(57)【要約】  本発明は、アセチルサリチル酸リシネート、場合によってはアセチルサリチル酸リジン・グリシンの製造方法であって、以下のステップ、ａ）アセチルサリチル酸のエタノール溶液を準備するステップと、ｂ）リジンの水溶液を準備するステップと、ｃ）ステップａ）の溶液とステップｂ）の溶液とを合わせて混合物を形成するステップと、ｄ）任意選択で混合物を撹拌するステップと、ｅ）混合物にアセトンを添加するステップと、ｆ）混合物をインキュベートして、アセチルサリチル酸リシネート生成物を形成させるステップと、ｇ）アセチルサリチル酸リシネート生成物を単離するステップであって、アセチルサリチル酸を、リジンに比べて過剰に使用し、かつ、種結晶を混合物に添加しないステップと、を備え、かつ任意選択で以下のさらなるステップ、ｈ）再結晶化グリシンを準備するステップであって、グリシンは、以下のステップ、ｈ１）水にグリシンを溶解するステップ、ｈ２）アセトンをグリシンの溶液に添加するステップ、ｈ３）沈殿物が得られるまで、混合物を撹拌するステップ、により再結晶化がなされているステップと、ｉ）ステップｈ）の再結晶化グリシンをステップｇ）のアセチルサリチル酸リシネート生成物と合わせて、アセチルサリチル酸リジン・グリシン（ＬＡＳＡＧ）粒子を得るステップと、を備える方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）アセチルサリチル酸のエタノール溶液を準備するステップと、
ｂ）リジンの水溶液を準備するステップと、
ｃ）ステップａ）の溶液とステップｂ）の溶液とを合わせて混合物を形成するステップと、
ｄ）任意選択で前記混合物を撹拌するステップと
ｅ）前記混合物にアセトンを添加するステップと、
ｆ）前記混合物をインキュベートして、アセチルサリチル酸リシネート生成物を形成させるステップと、
ｇ）前記アセチルサリチル酸リシネート生成物を単離するステップであって、
アセチルサリチル酸を、リジンに比べて過剰に使用し、かつ、
種結晶を前記混合物に添加しないステップと、
ｈ）再結晶化グリシンを準備するステップであって、グリシンは、以下のステップ、
ｈ１）水にグリシンを溶解するステップ、
ｈ２）アセトンを前記グリシンの溶液に添加するステップ、
ｈ３）沈殿物が得られるまで、前記混合物を撹拌するステップ、
により再結晶化がなされる、ステップと、
ｉ）ステップｈ）の再結晶化グリシンをステップｇ）のアセチルサリチル酸リシネート生成物と合わせて、アセチルサリチル酸リジン・グリシン（ＬＡＳＡＧ）粒子を得るステップと、
を備えるアセチルサリチル酸リジン・グリシンの製造方法。
【請求項２】
ステップｉ）で得られる粒子が、４０μｍ未満の中央粒径を有し、かつ、ステップｉ）で得られる粒子の少なくとも９０％が、１１０μｍ未満の粒径を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも、方法のステップｃ）からステップｆ）、ならびに／または、ステップｈ）およびステップｉ）が、室温以下において実行される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
インキュベーションのステップｆ）が、１０℃以下において実行される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップｇ）における単離が、濾過により実行される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ステップｇ）における単離が、遠心分離により実行される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップａ）において準備されるアセチルサリチル酸の溶液が、約８〜１２％（ｗ／ｖ）、好ましくは、約９〜１０％（ｗ／ｖ）のアセチルサリチル酸で構成される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステップｂ）において準備されるリジンの水溶液が、約３０〜３５％（ｗ／ｖ）のリジンで構成される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップｂ）において準備されるリジンの水溶液が、溶解したグリシンをさらに含み、かつ前記溶液中の前記グリシンの濃度が２〜２０％（ｗ／ｖ）であってもよい、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｂ）において準備されるリジンの水溶液がリジン一水和物から調整されたものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
アセチルサリチル酸とリジンが、１〜０．９のモル比で、または、１〜０．９５のモル比で使用される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップｇ１）単離された生成物を洗浄するステップ、
をさらに備える、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記洗浄するステップが、生成物をアセトンで洗浄することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
無菌条件下で実行される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
非無菌条件下で実行され、かつ、さらなるステップ、
ｊ）照射により生成物を滅菌すること、
