(57)【要約】本発明は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）に結合する糖鎖リガンドおよび部分をそれぞれ含むポリマー、ならびにこれらの糖鎖リガンド、ならびにＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患の診断および治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、（ｉ）細菌外毒素、（ｉｉ）凝集素、および（ｉｉｉ）免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンの群に属するＣＢＰによって結合される糖を模倣する、それぞれ多数の糖鎖リガンドおよび部分を含むポリマーに関する。さらに、本発明は、ＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患の診断および治療におけるこれらのポリマーならびに糖鎖リガンドおよび部分のそれぞれの使用に関する。一実施形態では、ポリマーはポリリジンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多数の化合物を含むポリマーであって、前記化合物は糖部分およびリンカーＺを含み、
前記糖部分は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖鎖エピトープを模倣し、前記ＣＢＰは、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンから選択され、
前記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒａ）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、
前記リンカーＺは、その−Ｘ−基を介して前記糖部分の還元末端に共有結合しており、
前記多数の前記化合物は、前記リンカーＺを介してポリマー骨格と接続し、前記接続は、前記リンカーＺのＹ基を介してもたらされ、
前記化合物は、前記ポリマー骨格がポリ−Ｌ−リジンであるときには
【化２４１】
2020514414.tif 000242
ではない、ポリマー。
【請求項２】
前記化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物であり、
式（Ｉ）は、
【化２４２】
2020514414.tif 000243
であり、
式中、ＲＩ１はＨまたはＺまたは
【化２４３】
2020514414.tif 000244
であり、
式中、ＲＩ２はＨまたはＺであり、
ＲＩ１がＨのとき、ＲＩ２はＺであり、ＲＩ１がＨでないとき、ＲＩ２はＨであり、
式中、ＲＩ３はＨまたは
【化２４４】
2020514414.tif 000245
であり、
式（ＩＩ）は
【化２４５】
2020514414.tif 000246
であり、
式中、ＲＩＩ１はＺまたは
【化２４６】
2020514414.tif 000247
であり、
式中、ＲＩＩ２はＨまたは
【化２４７】
2020514414.tif 000248
であり、
ＲＩＩ３はＨまたはＭｅであり、
式（ＩＩＩ）は、
【化２４８】
2020514414.tif 000249
であり、
式中、ＲＩＩＩ１はＨまたはＺまたは
【化２４９】
2020514414.tif 000250
であり、
式中、ＲＩＩＩ２はＨまたはＺであり、
ＲＩＩＩ１がＨであるとき、ＲＩＩＩ２はＺであり、ＲＩＩＩ１がＨでないとき、ＲＩＩＩ２はＨであり、
ＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８は独立して、Ｈまたは
【化２５０】
2020514414.tif 000251
であり、
ＲＩＩＩ１が  
【化２５１】
2020514414.tif 000252
でないとき、
ＲＩＩＩ３はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ４はＨまたは
【化２５２】
2020514414.tif 000253
であり、
式中、ＲＩＩＩ４がＨではないとき、ＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ３はＨであり、そのときＲＩＩＩ４はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ５はＨまたは
【化２５３】
2020514414.tif 000254
であり、ＲＩＩＩ４またはＲＩＩＩ５が
【化２５４】
2020514414.tif 000255
であるとき、ＲＩＩＩ１はＨ、Ｚまたは
【化２５５】
2020514414.tif 000256
であり、かつＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８がＨであり、
式中、ＲＩＩＩ６はＨまたはＺまたは
【化２５６】
2020514414.tif 000257
であり、
式中、ＲＩＩＩ７はＨまたはＺであり、
ＲＩＩＩ６がＨであるとき、ＲＩＩＩ７はＺであり、ＲＩＩＩ６がＨでないとき、ＲＩＩＩ７はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ９はＨまたはＺまたは
【化２５７】
2020514414.tif 000258
であり、式中、ｍは１〜３であり、
式中、ＲＩＩＩ９が
【化２５８】
2020514414.tif 000259
であるとき、ＲＩＩＩ３  ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５およびＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ１０はＨまたは
【化２５９】
2020514414.tif 000260
であり、
式（ＩＶ）は
【化２６０】
2020514414.tif 000261
であり、
式中、ＲＩＶ１は、
【化２６１】
2020514414.tif 000262
であり、
式中、ＲＩＶ２およびＲＩＶ４は独立して、Ｈまたは
【化２６２】
2020514414.tif 000263
であり、
式中、ＲＩＶ３はＨまたは
【化２６３】
2020514414.tif 000264
であり、
式中、前記化合物が式（ＩＶ）の化合物であるとき、前記リンカーＺは−Ｎ（Ｒａ）−Ａ−Ｂ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨではなく、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯ−Ｃ１−４アルキレン、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｒｂであり、Ｒｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）、ＳまたはＣＨ２であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１または２であり、
さらに好ましい実施形態では、前記化合物は式（Ｉ）の化合物であり、さらに好ましい実施形態では、前記化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、さらに好ましい実施形態では、前記化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、さらに好ましい実施形態では、前記化合物は式（ＩＶ）の化合物である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
前記化合物が、式３＊、８＊、２２＊、２６＊、３１＊、３４＊、３７＊、４５＊、４７＊〜５８＊のうちのいずれか１つの化合物である、請求項１または２のいずれか１項に記載のポリマー。
【化２６４】
2020514414.tif 000265
【化２６５】
2020514414.tif 000266
【化２６６】
2020514414.tif 000267
【請求項４】
前記リンカーＺが−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、
Ｘは、Ｎ（Ｒａ）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯ−Ｃ１−４−アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項５】
前記リンカーＺが−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレンまたはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、好ましくはｐは１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項６】
前記リンカーＺが、式（ａ）〜（ｇ）のうちのいずれか１つから選択される式のものであり、
【化２６７】
2020514414.tif 000268
【化２６８】
2020514414.tif 000269
式中、ｒは０〜６、好ましくは１〜３、特に１であり、ｑは０〜６、好ましくは１、２、および４、特に１または２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項７】
前記化合物が、式３、８、２２、２６、３１、３４、３７、４５または４８の化合物である、請求項１に記載のポリマー。
【化２６９】
2020514414.tif 000270
【化２７０】
2020514414.tif 000271
【化２７１】
2020514414.tif 000272
【請求項８】
前記ポリマー骨格が、α−アミノ酸ポリマー、アクリル酸もしくはメタクリル酸ポリマーもしくはコポリマー、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン−ビニルアルコールコポリマー、キトサンポリマー、またはポリホスファゼンポリマーであり、好ましくは、前記ポリマー骨格はα−アミノ酸ポリマーであり、さらに好ましくは、前記α−アミノ酸ポリマーの前記α−アミノ酸は、リジン、オルニチン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９】
前記ポリマー骨格が、ポリリジンであり、好ましくは、前記ポリマー骨格の分子量は１’０００Ｄａ〜３００’０００Ｄａであり、さらに好ましくは前記ポリマー骨格の分子量は３０’０００〜１５０’０００Ｄａである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１０】
糖部分およびリンカーＺを含む化合物であって、前記糖部分は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖鎖エピトープを模倣し、前記糖部分は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖鎖エピトープを模倣し、前記ＣＢＰは、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンから選択され、前記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒａ）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、
前記リンカーＺは、その−Ｘ−基を介して前記糖部分の還元末端に共有結合している、化合物。
【請求項１１】
前記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸがＮ（Ｒａ）であるとき、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、
ＸがＯのとき、
Ａは、Ｒｂ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、好ましくはｐは１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物であり、
式（Ｉ）は、
【化２７２】
2020514414.tif 000273
であり、
式中、ＲＩ１はＨまたはＺまたは
【化２７３】
2020514414.tif 000274
であり、
式中、ＲＩ２はＨまたはＺであり、
ＲＩ１がＨのとき、ＲＩ２はＺであり、ＲＩ１がＨでないとき、ＲＩ２はＨであり、
式中、ＲＩ３はＨまたは
【化２７４】
2020514414.tif 000275
であり、
式（ＩＩ）は、
【化２７５】
2020514414.tif 000276
であり、
式中、ＲＩＩ１はＺまたは
【化２７６】
2020514414.tif 000277
であり、
式中、ＲＩＩ２はＨまたは
【化２７７】
2020514414.tif 000278
であり、
ＲＩＩ３はＨまたはＭｅであり、
式（ＩＩＩ）は、
【化２７８】
2020514414.tif 000279
であり、
式中、ＲＩＩＩ１はＨまたはＺまたは
【化２７９】
2020514414.tif 000280
であり、
式中、ＲＩＩＩ２はＨまたはＺであり、
ＲＩＩＩ１がＨであるとき、ＲＩＩＩ２はＺであり、ＲＩＩＩ１がＨでないとき、ＲＩＩＩ２はＨであり、
ＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８は独立して、Ｈまたは
【化２８０】
2020514414.tif 000281
であり、
ＲＩＩＩ１が  
【化２８１】
2020514414.tif 000282
でないとき、
ＲＩＩＩ３はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ４はＨまたは
【化２８２】
2020514414.tif 000283
であり、
式中、ＲＩＩＩ４がＨではないとき、ＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ３はＨであり、そのときＲＩＩＩ４はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ５はＨまたは
【化２８３】
2020514414.tif 000284
であり、ＲＩＩＩ４またはＲＩＩＩ５が
【化２８４】
2020514414.tif 000285
であるとき、ＲＩＩＩ１はＨ、Ｚまたは
【化２８５】
2020514414.tif 000286
であり、ＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８が両方ともＨであり、
式中、ＲＩＩＩ６はＨまたはＺまたは
【化２８６】
2020514414.tif 000287
であり、
式中、ＲＩＩＩ７はＨまたはＺであり、
ＲＩＩＩ６がＨであるとき、ＲＩＩＩ７はＺであり、ＲＩＩＩ６がＨでないとき、ＲＩＩＩ７はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ９はＨまたはＺまたは
【化２８７】
2020514414.tif 000288
であり、式中、ｍは１〜３であり、
式中、ＲＩＩＩ９が
【化２８８】
2020514414.tif 000289
であるとき、ＲＩＩＩ３、ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５およびＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ１０はＨまたは
【化２８９】
2020514414.tif 000290
であり、
式（ＩＶ）は
【化２９０】
2020514414.tif 000291
であり、
式中、ＲＩＶ１は、
【化２９１】
2020514414.tif 000292
であり、
式中、ＲＩＶ２およびＲＩＶ４は独立してＨまたは
【化２９２】
2020514414.tif 000293
であり、
式中、ＲＩＶ３はＨまたは
【化２９３】
2020514414.tif 000294
であり、
式中、（好ましくは）前記化合物が式（ＩＶ）の化合物であるとき、前記リンカーＺは−Ｎ（Ｒａ）−Ａ−Ｂ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨではなく、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯ−Ｃ１−４アルキレン、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｒｂであり、Ｒｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）、ＳまたはＣＨ２であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１または２である、請求項１０または請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー、または請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疾患または障害を治療する方法で使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１３に記載の医薬組成物であって、前記疾患または障害が、細菌感染、凝集障害、または免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンによって引き起こされる障害から選択され、好ましくは、前記細菌感染は、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、好ましくはＳ．ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによって引き起こされ、好ましくは、前記凝集障害は、抗Ａ凝集素、抗Ｂ凝集素、抗Ｉ系凝集素、抗Ｐ系凝集素、または抗Ｔｎおよび抗シアリルＴｎ凝集素によって引き起こされ、好ましくは、免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンによって引き起こされる前記障害は、好ましくはＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭから選択される他の免疫グロブリン上のＴｎおよびシアリル−Ｔｎ抗原に結合する免疫グロブリンによって引き起こされる、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疾患または障害の診断方法で使用するための、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー、または請求項１３に記載の医薬組成物であって、前記疾患または障害が、細菌感染症、凝集障害、または免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンによって引き起こされる障害から選択され、好ましくは前記疾患または障害は、赤痢、細菌性赤痢（ｂａｃｉｌｌａｒｙ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、細菌性赤痢（Ｍａｒｌｏｗ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、旅行者下痢症、コレラ、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、ボツリヌス症、破傷風、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）もしくは百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｇｈ）、ＡＢＨ不適合移植／輸血、寒冷凝集素病、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、Ｔｎ多凝集性症候群、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎もしくはベルガー病もしくは咽頭炎併発糸球体腎炎としても知られる）、またはＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）としても知られる）から選択される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー、または請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それぞれ糖結合タンパク質（ＣＢＰ）に結合する糖鎖リガンドおよび部分、これらの糖鎖リガンドを含むポリマー、ならびにＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患の診断および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖結合タンパク質（ＣＢＰ）は、特定の糖構造の選択的結合を特徴とする。ＣＢＰは偏在するため、ヒト、動物、微生物、植物、および真菌で見られ、表面相互作用（例えば、細胞間、細胞マトリックス、細胞高分子間、高分子間の相互作用）を促進する。ＣＢＰは一般に接着機能を促進するが、シグナル伝達機能にも関与し得る。糖鎖認識部位（ＣＲＤ）を介して、細胞（グリコカリックス）、かなりの数の高分子（糖鎖付加）を覆うか、または細胞外マトリックスに存在する幅広い糖で構成される糖コードを解読する。ＣＢＰ糖二成分相互作用の一般的な特性は、通常はマイクロモル範囲の低い結合親和性と、通常数秒の範囲の短い解離半減期である。二成分ＣＢＰ炭水化物複合体の低親和性および短い解離半減期は、多価相互作用によってしばしば克服される。炭水化物およびＣＢＰは、生理学的条件だけでなく病理学的条件でも重要な役割を果たす。（Ｈｏｌｇｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００５，８３，６９４−７０８、Ｂ．Ｅｒｎｓｔ  ａｎｄＪ．Ｍａｇｎａｎｉ，２００９，８，６６１−６７７）
【０００３】
特に疾患に関連する３種類のＣＢＰは、（ｉ）細菌外毒素、（ｉｉ）凝集素、および（ｉｉｉ）免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンである。
【０００４】
（ｉ）細菌外毒素
重度の感染症は、細菌の外毒素として機能するＣＢＰを分泌する細菌によって引き起こされる。ＣＢＰは宿主細胞表面の糖と相互作用し、それにより毒素の付着を促進する。通常、付着事象の後に、細胞毒性と宿主細胞における病原性の増加につながるメカニズムが続く。糖結合特性を備えたこのような細菌外毒素の例は、志賀毒素（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅおよび他のＳｈｉｇｅｌｌａ系統）、志賀様毒素／ベロ毒素（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、コレラ毒素Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、熱不安定性エンテロトキシン（腸毒素産生性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、毒素Ａ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、ボツリヌス毒素（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、破傷風毒素（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）、およびＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによって分泌される百日咳毒素である。これらの毒素はすべて、ＡＢ毒素の群、すなわちヘテロ六量体ＡＢ５毒素（志賀毒素、志賀様毒素／ベロ毒素、コレラ毒素、熱不安定性エンテロトキシン、百日咳毒素）、さらに二元ＡＢ毒素（破傷風毒素、ボツリヌス毒素、毒素Ａ）に属する。Ａサブユニットは、宿主細胞の損傷または破壊につながる酵素機能を担い、Ｂサブユニットは、宿主細胞表面での糖受容体の結合と、それに続く宿主細胞への毒素の内部移行を担う（Ｊ．Ｗ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ  Ｊ，２００２，７８，２１６−２２４；  Ｊ．Ｄ．Ｅｓｋｏ，Ｎ．Ｓｈａｒｏｎ，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｌｅｃｔｉｎｓ：Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎｓ，Ａｄｈｅｓｉｎｓ，ａｎｄ  Ｔｏｘｉｎｓ．Ｉｎ：Ａ．Ｖａｒｋｉ，Ｒ．Ｄ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｄ．Ｅｓｋｏ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ．２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ（ＮＹ）：Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；  ２００９．Ｃｈａｐｔｅｒ  ３４、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ１９０７／より入手可能である）。
【０００５】
種々の外毒素Ｂサブユニットによって結合される糖構造は、例えば、ＧＭ１ガングリオシド（コレラ毒素および熱不安定性エンテロトキシン）、Ｇｂ３糖脂質（志賀毒素）、ＧＴ１ｂおよびＧＱ１ｂガングリオシド（ボツリヌス毒素）、およびＧＴ１ｂガングリオシド（破傷風毒素）である（Ｊ．Ｄ．Ｅｓｋｏ，Ｎ．Ｓｈａｒｏｎ，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｌｅｃｔｉｎｓ：Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎｓ，Ａｄｈｅｓｉｎｓ，ａｎｄ  Ｔｏｘｉｎｓ．Ｉｎ：Ａ．Ｖａｒｋｉ，Ｒ．Ｄ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｄ．Ｅｓｋｏ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ．２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ（ＮＹ）：Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；  ２００９．Ｃｈａｐｔｅｒ  ３４、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ１９０７／から入手可能である）。百日咳毒素Ｂサブユニットは、Ｎｅｕ５Ａｃ（α２−６）Ｇａｌ（β１−４）ＧｌｃＮＡｃおよびＮｅｕ５Ａｃ（α２−３）Ｇａｌ（β１−４）ＧｌｃＮＡｃ含有オリゴ糖を認識し（Ｓ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，４９（２８），５９５４−５９６７）、一方、Ｃｈｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素Ａは線状Ｂ三糖Ｇａｌ（α１−３）Ｇａｌ（β１−４）ＧｌｃＮＡｃを認識するが、例えばＬｅｗｉｓ  ＸおよびＹ抗原などのＬｅｗｉｓ抗原を含む構造的に関連したＧａｌ（α１−４β）ＧｌｃＮＡｃも認識する（Ｃ．−Ｙ．Ｙｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ，２００８，７６（３），１１７０−１１７８）。
【０００６】
（ｉｉ）凝集素
凝集素は、赤血球上の糖鎖抗原に結合し、それによって患者の赤血球の凝集を引き起こす免疫グロブリンである。そのような凝集は、自己免疫の病因または適合しない移植／輸血の原因であり得る。凝集素によって結合される最も関連性の高い糖は、ＡＢＨシステム、ＩおよびＰシステムの一部である。凝集素は、抗Ｉ系凝集素に関連する寒冷凝集素病（ＣＡＤ）、または抗Ｐ系凝集素に関連する発作性寒冷ヘモグロビン尿症（ＰＣＨ）などのさまざまな障害を引き起こす（Ｓ．Ｂｅｒｅｎｔｓｅｎ  ａｎｄ  Ｔ．Ｓｕｎｄｉｃ，Ｔｒａｎｓｆｕｓ  Ｍｅｄ  Ｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１５，４２（５）：３０３−３１０）。移植または輸血における非適合性合併症は、しばしばＡＢＨ糖鎖抗原系の非適合性に関連し、抗Ａおよび抗Ｂ凝集素によって媒介される（Ｈｏｌｇｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００５，８３，６９４−７０８）。Ｔｎ（またはシアリル−Ｔｎ）糖鎖抗原に対する凝集素は、赤血球上のＴｎ−抗原（ＧａｌＮＡｃ）およびシアリル−Ｔｎ（Ｎｅｕ５Ａｃ（α２）−６）ＧａｌＮＡｃ）に結合する免疫グロブリンによる赤血球の凝集を特徴とする障害である、Ｔｎ−多凝集反応症候群と呼ばれる障害に関連する。この抗原は、病理学的条件下でのみ赤血球表面に露出し、この症候群のＴシンテターゼ（Ｃ１ＧＡＬＴ１）活性の低下に関連している（Ｖ．Ｋ．Ｃｒｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００８，１４２（４）：６５７−６６７．
（ｉｉｉ）免疫複合体形成免疫グロブリン
障害をもたらす障害は、他の免疫グロブリン上の糖鎖抗原に対して生じた免疫グロブリンによる免疫複合体の形成によって引き起こされる。形成された免疫複合体は、腎臓などの組織に沈着し、そこで炎症および組織損傷を引き起こす。ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎またはベルガー病、または咽頭炎併発糸球体腎炎としても知られる）およびＩｇＡ血管炎（Ｈｅｎｏｃｈ  Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ  Ｐｕｒｐｕｒａ  ＨＳＰとしても知られる）は、このような障害の例であり、糸球体のメサンギウムＩｇＡ免疫複合体沈着を特徴とする。両方の障害は、Ｔｎ抗原（ＧａｌＮＡｃ）およびシアリルＴｎ（Ｎｅｕ５Ａｃ（α２−６）ＧａｌＮＡｃ）抗原が病態生理学的条件下で暴露されるミスグリコシル化ガラクトース欠損ＩｇＡ１免疫グロブリンを認識する免疫グロブリンに関連している。ＴｎまたはシアリルＴｎ抗原を認識する免疫グロブリンは、ほとんどがＩｇＧまたはＩｇＡアイソタイプであるが、ＩｇＭアイソタイプでもあり得る（Ｂ．Ｋｎｏｐｐｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１６，７，１１７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｏｌｇｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００５，８３，６９４−７０８
【非特許文献２】Ｂ．Ｅｒｎｓｔ  ａｎｄＪ．Ｍａｇｎａｎｉ，２００９，８，６６１−６７７
【非特許文献３】Ｊ．Ｗ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ  Ｊ，２００２，７８，２１６−２２４
【非特許文献４】Ｊ．Ｄ．Ｅｓｋｏ，Ｎ．Ｓｈａｒｏｎ，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｌｅｃｔｉｎｓ：Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎｓ，Ａｄｈｅｓｉｎｓ，ａｎｄ  Ｔｏｘｉｎｓ．Ｉｎ：Ａ．Ｖａｒｋｉ，Ｒ．Ｄ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｄ．Ｅｓｋｏ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ．２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ（ＮＹ）：Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；  ２００９．Ｃｈａｐｔｅｒ  ３４、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ１９０７／
【非特許文献５】Ｓ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，４９（２８），５９５４−５９６７
【非特許文献６】Ｃ．−Ｙ．Ｙｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ，２００８，７６（３），１１７０−１１７８
【非特許文献７】Ｓ．Ｂｅｒｅｎｔｓｅｎ  ａｎｄ  Ｔ．Ｓｕｎｄｉｃ，Ｔｒａｎｓｆｕｓ  Ｍｅｄ  Ｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１５，４２（５）：３０３−３１０
【非特許文献８】Ｖ．Ｋ．Ｃｒｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００８，１４２（４）：６５７−６６７
【非特許文献９】Ｂ．Ｋｎｏｐｐｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１６，７，１１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）に結合する糖鎖リガンドおよび部分をそれぞれ含むポリマー、ならびにこれらの糖鎖リガンド、ならびにＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患の診断および治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、（ｉ）細菌外毒素、（ｉｉ）凝集素、および（ｉｉｉ）免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンの群に属するＣＢＰによって結合される糖を模倣する、それぞれ多数の糖鎖リガンドおよび部分を含むポリマーに関する。さらに、本発明は、ＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患の診断および治療におけるこれらのポリマーおよび糖鎖リガンドおよび部分のそれぞれの使用に関する。
【０００９】
したがって、本発明は、特に、多数の化合物を含むポリマーであって、上記化合物は糖部分およびリンカーＺを含み、上記糖部分は、細胞障害性、凝集性、または免疫複合体沈着物形成特性を備えたＣＢＰによって結合される糖鎖エピトープを模倣するか、または好ましくはそれである、ポリマーを提供する。
【００１０】
したがって、本発明のポリマー、化合物、および組成物は、細菌性外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンに関連および引き起こされる疾患および障害の新規の治療であって、上記本発明のポリマー、化合物、および組成物を使用することにより、特に本発明の好ましくは生分解性であるポリマーを使用することによる、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンの、それぞれ選択的インビボ中和および隔離および除去による、新規の治療を提供する。
【００１１】
特に、本発明のポリマー、化合物、および組成物を用いて外毒素Ｂサブユニットの宿主細胞表面糖への接着を遮断することにより、例えばＳｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅによる感染症の治療が可能になり、したがって（腸管毒素産生性）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉによる赤痢、細菌性赤痢（ｂａｃｉｌｌａｒｙ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、細菌性赤痢（Ｍａｒｌｏｗ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）および溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）の治療、したがってＶｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅによる旅行者下痢症の治療、したがってＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅによるコレラの治療、したがってＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉによるボツリヌス症の治療、したがって破傷風の治療、したがってＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）もしくは百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｇｈ）の治療が可能になる。
【００１２】
したがって、第１の態様では、本発明は、多数の化合物を含むポリマーであって、上記化合物は糖部分およびリンカーＺを含み、上記糖部分は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖鎖エピトープを模倣し、上記ＣＢＰは、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンから選択され、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒａ）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６、好ましくはｑは０〜４、さらに好ましくはｑは０、２または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、
上記リンカーＺは、その−Ｘ−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合しており、上記多数の上記化合物は、上記リンカーＺを介してポリマー骨格と接続し、上記結合は、上記リンカーＺのＹ基を介してもたらされ、
上記化合物は、上記ポリマー骨格がポリ−Ｌ−リジンであるときには
【化１】
2020514414.tif 000002
ではない、ポリマーを提供する。
【００１３】
さらなる態様では、本発明は、多数の化合物を含むポリマーであって、上記化合物は糖部分およびリンカーＺを含み、上記糖部分は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖鎖エピトープを模倣し、上記ＣＢＰは、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンから選択され、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒａ）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、
