(57)【要約】ＥＮＰＰ１の阻害のための化合物、組成物及び方法を提供する。該主題の方法の態様は、サンプルをＥＮＰＰ１阻害剤と接触させ、ＥＮＰＰ１のｃＧＡＭＰ加水分解活性を阻害することを含む。場合によっては、該ＥＮＰＰ１阻害剤は、細胞非透過性である。がんを治療するための組成物及び方法もまた提供する。該方法の態様は、対象に対して、治療有効量のＥＮＰＰ１阻害剤を投与し、該対象のがんを治療することを含む。ある特定の場合には、該がんは固形腫瘍がんである。ＥＮＰＰ１阻害剤の投与の前または後のいずれかに、対象に対して、放射線療法を施す方法もまた提供する。該放射線療法は、該対象への放射線障害を低減するのに有効な線量及び／または頻度で施すことができる。ある特定の場合には、該方法は、化学療法剤、もしくはチェックポイント阻害剤、またはその両方と組み合わせて行われる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１５７】
2020533288.tif 000172
のＥＮＰＰ１阻害剤であって、式中、
Ｘは、ホスホン酸、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスフェート、ホスフェートエステル、チオホスフェート、チオホスフェートエステル、ホスホロアミデート及びチオホスホロアミデートから選択される親水性頭部基であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＲ１及びＮから選択され、
Ｚ３及びＺ４は、各々独立して、ＣＲ及びＮから選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキルであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択されるか、
もしくは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合を形成するものである前記阻害剤、
または、そのプロドラッグ、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｌが、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−及び−（ＣＨ２）６−から選択され、
Ｘが、
【化１５８】
2020533288.tif 000173
【化１５９】
2020533288.tif 000174
及び
【化１６０】
2020533288.tif 000175
から選択され、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、アリール、アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、アルキルから選択され、ここで、Ｒｅはアルキルである、請求項１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【請求項３】
請求項２に記載のＥＮＰＰ１阻害剤であって、式：
【化１６１】
2020533288.tif 000176
のものであり、式中、
Ｚ１及びＺ２は、各々Ｎであり、
Ｚ３は、Ｎであり、
Ｚ４は、ＣＨまたはＮである、前記阻害剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤であって、以下から選択される基を含む、前記阻害剤：
【化１６２】
2020533288.tif 000177
【化１６３】
2020533288.tif 000178
【化１６４】
2020533288.tif 000179
【化１６５】
2020533288.tif 000180
及び
【化１６６】
2020533288.tif 000181
【請求項５】
請求項１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤であって、表１または表２の化合物である、前記阻害剤。
【請求項６】
ＥＮＰＰ１を阻害する方法であって、ＥＮＰＰ１を含むサンプルをＥＮＰＰ１阻害剤と接触させ、前記ＥＮＰＰ１のｃＧＡＭＰ加水分解活性を阻害することを含む前記方法であり、
前記ＥＮＰＰ１阻害剤が、式（Ｉ）：
Ｙ−Ａ−Ｌ−Ｘ
（Ｉ）
のものであって、式中、
Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ａは、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｌは、共有結合またはリンカーであり、
Ｘは、親水性頭部基であるものであるか、
または、そのプロドラッグ、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記方法。
【請求項７】
前記ＥＮＰＰ１阻害剤が細胞非透過性である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記サンプルが細胞サンプルである、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記サンプルがｃＧＡＭＰを含み、ｃＧＡＭＰレベルが、前記阻害剤に接触されない対照サンプルと比較して、前記細胞サンプルで上昇する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記親水性頭部基（Ｘ）が、ホスホン酸、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスフェート、ホスフェートエステル、チオホスフェート、チオホスフェートエステル、ホスホロアミデート及びチオホスホロアミデートから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
Ｌ−Ｘが、式（ＸＩ）の基を含む、請求項１０に記載の方法：
【化１６７】
2020533288.tif 000182
式中、
Ｚ１２は、Ｏ及びＳから選択され、
Ｚ１３及びＺ１４は、各々独立して、Ｏ及びＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｚ１５は、Ｏ及びＣＨ２から選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アシル基、ヘテロ環、置換ヘテロ環シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択され、
ｑ１は、０〜５の整数である。
【請求項１２】
Ａが、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン及び置換ピペラジンから選択される、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ａが、
【化１６８】
2020533288.tif 000183
または
【化１６９】
2020533288.tif 000184
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが、１〜６である、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｙが、キナゾリン、置換キナゾリン、キノリン、置換キノリン、ナフタレン、置換ナフタレン、イソキノリン、置換イソキノリン、７Ｈ−プリン、置換７Ｈ−プリン、ピリミジン、置換ピリミジンから選択される、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｙが、以下の式のものである、請求項１５に記載の方法：
【化１７０】
2020533288.tif 000185
式中、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＲ１及びＮから選択され、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択されるか、
または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合環を形成する。
【請求項１７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤、及び
医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
がんを治療する方法であって、
がんを有する対象に対して、治療有効量のＥＮＰＰ１阻害剤を投与し、前記対象のがんを治療することを含む前記方法であり、
前記ＥＮＰＰ１阻害剤が、式（Ｉ）：
Ｙ−Ａ−Ｌ−Ｘ
（Ｉ）
のものであって、式中、
Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ａは、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｌは、共有結合またはリンカーであり、
Ｘは、親水性頭部基であるものであるか、
または、そのプロドラッグ、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記方法。
【請求項１９】
前記がんが固形腫瘍がんである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんが乳癌である、請求項１８または１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年９月８日に出願された米国仮特許出願第６２／５５６，１１７号の利益を主張する。当該出願は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府の権利
本発明は、国立衛生研究所によって認可を受けたＣＡ１９０８９６及びＣＡ２２８０４４の契約ならびに国防省によって認可を受けたＷ８１ＸＷＨ−１８−１−００４１の契約の下、政府の支援を受けてなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
緒言
サイクリックグアノシン一リン酸・アデノシン一リン酸（ｃＧＡＭＰ）は、重要な抗がん自然免疫経路であるインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）経路を活性化する。ｃＧＡＳ−ｃＧＡＭＰ−ＳＴＩＮＧ経路は、細胞質ＤＮＡの存在下、微生物感染またはがん及び自己免疫疾患を含めた病態生理学的状態のいずれかに起因して活性化される。サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）は、ヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリーに属し、細胞質ｄｓＤＮＡへの結合で活性化されてシグナル伝達分子（２’−５’，３’−５’）サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰ（または２’，３’−ｃＧＡＭＰもしくはサイクリックグアノシン一リン酸・アデノシン一リン酸、ｃＧＡＭＰ）を産生する汎用ＤＮＡセンサーである。微生物感染の過程で第二のメッセンジャーとして機能する２’，３’−ｃＧＡＭＰは、ＳＴＩＮＧに結合してこれを活性化し、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）及び免疫応答を引き起こす他の共刺激分子の産生の原因となる。感染症における役割に加え、ＳＴＩＮＧ経路は、がんの免疫療法及び自己免疫疾患の有望な新たな標的として浮上している。
【０００４】
エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ＥＮＰＰ１）は、ｃＧＡＭＰを分解することができるｃＧＡＭＰの主要なヒドロラーゼである。ＥＮＰＰ１は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）ファミリーのメンバーである。コードされるタンパク質は、２つの同一のジスルフィドで結合されたサブユニットを含むＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。該ＥＮＰＰ１タンパク質は、広特異性を有し、ヌクレオチド及びヌクレオチド糖のホスホジエステル結合ならびにヌクレオチド及びヌクレオチド糖のピロリン酸結合を含めた様々な基質を切断することができる。このタンパク質は、ヌクレオシド５’−三リン酸を対応する一リン酸まで加水分解するように機能し得るともに、ジアデノシンポリリン酸も加水分解し得る。
【発明の概要】
【０００５】
ＥＮＰＰ１の阻害のための化合物、組成物及び方法を提供する。ＥＮＰＰ１阻害化合物は、細胞外で作用し、ｃＧＡＭＰの分解をブロックすることができる。該主題の方法の態様は、サンプルをＥＮＰＰ１阻害剤と接触させて、ＥＮＰＰ１のｃＧＡＭＰ加水分解活性を阻害することを含む。場合によっては、該ＥＮＰＰ１阻害剤は、細胞非透過性である。がんを治療するための組成物及び方法もまた提供する。該方法の態様は、対象に対して、治療有効量のＥＮＰＰ１阻害剤を投与し、該対象のがんを治療することを含む。ある特定の場合には、該がんは固形腫瘍がんである。ＥＮＰＰ１阻害剤の投与の前または後のいずれかに対象に対して放射線療法を施す方法もまた提供する。該放射線療法は、当該対象への放射線障害を低減するのに有効な線量及び／または頻度で施すことができるが、免疫応答も引き起こすことができる。
【０００６】
本開示のこれら及び他の利点及び特徴は、下記にさらに十分に説明する組成物及び使用方法の詳細を読むことで当業者には明らかになるであろう。
【０００７】
本発明は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明を読むことで最も良く理解される。本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。一般的な方法に従い、該図面の様々な特徴は、正確な縮尺ではないことが強調される。むしろ、該様々な特徴の寸法は、明確にするために任意に拡大または縮小されている。以下の図が図面に含まれている。以下に記載する図は、例示のみを目的としていることが理解される。これらの図は、本開示の範囲を限定することを決して意図しない。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１Ａ〜図１Ｃは、例示的なＥＮＰＰ１阻害剤が、細胞系に存在する細胞外ｃＧＡＭＰの量を増加させることができることを示すデータを示す。
【図２】図２Ａ〜図２Ｂは、例示的なＥＮＰＰ１阻害剤が、ｃＧＡＭＰ刺激インターフェロン転写を増加させることができることを示す。
【図３】図３Ａ〜図３Ｂは、例示的なＥＮＰＰ１阻害剤が、マウス腫瘍モデルにおいて腫瘍関連樹状細胞数を増加させることができることを示すデータを示す。
【図４Ａ】図４Ａ〜図４Ｃは、ＥＮＰＰ１阻害が、ＩＲ療法及び抗ＣＴＬＡ−４と相乗作用して抗腫瘍効果を発揮することを示す。
【図４Ｂ−Ｃ】図４Ａ〜図４Ｃは、ＥＮＰＰ１阻害が、ＩＲ療法及び抗ＣＴＬＡ−４と相乗作用して抗腫瘍効果を発揮することを示す。
【図５】ＥＮＰＰ１が免疫伝達物質ｃＧＡＭＰを調節する自然免疫チェックポイントであることを示す概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
本開示の実施形態をさらに説明する前に、本開示が説明される特定の実施形態に限定されず、従って、当然のことながら変化し得ることを理解されたい。また、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図していないことも理解されたい。
【００１０】
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様のまたは同等の任意の方法及び材料が本開示の実施形態の実施または試験にも使用され得る。
【００１１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他を示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意する必要がある。従って、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、単一の化合物だけでなく、２つ以上の化合物の組み合わせも含み、「置換基（ａ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」への言及は、単一の置換基及び２つ以上の置換基等を含む。
【００１２】
本発明を説明及び特許請求するにあたり、ある特定の用語を以下に示す定義に従って使用する。本明細書に提供する定義は、相互排他的であることを意図していないことが理解されよう。従って、一部の化学部分は、２語以上の定義に含まれ得る。
【００１３】
本明細書で使用される、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、または「〜を含めた」という語句は、より一般的な主題をさらに明らかにする例を紹介することを意図している。これらの例は、本開示を理解するための補助としてのみ提供され、いかなる形式でも限定することを意図しない。
【００１４】
本明細書で論じる刊行物は、単に本出願の出願日の前にその開示が提供されている。本明細書では、本発明が、先行発明という理由でかかる刊行物に先行する権利がないことの承認であると解釈されるべきではない。さらに、提供した公開日は、実際の公開日と異なる場合があり、個別に確認する必要があり得る。
【００１５】
「活性薬剤」、「アンタゴニスト」、「阻害剤」、「薬物」及び「薬理活性物質」という用語は、本明細書では同義で使用され、生物（ヒトまたは動物）に投与された際に所望の薬理学的及び／または生理学的効果を局所的及び／または全身的作用で誘導する化学物質または化合物を指す。
【００１６】
本明細書で使用される、「治療」、「治療すること」等の用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果、例えば、腫瘍量の低減を得ることを指す。この効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に防止するという点で予防的である場合があり、及び／または疾患及び／または該疾患に起因する副作用の部分的もしくは完全な治癒という点で治療的である場合もある。本明細書で使用される、「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患の任意の治療を対象とし、以下を含む：（ａ）当該疾患に罹患しやすい可能性があるがまだそれに罹患していると診断されていない対象が、当該疾患または疾患の症状を発症すること（例えば、原疾患と関連し得るまたは原疾患が引き起こし得る疾患（慢性ＨＣＶ感染症との関連で生じ得る肝線維症等の場合）を予防すること、（ｂ）当該疾患を阻害すること、すなわち、その発症を停止させること、及び（ｃ）当該疾患を緩和すること、すなわち、該疾患の退行を引き起こすこと（例えば、腫瘍量の低減）。
【００１７】
「医薬的に許容される塩」という用語は、患者、例えば、哺乳類への投与用に許容される塩を意味する（所与の投薬計画に対して許容できる哺乳類の安全性を有する対イオンとの塩）。かかる塩は、医薬的に許容される無機または有機塩基から、及び医薬的に許容される無機または有機酸から得ることができる。「医薬的に許容される塩」とは、化合物の医薬的に許容される塩を指し、これらの塩は、当技術分野で周知の、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が挙げられる様々な有機及び無機対イオンから得られ、当該分子が塩基性官能基を含む場合、有機または無機酸の塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等である。
【００１８】
「個体」、「宿主」、「対象」、及び「患者」という用語は、本明細書では同義で用いられ、動物を指し、これに含まれるのは、サル及びヒトを含めたヒト及び非ヒト霊長類、ラット及びマウスを含めたげっ歯類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ等が挙げられるがこれらに限定されない。「哺乳類」とは、任意の哺乳類種のメンバー（複数可）を意味し、例として、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、げっ歯類等、ならびに霊長類、例えば、非ヒト霊長類、及びヒトを含む。非ヒト動物モデル、例えば、哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ目等は、実験的研究に使用され得る。
【００１９】
本明細書で使用される、「特定すること」、「測定すること」、「評価すること」、及び「アッセイすること」という用語は、同義で用いられ、定量的及び定性的の両方の特定を含む。
【００２０】
本明細書において同義で使用される、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指し、コード及び非コードアミノ酸、化学的もしくは生化学的に修飾または誘導体化されたアミノ酸、ならびに修飾ペプチド骨格を有するポリペプチドを含むことができる。該用語には融合タンパク質が含まれ、異種アミノ酸配列を含む融合タンパク質、異種及び天然リーダー配列を含む融合物、Ｎ末端メチオニン残基を含むものまたは含まないもの、免疫学的に標識されたタンパク質、検出可能な融合パートナーを含む融合タンパク質、例えば、蛍光タンパク質、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ等を融合パートナーとして含む融合タンパク質等が含まれるがこれらに限定されない。
【００２１】
「核酸分子」及び「ポリヌクレオチド」という用語は同義で用いられ、任意の長さのヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドのいずれか、またはそれらの類似体のポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、任意の３次元構造を有してもよく、既知または未知の任意の機能を果たしてもよい。ポリヌクレオチドの非限定的な例としては、遺伝子、遺伝子断片、エクソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組み換えポリヌクレオチド、分岐ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離ＤＮＡ、制御領域、任意の配列の単離ＲＮＡ、核酸プローブ、及びプライマーが挙げられる。該核酸分子は、線状でも環状でもよい。
【００２２】
「治療有効量」または「有効量」とは、疾患、状態、または障害を治療するために哺乳類または他の対象に投与された場合、該疾患、状態、または障害のためのかかる治療をきたすのに十分な化合物の量を意味する。該「治療有効量」は、該化合物、該疾患及びその重症度ならびに治療される対象の年齢、体重等によって異なる。
【００２３】
本明細書で使用される、「単位剤形」という用語は、ヒト及び動物対象用の単一の用量として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は、医薬的に許容される希釈剤、担体または媒体と共同して所望の効果を産生するのに十分な量で計算された所定量の化合物（例えば、本明細書に記載のアミノピリミジン化合物）を含む。単位剤形の仕様は、使用される特定の化合物及び達成される効果、ならびに宿主内の各化合物に関連する薬力学に依存する。
【００２４】
「医薬的に許容される賦形剤」、「医薬的に許容される希釈剤」、「医薬的に許容される担体」、及び「医薬的に許容されるアジュバント」とは、一般に安全、非毒性でありかつ生物学的にも他の点でも有害ではない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを意味し、獣医学的使用及びヒトの医薬的使用に許容される賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される、「医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体及びアジュバント」には、かかる賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントの１つ及び２つ以上の両方が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される、「医薬組成物」とは、対象、例えば、哺乳類、特にヒトへの投与に適した組成物を包含することを意味する。一般に、「医薬組成物」は無菌であり、好ましくは、該対象内で望ましくない応答を引き起こす可能性がある汚染物質を含まない（例えば、該医薬組成物中の化合物（複数可）は医薬グレードである）。医薬組成物は、それを必要とする対象または患者への、経口、頬側、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下等を含めた多くの異なる投与経路を介した投与用に設計することができる。
【００２６】
本明細書で使用される、「式を有する」または「構造を有する」という表現は、限定することを意図するものではなく、「含む」という用語が一般に使用されるのと同様に使用される。「独立して〜から選択される」という用語は、列挙された要素、例えば、Ｒ基または同様のものが、同一でも異なってもよいということを示すために本明細書では使用される。
【００２７】
本明細書で使用される、「〜でよい」、「任意の」、「任意に」、または「任意に〜でよい」という用語は、その後に記載される状況が発生してもしなくてもよいことを意味するため、該記載は、該状況が発生する例及びそれが発生しない例を含む。例えば、「任意に置換される」という表現は、非水素置換基が、所与の原子に存在してもしなくてもよいことを意味するため、該記載は、非水素置換基が存在する構造及び非水素置換基が存在しない構造を含む。
【００２８】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、及び置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義する通りである。例えば、アシルとしては、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。
【００２９】
「アルキル」という用語は、分岐または非分岐飽和炭化水素基（すなわち、モノラジカル）を指し、通常、必ずではないが、１〜約２４個の炭素原子を含み、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシル等、及びシクロアルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。一般に、必ずではないが、本明細書におけるアルキル基は、１〜約１８個の炭素原子を含む場合があり、かかる基は、１〜約１２個の炭素原子を含む場合がある。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を意図する。「置換アルキル」とは、１つ以上の置換基で置換されたアルキルを指し、これは、例えば、カルボニル基等において、アルキル置換基の同じ炭素原子の２つの水素原子が置き換えられている場合を含む（すなわち、置換アルキル基は、−Ｃ（＝Ｏ）部分を含み得る）。「ヘテロ原子含有アルキル」及び「ヘテロアルキル」という用語は、以下にさらに詳細に記載するように、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルキル置換基を指す。特に明記しない限り、「アルキル」及び「低級アルキル」という用語は、直鎖、分岐、環状、非置換、置換、及び／またはヘテロ原子含有アルキルもしくは低級アルキルをそれぞれ含む。
【００３０】
「置換アルキル」という用語は、当該アルキル鎖の１つ以上の炭素原子が、任意に−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０〜２である）、−ＮＲ−（Ｒは水素またはアルキルである）等のヘテロ原子で置き換えられている本明細書に定義されるアルキル基であって、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、及び−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜５個の置換基を有する当該アルキル基を含むことを意図し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、同じであっても異なっていてもよく、水素、任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式から選択される。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜約２４個の炭素原子の直鎖、分岐、または環状炭化水素基、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル等を指す。一般に、この場合もやはり必ずではないが、本明細書におけるアルケニル基は、２〜約１８個の炭素原子を含む場合があり、例えば、２〜１２個の炭素原子を含む場合がある。「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルケニル基を意図する。「置換アルケニル」という用語は、１つ以上の置換基で置換されたアルケニルを指し「ヘテロ原子含有アルケニル」及び「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルケニルを指す。特に明記しない限り、「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、直鎖、分岐、環状、非置換、置換、及び／またはヘテロ原子含有アルケニル及び低級アルケニルをそれぞれ含む。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む２〜２４個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素基、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル等を指す。一般に、この場合もやはり必ずではないが、本明細書におけるアルキニル基は、２〜約１８個の炭素原子を含む場合があり、かかる基は、さらに２〜１２個の炭素原子を含む場合がある。「低級アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルキニル基を意図する。「置換アルキニル」という用語は、１つ以上の置換基で置換されたアルキニルを指し「ヘテロ原子含有アルキニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルキニルを指す。特に明記しない限り、「アルキニル」及び「低級アルキニル」という用語は、直鎖、分岐、非置換、置換、及び／またはヘテロ原子含有アルキニル及び低級アルキニルをそれぞれ含む。
【００３３】
「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合したアルキル基を指す。すなわち、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルとして表されてもよく、ここで、アルキルは上記で定義される通りである。「低級アルコキシ」基とは、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基を指し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシ等を含む。本明細書において「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として特定される置換基は、例えば、１〜３個の炭素原子を含む場合があり、さらなる例として、かかる置換基は、１個または２個の炭素原子を含む場合がある（すなわち、メトキシ及びエトキシ）。
【００３４】
「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、及び置換アルキニル−Ｏ−基を指し、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル及び置換アルキニルは本明細書で定義する通りである。
【００３５】
「アリール」という用語は、特に指定しない限り、一般に、必ずではないが、５〜３０個の炭素原子を含みかつ単一の芳香環または縮合した、直接連結した、もしくは間接的に（異なる芳香環がメチレンやエチレン部分等の共通の基に結合するように）連結した複数の芳香環を含む芳香族置換基を指す。アリール基は、例えば、５〜２０個の炭素原子を含む場合があり、さらなる例として、アリール基は、５〜１２個の炭素原子を含む場合がある。例えば、アリール基は、１つの芳香環または２つ以上の縮合もしくは連結芳香環（すなわち、ビアリール、アリール置換アリール等）を含む場合がある。例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノン等が挙げられる。「置換アリール」とは、１つ以上の置換基で置換されたアリール部分を指し、「ヘテロ原子含有アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、以下にさらに詳細に記載するように、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアリール置換基を指す。アリールは、安定な環状、ヘテロ環式、多環式、及び多ヘテロ環式不飽和Ｃ３−Ｃ１４部分を含むことを意図し、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チオフェニル、イミダゾイル、ピリミジニル、及びオキサゾイルが例示され、これらはさらに、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８分岐または直鎖アルキル、アシルオキシ、カルバモイル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、及びカルボキシルからなる基から選択される１〜５個のメンバーで置換されてもよい（例えば、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ参照）。特に明記しない限り、「アリール」という用語は、非置換、置換、及び／またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
【００３６】
「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、「アルカリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指し、ここで、「アルキル」及び「アリール」は、上記で定義する通りである。一般に、本明細書におけるアラルキル及びアルカリール基は、６〜３０個の炭素原子を含む。アラルキル及びアルカリール基は、例えば、６〜２０個の炭素原子を含む場合があり、さらなる例として、かかる基は、６〜１２個の炭素原子を含む場合がある。
【００３７】
「アルキレン」という用語は、ジラジカルアルキル基を指す。特に明記しない限り、かかる基は、１〜２４個の炭素原子を含む飽和炭化水素鎖を含み、これは置換されていても非置換でもよく、１つ以上の脂環式基を含んでもよく、ヘテロ原子含有でもよい。「低級アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を含むアルキレン結合を指す。例としては、メチレン（−−ＣＨ２−−）、エチレン（−−ＣＨ２ＣＨ２−−）、プロピレン（−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−−）、２−メチルプロピレン（−−ＣＨ２−−ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２−−）、へキシレン（−−（ＣＨ２）６−−）等が挙げられる。
【００３８】
同様に、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「アラルキレン」、及び「アルカリーレン」という用語は、ジラジカルのアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びアルカリール基をそれぞれ指す。
【００３９】
