(57)【要約】  本発明は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド1(FPR1)受容体アゴニストである式Iの化合物に関する。本発明は、組成物、ならびに本願化合物を使用するための方法、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全および関連疾患を治療するための方法を提供する。2020523331.tif 000041
2020523331.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2020523331.tif 000040
[式中、
Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはベンゾジオキシルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルホニルから選択された1〜3つの置換基で置換されており；
Ar2は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシおよびフルオロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；
Ar3は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された1〜5個のヘテロ原子を有する5または6員単環式ヘテロ芳香環系であり；
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、かつシアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((R2)(R3)N)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、(R2)(R3)N、(R2)(R3)NCOおよびAr3から選択された0〜2つの置換基で置換されており；
R2は、水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはアルキルスルホニルであり；
R3は、水素またはアルキルであるか；または、
NR2R3は、一緒になって形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、かつハロ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシおよびフルオロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；および
Xは、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアルコキシである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ar1が、フェニル、ピラジニルまたはピリジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルホニルから選択された1〜3つの置換基で置換されており；
Ar2が、シアノ、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3個の置換基で置換されたフェニルで置換されており；
R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、かつシアノ、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((R2)(R3)N)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、(R2)(R3)N、(R2)(R3)NCOおよびAr3から選択された0〜2つの置換基で置換されており；
R2が、水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはアルキルスルホニルであり；
R3が、水素またはアルキルであるか；または
NR2R3が、一緒になって形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、かつフルオロ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；および
Xが、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアルコキシである、
請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ar1が、フェニル、ピラジニルまたはピリジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルホニルから選択された1〜3つの置換基で置換されている、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Ar2が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびフルオロアルコキシから選択された0〜3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、かつシアノ、((R2)(R3)N)アルキルおよびヒドロキシから選択された0〜2つの置換基で置換されている、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、組成物。
【請求項７】
治療的に有効な量の請求項1記載の化合物を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、心臓疾患の治療方法。
【請求項８】
心臓疾患が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈疾患、急性心不全、慢性心不全および心臓の医原性損傷からなる群から選択される、請求項7記載の方法。
【請求項９】
治療が、心筋梗塞後である、請求項7記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本願は、米国仮出願番号第62/517,204号(2017年6月9日出願)の優先権の利益を主張するものであって、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
本発明は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド1(FPR1)受容体アゴニストである新規ピペリジノン化合物、それらを含む組成物およびそれらを使用する方法、例えばアテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および関連疾患の治療方法に関する。
【０００３】
ホルミルペプチド受容体2(FPR2)は、7回膜貫通ドメイン型のGタンパク質共役受容体の下位群に属するもので、主に哺乳類の貪食性白血球で発現され、宿主防御および炎症において重要であることが知られている。FPR2は、FPR1およびFPR3との有意な配列相同性を共有している。つまり、これらの受容体は、多くの構造的に異なるアゴニスト群、例えば、化学誘引物質として作用して食細胞を活性化するN-ホルミルおよび非ホルミルペプチドに結合する。内因性の抗炎症性ペプチドであるアネキシンA1およびそのＮ末端フラグメントは、ヒトFPR1およびFPR2にも結合する。新規に発見された小分子の消炎性(pro-resolution)メディエーター(SPM)に属する抗炎症性エイコサノイドリポキシンA4が、FPR2に対する特異的アゴニストとして同定されたことは重要な事である(Ye RD., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61)。
【０００４】
内因性FPR2消炎性リガンド(例えば、リポキシンA4およびアネキシンA1)は、その受容体に結合して、細胞質カスケードに関する広範囲の経路、例えばGiカップリング、Ca２＋動員およびβ-アレスチン動員を開始する。リポキシンA4によるFPR2の活性化は、ペプチド様アゴニスト、例えば、血清アミロイドA(SAA)の効果を改変して、細胞型依存性のリン酸化経路に対して別の効果をもたらす。リポキシンは、自然免疫系および受動免疫系両方の成分、例えば、好中球、マクロファージ、T-およびB細胞を制御する。好中球において、リポキシンは、その動員、細胞毒性および寿命を調節する。マクロファージにおいて、リポキシンは、そのアポトーシスを防止し、エフェロサイトーシスを増強する。大部分の炎症細胞において、リポキシンは、いくつかの炎症促進性サイトカイン、例えば、IL-6、IL-1βおよびIL-8の発現も下方調節し、加えて抗炎症サイトカインIL-10の発現を上方調節する(Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92)。好中球およびマクロファージに対するリポキシンの主要な効果は、炎症の終結および炎症収束の開始である。後者は、主に、抗線維性創傷治癒の増強および損傷組織のホメオスタシスに関与している(Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63)。
【０００５】
慢性炎症は、多くのヒト疾患発症の経路の一部であり、FPR2アゴニストによる消炎経路の刺激は、保護的効果および修復的効果の双方を有し得る。虚血-再灌流(I/R)傷害は、高い罹患率と死亡率に関連した幾つかの疾患、例えば、心筋梗塞および脳卒中に関する一般的な特徴である。虚血-再灌流傷害により生じる心筋細胞死および病理学的リモデリングに関連した非生産的創傷治癒により、瘢痕形成、線維症および進行性の心機能の喪失に至る。FPR2の改変は、傷害後の心筋の創傷治癒を増強して、有害な心筋のリモデリングを減少させるために提案されている(Kain V., et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35)。さらに、FPR2消炎性アゴニストは、中枢神経系において、様々な臨床学的I/R症状、例えば、脳卒中(Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76)およびI/R誘導性脊髄傷害(Liu ZQ, et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33)の治療に有用であり得る。
【０００６】