を備える、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法により得ることのできるアセチルサリチル酸リジン・グリシン。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アスピリンの商品名で公知のアセチルサリチル酸は、１００年以上にわたって治療に使用されてきた。具体的には、ｏ−アセチルサリチル酸は、鎮痛剤、解熱剤、または、抗リウマチ薬として、ならびに関節炎、神経痛または筋肉痛において非ステロイド性抗炎症剤として広く用いられている。
【０００２】
残念なことに、アセチルサリチル酸は、水への溶解度に限界を有し、その吸収速度を制限し、この吸収速度の制限により適用形態の可能性がせばめられている。アセチルサリチル酸のいくつかの塩が、吸収速度の著しい上昇を示すことが見出された。具体的には、アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸、特にリジンとの塩が吸収速度の高度の上昇を示す。
【０００３】
したがって、このような状況において、通常使用されるアセチルサリチル酸の塩は、アセチルサリチル酸リシネート（アセチルサリチル酸リジンとも呼ばれる）である。この塩は、６０年以上にわたって公知である。この塩は、複数の医薬組成物および医薬品用途において利用されてきた。アセチルサリチル酸リシネートの利点は、経口適用における高い薬物耐性であり、またアセチルサリチル酸単体に比べて、血中レベルの上昇速度がより大きいことである。
【０００４】
さらなる重要な塩は、アセチルサリチル酸リジン・グリシン（ＬＡＳＡＧ、すなわち、Ｄ、Ｌ−アセチルサリチル酸リジン・グリシンとも呼ばれる）であり、さらなる有益な特性を示す。ＬＡＳＡＧの粒径を制御することにより、溶出速度（溶出率とも呼ばれる）のような重要なパラメータを制御することができる。
【０００５】
アセチルサリチル酸リシネートおよびＬＡＳＡＧの合成を主題とする最適化の試みがいくつかなされた。残念なことに、様々な合成方法は、なんらかの軽微なあるいは主要な欠点を有している。現在、一般に用いられる合成方法は、過剰量のリジンと、アセチルサリチル酸リシネート種結晶の使用とを含む。種結晶使用の欠点は、最終製品の汚染のリスクを増大させることである。
【０００６】
アセチルサリチル酸リシネート合成の別法のいくつかは、種結晶を必要とはしないが、種結晶を用いた方法と比べると収率が低下（例えば、９０〜９５％の収率に比べ約７０％の収率）する。
【０００７】
したがって、種結晶を必要としないが、アセチルサリチル酸リシネートの高収率を維持する、新規でかつ改良された合成方法に対する需要がある。さらに、規定された粒径および小さい粒径のＬＡＳＡＧ粒子を容易に調整できるＬＡＳＡＧ合成に対する需要がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、以下のステップを含む、アセチルサリチル酸リシネートの製造方法、場合によってはアセチルサリチル酸リジン・グリシンの製造方法に関する。
ａ）アセチルサリチル酸のエタノール溶液を準備するステップ、
ｂ）リジンの水溶液を準備するステップ、
ｃ）ステップａ）の溶液とステップｂ）の溶液とを合わせて混合物を形成するステップ、
ｄ）任意選択で混合物を撹拌するステップ、
ｅ）混合物にアセトンを添加するステップ、
ｆ）混合物をインキュベートして、アセチルサリチル酸リシネート生成物を形成させるステップ、
ｇ）アセチルサリチル酸リシネート生成物を単離するステップであって、
アセチルサリチル酸を、リジンに比べて過剰に使用し、かつ、
種結晶を混合物に添加しないステップ、および任意選択により、
ｈ）再結晶化グリシンを準備するステップであって、グリシンは、以下のステップ、
ｈ１）水にグリシンを溶解するステップ、
ｈ２）アセトンをグリシンの溶液に添加するステップ、
ｈ３）沈殿物が得られるまで、混合物を撹拌するステップ、
により再結晶化がなされているステップ、
ｉ）ステップｈ）の再結晶化グリシンをステップｇ）のアセチルサリチル酸リシネート生成物と合わせて、アセチルサリチル酸リジン・グリシン（ＬＡＳＡＧ）粒子を得るステップ。
【０００９】
本発明の好適な実施形態において、得られた粒子、特に、ステップｉ）で得られたＬＡＳＡＧ粒子は、４０μｍ未満の中央粒径を有し、粒子の９０％は、１１０μｍ以下の粒径を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】アセチルサリチル酸リシネート生成の反応スキーム。
【図２】本発明の方法で発生したアセチルサリチル酸リシネートの１Ｈ−ＮＭＲ分析。
【図３ａ】本発明の方法により製造したアセチルサリチル酸リシネート試料のＨＰＬＣ−ＭＳ分析。
【図３ｂ】市販のアセチルサリチル酸リシネート試料の試料のＨＰＬＣ−ＭＳ分析。
【図４ａ】本発明の方法により大規模に製造したアセチルサリチル酸リシネート試料のＨＰＬＣ−ＭＳ分析。
【図５】本発明の方法により製造したＬＡＳＡＧ試料の粒径分布。
【本発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明者らは、種結晶を必要とせずに、きわめて高い収率（９０％以上）をもたらす、アセチルサリチル酸リシネートの改良された製造方法を見出した。さらに、この方法は、生成物形成時間を著しく削減する。この方法の任意選択による改変は、規定された粒径および小さい粒径のアセチルサリチル酸リジン・グリシンの製造を可能とする。
【００１２】
したがって、本発明は、第１の態様において、以下のステップを含む、アセチルサリチル酸リシネートの製造方法、場合によってはアセチルサリチル酸リジン・グリシンの製造方法に関する。
ａ）アセチルサリチル酸のエタノール溶液を準備するステップ、
ｂ）リジンの水溶液を準備するステップ、
ｃ）ステップａ）の溶液とステップｂ）の溶液とを合わせて混合物を形成するステップ、
ｄ）任意選択で混合物を撹拌するステップ、
ｅ）混合物にアセトンを添加するステップ、
