(57)【要約】  本発明は、新規のグルコース誘導体に関するものであり、前記新規の化合物は、ＳＧＬＴ−２阻害剤として有用である。また、本発明に係る新規のグルコース誘導体は、ＳＧＬＴ−２阻害剤として開発された薬物であるダパグリフロジンより相対的に融点が高く、吸湿性が低く、優れた保存安定性を示して製剤化に非常に適する。【選択図】図１
2020514327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の化合物。
【化１】
2020514327.tif 000014
（式中、Ｒは、水素；無置換の、もしくはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のヘテロシクロアルキル、モルホリニル、フェニル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＣ（Ｏ）−Ｒ１よりなる群から選ばれた一つ以上で置換されたＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルコキシ、アリール、ピリジン、Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、Ｃ−Ｏ−Ｒ１、ヘテロシクロアルキル、ラクタムであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルキルまたはフェニルである。）
【請求項２】
ＲがＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールまたはピリジンである、請求項１に記載の化学式１の化合物。
【請求項３】
下記から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−モルホリノアセテート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−アセトキシアセテート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−ヒドロキシアセテート；
(（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）−２−オキソエチルピバレート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−フェニルブタノエート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルシンナメート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルブチレート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−ヒドロキシベンゾエート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル（２−モルホリノエチル）カーボネート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルホルメート；及び
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−（ｔ−ブトキシ）アセテート。
【請求項４】
下記化学式３で表される化合物。
【化３】
2020514327.tif 000015
【請求項５】
下記化学式４で表される化合物。
【化４】
2020514327.tif 000016
【請求項６】
下記化学式５で表される化合物。
【化５】
2020514327.tif 000017
【請求項７】
下記化学式６で表される化合物。
【化６】
2020514327.tif 000018
【請求項８】
下記化学式６の化合物からヒドロキシ保護基を脱保護反応させる段階を含んで下記化学式１のグルコース誘導体を製造する方法。
【化１】
2020514327.tif 000019
【化６】
2020514327.tif 000020
（式中、Ｒは前記請求項１で定義したとおりである。）
【請求項９】
前記化学式６の化合物は、下記化学式５の化合物を酸、酸塩化物、酸無水物 またはエステルを用いて製造されることを特徴とする、請求項８に記載の下記化学式１のグルコース誘導体を製造する方法。
【化５】
2020514327.tif 000021
【請求項１０】
前記化学式５の化合物は、下記化学式４の化合物をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、及びメチル−ｔ−ブチルエーテルの中から選択される溶媒下で常温乃至８０℃の加温条件でテトラブチルアンモニウムフルオリド、アンモニウムフルオリド、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシランまたはボロントリフルオリドと塩酸、フッ酸、硫酸、硝酸、及び三フッ素メタンスルホン酸の中から選択される酸を用いてｔ−ブチルジフェニルシリル保護基を脱保護化して製造されることを特徴とする、請求項９に記載の下記化学式１のグルコール誘導体を製造する方法。
【化４】
2020514327.tif 000022
【請求項１１】
前記化学式４の化合物は、下記化学式３の化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及びアセトニトリルの中から選択される溶媒下に−７０℃乃至常温の条件でトリエチルシランとボロントリフルオリドエーテレートを用いて製造されることを特徴とする、請求項１０に記載の下記化学式１のグルコース誘導体を製造する方法。
【化３】
2020514327.tif 000023
【請求項１２】
前記化学式３の化合物は、下記化学式２の化合物を用いて−７８℃乃至常温でテトラヒドロフラン溶媒下にイソプロピルマグネシウムクロリド、トリ−ｎ−ブチルリチウムマグネセートまたはイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド複合体とヨウ化第一銅または臭化リチウムを用いたグリニャール反応を介して製造されることを特徴とする、請求項１１に記載の下記化学式１のグルコース誘導体を製造する方法。
【化２】
2020514327.tif 000024
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＧＬＴ−２阻害剤である新規グルコース誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、世界中の数百万人の患者が苦しんでいる慢性代謝性疾患であって、１型と２型に分類される。この中でも、２型糖尿病は、血糖値を下げる働きをするインスリンの機能が低下して発生するインスリン抵抗性（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）によって発病する。
【０００３】
一方、ＳＧＬＴ−２は、ＳＧＬＴ−１と一緒に腎臓での過剰な血糖再吸収を担当している輸送体である。ＳＧＬＴ−２がそのほとんどの役割を担っている。このため、ＳＧＬＴ−２阻害剤がＳＧＬＴ−２輸送体を抑制させると、尿に排出される血糖が増加し、結果として血糖値が低くなり、さらに血糖が持っているカロリーが排出されて体重減少の効果が発生する。このような作用効果により２型糖尿病治療剤として有用に使用できるＳＧＬＴ−２阻害剤として開発された薬物の１つがダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）であり、現在、フォシーガ（Ｆｏｒｘｉｇａ）またはファシーガ（Ｆａｒｘｉｇａ）と呼ばれる商品名で、全世界で販売されている。
【０００４】
