(57)【要約】  本発明は、本明細書で定義される式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの新規抗菌化合物を提供する。任意選択的に、抗菌化合物は、細菌細胞膜上の１つ以上の構造物に結合することができる送達薬剤に結合することができる。本発明はまた、細菌感染の治療または予防におけるそのような化合物の使用、およびそれらの合成プロセスを提供する。【化１】2020510683.tif 000112【選択図】なし
2020510683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ、ＩＢもしくはＩＣの化合物、
【化１】
2020510683.tif 000085
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは包接化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、ベンジルまたはベンゾイルを表し、
ＡＡ１、ＡＡ２、およびＡＡ５〜ＡＡ７が、それぞれ独立して、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸を表し、
ＡＡ３およびＡＡ４が、それぞれ独立して、タンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸、ジアミノプロパン酸、ジアミノブタン酸、またはオルニチンを表し、
Ｒ８が、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ９ｃが、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２または−（ＣＨ２）３−ＮＨ２を表し、
Ｒ１０ａが、式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメント、疎水性タンパク質構成アミノ酸側鎖、疎水性非タンパク質構成アミノ酸側鎖、極性非荷電アミノ酸側鎖、負荷電アミノ酸側鎖、水素を表すか、あるいはＲ１０ａが、隣接する窒素原子に連結してプロリン環を形成し、
Ｒ１１ａが、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖を表し、
Ｚは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｌ１が、直鎖または分岐鎖のＣ１−１２アルキレンリンカーを表し、
Ｌ２が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｘａ）−、−［Ｎ（Ｘａ）２］＋−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘａ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘａ）−からなる群から選択され、
Ｘａが、水素または−Ｌ３−Ｘ１を表し、
Ｌ３が、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−１２アルキレンリンカーを表し、
各Ｘ１は独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２、式Ｑのフラグメント、および１つ以上のＸ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキル基からなる群から選択され、
式Ｑのフラグメントは次式であり、
【化２】
2020510683.tif 000086
式中、Ｑ１が、ＣＨあるいはＮのいずれかを表し、Ｑ２はＯ、ＳまたはＮＨを表し、
各Ｘ２は独立して、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または３〜１２員のヘテロシクリル基を表す、
あるいは−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１が一緒に式Ｑのフラグメントを表し、
Ｒ１０ｂが、アミノ酸側鎖、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２基、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基、または式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＸ１は上で定義したとおりである）のフラグメントを表し、
Ｒ１１ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、
Ｒ３は−ＣＨ２−ＳＨを表し、Ｒ２は−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、またはスレオニン、システイン、セリン、リジン、チロシン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸からなるリストから選択されるアミノ酸の側鎖を表すか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３が連結して連結基を形成し、
前記連結基は−Ｃ１−６アルキレン−Ｑ−Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｑは−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、および−Ｃ（Ｏ）−からなるリストから選択される官能基を表し、Ｒ’はＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
前記連結基の前記Ｃ１−６アルキレン基は直鎖アルキレン基であり、前記直鎖アルキレン基は同じでも異なっていてもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、後者の基（すなわち、前記Ｃ１−４アルキル基）が、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、およびフェニルからなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１０ｃが、アミノ酸側鎖またはＬ−アロ−エンズラシジジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｄｉｎｅ）基を表し、
Ｒ１１ｃはアミノ酸側鎖を表し、
式ＩＣの化合物の場合、ＡＡ１〜ＡＡ７のうちの少なくとも１つが、式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸で置換され、および／またはＲ９ｃおよびＲ１１ｃのうちの少なくとも１つが、代替的にＲｃを表し、Ｒｃが、上で定義した式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメントを表し、
任意選択的に、前記式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物が、細菌細胞膜上の１つ以上の構造物に共有結合できるか、あるいは細菌細胞膜上の１つ以上の構造に別の方法で結合できる親水性部分を含むかのいずれかである送達薬剤に共有結合している、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは包接化合物。
【請求項２】
Ｒ１０ａが、式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメントを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０ａが、少なくとも２つの末端グアニジニル、尿素、チオ尿素、アミノ基および／またはヒドロキシル基（例えば、少なくとも２つのＸ２基）を含むペンダント基である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ３が、直接結合または直鎖のＣ１−６アルキレンリンカーを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、式Ｑのフラグメントあるいは１つ以上のＸ２置換基で置換されたＣ１−１２アルキル基のいずれかを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｘ２が独立して、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、またはＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族、飽和した複素環もしくは部分的に飽和した複素環を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０ａが、Ｘ１または−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１が式Ｑのフラグメントを表す−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１を表し、好ましくはＱ１がＮを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０ａが、疎水性アミノ酸側鎖、疎水性非タンパク質構成アミノ酸側鎖、極性非荷電アミノ酸側鎖、負荷電アミノ酸側鎖、水素を表すか、またはＣ−Ｒ１０ａが、前記隣接する窒素原子に連結してプロリン環を形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、ベンジル、ベンゾイル、または送達薬剤を表し、前記送達薬剤が、細菌細胞膜上の１つ以上の構造物に共有結合できるかあるいはは細菌細胞膜上の１つ以上の構造物に別の方法で結合できる親水性部分を含むかのいずれかである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＡＡ１がＤ−フェニルアラニン残基を表し、ＡＡ２がＬ−イソロイシン残基を表し、ＡＡ５がＤ−アロ−イソロイシンまたはＤ−イソロイシン残基を表し、ＡＡ６がＬ−イソロイシン残基を表し、ＡＡ７がＬ−セリン残基を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、水素またはメチル基を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ９ｃが、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、ヒドロキシ基、アミド官能基（後者の２つの基は直鎖、分岐鎖、環状、または部分環状のＣ１−８アルキレン基を介して残余分子に結合する）、あるいはヒスチジン、リジン、アルギニン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ノルバリン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、ビフェニルアラニン、ナフチルグリシン、ナフチルアラニン、セリン、スレオニン、アスパラギン、またはグルタミンの側鎖を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｃが、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ノルバリン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、ビフェニルアラニン、ナフチルグリシン、またはナフチルアラニンの側鎖を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が式ＩＢのものである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０ｂが、アルギニン、リジン、ヒスチジン、もしくはアロ−エンズラシジジンの側鎖、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２基、または−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を表すか、あるいはＲ１０ｂが、請求項３〜８のいずれか一項で定義したＲ１０ａを表し、好ましくは、Ｒ１０ｂが、アルギニンの側鎖を表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ−Ｓ−を表す、請求項１４または請求項１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ３が連結し、前記連結基を含む環状構造が１４〜１８員環である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が連結する場合、前記連結基が、
【化３】
2020510683.tif 000087
からなる群から選択される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記送達薬剤が、式ＩＩのフラグメントであり、
【化４】
2020510683.tif 000088
式中、Ｄが、示したＸ２基が結合するデンドリマーフラグメントを表し、Ｘ２が、−ＮＨ２、ボロン酸、またはボロン酸誘導体を表し、ｎは２以上（例えば、２〜２０）であり、
波線が、前記式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物への付着点を示すか、
あるいは、前記送達薬剤が、ポリペプチドもしくはポリペプチド誘導体、またはその薬学的に許容される塩であり、前記ポリペプチドもしくはポリペプチド誘導体が、アルギニンおよびリジンからなる群から選択される少なくとも２つの残基を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記送達薬剤が、ボロン酸、ボロン酸誘導体、一級アミン、アミジン、グアニジン、アミド、尿素、およびそれらの酸付加塩からなるリストから独立して選択される１つ以上の官能基を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記送達薬剤が、式ＩＩＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つのフラグメントであり、
【化５】
2020510683.tif 000089
式中、Ｄ１〜Ｄ６がそれぞれ、括弧内に示した基が結合するデンドリマーフラグメントを表し、Ｙが、Ｏ、ＮＨ、またはＳを表し、各ｎ１が２以上（例えば、２〜２０）であり、ｍ、ｐ、ｑおよびｒがそれぞれ独立して１〜８を表し、Ｒ４がＣ１−６アルキル基を表すか、あるいは、
前記送達薬剤が、式ＩＸａ、ＩＸｂまたはＸのフラグメントであり、
【化６】
2020510683.tif 000090
式中、各Ｌ２が脂肪族リンカー（例えば、Ｃ１−６アルキル鎖）を表し、Ｄ７およびＤ８が、直接結合、または示したホウ素含有基が結合するデンドリマーフラグメントを独立して表し、ｎ２が１以上であり、任意選択的に、Ｄ７およびＤ８が、リンカー基を介して前記式ＩＸａ、ＩＸｂ、およびＸの化合物のボロン酸またはホウ酸部分に結合する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記送達薬剤が、式ＩＩＩ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ、ＩＸｂまたはＸのうちのいずれか１つのフラグメントであり、Ｄ１〜Ｄ８が独立して、式Ａ〜Ｅのうちのいずれか１つのデンドリマーフラグメントを表す、請求項１１に記載の化合物。
【化７】
2020510683.tif 000091
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、ベンジル、もしくはベンゾイル、または請求項９〜１２のいずれか一項に記載の式ＩＩ〜Ｘの送達薬剤フラグメントを表す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、アセチル、または式ＩＩ〜Ｘの送達薬剤フラグメントを表す、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
【化８】
2020510683.tif 000092
【化９】
2020510683.tif 000093
【化１０】
2020510683.tif 000094
【化１１】
2020510683.tif 000095
【化１２】
2020510683.tif 000096
【化１３】
2020510683.tif 000097
【化１４】
2020510683.tif 000098
【化１５】
2020510683.tif 000099
【化１６】
2020510683.tif 000100
【化１７】
2020510683.tif 000101
【化１８】
2020510683.tif 000102
【化１９】
2020510683.tif 000103
からなる群から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および包接化合物。
【請求項２６】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせて、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項２７】
医学で使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
対象における細菌感染の治療または予防に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
対象における細菌感染を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２６に記載の医薬製剤の使用。
【請求項３０】
細菌感染を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２６に記載の医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記対象がヒトである、請求項２８に記載の使用、請求項２９に記載の使用、または請求項３０に記載の方法のための化合物または医薬製剤。
【請求項３２】
請求項１に記載の式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）Ｒ１０ｂが、−Ｃ１−６−アルキル−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基（例えば、アルギニン側鎖）を表す式ＩＢの化合物の場合、式ＸＩ
【化２０】
2020510683.tif 000104
（式中、ＡＡ１〜ＡＡ７が請求項１で定義したとおりであり、任意選択的に保護され、Ｒ〜Ｒ３、Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂが請求項１で定義したとおりであり、Ｒ１が請求項２３で定義したとおりである。）の化合物の脱保護、
（ｉｉ）酸の存在下で、１つ以上のヒドロキシル基がエーテル保護基で保護されている式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の脱保護、
（ｉｉｉ）酸の存在下で、１つ以上の一級アミド基がトリチル基で保護される式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の脱保護、
（ｉｖ）Ｒ２およびＲ３が連結し、Ｑが−Ｓ−Ｓ−を表す式ＩＢの化合物の場合、式ＸＩＩ
【化２１】
2020510683.tif 000105
（式中、ＡＡ１〜ＡＡ７が請求項１で定義したとおりであり、任意選択的に保護され、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１１ｂが請求項１で定義したとおりであり、Ｒ１が請求項２３で定義したとおりであり、Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立してリンカー基の一部を形成する直鎖Ｃ１−６アルキレン基に関して請求項１で定義した任意選択的に置換された直鎖Ｃ１−６アルキレン基を表す。）の化合物の酸化、
（ｖ）式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の場合、式ＸＩＩＩＡ、ＸＩＩＩＢ、またはＸＩＩＩＣ
【化２２】
2020510683.tif 000106
（式中、ＡＡ２〜ＡＡ７が請求項１で定義したとおりであり、任意選択的に保護され、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、およびＲ１１ｃは請求項１に定義したとおりである）の化合物の反応であって、
ａ）式ＸＩＩＩＡ、ＸＩＩＩＢ、またはＸＩＩＩＣの化合物を式ＸＩＶの化合物と反応させるステップ
【化２３】
2020510683.tif 000107
（式中、Ｒ１が請求項２３で定義したとおりであり、ＲＡＡ１が所望のＡＡ１アミノ酸の側鎖（任意選択的に保護された形態）であり、ＰＧ１が任意の適切な保護基、および適切なペプチドカップリング試薬を表す。）と、それに続き、
ｂ）保護基ＰＧ１（存在する場合）を除去するステップと、を含むプロセスにおける、反応、
（ｖｉ）式ＩＡまたはＩＣの化合物の場合、式ＸＶＡまたは式ＸＶＣ
【化２４】
2020510683.tif 000108
（式中、ＡＡ１〜ＡＡ７が請求項１で定義したとおりであり、任意選択的に保護され、Ｚ、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｃが請求項１で定義したとおりであり、Ｒ１が適切なペプチドカップリング剤を含み請求項２３に定義したとおりである。）の化合物の反応、
（ｖｉｉ）Ｒ１１ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＢの化合物の場合、酸の存在下での、式ＸＶＩ
【化２５】
2020510683.tif 000109
（ｖｉｉｉ）Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂが適宜、Ｌ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を表す、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１を表す式ＩＡまたはＩＢの化合物の場合、式ＸＶＩＩＡまたはＸＶＩＩＢ
【化２６】
2020510683.tif 000110
（式中、Ｚ、Ｒ１、ＡＡ１〜ＡＡ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、およびＬ１が、上で定義されたとおりである）の化合物の、式ＸＶＩＩＩ
【化２７】
2020510683.tif 000111
（式中、Ｘ３が、直接結合、−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、必要に応じて、Ｌ３およびＸ１が、上で定義したとおり（またはＸ１は保護された形態）であり、ＬＧ１が、水素またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド基などの適切な脱離基を表す）の化合物との、当業者に既知の適切な条件下、例えば、ステップ（ｖ）に関して上述した条件下、または適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、トリメチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン、またはピリジン）の存在下での反応、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有する一連の新規化合物、および該化合物の作製方法に関する。該化合物は、天然のデプシペプチド抗菌薬テイクソバクチンの容易に入手可能な合成類似体として開発された。新規化合物は強力な抗菌活性を示し、細菌感染の治療および予防に役立ち得る。新規化合物は、細菌細胞の特定の成分に結合できる送達薬剤に共有結合することもでき、抗菌化合物を固定し、その有効性を高めるのに役立つ。
【背景技術】
【０００２】
現在、抗菌薬の長期使用に起因する多剤耐性菌の世界的な蔓延に直面している。抗菌薬の過剰利用および不十分な処方慣行により、最適濃度未満の抗菌薬への曝露が可能になり、細菌の環境耐性メカニズムの進化を可能にした。
【０００３】
したがって、特に既存薬剤に対して耐性のある細菌において、望ましくない細菌増殖に対処するための新規化合物および戦略を継続して開発する必要性がある。
【０００４】
テイクソバクチンは、新しい作用機序を介して作用する、近年発見されたデプシペプチド抗生物質である（Ｌｉｎｇ  Ｌ．Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１５，５１７，４５５−４５９）。テイクソバクチンは、必須の細胞壁成分の前駆体に結合することにより、細菌の細胞壁合成を阻害する。そのため、細胞内タンパク質標的で作用する抗菌薬よりもかなり遅い速度で耐性を誘発する可能性が高い。
【０００５】
テイクソバクチンの異常な構造は、Ｄ−アミノ酸残基およびＬ−アロ−エンズラシジジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｄｉｎｅ）残基を含む。商業規模でのテイクソバクチンの製造は、１つにはＬ−アロ−エンズラシジジン残基の存在が原因で困難かつ高価である。
【０００６】
テイクソバクチンのさまざまな類似体は、Ｗｕ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，ＲＳＣ  Ａｄｖ．，２０１７，７，１９２３−１９２６、Ｙａｎｇ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳＣｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１６，１１，１８２３−１８２６、Ａｂｄｅｌ  Ｍｏｎａｉｍ  Ｓ．Ａ．Ｈ．，ＡＣＳ  Ｏｍｅｇａ２０１６，１，１２６２−１２６５、Ｐａｒｍａｒ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１７，５３，２０１６−２０１９、Ｐａｒｍａｒ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６，５２，６０６０−６０６３、Ｊａｄ  Ｙ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１５，１７（２４），ｐｐ６１８２−６１８５、およびＹａｎｇ  Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１７，ＤＯＩ：１０．１０３９／Ｃ７ＣＣ００７８３Ｃ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎなどの文献に記載されている。
【０００７】
本発明者らは、容易にアクセス可能であり強力な抗菌活性を示す、新規のさまざまなテイクソバクチンの類似体を発見し、それらの合成のための確固としたプロセスを開発した。
【０００８】
本明細書における明らかに以前に発行された文書の列挙または考察は、必ずしも、その文書の開示によって、先端技術の一部であるか、一般共通の知識であると認識されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の第１の態様によれば、式ＩＡ、ＩＢ、もしくはＩＣの化合物、
【化１】
2020510683.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは包接化合物が提供され、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、ベンジルまたはベンゾイルを表し、
ＡＡ１、ＡＡ２、およびＡＡ５〜ＡＡ７は、それぞれ独立して、アミノ酸（タンパク質構成アミノ酸または非タンパク質構成アミノ酸を含む）を表し、
ＡＡ３およびＡＡ４は、それぞれ独立して、アミノ酸（タンパク質構成アミノ酸または非タンパク質構成アミノ酸を含む）、ジアミノプロパン酸、ジアミノブタン酸、またはオルニチンを表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ９Ｃは、アミノ酸側鎖（タンパク質構成アミノ酸またはタンパク質構成アミノ酸の側鎖を含む）、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、または
−（ＣＨ２）３−ＮＨ２を表し、
