(57)【要約】  本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：2020537679.tif 000058（式中、Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本明細書において定義されているとおりである）の化合物を製造するプロセスを提供する。本発明は、前記プロセスにおいて用いられる中間体化合物及び前記中間体化合物を製造する方法をさらに提供する。
2020537679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020537679.tif 000051
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記アリール及びヘテロアリール構成要素は、置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ａ1は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）及び（ＣＲ7Ｒ8）からなる群から選択され；及び
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ3及びＲ5は、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は一緒になってＣ1〜Ｃ3アルキレン鎖を形成し得る）
の化合物を製造するプロセスであって、式（ＩＩ）
【化２】
2020537679.tif 000052
（式中、Ｘは、ハロゲンである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2020537679.tif 000053
（式中、Ａ1並びにＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記の式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）
の化合物と、
（ｉ）パラジウム触媒
（ｉｉ）好適なホスフィンリガンド又はホスフィンリガンド塩、
（ｉｉｉ）好適な塩基、及び
（ｉｖ）一酸化炭素
を含む反応媒体中において反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えるステップを含む、プロセス。
【請求項２】
Ｒ1は、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ1は、置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｒ1は、３，４−ジメトキシフェニルである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｒ2は、メチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ及びＩからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｘは、Ｂｒである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
Ａ1は、ＣＲ7Ｒ8であり、且つＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記反応媒体は、（ｖ）溶剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記溶剤は、アセトニトリルである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
式（ＩＩａ１ａ）
【化４】
2020537679.tif 000054
の化合物。
【請求項１３】
式（Ｘ）
【化５】
2020537679.tif 000055
（式中、Ｒ9は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）
の化合物を、式（ＸＩ）
【化６】
2020537679.tif 000056
の化合物と反応させるステップを含む、式（ＩＩａ１ａ）の化合物を製造するプロセス。
【請求項１４】
化合物（Ｘ）及び化合物（ＸＩ）を、光化学触媒による手法を用いて反応させる、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
式（Ｘ）
【化７】
2020537679.tif 000057
（式中、Ｒ9は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、除草性ピリダジノン化合物を製造するプロセスに関する。このような化合物は、例えば、国際公開第２０１２／１３６７０３号及び国際公開第２０１７／１７８５８２号から公知である。これらにおいて説明されているとおり、このような化合物は、典型的には、対応するピリダジノン酸の酸塩化物を形成し、これをシクロヘキサンジオンと塩基の存在下でカップリングすることにより生成される。この反応では、まずエノールエステルが生成され、これを、例えばアセトンシアノヒドリンといった触媒量のシアン化物供給源を用いることにより式（Ｉ）の化合物に転位させることが可能である。しかしながら、得られる収率は、大規模な製造にとって理想的ではなく、製造規模における高い有毒性を有するシアン化物の使用は、望ましくない。従って、代替として、より効率的な合成方法が所望されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、（ｉ）酸塩化物を生成する必要性が回避され、且つ（ｉｉ）シアン化物触媒転位が回避される代替的なカルボニル化アリール化プロセスを提供する。ハロゲン化アリールとシクロヘキサンジオン及び一酸化炭素とを塩基及びパラジウム触媒の存在下で反応させることによるエノールエステルの合成が記載されている（Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．；Ｌｉｏｕ，Ｓ．；Ｘｕ，Ｃ．；Ｓｈｉｍｏｙａｍａ，Ｉ．；Ｍａｋａｂｅ，Ｈ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔ．Ａ：Ｃｈｅｍ．１９９９，１４３，２７９）。しかしながら、この反応は、エノールエステルよりも進行せず、良好な収率で単離が可能である。意外なことに、式（ＩＩ）の化合物中に存在するとおり、特定のピリダジノン基によってアリール基を置換すると、最初に生成されるエノールエステルは、実際には、反応条件下で転位して高い収率で式（Ｉ）の化合物を形成することがここで見出された。
【０００３】
従って、本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2020537679.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−、アリール及び５又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、アリール及びヘテロアリール構成要素は、任意選択により置換され得；
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ａ1は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）及び（ＣＲ7Ｒ8）からなる群から選択され；及び
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ3及びＲ5は、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は一緒になってＣ1〜Ｃ3アルキレン鎖を形成し得る）
の化合物の製造するプロセスであって、式（ＩＩ）
【化２】
2020537679.tif 000004
（式中、Ｘは、ハロゲンである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2020537679.tif 000005
（式中、Ａ1並びにＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、上記の式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）
の化合物とを、
（ｉ）パラジウム触媒、
（ｉｉ）好適なホスフィンリガンド又はホスフィンリガンド塩、
（ｉｉｉ）好適な塩基、及び
（ｉｖ）一酸化炭素
を含む反応媒体中において反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えるステップを含む、プロセスが提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
上記において参照されているＣ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ4アルキル基としては、例えば、メチル（Ｍｅ、ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ、Ｃ2Ｈ5）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）が挙げられる。
【０００５】
ハロゲン（又はハロ）としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【０００６】
Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルとしては、例えば、フルオロメチル−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、クロロメチル−、ジクロロメチル−、トリクロロメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、２−フルオロエチル−、２−クロロエチル−、ペンタフルオロエチル−、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル−、２，２，３，３−テトラフルオロエチル−、２，２，２−トリクロロエチル−、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル及びパーフルオロ−ｎ−ヘキシルが挙げられる。Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルとしては、例えば、フルオロメチル−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、クロロメチル−、ジクロロメチル−、トリクロロメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、２−フルオロエチル−、２−クロロエチル−、ペンタフルオロエチル−、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル−、２，２，３，３−テトラフルオロエチル−、２，２，２−トリクロロエチル−及びヘプタフルオロ−ｎ−プロピル−が挙げられる。好ましいＣ1〜Ｃ6ハロアルキル基は、フルオロアルキル基、特にジフルオロアルキル及びトリフルオロアルキル基であり、例えばジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。
【０００７】
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基としては、例えば、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−としては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシメチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシメチル又はイソプロポキシエチルが挙げられる。
【０００９】
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル−としては、例えば、メトキシエトキシメチル−が挙げられる。
【００１０】
本明細書において用いられる場合、ニトロは、基−ＮＯ2を指す。
【００１１】
本明細書において用いられる場合、アリールは、単一の環（例えば、フェニル）又は少なくともその１つが芳香族（例えば、インダニル、ナフチル）である複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環を有する、６〜１０個の炭素原子を含む不飽和芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。最も好ましくは、アリール基は、フェニル基である。フェニル環は、無置換であるか、又は単置換若しくは多置換形態（この場合、置換基は、必要に応じてオルト位、メタ位及び／又はパラ位にあり得る）であり得る。
【００１２】
ヘテロアリールが、酸素、窒素及び硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５員又は６員ヘテロアリール基としては、例えば、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びトリアゾリルが挙げられる。ヘテロアリール構成要素は、任意選択により、既述のとおり単置換又は多置換であり得る。
【００１３】
上記のアリール又はヘテロアリール構成要素が置換されている場合、好ましくは、１つ以上の置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ及びニトロからなる群から選択される。
【００１４】
本発明の一実施形態において、Ｒ1は、任意選択により置換されているヘテロアリールである。
【００１５】
本発明の他の実施形態において、Ｒ1は、任意選択により置換されているフェニル、好ましくは３，４−ジメトキシフェニルである。
【００１６】
本発明の一実施形態において、Ｒ2は、メチルである。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ1は、３，４−ジメトキシフェニルであり、且つＲ2は、メチルである。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態において、Ｘは、Ｂｒ又はＣｌ、最も好ましくはＢｒである。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ａ1は、ＣＲ7Ｒ8であり、且つＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素である。従って、本発明の特に好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、シクロヘキサンジオンである。
【００２０】
本発明の一実施形態において、Ａ1は、ＣＲ7Ｒ8であり、且つＲ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素であり、且つＲ3及びＲ5は、一緒になってエチレン鎖を形成する。
【００２１】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ａ1は、ＣＲ7Ｒ8であり、且つＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素であり、Ｒ1は、３，４−ジメトキシフェニルであり、且つＲ2は、メチルである。
【００２２】
好適なパラジウム触媒（ｉ）としては、これらに限定されないが、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＢｒ2、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、Ｐｄ2ｄｂａ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びＰｄＣｌ2（シンナミル）2が挙げられる。最も好ましい触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。パラジウム触媒の量は、０．０００１〜０．０５当量、より好ましくは０．０００１〜０．００１当量である。
【００２３】
好適なホスフィンリガンド又はホスフィンリガンド塩（ｉｉ）としては、これらに限定されないが、Ｐｈ3Ｐ、Ｃｙ3Ｐ、ｎＢｕＰＡｄ2、ｔＢｕ3Ｐ．ＨＢＦ4及びＸＰｈｏｓなどの単座ホスフィン並びにキサントホス、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ｄｃｐｂ、ｄｃｐｐ及びＢＩＮＡＰなどの二座リガンドが挙げられる。最も好ましいホスフィンリガンドは、Ｘ＝Ｂｒである場合、キサントホス及びＤＰＥＰｈｏｓであり、且つＸ＝Ｃｌである場合、ｄｃｐｂである。ホスフィンリガンドの量は、０．０００１〜０．０５当量、より好ましくは０．０００１〜０．００１当量である。
【００２４】
好適な塩基（ｉｉｉ）としては、これらに限定されないが、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＯＨなどの無機塩基並びにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びＤＢＵなどのアミン塩基が挙げられる。最も好ましい塩基は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンである。
【００２５】
本発明のプロセスは、一酸化炭素の存在下、典型的には一酸化炭素雰囲気下で実施される。圧力は、１〜５０ｂａｒ、より好ましくは２〜１０ｂａｒである。代わりに、一酸化炭素は、好適な一酸化炭素発生剤又は前駆体を用いて、プロセス中に生成させることが可能である。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態において、反応媒体は、溶剤（ｖ）をさらに含む。好適な溶剤としては、これらに限定されないが、アセトニトリル、アニソール、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、ＰｒＣＮなどの極性非プロトン性溶剤が挙げられる。最も好ましい溶剤は、アセトニトリルである。
【００２７】
式（ＩＩａ）
【化４】
2020537679.tif 000006
（式中、Ｒ1aは、任意選択により置換されているフェニルであり、且つＲ2及びＸは、上記に定義されているとおりである）
の化合物がさらに提供される。
【００２８】
式（ＩＩａ１）
【化５】
2020537679.tif 000007
（式中、Ｒ2及びＸは、上記に定義されているとおりであり、且つＲ3は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ−、シアノ及びニトロからなる群から選択され；及び
ｎ＝０、１、２又は３である）
の化合物がさらに提供される。
【００２９】
本発明は、Ｒ2がメチルであり、ＸがＢｒであり、且つＲ1aが３，４−ジメトキシフェニルである、式（ＩＩａ）
【化６】
2020537679.tif 000008
の化合物（すなわち４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン／式（ＩＩａ１ａ）の化合物）をさらに提供する。
【００３０】
以下のスキームは、本発明の反応をより詳細に説明する。置換基の定義は、上記に定義されているものと同一である。
【００３１】
スキーム１
【化７】
2020537679.tif 000009
典型的には、少量の式（ＶＩＩＩ）のエノールエステルが有効大過剰量のシクロヘキサンジオン及び塩基の存在下において連続的に生成される。
【００３２】
ステップ（ａ）：
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、Ｍｏｎｎｉｅｒ，Ｆ．；Ｔａｉｌｅｆｅｒ，Ｍ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０１３，４６，１７３に記載されているとおり、式（ＩＸ）
【化８】
2020537679.tif 000010
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりである）
のピリダジノンを、式（ＩＶ）
【化９】
2020537679.tif 000011
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりである）
