(57)【要約】  フレイルの発症を遅らせるかまたはその進行を遅らせ、老化表現型を逆転し、健康寿命を伸ばし、病的状態を圧縮し、寿命を伸ばし、老化細胞の形成を減少させるための組成物が本明細書に記載される。【選択図】図１１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする被験体に治療上有効な量のベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を投与する工程を含む、被験体の寿命を延ばす方法。
【請求項２】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびＡＫＧは、単一の組成物として被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は別々に被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は２４時間以内に被験体に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記被験体は哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記哺乳動物はヒトである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記哺乳動物はイヌである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物はネコである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記哺乳動物は家畜である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は朝と夜に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は週１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は月１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
必要とする被験体に治療上有効な量のベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を投与する工程を含む、被験体のフレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる方法。
【請求項２０】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびＡＫＧは単一の組成物として被験体に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は別々に被験体に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は２４時間以内に被験体に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体は哺乳動物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記哺乳動物はヒトである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記哺乳動物はイヌである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記哺乳動物はネコである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記哺乳動物は家畜である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は１日１回投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は１日２回投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３４】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は朝と夜に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３５】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は週１回投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３６】
前記ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は月１回投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３７】
治療上有効な量のベルベリン、治療上有効な量のビタミンＡ化合物、治療上有効な量のＡＫＧ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物。
【請求項３８】
前記ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物はシリマリンをさらに含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４２】
前記治療上有効な量のベルベリンは、少なくとも１，０００ｍｇおよび５，０００ｍｇ以下である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４３】
前記治療上有効な量のビタミンＡ化合物は、少なくとも１０，０００ＩＵおよび２０，０００ＩＵ以下である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４４】
前記治療上有効な量のα−ケトグルタル酸は、少なくとも３５０ｍｇおよび７５０ｍｇ以下である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物は経口投与形態に製剤化される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４６】
前記経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記経口投与形態は徐放性剤形である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記経口投与形態は動物用飼料に製剤化される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記経口投与形態はゲルである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５０】
前記組成物は注入可能な投与形態に製剤化される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項５１】
前記注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記注入可能な投与形態は徐放性剤形である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
前記組成物は局所投与形態に製剤化される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項５４】
前記局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記組成物はヘアケア製品に製剤化される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項５６】
前記ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記薬学的に許容可能な賦形剤は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルを含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項５８】
必要とする被験体に治療上有効な量のＡＫＧおよびビタミンＡ化合物を投与する工程を含む、被験体のフレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる方法。
【請求項５９】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は単一の組成物として被験体に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は別々に被験体に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は２４時間以内に被験体に投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記被験体は哺乳動物である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
前記哺乳動物はヒトである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記哺乳動物はイヌである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記哺乳動物はネコである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記哺乳動物は家畜である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は１日１回投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は１日２回投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は朝と夜に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は週１回投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は月１回投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項７６】
前記被験体は雌である、請求項５８に記載の方法。
【請求項７７】
必要とする被験体に治療上有効な量のＡＫＧおよびビタミンＡ化合物を投与する工程を含む、被験体の脱毛症を処置または予防する方法。
【請求項７８】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は単一の組成物として被験体に投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は別々に被験体に投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は２４時間以内に被験体に投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
前記被験体は哺乳動物である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
前記哺乳動物はヒトである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記哺乳動物はイヌである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記哺乳動物はネコである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
前記哺乳動物は家畜である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８９】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は１日１回投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項９１】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は１日２回投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項９２】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は朝と夜に投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項９３】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は週１回投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項９４】
前記ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は月１回投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項９５】
必要とする被験体に治療上有効な量のＡＫＧおよびビタミンＤを投与する工程を含む、被験体の寿命を延ばす方法。
【請求項９６】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは単一の組成物として被験体に投与される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは別々に被験体に投与される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは２４時間以内に被験体に投与される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項９５に記載の方法。
【請求項１００】
前記被験体は哺乳動物である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０１】
前記哺乳動物はヒトである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記哺乳動物はイヌである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記哺乳動物はネコである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
前記哺乳動物は家畜である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０５】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは１日１回投与される、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは１日２回投与される、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは朝と夜に投与される、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは週１回投与される、請求項９５に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは月１回投与される、請求項９５に記載の方法。
【請求項１１１】
前記被験体は雌である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１１２】
必要とする被験体に治療上有効な量のＡＫＧおよびビタミンＤを投与する工程を含む、被験体のフレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる方法。
【請求項１１３】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは単一の組成物として被験体に投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは別々に被験体に投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは２４時間以内に被験体に投与される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１７】
前記被験体は哺乳動物である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１８】
前記哺乳動物はヒトである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記哺乳動物はイヌである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記哺乳動物はネコである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
前記哺乳動物は家畜である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２２】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは１日１回投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは１日２回投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２５】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは朝と夜に投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２６】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは週１回投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは月１回投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２８】
前記被験体は雌である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２９】
必要とする被験体に治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む組成物を投与する工程を含む、被験体の寿命を延ばす方法。
【請求項１３０】
前記組成物は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）から本質的になる、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記被験体は哺乳動物である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
前記哺乳動物はヒトである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記哺乳動物はイヌである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３４】
前記哺乳動物はネコである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３５】
前記哺乳動物は家畜である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３６】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記組成物は１日１回投与される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３８】
前記組成物は１日２回投与される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３９】
前記組成物は朝と夜に投与される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４０】
前記組成物は週１回投与される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記組成物は月１回投与される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４２】
前記被験体は雌である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４３】
必要とする被験体に治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む組成物を投与する工程を含む、被験体のフレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる方法。
【請求項１４４】
フレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせることは、フレイル表現型の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせることを含む、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記フレイル表現型は、皮膚炎、円背、振戦、および脱毛症からなる群から選択される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記フレイル表現型は皮膚炎である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記フレイル表現型は円背である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４８】
前記フレイル表現型は振戦である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４９】
前記フレイル表現型は脱毛症である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１５０】
前記組成物は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）から本質的になる、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５１】
前記被験体は哺乳動物である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５２】
前記哺乳動物はヒトである、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記哺乳動物はイヌである、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５４】
前記哺乳動物はネコである、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５５】
前記哺乳動物は家畜である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５６】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記組成物は１日１回投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５８】
前記組成物は１日２回投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１５９】
前記組成物は朝と夜に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１６０】
前記組成物は週１回投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１６１】
前記組成物は月１回投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１６２】
前記被験体は雌である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１６３】
前記組成物は経口投与形態に製剤化される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１６４】
前記経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記経口投与形態は徐放性剤形である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６６】
前記経口投与形態は動物用飼料に製剤化される、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６７】
前記経口投与形態はゲルである、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６８】
前記組成物は注入可能な投与形態に製剤化される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１６９】
前記注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
上記注入可能な投与形態は徐放性剤形である、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７１】
前記組成物は局所投与形態に製剤化される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１７２】
前記局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記組成物はヘアケア製品に製剤化される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１７４】
前記ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記組成物は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１７６】
前記組成物は少なくとも４ヶ月間被験体に投与される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１７７】
前記組成物は、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、あるいは少なくとも１８ヶ月間被験体に投与される、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
必要とする被験体に治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む組成物を投与する工程を含む、被験体の健康寿命を延ばす方法。
【請求項１７９】
健康寿命を延ばすことは、老化関連表現型の発症および進行を遅らせることを含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記老化関連表現型は、白髪、脱毛、および細胞老化の増加からなる群から選択される、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
前記老化関連表現型は白髪である、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記老化関連表現型は脱毛である、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８３】
前記老化関連表現型は細胞老化の増加である、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８４】
前記組成物は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）から本質的になる、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８５】
前記被験体は哺乳動物である、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８６】
前記哺乳動物はヒトである、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
前記哺乳動物はイヌである、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８８】
前記哺乳動物はネコである、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８９】
前記哺乳動物は家畜である、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１９０】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
前記組成物は１日１回投与される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１９２】
前記組成物は１日２回投与される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１９３】
前記組成物は朝と夜に投与される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１９４】
前記組成物は週１回投与される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１９５】
前記組成物は月１回投与される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１９６】
前記被験体は雌である、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１９７】
前記組成物は経口投与形態に製剤化される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１９８】
前記経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
前記経口投与形態は徐放性剤形である、請求項１９７に記載の方法。
【請求項２００】
前記経口投与形態は動物用飼料に製剤化される、請求項１９７に記載の方法。
【請求項２０１】
前記経口投与形態はゲルである、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２０２】
前記組成物は注入可能な投与形態に製剤化される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項２０３】
前記注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
前記注入可能な投与形態は徐放性剤形である、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０５】
前記組成物は局所投与形態に製剤化される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項２０６】
前記局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