Ｒ１０ａは、式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメント、疎水性タンパク質構成アミノ酸側鎖、疎水性非タンパク質構成アミノ酸側鎖、極性非荷電アミノ酸側鎖、負荷電アミノ酸側鎖、水素を表すか、あるいはＲ１０ａは、隣接する窒素原子に連結してプロリン環を形成し、
Ｒ１１ａは、アミノ酸側鎖（タンパク質構成アミノ酸または非タンパク質構成アミノ酸の側鎖を含む）を表し、
Ｚは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｌ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１−１２アルキレンリンカーを表し、
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｘａ）−、−［Ｎ（Ｘａ）２］＋−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘａ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘａ）−からなる群から選択され、
Ｘａは、水素または−Ｌ３−Ｘ１を表し、
Ｌ３は、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−１２アルキレンリンカーを表し、
各Ｘ１は独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２、式Ｑのフラグメント、および１つ以上のＸ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１−１２アルキル基からなる群から選択され、
式Ｑのフラグメントは次式であり、
【化２】
2020510683.tif 000004
式中、Ｑ１は、ＣＨまたはＮのいずれかを表し、Ｑ２はＯ、ＳまたはＮＨを表し、
各Ｘ２は独立して、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または３〜１２員のヘテロシクリル基を表すか、
あるいは−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１が一緒に式Ｑのフラグメントを表し、
Ｒ１０ｂは、アミノ酸側鎖、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２基、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基、または式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＸ１は上で定義したとおりである）のフラグメントを表し、
Ｒ１１ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表し、
Ｒ３は−ＣＨ２−ＳＨを表し、Ｒ２は−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、またはスレオニン、システイン、セリン、リジン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸からなるリストから選択されるアミノ酸の側鎖を表し、
Ｒ２およびＲ３は連結して連結基を形成し、
連結基は−Ｃ１−６アルキレン−Ｑ−Ｃ１−６アルキレン基であり、Ｑは−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、および−Ｃ（Ｏ）−からなるリストから選択される官能基を表し、Ｒ’はＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
連結基のＣ１−６アルキレン基は直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は同じでも異なっていてもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、後者の基（すなわち、Ｃ１−４アルキル基）が、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、およびフェニルからなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１０ｃは、アミノ酸側鎖またはＬ−アロ−エンズラシジジン基を表し、
Ｒ１１ｃはアミノ酸側鎖を表し、
式ＩＣの化合物の場合、ＡＡ１〜ＡＡ７のうちの少なくとも１つは、式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−のアミノ酸で置換され、および／またはＲ９ｃおよびＲ１１ｃのうちの少なくとも１つは、代替的にＲｃを表し、Ｒｃは、上で定義した式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメントを表し、
任意選択的に、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物は、細菌細胞膜上の１つ以上の構造に共有結合できるか、または細菌細胞膜上の１つ以上の構造物に別の方法で結合できる親水性部分を含むかのいずれかである送達薬剤に共有結合している。
【００１０】
そのような化合物、塩、溶媒和物、および包接化合物は、本明細書で「本発明の化合物」と言及される。
【００１１】
「薬学的に許容される塩」とは、医薬品での使用に適した酸付加塩または塩基付加塩を意味する。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意選択的に溶媒中、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的な技法を使用して（例えば、真空下、凍結乾燥または濾過によって）、該溶媒または該媒体を除去することによって形成されてもよい。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。
【００１２】
薬学的に許容される付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの鉱酸由来、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、およびアリールスルホン酸などの有機酸由来、ナトリウム、マグネシウム、もしくは好ましくは、カリウムおよびカルシウムなどの金属由来のものが含まれる。特に好ましい塩には、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、および酒石酸由来のものが含まれる。
【００１３】
「溶媒和物」とは、関連化合物（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物）が１つ以上の溶媒分子と結合している固体形態を意味する。溶媒和物という用語には、薬学的に許容される溶媒の水和物および他の溶媒和物が含まれる。溶媒和物形成に好ましい溶媒はＤＭＳＯである。
【００１４】
「クラスレート」とは、関連化合物（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物）が格子構造内にゲスト分子（例えば、薬学的に許容される溶媒）を含む格子を形成する、固体形態を意味する。
【００１５】
「アミノ酸」および「残基」（例えば、Ｄ−フェニルアラニン「残基」）とは、ポリペプチド鎖に存在し、次式：
【化３】
2020510683.tif 000005
で表されるアミノ酸の脱水部分を意味し、式中、Ｓ．Ｃ．はアミノ酸側鎖を表す。誤解を避けるために、「アミノ酸」という用語には、特に明記しない限り、非タンパク質構成アミノ酸が含まれる。
【００１６】
「アミノ酸側鎖」または「アミノ酸の側鎖」とは、αアミノ酸のカルボキシル基およびアミノ基の位置αに結合した基を意味し、非タンパク質構成αアミノ酸および特にタンパク質構成アミノ酸を含む。当業者は、最も一般的な天然アミノ酸がその自明な名前で知られており、これらのアミノ酸に存在する側鎖基を知っていることを理解するだろう。
【００１７】
「タンパク質構成」アミノ酸は、生物の遺伝暗号で自然にコードされているか、自然に見られる２２個のアミノ酸である。「非タンパク質構成」アミノ酸は、生物の遺伝暗号に自然にコードされていないか、発見されていないものである。一連の非タンパク質構成アミノ酸には、通常、アミン（−ＮＨ２）およびカルボン酸（−ＣＯＯＨ）官能基と、単一の追加炭素原子を介して連結したすべての有機化合物、ならびにその単一の追加炭素原子に結合した側鎖および水素を含むとみなされるが、セレノシステイン、ピロリジン、および翻訳中にタンパク質に組み込まれる２０個の標準アミノ酸は除く。非タンパク質構成アミノ酸には、生合成の中間体であるアミノ酸、翻訳後にタンパク質で形成されるアミノ酸、および生理学的役割を有するアミノ酸（例えば、細菌細胞壁、神経伝達物質、および毒素の成分）が含まれる。疎水性の非タンパク質構成アミノ酸側鎖への言及は、アミノ酸骨格に結合することができる疎水性側鎖（特に、極性基の非存在下で主にアルキル基および／またはアリール基から形成されるもの）への言及である。極性非タンパク質構成アミノ酸側鎖への言及は、アミノ酸骨格に結合することができる極性側鎖（特にヒドロキシル基またはアミド官能基を含むもの（例えば、１つ以上の該基が、直鎖、分岐、環状、または部分環状Ｃ１−８アルキレン基））への言及である。
【００１８】
Ｌ２およびＱなどのさまざまな構造的特徴は、分子の２つの別々の部分の間にブリッジを形成する連結基を表す。いずれの場合も、このような連結基には−ＯＣ（Ｏ）−が含まれる。Ｌ２の場合、そのような連結基の左側のハイフンはＬ１への結合点を表し、そのような連結基の右側のハイフンはＬ３への結合点を表す。Ｑの場合、そのような連結基の左側のハイフンは、Ｒ２の炭素原子に結合しているアルキレンリンカーへの結合点を表し、そのような連結基の右側のハイフンは、Ｒ３の炭素原子に結合しているアルキレンリンカーへの結合点を表す。
【００１９】
送達薬剤は、以下に定義するとおり、式ＩＩ〜Ｘの送達薬剤フラグメントであってもよく、分子上の任意の位置で式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物に共有結合されてもよい。したがって、誤解を避けるために、送達薬剤は、上に列挙した置換基のすべての定義に含まれてもよく、アミノ酸残基ＡＡ１〜ＡＡ７のいずれか１つなどの、分子の他の任意の領域に付加されてもよい。送達薬剤の最適な結合点は、当業者によって決定されてよい。
【００２０】
送達薬剤の好ましい結合点は、ペプチド配列のＮ末端である。したがって、一実施形態では、Ｒ１は送達薬剤でもあり得る。式ＩＡ（およびＩＡＡ）の化合物の場合、送達薬剤の他の好ましい結合点には、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａで表される基が含まれる。式ＩＢの化合物の場合、送達薬剤の他の好ましい結合点には、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１１ｂで表される基が含まれる。式ＩＣの化合物の場合、送達薬剤の他の好ましい結合点には、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１１ｃで表される基が含まれる。
【００２１】
特に明記しない限り、本明細書で定義されるアルキル基およびアルコキシ基は直鎖であってもよく、または十分な数（すなわち、最低３個）の炭素原子がある場合、分岐鎖および／または環状であってもよい。さらに、十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、そのようなアルキル基およびアルコキシル基は部分的に環状／非環状であってもよい。そのようなアルキル基およびアルコキシル基は飽和されていてもよく、または十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよい。特に明記しない限り、アルキル基およびアルコキシ基は、１つ以上のハロ、特にフルオロ原子で置換されてもよい。
【００２２】
特に明記しない限り、本明細書で定義されるアルキレン基は直鎖であってもよく、または十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子がある場合、分岐鎖であってもよい。そのようなアルキレン基は飽和されていてもよく、または十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよい。特に明記しない限り、アルキレン基は１つ以上のハロ原子で置換されていてもよい。
【００２３】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基を含む。置換される場合、アリール基は、好ましくは１〜３個の置換基で置換される。
【００２４】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、残余分子の部分への結合点を形成する炭素に結合したカルボニル基を有するアルキル基を指す。
【００２５】
キラル中心の立体化学が本明細書で明示的に定義されていない場合（すなわち、くさび形／破線結合の使用により）、立体中心はＲ−配置またはＳ−配置、または両方の配置の混合で存在し得ることを理解するべきである。
【００２６】
当業者は、本明細書における本発明の特定の態様へのすべての言及が、本発明のその態様を構成するすべての実施形態および１つ以上の実施形態の組み合わせへの言及を含むことを認識するだろう。したがって、本発明の特定の態様のすべての実施形態を、本発明のその態様の１つ以上の他の実施形態と組み合わせて、本発明の教示から逸脱することなくさらなる実施形態を形成することができる。
【００２７】
本発明の一実施形態では、Ｚは−Ｏ−を表す。例えば、本発明の化合物は、式ＩＡＡの化合物であり得る：
【化４】
2020510683.tif 000006
【００２８】
本発明の一実施形態では、特に本発明の化合物が式ＩＡ（またはＩＡＡ）の化合物である場合、Ｒ１０ａは、式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメントを表す。
【００２９】
Ｌ１は、好ましくはＣ１−６、より好ましくはＣ１−４直鎖または分岐鎖のアルキレンリンカー（例えば、エチレンまたはｎ−ブチレン）を表す。
【００３０】
Ｌ２は、好ましくは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｘ１）−、−［Ｎ（Ｘ１）２］＋−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される。より好ましくは、Ｌ２は、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｘ１）−、特に−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される。
【００３１】
Ｌ３は、好ましくは直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキレンリンカーを表す。より好ましくは、Ｌ３は、直接結合または直鎖Ｃ１−６アルキレンリンカーを表す。
【００３２】
一実施形態では、各Ｘ１は独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２、式Ｑのフラグメント、および１つ以上のＸ２置換基で置換されたＣ１−１２アルキル基からなる群から選択される。本発明の特に好ましい実施形態では、Ｘ１は、式Ｑのフラグメント、または１つ以上（例えば、２個）のＸ２置換基で置換されたＣ１−１２アルキル基のいずれかを表す。本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘ１は、式Ｑのフラグメント、または少なくとも２つのＸ２置換基で置換されたＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキル基のいずれかを表す。複数のＸ２基が存在する化合物は、細菌を阻害または殺滅するのに特に効果的であることがわかっている。
【００３３】
Ｘ１が式Ｑのフラグメントを表し得る実施形態（特に、Ｘ１が式Ｑのフラグメント、または１つ以上（例えば２個）のＸ２置換基で置換されたＣ１−１２アルキル基のいずれかが存在するもの）では、Ｑ１は好ましくはＮを表す。
【００３４】
一実施形態では、各Ｘ２は独立して、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、またはＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族、飽和した複素環もしくは部分的に飽和した複素環を表す。好ましくは、該ヘテロシクリル基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびオキサゾリルから選択され、最も好ましいのはピリジンである。より好ましくは、各Ｘ２は独立して−ＮＨ２または−ＯＨを表す。
【００３５】
好ましい実施形態では、Ｒ１０ａは、少なくとも２つの末端グアニジニル、尿素、チオ尿素、アミノ基および／またはヒドロキシル基（例えば、少なくとも２つのＸ２基）を含むペンダント基である。例えば、Ｒ１０ａは、−Ｌ１−Ｎ（Ｘ１）２、−Ｌ１−［Ｎ（Ｘ１）３］＋Ａ−（式中、Ａ−は、適切な化学量論のハロゲン化物、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩などの好適なアニオンである）、または−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは２つのＸ２基で置換される）を表すことができる。特に好ましい実施形態では、Ｒ１０ａは、少なくとも３つの末端グアニジニル、尿素、チオ尿素、アミノ基および／またはヒドロキシル基（例えば、少なくとも３つのＸ２基）を含むペンダント基である。別の好ましい実施形態では、Ｒ１０ａは、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｘ１）２または−Ｃ１−４アルキレン−Ｌ２−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは２つのＸ２基で置換される（任意選択的に、Ｌ２は−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏを表す））を表す。上述の実施形態では、Ｘ１は、好ましくは、１つ以上のＸ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１−４アルキル基を表す。また、そのような実施形態（Ｘ１が１つ以上のＸ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１−４アルキル基を表すものも含む）では、Ｘ２は、好ましくは４〜６員のヘテロシクリル基（ピリジン、ピペリジン、ピロール、またはピロリジンなど）を表し、より好ましくは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。
【００３６】
さらに好ましい実施形態では、Ｒ１０ａは、環状チオ尿素、環状尿素、または環状グアニジンを含むペンダント基である。例えば、Ｒ１０ａは、Ｘ１（または−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１）が式Ｑのフラグメントを表す−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１を表す。このような実施形態では、Ｑ１は、好ましくはＮを表す。
【００３７】
Ｒ１０ａで表される特に好ましい基には、以下に示すものが含まれる：
【化５】
2020510683.tif 000007
【００３８】
Ｒ１０ａにより表され得る他の好ましい基は、−Ｌ１−Ｎ（Ｘ１）２および
−Ｌ１−［Ｎ（Ｘ１）３］＋Ａ−を含み、−Ｎ（Ｘ１）２は以下を表し：
【化６】
2020510683.tif 000008
式中、波線はＬ１への結合点を表す。
【００３９】
Ｒ１０ａは、疎水性アミノ酸側鎖、疎水性非タンパク質構成アミノ酸側鎖、極性非荷電アミノ酸側鎖、負荷電アミノ酸側鎖、水素を表すか、あるいはＣ−Ｒ１０ａは、隣接する窒素原子に連結してプロリン環を形成し得る（すなわち、式ＩＡ（またはＩＢもしくはＩＣ）の化合物中の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ１０Ａ）−フラグメントが
【化７】
2020510683.tif 000009
を表すように修飾される）。Ｒ１０ａに関連して言及され得る適切なアミノ酸側鎖には、タンパク質構成アミノ酸疎水性側鎖（アラニン（すなわちメチル基）、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンのものなど）、非タンパク質構成アミノ酸疎水性側鎖（Ｃ２−１２アルキル（例えば、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、プロペニル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ブテニル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、またはオクチル）、Ｃ１−１２アルキルチオメチル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、トルイル、またはトルイルメチル）、極性非荷電側鎖（セリン、スレオニン、アスパラギン、およびグルタミンのものなど）、負荷電側鎖（アスパラギン酸およびグルタミン酸のものなど）、およびその他（システイン、セレノシステイン、グリシン、およびプロリンなど）が含まれる。Ｒ１０ａ基が、水素、または好ましくは疎水性側鎖（タンパク質構成疎水性アミノ酸側鎖または非タンパク質構成疎水性アミノ酸側鎖いずれかを含む）である式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの化合物は、細菌を阻害または殺滅するのに驚くほど効果的であることがわかっている。したがって、好ましい実施形態では、Ｒ１０ａは疎水性側鎖である。最も好ましくは、Ｒ１０ａはＬ−配置の疎水性側鎖である。言及され得る特定の疎水性側鎖には、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、インドリルメチル、およびＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。
【００４０】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、ベンジル、ベンゾイル、または送達薬剤（例えば、以下に定義される式ＩＩ〜Ｘのフラグメント）を表す。好ましくは、Ｒ１は、式ＩＩ〜Ｘの送達薬剤フラグメントを表さない。すなわち、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、ベンジル、またはベンゾイルを表す。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ１は、以下に定義される式ＩＩ〜Ｘの送達薬剤フラグメント、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、ベンジルまたはベンゾイルを表す。
【００４２】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、以下に定義される式ＩＩ〜Ｘの送達薬剤フラグメント、最も好ましくは、Ｈ、メチル、もしくはアセチルを表す。
【００４３】
特定の実施形態では、ＡＡ１、ＡＡ２、およびＡＡ５〜ＡＡ７は、それぞれ独立して、タンパク質構成アミノ酸を表し、ＡＡ３およびＡＡ４は、それぞれ独立して、タンパク質構成アミノ酸、ジアミノプロパン酸、ジアミノブタン酸、またはオルニチンを表す。
【００４４】
本発明の化合物は、テイクソバクチンの類似体として提案される。したがって、ＡＡ１〜ＡＡ７で表されるアミノ酸の配列がテイクソバクチンにおいて対応するアミノ酸配列に構造的に類似でしていることが好ましい。したがって、本発明の実施形態では：
ＡＡ１は、Ｌ−またはＤ−フェニルアラニン残基を表してもよく、
ＡＡ２は、Ｌ−またはＤ−イソロイシン残基を表してもよく、
ＡＡ３は、Ｌ−またはＤ−セリン残基を表してもよく、
ＡＡ４は、Ｌ−またはＤ−グルタミン残基を表してもよく、
ＡＡ５は、Ｌ−、Ｌ−アロ−、Ｄ−またはＤ−アロ−イソロイシン残基を表してもよく、
ＡＡ６は、Ｌ−またはＤ−イソロイシン残基を表してもよく、ならびに／あるいは
ＡＡ７は、Ｌ−またはＤ−セリン残基を表してもよい。
【００４５】
驚くべきことに、ＡＡ１、ＡＡ３、およびＡＡ４（ならびにＲ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ９ｃ）で表される位置で構造的ばらつきが大いに許容されることがわかった。したがって、好ましい実施形態では、ＡＡ２はＬ−イソロイシン残基を表し、ＡＡ５はＤ−アロ−イソロイシンまたはＤ−イソロイシン残基を表し、ＡＡ６はＬ−イソロイシン残基を表し、ＡＡ７はＬ−セリン残基を表すが、ＡＡ１、ＡＡ３、およびＡＡ４は、本明細書に記載のとおり変更されてもよい。
【００４６】
ＡＡ１、ＡＡ３、およびＡＡ４は、好ましくは、それぞれＤ−フェニルアラニン残基、Ｌ−セリン残基、およびＤ−グルタミン残基（すなわち、テイクソバクチンの構造に沿って）を表すが、これらの３つの位置で他のアミノ酸または類似の構造物が置換されてもよい。例えば、ＡＡ３およびＡＡ４はそれぞれ独立して、任意の疎水性アミノ酸（タンパク質構成アミノ酸（アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、もしくはトリプトファンなど）、または非タンパク質構成アミノ酸（ノルバリン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、ビフェニルアラニン、ナフチルグリシン、もしくはナフチルアラニンなど）、任意の極性非荷電アミノ酸（タンパク質構成アミノ酸（セリン、スレオニン、アスパラギン、もしくはグルタミンなど）、または非タンパク質構成アミノ酸（ヒドロキシ基または直鎖、分岐鎖、環状、または部分環状のＣ１−８アルキレン基を介してアミノ酸に結合したアミド官能基を含む側鎖を持つもの）、任意の正荷電アミノ酸、ジアミノプロパン酸、ジアミノブタン酸、またはオルニチンを表す。ＡＡ１は、ＡＡ３およびＡＡ４に関しては、上述の任意の疎水性アミノ酸を表してもよい。特定の実施形態では、ＡＡ３およびＡＡ４は、これらの位置のいずれかもしくは両方で、Ｌ−アルギニンまたは好ましくはＬ−アラニンを表してもよい。送達薬剤が本発明の化合物に共有結合している実施形態では、ＡＡ１、ＡＡ３、またはＡＡ４（あるいは以下に記載するＲ１１ａ、Ｒ１１ｂ、またはＲ１１ｃ）でアミノ酸に結合していることも好ましい。
【００４７】
最も好ましい実施形態では：
ＡＡ１は、Ｄ−フェニルアラニン残基を表し、
ＡＡ２は、Ｌ−イソロイシン残基を表し、
ＡＡ３は、Ｌ−セリン残基を表し、
ＡＡ４は、Ｄ−グルタミン残基を表し、
ＡＡ５は、Ｄ−アロ−イソロイシンまたはＤ−イソロイシン残基を表し、
ＡＡ６は、Ｌ−イソロイシン残基を表し、および