ダパグリフロジンは、下記の構造を有する物質であって、国際公開特許公報ＷＯ２００１／０２７１２８号に最初に開示されている。
【０００５】
2020514327.tif 000003
【０００６】
ところが、国際公開特許公報ＷＯ２００１／０２７１２８号に開示されているダパグリフロジン結晶は、無定形の形態であって安定性が良くなく、低い融点と高い吸湿性により原料医薬品としての一定の品質を維持することが難しくて製剤学的に有用ではないという欠点がある。
【０００７】
一方、国際公開特許公報ＷＯ２００８／００２８２４号には、（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）、（Ｒ）−プロピレングリコール（（Ｒ）−ＰＧ））、エタノール、エチレングリコール（ＥＧ）の溶媒和物と１：２Ｌ−プロリン、１：１Ｌ−プロリン、１：１Ｌ−プロリン半水和物、及び１：１Ｌ−フェニルアラニンの共結晶を含むダパグリフロジンの様々な結晶性形態が開示されており、フォシーガの実際活性成分として使用されているダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物水和物（形態ＳＣ−３）が開示されている。
【０００８】
しかし、国際公開特許公報ＷＯ２００８／００２８２４号で溶媒として使用された（Ｓ）−プロピレングリコールは、高価な溶媒であって経済性が低く、溶媒和物の製造時に円滑な結晶生成が難しくて結晶生成を促進するために追加のｓｅｅｄｉｎｇ工程を要求しており、このためにｓｅｅｄを原料として製造／管理しなければならないなどの難点がある。また、乾燥の際に水和物の含有量に相応するまで、特定の乾燥条件（２５〜３０℃、２５ｍｍＨＧ）で２日間の長時間にわたって乾燥させなければならないという問題がある。
【０００９】
一方、国際公開特許公報ＷＯ２０１６／０４１４７０号には、ＳＧＬＴ−２阻害剤としてグルコピラノシド（Ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）構造においてアルコールがケトンで置換されたグルコピラノシド化合物の様々な誘導体について開示されており、中国公開特許公報ＣＮ１０４１０９１７９号には、Ｃ−アリールグルコシド誘導体として、アセチル基がｃｏ−ｍｏｉｅｔｙであるダパグリフロジンの類似誘導体が開示されているが、Ｃ−ｍａｘが低いという問題点がある。
【００１０】
そこで、本発明者らは、ダパグリフロジンの物理化学的性状の問題点、すなわち、無定形の形態としての安定性が良くなく、低い融点と高い吸湿性により原料医薬品としての一定の品質を維持することが難しくて製剤学的に有用ではないという問題点を解決するために努力した挙句、ＳＧＬＴ−２阻害剤として有用であり、ダパグリフロジンよりも相対的に融点が高く、吸湿性が低く、保存安定性に優れた物理化学的特性を有する新規グルコース誘導体を製造した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、無定形の形態であって安定性が良くなく、低い融点と高い吸湿性により原料医薬品としての一定の品質を維持することが難しくて製剤学的に有用ではないという欠点があるダパグリフロジン結晶の問題点を解決し、ＳＧＬＴ−２阻害剤として有用であり、相対的に融点が高く、吸湿性が低く、保存安定性に優れた物理化学的特性を持つため製剤化に適したＳＧＬＴ−２阻害剤である新規グルコース誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される新規グルコース誘導体を提供する。
【００１３】
【化１】
2020514327.tif 000004
【００１４】
式中、Ｒは、水素；無置換の、もしくはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のヘテロシクロアルキル、モルホリニル、フェニル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＮＣ（Ｏ）−Ｒ１よりなる群から選ばれた一つ以上で置換されたＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルコキシ、アリール、ピリジン、Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、Ｃ−Ｏ−Ｒ１、ヘテロシクロアルキル、ラクタムであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルキルまたはフェニルである。
【００１５】
また、本発明は、前記化学式１を製造する製造方法を提供する。化学式１の新規グルコース誘導体は、下記化学式２の化合物を出発物質として用いる。この物質を用いて、下記化学式３、化学式４、化学式５、化学式６で表される新規化合物を作り、この新規化合物で本発明の新規グルコース誘導体を製造する。
【００１６】
【化２】
2020514327.tif 000005
【００１７】
【化３】
2020514327.tif 000006
【００１８】
【化４】
2020514327.tif 000007
【００１９】
【化５】
2020514327.tif 000008
【００２０】
【化６】
2020514327.tif 000009
【００２１】
下記反応式１に、本発明に係る化学式１で表される新規グルコース誘導体の製造方法を示した。
＜反応式１＞
2020514327.tif 000010
【００２２】
前記反応式１から分かるように、本発明において、化学式３の化合物は、化学式２の化合物を用いて−７８℃乃至常温でテトラヒドロフラン溶媒の下にイソプロピルマグネシウムクロリド、トリ−ｎ−ブチルリチウムマグネセート、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド複合体などとヨウ化第一銅、臭化リチウムなどを用いたグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応を介して製造することができ、化学式４の化合物は、化学式３の化合物をジクロロメタン溶媒下の−７０℃乃至常温の条件でトリエチルシランとボロントリフルオリドエーテレートを用いて製造することができる。
【００２３】
また、化学式５の化合物は、化学式４の化合物をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどの溶媒下で常温乃至８０℃の加温条件でテトラブチルアンモニウムフルオリド、アンモニウムフルオリド、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシランまたはボロントリフルオリドと塩酸、フッ酸、硫酸、硝酸、三フッ素メタンスルホン酸の中から選択される酸を用いてｔ−ブチルジフェニルシリル保護基を脱保護化して製造することができ、化学式６の化合物は、化学式５の化合物を様々な種類の酸またはエステルを用いて製造することができる。
【００２４】
