(57)【要約】  この特許出願は、天然成分から作られた、創傷を覆うためのフィルムを開示したものであり、該フィルムの適用方法は、個別の包装、バイアル瓶または注射器および／または他の形態における方法である。この創傷被覆材は創傷部位に湿潤環境をもたらし、自己分解性デブリードマンが起こることを可能にする。このフィルムは、抗菌性、抗真菌性、抗炎症性、抗酸化性および再生性を付与する、アセチルサリチル酸、精油および植物抽出物などの生物活性剤を組み込む。適用方法はまた、患者の生活を平易なものとし、プライマリーケアの治療中に患者が感じる疼痛および不快感を最小限にするために探求される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分を含む局所適用のためのフィルム：
最終濃度１５％〜６０％の脱アセチル化キトサン；
最終濃度１５％〜６０％のキトサン−アルギニン；
最終濃度０．５％〜１％の乳酸；
最終濃度９％〜３４％のアロエ抽出物；
濃度０．０１〜０．５％のアセチルサリチル酸；
最終濃度０．０１〜５％の精油；
濃度０．０５％〜０．２０％の増粘剤；
最終体積百分率０．０５％〜０．１０％の防腐剤。
【請求項２】
前記脱アセチル化キトサンが５５％〜９９．９９％の脱アセチル化度を有する、請求項１に記載の局所適用のためのフィルム。
【請求項３】
前記精油が大豆油、ラベンダー油またはこれらの組み合わせである、請求項１または２に記載の局所適用のためのフィルム。
【請求項４】
前記増粘剤がエチレングリコール、マンニトール、キシリトール、テトラオールブチルまたはこれらの組み合わせである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所適用のためのフィルム。
【請求項５】
前記防腐剤が、安息香酸、安息香酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、メチルパラベン、ソルビン酸、ベンジルアルコールまたはこれらの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の局所適用のためのフィルム。
【請求項６】
以下の工程を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の局所適用のためのフィルムの製造方法：
脱アセチル化キトサンの割合が１５％および６０％かつアミノ酸で修飾されたキトサンの割合が１５％および６０％である、脱アセチル化キトサンとアミノ酸で修飾されたキトサンとの混合物を、０．５％〜１％（ｗ／ｖ）の割合で、乳酸の希釈溶液に溶解する；
最終濃度が９．２４〜３３．９０％になるように、キトサン混合物にアロエ抽出物を添加し、均質化する；
濃度が０．０１〜０．５％になるまで、前記混合物にアセチルサリチル酸を溶解する；
最終濃度が０．０１〜５％になるように、精油を添加する；
最終体積０．０５％〜０．２０％の割合で、増粘剤を添加する；
最終体積が０．０５％〜０．１０％の間で変化し得る割合の防腐剤を添加する；
前記混合物を均質化する；
超音波処理および／または減圧の繰り返しによって、前記混合物中に含まれている空気を除去する；
ｐＨを５．０〜７．４の値に調整する。
【請求項７】
皮膚病変の治療に使用される局所適用のためのフィルム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔分野〕
本特許出願は、皮膚病変の治療における局所適用のためのフィルムおよびそれを得る方法を開示する。
【０００２】
〔背景〕
皮膚は人体の最大の器官であり、外部環境における乾燥、毒素および微生物から防御する。皮膚の完全性は、急性創傷（切り傷または火傷）、慢性創傷（圧迫潰瘍または糖尿病）、遺伝的疾患、および外科的介入を含む、様々なタイプの創傷によって損なわれ得る。手術に起因する創傷の罹患率は、約１億１５００万人に影響を及ぼしていると推定される。さらに、約４０００万人が慢性創傷を患っていると推定される。皮膚病変は、通常、感染症、電解質障害および呼吸不全などの様々なタイプの合併症に関連する。さらに、患者は、長期間の入院および傷痕の審美的外観によって起こり得る感情面および心理面の不調を依然として患い得る。
