(57)【要約】  本発明は、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２の阻害剤に関する。疾患を処置するために有用な、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２を阻害する方法も提供する。【選択図】図１
2020528415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物：
【化１】
2020528415.tif 000090
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であっても、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
別法では、Ｒ1及びＲ2は一緒になって、単環式基または二環式基を形成しており、その際、前記単環式基は、最高２個の環ヘテロ原子を含む４〜７個の環原子を有し、前記二環式基は、最高３個の環ヘテロ原子を含む８〜１０個の環原子を有し、前記単環式基及び二環式基は、非置換であるか、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、低級アルキル及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され；
ａは、０または１であり；
ｂは、０〜２であり；
かつ
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択されるか、または別法では、Ｒ及びＲ’は一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成している］。
【請求項２】
式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2020528415.tif 000091
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であっても、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
別法では、Ｒ1及びＲ2は一緒になって、単環式基または二環式基を形成しており、その際、前記単環式基は、最高２個の環ヘテロ原子を含む４〜７個の環原子を有し、前記二環式基は、最高３個の環ヘテロ原子を含む８〜１０個の環原子を有し、前記単環式基及び二環式基は、非置換であるか、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
ｂは、０〜２であり；かつ
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択されるか、または別法では、Ｒ及びＲ’は一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成している］。
【請求項３】
式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2020528415.tif 000092
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であっても、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
別法では、Ｒ1及びＲ2は一緒になって、単環式基または二環式基を形成しており、その際、前記単環式基は、最高２個の環ヘテロ原子を含む４〜７個の環原子を有し、かつ前記二環式基は、最高３個の環ヘテロ原子を含む８〜１０個の環原子を有し、前記単環式基及び二環式基は、非置換であるか、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；かつ
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択されるか、または別法では、Ｒ及びＲ’は一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成している］。
【請求項４】
式ＩＶを有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2020528415.tif 000093
［式中、
環Ａは、任意選択で最高３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香環であり；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
ｂは、０〜２であり；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、及びカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、及びＲＣＯＮＲ’−からなる群から選択され；
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択されるか、または別法では、Ｒ及びＲ’は一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成しており；かつ
ｍは、１〜３である］。
【請求項５】
式Ｖを有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2020528415.tif 000094
［式中、
環Ｂは、任意選択で最高３個の環ヘテロ原子を含有する５−または６員の芳香環であり；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
ｂは、０〜２であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ9は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ及びカルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、及びＲＣＯＮＲ’−からなる群から選択され；
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択されるか、または別法では、Ｒ及びＲ’は一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成しており；かつ
ｍは、１〜３である］。
【請求項６】
式ＶＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2020528415.tif 000095
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
ｂは、０〜２であり；
各Ｒ21は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択され；かつ
ｎは、０〜３である］。
【請求項７】
式ＶＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2020528415.tif 000096
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
ｂは、０〜２であり；
各Ｒ21は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択され；かつ
ｎは、０〜３である］。
【請求項８】
式ＶＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2020528415.tif 000097
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6〜シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
各Ｒ21は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択され；かつ
ｎは、０〜３である］。
【請求項９】
式ＩＸを有する、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2020528415.tif 000098
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
各Ｒ22は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群から独立に選択され；かつ
ｎは、０〜３である］。
【請求項１０】
対象において線維化障害を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１１】
前記線維化障害が、嚢胞性及び特発性肺線維症を含む肺線維症、放射線誘導肺損傷、硬変を含む肝臓線維症、動脈線維症を含む心臓線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、動脈スティフネス、アテローム硬化症、再狭窄、関節線維化、クローン病、骨髄線維症、ペーロニー病、腎性全身性線維症、進行性塊状線維症、後腹膜線維症、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、ケロイド及び肥厚性瘢痕、グリア性瘢痕、または腎線維症からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
対象において中枢神経系障害を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１３】
前記中枢神経系障害が、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、バッテン病、認知症、脊髄性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調、急性もしくは慢性疼痛、認知症、神経変性、脊髄損傷、脳血管痙攣または多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
対象において緑内障を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１５】
対象において炎症を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２の阻害剤に関する。疾患を処置するために有用な、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２を阻害する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリン／トレオニンキナーゼファミリーのメンバーである。２種のアイソフォーム、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２が同定されている。アイソフォームは両方とも、Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼのＧＴＰ結合型によって活性化され、活性化されると、様々な下流基質をリン酸化する。ＲＯＣＫは、平滑筋細胞収縮、細胞増殖、接着及び遊走を含む多数の細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、例えば、喘息、がん、勃起機能不全、緑内障、インスリン抵抗性、腎不全、肺高血圧、神経変性、及び骨粗鬆症を含む広範囲の様々な病的状態において潜在的な治療適用可能性を有する。
【０００３】
ＲＯＣＫは、細胞骨格動態及び細胞運動性の重要な細胞内調節因子である。ＲＯＣＫはリン酸化を介して、例えば、ミオシン軽鎖、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニット及びＬＩＭキナーゼ２を含む、ＲｈｏＡのいくつかの下流標的を調節する。これらの基質は、アクチンフィラメントの組織化及び収縮性を調節する。平滑筋細胞では、ＲＯＣＫは、カルシウム増感及び平滑筋収縮を媒介する。Ｒｈｏキナーゼの阻害によって、５−ＨＴ及びフェニレフリンアゴニスト誘導性筋肉収縮が遮断される。非平滑筋細胞に導入されると、ＲＯＣＫはストレスファイバーの形成を誘導し、ＲｈｏＡによって媒介される細胞形質転換に必要とされる。ＲＯＣＫは、限定されないが、細胞接着、細胞運動性及び遊走、成長制御、細胞収縮、及び細胞質分裂を含む様々な細胞プロセスに関係している。ＲＯＣＫは、Ｎａ／Ｈ交換輸送系活性化、ストレスファイバー形成、アデュシン活性化、及び生理的プロセス、例えば、血管狭窄、気管支平滑筋収縮、血管平滑筋及び内皮細胞増殖、血小板凝集などにも関与している。
【０００４】
動物モデルにおけるＲＯＣＫ活性の阻害は、ヒト疾患を処置するためにＲＯＣＫを阻害することのいくつかの利点を示している。これらには、心臓血管疾患、例えば、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、心臓肥大、高眼圧、脳虚血、脳血管痙攣、陰茎勃起機能不全、中枢神経系障害、例えば、神経変性及び脊髄損傷、ならびに新形成のモデルが含まれる。ＲＯＣＫ活性の阻害は、腫瘍細胞の増殖及び転移、血管新生、動脈血栓性障害、例えば、血小板凝集及び白血球凝集、喘息、眼内圧の調節、及び骨吸収を阻害することが示されている。患者においてＲＯＣＫ活性を阻害することは、クモ膜下出血後の脳血管痙攣及び虚血の制御、眼内圧の低下、小柱網組織の弛緩による眼房水流出の増大、視神経への血流の改善、ならびに健康なガングリオン細胞の保護について利点を有する。
【０００５】
ＣＮＳにおけるＲＯＣＫの活性に焦点を当てている、かなりの量のインビボデータが作成されている。ＲＯＣＫ経路の異常な活性化が中枢神経系の多くの障害において記録されている。例えば、軸索成長及びシナプス可塑性は、アクチン細胞骨格の構造調節に左右される。Ｒｈｏ−ＲＯＣＫカスケードは、シナプス可塑性において、樹状突起の形態形成及び安定性の両方において、さらには成長円錐の運動性及び崩壊において中心的な役割を有する。加えて、複数の軸索成長阻害分子がニューロンのＲｈｏＡ／ＲＯＣＫに集中するので、これは、ＣＮＳ障害に介入するための魅力的な経路となっている。
【０００６】
Ｎｏｇｏ受容体（ＮｇＲ）（ＬＩＮＧＯ−１を含む他の複合体メンバーも）及びそれらのリガンドはおそらく、最も良好に特徴づけられていて、かつ効力のある神経突起伸長の阻害剤である。ミエリン関連阻害剤による受容体活性化の下流における最初期の事象のいくつかは、ＲｈｏＡ及びＲＯＣＫの上方制御である。これらの事象は、収縮性の上昇をもたらし、成熟ニューロンにおける軸索成長に対して強い阻害作用を有する。したがって、このシグナルカスケードを阻害することができることで、脊髄及び視神経の損傷において非常に有望な治療戦略が得られる。ハンチントン病及びアルツハイマー（ＡＤ）病などの神経変性状態も、ＮｇＲシグナル伝達の阻害に応答するとして調査されている。ＮｇＲファミリーメンバーがＡＰＰプロセシングと関連するだけではなく、ＮｇＲ及びＮｏｇｏの細胞内局在もＡＤ脳では変化する。
【０００７】
高齢者の認知症の最も一般的な原因であるアルツハイマー病（ＡＤ）は進行性神経変性障害であり、これは、記憶障害を含む多くの認知機能の漸進的低下と関与する（Ｓｅｌｋｏｅ，２００１）。ＡＤ病態では、シナプスの喪失が一般的に観察され、ＡＤにおけるシナプス機能不全の顕著な特徴である（Ｔａｎｚｉ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｍ，２００５）。オリゴマー化β−アミロイドペプチドが、シナプス可塑性の喪失及び神経回路網機能不全に関係しているとされている。シナプス可塑性は、樹状突起スパインにおけるアクチン細胞骨格の構造調節に左右される。Ｒｈｏ−ＲＯＣＫカスケードは、シナプス可塑性において、樹状突起の形態形成及び安定性の両方において、さらには成長円錐の運動性及び崩壊において中心的な役割を有する（Ｇｏｖｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｌｉｎｓｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｌｏｕｃｋｓ，２００８）。いくつかの研究が、ＲＯＣＫキナーゼが毒性β−アミロイドペプチドの生成を誘導し得ること、さらに、ＲＯＣＫの阻害で毒性ペプチドプロセシングを阻害することができることを実証している。フィードフォワード機構において、βアミロイドはＲｈｏ  ＧＴＰアーゼ活性を上昇させ、これが、ＲＯＣＫ活性化を介して、神経突起伸長及びシナプス形成を阻害する（Ｐｅｔｒａｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＡＤにおいてシナプス及びニューロンの変性を予防する、さらには再生プロセスを促進する可能性を持ち得る。Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．による最近の研究は、ＲＯＣＫのノックダウンがａβレベルを低下させることを示した。これらの効果は、アルツハイマー病（ＡＤ）の有効な処置を提供するためには高ＲＯＣＫ選択的阻害剤が必要であることを実証している。ＢＡＣＥ−１分布及びリソソームへのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）輸送の変化によって、ＡＤのためのＲＯＣＫ阻害の使用を実証しようと、モデル化合物ＳＲ３６７７がＡＤのげっ歯類モデルにおいて試験された。ＳＲ３６７７は、その不十分な経口ＰＫ特性（５％Ｆ及び１時間未満の半減期）及び脳透過の欠如の理由で海馬への直接的な軟膜内（ｉ．ｐ．）注射の後に、ｓＡＰＰβを減少させる有望な効果を有した。
【０００８】
ハンチントン病（ＨＤ）は、精神医学的障害、運動障害、及び認知症によって特徴づけられる破壊的で、処置不可能で、主に遺伝性の神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子の産物であるＨｔｔタンパク質のミスフォールディング及び凝集が、ＨＤ病理をもたらす（Ｓｈａｏ  ａｎｄ  Ｄｉａｍｏｎｄ，２００７）。ＨＤを処置するために、非常に小数の機構ベースの治療リード物質が開発されている。科学的調査はまだ進行中であるが、いく筋もの証拠が、ＲＯＣＫ阻害がＨＤのための有効な処置となり得ることを示唆している。ＨＤのマウスモデルでは、ＲＯＣＫ阻害は、可溶性Ｈｔｔレベルを有意に低下させ、凝集物形成、神経突起退縮を逆転させ、かつ神経細胞死に対して防御的であった（Ｄｅｙｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａにおける研究において、同様の結果が得られ、そこでは、ＲＯＣＫの阻害によって、Ｈｔｔ凝集が制御された（Ｓｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８ａ；Ｓｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８ｂ）。ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、ＨＤのための有望な治療標的である。
【０００９】
ＲＯＣＫシグナル伝達は、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＤ）にも関係づけられている。例えば、Ｔｏｎｇｅｓ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｘｏｎａｌ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．”  Ｂｒａｉｎ．  １３５（１１）：３３５５−７０を参照されたい。
【００１０】
ＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ、トレオニン１８及びセリン１９で）及びミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＹＰＴ１、トレオニン８５３で）を含む複数の下流基質をリン酸化して、球状Ｇ−アクチンから線維状Ｆ−アクチンへの重合を駆動し、かつアクトミオシン収縮機構をアセンブルする。この経路がいくつかのＣＮＳ障害、例えば、脊髄損傷、卒中、及びＡＤの病因に寄与し得ることが認められている。成人ＣＮＳでは、損傷を受けた軸索は、ミエリン関連軸索成長阻害因子の存在によって、不十分にしか再生しない。ミエリン関連阻害因子、例えば、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、Ｎｏｇｏ、オリゴデンドロサイト−ミエリン糖タンパク質（ＯＭｇｐ）及び反発性ガイダンス分子（ＲＧＭ）が、損傷を受けた脳及び脊髄における軸索再生を制限する。様々なミエリン関連阻害因子に共通する機構は、それらがすべて、Ｒｈｏ及びその下流エフェクターキナーゼＲＯＣＫを活性化して、神経突起伸長を阻害することである。
【００１１】
小分子によるＲｈｏ／ＲＯＣＫ経路の遮断は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害における望ましい戦略である。しかしながら、血液脳関門（ＢＢＢ）が、脳ホメオスターシスにおいて重大な役割を果たしつつも、多くの小分子阻害剤の透過を著しく妨げる。ＣＮＳ疾患を処置するための選択的かつ強力な阻害剤の開発に対する関心は高まりつつあるので、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２の阻害剤、特に血液脳関門を通過するものが緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【００１２】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2020528415.tif 000003
を提供する
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であっても、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
別法では、Ｒ1及びＲ2は一緒になって、単環式基または二環式基を形成しており、その際、前記単環式基は、最高２個の環ヘテロ原子を含む４〜７個の環原子を有し、前記二環式基は、最高３個の環ヘテロ原子を含む８〜１０個の環原子を有し、前記単環式基及び二環式基は、非置換であるか、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、低級アルキル及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され；
