(57)【要約】変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための組成物および方法が提供される。一局面において、１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む、化合物が提供される。別の局面において、上記化合物は、互いに化学的に結合した２つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体もしくはそのプロドラッグと、２つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む。別の局面において、上記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグは、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと、
１つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む、化合物。
【請求項２】
前記化合物が、
互いに化学的に結合した２つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体もしくはそのプロドラッグと、
２つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、スクシネートである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）：
【化２４】
2020528891.tif 000025
Ａ−β−ヒドロキシブチレート−Ｂ−β−ヒドロキシブチレート−Ａ（ＩＶ）、および
Ｃ−Ｄ−Ｅ（Ｖ）
からなる群より選択される式で表され、式中、
Ａは、セリンであり；
Ｂは、スクシネートであり；
Ｃは、マレートであり；
Ｄは、スクシネートであり；かつ
Ｅは、セリンである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、セリンおよびチロシンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、セリンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグが、ポリオールを介して結合している、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
前記ポリオールが、グリセロールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＶＩ）：
【化２５】
2020528891.tif 000026
で表され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、スクシネートであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、セリンであり；かつ
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それらの側鎖中の酸素原子を介して、それぞれＲ１、Ｒ２、およびＲ３と結合している、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと；
１つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む化合物を、被験体に提供することを含む、前記被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置する方法。
【請求項１２】
前記化合物が、
互いに化学的に結合した２つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体もしくはそのプロドラッグと；
２つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、スクシネートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）：
【化２６】
2020528891.tif 000027
Ａ−β−ヒドロキシブチレート−Ｂ−β−ヒドロキシブチレート−Ａ（ＩＶ）、および
Ｃ−Ｄ−Ｅ（Ｖ）
からなる群より選択される式で表され、式中、
Ａは、セリンであり；
Ｂは、スクシネートであり；
Ｃは、マレートであり；
Ｄは、スクシネートであり；かつ
Ｅは、セリンである、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、セリンおよびチロシンからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、セリンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグが、ポリオールを介して結合している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリオールが、グリセロールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、式（ＶＩ）：
【化２７】
2020528891.tif 000028
で表され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、スクシネートであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、セリンであり；かつ
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それらの側鎖中の酸素原子を介して、それぞれＲ１、Ｒ２、およびＲ３と結合している、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
第１のＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと；
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに共有結合した２つまたはそれを超えるキャッピング部分と
を含む、化合物。
【請求項２２】
各キャッピング部分が、独立してポリオールからなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、スクシネートである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記２つまたはそれを超えるキャッピング部分が、グリセロールである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、前記スクシネート中の末端炭素原子を介して共有結合した２つのグリセロール部分を含む、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、および（ＩＸ）：
【化２８】
2020528891.tif 000029
から選択される式で表される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
第１のキャッピング部分が、アミノ酸であり；
第２のキャッピング部分が、第２のＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグである、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記第１のＴＣＡ回路中間体が、スクシネートである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記第１のキャッピング部分が、セリンである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記第２のキャッピング部分が、マレートである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、式（Ｘ）：
【化２９】
2020528891.tif 000030
で表される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ポリオールと；
前記ポリオールに共有結合したＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと；
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに共有結合したアミノ酸と
を含む、化合物。
【請求項３４】
前記ポリオールが、グリセロールであり；
前記共有結合した（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ）ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、スクシネートであり；
前記アミノ酸が、セリンである、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、式（ＸＩＩＩ）：
【化３０】
2020528891.tif 000031
で表される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、式（ＸＩＶ）：
【化３１】
2020528891.tif 000032
で表される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
前記ＴＣＡ回路中間体が、α−ケトグルタレートである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
前記アミノ酸が、セリンである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記ポリオールが、グリセロールである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、式（ＸＶ）：
【化３２】
2020528891.tif 000033
で表される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記ＴＣＡ回路中間体が、β−ヒドロキシブチレートである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４２】
前記アミノ酸が、セリンである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記ポリオールが、グリセロールである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、式（ＸＶＩ）：
【化３３】
2020528891.tif 000034
で表される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
シトレートもしくはクエン酸、またはそのプロドラッグ、アナログ、誘導体、もしくは塩と；
１つまたはそれを超えるアミノ酸と
を含む、化合物。
【請求項４６】
