）
別の実施形態では、固体形態は、結晶性水和物であり、結晶性水和物は、半水和物である。別の実施形態では、固体形態は、遊離塩基水和物形態Ｃに対応する粉末Ｘ線回折パターンを有するウパダシチニブの結晶性半水和物である。遊離塩基水和物形態Ｃは、本出願の実施例にさらに記載されている。
【０５２１】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、１３．４±０．２、１５．１±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２２】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、１３．４±０．２、１５．１±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、さらに、７．７±０．２、７．９±０．２、９．６±０．２、１０．３±０．２、１３．９±０．２、１５．５±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１７．２±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、１９．７±０．２、２０．５±０．２、２０．９±０．２、２１．９±０．２、２２．２±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２、２４．９±０．２、２８．２±０．２及び２９．５±０．２度２シータの１つ以上におけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２３】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１５．５±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２４】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１７．０±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２５】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、１３．４±０．２、１５．１±０．２、２０．９±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２６】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、２０．９±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２７】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、１５．５±０．２、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１９．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２８】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２９】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３０】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３１】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、１３．４±０．２、１５．１±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３２】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、１３．４±０．２、１５．１±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３３】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、１３．４±０．２、１５．１±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３４】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、１５．５±０．２、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１９．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３５】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、１５．５±０．２、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１９．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３６】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、１５．５±０．２、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１９．３±０．２、２０．５±０．２及び２１．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３７】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、実質的に表１４−Ｃに列挙されている位置±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３８】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、実質的に少なくとも１０．０％の相対的強度を有する表１６−Ｃに列挙されている位置±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３９】
上述の実施形態のそれぞれのさらなる態様では、著しいピーク値は、±０．２度２シータではなく±０．１度２シータの変動を有する。上述の実施形態のそれぞれのまたさらなる態様では、著しいピーク値は、±０．２度２シータではなく±０．０５度２シータの変動を有する。
【０５４０】
一実施形態では、遊離塩基水和物形態Ｃは、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、図２０に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５４１】
遊離塩基水和物形態Ｃは、一般に、良好な化学的安定性、物理的安定性及び固体特性（低吸湿性を含む）を示す。遊離塩基水和物形態Ｃの大規模製造は、スケーリングが最小限に抑えられること、収量が良好であること、不純物を良好に排除できること、濾過が速やかであること、従来の乾燥を用いること、及び製粉の問題が最小限に抑えられること（単離した材料を高エネルギーピンミルに付した後も）により、比較的簡単である。さらに、結晶化プロセスの適切な制御によって、様々な粒径が達成され得る。
【０５４２】
Ｄ．結晶性遊離塩基無水物形態Ｄ
別の実施形態では、固体形態は、遊離塩基無水物形態Ｄに対応する粉末Ｘ線回折パターンを有する、ウパダシチニブの結晶性無水物遊離塩基である。遊離塩基無水物形態Ｄは、本出願の実施例にさらに記載されている。
【０５４３】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５４４】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、さらに、４．０±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２３．０±０．２及び２４．７±０．２度２シータの１つ以上におけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５４５】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、４．０  ±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５４６】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１８．４±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５４７】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５４８】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、４．０±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５４９】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、２０．３±０．２及び２３．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５０】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、２０．３±０．２及び２４．７±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５１】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、４．０±０．２、１４．５±０．２及び１９．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５２】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、４．０±０．２、１４．５±０．２及び１９．０±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、さらに、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１８．４±０．２、２０．３±０．２、２３．０±０．２及び２４．７±０．２度２シータの１つ以上におけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５３】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び２０．８±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５４】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、６．８±０．２、１５．７±０．２及び２１．９±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５５】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、１３．４±０．２、１５．５±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５６】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、１３．４±０．２、１５．５±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、６．８±０．２、１５．７±０．２及び２１．９±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、３．１±０．２、９．３±０．２及び２０．８±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５７】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．１±０．２、９．３±０．２及び２０．８±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５８】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、６．８±０．２、１５．７±０．２及び２１．９±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５９】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、１３．４±０．２、１５．５±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６０】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．１±０．２、９．３±０．２及び２０．８±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、６．８±０．２、１５．７±０．２及び２１．９±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、１３．４±０．２、１５．５±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６１】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、４．０±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．１±０．２、９．３±０．２及び２０．８±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６２】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、４．０±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、６．８±０．２、１５．７±０．２及び２１．９±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６３】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、４．０±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、１３．４±０．２、１５．５±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６４】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、４．０±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２及び２０．３±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．１±０．２、９．３±０．２及び２０．８±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、６．８±０．２、１５．７±０．２及び２１．９±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、１３．４±０．２、１５．５±０．２及び２１．７±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６５】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、実質的に表１４−Ｅに列挙されている位置±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６６】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、実質的に少なくとも１０．０％の相対的強度を有する表１４−Ｅに列挙されている位置±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６７】
上述の実施形態のそれぞれのさらなる態様では、著しいピーク値は、±０．２度２シータではなく±０．１度２シータの変動を有する。上述の実施形態のそれぞれのまたさらなる態様では、著しいピーク値は、±０．２度２シータではなく±０．０５度２シータの変動を有する。
【０５６８】
