(57)【要約】  任意に薬物動態ブースターと組み合わせた抗レトロウイルス薬の組み合わせを含む医薬組成物が提供する。この製剤は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患の治療に使用される。製剤の調製プロセスも提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が、エファビレンツ、ネビラピン、ドラビリン、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリンまたはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）がジドブジン；ジダノシン；スタブジン；ラミブジン；アバカビル；アデフォビル；ロブカビル；エンテカビル；アプリシタビン；エムトリシタビン；ザルシタビン；デキセルブシタビン；アロブジン；アムドキソビル；エルブシタビン；ＡＶＸ７５４；ＢＣＨ−１８９；ホスファジド；ラシビル；ＳＰ１０９３Ｖ；スタンピジン；ＢＣＨ−１０６５２、ｐ−Ｌ−ＦＤ４（−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、Ｐ−Ｌ−２’、３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンとも言う）；ＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、（−）−Ｐ−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−トレオペントフィラノシル）アデニンまたはそれらのいずれかの組み合わせである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤が、テノホビル、アデホビルまたはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が、担体、希釈剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、増量剤、風味剤またはそれらのいずれかの組み合わせから選択される１つ以上の薬学的に許容される前記賦形剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
約１０ｍｇから２００ｍｇの用量の前記ドラビリン、約１ｍｇから２５ｍｇの用量の前記テノホビルアラフェナミドおよび約３００ｍｇの用量の前記ラミブジンを１日１回または２回投与する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１日１回または２回の投与で、約１０ｍｇから２００ｍｇの用量の前記ドラビリン、約１ｍｇから２５ｍｇの用量の前記テノホビルアラフェンアミドおよび約２００ｍｇの用量の前記エムトリシタビンを含む医薬組成物。
【請求項８】
錠剤、ミニ錠剤、顆粒、スプリンクル、カプセル、サシェ、粉末、ペレットの形態であり、注射可能な組成物は溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥粉末の形態であり、またはキットの形態である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が、レトロウイルスによって引き起こされる疾患の治療または予防方法に使用するためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の少なくとも１つの前記非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つの前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および少なくとも１つの前記ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ならびに任意に少なくとも１つ以上の前記薬学的に許容される賦形剤、さらに少なくとも１つの薬物動態ブースターまたはエンハンサーまたはその誘導体を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの前記薬物動態ブースターが、ピペリン、テトラヒドロピペリン、シスピペリン、トランスピペリン、シストランスピペリン、トランスシスピペリン、シスシスピペリン、トランストランスピペリンまたはそれらの組み合せを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ピペリンが、組成物中に約０．５ｍｇから約４００ｍｇである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの逆転写酵素阻害剤と少なくとも１つの前記薬物動態ブースターまたはエンハンサーまたはその誘導体との比が重量で約１００：１から約１：１である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
（ｉ）少なくとも１つの前記薬物動態ブースターまたはエンハンサーまたはその誘導体が、患者に投与される少なくとも１つの前記抗レトロウイルス薬の投与頻度を減少させ、（ｉｉ）少なくとも１つの前記薬物動態ブースターまたはエンハンサーまたはその誘導体は、少なくとも１つの前記抗レトロウイルス薬の生物学的利用能を約１０％から約７０％増加させる請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、スプリンクル、カプセル、サシェ、粉末、ペレットの形態であり、注射可能な組成物が溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥粉末の形態であり、またはキットの形態である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ドラビリン、テノフォビルアラフェナミド、エムトリシタビン、ピペリンおよび任意に薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、レトロウイルスによって引き起こされる疾患の治療または予防に使用するためのものである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
レトロウイルスによって引き起こされる疾患の治療を必要とする患者を治療する方法であって、（ｉ）少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤および少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；（ｉｉ）治療有効量の少なくとも１つの薬物動態ブースターまたはエンハンサーまたはその誘導体；（ｉｉｉ）担体、希釈剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、増量剤、香味料、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の投与を含む方法。
【請求項１９】
前記レトロウイルスによって引き起こされる疾患が、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
レトロウイルスにより引き起こされる疾患を治療するためのキットであって、治療有効量の少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤を含み、前記非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤は、別々の組成物に含まれているキット。
【請求項２１】
レトロウイルスによって引き起こされる疾患を治療するためのキットであって、治療有効量の少なくとも１つの抗レトロウイルス薬および治療有効量の少なくとも１つの薬物動態ブースターまたはエンハンサーまたはその誘導体を含み、少なくとも１つの抗レトロウイルス薬は、少なくとも１つの薬物動態ブースターまたはエンハンサーまたはその誘導体とは別の組成物中にあるキット。