ａは、０または１であり；
ｂは、０〜２であり；
かつ
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択されるか、または別法では、Ｒ及びＲ’は一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成している］。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。
【００１４】
本発明は、実質的に純粋な本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、または水和物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を含む。
【００１５】
一態様では、本発明は、有効量の１種または複数の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳類においてＲＯＣＫを阻害する方法を提供する。本発明は、疾患に罹患している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。ある特定のこのような実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２を阻害する。ある特定のこのような実施形態では、式Ｉの化合物は、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２を選択的に阻害する。本発明に従って処置される非限定的疾患及び状態には、中枢神経系障害、例えば、神経変性及び脊髄損傷、心臓血管疾患、例えば、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、心臓肥大、高眼圧、脳虚血、脳血管痙攣、陰茎勃起機能不全、動脈血栓性障害、例えば、血小板凝集及び白血球凝集、喘息、眼内圧の調節、ならびに骨吸収が含まれる。新形成では、Ｒｈｏキナーゼの阻害は、腫瘍細胞の増殖及び転移、ならびに血管新生を阻害する。
【００１６】
本発明は、対象において中枢神経系障害を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。中枢神経系障害には、限定ではないが、神経変性または脊髄損傷、さらにはハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性硬化症が含まれる。
【００１７】
本発明は、対象において自己免疫障害を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。自己免疫障害には、限定ではないが、関節リウマチ、（多発性硬化症）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ；狼瘡）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）が含まれる。
【００１８】
本発明は、対象において心臓血管障害を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。心臓血管障害には、限定ではないが、高血圧、アテローム硬化症、狭心症、動脈閉塞、末梢動脈疾患、末梢循環障害、脳海綿状血管腫、再狭窄、心臓肥大、高眼圧、脳虚血、脳血管痙攣、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または勃起機能不全が含まれる。
【００１９】
本発明は、対象において炎症を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。炎症には、限定ではないが、喘息、心臓血管炎症、腎臓炎症または動脈硬化症が含まれる。
【００２０】
本発明は、対象において動脈血栓性障害を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。動脈血栓性障害の非限定的例は、血小板凝集、または白血球凝集である。
【００２１】
本発明は、対象において線維化障害を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。線維化障害の非限定的例は、嚢胞性及び特発性肺線維症を含む肺線維症、放射線誘導性肺損傷、硬変を含む肝臓線維症、動脈線維症を含む心臓線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、動脈スティフネス、アテローム硬化症、再狭窄、関節線維化、クローン病、骨髄線維症、ペーロニー病、腎性全身性線維症、進行性塊状線維症、後腹膜線維症（ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、ケロイド及び肥厚性瘢痕、グリア性瘢痕、または腎線維症である。
【００２２】
本発明は、上皮性安定性を維持する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明は、対象において緑内障を処置する、または対象において眼内圧を調節する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。緑内障の非限定的例には、原発性開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、血管新生緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、または続発性緑内障が含まれる。
【００２４】
本発明は、対象において新生物疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。新生物疾患には、限定ではないが、リンパ腫、癌腫、白血病、肉腫、または芽細胞腫、例えば、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、神経膠星状細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、または頭頚部癌が含まれる。
【００２５】
本発明はまた、対象において代謝症候群、インスリン抵抗性、インスリン過剰血症、２型糖尿病、またはグルコース不耐性を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
さらに、本発明は、対象において骨粗鬆症を処置する、または骨形成を促進する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明は、血管由来成分を有する眼障害を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物及び血管新生阻害剤を投与することを含む方法を提供する。そのような眼障害の非限定的例には、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、虹彩血管新生、ブドウ膜炎、血管新生緑内障、または未熟児網膜炎（ＲＯＰ）が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】代表的なＺ’−Ｌｙｔｅアッセイの結果である。本発明のＲＯＣＫ阻害剤は、ＲＯＣＫの両方のアイソフォームに対して、１桁という低いナノモル値の効力を示す。
【図２】本発明の化合物は、細胞において両方のＲＯＣＫアイソフォームを阻害する。ＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２のいずれかがノックアウトされているＨＣＴ１１６細胞（それぞれＲＯＣＫ１ＫＯ及びＲＯＣＫ２ＫＯ）を阻害剤で９０分間にわたって処理し、ｐＭｙｐｔ（Ｔ８５３）レベルをウエスタンブロット法によって可視化した。ＲＯＣＫ阻害剤は、１１０ｎＭでＲＯＣＫ標的ＭＹＰＴ１リン酸化を効率的に遮断した。
【図３】ヒト乏突起神経膠芽細胞／ニューロン前駆細胞をインビトロで、ＲＯＣＫ阻害剤（実施例２化合物）を伴って、または伴わずに、２日間及び１４日間にわたって培養した。ネスチン及びＭＡＰ２タンパク質を市販の抗体で染色することによって可視化して、異なる段階の神経細胞分化を特定した。ＲＯＣＫ阻害剤の存在下で分化した細胞におけるＭＡＰ２シグナルの著しい増加によって証明されたとおり、ＲＯＣＫ阻害剤は、神経突起伸展を改善しながら、成熟神経細胞マーカーであるＭＡＰ２発現を有意に促進した。
【図４】ラット乏突起神経膠芽細胞とラット背根神経節（ＤＲＧ）外植片との共培養条件下で、ＲＯＣＫ阻害剤（実施例２化合物）での処理は細胞骨格系を変化させて、多くの短く配列されたミエリンセグメントを生成させ、それらを神経フィラメント染色によって特定した。同時に、ＲＯＣＫ阻害剤は、乏突起神経膠芽細胞の軸索支持（ａｘｏｎａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔ）も促進し、これは、軸索（神経フィラメントを染色）伸長の方向と共に、乏突起神経膠芽細胞（ＭＢＰを染色）の整列によって実証された。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
ＲＯＣＫ阻害剤
本発明による化合物には、式Ｉを有する化合物：
【化２】
2020528415.tif 000004
が含まれる
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であっても、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
別法では、Ｒ1及びＲ2は一緒になって、単環式基または二環式基を形成しており、その際、前記単環式基は、最高２個の環ヘテロ原子を含む４〜７個の環原子を有し、前記二環式基は、最高３個の環ヘテロ原子を含む８〜１０個の環原子を有し、前記単環式基及び二環式基は、非置換であるか、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、低級アルキル及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され；
ａは、０または１であり；
ｂは、０〜２であり；
かつ
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択されるか、または別法では、Ｒ及びＲ’は一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成している］。
【００３０】
本発明による化合物には、式ＩＩを有する化合物：
【化３】
2020528415.tif 000005
が含まれる
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であっても、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
別法では、Ｒ1及びＲ2は一緒になって、単環式基または二環式基を形成しており、その際、前記単環式基は、最高２個の環ヘテロ原子を含む４〜７個の環原子を有し、前記二環式基は、最高３個の環ヘテロ原子を含む８〜１０個の環原子を有し、前記単環式基及び二環式基は、非置換であるか、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
ｂは、０〜２であり；かつ
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択されるか、または別法では、Ｒ及びＲ’は一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成している］。
【００３１】
本発明のある特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2020528415.tif 000006
を提供する
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であっても、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
別法では、Ｒ1及びＲ2は一緒になって、単環式基または二環式基を形成しており、その際、前記単環式基は、最高２個の環ヘテロ原子を含む４〜７個の環原子を有し、かつ前記二環式基は、最高３個の環ヘテロ原子を含む８〜１０個の環原子を有し、前記単環式基及び二環式基は、非置換であるか、または任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；かつ
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択されるか、または別法では、Ｒ及びＲ’は一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成している］。
【００３２】
本発明のある特定の実施形態では、式ＩＶの化合物：
【化５】
2020528415.tif 000007
を提供する
［式中、
環Ａは、任意選択で最高３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香環であり；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
ｂは、０〜２であり；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、及びカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、及びＲＣＯＮＲ’−からなる群から選択され；
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択されるか、または別法では、Ｒ及びＲ’は一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成しており；かつ
ｍは、１〜３である］。
【００３３】
本発明のある特定の実施形態では、式Ｖの化合物：
【化６】
2020528415.tif 000008
を提供する
［式中、
環Ｂは、任意選択で最高３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香環であり；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
ｂは、０〜２であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル及びカルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ9は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ及びカルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、及びＲＣＯＮＲ’−からなる群から選択され；
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立に選択されるか、または別法では、Ｒ及びＲ’は一緒になって、５〜６員の複素環式環を形成しており；かつ
ｍは、１〜３である］。
【００３４】
本発明のある特定の実施形態では、式ＶＩの化合物：
【化７】
2020528415.tif 000009
を提供する
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
ｂは、０〜２であり；
各Ｒ21は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択され；かつ
ｎは、０〜３である］。
【００３５】
本発明のある特定の実施形態では、式ＶＩＩの化合物：
【化８】
2020528415.tif 000010
を提供する
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−、及びＲＲ’Ｎ−（Ｃ2~4アルキル）−Ｏ−からなる群から選択され；
ｂは、０〜２であり；
各Ｒ21は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択され；かつ
ｎは、０〜３である］。
【００３６】
本発明のある特定の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物：
【化９】
2020528415.tif 000011
を提供する
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6〜シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
各Ｒ21は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、カルボキシル、ＲＲ’Ｎ−、ＲＲ’ＮＣＯ−、ＲＣＯＮＨ−、ＲＣＯＮＲ’−、ＲＯ2Ｃ−、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群から独立に選択され；かつ
ｎは、０〜３である］。
【００３７】
本発明のある特定の実施形態では、式ＩＸの化合物：
【化１０】
2020528415.tif 000012
を提供する
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒ10Ｒ11Ｎ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｒ10Ｏ（ＣＲ12Ｒ13）c−、Ｗ（ＣＲ12Ｒ13）d−及びＲ10Ｒ11Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ12Ｒ13）c−からなる群から選択され；
各Ｒ10は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ11は、Ｈ、低級アルキル、及びＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立に選択され；
各Ｒ12は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
各Ｒ13は、Ｈ及び低級アルキルから独立に選択され；
加えて、または別法では、同じ炭素原子に結合しているＲ12及びＲ13は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｗは、１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；
ｃは、２〜４であり；
ｄは、１〜４であり；
各Ｒ22は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、及びＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群から独立に選択され；かつ
ｎは、０〜３である］。
【００３８】
式Ｉ〜ＩＸについての好ましい実施形態では、Ｒ1は、低級アルキルであるように選択される。より好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、よりいっそう好ましくは、Ｒ1は、メチルまたはエチルである。
【００３９】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖中に８個以下の炭素原子を（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ８、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ８分枝鎖）、より好ましくは６個以下を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜８個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造中に３〜６個の炭素を有する。
【００４０】
炭素の数が別段に指定されていない限り、本明細書で使用する場合の「低級アルキル」は、上記で定義したとおりであるが、１〜４個の炭素、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましい実施形態では、アルキルとして本明細書に示されている置換基は、低級アルキルである。低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００４１】
「シクロアルキル」という用語は、環中に３〜６個の炭素を有する飽和炭素環式基を指す。シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００４２】
「置換アルキル」という用語は、上記で定義したとおりで、かつ１〜３個の置換基を有するアルキル基を指す。置換基は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルコキシ及びカルボキシルからなる群から選択される。
【００４３】
「置換低級アルキル」は、上記で定義したとおりで、かつ１〜３個の置換基を有する低級アルキル基を指す。置換基は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルコキシ及びカルボキシルからなる群から選択される。
【００４４】
「置換Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル」などの「置換シクロアルキル」は、上記で定義したとおりで、かつ１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。置換基は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルコキシ及びカルボキシルからなる群から選択される。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを示している。
【００４６】
本明細書で使用する場合の「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している上記で定義したとおりのアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」という用語は、低級アルキルが酸素原子を介して結合しているアルコキシ置換基を指し、その際、「低級アルキル」部分は、上記で定義したとおりである。