I/R誘導性傷害療法を治療するための新規消炎性アゴニストを用いてFPR2を標的とする有益な効果に加えて、これらリガンドの有用性は、その他の疾患にも適用され得る。心血管系おいて、FPR2受容体およびその消炎性アゴニストの両方が、アテローム形成性プラークの安定化および治癒に関与することが判った(Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74；and Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275)；275ra20)。FPR2アゴニストは、慢性の炎症性疾患の前臨床モデルにおいて有用であることも示されている：例えば、感染症疾患、乾癬、皮膚炎、目症、敗血症、疼痛、代謝性疾患/糖尿病性疾患、癌、COPD、喘息およびアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、急性肺傷害および線維症、関節リウマチおよび他の関節性疾患、アルツハイマー病、腎臓線維症および臓器移植(Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
(発明の詳細な説明)
本発明は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド1(FPR1)受容体アゴニストである式Iの化合物、それらを含有する組成物およびそれらの使用方法(例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および関連疾患の治療におけるそれらの使用方法)を包含する。
【発明の実施形態】
【０００８】
本発明の一態様は、式Iの化合物：
【化１】
2020523331.tif 000003
[式中:
Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはベンゾジオキシルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルホニルから選択された1〜3つの置換基で置換されており；
Ar2は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；
Ar3は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された1〜5個のヘテロ原子を有する5または6員単環式ヘテロ芳香環系であり；
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、かつシアノ、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((R2)(R3)N)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、(R2)(R3)N、(R2)(R3)NCOおよびAr3から選択された0〜2つの置換基で置換され；
R2は、水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはアルキルスルホニルであり；
R3は、水素またはアルキルであるか；または
NR2R3は、一緒になって形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、かつフルオロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびフルオロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；および
Xは、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアルコキシである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【０００９】
本発明の別の態様は、
Ar1が、フェニル、ピラジニルまたはピリジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルホニルから選択された1〜3つの置換基で置換されており；
Ar2が、フェニルまたはピリジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；
Ar3が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された1〜5個のヘテロ原子を有する5または6員単環式ヘテロ芳香環系であり；
R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、かつシアノ、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((R2)(R3)N)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、(R2)(R3)N、(R2)(R3)NCOおよびAr3から選択された0〜2つの置換基で置換されており；
R2が、水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはアルキルスルホニルであり；
R3が、水素またはアルキルであるか；または
NR2R3が、一緒になって形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；および
Xが、水素、フルオロ、ヒドロキシまたはアルコキシである、
式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１０】
本発明の別の態様は、Ar1が、フェニルまたはピリジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオおよびアルキルスルホニルから選択された1〜3つの置換基で置換されている式Iの化合物である。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ar2が、フェニルまたはピリジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されている式Iの化合物である。
【００１２】
本発明の別の態様は、Ar3が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する5員単環式ヘテロ芳香環系である式Iの化合物である。
【００１３】
本発明の別の態様は、Ar3が、1〜3個の窒素原子を有する6員単環式ヘテロ芳香環系である式Iの化合物である。
【００１４】
本発明の別の態様は、R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであって、かつシアノ、((R2)(R3)N)アルキルおよびヒドロキシから選択された0〜2つの置換基で置換されている式Iの化合物である。
【００１５】
式Iの化合物について、可変置換基、例えば、Ar1、Ar2、Ar3、R1、R2、R3およびXの任意の例示範囲は、その他の可変置換基の例示範囲とは独立して選択され得る。そのため、本発明は、異なる態様の組合せを包含する。
【００１６】
別段の記載が無ければ、これらの用語は、以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素原子から構成される直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を含んでおり、2〜6個の炭素原子から構成される直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含んでおり、2〜6個の炭素原子から構成される直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子から構成される単環式環系を意味する。炭化水素部分(例えば、アルコキシ)を有する用語は、炭化水素部分について、直鎖または分枝鎖アイソマーを包含する。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロからパーハロの全てのハロゲン化アイソマーを包含する。「アリール」は、6〜12個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味する。二環式環系は、芳香族または非芳香族炭素環式環と縮合したフェニル基から成り得る。アリール基の代表的な例には、下記に限定しないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを包含する。「ヘテロアリール」には、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された1〜5個のヘテロ原子を含有する5〜7員の単環式または8〜11員の二環式芳香環系を意味する。結合位置が特定されていない場合、この結合は、当業者には理解される適切な任意の位置で結合され得る。置換基の組み合わせ、および結合パターンは、当業者に理解されるような安定な化合物となるものに限られる。挿入句および複数の挿入句は、当業者に対して結合関係を明確にすることが意図される。例えば、((R)アルキル)などの用語は、置換基Rで更に置換されたアルキル置換基を意味する。
【００１７】
ヘテロアリールは、N置換ピリジノニル：
【化２】
2020523331.tif 000004
を包含する。
【００１８】
本発明には、化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、その対イオンが化合物の生理学的活性または毒性にはほとんど寄与せずに、薬理学的な同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態としては、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩(glucouronate)、臭化水素塩、塩化水素塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノホエート(xinofoate)が挙げられる。幾つかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
【００１９】
本発明の幾つかの化合物は、立体異性体形態にて存在する。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた化合物の全ての立体異性体が含まれる。立体異性体の製造方法および分離方法は、当分野において公知である。本発明は、該化合物の全ての互変異性型を含む。本発明は、アトロプ異性体および回転異性体を含む。
【００２０】
