(57)【要約】  本開示は、アンドロゲン受容体を分解（および阻害）する有用性が見出される、二官能性化合物に関する。特に、本発明は、ユビキチンリガーゼに結合するＶＨＬリガンドを一端に、アンドロゲン受容体に結合する部分を他端に含有し、それにより、アンドロゲン受容体をユビキチンリガーゼの近傍に配置して、アンドロゲン受容体の分解（および阻害）を引き起こす化合物を対象とする。本発明は、アンドロゲン受容体の分解／阻害と一致する、本発明による化合物に関連する広範な薬理学的活性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
［ＡＢＭ］−［Ｌ］
［式中、ＡＢＭは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）結合部分であり、Ｌは、化学リンカー部分である］
を有する化合物であって、前記ＡＢＭは、
【化１】
2020528918.tif 000643
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＮＲＹ１、Ｏ、Ｓであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、またはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、二複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
からなる群から選択される構造を含む、化合物。
【請求項２】
前記ＡＢＭが、構造：
【化２】
2020528918.tif 000644
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜２個のヘテロ原子を有する４員の脂環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＡＢＭもしくはＬまたはその両方に結合しているＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ）をさらに含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＵＬＭが、フォンヒッペル−リンダウ（ＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＡＢＭが、構造：
【化３】
2020528918.tif 000645
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｙ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）である］
を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＡＢＭが、構造：
【化４】
2020528918.tif 000646
［式中、
Ｗ１は、それぞれが、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、またはＣ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）により場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｙ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、またはＣ＝Ｏであり、
各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環、複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）である］
を含む、請求項１または３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
化学構造：ＡＢＭ−Ｌ−ＵＬＭ［式中、ＡＢＭは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）結合部分であり、Ｌは、存在しない（結合である）か、または化学リンカーであり、ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分ある］を含む二官能性化合物であって、前記ＡＢＭは、
【化５】
2020528918.tif 000647
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＮＲＹ１、Ｏ、Ｓであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、またはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環、複素環、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
からなる群から選択される構造を含む、二官能性化合物。
【請求項８】
前記ＡＢＭが、構造：
【化６】
2020528918.tif 000648
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜２個のヘテロ原子を有する４員の脂環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、二複素環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
を含む、請求項７に記載の二官能性化合物。
【請求項９】
前記ＡＢＭが、構造：
【化７】
2020528918.tif 000649
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｙ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲＹ１ＲＹ２である］
を含む、請求項７に記載の二官能性化合物。
【請求項１０】
前記ＡＢＭが、構造：
【化８】
2020528918.tif 000650
［式中、
Ｗ１は、それぞれが、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、またはＣ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）により場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｙ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、またはＣ＝Ｏであり、
各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）である］
を含む、請求項７または９に記載の二官能性化合物。
【請求項１１】
ＵＬＭが、構造ＵＬＭ−ａ：
【化９】
2020528918.tif 000651
［式中、
破線は、少なくとも１つのＡＢＭ、別のＵＬＭもしくはＶＬＭ（すなわち、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’）の結合、または少なくとも１つのＡＢＭ、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’をリンカーの他端に結合させる化学リンカー部分を示し、
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
ＲＹ３、ＲＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のハロ、場合により置換されているＣ１〜６アルコキシル（例えば、０〜３個のＲＰ基で場合により置換されている）により場合により置換されており、
ＲＰは、０、１、２、または３個の基、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｗ３は、場合により置換されている−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、−Ｔ−アリール、場合により置換されている−Ｔ−ヘテロアリール、場合により置換されている−Ｔ−複素環、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−アリール、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリールまたは場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−複素環であり、ここで、Ｔは、Ｘ１に共有結合しており、
各Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、−ＯＨにより場合により置換されている）、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２であり、
Ｗ４は、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−アリール、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール基または場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−複素環であり、ここで、−ＮＲ１は、Ｘ２に共有結合しており、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３、好ましくはＨであり、
Ｔは、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−基であり、ここで、メチレン基の各１個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨにより場合により置換されている）または本明細書に別段記載の通りのアミノ酸側鎖、好ましくは場合により置換されていてもよいメチルから好ましくは選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、ｎは、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０である］
を含むフォンヒッペル−リンダウ（ＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＶＬＭ）に結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の二官能性化合物。
【請求項１２】
前記ＵＬＭが、構造：
【化１０】
2020528918.tif 000652
［式中、
Ｗ３は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、または
【化１１】
2020528918.tif 000653
であり、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヒドロキシアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、もしくはハロアルキルであり、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、場合により置換されているシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１は、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、
【化１２】
2020528918.tif 000654
であり、
Ｒ１２は、Ｈまたは場合により置換されているアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている（シクロアルキル）アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている（ヘテロシクリル）カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロアルキル、または場合により置換されているアルキルであり、
Ｗ５は、フェニルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているハロアルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロヘテロアルキル、または
【化１３】
2020528918.tif 000655
［式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ３〜６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルケニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｘａは、ＳまたはＯである］であり、
各Ｒ１６は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されているアルコキシ、またはハロアルコキシであり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１８は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
ｐは、０、１、２、３、または４である］
を含む、請求項１１に記載の二官能性化合物。
【請求項１３】
前記ＵＬＭが、構造：
【化１４】
2020528918.tif 000656
［式中、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ１１は、
【化１５】
2020528918.tif 000657
であり、
Ｒ１２は、Ｈであり、
Ｒ１３は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている（シクロアルキル）アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている（ヘテロシクリル）カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
Ｒ１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、それぞれは、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）で場合により置換されており、
Ｒ１５は、
【化１６】
2020528918.tif 000658
［式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ３〜６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルケニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｘａは、ＳまたはＯである］である］
を含む、請求項１１または１２に記載の二官能性化合物。
【請求項１４】
ＵＬＭが、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（チアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（チアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（Ｓ）−２−（７−シアノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；および
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の二官能性化合物。
【請求項１５】
前記リンカー基（Ｌ）が、式：
−Ａｑ−
［式中、
ｑは、１より大きい整数であり、
Ａは、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているＣ３〜１１ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｙｌ）、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜８アルキル、ＳＣ１〜８アルキル、ＮＨＣ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｃ３〜１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１１ヘテロシクリル、ＯＣ１〜８シクロアルキル、ＳＣ１〜８シクロアルキル、ＮＨＣ１〜８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜８シクロアルキル）（Ｃ１〜８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜８アルキル）（Ｃ１〜８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１〜８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１〜８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１〜８アルキル）２、ＣＯＣ１〜８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１〜８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１〜８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１〜８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、およびＮＨＳＯ２ＮＨ２；からなる群から選択され、
ここで、ｑが１より大きい場合、ＲＬ１またはＲＬ２はそれぞれ、独立して、別のＡ基に連結して、０〜４個のＲＬ５基でさらに置換され得るシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成することができる］
により表される化学構造単位を含む、請求項７に記載の二官能性化合物。
【請求項１６】
前記リンカー（Ｌ）が、以下の化学構造：
【化１７】
2020528918.tif 000659
［式中、
ＷＬ１およびＷＬ２は、それぞれ独立して、ＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、場合により１個または複数のＣ原子はＯで置き換えられており、あるいはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、
ｎは、０〜１０であり、
破線は、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す］
を含む、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記リンカー（Ｌ）が、以下の化学構造：
【化１８】
2020528918.tif 000660
［式中、
ＷＬ１およびＷＬ２は、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環、複素環、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、ＲＱで場合により置換されており、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、場合により１個または複数のＣ原子はＯで置き換えられており、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、
ＱＬは、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、二複素環、または二環であり、場合により架橋されており、０〜６個のＲＱで場合により置換されており、各ＲＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、またはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ｎは、０〜１０であり、
破線は、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す］
を含む、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｌが、
２−（３−（５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）プロポキシ）酢酸；
２−（３−（３，３−ジメチル−５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）プロポキシ）酢酸；
２−（３−（３−ヒドロキシ−５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）プロポキシ）酢酸；
２−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸；
２−（２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ブタン−２−イルオキシ）エトキシ）酢酸；
２−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ブタン−２−イルオキシ）エトキシ）酢酸；
２−（４−（４−（トシルオキシ）ブトキシ）ブトキシ）酢酸；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（トシルオキシ）ブトキシ）プロポキシ）アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（トシルオキシ）プロポキシ）ブトキシ）アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（トシルオキシ）ヘキサ−２，４−ジイニルオキシ）アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（トシルオキシ）ヘキサ−２，４−ジイニルオキシ）プロパノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（トシルオキシ）ヘキサ−２，４−ジイニルオキシ）ブタノエート；
エチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセテート塩酸塩；
エチル２−（５−アミノペンチルオキシ）アセテート；
メチル２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセテート；
エチル２−（５−（メチルアミノ）ペンチルオキシ）アセテート；
２−（３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）プロポキシ）酢酸；
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート；
エチル２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）アセテート；
エチル３−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート；
エチル５−（トシルオキシ）ペンタノエート；
エチル３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）プロパノエート；
エチル２−（５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）アセテート；
エチル３−（５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）プロパノエート；
５−ヒドロキシペンチル４−メチルベンゼンスルホネート；
エチル２−（５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）アセテート；
エチル２−（３−（トシルオキシ）プロポキシ）アセテート；
エチル２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）アセテート；
エチル２−（４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ブトキシ）アセテート；
２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート；
２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ブタン−２−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート；
２−（２−ピペラジン−１−イル）−エトキシ−酢酸；および
メチル６−（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート
からなる群から選択される、請求項７〜１５のいずれか１項に記載の二官能性化合物。
【請求項１９】
実施例１〜８６４（表２〜３０）、それらの塩、多形、同位体誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択されるメンバーである、請求項７に記載の二官能性化合物。
【請求項２０】
【化１９−１】
2020528918.tif 000661
【化１９−２】
2020528918.tif 000662
【化１９−３】
2020528918.tif 000663
【化１９−４】
2020528918.tif 000664
【化１９−５】
2020528918.tif 000665
【化１９−６】
2020528918.tif 000666
からなる群から選択される、請求項１９に記載の二官能性化合物。
【請求項２１】
【化２０】
2020528918.tif 000667
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＮＲＹ１、Ｏ、Ｓであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、またはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
の構造を含む、アンドロゲン受容体結合化合物。
【請求項２２】
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−４−［３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル；
ｃｉｓ−２−クロロ−４−［３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル；
ｔｒａｎｓ  ６−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリダジン−３−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバメート；
ｔｒａｎｓ  ４−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ  ５−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ２−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−メトキシ−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ  １−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ６−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ４−［（５−ヒドロキシペンチル）アミノ］−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛５−［（４−｛［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル｝フェニル）アミノペンチル｝オキシ）アセテート；
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート；および
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート
からなる群から選択される、請求項２１に記載のアンドロゲン受容体結合化合物。
【請求項２３】
請求項７〜１９のいずれか１項に記載の二官能性化合物の有効量と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項２４】
少なくとも１つの追加の生物活性剤をさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記生物活性剤が、抗がん剤である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項７〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも２つの異なる二官能性化合物の有効量を含む、治療用組成物。
【請求項２７】
対象における疾患または障害を処置する方法であって、医薬的に許容される担体と、請求項７〜１９のいずれか１項に記載の化合物の有効量とを含む、組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記化合物が、前記疾患または障害の少なくとも１つの症状を処置するまたは寛解させるのに有効である、方法。
【請求項２８】
前記疾患または障害が、がんもしくはケネディ病またはその両方である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記がんが、前立腺がんである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、少なくとも１つの追加の抗がん剤の有効量をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本開示は、２０１５年１月２０日出願の「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」と題する米国仮特許出願第６２／１０５，２１０号の利益およびこれに対する優先権を主張する、２０１６年１月２０日出願の米国非仮出願第１５／００２，３０３号の一部継続出願である、米国特許出願第１５／６６３，２７３号に対する優先権を主張する国際特許出願であり、それらのすべては参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
発明の背景
１．発見の分野。本記載は、標的ポリペプチドおよびタンパク質、特にアンドロゲン受容体のユビキチン化およびその後の分解を改変するのに有用である、二官能性化合物に関する。ある特定の態様において、化合物は、ＶＨＬ  Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するフォンヒッペル−リンダウ（ＶＨＬ）結合部分と、標的タンパク質（例えば、アンドロゲン受容体）に結合する標的タンパク質結合部分と、場合によりＶＨＬ結合部分および標的タンパク質結合部分を連結するリンカー部分とを含む。これらの化合物は、標的タンパク質／ポリペプチドをユビキチンリガーゼの近傍に配置して、そのタンパク質（例えば、アンドロゲン受容体）の分解（および阻害）を引き起こすように作用する。
【背景技術】
【０００２】
２．背景情報。アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、テストステロンおよびジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンにより活性化される核ホルモン受容体ファミリーに属する（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００６、５８巻（４号）、７８２〜９７；Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．１９９９、５５巻：３０９〜５２．）。アンドロゲンの非存在下において、ＡＲは、サイトゾル中で熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）により結合される。アンドロゲンがＡＲに結合する場合、その立体構造が変化して、Ｈｓｐ９０からＡＲを放出し、核移行シグナル（ＮＬＳ）を曝露する。後者により、ＡＲが核内へ移行することが可能となり、そこで、ＡＲは、男性性徴を担う遺伝子発現を促進する転写因子として作用する（Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９８７、８巻（１号）：１〜２８；Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００２、１６巻（１０号）、２１８１〜７）。ＡＲ欠損は、以前は精巣性女性化症と呼ばれていたアンドロゲン不応症につながる。
【０００３】
ＡＲは、男性性徴の発達を担うが、これはまた、前立腺がんを含むある特定形態のがんにおける十分に立証されたがん遺伝子でもある（Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．２００４、２５巻（２号）、２７６〜３０８）。一般的に測定される、ＡＲ活性の標的遺伝子は、分泌される前立腺特異抗原（ＰＳＡ）タンパク質である。前立腺がんの現在の処置レジメンは、アンドロゲン−ＡＲ軸を２つの方法により阻害することを含む。第１のアプローチは、アンドロゲンの低減に依存する一方、第２の戦略は、ＡＲ機能を阻害することを目的とする（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１３、１２号、８２３〜８２４）。有効な標的化療法の開発にもかかわらず、大部分の患者は耐性が増大し、疾患が進行する。前立腺がんの処置のための代替的なアプローチは、ＡＲタンパク質を除去することを含む。ＡＲが、多くの形態の前立腺がんにおける腫瘍形成の決定的な原動力であるため、その除去は、治療的に有益な応答につながるはずである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
異常なＡＲ調節または活性に関連する疾患および状態、たとえば、がん、前立腺がん、およびケネディ病などに対する有効な処置が当技術分野において継続的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
本開示は、ユビキチン化およびその後の分解のために、内在性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼ、例えば、フォンヒッペル−リンダウ（ＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼに補充するように機能する、化合物（これを含む組成物を含む）、ならびにこれを使用する方法を記載する。特に、本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の標的化ユビキチン化および分解のモジュレーターとして有用性が見出される、二官能性またはタンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）化合物を提供する。加えて、本記載は、がん、例えば、前立腺がん、およびケネディ病を含む疾患状態の処置または寛解のために本明細書に記載の通りの化合物の有効量を使用する方法を提供する。
【０００６】
したがって、一態様において、本開示は、ユビキチン化および分解のために内在性タンパク質、例えば、ＡＲタンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに補充するように機能する化合物を提供する。ある特定の実施形態において、化合物は、以下の一般構造：
ＡＢＭ−Ｌ−ＵＬＭ  （Ｉ）
［式中、ＡＢＭは、ＡＲ結合部分であり、ＵＬＭは、Ｅ３リガーゼ結合部分、例えば、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であり、Ｌは、ＡＢＭおよびＵＬＭを連結する結合またはリンカー部分である］を有する。したがって、ある特定の実施形態において、本記載は、以下の一般構造：
ＡＢＭ−Ｌ−ＶＬＭ  （ＩＩ）
［式中、ＡＢＭは、ＡＲ結合部分であり、ＶＬＭは、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ結合部分であり、Ｌは、ＡＢＭおよびＶＬＭを連結する結合またはリンカー部分である］を有する化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ＶＬＭは、ヒドロキシルプロリル部分を含む。
【０００７】
ある特定の実施形態において、ＵＬＭは、例えば、セレブロン、マウス二重微小染色体２ホモログ（Ｍｄｍ２）、またはアポトーシス阻害因子（ＩＡＰ）などのＥ３ユビキチンリガーゼに特異的な部分であり、ここで、ＵＬＭ部分は、本明細書に記載の通りのＡＢＭに結合している。
【０００８】
一般構造が、例示的なものであり、それぞれの部分が、任意の所望の順序または構成、例えば、それぞれＵＬＭ−Ｌ−ＡＢＭ、およびＶＬＭ−Ｌ−ＡＢＭで、空間的に配置され得ることは理解されるであろう。
【０００９】
別の態様において、本記載は、ＡＲ結合部分（ＡＢＭ）を提供する。追加の実施形態において、本記載は、次の一般構造：ＡＢＭ−Ｌ［式中、ＡＢＭは、本明細書に記載の通りのＡＲ結合部分であり、Ｌは、化学リンカー部分、または場合により結合である］を有する化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ＡＢＭおよび／またはＬは、本明細書に記載の通りのＵＬＭに結合している。
【００１０】
本明細書に記載の態様または実施形態のいずれにおいても、ＡＢＭは、以下の構造：
【００１１】
【化１】
2020528918.tif 000002
【００１２】
［式中、Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＮＲＹ１、Ｏ、Ｓであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、またはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環（例えば、Ｃ１〜６脂環）、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、二複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
から選択される。
【００１３】
本明細書に記載の態様または実施形態のいずれにおいても、ＡＢＭは、特に実施例１〜８７０で提供される通りのＡＢＭのいずれかにおける、本明細書に記載の通りの構造を含み得るか、またはそれからなり得る。
【００１４】
ある特定の実施形態において、ＵＬＭ（リンカーを介して（破線により示す通り）ＡＢＭに連結または結合するように誘導体化または構成される）は、構造
【００１５】
【化２】
2020528918.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｗ３は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、または
【００１７】
【化３】
2020528918.tif 000004
【００１８】
であり、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヒドロキシアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、もしくはハロアルキルであり、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、場合により置換されているシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１は、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、
【００１９】
【化４】
2020528918.tif 000005
【００２０】
であり、
Ｒ１２は、Ｈまたは場合により置換されているアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている（シクロアルキル）アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている（ヘテロシクリル）カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロアルキル、または場合により置換されているアルキルであり、
Ｗ５は、フェニルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているハロアルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロヘテロアルキル、または
【００２１】
【化５】
2020528918.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ３〜６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルケニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｘａは、ＳまたはＯである］であり、
各Ｒ１６は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているハロアルキル、ヒドロキシ、または場合により置換されているハロアルコキシであり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１８は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
ｐは、０、１、２、３、または４である］
を有する。
【００２３】
別の実施形態において、ＵＬＭは、構造
【００２４】
【化６】
2020528918.tif 000007
【００２５】
［式中、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ１１は、
【００２６】
【化７】
2020528918.tif 000008
【００２７】
であり、
Ｒ１２は、Ｈであり、
Ｒ１３は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている（シクロアルキル）アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている（ヘテロシクリル）カルボニル、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
Ｒ１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、それぞれは、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）で場合により置換されており、
Ｒ１５は、
【００２８】
【化８】
2020528918.tif 000009
【００２９】
［式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ３〜６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルケニル、およびＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｘａは、ＳまたはＯである］である］
を有する。
【００３０】
ある特定の実施形態において、アンドロゲン受容体結合部分は、
【００３１】
【化９】
2020528918.tif 000010
【００３２】
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＮＲＹ１、Ｏ、Ｓであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
の構造を有する。
【００３３】
ある特定の追加の実施形態において、化合物は、複数のＥ３リガーゼ結合部分および／または複数のＡＢＭを含む。
【００３４】
ある特定の実施形態において、リンカー基（Ｌ）は、式：
−Ａｑ−
［式中、
ｑは、１より大きい整数であり、
Ａは、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているＣ３〜１１ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｙｌ）、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜８アルキル、ＳＣ１〜８アルキル、ＮＨＣ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｃ３〜１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１１ヘテロシクリル、ＯＣ１〜８シクロアルキル、ＳＣ１〜８シクロアルキル、ＮＨＣ１〜８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜８シクロアルキル）（Ｃ１〜８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜８アルキル）（Ｃ１〜８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１〜８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１〜８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１〜８アルキル）２、ＣＯＣ１〜８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１〜８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１〜８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１〜８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、およびＮＨＳＯ２ＮＨ２；からなる群から選択され、
ここで、ｑが１より大きい場合、ＲＬ１またはＲＬ２はそれぞれ、独立して、別のＡ基に連結して、０〜４個のＲＬ５基でさらに置換され得るシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成することができる］
により表される化学構造単位を含む。
【００３５】
ある特定の実施形態において、本記載は、実施例１〜８７０からなる群から選択される構造を有する二官能性化合物、その塩、多形、およびプロドラッグを提供する。
【００３６】
別の態様において、本記載は、本明細書に記載の通りの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態において、組成物は、本明細書に記載の通りの化合物の有効量と医薬的に許容される担体とを含む、治療用または医薬組成物である。ある特定の実施形態において、治療用または医薬組成物は、追加の生物学的活性剤、例えば、がんの処置に有効な薬剤を含む。
【００３７】
本明細書に記載の態様または実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載の化合物を含む治療用組成物は、任意の適当な剤形、例えば、固体、または液体であり得、任意の適当な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内などにより、任意の所望の単位剤形で送達されるように構成することができる。例えば、ある特定の実施形態において、本明細書に記載の通りの治療用組成物は、所望の期間、例えば、１日、１週間、１カ月などにわたって１回または複数回、対象により投与または消費されるように構成される。
【００３８】
別の態様において、本開示は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者におけるタンパク質ユビキチン化および分解をモジュレートする方法であって、本明細書に記載の通りの化合物の有効量、またはこの化合物の有効量を含む組成物を対象に投与するステップを含み、化合物またはそれを含む組成物が、対象におけるタンパク質ユビキチン化およびタンパク質の分解をモジュレートするのに有効である、方法を提供する。ある特定の実施形態において、タンパク質は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）である。
【００３９】
別の態様において、本開示は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者におけるＡＲタンパク質ユビキチン化および分解をモジュレートする方法であって、本明細書に記載の通りの化合物の有効量、またはこの化合物の有効量を含む組成物を対象に投与するステップを含み、化合物またはそれを含む組成物が、対象におけるＡＲタンパク質ユビキチン化およびタンパク質の分解をモジュレートするのに有効である、方法を提供する。
【００４０】
別の態様において、本開示は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者におけるＡＲ活性に関連する疾患の症状を処置するまたは寛解させる方法であって、本明細書に記載の通りの化合物の有効量、またはこの化合物の有効量を含む組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、化合物またはそれを含む組成物が、対象におけるＡＲ活性に関連する疾患の症状を処置するまたは寛解させるのに有効である、方法を提供する。ある特定の実施形態において、処置される疾患は、がん、例えば、前立腺がん、またはケネディ病である。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
【００４１】
別の態様において、本開示は、本発明による化合物を使用する生物学的系における目的のタンパク質の分解の効果を同定するための方法を提供する。
【００４２】
別の態様において、本記載は、本明細書に記載の通りの化合物または組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の方法を実施するためのユニットとして、販売促進、配布または販売され得る。加えて、本発明のキットは、好ましくは、適当な使用を記載する説明書を含み得る。そのようなキットは、例えば、がんまたはケネディ病の症状を示す患者を処置するために、例えば、臨床設定において好都合に使用することができる。
【００４３】
適用可能である場合、または具体的に放棄されていない場合、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つは、実施形態が本発明の異なる態様の下で記載されているとしても、任意の他の１つまたは複数の実施形態と組み合わせることができることが企図される。したがって、前述の一般的な利用領域は、例示としてのみ示されるものであり、本開示および添付の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。当業者であれば、特許請求の範囲、記載、および実施例に照らして、本発明の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点を認識するであろう。例えば、本発明の様々な態様および実施形態は、多数の組合せで利用することができ、それらのすべては、本記載により明示的に企図される。これらの追加の利点、目的、および実施形態は、本発明の範囲内に明示的に含まれる。本発明の背景を明らかにするために、特定の場合には、実施に関するさらなる詳細を提供するために、本明細書において使用される刊行物および他の資料は、参照により組み込まれる。
【００４４】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明のいくつかの実施形態を例示し、記載とともに、本発明の原理を説明するのに役立つものである。図面は、本発明の実施形態を例示する目的のためだけのものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明のさらなる目的、特徴、および利点は、本発明の例示的な実施形態を示す添付の図面と併せて、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１Ａ】ＰＲＯＴＡＣ機能についての一般的な原理を例示する図である。図１Ａ：例示的なＰＲＯＴＡＣは、アンドロゲン受容体標的化部分（ＡＢＭ；濃く陰影を付けた長方形）と、フォンヒッペル−リンダウ（ＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＶＬＭ；薄く陰影を付けた三角形）と、ＡＢＭをＶＬＭに結合または係留するリンカー部分（Ｌ；黒線）（本明細書に記載の通り、Ｌは存在しないか、または結合もしくは化学リンカー部分であり得る）とを含む。
【図１Ｂ】ＰＲＯＴＡＣ機能についての一般的な原理を例示する図である。図１Ｂは、本明細書に記載の通りのＰＲＯＴＡＣの機能的使用を例示する図である。簡潔に言えば、ＶＬＭは、フォンヒッペル−リンダウ（ＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼを認識し、これに結合し、ＡＢＭは、アンドロゲン受容体に結合し、これを補充し、それをフォンヒッペル−リンダウ（ＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼの非常に近傍に近づける。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン結合タンパク質と複合体化し、単独でまたはＥ２タンパク質を介して、イソペプチド結合を介した標的タンパク質上のリシンへのユビキチンの結合（黒丸）を触媒する。次いで、ポリユビキチン化タンパク質（右端）が、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的となる。
【図２】ＶＣａＰ細胞におけるアポトーシスを示す図である。ＶＣａＰ細胞を、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１を補充したチャコール処理済血清含有培地中で４８時間培養した。アポトーシスの程度は、ＣａｓｐａｓｅＧｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で確認した。これらの結果は、ＰＲＯＴＡＣが、アポトーシスを誘導することにおいてＡＲアンタゴニストエンザルタミドよりもかなり強力であることを実証した。さらに、ＡＲ分解の程度は、ＶＣａＰ細胞においてアポトーシスを誘導するそれらの能力と相関する。
【図３】ＬＮＣａＰ  Ｆ８７６Ｌにおける抗増殖を示す図である。ＬＮＣａＰ  Ｆ８７６Ｌ細胞における抗増殖が、エンザルタミドと比較して、実施例１による処理で観察された。ＡＲ  Ｆ８７６Ｌ構築物を形質導入したＬＮＣａＰ細胞を、チャコール処理済血清含有培地中で培養した。
【図４】ＬＮＣａＰ  Ｆ８７６ＬにおけるＰＳＡ抑制を示す図である。ＡＲ  Ｆ８７６Ｌ構築物を形質導入したＬＮＣａＰ細胞を、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１を補充したチャコール処理済血清含有培地中で７日間培養した。結果は、ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣが、Ｆ８７６Ｌ含有細胞におけるＡＲの転写活性を抑制できることを実証した。
【図５】Ｃ５７Ｂ６マウスモデルにおける前立腺萎縮を示す図である。１２週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ実施例１６３、ならびにＶＨＬ  Ｅ３リガーゼに結合することができないその不活性エピマー類似体化合物Ａで処理した。エンザルタミド（ＰＯ、ＱＤ、３０ｍｐｋ）、実施例１６３（ＩＰ、ＱＤ、１および３ｍｐｋ）および化合物Ａ（ＩＰ、ＱＤ、１および３ｍｐｋ）を１０日間投与し、その際に前立腺を単離し、秤量した。これらの結果は、ＰＲＯＴＡＣ実施例１６３がＡＲを分解する能力が、非常に低用量でのマウスにおける有意な前立腺萎縮につながることを実証した。
【図６】ＶＣａＰ異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害を示す図である。ＶＣａＰ細胞を、ＣＢ１７  ｓｃｉｄマウスに皮下移植した。腫瘍が触診可能になったら、マウスを去勢して一時的な腫瘍静止を生じさせた。腫瘍が再増殖したら、示されている通り、マウスに、エンザルタミド（ＰＯ、ＱＤ、３０ｍｐｋ）またはＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ実施例１６３（ＩＰ、ＱＤ、３０、１０および３ｍｐｋで）を投与した。腫瘍増殖阻害は、すべての処置アームで観察された。
【図７Ａ】ＰＲＯＴＡＣのＡＲ分解がＥ３リガーゼ依存性であることを示す図である。図７Ａ：ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ実施例１を、１０ｕＭ  ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼリガンド化合物Ｂの存在下または非存在下、示された濃度で２４時間、ＬＮＣａＰ細胞に添加した。
【図７Ｂ】ＰＲＯＴＡＣのＡＲ分解がＥ３リガーゼ依存性であることを示す図である。図７Ｂ：ＬＮＣａＰ細胞を、ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ実施例１、ならびにＶＨＬ  Ｅ３リガーゼに結合することができないその不活性エピマー類似体化合物Ｃで処理した。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
詳細な説明
以下は、本発明の実施において当業者を補助するために提供される詳細な説明である。当業者は、本開示の精神または範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態において改変および変更を行うことができる。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、図面、およびその他の参考文献は、その全体が参照により明示的に組み込まれる。
【００４７】
本記載は、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質が、標的タンパク質、特にアンドロゲン受容体をユビキチン化することができ、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質および標的タンパク質が、本明細書に記載の通りのキメラ構築物（例えば、ＰＲＯＴＡＣ）により近づけられると、そこでは、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質に結合する部分が、アンドロゲン受容体標的タンパク質に結合する部分に、例えば、共有結合的に結合するという、驚くべき予想外の発見に関する。したがって、本記載は、選択される標的タンパク質、例えば、アンドロゲン受容体のユビキチン化および分解のための、化合物、これを含む組成物、および関連する使用方法を提供する（図１Ａおよび図１Ｂを参照）。
【００４８】
本記載は、ある特定の態様において、米国特許出願公開第２０１４／０３５６３２２Ａ１号に関連し、これはすべての目的についてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４９】
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本記載において使用される用語は、特定の実施形態を記載するためだけのものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
【００５０】
値の範囲が示される場合、文脈上明確に別段の指示（ある数の炭素原子を含有する基の場合に、その範囲内にある各炭素原子数が示される場合など）がない限り、その範囲の上限と下限との間の、下限の単位の１０分の１までの、各介在値、ならびにその記載された範囲内の任意の他の記載値または介在値が、本発明内に包含されると理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、このより小さな範囲内に含まれていてもよく、記載された範囲内の任意の具体的に除外される限界に従って、やはり本発明内に包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００５１】
以下の用語を、本発明を記載するために使用する。用語が本明細書において具体的に定義されていない場合、当業者が、本発明を記載する際にその用語を使用する文脈にその用語を当てはめることにより、当技術分野で認識される意味がその用語に与えられる。
【００５２】
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈上明確に別段の指示がない限り、その冠詞の文法上の対象の１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書において使用される。例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多くの要素を意味する。
【００５３】
語句「および／または」は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、そのように等位接続される要素、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素の「一方または両方」を意味すると理解されるべきである。「および／または」で列挙される複数の要素も、同様に、すなわち、そのように等位接続される要素の「１つまたは複数」と解釈されるべきである。「および／または」という節により具体的に同定される要素以外に、具体的に同定されるそれらの要素に関係していても、関係していなくても、他の要素が場合により存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの非制限言語と併用される場合、一実施形態では、Ａのみ（場合によりＢ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ｂのみ（場合によりＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（場合により他の要素を含む）などを指し得る。
【００５４】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「または」は、上記で定義される通りの「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト中の項目を分離する場合、「または」または「および／または」は、包括的である、すなわち、いくつかの要素または列挙された要素、および場合により、列挙されていない追加の項目のうちの少なくとも１つを含むが、１つより多くも含むと解釈されるものとする。「１つのみの」もしくは「正確に１つの」、または特許請求の範囲において使用される場合の「からなる」など、反対のことが明確に示される用語のみが、いくつかの要素または列挙された要素のうちの正確に１つの要素を含むことを指す。一般に、用語「または」は、本明細書において使用される場合、「いずれか」、「１つの」、「１つのみの」、または「正確に１つの」などの排他性の用語が先行する場合にのみ、排他的選択肢（すなわち「一方または他方であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるものとする。
【００５５】
「約」などの用語は、本明細書において使用される場合、数値または範囲に関連して、実際的および／または理論的な限界のために当技術分野において認識および許容される一定レベルの変動が存在するという事実を反映している。例えば、ある特定の装置が動作し、かつ／または測定が行われる様式に固有の差異に起因する、軽微な変動が許容される。上記に従って、語句「約」は、通常、標準偏差または標準誤差内の値を包含するように使用される。
【００５６】
特許請求の範囲において、ならびに上記の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「伴う」、「保持する」、「構成される」などのすべての移行句は、非制限的である、すなわち、含むが限定されないことを意味すると理解されるべきである。米国特許庁特許審査手続便覧（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）、セクション２１１１．０３に記載の通り、移行句「からなる」および「から本質的になる」のみが、それぞれ閉鎖的または半閉鎖的な移行句であるものとする。
【００５７】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、１つまたは複数の要素のリストに関して語句「少なくとも１つ」は、要素のリスト中の要素のいずれか１つまたは複数から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素のリスト中に具体的に列挙されるあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも含まず、要素のリスト中の要素のいかなる組合せも排除しないと理解されるべきである。この定義は、語句「少なくとも１つ」が指す要素のリスト内で具体的に同定される要素以外の要素が、具体的に同定されるそれらの要素に関係していても、関係していなくても、場合により存在し得ることも許容する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または、同等に「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または同等に「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在せずに（場合によりＢ以外の要素を含む）場合により１つより多くのＡを含む少なくとも１つのＡ；別の実施形態では、Ａが存在せずに（場合によりＡ以外の要素を含む）場合により１つより多くのＢを含む少なくとも１つのＢ；さらに別の実施形態では、場合により１つより多くのＡを含む少なくとも１つのＡ、および場合により１つより多くのＢを含む少なくとも１つのＢ（場合により他の要素を含む）などを指し得る。
【００５８】
１つより多くのステップまたは行為を含む本明細書に記載のある特定の方法では、文脈上別段の指示がない限り、方法のステップまたは行為の順序が、方法のステップまたは行為が記載される順序に必ずしも限定されないことも理解されるべきである。
【００５９】
用語「同時投与」および「同時投与する」、または「併用療法」は、治療剤が、同時に、ある程度、好ましくは有効量で、患者に存在する限り、同時に行われる投与（同時点での２つ以上の治療剤の投与）および時間の異なる投与（追加の治療剤（１つまたは複数）の投与の時点とは異なる時点での１つまたは複数の治療剤の投与）の両方を指し得る。ある特定の好ましい態様において、本明細書に記載の本化合物の１つまたは複数は、特に抗がん剤を含む少なくとも１つの追加の生物活性剤と組み合わせて同時投与される。特に好ましい態様において、化合物の同時投与の結果、抗がん活性を含む相乗的活性および／または治療がもたらされる。
【００６０】
用語「有効」は、活性医薬成分の量／用量であって、その意図される用途の文脈で使用される場合、そのような処置を必要とする、またはそのような処置を受けている対象において、状態、障害もしくは疾患状態の症状の予防、発症阻止、寛解、遅延、または処置（症状をある程度、好ましくはすべて軽減する）を実現するか、またはそれらのために十分である、活性医薬成分の量／用量を意味し得るが、決してこれに限定されるものではない。有効な、という用語は、本出願において別段記載または使用される、すべての他の有効量または有効濃度の用語、例えば、「有効量／用量」、「医薬的有効量／用量」または「治療有効量／用量」を包含する。
【００６１】
有効量は、疾患のタイプおよび重症度、使用される組成物、投与経路、処置される哺乳動物のタイプ、考察中の特定の哺乳動物の身体特性、同時投薬、ならびに医療分野の当業者が認識するその他の要因に依存する。正確な量は、公知の技術を使用する当業者により確認可能であり得る（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１〜３巻、１９９２）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２００３、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。
【００６２】
用語「薬理学的組成物」、「治療用組成物」、「治療用製剤」または「医薬的に許容される製剤」は、それらの所望の活性に最も適した身体位置への投与、例えば、全身投与に適した形態である、本発明により提供される薬剤の有効な分配を可能にする、組成物または製剤を意味し得るが、決してこれらに限定されるものではない。
【００６３】
用語「医薬的に許容される」または「薬理学的に許容される」は、必要に応じて動物またはヒトに投与される場合に有害な、アレルギー性のまたは他の不都合な反応を生じさせない実体および組成物を意味し得るが、決してこれらに限定されるものではない。
【００６４】
用語「医薬的に許容される担体」または「薬理学的に許容される担体」は、医薬的投与に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを意味し得るが、決してこれらに限定されるものではない。適当な担体は、参照により本明細書に組み込まれる、当技術分野の標準的な参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。そのような担体または希釈剤の好ましい例としては、水、食塩水、リンゲル液（ｆｉｎｇｅｒ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。リポソーム、および非水性ビヒクル、例えば固定油も使用され得る。医薬的に活性な物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。
【００６５】
用語「全身投与」は、例えば、経腸的または非経口的であり、血流中での薬物の全身吸収または蓄積、続いて全身にわたる分配につながる、薬剤の全身分配をもたらす、投与経路を指す。適当な形態は、部分的には、用途、または導入経路、例えば経口、経皮、もしくは注射に依存する。そのような形態は、組成物または製剤が標的細胞（すなわち、負に荷電したポリマーが送達されることが所望される細胞）に到達するのを妨げるべきではない。例えば、血流に注射される薬理学的組成物は、可溶性であるべきである。他の要因は、当技術分野において公知であり、組成物または製剤がその効果を発揮することを妨げる毒性および形態などの考慮事項が挙げられる。全身吸収につながる投与経路には、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内および筋肉内が含まれるが、これらに限定されるものではない。循環中への薬物の流入速度は、分子量またはサイズの関数であることが示されている。本発明の化合物を含むリポソームまたは他の薬物担体の使用により、例えば、細網内皮系（ＲＥＳ）の組織などのある特定の組織タイプに、薬物を潜在的に局在化させることができる。リンパ球およびマクロファージなどの細胞の表面との薬物の会合を促進することができるリポソーム製剤も有用である。
【００６６】
用語「局所投与」は、病変または疾患の部位にぴったり合うかまたは近接する、例えば、約１０ｃｍ以内にある部位に薬剤が送達される投与経路を指す。