のボロン酸と塩基、銅触媒及び酸素の存在下で反応させることにより調製可能である。
【００３３】
好適な銅触媒としては、これらに限定されないが、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ）2及びＣｕ2Ｏが挙げられる。最も好ましい触媒は、Ｃｕ（ＯＡｃ）2である。
【００３４】
好適な塩基としては、これらに限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3及びＮａ2ＣＯ3などのアルカリ金属水酸化物及び炭酸塩並びにＥｔ3Ｎ、ｉＰｒ2ＮＥｔ及びピリジンなどのアミン塩基が挙げられる。最も好ましい塩基は、ピリジン及びＮａ2ＣＯ3である。
【００３５】
式（ＩＸ）の化合物と（ＩＶ）の化合物との反応は、溶剤の存在下で行われることが好ましい。好適な溶剤としては、これらに限定されないが、ＤＭＦ、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ジメチルアセタミド、スルホラン及びＮＭＰなどの極性有機溶剤が挙げられる。最も好ましい溶剤は、ＤＭＦ、ジメチルアセタミド及びＮＭＰである。
【００３６】
この反応は、２５℃〜１２０℃、より好ましくは４０℃〜８０℃の温度で行われ得る。
【００３７】
好ましくは、この反応は、酸素／窒素混合物で連続的にパージしながら行われる。酸素の濃度は、５〜１００％、好ましくは５〜２５％、より好ましくは２２％（空気）であり得る。
【００３８】
ステップ（ｂ）：
代わりに、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）
【化１０】
2020537679.tif 000012
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりであり、且つＸは、クロロ、ブロモ又はヨードである）
のピリダジノンを、式（ＶＩＩ）
Ｒ1−Ｉ（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル−、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルからなる群から選択される）
の化合物と塩基の存在下で反応させることにより調製可能である。
【００３９】
ステップ（ｃ）：
代わりに、式（ＩＩ）（式中、Ｘは、クロロであり、Ｒ1は、アリール及び５又は６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、アリール及びヘテロアリール構成要素は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ、アセチルアミノ、ニトロからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意選択により置換され得、且つＲ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）の化合物は、式（ＶＩ）
【化１１】
2020537679.tif 000013
（式中、Ｒ1は、アリール及び５又は６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、アリール及びヘテロアリール構成要素は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ、アセチルアミノ、ニトロからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意選択により置換され得る）
のアルデヒドを、式（Ｖ）
【化１２】
2020537679.tif 000014
（式中、Ｘは、クロロであり、且つＲ9は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである）
のホスホネートと塩基及びアルコール系溶剤の存在下で反応させることにより調製可能である。
【００４０】
好適な塩基としては、これらに限定されないが、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ＫＯｔＢｕ及びＮａＯｔＢｕなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
【００４１】
好適なアルコール系溶剤としては、これらに限定されないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ及びｔＢｕＯＨが挙げられる。
【００４２】
この反応は、−２５℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃の温度で実施可能である。
【００４３】
代わりに、式（ＩＩ）（式中、Ｒ1は、３，４−ジメトキシフェニルであり、且つＲ2は、式（Ｉ）において定義されているとおりであり、且つＸは、Ｂｒである）の化合物は、式（ＩＸ）
【化１３】
2020537679.tif 000015
の化合物をハロゲン化剤と反応させて、式（Ｘ）
【化１４】
2020537679.tif 000016
（式中、Ｘは、Ｂｒであり、且つＲ9は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌからなる群から選択される）
の化合物を与えるステップと、次いで式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩ）
【化１５】
2020537679.tif 000017
の化合物と、ラジカル開始剤及び塩基の存在下又は好適な増感剤及び塩基の存在下における可視光の反応混合物への照射によって反応させるステップとを含むプロセスによって調製可能である。
【００４４】
好適なハロゲン化試薬（塩素化試薬）としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔ−ブチル及び他の次亜塩素酸アルキル、塩素、ＮＣＳ、トリクロロイソシアヌル酸が挙げられる。次亜塩素酸ナトリウムが好ましい。
【００４５】
最初の反応は、均一条件下（次亜塩素酸ｔ−ブチルと）又は２相系（水性次亜塩素酸ナトリウムと）下及び有機溶剤下において、次亜塩素酸ナトリウム溶液と並行して添加される中和剤（酸、緩衝剤）の存在下で行うことが可能である。
【００４６】
また、この反応は、単純に水（次亜塩素酸ナトリウム又は塩素と共に）中で行うことが可能であり、生成物は、ろ過により単離可能である。
【００４７】
好適な溶剤としては、クロロベンゼン、ジクロロメタン、トルエン及びＭＴＢＥが挙げられる。クロロベンゼン及びジクロロメタンが好ましい。
【００４８】
好適な酸性化剤としては、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4）、カルボン酸（例えば、ＡｃＯＨ）、リン酸塩緩衝剤、重炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００４９】
最初の反応は、−５℃〜８０℃、好ましくは２５℃〜４０℃の温度で実施可能である。
【００５０】
化合物（Ｘ）は、反応に用いられた有機溶剤からの結晶化により、又は有機層の単純な蒸発により純粋な形態に単離可能である。化合物（Ｘ）は、その後の反応において溶液で用いることも可能である。
【００５１】
化合物（Ｘ）の化合物（ＩＩ）への転換に関して、好適な溶剤としては、トルエン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゾニトリル、ＴＢＭＥ、アセトニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルが挙げられる。クロロベンゼンが好ましい。
【００５２】
相間移動触媒も反応の速度及び収率を向上させるために採用可能であり、例えばＢｕ4ＮＣｌ及びＡｌｉｑｕａｔ  ３３６が挙げられる。
【００５３】
ラジカル開始剤としては、これらに限定されないが、ＡＩＢＮ、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、ビス（ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート（ＤＣＨＰＣ）、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド（ＣＨＰ）、メチルエチルケトンペルオキシド（ＭＥＫＰ）、ペルオキソ二硫酸カリウムが挙げられる。クメンヒドロ過酸化物（ＣＨＰ）及びメチルエチルケトンペルオキシド（ＭＥＫＰ）が好ましい。
【００５４】
また、式（ＩＸ）の化合物は、単一ステップの手法において式（ＩＩ）の化合物に転換可能であることに注意すべきである。従って、化合物（Ｘ）は、単一ステップにおいて（ＩＸ）の（ＩＩ）への変換を行うことにより、インサイチューで生成可能である（及び生成されると連続的に消費される）。また、この場合、理論量の塩基は、必要とされない。典型的には、次亜塩素酸ナトリウムの溶液を化合物（ＩＸ）、１，２−ジメトキシベンゼン、有機溶剤、緩衝剤水溶液、相間移動触媒及びラジカル開始剤の混合物に添加する。ラジカル開始剤は、次亜塩素酸ナトリウム溶液と同時に添加することも可能である。
【００５５】
代わりに、光化学触媒による手法が利用可能である。この態様における好適な塩基としては、これらに限定されないが、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ＮａＯＨ及びリン酸塩緩衝剤などの無機塩基が挙げられる。
【００５６】
反応は、２０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜４０℃の温度で実施可能である。
【００５７】
代わりに、式（ＩＩ）（式中、上記に定義されているとおり、Ｘ＝ブロモ及びＲ1＝アリール（特に３，４−ジメトキシフェニル）である）の化合物は、有機溶剤中における式（ＸＩ）の化合物及び電解質の存在下でピリダジノン（ＩＸ）の電気分解から得ることが可能である。この手法は、反応が式（Ｘ）の中間体を介して進行する必要がないという利点を有する。
【００５８】
電気分解は、電源供給装置に接続した電極を利用することにより反応混合物に規定の電流を流すバッチ−タイプ反応モード又は電解フローセル中に反応混合物を流すフロータイプ反応モードで行うことが可能である。最も好ましい電気分解反応モードは、流動電解である。