一実施形態では、遊離塩基無水物形態Ｄは、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、図２２に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６９】
遊離塩基無水物形態Ｄは、可逆的に吸湿性であり（９０％ＲＨ、２５℃で１．８％までの水）、下流処理のための保存中に使用された典型的な環境条件で（例えば、２．４％ＲＨ超、２３℃で）、遊離塩基水和物形態Ｃに対して順安定である。結晶化溶媒の含水量が少ない場合（例えば、２３℃で、２．４％の水活性に対応する０．１５％未満）だけ、遊離塩基無水物形態Ｄを製造することができ、高含水量の溶液中で遊離塩基水和物形態Ｃに変換されるので、遊離塩基無水物形態Ｄの製造には、水の厳重な制御が必要である。遊離塩基無水物形態Ｄは、ゆっくり結晶化し、より高い収量で製造するのは困難である。
【０５７０】
Ｅ．結晶性酒石酸塩
別の実施形態では、固体形態は、ウパダシチニブの酒石酸塩である。一態様では、酒石酸塩は、非晶質である。別の態様では、酒石酸塩は、結晶性である。別の態様では、結晶性酒石酸塩は、溶媒和物である。別の態様では、結晶性酒石酸塩は、水和物である。別の態様では、酒石酸塩は、結晶性Ｌ−酒石酸塩である。別の態様では、結晶性Ｌ−酒石酸塩は、水和物である。別の態様では、結晶性酒石酸塩は、四水和物（「酒石酸塩水和物」）である。酒石酸塩水和物（四水和物）は、本出願の実施例にさらに記載されている。
【０５７１】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５７２】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、３．９±０．２、６．８±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、２１．９±０．２及び２５．９±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５７３】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、１３．４±０．２及び１５．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５７４】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５７５】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、１３．４±０．２及び１５．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、３．１±０．２及び９．３±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５７６】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、１３．４±０．２及び１５．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５７７】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５７８】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．９±０．２、６．８±０．２及び１４．１±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、１３．４±０．２及び１５．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５７９】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、３．９±０．２、６．８±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、２１．９±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、１３．４±０．２及び１５．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５８０】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、３．９±０．２、６．８±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、２１．９±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５８１】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、３．９±０．２、６．８±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、２１．９±０．２度２シータにおけるピークによって特徴付けられ、１３．４±０．２及び１５．１±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがなく、３．１±０．２、９．３±０．２及び１２．０±０．２度２シータの１つ以上において著しいピークがないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５８２】
上述の実施形態のそれぞれのさらなる態様では、著しいピーク値は、±０．２度２シータではなく±０．１度２シータの変動を有する。上述の実施形態のそれぞれのまたさらなる態様では、著しいピーク値は、±０．２度２シータではなく±０．０５度２シータの変動を有する。
【０５８３】
一実施形態では、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１放射線を用いて２５℃で測定した場合、図２１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５８４】
酒石酸塩水和物は、許容される化学的安定性を有し、光及び過酸化物に対して許容される安定性を示す。酒石酸塩水和物は、良好な溶解度（ＢＣＳクラスＩ）を有し、吸湿性ではない。しかし、酒石酸塩水和物は、潜在的に、加熱される場合、又は圧縮される場合若しくはせん断下では、１０％未満の相対湿度の非晶質酒石酸塩に変換される。
【０５８５】
酒石酸塩水和物は、例えば逆溶媒結晶化を使用して製造され得る。酒石酸塩水和物の大規模製造中の不純物排除は、一般に良好であるが、スケーリングが非常に望ましい場合があり、特別な逆溶媒の添加制御及び処理体積の制限が、潜在的に必要とされ得る。さらに、湿潤ケーキの固化及び単離した材料における硬質塊の形成を最小限に抑えるために、濾過、洗浄、乾燥ステップの適切な制御が必要とされ得る。例えば、単離した材料における硬質塊の形成を最小限に抑えるために、乾燥中に相対湿度（例えば、１０％超及び１００％未満の相対湿度）、温度（例えば、約１０℃における結晶化が、十分に作用する）、及び混合率の制御が必要とされ得る。乾燥条件の不十分な制御によって、潜在的に、その後の処理中に破砕することが困難となり得る、より硬質な固化材料が生成される。前述の通り、せん断及び圧縮は、潜在的に、非晶質酒石酸塩への変換を引き起こす。せん断ベースのミル（例えば、コ−ミル）により、結晶化度が喪失する場合があるので、乾燥させた材料は、典型的に、機械的インパクトミル（例えば、フィッツミル及びピンミル）を用いて製粉される。さらに結晶化度の喪失は、潜在的に、製剤化中の圧力又は圧縮力（打錠に必要とされ得るような）から生じる場合がある。
【０５８６】
Ｆ．結晶純度
先に論じられた固体形態のさらなる実施形態では、固体形態は、薬学的に許容される結晶純度（又は非晶質遊離塩基の場合、薬学的に許容される非晶質純度）を有する。例えば、一態様では、ウパダシチニブは、少なくとも約７５重量％の所望の固体形態を含む。別の態様では、少なくとも８０重量％は、所望の固体形態である。別の態様では、少なくとも８５重量％は、所望の固体形態である。別の態様では、少なくとも９０重量％は、所望の固体形態である。別の態様では、少なくとも９５重量％は、所望の固体形態である。別の態様では、少なくとも９６重量％は、所望の固体形態である。別の態様では、少なくとも９７重量％は、所望の固体形態である。別の態様では、少なくとも９８重量％は、所望の固体形態である。別の態様では、少なくとも９９重量％は、所望の固体形態である。別の態様では、ウパダシチニブは、実質的に結晶的に純粋な（又は非晶質遊離塩基の場合、非晶質的に純粋な）固体形態として存在する。好ましい態様では、固体形態は、非晶質遊離塩基である。別の態様では、固体形態は、遊離塩基無水物形態Ｄである。より好ましい態様では、固体形態は、遊離塩基水和物形態Ｂである。特に好ましい態様では、固体形態は、遊離塩基水和物形態Ｃである。好ましい態様では、固体形態は、酒石酸塩水和物である。
【０５８７】
ＶＩＩ．固体の調製
本開示はまた、ウパダシチニブの固体形態を調製するための方法に関する。一態様では、調製された固体形態は、非晶質遊離塩基である。別の態様では、調製された固体形態は、遊離塩基水和物形態Ｂである。別の態様では、調製された固体形態は、遊離塩基水和物形態Ｃである。別の態様では、調製された固体形態は、酒石酸塩水和物である。別の態様では、調製された固体形態は、遊離塩基無水物形態Ｄである。
【０５８８】
Ａ．非晶質遊離塩基の調製
本開示は、非晶質遊離塩基を調製するための方法に関する。一実施形態では、該方法は、遊離塩基水和物形態Ｂを脱水して、非晶質遊離塩基を提供することを含む。別の実施形態では、該方法は、遊離塩基溶媒和物形態Ａを脱溶媒和して、非晶質遊離塩基を提供することを含む。脱水／脱溶媒和のために、様々なプロセス条件を用いることができる。脱水は、例えば、周囲条件下又は真空オーブン中で実施することができる。図１４は、遊離塩基水和物形態Ｂの脱水によって非晶質遊離塩基を調製する一方法を模式的に示す。
【０５８９】
別の実施形態では、該方法は、ウパダシチニブを溶媒又は溶媒混合物に溶解させ、溶媒又は溶媒混合物のｐＨを、約８を超えるｐＨに調整して、非晶質遊離塩基の沈殿を開始させることを含む。一態様では、溶媒又は溶媒混合物は、水を含む。別の態様では、ｐＨは、約９を超えるｐＨに調整される。別の態様では、ｐＨは、約１０を超えるｐＨに調整される。別の態様では、ｐＨは、約１１を超えるｐＨに調整される。別の態様では、ｐＨは、少なくとも約９のｐＨに調整される。
【０５９０】
さらに他の実施形態では、該方法は、衝突噴流、噴霧乾燥及び熱溶融押出法からなる群から選択される方法を使用して、非晶質遊離塩基を調製することを含む。
【０５９１】
Ｂ．結晶性遊離塩基溶媒和物形態Ａ及び結晶性遊離塩基水和物形態Ｂの調製
本開示は、さらに、遊離塩基溶媒和物形態Ａ及び遊離塩基水和物形態Ｂを調製するための方法に関する。一実施形態では、該方法は、ウパダシチニブを、逆溶媒を含む溶媒又は溶媒混合物に溶解させ、溶媒又は溶媒混合物を、約１５℃未満の温度で、遊離塩基溶媒和物形態Ａ又は遊離塩基水和物形態Ｂの結晶化を開始させるのに十分な時間、維持することを含む。逆溶媒は、例えば、水を含むことができる。溶媒又は溶媒混合物は、メタノール、エタノール、ｎ−ブチルアミン、アセトン、アセトニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び酢酸イソプロピルからなる群から選択される溶媒のような極性溶媒を含むことができる。遊離塩基溶媒和物形態Ａ及び遊離塩基水和物形態Ｂは、類似のＰＸＲＤパターンを示し、したがって同型構造である。該方法は、一般に、周囲温度以下、例えば、約１０℃未満、約５℃未満又は約０℃未満で実施される。ある特定の態様では、該プロセスは、さらに、溶媒又は溶媒混合物に、遊離塩基溶媒和物形態Ａ又は遊離塩基水和物形態Ｂの結晶を播種することを含む。
【０５９２】
Ｃ．結晶性遊離塩基水和物形態Ｃの調製
本開示は、さらに、遊離塩基水和物形態Ｃを調製するための方法に関する。一実施形態では、該方法は、ウパダシチニブを溶媒又は溶媒混合物に溶解させ、結晶化を開始させて、遊離塩基水和物形態Ｃを提供することを含む。溶媒又は溶媒混合物は、一般に、ウパダシチニブを溶媒又は溶媒混合物に溶解させる前に溶媒若しくは溶媒混合物中に存在していてよく、又は溶解させた後に溶媒若しくは溶媒混合物に添加することができる、逆溶媒（水のような）を含む。溶媒又は溶媒混合物は、例えば、１種以上の極性溶媒（エタノール及び酢酸エチルからなる群から選択される極性溶媒のような）、１種以上の非極性溶媒（ヘキサン及びヘプタンからなる群から選択される非極性溶媒のような）、又は少なくとも１種の極性溶媒及び少なくとも１種の非極性溶媒を含むことができる。一態様では、溶媒又は溶媒混合物は、酢酸エチル、ヘプタン及び水を含む三元溶媒混合物である。該方法は、一般に、約３０℃未満、約２０℃未満又は約１０℃未満の温度で実施される。ある特定の態様では、結晶化開始ステップは、溶媒又は溶媒混合物を混合して、結晶化を開始させるのに十分にかき混ぜることを含む。ある特定の態様では、結晶化開始ステップは、溶媒又は溶媒混合物に、遊離塩基水和物形態Ｃの結晶を播種することを含む。ある特定の態様では、結晶化開始ステップは、溶媒又は溶媒混合物を混合すること、及び溶媒又は溶媒混合物に、遊離塩基水和物形態Ｃの結晶を播種することの両方を含む。
【０５９３】
一実施形態では、ウパダシチニブは、まず、本明細書に記載されている方法のいずれかに従って調製され、ウパダシチニブを含む反応混合物は濾過され、得られた溶液は、溶媒又は溶媒混合物に懸濁される。溶媒又は溶媒混合物は、例えば、１種以上の極性溶媒（エタノール及び酢酸エチルからなる群から選択される極性溶媒のような）、１種以上の非極性溶媒（ヘキサン及びヘプタンからなる群から選択される非極性溶媒のような）、又は少なくとも１種の極性溶媒及び少なくとも１種の非極性溶媒を含むことができる。特定の一実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、又は酢酸エチル及び水の混合物である。ある特定の態様では、結晶化開始ステップは、溶媒又は溶媒混合物に、遊離塩基水和物形態Ｃの結晶を播種することを含む。特定の一態様では、結晶化は、ウェットミル内で行われる。
【０５９４】
図１５は、遊離塩基水和物形態Ｃを調製する一方法を模式的に示す。
【０５９５】
Ｄ．結晶性遊離塩基無水物形態Ｄの調製
本開示は、さらに、遊離塩基無水物形態Ｄを調製するための方法に関する。一実施形態では、該方法は、ウパダシチニブを溶媒又は溶媒混合物に溶解させ、結晶化を開始させて、遊離塩基水和物形態Ｄを提供することを含む。溶媒又は溶媒混合物は、水を含まないか、又は水をほぼ含まない。いくつかの実施形態では、溶媒又は溶媒混合物は、２３℃で約０．１５ｗｔ％未満又は約０．１０ｗｔ％未満又は約０．０５ｗｔ％未満又は約０ｗｔ％の含水量を有する。一実施形態では、溶媒又は溶媒混合物は、約２．４％以下又は約２．２％以下又は約２．０％以下又は約１．５％以下の水活性を有する。溶媒又は溶媒混合物は、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヘプタン及びそれらの組合せを含むことができる。一実施形態では、溶媒系は、酢酸エチル中ヘプタンの混合物を含む。一部の実施形態では、溶媒系は、酢酸エチル中約１０ｗｔ％又は約２０ｗｔ％又は約３０ｗｔ％又は約４０ｗｔ％のヘプタンを含む。該方法は、一般に、少なくとも約７℃、少なくとも約２３℃、少なくとも約２５℃以下又は少なくとも約３０℃の温度で実施される。一実施形態では、該方法は、約２３℃で実施される。ある特定の態様では、結晶化開始ステップは、溶媒又は溶媒混合物を混合して、結晶化を開始させるのに十分にかき混ぜることを含む。ある特定の態様では、結晶化開始ステップは、溶媒又は溶媒混合物に、遊離塩基水和物形態Ｄの結晶を播種することを含む。ある特定の態様では、結晶化開始ステップは、溶媒又は溶媒混合物を混合すること、及び溶媒又は溶媒混合物に、遊離塩基水和物形態Ｄの結晶を播種することの両方を含む。
【０５９６】
Ｅ．結晶性酒石酸塩水和物の調製
本開示は、さらに、酒石酸塩水和物を調製するための方法に関する。一実施形態では、該方法は、ウパダシチニブ及びＬ−酒石酸を溶媒又は溶媒混合物に溶解させて、結晶化溶液を形成し、結晶化溶液から酒石酸塩水和物を結晶化させることを含む。溶媒又は溶媒混合物は、例えば水及び／又は例えば１種以上の極性溶媒（酢酸イソプロピルのような）を含むことができる。溶媒又は溶媒混合物はまた、逆溶媒（酢酸イソプロピルのような）を含むことができる。ある特定の態様では、該プロセスは、さらに、溶媒又は溶媒混合物に、酒石酸塩水和物の結晶を播種することを含む。
【０５９７】