【０００３】
創傷の回復プロセスに関連する全ての合併症を緩和または排除することを目的として、創傷を細菌汚染から保護するためだけでなく、創傷部位から出てくる滲出液の吸収を可能にするためにも種々のアプローチが開発されている。
【０００４】
バイオマテリアル（ヒドロゲル、膜、フィルムなど）は、細胞外マトリックスの構造を模擬でき、遊走、接着および細胞増殖を可能にできるため、研究者の注意を集めている。加えて、乾燥している創傷は細胞の遊走を妨げるかさぶたの形成を促進するため、創傷の治療のために開発されたマテリアルは、創傷を湿った状態にしておく必要がある。さらに、創傷部位から出てくる浸出液が創傷部位に蓄積すると、組織の浸軟が起こり得るため、マテリアルは、滲出液を吸収することができなければならない。
【０００５】
特許文献ＵＳ２０１６２３５８８１（Ａ１）は、病変の再生に適用するための非接着性を有するヒドロゲルであって、該ヒドロゲルの構造に組み込まれた薬剤の生物活性を妨害しないヒドロゲルを調製する方法を開示している。本発明は生分解性であり、従って創傷を治療した後に製造物を除去する必要がないため、これよりひときわ優れている。このフィルム特性により、創傷治療プロセス中に患者が感じる痛みを軽減することができる。さらに、特許文献ＵＳ２０１６２３５８８１（Ａ１）に記載されている製造物の製造には酸素プラズマの使用を必要とするが、本明細書に記載されている製造物は複雑な製造技術を必要としない。
【０００６】
特許文献ＲＵ２５４５７３５（Ｃ１）は、再生のプロセスを改善し、感染を予防／低減するために、銀およびフレレノール（fulerenol）で修飾されたモンモリロナイトなどの、抗菌および抗酸化成分を含有する、ヒドロゲルベースの創傷被覆材を開示している。本発明は長時間の合成および精製工程を必要とせずに、単純なメカニズムによって得られる天然の創傷被覆材を提供するので、これよりひときわ優れている。さらに、フィルムの抗菌性および抗酸化性は、銀または合成化合物を必要とせず、天然由来の薬剤（精油、植物抽出物、および他のもの）を組み込むことによって達成される。
【０００７】
特許文献ＫＲ１０１４２９４５５（Ｂ１）は、キトサン自己集合を用いて創傷を治療するための抗酸化性を有するヒドロゲル絆創膏、ならびにその製造方法に関する。より具体的には、水不溶性キトサンを低分子量分子に変換するための酵素／化学技術を用いた、ポリマーヒドロゲルとキトサンとの混合物からなる、創傷を治療するための絆創膏である。本発明は、酵素作用に頼ることなく、単純なメカニズムによって製造された天然フィルムを提供する点で、これよりひときわ優れている。さらに、本発明は抗菌性を有する。
【０００８】
特許文献ＣＮ１０３４４６６１８（Ａ）は、抗菌活性を有するヒドロゲルおよびその調製方法を含む。ヒドロゲルは、０．１〜５％の銀ノルフロキサシン、５〜３０％のポリマー、０〜１０％の可塑剤および水からなる。このヒドロゲルは、滲出液の吸収および感染の予防を可能にする。本発明は、基本的に天然のバイオマテリアルから構成されるという点で、これよりひときわ優れている。さらに、本明細書に記載の製造物は、銀ノルフロキサシンなどの毒性の薬剤の添加ではなく、天然産物の添加によって抗菌性を有している。
【０００９】
特許文献ＣＮ１０２６９８３１２（Ｂ）には、創傷回復プロセスにおいて適用される、１．５〜２％のキトサン、４５〜５０％のアロエ、および〜４％のβ−グリセロールリン酸からなるヒドロゲルが開示されている。本発明は、この創傷被覆材の製造に使用されるキトサンがポリマーの固有の特性を増強するために、官能基化プロセス（アミノ酸による脱アセチル化および／または化学修飾）を受けるという点で、これよりひときわ優れている。さらに、このフィルムはまた、皮膚再生のプロセスを改善するために、他の生物活性剤（抗炎症活性および抗酸化活性を有する成分）を有する。この天然ポリマーベースの創傷被覆材は、病変箇所の表面にフィルムを形成することができ、これによって、創傷部位は感染性因子から保護され、また、細胞増殖を促す環境が確保される。