「アミノ」という用語は、−ＮＲＲ’基を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して水素または非水素置換基であり、非水素置換基としては、例えば、アルキル、アリール、アルケニル、アラルキル、ならびにそれらの置換及び／またはヘテロ原子含有バリアントが挙げられる。
【００４０】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、従来の意味で使用され、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード置換基を指す。
【００４１】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシレート」は、−ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【００４２】
「シクロアルキル」とは、単一の、または縮合、架橋、及びスピロ環系を含めた複数の環式環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等が挙げられる。かかるシクロアルキル基としては、例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等、または多環構造、例えば、アダマンタニル等が挙げられる。
【００４３】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００４４】
「ヘテロ原子含有アルキル基」（「ヘテロアルキル」基とも呼ばれる）または「ヘテロ原子含有アリール基」（「ヘテロアリール」基とも呼ばれる）等の場合の「ヘテロ原子含有」という用語は、１つ以上の炭素原子が炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンまたはケイ素、通常は窒素、酸素または硫黄で置き換えられた分子、結合または置換基を指す。同様に、「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ原子含有であるアルキル置換基を指し、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子含有であるシクロアルキル置換基を指し、「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」という用語は、ヘテロ原子含有である環状置換基を指し、「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」という用語は、それぞれ、ヘテロ原子含有である「アリール」及び「芳香族」置換基を指し、その他も同様である。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシアリール、アルキルスルファニル置換アルキル、Ｎ−アルキル化アミノアルキル等が挙げられる。ヘテロアリール置換基の例としては、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられ、ヘテロ原子含有脂環式基の例は、ピロリジノ、モルホリノ、ピぺラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラニル等である。
【００４５】
「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子、例えば、１〜１０個の炭素原子ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜１０個のヘテロ原子を環内に含む芳香族基を指す。かかるヘテロアリール基は、単一の環を有する場合（例えば、ピリジニル、イミダゾリル、またはフリル）もあれば、環系に複数の縮合環を含む場合（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチエニル等の基等の場合）もあり、ここで、該環系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、結合点は芳香環の原子を介することが条件である。ある特定の実施形態では、該ヘテロアリール基の窒素及び／または硫黄原子（複数可）は任意に酸化され、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を与える。この用語は、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルを含む。ヘテロアリール置換基の定義によって特に制約されない限り、かかるヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２置換アルキル、−ＳＯ２−アリール及び−ＳＯ２−ヘテロアリール、ならびにトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で任意に置換され得る。
【００４６】
「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は、単一の環または、縮合架橋及びスピロ環系を含めた複数の縮合環を有しかつ１〜４個のヘテロ原子を含め、３〜１５個の環原子を有する飽和または不飽和基を指す。これらの環ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、縮合環系では、該環の１つ以上はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールでよく、結合点は非芳香環を介することが条件である。ある特定の実施形態では、該ヘテロ環式基の窒素及び／または硫黄原子（複数可）は、任意に酸化され、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−部分を与える。
【００４７】
ヘテロ環及びヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
ヘテロ環式置換基の定義によって特に制約されない限り、かかるヘテロ環式基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、及び縮合ヘテロ環から選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で任意に置換され得る。
【００４９】
「ヒドロカルビル」とは、１〜約２４個の炭素原子等、さらに１〜約１８個の炭素原子等、及びさらに約１〜約１２個の炭素原子等、１〜約３０個の炭素原子を含む一価のヒドロカルビルラジカルを指し、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和種、例えば、アルキル基、アルケニル基、アリール基等を含む。ヒドロカルビルは、１つ以上の置換基で置換されてもよい。「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたヒドロカルビルを指す。特に明記しない限り、「ヒドロカルビル」という用語は、置換された及び／またはヘテロ原子含有ヒドロカルビル部分を含むと解釈される。
【００５０】
前述の定義の一部で示唆したように、「置換ヒドロカルビル」、「置換アルキル」、「置換アリール」等の場合の「置換」とは、該ヒドロカルビル、アルキル、アリール、または他の部分において、炭素（または他の）原子に結合した少なくとも１つの水素原子が、１つ以上の非水素置換基で置き換えられることを意味する。かかる置換基の例としては、官能基、及びヒドロカルビル部分Ｃ１−Ｃ２４アルキル（Ｃ１−Ｃ１８アルキル等、さらにＣ１−Ｃ１２アルキル等、及びさらにＣ１−Ｃ６アルキル等）、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル（Ｃ２−Ｃ１８アルケニル等、さらにＣ２−Ｃ１２アルケニル等、及びさらにＣ２−Ｃ６アルケニル等）、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル（Ｃ２−Ｃ１８アルキニル等、さらにＣ２−Ｃ１２アルキニル等、及びさらにＣ２−Ｃ６アルキニル等）、Ｃ５−Ｃ３０アリール（Ｃ５−Ｃ２０アリール等、及びさらにＣ５−Ｃ１２アリール等）、ならびにＣ６−Ｃ３０アラルキル（Ｃ６−Ｃ２０アラルキル等、及びさらにＣ６−Ｃ１２アラルキル等）が挙げられるがこれらに限定されない。上述したヒドロカルビル部分はさらに、１つ以上の官能基または具体的に列挙されたもの等のさらなるヒドロカルビル部分で置換されてもよい。特に明記しない限り、本明細書に記載の基のいずれかは、非置換基に加え、置換及び／またはヘテロ原子含有部分を含むと解釈される。
【００５１】
「スルホニル」とは、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−置換アルキル、ＳＯ２−アルケニル、ＳＯ２−置換アルケニル、ＳＯ２−シクロアルキル、ＳＯ２−置換シクロアルキル、ＳＯ２−シクロアルケニル、ＳＯ２−置換シクロアルケニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−置換アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−置換ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロ環式、及びＳＯ２−置換ヘテロ環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、及び置換ヘテロ環式は、本明細書で定義する通りである。スルホニルとしては、例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、及び４−メチルフェニル−ＳＯ２−が挙げられる。
【００５２】
「官能基」という用語は、化学基、例えば、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）及びＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）等）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、ハロカルボニル（−ＣＯ）−Ｘ、ここで、Ｘはハロである）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、一置換Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、二置換アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）２）、一置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ＋≡Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋≡Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−Ｃ≡Ｎ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、一及び二（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換アミノ、一及び二（Ｃ５−Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、ここで、Ｒ＝水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０アルカリール、Ｃ６−Ｃ２０アラルキル等）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、ここで、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、ここで、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール等）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ならびにホスフィノ（−ＰＨ２）、一及び二（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）置換ホスフィノ、一及び二（Ｃ５−Ｃ２０アリール）置換ホスフィンを意味する。さらに、前述の官能基は、特定の基が可能にする場合、さらに１つ以上のさらなる官能基で、または１つ以上のヒドロカルビル部分、例えば、上記で具体的に列挙したもので置換され得る。
【００５３】
「連結基」、「リンカー部分」等の場合の「連結」または「リンカー」とは、２つの基を共有結合を介して接続する連結部分を意味する。該リンカーは、直鎖、分岐、環状、または単一の原子であり得る。かかる連結基の例としては、アルキル、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルカリーレン、アラルキレン、ならびにアミド（−ＮＨ−ＣＯ−）、ウレイレン（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−）、イミド（−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−）、エポキシ（−Ｏ−）、エピチオ（−Ｓ−）、エピジオキシ（−Ｏ−Ｏ−）、カルボニルジオキシ（−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−）、アルキルジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−）、エポキシイミノ（−Ｏ−ＮＨ−）、エピミノ（−ＮＨ−）、カルボニル（−ＣＯ−）等が挙げられるがこれらに限定されない官能基を含む連結部分が挙げられる。ある特定の場合には、リンカー骨格の１、２、３、４、もしくは５個またはそれ以上の炭素原子は、任意に硫黄、窒素または酸素ヘテロ原子で置換され得る。骨格原子間の結合は、飽和でも不飽和でもよいが、通常は多くても１、２、または３個の不飽和結合がリンカー骨格に存在する。該リンカーは、例えば、アルキル、アリールまたはアルケニル基を備えた１つ以上の置換基を含み得る。リンカーは、ポリ（エチレングリコール）単位（複数可）（例えば、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）−）、エーテル、チオエーテル、アミン、直鎖でも分岐でもよいアルキル（例えば、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等が含まれ得るがこれらに限定されない。該リンカー骨格は、環式基、例えば、アリール、ヘテロ環またはシクロアルキル基を含み得るとともに、該環式基の２つ以上の原子、例えば、２、３または４個の原子は、該骨格に含まれる。リンカーは、切断可能でも切断不能でもよい。連結される基に対して任意の利便的な該リンカーの向き及び／または接続が使用され得る。
【００５４】
「置換」という用語が、置換され得る基のリストの前に現れる場合、該用語は、その基のすべてのメンバーに適用されることが意図される。例えば、「置換アルキル及びアリール」という表現は、「置換アルキル及び置換アリール」と解釈される。
【００５５】
本明細書の開示に加え、特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合、「置換」という用語はまた、該特定の基またはラジカルの１つ以上の水素原子が、各々互いに独立して、以下に定義する同じまたは異なる置換基で置き換えられることも意味し得る。
【００５６】
本明細書における個々の用語に関して開示した基に加えて、該特定された基またはラジカルの飽和炭素原子上の１つ以上の水素（単一の炭素上の任意の２つの水素は＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置き換えることができる）を置換する置換基は、特に指定しない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０は、任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は、独立して水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０は、独立してＲ７０であるか、または別の方法として、２つのＲ８０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは任意に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、その中のＮは−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル置換を有してもよく、各Ｍ＋は、正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、独立して、例えば、アルカリイオン、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、アンモニウムイオン、例えば、＋Ｎ（Ｒ６０）４、またはアルカリ土類イオン、例えば、［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、もしくは［Ｂａ２＋］０．５でよい（下付きの０．５は、かかる二価のアルカリ土類イオンの対イオンのうちの１つが、本発明の化合物のイオン化形態であり得るとともに、他方が通常の対イオン、例えば、塩化物であるか、または、本明細書に開示する２つのイオン化化合物が、かかる二価のアルカリ土類イオンの対イオンとなり得るか、または、二重にイオン化された本発明の化合物が、かかる二価のアルカリ土類イオンの対イオンとなり得ることを意味する）。具体例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル及びＮ−モルホリニルを含むことを意図する。
【００５７】
本明細書の開示に加え、「置換」アルケン、アルキン、アリール及びヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、特に指定しない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋はすでに定義した通りであるが、ただし、置換アルケンまたはアルキンの場合、当該置換基は、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、または−Ｓ−Ｍ＋ではない。
【００５８】
本明細書における個々の用語に関して開示した基に加えて、「置換」ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基の窒素原子上の水素の置換基は、特に指定しない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、すでに定義した通りである。
【００５９】
本明細書の開示に加え、ある特定の実施形態では、置換される基は、１、２、３、もしくは４個の置換基、１、２、もしくは３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有する。
【００６０】
特に明記しない限り、本明細書で明示的に定義されない置換基の命名は、官能基の末端部分を命名し、次に隣接する官能基を結合点に向かって命名することで得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００６１】
１つ以上の置換基を含む本明細書に開示する基のいずれかに関しては、当然ながら、かかる基は、立体的に実現困難及び／または合成的に実現不可能な置換または置換パターンを含まないことが理解される。さらに、主題化合物は、これら化合物の置換から生じるすべての立体化学異性体を含む。
【００６２】
ある特定の実施形態では、置換基は、化合物の光学異性及び／または立体異性に寄与し得る。化合物の塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ形態もまた対象である。すべてのかかる形態が本開示に含まれる。従って、本明細書に記載の化合物には、それらの塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び異性体が含まれ、それらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び異性体が含まれる。ある特定の実施形態では、化合物は、医薬的に活性な誘導体に代謝され得る。
【００６３】
特に指定しない限り、原子への言及は、その原子の同位体を含むことを意図する。例えば、Ｈへの言及は、１Ｈ、２Ｈ（すなわち、Ｄ）及び３Ｈ（すなわち、Ｔ）を含むことを意図し、Ｃへの言及は、１２Ｃ及びすべての炭素の同位体（１３Ｃ等）を含むことを意図する。
【００６４】
他の用語及び概念の定義は、詳細な説明を通して現れる。
【００６５】
詳細な説明
前述の通り、本開示の態様は、ＥＮＰＰ１を阻害する化合物、組成物及び方法を含む。該方法の態様は、サンプルを細胞非透過性ＥＮＰＰ１阻害剤と接触させ、ＥＮＰＰ１のｃＧＡＭＰ加水分解活性を阻害することを含む。
【００６６】
がんを治療するための組成物及び方法もまた提供する。該方法の態様は、対象に対して、治療有効量のＥＮＰＰ１阻害剤を投与し、該対象のがんを治療することを含む。該方法の態様は、対象に対して、治療有効量の細胞非透過性ＥＮＰＰ１阻害剤を投与し、ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害し、かつ該対象のがんを治療することを含む。
【００６７】
これらの化合物及び方法は、ＥＮＰＰ１の阻害が望ましい様々な用途に用いられる。
【００６８】
ＥＮＰＰ１阻害化合物
前述の通り、本開示の態様は、ＥＮＰＰ１阻害化合物を含む。該主題化合物は、アリールまたはヘテロアリール環系に基づくコア構造、例えば、キナゾリン、イソキノリンまたはピリミジン基を含むことができ、これは親水性頭部基に連結している。該アリールまたはヘテロアリール環系と該親水性頭部基間のリンカーは、単環式炭素環またはヘテロ環及び非環式リンカーを含むことができる。場合によっては、該リンカーは、１，４−二置換６員環、例えば、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピペラジニルを含む。該アリールまたはヘテロアリール環系は、任意にさらに置換される。キナゾリン、イソキノリンまたはピリミジン環系を含む例示的な目的のＥＮＰＰ１阻害化合物は、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩならびに以下の構造１〜１０６に示される。
【００６９】
場合によっては、該主題ＥＮＰＰ１阻害化合物は、式（Ｉ）：
Ｙ−Ａ−Ｌ−Ｘ
（Ｉ）
のものであって、式中、
Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ａは、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｌは、共有結合またはリンカーであり、
Ｘは、親水性頭部基であるものであるか、
または、そのプロドラッグ、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００７０】
「親水性頭部基」という用語は、親水性であり、水性環境で、例えば、生理環境で十分に溶媒和し、かつ細胞膜への透過性が低い主題化合物の連結された基を指す。場合によっては、細胞膜への透過性が低いとは、単離された親水性頭部基の膜（例えば、結腸直腸Ｃａｃｏ−２または腎臓ＭＤＣＫ細胞株等の細胞単層膜）を介した受動拡散の任意の利便的な方法で測定した場合、透過係数が１０−４ｃｍ／ｓ以下、例えば、１０−５ｃｍ／ｓ以下、１０−６ｃｍ／ｓ以下、１０−７ｃｍ／ｓ以下、１０−８ｃｍ／ｓ以下、１０−９ｃｍ／ｓ以下、またはさらに低いことを意味する。例えば、Ｙａｎｇ  ａｎｄ  Ｈｉｎｎｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１５；１２６６：２９−５３を参照されたい。
【００７１】
該親水性頭部基は、それが結合する分子の水溶性を向上し、細胞透過性を低下させることができる。該親水性頭部基は、水性環境で十分に溶媒和し、かつ膜透過性が低い任意の利便的な親水性基でよい。ある特定の例では、該親水性基は、個別の官能基（例えば、本明細書に記載のもの）であるか、またはその置換型である。一般的には、より大きな、非荷電極性基または荷電基は透過性が低い。場合によっては、該親水性頭部基は、電荷、例えば、正電荷または負電荷を有する。いくつかの実施形態では、該親水性頭部基は、細胞透過性ではなく、当該主題化合物に細胞非透過性を付与する。親水性頭部基、またはそのプロドラッグ形態は、当該主題化合物の所望の細胞透過性を与えるように選択され得ることが理解される。ある特定の場合には、該親水性頭部基は、中性親水性基である。場合によっては、該親水性頭部基は、プロ成分を含む。ある特定の例では、該主題化合物は細胞透過性である。
【００７２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、親水性頭部基（Ｘ）は、ホスホン酸またはホスホネート、ホスホネートエステル、ホスフェート、ホスフェートエステル、チオホスフェート、チオホスフェートエステル、ホスホロアミデート、チオホスホロアミデート、スルホネート、スルホン酸、スルフェート、ヒドロキサム酸、ケト酸、アミド及びカルボン酸から選択される。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、該親水性頭部基は、ホスホン酸、ホスホネート、またはその塩である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、該親水性頭部基は、ホスフェートまたはその塩である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、該親水性頭部基は、ホスホネートエステルまたはホスフェートエステルである。
【００７３】
目的の親水性頭部基の特定の例としては、ホスフェート（ＲＰＯ４Ｈ−）、ホスホネート（ＲＰＯ３Ｈ−）、ホウ酸（ＲＢＯ２Ｈ２）、カルボキシレート（ＲＣＯ２−）、スルフェート（ＲＳＯ４−）、スルホネート（ＲＳＯ３−）、アミン（ＲＮＨ３＋）、グリセロール、糖、例えば、ラクトースまたはヒアルロン酸由来のもの、極性アミノ酸、ポリエチレンオキシド及びオリゴエチレングリコールから選択される第一の分子を含む頭部基であって、これが任意に、コリン、エタノールアミン、グリセロール、核酸、糖、イノシトール、及びセリンから選択される第二の分子の残基にコンジュゲートしている該頭部基が挙げられるがこれに限定されない。該頭部基は、様々な他の修飾を含む場合があり、例えば、頭部基を含むオリゴエチレングリコール及びポリエチレンオキシド（ＰＥＧ）の場合、かかるＰＥＧ鎖は、メチル基末端である場合もあれば、さらなる修飾用に遠位官能基を有する場合もある。親水性頭部基の例としては、チオホスフェート、ホスホコリン、ホスホグリセロール、ホスホエタノールアミン、ホスホセリン、ホスホイノシトール、エチルホスホスホリルコリン（ｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ポリエチレングリコール、ポリグリセロール、メラミン、グルコサミン、トリメチルアミン、スペルミン、スペルミジン、及び共役カルボキシレート、スルフェート、ホウ酸、スルホネート、スルフェート及び炭水化物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７４】
ＡをＸに連結するために任意の利便的なリンカーを使用することができる。場合によっては、Ａは共有結合を介してＸに連結される。ある特定の場合には、Ａは、１〜１２原子の長さ、例えば、１〜１０、１〜８または１〜６原子の長さ、例えば、１、２、３、４、５または６原子の長さの直鎖リンカーを介してＸに連結される。リンカーＬは、任意にヘテロ原子または連結官能基、例えば、エステル（−ＣＯ２−）、アミド（ＣＯＮＨ）、カルバメート（ＯＣＯＮＨ）、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）及び／またはアミノ基（−ＮＲ−、ここで、ＲはＨまたはアルキルである）で置換される（Ｃ１−６）アルキルリンカーまたは置換（Ｃ１−６）アルキルリンカーであり得る。
【００７５】
式（Ｉ）のある場合には、Ｌは、アルキル、置換アルキル、アルキルオキシ及び置換アルコキシから選択され、Ｘは、ホスホン酸、ホスホネート、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホロアミデート及びチオホスホロアミデートから選択される。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌ−Ｘは、式（ＸＩ）の基を含む：
【化１】
2020533288.tif 000002
式中、
Ｚ１２は、Ｏ及びＳから選択され、
Ｚ１３及びＺ１４は、各々独立して、Ｏ及びＮＲ’から選択され、
Ｚ１５は、Ｏ及びＣＨ２から選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アシル基、エステル、アミド、ヘテロ環、置換ヘテロ環シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択され、
Ｒ’は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
ｑ１は、０〜６の整数である。
【００７６】
式（ＸＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１２、Ｚ１３及びＺ１４は、すべて酸素原子であり、及びＺ１５はＣＨ２である。他の場合では、Ｚ１２は硫黄原子であり、Ｚ１３及びＺ１４は両方とも酸素原子であり、Ｚ１５はＣＨ２である。他の場合では、Ｚ１２は硫黄原子であり、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５はすべて酸素原子である。場合によっては、Ｚ１２は酸素原子であり、Ｚ１３はＮＲ’であり、Ｚ１４は酸素原子であり、Ｚ１５は炭素原子である。他の場合では、Ｚ１２は酸素原子であり、Ｚ１３は窒素原子であり、Ｚ１４及びＺ１５は両方とも酸素原子である。他の場合では、Ｚ１２は酸素原子であり、Ｚ１３及びＺ１４は各々独立して、ＮＲ’であり、Ｚ１５は酸素原子である。さらに他の場合では、Ｚ１２は酸素原子であり、Ｚ１３及びＺ１４は各々独立して、ＮＲ’であり、Ｚ１５はＣＨ２である。式（ＸＩ）の基は、示される構造の１つ以上の互変異性型を含み得ること、ならびにすべてのかかる形態及びその塩が含まれることが意図されていることが理解される。
【００７７】
式（ＸＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６は、両方とも水素原子である。他の場合では、Ｒ１５及びＲ１６は、両方とも水素以外の置換基である。場合によっては、Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して、アルキルまたは置換アルキル基である。いくつかの他の場合では、Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立してアリール基である。場合によっては、Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立してアルキル基である。場合によっては、Ｒ１５及びＲ１６は、両方とも、エステルで置換されたアルキル基である。他の場合では、Ｒ１５及びＲ１６は、両方とも、エステルで置換されたアルキル基である。ある特定の場合には、Ｒ１５及びＲ１６は両方ともフェニル基である。場合によっては、Ｒ１５及びＲ１６は、各々同じ置換基である。他の場合では、Ｒ１５及びＲ１６は、異なる置換基である。
【００７８】
式（ＸＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１５は炭素原子であり、ｑ１は０である。他の場合では、Ｚ１５は炭素原子であり、ｑ１は０より大きく、例えば、１、２、３、４、５または６である。場合によっては、Ｚ１５は炭素原子であり、ｑ１は１である。他の実施形態では、Ｚ１５は酸素原子であり、ｑ１は１である。他の場合では、Ｚ１５は酸素原子であり、ｑ１は１より大きく、例えば、２、３、４、５または６である。場合によっては、Ｚ１５は酸素原子であり、ｑ１は２である。
【００７９】
式（ＸＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌ−Ｘは、以下の基のうちの１つから選択される：
【化２】
2020533288.tif 000003
【００８０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌ−Ｘは、式（ＸＩＩ）の基を含む：
【化３】
2020533288.tif 000004
式中、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アシル基、エステル、アミド、ヘテロ環、置換ヘテロ環シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択されるか、または、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される基を形成し、
ｑ２は、１〜６の整数である。
【００８１】
式（ＸＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１７及びＲ１８は、両方とも水素原子である。他の場合では、Ｒ１７及びＲ１８は、両方とも水素以外の置換基である。式（ＸＩＩ）のある特定の実施形態では、ｑ２は１である。ある特定の場合には、ｑ２は１より大きく、例えば、２、３、４、５または６である。式（ＸＩＩ）の場合によっては、ｑ２は２である。式（ＸＩＩ）のある特定の実施形態では、該親水性頭部基は、以下の構造のものである：
【化４】
2020533288.tif 000005
【００８２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌ−Ｘは、式（ＸＩＩＩ）の基を含む：
【化５】
2020533288.tif 000006
式中、ｑ３は、１〜６の整数である。ある特定の実施形態では、ｑ３は１である。ある特定の実施形態では、ｑ３は１より大きく、例えば、２、３、４、５または６である。ある特定の実施形態では、ｑ３は２である。式（ＸＩＩＩ）のある特定の実施形態では、該親水性頭部基は、以下の構造のものである：
【化６】
2020533288.tif 000007
または
【化７】
2020533288.tif 000008
【００８３】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌ−Ｘは、式（ＸＩＶ）の基を含む：
【化８】
2020533288.tif 000009
式中、Ｚ１６は、Ｏ及びＣＨ２から選択され、
ｑ１は、０〜６の整数（例えば、０〜５）である。式（ＸＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１６はＣＨ２であり、ｑ４は０である。他の場合では、Ｚ１６はＣＨ２であり、ｑ１は０より大きく、例えば、１、２、３、４、５または６である。場合によっては、Ｚ１６はＣＨ２であり、ｑ１は１である。他の実施形態では、Ｚ１６は酸素原子であり、ｑ１は１である。他の場合では、Ｚ１６は酸素原子であり、ｑ１は１より大きく、例えば、２、３、４、５または６である。場合によっては、Ｚ１６は酸素原子であり、ｑ１は２である。
【００８４】
式（ＸＩＶ）のいくつかの実施形態では、該親水性頭部基は、以下の基のうちの１つから選択される：
【化９】
2020533288.tif 000010
または
【化１０】
2020533288.tif 000011
【００８５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌ−Ｘは、式（ＸＶ）の基を含む：
【化１１】
2020533288.tif 000012
式中、ｑ５は、１〜６の整数である。ある特定の実施形態では、ｑ５は１である。ある特定の実施形態では、ｑ５は１より大きく、例えば、２、３、４、５または６である。ある特定の実施形態では、ｑ５は２である。式（ＸＶ）のある特定の実施形態では、該親水性頭部基は、以下の構造のものである：