ＡＡ７は、Ｌ−セリン残基を表す。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ８は、好ましくは、セリンまたはトレオニン残基の一部を形成するように、水素またはメチル基を表す。Ｒ８がメチルである場合、Ｓ−配置で（例えば、Ｄ−スレオニン残基の一部を形成するために）存在することが好ましいが、Ｒ８の基は、Ｒ−またはＳ−配置のいずれかで存在してよい。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ９ｃは、タンパク質構成アミノ酸側鎖、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）３−ＮＨ２を表す。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ９ｃは、好ましくは、疎水性タンパク質構成アミノ酸側鎖または非タンパク質構成アミノ酸側鎖（アラニン（すなわち、メチル基）、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ノルバリン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、ビフェニルアラニン、ナフチルグリシン、またはナフチルアラニンなど）、正荷電アミノ酸側鎖（ヒスチジン、リジン、またはアルギニンなどのもの）、極性非荷電タンパク質構成アミノ酸または非タンパク質構成アミノ酸の側鎖（セリン、スレオニン、アスパラギン、もしくはグルタミンなどのもの、または直鎖、分岐鎖、環状、もしくは部分環状のＣ１−８アルキレン基を介して、残余分子の部分に結合したヒドロキシ基もしくはアミド官能基など）、あるいは−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）３−ＮＨ２を表す。最も好ましくは、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ９ｃは疎水性アミノ酸側鎖を表す。Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ９ｃの基は、Ｄ−配置またはＬ配置のいずれかで存在し得るが、Ｌ−配置で存在することが好ましい。したがって、例えば、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、またはＲ９ｃがメチル基（すなわちアラニンの側鎖）を表す場合、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、またはＲ９ｃが結合しているキラル炭素は、好ましくはＳ−配置にある（したがって、テイクソバクチンのこの位置に存在するＬ−アラニンに対応している）。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ１１ａはタンパク質構成アミノ酸側鎖を表す。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ１１ａまたはＲ１１ｃは、疎水性タンパク質構成アミノ酸側鎖または非タンパク質構成アミノ酸側鎖（アラニン（すなわちメチル基）、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ノルバリン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、ビフェニルアラニン、ナフチルグリシン、またはナフチルアラニンのものなど）を表す。Ｒ１１ａまたはＲ１１ｃの基は、Ｄ−配置またはＬ−配置のいずれかで存在し得るが、Ｌ−配置で存在することが好ましい。したがって、例えば、Ｒ１１ａまたはＲ１１ｃがブチル基（例えば、イソロイシンの側鎖）を表す場合、Ｒ１１ａまたはＲ１１ｃが結合するキラル炭素は、好ましくはＳ−配置にある（したがって、テイクソバクチンのこの位置に存在するＬ−イソロイシンに対応している）。送達薬剤が本発明の化合物に共有結合している実施形態では、その送達薬剤が、Ｒ１１ａまたはＲ１１ｃ、あるいはＲ１１ｂ（または上述のＡＡ３もしくはＡＡ４）で表される−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基のアミノ酸側鎖に結合していることも好ましい。
【００５３】
式ＩＢの化合物は、テイクソバクチンに基づいているが、主に、高分子の環状部分の修飾、おそらくは開口を含む。式ＩＢの化合物は、抗菌薬として特に効果的であることがわかっている。
【００５４】
化合物が式ＩＢの化合物である本発明の実施形態では、Ｒ１０ｂは、アルギニン、リジン、ヒスチジン、もしくはアロ−エンズラシジジンの側鎖、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２基、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基、またはＲ１０ａに関して上述で定義した好ましい基のいずれかを表してもよい。本明細書におけるエンズラシジジンの側鎖への言及は、フラグメント２−イミノ−４−イミダゾリジニルメチルへの言及である。Ｒ１０ｂの最も好ましい構造は、アルギニンの側鎖である（すなわち、−Ｃ３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基）。
【００５５】
したがって、化合物が式ＩＢの化合物である本発明の実施形態では、Ｒ１０ｂは、アルギニン、リジン、およびヒスチジンもしくはエンズラシジジンの側鎖、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２基、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基、または式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメント（各Ｘ１は独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２、式Ｑのフラグメント、および１つ以上のＸ２置換基で置換されたＣ１−１２アルキル基からなる群から選択される）を表してもよい。特に好ましい実施形態では、Ｘ１は、式Ｑのフラグメント、または１つ以上（例えば２個）のＸ２置換基で置換されたＣ１−１２アルキル基のいずれかを表す。本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘ１は、式Ｑのフラグメント、または少なくとも２つのＸ２置換基で置換されたＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキル基（任意選択的に、各Ｘ２は独立して−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を表す）のいずれかを表す。
【００５６】
好ましい実施形態である、化合物が式ＩＢの化合物である本発明のさらなる実施形態では、Ｒ１０ｂは、リジンの側鎖、もしくは好ましくはアルギニンの側鎖、または少なくとも２つの末端グアニジニル、尿素、チオ尿素、アミノ基および／またはヒドロキシル基（例えば、少なくとも２つのＸ２基）を含むペンダント基を表してもよい。例えば、Ｒ１０ｂは、−Ｌ１−Ｎ（Ｘ１）２または−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは２つのＸ２基で置換される）を表してもよい。別の好ましい実施形態では、Ｒ１０ｂは、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｘ１）２または−Ｃ１−４アルキレン−Ｌ２−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは２つのＸ２基で置換される（任意選択的に、Ｌ２は−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏを表す））を表す。上述の実施形態では、Ｘ１は、好ましくは、１つ以上のＸ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１−４アルキル基を表す。また、そのような実施形態（Ｘ１が１つ以上のＸ２置換基で任意選択的に置換されたＣ１−４アルキル基を表すものも含む）では、Ｘ２は、好ましくは４〜６員のヘテロシクリル基（ピリジン、ピペリジン、ピロール、またはピロリジンなど）を表し、より好ましくは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。
【００５７】
Ｒ２およびＲ３が連結していない実施形態では、Ｒ２は、好ましくは、トレオニン、システイン、セリン、またはリジンからなるリストから選択されるアミノ酸の側鎖、より好ましくはトレオニンまたはシステインの側鎖、および最も好ましくはシステインの側鎖を表してもよい。そのような実施形態では、Ｒ２およびＲ３の両方は、−ＣＨ２−ＳＨを表す。
【００５８】
Ｑで表される好ましい基には、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ−Ｓ−が含まれる。
【００５９】
Ｒ２およびＲ３が連結する実施形態では、好ましくは、連結基のアルキレン基は、直鎖Ｃ１−４アルキレン基であり、これは同じでも異なっていてもよく、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、後者の基（すなわち、Ｃ１−４アルキル基）は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＣ１−４アルキルおよびフェニルからなるリストから選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
【００６０】
さらなる実施形態では、連結基のアルキレン基は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、後者の基（すなわちＣ１−４アルキル基）は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、および−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔからなるリストから選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換される。
【００６１】
さらなる実施形態では、連結基（すなわち、Ｒ２およびＲ３が連結する場合に形成される連結基）のアルキレン基は、Ｃ１−４アルキル基で任意選択的に置換される。
【００６２】
特定の実施形態では、連結基のアルキレン基はＣ１−４アルキレン基であり、１つ以上のメチル基で任意選択的に置換される。
【００６３】
さらなる実施形態では、連結基が−Ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２である、式ＩＢの化合物が提供される。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｑは−Ｓ−Ｓ−を表す。
【００６５】
さらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ３が連結する場合、連結基が、以下からなる群から選択される、本発明の化合物が提供される：
【化８】
2020510683.tif 000010
式中、各構造の下部の波線は、Ｒ２の炭素原子への結合点を示し、構造の上部の波線は、Ｒ３の炭素原子への結合点を示す。
【００６６】
さらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ３の結合によって形成される連結基を含む環状構造が１４〜１８員環、例えば１４〜１６員環、好ましくは１４員環である、本発明の化合物が提供される。
【００６７】
「［数］員環」（例えば、１６員環）とは、特定の数の環構成原子を含む環状構造、すなわち、該数が該環を形成する骨格原子の数を表す環を意味する。
【００６８】
化合物が式ＩＢの化合物である本発明の実施形態では、
ＡＡ１は、Ｌ−またはＤ−フェニルアラニン残基を表してもよく、
ＡＡ２は、Ｌ−またはＤ−イソロイシン残基を表してもよく、
ＡＡ３は、Ｌ−またはＤ−セリン残基を表してもよく、
ＡＡ４は、Ｌ−またはＤ−グルタミン残基を表してもよく、
ＡＡ５は、Ｌ−、Ｌ−アロ−、Ｄ−またはＤ−アロ−イソロイシン残基を表してもよく、
ＡＡ６は、Ｌ−またはＤ−イソロイシン残基を表してもよく、ならびに／あるいは
ＡＡ７は、Ｌ−またはＤ−セリン残基を表してもよい。
【００６９】
好ましい実施形態では、
ＡＡ１は、Ｄ−フェニルアラニン残基を表し、
ＡＡ２は、Ｌ−イソロイシン残基を表し、
ＡＡ３は、Ｌ−セリン残基を表し、
ＡＡ４は、Ｄ−グルタミン残基を表し、
ＡＡ５は、Ｄ−アロ−イソロイシン残基を表し、
ＡＡ６は、Ｌ−イソロイシン残基を表し、および
ＡＡ７は、Ｌ−セリン残基を表す、式ＩＢの化合物が提供される。
【００７０】
式ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの化合物のさらに好ましい実施形態では、ＡＡ２はＬ−イソロイシン残基を表し、ＡＡ５はＤ−アロ−イソロイシンまたはＤ−イソロイシン残基を表し、ＡＡ６はＬ−イソロイシン残基を表し、ＡＡ７はＬ−セリン残基を表し、ＡＡ１は疎水性アミノ酸を表し、ＡＡ３およびＡＡ４はそれぞれ独立して、疎水性アミノ酸、極性非荷電アミノ酸、正荷電アミノ酸、ジアミノプロパン酸、ジアミノブタン酸、またはオルニチンを表し（任意選択的に、ＡＡ３はＬ−セリン残基を表し、および／またはＡＡ４はＤ−グルタミン残基を表す）、ならびに
（ｉ）Ｒ１０ａは、各Ｘ１が独立して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２、式Ｑのフラグメント、および１つ以上のＸ２置換基で置換されたＣ１−１２アルキル基からなる群から選択される、式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメントを表し、Ｒ１０ｂは、アルギニン、リジン、ヒスチジン、またはアロ−エンズラシジジンの側鎖、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ２基、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基、または式Ｒ１０ａのフラグメントを表すか、
（ｉｉ）Ｒ１０ａは、各Ｘ１が、式Ｑのフラグメント、または１つ以上の（例えば２）Ｘ２置換基で置換されたＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキル基のいずれかを表す、式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメントを表し、任意選択的に、各Ｘ２は独立して、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を表し、Ｒ１０ｂは、アルギニンまたはリジンの側鎖、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ２基、−Ｃ２−４アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基、または式Ｒ１０ａのフラグメントを表すか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１０ａは、以下に示す構造のいずれかを表す。
【化９】
2020510683.tif 000011
式中、ｍは１〜６を表し、Ｒ１０ｂはアルギニンの側鎖または上に示す構造のいずれかを表す。
【００７１】
これらおよび他の実施形態では、Ｚが−Ｏ−を表すことが好ましく、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ９ｃがそれぞれメチルを表し、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｃがイソロイシンの側鎖を表すことが最も好ましい。
【００７２】
式ＩＣの好ましい化合物は以下のものである：
【化１０】
2020510683.tif 000012
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、ベンジルまたはベンゾイルを表し、
ＡＡ１〜ＡＡ７は、それぞれ独立して、アミノ酸または−ＮＨ−ＣＨ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−基を表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ９ｃは、Ｒｃまたはアミノ酸側鎖を表し、
Ｒ１０ｃは、アミノ酸側鎖（例えば、アルギニンまたはリジンの側鎖）、あるいはＬ−アロ−エンズラシジジン基を表し、
Ｒ１１ｃは、Ｒｃまたはアミノ酸側鎖を表し、ならびに
Ｒｃは、上述で定義された式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメントを表す。
ただし、ＡＡ１〜ＡＡ７のうちの少なくとも１つは、Ｒ９ｃおよびＲ１１ｃはＲｃで表される基を含有することを条件とする。好ましくは、ＡＡ１〜ＡＡ７のうちの１つのみであり、Ｒ９ＣおよびＲ１１Ｃは、Ｒｃで表される基を含む。
【００７３】
得られた化合物の抗菌効力を著しく低下させることなく、テイクソバクチンのＡＡ３基およびＡＡ４基で構造変化を行うことができることがわかった。したがって、必須のＲｃ置換基が位置し得る好ましい位置は、Ｒ９ｃおよびＲ１１ｃであり、特にＡＡ３およびＡＡ４である。
【００７４】
言及され得る具体的な式ＩＣの化合物には、以下が挙げられる。
（ｉ）Ｒｃは、式Ｑのフラグメントまたは少なくとも２つの末端グアニジニル、尿素、チオ尿素、アミノ基および／またはヒドロキシル基（例えば、少なくとも２つのＸ２基）を含む、式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメントであるか、
（ｉｉ）Ｒｃは、Ｘ１が式Ｑのフラグメント、または少なくとも２つのＸ２置換基で置換されたＣ１−６（例えば、Ｃ１−３）アルキル基のいずれかを表す式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメントであるか、または
（ｉｉｉ）Ｒｃは、Ｘ１が−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、および−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択される少なくとも２つの置換基で置換されたＣ１−６（例えば、Ｃ１−３）アルキル基を表す式−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１のフラグメントである。
【００７５】
上記の実施形態（ｉ）〜（ｉｉｉ）において、特に好ましい化合物は以下のものである：
Ｌ１は、直鎖または分岐鎖のＣ１−４アルキレンリンカーを表し、
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｘａ）−、−［Ｎ（Ｘａ）２］＋−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘａ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘａ）−からなる群から選択され、
Ｘａは、水素または−Ｌ３−Ｘ１を表し、および
Ｌ３は、直接結合を表す。
【００７６】
式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物は、送達薬剤に共有結合していないことが最も好ましい。しかしながら、代替実施形態によれば、本発明の化合物は、式ＩＩのフラグメントである送達薬剤に共有結合しており、
【化１１】
2020510683.tif 000013
式中、Ｄは、示されたＸ２基が結合しているデンドリマーフラグメントを表し、Ｘ２は、−ＮＨ２、ボロン酸、またはボロン酸誘導体を表し、ｎは２以上（例えば、２〜２０）であり、式中、波線は、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物への付着点を示す。
【００７７】
「送達薬剤」とは、細菌細胞の一部（好ましくは細菌細胞壁の領域）への抗菌薬の結合を促進し、それにより抗菌剤を生体標的（例えば、細胞活性に重要な酵素など）の近くに固定できる任意の物質を意味する。
【００７８】
特に明記しない限り、「結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）」、「結合（ｂｏｕｎｄ）」などの用語は、分子または化学構造間の相互作用を指し、それは、その分子または化学構造を互いに近接して保持する役割を果たす。本発明の文脈において、用語「結合」は、特に明記しない限り、永久双極子間の相互作用の結果として、またはより好ましくは関与する分子構造間の水素結合の結果として、生じる特定の結合を指す。
【００７９】
「１つ以上の構造に結合できる親水性部分」という語句には、油または他の疎水性溶媒（例えば、炭化水素）よりも、水または他の極性溶媒（例えば、アルコールなどのプロトン性溶媒）に溶けやすい分子フラグメントが含まれる。この語句は、具体的には、１つ以上の水素結合および／または静電相互作用（すなわちイオン結合）によって細菌細胞膜の１つ以上の構造に結合できる任意の構造を含む。
【００８０】
送達薬剤
言及され得る特定の送達薬剤は、該構造との１つ以上の共有結合の形成を介して、該構造との１つ以上の水素結合の形成を介して、または、送達薬剤の逆帯電した領域と細菌細胞膜との間の静電相互作用（すなわち、イオン結合の形態）を介して、細菌細胞膜上の１つ以上の構造に結合できるものを含む。特定の実施形態では、送達薬剤は、１つ以上のそのような共有結合、複数の水素結合および／または複数のそのような静電相互作用を介して細菌細胞膜に結合することができる。例えば、送達薬剤部分は、該構造と１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上の別個の共有結合または水素結合を形成でき、それにより送達薬剤が細胞壁に固定される程度を大幅に高めることができる。そのような結合（特に水素結合結合）を少なくとも４個、少なくとも６個、または少なくとも８個形成できる送達薬剤が好ましい。
【００８１】
例えば、送達薬剤がボロン酸成分またはその薬学的に許容される塩を含む場合、送達薬剤と細菌細胞膜上の１つ以上の構造との間に共有結合が形成され得る。そのようなボロン酸またはボロン酸誘導体が存在する場合、送達薬剤のホウ素原子と細菌細胞表面の糖類内の１，２−および１，３−ジオール基との間に共有結合が生じ得る。
【００８２】
送達薬剤と細菌細胞膜上の１つ以上の構造との間の水素結合は、送達薬剤と細菌細胞表面の糖類、特に、細胞膜のリポ多糖またはリン脂質のリン酸基または硫酸基などの他の構造との相互作用によって形成され得る。水素結合に関与できる官能基は、当業者に周知である。これに関して言及され得る特定の官能基には、一級アミン、アミジン（グアニジンを含む）、およびアミド（尿素を含む）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。言及されるべきさらなる特定の官能基には、一級アミン、アミジン、グアニジン、アミド、および尿素（ならびにそれらの薬学的に許容される塩）が含まれる。
【００８３】
送達薬剤が１つ以上の静電相互作用（任意選択的に１つ以上の水素結合相互作用と組み合わせた）によって細菌細胞壁に結合する実施形態では、送達薬剤は複数の正荷電領域を運んでもよい。そのような正荷電領域は、細胞膜のリン脂質とリポ多糖に存在する負荷電リン酸基と相互作用できる。送達薬剤分子が塩の形態で提供されるため、送達薬剤上の正荷電領域は存在してもよく、または生理学的条件下で送達薬剤は双性イオンとして存在してもよい。したがって、遊離塩基形態の送達薬剤と酸との反応により酸付加塩を形成した結果、正電荷は存在し得る。言及され得る特定の送達薬剤には、複数の（例えば、少なくとも４個、少なくとも６個、または少なくとも８個の荷電領域）そのような荷電領域を含むものが含まれる。
【００８４】
したがって、言及され得る特定の送達薬剤には、ボロン酸、ボロン酸誘導体、一級アミン、グアニジン、およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩からなるリストから選択される１つ以上の官能基を含むものが含まれる。例えば、送達薬剤は、ボロン酸、ボロン酸誘導体、一級アミン、グアニジン、およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩からなるリストから選択される１つ以上の官能基を含んでもよく、送達薬剤が式ＩＩの化合物である場合、Ｘ２は、ボロン酸基、ボロン酸誘導体、一級アミン、グアニジン、またはそのような基の薬学的に許容される酸付加塩を表してもよい。
【００８５】
送達薬剤が１つ以上の一級アミン基を含む場合、送達薬剤は酸付加塩（したがって、１つ以上の−ＮＨ３＋基を含む）として提供されることが好ましい。これに関して言及され得る特定の送達薬剤には、抗菌薬に共有結合していない送達薬剤が含まれ、これはポリペプチドもしくはポリペプチド誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８６】
本発明の他の実施形態では、送達薬剤は、特に官能基が静電相互作用または水素結合相互作用を介して細胞膜と相互作用することが意図される場合、複数の該官能基を含む。例えば、送達薬剤は、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上の該官能基を含んでもよい。多数のそのような官能基を含む送達薬剤は、細菌細胞壁の構造により強く結合することができ、それにより式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の抗菌特性を改善すると考えられている。
【００８７】
本発明の特定の実施形態では、官能基は独立して、ボロン酸、ボロン酸誘導体、一級アミン、アミジン、グアニジン、アミド、尿素、およびそれらの酸付加塩からなるリストから選択される。
【００８８】
特定の実施形態では、送達薬剤はデンドリマー様構造を含む。例えば、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物は、Ｄで示す位置にデンドリマーフラグメントを含む式ＩＩの送達薬剤を含む。用語「デンドリマー」は、当技術分野で周知であり、分枝、樹状構造を含む構造物を指す。好ましくは、そのようなデンドリマー構造は、一般に非環式であり（例えば、６員を超える環状構造を含まない（すなわち、デンドリマーに存在し得る最大の環構造はフェニル基などの６員環である））、またはデンドリマー構造は完全に非環式であってよい。好ましい送達薬剤は、デンドリマーフラグメント（すなわち、複数の樹状分岐を含むフラグメント）を含む有機分子（またはその塩）であり、そのデンドリマーフラグメントの各分岐は関連する官能基に連結され得る。したがって、単一の送達薬剤は、上記に従って、共有結合、水素結合、および／または静電相互作用を介して細菌細胞膜に結合できる複数の官能基を含んでもよい。
【００８９】
言及され得る特定の送達薬剤には、デンドリマーフラグメントを含むものが含まれる。例えば、言及され得る送達薬剤には、式ＩＩＩのもの：
【化１２】
2020510683.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩が含まれ、Ｄ１は、上記のＮＨ２基が結合しているデンドリマーフラグメントを表し、ｎ１は２以上（例えば２〜２０）であり、波線は式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物への付着点を示す。
【００９０】
言及され得る他の送達薬剤は、式ＩＶおよびＶのもの：
【化１３】
2020510683.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩を含み、Ｄ２およびＤ３はそれぞれ、括弧内に示す基が結合するデンドリマーフラグメントを表し、ＹはＯ、ＮＨ、またはＳを表し、各ｎ１は２以上（例えば２〜２０）であり、波線は式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物への付着点を示す。
【００９１】
言及され得るさらなる送達薬剤には、式ＶＩ〜ＶＩＩＩのものが含まれ：
【化１４】
2020510683.tif 000016
Ｄ４〜Ｄ６のそれぞれは、括弧内に示す基が結合しているデンドリマーフラグメントを表し、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、またはＳを表し、各ｎ１は、２以上（例えば２〜２０）であり、ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ独立して１〜８（例えば１〜６）を表し、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を表し、波線は式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物への付着点を示す。
【００９２】
デンドリマーフラグメントＤ１〜Ｄ６は、ポリグリセロールベースの構造であってもよく、またはデンドロンベースの構造であってもよい。Ｄ１〜Ｄ６（好ましくはＤ４〜Ｄ６）が表し得る特定のデンドリマーフラグメントは、次式Ａ〜Ｅを含む：
【化１５】
2020510683.tif 000017
【００９３】
式Ａ〜Ｅのデンドリマーのそれぞれについて、示された構造の左側の単一の波線は、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物への付着点に対応する。残りの波線は、送達薬剤の複数のアミン、Ｘ、またはボロン酸含有部分（すなわち、式ＩＩ〜ＶＩＩＩの括弧で囲まれた部分）の結合点を示す。
【００９４】
