(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物：2020517677.tif 000055又はその薬学的に許容され得る塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で先に定義された意味のいずれかを有する）；それらの調製方法；それらを含む医薬組成物；及びＫＩＴ媒介疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
2020517677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020517677.tif 000054
又はその薬学的に許容され得る塩（式中：
Ｒ１は、水素及びフルオロから選択され；
Ｒ２は、フルオロ及びＣ１〜２アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素及びメトキシから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルコキシ及びＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素又はメチルである）から選択される基で場合により置換されたＣ１〜３アルキル；又は１個の酸素原子を含む４〜６員ヘテロシクリル環である）。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ２がフルオロである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキサニル、２−ジメチルアミノエチル及び２−メトキシエチルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ４が２−メトキシエチルである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
前記化合物が以下：
Ｎ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−｛［５−エトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−｛［５−エトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−エトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛４−［（５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
（Ｒ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
（Ｓ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（プロパン−２−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−［４−（｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）フェニル］−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−｛４−［（７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−｛４−［（５，７−ジエトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
Ｎ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
前記化合物がＮ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
前記化合物が遊離塩基形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ａに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｃに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｅに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｇに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｉに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
癌の処置に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
癌の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２０】
治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を温血動物に投与することを含む、癌の処置を、そのような処置を必要とする前記温血動物において行うための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は一般に、Ｃ５−アニリノキナゾリン化合物及びその薬学的に許容され得る塩に関する。これらの化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、野生型ＫＩＴ並びに一次及び二次ＫＩＴ突然変異を含むＫＩＴを選択的に調節し、従って、本明細書はまた、癌を含むＫＩＴ媒介疾患を処置又は予防するためのこのような化合物及びその塩の使用に関する。本明細書は更に、Ｃ５−アニリノキナゾリン化合物及びその薬学的に許容され得る塩の結晶形態；このような化合物及び塩を含む医薬組成物；このような化合物及び塩を含むキット；このような化合物及び塩の製造方法；並びにこのような化合物及び塩を使用する、癌を含むＫＩＴ媒介疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、増幅、突然変異若しくは融合事象のような遺伝的異常に起因して、又は過剰発現を介して、癌における発癌性ドライバーであり得る（Ｍ．Ａ．Ｌｅｍｍｏｎ、Ｋ．Ｍ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、Ｃｅｌｌ  １３０、２１３（２００７））。ＲＴＫにおける殆どの異常は、レセプターのリガンド非依存性活性化、及び細胞成長及び増殖を促進する下流シグナル伝達の活性化、並びに生存の増加を生じる。ＫＩＴ、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）α及びβ、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）並びにＦｍｓ様チロシンキナーゼ３受容体（ＦＬＴ３）を含むクラスＩＩＩ  ＲＴＫは、様々なヒト癌に関与している（Ｋ．Ｖｅｒｓｔｒａｅｔｅ、Ｓ．Ｎ．Ｓａｖｖｉｄｅｓ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２、７５３（２０１２））。
【０００３】
ＫＩＴをコードする遺伝子はＣｈｒ  ４上に位置し、２１個のエクソンを含む（Ｊ．Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎ、Ｌ．Ｒｏｎｎｓｔｒａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．９２、１６１９（２０１２））。ＫＩＴタンパク質の９７６アミノ酸は、重要なドメイン：細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近傍ドメイン（ＪＭ）、及び中央のキナーゼ挿入物（ＫＩＤ）によって分離されたキナーゼドメインに分けられる。成熟タンパク質はＮグリコシル化後約１４５ＫＤａであり、細胞表面で発現される。幹細胞因子（ＳＣＦ）結合に続いて、二量体化はＪＭドメイン（Ｙ５４７、Ｙ５５３、Ｙ５６８及びＹ５７０）中の固有キナーゼ活性リン酸化チロシン残基を増加させ、続いてＫＩＤ（Ｙ７０３、Ｙ７２１、Ｙ７２９／７３０）中でリン酸化し、最後に活性化ループ（Ｙ８２３）を増加させる（Ｊ．Ｐ．ＤｉＮｉｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４７、６０１（２０１０））。ＫＩＴ上のいくつかのリン酸化部位は、活性化シグナルを伝播するアダプター及び下流エフェクターのための重要なドッキング部位である。ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ及びＭＡＰＫは、ＫＩＴの下流で活性化される重要なシグナル伝達経路である。ＫＩＴシグナル伝達の調節には、受容体の内在化及びその後の分解、Ｓｅｒ  ７４１及び７４６のリン酸化、並びにＳＨＰ１等のホスファターゼによるチロシン残基の脱リン酸化が含まれる。
【０００４】
ＫＩＴ駆動シグナル伝達は、Ｃａｊａｌの間質細胞（ＩＣＣ）、メラニン細胞、肥満細胞、生殖細胞及びいくつかの造血幹細胞を含む特定の細胞型において重要な役割を果たす（Ｊ．Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎ、Ｌ．Ｒｏｎｎｓｔｒａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．９２、１６１９（２０１２））。ＫＩＴの異常は、これらの細胞型に由来する悪性腫瘍において観察される。例えば、ＫＩＴ突然変異は、胃腸間質腫瘍（ＩＣＣに由来する）、肥満細胞症及び黒色腫において報告されている。
【０００５】
癌におけるＫＩＴの突然変異は、ＪＭ及びキナーゼドメインにおいて観察されるホットスポット突然変異を有する複数のエクソンに影響を及ぼす（Ｊ．Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎ、Ｌ．Ｒｏｎｎｓｔｒａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．９２、１６１９（２０１２））。ＪＭドメインにおける突然変異は、ＪＭドメインとキナーゼドメインとの自己阻害相互作用を除去すると考えられる（Ｊ．Ｐ．ＤｉＮｉｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４７、６０１（２０１０））。より低い頻度の突然変異がエクソン９（細胞外Ｉｇドメイン５）及び１３（ＡＴＰ結合ポケット及びゲートキーパー）に存在する。ＪＭドメインにおける突然変異はＧＩＳＴにおいて観察されるが、キナーゼドメイン、特にＡループに影響を及ぼす突然変異は肥満細胞症においてしばしば観察される。同様に、ＧＩＳＴにおけるＰＤＧＦＲ突然変異は、ＪＭドメイン及びキナーゼドメインの両方に影響を及ぼす（Ｃ．Ｂａｈｌａｗａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｓｉｇｎａｌ．１３、２１（２０１５））。
【０００６】
胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）は、胃腸管に最もよくみられる間葉性腫瘍である（Ｃ．Ｍ．Ｂａｒｎｅｔｔ、Ｃ．Ｌ．Ｃｏｒｌｅｓｓ、Ｍ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ、Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２７、８７１（２０１３））。ＧＩＳＴは、最も一般的には胃及び小腸において見出される。腫瘍性ＧＩＳＴはＩＣＣと同じ前駆細胞に由来し、ＧＩＳＴの大部分は、最初にＣＤ１１７と呼ばれるＫＩＴタンパク質を発現する。エクソン１１に影響を及ぼすＫＩＴ突然変異は、１９９８年にＧＩＳＴにおいて最初に同定された（Ｓ．Ｈｉｒｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９、５７７（１９９８））。同じ刊行物はまた、Ｂａ／Ｆ３細胞において異所的に発現されたＫＩＴ突然変異の発癌性及びそれらの構成的キナーゼ活性化を報告した。７５〜８０％のＧＩＳＴは、ＫＩＴ突然変異及び約１０％のＰＤＧＦＲ突然変異を有する（Ｊ．Ａ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７６、６１４０（２０１６））。ＢＲＡＦ、ＮＦ１及びＳＤＨにおけるまれな異常は、ＷＴ  ＫＩＴと呼ばれるものを説明している（Ｃ．Ｍ．Ｂａｒｎｅｔｔ、Ｃ．Ｌ．Ｃｏｒｌｅｓｓ、Ｍ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ、Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２７、８７１（２０１３））。
【０００７】
イマチニブは、ＧＩＳＴにおいて試験された最初のＫＩＴ阻害剤であり、進行したＧＩＳＴを有する患者において顕著な活性を実証した（Ｇ．Ｄ．Ｄｅｍｅｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７、４７２（２００２）、Ｊ．Ｖｅｒｗｅｉｊ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ  ３６４、１１２７（２００４）、Ｃ．Ｄ．Ｂｌａｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２６．６２６（２００８））。２件の大規模臨床試験のメタアナリシスにより、ＫＩＴ又は他の突然変異におけるエクソン９突然変異を有する患者は、エクソン１１突然変異を有する患者よりも予後が悪いと結論付けられた（Ｍｅｔａｇｉｓｔ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８、１２４７（２０１０））。加えて、高用量イマチニブ（８００ｍｇ）は、標準用量（４００ｍｇ）と比較して、エクソン９突然変異を有する患者において無増悪生存を改善しなかった。イマチニブに対する臨床的耐性は２００５年に最初に報告されたが（Ｃ．Ｒ．Ａｎｔｏｎｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１、４１８２（２００５））、ＰｈＩＩ研究Ｂ２２２２の一部としてイマチニブで処置された患者に続くより大きな研究は、イマチニブから最初に利益を受けた患者が再発した場合に、ＫＩＴ及びＫＩＴシグナル伝達の再活性化を示した（Ｍ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２４、４７６４（２００６））。二次耐性突然変異が重要な残基で認められた：ＡＴＰ結合ポケットのＶ６５４Ａ、ゲートキーパー残基のＴ６７０Ｉ及びＡループ（Ｄ８１６Ｘ、Ｄ８２０Ｘ、Ｎ８２２Ｋ、Ｙ８２３Ｄ）。加えて、イマチニブに対するいわゆる「一次耐性」は主に、エクソン９突然変異を有する患者において観察された。全体として、患者の５０％が２年以内に耐性を発現した（Ｃ．Ｄ．Ｂｌａｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２６、６２６（２００８））。
【０００８】
スニチニブは、ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲを含むマルチキナーゼ阻害剤である。スニチニブはイマチニブの増悪後にＧＩＳＴ患者において臨床活性を示した（Ｇ．Ｄ．Ｄｅｍｅｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ  ３６８、１３２９（２００６））。スニチニブの臨床的有益性は、原発性エクソン９突然変異を有する患者において観察された。加えて、エクソン１３及び１４に影響を及ぼす二次突然変異を有する患者は、Ａループに影響を及ぼす二次突然変異を有する患者と比較して、より長い無進行及び全生存を有した（Ｍ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２６、５３５２（２００８））。スニトニブ（ｓｕｎｉｔｎｉｂ）による臨床的進行は、処置の１年以内に観察された。ＣＨＯ細胞における一次及び二次突然変異を伴うＫＩＴの異所性発現は、ＫＩＴ異常がＡＴＰ結合ポケット又はゲートキーパーに影響を及ぼした場合、スニチニブがＫＩＴリン酸化を優先的に減少させることを示した。
【０００９】
別のマルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブは、イマチニブ及びスニチニブへの再発後のＧＩＳＴ患者において臨床活性を示している（Ｇ．Ｄ．Ｄｅｍｅｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ  ３８１、２９５（２０１３））。ＰｈＩＩＩ試験のＰＦＳ中央値は４．８ヵ月であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、特に既存の処置が二次突然変異に対して効果がないため、そのような二次ＫＩＴ突然変異を阻害し、更に、ＫＤＲに対して選択的であるＫＩＴ阻害剤が必要とされている。一次ＫＩＴ突然変異及び野生型ＫＩＴを阻害するＫＩＴ阻害剤も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示の化合物は強力な抗腫瘍活性を有し、Ｖ６５４Ａ、Ｄ８１６Ｈ及びＴ６７０Ｉを含む一連の二次ＫＩＴ突然変異、並びに一次突然変異及び野生型ＫＩＴを阻害するのに有用であり、更にＫＤＲに対して選択的であることが見出された。本開示の化合物は、必要とされる医薬特性、例えば良好なＰＫ特性を有する。
【００１２】
簡潔には、本明細書は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020517677.tif 000003
又はその薬学的に許容され得る塩を部分的に記載する（式中：
Ｒ１は、水素及びフルオロから選択され；
Ｒ２は、フルオロ及びＣ１〜２アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素及びメトキシから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルコキシ及びＮＲ５Ｒ６から選択される基で場合により置換されたＣ１〜３アルキル（Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素又はメチルである）；又は１個の酸素原子を含む４〜６員ヘテロシクリル環である）。
【００１３】
本明細書はまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物を部分的に記載する。
【００１４】
本明細書はまた、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を部分的に記載する。
【００１５】
本明細書はまた、癌の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を部分的に記載する。
【００１６】
本明細書はまた、癌の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を部分的に記載する。
【００１７】
本明細書はまた、癌の処置を、そのような処置を必要とする温血動物において行うための方法を部分的に記載し、該方法は、温血動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図Ａ】図Ａは、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド（化合物Ｘ、実施例１２）の形態ＡについてのＸＲＰＤを示す。
【図Ｂ】図Ｂは、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド（化合物Ｘ、実施例１２）の形態ＡについてのＤＳＣを示す。
【図Ｃ】図Ｃは、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド（化合物Ｘ、実施例１２）の形態ＢについてのＸＲＰＤを示す。
【図Ｄ】図Ｄは、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド（化合物Ｘ、実施例１２）の形態ＢについてのＤＳＣを示す。
【図Ｅ】図Ｅは、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩（トシレート塩Ｙ、実施例１２Ａ）の形態ＡについてのＸＲＰＤを示す。
【図Ｆ】図Ｆは、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩（トシレート塩Ｙ、実施例１２Ａ）の形態ＡについてのＤＳＣを示す。
【図Ｇ】図Ｇは、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩（トシレート塩Ｙ、実施例１２Ａ）の形態ＢについてのＸＲＰＤを示す。
【図Ｈ】図Ｈは、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩（トシレート塩Ｙ、実施例１２Ａ）の形態ＢについてのＤＳＣを示す。
【図Ｉ】図Ｉは、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩（トシレート塩Ｙ、実施例１２Ａ）の形態ＤについてのＸＲＰＤを示す。
【図Ｊ】図Ｊは、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩（トシレート塩Ｙ、実施例１２Ａ）の形態ＤについてのＤＳＣを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の多くの実施形態は、本明細書全体を通して詳述されており、当業者の読者には明らかであろう。本発明は、その特定の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。
【００２０】
第１の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2020517677.tif 000004
又はその薬学的に許容され得る塩が提供される（式中、
Ｒ１は、水素及びフルオロから選択され；
Ｒ２は、フルオロ及びＣ１〜２アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素又はメトキシから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルコキシ及びＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素又はメチルである）から選択される基で場合により置換されたＣ１〜３アルキル；又は１個の酸素原子を含む４〜６員ヘテロシクリル環である）。
【００２１】
１個の酸素原子を含む好適な４〜６員ヘテロシクリル環には、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環及びオキサニル環が含まれる。
【００２２】
用語「オキセタニル」環はオキセタン−３−イルを含み、その構造は以下に示される：
【化３】
2020517677.tif 000005
オキセタン−３−イル。
【００２３】
用語「テトラヒドロフラニル」はテトラヒドロフラン−３−イルを含み、その構造は以下に示される：
【化４】
2020517677.tif 000006
テトラヒドロフラン−３−イル。
【００２４】
用語「オキサニル」環はオキサン−３−イル及びオキサン−４−イル基を含み、その構造は以下に示される：
【化５】
2020517677.tif 000007
オキサン−３−イル、
【化６】
2020517677.tif 000008
オキサン−４−イル。
【００２５】
上記の構造において、破線は、関連する基の結合位置を示す。
【００２６】
オキサニル環はまた、テトラヒドロピラニル環と呼ばれてもよい。同様に、オキサン−４−イル環はテトラヒドロピラン−４−イル環と呼ぶことができ、オキサン−３−イル環はテトラヒドロピラン−３−イル環と呼ぶことができる。
【００２７】
Ｃｐ−ｑアルキル及び他の用語（ｐ及びｑは整数である）における接頭語Ｃｐ−ｑは、基中に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、Ｃ１〜３アルキルは、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）及びＣ３アルキル（ｎ−プロピル及びイソプロピルとしてのプロピル）を含む。
【００２８】
Ｃｐ−ｑアルコキシという語は、−Ｏ−Ｃｐ−ｑアルキル基を含む。
【００２９】
用語「場合により」が使用される場合、後続の特徴が生じても生じなくてもよいことが意図される。従って、用語「場合により」の使用は、特徴が存在する場合、及び特徴が存在しない場合も含む。例えば、「１つのメトキシ基によって場合により置換された」基は、メトキシ置換基を有する基及び有さない基を含む。
【００３０】
用語「置換された」は、指定された基上の１個以上の水素（例えば、１個若しくは２個の水素、又は代替的に１個の水素）が示された置換基（例えば、１個若しくは２個の置換基、又は代替的に１個の置換基）によって置換されていることを意味する（ただし、置換基を有する任意の原子が許容される原子価を維持することを条件とする）。置換基の組み合わせは、安定な化合物及び安定な合成中間体のみを包含する。「安定な」は、関連する化合物又は中間体が単離されるのに十分に強固であり、合成中間体として、又は潜在的な治療的有用性を有する薬剤としてのいずれかで有用性を有することを意味する。基が「置換された」又は「場合により置換された」と記載されていない場合、それは、置換されていない（即ち、指定された基上の水素のいずれも置換されていない）とみなされるべきである。
【００３１】
用語「薬学的に許容され得る」は、対象（例えば、塩、剤形、希釈剤又は担体）が患者における使用に好適であることを特定するために使用される。薬学的に許容され得る塩の例のリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、ｅｄｉｔｏｒｓ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ、２００２に見出すことができる。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容され得る塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、当業者に公知の条件下で、化合物を好適な無機又は有機酸と接触させることによって形成することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸からなる群から選択される無機酸を用いて形成され得る。また、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びパラトルエンスルホン酸からなる群から選択される有機酸を用いて酸付加塩を形成してもよい。
【００３２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、ここで薬学的に許容され得る塩は、トシレート、メシレート又はベシレート塩である。これらの塩は、式（Ｉ）の化合物を含む製剤について改善された取り扱い特性を示した。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、ここで薬学的に許容され得る塩は、トシレート塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、ここで薬学的に許容され得る塩はモノトシレート塩であり、即ち式（Ｉ）の化合物対トシレートの化学量論が１：１である。
【００３３】
更なる実施形態は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１２Ａ、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１及び２２からなる群から選択される１つ以上の特定の実施例（例えば、１つ、２つ、又は３つの特定の実施例）が個々に放棄されることを条件として、本明細書で定義される実施形態のいずれか（例えば、請求項１の実施形態）を提供する。