結晶化は、一般に、約４０℃未満の温度で実施される。逆溶媒が使用される場合、添加速度が速いと、典型的に非晶質酒石酸塩が沈殿し、添加速度が遅いと、得られるスラリーが増粘するので、逆溶媒には中程度の添加速度が用いられる。溶媒の捕捉、固体の特性（例えば、硬質な塊状固体）及び取扱い、並びに装置への損傷を含む、濾過ケーキの固化に伴う潜在的な問題を回避するには、濾過、洗浄及び乾燥の適切な制御が必要とされ得る。乾燥させた酒石酸塩水和物材料の特性に応じて、製粉には、せん断ベースのミル（コ−ミルのような）ではなく、機械的衝撃型のミルが必要となり得る。
【０５９８】
図１６は、酒石酸塩水和物を調製する一方法を模式的に示す。
【０５９９】
ＶＩＩＩ．医薬組成物及び投与経路
本開示の１つ以上の化合物は、それ自体で又は医薬組成物でヒト患者に投与することができ、医薬組成物の場合、化合物は、本明細書に記載されている通り、疾患又は状態を処置又は回復させるための用量で、生物学的に適切な担体又は賦形剤と混合される。これらの化合物の混合物は、単一混合物として、又は適切な製剤化医薬組成物で、患者に投与することもできる。
【０６００】
本開示の医薬組成物は、それ自体公知の方式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作成、研和、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスを用いることによって製造することができる。
【０６０１】
したがって、本開示に従って使用するための医薬組成物は、従来の方式で、活性な化合物を、薬学的に使用され得る調製物に処理するのを容易にする賦形剤及び助剤を含む１種以上の生理的に許容される担体を使用して製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存して決まる。
【０６０２】
一実施形態では、投与単位組成物に含有されている活性成分は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態である。一実施形態では、本開示の組成物に含まれるために提供される活性成分（例えば、ウパダシチニブ）の標的量又は標識量は、ウパダシチニブ遊離塩基の量を指す。例えば、ウパダシチニブは、非晶質遊離塩基、結晶性溶媒和物及び水和物（例えば、遊離塩基溶媒和物形態Ａ、遊離塩基水和物形態Ｂ）、結晶性半水和物（例えば、遊離塩基水和物形態Ｃ）、結晶性無水物（例えば、遊離塩基無水物形態Ｄ）、並びに結晶性酒石酸塩（例えば、酒石酸塩水和物）を含むいくつかの固体形態で調製され得る。これらの固体形態の調製は、本明細書に記載されており、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第１５／２９５，５６１号にも記載されている。投与単位組成物が、例えば、ウパダシチニブの溶媒和物、水和物、半水和物又は酒石酸塩を含むいくつかの実施形態では、投与単位組成物中に存在するウパダシチニブの溶媒和物、水和物、半水和物又は酒石酸塩の量は、ウパダシチニブ（活性成分）の標的量よりもわずかに多くてよく、好ましくは、標的量のウパダシチニブ遊離塩基当量を患者に送達するのに十分な量で、投与単位組成物中に存在すると理解されたい。例えば、投与単位組成物中のウパダシチニブ（活性成分）の標的量が、１５ｍｇである場合、例えば、ウパダシチニブの水和物を含む投与単位組成物は、１５ｍｇのウパダシチニブ遊離塩基当量を送達するのに十分な量の水和物を含むことができる。
【０６０３】
一実施形態では、医薬組成物は、錠剤剤形である。一態様では、錠剤は、薬学的に許容されるポリマーでコーティングされている。一実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤剤形である。
【０６０４】
一実施形態では、錠剤は、延長放出錠剤剤形（本明細書では、調節放出又は徐放製剤とも呼ばれる）のような制御放出製剤である。このような製剤は、活性成分のほとんど又はすべてを短時間（例えば、典型的に約６０分以内）に放出する即時放出固体剤形と比較して、長時間にわたって活性成分を徐放する。一態様では、錠剤は、活性成分（例えば、ウパダシチニブ）、並びに放出制御ポリマー、充填剤、流動促進剤、滑沢剤（例えば、顆粒の圧縮において使用するための）、ｐＨ調節剤、界面活性剤及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む。一態様では、錠剤は、活性成分、放出制御ポリマー、充填剤、流動促進剤及び滑沢剤を含む。一態様では、錠剤は、活性成分、放出制御ポリマー、充填剤、流動促進剤、滑沢剤及びｐＨ調節剤を含む。
【０６０５】
ある特定の実施形態では、放出制御ポリマーは、親水性ポリマーである。適切な放出制御ポリマーの例として、それに限定されるものではないが、１０００〜１５０，０００ｍＰＡ−ｓの粘度を有するセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース２２０８、又はＥ、Ｆ、及びＫシリーズを含む制御放出グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリアルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸のコポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチレンオキシドの非イオン性ホモポリマー（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（商標））、多糖類の水溶性天然ガム（例えば、キサンタンガム、アルギン酸塩、ローカストビーンガム等）、架橋デンプン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドンの混合物、並びにそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、放出制御ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸のコポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）及びそれらの組合せからなる群から選択される。適切な充填剤（「増量剤」）の例として、それに限定されるものではないが、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１；Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）、マンニトール（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００ＳＤ又はＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００ＳＤ）、ラクトース、スクロース、ソルビトール等が挙げられる。一実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロース、マンニトール及びそれらの組合せからなる群から選択される。適切な流動促進剤の例として、それに限定されるものではないが、二酸化ケイ素（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、タルク及びそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、流動促進剤は、コロイド二酸化ケイ素である。適切な滑沢剤の例として、それに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（例えば、１０００〜６０００の分子量を有する）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等が挙げられる。一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。適切なｐＨ調節剤の例として、それに限定されるものではないが、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸のような有機酸；クエン酸ナトリウム；炭酸又は炭酸水素マグネシウム又はカルシウム；及びそれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、ｐＨ調節剤は、酒石酸である。適切な界面活性剤の例として、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０６０６】
一実施形態では、医薬組成物は、約１０ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％のｐＨ調節剤、特に酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸又はそれらの組合せを含む。他の実施形態では、製剤は、約２０ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％若しくは約２０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％若しくは約２０ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％、又は約１０ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約２０ｗ／ｗ％、約２５ｗ／ｗ％若しくは約３０ｗ／ｗ％のｐＨ調節剤を含む。一実施形態では、ｐＨ調節剤は、酒石酸である。持続的ピーク血漿濃度は、理論的に、徐放マトリックス系を用いることによって達成され得る。しかし、このような系は、ＨＰＭＣのような親水性ポリマーから作成される場合、ｐＨ依存性可溶性薬物を、ｐＨに独立して薬物放出することはめったになく、普通は、実質的に不溶性の薬物を除いてゼロ次放出を得ることができない。酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸又はそれらの組合せのようなｐＨ調節剤が、親水性徐放マトリックス系において使用される場合、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態は、環境のｐＨに関係なく定常速度で放出されることが発見されている。親水性ポリマーマトリックス系を含有する錠剤が浸食されると、ウパダシチニブがＨＰＭＣと反応し、錠剤からウパダシチニブをゆっくり放出する、より厚いゲル層を作製することが発見されている。得られるゲル層は、ウパダシチニブが溶解するのに適した環境を提供する。
【０６０７】
したがって一実施形態では、本開示の医薬組成物は、活性成分（ウパダシチニブ）のｐＨに依存しない放出を示す。有利には、組成物にｐＨ調節剤として酒石酸のような有機酸を含むことにより、放出プロファイルが改善され、ｐＨとは独立に活性成分が放出されることが発見されている。いかなる理論にも拘泥するものではないが、ｐＨ調節剤及び親水性ポリマーにより、活性成分が溶解し、次に放出される微小環境が作製されると考えられる。微小環境からの放出は、ｐＨとは関係なく、およそ同じ速度で生じる。このことは、胃腸管のｐＨが、胃（例えば、ｐＨ約１．５〜３）から、十二指腸（例えば、ｐＨ約４〜５）、小腸のより下部（例えば、ｐＨ約６．５〜７．５）まで著しく異なり得るので、特に有利である。
【０６０８】
したがって一実施形態では、医薬組成物は、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態、親水性ポリマー、及びｐＨ調節剤を含む調節放出製剤であり、親水性ポリマーは、水と接触させられると、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を溶解させるのに適した環境を提供するゲル層を形成する。一部の実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を溶解させるのに適した環境は、３７℃で約３．８以下のｐＨを有する。このような一部の実施形態では、環境は、約１．５〜約３．７又は約２．０〜約３．７又は約２．５〜約３．６又は約３．０〜約３．６又は約３．０〜約３．５のｐＨを有する。
【０６０９】
このような一実施形態では、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を溶解させるのに適した環境は、前述の通りであり、調節放出製剤は、約１０ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％のｐＨ調節剤、特に酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸又はそれらの組合せを含む。他の実施形態では、製剤は、約２０ｗ／ｗ％〜約３５ｗ／ｗ％若しくは約２０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％若しくは約２０ｗ／ｗ％〜約２５ｗ／ｗ％、又は約１０ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約２０ｗ／ｗ％、約２５ｗ／ｗ％若しくは約３０ｗ／ｗ％のｐＨ調節剤を含む。これらの実施形態のいずれかでは、ｐＨ調節剤は、酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。このような一実施形態では、ｐＨ調節剤は、酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸及びそれらの組合せからなる群から選択される。このような一実施形態では、ｐＨ調節剤は、酒石酸及びフマル酸からなる群から選択される。一実施形態では、ｐＨ調節剤は、酒石酸である。一実施形態では、ｐＨ調節剤は、フマル酸又はクエン酸である。本明細書に記載されている酒石酸の重量％は、コーティングされていない組成物（コーティングされていない錠剤）の重量による。上述の実施形態のいずれかでは、親水性ポリマーは、１０００〜１５０，０００ｍＰＡ−ｓの粘度を有するセルロース誘導体であり得る。一実施形態では、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びそれらの混合物又は組合せからなる群から選択される。一実施形態では、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一実施形態では、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードＥ、Ｆ又はＫである。一実施形態では、親水性ポリマーは、ヒプロメロース２２０８である。
【０６１０】
一実施形態では、錠剤は、圧縮及び／又は製粉された錠剤である。例えば、一部の実施形態では、錠剤は、組成物構成成分（例えば、活性成分及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む）をブレンドすることによって形成される。次に、組成物は、直接的に圧縮されてよく、又は組成物構成成分の１つ以上が、圧縮前に造粒されてよい。一実施形態では、製粉は、任意の適切なサイズのふるいを嵌めたミル（例えば、約６００〜約１４００μｍ又は約６１０μｍ又は約１３９７μｍのサイズのふるいを嵌めたミル）を使用して実施される。圧縮は、２つの移動する穿孔器の間の鋼ダイのような打錠機で行うことができる。
【０６１１】
他の実施形態では、圧縮及び／又は製粉された錠剤は、湿式造粒プロセスを使用して製剤化される。湿式造粒の使用は、錠剤を製剤化するのに湿式造粒なしに圧縮が使用される（例えば、直接圧縮）場合に生じ得る固着を低減及び／又は排除する一助になる。一実施形態では、湿式造粒プロセスは、以下のステップを含むことができる。（ａ）活性成分（例えば、ウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態、又はウパダシチニブの固体形態）及び１つの追加の組成物構成成分の少なくとも一部を合わせて、乾燥造粒混合物を形成するステップ、（ｂ）乾燥造粒混合物を造粒用の流体と接触させて、湿潤造粒混合物を形成するステップ、（ｃ）湿潤造粒混合物を乾燥させて、造粒された材料を形成するステップ、（ｄ）造粒された材料を製粉して、製粉された造粒材料を形成するステップ、（ｅ）製粉された造粒材料を、残りの組成物構成成分と合わせるステップ、並びに（ｆ）組成物を固体投与単位（例えば、錠剤）に圧縮するステップ。
【０６１２】
このプロセスのステップ（ａ）では、活性成分を、例えば、放出制御ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ）の一部、充填剤（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１のような微結晶性セルロース）の一部、又は放出制御ポリマーの一部及び充填剤の一部の両方と合わせて、乾燥造粒混合物を形成することができる。放出制御ポリマーの任意の適切な部分を、ステップ（ａ）において使用することができる。一実施形態では、組成物中約５〜１０ｗｔ％又は約６〜８ｗｔ％の総量の放出制御ポリマーが、ステップ（ａ）において使用される。