上記リンカーＺは、その−Ｘ−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合しており、上記多数の上記化合物は、上記リンカーＺを介してポリマー骨格に接続され、上記接続は、上記リンカーＺのＹ基を＊−Ｓ−、トリアゾリル部分または＊−ＮＨ−に変換する上記リンカーＺのＹ基を介してもたらされ、上記トリアゾリル部分は、好ましくは
【化２】
2020514414.tif 000003
であり、式中、＊−は、リンカーＺの（ＣＨ２）ｑ−部分への結合に対応し、−は、上記＊−Ｓ−、トリアゾリル部分または＊−ＮＨ−のポリマー骨格への接続に対応し、
上記化合物は、上記ポリマー骨格がポリ−Ｌ−リジンであるときには
【化３】
2020514414.tif 000004
ではない、ポリマーを提供する。
【００１４】
さらなる態様では、本発明は、多数の化合物を含むポリマーであって、上記化合物は糖部分およびリンカーＺを含み、上記糖部分は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖鎖エピトープを模倣し、上記ＣＢＰは、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンから選択され、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒａ）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、
上記リンカーＺは、その−Ｘ−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合しており、上記多数の上記化合物は、上記リンカーＺを介してポリマー骨格と接続し、上記結合は、上記リンカーＺのＹ基を介してもたらされ、
上記化合物は、上記ポリマー骨格がポリ−Ｌ−リジンであるときには
【化４】
2020514414.tif 000005
ではなく、
上記化合物は、糖部分およびリンカーＺを含む化合物ではなく、上記糖部分は、神経系のスフィンゴ糖脂質によって含まれる糖鎖エピトープを模倣し、上記リンカーＺは−Ｎ（Ｒａ）−Ａ−Ｂ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨであり、ＲａはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、Ａは、Ｃ１−７アルキレン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｒｂであり、式中、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｐは０〜６であり、好ましくはｐは１、２、または３であり、さらに好ましくはｐは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、またはＣＨ２であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１または２であり、上記リンカーＺは、その−Ｎ（Ｒａ）−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合している、ポリマーを提供する。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、多数の化合物を含むポリマーであって、上記化合物は糖部分およびリンカーＺを含み、上記糖部分は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖鎖エピトープを模倣し、上記ＣＢＰは、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンから選択され、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒａ）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、
上記リンカーＺは、その−Ｘ−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合しており、上記多数の上記化合物は、上記リンカーＺを介してポリマー骨格に接続され、上記接続は、上記リンカーＺのＹ基を＊−Ｓ−、トリアゾリル部分または＊−ＮＨ−に変換する上記リンカーＺのＹ基を介してもたらされ、上記トリアゾリル部分は、好ましくは
【化５】
2020514414.tif 000006
であり、式中、＊−は、リンカーＺの（ＣＨ２）ｑ−部分への結合に対応し、−は、上記＊−Ｓ−、トリアゾリル部分または＊−ＮＨ−のポリマー骨格への接続に対応し、
上記化合物は、上記ポリマー骨格がポリ−Ｌ−リジンであるときには
【化６】
2020514414.tif 000007
ではなく、
上記化合物は、糖部分およびリンカーＺを含む化合物ではなく、上記糖部分は、神経系のスフィンゴ糖脂質によって含まれる糖鎖エピトープを模倣し、上記リンカーＺは−Ｎ（Ｒａ）−Ａ−Ｂ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨであり、式中、ＲａはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；Ａは、Ｃ１−Ｃ７アルキレン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｒｂであり、式中、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｐは０〜６であり、好ましくはｐは１、２、または３であり、さらに好ましくはｐは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、またはＣＨ２であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１または２であり、上記リンカーＺは、その−Ｎ（Ｒａ）−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合している、ポリマーを提供する。
【００１６】
本発明において、特に、任意のおよびすべての態様ならびに本発明のポリマーまたはその使用の任意のおよびすべての実施形態を参照するとき、および本明細書によって、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であるリンカーＺのＹ基に言及するとき、上記ポリマー内の上記リンカーＺの上記Ｙ基は、＊−Ｓ−、トリアゾリル部分または＊−ＮＨ−として存在し、上記トリアゾリル部分は好ましくは
【化７】
2020514414.tif 000008
であり、ここで＊−は上記リンカーＺの（ＣＨ２）ｑ−部分への結合に対応し、−は、上記＊−Ｓ−、トリアゾリル部分または＊−ＮＨ−のポリマー骨格への結合に対応する。
【００１７】
上記トリアゾリル部分は、好ましくは（ｉ）  
【化８】
2020514414.tif 000009
、（ｉｉ）  
【化９】
2020514414.tif 000010
、または（ｉ）と（ｉｉ）の任意の比率の混合物から選択される上記
【化１０】
2020514414.tif 000011
であり、さらに好ましくは
【化１１】
2020514414.tif 000012
または
【化１２】
2020514414.tif 000013
であり、さらに好ましくは
【化１３】
2020514414.tif 000014
であり、＊−は、上記リンカーＺの（ＣＨ２）ｑ−部分への結合に対応し、−は、上記トリアゾリル部分のポリマー骨格への結合に対応する。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、多数の化合物を含むポリマーであって、上記化合物は糖部分およびリンカーＺを含み、上記化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物であり、
式（Ｉ）は、
【化１４】
2020514414.tif 000015
であり、
式中、ＲＩ１はＨまたはＺまたは
【化１５】
2020514414.tif 000016
であり、
式中、ＲＩ２はＨまたはＺであり、
ＲＩ１がＨのとき、ＲＩ２はＺであり、ＲＩ１がＨでないとき、ＲＩ２はＨであり、したがって、ＲＩ１およびＲＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩ１およびＲＩ２は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩ３はＨまたは
【化１６】
2020514414.tif 000017
であり、
式（ＩＩ）は、
【化１７】
2020514414.tif 000018
であり、
式中、ＲＩＩ１はＺまたは
【化１８】
2020514414.tif 000019
であり、
式中、ＲＩＩ２はＨまたは
【化１９】
2020514414.tif 000020
であり、
ＲＩＩ３はＨまたはＭｅであり、
式（ＩＩＩ）は、
【化２０】
2020514414.tif 000021
であり、
式中、ＲＩＩＩ１はＨまたはＺまたは
【化２１】
2020514414.tif 000022
【化２２】
2020514414.tif 000023
であり、
式中、ＲＩＩＩ２はＨまたはＺであり、
式中、ＲＩＩＩ１がＨであるとき、ＲＩＩＩ２はＺであり、ＲＩＩＩ１がＨでないとき、ＲＩＩＩ２はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＺになることはできず、
ＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８は独立して、Ｈまたは
【化２３】
2020514414.tif 000024
であり、
ＲＩＩＩ１が  
【化２４】
2020514414.tif 000025
でないとき、
ＲＩＩＩ３はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ４はＨまたは
【化２５】
2020514414.tif 000026
であり、
式中、ＲＩＩＩ４がＨではないとき、ＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ３はＨであり、そのときＲＩＩＩ４はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ５はＨまたは
【化２６】
2020514414.tif 000027
であり、ＲＩＩＩ４またはＲＩＩＩ５が
【化２７】
2020514414.tif 000028
であるとき、ＲＩＩＩ１はＨ、Ｚまたは
【化２８】
2020514414.tif 000029
であり、かつＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８がＨであり、
式中、ＲＩＩＩ６はＨまたはＺまたは
【化２９】
2020514414.tif 000030
であり、
式中、ＲＩＩＩ７はＨまたはＺであり、
ＲＩＩＩ６がＨであるとき、ＲＩＩＩ７はＺであり、ＲＩＩＩ６がＨでないとき、ＲＩＩＩ７はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩＩＩ９はＨまたはＺまたは
【化３０】
2020514414.tif 000031
であり、式中、ｍは１〜３であり、
式中、ＲＩＩＩ９が
【化３１】
2020514414.tif 000032
であるとき、ＲＩＩＩ３ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５およびＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ１０はＨまたは
【化３２】
2020514414.tif 000033
であり、
式（ＩＶ）は
【化３３】
2020514414.tif 000034
であり、
式中、ＲＩＶ１は、
【化３４】
2020514414.tif 000035
であり、
式中、ＲＩＶ２およびＲＩＶ４は独立してＨまたは
【化３５】
2020514414.tif 000036
であり、
式中、ＲＩＶ３はＨまたは
【化３６】
2020514414.tif 000037
である。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、多数の化合物を含むポリマーであって、上記化合物は糖部分およびリンカーＺを含み、上記化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物であり、
式（Ｉ）は、
【化３７】
2020514414.tif 000038
、
式中、ＲＩ１はＨまたはＺまたは
【化３８】
2020514414.tif 000039
であり、
式中、ＲＩ２はＨまたはＺであり、
ＲＩ１がＨのとき、ＲＩ２はＺであり、ＲＩ１がＨでないとき、ＲＩ２はＨであり、したがって、ＲＩ１およびＲｉ２は両方ともＨになるころはできず、ＲＩ１およびＲＩ２は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩ３はＨまたは
【化３９】
2020514414.tif 000040
であり、
式（ＩＩ）は、
【化４０】
2020514414.tif 000041
であり、
式中、ＲＩＩ１はＺまたは
【化４１】
2020514414.tif 000042
であり、
式中、ＲＩＩ２はＨまたは
【化４２】
2020514414.tif 000043
であり、
ＲＩＩ３はＨまたはＭｅであり、
式（ＩＩＩ）は、
【化４３】
2020514414.tif 000044
であり、
式中、ＲＩＩＩ１はＨまたはＺまたは
【化４４】
2020514414.tif 000045
であり、
式中、ＲＩＩＩ２はＨまたはＺであり、
式中、ＲＩＩＩ１がＨであるとき、ＲＩＩＩ２はＺであり、ＲＩＩＩ１がＨでないとき、ＲＩＩＩ２はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＺになることはできず、
ＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８は独立して、Ｈまたは
【化４５】
2020514414.tif 000046
であり、
ＲＩＩＩ１が  
【化４６】
2020514414.tif 000047
でないとき、
ＲＩＩＩ３はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ４はＨまたは
【化４７】
2020514414.tif 000048
であり、
式中、ＲＩＩＩ４がＨではないとき、ＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ３はＨであり、そのときＲＩＩＩ４はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ５はＨまたは
【化４８】
2020514414.tif 000049
であり、ＲＩＩＩ４またはＲＩＩＩ５が
【化４９】
2020514414.tif 000050
であるとき、ＲＩＩＩ１はＨ、Ｚまたは
【化５０】
2020514414.tif 000051
であり、かつＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８がＨであり、
式中、ＲＩＩＩ６はＨまたはＺまたは
【化５１】
2020514414.tif 000052
であり、
式中、ＲＩＩＩ７はＨまたはＺであり、
ＲＩＩＩ６がＨであるとき、ＲＩＩＩ７はＺであり、ＲＩＩＩ６がＨでないとき、ＲＩＩＩ７はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩＩＩ９はＨまたはＺまたは
【化５２】
2020514414.tif 000053
であり、式中、ｍは１〜３であり、
式中、ＲＩＩＩ９が
【化５３】
2020514414.tif 000054
であるとき、ＲＩＩＩ３ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５およびＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ１０はＨまたは
【化５４】
2020514414.tif 000055
；
式（ＩＶ）は、
【化５５】
2020514414.tif 000056
であり、
式中、ＲＩＶ１は、
【化５６】
2020514414.tif 000057
であり、
式中、ＲＩＶ２およびＲＩＶ４は独立してＨまたは
【化５７】
2020514414.tif 000058
であり、
式中、ＲＩＶ３はＨまたは
【化５８】
2020514414.tif 000059
であり、
上記化合物が式（ＩＶ）の化合物であるとき、上記リンカーＺは−Ｎ（Ｒａ）−Ａ−Ｂ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨではなく、式中、ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；Ａは、Ｃ１−７アルキレン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯ−Ｃ１−４アルキレン、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｒｂであり、式中、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、またはＣＨ２であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１または２である、ポリマーを提供する。
【００２０】
さらなる態様では、本発明は、糖部分およびリンカーＺを含む化合物であって、上記糖部分は糖結合タンパク質（ＣＢＰ）により認識される糖鎖エピトープを模倣し、上記糖部分は糖結合タンパク質（ＣＢＰ）により認識される糖鎖エピトープを模倣し、上記ＣＢＰは、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンから選択され、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、ＸはＯまたはＮ（Ｒａ）であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＡはＣ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、上記リンカーＺは、その−Ｘ−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合している、化合物を提供する。
【００２１】
さらに、本発明は、本発明の化合物に由来する多数の置換基を含む治療上許容される、好ましくは生分解性のポリマーに関し、上記化合物は、リンカーＺを介して、および必要に応じてスペーサーによって上記ポリマー骨格に接続され、接続はリンカーＺのＹ部分によってもたらされる。
【００２２】
したがって、別の態様では、本発明は、多数の本発明の化合物を含むポリマーであって、上記化合物は、上記リンカーＺを介してポリマー骨格に接続され、上記接続は、上記リンカーＺのＹ基を介してもたらされる、ポリマーを提供する。
【００２３】
本発明はまた、本発明のポリマーおよび化合物をそれぞれ含む医薬組成物、これらを含む診断キット、ならびに細菌感染、凝集障害、および免疫複合体沈着物関連障害の診断および治療のためのこれらの化合物の使用に関する。
【００２４】
したがって、別の態様では、本発明は、上記本発明のポリマーを含む、または上記本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）または式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の上記本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、（ｉ）細菌感染症であって、好ましくは上記細菌感染症は、Ｓｈｉｇｅｌｌａ系統、典型的かつ好ましくはＳ．ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによって分泌される細菌外毒素によって引き起こされる細菌感染症；（ｉｉ）凝集障害であって、好ましくは上記凝集障害は、抗Ａ凝集素、抗Ｂ凝集素、抗Ｉ系凝集素、抗Ｐ系凝集素、抗Ｔｎ凝集素、抗シアリルＴｎ凝集素によって引き起こされる凝集障害；（ｉｉｉ）免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンによって引き起こされる障害であって、好ましくは上記免疫グロブリンは他の免疫グロブリン上の糖鎖エピトープを認識する、または好ましくは免疫複合体沈着形成免疫グロブリンによって引き起こされる上記障害はＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭから選択される他の免疫グロブリン上のＴｎおよびシアリル−Ｔｎ抗原に結合する免疫グロブリンによって引き起こされる障害を治療する方法において使用するための、上記本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）または式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の上記本発明の化合物、または好ましくは上記化合物を含む上記本発明のポリマー、または上記本発明の医薬組成物を提供する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、ＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患の診断方法で使用するための、上記本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）または式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の上記本発明の化合物、または上記本発明のポリマー、または上記医薬組成物を提供する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、上記本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）または式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の上記本発明の化合物、または上記本発明のポリマーを含む診断キットを提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、ＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患の診断で使用するための、上記本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）または式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の上記本発明の化合物、または上記本発明のポリマーを提供する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、（ｉ）細菌感染症であって、好ましくは上記細菌感染症は、Ｓｈｉｇｅｌｌａ系統（例えば、Ｓ．ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによって分泌される細菌外毒素によって引き起こされる細菌感染症；（ｉｉ）凝集障害であって、好ましくは上記凝集障害は、抗Ａ凝集素、抗Ｂ凝集素、抗Ｉ系凝集素、抗Ｐ系凝集素、抗Ｔｎ凝集素、抗シアリルＴｎ凝集素によって引き起こされる凝集障害；（ｉｉｉ）免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンによって引き起こされる障害であって、好ましくは上記障害はＩｇＡ腎症、ＩｇＡ血管炎である障害の治療のための医薬の製造のための、上記本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）または式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の上記本発明の化合物、または上記本発明のポリマーの使用を提供する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、ＣＢＰ媒介性細胞傷害、凝集、または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患または障害の治療方法であって、上記本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）または式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の上記本発明の化合物、または上述の本発明のポリマーを、上記疾患または障害に対して有効な量で、そのような治療を必要とする温血動物、好ましくはヒトに対して投与することを含む、方法を提供する。
【００３１】
さらなる態様では、本発明は、疾患または障害を治療する方法において使用するための、本発明によるポリマー、本発明による化合物、または本発明による医薬組成物を提供し、好ましくは上記疾患または障害は、細菌感染症、凝集障害、または免疫複合体沈着物によって引き起こされる障害から選択され、好ましくは上記疾患または障害は、赤痢、細菌性赤痢（ｂａｃｉｌｌａｒｙ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、細菌性赤痢（Ｍａｒｌｏｗ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、旅行者下痢症、コレラ、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、ボツリヌス症、破傷風、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）もしくは百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｇｈ）、ＡＢＨ不適合移植／輸血、寒冷凝集素病、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、Ｔｎ多凝集性症候群、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎もしくはベルガー病もしくは咽頭炎併発糸球体腎炎としても知られる）、またはＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）としても知られる）から選択される。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、ポリマーまたは疾患または障害を治療する方法における使用を提供し、上記疾患または障害は、細菌感染症、凝集障害、または免疫複合体沈着物によって引き起こされる障害から選択され、好ましくは上記疾患または障害は、赤痢、細菌性赤痢（ｂａｃｉｌｌａｒｙ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、細菌性赤痢（Ｍａｒｌｏｗ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、旅行者下痢症、コレラ、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、ボツリヌス症、破傷風、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）もしくは百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｇｈ）、ＡＢＨ不適合移植／輸血、寒冷凝集素病、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、Ｔｎ多凝集性症候群、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎もしくはベルガー病もしくは咽頭炎併発糸球体腎炎としても知られる）、またはＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）としても知られる）から選択され、上記ポリマーは多数の化合物を含み、上記化合物は、糖部分およびリンカーＺを含み、上記糖部分は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖鎖エピトープを模倣し、上記ＣＢＰは、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンから選択され、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒａ）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、
上記リンカーＺは、その−Ｘ−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合しており、
上記多数の上記化合物は、上記リンカーＺを介してポリマー骨格と接続し、上記接続は、上記リンカーＺのＹ基を介してもたらされる。
【００３３】
本発明によって使用するための本発明のポリマーのさらなる態様および好ましい実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物であり、
式（Ｉ）は、
【化５９】
2020514414.tif 000060
、
式中、ＲＩ１はＨまたはＺまたは
【化６０】
2020514414.tif 000061
であり、
式中、ＲＩ２はＨまたはＺであり、
ＲＩ１がＨのとき、ＲＩ２はＺであり、ＲＩ１がＨでないとき、ＲＩ２はＨであり、したがって、ＲＩ１およびＲＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩ１およびＲＩ２は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩ３はＨまたは
【化６１】
2020514414.tif 000062
であり、
式（ＩＩ）は、
【化６２】
2020514414.tif 000063
であり、
式中、ＲＩＩ１はＺまたは
【化６３】
2020514414.tif 000064
であり、
式中、ＲＩＩ２はＨまたは
【化６４】
2020514414.tif 000065
であり、
ＲＩＩ３はＨまたはＭｅであり、
式（ＩＩＩ）は、
【化６５】
2020514414.tif 000066
であり、
式中、ＲＩＩＩ１はＨまたはＺまたは
【化６６】
2020514414.tif 000067
であり、
式中、ＲＩＩＩ２はＨまたはＺであり、
式中、ＲＩＩＩ１がＨであるとき、ＲＩＩＩ２はＺであり、ＲＩＩＩ１がＨでないとき、ＲＩＩＩ２はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＺになることはできず、
ＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８は独立して、Ｈまたは
【化６７】
2020514414.tif 000068
であり、
ＲＩＩＩ１が  
【化６８】
2020514414.tif 000069
でないとき、
ＲＩＩＩ３はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ４はＨまたは
【化６９】
2020514414.tif 000070
であり、
式中、ＲＩＩＩ４がＨではないとき、ＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ３はＨであり、そのときＲＩＩＩ４はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ５はＨまたは
【化７０】
2020514414.tif 000071
であり、ＲＩＩＩ４またはＲＩＩＩ５が
【化７１】
2020514414.tif 000072
であるとき、ＲＩＩＩ１はＨ、Ｚまたは
【化７２】
2020514414.tif 000073
であり、かつＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８がＨであり、
式中、ＲＩＩＩ６はＨまたはＺまたは
【化７３】
2020514414.tif 000074
であり、
式中、ＲＩＩＩ７はＨまたはＺであり、
ＲＩＩＩ６がＨであるとき、ＲＩＩＩ７はＺであり、ＲＩＩＩ６がＨでないとき、ＲＩＩＩ７はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩＩＩ９はＨまたはＺまたは
【化７４】
2020514414.tif 000075
であり、式中、ｍは１〜３であり、
式中、ＲＩＩＩ９が
【化７５】
2020514414.tif 000076
であるとき、ＲＩＩＩ３ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５およびＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ１０はＨまたは
【化７６】
2020514414.tif 000077
であり、
式（ＩＶ）は、
【化７７】
2020514414.tif 000078
であり、
式中、ＲＩＶ１は、
【化７８】
2020514414.tif 000079
であり、
式中、ＲＩＶ２およびＲＩＶ４は独立してＨまたは
【化７９】
2020514414.tif 000080
であり、
式中、ＲＩＶ３はＨまたは
【化８０】
2020514414.tif 000081
である。
【００３４】
さらなる態様では、本発明は、多数の化合物を含むポリマーであって、上記化合物は糖部分およびリンカーＺを含み、上記化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物であり、
式（Ｉ）は、
【化８１】
2020514414.tif 000082
であり、
式中、ＲＩ１はＨまたはＺまたは
【化８２】
2020514414.tif 000083
であり、
式中、ＲＩ２はＨまたはＺであり、
ＲＩ１がＨのとき、ＲＩ２はＺであり、ＲＩ１がＨでないとき、ＲＩ２はＨであり、したがって、ＲＩ１およびＲＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩ１およびＲＩ２は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩ３はＨまたは
【化８３】
2020514414.tif 000084
であり、
式（ＩＩ）は、
【化８４】
2020514414.tif 000085
であり、
式中、ＲＩＩ１はＺまたは
【化８５】
2020514414.tif 000086
であり、
式中、ＲＩＩ２はＨまたは
【化８６】
2020514414.tif 000087
であり、
ＲＩＩ３はＨまたはＭｅであり、
式（ＩＩＩ）は、
【化８７】
2020514414.tif 000088
であり、
式中、ＲＩＩＩ１はＨまたはＺまたは
【化８８】
2020514414.tif 000089
【化８９】
2020514414.tif 000090
であり、
式中、ＲＩＩＩ２はＨまたはＺであり、
式中、ＲＩＩＩ１がＨであるとき、ＲＩＩＩ２はＺであり、ＲＩＩＩ１がＨでないとき、ＲＩＩＩ２はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＺになることはできず、
ＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８は独立して、Ｈまたは
【化９０】
2020514414.tif 000091
であり、
ＲＩＩＩ１が  
【化９１】
2020514414.tif 000092
でないとき、
ＲＩＩＩ３はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ４はＨまたは
【化９２】
2020514414.tif 000093
であり、
式中、ＲＩＩＩ４がＨではないとき、ＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ３はＨであり、そのときＲＩＩＩ４はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ５はＨまたは
【化９３】
2020514414.tif 000094
であり、ＲＩＩＩ４またはＲＩＩＩ５が
【化９４】
2020514414.tif 000095
であるとき、ＲＩＩＩ１はＨ、Ｚまたは
【化９５】
2020514414.tif 000096
であり、かつＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８がＨであり、
式中、ＲＩＩＩ６はＨまたはＺまたは
【化９６】
2020514414.tif 000097
；
式中、ＲＩＩＩ７はＨまたはＺであり、
ＲＩＩＩ６がＨであるとき、ＲＩＩＩ７はＺであり、ＲＩＩＩ６がＨでないとき、ＲＩＩＩ７はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩＩＩ９はＨまたはＺまたは
【化９７】
2020514414.tif 000098
であり、式中、ｍは１〜３であり、
式中、ＲＩＩＩ９が
【化９８】
2020514414.tif 000099
であるとき、ＲＩＩＩ３ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５およびＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ１０はＨまたは
【化９９】
2020514414.tif 000100
であり、
式（ＩＶ）は、
【化１００】
2020514414.tif 000101
であり、
式中、ＲＩＶ１は、
【化１０１】
2020514414.tif 000102
であり、
式中、ＲＩＶ２およびＲＩＶ４は独立してＨまたは
【化１０２】
2020514414.tif 000103
であり、
式中、ＲＩＶ３はＨまたは
【化１０３】
2020514414.tif 000104
．である。
【００３５】