前記組成物はヘアケア製品に製剤化される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項２０８】
前記ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液である、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
前記組成物は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項２１０】
前記組成物は少なくとも４ヶ月間被験体に投与される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項２１１】
前記組成物は、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、あるいは少なくとも１８ヶ月間被験体に投与される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項２１２】
必要とする被験体に治療上有効な量のベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む組成物を投与する工程を含む、被験体の健康維持を支援する方法。
【請求項２１３】
前記ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
前記ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１５】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１６】
健康維持を支援することは、健全な筋骨格系の維持を支援すること含む、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１７】
前記組成物は経口投与形態に製剤化される、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１８】
前記経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、請求項２１７に記載の方法。
【請求項２１９】
前記被験体はヒトである、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２２０】
前記組成物は１日１回被験体に投与される、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２２１】
前記組成物は１日２回被験体に投与される、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２２２】
必要とする被験体に治療上有効な量のビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む組成物を投与する工程を含む、被験体の健康維持を支援する方法。
【請求項２２３】
前記ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２４】
前記ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２６】
健康維持を支援することは、健全な筋骨格系の維持を支援すること含む、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２７】
前記組成物は経口投与形態に製剤化される、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２８】
前記経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２２９】
前記被験体はヒトである、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２３０】
前記組成物は１日１回被験体に投与される、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２３１】
前記組成物は１日２回被験体に投与される、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２３２】
必要とする被験体に治療上有効な量のビタミンＤおよびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む組成物を投与する工程を含む、被験体の健康維持を支援する方法。
【請求項２３３】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３４】
健康維持を支援することは、健全な筋骨格系の維持を支援すること含む、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３５】
前記組成物は経口投与形態に製剤化される、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３６】
前記経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、請求項２３５に記載の方法。
【請求項２３７】
前記被験体はヒトである、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３８】
前記組成物は１日１回被験体に投与される、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３９】
前記組成物は１日２回被験体に投与される、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２４０】
必要とする被験体に治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む組成物を投与する工程を含む、被験体の健康維持を支援する方法。
【請求項２４１】
健康維持を支援することは、健全な筋骨格系の維持を支援すること含む、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４２】
前記組成物は経口投与形態に製剤化される、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４３】
前記経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む、請求項２４２に記載の方法。
【請求項２４４】
前記被験体はヒトである、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４５】
前記組成物は１日１回被験体に投与される、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４６】
前記組成物は１日２回被験体に投与される、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４７】
健康維持を支援することは、毛髪密度の維持を支援すること含む、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４８】
健康維持を支援することは、毛髪の色素沈着の維持を支援すること含む、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４９】
健康維持を支援することは、皮膚の健康維持を支援すること含む、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２５０】
健康維持を支援することは、正常な脊髄の湾曲の維持を支援すること含む、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２５１】
必要とする被験体に治療上有効な量のＡＫＧおよびビタミンＤを投与することを含む、被験体の脱毛症を処置または予防する方法。
【請求項２５２】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは単一の組成物として被験体に投与される、請求項２５１に記載の方法。
【請求項２５３】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは別々に被験体に投与される、請求項２５１に記載の方法。
【請求項２５４】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは２４時間以内に被験体に投与される、請求項２５３に記載の方法。
【請求項２５５】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項２５１に記載の方法。
【請求項２５６】
前記被験体は哺乳動物である、請求項２５１に記載の方法。
【請求項２５７】
前記哺乳動物はヒトである、請求項２５６に記載の方法。
【請求項２５８】
前記哺乳動物はイヌである、請求項２５６に記載の方法。
【請求項２５９】
前記哺乳動物はネコである、請求項２５６に記載の方法。
【請求項２６０】
前記哺乳動物は家畜である、請求項２５６に記載の方法。
【請求項２６１】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項２６０に記載の方法。
【請求項２６２】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは１日１回投与される、請求項２５１に記載の方法。
【請求項２６３】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは１日２回投与される、請求項２５１に記載の方法。
【請求項２６４】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは朝と夜に投与される、請求項２５１に記載の方法。
【請求項２６５】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは週１回投与される、請求項２５１に記載の方法。
【請求項２６６】
前記ＡＫＧおよびビタミンＤは月１回投与される、請求項２５１に記載の方法。
【請求項２６７】
必要とする被験体に治療上有効な量のビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を投与する工程を含む、被験体の寿命を延ばす方法。
【請求項２６８】
前記ビタミンＡ化合物およびＡＫＧは、単一の組成物として被験体に投与される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２６９】
前記ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は別々に被験体に投与される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７０】
前記ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は２４時間以内に被験体に投与される、請求項２６９に記載の方法。
【請求項２７１】
前記ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７２】
前記ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７３】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７４】
前記被験体は哺乳動物である、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７５】
前記哺乳動物はヒトである、請求項２７４に記載の方法。
【請求項２７６】
前記哺乳動物はイヌである、請求項２７４に記載の方法。
【請求項２７７】
前記哺乳動物はネコである、請求項２７４に記載の方法。
【請求項２７８】
前記哺乳動物は家畜である、請求項２７４に記載の方法。
【請求項２７９】
前記家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される、請求項２７８に記載の方法。
【請求項２８０】
前記ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は１日１回投与される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２８１】
前記ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は１日２回投与される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２８２】
前記ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は朝と夜に投与される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２８３】
前記ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は週１回投与される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２８４】
前記ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は月１回投与される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２８５】
必要とする被験体に治療上有効な量のビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を投与する工程を含む、被験体の健康寿命を延ばす方法。
【請求項２８６】
前記ビタミンＡ化合物およびＡＫＧは、単一の組成物として被験体に投与される、請求項２８５に記載の方法。
【請求項２８７】
前記ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は別々に被験体に投与される、請求項２８５に記載の方法。
【請求項２８８】
前記ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は２４時間以内に被験体に投与される、請求項２８７に記載の方法。
【請求項２８９】
前記ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される、請求項２８５に記載の方法。
【請求項２９０】
前記ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである、請求項２８９に記載の方法。
【請求項２９１】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項２８５に記載の方法。
【請求項２９２】
健康寿命を延ばすことは、老化関連表現型の発症および進行を遅らせることを含む、請求項２８５に記載の方法。
【請求項２９３】
前記老化関連表現型は、白髪、脱毛、および細胞老化の増加からなる群から選択される、請求項２９２に記載の方法。
【請求項２９４】
前記老化関連表現型は白髪である、請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９５】
前記老化関連表現型は脱毛である、請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９６】
前記老化関連表現型は細胞老化の増加である、請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９７】
前記被験体は哺乳動物である、請求項２８５に記載の方法。
【請求項２９８】
前記哺乳動物はヒトである、請求項２９７に記載の方法。
【請求項２９９】
必要とする被験体に治療上有効な量のビタミンＤおよびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を投与する工程を含む、被験体の健康寿命を延ばす方法。
【請求項３００】
前記ビタミンＤおよびＡＫＧは、単一の組成物として被験体に投与される、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０１】
前記ビタミンＤおよびＡＫＧは別々に被験体に投与される、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０２】
前記ビタミンＤおよびα−ケトグルタル酸は２４時間以内に被験体に投与される、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０３】
前記ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０４】
健康寿命を延ばすことは、老化関連表現型の発症または進行を遅らせることを含む、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０５】
前記老化関連表現型は、白髪、脱毛、および細胞老化の増加からなる群から選択される、請求項３０４に記載の方法。
【請求項３０６】
前記老化関連表現型は白髪である、請求項３０５に記載の方法。
【請求項３０７】
前記老化関連表現型は脱毛である、請求項３０５に記載の方法。
【請求項３０８】
前記老化関連表現型は細胞老化の増加である、請求項３０５に記載の方法。
【請求項３０９】
前記被験体は哺乳動物である、請求項３０５に記載の方法。
【請求項３１０】
前記哺乳動物はヒトである、請求項３０５に記載の方法。
【請求項３１１】
被験体に通常の老化プロセスに関連する経路を調節する組成物を投与する工程を含む、被験体の健康維持を支援する方法であって、ここで、前記組成物は、治療上有効な量のベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む、方法。
【請求項３１２】
被験体に通常の老化プロセスに関連する経路を調節する組成物を投与する工程を含む、被験体の健康維持を支援する方法であって、ここで、前記組成物は、治療上有効な量のビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む、方法。
【請求項３１３】
被験体に通常の老化プロセスに関連する経路を調節する組成物を投与する工程を含む、被験体の健康維持を支援する方法であって、ここで、前記組成物は、治療上有効な量のビタミンＤおよびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む、方法。
【請求項３１４】
被験体に通常の老化プロセスに関連する経路を調節する組成物を投与する工程を含む、被験体の健康維持を支援する方法であって、ここで、前記組成物は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む、方法。
【請求項３１５】
被験体に通常の老化プロセスに関連する経路を調節する組成物を投与する工程を含む、被験体の健康維持を支援する方法であって、ここで、前記組成物は、治療上有効な量のニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１７年４月２５日に出願された米国仮出願第６２／４８９，８８４；および、２０１８年３月２２日に出願された米国仮出願第６２／６４６，７３４の利益を主張し、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
老化による自然な衰え（ｎａｔｕｒａｌ  ｄｅｃｌｉｎｅｓ  ｏｆ  ａｇｅ）および老化関連疾患の薬理学的治療ならびに予防は、部分的に、この目的のための薬剤に要求される厳格な特性のために、医学界に課題を提示している。高齢の患者集団は、生体利用可能で、無毒で、および長期的な悪影響がないという異常に高い負担を薬学療法に課する。予防は、老化関連障害のリスクがあるかもしれないが、症状が全くないか、または軽度であって、既存の健康を害しない薬剤を必要とする患者の処置を必要とする。既存の加齢関連疾患を有する患者の処置は、既存の健康状態を悪化させないために非毒性への高い要求を必要とする。さらに、加齢関連疾患の処置または予防は、一般に、長年にわたる薬剤を用いた処置を必要とする可能性が高く、したがって、そのような薬剤には、累積的な毒性あるいは臓器系における長期的な有害作用がないことが必要とされる。
【０００３】
それゆえに、無毒で、かつ加齢関連疾患が明らかになるまたは急性になる前の被験体への投与、あるいはより長期的な投与に適切な薬剤および薬剤の組み合わせを発見することが必要である。
【０００４】
食用果物および野菜に存在する１次および２次代謝産物は、加齢関連疾患の処置の基準を満たす化学的に多様な薬局方である。これらの化合物の多くは、食餌におけるそれらの長年の存在により、非常に低い毒性およびよく理解されている薬物動態パラメーターを有する。したがって、これらのソースからの化合物のスクリーニングは、加齢および加齢関連疾病の治療に大きな可能性をもたらす。
【発明の概要】
【０００５】
ある実施形態では、必要とする被験体の寿命を延ばす方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびＡＫＧは、単一の組成物として被験体に投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、個別に被験体に投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、２４時間以内に被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、１日１回投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、１日２回投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、朝と夜に投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、週一回投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、月一回投与される。
【０００６】
ある実施形態では、必要とする被験体におけるフレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびＡＫＧは、単一の組成物として被験体に投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、個別に被験体に投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、２４時間以内に被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、１日１回投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、１日２回投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、朝と夜に投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、週一回投与される。いくつかの例では、ベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸は、月一回投与される。
【０００７】
ある実施形態では、治療上有効な量のベルベリン、治療上有効な量のビタミンＡ化合物、治療上有効な量のＡＫＧ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物が本明細書に開示される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、組成物はシリマリンをさらに含む。いくつかの例では、治療上有効な量のベルベリンは、少なくとも１，０００ｍｇおよび５，０００ｍｇ以下である。いくつかの例では、治療上有効な量のビタミンＡ化合物は、少なくとも１０，０００ＩＵおよび２０，０００ＩＵ以下である。いくつかの例では、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸は、少なくとも３５０ｍｇおよび７５０ｍｇ以下である。いくつかの例では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、経口投与形態は徐放性剤形である。いくつかの例では、経口投与形態は動物用飼料に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態はゲルである。いくつかの例では、組成物は、注入可能な投与形態に製剤化される。いくつかの例では、注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む。いくつかの例では、注入可能な投与形態は徐放性剤形である。いくつかの例では、組成物は、局所投与形態に製剤化される。いくつかの例では、局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。いくつかの例では、組成物はヘアケア製品に製剤化される。いくつかの例では、ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液に製剤化される。いくつかの例では、薬学的に許容可能な賦形剤は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルを含む。
【０００８】
ある実施形態では、必要とする被験体におけるフレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のＡＫＧおよびビタミンＡ化合物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は、単一の組成物として被験体に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は、被験体に個別に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は、２４時間以内に被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は１日１回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は１日２回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は朝と夜に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は週一回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は月一回投与される。いくつかの例では、被験体は雌である。
【０００９】
ある実施形態では、被験体の脱毛症を処置または予防する方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のＡＫＧおよびビタミンＡ化合物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は、単一の組成物として被験体に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は、被験体に個別に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は、２４時間以内に被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は１日１回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は１日２回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は朝と夜に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は週一回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＡ化合物は月一回投与される。
【００１０】
ある実施形態では、被験体の寿命を延ばす方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のＡＫＧおよびビタミンＤを被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは、単一の組成物として被験体に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは、被験体に個別に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは、２４時間以内に被験体に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは１日１回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは１日２回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは朝と夜に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは週一回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは月一回投与される。いくつかの例では、被験体は雌である。
【００１１】
ある実施形態では、必要とする被験体におけるフレイルの発症を遅らせるか、または進行を遅らせる方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のＡＫＧおよびビタミンＤを被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは、単一の組成物として被験体に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは、被験体に個別に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは、２４時間以内に被験体に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは１日１回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは１日２回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは朝と夜に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは週一回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは月一回投与される。いくつかの例では、被験体は雌である。
【００１２】
ある実施形態では、被験体の寿命を延ばす方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、組成物は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）から本質的になる。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、組成物は１日１回投与される。いくつかの例では、組成物は１日２回投与される。いくつかの例では、組成物は朝と夜に投与される。いくつかの実例では、組成物は週一回投与される。いくつかの実例では、組成物は月一回投与される。いくつかの例では、被験体は雌である。