ｆ）混合物をインキュベートして、アセチルサリチル酸リシネート生成物を形成させるステップ、
ｇ）アセチルサリチル酸リシネート生成物を単離するステップであって、
アセチルサリチル酸を、リジンに比べて過剰に使用し、かつ、
種結晶を混合物に添加しないステップ、
および任意選択により、以下のさらなるステップを含む、
ｈ）再結晶化グリシンを準備するステップであって、グリシンは、以下のステップ、
ｈ１）水にグリシンを溶解するステップ、
ｈ２）アセトンをグリシンの溶液に添加するステップ、
ｈ３）沈殿物が得られるまで、混合物を撹拌するステップ、
により再結晶化がなされているステップ、
ｉ）ステップｈ）の再結晶化グリシンをステップｇ）のアセチルサリチル酸リシネート生成物と合わせて、アセチルサリチル酸リジン・グリシン（ＬＡＳＡＧ）粒子を得るステップ。
本方法は、任意選択のステップを最大２つ含めることができる、
ｇ１）単離した生成物を洗浄するステップ、および／または
ｊ）単離した生成物を滅菌するステップ。
【００１３】
本発明は、第２の態様において、上述の本発明の第１の態様の方法により得ることのできる、アセチルサリチル酸リシネート、場合によってはアセチルサリチル酸リジン・グリシンに関する。
【００１４】
本方法は、規定された粒径を有するＬＡＳＡＧ粒子の製造に特に適している。本発明の文脈における粒径という用語は、レーザー回析法、例えば、乾燥粉体モジュールを装備したＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００レーザー回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）により測定される粒子直径を指す。したがって、本明細書においては、粒径という用語と、粒子直径という用語は、同義的に用いることができる。粒径測定について言及する場合、本明細書で提供されるすべての百分率（例えば、「粒子の少なくとも９０％は、・・・の粒径を有する」）は、容積百分率と理解すべきである。
【００１５】
好ましくは、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子は、１００μｍ未満、好ましくは８０μｍ未満、より好ましくは５０μｍ未満、特に好ましくは４０μｍ未満、とりわけ好ましくは３０μｍ未満の中央粒径を有する。さらなる好適な実施形態において、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子の少なくとも９０％は、２００μｍ未満、好ましくは１７５μｍ未満、より好ましくは１５０μｍ未満、さらにより好ましくは１３０μｍ未満、特に好ましくは１２０μｍ未満、および、とりわけ好ましくは１１０μｍ未満の粒径を有する。他のさらなる好適な実施形態において、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子の１０％以下は、１μｍ未満、好ましくは２μｍ未満、より好ましくは３μｍ未満の粒径を有する。
【００１６】
本発明の具体的な実施形態において、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子は、５０μｍ未満の中央粒径を有し、粒子の少なくとも９０％は、１５０μｍ以下の粒径を有する。好適な実施形態において、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子は、４０μｍ未満の中央粒径を有し、粒子の少なくとも９０％は、１３０μｍ以下の粒径を有する。より好適な実施形態において、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子は、３０μｍ未満の中央粒径を有し、粒子の少なくとも９０％は、１１０μｍ以下の粒径を有する。例えば、さらなる好適な一実施形態において、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子は、３０μｍ未満の中央粒径を有し、粒子の少なくとも９０％は、１１０μｍ以下の粒径を有し、粒子の１０％以下は、３μｍ以下の粒径を有する。
【００１７】
本発明の文脈において、アセチルサリチル酸は、好ましくは、ｏ−アセチルサリチル酸を指す。
【００１８】
ステップａ）およびステップｂ）、アセチルサリチル酸のエタノール溶液の準備およびリジンの水溶液の準備は、いずれの温度で実行してもよい。溶液は、必要とされるあるいは所望のいずれの方式で処理してもよい。好適な実施形態において、ステップａ）の溶液および／またはステップｂ）の溶液の少なくとも１つは、使用前に溶液を滅菌するために、前処理されている。本発明の一実施形態において、ステップａ）の溶液および／またはステップｂ）の溶液の少なくとも１つは、滅菌濾過されている。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態において、ステップａ）の溶液および／またはステップｂ）の溶液は、さらに、例えば、グリシンのような添加剤を含有してもよい。
【００２０】
準備された溶液は、使用前に前処理されてもよい。前処理は、本方法における溶液の使用前のいずれかの処理を含む。一部の前処理は、本方法における使用前の溶液の加熱、冷却または凍結を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの溶液は、加熱または冷却されている。別の実施形態において、少なくとも１つの溶液は、照射されている。別の実施形態において、少なくとも１つの溶液に関して、異なる前処理のいくつかが組み合わされている。
【００２１】
ステップａ）の溶液およびステップｂ）の溶液は、十分に純粋な化合物を含み、および医薬品等級の溶媒に基づくべきである。化合物アセチルサリチル酸および化合物リジンは、好ましくは少なくとも実質的に純粋であり、より好ましくは、少なくとも医薬品等級の純度であり、最も好ましくは、本質的に不純物を含まない。