本発明は、該化合物中に存在する原子全ての同位体を包含することを意図している。同位体には、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体には、デュートリウムおよびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体には、13Ｃおよび14Ｃが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適切な試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法と同様の方法によって製造され得る。かかる化合物は、様々な使用可能性、例えば、生物活性を決定する際の標準物および試薬としての使用可能性を有し得る。安定な同位体の場合には、かかる化合物は、生物化学的、薬理学的または薬物動態的特性を好ましく改変するための可能性を有し得る。
【００２１】
生物学的方法
Ｎ-ホルミルペプチド受容体(FPR)は、炎症中の白血球応答を促進する化学誘引物質の受容体のファミリーである。FPRは、7回の膜貫通Gタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属しており、抑制性Ｇタンパク質(Gi)と結合する。3つのファミリーメンバー(FPR1、FPR2およびFPR3)がヒトにおいて同定されており、様々な分布を示す骨髄細胞中で優勢に存在しており、また複数の臓器および組織においても報告されている。アゴニスト結合の後に、FPRは、多数の生理学的経路、例えば、細胞内シグナル伝達変換経路、Ca2+動員および転写を活性化する。該ファミリーは、炎症誘発および消炎の下流応答の両方を活性化するタンパク質、ポリペプチドおよび脂肪酸代謝物を含めた様々なリガンドの対と相互作用する。
【００２２】
FPR2受容体は、多重リガンドに結合して、炎症および抗炎症応答を誘起する。FPR2による炎症性メディエーターの放出は、内因性タンパク質リガンド、例えば、血清アミロイドA(SAA)およびアミロイドβ(1-42)により促進されるが、一方で炎症収束は、アラキドン酸代謝物、リポキシンA4(LXA4)およびエピ-リポキシン(ATL)およびドコサヘキサエン酸代謝物、リゾルビンD1(RvD1)を含めたリガンドにより誘導される。消炎性の脂肪酸代謝物は、マクロファージによるアポトーシス性の好中球の食作用を刺激することにより、FPR2受容体を介した炎症の阻害および抑制を媒介する。アポトーシスによる好中球の排除により、消炎性経路を活性化するサイトカインの放出が誘導される。
【００２３】
FPR1受容体は、元々、例えば、N-ホルミルメチオニン-ロイシル-フェニルアラニン(FMLP)などのペプチドを含有するN-ホルミルメチオニンに対する高親和性受容体として単離された。このタンパク質は、哺乳類の貪食細胞および血液白血球細胞を、病原体の侵入部位または炎症を起こした組織に動員させて、これらの細胞を活性化して、病原体を殺すか、または細胞デブリを除去する。
【００２４】
FPR2およびFPR1環状アデノシン一リン酸塩(cAMP)アッセイ
フォルスコリン(FPR2については5μM 最終濃度またはFPR1については10μM 最終濃度)およびIBMX(200μM 最終濃度)の混合物を、1.7nM〜100μMの範囲の終濃度の試験化合物/DMSO(最終1%)を入れた384ウェルのプロキシプレート(Perkin-Elmer)に加えた。ヒトFPR1またはヒトFPR2受容体を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)を、10%定量FBS、250μg/ml ゼオシンおよび300μg/ml ヒグロマイシン(Life Technologies)を加えたF-12(Ham’s)培地中で培養した。反応は、2,000ヒトFPR2細胞/ウェルまたは4,000ヒトFPR1細胞/ウェルを、0.1% BSA(Perkin-Elmer)を含むダルベッコPBS(カルシウムおよびマグネシウムを含む)(Life Technologies)に加えることにより開始した。反応混合物を、室温で30分間インキュベートした。細胞内cAMPのレベルを、製造者指示書に従って、HTRF HiRange cAMPアッセイ試薬キット(Cisbio)を用いて決定した。クリプテート結合抗cAMPおよびd2フルオロフォア標識化cAMPの溶液を、市販の分解緩衝液中で別々に調整した。反応が完了した時点で、細胞を、等容量のd2-cAMP溶液および抗cAMP溶液と共に溶解した。室温で1時間インキュベーション後、時間分解蛍光強度を、400nm励起光と、590nmおよび665nmの二種の蛍光波長によりEnvision(Perkin-Elmer)を用いて実測した。校正曲線を、１μM〜0.1pMの範囲の濃度のcAMP外部標準を用いて、665nm波長から590nm波長の強度のcAMP濃度に対する蛍光強度の割合をプロットすることにより作成した。cAMP生成を阻害する化合物の強度および活性を、次いで化合物濃度に対するcAMPレベルのプロットから4パラメーター・ロジスティックス方程式にフィッティングさせて決定した。
【００２５】
以下に開示した実施例化合物を、上記したFPR2およびFPR1 cAMPアッセイで試験して、これらがFPR2および／またはFPR1アゴニスト活性を有することを見出した。このアッセイの1つにおいて、IC50値が＜1.25μM(1250 nM)の範囲を観察した。以下の表１に、FPR2およびFPR1 cAMPアッセイにおいて、以下の実施例化合物について実測したEC50値を列挙した。
【００２６】
【表１】
2020523331.tif 000005
【００２７】
以下の実施例化合物は、上記したhFPR2アッセイにおいて試験され、EC50値が＜0.010μM(10 nM)であるhFPR2アゴニスト活性を有することが判った：1、2、5、7、8、9、12、14、19、20、23、24、25、28、31、33、36、39、46、49、50、51、55。
【００２８】
以下の実施例化合物は、上記したhFPR2アッセイにおいて試験され、EC50値が0.010μM〜0.100μMであるhFPR2アゴニスト活性を有することが判った：4、10、13、15、16、17、21、26、29、34、37、40、43、63、64、68、70。
【００２９】
以下の実施例化合物は、上記したhFPR2アッセイにおいて試験され、EC50値が0.10μM〜1.25μMであるhFPR2アゴニスト活性を有することが判った：3、11、22、30、32、35、38、45、47、48、54、56、59、60、61、65、66、67。
【００３０】
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物は、様々な症状および疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心不全、肺疾患(例えば、喘息)、COPD、嚢胞性線維症、神経炎症性疾患(例えば、多発性硬化症)、アルツハイマー病、脳卒中および慢性炎症疾患(例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、敗血症、狼瘡および腎臓線維症)を治療するために患者に投与され得る。
【００３１】
本発明の別の態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物を、医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【００３２】
本発明の別の態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物を、少なくとも一つの別の治療薬および医薬担体と組み合わせて含む医薬組成物である。
【００３３】
別段の記載が無ければ、以下の用語は記載した意味を有する。用語「患者」は、当業者により決定される通りに治療に適切な対象を意味し、当業者により理解される通り、FPR2および／またはFPR1アゴニストを用いる治療により潜在的に恩恵を受け得るヒトを含めた全ての適切な哺乳類を意味する。一般的なリスクファクターは、年齢、性別、体重、家族歴、睡眠時無呼吸症、アルコールまたは喫煙、身体不活動性不整脈またはインスリン耐性の症候、例えば、黒色表皮腫、高血圧、脂質異常症または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「治療すること」または「治療」には、当業者により理解される通り、患者の治療を包含し、疾患状態を阻害すること、即ち疾患の進行を抑止すること；疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態を退行させること；および／または患者において生じる疾患状態を予防することを包含する。「治療的に有効な量」とは、当業者には理解される通り、効果的であるか、または有益である化合物の量を包含することが意図される。
【００３４】
「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも一つの別の医薬的に許容される担体と組合せて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」とは、当業者により理解される通りの生物学的活性剤を送達するための媒体、例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤をいう。医薬的に許容される担体は、当業者には既知の多くの要因に依って処方される。これらの要因には、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；活性剤を含有する組成物が投与される予定の対象；その組成物の目的とする投与経路；および標的とされる治療適応症が挙げられる。適切な医薬的に許容される担体およびそれを選択する際の要因についての説明は、例えば、文献としてAllen, L.V., Jr. et al., Remington：The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)などが当業者には知られており、出典明示により本明細書の一部とする。
【００３５】
固体組成物は、通常、好ましくは、約1〜1000 mgの活性成分/用量を提供する投薬単位および組成物の形態として処方される。投与量の幾つかの例示は、１mg、10mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mgである。
【００３６】
液体組成物は、通常、投薬単位の範囲内にて存在する。一般的には、液体組成物は、1〜100mg/mLの単位投薬範囲内にて存在する。投与量の幾つかの例は、１mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mLおよび100mg/mLである。