【００１３】
ある実施形態では、必要とする被験体におけるフレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、フレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせることは、フレイルの表現型の発症または進行を遅らせることを含む。いくつかの例では、フレイル表現型は、皮膚炎、円背、振戦、および脱毛症からなる群から選択される。いくつかの実例では、フレイル表現型は皮膚炎である。いくつかの実例では、フレイル表現型は円背である。いくつかの実例では、フレイル表現型は振戦である。いくつかの実例では、フレイル表現型は脱毛症である。いくつかの例では、組成物は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）から本質的になる。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、組成物は１日１回投与される。いくつかの例では、組成物は１日２回投与される。いくつかの例では、組成物は朝と夜に投与される。いくつかの実例では、組成物は週一回投与される。いくつかの実例では、組成物は月一回投与される。いくつかの例では、被験体は雌である。いくつかの例では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、経口投与形態は徐放性剤形である。いくつかの例では、経口投与形態は動物用飼料に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態はゲルである。いくつかの例では、組成物は、注入可能な投与形態に製剤化される。いくつかの例では、注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む。いくつかの例では、注入可能な投与形態は徐放性剤形である。いくつかの例では、組成物は、局所投与形態に製剤化される。いくつかの例では、局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。いくつかの例では、組成物はヘアケア製品に製剤化される。いくつかの例では、ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液に製剤化される。いくつかの例では、組成物は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの例では、組成物は少なくとも４ヶ月間被験体に投与される。いくつかの例では、組成物は、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、あるいは少なくとも１８ヶ月間被験体に投与される。
【００１４】
ある実施形態では、被験体の健康寿命を延ばす方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、健康寿命を延ばすことは、老化関連表現型の発症および進行を遅らせることを含む。いくつかの例では、老化関連表現型は、白髪、脱毛、および細胞老化の増加からなる群から選択される。いくつかの例では、老化関連表現型は白髪である。いくつかの例では、老化関連表現型は脱毛である。いくつかの例では、老化関連表現型は細胞老化の増加である。いくつかの例では、組成物は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）から本質的になる。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、組成物は１日１回投与される。いくつかの例では、組成物は１日２回投与される。いくつかの例では、組成物は朝と夜に投与される。いくつかの実例では、組成物は週一回投与される。いくつかの実例では、組成物は月一回投与される。いくつかの例では、被験体は雌である。いくつかの例では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、経口投与形態は徐放性剤形である。いくつかの例では、経口投与形態は動物用飼料に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態はゲルである。いくつかの例では、組成物は、注入可能な投与形態に製剤化される。いくつかの例では、注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む。いくつかの例では、注入可能な投与形態は徐放性剤形である。いくつかの例では、組成物は、局所投与形態に製剤化される。いくつかの例では、局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。いくつかの例では、組成物はヘアケア製品に製剤化される。いくつかの例では、ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液に製剤化される。いくつかの例では、組成物は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの例では、組成物は少なくとも４ヶ月間被験体に投与される。いくつかの例では、組成物は、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、あるいは少なくとも１８ヶ月間被験体に投与される。
【００１５】
ある実施形態では、被験体の健康維持を支援する方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のベルベリン、ビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、健康維持を支援することは、健全な筋骨格系の維持を支援すること含む。いくつかの例では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、被験体はヒトである。いくつかの例では、組成物は１日１回被検体に投与される。いくつかの例では、組成物は１日２回被験体に投与される。
【００１６】
ある実施形態では、必要とする被験体の健康維持を支援する方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のビタミンＡ化合物、およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、健康維持を支援することは、健全な筋骨格系の維持を支援すること含む。いくつかの例では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、被験体はヒトである。いくつかの例では、組成物は１日１回被検体に投与される。いくつかの例では、組成物は１日２回被験体に投与される。
【００１７】
ある実施形態では、被験体の健康維持を支援する方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のビタミンＤ、およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、健康維持を支援することは、健全な筋骨格系の維持を支援すること含む。いくつかの例では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、被験体はヒトである。いくつかの例では、組成物は１日１回被検体に投与される。いくつかの例では、組成物は１日２回被験体に投与される。
【００１８】
ある実施形態では、被験体の健康維持を支援する方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、健康維持を支援することは、健全な筋骨格系の維持を支援すること含む。いくつかの例では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、被験体はヒトである。いくつかの例では、組成物は１日１回被検体に投与される。いくつかの例では、組成物は１日２回被験体に投与される。いくつかの例では、健康維持を支援することは、毛髪密度の維持を支援すること含む。いくつかの例では、健康維持を支援することは、毛髪の色素沈着の維持を支援すること含む。いくつかの例では、健康維持を支援することは、皮膚の健康維持を支援すること含む。いくつかの例では、健康維持を支援することは、正常な脊髄の湾曲の維持を支援すること含む。
【００１９】
ある実施形態では、必要とする被験体の脱毛症を処置または予防する方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のＡＫＧおよびビタミンＤを被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは、単一の組成物として被験体に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは、被験体に個別に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは、２４時間以内に被験体に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは１日１回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは１日２回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは朝と夜に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは週一回投与される。いくつかの例では、ＡＫＧおよびビタミンＤは月一回投与される。
【００２０】
ある実施形態では、必要とする被験体の寿命を延ばす方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物およびＡＫＧは、単一の組成物として被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は、個別に被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は、２４時間以内に被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。いくつかの例では、哺乳動物はイヌである。いくつかの例では、哺乳動物はネコである。いくつかの例では、哺乳動物は家畜である。いくつかの例では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は、１日１回投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は、１日２回投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は、朝と夜に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は、週一回投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は、月一回投与される。
【００２１】
ある実施形態では、必要とする被験体の健康寿命を延ばす方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物およびＡＫＧは、単一の組成物として被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は、個別に被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸は、２４時間以内に被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチノール、レチナール、レチン酸、パルミチン酸レチノール、αカロチン、βカロチン、およびγカロチンからなる群から選択される。いくつかの例では、ビタミンＡ化合物は、レチン酸またはパルミチン酸レチノールである。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、健康寿命を延ばすことは、老化関連表現型の発症および進行を遅らせることを含む。いくつかの例では、老化関連表現型は、白髪、脱毛、および細胞老化の増加からなる群から選択される。いくつかの例では、老化関連表現型は白髪である。いくつかの例では、老化関連表現型は脱毛である。いくつかの例では、老化関連表現型は細胞老化の増加である。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。
【００２２】
ある実施形態では、必要とする被験体の健康寿命を延ばす方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のビタミンＤおよびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、ビタミンＤおよびＡＫＧは、単一の組成物として被験体に投与される。いくつかの例では、ビタミンＤおよびＡＫＧは、被験体に個別に投与される。いくつかの例では、ビタミンＤおよびα−ケトグルタル酸は、２４時間以内に被験体に投与される。いくつかの例では、ＡＫＧはカルシウム塩として製剤化される。いくつかの例では、健康寿命を延ばすことは、老化関連表現型の発症および進行を遅らせることを含む。いくつかの例では、老化関連表現型は、白髪、脱毛、および細胞老化の増加からなる群から選択される。いくつかの例では、老化関連表現型は白髪である。いくつかの例では、老化関連表現型は脱毛である。いくつかの例では、老化関連表現型は細胞老化の増加である。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、哺乳動物はヒトである。
【００２３】
ある実施形態では、被験体の健康維持を支援する方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のベルベリン、ビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む、通常の老化プロセスに関連する経路を調節する組成物を被検体に投与する工程を含む。
【００２４】
ある実施形態では、被験体の健康維持を支援する方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のビタミンＡ化合物およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む、通常の老化プロセスに関連する経路を調節する組成物を被検体に投与する工程を含む。
【００２５】
ある実施形態では、被験体の健康維持を支援する方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のビタミンＤおよびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む、通常の老化プロセスに関連する経路を調節する組成物を被検体に投与する工程を含む。
【００２６】
ある実施形態では、被験体の健康維持を支援する方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む、通常の老化プロセスに関連する経路を調節する組成物を被検体に投与する工程を含む。
【００２７】
ある実施形態では、被験体の健康維持を支援する方法が本明細書に開示され、該方法は、治療上有効な量のニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）およびα−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）を含む、通常の老化プロセスに関連する経路を調節する組成物を被検体に投与する工程を含む。
【００２８】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示される程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲において説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【００３０】
【図１】シー．エレガンスの老化への示された化合物の寿命効果を示す。化合物１はＣａ−ＡＫＧである。化合物２は、その機能を媒介するビタミンＡの代謝産物であるレチン酸（ＲＡ）である。化合物３はベルベリンである。Ｃａ−ＡＫＧ＋ＲＡおよび３つの化合物すべての組み合わせの両方は、寿命において強い効果を有する。
【図２】ベルベリン、Ｃａ−ＡＫＧ、およびレチン酸（ＲＡ）の組み合わせは、対照の雌のマウスと比較して、雌のマウスにおける生存に効果を有することを示す。（コホート１）
【図３】ベルベリン、Ｃａ−ＡＫＧ、およびビタミンＡの組み合わせは、対照の雌のマウス（ボトムライン）と比較して、雌のマウス（トップライン）のフレイルスコアに効果を有することを示す。（コホート１）
【図４】雌のマウスの寿命に対するベルベリン、対照、またはレチン酸（ＲＡ）の効果を示す。（コホート１）
【図５】雌のマウスの寿命に対するベルベリン、Ｃａ−ＡＫＧ、およびレチン酸（ＲＡ）の組み合わせ（３倍）、ならびにＣａ−ＡＫＧおよびベルベリン（２倍）の組み合わせの効果を示す。（コホート１）
【図６】雌のマウスの寿命（左）に対するＣａ−ＡＫＧ＋ＲＰ、Ｃａ−ＡＫＧ＋ビタミンＤ、ビタミンＤ、パルミチン酸レチノール（ＲＰ）、Ｃａ−ＡＫＧ、および対照の効果、ならびに、雄のマウスの寿命（右）に対するＣａ−ＡＫＧ＋ＲＰ、ビタミンＤ、ＲＰ、Ｃａ−ＡＫＧ、および対照の効果を示す。（コホート２）
【図７】対照と比較した、雌と雄のマウスの組み合わせのフレイルスコアに対するＣａ−ＡＫＧ、ビタミンＤ、ＲＰ、およびＣａ−ＡＫＧ＋ＲＰの組み合わせの効果を示す。（コホート２）
【図８】２ヶ月の処置後の雌のマウスのフレイルスコアに対する、Ｃａ−ＡＫＧ、ビタミンＤ、ＲＰ、Ｃａ−ＡＫＧ＋ＲＰ、Ｃａ−ＡＫＧ＋ビタミンＤ、および対照の効果（左）、ならびに、２ヶ月の処置後の雄のマウスのフレイルスコアに対する、Ｃａ−ＡＫＧ、ビタミンＤ、ＲＰ、Ｃａ−ＡＫＧ＋ＲＰ、および対照の効果（右）を示す。（コホート２）
【図９】４ヶ月の処置後の対照（左）と比較した、雌のマウスのフレイルスコアに対する、Ｃａ−ＡＫＧ、パルミチン酸レチノール（ＲＰ）、およびＣａ−ＡＫＧ＋ＲＰの組み合わせの効果を示す。１８ヶ月齢から、雌のマウスは示されるような天然物が与えられた。フレイルは、実験の開始時および４ヶ月の処置後にモニタリングされた。棒グラフは、各セットのマウスの累積的なフレイル測定の中央値を示す。データは、ＲＰ＋Ｃａ−ＡＫＧの併用治療のみが、フレイルの統計的に有意な減少を結果的にもたらすことを示す。右側に統計分析が提供され、そこで組み合わせたＣａ−ＡＫＧ＋ＲＰ処置が、すべての他の処置と比べて統計的に有意な減少を示し、２つの化合物のフレイル減少における相乗効果を示す。（コホート２）
【図１０】Ａ−Ｃは、示される化合物での２ヶ月の処置後のフレイルの指数マウスを示す。Ａは、２ヶ月の処置後対照（左）と比較した、雌のマウスにおけるフレイルスコアに対する、Ｃａ−ＡＫＧ、ビタミンＤ３、およびＣａ−ＡＫＧ＋ビタミンＤ３の組み合わせの効果を示す（１つのコホート当たり＞２０匹のマウス）。ビタミンＤ３およびＣａ−ＡＫＧ＋ビタミンＤ３の両方は、より低いフレイルを有する。Ｂにおいて、各比較のｐ値が示され、様々な状況におけるビタミンＤ３およびＣａ−ＡＫＧ＋ビタミンＤ３の統計的有意差を実証する。Ｃにおいて、同様のアプローチが雄のマウスに対して取られ、ビタミンＤ３によるフレイルの有意な減少が示されなかった。これは、雌におけるビタミンＤ３の性別特有の利点を示す。（コホート２）
【図１１Ａ】マウスフレイル表現型に対するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。Ａは、プラセボ（右）またはＣａ−ＡＫＧ（左）で処置された雌のＣ５７ＢＬ６マウスのケージの対照比較を示す。Ｃａ−ＡＫＧがマウスに処理されるケージでは、毛並みの白髪化が劇的に減少する。
【図１１Ｂ】マウスフレイル表現型に対するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。プラセボ（右）またはＣａ−ＡＫＧ（左）で処置された個々のマウスの対照比較を示す。（コホート１）
【図１２】細胞における照射（ＩＲ）の効果、および細胞老化のマーカーである老化関連βガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）の発現を示す。示されるように、照射にさらされた時の細胞は、βガラクトシダーゼの発現が増加すること実証する。細胞が照射にさらされる前に、Ｃａ−ＡＫＧであらかじめ処置された場合、対照と比べて、βガラクトシダーゼの発現が減少する。（コホート１）
【図１３】対照の雌のマウスと比較した雌のマウスの生存に対して有するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。（コホート１）
【図１４】対照の雄のマウスと比較した雄のマウスの生存に対して有するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。（コホート１）
【図１５】マウスの寿命に対するＣａ−ＡＫＧおよび対照の両性別における効果を示す。（コホート１）
【図１６】対照の雌のマウス（トップライン）と比較した雌のマウス（ボトムライン）のフレイルスコアに対するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。（コホート１）
【図１７】Ｃａ−ＡＫＧで処置されたマウスの寿命延長の推定値を示す。（コホート１）
【図１８】測定が生後２３ヶ月で測定された対照と比べて、Ｃａ−ＡＫＧの処置による雌のマウスの白髪化の減少を実証するデータを示す。（コホート１）
【図１９】対照マウスの隣りの、Ｃａ−ＡＫＧで処置されたマウス（左）の写真を示す。写真において示されるように、Ｃａ−ＡＫＧで処置されたマウスは対照マウスより少ない白髪を有する。（コホート１）
【図２０】対照のマウスの隣りの、Ｃａ−ＡＫＧで処置されたマウス（左）の写真を示す。写真において示されるように、Ｃａ−ＡＫＧで処置されたマウスは、より少ない白髪を有し、対照のマウスよりも脱毛が減少した。（コホート１）
【図２１】対照のマウスと比較して、Ｃａ−ＡＫＧで処置されたマウスの脱毛の減少を実証するデータを示す。（コホート１）
【図２２】対照のマウスと比較して、Ｃａ−ＡＫＧで処置されたマウスの円背の減少を実証するデータを示す。（コホート１）
【図２３】対照のマウスと比較して、Ｃａ−ＡＫＧで処置されたマウスの振戦の減少を実証するデータを示す。（コホート１）
【図２４】１８ヶ月齢で開始したマウスの３ヶ月の処置は、炎症性サイトカインのレベルを劇的に低下させるのに十分であることを示す。各水平線は、１つのタンパク質の相対レベルを表わす。最初の列は処置の３ヶ月後のサイトカインのレベルを表し、これらの値は１に正規化された。中央の列は、１８ヶ月の動物のサイトカインのレベルを表す。特に、ほとんどの数値は＜１であり、これらの炎症性因子のレベルが生後１８〜２１ヵ月の間に増加していることを示す。右の列は、生後２１ヶ月のＣａ−ＡＫＧで処置された動物を表し、Ｃａ−ＡＫＧ（ほとんど排他的に）が炎症性サイトカインのレベルの増加を防ぐか、または、場合によっては逆転させることを示す。（コホート２）
【図２５】Ｃａ−ＡＫＧでの処置前または処置後のいずれかの照射された細胞における細胞老化の研究のための例示的な概略図を示す。
【図２６】対照の雄のマウス（左）と比較した雄のマウスのフレイルスコアに対するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。対照の雌のマウス（右）と比較した雌のマウスのフレイルスコアＣａ−ＡＫＧの効果がさらに示される。（コホート１）
【図２７】組み合わせた雌と雄のマウスにおいて対照と比較した、フレイルスコアに対するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。（コホート１）
【図２８】組み合わせた雌と雄のマウスにおいて対照と比較した、円背に対するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。（コホート１）
【図２９】組み合わせた雌と雄のマウスにおいて対照と比較した、皮膚炎に対するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。（コホート１）
【図３０】組み合わせた雌と雄のマウスにおいて対照と比較した、身体状態に対するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。身体状態スコアは、動物の健康を評価するために視覚的スコアおよび／または動悸を含む。虚弱さの兆候は、より高いフレイルスコアを結果としてもたらす。（コホート１）
【図３１】組み合わせた雌と雄のマウスにおいて対照と比較した、脱毛症に対するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。（コホート１）
【図３２】対照の雄のマウス（左）と比較した、雄のマウスの脱毛症スコアに対するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。対照の雌のマウス（右）と比較した雌のマウスの脱毛症スコアに対するＣａ−ＡＫＧの効果がさらに示される。（コホート１）
【図３３】対照の雄のマウス（左）と比較した、雄のマウスの毛色（毛の白髪化）に対するＣａ−ＡＫＧの効果を示す。さらに、対照の雌のマウス（右）と比較した、雌のマウスの毛色に対するＣａ−ＡＫＧの効果が示される（コホート１）
【図３４】２ヶ月での円背のスコアを示す。生後１８ヶ月のマウスを示された化合物で処置した。２ヶ月の処置の後、ビタミンＤ３は円背の指数を有意に減少させることがわかった（ｐ＜．０５）。この試験において、雄と雌マウスは組み合わせられ、性別のバランスがとられた１つのコホート当たり４０以上のマウスを有する。
【図３５】４ヶ月の処置後の対照の雌のマウスと比較した、雌のマウスの脱毛症スコアに対するＣａ−ＡＫＧ、ＲＰ、ビタミンＤ３およびＣａ−ＡＫＧ＋ＲＰの組み合わせの効果を示す。脱毛症は、生後１８ヶ月で開始された、示される化合物での４ヶ月の処置後の雌のマウスにおいて点数化された。Ｃａ−ＡＫＧもＲＰもそれ自体では有意な効果がなかった一方、その組み合わせでは劇的に脱毛症を軽減した。これに対して、ビタミンＤ３はそれ自体で脱毛症を軽減するのに十分だった。Ｐ値マトリックスが右側に示され、Ｃａ−ＡＫＧ＋ＲＰおよびビタミンＤ３の両方が有意な減少（ｐ＜．０５）を示す。
【図３６】Ｃａ−ＡＫＧ、ＲＰ、ビタミンＤ３、およびＣａ−ＡＫＧ＋ＲＰとＣａ−ＡＫＧ＋ビタミンＤ３の組み合わせの毛皮の色への効果を示す。いくつかの化合物の組み合わせは、加齢に伴う毛色の変化を防ぐか、または逆転させる。雌のマウスは、生後１８ヶ月から４ヶ月間、示される化合物で処置された。Ｃａ−ＡＫＧ＋ＲＰは相乗効果を示し、Ｃａ−ＡＫＧが加えられたか否かにかかわらず、ビタミンＤ３で治療されたマウスはより若い毛色を有した。
【図３７】雌のマウスにおける立毛へのＣａ−ＡＫＧ、ＲＰ、およびＣａ−ＡＫＧ＋ＲＰの組み合わせの効果を示す。Ｃａ−ＡＫＧ＋ＲＰの４ヶ月の処置は、雌のマウスにおける立毛の減少を結果としてもたらす（１つのコホート当たり＞２０）。どちらの化合物もそれ単独では効果がなく、ビタミンＤ３でも効果がなかった（データは示さず）。立毛は不本意な毛の逆立ちとして定義され、「鳥肌」と類似するものと考えられ得る。これは加齢と共に増加し、および寒さによって引き起こされることもあり、これは、マウスが体温を維持することができないことを反映する。Ｃａ−ＡＫＧ＋ＲＰマウスは、対照と比較して体温が上昇したが、それは統計的有意差には達しなかった（データには示さず）。立毛はさらに、恐れまたはショックによって引き起こされ得る。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
特段の定義がない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語のすべては、本発明が属する当技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料が本発明の実施または試験に用いることができるが、適切な方法および材料を下記に記載する。矛盾する場合、定義を含む本特許明細書が統制する。さらに、物質、方法、および例は、単に例示的であり、限定するようには意図されない。
【００３２】
＜特定の用語＞
「薬学的に許容可能な」という語句は、医学的良識の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題あるいは合併症なしに、人間および動物の組織に接触させて使用するのに適切な、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用される。
【００３３】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な賦形剤」または「薬学的に許容可能な担体」という語句は、液体または固形充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒、あるいは封止材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物、あるいはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の別の成分と互換性があり、患者への有害ではないという意味において、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として作用することができる材料のいくつかの例は以下を含む：（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロース、ならびにカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を有しない水；（１７）等張食塩水液；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに、（２１）医薬製剤で使用される他の非毒性の適合性物質。
【００３４】
ある実施形態では、疾患または障害に関連づけられる「防ぐ」または「防ぐこと」という用語は、統計サンプルにおいて、未処置の対照サンプルと比較して、処置されたサンプルの疾患または疾病の発生を減少させるか、あるいは、未処置の対照サンプルと比較して、発症を遅らせるか、疾患または疾病の１つ以上の症状の重症度を軽減する化合物を指し得る。
【００３５】
本明細書で使用される「処置する」、「処置すること」、あるいは、「処置」という用語は、疾患または疾病の症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、症状の根底にある原因を寛解すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を停止すること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。
【００３６】
ある実施形態では、タンパク質または細胞プロセスに関連づけられる「モジュレーター」という用語は、タンパク質あるいは細胞プロセスに関連する活性のレベルを直接あるいは間接的に変化させる化合物を指し得る。
【００３７】