【請求項２２】
経口抗レトロウイルス薬の生物学的利用能を高める方法であって、治療有効量の少なくとも１つの抗レトロウイルス薬を提供し、治療有効量の少なくとも１つの薬物動態ブースターまたはエンハンサーまたはその誘導体を提供することを含む方法。
【請求項２３】
（ｉ）少なくとも１つの抗レトロウイルス薬が第１組成物中にあり、少なくとも１つの薬物動態ブースターまたはエンハンサーまたはその誘導体が第２組成物中にあり、または（ｉｉ）少なくとも１つの抗レトロウイルス薬と少なくとも１つの薬物動態ブースターまたはエンハンサーまたはその誘導体を１つの組成物に組み合わされている請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１７年４月１８日に出願された同時係属中のインド仮特許出願シリアル番号２０１７２１０１３７３３の優先権を主張する。この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、少なくとも１つの抗レトロウイルス剤および任意に少なくとも１つの薬物動態ブースターまたはエンハンサーおよび任意に少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、その製造プロセス、およびそれを必要とする患者の疾患の予防（prevention）、治療または予防方法（prophylaxis）のための前記組成物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
１９８１年、若い同性愛者の間でカポジ肉腫の突然の増加が報告された。エイズの原因物質はレトロウイルスであることが判明し、「ヒト免疫不全ウイルス」（ＨＩＶ）と称された。ＨＩＶは、ＣＤ４受容体に結合することにより、主にヒト免疫系のヘルパーＴ細胞に侵入する。ＨＩＶは、感染したＣＤ４陽性免疫細胞を殺し、それにより免疫系に大きな損害を与える。ＨＩＶは、無防護性交、汚染された注射針を用いた静脈注射薬使用、ＨＩＶ感染血液の輸血、および妊娠、出産、授乳中の母子感染によって伝染する可能性がある。
【０００４】
２００８年、ＡＩＤＳは約２００万人を殺したが、同じ年に、２７０万人がＨＩＶに新たに感染した。２００８年の終わりまでに、３３４０万人がこれまで以上に多くの人と一緒にウイルスに感染していた。ＨＩＶ感染患者数の継続的な増加は、新しいＨＩＶ感染が高率で続いている結果だけではない。これは、抗レトロウイルス療法への世界的なアクセスの増加の有益な影響の反映である。次に、新たなＨＩＶ感染の数は１９９６年の３６０万人のピークから２００８年には２７０万人に減少した。エイズ関連の死亡者数は２００４年の２２０万人から２００８年には２００万人に減少した。
【０００５】
高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）の出現により、ＨＩＶ−１感染は現在、薬物治療へのアクセスを有する患者、及び持続的なウイルス抑制を達成している患者の慢性疾患として管理可能である。一部の患者におけるＨＡＡＲＴの成功の鍵は、複製のさまざまな段階でＨＩＶを破壊する薬剤の組み合わせの能力にある。ＨＩＶは完全に治癒することはできないが、その進行は制御できる。現在知られているＨＩＶ薬物の部類としては、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤（融合阻害剤としても知られている）、インテグラーゼ阻害剤、およびウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤である。逆転写酵素阻害剤には、ヌクレオシドと非ヌクレオシドの２種類がある。
【０００６】
ＨＩＶの治療に現在利用可能な抗レトロウイルス薬には、ジドブジン（zidovudine）またはＡＺＴ（アジドチミジン）（レトロビル（Retrovir［登録商標］））、ジダノシン（didanosine）またはＤＤＩ（ヴァイデックス（Videx［登録商標］））、スタブジン（stavudine）またはＤ４Ｔ（Zenith［登録商標］）、ラミブジン（lamivudine）または３ＴＣ（エピビル（Epivir［登録商標］））、ザルシタビン（zalcitabine）またはＤＤＣ（ハイビッド（Hivid［登録商標］））、硫酸アバカビル（abacavir sulphate、ザイアジェン（Ziagen［登録商標］））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（tenofovir disoproxil fumarate、ビリアード（Viread［登録商標］））、エムトリシタビン（emtricitabine、エムトリバ（Emtriva［登録商標］））、コンビビル（Combivir［登録商標］）（3TCおよびAZTを含む）、トリジビル（Trizivir［登録商標］）（アバカビル（abacavir）、3TCおよびAZTを含む）、エプジコム（Epzicom［登録商標］）（アバカビルおよびラミブジンを含む）;ネビラピン（nevirapine、ビラミューン（Viramune［登録商標］））、デラビルジン（delavirdine、レスクリプター（Rescriptor［登録商標］））、エファビレンツ（efavirenz、サスティバ（Sustiva［登録商標］））、サキナビル（saquinavir、インビラーゼ（Invirase［登録商標］）、フォートベイス（Fortovase［登録商標］））、インジナビル（indinavir、クリキシバン（Crixivan［登録商標］））、リトナビル（ritonavir、ノービア（Norvir［登録商標］））、ネルフィナビル（nelfinavir、ビラセプト（Viracept［登録商標］））、アンプレナビル（amprenavir、アゲネラーゼ（Agenerase［登録商標］））、アタザナビル（atazanavir、レイアタッツ（Reyataz［登録商標］））、エボタズ（Evotaz［登録商標］、アタザナビルおよびコビシスタット（cobicistat）を含む）、ホスアンプレナビル（fosamprenavir、レクシヴァ（Lexiva［登録商標］））、カレトラ（Kaletra［登録商標］ロピナビルおよびリトナビルを含む）、エンフビルチド（enfuvirtide、T-20、フゼオン（Fzeon［登録商標］））、ツルバダ（TRUVADA［登録商標］、テノホビルおよびエムトリシタビンを含む）ダルナビル（darunavir、プレジスタ（Prezista［登録商標］））、プレズコビックス（Prezcobix［登録商標］、ダルナビルとコビシスタットを含む）、ドルテグラビル（dolutegravir、テビケイ（Tivicay［登録商標］））、トリーメク（Triumeq［登録商標］、ドルテグラビル、アバカビルおよびラミブジンを含む）、エルビテグラビル（elvitegravir、ヴィテクタ（Vitekta［登録商標］））、ゲンボイヤ（Genvoya［登録商標］、エルビテグラビル、コビシスタット、フマル酸テノホビルアラフェナミド（tenofovir alafenamide fumarte）およびエムトリシタビンを含む）、スタリビルド（Stribild［登録商標］、エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマルテおよびエムトリシタビンを含む）、ラルテグラビル（raltegravir、アイセントレス（Isentress［登録商標］））、コムプレラ（Complera［登録商標］）、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、リルピビリン（rilpivirine）を含む）およびアトリプラ（Atripla［登録商標］、テノホビル、エムトリシタビンおよびエファビレンツの三配合の固定容量を含む）が含まれる。
【０００７】
