(57)【要約】本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、およびファルネソイドＸ受容体活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置にそのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化１】
2020514333.tif 000100
式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、介在する原子と一体となって、環に０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する、置換または非置換の縮合５員環、あるいは置換または非置換の縮合６員環を形成し、
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり、
Ｒ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ４はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ５はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ７はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり、
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１５−であり、
Ｌ１は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｘ５はＮＲ８またはＮであり、
Ｒ８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ９はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または、−ＮＲ１７−であり、
Ｒ１０はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１２）２であり、
Ｒ１１はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ９とＲ１１は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１５はＨあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、ーＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
ｎは０、１、または２であり、
Ｒ１７は−Ｌ５−Ｒ１４であり、
および、Ｌ５は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）である、
化合物。
【請求項２】
Ｙが−ＣＲ１０Ｒ１１−である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｌは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１５−、シクロプロピレン、シクロブチレン、あるいはビシクロ［１．１．１］ペンチレンである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｌは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１５−、シクロプロピレン、シクロブチレン、あるいはビシクロ［１．１．１］ペンチレンである、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｌは存在しないか、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ９はＨであり、
Ｒ１１はＨであり、
あるいは、Ｒ９とＲ１１は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する、
請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
化合物が式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物を有する、
【化２】
2020514333.tif 000101
請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｌは存在しない、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
化合物が、式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、
【化３】
2020514333.tif 000102
請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５はＨであり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する、
請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
化合物が式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、
【化４】
2020514333.tif 000103
請求項１０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
化合物が、式（∨）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、
【化５】
2020514333.tif 000104
請求項１０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
化合物が、式（ＶＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、
【化６】
2020514333.tif 000105
請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５はＨであり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する、
請求項１３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
化合物が、式（ＶＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有する、
【化７】
2020514333.tif 000106
請求項１４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
化合物が、式（ＶＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物を有する、
【化８】
2020514333.tif 000107
請求項１４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１０がＨ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ１２）２である、
請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１０が−ＯＨである、請求項１−１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
Ｘ２はＣＲ２であり、
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり、
Ｘ４はそれぞれＣＨであり、
あるいは、Ｘ４はそれぞれＮであり；
あるいは、１つのＸ４はＮであり、もう一方のＸ４はＣＨである、
請求項１−１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、介在する原子と一体となって、環に０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する、置換または非置換の縮合５員環あるいは置換または非置換の縮合６員環を形成し、すなわち、置換または非置換のジヒドロフラニル、置換または非置換のジヒドロピロリル、置換または非置換のジオキソリル、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のチエニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、あるいは置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、あるいは置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のジオキシニルであり、
Ｒ３はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、
請求項１−１９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいは−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいは−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、あるいは−ＯＣＦ３である、
請求項１−２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいはＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、あるいは−ＣＦ３であり、
Ｒ３はＨである、
請求項１−２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
【化９】
2020514333.tif 000108
は
【化１０】
2020514333.tif 000109
である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２４】
【化１１】
2020514333.tif 000110
は
【化１２】
2020514333.tif 000111
である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２５】
【化１３】
2020514333.tif 000112
は
【化１４】
2020514333.tif 000113
である、請求項２３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２６】
化合物が式（ＩＸ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、
【化１５】
2020514333.tif 000114
請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ８はＨ、Ｄ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、あるいは置換または非置換のテトラヒドロチオピラニルである、
請求項１−２６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、あるいは置換または非置換のテトラヒドロピラニルである、
請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、あるいは−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、あるいは置換または非置換のピペラジニルである、
請求項１−２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換のシクロプロピル、あるいは置換または非置換のシクロブチルである、
請求項１−２９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３１】
化合物が式（ＸＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、
【化１６】
2020514333.tif 000115
請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３２】
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタノ−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタノ−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（６−シアノ−５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（５−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（トランス−４−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（６−シアノ−５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（６−シアノ−５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（６−シアノ−５−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタノ−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタノ−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタノ−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−アミノ−Ｎ−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−アミノ−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタノ−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（トランス−４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
である化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３３】
請求項１−３２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
医薬組成物が、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
哺乳動物の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−３２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項３７】
肝臓の疾患または疾病が、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
肝臓の疾患または疾病が、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
アルコール性の肝臓の疾患または疾病が、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
哺乳動物の肝線維症を処置または予防する方法であって、請求項１−３２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項４６】
哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
哺乳動物の肝臓炎を処置または予防する方法であって、請求項１−３２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項４９】
哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
肝臓炎は胃腸管の炎症に関連付けられる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物は炎症性腸疾患と診断される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
哺乳動物の胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−３２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項５４】
胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
胃腸の疾患または疾病は、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、あるいは胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項１−３２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項５７】
請求項１−３２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項３６−５６のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／４７１，５１７号の利益を主張するものであり、これは全体として引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、ならびにファルネソイドＸ受容体活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、肝臓、腸、腎臓、副腎、および脂肪組織中で高度に発現される核受容体である。ＦＸＲは、胆汁酸の合成と輸送、脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与する多種多様な標的遺伝子を調節する。ＦＸＲアゴニズムは、多くの代謝障害、肝臓の疾患または疾病、炎症性の疾病、胃腸疾患、あるいは細胞増殖疾患のための処置様式である。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様では、本明細書にはファルネソイドＸ受容体アゴニストおよびその使用が記載される。１つの態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０００５】
【化１】
2020514333.tif 000002
式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、介在する原子と一体となって、環に０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する、置換または非置換の縮合５員環、あるいは置換または非置換の縮合６員環を形成し、
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり、
Ｒ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ーＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ４はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ５はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ７はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり、
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１５−であり、
Ｌ１は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｘ５はＮＲ８またはＮであり、
Ｒ８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ９はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または、−ＮＲ１７−であり、
Ｒ１０はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１２）２であり、
Ｒ１１はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ９とＲ１１は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１５はＨあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、ーＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
ｎは０、１、または２であり、
Ｒ１７は−Ｌ５−Ｒ１４であり、および、
Ｌ５は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）である。
【０００６】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０００７】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態をしている。
【０００８】
別の態様では、本明細書には、ＦＸＲアゴニズムから恩恵を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法が記載され、該方法は、本明細書に記載されるような化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、代謝疾患である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、肝臓疾患である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、あるいは眼投与によって哺乳動物に投与される。
【００１０】
１つの態様では、本明細書では、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病の任意の１つを処置または予防する方法が記載されている。
【００１１】
１つの態様では、本明細書には、哺乳動物における代謝または肝臓の疾患の処置または予防のための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。他の実施形態では、代謝または肝臓の疾患は、ＦＸＲアゴニストによる処置に反応しやすい。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００１２】
１つの態様では、哺乳動物における肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００１３】
１つの態様では、哺乳動物における肝線維症の疾患またはを処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。
【００１４】
１つの態様では、哺乳動物における肝臓炎を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、あるいは胆汁性肝硬変と診断される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断される。いくつかの実施形態では、肝臓炎は胃腸管の炎症に関連付けられる。いくつかの実施形態では、哺乳動物は炎症性腸疾患と診断される。
【００１５】
１つの態様では、哺乳動物における胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線により誘発された小腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法により誘発された小腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、あるいは胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
【００１６】
１つの態様では、ＦＸＲアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００１７】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され；あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される。
【００１８】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００１９】
疾患または疾病の処置に関する前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤の投与を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【００２０】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物または被験体は、ヒトである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに投与される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は経口で投与される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の代謝障害を処置または予防する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化し、被験体の代謝障害を処置または予防する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物の吸収は、優先的に腸の内部に制限される。いくつかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強しない。いくつかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、該方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、該方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達された化合物の全身の血漿レベルの保持をもたらす。いくつかの実施形態では、該方法は、食事による体重の増加を減少または予防する。いくつかの実施形態では、該方法は、被験体における代謝率を増大させる。いくつかの実施形態では、代謝率の増大は、被験体において酸化的リン酸化を増強することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、被験体においてグルコースおよび／または脂質の恒常性を改善する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、該方法は、結果的に被験体における食物摂取量および／または脂肪消費量の大きな変化を引き起こさない。いくつかの実施形態では、該方法は、被験体における食欲の大きな変化を引き起こさない。いくつかの実施形態では、代謝障害は、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、代謝障害は、インスリン非依存性糖尿病である。いくつかの実施形態では、該方法は、食事による体重の増加を防ぐか、炎症を減少させるか、熱産生を増強するか、肝臓におけるインスリン感受性を増強するか、肝臓脂肪症を減少させるか、ＢＡＴの活性化を促進するか、血糖を低下させるか、体重減少を増大させるか、またはそれらの任意の組み合わせをもたらす。いくつかの実施形態では、該方法は、肝臓におけるインスリン感受性を増強し、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）活性化を促進する。いくつかの実施形態では、該方法は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本明細書には、被験体の腸内領域における炎症を処置または予防する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、被験体の胃腸管に投与する工程であって、それによって、腸内のＦＸＲ受容体を活性化する工程、および被験体の腸内領域における炎症を処置または予防する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物の吸収は、優先的に腸の内部に制限される。いくつかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強しない。いくつかの実施形態では、炎症は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、手術後の炎症、胃発癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される臨床症状に関連付けられている。いくつかの実施形態において、１つ以上のＦＸＲ標的遺伝子は、ＩＢＡＢＰ、ＯＳＴα、Ｐｅｒ１、ＦＧＦ１５、ＦＧＦ１９、ＳＨＰ、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、治療上有効な量の抗生物質治療薬（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）を被験体に投与する工程をさらに含み、ここで該方法は、被験体の偽膜性大腸炎に関連付けられた炎症を処置または予防する。いくつかの実施形態では、該方法は、治療上有効な量の経口コルチコステロイド、他の抗炎症治療薬または免疫調節治療薬（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈｅｒａｐｙ）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシドのアナログ、またはそれらの組み合わせを被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、該方法は、ＨＳＬリン酸化およびβ３−アドレナリン受容体発現を増大させる。いくつかの実施形態では、被験体における化合物の血清中濃度は、化合物の投与後にそのＥＣ５０を下回ったままである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本明細書には、被験体の細胞増殖性疾患を処置または予防する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体の胃腸管に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患は腺癌である。いくつかの実施形態では、腺癌は結腸癌である。いくつかの実施形態では、腺癌を処置することで、腺癌のサイズ、腺癌の体積、腺癌の数、腺癌による悪液質を減少させ、腺癌の進行を遅らせ、被験体の生存率を上昇させ、またはこれらの組み合わせを引き起こす。いくつかの実施形態では、該方法は、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される追加の治療用化合物を被験体に投与する工程をさらに含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本明細書には、被験体の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。
【００２７】
パッケージング材、パッケージング材内の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および上記化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的にな代謝産物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物が、ＦＸＲアゴニズムから恩恵を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを示すラベルを含む、製品が提供される。本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変更と修正が詳細な説明から当業者に明らかとなるため、詳細な説明と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されなければならない。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
核ホルモン受容体のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲまたは核受容体のサブファミリー１、群Ｈ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）としても知られている）（ＯＭＩＭ：６０３８２６）は、胆汁酸代謝のための制御因子として機能する。ＦＸＲは、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、および白色および褐色の脂肪組織を含む多様な組織において発現されたリガンド活性化転写受容体である。ＦＸＲは、肝臓、腸、および腎臓などの胆汁酸の代謝に関与する組織で高度に発現される。胆汁酸は、ＦＸＲのための内因性リガンドとして機能し、その結果、胆汁酸の腸溶および全身の放出が、遺伝子発現ネットワークにおけるＦＸＲ配向の変化を誘発する。胆汁酸は、コレステロールの一次的な酸化生成物であり、場合によっては、腸内への分泌で、コレステロール吸収の制御因子となる。胆汁酸へのコレステロールの転換のための律速段階は、チトクロムｐ４５０酵素コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）によって触媒され、肝臓において生じる。シトクロムＰ４５０酵素ステロール１２−α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）は、コール酸の産生を媒介し、２つの主要な胆汁酸、コール酸とケノデオキシコール酸の相対量を決定する。ＦＸＲの活性化は、肝小ヘテロ二量体パートナー（ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｍａｌｌ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  ｐａｒｔｎｅｒ）（ＳＨＰ）（核受容体サブファミリー０、群Ｂ、メンバー２；またはＮＲ０Ｂ２としても知られている）の発現レベル、および、マウスにおける線維芽細胞増殖因子１５（ＦＧＦ１５）とヒトにおける線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）の腸内の発現を増大させることによって、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１の転写を抑制することができる。ＳＨＰは肝臓受容体ホモログ（ＬＲＨ−１）および肝細胞核因子４ａｌｐｈａ（ＨＮＦａ４）、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１の遺伝子発現を調節する転写因子を抑制する。ＦＸＲによるＣＹＰ８Ｂ１抑制は、種特異的であり得、ＦＸＲ活性化は、場合によっては、ヒトでＣＹＰ８Ｂ１発現を増大させることがある（Ｓａｎｙａｌ  ｅｔ  ａｌ  ＰＮＡＳ、２００７、１０４、１５６６５）。場合によっては、腸から放出されたＦＧＦ１５／１９は、その後、肝臓において線維芽細胞増殖因子受容体４を活性化し、これは、Ｃｙｐ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１を抑制するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化につながる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、胆汁酸の高いレベルは、インスリン抵抗性に関係している。例えば、インスリン抵抗性は、しばしば血液からのグルコースの取り込みの減少、および肝臓における新規のグルコース産生の増加につながる。いくつかの例では、胆汁酸の腸内の隔離は、腸内のＬ細胞からのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）の分泌を促進することによってインスリン抵抗性を改善することが示された。ＧＬＰ−１は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するインクレチンである。それは、食物の摂取に応じて放出され、食欲および胃腸機能の制御を行い、膵臓からのインスリン分泌を促進する。ＧＬＰ−１の生物学的に活性な形態は、ＧＬＰ−１−（７−３７）およびＧＬＰ−１−（７−３６）ＮＨ２を含み、これは、結果としてプログルカゴン分子の選択的な切断をもたらす。そのような場合、胆汁酸の産生の減少につながるＦＸＲの活性化は、インスリン抵抗性の低減に相関している。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲの活性化はペプチドＹＹ（ＰＹＹまたはＰＹＹ３−３６）などの膵臓ポリペプチドの倍（−ｆｏｌｄ）の分泌にも相関している。いくつかの例では、ペプチドＹＹは、報酬処理（ｒｅｗａｒｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）に関係する脳の領域である、視床下部および脳幹内のニューロン活性を調節する消化管ホルモンペプチドである。いくつかの例では、ＰＹＹのレベルの低下は、食欲および体重増加の増大に相関している。
【００３１】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、間接的に血漿トリグリセリドの減少につながる。血流からのトリグリセリドのクリアランスは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によるものである。ＬＰＬ活性は、その活性化因子、アポリポタンパク質ＣＩＩの誘導によって増強され、肝臓におけるその阻害剤、アポリポタンパク質ＣＩＩＩの抑制は、ＦＸＲ活性化で生じる。
【００３２】
場合によっては、ＦＸＲの活性化はさらに、脂肪細胞の分化および機能などのエネルギー消費を調節する。脂肪組織は、含脂肪細胞または脂肪細胞を含む。いくつかの例では、脂肪細胞は、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）または白色脂肪組織（ＷＡＴ）へとさらに分化される。ＢＡＴの機能は体熱を発することであるが、ＷＡＴは脂肪蓄積組織として機能する。
【００３３】
いくつかの例では、ＦＸＲは腸内で広く発現される。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、腸内のＦＧＦ１９（またはマウスにおけるＦＧＦ１５）の発現および分泌を誘発することが示されている。ＦＧＦ１９は、胆汁酸合成を調節するほかに、グルコース代謝、脂質代謝、およびエネルギー消費に対して効果を発揮するホルモンである。いくつかの例では、ＦＧＦ１９は、脂肪細胞の機能および分化を調節することも観察された。実際に、試験では、高脂肪食を与えたマウスへのＦＧＦ１９の投与によって、エネルギー消費が増加し、脂肪細胞の分化および機能が調節され、体重増加が逆転し、インスリン抵抗性が改善されたことが示されている（Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １９  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｄｉｅｔａｒｙ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５：２５９４−２６０３（２００４）を参照）。
【００３４】
場合によっては、腸内のＦＸＲ活性は、食物摂取間などのマイクロバイオームの異常増殖の低減にも関与することが示されている（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ４：２３８４，２０１３）。例えば、ＦＸＲの活性化が、Ａｎｇ２、ｉＮｏｓ、およびＩｌ１８などの回腸におけるいくつかの遺伝子の発現の増加に相関しており、これによって抗菌作用が確立されたことを、試験は示した（Ｉｎａｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０３：３９２０−３９２５，２００６）。
【００３５】
場合によっては、ＦＸＲは腸における障壁機能と免疫調節に関与している。ＦＸＲは、肝臓と腸における胆汁塩の合成、輸送、および代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、場合によっては、腸の炎症の改善と、胃腸管への細菌移行の予防につながることが示されている（Ｇａｄａｌｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ．  ２０１１  Ａｐｒ；  ６０（４）：４６３−７２）。
【００３６】
場合によっては、胆汁酸の過剰産生、または胆汁酸の不適切な輸送および再循環は、下痢を引き起こすことがあり得る。ＦＸＲは、肝臓と腸における胆汁塩の合成、輸送、および代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、場合によっては、下痢の改善をもたらすこともある（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ、Ｇｕｔ  Ｌｉｖｅｒ．  ２０１５  Ｍａｙ；  ９（３）：  ３３２ー３３９）
【００３７】
Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＧＰＢＡＲ２、ＧＰＣＲ１９、胆汁酸に対する膜型受容体またはＭ−ＢＡＲ、あるいはＴＧＲ５としても知られている）は、胆汁酸に対する細胞表面受容体である。胆汁酸による活性化で、ＴＧＲ５は、細胞内ｃＡＭＰの産生を誘発し、これは、その後、ＢＡＴにおける脱ヨード酵素（ＤＩＯ２）の活性化が原因のトリヨードサイロニンの増加を引き起こし、結果としてエネルギー消費が増大する。
【００３８】
したがって、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節は、ＦＸＲの活性化によって調節される。さらに、いくつかの実施形態では、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、結果として、糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病、腸の炎症、または細胞増殖性障害などの、代謝疾患をもたらす。
【００３９】
本明細書には、特定の実施形態において、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、胆汁酸、他の合成ＦＸＲリガンド、および他の天然ＦＸＲリガンドとは構造的に異なる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを投与することによって、糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、またはインスリン抵抗性などの代謝障害を処置または予防する方法が開示される。いくつかの例では、化合物は被験体のＧＩ管に投与される。
【００４１】