【００６７】
用語「化合物」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書に開示される任意の特定の化学化合物を指し、その互変異性体、位置異性体、幾何異性体、ならびに該当する場合、光学異性体（エナンチオマー）および他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈上該当する場合、その医薬的に許容される塩および誘導体（プロドラッグ形態を含む）を含む。文脈におけるその使用の範囲内で、化合物という用語は、一般に単一の化合物を指すが、他の化合物、例えば、開示される化合物の立体異性体、位置異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）、ならびに特定のエナンチオマーまたはエナンチオマー富化混合物なども含み得る。この用語はまた、文脈において、活性部位への化合物の投与および送達を促進するように修飾されている化合物のプロドラッグ形態も指す。本化合物の記載において、特に、それに関連する多数の置換基および変数が記載されることに留意されたい。
【００６８】
本明細書に記載の分子が、以下で一般的に記載される通り、安定な化合物であることが、当業者により理解されるであろう。結合
【００６９】
【化１０】
2020528918.tif 000011
【００７０】
が示される場合、示されている化合物の文脈内で、二重結合および単結合の両方が表されている。
【００７１】
本明細書において使用される場合、「誘導体」は、直接か、修飾によるか、または部分置換によるかのいずれかでネイティブな化合物から形成される組成物を意味し得る。本明細書において使用される場合、「類似体」は、ネイティブな化合物と類似しているが同一ではない構造を有する組成物を意味し得る。
【００７２】
用語「ユビキチンリガーゼ」は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移動を促進して、その基質タンパク質を分解の標的とするタンパク質のファミリーを指す。例として、フォンヒッペル−リンダウＥ３ユビキチンリガーゼまたはＶＣＢ  Ｅ３ユビキチンリガーゼは、単独で、またはＥ２ユビキチン結合酵素との組合せで、標的タンパク質上のリシンへのユビキチンの結合を引き起こし、その後、特定のタンパク質基質をプロテアソームによる分解の標的とする、タンパク質である。したがって、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、単独で、またはＥ２ユビキチン結合酵素との複合体として、標的化されたタンパク質へのユビキチンの移動を担う。一般に、ユビキチンリガーゼは、第２のユビキチンが第１のユビキチンに結合し、第３のユビキチンが第２のユビキチンに結合するというようなポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のためにタンパク質を標識する。しかし、モノユビキチン化に限定されるいくつかのユビキチン化事象が存在し、その場合、単一のユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化タンパク質は、分解についてプロテアソームの標的とはならないが、代わりに、例えば、ユビキチンに結合することができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、それらの細胞での位置または機能が変化することがある。さらに複雑なことに、ユビキチン上の異なるリシンは、Ｅ３により標的化されて、鎖を作製し得る。最も一般的なリシンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームにより認識されるポリユビキチンを作製するために使用されるリシンである。
【００７３】
用語「対象」は、本明細書を通じて、本発明による組成物を用いる、予防的処置を含む処置が提供される、細胞、組織、または動物、好ましくは哺乳動物、例えば、ヒトもしくは飼育動物を記載するために使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的である、感染症、状態または疾患状態の処置について、患者という用語は、イヌもしくはネコなどの飼育動物、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの農場動物などを含む、特定の動物を指す。一般に、本発明において、患者という用語は、別段の記載がない限り、または用語の使用の文脈から示されない限り、ヒト患者を指す。
【００７４】
化合物
一態様において、本発明は、タンパク質活性を調節するのに有用な化合物を提供する。本組成物は、好ましくはリンカーを通じて一緒に連結または結合している、定義された化学構造によるユビキチン経路タンパク質結合部分（好ましくは、標的化されたタンパク質へのユビキチンの移動を担う、単独の、またはＥ２ユビキチン結合酵素との複合体としてのＥ３ユビキチンリガーゼに対する）と、タンパク質標的化部分とを含み、ここで、ユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質を認識し、標的化部分は標的タンパク質（例えば、アンドロゲン受容体）を認識する。そのような化合物は、本明細書においてＰＲＯＴＡＣ化合物またはＰＲＯＴＡＣと称されることがある。
【００７５】
一態様において、本記載は、ＡＲ結合部分（ＡＢＭ）を提供する。ある特定の実施形態において、化合物は、次の一般構造：ＡＢＭ−Ｌ［式中、ＡＢＭは、本明細書に記載の通りのＡＲ結合部分であり、Ｌは、化学リンカー部分、例えば、本明細書に記載の通りのリンカー、または場合により結合である］を有する。ある特定の実施形態において、ＡＢＭおよび／またはＬは、以下の本明細書に記載の通りのＵＬＭに結合している。
【００７６】
別の態様において、本開示は、ユビキチン化（ｕｂｉｑｕｉｎｔｉｎａｔｉｏｎ）および分解のためにアンドロゲン受容体（ＡＲ）タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに補充するように機能する化合物を提供する。ある特定の実施形態において、化合物は、以下の一般構造：
ＡＢＭ−Ｌ−ＵＬＭ  （Ｉ）
［式中、ＵＬＭは、Ｅ３リガーゼ結合部分であり、ＡＢＭは、ＡＲタンパク質に結合するＡＲ結合部分であり、Ｌは、ＡＢＭおよびＵＬＭを連結する結合または化学リンカー部分である］を有する。
【００７７】
ある特定の実施形態において、ＵＬＭは、例えば、フォンヒッペル−リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）、セレブロン、マウス二重微小染色体２ホモログ（Ｍｄｍ２）、またはアポトーシス阻害因子（ＩＡＰ）などのＥ３ユビキチンリガーゼに特異的な部分であり、ここで、ＵＬＭ部分は、本明細書に記載の通りのＡＢＭに結合している。
【００７８】
いずれかの特定の理論に拘束されるものではないが、少なくとも部分的には、ＡＲおよびＥ３ユビキチンリガーゼが近接しているために、ＡＲがユビキチンリガーゼによりユビキチン化され、分解されると仮定されている。ある特定の実施形態において、ＡＢＭは、ＵＬＭ基に直接、化学的に連結または結合している。ある特定の追加の実施形態において、ＡＢＭは、化学リンカー部分を介してＵＬＭに化学的に連結または結合している。追加の実施形態において、本記載は、以下の一般構造：
ＡＢＭ−Ｌ−ＶＬＭ  （ＩＩ）
［式中、ＡＢＭは、ＡＲ結合部分であり、ＶＬＭは、フォンヒッペル−リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分であり、Ｌは、ＡＢＭおよびＶＬＭを連結する結合または化学リンカー部分である］を有する化合物を提供する。ＵＬＭまたはＶＬＭ基およびＡＢＭ基は、リンカーの化学に対して適切および安定である任意の共有結合を通じて、リンカー基に共有結合的に連結し得る。
【００７９】
ある特定の実施形態において、ＵＬＭまたはＶＬＭは、ヒドロキシプロリル部分を含む。ヒドロキシルプロリル部分は、ＶＨＬタンパク質の結合および補充に重要であることが示されている。
【００８０】
一般構造が、例示的なものであり、それぞれの部分が、任意の所望の順序または構成、例えば、それぞれＵＬＭ−Ｌ−ＡＢＭ、およびＶＬＭ−Ｌ−ＡＢＭで配置され得ることは理解されるであろう。ある特定の追加の実施形態において、化合物は、複数のＥ３リガーゼ結合部分および／または複数のＡＢＭを含む。
【００８１】
ある特定の実施形態において、ＡＢＭは、ＡＢＭ−Ｌ−ＵＬＭを形成することなく、単独で、タンパク質活性の調節における所望の特性を提供する。
【００８２】
本明細書に記載の化合物の態様または実施形態のいずれにおいても、別段の指示がない限り、化合物は、その医薬的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物または多形を包含することが意図される。
【００８３】
例示的ＵＬＭ
本明細書に記載の通りの化合物のある特定の実施形態において、ＵＬＭは、ＵＬＭ−ａ基：
【００８４】
【化１１】
2020528918.tif 000012
【００８５】
［式中、
破線は、少なくとも１つのＡＢＭ、別のＵＬＭもしくはＶＬＭ（すなわち、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’）の結合、または少なくとも１つのＡＢＭ、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’をリンカーの他端に結合させる化学リンカー部分を示し、
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
ＲＹ３、ＲＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のハロ、場合により置換されているＣ１〜６アルコキシル（例えば、０〜３個のＲＰ基で場合により置換されている）により場合により置換されており、
ＲＰは、それぞれが独立してＨ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択される、０、１、２、または３個の基であり、
Ｗ３は、場合により置換されている−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、−Ｔ−アリール、場合により置換されている−Ｔ−ヘテロアリール、場合により置換されている−Ｔ−複素環、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−アリール、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリールまたは場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−複素環であり、ここで、Ｔは、Ｘ１に共有結合しており、
各Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、−ＯＨにより場合により置換されている）、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２であり、
Ｗ４は、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−アリール、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール基または場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−複素環であり、ここで、−ＮＲ１は、Ｘ２に共有結合しており、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３、好ましくはＨであり、
Ｔは、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−基であり、ここで、メチレン基の各１個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨにより場合により置換されている）または本明細書に別段記載の通りのアミノ酸側鎖、好ましくは場合により置換されていてもよいメチルから好ましくは選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、ｎは、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０である］
から選択される化学構造を含む。
【００８６】
代替的に、Ｔはまた、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２）ｎ−基、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−基であってもよく、これらの基のそれぞれは、場合により置換されており、
代替的に、Ｔは、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−基であり、ここで、メチレン基の各１個は、ハロゲン、本明細書に別段記載の通りのアミノ酸側鎖またはＣ１〜Ｃ６アルキル基（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、−ＯＨにより場合により置換されている）から好ましくは選択される１または２個の置換基、好ましくは場合により置換されていてもよい１または２個のメチル基で場合により置換されていてもよく、ｎは、０〜６、多くの場合０、１、２または３、好ましくは０または１である。
【００８７】
代替的に、Ｔはまた、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２）ｎ−基、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−基であってもよく、これらの基のすべては、場合により置換されている。
【００８８】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、Ｗ３および／またはＷ４は、本明細書に記載の通りのリンカー部分に結合することができる。
【００８９】
ある特定の実施形態において、Ｗ３のアリール基には、場合により置換されているフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基であって、ＡＢＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合したリンカー基、および／またはハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキル−もしくはジアルキルアミン（好ましくは、ジメチルアミン）、アミド基（好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２基、［式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２はＲ１の場合と同じである］）、ハロゲン（多くの場合ＦまたはＣｌ）、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮまたはＳ（Ｏ）２ＲＳ基（ＲＳは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されているアリール、ヘテロアリールまたは複素環基または−（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２基である）で場合により置換されている（これらのそれぞれは、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）フェニルまたはナフチル基、あるいはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリールまたは複素環が含まれる。好ましくは、前記置換基であるフェニル基は、場合により置換されているフェニル基（すなわち、置換基であるフェニル基それ自体が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、またはＡＢＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合したリンカー基の少なくとも１つで置換されており、ここで、置換はフェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で生じる）、上記の通り含む場合により置換されていてもよいナフチル基、場合により置換されているヘテロアリール（好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む場合により置換されているイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む場合により置換されているオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む場合により置換されているチアゾール、メチル置換ピロールを含む場合により置換されているピロール、メチルイミダゾールを含む場合により置換されているイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む場合により置換されているジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む場合により置換されているトリアゾール基、ハロ−（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基を含むピリジン基、またはオキサピリジン基（ここで、ピリジン基は酸素によりフェニル基に連結されている））、あるいは場合により置換されている複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサンまたはチアン）である。アリール基、ヘテロアリール基または複素環基のそれぞれは、ＡＢＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合したリンカー基で場合により置換されていてもよい。
【００９０】
ある特定の実施形態において、Ｗ３のヘテロアリール基には、場合により置換されているキノリン（これはファルマコフォアに結合していてもよく、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい）、場合により置換されているインドール（ジヒドロインドールを含む）、場合により置換されているインドリジン、場合により置換されているアザインドリジン（２、３または４−アザインドリジン）、場合により置換されているベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、場合により置換されているイミダゾール、場合により置換されているイソオキサゾール、場合により置換されているオキサゾール（好ましくはメチル置換）、場合により置換されているジアゾール、場合により置換されているトリアゾール、テトラゾール、場合により置換されているベンゾフラン、場合により置換されているチオフェン、場合により置換されているチアゾール（好ましくはメチルおよび／またはチオール置換）、場合により置換されているイソチアゾール、場合により置換されているトリアゾール（好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または場合により置換されている−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されている１，２，３−トリアゾール）、場合により置換されているピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、または化学構造：
【００９１】
【化１２】
2020528918.tif 000013
【００９２】
［式中、
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている（例えばＣＦ３））、場合により置換されているＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）または場合により置換されているアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ［式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基（好ましくＣ１〜Ｃ３アルキル）である］であり、
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）、場合により置換されているＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）または場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）であり、
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、これらの基のそれぞれは、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で場合により置換されており、あるいは、場合により置換されている複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらのそれぞれは場合により置換されており、
ＹＣは、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、ここで、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている（例えばＣＦ３））、場合により置換されているＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）、または場合により置換されているアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ［式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル）である］である］
による基が含まれる。前記ヘテロアリール基のそれぞれは、ＡＢＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合したリンカー基で場合により置換されていてもよい。
【００９３】
追加の実施形態において、Ｗ３の複素環基には、基のそれぞれが場合により置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンおよびチアン、または化学構造：
【００９４】
【化１３】
2020528918.tif 000014
【００９５】
基
［式中、
ＲＰＲＯは、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（それぞれが好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される、場合により置換されているアリール（フェニルまたはナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ））、ヘテロアリール、または複素環基であり、
ＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
各ｎは、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）であり、ここで、前記複素環基のそれぞれは、ＡＢＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合したリンカー基で場合により置換されていてもよい］
による基、あるいはそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または多形が含まれる。
【００９６】
ある特定の実施形態において、本発明における使用のためのＷ３置換基は、本明細書に開示される同定された化合物（これは本明細書およびこれに添付される図面に開示される特定の化合物を含む）に見られるＷ３置換基も特に含む（開示される特定の化合物に限定されることなく）。これらのＷ３置換基のそれぞれは、やはり本明細書に開示される、任意の数のＷ４置換基と併用してもよい。
【００９７】
ある特定の実施形態において、Ｗ４のアリール基には、場合により置換されているフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基であって、ＡＢＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合したリンカー基、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキル−もしくはジアルキルアミン（好ましくは、ジメチルアミン）、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（これらのそれぞれは、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）で場合により置換されているフェニル基、場合により置換されているフェニル基（フェニル基それ自体が、好ましくは、ＵＬＭ’基を含むＡＢＭ基に結合したリンカー基、および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基の少なくとも１つで置換されている（フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で））、場合により置換されていてもよいナフチル基、場合により置換されているヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む場合により置換されているイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む場合により置換されているオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む場合により置換されているチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む場合により置換されているイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む場合により置換されているピロール、メチルイミダゾールを含む場合により置換されているイミダゾール、場合により置換されているベンゾイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、場合により置換されているオキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む場合により置換されているジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む場合により置換されているトリアゾール基、ハロ−（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基を含む場合により置換されているピリジン基、またはオキサピリジン基（ここで、ピリジン基は酸素によりフェニル基に連結されている）、場合により置換されているフラン、場合により置換されているベンゾフラン、場合により置換されているジヒドロベンゾフラン、場合により置換されているインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、場合により置換されているキノリン、化学構造：
【００９８】
【化１４】
2020528918.tif 000015
【００９９】
［式中、
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている（例えばＣＦ３））、場合により置換されているＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）または場合により置換されているアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ［式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基（好ましくＣ１〜Ｃ３アルキル）である］であり、
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）、場合により置換されているＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）または場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）であり、
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、これらの基のそれぞれは、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で場合により置換されており、あるいは、場合により置換されているフェニル基、場合により置換されているヘテロアリール、または場合により置換されている複素環、好ましくは例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり、
ＲＰＲＯは、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（それぞれが好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される、場合により置換されているアリール（フェニルまたはナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ））、ヘテロアリール、または複素環基であり、
ＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）である］による場合により置換されている基、あるいは、場合により置換されている複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン（これらの基のそれぞれは、置換されている場合は、好ましくはメチルまたはハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）で置換されており、これらの基のそれぞれは、ＡＢＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合したリンカー基で場合により置換されていてもよい）が含まれる。
【０１００】
ある特定の好ましい態様において、
【０１０１】
【化１５】
2020528918.tif 000016
【０１０２】
は、
【０１０３】
【化１６】
2020528918.tif 000017
【０１０４】
基
［式中、ＲＰＲＯおよびｎは上記と同じである］
である。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、Ｗ４のヘテロアリール基には、場合により置換されているキノリン（これはファルマコフォアに結合していてもよく、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい）、場合により置換されているインドール、場合により置換されているインドリジン、場合により置換されているアザインドリジン、場合により置換されているベンゾフランなどの場合により置換されているベンゾフラン、場合により置換されているイソオキサゾール、場合により置換されているチアゾール、場合により置換されているイソチアゾール、場合により置換されているチオフェン、場合により置換されているピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、場合により置換されているイミダゾール、場合により置換されているピロール、場合により置換されているジアゾール、場合により置換されているトリアゾール、テトラゾール、場合により置換されているオキシイミダゾール、または化学構造：
【０１０６】
【化１７】
2020528918.tif 000018
【０１０７】
［式中、
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている（例えばＣＦ３））、場合により置換されているＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）または場合により置換されているアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ［式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基（好ましくＣ１〜Ｃ３アルキル）である］であり、
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）、場合により置換されているＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）または場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）であり、
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、これらの基のそれぞれは、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で場合により置換されており、あるいは、場合により置換されている複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらのそれぞれは場合により置換されており、
ＹＣは、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、ここで、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている（例えばＣＦ３））、場合により置換されているＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）、または場合により置換されているアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ［式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル）である］であり、これらの基のそれぞれは、ＡＢＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合したリンカー基で場合により置換されていてもよい］
による基が含まれる。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、Ｗ４の複素環基には、基のそれぞれが場合により置換されていてもよいテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、モルホリン、オキサンまたはチアン、または化学構造：
【０１０９】
【化１８】
2020528918.tif 000019
【０１１０】
好ましくは、
【０１１１】
【化１９】
2020528918.tif 000020
【０１１２】
基
［式中、
ＲＰＲＯは、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または場合により置換されているアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基であり、
ＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６（多くの場合０または１）であり、これらの基のそれぞれは、ＡＢＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合したリンカー基で場合により置換されていてもよい］による基が含まれる。追加の実施形態において、本発明における使用のためのＷ４置換基は、本明細書に開示される同定された化合物（これは本明細書およびこれに添付される図面に開示される特定の化合物を含む）に見られるＷ４置換基も特に含む（開示される特定の化合物に限定されることなく）。これらのＷ４置換基のそれぞれは、やはり本明細書に開示される、任意の数のＷ３置換基と併用してもよい。
【０１１３】
ある特定の追加の実施形態において、ＵＬＭ−ａは、ピロリジン部分中で１〜３個のＲＰ基により場合により置換されている。各ＲＰは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルである。
【０１１４】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、Ｗ３、Ｗ４は、独立して、１つまたは複数のＡＢＭ基が結合したリンカーに共有結合することができる。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、ＵＬＭは、化学構造：
【０１１６】
【化２０】
2020528918.tif 000021
【０１１７】
［式中、Ｗ３は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、または
【０１１８】
【化２１】
2020528918.tif 000022
【０１１９】
であり、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヒドロキシアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、もしくはハロアルキルであり、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、場合により置換されているシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１は、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、
【０１２０】
【化２２】
2020528918.tif 000023
【０１２１】
であり、
Ｒ１２は、Ｈまたは場合により置換されているアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている（シクロアルキル）アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている（ヘテロシクリル）カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロアルキル、または場合により置換されているアルキルであり、
Ｗ５は、フェニルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているハロアルコキシ、場合により置換されているアリール；場合により置換されているヘテロアリール；場合により置換されているシクロアルキル；場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり、
各Ｒ１６は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されているアルコキシ、またはハロアルコキシであり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１８は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
ｐは、０、１、２、３、または４である］
による基（リンカーを介して（破線により示す通り）ＡＢＭに連結または結合するように誘導体化または構成される）である。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１５は、
【０１２３】
【化２３】
2020528918.tif 000024
【０１２４】
［式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ３〜６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルケニル、およびＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｘａは、ＳまたはＯである］である。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１７は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルの群から選択される。
【０１２６】
ある特定の追加の実施形態において、Ｒ１５は、
【０１２７】
【化２４】
2020528918.tif 000025
【０１２８】
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１１は、
【０１２９】
【化２５】
2020528918.tif 000026
【０１３０】
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、ＵＬＭ（リンカーを介して（破線により示す通り）ＡＢＭに連結または結合するように誘導体化または構成される）は、構造：
【０１３１】
【化２６】
2020528918.tif 000027
【０１３２】
［式中、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ１１は、
【０１３３】
【化２７】
2020528918.tif 000028
【０１３４】
であり、
Ｒ１２は、Ｈであり、
Ｒ１３は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている（シクロアルキル）アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている（ヘテロシクリル）カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
Ｒ１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、それぞれは、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）で場合により置換されており、
Ｒ１５は、
【０１３５】
【化２８】
2020528918.tif 000029
【０１３６】
［式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ３〜６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルケニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｘａは、ＳまたはＯである］である］
を有する。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、ＵＬＭまたはＶＬＭは、
【０１３８】
【化２９】
2020528918.tif 000030
【０１３９】
からなる群から選択され、示された位置でリンカー部分に結合している。
ある特定の実施形態において、ＵＬＭは、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（チアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（チアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（Ｓ）−２−（７−シアノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；および（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩からなる群から選択される。
【０１４０】
例示的リンカー
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の通りの化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して１つまたは複数のＵＬＭまたはＶＬＭに化学的に連結または結合している１つまたは複数のＡＢＭを含む。ある特定の実施形態において、リンカー基Ｌは、１つまたは複数の共有結合的に連結された構造単位Ａ（例えば−Ａ１…Ａｑ−）［式中、Ａ１は、ＡＢＭ部分に結合しており、ｑは、０以上の整数である］を含む基である。ある特定の実施形態において、ｑは、１以上の整数である。
【０１４１】
例えば、ｑが２より大きい、ある特定の実施形態において、Ａｑは、ＵＬＭまたはＶＬＭ部分に連結された基であり、Ａ１およびＡｑは、構造単位Ａを介して連結されている（そのような構造単位Ａの数：ｑ−２）。
【０１４２】
例えば、ｑが２である、ある特定の実施形態において、Ａｑは、Ａ１に、およびＵＬＭまたはＶＬＭ部分に連結される基である。
【０１４３】
例えば、ｑが１である、ある特定の実施形態において、リンカー基Ｌの構造は、−Ａ１−であり、Ａ１は、ＵＬＭまたはＶＬＭ部分およびＡＢＭ部分に連結される基である。
【０１４４】
追加の実施形態において、ｑは、１〜１００、１〜９０、１〜８０、１〜７０、１〜６０、１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数である。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、Ａ１〜Ａｑは、それぞれ独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているＣ３〜１１ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｙｌ）、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているヘテロアリールであり、ここで、ＲＬ１またはＲＬ２は、それぞれ独立して、他のＡ基に連結して、０〜４個のＲＬ５基でさらに置換することができるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成することができ、
ここで、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜８アルキル、ＳＣ１〜８アルキル、ＮＨＣ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｃ３〜１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１１ヘテロシクリル、ＯＣ１〜８シクロアルキル、ＳＣ１〜８シクロアルキル、ＮＨＣ１〜８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜８シクロアルキル）（Ｃ１〜８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜８アルキル）（Ｃ１〜８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１〜８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｃ（Ｃ１〜８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１〜８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１〜８アルキル）２、ＣＯＣ１〜８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１〜８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１〜８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１〜８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、
【０１４７】
【化３０−１】
2020528918.tif 000031
【０１４８】
【化３０−２】
2020528918.tif 000032
【０１４９】
【化３０−３】
2020528918.tif 000033
【０１５０】
からなる群から選択される。
追加の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、破線がＡＢＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す、以下に示される構造：
【０１５１】
【化３１】
2020528918.tif 000034
【０１５２】
［式中、
ＷＬ１およびＷＬ２は、それぞれ独立して、ＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、場合により１個または複数のＣ原子はＯで置き換えられており、あるいはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、
ｎは、０〜１０である］
から選択されるが、これらに限定されない構造を含む。
【０１５３】
追加の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、破線がＡＢＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示す、以下に示される構造：
【０１５４】
【化３２】
2020528918.tif 000035
【０１５５】
［式中、
ＷＬ１およびＷＬ２は、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環、複素環、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、ＲＱで場合により置換されており、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１は、それぞれ独立して、結合、ＮＲＹ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、場合により１個または複数のＣ原子はＯで置き換えられており、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、
ＱＬは、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、二複素環、または二環であり、場合により架橋されており、０〜６個のＲＱで場合により置換されており、各ＲＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、またはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ｎは、０〜１０である］
から選択されるが、これらに限定されない構造を含む。
【０１５６】
追加の実施形態において、リンカー基は、１〜約１００個のエチレングリコール単位、約１〜約５０個のエチレングリコール単位、１〜約２５個のエチレングリコール単位、約１〜１０個のエチレングリコール単位、１〜約８個のエチレングリコール単位、および１〜６個のエチレングリコール単位、２〜４個のエチレングリコール単位を有する、場合により置換されている（ポリ）エチレングリコール、または場合により置換されているＯ、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＳｉ原子が相互分散する、場合により置換されているアルキル基である。ある特定の実施形態において、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環基で置換されている。ある特定の実施形態において、リンカーは、非対称であっても対称であってもよい。
【０１５７】
ある特定の態様において、本記載は、リンカーが、インビボで機能性Ｅ３リガーゼ結合部分および標的タンパク質結合部分に開裂し得る、ＰＲＯＴＡＣ化合物を提供する。これに関しては、いずれかの特定の理論に拘束されるものではないが、そのような構成が無傷のＰＲＯＴＡＣ分子の分解活性の有益な効果を増強し得ると仮定されている。したがって、ある特定の実施形態において、リンカーは、官能性成分分子または活性代謝産物への開裂の所望の動態を有するように構成または「チューニング」される。ある特定の実施形態において、リンカーの開裂を担う酵素は、肝臓酵素、例えば、オキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、レダクターゼ、トランスフェラーゼ、デヒドロゲナーゼ、ペルオキシダーゼなどである。ある特定の実施形態において、酵素は、シトクロムＰ４５０オキシダーゼ、例えば、ＣＹＰ３Ａ４、フラビン含有モノオキシゲナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、モノアミンオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ、シトクロムＰ４５０レダクターゼ、スルホトランスフェラーゼ、メチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ、グルクロノシルトランスフェラーゼ、トランスペプチダーゼ、またはそれらの組合せの少なくとも１つである。
【０１５８】
例示的アンドロゲン結合部分（ＡＢＭ）
別の態様において、本記載は、ＡＲ結合部分（ＡＢＭ）を提供し、これは、ある特定の態様および実施形態において、本明細書に記載の通りのリンカーおよび／またはＵＬＭに結合している。
【０１５９】
本明細書に記載の化合物のいずれにおいても、ＡＢＭは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に結合する化学部分を含む。テストステロン、ジヒドロテストステロン、およびメトリボロン（メチルトリエノロンまたはＲ１８８１としても公知である）などの様々なアンドロゲン誘導体、ならびにビカルタミド、エンザルタミドなどの非ステロイド化合物を含む、様々なアンドロゲン受容体結合化合物が、文献に記載されている。当業者は、これらのアンドロゲン受容体結合化合物が、ＰＲＯＴＡＣ化合物中のＡＢＭ部分として潜在的に使用され得ることを認識するであろう。そのような文献としては、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇ．Ｆ．Ａｌｌａｎら、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２００３、１巻、ｅ００９；Ｒ．Ｈ．Ｂｒａｄｂｕｒｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１  ５４４２〜５４４５；Ｃ．Ｇｕｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１２  ２５７２〜２５７８；Ｐ．Ｋ．Ｐｏｕｔｉａｉｎｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２、５５巻、６３１６〜６３２７  Ａ．Ｐｅｐｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、５６巻、８２８０〜８２９７；Ｍ．Ｅ．Ｊｕｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０、５３巻、２７７９〜２７９６が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、ＡＢＭは、破線がリンカー部分の結合点を示す、以下に示される構造：
【０１６１】
【化３３】
2020528918.tif 000036
【０１６２】
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＮＲＹ１、Ｏ、Ｓであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、またはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＮＲＹ１ＲＹ２、またはＣＮである］
から選択されるが、これらに限定されない構造を含む。
【０１６３】
本明細書に記載のある特定の実施形態において、ＡＢＭは、破線がリンカー部分への結合点を示す、以下に示される構造：
【０１６４】
【化３４】
2020528918.tif 000037
【０１６５】
［式中、
Ｗ１は、それぞれが、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、またはＣ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）により場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｙ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、またはＣ＝Ｏであり、
各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環、複素環、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、二複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）である］
を含む。
【０１６６】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、Ｗ２は、本明細書に記載の通りの、１つもしくは複数のＵＬＭもしくはＶＬＭ基、または１つもしくは複数のＵＬＭもしくはＶＬＭ基が結合するリンカーに共有結合している。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、Ｗ１は、
【０１６８】
【化３５】
2020528918.tif 000038
【０１６９】
［式中、各Ｒ２２は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロであり、
各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、ハロ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロである］
である。
【０１７０】
ある特定の追加の実施形態において、Ｗ１は、
【０１７１】
【化３６】
2020528918.tif 000039
【０１７２】
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、ＡＢＭは、
【０１７３】
【化３７−１】
2020528918.tif 000040
【０１７４】
【化３７−２】
2020528918.tif 000041
【０１７５】
【化３７−３】
2020528918.tif 000042
【０１７６】
【化３７−４】
2020528918.tif 000043
【０１７７】
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、ＡＢＭは、構造：
【０１７８】
【化３８】
2020528918.tif 000044
【０１７９】
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜２個のヘテロ原子を有する４員の脂環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環（例えば、Ｃ１〜６脂環）、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、二複素環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
を含む。
【０１８０】
追加の態様において、本記載は、
【０１８１】
【化３９】
2020528918.tif 000045
【０１８２】
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＮＲＹ１、Ｏ、Ｓであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、二複素環、ビアリール、ビヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
の構造を含むアンドロゲン受容体結合化合物を提供する。
【０１８３】
ある特定の実施形態において、ＡＢＭ−ｅのアンドロゲン受容体結合化合物は、
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−４−［３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル；
ｃｉｓ−２−クロロ−４−［３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル；
ｔｒａｎｓ  ６−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリダジン−３−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバメート；
ｔｒａｎｓ  ４−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ  ５−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ２−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
４−メトキシ−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ  １−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ６−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｒａｎｓ  ４−［（５−ヒドロキシペンチル）アミノ］−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛５−［（４−｛［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル｝フェニル）アミノペンチル｝オキシ）アセテート；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−４−［３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート；および
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート
からなる群から選択される。
【０１８４】
用語「ヒドロカルビル」は、炭素および水素を含有し、完全飽和、部分的不飽和または芳香族であり得る化合物を意味し、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
【０１８５】
用語「アルキル」は、その文脈内で、場合により置換されていてもよい、直鎖、分岐鎖、または環式の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ１０、より好ましくはＣ１〜Ｃ６、あるいはＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味するものとする。アルキル基の例は、中でも、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルである。ある特定の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合させるために使用してもよい。これらの化合物は、一般に、その遠位末端（ｄｉｓｔｉｌ  ｅｎｄ）にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基を末端に有する側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を通じて連結されている）を含み、その結果、そのような部分を含む化合物がタンパク質に共有結合することになる。
【０１８６】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含む、直鎖、分枝鎖または環式のＣ２〜Ｃ１０（好ましくはＣ２〜Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
【０１８７】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含む、直鎖、分枝鎖または環式のＣ２〜Ｃ１０（好ましくはＣ２〜Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
【０１８８】
用語「アルキレン」が使用される場合、場合により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは一般に０〜６の整数である）を指す。置換される場合、アルキレン基は、メチレン基の１個または複数において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ−ブチル基を含む）、より好ましくはメチル基で置換されていることが好ましいが、１個もしくは複数のハロ基、好ましくは１〜３個のハロ基または１もしくは２個のヒドロキシル基、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、または本明細書に別段開示される通りのアミノ酸側鎖で置換されていてもよい。ある特定の実施形態において、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されていてもよく、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）はポリエチレングリコール鎖（１〜１０個、好ましくは１〜６個、多くの場合１〜４個のエチレングリコール単位の）でさらに置換されており、ポリエチレングリコール鎖は、単一のハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されているアルキル鎖で置換されている（ポリエチレングリコール鎖の遠位末端においてであることが好ましいが、それに限定されるわけではない）。さらに他の実施形態において、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、天然または非天然アミノ酸、例えば、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されていてもよい。
【０１８９】
用語「非置換」は、水素原子のみで置換されていることを意味するものとする。Ｃ０を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Ｈで置き換えられていることを意味する。したがって、Ｃ０〜Ｃ６である炭素原子の範囲には、１、２、３、４、５および６個の炭素原子が含まれ、Ｃ０については、Ｈが炭素の代わりに存在する。用語「置換されている」または「場合により置換されている」は、独立して（すなわち、複数の置換基が生じる場合、各置換基は、別の置換基から独立している）、文脈内での、分子上のどこかの炭素（または窒素）の位置における、１個または複数の置換基（本発明による化合物のある部分における、独立して、最大５個の置換基、好ましくは最大３個の置換基、多くの場合、１または２個の置換基であり、それ自体さらに置換されていてもよい置換基を含み得る）を意味するものとし、置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（好ましくは、特にアルキル上、特に、トリフルオロメチルなどのメチル基上の１、２、または３個のハロゲン）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６）、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくは、フェニルおよび置換フェニルを含む、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリール）、チオエーテル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アシル）、アルキレンエステル（結合は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリール基で置換されていることが好ましいエステル官能基よりもむしろ、アルキレン基上にある）を含むエステルまたはチオエステル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリール）、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリール、ハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、アミン（５員または６員の環式アルキレンアミンを含み、アルキル基が１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアミンまたはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミンをさらに含む）、あるいは場合により置換されている−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基（これは、単一のハロゲン、好ましくは塩素置換基を含むアルキル基がさらに結合しているポリエチレングリコール鎖で場合により置換されていてもよい）、ヒドラジン、好ましくは１または２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているアミド（１または２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で場合により置換されているカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリール）、あるいはアルカン酸（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリール）が含まれる。本発明による置換基には、例えば、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、本明細書に別段記載の通りであり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、この文脈におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基（イソプロピルまたはｔ−ブチル基を含む）である］が含まれ得る。上記の基のそれぞれは、置換部分に直接連結していてもよく、あるいは、置換基は、置換部分（好ましくは、アリールまたはヘテロアリール部分の場合）に、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｍ−あるいは場合により置換されている−（ＯＣＨ２）ｍ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−基を通じて連結していてもよく、これらは、上記の置換基のいずれか１個または複数で置換されていてもよい。上記で同定された通りの、アルキレン基−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−（ＣＨ２）ｎ−基、またはエチレングリコール鎖などの他の鎖は、鎖上のどの位置で置換されていてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基には、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６（好ましくはＣ１〜Ｃ３）アルキル基（これは、１もしくは２個のヒドロキシル基、１もしくは２個のエーテル基（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６基）、最大３個のハロ基（好ましくはＦ）、または本明細書に別段記載の通りのアミノ酸の側鎖で場合により置換されていてもよい）、および場合により置換されているアミド（好ましくは上記の通りの置換されているカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、１または２個のＣ０〜Ｃ６アルキル置換基を有し、その基はさらに置換されていてもよい）が含まれる。ある特定の実施形態において、アルキレン基（多くの場合単一のメチレン基）は、１もしくは２個の場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基、最も多くの場合メチルもしくはＯ−メチル基、または本明細書に別段記載の通りのアミノ酸の側鎖で置換されている。本発明において、分子内の部分は、最大５個の置換基、好ましくは最大３個の置換基で場合により置換されていてもよい。最も多くの場合、本発明において、置換されている部分は、１または２個の置換基で置換されている。