【００４７】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、非置換及び置換アミンの両方、例えば、一般式：
【化１１】
2020528415.tif 000013
によって表され得る部分を指す
［式中、Ｒ及びＲ’は、Ｈ及び低級アルキルからそれぞれ独立に選択される］。
【００４８】
本明細書で使用する場合の「アリール」という用語には、０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい５員及び６員の単環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどが含まれる。環構造中にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」または「ヘテロアリール」基と称されることもある。芳香環は、上記のとおりのような置換基で、１つまたは複数の環位置で置換されていてもよい。「アリール」という用語にはまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環で共有されている２つ以上の環式環（この環は「縮合環」である）を有し、環の少なくとも１つが芳香族である多環式環系が含まれる。
【００４９】
本明細書で使用する場合の「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。好ましくは、アルキル基は、上記のとおりの低級アルキルである。
【００５０】
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、４〜７個の環原子を有し、かつ１〜３個の環ヘテロ原子を含む非芳香族複素環を指す。
【００５１】
本明細書で使用する場合の「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。最も好ましいのは、窒素及び酸素である。
【００５２】
本明細書で使用する場合、いずれかの構造において１回よりも多く存在する場合の各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2などの定義は、同じ構造中の他の箇所でのその定義から独立していることが意図されている。
【００５３】
「置換」または「で置換されている」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従っていること、及びその置換が安定な化合物、例えば、再配列、環化、除去などによって、自発的な変換を受けることのない安定な化合物をもたらすことという暗黙の条件を含むことは理解されるであろう。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「置換（置換されている）」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことが企図されている。幅広い態様で、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。置換基の実例には、例えば、本明細書に上記のものが含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物について、１個または複数、及び同じでも、または異なってもよい。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基及び／または本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有してもよい。本発明が、有機化合物の許容可能な置換基によって限定されることは何ら意図されていない。
【００５５】
本明細書で使用する場合の「保護基」という表現は、潜在的に反応性な官能基を望ましくない化学的変換から防御する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにそれぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが含まれる。保護基化学の分野は調査されてきた（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。
【００５６】
ある特定の本発明の化合物は、特に幾何学的または立体異性体型で存在することがある。本発明は、本発明の範囲内に該当するようなｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体、Ｒ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、そのラセミ混合物、及び他のその混合物を含む、そのような化合物すべてを企図する。追加の非対称炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。そのような異性体のすべて、さらにはその混合物が本発明に含まれる。本発明はまた、化合物では原子の同位体、例えば、水素ではジュウテリウムなどの置換を企図する。
【００５７】
一態様では、本発明は、ＲＯＣＫの阻害剤である式Ｉ〜ＩＸの化合物を提供する。ＲＯＣＫは、２つの型で、すなわち、ＲＯＣＫ１（ＲＯＣＫβ；ｐ１６０−ＲＯＣＫ）及びＲＯＣＫ２（ＲＯＣＫα）で存在する。一部の実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、ＲＯＣＫ１を選択的に阻害する。一部の実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、ＲＯＣＫ２を選択的に阻害する。一部の実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の阻害に関して非選択的である。本発明の文脈では、選択的とは、その阻害剤が他のキナーゼでのＩＣ50と比較した場合に、ある１種のキナーゼについて少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または少なくとも２５倍低いＩＣ50を示すことを意味する。
【００５８】
キナーゼ阻害を決定する方法は、当技術分野で公知である。例えば、試験化合物の酵素のキナーゼ活性及び阻害能力は、基質の酵素特異定リン酸化を測定することによって決定され得る。市販のアッセイ及びキットが利用可能であり、使用することができる。例えば、キナーゼ阻害は、ＩＭＡＰ（登録商標）アッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して決定され得る。このアッセイ方法は、蛍光標識されたペプチド基質の使用を伴う。目的のキナーゼによる標識ペプチドのリン酸化は、ホスホ基と三価金属との間の特異的高親和性相互作用を介して、三価金属ベースのナノ粒子へのペプチドの結合を促進する。ナノ粒子への近接は、蛍光偏光の増加をもたらす。キナーゼ阻害剤によるキナーゼの阻害は基質のリン酸化を阻止し、それによって、ナノ粒子への蛍光標識基質の結合を制限する。そのようなアッセイは、マイクロウェルアッセイフォーマットと適合し得て、多数の化合物のＩＣ50を同時に決定することを可能にする。
【００５９】
疾患を処置する方法
本発明の一態様では、疾患に罹患している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する場合の「治療有効量」という語句は、動物の細胞の少なくとも部分集団において多少の所望の治療効果を、何らかの医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比、例えば、何らかの医学的処置に適用可能な合理的な副作用で生じさせるために有効である本発明の化合物、物質、または化合物を含む組成物の量を意味する。
【００６０】
ＣＮＳ障害
式Ｉ〜ＩＸの化合物は、有効な血液脳関門（ＢＢＢ）透過、及び中枢神経系の組織への分布を示す。したがって、本発明の化合物は、中枢神経系障害、さらには、ＢＢＢを通過する能力から利益を受けるある種の眼障害などの障害の処置に有用である。そのような障害は、限定ではないが、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、バッテン病、認知症、脊髄性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調、急性または慢性疼痛、認知症、神経変性、脊髄損傷、脳血管痙攣または多発性硬化症を含む、神経変性または神経組織の物理的損傷に関与し得る。
【００６１】
心臓血管及び他の疾患
ＲＯＣＫ及び／またはＲＯＣＫ媒介性リン酸化を阻害する本発明の化合物は、Ｒｈｏキナーゼ機能が関与する心臓血管及び非心臓血管疾患、例えば、高血圧、肺高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、虚血性心疾患、心臓肥大、高眼圧、網膜障害、虚血性疾患、脳虚血、脳血管痙攣、陰茎勃起機能不全、末梢循環障害、末梢動脈閉塞疾患、緑内障（例えば、眼内圧の調節）、肺線維症、肝線維症、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系障害、例えば、神経変性及び脊髄損傷に罹患している患者を処置するために有用である。さらに、本発明のＲＯＣＫ阻害剤は、血小板凝集及び白血球凝集などの動脈血栓性障害、ならびに骨吸収を処置するために使用することができる。
【００６２】
本発明の一実施形態では、化合物を、脳海綿状血管腫（ＣＣＭ）を処置するために使用する。ＣＣＭは、漏出性拡張毛細血管の密集からなる血管病変であり、発作及び卒中を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害と関連している。血管完全性の喪失は、ＲｈｏＡの活性化及びＲＯＣＫの活性化に関与して、細胞骨格安定性の変化及び血管透過性の上昇をもたらすと考えられる。本発明の化合物は、ＲＯＣＫ活性化を阻害し、かつ血管内皮機能を再生する。
【００６３】
緑内障
本発明の一実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物を、緑内障を処置するために使用する。２種の最も一般的な原発性開放隅角緑内障及び急性閉塞隅角緑内障は、高い眼圧によって特徴づけられる。色素性緑内障及び先天性緑内障も、流体流出の減少及び高い眼内圧（ＩＯＰ）によって特徴づけられる。正常眼圧緑内障は、別の機構、特に視神経への不十分な血流によると考えられている。続発性緑内障は、損傷、感染、炎症、腫瘍または白内障から生じ得、またステロイドの長期使用、全身性高血圧、糖尿病性網膜症、及び網膜中心静脈閉塞症とも関連する。血管新生成分を有する緑内障は、ＲＯＣＫ阻害剤に加えて、血管新生阻害剤の投与から利益を受け得る。
【００６４】
炎症
本発明は、対象において炎症を処置する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物を投与することを含む方法を提供する。炎症には、限定ではないが、喘息、心臓血管炎症、腎臓炎症、アテローム硬化症及び動脈硬化症、ならびに敗血症が含まれる。本発明の方法によって処置され得る他の炎症性状態には、線維化状態（例えば、特発性肺線維症、ＮＡＳＨ、強皮症、全身性硬化症、及び硬変を含む）が含まれる。
【００６５】
自己免疫障害
本発明は、対象において自己免疫障害を処置する方法であって、対象に治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物を投与することを含む方法を提供する。自己免疫障害には、限定ではないが、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ；狼瘡）、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜障害、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索及び神経ニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｏｓｔｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）（ＣＲＭＯ）、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性神経障害、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、ドヴィック病（視神経脊髄炎）、円板状紅斑性狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞隔炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はヴェグナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎障害、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート−イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス（ＳＬＥ）、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（ドヴィック病）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害）、腫瘍随伴性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリーロンバーグ症候群、パーソネージ−ターナー症候群（Ｐａｒｓｏｎｎａｇｅ−Ｔｕｒｎｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、���節性多発性動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型多腺性自己免疫症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグ症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣の自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トローザ−ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、脈管炎、小水疱水疱性皮膚疾患、ならびに白斑が含まれる。
【００６６】
本発明によれば、ＲＯＣＫ阻害によるＴｈ１７（ＩＬ−１７分泌）細胞の標的化は、ヒトにおいて、限定されないが、自己免疫障害、例えば、ＲＡ、ＭＳ、ＳＬＥ、乾癬、及びクローン病、及びＧＶＨＤを含むＴｈ１７細胞媒介性疾患をするための方法を提供する。本発明の一実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤は、式Ｉの化合物である。
【００６７】
Ｔｒｅｇの発生及び機能は、特異的シグナルトランスダクション経路の活性化に依存する。ＴＧＦ−β及びＩＬ−２は、両方ともＴｒｅｇ抑制機能の制御において必須の役割を果たすＦｏｘｐ３及びＳＴＡＴ５転写因子の発現を活性化させる。他方で、炎症誘発性サイトカインは、ＳＴＡＴ３リン酸化の上方制御によってＦｏｘｐ３発現を阻害する。本発明によれば、ＲＯＣＫ２の薬理学的阻害は、Ｔｒｅｇ機能を調節し得る。
【００６８】
新生物疾患
本発明のＲＯＣＫ阻害剤は、腫瘍細胞の増殖及び転移、ならびに血管新生を阻害し、新生物疾患を処置するために有用である。新生物疾患には、異常または無制御の細胞分裂に起因する任意の悪性増殖または腫瘍が含まれ、それらは、リンパ系または血流を介して身体の他の部分に展開し得る。新生物疾患には、限定ではないが、リンパ腫（通常は悪性であるリンパ組織の新生物）、癌腫（上皮性組織に由来する何らかの悪性腫瘍）、白血病（白血球の異常な増殖によって特徴づけられる造血組織の悪性新生物）、肉腫（結合組織（骨または筋肉など）から生じる通常悪性の腫瘍）、及び芽細胞腫（前駆体細胞における悪性病変）が含まれる。非限定的例には、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、神経膠星状細胞腫、軟部組織肉腫、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、黒色腫、及び様々な種類の頭頚部癌が含まれる。
【００６９】
体重増加／減少
本発明によれば、ＲＯＣＫ阻害剤を、体重減少をもたらす、及び／または体重増加を制限するために使用する。ＲＯＣＫ阻害剤は、正常な対象において体重減少を促進する、及び肥満しやすい対象において体重増加を制限する。
【００７０】
インスリン抵抗性
本発明の一実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤を、インスリン抵抗性を減少させる、もしくは予防する、またはインスリン感受性を回復させるために使用する。したがって、一実施形態では、本発明の化合物を、インスリン依存型グルコース取り込みを促進する、または回復させるために使用する。本発明の別の実施形態では、本発明のＲＯＣＫ阻害剤を、耐糖能を促進する、または回復させるために使用する。本発明の別の実施形態では、本発明のＲＯＣＫ阻害剤を、代謝症候群を処置するために使用する。別の実施形態では、本発明のＲＯＣＫ阻害剤を、インスリン過剰血症を減少させる、または予防するために使用する。本発明の一実施形態では、ＲＯＣＫ阻害剤を、糖尿病（特に２型糖尿病）を処置するために使用する。本発明のＲＯＣＫ阻害剤を、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）のインスリン媒介性弛緩を促進する、または回復させるために使用することもできる。
【００７１】
血管新生
本発明は、血管由来成分を伴う疾患及び障害を処置するための方法及び化合物を提供する。本発明によれば、ある特定の実施形態では、そのような疾患及び障害を、対象に有効量のＲＯＣＫ阻害剤を投与することによって処置する。本発明によれば、そのような疾患及び障害は、有効量のｒｈｏキナーゼ阻害剤及び有効量の血管新生阻害剤を投与することによって処置することもできる。本発明によれば、血管由来成分を有する眼疾患及び障害をこの手法で処置する。一実施形態では、本発明は、「乾燥」及び「滲出」型で生じる加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）を処置する方法を提供する。ＡＭＤの「滲出」型は、異常な血管成長（血管新生）による視力喪失をもたらす。これらの網膜血管からの出血、漏出、及び瘢痕化は最終的に、光受容体に対する不可逆的損傷をもたらす。乾燥型は網膜色素上皮層の萎縮から生じており、これは、目の中心部分にある光受容体（杆状体及び錐状体）の喪失によって視力喪失をもたらす。別の実施形態では、本発明は、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を処置する方法を提供する。脈絡膜血管新生は、新たな血管が脈絡膜でブルッフ膜を介して成長し、網膜下腔に侵入するプロセスであり、他の原因の中でも、加齢黄斑変性、近視及び眼外傷の症状である。別の実施形態では、本発明は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を処置する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、網膜分枝静脈閉塞症（ＢＲＶＯ）または網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）に続発する黄斑浮腫を処置する方法を提供する。他の実施形態では、処置を受ける疾患には、限定ではないが、感染性及び非感染性の網膜血管新生、感染性及び非感染性の角膜血管新生、虹彩血管新生、ブドウ膜炎、血管新生緑内障、及び未熟児網膜炎（ＲＯＰ）が含まれる。処置方法は、角膜移植後の角膜血管新生を回避するため、または柵状織切除手術における創傷治癒プロセスを調節するためなど、予防的であってよい。これらの疾患及び障害は、血管由来成分を有すると特徴づけられ得る。本発明によれば、そのような障害を、ＲＯＣＫ阻害剤、及び血管新生阻害剤を投与することによって処置する。
【００７２】
したがって、このような一実施形態では、疾患または障害はＡＭＤであり、ＡＭＤの処置を必要とする対象に、ＡＭＤを処置するために有効な量のＲＯＣＫ阻害剤を投与する。別の実施形態では、対象に、ＲＯＣＫ阻害剤及び血管新生阻害剤を、ＡＭＤを処置するために有効な量で投与する。一部の実施形態では、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦＲ２アンタゴニストである。ある特定のこのような実施形態では、ＶＥＧＦＲ２アンタゴニストは、ＶＥＧＦに結合する。他のそのような実施形態では、ＶＥＧＦＲ２アンタゴニストは、ＶＥＧＦＲ２に結合する。そのようなＶＥＧＦＲ２結合阻害剤には、限定されないが、抗体及びそのＶＥＧＦＲ２結合断片を含む、ＶＥＧＦＲ２の細胞外ドメインに結合する作用物質、ならびにＶＥＧＦＲ２の細胞内ドメインと相互作用し、かつＶＥＧＦＲ２依存性シグナル伝達の活性化を遮断する作用物質が含まれる。ＶＥＧＦＲ２アンタゴニストにはさらに、他の細胞構成要素と相互作用してＶＥＧＦＲ２依存性シグナル伝達を遮断する作用物質が含まれる。本発明の他の実施形態では、上記で示されているような血管由来成分を有する他の眼疾患及び障害を同様に処置する。
【００７３】
本発明によれば、ＲＯＣＫ阻害剤及び血管新生阻害剤を、対象に、過剰な血管新生によって特徴づけられる病的状態を処置または予防するために有効な量で投与する。例えば、血管新生及び／または炎症を伴うそのような状態には、アテローム硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、血管腫、血管線維腫、及び乾癬が含まれる。血管由来疾患の他の非限定的例は、未熟児網膜症（水晶体後方線維増殖）、角膜移植片拒絶、屈折手術の合併症に関連する角膜血管新生、コンタクトレンズ合併症に関連する角膜血管新生、翼状片及び再発性翼状片に関連する角膜血管新生、角膜潰瘍疾患、及び非特異的眼表面疾患、インスリン依存型糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵臓炎、同種異色片拒絶、アレルギー性炎症、接触皮膚炎及び遅延型超過敏反応、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、ニューロン炎症によって誘導される認知障害、オスラー−ウェーバー症候群、再狭窄、ならびにサイトメガロウイルス感染症を含む真菌、寄生虫及びウイルス感染症である。