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸のうち少なくとも１つが天然に存在するアミノ酸である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸の全てが天然に存在するアミノ酸である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸のうち少なくとも１つが、天然に存在しないアミノ酸である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸の全てが天然に存在しないアミノ酸である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記１つまたはそれを超えるアミノ酸が、天然に存在するアミノ酸と、天然に存在しないアミノ酸との組み合わせである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、複数のアミノ酸を含む、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、３つのアミノ酸を含む、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、３つのセリンを含む、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、式（ＸＶＩＩ）：
【化３４】
2020528891.tif 000035
で表される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、１つまたはそれを超えるポリオール分子に共有結合した少なくとも１つのＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグを含む、組成物。
【請求項５７】
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレートである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記ポリオールが、グリセロールである、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記組成物が、１つまたはそれを超えるグリセロール分子に共有結合した、複数のシトレート分子を含む、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記組成物が、複数のシトレート分子を含み、前記複数のシトレート分子のうち少なくとも１つが、複数のグリセロール分子に共有結合している、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記組成物が、式ＸＶＩＩＩ：
【化３５】
2020528891.tif 000036
の化合物を含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態が、遺伝性障害、神経変性障害、がん、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症、グルタル酸血症１型もしくは２型  神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病、筋ジストロフィー、ミトコンドリア筋症、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、およびＰＯＬＧ変異に関連する障害からなる群より選択される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６４】
前記組成物が、経口投与用に製剤化される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６５】
前記組成物が、単回単位用量として製剤化される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６６】
被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、１つまたはそれを超えるポリオール分子に共有結合した少なくとも１つのＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグを含む組成物を提供することを含む、前記被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための方法。
【請求項６７】
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが、シトレートである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ポリオールが、グリセロールである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記組成物が、１つまたはそれを超えるグリセロール分子に共有結合した、複数のシトレート分子を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記組成物が、複数のシトレート分子を含み、前記複数のシトレート分子のうち少なくとも１つが、複数のグリセロール分子に共有結合している、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記組成物が、式ＸＶＩＩＩ：
【化３６】
2020528891.tif 000037
の化合物を含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態が、遺伝性障害、神経変性障害、がん、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症、グルタル酸血症１型もしくは２型  神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病、筋ジストロフィー、ミトコンドリア筋症、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、およびＰＯＬＧ変異に関連する障害からなる群より選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７４】
前記組成物が、経口投与用に製剤化される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７５】
前記組成物が、単回単位用量として製剤化される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７６】
被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、ＴＣＡ回路中間体無水物もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項７７】
前記ＴＣＡ回路中間体もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるポリオールを含む、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７９】
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるアミノ酸を含む、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８０】
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるポリオールと、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８１】
前記ＴＣＡ回路中間体無水物もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグが、無水クエン酸もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグである、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８２】
前記無水クエン酸が、対称な無水クエン酸、非対称な無水クエン酸、クエン酸の分子間無水物、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記組成物が、無水クエン酸ポリマーを含む、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８４】
前記組成物が、経口または経胃投与用に製剤化される、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８５】
前記組成物が、単回単位用量として製剤化される、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８６】
被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、ＴＣＡ回路中間体無水物、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグを含む組成物を提供することを含む、前記被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための方法。
【請求項８７】
前記ＴＣＡ回路中間体、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグが、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるポリオールを含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるアミノ酸を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記プロドラッグが、１つまたはそれを超えるポリオールと、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項９１】
前記ＴＣＡ回路中間体無水物、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグが、無水クエン酸、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグである、請求項８６に記載の方法。
【請求項９２】
前記無水クエン酸が、対称な無水クエン酸、非対称な無水クエン酸、クエン酸の分子間無水物、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態が、遺伝性障害、神経変性障害、がん、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症、グルタル酸血症１型もしくは２型  神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病、筋ジストロフィー、ミトコンドリア筋症、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、およびＰＯＬＧ変異に関連する障害からなる群より選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９４】
前記組成物が、経口または経胃投与用に製剤化される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９５】