【０１９０】
用語「置換されている」（各置換基は任意の他の置換基から独立している）は、その使用の文脈内で、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、Ｃ１〜Ｃ６ケト、ウレタン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２または−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、ニトロ、シアノおよびアミン（特にＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＮＲ１Ｒ２、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換アミンを含み、これらは１または２個のヒドロキシル基で場合により置換されていてもよい）も意味するものとする。これらの基のそれぞれは、別段の指示がない限り、文脈内で、１〜６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、好ましい置換基には、置換基の使用の文脈に応じて、例えば、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍおよびｎは、文脈内において、１、２、３、４、５または６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＳＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）−ＲＳ（ＲＳはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２基である）、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）が含まれる。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、文脈内で、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基（これは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基、好ましくはフッ素で場合により置換されていてもよい）である。用語「置換されている」はまた、定義された化合物および使用される置換基の化学的文脈内で、本明細書に別段記載の通りの、場合により置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、または場合により置換されている複素環基も意味するものとする。アルキレン基は、好ましくは、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルが好ましく、これによりキラル中心がもたらされる）、本明細書に別段記載の通りのアミノ酸基の側鎖、本明細書に上記の通りのアミド基、またはウレタン基Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２基［式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に別段記載の通りである］で本明細書に別段開示される通りに置換されていてもよいが、他の多数の基を置換基として使用してもよい。様々な場合により置換されている部分は、３個以上の置換基、好ましくは３個以下の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換されていてもよい。化合物中、分子の特定の位置で置換が必要である（主に原子価が理由で）が、置換が表示されていない場合、置換の文脈において別段示唆されない限り、その置換基がＨであると解釈または理解されることに留意されたい。
【０１９１】
用語「アリール」または「芳香族」は、文脈において、単環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど）を有する置換（本明細書に別段記載の通り）または非置換の一価芳香族ラジカルを指し、環上の任意の利用可能な安定な位置で、または提示される化学構造の中で別段示される通り、本発明による化合物と結合することができる。アリール基の他の例としては、文脈において、なかでも、環（単環式）中に１個もしくは複数の窒素、酸素、もしくは硫黄原子を有する複素環式芳香環系「ヘテロアリール」基、例えば、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、または縮合環系、例えば、インドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどを挙げることができ、これらは上記の通り場合により置換されていてもよい。言及され得るヘテロアリール基の中には、中でも、窒素含有ヘテロアリール基、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素環、例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェン；酸素含有芳香族複素環、例えば、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフランおよびイソベンゾフラン；ならびに窒素、硫黄および酸素の中から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えば、チアゾール、チアジアゾール（ｔｈｉａｄｉｚｏｌｅ）、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジンおよびオキサゾールが含まれ、これらはすべて、場合により置換されていてもよい。
【０１９２】
用語「置換アリール」は、少なくとも１つの芳香環から、または少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環からなり、環が１個または複数の置換基で置換されている、芳香族炭素環基を指す。例えば、アリール基は、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で場合により置換されているモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（これらのそれぞれは、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、場合により置換されているフェニル基（フェニル基それ自体が、好ましくは、ＵＬＭ基を含むＡＢＭ基に結合したリンカー基、および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基の少なくとも１つで置換されている（フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で））、場合により置換されていてもよいナフチル基、場合により置換されているヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む場合により置換されているイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む場合により置換されているオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む場合により置換されているチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む場合により置換されているイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む場合により置換されているピロール、メチルイミダゾールを含む場合により置換されているイミダゾール、場合により置換されているベンゾイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、場合により置換されているオキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む場合により置換されているジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む場合により置換されているトリアゾール基、ハロ−（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基を含む場合により置換されているピリジン基、またはオキサピリジン基（ここで、ピリジン基は酸素によりフェニル基に連結されている）、場合により置換されているフラン、場合により置換されているベンゾフラン、場合により置換されているジヒドロベンゾフラン、場合により置換されているインドール、インドリジンもしくはアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、場合により置換されているキノリン、およびそれらの組合せから選択される置換基を含み得る。
【０１９３】
「カルボキシル」は、Ｒが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を表し、一方で、これらの一般的な置換基は、本明細書において定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
【０１９４】
用語「ヘテロアリール」または「ヘタリール」は、場合により置換されているキノリン（これはファルマコフォアに結合していてもよく、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい）、場合により置換されているインドール（ジヒドロインドールを含む）、場合により置換されているインドリジン、場合により置換されているアザインドリジン（２、３または４−アザインドリジン）、場合により置換されているベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、場合により置換されているイミダゾール、場合により置換されているイソオキサゾール、場合により置換されているオキサゾール（好ましくはメチル置換）、場合により置換されているジアゾール、場合により置換されているトリアゾール、テトラゾール、場合により置換されているベンゾフラン、場合により置換されているチオフェン、場合により置換されているチアゾール（好ましくはメチルおよび／またはチオール置換）、場合により置換されているイソチアゾール、場合により置換されているトリアゾール（好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または場合により置換されている−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されている１，２，３−トリアゾール）、場合により置換されているピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、または化学構造：
【０１９５】
【化４０】
2020528918.tif 000046
【０１９６】
［式中、
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている（例えばＣＦ３））、場合により置換されているＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）または場合により置換されているアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ［式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基（好ましくＣ１〜Ｃ３アルキル）である］であり、
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）、場合により置換されているＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）または場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）であり、
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル）または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、これらの基のそれぞれは、１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で場合により置換されており、あるいは、場合により置換されている複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらのそれぞれは場合により置換されており、
ＹＣは、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、ここで、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている（例えばＣＦ３））、場合により置換されているＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（好ましくは１もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換されている）、または場合により置換されているアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ［式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル）である］である］
による基を意味し得るが、決してこれらに限定されるものではない。
【０１９７】
用語「アリールアルキル（ａｒｙｌｋｙｌ）」および「ヘテロアリールアルキル」は、上記定義に従う、それぞれ、アリールまたはヘテロアリールと、アルキルおよび／もしくはヘテロアルキルならびに／または炭素環および／もしくはヘテロシクロアルキル環系との両方を含む基を指す。
【０１９８】
用語「アリールアルキル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義されるアルキル基に付加された上記で定義される通りのアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を通じて親部分に結合し、ここで、アルキル基は、１〜６個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上記で定義される通りに置換されていてもよい。
【０１９９】
用語「複素環」は、少なくとも１個のヘテロ原子、すなわち、Ｏ、ＮまたはＳを含み、芳香族（ヘテロアリール）であっても非芳香族であってもよい、環式基を指す。したがって、ヘテロアリール部分は、その使用の文脈に応じて、複素環の定義に包含される。例示的な複素環としては、なかでも、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレン尿素、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２−ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。
【０２００】
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯアリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、オキソ（＝Ｏ）、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーで場合により置換することができる。そのような複素環基は、単環または複数の縮合環を有し得る。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有複素環が挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語「複素環」には、複素環式環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環式環と縮合している二環式基も含まれる（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）。
【０２０１】
用語「シクロアルキル」は、本明細書に定義される通りの単環式または多環式のアルキル基またはシクロアルカンに由来する一価の基、例えば、環中に３〜２０個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を意味し得るが、決してこれらに限定されず、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれらに限定されない。用語「置換シクロアルキル」は、単環式または多環式のアルキル基であって、１個または複数の置換基、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホにより置換されているものを意味し得るが、決してこれらに限定されず、一方で、これらの一般的な置換基は、この説明文において定義される通りの対応する基の定義と同一の意味を有する。
【０２０２】
「ヘテロシクロアルキル」は、その環構造の少なくとも１個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、単環式または多環式のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」は、その環構造の少なくとも１個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、単環式または多環式のアルキル基であって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホからなる群から選択される１個または複数の置換基を含む基を指し、一方で、これらの一般的な置換基は、この説明文において定義される通りの対応する基の定義と同一の意味を有する。
【０２０３】
例示的ＡＲ−ＰＲＯＴＡＣ化合物
上記の通り、ある特定の態様において、本記載は、本明細書に記載の通りの、少なくとも１つのＡＢＭ基、リンカー、および少なくとも１つのＵＬＭ（またはＶＬＭ）基を含む、二官能性（ｂｉｆｕｃｔｉｏｎａｌ）ＰＲＯＴＡＣ化合物を提供する。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、化合物は、化合物１〜８６４（表２〜３０に記載の通りの）、ならびにそれらの塩および多形からなる群から選択される。
【０２０５】
ある特定の実施形態において、化合物は、
【０２０６】
【化４１−１】
2020528918.tif 000047
【０２０７】
【化４１−２】
2020528918.tif 000048
【０２０８】
【化４１−３】
2020528918.tif 000049
【０２０９】
【化４１−４】
2020528918.tif 000050
【０２１０】
【化４１−５】
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【０２１１】
【化４１−６】
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【０２１２】
【化４１−７】
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【０２１３】
【化４１−８】
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【０２１４】
【化４１−９】
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【０２１５】
【化４１−１０】
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【０２１６】
【化４１−１１】
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【０２１７】
【化４１−１２】
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【０２１８】
【化４１−１３】
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【０２１９】
【化４１−１４】
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【０２２０】
【化４１−１５】
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【０２２１】
【化４１−１６】
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【０２２２】
【化４１−１７】
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【０２２３】
【化４１−１８】
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【０２２４】
からなる群から選択される。
別の実施形態において、本発明は、化合物のライブラリーを提供する。ライブラリーは、１つより多くの化合物を含み、ここで、各化合物は、式ＡＢＭ−Ｌ−ＵＬＭを有し、ここで、ＵＬＭは、ユビキチン経路タンパク質結合部分（好ましくは、本明細書に別段開示される通りのＥ３ユビキチンリガーゼ部分）、例えば、ＶＬＭであり、ＡＢＭは、ＡＲタンパク質結合部分であり、ここで、ＡＢＭは、（好ましくは、リンカー部分を通じて）ＵＬＭに結合しており、ここで、ユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質、特に、Ｅ３ユビキチンリガーゼを認識する。
【０２２５】
本記載は、該当する場合、本発明の化合物の医薬的に許容される塩、特に、酸または塩基付加塩を含む組成物を含む。
【０２２６】
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書を通じて、該当する場合、化合物の溶解および生物学的利用能を促進するために患者の胃腸管の胃液中での化合物の溶解性を増加させるように提示される、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物の塩形態を記載するために使用される。医薬的に許容される塩は、該当する場合、医薬的に許容される無機または有機の塩基および酸に由来する塩を含む。適当な塩としては、医薬分野において周知の多数の他の酸および塩基の中でも、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属に由来する塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられる。ナトリウムおよびカリウム塩は、本発明によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
【０２２７】
本発明において有用な前述の塩基化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、数あるなかでも、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３ナフトエ酸塩）］を形成する酸である。
【０２２８】
医薬的に許容される塩基付加塩もまた、本発明による化合物または誘導体の医薬的に許容される塩形態を生成するために使用され得る。本質的に酸性である本化合物の医薬的に許容される塩基塩を調製するために試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、中でも、薬理学的に許容されるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛およびマグネシウム）に由来するもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム、および医薬的に許容される有機アミンの他の塩基塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２２９】
組成物
別の態様において、本記載は、その塩を含む本明細書に記載の通りの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態において、組成物は、本明細書に記載の通りの化合物の有効量と医薬的に許容される担体とを含む、治療用または医薬組成物である。
【０２３０】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の医薬組成物中の化合物の量は、処置される宿主および疾患、特定の投与様式に応じて変動することになる。一般に、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量の活性成分が、薬剤の効力に応じて投与される。そのような化合物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順により決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物を使用してもよいが、感染していない細胞への潜在的損傷を最小にし、それにより副作用を低減させるために、罹患組織の部位にそのような化合物を標的化する送達系を設計するように注意を払うべきである。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトにおいて使用するための投与量の範囲を処方するのに使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養において決定された通りのＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて処方することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。
【０２３１】
本発明の組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容される担体を使用して従来の様式で製剤化することができ、制御放出製剤で投与してもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る医薬的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３２】
活性化合物は、処置される患者において重篤な毒性作用を引き起こすことなく、所望の適応症のための治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、医薬的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。本明細書において言及される状態のすべてに対する活性化合物の好ましい用量は、１日当たり約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には１日当たり、レシピエント／患者の体重１キログラム当たり０．５〜約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、適当な担体中で０．０１〜５％ｗｔ／ｗｔの範囲である。
【０２３３】
化合物は、単位剤形当たり１ｍｇ未満、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形を含むがこれらに限定されない任意の適当な単位剤形で好都合に投与される。約２５〜２５０ｍｇの経口投与量が、多くの場合好都合である。
【０２３４】
活性成分は、約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与されることが好ましい。これは、例えば、場合により食塩水もしくは水性媒体中の、活性成分の液剤もしくは製剤の静脈内注射により達成されてもよく、または活性成分のボーラスとして投与されてもよい。経口投与もまた、活性剤の有効な血漿濃度をもたらすのに適している。
【０２３５】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分配、不活性化、および排泄速度、ならびに当業者に公知の他の要因に依存することになる。投与量の値はまた、軽減されるべき状態の重症度とともに変動することに留意されたい。任意の特定の対象について、具体的な投与レジメンを、個々の必要性、および組成物を投与するか、または組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整するべきであること、ならびに本明細書に記載の濃度範囲が例示的なものにすぎず、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではないことは、さらに理解されるべきである。活性成分は、一度に投与されてもよく、または様々な時間間隔で投与される多数の小用量に分割されてもよい。
【０２３６】
静脈内投与される場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【０２３７】
一実施形態において、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの、身体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体とともに調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は、当業者には明らかであろう。
【０２３８】
リポソーム懸濁液も医薬的に許容される担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載の通りの当業者に公知の方法に従って調製してもよい。例えば、リポソーム製剤は、適当な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒に溶解し、次いでこれを蒸発させ、容器の表面上に乾燥脂質の薄膜を残すことにより調製され得る。次いで、活性化合物の水溶液が容器に導入される。次いで、容器を手でかき混ぜて、脂質物質を容器の側面から遊離させ、脂質凝集物を分散させ、それによりリポソーム懸濁液を形成する。
【０２３９】
投与様式
本明細書に記載の態様または実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載の化合物を含む治療用組成物は、任意の適当な経路により送達されるように構成される任意の適当な剤形であり得る。例えば、化合物は、任意の適切な経路により、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下的に、または液体、クリーム、ゲル、もしくは固体形態での経皮、経直腸、経鼻、頬側、経膣を含む局所的に、または埋め込み式リザーバーを介してもしくはエアロゾル形態により投与することができる。
【０２４０】
用語「非経口」は、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。
【０２４１】
本明細書に記載の通りの化合物は、経口、非経口または局所経路により、単一または分割用量で投与され得る。活性化合物の投与は、連続投与（静脈内滴注）から１日当たり数回の経口投与（例えば、１日に４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．））に及んでよく、投与経路の中でも、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含み得る）、頬側、舌下および坐剤投与を含み得る。腸溶コーティング経口錠剤も、経口投与経路からの化合物の生物学的利用能を高めるために使用され得る。最も有効な剤形は、選択される特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者における疾患の重症度によって決まることになる。
【０２４２】
鼻腔内、気管内または肺投与用のスプレー剤、ミスト剤、またはエアロゾル剤としての化合物の投与も使用され得る。本明細書に記載の通りの化合物は、即時放出、中間放出、または持続放出もしくは制御放出形態で投与されてもよい。持続放出または制御放出形態は、好ましくは経口投与されるが、坐剤および経皮または他の局所形態でも投与される。リポソーム形態の筋肉内注射も、注射部位における化合物の放出を制御するまたは持続させるために使用してもよい。
【０２４３】
本明細書に記載の通りの組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液剤であり得る。これらの懸濁液剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野において公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁液剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおけるものなどの天然の医薬的に許容される油と同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油液剤または懸濁液剤は、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは同様のアルコールなどの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有し得る。
【０２４４】
本明細書に記載の通りの医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液剤が経口使用に必要である場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加してもよい。経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食担体を含むことになる。それらは、ゼラチンカプセル剤に封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的のために、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。医薬的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント物質が、組成物の一部として含まれる。
【０２４５】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、または同様の性質の化合物のいずれかを含有し得る：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンもしくはラクトース、分散剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅ）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン；または香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料。投与単位形態がカプセル剤である場合、これは、上記タイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。加えて、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改変する様々な他の物質、例えば、糖衣、セラック、または腸溶剤を含有し得る。
【０２４６】
活性化合物またはその医薬的に許容される塩は、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウエハース、チューイングガムなどの成分として投与することができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびにある特定の保存料、色素および着色剤、ならびに香味剤を含有してもよい。
【０２４７】
あるいは、本明細書に記載の通りの医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤と、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製することができる。そのような物質としては、カカオバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２４８】
本発明の医薬組成物はまた、局所的に投与されてもよい。適当な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれについて容易に調製される。下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で行うことができる。局所的に許容される経皮パッチを使用してもよい。局所適用のために、医薬組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適当な軟膏に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明のある特定の好ましい態様において、化合物は、患者におけるステントで起こる閉塞を阻害するまたはその可能性を低減させるために、患者に外科的に埋め込まれるステント上にコーティングされ得る。
【０２４９】
あるいは、医薬組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適当なローションまたはクリームに製剤化することができる。適当な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２５０】
眼科使用のために、医薬組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料ありまたはなしのいずれかで製剤化され得る。あるいは、眼科使用のために、医薬組成物を、ワセリンなどの軟膏に製剤化してもよい。
【０２５１】
本発明の医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存料、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中溶液として調製され得る。
【０２５２】
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される液剤または懸濁液剤は、以下の成分を含み得る：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および張性の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製の、アンプル、使い捨てのシリンジまたは複数用量バイアルに封入することができる。
【０２５３】
任意の特定の患者についての具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置する医師の判断、および処置されている特定の疾患または状態の重症度を含む様々な要因に依存することも理解されるべきである。
【０２５４】
本明細書に記載の通りの化合物を使用する治療を必要とする患者または対象は、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、または多形を含む化合物の有効量を、場合により医薬的に許容される担体または希釈剤中、単独で、または他の公知の薬剤と組み合わせて、患者（対象）に投与することにより処置することができる。
【０２５５】
同時投与
本記載による化合物または組成物を使用して処置され得る状態の疾患状態には、例えば、がん（例えば、前立腺がん）、およびケネディ病が含まれるが、これらに限定されるものではない。ある特定の実施形態において、治療または医薬組成物は、同時投与される、追加の生物学的なまたは生物活性の活性剤、例えば、がんの処置に有効な薬剤の有効量を含む。
【０２５６】
用語「同時投与」または「併用療法」は、２つ以上の化合物のそれぞれの有効量または有効濃度を所定の時点で患者に見出すことができるように、少なくとも２つの化合物または組成物を同時に患者に投与することを意味するものとする。本発明による化合物は、同じ時点で患者に同時投与され得るが、この用語は、すべての同時投与される化合物または組成物の有効濃度が所定の時点で対象に見出されるという条件で、２つ以上の薬剤の同じ時点または異なる時点での投与の両方を包含する。本発明のある特定の好ましい態様において、上記の本化合物の１つまたは複数は、特に抗がん剤を含む少なくとも１つの追加の生物活性剤と組み合わせて同時投与される。本発明の特に好ましい態様において、化合物の同時投与の結果、抗がん治療を含む相乗的な治療がもたらされる。
【０２５７】
別の態様において、本記載は、本明細書に記載の通りの２つ以上のＰＲＯＴＡＣ化合物の有効量と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態において、組成物は、ＰＲＯＴＡＣ化合物ではない別の生物活性剤の有効量または相乗的な量をさらに含む。
【０２５８】
少なくとも１つの本発明による二官能性化合物の有効量と、すべて有効量の本明細書に別段記載の化合物の１つまたは複数との組合せを、医薬的有効量の担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。
【０２５９】
用語「生物活性剤」は、本化合物が使用される意図された治療、阻害および／または防止／予防を行う助けとなる生物学的活性を有する薬剤として、本化合物と組み合わせて使用される、本明細書に記載のＰＲＯＴＡＣ化合物以外の薬剤を記載するために使用される。本明細書における使用のために好ましい生物活性剤には、本化合物が使用または投与される目的である薬理学的活性と同様の薬理学的活性を有する薬剤が含まれ、例えば、抗がん剤が含まれる。
【０２６０】
用語「追加の抗がん剤」は、がんを処置するために本記載によるＰＲＯＴＡＣ化合物と組み合わせることができる抗がん剤を記載するために使用される。これらの薬剤としては、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤（ｉｎｈｂｉｔｏｒ）、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ニロチニブ、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ１  ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２酢酸塩［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏｉ４−（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）Ｘ、ここで、ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパチニブ（ｌａｐａｔａｎｉｂ）、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌ  ａｎａｌｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン（ａｒｎｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン（５−ｄｅｏｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、パクリタキセル、クレモホルを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ）、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｇｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート（ｅｄｉｔｒｏｎａｔｅ）、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ（Ｅｄｗｉｎａ−ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２６１】
処置方法
別の態様において、本開示は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者におけるタンパク質ユビキチン化および分解をモジュレートする方法であって、本明細書に記載の通りのＰＲＯＴＡＣ化合物の有効量、またはこのＰＲＯＴＡＣ化合物の有効量を含む組成物を対象に投与するステップを含み、化合物またはそれを含む組成物が、対象におけるタンパク質ユビキチン化およびタンパク質の分解をモジュレートするのに有効である、方法を提供する。ある特定の実施形態において、タンパク質は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）である。
【０２６２】
ある特定の実施形態において、本記載は、必要とする患者におけるアンドロゲン受容体のタンパク質活性を調節するための方法であって、本明細書に記載の通りの化合物のある量を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２６３】
さらに追加の実施形態において、本記載は、調節不全のタンパク質活性が疾患状態または状態の原因である、患者における疾患状態または状態を処置する方法であって、前記患者における前記タンパク質活性を調節するために、本明細書に記載の通りの化合物の有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、タンパク質は、ＡＲである。
【０２６４】
用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」などは、本明細書において使用される場合、本化合物が投与され得る患者に利益をもたらす任意の行為を指し、本化合物が結合するタンパク質を通じてモジュレートされる任意の疾患状態または状態の処置を含む。本発明による化合物を使用して処置され得る、がんを含む、疾患状態または状態は、本明細書において上に記載されている。
【０２６５】
別の態様において、本開示は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者におけるＡＲタンパク質ユビキチン化および分解をモジュレートする方法であって、本明細書に記載の通りの化合物の有効量、またはこの化合物の有効量を含む組成物を対象に投与するステップを含み、化合物またはそれを含む組成物が、対象におけるＡＲタンパク質ユビキチン化およびタンパク質の分解をモジュレートするのに有効である、方法を提供する。
【０２６６】
別の態様において、本開示は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者におけるＡＲ活性に関連する疾患の症状を処置するまたは寛解させる方法であって、本明細書に記載の通りの化合物の有効量、またはこの化合物の有効量を含む組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、化合物またはそれを含む組成物が、対象におけるＡＲ活性に関連する疾患の症状を処置するまたは寛解させるのに有効である、方法を提供する。
【０２６７】
ある特定の実施形態において、疾患または障害は、喘息、多発性硬化症、がん、前立腺がん、ケネディ病（Ｋｅｎｎｅｙ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群である。前記がんが、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、および腎細胞がん、膀胱、腸、乳房、子宮頸、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、および胃のがん；白血病；良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起細胞腫、上衣腫、神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂａｓｔｏｍａｓ）、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫；腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、結腸がん、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形癌腫である、請求項４８に記載の方法。ある特定の実施形態において、処置される疾患は、がん、例えば、前立腺がん、またはケネディ病である。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
【０２６８】
別の態様において、本開示は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者におけるＡＲ活性に関連する疾患の症状を処置するまたは寛解させる方法であって、本明細書に記載の通りの化合物の有効量、またはこの化合物の有効量および別の生物活性剤の有効量もしくは相乗的な量を含む組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、それらを含む組成物が、対象におけるＡＲ活性に関連する疾患の症状を処置するまたは寛解させるのに有効である、方法を提供する。ある特定の実施形態において、処置される疾患は、がん、例えば、前立腺がん、またはケネディ病である。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。ある特定の追加の実施形態において、追加の生物活性剤は、抗がん剤である。
【０２６９】
代替的な態様において、本発明は、疾患状態または状態がそれらを通じてモジュレートされるタンパク質またはポリペプチドを分解することにより、疾患状態を処置するための方法であって、本明細書に上記の通りの少なくとも１つの化合物の有効量を、場合により追加の生物活性剤と組み合わせて、前記患者または対象に投与するステップを含む、方法に関する。本発明による方法は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物の有効量の投与により、がんを含む多数の疾患状態または状態を処置するために使用され得る。
【０２７０】
別の態様において、本開示は、本発明による化合物を使用する生物学的系における目的のタンパク質の分解の効果を同定するための方法を提供する。
【０２７１】
キット
別の態様において、本記載は、本明細書に記載の通りの化合物または組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の方法を実施するためのユニットとして、販売促進、配布または販売され得る。加えて、本発明のキットは、好ましくは、適当な使用を記載する説明書を含み得る。そのようなキットは、例えば、がんまたはケネディ病の症状を示す患者を処置するために、例えば、臨床設定において好都合に使用することができる。
【０２７２】
実施例
一般化学−分析および合成
別段の断りがない限り、すべての物質／試薬は商業的供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。反応は、ＬＣ−ＭＳ、および／またはプレコートアルミニウム箔もしくはガラスで裏打ちしたシリカゲル６０  Ｆ２５４（０．２ｍｍ）上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターし、ＵＶ光を使用して可視化した。フラッシュクロマトグラフィー（あるいは「ＩＳＣＯクロマトグラフィー」と呼ばれる）は、ＲｅｄｉＳｅｐ順相シリカゲルカートリッジを有するＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｉａｓｈ  ＲＦ  ７５  ＰＳＩまたは同等物を使用して実施した。分取ＴＬＣは、厚さ１０００μｍのＷｈａｔｍａｎ  ＬＫ６Ｆシリカゲル６０Ａサイズ２０×２０ｃｍプレートまたは同等物上で実施した。
【０２７３】
１ＨＮＭＲ（３００または４００ＭＨｚ）および１３ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを、ＴＭＳまたは残留溶媒ピークを内部標準として用いて室温にてＢｒｕｋｅｒ分光計で記録した。ライン位置または多重度は（δ）で示し、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で絶対値として示す。１ＨＮＭＲスペクトルにおける多重度は、次の通りに略記される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒまたは広幅（広幅化）。
【０２７４】
分取ＨＰＬＣ精製は、ＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｖ４．１ソフトウェアにより制御される、２５４５バイナリーグラジエントモジュール、２７６７サンプルマネージャーおよび２４８９ＵＶ／可視検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＵＶ−ディレクティッド精製システム上で実施した。全ての精製作業は、以下のカラムを使用して完了させた：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤカラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムおよびＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  ＯＢＤカラム。移動相は水（０．１％ＴＦＡまたは０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む）およびアセトニトリルとし、使用されるすべての試薬はＨＰＬＣグレードのものとした。流速は３０ｍｌ／分とした。カラムの後、１：１０００  ＬＣパッキングフロースプリッターにより、溶離液のごく一部をＵＶ検出器中に移動させた。エレクトロスプレー源は、キャピラリー電圧３．０ｋＶ、コーン電圧３０Ｖ、源温度１１０℃、脱溶媒和温度３５０℃、脱溶媒和ガス流量６００Ｌ／時間、およびコーンガス流量６０Ｌ／時間に設定した。分析器については、倍率を分取調整法（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｔｕｎｅ  ｍｅｔｈｏｄ）について５５０に設定した。
【０２７５】
分析ＬＣ−ＭＳデータは、アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（Ａ）およびＨＰＬＣグレード水中０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）；アセトニトリル中０．１％ＦＡ（Ａ）およびＨＰＬＣグレード水中０．１％ＦＡ（Ｂ）；アセトニトリル（Ａ）およびＨＰＬＣグレード水中５ｍＭ重炭酸アンモニウム（Ｂ）の移動相を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０上で収集した。
【０２７６】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０は、ＬＣ−２０ＡＤまたは３０ＡＤポンプ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  ＰＤＡおよびＡｌｌｔｅｃｈ  ３３００  ＥＬＳＤを備えている。システムは、２．０分間、２．６分間、３分間、３．６分間、５分間または５．６分間の実行時間に対して、以下の条件を使用する。
【０２７７】
２．０分間の実行：Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ  １８  １００Ａカラム、２．６μｍ、３．０×５０ｍｍ。流速は１．５ｍＬ／分であり、実行時間は２．０分であり、勾配プロファイルは０．０１分１０％Ａ、１．１０分１００％Ａ、１．６０分１００％Ａ、１．７０分１０％Ａ、２．００分１０％Ａである。
【０２７８】
２．６分間の実行：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＶＰ−ＯＤＳカラム、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ。流速は１．５ｍＬ／分であり、実行時間は２．６分であり、勾配プロファイルは０．０１分５％Ａ、１．２０分１００％Ａ、２．２０分１００％Ａ、２．３０分５％Ａ、２．６０分５％Ａである。
【０２７９】
３．０分間の実行：ＡＣＥ  ＵｌｔｒａＣｏｒｅ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃ１８カラム、２．５μｍ、３．０×５０ｍｍ。流速は１．５ｍＬ／分であり、実行時間は３．０分であり、勾配プロファイルは０．０１分１０％Ａ、２．００分９５％Ａ、２．６０分９５％Ａ、２．７０分１０％Ａ、３．００分１０％Ａである。
【０２８０】
３．６分間の実行：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＶＰ−ＯＤＳカラム、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ。流速は１．５ｍＬ／分であり、実行時間は３．６分であり、勾配プロファイルは０．０１分５％Ａ、２．２０分１００％Ａ、３．２０分１００％Ａ、３．３０分５％Ａ、３．６０分５％Ａである。
【０２８１】
５．０分間の実行：ＡＣＥ  ＵｌｔｒａＣｏｒｅ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃ１８カラム、２．５μｍ、３．０×５０ｍｍ。流速は１．５ｍＬ／分であり、実行時間は５．０分であり、勾配プロファイルは０．０１分１０％Ａ、４．００分６０％Ａ、４．７０分６０％Ａ、４．８０分１０％Ａ、５．００分１０％Ａである。
【０２８２】
５．６分間の実行：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＶＰ−ＯＤＳカラム、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ。流速は１．５ｍＬ／分であり、実行時間は５．６分であり、勾配プロファイルは０．０１分５％Ａ、３．００分５０％Ａ、５．００分５０％Ａ、５．２０分５％Ａ、５．６０分５％Ａである。
【０２８３】
代替的に、分析ＬＣ−ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ｉｎｆｉｎｉｔｙ  １２６０  ＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２３０  ＴＯＦ質量分析計上で収集した。分析は、４５℃にてＰｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ  Ｃ１８カラム（内径５０ｍｍ×３．０ｍｍ、充填直径２．７μｍ）上で行う。
【０２８４】
使用される溶媒は以下のものである。
Ａ＝水中ギ酸の０．１％ｖ／ｖ溶液。
【０２８５】
Ｂ＝アセトニトリル中ギ酸の０．１％ｖ／ｖ溶液。
使用される勾配は以下の通りである。
【０２８６】
【表１】
2020528918.tif 000065
【０２８７】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルとし、質量スペクトルは、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計上で記録する。
【０２８８】
別段の断りがない限り、すべての化合物をＬＣ−ＭＳ純度＞９５％で調製した。
化学合成
ＡＢＭ−Ｌ−ＵＬＭのＰＲＯＴＡＣ、またはそれらの医薬的に許容される塩、その多形、プロドラッグ、溶媒和物形態、および同位体含有誘導体は、有機化学分野において公知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および誘導体化とともに、以下に記載する一般的アプローチ（スキーム３〜４）により調製することができる。
【０２８９】
スキーム３：
【０２９０】
【化４２】
2020528918.tif 000066
【０２９１】
スキーム４：
【０２９２】
【化４３】
2020528918.tif 000067
【０２９３】
より具体的には、式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩は、有機化学分野において公知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および誘導体化とともに、以下に記載する一般的アプローチ（スキーム５〜６）により調製することができる。
【０２９４】
スキーム５：
【０２９５】
【化４４】
2020528918.tif 000068
【０２９６】
スキーム６：
【０２９７】
【化４５】
2020528918.tif 000069
【０２９８】
スキーム３〜６において、Ｌ、ＡＢＭ、ＵＬＭ基、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲＰは、上記で定義された通りである。ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３およびＲＧ４は、共有結合形成化学により中間体Ａ、中間体Ｌおよび中間体Ｖを一緒に連結して式ＩのＰＲＯＴＡＣ化合物にする合成化学を可能にするために必要である適当な反応基を有する部分である。これらの化学は、具体的な反応基に依存し、アミド形成、エステル形成、カルバメート形成、尿素形成、エーテル形成、アミン形成および様々なＣ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ結合形成を含むが、これらに限定されるものではない。スキーム５およびスキーム６におけるステージ１およびステージ２の変換は、１つまたは複数の合成ステップを伴うことがある。これらは、ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｉ〜ＶＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）；またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによるｔｈｅ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）などの標準的な参考書に開示されている方法などの、当技術分野において公知の日常的な方法である。別段の指示がない限り、スキーム中の置換基は、上記の通りに定義される。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に公知である標準的な手順により達成される。
【０２９９】
ある特定の例において、スキーム３〜６に記載の化学について、ＲＧ１は、−ＯＨなどの適当な求核基を有する部分であり、ＲＧ２は、ハロゲン、−ＯＭｓ、または−ＯＴｓなどの適当な脱離基を有する部分である。典型的な手順では、ＲＧ１含有中間体を、適当な溶媒中でＲＧ２含有中間体と反応させる。適当な溶媒としては、水、エーテル、例えばＴＨＦ、グリムなど；塩素化溶媒、例えばＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）またはＣＨＣｌ３など、トルエン、ベンゼンなど、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮが挙げられるが、これらに限定されるものではない。所望の場合、これらの溶媒の混合物を使用する。反応を促進するために、塩基を反応物に添加してもよい。適当な塩基としては、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記プロセスは、約−７８℃〜約１５０℃の温度で行われ得る。好ましくは、反応は、約２０℃〜約１２０℃で行われる。
【０３００】
別の例、スキーム３〜６に記載の化学において、ＲＧ３は、−ＣＯＯＨ基を含有する部分であり、ＲＧ４は、適当なアミン基を含有する部分である。典型的な手順では、ＲＧ３含有中間体を、適当なアミドカップリング試薬の存在下、適当な溶媒中でＲＧ４含有中間体と反応させる。適当な溶媒としては、水、エーテル、例えばＴＨＦ、グリムなど；塩素化溶媒、例えばＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）またはＣＨＣｌ３など、トルエン、ベンゼンなど、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮが挙げられるが、これらに限定されるものではない。所望の場合、これらの溶媒の混合物を使用する。この場合、好ましい溶媒は、ＤＭＦまたはＤＣＭである。適当なアミドカップリング試薬としては、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。多くの場合、塩基を反応物に添加する。適当な塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記プロセスは、約−７８℃〜約１５０℃の温度で行われ得る。好ましくは、反応は、約０℃〜約１００℃で行われる。
【０３０１】
スキーム３〜６に明示的には示されていないが、通常の技術を有する化学者であれば、合成シーケンスのいずれかの間に、関係するいずれかの分子上の感受性または反応性の基を保護することが必要かつ／または望ましい場合があることを認識するであろう。これは、従来の保護基、例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１）、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されているものにより達成することができる。
【０３０２】
一般的または例示的な合成手順が言及されている場合、当業者は、示されていない場合は一般的または例示的な手順から推定して、適切な試薬を容易に決定することができる。一般的手順のいくつかは、特定の化合物を調製するための例として示されている。当業者であれば、そのような手順を他の化合物の合成に容易に適合させることができる。一般的手順において示されるまたは言及される構造中の非置換の位置の表示は、便宜上のものであり、本明細書の他の箇所に記載の通りの置換を排除するものではない。一般的手順におけるＲ基としてまたは示されていない任意選択の置換基として存在し得る特定の基については、特許請求の範囲、概要および詳細な説明を含む本文書の残りの部分における記載を参照されたい。
【０３０３】
本発明の化合物を生成するためのプロセスは、好ましくは、ほぼ大気圧で行われるが、所望の場合、より高いまたはより低い圧力を使用することができる。実質的に等モル量の反応物を使用することが好ましいが、より多いまたはより少ない量を使用することもできる。
【０３０４】
式ＩＩ〜ＩＶの化合物（下記）、またはそれらの医薬的に許容される塩は、有機化学分野において公知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および誘導体化とともに、式Ｉの化合物の合成について上記に例示した化学（スキーム３〜６）と同様の方法により調製することができる。
【０３０５】
【化４６】
2020528918.tif 000070
【０３０６】
式ＩＩ〜ＩＶの化合物について、Ｌ、ＡＢＭ、ＵＬＭ基、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、上記で定義された通りである。
【０３０７】
ある特定の実施形態において、ＡＢＭ化合物は、式ＩＩ〜ＩＶの二官能性化合物を形成することなく、活性である。
【０３０８】
ＡＢＭ部分の合成
ＡＢＭ−１：２−クロロ−４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０３０９】
【化４７】
2020528918.tif 000071
【０３１０】
ステップ１：２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゾニトリル（Ｂ）の合成
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（Ａ、１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（２．２１ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）および水（９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、これにチオホスゲン（８１７ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分間で滴下添加した。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：３０））により精製して、所望の生成物（収率：７１％）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H);
ステップ２：２−クロロ−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−イミノ−４，４−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］ベンゾニトリル（Ｄ）の合成
トルエン（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゾニトリル（Ｂ、３９９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メチルプロパンニトリル（Ｃ、３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３１２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を油浴中で１００℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：１））により精製して、所望の生成物（収率：４８％）を褐色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 370.95 [MH+], tR=0.74分 (2.0分間の実行);
ステップ３：２−クロロ−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］ベンゾニトリル（ＡＢＭ−１）の合成
メタノール（６ｍＬ）中の２−クロロ−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−イミノ−４，４−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］ベンゾニトリル（Ｄ、３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素水溶液（２Ｎ、３．０ｍＬ）を添加した。次いで、得られた溶液を油浴中で１００℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題生成物（収率：９３％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 372.00 [MH+], tR=0.97分 (2.0分間の実行).