【００２２】
ステップａ）の溶液およびステップｂ）の溶液は、同程度の濃度の化合物を含むことができ、または異なる濃度の化合物を含むことができる。本発明の好適な一実施形態において、ステップａ）の溶液は、好ましくは、約８〜１２％（ｗ／ｖ）のアセチルサリチル酸で構成される。本発明の好適な実施形態において、溶液は、約９〜１１％（ｗ／ｖ）のアセチルサリチル酸で構成される。最も好ましくは、溶液は、約９〜１０％（ｗ／ｖ）のアセチルサリチル酸で構成される。
【００２３】
リジンを含む溶液は、好ましくは、アセチルサリチル酸を含む溶液よりも高濃度である。本発明の一実施形態において、ステップｂ）のリジンを含む水溶液は、約２５〜４０％（ｗ／ｖ）のリジンで構成される。本発明の好適な実施形態において、ステップｂ）の水溶液は、約３０〜３５％（ｗ／ｖ）のリジンで構成される。最も好ましくは、ステップｂ）の水溶液は、約３２〜３３％（ｗ／ｖ）のリジンで構成される。
【００２４】
好ましくは、リジンは、遊離塩基の形態で使用される。塩の形態のリジン、例えば、リジン塩酸塩が使用できる場合でも、リジン一水和物の形態のリジンを使用するのが好ましい。
【００２５】
リジンのいずれの立体異性体を使用してもよい。立体異性体の混合物を使用することもできる。本発明の一実施形態において、Ｄ−リジンが使用される。好適な実施形態において、Ｌ−リジンが使用される。本発明の代替の実施形態において、Ｄ、Ｌ−リジンが使用される。
【００２６】
本方法にとって重要なことは、最終混合物において、アセチルサリチル酸のモル量がリジンのモル量より過剰であることである。リジンに対して少し過剰であるアセチルサリチル酸を使用することが好ましい。本発明の一実施形態において、アセチルサリチル酸は、リジンに対して、少なくとも１．０５倍モル過剰に使用される。好ましくは、アセチルサリチル酸は、少なくとも１．０７倍モル過剰に使用され、より好ましくは、アセチルサリチル酸は、少なくとも１．１倍モル過剰に使用される。
【００２７】
本発明の具体的な一実施形態において、アセチルサリチル酸とリジンは、約１〜０．９５モル比で使用される。本発明のより好適な実施形態において、アセチルサリチル酸とリジンは、約１〜０．９０モル比で使用される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、ステップａ）の溶液またはステップｂ）の溶液のいずれも、さらにグリシンを含むことができる。例えば、ステップｂ）のリジンを含む溶液は、さらにグリシンを含むことができる。代替の実施形態において、グリシンは別の溶液として準備される。グリシンが、別の溶液に添加されている場合、グリシンは、約７５〜８５％（ｖ／ｖ）エタノール溶液中に準備されることが好ましい。一実施形態において、最終乾燥製品中のグリシンの量は、８〜１２ｗｔ％の範囲内または約１０％（ｗ／ｗ）である。
【００２９】
グリシン溶液が添加される場合、好ましくは、この溶液は、ステップａ）の溶液およびステップｂ）の溶液が混ぜられると同時、またはアセトンが添加されると同時もしくはアセトンが添加された直後に添加される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、グリシンが最終製品すなわち固形のアセチルサリチル酸リシネート中に所望される場合、任意選択のステップｈ）で上述したように、グリシンを、より後段で、および固形、例えば、再結晶化グリシンで添加してもよい。
【００３１】
ステップａ）のエタノール溶液の容積は、ステップｂ）の水溶液の容積を上回ることが一般に好ましい。好ましくは、ステップａ）のエタノール溶液の容積は、ステップｂ）の水溶液の容積の少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３倍、より好ましくは約４倍である。
【００３２】
ステップａ）とステップｂ）は、いずれの順序で実行してもよい。
【００３３】
溶液を合わせて、混合物を形成するステップｃ）は、適切ないずれの方式で実行してもよい。好ましくは、形成中の混合物は、場合により撹拌しながら、溶液は徐々に合わせる。理想的には、混合物は、混合過程の際中に結晶化を始めるものである。好適な実施形態において、溶液および形成中の混合物を撹拌しながら、ステップａ）の溶液にステップｂ）の溶液を添加することで、溶液を合わせる。好ましくは、溶液は、１時間未満以内、より好ましくは３０分未満以内、より好ましくは１５分未満以内、さらにより好ましくは１０分未満以内、最も好ましくは５分未満以内に合わせる。
【００３４】
次いで、混合物を一定の時間撹拌してもよい。好ましくは、混合物は、２４時間未満保存され、好ましくは、混合物は、１２時間未満、より好ましくは、６時間未満撹拌され、さらにより好ましくは、混合物は、３時間未満、より好ましくは１時間未満撹拌される。さらなる好適な実施形態において、混合物は、１５分未満撹拌される。
【００３５】
ステップｃ）において溶液を合わせ、任意選択の撹拌の後に、混合物にアセトンを添加する。好ましくは、添加するアセトンの量は、添加前の混合物とほぼ同じ容積、より好ましくは、わずかに少ない量が添加される。一実施形態において、添加されるアセトンの容積は、ステップａ）のエタノール溶液の容積の約１〜１．２倍に相当する。好適な実施形態において、アセトンの容積は、ステップａ）のエタノール溶液の容積の約１．０５〜１．１５倍に相当する。最も好ましくは、アセトンの容積は、ステップａ）のエタノール溶液の容積の約１．１倍に相当する。
【００３６】
アセトンの添加は、過飽和混合物をもたらすはずであり、これが改良された迅速な結晶化をもたらし、収率の向上につながる。したがって、使用するアセトンの量は、混合物の過飽和を確実にするのに十分であるべきである。