前記組成物が、単回単位用量として製剤化される、請求項８６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１８年５月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／６７７，９４０号、２０１８年５月７日に出願された米国仮特許出願第６２／６６７，８９３号、２０１８年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／６６２，０１４号、２０１８年３月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／６５０，３９５号、２０１８年２月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／７１０，３５７号、２０１７年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５４７，５４７号、および２０１７年７月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／５３６，３１８号（これらそれぞれの内容は、参照により本明細書に援用される）の利益およびそれらに対する優先権を主張する。
【０００２】
本出願は、変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トリカルボン酸（ＴＣＡ）回路（クエン酸回路またはクレブス回路としても知られている）代謝の異常は、遺伝性代謝障害、神経変性疾患、およびがんを含む、多様な疾患と関連している。ＴＣＡ回路の遺伝性障害は、知的障害、種々の神経学的問題、および幼児における死につながり、またＴＣＡ回路の機能不全に関連する神経変性疾患およびがんは、認知および身体障害、ならびに成人における死をもたらす。
【０００４】
ＴＣＡ回路、およびＴＣＡ回路と他の中間代謝経路との関係が理解されてから数十年になるが、異常なＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための有効な治療法は存在しない。ＴＣＡ回路代謝産物を送達することによってＴＣＡ回路代謝を回復させる組成物を開発する試みがなされてきたが、うまくいっていない。純粋なＴＣＡ回路中間体を提供する化合物を経口投与することは、経口摂取すべき物質量が多く、また強烈な味または臭気のため、困難である。既存の組成物は、ＴＣＡ回路の機能不全を治療するには十分ではなく、人々は、異常なＴＣＡ回路代謝に関連する多様な状態によって苦しめられ続けており、また死に追いやられ続けている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、体内で代謝を受けてＴＣＡ中間体を放出させ得る、溶解度がより高い分子にＴＣＡ中間体を組み込むことによって、大量のＴＣＡ中間体を投与するという難問を克服する。本発明において、アミノ酸をＴＣＡ回路中間体にコンジュゲートさせることによって、それらの化合物の溶解度が劇的に向上することが認識される。溶解度が改善すれば、変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するために必要な高用量で、前記化合物を経口投与することが可能になる。
【０００６】
このようにして、本発明は、１つまたはそれを超えるアミノ酸にコンジュゲートさせた１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体を含む組成物を提供する。このコンジュゲートは水溶性が高く、体内で切断され、標的組織に効率的に送達するために、ＴＣＡ回路中間体を放出させ得る。好ましくは、ＴＣＡ回路中間体はスクシネートであり、アミノ酸はセリンまたはチロシンである。このコンジュゲートは、例えばグリセロールトリスクシネートトリセリンのような、ポリオール（例えばＣ２〜Ｃ２０ポリオール）で連結された複数のＴＣＡ中間体−アミノ酸部分を含んでいてもよい。本発明は、さらに、本発明の組成物を提供することによって、変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置する方法も提供する。
【０００７】
上記の組成物は、ＴＣＡ回路中間体を水溶性化合物の状態で提供するので、異常なＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための治療剤として有用である。溶解度が高いため、前記化合物は容易に吸収され、体中を循環し、切断されることによって、標的組織が利用できるＴＣＡ回路中間体を生じさせることができる。さらに、遊離型のＴＣＡ回路中間体によって生じる味または臭気が共有結合によって消失するため、前記化合物は経口投与に適している。よって、本発明の前記組成物は、また、遊離型のＴＣＡ回路中間体を用いた製剤と比べて、治療レジメンに対するより良好な患者コンプライアンスをもたらす。
【０００８】
一態様では、本発明は、１つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体もしくはそのプロドラッグと、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む化合物を提供する。前記化合物は、互いに化学的に結合した２つまたはそれを超えるＴＣＡ回路中間体もしくはそのプロドラッグを含んでいてもよい。前記化合物は、２つまたはそれを超えるアミノ酸を含んでいてもよい。
【０００９】
多数のＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグが当技術分野で知られている（例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１９０００（参照により、その内容全体が本明細書に援用される）に記載されているもの）。これらの任意の化合物は、化合物の溶解度を改善し、それによって経口アベイラビリティーを改善するために、１つまたはそれを超えるアミノ酸とコンジュゲートされていてもよい。ある特定の実施形態では、ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグは、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、またはβ−ヒドロキシペンタノエートであってもよい。好ましくは、前記ＴＣＡ回路中間体は、スクシネートである。
【００１０】
前記ＴＣＡ回路中間体またはプロドラッグは、スクシネートジセリン、グリセロールトリスクシネートトリセリン、またはグリセロールトリスクシネートトリチロシンを含んでいてもよい。前記ＴＣＡ回路中間体またはプロドラッグは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）：
【化１】
2020528891.tif 000002
のうちの１つで表される構造を含んでいてもよい。
【００１１】
前記ＴＣＡ回路中間体またはプロドラッグは、式（ＩＶ）：
Ａ−β−ヒドロキシブチレート−Ｂ−β−ヒドロキシブチレート−Ａ（ＩＶ）
で表される構造を含んでいてもよく、式中、Ａは、アミノ酸であり、Ｂは、ＴＣＡ回路中間体である。好ましい実施形態では、Ａは、セリンであり、Ｂは、スクシネートである。
【００１２】
前記ＴＣＡ回路中間体またはプロドラッグは、式（Ｖ）：
Ｃ−Ｄ−Ｅ（Ｖ）
で表される構造を含んでいてもよく、式中、Ｃは、第１のＴＣＡ回路中間体であり、Ｄは、第２のＴＣＡ回路中間体であり、Ｅは、アミノ酸である。好ましい実施形態では、Ｃは、マレートであり、Ｄは、スクシネートであり、Ｅは、セリンである。
【００１３】
上記のアミノ酸は、任意の天然に存在するアミノ酸または天然に存在しないアミノ酸であり得る。前記アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンであってもよい。前記アミノ酸は、セリンおよびチロシンであってもよい。好ましくは、前記アミノ酸は、セリンである。２つまたはそれを超えるアミノ酸を含む化合物において、前記２つまたはそれを超えるアミノ酸は、同一、すなわち同一の分子種の複数コピーであってもよく、異なっていてもよい。
【００１４】
２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグを含む化合物において、前記２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグは、同一、すなわち同一の分子種の複数コピーであってもよく、異なっていてもよい。前記２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグは、互いに直接結合していてもよく、リンカーを介して結合していてもよい。前記２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグは、Ｃ２〜Ｃ２０ポリオールなどのポリオールを介して結合していてもよい。好ましくは、前記２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグは、グリセロール、エリスリトール、またはキシリトールを介して結合される。前記化合物は、式（ＶＩ）：
【化２】
2020528891.tif 000003
で表されてもよく、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、アミノ酸である。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一であっても、異なっていてもよく、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一であっても、異なっていてもよい。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、スクシネートであってもよい。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、セリン、スレオニン、またはチロシンであってもよい。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がセリン、スレオニン、またはチロシンである場合、それらは、それらの側鎖中の酸素原子を介して結合していてもよく、カルボキシル基およびアミノ基は遊離性であってもよく、したがって、カルボキシル基およびアミノ基は、水溶液中でＣＯＯ−およびＮＨ３＋イオンを形成し得る。
【００１５】
上記の任意の化合物は、同位体が富化された１つまたはそれを超える原子を含んでいてもよい。例えば、前記化合物は、１つまたはそれを超える水素原子が、重水素またはトリチウムで置き換えられていてもよい。同位体が富化された１つまたは複数の原子は、化合物中の任意の位置に配置されていてもよい。
【００１６】
ある特定の実施形態では、前記化合物のオクタノール：水の分配係数は、０．１未満、０．０１未満、０．００１未満、０．０００１未満、０．０００１未満、０．００００１未満、または０．０００００１未満であり得る。
【００１７】
ある特定の実施形態では、前記化合物は、ポリオールと、前記ポリオールに共有結合したＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと、前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに共有結合したアミノ酸とを含む。これらのポリオール、ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグ、およびアミノ酸は、そのような成分に関して上述した通りであってもよい。好ましくは、ポリオールは、グリセロールであり、ＴＣＡ中間体またはそのプロドラッグは、スクシネートであり、アミノ酸は、セリンである。前記ポリオールは、末端のヒドロキシ基または内部のヒドロキシ基を介して結合していてもよい。例えば、グリセロールは、１位の炭素上のヒドロキシ基を介して前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに結合していてもよく、２位の炭素上のヒドロキシ基を介して前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに結合していてもよく、３位の炭素上のヒドロキシ基を介して前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに結合していてもよい。前記化合物は、式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）：