【００７４】
本発明は、汎ＲＯＣＫ阻害剤（すなわち、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２を阻害する化合物）を提供する。ある研究によって、ＲＯＣＫ２が非腫瘍肝臓と比較して肝細胞癌で過剰発現されることが多い一方で、ＲＯＣＫ１発現は変わらないことが観察された。ＲＯＣＫ２選択的阻害剤での処置から利益を受け得る他のがんには、限定されないが、結腸及び膀胱癌が含まれる。対照的に、ＲＯＣＫ１発現レベルは、乳腫瘍においてより高いことが観察されている。任意のがんを、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２の過剰発現が存在するかどうかを決定するために試験し、それに応じて処置することができる。ある特定の状況では、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２アイソフォームは、ある特定の下流標的の調節において類似性を示し、どちらのアイソフォームも優勢ではないと考えられる。そのような場合、汎ＲＯＣＫ阻害剤が好ましいことがある。
【００７５】
他の作用物質との組み合わせ
本発明の化合物を有利に、第２の作用物質と共に、それを必要とする患者に投与することができる。ＲＯＣＫ阻害剤を第２の作用物質と共に投与する場合、ＲＯＣＫ阻害剤及び第２の作用物質を順次に、または付随的に投与することができる。順次に、とは、一方の作用物質をある期間にわたって投与し、続いて、他の作用物質を投与するが、それは、第１の作用物質の投与の後であってよいことを意味する。作用物質を順次に投与する場合、一方の作用物質のレベルは、第２の作用物質が投与されるときに治療上有効なレベルで維持されていなくてもよく、逆も同様である。付随的に、とは、第１及び第２の作用物質を、作用物質が同時には投与されないが、両方の作用物質が実質的に治療上有効なレベルで維持されるスケジュールに従って投与することを意味する。各作用物質を単回または複数回投与で投与することができ、用量を、限定ではないが、１日２回、毎日、毎週、２週ごと、及び毎月を含む任意のスケジュールで投与することができる。
【００７６】
本発明はまた、補助投与（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を含む。補助投与は、疾患または疾患症状を処置するために既に投与されている第１の作用物質に加えて、第２の作用物質が患者に投与されることを意味する。一部の実施形態では、補助投与は、第２の作用物質を、第１の作用物質の投与が疾患または疾患症状を十分に処置しなかった患者に投与することを伴う。他の実施形態では、補助投与は、第２の作用物質を、その疾患が第１の作用物質の投与によって効果的に処置されているが、補助処置がその処置結果を改善することが予測される患者に投与することを伴う。一部の実施形態では、第１及び第２の作用物質の投与の効果は相乗的である。一部の実施形態では、第１及び第２の作用物質の投与は、単独でのいずれかの作用物質の投与と比較して、再発を予防する、または再発までの時間を長期化する。一部の実施形態では、第１及び第２の作用物質の投与は、第１及び第２の作用物質の投薬量及び／または投与頻度の減少を可能にする。
【００７７】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる抗炎症薬及び免疫抑制薬には、ステロイド薬、例えば、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、ＦＫ５０６（タクロリムス）、シクロスポリン、フィンゴリモド、インターフェロン、例えば、ＩＦＮβまたはＩＦＮγ、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）結合タンパク質、例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、またはアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、ミコフェノール酸、ＭＭＦ、メトトレキサート、ＮＳＡＩＤ、スタチン、シロリムス／テムシロリムス／エベロリムス、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、セルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、イキセキズマブ（Ｔａｌｔｚ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、トシリズマブ（アクテムラ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ）、ダクリズマブ（Ｚｉｎｂｒｙｔａ）、ムロモナブ（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３）、Ｊａｋａｆｉ（ルクソリチニブ）、Ｘｅｌｊａｎｚ（Ｔｏｆａｃｉｔｎｉｂ）、及びＯｔｅｚｌａ（アプレミラスト）が含まれる。
【００７８】
本発明の一実施形態では、本発明のｒｈｏキナーゼ阻害剤及び抗腫瘍薬を、それを必要とする対象に投与する。別の実施形態では、本発明のｒｈｏキナーゼ阻害剤及び血管新生阻害剤を、それを必要とする対象に投与する。別の実施形態では、本発明のｒｈｏキナーゼ阻害剤及び抗炎症薬を、それを必要とする対象に投与する。また別の実施形態では、本発明のＲＯＣＫ阻害剤及び免疫抑制薬を投与する。第２の作用物質は、限定ではないが、小分子、抗体もしくはその抗原結合断片、または放射線であってよい。
【００７９】
抗新生物作用物質には、限定ではないが、細胞傷害性化学療法薬、標的化小分子及び生物学的分子、及び放射線が含まれる。本発明のｒｈｏキナーゼ阻害剤に加えて、腫瘍を処置するために投与することができる化合物及び作用物質には、次が含まれる：イリノテカン、エトポシド、カンプトテシン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、タモキシフェン、パクリタキセル、カプシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ブレオマイシン、ダクトマイシン（ｄａｃｔｏｍｙｃｉｎ）、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ダノルビシン（ｄａｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シクロフォスファミド、及び体外（例えば、体外照射療法（ＥＢＲＴ））または体内（例えば、小線源療法（ＢＴ））であってよい放射線療法。
【００８０】
標的化小分子及び生物学的分子には、限定ではないが、シグナル伝達経路の成分の阻害剤、例えば、チロシンキナーゼのモジュレーター及び受容体チロシンキナーゼの阻害剤、ならびに腫瘍特異的抗原に結合する作用物質が含まれる。例には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びセツキシマブを含む上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤、ＨＥＲ２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン（トラスツズマブ−ＤＭ１；Ｔ−ＤＭ１）及びペルツズマブ）、抗ＶＥＧＦ抗体及び断片（例えば、ベバシズマブ）、ＣＤ２０を阻害する抗体（例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ）、抗ＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、及びＣＤＰ７９１）、抗ＰＤＧＦＲ抗体、及びイマチニブが含まれる。小分子キナーゼ阻害剤は、１種の特定のチロシンキナーゼに特異的であってもよいし、または２種以上のキナーゼの阻害剤であってもよい。例えば、化合物Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン（ＸＬ６４７、ＥＸＥＬ−７６４７及びＫＤ−０１９としても公知）は、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＢ４、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ）、Ｆｌｔ４（ＶＥＧＦＲ３）及びＥｒｂＢ２を含む複数の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のインビトロ阻害剤であり、また、ある特定のＴＫＩに対する腫瘍の非応答性をもたらす経路に関与するＳＲＣキナーゼの阻害剤である。本発明の一実施形態では、必要とする対象の処置は、式Ｉ〜ＩＸのＲＯＣＫ阻害剤の投与及びＫＤ−０１９の投与を含む。
【００８１】
ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）は、別の経口で生物学的に利用可能なＡＴＰ部位競合的Ｓｒｃ阻害剤である。ダサタニブ（Ｄａｓａｔａｎｉｂ）は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ（慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）またはフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）急性リンパ芽急性白血病（ＡＬＬ）を有する患者において使用するためにＦＤＡによって認可済み）、さらにはｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＦＭＳ、ＥｐｈＡ２、及びＳｒｃファミリーキナーゼをも標的とする。Ｓｒｃ及びＢｃｒ−Ａｂｌの経口チロシンキナーゼ阻害剤の他の２種は、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）及びサラカチニブ（ＡＺＤ０５３０）である。
【００８２】
本発明によれば、血管新生阻害剤を本発明の化合物と併せて、対象に投与することができる。血管新生阻害剤には、新たな血管の成長を阻害する任意の物質が含まれる。例えば、血管新生阻害剤には、本明細書に開示の抗体を含む、ＶＥＧＦ、ＰｌＧＦ、及びＶＥＧＦ受容体のアンタゴニストが含まれる。ＶＥＧＦアンタゴニストは、細胞におけるＶＥＧＦと関連する機能を減少させる、または遮断する。ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦに結合して、その受容体への結合を遮断することによってＶＥＧＦに対して作用し得る、及び／またはＶＥＧＦ媒介性シグナル伝達に関係する別の細胞成分に対して作用し得る。同様に、ＶＥＧＦＲ２アンタゴニストは、ＶＥＧＦＲ２への結合及びリガンド結合の遮断またはＶＥＧＦＲ２基質との相互作用によってＶＥＧＦＲ２媒介性シグナル伝達を減少させる、もしくは遮断する、または別の細胞成分に作用してＶＥＧＦＲ２媒介性シグナル伝達を減少させる、または遮断する作用物質である。したがって、血管新生阻害剤には、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、ならびに限定ではないが、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ−β、ニューロピリン−１（ＮＲＰ１）、及び補体のアンタゴニストが含まれる。
【００８３】
血管新生阻害剤には、例えば、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦもしくはＰＤＧＦ受容体のリガンド、または補体によって媒介されるシグナル伝達を遮断する細胞内作用物質が含まれる。血管新生阻害剤を阻害する細胞内作用物質には、限定ではないが、次が含まれる。スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ；ＳＵ１１２４８）は、ＶＥＧＦＲ１−ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ、幹細胞因子受容体（ｃＫＩＴ）、Ｆｌｔ−３、及びコロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）の汎特異的小分子阻害剤である。アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６；Ｉｎｌｙｔａ）は、ＶＥＧＦＲ−１−ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ、及びｃＫＩＴを阻害する別の小分子チロシンキナーゼ阻害剤である。セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）は、ＶＥＧＦＲ−１−ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲβ、及びｃＫＩＴの阻害剤である。ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）は、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、及びＲａｆキナーゼを含む数種のチロシンプロテインキナーゼの別の小分子阻害剤である。パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ；（ＧＷ７８６０３４）は、ＶＥＧＦＲ−１、−２及び−３、ｃＫＩＴ及びＰＤＧＦＲを阻害する。ホレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９；ＸＬ８８０）は、ＶＥＧＦＲ２及びＭＥＴを阻害する。ＣＰ−５４７６３２は、ＶＥＧＦＲ−２及び塩基性線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）キナーゼの強力な阻害剤である。Ｅ−３８１０（（６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフタミド）は、ナノモル範囲でＶＥＧＦＲ−１、−２、及び−３ならびにＦＧＦＲ−１及び−２キナーゼを阻害する。ブリバニブ（ＢＭＳ−５８２６６４）は、ＦＧＦ受容体シグナル伝達も阻害するＶＥＧＦＲ−２阻害剤である。ＣＴ−３２２（アドネクチン）は、ヒトフィブロネクチンドメインに基づく小タンパク質であり、ＶＥＧＦＲ２に結合して、その活性化を阻害する。バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌａｓ；Ｚａｃｔｉｍａ；ＺＤ６４７４）は、ＶＥＧＦＲ２、ＥＧＦＲ、及びＲＥＴチロシンキナーゼの阻害剤である。Ｘ−８２（Ｘｃｏｖｅｒｙ）は、成長因子受容体ＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲを介するシグナル伝達の小分子インドリノン阻害剤である。
【００８４】
医薬組成物
一態様では、本発明は、１種または複数の医薬品添加剤と一緒に製剤化された治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物のうちの１種または複数を含む薬学的に許容される組成物を提供する。下記のとおり、本発明の医薬組成物は、（１）経口投与（例えば、飲薬（水性または非水性液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身吸収を目的としたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤）、（２）例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与（例えば、滅菌液剤もしくは懸濁剤、または持続放出製剤として）、（３）局所塗布（例えば、皮膚に施与されるクリーム剤、軟膏剤、または制御放出貼付剤もしくは噴霧剤として）、（４）膣内または直腸内（例えば、膣坐剤、クリーム剤またはフォーム剤として）、（５）舌下、（６）眼内、（７）経皮、または（８）経鼻のために適合されたものを含めて、固体または液体で投与するために特別に製剤化することができる。
【００８５】
「薬学的に許容される」という表現は本明細書では、適正な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合った毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するために適している化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すために使用される。
【００８６】
本明細書で使用する場合の「薬学的に許容される担体」という表現は、本化合物をある器官、または身体の一部から別の器官、または別の体の一部に運搬または輸送することに関わる、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体増量剤、希釈剤、添加剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは亜鉛、またはステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ））、または溶媒封入剤（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容され」なければならず、患者に有害であってはならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る物質の一部の例には、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンなどのデンプン、（３）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロースの誘導体、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバター及び坐剤ろうなどの添加剤、（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／またはポリ無水物、ならびに（２２）医薬製剤で用いられる、他の非毒性で適合性の物質が含まれる。
【００８７】
上に提示したとおり、本化合物のある特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含んでもよく、したがって、薬学的に許容される酸で薬学的に許容される塩を形成することができる。これに関する「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の相対的に非毒性、無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクル中もしくは剤形製造プロセスにおいて、または本発明の精製化合物を遊離塩基形態で、適切な有機または無機酸と別に反応させ、そうして形成した塩をその後の精製中に単離することによって、その場で調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９”を参照されたい）。
【００８８】
本化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性有機もしくは無機酸からの化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００８９】
他の場合では、本発明の化合物は１個または複数の酸性官能基を含有してよく、したがって、薬学的に許容される塩基と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、投与ビヒクル中もしくは剤形製造プロセスにおいて、または精製化合物を遊離塩基形態で、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと別に反応させることによって、その場で調製することができる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩を形成するために有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、前出を参照されたい）。
【００９０】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、さらには着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味・香味及び芳香剤、防腐剤ならびに抗酸化剤も、組成物中に存在してよい。
【００９１】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤が含まれる。
【００９２】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、及び／または非経口的投与に好適な製剤が含まれる。これらの製剤を、単位剤形で好都合に提示することができ、また薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一剤形を作製するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置を受ける宿主、特定の投与様式に応じて変化する。単一剤形を作製するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は一般的に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般的に、１００％のうち、この量は活性成分約０．１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【００９３】
ある特定の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、ならびにポリマー担体、例えば、ポリエステル及びポリ無水物からなる群から選択される添加剤；ならびに本発明の化合物を含む。ある特定の実施形態では、上述の製剤は、本発明の化合物を経口で生物学的に利用可能にする。