【００３７】
本発明の好適な実施形態において、結晶化が開始した後に、すなわち、最初の沈殿物が形成された後に、アセトンが添加される。通常、最初の沈殿物は、種結晶を使用することなく、１０分以内に形成されるべきである。本発明の複数の実施形態において、最初の沈殿物は、５分以内に形成される。
【００３８】
本発明の方法の主要な利点は、工業的規模においてさえ、種結晶を必要とすることなく、短時間での生成物形成後に、高純度の製品が実現されることである。工業的規模で使用される他の方法は、種結晶の使用を必要とするか、あるいは別の場合には、本発明の方法よりも、収率の著しい低下をもたらす。
【００３９】
アセトンの添加後に、混合物をインキュベートして、アセチルサリチル酸リシネート結晶を形成させるべきである。本方法のさらなる利点は、本発明の方法は、長いインキュベーション時間を必要としないことである。３時間未満のインキュベーション時間で、生成物の高い収率が達成される。混合物は、インキュベーションおよび結晶形成の期間中に撹拌しても、撹拌しなくてもよい。本発明の好適な実施形態において、混合物は、インキュベーションの期間中に撹拌される。
【００４０】
混合物は、必要とする限り、いつまでもインキュベートすることができる。しかしながら、本発明の利点は、インキュベーション時間が短いことである。本発明の一実施形態において、混合物は、約３時間以下にわたって、好ましくは、約２時間以下にわたって、より好ましくは、約１時間以下にわたって、インキュベートされる。最も好適な実施形態において、混合物は、約３０分にわたって、インキュベートされる。
【００４１】
本発明の具体的な好適な実施形態において、混合物は、約１時間にわたって、インキュベートされ、そして、インキュベートの期間中撹拌される。
【００４２】
インキュベート後に、沈殿した生成物を、単離することになる。沈殿した生成物の液体溶液からの分離が可能ないずれかの方法が、適している。好ましくは、生成物は、濾過あるいは遠心分離により単離される。本発明の最も好適な実施形態において、生成物は、濾過により単離される。
【００４３】
すでに上述したように、任意選択のステップｇ１）において、生成物を洗浄して、不純物を除去してもよい。好ましくは、生成物はアセトンを用いて、洗浄される。より好ましくは、生成物はアセトンを用いて、複数回洗浄される。本発明の一実施形態において、単離された生成物は、少なくとも１回、好ましくは少なくとも２回、より好ましくは少なくとも３回洗浄される。
【００４４】
生成物の単離および洗浄後に、生成物を乾燥してもよい。本発明の文脈において、乾燥するという用語は溶媒残渣の除去、好ましくは、過剰の水、エタノールおよびアセトンの除去を指す。溶媒は、適切ないずれの方法で除去してもよいが、生成物を、室温で時間をかけて乾燥すること、あるいは、凍結乾燥することが好ましい。本明細書において使用する場合、室温という用語は、２０±５℃の範囲を指す。
【００４５】
本発明の具体的な実施形態において、本方法は、アセチルサリチル酸リジン・グリシンを得るための、グリシンの添加を含む。この場合、本方法は、グリシン、好ましくは、再結晶化グリシンを準備することを含む。
【００４６】
本発明の一実施形態において、グリシンは、水にグリシンを溶解させることにより再結晶化される。好ましくは、グリシンは、脱イオン水に溶解される。
【００４７】
好適な実施形態において、グリシンは、水に溶解されて、２０％（ｗ／ｖ）溶液を形成する。
【００４８】
好ましくは、グリシンは、ほぼ室温で溶解される。本発明のいくつかの実施形態において、グリシン溶液は、２０℃あるいは２１℃に加温あるいは冷却される。一実施形態において、溶液の温度は、２０℃に調整される。本発明のさらなる実施形態において、溶液の温度は、２１℃に調整される。
【００４９】
グリシンが溶解され、場合によっては、温度が調整された後に、グリシンを沈殿させるために、アセトンが添加される。好ましくは、アセトンは、徐々に添加する、より好ましくは、アセトンは滴加される。好ましくは、アセトンの添加中、混合物は撹拌される。
【００５０】
好適な実施形態において、アセトンの添加は、温度管理下に実行される。より好適な実施形態において、アセトンの添加中、混合物の温度は３０℃を超えない。
【００５１】
本発明の一実施形態において、グリシンの量に比べて過剰のアセトンを添加する。好適な実施形態において、少なくとも２倍の容積のアセトンをグリシン溶液に添加する、より好ましくは、少なくとも４倍の容積のアセトンをグリシン溶液に添加する。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態において、アセトンを添加した後にも、混合物はさらに撹拌される。
【００５３】
次いで、沈殿して、再結晶化したグリシンを回収し乾燥する。いくつかの実施形態において、沈殿したグリシンをアセトンで洗浄し、その後乾燥する。好ましくは、グリシンは、室温にて乾燥する。いくつかの実施形態において、再結晶化したグリシンは、室温および大気圧において風乾する。いくつかの実施形態において、再結晶化したグリシンは、減圧下で乾燥する。
【００５４】
再結晶化後に、グリシンは、ステップｇ）で得られたアセチルサリチル酸リシネートと合わせる。化合物を、好ましくは、固形で混合することにより、グリシンを合わせてもよい。驚くべきことに、再結晶化のステップｈ）が、アセチルサリチル酸リシネート（またはアセチルサリチル酸リジン）および再結晶化グリシンの混合特性、例えば、得られた混合物の均質性の向上ならびに（例えば、小袋やバイアルへの充填等の後続の処理操作の期間または保管期間における）形成された混合物の分離の防止を向上することを、本発明者らは見出した。理論に束縛されることを望むものではないが、混合挙動の改良は、アセチルサリチル酸リシネートと（混合前に再結晶化していないグリシンと比べた）再結晶化グリシンとの密度差の減少に起因する、あるいは部分的に起因すると、今のところ考えている。