【００３４】
更なる実施形態は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１及び２２からなる群から選択される１つ以上の特定の実施例（例えば、１つ、２つ、又は３つの特定の実施例）が個々に放棄されることを条件として、本明細書で定義される実施形態のいずれか（例えば、請求項１の実施形態）を提供する。
【００３５】
一実施形態では、Ｒ１は水素である。一実施形態では、Ｒ１はフルオロである。
【００３６】
一実施形態では、Ｒ２はフルオロ、メトキシ及びエトキシから選択される。一実施形態では、Ｒ２はフルオロである。一実施形態では、Ｒ２はメトキシである。一実施形態では、Ｒ２はエトキシである。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｒ３はメトキシである。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ４は、メトキシ及びＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又はメチルである）から選択される基で場合により置換されたＣ１〜３アルキル；並びにオキセタニル、テトラヒドロフランニル及びオキサニル環から選択される。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ４は、メトキシ及びＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は各々メチルである）から選択される基で場合により置換されたＣ１〜３アルキル；並びにオキセタニル、テトラヒドロフランニル及びオキサニル環から選択される。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ４はメチル、エチル、イソプロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−メトキシエチル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル及びオキサン−４−イルから選択される。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ４はメチルである。一実施形態では、Ｒ４はエチルである。一実施形態では、Ｒ４はイソプロピルである。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ４は２−ジメチルアミノエチルである。一実施形態では、Ｒ４は２−メトキシエチルである。一実施形態では、Ｒ４はオキセタン−３−イルである。一実施形態では、Ｒ４はテトラヒドロフラン−３−イルである。一実施形態では、Ｒ４はオキサン−４−イルである。
【００４３】
一実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルである。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はフルオロであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は２−メトキシエチルである。
【００４５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、化合物は、以下からなる群から選択される：
Ｎ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−｛［５−エトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−｛［５−エトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−エトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛４−［（５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（プロパン−２−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［４−（｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）フェニル］−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛４−［（７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛４−［（５，７−ジエトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；及び
Ｎ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド。
【００４６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、化合物は、以下からなる群から選択される：
Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；及び
Ｎ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド。
【００４７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、ここで化合物はＮ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドである。
【００４８】
一実施形態では、化合物が遊離塩基形態のＮ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド（化合物Ｘとも呼ばれる）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４９】
一実施形態では、化合物がＮ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩（トシレート塩Ｙとも呼ばれる）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、ここで化合物はＮ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドである。
【００５１】
本明細書に記載の化合物及び塩は、溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在し得る。例えば、溶媒和形態は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物又はその代替量等の水和形態であってもよい。本発明は式（Ｉ）の化合物の全てのこのような溶媒和及び非溶媒和形態を、特に、このような形態が、例えば本明細書に記載される試験を用いて測定してＫＩＴ阻害活性を有する程度まで、包含する。
【００５２】
本明細書に記載される化合物及び塩の原子は、それらの同位体として存在し得る。原子がその同位体の１つ以上によって置換されている式（Ｉ）の全ての化合物（例えば、１つ以上の炭素原子が１１Ｃ若しくは１３Ｃ炭素同位体である、又は１つ以上の水素原子が２Ｈ若しくは３Ｈ同位体である、又は１つ以上の窒素原子が１５Ｎ同位体である、又は１つ以上の酸素原子が１７Ｏ若しくは１８Ｏ同位体である式（Ｉ）の化合物）を包含する。
【００５３】
本明細書に記載される化合物及び塩は、１個以上の不斉炭素原子に起因して、光学活性又はラセミ形態で存在し得る。本発明は、例えば本明細書に記載の試験を用いて測定してＫＩＴ阻害活性を有する、式（Ｉ）の化合物の任意の光学活性又はラセミ形態を含む。光学活性形態の合成は、当技術分野で周知の有機化学の標準的技術によって、例えば、光学活性材料を使用する合成によって、又はラセミ形態の分割によって実施することができる。
【００５４】
従って、一実施形態では、≧９５％、≧９８％又は≧９９％のエナンチオマー過剰率（％ｅ．ｅ．）にある単一の光学異性体である式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供される。一実施形態では、単一の光学異性体は≧９９％のエナンチオマー過剰率（％ｅ．ｅ．）で存在する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、結晶性であってもよく、２つ以上の結晶形態を有する可能性がある。本発明は、ＫＩＴ阻害活性において有用な特性を有する、任意の結晶又は非晶質形態、又はそれらの混合物を包含することが理解されるべきである。結晶又は非晶質形態の有効性を、以下に記載される標準試験によって決定する方法は周知である。
【００５６】
結晶性材料は、例えば、Ｘ線粉末回折（以下、ＸＲＰＤ）分析及び示差走査熱量測定（以下、ＤＳＣ）のような従来の技術を用いて分析され得ることが一般に知られている。
【００５７】
例として、実施例１２の化合物、化合物Ｘは結晶化度を示し、２つの結晶形態、形態Ａ及び形態Ｂが同定されており、以下の実験セクションに記載される条件を使用して得られている。
【００５８】
化合物Ｘの多形形態Ａ
従って、本発明の更なる態様は、化合物Ｘの形態Ａ（実施例１２）である。
【００５９】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝６．７°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ａが提供される。
【００６０】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝１８．７°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ａが提供される。
【００６１】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線により測定して、約２θ＝６．７°及び１８．７°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ａが提供される。
【００６２】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝３．４、６．７、９．９、１６．２、１８．７、２２．１、２３．３、２５．１、２６．６、２８．９°に特定のピークを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ａが提供される。
【００６３】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、図Ａに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ａが提供される。
【００６４】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝６．７°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ａが提供される。
【００６５】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝１８．７°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ａが提供される。
【００６６】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝６．７°及び１８．７°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ａが提供され、前記値は、±０．２°２θであってもよい。
【００６７】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝３．４、６．７、９．９、１６．２、１８．７、２２．１、２３．３  ２５．１、２６．６、２８．９°に特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ａが提供され、前記値は、±０．２°２θであってもよい。
【００６８】
化合物Ｘ、形態ＡのＤＳＣ分析は、２３５．７℃の開始及び２３７．６℃のピークを有する融解吸熱を示す（図Ｂ）。
【００６９】
従って、ＤＳＣ分析は化合物Ｘ、形態Ａが、２３５．７℃で融解開始し、２３７．６℃でピークを有する高融点固体であることを示す。
【００７０】
化合物Ｘの多形形態Ｂ
本発明の更なる態様は、化合物Ｘの形態Ｂである。
【００７１】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝４．２°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ｂが提供される。
【００７２】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝７．７°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ｂが提供される。
【００７３】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝４．２°及び７．７°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ｂが提供される。
【００７４】
本発明によれば、ＣｕＫαを用いて測定して、約２θ＝４．２、６．６、７．７、９．８、１３．１、１３．７、１８．６、２０．０、２６．５、２８．８°に特定のピークを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ｂが提供される。
【００７５】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、図Ｃに示されるＸＲＰＤと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ｂが提供される。
【００７６】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．２°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ｂが提供される。
【００７７】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝７．７°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ｂが提供される。
【００７８】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．２°及び７．７°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ｂが提供され、前記値は、±０．２°２θであってもよい。
【００７９】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．２、６．６、７．７、９．８、１３．１、１３．７、１８．６、２０．０、２６．５、２８．８°に特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｘの結晶形態、形態Ｂが提供され、前記値は、±０．２°２θであってもよい。
【００８０】
化合物Ｘ、形態ＢのＤＳＣ分析を図Ｄに示す。
【００８１】
更なる例として、実施例１２Ａの化合物、トシレート塩Ｙは結晶化度を示し、４つの結晶形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ及び形態Ｄが同定されており、以下の実験セクションに記載される条件を使用して得られている。
【００８２】
トシレート塩Ｙの多形形態Ａ
従って、本発明の更なる態様は、トシレート塩Ｙの形態Ａ（実施例１２Ａ）である。
【００８３】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝１３．４°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ａが提供される。
【００８４】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝１４．３°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ａが提供される。
【００８５】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝１３．４ｏ及び１４．３°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ａが提供される。
【００８６】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝１１．７、１２．２、１３．４、１４．３、１７．３、２０．２、２１．４、２３．６、２３．７、２４．４°に特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ａが提供される。
【００８７】
本発明によれば、図Ｅに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ａが提供される。
【００８８】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝１３．４°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ａが提供される。
【００８９】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝１４．３°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ａが提供される。
【００９０】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝１３．４°及び１４．３°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ａが提供され、前記値は、±０．２°２θであってもよい。
【００９１】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝１１．７、１２．２、１３．４、１４．３、１７．３、２０．２、２１．４、２３．６、２３．７、２４．４°に特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ａが提供され、前記値は、±０．２°２θであってもよい。
【００９２】
トシレート塩Ｙの形態ＡのＤＳＣ分析は、約１６５．７℃の開始及び約１７０．８℃のピークを有する融解吸熱を示す（図Ｆ）。
【００９３】
従って、ＤＳＣ分析は、トシレート塩Ｙの形態Ａが約１６５．７℃で融解開始し、約１７０．８℃でピークを有する高融点固体であることを示す。
【００９４】
トシレート塩Ｙの多形形態Ｂ
本発明の更なる態様は、トシレート塩Ｙの形態Ｂである。
【００９５】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝７．１°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｂが提供される。
【００９６】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝９．２°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｂが提供される。
【００９７】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝７．１°及び９．２°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｂが提供される。
【００９８】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝７．１、９．２、１１．８、１４．２、１９．４、２０．４、２０．９、２２．５、２３．９、２５．２°に特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｂが提供される。
【００９９】
本発明によれば、図Ｇに示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｂが提供される。
【０１００】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝７．１°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｂが提供される。
【０１０１】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝９．２°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｂが提供される。
【０１０２】
本発明によれば、２θ＝７．１°及び９．２°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有し、前記値が±０．２°２θであり得る結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｂが提供される。
【０１０３】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝７．１、９．２、１１．８、１４．２、１９．４、２０．４、２０．９、２２．５、２３．９、２５．２°に特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｂが提供され、前記値は、±０．２°２θであってもよい。
【０１０４】
トシレート塩Ｙの形態ＢのＤＳＣ分析は、約１４０．０℃の開始及び約１４６．２℃のピークを有する融解吸熱を示す（図Ｈ）。
【０１０５】
従って、ＤＳＣ分析は、トシレート塩Ｙの形態Ｂが約１４０．０℃で融解開始し、約１４６．２℃でピークを有する固体であることを示す。
【０１０６】
トシレート塩Ｙの多形形態Ｄ
本発明の更なる態様は、トシレート塩Ｙの形態Ｄである。
【０１０７】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝４．４°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｄが提供される。
【０１０８】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝５．６°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｄが提供される。
【０１０９】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝４．４°及び５．６°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｄが提供される。
【０１１０】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝４．４、５．６、８．８、１６．８、１９．１、１９．７、２１．９、２２．３、２４．８、２６．９°に特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｄが提供される。
【０１１１】
本発明によれば、図１に示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｄが提供される。
【０１１２】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．４°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｄが提供される。
【０１１３】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝５．６°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｄが提供される。
【０１１４】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．４°及び５．６°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｄが提供され、前記値は、±０．２°２θであってもよい。
【０１１５】
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．４、５．６、８．８、１６．８、１９．１、１９．７、２１．９、２２．３、２４．８、２６．９°に特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態、トシレート塩Ｙの形態Ｄが提供され、前記値は、±０．２°２θであってもよい。
【０１１６】
トシレート塩Ｙの形態ＤのＤＳＣ分析は、約１１６．５℃の開始及び約１２２．３℃のピークを有する融解吸熱を示す（図Ｊ）。
【０１１７】
従って、ＤＳＣ分析は、約１１６．５℃での融解の開始及び約１２２．３℃でのピークを有する固体であるトシレート塩Ｙの形態Ｄを示す。
【０１１８】
本発明が化合物Ｘの形態Ａ若しくは形態Ｂ、又はトシレート塩Ｙの形態Ａ、形態Ｂ若しくは形態Ｄの結晶形態に関すると述べられている場合、結晶化度は、好都合には約６０％を超え、より好都合には約８０％を超え、好ましくは約９０％を超え、より好ましくは約９５％を超える。最も好ましくは、結晶化度は約９８％を超える。
【０１１９】
Ｘ線粉末回折パターンの２θ値は、機械ごとに、又はサンプルごとに僅かに変化し得ることが理解され、従って、引用される値は、絶対であると解釈されるべきではない。
【０１２０】
測定条件（使用される装置又は機械等）に応じて１つ以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンを得ることができることが知られている。特に、粉末Ｘ線回折パターンの強度は、測定条件によって変動し得ることが一般に知られている。従って、本発明の化合物Ｘ、形態Ａ及び形態Ｂ、並びにトシレート塩Ｙ、形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｄは、本発明の範囲内に含まれる、図Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ及びＩに示されるＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを提供する結晶、並びに図Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ及びＩに示されるＸ線粉末回折パターンを提供する任意の結晶に限定されないことを理解するべきである。Ｘ線粉末回折の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判断することができる。
【０１２１】
Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば３０ミクロンを超えるサイズの粒子及び非単一アスペクト比によって影響され得、これはサンプルの分析に影響し得ることを理解するであろう。当業者はまた、反射の位置が、サンプルが回折計内に位置する正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響され得ることを理解するであろう。また、サンプルの表面平坦性は、小さな効果を有し得る。従って、提示された回折パターンデータは、絶対値として取られるべきではない。（Ｊｅｎｋｉｎｓ、Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ、Ｒ．Ｌ．「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ、Ｃ．Ｗ．（１９４８）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ、Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｌ．Ｅ．（１９７４）、Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。