【化１２】
2020533288.tif 000013
または
【化１３】
2020533288.tif 000014
【００８６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌ−Ｘは、式（ＸＶＩ）の基を含む：
【化１４】
2020533288.tif 000015
式中、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アシル基、エステル、アミド、ヘテロ環、置換ヘテロ環シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択され、
ｑ６は、１〜６の整数である。
【００８７】
式（ＸＶＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１９は水素である。他の場合では、Ｒ１９は、水素以外の置換基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１９は、アルキルまたは置換アルキルである。式（ＸＶＩ）のある特定の実施形態では、ｑ６は１である。ある特定の場合には、ｑ６は１より大きく、例えば、２、３、４、５または６である。式（ＸＶＩ）の場合によっては、ｑ６は２である。式（ＸＶＩ）のある特定の実施形態では、該Ｌ−Ｘは、以下の構造のものである：
【化１５】
2020533288.tif 000016
【００８８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌ−Ｘは、式（ＸＶＩＩ）のものである：
【化１６】
2020533288.tif 000017
式中、ｑ７は、１〜６の整数である。ある特定の実施形態では、ｑ７は１である。ある特定の実施形態では、ｑ７は１より大きく、例えば、２、３、４、５または６である。ある特定の実施形態では、ｑ７は２である。式（ＸＶＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｌ−Ｘは、以下の構造のものである：
【化１７】
2020533288.tif 000018
【００８９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ａは、ヘテロ環または置換ヘテロ環である。場合によっては、Ａは、飽和ヘテロ環または置換飽和ヘテロ環である。該ヘテロ環は、５、６または７員の単環式ヘテロ環であり得る。目的のヘテロ環としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン等が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の場合には、該ヘテロ環は、Ｙ及びＬに１，４−配置で連結される６員環である。ある特定の場合には、該ヘテロ環は、Ｙ及びＬに１，３−配置で連結される５または６員環である。ある特定の場合には、該ヘテロ環は、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジンまたは置換ピペラジンである。該環の連結原子がＣの場合、該ヘテロ環は、キラル中心を含み得る。場合によっては、Ａは、以下のヘテロ環式基のうちの１つから選択される：
【化１８】
2020533288.tif 000019
または
【化１９】
2020533288.tif 000020
【００９０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ａは炭素環である。場合によっては、Ａは、飽和炭素環または置換飽和炭素環である。該炭素環は、５、６または７員の単環式炭素環、例えば、シクロアルキル環であり得る。目的の炭素環としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の場合には、該炭素環は、Ｙ及びＬに１，４−配置で連結される６員環である。ある特定の場合には、該炭素環は、Ｙ及びＬに１，３−配置で連結される５または６員環である。ある特定の場合には、該炭素環は、シクロヘキサンまたは置換シクロヘキサンである。該シクロヘキサンは、キラル中心を含み得る。場合によっては、Ａは、以下の構造のものである：
【化２０】
2020533288.tif 000021
【００９１】
ある特定の他の場合には、Ａは、芳香族炭素環、すなわち、アリールである。該アリール環は、単環式であり得る。ある場合には、Ａは、フェニレンまたは置換フェニレンである。場合によっては、Ａは、以下の構造の１，４−フェニレンである：
【化２１】
2020533288.tif 000022
【００９２】
ある特定の他の場合には、Ａは、芳香族ヘテロ環、すなわち、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。該ヘテロアリール環は、単環式であり得る。目的のヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９３】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−である。ある特定の場合には、ｎは１〜８であり、例えば、１〜５である。場合によっては、ｎは１〜３であり、例えば、２または３である。場合によっては、ｎは８未満であり、例えば、７、６、５、４、３、２または１である。場合によっては、ｎは１〜６であり、例えば、１〜４または１〜３である。場合によっては、ｎは１である。いくつかの他の場合では、ｎは２である。場合によっては、Ｌは、エチレンまたは置換エチレン基である。いくつかの他の場合では、Ｌは、メチレンまたは置換メチレン基である。ある特定の他の場合には、Ｌは共有結合である。
【００９４】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、キナゾリン、置換キナゾリン、キノリン、置換キノリン、ナフタレン、置換ナフタレン、イソキノリン及び置換イソキノリンから選択される。ある特定の例では、Ｙは、キナゾリン及び置換キナゾリンから選択される。ある特定の例では、Ｙは、キノリン及び置換キノリンから選択される。ある特定の例では、Ｙは、ナフタレン及び置換ナフタレンから選択される。ある特定の例では、Ｙは、イソキノリン及び置換イソキノリンから選択される。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、式（ＩＩ）の基である：
【化２２】
2020533288.tif 000023
式中、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＲ１及びＮから選択され、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択されるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合環を形成する。
【００９５】
式（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｚ１及びＺ２の少なくともはＮである。式（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮである。式（ＩＩ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。式（ＩＩａ）のある特定の例では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＣである。式（ＩＩ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮである。式（ＩＩ）のある場合には、Ｒ１及びＲ４は水素ではない。式（ＩＩ）のある場合には、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は水素ではない。式（ＩＩ）のある場合には、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素ではない。
【００９６】
式（ＩＩ）のある場合には、Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環）から選択される。ある特定の例では、該−ビニルヘテロ環は、ビニルピリジン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン）である。式（ＩＩａ）のある場合には、Ｒ１は水素である。場合によっては、Ｒ１はＣ１−５アルキルである。他の場合では、Ｒ１はビニルヘテロ環である。ある特定の場合には、Ｒ１はビニルピリジンである。ある場合には、Ｒ２及びＲ５は、両方とも水素である。場合によっては、Ｒ５は、Ｃ１−５アルキル、アミン、トリアゾール、イミダゾール、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択される。ある特定の場合には、Ｒ５は、アルコキシ、例えば、メトキシである。ある場合には、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。場合によっては、Ｒ３及びＲ４は、アルコキシであり、例えば、場合によっては、Ｒ３及びＲ４は、両方ともメトキシである。場合によっては、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ４の各々は水素である。場合によっては、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環であり、Ｒ２〜Ｒ４の各々は水素である。
【００９７】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＡ）の基である：
【化２３】
2020533288.tif 000024
式中、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ８は、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択される。
【００９８】
式（ＩＩＡ）のある場合には、Ｒ７は、水素、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、ビニル−ヘテロ環及び置換ビニル−ヘテロ環から選択される。式（ＩＩＡ）のある場合には、Ｒ７は、水素、Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環）から選択される。ある特定の例では、該−ビニルヘテロ環は、ビニルピリジン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン）である。式（ＩＩＡ）のある場合には、Ｒ７は水素である。場合によっては、Ｒ７はＣ１−５アルキルである。他の場合では、Ｒ７はビニルヘテロ環である。ある特定の場合には、Ｒ７はビニルピリジンである。ある場合には、Ｒ８は、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシルから選択される。場合によっては、Ｒ８は、アルコキシ、例えば、メトキシである。場合によっては、Ｒ８はメトキシであり、Ｒ７は水素である。場合によっては、Ｒ８はメトキシであり、Ｒ７は−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＢ）の基である：
【化２４】
2020533288.tif 000025
式中、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合環を形成する。
【００９９】
式（ＩＩＢ）のある場合には、Ｒ７は、水素、Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環）から選択される。ある特定の例では、該−ビニルヘテロ環はビニルピリジン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン）である。式（ＩＩＢ）のある場合には、Ｒ７は水素である。場合によっては、Ｒ７はＣ１−５アルキルである。他の場合では、Ｒ７はビニルヘテロ環である。ある特定の場合には、Ｒ７はビニルピリジンである。ある場合には、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合ヘテロ環を形成する。場合によっては、Ｒ８及びＲ９は、アルコキシであり、例えば、場合によっては、Ｒ８及びＲ９は両方ともメトキシである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＣ）の基である：
【化２５】
2020533288.tif 000026
【化２６】
2020533288.tif 000027
式中、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合環を形成する。
【０１００】
式（ＩＩＣ）のある場合には、Ｒ７は、水素、Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環）から選択される。ある特定の例では、該−ビニルヘテロ環はビニルピリジン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン）である。式（ＩＩＣ）のある場合には、Ｒ７は水素である。場合によっては、Ｒ７はＣ１−５アルキルである。場合によっては、Ｒ７はビニルヘテロ環である。ある特定の場合には、Ｒ７はビニルピリジンである。場合によっては、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−５アルキル、アミン、トリアゾール、イミダゾール、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択される。場合によっては、Ｒ１０は水素である。ある特定の場合には、Ｒ１０は、アルコキシ、例えば、メトキシである。ある場合には、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合ヘテロ環を形成する。場合によっては、Ｒ８及びＲ９は、アルコキシであり、例えば、場合によっては、Ｒ８及びＲ９は両方ともメトキシである。場合によっては、Ｒ１０はメトキシであり、Ｒ７〜Ｒ９の各々は水素である。場合によっては、Ｒ１０はメトキシであり、Ｒ７は−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環であり、Ｒ８及びＲ９の各々は水素である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙは式（ＩＩＤ）の基である：
【化２７】
2020533288.tif 000028
式中、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合環を形成する。
【０１０１】
式（ＩＩＤ）のある場合には、Ｒ７は、水素、Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環）から選択される。ある特定の例では、該−ビニルヘテロ環はビニルピリジン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン）である。式（ＩＩＤ）のある場合には、Ｒ７は水素である。場合によっては、Ｒ７はＣ１−５アルキルである。場合によっては、Ｒ７はビニルヘテロ環である。ある特定の場合には、Ｒ７はビニルピリジンである。ある場合には、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合ヘテロ環を形成する。場合によっては、Ｒ１１及びＲ１２は、アルコキシであり、例えば、場合によっては、Ｒ１１及びＲ１２は両方ともメトキシである。
【０１０２】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙは式（ＩＩＥ）の基である：
【化２８】
2020533288.tif 000029
式中、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合環を形成する。
【０１０３】
式（ＩＩＥ）のある場合には、Ｒ７は、水素、Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環）から選択される。ある特定の例では、該−ビニルヘテロ環はビニルピリジン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン）である。式（ＩＩＥ）のある場合には、Ｒ７は水素である。場合によっては、Ｒ７はＣ１−５アルキルである。他の場合では、Ｒ７はビニルヘテロ環である。ある特定の場合には、Ｒ７はビニルピリジンである。ある場合には、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。場合によっては、Ｒ１１及びＲ１２は、アルコキシであり、例えば、場合によっては、Ｒ１１及びＲ１２は両方ともメトキシである。
【０１０４】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、以下から選択される基である：
【化２９】
2020533288.tif 000030
【化３０】
2020533288.tif 000031
【化３１】
2020533288.tif 000032
【化３２】
2020533288.tif 000033
及び
【化３３】
2020533288.tif 000034
【０１０５】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかはハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでよい。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つはハロゲン原子である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つはフッ化物である。式（ＩＩ）の他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つは塩化物である。式（ＩＩ）の他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つは臭化物である。式（ＩＩ）のさらに他の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つはヨウ化物である。
【０１０６】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、以下から選択される基である：
【化３４】
2020533288.tif 000035
及び
【化３５】
2020533288.tif 000036
【０１０７】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、式（ＸＩ）の基である：
【化３６】
2020533288.tif 000037
式中、
Ｚ２１は、ＣＲ１及びＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ２及びＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択されるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合環を形成する。
【０１０８】
式（ＸＩ）のある場合には、Ｒ１及びＲ４は水素ではない。式（ＸＩ）のある場合には、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は水素ではない。式（ＸＩ）のある場合には、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素ではない。
【０１０９】
式（ＸＩ）のある場合には、Ｚ２１はＣＲ１であり、Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環）から選択される。ある特定の例では、該−ビニルヘテロ環はビニルピリジン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン）である。式（ＸＩ）のある場合には、Ｚ２１はＣＲ１であり、Ｒ１は水素である。場合によっては、Ｒ１はＣ１−５アルキルである。他の場合では、Ｚ２１はＣＲ１であり、Ｒ１はビニルヘテロ環である。ある特定の場合には、Ｒ１はビニルピリジンである。ある場合には、Ｒ２及びＲ５は、両方とも水素である。場合によっては、Ｒ５は、Ｃ１−５アルキル、アミン、トリアゾール、イミダゾール、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択される。ある特定の場合には、Ｒ５は、アルコキシ、例えば、メトキシである。ある場合には、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。場合によっては、Ｒ３及びＲ４は、アルコキシであり、例えば、場合によっては、Ｒ３及びＲ４は、両方ともメトキシである。場合によっては、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ４の各々は水素である。場合によっては、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環であり、Ｒ２〜Ｒ４の各々は水素である。
【０１１０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＩ）の基である：
【化３７】
2020533288.tif 000038
【化３８】
2020533288.tif 000039
式中、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＲ１及びＮから選択され、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ６は、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択される。式（ＩＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｚ１及びＺ２の少なくともはＮである。式（ＩＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮである。式（ＩＩＩ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨである。式（ＩＩＩ）のある特定の例では、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＨである。式（ＩＩＩ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮである。
【０１１１】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＩＡ）の基である：
【化３９】
2020533288.tif 000040
式中、
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８は、各々独立して、ＣＲ１４及びＮから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
ｍは０〜５である。
【０１１２】
式（ＩＩＩＡ）のある場合には、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８のうちの１つのみがＮである。式（ＩＩＩＡ）のある場合には、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８のうちの２つのみがＮである。式（ＩＩＩＡ）のある場合には、Ｚ５がＮである。式（ＩＩＩＡ）のある場合には、Ｚ６がＮである。式（ＩＩＩＡ）のある場合には、Ｚ７がＮである。式（ＩＩＩＡ）のある場合には、Ｚ８がＮである。式（ＩＩＩＡ）のある場合には、Ｚ５及びＺ７が各々Ｎである。式（ＩＩＩＡ）のある場合には、Ｚ７及びＺ８が各々Ｎである。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＩＢ）の基である：
【化４０】
2020533288.tif 000041
式中、
Ｚ９、Ｚ１０及びＺ１１は、各々独立して、ＣＲ１４及びＮから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
ｐは０〜４である。
【０１１４】
式（ＩＩＩＢ）のある場合には、Ｚ９、Ｚ１０及びＺ１１のうちの１つのみがＮである。式（ＩＩＩＢ）のある場合には、Ｚ９、Ｚ１０及びＺ１１のうちの２つのみがＮである。式（ＩＩＩＢ）のある場合には、Ｚ９がＮである。式（ＩＩＩＡ）のある場合には、Ｚ１０がＮである。式（ＩＩＩＢ）のある場合には、Ｚ１１がＮである。式（ＩＩＩＢ）のある場合には、Ｒ１４は、アルキル及び置換アルキルから選択される。式（ＩＩＩＢ）のある場合には、ｐは０である。式（ＩＩＩＢ）のある場合には、ｐは１である。式（ＩＩＩＢ）のある場合には、ｐは２である。
【０１１５】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、以下から選択される基である：
【化４１】
2020533288.tif 000042
及び
【化４２】
2020533288.tif 000043
、またはそれらの置換型。
【０１１６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、式（ＩＩＩＣ）の基である
【化４３】
2020533288.tif 000044
【化４４】
2020533288.tif 000045
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ１７、Ｚ１８及びＺ１９は、各々独立して、ＣＲ２０及びＮから選択され、
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
ｐ１は０〜４の整数である。
式（ＩＩＩＣ）のある場合には、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ１７及びＺ１９は各々Ｎであり、Ｚ１８はＣＲ２０である。式（ＩＩＩＣ）のいくつかの実施形態では、Ｙは、以下の構造のものである：
【化４５】
2020533288.tif 000046
【０１１７】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、該構造は、式（ＩＶ）：
【化４６】
2020533288.tif 000047
であって、式中、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＲ１及びＮから選択され、
Ｚ３及びＺ４は、各々独立して、ＣＲ及びＮから選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、
もしくは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される基を形成するもの、
または、そのプロドラッグ、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【０１１８】
式（ＩＶ）のある特定の実施形態では、Ｚ１及びＺ２のうちの少なくとも一方はＮである。式（ＩＶ）のある特定の実施形態では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮである。式（ＩＶ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。式（ＩＶ）のある特定の例では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＣである。式（ＩＶ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮである。式（ＩＶ）のある特定の実施形態では、Ｚ３及びＺ４のうちの少なくとも一方はＮである。式（ＩＶ）のある特定の場合には、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮである。式（ＩＶ）のある特定の場合には、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＣＨである。式（ＩＶ）のある特定の場合には、Ｚ３はＣＨであり、Ｚ４はＮである。式（ＶＩ）のある特定の場合には、Ｚ３はＣＨであり、Ｚ４はＣＨである。
【０１１９】
式（ＩＶ）のある場合には、Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環）から選択される。ある特定の例では、該−ビニルヘテロ環は、ビニルピリジン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン）である。式（ＩＶ）のある場合には、Ｒ１は水素である。場合によっては、Ｒ１はＣ１−５アルキルである。他の場合では、Ｒ１はビニルヘテロ環である。ある特定の場合には、Ｒ１はビニルピリジンである。ある場合には、Ｒ２及びＲ５は、両方とも水素である。場合によっては、Ｒ５は、Ｃ１−５アルキル、アミン、トリアゾール、イミダゾール、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択される。場合によっては、Ｒ５は、アルコキシ、例えば、メトキシである。ある場合には、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。場合によっては、Ｒ３及びＲ４は、アルコキシであり、例えば、場合によっては、Ｒ３及びＲ４は、両方ともメトキシである。場合によっては、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ４の各々は水素である。場合によっては、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環であり、Ｒ２〜Ｒ４の各々は水素である。
【０１２０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、該構造は、式（Ｖ）
【化４７】
2020533288.tif 000048
であって、式中、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＲ１及びＮから選択され、
Ｚ３及びＺ４は、各々独立して、ＣＲ及びＮから選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキルであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ６は、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択されるもの、
または、そのプロドラッグ、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【０１２１】
式（Ｖ）のある特定の実施形態では、Ｚ１及びＺ２のうちの少なくとも一方はＮである。式（Ｖ）のある特定の実施形態では、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮである。式（ＩＶ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨである。式（Ｖ）のある特定の例では、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＨである。式（ＩＶ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮである。式（Ｖ）のある特定の実施形態では、Ｚ３及びＺ４のうちの少なくとも一方はＮである。式（Ｖ）のある特定の場合には、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮである。式（Ｖ）のある特定の場合には、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＣＨである。式（Ｖ）のある特定の場合には、Ｚ３はＣＨであり、Ｚ４はＮである。式（Ｖ）のある特定の場合には、Ｚ３はＣＨであり、Ｚ４はＣＨである。
【０１２２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、該阻害剤は、式（ＶＩ）：
【化４８】
2020533288.tif 000049
であって、式中、
Ｘは、ホスホン酸、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスフェート、ホスフェートエステル、チオホスフェート、チオホスフェートエステル、ホスホロアミデート及びチオホスホロアミデートから選択される親水性頭部基であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＲ１及びＮから選択され、
Ｚ３及びＺ４は、各々独立して、ＣＲ及びＮから選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキルであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択されるか、
もしくは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合を形成するもの、
または、そのプロドラッグ、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【０１２３】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、該構造は、式（ＶＩ）：
【化４９】
2020533288.tif 000050
であって、式中、
Ｌは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−及び−（ＣＨ２）６−からなる群から選択され、
Ｘは、
【化５０】
2020533288.tif 000051
【化５１】
2020533288.tif 000052
【化５２】
2020533288.tif 000053
及び
【化５３】
2020533288.tif 000054
からなる群から選択され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、アリール、アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、アルキルから選択され、Ｒｅはアルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、各々独立して、ＣＲ１及びＮから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、
もしくは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される基を形成するもの、
または、そのプロドラッグ、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【０１２４】
式（ＶＩ）のある特定の実施形態では、Ｚ１及びＺ２のうちの少なくとも一方はＮである。式（ＶＩ）のある特定の実施形態では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮである。式（ＶＩ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。式（ＶＩ）のある特定の例では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＣである。式（ＶＩ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮである。式（ＶＩ）のある特定の実施形態では、Ｚ３及びＺ４のうちの少なくとも一方はＮである。式（ＶＩ）のある特定の場合には、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮである。式（ＩＶ）のある特定の場合には、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＣである。式（ＶＩ）のある特定の場合には、Ｚ３はＣであり、Ｚ４はＮである。式（ＶＩ）のある特定の場合には、Ｚ３はＣであり、Ｚ４はＣである。