別段の断りがない限り、以下の中間体およびそれらの類似体（例えば、ハロゲンなどの置換を伴う類似体であるがこれらに限定されない）は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、ＡＢＭ−１の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ＡＢＭ−２：２−フルオロ−４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル：
【０３１１】
【化４８】
2020528918.tif 000072
【０３１２】
ＡＢＭ−３：４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０３１３】
【化４９】
2020528918.tif 000073
【０３１４】
ＡＢＭ−４：５−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
【０３１５】
【化５０】
2020528918.tif 000074
【０３１６】
ＡＢＭ−５：４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリル：
【０３１７】
【化５１】
2020528918.tif 000075
【０３１８】
ＡＢＭ−６：４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−メチルベンゾニトリル：
【０３１９】
【化５２】
2020528918.tif 000076
【０３２０】
ＡＢＭ−７：３−クロロ−５−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ピコリノニトリル：
【０３２１】
【化５３】
2020528918.tif 000077
【０３２２】
ＡＢＭ−８：４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０３２３】
【化５４】
2020528918.tif 000078
【０３２４】
ＡＢＭ−９：４−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０３２５】
【化５５】
2020528918.tif 000079
【０３２６】
ＡＢＭ−１０：４−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０３２７】
【化５６】
2020528918.tif 000080
【０３２８】
ＡＢＭ−１１：５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
【０３２９】
【化５７】
2020528918.tif 000081
【０３３０】
ＡＢＭ−１２：４−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）ブタン酸：
【０３３１】
【化５８】
2020528918.tif 000082
【０３３２】
ＡＢＭ−１３：２−クロロ−４−（３−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル：
【０３３３】
【化５９】
2020528918.tif 000083
【０３３４】
ＡＢＭ−１４：４−（３−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０３３５】
【化６０】
2020528918.tif 000084
【０３３６】
ＡＢＭ−１５：５−（３−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
【０３３７】
【化６１】
2020528918.tif 000085
【０３３８】
ＡＢＭ−１６：４−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０３３９】
【化６２】
2020528918.tif 000086
【０３４０】
ＡＢＭ−１７：１−（４−ヒドロキシフェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン：
【０３４１】
【化６３】
2020528918.tif 000087
【０３４２】
ＡＢＭ−１８：４−（３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０３４３】
【化６４】
2020528918.tif 000088
【０３４４】
ＡＢＭ−１９：４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０３４５】
【化６５】
2020528918.tif 000089
【０３４６】
ＡＢＭ−２０：４−（３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０３４７】
【化６６】
2020528918.tif 000090
【０３４８】
ＡＢＭ−２１：２−クロロ−４−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル：
【０３４９】
【化６７】
2020528918.tif 000091
【０３５０】
ＡＢＭ−２２：４−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリル：
【０３５１】
【化６８】
2020528918.tif 000092
【０３５２】
ＡＢＭ−２３：５−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
【０３５３】
【化６９】
2020528918.tif 000093
【０３５４】
ＡＢＭ−２４：５−（３−（２−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
【０３５５】
【化７０】
2020528918.tif 000094
【０３５６】
ＡＢＭ−２５：４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０３５７】
【化７１】
2020528918.tif 000095
【０３５８】
ＡＢＭ−２６：ｔｒａｎｓ−２−クロロ−４−［３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル
【０３５９】
【化７２】
2020528918.tif 000096
【０３６０】
ＡＢＭ−２７：ｃｉｓ−２−クロロ−４−［３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル
【０３６１】
【化７３】
2020528918.tif 000097
【０３６２】
ＡＢＭ−２８：ｔｒａｎｓ  ６−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０３６３】
【化７４】
2020528918.tif 000098
【０３６４】
ＡＢＭ−２９：ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバメート
【０３６５】
【化７５】
2020528918.tif 000099
【０３６６】
ＡＢＭ−３０：ｔｒａｎｓ  ４−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド
【０３６７】
【化７６】
2020528918.tif 000100
【０３６８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）フェニル）カルバメートの合成
二塩化メチレン（４０ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（１．５０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）、続いて４−（ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）−２−クロロベンゾニトリル塩酸塩（２．０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を数分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（２．４１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を二塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を次のステップで使用した。
【０３６９】
ステップ２：ｔｒａｎｓ  ４−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドの合成
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．３８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）フェニル）カルバメート（２．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液に添加し、完了まで室温で１時間撹拌放置した。反応混合物を真空中で濃縮して固体を得、これをＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム（２×）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ相分離器に通して濾過し、次いで真空中で濃縮して固体を得た。粗生成物をＥｔＯＨ／ヘプタンから再結晶して、所望の生成物を白色固体、１．２ｇ、収率７５％として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.45, 8.71 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).  LC-MS (ES+): m/z 398.16/400.15 [MH+].
別段の断りがない限り、以下の中間体およびそれらの類似体（例えば、ハロゲンなどの置換を伴う類似体であるがこれらに限定されない）は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、ＡＢＭ−３０の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ＡＢＭ−３１：ｔｒａｎｓ  ５−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピラジン−２−カルボキサミド
【０３７０】
【化７７】
2020528918.tif 000101
【０３７１】
ＡＢＭ−３２：ｔｒａｎｓ  ２−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３７２】
【化７８】
2020528918.tif 000102
【０３７３】
ＡＢＭ−３３：４−メトキシ−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド
【０３７４】
【化７９】
2020528918.tif 000103
【０３７５】
ＡＢＭ−３４：ｔｒａｎｓ  １−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３７６】
【化８０】
2020528918.tif 000104
【０３７７】
ＡＢＭ−３５：ｔｒａｎｓ  ６−アミノ−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３７８】
【化８１】
2020528918.tif 000105
【０３７９】
ＡＢＭ−３６：ｔｒａｎｓ  ４−［（５−ヒドロキシペンチル）アミノ］−Ｎ−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド
【０３８０】
【化８２】
2020528918.tif 000106
【０３８１】
ＡＢＭ−３７：ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛５−［（４−｛［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル｝フェニル）アミノペンチル｝オキシ）アセテート
【０３８２】
【化８３】
2020528918.tif 000107
【０３８３】
ＡＢＭ−３８：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート］およびＡＢＭ−３９：ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート
【０３８４】
【化８４】
2020528918.tif 000108
【０３８５】
ステップ１：（（ビニルオキシ）メチル）ベンゼン（Ｂ）の合成
テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（Ａ）（２３ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を無水ジクロロメタン（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の（（ビニルオキシ）メチル）ベンゼン（１４．８ｇ、収率８０％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 4.09 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.54-6.60 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H).  化学式: C9H10O; 分子量: 134.18.
ステップ２：３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブタノン（Ｃ）の合成
無水アセトニトリル（６ｍｌ）中のベンジルビニルエーテル（２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）中の塩化イソブチリル（０．８ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を還流下でゆっくりと添加した。得られた混合物を０．５時間還流させた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブタノン（１．５ｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 1.19 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 2H), 3.96-3.99 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H).  化学式: C13H16O2; 分子量: 204.26.
ステップ３：３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブタノンオキシム（Ｄ）の合成
エタノール（１００ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブタノン（７．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（６．５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（８０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に溶かした。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブタノンオキシム（８．３ｇ、粗製）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC_MS: (ES+): m/z 220.2 [M+H]+. tR= 2.550分.
ステップ４：３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブタンアミン（Ｅ）の合成
テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブタノンオキシム（８．３ｇ、粗製）の溶液に、Ｎｉ／Ａｌ合金（１３．３ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を６０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（水７５ｍｌ中６．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を滴下添加して、混合物を還流させたままにした。添加後、混合物をさらに２時間還流させた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。固体を濾過により除去し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブタンアミン（６．３ｇ、粗製）を無色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１ＨＮＭＲは、これがｔｒａｎｓ／ｃｉｓ異性体の混合物（比：ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ：１：１）であったことを示す。LC_MS: (ES+): m/z 206.3 [M+H]+. tR= 1.675分.  1HNMR (400MHz, CDCl3): Trans異性体: δ 1.01 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.73-3.75 (m, 1H), 4.39-4.74 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H).  Cis異性体: δ 1.02 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 4.39-4.74 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H). 化学式: C13H19NO; 分子量: 205.30.
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート（Ｆ）の合成
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブタンアミン（６．３ｇ、粗製）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で除去して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート（３ステップにわたって６．０ｇ、収率５３％）を無色油状物として得た。LC_MS: (ES+): m/z 306.2 [M+H]+. tR= 3.167分.
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート（Ｇ）の合成
メタノール（１１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート（６．３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、７００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（水素バルーン）下、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素を濾過により除去し、濾過ケーキをメタノール（２５ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート（４．５ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲは、これがｔｒａｎｓ／ｃｉｓ異性体の混合物（比：約１：１）であったことを示す。1HNMR (400MHz, CD3OD): Trans異性体: δ 0.95 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H).  Cis異性体: δ 0.91 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.72-1.79 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H).  化学式: C11H21NO3; 分子量: 215.29.
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート（ＡＢＭ−３８）およびｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート（ＡＢＭ−３９）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロブチル）カルバメート（２８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃にて水（３ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで溶出）により精製して、ＡＢＭ−３８（１１０ｍｇ、収率２６％）を白色固体として、ＡＢＭ−３９（１２０ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。ＡＢＭ−３８：LC_MS: (ES+): m/z 351.2 [M+H]+. tR= 3.222分.  1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.15 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 3.96-4.07 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H).  化学式: C18H23ClN2O3; 分子量: 350.84.
ＡＢＭ−３９：LC_MS: (ES+): m/z 351.2 [M+H]+. tR = 3.173分.  1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.03 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.80-1.87 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.57-4.59 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H).  化学式: C18H23ClN2O3; 分子量: 350.84.
ＡＢＭ−３０を作製するために使用した実験手順は、遊離アミンを合成するために使用してもよく、これはさらなるカップリングに使用される。
【０３８６】
ＵＬＭ部分の合成
ＵＬＭ−１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０３８７】
【化８５】
2020528918.tif 000109
【０３８８】
ステップ１：４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（Ｇ）の合成
窒素雰囲気下、ＤＭＡ（２５０ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（Ｅ、２０ｇ、１０９．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチル−１，３−チアゾール（Ｆ、２１．８８ｇ、２２０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７４３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２１．６６ｇ、２２０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を１５０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応物を室温に冷却し、１Ｌの水で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ：ｖ＝１：５）により精製して、Ｇ（収率：９１％）を白色固体として得た。
【０３８９】
ステップ２：［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メタンアミン（Ｈ）の合成
テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（Ｇ、３５．０ｇ、１７４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２０．０ｇ、５２６．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃にて少量ずつ１０分間で添加した。次いで、得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ、ゆっくりと添加した）、ＮａＯＨの水溶液（１５％、２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１））により精製して、Ｈ（収率：５６％）を黄色油状物として得た。
【０３９０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｊ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ、２．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．５２ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．４７ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）および［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メタンアミン（Ｈ、２．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝２０：１））により精製して、Ｊ（収率：５６％）を黄色固体として得た。
【０３９１】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（Ｋ）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｊ、４５ｇ、１０７．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中塩化水素の溶液（４Ｎ、３００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。固体を濾過により収集して、Ｋ（収率：９８％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３９２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（Ｍ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸（Ｌ、１５．７ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２９．２ｇ、２２５．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．９ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（Ｋ、２０．０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝２：１））により精製して、Ｍ（収率：５１％）を黄色固体として得た。
【０３９３】
ステップ６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＵＬＭ−１）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（Ｍ、１２ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中塩化水素の溶液（４Ｎ、８０ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。沈殿した固体を濾過により収集して、ＵＬＭ−１（収率：４８％）を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.84-9.82 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 4.71-4.41 (m, 4H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H),  3.36 (s, 1H), 2.60-2.58 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 2H),  1.19-1.12(m, 9H). LC-MS (ES+):  m/z 431.11 [MH+], tR= 0.73分 (2.0分間の実行).
ＵＬＭ−２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（チアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０３９４】
【化８６】
2020528918.tif 000110
【０３９５】
ＵＬＭ−２は、４−ブロモベンゾニトリルおよび１，３−チアゾールを出発物質として利用して、ＵＬＭ−１の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。LC-MS (ES+): m/z 417.10 [MH+], tR = 0.51分 (2.0分間の実行).
ＵＬＭ−３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０３９６】
【化８７】
2020528918.tif 000111
【０３９７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（Ｏ）の合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−アミン（Ｎ、１０．０ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１０．０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．０ｇ、５９．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒の大部分を減圧下で除去して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ：ｖ＝１：１０）により精製して、Ｏ（収率：９９％）を白色固体として得た。
【０３９８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメート（Ｐ）の合成
窒素雰囲気下、ＤＭＡ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（Ｏ、１５．０ｇ、４９．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチル−１，３−チアゾール（９．９ｇ、９９．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９．８ｇ、９９．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１２．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（１２０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ：ｖ＝１：５）により精製して、Ｐ（収率：４７％）を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 319.13 [MH+],  tR = 0.97分 (2.0分間の実行).
ステップ３．  （１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エタン−１−アミン塩酸塩（Ｑ）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメート（Ｐ、７．５ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素（ガス）を室温で２時間バブリングした。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮して、Ｑ（収率：８６％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３９９】
中間体Ｑは、ＨからＵＬＭ−１への変換について記載した様式と同様の様式で、ＵＬＭ−３に変換した。1H NMR (300MHz, DMSO): δ 8.99 (s, 1 H), 8.57-8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.01 (br. s, 3 H), 7.46-7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.39-7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.98-4.90 (m, 1 H), 4.57-4.51 (m, 1 H), 4.34 (br. s, 1 H), 3.94-3.92 (m, 1 H), 3.69-3.66 (m, 1 H), 3.53-3.49 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.10-2.07 (m, 1 H), 1.83-1.81 (m, 1 H), 1.40-1.30 (m, 3 H), 1.03 (s, 9 H). LC-MS (ES+): m/z 445.05 [MH+], tR = 0.53分 (2.0分間の実行).
ＵＬＭ−４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩：
【０４００】
【化８８】
2020528918.tif 000112
【０４０１】
ステップ１：１．  ４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル（Ｓ）の合成
メタノール（４０ｍＬ）中の４−ホルミルベンゾニトリル（Ｒ、１．０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］メチル］（メチリウミリジン）アザヌイド（１．６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタンおよびヘキサンを使用する再結晶により精製して、Ｓ（１．０ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 170.95 [MH+], tR = 0.79分 (2.0分間の実行).
ステップ２．  ［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メタンアミン（Ｔ）の合成
メタノール（１５ｍＬ）中の４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル（Ｓ、９００．０ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラネー−Ｎｉ（９００ｍｇ）および水酸化アンモニウム水溶液（３．０ｍＬ）を添加した。次いで、水素ガスを、バルーンを介して反応混合物に導入した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、固体を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、Ｔ（収率：８１％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS (ES+): m/z 175.90 [MH+], tR = 0.26分 (2.0分間の実行).
中間体Ｔは、ＨからＵＬＭ−１への変換について記載した様式と同様の様式で、ＵＬＭ−４に変換した。LC-MS (ES+): m/z 400.96 [MH+], tR = 0.66分 (2.0分間の実行).
ＵＬＭ−５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０４０２】
【化８９】
2020528918.tif 000113
【０４０３】
［４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メタンアミン（Ｖ）は、［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メタンアミン（Ｔ）の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【０４０４】
中間体Ｖは、ＨからＵＬＭ−１への変換について記載した様式と同様の様式で、ＵＬＭ−５に変換した。LC-MS (ES+): m/z 415.10 [MH+], tR = 1.17分 (2.6分間の実行).
ＵＬＭ−６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩：
【０４０５】
【化９０】
2020528918.tif 000114
【０４０６】
ＵＬＭ−６は、４−クロロベンゾニトリルを出発物質として利用して、ＵＬＭ−１の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【０４０７】
ＵＬＭ−７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩：
【０４０８】
【化９１】
2020528918.tif 000115
【０４０９】
ＵＬＭ−７は、４−シアノベンゾニトリルを出発物質として利用して、ＵＬＭ−１の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【０４１０】
ＵＬＭ−８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩：
【０４１１】
【化９２】
2020528918.tif 000116
【０４１２】
ＵＬＭ−８は、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸および４−メチル−１，３−チアゾール（Ｆ）を出発物質として利用して、ＵＬＭ−１の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【０４１３】
ＵＬＭ−９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（チアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩：
【０４１４】
【化９３】
2020528918.tif 000117
【０４１５】
ＵＬＭ−９は、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸および１，３−チアゾールを出発物質として利用して、ＵＬＭ−１の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【０４１６】
ＵＬＭ−１０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩：
【０４１７】
【化９４】
2020528918.tif 000118
【０４１８】
ＵＬＭ−１０は、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を出発物質として利用して、ＵＬＭ−５の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【０４１９】
ＵＬＭ−１１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩：
【０４２０】
【化９５】
2020528918.tif 000119
【０４２１】
ＵＬＭ−１１は、１−メチルピラゾールを出発物質として利用して、ＵＬＭ−１の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【０４２２】
ＵＬＭ−１２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０４２３】
【化９６】
2020528918.tif 000120
【０４２４】
ステップ１：２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ＢＨ）の合成
ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（ＢＧ、２８ｇ、１４１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチル−１，３−チアゾール（２８．１ｇ、２８３．４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８ｇ、２８５．３１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９４０ｍｇ、４．１９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。次いで、得られた混合物を１５０℃に加熱し、この温度で２．５時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（１０００ｍＬ）により希釈し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：１））により精製して、ＢＨ（収率：７８％）を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 216.95 [MH+], tR = 1.25分 (2.6分間の実行).
ステップ１：２−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェノール（ＢＩ）
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ＢＨ、１５．６ｇ、７２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１１ｇ、２８９．８６ｍｍｏｌ）を数回に分けて１０℃で添加した。次いで、得られた混合物を３時間加熱還流し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ、ゆっくりと滴下添加した）、１５％ＮａＯＨ（水溶液）（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）によりクエンチした。沈殿した固体を濾過により除去し、溶液相を減圧下、続いて高真空ポンプ下で濃縮して、ＢＩ（収率：６５％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 220.85 [MH+], tR = 1.02分 (2.6分間の実行).
ステップ３．  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（｛［２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＢＪ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（ＢＩ、１８．６ｇ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（７．９ｇ、６１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．３ｇ、４５．５３ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェノール（２０ｇ、９０．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）により希釈し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝２５：１））により精製して、ＢＪ（収率：３１％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 611.20 [MH+], tR = 1.12分 (2.0分間の実行).
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（ＢＫ）の合成
ジクロロメタン（２７０ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（｛［２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＢＪ、１７．２ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン（３０ｍＬ、２８０．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、次いでこれをジクロロメタン（３００ｍＬ）により希釈し、水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝２０：１））により精製して、ＢＫ（収率：７１％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 389.95 [MH+], tR = 0.88分 (2.0分間の実行).
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（ＵＬＭ−１２）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（３．６ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．７ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．８９ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（ＢＫ、４．０ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝２：１））により精製して、ＵＬＭ−１２（収率：４３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1 H), 7.83-7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66-7.63 (m, 2 H), 7.61-7.59 (m, 1 H), 7.36-7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H),  6.94-6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1 H),  4.88 (s, 1 H), 4.56-4.39 (m, 6 H), 3.88-3.81 (m, 2 H),  2.51 (s, 3 H), 2.47-2.45 (m, 1 H), 2.15-2.13 (m, 2 H),  1.16-1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)  1.02 (s, 9 H),   0.89-0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LC-MS (ES+): m/z 605.40 [MH+], tR = 1.91分 (3.6分間の実行).
別段の断りがない限り、以下の中間体およびそれらの類似体（例えば、ハロゲンなどの置換を伴う類似体であるがこれらに限定されない）は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、ＵＬＭ−１２の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ＵＬＭ−１３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０４２５】
【化９７】
2020528918.tif 000121
【０４２６】
ＵＬＭ−１４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（Ｓ）−２−（７−シアノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０４２７】
【化９８】
2020528918.tif 000122
【０４２８】
ＵＬＭ１５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩。
【０４２９】
【化９９】
2020528918.tif 000123
【０４３０】
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（Ｂ）の合成
ＥｔＯＨ（８５％、６００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（Ａ）（６０．０ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＣＨＯ（４４．３７ｇ、０．６５２ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、すべての固体が溶解するまで１１０℃に加熱し、さらに３時間撹拌した。次いで、これをその体積の１／３にまで真空中で減少させた。残留物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。３０分間撹拌した後、得られたオフホワイトの沈殿物を濾過し、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（Ｂ）（３９．０ｇ、８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85(s, 2H), 3.43(t, J = 4.4 Hz, 1H).
ステップ２：１−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタノン（Ｃ）の合成
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（Ｂ）（３９．０ｇ、０．１８１ｍｏｌ）およびイミダゾール（３７．０ｇ、０．５４４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（３２．７５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに３時間撹拌した。これをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした後、有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物（Ｃ）（５５．０ｇ、粗製、９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
ステップ３：（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｄ）の合成
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（Ｃ）（５５．０ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０．３６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１４２．４ｇ、０．５０１ｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を８０℃に終夜加熱した。これを０℃に冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をセライトに通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１００〜１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（Ｄ）（２０．０ｇ、４１％）を褐色シロップとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 ( br, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92-4.96 ( m, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.76 (s, 9H), 0.03 (d, J = 5.2 Hz, 6H.
ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｅ）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｄ）（１８．０ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＨ３／ＴＨＦ（１０４ｍＬ、１．０Ｍ、１０４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で４時間撹拌した。これを−７８℃のアセトン（２０ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１０〜５／１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（Ｅ）（１５．０ｇ、８３％）を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.431 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 2.11 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.01 (d, J = 5.2 Hz, 6H).
ステップ５：（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（Ｆ）の合成
ＨＣｌ（ｇ）／ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）（１０．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、所望の生成物の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）エタノール塩酸塩（６．０ｇ、粗製）を得た。その後、ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）エタノール塩酸塩の溶液に、ＴＥＡ（１１．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶かし、混合物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／４〜１）により精製して、所望の生成物（Ｆ）（６．０ｇ、収率８２％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.48-4.50 (m, 1H), 3.47-.349 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
ステップ６：（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバメート（Ｇ）の合成
その後、ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の（Ｆ）（６．０ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルチアゾール（３．７９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．７２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４２６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２雰囲気下、１３０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／４〜１）により精製して、（Ｇ）（２．０ｇ、収率３２％）を薄褐色固体として得た。
【０４３１】
ステップ７：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エタノール塩酸塩（Ｈ）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｇ）（２．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）４Ｍジオキセン（１０ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、所望の生成物（Ｈ）（１．１ｇ、６８％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 4H), 4.42-4.45 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 2.53 (s 3H).
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｉ）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｈ）（１．１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２．１０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．３０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（３０〜２０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ）（１．７ｇ、７５％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H), 5.14-5.30 (m, 2H), 4.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (m, 1H),  3.68-3.75 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (s, 9H).
ステップ９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＵＬＭ−１５）の合成
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｉ）（１．７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（ｖ：ｖ＝１：１０、１０ｍＬ、ＡｃＣｌをメタノール溶液に０℃で滴下添加し、溶液を１時間撹拌した）を添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物（ＵＬＭ−１５）（１．５ｇ、９４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.77 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 4H), 5.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.65-3.69 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.28-2.34 (m, 1H), 1.94-2.01 (m, 1H), 1.14 (s, 9H).  化学式: C23H32N4O4S / C23H32N4O4S HCl; 分子量: 460.59 / 497.05.
リンカー化学、Ｌの合成
Ｌ−１：２−（３−（５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）プロポキシ）酢酸
【０４３２】
【化１００】
2020528918.tif 000124
【０４３３】
ステップ１：（｛［５−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ペンチル］オキシ｝メチル）ベンゼンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）ペンタン−１−オール（Ｗ、４．０ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．２４ｇ、５１．６７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で少量ずつ添加した。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、３−ブロモプロパ−１−エン（３．７１ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を油浴中にて６０℃で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで水（１００ｍＬ）によりクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：４０））により精製して、４．５７ｇのＸを得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36(s, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 5.33 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 235.00 [MH+], tR = 1.18分 (2.0分間の実行).
ステップ２：３−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝プロパン−１−オール（Ｙ）の合成
９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７７ｍＬ）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（｛［５−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ペンチル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｘ、３．０ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。メタノール（１５ｍＬ、３０％水酸化ナトリウムおよび３０％Ｈ２Ｏ２を含む）を反応物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：１））により精製して、１．９６ｇのＹを薄黄色油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.34 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.65 (bs, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.50 (m, 2H). LC-MS (ES+):  m/z 253.17 [MH+], tR= 1.44分 (2.6分間の実行).
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝プロポキシ）アセテート（Ｚ）の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝プロパン−１−オール（Ｙ、３．７ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中ＮａＯＨの溶液（３７％、３０ｍＬ）、続いて２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３９ｇ、５８．３９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＣｌ（４．１７ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：２））により精製して、３．２ｇのＺを黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.34(s, 4 H), 7.29 (m, 1 H), 4.50 (s, 4H), 4.3 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.67 (m, 4H),  1.48 (s, 9H), 1.46 (m, 2H).  LC-MS (ES+):  m/z 367.25 [MH+], tR= 1.28分 (2.0分間の実行).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］プロポキシ］アセテート（ＡＡ）の合成
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝プロポキシ）アセテート（Ｚ、３．２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）、パラジウム炭素（１．５ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、水素を、水素バルーンを介して反応混合物に導入し、反応物を室温で３時間撹拌した。固体物質を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、２．３ｇのＡＡを薄黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 277.10 [MH+], tR = 0.86分 (2.0分間の実行).
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）プロポキシ］アセテート（ＡＢ）の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］プロポキシ］アセテート（ＡＡ、２．３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．１７ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５２ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：２））により精製して、２．６ｇのＡＢを黄色油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (m, 2H). LC-MS (ES+):  m/z 431.20 [MH+], tR= 1.21分 (2.0分間の実行).
ステップ１：２−［３−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）プロポキシ］酢酸（Ｌ−１）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）プロポキシ］アセテート（ＡＢ、１．３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、１．５ｇ（粗製）のＬ−１を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], tR = 1.39分 (2.6分間の実行).
以下のリンカー（Ｌ）は、Ｌ−１の調製のための様式と同様の様式で調製した。
Ｌ−２：２−（３−（３，３−ジメチル−５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）プロポキシ）酢酸
【０４３４】
【化１０１】
2020528918.tif 000125
【０４３５】
Ｌ−３：２−（３−（３−ヒドロキシ−５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）プロポキシ）酢酸
【０４３６】
【化１０２】
2020528918.tif 000126
【０４３７】
Ｌ−４：２−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０４３８】
【化１０３】
2020528918.tif 000127
【０４３９】
メタノール（２０ｍＬ）中のエチル２−［２−（２−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］アセテート（ＡＣ、２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、水（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（５００ｍｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、塩化水素水溶液（１Ｍ）を反応混合物に添加して、ｐＨを約５に調整した。沈殿した固体を濾過により収集して、Ｌ−４（収率：９８％）を得た。質量 (ES+): m/z 363, [MH+].
以下のリンカー（Ｌ）は、Ｌ−４の調製のための様式と同様の様式で調製した。
Ｌ−５：２−（２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ブタン−２−イルオキシ）エトキシ）酢酸
【０４４０】
【化１０４】
2020528918.tif 000128
【０４４１】
Ｌ−６：２−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ブタン−２−イルオキシ）エトキシ）酢酸
【０４４２】
【化１０５】
2020528918.tif 000129
【０４４３】
Ｌ−７：２−（４−（４−（トシルオキシ）ブトキシ）ブトキシ）酢酸
【０４４４】
【化１０６】
2020528918.tif 000130
【０４４５】
ステップ１：４−｛４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ブトキシ｝ブタン−１−オール（ＡＥ）の合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシブトキシ）ブタン−１−オール（ＡＤ、２ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｇ２Ｏ（４．２５ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４０９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（２．３４５ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。形成された無機塩を濾過により除去し、有機溶液を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：１））により精製して、ＡＥ（収率：２８％）を無色油状物として得た。
【０４４６】
ステップ２：エチル２−（４−｛４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ブトキシ｝ブトキシ）アセテート（ＡＦ）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−｛４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ブトキシ｝ブタン−１−オール（ＡＥ、１．１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４９．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いて２−ジアゾ酢酸エチル（７９４ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を水（２．０ｍＬ）によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：４））により精製して、ＡＦ（収率：９３）を薄黄色油状物として得た。質量 (ES+): m/z 403.10 [MH+].
ステップ３：２−（４−｛４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ブトキシ｝ブトキシ）酢酸（Ｌ−７）の合成
メタノール（２５ｍＬ）中のエチル２−（４−｛４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ブトキシ｝ブトキシ）アセテート（ＡＦ、１．３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（６ｍＬ）中のＮａＯＨ（３８８ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。有機溶媒の大部分を減圧下で除去し、得られた混合物に塩化水素水溶液（１．０Ｍ）を添加して、ｐＨ＝約５に調整した。次いで、溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉ−７（収率：９３％）を薄黄色油状物として得た。質量 (ES+): m/z 375.05 [MH+].
Ｌ−８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（トシルオキシ）ブトキシ）プロポキシ）アセテート
【０４４７】
【化１０７】
2020528918.tif 000131
【０４４８】
ステップ１．  ３−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］プロパン−１−オール（ＡＨ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のプロパン−１，３−ジオール（１．５２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（８４０ｍｇ、３５．００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、４−（ベンジルオキシ）ブチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（ＡＧ、６．６８ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣは所望の生成物の形成を示し、この時点で、反応物を室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）をゆっくりと添加して反応物をクエンチし、次いで、得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：２））により精製して、ＡＨ（収率：６７％）を薄黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 3.80 (m, 2H),  3.61 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); 質量 (ES+): m/z 239.05 [MH+].
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］プロポキシ］アセテート（ＡＩ）の合成
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］プロパン−１−オール（ＡＨ、２．３８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．７６ｇ、３９．７８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＣ（２．７８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム水溶液（３７％、１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：５））により精製して、ＡＩ（収率５７％）を黄色油状物として得た。質量 (ES+): m/z 353.10 [MH+].
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（４−ヒドロキシブトキシ）プロポキシ］アセテート（ＡＪ）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］プロポキシ］アセテート（ＡＩ、１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、２００ｍｇ）の撹拌混合物に、酢酸（０．０５ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、水素を、バルーンを介して反応混合物に導入し、次いで反応物を室温で終夜撹拌した。不溶性固体を濾過により除去し、溶液相を減圧下で濃縮して、所望の生成物（収率：９４％）を黄色油状物として得た。質量 (ES+): m/z 263.05 [MH+].
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ブトキシ｝プロポキシ）アセテート（Ｌ−８）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（４−ヒドロキシブトキシ）プロポキシ］アセテート（ＡＪ、７００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５５８．４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５３９．５ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３２．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：２））により精製して、表題生成物（収率：５２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 2H),  3.59 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); 質量 (ES+): m/z 417.05 [MH+].
Ｌ−９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（トシルオキシ）プロポキシ）ブトキシ）アセテート
【０４４９】
【化１０８】
2020528918.tif 000132
【０４５０】
Ｌ−９は、ＡＫをＡＧの代わりに使用したこと以外は、Ｌ−８を調製するために使用した様式と同様の様式で調製した。質量 (ES+): m/z 439.15 [MNa+].