【０１２２】
一般に、粉末Ｘ線回折図形における回折角の測定誤差は約±０．２°２θであり、このような測定誤差の程度は、図Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ及びＩにおける粉末Ｘ線回折パターンを考慮する場合、及び表Ａ〜Ｅを読む場合に考慮されるべきである（実施例１２及び１２Ａ参照）。更に、強度は、実験条件及びサンプル調製（好ましい配向）に依存して変動し得ることが理解されるべきである。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含む。本明細書の構造又は化学名がキラリティーを示さない限り、構造又は名称はその構造又は名称に対応する任意の単一の立体異性体（即ち、任意の単一のキラル異性体）、並びに立体異性体の任意の混合物（例えば、ラセミ体）を包含することが意図される。このような光学活性形態をどのように調製することができるかは、当技術分野で周知である。例えば、単一の立体異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー分離を用いて、異性体の混合物（例えば、ラセミ体）から単離することによって得ることができる。別の実施形態では、単一の立体異性体は、例えば、キラル出発物質からの直接合成によって得られる。
【０１２４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ２はフルオロである）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）の化合物又はその塩：
【化７】
2020517677.tif 000009
（式中、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）を、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2020517677.tif 000010
（式中、Ｒ１は、本明細書の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）又はその塩と反応させることによって調製することができる。反応は、好適な溶媒（例えば酢酸）中、好適な温度（例えば約２５〜１００℃の温度）で都合よく行われる。
【０１２５】
従って、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物及びその塩は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はフルオロである）の化合物の調製における中間体として有用であり、更なる実施形態を提供する。
【０１２６】
式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその塩が言及される実施形態のいずれにおいても、そのような塩は、薬学的に許容され得る塩である必要はないことが理解されるべきである。
【０１２７】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）の化合物：
【化９】
2020517677.tif 000011
又はその塩（式中、Ｒ３及びＲ４は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）を、ＤＭＦのジアルキルアセタール（例えば、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン）と反応させることによって調製することができる。
【０１２８】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（Ｖ）の化合物：
【化１０】
2020517677.tif 000012
（式中、Ｒ３及びＲ４は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）を、高温及び高圧条件下（例えば、約８０〜１００℃の温度及び約３〜１５バールの圧力）で弱塩基（例えば、アンモニア水）と反応させることによって調製することができる。
【０１２９】
式（Ｖ）の化合物は、例えば、式（ＶＩ）の化合物：
【化１１】
2020517677.tif 000013
又はその塩（式中、Ｒ３は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）を、好適な塩基（例えば、炭酸カリウム）及び溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下、好適な温度（例えば、約８０℃）で、Ｒ４−Ｂｒ（Ｒ４は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）と反応させることによって調製することができる。
【０１３０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１２】
2020517677.tif 000014
（式中、Ｒ１は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りであり、ＰＧは好適な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である）を、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、好適な脱保護剤（例えば、ジオキサン中のＨＣｌ）と反応させることによって調製することができる。
【０１３１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１３】
2020517677.tif 000015
又はその塩を、式（ＩＸ）の化合物：
【化１４】
2020517677.tif 000016
又はその塩（式中、Ｒ１は本明細書の実施形態のいずれかにおいて定義される通りであり、ＰＧは好適な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ））と、ペプチド結合のための好適な試薬及び塩基（例えば、各々ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡ）並びに好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で、反応させることによって調製することができる。
【０１３２】
式（Ｉ）（式中、Ｒ２はＣ１〜２アルコキシである）の化合物は、例えば、式（Ｘ）の化合物：
【化１５】
2020517677.tif 000017
又はその塩（式中、Ｒ２’はＣ１〜２アルキルであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、本明細書の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）を、式（ＸＩ）の化合物：
【化１６】
2020517677.tif 000018
又はその塩と、ペプチドカップリングのための好適な試薬及び塩基（例えば、各々ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡ）並びに好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下、好適な温度（例えば、室温）で、反応させることによって調製することができる。一実施形態では、Ｒ２’はメチルである。一実施形態では、Ｒ２’はエチルである。
【０１３３】
従って、式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物並びにその塩は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はＣ１〜２アルコキシである）の化合物の調製における中間体として有用であり、更なる実施形態を提供する。
【０１３４】
式（Ｘ）若しくは（ＸＩ）の化合物又はその塩が言及される実施形態のいずれにおいても、そのような塩は、薬学的に許容され得る塩である必要はないことが理解されるべきである。
【０１３５】
式（Ｘ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１７】
2020517677.tif 000019
又はその塩（式中、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）を、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１８】
2020517677.tif 000020
又はその塩（式中、Ｒ１は本明細書の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）と、好適なペプチドカップリング試薬（例えば、ＰｙＢＯＰ）、強有機塩基（例えば、ＤＢＵ）及び好適な溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）の存在下で、反応させることによって調製することができる。
【０１３６】
式（ＸＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＶ）の化合物：
【化１９】
2020517677.tif 000021
（式中、Ｒ２’及びＲ３は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）を、ＫＯＲ４、又は別の好適なアルカリ金属アルコキシドと、好適な温度（例えば、約６０〜１００℃）で反応させることによって調製することができ、ここで、Ｒ４は、本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである。
【０１３７】
式（ＸＩＶ）の化合物は、例えば、式（ＸＶ）の化合物：
【化２０】
2020517677.tif 000022
（式中、Ｒ３は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）を、好適なアルカリ金属アルコキシド（例えば、ＮａＯＲ２’）と、好適な温度（例えば、室温）で反応させることによって調製することができ、ここで、Ｒ２’は、本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである。
【０１３８】
本発明の化合物中の種々の環置換基のいくつかは、標準的な芳香族置換反応によって導入され得るか、又は上記のプロセスの前若しくは直後のいずれかで従来の官能基修飾によって生成され得、そしてそれ自体本発明のプロセスの態様に含まれることが理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、標準的な芳香族置換反応によって、又は従来の官能基修飾によって、式（Ｉ）の更なる化合物に変換することができる。このような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬及び反応条件は、化学技術分野で周知である。
【０１３９】
本明細書に記載の反応のいくつかにおいて、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要／望ましい場合があることも理解されるであろう。保護が必要であるか、又は望ましい場合、及び保護のための好適な方法は、当業者に公知である。従来の保護基は、標準的な慣行に従って使用され得る（例示についてはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１を参照されたい）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシ等の基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかにおいて基を保護することが望ましいことがある。
【０１４０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物、並びにこれらを作製するために使用される任意の中間体は、実施例のセクションに示されるものと同様の方法によって調製され得る。
【０１４１】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物の効果を測定した。
【０１４２】
Ｇｅｎｅｓｃｒｉｐｔからのエクソン１１欠失（５５７−５５８）及び二次突然変異（Ｖ６５４Ａ、Ｔ６７０Ｉ、Ｄ８１６Ｈ）をコードする３種類の異なるＫＩＴ  ｃＤＮＡをｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ  Ｐｕｒｏベクター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にクローニングした。レンチウイルス粒子は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）からのＴｒａｎｓ−ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ  ＯＲＦパッケージングキット（ＴＬＰ  ５９１８）を用いて、ＨＥＫ２９３−Ｔ／１７細胞中で、製造者の指示に従って生成した。
【０１４３】
Ｔｅｌ−ＫＤＲ  ｍｙｃをレトロウイルスベクターであるｐＢＣＳ２００４にクローニングし、ここでＫＤＲ（Ｋ７９０−Ｖ１３５６）をＴｅｌのＣ末端に融合させた。レトロウイルス粒子は、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞において生成された。Ｔｅｌ−ＫＤＲプラスミドを、リン酸カルシウムを用いてヘルパーウイルス（ｇａｇ−Ｐｏｌ及びＶＳＶ−Ｇ）でＨＥＫ２９３Ｔ細胞に同時トランスフェクトし、トランスフェクションの７２時間後にウイルスを回収した。
【０１４４】
指数関数的に増殖させたＢａ／Ｆ３細胞（２ｍｌ培地中の１．５Ｘ１０６細胞）を、ｍＩＬ−３（１０ｎｇ／ｍｌ）及びポリブレン（４μｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の存在下で、６ウェルプレート中の２ｍｌのウイルス懸濁液に感染させ、２４時間インキュベートした。２４時間後、細胞を遠心分離し、ウイルス上清を廃棄した。次いで、細胞を新鮮な培地中に再懸濁させ、次の日まで回収させた。翌日、マウスＩＬ−３を含まない完全培地に細胞を播種した。１週間又は２週間後、細胞が増殖し始めたとき、ピューロマイシン濃度を０．５ｕｇ／ｍｌに徐々に増加させることによって選択を行った。細胞がピューロマイシン中で指数関数的に増殖したら、細胞のバッチをバンキングのために凍結した。
【０１４５】
ＫＩＴ突然変異を発現するＢａ／Ｆ３の生存率に対するＫＩＴ阻害剤の影響を、増殖及び細胞毒性アッセイにおける生存細胞の比色感受性定量であるＭＴＳアッセイを用いて決定した。ＭＴＳアッセイでは、フェナジンメト硫酸（ＰＭＳ）の存在下で３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を用いた。ミトコンドリアレダクターゼは４９０ｎｍで吸収するホルマザンを形成する。指数増殖期の細胞を、予め分注された化合物を含む３８４ウェルプレートに加えた（最高濃度１０ｕＭ、１０点曲線）。細胞を３７℃及び５％  ＣＯ２で７２時間インキュベートした。７２時間後、ＭＴＳ試薬をプレートに加え、３７℃で更に２時間インキュベートした後、Ｍａｇｅｌｌａｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｔｅｃａｎ  Ｔｒａｄｉｎｇ  ＡＧ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いてＴｅｃａｎマイクロプレートリーダーで４９０ｎｍでの吸光度を測定した。
【０１４６】
吸光度を以下のように正規化した：（読み取り−０日目対照）／（３日目対照−０日目対照）＊１００。ＧＩ５０値は、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ；Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を用いて生成した。上部及び下部の制約が１００から−１００の間であり、ヒル係数に対する制約がない非線形回帰を使用して、ＧＩ５０値を生成した。以下に報告されるＧＩ５０値は、試験した全ての細胞ラインに亘る少なくとも３つの生物学的反復の計算された平均結果である。
【０１４７】
以下のデータを実施例について生成した（以下のデータは、単一の実験又は複数の反復実験の平均からの結果であり得る）：
【０１４８】
【表１】
2020517677.tif 000023
【０１４９】
データは、本発明の化合物が一次及び二次ＫＩＴ突然変異の両方を同時に有するＫＩＴを阻害し、更に、ＫＤＲに対して選択的であることを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩は、インビボで遊離塩基形態に変換する。例えば、実施例１２のトシレート塩（本明細書では実施例１２Ａ及びトシレート塩Ｙとも呼ばれる）は、インビボで遊離塩基に変換し、細胞膜を通過するのはトシレート塩ではなく遊離塩基である。従って、トシレート塩の投与は、実施例１２について上記で例示した遊離塩基活性をもたらすであろう。
【０１５０】
化合物は、当技術分野で公知の技術によって測定することができ、治療的又は予防的適用のための化合物の評価又は選択に使用することができる、更なる生物学的又は物理的特性に基づいて更に選択することができる。
【０１５１】
それらのＫＩＴ阻害活性の結果として、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、治療において有用であると予想される。
【０１５２】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、野生型ＫＩＴ及びＫＩＴ変異体の両方の阻害によって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有することを見出した。本発明者らはまた、式（Ｉ）の化合物が、免疫腫瘍薬として部分的に作用し得ることを見出した。
【０１５３】
用語「治療」は、その症状の１つ、いくつか若しくは全てを完全に若しくは部分的に軽減するために、又は基礎となる病理を矯正若しくは補償するために、疾患を扱うその通常の意味を有することが意図される。用語「治療」はまた、特定の反対の指示がない限り、「予防」も含む。用語「治療的」及び「治療的に」は、対応するように解釈するべきである。
【０１５４】
用語「予防」は、その通常の意味を有することを意図し、疾患の発症を予防するための一次予防と、疾患が既に発症しており、患者が疾患の増悪若しくは悪化又は疾患に関連する新たな症状の発症に対して一時的又は永続的に保護される二次予防とを含む。
【０１５５】
用語「処置」は、「治療」と同義的に使用される。同様に、「処置する」という用語は「治療を適用する」と見なすことができ、ここで「治療」は本明細書で定義される通りである。
【０１５６】
一実施形態では、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供される。
【０１５７】
一実施形態では、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用が提供される。
【０１５８】
一実施形態において、ＫＩＴによって媒介される疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供される。一実施形態では、ＫＩＴによって媒介される疾患は癌である。一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、白血病、精巣癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される。肺癌には、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、腺癌及び肺の扁平上皮癌が含まれる。白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び肥満細胞白血病が含まれる。
【０１５９】
一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍である。ＧＩＳＴは、胃腸管、最も一般的には胃又は小腸に生じる腫瘍の一種である。
【０１６０】
一実施形態では、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供される。
【０１６１】
一実施形態では、ＫＩＴによって媒介される疾患の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用が提供される。一実施形態では、ＫＩＴによって媒介される疾患は癌である。一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、白血病、精巣癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される。肺癌には、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、腺癌及び肺の扁平上皮癌が含まれる。白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び肥満細胞白血病が含まれる。
【０１６２】
一実施形態において、癌の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用が提供される。
【０１６３】
一実施形態では、ＫＩＴの阻害が有益である疾患の処置を、そのような処置を必要とする温血動物において行うための方法であって、前記温血動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、疾患は癌である。一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、白血病、精巣癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される。肺癌には、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、腺癌及び肺の扁平上皮癌が含まれる。白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び肥満細胞白血病が含まれる。
【０１６４】
一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍である。
【０１６５】
用語「治療有効量」は、対象において「治療」を提供するために、又は対象において疾患若しくは障害を「処置」するために有効な、本明細書の実施形態のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物の量を指す。癌の場合、治療有効量は、上記の「治療」、「処置」及び「予防」の定義に記載されるように、対象において観察可能又は測定可能な変化のいずれかを引き起こし得る。例えば、有効量は、癌又は腫瘍細胞の数を減少させ；全体的な腫瘍サイズを減少させ；例えば、軟部組織及び骨を含む末梢器官への腫瘍細胞浸潤を阻害又は停止させ；腫瘍転移を阻害及び停止させ；腫瘍増殖を阻害及び停止させ；癌に関連する症状の１つ以上をある程度軽減させ；罹患率及び死亡率を減少させ；生活の質を改善し；又はそのような効果の組み合わせを可能にする。有効量は、ＫＩＴ活性の阻害に応答する疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。癌治療について、インビボでの効力は、例えば、生存期間、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）、応答速度（ＲＲ）、応答期間、及び／又は生活の質を評価することによって測定され得る。当業者によって認識されるように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤との併用に依存して変化し得る。例えば、併用療法が使用される場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容され得る塩の量及び他の薬学的に活性な薬剤の量は、併用される場合、動物患者における標的障害を処置するために共同して有効である。この文脈において、組み合わされた量は、それらが組み合わされた場合、上記のようなＫＩＴ活性の阻害に応答する疾患の症状を減少させるのに十分である場合、「治療有効量」である。典型的には、このような量は、当業者によって、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩についての本明細書に記載される用量範囲、及び他の薬学的に活性な化合物の承認された又は公表された用量範囲から開始することによって決定され得る。
【０１６６】
「温血動物」には、例えば、ヒトが含まれる。
【０１６７】
一実施形態では、癌の処置を、そのような処置を必要とする温血動物において行うための方法であって、前記温血動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、前記癌は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、白血病、精巣癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される。肺癌には、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、腺癌及び肺の扁平上皮癌が含まれる。白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び肥満細胞白血病が含まれる。
【０１６８】
一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍である。
【０１６９】
本明細書に記載される抗癌処置は、単独の治療として有用であり得るか、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩の投与に加えて、従来の手術、放射線療法若しくは化学療法；又はそのような追加の治療の組み合わせを含み得る。このような従来の手術、放射線療法又は化学療法は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩での処置と同時に、連続して、又は別々に投与され得る。
【０１７０】
併用療法が「同時に」投与される場合、これは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び追加の抗癌物質の両方を含む単一の剤形（例えば、錠剤）での患者の処置；並びに各々の併用パートナーの１つを各々別々に含む別々の剤形の同時投薬も含む。
【０１７１】
組み合わせ療法が「連続して」又は「別々に」投与される場合、これは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む第１の剤形（例えば、錠剤）で患者を処置し、続いて、追加の抗癌物質を含む第２の剤形で同じ患者を処置すること；又は特定の抗癌物質を含む単一の剤形（例えば、錠剤）で患者を処置し、続いて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む第２の剤形で同じ患者を処置することを含む。連続又は別々の用量の間の間隔は、この明細書の情報を参照して、熟練した専門家によって判断されてもよい。
【０１７２】
一実施形態では、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、手術前に投与される。