【化３】
2020528891.tif 000004
のうちの１つで表されていてもよい。
【００１８】
ある特定の実施形態において、前記ＴＣＡ回路中間体は、α−ケトグルタレートである。場合により、アミノ酸は、セリンである。場合により、ポリオールは、グリセロールである。ある特定の実施形態では、前記化合物は、式（ＸＶ）：
【化４】
2020528891.tif 000005
で表される。
【００１９】
他の実施形態では、前記ＴＣＡ回路中間体は、β−ヒドロキシブチレートである。場合により、アミノ酸は、セリンである。場合により、ポリオールは、グリセロールである。ある特定の実施形態では、前記化合物は、式（ＸＶＩ）：
【化５】
2020528891.tif 000006
で表される。
【００２０】
別の態様では、本発明は、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置する方法を提供する。前記方法は、前記被験体に、上述した本発明の組成物を提供することを含む。
【００２１】
変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態は、２−オキソグルタル酸尿症、フマラーゼ欠損症、またはスクシニルＣｏＡ合成酵素欠損症などの遺伝性障害であってもよい。前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態は、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病などの神経変性障害であってもよい。前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態は、膵臓がん、腎臓がん、子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、筋肉のがん、胃がん、結腸がん、神経膠芽細胞腫、神経膠腫、傍神経節腫、白血病、肝臓がん、乳がん、癌腫、または神経芽細胞腫などのがんであってもよい。
【００２２】
前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態は、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｃｈａｉｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、グルタル酸血症１型もしくは２型  神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病（ｆａｔｉｇｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィー）、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ−ｌｉｋｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、またはＰＯＬＧ変異に関連する障害であってもよい。
【００２３】
ＴＣＡ回路中間体の溶解度は、そのような分子にキャッピング部分を共有結合させることによって向上させることができる。よって、別の態様では、本発明は、ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグを含み、かつ２つまたはそれを超えるキャッピング部分に共有結合した化合物を提供する。例えば、前記化合物は、２つのキャッピング部分に結合したＴＣＡ回路中間体、３つのキャッピング部分に結合したＴＣＡ回路中間体、４つのキャッピング部分に結合したＴＣＡ回路中間体、５つのキャッピング部分に結合したＴＣＡ回路中間体、または６つのキャッピング部分に結合したＴＣＡ回路中間体を含んでいてもよい。
【００２４】
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグは、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、またはβ−ヒドロキシペンタノエートであってもよい。好ましくは、前記ＴＣＡ回路中間体は、スクシネートである。前記ＴＣＡ回路中間体は、Ｌキラリティーを有していてもよく、Ｒキラリティーを有していてもよい。このような化合物を含む組成物は、前記ＴＣＡ回路中間体のＬ体だけを含んでいてもよく、Ｒ体だけを含んでいてもよく、Ｌ体とＲ体とのラセミ混合物を含んでいてもよい。
【００２５】
前記２つまたはそれを超えるキャッピング部分は、同一であってもよく、異なっていてもよい。前記キャッピング部分は、Ｃ２〜Ｃ２０ポリオールなどのポリオールであってもよく、アミノ酸であってもよく、他のＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグであってもよい。前記化合物は、どちらもグリセロールである２つのキャッピング部分を有していてもよい。前記化合物は、一方がマレートであり、他方がセリンである２つのキャッピング部分を有していてもよい。
【００２６】
前記キャッピング部分は、ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグ上の任意の原子を介して結合していてもよい。好ましくは、キャッピング部分は、ヒドロキシル基上に置換し、アルコキシ結合によって結合する。好ましくは、キャッピング部分は、前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグの炭素骨格中の、各末端炭素原子のヒドロキシル基上に置換する。前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグは、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、および（ＸＩＩ）：
【化６】
2020528891.tif 000007
【化７】
2020528891.tif 000008
のうちの１つで表されていてもよく、Ｒは、
【化８】
2020528891.tif 000009
である。
【００２７】
前記キャッピング部分は、同位体が富化された１つまたはそれを超える原子を含んでいてもよい。例えば、前記キャッピング部分は、１つまたはそれを超える水素原子が、重水素またはトリチウムで置き換えられていてもよい。同位体が富化された１つまたは複数の原子は、キャッピング部分中の任意の位置に配置されていてもよい。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は、シトレートもしくはクエン酸、またはそれらのプロドラッグ、アナログ、誘導体、もしくは塩と、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、複数のアミノ酸、例えば、少なくとも２つ、または少なくとも３つのアミノ酸を含む。好ましい実施形態では、前記化合物は、３つのアミノ酸を含む。多数の異なる種類のアミノ酸を、前記シトレートにコンジュゲートさせることができる。前記アミノ酸は、任意の天然に存在するアミノ酸もしくは天然に存在しないアミノ酸、またはそれらの組み合わせ（例えば、全てが天然に存在するアミノ酸、全てが天然に存在しないアミノ酸、または天然に存在するアミノ酸と天然に存在しないアミノ酸との組み合わせ）であり得る。前記アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンであってもよい。前記アミノ酸は、セリンおよびチロシンであってもよい。ある特定の実施形態では、前記アミノ酸はセリンであり、前記化合物は３つのセリンを含む。例示的な化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【化９】
2020528891.tif 000010
で表される。
【００２９】
別の態様では、本発明は、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、１つまたはそれを超えるポリオール分子に共有結合した少なくとも１つのＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグを含む組成物を提供する。本発明には、前記少なくとも１つのＴＣＡ回路中間体またはプロドラッグと、前記１つまたはそれを超えるポリオール分子との、種々の比が包含される。例示的な比としては、１：１、２：１、３：１、１：２、または１：３があげられる。好ましい比は、１：１である。ある特定の実施形態では、前記組成物は、経口投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、前記組成物は、単回単位用量として製剤化される。
【００３０】
ある特定の実施形態では、前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグは、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される。特定の実施形態では、前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグは、シトレートである。ある特定の実施形態では、前記ポリオールは、グリセロールである。ある特定のこのような実施形態では、前記組成物は、１つまたはそれを超えるグリセロール分子に共有結合した複数のシトレート分子を含む。好ましい実施形態では、前記組成物は、少なくとも１つが複数のグリセロール分子に共有結合した、複数のシトレート分子を含む。本発明には、シトレートと、前記１つまたはそれを超えるポリオール分子との、種々の比が包含される。例示的な比としては、１：１、２：１、３：１、１：２、または１：３があげられる。好ましい比は、１：１である。好ましい化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
【化１０】
2020528891.tif 000011
の化合物である。
【００３１】
本発明の別の態様は、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、上記した組成物のいずれかを提供することを含む、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための方法を提供する。前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態は、遺伝性障害、神経変性障害、がん、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症、グルタル酸血症１型もしくは２型  神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病、筋ジストロフィー、ミトコンドリア筋症、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、およびＰＯＬＧ変異に関連する障害であってもよい。