【００５９】
好適な電極材料としては、これらに限定されないが、陽極材料としてグラファイト、グラッシーカーボン、ＤＳＡ、Ｉｒ／Ｔａ  ＭＯＸ、Ｉｒ／Ｔｉ  ＭＯＸ及び陰極材料としてグラファイト、グラッシーカーボン、鋼、銅、白金が挙げられる。好ましい材料は、陽極に関してＩｒ／Ｔａ  ＭＯＸ及び陰極に関して鋼（Ｖ２Ａ）である。
【００６０】
好適な電解質としては、これらに限定されないが、Ａ+Ｂ-のタイプの塩であって、Ａ+＝Ｎａ+、Ｋ+、ＮＲ4+（ここで、Ｒ＝Ｈ又はアルキルである）であり、及びＢ-＝アセテート、ピバレート、安息香酸塩、フッ化物であるものが挙げられる。さらなる電解質としては、これらに限定されないが、有機電解質、すなわちテトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、トリエチルアミン、４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、ＨＦＩＰ、酢酸が挙げられる。好ましい電解質は、ピバル酸ナトリウム及びピバル酸カリウムといったカルボン酸塩である。
【００６１】
好適な溶剤としては、これらに限定されないが、アルコールが挙げられ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｔＢｕＯＨ、ＨＦＩＰ＋ＭｅＯＨが好ましい溶剤である。
【００６２】
電気分解は、−２０℃〜６０℃、好ましくは５℃〜３５℃の温度で実施可能である。
【００６３】
従って、本発明は、式（Ｘ）
【化１６】
2020537679.tif 000018
（式中、Ｒ9は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌからなる群から選択される（すなわち４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリダジン−３−オン））
の化合物をさらに提供する。
【００６４】
ステップ（ｄ）
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と塩基、パラジウム触媒、好適なホスフィン又はホスフィン塩及び一酸化炭素の存在下で反応させることにより有利に調製可能である。
【００６５】
好適な塩基としては、これらに限定されないが、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＯＨなどの無機塩基並びにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びＤＢＵなどのアミン塩基が挙げられる。最も好ましい塩基は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンである。
【００６６】
好適なパラジウム触媒としては、これらに限定されないが、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＢｒ2、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2、Ｐｄ2ｄｂａ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びＰｄＣｌ2（シンナミル）2が挙げられる。最も好ましい触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。パラジウム触媒の量は、０．０００１〜０．０５当量、より好ましくは０．０００５〜０．００５当量である。
【００６７】
好適なホスフィン及びホスフィン塩としては、これらに限定されないが、Ｐｈ3Ｐ、Ｃｙ3Ｐ、ｎＢｕＰＡｄ2、ｔＢｕ3Ｐ．ＨＢＦ4及びＸＰｈｏｓなどの単座ホスフィン並びにキサントホス、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、Ｄｐｅｐｈｏｓ、ｄｃｐｂ、ｄｃｐｐ及びＢＩＮＡＰの二座リガンドが挙げられる。最も好ましいホスフィンリガンドは、Ｘ＝Ｂｒである場合、キサントホス及びＤｐｅｐｈｏｓであり、及びＸ＝Ｃｌである場合、ｄｃｐｂである。ホスフィンリガンドの量は、０．０００１〜０．０５当量、より好ましくは０．０００５〜０．００５当量である。
【００６８】
この反応は、一酸化炭素雰囲気下で実施される。圧力は、１〜５０ｂａｒ、より好ましくは２〜１０ｂａｒである。
【００６９】
式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物間の反応は、溶剤の存在下で行われることが好ましい。好適な溶剤としては、これらに限定されないが、アセトニトリル、アニソール、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、ＰｒＣＮなどの極性非プロトン性溶剤が挙げられる。最も好ましい溶剤は、アセトニトリルである。
【００７０】
この反応は、２０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜７０℃の温度で実施可能である。
【００７１】
ここで、本発明の種々の態様及び実施形態を以下の非限定的な実施例によってより詳細に例示する。
【００７２】
以下の略語が用いられる：ｓ＝一重項；ｂｒ  ｓ＝幅広の一重項；ｄ＝二重項；ｄｄ＝二重の二重項；ｄｔ＝二重の三重項；ｔ＝三重項、ｔｔ＝三重の三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｐｔ＝七重項；ｍ＝多重項；ＲＴ＝保持時間、ＭＨ+＝分子カチオンの分子量。
【００７３】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特段の規定がない限り、４００ＭＨｚで記録されており、化学シフトは、ｐｐｍで記録されている。
【実施例】
【００７４】
実施例１：４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オンの調製。
実施例１ａ：４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン
【化１７】
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５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（５．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、９４％純度）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液にＣｕ（ＯＡｃ）2（１．１５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．１ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を５０℃に加熱し、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（７．０５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の溶液を、シリンジポンプを介して４．５時間かけて添加した。反応中、激しく撹拌して反応混合物に空気を通気させた。反応をさらに２時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、続いて１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を氷冷水（４×１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン（１０．２１ｇ）を茶色の固体として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、７１％（８８％収率）の純度を示す。粗生成物をＴＢＭＥ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、２０分間撹拌し、ＴＢＭＥを傾瀉し、同一の手法をさらに二回繰り返した。高減圧下で残渣を乾燥した後、４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン（６．３０ｇ、９５％純度、７３％単離収率）を明るい茶色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５８（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【００７５】
実施例１ｂ  −  ４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オンへの代替的な経路。
ステップ１：４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリダジン−３−オン
【化１８】
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５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（２０．０ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ、９８．１％純度）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）及びｔ−ブタノール（１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を反応器に仕込んだ。次亜塩素酸ナトリウム溶液（８０．３ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ、１０．８％）及び氷酢酸（６．６７ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）を２３〜２７℃で４０分間にわたって並行して添加した。この混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶剤を減圧下のロータリー蒸発により完全に除去して、白色の結晶性材料を得た（２３．１７ｇ、９９％純度（定量的ＮＭＲ分析）、融点１４５〜１４８℃）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【００７６】