追加の実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えば、ＧＩ管経由で）それを必要としている被験体に投与することによって、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病（例えば、胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪症、肝硬変、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）または肝酵素の上昇）を処置または予防する方法が開示される。追加の実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置または予防する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている被験体に投与することによって、胆汁うっ滞を処置または予防する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている被験体に投与することによって、原発性胆汁性肝硬変を処置または予防する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＳＨを処置または予防する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている被験体に投与することによって、ＮＡＦＬＤを処置または予防する方法が開示される。
【００４２】
さらなる実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＦＸＲアゴニストを（例えば、ＧＩ管経由で）それを必要としている被験体に投与することによって、腸における炎症および／または癌などの細胞増殖性障害を処置または予防する方法が開示される。
【００４３】
またさらなる実施形態において、本明細書には、例えば、ＦＧＦ１９（マウスにおけるＦＧＦ１５）の活性の増加、ＧＬＰ−１の分泌の増加、またはＰＹＹの分泌の増加などの、胆汁酸合成、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスに関連付けられたタンパク質または遺伝子の１つ以上を調節するＦＸＲアゴニストが開示される。
【００４４】
＜代謝障害＞
本明細書には、特定の態様において、必要としている被験体の代謝障害を処置する方法が開示される。本明細書には、必要としている被験体の代謝障害を予防する方法も記載される。いくつかの例では、これらの方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物の１つ以上をそれを必要としている被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、本明細書に開示される１つ以上の化合物は、胃腸（ＧＩ）管に吸収される。さらなる例では、ＧＩ管に吸収された１つ以上の開示された化合物は、ＦＸＲ受容体を活性化し、それによって、被験体の代謝障害を処置または予防する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、開示された化合物は、全身暴露を実証する。いくつかの例では、開示された化合物は、腸内に局所暴露を有するが、肝臓または全身での暴露は限定される。いくつかの実施形態では、腸内の開示された化合物の局所暴露は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子の調節によって実証され得る。いくつかの実施形態では、標的遺伝子は、ＳＨＰ、ＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）、ＩＢＡＢＰ、Ｃ３、ＯＳＴ  α／βを含み得る。いくつかの実施形態では、開示された化合物の暴露は、腸内における約４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、開示された化合物の暴露は、体循環における約０．５％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以下である。いくつかの実施形態では、腸管腔内のＦＸＲアゴニストの暴露は、全身作用に起因する副作用の確率を低下させ、それによって、治療の安全性プロフィールが改善される。追加の実施形態では、開示された化合物は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を増強する。追加の実施形態では、開示された化合物は、例えば、肝臓内のＣＹＰ７Ａ１およびＣＹＰ８Ｂ１遺伝子の発現を阻害するＦＧＦ１９（ＦＧＦ１５）などの、ＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子の発現をさらに調節する。いくつかの例では、開示された化合物は、ＦＸＲ媒介性の経路において遺伝子発現を増強する。他の例では、開示された化合物は、ＦＸＲ媒介性の経路における遺伝子発現を低減または阻害する。いくつかの例では、開示された化合物の不存在下での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、または他の組織内の遺伝子発現における増強は、約１％、５％  １０％  １５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、５００％、１，０００％、５，０００％、１０，０００％、５０，０００％、１００，０００％、５００，０００％、またはそれ以上である。場合によっては、開示された化合物の不存在下での遺伝子発現に対して、腸、肝臓、腎臓、または他の組織内の遺伝子発現における低減は、約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、またはそれ以下である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を著しく増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、該方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、送達された化合物の全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、該方法は、腸内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、その一方で、肝臓または腎臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強せず、全身の血漿レベルを最小限に抑える。いくつかの実施形態では、該方法は、腸と肝臓内のＦＸＲ標的遺伝子発現を実質的に増強し、送達された化合物の全身の血漿レベルの保持をもたらす。
【００４７】
いくつかの実施形態では、代謝障害は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせの正常な代謝の変更を伴う障害を指す。いくつかの例では、代謝障害は、代謝経路の不足または過剰のいずれかに関係し、これは、結果として、核酸、タンパク質、脂質、および／または炭水化物の代謝の不均衡をもたらす。代謝に影響を与える因子は、限定されないが、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、ＰＹＹなどを含む腸内分泌ホルモン）、または神経制御系（例えば、脳内のＧＬＰ−１）を含む。典型的な代謝障害は、限定されないが、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肝臓疾患、炎症関連の腸疾患、細胞増殖性障害などを含む。
【００４８】
＜真性糖尿病および糖尿病関連の疾病または障害＞
いくつかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストの投与によって、真性糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害を有する被験体を処置する方法が開示される。いくつかの例では、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病または障害は、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、およびインスリン抵抗性を含む。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病または障害は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの、二次的な合併症をさらに含む。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、ＩＩ型糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、またはアテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの二次的な合併症の処置のために投与される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、糖尿病の被験体（例えば、ＩＩ型糖尿病の被験体）はさらに、２５〜２９、３０〜３４、または３５〜４０の肥満度指数（ＢＭＩ）などの、２５以上、３０以上、３５以上、４０以上のＢＭＩを特徴とする。
【００５０】
いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、被験体の体重増加を減少または予防する。いくつかの例では、体重増加は、食事性の体重増加である。他の例では、体重増加は、家族性／遺伝性の肥満症または薬物に起因する肥満症など、食事に関連しないものである。いくつかの例では、そのような方法は、被験体の体重増加を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上低減または予防する。いくつかの例では、体重増加は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％低減または予防される。場合によっては、体重増加の低減または予防は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された体重増加の低減または予防に関連している。
【００５１】
同様に、場合によっては、ＦＸＲアゴニストは被験体のＢＭＩを低下させる。いくつかの例では、そのような方法は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体と比較して、被験体のＢＭＩを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、またはそれ以上低下させる。いくつかの例では、被験体は、体重過多であるが肥満ではない。他の例では、被験体は、体重過多でも肥満でもない。
【００５２】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は血清脂質の量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清脂質の量の減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％である。場合によっては、血清脂質の量の減少は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された血清脂質の量に関連している。
【００５３】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は、結果としてトリグリセリド（例えば、肝性トリグリセリド）レベルの低下をもたらす。いくつかの例では、トリグリセリド（例えば肝性トリグリセリド）レベルの低下は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、トリグリセリド（例えば肝性トリグリセリド）レベルの低下は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％である。場合によっては、トリグリセリド（例えば肝性トリグリセリド）レベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたトリグリセリド（例えば肝性トリグリセリド）レベルに関連している。
【００５４】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストの投与は、肝臓におけるインスリンに対するインスリン感受性の増大をもたらす。いくつかの例では、インスリン感受性の増大は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。場合によっては、インスリン感受性の増大は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％である。場合によっては、インスリン感受性の増大は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された感受性に関連している。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、結果として被験体における血清インスリンの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清インスリンの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、血清インスリンは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％減少される。場合によっては、血清インスリンレベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたレベルに関連している。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、結果として被験体における血清グルコースの量の減少をもたらす。いくつかの例では、血清グルコースの減少は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上である。いくつかの例では、血清グルコースは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％減少される。場合によっては、血清グルコースレベルの低下は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたレベルに関連している。
【００５７】
いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、被験体の白色脂肪組織の褐色化を増加させる。いくつかの例では、被験体の白色脂肪組織の褐色化の増加率は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体の食物摂取量および／または脂肪消費量の著しい変化をもたらさない。いくつかの例では、食物摂取量および／または脂肪消費量は、例えば、１５％未満、１０％未満、または５％未満減少される。いくつかの実施形態では、被験体の食欲の著しい変化は生じない。他の実施形態では、被験体によって報告された食欲の低下は最小である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は、被験体の代謝率の増加をもたらす。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体において代謝率を増加させる。場合によっては、被験体における代謝率は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。いくつかの例では、代謝率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％増加する。場合によっては、代謝率の増加は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察された代謝率に関連している。
【００６０】
いくつかの実施形態では、代謝における増加は、被験体における酸化的リン酸化の増強から結果として生じ、これは（ＢＡＴなどの）組織におけるエネルギー消費の増大につながる。そのような事例では、ＦＸＲアゴニストは、ＢＡＴの活性を増大させる助けとなる。いくつかの例では、ＢＡＴの活性は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、またはそれ以上増加する。いくつかの例では、ＢＡＴの活性は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約７０％、または約１０％〜約３０％増加する。場合によっては、ＢＡＴの活性の増大は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体において観察されたＢＡＴの活性に関連している。
【００６１】
＜アルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病＞  本明細書には、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病を処置するおよび／または予防する方法が開示される。典型的なアルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、限定されないが、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝酵素の上昇、およびトリグリセリドレベルの上昇を含む。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患の予防または処置に使用される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の予防または処置に使用される。
【００６２】
＜胆汁うっ滞＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置に使用される。胆汁の流れの障害または休止である、胆汁うっ滞は、場合によっては、肝臓における胆汁酸および他の毒素の蓄積により肝毒性を引き起こす。いくつかの例では、胆汁うっ滞は、胆石症、妊娠時胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、多くの肝臓疾患の要素である。いくつかの例では、閉塞症は、胆石、胆汁外傷、薬物、１つ以上の追加の肝臓疾患、または癌が原因である。場合によっては、胆汁酸の腸肝循環によって、腸から脂肪および脂溶性ビタミンを吸収することができ、肝臓からのコレステロール、毒素、およびビリルビンなどの代謝副産物の除去が可能になる。場合によっては、ＦＸＲの活性化は、小管の胆汁輸送体ＢＳＥＰ（ＡＢＣＢ１１）と多剤耐性関連タンパク質２（ＭＲＰ２；ＡＢＣＣ２、ｃＭＯＡＴ）の発現を引き起こし、例えば、ステロール１２α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）とＣＹＰ７Ａ１などの胆汁酸生合成に含まれる遺伝子を抑制する。
【００６３】
いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、胆汁うっ滞は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、胆汁うっ滞のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における胆汁うっ滞のレベルに関連している。
【００６４】
＜原発性胆汁性肝硬変および肝硬変＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の処置に使用される。ＰＢＣは、主として肝臓から胆汁酸（ＢＡ）を輸送する胆管の自己免疫破壊から生じ、胆汁うっ滞をもたらす肝臓疾患である。ＰＢＣが進行すると、ＢＡの持続的な毒性の蓄積が進行性の肝損傷を引き起こす。慢性の炎症および線維症は、肝硬変を進行させかねない。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＰＢＣを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＰＢＣは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＰＢＣのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＰＢＣのレベルに関連している。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝硬変を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝硬変を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、肝硬変は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝硬変のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝硬変のレベルに関連している。
【００６６】
＜非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎＞
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓における脂肪過多（脂肪症）に関係し、場合によってはＮＡＳＨへと進行し、これは、炎症、細胞死、および線維症の組織学的特徴によって定義される。いくつかの例では、原発性のＮＡＳＨはインスリン抵抗性に関係し、一方で二次的なＮＡＳＨは、医学的または外科的な状態、あるいは限定されないが、タモキシフェンなどの薬物によって引き起こされる。場合によっては、ＮＡＳＨは、進行性の線維症、肝細胞癌、または肝臓移植を必要とする末期の肝臓疾患に進行する
【００６７】
いくつかの例では、ＮＡＳＨはトリグリセリド（ＴＧ）不均衡の結果として進行する。例えば、機能不全の脂肪細胞は、サイトカインおよびケモカインなどの炎症促進性の分子を分泌し、これは、インスリン抵抗性および脂肪細胞における脂肪分解抑制の失敗につながる。いくつかの例では、脂肪分解抑制のこの失敗は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の循環への放出および肝臓内の取り込みにつながる。場合によっては、脂肪滴におけるトリグリセリド（ＴＧ）の形態でのＦＦＡの過剰蓄積は、酸化ストレス、ミトコンドリアの機能不全、および炎症促進性の分子のアップレギュレーションにつながる。
【００６８】
いくつかの例では、ＦＸＲの活性化は、ＳＨＰの活性化を介してステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）を抑制することによって促進されたトリグリセリド（ＴＧ）／脂肪酸（ＦＡ）合成を阻害する。場合によっては、ＦＸＲは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）活性の刺激によってＴＧのクリアランスを、およびシンデカン１（ＳＤＣ１）およびＶＬＤＬ受容体（ＶＬＤＬＲ）の誘導によってレムナントおよび低密度リポタンパク質の肝摂取を増大させる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＳＨを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＳＨは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＳＨのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＮＡＳＨのレベルに関連している。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、ＮＡＦＬＤの処置に使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のＮＡＦＬＤを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＮＡＦＬＤは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、ＮＡＦＬＤのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるＮＡＦＬＤのレベルに関連している。
【００７１】
＜脂肪症＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の脂肪肝（脂肪症）を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体中の脂肪症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、脂肪症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、脂肪症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における脂肪症のレベルに関連している。
【００７２】
＜バルーン障害＞
細胞の損傷を表す特徴である肝細胞バルーン障害はＮＡＳＨの特徴である。バルーン障害は進行性のＮＡＦＬ（３型および４型）を意味する特徴である。この用語は肥大した肝細胞（腫れたように見える肝細胞）に当てはまり、罹患した細胞は、脂肪過多症の領域、および古典的脂肪性肝炎、細静脈周囲領域でしばしば混ざりあっている。肝細胞性のバルーン障害は、Ｈ＆Ｅで検知できる類洞周囲線維症の領域で最も一般的に見られる。バルーン障害の肝細胞は、（典型的な、あるいは、形成不良の）ＭＨを含むときに、最も容易に分かる。肝細胞バルーン障害は微小管の破壊と重度の細胞障害の構造的な徴候である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓バルーン障害を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓バルーン障害を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝臓バルーン障害は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓バルーン障害は、ＦＸＲアゴニストでは処置されなかった被験体における肝臓バルーン障害のレベルに関連している。
【００７４】
＜アルコール性肝炎＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体におけるアルコール性肝炎のレベルに関連している。
【００７５】
＜原発性硬化性胆管炎＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の処置に使用される。ＰＳＣは、慢性および進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。ＰＳＣは、肝管における進行性の炎症、線維症、および狭窄形成を特徴とする。一般的な症状は、そう痒症および黄疸を含む。該疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に強く関係しており、潰瘍性大腸炎の患者の約５％はＰＳＣを有する。ＰＳＣの患者の最大７０％までは、ＩＢＤ、最も一般には潰瘍性大腸炎を有している。
【００７６】
＜さらなるアルコール性および非アルコール性の肝臓の疾患または疾病＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝酵素（例えば、血清ＡＬＴおよび／またはＡＳＴのレベル）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝酵素のレベルに関連している。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の肝臓トリグリセリドを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、肝臓トリグリセリドのレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における肝臓トリグリセリドのレベルに関連している。
【００７８】
＜炎症性腸疾患＞
本明細書には、炎症性腸疾患を処置または予防する方法が開示される。典型的な炎症性の疾病は、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸管の合併症、胃発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃発癌を含む。いくつかの実施形態では、炎症性の疾病はＮＥＣであり、被験体は新生児または未熟で出生した幼児である。いくつかの実施形態では、被験体は経腸栄養児または人工栄養児である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、炎症性腸疾患を抱える被験体に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸管の合併症、胃発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃発癌を有する被験体に投与される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体（ヒトなど）の腸の炎症を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腸の炎症を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腸の炎症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腸の炎症のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における腸の炎症のレベルに関連している。
【００８１】
＜胃腸疾患＞
本明細書では、特定の実施形態において、被験体の胃腸疾患を処置または予防する方法開示され、該方法は、本明細書に記載されるようなファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）、あるいは胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
【００８２】
＜過敏性大腸症候群＞
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、腹痛症を含む症状と、長期間、しばしば数年にわたって存続する排便パターンの変化との組み合わせである。ＩＢＳの原因は依然として不明であり、しかしながら、腸運動性に関する問題、食物アレルギー、遺伝因子、小腸細菌の過剰成長、および腸ー脳の軸に関する問題は、潜在的な役割を持つものと考えられている。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢を伴い、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳＤ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは便秘を伴い、便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳーＣ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢と便秘の交互のパターンを伴い、混合ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳは下痢または便秘のいずれかを伴い、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）として分類される。いくつかの例では、ＩＢＳには４つの異なる変形：ＩＢＳ−Ｄ、ＩＢＳ−Ｃ、ＩＢＳ−Ｍ、およびＩＢＳ−Ｕがある。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳの症状は異なる疾病によって模倣される。いくつかの実施形態において、糖消化不良症、セリアック病、セリアック病のないグルテン不耐性、膵臓の外分泌腺機能不全、小腸細菌の過剰成長、顕微鏡的大腸炎、あるいは胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）が、ＩＢＳ−Ｄを模倣する。いくつかの実施形態では、アニスムス、骨盤底協調障害または、恥骨直腸筋痙攣、あるいは下へ向かって行く会陰症候群はＩＢＳ−Ｃを模倣する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＩＢＳあるいはその変形のいずれかの処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニスト治療剤は、哺乳動物におけるＩＢＳ障害を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。
【００８５】
＜胆汁酸吸収不良＞
胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）、胆汁酸により引き起こされた下痢、胆汁性下痢あるいは胆汁分泌性の腸疾患、または胆汁塩吸収不良としても知られている胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）は、結腸中の胆汁酸の存在が下痢を引き起こす疾病である。ＢＡＭはクローン病、胆嚢摘出術、小児脂肪便症、放射線療法、および膵臓病などの多くの疾病によって引き起こされる。いくつかの例では、ＢＡＭはメトホルミンなどの薬物によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ＢＡＭは胆汁酸の過剰生産によって引き起こされる。胆汁酸合成は、回腸のホルモン線維芽細胞成長因子１９（ＦＧＦ−１９）によって負に調節され、低レベルのＦＧＦ−１９は胆汁酸の増大を引き起こす。ＦＸＲ活性化はＦＧＦ−１９の合成を促し、結果的に、胆汁酸のレベルを低下させる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物のＢＡＭの処置に使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは胆汁酸合成を減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは胆汁酸レベルを減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストおよび追加の治療剤はＢＡＤを防ぐ。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＢＡＭを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。
【００８７】
＜移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）＞
移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）は、組織不適合性のドナー（つまり、遺伝学的にあるいは免疫学的に異なるドナー）の組織あるいは細胞の移植の後に発生する医学的合併症である。外国のものとして、提供された組織中の免疫細胞あるいは細胞（移植片）は、レシピエント（宿主）を異物として認識し、惹起し、攻撃する。ＧｖＨＤを生じさせる移植組織あるいは細胞の非限定的な例は血液製剤、骨髄細胞などの幹細胞、および臓器である。症状がどこで現れ、あるいは、進行するかに基づいて、様々なタイプのＧｖＨＤ：皮膚ＧｖＨＤ、肝臓ＧｖＨＤ、眼ＧｖＨＤ、神経筋ＧｖＨＤ、尿生殖器ＧｖＨＤ、および胃腸（ＧＩ）管ＧｖＨＤがある。ＧＩ管ＧｖＨＤの症状は、嚥下障害、嚥下に伴う痛み、体重減少、悪心、嘔吐、下痢、および／または腹部痙攣を含む。ＧＩ管ＧｖＨＤは粘膜および重度の腸の炎症の皮膚脱落を引き起こす。胆管上皮の炎症は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＦＸＲ、あるいはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）などの核受容体によって制御されやすい。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧｖＨＤあるいはＧｖＨＤ合併症の処置で使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症の処置で使用される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、哺乳動物におけるＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。場合によっては、ＧＩ管ＧｖＨＤあるいはＧＩ管ＧｖＨＤ合併症は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されたＦＸＲアゴニストは、ＧＩ管ＧｖＨＤによって引き起こされた腸の炎症を減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるＦＸＲアゴニストは、ＧＩ管ＧｖＨＤによって引き起こされる腸の炎症を、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少させる。
【００８９】
＜腎臓病＞
本明細書では、特定の実施形態において、被験体の腎臓病を処置または予防する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載されるようなファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、腎臓病は肝臓病に関連する。いくつかの実施形態において、腎臓病は線維性の肝疾患に関連する。いくつかの実施形態において、腎臓病は代謝性の肝疾患に関連する。いくつかの実施形態において、腎臓病は、限定されないが、糖尿病、メタボリックシンドローム、ＮＡＦＬＤ、インスリン抵抗性、脂肪酸代謝障害、および胆汁うっ滞などの代謝性疾病に関連する。いくつかの実施形態において、腎臓病は、糖尿病腎症、線維症に関連する腎臓病、線維症に関連しない腎臓病、腎線維症、あるいは任意の組み合わせである。
【００９０】
＜糖尿病腎症＞
糖尿病腎症は腎臓の糸球体への損傷を特徴とする腎臓病である。糖尿病は、活性酸素種の生産過剰に寄与し、これは、。ネフローゼ症候群と糸球体の瘢痕につながる。糖尿病腎症が進行するにつれ、糸球体濾過障壁（ＧＦＢ）はますます破損し、結果的に、血液中のタンパク質は障壁から漏れて、ボーマン腔に蓄積する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置に使用される。
【００９２】
＜腎線維症＞
腎線維症は、線維芽細胞の活性化、および腎臓中の細胞外マトリックスあるいは結合組織の過度の沈着を特徴とし、これは慢性腎臓病の特徴である。ＦＸＲは腎線維症を防ぐ際に重要な役割を果たす。ＦＸＲの活性化は腎線維症を抑え、腎臓中の細胞外マトリックスタンパク質の蓄積を減少させる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、哺乳動物の腎線維症の処置に使用される。
【００９４】
１つの態様では、哺乳動物における腎臓の疾患または疾病を処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニスト、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、腎臓の疾患または疾病は、糖尿病腎症、線維症を伴う腎臓病、線維症を伴わない腎臓病、腎線維症、代謝疾患に関連する腎臓病、慢性腎臓病、多発性嚢胞腎、急性腎臓病、あるいはこれらの任意の組み合わせである。
【００９５】
＜細胞増殖性疾患＞
本明細書には、例えば、特定のタイプの癌において細胞増殖性疾患を予防または処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、腺癌、あるいは腺組織に由来するまたは腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌腫の予防または処置に使用される。いくつかの実施形態では、腺癌は、乳頭、肺胞としての、細胞配置の優性パターンのに従って、または粘液性腺癌としての細胞の特定の生成物に従って分類される。いくつかの例では、腺癌は、例えば、結腸、腎臓、乳房、頚部、食道、胃、膵臓、前立腺、または肺において観察される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、結腸癌、例えば、結腸（大腸の最長部分）の組織で形成される癌、あるいは空腸および／または回腸などの、腸の別の部分の癌などの腸の癌の予防または処置に使用される。いくつかの例では、結腸癌はまた「大腸癌」とも呼ばれる。いくつかの例では、最も一般的なタイプの結腸癌は、結腸腺癌である。
【００９７】
場合によっては、癌進行は、ステージ、または身体中の癌の範囲を特徴とする。ステージ分類は、通常、腫瘍のサイズ、リンパ節における癌の存在、および原発性癌の部位以外の部位における癌の存在に基づいている。結腸癌のステージは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、およびステージＩＶを含む。いくつかの実施形態では、結腸腺癌はあらゆるステージから生じる。他の実施形態では、結腸腺癌は、ステージＩの癌、ステージＩＩの癌またはステージＩＩＩの癌である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの癌を有する被験体に投与される。いくつかの例では、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩの結腸腺癌を有する被験体に投与される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストはさらに、被験体の腫瘍量を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍量（結腸腫瘍量など）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腫瘍量は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腫瘍量のレベルは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体における腫瘍量のレベルに関連している。
【０１００】
いくつかの例では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストはさらに、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量を減少させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍のサイズおよび／または量（結腸腫瘍など）を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、腫瘍サイズは、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、腫瘍サイズは、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の腫瘍サイズに関連している。
【０１０１】