ＨＩＶに対する併用薬物療法の使用は多くの患者で効果的であることが証明されてるが、現在の薬物レジメン（drug regimens）は理想からはほど遠い。ＨＩＶの患者の系統（patient’s strain）が１つ以上の抗レトロウイルス薬に対する耐性を発現する可能性があるため、治療の失敗はしばしば（常にではないが）起こる。ＨＩＶが抗レトロウイルス薬に対する耐性を発現する様子は、細菌またはマイコバクテリウムが抗生物質に対する耐性を発現の仕方と似ている：たとえば、患者に投与された薬剤に耐性のある変異株に対する効能が不十分な薬物療法の選択である。これらの変異株（mutant strain）は、薬物圧力（drug pressure）に直面した場合における選択的複製の利点により、野生型株に取って代わり、治療の失敗につながる。
【０００８】
さらに、ＨＡＡＲＴの成功は、患者に関連する要因にも依存するが、最も重要なのはアドヒアランス（adherence）である。ＨＩＶ療法は生涯にわたる療法であり、これに対する高いレベルのアドヒアランスを伴う。これは、モラルの欠如、社会的烙印（social stigma）、病気に起因する免疫力の低さなどのさまざまな理由により、ＨＩＶ感染患者にとってむしろ過酷な作業である。いくつかの研究では、長期間の治療期間にわたる処方薬へのアドヒアランスが一般的に低いことも示されている（Jintanat A. et al．Swiss HIV Cohort Study. Failures of 1 week on, 1 week off antiretroviral therapies in a randomized trial AIDS, 2003; 17：F33-F37）。
【０００９】
そのため、このようなノンアドヒアランスは、ウイルス複製のリバウンドにつながる可能性があり、最適以下（sub-optimal）の薬物濃度（drug concentration）の存在下では、薬物耐性の急速な発達につながる可能性がある。薬剤耐性のこの発展は、セカンドラインレジメン（second line regimens）に関する複雑さとコスト、およびコミュニティ内での薬剤耐性ウイルスの伝播の可能性のために損害が大きくなるおそれがある。
【００１０】
治療は、そのような各抗レトロウイルス薬を別々に投与するための異なる剤形のために、固守が困難な異なる薬物の組み合わせの使用を伴う場合がある。これは、高齢患者の場合に特に重要である。
【００１１】
ＨＩＶ−１感染は、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）として提供される薬のカクテルで治癒できるが、耐性のあるヒト免疫不全ウイルスの出現により、病気の有害な状況と戦うための新たな課題が生まれた。株の耐性は、一般集団における抗レトロウイルスの効力を最終的に損なう可能性のある抗レトロウイルス療法の失敗の主な原因である。ほとんどの場合、耐性は、患者による不十分なアドヒアランスおよび／または治療レジメンの低い効力によるものである。耐性は先天的または後天的である。長時間の治療と副作用の組み合わせはコンプライアンスの低下を招き、これが耐性の発生に大きく寄与する。したがって、最終的に薬剤耐性株に対して有効となるであろう新規または既存の抗レトロウイルス薬の新しい組み合わせを提供するか、抗ウイルス薬の生物学的利用能を改善することにより薬剤の特性を改善することが明白且つ緊急に必要となり、これにより治療レジメンの用量および期間をさらに削減し、患者コンプライアンスにつながることになるだろう。
【００１２】
ＷＯ２０１１１２０１３３にはドラビリン（doravirine）、及びこれとエトラビリン（etravirine）、フォサンプレナビルカルシウム、インジナビル、ラミブジン、ラミブジン+ジドブジン、ロピナビル、ロピナビル+リトナビル、マラビロク（maraviroc）、ネルフィナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビルＤＦ、チプラナビル（tipranavir）、ビクリビロク（vicriviroc）、アバカビル、デラビルジン、アタザナビルのような他のHIV薬物との組合せが開示されている。
【００１３】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１感染参加者（ＭＫ−１４３９−００７）におけるドラビリン（ＭＫ−１４３９）プラスツルバダ［登録商標］およびエファビレンツとツルバダ［登録商標］を比較する用量範囲試験。
【００１４】
薬物動態ブースターまたはエンハンサーは、抗レトロウイルス薬の効果を高めるために使用される。薬物動態ブースターまたはエンハンサーが抗レトロウイルス薬と同時投与される場合、薬物動態エンハンサーは抗レトロウイルス薬の分解を妨害し、それにより抗レトロウイルス薬が体内に長時間より高い濃度で残るようになる。
【００１５】
薬物動態ブースターまたはエンハンサーは、シトクロムＰ４５０  ３Ａ４酵素システムの阻害を特異的に引き起こし、同時投与された抗レトロウイルス薬の血漿濃度の増加をもたらす。プロテアーゼ阻害剤は、一般に薬剤耐性に対する高い遺伝的障壁（high genetic barrier）を示す抗レトロウイルス薬のそのような分類の１つであるため、薬物動態ブースターまたはエンハンサーを同時投与する必要がある。ＨＩＶの治療のために承認されたすべての薬物のうち、リトナビルとコビシスタットは薬物動態「ブースターまたはエンハンサー」と呼ばれる。
【００１６】
リトナビルとコビシスタットに加えて、文献に報告されており、特定の薬物の薬物動態活性を改善するために調査される可能性のある多くの自然発生物質（naturally occurring substance）がある。
【００１７】
バイオエンハンサーとして作用するこれらの自然発生物質は、それらと混合される薬物の生物学的利用能を促進および増強する化学成分であり、薬物と相乗効果を示すものではない。これらのバイオエンハンサーの例には、ピペリン（piperin）、ニンニク、キャラウェイ（Carum carvi）、クミンリセルゴル（Currinum cyrrinurn lysergol）、ナリンギン（naringin）、ケルセチン（quercetin）、ニアジリジン（niaziridin）、グリチルリチン、ステビア、牛尿、蒸留ショウガなどが含まれる。これらの薬物動態「ブースター」または「エンハンサー」は、抗ウイルス療法のコストを削減し、患者の薬の負担を軽減し、および／または抗ウイルス濃度が治療量以下になるリスクを低下させる可能性がある（例えば、抗ウイルス療法のアドヒアランスの強化のみならず耐性の発現）。
【００１８】
したがって、ＨＩＶ治療のためのいくつかの抗レトロウイルス薬の新しい併用療法、または抗ウイルス薬の薬物動態ブースターまたはエンハンサーとの併用療法を提供して、最適な濃度を同一に維持するだけでなく、こうした抗レトロウイルス薬の用量および副作用の発現を減らす必要性が残っている。さらに、天然に存在する薬物動態ブースターまたはエンハンサーの使用は、同時に投与される他の非ＨＩＶ薬との相互作用を除去または減少させるだろう。
【００１９】
さらに、ほとんどの治療薬が全身効果をもたらすため、経口経路は、いくつかの他の利点および他の投与経路と比較して高い患者コンプライアンスのために、依然として好ましい投与方法であることを表している。錠剤および硬ゼラチンカプセルは、現在利用可能な薬物送達システムの大部分を依然として構成している。
【００２０】
ただし、高齢者、子供、精薄、非協力的、吐き気、または液体摂取量／食事量が減らされている患者など、多くの患者グループは、錠剤やハードゼラチンカプセルなどの剤形を飲み込むのが困難である。さらに、旅行中または水をほとんど利用できない人々も同様に影響を受ける。また、薬物投与の経路、外観、色、味、錠剤のサイズ、および投与レジメンは、患者のコンプライアンスを左右する最も重要なパラメーターである。
【００２１】
特に、高齢および小児の患者は、大きなサイズの錠剤を飲み込むのが困難であり、大きなサイズの錠剤は、適切に飲み込まれないとその物理的特性により食道の損傷を引き起こす可能性があり、最終的に患者コンプライアンスを低下させることになる。