【０１２５】
式（ＶＩ）のある場合には、Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環）から選択される。ある特定の例では、該−ビニルヘテロ環は、ビニルピリジン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン）である。式（ＶＩ）のある場合には、Ｒ１は水素である。場合によっては、Ｒ１はＣ１−５アルキルである。他の場合では、Ｒ１はビニルヘテロ環である。ある特定の場合には、Ｒ１はビニルピリジンである。ある場合には、Ｒ２及びＲ５は、両方とも水素である。場合によっては、Ｒ５は、Ｃ１−５アルキル、アミン、トリアゾール、イミダゾール、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択される。ある特定の場合には、Ｒ５は、アルコキシ、例えば、メトキシである。ある場合には、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。場合によっては、Ｒ３及びＲ４は、アルコキシであり、例えば、場合によっては、Ｒ３及びＲ４は、両方ともメトキシである。場合によっては、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ４の各々は水素である。場合によっては、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環であり、Ｒ２〜Ｒ４の各々は水素である。
【０１２６】
式（ＶＩ）のある特定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｌは−（ＣＨ２）２−である。
【０１２７】
式（ＶＩ）のある特定の実施形態では、Ｘは、
【化５４】
2020533288.tif 000055
である。式（ＶＩ）のある特定の場合には、Ｘは、
【化５５】
2020533288.tif 000056
である。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化５６】
2020533288.tif 000057
である。式（ＶＩ）のある特定の場合には、Ｘは、
【化５７】
2020533288.tif 000058
である。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化５８】
2020533288.tif 000059
である。式（ＶＩ）のある特定の実施形態では、Ｘは、
【化５９】
2020533288.tif 000060
である。式（ＶＩ）のある特定の場合には、Ｘは、
【化６０】
2020533288.tif 000061
である。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化６１】
2020533288.tif 000062
である。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化６２】
2020533288.tif 000063
である。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化６３】
2020533288.tif 000064
である。式（ＶＩ）のある特定の場合には、Ｘは、
【化６４】
2020533288.tif 000065
である。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化６５】
2020533288.tif 000066
である。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化６６】
2020533288.tif 000067
であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、アリール、アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで、Ｒｅはアルキルである。式（ＶＩ）のある特定の場合には、Ｘは、
【化６７】
2020533288.tif 000068
であり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏｒｅ及びアルキルから選択され、ここで、Ｒｅはアルキルである。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化６８】
2020533288.tif 000069
であり、ここで、Ｒａは、アリール、アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏｒｅ及びアルキルから選択され、ここで、Ｒｅはアルキルである。
【０１２８】
式（ＶＩ）の基Ｘにおけるヒドロキシル及びアミン基のいずれかは、任意にさらに任意の利便的な基、例えばアルキル基、置換アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、エステル基等で置換されてもよいことが理解されよう。任意の利便的な別の親水性基が、式（ＶＩ）の化合物の基Ｘとして利用できることが理解されよう。
【０１２９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、該構造は、式（ＶＩＩ）：
【化６９】
2020533288.tif 000070
であって、式中、
Ｌは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−及び−（ＣＨ２）６−からなる群から選択され、
Ｘは、
【化７０】
2020533288.tif 000071
【化７１】
2020533288.tif 000072
【化７２】
2020533288.tif 000073
及び
【化７３】
2020533288.tif 000074
からなる群から選択され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、アリール、アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、アルキルから選択され、ここで、Ｒｅはアルキルであり、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、Ｃ及びＮから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、
もしくは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される基を形成するもの、
または、そのプロドラッグ、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
【０１３０】
式（ＶＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｚ１及びＺ２のうちの少なくとも一方はＮである。式（ＶＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮである。式（ＶＩＩ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。式（ＶＩＩ）のある特定の例では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＣである。式（ＶＩＩ）のある特定の場合には、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮである。
【０１３１】
式（ＶＩＩ）のある場合には、Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環）から選択される。ある特定の例では、該−ビニルヘテロ環は、ビニルピリジン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジン）である。式（ＶＩＩ）のある場合には、Ｒ１は水素である。場合によっては、Ｒ１はＣ１−５アルキルである。他の場合では、Ｒ１はビニルヘテロ環である。ある特定の場合には、Ｒ１はビニルピリジンである。ある場合には、Ｒ２及びＲ５は、両方とも水素である。場合によっては、Ｒ５は、Ｃ１−５アルキル、アミン、トリアゾール、イミダゾール、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択される。ある特定の場合には、Ｒ５は、アルコキシ、例えば、メトキシである。ある場合には、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロ環を形成する。場合によっては、Ｒ３及びＲ４は、アルコキシであり、例えば、場合によっては、Ｒ３及びＲ４は、両方ともメトキシである。場合によっては、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ１〜Ｒ４の各々は水素である。場合によっては、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環であり、Ｒ２〜Ｒ４の各々は水素である。
【０１３２】
式（ＶＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。式（ＶＩＩ）のある特定の他の場合には、Ｌは−（ＣＨ２）２−である。
【０１３３】
式（ＶＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘは、
【化７４】
2020533288.tif 000075
である。式（ＶＩＩ）のある特定の場合には、Ｘは、
【化７５】
2020533288.tif 000076
である。式（ＶＩＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化７６】
2020533288.tif 000077
である。式（ＶＩＩ）のある特定の場合には、Ｘは、
【化７７】
2020533288.tif 000078
である。式（ＶＩＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化７８】
2020533288.tif 000079
である。式（ＶＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘは、
【化７９】
2020533288.tif 000080
である。式（ＶＩＩ）のある特定の場合には、Ｘは、
【化８０】
2020533288.tif 000081
である。式（ＶＩＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化８１】
2020533288.tif 000082
である。式（ＶＩＩ）のある特定の場合には、Ｘは、
【化８２】
2020533288.tif 000083
である。式（ＶＩＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化８３】
2020533288.tif 000084
である。式（ＶＩＩ）のある特定の場合には、Ｘは、
【化８４】
2020533288.tif 000085
である。式（ＶＩＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化８５】
2020533288.tif 000086
である。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化８６】
2020533288.tif 000087
であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、アリール、アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、ここで、Ｒｅはアルキルである。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化８７】
2020533288.tif 000088
であり、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏｒｅ及びアルキルから選択され、ここで、Ｒｅはアルキルである。式（ＶＩ）のある特定の他の場合には、Ｘは、
【化８８】
2020533288.tif 000089
であり、Ｒａは、アリール、アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、Ｒｃは、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏｒｅ及びアルキルから選択され、ここで、Ｒｅはアルキルである。
【０１３４】
式（ＶＩＩ）の基Ｘにおけるヒドロキシル及びアミン基のいずれかは、任意にさらに任意の利便的な基、例えばアルキル基、置換アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、エステル基等で置換されてもよいことが理解されよう。任意の利便的な別の親水性基が、式（ＶＩＩ）の化合物の基Ｘとして利用できることが理解されよう。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、該化合物は、表１または表２の化合物のうちの１つの構造で表される。
表１：化合物
【表１−１】
2020533288.tif 000090
表１の続き
【表１−２】
2020533288.tif 000091
表１の続き
【表１−３】
2020533288.tif 000092
表１の続き
【表１−４】
2020533288.tif 000093
表１の続き
【表１−５】
2020533288.tif 000094
表１の続き
【表１−６】
2020533288.tif 000095
表１の続き
【表１−７】
2020533288.tif 000096
表２：化合物
【表２−１】
2020533288.tif 000097
表２の続き
【表２−２】
2020533288.tif 000098
【０１３６】
ある特定の実施形態では、該化合物は、表１または表２の化合物のうちの１つの構造で表される。表１または表２に示される化合物のいずれかは、塩形態で存在し得ることが理解される。場合によっては、該化合物の塩形態は、医薬的に許容される塩である。表１または表２に示される化合物のいずれかは、プロドラッグ形態で存在し得ることが理解される。
【０１３７】
本開示の態様は、ＥＮＰＰ１阻害化合物（例えば、本明細書に記載のもの）、その塩（例えば、医薬的に許容される塩）、及び／またはその溶媒和物、水和物及び／またはプロドラッグ形態を含む。さらに、１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物は、絶対立体化学が明示的に示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置もしくはＳ配置またはその混合物であり得ることが理解される。塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ及び立体異性体のすべての置換が、本開示に含まれることが意図されていることが理解されよう。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、該主題ＥＮＰＰ１阻害化合物、またはそのプロドラッグ形態は、医薬的に許容される塩の形態で提供される。アミンまたは窒素含有ヘテロアリール基を含む化合物は、本来は塩基性でよく、それに応じて、任意の数の無機酸及び有機酸と反応して医薬的に許容される酸付加塩を形成し得る。かかる塩を形成するために通常使用される酸としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸、ならびに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。かかる医薬的に許容される塩は、従って、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩等の塩を含む。ある特定の具体的な実施形態では、医薬的に許容される酸付加塩は、鉱酸、例えば、塩酸及び臭化水素酸によって形成されるもの、ならびに有機酸、例えば、フマル酸及びマレイン酸によって形成されるものを含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、該主題化合物は、プロドラッグ形態で提供される。「プロドラッグ」とは、当該活性薬剤を放出するために体内での変換を必要とする活性薬剤の誘導体を指す。ある特定の実施形態では、該変換は、酵素変換反応である。プロドラッグは、必ずではないが、当該活性薬剤に変換されるまでは薬理学的に不活性であることが多い。「プロ成分」とは、活性薬剤の官能基をマスクするために使用される場合、該活性薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。場合によっては、該プロ成分は、インビボで酵素的手段または非酵素的手段で切断される結合（複数可）を介して当該薬物に結合される。当該主題化合物の任意の利便的なプロドラッグ形態は、例えば、Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．（“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ７，２５５−２７０（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００８））によって記載された方策及び方法に従って調製され得る。場合によっては、該プロ成分は、該主題化合物の親水性頭部基に結合される。場合によっては、該プロ成分は、該主題化合物のヒドロキシまたはカルボン酸基に結合される。ある特定の場合には、該プロ成分は、アシルまたは置換アシル基である。ある特定の場合には、該プロ成分は、アルキルまたは置換アルキル基、例えば、該主題化合物の親水性頭部基に結合された場合、例えば、ホスホネートエステル、ホスフェートエステル等のエステル官能基を形成するアルキルまたは置換アルキル基である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、該主題化合物は、ホスホン酸もしくはホスホネート、またはホスフェート頭部基を含む化合物に変換され得るホスホネートエステルまたはホスフェートエステルプロドラッグである。ある特定の実施形態では、該プロドラッグ化合物は、表１の化合物７４、７７、及び７８のうちの１つである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、該主題化合物、そのプロドラッグ、立体異性体または塩は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で提供される。本明細書で使用される、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶質、例えば、プロドラッグまたはその医薬的に許容される塩の分子、及び１つ以上の溶媒分子によって形成される複合体または凝集体を指す。かかる溶媒和物は、通常、実質的に固定された溶質と溶媒のモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等が挙げられる。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、該主題化合物は、経口投与で供給され、血流に吸収される。いくつかの実施形態では、該主題化合物の経口バイオアベイラビリティは、３０％以上である。任意の利便的な方法を用いて当該主題化合物またはそれらの製剤に修飾を行い、腸管内腔を越える吸収またはそれらのバイオアベイラビリティを向上させてもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、該主題化合物は、代謝的に安定である（例えば、該化合物の半減期の間は、インビボで実質的にインタクトのままである）。ある特定の実施形態では、該化合物は、半減期（例えば、インビボ半減期）が５分以上、例えば、１０分以上、１２分以上、１５分以上、２０分以上、３０分以上、６０分以上、２時間以上、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上、またはさらにそれ以上である。
【０１４４】
ＥＮＰＰ１の阻害方法
前述の通り、本開示の態様は、ＥＮＰＰ１阻害剤、及びそれを用いた阻害方法を含む。ＥＮＰＰ１は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）ファミリーのメンバーである。従って、該主題の方法の態様は、ｃＧＡＭＰに対するＥＮＰＰ１のヒドロラーゼ活性の阻害を含む。本発明者らは、ｃＧＡＭＰが、ｃＧＡＭＰの細胞外分解、例えば、その分解酵素ＥＮＰＰ１による加水分解をブロックすることで向上され得る顕著な細胞外生体機能を有し得ることを発見した。ある特定の例では、該ＥＮＰＰ１阻害標的は細胞外であり、該主題ＥＮＰＰ１阻害化合物は、細胞非透過性であり、ひいては細胞内に拡散することができない。従って、該主題の方法は、ＥＮＰＰ１のヒドロラーゼ活性を選択的に細胞外で阻害することができ、細胞外ｃＧＡＭＰレベルを上昇させることができる。従って、場合によっては、該ＥＮＰＰ１阻害化合物は、ＥＮＰＰ１の活性を細胞外で阻害する化合物である。本発明者らが行った実験は、ＥＮＰＰ１の活性を阻害することで、細胞外ｃＧＡＭＰが増加し、結果としてＳＴＩＮＧ経路が強化され得ることを示している。
【０１４５】
ＥＮＰＰ１を阻害することとは、該酵素の活性が、１０％以上、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上（例えば、任意の利便的なインビトロ阻害アッセイの対照に対して）低減されることを意味する。場合によっては、ＥＮＰＰ１を阻害することとは、該酵素の活性を、２倍以上、例えば、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、１００倍以上、または１０００倍以上、その通常の活性に対して（例えば、任意の利便的なアッセイで測定した対照に対して）減少させることを意味する。
【０１４６】
場合によっては、該方法は、サンプル中のＥＮＰＰ１の阻害方法である。本明細書で使用される、「サンプル」という用語は、通常、必ずではないが、流体状で、１つ以上の目的の成分を含む材料または材料の混合物に関する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ１の阻害方法を提供し、該方法は、サンプルを細胞非透過性ＥＮＰＰ１阻害剤と接触させ、ＥＮＰＰ１のｃＧＡＭＰ加水分解活性を阻害することを含む。場合によっては、該サンプルは、細胞サンプルである。場合によっては、該サンプルは、ｃＧＡＭＰを含む。ある特定の場合には、該ｃＧＡＭＰレベルは、該細胞サンプルで高い（例えば、該阻害剤と接触されない対照サンプルに対して）。該主題の方法は、ｃＧＡＭＰレベルの上昇を提供することができる。「ｃＧＡＭＰレベルの上昇」とは、主題化合物に接触した細胞サンプルにおけるｃＧＡＭＰレベルを意味し、ここで、該サンプル中のｃＧＡＭＰレベルは、１０％以上、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、１００％以上、またはさらにそれ以上、該薬剤と接触していない対照サンプルに対して上昇している。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、該細胞非透過性ＥＮＰＰ１阻害剤は、本明細書で定義する阻害剤である。いくつかの実施形態では、該細胞非透過性ＥＮＰＰ１阻害剤は、式Ｉ、ＩＶ  Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩのいずれか１つの阻害剤である。場合によっては、該細胞非透過性ＥＮＰＰ１阻害剤は、化合物１〜１０６のいずれか１つである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、該ＥＮＰＰ１阻害剤は、細胞透過性である。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ１の阻害方法を提供し、該方法は、サンプルを細胞透過性ＥＮＰＰ１阻害剤と接触させてＥＮＰＰ１を阻害することを含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、該主題化合物は、さらなる酵素に対する活性を反映するＥＮＰＰ１阻害プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、該主題化合物は、１つ以上の他の酵素の不要な阻害なしにＥＮＰＰ１を特異的に阻害する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ｃＧＡＭＰとＥＮＰＰ１の相互作用を妨げる。例えば、該主題化合物は、ｃＧＡＭＰに対するＥＮＰＰ１のヒドロラーゼ活性を阻害することにより、細胞外ｃＧＡＭＰを増加させるように作用し得る。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、細胞外ｃＧＡＭＰの増加は、ＳＴＩＮＧ経路を活性化すると考えられている。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、該主題化合物は、阻害アッセイ、例えば、主題化合物での処理後の無細胞系または細胞のいずれかにおいて、それぞれ、ＩＣ５０またはＥＣ５０値を測定することによる該酵素の活性レベルを特定するアッセイで測定した場合、対照と比較してＥＮＰＰ１を阻害する。ある特定の実施形態では、該主題化合物は、ＩＣ５０値（またはＥＣ５０値）が１０μＭ以下、例えば、３μＭ以下、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、３ｎＭ以下、１ｎＭ以下、またはさらにそれ未満である。
【０１５３】
前述の通り、本開示の態様は、ＥＮＰＰ１を阻害する方法を含む。主題化合物（例えば、本明細書に記載のもの）は、ＥＮＰＰ１の活性を、１０％〜１００％の範囲、例えば、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上阻害し得る。ある特定のアッセイで、主題化合物は、その標的を、ＩＣ５０が１ｘ１０−６Ｍ以下（例えば、１ｘ１０−６Ｍ以下、１ｘ１０−７Ｍ以下、１ｘ１０−８Ｍ以下、１ｘ１０−９Ｍ以下、１ｘ１０−１０Ｍ以下、または１ｘ１０−１１Ｍ以下）で阻害し得る。
【０１５４】
ＥＮＰＰ１活性を測定するために使用され得るプロトコルは多数あり、無細胞アッセイ、例えば、結合アッセイ、精製酵素を使用するアッセイ、細胞表現型が測定される細胞アッセイ、例えば、遺伝子発現アッセイ、及び特定の動物（これは、ある特定の実施形態では、標的病原体に関連して起こる状態用の動物モデルであり得る）を使用するインビボアッセイを含むがこれらに限定されない。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、該主題の方法は、インビトロ法であり、これは、ＥＮＰＰ１を特異的に阻害する主題化合物にサンプルを接触させることを含む。ある特定の実施形態では、該サンプルは、ＥＮＰＰ１を含む疑いがあり、該主題の方法は、さらに、該化合物がＥＮＰＰ１を阻害するかどうかを評価することを含む。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、該主題化合物は、標識、例えば、蛍光標識を含む修飾化合物であり、該主題の方法は、さらに、存在する場合、該サンプル中の標識を、例えば、光検出を用いて検出することを含む。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、該化合物は、支持体で、または支持体に結合するアフィニティー基（例えば、ビオチン）で修飾され、該化合物に結合しない任意のサンプルが除去され得る（例えば、洗浄により）。特異的に結合したＥＮＰＰ１は、存在する場合、その後任意の利便的な手段を使用して、例えば、標識された標的特異的プローブの結合を使用して、または蛍光タンパク質反応性試薬を用いて検出され得る。
【０１５８】
該主題の方法の別の実施形態では、該サンプルは、ＥＮＰＰ１を含むことが既知である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、該方法は、がん細胞の増殖を低減する方法であり、該方法は、該細胞を有効量の主題ＥＮＰＰ１阻害化合物（例えば、本明細書に記載のもの）に接触させ、がん細胞の増殖を低減することを含む。ある特定の場合には、該主題ＥＮＰＰ１阻害化合物は、細胞内に作用し得る。該方法は、化学療法剤（例えば、本明細書に記載のもの）と組み合わせて行うことができる。該がん細胞は、インビトロでもインビボでもよい。ある特定の例では、該方法は、該細胞をＥＮＰＰ１阻害化合物（例えば、本明細書に記載のもの）と接触させること、及び該細胞を化学療法剤と接触させることを含む。任意の利便的ながん細胞が標的とされ得る。
【０１６０】
治療方法
本開示の態様は、ｃＧＡＭＰに対するＥＮＰＰ１のヒドロラーゼ活性を阻害する方法を含み、ｃＧＡＭＰレベルを上昇させ、及び／またはＳＴＩＮＧ経路の下流調節（例えば、活性化）を与える。本発明者らは、ｃＧＡＭＰが細胞外空間に存在すること、及びＥＮＰＰ１が細胞外ｃＧＡＭＰレベルを制御することができることを発見した。本発明者らはまた、ｃＧＡＭＰがインビボで顕著な細胞外生体機能を有し得ることも発見した（例えば、図３Ａ〜４Ｃ参照）。本明細書に記載及び立証された結果が示すのは、該主題の方法に従うＥＮＰＰ１の阻害は、インビボでのＳＴＩＮＧ活性を調節することができ、ひいては様々な疾患の治療に、例えば、がん免疫療法の標的としての用途があるということである。従って、該主題の方法は、選択的な細胞外ＥＮＰＰ１活性（例えば、ｃＧＡＭＰのヒドロラーゼ活性）を阻害して細胞外ｃＧＡＭＰレベルを上昇させることができ、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）経路を活性化することができる。ある場合には、該主題の方法は、対象におけるＳＴＩＮＧが媒介する反応を増加させる方法である。ある場合には、該主題の方法は、対象における免疫応答を調節する方法である。
【０１６１】
「ＳＴＩＮＧが媒介する反応」とは、例えば、細菌性病原体、ウイルス性病原体、及び真核病原体に対する免疫応答が挙げられるがこれに限定されないＳＴＩＮＧによって媒介される任意の反応を指す。例えば、Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２９：５３８−５５０（２００８）、Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４６１：７８８−７９２（２００９）、及びＳｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３５：１９４−２０７（２０１１）を参照されたい。ＳＴＩＮＧはまた、自己ＤＮＡの不適切な認識（例えば、Ｇａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３６：１２０−１３１（２０１２）参照）によって開始されるある特定の自己免疫疾患において、及び、ＤＮＡワクチンに応答した適応免疫誘導のために機能する（例えば、Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４６１：７８８−７９２（２００９）参照）。対象においてＳＴＩＮＧが媒介する反応を増加させるとは、対照の対象（例えば、主題化合物を投与されない対象）と比較して、対象におけるＳＴＩＮＧが媒介する反応の増加を意味する。場合によっては、該対象はヒトであり、該主題化合物及び方法は、ヒトＳＴＩＮＧを活性化する。場合によっては、該ＳＴＩＮＧが媒介する反応には、免疫応答の調節が含まれる。ある場合には、該主題の方法は、対象における免疫応答を調節する方法である。
【０１６２】
場合によっては、該ＳＴＩＮＧが媒介する反応には、対象におけるインターフェロン（例えば、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）、ＩＩＩ型インターフェロン（ＩＦＮ））の産生の増加が含まれる。インターフェロン（ＩＦＮ）は、様々な生物活性、例えば、抗ウイルス性、免疫調節性及び抗増殖性を有するタンパク質である。ＩＦＮは、比較的低分子の種特異的一本鎖ポリペプチドであり、様々な誘導因子、例えば、ウイルス、ポリペプチド、マイトジェン等への曝露に応答して哺乳類細胞で産生される。インターフェロンは、動物組織及び細胞をウイルスの攻撃から保護するとともに、重要な宿主防御機構である。インターフェロンは、Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型インターフェロンに分類され得る。哺乳類の目的のＩ型インターフェロンとしては、ＩＦＮ−α（アルファ）、ＩＦＮ−β（ベータ）、ＩＦＮ−κ（カッパ）、ＩＦＮ−δ（デルタ）、ＩＦＮ−ε（イプシロン）、ＩＦＮ−τ（タウ）、ＩＦＮ−ω（オメガ）、及びＩＦＮ−ζ（ゼータ、別名リミチン）が挙げられる。
【０１６３】
インターフェロンは、様々ながんの治療に使用されている。これは、これらの分子が複数のレベルで作用する抗がん活性を有するためである。インターフェロンタンパク質は、ヒト腫瘍細胞の増殖を直接阻害することができる。場合によっては、該抗増殖活性はまた、承認された様々な化学療法剤、例えば、シスプラチン、５ＦＵ及びパクリタキセルと相乗効果がある。インターフェロンタンパク質の免疫調節活性はまた、抗腫瘍免疫応答の誘導にもつながり得る。この応答には、ＮＫ細胞の活性化、マクロファージ活性の刺激、及びＭＨＣクラスＩ表面発現の誘導が含まれ、抗腫瘍細胞傷害性Ｔリンパ球活性の誘導につながる。さらに、インターフェロンは、免疫系における抗原の公差提示に役割を果たす。その上、いくつかの研究ではさらに、ＩＦＮ−βタンパク質が抗血管新生活性を有し得ることが示されている。血管新生、すなわち、新血管形成は、固形腫瘍の成長に不可欠である。ＩＦＮ−βは、血管新生促進因子、例えば、ｂＦＧＦ及びＶＥＧＦの発現を阻害することで血管新生を阻害し得る。インターフェロンタンパク質はまた、酵素、例えば、組織のリモデリングに重要なコラゲナーゼ及びエラスターゼの発現を調節することで腫瘍の侵襲性を阻害し得る。
【０１６４】
該方法の態様は、がんを有する対象に対して、治療有効量のＥＮＰＰ１阻害剤を投与し、該対象のがんを治療することを含む。ある場合には、該対象は、がんと診断された、またはがんの疑いがあるものである。任意の利便的なＥＮＰＰ１阻害剤が、がんを治療する該主題の方法に使用され得る。ある特定の場合には、該ＥＮＰＰ１阻害化合物は、本明細書に記載の化合物である。ある特定の場合には、該ＥＮＰＰ１阻害剤は、細胞非透過性化合物である。ある特定の場合には、該ＥＮＰＰ１阻害剤は、細胞透過性化合物である。ある特定の場合には、該がんは固形腫瘍がんである。ある特定の実施形態では、該がんは、副腎、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、結腸、胃、卵巣、子宮頸部、子宮、食道、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺（小細胞及び非小細胞の両方）、甲状腺、癌腫、肉腫、膠芽腫、黒色腫ならびに様々な頭頸部腫瘍から選択される。場合によっては、該がんは乳癌である。いくつかの実施形態では、該がんはリンパ腫である。
【０１６５】
該方法の態様は、対象に対して、治療有効量の細胞非透過性ＥＮＰＰ１阻害剤を投与し、ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害しかつ該対象のがんを治療することを含む。ある特定の場合には、該がんは固形腫瘍がんである。ある特定の実施形態では、該がんは、副腎、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、結腸、胃、卵巣、子宮頸部、子宮、食道、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺（小細胞及び非小細胞の両方）、甲状腺、癌腫、肉腫、膠芽腫、黒色腫ならびに様々な頭頸部腫瘍から選択される。ある特定の実施形態では、該がんは乳癌である。ある場合には、該がんはリンパ腫である。
【０１６６】