式ＩＩＩ〜Ｖのフラグメントでは、Ｄ１〜Ｄ３が表し得る特定のデンドリマーフラグメントは、上記の式Ａ〜Ｅのものを含み、デンドリマーフラグメントは、直接結合、好ましくは、追加のリンカー基により、送達薬剤の複数のアミン含有部分（すなわち、式ＩＩＩ〜Ｖの括弧つき部分）に連結する。これに関して言及され得る追加のリンカー基には、エステル結合（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、アミド結合（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、スルホンアミド結合（すなわち、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−）、エーテル結合（すなわち−Ｏ−）、アミン結合（すなわち−Ｎ（Ｒｘ）−（式中、Ｒｘは水素またはＣ１−６アルキル基を表す）、Ｃ１−１２（例えばＣ１−６）アルキレン結合、または複数のそのような結合の組み合わせが含まれる。複数のそのような追加のリンカー基を含む式ＩＩＩ〜Ｖの化合物では、追加のリンカー基は同じでも異なっていてもよい。
【００９５】
特に好ましい送達薬剤には以下が含まれる：
（ｉ）Ｄ４が式Ａ〜Ｅ（特に式Ｃ）のいずれか１つのデンドリマーフラグメントを表す式ＶＩのフラグメント、
（ｉｉ）Ｄ５が式Ａ〜Ｅ（特に式ＡまたはＢ）のいずれか１つのデンドリマーフラグメントを表す式ＶＩＩのフラグメント、
（ｉｉｉ）Ｄ６が式Ａ〜Ｅ（特に式ＤまたはＥ）のいずれか１つのデンドリマーフラグメントを表す式ＶＩＩＩのフラグメント。
【００９６】
他のデンドリマー構造は当業者に既知であろう。例えば、当業者に既知のさまざまなデンドリマーには、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｂ，２０１２，２，２１５３−２１６７に開示されているものが含まれる。その文書の開示は、そのようなデンドリマー化合物が低い毒性を有し得ることを示す。
【００９７】
言及され得る他の送達薬剤には、式ＩＸａ、ＩＸｂ、およびＸのものが含まれる：
【化１６】
2020510683.tif 000018
式中、Ｌ２は、脂肪族リンカー（例えば、Ｃ１−６アルキル鎖）を表し、Ｄ７およびＤ８は独立して、示したホウ素含有基が結合する直接結合またはデンドリマーフラグメントを表し、ｎ２は１以上（２〜２０）であり、任意選択的に、Ｄ７およびＤ８は、リンカー基を介して、式ＩＸａおよびＸの化合物のボロン酸部分、または式ＩＸｂの化合物のホウ酸部分に結合し、波線は、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物への付着点を示す。
【００９８】
式ＩＸａ、ＩＸｂ、またはＸの送達薬剤フラグメントを含む式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の実施形態では、Ｄ７およびＤ８によって表されるデンドリマーフラグメントは、デンドリマーフラグメントＤ１〜Ｄ６に関して上で定義されたポリグリセロールベースの構造またはデンドロンベースの構造であってよい。同様に、Ｄ７およびＤ８が表し得る特定のデンドリマーフラグメントには、上で定義した式Ａ〜Ｅのものが含まれる。
【００９９】
式ＩＸａ、ＩＸｂ、またはＸの送達薬剤フラグメントを含む式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物では、送達薬剤に存在し得るリンカー基は、Ｃ１−１０アルキル、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を含むリストから選択される１つ以上の基を含み得る（アミドリンカーおよびエステルリンカーはそれぞれ、２つの可能な方向のいずれかで結合できる）。例えば、リンカー基は、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）８−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基であってもよい。
【０１００】
言及され得る特定の送達薬剤には、デンドリマーフラグメントを含むものが含まれる。すなわち、言及され得る特定の送達薬剤は、式ＩＩＩ、ＩＸａ、ＩＸｂ、およびＸのフラグメント、またはその薬学的に許容される塩を含む（例えば、式ＩＶ、Ｖ、ＩＸａ、ＩＸｂ、およびＸのフラグメント、またはその薬学的に許容される塩、あるいは最も好ましくは、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸａ、ＩＸｂ、およびＸのフラグメント、またはその薬学的に許容される塩）。
【０１０１】
送達薬剤はまた、ポリペプチドもしくはポリペプチド誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。送達薬剤が、ポリペプチドもしくはポリペプチド誘導体、またはその薬学的に許容される塩である場合、ポリペプチドは、アルギニンおよびリジンからなる群から選択される少なくとも２つの残基を含むことが好ましい（必須ではないが）。アミノ酸残基は、その天然に存在する立体化学配置（例えば、Ｌ−配置）、または代替の立体化学配置で提供されてもよい。アミノ酸残基は、その天然に存在する立体化学配置で提供されることが好ましい。
【０１０２】
送達薬剤が、ポリペプチド、ポリペプチド誘導体、またはその薬学的に許容される塩（例えば、ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩）である実施形態では、ポリペプチドは、好ましくは、最大で２０個（例えば１５個以下）のアミノ酸残基を含む。言及され得る特定のポリペプチドには、非環式ポリペプチド（例えば、最大２０個のアミノ酸残基を含む非環式ポリペプチド）が含まれる。例えば、特に関心のあるポリペプチドには、少なくとも４個、少なくとも６個、または少なくとも８個のアルギニンまたはリジン残基を含むものが含まれる。すべての場合において、送達薬剤に使用され得るポリペプチドを形成するアミノ酸は、Ｄ型またはＬ型のいずれかであり得る。
【０１０３】
特に関心のある他のポリペプチドおよびポリペプチド誘導体には、最大で２０個（例えば５〜１５個）のアミノ酸残基の配列を含む化合物が含まれる。ポリペプチド誘導体には、ペプチド鎖の片端または両端に非ペプチド部分を含むポリペプチド化合物が含まれる。あるいはまたはさらに、ポリペプチド誘導体には、アミノ酸のうちの１つ以上が化学修飾された形態で任意選択的に提供されるポリペプチド化合物が含まれる。そのような修飾の例には、該アミノ酸の側鎖（例えば、リジンまたはアルギニンの側鎖）上の１つ以上の−ＮＨ２基をアミドおよびその誘導体（例えば、アミド、尿素、チオアミド、またはチオ尿素）で置き換えることが含まれる。
【０１０４】
さらなる実施形態では、ポリペプチド誘導体は、任意選択的に、ポリペプチド誘導体を式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの抗菌化合物に結合する適切なリンカーと共に、アルギニンおよびリジンからなる群から選択される１〜６個のアミノ酸からなり得る。より高い正電荷を含むポリペプチドおよびポリペプチド誘導体は、２つの薬剤を組み合わせて提供する場合、既存の抗菌薬の抗菌能力を増強することにおいて（すなわち、最小阻害濃度を下げる）有効性が高まることがわかっている。したがって、好ましい実施形態では、ポリペプチドまたはポリペプチド誘導体は、少なくとも３単位の正電荷を保有するポリペプチド含有化合物である。特に好ましい実施形態には、ポリペプチドまたはポリペプチド誘導体が、少なくとも５（例えば、少なくとも６）単位の正電荷を保有するポリペプチド含有化合物であるものが含まれる。
【０１０５】
正電荷は、ポリペプチドに存在するリジンおよびアルギニンアミノ酸の数を数えることにより名目上決定され得る（そのような各アミノ酸は正電荷の１単位を提供する）。これに関して、正荷電した側鎖を有する他のアミノ酸も言及され得る。
【０１０６】
言及され得るポリペプチド送達薬剤の例は、以下である：
【化１７】
2020510683.tif 000019
【０１０７】
さらなる実施形態では、Ｒ１が上で定義された式ＩＩ〜Ｘの送達薬剤を表す、本発明の化合物が提供される。
【０１０８】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、以下からなる群から選択される：
【化１８】
2020510683.tif 000020
【化１９】
2020510683.tif 000021
【化２０】
2020510683.tif 000022
【化２１】
2020510683.tif 000023
【化２２】
2020510683.tif 000024
【化２３】
2020510683.tif 000025
【化２４】
2020510683.tif 000026
【化２５】
2020510683.tif 000027
【化２６】
2020510683.tif 000028
【化２７】
2020510683.tif 000029
【化２８】
2020510683.tif 000030
【化２９】
2020510683.tif 000031
【０１０９】
調製
本発明の化合物は、例えば以下に記載されるように、当業者に既知の技術に従って調製され得る。
【０１１０】
したがって、本発明の第２の態様によれば、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の調製のためのプロセスが提供され、それは以下を含む：
（ｉ）Ｒ１０ｂが−Ｃ１−６−アルキル−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基（例えば、アルギニン側鎖）を表す式ＩＢの化合物の場合、式ＸＩの化合物の脱保護、
【化３０】
2020510683.tif 000032
式中、酸（トリフルオロ酢酸、塩酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など）の存在下で、例えば、当業者に既知の条件下で（適切な有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、またはＤＭＦ）の存在下など）、ＡＡ１〜ＡＡ７、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂは上で定義したとおりであり（かつＡＡ１〜ＡＡ７は任意選択的に保護される）、
特に好ましい実施形態では、式ＸＩの化合物の脱保護は、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシラン、および水の存在下で実施され、
任意選択的に、式ＸＩの化合物の脱保護は、固体支持体上で、および／または固体支持体からのアミノ酸配列の切断と組み合わせて実施され、
（ｉｉ）１つ以上のヒドロキシル基がエーテル保護基（ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、またはメトキシメチルエーテル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）で保護されている式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の脱保護、その脱保護は、酸（トリフルオロ酢酸、塩酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など）の存在下で、例えば、当業者に既知の条件下で（適切な有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、またはＤＭＦ）の存在下など）実施でき、
（ｉｉｉ）１つ以上の一級アミド基がトリチル系の基（例えば、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、または非置換トリチル基）で保護されている式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の脱保護、その脱保護は、酸（トリフルオロ酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）の存在下で、例えば当業者に既知の条件下で（適切な有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、またはＤＭＦ）の存在下など）実施でき、
特に好ましい実施形態では、ステップ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の脱保護は、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシランおよび水の存在下で実施され、
任意選択的に、ステップ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の脱保護は、固体支持体上で、および／または固体支持体からのアミノ酸配列の切断と組み合わせて実施され、
（ｉｖ）Ｒ２およびＲ３が連結し、Ｑが−Ｓ−Ｓ−を表す式ＩＢの化合物の場合、式ＸＩＩの化合物の酸化、
【化３１】
2020510683.tif 000033
式中、酸素、過酸化水素、または１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）などの適切な酸化剤を用いて、例えば、当業者に既知の条件下で（適切な有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、水、ＤＭＳＯ、またはこれらの混合物）の存在下など）、ＡＡ１〜ＡＡ７は上で定義したとおりであり、任意選択的に保護され、Ｒ１、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂは上で定義したとおりであり、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、リンカー基の一部を形成する直鎖Ｃ１−６アルキレン基に関して上で定義したとおり任意選択的に置換された、直鎖Ｃ１−６アルキレン基を表し、
任意選択的に、式ＸＩＩの化合物の酸化は固体支持体上で実施され、
（ｖ）式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の場合、式ＸＩＩＩＡ、ＸＩＩＩＢ、またはＸＩＩＩＣの化合物の反応、
【化３２】
2020510683.tif 000034
式中、ＡＡ２〜ＡＡ７は上で定義したとおりであり、任意選択的に保護され、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、およびＲ１１ｃは上で定義したとおりであり、以下のステップを含むプロセスにおいて、
ａ）式ＸＩＩＩＡ、ＸＩＩＩＢ、またはＸＩＩＩＣの化合物を式ＸＩＶの化合物と反応させるステップ、
【化３３】
2020510683.tif 000035
式中、例えば、当業者に既知の条件下（例えば、室温〜５０℃の温度での適切な有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、またはＤＭＦ）、および適切な塩基（例えば、トリメチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン、またはピリジン）の存在下など）で、適切なペプチドカップリング試薬（ウロニウムカップリング試薬（例：ＨＡＴＵおよびＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾールカップリング試薬（例：ＨＯＢｔまたはＨＯＡｔ）、カルボジイミドカップリング試薬（例：ＥＤＣＩ、ＤＩＣ、またはＤＣＣ）、または（イミノ）シアノアセテートカップリング試薬（例：エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテート（オキシマ））またはその組み合わせ）を用いて、Ｒ１は上で定義されたとおりであり、ＲＡＡ１は所望のＡＡ１アミノ酸の側鎖（任意選択的に保護された形態）であり、ＰＧ１は任意の適切な保護基（Ｂｏｃ、ＣＢｚ、または好ましくはＦｍｏｃを含むカルバメート保護基など）であり、それに続き、
ｂ）保護基ＰＧ１（存在する場合）を除去する（必要に応じて、酸性または塩基性条件下で（例えば、ピペリジンの存在下で）実施できる）ステップ、
（ｖｉ）式ＩＡまたはＩＣの化合物の場合、式（ＸＶＡ）または式（ＸＶＣ）の化合物の反応、
【化３４】
2020510683.tif 000036
式中、上記の条件下で、適切なペプチドカップリング試薬（ウロニウムカップリング試薬（例：ＨＡＴＵおよびＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾールカップリング試薬（例：ＨＯＢｔまたはＨＯＡｔ）、カルボジイミドカップリング試薬（例：ＥＤＣＩ、ＤＩＣ、またはＤＣＣ）、または（イミノ）シアノアセテートカップリング試薬（例：エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテート（オキシマ））またはその組み合わせ）を用いて、ＡＡ１〜ＡＡ７は上で定義したとおりであり、任意選択的に保護され、Ｚ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｃは上で定義したとおりであり、
（ｖｉｉ）Ｒ１１ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＢの化合物の場合、式ＸＶＩの化合物からの固相樹脂の切断、
【化３５】
2020510683.tif 000037
特に好ましい実施形態では、式ＸＶＩの化合物からの固相樹脂の除去は、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシランおよび水の存在下で実施され、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂが適宜、Ｌ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を表す、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｘ１を表す式ＩＡまたはＩＢの化合物の場合、式ＸＶＩＩＡまたはＸＶＩＩＢの化合物の反応、
【化３６】
2020510683.tif 000038
式中、当業者に既知の適切な条件下、例えば、ステップ（ｖ）に関して上述した条件下、または適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、トリメチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン、またはピリジン）の存在下で、Ｘ３が、直接結合、−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、必要に応じて、Ｌ３およびＸ１が、上で定義したとおりであり（またはＸ１は保護された形態）、ＬＧ１が、水素またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド基などの適切な脱離基を表す。
【０１１１】
ステップ（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に記載されたプロセスは、以下「本発明のプロセス」と呼ばれる。
【０１１２】
「固体支持体上で実行される」とは、固相樹脂（例えば、ポリステレンまたはポリエチレングリコール樹脂（例えば、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂））に共有結合したペプチド配列を使用して関連プロセスが実行されることを意味する。固相樹脂への結合点は、ペプチド配列またはその前駆体のＮ末端、または好ましくはＣ末端にあってもよい。ペプチド配列は、通常、アミド結合またはエステル結合のいずれかを介して樹脂に結合し、カルボニル部分またはアミン部分のいずれかが、必要に応じてＣ末端またはＮ末端アミノ酸残基に由来する。
【０１１３】
当業者は、本発明のプロセスで使用するための適切な固相樹脂、および所与のプロセスのためのペプチド配列への樹脂の最も適切な結合点を決定することができるであろう。適切な樹脂には、市販の樹脂である、リンクアミド樹脂および２−クロロトリチル樹脂が含まれ、これらは両方ともそれぞれアミドまたはエステル結合を介してペプチド配列のＣ末端に結合することができる。
【０１１４】
Ｒｉｎｋアミド樹脂と２−クロロトリチル樹脂からのペプチド配列の切断は、酸性条件下で達成できる。Ｒｉｎｋアミド樹脂からの切断により、ペプチド配列のＣ末端に一級アミド基が生じ、２−クロロトリチル樹脂からの切断により、Ｃ末端でカルボン酸基が回復する。
【０１１５】
Ｒ２およびＲ３が連結し、Ｒ１１ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す式ＩＢの化合物の場合、大環状部分は通常、２つのアミノ酸側鎖の連結によって形成され、それによって固相樹脂が環形成アミノ酸残基のうちの１つのＣ末端に結合し、したがって固相樹脂からの切断の前に大環状化を行うことができる。これらの化合物の合成にＲｉｎｋアミド樹脂を使用すると、多くの一般的に使用される保護基の脱保護と同じ酸性条件下で切断を行うこともできる。まとめると、これらの要因により、強力な抗菌活性を示すテイクソバクチン類似体の高効率な合成が可能になる。大環状環上の一級アミド基（Ｒｉｎｋアミド樹脂の切断から生じる）の存在は、そのような基がテイクソバクチンに存在しない場合であっても、生物学的有効性の点で十分に許容されるようである。
【０１１６】
本発明のプロセスのさらなる実施形態では、ステップ（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）のうちの２つ以上の任意の脱保護は同時に行ってもよく、これらの脱保護のうちのいずれか１つ以上はまた、ステップ（ｖｉｉ）の切断と同時に行ってもよい。例えば、式（ＸＩＸ）の化合物の固体支持体からの全体的な脱保護および切断、
【化３７】
2020510683.tif 000039
【０１１７】
同時に除去できる保護基には、アルコールおよび酸性条件下で除去できる一級アミド保護基が含まれる（例えば、エーテル保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）およびトリチルアミド保護基）。これらの基は、グアニジニル基を保護するための２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン（Ｐｂｆ）基（特に式ＸＩＸで明示的に描かれる）と同時に除去することもでき、Ｒｉｎｋアミドまたは２−クロロトリチル樹脂からのペプチド配列、またはそれへの前駆体の切断と同時に除去することもできる。
【０１１８】
合成プロセスに関して、「同時に実行」とは、関連する２つ以上の変換が一組の反応条件下で達成されることを意味する。
【０１１９】
式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物の合成に使用できる他の特定の変換ステップには以下が含まれる：
（ａ）例えば、上記のステップ（ｖ）に記載されたカップリング試薬および条件のうちのいずれかの適切なペプチドカップリング試薬によって促進されてもよい、ペプチドカップリング、
（ｂ）例えば、当業者に既知の条件下で（例えば、適切な有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたはＤＭＦ）の存在下で）、適切なカルボン酸活性化剤（例えば、ＤＩＣ、ＤＣＣ、ならびにＥＤＣＩおよび／またはＤＭＡＰ）によって促進されてもよいエステル形成、
（ｃ）以下を含む大環状分子形成：
１．エステル形成、例えば式ＸＸの化合物の調製、
【化３８】
2020510683.tif 000040
式中、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｚ１およびＺ２は上で定義したとおりであり（Ｒ１０ｂは任意選択的に保護されたアミノ酸側鎖である）、
Ｒ１１ｃは、Ｈまたは固相樹脂（例えば、Ｒｉｎｋアミドまたは２−クロロトリチル樹脂）を表し、
Ｘ２は、Ｈ、適切な保護基（ＢＯＣ、ＣＢｚ、または好ましくはＦｍｏｃを含むカルバメート保護基など）、または上で定義したアミノ酸残基ＡＡ７〜ＡＡ１のうちの１つ以上からなる基（任意選択的に保護される）を表し、１つ以上のアミノ酸の基のＮ末端が適切な保護基（Ｂｏｃ、ＣＢｚ、または好ましくはＦｍｏｃを含むカルバメート保護基など）に結合しており、
式ＸＸＩの化合物を反応させることによって、
【化３９】
2020510683.tif 000041
式中、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２は、式ＸＸの化合物について先に定義されたとおりであり、
適切なカルボン酸活性化剤（例えば、ＤＩＣ、ＤＣＣ、およびＥＤＣＩ、および／またはＤＭＡＰなどのカルボジイミド）の存在下、例えば、当業者に既知の条件下で（適切な有機溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、またはＤＭＦ）の存在下など）、
２．アミド形成、例えば、式ＸＸＩＩの化合物の調製、
【化４０】
2020510683.tif 000042
式中、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２は、式ＸＸの化合物に関して定義されたとおりであり、
式ＸＸＩＩＩの化合物を反応させることによって、
【化４１】
2020510683.tif 000043
式中、例えば、上記のステップ（ｖ）ａ）に記載の条件下で、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２は、式ＸＸの化合物に関して定義されたとおりであり、
３．ジスルフィド形成、例えば、化合物ＸＸＩＶの調製、
【化４２】
2020510683.tif 000044
式中、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２は、式ＸＸの化合物に関して定義されたとおりであり、
式ＸＸＶの化合物を酸化することにより、
【化４３】
2020510683.tif 000045
式中、酸素、過酸化水素、または１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）などの適切な酸化剤）を用いて、例えば、当業者に既知の条件下で（適切な有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、水、ＤＭＳＯ、またはそれらの混合物）の存在下など）、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｘ２、Ｚ１、およびＺ２は、式ＸＸの化合物について定義されたとおりであり、
（ｄ）適切な保護基、例えば、カルバメート保護基（例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、Ｆｍｏｃ、またはＡｌｌｏｃ基）、エーテル保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、またはトリチルアミド保護基による、反応性官能基、例えばヒドロキシル基、一級または二級アミン、グアニジン、カルボン酸、および一級または二級アミドの保護、（適切な保護基およびそれらの組み込み方法の詳細は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６，Ｗｉｌｅｙ，２００６に記載されている）
（ｅ）保護されたヒドロキシル基、一級または二級アミン、カルボン酸、グアニジン、および一級または二級アミドの脱保護、（保護基の除去（すなわち脱保護）に適した手順は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６，Ｗｉｌｅｙ，２００６に記載されている）
（ｆ）例えば、適切な酸の存在下での固相樹脂（例えば、ＲｉｎｋアミドＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂および２−クロロトリチル樹脂）からのペプチド化合物の切断、
（ｇ）式ＩＩ〜Ｘの送達薬剤フラグメントの調整、（Ｔｓｃｈｉｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｂ，２０１４，２，２１５３−２１６７およびＷＯ２０１６／０３４８９４に記載の手順に従い調整され得る）
（ｈ）式ＩＩ〜Ｘの送達薬剤フラグメントの式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物への組み込み。
【０１２０】
本発明の化合物は、当業者に既知のものと一緒に、上に挙げたものと類似の方法により調製することができる。式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣの化合物は、当業者に既知の条件を使用して、適宜、固相（固相ペプチド合成ＳＰＰＳなど）または液相有機合成を含むプロセスを使用して調製することができる。
【０１２１】