【００２２】
また、許容できる程度の嗜好性を有する苦味のある薬物の経口投与は、医療従事者、特に小児患者に対する者にとって重要な問題である。
【００２３】
さらに、より患者に優しく、より患者に順応する剤形の需要が高まっている。 新しい薬物分子の開発コストは非常に高いため、現在、安全性と有効性が改善され、投与頻度が低く、費用対効果の高い既存の薬物の新しい薬物剤形の開発に焦点を当てた努力がなされている。
【００２４】
ＨＩＶの治療に対する患者のアドヒアランスを向上させるために、さまざまな治療方法と投与レジメンが策定されているが、患者が毎日の投与レジメンを固守するように奨励するキット組成物や剤形などの改善された剤形を開発する喫緊の必要性が依然として残っている。単一の単位剤形で投与される抗レトロウイルス薬の組み合わせは、錠剤の負担（pill burden）が軽減され、投与スケジュールが簡素化されるため、患者のコンプライアンスが向上する可能性がある。しかしながら、化合物の化学的不安定性、投与単位のサイズ、組み合わせた化合物の拮抗作用または単なる相加作用の可能性など、組み合わせの実行可能性に影響するいくつかの要因があるため、すべての化合物が組み合わせでの投与に適しているわけではなく、適切な製剤を達成するのは困難である。
【００２５】
したがって、ＨＩＶ感染を治療すると同時に、患者コンプライアンスを高めるの適切な医薬組成物を提供するように組み合わせて使用するのに適した治療薬を見出す必要性が満たされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】ＷＯ２０１１１２０１３３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明の目的は、少なくとも１つの逆転写酵素阻害剤を含む併用療法である医薬組成物を提供することである。
【００２８】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤を含む医薬組成物を提供することである。
【００２９】
本発明のさらに別の目的は、少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ならびに任意にブースターまたはエンハンサーを含む医薬組成物を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ならびに任意に副作用が低減された薬物動態ブースターまたはエンハンサーを含む医薬組成物を提供することである。
【００３１】
本発明のさらに別の目的は、少なくとも1つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ならびに任意に副作用を低減し、用量を低減する薬物動態ブースターまたはエンハンサーを含む医薬組成物を提供することである。
【００３２】
本発明のさらに別の目的は、少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ならびに任意に薬物動態ブースターまたはエンハンサー、あるいは任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することである。
【００３３】
本発明のさらに別の目的は、少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤を含み、ならびに、任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を伴っている薬物動態ブースターまたはエンハンサーを任意に含む医薬組成物の製造プロセスを提供することである。
【００３４】
本発明のさらに別の目的は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、特にＨＩＶ感染または後天性免疫不全症候群の予防（prevention）および治療または予防（prophylaxis）方法、および少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を伴う薬物動態ブースターまたはエンハンサーを含む医薬組成物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
本発明の一つの態様によれば、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形体またはそれらの混合物、および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形体またはそれらの混合物、ならびに任意に薬物動態ブースターまたはエンハンサーと組み合わせた少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形体またはそれらの混合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００３６】
本発明の別の態様によれば、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形体またはそれらの混合物、および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形体またはそれらの混合物、ならびに任意に薬物動態ブースターまたはエンハンサーと組み合わせた少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤またはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形体またはそれらの混合物を含む医薬組成物の製造プロセスを提供することである。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、特にＨＩＶ感染または後天性免疫不全症候群の予防（prevention）および治療または予防（prophylaxis）方法、ならびに少なくとも１つの抗レトロウイルス剤および任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を伴う薬物動態ブースターまたはエンハンサーを含む医薬組成物の製造プロセスを提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
ＨＩＶ感染症や後天性免疫不全症候群などの抗レトロウイルス感染症の治療には、高い生物学的利用能を有し、引き起こす副作用を最小限に抑えることのできる低用量の薬剤が必要になる。また、薬物の量が作用部位に到達することが不可欠である。したがって、ＨＩＶなどの抗レトロウイルス感染症に苦しむ患者のより良い治療のために、そのような薬物または薬物の組み合わせが必要である。
【００３９】
ほとんどの抗レトロウイルス薬は、菌株（strain）における耐性の発達のために、菌株に対して無効になる。ほとんどの抗レトロウイルス薬も、薬物の生物学的利用能を大幅に低下させる、低い溶解性および／または低い透過性を有している。
【００４０】
本発明者らは、適切な医薬組成物を提供するために任意に薬物動態ブースターまたはエンハンサーと共に使用することのできる、少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および少なくとも１つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤の組み合わせ製剤が、副作用がより少なく、生物学的利用能が著しく高いことを発見した。
【００４１】