【００１０】
特許文献ＣＮ１０１２７８８９６（Ｂ）は、皮膚病変に関連する炎症および感染過程を治療するために使用される銀のナノ粒子を含有するキトサンゲルの製造を開示している。本発明は、被覆物に抗菌性を付与するために銀ナノ粒子を使用することを必要としないという点で、これよりひときわ優れている。キトサンを異なるアミノ酸で官能基化するプロセスは、創傷被覆材の抗菌性の増強を可能にする。
【００１１】
特許文献ＣＮ１０４２８８１７３（Ａ）は、キトサン抗菌ゲルに基づく生物学的創傷被覆材を開示している。ゲルは、キトサンおよび医薬用ゼラチンから構成される。本発明はキトサンの修飾がその抗菌性を増幅し、多剤耐性株を含むいくつかの細菌株に作用し得るという点で、これよりひときわ優れている。さらに、アロエベラの混合は、被覆物に保湿、抗炎症および再生性を付与する。
【００１２】
特許文献ＣＮ１０３１０９７６（Ａ）は、主成分がヨウ素−キトサン錯体であり、ゲルに殺菌性を与える抗菌ゲルの組成物およびその調製方法を開示している。本発明は、フィルムが微生物の死を誘導することに加えて、創傷回復プロセスの間中、それらの増殖をも妨げる抗菌性を示すという点で、これよりひときわ優れている。この被覆物はまた、回復プロセスにおいて、特に抗炎症性および抗酸化性の非常に重要な特性を有する。
【００１３】
特許文献ＷＯ  ２００３０６８２８１（Ａ１）は、４０％を超える脱アセチル化度を有するキトサンベースのヒドロゲルを開示している。本発明は、フィルムが高度の脱アセチル化を有するキトサンを提供するだけでなく、生体分子による官能基化がキトサンの抗真菌活性および抗菌活性を強化するという点で、これよりひときわ優れている。さらに、植物抽出物および他の生物活性分子をフィルムの組成物に組み込むことが、創傷回復プロセスにおけるゲルの性能向上に寄与している。
【００１４】
特許文献ＣＡ２７１２５２７（Ｃ）は、皮膚上の保護フィルムとして作用するように設計された薬学的組成物を開示しており、これは、キトサンと、回復、鎮静および保湿性を付与する薬剤とから構成される。本発明は、フィルムが保湿能力を付与するキトサンおよびアロエから構成される点、および、皮膚病変の治療にも不可欠である、被覆物の抗菌性、抗炎症性および抗酸化性を強化する生物活性分子をも含むという点で、これよりひときわ優れている。
【００１５】
特許文献ＣＮ１０１５０２６６７（Ｂ）は、止血性および高い吸水性を有し、簡単に使用できる、キトサン、ポリアクリル酸およびポリビニルピロリドンからなる透明ヒドロゲルを開示している。本発明は、被覆物が合成ポリマーの使用を必要とせず、良好な吸水性、抗菌性、抗炎症性および抗酸化性を有するという点で、これよりひときわ優れている。
【００１６】
また、本発明の優れている点を、文献において報告されている我々が見出した研究との関係性において強調することも重要である。
【００１７】
「Development of a new chitosan hydrogel for wound dressing」と題する研究（Ribeiro et al., 2009）は、治療中に定期的な取り替えを必要とする、キトサンのみからなるヒドロゲルを開示している。本発明は創傷被覆材が生分解性であり、生体液中の既存の酵素によって時間分解される点で、これよりひときわ優れている。この特性は被覆材の定期的な取り替え、およびこのプロセスに関連する欠点（例えば、患者に引き起こされる疼痛および不快感）を防止する。
【００１８】
「Thermoresponsive chitosan-agarose hydrogel for skin regeneration」と題する研究（Miguel et al., 2014）は、創傷回復を促進することができる熱応答性生体適合性および抗菌性ヒドロゲルを開示している。本発明は、被覆材の製造に使用されるキトサンが生物活性分子で機能化され、抗菌性および回復性を向上させるので、このシステムよりひときわ優れている。このシステムは、より速い回復プロセスを促進することが期待される。さらに、本発明は、抗炎症性および抗酸化性を有する。