当業者は、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣ（等）の化合物を別の方法、場合によってはより便利な方法で得るために、前述の個々のプロセスステップは異なる順序で行われてもよく、および／または個々の反応は全体経路の異なる段階で行われてもよい（すなわち、特定の反応に関連して前述のものとは異なる中間体に置換基が加えられ、および／または化学変換が行われてもよい）ことを理解するであろう。これにより、保護基の必要性がなくなるか、必要になってもよい。
【０１２２】
関与する化学の種類は、各ステップが溶液中で行われるか固相で行われるかにかかわらず、保護基の必要性および種類、ならびに合成を達成するための順序に影響するであろう。アミノ酸の適切な保護基についての最近の概説は、Ｉｓｉｄｒｏ−Ｌｌｏｂｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９，１０９，２４５５−２５０４に提供されている。
【０１２３】
有利なことに、合成プロセスの効率を最大化するために、合成経路の終盤（好ましくは最終ステップとしての）に向けて、保護基の除去および固相樹脂からの切断を実施する必要がある。
【０１２４】
用途と薬学的調製物
本発明の化合物は、薬理活性を有するため有用である。したがって、それらは医薬品として示される。
【０１２５】
したがって、本発明の第３の態様によれば、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体と組み合わせて本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。この製剤を、以後「本発明の製剤」と呼ぶ。
【０１２６】
本発明の第４の態様によれば、医学に使用するための本発明の化合物または本発明の製剤が提供される。
【０１２７】
医学における本発明の化合物または製剤の使用には、医薬品としてのそれらの使用（ヒトおよび獣医学的な使用の両方）が含まれる。本発明の組成物は、他の産業分野でも有用であり得る。例えば、組成物は、植物保護製品（すなわち、農業）、化粧品（例えば、クリーム、歯磨き粉、ローション、および軟膏）、ならびに衛生および滅菌処置（例えば、科学研究所における）において有用であり得る。
【０１２８】
これに関して、本発明の第５、第６、第７、および第８の態様は、それぞれ以下を提供する：
（ａ）対象における細菌感染の治療または予防に使用するための、上で定義した本発明の化合物または製剤、
（ｂ）対象における細菌感染を治療または予防するための医薬品の製造における、上で定義した本発明の化合物または製剤の使用、
（ｃ）細菌感染を治療または予防する方法であって、治療有効量の上で定義した本発明の化合物または製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法、
（ｄ）細菌を殺滅するための本発明の化合物または製剤の使用（例えば、生体外使用）。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、用語「細菌」（および「細菌感染」などその派生語）は、以下のクラスおよび特定種の生物（または生物による感染）への参照を含む：
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｓｔａｐｈ．ｃａｐｉｔｉｓ  ｃａｐｉｔｉｓ、Ｓｔａｐｈ．ｃ．ｕｒｅｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈ．ｃａｐｒａｅ、Ｓｔａｐｈ．ｃｏｈｎｉｉ  ｃｏｈｎｉｉ、Ｓｔａｐｈ．ｃ．ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈ．ｅｑｕｏｒｕｍ、Ｓｔａｐｈ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｓｔａｐｈ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈ．ｈｏｍｉｎｉｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈ．ｈ．ｎｏｖｏｂｉｏｓｅｐｔｉｃｉｕｓ、Ｓｔａｐｈ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈ．ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈ．ｐａｓｔｅｕｒｉ、Ｓｔａｐｈ．ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈ．ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ  ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ、Ｓｔａｐｈ．ｓ．ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｓｔａｐｈ．ｓｃｉｕｒｉ、Ｓｔａｐｈ．ｓｉｍｕｌａｎｓ、Ｓｔａｐｈ．ｗａｒｎｅｒｉ、およびＳｔａｐｈ．ｘｙｌｏｓｕｓ）ならびに
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ（例えば、β溶血性、化膿性ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ（Ｓｔｒｅｐｔ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｃａｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ  ｅｑｕｉｓｉｍｉｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｅｑｕｉ  ｅｑｕｉ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｅｑｕｉ  ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｉｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｐｏｒｃｉｎｕｓ、およびＳｔｒｅｐｔ．ｐｙｏｇｅｎｅｓなど）、
微好気性ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、化膿性ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ（Ｓｔｒｅｐｔ．ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ  ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ  ｐｈａｒｙｎｇｉｄｉｓ、およびＳｔｒｅｐｔ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓなどのＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ「ｍｉｌｌｅｒｉ」）、
「ｍｉｔｉｓ」（Ｓｔｒｅｐｔ．ｍｉｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｏｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｃｒｉｓｔａｔｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｇｏｒｄｏｎｉｉ、およびＳｔｒｅｐｔ．ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓなどのα溶血性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ「ｖｉｒｉｄａｎｓ」、）、「ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ」（Ｓｔｒｅｐｔ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓおよびＳｔｒｅｐｔ．ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｉｓなどの非溶血性）、ならびに「ｍｕｔａｎｓ」（Ｓｔｒｅｐｔ．ｃｒｉｃｅｔｉ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｒａｔｔｉ、およびＳｔｒｅｐｔ．ｓｏｂｒｉｎｕｓなどの歯面ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）グループの口腔ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、
Ｓｔｒｅｐｔ．ａｃｉｄｏｍｉｎｉｍｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｂｏｖｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｅｑｕｉｎｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＳｔｒｅｐｔ．ｓｕｉｓ、
あるいは、グループＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、Ｕ、もしくはＶ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓと分類されるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）などのグラム陽性球菌、
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｃｉｎｅｒｅａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｅｌｏｎｇａｔａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｌａｃｔａｍｉｃａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｕｃｏｓａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｉｃｃａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｕｂｆｌａｖａ、およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｗｅａｖｅｒｉなどのグラム陰性球菌、
Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、およびＢａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓなどのＢａｃｉｌｌａｃｅａｅ、
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、
Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、およびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、
Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ（Ｃｉｔｒｏｂ．ｆｒｅｕｎｄｉｉおよびＣｉｔｒｏｂ．ｄｉｖｅｒｎｉｓなど）、
Ｈａｆｎｉａ（例えば、Ｈａｆｎｉａ  ａｌｖｅｉ）、
Ｅｒｗｉｎｉａ（例えば、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｐｅｒｓｉｃｉｎｕｓ）、
Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、
Ｓｈｉｇｅｌｌａ（例えば、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、およびＳｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ（例えば、Ｋｌｅｂｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓ．ｏｒｎｉｔｈｏｌｙｔｉｃａ、Ｋｌｅｂｓ．ｐｌａｎｔｉｃｏｌａ、Ｋｌｅｂｓ．ｏｚａｅｎａｅ、Ｋｌｅｂｓ．ｔｅｒｒｉｇｅｎａ、Ｋｌｅｂｓ．ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ（Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ）、およびＫｌｅｂｓ．ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）
Ｐｒｏｔｅｕｓ（例えば、Ｐｒ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ，Ｐｒ．ｒｅｔｔｇｅｒｉ、およびＰｒ．ｖｕｌｇａｒｉｓ）
Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ（例えば、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、およびＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、
Ｓｅｒｒａｔｉａ（例えば、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓおよびＳｅｒｒａｔｉａ  ｌｉｑｕｉｆａｃｉｅｎｓ）、ならびに
Ｙｅｒｓｉｎｉａ（例えば、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、およびＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）などのＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ａｖｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｅｃｏｒｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｉｓｐａｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｕｒａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｉｒａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｌｏｄｏｒａｔｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｎｄｔｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｅｕｄｏａｖｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｒａｆｆｉｎｏｓｕｓ、およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｏｌｉｔａｒｉｕｓ）、
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｃｉｎａｅｄｉ、およびＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｎｎｅｌｌｉａｅ）、
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ、Ａ．ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ａ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ａ．ｊｕｎｉｉ、Ａ．ｌｗｏｆｆｉ、およびＡ．ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔｅｎｓ）、
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、Ｐｓ．ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓ．ｃｈｌｏｒｏｒａｐｈｉｓ、Ｐｓ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓ．ｌｕｔｅｏｌａ、Ｐｓ．ｍｅｎｄｏｃｉｎａ、Ｐｓ．ｍｏｎｔｅｉｌｉｉ、Ｐｓ．ｏｒｙｚｉｈａｂｉｔａｎｓ、Ｐｓ．ｐｅｒｔｏｃｉｎｏｇｅｎａ、Ｐｓ．ｐｓｅｕｄａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓ．ｐｕｔｉｄａ、およびＰｓ．ｓｔｕｔｚｅｒｉ）、
Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、
Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、
Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（例えば、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉ、Ｃ．ａｂｓｏｎｕｍ、Ｃ．ａｒｇｅｎｔｉｎｅｎｓｅ、Ｃ．ｂａｒａｔｉｉ、Ｃ．ｂｉｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｃ．ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋｉｉ、Ｃ．ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃ．ｃａｄａｖｅｒｉｓ、Ｃ．ｃａｒｎｉｓ、Ｃ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｃ．ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ、Ｃ．ｃｏｃｈｌｅａｒｉｕｍ、Ｃ．ｃｏｃｌｅａｔｕｍ、Ｃ．ｆａｌｌａｘ、Ｃ．ｇｈｏｎｉｉ、Ｃ．ｇｌｙｃｏｌｉｃｕｍ、Ｃ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃ．ｈａｓｔｉｆｏｒｍｅ、Ｃ．ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃ．ｉｎｄｏｌｉｓ、Ｃ．ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃ．ｉｒｒｅｇｕｌａｒｅ、Ｃ．ｌｅｐｔｕｍ、Ｃ．ｌｉｍｏｓｕｍ、Ｃ．ｍａｌｅｎｏｍｉｎａｔｕｍ、Ｃ．ｎｏｖｙｉ、Ｃ．ｏｒｏｔｉｃｕｍ、Ｃ．ｐａｒａｐｕｔｒｉｆｉｃｕｍ、Ｃ．ｐｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｃ．ｐｕｔｒｅｆａｓｃｉｅｎｓ、Ｃ．ｒａｍｏｓｕｍ、Ｃ．ｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｃ．ｓｏｒｄｅｌｉｉ、Ｃ．ｓｐｈｅｎｏｉｄｅｓ、Ｃ．ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、Ｃ．ｓｕｂｔｅｒｍｉｎａｌｅ、Ｃ．ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、およびＣ．ｔｅｒｔｉｕｍ）、
Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ（例えば、Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｍ．ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ、およびＭ．ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ（例えば、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｍｅｇｍｉｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｌｖｅｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｕｒｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｈｅｍｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒａｎｄｅｒｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｕｍａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｕｂｅｎｓｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｎｆｌｕｅｎｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｏｋｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｄｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇａｓｔｒｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｏｄｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｓｓｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｅｒｊｅｃｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｅｎｓｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｎｔｉｆｌａｖｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｏａｕｒｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｈｌｅｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｅｒｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｉｓｔａｂｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｒｉｐｌｅｘ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｒｉｖｉａｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｓｃｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖａｃｃａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｗｏｌｉｎｓｋｙｉ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉ）、
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ（例えば、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ａｅｇｙｐｔｉｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、
Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ（例えば、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｅｑｕｕｌｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｇｎｉｅｒｅｓｉｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｉｓ、およびＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｕｒｅａｅ）、
Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ（例えば、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｉｉ）、
Ｂｒｕｃｅｌｌａ（例えば、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｎｔｅｎｓｉｓ、およびＢｒｕｃｅｌｌａ  ｓｕｉｓ）、
Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｌａｒｉ、およびＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）、
Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、
Ｖｉｂｒｉｏ（例えば、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅおよびＶｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃａｒｃｈａｒｉａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｆｌｕｖｉａｌｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｆｕｒｎｉｓｓｉｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｈｏｌｌｉｓａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｍｅｔｓｃｈｎｉｋｏｖｉｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｍｉｍｉｃｕｓ、ならびにＶｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、
Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｏｐａｔｈｉａｅ、
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｕｍ、およびＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、
Ｂｏｒｒｅｌｉａ（例えば、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ａｆｚｅｌｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ａｎｄｅｒｓｏｎｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｉｓｓｅｔｔｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｇａｒｉｎｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｔａｎｕｋｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｔｕｒｄｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｖａｌａｉｓｉａｎａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｃａｕｃａｓｉｃａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｃｒｏｃｉｄｕｒａｅ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｄｕｔｔｏｎｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｇｒａｉｎｇｅｒｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｈｅｒｍｓｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｈｉｓｐａｎｉｃａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｌａｔｙｓｃｈｅｗｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｍａｚｚｏｔｔｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｐａｒｋｅｒｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｐｅｒｓｉｃａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｔｕｒｉｃａｔａｅ、およびＢｏｒｒｅｌｉａ  ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ）、ならびにＴｒｅｐｏｎｅｍａ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ  ｓｓｐ．ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ  ｓｓｐ．ｅｎｄｅｍｉｃｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ  ｓｓｐ．ｐｅｒｔｅｎｕｅ、およびＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｃａｒａｔｅｕｍ）などのＳｐｉｒｏｃｈａｅｔａｃｅａｅ、
Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ（例えば、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｂｅｔｔｙａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｄａｇｍａｔｉｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ  ｇａｌｌｉｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ  ｓｅｐｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｔｒｏｐｉｃａ、およびＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｔｏｍａｔｉｓ）、
Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ（例えば、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｈｉｎｚｉｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｈｏｌｍｓｅｉｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、およびＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｔｒｅｍａｔｕｍ）、
Ｎｏｃａｒｄｉａ（例えば、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓおよびＮｏｃａｒｄｉａ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）などのＮｏｃａｒｄｉａｃｅａｅ、
Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ（例えば、ＲｉｃｋｓｅｔｔｓｉｉまたはＣｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、
Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ（例えば、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ａｎｉｓａ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍｅｎｓｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｂｏｚｅｍａｎｉｉ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉｅｎｓｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｄｕｍｏｆｆｉｉ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｆｅｅｌｅｉｉ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｇｏｒｍａｎｉｉ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｈａｃｋｅｌｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｉｓｒａｅｌｅｎｓｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｊｏｒｄａｎｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｌａｎｓｉｎｇｅｎｓｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｌｏｎｇｂｅａｃｈａｅ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｍａｃｅａｃｈｅｒｎｉｉ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｍｉｃｄａｄｅｉ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｏａｋｒｉｄｇｅｎｓｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｓａｉｎｔｈｅｌｅｎｓｉ、Ｌｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｔｕｃｓｏｎｅｎｓｉｓ、およびＬｅｇｉｏｎａｌｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉｉ）、
Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、
Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、
Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、
Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、
Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ（例えば、Ｇａｒｄｎｅｒａｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓおよびＧａｒｄｎｅｒａｌｌａ  ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ）、
Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、
Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ（例えば、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｃａｎｉｍｏｒｓｕｓ、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｃｙｎｏｄｅｇｍｉ、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｇｒａｎｕｌｏｓａ、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｏｃｈｒａｃｅａ、およびＣａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｓｐｕｔｉｇｅｎａ）などのＦｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、
Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｃｌａｒｒｉｄｇｅｉａｅ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｅｌｉｚａｂｅｔｈａｅ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｑｕｉｎｔａｎａ、およびＢａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｖｉｎｓｏｎｉｉ  ａｒｕｐｅｎｓｉｓ）、
Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ（例えば、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｂｉｆｌｅｘａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｂｏｒｇｐｅｔｅｒｓｅｎｉｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎａｄａｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｋｉｒｓｃｈｎｅｒｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｎｏｇｕｃｈｉｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｓａｎｔａｒｏｓａｉ、およびＬｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｗｅｉｌｉｉ）、
Ｓｐｉｒｉｌｌｉｕｍ（例えば、Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ｍｉｎｕｓ）、
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃａｃｃａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃａｐｉｌｌｏｓｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｒｄａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｕｔｒｅｄｉｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｉｎｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｅｃｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｒｅｏｌｙｔｉｃｕｓ、およびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ）、
Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ（例えば、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｉｖｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｅ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｅｎｔａｌｉｓ  （Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ  ｄｅｎｔａｌｉｓ）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｏｅｃａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｈｅｐａｒｉｎｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｌｏｅｓｃｈｉｉ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｕｌｏｒａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｔａｎｎｅｒａｅ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｖｅｎｏｒａｌｉｓ、およびＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｚｏｏｇｌｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｎｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｎｏｒｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｎｓｕｌｃｉ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｔｏｎｉａｅ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃｉｒｃｕｍｄｅｎｔａｒｉａ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃｒｅｖｉｏｒｉｃａｎｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖｉｃａｎｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｌｅｖｉｉ、およびＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｃａｃａｅ）、
Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｆ．ｇｏｎａｄｉａｆｏｒｍａｎｓ、Ｆ．ｍｏｒｔｉｆｅｒｕｍ、Ｆ．ｎａｖｉｆｏｒｍｅ、Ｆ．ｎｅｃｒｏｇｅｎｅｓ、Ｆ．ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ、Ｆ．ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ  ｆｕｎｄｉｌｉｆｏｒｍｅ、Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ  ｆｕｓｉｆｏｒｍｅ、Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｕｍ、Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ  ｖｉｎｃｅｎｔｉｉ、Ｆ．ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｃｕｍ、Ｆ．ｒｕｓｓｉｉ、Ｆ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、およびＦ．ｖａｒｉｕｍ）、
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ（例えば、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、
Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ（例えば、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびＣｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ））、
Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ（例えば、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｃｉｔｒｅｕｍ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｃｒｅｍｏｒｉｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｄｅｘｔｒａｎｉｃｕｍ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｌａｃｔｉｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ、およびＬｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｐｓｅｕｄｏｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）、
Ｇｅｍｅｌｌａ（例えば、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｂｅｒｇｅｒｉ、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｓａｎｓ、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ、およびＧｅｍｅｌｌａ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ）、ならびに
Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ（例えば、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｐａｒｖｕｍおよびＵｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）。
【０１３０】
したがって、本発明の化合物を使用して、上述のいかなる細菌生物も殺滅することができる。
【０１３１】
この点で言及され得る特定の細菌には、以下のものが含まれる：
Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、およびＢａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓなどのＢａｃｉｌｌａｃｅａｅ、
Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ（メチシリン感受性（すなわちＭＳＳＡ）またはメチシリン耐性（すなわちＭＲＳＡ）のいずれか）およびＳｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓなどのＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ、Ａ．ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ａ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ａ．ｊｕｎｉｉ、Ａ．ｌｗｏｆｆｉ、およびＡ．ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔｅｎｓ）、
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ（例えば、Ｋｌｅｂｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＫｌｅｂｓ．  ｏｘｙｔｏｃａ）、およびＰｒｏｔｅｕｓ（例えば、Ｐｒ．  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒ．  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、およびＰｒ．  ｖｕｌｇａｒｉｓ）などのＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、あるいは
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、Ｐｓ．ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓ．ｃｈｌｏｒｏｒａｐｈｉｓ、Ｐｓ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓ．ｌｕｔｅｏｌａ、Ｐｓ．  ｍｅｎｄｏｃｉｎａ、Ｐｓ．  ｍｏｎｔｅｉｌｉｉ、Ｐｓ．  ｏｒｙｚｉｈａｂｉｔａｎｓ、Ｐｓ．  ｐｅｒｔｏｃｉｎｏｇｅｎａ、Ｐｓ．  ｐｓｅｕｄａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓ．  ｐｕｔｉｄａ、およびＰｓ．  ｓｔｕｔｚｅｒｉ）。
【０１３２】
本発明の第５〜第８の態様に関連して言及され得る特定の細菌感染には、以下の感染が含まれる：
Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、およびＢａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓなどのバチルス感染、
Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ（メチシリン感受性（すなわちＭＳＳＡ）またはメチシリン耐性（すなわちＭＲＳＡ）のいずれか）およびＳｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓなどのブドウ球菌感染、
アシネトバクター感染（例えば、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ、Ａ．ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ａ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ａ．ｊｕｎｉｉ、Ａ．ｌｗｏｆｆｉ、およびＡ．ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔｅｎｓ）、
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ（例えば、Ｋｌｅｂｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＫｌｅｂｓ．  ｏｘｙｔｏｃａ）、およびＰｒｏｔｅｕｓ（例えば、Ｐｒ．  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒ．  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、およびＰｒ．  ｖｕｌｇａｒｉｓ）などの腸内細菌感染、あるいは
シュードモナス感染（例えば、Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、Ｐｓ．ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓ．ｃｈｌｏｒｏｒａｐｈｉｓ、Ｐｓ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓ．ｌｕｔｅｏｌａ、Ｐｓ．  ｍｅｎｄｏｃｉｎａ、Ｐｓ．  ｍｏｎｔｅｉｌｉｉ、Ｐｓ．  ｏｒｙｚｉｈａｂｉｔａｎｓ、Ｐｓ．  ｐｅｒｔｏｃｉｎｏｇｅｎａ、Ｐｓ．  ｐｓｅｕｄａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓ．  ｐｕｔｉｄａ、およびＰｓ．  ｓｔｕｔｚｅｒｉ）。
【０１３３】
本発明の化合物は、送達薬剤に共有結合した場合、グラム陰性細菌の増殖、生存、および複製を阻害することができるため特に有利であり、既存の抗菌薬ではほとんど効果的にできないものである。したがって、本明細書に開示されるすべての方法の特定の実施形態では、細菌はグラム陰性細菌である。
【０１３４】
これに関して、本発明の化合物および製剤を使用して治療できる特定の病態には、結核（例えば、肺結核、非肺性結核（結核リンパ腺、尿生殖器結核、骨結核および関節結核、結核髄膜炎など）ならびに粟粒結核）、炭疽菌、膿瘍、尋常性ざ瘡、放線菌症、細菌性赤痢、細菌結膜炎、細菌性角膜炎、ボツリヌス菌中毒、ブルーリ潰瘍、骨感染および関節感染、気管支炎（急性または慢性）、ブルセラ症、火傷、猫ひっかき病、蜂窩織炎、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎呼吸細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上部気道の疾患、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、せつ、ガードネレラ膣炎、胃腸感染症（胃腸炎）、性器感染症、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーヴァーヒル熱、感染性火傷、歯科手術後の感染症、口腔領域の感染症、人工器官関連の感染症、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝膿瘍、ライム病、リンパ肉芽腫ｖｅｎｅｒｉｕｍ、乳腺炎、乳様突起炎、神経系の髄膜炎および感染症、足菌腫、ノカルジア症（例えば、マズラ足）、非特異性尿道炎、眼炎（例えば、ｏｐｔｈａｌｍｉａ  ｎｅｏｎａｔｏｒｕｍ）、骨髄炎、耳炎（例えば、外耳炎および中耳炎）、精巣炎、膵臓炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎を伴う腹膜炎、咽頭炎、フレグモーネ、ピンタ、ペスト、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性腸炎、オウム病、肺性気腫、腎盂腎炎、膿皮症（例えば、膿痂疹）、Ｑ熱、鼠咬症、細網症、リッター病、サルモネラ症、耳管炎、腐敗性関節炎、敗血性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染（例えば、皮膚肉芽腫）、梅毒、全身性感染、扁桃炎、トキシックショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス（例えば、発疹チフス、発疹熱、恙虫病および斑点熱）、尿道炎、創傷感染、いちご腫、アスペルギルス症、カンジダ症（例えば、口咽頭カンジダ症、カンジダ膣炎または亀頭炎）、クリプトコックス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬（例えば、体幹白癬、頭部白癬、陰股部白癬、足白癬、および爪白癬）、爪甲真菌症、癜風、白癬およびスポロトリクム症が含まれる。
【０１３５】
この点に関して、言及され得るその他の病態には、ＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓ．ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒ．ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒ．ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、またはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍによる感染が挙げられる。
【０１３６】
本発明の化合物および製剤は、通常、遊離塩基または非毒性の有機もしくは無機酸付加塩のいずれかとしての活性成分を含む医薬製剤の形態で、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、吸入、または他の非経口経路で投与される。障害および治療される患者、ならびに投与経路に応じて、化合物および製剤はさまざまな用量で投与され得る。
【０１３７】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物および製剤の適切な１日量は、約１〜約２０００ｍｇ／ｍ２の範囲である。
【０１３８】
本発明の化合物および製剤の最も効果的な投与様式および投与計画は、治療中の特定の病態、治療中の患者におけるその病態の範囲および局在、ならびに患者の健康状態および投与される化合物への反応を含む、いくつかの要因に依存する。したがって、本発明の化合物および製剤の投与量は、個々の患者に合うように調整する必要がある。個々の患者に適切な用量を決定する方法は、当業者に既知であろう。
【０１３９】