ある実施形態では、疾患または障害に関連づけられる「遅らせる」または「遅らせる」という用語は、統計サンプルにおいて、未処置の対照サンプルと比較して、処置されたサンプルの疾患または疾病の発生を遅らせるかあるいは延期させるか、あるいは、未処置の対照サンプルと比較して、発症を遅らせるか、疾患または疾病の１つ以上の症状の重症度を軽減する化合物を指し得る。
【００３８】
本明細書で使用される「α−ケトグルタル酸」またはＡＫＧは、α−ケトグルタル酸の誘導体（例えば、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２７（９）：３２８２−３２８９）に記載される誘導体）、α−ケトグルタル酸の類似体（例えば、ホスホン酸塩の類似体（例えば、Ｂｕｎｉｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４（３１）：１０５５２−６１に記載されるもの）、α−ケトグルタル酸のエステル（例えば、ジメチルα−ケトグルタル酸およびオクチルα−ケトグルタル酸）、および、様々な種の特定の類似体（例えば、ヒトα−ケトグルタル酸、ブタα−ケトグルタル酸、マウスα−ケトグルタル酸、ウシα−ケトグルタル酸など）を含む。
【００３９】
＜組成物＞
寿命、健康寿命、および加齢関連疾患の薬理学的治療のための方法および組成物が本明細書に記載される。いくつかの態様において、発現を遅らせるか、障害の進行を遅らせるか、老化関連表現型を逆転させるか、健康寿命を延ばすか、病的状態を圧縮するか、および老化細胞の形成を減少させるための方法および組成物が本明細書でさらに開示される。
【００４０】
ある態様において、本開示は、ＦＤＡ承認なくヒトが消費できる、または一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）２つ以上の化合物（個別に「有効成分」と呼ばれる）を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびビタミンＡを含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびレチン酸（ＲＡ）を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびレチン酸（ＲＡ）を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含む組成物を提供する。いくつかの例では、組成物中のＡＫＧは、ＡＫＧの塩である。いくつかの例では、組成物において提供されるＡＫＧは、ＡＫＧのカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）である。ある態様において、本開示は、ＦＤＡ承認なくヒトが消費できるか、または一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）化合物（例えば、ＡＫＧ）を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＫＧは塩として提供される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）として提供される。それらの化合物は、以下の理由からそのように分類され得る：ａ）ＦＤＡ  ＳＣＯＧＳデータベースに存在し、およびアメリカ食品薬品局によって一般的に安全と認められる；または、ｂ）伝統的な食事に存在する植物（例えば、果物、野菜、薬草）由来であり、したがって、消費に安全であるとして科学界に認識されている。いくつかの実施形態では、ＧＲＡＳ化合物は、ＦＤＡ承認なくヒトが消費できる化合物である。
【００４１】
有効成分は、遊離酸または遊離塩基の形態、あるいは薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。加えて、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物と同様に、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形体としても知られている）の使用を含んでいる。本明細書に記載される化合物のすべての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態の他に、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態も包含する。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【００４２】
本明細書に開示される（いくつかの実施形態では）、老化作用モジュレーターを含む組成物である。いくつかの実施形態では、組成物（例えばＡＫＧあるいはＣａ−ＡＫＧ）が調整する化合物を、２つ以上の老化作用。いくつかの実施形態では、老化現象モジュレーターは、ｍＴＯＲ経路、インスリン／インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）経路、炎症性経路、老化経路、食事制限経路、またミトコンドリアの生体エネルギー論を調節する薬剤である。いくつかの実施形態、老化現象モジュレーターは、カロリー制限に関連する老化現象を調節する。いくつかの実施形態、老化現象モジュレーターは、空腹に関連する老化現象を調節する。いくつかの実施形態では、老化現象モジュレーターは、ミトコンドリアの生合成、ミトコンドリアの修復、およびマイトファジーを調整する。いくつかの実施形態、老化作用モジュレーターは、タンパク質ホメオスタシスおよび酸化的障害を調節する。いくつかの実施形態、老化現象モジュレーターは、成体幹細胞機能を増強する。いくつかの実施形態では、老化現象モジュレーターは、老化細胞の効果を遮断する。
【００４３】
少なくとも２つの老化現象モジュレーターを含む組成物が本明細書でさらに記載される。いくつかの実施形態では、同じ化合物が２つ以上の老化現象を調節する。いくつかの実施形態では、老化現象モジュレーターは、ｍＴＯＲ経路、インスリン／インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）経路、炎症性経路、老化経路、食事制限経路、またミトコンドリアの生体エネルギー論を調節する薬剤である。いくつかの実施形態、老化現象モジュレーターは、カロリー制限に関連する老化現象を調節する。いくつかの実施形態、老化現象モジュレーターは、空腹に関連する老化現象を調節する。いくつかの実施形態では、老化現象モジュレーターは、ミトコンドリアの生合成、ミトコンドリアの修復、およびマイトファジーを調整する。いくつかの実施形態、老化作用モジュレーターは、タンパク質ホメオスタシスおよび酸化的障害を調節する。いくつかの実施形態、老化現象モジュレーターは、成体幹細胞機能を増強する。いくつかの実施形態では、老化現象モジュレーターは、老化細胞の効果を遮断する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲシグナル伝達を調節する治療上有効な量の薬剤、およびＩＧＦシグナル伝達を調整する治療上有効な量の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲシグナル伝達を調整する治療上有効な量の薬剤を含む、およびＡＭＰＫシグナル伝達を調整する治療上有効な量の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲシグナル伝達を調整する治療上有効な量の薬剤、およびミトコンドリアの生体エネルギー論を調整する治療上有効な量の薬剤を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも３つの老化現象モジュレーターを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲシグナル伝達を調整する治療上有効な量の薬剤、ＩＧＦシグナル伝達を調整する治療上有効な量の薬剤、およびＡＭＰＫシグナル伝達を調整する治療上有効な量の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲを調整する治療上有効な量の薬剤、ＩＧＦシグナル伝達を調整する治療上有効な量の薬剤、およびミトコンドリアの生体エネルギー論を調整する治療上有効な量の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲシグナル伝達を調整する治療上有効な量の薬剤、ＡＭＰＫシグナル伝達を調整する治療上有効な量の薬剤、およびミトコンドリアの生体エネルギー論を調整する治療上有効な量の薬剤を含む。
【００４６】
＜活性薬剤＞
ｍＴＯＲ経路において作用する活性薬剤の例は、限定されないが、ビタミンＡ（例えば、アクチベーターとして、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  ２０１０：５７−６３（２０１０）およびＢｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０８：４３４０−５（２０１１）  を参照）、ベルベリン（例えば、阻害剤として、ｆｏｒ  Ｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：  ｅ１１４５７３（２０１４）  ａｎｄ  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ３１７：１４８−５３（２０１０）を参照）、α−ケトグルタル酸（例えば、阻害剤として、Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ５１０：３９７−４０１（２０１４）を参照）、レスベラトロル（例えば、阻害剤として、Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．  ６：２１７７２（２０１６）を参照）、カフェイン（例えば、阻害剤として、Ｓａｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ７：１７６−８７（２０１１）を参照）、アスピリン（例えば、阻害剤として、Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：２４９４４−５０（２００３）を参照）、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド−１β−ｄ−リボヌクレオシド（ＡＩＣＡＲ、例えば、阻害剤として、Ｂｏｌｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：２３９７７−２３９８０（２００２）を参照）、およびラパマイシンを含む。
【００４７】
ＩＧＦ経路において作用する活性薬剤の例は、限定されないが、ビタミンＡ（例えば、アクチベーターとして、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  ２０１０：５７−６３（２０１０）  ａｎｄ  Ｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０８：４３４０−５（２０１１）  を参照）、アスピリン（例えば、阻害剤として、Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：２４９４４−５０（２００３）を参照）、２−デオキシグルコース（例えば、アクチベーターとして、Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８４：  ２３２２５−２３２３３（２００９）を参照）、アピゲニン（例えば、阻害剤として、Ｓｈｕｋｌａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２９：１５０６−１７（２０１２）を参照）、およびベルベリン（例えば、阻害剤として、Ｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ１１４５７３（２０１４）  ａｎｄ  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ３１７：１４８−５３（２０１０）を参照）を含む。
【００４８】
ＡＭＰＫ経路において作用する活性薬剤の例は、限定されないが、α−ケトグルタル酸（例えば、アクチベーターとして、Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ５１０：３９７−４０１（２０１４））、メトホルミン（例えば、アクチベーターとして、Ｏｎｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ５：  ｅ８７５８（２０１０）を参照）、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、アクチベーターとして、ＬｅＢｒａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２９１：Ｅ１７５−Ｅ１８１（２００６）を参照）、ケルセチン（例えば、アクチベーターとして、ＬｅＢｒａｓｓｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２９１：Ｅ１７５−Ｅ１８１（２００６）を参照）、およびＡＩＣＡＲ（例えば、アクチベーターとして、Ｂｏｌｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：２３９７７−２３９８０（２００２）を参照）を含む。
【００４９】
炎症経路において作用する活性薬剤の例は、限定されないが、ベルベリン（例えば、抗炎症薬として、Ｋｕｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  ２０３：１２７−３７（２００４）を参照）およびα−ケトグルタル酸（例えば、抗炎症薬として、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ４７：１３０９−１８（２０１５）  ａｎｄ  Ｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ３９：５５５−６４（２０１０）を参照）、およびアミノグアニジン（例えば、抗炎症薬として、Ｃａｌｉｘｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ  ８：ｅ７６７８６（２０１３）を参照）を含む。
【００５０】
食事制限経路において作用する活性薬剤の例は、限定されないが、ベルベリン（例えば、ＳＩＲＴ１アクチベーターとして、Ｇｏｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １８２２：１８５−９５（２０１２）を参照）およびα−ケトグルタル酸（例えば、食事制限模倣剤として、  Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ５１０：３９７−４０１（２０１４）を参照）、レセルバトロール（ｒｅｓｅｒｖａｔｒｏｌ）、メトホルミン、ならびにラパマイシンを含む。
【００５１】
ミトコンドリアの生体エネルギー論において作用する活性薬剤の例は、限定されないが、ビタミンＡ（例えば、ミトコンドリア酸素消費のアクチベーターとして、Ａｃｔｉｎ−ｐｅｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２４：６２７−６３６（２０１０）を参照）、ビタミンＤ３（例えば、ミトコンドリア膜透過性遷移孔の阻害剤として、Ｕｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ９９：１３６７−１３７４（２０１４））、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、例えば、ミトコンドリアの呼吸のアクチベーターとして、Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５：１９（２０１５）を参照）、ケルセチン（例えば、Ｏ２ラジカルのスカベンジャーとして、Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｖｉｄ  Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ａｌｔｅｒｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２０１５：５２７２０９（２０１５）を参照）、レスベラトロル（例えば、Ｈ２Ｏ２のスカベンジャーとして、Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｖｉｄ  Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ａｌｔｅｒｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２０１５：５２７２０９（２０１５）を参照）、およびクルクミン（例えば、抗酸化酵素のアップレギュレーションを介して、Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｖｉｄ  Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ａｌｔｅｒｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２０１５：５２７２０９（２０１５）を参照）、ならびにメトホルミンを含む。
【００５２】
いくつかの態様では、活性薬剤の組み合わせは、以下からなる群から選択される２つ以上の活性薬剤を含む：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）。ある態様において、本開示は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびビタミンＡを含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびレチン酸（ＲＡ）を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびレチン酸（ＲＡ）を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む組成物を提供する。ある態様において、本開示は、ＡＫＧおよびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含む組成物を提供する。いくつかの例では、組成物中のＡＫＧはＡＫＧの塩である。いくつかの例では、組成物中で提供されるＡＫＧは、ＡＫＧのカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）である。特定の実施形態では、２つ以上の化合物はα−ケトグルタル酸およびベルベリンを含む。さらに他の実施形態では、２つ以上の化合物はベルベリンおよびビタミンＡを含む。いくつかの態様では、本開示は、以下からなる群から選択される活性薬剤を含む組成物をさらに提供する：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）。ある態様において、化合物はＡＫＧである。いくつかの実施形態では、ＡＫＧは塩として提供される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）として提供される。
【００５３】
本明細書の開示の組成物いずれかは、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）からなる群から選択される２つ以上の化合物を含み、ここで、該組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を含まない。いくつかの実施形態では、組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）からなる群から選択される化合物を含み、ここで、該組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を含まない。いくつかの実施形態では、組成物は薬学的に許容可能な賦形剤を含む。ある態様において、化合物はＡＫＧである。いくつかの実施形態では、ＡＫＧは塩として提供される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）として提供される。
【００５５】
本発明の活性薬剤は、本明細書で処置または評価される表現型への組み合わせ効果を有する。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、寿命、健康寿命、フレイルおよびその構成要素、または加齢関連疾患への相加効果を有する。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、寿命、健康寿命、フレイルおよびその構成要素、または加齢関連疾病への相乗効果を有する。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、寿命、健康寿命、フレイルおよびその構成要素、または加齢関連疾病への負の相乗効果を有しない。
【００５６】
＜ベルベリン＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物はベルベリンを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、本明細書に開示される活性薬剤の１つ以上（例えば、ＡＫＧまたはＣａ−ＡＫＧ、ビタミンＡまたはレチン酸、あるいはパルミチン酸レチノール、ビタミンＤ、ＮＭＮ）と組み合わせてベルベリンを含む。
【００５７】
ベルベリン（ウンベラチンまたは５，６−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソール［５，６−ａ］キノリジニウム、化Ｉとしても知られる）は、セイヨウメギ（Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）（メギの実）、ベルベリス・アリスタータ（Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  ａｒｉｓｔａｔａ）（木ウコン）、マホニア・アクイフォリウムヒイラギナンテン（Ｍａｈｏｎｉａ  ａｑｕｉｆｏｌｉｕｍ）（ヒイラギメギ）、カナダヒドラスチス（ヒドラスチス根）、ヒイラギナンテンモドキ（根の黄色い植物）、オウバク（キハダ）、オウレン（中国オウレン（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｇｏｌｄｔｈｒｅａｄ））、グドゥーチ（Ｔｉｎｏｓｐｏｒａ  ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ）、アザミゲシ（Ａｒｇｅｍｏｎｅ  ｍｅｘｉｃａｎａ（棘だらけのポピー）、およびハナビシソウ（カリフォルニアポピー）などの植物中に見られるベンゾイソキノリンアルカロイドである。
【００５８】
【化１】
2020517689.tif 000003
【００５９】
いくつかの実施形態では、ベルベリンは純粋な合成形態で提供される。ベルベリンの純粋な合成形態は、商業プロバイダー（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から利用可能である。フェニールエチルアミンおよびベンズアルデヒドの市販の誘導体からベルベリンおよび関連ベンゾイソキノリンアナログを合成するための方法が記載され、および、例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０：  ６５５２−６５５８  （２０１２）において見られ得る。
【００６０】
他の実施形態では、ベルベリンは、任意の上記の植物種から抽出された形態で提供される。植物材料からのベルベリンを高純度抽出する方法は既知であり、例えば、超臨界流体抽出法を使用したオウレン（ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈ）根茎からの抽出を記載する、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ４１：１０５６−１０６０（２００６）において見ることができる。
【００６１】
ベルベリンの提供について記載される両方の実施形態は、高純度のベルベリンを産生することが可能である。いくつかの実施形態では、純度は、８０％〜９９．９％の範囲、または８５％〜９９．９％の範囲、または９０％〜９９．９％の範囲、あるいは９５％〜９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態では、純度は、約８０％〜約９９．９％の範囲、または約８５％〜約９９．９％、または約９０％〜約９９．９％、あるいは約９５％〜約９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態では、純度は、８０％より高いか、８５％より高いか、９０％より高いか、９１％より高いか、９２％より高いか、９３％より高いか、９４％より高いか、９５％より高いか、９６％より高いか、９７％より高いか、９８％より高いか、９９％より高いか、９９．５％より高いか、あるいは９９．９％より高い。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ベルベリンは塩化物塩として提供される。他の実施形態では、ベルベリンは、Ｕ．Ｓ．  ＦＤＡ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋに記載される他のアニオンを含む塩として提供される。そのようなアニオンは、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸、臭化物、カンシラート、カーボネート、クエン酸塩、エジシル酸、エストレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、イセチオンサンエステル、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硫酸ジメチル、ナプシラート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸／酒石酸水素塩、またトシラートを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のベルベリンは、約１，０００ｍｇ〜約５，０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量は、少なくとも１，０００、少なくとも１，５００、少なくとも２，０００、少なくとも２，５００、少なくとも３，０００、少なくとも３，５００、または少なくとも４，０００ｍｇである。他の実施形態では、治療的に有効な量は、５，０００未満、５，５００未満、４，０００未満、３，５００未満、３，０００未満、または２，０００ｍｇ未満である。
【００６４】
＜α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物はＡＫＧを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、本明細書に開示される活性薬剤の１つ以上（例えば、ベルベリン、ビタミンＡまたはレチン酸、あるいはパルミチン酸レチノール、ビタミンＤ、ＮＭＮ）と組み合わせてＡＫＧを含む。
【００６５】
α−ケトグルタル酸（式２、は２−オキソペンタンジオイック  アシド、２−ケトグルタル酸、２−オキソグルタール酸、およびオキソグルタール酸としても知られている。生理学的ｐＨ、α−ケトグルタル酸は、式３として示される、脱プロトン化した形態で存在する）。α−ケトグルタル酸は、真核生物のクレブス回路における中間体であり、そのような生物におけるイソクエン酸（クレブス回路プロセス）、あるいはＬ−グルタメート（アラニントランスアミナーゼを介して）から生合成される。α−ケトグルタル酸およびその対応する塩の両方が、発酵培養の調製（例えば、米国特許第２，７７６，９２６を参照）あるいは密接に関連する化合物からの化学合成のいずれかによって市販で入手可能である。
【００６６】
【化２】
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【００６７】
クレブス回路によるエネルギー生産におけるその役割と一致して、α−ケトグルタル酸は細胞における生体エネルギー論の重要な制御因子であり、ＡＴＰ合成酵素サブユニットβの阻害剤、およびキナーゼｍＴＯＲの間接的な阻害剤、ミトコンドリアの電子伝達系の部分阻害の結果として意味づけられる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、α−ケトグルタル酸は遊離酸（α−ケトグルタル酸）として提供される。他の実施形態では、α−ケトグルタル酸は、一ナトリウム塩、ジナトリウム塩、または一カリウム塩として提供される。さらなる実施形態では、α−ケトグルタル酸のジナトリウム塩は、無水塩、一水塩、または二水和物として提供される。さらなる実施形態では、α−ケトグルタル酸は、Ｕ．Ｓ．  ＦＤＡ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋに記載される他のカチオンを有する一価塩または二価塩として提供される。そのようなカチオンは、カルシウム、ジオールアミン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛を含む。
【００６９】
ある態様において、α−ケトグルタル酸塩を含む組成物が本明細書でさらに開示される。いくつかの実施形態では、α−ケトグルタル酸はカルシウム塩として提供される。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、一水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、半水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、無水カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。
【００７０】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のα−ケトグルタル酸は、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量は、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも５５０、少なくとも６００、少なくとも６５０、少なくとも７００、少なくとも７５０、少なくとも８００、少なくとも８５０、少なくとも９００、少なくとも９５０、少なくとも１０００、少なくとも１０５０、少なくとも１１００、少なくとも１１５０、少なくとも１２００、少なくとも１２５０、少なくとも１３００、少なくとも１３５０、少なくとも１４００、少なくとも１４５０、少なくとも１５００、少なくとも１５５０、少なくとも１６００、少なくとも１６５０、少なくとも１７００、少なくとも１７５０、少なくとも１８００、少なくとも１８５０、少なくとも１９００年、または少なくとも１９５０ｍｇである。他の実施形態では、治療的に有効な量は、２０００未満、１９５０未満、１９００未満、１８５０未満、１８００未満、１７５０未満、１７００未満、１６５０未満、１６００未満、１５５０未満、１５００未満、１４５０未満、１４００未満、１３５０未満、１３００未満、１２５０未満、１２００未満、１１５０未満、１１００未満、１０５０未満、１０００未満、９５０未満、９００未満、８５０未満、８００未満、７５０未満、７００未満、６５０未満、６００未満、５５０未満、５００未満、４５０未満、または４００ｍｇである。