Ｌ−１０：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（トシルオキシ）ヘキサ−２，４−ジイニルオキシ）アセテート
【０４５１】
【化１０９】
2020528918.tif 000133
【０４５２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（６−ヒドロキシヘキサ−２，４−ジイン−１−イル）オキシ］アセテート（ＡＰ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のヘキサ−２，４−ジイン−１，６−ジオール（ＡＯ、１００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、続いて２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応物を０℃で水（１０ｍＬ、ゆっくり添加した）によりクエンチし、酢酸エチル（２０×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：２））により精製して、ＡＰ（収率：４９％）を黄色油状物として得た。
【０４５３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛６−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ヘキサ−２，４−ジイン−１−イル｝オキシ）アセテート（Ｌ−１０）の合成
エーテル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（６−ヒドロキシヘキサ−２，４−ジイン−１−イル）オキシ］アセテート（ＡＰ、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−トルエンスルホニルクロリド（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて水酸化カリウム（１２５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を数バッチに分けて０℃で添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。水（１０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：２））により精製して、Ｌ−１０（収率：７１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 401.05 [MNa+], tR = 1.71分(2.6分間の実行).
以下のリンカー（Ｌ）は、Ｌ−１０の調製のための様式と同様の様式で調製した。
Ｌ−１１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（トシルオキシ）ヘキサ−２，４−ジイニルオキシ）プロパノエート
【０４５４】
【化１１０】
2020528918.tif 000134
【０４５５】
Ｌ−１２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（トシルオキシ）ヘキサ−２，４−ジイニルオキシ）ブタノエート
【０４５６】
【化１１１】
2020528918.tif 000135
【０４５７】
Ｌ−１３：エチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセテート塩酸塩
【０４５８】
【化１１２】
2020528918.tif 000136
【０４５９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメート（ＡＲ）の合成
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−（２−アミノエトキシ）エタン−１−オール（ＡＱ、５．２５ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウムの水溶液（２０％（ｗ／ｗ）、４０ｍｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．４ｇ、５２．２３ｍｍｏｌ、数バッチに分けて添加した）を０℃で添加した。次いで、得られた混合物を室温までゆっくり加温し、室温で５時間撹拌した。有機溶媒の大部分を減圧下で除去し、得られた残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、ＡＲ（収率：９８％）を無色油状物として得た。
【０４６０】
ステップ２：エチル２−［２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］アセテート（ＡＳ）の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメート（ＡＲ、４．０ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ジアゾ−３−メトキシプロパン−２−オン（３．３４ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ）およびＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：２））により精製して、ＡＳ（収率：１８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.25-4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.74 (b, 2 H), 3.72 (b, 1 H),  3.67-3.32 (m, 4 H),  1.414 (s, 9 H),  1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
ステップ３：エチル２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］アセテート塩酸塩（Ｌ−１３）の合成
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル２−［２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］アセテート（ＡＳ、５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素（ガス）を室温で２時間のバブリングにより導入した。次いで、溶媒を真空下で除去して、Ｌ−１３（収率：９９％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 192.00 [MH+],  tR = 0.41分 (2.0分間の実行).
Ｌ−１４：エチル２−（５−アミノペンチルオキシ）アセテート
【０４６１】
【化１１３】
2020528918.tif 000137
【０４６２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシペンチルカルバメート（ＡＵ）の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−アミノペンタン−１−オール（ＡＴ、３．１ｇ、３０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５６ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：２））により精製して、ＡＵ（収率：９８％）を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 204.00 [MH+], tR=1.29分 (2.6分間の実行).
ステップ２：エチル２−［（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）オキシ］アセテート（ＡＶ）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ヒドロキシペンチル）カルバメート（ＡＵ、１．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、この混合物に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−ジアゾ酢酸エチル（８５０ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。得られた混合物を室温まで加温し、室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：７））により精製して、ＡＶ（収率：１５％）を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 290.05 [MH+], tR=1.55分 (2.6分間の実行).
ステップ３：エチル２−（５−アミノペンチルオキシ）アセテート（Ｌ−１４）の合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチルエチル２−［（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）オキシ］アセテート（ＡＶ、４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、Ｌ−１４（収率：８４％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 190.00 [MH+], tR=1.01分 (2.6分間の実行).
Ｌ−１５：メチル２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセテート
【０４６３】
【化１１４】
2020528918.tif 000138
【０４６４】
ステップ１：２−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］エタン−１−オール（ＡＸ）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（２−アミノエトキシ）エタン−１−オール（ＡＷ、５．０ｇ）およびベンズアルデヒド（５．０ｇ）の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝３：１））により精製して、ＡＸ（収率：８５％）を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 195.95[MH+], tR = 0.22分 (2.0分間の実行).
ステップ２：２−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エタン−１−オール（ＡＹ）の合成
メタノール（２００ｍＬ）中の２−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］エタン−１−オール（ＡＸ、１０．０ｇ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中３８％）（４．９ｍＬ）およびトリアセトキシボロヒドリド（１７．０ｇ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を反応物に添加し、次いで有機溶媒の大部分を減圧下で除去した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下、続いて高真空ポンプ下で濃縮して、ＡＹ（収率：３３％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 210.00 [MH+], tR = 0.43分 (2.0分間の実行).
ステップ３：メチル２−（２−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）アセテート（ＡＺ）の合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エタン−１−オール（ＡＹ、２ｇ）の撹拌溶液に、水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３７％）の溶液、続いて２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．７６ｇ）およびＴＢＡＣ（２．７８ｇ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。水層を分離し、これに塩化水素水溶液（４Ｎ）を添加して、ｐＨを約３に調整した後、これを減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。次いで、メタノール（２０ｍＬ）をこの残留物に添加し、不溶性塩を濾別した。溶液を真空下で濃縮して、２−（２−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ）酢酸（収率：７８％）を黄色油状物として得た。メタノール（５０ｍＬ）中の上記で調製した２−（２−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）酢酸（２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、硫酸（２ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。得られた溶液を油浴中にて７０℃で３時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、炭酸ナトリウムを混合物に添加して、ｐＨを約８に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下、続いて高真空ポンプ下で濃縮して、ＡＺ（収率：２９％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 281.95 [MH+], tR = 0.30分 (2.0分間の実行).
ステップ４：メチル２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセテート（Ｌ−１５）の合成
窒素雰囲気下、メタノール（３０ｍＬ）中のメチル２−（２−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）アセテート（ＡＺ、６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（３００ｍｇ）の撹拌混合物に、水素ガスを、バルーンを介して充填した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。固体物質を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、Ｌ−１５（４００ｍｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 191.95 [MH+], tR = 0.31分 (2.0分間の実行).
Ｌ−１６：エチル２−（５−（メチルアミノ）ペンチルオキシ）アセテート
【０４６５】
【化１１５】
2020528918.tif 000139
【０４６６】
ステップ１：エチル２−［（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝ペンチル）オキシ］アセテート（ＢＢ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のエチル２−［（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）オキシ］アセテート（ＢＡ、１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．７１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて水素化ナトリウム（３０４ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を数回に分けて０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：１０））により精製して、ＢＢ（収率：２１％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 326.20 [MNa+], tR= 1.55分 (2.6分間の実行).
ステップ２：エチル２−｛［５−（メチルアミノ）ペンチル］オキシ｝アセテート（Ｌ−１６）の合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル２−［（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝ペンチル）オキシ］アセテート（ＢＢ、２４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下、続いて高真空ポンプ下で除去して、Ｌ−１６（収率：９９％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 204.20 [MH+], tR = 0.56分 (2.0分間の実行).
Ｌ−１７：２−（３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）プロポキシ）酢酸
【０４６７】
【化１１６】
2020528918.tif 000140
【０４６８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］プロポキシ｝アセテート（ＢＤ）の合成
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］プロパン−１−オール（ＢＣ、１．８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．６ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌溶液に、ＴＢＡＣ（２．４ｇ）および水酸化ナトリウム水溶液（３７％、４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１５０×３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：２））により精製して、ＢＤ（収率：９０％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 8H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 347.10 [MNa+], tR = 1.72分 (2.6分間の実行).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロポキシ］アセテート（ＢＥ）の合成
窒素雰囲気下、メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］プロポキシ｝アセテート（ＢＤ、２．５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２．０ｇ）の撹拌混合物に、水素ガスを、バルーンを介して導入した。得られた混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。固体を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、ＢＥ（収率：９９％）を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 257.10 [MNa+], tR= 1.21分 (2.6分間の実行).
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝プロポキシ）アセテート（ＢＦ）の合成
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロポキシ］アセテート（ＢＥ、１．８ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−トルエンスルホニルクロリド（２．２ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３３ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：２））により精製して、ＢＦ（収率：８０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 411.00 [MNa+], tR = 1.12分 (2.0分間の実行).
ステップ４：２−（３−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝プロポキシ）酢酸（Ｌ−１７）の合成
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝プロポキシ）アセテート（ＢＦ、４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｌ−１７（３５０ｍｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 332.90 [MH+], tR = 0.81分 (2.0分間の実行).
別段の断りがない限り、以下の中間体およびそれらの類似体（たとえば、ハロゲンなどの置換を伴う類似体であるがこれらに限定されない）は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、Ｌ−１７の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
Ｌ−１８：２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０４６９】
【化１１７】
2020528918.tif 000141
【０４７０】
Ｌ−１９：エチル２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）アセテート
【０４７１】
【化１１８】
2020528918.tif 000142
【０４７２】
Ｌ−２０：エチル３−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート
【０４７３】
【化１１９】
2020528918.tif 000143
【０４７４】
Ｌ−２１：エチル５−（トシルオキシ）ペンタノエート
【０４７５】
【化１２０】
2020528918.tif 000144
【０４７６】
Ｌ−２２：エチル３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）プロパノエート
【０４７７】
【化１２１】
2020528918.tif 000145
【０４７８】
Ｌ−２３：エチル２−（５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）アセテート
【０４７９】
【化１２２】
2020528918.tif 000146
【０４８０】
Ｌ−２４：エチル３−（５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）プロパノエート
【０４８１】
【化１２３】
2020528918.tif 000147
【０４８２】
Ｌ−２５：５−ヒドロキシペンチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０４８３】
【化１２４】
2020528918.tif 000148
【０４８４】
Ｌ−２６：エチル２−（５−（トシルオキシ）ペンチルオキシ）アセテート
【０４８５】
【化１２５】
2020528918.tif 000149
【０４８６】
Ｌ−２７：エチル２−（３−（トシルオキシ）プロポキシ）アセテート
【０４８７】
【化１２６】
2020528918.tif 000150
【０４８８】
Ｌ−２８：エチル２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）アセテート
【０４８９】
【化１２７】
2020528918.tif 000151
【０４９０】
Ｌ−２９：エチル２−（４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ブトキシ）アセテート
【０４９１】
【化１２８】
2020528918.tif 000152
【０４９２】
Ｌ−３０：２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０４９３】
【化１２９】
2020528918.tif 000153
【０４９４】
Ｌ−３１：２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ブタン−２−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０４９５】
【化１３０】
2020528918.tif 000154
【０４９６】
Ｌ−３２：２−（２−ピペラジン−１−イル）−エトキシ−酢酸
【０４９７】
【化１３１】
2020528918.tif 000155
【０４９８】
Ｌ−３３：メチル６−（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート
【０４９９】
【化１３２】
2020528918.tif 000156
【０５００】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
【０５０１】
【化１３３】
2020528918.tif 000157
【０５０２】
無水１−メチルピロリジン−２−オン（１０ｍｌ）中の６−フルオロニコチン酸メチル（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。冷却した反応混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをカラム（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 3.53-3.56 (m, 4H), 3.67-3.69 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02-8.05 (m, 1H), 8.79-8.80 (m, 1H).  化学式: C16H23N3O4, 分子量: 321.37.
ステップ２：メチル６−（ピペラジン−１−イル）ニコチネートの合成
【０５０３】
【化１３４】
2020528918.tif 000158
【０５０４】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、１２．４ｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｎ、１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、メチル６−（ピペラジン−１−イル）ニコチネート（３．８ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d): δ 3.13-3.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H).  化学式: C11H15N3O2, 分子量: 221.26.
ステップ３：メチル６−（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネートの合成
【０５０５】
【化１３５】
2020528918.tif 000159
【０５０６】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のメチル６−（ピペラジン−１−イル）ニコチネート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）アセテート（７４５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。冷却した反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％酢酸エチルで溶出）により精製して、メチル６−（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート（Ｌ−３３）（４００ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。
【０５０７】
実施例の合成
実施例１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３−（５−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）ペンチルオキシ）プロポキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０５０８】
【化１３６】
2020528918.tif 000160
【０５０９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［５−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェノキシ）ペンチル］オキシ｝プロポキシ）アセテート（ＢＧ）の合成
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［（５−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］ペンチル）オキシ］プロポキシ］アセテート（ＡＢ、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＢＭ−３、１４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中にて８０℃で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ：ｖ＝１：１）により精製して、０．２２ｇのＢＧを黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H),  3.53 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.96-1.80  (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.44-1.22 (m, 2H); 質量(ES+): m/z 686.35 [MNa+].
ステップ２：２−（３−［［５−（４−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］フェノキシ）ペンチル］オキシ］プロポキシ）酢酸（ＢＨ）の合成
ジオキサン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［５−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェノキシ）ペンチル］オキシ｝プロポキシ）アセテート（ＢＧ、２２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素（水中２Ｎ、１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２００ｍｇのＢＨを薄黄色油状物として得た。質量 (ES+):  m/z 608.25 [MH+].
ステップ３：実施例１の合成：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（３−［［５−（４−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］フェノキシ）ペンチル］オキシ］プロポキシ）酢酸（ＢＨ、１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＵＬＭ−１、１８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６０ｍｇの実施例１を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.59 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 8H), 1.04 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1020.20 [MH+], tR = 2.28分 (3.6分間の実行).
実施例２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３−（５−（４−（３−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）ペンチルオキシ）プロポキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０５１０】
【化１３７】
2020528918.tif 000161
【０５１１】
ステップ１：２−［３−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）プロポキシ］酢酸（Ｌ−１）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）プロポキシ］アセテート（ＡＢ、１．３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、１．５ｇ（粗製）のＬ−１を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], tR = 1.39分 (2.6分間の実行).
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛２−［３−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）プロポキシ］アセトアミド｝ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（ＢＩ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−［３−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）プロポキシ］酢酸（Ｌ−１、１．５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７ｍＬ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（ＵＬＭ−１、１．３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これを水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１））により精製して、０．５ｇのＢＩを得た。LC-MS (ES+): m/z 787.34 [MH+], tR = 1.87分 (3.0分間の実行).
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［２−（３−｛［５−（４−｛３−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェノキシ）ペンチル］オキシ｝プロポキシ）アセトアミド］−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（ＡＢＭ−４、５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛２−［３−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）プロポキシ］アセトアミド｝ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（ＢＩ、１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３８．１ｍｇの実施例２を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD):  δ  9.12 (s, 1H), 8.83(s, 1H),   8.63 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.80-4.26 (m, 5H), 4.06-3.65 (m, 6H),  3.62-3.35 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.60-1.42 (m, 10H), 1.00 (s, 9H):  LC-MS (ES+): m/z 1021.12 [MH+],  tR= 2.36分 (3.6分間の実行).
別段の断りがない限り、以下の実施例は、対応する試薬、中間体、および出発物質を利用して、実施例１および２の合成について上記した手順と類似の手順に従って合成した。
【０５１２】
本明細書に提示される特定の例示的化合物を参照する場合、本明細書は、用語「実施例番号」を使用する。例えば、化合物１（表２）は、実施例１としても参照される。
【０５１３】
【表２−１】
2020528918.tif 000162
【０５１４】
【表２−２】
2020528918.tif 000163
【０５１５】
【表２−３】
2020528918.tif 000164
【０５１６】
【表２−４】
2020528918.tif 000165
【０５１７】
【表２−５】
2020528918.tif 000166
【０５１８】
【表２−６】
2020528918.tif 000167
【０５１９】
【表２−７】
2020528918.tif 000168
【０５２０】
【表２−８】
2020528918.tif 000169
【０５２１】
【表２−９】
2020528918.tif 000170
【０５２２】
【表２−１０】
2020528918.tif 000171
【０５２３】
【表２−１１】
2020528918.tif 000172
【０５２４】
【表２−１２】
2020528918.tif 000173
【０５２５】
【表２−１３】
2020528918.tif 000174
【０５２６】
【表２−１４】
2020528918.tif 000175
【０５２７】
【表２−１５】
2020528918.tif 000176
【０５２８】
実施例５４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）ヘキサ−２，４−ジイニルオキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０５２９】
【化１３８】
2020528918.tif 000177
【０５３０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［６−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェノキシ）ヘキサ−２，４−ジイン−１−イル］オキシ｝アセテート（ＢＪ）の合成
この物質は、実施例１の合成のための反応ステップ１に記載した手順と同様の手順に従って合成した。LC-MS (ES+): m/z 634.05 [MNa+], tR= 1.26分 (2.0分間の実行).
ステップ２：２−｛［６−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェノキシ）ヘキサ−２，４−ジイン−１−イル］オキシ｝酢酸（ＢＫ）の合成
この物質は、実施例１の合成のための反応ステップ２に記載した手順と同様の手順に従って合成した。LC-MS (ES+): m/z 556.10 [MH+], tR = 1.54分 (2.6分間の実行).
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−｛［６−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェノキシ）ヘキサ−２，４−ジイン−１−イル］オキシ｝アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例５４）の合成
この物質は、実施例１の合成のための反応ステップ３に記載した手順と同様の手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.60-4.34 (m, 6H), 4.08 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.03 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 968.45 [MH+], tR = 1.67分 (3.0分間の実行).
【０５３１】
【表３−１】
2020528918.tif 000178
【０５３２】
【表３−２】
2020528918.tif 000179
【０５３３】
実施例６２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１６−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−４，１３−ジオキソ−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザヘキサデカン）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０５３４】
【化１３９】
2020528918.tif 000180
【０５３５】
ステップ１：エチル２−（２−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）ブタンアミド］エトキシ｝エトキシ）アセテート（ＢＬ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）ブタン酸（ＡＢＭ−１２、４１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６６９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびエチル２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］アセテート塩酸塩（Ｌ−１３、４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでこれを室温まで加温し、室温で１５時間撹拌した。水／氷の混合物（１：１、５０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：１））により精製して、ＢＬ（収率：３５％）を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 649.15[MH+],  tR = 1.05分 (2.0分間の実行).
ステップ２：２−（２−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）ブタンアミド］エトキシ｝エトキシ）酢酸（ＢＭ）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中のエチル２−（２−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）ブタンアミド］エトキシ｝エトキシ）アセテート（ＢＬ、２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。次いで、得られた溶液を５０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。有機溶媒の大部分を減圧下で除去した。残った残留物に、塩化水素水溶液（１Ｍ）を添加して、ｐＨを約３に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下、続いて高真空ポンプ下で濃縮して、ＢＭ（収率：７８％）を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 621.20 [MH+],  tR = 0.96分 (2.0分間の実行).
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［２−（２−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）ブタンアミド］エトキシ｝エトキシ）アセトアミド］−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例６２）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（２−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）ブタンアミド］エトキシ｝エトキシ）酢酸（ＢＭ、２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＵＬＭ−１、２２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでこれを室温まで加温し、室温で１５時間撹拌した。水／氷の混合物（１：１、５０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６２（収率：６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.89 (s, 1H), 8.18-8.16  (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01-7.99  (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41(m, 4H), 7.38-7.36  (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.28  (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H),  4.78-4.60 (m, 3H),  4.39-4.35  (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H),  3.98-3.85 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 7H),  3.50-3.49(m, 1H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45-2.28 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 1H),   2.10-1.95 (m, 2H), 1.58 (s, 6H),  1.09 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1033.50 [MH+],  tR= 3.06分 (5.6分間の実行).
実施例６３〜６５は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例６２の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
【０５３６】
【表４】
2020528918.tif 000181
【０５３７】
実施例６６：２−（２−（４’−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）エトキシ）エチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート：
【０５３８】
【化１４０】
2020528918.tif 000182
【０５３９】
ステップ１：４−［３−（４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＢＮ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＢＭ−１４、６１０．５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１８．４６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および２−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝エタン−１−オール（Ｌ−１８、３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物を油浴中にて８０℃で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝７：３））により精製して、ＢＮ（収率：６６％）を薄黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 570, [MH+], tR = 1.60分 (2.0分間の実行).
ステップ２：２−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェノキシ］エトキシ｝エチルＮ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（実施例６６）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−［３−（４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０６．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリホスゲン（３６．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと３０分間で添加した。次いで、この混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＵＬＭ−１、１９６．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６６（収率：６％）を白色固体として得た。1H-NMR  (400MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1 H), 8.20-8.17 (m, 2 H), 8.04-8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77-7.72 (m, 2 H), 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.48-7.42 (m, 6 H), 7.08-7.06 (d,  J = 8.4 Hz, 2 H), 4.61-4.53 (m, 1 H), 4.47-4.44 (s, 1 H), 4.38-4.34 (m, 2 H), 4.25-4.20 (m, 4 H), 3.92-3.90 (m, 3 H), 3.82-3.79 (m, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 2.13-1.09 (m, 1 H), 1.61 (s, 6 H), 1.30 (s, 1 H), 1.04 (s, 9 H); LC-MS (ES+): m/z 1026.40 [MH+],  tR = 2.23分 (3.0分間の実行).
実施例６７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４’−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０５４０】
【化１４１】
2020528918.tif 000183
【０５４１】
ステップ１：エチル２−（２−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェノキシ］エトキシ｝エトキシ）アセテート（ＢＯ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＢＭ−１４、３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびエチル２−（２−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）アセテート（Ｌ−１９、２３７．４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中にて８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝３：７））により精製して、ＢＯ（収率：４８％）を薄黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 656, [MH+], tR = 1.19分 (2.0分間の実行).
ステップ２：２−（２−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェノキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸（ＢＰ）の合成
エタノール（５ｍＬ）中のエチル２−（２−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェノキシ］エトキシ｝エトキシ）アセテート（ＢＯ、１９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３６．３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで有機溶媒の大部分を減圧下で除去した。残った水性残留物に、水中塩化水素（１Ｎ）を添加して、ｐＨを約５．０に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、続いて高真空ポンプ下で濃縮して、ＢＰ（収率：９９％）を薄黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 628, [MH+], tR = 1.08分 (2.0分間の実行).
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［２−（２−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェノキシ］エトキシ｝エトキシ）アセトアミド］−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例６７）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（２−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェノキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸（ＢＰ、１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４９．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５６．４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＵＬＭ−１、１８３．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６７（収率：１７％）を白色固体として得た。1H-NMR  (400MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1 H), 8.19-8.16 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.02-8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.72-7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.46-7.37 (m, 6 H),7.08-7.01 (m, 2 H), 4.71(s, 1 H), 4.61-4.51 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.38-4.31 (m, 1 H), 4.23-4.20 (m, 2 H), 4.01(s, 2 H), 3.96-3.78 (m,  4 H), 3.63 (s, 4 H), 2.43 (s, 3H), 2.27-2.20 (m,1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.61 (s, 6 H), 1.04 (s, 9 H);   LC-MS (ES+): m/z 1040.10 [MH+],  tR= 2.26分 (3.0分間の実行).
実施例７４および７６は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例６６の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。実施例６８〜７３、７５、７７〜７９は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例６７の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
【０５４２】
【表５−１】
2020528918.tif 000184
【０５４３】
【表５−２】
2020528918.tif 000185
【０５４４】
【表５−３】
2020528918.tif 000186
【０５４５】
【表５−４】
2020528918.tif 000187
【０５４６】
実施例８０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（３−（２−（４−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）プロポキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０５４７】
【化１４２】
2020528918.tif 000188
【０５４８】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［２−（３−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝プロポキシ）アセトアミド］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（ＢＱ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（３−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝プロポキシ）酢酸（Ｌ−１７、３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（３５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（ＵＬＭ−１、３９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝１０：１））により精製して、ＢＱ（収率：６４％）を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 745.35 [MH+], tR = 0.96分 (2.0分間の実行).
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［２−（３−｛２−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝プロポキシ）アセトアミド］−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８０）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−｛４，４−ジメチル−５−オキソ−３−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＢＭ−２５、１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［２−（３−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝プロポキシ）アセトアミド］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（ＢＱ、２３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８０（収率：７％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.91 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 7H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 4H), 4.02 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.70 (m, 10H), 3.38 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.26 (m, 8H), 1.54 (s, 6H), 1.03 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1045.35 [MH+], tR = 2.74分 (5.6分間の実行).
実施例８１は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例８０の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
実施例８１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（２−（４−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ブトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０５４９】
【化１４３】
2020528918.tif 000189
【０５５０】
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.98 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H),  8.37-8.34 (m, 1H), 8.11-8.01(m, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H),  7.37-7.32 (m, 6H), 4.57-4.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 5H),  3.45-3.40 (m, 4H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H),  1.90-1.79 (m, 3H), 1.77-1.71 (m, 5H), 1.67-1.61 (m, 6H),  0.94 (s, 9H); 質量 (ES+): m/z 1059.44 [MH+].
実施例８２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【０５５１】
【化１４４】
2020528918.tif 000190
【０５５２】
ステップ１：４−［３−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＢＲ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＢＭ−３、４０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および２−（２−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝エトキシ）エタン−１−オール（Ｌ−３０、４５６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：１））により精製して、ＢＲ（収率：９１％）を褐色油状物として得た。
【０５５３】
ステップ２：２−｛２−［２−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェノキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（ＢＳ）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−［３−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＢＲ、４９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化トシル（１９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３０．２ｍｇ）および酸化銀（３１４ｍｇ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物を３０℃で６時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。無機塩を濾過により反応物から除去し、溶液相を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：３））により精製して、ＢＳ（収率：６０％）を薄黄色固体として得た。
【０５５４】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［２−（２−｛２−［２−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェノキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（ＢＴ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−｛２−［２−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェノキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（ＢＳ、２０７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（ＵＬＭ−１２、１８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で終夜撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）により希釈し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：１））により精製して、ＢＴ（収率：５４％）を白色固体として得た。
【０５５５】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−｛［２−（２−｛２−［２−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェノキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８２）の合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［２−（２−｛２−［２−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェノキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（ＢＴ、１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を反応物に添加して、トリフルオロ酢酸を中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８２（収率：３１％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.90 (s, 1 H), 8.40-8.38  (d, J = 8.0Hz, 2 H),  8.29 (s, 1 H), 8.09-8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72-7.70 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.62-7.61 (d, J = 4.0Hz, 2 H), 7.50-7.40(m, 1H),  7.35-7.33 (d, J = 7.6Hz, 1H),  7.27-7.25  (d, J =8.8Hz, 2 H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.72-4.69 (d, J =10.8 Hz, 1H), 4.61 -4.41 (m, 2H), 4.41 -4.31 (m, 2H), 4.31 -4.21 (m, 2H), 4.21 -4.11 (m, 2H), 4.11 -4.01 (m, 2H),   3.82-3.71 (m, 5H),  3.69-3.61 (m, 5H), 2.51 (m, 3H), 2.47-2.25 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1H),  2.00-1.95 (m, 1H), 1.48  (s, 6 H), 0.97- 0.96 (d, J = 6.4Hz, 3H),  0.74-0.72 (d, J = 6.4Hz, 3H);  LC-MS (ES+): m/z 1068.20 [MH+], tR = 1.59分 (3.0分間の実行).
実施例８３〜８５は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例８２の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
【０５５６】
【表６】
2020528918.tif 000191
【０５５７】
実施例８６の合成
【０５５８】
【化１４５】
2020528918.tif 000192
【０５５９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エトキシ｝プロパノエートの合成：
【０５６０】
【化１４６】
2020528918.tif 000193
【０５６１】
テトラヒドロフラン（１２０．０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−オール（３．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパノエート（３．３ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．８ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（４．４９ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ＝１／３）により精製して、表題生成物（収率：５０％）を無色油状物として得た。
【０５６２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エトキシ）プロパノエートの合成：
【０５６３】
【化１４７】
2020528918.tif 000194
【０５６４】
ジオキサン（９０．０ｍＬ）および水（９．０ｍＬ）の混合溶媒中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エトキシ｝プロパノエート（３．０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）および（４−ニトロフェニル）ボロン酸（１．５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、得られた水性残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ＝１／５）により精製して、表題生成物（収率：８３％）を黄色固体として得た。質量 (ES+): m/z 389.00 [MH+].
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エトキシ）プロパノエートの合成：
【０５６５】
【化１４８】
2020528918.tif 000195
【０５６６】
窒素雰囲気下、エタノール（２００．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エトキシ）プロパノエート（２．８ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム炭素（１．５ｇ）を室温で添加した。次いで、反応混合物に水素ガスを充填し、室温で１２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、溶液相を減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ＝１／３）により精製して、表題生成物（収率：８９％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 358.97 [MH+].
実施例８６は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例６７、７５、１０３の合成のために行った化学と同様の化学について記載した手順と同様の手順を利用して、上記で強調した化学（ステップ４〜８）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エトキシ）プロパノエートから合成した。
【０５６７】
実施例９０は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例８６の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
【０５６８】
実施例８８、９１〜９２は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例８０、７５、１０３の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
【０５６９】
実施例８７、８９、９３〜１０２、１０４〜１３４、１３６〜１４２、１４６〜１４９は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例７５の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
【０５７０】
【表７−１】
2020528918.tif 000196
【０５７１】
【表７−２】
2020528918.tif 000197
【０５７２】
【表７−３】
2020528918.tif 000198
【０５７３】
【表７−４】
2020528918.tif 000199
【０５７４】
【表７−５】
2020528918.tif 000200
【０５７５】
【表７−６】
2020528918.tif 000201
【０５７６】
【表７−７】
2020528918.tif 000202
【０５７７】
【表７−８】
2020528918.tif 000203
【０５７８】
【表７−９】
2020528918.tif 000204
【０５７９】
【表７−１０】
2020528918.tif 000205
【０５８０】
【表７−１１】
2020528918.tif 000206
【０５８１】
【表７−１２】
2020528918.tif 000207
【０５８２】
【表７−１３】
2020528918.tif 000208
【０５８３】
【表７−１４】
2020528918.tif 000209
【０５８４】
【表７−１５】
2020528918.tif 000210
【０５８５】
【表７−１６】
2020528918.tif 000211
【０５８６】
【表７−１７】
2020528918.tif 000212
【０５８７】
実施例１３５、１４３〜１４５は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例１０３の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
実施例１０３の合成：
【０５８８】
【化１４９】
2020528918.tif 000213
【０５８９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−アミノフェニル）フェニル］カルバメートの合成：
【０５９０】
【化１５０】
2020528918.tif 000214
【０５９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ／ｖ＝１００／３００／５０ｍＬ）の混合溶媒中の４−（４−アミノフェニル）アニリン（１５．０ｇ、８１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（９．５ｇ、６８．７４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６７ｇ、６２．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を水（５００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ：ｖ＝１：２）により精製して、表題生成物（収率：９７％）を黄色固体として得た。
【０５９２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−［（１−シアノ−１−メチルエチル）アミノ］フェニル｝フェニル）カルバメートの合成：
【０５９３】
【化１５１】
2020528918.tif 000215
【０５９４】
窒素雰囲気下、アセトン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−アミノフェニル）フェニル］カルバメート（７．０ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（４．９ｇ、４９．４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、続いてヨウ素（６３０．０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を数バッチに分けて０℃で添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ：ｖ＝１：３）により精製して、表題生成物（収率：８７％）を黄色固体として得た。質量 (ES+): m/z 352.20 [MH+].
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−イミノ−５，５−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェニル］カルバメートの合成：
【０５９５】
【化１５２】
2020528918.tif 000216
【０５９６】
トルエン（４０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−［（１−シアノ−１−メチルエチル）アミノ］フェニル｝フェニル）カルバメート（３．１ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．６ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）および４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた溶液を油浴中にて１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ：ｖ＝１：１）により精製して、表題生成物（収率：３６％）を黄色固体として得た。質量 (ES+): m/z 580.30 [MH+].
ステップ４：４−｛３−［４−（４−アミノフェニル）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成：
【０５９７】
【化１５３】
2020528918.tif 000217
【０５９８】
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−イミノ−５，５−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェニル］カルバメート（２．０ｇ）の撹拌溶液に、塩化水素（水中３Ｎ溶液、５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を油浴中にて７０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールの大部分を除去した。得られた水性混合物に、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を添加して、ｐＨを約８に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ：ｖ＝１：２）により精製して、表題生成物（収率：４５％）を黄色固体として得た。質量 (ES+): m/z 481.15 [MH+].
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェニル］アミノ｝ブトキシ）アセテートの合成：
【０５９９】
【化１５４】
2020528918.tif 000218
【０６００】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−｛３−［４−（４−アミノフェニル）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．０１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オキソブトキシ）アセテート（９３．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２４．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ：ｖ＝１：２）により精製して、表題生成物（収率：３６％）を得た。質量 (ES+): m/z 667.20[MH+].
ステップ６：２−（４−｛［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェニル］アミノ｝ブトキシ）酢酸の合成：
【０６０１】
【化１５５】
2020528918.tif 000219
【０６０２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェニル］アミノ｝ブトキシ）アセテート（１００．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質（収率：粗製物に基づいて９９％）を得、これをさらに精製することなく次のステップの反応に使用した。質量 (ES+): m/z 611.10[MH+]
ステップ７：実施例１０３の合成
この化合物は、実施例７５の合成について記載した最終ステップ（アミドカップリング）における手順と同様の手順に従って、２−（４−｛［４−（４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェニル］アミノ｝ブトキシ）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩から合成した。
【０６０３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オキソブトキシ）アセテートの合成：
【０６０４】
【化１５６】
2020528918.tif 000220
【０６０５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシ）アセテート（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（２．７ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ＝１：２）により精製して、表題生成物（収率：５０％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.68 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０６０６】
【表８−１】
2020528918.tif 000221
【０６０７】
【表８−２】
2020528918.tif 000222
【０６０８】
【表８−３】
2020528918.tif 000223
【０６０９】
【表８−４】
2020528918.tif 000224
【０６１０】
実施例１５０の合成：
【０６１１】
【化１５７】
2020528918.tif 000225
【０６１２】
ステップ１：メチル４−｛［５−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ペンチル］オキシ｝ベンゾエートの合成：
【０６１３】
【化１５８】
2020528918.tif 000226
【０６１４】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（｛５−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ペンチル｝オキシ）酢酸（２００ｍｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド塩化水素塩（１４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（２０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温まで加温し、室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  二塩化メチレン中２％メタノール）により精製して、表題生成物（収率２５％、２ステップ）を白色固体として得た。質量: (ES+): m/z 695.30 [M+H+].
ステップ２：４−｛［５−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ペンチル］オキシ｝安息香酸の合成：
【０６１５】
【化１５９】
2020528918.tif 000227
【０６１６】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）−メタノール（１ｍｌ）の混合溶媒中のメチル４−｛［５−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ペンチル］オキシ｝ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を３５℃で終夜撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）でｐＨ＝３〜４に酸性化し、二塩化メチレン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題生成物（１１０ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。質量: (ES+): m/z 681.20 [M+H+].
ステップ３：実施例１５０の合成：
【０６１７】
【化１６０】
2020528918.tif 000228
【０６１８】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−｛［５−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ペンチル］オキシ｝安息香酸（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル塩化水素塩（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート））（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温まで加温し、室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：二塩化メチレン中５％メタノール）により精製して、表題生成物（収率２５％、２ステップ）を白色固体として得た。
【０６１９】
２−（｛５−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ペンチル｝オキシ）酢酸の合成
【０６２０】
【化１６１】
2020528918.tif 000229
【０６２１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝アセテートの合成：
【０６２２】
【化１６２】
2020528918.tif 000230
【０６２３】
二塩化メチレン（６０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）ペンタン−１−オール（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．２ｇ、２０６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（１４．２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水酸化ナトリウム（４０ｍｌ、水中３５％）を室温で添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を二塩化メチレン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝アセテート（収率３１．６％）を薄黄色油状物として得た。LC-MS: (ES+): m/z 331.10 [M+Na+], 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 1.63-1.67 (m, 6H), 3.46-3.53 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］アセテートの合成：
【０６２４】
【化１６３】
2020528918.tif 000231
【０６２５】
窒素雰囲気下、エタノール（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝アセテート（５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム炭素（１０％、６００ｍｇ）を室温で添加した。得られた混合物を水素雰囲気（水素バルーン）下、５０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣは、所望の生成物の形成を示した。パラジウム炭素を濾過により除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］アセテート（２．５ｇ、粗製）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６２６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）アセテートの合成：
【０６２７】
【化１６４】
2020528918.tif 000232
【０６２８】
無水二塩化メチレン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］アセテート（２．５ｇ、粗製）およびトリエチルアミン（３．５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水二塩化メチレン（８ｍＬ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（２．７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは、所望の生成物の形成を示した。混合物を室温にて炭酸カリウムの水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：二塩化メチレン中１％メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）アセテート（収率３５．１％）を無色油状物として得た。質量: (ES+): m/z 395.10 [MNa+].