【０１７３】
癌を完全に又は部分的に除去するための手術前の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の投与は、「ネオアジュバント療法」と呼ばれ得る。そのようなシナリオにおいて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与する目標は、一般に、切除が成功する機会を増加させるために標的腫瘍のサイズを減少させることである。従って、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の手術前の投入時間の長さは、この明細書の情報を参照して、熟練した専門家によって判断されてもよい。
【０１７４】
一実施形態では、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、手術後に投与される。
【０１７５】
一実施形態では、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、少なくとも１つの追加の抗癌物質と組み合わせて投与される。
【０１７６】
一実施形態では、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、少なくとも１つの追加の抗癌物質と同時に、連続して、又は別々に投与される。
【０１７７】
本明細書に定義される抗癌処置は、単独の治療として適用され得るか、又は本明細書の化合物に加えて、従来の手術又は放射線療法又は化学療法を含み得る。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤のうちの１つ以上を含み得る：
【０１７８】
（ｉ）成長因子機能の阻害剤及びそれらの下流シグナル伝達経路：Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５、５４、ｐｐ１１−２９）によって概説される、任意の成長因子又は成長因子受容体標的のＡｂモジュレーターが含まれる；そのような標的の小分子阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤−例には、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、及び上皮成長因子ファミリー受容体（ＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ又はエルロチニブを含むチロシンキナーゼ阻害剤、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ、及び混合ｅｒｂ１／２阻害剤、例えばアファタニブも含まれる；同様の戦略が他のクラスの成長因子及びそれらの受容体に利用可能であり、例えば、ｃ−ｍｅｔ及びｒｏｎを含む肝細胞成長因子ファミリー又はその受容体の阻害剤；インスリン及びインスリン成長因子ファミリー又はそれらの受容体（ＩＧＦＲ、ＩＲ）の阻害剤、血小板由来成長因子ファミリー又はそれらの受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害剤、並びにｃ−ｋｉｔ、ＡｎＬＫ、及びＣＳＦ−１Ｒ等の他の受容体チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達の阻害剤が含まれ；ＰＩ３−キナーゼシグナル伝達経路におけるシグナル伝達タンパク質を標的とするモジュレーター、例えば、ＰＩ３キナーゼイソ型、例えばＰＩ３Ｋ−α／β／γ、及びｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ、例えばＡＫＴ、ｍＴＯＲ（例えばＡＺＤ２０１４）、ＰＤＫ、ＳＧＫ、ＰＩ４Ｋ又はＰＩＰ５Ｋの阻害剤も含まれ；上記に列挙したセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤、例えばベムラフェニブのようなｒａｆ阻害剤、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）のようなＭＥＫ阻害剤、イマチニブ又はニロチニブのようなＡｂｌ阻害剤、イブルチニブのようなＢｔｋ阻害剤、ホスタマチニブのようなＳｙｋ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２）、他のｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼの阻害剤、例えばＪＡＫ、ＳＴＡＴ及びＩＲＡＫ４、並びにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９及びＣＤＫ４／６、例えばパルボシクリブも含まれる。
【０１７９】
（ｉｉ）Ｂｃｌファミリーモジュレーター等のアポトーシス及び細胞死経路のモジュレーター（例えば、ＡＢＴ−２６３／ナビトクラックス、ＡＢＴ−１９９）。
【０１８０】
（ｉｉｉ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボ及びインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカイン−トランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン−トランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。具体的な例としては、ＰＤ−１を標的とするモノクローナル抗体（例えば、ＢＭＳ−９３６５５８）又はＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ）が挙げられる。
【０１８１】
従って、一実施形態において、癌の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施形態では、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。一実施形態では、１つの追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、２つの追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、３つ以上の追加の抗腫瘍物質が存在する。
【０１８２】
一実施形態では、癌の同時、別々、又は連続処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施形態では、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、追加の抗腫瘍物質と同時に、別々に、又は連続して投与される。
【０１８３】
一実施形態では、癌の処置を、そのような処置を必要とする温血動物において行う方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの追加の抗腫瘍物質を前記温血動物に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び追加の抗腫瘍物質の量は、抗癌効果を生じるのに共同して有効である方法が提供される。
【０１８４】
一実施形態では、癌の処置を、そのような処置を必要とする温血動物において行う方法であって、前記温血動物に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、同時に、別々に、又は連続して少なくとも１つの追加の抗腫瘍物質とを前記温血動物に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び追加の抗腫瘍物質の量は、抗癌効果を生じるのに共同して有効である方法が提供される。
【０１８５】
任意の実施形態では、追加の抗腫瘍物質は、上記の点（ｉ）〜（ｉｉｉ）の下に列挙される抗腫瘍物質のうちの１つ以上からなる群から選択される。
【０１８６】
一実施形態では、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの追加の抗腫瘍物質を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む。一実施形態では、抗腫瘍物質は、抗腫瘍剤である。
【０１８７】
更なる実施形態によれば、以下を含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）更なる単位剤形における更なる追加の抗腫瘍物質；
ｃ）前記第１の単位剤形及び更なる単位剤形を収容するための容器手段；及び場合により
ｄ）使用説明書。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物として投与され得る。
【０１８９】
従って、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば、微粉として）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として）、又は直腸投与のための坐剤として好適な形態であり得る。組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は防腐剤を含有する可能性がある。
【０１９０】
一実施形態では、治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１９１】
一実施形態では、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、前記癌は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、白血病、精巣癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される。肺癌には、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、腺癌及び肺の扁平上皮癌が含まれる。白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び肥満細胞白血病が含まれる。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物は、通常、温血動物の身体面積当たり２．５〜５０００ｍｇ／ｍ２、又は約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与され、これは通常、治療的に有効な用量を提供する。錠剤又はカプセルのような単位用量形態は、通常、例えば０．１〜５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。毎日の用量は、処置される宿主、特定の投与経路、同時投与される任意の治療、及び処置される疾病の重症度に依存して必然的に変化するであろう。従って、任意の特定の患者を処置している開業医は、最適な投薬量を決定し得る。
【実施例】
【０１９３】
本開示の態様は、本開示の特定の化合物及び中間体の調製、並びに本開示の化合物を使用するための方法を詳細に記載する、以下の非限定的な実施例を参照することによって更に定義することができる。材料及び方法の両方に対する多くの修正が本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明らかであろう。
【０１９４】
特に断らない限り：
（ｉ）全ての合成は特に断らない限り、周囲温度、即ち１７〜２５℃の範囲で、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行った。
【０１９５】
（ｉｉ）蒸発は回転蒸発により、又はＧｅｎｅｖａｃ装置若しくはＢｉｏｔａｇｅ  ｖ１０エバポレーターを用いて真空中で実施し、残留固体を濾過により除去した後、後処理手順を実施した。
【０１９６】
（ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）、又は逆相シリカ（Ｆｌｕｋａシリカゲル９０  Ｃ１８）、又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍシリカ、４〜３３０ｇ重量）、又はＧｒａｃｅ  ｒｅｓｏｌｖカートリッジ（４〜１２０ｇ）、又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  １．５  Ｆｌａｓｈカラム、又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ高性能Ｇｏｌｄ  Ｆｌａｓｈカラム（１５０〜４１５ｇ重量）、又はＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８逆相カラム（２０〜４０μｍシリカ）上で、手動又はＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステム若しくは同様のシステムを用いて自動化して行った。
【０１９７】
（ｉｖ）分取逆相ＨＰＬＣは、ＺＭＤ又はＺＱ  ＥＳＣｉ質量分析計及びＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ又はＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ又はＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ逆相カラム（Ｃ−１８、５ミクロンシリカ、１９ｍｍ又は５０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ、流速４０ｍＬ／分）を取り付けたＷａｔｅｒｓ機器（６００／２７００又は２５２５）において、溶離液として水（１％アンモニアを含有する）及びアセトニトリルの漸減極性混合物又は水（０．１％ギ酸を含有する）及びアセトニトリルの漸減極性混合物を用いて行った。
【０１９８】
（ｖ）キラルＨＰＬＣ法は、Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１  ＨＰＬＣとＤａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２ｘ２５ｃｍ、５ｕｍ）又はＤａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ（２ｘ２５ｃｍ、５ｕｍ）を用いて実施した；一般的に１０〜３５０ｍｌ／分の流速で、検出は典型的な波長２５４ｎｍでのＵＶ吸光度によるものであった。好適な溶媒混合物中、約１〜１００ｍｇ／ｍｌのサンプル濃度、０．５〜１０ｍｌの注入容量及び１０〜１５０分の実行時間及び２５〜３５℃の典型的なオーブン温度を用いた；分析キラルＨＰＬＣ法は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣとＤａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（５０×４．６ｍｍ  ３ｕｍ）又はＤａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ−３（５０×４．６ｍｍ  ３ｕｍ）を使用して実施し；一般に１ｍｌ／分の流速で、検出は、２５４ｎｍの典型的な波長でのＵＶ吸光度によるものであった。ＥｔＯＨのような好適な溶媒中、約１ｍｇ／ｍｌのサンプル濃度、約１０μｌの注入容量及び１０〜６０分の間の実行時間及び２５〜３５℃の典型的なオーブン温度を用いた。
【０１９９】
（ｖｉ）収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない。
【０２００】
（ｖｉｉ）一般に、式（Ｉ）の化合物の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロスコピーにより確認した；ＮＭＲ化学シフト値をデルタスケールで測定した［陽子磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ（３００  ＭＨｚ）機器を使用して決定した］；特に明記しない限り、測定は周囲温度で行った；以下の略語が使用されている：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｓ、幅広いシグナル。
【０２０１】
（ｖｉｉｉ）一般に、式（Ｉ）の最終生成物は、液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ又はＵＰＬＣ）に続く質量分析によっても特徴付けられた；一般に、逆相Ｃ１８シリカを１ｍＬ／分の流速で使用し、検出はエレクトロスプレー質量分析及び２２０〜３２０ｎｍの波長範囲を記録するＵＶ吸光度によって行った。分析用ＵＰＬＣを、寸法２．１×５０ｍｍ及び粒径１．７ミクロンのＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラムを使用して、ＣＳＨ  Ｃ１８逆相シリカで行った。勾配分析は溶離液として漸減極性混合物、例えば溶媒Ａとして水（０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含有する）と溶媒Ｂとしてアセトニトリルの漸減極性混合物を使用して使用した。典型的な２分間分析ＵＰＬＣ法は、溶媒Ａ及びＢの各々９７：３混合物から溶媒Ａ及びＢの３：９７混合物まで、約１ｍＬ／分で１．３分間に亘る溶媒勾配を使用する。報告された分子イオンは特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］＋に相当し、複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ等）を有する分子については、報告された値が、特に明記しない限り、最低同位体質量について得られたものである。
【０２０２】
（ｉｘ）イオン交換精製は、一般にＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジを用いて行った。
【０２０３】
（ｘ）反応がマイクロ波の使用に言及する場合、以下のマイクロ波反応器の１つが使用された：Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ又はＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ。
【０２０４】
（ｘｉ）中間純度は、薄層クロマトグラフィー、質量分析、ＬＣＭＳ、ＵＰＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ及び／又はＮＭＲ分析によって評価した。
【０２０５】
（ｘｉｉ）以下の略語が使用されている：
ＢＥＨ  エチレン架橋ハイブリッド
ＢＯＰ  （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅ．ｅ．  エナンチオマー過剰率
ＨＡＴＵ  （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ  質量分析
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＡＴ  プロセス解析工学
ＰｙＡＯＰ  （（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＰｙＢＯＰ  （ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＴＢＭＥ／ＭＴＢＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｔＲ  保持時間
ＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＵＰＬＣ  超高速液体クロマトグラフィー
【０２０６】
（ｘｉｉｉ）ＸＲＰＤ：分析機器：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ４
Ｘ線粉末回折図は、Ｂｒｕｋｅｒ（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ４）単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウェーハマウント上に結晶性材料のサンプルをマウントし、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層に広げることによって決定した。サンプルを３０回転／分（計数統計を改善するため）で回転させ、１．５４１８オングストロームの波長を有する４０ｋＶ及び４０ｍＡで操作される銅長細焦点管によって生成されたＸ線を照射した。コリメートされたＸ線源を、Ｖ２０に設定された自動可変発散スリットに通し、反射された放射線を、５．８９ｍｍの散乱防止スリット及び９．５５ｍｍの検出器スリットに通した。サンプルは、０．０２°増分当たり公称０．１２秒の露光で、２°〜４０°２θの走査範囲に亘ってθ−２θ構成で反射幾何学的形状で測定された。機器は、位置感知検出器（Ｌｙｎｘｅｙｅ）を備えていた。Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンを超えるサイズの粒子及び非単一アスペクト比によって影響され得、これはサンプルの分析に影響し得ることを理解するであろう。当業者はまた、反射の位置が、サンプルが回折計内に位置する正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響され得ることを理解するであろう。また、サンプルの表面平坦性は、小さな効果を有し得る。従って、提示された回折パターンデータは、絶対値として取られるべきではない。
【０２０７】
（ｘｉｖ）示差走査熱量測定：分析機器：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣ
典型的には、蓋を取り付けた標準的なアルミニウムパンに含まれる３ｍｇ未満の材料を、１０℃／分の一定の加熱速度で２５℃〜３００℃の温度範囲に亘って加熱した。窒素を使用するパージガスを使用し、流速は５０ｍｌ／分であった。熱データは標準的なソフトウェア、例えば、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
【０２０８】
（ｘｖ）熱重量分析（ＴＧＡ）のために、使用した機器はＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＴＧＡであった。
【０２０９】
典型的には、５ｍｇ未満をアルミニウムサンプルパンに入れ、ＴＧＡ炉に移した。機器を５０ｍＬ／分で窒素でパージし、１０℃／分の一定の加熱速度を用いて、２５℃と化合物の融点の直下との間でデータを収集した。熱データは標準的なソフトウェア、例えば、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
【０２１０】
実施例１
Ｎ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化２１】
2020517677.tif 000024
４−クロロ−５，７−ジメトキシキナゾリン（７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、窒素下、イソプロパノール（２．５ｍＬ）中のＮ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過により収集し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、紫色固体として粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、標題化合物をベージュ色の固体（８０ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），２．９５−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｔ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ．
【０２１１】
実施例１で使用した中間体は、以下のように調製した：
２−フルオロベンゼン−１，４−ジアミンの調製
亜鉛粉末（４．２ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、エタノール（１５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（３．４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて粗残留物を得、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー、ＤＣＭ（０．１％  ＤＩＰＥＡ）中の１〜１０％メタノールの溶出勾配によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物を黒色油（４０５ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ６．２７（１Ｈ，ｄｄ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ），９．７４（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０，２２７ｍｉｎ．
【０２１２】
エチル２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセテートの調製
ＤＣＭ（１９．５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）中の２−アジド酢酸エチルの３０％溶液を、アセトニトリル（２７ｍＬ）中の溶液として、室温で、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、３−メチルブタ−１−イン（５．１ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）中懸濁液に５分間かけて加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を有機層と合わせた。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配３０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色結晶性固体（８．０６ｇ、９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  １．２１（３Ｈ，ｔ），１．２２（６Ｈ，ｄ），２．９８（１Ｈ，ｈｅｐｔ），４．１６（２Ｈ，ｑ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １９８．
【０２１３】
２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の調製
水酸化リチウム水和物（１０．２ｇ、２４２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のエチル２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセテート（１５．９ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）に水溶液（５４０ｍＬ）として加えた。混合物を９０分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた水溶液を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。水層を蒸発乾固させて、ＬｉＣｌ（２８．２ｇ、１００％、４８％濃度）を含有する白色固体として表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  １．２０（６Ｈ，ｄ），２．９２（１Ｈ，ｈｅｐｔ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  １７０．