追加の実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、被験体における腫瘍による悪液質の効果を減少させる。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、被験体の悪液質（結腸腫瘍などが原因）の効果を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、悪液質の効果は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％減少する。いくつかの例では、悪液質の効果は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の悪液質の効果に関連している。
【０１０２】
他の実施形態では、本明細書に開示されるＦＸＲアゴニストは、腫瘍を抱える被験体の生存率を増加させる。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、被験体の腫瘍（結腸癌など）を有する被験体の生存率を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上増加させる。いくつかの例では、生存率は、約５％〜約５０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％増加する。いくつかの例では、生存率は、ＦＸＲアゴニストで処置されなかった被験体の生存率に関連している。
【０１０３】
化合物
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである。
【０１０４】
一態様において、本明細書にはファルネソイドＸ受容体アゴニストおよびその使用が記載される。１つの態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０１０５】
【化２】
2020514333.tif 000003
式中、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ１とＲ２は、介在する原子と一体となって、環に０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する、置換または非置換の縮合５員環、あるいは置換または非置換の縮合６員環を形成し、
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり、
Ｒ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ーＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ４はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ５はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ７はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり、
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１５−であり、
Ｌ１は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｘ５はＮＲ８またはＮであり、
Ｒ８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ９はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または、−ＮＲ１７−であり、
Ｒ１０はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、または−Ｎ（Ｒ１２）２であり、
Ｒ１１はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ９とＲ１１は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１５はＨあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、ーＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
ｎは０、１、または２であり、
Ｒ１７は−Ｌ５−Ｒ１４であり、および、
Ｌ５は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）である。
【０１０６】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、
【０１０７】
【化３】
2020514333.tif 000004
式中、Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ２はＣＲ２またはＮであり、
Ｒ２はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、あるいはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、
あるいは、Ｒ１とＲ２は、介在する原子と一体となって、環に０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する、置換または非置換の縮合５員環を形成し、
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり、
Ｒ３はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、あるいはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、Ｘ４はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｒ４はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ５はＨ、Ｄ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ７はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、あるいはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｌは、存在しないか、−Ｙ２−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｙ２−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ［１．１．１］ペンチレンであり、
Ｙ２は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１５−であり、
Ｌ１は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｘ５はＮＲ８またはＮであり、
Ｒ８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ９はＨ、Ｄ、あるいは−ＣＨ３であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または、−ＮＲ１７−であり、
Ｒ１０はＨ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、あるいは−Ｎ（Ｒ１２）２であり、
Ｒ１１はＨ、Ｄ、あるいは−ＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ９とＲ１１は一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成し、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、あるいは、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１５はＨあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
ｎは０、１、または２であり、
Ｒ１７は−Ｌ５−Ｒ１４であり、および、
Ｌ５は存在しないか、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）である。
【０１０８】
実施形態の任意のあるいはすべてについて、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１７−である。他の実施形態では、Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１−、−Ｏ−、あるいは−ＮＲ１７−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１−である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ｍは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１５−、シクロプロピレン、シクロブチレン、あるいはビシクロ［１．１．１］ペンチレンである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１５−、シクロプロピレン、シクロブチレン、あるいはビシクロ［１．１．１］ペンチレンである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在しないか、あるいは、−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ１１はＨであり、あるいは、Ｒ９とＲ１１は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨであり、および、Ｒ１１はＨである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する：
【０１１５】
【化４】
2020514333.tif 000005
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有する：
【０１１８】
【化５】
2020514333.tif 000006
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５はＨであり、あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５はＨである
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する：
【０１２３】
【化６】
2020514333.tif 000007
【０１２４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有する：
【０１２５】
【化７】
2020514333.tif 000008
【０１２６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有し：
【０１２７】
【化８】
2020514333.tif 000009
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５はＨであり、あるいは、Ｒ４とＲ５は一体となって、−ＣＨ２ＣＨ２−である架橋を形成する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有する：
【０１３０】
【化９】
2020514333.tif 000010
【０１３１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有し：
【０１３２】
【化１０】
2020514333.tif 000011
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいは−Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、Ｄ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、あるいは−Ｎ（Ｒ１２）２であるいくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、あるいは−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、あるいは−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨ、−ＯＨ、あるいは−ＮＨ２である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は−ＯＨである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、２以下のＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ４がＮである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、両方のＸ４がＮである場合、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、あるいは、１つのＸ４がＮであり、もう一方のＸ４がＣＨである場合、Ｘ２とＸ３のうちの１つだけがＮである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ４を含む６員環は、環中に２以下のＮ原子を有する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３またはＮであり、Ｘ４はそれぞれＣＨであり、あるいは、Ｘ４はそれぞれＮであり；あるいは、１つのＸ４はＮであり、もう一方のＸ４はＣＨである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４はそれぞれＣＨであり、あるいは、Ｘ４はそれぞれＮであり；あるいは、１つのＸ４はＮであり、もう一方のＸ４はＣＨである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４はそれぞれＣＨである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、あるいは、Ｒ１とＲ２は、介在する原子と一体となって、環に０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する、置換または非置換の縮合５員環あるいは置換または非置換の縮合６員環を形成し、すなわち、置換または非置換のジヒドロフラニル、置換または非置換のジヒドロピロリル、置換または非置換のジオキソリル、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のチエニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、あるいは置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、あるいは置換または非置換のピリダジニルであり、Ｒ３はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、あるいは、Ｒ１とＲ２は、介在する原子と一体となって、環に０−３のＮ原子と０−２のＯまたはＳ原子を有する、置換または非置換の縮合５員環を形成し、すなわち、置換または非置換のジヒドロフラニル、置換または非置換のジオキソリル、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のチエニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、あるいは置換または非置換のイソチアゾリルであり、Ｒ３はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいは−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいは−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、あるいは−ＯＣＦ３である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいはＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいは−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ３はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、あるいは−ＯＣＦ３である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいはＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、あるいは−ＣＦ３であり、Ｒ３はＨである
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいはＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、あるいは−ＣＦ３であり、Ｒ３はＨである
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、あるいは−ＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、あるいは−ＯＣＦ３である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、あるいは−ＯＣＦ３であり、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨあるいは−ＯＣＨ３であり、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、あるいは−ＣＦ３である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、
【０１５０】
【化１１】
2020514333.tif 000012
は
【０１５１】
【化１２】
2020514333.tif 000013
である。いくつかの実施形態では、
【０１５２】
【化１３】
2020514333.tif 000014
は
【０１５３】
【化１４】
2020514333.tif 000015
である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、
【０１５５】
【化１５】
2020514333.tif 000016
は
【０１５６】
【化１６】
2020514333.tif 000017
である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、
【０１５８】
【化１７】
2020514333.tif 000018
は
【０１５９】
【化１８】
2020514333.tif 000019
である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、
【０１６１】
【化１９】
2020514333.tif 000020
は
【０１６２】
【化２０】
2020514333.tif 000021
である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、
【０１６４】
【化２１】
2020514333.tif 000022
は
【０１６５】
【化２２】
2020514333.tif 000023
である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、
【０１６７】
【化２３】
2020514333.tif 000024
は
【０１６８】
【化２４】
2020514333.tif 000025
である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はそれぞれＣＨである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、
【０１７１】
【化２５】
2020514333.tif 000026
は
【０１７２】
【化２６】
2020514333.tif 000027
である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を有する：
【０１７４】
【化２７】
2020514333.tif 000028
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいはＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、あるいはＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨ、Ｄ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、あるいは置換または非置換のテトラヒドロチオピラニルである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、あるいは置換または非置換のテトラヒドロピラニルである。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のオキセタニル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、あるいは置換または非置換のテトラヒドロピラニルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、あるいはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、あるいはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、あるいはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ（ＣＨ３）２あるいはシクロプロピルである。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいは置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、２つのＲ１２がＮ原子に結合している場合、１つのＲ１２はＨあるいはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、２つのＲ１２がＮ原子に結合している場合、１つのＲ１２はＨあるいはＣ１−Ｃ４アルキルであり、もう一方のＲ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、２つのＲ１２がＮ原子に結合している場合、１つのＲ１２はＨあるいはＣ１−Ｃ４アルキルであり、もう一方のＲ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、あるいは、置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、２つのＲ１２がＮ原子に結合している場合、１つのＲ１２はＨあるいはＣ１−Ｃ４アルキルであり、もう一方のＲ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、あるいは−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、あるいは置換または非置換のピペラジニルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のアジリジニル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロチオピラニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、あるいは置換または非置換のピペラジニルである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換のシクロプロピル、あるいは置換または非置換のシクロブチルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換のシクロプロピル、あるいは置換または非置換のシクロブチルである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する：
【０１９５】
【化２８】
2020514333.tif 000029
【０１９６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する：
【０１９７】
【化２９】
2020514333.tif 000030
【０１９８】
様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、表１に記載される化合物を含む。
【０２００】
【表１−１】
2020514333.tif 000031
【０２０１】
【表１−２】
2020514333.tif 000032
【０２０２】
【表１−３】
2020514333.tif 000033
【０２０３】
【表１−４】
2020514333.tif 000034
【０２０４】
【表１−５】
2020514333.tif 000035
【０２０５】
【表１−６】
2020514333.tif 000036
【０２０６】
【表１−７】
2020514333.tif 000037
【０２０７】
【表１−８】
2020514333.tif 000038
【０２０８】
【表１−９】
2020514333.tif 000039
【０２０９】
【表１−１０】
2020514333.tif 000040
【０２１０】
いくつかの実施形態において、表１に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供される。
【０２１１】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０２１２】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの物質を指し、これは、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒である、すなわち、この物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与される。
【０２１３】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２．薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択的な溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な酸付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸を含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、「薬学的に許容可能な塩基付加塩」を提供するために、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることによって得られる。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させられる。こうした状況下で、本明細書で記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
【０２１８】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で化合物を分離するまたは精製するプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【０２１９】
本明細書に記載される方法と製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、あるいは薬学的に許容可能な塩と同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香族環）の部位は、様々な代謝反応に弱い。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素化アルキル基である。
【０２２１】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、あるいは、限定されないが、発色団あるいは蛍光性部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。
【０２２２】
本明細書に記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、本明細書で提示される様々な式と構造において詳述されるものと同一である。本発明の化合物に取り込むことが出来る同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。１つの態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。１つの態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つ以上の水素原子は、重水素と交換される。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲあるいはＳ配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
【０２２４】
個々の立体異性体は、必要に応じて、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体選択的な合成および／または立体異性体の分離などの方法によって得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の分離、および再結晶化またはクロマトグラフィーまたはその任意の組み合わせによる分離によって行われる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１．いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。状況によってはプロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグは輸送体用の基質であってもよい。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解され活性な実体を与える本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０２２６】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸塩エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８（これらの文献はそれぞれ引用により本明細書に組み込まれる）を参照。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０２２７】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態であって、本明細書で説明されるように本明細書に記載される化合物を生成するためにインビボで代謝されるプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。ある場合には、本明細書に記載される化合物のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０２２８】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態であって、本明細書で説明されるように本明細書に記載される化合物を生成するためにインビボで代謝されるプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。ある場合には、本明細書に記載される化合物のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物のプロドラッグは、胃腸管の特定の領域への化合物の標的送達を可能にする。薬物の結腸代謝による薬理学的に活性な代謝物の形成は、結腸に特異的な薬物送達システムのための一般に用いられている「プロドラッグ」アプローチである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、経口投与の際に、その部分が胃と小腸で無傷で無傷のままであるように、薬物と担体との間の共有結合の形成によって形成される。このアプローチは、活性な薬剤を放出するために生物学的環境において自発的または酵素的な形質転換を必要とする親薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体である、プロドラッグの形成に関与している。プロドラッグの形成は親薬物分子以上に送達特性を改善した。上部消化管の劣悪環境に由来する薬物の安定性の問題は、結腸に達すると親薬物分子に変換されるプロドラッグ形成によって取り除くことが可能である。部位特異的なプロドラッグ活性化による部位特異的な薬物送達は、プロドラッグ−薬物転換のための非標的組織に対する特定の酵素の改変されたｐＨあるいは高活性などの標的部位における複数の特異的な特性の利用によって達成されることもある。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、担体による薬物の共有結合により、抱合体が形成される。こうした抱合体としては、限定されないが、アゾ結合抱合体、グリコシド抱合体、グルクロニド抱合体、シクロデキストリン抱合体、デキストラン抱合体、あるいはアミノ酸抱合体が挙げられる。
【０２３１】
追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生物への投与時に代謝されることで代謝産物が生成され、これを用いて望ましい治療効果を含む所望の効果を生み出す。
【０２３２】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、消化管からの吸収後に、ＦＸＲアゴニスト活性を大幅に減少させた代謝産物へと急速に代謝される。
【０２３４】
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は、血漿中で急速に代謝される。
【０２３５】
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は、腸によって急速に代謝される。
【０２３６】
追加のまたはさらなる実施形態では、化合物は、肝臓によって急速に代謝される。＜化合物の合成＞
【０２３７】
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られている方法を使用して、合成される。
【０２３８】
別段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換ＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。
【０２３９】
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０２４０】
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を引用する、適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ“  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔ��ｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  全８巻の“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ；  ５５巻にわたる“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  および、全７３巻の“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  を含む。
【０２４１】
本明細書に記載される化合物は、以下の模式図１−１１に記載される一般的な合成経路によって調製される。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模式図１に概説されるように調製される。
【０２４３】
【化３０】
2020514333.tif 000041
【０２４４】
模倣図１では、置換基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、およびＲ２は本明細書に記載された通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、ボロン酸エステルＩ−２を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化物Ｉ−１と反応させることで、Ｉ−３が得られる。いくつかの実施形態において、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムの使用を含む。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間のあいだ、および適切な温度で、適切な溶媒または溶媒混合物を伴う、適切な塩基を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む。いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＮａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒または溶媒混合物はジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ、あるいはエタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間と適切な温度は約５０°Ｃあるいは約１００°Ｃで約２時間から約１８時間（夜通し）である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、Ｉ−３は、適切な水素化条件下にさらされ、その後、適切な酸性条件下で処理されることで、シクロヘキサノンＩ−４が得られる。いくつかの実施形態では、適切な水素化条件はパラジウムの使用を含む。パラジウム触媒性の水素化条件は、適切な時間および適切な温度で、ＥｔＯＡｃ、エタノール、メタノール、あるいはこれらの溶媒の組み合わせなどの適切な溶媒中に水素（１ａｔｍ）を有する１０％のＰｄ／Ｃの使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な時間はほぼ室温で約４．５時間から約１８時間（夜通し）である。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件は、適切な温度での適切な時間の水およびトルエン中のギ酸を含む。いくつかの実施形態では、適切な温度での適切な時間は、約１２０°Ｃでの約４時間である。いくつかの実施形態では、適切な温度での適切な時間は、還流での約１８時間（夜通し）である。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件は、適切な温度での適切な時間のアセトンおよび水中のＰＰＴＳを含む。いくつかの実施形態では、適切な温度での適切な時間は、約６０°Ｃでの約１０時間である。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件は、適切な温度での適切な時間にわたって３ＭのＨＣｌとＴＨＦを含む。いくつかの実施形態では、適切な温度での適切な時間は、約６０°Ｃでの約３時間〜ほぼ夜通しである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｉ−４を、適切な一炭素ホモログ反応条件下で反応させることで、Ｉ−５が得られる。いくつかの実施形態において、適切な一炭素ホモログ反応条件は、ホスホニウム試薬の使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な一炭素ホモログ反応条件は、シクロヘキサノンＩ−４の付加前に、適切な温度での適切な時間にわたって適切な溶媒を用いて、適切な塩基で、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム［Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯＣＨ３Ｃｌ−］をあらかじめ処理することを含む。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＮａＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＫＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態において、適切な温度でのシクロヘキサノンＩ−４の添加前の適切な時間は、約０°Ｃで約３０分〜約２時間である。いくつかの実施形態では、Ｉ−４が加えられた後、反応物を約０°Ｃでさらに約３０分〜約３時間継続させる。いくつかの実施形態において、反応物を夜通しほぼ室温まで温める。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、Ｉ−５がその後、適切な酸性条件下に晒されることで、シスおよびトランスのアルデヒドＩ−６の混合物が得られる。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件は、約２時間〜ほぼ夜通し、約１２０°Ｃ〜約１３０°Ｃでの水／トルエン中のギ酸を含む。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件は、約１時間あるいは約６時間にわたって約６０°ＣのＴＨＦ中にＨＣｌを含む。いくつかの実施形態では、アルデヒドＩ−６を適切な塩基条件下にさらに晒すことで、ほとんどがトランスのアルデヒドＩ−６が得られる。いくつかの実施形態では、適切な塩基条件は、適切な温度での適切な時間にわたって、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、およびＰｈＭｅなどの適切な混合溶媒中のＮａＯＨを含む。いくつかの実施形態において、ＴＨＦはＰｈＭｅの代わりに使用される。いくつかの実施形態では、適切な温度での適切な時間は、ほぼ室温で約５．５時間〜ほぼ夜通しである。いくつかの実施形態では、適切な塩基条件は、適切な温度での適切な時間にわたって、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中のＮａＯＭｅを含む。いくつかの実施形態では、適切な温度での適切な時間は、ほぼ室温で約４時間〜約１８時間である。いくつかの実施形態では、結晶化またはクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、純粋なトランスアルデヒドＩ−６が得られる。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模倣図２に概説されるように調製される。
【０２５０】
【化３１】
2020514333.tif 000042
【０２５１】