本明細書に開示する方法のいくつかの実施形態では、該細胞非透過性ＥＮＰＰ１阻害剤は、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩのいずれか１つの阻害剤である。場合によっては、該細胞非透過性ＥＮＰＰ１阻害剤は、化合物１〜１０６のいずれか１つである。
【０１６７】
本明細書に開示する方法のいくつかの実施形態では、該ＥＮＰＰ１阻害剤は、細胞透過性である。
【０１６８】
従って、該方法の態様は、サンプルを主題化合物（例えば、上記のもの）に、該化合物がＥＮＰＰ１を阻害する条件下で接触させることを含む。該化合物を該サンプルに接触させるための任意の利便的なプロトコルが使用され得る。使用される具体的なプロトコルは、例えば、該サンプルがインビトロであるかインビボであるかによって異なり得る。インビトロプロトコルに関しては、サンプルと化合物の接触は、任意の利便的なプロトコルを用いて達成され得る。ある場合には、該サンプルは、適切な培地で維持される細胞を含み、当該複合体は、該培地に導入される。インビボプロトコルに関しては、任意の適切な投与プロトコルが使用され得る。化合物の効力、目的の細胞、投与方法、存在する細胞数に応じて、様々なプロトコルが使用され得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、該主題の方法は、患者のがんを治療する方法である。いくつかの実施形態では、該主題の方法は、該対象に対して、有効量の主題化合物（例えば、本明細書に記載のもの）またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。該主題化合物は、医薬組成物（例えば、本明細書に記載のもの）の一部として投与され得る。該方法のある特定の例では、投与される化合物は、式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のうちの１つの化合物である。該方法のある特定の例では、投与される化合物は、表１または２の化合物のうちの１つで表される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、「有効量」とは、主題化合物の量であって、個体に１回以上、単剤療法または併用療法で投与された場合に、ＥＮＰＰ１を、当該化合物で治療されない個体におけるＥＮＰＰ１活性と比較して、または別の方法として、当該化合物での治療の前もしくは後の個体におけるＥＮＰＰ１活性と比較して、約２０％（２０％阻害）、少なくとも約３０％（３０％阻害）、少なくとも約４０％（４０％阻害）、少なくとも約５０％（５０％阻害）、少なくとも約６０％（６０％阻害）、少なくとも約７０％（７０％阻害）、少なくとも約８０％（８０％阻害）、または少なくとも約９０％（９０％阻害）阻害するのに有効な量である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、「治療有効量」とは、主題化合物の量であって、個体に１回以上、単剤療法または併用療法で投与された場合に、腫瘍量を、当該化合物で治療されない個体における腫瘍量と比較して、または別の方法として、当該化合物での治療の前もしくは後の当該対象における腫瘍量と比較して、約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少させるのに有効な量である。本明細書で使用される、「腫瘍量」という用語は、がんを有する対象が有する腫瘍組織の全質量を指す。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、「治療有効量」とは、主題化合物の量であって、個体に１回以上、単剤療法または併用療法で投与された場合に、当該対象で腫瘍の縮小を認めるのに必要な放射線治療線量を、当該化合物で治療されない個体における腫瘍の縮小を認めるのに必要な放射線治療線量と比較して、約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％減少させるのに有効な量である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、化合物の「治療有効量」とは、がんを有する個体に対して１回以上投与された場合に、腫瘍のサイズに１．５対数値、２対数値、２．５対数値、３対数値、３．５対数値、４対数値、４．５対数値、または５対数値の縮小を達成するのに有効な量である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、化合物の有効量は、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌの範囲（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約４０μｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ〜約２０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約７００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約６００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約６５ｎｇ／ｍｌ〜約８５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌ〜約９０ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約９００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約７００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約６００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌ、または約２００ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ）の量である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、化合物の有効量は、約１０ｐｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約１０ｐｇ〜約５０ｐｇ、約５０ｐｇ〜約１５０ｐｇ、約１５０ｐｇ〜約２５０ｐｇ、約２５０ｐｇ〜約５００ｐｇ、約５００ｐｇ〜約７５０ｐｇ、約７５０ｐｇ〜約１ｎｇ、約１ｎｇ〜約１０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約５０ｎｇ、約５０ｎｇ〜約１５０ｎｇ、約１５０ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約５００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約７５０ｎｇ〜約１μｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約１０μｇ〜約５０μｇ、約５０μｇ〜約１５０μｇ、約１５０μｇ〜約２５０μｇ、約２５０μｇ〜約５００μｇ、約５００μｇ〜約７５０μｇ、約７５０μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量である。該量は、単回用量であっても、１日の総量であってもよい。該１日の総量は、１０ｐｇ〜１００ｍｇの範囲でよく、１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲でもよく、５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲でもよい。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、単回用量の化合物が投与される。他の実施形態では、複数回用量が投与される。複数回用量を一定期間にわたって投与する場合、該化合物は、一定期間にわたって１日２回（ｑｉｄ）、毎日（ｑｄ）、１日おき（ｑｏｄ）、３日ごと、週３回（ｔｉｗ）、または週２回（ｂｉｗ）投与され得る。例えば、化合物は、１日から約２年以上の期間にわたって、ｑｉｄ、ｑｄ、ｑｏｄ、ｔｉｗ、またはｂｉｗで投与される。例えば、化合物は、様々な要因に応じて、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、１年、もしくは２年、またはそれ以上、前述の頻度のいずれかで投与される。
【０１７７】
治療有効量の主題化合物のがんを有する個体への投与は、以下の１つ以上の結果をもたらし得る：１）腫瘍量の減少、２）腫瘍の縮小をもたらすのに必要な放射線治療線量の減少、３）個体のある細胞から別の細胞へのがんの転移の減少、４）臨床転帰における罹患率または死亡率の減少、５）他の抗がん剤と組み合わせた場合の治療の全期間の短縮、及び６）疾患応答の指標の改善（例えば、１つ以上のがん症状の軽減）。様々な方法のいずれかを使用して、治療方法が有効であるかどうかを判断することができる。例えば、主題の方法で治療された個体由来の生体サンプルをアッセイすることができる。
【０１７８】
本明細書に記載の化合物のいずれかを該主題の治療方法に使用することができる。ある特定の例では、該化合物は、式Ｉ、ＩＶまたはＶのうちの１つである。ある特定の場合には、該化合物は、表１または２の化合物のうちの１つである。場合によっては、該主題の方法に使用される化合物は、細胞透過性ではない。場合によっては、該主題の方法に使用される化合物は、細胞透過性が低い。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、該化合物は、ＥＮＰＰ１を特異的に阻害する。いくつかの実施形態では、該化合物は、ｃＧＡＭＰの活性を調節する。いくつかの実施形態では、該化合物は、ＥＮＰＰ１とｃＧＡＭＰの相互作用を妨げる。いくつかの実施形態では、該化合物は、ＳＴＩＮＧ経路の活性化をもたらす。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、該対象は哺乳類である。ある特定の例では、該対象はヒトである。他の対象としては、飼いならされたペット（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマ等）、げっ歯類（例えば、マウス、モルモット、及びラット、例えば、疾患の動物モデル等の場合）、ならびに非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、及びサル）を挙げることができる。該対象は、がんの治療を必要としている場合がある。ある場合には、該主題の方法は、本明細書に記載のがんのいずれか１つを含めたがんを診断することを含む。いくつかの実施形態では、該化合物は、医薬製剤として投与される。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、該ＥＮＰＰ１阻害化合物は、標識を含む修飾化合物であり、該方法はさらに、該対象内で該標識を検出することを含む。該ラベルの選択は、検出方法に依存する。任意の利便的な標識システム及び検出システムが該主題の方法に使用され得る。例えば、Ｂａｋｅｒ，“Ｔｈｅ  ｗｈｏｌｅ  ｐｉｃｔｕｒｅ，”Ｎａｔｕｒｅ，４６３，２０１０，ｐ９７７−９８０を参照されたい。ある特定の実施形態では、該化合物は、光学的検出に適した蛍光標識を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用いた検出用の放射性標識を含む。場合によっては、該化合物は、断層撮影検出に適した常磁性ラベルを含む。該主題化合物は、上記の通りに標識され得るが、いくつかの方法では、該化合物は未標識であり、二次的な造影剤が画像化用に使用される。
【０１８２】
併用療法
該主題化合物は、対象に対して、単独で投与することもできれば、さらなる、すなわち第二の活性薬剤と組み合わせて投与することもできる。併用療法では、該主題ＥＮＰＰ１阻害化合物は、第二の活性薬剤またはさらなる治療、例えば、放射線療法と組み合わせて使用され得る。「薬剤」、「化合物」、及び「薬物」という用語は、本明細書では同義で使用される。例えば、ＥＮＰＰ１阻害化合物は、単独で投与することもできれば、１つ以上の他の薬物、例えば、免疫調節疾患及び状態ならびにがんが挙げられるがこれらに限定されない目的の疾患の治療に使用される薬物と併せて投与もできる。いくつかの実施形態では、該主題の方法は、さらに、第二の薬剤、例えば、小分子、化学療法薬、抗体、抗体断片、抗体薬物複合体、アプタマー、タンパク質、またはチェックポイント阻害剤を併用して、または順に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法はさらに、対象に放射線療法を行うことを含む。
【０１８３】
「併用」及び「〜と組み合わせて」という用語には、２つ以上の治療薬を同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）または期間を特定することなく連続して投与することを含む。１つの実施形態では、該薬剤は、細胞または対象の体内に同時に存在するか、またはそれらの生物学的効果もしくは治療効果を同時に発揮する。１つの実施形態では、該治療薬は、同じ組成物または単位剤形である。他の実施形態では、該治療薬は、別々の組成物または単位剤形である。ある特定の実施形態では、第一の薬剤は、第二の治療薬の投与の前（例えば、数分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、投与と同時、または投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。
【０１８４】
既知の治療薬またはさらなる治療と本開示の医薬組成物の「同時投与」とは、該既知の薬物と本発明の組成物の両方が治療効果を示すであろう時間に該化合物と第二の薬剤またはさらなる治療を施すことを意味する。かかる同時投与には、主題化合物の投与に対して、同時（すなわち、同じ時間に）、前もって、またはその後に該薬物を投与することを含み得る。これら２剤の投与経路は異なってもよく、代表的な投与経路は以下でさらに詳細に説明する。当業者には、特定の薬物または治療及び本開示の化合物の投与の適切なタイミング、順序及び投与量を決定するのに何の困難もないであろう。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、これら化合物（例えば、主題化合物及び該少なくとも１つのさらなる化合物または治療）は、当該対象に対して、互いに２４時間以内、例えば、互いに１２時間以内、互いに６時間以内、互いに３時間以内、または互いに１時間以内に投与される。ある特定の実施形態では、これら化合物は、互いに１時間以内に投与される。ある特定の実施形態では、これら化合物は、実質的に同時に投与される。実質的に同時に投与されるとは、これら化合物が、当該対象に対して、互いに約１０分以内、５分以内、または互いに１分以内に投与されることを意味する。
【０１８６】
該主題化合物と該第二の活性薬剤の医薬製剤もまた提供する。医薬剤形において、該化合物は、医薬的に許容される塩の形態で投与される場合もあれば、該化合物が単独で、または他の医薬的に活性な化合物と適切に関連して、及び組み合わせて使用される場合もある。
【０１８７】
該主題の方法のいずれかと併せて、該ＥＮＰＰ１阻害化合物（例えば、本明細書に記載のもの）（またはかかる化合物を含む医薬組成物）は、炎症を低減もしくは予防するように、慢性の炎症もしくは線維症を治療もしくは予防するように、またはがんを治療するように設計された別の薬物と組み合わせて投与することができる。いずれの場合も、該ＥＮＰＰ１阻害化合物は、該別の薬物の投与の前、それと同時、またはその後に投与することができる。ある特定の場合には、該がんは、副腎、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、結腸、胃、卵巣、子宮頸部、子宮、食道、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺（小細胞及び非小細胞の両方）、甲状腺、癌腫、肉腫、神経膠腫、膠芽腫、黒色腫ならびに様々な頭頸部腫瘍から選択される。
【０１８８】
がんの治療の場合、該ＥＮＰＰ１阻害化合物は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、ステロイドホルモン、タキサン、ヌクレオシド類似体、ステロイド、アントラサイクリン、甲状腺ホルモン補充薬、チミジル酸標的薬、キメラ抗原受容体／Ｔ細胞療法、キメラ抗原受容体／ＮＫ細胞療法、アポトーシス調節因子阻害剤（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫２（ＢＣＬ−２）ＢＣＬ−２様１（ＢＣＬ−ＸＬ）阻害剤）、ＣＡＲＰ−１／ＣＣＡＲ１（細胞分裂周期及びアポトーシス調節因子１）阻害剤、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、がんワクチン（例えば、Ｔｈｌ７誘導樹状細胞ワクチン、またはＯｎｃｅｐｔ（登録商標）等の遺伝子組み換えチロシナーゼ）ならびに他の細胞療法からなる群から選択される化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
【０１８９】
具体的な目的の化学療法剤としては、ゲムシタビン、ドセタキセル、ブレオマイシン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、トラメチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン（Ａｄｏ−ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、リツキシマブ、イピリムマブ、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、メトトレキサート、ドキソルビシン、アブラキサン、フォルフィリノックス、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、テイスモ、パクリタキセル、プレドニゾン、レボチロキシン、ペメトレキセド、ナビトクラクス、及びＡＢＴ−１９９が挙げられるがこれらに限定されない。ペプチド性化合物もまた使用することができる。目的のがん化学療法剤としては、ドラスタチンならびにその活性類似体及び誘導体、ならびにアウリスタチンならびにその活性類似体及び誘導体（例えば、モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）等）が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、ＷＯ９６／３３２１２、ＷＯ９６／１４８５６、及びＵ．Ｓ．６，３２３，３１５を参照されたい。適切ながん化学療法剤はまた、マイタンシノイドならびにその活性類似体及び誘導体（例えば、ＥＰ１３９１２１３、及びＬｉｕ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：８６１８−８６２３参照）、デュオカルマイシンならびにその活性類似体及び誘導体（例えば、合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ  １−ＴＭ１を含む）、ならびにベンゾジアゼピンならびにその活性類似体及び誘導体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、該ＥＮＰＰ１阻害化合物は、がんを治療するための化学療法剤と組み合わせて投与することができる。ある特定の場合には、該化学療法剤はゲムシタビンである。場合によっては、該化学療法剤はドセタキセルである。場合によっては、該化学療法剤はアブラキサンである。
【０１９１】
がん（例えば、固形腫瘍がん）の治療の場合、該ＥＮＰＰ１阻害化合物は、免疫療法薬と組み合わせて投与することができる。免疫療法薬は、免疫応答を阻害、向上、または抑制することにより、疾患の治療に使用される任意の利便的な薬剤である。場合によっては、該免疫療法薬は、免疫チェックポイント阻害剤である。例えば、図４Ａ〜４Ｃは、例示的なＥＮＰＰ１阻害剤がマウスモデルで免疫チェックポイント阻害剤と相乗的に作用することができることを示している。細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤、プログラム死１（ＰＤ−１）阻害剤及びＰＤ−Ｌ１阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない任意の利便的なチェックポイント阻害剤を使用することができる。ある特定の例では、該チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤、プログラム死１（ＰＤ−１）阻害剤及びＰＤ−Ｌ１阻害剤から選択される。例示的な目的のチェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ、ペンブロリズマブ及びニボルマブが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、がん及び／または炎症性疾患の治療の場合、免疫調節性ポリペプチド（複数可）がコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤と組み合わせて投与され得る。目的のＣＳＦ１Ｒ阻害剤としては、エマクツズマブが挙げられるがこれに限定されない。
【０１９２】
任意の利便的ながんワクチン療法及び薬剤が該主題ＥＮＰＰ１阻害化合物、組成物及び方法と組み合わせて使用され得る。がん、例えば、卵巣癌の治療の場合、該ＥＮＰＰ１阻害化合物は、ワクチン接種治療、例えば、Ｔｈ１／Ｔｈ１７免疫を促進する樹状細胞（ＤＣ）ワクチン接種剤と組み合わせて投与され得る。Ｔｈ１７細胞浸潤は、卵巣癌患者の全生存の顕著な延長と相関している。場合によっては、該ＥＮＰＰ１阻害化合物は、Ｔｈ１７誘導ワクチン接種と組み合わせたアジュバント治療として使用される。
【０１９３】
Ｒｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １１，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１５，ｐｐ．１６０８−１６２７（２０）に記載のものが挙げられるがこれらに限定されないＣＡＲＰ−１／ＣＣＡＲ１（細胞分裂周期及びアポトーシス調節因子１）阻害剤、ならびに抗ＣＤ４７抗体剤、例えば、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４が挙げられるがこれらに限定されないＣＤ４７阻害剤である薬剤もまた目的のものである。
【０１９４】
ある特定の例では、該組み合わせは、いずれかの成分単独と比較して効果を向上し、場合によっては、該組み合わせは、これら成分の複合効果または相加効果に対して相乗作用または相乗効果を与える。該主題化合物及び該化学療法剤の様々な組み合わせが使用される場合があり、連続して、または同時に使用され得る。複数回投与の場合、当該２剤は、そのまま交互にしてもよければ、例えば、１剤の２回以上を他剤の単回投与と交互にしてもよい。両剤の同時投与もまた、個々の薬剤の投与と交互にしても、さもなければ個々の薬剤の投与を挿入してもよい。場合によっては、投与間隔は、治療の開始後約１〜６時間、約６〜１２時間、約１２〜２４時間、約１〜２日、約１〜２週間またはそれ以上までの期間でよい。
【０１９５】
ｃＧＡＭＰ誘導化学療法薬との組み合わせ
本開示の態様は、該ＥＮＰＰ１阻害化合物（またはかかる化合物を含む医薬組成物）が、インビボでｃＧＡＭＰの産生を誘導することが可能な化学療法薬と組み合わせて投与され得るがんの治療方法を含む。対象が特定の化学療法薬の有効量に曝露されると、２’３’−ｃＧＡＭＰの産生が該対象において誘導され得る。誘導されたｃＧＡＭＰレベルは、該主題ＥＮＰＰ１阻害化合物がｃＧＡＭＰの分解を防ぐように併用された場合に維持及び／または向上、例えば、いずれかの薬剤単独で達成されるレベルと比較して向上され得る。ＤＮＡ損傷を引き起こすことができ、修復または分解の機構が圧倒的であることに起因する瀕死の細胞によるｃＧＡＭＰ産生を誘導することができる任意の利便的な化学療法剤、例えば、アルキル化剤、核酸類似体、及び挿入剤が該主題の併用療法に使用され得る。場合によっては、該ｃＧＡＭＰ誘導化学療法薬は、抗有糸分裂剤である。抗有糸分裂剤は、ＤＮＡを損傷することによって、または微小管に結合することによって作用する薬剤である。場合によっては、該ｃＧＡＭＰ誘導化学療法薬は、抗腫瘍薬である。
【０１９６】
該主題の併用療法を用いて治療され得る目的のがんとしては、副腎、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、結腸、胃、卵巣、子宮頸部、子宮、食道、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺（小細胞及び非小細胞の両方）、甲状腺、癌腫、肉腫、神経膠腫、膠芽腫、黒色腫ならびに様々な頭頸部腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない。場合によっては、該がんは乳癌である。ある特定の例では、該がんは神経膠腫または膠芽腫である。
【０１９７】
目的の化学療法薬としては、ウラシル類似体、フルオロウラシルプロドラッグ、チミジル酸シンターゼ阻害剤、デオキシシチジン類似体、ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、Ｓ期アポトーシスを引き起こす）、葉酸類似体、デヒドロ葉酸（Ｄｅｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ）レダクターゼ阻害剤、アントラサイクリン、挿入剤（例えば、二本鎖切断をもたらす）、トポイソメラーゼＩＩａ阻害剤、タキサン、微小管分解阻害剤（例えば、Ｇ２／Ｍ期停止／アポトーシスにつながる）、微小管集合阻害剤、微小管機能安定剤（例えば、Ｇ２／Ｍ期アポトーシスにつながる）、チュブリン重合促進剤、チュブリン結合剤（例えば、Ｍ期停止によるアポトーシスにつながる）エポチロンＢ類似体、ビンカアルカロイド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、鎖間架橋、ｐ５３によるアポトーシスにつながる）、ＶＥＧＦ阻害剤、抗血管新生抗体、ＨＥＲ２阻害剤、キナゾリンＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、シロリムス類似体、ｍＴＯＲＣ１阻害剤（例えば、乳癌において、エストロゲン産生を阻害するエキセメスタン＝アロマターゼ阻害剤との併用）、トリアゼン、ダカルバジンプロドラッグ、メチルヒドラジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９８】
例示的な目的の乳癌の化学療法薬としては、カペシタビン、カルモフール、フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン、メトトレキサート、ドキソルビシン、エピルビシン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンデシン、ビノレルビン、シクロホスファミド、ベバシクマブ（Ｂｅｖａｃｉｃｕｍａｂ）、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ及びエベロリムスが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な神経膠腫／膠芽腫関連の抗腫瘍薬としては、カルムスチン、ロムスチン、テモゾロミド、プロカルバジン、ビンクリスチン及びベバシクマブ（Ｂｅｖａｃｉｃｕｍａｂ）が挙げられるがこれらに限定されない。例示的な目的のＤＮＡ損傷化学療法剤としては、メルファラン、シスプラチン、及びエトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９９】
併用放射線療法
別の方法として、がんの治療方法の場合、該ＥＮＰＰ１阻害化合物（またはかかる化合物を含む医薬組成物）は、放射線療法と組み合わせて投与され得る。ある特定の実施形態では、該方法は、当該対象に放射線療法を施すことを含む。この場合もやはり、該ＥＮＰＰ１阻害化合物は、放射線療法の投与の前、または後に投与することができる。従って、該主題の方法は、さらに、当該対象に放射線療法を施すことを含み得る。放射線療法と該主題化合物の投与の組み合わせが相乗的な治療効果を与え得る。対象が、放射線療法（ＲＴ）の過程で適切な線量及び／または頻度の放射線に曝露されると、当該対象で２’３’−ｃＧＡＭＰの産生が誘導され得る。誘導されたｃＧＡＭＰレベルは、該主題ＥＮＰＰ１阻害化合物がｃＧＡＭＰの分解を防ぐように併用された場合に維持及び／または向上、例えば、ＲＴ単独で達成されるレベルと比較して向上され得る。例えば、図４Ａは、例示的なＥＮＰＰ１阻害剤がマウスモデルで腫瘍量を減少させるように放射線療法（ＲＴ）と相乗的に作用することができることを示している。従って、該主題の方法の態様は、放射線治療単独での治療有効線量及び／または頻度／レジメンと比較して、放射線治療の線量及び／または頻度／レジメンが減少した投与を含む。場合によっては、該放射線療法は、該対象への放射線障害、例えば、放射線治療単独の治療有効線量及び／または頻度／レジメン下で生じることが予想される放射線障害のリスクを低減するのに有効な線量及び／または頻度で、該主題化合物と組み合わせて投与される。
【０２００】
場合によっては、該方法は、放射線療法の前に当該対象にＥＮＰＰ１阻害剤を投与することを含む。場合によっては、該方法は、該対象を放射線療法に曝露した後にＥＮＰＰ１阻害剤を該対象に投与することを含む。ある特定の場合には、該方法は、放射線療法、それに続くＥＮＰＰ１阻害剤、それに続くチェックポイント阻害剤を、それを必要とする対象に連続投与することを含む。
【０２０１】
実用性
本発明の化合物及び方法、例えば、本明細書に記載のものは、様々な用途に使用される。目的の用途としては、研究用途及び治療用途が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法は、ＥＮＰＰ１の阻害が望まれる任意の利便的な用途を含めた様々な異なる用途に使用される。
【０２０２】
該主題化合物及び方法は、様々な研究用途に使用される。該主題化合物及び方法は、化合物のバイオアベイラビリティ及び代謝安定性の最適化に使用され得る。
【０２０３】
該主題化合物及び方法は、様々な治療用途に使用される。目的の治療用途としては、がん治療における用途が挙げられる。従って、該主題化合物は、宿主におけるがんの抑制及び／または治療が望まれる様々な異なる状態の治療に使用される。例えば、該主題化合物及び方法は、固形腫瘍がん（例えば、本明細書に記載のもの）の治療に使用され得る。
【０２０４】
医薬組成物
本明細書で論じる化合物は、任意の利便的な賦形剤、試薬及び方法を用いて製剤化され得る。組成物は、医薬的に許容される賦形剤（複数可）を含む製剤で提供される。多種多様な医薬的に許容される賦形剤が当技術分野で知られており、本明細書で詳細に論じる必要はない。医薬的に許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．を含めた様々な刊行物に十分に記載されている。
【０２０５】
該医薬的に許容される賦形剤、例えば、媒体、アジュバント、担体または希釈剤は、一般に容易に入手可能である。さらに、医薬的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤等は、一般に容易に入手可能である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、該主題化合物は、水性緩衝液で製剤化される。適切な水性緩衝液としては、強度が５ｍＭ〜１００ｍＭまで変化する酢酸、コハク酸、クエン酸、及びリン酸緩衝液が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該水性緩衝液は、等張液を与える試薬を含む。かかる試薬としては、塩化ナトリウム、及び糖、例えば、マンニトール、デキストロース、スクロース等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該水性緩衝液はさらに、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート２０または８０を含む。任意に該製剤は、さらに防腐剤を含み得る。適切な防腐剤としては、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等が挙げられるがこれらに限定されない。多くの場合、該製剤は、約４℃で保存される。製剤はまた、凍結乾燥される場合があり、その場合、該製剤は、一般に抗凍結剤、例えば、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトール等を含む。凍結乾燥された製剤は、周囲温度でも長期間保存することができる。いくつかの実施形態では、該主題化合物は、持続放出用に製剤化される。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、該主題化合物及び第二の活性薬剤（例えば、本明細書に記載のもの）、例えば、小分子、化学療法薬、抗体、抗体断片、抗体薬物複合体、アプタマー、またはタンパク質等は、医薬的に許容される賦形剤（複数可）を含む製剤で（例えば、同じまたは別々の製剤で）個体に投与される。いくつかの実施形態では、該第二の活性薬剤は、チェックポイント阻害剤、例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤、プログラム死１（ＰＤ−１）阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。
【０２０８】
本発明の別の態様では、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを含み、またはそれらから本質的になり、さらに、１つ以上の目的のさらなる活性薬剤を含む医薬組成物を提供する。任意の利便的な活性薬剤が該主題の方法に該主題化合物と併せて使用され得る。ある場合には、該さらなる薬剤は、チェックポイント阻害剤である。該主題化合物及びチェックポイント阻害剤、ならびに併用療法用の本明細書に記載のさらなる治療薬は、経口、皮下、筋肉内、鼻腔内、非経口、または他の経路で投与され得る。該主題化合物及び第二の活性薬剤（存在する場合）は、同じ投与経路で投与される場合もあれば、異なる投与経路で投与される場合もある。該治療薬は、例えば、経口、直腸、鼻、局所（経皮、エアロゾル、頬側及び舌下を含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、膀胱内投与または罹患臓器への注射が挙げられるがこれらに限定されない任意の適切な手段によって投与され得る。ある特定の場合には、該治療薬は、鼻腔内に投与され得る。場合によっては、該治療薬は、腫瘍内に投与され得る。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、該主題化合物及び化学療法剤は、医薬的に許容される賦形剤（複数可）を含む製剤で（例えば、同じまたは別々の製剤で）個体に投与される。該化学療法剤としては、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、及びステロイドホルモンが挙げられるがこれらに限定されない。ペプチド性化合物もまた使用することができる。適切ながん化学療法剤としては、ドラスタチンならびにその活性類似体及び誘導体、ならびにアウリスタチンならびにその活性類似体及び誘導体（例えば、モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤ）、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）等）が挙げられる。例えば、ＷＯ９６／３３２１２、ＷＯ９６／１４８５６、及びＵ．Ｓ．６，３２３，３１５を参照されたい。適切ながん化学療法剤はまた、マイタンシノイドならびにその活性類似体及び誘導体（例えば、ＥＰ１３９１２１３、及びＬｉｕ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：８６１８−８６２３参照）、デュオカルマイシンならびにその活性類似体及び誘導体（例えば、合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ  １−ＴＭ１を含む）、ならびにベンゾジアゼピンならびにその活性類似体及び誘導体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）を含む。