【００３２】
別の態様では、本発明は、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、ＴＣＡ回路中間体無水物もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグを含む組成物を提供する。前記ＴＣＡ回路中間体もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグは、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択されてもよい。
【００３３】
ある特定の実施形態では、前記プロドラッグは、１つまたはそれを超えるポリオールを含む。他の実施形態では、前記プロドラッグは、１つまたはそれを超えるアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、前記プロドラッグは、１つまたはそれを超えるポリオールと、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む。ある特定の実施形態では、前記ポリマー形態は、ＴＣＡ回路中間体無水物の繰返し単位である。
【００３４】
例示的な実施形態では、前記ＴＣＡ回路中間体無水物もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグは、無水クエン酸、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグである。ある特定の実施形態では、前記無水クエン酸は、無水クエン酸のプロドラッグである。このような例示的なプロドラッグは、１つまたはそれを超えるポリオールを含んでいてもよい。他の実施形態では、前記無水クエン酸のプロドラッグは、１つまたはそれを超えるアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、前記無水クエン酸のプロドラッグは、１つまたはそれを超えるポリオールと、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む。ある特定の実施形態では、前記無水クエン酸は、対称な無水クエン酸、非対称な無水クエン酸、クエン酸の分子間無水物、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、前記組成物は、無水クエン酸ポリマー、例えば、互いに結合した無水クエン酸モノマーユニットの繰返し単位である。
【００３５】
ある特定の実施形態では、前記組成物は、経口または経胃投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、前記組成物は、単回単位用量として製剤化される。
【００３６】
本発明の別の態様は、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、上記した組成物のいずれかを提供することを含む、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための方法を提供する。前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態は、遺伝性障害、神経変性障害、がん、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症、グルタル酸血症１型もしくは２型  神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病、筋ジストロフィー、ミトコンドリア筋症、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、およびＰＯＬＧ変異に関連する障害であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は、異常なＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、ＴＣＡ回路中間体の効率的な送達を可能にする組成物を提供する。このような中間体は、水溶性が高く、全身的な吸収および循環を促進する化合物中のアミノ酸にコンジュゲートされる。さらに、前記化合物は、体内で切断され、直接ＴＣＡ回路に入る形態、または中間代謝経路によって変換されることによってＴＣＡ回路に入る形態で中間体を放出させることができる。
【００３８】
以下に、ＴＣＡ回路の図解を示す。
【化１１】
2020528891.tif 000012
【００３９】
異常なＴＣＡ回路代謝は、多様な状態と関連している。２−オキソグルタル酸尿症、フマラーゼ欠損症、およびスクシニルＣｏＡ合成酵素欠損症などの遺伝的なＴＣＡ回路の代謝障害において、遺伝子変異は、ＴＣＡ回路の酵素、または関連する反応を触媒する酵素に影響を及ぼす。その結果、ＴＣＡ回路の個々の反応が損なわれ、それにより、ＴＣＡ回路の進行に必要な中間体が欠乏する。このような疾患は、典型的には、早期に精神遅滞、小頭症、難聴、および低血圧症などの重篤な症状をもたらし、しばしば幼児期において致死的である。
【００４０】
異常なＴＣＡ回路代謝は、ＴＣＡ回路の代謝経路とは遺伝的に直接的な関係を持たない他の疾患でも観察される。例えば、ＴＣＡ代謝の変化は、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病などの神経変性障害、および非常に多様ながんにおいても観察される。このような違った種類の疾患の症状は異なるが、多くの場合に、特定のＴＣＡ酵素活性の低下またはミトコンドリアによるＡＴＰ産生の減少が観察されており、ＴＣＡ回路中間体のレベルを増強することで、症状が緩和され、予後が改善されると考えられている。
【００４１】
代謝不全症を治療するためのＴＣＡ回路中間体を送達するための経口製剤に使用することができる化合物を同定するために努力が注がれてきた。例えば、スクシネートと脂肪酸の両方に結合したグリセロール骨格を含む化合物が、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１９０００（参照により、本明細書に援用される）に開示されている。しかしながら、それらの化合物は親油性で水溶性に乏しく、そのためバイオアベイラビリティが制限される。
【００４２】
本発明で提供される化合物は、上記したＴＣＡ回路中間体を送達するための組成物の制限されたバイオアベイラビリティを克服する。本発明の化合物は高度に水溶性であるため、体内に容易に吸収され、循環する。さらに、本発明の化合物は、切断されることによって、標的組織に効率的にＴＣＡ回路中間体を送達することができる。本発明の化合物は、バイオアベイラビリティが優れているため、幅広い状態に関連する異常なＴＣＡ代謝を処置するための経口投与に適した用量で提供することができる。
【００４３】
本発明の化合物は、（１）１つまたはそれを超える、ＴＣＡ回路中間体、ＴＣＡ回路に供給されるピルベートもしくはケトン体などの代謝産物、またはＴＣＡ回路中間体もしくはＴＣＡ回路に供給される代謝産物のプロドラッグと、（２）１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む。上記のＴＣＡ回路に記載されているＴＣＡ回路中間体は、いずれも、本発明の組成物に使用し得る。ある特定の実施形態では、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１９０００に記載されている化合物は、いずれも、本発明の文脈内のＴＣＡ回路中間体であり得る。
【００４４】
プロドラッグは、投与後に、薬理学的に活性な薬物に代謝される（すなわち、体内で変換される）薬剤または化合物である。前記プロドラッグ自体は、薬理学的に不活性であってもよい。プロドラッグは、医薬の吸収、分布、代謝、および排泄の仕方を改善するために使用してもよい。前記プロドラッグは、前記活性薬の胃腸管からの吸収が不十分な場合に、前記活性薬のバイオアベイラビリティを改善し得る。前記プロドラッグは、意図した標的ではない細胞またはプロセスと反応する薬物の選択性の程度を改善し、それによって意図せぬ、かつ望ましくない副作用を減少させ得る。前記プロドラッグは、細胞内で生物学的に活性な形態に変換（生理活性化（ｂｉｏａｃｔｉｖａｔｅｄ））されてもよく（Ｉ型プロドラッグ）、細胞外で生物学的に活性な形態に変換（生理活性化）されてもよい（ＩＩ型プロドラッグ）。前記プロドラッグは、胃腸管内で生理活性化されてもよく、体循環中に生理活性化されてもよく、標的組織以外の代謝組織内で生理活性化されてもよく、標的組織内で生理活性化されてもよい。
【００４５】
よって、本発明の化合物は、体内で代謝され、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、またはオキサロアセテートなどのＴＣＡ回路の中間体を生じさせることができ、またはピルベートもしくはケトン体などの、代謝を受けてＴＣＡ回路に入ることができる分子を生じさせることができる。ケトン体としては、例えば、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、またはβ−ヒドロキシペンタノエートがあげられる。
【００４６】
上記のＴＣＡ回路に記載されているＴＣＡ回路中間体の任意のプロドラッグを、本発明の組成物に使用し得る。前記プロドラッグ、または国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１９０００に記載されている化合物のプロドラッグは、いずれも、本発明の文脈内のＴＣＡ回路中間体プロドラッグであり得る。
【００４７】
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグは、１つまたはそれを超える置換基を有していてもよい。前記１つまたはそれを超える置換基は、前記中間体またはそのプロドラッグ上の１つまたはそれを超えるカルボキシル基と、アルコキシ結合などの任意の適切な化学結合を介して結合（ｌｉｎｋｅｄ  ｖｉａ，ｖｉａ）していてもよい。前記置換基は、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、イソブチレート、バレレート、またはイソバレレートなどの短鎖脂肪酸であってもよい。
【００４８】
前記ＴＣＡ回路中間体またはプロドラッグは、スクシネートジセリン、グリセロールトリスクシネートトリセリン、またはグリセロールトリスクシネートトリチロシンを含んでいてもよい。前記ＴＣＡ回路中間体またはプロドラッグは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）：
【化１２】
2020528891.tif 000013
のうちの１つで表される構造を含んでいてもよい。
【００４９】
前記ＴＣＡ回路中間体またはプロドラッグは、式（ＩＶ）：
Ａ−β−ヒドロキシブチレート−Ｂ−β−ヒドロキシブチレート−Ａ（ＩＶ）
で表される構造を含んでいてもよく、式中、Ａは、アミノ酸であり、Ｂは、ＴＣＡ回路中間体である。好ましい実施形態では、Ａは、セリンであり、Ｂは、スクシネートである。
【００５０】
前記ＴＣＡ回路中間体またはプロドラッグは、式（Ｖ）：
Ｃ−Ｄ−Ｅ（Ｖ）
で表される構造を含んでいてもよく、式中、Ｃは、第１のＴＣＡ回路中間体であり、Ｄは、第２のＴＣＡ回路中間体であり、Ｅは、アミノ酸である。好ましい実施形態では、Ｃは、マレートであり、Ｄは、スクシネートであり、Ｅは、セリンである。
【００５１】