ステップ２：４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン
【化１９】
2020537679.tif 000021
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリダジン−３−オン（２．００ｇ、８．９ｍｍｏｌ、９９％純度）、１，２−ジメトキシベンゼン（１．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ビス（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート（０．１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．１３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン（２０ｇ）及び水（９ｇ）をフラスコに仕込んだ。混合物を２時間６０℃に加熱した。有機相を分離し、水性相をクロロベンゼン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、茶色の油（２．９ｇ）を得た。この材料を定量的ＨＰＬＣにより分析した。
【００７７】
実施例１ｃ  −  ４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オンへの代替的な（１ステップ）経路。
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、９４．５％純度）、１，２−ジメトキシベンゼン（４１．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（０．６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン（４７ｍＬ）及びリン酸塩緩衝剤溶液（３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、１Ｍ、ｐＨ＝７．２）を二重ジャケット反応器中に仕込んだ。次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１０．６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１０．６％）を一度に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。メチルエチルケトンペルオキシド（０．９９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、フタレートを含まない可塑剤混合物中に３２％）のクロロベンゼン（９ｍＬ）中の溶液を次亜塩素酸ナトリウムの溶液（５８．１ｇ、８２．０ｍｍｏｌ、１０．６％）と同時に約３時間で、温度を３５℃に維持しながら添加した（次亜塩素酸ナトリウム溶液の添加は、１５分早く終了した）。この間に４分量の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（各分量は、３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、９４．５％純度であり；合計で１２．０ｇ、６５．０ｍｍｏｌである）を連続して４０分間の分量間の間隔で添加した。反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。残存する活性塩素をメタ重亜硫酸ナトリウム（５ｍＬ、１０％）の溶液で消失させた。混合物を８０℃に加熱し、水性の下層を分離した。溶剤及び１，２−ジメトキシベンゼンの残存量を減圧蒸留により除去した。生成物ホットメルトを１−ブタノール（７３．３ｇ）で希釈し、得られた溶液を０℃にゆっくりと冷却した。得られた懸濁液をろ過し、生成物を乾燥オーブン中において６０℃、減圧下で乾燥した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
【００７８】
実施例１ｄ  −  ４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オンへの代替的な経路。
【化２０】
2020537679.tif 000022
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−６−オンのナトリウム塩（０．１７７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中におけるＮａＨを伴う脱プロトン化及び反応混合物の蒸発により事前に調製した）及びＰｂ（ＯＡｃ）4（０．４３７ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）のベラトロール（２．２０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）中の懸濁液を１００℃で１９時間加熱した。得られた茶色の反応混合物を水性飽和ＮＨ4Ｃｌの添加により失活させた。次いで、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下における蒸発でベラトロール（２．４５ｇ）中の溶液として粗生成物を得た。
【００７９】
実施例１ｅ  −  ４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オンへの代替的な経路。
【化２１】
2020537679.tif 000023
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（１．１０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及びベラトロール（１．４９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の酢酸（１１ｍｌ）中の溶液にＰｂ（ＯＡｃ）4（３．７５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黒色の懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、ほぼ乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ3中に注ぎ入れた。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３×）、組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下における蒸発で粗生成物（２．５０ｇ）を得た。
【００８０】
実施例１ｆ  −  ４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オンへの代替的な経路。
【化２２】
2020537679.tif 000024
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（１．１０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）2（２．１３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（１４ｍｌ）中の溶液にベラトロール（１．５２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で蒸発させた。
【００８１】
実施例１ｇ  −  ４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オンへの代替的な経路。
【化２３】
2020537679.tif 000025
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（０．１００ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（０．００５１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の懸濁液にトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いて（３，４−ジメトキシフェニル）−（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（０．３０２ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で１４時間撹拌した（出発材料の完全な転換）。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水性飽和ＮＨ4Ｃｌ、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物（０．２７９ｇ）を得た。
【００８２】
実施例１ｈ  −  ４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オンへの代替的な経路  −  光化学プロセス。
変形例１  −  固形分を含まないプロセス
【化２４】
2020537679.tif 000026
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリダジン−３−オン（５．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、９４．５％純度）、１，２−ジメトキシベンゼン（５．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）、水（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）ルテニウム（ビピリジン）ジクロリド水和物（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２１ｇ、５１１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．８、６０ｍｍｏｌ）を反応器に仕込んだ。混合物に対し、４２０〜４６０ｎｍの範囲（Ｂｌｕｅ  Ｔｕｎａ  Ｋｅｓｓｉｌ  Ｌａｍｐ光源）で２時間、室温で撹拌しながら照射を行った。水性相を抽出で除去した。溶剤及び１，２−ジメトキシベンゼンの残存量を減圧蒸留により除去した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