模倣図２では、置換基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは本明細書に記載された通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、ＩＩ−１を適切な温度まで冷却し、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いる適切な金属ハロゲン交換条件下で反応させ、その後、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なケトンＩＩ−２と反応させることで、ＩＩ−３を得た。いくつかの実施形態では、適切な金属ハロゲン交換条件は有機金属試薬を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬はアルキルリチウムである。いくつかの実施形態では、アルキルリチウムはｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬の添加前に、ＩＩ−１を約−７８°Ｃに冷却する。いくつかの実施形態では、適切なケトンＩＩ−２の添加前に、ＩＩ−１を約−７８°Ｃで約２時間反応させる。いくつかの実施形態では、ケトンＩＩ−２の添加後に、中間体有機金属試薬を約３時間反応させる。いくつかの実施形態では、ケトンＩＩ−２の添加後に、中間体有機金属試薬を約−７８°Ｃで反応させる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いる適切な還元条件下でアルコールＩＩ−３を反応させて、脱水した生成物と還元した生成物の混合物を形成する。いくつかの実施形態では、条件は、トリフルオロ酢酸とシリル水素化物の使用を含む。いくつかの実施形態では、シリル水素化物はトリエチルシランである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒和物はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、温度は約０°Ｃからほぼ室温または約０°Ｃまでである。いくつかの実施形態では、適切な時間は、夜通し〜約１時間である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いる適切な条件下で、脱水した生成物と還元した生成物の混合物を反応させて、ケトンを形成する。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はギ酸、トルエン、および水混合物である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約１３０°Ｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間はほぼ夜通しである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はギ酸、ＴＨＦ、および水混合物である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約８０°Ｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１８時間である。いくつかの実施形態では、脱水した副産物を含むこのケトンを、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いる適切な還元条件下で完全に還元することで、ＩＩ−４を形成する。いくつかの実施形態では、適切な還元条件は、還元剤として水素の使用を含む。いくつかの実施形態では、水素は、約１５ｐｓｉあるいは約３０ｐｓｉの圧力である。いくつかの実施形態では、アルケン還元はパラジウム触媒の使用を含む。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は１０％のパラジウム炭素である。いくつかの実施形態において、溶媒は酢酸エチルおよび濃縮されたＨＣｌである。いくつかの実施形態において、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、温度はほぼ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約３０分から約１８時間である。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、適切な溶媒において、および、適切な温度で、ＩＩ−４を求電子試薬Ｒ６Ｘであらかじめ処置する。いくつかの実施形態では、求電子試薬はハロゲン化アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態では、求電子試薬はヨウ化メチルである。いくつかの実施形態では、温度は約−７８°Ｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、および適切な温度で、混合物を塩基とさらに反応させて、アルキル化生成物を形成する。いくつかの実施形態において、塩基はリチウムジイソプロピルジアミドである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約２時間である。いくつかの実施形態では、温度は約−７８°Ｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、混合物をほぼ室温までさらに温める。いくつかの実施形態では、適切な時間はほぼ夜通しである。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、ケトンＩＩ−４を、模倣図１に記載されるようにアルデヒドＩＩ−７に転換させる。
【０２５６】
代替的に、いくつかの実施形態では、ＩＩ−４を、適切な一炭素ホモログ反応条件下で反応させることで、アルケンＩＩ−５を得る。いくつかの実施形態において、適切な一炭素ホモログ反応条件は、ホスホニウム試薬の使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な一炭素ホモログ反応条件は、シクロヘキサノンＩ−４の付加前に、適切な温度での適切な時間にわたって、適切な溶媒中の適切な塩基で、メチルトリフェニルホスホニウム臭化物［Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ３Ｂｒ−］をあらかじめ処理することを含む。いくつかの実施形態において、適切な塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態において、適切な塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、適切な塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、ケトンを加える前の適切な時間は約３０分である。いくつかの実施形態では、ケトンを加える前の反応の温度は約１００°Ｃである。いくつかの実施形態では、ケトンＩＩ−４は、適切な温度で、および適切な時間にわたって、適切な溶媒に加えられる。いくつかの実施形態では、反応温度はケトンの添加後で約５０°Ｃである。いくつかの実施形態において、ケトンはトルエン中に加えられる。いくつかの実施形態では、ケトンを、適切な時間にわたって適切な温度で反応させる。いくつかの実施形態では、ケトンを約１００°Ｃでさらに反応させる。いくつかの実施形態では、ケトンを約２時間さらに反応させる。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、アルケンＩＩ−５を水和条件に晒してＩＩ−６を形成する。いくつかの実施形態では、水和条件は、還元剤を用いる処置と、その後の、酸化剤による処置を含む。還元剤を、適切な温度で、および適切な時間にわたって、適切な溶媒中のＩＩ−５と反応させる。いくつかの実施形態において、還元剤はボランである。いくつかの実施形態において、還元剤はＢＨ３−ＳＭｅ２である。いくつかの実施形態では、還元剤をＴＨＦ中のＩＩ−５と反応させる。いくつかの実施形態において、反応温度は約０°Ｃである。いくつかの実施形態では、反応は還元剤の添加後、約１時間進行する。いくつかの実施形態では、反応はほぼ室温で継続する。いくつかの実施形態では、反応は約３時間さらに継続する。いくつかの実施形態では、中間体のボラン生成物を、酸化剤とさらに酸化させることで、適切な温度で、および適切な時間にわたって、適切な溶媒中でアルコールＩＩ−６を形成する。いくつかの実施形態では、酸化剤は３０％のＨ２Ｏ２である。いくつかの実施形態では、酸化反応は塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、塩基はＮａＯＨである。いくつかの実施形態において、溶媒はＨ２Ｏである。いくつかの実施形態において、適切な時間はほぼ夜通しである。いくつかの実施形態では、適切な温度はほぼ室温である。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、アルコールＩＩ−６を酸化剤に晒してアルデヒドＩＩ−７を形成する。いくつかの実施形態では、酸化剤は、適切な温度で、および適切な時間にわたって、適切な溶媒中のＳｗｅｒｎ酸化剤である。いくつかの実施形態では、Ｓｗｅｒｎ酸化剤はＤＭＳＯと塩化オキサリルで形成される。いくつかの実施形態において、適切な溶媒和物はジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、Ｓｗｅｒｎ酸化剤の形成のための適切な温度は約−７８°Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｓｗｅｒｎ酸化剤の形成のための適切な時間は３０分である。いくつかの実施形態では、ＩＩ−６を約７８°ＣでＳｗｅｒｎ酸化剤と反応させる。いくつかの実施形態では、ＩＩ−６を約１時間Ｓｗｅｒｎ酸化剤と反応させる。いくつかの実施形態では、塩基は、適切な温度で、および適切な時間にわたって添加される。いくつかの実施形態において、塩基はアミン塩基である。いくつかの実施形態において、アミン塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、適切な温度は約−７８°Ｃである。いくつかの実施形態では、塩基の添加後の適切な反応時間は約１時間である。いくつかの実施形態では、酸化はシスとトランスの異性体の混合物としてＩＩ−７を生成する。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、ＩＩ−７のシス／トランスの混合物を、適切な溶媒において、適切な温度で、および適切な時間にわたって、適切な試薬を用いて、トランスＩＩ−７と平衡に保たれる。いくつかの実施形態において、適切な試薬は塩基である。いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＨ２Ｏ、ＥｔＯＨ、およびＰｈＭｅなどの混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間は約３時間である。いくつかの実施形態では、適切な温度はほぼ室温である。いくつかの実施形態では、結晶化またはクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、純粋なトランスアルデヒドＩＩ−７が得られる。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模倣図３に概説されるように調製される。
【０２６１】
【化３２】
2020514333.tif 000043
【０２６２】
模倣図３では、置換基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、ケトンＩＩＩ−１を、塩基で処理することで、適切な塩基を用いて、適切な溶媒において、適切な時間にわたって、および適切な温度で、エノラートを形成する。いくつかの実施形態において、塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態において、有機塩基はＬｉＨＭＤＳである。いくつかの実施形態では、エノラート形成は約−７８°Ｃで起こる。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１時間である。いくつかの実施形態では、ケトンＩＩＩ−１のエノラートを適切な溶媒中の適切な求電子試薬と反応させることで、適切な温度で、および、適切な時間にわたって、エノールエーテルＩＩＩ−２を形成する。いくつかの実施形態において、求電子試薬は硫酸エステルを形成する。いくつかの実施形態では、求電子試薬はＰｈＮＴｆ２である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約−７８°Ｃであり、適切な時間は約２時間である。いくつかの実施形態では、反応物を、適切な時間をかけて適切な温度までさらに温める。いくつかの実施形態では、適切な温度はほぼ夜通しでほぼ室温である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、ボロン酸ＩＩＩ−３を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、エノールトリフレートＩＩＩ−２と反応させることで、ＩＩＩ−４が得られる。いくつかの実施形態において、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間の間および適切な温度での適切な溶媒を用いて、適切な塩基を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態において、無機塩基はＮａ２ＣＯ３などの炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサン／水混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約３０°Ｃで約６時間である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、ＩＩＩ−４を、適切なオレフィン還元条件下で晒し、その後、適切な酸性条件下で晒すことで、シクロヘキサノンＩＩＩ−５が得られる。いくつかの実施形態では、適切な還元条件は、パラジウム触媒性の水素化条件を含む。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒性の水素化条件は、適切な温度で適切な時間にわたって、ＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒中の水素（１気圧）を有する１０％のＰｄ／Ｃの使用を含む。いくつかの実施形態において、適切な時間はほぼ室温でほぼ夜通しである。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件は、適切な温度で適切な時間のあいだの水およびトルエン中のギ酸の使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な温度での適切な時間は約１２０°Ｃでほぼ夜通しである。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、ケトンＩＩＩ−５を、模倣図１および模倣図２でそれぞれ示されるように、アルデヒドＩ−６あるいはＩＩ−７に転換する。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模倣図４で概説されるように調製される。
【０２６８】
【化３３】
2020514333.tif 000044
【０２６９】
模倣図４では、置換基Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ８は、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、Ｘはヨードまたはブロモである。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、トランスアルデヒドＩＶ−１を、適切な還元アミノ化条件下で、適切なアニリンＩＶ  ２と反応させる。いくつかの実施形態では、適切な還元アミノ化条件は、適切な時間の間、適切な温度での、ＤＣＥまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中の酢酸および適切な還元試薬の使用を含む。いくつかの実施形態では、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は還元剤として使用される。いくつかの実施形態では、適切な温度はほぼ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間は、約１時間から約２．５時間である。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、還元剤の添加前の、適切な時間にわたって、適切な温度での、メタノールなどの適切な溶媒中の酢酸を含む。いくつかの実施形態では、適切な温度と時間は約５分間から約４時間までほぼ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、および、適切な温度でＮａＢＨ３ＣＮなどの適切な還元剤に反応をさらに晒す。いくつかの実施形態において、適切な時間はほぼ室温でほぼ夜通しである。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、塩化アシルを用いるアミンＩＶ−３のアシル化により、化合物ＩＶ−４が得られる。適切なアシル化条件は、限定されないが、適切な時間および適切な温度で、例えば、約１時間からほぼ夜通しで、ほぼ室温から約８０°Ｃで、ＤＣＭまたはトルエンなどの適切な溶媒中のＴＥＡまたはピリジンなどの適切な塩基の使用を含む。いくつかの実施形態では、ピリジンは塩基と溶媒の両方として使用される。他の適切な条件は、ＤＭＡＰの追加を含む。
【０２７２】
ボロン酸エステルＩＶ−５は、いくつかの実施形態では、ホウ素ハロゲン交換条件を用いてＩＶ−４から調製されることもある。適切なホウ素ハロゲン交換条件は、限定されないが、適切な有機金属試薬と適切なホウ素試薬の使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な有機金属試薬はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、適切なホウ素試薬はビス（ピナコラート）ジボロンを含む。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のホウ素ハロゲン交換条件は、適切な時間の間、および、適切な温度で、適切な溶媒において、適切な塩基を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態において、無機塩基はＫＯＡｃなどの酢酸塩基である。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、適切な時間と適切な温度は約１００°Ｃから約１１５°Ｃで約４時間からほぼ夜通しである。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、ボロン酸エステルＩＶ−５を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ヘテロアリールハロゲン化物−と反応させることで、ＩＶ−６が得られる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールハロゲン化物はヘテロアリール臭化物である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール・ハロゲン化物はピラゾリルハロゲン化物である。いくつかの実施形態において、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムの使用を含む。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間のあいだ、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて、適切な塩基を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む。いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＣｓ２ＣＯ３などの炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ジオキサンまたはＤＭＦである。いくつかの実施形態において、水は共溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な時間と適切な温度は約５０°Ｃから約８０°Ｃで約１０分から約４時間である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約８０°Ｃで約０．５時間から約６時間である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールＩＶ−４を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ホウ素試薬と反応させることで、ＩＶ−６が得られる。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールボロン酸である。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールピナコリルボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールホウ素試薬はピラゾリルホウ素試薬である。いくつかの実施形態において、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間のあいだ、および適切な温度で、適切な溶媒を用いて、適切な塩基を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む。いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、無機塩基はＣｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３などの炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサン／水またはＤＭＦ／水混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間と適切な温度は約５０°Ｃから約１００または８０°Ｃで約１０分から約２時間である。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、Ｙは保護れたアルコールを含んでいる。いくつかの実施形態では、Ｙはシリルエーテルで保護される。いくつかの実施形態では、保護基は、ＩＶ−６を生成するための適切な溶媒、温度、および時間を含む適切な脱保護条件を使用して遊離アルコールを生成するために取り除かれる。いくつかの実施形態では、適切な脱保護条件はＨＣｌ水溶液の使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、水、ＴＨＦ、メタノール、あるいは溶媒の組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な時間と適切な温度は約０°Ｃからほぼ室温で約３０分から約１時間である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模倣図５で概説されるように調製される。
【０２７７】
【化３４】
2020514333.tif 000045
【０２７８】
模倣図５では、置換基Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびｍは本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、Ｘはヨードまたはブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒはアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、ホウ素試薬Ｖ−１を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ヘテロアリールハロゲン化物Ｖ２と反応させることで、ＩＶ−３が得られる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールハロゲン化物はヘテロアリール臭化物またはヘテロアリールヨウ化物である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール・ハロゲン化物はピラゾリルハロゲン化物である。いくつかの実施形態において、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間の間および適切な温度での適切な溶媒を用いて、適切な塩基を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態において、無機塩基はＫ２ＣＯ３などの炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサン／水混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約８０°Ｃで約４時間である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化アリールＶ−４を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ホウ素試薬Ｖ５と反応させることで、ＩＶ−３が得られる。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールボロン酸である。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ホウ素試薬はヘテロアリールピナコリルボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールホウ素試薬はピラゾリルホウ素試薬である。いくつかの実施形態において、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間の間および適切な温度での適切な溶媒を用いて、適切な塩基を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態において、無機塩基はＫ２ＣＯ３などの炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はジオキサン／水混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約９０°Ｃで約２０分である。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、適切な還元アミノ化条件下でアルデヒドをアニリンＶ−３と反応させることで、アミンＶ−９を形成する。いくつかの実施形態では、適切な還元アミノ化条件は、適切な時間の間、適切な温度での、ＤＣＥまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中の適切な還元剤の使用を含む。いくつかの実施形態において、酢酸が加えられる。いくつかの実施形態では、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は還元剤として使用される。いくつかの実施形態では、適切な温度はほぼ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間は約１時間からほぼ夜通しである。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、還元剤の添加前の、適切な時間にわたって、適切な温度での、メタノールなどの適切な溶媒中の酢酸を含む。いくつかの実施形態では、適切な温度と時間は約５分間から約４時間までほぼ室温である。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、および、適切な温度でＮａＢＨ３ＣＮなどの適切な還元剤に反応を晒す。いくつかの実施形態において、適切な時間はほぼ室温でほぼ夜通しである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、塩化アシルを用いるアニリンＩＶ−９のアシル化により、アミドＶ−１０が得られる。適切なアシル化条件は、限定されないが、適切な時間および適切な温度で、例えば、約１０分からほぼ夜通しで、ほぼ０°Ｃから約５０°Ｃで、または、ほぼ０°Ｃから約８０°Ｃで、ＤＣＭ、トルエン、またはピリジンなどの適切な溶媒中のＴＥＡまたはピリジンなどの適切な塩基の使用を含む。他の適切な条件は、ＤＭＡＰの追加を含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、Ｙは保護れたアルコールを含んでいる。いくつかの実施形態では、Ｙはシリルエーテルで保護される。いくつかの実施形態では、保護基は、ＩＶ−１０を生成するための適切な溶媒、温度、および時間を含む適切な脱保護条件を使用して遊離アルコールを生成するために取り除かれる。いくつかの実施形態では、適切な脱保護条件はＨＣｌ水溶液の使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、水、ＴＨＦ、メタノール、あるいは溶媒の組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な時間と適切な温度は約０°Ｃからほぼ室温で約３０分から約１時間である。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、ホウ素試薬Ｖ−６を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、ヘテロアリールハロゲン化物Ｖ７と反応させることで、ＩＶ−８が得られる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールハロゲン化物はヘテロアリール臭化物またはヘテロアリールヨウ化物である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール・ハロゲン化物はピラゾリルハロゲン化物である。いくつかの実施形態において、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間の間および適切な温度での適切な溶媒を用いて、適切な塩基を有するＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を含む。いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態において、無機塩基はＮａ２ＣＯ３などの炭酸塩基である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ジオキサン、エタノール、および水の混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約８０°Ｃでほぼ夜通しである。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、Ｖ−８を適切な酸性還元条件下に晒すことで、アニリンＶ−３が得られる。適切なニトロ還元条件はパラジウム触媒性の水素化条件を含む。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性の水素化条件は、適切な温度で適切な時間にわたって、メタノールなどの適切な溶媒中の水素（１気圧）を有する１０％のＰｄ／Ｃの使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な条件は水へのＨＣｌの添加を含む。いくつかの実施形態では、適切な時間はほぼ室温で約１時間である。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模倣図６で概説されるように調製される。
【０２８７】
【化３５】
2020514333.tif 000046
【０２８８】
模倣図６では、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１２、およびｍは本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、化合物ＶＩ−２は、適切な時間にわたって適切な温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒で、適切な塩基であるＲ１２Ｘを用いるＶＩ−１のＯ−アルキル化から調製される。いくつかの実施形態において、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＮａＨである。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ−１は、ハロゲン化物Ｒ１２Ｘを加える前に、約０°Ｃで約０．５時間などの適切な温度で適切な時間にわたって適切な塩基であらかじめ処理される。いくつかの実施形態では、適切な時間および温度は、約６０°Ｃでほぼ夜通しである。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模倣図７で概説されるように調製される。
【０２９１】
【化３６】
2020514333.tif 000047
【０２９２】
模倣図７では、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびｍは本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、ＶＩＩ−１を、適切な酸性条件下に晒すことでアミンＶＩＩ−２が得られる。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件は、適切な温度で適切な時間にわたって、ＤＣＭなどの適切な溶媒におけるＴＦＡの使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な酸性条件は、適切な温度で適切な時間にわたって、ジオキサンなどの適切な溶媒におけるＨＣｌの使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、約０．５時間から約２時間にわたって約０°Ｃからほぼ室温である。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模倣図８に概説されるように調製される。
【０２９５】
【化３７】
2020514333.tif 000048
【０２９６】
模倣図８では、置換基Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、およびＲ２は本明細書に記載された通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、ハロゲン化物ＶＩＩＩを適切な温度まで冷却し、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒を用いる適切な金属ハロゲン交換条件下で反応させ、その後、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切なケトンＶＩＩＩ−２と反応させることで、３級アルコールを得る。いくつかの実施形態では、適切な金属ハロゲン交換条件は有機金属試薬を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬はアルキルリチウムである。いくつかの実施形態では、アルキルリチウムはｎ−ブチルリチウムである。いくつかの実施形態では、有機金属試薬の添加前に、ＶＩＩＩ−１を約−７８°Ｃに冷却する。いくつかの実施形態では、適切なケトンＩＩＩ−２の添加前に、ＶＩＩＩ−１を約−７８°Ｃで約１時間反応させる。いくつかの実施形態では、ケトンＶＩＩＩ−２の添加後に、ＶＩＩＩ−１を約２時間反応させる。いくつかの実施形態では、ＶＩＩＩ−１とケトンＶＩＩＩ−２を反応させるための適切な温度は、約−７８°Ｃである。いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な溶媒において、アリル化試薬とルイス酸の使用を含む適切なアリル化条件下で、３級アルコールを反応させることで、ＶＩＩＩ−３を形成する。いくつかの実施形態において、適切なアリル化試薬はアリルトリメチルシランである。いくつかの実施形態では、適切なルイス酸はＢＦ３−ＯＥｔ２である。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、約１時間にわたって約−７８°Ｃである。いくつかの実施形態では、反応物をほぼ夜通しでほぼ室温までさらに温める。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、ほぼ夜通しで約０°Ｃである。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で、ＶＩＩＩ−３を適切な酸化的開裂条件下で反応させることで、ＶＩＩＩ−４を得る。いくつかの実施形態では、酸化的開裂条件は、中間体のジオールを形成するためのオスミウム試薬とＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドの使用を含む。いくつかの実施形態では、オスミウム試薬はＯｓＯ４あるいはＫ２ＯｓＯ４−２Ｈ２Ｏである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＡＣＮ／水混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、ほぼ夜通しで約０°Ｃからほぼ室温である。いくつかの実施形態では、ジオールは、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で適切な酸化的開裂条件下でＶＩＩＩ−４を形成するために切断される。いくつかの実施形態では、適切な酸化的開裂条件はＮａＩＯ４の使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦ／水混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、ほぼ夜通しで約０°Ｃからほぼ室温である。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、ＶＩＩＩ−４は適切な還元条件下で１級アルコールに還元され、その後、適切なハロゲン化条件下でハロゲン化されることでＶＩＩＩ−５を生成する。いくつかの実施形態では、適切な還元条件は水素化ホウ素試薬の使用を含む。いくつかの実施形態では、還元条件は、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度でＮａＢＨ４の使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、約１時間にわたって約０°Ｃである。いくつかの実施形態では、反応物をほぼ夜通しでほぼ室温まで温める。いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化条件下でアルコールを反応させることで、ハロゲン化アルキルを生成する。いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化条件は、適切な当初温度での適切な溶媒中でのＣＢｒ４の使用と、その後の、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度でのＰＰｈ３の使用を含む臭素化条件である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭなどのハロゲン化溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な当初温度は約０°Ｃである。いくつかの実施形態では、ＰＰｈ３の添加後の適切な温度と適切な時間は約１時間約０°Ｃである。いくつかの実施形態では、ＰＰｈ３の添加のための適切な溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、反応物をほぼ夜通しでほぼ室温までさらに温める。
【０３００】
いくつかの実施形態では、ＶＩＩＩ−５を分子内アルキル化条件に晒すことでＶＩＩＩ−６を形成する。いくつかの実施形態では、分子内アルキル化条件は適切な塩基を含む。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度のリチウムジイソプロピルアミドである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＨＭＰＡとＴＨＦの混合物である。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、約３時間で約−７８°Ｃ、あるいはほぼ夜通しで約−７８°Ｃから室温である。
【０３０１】
エステルＶＩＩＩ−６は適切な還元条件によってアルコールに還元され、いくつかの実施形態では、その後、適切な酸化条件によってアルデヒドＶＩＩＩ−７に酸化される。いくつかの実施形態では、適切な還元条件は、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度でＤＩＢＡＬＨの使用を含む。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、約１時間にわたって約−７８°Ｃである。いくつかの実施形態では、反応物を約２時間にわたってほぼ室温までさらに温めることで、アルコールを生成する。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件はクロムベースの酸化である。いくつかの実施形態では、適切な酸化条件は、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度でのＰＣＣの使用を含む。いくつかの実施形態において、シリカゲルが加えられる。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な温度は約２時間にわたってほぼ室温である。代替的に、いくつかの実施形態では、酸化条件は、適切な時間にわたって、適切な温度、および適切な溶媒におけるアミン塩基を用いる、塩化オキサリルおよびＤＭＳＯの使用を含む。いくつかの実施形態において、適切なアミン塩基はＴＥＡである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はＤＣＭである。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、約１時間で約−７８°Ｃである。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製に使用される中間体は、模倣図９に概説されるように調製される。
【０３０３】
【化３８】
2020514333.tif 000049
【０３０４】
いくつかの実施形態では、ＩＸ−１は、ビス・シリル中間体を形成するためにアルコール保護条件に晒され、その後、ＩＸ−２を形成するために加水分解条件に晒される。いくつかの実施形態では、アルコール保護条件は、適切な時間にわたって、適切な温度で、適切な溶媒において、ＴＢＳＣｌと適切な塩基の使用を含む。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態では、適切な塩基はイミダゾールである。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、約２時間にわたってほぼ室温である。いくつかの実施形態では、中間体のシリルエステルは加水分解条件に晒されることで、ＩＸ−２を形成する。いくつかの実施形態では、加水分解条件は、適切な時間にわたって、適切な温度で、および適切な溶媒における塩基を用いる処置を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ混合物である。いくつかの実施形態では、適切な塩基はＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、約３時間にわたってほぼ室温である。