適切な１価の置換基には、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）００〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；−ＳｉＲ°３；−ＯＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４直鎖または分枝状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４直鎖または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２が含まれ、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換されていてもよく、各Ｒ°は、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であり、あるいは、上記定義に関わらず、Ｒ°が独立して２回出現する場合には、介在する１つもしくは複数の原子と一緒になって、以下に定義されるように置換されていてもよい、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
【００５２】
Ｒ●上の（または、独立して出現した２つのＲ●と、介在する原子とが一緒になって形成した環上の）適切な１価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、非置換であるか、またはＲ●の前に「ハロ」と記載されている場合は、１つまたはそれを超えるハロゲンでのみ置換されており、かつ各Ｒ●は、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ●の飽和炭素原子上の適切な２価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００５３】
適切な２価の置換基には、下記の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、独立して出現するＲ＊は、それぞれ水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基の、隣接する置換可能な炭素に結合した適切な２価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、独立して出現するＲ＊は、それぞれ水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
【００５４】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●、または−ＮＯ２が含まれ、各Ｒ●は、非置換であるか、またはＲ●の前に「ハロ」と記載されている場合は、１つまたはそれを超えるハロゲンでのみ置換されており、かつ各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【００５５】
置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であり、あるいは、上記定義に関わらず、Ｒ†が独立して２回出現する場合には、介在する１つもしくは複数の原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
【００５６】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（Ｒ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●、）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●、または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は、非置換であるか、またはＲ●の前に「ハロ」と記載されている場合は、１つまたはそれを超えるハロゲンでのみ置換されており、かつ各Ｒ●は、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【００５７】
上記のアミノ酸は、任意の天然に存在するアミノ酸または天然に存在しないアミノ酸であり得る。天然に存在するアミノ酸には、遺伝暗号によってコードされ、翻訳機構によってポリペプチドに組み込まれる、以下の２０種類のアミノ酸が含まれる：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン。セレノシステインおよびピロリジンなどのいくつかの天然に存在するアミノ酸は、ポリペプチド中に見出されるが、代替的な機構によって組み込まれる。オルニチン、シトルリン、β−アラニン、カルニチン、γ−アミノブチレート、Ｌ−チロキシン、ヒドロキシプロリン、セレノメチオニン、および２−アミノイソブチレートなどの、他の天然に存在するアミノ酸は、ポリペプチド中に見出されない。天然に存在しないアミノ酸には、タンパク質中には見出されず、または細胞の代謝機構によって産生されないアミノ酸、例えば、Ｙｏｕｎｇ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  Ｃａｎｏｎｉｃａｌ  ２０  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ：Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｌｅｘｉｃｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（１５）：１１０３９〜１１０４４（２０１０）；米国特許第７，５６６，５５５号；および米国特許第９，４８８，６６０号（これらは、それぞれ参照により本明細書に援用される）に記載されているものが含まれる。
【００５８】
前記化合物は、１つまたはそれを超えるリンカーもしくは骨格部分を介して結合している２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグを含んでいてもよい。前記骨格部分は、１つまたはそれを超えるヒドロキシル基、アミノ基、およびカルボキシル基から選択される、２つまたはそれを超える基によって置換されたＣ２〜２０の炭化水素部分であってもよい。前記骨格部分は、Ｃ２〜Ｃ２０ポリオール、例えばグリセロール、エリスリトール、またはキシリトールなどのポリオールであってもよい。これらに代えて、またはこれらに加えて、前記２つまたはそれを超えるＴＣＡ中間体もしくはそのプロドラッグは、互いに直接結合していてもよい。
【００５９】
前記化合物は、式（ＶＩ）：
【化１３】
2020528891.tif 000014
で表されてもよく、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、アミノ酸である。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一であっても、異なっていてもよく、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一であっても、異なっていてもよい。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、スクシネートであってもよい。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、セリン、スレオニン、またはチロシンであってもよい。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がセリン、スレオニン、またはチロシンである場合、それらは、それらの側鎖中の酸素原子を介して結合していてもよく、カルボキシル基およびアミノ基は遊離性であってもよく、したがって、カルボキシル基およびアミノ基は、水溶液中でＣＯＯ−およびＮＨ３＋イオンを形成し得る。
【００６０】
前記化合物は、キャッピング部分も含めて、同位体が富化された１つまたはそれを超える原子を含んでいてもよい。例えば、前記化合物は、１つまたはそれを超える水素原子が、重水素またはトリチウムで置き換えられていてもよい。同位体置換または富化は、炭素、硫黄、またはリン原子でも同様に起こっていてもよい。前記化合物は、化合物中の所定の原子について、１つまたはそれを超える位置で、同位体置換または富化されていてもよく、あるいは、前記化合物は、化合物中にある所定の原子の全ての位置で、同位体置換または富化されていてもよい。
【００６１】
前記化合物のオクタノール：水の分配係数は、０．１未満、０．０１未満、０．００１未満、０．０００１未満、０．０００１未満、０．００００１未満、または０．０００００１未満であってもよい。
【００６２】
ＴＣＡ回路中間体の溶解度は、そのような分子にキャッピング部分を共有結合させることによって向上させることができる。特に、ＴＣＡ回路中間体のヒドロキシル基上の置換基としてキャッピング部分を付加させるのが有利である。このようなキャップされたアルコール分子は、改善された溶解度を有し、不快な臭気を有さない。
【００６３】
よって、別の態様では、本発明は、ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグを含み、かつ２つまたはそれを超えるキャッピング部分に共有結合した化合物を提供する。例えば、前記化合物は、２つのキャッピング部分に結合したＴＣＡ回路中間体、３つのキャッピング部分に結合したＴＣＡ回路中間体、４つのキャッピング部分に結合したＴＣＡ回路中間体、５つのキャッピング部分に結合したＴＣＡ回路中間体、または６つのキャッピング部分に結合したＴＣＡ回路中間体を含んでいてもよい。
【００６４】
前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグは、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、またはβ−ヒドロキシペンタノエートであってもよい。好ましくは、前記ＴＣＡ回路中間体は、スクシネートである。前記ＴＣＡ回路中間体は、Ｌキラリティーを有していてもよく、Ｒキラリティーを有していてもよい。このような化合物を含む組成物は、前記ＴＣＡ回路中間体のＬ体だけを含んでいてもよく、Ｒ体だけを含んでいてもよく、Ｌ体とＲ体とのラセミ混合物を含んでいてもよい。
【００６５】
前記２つまたはそれを超えるキャッピング部分は、同一であってもよく、異なっていてもよい。前記キャッピング部分は、Ｃ２〜Ｃ２０ポリオールなどのポリオールであってもよく、アミノ酸であってもよく、他のＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグであってもよい。前記化合物は、どちらもグリセロールである２つのキャッピング部分を有していてもよい。前記化合物は、一方がマレートであり、他方がセリンである２つのキャッピング部分を有していてもよい。
【００６６】
前記キャッピング部分は、ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグ上の任意の原子を介して結合していてもよい。好ましくは、キャッピング部分は、ヒドロキシル基上に置換し、アルコキシ結合によって結合する。好ましくは、キャッピング部分は、前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグの炭素骨格中の、各末端炭素原子のヒドロキシル基上に置換する。前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグは、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、および（ＸＩＩ）：