この説明が続くにつれて、本発明のさらなる態様および実施形態が明らかになるであろう。本明細書に記載されるすべての実施形態、好ましい実施形態、および非常に好ましい実施形態は、必ずしも明示的に繰り返されるわけではないが、本明細書に記載される本発明のあらゆる側面に適用される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１ａ】抗血液型Ａ（ＢＧＡ）凝集素を用いた競合結合アッセイ。血液型Ａ抗原（ＢＧＡ）でコーティングされたウェルを、糖ポリマー９（図１ａ−０．５ｍＭの最高濃度）または糖ポリマー３２（図：１ｂ−１ｍＭの最高濃度）および１：１００の希釈の抗ＢＧＡ凝集素と共インキュベートした。ポリマー９および３２は、ポリリジンポリマー（平均４００のリジン単位の繰り返し）であり、血液型Ａ様糖鎖抗原に結合したリジン残基のパーセンテージが定義されている。使用される一般的な略語は次のとおりである：ＰＬ（糖鎖エピトープ）ｘは、ｘにより糖鎖エピトープ積載のパーセンテージを％で定義する。この場合、ポリマーはＰＬ（ＢＧＡ）６８およびＰＬ（ＢＧＡ）３５である。
【図１ｂ】抗血液型Ａ（ＢＧＡ）凝集素を用いた競合結合アッセイ。血液型Ａ抗原（ＢＧＡ）でコーティングされたウェルを、糖ポリマー９（図１ａ−０．５ｍＭの最高濃度）または糖ポリマー３２（図：１ｂ−１ｍＭの最高濃度）および１：１００の希釈の抗ＢＧＡ凝集素と共インキュベートした。ポリマー９および３２は、ポリリジンポリマー（平均４００のリジン単位の繰り返し）であり、血液型Ａ様糖鎖抗原に結合したリジン残基のパーセンテージが定義されている。使用される一般的な略語は次のとおりである：ＰＬ（糖鎖エピトープ）ｘは、ｘにより糖鎖エピトープ積載のパーセンテージを％で定義する。この場合、ポリマーはＰＬ（ＢＧＡ）６８およびＰＬ（ＢＧＡ）３５である。
【図２】抗血液型Ｂ（ＢＧＢ）凝集素を用いた競合結合アッセイ。血液型Ｂ抗原（ＢＧＢ）でコーティングされたウェルを糖ポリマー３５（１ｍＭの最高濃度）および１：１０の希釈の抗ＢＧＡ凝集素と共インキュベートした。ポリマー３５は、血液型Ｂ糖鎖抗原に結合した２５％（ＰＬ（ＢＧＢ）２５）のリジン残基を持つポリリジンポリマー（平均４００のリジン単位の繰り返し）である。
【図３ａ】志賀様毒素１Ｂサブユニットを用いた競合結合アッセイ。Ｇｂ３コーティングウェルは、糖ポリマー５、６（図：３ａ−Ｇｂ３エピトープ）、２３（図：３ｂ−Ｇｂ３エピトープ模倣物）（５００μＭの最高濃度）および２μｇ／ｍｌの濃度の志賀様毒素１Ｂサブユニットと共インキュベートした。ポリマー５、６、および２３は、Ｇｂ３またはＧｂ３模倣糖鎖エピトープに結合した、２５％（ＰＬ（Ｇｂ３）２５）、４０％（ＰＬ（Ｇｂ３）４０）、および４２％（ＰＬ（Ｇｂ３模倣物）４２）のリジン残基を持つポリリジンポリマー（平均４００のリジン単位の繰り返し）である。
【図３ｂ】志賀様毒素１Ｂサブユニットを用いた競合結合アッセイ。Ｇｂ３コーティングウェルは、糖ポリマー５、６（図：３ａ−Ｇｂ３エピトープ）、２３（図：３ｂ−Ｇｂ３エピトープ模倣物）（５００μＭの最高濃度）および２μｇ／ｍｌの濃度の志賀様毒素１Ｂサブユニットと共インキュベートした。ポリマー５、６、および２３は、Ｇｂ３またはＧｂ３模倣糖鎖エピトープに結合した、２５％（ＰＬ（Ｇｂ３）２５）、４０％（ＰＬ（Ｇｂ３）４０）、および４２％（ＰＬ（Ｇｂ３模倣物）４２）のリジン残基を持つポリリジンポリマー（平均４００のリジン単位の繰り返し）である。
【図４】コレラ毒素Ｂサブユニットを用いた競合結合アッセイ。ＧＭ１ガングリオシドコーティングウェルを、糖ポリマー５９（１０μＭの最高濃度）および０．５μｇ／ｍｌの濃度のコレラ毒素−Ｂサブユニット−ＨＲＰコンジュゲートと共インキュベートした。ポリマー５９は、ＧＭ１糖鎖エピトープに結合した、２８％（ＰＬ（ＧＭ１）２８）のリジン残基を持つポリリジンポリマー（平均４００のリジン単位の繰り返し）である。
【図５】抗Ｔｎ  ＩｇＭを用いた結合アッセイ。ウェルを糖ポリマー３８（５０．０μｇ／ｍｌの最高濃度）でコーティングし、１：７００の希釈の抗Ｔｎ  ＩｇＭとインキュベートした。ポリマー３８は、Ｔｎエピトープに結合した２５％（ＰＬ（Ｔｎ）２５）のリジン残基を持つポリリジンポリマー（平均４００のリジン単位の繰り返し）である。
【図６】志賀様毒素２を用いたＶｅｒｏ細胞生存率アッセイ。Ｇｂ３受容体を発現するＶｅｒｏ細胞を、志賀様毒素２のみ（０．００００１〜１００μｇ／ｍｌの濃度）で４８時間インキュベートするか、または志賀様毒素２および３０μｇ／ｍｌの濃度のポリマー５もしくは２３と共インキュベートした。細胞生存率はＣｅｌｌＴｉｔｅｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイで測定した。ポリマー５、および２３は、Ｇｂ３またはＧｂ３模倣糖鎖エピトープに結合した、２５％（ＰＬ（Ｇｂ３）２５）および４２％（ＰＬ（Ｇｂ３模倣物）４２）のリジン残基を持つポリリジンポリマー（平均４００のリジン単位の繰り返し）である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖鎖エピトープを模倣する糖鎖リガンドおよび部分に関し、上記ＣＢＰは、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリン、特に、グロボ型およびガングリオ型、赤血球の糖鎖抗原、ならびにＴｎおよびシアリルＴｎ糖鎖抗原などの糖脂質によって含まれる糖鎖エピトープから選択される。本発明はさらに、ＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体形成に関連する疾患の診断および治療におけるこれらの糖鎖リガンド／部分の使用に関する。本発明はさらに、ＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体形成に関連する疾患の診断および治療におけるこれらの糖鎖リガンド／部分の使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物、および式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を積載したポリマーを含むこれらの化合物の多数を含む治療上許容されるポリマーに関する。
【００３８】
本発明の化合物、および特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の本発明の化合物は、細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成の特性を有するＣＢＰ、特に、グロボ型およびガングリオ型、赤血球の糖鎖抗原、ならびにＴｎおよびシアリルＴｎ糖鎖抗原などの糖脂質によって含まれる糖鎖エピトープを認識する。糖リガンドには、多価提示のためのポリマー骨格への結合を可能にするリンカーが含まれる。カップリングから生じる糖重合体は、それぞれのグリカンモノマーと比較して、ＣＢＰの隔離において優れている。糖重合体は、特に細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成の特性に関連するＣＢＰを検出および結合するのに適した診断薬または治療薬である。
【００３９】
したがって、一態様では、本発明は、多数の化合物を含むポリマーであって、上記化合物は糖部分およびリンカーＺを含み、上記糖部分は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖鎖エピトープを模倣し、上記ＣＢＰは、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンから選択され、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒａ）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、
上記リンカーＺは、その−Ｘ−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合しており、上記多数の上記化合物は、上記リンカーＺを介してポリマー骨格と接続し、上記結合は、上記リンカーＺのＹ基を介してもたらされ、
上記化合物は、上記ポリマー骨格がポリ−Ｌ−リジンであるときには
【化１０４】
2020514414.tif 000105
ではなく、
上記化合物は、糖部分およびリンカーＺを含む化合物ではなく、上記糖部分は、神経系のスフィンゴ糖脂質によって含まれる糖鎖エピトープを模倣し、上記リンカーＺは−Ｎ（Ｒａ）−Ａ−Ｂ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨであり、ＲａはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、Ａは、Ｃ１−７アルキレン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｒｂであり、式中、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｐは０〜６であり、好ましくはｐは１、２、または３であり、さらに好ましくはｐは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、またはＣＨ２であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１または２であり、上記リンカーＺは、その−Ｎ（Ｒａ）−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合している、ポリマーを提供する。
【００４０】
好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープは、グロボ型およびガングリオ型、赤血球の糖鎖抗原、ならびにＴｎおよびシアリルＴｎ糖鎖抗原などの糖脂質から選択される。さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープはグロボシドであり、好ましくは、上記グロボシドはＧｂ３、Ｇｂ４から選択される。さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープは赤血球糖鎖抗原であり、好ましくは、上記抗原はＡ抗原、Ｂ抗原、Ｉ抗原、Ｐ抗原、ルイスａ抗原、ルイスｂ抗原、ルイスｘ抗原、ルイスｙ抗原から選択される。さらに好ましい態様では、ＣＢＰにより認識される上記糖鎖エピトープはＴｎ抗原およびシアリル−Ｔｎ抗原である。さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープはガングリオシドであり、好ましくは、上記ガングリオシドはＧＭ１ａ、ＧＭ１ｂ、アシアロＧＭ１、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＴ１ａ、ＧＴ１ｂ、ＧＱ１ｂ、アシアロＧＭ２、ＧＭ２、ＧＤ２、ＧＭ３、ＧＤ３から選択される。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物であり、
式（Ｉ）は、
【化１０５】
2020514414.tif 000106
であり、
式中、ＲＩ１はＨまたはＺまたは
【化１０６】
2020514414.tif 000107
であり、
式中、ＲＩ２はＨまたはＺであり、
ＲＩ１がＨのとき、ＲＩ２はＺであり、ＲＩ１がＨでないとき、ＲＩ２はＨであり、したがって、ＲＩ１およびＲＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩ１およびＲＩ２は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩ３はＨまたは
【化１０７】
2020514414.tif 000108
であり、
式（ＩＩ）は、
【化１０８】
2020514414.tif 000109
であり、
式中、ＲＩＩ１はＺまたは
【化１０９】
2020514414.tif 000110
であり、
式中、ＲＩＩ２はＨまたは
【化１１０】
2020514414.tif 000111
であり、
ＲＩＩ３はＨまたはＭｅであり、
式（ＩＩＩ）は、
【化１１１】
2020514414.tif 000112
であり、
式中、ＲＩＩＩ１はＨまたはＺまたは
【化１１２】
2020514414.tif 000113
であり、
式中、ＲＩＩＩ２はＨまたはＺであり、
式中、ＲＩＩＩ１がＨであるとき、ＲＩＩＩ２はＺであり、ＲＩＩＩ１がＨでないとき、ＲＩＩＩ２はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＺになることはできず、
ＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８は独立して、Ｈまたは
【化１１３】
2020514414.tif 000114
であり、
ＲＩＩＩ１が  
【化１１４】
2020514414.tif 000115
でないとき、
ＲＩＩＩ３はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ４はＨまたは
【化１１５】
2020514414.tif 000116
であり、
式中、ＲＩＩＩ４がＨではないとき、ＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ３はＨであり、そのときＲＩＩＩ４はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ５はＨまたは
【化１１６】
2020514414.tif 000117
であり、ＲＩＩＩ４またはＲＩＩＩ５が
【化１１７】
2020514414.tif 000118
であるとき、ＲＩＩＩ１はＨ、Ｚまたは
【化１１８】
2020514414.tif 000119
であり、かつＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８がＨであり、
式中、ＲＩＩＩ６はＨまたはＺまたは
【化１１９】
2020514414.tif 000120
であり、
式中、ＲＩＩＩ７はＨまたはＺであり、
ＲＩＩＩ６がＨであるとき、ＲＩＩＩ７はＺであり、ＲＩＩＩ６がＨでないとき、ＲＩＩＩ７はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩＩＩ９はＨまたはＺまたは
【化１２０】
2020514414.tif 000121
であり、式中、ｍは１〜３であり、
式中、ＲＩＩＩ９が
【化１２１】
2020514414.tif 000122
であるとき、ＲＩＩＩ３ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５およびＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ１０はＨまたは
【化１２２】
2020514414.tif 000123
であり、
式（ＩＶ）は、
【化１２３】
2020514414.tif 000124
であり、
式中、ＲＩＶ１は、
【化１２４】
2020514414.tif 000125
であり、
式中、ＲＩＶ２およびＲＩＶ４は独立してＨまたは
【化１２５】
2020514414.tif 000126
であり、
式中、ＲＩＶ３はＨまたは
【化１２６】
2020514414.tif 000127
であり、
典型的におよび好ましくは、上記化合物が式（ＩＶ）の化合物であるとき、上記リンカーＺは−Ｎ（Ｒａ）−Ａ−Ｂ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−ＳＨではなく、式中、ＲａはＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；Ａは、Ｃ１−７アルキレン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯ−Ｃ１−４アルキレン、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｒｂであり、式中、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）、Ｓ、またはＣＨ２であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１または２である、ポリマーを提供する。
【００４２】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉ）は
【化１２７】
2020514414.tif 000128
であり、
式中、ＲＩ１はＨまたはＺまたは
【化１２８】
2020514414.tif 000129
であり、
式中、ＲＩ２はＨまたはＺであり、
ＲＩ１がＨのとき、ＲＩ２はＺであり、ＲＩ１がＨでないとき、ＲＩ２はＨであり、したがって、ＲＩ１およびＲＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩ１およびＲＩ２は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩ３はＨまたは
【化１２９】
2020514414.tif 000130
であり、
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、式（ＩＩ）は
【化１３０】
2020514414.tif 000131
であり、
式中、ＲＩＩ１はＺまたは
【化１３１】
2020514414.tif 000132
；
式中、ＲＩＩ２はＨまたは
【化１３２】
2020514414.tif 000133
；
ＲＩＩ３はＨまたはＭｅであり、
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、式（ＩＩＩ）は
【化１３３】
2020514414.tif 000134
であり、
式中、ＲＩＩＩ１はＨまたはＺまたは
【化１３４】
2020514414.tif 000135
【化１３５】
2020514414.tif 000136
であり、
式中、ＲＩＩＩ２はＨまたはＺであり、
式中、ＲＩＩＩ１がＨであるとき、ＲＩＩＩ２はＺであり、ＲＩＩＩ１がＨでないとき、ＲＩＩＩ２はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＺになることはできず、
ＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８は独立して、Ｈまたは
【化１３６】
2020514414.tif 000137
であり、
ＲＩＩＩ１が  
【化１３７】
2020514414.tif 000138
でないとき、
ＲＩＩＩ３はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ４はＨまたは
【化１３８】
2020514414.tif 000139
であり、
式中、ＲＩＩＩ４がＨではないとき、ＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ３はＨであり、そのときＲＩＩＩ４はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ５はＨまたは
【化１３９】
2020514414.tif 000140
であり、ＲＩＩＩ４またはＲＩＩＩ５が
【化１４０】
2020514414.tif 000141
であるとき、ＲＩＩＩ１はＨ、Ｚまたは
【化１４１】
2020514414.tif 000142
であり、かつＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８がＨであり、
式中、ＲＩＩＩ６はＨまたはＺまたは
【化１４２】
2020514414.tif 000143
であり、
式中、ＲＩＩＩ７はＨまたはＺであり、
ＲＩＩＩ６がＨであるとき、ＲＩＩＩ７はＺであり、ＲＩＩＩ６がＨでないとき、ＲＩＩＩ７はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩＩＩ９はＨまたはＺまたは
【化１４３】
2020514414.tif 000144
であり、式中、ｍは１〜３であり、
式中、ＲＩＩＩ９が
【化１４４】
2020514414.tif 000145
であるとき、ＲＩＩＩ３ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５およびＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ１０はＨまたは
【化１４５】
2020514414.tif 000146
であり、
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、式（ＩＩＩ）は
【化１４６】
2020514414.tif 000147
であり、
式中、ＲＩＩＩ１はＨまたはＺまたは
【化１４７】
2020514414.tif 000148
であり、
式中、ＲＩＩＩ２はＨまたはＺであり、
式中、ＲＩＩＩ１がＨであるとき、ＲＩＩＩ２はＺであり、ＲＩＩＩ１がＨでないとき、ＲＩＩＩ２はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は両方ともＺになることはできず、
ＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８は独立して、Ｈまたは
【化１４８】
2020514414.tif 000149
であり、
ＲＩＩＩ１が  
【化１４９】
2020514414.tif 000150
でないとき、
ＲＩＩＩ３はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ４はＨまたは
【化１５０】
2020514414.tif 000151
であり、
式中、ＲＩＩＩ４がＨではないとき、ＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ３はＨであり、そのときＲＩＩＩ４はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ５はＨまたは
【化１５１】
2020514414.tif 000152
であり、ＲＩＩＩ４またはＲＩＩＩ５が
【化１５２】
2020514414.tif 000153
であるとき、ＲＩＩＩ１はＨ、Ｚまたは
【化１５３】
2020514414.tif 000154
であり、かつＲＩＩＩ３およびＲＩＩＩ８がＨであり、
式中、ＲＩＩＩ６はＨまたはＺまたは
【化１５４】
2020514414.tif 000155
であり、
式中、ＲＩＩＩ７はＨまたはＺであり、
ＲＩＩＩ６がＨであるとき、ＲＩＩＩ７はＺであり、ＲＩＩＩ６がＨでないとき、ＲＩＩＩ７はＨであり、したがって、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＨになることはできず、ＲＩＩＩ６およびＲＩＩＩ７は両方ともＺになることはできず、
式中、ＲＩＩＩ９はＨまたはＺまたは
【化１５５】
2020514414.tif 000156
であり、式中、ｍは１〜３であり、
式中、ＲＩＩＩ９が
【化１５６】
2020514414.tif 000157
であるとき、ＲＩＩＩ３ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５およびＲＩＩＩ８はＨであり、
式中、ＲＩＩＩ１０はＨまたは
【化１５７】
2020514414.tif 000158
であり、
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、式（ＩＶ）は
【化１５８】
2020514414.tif 000159
であり、
式中、ＲＩＶ１は、
【化１５９】
2020514414.tif 000160
であり、
式中、ＲＩＶ２およびＲＩＶ４は独立してＨまたは
【化１６０】
2020514414.tif 000161
であり、
式中、ＲＩＶ３はＨまたは
【化１６１】
2020514414.tif 000162
である。
【００４３】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、式（ＩＶ）は
【化１６２】
2020514414.tif 000163
であり、
式中、ＲＩＶ１は、
【化１６３】
2020514414.tif 000164
であり、
式中、ＲＩＶ２は、
【化１６４】
2020514414.tif 000165
；
式中、ＲＩＶ３は、
【化１６５】
2020514414.tif 000166
であり、
式中、ＲＩＶ４はＨまたは
【化１６６】
2020514414.tif 000167
であり、
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、式（ＩＶ）は
【化１６７】
2020514414.tif 000168
であり、
式中、ＲＩＶ１は、
【化１６８】
2020514414.tif 000169
であり、
式中、ＲＩＶ２は、
【化１６９】
2020514414.tif 000170
であり、
式中、ＲＩＶ３は、
【化１７０】
2020514414.tif 000171
であり、
式中、ＲＩＶ４はＨ
【化１７１】
2020514414.tif 000172
であり、
ＲＩＶ２がαＮｅｕ５Ａｃであるとき、ＲＩＩＩ４はＨであり、ＲＩＶ２がＮｅｕ５Ａｃ（α２−８α）Ｎｅｕ５Ａｃであるとき、ＲＩＶ４はαＮｅｕ５ＡｃまたはＮｅｕ５Ａｃ（α２−８α）Ｎｅｕ５Ａｃである。
【００４４】
さらに好ましい実施形態では、上記細菌外毒素はＡＢ毒素であり、好ましくは、上記ＡＢ毒素は二元ＡＢ毒素またはヘテロ六量体ＡＢ５毒素である。好ましくは、上記二元ＡＢ毒素は、破傷風毒素、ボツリヌス毒素、または毒素Ａである。好ましくは、上記ヘテロ六量体ＡＢ５毒素は、志賀毒素、志賀様毒素／ベロ毒素、コレラ毒素、熱不安定性エンテロトキシン、または百日咳毒素である。さらに好ましい実施形態では、上記細菌外毒素は、破傷風毒素、ボツリヌス毒素、毒素Ａ、志賀毒素、志賀様毒素／ベロ毒素、コレラ毒素、熱不安定性エンテロトキシン、または百日咳毒素から選択され、さらに好ましくは上記細菌外毒素は志賀毒素または志賀様毒素／ベロ毒素である。
【００４５】
さらに好ましい実施形態では、上記凝集素は、好ましくはＡＢＨ系の糖鎖エピトープに結合する赤血球凝集性免疫グロブリンであり、好ましくは、上記赤血球凝集性免疫グロブリンは、ＡＢＨ系、Ｉ／ｉ系、または／およびＰ系の糖鎖抗原を認識する。さらに好ましい実施形態では、上記凝集素は、Ａ、Ｂ、Ｈ、Ｉ、またはＰの糖鎖エピトープを認識する。
【００４６】
さらに好ましい実施形態では、上記免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンは、他の免疫グロブリン上の１つ以上の糖鎖エピトープを認識する免疫グロブリンであり、好ましくは、上記免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンは、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＭ上の１つ以上の糖鎖エピトープを認識する免疫グロブリンである。
【００４７】
好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープは、グロボ型およびガングリオ型、赤血球の糖鎖抗原、ならびにＴｎおよびシアリルＴｎ糖鎖抗原などの糖脂質から選択される。さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープはグロボシドであり、好ましくは、上記グロボシドはＧｂ３、Ｇｂ４から選択される。さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープは赤血球糖鎖抗原であり、好ましくは、上記抗原はＡ抗原、Ｂ抗原、Ｉ抗原、Ｐ抗原、ルイスａ抗原、ルイスｂ抗原、ルイスｘ抗原、ルイスｙ抗原から選択される。さらに好ましい態様では、ＣＢＰにより認識される上記糖鎖エピトープはＴｎ抗原およびシアリル−Ｔｎ抗原である。さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープはガングリオシドであり、好ましくは、上記ガングリオシドはＧＭ１ａ、ＧＭ１ｂ、アシアロＧＭ１、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＴ１ａ、ＧＴ１ｂ、ＧＱ１ｂ、アシアロＧＭ２、ＧＭ２、ＧＤ２、ＧＭ３、ＧＤ３から選択される。
【００４８】
本発明の範囲には、シアリル−Ｔｎ抗原およびガングリオシドによって含まれる糖鎖エピトープを模倣する糖部分を含む。本発明によるガングリオシドによって含まれる糖鎖エピトープを模倣する好ましい化合物は、本明細書において定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物であり、シアル酸部分の少なくとも１つが示されているように置換部分で置き換えられており、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）、
【化１７２】
2020514414.tif 000173
で定義され、
式（ＩＩｂ）の上記置換部分について、ＲＩＩ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、Ｃ１−８アルキニル、アリール、置換アリールであり、好ましくは上記アリールの上記置換はハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールによるものであり、好ましくは上記ヘテロアリールの上記置換はハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルによるものであり、好ましくは、上記アリールアルキルの上記置換は、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルによるものであり、好ましくは、上記ヘテロアリールアルキルの上記置換は、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、ｔ−ブチル、アダマンチル、トリアゾリルによるものであり、これらはすべて独立してＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されている。
【００４９】
別の好ましい実施形態では、上記化合物は、以下に示す式３＊、８＊、２２＊、２６＊、３１＊、３４＊、３７＊、４５＊、４７＊−５８＊のうちのいずれか１つの化合物である。
【化１７３】
2020514414.tif 000174
【化１７４】
2020514414.tif 000175
【化１７５】
2020514414.tif 000176
上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、
ＸはＯまたはＮ（Ｒａ）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、
上記リンカーＺは、その−Ｘ−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合しており、
前記多数の前記化合物は、前記リンカーＺを介してポリマー骨格と接続し、前記接続は、前記リンカーＺのＹ基を介してもたらされる。
【００５０】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式３＊、２２＊、または５７＊の化合物である。さらに好ましい実施形態では、上記化合物は、式２６＊、３７＊、４９＊、または５８＊の化合物である。さらに好ましい実施形態では、上記化合物は、式２６＊、３７＊、５６＊、または５８＊の化合物である。さらに好ましい実施形態では、上記化合物は、式８＊、３１＊、３４＊、３７＊、４５＊、４７＊、５０＊〜５６＊、５８＊のうちのいずれか１つの化合物である。さらに好ましい実施形態では、上記化合物は、式８＊、３１＊、３４＊、４５＊、４７＊、４９＊〜５５＊のうちのいずれか１つの化合物である。さらに好ましい実施形態では、上記化合物は、式３＊、８＊、２２＊のうちのいずれか１つの化合物である。２６＊、３１＊、３４＊、３７＊、および４８＊。さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式４８＊の化合物である。
【００５１】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式４５＊、４９＊、４８＊、または５６＊の化合物であり、シアル酸部分の少なくとも１つが示されているように置換部分で置き換えられており、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）、
【化１７６】
2020514414.tif 000177
で定義され、
式（ＩＩｂ）の上記置換部分について、ＲＩＩ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、Ｃ１−８アルキニル、アリール、置換アリールであり、好ましくは上記アリールの上記置換はハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールによるものであり、好ましくは上記ヘテロアリールの上記置換はハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルによるものであり、好ましくは、上記アリールアルキルの上記置換は、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルによるものであり、好ましくは、上記ヘテロアリールアルキルの上記置換は、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、ｔ−ブチル、アダマンチル、トリアゾリルによるものであり、これらはすべて独立してＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されている。
【００５２】
上記リンカーＺの好ましい実施形態では、ＸはＮ（Ｒａ）であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＡはＣ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂ置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒが１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３でああり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。
【００５３】
さらに好ましい実施形態では、上記ＸはＮ（Ｒａ）であり、上記ＲａはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、上記ＡはＯ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｒＣ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）ｒである。
【００５４】
さらに好ましい実施形態では、上記ＸはＮ（Ｒａ）であり、上記ＲａはＣＨ３またはＯＣＨ３であり、ＡはＯ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣＨ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣＨ２ＣＨ２、またはＯ（ＣＨ２）ｒＣ６Ｈ５であり、上記ＢはＮＨＣ（Ｏ）である。
【００５５】
さらに好ましい実施形態では、上記ＸはＮ（Ｒａ）であり、上記ＲａはＣＨ３であり、ＡはＯ（ＣＨ２）ｒ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣＨ２ＣＨ２、またはＯ（ＣＨ２）ｒＣ６Ｈ５でありり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳである。好ましくは、ＢがＳであり、かつＡが（ＣＨ２）ｒＣＨ２であるとき、ｑは１〜５、好ましくは１、２、または３である。
【００５６】
さらに好ましい実施形態では、上記ＸはＮ（Ｒａ）であり、上記ＲａはＣＨ３またはＯＣＨ３であり、ＡはＯ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣＨ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣＨ２ＣＨ２、またはＯ（ＣＨ２）ｒＣ６Ｈ５であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｑは１〜５、好ましくは１、２、または３、好ましくは２または３である。
【００５７】
別の実施形態では、上記ＸはＮ（Ｒａ）であり、ＲａはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＡはＯ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｒＣ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）ｒであり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。
【００５８】
別の好ましい実施形態では、上記ＸはＮ（Ｒａ）であり、上記ＲａはＣＨ３またはＯＣＨ３であり、ＡはＯ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣＨ２、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣＨ２ＣＨ２、またはＯ（ＣＨ２）ｒＣ６Ｈ５であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳである。好ましくは、ＢがＳであり、かつＡが（ＣＨ２）ｒであるとき、ｑは１〜５、好ましくは１、２、または３である。
【００５９】
上記リンカーＺのさらに好ましい実施形態では、上記ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、好ましくはｐは１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。
【００６０】
さらに好ましい実施形態では、上記ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレンまたはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは１〜４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３である。
【００６１】
さらに好ましい実施形態では、上記ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。
【００６２】
さらに好ましい実施形態では、上記ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは１〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。