【０３０５】
化合物ＩＸ−２は、いくつかの実施形態では、塩素殺菌条件下で酸塩化物ＩＸ−３に変換される。いくつかの実施形態では、塩素殺菌条件は、適切な溶媒における、適切な温度での（クロロメチレン）ジメチルイミニウム塩化物と塩基の使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な塩基は無水Ｋ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、適切な温度は約０°Ｃである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、ＩＸ−２が添加され、混合物が適切な時間にわたって適切な温度で撹拌されることで、ＩＸ−３が生成される。いくつかの実施形態では、適切な時間の適切な温度は、約０．５時間から約１時間にわたってほぼ室温である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模倣図１０で概説されるように調製される。
【０３０７】
【化３９】
2020514333.tif 000050
【０３０８】
模倣図１０では、置換基Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、およびｍは本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。
【０３０９】
アルコールＸ−１を、いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化条件下で反応させることで、ハロゲン化アルキルＸ−２が生成される。いくつかの実施形態では、適切なハロゲン化条件は、適切な当初温度での適切な溶媒中でのＣＢｒ４の使用と、その後の、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度でのＰＰｈ３の使用を含む、臭素化条件である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＤＣＭなどのハロゲン化溶媒である。いくつかの実施形態では、適切な当初温度は約０°Ｃである。いくつかの実施形態では、ＰＰｈ３の添加後の適切な温度と適切な時間は約１時間約０°Ｃである。いくつかの実施形態では、反応物をほぼ夜通しでほぼ室温までさらに温める。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、塩化アシルを用いるアミンＸ−３のアシル化により、化合物Ｘ−４が得られる。適切なアシル化条件は、限定されないが、０°Ｃなどの適切な温度でのＤＣＭあるいはトルエンなどの適切な溶媒中のピリジンなどの適切な塩基の使用を含む。いくつかの実施形態では、塩化アシルは、適切な時間にわたって、適切な溶媒において、および適切な温度で加えられる。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態では、適切な温度は約０°Ｃであり、その後、ほぼ夜通しで室温まで温められる。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｘ−５は、適切な時間にわたって適切な温度で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中の適切な塩基と臭化物Ｉ−２を用いるＸ−４のＮアルキル化から調製される。適切な塩基はＮａＨを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｘ−４は、臭化物Ｘ−２を加える前に、約０°Ｃからほぼ室温で約２時間などの適切な温度で適切な時間にわたって適切な塩基であらかじめ処理される。いくつかの実施形態では、臭化物Ｘ−２の添加後の適切な時間と温度は、ほぼ夜通しでほぼ室温である。いくつかの実施形態では、Ｙは保護されたアルコールを含んでいる。いくつかの実施形態では、Ｙはシリルエーテルで保護される。いくつかの実施形態では、保護基は、Ｘ−５を生成するための適切な溶媒、温度、および時間を含む適切な脱保護条件を使用して遊離アルコールを生成するために取り除かれる。いくつかの実施形態では、適切な脱保護条件はフッ化物試薬の使用を含む。いくつかの実施形態において、フッ化物試薬はＮＨ４Ｆである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な温度での適切な時間は約６０°Ｃでほぼ夜通しである。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模倣図１１で概説されるように調製される。
【０３１３】
【化４０】
2020514333.tif 000051
【０３１４】
模倣図１１では、置換基Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびｍは本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｈであり、Ｘ４はそれぞれＣ−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘは適切なクロスカップリング置換基である。いくつかの実施形態において、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、化合物Ｘ−１を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で、適切なアセチレン源と反応させることで、ＸＩ−２が得られる。いくつかの実施形態において、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、適切なアセチレン源はトリメチルシリルアセチレンである。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な塩基を有する、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（銅触媒）を含む。いくつかの実施形態では、銅触媒はＣｕＩである。いくつかの実施形態において、塩基はＴＥＡなどのアミン基である。いくつかの実施形態では、適切な時間および適切な温度は、約９０°Ｃで約６時間である。いくつかの実施形態では、ＴＭＳ基は、ＸＩ−２を生成するための適切な溶媒、温度、および時間を含む適切な脱保護条件下でクロスカップリングの後に取り除かれる。いくつかの実施形態では、適切な脱保護条件はフッ化物試薬の使用を含む。いくつかの実施形態において、フッ化物試薬はＮＨ４Ｆである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、適切な時間は約６０°Ｃで約１時間である。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、アセチレンＸＩ−２を、適切な金属触媒性のクロスカップリング反応条件下で適切なヘテロ芳香族ハロゲン化物と反応させることで、ＸＩ−３が得られる。いくつかの実施形態において、適切な金属触媒性のクロスカップリング条件はパラジウムを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族ハロゲン化物はピラゾリルハロゲン化物である。いくつかの実施形態において、ヘテロ芳香族ハロゲン化物はヘテロ芳香族ヨウ化物である。いくつかの実施形態では、適切なパラジウム触媒性のクロスカップリング反応条件は、適切な時間にわたって、および適切な温度で、適切な塩基を有する、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（銅触媒）を含む。いくつかの実施形態では、銅触媒はＣｕＩである。いくつかの実施形態において、塩基はＴＥＡなどのアミン基である。いくつかの実施形態では、適切な時間と適切な温度は、約８０°Ｃから約９０°Ｃまたは約７０°Ｃから約９０°Ｃで約１時間である。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、Ｙは保護れたアルコールを含んでいる。いくつかの実施形態では、Ｙはシリルエーテルで保護される。いくつかの実施形態では、保護基は、ＸＩ−３を生成するための適切な溶媒、温度、および時間を含む適切な脱保護条件を使用して遊離アルコールを生成するために取り除かれる。いくつかの実施形態では、適切な脱保護条件はＨＣｌ水溶液の使用を含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、水、ＴＨＦ、メタノール、あるいは溶媒の組み合わせである。いくつかの実施形態では、適切な時間と適切な温度は約０°Ｃからほぼ室温で約３０分から約１時間である。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、実施例に記載されるように、化合物は調製される。特定の用語
【０３１９】
別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
【０３２０】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、その部分に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する）。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０３２１】
「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各々の整数を指す；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子などから、最大１０の炭素原子までの炭素原子からなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０３２２】
「アルキレン」基は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。特定の実施形態では、アルキレンは、１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２つの炭素原子（例えばＣ２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは、２〜４の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ４アルキレン）を含む。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０３２３】
「重水素化アルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と取り替えられる場合のアルキル基を指す。
【０３２４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０３２５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０３２６】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０３２７】
用語「アルキルアミン」は−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘが０であり、ｙが２であるか、あるいはｘが１であり、ｙが１であるか、あるいは、ｘが２であり、ｙが０である。
【０３２８】
用語「芳香族」とは、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指す。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、炭素または窒素の原子の隣接する対を共有する環）基を含んでいる。
【０３２９】
用語「炭素環式」あるいは「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。
【０３３０】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０３３１】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニルおよびビシクロ［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。
【０３３２】
用語「ハロ」あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０３３３】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子と取り替えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０３３４】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、フルオロアルキルはトリフルオロメチルから選択される、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２、２、２、トリフルオロエチル、１つのフルオロメチル２フルオロエチルなど。
【０３３５】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、あるいはこれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０３３６】
用語「ヘテロアルキレン」とは二価ヘテロアルキルラジカルを指す。
【０３３７】
用語「複素環」あるいは「複素環式」とは、環に１〜４つのヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を指し、ここで、環のヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、ここで、環の各複素環基は、その環系中に３〜１０の原子を有し、ただし、どの環も２つの隣接するＯあるいはＳ原子を含んでいないものとする。いくつかの実施形態では、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環、または架橋の化合物である。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−２−イル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（またはＣ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合された）またはピロール−３−イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合された）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０３３８】
「ヘテロアリール」あるいは代替的には「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択された１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。二環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５−員または６−員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０３３９】
「ヘテロシクロアルキル」あるいは「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。
【０３４０】
用語「結合」あるいは「単結合」とは、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０３４１】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
【０３４２】
「随意に置換された」または「置換された」との用語は、参照された基がＤ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから選択される個々に、かつ独立して選択された１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０３４３】
本明細書で使用されるような、製剤、組成物、または成分に関する用語「許容可能な」とは、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【０３４４】
本明細書で使用されるような用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含んで、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０３４５】
本明細書で使用されるような用語「モジュレーター」は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。
【０３４６】
本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０３４７】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なるときに薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【０３４８】
「有効な量」あるいは「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０３４９】
用語は「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」あるいは「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加させるか延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させるまたは延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強有効量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０３５０】
本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む生成物を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０３５１】
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
【０３５２】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【０３５３】
用語「処置する」、「処置すること」、あるいは、「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発現を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。
【０３５４】
医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は医薬組成物へ製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見られ、これらは上記の開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独で、あるいは、医薬組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、経口投与に適した医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含む、カプセル、カシェ、あるいは錠剤などの分散単位として、粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤あるいはペースト剤として提供される。
【０３５７】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル、同様に、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた密閉されたソフトカプセルを含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。ソフトカプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、ボーラス注入または持続注入などの注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、あるいは無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即席の注射液および懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。
【０３５９】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注入溶液、および、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでもよい。
【０３６０】
医薬組成物はデボー製剤としても製剤されることがある。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０３６１】
頬側投与または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ、パステル剤あるいはゲル剤の形態をとることがある。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【０３６２】
医薬組成物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールあるいは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含むなどの、坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物でも製剤されることがある。
【０３６３】
医薬組成物は局所的に、すなわち、非全身投与によって投与されることがある。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の投与およびそのような化合物の耳、目、および鼻への滴下を含み、その結果、化合物は、血流に著しく入ることはない。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０３６４】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、あるいはペースト剤、および、目、耳、あるいは鼻への投与に適した液滴などの、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適した液体あるいは半液体の製剤を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１％乃至１０％重量ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２重量％を含み得る。
【０３６５】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、あるいはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から都合良く送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定されてもよい。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、胃腸管の特定の領域への送達が達成されるように製剤される。例えば、本明細書に開示される化合物は、胃腸管の特定の領域への化合物の送達を達成するために、生体接着性ポリマー、ｐＨ感受性コーティング、時間依存性の生分解性ポリマー、ミクロフローラ活性化システムなどによる経口送達のために製剤される。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の制御放出をもたらすために製剤される。制御放出とは、本明細書に記載される化合物が長期間にわたって所望のプロファイルにしたがって組みこまれる剤形からの本明細書に記載される化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、および遅延放出の特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、あらかじめ定められた特性に従って、長期間にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間、治療上有効なレベルの薬剤を提供し、その結果として、より長期間の薬理反応を提供し、一方で、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限に抑える。こうした長期間の反応により、対応する短時間作用性の即時放出調合剤では達成されない多くの固有の利益がもたらされる。
【０３６８】
胃腸管（例えば、結腸など）の特定の領域に無傷の治療用化合物を送達するためのアプローチは、以下のものを含む：
【０３６９】
（ｉ）ポリマーによるコーティング：無傷の分子は、結腸でのみ分解する適切なポリマーを用いる薬物分子のコーティングにより、腸の上部部分で吸収されることなく、結腸に送達可能である。
【０３７０】
（ｉｉ）ｐＨ感受性ポリマーによるコーティング：腸溶性の、および、結腸を標的とした送達系の大半は、従来のハードカプセルへ充填される錠剤またはペレット剤のコーティングに基づく。最も一般的に使用されるｐＨ依存性コーティング高分子はメタクリル酸コポリマーであり、一般的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとして知られており、より具体的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとして知られている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００とＳ１００はメタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーである。
【０３７１】
（ｉｉｉ）生分解性ポリマーによるコーティング；
【０３７２】
（ｉｖ）細胞外マトリックスへの埋め込み；
【０３７３】
（ｖ）生物分解性細胞外マトリックスおよびヒドロゲルへの埋め込み；
【０３７４】
（ｖｉ）ｐＨ感受性細胞外マトリックスへの埋め込み；
【０３７５】
（ｖｉｉ）徐放系；
【０３７６】
（ｖｉｉｉ）Ｒｅｄｏｘ感受性ポリマー；
【０３７７】
（ｉｘ）生体接着系；
【０３７８】
（ｘ）微粒子によるコーティング；
【０３７９】
（ｘｉ）浸透圧制御された薬物送達；
【０３８０】
結腸を標的とした薬物送達または制御放出系に対する別のアプローチは、薬物を捕捉して結腸中で放出するためにポリマーマトリクスに薬物を埋め込むことを含む。これらの細胞外マトリックスはｐＨ感受性であり得るか、生分解性であり得る。マルチマトリックス（ＭＭＸ）に基づく遅延放出錠剤などのマトリックスに基づく系は、結腸での薬物放出を確かなものにする。
【０３８１】
胃腸管の特定の領域に対する治療薬の標的送達へのさらなる薬学的アプローチが知られている。Ｃｈｏｕｒａｓｉａ  ＭＫ，  Ｊａｉｎ  ＳＫ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｃｏｌｏｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．  ２００３  Ｊａｎ−Ａｐｒ；  ６（１）：３３−６６．  Ｐａｔｅｌ  Ｍ，  Ｓｈａｈ  Ｔ，  Ａｍｉｎ  Ａ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｔｈｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．  ２００７；  ２４（２）：１４７−２０２．  Ｋｕｍａｒ  Ｐ，  Ｍｉｓｈｒａ  Ｂ．  Ｃｏｌｏｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ−−ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ．  Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  ２００８  Ｊｕｌ；  ５（３）：１８６−９８．  Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ  Ｇ．  Ｃｏｌｏｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  ２００６  Ｊａｎ；  ３（１）：１１１−２５．  Ｓｅｔｈ  Ａｍｉｄｏｎ，  Ｊａｃｋ  Ｅ．  Ｂｒｏｗｎ，  ａｎｄ  Ｖｉｖｅｋ  Ｓ．  Ｄａｖｅ，  Ｃｏｌｏｎ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ：  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｔｒｅｎｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．  ２０１５  Ａｕｇ；  １６（４）：  ７３１−７４１．
【０３８２】
例えば、とりわけ上で言及された成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適した薬剤は香料を含むことがあることを理解されたい。
【０３８３】
＜投薬方法と処置レジメン＞
一実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、ＦＸＲアゴニストの投与から利益を得ることになる、哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３８４】
本明細書には、追加の治療薬と組み合わせてＦＸＲアゴニストを投与する方法が開示される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、糖尿病または糖尿病関連の疾患または疾病、アルコール性または非アルコール性の肝疾患、炎症関連の腸疾患、または細胞増殖性障害の処置のための治療薬を含む。
【０３８５】
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される疾病。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０３８６】
予防的な適用では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、あるいは疾病になりやすい、あるいはそのリスクのある患者に投与される。こうした量は「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の容態、体重などによって変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０３８７】
患者の状態が改善されない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を改善するために、あるいはそうでなければ管理または制限するために、医師の裁量により、化合物は、慢性的に、つまり患者の生涯を含む長時間にわたって投与される。
【０３８８】
患者の状態が改善している特定の実施形態では、投与されている薬の投与量は、一時的に減らされるか、あるいは一定の期間、一時的に止められる（つまり「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％−１００％である。
【０３８９】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
【０３９０】
そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする被験体または宿主の独自性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に応じて決定される。
【０３９１】
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に使用される投与量は典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。１つの態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。１つの実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０３９２】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩に対して適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１−約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の投与量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるかまたは高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０３９３】
こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０３９４】
前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の有効な量が、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０３９５】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が一日に一度投与される、または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０３９６】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が継続的にあるいは断続的に単回投与でのように投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と様々である。
【０３９７】
ある例では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。
【０３９８】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的利点しか有していないが、別の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療上の利点が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
【０３９９】
１つの特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩と第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節し、それによっていずれかの治療薬のみを投与した場合よりも大きな全体的な利点を与える。
【０４００】
いずれの場合にも、治療されている疾患、傷害、あるいは疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な利点は、２つの治療薬の相加的なものであるか、あるいは、患者は相乗的な利点を経験することがある。
【０４０１】
ある実施形態では、本明細書で開示される化合物の様々な治療上有効な量は、医薬組成物を製剤する際に、および／または、本明細書で開示される化合物が追加の治療上有効な薬物、アジュバントなどの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されるときの処置レジメンにおいて、利用される。併用療法レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与は本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、最中、または後に始められ、第２の薬剤による処置の間または第２の薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時にまたは異なる時間に、および／または処置期間の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０４０２】
救済が求められる疾病を処置するか、予防するか、改善するための投与レジメンは、様々な因子（例えば、被験体が苦しんでいる疾患、障害、あるいは疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事および病状）に合わせて修正されることを理解されたい。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０４０３】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、使用される特定の共薬、使用された特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって変わる。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０４０４】
併用療法では、複数の治療薬（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、あるいは同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０４０５】
本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、最中、あるいは後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変わる。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の疾患または疾病の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。
【０４０７】
いくつかの例において、追加の治療薬は、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン（ａｎａｇｌｐｔｉｎ）、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｐｔｉｎ）、またはデュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｐｉｔｉｎ）など）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、またはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、またはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル）、またはそれらの組み合わせを含む。場合によっては、スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。他の例では、追加の治療薬は、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば、９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、またはそれらのアナログなどのビタミン、あるいいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ＮＡＤ＋の産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドまたはそのアナログ、すなわち、多くの酵素反応のための基質は、ＦＸＲに対する標的であるｐ４５０を含む（例えば、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５０：６４５８−６１，２００７を参照）。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、スタチン、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、またはデュトグリプチンなど）、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、またはドーパミンなど）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）［ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、またはトログリタゾンなど］、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル）、あるいはそれらの組み合わせなどの、追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、糖尿病または糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、魚油、フィブラート、ナイアシン、レチノイン酸（例えば、９シス−レチノイン酸）、ニコチンアミドリボヌクレオシド、またはそれらのアナログなどのビタミン、あるいはそれらの組み合わせなどの、追加の治療薬と組み合わせて投与される。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、脂質異常症の処置のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのスタチン、魚油、フィブラート、ナイアシン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０４１０】