【０６１３】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）において使用される造粒用の流体は、水、適切な溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール等）又はそれらの組合せを含むことができる。一実施形態では、造粒用の流体は、水を含む。一実施形態では、活性成分を、充填剤の一部と合わせることができ、一方で放出制御ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ）の一部を、水のような液体に溶解させて、造粒用の流体を形成する。一実施形態では、造粒用の流体は、乾燥造粒混合物上に噴霧される。
【０６１４】
乾燥させた造粒材料は、例えば、任意の適切なサイズのふるいを嵌めたコ−ミルを使用して製粉することができる。一実施形態では、ふるいサイズは、約６００〜約９００ミクロン又は約６１０〜約８１３ミクロンである。一実施形態では、造粒された材料は、６１０μｍのふるいを嵌めたコ−ミルを使用して製粉される。一実施形態では、造粒された材料は、８１３μｍのふるいを嵌めたコ−ミルを使用して製粉される。
【０６１５】
ステップ（ｅ）において、製粉された造粒材料は、任意の残りの充填剤（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２のような微結晶性セルロース）、任意の残りの放出制御ポリマー、流動促進剤、滑沢剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤等のような任意の残りの組成物構成成分と合わされる。一実施形態では、造粒された材料に含まれる充填剤及び／又は放出制御ポリマーは、ステップ（ｅ）で添加された充填剤及び／又は放出制御ポリマーと同一であってよく又は異なっていてよい。例えば、一実施形態では、造粒された材料に含まれる充填剤（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）は、ステップ（ｅ）で添加された充填剤（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）よりも小さい粒径分布を有することができる。
【０６１６】
一実施形態では、組成物は、ふるいにかけることができ、ふるいにかけられた組成物は、例えば、ステップ（ｅ）の後及び組成物を圧縮する（ステップ（ｆ））前にブレンドされる。一実施形態では、製剤は、任意の滑沢剤の添加の前にふるいにかけられる。一実施形態では、ｐＨ調節剤（例えば、酒石酸）は、任意選択的に、造粒された材料と合わされる前に製粉される。
【０６１７】
一部の実施形態では、錠剤は、さらに、フィルムコートを含む。錠剤上のフィルムコートは、さらに、錠剤が嚥下されやすいようにすることができる。フィルムコートはまた、味を改善することができ、滑らかな外観を提供する。ある特定の実施形態では、フィルムコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びアクリレート又はメタクリレートコポリマーのようなポリマーフィルム形成材料を含む。フィルム形成ポリマーに加えて、フィルムコートはさらに、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、界面活性剤、例えばポリソルベート、及び任意選択的に、顔料、例えば二酸化チタン又は酸化鉄を含むことができる。フィルムコーティングはまた、粘着防止としてタルクを含むことができる。一実施形態では、フィルムコートは、本開示の医薬組成物の５重量％未満を占める。
【０６１８】
別の実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤剤形である。
【０６１９】
疾患の防止又は処置のためのＪＡＫ１阻害剤の適切な投与量は、先に定義される通り処置される疾患のタイプ、疾患の重症度及び過程、ＪＡＫ１阻害剤が防止目的又は治療目的のいずれで投与されるか、過去の治療、患者の臨床履歴及び抗体への応答、並びに担当医の裁量のような様々な因子に応じて決まる。ＪＡＫ１阻害剤は、一度に又は一連の処置にわたって、患者に適切に投与される。
【０６２０】
ＪＡＫ１阻害剤は、適切な医療行為と一致するやり方で製剤化され、用量を決定され、投与される。この文脈において考慮される因子には、処置を受ける特定の障害、処置を受ける特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、投与スケジュール、及び担当医に公知の他の因子が含まれる。ＪＡＫ１阻害剤の「治療有効量」は、このような考察によって決まる。
【０６２１】
本開示において使用するのに適した医薬組成物には、活性成分が、その所期の目的を達成するための有効量で含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療有効量は、処置を受ける患者の既存の症候の発症を防止する又は軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、当業者の能力の範囲内である。特定の一実施形態では、組成物は、７．５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ又は４５ｍｇのウパダシチニブ又は薬学的に許容されるその塩若しくは固体形態を含む１日１回の調節放出製剤である。
【実施例】
【０６２２】
ＩＸ．実施例
［実施例１］  非晶質遊離塩基の調製
Ａ．方法Ａ：水からの沈殿
ウパダシチニブ（およそ３００ｇ）を、水（１０Ｌ）に溶解させ、５０％水酸化ナトリウム（１６０ｇ）を、２時間にわたって滴下添加して、ｐＨを１２超に調整した。すぐに固体が形成された。固体を濾過し、一定分量５００ｍＬの水で２回洗浄し、次に真空オーブン中で乾燥させた。固体を、短時間にわたって周囲温度で平衡化した後、特徴付けた。ウパダシチニブの非晶質遊離塩基への変換を、ＰＸＲＤ分析によって確認した。
【０６２３】
Ｂ．方法Ｂ：遊離塩基水和物形態Ｂの脱水
ウパダシチニブの遊離塩基水和物形態Ｂ形態の試料（以下の実施例２、方法Ｃに記載されている通り、周囲温度以下でエタノール／水から結晶化させた）を、４０℃の真空オーブン中に一晩置いた。真空オーブンから取り出した固体を、短時間にわたって２３℃で平衡化した後、特徴付けた。ウパダシチニブの非晶質遊離塩基への変換を、ＰＸＲＤ分析によって確認した。
【０６２４】
［実施例２］  遊離塩基溶媒和物形態Ａ及び遊離塩基水和物形態Ｂの調製
Ａ．方法Ａ：遊離塩基溶媒和物形態Ａ（酢酸イソプロピル／水の溶媒和物）
ウパダシチニブの非晶質遊離塩基の試料（２５ｍｇ）を、バイアルに添加した後、酢酸イソプロピル（１２５μＬ）及び水（１０μＬ）を添加した。すべての固体が周囲温度で溶解した。溶液を、−１６℃の冷凍庫に４日間入れた。液（ｌｉｑｕｏｒ）をデカントし、結晶化固体を単離した。単離された結晶を、まだ湿潤状態でＰＸＲＤによって分析した。ウパダシチニブの遊離塩基溶媒和物形態Ａ（酢酸イソプロピル／水の溶媒和物）への変換を、ＰＸＲＤ分析によって確認した。
【０６２５】
Ｂ．方法Ｂ：メタノール／水からの遊離塩基水和物形態Ｂ
ウパダシチニブの非晶質遊離塩基の試料（１６４ｍｇ）及びＭｅＯＨ（６２１ｍｇ）を、バイアルに添加した。固体が溶解するまで、構成成分を周囲温度で混合した。水（およそ６８０μＬ）をバイアルに添加し、バイアルを、およそ−３℃の氷／塩化ナトリウム浴に入れた。遊離塩基水和物形態Ｂを含む結晶種をバイアルに添加し、バイアルを−１６℃の冷凍庫に入れた。試料を、結晶化懸濁液から引き出し、固体を、すぐにＰＸＲＤ及びＴＧＡ−ＭＳで分析した。ウパダシチニブの遊離塩基水和物形態Ｂへの変換を、ＰＸＲＤ及びＴＧＡ−ＭＳ分析によって確認した。
【０６２６】
Ｃ．方法Ｃ：エタノール／水からの遊離塩基水和物形態Ｂ
ウパダシチニブの非晶質遊離塩基の試料（４．２ｇ）を、ジャケット付き反応器に入れたＥｔＯＨ（１５．３ｇ）に溶解させた。水（２３．３ｇ）を、反応器にゆっくり添加した。反応器の溶液を、およそ２℃に冷却した。遊離塩基水和物形態Ｂを含む種の溶液のごく一部を、反応器に入れた。懸濁液を、およそ２℃で３時間混合し、懸濁液をおよそ２℃の温度に維持しながら、水（３６ｇ）を、数時間にわたって少量の一定分量で反応器に入れた。結晶化懸濁液を、およそ２℃で混合し、固体を、濾過を介して単離した。ウパダシチニブの遊離塩基水和物形態Ｂへの変換を、ＰＸＲＤ分析によって確認した。
【０６２７】
遊離塩基溶媒和物形態Ａ及び遊離塩基水和物形態Ｂは、溶液から容易には結晶化しない。一般に、遊離塩基溶媒和物形態Ａ及び遊離塩基水和物形態Ｂが溶液から結晶化するには、周囲温度以下及び十分な水活性が必要である。
【０６２８】
結晶性遊離塩基水和物及び溶媒和物は、一次核形成によって（播種なしに）又は播種によって、いくつかの溶媒系から単離されている。酢酸イソプロピル／水からの結晶化（方法Ａで前述されている通り）に加えて、結晶性遊離塩基水和物又は溶媒和物はまた、一次核形成によって（播種なしに）、例えば、ｎ−ブチルアミン／水及びエタノール／水溶媒系から単離されている。メタノール／水（方法Ｂで前述されている通り）及びエタノール／水（方法Ｃで前述されている通り）からの結晶化に加えて、結晶性遊離塩基水和物又は溶媒和物はまた、播種によって、例えばアセトン／水、アセトニトリル／水、ギ酸エチル／水、酢酸メチル／水、酢酸エチル／水、メチルエチルケトン／水、メチルイソブチルケトン／水、メチルイソブチルケトン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／水、及び酢酸イソプロピル／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／水溶媒系から単離されている。先の方法Ａで調製された遊離塩基溶媒和物形態Ａ（酢酸イソプロピル／水の溶媒和物）、先の方法Ｂ及びＣで調製された遊離塩基水和物形態Ｂ、並びに調製されているこれらの他の結晶性遊離塩基溶媒和物又は水和物は、同型構造であり、類似のＰＸＲＤパターンを示す。特に、これらの結晶性遊離塩基溶媒和物及び水和物は、以下に記載される遊離塩基水和物形態Ｃ（半水和物）とは区別することができ、異なるＰＸＲＤパターンを示す。
【０６２９】
調製された遊離塩基溶媒和物形態Ａ及び遊離塩基水和物形態Ｂは、単離後、周囲条件で安定ではなく、非晶質遊離塩基に容易に脱水された。
【０６３０】
［実施例３］  遊離塩基水和物形態Ｃの調製
Ａ．方法Ａ：エタノール／水からの遊離塩基水和物形態Ｃ
ウパダシチニブの非晶質遊離塩基の試料（２ｇ）を、撹拌棒を備えた５００ｍＬのビーカーに移した。ＥｔＯＨ（５０ｇ）をビーカーに添加し、すべての固体が溶解するまで撹拌した。溶液を、分散デバイスを備えた２５０ｍＬのジャケット付きフラスコに移した。溶液を６℃に冷却した。水（１５０ｇ）を溶液に添加し、溶液を、分散デバイスを使用して、２時間にわたって高せん断に晒した。固体の形成が観察された後、追加量の水（５０ｇ）を、得られた懸濁液に添加した。懸濁液を、周囲温度で一晩保持した。固体を単離し、翌日調べた。ウパダシチニブ遊離塩基水和物形態Ｃへの変換を、ＰＸＲＤ分析によって確認した。
【０６３１】
Ｂ．方法Ｂ：酢酸エチル／ヘプタン／水からの遊離塩基水和物形態Ｃ
ウパダシチニブ１１．１ｇについてアッセイする粗製反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（７０ｇ）中２％水に溶かし、それに遊離塩基水和物形態Ｃ（１００ｍｇ）を播種した。懸濁液を一晩撹拌し、ヘプタン（７０ｇ）を添加した。固体を濾過によって収集し、水、飽和ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／１、１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃において真空下で乾燥させた。ウパダシチニブ遊離塩基水和物形態Ｃへの変換を、ＰＸＲＤ分析によって確認した。
【０６３２】
遊離塩基溶媒和物形態Ａ及び遊離塩基水和物形態Ｂで観察された通り、遊離塩基水和物形態Ｃも、溶液から容易には結晶化しない。
【０６３３】
［実施例４］  酒石酸塩水和物の調製
ウパダシチニブ酒石酸塩四水和物（「酒石酸塩水和物」）の調製のための３つの方法を、以下に記載する。方法Ａは、酒石酸塩四水和物を調製するために使用した初期手順を記載している。方法Ｂは、より大きい規模で酒石酸塩四水和物を調製するために使用した、調節された手順を記載している。方法Ｃは、酒石酸塩四水和物を調製するために使用した、さらに調節された手順を記載している。方法Ｂの手順に対して、方法Ｃの調節された手順は、製造可能性及び下流処理に潜在的に影響を及ぼすおそれがある潜在的問題である、濾過ケーキの固化をさらに低減する。
【０６３４】
Ａ．方法Ａ
ウパダシチニブの非晶質遊離塩基の試料（２８．２ｍｇ）を、琥珀色バイアルに移した。水（２００μＬ）及びＬ−酒石酸（３４．５ｍｇ（およそ３当量））をバイアルに添加した。すべての固体が溶解するまで、懸濁液を周囲条件下でボルテックスした。バイアル中の溶液を、０℃で磁気により撹拌した。翌日、固体を溶液から単離し、周囲温度で短時間にわたって静置した後、特徴付けた。ウパダシチニブ酒石酸塩水和物（四水和物）への変換を、ＰＸＲＤ分析によって確認した。
【０６３５】
Ｂ．方法Ｂ
ウパダシチニブ（４．６ｇ）を、ジャケット付き反応器に添加した後、イソプロパノール（６．５ｍＬ）及びＩＰＡｃ（７．８ｍＬ）を添加した。固体が溶解するまで、スラリーを周囲条件で混合した。別個のバイアル中、Ｌ−酒石酸（１．９６ｇ）を、脱イオン水（３．９２ｍＬ）に溶解させた。Ｌ−酒石酸溶液を反応器に添加した後、酒石酸塩四水和物の種結晶（２８ｍｇ）を添加した。懸濁液を、周囲条件下で３０分間混合した。ＩＰＡｃ（７１ｍＬ）を、少量の一定分量で２時間にわたって添加した。結晶化懸濁液を５℃に冷却し、５℃で一晩平衡化した。懸濁液をフィルタ上に放出し、濾過ケーキを水飽和ＩＰＡｃ２０ｍＬですすいだ。濾過した固体を、２日間風乾した。ウパダシチニブ酒石酸塩水和物（四水和物）への変換を、ＰＸＲＤ分析によって確認した。
【０６３６】
Ｃ．方法Ｃ
結晶化：ウパダシチニブ（１０４ｇ）を、イソプロパノール（２２２．７ｇ）及びＩＰＡｃ（３７５．８ｇ）と一緒にフラスコに添加した。固体が溶解するまで、構成成分を周囲条件下で混合した。別個のフラスコ中、Ｌ−酒石酸（６１．６ｇ）を水（９８．３ｇ）に溶解させた。次に、２つのフラスコの内容物を、ジャケット付き反応器に添加した。酒石酸塩四水和物の種結晶（１．５５ｇ）を、反応器の溶液に添加した。得られた懸濁液を、周囲条件下で一晩混合した。ＩＰＡｃ（２５４２ｇ）を、８時間にわたって反応器の懸濁液に入れた。
【０６３７】
濾過、洗浄及び乾燥：酒石酸塩の結晶化懸濁液のおよそ半分を、ジャケット付きのかき混ぜ装置付き濾過乾燥機に入れた。懸濁液を、濾過乾燥機内でおよそ１１℃に冷却した。湿潤ケーキが得られるまで、陽圧を使用して懸濁液を濾過した。水飽和ＩＰＡｃ（４３８ｇ）を濾過乾燥機に入れ、懸濁液を、およそ１１℃で一晩混合した。湿潤ケーキが得られるまで、陽圧を使用して懸濁液を濾過した。水飽和ＭＴＢＥ（１１０ｇ）を濾過乾燥機に入れた。１０分後、湿潤ケーキが得られるまで、陽圧を用いて懸濁液を濾過した。水飽和ＭＴＢＥ（２６１ｇ）を濾過乾燥機に入れ、懸濁液を、およそ１１℃で３．５時間混合した。湿潤ケーキが得られるまで、陽圧を使用してかき混ぜながら懸濁液を濾過した。湿潤ケーキを、加湿窒素及び陽圧下で２日間、およそ１１℃の温度で常にかき混ぜながら乾燥させた。ウパダシチニブ酒石酸塩水和物（四水和物）への変換を、ＰＸＲＤ分析によって確認した。
【０６３８】
［実施例５］  遊離塩基無水物形態Ｄの調製
ウパダシチニブの非晶質遊離塩基の試料を、水を含まないＥｔＯＡｃに濃度１９．６％（ｗ／ｗ）で溶解させた。およそ１ｍＬを構成する一定分量を、磁気撹拌機を備えた４ｍＬのバイアルに移した。バイアルをパラフィルムで封止し、磁気撹拌プレート上で４００ｒｐｍにおいて、ほぼ８週間にわたって約２３℃で混合した。得られたスラリーを濾過し、短時間にわたって周囲条件に静置した後、特徴付けた。遊離塩基無水物形態Ｄへの変換を、ＰＸＲＤ分析によって確認した。
【０６３９】
［実施例６］  顕微鏡／結晶形態