【００８３】
変形例２  −  懸濁プロセス
【化２５】
2020537679.tif 000027
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ピリダジン−３−オン（５．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、９４．５％純度）、１，２−ジメトキシベンゼン（５．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ルテニウム（ビピリジン）ジクロリド水和物（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２１ｇ、５１１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．８、６０ｍｍｏｌ）を反応器に仕込んだ。混合物に対し、４２０〜４６０ｎｍの範囲（Ｂｌｕｅ  Ｔｕｎａ  Ｋｅｓｓｉｌ  Ｌａｍｐ光源）で２時間、室温で撹拌しながら照射を行った。水性相を抽出で除去した。溶剤及び１，２−ジメトキシベンゼンの残存量を減圧蒸留により除去した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
【００８４】
実施例１ｉ：４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オンへの代替的な経路  −  電気化学プロセス。
【化２６】
2020537679.tif 000028
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（２．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、９８％純度）、ベラトロール（５０．２ｇ、３６０ｍｍｏｌ、９９％純度）、ピバル酸カリウム（２．２１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、９５％純度）のメタノール（１０４ｇ、３．２６ｍｏｌ、＞９９％純度）中の溶液を電気分解フロー反応器（連続、電極面積：８０ｃｍ2、Ｉｒ／Ｔａ  ＭＯＸ−陽極、ステンレス鋼−陰極、電極間距離＝１ｍｍ）中に１２．５ｍＡ／ｃｍ2の電流密度で送出した（５００ｍＬ／ｍｉｎ）。３時間後に出発材料の完全な転換が達成されるまで、保管タンク、ポンプ及び電気分解反応器から構成される装置中で混合物を循環させた。
【００８５】
上記の実施例１ａにおける概要と同一の基本手順を、以下に列挙した化合物の合成に用いた。
【００８６】
実施例２：４−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン
【化２７】
2020537679.tif 000029
粗４−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン（２．１７ｇ）は、薄い茶色の固体として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、６１％の純度（８８％化学収率）を示した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の０〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン（１．１０ｇ、７５％、９８％純度）を白色の結晶性の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【００８７】
実施例３：４−ブロモ−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−オン
【化２８】
2020537679.tif 000030
粗４−ブロモ−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−オン（２．１７ｇ）を薄いベージュ色の固体として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、５９％の純度（７９％化学収率）を示した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の１５〜５５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−オン（１．２５ｇ、７７％、＞９９％純度）を白色の結晶性の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８８】
実施例４：４−（５−ブロモ−３−メチル−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化２９】
2020537679.tif 000031
粗４−（５−ブロモ−３−メチル−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）ベンゾニトリル（４．５６ｇ）を白色の固体として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、３３％の純度（６７％化学収率）を示した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（５−ブロモ−３−メチル−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）ベンゾニトリル（１．５６ｇ、６０％、８６％純度）を白色の結晶性の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８８−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【００８９】
実施例５：４−ブロモ−６−メチル−２−（ｐ−トリル）ピリダジン−３−オン
【化３０】
2020537679.tif 000032
粗４−ブロモ−６−メチル−２−（ｐ−トリル）ピリダジン−３−オン（１．５６ｇ）を黄色の固体として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、７８％の純度（８４％化学収率）を示した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−メチル−２−（ｐ−トリル）ピリダジン−３−オン（１．１ｇ、７４％、９７％純度）を白色の結晶性の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【００９０】
実施例６：４−ブロモ−６−メチル−２−（ｍ−トリル）ピリダジン−３−オン
【化３１】
2020537679.tif 000033
粗４−ブロモ−６−メチル−２−（ｍ−トリル）ピリダジン−３−オン（１．９６ｇ）を黄色の固体として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、６７％の純度（９０％化学収率）を示した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−メチル−２−（ｍ−トリル）ピリダジン−３−オン（１．２２ｇ、８１％、９７％純度）を白色の結晶性の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【００９１】
実施例７：４−ブロモ−６−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリダジン−３−オン
【化３２】
2020537679.tif 000034
粗４−ブロモ−６−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリダジン−３−オン（３．９４ｇ）を黄色の油として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、３３％の純度（５９％化学収率）を示した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の５〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−メチル−２−（ｏ−トリル）ピリダジン−３−オン（１．３４ｇ、５６％、９１％純度）を黄色の結晶性の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【００９２】
実施例８：Ｎ−［４−（５−ブロモ−３−メチル−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）フェニル］アセトアミド
【化３３】
2020537679.tif 000035
粗Ｎ−［４−（５−ブロモ−３−メチル−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）フェニル］アセトアミド（１．５２ｇ）を黄色の固体として得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、６７％の純度（６１％化学収率）を示した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［４−（５−ブロモ−３−メチル−６−オキソ−ピリダジン−１−イル）フェニル］アセトアミド（０．７２５ｇ、４０％、９１％純度）を黄色の結晶性の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
【００９３】
実施例９：４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリダジン−３−オン
【化３４】
2020537679.tif 000036