【００３７】
本発明の別の態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物を患者に投与することを特徴とする、心臓疾患を治療するための方法である。
【００３８】
本発明の別の態様は、心臓疾患が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈疾患、急性心不全、慢性心不全および心臓の医原性損傷からなる群から選択される、心臓疾患を治療するための方法である。
【００３９】
本発明の別の態様は、治療が、心筋梗塞後である、心臓疾患を治療するための方法である。
【００４０】
本発明の別の態様は、心臓疾患が、慢性心不全に関連している方法である。
【００４１】
本発明の別の態様は、治療が、心筋の創傷治癒を改善する方法である。
【００４２】
本発明の別の態様は、治療が、心筋線維症の減退を改善する方法である。
【００４３】
本発明は、全ての従来の投与様式を包含するが；経口および非経口方法が好ましい。一般的には、投与計画は、臨床に使用される他の心血管薬剤と類似している。本発明の化合物のための投与計画および投与様式は、当分野の医療従事者により知られる既知のファクターに依存し、これは患者の年齢、性別、健康、健康状態および体重；症状の性質および程度；同時に行う治療の種類；治療頻度；投与経路および所望の効果。通常、一日用量は、0.1〜100mg/kg体重を包含する。一般的には、より多い量の化合物が、経口投与では必要とされ、非経口投与ではその量は少ない。しかし、特定の投与計画は、適正な医学的判断を行う医師により決定される。
【００４４】
本発明の別の態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物を、少なくとも一つの他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することを含む、心臓疾患を治療するための方法である。
【００４５】
本発明の化合物は、前記疾患または障害の治療において有用な他の適切な治療薬：抗アテローム性動脈硬化剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン様剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎症剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満剤、抗高脂血症、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲抑制薬、記憶増強薬、抗認知症薬、認知促進薬、食欲抑制剤、心不全治療剤、末梢動脈性疾患の治療剤、悪性腫瘍治療剤および抗炎剤と組み合わせて用い得る。
【００４６】
本発明の化合物は、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害剤(ARNI)、βブロッカー、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ニトロキシルドナー、RXFP1アゴニスト、APJアゴニストおよび強心薬から選択される、1以上、好ましくは1〜3つの下記心不全治療剤と共に使用され得る。これらの薬剤には、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、サキュビトリア-バルサルタン、チアジド系利尿薬、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、カルベジロール、メトポロール、ビソプロロール、セレラキシン、スピロノラクトン、エプレレノン、イバブラジン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン(irbestarain)、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンが挙げられるが、これに限定するものではない。
【００４７】
本発明の化合物は、標準化合物または参照化合物、例えばFPR2などの試験またはアッセイにおける標準物またはコントロールとしても有用である。かかる化合物は、市販用キット(例えば、FPR2活性を含めた医薬探索における用途)において提供され得る。例えば、本発明の化合物を、アッセイにおける参照として使用して、その既知の活性を、未知の活性を示す化合物と比較することができる。これにより、研究者は、このアッセイが、適切に行われたことを確証することができ、特に試験化合物が参照化合物の誘導体であれば、比較のための基準を提供できる。新規アッセイまたはプロトコールを開発する場合に、本発明の化合物を、その効果を試験するために使用することができる。本発明の化合物は、FPR2を含めた診断用アッセイにおいても使用され得る。
【００４８】
化学的方法
本明細書において使用される略語は、下記の通り定義される：「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」はセ氏温度、「aq」は水性、「Col」はカラム、「eq」は当量(複数可)、「g」はグラム(複数可)、「mg」はミリグラム(複数可)、「L」はリットル(複数可)、「mL」はミリリットル(複数可)、「μL」はマイクロリットル(複数可)、「N」は規定度、「M」はモル濃度、「nM」はナノモル、「mol」はモル(複数可)、「mmol」はミリモル(複数可)、「min」は分(複数可)、「h」は時間(複数可)、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「ON」は終夜、「atm」は気圧、「psi」はポンド毎平方インチ、「conc.」は濃、「aq」は水溶性、「sat」または「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mw」または「μwave」はマイクロウェーブ、「mp」は融点、「Wt」は重量、「MS」または「Mass Spec」は質量スペクトル分析法、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析法、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析法、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析法、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」または「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「nOe」は核オーバーハウザー効果分光法、「１H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重線、「d」は二重線、「t」は三重線、「q」は四重線、「m」は多重線、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「S」、「E」、および「Z」は当業者には周知の立体化学による命名である。
【００４９】
【表２】
2020523331.tif 000006
【００５０】
本発明の化合物は、以下のスキームおよび具体的な実施態様のセクションを含めた当分野において既知の様々な方法により実施され得る。例えば、合成スキームに示される番号や変数が付いた構造および変数は、請求の範囲および下記明細書に記載の構造の番号付けまたは変数とは異なるものであり、混同されるべきではない。スキーム中の変数は、本発明の幾つかの化合物を如何にして製造するかを単に図示したものに過ぎない。
【００５１】
本開示内容は、以下の例示的な実施例に限定するものでは無く、これら実施例は、あらゆる点で説明として理解されるべきであって、限定するものではなく、クレームと等価の意味と範囲に入る全ての変更は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】
この分野において、何らかの合成経路を計画する際の他の主要な懸案事項は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の選択についての判断であることも認識される。多くの別法を記述している熟練した技術者に信頼がある記述は、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley(2007)である。
【００５３】
一般式(IA)：
【化３】
2020523331.tif 000007
(式中、環AおよびBおよびCは、各々Ar1およびAr2として上記に定義されている)
を有する化合物は、下記の1以上の合成スキームにより製造され得る。
【００５４】
本発明の1-アリールピペリジノン化合物(化合物中の環AおよびBは、置換されたフェニルまたはヘテロアリール環である)は、適切に置換されたアリールハライド(例えば、化合物１a)から開始するスキーム1に示される一般経路により製造され得る。適切に保護された置換3-アミノピペリジン-2-オン(ここで、PGは、例えばBocまたはCbzなどの保護基である)に1aをパラジウムまたは銅による触媒性カップリングする。この変換方法には、環Bの性質に依るが、これらのカップリングのタイプとして当業者には既知の方法を用いる(例えば、Yin & Buchwald Organic Lett. 2000, 2, 1101；Klapers et al. JACS, 2001, 123, 7727；Klapars et al. JACS, 2002, 124, 7421；Yin & Buchwald JACS. 2002, 124, 6043；Kiyomor, Madoux & Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657, Surry and Buchwald Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6338, Surry & Buchwald Chem Sci. 2011；2(1)：27-50；Shaughnessy, Ciganek & DeVasher, Organic Reactions. 2014, 85：1：1-668を参照されたい)、ウルマン、ゴールドバーグおよびBuchwaldの銅触媒性アミド化またはBuchwaldのPd触媒性アミド化の変法が含まれる。1bからの保護基の除去、次いで、得られる遊離アミンと、適切に置換されたアリールイソシアネート(1e)またはフェニルカルバメート(1f)との縮合により、ウレア(1d)を提供できる。適切なイソシアネートまたはフェニルカルバメートは、購入し得るか、または当業者には既知の方法により対応するアリールアミンから容易に得ることができる。あるいは、ウレア(1d)を、脱保護された3-アミノピペリジノン中間体を、4-ニトロフェニルクロロホルメートを用いて処理して、カルバメートを形成させて、その後適切に置換されたアリールアミン(1g)との縮合により得ることができる。別の本発明の化合物(式中、環AおよびBは、ヘテロアリール環、例えばピリジン、ピリミジン、チアゾールなどである)も、適切なヘテロアリールヨウ化物または臭化物を、1aおよびヘテロアリールアミンに置換することにより、スキーム1に概説された方法を用いて製造できることも当業者には認識されよう。ヘテロ原子を含有する環で置換された別の臭化アリールを、当業者により合成し、またスキーム1において使用して、本発明の別の化合物を得ることができる。Rの置換は、当業者には既知の合成方法を用いて、中間体1a、1b、1cまたは1dにて行われ得る。