前記反応式で化学式６を製造するために使用される酸は、モルホリン−４−イル−酢酸、モルホリン−４−酢酸塩化物、モルホリン−４−酢酸無水物、アセトキシ酢酸塩化物、アセトキシ酢酸、アセトキシ酢酸無水物、アセトキシ酢酸ノニルエステル、グリコール酸、グリコール酸無水物、グリコール酸塩化物、グリコール酸メチルエステル、２−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸、２−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸メチルエステル、２−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸（イソブチルカルボン酸）無水物、２−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸塩化物、２−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸（エチルカルボン酸）無水物、ピバリン酸、ピバリン酸エチルエステル、ピバリン酸メチルエステル、ピバリン酸塩化物、４−フェニルブタン酸メチルエステル、４−フェニルブタン酸塩化物、（イソブチル炭酸）４−フェニルブタン酸無水物、（エチルカルボン酸）４−フェニルブタン酸無水物、桂皮酸、桂皮酸塩化物、桂皮酸エチルエステル、桂皮酸塩化物、酪酸、酪酸塩化物、酪酸エチルエステル、酪酸塩化物、 サリチル酸、サリチル酸メチルエステル、サリチル酸塩化物、サリチル酸無水物、２−モルホリノエチル（４−ニトロベンジル）カーボネート、ギ酸、ギ酸塩化物、ギ酸エチルエステル、ギ酸メチルエステル、ギ酸無水物、ｔ−ブトキシ酢酸、シュウ酸、ｔ−ブトキシ酢酸塩化物などの酸、酸塩化物または酸無水物であり得る。
【００２５】
したがって、本発明は、化学式２の化合物を用いて、化学式５で表される化合物を得、ここに、前記Ｒで表される直鎖または分岐鎖群を導入した後、ヒドロキシ保護基を脱保護反応させる段階を含んで新規グルコース誘導体を製造することができる。
【発明の効果】
【００２６】
本発明は、新規グルコース誘導体を提供するものであって、ＳＧＬＴ−２阻害剤として有用であり、相対的に融点が高く、吸湿性が低く、優れた保存安定性を示して製剤化に適する。また、経済的な製造工程と高い収率で製造することができるため、工業的生産に適する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例１の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示すものである。
【図２】実施例２の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示すものである。
【図３】実施例３の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示すものである。
【図４】実施例４の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示すものである。
【図５】実施例５の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示すものである。
【図６】実施例６の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示すものである。
【図７】実施例７の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示すものである。
【図８】実施例８の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示すものである。
【図９】実施例９の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示すものである。
【図１０】実施例１０の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示すものである。
【図１１】実施例１１の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲの結果を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、本発明の理解を助けるために実施例を挙げて詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明の内容を例示するものに過ぎず、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２９】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−モルホリノアセテートの製造
【００３０】
第１段階：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オルの製造
【００３１】
窒素ガスで充填した反応部に１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼン５４２ｍｇとテトラヒドロフラン２０ｍｌを入れて常温で攪拌した。反応物にイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ溶液、１５０ｍｇ）を滴加して攪拌した。２時間後、反応物にヨウ化第一銅６ｍｇと（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オル２００ｍｇを加え、常温で３時間撹拌した。反応物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水５０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄した。硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である化学式３の化合物１６０ｍｇを得た。
【００３２】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 21H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.93-4.82 (m, 2H), 4.84 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.10-4.03 (m, 5H), 3.96-3.89 (m, 5H), 3.59 (d, 1H), 3.02 (s, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.09 (s, 9H).
【００３３】
第２段階：ｔ−ブチルジフェニル（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シランの製造
【００３４】
反応部に前記第１段階で製造された（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オル５０ｍｇを加え、ジクロロメタン５ｍＬに溶解させた後、−４０℃に冷却した。トリエチルシラン３１ｍｇとボロントリフルオリドエーテレート３．９ｍｇを徐々に滴加し、同じ温度で１時間攪拌した。１時間後、０℃に徐々に昇温させ、０℃で２時間撹拌した。２時間後、炭酸水素ナトリウム５０ｍｌ水溶液で反応を終結させ、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水５０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにおり、表題化合物である化学式４の化合物４５ｍｇを得た。
【００３５】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.41-7.20 (m, 24H), 7.03 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.08-4.03 (m, 3H), 3.97-3.92 (m, 4H), 3.85 (d, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.49 (t, 1H), 3.45 (d, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.05 (s, 9H).