パラフィン油中の水素化ナトリウム（６０％、０．２５５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（１．０３ｇ、５．１２ｍｍｏ）のＤＭＦ（７．２ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。２０分間撹拌した後、室温でヨードメタン（６．６６ｍｍｏｌ、０．４１７ｍＬ）をシリンジで添加した。反応媒体をある程度まで加熱したところ、濃い紫色になった。１時間撹拌した後、反応を、水性ＮａＨＣＯ3及びＮａ2Ｓ2Ｏ3の混合物中に注ぎ入れることにより失活させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、組み合わせた有機層を水及び塩水で洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4による乾燥及び減圧下における蒸発で１．２２８ｇの粗材料を黒色の固体として得た。シリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の０〜７０％のＥｔＯＡｃ）による精製で４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリダジン−３−オン（０．７３６ｇ、７０．４％、＞９９．５％純度）を白色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【００９４】
実施例１０：４−ブロモ−２−ブチル−６−メチル−ピリダジン−３−オン
【化３５】
2020537679.tif 000037
４−ブロモ−２−ブチル−６−メチル−ピリダジン−３−オンを、１−ヨードブタンから実施例９に記載のものと同様の手法により、明るい黄色の油（１．３８７ｇ、９３．７％、９９％純度）として調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）．
【００９５】
実施例１１：（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］プロパナール
【化３６】
2020537679.tif 000038
５ｌの二重ジャケット反応器に水（１．２ｌ）を仕込み、５℃に冷却した。温度を２５℃未満に維持しながら、濃硫酸（１０４ｍｌ、１．９０ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。再度内部温度が５℃に達したら、３，４−ジメトキシアニリン（１９８．０ｇ、１．２７ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。亜硝酸ナトリウム（８８．３ｇ、１．２７ｍｏｌ）の水（０．２５ｌ）中の溶液を、内部温度を５℃未満に維持しながら、濃い紫色の懸濁液に４０分間かけて添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、続いて内部温度を５℃未満に維持しながら、３−ジメチルアミノ−２−メチル−２−プロパナール（１３７．２ｇ、１．１５ｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１０５．０ｇ、１．２７ｍｏｌ）の水（０．７５ｌ）中の溶液を１時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を２．５時間かけてゆっくりと２０℃に到達させた。得られた黒色の懸濁液を５ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、反応器を水（２ｌ）で洗浄して残留する沈殿物のほとんどを取り出した。固体生成物をろ出し、ろ紙の上において水（１．５ｌ）で洗浄し、恒量まで５０℃及び高減圧で４０時間乾燥して、（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］プロパナール（１９９ｇ、９２％純度、７１％収率）を赤色の固体として得た。この材料は、次のステップにおける使用のために十分な純度のものであった。室温で１６時間静置させたところ、さらなる分量の生成物が水性相から析出し、これもろ過し、洗浄し、減圧下に乾燥して、第２の生成物である（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］プロパナール（４３．７ｇ、７０％純度、１２％収率；両方のバッチを組み合わせて８３％収率）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
【００９６】
実施例１２：４−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン
【化３７】
2020537679.tif 000039
（２Ｚ）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラゾノ］プロパナール（４．８０ｇ、９６％純度、２０．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６２ｍｌ）中に懸濁させた。トリエチル２−クロロ−２−ホスホノアセテート（６．５７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＮａＯＥｔ（２．２０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を０℃で４５分間撹拌し、その後、さらなる分量のＮａＯＥｔ（２．２０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに４５分間撹拌した後、水性飽和ＮａＨＣＯ3の添加により反応を失活させた。得られた混合物をＤＣＭ（３×）により抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔ2Ｏ中に懸濁させ、３０分間撹拌し、沈殿物をろ出し、乾燥して、４−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン（４．９１ｇ、９８％純度、８２％収率）をかなり茶色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３４（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
【００９７】
実施例１３：２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン
【化３８】
2020537679.tif 000040
方法Ａ
圧力反応器（１００ｍＬ）に４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン（３．００ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、直前に精製した１，３−シクロヘキサジオン（１．３１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００２０４ｇ、０．００８９０ｍｍｏｌ）及びＤｐｅｐｈｏｓ（０．００４８９ｇ、０．０８９０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系をアルゴンでフラッシュし、次いでトリエチルアミン（２．５１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０ｂａｒのＣＯ雰囲気下において６０℃で４時間撹拌した。Ａｒでフラッシュし、周囲温度に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中にとり、１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）で洗浄した。水性相をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、黄色〜茶色のフォームである粗２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン（３．８５８ｇ）を得た。トリメトキシベンゼンを標準として用いる定量的ＮＭＲ分析は、８１．７％の純度（化学収率９２％）を示した。この材料をＥｔＯＨ（７．５ｍｌ）中に懸濁させ、加熱還流し、３０分間撹拌して、清透な溶液を得た。周囲温度に冷却した後、得られた沈殿物をろ出し、ろ紙の上において少量のＥｔ2Ｏで洗浄し、高減圧下で乾燥して、２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン（２．８１９ｇ、９９．２％純度、８２％単離収率）を明るい黄色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．１５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【００９８】
方法Ｂ
圧力バイアルに４−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン（０．２００ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、１，３−シクロヘキサンジオン（０．１０２ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．００２７６ｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ）及びビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン（０．００６０６ｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系をアルゴンでフラッシュし、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を１０ｂａｒのＣＯ雰囲気下において８０℃で１８時間撹拌した。周囲温度に冷却し、アルゴンでフラッシュした後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水性飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄した。水性相をジクロロメタン（２×）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．２６８４ｇ）を黄色のフォームとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、５７．８％（６７％化学収率）の純度を示した。