【００９４】
これらの製剤または組成物の調製方法は、本発明の化合物を担体、及び任意選択で１種または複数の副成分と混合するステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液状担体もしくは微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に混合し、次いで必要な場合には、生成物を成形することによって調製される。
【００９５】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、または水性液体もしくは非水液体中の液剤もしくは懸濁剤の形態で、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤を使用）として、及び／または口内洗剤としてであってよく、それぞれ所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
【００９６】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）では、活性成分を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ニカルシウムなど、及び／または以下のいずれかなどの薬学的に許容される担体を含む１種または複数の薬学的に許容される添加剤と混合する：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸などの充填剤及び増量剤、（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアラビアゴムなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤ならびにポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、（７）例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアラート、及び非イオン界面活性剤などの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びこれらの混合物などの滑沢剤、（１０）着色剤、ならびに（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出制御剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物はさらに緩衝剤を含んでもよい。そのような添加剤をラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどとして使用して、同様の種類の固体組成物をソフト及びハードゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。
【００９７】
錠剤を、任意選択で１種または複数の副成分と共に圧縮または成形することによって作製してもよい。圧縮錠剤は結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性または分散剤を使用して調製してもよい。好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって、湿製錠剤を作製してもよい。
【００９８】
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤などの他の固体剤形は任意選択で割線を入れても、または腸溶コーティング及び医薬分野で周知の、他のコーティングなどのコーティング及びシェルと共に調製してもよい。これらの剤形はまた例えば、所望の放出プロファイルを得るために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、また他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／または微粒子を使用して、剤形中の活性成分の徐放または制御放出を得るために製剤化してもよい。急速放出、例えば凍結乾燥のために、これらを製剤化してもよい。これらを、例えば細菌保留フィルターによる濾過によって、または使用直前に滅菌水、もしくは他のいくつかの滅菌注射用媒体中に溶解可能な、滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌してもよい。これらの組成物は任意選択で、不透明化剤を含有してもよく、かつ活性成分（複数可）を消化管のある特定の部分だけで、またはそこで優先的に、任意選択で遅れて放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、高分子物質及びろうが含まれる。活性成分は、適切ならば、上記の添加剤の１種または複数を含むマイクロカプセル形態であってもよい。
【００９９】
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、オリブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの可溶化剤ならびに乳化剤を含んでもよい。
【０１００】
希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味、香味、着色、芳香及び防腐剤などの追加の添加剤を含んでもよい。
【０１０１】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガント、ならびにこれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。
【０１０２】
直腸または膣内投与用の本発明の医薬組成物の製剤は坐剤として提示されてもよく、その製剤は、本発明の１種または複数の化合物を、例えば、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種または複数の適切な非刺激性添加剤または担体と混合することによって調製してもよい。
【０１０３】
膣内投与に適切な本発明の製剤には、適切であることが当技術分野で既知である、そのような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤も含まれる。
【０１０４】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤及び吸入剤が含まれる。活性化合物を、滅菌状態下で、薬学的に許容される担体と、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合してもよい。
【０１０５】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの添加剤を含有してもよい。
【０１０６】
散剤及び噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。噴霧剤は加えて、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの従来の噴射剤を含有することができる。
【０１０７】
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御送達が得られるという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。皮膚を通過しての化合物の流量を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。そのような流れの速度は、速度制御膜を用意するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中で化合物を分散させるか、いずれかによって制御することができる。
【０１０８】
眼科製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲であることが企図される。
【０１０９】
非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、使用直前に滅菌注射用液剤または分散剤に再構成され得る、１種または複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または滅菌粉末と組み合わせた１種または複数の本発明の化合物を含み、これらは糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質、懸濁化剤または増粘剤を含有し得る。
【０１１０】
本発明の医薬組成物中で使用され得る適切な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの適切な混合物、オリブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。例えばレシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することができる。
【０１１１】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの追加の添加剤を含有してもよい。様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有することによって、本化合物での微生物の活動の阻止を確実にすることができる。組成物中に糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤が含まれることが望ましいこともある。加えて、注射可能な医薬形態の吸収を長引かせることは、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤を含有することによってもたらされる。
【０１１２】
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水に難溶性の結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、さらにこれは、結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与される薬物の形態の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１１３】
注射可能なデポー剤形態は、本化合物のマイクロカプセル基質を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の割合、及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射製剤は、薬物を体内組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによっても調製される。
【０１１４】
本発明の化合物を医薬品としてヒト及び動物に投与する場合、そのままで、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を含有する医薬組成物として投与することができる。
【０１１５】
投与経路及び用量
本発明の製剤は経口、非経口、局所、または直腸投与することができる。これらはもちろん、各投与経路に適切な形態で投与される。例えば、これらを錠剤またはカプセル剤形態で、注射で、吸入で、目薬で、軟膏剤で、坐剤などによって投与する；注射、注入または吸入によって投与する；ローションまたは軟膏剤によって局所投与する；及び坐剤によって直腸投与する。経口投与が好ましい。
【０１１６】
本発明で使用する場合の「非経口的投与」及び「非経口で投与される」という表現は、腸内及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、それには、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経皮気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内及び胸骨内注射及び注入が含まれる。
【０１１７】
本発明で使用する場合の「全身投与」、「全身に投与される」「末梢投与」及び「末梢に投与される」という表現は、患者の系に入り、したがって代謝及び他の同様のプロセスを受けるような、中枢神経系に直接入る以外の化合物、薬物または他の物質の投与（例えば皮下投与）を意味する。
【０１１８】
これらの化合物を治療のために、経口、経鼻（例えば噴霧剤によって）、直腸、膣内、非経口、槽内、ならびに散剤、軟膏剤または滴剤による（頬側及び舌下投与を含む）局所投与を含む任意の適切な投与経路でヒト及び他の動物に投与してもよい。
【０１１９】
選択された投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物、及び／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１２０】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成、及び投与様式で、患者に有毒でなく、所望の治療反応を達成するために有効な活性成分の量を得るために変化し得る。
【０１２１】
選択される投薬量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度及び程度、処置の持続期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／または物質、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康ならびに以前の病歴、ならびに医療当業者に周知の同様の因子などを含む様々な因子に依存するであろう。
【０１２２】
当技術分野で通常の技能を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るために必要な量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投薬量を徐々に増加させることができる。
【０１２３】
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は一般的に、上記の要因に依存する。一般的に、表示された鎮痛効果のために使用される場合、患者への本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内及び皮下用量は１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲で変動する。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、用量の化合物または組成物を対象に毎日、１日おき、２日おき、３日おき、週１回、週２回、週３回、または２週ごとに１回投与する。所望の場合には、活性化合物の有効な１日用量を、１日を通じて適切な間隔で２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に分けて投与する下位投与として、また任意選択で、単位剤形で投与してもよい。一部の実施形態では、用量（複数回）の化合物または組成物を２日、３日、５日、７日、１４日、または２１日間にわたって投与する。ある特定の実施形態では、用量の化合物または組成物を１ヶ月、１．５ヶ月、２ヶ月、２．５ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月間またはそれ以上にわたって投与する。
【０１２５】
上記の投与スケジュールは、例示説明を目的として提供するにすぎず、限定的とみなされるべきではない。当業者は、あらゆる用量が本発明の範囲内にあることを容易に理解するであろう。
【０１２６】
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳類；ならびに一般的な家禽及びペットを含む、必要な任意の動物である。
【０１２７】
本発明の方法で使用するための化合物は、そのままで、または薬学的に許容される担体と混合して投与することができ、かつペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びグリコペプチドなどの抗微生物剤と併せて投与することもできる。したがって併用療法には、最初に投与した製剤の治療効果が、後続の製剤が投与されるときに完全に消失していない方法で、活性化合物を順次に、同時に、及び別々に投与することが含まれる。
【０１２８】
本発明の活性化合物を動物飼料に添加することは、有効量で活性化合物を含む適切な飼料プレミックスを調製し、そのプレミックスを完成飼料に組み込むことによって好ましくは達成される。
【０１２９】
別法では、活性成分を含有する中間体濃縮物または飼料サプリメントを、飼料にブレンドすることができる。そのような飼料プレミックス及び完成飼料を調製して投与する方法は参照図書に記載されている（“Ａｐｐｌｉｅｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ａｎｄ  ＣＯ．，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９６９年、または“Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  Ｆｅｅｄｓ  ａｎｄ  Ｆｅｅｄｉｎｇ”Ｏ  ａｎｄ  Ｂ  ｂｏｏｋｓ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，Ｏｒｅ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９７７年など）。
【０１３０】
親油性（水不溶性）医薬品の生物学的利用能を向上させるために、マイクロ乳化技術を使用してもよい。例には、Ｔｒｉｍｅｔｒｉｎｅ（Ｄｏｒｄｕｎｏｏ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１７（１２），１６８５−１７１３，１９９１）及びＲＥＶ  ５９０１（Ｓｈｅｅｎ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８０（７），７１２−７１４，１９９１）が含まれる。とりわけマイクロ乳化は、循環系の代わりにリンパ系への吸収を優先的に誘導し、それによって肝臓をバイパスし、肝胆循環における化合物の破壊を防止するすることによって、生物学的利用能の増強をもたらす。
【０１３１】
制御放出
本発明の製剤の放出特性は、封入材料、封入された薬物の濃度、及び放出調整剤の存在に依存する。例えば、胃においてなどの低ｐＨでのみ、または腸においてなどの高いｐＨでのみ放出するｐＨ感受性コーティングを使用して、放出をｐＨ依存的に操作することができる。胃を通過し終えるまで放出が生じることを防ぐため、腸溶コーティングを使用することができる。胃で最初の放出を得て、続いて腸で後の放出を得るために、異なった材料の中に封入されたシアナミドの多層コーティングまたは混合物を使用することができる。塩または細孔形成剤を含ませることによって放出を操作することもでき、これらは水の取り込みまたはカプセル剤からの拡散によって薬物の放出を増加させることができる。薬物の溶解度を変更する添加剤も、放出速度を制御するために使用することができる。マトリックスの分解またはマトリックスからの放出を高める作用物質もまた、組み込むことができる。これらを、化合物に応じて、薬物に添加することも、分離相として（すなわち、微粒子として）添加することも、またはポリマー相と共溶解させることもできる。分解促進剤の種類には、硫酸アンモニウム及び塩化アンモニウムなどの無機塩、クエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、及び水酸化亜鉛などの無機塩基、ならびに硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンなどの有機塩基、ならびにＴｗｅｅｎ（登録商標）及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などの界面活性剤が含まれる。マトリックスに微細構造を加える細孔形成剤（すなわち、無機塩及び糖などの水溶性化合物）を微粒子として添加する。範囲は１〜３０％（ｗ／ｗポリマー）の間でなければならない。
【０１３２】
消化管内での粒子の滞留時間を変更することで、取り込みも操作することができる。これは、例えば粘膜接着性ポリマーで粒子をコーティングする、またはそのポリマーを封入材料として選択することによって達成することができる。例には、キトサン、セルロース、特にポリアクリラートなどの遊離カルボキシル基を有する大部分のポリマーが含まれる（本発明で使用する場合、ポリアクリラートは、アクリラート基、ならびにシアノアクリラート及びメタクリラートなどの変性アクリレート基を含むポリマーを指す）。
【０１３３】
当業者であれば本明細書に開示の発明の原則内で変形形態を作成することができ、そのような変更形態も本発明の範囲内に含まれるべきことが意図されていることは理解及び予期されるべきである。次の実施例で本発明をさらに例示説明するが、それらは、本発明の範囲を何かしら制限するものとは解釈されるべきではない。本明細書に引用されている参照文献はすべて、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。
【実施例】
【０１３４】
実施例１