【０２１４】
Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの調製
ＨＡＴＵ（６７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＦ（７ｍＬ）中の２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−１−イル）酢酸（２０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼン−１，４−ジアミン（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、標題化合物を黒色固体（２００ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．２４（６Ｈ，ｄ），２．９９（１Ｈ，ｄｔ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９７９ｍｉｎ．
【０２１５】
実施例２
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化２２】
2020517677.tif 000025
ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ１−（５−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）に、窒素下、２５℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（６０ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ），２．９４−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ．
【０２１６】
実施例２で使用した中間体は、以下のように調製した：
２−フルオロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの調製
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の塩化チタン（ＩＶ）（８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−フルオロ−２，３−ジメトキシベンゼン（４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）に０℃で窒素下で１５分間かけて滴加した。これに続いて、無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中のジクロロ（メトキシ）メタン（３．２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を１２分間かけて滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜２％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物（４．６ｇ、９８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ３．８４（３Ｈ，ｄ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｐ），７．６１（１Ｈ，ｐ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４３４ｍｉｎ．
【０２１７】
２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアルデヒドの調製
硝酸カリウム（２．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４．２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（３０ｍｌ、５６２．９ｍｍｏｌ）に０℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。沈殿を濾過により収集し、氷水（７５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を茶色固体（３．２ｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ３．９５（３Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２０６ｍｉｎ．
【０２１８】
２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸の調製
過ホウ酸ナトリウム（４．３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（４５ｍＬ）中の２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）に２分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を５０℃で３日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で連続して洗浄した。水層を分離し、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色固体（２．９ｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ３．８９（６Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝実測値なし；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０４１ｍｉｎ．
【０２１９】
２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアミドの調製
２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸（２．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）にＳＯＣｌ２（１００ｍｌ、１３７０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。溶媒を０℃に冷却し、アンモニア（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（４７．３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜６％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を茶色固体（０．６ｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ３．９８（６Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ）．
【０２２０】
６−アミノ−２−フルオロ−３，４−ジメトキシベンズアミドの調製
鉄（４１２ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）中の２−フルオロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアミド（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。得られた混合物を１０５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色油として得（５００ｍｇ、９５％）、これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５；酸、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９６４ｍｉｎ．
【０２２１】
５−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製
ＰＴＳＡ（３５．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、６−アミノ−２−フルオロ−３，４−ジメトキシベンズアミド（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びトリメトキシメタン（５ｍＬ）に、窒素下、２５℃で加えた。得られた懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。沈殿を濾過により収集し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させて、標題化合物をベージュ色の固体（１４０ｍｇ、６７％）として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ），１２．１２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ．
【０２２２】
Ｎ１−（５−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの調製
ＰｙＡＯＰ（３９３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−フルオロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）に、窒素下、２５℃で加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。これにベンゼン−１，４−ジアミン（９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を窒素下２５℃で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色油を得、これを放置して固化させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜２％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を黄色固体（２２０ｍｇ、＞１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ．
【０２２３】
実施例３及び実施例４
（Ｒ）−Ｎ−（４−｛［５−エトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（４−｛［５−エトキシ−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化２３】
2020517677.tif 000026
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のテトラヒドロフラン−３−オール（７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−（（５−エトキシ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、大気下、２５℃で加えた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、ラセミ標題化合物を白色固体（１６０ｍｇ、７０％）として得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８；ＴＦＡ、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４４３ｍｉｎ．この化合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム上の分取キラル−ＨＰＬＣによって精製し、溶離液としてＭＴＢＥ（０．１％  ＤＥＡ）中の３０％エタノールで定組成的に溶出した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの１つのエナンチオマーを白色固体（６８ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），１．５６（３Ｈ，ｔ），１．９９−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９５（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｔ），５．２２（１Ｈ，ｔ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４６３ｍｉｎ．次いで、これに、Ｎ−（４−（５−エトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの他のエナンチオマーを白色固体として続けた（６２ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），１．５６（３Ｈ，ｔ），１．９８−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９５（４Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｔ），５．２２（１Ｈ，ｔ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４７０ｍｉｎ．
【０２２４】
実施例３及び実施例４で使用した中間体は、以下のように調製した：
５−エトキシ−７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製
エタノール酸ナトリウム（７．５ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で冷却したＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に調整した。得られた固体を濾過により単離して、標題化合物を黄色固体（４．４ｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２１℃）δ  １．３７（３Ｈ，ｔ），４．０９−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９８８ｍｉｎ．
【０２２５】
Ｎ１−（５−エトキシ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの調製
ＢＯＰ（８．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−エトキシ−７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４．３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）に、窒素下、２５℃で加えた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。これにベンゼン−１，４−ジアミン（２．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を窒素下２５℃で加えた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色油を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜４％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を黄色固体（２．６ｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ  １．６８（３Ｈ，ｔ），４．２７−４．２９（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ），９．６９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８７１ｍｉｎ．
【０２２６】
Ｎ−（４−（５−エトキシ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの調製
ＨＡＴＵ（４．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ１−（５−エトキシ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（２．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）に、大気下、２５℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）及び飽和ブライン（７５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜４％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物を黄色固体（１．５ｇ、４１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），１．５８（３Ｈ，ｔ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４２（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０４８ｍｉｎ．
【０２２７】
実施例５
Ｎ−（４−（５−エトキシ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【化２４】
2020517677.tif 000027
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−（（５−エトキシ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（１０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を８０℃で７時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物（７５ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ），１．５８（３Ｈ，ｔ），１．６５（２Ｈ，ｔ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ），４．８０−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．５７−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４８５ｍｉｎ．
【０２２８】
実施例６
Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−エトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【化２５】
2020517677.tif 000028
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（３９．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−（（５−エトキシ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、大気中２５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、標題化合物を淡黄色固体（５１ｍｇ、４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ），１．５８（３Ｈ，ｔ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｔ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ），４．３１−４．３６（２Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１９３ｍｉｎ．
【０２２９】
実施例７
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【化２６】
2020517677.tif 000029
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメタノール（４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−（（５−エトキシ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にナトリウムメトキシド（２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を大気下２５℃で加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（７０ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ），１．５８（３Ｈ，ｔ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．３１−４．３６（２Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２；ＴＦＡ、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４４５ｍｉｎ．
【０２３０】
実施例８
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【化２７】
2020517677.tif 000030
２−メトキシエタン−１−オール（３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−（（５−エトキシ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、大気下、２５℃で加えた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（６３ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ），１．５８（３Ｈ，ｔ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｔ），４．３１−４．３６（２Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４４５ｍｉｎ．
【０２３１】
実施例９
Ｎ−（４−（（５−エトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【化２８】
2020517677.tif 000031
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のオキセタン−３−オール（３３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−（（５−エトキシ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、大気中、２５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（６８ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２０℃）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ），１．５８（３Ｈ，ｔ），２．９８−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｔ），５．００（２Ｈ，ｔ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．４５−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８８３ｍｉｎ．
【０２３２】
実施例１０
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化２９】
2020517677.tif 000032
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（４−（（７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（７７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた溶液を８０℃で７時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（３８ｍｇ、２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ），１．６０−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｄ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），３．８９（２Ｈ，ｔ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．８１−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．５７−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝８．３２ｍｉｎ．
【０２３３】
実施例１０で使用した中間体は、以下のように調製した：
７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製
ナトリウムメトキシド（メタノール中）（９．９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却したＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで２Ｍ  ＨＣｌで中和した。得られた沈殿を濾過により収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体（１．９ｇ、８９％）として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８７−７．０３（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ．
【０２３４】
Ｎ１−（７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの調製
ＢＯＰ（３．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）に、窒素下、２５℃で加えた。得られた溶液を６０℃で１５分間撹拌した。これにベンゼン−１，４−ジアミン（０．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を窒素下２５℃で加えた。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色油を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜４％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を黄色固体（２．１ｇ、＞１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１０（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｄ），６．９７−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ．