【００３６】
第３段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールの製造
【００３７】
反応部に前記第２段階で製造されたｔ−ブチルジフェニル（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン４０ｍｇ、及びテトラヒドロフラン２ｍｌを仕込み、常温で攪拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド５７ｍｇを徐々に加え、常温で２４時間攪拌した。反応終結後、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である化学式５の化合物を得た。
【００３８】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 11H), 7.23-7.19 (m, 5H), 7.06 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.94-4.90 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.99-3.95 (m, 3H), 3.89-3.79 (m, 3H), 3.73 (d, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 1.41 (t, 3H).
【００３９】
第４段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−モルホリノアセテートの製造
【００４０】
反応部に前記第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール１００ｍｇ、及びジクロロメタン５ｍｌを加え、常温で攪拌した。ピリジン２４ｍｇを加え、３０分間攪拌した後、２−モルホリノアセチルクロリド３３ｍｇを加え、常温で６時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液５０ｍｌで反応を終結させ、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した後、上水５０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
【００４１】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 11H), 7.25-7.17 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.94-4.87 (m, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.99-3.92 (m, 3H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.69 (t, 4H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.52-2.51 (m, 4H), 1.40 (t, 3H).
【００４２】
第５段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−モルホリノアセテートの製造
【００４３】
反応部に前記第４段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−モルホリノアセテート５０ｍｇ、テトラヒドロフラン２．５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌ、及び１，２−ジクロロベンゼン１４７ｍｇを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒５０ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら４時間撹拌した。４時間後、セライトパッドで濾過し、メタノール５０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例１の化合物を得た。
【００４４】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.10 (dd, 2H), 4.06 (dd, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92-3.99 (m, 4H), 3.48 (t, 4H), 3.25-3.27 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 6H), 3.09 (dt, 1H), 1.28 (t, 3H).
【実施例２】
【００４５】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−アセトキシアセテートの製造
【００４６】
第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−アセトキシアセテートの製造
【００４７】
反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール５０ｍｇとジクロロメタン２．５ｍｌを加え、常温で攪拌した。反応部を０℃に冷却した後、ピリジン１６ｍｇを加え、３０分間攪拌した。アセトキシアセチルクロリド２７ｍｇを加え、温度を徐々に昇温して常温で１６時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで反応を終結させ、ジクロロメタン２０ｍｌで２回抽出した後、上水２０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
【００４８】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 11H), 7.25-7.18 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.95-4.88 (m, 3H), 4.62-4.53 (m, 3H), 4.47 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.98-3.92 (m, 3H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
【００４９】
第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−アセトキシアセテートの製造
【００５０】
反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−アセトキシアセテート１００ｍｇ、テトラヒドロフラン５ｍｌ、メタノール５ｍｌ、及び１，２−ジクロロベンゼン１４７ｍｇを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒１００ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら１時間攪拌した。１時間後、セライトパッドで濾過し、メタノール５０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例２の化合物を得た。
【００５１】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.27 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.63-4.61 (m, 2H), 4.44 (dd, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
【実施例３】
【００５２】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−ヒドロキシアセテートの製造
【００５３】
第１段階：（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）アセテートの製造
【００５４】
反応部にグリコール酸５００ｍｇを仕込んだ後、ジクロロメタン３ｍｌを加えて溶解させた。０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン２．１ｍｌを加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシランを滴加し、常温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和クエン酸水溶液を加えて攪拌した後、層分離した。有機層を上水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を４０℃で減圧濃縮した。濃縮物をジクロロメタン５ｍｌに溶解させた後、０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル０．１ｍｌを仕込んだ後、トリエチルアミン０．２ｍｌを徐々に仕込んだ。常温で１時間攪拌した後、前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール３００ｍｇを仕込み、１６時間攪拌した。反応物を水５ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を４０℃で減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
【００５５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.71-7.64 (m, 9H), 7.42-7.13 (m,15H), 6.99-6.96 (d, 2H), 6.86-6.84 (d, 2H), 6.72-6.69 (m, 2H), 4.93-4.81 (m, 3H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 3H), 4.20-4.19 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 1.38-1.34 (m, 3H), 1.05 (s, 9H).
【００５６】
第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−ヒドロキシアセテートの製造
【００５７】
高圧反応部に前記第１段階で製造された（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）アセテート５０ｍｇを仕込んだ後、酢酸エチル５ｍｌ、エタノール５ｍｌを仕込んで溶解させた。１０％パラジウム／カーボン触媒１０ｍｇを仕込んだ後、水素ガスを加えて５ｂａｒに昇圧した。常温で４時間攪拌した後、反応液をセライトパッドで濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例３の化合物を得た。
【００５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (dd, 2H), 6.82 (dd, 2H), 5.31 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.92-4.04 (m, 8H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.08-3.12 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
【実施例４】
【００５９】
(（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）−２−オキソエチルピバレートの製造
【００６０】
第１段階：２−オキソ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）エチルピバレートの製造
【００６１】
反応部に２−（ピバロイルオキシ）酢酸１２７ｍｇとテトラヒドロフラン３ｍｌを加え、常温で攪拌した。カルボジイミダゾール１７１ｍｇを加えて１時間攪拌した後、前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール２００ｍｇを加えた。常温で８時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えて反応を終結させ、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水１００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
【００６２】
1H NMR(400MHz,CDCl3-d1)δ 7.15-7.35 (m, 16H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.85-4.93 (m, 3H), 4.51-4.61 (m, 3H), 4.37-4.43 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.94(m, 3H), 3.74-3.81(m, 2H), 3.58(b, 2H), 3.40(t, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.21 (s, 9H).