【００７１】
＜ビタミンＡ＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物はビタミンＡを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、本明細書に開示される活性薬剤の１つ以上（例えば、ベルベリン、ＡＫＧまたはＣａ−ＡＫＧ、ビタミンＤ、ＮＭＮ）と組み合わせてビタミンＡを含む。本明細書に開示されるように、ビタミンＡもレチン酸（ＲＡ）あるいはパルミチン酸レチノール（ＲＰ）として提供され得る。
【００７２】
ビタミンＡは動物の必須の有機栄養素であり、それは細胞中の様々な化学形態間で変換される。これらの形態は、レチノールエステル（式４）、レチノール（式５）、レチナール（式６）、およびレチン酸（式７）を含む。レチナールとして、ビタミンＡは、眼のロドプシンの形成に必須である。レチン酸として、ビタミンＡは、上皮細胞および免疫細胞のためのホルモン様成長因子としての重要な役割を果たす。老化関連徴候に関連して、本試験は、レチン酸の形態のビタミンＡがＡＭＰＫを活性化させ、細胞におけるグルコース取り込みを刺激し（例えばＹｕｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８３：３３９６９−３３９７４  （２００８））、したがって、抗糖尿病薬剤として作用することを示す。
【００７３】
ビタミンＡはさらに、動物においてレチノールに変換される様々なプロビタミンＡの形態で植物中に存在する。そのような形態は、αカロチン（式８）、β−カロチン（式９）およびγカロチン（式１０）を含む。ビタミンＡが存在する様々な形態のために、ビタミンＡの栄養量が国際単位（ＩＵ）で定義され、それはビタミンＡの化学形形態に依存しない。例えば、１ＩＵは、０．３ｍｇのレチノールに生物学的に相当する一方、０．６ｍｇのβ−カロチンに生物学的に相当する。ビタミンＡの様々な形態のＩＵ等価関する情報は、当技術分野において既知である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ビタミンＡは、前述の薬学的に許容可能なカチオンを含むレチノールエステル、レチノール、レチナール、レチン酸、またはレチン酸塩として提供される。他の実施形態では、ビタミンＡは、式８−１０で表されるαカロチン、βカロチン、またはγカロチンの形態として提供される。
【００７５】
【化３】
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【００７６】
【化４】
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【００７７】
【化５】
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【００７８】
【化６】
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【００７９】
【化７】
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【００８０】
【化８】
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【００８１】
【化９】
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【００８２】
式４−１０などの治療上有効な量のビタミンＡまたは任意の本明細書に記載される誘導体は、約１０，０００ＩＵ〜約２０，０００ＩＵである。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量は、少なくとも１０，０００、少なくとも１２，５００、少なくとも１５，０００、または少なくとも１７，５００ＩＵである。他の実施形態では、治療的に有効な量は、２０，０００未満、１７，５００未満、１５，０００未満、または１２，５００ＩＵ未満である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ビタミンＡの最適用量は、実験モデルシステム（例えば、シー・エレガンス、キイロショウジョウバエ、マウスモデル）を使用して決定される。他の実施形態では、ベルベリンの最適用量は臨床試験を用いて決定される。最適用量は、被験体の体質量、体重、または血液量に依存し得る。
【００８４】
＜使用の方法＞
本明細書に開示される活性薬剤化合物あるいはその組成物を投与することによって、必要とする被験体の障害を処置するか、発症を遅らせるか、または進行を遅らせるための方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の活性薬剤を含む組成物を投与することによって、必要とする被験体の寿命または生存期間を延長し、障害の発症を遅らせ、あるいは進行を遅らせ、老化関連表現型を逆転させ、健康寿命を延長し、病的状態を圧縮し、および老化細胞の形成を減少させるための方法を提供する。
【００８５】
いくつかの態様において、組成物は、以下のものからなる群から選択される２つ以上の活性薬剤を含む：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含む。いくつかの例では、組成物中のＡＫＧはＡＫＧの塩である。いくつかの例では、組成物中で提供されるＡＫＧは、ＡＫＧ（Ｃａ−ＡＫＧ）のカルシウム塩である。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物はα−ケトグルタル酸およびベルベリンを含む。さらに他の実施形態では、２つ以上の化合物は、ベルベリンおよびビタミンＡを含む。いくつかの態様では、本開示は、以下からなる群から選択される活性薬剤を含む組成物を提供する：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、およびビタミンＤ。ある態様において、化合物はＡＫＧである。いくつかの実施形態では、ＡＫＧは塩として提供される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）として提供される。
【００８６】
いくつかの態様では、本開示は、ケトグルタル酸のカルシウム塩を含む組成物を投与することによって、必要とする被験体の障害の発症を遅らせ、あるいは進行を遅らせ、老化関連表現型を逆転させ、健康寿命を延長し、病的状態を圧縮し、および老化細胞の形成を減少させるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、一水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、半水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、無水カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。他の態様において、本開示は、α−ケトグルタル酸のカルシウム塩から本質的になる組成物を投与することによって、必要とする被験体の障害の発症を遅らせるかまたは進行を遅らせ、老化関連表現型を逆転させ、健康寿命を延長し、および病的状態を圧縮するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、一水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、半水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、無水カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。
【００８７】
＜寿命＞
一態様では、本開示は、本明細書に記載される活性薬剤またはその組成物を投与することによって、寿命を延ばすための方法が提供される。多くの実施形態において、寿命の延長は、ヒトより寿命が短い便利な非ヒト被験者で評価される。寿命延長の介入の評価に使用される非ヒト動物の例は、シー．エレガンス、キイロショウジョウバエ、およびハツカネズミを含む。適切な方法と共に寿命または健康寿命の介入を評価する、シー．エレガンスプラットフォームの使用は、実施例１で例証される。寿命または健康寿命の介入を評価するためのキイロショウジョウバエまたはハツカネズミの使用は、例えば、Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  １０１：１２９８０−５  （２００４）  ａｎｄ  Ｓｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２２：８０７−１８  （２００８）で見られる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される活性薬剤またはその組成物を投与することによって、寿命を延ばすための方法が提供される。いくつかの態様において、組成物は、以下のものからなる群から選択される２つ以上の活性薬剤を含む：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含む。いくつかの例では、組成物中のＡＫＧはＡＫＧの塩である。いくつかの例では、組成物中で提供されるＡＫＧは、ＡＫＧ（Ｃａ−ＡＫＧ）のカルシウム塩である。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物はα−ケトグルタル酸およびベルベリンを含む。さらに他の実施形態では、２つ以上の化合物は、ベルベリンおよびビタミンＡを含む。いくつかの態様では、本開示は、以下からなる群から選択される活性薬剤を含む組成物を提供する：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、およびビタミンＤ。ある態様において、化合物はＡＫＧである。いくつかの実施形態では、ＡＫＧは塩として提供される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）として提供される。
【００８９】
ある態様では、本開示は、被験体にα−ケトグルタル酸のカルシウム塩を含む組成物を投与する工程を含む、被験体の寿命を拡張するための方法を提供する。別の態様では、本開示は、被験体にα−ケトグルタル酸のカルシウム塩から本質的になる組成物を投与する工程を含む、被験体の寿命を拡張するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、一水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、半水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、無水カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の寿命または生存を延ばす。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の寿命または生存を延ばす。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の寿命または生存を延ばす。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の寿命または生存を延ばす。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の寿命または生存を延ばす。
【００９６】
いくつかの実施形態では、活性薬剤またはその組成物の投与は、対照の非ヒト被験者と比較して、非ヒト被験者の寿命を延ばす。特定の実施形態では、上記投与は、対照の非ヒト被験者の寿命と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％だけ非ヒト被験者の寿命を延ばす。いくつかの実施形態では、寿命の比較は個体ごとに行なわれ、個々の非ヒト被験者の寿命は、用量シリーズあるいは分析されたバイオマーカーレベルに関連し、対照集団において評価されたそれらのパラメーターと比較される。他の実施形態では、上記比較は、試験の非ヒト被験体の平均寿命および対照集団の平均寿命を評価し、それらを比較することによって行われる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、活性薬剤またはその組成物の投与は、非ヒトまたはヒトの老化のバイオマーカーの進行速度を遅らせるか、あるいはその変化を逆転させる。老化を測定するバイオマーカー戦略は、現在開発中であり、老化介入の効果を試験するために使用することができる。最も顕著なものは、ヒトの細胞（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｉｎｇ，  ８：１８４４−１８６５（２０１６），  ＰＭＩＤ  ２７６９０２６５を参照）、イヌ（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｉｎｇ  ９：１０５５−１０６８（２０１７），  ＰＭＩＤ  ２８３７３６０１を参照）、およびマウス（Ｐｅｔｋｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ  ２５：９５４−９６０（２０１７），  ＰＭＩＤ  ２８３８０３８３）の生物学的年齢を測定する可能性が高いエピジェネティック時計（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｌｏｃｋ）である。他のバイオマーカー戦略は、限定されないが、炎症性サイトカインレベル、特定の細胞集団中のｐ１６ＩＮＫ４Ａタンパク質レベル、テロメア長、ならびに特定の代謝産物レベルを含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、経口投与形態は徐放性剤形である。いくつかの例では、経口投与形態は動物用飼料に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、組成物は、注入可能な投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む。いくつかの例では、注入可能な投与形態は徐放性剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。いくつかの実施形態では、組成物はヘアケア製品に製剤化される。いくつかの実施形態では、ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液に製剤化される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、組成物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。さらなる実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルを含む。いくつかの例では、組成物はシリマリンをさらに含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、組成物は特定の期間投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいはそうでなければ制御または制限するために、被験体の人生の時間全体を含む長期間にわたる慢性的処置期間にわたって投与される。処置期間内では、組成物は特定のタイムスケジュールで投与される。さらなる実施形態では、組成物は１日に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週一回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は月に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は月一回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１年毎に少なくとも３か月間投与される。いくつかの実施形態では、組成物は６ヶ月毎に１ヶ月投与される。
【０１０２】
＜フレイル＞
一態様では、本開示は、方法のための、本明細書に記載される活性薬剤またはその組成物を使用して、フレイルを処置し、その発症を遅らせ、またはその進行を遅らせるための方法を提供する。用語「フレイル」は、複数の生理学的システムの衰えにより、ストレス要因に対する準備力または抵抗力を減少させた生物学的症候群を指す。フレイルに苦しむ被験体は、それらの生理学的システムの１つ以上にストレスを与える事象に対する健康への悪影響の可能性を改善している。ヒトにおいて、フレイルは、非特異的症状、転倒、せん妄、変動する障害、またはその組み合わせによってしばしば現れる。非特異的症状は、極度の疲労、原因不明の体重減少、および頻繁な感染を含む。転倒は、のぼせ転倒（ｈｏｔ  ｆａｌｌｓ）（安定を維持するために姿勢バランスを閾値以下に減少させる軽度の病気）、または自然転倒（衰退を視力、バランス、および強度の低下の結果として衰弱する重要な姿勢システム）を含む。せん妄とは、変動する錯乱および意識障害の急速な発症を指す。変動する障害とは、患者が独立して機能する能力の日々の不安定性を指す。
【０１０３】
フレイルについての様々な臨床のスコアリングおよび評価システムは、当業者に知られており、フレイルに対する処置効果を評価するのに適切である。いくつかの実施形態では、フレイルは、７０項目のＣＳＨＡフレイル指数（Ｔｈｅｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｅ  Ａｇｅｉｎｇ  ４２：  ６１４−６１９  （２０１３）を参照）を使用してヒトにおいて評価される。その指数がどのように使用されるかについての簡潔な説明が以下に続く：
【０１０４】
本疾患の存在および／または重症度、日常生活能力、および臨床ならびに神経学的検査からの身体的兆候を含む項目（下記の表１の項目を参照）が評価される。各欠損は二分割または三分割され、０−１の間隔でマッピングされ（つまり、個々の項目は、０、０．３３、０．５０、０．６７、または１．０のスコアを有し）、その問題の発生および重症度を表す。個人については、５つの欠損を有する１人が５／７０＝０．０７１のスコアを有するように、７０次元のベクトルが構築される。
【０１０５】
【表１】
2020517689.tif 000012
【０１０６】
ＣＳＨＡフレイル指数（例えば、個々の測定のためのスコアの計算）の適用についてのさらなる詳細は、該分野の他の公報、例えば、Ｓｅａｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｃｒｅａｔｉｎｇ  ａ  ｆｒａｉｌｔｙ  ｉｎｄｅｘ．  ＢＭＣ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  ８：２４  （２００８）において見られ得る。ヒトにおけるＣＳＨＡフレイル指数の使用の例は実施例５で見ることができ、そこでは、フレイルの処置およびその薬理学的処置の評価のためのプレフレイル個体の選択について記載される。
【０１０７】
他の実施形態では、フレイルはマウスなどの非ヒト動物において評価される。マウスにおけるフレイルの認識された兆候は、ヒトにおける兆候の多くに対応し、代謝の（例えば、体温、体重）、外被の（例えば、脱毛症、毛色の喪失、皮膚炎、頬髭の喪失、毛づくろい）、物理的な／筋骨格の（例えば、腫瘍、膨隆腹、円背、尾部硬化、歩行障害、振戦、前肢握力の減少、身体状態／筋消耗／肥満症）、前庭蝸牛／聴覚性の（例えば、前庭障害、難聴）、眼／鼻の（例えば、白内障、角膜混濁、眼脂、小眼球、視力喪失、威嚇反射の増加、鼻汁）、消化性／泌尿生殖器の（例えば、不正咬合、直腸脱、膣の／子宮の／陰茎の脱出症、下痢）、呼吸の（例えば、異常な呼吸の速度または深さ）、および不快な症状（例えば、マウス・グリマス・スケールの増加、立毛）を含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、フレイルは、例えば、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  Ａ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ６９：６２１−６３２  （２０１４）に記載されるような上述の３１の例示的表現型を包含する３１項目の臨床のフレイル指数によって、マウスにおいて評価される。臨床検査は毎日ほぼ同じ時間に行なわれ、体重および腹部赤外線による表面温度の測定、続いて、３１のフレイル表現型を評価するための臨床検査が行われる。各欠損の重症度がスケールで評価され、０は兆候なし、０．５は軽度の欠損、および１は重度の欠損を示す。体重（ｇ）および体表面温度（°Ｃ）の欠損は、スコアが平均値から変動する標準偏差の大きさに従って、若年成体動物の基準値からの標準偏差の数値に基づいて０〜１の分位数（０．２５、０．５、０．７５、および１．０）で点数化される（１は＞３ＳＤである）。各パラメーターについてのスコアの合計は、最終の３１項目のフレイル指数を生成し、それは、フレイルを評価するための標準的な統計的手法に従って、個々のマウス間で比較され得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、フレイルは、例えば、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  Ａ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ６９：６２１−６３２  （２０１４）  ａｎｄ  Ｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  Ａ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．  ６７：２１７−２２７  （２０１２）に記載されるような、簡易８項目の機能的フレイル指数によってマウスにおいて評価される。この方法では、マウス被験体のオープンフィールド行動に基づく７つのパフォーマンスパラメーターが評価される：１）１０分で移動した合計距離；２）不活性の発作の間に移動した最大距離；３）移動の合計時間（秒）；４）移動に費やされた合計時間のパーセント；５）移動した単位距離当たりの方向の変化、蛇行と呼ばれる（角度／ｃｍ；０°〜１８０°）；６）１０分にわたる移動の平均速度（ｃｍ／ｓ）；および、７）立ち上がった頻度（起こった回数／１０分）。８番目の非移動パラメーター（体重）がさらに評価される。オープンフィールド評価は、毎日午前１０時〜正午まで行われる。マウスの体重が測定され、オープンフィールドアリーナで１０分間、自動化映像追跡ソフトウェアを用いて活動が記録された。映像をアナログデジタル変換器でデジタル化し、映像追跡分析ソフトウェアで分析して、８項目のフレイル指数を作成するのに使用されるパラメーターについての値を得た。これらのパラメーターの各々についての平均そして標準偏差が計算され、スコアが平均から変動する標準偏差の数に従って、０〜１の間（０．２５、０．５、０．７５および１．０）のスコアの分位数に割り当てられる（１は＞３ＳＤである）。そのパラメーターを足して、８で割ることで、マウス被験体について０〜１の間のフレイル指数スコアを得た。高いスコアはますます虚弱なマウスに相当する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書にされる組成物を使用して、フレイルを処置し、その発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせるための方法を提供する。いくつかの態様において、組成物は、以下のものからなる群から選択される２つ以上の活性薬剤を含む：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含む。いくつかの例では、組成物中のＡＫＧはＡＫＧの塩である。いくつかの例では、組成物中で提供されるＡＫＧは、ＡＫＧ（Ｃａ−ＡＫＧ）のカルシウム塩である。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物はα−ケトグルタル酸およびベルベリンを含む。さらに他の実施形態では、２つ以上の化合物は、ベルベリンおよびビタミンＡを含む。いくつかの態様では、本開示は、以下からなる群から選択される活性薬剤を含む組成物を提供する：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、およびビタミンＤ。ある態様において、化合物はＡＫＧである。いくつかの実施形態では、ＡＫＧは塩として提供される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）として提供される。
【０１１１】
ある態様では、本開示は、被験体にα−ケトグルタル酸のカルシウム塩を含む組成物を投与する工程を含む、被験体のフレイルを処置するか、その発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせるための方法を提供する。他の態様では、本開示は、被験体にα−ケトグルタル酸のカルシウム塩から本質的になる組成物を投与する工程を含む、被験体のフレイルを処置するか、その発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、一水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、半水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、無水カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体のフレイル表現型の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体のフレイル表現型の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体のフレイル表現型の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体のフレイル表現型の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体のフレイル表現型の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、フレイルの発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせることは、フレイル表現型の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせることを含む。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は、脱毛、皮膚炎、円背、握力、歩行障害、難聴、白内障、角膜混濁、眼脂、視力喪失、鼻汁、加齢関連脂肪喪失および振戦からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は脱毛である。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は皮膚炎である。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は円背である。いくつかの実施形態では、円背は骨粗鬆症によって引き起こされない。いくつかの実施形態では、円背は椎間板変性によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は握力である。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は歩行障害である。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は難聴である。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は白内障である。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は角膜混濁である。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は眼脂である。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は視力喪失である。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は鼻汁である。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は加齢関連脂肪喪失である。