すべての溶媒及び試薬を商業的に入手し、入手したまま使用した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ装置（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）で、特記されている重水素化溶媒中で記録した。化学シフトはｐｐｍで示され、結合定数はヘルツである。最終化合物はすべて、２２０〜４００メッシュシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー、または逆相ＨＰＬＣによって溶媒としてＣＨ3ＣＮ／水を用いて精製した。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル６０Ｆ−２５４（０．２５ｎｍ厚）プレート上で行った。可視化をＵＶ光及び／またはエタノール中１０％リンモリブデン酸で達成した。基準（低解像度）質量スペクトルをＷａｔｅｒｓ  ＬＣＴまたはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ３０００質量分析計のいずれかで得た。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）はＷａｔｅｒｓ  ＬＣＴまたはＡｇｉｌｅｎｔ  ＴＯＦ質量分析計のいずれかで得た。他のＬＣ−ＭＳ実験はすべて、Ａｇｉｌｅｎｔシングル四重極質量分析計に連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣで行った。化合物純度をＬＣ−ＭＳによって２３０ｎＭ及び２５４ｎＭ波長で決定した。本明細書に報告する最終化合物はすべて、９５％以上の純度を有する。
【０１３５】
一般手順Ａ
【化１２】
2020528415.tif 000014
ＥＤＣＩカップリング：一般構造式１の化合物（１当量）、ＥＤＣＩ（１当量）、ＨＯＢｔ（０．２当量）及びＤＩＥＡ（２当量）をＤＭＦに溶解させ、２５℃で５分間にわたって撹拌した。次いで、混合物に、アミン（１当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、一般構造式２の化合物を得た。
【０１３６】
ＨＡＴＵカップリング：一般構造式１の化合物（１当量）、ＨＡＴＵ（１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）をＤＭＦに溶解させ、２３℃で１５分間にわたって撹拌した。１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１当量）を反応混合物に導入し、溶液を２３℃でさらに１６時間にわたって撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の物質を得、これをシリカゲル上で精製して、所望の一般構造式２の化合物を得た。
【０１３７】
Ｂｏｃ脱保護：一般構造式２の化合物をＤＣＭに溶解させ、ジオキサン中４ＮのＨＣｌをその溶液に導入した。反応混合物を２３℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の反応混合物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の一般構造式３の化合物を得た。
【０１３８】
ベンジル基除去：一般構造式２の化合物（１当量）及び濃ＨＣｌ（１．２当量）をＭｅＯＨに溶解させ、１０％脱水Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物をＨ2（１気圧）の雰囲気下で、５０℃で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の一般構造式３の化合物を得た。
【０１３９】
一般手順Ｂ
【化１３】
2020528415.tif 000015
アミンＨＣｌ塩（２当量）をメタノールに溶解させ、トリエチルアミン（２当量）を添加した。反応溶液を１５分間にわたって撹拌し、その後、一般構造式４のケトンまたはアルデヒド（１当量）をＨＯＡｃ（４当量）と共に添加した。撹拌をさらに１５分間にわたって継続し、ＮａＢＨ3ＣＮを添加した。反応温度を６０℃に上昇させ、撹拌を１６時間にわたって継続した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、これをシリカゲル上で精製して、所望の一般構造式５の化合物を得た。
【０１４０】
Ｋ2ＣＯ3（２当量）、ＬｉＩ（０．０５当量）及び臭化ベンジルをＭｅＣＮ中の一般構造式５の化合物（１当量）の溶液に室温で添加した。反応温度を６０℃に上昇させ、撹拌を１６時間にわたって継続した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、これをシリカゲル上で精製して、所望の一般構造式６の化合物を得た。
【０１４１】
ＴＨＦ中の一般構造式６の化合物（１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１５当量））、Ｋ3ＰＯ4（３当量）の溶液を５分間にわたって室温にて窒素でパージした。反応温度を１２０℃に上昇させ、撹拌を４８時間にわたって継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の一般構造式７の化合物を得た。
【０１４２】
一般構造式７の化合物（１当量）をメタノール／水混合物に溶解させ、ＮａＯＨ（２当量）を添加した。反応物を３０℃で１６時間にわたって撹拌し続けた。反応溶液をｐＨ＝５に酸性化した。粗製の残渣の精製を逆相分取ＨＰＬＣによって行って、所望の一般構造式８の化合物を得た。
【０１４３】
一般構造式８の化合物（１当量）、ＨＡＴＵ（１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）をＤＭＦに溶解させ、２３℃で１５分間にわたって撹拌した。１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１当量）を反応混合物に導入し、溶液を２３℃でさらに１６時間にわたって撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、これをシリカゲル上で精製して、所望の一般構造式９の化合物を得た。
【０１４４】
一般構造式９の化合物（１当量）及び濃ＨＣｌ（１．２当量）をＭｅＯＨに溶解させ、１０％無水Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物をＨ2雰囲気（１ａｔｍ）下で５０℃で５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の一般構造式１０の化合物を得た。
【０１４５】
一般手順Ｃ
【化１４】
2020528415.tif 000016
一般構造式１１の化合物（１当量）を酢酸に溶解させ、ＰｔＯ2（０．１当量）を添加した。反応溶液を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で室温にて１６時間にわたって撹拌した。得られた溶液を濾別し、減圧下で濃縮した。残渣を２ＮのＮａＯＨでｐＨ＝９まで塩基性にし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、これをシリカゲル上で精製して、所望の一般構造式１２の化合物を得た。
【０１４６】
一般構造式１２の化合物（１当量）をＤＣＭに溶解させ、Ｂｏｃ2Ｏ（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）を添加した。反応物を室温で１６時間にわたって撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、これをシリカゲル上で精製して、所望の一般構造式１３の化合物を得た。
【０１４７】
一般構造式１３の化合物（１当量）をメタノール／水混合物に溶解させ、ＮａＯＨ（２当量）を添加した。反応物を３０℃で１６時間にわたって撹拌し続けた。反応溶液をｐＨ＝５まで酸性化した。粗製の残渣の精製を逆相分取ＨＰＬＣによって行って、所望の一般構造式１４の化合物を得た。
【０１４８】
一般構造式１４の化合物（１当量）、ＨＡＴＵ（１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）をＤＭＦに溶解させ、２３℃で１５分間にわたって撹拌した。１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１当量）を反応混合物に導入し、溶液を２３℃でさらに１６時間にわたって撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、これをシリカゲル上で精製して、所望の一般構造式１５の化合物を得た。
【０１４９】
一般構造式１５の化合物をＤＣＭに溶解させ、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを溶液に導入した。反応混合物を２３℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の反応混合物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の一般構造式１６の化合物を得た。
【０１５０】
一般手順Ｄ
【化１５】
2020528415.tif 000017
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の一般構造式１７の化合物（１当量）及びアルデヒドまたはケトン（１当量）の溶液を２３℃で１６時間にわたって撹拌した。１６時間後に、ＮａＢＨ3ＣＮ（１．２当量）を添加し、混合物をさらに３時間にわたって撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、一般構造式１８の化合物を得た。
【０１５１】
一般手順Ｅ
【化１６】
2020528415.tif 000018
一般構造式１９の化合物（１当量）をＣＣｌ4に溶解させ、ＡＩＢＮ（０．１当量）、続いて、ＮＢＳ（１．２当量）を室温で添加した。反応温度を６０℃に上昇させ、撹拌を１６時間にわたって継続した。反応混合物を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の物質２０をさらに精製せずに、次のステップで使用した。
【０１５２】
ＴＨＦ中の一般構造式２０の化合物（１当量）及びアルキルアミン（２当量）を７０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、一般構造式２１の化合物を得た。
【０１５３】
ＮａＯＨ（２当量）を、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ混合物中に溶解した一般構造式２１の化合物（１当量）を含有する反応容器に導入した。反応物を２０℃で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨ＝８になるまで６ＮのＨＣｌで慎重に中和した。懸濁液を濾過し、固体を収集し、乾燥させて、一般構造式２２の化合物を得た。
【０１５４】
一般構造式２２の化合物（１当量）、ＨＡＴＵ（１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）をＤＭＦに溶解させ、２０℃で１５分間にわたって撹拌した。１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１当量）を反応混合物に導入し、２０℃で１５．８時間にわたって撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、一般構造式２３の化合物を得た。
【０１５５】
一般手順Ｆ
【化１７】
2020528415.tif 000019
ベンジルアミン（１当量）をジクロロメタンに溶解させた。対応するアリールボロン酸２４（１当量）を反応溶液に添加し、続いて、グリオキシル酸（１当量）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を４０℃に加温し、温度を１６時間にわたって維持した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、一般構造式２５の化合物を得た。
【０１５６】
一般構造式２５の化合物（１当量）、ＨＡＴＵ（１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）をＤＭＦに溶解させ、２０℃で１５分間にわたって撹拌した。１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１当量）を反応混合物に導入し、２０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の反応混合物を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、一般構造式２６の化合物を得た。
【０１５７】
一般構造式２６の化合物（１当量）及び濃ＨＣｌ（１．２当量）をＭｅＯＨに溶解させ、１０％無水Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物をＨ2の雰囲気（１ａｔｍ）下で６０℃にて３時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の一般構造式２７の化合物を得た。
【０１５８】
実施例２
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルアセトアミド
【化１８】
2020528415.tif 000020
反応を一般プロトコルＡに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルアセトアミドをオフホワイト色の固体（８０％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８１．１ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５９】
実施例３
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化１９】
2020528415.tif 000021
反応を一般プロトコルＡに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミドを黄色の固体（２３％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ−ｄ3） δ １３．７５ （ｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９３．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６０】
実施例４
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
【化２０】
2020528415.tif 000022
反応を一般プロトコルＡに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミドを黄色の固体（５１％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７−３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３−２．９１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９３．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６１】
実施例５
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
【化２１】
2020528415.tif 000023
反応を一般プロトコルＡに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミドを白色の固体（１８％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５−３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．６５ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９３．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６２】
実施例６
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソインドリン−１−カルボキサミド
【化２２】
2020528415.tif 000024
反応を一般プロトコルＢに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）イソインドリン−１−カルボキサミドを白色の固体（１０％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．４０−４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｂｒｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２７９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６３】
実施例７
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化２３】
2020528415.tif 000025
反応を一般プロトコルＡに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（５０％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．２８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７８−６．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１−３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２−２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１−２．１０ （ｍ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８２．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６４】
実施例８
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
【化２４】
2020528415.tif 000026
反応を一般プロトコルＣに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミドを薄茶色の固体（４６％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．０１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７−３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．１９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９３．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６５】
実施例９
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルイソインドリン−１−カルボキサミド
【化２５】
2020528415.tif 000027
反応を一般プロトコルＢに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルイソインドリン−１−カルボキサミドを白色の固体（２９％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８−４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９３．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６６】
実施例１０
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２６】
2020528415.tif 000028
反応を一般プロトコルＡに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固体（３３％）として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２３１．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６７】
実施例１１
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化２７】
2020528415.tif 000029
反応を一般プロトコルＡに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−カルボキサミドを白色の固体（４１％）として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２３１．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６８】
実施例１２
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド
【化２８】
2020528415.tif 000030
反応を一般プロトコルＡに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボキサミドカルボキサミドを白色の固体（２６％）として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０７．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１６９】
実施例１３
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド
【化２９】
2020528415.tif 000031
反応を一般プロトコルＡに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドを白色の固体（３９％）として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２４５．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７０】