【０２３５】
Ｎ−（４−（（７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの調製
ＨＡＴＵ（１．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ１−（７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（２．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７０ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）に、窒素下、２５℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過により収集し、水／アセトニトリル（５０ｍＬ、５：１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を薄黄色固体（１．２ｇ、６２％）として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６；塩基，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ．
【０２３６】
実施例１１
２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛４−［（５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
【化３０】
2020517677.tif 000033
ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（４１ｍｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  １．２４（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｐｄ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．１２（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．
【０２３７】
実施例１１で使用した中間体は、以下のように調製した：
５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製
エチル６−アミノ−２，３，４−トリメトキシベンゾエート塩酸塩（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムイミドアミド（２１４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中で１２５℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。残留物を水（１０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を茶色固体として得（１６４ｍｇ、１００％）、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）δ  ３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１１．０２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３７．
【０２３８】
Ｎ１−（５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの調製
ＤＢＵ（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の５，６，７−トリメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（３７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、６０℃で１時間加熱した。ベンゼン−１，４−ジアミン（１１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃での撹拌を更に２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗混合物をアセトンに溶解し、ジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ  ２ｍＬを加えて沈殿を形成した。沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）の飽和水溶液に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得（７３ｍｇ、４１％）、これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３２７。
【０２３９】
実施例１２
Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化３１】
2020517677.tif 000034
酢酸（１２ｍＬ）中のＮ−（４−アミノフェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（５．４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（５．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３５分間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、混合物を撹拌し、超音波処理した。得られた沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させた。固体をＤＣＭ／メタノール（１２：１、６００ｍＬ）に溶解し、溶液を０．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液（６００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ／メタノール（１２：１、２×２００ｍＬ）で抽出し、抽出物を有機層と合わせた。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させてベージュ色の固体を得た。粗生成物を熱エタノール（７００ｍＬ）から結晶化させた。周囲温度に冷却し、２時間撹拌した後、結晶性固体を濾過により収集し、冷エタノールで洗浄し、５０℃で高真空下で乾燥させて、７．４ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、熱エタノール（８００ｍｌ）中での再結晶によって更に精製した。室温に冷却し、２０時間攪拌した後、結晶性固体を濾取し、固体を収集し、真空下、５０℃で７２時間乾燥させて、標題化合物を白色結晶性固体（６．２ｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  １．２４（６Ｈ，ｄ），２．９９（１Ｈ，ｐｄ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．５３−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｄ），１０．４７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．
【０２４０】
実施例１２で使用した中間体は、以下のように調製した：
Ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）フェニル）カルバメートの調製
ＨＡＴＵ（１８．４ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニル）カルバメート（８．４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（１９．４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を容積７５ｍＬに濃縮し、水（７００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、０．５Ｍクエン酸溶液（３００ｍＬ）、水（４×３００ｍＬ）、０．５Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発乾固させ、残留物をアセトニトリルから再結晶させて、表題化合物を白色固体（８．２ｇ、５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  １．２３（６Ｈ，ｄ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｈｅｐｔ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），９．２７（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．
【０２４１】
Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの調製
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１５．３ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）フェニル）カルバメート（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その間に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（８．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の追加部分を加えた。混合物を蒸発乾固させ、残留物を水（７０ｍＬ）に溶解した。この水溶液を、撹拌した１Ｍ炭酸カリウム溶液（１５０ｍＬ）にゆっくり加え、白色固体を沈殿させた。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体（１．４ｇ、８９％）として得、これを精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  １．２３（６Ｈ，ｄ），２．９８（１Ｈ，ｈｅｐｔ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．５０（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６０．
【０２４２】
２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリルの調製
１−ブロモ−２−メトキシエタン（８．４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１１．５ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０．７ｇ、２２２．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を８５℃に５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１２５０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（４×４００ｍＬ）、飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、橙色油を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配２０〜４５％酢酸エチル／ヘプタンにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色結晶性固体（１６．１ｇ、９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  ３．２８（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．２７（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１４（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１４．
【０２４３】
２−アミノ−６−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリルの調製
２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（２３ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ）を、各々（１．６４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）基質を含有する１４個のマイクロ波バイアルの間で分割した。各バッチをイソプロパノール（３ｍＬ）に懸濁し、濃アンモニア水溶液（８ｍＬ、３２３７ｍｍｏｌ）を加えた。各バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器中で１３時間１００℃に加熱した。全てのバッチを合わせ、溶液から結晶化した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色結晶性固体（１９．６ｇ、８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  ３．２８（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０７（２Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ），６．３５（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ−  ［Ｍ−Ｈ］−  ２０９．
【０２４４】
（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの調製
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（６２．６ｍｌ、４７１ｍｍｏｌ）を２−アミノ−６−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（１１ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）に２５℃で加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を撹拌水（２００ｍＬ）に注ぎ（発熱、冷水冷却を適用）、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×１５０ｍＬ）、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、表題化合物を白色結晶性固体（１３．９ｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  ２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．１７（２Ｈ，ｍ），６．５５−６．６（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６６．
【０２４５】
化合物Ｘの形態Ａ
最終生成物Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドをＸＲＰＤとＤＳＣで分析し、結晶性であることが分かった。この物質のサンプルのＸＲＰＤは、図Ａに示すような回折パターンを生じさせた。Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ値が６．７°及び１８．７°の少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの１０個の最も顕著なピークを表Ａに示す。
【０２４６】
【表２】
2020517677.tif 000035
【０２４７】
Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド形態ＡのＤＳＣ分析は、２３５．７℃の開始及び２３７．６℃のピークを有する融解吸熱を示した。ＤＳＣのトレースを図Ｂに示す。
【０２４８】
化合物Ｘの形態Ｂ
形態Ｂの材料は、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、形態Ａを室温で水中でスラリー化することによって製造した。約１０ｍｇの元の材料を、マグネチックスターラーバーを有する１．５ｍｌのガラスバイアルに入れ、約０．５ｍｌの水を加え、次いでバイアルをキャップでしっかりと密封し、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。約４日後、サンプルをプレートから取り出し、キャップを外し、スラリーを周囲条件下で乾燥させた後、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析した。得られた物質（形態Ｂ）は、ＸＲＰＤによって結晶性であると決定された。ＤＳＣ及びＴＧＡ分析は、この物質が一水和物に相当することを示す。２２０℃に加熱すると４．１％の重量損失が観察された。Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドのトレースを図Ｄに示す。
【０２４９】
この物質のサンプルのＸＲＰＤは、図Ｃに示すような回折パターンを生じさせた：Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド、形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、４．２°及び７．７°の２θ値における少なくとも１つのピークによって特徴付けられる。ＸＲＰＤの１０個の最も顕著なピークを表Ｂに示す。
【０２５０】
【表３】
2020517677.tif 000036
【０２５１】
実施例１２．１
Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドのスケールアップ
合流路の第１アーム
【化３２】
2020517677.tif 000037
段階１：
１−ブロモ−２−メトキシエタン（６５．４ｍＬ、６９６．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（９０ｇ、５８０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４１ｇ、１７４０．７７ｍｍｏｌ）に１つの部分で加えた。得られた溶液を８５℃で５時間撹拌した。
【０２５２】
反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。
【０２５３】
粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配２０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（１１５ｇ、９３％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０２５４】
段階２：
アンモニア水溶液（３６０ｍｌ、１６．６４ｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（１２０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（５６ｇ、０．２６ｍｏｌ）に室温で加えた。得られた溶液を９５℃で１２時間撹拌した。
【０２５５】
溶液から結晶化した固体を濾過により収集した。固体を１５％イソプロパノール水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥させた。これにより、２−アミノ−６−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（５０．８ｇ、９２％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．０９−６．２３（２Ｈ，ｍ），６．３８（２Ｈ，ｓ）．
【０２５６】
段階３：
ＤＭＦ−ＤＭＡ（５００ｍｌ、３７３４．３５ｍｍｏｌ）を２−アミノ−６−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（９０ｇ、４２８．１５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。
【０２５７】
反応混合物を氷水（１．５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１１０ｇ、９７％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０４（６Ｈ，ｄ），３．６１−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．５５−６．６３（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．
【０２５８】
合流路の第２アーム
【化３３】
2020517677.tif 000038
段階４：
この段階のプロセスを並行して行った。３０％２−アジド酢酸エチルのＤＣＭ溶液（６０ｇ、４６４．６９ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５００ｍＬ）を混ぜた後、２２℃でアセトニトリル（５００ｍＬ）中の３−メチルブタ−１−イン（３６．４ｇ、５３４．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７７０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２９５ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で５分間に亘り滴加した。得られた溶液を２２℃で１２時間撹拌した。
【０２５９】
次いで、得られた溶液を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、エチル２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセテート（１６０ｇ、１７５％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）δ  １．０６−１．１８（９Ｈ，ｍ），２．８８−２．９７（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ）．
【０２６０】
段階５：
水（２００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３８．９ｇ、１６２２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のエチル２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセテート（１６０ｇ、８１１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２２℃で、窒素下で５分間かけて滴加した。得られた溶液を２２℃で１２時間撹拌した。
【０２６１】
溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。固体を収集し、真空下４０℃で乾燥させて、２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（１２０ｇ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，３００ＭＨｚ）δ  １．３３（６Ｈ，ｄ），３．０４−３．０９（１Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ）．
【０２６２】
段階６：
ＨＡＴＵ（１４７ｇ、３８６．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニル）カルバメート（６７．１ｇ、３２２．４０ｍｍｏｌ）、２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（６０ｇ、３５４．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８４ｍＬ、４８３．６０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。
【０２６３】
反応混合物を水（６００ｍｌ）に注いだ。得られた固体沈殿を濾過により収集し、乾燥させて淡紫色固体を得た。
【０２６４】
固体をアセトニトリルから再結晶させて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）フェニル）カルバメート（１０５ｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．９４−３．０４（１Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ），９．３０（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
【０２６５】
段階７：
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５９８ｍＬ、２３９２．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）フェニル）カルバメート（８６ｇ、２３９．２７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ１０に調整した。沈殿を濾過により収集し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（５１．０ｇ、８２％）を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ），２．９６−３．０２（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．１６（４Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）．
【０２６６】
合流
【化３４】
2020517677.tif 000039
（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３７．６ｇ、１４１．９１ｍｍｏｌ）を酢酸（３００ｍＬ）中のＮ−（４−アミノフェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（４６ｇ、１７７．３９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を６０℃で４０分間撹拌した。
【０２６７】
この反応物を、単離及び精製のために、上記の段落に記載の方法に従って合成した２つの他のバッチと合わせた。
【０２６８】
反応混合物を氷水に注いだ。沈殿を濾過により収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。
【０２６９】