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は振戦である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛症の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛症の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛症の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛症の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛症の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の皮膚炎の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の皮膚炎の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の皮膚炎の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の皮膚炎の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の皮膚炎の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の円背の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の円背の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の円背の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の円背の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の円背の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の振戦の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の振戦の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の振戦の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の振戦の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の振戦の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛症の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛症の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛症の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛症の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛症の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の毛色の喪失の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の毛色の喪失の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の毛色の喪失の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の毛色の喪失の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の毛色の喪失の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の身体状態の低下の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の身体状態の低下の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の身体状態の低下の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の身体状態の低下の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の身体状態の低下発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の立毛の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の立毛の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の立毛の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の立毛の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の立毛の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも１ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも２ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも３ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも４ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも５ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも６ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも７ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも８ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも９ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも１０ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも１１ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも１２ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも１８ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも２４ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも３０ヶ月間遅れる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型の進行は、被験体への組成物の投与後少なくとも３６ヶ月間遅れる。他の実施形態では、フレイルの処置は、上記のフレイル表現型の１つ以上の逆転を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、組成物は、フレイル表現型の処置前の値と比較してフレイル表現型を減少させる。いくつかの実施形態では、フレイル表現型は、処置前の値と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３３％、４０％、４５％、５０％、６６％、７５％、または１００％減少する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、非ヒトまたはヒトの老化のバイオマーカーの進行速度を遅くするか、またはその変化を逆転させる。老化を測定するバイオマーカー戦略は、現在開発中であり、老化介入の効果を試験するために使用することができる。最も顕著なものは、ヒトの細胞（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｉｎｇ，  ８：１８４４−１８６５（２０１６），  ＰＭＩＤ  ２７６９０２６５を参照）、イヌ（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｉｎｇ  ９：１０５５−１０６８（２０１７），  ＰＭＩＤ  ２８３７３６０１を参照）、およびマウス（Ｐｅｔｋｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ  ２５：９５４−９６０（２０１７），  ＰＭＩＤ  ２８３８０３８３）の生物学的年齢を測定する可能性が高いエピジェネティック時計（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｌｏｃｋ）である。他のバイオマーカー戦略は、限定されないが、炎症性サイトカインレベル、特定の細胞集団中のｐ１６ＩＮＫ４Ａタンパク質レベル、テロメア長、ならびに特定の代謝産物レベルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＤＮＡメチル化のバイオマーカーを調整する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、経口投与形態は徐放性剤形である。いくつかの例では、経口投与形態は動物用飼料に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、組成物は、注入可能な投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む。いくつかの例では、注入可能な投与形態は徐放性剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。いくつかの実施形態では、組成物はヘアケア製品に製剤化される。いくつかの実施形態では、ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液に製剤化される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、組成物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。さらなる実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルを含む。いくつかの例では、組成物はシリマリンをさらに含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、組成物は特定の期間投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいはそうでなければ制御または制限するために、被験体の人生の時間全体を含む長期間にわたる慢性的処置期間にわたって投与される。処置期間内では、組成物は特定のタイムスケジュールで投与される。さらなる実施形態では、組成物は１日に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週一回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は月に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は月一回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１年毎に少なくとも３か月間投与される。いくつかの実施形態では、組成物は６ヶ月毎に１ヶ月投与される。
【０１３４】
＜老化表現型＞
ある態様では、本開示は、本明細書に開示される活性薬剤またはその組成物を使用して、老化関連表現型を逆転させるための処置方法を提供する。いくつかの態様において、組成物は、以下のものからなる群から選択される２つ以上の活性薬剤を含む：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含む。いくつかの例では、組成物中のＡＫＧはＡＫＧの塩である。いくつかの例では、組成物中で提供されるＡＫＧは、ＡＫＧ（Ｃａ−ＡＫＧ）のカルシウム塩である。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物はα−ケトグルタル酸およびベルベリンを含む。さらに他の実施形態では、２つ以上の化合物は、ベルベリンおよびビタミンＡを含む。いくつかの態様では、本開示は、以下からなる群から選択される活性薬剤を含む組成物を提供する：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、およびビタミンＤ。ある態様において、化合物はＡＫＧである。いくつかの実施形態では、ＡＫＧは塩として提供される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）として提供される。
【０１３５】
ある態様では、本開示は、必要とする被験体にα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む組成物を投与する工程を含む、被験体の老化関連表現型を逆転させるための方法を提供する。他の態様では、本開示は、必要とする被験体にα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）から本質的になる組成物を投与する工程を含む、被験体の老化関連表現型を逆転させるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、一水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、半水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、無水カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の老化関連表現型を逆転させる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の老化関連表現型を逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の老化関連表現型を逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の老化関連表現型を逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の老化関連表現型を逆転させる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、老化関連表現型は、幹細胞産生の減少、細胞老化の増加、炎症の増加、コレステロールの上昇、Ａ１Ｃレベルの上昇、移動性の低下、高密度リポタンパク質の上昇、血圧の上昇、白髪、脱毛、毛髪再生、腹部肥満の増加、左心室の拡張機能の低下、インターロイキン６の増加、認知障害、およびＤＮＡメチル化の調節からなる群から選択される。いくつかの例では、老化関連表現型は幹細胞産生の減少である。いくつかの例では、老化関連表現型は細胞老化の増加である。いくつかの例では、老化関連表現型は炎症の増加である。いくつかの例では、老化関連表現型はコレステロールの上昇である。いくつかの例では、老化関連表現型はＡ１Ｃレベルの上昇である。いくつかの例では、老化関連表現型は移動性の低下である。いくつかの例では、老化関連表現型は高密度リポタンパク質の増加である。いくつかの例では、老化関連表現型は血圧の上昇である。いくつかの例では、老化関連表現型は白髪である。いくつかの例では、老化関連表現型は脱毛である。いくつかの例では、老化関連表現型は腹部肥満の増加である。いくつかの例では、老化関連表現型は左心室の拡張機能の低下である。いくつかの例では、老化関連表現型はインターロイキン６の増加である。いくつかの例では、老化関連表現型は認知障害である。いくつかの例では、老化関連表現型はＤＮＡメチル化の調節である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の細胞老化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の細胞老化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の細胞老化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の細胞老化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の細胞老化を遅らせるか、または逆転させる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の白髪化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の白髪化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の白髪化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の白髪化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の白髪化を遅らせるか、または逆転させる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の脱毛を遅らせるか、または逆転させる。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の毛髪再生を促進する。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の毛髪再生を促進する。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の毛髪再生を促進する。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の毛髪再生を促進するいくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の毛髪再生を促進する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、組成物は、老化関連表現型の処置前の値と比較して、老化関連表現型を減少させる。いくつかの実施形態では、老化関連表現型は、処置前の値と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３３％、４０％、４５％、５０％、６６％、７５％、または１００％減少する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、非ヒトまたはヒトの老化のバイオマーカーの進行速度を遅くするか、またはその変化を逆転させる。老化を測定するバイオマーカー戦略は、現在開発中であり、老化介入の効果を試験するために使用することができる。最も顕著なものは、ヒトの細胞（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｉｎｇ，  ８：１８４４−１８６５（２０１６），  ＰＭＩＤ  ２７６９０２６５を参照）、イヌ（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｉｎｇ  ９：１０５５−１０６８（２０１７），  ＰＭＩＤ  ２８３７３６０１を参照）、およびマウス（Ｐｅｔｋｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ  ２５：９５４−９６０（２０１７），  ＰＭＩＤ  ２８３８０３８３）の生物学的年齢を測定する可能性が高いエピジェネティック時計（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｌｏｃｋ）である。他のバイオマーカー戦略は、限定されないが、炎症性サイトカインレベル、特定の細胞集団中のｐ１６ＩＮＫ４Ａタンパク質レベル、テロメア長、ならびに特定の代謝産物レベルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＤＮＡメチル化のバイオマーカーを調整する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、経口投与形態は徐放性剤形である。いくつかの例では、経口投与形態は動物用飼料に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、組成物は、注入可能な投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む。いくつかの例では、注入可能な投与形態は徐放性剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。いくつかの実施形態では、組成物はヘアケア製品に製剤化される。いくつかの実施形態では、ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液に製剤化される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、組成物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。さらなる実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルを含む。いくつかの例では、組成物はシリマリンをさらに含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、組成物は特定の期間投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいはそうでなければ制御または制限するために、被験体の人生の時間全体を含む長期間にわたる慢性的処置期間にわたって投与される。処置期間内では、組成物は特定のタイムスケジュールで投与される。さらなる実施形態では、組成物は１日に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週一回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は月に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は月一回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１年毎に少なくとも３か月間投与される。いくつかの実施形態では、組成物は６ヶ月毎に１ヶ月投与される。
【０１５３】
＜健康寿命＞
一態様では、本開示は、本明細書に開示される活性薬剤またはその組成物を使用して、健康寿命を延ばすための処置方法を提供する。健康寿命は、個体が１つ以上の選択された健康基準を満たす期間を指す。健康寿命の増加は、対照集団の健康期間と比較して、そのような基準による健康期間の延長を指す。健康寿命を評価するためにヒト集団において評価される選択された健康の基準の例は、エネルギー／物質代謝（例えば、インスリンの上昇、インスリン抵抗性、空腹時血糖＋ＧＴＴの上昇、Ｈｂ  Ａ１ｃの上昇、アディポネクチン、ＤＥＸＡ／腹部肥満の増加、ＩＧＦ−Ｉの増加、Ｔ３の減少、低密度リポタンパク質の増加、高密度リポタンパク質の減少、トリグリセリドの増加）、骨格筋機能（例えば、ハンドグリップ強度の低下、移動性の低下、心肺の機能（例えば、ＶＯ２ｍａｘの減少、血圧の上昇、脈波伝播速度の減少、内中膜複合体厚、左心室の拡張機能の低下、左心室拡張期圧の上昇）、炎症および免疫機能（例えば、リンパ球数の減少、リンパ球／骨髄比の減少、ＣＲＰの増加、ＩＬ−６の増加、ＴＮＦ−αの増加）、感覚機能（例えば、視力の低下、神経伝導速度の減少）、認知（例えば、ＭＭＳＥ／ＡＭＴＳ／ＧＰＡＣのような認知機能試験におけるスコアの減少、ｆＭＲＩによる活動障害、細胞老化（例えば、白髪）、ならびに病態（例えば、老化関連の組織肥大あるいは異形成を評価するための腎、心臓、肺性、乳房、または前立腺の組織の評価）などの１つ以上の老化関連表現型を含む。
【０１５４】
寿命延長または健康寿命の介入の評価に使用される非ヒト動物の例は、シー．エレガンス、キイロショウジョウバエ、およびハツカネズミを含む。寿命または健康寿命の介入を評価するためのキイロショウジョウバエまたはハツカネズミの使用は、例えば、Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  １０１：１２９８０−５  （２００４）  ａｎｄ  Ｓｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２２：８０７−１８  （２００８）で見られる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書開示される組成物を使用して、健康寿命を延ばす方法を提供する。いくつかの態様において、組成物は、以下のものからなる群から選択される２つ以上の活性薬剤を含む：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含む。いくつかの例では、組成物中のＡＫＧはＡＫＧの塩である。いくつかの例では、組成物中で提供されるＡＫＧは、ＡＫＧ（Ｃａ−ＡＫＧ）のカルシウム塩である。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物はα−ケトグルタル酸およびベルベリンを含む。さらに他の実施形態では、２つ以上の化合物は、ベルベリンおよびビタミンＡを含む。いくつかの態様では、本開示は、以下からなる群から選択される活性薬剤を含む組成物を提供する：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、およびビタミンＤ。ある態様において、化合物はＡＫＧである。いくつかの実施形態では、ＡＫＧは塩として提供される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）として提供される。
【０１５６】
ある態様では、本開示は、必要とする被験体にα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む組成物を投与する工程を含む、被験体の健康寿命を延ばす方法を提供する。他の態様では、本開示は、必要とする被験体にα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）から本質的になる組成物を投与する工程を含む、被験体の健康寿命を延ばす方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、一水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、半水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、無水カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の健康寿命を延ばす。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の健康寿命を延ばす。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の健康寿命を延ばす。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の健康寿命を延ばす。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の健康寿命の健康寿命を延ばす。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、健康寿命の延長は、上記の老化表現型の１つ以上を遅らせることを含む。いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の白髪化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の白髪化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の白髪化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の白髪化を遅らせるか、または逆転させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の白髪化を遅らせるか、または逆転させる。
【０１６４】
さらなる実施形態では、健康寿命の延長は、活性薬剤またはその組成物の投与後少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月の上記の老化表現型の１つ以上を遅らせることを含む。他の実施形態では、健康寿命の延長は、上記の老化表現型の１つ以上の逆転を含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、健康寿命を延ばすことは、１つ以上の老化関連疾患の発症を遅らせることを含む。さらなる実施形態では、老化関連疾患は、骨粗鬆症、関節炎、白内障、癌、腎臓病、肥満症、２型糖尿病、神経変性疾患（パーキンソンおよびアルツハイマー病など）、心臓病、黄斑変性症、また自己免疫疾患からなる群から選択される。さらなる実施形態では、老化関連疾患は、肥満症、２型糖尿病、黄斑変性症、および自己免疫疾患からなる群から選択される。いくつかの例では、老化関連疾患は癌である。いくつかの例では、老化関連疾患は腎臓病である。いくつかの例では、老化関連疾患は肥満症である。いくつかの例では、老化関連疾患は２型糖尿病である。いくつかの例では、老化関連疾患は神経変性疾患である。いくつかの例では、老化関連疾患は心臓病である。いくつかの例では、老化関連疾患は黄斑変性症である。いくつかの例では、老化関連疾患は自己免疫疾患である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも１ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも２ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも３ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも４ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも５ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも６ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも７ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも８ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも９ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも１０ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも１１ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも１２ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも１８ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも２４ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも３０ヶ月遅れる。いくつかの実施形態では、老化関連疾患の発症は、被験体への組成物の投与後少なくとも３６ヶ月遅れる。他の実施形態では、健康寿命の延長は、１つ以上の老化関連疾患の逆転を含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、非ヒトまたはヒトの老化のバイオマーカーの進行速度を遅くするか、またはその変化を逆転させる。老化を測定するバイオマーカー戦略は、現在開発中であり、老化介入の効果を試験するために使用することができる。最も顕著なものは、ヒトの細胞（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｉｎｇ，  ８：１８４４−１８６５（２０１６），  ＰＭＩＤ  ２７６９０２６５を参照）、イヌ（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｉｎｇ  ９：１０５５−１０６８（２０１７），  ＰＭＩＤ  ２８３７３６０１を参照）、およびマウス（Ｐｅｔｋｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ  ２５：９５４−９６０（２０１７），  ＰＭＩＤ  ２８３８０３８３）の生物学的年齢を測定する可能性が高いエピジェネティック時計（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｌｏｃｋ）である。他のバイオマーカー戦略は、限定されないが、炎症性サイトカインレベル、特定の細胞集団中のｐ１６ＩＮＫ４Ａタンパク質レベル、テロメア長、ならびに特定の代謝産物レベルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＤＮＡメチル化のバイオマーカーを調整する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、経口投与形態は徐放性剤形である。いくつかの例では、経口投与形態は動物用飼料に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、組成物は、注入可能な投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む。いくつかの例では、注入可能な投与形態は徐放性剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。いくつかの実施形態では、組成物はヘアケア製品に製剤化される。いくつかの実施形態では、ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液に製剤化される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、組成物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。さらなる実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルを含む。いくつかの例では、組成物はシリマリンをさらに含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、組成物は特定の期間投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいはそうでなければ制御または制限するために、被験体の人生の時間全体を含む長期間にわたる慢性的処置期間にわたって投与される。処置期間内では、組成物は特定のタイムスケジュールで投与される。さらなる実施形態では、組成物は１日に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週一回投与される。さらなる実施形態では、組成物は月に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は月一回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１年毎に少なくとも３か月間投与される。いくつかの実施形態では、組成物は６ヶ月毎に１ヶ月投与される。