ウパダシチニブの固体形態を、顕微鏡によって評価した。試料を、顕微鏡による視覚的検査によって、偏光顕微鏡（モデルＥｃｌｉｐｓｅ  Ｅ−６００  ＰＯＬ、Ｎｉｋｏｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｇａｒｄｅｎ  Ｃｉｔｙ、ＮＹ）を使用して調べた。カラービデオカメラを使用して、デジタル画像を記録した（モデルＤＸＣ  ３９０、Ｆｒｙｅｒ  Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、Ｈｕｎｔｌｅｙ、ＩＬ）。画像を、ＭｅｔａＭｏｒｐｈ画像化系（バージョン４．６Ｒ８、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｏｗｎｉｎｇｔｏｗｎ、ＰＡ）を使用して取り込んだ。試料の結晶形態に関する観察を、以下の表１３に記録する。当業者は、用いられる特別な結晶化条件に応じて、結晶の形状及びサイズの変動が観察され得ることを認識されよう。表１３に記録されている溶媒和状態及びＰＸＲＤプロファイルは、図及びその後の本出願の実施例に提示される情報に対応している。
【０６４０】
【表１３】
2020510016.tif 000031
【０６４１】
［実施例７］  ＰＸＲＤ分析
表１３に列挙されているウパダシチニブの固体形態を、Ｘ線粉末回折（「ＰＸＲＤ」）によって分析した。ＰＸＲＤデータは、湾曲型位置感応型検出器及び平衡光線光を備えたＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、Ａｒｔｅｎａｙ、フランス）を用いて収集した。回折計は、銅陽極管（１．５ｋＷ高精度焦点）により４０ｋＶ及び３０ｍＡで操作した。入射光線であるゲルマニウムのモノクロメータによって、単色Ｋα１放射線λ＝１．５４０５６２Å）を提供した。回折計は、減弱直接光線を一度間隔で使用して較正した。較正は、ケイ素粉末の線位置参照標準（ＮＩＳＴ６４０ｃ）を使用してチェックした。試料を、アルミニウム試料ホルダー上に試料粉末を薄層に広げ、ガラス顕微鏡スライドを用いて穏やかに水平にすることによって調製した。機器を、Ｓｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、Ａｒｔｅｎａｙ、フランス）を使用してコンピューター制御し、データを、Ｊａｄｅソフトウェア（バージョン６．５、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ）を使用して分析した。アルミニウム試料ホルダーを、Ｇ３０００回折計の回転試料ホルダーに搭載し、回折データを周囲条件で収集した。
【０６４２】
表１４−Ａ〜１４−Ｅは、分析した結晶形の２θ値及び強度に関して主なピークの著しいパラメーターを記載している。当技術分野では、測定条件（使用される装置、試料調製又は機械のような）に応じて、１つ以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られる場合があることが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件及び試料調製に応じて変動し得ることが一般に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折の技術者は、ピークの相対的強度が、試験を受ける試料の向きに従って、使用される機器のタイプ及び設定に応じて変わり得ることを理解されよう。当業者はまた、反射位置が、試料を回折計に置く正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響を受け得ることを理解されよう。試料の表面の平面性も、結果に作用を及ぼし得る。当業者は、以下に提示される回折パターンデータが絶対的なものとして解釈されるべきではなく、以下に開示されるものと実質的に同じ粉末回折パターンをもたらすいかなる結晶形も、本開示の範囲内に含まれることを理解されよう（さらなる情報については、Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ＆Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９６を参照されたい）。
【０６４３】
非晶質遊離塩基（沈殿を介する）及び非晶質遊離塩基（脱水を介する）に対応するＰＸＲＤパターンは、それぞれ図１７Ａ及び１７Ｂに示される。
【０６４４】
遊離塩基溶媒和物形態Ａに対応するＰＸＲＤパターンは、図１８に示される。実験ＰＸＲＤパターンのピーク一覧と相対的強度は、以下の表１４−Ａに示される。
【０６４５】
【表１４】
2020510016.tif 000032
【０６４６】
遊離塩基水和物形態Ｂに対応するＰＸＲＤパターンは、図１９に示される。実験ＰＸＲＤパターンのピーク一覧と相対的強度は、以下の表１４−Ｂに示される。
【０６４７】
【表１５】
2020510016.tif 000033
2020510016.tif 000034
【０６４８】
遊離塩基水和物形態Ｃに対応するＰＸＲＤパターンは、図２０に示される。実験ＰＸＲＤパターンのピーク一覧と相対的強度は、以下の表１４−Ｃに示される。
【０６４９】
【表１６】
2020510016.tif 000035
2020510016.tif 000036
【０６５０】
酒石酸塩水和物に対応するＰＸＲＤパターンは、図２１に示される。実験ＰＸＲＤパターンのピーク一覧と相対的強度は、以下の表１４−Ｄに示される。実験ＰＸＲＤパターンは、図２１の下に示され、算出されたＰＸＲＤパターンは、図２１の上に示される。
【０６５１】
【表１７】
2020510016.tif 000037
【０６５２】
遊離塩基無水物形態Ｄに対応するＰＸＲＤパターンは、図２２に示される。実験ＰＸＲＤパターンのピーク一覧と相対的強度は、以下の表１４−Ｅに示される。
【０６５３】
【表１８】
2020510016.tif 000038
【０６５４】
［実施例８］  クローン病の臨床研究
この治験は、免疫抑制剤又は抗ＴＮＦ治療に対して不十分な応答を有していたか又は不耐性である、中程度から重症の活動性クローン病を有する患者における症候的及び内視鏡的寛解の誘導についての、ウパダシチニブの多施設による無作為化二重盲検プラセボ対照研究であった。
【０６５５】
この治験は、３０日までのスクリーニング期間、１６週の二重盲検の誘導期間、１６週目の再無作為化、３６週の二重盲検の非盲検相及び３０日の追跡調査期間からなっていた。
【０６５６】
この研究の目的のために、１）ＣＤのための簡略化された内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）≧６（又は回腸に限定された疾患を有する患者については、ＳＥＳ−ＣＤ≧４）、２）ＣＤＡＩ≧２２０及び≦４５０、並びに３）１日の平均液状便／軟便回数（ＳＦ）≧２．５又は１日の平均腹痛回数（ＡＰ）スコア≧２．０）を有すると定義された、中程度から重症の活動性クローン病を有するおよそ２２０人の患者を、図１に示される全体的な研究設計の模式の１つに１：１：１：１：１：１の比で無作為化した。
１．群１：ウパダシチニブ３ｍｇのＢＩＤカプセル剤（ＩＲ）
２．群２：ウパダシチニブ６ｍｇのＢＩＤカプセル剤（ＩＲ）
３．群３：ウパダシチニブ１２ｍｇのＢＩＤカプセル剤（ＩＲ）
４．群４：ウパダシチニブ２４ｍｇのＢＩＤカプセル剤（ＩＲ）
５．群５：ウパダシチニブ２４ｍｇのＱＤ用量（ＩＲ）（同時に投与された１２ｍｇのカプセル剤２つ）
６．群６：プラセボ
【０６５７】
１６週の誘導期間は、ＢＬの訪問時（０週目）に始まり、１６週目の訪問時に終了した。ＢＬにおける無作為化は、内視鏡的な疾患重症度（ＳＥＳ−ＣＤ＜１５及び≧１５）によって層別化した。安全性及び有効性の評価を、研究の終了まで実施した。研究の終了は、患者が最終追跡調査訪問を完了した日と定義した。
【０６５８】
１６週目に、誘導期間を完了した患者を、ウパダシチニブ：ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ又はＱＤで２４ｍｇ（患者は、１２ｍｇのカプセル剤２つを同時に投与された）の４つの二重盲検用量の１つに再無作為化した。再無作為化は、最初の１６週中に受けた用量及び１６週目の全体的応答（応答者対非応答者）によって層別化した。
【０６５９】
各処置群は、対応する用量のウパダシチニブ又はプラセボを、経口で１日２回受けた。２４ｍｇのＱＤ用量を受ける患者は、１２ｍｇのカプセル剤２つを、１日１回で同時に経口投与された。１２週目及び１６週目に、患者を、臨床的寛解（１日の平均ＳＦ≦１．５及びベースラインよりも悪くないこと、並びに１日の平均ＡＰ≦１．０及びベースラインよりも悪くないこと）について評価した。患者を、１２週目又は１６週目のいずれかに、内視鏡検査を受けるように無作為に割り当て（１：１）、１２週目又は１６週目において内視鏡的寛解（ＳＥＳ−ＣＤ≦４及びＢＬに対してＳＥＳ−ＣＤの少なくとも２ポイントの減少及びＳＥＳ−ＣＤを算出するために使用された任意の個々の変数においてサブスコア＞１）について評価した。
【０６６０】
有効性エンドポイントの評価のための内視鏡的応答を算出するために、中央の読取り担当者による内視鏡スコアを使用した。しかし、再無作為化時の層別化では、応答状態を決定するために、中央の読取り担当者によるＢＬにおける内視鏡スコア及び地方の読取り担当者による１２週目又は１６週目における内視鏡スコアを使用した。
【０６６１】
有効性についての共通一次エンドポイントは、
・１２週目又は１６週目における内視鏡的寛解
・１６週目における臨床的寛解
であった。
【０６６２】
有効性を測定するための二次エンドポイントには、以下が含まれていた。
・１６週目におけるＣＤＡＩ＜１５０
・１６週目におけるＣＤＡＩのＢＬからの減少≧７０ポイント
・１２週目における臨床的寛解
・１６週目における寛解（１２週目又は１６週目における内視鏡的寛解及び１６週目における臨床的寛解）
・１６週目における応答（１２週目又は１６週目における内視鏡的応答及び１６週目における臨床的応答）
・１２週目又は１６週目における内視鏡的応答
・１６週目における臨床的応答
・ＢＬにおいて１日の平均ＳＦ≧２．５及び１日の平均ＡＰスコア≧２．０を有していた患者が、１６週目に臨床的寛解を達成するかどうか
・ＢＬにおいてコルチコステロイドを摂取していたがコルチコステロイドの使用を中断している対象が、１６週目にＣＤＡＩ＜１５０を達成するかどうか
・ＢＬにおいてコルチコステロイドを摂取していたがコルチコステロイドの使用を中断している対象が、１２週目又は１６週目における内視鏡的寛解及び１６週目における臨床的寛解を達成するかどうか
・ＢＬにおいてコルチコステロイドを摂取していたがコルチコステロイドの使用を中断している対象が、１６週目に臨床的寛解を達成するかどうか
・ＢＬにおいてコルチコステロイドを摂取していたがコルチコステロイドの使用を中断している対象が、１２週目又は１６週目に内視鏡的寛解を達成するかどうか
・１６週目における便中カルプロテクチンレベルのＢＬからの変化
・１６週目におけるｈｓ−ＣＲＰ（高感受性Ｃ反応性タンパク質）のＢＬからの変化
・１６週目における炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）のＢＬからの変化
・単独回腸クローン病を有していた対象が、１６週目に寛解を達成するかどうか
・対象が、５２週目に寛解を達成するかどうか
・対象が、５２週目に内視鏡的寛解を達成するかどうか
・対象が、５２週目に臨床的寛解を達成するかどうか
・対象が、５２週目に応答を達成するかどうか
・５２週目における内視鏡的応答
・５２週目における臨床的応答
・ＢＬにおいてコルチコステロイドを摂取していたがコルチコステロイドの使用を中断した対象が、５２週目にＣＤＡＩ＜１５０を達成するかどうか
・ＢＬにおいてコルチコステロイドを摂取していたがコルチコステロイドの使用を中断した対象が、５２週目に寛解を達成するかどうか
・ＢＬにおいてコルチコステロイドを摂取していたがコルチコステロイドの使用を中断した対象が、５２週目に臨床的寛解を達成するかどうか
・ＢＬにおいてコルチコステロイドを摂取していたがコルチコステロイドの使用を中断した対象が、５２週目に内視鏡的寛解を達成するかどうか
・５２週目におけるＣＤＡＩ＜１５０
・５２週目におけるＣＤＡＩのＢＬからの減少≧７０ポイント
・５２週目における便中カルプロテクチンレベルのＢＬからの変化
・５２週目におけるｈｓ−ＣＲＰのＢＬからの変化
・５２週目におけるＩＢＤＱのＢＬからの変化
・単独回腸クローン病を有していた対象が、５２週目に寛解を達成するかどうか
・５２週目における腸管外症状（ＥＩＭＳ）のＢＬからの変化
【０６６３】
方法
この研究は、１６週の二重盲検の誘導期間及び３６週の二重盲検の延長相の２つの処置期間から構成された。誘導期間において、ＢＬの前≧３カ月間に回腸、結腸又は回腸結腸のクローン病の診断を有しており、スクリーニング期間中に内視鏡検査によって確認された患者、ＣＤＡＩ≧２２０及び≦４５０を有する患者、並びに抗ＴＮＦ剤（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ又はセルトリズマブペゴル）を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた又は不耐性を経験した患者を、ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ若しくはＱＤで２４ｍｇの用量のウパダシチニブ、又はプラセボの１つを受けるように割り当てた。共通一次エンドポイントは、１２週目又は１６週目における内視鏡的寛解及び１６週目における臨床的寛解であった。二次エンドポイントには、１６週目におけるＣＤＡＩ＜１５０及び１２週目又は１６週目における内視鏡的応答が含まれていた。
【０６６４】
適格な患者は、１８〜７５歳であった。患者は、少なくとも３カ月、ＣＤの診断を受けており、スクリーニング時に、１）ＳＥＳ−ＣＤ≧６（又は回腸に限定された疾患を有する患者については≧４）、２）２２０〜４５０のＣＤＡＩ、並びに３）１日の平均液状便／軟らかいＳＦスコア≧２．５又は１日の平均ＡＰスコア≧２．０と定義される、中程度から重症のＣＤを有していた。患者は、抗ＴＮＦ剤を用いる前処置に対して不十分な応答を有していたことがある、又は不耐性を経験したことがある。現在、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎又は不確定大腸炎の診断を有している患者、並びに既にＪＡＫ阻害剤に曝露されたことがある患者は、除外した。主要な人口統計及びＢＬにおける特徴については、以下の表１５を参照されたい。
【０６６５】
【表１９】
2020510016.tif 000039
【０６６６】
【表２０】
2020510016.tif 000040
【０６６７】
【表２１】
2020510016.tif 000041
2020510016.tif 000042
【０６６８】
【表２２】
2020510016.tif 000043
【０６６９】
結果
ベースライン人口統計及び疾患の特徴は、研究群間で類似していた。合計で男性９５人及び女性１２５人であり、平均年齢４２．５歳及び平均ＣＤＡＩ３０２．８３であり、９６．０％パーセントの患者は、≧１のＴＮＦアンタゴニストに既に曝露されたことがあった。１２週目／１６週目に、内視鏡的寛解は、プラセボで処置された患者の０％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の１０．３％、８．１％、８．３％、２２．２％及び１４．３％によって達成された（それぞれｐ＝０．０５６、ｐ＝０．１０８、ｐ＝０．０９９、ｐ＝０．００４、ｐ＝０．０２５、表１６を参照されたい）。１６週目に、臨床的寛解は、プラセボで処置された患者の１０．８％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の１２．８％、２７．０％、１１．１％、２２．２％及び１４．３％によって達成された（それぞれｐ＝０．７４０、ｐ＝０．０８２、ｐ＝０．９５２、ｐ＝０．２０５、ｐ＝０．６０７、表１６を参照されたい）。一部の患者では、早くも１２週目に臨床的寛解が観察された。１２週目に臨床的寛解を達成する患者のパーセンテージは、図６Ａ（ベースラインでステロイドを用いていなかった患者）及び図６Ｂ（ベースラインにおいてステロイドを用いており、２週目に開始されるステロイド用量の必須の漸減を受けた患者）に示される。ステロイドの漸減は、用量＞１０／ｍｇ／日のプレドニゾン（又は当量）について、１０ｍｇ／日（又は当量）用量に達するまで５ｍｇ／日のプレドニゾン（又は当量）だけ週１回減少し、次に、中断するまで２．５ｍｇ／日（又は当量）だけ週１回減少することからなっていた。ウパダシチニブは、早くも１２週目に臨床的寛解を誘導することが示される。
【０６７０】