【０２１０】
該主題化合物及び第二の化学療法剤、ならびに併用療法用の本明細書に記載のさらなる治療薬は、経口、皮下、筋肉内、非経口、または他の経路で投与され得る。該主題化合物及び第二の化学療法剤は、同じ投与経路で投与される場合もあれば、異なる投与経路で投与される場合もある。該治療薬は、例えば、経口、直腸、鼻、局所（経皮、エアロゾル、頬側及び舌下を含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、膀胱内投与または罹患臓器への注射が挙げられるがこれらに限定されない任意の適切な手段によって投与され得る。
【０２１１】
該主題化合物は、単位剤形で投与され得るとともに、当技術分野で周知の任意の方法で調製され得る。かかる方法としては、該主題化合物と、１つ以上の補助的な成分を構成する医薬的に許容される担体または希釈剤を組み合わせることを含む。医薬的に許容される担体は、選択される投与経路及び標準的な薬務を基に選択される。各担体は、当該製剤の他の成分と相溶性があるという意味及び当該対象に有害ではないという意味で、「医薬的に許容される」ことが求められる。この担体は、固体でも液体でもよく、その種類は、使用される投与の種類に基づいて通常選択される。
【０２１２】
適切な固体担体の例としては、ラクトース、スクロース、ゼラチン、寒天及び原末が挙げられる。適切な液体担体の例としては、水、医薬的に許容される油脂、アルコールまたは他の有機溶媒、例えばエステル、エマルション、シロップまたはエリキシル、懸濁液、溶液及び／または懸濁液、ならびに非発泡性顆粒から再構成された溶液及びまたは懸濁液ならびに発泡剤から再構成された沸騰剤が挙げられる。かかる液体担体は、例えば、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、及び溶融剤を含み得る。好ましい担体は、食用油、例えば、トウモロコシ油またはキャノーラ油である。ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧもまた良好な担体である。
【０２１３】
本開示の投与レジメンを提供する任意の薬物送達装置またはシステムを使用することができる。多種多様な送達装置及びシステムが当業者に知られている。
【０２１４】
さらなる実施形態
さらなる実施形態を以下の条項に記載する。
【０２１５】
条項１．式（Ｉ）のＥＮＰＰ１阻害剤：
Ｙ−Ａ−Ｌ−Ｘ
（Ｉ）
であって、式中、
Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ａは、炭素環、置換炭素環、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｌは、共有結合またはリンカーであり、
Ｘは、親水性頭部基であるもの、
または、そのプロドラッグ、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０２１６】
条項２．前記親水性頭部基（Ｘ）が、ホスホン酸、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスフェート、ホスフェートエステル、チオホスフェート、チオホスフェートエステル、ホスホロアミデート、チオホスホロアミデート、スルホン酸、スルホネート、スルフェート、ヒドロキサム酸、及びカルボン酸から選択される、条項１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２１７】
条項３．前記親水性頭部基（Ｘ）が、ホスホン酸、ホスホネート、ホスホネートエステル、ホスフェート、ホスフェートエステル、チオホスフェート、チオホスフェートエステル、ホスホロアミデート、及びチオホスホロアミデートから選択される、条項２に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２１８】
条項４．Ｌ−Ｘが、式（ＸＩ）の基を含む、条項１〜３のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化８９】
2020533288.tif 000099
式中、
Ｚ１２は、Ｏ及びＳから選択され、
Ｚ１３及びＺ１４は、各々独立して、Ｏ及びＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、
Ｚ１５は、Ｏ及びＣＨ２から選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アシル基、ヘテロ環、置換ヘテロ環シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択され、
ｑ１は、０〜６の整数（例えば、０〜５）である。
【０２１９】
条項５．Ｌ−Ｘが、以下から選択される、条項４に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化９０】
2020533288.tif 000100
【化９１】
2020533288.tif 000101
及び
【化９２】
2020533288.tif 000102
【０２２０】
条項６．Ｘがホスホン酸またはホスホネートエステルである、条項１〜５のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２２１】
条項７．Ｌ−Ｘが、式（ＸＩＩ）の基を含む、条項１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化９３】
2020533288.tif 000103
式中、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アシル基、ヘテロ環、置換ヘテロ環シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択されるか、または、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択される環を形成し、
ｑ２は、１〜６の整数である。
【０２２２】
条項８．Ｌ−Ｘが、以下の構造のものである、条項７に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化９４】
2020533288.tif 000104
【０２２３】
条項９．Ｌ−Ｘが、式（ＸＩＩＩ）の基を含む、条項１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化９５】
2020533288.tif 000105
式中、ｑ３は、１〜６の整数である。
【０２２４】
条項１０．Ｌ−Ｘが、以下から選択される、条項９に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化９６】
2020533288.tif 000106
及び
【化９７】
2020533288.tif 000107
【０２２５】
条項１１．Ｌ−Ｘが、式（ＸＩＶ）の基を含む、条項１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化９８】
2020533288.tif 000108
式中、Ｚ１６は、Ｏ及びＣＨ２から選択され、
ｑ４は、０〜６の整数である。
【０２２６】
条項１２．Ｌ−Ｘが、以下から選択される、条項１１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化９９】
2020533288.tif 000109
及び
【化１００】
2020533288.tif 000110
【０２２７】
条項１３．Ｌ−Ｘが、式（ＸＶ）の基を含む、条項１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１０１】
2020533288.tif 000111
式中、ｑ５は、１〜６の整数である。
【０２２８】
条項１４．Ｌ−Ｘが、以下から選択される、条項１３に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１０２】
2020533288.tif 000112
及び
【化１０３】
2020533288.tif 000113
【０２２９】
条項１５．Ｌ−Ｘが、式（ＸＶＩ）の基を含む、条項１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１０４】
2020533288.tif 000114
式中、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アシル基、ヘテロ環、置換ヘテロ環シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択され、
ｑ６は、１〜６の整数である。
【０２３０】
条項１６．Ｌ−Ｘが、以下の構造のものである、条項１５に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１０５】
2020533288.tif 000115
【０２３１】
条項１７．Ｌ−Ｘが、式（ＸＶＩＩ）の基を含む、条項１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１０６】
2020533288.tif 000116
式中、ｑ７は、１〜６の整数である。
【０２３２】
条項１８．Ｌ−Ｘが、以下の構造のものである、条項１７に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１０７】
2020533288.tif 000117
【０２３３】
条項１９．Ａが、ヘテロ環または置換ヘテロ環である、条項１〜１８のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２３４】
条項２０．Ａが、ピペリジン、置換ピペリジン、ピペラジン及び置換ピペラジンから選択される、条項１９に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２３５】
条項２１．Ａが、
【化１０８】
2020533288.tif 000118
または
【化１０９】
2020533288.tif 000119
である、請求項１９〜２０のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２３６】
条項２２．Ａが炭素環（例えば、５、６または７員の単環式炭素環）である、条項１〜１８のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２３７】
条項２３．Ａが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項２２に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２３８】
条項２４．Ａが、
【化１１０】
2020533288.tif 000120
である、請求項２３に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２３９】
条項２５．Ａが、アリールまたは置換アリールである、請求項２２に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２４０】
条項２６．Ａが、フェニレンまたは置換フェニレンである、請求項２５に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２４１】
条項２７．Ａが、
【化１１１】
2020533288.tif 000121
である、請求項２６に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２４２】
条項２８．Ｌが、１〜１２原子の長さの骨格を有し、アルキレン、置換アルキレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＣＯ２−及び−ＮＲ’ＣＯ２−から選択される１つ以上の基を含む直鎖リンカーであり、ここで、Ｒ’は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである、条項１〜２７のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２４３】
条項２９．Ｌが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが、１〜６の整数（例えば、１、２、３、４、５または６）である、条項２８に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２４４】
条項３０．ｎが１または２である、条項２９に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２４５】
条項３１．Ｙが、キナゾリン、置換キナゾリン、キノリン、置換キノリン、ナフタレン、置換ナフタレン、イソキノリン、置換イソキノリン、７Ｈ−プリン、置換７Ｈ−プリン、ピリミジン、置換ピリミジンから選択される、条項１〜３０のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２４６】
条項３２．Ｙが、４−キナゾリニル、置換４−キナゾリニル、４−キノリニル、置換４−キノリニル、１−ナフタリル、置換１−ナフタリル、４−イソキノリニル、置換４−イソキノリニル、６−（７Ｈ−プリニル）、置換６−（７Ｈ−プリニル）、４−ピリミジニル、置換４−ピリミジニルから選択される、条項１〜３０のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２４７】
条項３３．Ｙが、以下の式の基である、条項３１〜３２のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１１２】
2020533288.tif 000122
式中、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＲ１及びＮから選択され、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ２及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、
または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合を形成する。
【０２４８】
条項３４．以下の式の条項３３に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１１３】
2020533288.tif 000123
式中、
Ｌは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−及び−（ＣＨ２）６−から選択され、
Ｘは、
【化１１４】
2020533288.tif 000124
及び
【化１１５】
2020533288.tif 000125
から選択され、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、アリール、アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、アルキルから選択され、ここで、Ｒｅはアルキルであり、
Ｚ３及びＺ４は、各々独立して、ＣＲ及びＮから選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである。
【０２４９】
条項３５．以下の式の条項３４に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１１６】
2020533288.tif 000126
【０２５０】
条項３６．以下の式の条項３３に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１１７】
2020533288.tif 000127
式中、
Ｌは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−及び−（ＣＨ２）６−から選択され、
Ｘは、
【化１１８】
2020533288.tif 000128
【化１１９】
2020533288.tif 000129
及び
【化１２０】
2020533288.tif 000130
から選択され、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、アリール、アルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅから選択され、
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、アルキルから選択され、ここで、Ｒｅはアルキルである。
【０２５１】
条項３７：Ｒ１が、水素、Ｃ１−５アルキル及びビニルヘテロ環から選択され、
Ｒ２及びＲ５が、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、アミン、トリアゾール、イミダゾール、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３、ハロゲン及びヒドロキシから選択され、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３、ハロゲン及びヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合ヘテロ環を形成する、条項３３〜３６のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２５２】
条項３８．Ｙが、以下の式の基である、条項３３〜３６のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１２１】
2020533288.tif 000131
式中、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ８は、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択される。
【０２５３】
条項３９：Ｒ７が、水素、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、ビニル−ヘテロ環及び置換ビニル−ヘテロ環から選択され、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択される、条項３８に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２５４】
条項４０．Ｙが、以下の式の基である、条項３３〜３６のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１２２】
2020533288.tif 000132
式中、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合環を形成する。
【０２５５】
条項４１：Ｒ７が、水素、Ｃ１−５アルキル及びビニルヘテロ環から選択され、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合ヘテロ環もしくは縮合置換ヘテロ環を形成する、条項４０に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２５６】
条項４２．Ｙが、以下の式のものである、条項３３〜３６のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１２３】
2020533288.tif 000133
式中、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合環を形成する。
【０２５７】
条項４３：Ｒ７が、水素、Ｃ１−５アルキル及びビニルヘテロ環から選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−５アルキル、アミン、トリアゾール、イミダゾール、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択され、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合ヘテロ環もしくは置換縮合ヘテロ環を形成する、条項４２に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２５８】
条項４４．Ｙが、以下の式のものである、条項３３〜３６のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１２４】
2020533288.tif 000134
式中、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合環を形成する。
【０２５９】
条項４５．Ｒ７が、水素、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環及び置換ビニル−ヘテロ環から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合ヘテロ環もしくは置換縮合ヘテロ環を形成する、条項４４に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２６０】
条項４６．Ｙが、以下の式の基である、条項３３〜３６のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１２５】
2020533288.tif 000135
式中、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、ハロゲン、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される縮合環を形成する。
【０２６１】
条項４７．Ｒ７が、水素、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、ビニルヘテロ環及び置換ビニル−ヘテロ環から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、トリアゾール、イミダゾール、アミン、アミド、アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＦ３及びヒドロキシから選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合ヘテロ環もしくは置換縮合ヘテロ環を形成する、条項４６に記載のＥＮＰＰ１阻害剤。
【０２６２】
条項４８．Ｙが以下から選択される、条項１〜４７のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１２６】
2020533288.tif 000136
【化１２７】
2020533288.tif 000137
【化１２８】
2020533288.tif 000138
【化１２９】
2020533288.tif 000139
及び
【化１３０】
2020533288.tif 000140
【０２６３】
条項４９．Ｙが以下から選択される、条項１〜４７のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１３１】
2020533288.tif 000141
及び
【化１３２】
2020533288.tif 000142
【０２６４】
条項５０．Ｙが、以下の式のものである、条項１〜３０のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１３３】
2020533288.tif 000143
式中、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
Ｒ６は、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール及び置換アリールから選択される。
【０２６５】
条項５１．以下の式の条項５０に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１３４】
2020533288.tif 000144
式中、Ｚ３及びＺ４は、各々独立して、ＣＲ及びＮから選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである。
【０２６６】
条項５２．Ｙが、以下から選択される、条項５０または５１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１３５】
2020533288.tif 000145
式中、
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８は、各々独立して、ＣＲ１４及びＮから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
ｍは０〜５である。
【０２６７】
条項５３．Ｙが、以下から選択される、条項５０または５１に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１３６】
2020533288.tif 000146
式中、
Ｚ９、Ｚ１０及びＺ１１は、各々独立して、ＣＲ１４及びＮから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
ｐは０〜４である。
【０２６８】
条項５４．Ｙが以下から選択される、条項５０〜５３のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１３７】
2020533288.tif 000147
及び
【化１３８】
2020533288.tif 000148
【０２６９】
条項５５．Ｙが、以下の式の基である、条項１〜３０のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１３９】
2020533288.tif 000149
【化１４０】
2020533288.tif 000150
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ１７、Ｚ１８及びＺ１９は、各々独立して、ＣＲ２０及びＮから選択され、
各Ｒ２０は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、−ＯＣＦ３、アミン、置換アミン、アミド、ヘテロ環及び置換ヘテロ環から選択され、
ｐ１は０〜４の整数である。
【０２７０】
条項５６．Ｙが、以下の構造のものである、条項５５に記載のＥＮＰＰ１阻害剤：
【化１４１】
2020533288.tif 000151
【０２７１】
条項５７．条項１〜５６のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤であって、前記化合物が、表１及び表２の化合物から選択される化合物である、前記阻害剤。
【０２７２】
条項５８．条項１〜５７のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤、及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【０２７３】
条項５９．条項１〜５７のいずれか１項に記載のＥＮＰＰ１阻害剤、及び医薬的に許容される賦形剤を含む、がんの治療に使用される医薬組成物。
【０２７４】
条項６０．ＥＮＰＰ１を阻害する方法であって、サンプルをＥＮＰＰ１阻害剤と接触させ、ＥＮＰＰ１のｃＧＡＭＰ加水分解活性を阻害することを含む、前記方法。
【０２７５】
条項６１．前記ＥＮＰＰ１阻害剤が、細胞非透過性ＥＮＰＰ１阻害剤である、条項６０に記載の方法。
【０２７６】
条項６２．前記サンプルが細胞サンプルである、条項６０または６１に記載の方法。
【０２７７】
条項６３．前記サンプルがｃＧＡＭＰを含む、条項６０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【０２７８】
条項６４．ｃＧＡＭＰレベルが前記細胞サンプルで上昇する（例えば、前記阻害剤に接触されない対照サンプルに対して）、条項６３に記載の方法。
【０２７９】
条項６５．前記細胞非透過性ＥＮＰＰ１阻害剤が、条項１〜５７のいずれか１項に記載の阻害剤である、条項６０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【０２８０】
条項６６．がんを治療する方法であって、がんを有する対象に対して、治療有効量のＥＮＰＰ１阻害剤を投与し、前記対象のがんを治療することを含む、前記方法。
【０２８１】
条項６７．前記がんが固形腫瘍がんである、条項６６に記載の方法。
【０２８２】
条項６８．前記がんが乳癌である、条項６６または６７に記載の方法。
【０２８３】
条項６９．前記がんが、副腎、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、結腸、胃、卵巣、子宮頸部、子宮、食道、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺（小細胞及び非小細胞の両方）、甲状腺、癌腫、肉腫、膠芽腫、黒色腫及び様々な頭頸部腫瘍から選択される、条項６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【０２８４】
条項７０．前記がんがリンパ腫である、請求項６６に記載の方法。
【０２８５】
条項７１．前記がんが膠芽腫である、請求項６９に記載の方法。
【０２８６】
条項７２．さらに、１つ以上のさらなる活性薬剤を投与することを含む、請求項６６〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【０２８７】
条項７３．前記１つ以上のさらなる活性薬剤が、化学療法剤または免疫療法薬である、請求項７２に記載の方法。
【０２８８】
条項７４．前記１つ以上のさらなる活性薬剤が、小分子、抗体、抗体断片、抗体薬物複合体、アプタマー、またはタンパク質である、請求項７２または７３に記載の方法。
【０２８９】
条項７５．前記１つ以上のさらなる活性薬剤が、チェックポイント阻害剤を含む、条項７２〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【０２９０】
条項７６．前記チェックポイント阻害剤が、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤、プログラム死１（ＰＤ−１）阻害剤及びＰＤ−Ｌ１阻害剤から選択される、条項７５に記載の方法。
【０２９１】
条項７７．前記１つ以上のさらなる活性薬剤が、化学療法剤を含む、条項７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【０２９２】
条項７８．前記化学療法剤が、ｃＧＡＭＰ誘導化学療法薬である、条項７７に記載の方法。
【０２９３】
条項７９．ｃＧＡＭＰ誘導化学療法薬が、前記対象におけるｃＧＡＭＰの産生を誘導するのに有効な量で投与される抗有糸分裂剤または抗腫瘍薬である、条項７８に記載の方法。
【０２９４】
条項８０．さらに、前記対象に放射線療法を施すことを含む、条項６６〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【０２９５】
条項８１．前記阻害剤が、放射線療法の前に前記対象に投与される、請求項８０に記載の方法。
【０２９６】
条項８２．前記阻害剤が、放射線療法への前記対象の曝露後に投与される、条項８０に記載の方法。
【０２９７】
条項８３．前記放射線療法が、前記対象におけるｃＧＡＭＰの産生を誘導する、条項８１または８２に記載の方法。
【０２９８】
条項８４．前記放射線療法が、前記対象への放射線障害を低減するために有効な線量及び／または頻度で施される、条項８０〜８３のいずれか１項に記載の方法。
【０２９９】
条項８５．ＥＮＰＰ１阻害剤が、条項１〜５７のいずれか１項に記載の阻害剤である、請求項６６〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【０３００】
条項８６．前記ＥＮＰＰ１阻害剤が、細胞非透過性である、条項８５に記載の方法。
【０３０１】
条項８７．前記ＥＮＰＰ１阻害剤が、細胞透過性である、条項８５に記載の方法。
【０３０２】
条項８８．対象における免疫応答を調節する方法であって、対象に対して、治療有効量のＥＮＰＰ１阻害剤を投与し、前記対象の炎症状態を治療することを含む、前記方法。
【０３０３】
条項８９．ＥＮＰＰ１阻害剤が、条項１〜５７のいずれか１項に記載の阻害剤である、請求項８８に記載の方法。
【実施例】
【０３０４】
以下の実施例は、当業者に対し、本開示の実施形態を実施及び使用する方法の完全な開示及び説明を提供するために提示されるものであり、本発明者らが考える発明の範囲を限定することを意図するものでも、以下の実験が実施されたすべての実験または唯一の実験であることを示すことを意図するものでもない。使用される数値（例えば、量、温度等）に関して正確さを確保するために努力がなされたが、いくらかの実験誤差及び偏差を考慮されたい。特に明記しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
【０３０５】
本発明を、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、当業者には、本発明の真の主旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得ること及び均等物が置換され得ることを理解されたい。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスステップ（複数可）を本開示の目的、主旨及び範囲に適合させるために多くの修飾がなされ得る。すべてのかかる修飾は、本明細書に添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【０３０６】
実施例１ａ：化合物１の合成
【０３０７】
合成スキーム
【化１４２】
2020533288.tif 000152
【０３０８】
ジメチル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネートの調製
【化１４３】
2020533288.tif 000153
【０３０９】
水素化ナトリウム（２．１６ｇ、５４．１１ｍｍｏｌ）をビス（ジメトキシホスホリル）メタン（１１．４２ｇ、４９．１９ｍｍｏｌ）の攪拌トルエン（１００ｍＬ）溶液に室温で注意深く加えた。この反応混合物を次いで窒素雰囲気下に置き、温度を４０℃未満に維持して、１−ベンジルピペリジン−４−カルバルデヒド（１０ｇ、４９．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。その有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２０ｇ、ヘキサン中５〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配）により、ジメチル（Ｅ）−（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ビニル）ホスホネート（６．２ｇ、１６％）を無色油として得た。
【０３１０】
ジメチル（Ｅ）−（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ビニル）ホスホネート（３．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下に置き、室温で１２時間攪拌し、濾過し、減圧下蒸発乾固し、ジメチル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネート（２．７ｇ、１００％）を無色油として得た。
【０３１１】
ジメチル（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネートの調製
【化１４４】
2020533288.tif 000154
【０３１２】
ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、ジメチル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネート（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）混合物に加えた。９０℃で３時間攪拌した後、この反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。シリカゲルでの精製（ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ）により、ジメチル（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネート（７５５ｍｇ、３７％）を油として得た。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１０．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １４．０，
２．９，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．５，  ５．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｑｄ，  Ｊ  ＝
１２．２，  ３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０３１３】
ジメチル（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４イル）エチル）ホスホン酸の調製
【化１４５】
2020533288.tif 000155
【０３１４】
ブロモトリメチルシラン（３．６７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ジメチル（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネート（３．２５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した冷クロロホルム（６０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を室温まで加温し、９０分後、メタノール（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。その混合物を減圧下で蒸発乾固し、次いでメタノール（１００ｍＬ）中で溶媒和させた。この反応混合物を半分の体積に濃縮し、濾過して沈殿物を除去し、次いで蒸発乾固した。その残渣をジクロロメタンで結晶化し、濾過し、真空乾燥し、ジメチル（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホン酸を得た（２．１ｇ、６９％）。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３８１．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝１３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  １Ｈ），  １．９７−  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３１５】
実施例１ｂ．置換２−（１−（キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホン酸化合物の一般的合成。
【化１４６】
2020533288.tif 000156
【０３１６】
（２−（１−（キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホン酸を、化合物１と同様の方法で合成した。ここでは、ジメチル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネートを、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、置換４−クロロキナゾリンと反応させた。得られた付加物を、トリメチルシリルブロミドのクロロホルム溶液または無希釈のトリメチルシリルヨージドを使用して脱保護し、以下の表に示す所望のホスホネートを得る。
【表３−１】
2020533288.tif 000157
【表３−２】
2020533288.tif 000158
【表３−３】
2020533288.tif 000159
【０３１７】
実施例１ｃ：イソプロピル（（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート７７及びジフェニル（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネート７８の合成。
【化１４７】
2020533288.tif 000160
【０３１８】
化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びイミダゾール（２．２３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）混合物を室温で５分間、窒素雰囲気下で攪拌した。次いで、この混合物に、Ｉ２（８．３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＰＰｈ３（８．６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、濾過した。その濾液をＤＣＭで希釈し、５％Ｎａ２ＳＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、６：１）で精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（６．１ｇ、９０％）。
【０３１９】
化合物ジフェニルホスホネート（１５．６ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＣＨ３ＣＮ（４５ｍＬ）混合物に、ＤＢＵ（１０．１ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、その混合物を０℃で１０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、その混合物を室温でさらに２時間撹拌した。この混合物を濃縮して混濁混合物を得、これを濾過し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジフェノキシホスホリル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（４．６ｇ、７５％）。
【０３２０】
化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジフェノキシホスホリル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（５．０Ｍ、６０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発乾固した。その残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、化合物ジフェニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネート塩酸塩を得た（３．４ｇ、１００％）。
【０３２１】
化合物ジフェニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネート塩酸塩（４．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）混合物に、化合物５（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．４ｇ、４１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で３時間、窒素雰囲気下で攪拌した。その混合物を濃縮した。その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、１：１）で精製し、化合物７８を得た（２．２ｇ、４１％）。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．０６  （ｍ，  １２Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７−１．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３２３】
化合物７８（１．５９ｇ、３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）混合物に、水酸化ナトリウム（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した。その有機相を減圧下除去し、水相を１ＮのＨＣｌでｐＨ１に調整した。得られた固体を濾過し、乾燥して、フェニルハイドロジェン（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネートを得た（１．３ｇ、９６％）。化合物フェニルハイドロジェン（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホネート（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル（１．０４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６２０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を、６０℃まで５分間、Ｎ２下で加熱した。アルドリチオール−２（２．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を室温で５分間攪拌し、次いで、上記溶液に６０℃でＮ２下にて加えた。この反応物を１２時間攪拌し、濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、７７を得た（２００ｍｇ、１１．４％）。
ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ５７１．１０
【０３２４】
実施例１ｄ：化合物７２の合成。２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル−Ｎ−ジイソプロピルホスファンジアミン７２の調製。
【化１４８】
2020533288.tif 000161
【０３２５】
化合物７７（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソプロピルアミン（３１９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、３当量）及びトリエチルアミン（３６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、２当量）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を、６０℃で５分間、Ｎ２下にて加熱した。アルドリチオール−２（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ、３．５当量）、ＰＰｈ３（１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ、３．５当量）のＰｙ（１０ｍＬ）溶液を室温で５分間攪拌し、次いで、上記溶液に６０℃でＮ２下にて加えた。この混合物を６０℃で１２時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、７２を得た（２００ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ４６４．２５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．００−１．４２  （ｂｒ  ｍ，  ９Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３２６】
実施例１ｅ：Ｏ−（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）Ｏ，Ｏ−ジハイドロジェンホスホロチオエート１０８の調製。
【化１４９】
2020533288.tif 000162
【０３２７】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（９００ｍｇ、４．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピペリジン−４−イルメタノール（５０８ｍｇ、４．４２０ｍｍｏｌ、１．１当量）のｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）混合物を１００℃で１６時間、密閉チューブ内で攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、その反応混合物を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（４−（（λ１−オキシダンイル）メチル）ピペリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリンを得た（１ｇ、８２％）。
【０３２８】
４−（４−（（λ１−オキシダンイル）メチル）ピペリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ピリジン（５ｍＬ）溶液に、ホスホロチオイルトリクロリド（２８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、６．０当量）を−１５℃で加えた。０℃で０．５時間攪拌した後、この混合物をＮａＨＣＯ３（１１６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、６．０当量）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に注いだ。この混合物を０℃で２時間攪拌した。この反応混合物の進行をＬＣＭＳで観察した。次いで、この混合物を減圧下濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１０８（１０ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ４００．１５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｓ，  １Ｈ），  １．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３２９】
実施例１ｆ：Ｏ−（２−１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）Ｏ，Ｏ−ジハイドロジェンホスホロチオエート１０９の調製
【化１５０】
2020533288.tif 000163
【０３３０】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピペリジン−４−イルエタノール（６３３ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）のｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）混合物を１００℃で１６時間、密閉チューブ内で攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、この反応混合物を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−（４−（２−□１−オキシダンイル）エチル）ピペリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリンを得た（１．３ｇ、９１％）。４−（４−（２−□１−オキシダンイル）エチル）ピペリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（１５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ピリジン（５ｍＬ）溶液に、２−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（４７７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、６．０当量）を−１５℃で加えた。０℃で０．５時間攪拌した後、この混合物をＮａＨＣＯ３（２３８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、６．０当量）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に注いだ。この混合物を０℃で２時間攪拌した。この反応混合物の進行をＬＣＭＳで観察した。次いで、この混合物を減圧下濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１０９（１６ｍｇ、８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ４１４．０５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １０Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０３３１】
【化１５１】
2020533288.tif 000164
化合物４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物エチル２−（ピペリジン−４−イル）アセテート（５０４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）のｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）混合物を１００℃で１６時間、密閉チューブ内で攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、この反応混合物を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテートを得た（７５０ｍｇ、７７％）。
【０３３２】
エチル２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート（２５０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ／５ｍＬ）混合物に、２ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物の進行をＬＣＭＳで観察した。次いで、この反応混合物を減圧下濃縮し、対応する酸を得た（２００ｍｇ、８６％）。
【０３３３】
この酸（３００ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（７６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（４６８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＢＯＰ（４８１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド３０（１８０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３３４】
実施例１ｇ：（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホンチオＯ，Ｏ−酸８３の調製
【化１５２】
2020533288.tif 000165
【０３３５】
化合物ジエチルホスホネート（１０ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０００ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（２９．３ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、この混合物を濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｏ，Ｏ−ジエチルホスホノチオエートを得た（３．４ｇ、２５％）。Ｏ，Ｏ−ジエチルホスホノチオエート（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＭｅＣＮ（１Ｌ）溶液に、ＤＢＵ（３．２９ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと加えた。この混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、この混合物を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジエトキシホスホロチオイル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（５００ｍｇ、３１％）。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジエトキシホスホロチオイル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、この混合物を減圧下濃縮して、粗製Ｏ，Ｏ−ジエチル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホノチオエートを得た（４００ｍｇ、１００％）。Ｏ，Ｏ−ジエチル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホノチオエート（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．８４当量）及びＤＩＥＡ（９２７ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、４．０当量）の攪拌ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、化合物１−１（４０３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を８０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｏ，Ｏ−ジエチル（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホノチオエートを得た（３８０ｍｇ、４６％）。Ｏ，Ｏ−ジエチル（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホノチオエート（４５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌ＴＭＳＩ（７ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）ホスホンチオＯ，Ｏ−酸８３（１３ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ３９６．２５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−��６）  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｓ，  １Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３３６】
実施例１ｈ：（２−（（１，４−ｃｉｓ）−４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ホスホン酸８１及び（２−（（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ホスホン酸８２の調製
【化１５３】
2020533288.tif 000166
【０３３７】
６０％ＮａＨ（５．５４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液に、エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１２．７ｍＬ、６４．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃にて窒素雰囲気下で滴下した。０．５時間攪拌した後、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０ｇ、６４．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。この混合物を室温まで加温し、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、この混合物を飽和Ｅｔ２Ｏで希釈し、水で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製エチルエステル（１３．９ｇ、９５％）を無色油として得た。この粗製エチルエステル（１３．９ｇ、６１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＨＣＯＯＮＨ４（３４．９ｇ、０．５５４ｍｏｌ、９．０当量）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０９ｇ、１５％ｗ／ｗ）を加えた。この混合物を還流にて１．５時間攪拌した。この反応混合物の進行をＬＣＭＳで観察した。冷却後、この反応混合物をセライトパッド及び焼結漏斗を通して濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、飽和エチルエステル（１２．４３ｇ、８８％）を無色油として得た。
【０３３８】
エチルエステル（１２．４３ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）混合物に、ＬｉＡｌＨ４（２．５ＭのＴＨＦ溶液、１７．４ｍＬ、４３．６１ｍｍｏｌ、０．８当量）を−７８℃で加えた。この混合物を室温まで加温し、窒素雰囲気下で２．５時間攪拌した。この反応混合物の進行をＬＣＭＳで観察した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４．Ｈ２Ｏを気体の発生が止まるまで−２０℃にて少しずつ加えた。この混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下濃縮して、粗製アルコール（１０．２７ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＰＰｈ３（２１．７ｇ、８２．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）、イミダゾール（５．６ｇ、８２．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を室温で５分間攪拌した。次いで、Ｉ２（２１ｇ、８２．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、１０分間攪拌し、その後、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタン−１−オール（１０．２７ｇ、５５．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を２時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。この混合物を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８−（２−ヨードエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを得た（１２．３５ｇ、７５％）。
【０３３９】
ジベンジルホスホネート（３２．８ｇ、０．１２５ｍｏｌ、３．０当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（３１．７ｇ、０．２０９ｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。３０分間攪拌した後、Ｉ２（２１ｇ、８２．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、１０分間攪拌し、その後、８−（２−ヨードエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１２．３５ｇ、４１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（７０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を１６時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。この混合物を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、混合ホスホン中間体を得た（１８．３５ｇ、１００％）。
【０３４０】
このホスホネート（１８．３５ｇ、４２．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、２ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）を０℃で加えた。次いで、この混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。この混合物をＫ２ＣＯ３で中和し、エーテルで抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジベンジル（２−（４−オキソシクロヘキシル）エチル）ホスホネートを得た（７．５６ｇ、４５％）。化合物ジベンジル（２−（４−オキソシクロヘキシル）エチル）ホスホネート（３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（３．６ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液、１０．１ｍＬ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）を−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、この混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。この混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、３：１〜１：１）で精製し、４−（２−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）エチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た（２．１５ｇ、５３％）。４−（２−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）エチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．１５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物に、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．３７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６４ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫＯＡｃ（１．２２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を９０℃で１６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、この混合物をセライトパッド及び焼結漏斗を通して減圧下濾過し、粗製ジベンジル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）エチル）ホスホネートを得、これを次のステップに直接使用した。
【０３４１】
先のステップのジベンジル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）エチル）ホスホネートのジオキサン（２０ｍＬ）混合物に、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１．２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６４ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫＯＡｃ（１．２２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を９０℃で１６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣで観察した。次いで、この混合物をセライトパッド及び焼結漏斗を通して減圧下濾過し、粗製ジベンジルホスホネート（３．４ｇ、１００％）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０３４２】
粗製ジベンジルホスホネート（１．７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３４０ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を水素で３回交換し、４０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物の進行をＬＣＭＳで観察した。次いで、この混合物をセライトパッド及び焼結漏斗を通して濾過し、Ｐｄ／Ｃ（３４０ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を水素で３回交換し、４０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物のＬＣＭＳ分析で、所望の生成物への完全な変換が示された。この混合物をセライトパッド及び焼結漏斗を通して濾過し、その濾液を減圧下濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（２−（（１，４−ｃｉｓ）−４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ホスホン酸８１（７８ｍｇ、６％、白色固体）及び（２−（（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）エチル）ホスホン酸８２（１８５ｍｇ、１６％、白色固体）を得た。
【０３４３】
化合物８１．ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ３８１．２５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３３．３，  １５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０３４４】
化合物８２．ＬＣＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ３８１．２５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６−１．５６  （ｍ，  １０Ｈ），  １．５２−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３４５】