【００５５】
一実施形態において、固形化合物が、好ましくは、室温において、混合および撹拌される。好適な実施形態において、化合物は、追加の熱を加えることなく、混合される。さらなる好適な実施形態において、化合物は、大気圧において混合される。
【００５６】
最終ステップ（すなわち、ステップｉ））が、最終ＬＡＳＡＧ組成物を特徴づけることができる。最終生成物（ＬＡＳＡＧ）におけるグリシンの量は、容易に制御できる。いくつかの実施形態において、グリシンは、アセチルサリチル酸リシネートの量の約１０ｗｔ％の量で添加される。いくつかの実施形態において、グリシンの量は、アセチルサリチル酸リシネートの量の約２０ｗｔ％以下である。
【００５７】
混合後、アセチルサリチル酸リジン・グリシン（ＬＡＳＡＧ）は、必要とされる方式のいずれかで調整されてもよい。いくつかの実施形態において、ＬＡＳＡＧを圧縮して錠剤にしてもよく、代替の実施形態において、ＬＡＳＡＧは、粉末の形態で使用してもよい。
【００５８】
上述のように、本方法は、規定された粒径を有するＬＡＳＡＧ粒子の製造に、特に適している。好ましくは、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子は、１００μｍ未満、好ましくは８０μｍ未満、より好ましくは５０μｍ未満、特に好ましくは４０μｍ未満、とりわけ好ましくは３０μｍ未満の中央粒径を有する。さらなる好適な実施形態において、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子の少なくとも９０％は、２００μｍ未満、好ましくは１７５μｍ未満、より好ましくは１５０μｍ未満、さらにより好ましくは１３０μｍ未満、特に好ましくは１２０μｍ未満、とりわけ好ましくは１１０μｍ未満の粒径を有する。他のさらなる好適な実施形態において、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子の１０％以下は、１μｍ未満、好ましくは２μｍ未満、より好ましくは３μｍ未満の粒径を有する。
【００５９】
本発明の具体的な実施形態において、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子は、５０μｍ未満の中央粒径を有し、粒子の少なくとも９０％は、１５０μｍ以下の粒径を有する。好適な実施形態において、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子は、４０μｍ未満の中央粒径を有し、粒子の少なくとも９０％は、１３０μｍ以下の粒径を有する。より好適な実施形態において、ステップｉ）で得られるＬＡＳＡＧ粒子は、３０μｍ未満の中央粒径を有し、粒子の少なくとも９０％は、１１０μｍ以下の粒径を有する。
【００６０】
本方法のステップａ）〜ｈ）は、無菌条件下で実行することができる。この場合、使用するすべての化合物は、滅菌し、医薬品用途に適合可能でなければならない。別法として、本方法は、無菌条件下で実行しなくてもよいが、その後に、任意選択のステップｊ）において、医薬製品を滅菌する。好適な実施形態において、製品をステップｊ）において、放射線を用いて滅菌してもよい。
【００６１】
本発明者らにより開発された本方法の利点は、本方法は温度に依存しないことである。他の方法とは対照的に、本方法は室温において、短時間で高収率をもたらす。
【００６２】
本発明の文脈において、室温とは、２０℃〜３０℃の間の温度を指す。好ましくは、室温は、２３℃〜２７℃の間の温度を指す。例えば、室温は、約２５℃の温度を指すことができる。
【００６３】
本発明の具体的な一実施形態において、方法のすべてのステップは、ほぼ同じ温度で実行される。好ましくは、本方法は室温にて実行される。代替の実施形態において、本方法は室温以下、好ましくは２０℃以下で実行される。さらなる実施形態において、本方法は、１５℃以下の温度、好ましくは１０℃以下、より好ましくは５℃以下で実行される。具体的な一実施形態において、本方法は０℃以下で実行される。
【００６４】
代替の実施形態において、本方法のステップは異なる温度で実行される。後続の単一のステップあるいは複数のステップが、異なる温度で実行されたとしても、本方法は対応して、収率を著しく向上する。
【００６５】
特に、ステップａ）とステップｂ）は、温度には全く依存しない。しかしながら、ステップａ）の溶液および／またはステップｂ）の溶液は、室温以下で準備されることが好ましく、あるいは、ステップｃ）の前に、室温以下まで冷却されることが好ましい。
【００６６】
本発明の一実施形態において、ステップａ）の溶液および／またはステップｂ）の溶液は、室温にて準備される。本発明の代替の実施形態において、ステップａ）の溶液および／またはステップｂ）の溶液は、室温より低い温度で準備される。好適な実施形態において、ステップａ）の溶液および／またはステップｂ）の溶液は、約２０℃以下の温度、好ましくは１５℃以下の温度、より好ましくは１０℃以下の温度、さらにより好ましくは５℃以下の温度で準備される。本発明の具体的な実施形態において、ステップａ）の溶液および／またはステップｂ）の溶液は、０℃以下の温度で準備される。
【００６７】
溶液を合わせるステップｃ）と、任意選択で撹拌するステップｄ）は、好ましくは、ステップａ）の溶液またはステップｂ）の溶液の少なくとも１つが有する温度と同一の温度で実行される。しかしながら、ステップｃ）またはステップｄ）のそれぞれは、異なる温度で実行してもよい。好ましくは、ステップｃ）および／またはステップｄ）は、室温にて実行される。一実施形態において、ステップｃ）および／またはステップｄ）は、室温以下にて実行される。本発明の具体的な実施形態において、ステップｃ）および／またはステップｄ）は、２０℃以下、好ましくは１５℃以下、より好ましくは１０℃以下、さらにより好ましくは５℃以下にて実行される。具体的な一実施形態において、ステップｃ）および／またはステップｄ）は、０℃以下にて実行される。