さらに、本発明の組成物は、従来技術で既知の組成物よりも有効であり、毒性が低く、活性の範囲が広く、より強力であり、副作用が少なく、他の有用な薬理学的特性を有するという利点を有し得る。特に、本発明の組成物は、送達薬剤が（宿主生物の）細胞膜に及ぼし得る有害な影響の減少により、従来技術で既知の組成物よりも毒性が低いという利点を有し得る。
【０１４０】
医学における本発明の特定の化合物および製剤の使用は、本発明者らの知る限り、新規である。本発明の特定の実施形態では、治療または予防方法の対象は哺乳動物、特にヒトである。
【０１４１】
本発明を以下の実施例により説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】１９の異なるグラム陽性病原体に対する化合物２５〜３４のＭＩＣ分布（図ではそれぞれ１〜１０の数字で示される）を示す。テイクソバクチン類似体であるダプトマイシン（Ｄとして標識）を対照薬として使用した。テイクソバクチン類似体の全体的な正味荷電が増加したため、ＭＩＣ分布の増加に注意しなくてはならない。括弧内の数字は、ペプチドの全体的な正味荷電を示す。
【図２】Ａ５４９肺上皮細胞株およびヒト初代皮膚線維芽細胞（ｈＤＦ）における化合物２６の細胞毒性評価を示す。化合物２６（２４時間で６２．５μｇ／ｍｌ）またはノコダゾール（１０μｇ／ｍｌ、毒性対照）のいずれかで処理した細胞の代表的な画像を示す。
【図３】代表的な細隙灯蛍光画像は、（Ａ）ＰＢＳ（２つの目）または（Ｂ）０．３％化合物２６（４つの目）の適用後の角膜の創傷閉鎖の経時変化を示す。画像は１、３、５、および１０日目に撮影された。創傷角膜をフルオレセインで染色して上皮の欠損を観察し、細隙灯生体顕微鏡で画像化した。
【図４】Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３株に感染したマウスの細隙灯検査を示す。マウスを（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）化合物２６、または（Ｃ）モキシフロキサシンで処理した。
【図５】（ａ）ビヒクル単独、化合物２６（図では「ペプチド２」と表示）、またはモキシフロキサシンで処理した、感染前後のマウスの角膜厚（ＣＴ）の変化を示し、（ｂ）同じ材料で４８時間処理した後の感染角膜の細菌バイオバーデンを示す。値は個々の角膜からのコロニー数を表し、バーは平均ＣＦＵ／組織±平均の標準誤差を表す。
【０１４３】
以下の非限定的な実施例を参照することにより、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【０１４４】
ＭＩＣ試験
ＭＩＣ試験のために、すべてのペプチドをＤＭＳＯに溶解した（Ｌ．Ｌ．Ｌｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１５，５１７，４５５−４５９の方法による）。細菌はミューラーヒントンブイヨン（オキソイド）で増殖した。すべてのインキュベーションは３７℃で行われた。希釈はミューラーヒントンを使用して実施した。１００μｌのオートクレーブ処理したミューラーヒントンブイヨンを９６ウェルプレートのウェル２〜１２に添加した。２００μｌのペプチドをウェル１に５１２μｇ／ｍｌの濃度で添加した。ウェル１の１００μｌのペプチドを取り、ウェル２にピペッティングした。次に、１００μｌを取る前に混合物をピペッティングにより混合し、ウェル３にピペッティングした。このプロセスをウェル１１まで繰り返した。ペプチドをウェル１１に添加したら、１００μｌを取り、ウェル１２にペプチドが存在しないことを確認して廃棄した。次に、各ウェルに０．１のＯＤ６００ｎｍに希釈した１００μｌの細菌を播種した。これを３回繰り返した。次いで、９６ウェルプレートを２４時間インキュベートした。ＭＩＣは、目に見える成長がない最低濃度であるように決定した。結果を実施例に示す。
【０１４５】
材料
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ε−Ａｈｘ−ＯＨ、およびｏｘｙｍａ  ｐｕｒｅは、Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。すべてのＬアミノ酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ、Ｂｉｓ−Ｂｏｃ−ｐｙｒａｚｏｌｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ、Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｌｙｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ、およびトリイソプロピルシランをＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから購入した。
【０１４６】
アミノ酸の保護基は、特に明記しない限り、ＧｌｕのｔＢｕ、ＰｒｏのＢｏｃ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、ＡｒｇのＰｂｆ、およびＧｌｎのＴｒｔである。余分に乾燥し再蒸留された純度９９．５％のジイソプロピルエチルアミンは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ペプチド合成グレードおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は、Ｒａｔｈｂｕｒｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。
【０１４７】
石油エーテル、ジエチルエーテル、ｉ−ＰｒＯＨ、ＭｅＯＨ（ＨＰＬＣグレード）、およびアセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）はＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。Ｍｉｌｌｉ−Ｑグレードの水は、ＥＬＧＡ  Ｐｕｒｅｌａｂ  Ｆｌｅｘシステムのものを組織内で入手した。２−クロロトリチルクロリド樹脂（製造元ローディング用量：１．２０ｍｍｏｌ／ｇ）は、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手した。ＲｉｎｋアミドＣｈｅｍｍａｔｒｉｘ樹脂（製造元ローディング用量＝０．４９ｍｍｏｌ／ｇ）をＢｉｏｔａｇｅから入手した。すべての化学物質は、さらに精製することなく使用された。
【０１４８】
ペプチド合成の一般手順
ペプチド合成は、２−クロロトリチルクロリド樹脂（ローディング用量＝１．２０ｍｍｏｌ／ｇ）またはＲｉｎｋアミドＣｈｅｍｍａｔｒｉｘ樹脂（ローディング用量＝０．４９ｍｍｏｌ／ｇ）に対して、標準Ｆｍｏｃ固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）プロトコールを用いて、完全自動化されたマイクロ波ペプチドシンセサイザーのＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋Ａｌｓｔｒａを使用して実施した。すべてのアミノ酸カップリングを７０℃で５分間照射によって、カップリングカクテルとして５当量ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａと共に５当量アミノ酸のＤＭＦ溶液を用いて実施した。Ｆｍｏｃ脱保護は、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液を使用して実施した。
【０１４９】
ペプチド切断は、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５（３ｍＬ／１００ｍｇ樹脂）を使用して１時間実施した。０℃、７０００ｒｐｍで切断および遠心分離に使用したＴＦＡの約５倍量を添加することにより、冷Ｅｔ２Ｏ（−２０℃）を使用してペプチドを沈殿させた。
【０１５０】
すべてのペプチド／コンジュゲートは、以下の緩衝液システム（Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨのｍｉｌｌｉＱ水、Ｂ：流速１ｍｌ／ｍｉｎを用いたＭｅＣＮ）を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  １１０Å（１５０ｘ４．６ｍｍ）カラムを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００  ＲＰ−ＨＰＬＣで分析した。注入前にカラムを１００％のＡで５分間洗い流し、分析終了後、９５％のＢおよび５％のＡで５分間洗い流した。
【０１５１】
次の勾配（９５％のＡで２分間、５〜９５％のＢで１５分以内、９５％のＢで５分間、９５％のＡで４分間）を使用してペプチドを分析した。
【０１５２】
ペプチドおよびコンジュゲートは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  １１０Å（１５０ｘ１０ｍｍ）セミプレップカラムを使用して、流速５ｍＬ／ｍｉｎのＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００  ＲＰ−ＨＰＬＣで、上記と同じ勾配を使用して精製した。
2020510683.tif 000046
【０１５３】
実施例１−化合物１、２、および３の合成
【化４４】
2020510683.tif 000047
化合物１、２、および３の合成：ａ．Ｆｍｏｃ−ＡＡ（ＰＧ）−ＯＨ（ＡＡ＝アミノ酸、ＰＧ＝保護基）、ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａマイクロ波カップリング、それに続く２０％ピペリジンＤＭＦ溶液。ｂ．ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５、１時間。ｃ：空気中、ＤＭＳＯ：ｍＱ＝１：３（ペプチド濃度１ｍＭ）、１２時間。
【０１５４】
ステップａおよびｂ．市販のＲｉｎｋアミドＣｈｅｍｍａｔｒｉｘ樹脂（製造元ローディング用量＝０．４９ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ中で膨潤させ、自動化された標準ＳＰＰＳによって、上述の一般手順を使用して化合物１を合成した。
【０１５５】
ステップｃ．次に、粗化合物１をＤＭＳＯ：ｍＱ水＝１：３に溶解し、１ｍＭのペプチド濃度を維持し、空気中、室温で１２時間攪拌し、化合物２（約６０％）および３（約４０％）を得た。化合物２および３は、上述のプロトコールを用いて、セミプレップＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０１５６】
実施例２−化合物４の合成
【化４５】
2020510683.tif 000048
化合物４の合成：ａ．Ｆｍｏｃ−ＡＡ（ＰＧ）−ＯＨ（ＡＡ＝アミノ酸、ＰＧ＝保護基）、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ、それに続く２０％ピペリジンＤＭＦ溶液。ｂ．［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］０（０．２当量）＋２４当量のＰｈＳｉＨ３ＤＣＭ溶液、２ｘ１時間。ｃ．２４ｘ３０秒、ＴＦＡ：ＴＩＳ：ＤＣＭ＝２：５：９３。ｄ．２．５当量のＤＩＣ／１２当量のＤＭＡＰのＤＭＦ溶液、一晩。ｅ．Ｆｍｏｃ−ＡＡ（ＰＧ）−ＯＨ（ＡＡ＝アミノ酸、ＰＧ＝保護基）、ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａマイクロ波カップリング、それに続く２０％ピペリジンＤＭＦ溶液。ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５、１時間。
【０１５７】
ステップａ．市販のＲｉｎｋアミドＣｈｅｍｍａｔｒｉｘ樹脂（製造元ローディング用量＝０．４９ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ中で膨潤させ、自動化された標準ＳＰＰＳによって、上述の一般的なプロトコールを使用して、残留物Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨを連続してカップリングさせた。
【０１５８】
ステップｂ．Ｇｌｕのアリル保護基を、０．２当量［Ｐｄ（ＰＰｈ３）］０および２４当量ＰｈＳｉＨ３乾燥ＤＣＭを用いて、アルゴン下で１時間除去した。この手順を２回繰り返し、樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで徹底的に洗浄して、樹脂に付着したＰｄを除去した。
【０１５９】
ステップｃ．樹脂をＤＣＭ中で膨潤させた。次に、２％ＴＦＡ＋５％ＴＩＳ  ＤＣＭ溶液の２４ｘ３０秒バーストを使用して、ＴｈｒのＴｒｔ保護基を除去した。
【０１６０】
ステップｄ．エステル化を、２．５当量ＤＩＣ＋１２当量ＤＭＡＰのＤＭＦ溶液を使用して、樹脂を一晩振とうすることにより行った。
【０１６１】
ステップｅ．上述のプロトコールを使用して、後続のアミノ酸をカップリングさせた。
【０１６２】
ステップｆ．上述のプロトコールを使用して、切断、沈殿、およびＨＰＬＣ精製を行った（ＨＰＬＣ精製後の総回収率１０％）。
【０１６３】
実施例３−化合物５の合成
【化４６】
2020510683.tif 000049
化合物５の合成：ａ．Ｆｍｏｃ−ＡＡ（ＰＧ）−ＯＨ（ＡＡ＝アミノ酸、ＰＧ＝保護基）、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ、それに続く２０％ピペリジンＤＭＦ溶液。ｂ．［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］０（０．４当量）＋４８当量ＰｈＳｉＨ３のＤＣＭ溶液、２×１時間。ｃ．２当量ＨＡＴＵ／８当量ＤＩＰＥＡ、一晩。ｄ．Ｆｍｏｃ−ＡＡ（ＰＧ）−ＯＨ（ＡＡ＝アミノ酸、ＰＧ＝保護基）、ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａマイクロ波カップリング、それに続く２０％ピペリジンＤＭＦ溶液。ｅ．ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５、１時間。
【０１６４】
ステップａ．市販のＲｉｎｋアミドＣｈｅｍｍａｔｒｉｘ樹脂（製造元ローディング用量＝０．４９ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ中で膨潤させ、自動化された標準ＳＰＰＳによって、上述の一般的なプロトコールを使用して、残留物Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨを連続してカップリングさせた。
【０１６５】
ステップｂ．ＧｌｕのＡｌｌｙｌ保護基およびＬｙｓのＡｌｌｏｃ保護基を、０．４当量［Ｐｄ（ＰＰｈ３）］０および４８当量ＰｈＳｉＨ３の乾燥ＤＣＭ中を用いて、アルゴン下で１時間除去した。この手順を２回繰り返し、樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで徹底的に洗浄して、樹脂に付着したＰｄを除去した。
【０１６６】
ステップｃ．アミド結合形成は、８当量ＤＩＰＥＡと２当量ＨＡＴＵのＤＭＦ溶液を使用して、樹脂を一晩振とうすることによって行った。
【０１６７】
ステップｄ．上述の一般的なプロトコールを使用して、後続のアミノ酸をカップリングさせた。
【０１６８】
ステップｅ．上述の一般的なプロトコールを使用して、切断、沈殿、およびＨＰＬＣ精製を実施した（精製後の総回収率５０％）。
【０１６９】
参考実施例４：参考化合物６の合成
【化４７】
2020510683.tif 000050
化合物６の合成：ａ．４当量Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ／８当量ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液、３時間。ｂ．２０％ピペリジンＤＭＦ溶液、それに続く３当量ＡｌｌｏｃＨＮ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＯＨ、３当量ＨＡＴＵ／６当量ＤＩＰＥＡ。ｃ．１０当量Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、１０当量ＤＩＣ、５ｍｏｌ％ＤＭＡＰのＤＦＭ溶液、２時間、続けて１０％Ａｃ２Ｏ／ＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液でキャッピング。ｄ．４当量Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、４当量ＨＡＴＵ／８当量ＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液、１時間、それに続く２０％ピペリジンＤＭＦ溶液。ｅ．１０当量Ｔｒｔ−Ｃｌ、１５％Ｅｔ３ＮのＤＣＭ溶液、１時間。ｆ．［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］０（０．２当量）＋２４当量ＰｈＳｉＨ３ＤＣＭ溶液、２×１時間。ｇ．Ｆｍｏｃ−ＡＡ（ＰＧ）−ＯＨ（ＡＡ＝アミノ酸、ＰＧ＝保護基）、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ、それに続く２０％ピペリジンＤＭＦ溶液。ｈ．ＴＦＡ：ＴＩＳ：ＤＣＭ＝２：５：９３、２時間。ｉ．１当量ＨＡＴＵ／１０当量ＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液、１時間、ＨＰＬＣでモニター。ｊ．ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５、１時間。
【０１７０】
ステップａ．市販の２−クロロトリチルクロリド樹脂（製造元ローディング用量＝１．２ｍｍｏｌ／ｇ）を反応器内のＤＣＭ中で膨潤させた。この樹脂に、４当量Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ／８当量ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を添加し、反応器を３時間振とうした。ピペリジン−ジベンゾフルベン付加物のＵＶ吸収により決定されるローディング用量は、０．６８ｍｍｏｌ／ｇと計算された。
【０１７１】
ステップｂ．上述の一般的な手順に従って、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液を使用してｆｍｏｃ保護基を除去した。次に、ＡｌｌｏｃＨＮ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＯＨを、３当量ＡＡ、３当量ＨＡＴＵ、および６当量ＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液でカップリングさせ、室温で３時間振とうした。
【０１７２】
ステップｃ．エステル化を、１０当量Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、１０当量ＤＩＣ、および５ｍｏｌ％ＤＭＡＰのＤＣＭ溶液を使用して行い、反応液を２時間振とうした。これに続いて、１０％Ａｃ２Ｏ／ＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液を使用して未反応アルコールをキャッピングし、３０分間振とうした。
【０１７３】
ステップｄ．Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨを、４当量ＡＡ、４当量ＨＡＴＵ、および８当量ＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液を使用してカップリングさせ、１時間振とうした後、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液を使用して、一般的なプロトコールに記載のとおり、Ｆｍｏｃ脱保護した。
【０１７４】
ステップｅ．ＡｒｇのＮ末端を、１０当量Ｔｒｔ−Ｃｌおよび１５％Ｅｔ３ＮのＤＣＭ溶液を使用して保護し、１時間の振とうさせた。保護はニンヒドリン色彩試験によって検証した。
【０１７５】
ステップｆ．Ｄ−ＴｈｒのＡｌｌｏｃ保護基を、０．２当量［Ｐｄ（ＰＰｈ３）］０および２４当量ＰｈＳｉＨ３乾燥ＤＣＭを用いて、アルゴン下で１時間除去した。この手順を２回繰り返し、樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで徹底的に洗浄して、樹脂に付着したＰｄを除去した。
【０１７６】
ステップｇ．すべてのアミノ酸を、４当量ＡＡ、４当量ＨＡＴＵ、および８当量ＤＩＰＥＡを用いてカップリングした。上述の一般的なプロトコールを使用して、脱保護サイクルを実施した。カップリングおよび脱保護の各サイクルは、ニンヒドリン色彩試験によって確認した。
【０１７７】
ステップｈ．ＴＦＡ：ＴＩＳ：ＤＣＭ＝２：５：９３を使用して、２時間振とうして、アミノ酸側鎖の保護基を切断することなく、ペプチドを樹脂から切断した。
【０１７８】
ステップｉ．溶媒を蒸発させ、１当量ＨＡＴＵ、および１０当量ＤＩＰＥＡを加えたＤＭＦ溶液にペプチドを再溶解し、反応物を１時間撹拌して環化を行った。すべての出発物質が消費されるまで、反応物をＨＰＬＣでモニターした。
【０１７９】
ステップｊ．次いで、側鎖保護基を、ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５を使用して１時間撹拌することにより切断した。冷Ｅｔ２Ｏ（−２０℃）を使用してペプチドを沈殿させ、７０００ｒｐｍで遠心分離して、粗白色固体を得た（総収率４４％、純度７０％）。ＨＰＬＣ精製により、化合物も白色固体として得られた（回収率５０％、総収率１０％）。
【０１８０】
実施例５−化合物１〜５および参照化合物６の質量分析データ
化合物１〜５および参照化合物６のＬＣ−ＭＳデータは、ＥＳＭＳＤタイプＶＬ質量検出器に接続したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８１００Åカラム（１５０ｘ４．６ｍｍ、３５℃で５μｍ）を備えた１．５ｍｌ／ｍｉｎの流速のＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ機器で収集し、次の溶媒システム：（Ａ）：０．１％ＨＣＯＯＨのＨ２Ｏ、および（Ｂ）ＭｅＣＮで使用した。カラムを１００％のＡで２分間洗い流した後、６分間で０〜１００％のＢの勾配を使用し、続いて１００％のＢで２分間洗い流した。結果を表１に示す。
【表１】
2020510683.tif 000051
【０１８１】
実施例６−Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対する化合物１〜４および参照化合物６の活性
Ｓ．ａｕｒｅｕｓに対するさまざまな化合物の最小阻害濃度を表２に示す。
【表２】
2020510683.tif 000052
【０１８２】
実施例７−化合物７〜２０の合成
１０位のアミノ酸（Ｌ−アロ−エンズラシジジンアミノ酸）が別のアミノ酸で置換されているテイクソバクチン誘導体の一般的な合成は、実施例４に詳述されており、Ａ．Ｐａｒｍａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６，５２，６０６０−６０６３に記載されている。
【０１８３】
化合物７〜２０（参照化合物１３を含む）は、その方法に類似した方法により調製された。化合物７〜１２は、テイクソバクチンの一連のアラニン誘導体を形成する。
【０１８４】
化合物７〜２０（参照化合物１３を含む）の構造は、それぞれ次のとおりである：
【化４８】
2020510683.tif 000053
【化４９】
2020510683.tif 000054
【化５０】
2020510683.tif 000055
【０１８５】
実施例８−化合物７〜２０の質量分析データ
ＬＣ−ＭＳデータは、ＥＳＭＳＤタイプＶＬ質量検出器に接続したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８１００Åカラム（１５０ｘ４．６ｍｍ、３５℃で５μｍ）を備えた流速１．５ｍｌ／ｍｉｎのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ機器で収集し、以下の溶媒システム：（Ａ）：０．１％ＨＣＯＯＨのＨ２Ｏ、および（Ｂ）ＭｅＣＮで使用した。カラムを１００％のＡで２分間洗い流した後、６分間で０〜１００％のＢの勾配を使用し、続いて１００％のＢで２分間洗い流した。結果を表３に示す。
【表３】
2020510683.tif 000056
【０１８６】
実施例９−ＭＲＳＡおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｍｅｇｍａｔｉｓに対する化合物７〜２０の活性
ＭＲＳＡに対する各種化合物の最小阻害濃度を表４Ａに示す。
【表４Ａ】
2020510683.tif 000057
【０１８７】
１４個の類似体の合成を介して、Ａｒｇ１０−テイクソバクチン類似体のアラニンスキャンを実施した。試験により、アラニン（化合物７、８、１１、および１２および参照化合物１３）による、残基Ｄ−ＮＭｅ−Ｐｈｅ１、Ｌ−Ｉｌｅ２、Ｄ−ａｌｌｏ−Ｉｌｅ５、Ｌ−Ｉｌｅ６、およびＬ−Ｓｅｒ７の置換が、抗菌活性の大幅な減少をもたらしたことが明らかになった。しかし、Ｌ−ＡｌａおよびＤ−Ａｌａ（化合物９および１０）によるＬ−ＳＥＲ３およびＤ−Ｇｌｎ４それぞれの置換が、Ａｒｇ１０−テイクソバクチン類似体（参考化合物６）のものと同等のＭＩＣ値をもたらした。現在の理解に反して、Ａｒｇ１０残基をＩｌｅやＬｅｕなどの非極性残基に置き換えると、ＭＲＳＡに対するテイクソバクチンの生物学的活性と同一の非常に高い生物学的活性を与える類似体をもたらすことを本発明者らはさらに観察した。重要なことは、Ｌｅｕ１０−テイクソバクチン（化合物１９）およびＩｌｅ１０−テイクソバクチン（化合物１８）の両方が、合成的に困難なエンズラシジジンではなく、市販の単純なビルディングブロックで構成されていることである。したがって、エンズラシジジン、アルギニン、またはリジンなどのカチオン性側鎖を有するアミノ酸の存在は、生物学的活性にとって必須ではないと思われる。ＮＭＲ試験により、変異体Ｓ３Ａ、Ｑ４Ａ、およびＲ１０Ａ（化合物９、１０、および１４）はＮ末端側では構造化されていないが、近接の環によりＣ末端側では高度に構造化されることが明らかになった。驚いたことに、Ｇｌｙ１０−テイクソバクチン（化合物１６）は、Ａｒｇ１０−テイクソバクチン（参照化合物６）と同一の活性を示し、残りの残基の配置がインタクトであれば、位置１０でのキラル中心を完全に除去することを証明する。
【０１８８】
化合物１４、１７、１８、１９、ならびに対照としてのＡｒｇ１０−テイクソバクチンおよびバンコマイシン／ダプトマイシンを、グラム陽性細菌の拡張パネル（表４Ｂ）に対して試験し、これらの分子の生物学的活性のより包括的な概要を提供した。
【表４Ｂ】
2020510683.tif 000058
菌株情報：ＭＲＳＡ１：ＭＲＳＡ  ＡＴＣＣ  ７００６９９、ＭＲＳＡ２：ＭＲＳＡ  ＤＲ  ４２４１２（痰）、ＭＲＳＡ３：ＭＲＳＡ  ＤＭ  ２１４５５（目）。ＭＲＳＡ２およびＭＲＳＡ３は臨床分離株である。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＶＲＥ  １：ＶＲＥ  ＡＴＣＣ  ７００８０２、ＶＲＥ  ２：ＶＲＥ  ＡＴＣＣ  ２９２１２）。Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ  ＡＴＣＣ  ６０７。培地：ミューラーヒントンブイヨン
【０１８９】
実施例１０−化合物２１（ジアミノ１０−テイクソバクチン）の合成
ジアミノリンカーを、以下の手順を使用して、ジアミノ１０−テイクソバクチン用に合成した。
【０１９０】
ジアミノＮＨＳリンカーの合成
【化５１】
2020510683.tif 000059
１，３−ジアミノプロパン−２−オール（２００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解し、トリエチルアミン（２０ｍｌ）を滴加した。次いで、Ｂｏｃ無水物（３当量）を加え、室温で２０分間および５０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ（９：１）ＤＣＭ：メタノールによってこれをモニターした。完了後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空で蒸発させ、精製せずに次のステップで使用した。
【化５２】
2020510683.tif 000060