ステップ４：メチル４−（｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］ペンチル｝オキシ）ベンゾエートの合成：
【０６２９】
【化１６５】
2020528918.tif 000233
【０６３０】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）アセテート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を終夜還流させた。ＴＬＣは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、メチル４−（｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］ペンチル｝オキシ）ベンゾエート（収率３３％）を無色油状物として得た。質量 (ES+): m/z 353.10 [M+Na+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
ステップ５：２−（｛５−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ペンチル｝オキシ）酢酸の合成：
【０６３１】
【化１６６】
2020528918.tif 000234
【０６３２】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル４−（｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］ペンチル｝オキシ）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を室温で添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、所望の生成物の形成を示した。溶媒を蒸発させて、２−（｛５−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ペンチル｝オキシ）酢酸（２００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６３３】
実施例１５１〜１５７は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例１５０の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
【０６３４】
【表９−１】
2020528918.tif 000235
【０６３５】
【表９−２】
2020528918.tif 000236
【０６３６】
【表９−３】
2020528918.tif 000237
【０６３７】
実施例１６３の合成：
【０６３８】
【化１６７】
2020528918.tif 000238
【０６３９】
ステップ１：メチル４−［４−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ブトキシ］ベンゾエートの合成
【０６４０】
【化１６８】
2020528918.tif 000239
【０６４１】
塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の２−｛４−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ブトキシ｝酢酸（２２．０ｍｇ、７７．９μｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（３６．３ｍｇ、７７．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２５．０ｍｇ、７７．９μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０．５μＬ、２３３μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘプタン／アセトン（ｖ：ｖ＝１００：０〜０：１００））により精製して、表題生成物（収率：７８％）を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 695.3138 [MH+].
ステップ２：４−［４−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ブトキシ］安息香酸の合成：
【０６４２】
【化１６９】
2020528918.tif 000240
【０６４３】
メタノール（２．０ｍＬ）中のメチル４−［４−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ブトキシ］ベンゾエート（４２．４ｍｇ、６１．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（収率：８２％）を白色固体として得た。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。質量 (ES+): m/z 681.2986 [MH+].
ステップ３：実施例１６３の合成：
塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−［ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル（１３．９ｍｇ、５０．２μｍｏｌ）および４−［４−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ブトキシ］安息香酸（３４．２ｍｇ、５０．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１６．１ｍｇ、５０．２μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６．０μＬ、１５０μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ＝９０：１０））により精製して、表題生成物（収率：３９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０６４４】
２−｛４−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ブトキシ｝酢酸の合成：
【０６４５】
【化１７０】
2020528918.tif 000241
【０６４６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ブトキシ｝アセテートの合成：
【０６４７】
【化１７１】
2020528918.tif 000242
【０６４８】
この物質は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）アセテートの合成について上記した手順と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシ）アセテートおよび４−トルエンスルホニルクロリドから合成した。
【０６４９】
ステップ２：メチル４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］ブトキシ｝ベンゾエートの合成
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７．９９ｍｇ、１８４．０μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ブトキシ｝アセテートの撹拌混合物に、炭酸カリウム（３４．６７ｍｇ、２５０．９μｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘプタン／アセトン（ｖ：ｖ＝１００：０〜５０：５０））により精製して、表題生成物（収率：９４％）を透明油状物として得た。質量 (ES+): m/z 361.16 [M+Na].
ステップ３：２−｛４−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ブトキシ｝酢酸の合成：
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のメチル４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］ブトキシ｝ベンゾエート（５３．１ｍｇ、１５６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題生成物（収率：粗物質に基づいて９９％）をオフホワイトの固体として得た。次いで、粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。質量 (ES+): m/z 305.10.
実施例１６２、１６４〜１７１は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例１６３の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
【０６５０】
【表１０−１】
2020528918.tif 000243
【０６５１】
【表１０−２】
2020528918.tif 000244
【０６５２】
実施例１７２の合成：
【０６５３】
【化１７２】
2020528918.tif 000245
【０６５４】
ステップ７：実施例１７２の合成：
ＴＢＴＵ（２１．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１５．４μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）中の４−｛［５−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ペンチル］アミノ｝安息香酸（３１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル（１２．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）、ブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ相分離器に通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝０：１００〜１０：９０）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題生成物（収率：４１％）を得た。
【０６５５】
ステップ６：４−｛［５−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ペンチル］アミノ｝安息香酸の合成：
【０６５６】
【化１７３】
2020528918.tif 000246
【０６５７】
水酸化リチウム（９．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水／メタノールの混合溶媒（ｖ／ｖ／ｖ＝１／１／１、２．００ｍＬ）中のメチル４−｛［５−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ペンチル］アミノ｝ベンゾエート（９６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を反応混合物に添加して、ｐＨを約３に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ相分離器に通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 694.33[MH+].
ステップ５：メチル４−｛［５−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）ペンチル］アミノ｝ベンゾエートの合成
【０６５８】
【化１７４】
2020528918.tif 000247
【０６５９】
ＴＢＴＵ（８１．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）中の２−［（５−｛［４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ペンチル）オキシ］酢酸（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（７２．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）、ブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ相分離器に通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝０：１００〜１０：９０）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（収率：５１％、２ステップ）を得た。LC-MS (ES+):  m/z 708.35 [MH+].
ステップ４：２−［（５−｛［４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ペンチル）オキシ］酢酸の合成：
【０６６０】
【化１７５】
2020528918.tif 000248
【０６６１】
トリフルオロ酢酸（２．６３ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．００ｍｌ）中のメチル４−｛［５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ペンチル］アミノ｝ベンゾエート（２７０ｍｇ、０．７６８２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 296.15 [MH+].
ステップ３：メチル４−（｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］ペンチル｝アミノ）ベンゾエートの合成：
【０６６２】
【化１７６】
2020528918.tif 000249
【０６６３】
ジクロロエタン（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−オキソペンチル）オキシ］アセテート（２６９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸メチル（１８７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１９９μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（水中１Ｎ溶液）を添加して、酢酸を中和し、得られた反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝０：１００〜１５：８５）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題生成物（収率：６２％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 352.21 [MH+]
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（５−オキソペンチル）オキシ］アセテートの合成：
【０６６４】
【化１７７】
2020528918.tif 000250
【０６６５】
アセトン（１５．００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ヘキサ−５−エン−１−イルオキシ）アセテート（３００．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（１５．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、続いて水（４．５ｍｌ）中のＮＭＯ（４９１．９ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ＝２５／７５）によりモニターした。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（８９８．２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｂｉｏｔａｇｅ相分離器に通過させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ＝０：１００〜５０：５０）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（収率９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.47 (dt, J = 1.6, 7.2 Hz, 2H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヘキサ−５−エン−１−イルオキシ）アセテートの合成：
【０６６６】
【化１７８】
2020528918.tif 000251
【０６６７】
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６７７．７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、水（２０．０ｍＬ）およびトルエン（２０．００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２３．９ｇ、５９９ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で添加した。この混合物に、ヘキサ−５−エン−１−オール（２．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を５℃に冷却し、内部温度を１５℃未満に維持しながら２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｍｍｏｌ、３．８９ｇ）をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ＝０／１００〜２５／７５）により精製して、所望の生成物（３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.75-5.87 (m, 1H), 4.82-5.10 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.45-1.53 (m, 11H). LC-MS (ES+): m/z 237.14 [MNa+]
実施例１７３〜１７８は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例１７２の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
【０６６８】
あるいは、実施例１７４のステップ５〜７は以下の通りに合成する。
ステップ７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（（５−（（４−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）ペンチル）オキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成：
【０６６９】
【化１７９】
2020528918.tif 000252
【０６７０】
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−（（５−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ペンチル）アミノ）安息香酸（１．１７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６８８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８５９μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで４−（ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）−２−クロロベンゾニトリル塩酸塩（５４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体（０．８６ｇ、５４％）として得た。LC-MS (ES+): m/z 968.42 [MH+].
ステップ６：４−（（５−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ペンチル）アミノ）安息香酸の合成
【０６７１】
【化１８０】
2020528918.tif 000253
【０６７２】
メタノール（５ｍＬ）中のメチル４−（（５−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ペンチル）アミノ）ベンゾエート（１．２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。水性物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体（１．１７ｇ、１００％）として得た。LC-MS (ES+): m/z 708.32 [MH+].
ステップ５：メチル４−（（５−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ペンチル）アミノ）ベンゾエートの合成
【０６７３】
【化１８１】
2020528918.tif 000254
【０６７４】
塩化メチレン（１５ｍＬ）中の２−（（５−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ペンチル）オキシ）酢酸（１．６８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２．７３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．８２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．９５ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体（１．２ｇ、２９％）として得た。LC-MS (ES+): m/z 722.34 [MH+].
【０６７５】
【表１１−１】
2020528918.tif 000255
【０６７６】
【表１１−２】
2020528918.tif 000256
【０６７７】
実施例１７９〜１８１は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例１８２の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
実施例１８２の合成：
【０６７８】
【化１８２】
2020528918.tif 000257
【０６７９】
ステップ８：実施例１８２の合成
塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の４−｛４−［２−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）エトキシ］フェニル｝安息香酸（８９．０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５５．５ｍｇ、１４６μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６３．７μＬ、３６６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物に、２−クロロ−４−［ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル（３４．０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）を入れた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ＝９０：１０））により精製して、表題生成物（収率：３７％）を白色固体として得た。
【０６８０】
ステップ７：４−｛４−［２−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）エトキシ］フェニル｝安息香酸の合成：
【０６８１】
【化１８３】
2020528918.tif 000258
【０６８２】
メタノール（２．０ｍＬ）中のエチル４−｛４−［２−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）エトキシ］フェニル｝ベンゾエート（１８８．４ｍｇ、２４８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を水中１．０Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。水性物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ＝９０：１０））により精製して、表題生成物（収率：５０％）を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 729.18 [MH+]
ステップ６：エチル４−｛４−［２−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）エトキシ］フェニル｝ベンゾエートの合成：
【０６８３】
【化１８４】
2020528918.tif 000259
【０６８４】
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の２−（２−｛４−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］フェノキシ｝エトキシ）酢酸（１００ｍｇ、２９０．３μｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１３５．５ｍｇ、２９０．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（９３．２０ｍｇ、２９０．３μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５１．６μＬ、８７０．９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘプタン／アセトン（ｖ：ｖ＝１００：０〜０：１００））により精製して、表題生成物（収率：８６％）を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 757.3283 [MH+].
ステップ５：２−（２−｛４−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］フェノキシ｝エトキシ）酢酸の合成：
【０６８５】
【化１８５】
2020528918.tif 000260
【０６８６】
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中のエチル４−（４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］エトキシ｝フェニル）ベンゾエート（２４５ｍｇ、６１１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題生成物（収率：粗製物に基づいて１００％）をオフホワイトの固体として得た。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS (ES+): m/z 345.1330 [MH+].
ステップ４：エチル４−（４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］エトキシ｝フェニル）ベンゾエートの合成：
【０６８７】
【化１８６】
2020528918.tif 000261
【０６８８】
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中のエチル４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（１４６．６ｍｇ、６０５．３μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセテート（２００．０ｍｇ、６０５．３μｍｏｌ）の撹拌混合物に、炭酸カリウム（１２５．４ｍｇ、９０７．９μｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ｖ：ｖ＝１００：０〜５０：５０））により精製して、表題生成物（収率：９９％）を透明油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 423.18 [MNa+].
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセテートの合成：
【０６８９】
【化１８７】
2020528918.tif 000262
【０６９０】
塩化メチレン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセテート（１．４４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．７１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７０７ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘプタン／アセトン（ｖ：ｖ＝１００：０〜０：１００））により精製して、表題生成物（収率：６９％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 - 7.83 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 7.83 Hz, 2 H), 4.14 - 4.19 (m, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.68 - 3.74 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H); LC-MS (ES+): m/z 353.1053 [MNa+], tR = 2.56分.
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセテートの合成：
【０６９１】
【化１８８】
2020528918.tif 000263
【０６９２】
エタノール（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］アセテートの撹拌溶液に、パラジウム炭素（１０重量％）（１．９９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排気し、Ｈ２ガス（３×）でパージした。反応混合物をＨ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ分析によりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（収率：粗製物に基づいて８７％）を透明油状物として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップの反応で使用した。
【０６９３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］アセテートの合成：
【０６９４】
【化１８９】
2020528918.tif 000264
【０６９５】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）エタノール（５．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６．７８ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ分析によりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５．０ｍＬ）、ブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（収率：粗製物に基づいて１００％）を黄色油状物として得た。この粗物質をさらに精製することなく次のステップの反応で使用した。
【０６９６】
【表１２−１】
2020528918.tif 000265
【０６９７】
【表１２−２】
2020528918.tif 000266
【０６９８】
実施例１８４〜１８７は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例１８３の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
実施例１８３の合成：
【０６９９】
【化１９０】
2020528918.tif 000267
【０７００】
ステップ７：実施例１８３の合成
塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−［ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル（２５．３ｍｇ、９０．９μｍｏｌ）および４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）メチル］フェノキシ｝安息香酸（６５ｍｇ、９０．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２９．１ｍｇ、９０．９μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４７．３μＬ、２７２μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ＝９０：１０））により精製して、表題生成物（収率：２２％）を白色固体として得た。
【０７０１】
ステップ６：４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）メチル］フェノキシ｝安息香酸の合成：
【０７０２】
【化１９１】
2020528918.tif 000268
【０７０３】
メタノール（２．０ｍＬ）中のメチル４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）メチル］フェノキシ｝ベンゾエート（６８ｍｇ、９３．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を水中１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。水性物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（収率：粗製物に基づいて９８％）を白色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップの反応で使用した。LC-MS (ES+): m/z 715.28[MH+].
ステップ５：メチル４−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メトキシ）メチル］フェノキシ｝ベンゾエートの合成：
【０７０４】
【化１９２】
2020528918.tif 000269
【０７０５】
塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の２−（｛４−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］フェニル｝メトキシ）酢酸（３０．０ｍｇ、９４．８μｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（４４．２ｍｇ、９４．８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３０．４ｍｇ、９４．８μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４９．４μＬ、２８４μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：ヘプタン／アセトン（ｖ：ｖ＝１００：０〜０：１００））により精製して、表題生成物（収率：９９％）を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 729.30 [MH+].
ステップ４：２−（｛４−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］フェニル｝メトキシ）酢酸：
【０７０６】
【化１９３】
2020528918.tif 000270
【０７０７】
塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ）中のメチル４−（４−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］メチル｝フェノキシ）ベンゾエート（２００．０ｍｇ、５３７μｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題生成物（収率：粗製物に基づいて９５％）をオフホワイトの固体として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップの反応で使用した。LC-MS (ES+): m/z 339.0858 [MNa+].
ステップ３：メチル４−（４−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］メチル｝フェノキシ）ベンゾエートの合成：
【０７０８】
【化１９４】
2020528918.tif 000271
【０７０９】
２０℃で水（２．０ｍＬ）およびトルエン（２．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．１６ｇ、２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３２．８６ｍｇ、９６．７９μｍｏｌ）、続いてメチル４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ベンゾエート（２５０．０ｍｇ、９６７．９μｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を５℃に冷却し、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０７．５ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、内部温度を１５℃未満に維持した。この添加が完了したら、反応混合物を室温まで加温し、室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液（勾配）：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ｖ：ｖ＝１００：０〜７０：３０））により精製して、表題生成物（収率：５６％）を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 395.15 [MNa+].
ステップ２：メチル４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ベンゾエートの合成：
【０７１０】
【化１９５】
2020528918.tif 000272
【０７１１】
メタノール（２．０ｍＬ）中のメチル４−（４−ホルミルフェノキシ）ベンゾエート（７５０．０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水中溶液）でゆっくりとクエンチし、減圧下で濃縮して、メタノールの大部分を除去し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液（勾配）：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ｖ：ｖ＝１００：０〜５０：５０））により精製して、表題生成物（収率：９４％）を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 259.10 [MH+].
ステップ１：メチル４−（４−ホルミルフェノキシ）ベンゾエートの合成：
【０７１２】
【化１９６】
2020528918.tif 000273
【０７１３】
ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４−フルオロベンズアルデヒド（８１５ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液（勾配）：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ｖ：ｖ＝１００：０〜５０：５０））により精製して、表題生成物（収率：９０％）を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 257.08 [MH+].
【０７１４】
【表１３】
2020528918.tif 000274
【０７１５】
実施例１８９は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例１８８の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
実施例１８８の合成：
【０７１６】
【化１９７】
2020528918.tif 000275
【０７１７】
ステップ７：実施例１８８の合成
トリフルオロ酢酸（１．１２ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル｝フェノキシ）ペンチル］カルバメート（３４ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を４５℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配：ｖ：ｖ＝０：１００〜１０：９０）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯシステム上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題生成物（収率：６２％）を得た。
【０７１８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル｝フェノキシ）ペンチル］カルバメートの合成：
【０７１９】
【化１９８】
2020528918.tif 000276
【０７２０】
ＴＢＴＵ（２３．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１６．５μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）中の４−［（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メチル）アミノ｝ペンチル）オキシ］安息香酸（３８ｍｇ、０．０４７８６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル（１３．３ｍｇ、０．０４７８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ相分離器に通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配：ｖ：ｖ＝０：１００〜１０：９０）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯシステム上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題生成物（収率：６０％）を得た。
【０７２１】
ステップ５：４−［（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メチル）アミノ｝ペンチル）オキシ］安息香酸の合成：
【０７２２】
【化１９９】
2020528918.tif 000277
【０７２３】
水酸化リチウム（３．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水の混合溶媒（ｖ：ｖ＝１：１、２．００ｍＬ）中のメチル４−［（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メチル）アミノ｝ペンチル）オキシ］ベンゾエート（３７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を添加して、ｐＨ＝約３に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ相分離器に通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗物質（収率：粗製物に基づいて１００％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次のステップの反応に使用した。
【０７２４】
ステップ４：メチル４−［（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝メチル）アミノ｝ペンチル）オキシ］ベンゾエートの合成：
【０７２５】
【化２００】
2020528918.tif 000278
【０７２６】
ＴＢＴＵ（３６．６ｍｇ、０．１１４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２６．４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）中の２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛５−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ペンチル｝）アミノ｝酢酸（３７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（３２．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ相分離器に通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配：ｖ／ｖ＝０／１００〜１０／９０）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯシステム上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題生成物（収率：６４％）を得た。
【０７２７】
ステップ３：２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛５−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ペンチル｝）アミノ｝酢酸の合成：
【０７２８】
【化２０１】
2020528918.tif 000279
【０７２９】
パラジウム炭素（９６．８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中のメチル４−［（５−｛［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）オキシ］ベンゾエート（８３．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を脱気し、Ｈ（ｇ）を充填し、次いで水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。次いで、固体を濾過により除去し、溶媒を減圧下で濃縮して、粗物質（収率：粗製物に基づいて９８％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次のステップの反応に使用した。
【０７３０】
ステップ２：メチル４−［（５−｛［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）オキシ］ベンゾエートの合成：
【０７３１】
【化２０２】
2020528918.tif 000280
【０７３２】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中のメチル４−［（５−｛［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝ペンチル）オキシ］ベンゾエート（７３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃で加熱還流し、８０℃で１４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ相分離器を使用して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配ｖ：ｖ＝０：１００〜４０：６０）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯシステム上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題生成物（収率：９５％）を得た。
【０７３３】
ステップ１：メチル４−［（５−｛［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］アミノ｝ペンチル）オキシ］ベンゾエートの合成：
【０７３４】
【化２０３】
2020528918.tif 000281
【０７３５】
ＤＣＥ（５．００ｍＬ）中のメチル４−［（５−オキソペンチル）オキシ］ベンゾエート（２６９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および２−アミノ酢酸ベンジル塩酸塩（１８６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、酢酸（１８１μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨ＝約１０に調整し、次いで、得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配ｖ：ｖ＝０：１００〜１５：８５）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１７％）を得た。
【０７３６】
【表１４−１】
2020528918.tif 000282
【０７３７】
【表１４−２】
2020528918.tif 000283
【０７３８】
【表１４−３】
2020528918.tif 000284
【０７３９】
実施例１９１〜１９９は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例１９０の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
実施例１９０の合成：
【０７４０】
【化２０４】
2020528918.tif 000285
【０７４１】
ステップ１：５−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］−５−イミノ−４，４−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルの合成：
【０７４２】
【化２０５】
2020528918.tif 000286
【０７４３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３２２．０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０．０ｍＬ）中の５−イソチオシアナト−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（４４０．０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］アミノ］−２−メチルプロパンニトリル（４００．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ＝１／１）により精製して、表題生成物（収率：１７％）を得た。質量 (ES+): m/z 482.20[MH+].
ステップ２：５−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリルの合成：
【０７４４】
【化２０６】
2020528918.tif 000287
【０７４５】
メタノール（５．０ｍＬ）中の５−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］−５−イミノ−４，４−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１６０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素水溶液（２Ｎ、２．０ｍＬ）を室温で添加した。次いで、得られた溶液を２時間還流させた。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ＝１／１）により精製して、表題生成物（収率：６９％）を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 481.15[MH+].
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［４−（４−｛３−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェノキシ］ブトキシ｝アセテートの合成：
【０７４６】
【化２０７】
2020528918.tif 000288
【０７４７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の５−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１１０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ブトキシ｝アセテート（１６３．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６２．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ＝１／１）により精製して、表題生成物（収率：９８％）を黄色固体として得た。
【０７４８】
ステップ４．  ２−｛４−［４−（４−｛３−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェノキシ］ブトキシ｝酢酸の合成：
【０７４９】
【化２０８】
2020528918.tif 000289
【０７５０】
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［４−（４−｛３−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェノキシ］ブトキシ｝アセテート（１５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをさらに精製することなく次のステップの反応に使用した。質量 (ES+): m/z 613.00 [MH+].
ステップ５．実施例１９０の合成：
【０７５１】
【化２０９】
2020528918.tif 000290
【０７５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の２−｛４−［４−（４−｛３−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝フェニル）フェノキシ］ブトキシ｝酢酸（８０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（５３．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５１．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４３．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ＝１／１）により精製して、表題生成物を白色固体（収率：４５％）として得た。
【０７５３】
【表１５】
2020528918.tif 000291
【０７５４】
実施例２０１は、実施例７５の合成に使用した手順と同様の手順を利用して、以下に示す化学に従って合成した。
【０７５５】
【化２１０】
2020528918.tif 000292
【０７５６】
実施例２００、２０２〜２０３は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例２０１の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
【０７５７】
【表１６】
2020528918.tif 000293
【０７５８】
【表１７−１】
2020528918.tif 000294
【０７５９】
【表１７−２】
2020528918.tif 000295
【０７６０】
【表１７−３】
2020528918.tif 000296
【０７６１】
【表１７−４】
2020528918.tif 000297
【０７６２】
【表１７−５】
2020528918.tif 000298
【０７６３】
【表１７−６】
2020528918.tif 000299
【０７６４】
【表１７−７】
2020528918.tif 000300
【０７６５】
【表１７−８】
2020528918.tif 000301
【０７６６】
【表１７−９】
2020528918.tif 000302
【０７６７】
【表１７−１０】
2020528918.tif 000303
【０７６８】
【表１７−１１】
2020528918.tif 000304
【０７６９】
【表１７−１２】
2020528918.tif 000305
【０７７０】
【表１７−１３】
2020528918.tif 000306
【０７７１】
【表１７−１４】
2020528918.tif 000307
【０７７２】
【表１７−１５】
2020528918.tif 000308
【０７７３】
【表１７−１６】
2020528918.tif 000309
【０７７４】
【表１７−１７】
2020528918.tif 000310
【０７７５】
【表１７−１８】
2020528918.tif 000311
【０７７６】
【表１７−１９】
2020528918.tif 000312
【０７７７】
【表１７−２０】
2020528918.tif 000313
【０７７８】
【表１７−２１】
2020528918.tif 000314
【０７７９】
【表１７−２２】
2020528918.tif 000315
【０７８０】
【表１７−２３】
2020528918.tif 000316
【０７８１】
【表１７−２４】
2020528918.tif 000317
【０７８２】
【表１７−２５】
2020528918.tif 000318
【０７８３】
【表１７−２６】
2020528918.tif 000319
【０７８４】
【表１７−２７】
2020528918.tif 000320
【０７８５】
【表１７−２８】
2020528918.tif 000321
【０７８６】
【表１７−２９】
2020528918.tif 000322
【０７８７】
【表１７−３０】
2020528918.tif 000323
【０７８８】
【表１７−３１】
2020528918.tif 000324
【０７８９】
【表１７−３２】
2020528918.tif 000325
【０７９０】
【表１７−３３】
2020528918.tif 000326
【０７９１】
【表１７−３４】
2020528918.tif 000327
【０７９２】
【表１７−３５】
2020528918.tif 000328
【０７９３】
【表１７−３６】
2020528918.tif 000329
【０７９４】
【表１７−３７】
2020528918.tif 000330
【０７９５】
【表１７−３８】
2020528918.tif 000331
【０７９６】
【表１７−３９】
2020528918.tif 000332
【０７９７】
【表１７−４０】
2020528918.tif 000333
【０７９８】
【表１７−４１】
2020528918.tif 000334
【０７９９】
【表１７−４２】
2020528918.tif 000335
【０８００】
【表１７−４３】
2020528918.tif 000336
【０８０１】
【表１７−４４】
2020528918.tif 000337
【０８０２】
【表１７−４５】
2020528918.tif 000338
【０８０３】
【表１７−４６】
2020528918.tif 000339
【０８０４】
【表１７−４７】
2020528918.tif 000340
【０８０５】
【表１７−４８】
2020528918.tif 000341
【０８０６】
【表１７−４９】
2020528918.tif 000342
【０８０７】
【表１７−５０】
2020528918.tif 000343
【０８０８】
【表１７−５１】
2020528918.tif 000344
【０８０９】
【表１７−５２】
2020528918.tif 000345
【０８１０】
【表１７−５３】
2020528918.tif 000346
【０８１１】
【表１７−５４】
2020528918.tif 000347
【０８１２】
【表１７−５５】
2020528918.tif 000348
【０８１３】
【表１７−５６】
2020528918.tif 000349
【０８１４】
【表１７−５７】
2020528918.tif 000350
【０８１５】
【表１７−５８】
2020528918.tif 000351
【０８１６】
【表１７−５９】
2020528918.tif 000352
【０８１７】
【表１７−６０】
2020528918.tif 000353
【０８１８】
【表１７−６１】
2020528918.tif 000354
【０８１９】
【表１７−６２】
2020528918.tif 000355
【０８２０】
【表１７−６３】
2020528918.tif 000356
【０８２１】
【表１７−６４】
2020528918.tif 000357
【０８２２】
【表１７−６５】
2020528918.tif 000358
【０８２３】
【表１７−６６】
2020528918.tif 000359
【０８２４】
【表１７−６７】
2020528918.tif 000360
【０８２５】
【表１７−６８】
2020528918.tif 000361
【０８２６】
【表１７−６９】
2020528918.tif 000362
【０８２７】
【表１７−７０】
2020528918.tif 000363
【０８２８】
【表１７−７１】
2020528918.tif 000364
【０８２９】
【表１７−７２】
2020528918.tif 000365
【０８３０】
実施例６０８の合成
【０８３１】
【化２１１】
2020528918.tif 000366
【０８３２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
【０８３３】
【化２１２】
2020528918.tif 000367
【０８３４】
無水１−メチルピロリジン−２−オン（１０ｍｌ）中の６−フルオロニコチン酸メチル（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。冷却した反応混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをカラム（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 3.53-3.56 (m, 4H), 3.67-3.69 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02-8.05 (m, 1H), 8.79-8.80 (m, 1H).  化学式: C16H23N3O4, 分子量: 321.37.
ステップ２：メチル６−（ピペラジン−１−イル）ニコチネートの合成
【０８３５】
【化２１３】
2020528918.tif 000368
【０８３６】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、１２．４ｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｎ、１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、メチル６−（ピペラジン−１−イル）ニコチネート（３．８ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d): δ 3.13-3.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H).  化学式: C11H15N3O2, 分子量: 221.26.
ステップ３：メチル６−（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネートの合成
【０８３７】
【化２１４】
2020528918.tif 000369
【０８３８】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のメチル６−（ピペラジン−１−イル）ニコチネート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）アセテート（７４５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。冷却した反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）により精製して、メチル６−（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート（４００ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。
【０８３９】
ステップ４：２−（２−（４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸の合成
【０８４０】
【化２１５】
2020528918.tif 000370
【０８４１】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のメチル６−（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させて、２−（２−（４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸（１５０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC_MS: (ES+): m/z 324.1 [M+H]+. tR= 1.306分.  化学式: C15H21N3O5; 分子量: 323.34.
ステップ５：メチル６−（４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネートの合成
【０８４２】
【化２１６】
2020528918.tif 000371
【０８４３】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の２−（２−（４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸（１５０ｍｇ、粗製）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（３６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）により精製して、エチル６−（４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート（１３０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 750.3 [M+H]+. tR= 2.025分.
ステップ６：６−（４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸の合成：
【０８４４】
【化２１７】
2020528918.tif 000372
【０８４５】
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）−水（２ｍｌ）−メタノール（２ｍｌ）中のエチル６−（４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート（１３０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１４．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合溶液を室温に冷却し、ｐＨ３〜４になるまで希塩酸（３Ｎ）で酸性化し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−（４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（６０ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０８４６】
ステップ７：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成：
【０８４７】
【化２１８】
2020528918.tif 000373
【０８４８】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の−（４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（６０ｍｇ、粗製）、４−（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）−２−クロロベンゾニトリル塩酸塩（２５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温し、室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）により精製して、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（１１．５ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 996.4 [M+H]+. tR= 2.442分.  1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.08 (s, 9H). 1.23 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.51-1.58 (m, 3H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.90 (s, 6H), 3.76-3.88 (m, 8H), 4.06-4.15 (m, 3H), 4.29 (s, 1H), 4.41-4.46 (s, 1H), 4.57-4.26 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).  化学式: C52H66ClN9O7S,  分子量:  996.65.
別段の断りがない限り、実施例５９４〜７７０は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例６０８の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【０８４９】
【表１８−１】
2020528918.tif 000374
【０８５０】
【表１８−２】
2020528918.tif 000375
【０８５１】
【表１８−３】
2020528918.tif 000376
【０８５２】
【表１８−４】
2020528918.tif 000377
【０８５３】
【表１８−５】
2020528918.tif 000378
【０８５４】
【表１８−６】
2020528918.tif 000379
【０８５５】
【表１８−７】
2020528918.tif 000380
【０８５６】
【表１８−８】
2020528918.tif 000381
【０８５７】
【表１８−９】
2020528918.tif 000382
【０８５８】
【表１８−１０】
2020528918.tif 000383
【０８５９】
【表１８−１１】
2020528918.tif 000384
【０８６０】
【表１８−１２】
2020528918.tif 000385
【０８６１】
【表１８−１３】
2020528918.tif 000386
【０８６２】
【表１８−１４】
2020528918.tif 000387
【０８６３】
【表１８−１５】
2020528918.tif 000388
【０８６４】
【表１８−１６】
2020528918.tif 000389
【０８６５】
【表１８−１７】
2020528918.tif 000390
【０８６６】
【表１８−１８】
2020528918.tif 000391
【０８６７】
【表１８−１９】
2020528918.tif 000392
【０８６８】
【表１８−２０】
2020528918.tif 000393
【０８６９】
【表１８−２１】
2020528918.tif 000394
【０８７０】
【表１８−２２】
2020528918.tif 000395
【０８７１】
【表１８−２３】
2020528918.tif 000396
【０８７２】
【表１８−２４】
2020528918.tif 000397
【０８７３】
【表１８−２５】
2020528918.tif 000398
【０８７４】
【表１８−２６】
2020528918.tif 000399
【０８７５】
【表１８−２７】
2020528918.tif 000400
【０８７６】
【表１８−２８】
2020528918.tif 000401
【０８７７】
【表１８−２９】
2020528918.tif 000402
【０８７８】
【表１８−３０】
2020528918.tif 000403
【０８７９】
【表１８−３１】
2020528918.tif 000404
【０８８０】
【表１８−３２】
2020528918.tif 000405
【０８８１】
【表１８−３３】
2020528918.tif 000406
【０８８２】
【表１８−３４】
2020528918.tif 000407
【０８８３】
【表１８−３５】
2020528918.tif 000408
【０８８４】
【表１８−３６】
2020528918.tif 000409
【０８８５】
【表１８−３７】
2020528918.tif 000410
【０８８６】
【表１８−３８】
2020528918.tif 000411
【０８８７】
【表１８−３９】
2020528918.tif 000412
【０８８８】
【表１８−４０】
2020528918.tif 000413
【０８８９】
【表１８−４１】
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【０８９０】
【表１８−４２】
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【０８９１】
【表１８−４３】
2020528918.tif 000416
【０８９２】
【表１８−４４】
2020528918.tif 000417
【０８９３】
【表１８−４５】
2020528918.tif 000418
【０８９４】
【表１８−４６】
2020528918.tif 000419
【０８９５】
【表１８−４７】
2020528918.tif 000420
【０８９６】
【表１８−４８】
2020528918.tif 000421
【０８９７】
【表１８−４９】
2020528918.tif 000422
【０８９８】
【表１８−５０】
2020528918.tif 000423
【０８９９】
【表１８−５１】
2020528918.tif 000424
【０９００】
【表１８−５２】
2020528918.tif 000425
【０９０１】
【表１８−５３】
2020528918.tif 000426
【０９０２】
【表１８−５４】
2020528918.tif 000427
【０９０３】
【表１８−５５】
2020528918.tif 000428
【０９０４】
【表１８−５６】
2020528918.tif 000429
【０９０５】
【表１８−５７】
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【０９０６】
【表１８−５８】
2020528918.tif 000431
【０９０７】
【表１８−５９】
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【０９０８】
【表１８−６０】
2020528918.tif 000433
【０９０９】
【表１８−６１】
2020528918.tif 000434
【０９１０】
【表１８−６２】
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【０９１１】
【表１８−６３】
2020528918.tif 000436
【０９１２】
【表１８−６４】
2020528918.tif 000437
【０９１３】
【表１８−６５】
2020528918.tif 000438
【０９１４】
実施例７８６の合成：
【０９１５】
【化２１９】
2020528918.tif 000439
【０９１６】
ステップ１：（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【０９１７】
【化２２０】
2020528918.tif 000440
【０９１８】
ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中の６−フルオロニコチン酸メチル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチルで溶出）により精製して、（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、収率９２％）を薄黄色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 350.2 [M+H]+. tR= 3.020分.
ステップ２：メチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネートＴＦＡ塩の合成
【０９１９】
【化２２１】
2020528918.tif 000441
【０９２０】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（１８０ｍｇ、収率８４％）を薄黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０９２１】
ステップ３：メチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネートの合成
【０９２２】
【化２２２】
2020528918.tif 000442
【０９２３】
アセトニトリル（２ｍｌ）中のメチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）アセテート（２３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物に、水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノールで溶出）により精製して、メチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（７５ｍｇ、収率２５％）を薄黄色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 408.3 [M+H]+. tR= 2.059分.