【００６３】
上記リンカーＺのさらに好ましい実施形態では、上記ＸはＯであり；□Ａは（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ、Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）ｒであり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。
【００６４】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、ＸはＮ（Ｒａ）であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＡはＣ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレンＣ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。
【００６５】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、ＸはＮ（Ｒａ）であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＡはＣ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレンＣ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式３＊、２２＊、または５８＊の化合物である。さらに好ましくは、上記化合物は式３＊の化合物または式２２＊の化合物である。
【００６６】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、ＸはＮ（Ｒａ）であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＡはＣ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレンＣ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は、式２６＊、３７＊、４９＊、５８＊の化合物である。さらに好ましくは、上記化合物は式２６＊、３７＊、５６＊、５８＊の化合物である。またさらに好ましくは、上記化合物は式２６＊の化合物または式３７＊の化合物である。
【００６７】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。
【００６８】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは１〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。
【００６９】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。
【００７０】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは１〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。
【００７１】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は、式２６＊、３７＊、４９＊、５８＊の化合物である。さらに好ましくは、上記化合物は式２６＊、３７＊、５６＊、５８＊の化合物である。またさらに好ましくは、上記化合物は式２６＊の化合物または式３７＊の化合物である。
【００７２】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂ  は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは１〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は、式２６＊、３７＊、４９＊、５８＊の化合物である。さらに好ましくは、上記化合物は式２６＊、３７＊、５６＊、５８＊の化合物である。またさらに好ましくは、上記化合物は式２６＊の化合物または式３７＊の化合物である。
【００７３】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、３４＊、３７＊、４５＊、４７＊、５０＊〜５６＊、５８＊の化合物である。さらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、３４＊、４５＊、４７＊、４９＊  〜５５＊の化合物である。またさらに好ましくは、上記化合物は、式８＊の化合物、式３１＊の化合物、または式３４＊の化合物である。
【００７４】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは１〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、３４＊、３７＊、４５＊、４７＊、５０＊〜５６＊、５８＊の化合物である。さらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、３４＊、４５＊、４７＊、４９＊  〜５５＊の化合物である。またさらに好ましくは、上記化合物は、式８＊の化合物、式３１＊の化合物、または式３４＊の化合物である。
【００７５】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、３４＊、３７＊、４５＊、４７＊、５０＊〜５６＊、５８＊の化合物である。さらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、３４＊、４５＊、４７＊、４９＊  〜５５＊の化合物である。またさらに好ましくは、上記化合物は、式８＊の化合物、式３１＊の化合物、または式３４＊の化合物である。
【００７６】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは１〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、３４＊、３７＊、４５＊、５０＊〜５６＊、５８＊の化合物である。さらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、３４＊、４５＊、４７＊、４９＊〜５５＊の化合物である。再びさらに好ましくは、上記化合物は、式８＊の化合物、式３１＊の化合物、または式３４＊の化合物である。
【００７７】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式４８＊の化合物である。
【００７８】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは１〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式４８＊の化合物である。
【００７９】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式４８＊の化合物である。
【００８０】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＶ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは１〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式４８＊の化合物である。
【００８１】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは、式：
【化１７７】
2020514414.tif 000178
のうちのいずれか１つから選択される式のものであり、式中、ｒは０〜６、好ましくは１〜３、特に２または３であり、ｑは１〜６、好ましくは１〜４、特に２または３である。
【００８２】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ａ）
【化１７８】
2020514414.tif 000179
であり、式中、ｒは１〜６、好ましくは１〜３、特に３であり、ｑは１〜６、好ましくは１、２、および３、特に２または３である。
【００８３】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｂ）
【化１７９】
2020514414.tif 000180
であり、式中、ｒは１〜６、好ましくは１〜３、特に３である。
【００８４】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｃ）
【化１８０】
2020514414.tif 000181
であり、式中、ｒは１〜６、好ましくは１〜３、特に３である。
【００８５】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｄ）
【化１８１】
2020514414.tif 000182
であり、式中、ｒは１〜６、好ましくは１〜３、特に２である。
【００８６】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式
【化１８２】
2020514414.tif 000183
であり、式中、ｒは１〜６、好ましくは１〜３、特に２である。
【００８７】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｆ）
【化１８３】
2020514414.tif 000184
であり、式中、ｒは１〜６、好ましくは１〜３、特に２であり、ｑは１〜６、好ましくは１、２、３、および４、特に３である。
【００８８】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｇ）
【化１８４】
2020514414.tif 000185
であり、式中、ｒは０〜６、好ましくは１〜３、特に１である。
【００８９】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｈ）
【化１８５】
2020514414.tif 000186
であり、式中、ｒは０〜６、好ましくは１〜３、特に２である。
【００９０】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｉ）
【化１８６】
2020514414.tif 000187
であり、式中、ｒは０〜６、好ましくは１〜３、特に２である。
【００９１】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｊ）
【化１８７】
2020514414.tif 000188
であり、式中、ｒは０〜６、好ましくは１〜３、特に１である。
【００９２】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｋ）
【化１８８】
2020514414.tif 000189
であり、式中、ｒは０〜６、好ましくは１〜３、特に１である。
【００９３】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｌ）
【化１８９】
2020514414.tif 000190
であり、式中、ｒは１〜６、好ましくは２〜４、特に３である。
【００９４】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｍ）
【化１９０】
2020514414.tif 000191
であり、式中、ｒは１〜６、好ましくは２〜４、特に３である。
【００９５】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｎ）
【化１９１】
2020514414.tif 000192
であり、式中、ｒは０〜６、好ましくは１〜３、特に２である。
【００９６】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｏ）
【化１９２】
2020514414.tif 000193
であり、式中、ｒは０〜６、好ましくは１〜３、特に２である。
【００９７】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｐ）
【化１９３】
2020514414.tif 000194
であり、式中、ｒは０〜６、好ましくは１〜３、特に２であり、ｑは１〜６、好ましくは１、２、３、および４、特に３である。
【００９８】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記リンカーＺは式（ｑ）
【化１９４】
2020514414.tif 000195
であり、式中、ｒは１〜６、好ましくは２〜４、特に３であり、ｑは１〜６、好ましくは１、２、３、および４、特に３である。
【００９９】
好ましい実施形態では、上記リンカーＺは、式（ａ）、（ｄ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、または（ｑ）のうちのいずれか１つから選択される式のものであり：
【化１９５】
2020514414.tif 000196
【化１９６】
2020514414.tif 000197
式中、ｒは０〜６、好ましくは０〜３、特に２または３であり、ｑは１〜６、好ましくは１、２、３、および４、特に２または３である。
【０１００】
さらに好ましい実施形態では、上記リンカーＺは、式（ａ）、（ｐ）、または（ｑ）のうちのいずれか１つから選択される式のものであり：
【化１９７】
2020514414.tif 000198
式中、ｒは１〜６、好ましくは２〜４、特に２または３であり、ｑは１〜６、好ましくは１、２、３、および４、特に２または３である。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープは、グロボ型およびガングリオ型、赤血球の糖鎖抗原、ならびにＴｎおよびシアリルＴｎ糖鎖抗原などの糖脂質から選択される。さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープはグロボシドであり、好ましくは、上記グロボシドはＧｂ３、Ｇｂ４から選択される。さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープは赤血球糖鎖抗原であり、好ましくは、上記抗原はＡ抗原、Ｂ抗原、Ｉ抗原、Ｐ抗原、ルイスａ抗原、ルイスｂ抗原、ルイスｘ抗原、ルイスｙ抗原から選択される。さらに好ましい態様では、ＣＢＰにより認識される上記糖鎖エピトープはＴｎ抗原およびシアリル−Ｔｎ抗原である。さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰによって認識される上記糖鎖エピトープはガングリオシドであり、好ましくは、上記ガングリオシドはＧＭ１ａ、ＧＭ１ｂ、アシアロＧＭ１、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＴ１ａ、ＧＴ１ｂ、ＧＱ１ｂ、アシアロＧＭ２、ＧＭ２、ＧＤ２、ＧＭ３、ＧＤ３から選択される。
【０１０２】
さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰにより認識される糖鎖エピトープを模倣する、代替的におよび好ましくはＣＢＰにより認識される糖鎖エピトープである、上記糖部分は、式（Ｉ）の化合物によって含まれる糖部分であり、上記糖鎖エピトープはグロボ型の糖鎖エピトープである。
【０１０３】
さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰにより認識される糖鎖エピトープを模倣する、代替的におよび好ましくはＣＢＰにより認識される糖鎖エピトープである、上記糖部分は、式（ＩＩ）の化合物によって含まれる糖部分であり、上記糖鎖エピトープはＴｎ抗原またはシアリル−Ｔｎ抗原の糖鎖エピトープである。
【０１０４】
さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰにより認識される糖鎖エピトープを模倣する、代替的におよび好ましくはＣＢＰにより認識される糖鎖エピトープである、上記糖部分は、式（ＩＩＩ）の化合物によって含まれる糖部分であり、上記糖鎖エピトープは、Ａ抗原、Ｂ抗原、Ｉ抗原、ｉ抗原、Ｐ抗原、およびルイス抗原系の糖鎖エピトープである。
【０１０５】
さらに好ましい実施形態では、ＣＢＰにより認識される糖鎖エピトープを模倣する、代替的におよび好ましくはＣＢＰにより認識される糖鎖エピトープである、上記糖部分は、式（ＩＶ）の化合物によって含まれる糖部分であり、上記糖鎖エピトープはガングリオ型の糖鎖エピトープである。
【０１０６】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記化合物は、式３、８、２２  ２６、３１、３４、３７、４５または４８の化合物である：
【化１９８】
2020514414.tif 000199
【化１９９】
2020514414.tif 000200
【化２００】
2020514414.tif 000201
【０１０７】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記化合物は式３の化合物である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記化合物は式８の化合物である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記化合物は式２２の化合物である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記化合物は式２６の化合物である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記化合物は式３１の化合物である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記化合物は式３４の化合物である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記化合物は式３７の化合物である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記化合物は式４５の化合物である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記化合物は式４８の化合物である。
【０１０８】
さらに好ましい実施形態では、化合物は式（Ｉ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、ＸはＮ（Ｒａ）であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＡはＣ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレンＣ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４−アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式３＊、２２＊、５７＊の化合物である。再びさらに好ましくは、上記化合物は式３＊および５７＊の化合物である。そしてまたさらに好ましくは、上記化合物は式３の化合物である。
【０１０９】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、ＸはＮ（Ｒａ）であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、ＡはＣ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレンＣ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、３４＊、３７＊、４５＊、４７＊、５０＊〜５６＊、５８＊の化合物である。さらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、３４＊、４５＊、４７＊、４９＊  〜５５＊の化合物である。再びさらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、３４＊、５０＊、５１＊、５４＊の化合物である。再びさらに好ましくは、上記化合物は式８＊、３１＊、または３４＊の化合物である。再びさらに好ましくは、上記化合物は式８＊の化合物である。あるいは、さらに好ましくは、上記化合物は式３１＊の化合物である。あるいは、さらに好ましくは、上記化合物は式３４＊の化合物である。そしてさらに好ましくは、上記化合物は式８、３１、または３４の化合物である。非常に好ましくは、上記化合物は式８の化合物である。あるいは、非常に好ましくは、上記化合物は式３１の化合物である。あるいは、非常に好ましくは、上記化合物は式３４の化合物である。
【０１１０】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（Ｉ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式３＊、２２＊、５７＊の化合物である。再びさらに好ましくは、上記化合物は式２２＊の化合物である。そしてまたさらに好ましくは、上記化合物は式２２の化合物である。
【０１１１】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（Ｉ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは１〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式３＊、２２＊、５７＊の化合物である。再びさらに好ましくは、上記化合物は式２２＊の化合物である。そしてまたさらに好ましくは、上記化合物は式２２の化合物である。
【０１１２】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（Ｉ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式３＊、２２＊、５７＊の化合物である。再びさらに好ましくは、上記化合物は式２２＊の化合物である。そしてまたさらに好ましくは、上記化合物は式２２の化合物である。
【０１１３】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（Ｉ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは１〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は式３＊、２２＊、５７＊の化合物である。再びさらに好ましくは、上記化合物は式２２＊の化合物である。そしてまたさらに好ましくは、上記化合物は式２２の化合物である。
【０１１４】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは０または１であり、ｑは０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は、式２６＊、３７＊、４９＊、５８＊の化合物である。さらに好ましくは、上記化合物は式２６＊、３７＊、５６＊、５８＊の化合物である。またさらに好ましくは、上記化合物は式２６＊の化合物または式３７＊の化合物である。再びさらに好ましくは、上記化合物は式２６＊の化合物である。あるいは、さらに好ましくは、上記化合物は式３７＊の化合物である。またさらに好ましくは、上記化合物は式２６の化合物または式３７の化合物である。非常に好ましくは、上記化合物は式２６の化合物である。あるいは、非常に好ましくは、上記化合物は式３７の化合物である。
【０１１５】
さらに好ましい実施形態では、上記化合物は式（ＩＩ）の化合物であり、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、ＸはＯであり、ＡはＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２、または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、ＢはＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、ｐは１であり、ｑは１〜６であり、好ましくはｑは１、２、３、または４であり、さらに好ましくはｑは１、２、または３であり、ＹはＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２である。さらに好ましくは、上記化合物は、式２６＊、３７＊、４９＊、５８＊の化合物である。さらに好ましくは、上記化合物は式２６＊、３７＊、５６＊、５８＊の化合物である。再びさらに好ましくは、上記化合物は式２６＊の化合物である。あるいは、さらに好ましくは、上記化合物は式３７＊の化合物である。またさらに好ましくは、上記化合物は式２６の化合物または式３７の化合物である。非常に好ましくは、上記化合物は式２６の化合物である。あるいは、非常に好ましくは、上記化合物は式３７の化合物である。
【０１１６】
さらに、本発明は、多数の置換基を含む、治療上許容される、典型的および好ましくは生分解性のポリマーに関し、上記化合物はリンカーＺを介してポリマー骨格に接続され、接続はリンカーＺのＹ部分を介してもたらされる。典型的かつ好ましくは、上記本発明のポリマーは、上記リンカーＺのＹ部分をポリマー骨格上の反応性部分に結合するためのスペーサー部分をさらに含む。そのようなスペーサー部分は、当業者に公知であり、好ましい例は本明細書に記載されている。しかしながら、いくつかの実施形態では、リンカーＺの上記Ｙ部分は、さらなるスペーサーなしでポリマー骨格上の反応性部分に直接結合している。
【０１１７】
したがって、別の態様では、本発明は、本発明の多数の化合物を含むポリマーを提供し、上記化合物は上記リンカーＺを介してポリマー骨格に接続され、上記接続はリンカーＺのＹ基を介してもたらされ、上記本発明のポリマーは、上記リンカーＺのＹ部分をポリマー骨格上の反応性部分に結合するためのスペーサー部分をさらに含む。好ましい例は本明細書に記載されている。
【０１１８】
さらなる態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の多数の化合物、（ｉｉ）式（ＩＩ）の多数の化合物、（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の多数の化合物、（ｉｖ）式（ＩＶ）の多数の化合物、または（ｖ）式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）の多数の化合物を含むポリマーを提供し、上記化合物は上記リンカーＺを介してポリマー骨格に接続され、上記接続は上記リンカーＺのＹ基を介してもたらされる。好ましくは、上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物の多数は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）と同一の化合物であるか、または式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）から独立して選択された異なる化合物のいずれかである。典型的には、上記本発明のポリマーはさらに、上記リンカーＺのＹ部分をポリマー骨格上の反応性部分に結合するためのスペーサー部分を必要に応じて含む。好ましい例は本明細書に記載されている。
【０１１９】
本発明はさらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）と同一の化合物の多数、または式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）のいくつかの異なる化合物の組み合わせの多数を積載したポリマーを含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物のうちのいずれか１つの多数を独立して含む、治療上許容されるポリマーに関する。上記文脈における好ましいポリマーは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物のうちの１つまたはいくつかを積載したポリマーであり、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、好ましくは、３＊、８＊、２２＊、２６＊、３１＊、３４＊、３７＊、４５＊、４７＊〜５８＊から選択される。別の好ましい実施形態では、本発明のポリマーは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物のうちのいずれか１つから独立して選択される同一の化合物のうちの１つまたはいくつかを積載したポリマーであり、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、好ましくは、３＊、８＊、２２＊、２６＊、３１＊、３４＊、３７＊、４５＊、４７＊〜５８＊から選択される。
【０１２０】
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の多数の同一または異なる、好ましくは同一の化合物を含み、上記リンカーＺのＹ基が上記ポリマー骨格へと化合物を接続する本発明のポリマーは、好ましくはα−アミノ酸ポリマーであり、これにより典型的かつ好ましくはホモマーもしくはヘテロマーのα−アミノ酸ポリマー、アクリル酸もしくはタクリル酸ポリマーもしくはコポリマー、またはＮ−ビニル−２−ピロリドン−ビニルアルコールコポリマー、キトサンポリマー、またはポリホスファゼンポリマーである。
【０１２１】
さらに好ましい実施形態では、上記ポリマー骨格は、α−アミノ酸ポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸ポリマーもしくはコポリマー、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン−ビニルアルコールコポリマー、キトサンポリマー、またはポリホスファゼンポリマーであり、好ましくは、上記ポリマー骨格はα−アミノ酸ポリマー、さらに好ましくは、上記記α−アミノ酸ポリマーの上記α−アミノ酸は、リジン、オルニチン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸である。
【０１２２】
さらに好ましい実施形態では、上記多数の化合物は、１０〜１０００、好ましくは２０〜７００、さらに好ましくは５０〜３００の数の上記化合物である。さらに好ましい実施形態では、上記多数の化合物は、２０〜７００の数の上記化合物である。さらに好ましい実施形態では、上記多数の化合物は、５０〜３００の数の上記化合物である。
【０１２３】
好ましい実施形態では、ポリマー骨格は、α−アミノ酸ポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸ポリマーまたはコポリマー、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン−ビニルアルコールコポリマー、キトサンポリマー、またはポリホスファゼンポリマーである。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、ポリマー骨格はα−アミノ酸ポリマーである。
【０１２５】
さらに好ましい実施形態では、ポリマー骨格はα−アミノ酸ポリマーであり、上記α−アミノ酸ポリマーの上記α−アミノ酸はリジン、オルニチン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはセリンである。
【０１２６】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマー骨格はα−アミノ酸ポリマーであり、上記α−アミノ酸ポリマーの上記α−アミノ酸はリジンであり、さらに好ましくは、上記ポリ−リジンは生分解性ポリ−リジンである
【０１２７】
非常に好ましい実施形態では、ポリマー骨格はポリリジン、好ましくはポリ−Ｌ−リジンであり、好ましくは、上記ポリリジンの分子量は１’０００Ｄａ〜３００’０００Ｄａである。
【０１２８】
非常に好ましい実施形態では、ポリマー骨格はポリリジン、好ましくはポリ−Ｌ−リジンであり、好ましくは、上記ポリリジンの分子量は３０’０００Ｄａ〜１５０’０００Ｄａである。
【０１２９】
さらに非常に好ましい実施形態では、ポリマー骨格はポリ−Ｌ−リジンである。
【０１３０】
さらに非常に好ましい実施形態では、ポリマー骨格は生分解性ポリマー骨格である。さらに非常に好ましい実施形態では、ポリマー骨格は生分解性ポリリジン、好ましくは生分解性ポリ−Ｌ−リジンである。
【０１３１】
さらに好ましい実施形態では、ポリマー骨格への上記化合物の糖部分の積載のパーセンテージは、１０〜９０％、好ましくは２０〜７０％、特に３０〜６０％である。後者は、反応性ポリマー側鎖の３０〜６０％、および該当する場合はスペーサー部分が、上記リンカーＺの−Ｙ基と反応することを意味する。ポリマー骨格への上記化合物の糖部分の積載のパーセンテージは、典型的かつ好ましくは、ＮＭＲ分光法により決定され、％モル／モルを指す。
【０１３２】
本発明のポリマーのさらなる特定の好ましい例は、表１に概略的に描かれ、その後に記載される。
【０１３３】
本発明のポリマー内に存在する場合、スペーサーの導入は、典型的かつ好ましくは、ポリマー骨格と上記スペーサーとの最初の反応によってもたらされ、次いで、化合物のリンカーＺのＹ部分と反応する。いくつかの実施形態において、本発明のポリマー内に存在する場合、スペーサーの導入は、上記スペーサーと化合物のリンカーＺのＹ部分との最初の反応によってもたらされ、次いで、ポリマー骨格と反応する。
表１：本発明のポリマーの好ましい例
【表１】
2020514414.tif 000202
【化２０２】
2020514414.tif 000203
【０１３４】
（Ａ）ポリ−α−アミノ酸、アミノ酸は、典型的かつ好ましくはポリ−リジン、特にポリ−Ｌ−リジンまたはポリ−Ｄ−リジンなどの側鎖アミノアルキル官能基を有し、アミノ基は、スペーサー部分を介して上記リンカーＺのＹ基へと接続する。ＹがＳＨである場合、典型的かつ好ましいスペーサー部分は、ＣＨ２基、典型的におよび好ましくは末端ＣＨ２基を含み、上記スペーサー部分の上記ＣＨ２基は、上記リンカーＺのＳ基に接続する。好ましいスペーサー部分はアセチル基である。別の好ましいスペーサー部分は、スクシンイミド基、典型的におよび好ましくは末端スクシンイミド基を含み、上記スペーサー部分の上記スクシンイミド基は、上記リンカーＺのＳ基に接続する。ＹがＮＨ２である場合、典型的かつ好ましいスペーサー部分は、スクアリン酸ジアミド基、典型的かつ好ましくは末端スクアリン酸ジアミド基を含み、上記スペーサー部分の上記求電子性炭素は、上記リンカーＺのＮＨ基に接続する。ＹがＮ３である場合、典型的かつ好ましいスペーサー部分は、アルキン基、典型的かつ好ましくは末端アルキン基を含み、上記スペーサー部分の上記アキン基は、アジドアルキン環化付加を介して上記リンカーＺのＮ３基に接続する。
【０１３５】
（Ｂ）ポリ−α−アミノ酸（Ｄ−およびＬ−型）、アミノ酸は、典型的かつ好ましくはポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン、またはポリグルタミンなどの側鎖カルボニルアルキル官能基を持ち、カルボニル基（それぞれアスパラギン酸およびグルタミン酸の元のカルボキシ基に対応する）は、上記リンカーＺのＹ基に接続する。ＹがＮＨ２である場合、カルボニル基は典型的におよび好ましくはアミドとして、上記リンカーＺのアミン基に接続する。ＹがＮ３である場合、典型的かつ好ましいスペーサー部分は、アルキン基、典型的および好ましくは末端アルキン基を含み、上記スペーサー部分の上記アルキン基は、アジド−アルキン環状付加物を介して上記リンカーＺのＮ３基に接続する。
【０１３６】
（Ｃ）ポリ−α−アミノ酸（Ｄ−およびＬ−型）、アミノ酸は、典型的かつ好ましくはポリセリン、ポリトレオニン、ポリチロシンなどの側鎖ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアリール官能基を持ち、ヒドロキシ基はスペーサー部分を介して上記リンカーＺのＹ機に接続する。例示的なスペーサー部分には、末端ＣＨ２基を含む部分が含まれるがこれらに限定されず、上記スペーサー部分の上記末端ＣＨ２基は、上記リンカーＺのＳ基に接続する。
【０１３７】
（Ｄ）ポリ−α−アミノ酸、アミノ酸は、典型的かつ好ましくはポリシステインなどの側鎖チオールアルキル官能基を有し、チオール基はスペーサー部分を介してリンカーＺの末端Ｙ基に接続する。ＹがＮＨ２である場合、典型的かつ好ましいスペーサー部分は、末端カルボニル基を含み、上記スペーサー部分の上記末端カルボニル基は、上記リンカーＺのＮＨ基に接続する。
【０１３８】
（Ｅ）（Ａ）〜（Ｄ）に記載されているように、典型的かつ好ましくはスペーサー部分を介して上記リンカーＺのＹ基に接続する２つ以上の異なるα−アミノ酸のコポリマー。
【０１３９】
（Ｆ）ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、またはアクリル基とメタクリル酸のコポリマー、カルボキシ基は上記リンカーＺのＹ基に接続する。ＹがＮＨ２である場合、カルボニル基は典型的かつ好ましくはアミドとして、上記リンカーＺのアミン基に接続する。
【０１４０】
（Ｇ）Ｎ−ビニル−２−ピロリドンとビニルアルコールのコポリマー、コポリマーのビニルアルコール部分のヒドロキシ基はスペーサー部分を介して上記リンカーＺのＹ基に接続する。ＹがＳＨである場合、典型的かつ好ましいスペーサー部分は末端ＣＨ２基を含み、上記スペーサー部分の上記末端ＣＨ２基は上記リンカーＺのＳ−に接続する。例示的なスペーサー部分は、末端ＣＨ２基を含む部分を含むがこれらには限定されず、上記スペーサー部分の上記末端ＣＨ２基は、上記リンカーＺのＳ基に接続する。
【０１４１】
（Ｈ）キトサン、アミノ基がスペーサー部分を介して上記リンカーＺのＹ基に接続する。ＹがＳＨである場合、典型的かつ好ましいスペーサー部分は末端ＣＨ２基を含み、上記スペーサー部分の上記末端ＣＨ２基は、上記リンカーＺのＳ基に接続する。好ましいスペーサー部分はアセチル基である。別の好ましいスペーサー部分は、末端スクシンイミド基を含み、上記スペーサー部分の上記末端スクシンイミド基は、上記リンカーＺのＳ基に接続する。ＹがＮＨ２である場合、典型的かつ好ましいスペーサー部分は末端スクアリン酸アミドエステル基を含み、上記スペーサー部分の上記末端エステル基は、上記リンカーＺのＮＨ基に接続する。ＹがＮ３である場合、典型的かつ好ましいスペーサー部分は末端アルキン基を含み、上記スペーサー部分の上記末端アキン基は、アジド−アルキン環化付加を介して上記リンカーＺのＮ３基に接続する。