粗生成物をＥｔＯＨで再結晶させ、乾燥させて、Ｎ−（４−（（５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（４５．０ｇ、６６．１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ），２．９３−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｑ），７．５７−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．
【０２７０】
実施例１２Ａ
Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドのトシレート塩のスケールアップ
【化３５】
2020517677.tif 000040
段階１：
１−ブロモ−２−メトキシエタン（９．６ｋｇ、６９．０６ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（７０．９ｋｇ）中の２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（８．６ｋｇ、５５．４５ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３ｋｇ、１６６．４３ｍｏｌ）に１つの部分で加えた。得られた溶液を８０〜８５℃で８〜１０時間撹拌した。
【０２７１】
反応混合物を４０〜４５℃に冷却し、濾過した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（１３．４ｋｇ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で３４〜４３Ｌに濃縮した。プロセス水（９２．０ｋｇ）を加え、混合物を真空下で７７〜８５Ｌに濃縮した。懸濁液を濾過して、湿った固体として２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（１３．７０ｋｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．６７（２Ｈ，ｔ），４．２４−４．２６（２Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ）
【０２７２】
段階２：
２５％アンモニア水溶液（１８７．８ｋｇ、１３４１．４３ｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（４２．６ｋｇ）中の２，６−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（１３．７ｋｇ、５６．６８ｍｏｌ、アッセイ：８８．２％）に室温で加えた。得られた溶液をオートクレーブ中で１００〜１１０℃で１６〜２０時間撹拌した。
【０２７３】
固体を溶液から結晶化させ、濾過により収集した。固体を１５％イソプロパノール水溶液で洗浄し、乾燥させた。これにより、２−アミノ−６−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（７．４ｋｇ、６２％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６３（２Ｈ，ｔ），４．０４−４．０７（２Ｈ，ｔ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．１６−６．１９（１Ｈ，ｄ），６．３７（２Ｈ，ｓ）
【０２７４】
段階３：
ＭＴＢＥ（４６．８ｋｇ）中の２−アミノ−６−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（７．４ｋｇ、３５．２０ｍｏｌ）にＤＭＦ−ＤＭＡ（１６．８ｋｇ、１４０．９９ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５５〜６０℃で６〜８時間撹拌した。
【０２７５】
反応混合物を２０〜３０℃に冷却し、ブラインで洗浄した。モレキュラーシーブ（１１．０ｋｇ）を有機相に加えて水を除去した。有機溶液を真空下で３７〜４４Ｌに濃縮し、続いてＭＴＢＥを加えて、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド溶液（５３．２５ｋｇ、アッセイ：１５．９％、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９９（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．６７（２Ｈ，ｔ），４．１５−４．１８（２Ｈ，ｔ），６．５７−６．６０（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
【０２７６】
段階４：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニル）カルバメート（８．４ｋｇ、４０．３３ｍｏｌ）を、ＭＴＢＥ（３０ｋｇ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド溶液（９．０ｋｇ、３３．９２ｍｏｌ）に加えた。次いで、ＡｃＯＨ（３１．６ｋｇ）を加えた。得られた溶液を５０〜６０℃で３〜４時間撹拌した。
【０２７７】
反応混合物を２０〜３０℃に冷却し、濾過した。ＭＴＢＥ（２６ｋｇ）を用いてケーキを洗浄した。固体を乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１３．１０ｋｇ、アッセイ：８７．５％、７９％）を得た：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．４９（９Ｈ、ｓ）、３．３（３Ｈ、ｓ）、３．７０〜３．７２（２Ｈ、ｔ）、４．２７〜４．２９（２Ｈ、ｔ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、７．１１〜７．１５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４３〜７．５６（４Ｈ、ｍ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）、８．９０〜８．９３（１Ｈ、ｄ）、９．３５（１Ｈ、ｓ）。
【０２７８】
段階５：
２−ＭｅＴＨＦ（１６０ｋｇ）及び水（１０ｋｇ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０．２ｋｇ、２３．８０ｍｏｌ）にＨＣｌガス（８５ｋｇ、２３２８．７７ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０〜２５℃で４〜６時間撹拌した。
【０２７９】
反応混合物を濾過し、２−ＭｅＴＨＦ（４０ｋｇ）で洗浄した。固体を乾燥させて、Ｎ１−（５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（９．１０ｋｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．７４（２Ｈ，ｔ），４．３０−４．３５（２Ｈ，ｔ），７．２９−７．６２（６Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．５７（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０２８０】
段階６：
２５％アンモニア水溶液（２７ｋｇ、１９２．８６ｍｏｌ）を、水（１５０ｋｇ）中のＮ１−（５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（９．１０ｋｇ、２２．６８ｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２０〜２５℃で２〜３時間撹拌した。
【０２８１】
反応混合物を濾過し、水（６０ｋｇ）で洗浄した。固体を乾燥させて、Ｎ１−（５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（６．１５ｋｇ、８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００  ＭＨｚ）δ  ３．３（３Ｈ、ｓ）、３．７０−３．７２（２Ｈ、ｔ）、４．２５−４．２９（２Ｈ、ｔ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、６．５６−６．５９（２Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、７．０９−７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．２３−７．２５（２Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．６９−８．７２（１Ｈ、ｄ）
【０２８２】
段階７：
Ｎ−［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリニル］−１，４−ベンゼンジアミン（４．１８４ｋｇ、１２．５ｍｏｌ）に［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸（２．４１ｋｇ、１３．８ｍｏｌ）とアセトニトリル（６２Ｌ）を加え、６５℃に加熱した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４．３６Ｌ、２５．０ｍｏｌ）にアセトニトリル（９．９６ｋｇ、１６．３ｍｏｌ）中の１−プロパンホスホン酸無水物５０％を＜８０℃で加えた。混合物を６５℃で撹拌し、次いで１０〜２０℃に冷却し、２−プロパノール（２０．５Ｌ）を加えた。次いで、混合物を０〜１０℃に冷却した後、濾過し、アセトニトリル（２×１０Ｌ）で洗浄し、次いで乾燥させて、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド（５．５３０ｋｇ、９１．１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｄ，６Ｈ）３．０（ｓｐｔ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．７−３．７（ｍ，２Ｈ）４．２−４．３（ｍ，２Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄ，１Ｈ）７．１（ｄｄ，１Ｈ）７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）７．９（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）９．０（ｄ，１Ｈ）１０．５（ｓ，１Ｈ）
【０２８３】
段階８：
プロパン−２−オール（２６Ｌ、３４０ｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（６．５Ｌ、９２ｍｏｌ）の混合液中で、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド（２ｋｇ、４．１３ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．８４２ｋｇ、４．３４ｍｏｌ）を攪拌しながら溶液が生成するまで加熱する。得られた溶液を高温で濾過し、濾液を冷却し、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレートをシードする。シードは「トシレート塩Ｙの形態Ａ」の見出しの下で以下に説明する方法に従って調製した。得られたＮ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレートを減圧下で濾過し、プロパン−２−オール（０．４Ｌ、５ｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（０．１Ｌ、１ｍｏｌ）の混合物でフィルターケーキを洗浄する。フィルターケーキの脱液及びプロパン−２−オールでの最終フィルターケーキ洗浄後、固体を真空オーブン中で乾燥させて、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート（２．４５８ｋｇ、９１．２％）を明黄色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｄ，６Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）３．０（ｓｐｔ，１Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．７−３．８（ｍ，２Ｈ）４．３−４．４（ｍ，２Ｈ）５．３（ｓ，２Ｈ）７．０−７．１（ｍ，３Ｈ）７．４−７．６（ｍ，５Ｈ）７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）７．９（ｓ，１Ｈ）８．８（ｓ，１Ｈ）１０．５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）１０．６（ｓ，１Ｈ）
【化３６】
2020517677.tif 000041
【０２８４】
スキーム５：
スキーム４の段階７で使用した［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸は、スキーム５に示す方法によって調製した。２−プロパノール（１９Ｌ）中の２−ブロモ酢酸メチル（５．４ｋｇ、３６ｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２．３ｋｇ、３５ｍｏｌ）の水溶液（２３Ｌ）を、アルファラバル流動反応器中で、１２０℃で、滞留時間４０秒で反応させ、反応をＰＡＴ（ＩＲ及びＲＡＭＡＮ）によってモニターした。次に、アウトプット供給原料を、ヨウ化銅（０．２１ｋｇ）及びトリメチルアミン（１．１ｋｇ）を含む３−メチルブタ−１−イン（３．１ｋｇ、４４ｍｏｌ）を含むピリジン（８．１Ｌ）中の溶液供給原料と、１５２秒の滞留時間で８０℃で更に反応させた。産出物（ＰＡＴ  ＩＲによりモニター）を、水（７．９５Ｌ）中にエデト酸二ナトリウム（２．９ｋｇ）、亜硝酸ナトリウム（０．１４ｋｇ）及び水酸化ナトリウム（５ｋｇ、５８ｍｏｌ）を含む溶液供給物と共に撹拌容器に収集する。得られた懸濁液を減圧下で濾過する。濾液にＴｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４５Ｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させ、水層を収集する。水層を、水性硫酸（３．５Ｍ）をゆっくり加え、２．５のｐＨが達成されるまで、＜２６℃の温度に維持して撹拌しながら酸性化する。次いで、２−メチルテトラヒドロフラン（３２．５Ｌ）を加え、混合物を更に１０分間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。有機層を収集する。得られた水層に２−メチルテトラヒドロフラン（３３Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させ、有機層を収集する。得られた水層を、撹拌しながら３．５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２．５に調整し、２−メチルテトラヒドロフラン（１６Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。有機層を収集し、以前に収集した２−メチルテトラヒドロフラン有機抽出物と合わせる。合わせた有機抽出物を大気圧で蒸留して、１５相対体積（４８．６Ｌ）の有機物を除去する。更に２−メチルテトラヒドロフラン（３３Ｌ）を残りの有機物に加え、混合物を大気圧で蒸留して、更に１２相対体積（４０Ｌ）の有機物を除去する。残りの有機物を撹拌しながら７０℃まで冷却し、次いで４時間かけて０℃まで傾斜冷却する。Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１３Ｌ）を２０分間かけて加え、混合物を０℃で３時間撹拌する。得られた懸濁液を減圧下で濾過する。フィルターケーキを予め冷却した（０℃）ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１３Ｌ）で洗浄し、フィルターケーキを引っ張って乾燥させる。得られた固体を真空オーブン（４０℃）中で乾燥させて、［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸を白色結晶性固体として得る（６．２ｋｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＳＭＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：１３．３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＯＨ）７．８２（１Ｈ，ｓ，５−Ｈ），５．２１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．９９（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨＭｅ２），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２  ｘ  Ｍｅ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６８．９（Ｃ＝Ｏ），１５３．１（Ｃ，Ｃ−４），���２１．９（ＣＨ，Ｃ−５），５０．４５（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２３．３２（ＣＨ，ＣＨＭｅ２），２２．５１（ＣＨ３，２  ｘ  Ｍｅ）．ＵＰＬＣ  ＭＳ（ＢＥＨ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ）：Ｒｔ＝０．６１ｍｉｎ（λ  最大＝２２１．１）．質量スペクトル：１７０．０６（Ｍ＋Ｈ），１５４．０５（Ｍ−ＣＨ３），１２５．９（Ｍ−ＣＯ２），１１２．０（Ｍ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）．
【０２８５】
トシレート塩Ｙの形態Ａ
Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド純粋遊離塩基及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物を２０℃で１６相対体積の２０％ジメチルスルホキシド：プロパン−２−オールに溶解した。Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩形態Ａ（０．０２％）のシードを容器に加え、容器の内容物を最低６０分間かけて７５℃に加熱した。得られた溶液を、インラインフィルターを介して７５℃で晶析装置にスクリーニングした。得られた溶液を２０分間かけて４０℃に冷却し、プロパン−２−オール（６．５相対体積）を反溶媒として反応容器に滴加して、溶媒組成物を１５％ジメチルスルホキシド：プロパン−２−オールにした。スラリーが４０℃である間に、晶析装置にＮ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩形態Ａ（０．０６％）を再びシードした。スラリーを４０℃で３日間撹拌し続けた。ＸＲＰＤ分析を行って、多形形態をチェックした。得られたスラリーを濾過し、１５％ジメチルスルホキシド：プロパン−２−オールで洗浄し、一定重量が得られるまで４０℃の真空オーブン中で固体を乾燥させた。得られた粉末を、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣについて、各々、多形形態及び純度チェックのためにサンプリングし、液への損失も測定した。
【０２８６】
特定の状況において、更なる工程が必要とされ得、これは、この物質を酢酸イソプロピル中に懸濁し、Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩形態Ａをシードし、そして８０℃で２４時間スラリー化する工程を含む。得られた物質をＸＲＰＤによって分析して、形態Ａの形成を確認し、上記のように単離し、乾燥させる。形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、１３．４°及び１４．３°の２θ値における少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの１０個の最も顕著なピークを表Ｃに示す。
【０２８７】
Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩形態Ａのシード
トシレート塩Ｙの形態Ａに関して上述した方法において使用したシードは、以下のようにして得た：Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド純粋遊離塩基をＤｕｒａｎボトルに加え、撹拌しながら２０相対体積の酢酸エチルをボトルに加えてスラリーを作製した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１当量）の溶液を、それを４０相対体積の酢酸エチルに完全に溶解することによって作製した。激しく撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸溶液をＡＰＩ溶液に滴加した。得られた黄色材料を、蓋をしたＤｕｒａｎボトル中で、周囲条件下で５日間スラリー化に供した。得られた物質をＸＲＰＤによりチェックして、ＮＭＲ、ＤＳＣ及びＸ線結晶構造解明による分析に続いて、１：１のＮ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩に対応する高結晶性物質の形成を示した。固体を真空濾過により単離し、真空オーブン中で乾燥させた。
【０２８８】
【表４】
2020517677.tif 000042
【０２８９】
トシレート塩Ｙの形態Ｂ
トシレート塩Ｙの形態Ｂは、トシレート塩Ｙの形態Ｃをシードした、エタノール中での塩スケールアップ実験から得られた水和形態である。
【０２９０】
形態Ｂは、トシレート塩Ｙの形態Ｃを、ＤＶＳ実験におけるような高湿度レベルに曝露することによって得られた。或いは、形態Ｂは、エタノール中での塩スケールアップ実験の間に得られた。Ｎ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド純粋遊離塩基及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、オーバーヘッド撹拌器を装備した１リットルガラス反応器中に加えた。１０相対体積のエタノールを２０℃で反応器に加えた。容器の内容物を２時間かけて７５℃に加熱して、透明な黄色溶液を得た。反応器の内容物を２０分間かけて６０℃に冷却した。以下のセクションで概説される形態Ｃの方法から得られる形態Ｃ及びＢの混合物の１％を、撹拌しながら反応器に加えた。内容物を６０℃で５時間保持し、続いて１０時間かけて５℃に冷却した。固体を真空濾過により５℃で単離し、冷却エタノールで洗浄し、真空オーブン中で２０℃で一晩乾燥させ、続いて４０℃で２５分間乾燥させた。得られた固体をＸＲＰＤにより分析し、形態Ｂと命名した結晶形態を得た。形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、４．２°及び７．７°の２θ値における少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの１０個の最も顕著なピークを表Ｄに示す。
【０２９１】
【表５】
2020517677.tif 000043
【０２９２】
トシレート塩Ｙの形態Ｃ
トシレート塩Ｙの形態Ｃは、エタノール及びアセトニトリル中での溶解度測定実験から得られたエタノール溶媒和物形態である。
【０２９３】
形態Ｃは、トシレート塩Ｙの形態Ａから始まる溶解度測定実験中に得られた。溶解度曲線はエタノール及びアセトニトリル中で作成した。異なる質量の形態Ａをバイアルに加え、エタノール及びアセトニトリル中で撹拌した。加熱勾配は、０．０３℃／分の速度で２５℃から７５℃に設定した。全ての材料は、高温で溶液になった。溶液を０．０３℃／分の速度で２５℃に冷却し、冷却サイクルの異なる時点でバイアル中で固体を再結晶させた。得られた固体をスラリーとしてＸＲＰＤにより分析し、形態Ｃと命名した結晶形態を得た。形態Ｃは安定な形態ではなく、真空乾燥中及び周囲条件下の両方で形態Ｂに変換する。従って、結晶構造からエタノールを蒸発させることによって最終的に形態Ｂに変換する形態Ｃ及び形態Ｂの混合物を単離することが一般的である。形態Ｃ及び形態Ｂの単離された混合物は、上記のセクションに記載される、形態Ｂを得るための方法におけるシードとして使用され得る。
【０２９４】
トシレート塩Ｙの形態Ｄ
トシレート塩Ｙの形態Ｄは、２０％ジメチルスルホキシド：プロパン−２−オール中での塩スケールアップ実験から得られるジメチルスルホキシド溶媒和物形態である。
【０２９５】
形態Ｄは、２０％ジメチルスルホキシド：プロパン−２−オール中のＮ−（４−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドトシレート塩飽和溶液からの結晶化によって得られた。最初に、形態Ａを得るために使用した溶媒系は、２０％ジメチルスルホキシド：プロパン−２−オールであった。後に、上記の溶媒系における最初の形態Ａの単離後の母液からの再結晶により形態Ｄが得られることが分かった。従って、形態Ａを得るための溶媒混合物中のジメチルスルホキシドの量を２０％から１５％に減少させて、形態Ａが得られることを確実にした。形態Ａは４０℃の温度で得られ、形態Ｄは２５℃未満の温度で得られる。形態Ｄは、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、４．４°及び５．６°の２θ値における少なくとも１つのピークによって特徴付けられる。ＸＲＰＤの１０個の最も顕著なピークを表Ｅに示す。
【０２９６】
【表６】
2020517677.tif 000044
【０２９７】
実施例１３及び実施例１４
（Ｒ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド及び（Ｓ）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化３７】
2020517677.tif 000045
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のテトラヒドロフラン−３−オール（１２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−（７−（７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、窒素下、２５℃で加えた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜１０％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、ラセミ標題化合物を薄黄色固体（１５０ｍｇ、４３％）として得た。溶離液としてＴＢＭＥ（０．１％  ＤＥＡで修飾）中の３０％イソプロパノールで等方的に溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢカラム上の分取キラル−ＨＰＬＣでラセミ体を精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドの１つのエナンチオマーを薄黄色固体（５２ｍｇ、１５％、＞９９．９％ｅ．ｅ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），１．９７−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．７５−４．００（４Ｈ，ｍ），４．１１（３Ｈ，ｓ），５．２２−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ．続いて、２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（（５−メトキシ−７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドの他のエナンチオマーを薄黄色固体（５１ｍｇ、１５％、９８．７％ｅ．ｅ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），１．９６−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．９８（４Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），５．２０−５．２６（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．７７（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ．