【化１４】
2020528891.tif 000015
【化１５】
2020528891.tif 000016
【化１６】
2020528891.tif 000017
のうちの１つで表されていてもよく、式中、Ｒは、
【化１７】
2020528891.tif 000018
である。
【００６７】
ある特定の実施形態では、前記化合物は、ポリオールと、前記ポリオールに共有結合したＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグと、前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに共有結合したアミノ酸とを含む。これらのポリオール、ＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグ、およびアミノ酸は、そのような成分に関して上述した通りであってもよい。好ましくは、ポリオールは、グリセロールであり、ＴＣＡ中間体またはそのプロドラッグは、スクシネートであり、アミノ酸は、セリンである。前記ポリオールは、末端のヒドロキシ基または内部のヒドロキシ基を介して結合していてもよい。例えば、グリセロールは、１位の炭素上のヒドロキシ基を介して前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに結合していてもよく、２位の炭素上のヒドロキシ基を介して前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに結合していてもよく、３位の炭素上のヒドロキシ基を介して前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグに結合していてもよい。前記化合物は、式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）：
【化１８】
2020528891.tif 000019
のうちの１つで表されていてもよい。
【００６８】
ある特定の実施形態において、前記ＴＣＡ回路中間体は、α−ケトグルタレートである。場合により、アミノ酸は、セリンである。場合により、ポリオールは、グリセロールである。ある特定の実施形態では、前記化合物は、式（ＸＶ）：
【化１９】
2020528891.tif 000020
で表される。
【００６９】
他の実施形態では、前記ＴＣＡ回路中間体は、β−ヒドロキシブチレートである。場合により、アミノ酸は、セリンである。場合により、ポリオールは、グリセロールである。ある特定の実施形態では、前記化合物は、式（ＸＶＩ）：
【化２０】
2020528891.tif 000021
で表される。
【００７０】
他の実施形態では、本発明は、シトレートもしくはクエン酸、またはそれらのプロドラッグ、アナログ、誘導体、もしくは塩と、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、複数のアミノ酸、例えば、少なくとも２つ、または少なくとも３つのアミノ酸を含む。好ましい実施形態では、前記化合物は、３つのアミノ酸を含む。多数の異なる種類のアミノ酸を、前記シトレートにコンジュゲートさせることができる。前記アミノ酸は、任意の天然に存在するアミノ酸もしくは天然に存在しないアミノ酸、またはそれらの組み合わせ（例えば、全てが天然に存在するアミノ酸、全てが天然に存在しないアミノ酸、または天然に存在するアミノ酸と天然に存在しないアミノ酸との組み合わせ）であり得る。前記アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリンであってもよい。前記アミノ酸は、セリンおよびチロシンであってもよい。ある特定の実施形態では、前記アミノ酸はセリンであり、前記化合物は３つのセリンを含む。例示的な化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【化２１】
2020528891.tif 000022
で表される。
【００７１】
別の態様では、本発明は、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、１つまたはそれを超えるポリオール分子に共有結合した、少なくとも１つのＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグを含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、前記組成物は、経口投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、前記組成物は、単回単位用量として製剤化される。
【００７２】
ある特定の実施形態では、前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグは、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択される。特定の実施形態では、前記ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグは、シトレートである。ある特定の実施形態では、前記ポリオールは、グリセロールである。ある特定のこのような実施形態では、前記組成物は、１つまたはそれを超えるグリセロール分子に共有結合した複数のシトレート分子を含む。好ましい実施形態では、前記組成物は、少なくとも１つが複数のグリセロール分子に共有結合した、複数のシトレート分子を含む。好ましい化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
【化２２】
2020528891.tif 000023
の化合物である。
【００７３】
本発明の別の態様は、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、上記した組成物のいずれかを提供することを含む、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための方法を提供する。前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態は、遺伝性障害、神経変性障害、がん、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症、グルタル酸血症１型もしくは２型  神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病、筋ジストロフィー、ミトコンドリア筋症、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、およびＰＯＬＧ変異に関連する障害であってもよい。
【００７４】
別の態様では、本発明は、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、ＴＣＡ回路中間体無水物もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグを含む組成物を提供する。前記ＴＣＡ回路中間体、または薬学的に許容され得るその塩、もしくはポリマー、もしくはプロドラッグは、シトレート、ｃｉｓ−アコニテート、Ｄ−イソシトレート、α−ケトグルタレート、スクシネート、フマレート、マレート、オキサロアセテート、ピルベート、アセトン、アセトアセテート、β−ヒドロキシブチレート、β−ケトペンタノエート、およびβ−ヒドロキシペンタノエートからなる群より選択されてもよい。
【００７５】
ある特定の実施形態では、前記プロドラッグは、１つまたはそれを超えるポリオールを含む。他の実施形態では、前記プロドラッグは、１つまたはそれを超えるアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、前記プロドラッグは、１つまたはそれを超えるポリオールと、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む。ある特定の実施形態では、前記組成物は、ＴＣＡ回路中間体のポリマー、例えば、ＴＣＡ回路中間体モノマーの、１つまたはそれを超える繰返し単位である。
【００７６】
例示的な実施形態では、前記ＴＣＡ回路中間体無水物もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグは、無水クエン酸もしくはポリマー、または薬学的に許容され得るその塩もしくはプロドラッグである。ある特定の実施形態では、前記無水クエン酸は、対称な無水クエン酸（下記式ＸＩＸ）、非対称な無水クエン酸（下記式ＸＸ）、クエン酸の分子間無水物（下記式ＸＸＩ）、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【化２３】
2020528891.tif 000024
【００７７】
ある特定の実施形態では、前記無水クエン酸は、無水クエン酸のプロドラッグである。このような例示的なプロドラッグは、１つまたはそれを超えるポリオールを含んでいてもよい。他の実施形態では、前記無水クエン酸のプロドラッグは、１つまたはそれを超えるアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、前記無水クエン酸のプロドラッグは、１つまたはそれを超えるポリオールと、１つまたはそれを超えるアミノ酸とを含む。ある特定の実施形態では、前記組成物は、無水クエン酸ポリマー、例えば、無水クエン酸モノマーユニットの、１つまたはそれを超える繰返し単位である。
【００７８】
ある特定の実施形態では、前記組成物は、経口または経胃投与用に製剤化される。ある特定の実施形態では、前記組成物は、単回単位用量として製剤化される。
【００７９】
本発明の別の態様は、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための、治療有効量の、上記した組成物のいずれかを提供することを含む、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置するための方法を提供する。前記変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態は、遺伝性障害、神経変性障害、がん、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症、グルタル酸血症１型もしくは２型  神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病、筋ジストロフィー、ミトコンドリア筋症、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、およびＰＯＬＧ変異に関連する障害であってもよい。
【００８０】