ステップ４：メチル４−（５−（３−アミノプロポキシ）ペンチル）ベンゾエートの合成
【０９２４】
【化２２３】
2020528918.tif 000443
【０９２５】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のメチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させて、メチル４−（５−（３−アミノプロポキシ）ペンチル）ベンゾエート（６４．８ｍｇ、収率１００％）を薄黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０９２６】
ステップ５：メチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネートの合成
【０９２７】
【化２２４】
2020528918.tif 000444
【０９２８】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のメチル４−（５−（３−アミノプロポキシ）ペンチル）ベンゾエート（６４．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（８８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温し、４０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノールで溶出）により精製して、メチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（１４０ｍｇ、収率９８％）を得た。
【０９２９】
ステップ６：Ｎ−（（１ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【０９３０】
【化２２５】
2020528918.tif 000445
【０９３１】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）−水（０．５ｍｌ）−メタノール（０．５ｍｌ）中のメチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で終夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合溶液を濃縮し、残留物をｐＨ５〜６になるまで希塩酸（１Ｎ）で酸性化し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）−２−クロロベンゾニトリル塩酸塩（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で入れ、得られた混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）により精製して、Ｎ−（（１ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（１６．３ｍｇ、収率９．３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.93 (s, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.17 (s, 12H) 1.42-1.44 (m, 3H), 1.87-1.89 (m, 1H), 2.05-2.08 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 3H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.12-4.25(m, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.87-4.93 (m, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.61-7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 8.48 (br, 1H), 8.77 (br, 1H), 8.98 (s, 1H)).  化学式: C53H68ClN9O8S; 分子量: 1026.68.
別段の断りがない限り、実施例７７１〜７９３は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例７８６の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【０９３２】
【表１９−１】
2020528918.tif 000446
【０９３３】
【表１９−２】
2020528918.tif 000447
【０９３４】
【表１９−３】
2020528918.tif 000448
【０９３５】
【表２０−１】
2020528918.tif 000449
【０９３６】
【表２０−２】
2020528918.tif 000450
【０９３７】
【表２０−３】
2020528918.tif 000451
【０９３８】
【表２０−４】
2020528918.tif 000452
【０９３９】
【表２０−５】
2020528918.tif 000453
【０９４０】
【表２０−６】
2020528918.tif 000454
【０９４１】
実施例７９４の合成：
【０９４２】
【化２２６】
2020528918.tif 000455
【０９４３】
ステップ１：６−フルオロニコチン酸ベンジルの合成
【０９４４】
【化２２７】
2020528918.tif 000456
【０９４５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の６−フルオロニコチン酸（１０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．２ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）により精製して、６−フルオロニコチン酸ベンジル（１５ｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.37 (s, 2H), 6.96-6.98(m, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 8.38-8.43 (m, 1H), 8.90-8.91 (m, 1H).  化学式: C13H10FNO2, 分子量: 231.22.
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【０９４６】
【化２２８】
2020528918.tif 000457
【０９４７】
乾燥１−メチルピロリジン−２−オン（８０ｍｌ）中の６−フルオロニコチン酸ベンジル（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１２ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６．６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
【０９４８】
ステップ３：６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸の合成
【０９４９】
【化２２９】
2020528918.tif 000458
【０９５０】
エタノール（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、２００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（水素バルーン）下、３０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素を濾過により除去し、エタノール（２０ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１．６ｇ、粗製）を無色油状物として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０９５１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【０９５２】
【化２３０】
2020528918.tif 000459
【０９５３】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４−（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）−２−クロロベンゾニトリル塩酸塩（３０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（６８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。
【０９５４】
ステップ５：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【０９５５】
【化２３１】
2020528918.tif 000460
【０９５６】
ジオキサン中塩化水素溶液（４Ｍ、２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｎ、５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）により精製して、［Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（３２ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 468.6 [M+H]+. tR= 2.285分.  1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.07-1.38 (m, 12H), 3.12-3.40 (m, 4H), 3.51-3.86 (m, 1H), 3.94 (br, 3H), 4.17-4.30 (m, 2H), 6.99-7.15 (m, 2H), 7.74(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.48-8.68 (m, 2H).  化学式: C25H30ClN5O2; 分子量: 467.99.
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
【０９５７】
【化２３２】
2020528918.tif 000461
【０９５８】
メタノール（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸（４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４３ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
【０９５９】
ステップ７：６−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）ニコチンアミド塩酸塩の合成
【０９６０】
【化２３３】
2020528918.tif 000462
【０９６１】
１，４−ジオキサン中塩化水素（４Ｍ、５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で除去して、６−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）ニコチンアミド塩酸塩（１３０ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０９６２】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセテートの合成
【０９６３】
【化２３４】
2020528918.tif 000463
【０９６４】
アセトニトリル（５ｍｌ）中の６−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）ニコチンアミド塩酸塩（１３０ｍｇ、粗製）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセテート（２ステップにわたって７０ｍｇ、収率４９％）を黄色固体として得た。
【０９６５】
ステップ９：２−（３−（４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）酢酸の合成。
【０９６６】
【化２３５】
2020528918.tif 000464
【０９６７】
１，４−ジオキサン中塩化水素（４Ｍ、５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセテート（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で除去して、２−（３−（４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）酢酸（６０ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０９６８】
ステップ１０：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（１−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【０９６９】
【化２３６】
2020528918.tif 000465
【０９７０】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−（３−（４−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）酢酸（６０ｍｇ、粗製）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温し、室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（１−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（２ステップにわたって１５ｍｇ、収率１３．６％）を白色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 1007.5 [M+H]+. tR= 2.397分.  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.93, 0.95 (2つの一重線, 9H), 1.12(s, 6H), 1.18 (s, 6H),1.41-1.48 (m, 3H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 6H), 3.01-3.14 (m, 3H), 3.17-3.19 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 6H), 3.71-3.76 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 2H), 4.88-4.92 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).  化学式: C53H67ClN10O6S; 分子量: 1007.68.
実施例７９５の合成：
【０９７１】
【化２３７】
2020528918.tif 000466
【０９７２】
ステップ１：ベンジル３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
【０９７３】
【化２３８】
2020528918.tif 000467
【０９７４】
メタノール（４ｍｌ）中のベンジル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）アセテート（３０７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１ｄ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出）により精製して、ベンジル３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 2.43 (br, 4H), 2.62 (br, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.99-4.03 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30-7.35 (m, 5H).  化学式: C21H31N3O4; 分子量: 389.49.
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセテートの合成
【０９７５】
【化２３９】
2020528918.tif 000468
【０９７６】
エタノール（５ｍｌ）中のベンジル３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム炭素（１０％、１５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（水素バルーン）下、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素を濾過により除去し、メタノール（５ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（８５ｍｇ、収率８９％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 2.40 (br, 4H), 2.60 (br, 4H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H).  化学式: C13H25N3O2; 分子量: 255.36.
ステップ３：メチル６−（３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ニコチネートの合成
【０９７７】
【化２４０】
2020528918.tif 000469
【０９７８】
ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６−フルオロニコチン酸メチル（１０３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノールで溶出）により精製して、メチル６−（３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ニコチネート（６３ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 391.2 [M+H]+. tR= 1.532分.  1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.46 (s, 9H), 2.52 (br, 4H), 2.64 (br, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.95-3.99 (m, 2H), 4.13-4.17 (m, 2H), 6.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97-7.80 (m, 1H), 8.76-8.77 (m, 1H).  化学式: C20H30N4O4; 分子量: 390.48.
ステップ４：メチル６−（３−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ニコチネートの合成
【０９７９】
【化２４１】
2020528918.tif 000470
【０９８０】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のメチル６−（３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ニコチネート（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、続いて（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、得られた混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン−１％水酸化アンモニウム中１０％メタノールで溶出）により精製して、メチル６−（３−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ニコチネート（８８ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 761.4 [M+H]+. tR= 1.893分.  1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.07 (s, 9H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.50 (br, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.63 (br, 4H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.95-3.99 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 3H), 4.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (br, 1H), 4.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04-5.12 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 5H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.76-8.77 (m, 1H).  化学式: C39H52N8O6S; 分子量: 760.95.
ステップ５：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（３−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【０９８１】
【化２４２】
2020528918.tif 000471
【０９８２】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）−水（０．５ｍｌ）−メタノール（０．５ｍｌ）中のメチル６−（３−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ニコチネート（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合溶液をｐＨ５〜６になるまで希塩酸（３Ｎ）で酸性化した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、続いて４−（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）−２−クロロベンゾニトリル塩酸塩（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、得られた混合物を室温まで加温し、室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（３−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ニコチンアミド（１７．２ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 1007.4 [M+H]+. tR= 2.365分.  1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 0.93, 0.95 (2つの一重線, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.18 (s, 6H), 1.41-1.48 (m, 3H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.50-2.59 (m, 8H), 3.03 (s, 2H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.75-3.77 (m, 1H), 3.86-3.89 (m, 2H), 4.03-4.05 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.34 (br, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 1H), 8.11 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).  化学式: C53H67ClN10O6S; 分子量: 1007.68.
別段の断りがない限り、実施例７９６〜８０８は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例７９４および７９５の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【０９８３】
【表２１−１】
2020528918.tif 000472
【０９８４】
【表２１−２】
2020528918.tif 000473
【０９８５】
【表２２−１】
2020528918.tif 000474
【０９８６】
【表２２−２】
2020528918.tif 000475
【０９８７】
【表２２−３】
2020528918.tif 000476
【０９８８】
【表２２−４】
2020528918.tif 000477
【０９８９】
【表２２−５】
2020528918.tif 000478
【０９９０】
実施例８０９の合成：
【０９９１】
【化２４３】
2020528918.tif 000479
【０９９２】
ステップ１：ベンジル２−（ピペラジン−１−イル）アセテート）の合成：
【０９９３】
【化２４４】
2020528918.tif 000480
【０９９４】
エタノール（５０ｍｌ）中のピペラジン（５．６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ベンジル（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（３０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中８％メタノールで溶出）により精製して、ベンジル２−（ピペラジン−１−イル）アセテート（２．５ｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。LC_MS: (ES+): m/z 235.4 [M+H]+. tR= 1.305分.  1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.25 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.33-7.36 (m, 5H).  化学式: C13H18N2O2; 分子量: 234.29.
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの合成
【０９９５】
【化２４５】
2020528918.tif 000481
【０９９６】
メタノール（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ベンジル２−（ピペラジン−１−イル）アセテート（４９８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および酢酸（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ×２）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３〜５％メタノールで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（５７０ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 430.7 [M+H]+. tR= 1.917分.  1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (s, 9H), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.27-2.30 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 5H), 2.89-2.90 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 5H).  化学式: C24H35N3O4; 分子量: 429.55.
ステップ３：ベンジル２−（４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート塩酸塩の合成：
【０９９７】
【化２４６】
2020528918.tif 000482
【０９９８】
１，４−ジオキサン中塩化水素（４Ｍ、５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で除去して、ベンジル２−（４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート塩酸塩（４００ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０９９９】
ステップ４：メチル６−（６−（４−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチネートの合成
【１０００】
【化２４７】
2020528918.tif 000483
【１００１】
乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（８ｍｌ）中のベンジル２−（４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート塩酸塩（４００ｍｇ、粗製）、６−フルオロニコチン酸メチル（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２８２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出）により精製して、メチル６−（６−（４−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチネート（１２０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 465.4 [M+H]+. tR= 1.747分.  1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.11-2.16 (m, 2H), 2.37-2.41 (m, 5H), 2.62-2.71 (m, 5H), 3.27 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 6H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H).  化学式: C26H32N4O4; 分子量: 464.56.
ステップ５：２−（４−（２−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸の合成
【１００２】
【化２４８】
2020528918.tif 000484
【１００３】
メタノール（１０ｍｌ）中のメチル６−（６−（４−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチネート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（水素バルーン）下、４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素を濾過により除去し、メタノール（１０ｍｌ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−（２−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（７０ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これを精製することなく次のステップで使用した。LC_MS: (ES+): m/z 375.2 [M+H]+. tR= 0.975分.  化学式: C19H26N4O4; 分子量: 374.43.
ステップ６：メチル６−（６−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチネートの合成：
【１００４】
【化２４９】
2020528918.tif 000485
【１００５】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の２−（４−（２−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（７０ｍｇ、粗製）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温し、室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中８％メタノールで溶出）により精製して、メチル６−（６−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチネート（１１０ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 801.4 [M+H]+. tR= 1.912分.  1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.09 (s, 9H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 3H), 2.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.40-2.44 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.60-2.62 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.13-4.17 (m, 3H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45-4.53 (m, 2H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 4H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).  化学式: C42H56N8O6S; 分子量: 801.01.
ステップ７：（６−（６−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチン酸の合成：
【１００６】
【化２５０】
2020528918.tif 000486
【１００７】
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）−水（１ｍｌ）−メタノール（１ｍｌ）中のメチル６−（６−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチネート（１１０ｍｇ、粗製）および水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合溶液をｐＨ３〜４になるまで希塩酸（３Ｎ）で酸性化し、ジクロロメタン（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−（６−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。LC_MS: (ES+): m/z 787.5 [M+H]+. tR= 1.773分.  化学式: C41H54N8O6S; 分子量: 786.98.
ステップ８：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（６−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミドの合成
【１００８】
【化２５１】
2020528918.tif 000487
【１００９】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の６−（６−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、粗製）、４−（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）−２−クロロベンゾニトリル塩酸塩（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中８％メタノールで溶出）により精製して、Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（６−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド（２ステップにわたって５２．５ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。LC_MS: (ES+): m/z 1047.5 [M+H]+. tR= 2.385分.  1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.07 (s, 9H), 1.23 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.53-1.60 (m, 3H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 9H), 2.72-3.03 (m, 8H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.15-4.19 (m, 3H), 4.31 (s, 1H), 4.46 (br, 1H), 4.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).  化学式: C56H71ClN10O6S; 分子量: 1047.74.
別段の断りがない限り、実施例８１０〜８１２は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例８０９の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【１０１０】
【表２３−１】
2020528918.tif 000488
【１０１１】
【表２３−２】
2020528918.tif 000489
【１０１２】
実施例８１３の合成：
【１０１３】
【化２５２】
2020528918.tif 000490
【１０１４】
ステップ１：（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【１０１５】
【化２５３】
2020528918.tif 000491
【１０１６】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（３２．７ｇ、２９１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（１１ｇ、４３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。得られた反応混合物を室温まで加温し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）との間で分配し、有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルで溶出）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（６ｇ、収率５５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.78-2.80 (m, 2H), 3.95-4.10 (m, 2H), 5.14-5.15 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H).  化学式: C14H20N2O2; 分子量: 248.32.
ステップ２：（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【１０１７】
【化２５４】
2020528918.tif 000492
【１０１８】
トルエン（１０ｍｌ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（７６８．８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）および６−ブロモニコチン酸メチル（９５１．７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（１１５．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）（３６６．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加し、混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。得られた反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配し、有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルで溶出）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率１６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 3.16 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.01-4.19 (m, 2H), 4.55 (br, 2H), 5.16-5.22 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 5H). 8.02-8.04 (m, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H).  化学式: C21H25N3O4; 分子量: 383.44.  LC_MS: (ES+): m/z 384.5 [M+H]+. tR = 2.947分.
ステップ３：メチル６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネートの合成
【１０１９】
【化２５５】
2020528918.tif 000493
【１０２０】
メタノール（３０ｍｌ）中のパラジウム炭素（１０％、５０ｍｇ）および（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気（水素バルーン）下、４０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素を濾過により除去し、メタノール（１０ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、メチル６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（１７０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【１０２１】
ステップ４：メチル６−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネートの合成
【１０２２】
【化２５６】
2020528918.tif 000494
【１０２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中のメチル６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（１６２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）アセテート（２５７．７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３１．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶出）により精製して、メチル６−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（２５０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【１０２４】
ステップ５：メチル６−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネートの合成
【１０２５】
【化２５７】
2020528918.tif 000495
【１０２６】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のメチル６−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２７．４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（２７９．５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、得られた混合物を室温まで加温し、１０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出）により精製して、メチル６−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（１８０ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.03-1.09 (m, 9H), 1.35-1.38 (m, 6H), 1.51-1.61 (m, 3H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.36-2.39 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 3H), 3.83-4.03 (m, 4H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.37-4.56 (m, 3H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).  化学式: C40H55N7O7S; 分子量: 777.97.  LC_MS: (ES+): m/z 778.4 [M+H]+. tR = 2.155分.
ステップ６：［Ｎ−（（１ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【１０２７】
【化２５８】
2020528918.tif 000496
【１０２８】
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）−水（１ｍｌ）−メタノール（１ｍｌ）中のメチル６−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート（１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３６．７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をｐＨ３〜４になるまで希塩酸（３Ｎ）で酸性化し、減圧下で蒸発させた。残留物を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４６．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）−２−クロロベンゾニトリル塩酸塩（６９．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（９２．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、得られた混合物を室温まで加温し、室温で１０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を収集し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）により精製して、Ｎ−（（１ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（２−（（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.94, 0.95 (2つの一重線, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.18 (s, 6H), 1.21-1.29 (m, 6H), 1.40-1.48 (m, 3H), 1.87 (s, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.60-2.62 (m, 2H), 2.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.60-3.79 (m, 4H), 3.93-4.06 (m, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.35-4.39 (m, 3H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.88-4.93 (m, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.47-8.50 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).  化学式: C54H70ClN9O7S; 分子量: 1024.71.  LC_MS: (ES+): m/z 1024.5 [M+H]+. tR = 2.548分.
別段の断りがない限り、実施例８１４〜８２４は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例８１３の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【１０２９】
【表２４−１】
2020528918.tif 000497
【１０３０】
【表２４−２】
2020528918.tif 000498
【１０３１】
【表２４−３】
2020528918.tif 000499
【１０３２】
【表２４−４】
2020528918.tif 000500
【１０３３】
【表２４−５】
2020528918.tif 000501
【１０３４】
【表２４−６】
2020528918.tif 000502
【１０３５】
実施例８２５の合成
【１０３６】
【化２５９】
2020528918.tif 000503
【１０３７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【１０３８】
【化２６０】
2020528918.tif 000504
【１０３９】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２０ｍＬの丸底フラスコに、６−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミド（２６０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３３．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）、炭酸カリウム（２３０．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＩ（８９．０ｍｇ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。この結果、２１８．０ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z  665.65 [(MH+], tR = 1.56分, (1.9分間の実行).
ステップ２：６−［４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【１０４０】
【化２６１】
2020528918.tif 000505
【１０４１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２１８．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、１７０．０ｍｇ（９２％）の６−［４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドを黄色油状物として得た。
【１０４２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−［［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）アセテートの合成
【１０４３】
【化２６２】
2020528918.tif 000506
【１０４４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、６−［４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミド（１７０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１５５．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１７．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１２：１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。この結果、２００．０ｍｇ（９８％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−［［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）アセテートを黄色固体として得た。
【１０４５】
ステップ４：２−（４−［［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）酢酸の合成
【１０４６】
【化２６３】
2020528918.tif 000507
【１０４７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−［［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）アセテート（２００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５７．７ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２１．４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、１７０．０ｍｇ（９３％）の２−（４−［［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）酢酸を黄色油状物として得た。
【１０４８】
ステップ５：６−（４−［［１−（［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−４−イル］メチル］ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【１０４９】
【化２６４】
2020528918.tif 000508
【１０５０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−［［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）酢酸（１７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１３１．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１６９．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＢｏＰ（１４５．０ｍｇ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（８分で５２．０％ＡＣＮから７３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。この結果、６３．０ｍｇ（２２％）の６−（４−［［１−（［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン−４−イル］メチル］ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H),  4.29 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 5H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.18 (m, 5H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.05 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z  1050.05 [(MH+], tR = 1.95分, (3.0分間の実行.  化学式: C56H73ClN10O6S. 分子量: 1048.51.
実施例８２９の合成：
【１０５１】
【化２６５】
2020528918.tif 000509
【１０５２】
ステップ１：ベンジル  ６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【１０５３】
【化２６６】
2020528918.tif 000510
【１０５４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、ピペリジン−４−イルメタノール（９２７．４ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、１．７２ｇ（６５％）のベンジル  ６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 327.30 [MH+], tR =1.12分 (3.0分間の実行).
ステップ２：ベンジル  ６−［４−（［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【１０５５】
【化２６７】
2020528918.tif 000511
【１０５６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１９０．９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．３０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：２）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、１．９ｇ（７６％）のベンジル６−［４−（［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 481.35 [MH+], tR =2.74分 (5.0分間の実行).
ステップ３：ベンジル  ６−（３−（２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ニコチネートの合成
【１０５７】
【化２６８】
2020528918.tif 000512
【１０５８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−［４−（［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］メチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（８００．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（６８８．６ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）、エチル２−（ピペラジン−１−イル）アセテート（２８６．１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、４５０．０ｍｇ（５６％）のベンジル６−（３−（２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ニコチネートを黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 481.05 [MH+], tR=2.54分 (4.6分間の実行).
ステップ４：６−（３−（２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ニコチン酸の合成
【１０５９】
【化２６９】
2020528918.tif 000513
【１０６０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル６−（３−（２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ニコチネート（４５０．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、パラジウム炭素（４００．０ｍｇ）を入れた。次いで、フラスコを真空にし、水素でフラッシュした。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で２４時間水素化し、次いでセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、３２０．０ｍｇ（８８％）の６−（３−（２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ニコチン酸を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 391.10 [MH+], tR=0.64分 (2.0分間の実行).
ステップ５：エチル２−（４−（２−（１−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）アセテートの合成
【１０６１】
【化２７０】
2020528918.tif 000514
【１０６２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、６−（３−（２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ニコチン酸（２００．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２−クロロ−４−［（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（１６１．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐａｔｅ）（２９２．３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９８．５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（３０ｍＬ）によりクエンチし、３×３０ｍＬの酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝９：１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、３００．０ｍｇ（９０％）のエチル２−（４−（２−（１−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）アセテートを黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 651.4 [MH+], tR=1.09分 (2.0分間の実行).
ステップ６：２−（４−（２−（１−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）酢酸の合成
【１０６３】
【化２７１】
2020528918.tif 000515
【１０６４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−（４−（２−（１−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）（３００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）、水酸化リチウム（１１０．６ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。溶液のｐＨ値を１ｍｏｌ／Ｌの塩化水素で５〜６に調整し、真空下で濃縮した。固体を濾別した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）およびアセトニトリル（８分で３０．０％アセトニトリルから５５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。この結果、１５０．０ｍｇ（５２％）の２−（４−（２−（１−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）酢酸を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 623.60 [MH+], tR=0.97分 (1.9分間の実行).
ステップ７：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（３−（２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミドの合成
【１０６５】
【化２７２】
2020528918.tif 000516
【１０６６】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（２−（１−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）酢酸（１４０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１０８．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐａｔｅ）（１２８．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、真空下で濃縮した。固体を濾別した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）およびアセトニトリル（８分で４８．０％アセトニトリルから６３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。この結果、７６．６ｍｇ（３２％）のＮ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（３−（２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミドを白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 4H), 7.13-7.12 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.67-4.36 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.90-3.55 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 3H), 2.75-2.44 (m, 13H), 2.40-2.17 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 3H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.28-1.22 (m, 12H), 1.05 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1050.50 [MH+]; HPLC: tR =9.78分 (15.0分間の実行).  化学式: C56H73ClN10O6S.  分子量: 1048.51.
別段の断りがない限り、実施例８２６〜８３２は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例８２５および８２９の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【１０６７】
【表２５−１】
2020528918.tif 000517
【１０６８】
【表２５−２】
2020528918.tif 000518
【１０６９】
【表２５−３】
2020528918.tif 000519
【１０７０】
【表２５−４】
2020528918.tif 000520
【１０７１】
実施例８３３の合成：
【１０７２】
【化２７３】
2020528918.tif 000521
【１０７３】
ステップ１：ベンジル  ６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【１０７４】
【化２７４】
2020528918.tif 000522
【１０７５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（５２０．０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。この結果、１．０ｇ（７３％）のベンジル  ６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【１０７６】
ステップ２：ベンジル  ６−［４−（２−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］エチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【１０７７】
【化２７５】
2020528918.tif 000523
【１０７８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＴｓＣｌ（４１９．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（４４６．０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（５４．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。この結果、６６０．０ｍｇ（９１％）のベンジル  ６−［４−（２−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］エチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【１０７９】
ステップ３：ベンジル  ６−（４−［２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【１０８０】
【化２７６】
2020528918.tif 000524
【１０８１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−［４−（２−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］エチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（６６０．０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル２−（ピペラジン−１−イル）アセテート塩酸塩（２７８．８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（５５３．０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＩ（２００．０ｍｇ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。この結果、４６７．０ｍｇ（７１％）のベンジル  ６−（４−［２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレートを黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z  495.30 [(MH+], tR = 0.71分, (1.9分間の実行).
ステップ４：６−（４−［２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸の合成
【１０８２】
【化２７７】
2020528918.tif 000525
【１０８３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−（４−［２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（４６７．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１０ｍＬ）を入れ、パラジウム炭素（９０．０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加し、次いでフラスコを真空にし、水素でフラッシュした。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、３５℃で一晩水素化し、次いでセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この結果、３８０．０ｍｇ（９９％）の６−（４−［２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸を黄色固体として得た。
【１０８４】
ステップ５：エチル２−（４−［２−［１−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペラジン−１−イル）アセテートの合成
【１０８５】
【化２７８】
2020528918.tif 000526
【１０８６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、６−（４−［２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸（１８０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロ−４−［（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（１４０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２３０．０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＢｏＰ（２３７．０ｍｇ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１２：１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。この結果、２３０．０ｍｇ（７８％）のエチル２−（４−［２−［１−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペラジン−１−イル）アセテートを黄色油状物として得た。
【１０８７】
ステップ６：２−（４−［２−［１−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペラジン−１−イル）酢酸の合成
【１０８８】
【化２７９】
2020528918.tif 000527
【１０８９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−（４−［２−［１−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペラジン−１−イル）アセテート（１２５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（３ｍＬ）、ＬｉＯＨ（４３．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１０．００当量）、水（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、１１０．０ｍｇ（９２％）の２−（４−［２−［１−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペラジン−１−イル）酢酸を黄色油状物として得た。
【１０９０】
ステップ７：６−（４−［２−［４−（［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］メチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【１０９１】
【化２８０】
2020528918.tif 000528
【１０９２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−［２−［１−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペラジン−１−イル）酢酸（１１０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（８３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（８９．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＢｏＰ（９２．０ｍｇ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（８分で５５．０％ＡＣＮから７１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。この結果、８０．０ｍｇ（４４％）の６−（４−［２−［４−（［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］メチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.62 -4.41 (m, 5H), 4.27 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.62-2.45 (s, 13H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.60-1.47 (m, 6H), 1.27-1.21 (m, 14H), 1.04 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z  1063.60 [(MH+], tR = 2.87分, (5.6分間の実行).  化学式: C57H75ClN10O6S.  分子量1062.53.
別段の断りがない限り、実施例８３４〜８３７は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例８３３の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【１０９３】
【表２６−１】
2020528918.tif 000529
【１０９４】
【表２６−２】
2020528918.tif 000530
【１０９５】
実施例８３８の合成：
【１０９６】
【化２８１】
2020528918.tif 000531
【１０９７】
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）プロパナールの合成。
【１０９８】
【化２８２】
2020528918.tif 000532
【１０９９】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５００ｍＬの三口丸底フラスコに、３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（１１．６２ｇ、６９．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＤＭＰ（３２．６５ｇ、７６．９８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で少量ずつ添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を２×２００ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。得られた混合物を１×２００ｍＬの重炭酸ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、１０ｇ（８７％）の３−（ベンジルオキシ）プロパナールを無色油状物として得た。
【１１００】
ステップ２：（Ｅ）−Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）プロピリデン］ヒドロキシルアミンの合成
【１１０１】
【化２８３】
2020528918.tif 000533
【１１０２】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１２．５１ｇ、３．００当量）、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９０／３０ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（１４．７６ｇ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらメタノール（１０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）プロパナール（９．８４ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を５分間で滴下添加した。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２×１５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、１０ｇ（９３％）の（Ｅ）−Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）プロピリデン］ヒドロキシルアミンを薄黄色油状物として得た。
【１１０３】
ステップ３：（Ｚ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシプロパカルボンイミドイルクロリドの合成
【１１０４】
【化２８４】
2020528918.tif 000534
【１１０５】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）プロピリデン］ヒドロキシルアミン（９ｇ、５０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）、ＮＣＳ（８．０４ｇ、６０．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を精製することなく次のステップに使用した。
【１１０６】
ステップ４：（Ｚ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシプロパカルボンイミドイルクロリドの合成
【１１０７】
【化２８５】
2020528918.tif 000535
【１１０８】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）プロピリデン］ヒドロキシルアミン（９ｇ、５０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）、ＮＣＳ（８．０４ｇ、６０．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を精製することなく次のステップに使用した。
【１１０９】
ステップ５：２−［３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］酢酸の合成
【１１１０】
【化２８６】
2020528918.tif 000536
【１１１１】
５００ｍＬの丸底フラスコに、２−［３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］エタン−１−オール（６．４８ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトン（１２０ｍＬ）、ジョーンズ試薬（８ｇのＣｒＯ３／８０ｍｌのＨ２Ｏ／１２ｍｌのＨ２ＳＯ４）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を８０ｍＬの（８０ｍＬ  ｏｆ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この結果、６ｇの粗生成物（８８％）の２−［３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］酢酸を黄色油状物として得た。
【１１１２】
ステップ６：エチル２−［３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］アセテートの合成
【１１１３】
【化２８７】
2020528918.tif 000537
【１１１４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］酢酸（５．２２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１００ｍＬ）、硫酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムで８に調整した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、２．５ｇ（４３％）のエチル２−［３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］アセテートを無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 290.00  [MH+],   tR = 1.40分, (2.70分間の実行).
ステップ７：エチル２−［３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエートの合成
【１１１５】
【化２８８】
2020528918.tif 000538
【１１１６】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−［３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］アセテート（３４７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．４４ｍＬ、１．２０当量）を滴下添加した。これに、０℃で撹拌しながら２−ヨードプロパン（２４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下添加した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。得られた溶液を、撹拌しながら、２５℃でさらに３時間反応させた。次いで、反応物を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、０．２２ｇ（５５％）のエチル２−［３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエートを無色油状物として得た。
【１１１７】
ステップ８：エチル２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエートの合成
【１１１８】
【化２８９】
2020528918.tif 000539
【１１１９】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−［３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエート（１９９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて、−７８℃で撹拌しながらＢＢｒ３（１．２ｍＬ、２．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、０．１３ｇ（９０％）のエチル２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエートを無色油状物として得た。
【１１２０】
ステップ９：エチル３−メチル−２−［３−（２−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］エチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノエートの合成
【１１２１】
【化２９０】
2020528918.tif 000540
【１１２２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエート（１２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴｓＣｌ（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１５ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、０．１２３ｇ（６２％）のエチル３−メチル−２−［３−（２−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］エチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノエートを白色固体として得た。
【１１２３】
ステップ１０：エチル３−メチル−２−（３−［２−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル）ブタノエートの合成
【１１２４】
【化２９１】
2020528918.tif 000541
【１１２５】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１５ｍＬの密封管に入れた。これに続いて、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）、６−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミド（１５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で２分間撹拌した。エチル３−メチル−２−［３−（２−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］エチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ブタノエート（１０７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＩ（０．０４１ｇ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、６０℃でさらに１２時間反応させた。反応混合物を２５℃に冷却した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、０．１７ｇ（９１％）のエチル３−メチル−２−（３−［２−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル）ブタノエートを白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 691.35  [MH+],   tR = 1.02分, (1.90分間の実行).
ステップ１１：３−メチル−２−（３−［２−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル）ブタン酸の合成
【１１２６】
【化２９２】
2020528918.tif 000542
【１１２７】
２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル３−メチル−２−（３−［２−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル）ブタノエート（１５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ／０．５ｍｌ）．ＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１／５）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、０．１３３ｇ（８７％）の３−メチル−２−（３−［２−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル）ブタン酸を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 663.30  [MH+],   tR = 0.94分, (1.90分間の実行).
ステップ１２：６−［４−［２−（５−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−３−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【１１２８】
【化２９３】
2020528918.tif 000543
【１１２９】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、３−メチル−２−（３−［２−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル）ブタン酸（１３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％）（０．２５４ｇ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。粗生成物（ｍＬ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分で４６％Ｂから６４％Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．５８分）：この結果、０．０３６３ｇ（１９％）の６−［４−［２−（５−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−３−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  8.66 (s, 1H), 8.56-8.55(m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.70-6.58 (m, 1H), 6.18 (d,1H,J = 8.7 Hz), 6.06 (d,1H,J = 8.1 Hz),5.14-4.85 (m, 1H), 4.84-4.52 (m, 2H), 4.14(d,1H,J = 8.1 Hz),4.04 (s, 1H),  3.81-3.42 (m, 7H), 3.05-2.81 (m, 3H), 2.80-2.55 (m, 5H), 2.54-2.36 (m, 5H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.52-1.33 (m, 3H), 1.30-1.14 (m, 12H), 1.08-1.01 (m, 3H), 0.92-0.89 (m, 3H); LC-MS (ES+): m/z 976.40  [MH+],   tR = 1.51分, (3.00分間の実行).  化学式: C52H62ClN9O6S[975.42/977.42].
別段の断りがない限り、実施例８３９〜８４０は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例８３８の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【１１３０】
【表２７−１】
2020528918.tif 000544
【１１３１】
【表２７−２】
2020528918.tif 000545
【１１３２】
実施例８４１の合成：
【１１３３】
【化２９４】
2020528918.tif 000546
【１１３４】
ステップ１：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（３−（２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
【１１３５】
【化２９５】
2020528918.tif 000547
【１１３６】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（２−（１−（５−（（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）酢酸（８５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（６７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐａｔｅ）（７７．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、真空下で濃縮した。固体を濾別した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）およびアセトニトリル（８分で４４．０％アセトニトリルから６０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。この結果、５３．２ｍｇ（３７％）のＮ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（３−（２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミドを薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.85 (s, 1H), 8.56-8.48 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.93-3.51 (m, 7H), 3.42 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 3H), 2.60 (s, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.38- 2.12 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.19 (s, 6H), 1.01 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1065.70 [MH+], tR=2.96分 (5.2分間の実行).  化学式: C56H73ClN10O7S; 分子量: 1064.51.
実施例８４５の合成：
【１１３７】
【化２９６】
2020528918.tif 000548
【１１３８】
ステップ１：ベンジル  ６−（ピペラジン−１−イル）ニコチネートの合成
【１１３９】
【化２９７】
2020528918.tif 000549
【１１４０】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和２０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベンジル６−（ピペラジン−１−イル）ニコチネート（１５ｇ、収率９５％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.90-2.92 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30-7.42(m, 5H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).  化学式: C17H19N3O2, 分子量: 297.35.
ステップ２：ベンジル  ６−［４−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【１１４１】
【化２９８】
2020528918.tif 000550
【１１４２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オン（７０４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。この結果、４６９ｍｇ（５１％）のベンジル  ６−［４−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。LC-MS: (ES+): m/z 458.15 [MH+], tR= 0.69分, (1.90分間の実行).
ステップ３：６−［４−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸の合成
【１１４３】
【化２９９】
2020528918.tif 000551
【１１４４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−［４−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（４６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）、パラジウム炭素（１００ｍｇ）、水素を入れた。得られた溶液を油浴中にて３０℃で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、６１１ｍｇ（１６２％）の６−［４−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を黄色固体として得た。
【１１４５】
ステップ４：６−［４−［３−ヒドロキシシクロブチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸の合成
【１１４６】
【化３００】
2020528918.tif 000552
【１１４７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、６−［４−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６１０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のトリブロモボラン（６２３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を１０分間で滴下添加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、反応物を重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。得られた溶液を１０ｍＬのメタノールで希釈した。固体を濾別した。粗生成物（４６０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびアセトニトリル（８分で４８．０％アセトニトリルから６２．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。この結果、１２０ｍｇ（２６％）の６−［４−［３−ヒドロキシシクロブチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
【１１４８】
ステップ５：６−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【１１４９】
【化３０１】
2020528918.tif 000553
【１１５０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、６−［４−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミド（３２２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（４ｍＬ）中のＢＢｒ３（１９０ｍｇ、１．５０当量）の溶液を１０分間で滴下添加した。得られた溶液を室温で１日間撹拌した。次いで、反応物を重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。この結果、２００ｍｇ（７３％）の６−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドを黄色固体として得た。
【１１５１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロブトキシ］アセテートの合成
【１１５２】
【化３０２】
2020528918.tif 000554
【１１５３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、６−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１４．７ｍｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。この結果、１５０ｍｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロブトキシ］アセテートを黄色油状物として得た。LC-MS:  (ES+): m/z 652.35 [MH+], tR = 1.04分, (1.90分間の実行).