【０１４２】
（Ｉ）ポリホスファゼンポリマー、リンが上記リンカーＺのＹ基に接続する。ＹがＮＨ２である場合、リンは上記リンカーＺのアミン基に接続する。
【０１４３】
特定の実施形態では、ポリマー（Ａ）は部分式（Ｖ）
【化２０３】
2020514414.tif 000204
を含み、
式中、
Ｒ１は、上記リンカーＺに接続されたアミノアルキル置換基であり、上記リンカーＺのＹ基は、スペーサー部分を介してＲ１の末端アミノ基に接続され、典型的かつ好ましくは、上記スペーサー部分はアセチル基、スクアリン酸基、スクシンイミド基、またはアルキンであり、好ましくは、上記スペーサー部分はアセチル基である。
【０１４４】
Ｒ２は、２，３−ジヒドロキシプロピル置換基であり、これは可溶化置換基を有するキャップされたアミノ官能基であり、
ポリマー中のそれぞれＲ１およびＲ２を有する２つの括弧で囲まれた実体間の関係は、糖積載とキャップされたアミノ官能基との関係を示す。
【０１４５】
たとえば、Ｒ１は式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）
【化２０４】
2020514414.tif 000205
であり、式中、Ｚ’は、アルキン基と上記リンカーＺの上記アジド基（Ｙ＝Ｎ３）との反応の結果として、−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−である。
Ｒ  ２は式（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）
【化２０５】
2020514414.tif 000206
であり、式中、ｏは１〜６、好ましくは３または４であり、ｍは１〜６、好ましくは１〜２、特に１である。
【０１４６】
ｏが３であるとき、置換基Ｒ１はポリオルニチンの側鎖を表し、ｏが４であるとき、置換基Ｒ１はポリリジンの側鎖を表し、上記リンカーＺの上記Ｙ基に接続し、本発明の化合物、および好ましくは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の本発明の化合物によって含まれる。
【０１４７】
ポリアミノ酸は、次のポリリジンの場合、Ｚ．Ｋａｄｌｅｃｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１２，１３：３１２７−３１３７、およびＫ．Ｔ．Ａｌ−Ｊａｍａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ２００６，１４：４０５−４１２に記載されているように、直鎖状、超分岐鎖状、または樹状であり得る。
【化２０６】
2020514414.tif 000207
【化２０７】
2020514414.tif 000208
【０１４８】
式（Ｖ）のポリマー（Ａ）を調製するために使用されるポリリジンは、好ましくは１’０００〜３００’０００Ｄａ、特に３０’０００〜１５０’０００Ｄａの分子量を有し、そのようなポリマーはリンカーＺのＹ＝ＳＨ基を介して式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物へとさらに接続し、２，３−ジヒドロキシプロピルチオ−アセチリルアミノアルキル残基がキャッピングされていることが好ましい。例えば、ポリリジンポリマーは最初にクロロアセチル化により官能化される。クロロアセチル化ポリマーと求核置換による末端チオール官能基を含む上記リンカーＺとの反応は、所望のポリマーへのアクセスをもたらす。
【０１４９】
特定の実施形態では、ポリマー（Ｂ）は部分式（Ｖ）
【化２０８】
2020514414.tif 000209
を含み、
式中、
Ｒ１は、上記リンカーＺに接続したカルボニルアルキル置換基であり、上記リンカーＺのＹ基は、Ｒ１のカルボニル基に接続する。典型的かつ好ましくは、上記ＹはＮＨ２であり、カルボニル基は、アミド結合を形成することにより上記リンカーＺの上記アミン基に直接接続する。
【０１５０】
Ｒ２は２，３−ジヒドロキシプロピルアミノアセチル−アルキルであり、
ポリマー中のそれぞれＲ１およびＲ２を有する２つの括弧で囲まれた実体間の関係は、糖積載とキャップされたカルボニルまたはカルボキシ官能基との関係を示す。
【０１５１】
たとえば、Ｒ１は式（Ｖｉ）
【化２０９】
2020514414.tif 000210
を含み、
Ｒ２は式（Ｖｊ）
【化２１０】
2020514414.tif 000211
を含み、
式中、ｏは１〜６、好ましくは１または２である。
【０１５２】
ｏが１であるとき、置換基Ｒ１はポリアスパラギンの側鎖を表し、ｏが２であるとき、置換基Ｒ１はポリグルタミンの側鎖を表し、上記リンカーＺの上記Ｙ基、好ましくは上記Ｙ＝ＮＨ２基に接続し、本発明の化合物、および好ましくは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の本発明の化合物によって含まれる。
Ｒ２は、２，３−ジヒドロキシ−カルボニルアルキル、すなわち可溶化置換基を有するキャップされたアミド官能基である。
【０１５３】
式（Ｖ）のポリマー（Ｂ）を調製するために使用されるポリアスパラギン酸は、好ましくは１’０００〜３００’０００Ｄａ、特に３０’０００〜１００’０００Ｄａの分子量を有し、そのようなポリマーは上記リンカーＺのＹ基を介して式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物へとさらに接続し、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノアセチル−アルキル残基がキャッピングされていることが好ましい。例えば、ポリアスパラギン酸は、アミド形成により末端アミン官能基を含む上記リンカーＺに直接結合され、所望のポリアスパラギンポリマーへのアクセスをもたらす。
【０１５４】
ポリアスパラギン酸またはポリグルタミン酸の場合、ポリマーは直鎖状、超分岐鎖状、または樹状であり得る。
【０１５５】
特定の実施形態では、ポリマー（Ｃ）は部分式（Ｖ）
【化２１１】
2020514414.tif 000212
を含み、
式中、
Ｒ１は、上記リンカーＺに接続したヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアリール置換基であり、上記リンカーＺのＳＨ基は、Ｒ１の−ＣＨ２−基に接続する。
Ｒ２は２，３−ジヒドロキシプロピルチオアセチル−ヒドロキシアルキル（または−ヒドロキシアリール）であり、
ポリマー中のそれぞれＲ１およびＲ２を有する２つの括弧で囲まれた実体間の関係は、糖積載とキャップされたヒドロキシ官能基との関係を示す。
【０１５６】
例えば、ポリセリンおよび類似体の場合、Ｒ１は式（Ｖｋ）
【化２１２】
2020514414.tif 000213
のものであり、
Ｒ２は式（Ｖｍ）
【化２１３】
2020514414.tif 000214
のものであり、
式中、ｏは１〜６、好ましくは１または２、特に１であり、ｍは１〜６、好ましくは１〜２、特に１である。
【０１５７】
ｏが１であるとき、置換基Ｒ１は、上記リンカーＺの上記Ｙ基、好ましくは上記Ｙ＝ＳＨ基に接続するポリセリンの側鎖を表し、リンカーＺは、本発明の化合物によって、好ましくは式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の本発明の化合物によって含まれ、Ｒ２は２，３−ジヒドロキシプロピルチオ−ヒドロキシアルキル、すなわち可溶化置換基を有するキャップされたヒドロキシ官能基である。
【０１５８】
式（Ｖ）のポリマー（Ｃ）を調製するために使用されるポリセリン（および他のヒドロキシ官能化α−アミノ酸側鎖）は、好ましくは１’０００〜３００’０００Ｄａ、特に３０’０００〜７０’０００Ｄａの分子量を有し、そのようなポリマーは上記リンカーＺのＹ基を介して式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物へとさらに接続し、２，３−ジヒドロキシプロピルチオ−ヒドロキシアルキル残基がキャッピングされていることが好ましい。たとえば、ポリセリンは、ヒドロキシル基のクロロアセチル化によって最初に官能化される。クロロアセチル化ポリマーと求核置換による末端チオール官能基を含む上記リンカーＺとの反応は、所望のポリマーへのアクセスをもたらす。
【０１５９】
特定の実施形態では、ポリマー（Ｄ）は部分式（Ｖ）
【化２１４】
2020514414.tif 000215
を含み、
式中、
Ｒ１は、上記リンカーＺに接続したチオアルキル−カルボニル置換基であり、上記リンカーＺのＹ基は、Ｒ１のカルボニル基に接続し、
Ｒ２は２，３−ジヒドロキシプロピル置換基であり、
ポリマー中のそれぞれＲ１およびＲ２を有する２つの括弧で囲まれた実体間の関係は、糖積載とキャップされたチオール官能基との関係を示す。
【０１６０】
たとえば、Ｒ１は式（Ｖｎ）
【化２１５】
2020514414.tif 000216
のものであり、
Ｒ２は式（Ｖｏ）
【化２１６】
2020514414.tif 000217
のものであり、
式中、ｏは１〜６、好ましくは１または２、特に１であり、ｍは１〜６、好ましくは１〜２である。
【０１６１】
ｏが１であるとき、置換基Ｒ１は、上記リンカーＺの上記Ｙ基、好ましくは上記Ｙ＝ＮＨ２基に接続するポリシステインの側鎖を表し、リンカーＺは、本発明の化合物によって、好ましくは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の本発明の化合物によって含まれ、Ｒ２は２，３−ジヒドロキシプロピルチオ−アルキル、すなわち可溶化置換基を有するキャップされたチオール官能基である。
【０１６２】
式（Ｖ）のポリマー（Ｄ）を調製するために使用されるポリシステインは、好ましくは１’０００〜３００’０００Ｄａ、特に３０’０００〜７０’０００Ｄａの分子量を有し、そのようなポリマーは上記リンカーＺのＹ基を介して式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物へとさらに接続し、２，３−ジヒドロキシプロピル置換基残基がキャッピングされていることが好ましい。例えば、リンカーＺ、およびこれにより典型的かつ好ましくは上記リンカーＺの上記Ｙ＝ＮＨ２基は、ヘテロ二官能性マレイミド活性化エステル架橋剤とのペプチドカップリング反応により最初に官能化される。マレイミド官能化リンカーＺと求核付加による末端チオール官能基を含む上記ポリマーとの反応により、所望のポリマーへのアクセスをもたらす。
【０１６３】
特定の実施形態では、ポリマー（Ｆ）は部分式（ＶＩ）
【化２１７】
2020514414.tif 000218
を含み、
式中、
Ｒ１は上記リンカーＺであり、ＹはＮＨ２である。
Ｒ２は２，３−ジヒドロキシプロピルアミノまたは関連するアミノ置換基であり、
Ｒ３は水素またはメチルであり、
ポリマー中のそれぞれＲ１およびＲ２を有する２つの括弧で囲まれた実体間の関係は、糖積載とキャップされたアミド官能基との関係を示す。
【０１６４】
たとえば、Ｒ１はＺであり、
Ｒ２は式（ＶＩａ）
【化２１８】
2020514414.tif 000219
のものである。
【０１６５】
式（ＶＩ）のポリマー（Ｆ）を調製するために使用されるポリアクリル酸は、好ましくは１’０００〜４００’０００Ｄａ、特に３０’０００〜１６０’０００Ｄａの分子量を有し、そのようなポリマーは上記リンカーＺのＮＨ基を介して式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物へとさらに接続し、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ残基がキャッピングされていることが好ましい。例えば、ポリアクリル酸は、アミド形成により末端アミン官能基を含む上記リンカーＺに直接結合され、所望のポリマーへのアクセスをもたらす。
【０１６６】
特定の実施形態では、ポリマー（Ｇ）は部分式（ＶＩＩ）
【化２１９】
2020514414.tif 000220
を含み、
式中、
Ｒ１は、上記リンカーＺに接続したヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアリール置換基であり、上記リンカーＺのＳＨ基は、Ｒ１の−ＣＨ２−基に接続し、
Ｒ２は２，３−ジヒドロキシプロピルチオアセチル−ヒドロキシアルキル（または−ヒドロキシアリール）であり、
ポリマー中のそれぞれＲ１およびＲ２を有する２つの括弧で囲まれた実体間の関係は、糖積載とキャップされたヒドロキシ官能基との関係を示す。
【０１６７】
例えば、Ｒ１は式（ＶＩＩａ）
【化２２０】
2020514414.tif 000221
のものであり、
Ｒ２は式（ＶＩＩＩｂ）
【化２２１】
2020514414.tif 000222
のものであり、
式中、ｍは１〜１０、好ましくは１〜４である。
【０１６８】
式（ＶＩＩ）のポリマー（Ｇ）を調製するために使用されるコポリマーは、好ましくは１’０００〜４００’０００Ｄａ、特に３０’０００〜１６０’０００Ｄａの分子量を有し、そのようなポリマーは上記リンカーＺのＳＨ基を介して式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物へとさらに接続し、２，３−ジヒドロキシプロピルチオ−カルボニルアミノアルキルアミノカルボニル残基がキャッピングされていることが好ましい。
【０１６９】
特定の実施形態では、ポリマー（Ｈ）は部分式（ＶＩＩＩ）
【化２２２】
2020514414.tif 000223
を含み、
式中、
Ｒ１は、上記リンカーＺに接続されたアミノアルキル置換基であり、上記リンカーＺのＹ基は、スペーサー部分を介してＲ１の末端アミノ基に接続され、典型的かつ好ましくは、上記スペーサー部分はアセチル基である。
【０１７０】
Ｒ２は、２，３−ジヒドロキシプロピルチオアセチル−アセチルアミンであり、それは可溶化置換基を有するキャップされたアミノ官能基であり、
ポリマー中のそれぞれＲ１およびＲ２を有する２つの括弧で囲まれた実体間の関係は、糖積載とキャップされたアミノ官能基との関係を示す。
【０１７１】
例えば、Ｒ１は式（ＶＩＩＩａ）
【化２２３】
2020514414.tif 000224
のものであり、
Ｒ２は式（ＶＩＩＩｂ）
【化２２４】
2020514414.tif 000225
、のものであり、
式中、ｍは１〜６、好ましくは１〜２、特に１である。
【０１７２】
式（ＶＩＩＩ）のポリマー（Ｈ）を調製するために使用されるキトサンは、好ましくは１’０００〜３００’０００Ｄａ、特に３０’０００〜７０’０００Ｄａの分子量を有し、そのようなポリマーは上記リンカーＺのＹ基を介して式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物へと接続し、キャッピングされた２，３−ジヒドロキシプロピルチオ−アセチルアミン残基に接続していることが好ましい。例えば、キトサンポリマーは、アミノ基のクロロアセチル化により最初に官能化される。クロロアセチル化ポリマーと求核置換による末端チオール官能基を含む上記リンカーＺとの反応は、所望のポリマーへのアクセスをもたらす。
【０１７３】
特定の実施形態では、ポリマー（Ｉ）は部分式（ＩＸ）
【化２２５】
2020514414.tif 000226
、を含み、
式中、
Ｒ１は上記リンカーＺである。ＹがＮＨ２である場合、リン基は上記リンカーＺのアミン基に接続している。
【０１７４】
Ｒ２は２，３−ジヒドロキシプロピルアミンであり、
ポリマー中のそれぞれＲ１およびＲ２を有する２つの括弧で囲まれた実体間の関係は、糖積載とキャップされたカルボキシ官能基との関係を示す。
【０１７５】
たとえば、Ｒ１はＺであり、
Ｒ２は式（ＩＸａ）
【化２２６】
2020514414.tif 000227
のものである。
【０１７６】
式（ＩＸ）のポリマー（Ｉ）を調製するために使用されるポリホスファゼンは、好ましくは１’０００〜３００’０００Ｄａ、特に３０’０００〜７０’０００Ｄａの分子量を有し、そのようなポリマーは上記リンカーＺのＳＨ基を介して式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物へとさらに接続し、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン残基がキャッピングされていることが好ましい。例えば、ポリホスファゼンは、最初に、末端アミノ官能基を含む上記リンカーＺへの置換によりカップリングされ、所望のポリマーへのアクセスをもたらす。
【０１７７】
ポリマー（Ａ）〜（Ｉ）の群から、好ましいポリマーは、α−アミノ酸ポリマー（ＤおよびＬ型）または異なるα−アミノ酸（Ａ）〜（Ｄ）の組み合わせ（コポリマー）である。より好ましいのは、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン、ポリアスパラギンからなるα−アミノ酸ポリマーである。これらのα−アミノ酸ポリマーの中で特に好ましいのは、ポリ−Ｌ−リジンである。
【０１７８】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは、式５、６、９、２３、２７、３２、３５、３８、３９、または５９のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーのそれぞれについて、ｎは独立して２０〜１２００、好ましくは１００〜１１００、さらに好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーのそれぞれについてｘは独立して１０〜９０、好ましくは３０〜６０、さらに好ましくは４０〜５０である。
【０１７９】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは、式５、６、９、２３、２７、３２、３５、３８、３９、または５９のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーのそれぞれについて、ｎは独立して１００〜１１００、好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーのそれぞれについてｘは独立して３０〜６０、さらに好ましくは４０〜５０である。
【０１８０】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式５のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２０〜１２００、好ましくは１００〜１１００、さらに好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１０〜９０、好ましくは１５〜６０、さらに好ましくは２０〜４０である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式５のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２００〜５００、好ましくは４００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１５〜６０、好ましくは２０〜４０、さらに好ましくは２５である。
【０１８１】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式６のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２０〜１２００、好ましくは１００〜１１００、さらに好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１０〜９０、好ましくは２０〜６０、さらに好ましくは３０〜５０である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式６のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２００〜５００、好ましくは４００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１５〜６０、好ましくは２０〜４０、さらに好ましくは４０である。
【０１８２】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式９のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２０〜１２００、好ましくは１００〜１１００、さらに好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１０〜９０、好ましくは２０〜８０、さらに好ましくは３０〜７５である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式９のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２００〜５００、好ましくは４００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して２０〜８０、好ましくは３０〜７５、さらに好ましくは６８である。
【０１８３】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式２３のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２０〜１２００、好ましくは１００〜１１００、さらに好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１０〜９０、好ましくは３０〜６０、さらに好ましくは４０〜５０である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式２３のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２００〜５００、好ましくは４００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して３０〜６０、好ましくは４０〜５０、さらに好ましくは４２である。
【０１８４】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式２７のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２０〜１２００、好ましくは１００〜１１００、さらに好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１０〜９０、好ましくは１５〜６０、さらに好ましくは２０〜４０である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式２７のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２００〜５００、好ましくは４００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して２０〜４０、好ましくは２５である。
【０１８５】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式３２のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２０〜１２００、好ましくは１００〜１１００、さらに好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１０〜９０、好ましくは１５〜６０、さらに好ましくは２０〜４０である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式３２のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２００〜５００、好ましくは４００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１５〜６０、好ましくは２０〜４０、さらに好ましくは３５である。
【０１８６】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式３５のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２０〜１２００、好ましくは１００〜１１００、さらに好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１０〜９０、好ましくは１５〜６０、さらに好ましくは２０〜４０である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式３５のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２００〜５００、好ましくは４００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１５〜６０、好ましくは２０〜４０、さらに好ましくは２５である。
【０１８７】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式３８のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２０〜１２００、好ましくは１００〜１１００、さらに好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１０〜９０、好ましくは１５〜６０、さらに好ましくは２０〜４０である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式３８のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２００〜５００、好ましくは４００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１５〜６０、好ましくは２０〜４０、さらに好ましくは２５である。
【０１８８】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式３９のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２０〜１２００、好ましくは１００〜１１００、さらに好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１０〜９０、好ましくは１５〜６０、さらに好ましくは２０〜４０である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式３９のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２００〜５００、好ましくは４００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１５〜６０、好ましくは２０〜４０、さらに好ましくは３５である。
【０１８９】
さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式５９のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２０〜１２００、好ましくは１００〜１１００、さらに好ましくは２００〜５００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１０〜９０、好ましくは１５〜６０、さらに好ましくは２０〜４０である。さらに非常に好ましい実施形態では、上記ポリマーは式５９のポリマーであり、上記式は実験セクションに示されており、上記ポリマーについて、ｎは２００〜５００、好ましくは４００であり、上記ポリマーについて、ｘは独立して１５〜６０、好ましくは２０〜４０、さらに好ましくは２８である。
【０１９０】
上記および下記で使用される一般的な用語は、本開示の文脈内で、特に明記しない限り、以下の意味を有することが好ましい：
【０１９１】
複数形が化合物などに使用される場合、これは単一の化合物なども意味すると解釈される。
【０１９２】
本明細書で使用されるとき、「糖鎖エピトープ」という用語は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖部分を指す。好ましくは、本明細書で使用されるとき、「糖鎖エピトープ」という用語は、グロボ型およびガングリオ型、赤血球の糖鎖抗原、ならびにＴｎおよびシアリルＴｎ糖鎖抗原などの糖脂質から洗濯される糖部分を指す。好ましくは、本明細書で使用されるとき、「糖鎖エピトープ」という用語は、ＣＢＰによって認識される糖部分を指し、上記糖鎖エピトープは式（Ｉ）または式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって含まれる。
【０１９３】
本発明の糖鎖エピトープおよび本発明の特定の化合物の文脈において本明細書で使用されるとき、「還元末端」という用語は、グリコシド結合に関与しない遊離アノマー炭素を有する糖鎖エピトープの末端単糖を指し、上記遊離アノマー炭素はヘミアセタール基を持つ。
【０１９４】
本明細書で使用されるとき、「生分解性」という用語は、本発明のポリマーの生分解性ポリマー骨格の代謝生分解性、細胞媒介生分解性、酵素生分解性、加水分解生分解性に関する。
【０１９５】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖を指し、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのブチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルなどのプロピル、エチルまたはメチルが含まれる。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル」という用語は、メチルまたはエチル、ｎ−プロピルまたはｉｓｏ−プロピルを指す。さらに好ましくは、「Ｃ１−４アルキル」という用語はメチルを指す。同様に、本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−８アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖を指す。「Ｃ１−４アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ１−４アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、および−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙとして定義されるリンカーＺに言及するとき、および上記リンカーＺ内のＡに言及するとき、本明細書の記載および実施例から明らかなように、−（ＣＨ２）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１〜４に等しい）などの基を含む二価の「Ｃ１−４アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ１−４アルキル」基を指すべきである。
【０１９６】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−７アルキレン」という用語は、直鎖または分岐鎖の二価のアルキル鎖、好ましくは１〜７個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の二価のアルキル鎖を指し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【０１９７】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−７アルコキシ」という用語は、１〜７個の炭素原子の直鎖または分岐鎖を有するアルコキシを指す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖を有するアルコキシを指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。好ましくは、本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシを指す。さらに好ましくは、本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、メトキシを指す。「Ｃ  １−７アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されるとき、および−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙとして定義されるリンカーＺを指すとき、および上記リンカーＺ内の上記Ａを指すとき、本明細書の記載および実施例から明らかなように、−（ＣＨ２）ｎＯ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１〜７である）などの基を含む二価のＣ１−Ｃ７−アルコキシ基、非常に好ましくは、上記リンカーＺのＸ＝Ｎ（Ｒａ）とともに形成される−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−などの基を指すべきであり、好ましい結合はＮ（Ｒａ）−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−である。
【０１９８】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−Ｃ８−アルケニル」という用語は、１個以上、例えば２個または３個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖であることを指し、好ましくは、１−もしくは２−ブテニル、１−プロペニル、アリル、またはビニルなどのＣ１−４アルケニルである。
【０１９９】
二重結合は、原則としてＥ配置またはＺ配置をとることができる。したがって、本発明の化合物は、異性体混合物または単一異性体として存在し得る。指定しない場合、両方の異性体が意図される。
【０２００】
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−８アルキニル」という用語は、１つ以上、好ましくは１つの三重結合を含む直鎖または分岐鎖を指す。プロパルギルまたはアセチレニルなどのＣ１−Ｃ４−アルキニルが好ましい。
【０２０１】
任意の不斉炭素原子は、（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置、または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−配置または（Ｓ）−配置で存在し得る。したがって、化合物は異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくは鏡像異性体−純粋なジアステレオマーとして存在してもよい。
【０２０２】
本明細書で使用されるとき、「アリール」という用語は、フェニル、１−ナフチル、もしくは２−ナフチルなどの置換基を必要に応じて持つ５〜１０個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式縮合環芳香族基、または、インダニル、インドリニル、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロナフチルなどのフェニル基を含む部分飽和二環式縮合環を指し、すべて置換されていてもよい。好ましくは、アリールは、フェニル、インダニル、インドリニル、またはテトラヒドロナフチル、特にフェニルである。
【０２０３】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは環員として窒素、酸素、および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む芳香族単環式または二環式環系を指す。ヘテロアリール環は、環内に隣接する酸素原子、隣接する硫黄原子、または隣接する酸素と硫黄原子を含まない。単環式ヘテロアリールは、好ましくは５または６員のヘテロアリール基を指し、二環式ヘテロアリールは、好ましくは９または１０員の縮合環ヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、および、そのような単環式ヘテロアリール基のベンゾまたはピリダゾ縮合誘導体、例えばインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、またはプリニルなどが挙げられ、すべて置換されていてもよい。
【０２０４】
好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは環員として窒素、酸素、および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式環系を指す。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジン、またはイミダゾピリジン；特に、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ピロロピリジン、またはイミダゾピリジンである。
【０２０５】
本明細書で使用されるとき、「置換されていてもよいアリール」という用語は、４個までの置換基、好ましくは２個までの置換基で置換されたアリールを指す。置換されていてもよいアリール、好ましくは置換されていてもよいフェニルにおいて、置換基は、好ましくは、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、ハロ、またはニトロ、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、またはアミノスルホニルから選択される。
【０２０６】
本明細書で使用されるとき、「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語は、３つまでの置換基、好ましくは２つまでの置換基で置換されたヘテロアリールを指す。置換されていてもよいヘテロアリールにおいて、置換基は、好ましくは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、アミノスルホニル、ハロ、アリール−Ｃ１−４アルキル、またはニトロから独立して選択される。
【０２０７】
シクロアルキルは、好ましくは３〜７個の環炭素原子を有し、非置換、または、例えばＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよい。シクロアルキルは、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、またはシクロプロピル、特にシクロプロピルである。