本発明は、上記化合物のうち１つまたはそれより多くを含有する医薬組成物を提供する。前記化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、速溶錠剤（ｆａｓｔ−ｍｅｌｔ）、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ剤、またはエリキシル剤のような、経口使用に適した形態であってもよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造の技術分野において知られている任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、薬学的に優れており味のよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤から選択される１つまたはそれを超える薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で、前記化合物を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシアガムなどの結合剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、胃での崩壊を遅らせ、胃腸管における吸収を低下させ、それによって長期間にわたる持続作用をもたらすために、公知の手法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を採用してもよい。錠剤は、さらに、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、米国特許第４，１６６，４５２号、および米国特許第４，２６５，８７４号に記載された手法でコーティングされていてもよい。調製物および化合物の投与については、米国特許第６，２１４，８４１号および米国特許出願公開第２００３／０２３２８７７号（参照により、それらの全体が本明細書に援用される）で論じられている。
【００８１】
また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル（前記化合物は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性な固体希釈剤と混合される）として提供されてもよく、軟質ゼラチンカプセル（前記化合物は、水、または例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油性媒体と混合される）として提供されてもよい。
【００８２】
化合物の胃腸管での加水分解を制御しようとする場合、本発明の化合物を腸溶コーティングで被包した制御放出製剤を使用することによって、代替的な経口製剤を得ることができる。
【００８３】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で、前記化合物を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム；ならびに分散または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物などの、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。前記水性懸濁剤は、さらに、１つまたはそれを超える保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つまたはそれを超える着色剤、１つまたはそれを超える矯味矯臭剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つまたはそれを超える甘味剤を含んでいてもよい。
【００８４】
油性懸濁剤は、前記化合物を例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁して製剤化してもよい。前記油性懸濁剤は、例えばミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含有していてもよい。上記したような甘味剤、および矯味矯臭剤を、味のよい経口製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保護してもよい。
【００８５】
水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤および顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁化剤、および１つまたはそれを超える保存料と混合された状態で前記化合物を提供する。適切な分散または湿潤剤、および懸濁化剤は例示されており、さらに例えば甘味剤、矯味矯臭剤、および着色剤も存在してもよい。
【００８６】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油、もしくは流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアラビアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。前記エマルジョンは、さらに甘味剤および矯味矯臭剤を含有していてもよい。
【００８７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味剤と共に製剤化してもよい。このような製剤は、さらに粘滑薬、保存料、ならびに矯味矯臭および／または着色のための薬剤を含有していてもよい。前記医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、公知の技術に従って、上記した適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化してもよい。前記無菌の注射可能な調製物は、また、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、無菌の注射可能な溶液または懸濁剤の形態であってもよい。利用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として、従来から利用されている。この目的で、任意の無刺激性不揮発性油、例えば合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用いられる。
【００８８】
本発明の組成物は、他の薬学的に許容され得る担体、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびセルロース誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン（グリセロール）、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝化溶液；ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ酸無水物；および医薬製剤に利用される他の非毒性の適合性物質を含んでいてもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、非毒性の酸付加塩（ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）などの薬学的に許容され得る塩として提供されてもよく、ここで、非毒性の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩、または当該技術分野で用いられる他の方法、例えばイオン交換を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩には、これらに限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、などが含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩は、アルカリ塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩は、アルカリ土類金属塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩は、適切である場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭素数１〜６のアルキル、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００９０】
上に示したように、本発明の化合物は、異常なＴＣＡ回路代謝を有する組織に、ＴＣＡ回路中間体またはそのプロドラッグを送達することを可能にする。よって、本発明は、さらに、本発明の組成物を提供することによる、被験体における変化したＴＣＡ回路代謝に関連する状態を処置する方法も提供する。
【００９１】
前記方法は、前記したような本発明の組成物を、被験体に提供することを含む。提供には、被験体に前記組成物を投与することが含まれ得る。前記組成物は、任意の適切な手段、例えば、経口的に、静脈内に、経腸的に、非経口的に、皮膚に、口腔に、局所的に（経皮的にを含む）、注射による、静脈内に、鼻に、肺に、および植込み可能な医療デバイス（例えば、ステントもしくは薬剤溶出性ステントまたはバルーン同等物）を用いる、または植込み可能な医療デバイス上、などの手段によって投与してもよい。
【００９２】
前記状態は、変化したＴＣＡ回路代謝に関連する任意の疾患もしくは障害、またはＴＣＡ回路の中間体を提供することによって改善し得る任意の疾患もしくは障害であってもよい。例えば、前記状態は、２−オキソグルタル酸尿症、フマラーゼ欠損症、またはスクシニルＣｏＡ合成酵素欠損症などの遺伝性障害であってもよい。前記状態は、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病などの神経変性障害であってもよい。前記状態は、膵臓がん、腎臓がん、子宮頸がん、前立腺がん、筋肉のがん、胃がん、結腸がん、神経膠芽細胞腫、神経膠腫、傍神経節腫、白血病、肝臓がん、乳がん、癌腫、神経芽細胞腫などのがんであってもよい。前記状態は、エネルギー障害、難治性てんかん、プロピオン酸血症（ＰＡ）、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）、長鎖脂肪酸酸化障害、スクシニルＣｏＡリアーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリア呼吸鎖不全症、グルタル酸血症１型もしくは２型  神経疾患、障害、もしくは状態、疼痛もしくは疲労病、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィー）、ミトコンドリア筋症、高乳酸血症と脳卒中様症状をもつ脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリア関連疾患、またはＰＯＬＧ変異に関連する障害であってもよい。
【実施例】
【００９３】
実施例１：式（ＸＩＩＩ）の化合物を作製し、分析した。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、水に対する溶解度が１．２ｇ／ｍＬであり、わずかに甘く、苦みはないことがわかった。
【００９４】
参照による援用
本開示の全体を通して、他の文書、例えば特許、特許出願、特許公開、学術雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツを参照および引用している。このような文書の全ては、引用により、その全体が、あらゆる目的で、本明細書に援用される。
【００９５】
均等物
本明細書に開示および説明したものに加えて、本発明の種々の改変およびさらなる多数の実施形態が、本明細書で具体的に引用した科学的文献および特許文献への参照を含む本明細書の内容全体から、当業者に明らかになるであろう。ここでの主題は、本発明の種々の実施形態およびその均等物の実施に適合され得る、重要な情報、例示、およびガイダンスを含んでいる。
【国際調査報告】
2020528891.tif 000038
2020528891.tif 000039
2020528891.tif 000040