【００６３】
第２段階：(（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）−２−オキソエチルピバレートの製造
【００６４】
反応部に前記第１段階で製造された２−オキソ−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）エチルピバレート１５０ｍｇ、及び酢酸エチル８ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒１５ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら６時間攪拌した。６時間後、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例４の化合物を得た。
【００６５】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (dd, 2H), 6.80 (dd, 2H), 5.25 (d,1H), 5.12 (d,1H), 4.92 (d,1H) , 4.62 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 4.01(m, 2H), 3.92(m, 4H), 3.44(m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 1.11 (s, 9H).
【実施例５】
【００６６】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−フェニルブタノエートの製造
【００６７】
第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−フェニルブタノエート
【００６８】
反応部に４−フェニル酪酸５００ｍｇを仕込んだ後、ジクロロメタン５ｍｌに溶解させ、０℃に冷却してクロロギ酸イソブチル０．１ｍｌを加え、トリエチルアミン０．２ｍｌを徐々に仕込んだ。常温で１時間攪拌した後、前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール３００ｍｇを仕込み、１６時間攪拌した。反応物を水５ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を４０℃で減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
【００６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.19 (m, 19H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.89-6.88 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 2H), 4.94-4.86 (m, 3H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 3H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 3H).
【００７０】
第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−フェニルブタノエートの製造
【００７１】
反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−フェニルブタノエート５０ｍｇを仕込んだ後、酢酸エチル５ｍｌを仕込んで溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後、１，２−ジクロロベンゼン０．６ｍｌを仕込んだ。水素ガスをバブリングしながら常温で２時間撹拌した。反応液をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）濾過及び濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例５の化合物を得た。
【００７２】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.25 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.02-4.04 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.25-2.26 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).
【実施例６】
【００７３】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルシンナメートの製造
【００７４】
第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルシンナメートの製造
【００７５】
反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール３００ｍｇとテトラヒドロフラン３ｍｌを加え、常温で攪拌した。シンナモイルクロリド１１０ｍｇを加え、０℃に冷却した後、ピリジン０．０７ｍｌを加えた。徐々に昇温させ、常温で２４時間攪拌した。反応物にジクロロメタン１００ｍｌを加えて希釈し、上水１００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
【００７６】
1H NMR(400MHz, CDCl3-d1)δ 7.70 (d, 1H), 7.53 (b, 1H), 7.39-7.19 (m, 19H), 7.03 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.91 (m, 3H), 4.66 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.19 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.47 (t, 1H), 1.36 (t, 3H).
【００７７】
第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルシンナメートの製造
【００７８】
反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルシンナメート７０ｍｇ、及び酢酸エチル７ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒１５ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら６時間攪拌した。６時間後、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例６の化合物を得た。
【００７９】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.89-3.95 (m, 4H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 1.26 (t, 3H).
【実施例７】
【００８０】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルブチレートの製造
【００８１】
第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルブチレートの製造
【００８２】
反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール３３３ｍｇ、及びテトラヒドロフラン３ｍｌを加え、常温で攪拌した。ブチリルクロリド０．０６ｍｌを加え、０℃に冷却した後、ピリジン０．１ｍｌを徐々に滴加し、常温に昇温して４時間攪拌した。反応物を濾過して濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
【００８３】
1H NMR(400MHz, CDCl3-d1)δ 7.37-7.28(m, 11H), 7.24-7.18(m, 5H), 7.02(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.92(q, 3H), 4.63(d, 1H), 4.36-4.41(m, 2H), 4.26(dd, 1H), 4.15(d, 1H), 4.06(d, 1H), 3.91-3.99(m, 3H), 3.77-3.84(m, 2H), 3.61-3.67(m, 2H), 3.44(t, 1H), 2.28(t, 2H), 1.63(m, 2H), 1.40(t, 3H), 0.93(t, 3H).
【００８４】
第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルブチレートの製造
【００８５】
反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルブチレート２６０ｍｇ、及び酢酸エチル１３ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒８０ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら６時間攪拌した。セライトパッドで濾過し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄した後、濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例７の化合物を得た。
【００８６】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.22 (br s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.92-4.00 (m, 6H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.83 (t, 3H).