【００５５】
【化４】
2020523331.tif 000008
以下の方法を、別段の記載が無ければ、例示した実施例に使用した。中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかによって実施した。順相クロマトグラフィーは、別段の記載が無ければ、ヘキサンおよびEtOAcまたはDCMおよびMeOHのグラジエントのいずれかで溶出するプレパックSiO2カートリッジを用いて実施された。逆相分取HPLCは、溶媒A(10 mM 酢酸アンモニウム/水)および溶媒B(ACN, UV 220 nm)のグラジエントを用いるか、または溶媒A(10 mM 酢酸アンモニウム/水)および溶媒B(MeOH, UV 220 nm)のグラジエントを用いるか、または溶媒A(0.1% TFA/水)および溶媒B(ACN, UV 220 nm)のグラジエントを用いて溶出して、(または)SunFire Prep C18 OBD 5μ 19x150mm, 25分間0〜100%Bのグラジエントを用いて行った。A＝10 mM 酢酸アンモニウム/水；B＝ACN/MeOH(または) Waters XBridge C18, 19 x 1500 mm, 5μm 粒子；A＝10 mM 酢酸アンモニウム/水；B＝ACN/MeOH；グラジエント：25分かけて0〜100%B、次いで100%Bで5分間保持した；流量：15 mL/min。
【００５６】
別段の記載が無ければ、最終生成物の分析を、逆相分析HPLCにより実施した。
方法A:SunFire C18 column(3.5μm C18, 3.0×150 mm)． 12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水、95% アセトニトリル、0.05% TFAである；UV 220 nm.
【００５７】
方法B：XBridge Phenyl column(3.5μm C18, 3.0×150 mm)． 12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水、95% アセトニトリル、0.05% TFAである；UV 220 nm.
【００５８】
方法C：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7μm 粒子；溶媒A：95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル、5% 水、0.1% TFA；温度：50℃；グラジエント：4分かけて0〜100%B、次いで1分間100%Bで保持；流量：1.1 mL/min.
【００５９】
方法D：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7μm 粒子；溶媒A：95% 水、5% アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；溶媒B：95% アセトニトリル、5% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：4分かけて0〜100%B、次いで1分間100%Bで保持；流量：1.1 mL/min.
【００６０】
方法E：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7μm 粒子；溶媒A：95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.1% TFA；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで1分間100%Bで保持；流量：1.1 mL/min.
【００６１】
方法F：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7μm 粒子；溶媒A：95% 水, 5% アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで1分間100%Bで保持；流量：1.1 mL/min.
【００６２】
方法G：SunFire C18 column(3.5μm C18, 3.0×150 mm)．グラジエント溶出(1.0 mL/min)：25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bを使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFA、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFA, UV 220 nm.
【００６３】
方法H：XBridge Phenyl column(3.5μm C18, 3.0×150 mm)．25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
【００６４】
方法I：SunFire C18 column(3.5μm, 4.6×150 mm)．12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
【００６５】
方法J：XBridge Phenyl column(3.5μm, 4.6×150 mm)．12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
【００６６】
方法K：SunFire C18 column(3.5μm, 4.6×150 mm)．25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
【００６７】
方法L：XBridge Phenyl column(3.5μm, 4.6×150 mm)．25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
【００６８】
方法M：SunFire C18 column(3.5μm, 4.6×150 mm)．18分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
【００６９】
方法N：XBridge Phenyl column(3.5μm, 4.6×150 mm)．18分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
【００７０】
SFCおよびキラル精製方法
方法I：Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40% {0.2%DEA IN IPA:A CN(1:1)}, 全流量：4.0g/min, 背圧：100bars, 温度：25℃, UV：218 nm.
方法II：Chiralpak OD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40% {0.2% DEA IN IPA:A CN(1:1)}, 全流量：4.0g/min, 背圧：104 bars, 温度：24.9℃, UV：287 nm.
方法III：Chiralpak OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：30%(0.3% DEA/メタノール), 全流量：4.0g/min, 背圧：101 bars, 温度：23.6℃, UV：272 nm.
方法IV：Chiralpak AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40%(0.3% DEA/メタノール), 全流量：4.0g/min, 背圧：102 bars, 温度：25.4℃, UV：272 nm.
方法V：Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40%(0.2% DEA/メタノール), 全流量：4.0g/min, 背圧：102 bars, 温度：24.6℃, UV：272 nm.
方法VI：Luxcellulose-2, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：35%(0.2% DEA/メタノール), 全流量：3.0 g/min, 背圧：101 bars, 温度：23.6℃, UV：260 nm.
方法VII：Chiralcel AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40%(0.2% DEA/メタノール), 全流量：4.0 g/min, 背圧：101 bars, 温度：24.4℃, UV：270 nm.
方法VIII：Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40%(0.2% DEA/メタノール), 全流量：4.0 g/min, 背圧：101 bars, 温度：24.4℃, UV：270 nm.
方法IX：COLUMN：chiralpakIF(250 X 4.6mm), 5 micron, 移動相：-0.2% DEA/エタノール, 流量:1.0ml/min.
方法X：COLUMN：LUX AMYLOSE 2(250 X 4.6mm), 5 micron, 移動相：0.2% DEA/n-ヘキサン:エタノール:5:95, 流量:1.0ml/min.
方法XI：COLUMN：CHIRALCEL OD-H(250 X 4.6mm), 5 micron, 移動相：-0.2% DEA/n-ヘキサン:エタノール:70:30, 流量:1.0ml/min.
方法XII：COLUMN：CHIRAL PAK ID 250 X 4.6mm), 5 micron, 移動相：-0.1% DEA/メタノール, 流量:1.0ml/min.