【０２０８】
アシルは、例えば、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルを示す。Ｃ１−４アシルは、好ましくは低級アルキルカルボニル、特にプロピオニルまたはアセチルである。Ａｃはアセチルを表す。
【０２０９】
ヒドロキシアルキルは、特にヒドロキシＣ１−４アルキル、好ましくはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルである。
【０２１０】
ハロアルキルは、好ましくはフルオロアルキル、特にトリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルである。
【０２１１】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【０２１２】
アリールアルキルは、上記で定義されたアリールおよびアルキルを含み、例えば、ベンジル、１−フェネチルまたは２−フェネチルである。
【０２１３】
ヘテロアリールアルキルには、上記で定義したヘテロアリールおよびアルキルが含まれ、例えば、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、１−もしくは２−ピロリルメチル、１−ピラゾリルメチル、１−イミダゾリルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチル、または３−（１−イミダゾリル）プロピルである。
【０２１４】
置換アミノにおいて、置換基は、好ましくは、前述の置換基として言及されたものである。特に、置換アミノは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいアリールアミノ、置換されていてもよいアリールアルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニルアミノである。
【０２１５】
考慮される特定の塩は、カルボン酸官能基の水素原子を置き換えるものである。適切なカチオンは、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、もしくはアンモニウムカチオン、またはさらに、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、もしくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を含む、一級、二級、または三級アミンからプロトン化によって誘導されるカチオン、例えば、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルジメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ジ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム、もしくはジ（２−ヒドロキシエチル）メチルアンモニウム、また対応する置換環状二級および三級アミン、例えば、Ｎ−メチルピロリジニウム、Ｎ−メチルピペリジニウム、Ｎ−メチルモルホリニウム、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピロリジニウム、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジニウム、もしくはＮ−２−ヒドロキシエチルモルホリニウムなどである。
【０２１６】
遊離形の新規化合物とその塩の形態の化合物との密接な関係を考慮して、例えば、新規化合物の精製または同定において、中間体として使用できる塩を含め、上記および以下の遊離化合物への任意の言及は、適切かつ適切な場合、対応する塩も参照すると理解され、逆もまた同様であると理解されるべきである。
【０２１７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の多数の化合物を含む本発明のポリマーの好ましいポリマー骨格は、ポリリジン、特にポリ−Ｌ−リジンである。
【０２１８】
好ましくは、ポリリジンの分子量は、１’０００〜３００’０００Ｄａ、好ましくは１０’０００〜２００’０００Ｄａである。特に好ましいのは、約３０’０００Ｄａ、５０’０００Ｄａ、７０’０００Ｄａ、１２５’０００Ｄａ、または２００’０００Ｄａの分子量である。最も好ましいのは、約５０’０００Ｄａの分子量である。典型的かつ好ましくは、本発明で使用されるポリリジン、特に本明細書に記載される実施例に使用されるポリリジンは、その臭化水素酸塩の形で購入される。典型的かつ好ましくは、本発明の好ましい実施形態のポリリジンの分子量の好ましい範囲は、ポリ臭化水素酸塩ではなくポリリジンの分子量を指す。
【０２１９】
特に、本発明は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の上記化合物の糖部分によるポリマー骨格の相対積載が１０〜９０％であるようなポリマーに関し、ポリマー中のすべてのリジン側鎖の１０〜９０％が、上記リンカーＺの上記Ｙ基に接続していることを意味し、リンカーＺは、本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）または（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）によって含まれ、残りのアミノ官能基はキャップされている。好ましくは、ポリマーの積載は２０〜７０％、より好ましくは３０〜６０％である。上記文脈におけるさらに好ましいポリマーは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物のうちの１つまたはいくつかを積載したポリマーであり、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、３＊、８＊、２２＊、２６＊、３１＊、３４＊、３７＊、４５＊、４７＊〜５８＊から選択される。
【０２２０】
化合物が糖部分およびリンカーＺを含む多数の化合物を含む本発明のポリマーは、上記糖部分がＣＢＰによって認識される糖鎖エピトープを模倣し、上記糖部分の生分解性ポリ−Ｌ−リジンおよび他の官能化生分解性ポリマーへの直接的な結合を可能にする。したがって、生分解性ポリマー骨格に基づく、得られた本発明の化学的に定義された複合糖質／糖ポリマーは、病原性ＣＢＰを検出または中和または除去するために、治療および診断の臨床状況で使用できる。さらに、好ましくはポリ−Ｌ−リジン上で、ＣＢＰによって認識される糖鎖エピトープを模倣する糖部分の多価提示は、ＣＢＰに対するそれらの結合親和性を実質的に増加させることができる。
【０２２１】
特に好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、および／または（ＩＩ）、および／または（ＩＩＩ）、および／または（ＩＶ）の多数の化合物を含むポリマーに関し、ここでポリマーはポリ−Ｌ−リジンであり、上記ポリマーは、スペーサー部分を介して上記化合物をポリマー骨格に接続する上記リンカーＺをさらに含む。ポリ−Ｌ−リジンは生分解性であるため、特に治療用途に適している。
【０２２２】
本発明のポリマー、化合物、および組成物は、有益な薬理学的特性を有する。本発明はまた、医薬として使用するための上記定義のポリマー、化合物、および組成物に関する。本発明によるポリマー、化合物、および組成物は、特にＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患に対して予防的および治療的な有効性を示す。
【０２２３】
式（Ｉ）、および／もしくは（ＩＩ）および／もしくは（ＩＩＩ）および／もしくは（ＩＶ）の１つまたは複数の化合物またはこれらを含むポリマーは、単独で、または１つ以上の他の治療薬と組み合わせて、可能な組み合わせで投与することができる固定された組み合わせの形態をとる治療、または本発明のポリマー、化合物、もしくは組成物および交互にまたは互いに独立して与えられる１つ以上の他の治療薬の投与、または固定された組み合わせおよび１つ以上の他の治療薬の組み合わせ投与として投与することができる。
【０２２４】
可能な組み合わせのための治療薬は、特に抗生物質または免疫抑制薬／免疫抑制療法である。抗生物質の例は、ペニシリン、セファロスポリン、フルオロキノロン、またはアミノグリコシドである。免疫抑制剤／治療の例は、フルダラビンおよび／またはクラドリビンなどのプリン類似体、血漿交換、静脈内免疫グロブリン、さらにリツキシマブなどの抗ＣＤ２０＋抗体である。
【０２２５】
別の特定の実施形態では、本発明は、ＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患の診断アッセイにおける本発明のポリマー、化合物、および組成物の使用に関する。特に、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）、および／または（ＩＩ）、および／または（ＩＩＩ）、および／または（ＩＶ）の化合物、ならびにそのような化合物を置換基として含む本発明のポリマーを含むキットに関する。
【０２２６】
本発明は、ＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患の診断方法に関し、ＣＢＰのレベルは、体液試料、例えば血清において決定され、高レベルは、特定の疾患の発生および重症度の指標である。
【０２２７】
血清以外の体液はＣＢＰの決定に有用であり、例えば、全血、脳脊髄液、または固形組織からの抽出物である。
【０２２８】
体液中のＣＢＰのレベルを決定するために、任意の公知の方法を使用してもよい。考慮される方法は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＩＡ、マイクロアレイ、およびグリカンアレイ分析である。
【０２２９】
例えば血清中のＣＢＰの決定のための好ましい方法はＥＬＩＳＡである。そのような実施形態では、マイクロタイタープレートは、式（Ｉ）、および／または（ＩＩ）、および／または（ＩＩＩ）、および／または（ＩＶ）の化合物、または好ましくは置換基としてそのような化合物を含む本発明のポリマーでコーティングされる。その後、プレートがブロッキングされ、試料または標準溶液がロードされる。インキュベーション後、ＣＢＰ、例えば、適切な標識、例えば発色性検出用の酵素と直接結合したＣＢＰを適用する。または、ポリクローナルウサギ（またはマウス）抗ＣＢＰ抗体を添加する。次に、特定の型のＣＢＰを検出する二次抗体、たとえば抗ウサギ（または抗マウス）抗体を、適切な標識、たとえば発色性検出用の酵素と結合させて添加する。最後に、ＣＢＰの存在と量の尺度である標識を検出および定量化するために、標識の基質によってプレートを発色させる。標識が発色検出用の酵素である場合、基質は結合した酵素の発色基質である。次いで、マイクロプレートリーダーで発色反応が検出され、標準と比較される。
【０２３０】
抗体断片を使用することも可能である。適切な標識は、発色標識、すなわち、基質を検出可能な着色または蛍光または発光化合物に変換するために使用できる酵素、分光標識、例えば蛍光または発光標識または可視色を呈する標識、標識に特異的なさらなる化合物によって発色され、検出と定量化を容易にし得る親和性標識、または標準的なＥＬＩＳＡで使用される任意のその他の標識である。
【０２３１】
ＣＢＰの検出の他の好ましい方法は、自動化された市販の分析ロボットでの放射免疫測定法または競合免疫測定法および化学発光検出法である。微粒子増強蛍光、蛍光偏光法、または質量分析法も使用できる。マイクロアレイ、グリカンアレイなどの検出デバイスは、ＣＢＰの読み出しシステムとして有用なコンポーネントである。
【０２３２】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、および／もしくは（ＩＩ）および／もしくは（ＩＩＩ）および／もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそのような化合物を置換基として含むポリマーを含む、上述のアッセイ、特にＥＬＩＳＡに適したキットに関する。キットには、適切な標識持つＣＢＰ（またはＣＢＰ断片）、または適切な標識を持つＣＢＰおよび二次抗体、ならびに標識を検出する試薬または機器、たとえば標識として使用される酵素と反応し、発色または蛍光または発光によってそのような標識の存在を示す試薬、マイクロタイタープレート、ピペットなどの標準的な装置、標準液および洗浄液がさらに含まれる。
【０２３３】
ＥＬＩＳＡは、患者の血液または血清試料を使用してマイクロタイタープレートをコーティングし、続いて式（Ｉ）、および／もしくは（ＩＩ）、および／もしくは（ＩＩＩ）、および／もしくは（ＩＶ）の標識された化合物、またはそのような化合物を置換基として含む標識されたポリマーによってＣＢＰを検出する。標識は、直接検出可能であるか、抗体を介して間接的に検出可能である。
【０２３４】
本発明の式（Ｉ）、および／または（ＩＩ）、および／または（ＩＩＩ）、および／または（ＩＶ）の化合物を持つポリマーは、典型的かつ好ましくは病原性ＣＢＰに結合する。これは、ＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患の標的治療を可能にする。
【０２３５】
さらに、本発明は、式（Ｉ）、および／もしくは（ＩＩ）、および／もしくは（ＩＩＩ）、および／もしくは（ＩＶ）の化合物、または式（Ｉ）、および／もしくは（ＩＩ）、および／もしくは（ＩＩＩ）、および／もしくは（ＩＶ）の上記化合物を持つ本発明によるポリマーを含む医薬組成物に関する。
【０２３６】
温血動物、特にヒトへの皮下、静脈内、肝内、または筋肉内投与などの非経口投与のための医薬組成物が考慮されている。組成物は、活性成分（複数可）を単独で、または好ましくは薬学的に許容される担体とともに含む。有効成分（複数可）の投与量は、患者の年齢、体重、個々の状態、個々の薬物動態データ、および投与方法に依存する。
【０２３７】
非経口投与については、本発明の糖ポリマーの懸濁液または分散液、特に、例えば使用直前に調製することができる等張水性分散液または懸濁液の使用が好ましい。医薬組成物は滅菌されてもよく、および／または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、増粘剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液を含んでもよく、例えば、従来の溶解および凍結乾燥プロセスによってそれ自体公知の方法で調製される。
【０２３８】
経鼻投与、頬側投与、直腸投与、または経口投与などの経腸投与に適した担体は、特に、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール、またはソルビトール、セルロース製剤、および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどの充填剤、また、例えばデンプン、例えばトウモロコシ、小麦、米、またはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、および／または必要に応じて上記のようなデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤である。追加の賦形剤は、特に流動調整剤および潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、および／またはポリエチレングリコール、またはその誘導体である。
【０２３９】
とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適切な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、または、腸溶コーティングの調製のための、アセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース調製物の溶液の使用により、適切な、必要に応じて腸溶性のコーティングを錠剤コアに提供することができる。染料または顔料は、たとえば識別の目的で、または有効成分（複数可）の異なる用量を示すために、錠剤または錠剤コーティングに追加されてもよい。
【０２４０】
経口投与用の医薬組成物には、ゼラチンからなる硬カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からなる軟密封カプセルも含まれる。硬カプセルは、例えば、コーンスターチなどの充填剤、結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤、および必要に応じて安定剤との混合物で、顆粒の形態の活性成分を含んでもよい。軟カプセルでは、活性成分は、脂肪油、パラフィン油、もしくは液体ポリエチレングリコール、またはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの適切な液体賦形剤に溶解または懸濁することが好ましく、それに安定剤および界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型も添加できる。
【０２４１】
直腸投与に適した医薬組成物は、例えば、活性成分と坐薬基剤の組み合わせからなる坐薬である。適切な坐剤基剤は、例えば、天然または合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール、または高級アルカノールである。
【０２４２】
本発明による上記の医薬組成物は、別個の錠剤、顆粒、もしくは活性成分の経口的に許容される製剤の他の形態を含むことができ、または上記の１つの適切な医薬剤形に活性成分の混合物を含むことができる。特に、別個の経口的に許容可能な製剤または１つの適切な医薬剤形における混合物は、徐放性および制御放出性医薬組成物であり得る。
【０２４３】
医薬組成物は、約１％〜約９５％の活性成分または活性成分の混合物、好ましい実施形態では約２０％〜約９０％の活性成分（複数可）を含む単回投与形態、および好ましい実施形態では、約５％〜約２０％の活性成分（複数可）を含む単回投与型ではない形態を含む。
【０２４４】
本発明はさらに、ＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体形成に関連する疾患の治療における医薬としての上記医薬組成物に関する。
【０２４５】
したがって、さらなる態様において、本発明は、疾患または障害の治療方法で使用するための、本発明によるポリマー、本発明による化合物、または本発明による医薬組成物を提供し、上記疾患または障害は、細菌感染、凝集障害、または免疫複合体沈着物によって引き起こされる障害から選択され、好ましくは、上記細菌感染は、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、好ましくは、Ｓ．ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによって引き起こされ、好ましくは、上記凝集障害は、抗Ａ凝集素、抗Ｂ凝集素、抗Ｉ系凝集素、抗Ｐ系凝集素、または抗Ｔｎおよび抗シアリルＴｎ凝集素によって引き起こされ、好ましくは、免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンによって引き起こされる上記障害は、好ましくはＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭから選択される他の免疫グロブリン上のＴｎおよびシアリル−Ｔｎ抗原に結合する免疫グロブリンによって引き起こされる。
【０２４６】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は細菌感染であり、好ましくは上記細菌感染はＳｈｉｇｅｌｌａによって引き起こされ、上記細菌感染は好ましくは赤痢、細菌性赤痢（ｂａｃｉｌｌａｒｙ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、細菌性赤痢（Ｍａｒｌｏｗ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、または溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）である。
【０２４７】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は細菌感染であり、好ましくは上記細菌感染はＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉによって引き起こされ、上記細菌感染は好ましくは旅行者下痢症である。
【０２４８】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は細菌感染症であり、好ましくは上記細菌感染症はＶｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅによって引き起こされ、上記細菌感染症は好ましくはコレラである。
【０２４９】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は細菌感染症であり、好ましくは上記細菌感染症はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅによって引き起こされ、上記細菌感染症は好ましくはｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症である。
【０２５０】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は細菌感染であり、好ましくは上記細菌感染はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍによって引き起こされ、上記細菌感染は好ましくはボツリヌス症である。
【０２５１】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は細菌感染症であり、好ましくは上記細菌感染症はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉによって引き起こされ、上記細菌感染症は好ましくは破傷風である。
【０２５２】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は細菌感染症であり、好ましくは上記細菌感染症はＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによって引き起こされ、上記細菌感染症は好ましくは百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）もしくは百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｇｈ）である。
【０２５３】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は凝集障害であり、好ましくは上記凝集障害は抗Ａ凝集素によって引き起こされ、好ましくは上記凝集障害はＡＢＨ不適合移植／輸血である。
【０２５４】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は凝集障害であり、好ましくは上記凝集障害は抗Ｂ凝集素によって引き起こされ、好ましくは上記凝集障害はＡＢＨ不適合移植／輸血である。
【０２５５】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は凝集障害であり、好ましくは上記凝集障害は抗Ｉ系凝集素によって引き起こされ、好ましくは上記凝集障害は寒冷凝集素（ａｇｌｕｔｔｉｎｉｎ）症である。
【０２５６】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は凝集障害であり、好ましくは上記凝集障害は抗Ｐ系凝集素によって引き起こされ、好ましくは上記凝集障害は発作性寒冷ヘモグロビン尿症である。
【０２５７】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は凝集障害であり、好ましくは上記凝集障害は抗Ｔｎまたは抗シアリルＴｎ凝集素によって引き起こされ、好ましくは上記凝集障害はＴｎ多凝集性症候群である。
【０２５８】
さらに好ましい実施形態では、上記疾患または障害は、免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンによって引き起こされる障害であり、好ましくは、上記障害は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎もしくはベルガー病もしくは咽頭炎併発糸球体腎炎としても知られる）またはＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）である。
【０２５９】
さらなる態様では、本発明は、疾患または障害を治療する方法において使用するための、本発明によるポリマー、本発明による化合物、または本発明による医薬組成物を提供し、好ましくは上記疾患または障害は、細菌感染症、凝集障害、または免疫複合体沈着物によって引き起こされる障害から選択され、好ましくは上記疾患または障害は、赤痢、細菌性赤痢（ｂａｃｉｌｌａｒｙ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、細菌性赤痢（Ｍａｒｌｏｗ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、旅行者の下痢、コレラ、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、ボツリヌス症、破傷風、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）もしくは百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｇｈ）、ＡＢＨ不適合移植／輸血、寒冷凝集素病、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、Ｔｎ多凝集性症候群、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎もしくはベルガー病もしくは咽頭炎併発糸球体腎炎としても知られる）、またはＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）としても知られる）から選択される。
【０２６０】
さらなる態様において、本発明は、ポリマーまたは疾患または障害を治療する方法における使用を提供し、上記疾患または障害は、細菌感染症、凝集障害、または免疫複合体沈着物によって引き起こされる障害から選択され、好ましくは上記疾患または障害は、赤痢、細菌性赤痢（ｂａｃｉｌｌａｒｙ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、細菌性赤痢（Ｍａｒｌｏｗ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、旅行者の下痢、コレラ、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、ボツリヌス症、破傷風、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）もしくは百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｇｈ）、ＡＢＨ不適合移植／輸血、寒冷凝集素病、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、Ｔｎ多凝集性症候群、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎もしくはベルガー病もしくは咽頭炎併発糸球体腎炎としても知られる）、またはＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）としても知られる）から選択され、上記ポリマーは多数の化合物を含み、上記化合物は、糖部分およびリンカーＺを含み、上記糖部分は、糖結合タンパク質（ＣＢＰ）によって認識される糖鎖エピトープを模倣し、上記ＣＢＰは、細菌外毒素、凝集素、および免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンから選択され、上記リンカーＺは−Ｘ−Ａ−（Ｂ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｙであり、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｒａ）であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、またはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、
Ａは、Ｃ１−７アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキレン、ＯＣ１−７アルキレン−Ｒｂ、またはＲｂ−Ｃ１−７アルキレンであり、Ｒｂは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｒは０〜６であり、好ましくはｒは１、２または３であり、さらに好ましくはｒは１であり、
Ｂは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＳであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０〜６であり、好ましくはｑは０〜４であり、さらに好ましくはｑは０、２、または３であり、
Ｙは、ＳＨ、Ｎ３、またはＮＨ２であり、
上記リンカーＺは、その−Ｘ−基を介して上記糖部分の還元末端に共有結合しており、
前記多数の前記化合物は、前記リンカーＺを介してポリマー骨格と接続し、前記接続は、前記リンカーＺのＹ基を介してもたらされる。
【０２６１】
さらなる態様では、本発明は、疾患または障害の診断方法において使用するための、本発明によるポリマー、本発明による化合物、または本発明による医薬組成物を提供し、好ましくは上記疾患または障害は、細菌感染症、凝集障害、または免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンによって引き起こされる障害から選択され、好ましくは上記疾患または障害は、赤痢、細菌性赤痢（ｂａｃｉｌｌａｒｙ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ）、細菌性赤痢（Ｍａｒｌｏｗ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、旅行者下痢症、コレラ、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、ボツリヌス症、破傷風、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）もしくは百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｇｈ）、ＡＢＨ不適合移植／輸血、寒冷凝集素病、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、Ｔｎ多凝集性症候群、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ腎炎もしくはベルガー病もしくは咽頭炎併発糸球体腎炎としても知られる）、またはＩｇＡ血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）としても知られる）から選択される。
【０２６２】
さらなる態様において、本発明は、疾患または障害の診断方法で使用するための、本発明によるポリマー、本発明による化合物、または本発明による医薬組成物を提供し、上記疾患または障害は、細菌感染、凝集障害、または免疫複合体沈着物形成免疫グロブリンによって引き起こされる障害から選択され、好ましくは、上記細菌感染は、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによって引き起こされ、好ましくは、上記凝集障害は、抗Ａ凝集素、抗Ｂ凝集素、抗Ｉ／ｉ系凝集素、抗Ｐ系凝集素、または抗Ｔｎおよび抗シアリルＴｎ凝集素によって引き起こされ、好ましくは、免疫複合体沈着物によって引き起こされる上記障害は、他の免疫グロブリン上、典型的かつ好ましくはＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ上のＴｎおよびシアリル−Ｔｎ抗原に結合する免疫グロブリンによって引き起こされる。
【０２６３】
したがって、本発明はさらに、ＣＢＰ媒介細胞毒性、凝集、または免疫複合体沈着物形成に関連する疾患の治療の治療方法であって、本発明によるポリマーまたは組成物を上記疾患に対して有効な量でそのような治療を必要とする温血動物に投与することを含む方法に関する。医薬組成物は、予防的または治療的に、好ましくは上記疾患に対して有効な量で、そのような治療を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することができる。体重が約７０ｋｇである個体の場合、投与される毎日、毎週、または毎月の用量は、約０．０１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０．１ｇ〜約１．５ｇの、本発明の組成物中の活性成分である。
【０２６４】
以下の実施例は、本発明をその範囲に限定することなく本発明を説明するのに役立つ。
【実施例】
【０２６５】
一般的な方法
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＭＸ−５００（５００ＭＨｚ）分光計で取得した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの割り当ては、２Ｄ法（ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣ）を使用して達成された。化学シフトは、残留ＨＤＯを基準として使用してｐｐｍで表される。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光計を使用して、ＩＲスペクトルを記録した。電子スプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）は、ＷａｔｅｒｓマイクロマスＺＱで取得した。ＨＲＭＳ分析は、フォトダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣと、４ＧＨｚデジタル時間コンバーターを備えたマイクロマスＱＴＯＦ  Ｉを使用して実行された。反応は、シリカゲル６０  Ｆ  ２５４（Ｍｅｒｃｋ）でコーティングされたガラスプレートを使用してＥＳＩ−ＭＳおよびＴＬＣでモニターし、ＵＶ光を使用して、および／またはモスタイン（１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液中の硫酸アンモニウムセリウム二水和物とモリブデン酸アンモニウム四水和物の０．０２Ｍ溶液）を使用して可視化した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｒｅｄｉｓｅｐ順相シリカゲルカラム３５／７０）またはＲＰ−１８（ＭｅｒｃｋＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ−１８  ４０／６３）で実施した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）はＡｃｒｏｓから購入した（９９．８％、モレキュラーシーブ上で過乾燥）。モレキュラーシーブ（ＭＳ、４Å）は、使用直前にインバキュロにおいて、４００℃で３０分間活性化した。サイズ排除クロマトグラフィーは、ポリアクリルアミドゲル（Ｂｉｏｇｅｌ  Ｐ−２  Ｆｉｎｅ）で実施した。透析は、Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｅｓｔｅｒ（ＣＥ）メンブレン（ＳｐｅｃｔｒｕｍＬａｂｓ、分子量カットオフ：１００−５００Ｄａ）で実施した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  ５８０４  Ｒで遠心分離を実施した。ｒｔ＝室温。
【０２６６】
生物学的評価のために９個の糖ポリマーが合成された（５、６、スキーム１；９、スキーム２；２３、スキーム４；２７、スキーム５；３２、スキーム７；３５、スキーム８；３８、３９、スキーム９；５９、スキーム１１）。ポリリジン複合糖質５、６は同一の糖（Ｇｂ３）を持つが、リガンドの積載が異なる。ポリリジン複合糖質９は、血液型Ａ抗原型５四糖を持つ。ポリリジン複合糖質２３は、Ｇｂ３三糖の模倣物を持つ。ポリリジン複合糖質２７はＴｎ抗原を持つ。ガラクトース受容体１８の合成は、スキーム３に記載されている。リンカー２の合成は、スキーム６に記載されている。ポリリジン複合糖質３２は、血液型Ａ三糖抗原を持つ。ポリリジン複合糖質３５は、血液型Ｂ三糖抗原を持つ。ポリリジン複合糖質３８、３９はＴｎ−Ｔｈｒ抗原を持つ。ポリリジン複合糖質５９はＧＭ１ａ抗原を持つ。チオール４５の合成は、スキーム１０に記載されている。すべての試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ、Ｅｌｉｃｉｔｙｌ、またはＡｌａｍａｎｄａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓから購入した。クロロアセチル化ポリ−Ｌ−リジン４（４００リジン繰り返し単位）は、公開された手順（Ｇ．Ｔｈｏｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １９９９，１２１，５９１９−５９２９）に従って、市販のポリ−Ｌ−リジン臭化水素酸ポリマー（Ａｌａｍａｎｄａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓから取得、ＭＷ＝８４  ｋＤａ）から合成された。誘導体１２および１９は公開された手順に従って合成された（それぞれＲ．Ｂｕｋｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，２００１，２６９７−２７０５、Ｚ．Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，１９９９，１２１，７３４−７５３）  。化合物３０および３３は、公開されている手順Ｇｅｅｔａ  Ｋａｒｋｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ  Ｊ，２０１６，６３−７８に従って合成された。化合物３６は、公開されている手順Ｇｅｅｒｔ−Ｊａｎ  Ｂｏｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１２，ＵＳ２０１２／００３９９８４  Ａ１に従って合成された。化合物４６は、公開されている手順Ｓｕｎ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉ．Ｃｈｉｎａ  Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５，３１−３５に従って合成された。