追加の実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、増量した体重の減少および／または食物摂取から上昇した血糖の低下など、糖尿病および糖尿病関連の障害または疾病の処置のために、レチノイン酸などのビタミンと組み合わせて投与される。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、ファルネソイドＸ受容体アゴニストは、少なくとも１つの追加の治療薬と共に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療は血糖降下薬である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、抗肥満剤である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、またはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）アナログ、インスリンまたはインスリンアナログ、インスリン分泌促進薬、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、チアゾリジンジオン、およびスルホニル尿素の中から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療は、メトホルミン、シタグリプチン、サキサグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、リラグルチド、インスリンスリプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソフェン、およびグルカゴン様ペプチド１、ならびにその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療は脂質を低下する薬剤である。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストとして同時に投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストほど頻繁には投与されない。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストよりも頻繁に投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与前に投与される。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体アゴニストの投与後に投与される。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法剤、抗炎症剤、放射線療法剤、モノクローナル抗体、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝疾患の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、酸化防止剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝疾患の処置のために、酸化防止剤、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝疾患の処置のために、酸化防止剤、ビタミン前駆体、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾病の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの例では、追加の治療薬は、抗生物質（メトロニダゾール、バンコマイシン、および／またはフィダキソマイシンなど）、コルチコステロイド、あるいは追加の抗炎症または免疫調節の治療薬を含む。
【０４１６】
いくつかの例において、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾病の処置のために、抗生物質、コルチコステロイド、または追加の抗炎症剤あるいは免疫調節治療薬などの追加の治療薬と組み合わせて投与される。場合によっては、ＦＸＲアゴニストは、炎症関連の腸疾患の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、コルチコステロイド、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０４１７】
上記で議論されるように、炎症はしばしば偽膜性大腸炎に関連する。いくつかの例では、偽膜性大腸炎は、細菌過剰繁殖（クロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｉｃｉｌｅ）の過剰繁殖など）に関連付けられる。いくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、細菌過剰繁殖に関連付けられた炎症（例えば偽膜性大腸炎）の処置のために、メトロニダゾール、バンコマイシン、フィダキソマイシン、またはそれらの組み合わせなどの抗生物質と組み合わせて投与される。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、化学療法剤、生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（例えば、抗体、例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはパニツムマブ）、放射線治療薬（例えば、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、またはオキサリプラチン）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、原発性胆汁性肝硬変の処置のための追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、付加的な治療薬は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）を含む。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、生物剤、化学療法薬、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせなどの追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの例では、ＦＸＲアゴニストは、細胞増殖性障害の処置のために、抗体（例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはパニツムマブ）、化学療法剤、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＣａｐｅＯＸ、５−ＦＵ、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、オキサリプラチン、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【実施例】
【０４２１】
以下の例は説明の目的のためにだけ提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するものではない。
【０４２２】
上で使用されたように、および、本発明の記載全体にわたって、特段の明記のない限り、以下の略語は次の意味を有すると理解されるものとする：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ          アセトノトリル
ＡｃＯＨ                      酢酸
Ａｃ                          アセチル
ＢＩＮＡＰ                    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｂｎ                          ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ            ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ｔ−Ｂｕ                      ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ                          シクロヘキシル
ＤＢＡまたはｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ                        ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ                        ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                      ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ                        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆまたはｄｐｐｆ        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＥＤＱ                      ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
ｅｑ                          当量（複数）
Ｅｔ                          エチル
Ｅｔ２Ｏ                      ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                      エタノール
ＥｔＯＡｃ                    エチル酢酸塩
ＨＡＴＵ                      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩
ＨＭＰＡ                      ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィー
ＮａＨＭＤＳ                  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ                  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＨＭＤＳ                  リチウム（トリメチルシリル）アミド
ＬＡＨ                        リチウムアルミニウム無水物
ＬＣＭＳ                      液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ                          メチル
ＭｅＯＨ                      メタノール
ＭＳ                          質量分析
Ｍｓ                          メシル
ＮＢＳ                        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ                        Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ                        Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
ＰＣＣ                        クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｈ                          フェニル
ＰＰＴＳ                      ピリジウムｐ−トルエンスルホン酸塩
ｉ−Ｐｒ                      ｉｓｏ−プロピル
ＴＢＳ                        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＲＰ−ＨＰＬＣ                逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ                        トリエチルアミン
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                        薄層クロマトグラフィー
【０４２３】
中間体１
トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０４２４】
【化４１】
2020514333.tif 000052
工程１：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン
【０４２５】
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（２５．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチルアニソール（２８．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４７０ｍＬ）、および１ＭのＮａ２ＣＯ３（２８２ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２のサイクルで脱気し、５０°Ｃで２．５時間撹拌し、その後、室温まで冷ました。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３（２×５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１９．９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．８９−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
工程２：８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０４２７】
パラジウム炭素（１０ｗｔ％、８．０８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１９．８ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｎ２入口（Ｎ２  ｉｎｌｅｔ）をＨ２のバルーンと取り替えた。反応物を４．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトに通して濾過し、その後、濃縮して、白色固形物として８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１８．２ｇ；１３％のケトンを含有する）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程３：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン
【０４２９】
ギ酸（９６％、１４ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）、および次に水（２．２０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において、室温でトルエン（６０ｍＬ）中の８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１８．２ｇ）の溶液に加えた。反応物を４時間１２０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、その後、２００ｍＬのＨ２Ｏおよび２００ｍＬのトルエンに注いだ。トルエン層を２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、その後、２００ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を１００ｍＬのトルエンで逆抽出した。組み合わせたトルエン抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、白色固形物として４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（工程にわたって１５．５ｇ、２８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
工程４：１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン
【０４３１】
Ｎ２下の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３５．７４ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２６０ｍＬ）の混合物を、氷／ブラインの槽の中で−２．２°Ｃに冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中で２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦですすぎ（５ｍＬ）ながら、１２分間にわたって追加の漏斗（内部温度≦０．６°Ｃ）を通して液滴で加えた。反応物を３０分間撹拌し、その後、４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサノン（１４．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて液滴で加えた（７．３°Ｃまでの発熱）。残りのシクロヘキサノンを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を含む反応物へと洗い流した。反応物を２５分間０°Ｃで撹拌し、その後、４００ｍＬのＨ２Ｏおよび４００ｍＬのトルエンに注いだ。トルエン層を４００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、薄金色の油として１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（１５．６ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
工程５：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０４３３】
ギ酸（９６％、１２．５ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）、および次に水（２．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において、トルエン（１３０ｍＬ）中の１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）−２−メチルベンゼン（１６．０５ｇ、６５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を２時間１２０°Ｃで加熱し、室温に冷まし、その後、３５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３５０ｍＬのＨ２Ｏに注いだ。有機質層を、３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１：１の立体異性体の混合物として４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１５．０５ｇ）を得た。
【０４３４】
工程６：トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０４３５】
水酸化ナトリウム水溶液（３．２Ｍ、３１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、室温で、工程５からの粗製混合物（１４．６８ｇ、６３．１９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、およびエタノール（２５０ｍＬ）に加えた。反応物を５．５時間撹拌し（平衡をＮＭＲによってモニタリング）、その後、３５０ｍＬのＨ２Ｏと３５０ｍＬのＥｔＯＡｃに注いだ。有機質層を３５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、水層を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固形物としてトランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１０．１７ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
以下の中間体は、中間体１について記載された手順に従って、適切なハロゲン化アリール（ＳＭまたは中間体）から合成された。
【０４３７】
【表２】
2020514333.tif 000053
【０４３８】
中間体２
トランス−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０４３９】
【化４２】
2020514333.tif 000054
工程１：８−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカノ−８−オール
【０４４０】
３首の丸底フラスコに、４−ブロモ−２−クロロ−１−メトキシ−ベンゼン（４５．００ｇ、２０３．１８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４５０ｍＬ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９０．２１ｍＬ、１．１１当量）を−７８°Ｃで加えた。混合物を−７８°Ｃで２時間撹拌した。ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカノ−８−オンの溶液（３４．９１ｇ、２２３．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に液滴で加えた。結果として生じた混合物を−７８°Ｃで３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３ｍＬ）で抽出した。有機質層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン（３５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、高真空下で乾燥させた。固形物をヘキサン（１５ｍＬ）を用いて粉砕し、濾過し、高真空下で濃縮することで、白色固形物として８−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカノ−８−オールの（３７ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９０−３．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．７３  （ｍ，  ４Ｈ）；ＬＣＭＳ：２８１．２［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０４４１】
工程２：８−（３−クロロ−４−メトキシメチルフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０４４２】
トリエチルシラン（１９．２６ｇ、１６５．６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２５．１８ｇ、２２０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を、０°Ｃで、８−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカノ−８−オール（３１．０ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に液滴で加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、その後、０°Ｃに冷やした。ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で〜８に調節し、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、黄色油として、少量の８−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（３８ｇ、粗製物）を含有する８−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを得た。ＬＣＭＳ：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
工程３：４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン
【０４４４】
８−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３８．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、ギ酸（３２．３ｇ、６７２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４．８４ｇ、２６９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４００ｍＬ）を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１３０°Ｃで夜通し撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と飽和したＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水層をトルエン（３００ｍＬ）で抽出した。有機質層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を粉砕して（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、８０ｍＬ）、淡黄色固形物として、少量の３’−クロロ−４’−メトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４（３Ｈ）−オン（２０ｇ、５４％）を含有する４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサノンを得た。この固形物（５．００ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、８２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１２Ｍ、１．００ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）の混合物に加えた。結果として生じた混合物を３回の真空／Ｈ２サイクルで脱気し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で３０分間室温で撹拌し、濾過し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。結合した有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮して、黄色固形物として４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン（４．６０ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
工程４：２−クロロ−１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）ベンゼン
【０４４６】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、３６ｍＬ）を、０°Ｃでメトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウム塩化物（１２．２４ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に液滴で加えた。混合物を０°Ｃで２時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキサノン（５．５０ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで液滴で加えた。結果として生じた混合物を０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、および、シリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）によって精製することで、黄色油として２−クロロ−１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）ベンゼン（５ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
工程５：４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０４４８】
２−クロロ−１−メトキシ−４−（４−（メトキシメチレン）シクロヘキシル）ベンゼン（５．００ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）、ギ酸（４．５０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（６７５．５ｍｇ、３７．４８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、夜通し、１３０°Ｃで撹拌し、室温に冷まし、その後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄して、飽和したＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水層をトルエン（３００ｍＬ）で抽出した。有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および、乾燥するまで濃縮することで、黄色油として、シス／トランス異性体の混合物である４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（５．６０ｇ、粗製物）を得た。
【０４４９】
工程６：トランス−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド
【０４５０】
Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中のＮａＯＨ（９９２．６ｍｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、工程５からの粗製混合物（５．６０ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）、およびトルエン（１５ｍＬ）に加えた。その混合物を室温で夜通し撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮することで、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）で精製し、その後、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で粉砕して、白色固形物としてトランス−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１．９６ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
以下の中間体は、中間体２について記載された手順に従って、４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼンから合成された。
【０４５２】
【表３】
2020514333.tif 000055
【０４５３】
中間体３
４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
【０４５４】
【化４３】
2020514333.tif 000056
工程１：エチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４５５】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、６０ｍＬ、１５０．０ｍｍｏｌ）を、−７８°ＣでＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（２７．７８ｇ、１３８．２ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。混合物を１時間−７８°Ｃで撹拌し、その後、−７８°ＣでＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２２．３４ｇ、１３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。混合物を２時間−７８°Ｃで撹拌し、飽和したＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）に加え、その後、ＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を水（４００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製することで、黄色油としてエチル  ４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１８．９ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ７．１１−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９−４．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．９３（ｍ，  ３Ｈ），  １．４２−１．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１１−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７５．２［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０４５６】
工程２：エチル４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４５７】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２４．８５ｇ、８４．０３ｍｍｏｌ）を、−７８°ＣのＤＣＭ（４００ｍＬ）中のエチル４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１８．９０ｇ、６４．６４ｍｍｏｌ）とアリルトリメチルシラン（１１．８２ｇ、１０３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１時間−７８°Ｃで撹拌し、室温で夜通し撹拌し、その後、ブライン（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）で加えた。有機質層を分離し、飽和したＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製することで、黄色油として、エチル４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１５ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．００−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２６−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１−４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  ０．５Ｈ），  ４．０３  （ｑ，  １．５Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６−２．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  １．５Ｈ），  １．９８  （ｄ，  ０．５Ｈ），  １．７５−１．８８  （ｍ，  ２．５Ｈ），  １．６０−１．７２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．３３−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｔ，  ０．８Ｈ），  １．１８  （ｔ，  ２．２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３３９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５８】
工程３：エチル  ４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４５９】
四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中０．１Ｍ、７．６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、０°Ｃのエチル  ４−アリル−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（４．８１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（２．６７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の溶液に加えた。その混合物を室温で夜通し撹拌した。飽和したＮａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を３０分間室温で撹拌し、濃縮し、水（８０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製することで、黄色油として、エチル４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（５．２３ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０５−７．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８（ｄ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１７（ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．９５−４．０５（ｍ，  １．５Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８−３．６６（ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．１９（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０（ｔ，  ３Ｈ），  １．３２−１．６８（ｍ，  ７Ｈ），  １．２４−１．２５（ｍ，  ０．８Ｈ），  １．１７（ｔ，  ２．２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３７３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６０】
工程４：エチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４６１】
過ヨウ素酸ソーダ（３．８３ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）を、０°Ｃのエチル４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（５．２３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を室温で夜通し撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に加えた。有機質層を分離し、水（８０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、黄色油として、エチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．９５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２８−９．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  ０．５Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  １．５Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−１．３１  （ｔ，  ０．５Ｈ），  １．１９  （ｔ，  ２．５Ｈ）；ＬＣＭＳ：３４１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６２】
工程５：エチル４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４６３】
水素化ホウ素ナトリウム（７０４ｍｇ、１８．６のｍｍｏｌ）を、０°ＣのＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．９５ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１時間０°Ｃで撹拌し、室温で夜通し撹拌し、その後、水（１ｍＬ）で希釈した。有機溶媒を減圧下で取り除き、水層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、黄色油として、エチル４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．１１ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９６−７．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７１（ｄ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１２（ｑ，  ０．４Ｈ），  ３．９７（ｑ，  ，  １．６Ｈ），  ３．７４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．３９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７１−１．８０（ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７０（ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．５０（ｍ，  ４Ｈ），  １．１７−１．２４  （ｔ，  １Ｈ），  １．１２  （ｔ，  ２Ｈ），（ＯＨプロトンは検出されなかった）；ＬＣＭＳ：３４３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６４】