実施例１４
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化３０】
2020528415.tif 000032
反応を一般プロトコルＡに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（７％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００−６．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０３．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７１】
実施例１５
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化３１】
2020528415.tif 000033
反応を一般プロトコルＡに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（８％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０３．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７２】
実施例１６
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化３２】
2020528415.tif 000034
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（７％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１５．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７３】
実施例１７
２−（４−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド
【化３３】
2020528415.tif 000035
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（１２％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５１−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７４】
実施例１８
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド
【化３４】
2020528415.tif 000036
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミドを白色の固体（４９％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０−２．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７５】
実施例１９
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化３５】
2020528415.tif 000037
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（１１％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９−９．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９９．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７６】
実施例２０
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド
【化３６】
2020528415.tif 000038
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミドを白色の固体（５４％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７２−２．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２７．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７７】
実施例２１
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルアセトアミド
【化３７】
2020528415.tif 000039
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルアセトアミドを白色の固体（３９％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９５．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７８】
実施例２２
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−２−フェニルアセトアミド
【化３８】
2020528415.tif 000040
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−２−フェニルアセトアミドを白色の固体（６３％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７２−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１７９】
実施例２３
２−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド
【化３９】
2020528415.tif 000041
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミドを白色の固体（８％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１３．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８０】
実施例２４
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化４０】
2020528415.tif 000042
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（４％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１１．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８１】
実施例２５
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【化４１】
2020528415.tif 000043
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（５２％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８２】
実施例２６
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【化４２】
2020528415.tif 000044
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミドを白色の固体（５％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２５．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８３】
実施例２７
２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【化４３】
2020528415.tif 000045
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミドを白色の固体（１０％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−２．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２−０．３３ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３７．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８４】
実施例２８
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（ｐ−トリル）アセトアミド
【化４４】
2020528415.tif 000046
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（ｐ−トリル）アセトアミドを白色の固体（７％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９５．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８５】
実施例２９
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−２−（ｐ−トリル）アセトアミド
【化４５】
2020528415.tif 000047
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（イソプロピルアミノ）−２−（ｐ−トリル）アセトアミドを白色の固体（４４％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２３．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８６】
実施例３０
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｐ−トリル）アセトアミド
【化４６】
2020528415.tif 000048
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｐ−トリル）アセトアミドを白色の固体（１３％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８７】
実施例３１
２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｐ−トリル）アセトアミド
【化４７】
2020528415.tif 000049
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｐ−トリル）アセトアミドを白色の固体（２３％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２−０．２９ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２１．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８８】
実施例３２
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化４８】
2020528415.tif 000050
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを黄色の固体（１６％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．００ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３３−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８７．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１８９】
実施例３３
２−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化４９】
2020528415.tif 000051
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（１０％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３７５．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９０】
実施例３４
２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
【化５０】
2020528415.tif 000052
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミドを白色の固体（２７％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．０１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６８．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９１】
実施例３５
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化５１】
2020528415.tif 000053
反応を一般プロトコルＤに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドをピンク色の固体（１０％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１１．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９２】
実施例３６
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【化５２】
2020528415.tif 000054
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミドを薄茶色の固体（３５％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０−５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５３．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９３】
実施例３７
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルアセトアミド
【化５３】
2020528415.tif 000055
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルアセトアミドを紫色の固体（４％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２３．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９４】
実施例３８
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｐ−トリル）アセトアミド
【化５４】
2020528415.tif 000056
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｐ−トリル）アセトアミドを白色の固体（１２％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３７．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９５】
実施例３９
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化５５】
2020528415.tif 000057
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミドを白色の固体（９％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０−７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８２．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９６】
実施例４０
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化５６】
2020528415.tif 000058
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミドをオフホワイト色の固体（１５％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８２．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９７】
実施例４１
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化５７】
2020528415.tif 000059
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体（４２％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１１．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９８】
実施例４２
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化５８】
2020528415.tif 000060
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体（６３％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．００ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１５．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０１９９】
実施例４３
２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化５９】
2020528415.tif 000061
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体（５９％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２４．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２００】
実施例４４
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化６０】
2020528415.tif 000062
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体（６７％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４−８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１−４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３３９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０１】
実施例４５
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化６１】
2020528415.tif 000063
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（３４％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４８−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８７．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０２】
実施例４６
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
【化６２】
2020528415.tif 000064
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミドをオフホワイト色の固体（１６％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．０７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５５．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０３】
実施例４７
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化６３】
2020528415.tif 000065
反応を一般プロトコルＥに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドをオフホワイト色の固体（３２％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７−８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１５．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０４】