臨床的応答は、１６週目に、プラセボで処置された患者の３２．４％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の４３．６％、５６．８％、４７．２％、６１．１％及び４８．６％によって達成された。内視鏡的応答は、１２週目又は１６週目に、プラセボで処置された患者の１３．５％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の２３．１％、４３．２％、３８．９％、５０．０％及び４８．６％によって達成された。
【０６７１】
臨床的寛解及び内視鏡的寛解は、１６週目に、プラセボで処置された患者の０％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の２．６％、５．４％、２．８％、８．３％及び５．７％によって達成された。臨床的応答及び内視鏡的応答は、１６週目に、プラセボで処置された患者の２．７％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の１５．４％、３２．４％、２７．８％、３８．９％及び３４．３％によって達成された。結果は、表１７に示される。
【０６７２】
臨床的寛解は、１２週目に、プラセボで処置された患者の１０．８％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の１０．３％、２９．７％、１３．９％、２５．０％及び８．６％によって達成された。臨床的応答は、１２週目に、プラセボで処置された患者の３５．１％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の５３．８％、６４．９％、５２．８％、５５．６％及び５１．４％によって達成された。結果は、表１７に示される。１２週目に臨床的応答を達成する患者のパーセンテージは、図６Ａ（ベースラインでステロイドを用いていなかった患者）及び図６Ｂ（ベースラインにおいてステロイドを用いており、２週目に開始されるステロイド用量の必須の漸減を受けた患者）に示される。
【０６７３】
調節された臨床的寛解は、１６週目に、プラセボで処置された患者の１２．１％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の１５．８％、３０．３％、２６．５％、３６．７％及び１８．８％によって達成された。結果は、表１８に示される。
【０６７４】
内視鏡的改善は、１２週目又は１６週目に、プラセボで処置された患者の３．０％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の１２．８％、１８．９％、２７．８％、３６．１％及び２５．７％によって達成された。結果は、表１８に示される。１２週目に内視鏡的改善について評価された患者の中で、プラセボで処置された患者の０％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の１０．５％、１３．３％、２５％、３３．３％及び１２．５％が、１２週目までに内視鏡的改善を達成した。１６週目に内視鏡的改善について評価された患者の中で、プラセボで処置された患者の６．７％と比較して、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の１５．８％、２７．８％、２７．３％、２５％及び３１．３％が、１６週目までに内視鏡的改善を達成した。これらの結果は、表１９に示される。これらの結果は、内視鏡的改善が、早くも１２週目までに観察されたことを示している。
【０６７５】
誘導期間の４週目までに、コルチコステロイドを漸減するクローン病患者の中で、それぞれ１３．３％、９．５％、１１．１％、１１．８％、６．７％及び１０％が、それぞれプラセボ、ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ｍｇにより、ステロイドを中断することができた。誘導期間の８週目までに、コルチコステロイドを漸減するクローン病患者の中で、それぞれ２６．７％、２３．８％、４４．４％、６４．７％、５３．３％及び４０％が、それぞれプラセボ、ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ｍｇにより、ステロイドを中断することができた。誘導期間の１２週目までに、ステロイドを中断することができたクローン病患者の中で、それぞれ３３．３％、２８．６％、５５．６％、７６．５％、６０％及び４０％が、それぞれプラセボ、ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ｍｇにより、ステロイド用量を≧５０％減少させることができた。誘導期間の１６週目までに、コルチコステロイドを漸減するクローン病患者の中で、それぞれ２０％、３８．１％、５５．６％、６４．７％、７４．３％及び４０％が、それぞれプラセボ、ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ｍｇにより、ステロイド用量を≧５０％減少させることができた。
【０６７６】
誘導期間の４週目までに、コルチコステロイドを漸減するクローン病患者の中で、それぞれ２０％、４２．９％、５０％、８２．４％、４６．７％及び４０％が、それぞれプラセボ、ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ｍｇにより、ステロイド用量を≧５０％減少させることができた。誘導期間の８週目までに、コルチコステロイドを漸減するクローン病患者の中で、それぞれ５５．３％、４２．９％、６６．７％、８８．２％、６６．７％及び６０％が、それぞれプラセボ、ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ｍｇにより、ステロイド用量を≧５０％減少させることができた。誘導期間の１２週目までに、コルチコステロイドを漸減するクローン病患者の中で、それぞれ４６．７％、３８．１％、６１．１％、８８．２％、６０％及び４０％が、それぞれプラセボ、ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ｍｇにより、ステロイド用量を≧５０％減少させることができた。誘導期間の１６週目までに、コルチコステロイドを漸減するクローン病患者の中で、それぞれ３３．３％、３８．１％、６６．７％、８８．４％、７７．３％及び４０％が、それぞれプラセボ、ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ｍｇにより、ステロイド用量を≧５０％減少させることができた。
【０６７７】
１６週の誘導期間の終了時に、コルチコステロイドを中断したクローン病患者の中で、１１．１％、５．９％、２０％及び１０％が、それぞれＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ｍｇにより、内視鏡的寛解を達成した。１６週の誘導期間の終了時に、コルチコステロイドを中断した患者の中で、６．７％、４．８％、１６．７％、１７．６％、２０％及び２０％が、それぞれプラセボ、ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ＭＧにより、内視鏡的応答を達成した。１６週の誘導期間の終了時に、コルチコステロイドを中断した患者の中で、１４．３％、２２．２％、１１．８％、３３．３％及び１０％が、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ＭＧにより、臨床的寛解を達成した。１６週の誘導期間の終了時に、コルチコステロイドを中断した患者の中で、１４．３％、２６．７％、２５．０％、３６．４％及び１０％が、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ｍｇにより、調節された臨床的寛解を達成した。１６週の誘導期間の終了時に、コルチコステロイドを中断した患者の中で、１９．０％、２２．２％、４１．２％、３３．３％及び１０％が、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＢＩＤで２４ＭＧにより、ＣＤＡＩ＜１５０を達成した。漸減は、用量＞１０／ｍｇ／日のプレドニゾン（又は当量）について、１０ｍｇ／日（又は当量）用量に達するまで５ｍｇ／日のプレドニゾン（又は当量）だけ週１回減少し、次に、中断するまで２．５ｍｇ／日（又は当量）だけ週１回減少することからなっていた。
【０６７８】
【表２３】
2020510016.tif 000044
【０６７９】
この研究は、クローン病を１０年を超えて有していたことがあり、生物学的処置を含むいくつかの処置が失敗したことがある、中程度から重症の活動性クローン病を有する抵抗性患者を含んでいた。先の表１５は、過去の抗ＴＮＦ処置、過去の非抗ＴＮＦ生物製剤を用いる処置、ベドリズマブを用いる処置を受け、ベースラインにおいてステロイドを用いる処置を受けていた、研究における患者の数、並びにベースラインにおけるクローン病の平均期間を示している。典型的に、抵抗性患者は、様々な治療を用いて処置されるので、各処置の有効性は、次第に低下する。しかし驚くべきことに、現在の研究は、抵抗性患者がウパダシチニブを用いて処置されると、前例のない有効性を示したことを実証した。この研究における抵抗性患者についての結果は、図９に示される。
【０６８０】
図９に示される通り、ウパダシチニブを用いて処置された抵抗性患者は、前例のない割合で臨床的寛解及び内視鏡的応答を達成した。ＢＩＤで３ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された抵抗性患者の１５．８％は、１６週目に臨床的寛解を達成した。ＢＩＤで６ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された抵抗性患者の３０．３％は、１６週目に臨床的寛解を達成した。ＢＩＤで１２ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された抵抗性患者の２６．５％は、１６週目に臨床的寛解を達成した。ＱＤで２４ｍｇを用いて処置された（２つの１２ｍｇのＢＩＤ用量を同時に与えられた）抵抗性患者の３６．７％は、１６週目に臨床的寛解を達成した。
【０６８１】
またさらに、図９に示される通り、ウパダシチニブを用いて処置された抵抗性患者の驚くべき割合が、１２週目又は１６週目に内視鏡的寛解を達成した。ＢＩＤで３ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された１３．２％の抵抗性患者は、１２週目又は１６週目に内視鏡的寛解を達成した。ＢＩＤで６ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された２１．２％の抵抗性患者は、１２週目又は１６週目に内視鏡的寛解を達成した。ＢＩＤで２ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された２９．４％の抵抗性患者は、１２週目又は１６週目に内視鏡的寛解を達成した。ＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された（２つの１２ｍｇのＢＩＤ用量を同時に与えられた）抵抗性患者の３３．３％は、１２週目又は１６週目に内視鏡的寛解を達成した。
【０６８２】
ウパダシチニブ血漿濃度と、一次エンドポイントと、ある特定の二次及び追加のエンドポイントの間の関係は、図３Ａ〜３Ｉに記載されている。曝露と応答の関係を、臨床的応答、臨床的寛解、ＣＤＡＩ寛解（ＣＤＡＩ＜１５０）、内視鏡的応答、内視鏡的改善及び内視鏡的寛解について観察した。
【０６８３】
安全性
有害事象のインシデントは、プラセボと比較してウパダシチニブ投与群において数値的に高かったが（約３〜１３％）、用量関係は明らかにならなかった。重症の有害事象及び有害事象に起因する処置の中断は、プラセボと比較して、ＢＩＤで１２ｍｇの投与群を除くすべてのウパダシチニブ投与群間でより少ない／同等であった。この研究において、処置による急死はなかった。全体的に、特に興味深い有害事象の発生率は低く（感染を除く）、すべての処置群の間で類似していた。感染は、プラセボと比較して、すべてのウパダシチニブＢＩＤ投与群で増大した。判定された２つの主な心臓有害事象（ＭＡＣＥ）が、ＢＩＤで１２ｍｇの投与群において観察された（２人が急性心筋梗塞を有していた）。
【０６８４】
ウパダシチニブ血漿濃度と、ヘモグロビンレベル、貧血、ＬＤＬ及びＨＤＬコレステロール、好中球減少症、リンパ球減少症、並びに天然キラー（ＮＫ）細胞レベルのベースラインからの変化の間の関係が決定され、それらの結果は、図５Ａ〜５Ｈに示される。クローン病患者におけるＮＫ細胞、好中球、ＬＤＬ及びＨＤＬコレステロールに対するウパダシチニブの効果についての曝露と応答の関係は、一般に、ＲＡ患者において既に観察されているものと一致した。ＲＡ患者（データ示さず）と比較して、クローン病を有する対象は、ヘモグロビンが減少した（図５Ａ）。
【０６８５】
［実施例９］  １日１回用量についてモデルで予測された有効性
ウパダシチニブＢＩＤの即時放出（ＩＲ）製剤の投与のための実施例８で得られたデータに基づいて、１５ｍｇ、３０ｍｇ及び４５ｍｇの調節放出によるＱＤ用量のウパダシチニブについて、プラセボについて、６ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ及び２４ｍｇのＩＲによるＢＩＤ用量のウパダシチニブについて、並びに２４ｍｇのＩＲによるＱＤ用量のウパダシチニブについて、曝露と応答の関係（患者２００人／アームについてシミュレーションした）を予測した。様々な臨床的エンドポイントについての全日過程を、マルコフ分析を使用して分析した。マルコフ（Ｍａｒｋｏ）モデルによって、応答、応答なし、及びドロップアウトの間の移行が可能になった。このモデルにより、薬物有効性についての予測因子として、Ｃｐ、Ｃａｖｅ、Ｃｍｉｎ及びＣｍａｘを評価した。１２週目／１６週目における様々な内視鏡的エンドポイントを、ロジスティックス回帰分析を使用して分析した。次に、このモデルを使用して、即時放出及び調節放出製剤の両方に関する様々な用量レジメンについて、曝露を用量に変換し戻すことによって、１２週目及び１６週目（適用できる場合）における臨床的応答、臨床的寛解、ＣＤＡＩ＜１５０、内視鏡的応答、内視鏡的改善及び内視鏡的寛解をシミュレーションした。結果は、図４Ａ〜４Ｆに示される。
【０６８６】
このモデル化は、ＭＲ製剤を用いる用量間の臨床的パラメーターが１〜３％改善されたことを示唆している。
【０６８７】
［実施例１０］  クローン病のための臨床研究：中程度から重症のクローン病におけるウパダシチニブの長期間の有効性及び安全性
実施例１０では、実施例８の臨床研究の延長相を研究し、論じた。この治験は、免疫抑制剤又は抗ＴＮＦ治療に対して不十分な応答を有していた又は不耐性である、中程度から重症の活動性クローン病を有する患者における症候的及び内視鏡的寛解の誘導についての、ウパダシチニブの多施設による無作為化二重盲検プラセボ対照研究であった。
【０６８８】
この治験は、３０日までのスクリーニング期間、１６週の二重盲検の誘導期間、１６週目の再無作為化、３６週の二重盲検の非盲検相及び３０日の追跡調査期間からなっていた。
【０６８９】
この研究の目的のために、１）ＣＤのための簡略化された内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）≧６（又は回腸に限定された疾患を有する患者については、ＳＥＳ−ＣＤ≧４）、２）ＣＤＡＩ≧２２０及び≦４５０、並びに３）１日の平均液状便／軟便回数（ＳＦ）≧２．５又は１日の平均腹痛回数（ＡＰ）スコア≧２．０）を有すると定義された、中程度から重症の活動性クローン病を有するおよそ２２０人の患者を、図１に示される全体的な研究設計の模式の１つに１：１：１：１：１：１の比で無作為化した。
１．１群：ウパダシチニブ３ｍｇのＢＩＤカプセル剤（ＩＲ）
２．２群：ウパダシチニブ６ｍｇのＢＩＤカプセル剤（ＩＲ）
３．３群：ウパダシチニブ１２ｍｇのＢＩＤカプセル剤（ＩＲ）
４．４群：ウパダシチニブ２４ｍｇのＢＩＤカプセル剤（ＩＲ）
５．５群：ウパダシチニブ２４ｍｇのＱＤ用量（ＩＲ）（１２ｍｇのカプセル剤２つを同時に投与した）
６．６群：プラセボ。
【０６９０】
１６週の誘導期間は、ＢＬの訪問時（０週目）に始まり、１６週目の訪問時に終了した。ＢＬにおける無作為化は、内視鏡的な疾患重症度（ＳＥＳ−ＣＤ＜１５及び≧１５）によって層別化した。安全性及び有効性の評価を、研究の終了まで実施した。研究の終了は、患者が最終追跡調査訪問を完了した日と定義した。
【０６９１】
１６週目に、１６週の誘導相を完了した患者を、１日２回（ＢＩＤ）でウパダシチニブ３ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ又は１日１回（ＱＤ）で２４ｍｇによる３６週間の二重盲検に、１：１：１で再無作為化した。プロトコールの修正により、ＱＤで２４ｍｇのアームへの登録を停止させ、ＢＩＤで６ｍｇのアームを開始した。合計１８０人の患者を、以下のウパダシチニブの４つの二重盲検用量の１つに再無作為化した。