ステップ７：２−［３−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロブトキシ］酢酸の合成
【１１５４】
【化３０３】
2020528918.tif 000555
【１１５５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロブトキシ］アセテート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、１３６ｍｇ（９９％）の２−［３−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロブトキシ］酢酸を黄色油状物として得た。
【１１５６】
ステップ８：６−［４−［３−（［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］メトキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【１１５７】
【化３０４】
2020528918.tif 000556
【１１５８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［３−［４−（５−［［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］シクロブトキシ］酢酸（１２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９４．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（８１．９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢＯＰ（９３．７ｍｇ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を、の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物（２１０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびアセトニトリル（８分で４８．０％アセトニトリルから６２．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。５０ｍｇの生成物を得、真空下で濃縮した。この結果、５０ｍｇ（２３％）の６−［４−［３−（［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］メトキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミドを黄色油状物として得た。
【１１５９】
ステップ９：Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］−６−［４−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］メトキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【１１６０】
【化３０５】
2020528918.tif 000557
【１１６１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、６−［４−［３−（［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］メトキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１分間撹拌した。粗生成物（５０ｍｇ）を以下の条件でキラル分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、２−メチル−２−メトキシプロパンおよびイソプロピルアミン−（３２分で４５．０％イソプロピルアミン−を保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。３１．５ｍｇの生成物を得、真空下で濃縮した。この結果、３１．５ｍｇ（６３％）のＮ−［（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］−６−［４−［（１ｓ，３ｓ）−３−（［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］メトキシ）シクロブチル］ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.61- 8.59(m, 1H), 7.98 -  7.92(m, 1H), 7.74- 7.70 (m, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 4H), 7.13- 7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.96(m, 1H), 6.85 - 6.81(m, 1H), 5.02 - 4.99(m, 1H), 4.72 - 4.66(m, 1H), 4.62- 4.57(m, 1H), 4.46- 4.38(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.00- 3.88(m, 4H), 3.86- 3.67 (m, 5H), 2.60- 2.42(m, 10H), 2.22- 2.15(m, 1H), 2.02- 1.90(m, 3H), 1.57- 1.46(m, 3H), 1.27- 1.21(d, J= 24.4Hz, 12H), 1.05 - 1.02(S, 9H);  LC-MS (ES+): m/z 1022.5[MH+], tR = 4.294分, (5.60分間の実行).  化学式: C54H68ClN9O7S; 分子量 1021.47.
別段の断りがない限り、実施例８４２〜８５２は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例８４１および８４５の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【１１６２】
【表２８−１】
2020528918.tif 000558
【１１６３】
【表２８−２】
2020528918.tif 000559
【１１６４】
【表２９−１】
2020528918.tif 000560
【１１６５】
【表２９−２】
2020528918.tif 000561
【１１６６】
【表２９−３】
2020528918.tif 000562
【１１６７】
【表２９−４】
2020528918.tif 000563
【１１６８】
実施例８５３の合成：
【１１６９】
【化３０６】
2020528918.tif 000564
【１１７０】
ステップ１：ベンジル  ６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートの合成：
【１１７１】
【化３０７】
2020528918.tif 000565
【１１７２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、ピペリジン−４−イルメタノール（１．８５ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（６．６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中にて１００℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、３．４２ｇ（６５％）のベンジル  ６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートを無色油状物として得た。
【１１７３】
ステップ２：ベンジル  ６−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレートの合成：
【１１７４】
【化３０８】
2020528918.tif 000566
【１１７５】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（３．４２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）および１００ｍＬのジクロロメタンを入れた。１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（６．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）をゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を１００ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、３．０６ｇ（６７％）のベンジル６−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレートを黄色油状物として得た。
【１１７６】
ステップ３：ベンジル  ６−（４−［［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレートの合成：
【１１７７】
【化３０９】
2020528918.tif 000567
【１１７８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル  ６−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（３．０６ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエチル  ２−（ピペラジン−１−イル）アセテート塩酸塩（２．０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。次いで、反応物を１００ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）を用いるシリカゲルカラムにかけた。この結果、２．３ｇ（５１％）のベンジル  ６−（４−［［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレートを黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 481.50 [MH+], tR = 1.25分 (1.9分間の実行).
ステップ４：６−（４−［［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸の合成：
【１１７９】
【化３１０】
2020528918.tif 000568
【１１８０】
１００ｍＬのＥｔＯＨ中のベンジル  ６−（４−［［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（２．３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を窒素雰囲気下、２５０ｍｌの丸底フラスコ内で添加した。次いで、フラスコを真空にし、水素でフラッシュした。反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で２時間水素化し、次いでセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この結果、１．３２５１ｇ（７１％）の６−（４−［［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.92 (td, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 8H), 2.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 30.6, 10.6 Hz, 3H), 1.29-1.10 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 391.35 [MH+], tR= 0.70分 (3.0分間の実行).  化学式: C20H30N4O4; 分子量 390.23.
ステップ５〜７：Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル）−６−（４−（（４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミドの合成：ステップ５〜７は、対応する出発物質および試薬を使用することにより、実施例８２９および８３３の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
実施例８６４の合成：
【１１８１】
【化３１１】
2020528918.tif 000569
【１１８２】
ステップ１：Ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセテートの合成
【１１８３】
【化３１２】
2020528918.tif 000570
【１１８４】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（１０ｇ、０．０７７ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．９ｇ、０．０７７ｍｏｌ、１．０当量）の溶液、およびＴＥＡ（１５．５ｇ、０１５４ｍｏｌ、２．０当量）を０℃で順次添加した。溶液を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセテート（１６ｇ、収率８５．１％）を薄黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.54-2.60 (m, 8H), 1.47 (s, 9H).  化学式: C12H24N2O3; 分子量 244.33;
ステップ２：Ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル）アセテートの合成
【１１８５】
【化３１３】
2020528918.tif 000571
【１１８６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセテート（３ｇ、０．０１２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（３．６ｇ、０．０３６ｍｏｌ、３．０当量）およびＴｓＣｌ（４．７ｇ、０．０２４ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １：０〜５：１、次いで１：１）により精製して、所望の生成物（１．６ｇ、収率４９．５％）を薄黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 8H), 1.46 (s, 9H).化学式: C12H23ClN2O2; 分子量:  262.78;
ステップ３：５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【１１８７】
【化３１４】
2020528918.tif 000572
【１１８８】
水（６０ｍＬ）中のＩｎＣｌ３（１．３ｇ、５．８８２ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液に、２−エトキシ−２−オキソエタンジアゾニウム（４．１ｇ、０．０３２４ｍｏｌ、１．１当量）およびブタ−３−イン−２−オン（２ｇ、０．０２９４ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。溶液を２５℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（３．９ｇ）を得た。次いで、粗生成物（３．９ｇ、０．０２１４ｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１０：１、８０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（３．６ｇ、０．０８５７ｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で７〜８に調整した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦで洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３ｇ、収率６６．２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.01 (s, 1H), 2.54 (s, 3H). 化学式: C6H6N2O3; 分子量: 154.12.
ステップ４：（Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【１１８９】
【化３１５】
2020528918.tif 000573
【１１９０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．２７ｇ、７０％、５．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．５ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）および３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。５分後、ＨＡＴＵ（１．７５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、これを水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、（Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、収率２２．９％）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.89 (s, 1H), 7.77-7.89 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.22-1.28 (m, 3H).
化学式: C19H17ClN6O2; 分子量   396.83;
ステップ５：５−アセチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【１１９１】
【化３１６】
2020528918.tif 000574
【１１９２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アセチル−Ｎ−（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＨＰ（１１１ｍｇ、１．３３０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴｓＯＨ（３０ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜５：１）により精製して、５−アセチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３２０ｍｇ、収率７５．４％）を灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.80 (s, 1H),7.83-7.97 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.24-6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 3.97-4.02 (m,1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.31-2.41 (m, 1H), 1.71-1.72 (m, 2H), 1.59-1.61 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 3H).
化学式: C24H25ClN6O3; 分子量: 480.95;
ステップ６：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【１１９３】
【化３１７】
2020528918.tif 000575
【１１９４】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５−アセチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１．０９ｇ、１３．３０４ｍｍｏｌ、２０当量）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（９２４ｍｇ、１３．３０４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。溶液を２０℃で２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、収率３０．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.17-8.20 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 2.09-3.31 (m, 3H), 1.92-1.99  (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.21-1.28 (m, 3H). 
化学式: C24H26ClN7O3; 分子量:  495.96;
ステップ７：（Ｓ，Ｅ）−Ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（（（１−（３−（（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−ピペラジン−１−イル）アセテートの合成
【１１９５】
【化３１８】
2020528918.tif 000576
【１１９６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１５ｍｇ、０．６０４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を２０℃で添加した。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル）アセテート（７９．５ｍｇ、０．３０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（（（１−（３−（（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−ピペラジン−１−イル）アセテート（６０ｍｇ、収率４１．２％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１１９７】
ステップ８：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｅ）−１−（（２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【１１９８】
【化３１９】
2020528918.tif 000577
【１１９９】
ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（（（１−（３−（（１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）−ピペラジン−１−イル）アセテート（６０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ、６Ｎ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗製の所望の生成物（６０ｍｇ）を得た。次いで、粗生成物（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（２０８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２０．０当量）およびＵＬＭ−３（５５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で添加した。５分後、ＥＤＣＩ（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１０当量）およびＨＯＢｔ（１３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１３：１）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（（Ｅ）−１−（（２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３３．２ｍｇ、収率３１．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.86 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39-7.44 (m,4H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.99-5.00 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.55-4.56 (m, 3H), 4.38-4.43 (m, 5H), 3.72-3.89 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.82-2.86 (m, 3H), 2.64-2.67 (m, 7H),  2.47 (s, 3H), 2.18 (s, 4H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25-1.30 (m, 6H), 1.04(s, 9H).
LC-MS: (ES+): m/z 1008.4 [M+H]; tR= 3.636分.
化学式: C50H62ClN13O6S; 分子量: 1008.63;
別段の断りがない限り、実施例８５４〜８６３は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例８５３および８６４の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
【１２００】
【表３０−１】
2020528918.tif 000578
【１２０１】
【表３０−２】
2020528918.tif 000579
【１２０２】
【表３０−３】
2020528918.tif 000580
【１２０３】
【表３０−４】
2020528918.tif 000581
【１２０４】
【表３０−５】
2020528918.tif 000582
【１２０５】
【表３０−６】
2020528918.tif 000583
【１２０６】
ある特定の実施形態において、本記載は、実施例１〜８６４（表２〜３０参照）からなる群から選択される構造を有する化合物、その塩、多形、およびプロドラッグを提供する。ある特定の追加の実施形態において、本記載は、その塩、多形、およびプロドラッグを含む実施例１〜８６４の化合物の少なくとも１つを含む、組成物を提供する。さらに追加の実施形態において、本記載は、その塩、多形、およびプロドラッグを含む実施例１〜８６４の化合物の少なくとも１つと、医薬的に許容される担体とを含む、治療組成物を提供する。
【１２０７】
実施例−インビトロおよびインビボアッセイ
以下に提示される実験結果は、表および図１〜７を参照して作製した。
【１２０８】
１．アンドロゲン受容体ＥＬＩＳＡアッセイ
化合物は、同様のプロトコルを利用してＬＮＣａＰおよび／またはＶＣａＰ細胞中で、このアッセイにおいて評価した。ＶＣａＰ細胞で使用するプロトコルを以下に記載する。アンドロゲン受容体ＥＬＩＳＡアッセイは、以下のアッセイステップに従って、ＰａｔｈＳｃａｎ  ＡＲ  ＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号１２８５０）を使用して実施した。
【１２０９】
ＶＣａＰ細胞を、Ｃｏｒｎｉｎｇ３９０４プレートにおいて、ＶＣａＰアッセイ培地［フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１８３５−０３０）；５％チャコール処理済（デキストラン処理）ＦＢＳ（Ｏｍｅｇａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＦＢ−０４）；Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号：１０３７８−０１６）；０．１ｎＭ  Ｒ１８８１（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｒ０９０８）を細胞の最初のプレーティング中ではなく、アッセイの開始時に添加する］中、２００μＬ／ウェルの体積にて、３０，０００細胞／ウェルで播種する。細胞を最低３日間増殖させる。
【１２１０】
最初に、細胞に、０．１％ＤＭＳＯに希釈した化合物を投与する−以下のプロトコルに従ってポリプロピレンプレートを使用する：（１）（ｉ）ＤＭＳＯ中の１０００×ストックプレートを作製する；（ｉｉ）２０ｍＭストックをＤＭＳＯで１／６．７希釈（５μＬ＋２８．３μＬ  ＤＭＳＯ）＝３ｍＭをＨ列に入れる；（ｉｉｉ）Ｈ列からＢ列へ１／２対数用量で系列希釈（１０μＬのＰＲＯＴＡＣ＋２０μＬ  ＤＭＳＯ）を行う。Ａ列はＤＭＳＯのために取っておく；（ｉｖ）合計７用量（この１０００×プレートにおける最終濃度は、３ｍＭ、１ｍＭ、３３３μＭ、１１１μＭなどとする）。（２）（ｉ）培地中１０×ストックプレートを作製する；（ｉｉ）２．５μＬの１０００×ストックを新たな１０×ストックプレートに移す（１２チャンネルピペットを使用し、Ａ（ＤＭＳＯ対照）で開始してＨまで作業する）。２４７．５μＬの培地をこのプレートに添加する場合、これは１０×ストックの役割を果たす；（ｉｉｉ）１０×ストックプレートを作製するために培地＋１ｎＭ  Ｒ１８８１を作製する；（ｉｖ）１ｎＭ  Ｒ１８８１を含む２４７．５μＬの培地を１０×ストックプレートの各ウェルに添加し、混合する。
【１２１１】
次いで、２２μＬの１０×ストックを細胞に添加し、２４時間インキュベートする。１×Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ細胞溶解緩衝液を作製する（カタログ番号９８０３；キットに付属）−５０μＬ／ウェルで調製する。氷上に保持する。培地を吸引し、５０μＬ  １×細胞溶解緩衝液／ウェルを添加する。細胞を氷上に１０分間置く。溶液を混合し、ＰＣＲプレートに移し、４０００ｒｐｍにて４℃で１０分間遠心分離する。
【１２１２】
５μＬを新たなプレートに移す（直ちに使用するか、または−８０Ｃで凍結させる）；１１５μＬのＥＬＩＳＡ希釈液を添加する（０．１５ｕｇ／ｍｌ〜０．０７５μｇ／ｍｌ；ＰａｔｈＳｃａｎ  ＥＬＩＳＡに付属）。
【１２１３】
１００μＬ／ウェルのＡＲ  Ｅｌｉｓａを添加する；蓋をし、３７Ｃで２時間振盪する；廃棄し、叩き、４×２００μＬのＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄する；１００μＬ／ウェルのマウスＡＲ検出Ａｂを添加する；蓋をし、３７Ｃで１時間振盪する；廃棄し、叩き、４×２００μＬのＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄する；１００μＬ／ウェルの抗マウス−ＨＲＰ結合Ａｂ（キットに付属）を添加する；蓋をし、３７Ｃで３０分間振盪する；ＴＭＢ試薬を室温にする；廃棄し、叩き、４×２００μＬのＥｌｉｓａ洗浄緩衝液で洗浄する；叩く；１００μＬのＴＭＢを添加し、５分間振盪しながら色を観察する。薄青色が現れたら、停止試薬を添加する。１００μＬの停止溶液を添加する；振盪し、４５０ｎＭで読み取る。
【１２１４】
抗アンドロゲン療法で処置される患者における前立腺がんの進行は、通常、腫瘍内アンドロゲン合成の増加、ＡＲ発現およびＡＲ変異の増加を含む、アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達の増強のいくつかの機序のうちの１つを伴う。ＰＲＯＴＡＣ（ＰＲＯｔｅｏｌｙｓｉｓ  ＴＡｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃｈｉｍｅｒａ（タンパク質分解標的キメラ））は、選択標的とＥ３リガーゼとに同時に結合する二官能性分子を使用し、標的の病理学的タンパク質の、誘導近接を介したユビキチン化と分解とを引き起こす。競合的なプロセスである従来の標的阻害とは対照的に、分解は漸進的なプロセスである。したがって、これは、内因性リガンドの増加、標的発現、または標的中の変異の影響をより受けにくい。したがって、この技術は、前立腺がん患者におけるＡＲ耐性の機序に対処するのに理想的であると思われる。
【１２１５】
ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣは、ｎＭ〜ｐＭの効力で、ＬＮＣａＰおよびＶＣａＰ細胞中のＡＲを分解し、ＡＲ濃度の＞８５％の低減となった（Ｄｍａｘ）。分解は急速であり、１５分以内にＡＲの５０％が失われ、最大分解は４時間までに観察された。ＡＲノックダウンの期間は長く続き、ＡＲの回復は数日間にわたって観察されなかった。Ｅ３リガーゼ結合のための不活性エピマーを有するＰＲＯＴＡＣがＡＲを分解しなかったため、細胞における分解プロセスは特異的であった。ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣは、ＶＣａＰ細胞における急速なアポトーシスおよび細胞死を誘導した。ＬＮＣａｐおよびＶＣａＰ細胞系において、ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣは、ＡＲアゴニストＲ１８８１の濃度が増加し、細胞がＡＲＦ８７６Ｌ変異を含む等の、エンザルタミドが不活性である条件下で抗増殖性であった。ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣは、典型的には、ｉｐまたはｓｃ注射後、数時間のｔ１／２値、および＞５０％の生物学的利用能を有していた。マウスにおいて、ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣは、精嚢の萎縮、前立腺中ＡＲタンパク質レベルの低減、およびＶＣａＰ腫瘍の退縮を含む、インビボ活性を示した。
【１２１６】
以下のアッセイ結果を、上記のアンドロゲン受容体ＥＬＩＳＡアッセイを使用して生成し、そこで、化合物の効力を、アンドロゲン受容体分解の最大パーセント（Ｄｍａｘ）実測値、および５０％アンドロゲン受容体分解を引き起こした化合物濃度（ＤＣ５０）において特性決定した。
【１２１７】
【表３１−１】
2020528918.tif 000584
【１２１８】
【表３１−２】
2020528918.tif 000585
【１２１９】
【表３１−３】
2020528918.tif 000586
【１２２０】
【表３１−４】
2020528918.tif 000587
【１２２１】
【表３２−１】
2020528918.tif 000588
【１２２２】
【表３２−２】
2020528918.tif 000589
【１２２３】
【表３２−３】
2020528918.tif 000590
【１２２４】
【表３２−４】
2020528918.tif 000591
【１２２５】
【表３３−１】
2020528918.tif 000592
【１２２６】
【表３３−２】
2020528918.tif 000593
【１２２７】
【表３３−３】
2020528918.tif 000594
【１２２８】
【表３３−４】
2020528918.tif 000595
【１２２９】
【表３３−５】
2020528918.tif 000596
【１２３０】
【表３４−１】
2020528918.tif 000597
【１２３１】
【表３４−２】
2020528918.tif 000598
【１２３２】
【表３４−３】
2020528918.tif 000599
【１２３３】
【表３４−４】
2020528918.tif 000600
【１２３４】
【表３５−１】
2020528918.tif 000601
【１２３５】
【表３５−２】
2020528918.tif 000602
【１２３６】
【表３５−３】
2020528918.tif 000603
【１２３７】
【表３５−４】
2020528918.tif 000604
【１２３８】
【表３５−５】
2020528918.tif 000605
【１２３９】
【表３６−１】
2020528918.tif 000606
【１２４０】
【表３６−２】
2020528918.tif 000607
【１２４１】
【表３６−３】
2020528918.tif 000608
【１２４２】
【表３６−４】
2020528918.tif 000609
【１２４３】
【表３６−５】
2020528918.tif 000610
【１２４４】
【表３６−６】
2020528918.tif 000611
【１２４５】
【表３６−７】
2020528918.tif 000612
【１２４６】
【表３６−８】
2020528918.tif 000613
【１２４７】
２．ＶＣａＰ細胞増殖アッセイ
ＶＣａＰ細胞を、ＶＣａＰアッセイ培地［フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１８３５−０３０）；５％チャコール処理済（デキストラン処理）ＦＢＳ（Ｏｍｅｇａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＦＢ−０４）；Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号：１０３７８−０１６）；０．１ｎＭ  Ｒ１８８１（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｒ０９０８）を細胞の最初のプレーティング中ではなく、アッセイの開始時に添加する］中、２００μＬ／ウェルにて、７，５００個／ウェルでプレーティングする。
【１２４８】
アッセイを以下の通りに実施した：細胞を最低３日間増殖させてアンドロゲンを枯渇させる；ＰＲＯＴＡＣおよびＲ１８８１の投与をＡＲ  ＥＬＩＳＡと同様に実施する；Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏのベースラインの読み取りは投与日に実施することができる。
【１２４９】
０．１ｎＭ  Ｒ１８８１を有するＶＣａＰ細胞は４日に１回倍増する。付着性細胞を妨害しないように１１０μＬの培地をそっと抜き出す；１１０μＬのＣＴＧを添加する；２０分間ゆっくりと振盪しながらインキュベートする；プレートリーダー上で発光を読み取る。
【１２５０】
ＶＣａＰ抗増殖データ：
ＧＩ５０定義：Ａ（ＧＩ５０≦５０ｎＭ）；Ｂ（５１ｎＭ≦ＧＩ５０≦２５０ｎＭ）；Ｃ（２５１ｎＭ≦ＧＩ５０）
【１２５１】
【表３７】
2020528918.tif 000614
【１２５２】
【表３８】
2020528918.tif 000615
【１２５３】
これらの結果は、二官能性化合物（ＡＢＭ−Ｌ−ＵＬＭ）およびアンドロゲン受容体結合部分（ＡＢＭ−ｅ）の両方がＶＣａＰ増殖を阻害することを裏付けている。
【１２５４】
３．ＶＣａＰ細胞におけるアポトーシス
図２は、本明細書に記載の通りの化合物がＶＣａＰ細胞におけるアポトーシスを誘導することを例示する。ＶＣａＰ細胞を、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１を補充したチャコール処理済血清含有培地中で４８時間培養した。アポトーシスの程度は、ＣａｓｐａｓｅＧｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で確認した。これらの結果は、ＰＲＯＴＡＣが、アポトーシスを誘導することにおいてＡＲアンタゴニストエンザルタミドよりもかなり強力であることを実証した。さらに、ＡＲ分解の程度は、ＶＣａＰ細胞においてアポトーシスを誘導するそれらの能力と相関する。
【１２５５】
４．ＬＮＣａＰ  Ｆ８７６Ｌにおける抗増殖
図３は、本明細書に記載の通りの化合物による処置で観察されたＬＮＣａＰ  Ｆ８７６Ｌ細胞における抗増殖を示す。ＡＲ  Ｆ８７６Ｌ構築物を形質導入したＬＮＣａＰ細胞を、チャコール処理済血清含有培地中で培養した。示した用量のエンザルタミドまたは実施例１を７日間添加した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、増殖を評価した。示されている通り、Ｆ８７６Ｌ構築物を発現するＬＮＣａＰ細胞は、エンザルタミドの用量の増加に応答して増殖し、一方で、実施例１は、アゴニスト活性を示さなかった。これらの結果は、ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣがアゴニスト活性を有していないことを実証した。
【１２５６】
５．ＬＮＣａＰ  Ｆ８７６ＬにおけるＰＳＡ抑制
本明細書に記載の通りの化合物はまた、ＬＮＣａＰ  Ｆ８７６Ｌ細胞においてＰＳＡを抑制する（図４参照）。ＡＲ  Ｆ８７６Ｌ構築物を形質導入したＬＮＣａＰ細胞を、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１を補充したチャコール処理済血清含有培地中で７日間培養した。培地中の分泌されたＰＳＡを、ＰＳＡ  ＥＬＩＳＡ（Ｓｉｇｍａ）により検出した。これらの結果は、ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣが、Ｆ８７６Ｌ含有細胞におけるＡＲの転写活性を抑制できることを実証した。
【１２５７】
６．Ｃ５７Ｂ６マウスモデルにおける前立腺萎縮
図５は、本明細書に記載の通りの化合物がＣ５７Ｂ６マウスモデルにおいて前立腺萎縮を誘導することを示す。１２週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ実施例１６３、ならびにＶＨＬ  Ｅ３リガーゼに結合することができないその不活性エピマー類似体化合物Ａで処理した。エンザルタミド（ＰＯ、ＱＤ、３０ｍｐｋ）、実施例１６３（ＩＰ、ＱＤ、１および３ｍｐｋ）および化合物Ａ（ＩＰ、ＱＤ、１および３ｍｐｋ）を１０日間投与し、その際に前立腺を単離し、秤量した。ＰＲＯＴＡＣ実施例１６３は前立腺重量の有意な低減を示し、一方で、化合物Ａは有意な活性を示さなかった。これらの結果は、ＰＲＯＴＡＣ実施例１６３がＡＲを分解する能力が、非常に低用量でのマウスにおける有意な前立腺萎縮につながることを実証した。
【１２５８】
７．ＶＣａＰ異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害
図６は、本明細書に記載の通りの化合物で達成された、ＶＣａＰ異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害を例示する。ＶＣａＰ細胞を、ＣＢ１７  ｓｃｉｄマウスに皮下移植した。腫瘍が触診可能になったら、マウスを去勢して一時的な腫瘍静止を生じさせた。腫瘍が再増殖したら、示されている通り、マウスに、エンザルタミド（ＰＯ、ＱＤ、３０ｍｐｋ）またはＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ実施例１６３（ＩＰ、ＱＤ、３０、１０および３ｍｐｋで）を投与した。腫瘍増殖阻害は、すべての処置アームで観察された。
【１２５９】
８．ＰＲＯＴＡＣのＡＲ分解はＥ３リガーゼ依存性である
図７Ａおよび図７Ｂは、本明細書に記載の通りの化合物で達成されたＡＲ分解がＥ３リガーゼ依存性であることを示す。例えば、図７Ａにおいて、ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ実施例１を、１０ｕＭ  ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼリガンド化合物Ｂの存在下または非存在下、示された濃度で２４時間、ＬＮＣａＰ細胞に添加した。化合物Ｂの存在は、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ結合においてＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ実施例１と競合し、ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ実施例１のＡＲ分解活性を大きく減少させる。図７Ｂにおいて、ＬＮＣａＰ細胞を、ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ実施例１、ならびにＶＨＬ  Ｅ３リガーゼに結合することができないその不活性エピマー類似体化合物Ｃで処理した。ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ実施例１はＡＲの有意な分解をもたらしたが、化合物Ｃはもたらさなかった。これらの結果は、ＡＲ分解におけるＡＲ  ＰＲＯＴＡＣ活性がＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ依存性であることを実証した。
【１２６０】
９．ＰＲＯＴＡＣプロドラッグ経口薬物動態およびＰＲＯＴＡＣ皮下薬物動態
代表的な薬物動態手順
食物および水を自由に摂取させた雄性ＣＤ−１マウス（６〜８週齢、体重２０〜３０ｇ、１試験当たり３匹）に、１０ｍＬ／ｋｇの表２０および２１において指定した製剤で、経口胃管または皮下注射により１０ｍｇ／ｋｇで試験物を投与した。
【１２６１】
およそ０．０４ｍＬの血液試料を、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間の時点で背側中足静脈から順次収集し、ヘパリンを抗凝固剤として使用した。試料を４０００ｇにて４℃で５分間遠心分離し、次いで分析前に−７５℃で貯蔵した。
【１２６２】
血漿試料は、変化しない投与試験物、および／または必要に応じて誘導体種について定量化して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標））を薬物動態計算およびモデリングに使用して、ＣｍａｘおよびＡＵＣなどのパラメータを生成した。
【１２６３】
【表３９】
2020528918.tif 000616
【１２６４】
【表４０】
2020528918.tif 000617
【１２６５】
要約すると、ＡＲを分解するように設計されたＰＲＯＴＡＣは、強力であり（低ｎＭ〜ｐＭ）、特異的であり、急速であり（２〜４時間以内）；長く続き（数日間）；インビトロおよびインビボで活性であり、エンザルタミドよりも優れた細胞有効性を有する。ＡＲ  ＰＲＯＴＡＣは、細胞系において有効性を有し、インビボで作用する（前立腺におけるＡＲ分解；前立腺および精嚢における前立腺萎縮；腫瘍異種移植モデル）。したがって、ＡＲの標的化分解は、現在の治療が失敗している前立腺がんの患者に対して有効な治療を提供するための新規の機序を提供し得る。
【１２６６】
具体的な実施形態
本開示の一態様は、構造：
［ＡＢＭ］−［Ｌ］
［式中、ＡＢＭは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）結合部分であり、Ｌは、化学リンカー部分である］
を有する化合物であって、ＡＢＭは、
【１２６７】
【化３２０】
2020528918.tif 000618
【１２６８】
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＮＲＹ１、Ｏ、Ｓであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、またはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、二複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
からなる群から選択される構造を含む、化合物を提供する。
【１２６９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＡＢＭは、構造：
【１２７０】
【化３２１】
2020528918.tif 000619
【１２７１】
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜２個のヘテロ原子を有する４員の脂環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
を含む。
【１２７２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、［ＡＢＭ］−［Ｌ］化合物は、ＡＢＭもしくはＬまたはその両方に結合しているＥ３ユビキチン（ｕｂｉｑｕｉｎｔｉｎ）リガーゼ結合部分（ＵＬＭ）をさらに含む。
【１２７３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、フォンヒッペル−リンダウ（ＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するヒドロキシルプロリル部分を含む。
【１２７４】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＡＢＭは、構造：
【１２７５】
【化３２２】
2020528918.tif 000620
【１２７６】
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｙ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）である］
を含む。
【１２７７】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＡＢＭは、構造：
【１２７８】
【化３２３】
2020528918.tif 000621
【１２７９】
［式中、
Ｗ１は、それぞれが、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、またはＣ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）により場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｙ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、またはＣ＝Ｏであり、
各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環、複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）である］
を含む。
【１２８０】
本開示の別の態様は、化学構造：ＡＢＭ−Ｌ−ＵＬＭ［式中、ＡＢＭは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）結合部分であり、Ｌは、存在しない（結合である）か、または化学リンカーであり、ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分ある］を含む二官能性化合物であって、ＡＢＭは、
【１２８１】
【化３２４】
2020528918.tif 000622
【１２８２】
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＮＲＹ１、Ｏ、Ｓであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、またはＲ１、Ｒ２は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環、複素環、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
からなる群から選択される構造を含む、二官能性化合物を提供する。
【１２８３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＡＢＭは、構造：
【１２８４】
【化３２５】
2020528918.tif 000623
【１２８５】
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜２個のヘテロ原子を有する４員の脂環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、二複素環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮである］
を含む。
【１２８６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＡＢＭは、構造：
【１２８７】
【化３２６】
2020528918.tif 000624
【１２８８】
［式中、
Ｗ１は、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、Ｃ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｙ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｑは、０〜６個のＲＱで場合により置換されている、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員の脂環または芳香環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＲＹ１ＲＹ２である］
を含む。
【１２８９】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＡＢＭは、構造：
【１２９０】
【化３２７】
2020528918.tif 000625
【１２９１】
［式中、
Ｗ１は、それぞれが、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）、またはＣ１〜６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロにより場合により置換されている）により場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｙ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ２、ＣＲＹ１ＲＹ２、またはＣ＝Ｏであり、
各ＲＱは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であるか、または２個のＲＱ基は、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹ１、ＲＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）であり、
Ｗ２は、結合、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは、１、２または３個のＲＷ２により場合により置換されており、
各ＲＷ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）、ＯＣ１〜３アルキル（１つまたは複数のＦにより場合により置換されている）である］
を含む。
【１２９２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、構造ＵＬＭ−ａ：
【１２９３】
【化３２８】
2020528918.tif 000626
【１２９４】
［式中、
破線は、少なくとも１つのＡＢＭ、別のＵＬＭもしくはＶＬＭ（すなわち、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’）の結合、または少なくとも１つのＡＢＭ、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’をリンカーの他端に結合させる化学リンカー部分を示し、
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
ＲＹ３、ＲＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキルであり、１つまたは複数のハロ、場合により置換されているＣ１〜６アルコキシル（例えば、０〜３個のＲＰ基で場合により置換されている）により場合により置換されており、
ＲＰは、０、１、２、または３個の基、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｗ３は、場合により置換されている−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、−Ｔ−アリール、場合により置換されている−Ｔ−ヘテロアリール、場合により置換されている−Ｔ−複素環、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−アリール、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリールまたは場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−複素環であり、ここで、Ｔは、Ｘ１に共有結合しており、
各Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、−ＯＨにより場合により置換されている）、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２であり、
Ｗ４は、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−アリール、場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール基または場合により置換されている−ＮＲ１−Ｔ−複素環であり、ここで、−ＮＲ１は、Ｘ２に共有結合しており、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３、好ましくはＨであり、
Ｔは、場合により置換されている−（ＣＨ２）ｎ−基であり、ここで、メチレン基の各１個は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロゲン、−ＯＨにより場合により置換されている）または本明細書に別段記載の通りのアミノ酸側鎖、好ましくは場合により置換されていてもよいメチルから好ましくは選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、ｎは、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０である］
を含むフォンヒッペル−リンダウ（ＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＶＬＭ）に結合するヒドロキシルプロリル部分を含む。
【１２９５】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＲＹ３およびＲＹ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（直鎖状、分岐状であり、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜６アルコキシルにより場合により置換されている）である。
【１２９６】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、構造：
【１２９７】
【化３２９】
2020528918.tif 000627
【１２９８】
［式中、
Ｗ３は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、または
【１２９９】
【化３３０】
2020528918.tif 000628
【１３００】
であり、
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヒドロキシアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、もしくはハロアルキルであり、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、場合により置換されているシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１は、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、
【１３０１】
【化３３１】
2020528918.tif 000629
【１３０２】
であり、
Ｒ１２は、Ｈまたは場合により置換されているアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている（シクロアルキル）アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている（ヘテロシクリル）カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロアルキル、または場合により置換されているアルキルであり、
Ｗ５は、フェニルまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているハロアルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロヘテロアルキル、または
【１３０３】
【化３３２】
2020528918.tif 000630
【１３０４】
［式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ３〜６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルケニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｘａは、ＳまたはＯである］であり、
各Ｒ１６は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されているアルコキシ、またはハロアルコキシであり、
ｏは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１８は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
ｐは、０、１、２、３、または４である］
を含む。
【１３０５】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、構造：
【１３０６】
【化３３３】
2020528918.tif 000631
【１３０７】
［式中、
Ｒ９は、Ｈであり、
Ｒ１０は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ１１は、
【１３０８】
【化３３４】
2020528918.tif 000632
【１３０９】
であり、
Ｒ１２は、Ｈであり、
Ｒ１３は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている（シクロアルキル）アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている（ヘテロシクリル）カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
Ｒ１４ａは、Ｈ、ハロアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）であり、それぞれは、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシル（直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている）で場合により置換されており、
Ｒ１５は、
【１３１０】
【化３３５】
2020528918.tif 000633
【１３１１】
［式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、場合により置換されているＣ３〜６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、場合により置換されているＣ１〜６アルケニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｘａは、ＳまたはＯである］である］
を含む。
【１３１２】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（チアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（チアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（Ｓ）−２−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（Ｓ）−２−（７−シアノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；および
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される。
【１３１３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、リンカー基（Ｌ）は、式：
−Ａｑ−
［式中、
ｑは、１より大きい整数であり、
Ａは、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているＣ３〜１１ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｙｌ）、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜８アルキル、ＳＣ１〜８アルキル、ＮＨＣ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｃ３〜１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１１ヘテロシクリル、ＯＣ１〜８シクロアルキル、ＳＣ１〜８シクロアルキル、ＮＨＣ１〜８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜８シクロアルキル）（Ｃ１〜８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜８アルキル）（Ｃ１〜８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１〜８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