【００７１】
NMRは、実施例の特徴分析に用いた。1H NMRスペクトルを、以下の周波数で走査するBrukerまたはJEOL(登録商標) Fourier transform spectrometersを用いて得た：1H NMR：400 MHz(BrukerまたはJEOL(登録商標))または500 MHz(BrukerまたはJEOL(登録商標))；13C NMR：100 MHz(BrukerまたはJEOL(登録商標))。スペクトルデータを、以下のフォーマットにて報告した：化学シフト(多重度, カップリング定数, 水素数)。化学シフトを、テトラメチルシラン内部標準(dユニット, テトラメチルシラン＝0 ppm)をppmダウンフィールドで特定し、および／または1H NMRスペクトルでは、CD2HSOCD3については2.49 ppm、CD2HODについては3.30 ppm、CD3CNについては1.94およびCHCl3については7.24 ppmで出現した溶媒ピークならびに13C NMRスペクトルでは、CD3SOCD3については39.7 ppm、CD3ODについては49.0 ppmおよびCDCl3については77.0 ppmで出現した溶媒ピークを参照とした。全ての13C NMRスペクトルをプロトンデカップリングした。
【００７２】
実施例1：(R)-N-((1-(4-(2-オキソ-3-(3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロブチル)メチル)メタンスルホンアミド
【化５】
2020523331.tif 000009
実施例1A：1-(4-ブロモフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル
2-(4-ブロモフェニル)アセトニトリル(5.0 g, 26 mmol)/DMF(5 mL)の溶液を、0℃で、アルゴン大気下において、NaH(2.3 g, 59 mmol)/DMF(45 mL)の攪拌懸濁液に、カニューレを介して加えた。20分後に、1,3-ジブロモプロパン(2.9 mL, 28 mmol)を、反応混合物に加えて、混合物を徐々に室温へと戻した。16時間後に、反応混合物を、水(50 mL)でクエンチして、50% EtOAc-石油エーテル(3 x 50 mL)で抽出した。有機抽出物を、ブライン(3 x 30 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5% EtOAc-石油エーテル)により精製して、実施例1Aを無色液体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.59-7.50(m, 2H), 7.31-7.23(m, 2H), 2.88-2.78(m, 2H), 2.64-2.58(m, 2H), 2.45-2.36(m, 1H), 2.14-2.02(m, 1H). 
【００７３】
実施例1B：tert-ブチル(1-(4-(1-シアノシクロブチル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例1A(1.1 g, 4.7 mmol)およびCs2CO3(2.3 g, 7.0 mmol)を、tert-ブチル(2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート(1 g, 4.7 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、窒素で5分間パージして、次いでXantphos(0.27 g, 0.47 mmol)およびPd2(dba)3(0.21 g, 0.23 mmol)を入れた。反応混合物を、再度3分間窒素でパージして、110℃で16時間加熱した。反応混合物を、冷却して、セライトパッドを通して濾過して、濾液を減圧濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc-石油エーテル)を用いて精製して、実施例1B(1.0 g, 2.7 mmol, 58%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI) m/z：370.6(M+H)+；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.51-7.38(m, 2H), 7.33-7.26(m, 2H), 5.46(br. s., 1H), 4.35-4.22(m, 1H), 3.74-3,68(m, 2H), 2.89-2.78(m, 2H), 2.68-2.56(m, 3H), 2.48-2.35(m, 1H), 2.12-1.96(m, 3H), 1.78-1.68(m, 1H), 1.42(s, 9H).
【００７４】
実施例1C：tert-ブチル(1-(4-(1-(アミノメチル)シクロブチル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例1B(300 mg, 0.812 mmol)/MeOH(10 mL)の攪拌溶液に、レニーニッケル(70 mg, 0.81 mmol)を加えた。得られる混合物を、H2下において終夜攪拌して、シリンジフィルターを介して濾過して、減圧濃縮した。粗製残留物を、ヘキサンでトリチュレート(2 x 10 mL)して、実施例1C(150 mg, 0.40 mmol, 50%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI) m/z：374.3(M+H)+.
【００７５】
実施例1D：tert-ブチル(1-(4-(1-(メチルスルホンアミドメチル)シクロブチル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例1C(400 mg, 1.1 mmol)/DCM(5 mL)の攪拌溶液に、0℃で、TEA(0.30 mL, 2.1 mmol)および塩化メシル(0.10 mL, 1.3 mmol)を加えた。反応混合物を、徐々に、室温まで温めて、1時間攪拌した。反応混合物を、水(10 mL)でクエンチして、DCM(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗製残留物を、石油エーテル(20 mL)でトリチュレートして、実施例1D(440 mg, 0.97 mmol, 91%収率)を褐色固体として得た。 MS(ESI) m/z：452.2(M+H)+.
【００７６】
実施例1E：N-((1-(4-(3-アミノ-2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)シクロブチル)メチル)メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例1D(200 mg, 0.44 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)の氷冷溶液に、4 N HCl/1,4-ジオキサン(2.2 ml, 8.9 mmol)を加えて、混合物を、室温で2時間攪拌した。溶媒を、エバポレートして、減圧下で乾燥させて、ガム様固体を得た。固体を、ジエチルエーテル(2 x 20 mL)でトリチュレートして、乾燥させて、実施例1E(150 mg, 0.43 mmol, 96%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI) m/z：352.2(M+H)+.
【００７７】
実施例1：(R)-N-((1-(4-(2-オキソ-3-(3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)フェニル)シクロブチル)メチル)メタンスルホンアミド
実施例1E(75 mg, 0.19 mmol)/1,2-ジクロロエタン(2 mL)の氷冷懸濁液に、DIPEA(0.068 mL, 0.39 mmol)およびフェニル(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルバメート(55 mg, 0.19 mmol)を加えた。得られる溶液を、50℃で15時間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、その後キラルHPLCに付して、実施例1(24 mg, 0.044 mmol, 23%収率)を白色固体として得た。RT＝1.58 min, 99%(方法F)；MS(ESI) m/z：540.2(M+H)+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.62(s, 1H), 8.69(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01(d, J=6.6 Hz, 1H), 6.97-6.86(m, 1H), 4.36-4.29(m, 1H), 3.65(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.20(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.32-2.18(m, 5H), 2.03-1.91(m, 3H), 1.86 -1.69(m, 2H).
【００７８】
以下の表１に示された本発明の化合物の更なる実施例を、有機合成分野の当業者には既知の実施例1の方法またはその改変方法を組合せて使用して製造した。
【表３】
2020523331.tif 000010
【表４】
2020523331.tif 000011
【表５】
2020523331.tif 000012
【表６】
2020523331.tif 000013
【表７】
2020523331.tif 000014
【表８】
2020523331.tif 000015
【表９】
2020523331.tif 000016
【表１０】
2020523331.tif 000017
【表１１】
2020523331.tif 000018
【表１２】
2020523331.tif 000019
【表１３】
2020523331.tif 000020
【表１４】
2020523331.tif 000021
【表１５】
2020523331.tif 000022
【表１６】
2020523331.tif 000023
【表１７】
2020523331.tif 000024
【表１８】
2020523331.tif 000025
【表１９】
2020523331.tif 000026
【００７９】
【化６】
2020523331.tif 000027
実施例52A：1-(4-ブロモフェニル)シクロブタン-1-カルボアルデヒド
1-(4-ブロモフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(500 mg, 2.1 mmol)/ジエチルエーテル(10 mL)の溶液に、-10℃で、ジイソブチルアルミニウム水素化物(1.9 mL, 2.3 mmol)を加えて、混合物を、-10℃で2時間攪拌した。反応混合物を、1N HCl(20 mL)を用いてクエンチして、DCM(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(2 x 20 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(12% EtOAc-石油エーテル)により精製して、実施例52A(400 mg, 1.7 mmol, 79%収率)を淡黄色液体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 9.52(s, 1H), 7.55-7.23(m, 2H), 7.05-7.00(m, 2H), 2.75-2.68(m, 2H), 2.44-2.39(m, 2H), 2.06-1.88(m, 2H).