逆転写酵素阻害剤は抗レトロウイルス化合物の部類であり、逆転写酵素を阻害し、これにより宿主細胞でのウイルスＤＮＡの合成を阻害する。ウイルスＤＮＡ合成の阻害は、ＨＩＶウイルスのさらなる複製を防ぐ。逆転写酵素阻害剤は、主に２つのカテゴリに分類できる。すなわちヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシド転写酵素阻害剤である。本明細書で使用する用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（ＮＲＴＩ）は、ウイルスゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１  ＤＮＡへの変換を触媒する酵素であるＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびその類似体を意味する。ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、ＨＩＶ感染患者の治療の第一線である。それらは通常、相乗効果のために非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤とともに使用される。
【００４２】
本発明の医薬組成物に使用され得る適切なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）は、ジドブジン；ジダノシン；スタブジン；ラミブジン；アバカビル；アデフォビル（adefovir）；ロブカビル（lobucavir）；エンテカビル（entecavir）；アプリシタビン（apricitabine）；エムトリシタビン；ザルシタビン；デキセルブシタビン（dexelvucitabine）；アロブジン（alovudine）；アムドキソビル（amdoxovir）；エルブシタビン（elvucitabine）；ＡＶＸ７５４；ＢＣＨ−１８９；ホスファジド（phosphazid）; ラシビル（racivir）；ＳＰ１０９３Ｖ；スタンピジン（stampidine）；ＢＣＨ−１０６５２、ｐ−Ｌ−ＦＤ４（−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、Ｐ−Ｌ−２’、３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデン（P-L-2',3'-dicleoxy-5-fluoro-cytidene）とも言う）;ＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド（purine nucleoside）、（−）−Ｐ−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（（-）-P-D-2,6- diamino-purine dioxolane）；およびロデノシン（lodenosine 、FddA）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−−Ｄ−トレオ−ペントフィイラノシル）アデニン（9-（2,3-dideoxy-2-fluoro- -D-threo- pentofiiranosyl）adenine）またはそれらの塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形プロドラッグ、互変異性体、異性体、無水物またはそれらの混合物およびそれらのいずれかの組み合わせを含むことができる。好ましくは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、本発明の医薬組成物中のエムトリシタビンまたはその許容される塩である。
【００４３】
本発明の医薬組成物に使用できる適切なヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）は、テノホビルおよびアデホビルまたはそれらの塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形プロドラッグ、互変異性体、異性体、無水物またはそれらの混合物をおよびその任意の組み合わせを含み得る。好ましくは、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤は、本発明の医薬組成物中のテノホビルまたはその許容される塩である。
【００４４】
本発明の医薬組成物に使用され得る適切な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、限定するものではないが、エファビレンツ、ネビラピン、ドラビリン、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリン、またはそれらの塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形プロドラッグ、互変異性体、異性体、無水物またはそれらの混合物、およびそれらの任意の組み合わせを含み得る。好ましくは、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、本発明の医薬組成物中のドラビリンまたはその許容される塩である。
【００４５】
したがって、好ましくは本発明はフマル酸テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンと組み合わせたドラビリンを含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
好ましくは、１日１回または２回の投与で、ドラビリンの用量は約１０ｍｇから２００ｍｇの範囲であり、テノホビルアラフェンアミドは約１ｍｇから２５ｍｇの範囲であり、エムトリシタビンは２００ｍｇである。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（Pis）、および成熟阻害剤（maturation inhibitor、Mls）およびそれらの任意の組み合わせなどの他の抗レトロウイルス薬をさらに含んでもよい。
【００４８】
本発明の医薬組成物において使用され得る適切な非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）は、ネビラピン、リルピビリン、デラビリジン（delabiridine）、エファビレンツ、エトラビリンを含み得る。他のＮＮＲＴＩにはＰＮＵ−１４２７２１、フィロピリジン-チオピリミド（fiiropyridine- thiopyrimide）；カプラビリン（capravirine 、Ｓ−１１５３またはＡＧ−１５４９；  ５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネート、5-（3,5-dichlorophenyl）-thio-4-isopropyl-l-（4- pyridyl）methyl-lH-imidazol-2- -ylmethyl carbonate））;エミビリン（emivirine）［ＭＫＣ−４４２；（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジン−インジオン）（（l-（ethoxy- memyl）-5-（l-methylethyl）-6-（phenylmethyl）-（2,4（lH,3H）-pyrimid- inedione））］；（＋）−カラノリド（calanolide）Ａ（NSC-67545 1 ）およびＢ、クマリン（coumarin）誘導体; ＤＡＰＹ（ＴＭＣ１２０；４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ−｝−ベンゾニトリル）（4-[4-［4-（（E）-2-cyano-vinyl）- 2,6-dimethyl-phenylamino］-pyrimidin-2-ylamino- ]-benzonitrile））；ＢＩＬＲ−３５５ＢＳ（１２−エチル−８−［２−（１−ヒドロキシ−キノリン−４−イルオキシ）−エチル］−５−メチル−１  １，１２−ジヒドロ・５Ｈ−１，５、１０、１２−テトラアザ−ジベンゾ［ａ、ｅ］シクロオクテン−６−オン（12-ethyl-8- ［2-（ 1 -hydroxy-quinolin-4-yloxy）-ethyl］ -5 -methyl- 1 1,12-dihydro~5H- 1 ,5, 10, 12-tetraaza- dibenzo［a,e］cycloocten-6-one）；ＰＨＩ−２３６（７−ブロモ−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［−１，３，５］トリアジン−２−チオン）（7-bromo-3-［2-（2,5-dimethoxy-phenyl）-ethyl］-3,4- dihydro-lH-pyrido［l,2-a］［- l,3,5］triazine-2-thione）およびＰＨＩ−４４３（ＴＭＣ−２７８、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（２−チオフェン）−２−イル−エチル）−チオ尿素）（TMC-278, l-（5-bromo- pyridin-2-yl）-3-（2-thiophen-2-yl-ethyl）-thiourea）またはそれらの塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形プロドラッグ、互変異性体、異性体、無水物、またはそれらの混合物、およびそれらの任意の組み合わせを含んでいてもよい。