【０１９１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ジカルバメート（８００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。Ｎ−スクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）（１．４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、トリメチルアミン（１．１ｍｌ、８．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ：メタノール（９：１）を用いてシリカで精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル）ジカルバメート、収率７６％を得た。化合物を質量分析によって特徴付けた。
【０１９２】
ジアミノ１０−テイクソバクチンの合成
【化５３】
2020510683.tif 000061
ジアミノテイクソバクチン化合物（化合物２１）の合成スキーム
【０１９３】
Ｌｙｓ１０−テイクソバクチンは、Ａ．Ｐａｒｍａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６，５２，６０６０−６０６３に記載のプロトコールを用いて合成された。Ｌｙｓ１０−テイクソバクチン（５ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）を１００μＬのＤＭＳＯに溶解し、７５μＬのＤｉｐｅａを添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）プロパン−１，３−ジイル）ジカルバメート（２．６５ｍｇ、０．００６１５ｍｍｏｌ）をＬｙｓ１０−テイクソバクチン溶液５０μｌに溶解して加えた。これを１０分間撹拌した後、酢酸１００μｌでクエンチし、ＨＰＬＣでモニターした。次いで、これを逆相により精製し、凍結乾燥させて、ＢＯＣ保護化合物を得た。
【化５４】
2020510683.tif 000062
【０１９４】
Ｂｏｃ−ジアミノ１０−テイクソバクチンに原液のギ酸を加え、ＨＰＬＣで１時間モニターした。次いで、水を加え、凍結乾燥させて、テイクソバクチンジアミノ化合物（化合物２１）を得た。化合物は、質量分析により、精密質量１３３１．７８、実測質量［Ｍ＋Ｈ＋］１３３２．５と検出された。
【化５５】
2020510683.tif 000063
【０１９５】
実施例１１−化合物２２〜２４の合成
環状チオ尿素の一般的合成
【化５６】
2020510683.tif 000064
環状チオ尿素の合成および活性化の一般スキーム
【０１９６】
３．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のチオ尿素と７．５ｍｌの３７％ホルムアルデヒド水溶液（９３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、１００ｍｍｏｌのグリシン／ガンマアミノ酪酸／６−アミノヘキサン酸を激しく攪拌しながら加え、溶解するまでさらに２０分攪拌を続けた。次に、反応物を室温で放置した。１日後、沈殿物を濾過し、２−プロパノール−水の混合物（１：１）から再結晶させた。収率：５０〜７５％
【０１９７】
チオ尿素の活性化
１当量のチオ尿素誘導体（１０ｍｇ）を溶解した５００μＬのＤＭＦに、０．９８当量ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）、および０．９８当量ＤＣＣを添加し、シクロヘキシル尿素の沈殿が完了するまで、２時間撹拌した。沈殿物を濾過して捨てた。
【表５】
2020510683.tif 000065
【表６】
2020510683.tif 000066
【０１９８】
環状チオ尿素含有テイクソバクチン誘導体の一般合成
【化５７】
2020510683.tif 000067
チオ尿素含有テイクソバクチンの合成の一般スキーム（化合物２２から２４）
【０１９９】
Ｌｙｓ１０−テイクソバクチンは、前述の手順を使用して合成された（Ｐａｒｍａｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５２，６０６０−６０６３（２０１６））。Ｌｙｓ１０−テイクソバクチン（３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を１００μＬのＤＭＳＯに溶解し、５０μＬのＤＩＰＥＡを加えた。上記のように調製した６０μＬの活性化チオ尿素を溶液に加えた。これを１５分間撹拌した後、溶液が透明になるまでアセトニトリルを滴加した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで分析した後、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製および凍結乾燥してチオ尿素含有テイクソバクチン誘導体（化合物２２〜２４）を得た。
【０２００】
実施例１２−Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｍｅｇｍａｔｉｓに対する化合物２１〜２４の活性
【表７】
2020510683.tif 000068
【表８】
2020510683.tif 000069
【０２０１】
実施例１３
１０位のアミノ酸（Ｌ−アロ−エンズラシジジンアミノ酸）が別のアミノ酸で置換されているテイクソバクチン誘導体の一般的な合成は、実施例４に詳述されており、Ａ．Ｐａｒｍａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６，５２，６０６０−６０６３に記載されている。
【０２０２】
化合物２５〜５３は、１０位のアミノ酸がロイシン、イソロイシン、シクロヘキシルグリシン、ノルバリン、フェニルアラニン、またはアラニンで置換され、３位、４位、および９位の０〜３個のアミノ酸がアルギニンで置換されるテイクソバクチンの変異体である。これらの化合物は、実施例４の方法と類似の方法により調製された。化合物２６の詳細な方法を実施例１４に提供する。
【０２０３】
化合物２５〜５３の構造は、それぞれ次のとおりである。
【化５８】
2020510683.tif 000070
【化５９】
2020510683.tif 000071
【化６０】
2020510683.tif 000072
【化６１】
2020510683.tif 000073
【化６２】
2020510683.tif 000074
【化６３】
2020510683.tif 000075
【化６４】
2020510683.tif 000076
【化６５】
2020510683.tif 000077
【０２０４】
実施例１４：化合物２６の合成
【化６６】
2020510683.tif 000078
２−クロロトリチルクロリド樹脂から出発するＤ−Ａｒｇ４−Ｌｅｕ１０−テイクソバクチン（化合物２６）の合成：ａ．４当量Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ／８当量ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液、３時間。ｂ．２０％ピペリジンＤＭＦ溶液、それに続く３当量ＡｌｌｏｃＨＮ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＯＨ、３当量ＨＡＴＵ／６当量ＤＩＰＥＡ、１．５時間。ｃ．１０当量Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、１０当量ＤＩＣ、５ｍｏｌ％ＤＭＡＰのＤＣＭ溶液、２時間、続けて１０％Ａｃ２Ｏ／ＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液でキャッピング。ｄ．４当量Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、４当量ＨＡＴＵ／８当量ＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液、１時間、それに続く２０％ピペリジンＤＭＦ溶液。ｅ．１０当量Ｔｒｔ−Ｃｌ、１５％のＥｔ３ＮのＤＣＭ溶液、１時間。ｆ．０．２当量［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］０＋２４当量ＰｈＳｉＨ３乾燥ＤＣＭ、１×２０分、１×４５分。ｇ．４当量Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ−ＡＡ（ＰＧ）−ＯＨ（ＡＡ＝アミノ酸、ＰＧ＝保護基）、４当量ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａ（μｗａｖｅ、１０分）、それに続く２０％ピペリジンＤＭＦ溶液（３分、１０分）。ｈ．ＴＦＡ：ＴＩＳ：ＤＣＭ＝２：５：９３、１時間。ｉ．１当量ＨＡＴＵ／１０当量ＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液、３０分。ｊ．ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５、１時間。
【０２０５】
ステップａ．市販の２−クロロトリチルクロリド樹脂（製造元ローディング用量＝１．２ｍｍｏｌ／ｇ、１７０ｍｇ樹脂）を反応器内のＤＣＭで膨潤させた。この樹脂に、４当量Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ／８当量ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を添加し、反応器を３時間振とうした。ピペリジン−ジベンゾフルベン付加物のＵＶ吸収により決定される負荷は、０．６ｍｍｏｌ／ｇと計算された（１７０ｍｇ樹脂、０．１０２ｍｍｏｌ）。１時間振とうすることにより、あらゆる未反応樹脂をＭｅＯＨ：ＤＩＰＥＡ：ＤＣＭ＝１：２：７でキャッピングした。
【０２０６】
ステップｂ．Ｆｍｏｃ保護基を、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液を使用して３分間振とうすることによって脱保護した後、排出し、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液で１０分間再度振とうした。次に、ＡｌｌｏｃＨＮ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＯＨを３当量のＡＡ、３当量のＨＡＴＵ、および６当量ＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液を付加して、室温で１．５時間振とうすることによって、樹脂にカップリングさせた。
【０２０７】
ステップｃ．エステル化を、１０当量Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、１０当量ＤＩＣ、および５ｍｏｌ％ＤＭＡＰのＤＣＭ溶液を使用して行い、反応物を２時間振とうした。これに続いて、１０％Ａｃ２Ｏ／ＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液を使用して３０分間振とうして未反応アルコールをキャッピングし、ステップ（ｂ）で先述したプロトコールを使用してＦｍｏｃを除去した。
【０２０８】
ステップｄ．Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨを、４当量のＡＡ、４当量のＨＡＴＵおよび８当量のＤＩＰＥＡのＤＭＦ溶液を使用してカップリングさせ、１時間振とうした後、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液を使用して、先述のとおりＦｍｏｃを脱保護した。
【０２０９】
ステップｅ．ＬｅｕのＮ末端を、１０当量Ｔｒｔ−Ｃｌおよび１５％Ｅｔ３ＮのＤＣＭ溶液を使用して保護し、１時間振とうさせた。保護はニンヒドリン色彩試験によって検証した。
【０２１０】
ステップｆ．Ｄ−ＴｈｒのＡｌｌｏｃ保護基を、０．２当量の［Ｐｄ（ＰＰｈ３）］０および２４当量のＰｈＳｉＨ３乾燥ＤＣＭを用いて、アルゴン下で２０分間除去した。時間を４５分に増やしてこの手順を再度繰り返し、樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで徹底的に洗浄して、樹脂に付着したＰｄを除去した。
【０２１１】
ステップｇ．すべてのアミノ酸を、４当量アミノ酸、４当量のＤＩＣ／Ｏｘｙｍａを使用してカップリングさせ、マイクロ波ペプチドシンセサイザーを使用した。カップリング時間は１０分だった。先述のように、脱保護サイクルを実行した。
【０２１２】
ステップｈ．ＴＦＡ：ＴＩＳ：ＤＣＭ＝２：５：９３を使用して１時間振とうして、アミノ酸側鎖の保護基を切断することなく、ペプチドを樹脂から切断した。
【０２１３】
ステップｉ．溶媒を蒸発させ、１当量ＨＡＴＵおよび１０当量ＤＩＰＥＡを添加したＤＭＦにペプチドを再溶解し、反応物を３０分間撹拌して環化を実施した。
【０２１４】
ステップｊ．次いで、側鎖保護基を、ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５を使用して１時間撹拌することにより切断した。冷Ｅｔ２Ｏ（−２０℃）を使用してペプチドを沈殿させ、７０００ｒｐｍで遠心分離して白色固体を得た。この固体をＲＰ−ＨＰＬＣでさらに精製した。
【０２１５】
ＨＰＬＣ精製後の化合物２５〜３４の総収率は、通常１３〜２２％の範囲だった。テイクソバクチン類似体２５〜３４はすべて、ポジティブモードのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によって特徴付けられた（下表を参照）。化合物２６はＮＭＲによっても特徴付けられた。ＨＰＬＣ精製画分の均一性を質量分析により分析した。使用されたテイクソバクチン類似体のすべては、ＨＰＬＣで示されるように＞９５％の純度まで精製された。
【表９】
2020510683.tif 000079
【０２１６】
実施例１５−ＭＲＳＡに対する化合物２５〜５３の活性
ＭＲＳＡに対する化合物２５〜５３の最小阻害濃度を表１０に示す。
【表１０】
2020510683.tif 000080
【０２１７】
実施例１６−インビトロ抗菌試験：
テイクソバクチン類似体化合物２５〜３４の抗菌力を、ＭＲＳＡ  ＡＴＣＣ  ３３５９１に対して評価した。Ｌｅｕ１０−テイクソバクチンおよび天然のテイクソバクチンは、活性のベンチマークとして含まれた。２つのカチオン電荷を持つ６つの類似体２５〜２７および３２〜３４は、天然のテイクソバクチン（２つのカチオン電荷）と同様の疎水性親水性バランスを有する。これらの類似体は、天然のテイクソバクチン（ＭＩＣ  ０．２５μｇ／ｍｌ）と同等の効力（ＭＩＣ  ０．１２５〜０．２５μｇ／ｍｌ）を示した。化合物２８〜３０はそれぞれ３つのカチオン電荷を保有する。興味深いことに、化合物２８は、天然のテイクソバクチンと同等の抗菌活性（ＭＩＣ  ０．２５μｇ／ｍｌ）を示した。しかしながら、化合物２９および３０は、天然のテイクソバクチンまたはＬｅｕ１０−テイクソバクチンよりも４倍低い抗菌活性（ＭＩＣ  １μｇ／ｍｌ）を示した。４つのカチオン電荷を有する化合物３１も抗菌活性の低下を示した（ＭＩＣ  １μｇ／ｍｌ）。
【０２１８】
化合物２５〜３４は、抗生物質耐性および抗生物質感受性のグラム陽性病原体および比較抗生物質であるダプトマイシンのパネルに対してさらに評価した（図１）。ＭＩＣの結果は、合成類似体がテストされたさまざまな菌株に対して強力であることを示すが、それらのＭＩＣ分布は大きく異なる。興味深いことに、ペプチドの全体的な正味電荷が増加すると、ＭＩＣ値のより広い分布が観察された。
【０２１９】
特に、ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓのＭＩＣ値は変化しなかったが、４つのカチオン電荷でＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの有意な増加が観察された（化合物３１、ＭＩＣ  ２−８μｇ／ｍｌ）。テイクソバクチン類似体についても同様の傾向が報告されており、正電荷の増加によりＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３に対してＭＩＣが増加する。本明細書において、例えば、Ｌｙｓ３−Ｄ−Ｌｙｓ４−Ｌｙｓ１０−テイクソバクチン（４つのカチオン電荷）は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３に対して８μｇ／ｍｌのＭＩＣが報告されているが、同じ細菌株に対して、Ａｒｇ３−Ｄ−Ａｒｇ４−Ａｒｇ９−Ｌｅｕ１０−テイクソバクチン（化合物３１、４つのカチオン電荷）のＭＩＣは１μｇ／ｍｌ（８倍改善）だった。
【０２２０】
上記のケースに３つのアルギニンを含めると、おそらくテイクソバクチンの両親媒性が乱れ、結果として活性が低下する。２つのカチオン電荷を持つ６つの類似体２５〜２７および３２〜３４は、Ｌｅｕ１０−テイクソバクチンと同等の抗菌力を示した。重要なことに、これらの類似体の疎水性親水性バランスは、天然のテイクソバクチンと類似していた（２つのカチオン電荷）。３つのカチオン電荷を持つ類似体２８〜３０も、Ｌｅｕ１０−テイクソバクチンに同等の抗菌力を示した。合成された類似体はすべて、広範な細菌パネルに対して優れた効力を示した。２５〜３０および３２〜３４の９つの類似体は、疎水性と親水性の最適なバランスを備えた高い抗菌力などの薬物様プロファイルを示す。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ／ＭＲＳＡ菌株に対するテイクソバクチン類似体の最小殺菌濃度（ＭＢＣ）（表１１）がさらに決定された。化合物２６は、ＭＢＣ値が試験した菌株に対してＭＩＣの４倍を超えて増加しなかったため、非常に強力な殺菌特性を示した。化合物２６はａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（グラム陰性菌）に対して不活性であることがわかった。狭いＭＩＣ分布値および殺菌特性を考慮して、化合物２６に注目し、その生物学的特性をさらに調査した。
【表１１】
2020510683.tif 000081
【表１２】
2020510683.tif 000082
【０２２１】
実施例１７−耐性試験および細菌の時間依存性殺滅：化合物２６
Ｄ−Ａｒｇ４−Ｌｅｕ１０−テイクソバクチン（化合物２６）を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３およびＭＲＳＡ  ＡＴＣＣ  ３３５９１の一段階耐性について評価した。テイクソバクチン類似体２６（５倍、１０倍、２０倍のＭＩＣ）に対して耐性であるＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３またはＭＲＳＡ  ＡＴＣＣ  ３３５９１の変異体を得ることができなかった。化合物２６に対する耐性の算出頻度は、１０−１０未満であり、テイクソバクチンに相当することがわかった。２６に対する予備試験における耐性の欠如は、耐性菌に対する薬物様分子の開発において有望である。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３に対するＤ−Ａｒｇ４−Ｌｅｕ１０−テイクソバクチン２６の時間−死滅速度試験を調査して、化学修飾が殺菌特性を保持するかどうかを確認した。細菌接種材料を０．５μｇ／ｍｌまたは１μｇ／ｍｌの化合物２６に曝露すると、８時間で細菌生存率が２ｌｏｇ１０以上減少し、これは、テイクソバクチン類似体およびテイクソバクチンの前の報告と同等であった。
【０２２２】
実施例１８−インビトロ細胞毒性試験：
インビボ試験の前に、哺乳類細胞上で化合物２６の細胞毒性を評価することが重要だった。ヒト肺上皮細胞株Ａ５４９および初代皮膚線維芽細胞（ｈＤＦ）における化合物２６の細胞毒性を決定した。これらの細胞培養モデルの両方は、抗菌ペプチドの細胞毒性の評価のためにすでに確立されている。ＭＴＳアッセイは、さまざまな濃度のペプチドにさらされた両方の哺乳類細胞タイプが、平均ＭＩＣ（０．２７μｇ／ｍｌ）値よりも約９００倍（２５０μｇ／ｍｌ）高い濃度であっても、有意な代謝活性（≧８０％生存率、図２ａ、ｂ）を保持することを示し、テイクソバクチン類似体の優れた細胞選択性を示す。ハイコンテント画像は、上皮細胞および線維芽細胞の両方を化合物２６に曝露すると細胞骨格および核の破壊がないことを示し（図２ｃ、ｄ）、その非細胞毒性特性を確立した。化合物２６に曝露された哺乳動物細胞の形態は、未処理細胞と同様に見えた。しかし、細胞を抗腫瘍薬（ノコダゾール、対照として使用）に曝露すると、接着細胞が実質的に失われ、その細胞毒性を確認した。
【０２２３】
Ａ５４９細胞（ａ）およびｈＤＦ（ｂ）の両方を、化合物２６の濃度を増加して（１５．６２μｇ／ｍｌ〜２５０μｇ／ｍｌの範囲）２４時間処理した。化合物２６のストック溶液（５００μｇ／ｍｌ）は、細胞培養培地に化合物２６を直接溶解することにより新たに調製され、使用された。対照として、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、０．１％ｖ／ｖ）またはノコダゾール（ＤＭＳＯに５μｇ／ｍｌ溶解）で、細胞を処理した。処理期間の終わりに、細胞の代謝活性をＭＴＳベースの細胞生存アッセイによって定量化した。データは、３回の独立した三重実験の平均値±ＳＥＭを表す。＊ｐ＞０．０５。化合物２６で２４時間処理した後、Ａ５４９細胞（ｃ）およびｈＤＦ（ｄ）を固定し、ローダミン−ファロイジン（赤）、ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ４８８結合抗αチューブリン（緑）、およびＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（青）で蛍光染色し、ＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ２２００自動顕微鏡を使用して画像化した。化合物２６（６２．５μｇ／ｍｌ、２４時間）またはノコダゾール（１０μｇ／ｍｌ、毒性対照）で処理した細胞の代表的な画像を図２ｃ、ｄに示す。
【０２２４】
例１９−インビボ毒性試験：
ウサギの角膜損傷モデルにおける化合物２６のインビボ毒性を調べた。０．３％（ｗ／ｖ）溶液５０μｌを円形に創面切除した角膜に局所的に（１日４回）塗布し、フルオレセイン染色により再上皮化をモニターした。ビヒクル単独が対照として扱われた。
【０２２５】
図３は、対照創傷と化合物２６で処理した創傷の両方の経時的なフルオレセイン染色の減少を示す。ＰＢＳで処理した創傷と化合物２６で処理した創傷との間には、創傷閉鎖に有意な差はなかった。化合物２６で処理した損傷角膜の再上皮化および創傷閉鎖にいかなる遅延もないことは、ペプチドの良好な生体適合性を示唆している。
【０２２６】
実施例２０−細菌性角膜炎モデルにおけるＤ−Ａｒｇ４−Ｌｅｕ１０−テイクソバクチンのインビボ抗菌効力：
Ｓ．ａｕｒｅｕｓ角膜炎のマウス目モデルにおける化合物２６のインビボ有効性を調べた。Ｓ．ａｕｒｅｕｓは細菌性角膜炎の主要な病原因子の１つであり、この微生物によって生成される有毒な分泌物は角膜融解に関係しており、有意な罹患率と視力喪失をもたらす。メスの刃で角膜上皮を引っ掻いた後、マウスの瘢痕化した角膜にＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３接種材料（１５μｌの６×１０６ＣＦＵ／ｍｌ）を感染させた。感染後（ｐ．ｉ．）６時間で、感染角膜をビヒクル（ＰＢＳ）、化合物２６（０．３％ｗ／ｖのＰＢＳ溶液）およびモキシフロキサシン（０．３％）で処理した。合計８回の投与を行い、細隙灯検査、前眼部光干渉断層法（ＡＳ−ＯＣＴ）、および細菌バイオバーデンの微生物学的列挙により、感染の進行をモニターした。ＰＢＳで処理したマウスの角膜には、結膜浮腫、前房蓄膿様物質および角膜浸潤の顕著な存在によって示される重度の臨床症状が見られた（図４）。
【０２２７】
化合物２６またはモキシフロキサシンで処理した角膜が角膜欠損の兆候がなく透明のままであったのに対し、ＰＢＳ処理した角膜における角膜混濁および粘液膿性分泌物の顕著な存在に注意しなければならない。特に、化合物２６またはフルオロキノロン抗生物質で処理した感染角膜は、結膜浮腫および角膜浸潤の欠如によって示されるように、同様の臨床的所見を呈した。これらの結果は、化合物２６がＳ．ａｕｒｅｕｓ感染の進行を停止し、活性がモキシフロキサシンに相当することを示す。
【０２２８】
組織の重症度に対する治療の効果を決定するために、さまざまな群の角膜厚を決定した（図５ａ）。マウスのベースライン角膜厚（９３．８±２．９μｍ）は、上皮除去とそれに続くＳ．ａｕｒｅｕｓ感染後（６時間ｐｉ）、穏やかに減少した（７９．０±３．４μｍ）。感染角膜をビヒクル単独（ＰＢＳ）で処理すると、２４時間後（１５１．７±１２．７μｍ）および４８時間後（１８６．２±１７．５μｍ）に角膜厚が実質的に増加し、感染後の角膜浮腫を呈した。化合物２６で処理した感染角膜は、処理後（ｐｔ）２４時間および４８時間後に、それぞれ平均角膜厚が９２．３±１２．５μｍおよび１２１．７±３．２μｍであった。モキシフロキサシン処理した角膜の場合、平均角膜厚は、処理後２４時間後では１２４．２±９．４μｍ、処理後４８時間後では１４０．３±１０．３μｍだった。これらの結果は、ＰＢＳ治療群またはモキシフロキサシン治療群と比較した場合、化合物２６処置がＳ．ａｕｒｅｕｓ感染後の角膜浮腫の有意な減少をもたらすことを示唆した。
【０２２９】
図５ａ：化合物２６で処理した角膜のＣＴ値は、処理後４８時間後にベースライン値に近づき、ＰＢＳ／モキシフロキサシン処理した角膜の場合には存在しなかったことに注意しなければならない。化合物２６で処理した感染角膜では、３回投与後の初期の未治療角膜と比較して、角膜浮腫の有意な減少（ｐ、０．０１  双方向ＡＮＯＶＡ）が観察され、８回投与後にさらに減少（ｐ、０．００１）したことに注意しなければならない。結果は、標準的な抗生物質治療と比較した場合、化合物２６での処理後の重症度（感染による）は著しい低下を示した。
【０２３０】
８回の投与後に採取された角膜組織の細菌の列挙により、化合物２６のインビボ効力を確認した（図５ｂ）。ＰＢＳ処理したすべての感染した角膜は、４．７×１０５〜１．３×１０７ＣＦＵ／組織の有意な存在の細菌を含んでいた。ＰＢＳ処理した角膜の平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／組織±標準誤差は、６．５１±０．２７だった。化合物２６で処理した６つの角膜のうち５つは、検出可能な細菌コロニーを有していた。化合物２６で処理した角膜の平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／組織は３．９７±０．１９であった。モキシフロキサシンで処理した４つの感染角膜は、３．７±０．２４の平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／組織を有する検出可能な細菌コロニーを含んでいた。これらの結果により、化合物２６が細菌バイオバーデンの減少において確立された抗生物質と同様の抗菌効果を有し、したがって局所適用のための安全な治療薬としての可能性を示したことが確認された。
【０２３１】
実施例２１−Ｌｅｕ１０−テイクソバクチン−３−（Ｓ３Ｋ−Ｋ５Ｒ）コンジュゲート（化合物５４）
【化６７】
2020510683.tif 000083
化合物５４（上記のＬｅｕ１０−テイクソバクチン−３−（Ｓ３Ｋ−Ｋ５Ｒ）コンジュゲート）は、化合物２６を調製する方法と類似の方法により調製した（実施例１４を参照）。計算質量：２０３８．３５０７、実測質量：２０３９．３３
【０２３２】
実施例２２−ＭＲＳＡ、Ｅ．ｃｏｌｉ、およびＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する化合物５４の活性
ＭＲＳＡ、Ｅ．ｃｏｌｉ、およびＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する化合物５４の最小阻害濃度を表１２に示す。
【表１３】
2020510683.tif 000084
【図１】
2020510683.tif 000113
【図２】
2020510683.tif 000114
【図３】
2020510683.tif 000115
【図４】
2020510683.tif 000116
【図５】
2020510683.tif 000117
【国際調査報告】
2020510683.tif 000118
2020510683.tif 000119
2020510683.tif 000120
2020510683.tif 000121
2020510683.tif 000122
2020510683.tif 000123