【００９９】
方法Ｃ
圧力バイアルに４−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−ピリダジン−３−オン（０．２００ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、１，３−シクロヘキサンジオン（０．１０３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．００３２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び１，４−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ブタン（０．００６４ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。系をアルゴンでフラッシュし、次いでトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を１０ｂａｒのＣＯ雰囲気下において８０℃で１８時間撹拌した。周囲温度に冷却し、アルゴンでフラッシュした後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水性飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄した。水性相をジクロロメタン（２×）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．２９５ｇ）を茶色のフォームとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、４９％（５４％化学収率）の純度を示した。
【０１００】
以下の化合物を、方法Ａを用いて調製した。
【０１０１】
実施例１４：２−［２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン
【化３９】
2020537679.tif 000041
粗２−［２−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．５４１ｇ）を黄色のフォームとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、８２％の純度（９５％化学収率）を示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０１０２】
実施例１５：２−［６−メチル−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン
【化４０】
2020537679.tif 000042
粗２−［６−メチル−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．５３１ｇ）をオレンジ色のフォームとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、７６％の純度（８６％化学収率）を示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０１０３】
実施例１６：４−［５−（２，６−ジオキソシクロヘキサンカルボニル）−３−メチル−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］ベンゾニトリル
【化４１】
2020537679.tif 000043
粗４−［５−（２，６−ジオキソシクロヘキサンカルボニル）−３−メチル−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］ベンゾニトリル（０．４８２ｇ）を黄色のフォームとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、５０％の純度（５８％化学収率）を示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０１０４】
実施例１７：２−［６−メチル−３−オキソ−２−（ｐ−トリル）ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン
【化４２】
2020537679.tif 000044
粗２−［６−メチル−３−オキソ−２−（ｐ−トリル）ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．５３１ｇ）を緑色のフォームとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、８１％の純度（９２％化学収率）を示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．１３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０１０５】
実施例１８：２−［６−メチル−３−オキソ−２−（ｍ−トリル）ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン
【化４３】
2020537679.tif 000045
粗２−［６−メチル−３−オキソ−２−（ｍ−トリル）ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．５２８ｇ）を黄色のフォームとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、８３％の純度（９４％化学収率）を示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．１４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０１０６】
実施例１９：２−［６−メチル−３−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン
【化４４】
2020537679.tif 000046
粗２−［６−メチル−３−オキソ−２−（ｏ−トリル）ピリダジン−４−カルボニル］シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．５２５ｇ）を黄色のフォームとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、８０％の純度（９５％化学収率）を示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０１０７】
実施例２０：Ｎ−［４−［５−（２，６−ジオキソシクロヘキサンカルボニル）−３−メチル−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］フェニル］アセトアミド
【化４５】
2020537679.tif 000047
粗Ｎ−［４−［５−（２，６−ジオキソシクロヘキサンカルボニル）−３−メチル−６−オキソ−ピリダジン−１−イル］フェニル］アセトアミド（０．５４５ｇ）を黄色のフォームとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、６５％の純度（８３％化学収率）を示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０１０８】
実施例２１：２−（２，６−ジメチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン
【化４６】
2020537679.tif 000048
粗２−（２，６−ジメチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．５８６ｇ）を黄色のガムとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、７８％の純度（８９％化学収率）を示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０１０９】
実施例２２：２−（２−ブチル−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン
【化４７】
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粗２−（２−ブチル−６−メチル−３−オキソ−ピリダジン−４−カルボニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．５５９ｇ）を黄色のガムとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、７３％の純度（８３％化学収率）を示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１０】
実施例２３：２−（３−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−５−カルボニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン
【化４８】
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粗２−（３−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリダジン−５−カルボニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（１．４８０ｇ）をベージュ色のフォームとして得た。内標準としてトリメトキシベンゼンを用いる定量的ＮＭＲ分析は、６５％の純度（７９％化学収率）を示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
【国際調査報告】
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