本発明の医薬組成物において使用され得る適切なプロテアーゼ阻害薬（Ｐｉｓ）としては、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ラシナビル（lasinavir）、パリナビル（palinavir）；チプラナビル（tipranavir）；ホスアンプレナビル；ダルナビル；ＴＭＣ１１４；ＤＭＰ４５０、環状尿素（cyclic urea）；ＢＭＳ−２３２２６２３、ＢＭＳ−２３２６２３；ＧＳ３３３３；ＫＮＩ−４１３；ＫＮＩ−２７２；ＬＧ−７１３５０；ＣＧＰ−６１７５５；ＰＤ１７３６０６；ＰＤ１７７２９８；ＰＤ１７８３９０；ＰＤ１７８３９２；Ｕ−１４０６９０；ＡＢＴ−３７８；ＡＧ−１５４９であるイミダゾールカルバメートが含まれ得る。追加のＰｉには、Ｎ−シクロアルキルグリシン（N-cycloalkylglycines）、α−ヒドロキシアリールブタンアミド（a- hydroxyarylbutanamide）、α−ヒドロキシ−ｙ−［［（（炭素環式または複素環式置換）アミノ）カルボニル］アルカンアミド誘導体（a-hydroxy-y-［［（carbocyclic- or heterocyclic- substituted）amino）carbonyl］alkanamide derivatives）；ｙ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド（y-hydroxy-2-（fluoroalkylaminocarbonyl）- 1-piperazinepentanamides）；ジヒドロピロン誘導体（dihydropyrone derivatives）およびα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド（a- and β-amino acid hydroxyethylaminosulfonamides）；およびＮ−アミノ酸置換Ｌ−リジン誘導体（N-aminoacid substituted L-lysine derivatives）が含まれる。
【００４９】
さらに、抗レトロウイルス薬、すなわち非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物は、薬物動態ブースターまたはエンハンサーをさらに含む。
【００５０】
「抗レトロウイルス薬」および「薬物動態ブースターまたはエンハンサー」という用語は、広い意味で使用され、「抗レトロウイルス薬」それ自体および「薬物動態ブースターまたはエンハンサー」自体だけでなく、その薬学的に許容される誘導体も含む。適切な薬学的に許容される誘導体には、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される水和物、薬学的に許容される鏡像異性体、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される異性体、薬学的に許容される多形体、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される互変異性体、薬学的に許容される錯体などが含まれる。
【００５１】
「薬物動態ブースターまたはエンハンサー」という用語はアルカロイドである。より好ましくは、薬物動態ブースターまたはエンハンサーには、ピペリン、イソピペリン（isopiperine）、テトラヒドロピペリン（tetrahydropiperine）、チャビシン（chavicine）、イソチャビシン（isochavicine）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
黒胡椒（Piper nigrum L.）と長胡椒（Piper longum L.）の果実は、どちらも治療薬が一般に薬草の混合物で構成されるアーユルヴェーダとユナニー（伝統的なインド）の薬のシステムでは重要な薬草である。黒胡椒の幅広い医学的用途が知られており、白斑症の治療における使用を含めて文書化されている。
【００５３】
黒胡椒（Piper nigrum L .; Piperaceae）の果実に含まれる主要なアルカロイドであるピペリンは、メラニン細胞の複製を刺激し、メラニン細胞樹状突起の形成を誘導する。ピペリンは、病変部および濾胞のメラニン細胞に対する刺激作用により白斑の再増殖を引き起こすと予想さる。
【００５４】
ピペリンは化学的に（１−２Ｅ、４Ｅ−ピペリノイル-ピペリジン［1-2E, 4E-piperinoyl-piperidine］）として知られ、構造的に以下のように表される。
【００５５】
【化１】
2020517633.tif 000002
ピペリンは、胃腸管への血液供給を増加させ、一部の薬物の分解を防ぐために塩酸分泌を低下させ、腸の乳化量を増加させ、聴細胞への栄養素の能動的および受動的輸送に関与するγ-グルタミルトランスペプチダーゼ（γ-glutamyl transpeptidase）などの酵素を増加させることによって、薬物および栄養素の急速な吸収を促進することにより薬物の生物学的利用能を高めることができる。
【００５６】
ピペリンは、薬物の生体内変化に関与する酵素を阻害することにより、薬物の生物学的利用能を向上させ、その結果、それらの不活性化と除去を防ぐ。また、細胞から物質を除去し、グルクロン酸の腸内産生を減少させる「ポンプ」タンパク質であるｐ−糖タンパク質も阻害し、これにより、より多くの物質が活性型で体内に入ることができるようにしている。
【００５７】
ピペリンは他の胡椒種、すなわちＰ．アクチスレギナム（P.acutisleginum）、アルバム（album）、アルギロフィラム（argyrophylum）、アテヌアタム（attenuatum）、オーランティアクム（aurantiacum）、キンマ（betle）、カロサム（callosum）、チャバ（chaba）、クベバ（cubeba）、ギニエンセ（guineense）、ハンセイ（hancei）、カーシアナ（khasiana）、ヒハツ（longum）、マクロポダム（macropodum）、ネプレンセ（nepalense）、ノヴァエ・ホランディア（novae hollandiae）、ピープロイデス（peepuloides）、レトロカターン（retrokaturne）、シルヴァティカム（sylvaticum）にも存在することが報告されている。
【００５８】
テトラヒドロピペリンは、ピペリンの構造類似体である。位置２および４の２つの二重結合が飽和し、テトラヒドロ類似体が得られる。テトラヒドロピペリンは、５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ピペリジン−１−イルペンタン−１−オン（5-（1,3-benzodioxol-5-yl）-1-piperidin-1-ylpentan-1-one）として化学的に知られており、以下のように構造的に表される。