実施例１ｉ：（４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）メチルジハイドロジェンホスフェート６０の調製
【化１５４】
2020533288.tif 000167
【０３４６】
（４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）メタノール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ピリジン（３ｍＬ）に溶解し、次いで、それを−１５℃まで冷却し、１０分間攪拌した。ＰＯＣｌ３（２５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＮ２雰囲気下で滴下した。反応温度を０℃までゆっくりと上げ、次いで、さらに３０分間攪拌した。化合物３が完全に消費されたことがＬＣ−ＭＳで示された時点で、この混合物をＮａＨＣＯ３溶液（水５０ｍＬ中に１６０ｍｇ）に０℃で注いだ。この所望の化合物をＤＣＭで抽出した（５×１０ｍＬ）。その有機相を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、（４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）メチルジハイドロジェンホスフェート６０（７０ｍｇ、５５％）を凍結乾燥後に白色粉体として得た。ＬＣ−ＭＳ：  ３８４．２０  ［Ｍ＋１］  ＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  Ｊ  ＝  １２．６，  １．６  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３４７】
実施例１ｊ：２−（４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）エチルジハイドロジェンホスフェート８５の調製
【化１５５】
2020533288.tif 000168
【０３４８】
２−（４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）エタン−１−オール（３４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）を１０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、次いで、それを−１５℃まで冷却し、１０分間攪拌した。ＰＯＣｌ３（８２１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２雰囲気下で滴下した。反応温度を０℃までゆっくりと上げ、次いで、さらに３０分間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３溶液（水２５０ｍＬ中に８００ｍｇ）に０℃で注いだ。この所望の化合物をＤＣＭで抽出した。その有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）シクロヘキシル）エチルジハイドロジェンホスフェートを得た（５２ｍｇ、白色粉体、１２％）。ＬＣ−ＭＳ：  ３９８  ［Ｍ＋１］  ＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ８Ｈ），  ３．１３−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３４９】
実施例１ｋ：（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ホスホン酸８８の調製
【化１５６】
2020533288.tif 000169
【０３５０】
ＰＰｈ３（３．３９ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びイミダゾール（１．０２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を氷水中で１０分間攪拌し、次いで、Ｉ２（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。窒素雰囲気下、これを１０分間攪拌し、その後、（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１０ｍｍｏｌ）を加えた。氷水を除去した。この混合物を１０分間攪拌した。それを次いで室温で一夜維持した。これが消費された後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、１０分間攪拌した。これをＤＣＭで抽出し、水及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。４−（４−（ヨードメチル）ピペリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（２．８ｇ、５６％）をメタノールでの再結晶後に淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：  ４１４．３  ［Ｍ＋１］  ＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２９−１．２０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３５１】
４−（４−（ヨードメチル）ピペリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（９．５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、３当量）を４０ｍＬの乾燥ＭｅＣＮに溶解し、次いで、これを０℃まで冷却した。ＤＢＵ（９．２ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、５当量）を滴下し、次いで１０分間攪拌した。ビス（ベンジルオキシ）（オキソ）−λ４−ホスファンを２０ｍＬのＣＡＮに溶解した。このビス（ベンジルオキシ）（オキソ−λ４−ホスファン溶液を混合物に０℃で滴下した。この混合物を一夜攪拌した。その混合物を真空濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、水及びブラインで洗浄した。このジベンジル（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ホスホネート（１．１ｇ、無色油、１８％）をＦＣＣにより、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出して得た。ＬＣ−ＭＳ：  ５４８．２０  ［Ｍ＋１］  ＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．３３  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ，  ５Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０３５２】
Ｈ２下、ジベンジル（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ホスホネート（６６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（１３２ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中に含む混合物を室温で４時間攪拌した。化合物４が完全に消費された時点で、この混合物を、セライトパッドを通して濾過した。その濾液を濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ホスホン酸８８（１２５ｍｇ、２８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：  ３６８．１０  ［Ｍ＋１］＋  ．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０３５３】
実施例２：化合物の活性の評価
【０３５４】
選択された表１、表２の化合物及び他の誘導体を調製し、基質としてチミジン一リン酸パラニトロフェノール（ＴＭＰ−ｐＮＰ）を用いたＥＮＰＰ１活性アッセイで評価した。酵素反応は、ＴＭＰ−ｐＮＰ（２μＭ）、ＥＮＰＰ１阻害剤の５倍希釈液、及び精製組み換えマウスＥＮＰＰ１（０．５ｎＭ）を１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２００μＭ  ＺｎＣｌ２中、ｐＨ７．５で室温にて調製した。反応の進行は、２０分間の反応で生成したパラニトロフェノラートの４００ｎｍでの吸光度を測定することにより観察した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０３により、生成物形成の勾配を抽出、プロット、及びフィットさせＩＣ５０値を得た。
【０３５５】
化合物はまた、基質として３２Ｐ  ｃＧＡＭＰを用いたＥＮＰＰ１酵素活性アッセイでも評価した。放射性標識３２Ｐ  ｃＧＡＭＰを３２Ｐ−ＡＴＰをドープした非標識ＡＴＰ（１ｍＭ）及びＧＴＰ（１ｍＭ）を、２μＭの精製組み換えブタｃＧＡＳとともに、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．５、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μｇ／ｍＬニシン精巣ＤＮＡ中、室温にて一夜インキュベートして合成し、残りのヌクレオチド出発物質は、３７℃で４時間、アルカリホスファターゼで分解した。このプローブ３２Ｐ−ｃＧＡＭＰ（５μＭ）を、精製組換えマウスＥＮＰＰ１（２０ｎＭ）とともに１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２００μＭ  ＺｎＣｌ２中、ｐＨ７．５で室温にて５時間インキュベートした。酵素阻害曲線を作成するため、ＥＮＰＰ１阻害剤の５倍希釈液をこの反応に含めた。分解は、ＴＬＣで評価した（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２０１４）１０：１０４３−８に記載の通り）。プレートをフォスファスクリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）に露光し、Ｔｙｐｈｏｏｎ９４００で画像化し、３２Ｐシグナルを、ＩｍａｇｅＪを用いて定量化した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０３を用いて阻害曲線をフィットさせ、ＩＣ５０値を得た。調べた化合物のＩＣ５０を表４に示す。ＩＣ５０値は、Ａ〜Ｄの文字で示される範囲内にあり、ここで、Ａは、ＩＣ５０値が５００ｎＭ未満を表し、Ｂは、ＩＣ５０値が５００ｎＭ〜５μＭを表し、Ｃは、ＩＣ５０値が５μＭ〜１０μＭを表し、Ｄは、ＩＣ５０値が１０μＭを超えることを表す（ｎ．ｄ．＝未確定）。
【表４−１】
2020533288.tif 000170
【表４−２】
2020533288.tif 000171
【０３５６】
実施例３：細胞外ＥＮＰＰ１の実証及び細胞外ＥＮＰＰ１の阻害
【０３５７】
図１Ａ〜１Ｃを参照すると、ＥＮＰＰ１がｃＧＡＭＰの細胞外レベルを制御すること、及びｃＧＡＭＰレベルが、例示的なＥＮＰＰ１阻害剤（化合物１）で細胞を処理することにより回復し得ることが認められた。
【０３５８】
２９３Ｔ  ｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１−／−細胞に、ヒトＥＮＰＰ１発現プラスミドをトランスフェクトし、全細胞溶解液にてｃＧＡＭＰヒドロラーゼ活性を確認した（図１Ａ）。２９３Ｔ細胞は、ＡＴＣＣから購入し、マウスｃＧＡＳを安定して発現するようにウイルスをトランスフェクトした。２９３Ｔ  ｍｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１−／−は、ヒトＥＮＰＰ１（５’ＣＡＣＣＧＣＴＧＧＴＴＣＴＡＴＧＣＡＣＧＴＣＴＣＣ−３’）（配列番号１）を標的とするＣＲＩＳＰＲ  ｓｇＲＮＡのウイルストランスフェクションにより作製した。ＰｕｒＣｏｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＢｉｏＭａｔｒｉｘ）を含み、１０％ＦＢＳ（Ａｔｌａｎｔａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）（ｖ／ｖ）及び１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を補充したＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｇｒｏ）でコートした組織培養処理プレートに、２９３Ｔ  ｍｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１−／−細胞を播種した。播種の１２〜２４時間後、細胞に、製造業者の指示通りのＦｕｇｅｎｅ６（Ｐｒｏｍｅｇａ）と、表示された濃度のｐｃＤＮＡ３プラスミドＤＮＡ（空またはヒトＥＮＰＰ１を含む）をトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞をウェスタンブロッティング（ウサギ抗ＥＮＰＰ１（Ｌ５２０、１：１０００）及びマウス抗チュブリン（ＤＭ１Ａ、１：２，０００）抗体、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓを使用）によるＥＮＰＰ１発現の分析用に溶解した。全細胞溶解物は、１×１０６個の細胞を、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１％ＮＰ−４０中、ｐＨ９．０で溶解することにより生成した。３２Ｐ−ｃＧＡＭＰ（５μＭ）を全細胞溶解物とともにインキュベートし、分解を上記実施例２に記載の通り観察した（図１Ａ）。
【０３５９】
インタクトな細胞では、ＥＮＰＰ１の発現が細胞外ｃＧＡＭＰを枯渇させるが、細胞内ｃＧＡＭＰ濃度には影響を与えない（図１Ｂ）。２９３Ｔ  ｍｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１−／−のｐｃＤＮＡ３（空またはヒトＥＮＰＰ１を含む）でのトランスフェクションの２４時間後、培地を除去し、１％インスリン−トランスフェリン−セレン−ピルビン酸ナトリウム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）及び１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシンを補充した無血清ＤＭＥＭで交換した。培地交換の１２〜２４時間後、この培地を除去し、細胞を冷ＰＢＳでプレートから洗い流した。培地と細胞の両方を１０００ｒｃｆで１０分間、４℃にて遠心し、液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によるｃＧＡＭＰ濃度測定の準備をした。細胞を、内部標準として５００ｎＭのサイクリックＧＭＰ−１３Ｃ１０，１５Ｎ５−ＡＭＰを補充した３０〜１００μＬの５０：５０アセトニトリル：水に溶解し、１５，０００ｒｃｆで２０分間、４℃にて遠心し、不溶性画分を除去した。培地を除去し、内部標準として５００ｎＭのサイクリックＧＭＰ−１３Ｃ１０，１５Ｎ５−ＡＭＰ及び２０％ギ酸を補充した。サンプルを、４℃に設定されたオートサンプラーを備え、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ４０００  ＱＴＲＡＰ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）に接続されたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣ（Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）にて、ｃＧＡＭＰ、ＡＴＰ、及びＧＴＰ含量について分析した。体積１０μＬをＢｉｏｂａｓｉｃ  ＡＸ  ＬＣカラム、５μｍ、５０×３ｍｍ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に注入した。移動相は、１００ｍＭの炭酸アンモニウム（Ａ）及び０．１％のギ酸のアセトニトリル溶液（Ｂ）で構成した。初期条件は、９０％Ｂであり、０．５分間維持した。この移動相を３０％Ａまで、０．５分から２．０分にかけて傾斜させ、３０％Ａで２．０分から３．５分まで維持し、９０％Ｂまで３．５分から３．６分にかけて傾斜させ、９０％Ｂで３．６分から５分まで維持した。流量は、０．６ｍＬ／分に設定した。質量分析計は、電極スプレーポジティブイオンモードにて、イオン源温度を５００℃に設定して操作した。デクラスタリング及び衝突誘起解離は窒素ガスを用いて行った。デクラスタリング電位及び衝突エネルギーは、標準の直接注入によって最適化した。各分子について、ＭＲＭトランジション（複数可）（ｍ／z）、ＤＰ（Ｖ）、及びＣＥ（Ｖ）は以下の通りである：ＡＴＰ（５０８＞１３６、３４１、５５）、ＧＴＰ（５２４＞１５２、２３６、４３）、ｃＧＡＭＰ（６７５＞１３６、１２１、９７、６７５＞３１２、１２１、５９、６７５＞１５２、１２１、７３）、内部標準サイクリックＧＭＰ−１３Ｃ１０，１５Ｎ５−ＡＭＰ（６９０＞１４６、１１１、１０１、６９０＞１５２、１１１、４５、６９０＞３２７、１１１、４７）、抽出標準サイクリック１３Ｃ１０，１５Ｎ５−ＧＭＰ−１３Ｃ１０，１５Ｎ５−ＡＭＰ（７０５＞１５６、６６、９３、７０５＞１６２、６６、７３）。
【０３６０】
ＥＮＰＰ１を阻害することで、細胞外ｃＧＡＭＰの分解がブロックされる（図１Ｃ）。上記と同じ実験を行ったが、今回は、培地交換の際に例示的なＥＮＰＰ１阻害剤（化合物１）も５０μＭで含めた。この阻害剤により、培地中の細胞外ｃＧＡＭＰ濃度は以前のレベルに戻った。
【０３６１】
図１Ａは、空のベクター及びヒトＥＮＰＰ１を含むベクターでトランスフェクトし、２４時間後に、ウェスタンブロットを用いてＥＮＰＰ１タンパク質発現について（上）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いてＥＮＰＰ１の３２Ｐ−ｃＧＡＭＰ加水分解活性について（下）分析した２９３Ｔ  ｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１−／−細胞を示す。図１Ｂは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いた細胞内及び細胞外ｃＧＡＭＰ濃度を示す。ＢＱＬ＝定量化限界未満。平均±ＳＥＭ（ｎ＝２）。＊＊ｐ＝０．００５（スチューデントｔ検定）。図１Ｃは、空のベクターまたはヒトＥＮＰＰ１を含むベクターでトランスフェクトした２９３Ｔ  ｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１−／−細胞の、５０μＭの化合物１の存在下または非存在下での細胞内及び細胞外ｃＧＡＭＰ濃度を示す。ＢＱＬ＝定量化限界未満。平均±ＳＥＭ（ｎ＝２）。＊＊ｐ＝０．００１３（スチューデントｔ検定）。
【０３６２】
実施例４：ＥＮＰＰ１阻害は初代ＣＤ１４＋単球のｃＧＡＭＰ活性化を増加させる
【０３６３】
例示的なＥＮＰＰ１阻害剤（化合物１）を用いて、２９３Ｔ  ｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１ｌｏｗ細胞株によってエクスポートされたｃＧＡＭＰが抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば、ヒトＣＤ１４＋単球によって検出され得るかどうかを調べた（図２Ａ）。２９３Ｔ  ｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１ｌｏｗ細胞に、ｐｃＤＮＡ（空またはヒトＥＮＰＰ１を含む）をトランスフェクトした。初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、全血由来の濃縮バフィーコートをパーコールの密度勾配に供することで単離した。ＣＤ１４＋単球は、ＣＤ１４＋ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を用いて単離した。ＣＤ１４＋単球を、２％ヒト血清及び１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＲＭＰＩで培養した。２９３Ｔ  ｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１ｌｏｗ細胞のトランスフェクションの８時間後、その培地を、例示的なＥＮＰＰ１阻害剤である化合物１を含むまたは含まない、２％ヒト血清及び１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＲＭＰＩで交換した。培地交換の２４時間後、２９３Ｔ  ｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１ｌｏｗ細胞の上清をＣＤ１４＋単球に移した（図２Ａ）。上清を移してから２４〜２６時間後、全ＲＮＡをＴｒｉｚｏｌ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて抽出し、Ｍａｘｉｍａ  Ｈ  Ｍｉｎｕｓ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により逆転写した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲを、ＡｃｃｕＰｏｗｅｒ  ２Ｘ  Ｇｒｅｅｎｓｔａｒ  ｑＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｂｉｏｎｅｅｒ）で、７９００ＨＴ  Ｆａｓｔ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて２連で行った。各サンプルについて、データをＣＤ１４発現に対して正規化した。発光量の比率（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）はΔΔＣｔを用いて計算した。ヒトＩＦＮＢ１用プライマー：ｆｗｄ（５’−ＡＡＡＣＴＣＡＴＧＡＧＣＡＧＴＣＴＧＣＡ−３’）（配列番号２）、ｒｅｖ（５’−ＡＧＧＡＧＡＴＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＧＧＡＧＧ−３’）（配列番号３）、ヒトＣＤ１４：ｆｗｄ（５’−ＧＣＣＴＴＣＣＧＴＧＴＣＣＣＣＡＣＴＧＣ−３’）（配列番号４）、ｒｅｖ（５’−ＴＧＡＧＧＧＧＧＣＣＣＴＣＧＡＣＧ−３’）（配列番号５）。
【０３６４】
ｃＧＡＳヌル２９３Ｔ細胞ではなくｃＧＡＳ発現２９３Ｔ  ｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１ｌｏｗ細胞の上清は、ＣＤ１４＋ＩＦＮＢ１発現を誘導し、がん細胞によってエクスポートされた細胞外ｃＧＡＭＰが、シグナル伝達因子としてのＣＤ１４＋細胞によって検出することができることを示唆した（図２Ｂ）。２９３Ｔ  ｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１ｌｏｗ細胞での一時的なＥＮＰＰ１の過剰発現が、細胞外ｃＧＡＭＰの分解及びＣＤ１４＋ＩＦＮＢ１発現の低下を引き起こしたが、化合物１の添加により、細胞外ｃＧＡＭＰレベルが回復し、ＣＤ１４＋ＩＦＮＢ１発現が誘導された（図２Ｂ）。
【０３６５】
図１Ａを参照すると、上清を移す実験の概略図を示している。図２Ｂは、ＤＮＡをトランスフェクトし、化合物１の存在下または非存在下でインキュベートしたｃＧＡＳヌル２９３Ｔ細胞または２９３Ｔ  ｃＧＡＳ  ＥＮＰＰ１ｌｏｗ細胞を示す。これら細胞の上清を初代ＣＤ１４＋ヒトＰＢＭＣに移した。ＩＦＮＢ１のｍＲＮＡレベルをＣＤ１４に対して正規化し、発光量の比率（ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を未処理のＣＤ１４＋細胞に対して計算した。平均±ＳＥＭ（ｎ＝２）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１（一元配置分散分析）。
【０３６６】
実施例５：ＥＮＰＰ１阻害と電離放射線（ＩＲ）処理を合成して腫瘍関連樹状細胞を増加させる。
【０３６７】
がん細胞株がｃＧＡＭＰをエクスポートするかどうか、及び電離放射線（ＩＲ）が産生された細胞外ｃＧＡＭＰレベルに影響を及ぼすかどうかを調べた。電離放射線（ＩＲ）は、細胞質ＤＮＡを増加させ、腫瘍細胞におけるｃＧＡＳ依存性ＩＦＮ−β産生を活性化することが分かっている（Ｂａｋｈｏｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０１５）６：１−１０、及びＶａｎｐｏｕｉｌｌｅ  Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０１７）８：１５６１８）。播種の２４時間後、セシウム源を使用して４Ｔ１細胞を２０ＧｙのＩＲで処理し、培地を交換して５０ｕＭの例示的なＥＮＰＰ１阻害剤である化合物１を補充し、細胞培養に存在するＥＮＰＰ１を阻害した。培地を表示された時点で採取し、１０００×ｇで遠心して残留細胞を除去し、０．５％酢酸で酸性化し、抽出標準としてサイクリック１３Ｃ１０，１５５−ＧＭＰ−１３Ｃ１０，１５Ｎ５−ＡＭＰを補充した（最終濃度に対する適量１００μＬ中２μＭ）。培地をＨｙｐｅｒＳｅｐ  Ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ  ＳＰＥカラム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に載せ、先に記載された通りにｃＧＡＭＰを濃縮した（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２０１５）１１２：Ｅ５６９９−７０５）。溶離液を蒸発乾固し、５００ｎＭの内部標準を補充した５０：５０アセトニトリル：水で戻した。この培地をｃＧＡＭＰの質量分析定量に供した。
【０３６８】
連続的なｃＧＡＭＰのエクスポートが４Ｔ１細胞で４８時間にわたり検出された。４８時間の時点で、ＩＲで処理された細胞は、未処理のものより細胞外ｃＧＡＭＰレベルが有意に高かった。
【０３６９】
次に、例示的なＥＮＰＰ１阻害剤である化合物１と組み合わせたＩＲが、マウス４Ｔ１腫瘍モデルの腫瘍関連樹状細胞数に与える影響を調べた（図３Ｂ）。７週から９週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、１×１０６個の４Ｔ１−ルシフェラーゼ腫瘍細胞を５０μＬのＰＢＳに懸濁したものを乳房脂肪体から接種した。注入の２日後、腫瘍に、０．５ｍｍのＣｕでフィルター処理した２２５ｋＶｐのＸ線照射キャビネット（ＩＣ２５０、Ｋｉｍｔｒｏｎ  Ｉｎｃ．，ＣＴ）を用いて２０Ｇｙ照射した。麻酔した動物を、３．２ｍｍの鉛シールドに腫瘍を配置する１５×２０ｍｍの開口を設けて遮蔽した。マウスに、１ｍＭの化合物１を含むＰＢＳまたはＰＢＳ単独を１００μＬ、腫瘍内注入した。翌日、その腫瘍を摘出し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中、２０μｇ／ｍＬのＤＮアーゼＩタイプＩＶ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１ｍｇ／ｍＬのＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ由来のコラゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）とともに３７℃で３０分間インキュベートした。１００μｍのセルストレーナー（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に腫瘍を通し、赤血球を赤血球溶解緩衝液（１５５ｍＭ  ＮＨ４Ｃ１、１２ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ）を用いて室温で５分間溶解した。細胞をＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ固定可能近赤外死細胞染色キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で染色し、ＴｒｕＳｔａｉｎ  ｆｃＸを用いて１０分間、Ｆｃをブロックし、その後ＣＤ１１ｃ、ＣＤ４５、及びＩ−Ａ／Ｉ−Ｅ（すべてＢｉｏｌｅｇｅｎｄ）で抗体染色した。ＳＨ８００Ｓセルソーター（Ｓｏｎｙ）またはＬＳＲ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて細胞を分析した。統計分析用にＦｌｏｗＪｏ  Ｖ１０ソフトウェア（Ｔｒｅｅｓｔａｒ）及びＰｒｉｓｍ  ７．０４ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ）を用いてデータを分析し、ウェルチの補正による対応のないｔ検定を用いて統計的有意性を評価した。
【０３７０】
化合物１の腫瘍内注入は、腫瘍関連白血球組成をＰＢＳ対照と比較して変化させず（図３Ｂ）、ＥＮＰＰ１が、この腫瘍モデルにおいて基礎レベルの細胞外ｃＧＡＭＰを取り除くことに実質的な役割を果たさないことを示唆した。しかしながら、腫瘍をＩＲで前処理した場合、化合物１が腫瘍関連ＣＤ１１ｃ＋数を増加させることが認められた（図３Ｂ）。
【０３７１】
これらの結果を図３Ａ及び図３Ｂに示す。図３Ａは、４Ｔ１細胞によって４８時間にわたって産生された細胞外ｃＧＡＭＰを示す。時間０で、細胞を未処理のままにし、または２０ＧｙのＩＲで処理し、５０μＭの化合物１を補充した培地で満たした。平均±ＳＥＭ（ｎ＝２）。＊＊Ｐ＝０．００４（スチューデントｔ検定）。図３Ｂは、０日目にＢＡＬＢ／ｃＪマウスに同所注入された４Ｔ１細胞（１×１０６）を示す。２日目、腫瘍を未処理のままにし、または２０ＧｙのＩＲで処理し、ＰＢＳ（ＩＲ（０Ｇｙ）についてはｎ＝５、ＩＲ（２０Ｇｙ）についてはｎ＝４）または化合物１（ｎ＝５）を腫瘍内注入した。３日目に腫瘍を収穫し、ＦＡＣＳで分析した。＊Ｐ＝０．０４７（ウェルチのｔ検定）。
【０３７２】
実施例６：ＥＮＰＰ１阻害はＩＲ療法及び抗ＣＴＬＡ−４と相乗作用して抗腫瘍効果を発揮する
【０３７３】
免疫検出及び腫瘍の除去が、電離放射線（ＩＲ）及び例示的なＥＮＰＰ１阻害剤、例えば、化合物１を用いてインビボでの細胞外ｃＧＡＭＰをさらに増加させることにより増大され得るかどうかを調べた。
【０３７４】
７週から９週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、５×１０４個の４Ｔ１−ルシフェラーゼ細胞を５０μＬのＰＢＳに懸濁したものを乳房脂肪体から接種した。腫瘍の体積（長さ２×幅／２を特定する）が８０ｍｍ３〜１２０ｍｍ３に達したときに、腫瘍に、０．５ｍｍのＣｕでフィルター処理した２２５ｋＶｐのＸ線照射キャビネット（ＩＣ２５０、Ｋｉｍｔｒｏｎ  Ｉｎｃ．，ＣＴ）を用いて２０Ｇｙ照射した。麻酔した動物を、３．２ｍｍの鉛シールドに腫瘍を配置する１５×２０ｍｍの開口を設けて遮蔽した。ＩＲ後の２日、４日及び７日目に、１００μＭの化合物１及び／または１０μｇのｃＧＡＭＰを含むＰＢＳまたはＰＢＳ単独を１００μＬ、腫瘍内注入した。別の方法として、ＩＲ後の２日、５日及び７日目に、１ｍＭの化合物１を含むＰＢＳまたはＰＢＳ単独を腫瘍内注入し、２００μｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体またはシリアンハムスターＩｇＧ抗体（ともにＢｉｏＸＣｅｌｌ）を腹腔内に注入した。異なる処理群のマウスを各ケージに一緒にし、ケージの影響を排除した。実験者は試験全体を通して盲検とした。腫瘍の体積を１日おきに記録した。腫瘍の体積は、一般化された推定方程式で分析し、マウス内相関を考慮した。各時点での処理群の対比較を、多重比較のためのテューキー調整による事後検定を用いて行った。動物の死をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７．０３を用いてカプランマイヤー曲線にプロットし、統計的有意性を、ログランクマンテルコックス検定を用いて評価した。すべての動物の処置は、実験動物管理に関する管理委員会によって承認された。
【０３７５】
化合物１の投与は、ＩＲ処理の腫瘍縮小効果を向上させたが、有意ではなかった（図４Ａ）。ｃＧＡＭＰの腫瘍内注入は、ＩＲ処理に対して効果はなかったが、ｃＧＡＭＰに加えて化合物１を注入することで相乗的に腫瘍を縮小し、生存を延長し、１０％の治癒率を達成した（図４Ａ及び図４Ｂ）。
【０３７６】
適応免疫チェックポイントブロッカーである抗ＣＴＬＡ−４による相乗効果も調べた。ＩＲなしでは、抗ＣＴＬＡ−４及び化合物１での処理は、生存の延長に影響を与えなかった（図４Ｃ）。しかしながら、ＩＲでの前処理と化合物１及び抗ＣＴＬＡ−４を組み合わせることで、有意な相乗効果が発揮され、１０％の治癒率が達成された。総合すると、これらの結果は、ＩＲ処理とＥＮＰＰ１阻害を組み合わせることによる細胞外ｃＧＡＭＰの増加が、腫瘍の免疫原性を高め、抗腫瘍効果を発揮することを実証する。
【０３７７】
これらの結果を図４Ａに示す。これは、ＩＲと組み合わせた化合物１の腫瘍縮小効果を示している。定着腫瘍（１００±２０ｍｍ３）を２０ＧｙのＩＲで一度処理し、続いて、ＩＲ後の２日、４日、及び７日目に３回ＰＢＳまたは処理を腫瘍内注入した（処理群当たりｎ＝９）。異なる処理群のマウスを一緒に飼育し、実験者は盲検とした。腫瘍の体積は、一般化された推定方程式で分析し、マウス内相関を考慮した。各時点での処理群の対比較を、多重比較のためのテューキー調整による事後検定を用いて行った。図４Ｂは、図４Ａのカプランマイヤー曲線を示し、Ｐ値は、ログランクマンテルコックス検定により特定した。図４Ｃは、図４Ｂと同じ処置に加え、ＩＲ後の２日、５日、及び７日目に腹腔内注入した抗ＣＴＬＡ４またはＩｇＧアイソタイプ対照抗体を示す（ＩＲ（０）＋化合物１＋ＣＴＬＡ−４処理群についてはｎ＝８、他の処理群はすべてｎ＝１７〜１９）。統計分析は図４Ｂと同様に行った。
【０３７８】
要約すると、これらの結果は、ｃＧＡＭＰは細胞外に存在し、主題ＥＮＰＰ１阻害剤は細胞外で作用することを示しており、ひいては、細胞外のＥＮＰＰ１阻害が治療効果には十分であることを示している。ＥＮＰＰ１は、天然の免疫チェックポイントと見なされる。これらの実験は、ＥＮＰＰ１を細胞外で阻害することが、ｃＧＡＭＰに抗腫瘍免疫を強化させること、及び治療としてすでに利用可能な免疫チェックポイント遮断薬とのｃＧＡＭＰの相乗的な併用を可能にすることを示している（図５）。
【０３７９】
上記の発明は、理解を明確にする目的で実例及び実施例によりある程度詳細に説明されたが、当業者には、本発明の開示に照らして、添付の特許請求の範囲の主旨及び範囲から逸脱することなく、ある特定の変更及び修正がそれに対してなされ得ることが容易に明白である。
【０３８０】
従って、上記は、単に本発明の原理を示すに過ぎない。当業者には、本明細書で明示的に説明または示されていないものの、本発明の原理を具体化し、その主旨及び範囲内に含まれる様々な構成を考案することが可能であることを理解されたい。さらに、本明細書に列挙されるすべての例及び条件文は、読者が、本発明の原理及び本発明者らが技術をさらに進めるために寄与する概念を理解するのを助けることを主に意図しており、かかる具体的に列挙された例及び条件に限定されないと解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、態様、及び実施形態ならびにその特定の例を列挙する本明細書のすべての記述は、その構造的及び機能的均等物の両方を包含することを意図している。さらに、かかる均等物には、現在既知の均等物及び将来開発される均等物、すなわち、構造にかかわらず、同じ機能を果たす任意の開発される要素が含まれることも意図される。本発明の範囲は、それ故、本明細書に示され説明される例示的な実施形態に限定されることを意図されない。むしろ、本発明の範囲及び主旨は、以下によって具体化される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ−Ｃ】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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