スキーム１：Ｇｂ３ポリマー５および６の合成
【化２２７】
2020514414.tif 000228
【化２２８】
2020514414.tif 000229
【０２６７】
試薬と条件：ａ）２、酢酸ナトリウム緩衝液；ｂ）ＤＬ−ジチオスレイチオール、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、５６％；ｃ）ｉ．４、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ；ｉｉ．チオグリセロール、Ｅｔ３Ｎ、５：７４％、６：７８％。
【０２６８】
Ｎ−（Ｏ−メチル−Ｎ−［２−（２−エチルチオ）プロピルチオ］ヒドロキシルアミノ）−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド（３）：
ＮａＯＡｃ／ＡｃＯＨ緩衝液（２．０Ｍ、ｐＨ４．５、１．６ｍＬ）中のヘミアセタール１（７８．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）の溶液に、オキシアミン２（１４０ｍｇ、７７３μｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。粗残渣を水（２．０ｍＬ）に溶解した。ＤＬ−ジチオスレイトール（２４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１０等量）を添加し、続いてｐＨが９に達するまで１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を数滴添加した。反応混合物をＡｒ下室温で３時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中、０→１００％のＭｅＯＨ）による精製により、化合物３（５８ｍｇ、８６．９μｍｏｌ、５６％）を白色の綿毛状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ４．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ６９０．３３（Ｃ２４Ｈ４５ＮＯ１６Ｓ２Ｎａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋  ６９０．２１の計算値）。
【０２６９】
Ｇｂ３ポリマー（５）：
ポリマー４（５．３ｍｇ、２６μｍｏｌ）のＤＭＦ（２６０μＬ）溶液をチオール３（３．５ｍｇ、５．２μｍｏｌ、０．２当量）に添加した。水（１３μＬ）およびＤＢＵ（２．３μＬ、１６μｍｏｌ、０．６当量）のＤＭＦ（２１μＬ）溶液を反応混合物に連続的に添加した。室温で９０分間撹拌した後、チオグリセロール（６．７μＬ、７８μｍｏｌ、３．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１０．８μＬ、７８μｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。限外濾過（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ  Ｖｉｖａｓｐｉｎチューブ、６ｍＬ、分子量カットオフ１０ｋＤａ、５０００ｒｐｍ）によりさらに精製した。凍結乾燥により、Ｇｂ３ポリマー５（７．８６ｍｇ、７４％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は、糖鎖エピトープ３で置換されたリジン側鎖の約２５％を含んでいた。
【０２７０】
Ｇｂ３ポリマー（６）：
ポリマー４（４．０ｍｇ、２０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１９５μＬ）溶液をチオール３（５．２ｍｇ、７．８μｍｏｌ、０．４当量）に添加した。水（１０μＬ）およびＤＢＵ（３．５μＬ、２４μｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３２μＬ）溶液を反応混合物に連続的に添加した。室温で９０分間撹拌した後、チオグリセロール（５．１μＬ、５９μｍｏｌ、３．０当量）およびＥｔ３Ｎ（８．２μＬ、５９μｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。限外濾過（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ  Ｖｉｖａｓｐｉｎチューブ、６ｍＬ、分子量カットオフ１０ｋＤａ、５０００ｒｐｍ）によりさらに精製した。凍結乾燥により、Ｇｂ３ポリマー６（７．５０ｍｇ、７８％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は、糖鎖エピトープ３で置換されたリジン側鎖の約４０％を含んでいた。
スキーム２：Ａ抗原ポリマー（９）の合成
【化２２９】
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【化２３０】
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【０２７１】
試薬と条件：ａ）２、酢酸ナトリウム緩衝液；ｂ）ＤＬ−ジチオスレイチオール、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、３９％；ｃ）ｉ．４、ＤＢＵ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ；ｉｉ．チオグリセロール、Ｅｔ３Ｎ、６０％。
【０２７２】
Ｎ−（Ｏ−メチル−Ｎ−［２−（２−エチルチオ）プロピルチオ］ヒドロキシルアミノ）−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→３）−［α−Ｌ−フコピラノシル−（１→２）］−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド（８）：
ＮａＯＡｃ／ＡｃＯＨ緩衝液（２．０Ｍ、ｐＨ４．５、７５μＬ）中のヘミアセタール７（１０．３ｍｇ、１４．９μｍｏｌ）の溶液に、オキシアミン２（１４ｍｇ、７５μｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を４０℃で４０時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。粗残渣を水（０．３ｍＬ）に溶解した。ＤＬ−ジチオトレイトール（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１３当量）を添加し、続いてｐＨが９に達するまで１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を数滴添加した。反応混合物をＡｒ下室温で２時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中、０→１００％ＭｅＯＨ）による精製により、化合物３（５．０ｍｇ、５．８５μｍｏｌ、３９％）を白色の綿毛状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ５．３１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，５．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ８７７．４６（Ｃ３２Ｈ５８Ｎ２Ｏ２０Ｓ２Ｎａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋８７７．２９の計算値）。
【０２７３】
抗原ポリマー（９）：
ポリマー４（１．８ｍｇ、８．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（８６μＬ）溶液をチオール８（３．４ｍｇ、４．３μｍｏｌ、０．２当量）に添加した。水（４．０μＬ）およびＤＢＵ（１．３μＬ、９．６μｍｏｌ、０．６当量）のＤＭＦ（１２μＬ）溶液を反応混合物に連続的に添加した。室温で１時間撹拌した後、チオグリセロール（２．２μＬ、２６μｍｏｌ、３．０当量）およびＥｔ３Ｎ（３．６μＬ、２６μｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。限外濾過（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ  Ｖｉｖａｓｐｉｎチューブ、６ｍＬ、分子量カットオフ１０ｋＤａ、５０００ｒｐｍ）によりさらに精製した。凍結乾燥により、血液型Ａ抗原ポリマー９（４．０７ｍｇ、６０％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は、炭水化物エピトープ８で置換されたリジン側鎖の約６８％を含んでいた。
スキーム３：ガラクトース受容体（１８）の合成
【化２３１】
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【０２７４】
試薬および条件：ａ）ＣｂｚＣｌ、ＮａＨＣＯ３、アセトン／Ｈ２Ｏ、５５％；ｂ）１２、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｃ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、２ステップにわたって７３％；ｄ）（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＭｅ）２、ＤＭＦ、７５℃、７５％；ｅ）ＮａＨ、ＢｎＢｒ、ＤＭＦ、５１％；ｆ）９０％ＡｃＯＨ水溶液、６０℃、９８％；ｇ）Ｂｕ２ＳｎＯ、ＢｎＢｒ、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、トルエン、９０％。
【０２７５】
４−ヒドロキシフェネチルカルバミン酸ベンジル（１１）
チラミン１０（２５．３ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物を０℃に冷却し、アルゴン下で撹拌した。ＣｂｚＣｌ（２６．０ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ添加した。反応物をゆっくり室温に温め、室温で２日間撹拌した。その後、アセトンが蒸発し、いくらかの黄色の沈殿物が形成された。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。続いて、ＤＣＭ相を１ＭのＨ２ＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、インバキュロにおいて濃縮してオフホワイトの固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンから再結晶させて、誘導体１１（２７．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７６】
４−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（１４）
乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のドナー１２（１６．６ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、アクセプター１１（１０．５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３．２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した。ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（８．６ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温に温め、１日間撹拌した。その後、追加のＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（８．６ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を滴加し、完了するまでさらに１２時間溶液を撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合物に注いだ。ＤＣＭ相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、インバキュロにおいて濃縮して、中間体１３を油として得た。油をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（２０ｍＬ  ＭｅＯＨ中３６．１ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。水（１００ｍＬ）を添加し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを約５に調整した。溶液を約３００ｍＬに濃縮し、追加の水（１００ｍＬ）を添加した。次に、残りのＭｅＯＨが蒸発し、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、インバキュロ（２０ｍｂａｒ）において室温で１時間乾燥させた。固体をプロパン−２−オール／ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンから再結晶させて、アルコール１４（８．９５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、７３％）をオフホワイトの針状晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４５６．０８（Ｃ２２Ｈ２７ＮＮａＯ８＋［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５６．１６の計算値）。
【０２７７】
４−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（１５）
テトラオール１４（４．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（４．２０ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ）をアルゴン下で添加した。７５℃で一晩撹拌した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃に１時間加熱した。反応混合物をＮＥｔ３（０．５ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮し、キシレン（３０ｍＬ）と共蒸発させてＤＭＦおよび水を除去した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＋１０％ＭｅＯＨ、勾配２０〜８０％）で精製し、アセタール１２（４．０１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、７５％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２，１．２７（２  ｓ，６Ｈ）。
【０２７８】
４−（２−（ベンジル（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル２，６−ジ−Ｏ−ベンジル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（１６）
ジオール１５（３．００ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、１．３４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、臭化ベンジル（３．０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃から室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をジエチルアミン（１０ｍＬ）でクエンチし、過剰のジエチルアミンをインバキュロにおいて３０℃未満で蒸発させ、残留物を冷却した１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いでインバキュロにおいて濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン、勾配１０〜８０％）で精製して、完全に保護された誘導体１６（２．３８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、５１％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：δ７．４１−６．９３（ｍ，１４Ｈ），５．１９（ｂｓ，１．６  Ｈ），４．８８（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．４１，１．３５（２  ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ７６６．３５（Ｃ４６Ｈ４９ＮＮａＯ８＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：７６６．３４）。
【０２７９】
４−（２−（ベンジル（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル２，６−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（１７）
アセタール１６（２．２４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の９０％ＡｃＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を７０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜９：１）で精製して、ジオール１７（２．０８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、９８％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：δ７．２１（ｍ，２４Ｈ），５．１８（ｂｓ，２  Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，９．３Ｈｚ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ７２６．３７（Ｃ４３Ｈ４５ＮＮａＯ８＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：７２６．３０）。
【０２８０】
４−（２−（ベンジル（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（１８）
Ｂｕ２ＳｎＯ（２１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ジオール１７（５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の無水Ｔｏｌ（１１ｍＬ）溶液に添加した。「Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ」装置を使用して、混合物を還流しながら５時間撹拌した。室温に冷却した後、乾燥臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ、１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．５当量）、および臭化ベンジル（１１８μＬ、０．９９ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。反応混合物を還流しながら３時間撹拌した。温度を室温まで下げ、ＭｅＯＨでクエンチした。室温で２０分間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｔｏｌ／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜８５：１５）で精製して、アクセプター１８（５３７ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：δ７．４２−７．１９（ｍ，２４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），４．８２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４３，４．３７（２ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４，３．３７（２ｓ，２Ｈ），２．７９，２．７０（２ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ８１６．２８（Ｃ５０Ｈ５１ＮＮａＯ８＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：８１６．３５）。
スキーム４：Ｇｂ３模倣物ポリマーの合成（２３）
【化２３２】
2020514414.tif 000233
【化２３３】
2020514414.tif 000234
【０２８１】
試薬と条件：ａ）ＮＩＳ、ＴｆＯＨ、４ÅＭＳ、ＴＨＦ、６４％；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、８０％；ｃ）ｉ．γ−チオブチロラクトン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｉｉ．ＤＬ−ジチオトレイトール、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、４９％；ｄ）ｉ．４、ＤＢＵ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、ｉｉ．チオグリセロール、Ｅｔ３Ｎ、４０％。
【０２８２】
４−（２−（ベンジル（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２０）
無水ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中のアクセプター１８（１００ｍｇ、０．１３ミリモル）およびドナー１９（９０ｍｇ、０．１４ミリモル、１．１当量）の溶液に、あらかじめ活性化した４Å  ４ＭＳを添加し、懸濁液をＡｒ下で室温において３０分間撹拌した。その後、ＮＩＳ（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を−７８℃に冷却し、続いてＴｆＯＨ（１．１μＬ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔ３Ｎで中和し、懸濁液をセライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮した。トルエン／ＥｔＯＡｃ（１：０→９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、二糖類２０（１０９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、６４％）を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．３９−７．１２（ｍ，４９Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２，４．３６（２ｓ，２Ｈ），４．２０，４．１７（２ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ），４．１１（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３，３．３６（２ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８，２．６９（２ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １３３８．６９（Ｃ８４Ｈ８５ＮＮａＯ１３＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：１３３８．５９）。
【０２８３】
４−（２−（アミノ）エチル）フェニルα−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２１）
誘導体２０（５７ｍｇ、４３μｍｏｌ）のＴＨＦ／ＡｃＯＨ（１０：１、５．５ｍＬ）溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３７ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下で１７時間撹拌した。その後、追加のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５ｍｇ）を反応混合物に添加した。Ａｒ雰囲気下でさらに６時間撹拌した後、懸濁液をＰＴＦＥ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ０．４５μｍ膜で濾過した。膜を１〜２ｍＬのＴＨＦで洗浄した。追加のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ）を濾液に加え、懸濁液をＨ２雰囲気でさらに１７時間撹拌した。その後、反応混合物をＰＴＦＥ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ０．４５μｍ膜で濾過し、減圧下で濃縮した。粗アミン２１（１６ｍｇ、３５μｍｏｌ、８０％）をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０９−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４６２．２１（Ｃ２０Ｈ３２ＮＯ１１＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６２．２０）。
【０２８４】
４−（２−（４−メルカプトブタナミド）エチル）フェニルα−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２２）：
無水ＤＭＦ（１．０μＬ）中のアミン２１（１５ｍｇ、２９μｍｏｌ）の懸濁液に、γ−チオブチロラクトン（２５μＬ、２８８μｍｏｌ、１０当量）およびＥｔ３Ｎ（４０μＬ、２８８μｍｏｌ、１０当量）を連続的に添加した。反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。粗残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＤＬ−ジチオトレイトール（８９ｍｇ、５７５μｍｏｌ、２０当量）を添加し、続いてｐＨが９に達するまで、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を数滴添加した。反応混合物をＡｒ下室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を２０％ＡｃＯＨ水溶液で中和し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をインバキュロにおいて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中、０→１００％ＭｅＯＨ）による精製により、化合物２２（８ｍｇ、１４μｍｏｌ、４９％）を白色の綿毛状固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ  １Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５８６．１１（Ｃ２４Ｈ３７ＮＮａＯ１２Ｓ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：５８６．１９）。
【０２８５】
Ｇｂ３模倣物ポリマー（２３）：
ポリマー４（７．５ｍｇ、３７μｍｏｌ）のＤＭＦ（３６５μＬ）溶液をチオール２２（８．３ｍｇ、１５μｍｏｌ、０．４当量）に添加した。水（１９μＬ）およびＤＢＵ（５．４μＬ、３７μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０μＬ）溶液を反応混合物に連続的に添加した。室温で６０分間撹拌した後、チオグリセロール（９．５μＬ、１１０μｍｏｌ、３．０当量）およびＥｔ３Ｎ（６．１μＬ、４４μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１７時間撹拌した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。限外濾過（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ  Ｖｉｖａｓｐｉｎチューブ、６ｍＬ、分子量カットオフ５０ｋＤａ、５０００ｒｐｍ）によりさらに精製した。凍結乾燥により、Ｇｂ３模倣物ポリマー２３（６．７ｍｇ、４０％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は、炭水化物エピトープ２２で置換されたリジン側鎖の約４２％を含んでいた。
スキーム５：Ｔｎポリマー（２７）の合成
【化２３４】
2020514414.tif 000235
【０２８６】
試薬および条件：ａ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、定量；ｃ）ｉ．γ−チオブチロラクトン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｉｉ．ＤＬ−ジチオトレイトール、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、７５％；ｄ）ｉ．４、ＤＢＵ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、ｉｉ．チオグリセロール、Ｅｔ３Ｎ、３８％。
【０２８７】
３−アミノプロピル２−アセトアミド−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２５）
アジド２４（２８ｍｇ、９．２μｍｏｌ）の２０％ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。その後、反応混合物をＰＴＦＥ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ０．４５μｍ膜で濾過し、減圧下で濃縮した。粗アミン２１（酢酸塩として分離、２６ｍｇ、９．２μｍｏｌ、定量）をさらに精製せずに次のステップで直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ４．９２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７９．１２（Ｃ１１Ｈ２３Ｎ２Ｏ６＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：２７９．１６）。
【０２８８】
３−（４−メルカプトブタナミド）プロピル２−アセトアミド−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（２６）：
無水ＤＭＦ（１．０μＬ）中のアミン２５（２５ｍｇ、７４μｍｏｌ）の懸濁液に、γ−チオブチロラクトン（６３μＬ、７３９μｍｏｌ、１０当量）およびＥｔ３Ｎ（１０μＬ、７３９μｍｏｌ、１０当量）を連続的に添加した。反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。粗残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＤＬ−ジチオトレイトール（２２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、続いてｐＨが９に達するまで１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を数滴添加した。反応混合物をＡｒ下室温で３時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中、０→１００％ＭｅＯＨ）、続いてＰ２サイズ排除クロマトグラフィーによる精製により、化合物２６（２１ｍｇ、５５μｍｏｌ、７５％）を白色の綿毛状固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ４．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０３．１３（Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２ＮａＯ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：４０３．１５）。
【０２８９】
Ｔｎ抗原ポリマー（２７）：
ポリマー４（７．５ｍｇ、３７μｍｏｌ）のＤＭＦ（３６５μＬ）溶液をチオール２６（５．６ｍｇ、１５μｍｏｌ、０．４当量）に添加した。水（１９μＬ）およびＤＢＵ（５．５μＬ、３７μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０μＬ）溶液を反応混合物に連続的に添加した。室温で６０分間撹拌した後、チオグリセロール（９．５μＬ、１１０μｍｏｌ、３．０当量）およびＥｔ３Ｎ（６．１μＬ、４４μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１７時間撹拌した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。限外濾過（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ  Ｖｉｖａｓｐｉｎチューブ、６ｍＬ、分子量カットオフ５０ｋＤａ、５０００ｒｐｍ）によりさらに精製した。凍結乾燥により、Ｔｎ抗原ポリマー２７（４．８ｍｇ、３８％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は、糖鎖エピトープ２６で置換されたリジン側鎖の約２５％を含んでいた。
スキーム６：リンカー２の合成
【化２３５】
2020514414.tif 000236
【０２９０】
試薬と条件：ａ）ｉ．２９；ｉｉ．ＭｅＯＮＨ２．ＨＣｌ、ＡｃＯＮａ、ＥｔＯＨ；ｉｉｉ．ＮａＢＨ３ＣＮ、ＡｃＣｌ、ＥｔＯＨ、２９％
【０２９１】
３−（３−（メトキシアミノ）プロピルチオ）プロパン−１−チオール（２）：
アクロレイン２８（０．２０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を１，２−エタンジチオール２９（１．３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）に滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）で希釈し、メトキシアミン塩酸塩（３００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＯＡｃ（４９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２８２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加し、続いて１．０Ｍエタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ、ＡｃＣｌとＥｔＯＨから新たに調製）を滴加した。室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応物を中和した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮した。Ｔｏｌ／アセトン（８：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、無色の油としてアミノアルコール２（１５９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２９％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６０（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，１Ｈ）。
スキーム７：ＢＧＡポリマー（３２）の合成
【化２３６】
2020514414.tif 000237
【０２９２】
試薬と条件：ａ）ｉ．γ−チオブチロラクトン、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＤＬ−ジチオトレイトール、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、４５％；ｂ）ｉ．４、ＤＢＵ、ＤＭＦ、ｉｉ．チオグリセロール、Ｅｔ３Ｎ、３８％。
【０２９３】
３−（４−メルカプトブタナミド）プロピルＯ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（ｌ→３）−［Ｏ−（α−Ｌ−フコピラノシル）−（ｌ→２）］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３１）：