【実施例８】
【００８７】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−ヒドロキシベンゾエートの製造
【００８８】
第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−ヒドロキシベンゾエートの製造
【００８９】
反応部にサリチル酸１２２ｍｇとジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩１７０ｍｇとジメチルアミノピリジン２１５ｍｇを順次加えて攪拌した。ここで、前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール３３３ｍｇを加え、常温で８時間撹拌した。反応物に上水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した後、有機層を上水５０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
【００９０】
1H NMR(400MHz, CDCl3-d1)δ 10.60 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34-7.17 (m, 16H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.71 (d, 2H), 4.95-4.87 (m, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (q, 3H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 1.38(t, 3H).
【００９１】
第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−ヒドロキシベンゾエートの製造
【００９２】
反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−ヒドロキシベンゾエート２４７ｍｇ、テトラヒドロフラン４ｍｌ、メタノール４ｍｌ、及び１，２−ジクロロベンゼン０．３５ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒２４０ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら２時間攪拌した。２時間後、セライトパッドで濾過し、メタノール１０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例８の化合物を得た。
【００９３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (b, 1H), 7.80(d, 1H), 7.53(m, 1H), 7.34(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.17(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.95(m, 2H), 6.76(d, 2H), 5.39(b, 1H), 5.15(b, 1H), 4.97(d, 1H), 4.61(d, 1H), 4.40(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.91(m, 4H), 3.63(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.12(m, 1H), 1.28(t, 3H).
【実施例９】
【００９４】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル（２−モルホリノエチル）カーボネートの製造
【００９５】
第１段階：２−モルホリノエチル(（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）カーボネートの製造
【００９６】
反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール４４ｍｇ、及びジクロロメタン３ｍｌを加え、０℃に冷却した。４−ニトロフェニルクロロホルメート４０ｍｇとピリジン０．０３ｍｌを順次加え、常温で２時間攪拌した。２時間後、減圧濃縮して濃縮物を得た。別の反応部にモルホリノエタノール０．０３ｍｌとジメチルホルムアミド２ｍｌを加えて溶かし、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム１４ｍｇ（６０％含有量）を徐々に仕込んで反応混合物を製造した。０℃で３０分間攪拌した後、前記製造された反応混合物を濃縮してジメチルホルムアミド１ｍｌで希釈した溶液を徐々に滴加し、常温で１２時間攪拌した。反応物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
【００９７】
1H NMR(400MHz, CDCl3-d1)δ 7.35-7.26(m, 11H), 7.24-7.16(m, 5H), 7.02(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.91(q, 3H), 4.63(d, 1H), 4.38(d, 2H), 4.30(dd, 1H), 4.21(t, 2H), 4.14(d, 1H), 4.05(d, 1H), 3.98-3.90 (m, 3H), 3.81-3.75(m, 2H), 3.62-3.67(m, 6H), 3.43(t, 1H), 2.60(t, 2H), 2.45(b, 4H), 1.38(t, 3H).
【００９８】
第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル（２−モルホリノエチル）カーボネートの製造
【００９９】
反応部に前記第１段階で製造された２−モルホリノエチル(（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）カーボネート１５３ｍｇ、テトラヒドロフラン３ｍｌ、メタノール３ｍｌ、及び１，２−ジクロロベンゼン０．２１ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒１５０ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら２時間攪拌した。２時間後、セライトパッドで濾過し、メタノール１０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例９の化合物を得た。
【０１００】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.93-4.15 (m, 9H), 3.35-3.54 (m, 6H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 4H), 1.28 (t, 3H).
【実施例１０】
【０１０１】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルホルメートの製造
【０１０２】
第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルホルメートの製造
【０１０３】
反応部にギ酸６１ｍｇと酢酸無水物１５３ｍｇを加えて攪拌し、６０℃で加温して２時間攪拌した。２時間後、常温に冷却した。
【０１０４】
別の反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール１８０ｍｇをジクロロメタン９ｍｌに溶かし、ピリジン６３ｍｇを加えた後、１５分間攪拌した。この反応物に、用意されたギ酸と酢酸無水物との混合液を徐々に滴加し、常温で２４時間攪拌した。クエン酸水溶液１００ｍｌを加えて反応を終結させた後、ジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水２００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
【０１０５】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 11H), 7.23-7.17 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.95-4.87 (m, 3H), 4.64 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.99-3.92 (m, 3H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.63-3.62 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 1.40 (t, 3H).
【０１０６】
第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルホルメートの製造
【０１０７】
反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルホルメート１５０ｍｇ、及び酢酸エチル７．５ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒１５ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら６時間攪拌した。６時間後、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、ジクロロメタン０．７５ｍｌで溶かし、反溶媒としてノーマルヘキサン３ｍｌを加え、常温で２４時間攪拌した。生成された結晶を濾過し、ノーマルヘキサン１０ｍｌで洗浄した。決定を減圧乾燥させることにより、表題化合物である実施例１０の化合物を得た。
【０１０８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.27 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.13 (dd, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.99-3.90 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 1.29 (t, 3H).