実施例４８
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化６４】
2020528415.tif 000066
反応を一般手順Ｆに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（４９％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０５】
実施例４９
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｍ−トリル）アセトアミド
【化６５】
2020528415.tif 000067
反応を一般手順Ｆに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ｍ−トリル）アセトアミドを黄色の固体（３０％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４−９．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０−８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ −２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０６】
実施例５０
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）アセトアミド
【化６６】
2020528415.tif 000068
反応を一般手順Ｆに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミドを白色の固体（２７％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １３．００ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６５．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０７】
実施例５１
２−（エチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド
【化６７】
2020528415.tif 000069
反応を一般手順Ｆに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（エチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミドを白色の固体（２１％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１３．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０８】
実施例５２
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（ｍ−トリル）アセトアミド
【化６８】
2020528415.tif 000070
反応を一般手順Ｆに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（ｍ−トリル）アセトアミドを白色の固体（１１％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９５．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２０９】
実施例５３
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化６９】
2020528415.tif 000071
反応を一般手順Ｆに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（１１％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１０】
実施例５４
（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化７０】
2020528415.tif 000072
反応を一般手順Ｆに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（１７％）として得た。鏡像異性体をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム）（移動相：ＣＯ2中の０．１％ＮＨ4ＯＨ含有５５％ＥｔＯＨ、流速７０ｇ／分）によって分離して、所望の化合物をエナンチオマ純度９９％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１１．１ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］25°C D＝ ＋９８．８６ （ｃ＝ＭｅＯＨ中で０．２）．
【０２１１】
実施例５５
（Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化７１】
2020528415.tif 000073
反応を一般手順Ｆに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（１２％）として得た。鏡像異性体をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム）（移動相：ＣＯ2中の０．１％ＮＨ4ＯＨ含有５５％ＥｔＯＨ、流速７０ｇ／分）によって分離して、所望の化合物をエナンチオマ純度９９％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１１．１ （Ｍ＋Ｈ）+． ［α］25°C D＝ −９６．４４ （ＭｅＯＨ中でｃ＝０．２）．
【０２１２】
実施例５６
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化７２】
2020528415.tif 000074
反応を一般手順Ｆに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミドを茶色の固体（１９％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ１２．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６５．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１３】
実施例５７
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【化７３】
2020528415.tif 000075
反応を一般手順Ｆに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミドを白色の固体（２９％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２９．０ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１４】
実施例５８
２−（３−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミド
【化７４】
2020528415.tif 000076
反応を一般手順Ｆに従って行った。最終残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（３−クロロフェニル）−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアミドを茶色の固体（１９％）として得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２９．１ （Ｍ＋Ｈ）+．
【０２１５】
比較例１
【化７５】
2020528415.tif 000077
【０２１６】
比較例２
【化７６】
2020528415.tif 000078
【０２１７】
比較例３
【化７７】
2020528415.tif 000079
【０２１８】
比較例４
【化７８】
2020528415.tif 000080
【０２１９】
比較例５
【化７９】
2020528415.tif 000081
【０２２０】
比較例６
【化８０】
2020528415.tif 000082
【０２２１】
比較例７
【化８１】
2020528415.tif 000083
【０２２２】
実施例５９
インビトロでの化合物のＲＯＣＫ阻害活性の決定（Ｚ’ｌｙｔｅアッセイ）：組換えＲＯＣＫ１（アミノ酸１〜５３５）及びＲＯＣＫ２（アミノ酸１〜５５２）タンパク質をＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。化合物の活性をＺ’−ｌｙｔｅキナーゼキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって測定し、ＩＣ50を計算した。
【０２２３】
Ａ７Ｒ５細胞での化合物のＲＯＣＫ阻害活性の決定：ラット大動脈平滑筋細胞株Ａ７Ｒ５細胞を、ウシ胎児血清１０％を含むＤＭＥＭ培地中で維持し、処理した。細胞を５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに２４時間にわたって播種し、その後、試験化合物で９０分処理した。次いで、細胞を固定し、Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔマニュアル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に従って処理した。Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  ＥＬＩＳＡキットを使用して、ＤＭＳＯ対照または試験化合物の処理後に、細胞ホスホ−ミオシン軽鎖（ｐｐＭｌｃ、Ｔｈｒ１８／Ｓｅｒ１９）レベルを決定した。１μＭ（または１０μＭ）化合物処理で得られたデータを式：［１−（化合物／ＤＭＳＯ）］×１００％に当てはめることによって、阻害パーセント率を計算した。化合物の９点の２倍系列希釈物で得られたｐｐＭｌｃデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアの非線形回帰曲線フィット関数に当てはめて、インセルＩＣ50値を計算した。
【０２２４】
ＮＩＨ３Ｔ３細胞Ａｃｔａ２−プロモーター駆動ルシフェラーゼアッセイ：ヒトＡＣＴＡ２遺伝子プロモーター（−１０００−１ｂｐ）によって駆動されるルシフェラーゼレポーターを安定発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞株を確立した（ＮＩＨ３Ｔ３−Ａｃｔａ２−ルシフェラーゼ）。細胞をコンフルエンスまでプレーティングし、試験化合物及びＴＧＦβ１で２４時間にわたって処理した。次いで、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を、Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ製のＬｉｇｈｔＳｗｉｔｃｈルシフェラーゼキットを用いて測定した。
【０２２５】
ＲＯＣＫ阻害剤は、インビトロ及び細胞においてＲＯＣＫキナーゼ活性を強力に阻害した。図１に示されているとおり、本発明のＲＯＣＫ阻害剤は、２０ナノモル濃度未満で、Ｚ’−Ｌｙｔｅキットによってインビトロで測定されたＲＯＣＫキナーゼ活性の両方のアイソフォームを強力に阻害した。
【０２２６】
Ａ７Ｒ５インセルＥｌｉｓａアッセイによって測定されたとおり、本発明の化合物は細胞中のＲＯＣＫを阻害した。Ａ７Ｒ５細胞を化合物の９ポイントの２倍系列希釈物で処理し、ｐｐＭｌｃ（Ｔ１８／Ｓ１９）レベルを決定して、化合物の細胞ＩＣ50値を計算した。結果を下の表１に示す。
【表１】
2020528415.tif 000084
【０２２７】
本発明のＲＯＣＫ阻害剤は、ＲＯＣＫの両方のアイソフォームを阻害する。ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９システムを使用して、ＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２のいずれかがノックアウトされているＨＣＴ１１６細胞を作製した。ＲＯＣＫ１ＫＯ及びＲＯＣＫ２ＫＯ細胞を実施例２化合物で９０分間にわたって処理し、ｐＭｙｐｔ（Ｔ８５３）レベルをウエスタンブロット法によって可視化した。ＲＯＣＫ阻害剤は、１１０ｎＭでＲＯＣＫ標的ＭＹＰＴ１リン酸化を有効に遮断した。図２を参照されたい。
【０２２８】
下の表２は、本発明の化合物によるＲＯＣＫのインビトロ及び細胞内阻害を示している。化合物の活性をＺ’−ｌｙｔｅキナーゼキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって測定した。１μＭ化合物処理で得られたキナーゼ活性値をＤＭＳＯ対照値に対して正規化することによって、阻害パーセント率を計算した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを、化合物処理の９ポイントの系列希釈物から収集されたキナーゼ活性データと共に用いて、ＩＣ50を計算した。Ａ７Ｒ５細胞及びＮＩＨ３Ｔ３（Ａｃｔａ２−Ｌｕｃ）細胞におけるＲＯＣＫ阻害を上記のとおり行った。
【０２２９】
ｐＭＬＣ／Ａ７Ｒ５  ＩＣ50のために、２ステップの測定を採用した。阻害パーセント率を単回用量（１μＭまたは１０μＭ）の化合物処理で計算して活性化合物をスクリーニングし、次いで、阻害率５０％超の化合物でのみ、細胞ＩＣ50を測定した。
【表２−１】
2020528415.tif 000085
【表２−２】
2020528415.tif 000086
【表２−３】
2020528415.tif 000087
【０２３０】
比較例は、本発明の化合物では存在する、２−アミノ基の上のアルキル置換基を有さない（すなわち、比較化合物では、２−アミノ基は、ＮＨ2である）。２−アルキルアミノの付加（すなわち、Ｒ1がアルキルなどである）は、特に２位の低級アルキルアミン（すなわち、Ｒ1が低級アルキルである）では、細胞ＲＯＣＫ活性の増強と関連している。例えば、比較例２（第一級２−アミノを含む）を、第二級２−アルキルアミノを有し、特に、そのアルキル基が小さい場合の実施例１６、１７、及び１８と比較されたい。４種の化合物はすべて、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の高いインビトロ阻害を示すが、実施例１６、１７、及び１８は、Ａ７Ｒ５細胞においてＲＯＣＫ標的ｐＭＬＣのリン酸化によって測定されるように、細胞ＲＯＣＫ阻害を増強している。例えば、実施例２は、比較例１よりも１７倍を超える低いＩＣ50で、細胞ＲＯＣＫ阻害を示す（それぞれ２５２対４４１０のＩＣ50）。同様に、実施例２４、２５、２６、２７、及び３６での細胞ＩＣ50は、第一級２−アミノ基を有する比較例４よりも低い。
【０２３１】
実施例５９
ＲＯＣＫ阻害剤は、培養中のヒト乏突起神経膠芽細胞／ニューロン前駆細胞において乏突起神経膠芽細胞プロセスを改善した。ヒト乏突起神経膠芽細胞／ニューロン前駆細胞をインビトロで、ＲＯＣＫ阻害剤を伴って、または伴わずに２日間及び１４日間にわたって培養した。ネスチン及びＭＡＰ２タンパク質を市販の抗体で染色することによって可視化して、異なる段階の神経細胞分化を特定した。ＲＯＣＫ阻害剤（実施例２の化合物）の存在下で分化した細胞におけるＭＡＰ２シグナルの著しい増加によって証明されたとおり、本発明のＲＯＣＫ阻害剤は、神経突起伸展を改善しながら、成熟神経細胞マーカーであるＭＡＰ２発現を有意に促進した。図３を参照されたい。
【０２３２】
実施例６０
ＲＯＣＫ阻害剤は、ラット背根神経節（ＤＲＧ）外植片との共培養系で、乏突起神経膠芽細胞において神経突起伸長及び軸索鞘形成（ａｘｏｎ  ｅｎｓｈｅａｔｈｍｅｎｔ）を改善した。図４に示されているとおり、ラット乏突起神経膠芽細胞とラット背根神経節（ＤＲＧ）外植片との共培養条件下で、ＲＯＣＫ阻害剤での処理は細胞骨格系を変化させて、多くの短く配列されたミエリンセグメントを生成させ、それらを神経フィラメント染色によって特定した。同時に、ＲＯＣＫ阻害剤は、乏突起神経膠芽細胞の軸索支持も組織的に促進し、これを、成熟乏突起神経膠芽細胞マーカーのＭＢＰを染色することによって可視化した。
【０２３３】
実施例６１
ＲＯＣＫ阻害剤は血液脳関門を通過した。
マウス薬物動態試験において、投与の２時間後に、動物組織を採取して、化合物分布を決定した。表３に示されているとおり、実施例２化合物は、優れたＢＢＢ透過特性を有した。
【表３】
2020528415.tif 000088
【０２３４】
選択されたＲＯＣＫ阻害剤の脳及び血漿中濃度をまた、マウスにおいて、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって、２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内薬物投与後１５分目及び２時間目に評価した。結果を下の表４に示す。
【表４】
2020528415.tif 000089
【０２３５】
文献一覧：
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Ｇｏｖｅｋ，Ｅ．Ｅ．，Ｎｅｗｅｙ，Ｓ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｖａｎ  Ａｅｌｓｔ，Ｌ．（２００５）．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １９，１−４９．
Ｌｉ，Ｍ．，Ｈｕａｎｇ，Ｙ．，Ｍａ，Ａ．Ａ．，Ｌｉｎ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｍ．Ｉ．（２００９）．Ｙ−２７６３２  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｒｏｔａｒｏｄ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  Ｒ６／２  ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ  ３６，４１３−４２０．
Ｌｉｎｓｅｍａｎ，Ｄ．Ａ．，ａｎｄ  Ｌｏｕｃｋｓ，Ｆ．Ａ．（２００８）．Ｄｉｖｅｒｓｅ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｈｏ  ｆａｍｉｌｙ  ＧＴＰａｓｅｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｓｕｒｖｉｖａｌ，ａｎｄ  ｄｅａｔｈ．Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ  １３，６５７−６７６．
Ｐｅｔｒａｔｏｓ，Ｓ．，Ｌｉ，Ｑ．Ｘ．，Ｇｅｏｒｇｅ，Ａ．Ｊ．，Ｈｏｕ，Ｘ．，Ｋｅｒｒ，Ｍ．Ｌ．，Ｕｎａｂｉａ，Ｓ．Ｅ．，Ｈａｔｚｉｎｉｓｉｒｉｏｕ，Ｉ．，Ｍａｋｓｅｌ，Ｄ．，Ａｇｕｉｌａｒ，Ｍ．Ｉ．，ａｎｄ  Ｓｍａｌｌ，Ｄ．Ｈ．（２００８）．Ｔｈｅ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ＣＲＭＰ−２  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  Ｒｈｏ−ＧＴＰ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｂｒａｉｎ  １３１，９０−１０８．
Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．（２００１）．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｇｅｎｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８１，７４１−７６６．
Ｓｈａｏ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｍ．Ｉ．（２００７）．Ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １６  Ｓｐｅｃ  Ｎｏ．２，Ｒ１１５−１２３．
Ｓｈａｏ，Ｊ．，Ｗｅｌｃｈ，Ｗ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｍ．Ｉ．（２００８ａ）．ＲＯＣＫ  ａｎｄ  ＰＲＫ−２  ｍｅｄｉａｔｅ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｙ−２７６３２  ｏｎ  ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ５８２，１６３７−１６４２．
Ｓｈａｏ，Ｊ．，Ｗｅｌｃｈ，Ｗ．Ｊ．，Ｄｉｐｒｏｓｐｅｒｏ，Ｎ．Ａ．，ａｎｄ  Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｍ．Ｉ．（２００８ｂ）．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｆｉｌｉｎ  ｂｙ  ＲＯＣＫ１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２８，５１９６−５２０８．
Ｔａｎｚｉ，Ｒ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｍ，Ｌ．（２００５）．Ｔｗｅｎｔｙ  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：ａ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｃｅｌｌ  １２０，５４５−５５５．
【図１】
2020528415.tif 000099
【図２】
2020528415.tif 000100
【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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