【０１７２】
＜病的状態の圧縮＞
一態様では、本開示は、本明細書に記載される活性薬剤またはその組成物を使用して病的状態を圧縮する方法を提供する。老化徴候および慢性疾患の症状の最初の出現年齢が、平均寿命より急速に上昇する場合、病的状態の圧縮が起こる。マーカーの平均発病年齢が同じ年齢の平均寿命より急速に上昇する場合、病的状態のマーカー（例えば、最初の心臓発作、最初の肺気腫による呼吸困難、最初の変形性関節症による障害、最初の特定の規模の記憶喪失）と寿命末期との間の期間が短くなる。これは健康寿命期間を不釣り合いに増加させて、保健医療の末期の費用を劇的に減少させる。
【０１７３】
一態様では、本開示は、本明細書に記載される活性薬剤またはその組成物を使用して病的状態を圧縮する方法を提供する。いくつかの態様において、組成物は、以下のものからなる群から選択される２つ以上の活性薬剤を含む：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含む。いくつかの例では、組成物中のＡＫＧはＡＫＧの塩である。いくつかの例では、組成物中で提供されるＡＫＧは、ＡＫＧ（Ｃａ−ＡＫＧ）のカルシウム塩である。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物はα−ケトグルタル酸およびベルベリンを含む。さらに他の実施形態では、２つ以上の化合物は、ベルベリンおよびビタミンＡを含む。いくつかの態様では、本開示は、以下からなる群から選択される活性薬剤を含む組成物を提供する：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、およびビタミンＤ。ある態様において、化合物はＡＫＧである。いくつかの実施形態では、ＡＫＧは塩として提供される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）として提供される。
【０１７４】
ある態様では、本開示は、必要とする被験体にα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）を含む組成物を投与する工程を含む、被験体の病的状態を圧縮する方法を提供する。他の態様では、本開示は、必要とする被験体にα−ケトグルタル酸のカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）から本質的になる組成物を投与する工程を含む、被験体の病的状態を圧縮する方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、一水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、半水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、無水カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の病的状態を圧縮する。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の病的状態を圧縮する。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の病的状態を圧縮する。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の病的状態を圧縮する。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の病的状態を圧縮する。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、病的状態の圧縮は、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少を含む。さらなる実施形態では、病的状態は、癌、腎臓病、肥満症、２型糖尿病、神経変性疾患、心臓病、黄斑変性症、および自己免疫疾患からなる群から選択される老化関連疾患である。さらなる実施形態、病的状態は、肥満症、２型糖尿病、黄斑変性症、また自己免疫疾患からなる群から選択される老化関連疾患である。いくつかの例では、老化関連疾患は癌である。いくつかの例では、老化関連疾患は腎臓病である。いくつかの例では、老化関連疾患は肥満症である。いくつかの例では、老化関連疾患は２型糖尿病である。いくつかの例では、老化関連疾患は神経変性疾患である。いくつかの例では、老化関連疾患は心臓病である。いくつかの例では、老化関連疾患は黄斑変性症である。いくつかの例では、老化関連疾患は自己免疫疾患である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも１ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも２ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも３ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも４ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも５ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも６ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも７ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも８ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも９ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも１０ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも１１か月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも１２ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも１８ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも２４ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも３０ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも３６ヶ月である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも４年である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも５年である。いくつかの実施形態では、被験体が死ぬ前に病的状態に苦しむ時間の減少は、被験体への組成物の投与後少なくとも１０年である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、非ヒトまたはヒトの老化のバイオマーカーの進行速度を遅くするか、またはその変化を逆転させる。老化を測定するバイオマーカー戦略は、現在開発中であり、老化介入の効果を試験するために使用することができる。最も顕著なものは、ヒトの細胞（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｉｎｇ，  ８：１８４４−１８６５（２０１６），  ＰＭＩＤ  ２７６９０２６５を参照）、イヌ（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｉｎｇ  ９：１０５５−１０６８（２０１７），  ＰＭＩＤ  ２８３７３６０１を参照）、およびマウス（Ｐｅｔｋｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ  ２５：９５４−９６０（２０１７），  ＰＭＩＤ  ２８３８０３８３）の生物学的年齢を測定する可能性が高いエピジェネティック時計（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｌｏｃｋ）である。他のバイオマーカー戦略は、限定されないが、炎症性サイトカインレベル、特定の細胞集団中のｐ１６ＩＮＫ４Ａタンパク質レベル、テロメア長、ならびに特定の代謝産物レベルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＤＮＡメチル化のバイオマーカーを調整する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの例では、経口投与形態は徐放性剤形である。いくつかの例では、経口投与形態は動物用飼料に製剤化される。いくつかの例では、経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、組成物は、注入可能な投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む。いくつかの例では、注入可能な投与形態は徐放性剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。いくつかの実施形態では、組成物はヘアケア製品に製剤化される。いくつかの実施形態では、ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液に製剤化される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、組成物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。さらなる実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルを含む。いくつかの例では、組成物はシリマリンをさらに含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、組成物は特定の期間投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいはそうでなければ制御または制限するために、被験体の人生の時間全体を含む長期間にわたる慢性的処置期間にわたって投与される。処置期間内では、組成物は特定のタイムスケジュールで投与される。さらなる実施形態では、組成物は１日に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週一回投与される。さらなる実施形態では、組成物は月に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は月一回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１年毎に少なくとも３か月間投与される。いくつかの実施形態では、組成物は６ヶ月毎に１ヶ月投与される。
【０１８８】
＜老化細胞形成の阻害＞
一態様では、縮小する本開示は、本明細書に開示される活性薬剤またはその組成物を使用して老化細胞の形成を減少させる方法を提供する。「老化細胞」とは、一般に、典型的に複製する細胞型に由来すると考えられるが、細胞状態に変化を引き起こす老化または他の事象により、もはや複製することができない。老化細胞の核は、しばしば、老化関連ヘテロクロマチン形成および老化を強化するクロマチン変更を伴うＤＮＡセグメントによって特徴付けられる。それは代謝的に活発なままであり、一般的には細胞老化関連分泌現象（ＳＡＳＰ）を採用する。ＳＡＳＰは、炎症性サイトカイン、成長因子、およびプロテアーゼの組み合わせを含み得る。特定の理論に縛られることなく、老化細胞により分泌されるＳＡＳＰは、老化関連疾患の発症および進行の一因となる。
【０１８９】
一態様では、縮小する本開示は、本明細書に開示される活性薬剤またはその組成物を使用して老化細胞の形成を減少させる方法を提供する。いくつかの態様において、組成物は、以下のものからなる群から選択される２つ以上の活性薬剤を含む：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、およびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ベルベリン、α−ケトグルタル酸（ＡＫＧ）、およびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびレチン酸（ＲＡ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびパルミチン酸レチノール（ＲＰ）を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびビタミンＤ３を含む。ある態様において、組成物は、ＡＫＧおよびニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含む。いくつかの例では、組成物中のＡＫＧはＡＫＧの塩である。いくつかの例では、組成物中で提供されるＡＫＧは、ＡＫＧ（Ｃａ−ＡＫＧ）のカルシウム塩である。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物はα−ケトグルタル酸およびベルベリンを含む。さらに他の実施形態では、２つ以上の化合物は、ベルベリンおよびビタミンＡを含む。いくつかの態様では、本開示は、以下からなる群から選択される活性薬剤を含む組成物を提供する：α−ケトグルタル酸、ベルベリン、ビタミンＡ、およびビタミンＤ。ある態様において、化合物はＡＫＧである。いくつかの実施形態では、ＡＫＧは塩として提供される。いくつかの実施形態では、ＡＫＧはカルシウム塩（Ｃａ−ＡＫＧ）として提供される。
【０１９０】
一態様では、本開示は、老化刺激にさらす際の老化細胞の形成を減少させるために、被験体に有効量のＣａ−ＡＫＧを含む組成物を投与する工程を含む、老化刺激によって引き起こされる被験体の老化細胞の形成を減少させる方法を提供する。他の態様では、本開示は、老化刺激にさらす際の老化細胞の形成を減少させるために、被験体に有効量のＣａ−ＡＫＧから本質的になる組成物を投与する工程を含む、老化刺激によって引き起こされる被験体の老化細胞の形成を減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、一水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、半水和物カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。いくつかの実施形態では、カルシウムα−ケトグルタル酸は、無水カルシウムα−ケトグルタル酸であってもよい。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、一水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、半水和物Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも３５０ｍｇおよび２０００ｍｇ以下の投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約４５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約５５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１６００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１８００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約１９００ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約３５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約４５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約５５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約６５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約７５０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１１００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１２００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１３００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１４００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１５００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１６００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１７００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１８００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約１９００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの例では、無水Ｃａ−ＡＫＧは、少なくとも約２０００ｍｇの投与量で投与される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ＡＫＧを含む組成物の投与は、必要とする被験体の老化細胞の形成を減少させる。いくつかの実施形態では、ベルベリン、ＡＫＧ、およびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の老化細胞の形成を減少させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＡを含む組成物の投与は、必要とする被験体の老化細胞の形成を減少させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびビタミンＤを含む組成物の投与は、必要とする被験体の老化細胞の形成を減少させる。いくつかの実施形態では、ＡＫＧおよびＮＭＮを含む組成物の投与は、必要とする被験体の老化細胞の形成を減少させる。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、被験体に組成物を投与する前に、被験体から生体サンプルが集められる。いくつかの実施形態では、生体サンプルは、血液、血漿、唾液、尿、組織、および脳脊髄液からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、生体サンプルは対照生体サンプルと試験生体サンプルとに分割され、ここで、生体サンプルが分割された後に組成物が試験生体サンプルに適用される。いくつかの実施形態では、老化刺激は対照生体サンプルおよび試験生体サンプルに適用され、老化細胞の形成は、対照生体サンプルおよび試験生体サンプルにおいて測定される。いくつかの実施形態では、老化細胞の形成は、１つ以上の老化バイオマーカーの存在を測定することによって測定される。いくつかの実施形態では、老化バイオマーカーは、ＳＡＳＰの一部である分子である。いくつかの実施形態では、ＳＡＳＰの一部である分子としては、限定されないが、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＲＯα、ＧＲＯα、β、γ、ＩＧＦＢＰ−７、ＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＩＰ−１α、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−３、アンフィレギュリン、ＥＮＡ−７８、イオタキシン−３、ＧＣＰ−２、ＧＩＴＲ、ＨＧＦ、ＩＣＡＭ−１、ＩＧＦＢＰ−２、ＩＧＦＢＰ−４、ＩＧＦＢＰ−５、ＩＧＦＢＰ−６、ＩＬ−１３、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−４、ＭＩＦ、ＭＩＰ−３α、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＮＡＰ２、オンコスタチンＭ、オステオプロテゲリン、ＰＩＧＦ、ＲＡＮＴＥＳ、ｓｇｐ１３０、ＴＩＭＰ−２、ＴＲＡＩＬ−Ｒ３、Ａｃｒｐ３０、アンジオジェニン、Ａｘｌ、ｂＦＧＦ、ＢＬＣ、ＢＴＣ、ＣＴＡＣＫ、ＥＧＦ−Ｒ、Ｆａｓ、ＦＧＦ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＤＮＦ、ＨＣＣ−４、Ｉ−３０９、ＩＦＮ−γ、ＩＧＦＢＰ−１、ＩＧＦＢＰ−３、ＩＬ−１  Ｒ１、ＩＬ−１１、ＩＬ−１５、ＩＬ−２Ｒ−α、ＩＬ−６Ｒ、Ｉ−ＴＡＣ、レプチン、ＬＩＦ、ＭＭＰ−２、ＭＳＰ−ａ、ＰＡＩ−１、ＰＡＩ−２、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＳＣＦ、ＳＤＦ−１、ｓＴＮＦ  ＲＩ、ｓＴＮＦ  ＲＩＩ、トロンボポイエチン、ＴＩＭＰ−１、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ｕＰＡＲ、ＶＥＧＦ、ＭＣＰ−３、ＩＧＦ−１、ＴＧＦ−β３、ＭＩＰ−１−δ、ＩＬ−４、ＦＧＦ−７、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＩＬ−１６、ＢＭＰ−４、ＭＤＣ、ＭＣＰ−４、ＩＬ−１０、ＴＩＭＰ−１、Ｆｉｔ−３リガンド、ＩＣＡＭ−１、Ａｘｌ、ＣＮＴＦ、ＩＮＦ−γ、ＥＧＦ、ＢＭＰ−６が挙げられる。いくつかの実施形態では、老化バイオマーカーは、老衰関連β−ガラクトシダーゼ、ｍｍｐ−３、ＩＬ−６、ｐ２１、ｐ１６、およびｐ５３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、老化バイオマーカーは老化関連β−ガラクトシダーゼである。いくつかの実施形態では、老化細胞の形成は、老化関連ヘテロクロマチン形成（ＳＡＨＦ）または老化を強化するクロマチン変更を伴うＤＮＡセグメント（ＤＮＡ−ＳＣＡＲＳ）で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、試験生体サンプルは、対照生体サンプルと比較して老化バイオマーカーが減少しており、これは、試験生体サンプルにおける老化細胞の形成の減少を示す。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、老化刺激は、化学療法による処置、放射線照射、酸化ストレス、および老化からなる群から選択される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物はイヌである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は家畜である。いくつかの実施形態では、家畜は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、家禽、およびウマからなる群から選択される。
【０２００】
いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与形態で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、経口投与形態は、錠剤、粉体、懸濁液、血清、エマルジョン、カプセル剤、顆粒、丸剤、ゲル、溶液、またはシロップを含む。いくつかの実施形態では、経口投与形態は徐放性剤形である。いくつかの実施形態では、経口投与形態は動物用飼料に製剤化される。いくつかの実施携帯では、経口投与形態はゲルである。いくつかの実施形態では、組成物は、注入可能な投与形態に製剤化される。いくつかの実施形態では、注入可能な投与形態は、液体、懸濁液、または溶液を含む。いくつかの実施形態では、注入可能な投与形態は徐放性剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与形態で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、局所投与形態は、クリーム、泡、ゲル、ローション、軟膏、または血清である。いくつかの実施形態では、組成物は、ヘアケア製品で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ヘアケア製品は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、接着防止剤、結合剤、コーティング、染料、崩壊剤、香味料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、またはビヒクルを含む。いくつかの実施形態では、組成物はシリマリンをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回被検体に投与される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、組成物は特定の期間にわたって被検体に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいはそうでなければ制御または制限するために、被験体の人生の時間全体を含む長期間にわたる慢性的処置期間にわたって被検体に投与される。処置期間内では、組成物は特定のタイムスケジュールで被検体に投与される。さらなる実施形態では、組成物は１日に１、２、３、または４回被検体に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回被検体に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日２回被検体に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は朝と夜に被検体に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週に１、２、３、または４回被検体に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は週一回被検体に投与される。さらなる実施形態では、組成物は月に１、２、３、または４回被検体に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は月一回被検体に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１年毎に少なくとも３か月間被検体に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は６ヶ月毎に１ヶ月被検体に投与される。
【０２０２】
＜投与経路＞
本明細書に開示される組成物は、様々な経路で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与のために製剤化される。他の実施形態では、医薬組成物は注射のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は局所投与のために製剤化される。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は経口剤形である。本発明にかかる２つ以上の化合物は、それらを、例えば薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせることによって製剤化される。様々な実施形態において、本発明にかかる化合物は、ほんの一例として、錠剤、粉体、顆粒、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、液体、血清、ゲル、溶液、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エマルジョンなどを含む、製剤化された経口剤形である。
【０２０４】
＜経口投与形態＞
ある実施形態では、経口使用のための活性薬剤を含む医薬調製物は、本明細書に記載される化合物の１つ以上と１つ以上の固体の賦形剤を混合すること、随意に、結果として生じる混合物を粉砕すること、および錠剤、丸剤、またはドラジェコアを得るために、必要に応じて、適切な補助物を加えた後に、顆粒の混合物を処理することにより得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトーゼ、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース製剤；あるいは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰかポビドン）、あるいはリン酸カルシウムなどの他のものである。具体的な実施形態において、崩壊剤は任意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどのその塩を含む。