【００６８】
ステップｅ）におけるアセトンの添加は、好ましくは、ステップｃ）およびステップｄ）と同一の温度、あるいは、インキュベーションのステップｆ）と同一の温度で実行される。一実施形態において、ステップｅ）は室温以下にて実行される。代替の実施形態において、ステップｅ）は、２０℃以下、好ましくは１５℃以下、より好ましくは１０℃以下、最も好ましくは５℃以下にて実行される。具体的な一実施形態において、ステップｅ）は、０℃以下にて実行される。
【００６９】
本発明の一実施形態において、インキュベーションのステップｆ）は室温にて実行される。本発明の代替の実施形態において、インキュベーションのステップｆ）は室温より低い温度にて実行される。代替の好適な実施形態において、インキュベーションのステップは、２０℃以下、より好ましくは１５℃以下、さらにより好ましくは１０℃以下、そして最も好ましくは５℃以下の温度にて実行される。本発明の代替の具体的な実施形態において、インキュベーションのステップは、０℃以下にて実行される。
【００７０】
単離のステップｇ）および任意選択の洗浄のステップｇ１）は、好ましくは、インキュベーションのステップと同一あるいは同程度の温度にて実行される。しかしながら、異なる温度が用いられる場合、混合物および生成物を、あらたな温度に適合させても、適合させなくてもよい。例えば、ステップｆ）が５℃で実行されて、単離が室温にて実行される場合、生成物を含有する混合物を、単離前に室温まで加温してもよいし、加温しなくてもよい。
【００７１】
ステップｇ）とステップｈ）は、同一の温度または異なる温度で実行してもよい。好適な実施形態において、ステップｇ）および／またはステップｈ）は、室温以下にて実行される。代替の実施形態において、ステップｇ）および／またはステップｈ）は、２０℃以下、好ましくは１５℃以下、より好ましくは１０℃以下、最も好ましくは５℃以下にて実行される。 具体的な実施形態において、ステップｇ）および／またはステップｈ）は、０℃以下にて実行される。
【００７２】
任意選択の滅菌のステップは、適切ないずれの温度で実行してもよい。
【実施例】
【００７３】
(実施例１)  アセチルサリチル酸リシネートの調整
図１に示す反応スキームにより、アセチルサリチル酸リシネートを調整した。
【００７４】
１ｇのアセチルサリチル酸を１１ｍＬのエタノールに溶解し、０．８２ｇのＤ、Ｌ−リジン一水和物を２．５ｍＬのＨ ２  Ｏに溶解した。２つの溶液を撹拌しながら混合した。約５分後に、白色の沈殿物が形成した。懸濁液を３０分間さらに撹拌した後に、アセトン１２ｍＬを加え、混合物をさらにインキュベートした。
【００７５】
沈殿物を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ−ＭＳにより分析した。収量は、１．４２９ｇのアセチルサリチル酸リシネート（８８％）であった。７倍のスケールアップは、収率９１％をもたらした。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ２ Ｏ，３００ＭＨｚ，ｆｉｇｕｒｅ２）：δ＝１．４４（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ，−ＣＨ ２ −），１．７０（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．８７（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．３２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），３．００（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ ２ −，３Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２−，３Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，３Ｊ１＝４．８Ｈｚ，３Ｊ２＝０．６Ｈｚ），７．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−５，３Ｊ１＝４．５Ｈｚ，３Ｊ２＝０．６Ｈｚ），７．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−４，３Ｊ１＝４．８Ｈｚ，３Ｊ２＝０．９Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６，３Ｊ１＝４．８Ｈｚ，３Ｊ２＝０．９Ｈｚ）
【００７７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により、市販品と同程度の純度を確認した（図３ａおよび図３ｂ）。
【００７８】
(実施例２)  バッチ規模を拡大したアセチルサリチル酸リシネートの調整
図１に示す反応スキームによるが、バッチ規模を拡大して、アセチルサリチル酸リシネートを調整した。
【００７９】
１３５グラムのアセチルサリチル酸を１．５リットルのエタノールと混合する。澄明な溶液が形成されてから、３４０ｍＬの脱イオン水に溶かした１１７．１４グラムのＤ、Ｌ−リジン一水和物を素早く加えた。２分後に、白色の沈殿物が形成した。懸濁液を激しく撹拌し続ける。０．５時間後に、１．８リットルのアセトンを混合物に加え、さらに０．５時間撹拌を継続する。次いで、白色の沈殿物を濾別し、８００ｍＬのアセトンで洗浄し、水浴により４５℃に加熱しながら減圧乾燥する。