【０２９８】
実施例１５
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（プロパン−２−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化３８】
2020517677.tif 000046
水素化ナトリウム（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−（４−（（７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（６２．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、窒素下、２５℃で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を濾過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（７２ｍｇ、４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．９４−３．０７（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．７７−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［ｍ＋Ｈ］＋＝４７６；酸、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．９０ｍｉｎ．
【０２９９】
実施例１６
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（オキセタン−３−イルオキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化３９】
2020517677.tif 000047
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のオキセタン−３−オール（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−（（７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、大気中、２５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、オフホワイトの固体として表題化合物（４２ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２３℃）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），２．９４−３．０６（１Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｔ），５．００（２Ｈ，ｔ），５．２６（２Ｈ，ｓ），５．４２−５．５０（１Ｈ  ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０；ＴＦＡ，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３１９ｍｉｎ．
【０３００】
実施例１７
Ｎ−［４−（｛７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−メトキシキナゾリン−４−イル｝アミノ）フェニル］−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化４０】
2020517677.tif 000048
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（４−（（７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、窒素下、２５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜１０％メタノール（１Ｍ  ＮＨ３）／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（３６ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ），２．９２−３．０６（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ．
【０３０１】
実施例１８
Ｎ−｛４−［（７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化４１】
2020517677.tif 000049
ナトリウムエトキシド（エタノール中）（６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（（７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）に注いだ。混合物を濾過し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を淡黄色固体（３０ｍｇ、３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ），１．４０（３Ｈ，ｔ），２．９３−３．０８（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｄ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４０６ｍｉｎ．
【０３０２】
実施例１９
Ｎ−｛４−［（５，７−ジエトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化４２】
2020517677.tif 000050
ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（（５，７−ジエトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）アニリン（２６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）に窒素下、２３℃で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜８％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（９７ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），１．３９（３Ｈ，ｔ），１．５７（３Ｈ，ｔ），２．９５−３．０６（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．４０（２Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４８ｍｉｎ．
【０３０３】
実施例１９で使用した中間体は、以下のように調製した：
５，７−ジエトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製
ナトリウムエトキシド（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。得られた沈殿を濾過により収集し、冷水（１００ｍＬ）、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、最初に７−エトキシ−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００  ＭＨｚ）δ  １．３８（３Ｈ、ｔ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｑ）、６．５３（１Ｈ、ｄ）、６．６５（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、１１．７８（１Ｈ、ｓ）、続いて５，７−ジエトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを白色固体（０．２ｇ、９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．３５（６Ｈ，ｔ），４．１０（４Ｈ，ｄｑ），６．４９（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）．
【０３０４】
Ｎ１−（５，７−ジエトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの調製
ＤＢＵ（０．２７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の５，７−ジエトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（３９３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、窒素下、室温で加えた。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。パラ−フェニレンジアミン（１４８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜４％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を黄色固体（２８０ｍｇ、＞１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（３Ｈ，ｔ），１．５４（３Ｈ，ｔ），４．１２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３７（２Ｈ，ｍ），５．６０（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．６１（２Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５；塩基，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ．
【０３０５】
実施例２０
Ｎ−（４−｛［５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−フェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化４３】
2020517677.tif 000051
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ１−（５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過により収集し、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１０、５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗生成物をアセトニトリルからの結晶化によって精製して、標題化合物を薄黄色固体（１．５ｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（６Ｈ，ｄ），２．９３−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．７７（２Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２；酸，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ．
【０３０６】
実施例２０で使用した中間体は、以下のように調製した：
５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の７−フルオロ−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタン−１−オール（１．７６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた溶液を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌで中和した。合わせた水層を凍結乾燥によって乾燥させた。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＴＢＭＥ（７０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過により収集し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体（２．２ｇ、５７％）として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６６−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１９−４．３２（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１；塩基，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ．
【０３０７】
Ｎ１−（５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩の調製
ＰｙＡＯＰ（５．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．７ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）に、窒素下、２５℃で加えた。得られた溶液を室温で５分間撹拌した。これにベンゼン−１，４−ジアミン（１．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を窒素下２５℃で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜４％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を薄黄色油として得た。反応混合物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）及びアセトン（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過により収集し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を茶色固体として得た。固体をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色固体（１．２ｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３３（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１；塩基，ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７ｍｉｎ．
【０３０８】
実施例２１
Ｎ−｛４−［（５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化４４】
2020517677.tif 000052
ＨＡＴＵ（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ１−（５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、飽和ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル中０〜１０％（１％  ＮＨ３を含む１０：１酢酸エチル：メタノール）の勾配で溶出した。適切な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（７０ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  １．２４（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｈｅｐｔ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｄ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．
【０３０９】
実施例２１で使用した中間体は、以下のように調製した：
２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリルの調製
水酸化アンモニウム（５．２ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに加えた。得られた溶液を密封し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで蒸発させて、標題化合物（０．８ｇ、８６％）を得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  ３．７２（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ），６．３６（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ−  ［Ｍ−Ｈ］−  １６５．
【０３１０】
（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの調製
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（６．９ｍｌ、５１．８ｍｍｏｌ）を２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（０．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に２５℃で加えた。得られたスラリーを８０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。沈殿が形成され、これを濾過により収集して、表題化合物をピンク色の固体（０．８ｇ、７２％）として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  ２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．５３−６．５９（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２２．
【０３１１】
５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−アミンの調製
４−ニトロアニリン（２５９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（７ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を１２０℃で２時間撹拌した。冷却すると、反応混合物は固化した。エーテル（１５ｍＬ）を加え、固体を１０分間スラリー化した。得られた黄色固体を濾過により収集し、追加のエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体（２１０ｍｇ、５３％）として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  ３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．２１−８．２９（２Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１５．
【０３１２】
Ｎ４−（５−フルオロ−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−フルオロ−７−メトキシ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）キナゾリン−４−アミン（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、窒素下で炭素上１０％パラジウム（０．０７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を水素下で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、得られた液を濃縮して、表題化合物を黄色ゴム状物（１９０ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  ３．９０（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．５３−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８５．
【０３１３】
実施例２２
Ｎ−｛４−［（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］フェニル｝−２−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド
【化４５】
2020517677.tif 000053
ＨＡＴＵ（１５．６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のＮ１−（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（８．１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、２−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（１１．９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．３ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を容積１００ｍＬに濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（１３００ｍＬ）の急速撹拌混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により収集し、水（４００ｍＬ）で洗浄してベージュ色の固体を得た。固体を０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍｌ）で処理し、得られた懸濁液を超音波処理し、１時間撹拌した。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄した。固体を水（４００ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を超音波処理し、３０分間撹拌した。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させてベージュ色の固体（１１．２ｇ）を得た。固体をアセトントリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）（３００ｍＬ）から再結晶させて、標題化合物をオフホワイトの半結晶性固体（８．８ｇ、７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  １．２４（６Ｈ，ｄ），２．９９（１Ｈ，ｈｅｐｔ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．
【０３１４】
実施例２２で使用した中間体は、以下のように調製した：
Ｎ１−（５，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの調製
ＤＢＵ（１８．８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）中の５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３２．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。無色の溶液が形成され、これを６０℃で１時間加熱した。ベンゼン−１，４−ジアミン（１０．５ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃での撹拌を更に２時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（７００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜６％（１０：１メタノール／濃ＮＨ３（水溶液））／酢酸エチルで精製した。画分を蒸発させて、粗生成物（２６ｇ）を茶色半固体として得た。この固体をアセトン（４００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２Ｍ、２５ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。得られた固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄して粗生成物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、抽出物を有機層と合わせた。合わせた有機抽出物を相分離紙を通して濾過し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、標題化合物を橙色固体（８ｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ  ３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９７．
【図Ａ】
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【図Ｂ】
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【図Ｃ】
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【図Ｄ】
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【図Ｅ】
2020517677.tif 000060
【図Ｆ】
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【図Ｇ】
2020517677.tif 000062
【図Ｈ】
2020517677.tif 000063
【図Ｉ】
2020517677.tif 000064
【図Ｊ】
2020517677.tif 000065
【国際調査報告】
2020517677.tif 000066
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