工程６：エチル４−（２−ブロモエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４６５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトリフェニルフォスフィン（４．６０ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）を、０°Ｃのエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．８１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（４．３６ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に液滴で加えた。混合物を１時間０°Ｃで撹拌し、夜通し室温で撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製することで、黄色油としてエチル４−（２−ブロモエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．６２ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９６−７．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７（ｄ，  １Ｈ），  ４．１５（ｑ，  ０．３Ｈ），  ４．０３（ｑ，  １．７Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１−３．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．４１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．２４（ｓ，  ３Ｈ），  １．９５−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．８７（ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．５３（ｍ，  ４Ｈ），  １．２７（ｔ，  １Ｈ），  １．１８（ｔ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６６】
工程７：エチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸塩
【０４６７】
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、４．８ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を、−７８°Ｃのエチル４−（２−ブロモエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１．８１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（４．２３ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（９０ｍＬ）の溶液に液滴で加えた。混合物を３時間−７８°Ｃで撹拌し、飽和したＮＨ４Ｃｌ（９０ｍＬ）に加え、その後、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）によって精製することで、黄色固形物としてエチル  ４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸塩（１．１７ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９８−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．８７  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１８  （ｔ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
工程８：（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタノ−１−イル）メタノール
【０４６９】
ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中の１Ｍ、１４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、−７８°ＣのＤＣＭ（１ｍＬ）中のエチル４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸塩（１．６４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１時間−７８°Ｃで撹拌し、２時間室温で撹拌し、その後、氷水（８０ｍＬ）に加えた。混合物を１ＮのＨＣｌで（ｐＨ＝６）に調節し、濾過した。有機質層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製することで（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、黄色固形物として、（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタノ−１−イル）メタノール（１．２２ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９９−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９−１．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０−１．５０  （ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
工程９：４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド
【０４７１】
クロロクロム酸ピリジニウム（１．０３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタノ−１−イル）メタノール（６２１．１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＳｉＯ２（１．９３ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１２０ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、中性のアルミナプラグを通して濾過し、濃縮することで、白色固形物として４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルバルデヒド（６０１．３ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．４８−９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７２−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３−１．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７１−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
以下の中間体は、中間体３について記載された手順に従って、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンから合成された。
【０４７３】
【表４】
2020514333.tif 000057
【０４７４】
中間体４
３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン
【０４７５】
【化４４】
2020514333.tif 000058
【０４７６】
３−ヨードアニリン（６３．３６ｇ、２８９．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．０５ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２Ｍ、２６５ｍＬ、５８３．０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３４０ｍＬ）の混合物を、真空／Ｎ２サイクル（３×）で脱気した。１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（〜９０％、５０．０９ｇ、１９２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間あらかじめ加熱した油浴（９０°Ｃ）で熱した（内部温度＠２０分間は７２°Ｃであった）。反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）とＨ２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ洗浄（〜４００ｍＬ）でセライトを介して濾過した。層を分離させ、有機質層を洗浄し（８００ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した（７３．８８ｇ）。残留物をシリカゲルに乾燥充填（ｄｒｙ  ｌｏａｄ）し、シリカゲルクロマドグラフィー（ヘキサン中の２０−６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、ベージュ色の固形物として３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（３１．５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  １Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．７３−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
以下の中間体は、中間体４について記載された手順に従って、適切なハロゲン化アリールと適切なボロン酸／エステルから合成された。
【０４７８】
【表５】
2020514333.tif 000059
【０４７９】
中間体５
３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
【０４８０】
【化４５】
2020514333.tif 000060
工程１：３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０４８１】
１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２．００ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．３３ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の混合物を、１２０°Ｃで夜通し加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をＲＰ−ＨＰＬＣ［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＭｅＣＮ］によって精製することで、淡黄色固形物として、３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：  ８．５０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．９９−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
工程２：３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
【０４８３】
パラジウム炭素（１０重量％、５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３回の真空／Ｈ２サイクルで脱気して、２時間Ｈ２（１５ｐｓｉ）下において室温で撹拌し、濾過し、高真空下で濃縮することで、淡黄色油として、３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（４００ｍｇ、粗製物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ：１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
中間体６
３−ヨード−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）アニリン
【０４８５】
【化４６】
2020514333.tif 000061
【０４８６】
トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３．７４ｇ、１７．６のｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の室温で中間体１（２．５６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、３−ヨードアニリン（２．５６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）、およびジクロロエタン（４５ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を８０分間撹拌し、５０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３へ注ぎ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を５０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、５０ｍＬのブラインで洗浄した。水層を組み合わせて、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油として３−ヨード−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）アニリン（４．４３ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０１−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６−６．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４−１．００  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
中間体７
３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタノ−１−イル）メチル）アニリン
【０４８８】
【化４７】
2020514333.tif 000062
【０４８９】
ジクロロエタンをＮ２下において氷／水浴で冷やした。  中間体３（１５１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、中間体４（１１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびその後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１９８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０°Ｃで反応に加えた。反応物を室温に温め、８５分間室温で撹拌し、２０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３に注ぎ、その後、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（ヘキサン中の１０−３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、白色泡として３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタノ−１−イル）メチル）アニリン（２３３ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６２−１．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１０−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
以下の中間体は、中間体６および中間体７について記載された手順に従って、適切なアミン（ＳＭまたは中間体）と適切なアルデヒド中間体から合成された。
【０４９１】
【表６−１】
2020514333.tif 000063
【０４９２】
【表６−２】
2020514333.tif 000064
【０４９３】
【表６−３】
2020514333.tif 000065
【０４９４】
【表６−４】
2020514333.tif 000066
【０４９５】
【表６−５】
2020514333.tif 000067
【０４９６】
中間体８
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリド
【０４９７】
【化４８】
2020514333.tif 000068
【０４９８】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０４９９】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３１．４７ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において室温で、トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（１０．０３ｇ、６９．５７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８．９６ｇ、２７８．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１４０ｍＬ）の混合物に加えた（反応物を３２°Ｃまで発熱させた）。反応物を２時間室温で撹拌し、その後、３００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。有機質層を１ＮのＨＣｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、３００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、透明な油としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（３１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０５００】
工程２：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０５０１】
水（３００ｍＬ）中の炭酸カリウム（５８．０１ｇ、４１９．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において室温で、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（３１．５ｇ、粗製、６９．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１０００ｍＬ）、およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物に加えた。反応物を３時間室温で撹拌し、３００ｍＬが残るまで濃縮し、６００ｍＬのブラインで希釈し、その後、２０％のＮａＨＳＯ４（５５０ｍＬ）でｐＨ２−３に酸性化した。水層を８００ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。有機質層を、８００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、白色固形物としてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（２工程にわたって１７．３ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０５０２】
工程３：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニルクロリド
【０５０３】
（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（３４．０２ｇ、２６５．７８ｍｍｏｌ）を量を量って１０００ｍＬの丸底フラスコ（３首）へ入れ、真空／Ｎ２サイクル（３×）で脱気した。トルエン（２４０ｍＬ）をフラスコに加え、混合物を氷浴で冷やした（１．３°Ｃ）。無水の炭酸カリウム＊（６８．７１ｇ、４９７．１４ｍｍｏｌ）とトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（３４．２９ｇ、１３２．６９ｍｍｏｌ）を反応に連続して加えた。氷槽を取り除き、混合物を３５分間撹拌した。セライト（７ｇ）を反応に加え、その後、反応物をトルエン洗浄剤（３×１００ｍＬ）を用いてセライト（７０ｇ、およびＣｈｅｍｇｌａｓｓの４６５ｍＬのフリット漏斗）を介して濾過した。この溶液（４５１ｇ、８．５％酸塩化物、１００％の収率、７２ｍｇ／ｍＬ）をアシル化反応においてすぐに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７７−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），
＊炭酸カリウムは、〜５分のヒートガンで加熱することにより、その後、夜通し冷ますことによって、真空下で乾燥させた。
【０５０４】
中間体８について記載された手順に従って、適切な出発物質から以下の中間体を合成した。
【０５０５】
【表７】
2020514333.tif 000069
【０５０６】
中間体９
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５０７】
【化４９】
2020514333.tif 000070
【０５０８】
中間体８（トルエン中の７４ｍｇ／ｍＬ、４３ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を、中間体６（３．３２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．５ｍＬ（３１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を９０分間、室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄した（５０ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３、および５０ｍＬのブライン）。有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、およびシリカゲルクロマドグラフィー（ヘキサン中の０−１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、白色泡として、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（４．０５ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９７−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０−６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１０−０．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２−０．７６  （ｍ，  １１Ｈ），  −０．０１  （ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
中間体９について記載された手順に従って、適切な中間体から以下の中間体を合成した。
【０５１０】
【表８】
2020514333.tif 000071
【０５１１】
中間体１０
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５１２】
【化５０】
2020514333.tif 000072
【０５１３】
ビス（ピナコラート）ジボロン（１．４２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２３ｍＬ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気した。中間体９（２．５０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を２回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、３．５時間１１５°Ｃで加熱し、その後、室温に冷ました。混合物を７５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を飽和したＮａＨＣＯ３（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、高真空下で夜通し乾燥させることで、茶色固形物として、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．９９ｇ、１２０％の粗製生成物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７５−１．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．３２  （ｍ，  １４Ｈ），  １．２４−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６−０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０１  （ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。注：中間体１０も中間体９の臭化物バージョンから合成された。
【０５１４】
中間体１１
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５１５】
【化５１】
2020514333.tif 000073
【０５１６】
工程１：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５１７】
エチニル（トリメチル）シラン（７．５６ｇ、７６．９５ｍｍｏｌ、１０．６５ｍＬ）、ＣｕＩ（７３３ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．７０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下においてＥｔ３Ｎ（２６０ｍＬ）中の中間体９（２６ｇ、３８．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６時間９０°Ｃで撹拌し、室温に冷まして、その後、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を２５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜５：１）によって精製することで、黄色油として、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１．５ｇ、７８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４５−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５６−１．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１３−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０１  （ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
工程２：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５１９】
フッ化アンモニウム（２．８７ｇ、７７．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１０ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１時間６０°Ｃで撹拌し、その後、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０：１）によって精製することで、黄色油としてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（７．８ｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６１−１．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１４−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０１  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０５２０】
中間体１２；中間体１．０４のためのＳＭ６−クロロ−３−メトキシピコリノニトリル
【０５２１】
【化５２】
2020514333.tif 000074
【０５２２】
工程１：２−シアノ−３−メトキシピリジン１−オキシド
【０５２３】
３−クロロ過安息香酸（９０．８ｇ、４４７ｍｍｏｌ、８５％の純度）を、室温でＤＣＥ（５００ｍＬ）中の３−メトキシピコリノニトリル（５０ｇ、３７３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を６５°Ｃで夜通し加熱し、その後、室温に冷ました。混合物をＮａＨＣＯ３（５×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（３００ｍＬ）において粉砕して、黄色固形物として２−シアノ−３−メトキシピリジン１−オキシド（５０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ：１５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
工程２：６−クロロ−３−メトキシピコリノニトリル
【０５２５】
２−シアノ−３−メトキシピリジン１−オキシド（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（３３３ｇ、２．１７ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下において２時間１００°Ｃに加熱した。混合物を乾燥するまで濃縮し、ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、その後、シリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製することで、黄色固形物として６−クロロ−３−メトキシピコリノニトリル（２０ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ：１６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
中間体１３；中間体１．０９のためのＳＭ５−ブロモ−１−メチル−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０５２７】
【化５３】
2020514333.tif 000075
【０５２８】
水素化ナトリウム（３．６５ｇ、９１．３６ｍｍｏｌ、６０％の純度）を、Ｎ２下において０°ＣのＤＭＦ（１ｍＬ）中で５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（９ｇ、４５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を０．５時間撹拌し、その後、Ｍｅ２ＳＯ４（５．７６ｇ、４５．６８ｍｍｏｌ）をＮ２下において０°Ｃで液滴で加えた。反応物を２時間室温に温め、水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機質層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、シリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）でのクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（９．６ｇ、９９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚおよびＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
中間体１４；中間体１．０３のためのＳＭ５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
【０５３０】
【化５４】
2020514333.tif 000076
【０５３１】
１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロホウ酸塩（１６．１１ｇ、４５．４８ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（８．００ｇ、３７．９０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を８０°Ｃで夜通し撹拌し、室温でＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０〜５：１に）によって精製することで、白色固形物として５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを得た（３．９５ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０５３２】
化合物１
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５３３】
【化５５】
2020514333.tif 000077
【０５３４】
工程１：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５３５】
Ｃｕ２Ｏ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム（１０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、および４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４５．５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体９（２５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じた混合物をＮ２下において８０°Ｃで夜通し撹拌し、室温に冷まし、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製することで、淡黄色油としてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：６３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
工程２：トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５３７】
塩酸水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を０．５時間室温で撹拌し、１０ｍＬの冷水へ注ぎ、その後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨで抽出した。有機質層は１０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製することで、白色固形物としてトランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３５−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．１２  （ｍ，  ７  Ｈ），  １．６９−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５９−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２−１．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９９−１．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３８】
化合物２
トランス−Ｎ−（（トランス−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
【０５３９】
【化５６】
2020514333.tif 000078
工程１：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５４０】
中間体９．０１（１０１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．５ｍＬ）、および０．４ＭのＫ２ＣＯ３（１．１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、２５分間８０°Ｃで撹拌し、室温に冷まし、２０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３へ注ぎ、その後、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を２０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、および、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で２０−５０％の酢酸エチル）により精製することで、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（７９ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：６５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
工程２：トランス−Ｎ−（（トランス−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
【０５４２】
塩酸水溶液（１Ｎ、０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、０°Ｃでトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を室温に温め、１時間室温で撹拌し、２０ｍＬの冷たい飽和したＮａＨＣＯ３に注ぎ、その後、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を２０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、２０ｍＬのブラインで洗浄した。組み合わせた水層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。結合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（ＤＣＭ中の０−７％メタノール）によって精製することで、黄色泡としてトランス−Ｎ−（（トランス−４−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（６０ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２９（ｓ，  １Ｈ），７．９４（ｓ，  １Ｈ），７．５９（ｄ，  １Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，  ３Ｈ），７．４５（ｔ，  １Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，  ２Ｈ），４．３９（ｄ，  １Ｈ），４．１５（ｑ，  ２Ｈ），３．８６（ｓ，  ３Ｈ），３．６６−３．４６（ｍ，  ２Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，  １Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，  １Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６８（ｍ，  ６Ｈ），１．６８−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．２７（ｍ，  ８Ｈ），１．１２−０．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２−０．６８（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
以下の化合物は、化合物２について記載された手順に従って、適切な中間体と適切なボロン酸またはボロン酸エステルから合成された。
【０５４４】
【表９−１】
2020514333.tif 000079
【０５４５】
【表９−２】
2020514333.tif 000080
【０５４６】
化合物３
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５４７】
【化５７】
2020514333.tif 000081
【０５４８】
工程１：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５４９】
４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、中間体１０（１６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２０μＬ）の混合物を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、１１０分間８０°Ｃで加熱し、室温に冷ました。反応物を２０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３へ注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を２０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（ヘキサン中の１０−３０％の酢酸エチル）によって精製することで、白色泡としてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（６３ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５２（ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．６９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４−３．４５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．２８（ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０２（ｍ，  ４Ｈ），  １．８１−１．６８（ｍ，  ６Ｈ），  １．６８−１．５９（ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．３６（ｍ，  ３Ｈ），  １．３６−１．２２（ｍ，  ２Ｈ），  １．１２−０．９５（ｍ，  ６Ｈ），  ０．８９−０．７４  （ｍ，  １１Ｈ），  −０．０３  （ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
工程２：トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５５１】