無水ＭｅＯＨ（２．０μＬ）中のアミン３０（２０ｍｇ、０．０３μｍｏｌ）の懸濁液に、γ−チオブチロラクトン（３５μＬ、０．３４μｍｏｌ、１０当量）およびＥｔ３Ｎ（３４μＬ、０．３４μｍｏｌ、１０当量）を連続的に添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。粗残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＤＬ−ジチオトレイトール（１０５ｍｇ、２０当量）を添加し、続いてｐＨが９に達するまで１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を数滴添加した。反応混合物をＡｒ下室温で３時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中、０→１００％ＭｅＯＨ）、続いてＰ２サイズ排除クロマトグラフィーによる精製により、化合物３１（１２ｍｇ、５４％）を白色の綿毛状固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：５．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１３−３．７３（ｍ，７Ｈ），３．７２−３．５４（ｍ，７Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ６８８．７４（Ｃ２７Ｈ４８Ｎ２ＮａＯ１６Ｓ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：７１１．２６）。
【０２９４】
ＢＧＡ抗原ポリマー（３２）：
ポリマー４（２ｍｇ、９．８μｍｏｌ１５０）のＤＭＦ（１５０μＬ）溶液を、８０μＬＤＭＦに溶解したチオール３１（３．４ｍｇ、４．９μｍｏｌ）に添加した。ＤＢＵ（１．５μＬ、９．８μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０μＬ）溶液を反応混合物に連続的に添加した。室温で６０分間撹拌した後、チオグリセロール（２．５μＬ、２９．３μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．１μＬ、２９．３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１７時間撹拌した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。限外濾過（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ  Ｖｉｖａｓｐｉｎチューブ、６ｍＬ、分子量カットオフ５０ｋＤａ、５０００ｒｐｍ）によりさらに精製した。凍結乾燥により、ＢＧＡ抗原ポリマー３２（４．５ｍｇ、３８％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は、炭水化物エピトープ３１で置換されたリジン側鎖の約３５％を含んでいた。
スキーム８：ＢＧＢポリマー（３５）の合成
【化２３７】
2020514414.tif 000238
【０２９５】
試薬と条件：ａ）ｉ．γ−チオブチロラクトン、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＤＬ−ジチオトレイトール、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、８４％；ｂ）ｉ．４、ＤＢＵ、ＤＭＦ、ｉｉ．チオグリセロール、Ｅｔ３Ｎ、３８％。
【０２９６】
３−（４−メルカプトブタナミド）プロピルＯ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（ｌ→３）−［Ｏ−（α−Ｌ−フコピラノシル）−（ｌ→２）］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３４）：
無水ＭｅＯＨ（２．０μＬ）中のアミン３３（１２ｍｇ、０．０２μｍｏｌ）の懸濁液に、γ−チオブチロラクトン（１９μＬ、０．２２μｍｏｌ、１０当量）およびＥｔ３Ｎ（３１μＬ、０．２２μｍｏｌ、１０当量）を連続的に添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。粗残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＤＬ−ジチオトレイトール（６８ｍｇ、２０当量）を添加し、続いてｐＨが９に達するまで１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を数滴添加した。反応混合物をＡｒ下室温で３時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中、０→１００％ＭｅＯＨ）、続いてＰ２サイズ排除クロマトグラフィーによる精製により、化合物３４（１２ｍｇ、８４．２％）を白色の綿毛状固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：５．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ６４７．６９（Ｃ２５Ｈ４５ＮＮａＯ１６Ｓ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：６７０．２４）。
【０２９７】
ＢＧＢ抗原ポリマー（３５）：
ポリマー４（３．０ｍｇ、１４．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０μＬ）溶液をチオール３４（３．８ｍｇ、５．９μｍｏｌ、０．４当量）に添加した。ＤＢＵ（２．２μＬ、１４．７μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０μＬ）溶液を反応混合物に連続的に添加した。室温で６０分間撹拌した後、チオグリセロール（３．８μＬ、４４μｍｏｌ、３．０当量）およびＥｔ３Ｎ（６．１μＬ、４４μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１７時間撹拌した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。限外濾過（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ  Ｖｉｖａｓｐｉｎチューブ、６ｍＬ、分子量カットオフ５０ｋＤａ、５０００ｒｐｍ）によりさらに精製した。凍結乾燥により、ＢＧＢ抗原ポリマー３５（４．５ｍｇ、４１％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は、糖鎖エピトープ３３で置換されたリジン側鎖の約２５％を含んでいた。
スキーム９：Ｔｎポリマー（３８）の合成
【化２３８】
2020514414.tif 000239
【０２９８】
試薬と条件：ａ）ｉ．γ−チオブチロラクトン、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＤＬ−ジチオトレイトール、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、９６％；ｂ）ｉ．４、ＤＢＵ、ＤＭＦ、ｉｉ．チオグリセロール、Ｅｔ３Ｎ、６６％。
【０２９９】
Ｔｎチオールの合成（３７）：
無水ＭｅＯＨ（２．０μＬ）中のアミン３６（１０ｍｇ、０．０２μｍｏｌ）の懸濁液に、γ−チオブチロラクトン（２１μＬ、０．２４μｍｏｌ、１０当量）およびＥｔ３Ｎ（３３μＬ、０．２４μｍｏｌ、１０当量）を連続的に添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。粗残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＤＬ−ジチオトレイトール（７３ｍｇ、２０当量）を添加し、続いてｐＨが９に達するまで１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を数滴添加した。反応混合物をＡｒ下室温で３時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中、０→１００％ＭｅＯＨ）、続いてＰ２サイズ排除クロマトグラフィーによる精製により、化合物３７（１１．６ｍｇ、９６％）を白色の綿毛状固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：４．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５３８．６１（Ｃ２０Ｈ３８Ｎ４ＮａＯ１０Ｓ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：５６１．２２）。
【０３００】
Ｔｎ抗原ポリマー（３８）：
ポリマー４（３．０ｍｇ、１４．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０μＬ）溶液をチオール３７（２．７ｍｇ、５．１μｍｏｌ、０．３５当量）に添加した。ＤＢＵ（２．２μＬ、１４．７μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０μＬ）溶液を反応混合物に連続的に添加した。室温で６０分間撹拌した後、チオグリセロール（３．８μＬ、４４μｍｏｌ、３．０当量）およびＥｔ３Ｎ（６．１μＬ、４４μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１７時間撹拌した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。限外濾過（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ  Ｖｉｖａｓｐｉｎチューブ、６ｍＬ、分子量カットオフ５０ｋＤａ、５０００ｒｐｍ）によりさらに精製した。凍結乾燥により、Ｔｎ抗原ポリマー３８（４．０ｍｇ、６６％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は、糖鎖エピトープ３７で置換されたリジン側鎖の約２５％を含んでいた。
【０３０１】
Ｔｎ抗原ポリマー（３９）：
ポリマー４（３．０ｍｇ、１４．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０μＬ）溶液をチオール３７（３．８ｍｇ、７．３μｍｏｌ、０．５当量）に添加した。ＤＢＵ（２．２μＬ、１４．７μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０μＬ）溶液を反応混合物に連続的に添加した。室温で６０分間撹拌した後、チオグリセロール（３．８μＬ、４４μｍｏｌ、３．０当量）およびＥｔ３Ｎ（６．１μＬ、４４μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１７時間撹拌した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。限外濾過（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ  Ｖｉｖａｓｐｉｎチューブ、６ｍＬ、分子量カットオフ５０ｋＤａ、５０００ｒｐｍ）によりさらに精製した。凍結乾燥により、Ｔｎ抗原ポリマー３９（４．０ｍｇ、６５％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は、炭水化物エピトープ３７で置換されたリジン側鎖の約３５％を含んでいた。
スキーム１０：二糖チオール（４５）の合成
【化２３９】
2020514414.tif 000240
【０３０２】
試薬および条件：ａ）ＮＩＳ、ＴｆＯＨ；ｂ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｃ）Ｐｄ（ＯＨ）２、ｔＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ；ｄ）ｉ．γ−チオブチロラクトン、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＤＬ−ジチオトレイトール、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、
【０３０３】
二糖類（４２）の合成：
５０％アセトニトリルＣＨ２Ｃｌ２混合物中の４１ドナー（１．０６ｇ、１．７８ミリモル）および４０アクセプター（１．０ｇ、１．４２ミリモル）の溶液を、新たに乾燥したモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）とともに１時間撹拌した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（４１５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を３０分間撹拌し、−４０℃に冷却した。ＴｆＯＨ（１３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を−４０℃で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、残りの溶液を希釈Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン：２−プロパノールの９３：７：０．２からＣＨ２Ｃｌ２：アセトン：２−プロパノールの８０：２０：０．２の勾配を使用して残渣をシリカで精製した。収量４２：７１０ｍｇ（４２％）；Ｒｆ：０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン：２−プロパノール４：１：０．１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ７．４３−６．８７（ｍ，２４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ５Ａｃ−Ｈ８），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ５Ａｃ−Ｈ７），５．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ａｒ），５．０１（ｂｒ，１Ｈ，Ｇａｌ−Ｈ１），４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ５Ａｃ−Ｈ４），４．８１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），４．４０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ａｒ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ５Ａｃ−Ｈ９ａ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｇａｌ−Ｈ５），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ５Ａｃ−Ｈ５），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ５Ａｃ−Ｈ６），３．８５−３．７４（ｍ，５Ｈ，Ｇａｌ−Ｈ２  Ｇａｌ−Ｈ３  Ｇａｌ−Ｈ４  Ｇａｌ−Ｈ６），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），３．４７−３．３４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），２．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｇａｌ−４ＯＨ），２．７４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ−Ｈ３ｅ），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），２．０３（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ−Ｈ３ａ），２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；  ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  Ｃ６３Ｈ７２Ｎ２Ｏ２０（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値：１１９９．４６，実測値  １１９９．４５
【０３０４】
二糖類アミン（４４）の合成：
二糖４２をＭｅＯＨに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ；１０当量）を添加し、溶液を１時間撹拌した。最初の濁りが現れるまで、追加のＨ２Ｏを添加した。溶液を一晩撹拌し、酢酸（２０％）でｐＨ７〜８まで中和した。最初の沈殿が現れるまで、減圧下でＭｅＯＨを除去した。懸濁液をＲＰ８シリカ（Ｈ２Ｏ中１０〜９０％アセトニトリル）で精製した。生成物画分を濃縮し、残渣をｔ−ブタノール−Ｈ２Ｏの２：１混合物に溶解した。酢酸（Ｈ２Ｏ中２０％；３５当量）および木炭上のＰｄ（ＯＨ）２を添加し、懸濁液を激しく攪拌しながら周囲圧力で１７時間水素化した。懸濁液を濾過し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。２ステップで４１％の収率。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｇａｌ−Ｈ１），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｇａｌ−Ｈ３），４．０５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｇａｌ−Ｈ４），３．９２−３．８４（ｍ，５Ｈ，Ｇａｌ−Ｈ２  Ｇａｌ−Ｈ５  Ｎｅｕ−Ｈ５  Ｎｅｕ−Ｈ８  Ｎｅｕ−Ｈ９ａ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｇａｌ−Ｈ６），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１０．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ−Ｈ４），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ−Ｈ６），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ−Ｈ９ｂ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ−Ｈ７），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ３＋），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ−Ｈ３ｅ），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．８４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｎｅｕ−Ｈ３ａ）。チオール４５も、上述したのと同様の手順で合成することができる。
スキーム１１：ＧＭ１ａポリマー（５９）の合成
【化２４０】
2020514414.tif 000241
【０３０５】
試薬と条件：ａ）ｉ．γ−チオブチロラクトン、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＤＬ−ジチオトレイトール、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、９６％；ｂ）ｉ．４、ＤＢＵ、ＤＭＦ、ｉｉ．チオグリセロール、Ｅｔ３Ｎ、６６％。
【０３０６】
ＧＭ１ａチオール（４８）の合成
アミン４６（２０ｍｇ、１８．６μｍｏｌ）を水（０．３００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１９μｌ、１８．６μｍｏｌ、当量）を添加した。チオブチロラクトン（１０当量）を添加し、単相溶液が得られるまでＭｅＯＨ（０．３０ｍｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌した。追加の１Ｍ  ＮａＯＨ（３．８μｌ、３．７２μｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＴＬＣは９５％を超える生成物を示す。１滴のＨＡｃ（２０％）を添加し、減圧下でＭｅＯＨを除去し、ＲＰカラムにより精製して、チオール（１８．０ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ  ４．８２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．５７（ｍ，２８Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１５．３，９．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８１（ｍ，５Ｈ）。
【０３０７】
ＧＭ１ａポリマー（５９）の合成
ポリマー４（５．０ｍｇ、２４．４μｍｏｌ）のＤＭＦ（２４４μＬ）溶液をチオール４８（１１．５ｍｇ、９．８μｍｏｌ、０．４当量）に添加した。ＤＢＵの溶液（３．６μＬ、２４．４μｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に連続的に添加した。室温で６０分間撹拌した後、チオグリセロール（６．３μＬ、７３．３μｍｏｌ、３．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１０．２μＬ、７３．３μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１７時間撹拌した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと添加することにより、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。限外濾過（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍ  Ｖｉｖａｓｐｉｎチューブ、６ｍＬ、分子量カットオフ５０ｋＤａ、５０００ｒｐｍ）によりさらに精製した。凍結乾燥により、ＧＭ１ａポリマー５９（９．０ｍｇ、６２％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲによると、生成物は、炭水化物エピトープ４８で置換されたリジン側鎖の約２８％を含んでいた。
【０３０８】
血液型Ａ／Ｂ凝集素および志賀毒素Ｂサブユニットを使用した競合結合アッセイ
合成された糖ポリマー９および３２（Ａ抗原）、３５（Ｂ抗原）、５および６（Ｇｂ３エピトープ）、ならびに２３（Ｇｂ３エピトープ模倣物）は、マレイミド活性化プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して競合ＥＬＩＳＡで試験された。９６ウェルマイクロタイタープレートを洗浄緩衝液（０．１Ｍリン酸ナトリウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ７．２）、２００μｌ／ウェルで３回洗浄した後、結合緩衝液（０．１Ｍリン酸ナトリウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．２）中の各スルフヒドリル含有エピトープの１〜５０μｇ／ｍｌ溶液の１００μｌ／ウェルとともに４℃で一晩インキュベートした。洗浄緩衝液（２００μｌ／ウェル）で３回洗浄した後、新しく調製した１０μｇ／ｍｌシステイン溶液の２００μｌ／ウェルとともにプレートを室温で１時間インキュベートした。洗浄緩衝液（２００μｌ／ウェル）で３回洗浄した後、プレートを異なる濃度の合成糖ポリマー、２５μｌ／ウェル（２倍濃縮）、および適切な濃度／希釈の関連糖結合タンパク質（ＣＢＰ）、２５μｌ／ウェル（２倍濃縮）とともに、室温で１時間インキュベートした。ウェルを洗浄緩衝液（２００μｌ／ウェル）で３回洗浄した後、二次抗体−西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートを添加した（１００μｌ／ウェル）。プレートを室温で１時間インキュベートする。ウェルを洗浄した後（２００μｌ／ウェル）、テトラメチルベンジジンの基質溶液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３４０２８）を添加（１００μｌ／ウェル）し、プレートを室温でさらに５〜３０分間インキュベートし、遮光した。最後に、停止溶液（１Ｍ硫酸）を添加し（１００μｌ／ウェル）、マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  １９０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）による４５０ｎｍでの吸収測定により、比色反応の程度を決定した。試験化合物のＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０，Ｉｎｃ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＵＳＡ）を使用して計算された。
【０３０９】
抗血液型Ａ（ＢＧＡ）凝集素を用いた競合結合アッセイ
糖ポリマー９および３２（いずれもＢＧＡエピトープ）を、それぞれ６．４ｎＭ〜０．５ｍＭおよび０．１ｎＭ〜１ｍＭの濃度で競合結合アッセイで試験し、結合緩衝液で１：１００に希釈した抗ＢＧＡ凝集素（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＳＡＢ４７００６７４、クローンＨＥ−１９３）を共インキュベートした。１：１０，０００に希釈したヤギ抗マウスＩｇＭ  ＨＲＰコンジュゲート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ８７８６）を二次抗体として使用した。測定されたＩＣ５０は、それぞれ０．６μＭおよび５．２ｎＭであった（図１ａおよび１ｂ）。
【０３１０】
抗血液型Ｂ（ＢＧＢ）凝集素を用いた競合結合アッセイ
糖ポリマー３５（ＢＧＢエピトープ）を競合結合アッセイで０．１ｎＭ〜１ｍＭの濃度で試験し、結合緩衝液で１：１０に希釈した抗ＢＧＢ凝集素（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＳＡＢ４７００６７６、クローンＨＥＢ−２９）とともに共インキュベートした。１：１０，０００に希釈したヤギ抗マウスＩｇＭ  ＨＲＰコンジュゲート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ８７８６）を二次抗体として使用した。測定されたＩＣ５０は１１．９μＭであった（図２）。
【０３１１】
志賀様毒素１Ｂサブユニットを用いた競合結合アッセイ
糖ポリマー５、６（Ｇｂ３エピトープ）、および２３（Ｇｂ３エピトープ模倣物）を、競合結合アッセイで１．６ｎＭ〜５００μＭの濃度で試験し、２μｇ／ｍｌの濃度でのＨＩＳタグ付き志賀様毒素１Ｂサブユニット（Ｂｉｏｚｏｌ、ＭＢＳ１４５４９６）とともに共インキュベートした。１：１０，０００に希釈したマウス抗ＨＩＳ  ＨＲＰコンジュゲート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＭＡ１−２１３１５−ＨＲＰ）を二次抗体として使用した。得られたＩＣ５０値は、ポリマー５で２３３．３ｎＭ、ポリマー６で１３８．０ｎＭ、ポリマー２３で２２９．０ｎＭであった（図３ａおよび３ｂ）。
【０３１２】
コレラ毒素Ｂサブユニットを用いた競合結合アッセイ
合成糖ポリマー５９（ＧＭ１抗原）は、抗ＧＭ１  ＥＬＩＳＡ（Ｂｕｈｌｍａｎｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｃｈｏｎｅｎｂｕｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、競合ＥＬＩＳＡで試験された。ＧＭ１ガングリオシドでコーティングされた９６ウェルマイクロタイタープレートは、洗浄緩衝液（３００μｌ／ウェル）で２回洗浄した後、０．３２ｎＭ〜１０μＭの濃度の糖ポリマーと０．５μｇ／ｍｌの濃度のコレラ毒素ＢサブユニットＨＲＰコンジュゲート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃ３７４１）と共インキュベーションした（総容量５０μｌ／ウェル）。室温で２時間のインキュベーション後、ウェルを洗浄緩衝液（３００μｌ／ウェル）で３回洗浄し、テトラメチルベンジジンの基質溶液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３４０２８）を添加（１００μｌ／ウェル）し、光から保護して室温において６００ｒｐｍでプレートをさらに５分間インキュベートした。最後に、停止溶液（１Ｍ硫酸）を添加し（１００μｌ／ウェル）、マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  １９０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）による４５０ｎｍでの吸収測定により、比色反応の程度を決定した。ＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０，Ｉｎｃ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＵＳＡ）を使用して決定され、ポリマー５９で１０３．７ｎＭであった（図４）。
【０３１３】
抗Ｔｎ免疫グロブリンを用いた結合アッセイ
糖ポリマー３８（Ｔｎエピトープ）を結合ＥＬＩＳＡで試験した。Ｍａｘｉｓｏｒｐプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、４４２４０４）を、０．６μｇ／ｍｌ〜５０．０μｇ／ｍｌ（５０μｌ／ウェル）の濃度のポリマー３８によって４℃において一晩コーティングした。プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ、０．１％Ｔｗｅｅｎ）、２００μｌ／ウェルで３回洗浄した。コーティングされたプレートを、ＰＢＳ、０．１％Ｔｗｅｅｎ中の５％ＢＳＡの１００μｌ／ウェルによってＲＴで２時間ブロッキングした。ブロッキング溶液を廃棄し、１：７００の希釈のマウス抗Ｔｎ  ＩｇＭ抗体（ｒｅＢａＧｓ６，Ｂｅｔｈ  ｌｓｒａｅｌ  Ｄｅａｃｏｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｇｌｙｃｏｍｉｃｓ  Ｃｏｒｅ）で５０μｌ／ウェルとした。室温で２時間インキュベートした後、ウェルを洗浄緩衝液（２００μｌ／ウェル）で３回洗浄した。次いで、二次抗体として、１００μｌ／ウェルのＨＲＰ標識抗マウスＩｇＭ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ８７８６）を室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄緩衝液（２００μｌ／ウェル）で３回洗浄し、テトラメチルベンジジンの基質溶液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３４０２８）を添加（１００μｌ／ウェル）し、光から保護して室温において６００ｒｐｍでプレートをさらに３０分間インキュベートした。最後に、停止溶液（１Ｍ硫酸）を添加し（１００μｌ／ウェル）、マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  １９０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）による４５０ｎｍでの吸収測定により、比色反応の程度を決定した。ＥＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０，Ｉｎｃ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＵＳＡ）を使用して決定され、ポリマー３８で１０．０μｇ／ｍｌであった（図５）。
【０３１４】
志賀様毒素２を用いた細胞生存率アッセイ
志賀様毒素２（Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｐｒｏｄ．Ｎｒ．１６４、ロット：１６４５Ａ１）によるｖｅｒｏ細胞（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  Ｂｉｏａｒｒａｙ、ＣＳＣ−Ｃ８９６３Ｈ）の細胞毒性による損傷に対するポリマー５および２３の保護効果を、細胞生存率アッセイで試験した。Ｇｂ３受容体を発現するｃｅｒｃｏｐｉｔｈｅｃｕｓ  ａｅｔｈｉｏｐｓ（アフリカミドリザル）の腎細胞株であるＶｅｒｏ細胞は、培地（ＭＥＭ  Ｅａｇｌｅ（Ｓｉｇｍａ、Ｍ４６５５、ＲＮＢＦ９１５３）、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１０５０００６４）、１％（ｖ／ｖ）非必須アミノ酸溶液（Ｓｉｇｍａ、Ｍ７１４５、ＲＮＢＦ６７８４）、１％（ｖ／ｖ）ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ、Ｓ８６３６）、１％（ｖ／ｖ）抗生物質−抗真菌溶液（Ｇｉｂｃｏ、１５２４００６２））中で維持された。生存率アッセイのために、ｖｅｒｏ細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で９６ウェルプレート（５０００細胞／ウェル）の無血清培地で一晩増殖させた。次いで、培地を廃棄し、細胞を、０．００００１〜１００μｇ／ｍｌの濃度の志賀様毒素２および３０μｇ／ｍｌの濃度のポリマー５または２３を含む１００μｌ／ウェルの無血清培地とともに３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。その後、２０μｌ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ８０８０、２５８５６９）を添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。次に、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴ蛍光光度計（Ｅｘ：５２０／２５、Ｅｍ：５９０／２０）を使用して、蛍光シグナル（生細胞が蛍光生成物の非蛍光抽出物を変換する）を読み取った。シグナル曲線をフィッティングし、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０，Ｉｎｃ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＵＳＡ）を使用してＥＣ５０値を決定した。志賀様毒素２のＥＣ５０（ｖｅｒｏ細胞の５０％が生存可能な濃度）は６．９ｎｇ／ｍｌで決定された。天然Ｇｂ３エピトープの２５％積載を有するポリマー５と共インキュベートした志賀様毒素２のＥＣ５０は４６４．９ｎｇ／ｍｌであり、Ｇｂ３エピトープ模倣物の４２％積載を有するポリマー２３と共インキュベートした志賀様毒素２のＥＣ５０は３４３４．０ｎｇ／ｍｌであった（図６）。
【０３１５】
本発明のポリマー５、６、２３、および５９は、Ｇｂ３−糖脂質およびＧＭ１−糖脂質の糖鎖エピトープを模倣する糖ポリマーである。ポリマー５と６は天然のＧｂ３エピトープを提示するが、ポリマー２３はＧｂ３模倣物を提示する。Ｇｂ３は、志賀毒素産生細菌（ＳｈｉｇｅｌｌａもしくはＥ．ｃｏｌｉ）または溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）の感染における主要な病原因子である細菌志賀毒素の天然の受容体である。ポリマー５９は、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅによる感染症の主要な病原因子である細菌コレラ毒素の受容体である天然のＧＭ１糖鎖エピトープ（ｇｌｅｃｏｅｐｉｔｏｐｅ）を提示する。ＥＬＩＳＡ試験は、上記ポリマーを使用して、ナノモル範囲のＩＣ５０値で、志賀様毒素１Ｂサブユニットの天然のＧｂ３受容体への結合を阻害し（ポリマー５、６、および２３；図３ａ、ｂ）、コレラ毒素Ｂサブユニットの天然のＧＭ１受容体への結合を阻害する（ポリマー５９；図４）ことを示した。Ｂサブユニットは、ＡＢ５型毒素のＡサブユニットを介して細胞毒性による損傷を誘発するための前提条件である重要な細胞接着を促進するものである。ｖｅｒｏ細胞を用いた細胞生存率アッセイにより、ポリマー５および２３の有用性がさらに実証され、天然のＧｂ３受容体を高度に発現するベロ腎細胞に対する志賀様毒素２（ＢおよびＡサブユニットの両方を含む）からの細胞毒性による損傷を防止した（図６）。３０μｇ／ｍｌのこれらの２つのグリコポリマーでｖｅｒｏ細胞を処理すると保護効果があり、毒素のみでベロ細胞を処理する場合と比較して、ベロ細胞に対して同じ細胞傷害性損傷を有するのに必要な毒素濃度がポリマー５の場合約７０倍、ポリマー２３の場合約５００倍に増加した。結果は、そのようなポリマーが治療環境で使用されて、上記細菌毒素のＢサブユニットに結合し、それによりそれらの細胞毒性による損傷を防ぐことができることを示唆している。
【０３１６】
本発明のポリマー９、３２、および３５は、赤血球上に見出されるＡおよびＢ抗原を模倣する糖ポリマーである。ポリマー９および３２は両方ともＡ型糖鎖抗原を提示し、ポリマー３５はＢ型糖鎖抗原を提示する。ＥＬＩＳＡ試験により、ポリマー９および３２を使用してＡ糖鎖抗原への抗Ａ凝集素の結合を阻害できることが示され（図１ａ、ｂ）、ポリマー３５を使用してＢ糖鎖抗原への抗Ｂ凝集素の結合を阻害できることが示された（図２）。結果は、そのようなポリマーが治療環境で使用されて、ＡＢＯ不適合移植で凝集素が引き起こす可能性のある損傷を防ぐことができることを示唆している。
【０３１７】
本発明のポリマー３８は、Ｔｎ抗原を模倣する糖ポリマーである。Ｔｎ抗原に対する免疫グロブリンは、ＩｇＡ腎症およびＩｇＡ血管炎などの疾患における免疫複合体の形成に関与している。ＥＬＩＳＡ試験により、ポリマー３８が濃度依存的に、Ｔｎ抗原に対する抗体に結合できることを示した（図５）。結果は、そのようなポリマーが治療環境で使用されて、Ｔｎ抗原に対する免疫グロブリンに結合／阻害し、したがって免疫複合体の形成を防ぐことができることを示唆している。
【０３１８】
調製された糖ポリマーは、生分解性ポリ−Ｌ−リジン骨格に基づき、患者における治療用途のために設計されており、上記の糖鎖エピトープに結合する病原性糖結合タンパク質が、同一または類似の糖鎖エピトープを提示するこれらのポリマーによって選択的に中和および除去される。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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