【００８０】
実施例52B：tert-ブチル(1-(4-(1-ホルミルシクロブチル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例52A(450 mg, 1.9 mmol)およびCs2CO3(910 mg, 2.8 mmol)を、tert-ブチル(2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート(400 mg, 1.9 mmol)/1,4-ジオキサン(4 mL)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージして、これにXantphos(110 mg, 0.19 mmol)およびPd2(dba)3(85 mg, 0.093 mmol)を入れた。反応混合物を、再度、3分間窒素でパージして、110℃で16時間加熱した。反応混合物を、冷却して、セライトパッドを通して濾過して、濾液を減圧濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc-石油エーテル)を用いて精製して、実施例52B(240 mg, 0.63 mmol, 34%収率)を褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 9.55(s, 1H), 7.27-7.20(m, 2H), 7.18-7.13(m, 2H), 5.52(br. s., 1H), 4.28-4.18(m, 1H), 3.73-3.62(m, 2H), 2.77-2.69(m, 2H), 2.63-2.58(m, 1H), 2.44-2.32(m, 2H), 2.08-1.85(m, 4H), 1.73-1.67(m, 1H), 1.45(s, 9H).
【００８１】
実施例52C：tert-ブチル(1-(4-(1-(モルホリノメチル)シクロブチル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
モルホリン(0.058 mL, 0.67 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドリド(210 mg, 1.0 mmol)を、アルゴン大気下において、実施例52B(250 mg, 0.67 mmol)/1,2-ジクロロエタン(2 mL)の攪拌溶液に加えた。得られる反応混合物を、室温で48時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3(20 mL)水溶液でクエンチして、DCM(2 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、粗製実施例52C(260 mg, 0.59 mmol, 87%収率)を褐色固体として得た。粗製残留物を、更なる精製をせずに、次工程にすすめた。MS(ESI) m/z：444.6(M+H)+.
【００８２】
実施例52D：3-アミノ-1-(4-(1-(モルホリノメチル)シクロブチル)フェニル)ピペリジン-2-オン塩酸塩
実施例52C(260 mg, 0.586 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)の氷冷溶液に、4N HCl/1,4-ジオキサン(2.2 mL, 8.9 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。溶媒を、エバポレートし、減圧乾燥して、ガム様固体を得た。固体を、ジエチルエーテル(2 x 20 mL)でトリチュレートして、乾燥させて、実施例52D(200 mg, 0.53 mmol, 90%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI) m/z：344.6(M+H)+.
【００８３】
実施例52：(R)-1-(1-(4-(1-(モルホリノメチル)シクロブチル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ウレア
DIPEA(0.11 mL, 0.63 mmol)およびフェニル(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)カルバメート(120 mg, 0.42 mmol)を、3-アミノ-1-(4-(1-(モルホリノメチル)シクロブチル)フェニル)ピペリジン-2-オン塩酸塩(80 mg, 0.21 mmol)/1,2-ジクロロエタン(2 mL)の氷冷懸濁に加えた。得られる溶液を、50℃で15時間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、粗製化合物を得て、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、次いでキラルHPLCにより精製して、実施例52(21 mg, 0.038 mmol, 18%収率)を得た。RT＝1.80 min, 99%(方法F)；MS(ESI) m/z：532.3(M+H)+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.42(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.13(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25-7.10(m, 4H), 6.81(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.38-4.25(m, 1H), 3.41-3.33(m, 6H), 2.59(s, 2H), 2.21-2.07(m, 9H), 1.98(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.86-1.64(m, 2H).
【００８４】
以下の表2に示される本発明の化合物の更なる実施例を、有機合成分野の当業者には既知の実施例52に記述した方法またはその改変方法の組合せを用いて製造した。
【表２０】
2020523331.tif 000028
【表２１】
2020523331.tif 000029
【表２２】
2020523331.tif 000030
【表２３】
2020523331.tif 000031
【表２４】
2020523331.tif 000032
【００８５】
実施例68：N-((1-(4-((3R,5R)-3-(3-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ウレイド)-5-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)シクロプロピル)メチル)メタンスルホンアミド
【化７】
2020523331.tif 000033
【００８６】
実施例68A：trans-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-オキソピペリジン-3-イル アセテート
tert-ブチル trans-5-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメートを、Gordon, Sandra et al, Farmaco, 52(10), 603-608；1997に記載の方法を用いて合成した。無水酢酸(20 mL, 210 mmol)を、室温で、tert-ブチル trans-(5-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート(8.0 g, 35 mmol)/ピリジン(20 mL)の溶液に加えて、反応混合物を、窒素雰囲気下において、12時間攪拌した。混合物を、減圧濃縮して、実施例68A(8.0 g, 29 mmol, 85%収率)を白色固体として得た。
【００８７】
実施例68B：trans-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-6-オキソピペリジン-3-イル アセテート
実施例68A(500 mg, 1.8 mmol)/1,4-ジオキサン(4 mL)の攪拌溶液に、1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(410 mg, 1.8 mmol)およびCs2CO3(1200 mg, 3.7 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージして、Xantphos(110 mg, 0.18 mmol)およびPd2(dba)3(84 mg, 0.092 mmol)を入れた。反応混合物を、3分間、窒素で再度パージして、110℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却して、セライトパッドを通して濾過して、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc-石油エーテル)を用いて精製して、実施例68B(250 mg, 0.61 mmol, 33%収率)を褐色固体として得た。 MS(ES) m/z：414.6 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.36-7.30(m, 2H), 7.30-7.23(m, 2H), 5.61(br. s., 1H), 5.30-5.21(m, 1H), 4.29(d, J=6.3 Hz, 1H), 3.97(dd, J=14.4, 3.3 Hz, 1H), 3.77(dd, J=14.4, 2.6 Hz, 1H), 3.18-3.06(m, 1H), 2.07(s, 3H), 1.79-1.71(m, 2H), 1.71-1.60(m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.43-1.39(m, 2H).