【００５９】
【化２】
2020517633.tif 000003
テトラヒドロピペリンは、黒胡椒ではピペリン同様に自然に存在する（黒コショウのオレオレジンでは約０．７％）。テトラヒドロピペリンは、黒胡椒の含油樹脂から既に抽出されたピペリンから合成できる。
【００６０】
テトラヒドロピペリンの「類似体または誘導体」という用語は、アルキルテトラヒドロピペリン（alkyltetrahydropiperines）、例えばメチルテトラヒドロピペリン（methyltetrahydropiperine）またはエチルテトラヒドロピペリン（ethyltetrahydropiperine）、ジアルキルテトラヒドロピペリン（dialkyltetrahydropiperines）、例えばジメチルテトラヒドロピペリン（dimethyltetrahydropiperine）またはジエチルテトラヒドロピペリン（diethyltetrahydropiperine）、アルコキシル化テトラヒドロピペリン（alkoxylated tetrahydropiperine）、例えばメトキシテトラヒドロピペリン（methoxy tetrahydropiperine）、ヒドロキシル化テトラヒドロピペリン（hydroxylated tetrahydropiperine）、任意に薬物動態ブースターと組み合わせた抗レトロウイルス薬の組み合わせを含む医薬組成物が提供される。この製剤は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患の治療に使用される。製剤の調製プロセスも提供される。（1-［（5,3-benzodioxyl-5-yl）-1-hydroxy-2,4-pentadienyl］-piperine）、１−［（（５，３−ベンゾジオキシル−５−イル）−１−メトキシ−２，４−ペンタジエニル］−ピペリン（1-［（5,3-benzodioxyl-5-yl）-1-methoxy-2,4-pentadienyl］-piperine）、ハロゲン化テトラヒドロピペリン（halogenated tetrahydropiperine）、例えば１−［（５，３−ベンゾジオキシル−５−イル）−１−オキソ−４−ハロ−２−ペンテニル］−ピペリン（1-［（5,3-benzodioxyl-5-yl）-1-oxo-4-halo-2-pentenyl］-piperine）および１−［（５，３−ベンゾジオキシル−５−イル）−１−オキソ−２  −ハロ−４−ペンテニル］−ピペリン（1-［（5,3-benzodioxyl-5-yl）-1-oxo-2-halo-4-pentenyl］-piperine）、ジヒドロピペリン（dihydropiperine）、アルキルジヒドロピペリン（alkyldihydropiperines）、例えばメチルジヒドロピペリン（methyldihydropiperine）またはエチルジヒドロピペリン（ethyldihydropiperine）、ジアルキルジヒドロピペリン（dialkyldihydropiperines）、例えばジメチルジヒドロピペリン（dimethyldihydropiperine）またはジエチルジヒドロピペリン（diethyldihydropiperine）、アルコキシル化ジヒドロピペリン（alkoxylated dihydropiperine）、例えばメトキシジヒドロピペリン（methoxy dihydropiperine）、およびハロゲン化ジヒドロピペリン（halogenated dihydropiperine）、およびその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される無水物、薬学的に許容される鏡像異性体、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される異性体、薬学的に許容される多形体、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される互変異性体、薬学的に許容される錯体などを含むように広い意味で使用される。
【００６１】
好ましくは、ピペリンの用量は約０．５ｍｇから約４００ｍｇの範囲であり、テトラヒドロピペリンの用量は約０．５ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。
【００６２】
一つの実施形態においては、ピペリンおよび／またはテトラヒドロピペリンの用量は、約０．５ｍｇ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５  ４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０から、約４００ｍｇまでである。
【００６３】
したがって、一つの実施形態においては、本発明は、１日１回または２回の投与のために、ドラビリン、フマル酸テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンを少なくとも１つの薬物動態エンハンサーまたはブースターとともに含む医薬組成物を提供する。
【００６４】
別の実施形態においては、少なくとも１つの抗レトロウイルス薬と少なくとも１つの薬物動態ブースターまたはエンハンサーの比は、重量で約１００：１から約１：１である。
【００６５】
一つの実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、重量で約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８：１、６：１、４：１、３：１、２：１から１：１までの比で、ドラビリン、エムトリシタビンおよびフマル酸テノホビルアラフェナミドなどのような抗レトロウイルス薬と、ピペリンとを含む。
【００６６】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療のためのドラビリンおよびピペリンを含む。
【００６７】
一つの実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ドラビリンおよびピペリンなどの抗レトロウイルス薬を重量で約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、８、：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１から、１：１までの比率で含む。
【００６８】
疾患、ウイルス、または状態の「治療（treatment）」または「治療する（treating）」という用語は、疾患、ウイルス、または状態の兆候または症状を緩和するために、１つ以上の薬物を患者に投与することを含むプロトコルを実行することを指す。緩和は、疾患、ウイルスまたは状態の兆候または症状が現れる前、およびそれらの出現後に起こる。したがって、治療することまたは治療には、疾患、ウイルスまたは状態の軽減、予防することまたは予防が含まれる。さらに、治療することまたは治療は、徴候または症状の完全な緩和を必要とせず、治癒を必要とせず、具体的には患者にわずかな影響しか与えないプロトコルが含まれる。
【００６９】
本発明はまた、同じまたは異なる医薬組成物のいずれかで同時にまたは別々に投与されるそれぞれの治療薬を提供する。別個に投与される場合、本発明はさらに、そのような併用製剤の相乗的治療効果を達成し、またはより特に最適化するために、時間スケール内でその後投与されるべき治療薬を患者に投与することを提供する。
【００７０】
一つの実施形態において、医薬組成物は、約１ナノメートル（ｎｍ）から約５０ｎｍのサイズを有するナノ粒子を介して投与される。
【００７１】