【０２０５】
一実施形態では、ドラジェコア、丸剤、および錠剤などの投与形態は、１つ以上の適切なコーティングが提供される。具体的な実施形態において、濃縮した糖液は、剤形をコーティングするために用いられる。砂糖水は、ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶剤、あるいは溶媒混合液などの付加的な構成要素を任意に含む。染料および／または色素は同様に、同定目的のためにコーティングに任意に加えられる。さらに、染料および／または色素は、活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴づけるために随意に利用される。
【０２０６】
ある実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の活性薬剤は、他の固形経口剤形で製剤化される。経口剤形は、ゼラチン製の押し出しカプセル剤と、ゼラチン製の密封された軟カプセル剤、および、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。特定の実施形態では、押し込み型のカプセル剤は１つ以上の充填材を混合して有効成分を含んでいる。充填剤は、ほんの一例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および、随意に安定剤を含んでいる。他の実施形態では、ソフトカプセル剤は適切な液体に溶かされるか懸濁される１つ以上の活性化合物を含んでいる。適切な液体は、ほんの一例ではあるが、１以上の脂肪油、流動パラフィン、または、液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤が任意に加えられる。
【０２０７】
他の実施形態では、本明細書に記載される活性薬剤は経口液体剤形に製剤化される。経口使用のための例示的な液体製剤は、適切なビヒクル中に１つ以上の有効成分を含む、溶液、エマルジョン、血清、溶液、シロップ剤、または懸濁液を含む。シロップ剤は、活性薬剤が薬学的に許容可能なビヒクル中で可溶化する高濃度の砂糖または他の甘味剤を含む澄んだ粘着性の経口液体である。懸濁液は、薬学的に許容可能なビヒクル中で懸濁された活性薬剤の細粒からなり、その粒子は難溶性である。経口エマルジョンは、乳化剤の助けを借りて、別の不混和性のビヒクルの連続相において液滴として分散した活性薬剤の液体形態を含む（例えば、炭水化物、ゼラチン、高分子量アルコール、湿潤剤、コロイドクレーなど）。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、活性薬剤は、ゲルなどの半固形経口剤形に製剤化される。ゲルまたはゼリーのような製剤は、他の経口剤形を消費するのに問題を有する初老の患者または嚥下困難の患者への特定の関連性を有する。ゲルは、水への活性薬剤の添加、低い臨界濃度（例えば、０．５−２．５％）のゲル化剤の添加、加熱、および冷却によって形成することができる。適切なゲル化剤の例は、寒天、ゼラチン、カラギーナン、カゼインナトリウム、グリセロゼラチン、絹フィブロイン、ジェランガム、ケルコゲル（ｋｅｌｃｏｇｅｌ）、キシログルカン、ゲラン、およびペクチンを含む。
【０２０９】
＜動物用飼料＞
ある実施形態では、活性薬剤は、非ヒト動物に適切な栄養も提供する任意の適切なペット食品製剤を含み得る食事中に含まれる。例えば、本発明において使用される典型的なイヌの食餌は、約１８−４０％の粗タンパク質、約４−３０％の脂肪、および合計約４−２０％の食物繊維を含む。しかしながら、これらの栄養素あるいは他の栄養素の特定の比率または割合は必要とされない。基本成分からの動物用飼料の詳細な調製の例は、他のところでみられる（例えば、ＵＳ４，０４５，５８５、ＵＳ２０１００３０３９６８、およびＵＳ３，８７５，３０４）。
【０２１０】
＜変更された放出＞
本明細書に記載される活性薬剤のいずれかを含む医薬組成物は、持続放出放（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）または制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）とも呼ばれる、徐放性放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）あるいは遅延放出（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）のために製剤化され得る。そのような組成物は、一般的に、周知の技術を用いて調製され、および、例えば、経口、直腸、皮内、または皮下埋め込みによって、所望の標的部位への注入によって投与される。徐放性の製剤は、担体マトリックスで分散される化合物および／または律速膜（ｒａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）によって囲まれるリザーバ内に含まれる化合物を含むことができる。そのような製剤内で使用する賦形剤は、生物学的適合性であり、および生物分解性であってもよい；好ましくは、その製剤は、比較的一定レベルの有効成分の放出を提供する。徐放性製剤内に含まれる薬剤の量は、注入部位、放出の速度および予想される持続時間、ならびに処置または予防される疾病、疾患、または障害の性質に依存する。
【０２１１】
＜注入可能＞
さらに他の実施形態では、本明細書に記載される活性薬剤は、ボーラス注入または持続注入に適切な製剤を含むペアレンタルインジェクション（ｐａｒｅｎｔａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）のために製剤化される。具体的な実施形態において、注入用製剤は、単位剤形で（例えば、アンプルで）、または、複数回用量容器で提供される。保存剤は任意に注入製剤に加えられる。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中の無菌の懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして非経口注入に適した形態で製剤される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、および／または、分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を任意に含む。特定の実施形態において、医薬製剤は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含んでいる。さらなる実施形態では、活性薬剤の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製される。本明細書に記載される医薬組成物で使用される適切な脂肪親和性の強い溶剤あるいはビヒクルは、ほんの一例として、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはリポソームなどの合成の脂肪酸エステルを含んでいる。ある特定の実施形態において、水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含む。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態である。
【０２１２】
＜局所的＞
さらに別の実施形態では、活性薬剤は局所的に投与される。本明細書に記載される化合物は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、フォーム、血清、ペースト、薬用スティック、鎮静薬、クリーム剤、または軟膏などの、様々な局所投与可能な化合物に製剤化される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、および、保存剤を任意に含む。
【０２１３】
薬剤を含む医薬組成物は、局所投与のためのエマルジョンとして製剤化することができる。エマルジョンは、第２の液体の本体中に分配された１つの液体を含んでいる。エマルジョンは、水中油型エマルションまたは油中水型エマルションであってもよい。油相と水相のどちらか、あるいは両方は、１つ以上の界面活性剤、乳化剤、乳化安定剤、緩衝液、および他の賦形剤を含むこともある。油相は他の油状の薬学的に承認された賦形剤を含むことがある。適切な表面活性剤は、限定されないが、アニオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、および両性界面活性剤を含む。局所投与の組成物は、少なくとも１つの適切な懸濁剤、抗酸化剤、キレート剤、皮膚軟化剤、または保水剤も含み得る。
【０２１４】
ある実施形態では、活性薬剤を含む医薬組成物は、包帯または経皮パッチ使用して、あるいは粉体／タルクまたは他の固体、液体、噴霧剤、エアロゾル、軟膏、フォーム、クリーム、ゲル、あるいはペーストとして局所投与のために製剤化される。これは、好ましくは、局所的に投与されるか、または処置される領域に隣接した皮膚またはその領域内に直接注入される（例えば、皮内にあるいは皮下に）制御放出製剤または徐放性製剤の形態である。活性組成物はさらに、イオン導入によって伝達されてもよい。防腐剤は、菌類および他の微生物の増殖を防ぐために使用することができる。適切な防腐剤は、限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、チメロサール、およびこれらの組み合わせを含む。
【０２１５】
＜ヘアケア製品＞
いくつかの実施形態では、本発明にかかる活性薬剤はヘアケア製品に製剤化される。いくつかの実施形態では、ヘアケア製品に含まれる活性薬剤はα−ケトグルタル酸塩を含む。２つ以上の化合物を投与するのに有用なヘアケア製品の例は、シャンプー、コンディショナー、ヘアスプレー、または保湿液を含む。いくつかの実施形態では、α−ケトグルタル酸はシャンプーに製剤化される。シャンプーは、毛幹および頭皮から表面グリース、汚れ、および皮膚の異物を特異的に除去するために選択される表面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）および他の添加剤を含む。例示的な液体シャンプー製剤は、４０％のラウリル硫酸ナトリウム、２−４％の塩化ナトリウム（所望の粘度に調節された）、有効量の２つ以上の化合物、防腐剤、および随意の芳香または染料を含む水溶液である。コンディショナーまたは保湿液は、水の存在下において、毛髪に付着する調製物質あるいは保湿物質を含む製剤である。コンディショナーでの使用に適した調製物質あるいは保湿物質は、四級化された表面活性剤、カチオン性ポリマー、シリコーン化合物（例えば、ポリジメチルシロキサン、シクロメチコン）、皮膚軟化剤、および保水剤を含む。例示的なヘアスプレーは、低濃度の保水剤（例えば、グリセロール）、コンディショナー、およびヘアスタイリングポリマー（例えば、ＰＶＰ  Ｋ−３０）とともに、希釈液としてのほぼ５０：５０の緩衝水とエタノールとの混合物を含む。
【０２１６】
＜投与プロトコルおよびスケジュール＞
いくつかの実施形態では、活性薬剤の１つ以上が個別に投与される。いくつかの実施形態では、別々に投与された活性薬剤は、別々の投与ユニット（例えば、丸剤、ドラジェ、錠剤）で投与される。いくつかの実施形態では、別々に投与された活性薬剤は、別々の投与経路によって投与される。ある実施形態では、活性薬剤の２つ以上が別々に投与される。ある実施形態では、活性薬剤の３つが別々に投与される。ある実施形態では、別々に投与される活性薬剤は同時に投与されない。
【０２１７】
ある実施形態では、同時に投与されない活性薬剤は、定義されたウィンドウ内で投与される。特定の実施形態では、定義されたウィンドウは４８、３６、２４、１２、あるいは６時間である。いくつかの実施形態では、活性薬剤の１つ以上、２つ以上、または３つが、定義されたウィンドウ内で投与される。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、処置に使用される活性薬剤またはその組成物は、特定の処置期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、活性薬剤またはその組成物は、慢性的処置期間、すなわち、例えば、患者の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいはそうでなければ制御または制限するために、患者の人生の時間全体を含む長期間にわたって投与される。処置期間内に、処置に使用される活性薬剤またはその組成物は、特定のタイムスケジュールで投与される。さらなる実施形態では、活性薬剤またはその組成物は、１日１、２、３、あるいは４回投与される。いくつかの実施形態では、活性薬剤またはその組成物は朝と夜に投与される。いくつかの実施形態では、活性薬剤またはその組成物は週に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、活性薬剤またはその組成物は月に１、２、３、または４回投与される。いくつかの実施形態では、活性薬剤または組成物は、１年で少なくとも３ヶ月摂取される。いくつかの実施形態では、活性薬剤あるいは組成物は、６ヶ月毎に１ヶ月摂取される。
【実施例】
【０２１９】
＜実施例１＞ＧＲＡＳ化合物は、線虫寿命アッセイにおける寿命の延長についてスクリーニングする。
【０２２０】
線虫株および増殖
【０２２１】
株を標準実験室条件下で溶媒した。この研究のために使用された株は、Ｎ２、ＣＦ１０３８  ［ｄａｆ−１６（ｍｕ８６）Ｉ］、ＴＪ１０５２  ［ａｇｅ−ｌ  （ｈｘ５４６）ＩＩ］、ＰＳ３５５１  ［ｈｓｆ−ｌ（ｓｙ４４ｌ）Ｉ］、およびＴＪ３５６  ［ｚｉｓ３５６  ＩＶ  ［ｄａｆ−１６：：ｄａｆ−１６−ｇｆｐ；ｐＲＦ４  （ｒｏｌ−６（ｓｕｌ００６））］を含む。野生型のＮ２およびａｇｅ−１株は、陰性対照および陽性対照としてそれぞれ機能し、ｄａｆ−１６／ｈｓｆ−１株を寿命延長化合物の経路関与を調べるためにエピスタシス実験で使用した。進行に影響を与えずに化合物の活性へのｍＴＯＲの関与を調べるために、ＴＯＲ関連遺伝子を用いたＲＮＡｉ処理を使用した（例えば、Ｓｏｂｉｄａ−Ｓｔｕｂｂｓ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  ＴＯＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ  ｂｙ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ＳＫＮ−１／Ｎｒｆ  ａｎｄ  ＤＡＦ−１６／ＦｏｘＯ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．  １５，  ７１３−７２４  （２０１２）を参照）。
【０２２２】
経路の関与を評価するエピスタシス実験
【０２２３】
エピスタシス実験の場合、ＲＮＡｉ処理／突然変異の線虫株を化合物およびビヒクルで処置し、所与の表現型対する効果の規模を観察して（寿命、受精能、疾患関連タンパク質マーカー）、遺伝的介入と組み合わせた相加効果より小さく、相加効果と同等、または相加効果より大きな相加効果を特定した。
【０２２４】
アッセイ
【０２２５】
寿命アッセイを上述のように本質的に行った（ＭｃＣｏｌｌ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｌｉｔｈｉｕｍ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｌａｙｅｄ  ａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８３，  ３５０−３５７  （２００８））。
【０２２６】
簡潔に、線虫増殖培地（ＮＧＭ）プレートを無菌条件下で調製した。この試験で使用される化合物の各々の１００μＬの濃縮ストックを、前もって作成されたＮＧＭの小プレート（３ｍＬの体積）上に加え、直ちにそのプレートの表面に広げた。本文で引用される最終濃度は、３ｍｌのプレート全体にわたって化合物が均一に分布されていると仮定する。その後、プレートを室温で３０分間ラミナーフローフードに置き、次に、６０μＬの大腸菌ＯＰ５０の濃縮懸濁液をスポットして、各プレートの中央に円型の菌叢を形成した。２０°Ｃで成長する３０匹の後期Ｌ４の幼虫を、指定された化合物の存在下または不在下でフルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ、７５μＭ、線虫の加齢を同期させるため）を有する新しいＮＧＭプレートに移し、２０°Ｃでインキュベートした。成体期の１日目は生存曲線での３日目である。
【０２２７】
動物を、生存している、死亡している、または失われたとして１日おきに点数化した。接触誘発運動（ｔｏｕｃｈ−ｐｒｏｖｏｋｅｄ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）を表示しなかった動物を、死亡として点数化した。プレート壁への付着、卵の内部孵化（「袋詰め（ｂａｇｇｉｎｇ）」）、または生殖腺の放出（ｇｏｎａｄａｌ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）などの老化以外の原因により死亡した動物は、失われた虫として打ち切られた。動物を３−６日毎に新しいプレートに移した。特に明記されない限り、すべての寿命実験が２０°Ｃで行われた。生存曲線をプロットし、プリズム４ソフトウェアを使用して統計的分析（ログランク検定）を行った。
【０２２８】
線虫の人口統計分析
【０２２９】
初期の死亡率および年齢とモデルフィッティングによる増加率を、ＷｉｎＭｏｄｅｓｔまたはプログラムのＲポート、Ｒｍｏｄｅｓｔを使用して推定した。Ｇｏｍｐｅｒｔｚ死亡率曲線であるｌｎ（ｕｘ）＝ｌｎ（ａ）＋ｂｘ（式中、ｕｘが年齢特異的な危険を規定する）は、切片（ａ）または勾配（ｂ）の変数を抑制する効果を調べるために使用される対数尤度比と適合した。
【０２３０】
遺伝子発現のＲＮＡ干渉ノックダウン
【０２３１】
前述のように、特定の遺伝子を不活性化する二本鎖ＲＮＡを発現するＲＮＡｉバクテリア菌株を培養して利用した（Ｔｉｍｍｏｎｓ，  Ｌ．，  Ｃｏｕｒｔ，  Ｄ．  Ｌ．  ＆  Ｆｉｒｅ，  Ａ．  Ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂａｃｔｅｒｉａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｄｓＲＮＡｓ  ｃａｎ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ．  Ｇｅｎｅ  ２６３，  １０３−１１２  （２００１））。簡潔に言えば、Ｎ２培養液の同調細胞集団から単離された卵を新しいＲＮＡｉプレートに置き、１５°Ｃで成長させ；３日後に、Ｌ４脱皮動物を、化合物の存在下または不在下で同じバクテリアを播種した新しいプレートに移し、２５°Ｃに切り替えた。上記のように、４８時間の処理後に培養液を、麻痺を求めるために点数化した。すべての場合において、１ｍＭのイソプロピル−ベータ−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を二本鎖のＲＮＡの誘導のために使用した。すべての場合において、クローンの同一性は配列決定によって確認された。
【０２３２】
免疫染色することおよび顕微鏡検査
【０２３３】
蛍光顕微鏡検査の場合、ＧＦＰ標識線虫株を、１％のアガロースパッド上に載せられた１ｍＭのレバミソールで麻痺させ、オリンパスＢＸ５１（６０ｘ対物レンズ）およびＨＣｉｍａｇｅソフトウェア（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を使用して画像化した。免疫蛍光検査の場合、Ｎ２野生型または突然変異虫を、選択された寿命延長化合物を用いて、または用いずに、２５°Ｃで２４−３６時間処置した。この期間の後に虫を収集し、すすぎ、４％のパラホルムアルデヒド中に夜通し固定した。固定後、虫を、１ｍｌの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ  ７．５で２回すすぎ、その後、２４時間透過処理して、３７°Ｃでβ−メルカプトエタノールにさらし、続いて、コラゲナーゼ処置（３７°Ｃで、１−１．５で２ｍｇ／ｍｌ）を行い、キューティクルを消化した。その後、メーカーの標準条件に従って、サンプルを商業的に取得した一次モノクローナル抗体で処置し、およびメーカーの条件に従って、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６３３ヤギ抗マウス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）二次抗体を処置した。Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＭＫ  ＩＩ（Ｎｏｖａｔｏ，  Ｃａｌｉｆ．）を使用して画像を処理し、定量化した。
【０２３４】
＜実施例２＞フレイルマウスモデルでのＧＲＡＳの化合物試験
動物
【０２３５】
両方の性別のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを承認された動物設備において、かごに入れられた集団中で年を取らせた。マウスを１２時間の明暗周期で維持し、食物および水を自由に摂取させた。一般的に、介入の開始は１２ヶ月齢のマウスで起こり、マウスの寿命にわたって維持される。しかし、短期的または定期的な介入の戦略も試験される場合がある。
【０２３６】
介入および評価
【０２３７】
マウスは、処置または対照群のいずれかにランダムに割り当てられ、食物中の活性薬剤あるいはプラセボ（対照）の組成物を十分な処置期間投与し、フレイル特性への効果を観察した。
【０２３８】
マウスは、前述の３１項目の臨床のフレイル指数で周期的に評価される。これは、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊｏｕｒｎａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ：  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，  ６９：６２１−６３２；  ２０１４）によって、最初に報告された。これは、長期的試験に理想的な非侵襲性のスコアリングを含み、かつヒトフレイルの発症によく一致する、マウスフレイルの有用なメトリックとして最近の試験で使用されている（Ｒｏｃｋｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  ７，  ４３０６８，  ２０１７）。
【０２３９】
【表２】
2020517689.tif 000013
【０２４０】
動物フレイルの評価のための３１ポイントのメトリックが以下の表に含まれている：
【０２４１】
【表３】
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【０２４２】
示されるすべての個々のフレイルメトリックについて、同様の戦略がフレイルスコアを評価するために使用された。二重盲検法を使用して、記録係に、０（健康的）、．５（中程度に不健康）、および１（不健康）のいずれかで、各動物の相対的なスコアを評価するように依頼した。合計フレイルについては、３１のメトリックをすべて足して３１で割る。コホート２については、単に正規化のない３１のメトリックすべての合計として、合計のフレイルスコアが報告される。
【０２４３】
スコアリングをすべて一貫させるため、各記録係に、同じ動物を評価するように定期的に依頼し、スコアのいかなる差も、調整され（ｍｅｄｉａｔｅ）、解決される（ｒｅｓｏｌｖｅ）。
【０２４４】
毛色喪失および白髪の出現は交換可能に使用される。
【０２４５】
脱毛症または脱毛は交換可能に使用される。
【０２４６】
円背は、悪化した外向きの弯曲（低い頚部／胸脊柱）の程度であり、骨密度の減少または筋力低下の増大のいずれかを反映することができる。
【０２４７】
振戦は、静止時または運動時の不髄意の振盪の程度である。皮膚炎は、老化したＣ５７／Ｂｌ６マウスで日常的に発生する。
【０２４８】
身体状態のスコアは、動物の健康状態を評価するための視覚的なスコアリングおよび／または動悸を含む。フレイルの徴候は、より高いフレイルスコアを結果的にもたらす。
【０２４９】
立毛は不本意な毛の逆立ちとして定義され、「鳥肌」と類似するものと考えられ得る。これは年齢とともに増加し、寒さによって引き起こされることもあり、これは、マウスが体温を維持することができないことを反映する。
【０２５０】
＜実施例３＞細胞老化アッセイ
細胞老化に対するＣａ−ＡＫＧの効果を測定するために、ＡＫＧでの前処置後あるいはＣａ−ＡＫＧでの処置前（後）に、培養液中のＩＭＲ−９０繊維芽細胞をγ線照射に暴露した。細胞老化をβ−ガラクトシダーゼ蛍光によって測定した。Ｃａ−ＡＫＧの前処置は照射誘発老化から細胞を保護し、Ｃａ−ＡＫＧが寿命の延長とフレイルの減少を媒介するかもしれないメカニズムの１つは、細胞老化の予防によることを示唆する。
【０２５１】
＜実施例４＞フレイルマウスモデルでのＣａ−ＡＫＧ試験
動物
【０２５２】
両方の性別のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを承認された動物設備において、かごに入れられた集団中で年を取らせた。マウスを１２時間の明暗周期で維持し、食物および水を自由に摂取させた。一般的に、介入の開始は１２ヶ月齢のマウスで起こり、マウスの寿命にわたって維持される。しかし、短期的または定期的な介入の戦略も試験される場合がある。
【０２５３】
介入および評価
【０２５４】
マウスは、処置または対照群のいずれかにランダムに割り当てられ、食物中にＣａ−ＡＫＧあるいはプラセボ（対照）を含む組成物を十分な処置期間投与し、フレイル特性への効果を観察した。
【０２５５】
マウスは、前述の３１項目の臨床のフレイル指数で周期的に評価される。
【０２５６】
＜実施例５＞ヒトのフレイルを改善するためのＣａ−ＡＫＧ栄養補助食品の試験
患者の選定
【０２５７】
上述のように、本明細書の末期の徴候または精神疾患を有しない４０歳以上の上記の成人個体のランダムな集団は、７０項目のＣＳＨＡフレイル指数（Ｔｈｅｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｇｅ  Ａｇｅｉｎｇ  ４２：  ６１４−６１９  （２０１３））を使用した分析を受ける。サブセットは、老化のバイオマーカーおよび老化関連慢性疾患の生理学的マーカーについても評価される。
【０２５８】
その後、プレフレイルであることを示唆するスコアを有する個体は二次測定のために評価され、制御不能な真性糖尿病、認知障害、栄養失調を有するか、あるいは定期的にα−ケトグルタル酸サプリメントを摂取する個体は除外される。
【０２５９】
その後、二次評価によって除外されない個体を、ブロックランダム化および性別による層化を使用して、２つの群（Ｃａ−ＡＫＧの組成物を受け取る実験群およびプラセボを受け取る対照群）へとランダム化する。番号を被験体に割り当て、試験に関与しない研究チームのメンバーによって番号のランダム化された選定が行なわれる。被験体は、確立したスケジュールに従って、Ｃａ−ＡＫＧまたはプラセボを摂取するように指示される。
【０２６０】
データ収集
【０２６１】
選定された個体は試験の開始時にベースライン評価を受け、それは、詳細な社会人口統計学的データ、病歴、フレイルス状態の評価、物理的機能の評価、認知機能の評価、栄養状態の評価、および血液サンプリングによる選択されたフレイルバイオマーカーの評価を含む。
【０２６２】
二次評価は試験の中間点で行なわれ、フレイル状態の評価、物理的機能の評価、認知機能の評価、および栄養状態の評価を含む。
【０２６３】
三次評価は試験の終了時に行われ、ベースライン時と同じ評価を含む。評価はすべて、処置群または対照群への患者の割り当てを知らない医療従事者によって行われる。
【０２６４】
試験の終了時に、適切な統計的手法（例えば、連続変数に関してはマンホイットニー検定を、カテゴリー変数に関してはカイ二乗検定を利用）が、２つの群間の特徴的な差異を判断するために適用される。フレイル指数およびフレイルバイオマーカーの差異を評価して、プレフレイルのヒトへのＣａ−ＡＫＧの投与の効果を判定する。
【０２６５】
＜実施例６＞Ｃａ−ＡＫＧ栄養補助食品の試験
試験は非盲検の安全試験である。ボランティアは、錠剤形態のＣａ−ＡＫＧを含む組成物を９ヶ月間にわたって摂取する。ボランティアは３つのコホートに分割される。ボランティアは、例えば、質問表に対する応答によって、および包括的な代謝プロファイル、全血球計算、および脂質パネルなどの研究所パネル、血圧、心拍数、心拍出量、幹細胞、細胞老化、ＩＧＦ１、ならびに炎症ＣＲＰの公衆衛生の変化についてモニタリングされる。
研究タイプ：
安全性試験
研究設計：
期間：
９ヶ月の割り付け：
ランダム化されたマスキング：
二重（関係する研究者）
主目的：安全性評価
【０２６６】
【表４】
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本明細書に記載される組成物の単回および複数回の投与の安全性および耐容性は、有害事象（ＡＥ）、身体診察（ＰＥ）、バイタルサイン（ＶＳ）、研究室安全性試験、尿検査および１２誘導心電図（ＥＣＧ）によって測定され得る。
副次的評価項目：
・本明細書に記載される組成物の単回および複数回の投与の薬物動態は、最大の観察された濃度（Ｃｍａｘ）によって測定され得る。時間枠：３０日
・本明細書に記載される組成物の単回および複数回の投与の薬物動態は、曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定され得る。時間枠：３０日
・本明細書に記載される組成物の単回および複数回の投与の薬物動態は、半減期（ｔ１／２）によって測定され得る。時間枠：３０日
・本明細書に記載される組成物の単回および複数回の投与の薬物動態は、分布容積（Ｖｄ）によって測定され得る。時間枠：３０日
・本明細書に記載される組成物の単回および複数回の投与の薬物動態は、消失速度定数（Ｋｅｌ）によって測定され得る。時間枠：３０日
・本明細書に記載される組成物の単回および複数回の投与の薬物動態は、蓄積比によって測定され得る。時間枠：３０日
包含基準：
・男性４５−６０歳
・女性４５−６０歳
除外基準：
・出産適齢期の女性
・妊娠している女性
・授乳中の女性
・糖尿病
・心臓病
・癌
・病的肥満
例示的な質問表：
・今日の調子は？
・健康状態に変化はあるか？
・便に変化はあるか？
・毛髪に変化はあるか？
・毛髪の色に変化（毛髪の暗くなるなど）はあるか？
・短期想起の改善など、記憶において改善はあるか？
・バランスの改善はあるか？
・視力の改善はあるか？
・スタミナまたは幸福感の改善はあるか？
【０２６７】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されてきたが、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者には思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2020517689.tif 000022
【図８】
2020517689.tif 000023
【図９】
2020517689.tif 000024
【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際調査報告】
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