１．１群：ウパダシチニブ３ｍｇのＢＩＤカプセル剤（ＩＲ）
２．２群：ウパダシチニブ６ｍｇのＢＩＤカプセル剤（ＩＲ）
３．３群：ウパダシチニブ１２ｍｇのＢＩＤカプセル剤（ＩＲ）
４．４群：ウパダシチニブ２４ｍｇのＱＤ用量（ＩＲ）（１２ｍｇのカプセル剤２つを同時に投与した）。
【０６９２】
再無作為化は、最初の１６週中に受けた用量及び１６週目の全体的応答（応答者対非応答者）によって層別化した。
【０６９３】
各処置群は、対応する用量のウパダシチニブを、経口で１日１回又は１日２回受けた。２４ｍｇのＱＤ用量を受ける患者は、１２ｍｇのカプセル剤２つを、１日１回で同時に経口投与された。５２週目に、患者を、臨床的寛解（１日の平均ＳＦ≦１．５及びベースラインよりも悪くないこと、並びに１日の平均ＡＰ≦１．０及びベースラインよりも悪くないこと）、ＣＤＡＩ＜１５０、調節された臨床的寛解（ＳＦ≦２．８及びＡＰ≦１．０、ＢＬにおいてＳＦ≧４、ＡＰ≧２．０を有する患者において共にＢＬよりも悪くないこと）、臨床的応答（ＳＦ又はＡＰの減少≧３０％、共にＢＬよりも悪くないこと）、内視鏡的寛解（ＳＥＳ−ＣＤ≦４及び≧２ポイントのＢＬからの減少、並びにサブスコア＞１なし）、内視鏡的応答（ＳＥＳ−ＣＤのＢＬからの減少＞５０％又は内視鏡的寛解）、並びにＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び便中カルプロテクチン（ＦＣ）のＢＬからの変化について評価した。
【０６９４】
有効性についての共通一次エンドポイントは、実施例８の研究におけるエンドポイントと同じであった。
【０６９５】
方法
研究は、１６週の二重盲検の誘導期間及び３６週の二重盲検の延長相の２つの処置期間から構成された。誘導期間において、ＢＬの前≧３カ月間に回腸、結腸又は回腸結腸のクローン病の診断を有しており、スクリーニング期間中に内視鏡検査によって確認された患者、ＣＤＡＩ≧２２０及び≦４５０を有する患者、並びに抗ＴＮＦ剤（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ又はセルトリズマブペゴル）を用いる前処置に対して不十分な応答を有していた又は不耐性を経験した患者を、ＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ若しくはＱＤで２４ｍｇの用量のウパダシチニブ、又はプラセボの１つを受けるように割り当てた。共通一次エンドポイントは、１２週目又は１６週目における内視鏡的寛解及び１６週目における臨床的寛解であった。二次エンドポイントには、１６週目におけるＣＤＡＩ＜１５０及び１２週目又は１６週目における内視鏡的応答が含まれていた。延長相では、１６週の誘導相を完了した患者を、１日２回（ＢＩＤ）でウパダシチニブ３ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ又は１日１回（ＱＤ）で２４ｍｇによる３６週間の二重盲検に、１：１：１で再無作為化した。プロトコールの修正により、ＱＤで２４ｍｇのアームへの登録を停止させ、ＢＩＤで６ｍｇのアームを開始した。臨床的寛解（１日の平均排便回数［ＳＦ］≦１．５及び腹痛スコア［ＡＰ］≦１．０、共にベースライン［ＢＬ］よりも悪くないこと）、ＣＤＡＩ＜１５０、調節された臨床的寛解（ＳＦ≦２．８及びＡＰ≦１．０、ＢＬにおいてＳＦ≧４、ＡＰ≧２．０を有する患者において共にＢＬよりも悪くないこと）、臨床的応答（ＳＦ又はＡＰの減少≧３０％、共にＢＬよりも悪くないこと）、内視鏡的寛解（ＳＥＳ−ＣＤ≦４及び≧２ポイントのＢＬからの減少、並びにサブスコア＞１なし）、内視鏡的応答（ＳＥＳ−ＣＤのＢＬからの減少＞５０％又は内視鏡的寛解）、並びにＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び便中カルプロテクチン（ＦＣ）のＢＬからの変化を、１６週目に臨床的及び内視鏡的応答の両方、又は臨床的応答のいずれかを有していた患者において、５２週目に分析した。内視鏡検査は、ＢＬ、１２／１６週及び５２週において中央の読取り担当者によって評価された。非盲検でウパダシチニブを受けた（エスケープ）又は５２週目の前に早計に中断した患者は、非応答者（非応答者のインピュテーション）とみなした。有害事象を、最終ウパダシチニブ投与後３０日まで、研究を通して収集した。
【０６９６】
患者の適格性、主要な人口統計及びＢＬの特徴は、実施例８の研究のものと本質的に同じであった。
【０６９７】
【表２４】
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【０６９８】
結果
ベースライン人口統計及び疾患の特徴は、研究アーム間で類似していた。５２週目に、内視鏡的寛解は、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の１６％、２１％、２４％及び２６％によって達成された。５２週目に、臨床的寛解は、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の２５％、２９％、４１％及び３２％によって達成された。結果は、表２０に示される。
【０６９９】
臨床的応答は、５２週目に、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の５０％、７１％、６２％及び４２％によって達成された。強化された臨床的応答は、５２週目に、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の４７％、７１％、６２％及び４２％によって達成された。結果は、表２０に示される。
【０７００】
１６週目に臨床的応答及び内視鏡的応答を達成した対象の中で、内視鏡的応答は、５２週目に、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の５０．０％、５０．０％、６８．８％及び３０．０％によって達成された。１６週目に臨床的応答を達成した対象の中で、内視鏡的応答は、５２週目に、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の３４．４％、３５．７％、４４．８％及び３６．８％によって達成された。結果は、表２０に示される。１６週目に臨床的応答及び内視鏡的応答を達成した対象の中で、内視鏡的応答は、５２週目に、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の３４．４、３５．７、４４．８及び３６．８％によって達成された。
【０７０１】
１６週目に臨床的応答及び内視鏡的応答を達成した対象の中で、調節された臨床的寛解は、５２週目に、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の４１．２％、６２．５％、７３．３％及び４０．０％によって達成された。１６週目に臨床的応答を達成した対象の中で、調節された臨床的寛解は、５２週目に、それぞれＢＩＤで３ｍｇ、ＢＩＤで６ｍｇ、ＢＩＤで１２ｍｇ、ＢＩＤで２４ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇのウパダシチニブを用いて処置された患者の２８．６％、４２．９％、５１．９％及び３８．９％によって達成された。結果は、表２０に示される。
【０７０２】
安全性
有害事象（ＡＥ）のインシデントは、それぞれＢＩＤで６ｍｇ及びＱＤで２４ｍｇ（１４［６０．９％］及び２３［６３．９％］）を用いた場合よりも、ＢＩＤで３ｍｇ及び１２ｍｇのウパダシチニブを用いた方が数値的に高かった（４５［７５．０％］及び４３［７２．９％］）。重篤なＡＥは、その他のアームと比較して、ＢＩＤで３ｍｇを用いた方が数値的に高く、感染は、ＢＩＤで３ｍｇ及び１２ｍｇを用いた方が数値的に高かった。ＢＩＤで１２ｍｇを用いた場合には２つの悪性腫瘍が生じた。
【０７０３】
結論
１６週間誘導レジメンに応答した患者における３６週のウパダシチニブ処置により、臨床的及び内視鏡的アウトカム、並びに炎症マーカーの用量依存性の改善が観察された。ウパダシチニブの全体的な安全性プロファイルは、関節リウマチの他の研究と一致している。
【０７０４】
［実施例１１］  クローン病の臨床研究：ウパダシチニブ誘導処置後の臨床及び検査値改善の迅速性
この分析では、実施例８に論じられる臨床研究の誘導相中の、臨床的寛解、臨床的応答及び炎症マーカーの変化の迅速性を評価する。
【０７０５】
方法
成人患者のクローン病活動指標（ＣＤＡＩ）２２０〜４５０、液状便／非常に軟らかい便の１日の平均排便回数（ＳＦ）≧２．５又は１日の腹痛スコア（ＡＰ）≧２．０、及びＣＤのための簡略化された内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）≧６［又は単独回腸疾患の患者については≧４］を、１６週間のプラセボ（ＰＢＯ）、又は１日２回（ＢＩＤ）で３、６、１２、２４ｍｇ若しくは１日１回（ＱＤ）で２４ｍｇのウパダシチニブ即時放出製剤を用いる二重盲検治療に無作為化した。患者を、１２週目又は１６週目のいずれかの追跡調査による回腸鏡検査（ｉｌｅｏｃｏｌｏｎｏｓｃｏｐｙ）のために、ベースラインで無作為化した。共に図においてＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び便中カルプロテクチン（ＦＣ）のベースラインからの平均変化と定義されている、調節された臨床的寛解及び強化された臨床的応答を有する患者の割合を、別段言及されない限り、すべての患者において経時的にアセスメントした。各ウパダシチニブ用量間とＰＢＯの比較を、ＢＬにおけるＳＥＳ−ＣＤによって層別化したコクラン−マンテル−ヘンツェル検定によって試験した。非応答者のインピュテーションを、非盲検でウパダシチニブを受けた又は１６週目の前に早計に中断した又はコルチコステロイドを開始した又はベースラインよりも用量を増大した患者に適用した。
【０７０６】
結果
ベースライン人口統計及び疾患の特徴は、研究アーム間で類似していた。合計２２０人の患者が登録された（平均年齢４０．７±１２．９歳、ＣＤＡＩ３０２．７±６３．４、疾患期間１３．２±１０．０年）。全体的に、ウパダシチニブを受けている患者は、わずか４週目に調節された臨床的寛解を達成し、８週目に強化された臨床的応答を達成した。経時的に、１６週間まで、いくつかのウパダシチニブ投与群において持続的な臨床的改善があった（図１０Ａ〜１０Ｅ及び図１１Ａ〜１１Ｅ）。平均Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルは、４週目にすべてのウパダシチニブ用量において著しく減少し、ＢＩＤで１２及び２４ｍｇ、並びにＱＤで２４ｍｇのアームにおいて、１６週間まで持続した（図１２）。平均便中カルプロテクチン（ＦＣ）のベースラインからの統計的に有意な減少が、ＢＩＤで１２及び２４ｍｇのウパダシチニブで４週目に、並びにＢＩＤで２４ｍｇのウパダシチニブで１６週目に観察された。
【０７０７】
結論
活動性クローン病を有する抵抗性患者集団において、炎症マーカーであるｈｓＣＲＰ及び便中カルプロテクチンの急速で持続可能な減少と同時に、臨床的パラメーターにおけるウパダシチニブの急速な著しい効果が実証された。
【０７０８】
［実施例１２］  潰瘍性大腸炎の臨床研究
この治験は、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する患者における、臨床的寛解の誘導及び維持についてのウパダシチニブの多施設による無作為化二重盲検プラセボ対照研究である（医師の全般的アセスメント［すなわち、適合メイヨースコア］を除いて、潰瘍性大腸炎の活動のアセスメントのためのメイヨースコアシステムを使用する）。
【０７０９】
この治験は、３５日までのスクリーニング期間、８週の二重盲検の誘導期間（下位研究１）、第２の８週の二重盲検及び非盲検誘導期間（下位研究２）、８週目の再無作為化、４４週の二重盲検の非盲検維持相（下位研究３）、並びに３０日の追跡調査期間からなる。
【０７１０】
中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する患者およそ２５０人を、下位研究１のために、図１３に示される全体的な研究設計の処置アームの１つに１：１：１：１：１の比で無作為化する。
１．１群：ウパダシチニブ７．５ｍｇのＱＤのＭＲカプセル剤
２．２群：ウパダシチニブ１５ｍｇのＱＤのＭＲカプセル剤
３．３群：ウパダシチニブ３０ｍｇのＱＤのＭＲカプセル剤
４．４群：ウパダシチニブ４５ｍｇのＱＤのＭＲカプセル剤
５．５群：プラセボＱＤ用量。
【０７１１】
最初の８週の誘導期間は、ＢＬの訪問時（０週目）に始まり、８週目の訪問時に終了する。無作為化された患者２５０人が８週の誘導を完了したら、プラセボに対するウパダシチニブの有効性及び安全性の分析を実施する。この分析に基づいて、ウパダシチニブの１つの導入用量（用量Ａ）を、下位研究２においてさらに評価するために特定する。分析期間中、追加の対象およそ１００を、ＱＤで３０ｍｇ又はＱＤで４５ｍｇのいずれかの処置を受けるように、引き続き下位研究１の３群及び４群に無作為化する（投与群１つ当たり患者５０人）。
【０７１２】
下位研究２は、２つのパートからなる。パート１では、中程度から重症の活動性潰瘍性大腸炎を有する患者およそ３７５人を、図１３に示される通り、ＱＤでＡｍｇの用量のウパダシチニブ又はＱＤでプラセボを用いる二重盲検による誘導処置アームの１つに、２：１の比で無作為化する。用量Ａは、さらなる評価のために、下位研究１において決定した用量である。下位研究２のパート２は、非盲検である。およそ３３０人の対象が、非盲検によりＱＤで用量Ａのウパダシチニブを受けるために、下位研究２のパート２に登録される。この第２の８週の誘導期間は、ＢＬの訪問（０週目）に始まり、８週目の訪問時に終了する。
【０７１３】
下位研究１においてＱＤで１５、３０又は４５ｍｇのウパダシチニブを受けた患者、及び下位研究２において選択された導入用量を受けた患者、及び臨床的応答（すなわち、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１を伴う、適合メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％）を達成した患者およそ４５０人が、研究（下位研究３）の維持部分に再無作為化される。この期間は、ベースラインの訪問時（下位研究１又は下位研究２の８週目）に始まり、４４週目の訪問時に終了する。下位研究３における処置の割当ては、以下の通り、下位研究１及び２で受けた処置に応じて決まる。
【０７１４】
プラセボ：プラセボを継続
ＱＤで７．５ｍｇのウパダシチニブ：ＱＤで７．５ｍｇのウパダシチニブを継続
ＱＤで１５ｍｇのウパダシチニブ：ＱＤで１５ｍｇのウパダシチニブ又はマッチングプラセボのいずれかを受けるように１：１に無作為化
ＱＤで３０ｍｇ又はＱＤで４５ｍｇのウパダシチニブ：ＱＤで１５ｍｇのウパダシチニブ、ＱＤで３０ｍｇのウパダシチニブ又はマッチングプラセボのいずれかを受けるように１：１：１に無作為化
下位研究３中、少なくとも４週の追跡調査の後、応答の喪失について基準を満たす対象は、非盲検でウパダシチニブを受ける選択肢を有する。応答の喪失は、以下の通り定義される。少なくとも１４日隔てた２回の連続訪問時に、誘導の最終値（下位研究１又は２の８週目）を少なくとも１ポイント上回る排便回数サブスコア及びＲＢＳスコアを呈する対象。全体的な研究設計の模式は、図１３に示される。
【０７１５】
下位研究１及び下位研究２の有効性についての一次エンドポイントは、８週目に適合メイヨースコアに従う臨床的寛解（排便回数サブスコア≦１、０の直腸出血サブスコア、及び内視鏡的サブスコア≦１と定義される）を達成する患者の割合である。下位研究３の一次有効性エンドポイントは、４４週目に適合メイヨースコアに従う臨床的寛解を達成する患者の割合である。下位研究１及び下位研究２の両方の二次有効性エンドポイントは、以下の通りである。
・内視鏡的改善（内視鏡的サブスコア≦１と定義される）
・８週目にサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２を達成すること
・８週目における臨床的応答（すなわち、適合メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）の減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１）