【００８８】
実施例68C：trans-tert-ブチル(1-(4-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)フェニル)-5-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例68B(250 mg, 0.605 mmol)/MeOH(5 mL)の攪拌溶液に、レニーニッケル(160 mg, 1.8 mmol)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気(70 psi)下において、室温で1時間、攪拌した。得られる混合物を、シリンジフィルターを介して濾過して、減圧濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン(2 x 10 mL)でトリチュレートして、実施例68C(200 mg, 0.53 mmol, 88%収率)を得た。MS(ESI) m/z：376.6(M+H)+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ  7.30(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25-7.16(m, 2H), 5.18(br. s., 1H), 4.18-4.05(m, 2H), 3.77-3.68(m, 1H), 3.44(dd, J=12.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17(s, 2H), 2.82-2.65(m, 2H), 2.33-2.28(m, 1H), 1.77-1.65(m, 1H), 1.38(s, 9H), 0.86-0.66(m, 4H).
【００８９】
実施例68D：trans-tert-ブチル(1-(4-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)フェニル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
イミダゾール(45 mg, 0.67 mmol)およびTBDMS-Cl(100 mg, 0.67 mmol)を、実施例68C(250 mg, 0.67 mmol)/DCM(2 mL)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、室温で更に12時間攪拌した。反応混合物を、エバポレートして、残留物をEtOAc(3 x 5 mL)で洗った。有機層を合わせて、エバポレートして、実施例68D(250 mg, 0.510 mmol, 77%収率)を得た。MS(ES) m/z：490.7 [M+H]+.
【００９０】
実施例68E：trans-tert-ブチル(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-(1-(メチルスルホンアミドメチル)シクロプロピル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例68D(230 mg, 0.47 mmol)/DCM(2 mL)の攪拌溶液に、0℃で、TEA(0.20 mL, 1.4 mmol)および塩化メシル(0.044 mL, 0.56 mmol)を加えた。反応混合物を、徐々に室温へ温めて、更に1時間攪拌した。反応混合物を、水(10 mL)でクエンチして、DCM(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗製残留物を、石油エーテル(20 mL)でトリチュレートして、実施例68E(230 mg, 0.405 mmol, 86%収率)を得た。MS(ESI) m/z：568.7(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.40-7.34(m, 2H), 7.32-7.28(m, 2H), 5.62(br. s., 1H), 4.24(br. s., 2H), 3.80(d, J=3.5 Hz, 1H), 3.57(dd, J=13.6, 3.5 Hz, 1H), 3.29(d, J=6.0 Hz, 2H), 2.87(d, J=7.5 Hz, 1H), 2.77(s, 3H), 1.65(d, J=12.5 Hz, 1H), 1.47(s, 9H), 0.97-0.86(m, 13H), 0.09(d, J=9.0 Hz, 6H).
【００９１】
実施例68F：trans-N-((1-(4-(3-アミノ-5-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)シクロプロピル)メチル)メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例68E(230 mg, 0.41 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)の氷冷溶液に、4N HCl/1,4-ジオキサン(2 mL, 8 mmol)を加えて、混合物を、室温で2時間攪拌した。溶媒を、エバポレートして、減圧下において乾燥させて、ガム様固体を得た。固体を、ジエチルエーテル(2 x 20 ml)でトリチュレートして、乾燥させて、実施例68F(140 mg, 0.396 mmol, 98%収率)を得た。MS(ESI) m/z：354.6(M+H)+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(d, J=4.5 Hz, 2H), 7.40-7.32(m, 2H), 7.29-7.21(m, 2H), 7.08(t, J=6.3 Hz, 1H), 4.24-4.17(m, 3H), 3.79-3. 75(m, 1H), 3.55-3. 50(m, 1H), 3.22-3.14(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.59-2.53(m, 1H), 1.82-1.78(m, 1H), 0.95-0.76(m, 4H).
【００９２】
実施例68：
実施例68F(80 mg, 0.23 mmol)/DMSO(2 mL)の氷冷溶液に、窒素下において、K2CO3(63 mg, 0.45 mmol)およびフェニル(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルバメート(82 mg, 0.27 mmol)を加えた。反応混合物を、徐々に、室温まで温めて、15時間攪拌した。反応混合物を、シリンジフィルターを介して濾過して、減圧濃縮した。粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、次いでキラルHPLCにより精製して、実施例68(6.0 mg, 11 μmol, 4.7%収率)を得た。RT＝1.33 min, 99%(方法F)；MS(ESI) m/z：560.2(M+H)+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.65(s, 1H), 9.26(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.11(d, J=12.5 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01(t, J=6.1 Hz, 1H), 5.55(d, J=3.2 Hz, 1H), 4.73-4.69(m, 1H), 4.42-4.36(m, 1H), 4.22-4.17(m, 1H), 3.81-3.75(m, 1H), 3.17(d, J=5.1 Hz, 2H), 2.72(m, 4H), 2.19-2.12(m, 1H), 0.94-0.84(m, 2H), 0.81-0.71(m, 2H).
【００９３】
実施例69：N-((1-(4-((3S,5S)-3-(3-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ウレイド)-5-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)シクロプロピル)メチル)メタンスルホンアミド
【化８】
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実施例69も、実施例68の合成から単離した。方法F, RT＝1.327 min, 100%. MS(ESI) m/z：560.2(M+H)+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.75(br. s., 1H), 9.19(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.33(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.05(t, J=6.0 Hz, 1H), 5.37(d, J=3.4 Hz, 1H), 4.80-4.67(m, 1H), 4.21-4.17(m, 1H), 4.13(d, J=4.6 Hz, 1H), 3.87(dd, J=12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.17(d, J=6.0 Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 2.19 -1.14(m., 2H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.83- 0.75(m, 2H).
【００９４】
以下の表3に示される本発明の化合物の追加の実施例化合物を、有機合成の当業者には既知の実施例1および68に記述した方法またはその改変方法の組み合わせを用いて製造した。
【００９５】
表3. ラセミ化は合成中に起こる可能性があり、これを最終段階でキラルクロマトグラフィーを用いて分離して、生じ得る全ての立体異性体を得ることができる。
【表２５】
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【００９６】
以下の表4に示される本発明の化合物の追加の実施例を、有機合成分野の当業者には既知の前記実施例に記述した方法またはその改変方法の組み合わせを用いて製造した。ラセミ化は合成中に起こる可能性があり、これを最終段階でキラルクロマトグラフィーを用いて分離して、生じ得る全ての立体異性体を得ることができる。
【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【００９７】
当業者には、本願発明が前述に例示した実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、実施例は、あらゆる点で限定的ではなく説明的と見なすことが望まれ、前記実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変更は本発明に包含されると意図される。
【国際調査報告】
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