【００８０】
収量は、２２２．６２ｇのアセチルサリチル酸リシネート（９５％）であった。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ  ２  Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．４４（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ，−ＣＨ ２  −），１．７０（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ，−ＣＨ ２  −），１．８７（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ，−ＣＨ ２  −），２．３２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），３．００（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ ２  −， ３ Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ ２  −， ３ Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３， ３  Ｊ １ ＝４．８Ｈｚ， ３  Ｊ ２ ＝０．６Ｈｚ），７．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−５， ３  Ｊ １ ＝４．５Ｈｚ， ３  Ｊ ２ ＝０．６Ｈｚ），７．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−４， ３  Ｊ １ ＝４．８Ｈｚ， ３  Ｊ ２ ＝０．９Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６， ３  Ｊ １ ＝４．８Ｈｚ， ３  Ｊ ２ ＝０．９Ｈｚ）
【００８２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により、市販品と同程度の純度を確認した（図４）。
【００８３】
(実施例３)  グリシンの再結晶化
１０グラムのグリシンを５０ｍＬの脱イオン水に溶かした。得られた溶液を２１℃までに加温し、その後２００ｍＬのアセトンをグリシン溶液に撹拌しながら滴加した。アセトン／水混合物の温度が３０℃を超えないような速さで、アセトンの添加を実行した。添加後に、得られた懸濁液を、６０分間さらに撹拌した。次いで、沈殿物を濾過により回収し、３０ｍＬのアセトンで洗浄し、風乾して、再結晶化グリシン９．２９ｇを得た。
【００８４】
代替の実施例において、１０グラムのグリシンを脱イオン水５０ｍＬに溶かした。得られた溶液を２０℃までに加温し、その後、多孔質のガラスフィルターを通して、濾過した。次いで、濾液を、２００ｍＬのアセトンに、撹拌しながら滴加した。アセトン／水混合物の温度が３０℃を超えないような速さで、水溶液の添加を実行した。添加後に、得られた懸濁液を、２０分間さらに撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、２０ｍＬのアセトンで洗浄し、風乾して、再結晶化グリシン９．６２ｇを得た。
【００８５】
(実施例４)  アセチルサリチル酸リジン・グリシン（ＬＡＳＡＧ）粒子の調整
上述のようにして、アセチルサリチル酸リシネートと再結晶化グリシンを得た。
【００８６】
２８．０３グラムのアセチルサリチル酸リシネートと２．８０グラムのグリシンを５００ｍＬの丸底フラスコの中に入れた。混合物を、加熱または減圧することなく、ロータリーエバポレーターで１時間２５分間撹拌して、所望の混合物を得た。得られた混合物中のグリシンの量は、８〜１２ｗｔ％の範囲である。
【００８７】
図５に、本発明の方法により調整したＬＡＳＡＧ試料の粒径分布（ＰＳＤ）を示す。粒径は、レーザー回析法、ここで具体的には、乾燥粉体モジュールを装備したＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００レーザー回析計（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を用いて測定した。粒子の大部分が１００μｍ未満の粒径を有し、粒子のおよそ５．５ｖｏｌ％のみが１００μｍを超える粒径を示しているのがわかる。
【００８８】
また、粒子の粒径分布（ＰＳＤ）を以下の表に示す。
【表１】
2020514261.tif 000002
【００８９】
このＬＡＳＡＧ試料で測定した中央粒径は、２４．５μｍであり、粒子の９０％は、９３．３μｍ以下の粒径を有する（すなわち、Ｄｖ（９０）＝９３．３μｍ）。
【図１】
2020514261.tif 000003
【図２】
2020514261.tif 000004
【図３ａ】
2020514261.tif 000005
【図３ａｃ】
2020514261.tif 000006
【図３ｂ】
2020514261.tif 000007
【図３ｂｃ】
2020514261.tif 000008
【図４】
2020514261.tif 000009
【図４ｃ】
2020514261.tif 000010
【図５】
2020514261.tif 000011
【国際調査報告】
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2020514261.tif 000013
2020514261.tif 000014
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