【実施例１１】
【０１０９】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−（ｔ−ブトキシ）アセテートの製造
【０１１０】
第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−（ｔ−ブトキシ）アセテートの製造
【０１１１】
反応部にｔ−ブトキシ酢酸８２ｍｇとジクロロメタン３ｍｌを加え、常温で攪拌した。反応物にオキサリルクロリド９４ｍｇとジメチルホルムアミド０．３ｍｌを順次加え、常温で２時間撹拌した。別の反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール２８０ｍｇをジクロロメタン６ｍｌに溶かし、用意されたｔ−ブトキシ酢酸とオキサリルクロリドとの混合物を加えた。トリエチルアミン０．１２ｍｌを徐々に加え、常温で２４時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム５０ｍｌ水溶液で反応を終結させ、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水１００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
【０１１２】
1H NMR(400MHz,CDCl3-d1)δ 7.37-7.18(m, 16H), 7.02 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.95-4.63 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.45-4.38 (m, 26H), 4.31 (dd, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 5H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.62 (b, 2H), 3.43 (t, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.20 (s, 9H).
【０１１３】
第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−（ｔ−ブトキシ）アセテートの製造
【０１１４】
反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−（ｔ−ブトキシ）アセテート（１３０ｍｇ）、及び酢酸エチル（７ｍｌ）を加え、１０％パラジウム／カーボン触媒（２６ｍｇ）を仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら６時間攪拌した。６時間後、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例１１の化合物を得た。
【０１１５】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 6H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.06 (s, 9H).
【０１１６】
＜実験例１＞ＤＳＣ測定
本発明によって製造された新規グルコース誘導体の示差走査熱量法（ＤＳＣ）分析をＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ  ＤＳＣ１を用いて行った。約１〜１０ｍｇのサンプルを秤量し、蓋付きのアルミ鍋に置いた。前記サンプルを、２５℃乃至３００℃の範囲で１０℃／ｍｉｎの線形加熱ランプを用いて評価した。その結果を＜表１＞に示した。
【０１１７】
【表１】
2020514327.tif 000011
【０１１８】
前記＜表１＞の結果のように、ダパグリフロジンは、無定形であってＤＳＣ温度を測定することができないため、製剤化が難しい。しかし、本発明の実施例によって製造された化合物は、ＤＳＣ  Ｐｅａｋ温度が高く、結晶性を持っており、ダパグリフロジン結晶に比べて相対的に融点が高く、保存安定性に優れた物理化学的特性を持つことにより、ダパグリフロジンに比べて非常に容易に製剤化することができる。
【０１１９】
＜実験例２＞Ｒａｔ  ｐｋ
本発明によって製造された新規誘導体に対して対照物質との薬物動態学的類似性を確認するために、げっ歯類ラットでの薬物動態の評価を行った。一般ＳＤラット（７週齢）に対照物質ダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）と本発明の化合物を２ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬ、２％ＤＭＳＯ  ｓｐｉｋｅｄ  ｉｎ  ４０％  ＰＥＧ４００  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｉｎ  ＤＷ）で経口投与し（Ｎ＝４または５）、２４時間時点別に眼窩静脈から採血して血中薬物濃度を測定し、ＰＫパラメータを算出した結果は、下記＜表２＞、＜表３＞の通りである。
【０１２０】
【表２】
2020514327.tif 000012
【０１２１】
【表３】
2020514327.tif 000013
【０１２２】
前記＜表２＞と＜表３＞の結果のように、実施例２、３、１０及び１１によって製造された新規誘導体は、対照物質と比較して％ ｏｆ ＡＵＣｌａｓｔと％ ｏｆ Ｃｍａｘが８０％以上であって、薬物動態が対照物質と類似することが分かる。
【０１２３】
したがって、本発明は、ダパグリフロジンと同等程度の薬物動態を示すのみならず、ダパグリフロジン結晶の物理化学的問題点を解決することにより、ダパグリフロジンに比べて容易にＳＧＬＴ−２阻害剤の製剤に製剤化することに適する。
【図１】
2020514327.tif 000025
【図２】
2020514327.tif 000026
【図３】
2020514327.tif 000027
【図４】
2020514327.tif 000028
【図５】
2020514327.tif 000029
【図６】
2020514327.tif 000030
【図７】
2020514327.tif 000031
【図８】
2020514327.tif 000032
【図９】
2020514327.tif 000033
【図１０】
2020514327.tif 000034
【図１１】
2020514327.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月5日(2018.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
式中、Ｒは、水素；ヒドロキシ、モルホリニルまたはフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルキル；フェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルケニル；モルホリニルで置換されたＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルコキシ；ヒドロキシで置換されたアリール；Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１またはＣ−Ｏ−Ｒ１であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルキルである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の化合物。
【化１】
2020514327.tif 000036
（式中、Ｒは、水素；ヒドロキシ、モルホリニルまたはフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルキル；フェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルケニル；モルホリニルで置換されたＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルコキシ；ヒドロキシで置換されたアリール；Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１またはＣ−Ｏ−Ｒ１であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖アルキルである。）
【請求項２】
下記から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−モルホリノアセテート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−アセトキシアセテート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−ヒドロキシアセテート；
(（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）−２−オキソエチルピバレート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−フェニルブタノエート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルシンナメート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−ヒドロキシベンゾエート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル（２−モルホリノエチル）カーボネート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルホルメート；及び
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル２−（ｔ−ブトキシ）アセテート。
【請求項３】
下記化学式３で表される化合物。
【化３】
2020514327.tif 000037
【請求項４】
下記化学式４で表される化合物。
【化４】
2020514327.tif 000038
【請求項５】
下記化学式５で表される化合物。
【化５】
2020514327.tif 000039
【請求項６】
下記化学式６で表される化合物。
【化６】
2020514327.tif 000040
【請求項７】
下記化学式６の化合物からヒドロキシ保護基を脱保護反応させる段階を含んで下記化学式１のグルコース誘導体を製造する方法。
【化１】
2020514327.tif 000041
【化６】
2020514327.tif 000042
（式中、Ｒは前記請求項１で定義したとおりである。）
【請求項８】
前記化学式６の化合物は、下記化学式５の化合物を酸、酸塩化物、酸無水物またはエステルを用いて製造されることを特徴とする、請求項７に記載の下記化学式１のグルコース誘導体を製造する方法。
【化５】
2020514327.tif 000043
【請求項９】
前記化学式５の化合物は、下記化学式４の化合物をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、及びメチル−ｔ−ブチルエーテルの中から選択される溶媒下で常温乃至８０℃の加温条件でテトラブチルアンモニウムフルオリド、アンモニウムフルオリド、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシランまたはボロントリフルオリドと塩酸、フッ酸、硫酸、硝酸、及び三フッ素メタンスルホン酸の中から選択される酸を用いてｔ−ブチルジフェニルシリル保護基を脱保護化して製造されることを特徴とする、請求項８に記載の下記化学式１のグルコール誘導体を製造する方法。
【化４】
2020514327.tif 000044
【請求項１０】
前記化学式４の化合物は、下記化学式３の化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及びアセトニトリルの中から選択される溶媒下に−７０℃乃至常温の条件でトリエチルシランとボロントリフルオリドエーテレートを用いて製造されることを特徴とする、請求項９に記載の下記化学式１のグルコース誘導体を製造する方法。
【化３】
2020514327.tif 000045
【請求項１１】
前記化学式３の化合物は、下記化学式２の化合物を用いて−７８℃乃至常温でテトラヒドロフラン溶媒下にイソプロピルマグネシウムクロリド、トリ−ｎ−ブチルリチウムマグネセートまたはイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド複合体とヨウ化第一銅または臭化リチウムを用いたグリニャール反応を介して製造されることを特徴とする、請求項１０に記載の下記化学式１のグルコース誘導体を製造する方法。
【化２】
2020514327.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月4日(2019.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の化合物。
【化１】
2020514327.tif 000047
（式中、Ｒは水素またはＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１であり、Ｒ１はメチルである。）
【請求項２】
下記化学式６の化合物からヒドロキシ保護基を脱保護反応させる段階を含む、下記化学式１の化合物の製造方法。
【化１】
2020514327.tif 000048
（式中、Ｒは水素またはＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１であり、Ｒ１はメチルである。）
【化６】
2020514327.tif 000049
（式中、Ｒは化学式１で定義したとおりである。）
【請求項３】
前記化学式６の化合物は、下記化学式５の化合物を酸、酸塩化物、酸無水物またはエステルを用いて製造されることを特徴とする、請求項２に記載の前記化学式１の化合物の製造方法。
【化５】
2020514327.tif 000050
【請求項４】
前記化学式５の化合物は、下記化学式４の化合物をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、及びメチル−ｔ−ブチルエーテルの中から選択される溶媒下で常温乃至８０℃の加温条件でテトラブチルアンモニウムフルオリド、アンモニウムフルオリド、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシランまたはボロントリフルオリドと塩酸、フッ酸、硫酸、硝酸、及び三フッ素メタンスルホン酸の中から選択される酸を用いてｔ−ブチルジフェニルシリル保護基を脱保護化して製造されることを特徴とする、請求項３に記載の前記化学式１の化合物の製造方法。
【化４】
2020514327.tif 000051
【請求項５】
前記化学式４の化合物は、下記化学式３の化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及びアセトニトリルの中から選択される溶媒下に−７０℃乃至常温の条件でトリエチルシランとボロントリフルオリドエーテレートを用いて製造されることを特徴とする、請求項４に記載の前記化学式１の化合物の製造方法。
【化３】
2020514327.tif 000052
【請求項６】
前記化学式３の化合物は、下記化学式２の化合物を用いて−７８℃乃至常温でテトラヒドロフラン溶媒下にイソプロピルマグネシウムクロリド、トリ−ｎ−ブチルリチウムマグネセートまたはイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド複合体とヨウ化第一銅または臭化リチウムを用いたグリニャール反応を介して製造されることを特徴とする、請求項５に記載の前記化学式１の化合物の製造方法。
【化２】
2020514327.tif 000053
【国際調査報告】
2020514327.tif 000054
2020514327.tif 000055
2020514327.tif 000056
2020514327.tif 000057