塩酸水溶液（６Ｎ、０．１３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにおいてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（６２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を室温に温め、４０分間撹拌し、２０ｍＬの冷たい飽和したＮａＨＣＯ３に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を２０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、２０ｍＬのブラインで洗浄した。最初の水性洗浄液を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。結合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（ＤＣＭ中０−７％のＭｅＯＨ）によって精製することで、オフホワイトの泡としてトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（５０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６７−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−０．９５（ｍ，  ６Ｈ），  ０．８１−０．６７（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
以下の化合物は、中間体３について記載された手順に従って、中間体１０と適切なハロゲン化アリールから合成された。
【０５５３】
【表１０−１】
2020514333.tif 000082
【０５５４】
【表１０−２】
2020514333.tif 000083
【０５５５】
化合物４
トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５５６】
【化５８】
2020514333.tif 000084
【０５５７】
工程１：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５５８】
中間体１１（３０１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１３１ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下において１時間８０°Ｃで撹拌し、室温に冷まし、水（３０ｍＬ）へ注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５：１〜５：１）で精製することで、黄色油としてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１１５ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８−３．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．９０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４９−１．７３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２５−１．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１１−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７−１．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１−０．８９  （ｍ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ：６５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
工程２：トランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５６０】
塩酸水溶液（１Ｍ、０．３０ｍＬ）を、０°Ｃにおいてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１１１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に加えた。氷／水浴槽を取り除き、反応物を室温に温めた。混合物を１時間室温で撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＭｅＣＮ］によって精製することで、白色固形物としてトランス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（４７．８ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７２−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９７−１．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
以下の化合物は、化合物４について記載された手順に従って、中間体１１と適切なハロゲン化物から合成された。
【０５６２】
【表１１】
2020514333.tif 000085
【０５６３】
化合物５
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
【０５６４】
【化５９】
2020514333.tif 000086
【０５６５】
工程１：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５６６】
中間体８（トルエン溶液中の７５ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、室温の水浴槽において中間体７．０６（１３０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ピリジン（９５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２０ｍＬのＮａＨＣＯ３、その後、２０ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製することで（ヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃ）、白色泡としてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１８４ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１４−１．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０２−０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０−０．７２  （ｍ，  １１Ｈ），  −０．０３  （ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ：６８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
工程２：トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
【０５６８】
塩酸水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにおいてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１８０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に加えた。氷浴槽を１０分後に取り除き、反応物を５０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２×２０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３、その後、２０ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製することで（ＤＣＭ中の０−５％のＭｅＯＨ）、白色泡として、トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（１５０ｍｇ、１００％、純粋な９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  １Ｈ），  ４．３８（ｄ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．２０（ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．００（ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．６８（ｍ，  ６Ｈ），  １．６８−１．５９（ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．３３（ｍ，  ５Ｈ），  １．１５−１．０４（ｍ，  ４Ｈ），  １．０２−０．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１−０．６７（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
以下の化合物は、化合物５について記載された手順に従って、適切な中間体から合成された。
【０５７０】
【表１２−１】
2020514333.tif 000087
【０５７１】
【表１２−２】
2020514333.tif 000088
【０５７２】
【表１２−３】
2020514333.tif 000089
【０５７３】
【表１２−４】
2020514333.tif 000090
【０５７４】
【表１２−５】
2020514333.tif 000091
【０５７５】
化合物６
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５７６】
【化６０】
2020514333.tif 000092
工程１：トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５７７】
中間体７（１１４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１ｍＬ（１．２のｍｍｏｌ））、およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）の溶液に、中間体８（４４ｍｇ／ｍＬのトルエン溶液、２．５ｍＬ、０．３９７のｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。その混合物を室温で１３５分間撹拌し、追加の中間体８（４４ｍｇ／ｍＬのトルエン溶液、０．５ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２×２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、次に１５ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濾過した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製して（ヘキサン中の０−３５％のＥｔＯＡｃ）、白色泡としてトランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１５５ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：６８２．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
工程２：トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５７９】
塩酸水溶液（１Ｍ、０．５  ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に０℃でに加えた。反応物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２×２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、次に２０ｍＬブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィー（ＤＣＭ中の０−５％のＭｅＯＨ）で精製して、白色泡としてトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１０９ｍｇ、８９％）を与た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，  ３Ｈ），３．６２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，８Ｈ），１．１１−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．８３−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
下記の化合物を、化合物６について記載される手順に従い、適切な中間体から合成した。
【０５８１】
【表１３】
2020514333.tif 000093
【０５８２】
化合物７
トランス−４−アミノ−Ｎ−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５８３】
【化６１】
2020514333.tif 000094
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス−４−（（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバマート）
【０５８４】
中間体７．２１（４１８ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３３  ｍＬ（４．０８ｍｍｏｌ））、およびＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に、中間体８．０２（トルエン中の５８ｍｇ／ｍＬ、９ｍＬ、２．００６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として生じる混合物を、室温で６０分間撹拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄し（５０ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３、次に、５０ｍＬのブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、その後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製して（ヘキサン中の１０−５０％のＥｔＯＡｃ）、白色泡としてｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバマート（６２２ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），  ３．６８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．２１（ｍ，２０Ｈ），１．１３−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６６５．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：トランス−４−アミノ−Ｎ−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバマート（６１７ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中の２０％、１０ｍＬ）の溶液を、室温で３５分間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄した（２×５０ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３、次に５０のｍＬブライン）。有機質層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、その後、濃縮することで、白色泡としてトランス−４−アミノ−Ｎ−（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（（トランス−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（５１５ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，９Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
下記の化合物を、化合物７について記載される手順に従って、中間体７から合成した。
【０５８７】
【表１４】
2020514333.tif 000095
【０５８８】
化合物８
トランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０５８９】
【化６２】
2020514333.tif 000096
【０５９０】
ＢＢｒ３（４．０ｍＬ、ＤＣＭ中の１Ｍ）の溶液を、化合物３（１．００７ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）および無水のＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に３０℃で２分にわたって液滴で加えた。その反応物は白色の塊状の固形物で厚くなり、これを勢いよく撹拌した。６時間後、追加のＤＣＭ（５ｍｌ）およびＢＢｒ３（１ｍｌ）を加えた。２４時間の合計反応時間の後、ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（２０ｍＬ、１９：１）を加えた。その反応物を濃縮し、その後、シリカゲルクロマドグラフィー（ＤＣＭ中の１−２０％のＣＨ３ＯＨ）によって精製することで、二級アミン（脱アシル化）を含む混合物を得た。この混合物は、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム；５５％のＣＨ３ＣＮ／０．１％のＴＦＡを含む４５％のＨ２Ｏ）によって精製し、および濃縮された画分をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機総層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、その後、真空下で（０．１ｍＴｏｒｒ）数日間保持することで、白色泡としてトランス−Ｎ−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（トランス−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ，２Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，６Ｈ），０．８１−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
実施例Ａ−１：非経口医薬組成物
注射（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１−１０００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％の滅菌生理食塩水と混合した。適切な緩衝液を、随意に、随意の酸または塩基とともに加えて、ｐＨを調整した。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
【０５９２】
実施例Ａ−２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味覚マスキング賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０５９３】
実施例Ａ−３：経口錠剤
２０−５０重量％の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
【０５９４】
実施例Ａ−４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０５９５】
別の実施形態において、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、そのカプセルを閉じる。
【０５９６】
実施例Ａ−５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。その後、結果として生じたゲル混合物を、局所投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。
【０５９７】
実施例Ｂ−１：インビトロでのＦＸＲアッセイ（ＴＫ）
＜播種＞
ＤＭＥＭ＋１０％のチャコール二重処理済みＦＢＳを含むＴ１７５フラスコの中で、２，０００，０００の細胞の密度でＣＶ−１細胞を播種し、（Ｏ／Ｎ）５％のＣＯ２において３７℃で１８時間インキュベートした。
【０５９８】
＜トランスフェクション＞
１８時間のインキュベーションの後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％のチャコール超処理した血清で変更した。ポリプロピレンチューブにおいて、２５００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｔ＃  ３１９８５−０６２）を、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ＴＫ−ＥＣＲＥ−ｌｕｃ、およびｐＣＭＸ−ＹＦＰのための発現プラスミドと組み合わせた。その後、そのチューブを、短時間ボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ社のＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ  ＨＰ、Ｃａｔ＃  ０６  ３６６  ２３６  ００１）を、ＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミドの混合物に加え、ボルテックスし、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡの混合物の複合体を、Ｔ１７５フラスコ中の細胞に加え、該細胞を５％のＣＯ２において３７℃で１８時間（Ｏ／Ｎ）インキュベートした。
【０５９９】
＜試験化合物＞
化合物をＤＭＳＯにおいて連続的に希釈し、トランスフェクトしたＣＶ−１細胞に加えた。その後、該細胞を１８時間インキュベートした。翌日、該細胞を溶解し、発光に関して検査した。
【０６００】
本明細書に開示される典型的な化合物に関する代表的なデータを、以下の表に示す。
【０６０１】
【表１５−１】
2020514333.tif 000097
【０６０２】
【表１５−２】
2020514333.tif 000098
【０６０３】
【表１５−３】
2020514333.tif 000099
【０６０４】
実施例Ｂ−２：インビトロでのＦＸＲアッセイ（ｈＳＨＰ）
＜播種＞
ＤＭＥＭ＋１０％のチャコール二重処理済みＦＢＳを含むＴ１７５フラスコの中で、２，０００，０００の細胞の密度でＣＶ−１細胞を播種し、５％のＣＯ２において３７℃で１８時間（Ｏ／Ｎ）インキュベートした。
【０６０５】
＜トランスフェクション＞
１８時間のインキュベーションの後、Ｔ１７５フラスコ中の培地を、新鮮なＤＭＥＭ＋１０％のチャコール超処理した血清で変更した。ポリプロピレンチューブにおいて、２５００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｔ＃  ３１９８５−０６２）を、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ｈＳＨＰ−ｌｕｃ、およびｐＣＭＸ−ＹＦＰのための発現プラスミドと組み合わせた。その後、該チューブを、短時間ボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ社のＸ−ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ  ＨＰ、Ｃａｔ＃０６  ３６６  ２３６  ００１）を、ＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に加え、ボルテックスし、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡの混合物の複合体を、Ｔ１７５フラスコ中の細胞に加え、該細胞を５％のＣＯ２において３７℃で１８時間（Ｏ／Ｎ）インキュベートした。
【０６０６】
＜試験化合物＞
化合物をＤＭＳＯにおいて連続的に希釈し、トランスフェクトしたＣＶ−１細胞に加えた。その後、該細胞を１８時間インキュベートした。翌日、細胞を溶解し、発光に関して検査した。
【０６０７】
実施例Ｂ−３：ＮＡＳＨ活性研究（ＳＴＺモデル）
生後２日で２００ｕｇのＳＴＺを１回皮下注入し、その後、４週齢後に自由に高脂肪食（ＨＦＤ）を給餌することによって、雄のＣ５７ＢＬ／６にＮＡＳＨを誘発させることができる。ＨＦＤを継続している間、化合物が４−８週間投薬され、ＮＡＳＨに対する効果が判定することができる。空腹時血糖は、手持ち式のグルコース計を用いて研究の全体を通して測定され得る。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびトリグリセリド（ＴＧ）を、臨床化学分析器によって測定することができる。肝臓組織中のＴＧの含有量を、トリグリセリドＥ−試験キット（Ｗａｋｏ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して測定することができる。肝切片の組織学的分析を、Ｔｉｓｓｕｅ−ＴＥＫ  Ｏ．Ｃ．Ｔ．化合物に埋め込まれた組織上で行い、液体窒素中で急速凍結し、−８０℃で保存することができる。該切片を切断し（５μｍ）、空気乾燥し、およびアセトン中に固定することができる。ヘマトキシリン−エオジン染色のために、肝切片は、ブアン液によってあらかじめ固定され、その後、ヘマトキシリン−エオジン溶液で染色することができる。（ゾーン−３）肝繊維症の程度を、シリウスレッド染色で評価することができる。
【０６０８】
実施例Ｂ−４：ＮＡＳＨ活性試験（ＡＭＬＮモデル）
ＮＡＳＨを、ＡＭＬＮ食（ＤＩＯ−ＮＡＳＨ）（Ｄ０９１００３０１，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ，ＵＳＡ）（４０％の脂肪（１８％のトランス脂肪）、４０％の炭水化物（２０％のフルクトース）、および２％のコレステロール）での食事誘発によって雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて誘発する。動物は２９週間その食事を継続する。２６週間の食事誘発の後、疾患進行（脂肪肝と線維症）のベースラインの組織学的評価のために肝生検を行い、肝線維症のステージ、脂肪症スコア、および体重に従って処置群へと階層化および無作為化する。生検の３週間後、マウスを処置群に階層化し、強制経口投与によりＦＸＲアゴニストを８週間毎日投薬する。研究の終わりに、肝生検を行い、それぞれ、Ｈ＆Ｅおよびシリウスレッドで染色した組織切片を検査することによって脂肪肝および線維症を評価する。肝臓における全体のコラーゲン含有量を、コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量によって測定する。肝臓のホモジネートにおけるトリグリセリドおよび総コレステロールの含有量を、製造業者の指示に従って市販のキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を備えた自動分析器Ｃｏｂａｓ  Ｃ−１１１を使用して１回の判定で測定する。
【０６０９】
実施例Ｂ−５：ＣＣｌ４線維症モデル
腹腔内注入によって投与されるＣＣｌ４の隔週の投与によって、ＢＡＬＢ／ｃ雄マウスにおいて線維症を引き起こすことができる。油中でＣＣｌ４を１：１で製剤し、１ｍｌ／ｋｇでＩＰ注入する。線維症誘発の２−４週間後、ＣＣｌ４の投与を継続しながら、２−６週間の処置のために強制経口投与によって化合物を毎日投与することができる。試験終了時に、肝臓を、ホルマリン固定し、線維症の組織病理学の評価のためにシリウスレッドステインで染色することができる。全体のコラーゲン含有量を、コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量によって測定する。臨床化学分析器によって、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を測定することができる。
【０６１０】
実施例Ｂ−６：肝内胆汁うっ滞モデル
げっ歯類における１７ａ−エチニルエストラジオール（ＥＥ２）処置により誘発された実験的な肝内胆汁うっ滞を、インビボモデルに広く使用して、エストロゲンで誘発された胆汁うっ滞に関与する機構を調べる。１０ｍｇ／ｋｇの１７ａ−エチニルエストラジオール（Ｅ２）を５日間毎日皮下注入することによって、肝内胆汁うっ滞を雄の成体マウスにおいて誘発することができる。胆汁うっ滞のＥ２誘発中の化合物の投与によって、ＦＸＲリガンドの試験を行うことができる。肝臓／体重の比率を評価するおよび血清の総胆汁酸を測定することによって、胆汁うっ滞性の効果を定量化することができ、アルカリフォスファターゼレベルを、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓＬｔｄ．の試薬と対照、およびＣｏｂａｓ  Ｍｉｒａ  ｐｌｕｓ  ＣＣ分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して測定することができる。組織学的測定および有糸分裂の測定のために、各マウスからの肝臓サンプルを、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定することができる。スライドを、標準のプロトコルを使用してヘマトキシリン−エオジンで染色し、構造変化について顕微鏡で検査する。肝細胞増殖を、Ｋｉ６７に対する免疫組織化学的染色によって評価する。
【０６１１】
実施例Ｂ−７：直接的な標的遺伝子の調節
マウスに化合物を急性的にまたは慢性的に投薬し、かつ投薬後の様々な時点で組織を集めることにより、ＦＸＲリガンドによる直接的な標的遺伝子調節を評価することができる。ＲＮＡを回腸および肝臓などの組織から単離し、および文献中で知られている遺伝子の定量的なＰＣＲ分析のためにｃＤＮＡに逆転写して、ＳＨＰ、ＢＳＥＰ、ＩＢＡＢＰ、ＦＧＦ１５、ＣＹＰ７ａ１、ＣＵＰ８ｂ１、ならびにＣ３などのＦＸＲによって直接的および間接的に調節することができる。
【０６１２】
実施例Ｂ−８：マウスＰＫ研究
試験物として本明細書に開示される化合物のいずれか１つの血漿薬物動態を、マウス（ＣＤ−１、Ｃ５７ＢＬ、および食事誘発性の肥満症マウス）への単一のボーラスの静脈投与および経口投与後に測定する。試験物を、ＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）のビヒクル溶液中の静脈内投与のために製剤し、選択された用量レベルで（例えば、３ｍＬ／ｋｇの投与量で）投与する。経口投与製剤を、適切な経口投与ビヒクル（植物油、ＰＥＧ４００、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）、クエン酸塩緩衝液、またはカルボキシメチルセルロース）中で調製し、選択された用量レベルでの５〜１０ｍＬ／ｋｇの投与量で投与する。血液サンプル（およそ０．１５ｍＬ）を、ＥＤＴＡを含有するチューブへの静脈内または経口投与後のあらかじめ決められた時間間隔での頬袋法（ｃｈｅｅｋ  ｐｏｕｃｈ  ｍｅｔｈｏｄ）によって収集する。血液の遠心分離により血漿を１０，０００ｇで５分間単離し、アリコートを９６ウェルのプレートに移し、分析まで−６０℃以下で保存した。
【０６１３】
被験物質の較正標準を、濃度域においてＤＭＳＯでＤＭＳＯ保存溶液を希釈することにより調製する。ＤＭＳＯ中の較正標準の分割量を、血漿中の較正標準の最終濃度がＤＭＳＯ中の較正標準より１０倍低くなるように、ナイーブマウスからの血漿と組み合わせる。ＰＫ血漿サンプルを、ブランクＤＭＳＯと組み合わせて、マトリックスと一致させる。較正標準およびＰＫサンプルを、分析的な内部標準を含有している氷冷のアセトニトリルと組み合わせ、４℃で３０分間１８５０ｇで遠心分離する。上清の画分をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、較正曲線に対して定量化する。薬物動態パラメーター（曲線下面積（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、排出半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、および平均滞留時間（ＭＲＴ））を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（２０１３年版）を使用して非コンパートメント解析によって計算する。
【０６１４】
実施例Ｂ−９：ラットＡＮＩＴモデル
本明細書に記載される化合物を、（例えば、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の）投与量の範囲にわたり胆汁うっ滞の慢性的処置モデルで評価する。このモデルを使用して、胆汁酸吸収不良（例えば、原発性または二次的な肝汁酸性下痢）、胆汁逆流胃炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、不確定大腸炎、アラジール症候群、胆道閉鎖症、胆管減少性の肝移植片拒絶（ｄｕｃｔｏｐｅｎｉｃ  ｌｉｖｅｒ  トランスｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、骨髄または幹細胞の移植に関連する移植片対宿主病、嚢胞性線維症肝疾患（ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、および非経口栄養に関連する肝疾患などの、胆汁うっ滞性肝障害の処置のための、ＦＸＲアゴニスト、例えば本明細書に記載される化合物の使用の適合性を評価する。
【０６１５】
本明細書に記載される化合物を用いた処置に先立って、（例えば、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲中の投与の）投与の範囲で、食物中のα−ナフチルイソチオシアネート（ＡＮＩＴ）（０．１％ｗ／ｗ）でラットを３日間処置する。非胆汁うっ滞性の対照群に、ＡＮＩＴなしの標準の通常食（ｃｈｏｗ  ｄｉｅｔ）を与え、非胆汁うっ滞性の対照動物（「対照」）として機能する。１４日間の経口投薬後に、分析物のレベルに関してラットの血清を分析する。ＬＬＱ（定量下限）。平均±ＳＥＭ；ｎ＝５。
【０６１６】
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ビリルビン、および胆汁酸を循環させる高いレベルなどの、肝胆道の損傷の指標のレベルを、ラットの血清の中で測定する。ＡＮＩＴ暴露によって、深刻な胆汁うっ滞および肝細胞損傷を誘発する。これらの指標の多くを改善する化合物は、上記の疾患または疾病の処置に有用である。
【０６１７】
肝臓における胆汁酸の蓄積の減少、胆管における胆汁酸排出の増大、および胆汁酸合成の阻害は、ＦＸＲアゴニストの薬理作用と一致している。血清抱合型ビリルビン（肝臓機能のための直接的な指標）の改善は、胆汁排出が改善された胆汁うっ滞からの回復を示唆している。
【０６１８】
さらに、血清ＦＧＦ１５線維芽細胞増殖因子１５（げっ歯類におけるＦＧＦ１５；ヒトにおけるＦＧＦ１９）の発現、つまり門脈の血液の中で分泌され且つＳＨＰによりＣｙｐ７ａ１発現を相乗的に抑制するホルモンに対する、本明細書に記載される化合物の効果を確認するために分析を行う。ＦＧＦ１５／１９の抗胆汁うっ滞性の特性とともにＦＧＦ１５／１９の直接的なＦＸＲ依存性誘発は、ＦＸＲアゴニストの標的結合を検知するために好適な血清バイオマーカーとなる。
【０６１９】
血清ＦＧＦ１５のレベルを、ＦＧＦ１５  Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイを使用して定量化する。例えば、Ｒ＆ＤシステムからのマウスＦＧＦ１５抗体（ＡＦ６７５５）を、このアッセイにおいて捕捉抗体および検出抗体の両方として使用する。ＭＳＤ  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ  ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒを使用して、ＦＧＦ１５抗体を標識化する。ＭＳＤの標準の９６ウェルのプレートを、ＦＧＦ１５捕捉抗体でコーティングし、該プレートをＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａ（Ｒ９３ＡＡ−２）でブロックする。ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ２０でプレートを洗浄した後、ＭＳＤ希釈液４を各ウェルに分配し、３０分間インキュベートする。２５ｐｉのキャリブレーター希釈液またはサンプル（血清またはＥＤＴＡ血漿）を、各ウェルに分配し、室温で振盪しながらインキュベートする。
【０６２０】
洗浄後、検出抗体を加え、振盪しながら室温で１時間インキュベートする。洗浄およびＭＳＤ  Ｒｅａｄ緩衝液（Ｒ９２ＴＣ−２）の追加後、プレートを、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００で読み取る。標準曲線と未知のサンプルのプロットを、ＭＳＤデータ分析ソフトウェアを使用して計算する。
【０６２１】
本明細書に記載される実施例および実施形態は説明の目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修飾や変化は、本明細書の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【０６２２】
実施例Ｂ−１０：マウスの慢性的ＤＳＳ大腸炎モデル
慢性のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発マウスは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する化合物の治療可能性をテストするために使用することができる。マウスに飲料水中のＤＳＳを給餌することにより、慢性的な大腸炎を誘発することができる。例えば、マウスに５日間分の飲料水中の２％のＤＳＳを与え、および５日間分の通常の飲料水を与えた場合、この給餌サイクルをもう２回、高い濃度のＤＳＳ（それぞれ２．５％および３％）で合計３サイクル繰り返すことができる。大腸炎は、およそＤＳＳ給餌の第１のサイクル後に発症し、それは、体重の減少、便の硬さ、および直腸出血によってモニタリングすることができる。ＦＸＲアゴニストを、２％のＤＳＳの給餌を開始すると同時に、マウスに投与することによって試験することができる。あるいは、２％のＤＳＳの水および通常の水の第１の給餌サイクル後に、ＦＸＲアゴニストの試験を実施することができる。マウスへのＦＸＲアゴニストの投与期間中、体重、便の硬さ、および直腸出血の観察によって、治療効果をモニタリングすることができる。安楽死後、結腸の重量および長さの測定、粘膜中の炎症および構造変化のＨ＆Ｅ染色による結腸組織学的検査、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質およびＲＮＡの発現によって、疾患の進行およびＦＸＲアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
【０６２３】
実施例Ｂ−１１：養子Ｔ細胞移植大腸炎マウスモデル
養子Ｔ細胞移植大腸炎モデルは、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）用の関連するマウスモデルとして認められる。このモデルにおいて大腸炎を誘導するために、ＣＤ４Ｔリンパ球集団をドナーマウスの脾臓から単離し、続いて、フローサイトメトリーを使用して、ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞の亜集団を細胞選別することによって精製する。精製されたＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高Ｔ細胞を、レシピエントＳＣＩＤマウスの腹膜腔に注入する。大腸炎はＴ細胞移植後およそ３〜６週間で発症し、それは、体重の減少（体重の減少は可変的ではあるが）、一貫性のない便通、または出血性下痢によってモニタリングすることができる。ＦＸＲアゴニストの試験は、レシピエントＳＣＩＤマウスに精製されたＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢ高細胞を注入するのと同時に開始することができる。あるいは、モデルにおいて大腸炎が既に進行している場合、Ｔ細胞移植後２週間あるいは３週間でＦＸＲアゴニストを投与することができる。マウスへのＦＸＲアゴニストの投与期間中、体重、便の硬さ、および直腸出血の観察によって、治療効果をモニタリングすることができる。安楽死後、結腸の重量および長さの測定、粘膜中の炎症および構造変化のＨ＆Ｅ染色による結腸および回腸の組織学的検査、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質およびＲＮＡの発現によって、疾患の進行およびＦＸＲアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
【０６２４】
実施例Ｂ−１２：Ｍｄｒ１ａ−／−マウスモデル
Ｍｄｒ１ａ−／−マウスモデルは、ヒトＩＢＤの新しい治療法の試験に使用されている自発性大腸炎モデルである。このモデルにおけるＭｄｒ１ａ遺伝子の損失によって、腸のバリア機能が損なわれ、それは腸バクテリアの浸潤および後の大腸炎の増加をもたらす。適切な飼育環境下では、Ｍｄｒ１ａ−／−マウスは、約８〜１３週齢で大腸炎を発症する。病気進行中、直腸脱、便通の硬さ、および直腸出血の臨床観察スコアを合計する疾患活動指数（ＤＡＩ）を、その疾患をモニタリングするために使用することができる。ＦＸＲアゴニストの試験は、疾患の初期段階で開始することができ、通常、ＤＡＩスコアは１．０未満である。あるいは、大腸炎が進行している場合、ＦＸＲアゴニストの投与を開始することができ、典型的に、ＤＡＩスコアは２．０以上である。ＦＸＲアゴニストの治療効果はＤＡＩの測定によりモニタリングすることができ、および所望の疾患重症度が達成されている場合、試験を終了することができ、通常、ＤＡＩスコアは約５．０である。安楽死後、結腸の重さおよび長さの測定、粘膜中の炎症および構造変化を染色するＨ＆Ｅによる結腸組織学的検査、ならびにその病気に関連する遺伝子のタンパク質およびＲＮＡの発現によって、病気の進行およびＦＸＲアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
【０６２５】
本明細書に記載される実施例および実施形態は例示目的のために過ぎず、当業者に示唆される様々な修正または変更は、本明細書の精神と範囲、ならびに添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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