「医薬組成物」という用語には、限定するものではないが、錠剤、カプセル（粉末、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸薬、マイクロペレット、小型錠剤ユニット、複数ユニットペレットシステム（MUPS）、崩壊性錠剤、分散性錠剤、顆粒、およびミクロスフェア（microsphere）、多粒子を充填したもの）、小袋（粉末、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸薬、マイクロペレット、小型錠剤ユニット、MUPS、崩壊性錠剤、分散性錠剤、顆粒、ミクロスフェア、多粒子を充填したもの）、再構成用粉末（powders for reconstitution）、経皮パッチおよびスプリンクル（sprinkles）を含む単位剤形などの剤形が含まれるが、制御放出製剤、凍結乾燥製剤、放出調節製剤（modified release formulations）、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、二重放出製剤などの他の剤形などのその他の剤形も含む。液体または半固体の剤形（液体、懸濁液、溶液、分散液、軟膏、クリーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、スプレー、パッチ、スポットオン（spot-on））、注射製剤、非経口、局所、吸入、バッカル、経鼻なども発明の範囲内に想定される。
【００７２】
好ましくは、そのような硬ゼラチンカプセルまたはサシェに充填されたミニタブレットまたは顆粒は、直接投与されるか、通常の食事にミニタブレットまたは顆粒を振りかけることによって投与される。あるいは、硬ゼラチンカプセルまたはサシェに充填されたミニタブレットまたは顆粒は、これらに限定されないが、ジュース、水などの液体または半固体飲料とともに投与されてもよい。
【００７３】
本発明によるミニ錠剤または顆粒はまた、任意にコーティングされていてもよい。好ましくは、本発明によるミニ錠剤または顆粒は、フィルムコーティングされていてもよい。より好ましくは、ミニ錠剤または顆粒をシールコーティングし、次いでフィルムコーティングし、さらに硬ゼラチンカプセルまたはサシェに充填してもよい。
【００７４】
錠剤製剤が、そのより優れた安定性、異なる薬剤間の化学的相互作用のリスクがより少ないこと、より小さなかさ、正確な投与量、および製造の容易さのために、好ましい固形剤形であることはさらに当技術分野で周知である。
【００７５】
本発明による固体単位投与形態は、好ましくは単層または二層または多層錠剤の錠剤であるが、粉末、ペレット、カプセルおよびサシェなどの他の従来の投薬も本発明の範囲内に含まれ得る。
【００７６】
一つの実施形態によれば、抗レトロウイルス組成物は、単一の単位剤形で同時に、別々に、または連続して投与することができる。活性成分が連続して投与される場合、少なくとも１つの抗レトロウイルス薬またはピペリン／テトラヒドロピペリンのいずれかが最初に投与されてもよい。投与が同時である場合、活性成分は、同じまたは異なる医薬組成物中で投与されてもよい。補助療法、すなわち、１つの有効成分が一次治療として使用され、他の有効成分がその一次治療を支援するために使用される場合も、本発明の実施形態である。
【００７７】
したがって、レトロウイルス、特にＨＩＶによって引き起こされる疾患の治療のための同時、個別または連続使用のための組み合わせ製剤として、ドラビリン、フマル酸テノフォビルアラフェナミド、エムトリシタビンおよびピペリンおよび／またはテトラヒドロピペリンまたはいずれかの誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００７８】
別の実施形態によれば、医薬組成物は、単層、二層、または多層錠剤として投与することができ、各層には、単層、二層、または多層のいずれかを提供するために、圧縮される薬学的に許容される賦形剤とともに薬物／複数の薬物を含んでいてもいなくてもよい。
【００７９】
本発明によるさまざまな剤形を製剤するために、これらに限定するものではないが、表面安定剤または界面活性剤、粘度調整剤、徐放性ポリマーを含むポリマー、安定剤、崩壊剤または超崩壊剤、希釈剤、可塑剤、結合剤、流動促進剤、潤滑剤、甘味料、香料、固結防止剤、乳白剤、抗菌剤、消泡剤、乳化剤、緩衝剤、着色剤、担体、充填剤、付着防止剤、溶剤、味マスキング剤、防腐剤、酸化防止剤、質感向上剤、チャネリング剤、コーティング剤またはそれらの組み合わせのような適切な賦形剤を使用することができる。
【００８０】
したがって、医薬組成物が上述のように単位剤形で提供される場合、単位剤形はコーティングされていなくてもコーティングされていてもよい。
【００８１】
本発明は、レトロウイルス、特に後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染により引き起こされる疾患の予防、治療または予防方法を提供し、この方法は実質的に前述したように医薬組成物を投与することを含む。
【００８２】
さらに、実質的に前述された医薬組成物を投与することにより、応答するか、予防、改善または排除される障害または状態の治療に使用するための、実質的に前述された抗レトロウイルス組成物が本発明により提供される。
【００８３】
以下の実施例は、本発明の例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【００８４】
＜実施例１＞
【００８５】
【表１】
2020517633.tif 000004
プロセス：
１）エムトリシタビン、フマル酸テノホビルアラフェマニド、ドラビリン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose sodium）、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合した。
２）ステップ（１）で得られた混合物を圧縮して、所望の粒子サイズを達成した。
３）微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ステップ（２）で得られた成形体に加えた。
４）ステップ（３）で得られた混合物を圧縮して錠剤を調製し、得られた錠剤をコーティングした。
【００８６】
＜実施例２＞
【００８７】
【表２】
2020517633.tif 000005
プロセス:
１）エムトリシタビン、フマル酸テノフォビルアラフェマニド、ドラビリン、ピペリン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合した。
２）ステップ（１）で得られた混合物を圧縮して、所望の粒子サイズを達成した。
３）微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、ステップ（２）で得られた成形体に加えた。
４）ステップ（３）で得られた混合物を圧縮して錠剤を調製し、得られた錠剤をコーティングした。
【００８８】
本発明の精神から逸脱することなく、本明細書に開示された本発明に対して様々な置換および修正を行うことができることは、当業者には容易に明らかである。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されたが、本明細書に開示された概念の修正および変更は、当業者によって行われ、そのような修正および変更は本発明の範囲内に入ると考慮されることが理解されよう。
【００８９】
本明細書で使用される語法および用語は説明を目的とするものであり、限定と見なされるべきではないことを理解されよう。本明細書における「含む（including）」、「含む（comprising）」または「有する（having）」およびそれらの変形の使用は、その後に列挙されるアイテムおよびその同等物ならびに追加アイテムを包含することを意味する。
【００９０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されない限り、複数の参照を含むことに留意しなければならない。
【国際調査報告】
2020517633.tif 000006
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2020517633.tif 000008
2020517633.tif 000009