・２週目における部分メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％に加えて、直腸出血サブスコアの減少（ＲＢＳ）≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１
・８週目までの完全メイヨースコアのベースラインからの変化
・８週目における内視鏡的寛解（０の内視鏡的サブスコアと定義されている）
・８週目における組織学的改善（Ｇｅｂｏｅｓスコアのベースラインからの減少と定義される）
【０７１６】
下位研究３の維持についての二次有効性エンドポイントは、以下の通りである。
・４４週目における内視鏡的改善
・４４週目におけるサブスコア＞１を伴わない完全メイヨースコア≦２
・コルチコステロイドの使用を中断し、４４週目に適合メイヨースコアに従う臨床的寛解を達成した対象
・下位研究１又は２において適合メイヨースコアに従う臨床的寛解を達成した対象の中で、４４週目に臨床的寛解を維持している対象
・ベースラインにおいてコルチコステロイドを摂取しており、４４週目にコルチコステロイドを用いていない対象
・下位研究１又は２において臨床的寛解を達成した対象の中で、４４週目に内視鏡的改善を有している患者
・４４週目に臨床的応答（すなわち、ＲＢＳの減少≧１又は絶対的ＲＢＳ≦１を伴う、適合メイヨースコアのベースラインからの減少≧２ポイント及びベースラインからの減少≧３０％）を達成する対象
・４４週目に内視鏡的寛解を有している患者
・４４週目に組織学的改善を達成した対象
【０７１７】
方法
この研究は３つの処置期間から構成され、そのうちの下位研究１は、８週の二重盲検誘導期間を含み、下位研究２は、２つのパートを含み（パート１は、８週の二重盲検による誘導期間であり、パート２は、下位研究の８週の非盲検による選択肢である）、下位研究３は、臨床的応答を達成した下位研究１及び下位研究２からの患者を評価する。
【０７１８】
適格な患者は、１８〜７５歳である。患者は、ベースラインの前に、現在の感染、結腸異形成及び／又は悪性腫瘍を除いて、スクリーニング期間中に大腸内視鏡検査によって確認された９０日間以上の潰瘍性大腸炎の診断を有している。患者は、ベースラインにおいて５〜９ポイントの適合メイヨースコア及び２〜３の内視鏡的サブスコアを伴う活動性潰瘍性大腸炎を有している。適格な患者は、以下に定義される通り、コルチコステロイド、免疫抑制剤及び／又は生物学的治療に対して不十分な応答を示している、又は不耐性を経験している患者である。
・コルチコステロイド
・経口で３〜４週間若しくは静脈内で１週間、プレドニゾン≧４０ｍｇ／日当量を含む少なくとも１つの誘導レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候、又は
・活動性疾患の再発なしに、経口で１日にプレドニゾン１０ｍｇ当量未満にコルチコステロイドを漸減することができない、又は
・コルチコステロイドへの不耐性の履歴（それに限定されるものではないが、クッシング症候群、骨減少症／骨粗鬆症、高血糖症、不眠症、感染を含む）
・免疫抑制剤
・経口アザチオプリン（≧１．５ｍｇ／ｋｇ／日；日本及び中国の対象だけについては、≧１．０ｍｇ／ｋｇ／日）、６−メルカプトプリン（≧１ｍｇ／ｋｇ／日；日本及び中国の対象だけについては、≧０．６ｍｇ／ｋｇ／日）又は現在の投与レジメンで実証された６−ＴＧＮレベル２３０〜４５０ｐｍｏｌ／８×１０８ＲＢＣ以上、注射可能なメトトレキセート（ＭＴＸ≧１５ｍｇ／週の皮下又は筋肉内）又はタクロリムスの少なくとも１つの９０日レジメンの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候、又は
・少なくとも１種の免疫抑制剤への不耐性の履歴（それに限定されるものではないが、悪心／嘔吐、腹痛、膵炎、肝酵素異常、リンパ球減少症、感染を含む）
・ＵＣのための生物学的薬剤
・以下のいずれかの履歴があるにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症候。
・インフリキシマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０、２及び６週目に≧５ｍｇ／ｋｇの静脈内）、
・アダリムマブの少なくとも１つの４週間誘導レジメン（少なくとも２週間隔てて、１６０ｍｇの皮下用量１回後に８０ｍｇ皮下用量［又は８０ｍｇの皮下用量１回の後に４０ｍｇの皮下用量１回］）、
・ゴリムマブの少なくとも１つの２週間誘導レジメン（少なくとも２週間隔てて、２００ｍｇの皮下用量１回の後に１００ｍｇの皮下用量１回）、
・ベドリズマブの少なくとも１つの６週間誘導レジメン（０、２及び６週目に静脈内で３００ｍｇ）、又は
・以前の臨床的利益に従って計画された維持投与中の症候の再発（臨床的利益があるにもかかわらず中断することは認められない）、又は
・少なくとも１種の生物学的薬剤への不耐性の履歴（それに限定されるものではないが、輸注反応、脱髄、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、感染を含む）
【０７１９】
研究中、経口ＭＴＸの使用は許容されるが、これらの対象が、既にコルチコステロイド又は免疫抑制剤（アザチオプリン又は６−ＭＰ）を用いて処置されており、研究者の判断で、それらの処置に応答しなかった又は耐えることができなかった場合を除き、経口ＭＴＸの過去又は現在の使用は、研究への組入れに十分ではない。
【０７２０】
［実施例１３〜１６］  調節放出錠剤
７．５ｍｇ（実施例１３）、１５ｍｇ（実施例１４）、３０ｍｇ（実施例１５）又は４５ｍｇ（実施例１６）のいずれかのウパダシチニブを含有する調節放出錠剤を、湿式造粒プロセスを使用して調製した。
【０７２１】
ウパダシチニブ（半水和物）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、造粒機に添加し、混合した。水を噴霧して、造粒した。次に、造粒した材料を乾燥させ、６１０ミクロンのふるいを嵌めたコ−ミルを使用して製粉して、２５％薬物負荷を含有する顆粒組成物を形成した。顆粒組成物を、表２１にまとめる。
【０７２２】
【表２５】
2020510016.tif 000046
【０７２３】
顆粒組成物を、ステアリン酸マグネシウム以外の残りの製剤構成成分と合わせ、１３９７ミクロンのふるいを嵌めたコ−ミルを使用してふるいにかけた後、ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを瓶に添加し、ブレンドした。潤滑させた顆粒を、回転錠剤圧縮機を使用して錠剤に圧縮した。錠剤を、フィルムコーターを使用してコーティングし、このフィルムコーターにより、所望の量のコーティングが錠剤に塗布されるまで、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ黄色フィルムコート及び精製水を含有する溶液を噴霧した。
【０７２４】
錠剤の製剤は、表２２に記載されている。
【０７２５】
【表２６】
2020510016.tif 000047
【０７２６】
［実施例１７］  １５ｍｇ調節放出錠剤及び６ｍｇ即時放出カプセル剤について絶食条件下で観察された定常状態の曝露
１５ｍｇの１日１回の調節放出（ＭＲ）錠剤（ウパダシチニブ半水和物を含む）の定常状態における薬物動態プロファイルを絶食条件下で評価し、活性剤としてウパダシチニブ（酒石酸塩四水和物）を含む６ｍｇの即時放出（ＩＲ）の１日２回（ＢＩＤ）のカプセル剤のものと比較した。１５ｍｇのＭＲ錠剤は、表２３に記載されている以下の配合を有していた。
【０７２７】
【表２７】
2020510016.tif 000048
【０７２８】
錠剤を、最初に、１５１２−００２７のふるいを嵌めたＦｉｔｚミルモデルＭ５Ａに酒石酸を通して製粉することによって調製した。ウパダシチニブ半水和物、微結晶性セルロース、マンニトール（存在する場合）、製粉された酒石酸、放出制御ポリマー及びコロイド状二酸化ケイ素（存在する場合）を合わせ、ブレンドした。ブレンドを、６１０又は１３９７ミクロンのふるいを嵌めたＭｏｂｉｌミルを使用して製粉した。ステアリン酸マグネシウムを、メッシュ＃３０を通してふるいにかけ、次に瓶に添加し、ブレンドした。潤滑させた顆粒を、回転錠剤圧縮機を使用して重量約４８０ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤を、フィルムコーターを使用してコーティングし、このフィルムコーターにより、１４．４０ｍｇのコーティングが錠剤に塗布されるまで、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ黄色フィルムコート及び精製水を含有する溶液を噴霧した。
【０７２９】
健康なヒト対象を、２つの期間による無作為化クロスオーバー研究設計において、絶食条件下での２つのレジメンの１つに割り当てた。レジメンＫの対象（開始時ｎ＝１２；７日目ｎ＝１１）に、絶食条件下で７日間、６ｍｇのＩＲカプセル剤を１日２回投与した。レジメンＬの対象（ｎ＝１２）に、絶食条件下で７日間、１５ｍｇのＭＲ錠剤を１日１回投与した。１日目及び７日目に、１日の投与の前及び投与後２４時間までに、各対象から血液試料を連続収集した。血液試料は、初期投与後４８、７２、９６及び１２０時間目にも収集した。収集時、試料を氷浴に迅速に入れ、試料収集後２時間以内に、約４℃で遠心分離機にかけた。得られた血漿試料を、清浄なポリプロピレン管に入れ、分析まで冷蔵庫で保存した。血漿試料を、適切な液体クロマトグラフィーによる質量分析手順を使用してウパダシチニブについてアッセイした。薬物動態パラメーターを、ノンコンパートメント法を使用して推定し、要約統計量を、レジメンによってパラメーターごとに計算した。
【０７３０】
結果を表２４にまとめる。２つのレジメンのそれぞれについて測定した、各時点のウパダシチニブの平均血漿濃度は、図７に示される。
【０７３１】
【表２８】
2020510016.tif 000049
【０７３２】
また、１日２回（ＩＲ）のカプセル剤製剤（レジメンＫ）に対する１日１回（ＭＲ）の錠剤製剤（レジメンＬ）についての定常状態の相対的バイオアベイラビリティを、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ２４、Ｃｍｉｎ及びＣ２４の自然対数の分析に基づいて決定した。結果を以下の表２５にまとめる。
【０７３３】
【表２９】
2020510016.tif 000050
【０７３４】
６ｍｇのＢＩＤのカプセル剤に対する１５ｍｇのＱＤの錠剤についての定常状態のＡＵＣ比は、およそ１であり、９０％信頼区間は等しい境界内にあった。６ｍｇのＢＩＤのカプセル剤に対する１５ｍｇのＱＤの錠剤についての定常状態のＣｍｉｎ比は、およそ１であった。
【０７３５】
このデータからわかる通り、絶食条件下で定常状態において、１５ｍｇのＱＤの錠剤は、６ｍｇのＢＩＤのカプセル剤に対して等しいＡＵＣ２４、並びに同等のＣｍａｘ及びＣｍｉｎをもたらした。定常状態のＣｍａｘは、６ｍｇのＢＩＤのカプセル剤と比較して１５ｍｇのＱＤの錠剤の方が１０％低かった。
【０７３６】
［実施例１８  ］３０ｍｇの調節放出錠剤及び１２ｍｇの即時放出カプセル剤について絶食条件下で観察された定常状態の曝露
３０ｍｇの１日１回の調節放出（ＭＲ）錠剤（ウパダシチニブ半水和物を含む）の定常状態における薬物動態プロファイルを、絶食条件下で評価し、活性剤としてウパダシチニブ（酒石酸塩四水和物）を含む、１日２回（ＢＩＤ）で１２ｍｇの即時放出（ＩＲ）カプセル剤のものと比較した。３０ｍｇのＭＲ錠剤は、表２６に記載されている以下の配合を有していた。
【０７３７】
【表３０】
2020510016.tif 000051
【０７３８】
錠剤を、最初に、１５１２−００２７のふるいを嵌めたＦｉｔｚミルモデルＭ５Ａに酒石酸を通して製粉することによって調製した。ウパダシチニブ半水和物、微結晶性セルロース、マンニトール（存在する場合）、製粉された酒石酸、放出制御ポリマー及びコロイド状二酸化ケイ素（存在する場合）を合わせ、ブレンドした。ブレンドを、６１０又は１３９７ミクロンのふるいを嵌めたＭｏｂｉｌミルを使用して製粉した。ステアリン酸マグネシウムを、メッシュ＃３０を通してふるいにかけ、次に瓶に添加し、ブレンドした。潤滑させた顆粒を、回転錠剤圧縮機を使用して重量約４８０ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤を、フィルムコーターを使用してコーティングし、このフィルムコーターにより、１４．４０ｍｇのコーティングが錠剤に塗布されるまで、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ黄色フィルムコート及び精製水を含有する溶液を噴霧した。
【０７３９】
健康なヒト対象を、２つの期間による無作為化クロスオーバー研究設計において、絶食条件下での２つのレジメンの１つに割り当てた。レジメンＭの対象（ｎ＝１１）に、絶食条件下で７日間、１２ｍｇのＩＲカプセル剤を１日２回投与した。レジメンＮの対象（開始時ｎ＝１２；７日目ｎ＝１１）に、絶食条件下で７日間、３０ｍｇのＭＲ錠剤を１日１回投与した。１日目及び７日目に、１日の投与の前及び投与後２４時間までに、各対象から血液試料を連続収集した。血液試料は、初期投与後４８、７２、９６及び１２０時間目にも収集した。収集時、試料を氷浴に迅速に入れ、試料収集後２時間以内に、約４℃で遠心分離機にかけた。得られた血漿試料を、清浄なポリプロピレン管に入れ、分析まで冷蔵庫で保存した。血漿試料を、適切な液体クロマトグラフィーによる質量分析手順を使用してウパダシチニブについてアッセイした。薬物動態パラメーターを、ノンコンパートメント法を使用して推定し、要約統計量を、レジメンによってパラメーターごとに計算した。
【０７４０】
結果を表２７にまとめる。２つのレジメンのそれぞれについて測定した、各時点のウパダシチニブの平均血漿濃度は、図８に示される。
【０７４１】
【表３１】
2020510016.tif 000052
【０７４２】
また、１日２回（ＩＲ）のカプセル剤製剤（レジメンＭ）に対する１日１回（ＭＲ）の錠剤製剤（レジメンＮ）についての相対的バイオアベイラビリティを、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ２４、Ｃｍｉｎ及びＣ２４の自然対数の分析に基づいて決定した。結果を以下の表２８にまとめる。
【０７４３】
【表３２】
2020510016.tif 000053
【０７４４】
１２ｍｇのＢＩＤのカプセル剤に対する３０ｍｇのＱＤの錠剤についての定常状態のＡＵＣ比は、およそ１であり、９０％信頼区間は等しい境界内にあった。３０ｍｇのＱＤの錠剤についての定常状態のＣｍｉｎ比は、１２ｍｇのＢＩＤのカプセル剤よりもおよそ１３％低かった。ＢＩＤで１２ｍｇの用量において高Ｃｍｉｎを有する外れ値は、この差異に寄与し得る。
【０７４５】
このデータからわかる通り、絶食条件下で定常状態において、３０ｍｇのＱＤの錠剤は、１２ｍｇのＢＩＤのカプセル剤に対して等しいＡＵＣ２４、並びに同等のＣｍａｘ及びＣｍｉｎをもたらした。定常状態のＣｍａｘは、１２ｍｇのＢＩＤのカプセル剤と比較して３０ｍｇのＱＤの錠剤の方が１０％低かった。
【０７４６】
記載されているこの説明は、最良の態様を含む本発明を開示し、また、任意のデバイス又は系を作成すること及び使用すること、並びに組み込まれた任意の方法を実施することを含み、当業者が本発明を実施できるようにするための例を使用する。特許を受けることができる本発明の範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が思い付く他の例を含むことができる。このような他の例は、それらが特許請求の範囲の文字通りの言語と変わらない構造的要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文字通りの言語とごくわずかに異なっているが等価な構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内にあることが企図される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図３Ｈ】
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【図３Ｉ】
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【図４ＡＢ】
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【図４ＣＤ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図５Ｈ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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