【００１９】
「Chitosan/arginine-chitosan polymer blends for assembly of nanofibrous membranes for wound regeneration」と題する研究（Antunes et al., 2014）は、エレクトロスピニングの技術を使用するナノポリマーベースのキトサンから構成される被覆材の製造について報告している。本発明は、本明細書中に示す被覆物が、フィルムの形態であって、皮膚を再生プロセスに導く湿潤環境を創傷部位にもたらすことができるという点で、これよりひときわ優れている。さらに、アロエ抽出物、精油および他の生体分子を含むことでは、フィルムに抗炎症性および抗酸化性を与えている。
【００２０】
「Electrospun Polycaprolactone/Aloe Vera_chitosan Nanofibrous Asymmetric Membranes Aimed for Wound Healing Applications」と題する研究（Miguel et al., 2017）は、エレクトロスピニングのプロセスによって製造される非対称膜を開示している。本発明は、被覆材が滲出液を吸収すると同様に、すさまじい水和能力を備えたフィルムであるという点で、ひときわ優れている。さらに、キキトサンは生体分子で機能化され、これによりポリマーの固有の特性を増幅する。
【００２１】
「Acceleration of wound contraction and healing with a photocrosslinkable chitosan hydrogel」と題する研究（Ishihara et al., 2001）は、光架橋性キトサンヒドロゲルを報告している。本発明の創傷被覆材は、アミノ酸で官能基化されたキトサン、アロエ抽出物から構成され、良好な保湿性、抗菌性、抗炎症性および抗酸化性をフィルムに付与するという点で、これよりひときわ優れている。さらに、本発明は、架橋を起こすための複雑なまたは長時間のプロセスを必要としない。増粘成分の添加は、保護フィルムの簡単な適用を可能にする。
【００２２】
「Carboxyl-modified poly(vinyl alcohol)-crosslinked chitosan hydrogel films for potential wound dressing」と題する研究（Zhang et al., 2015）は、合成ポリマーベースのヒドロゲルを開示しており、抗生物質（ゲンタマイシン）を組み込むことで抗菌性を有している。本発明は、創傷被覆材が天然および生分解性成分のみから構成され、簡単な方法で製造されるので、この文献に開示された製造物よりひときわ優れている。抗菌性は抗生物質の組み込みを必要とせずに、キトサンの機能化によって達成される。さらに、アロエ抽出物および精油によって、創傷被覆材は、抗炎症性および抗酸化性を有する。
【００２３】
「Hydrogel sheets of chitosan, honey and gelatine as burn wound dressings」と題する研究（Wang et al., 2012）は、キトサン、蜂蜜およびゼラチンからなるヒドロゲルを開示している。本発明のフィルムは、フィルムに抗炎症性、抗酸化性および鎮痛性を付与するアロエ抽出物および他の生体分子からなるという点で、この研究よりひときわ優れている。
【００２４】
「A green fabrication approach of gelatin/CM-chitosan hybrid hydrogel for wound healing」と題する研究（Yang et al., 2010）は、Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンとゼラチンとからなる、ガンマ線作用によって架橋されたヒドロゲルを開示している。本発明はフィルムの製造に用いられる調製プロセスがかなり単純であり、長時間に及び、コストの高い化学的処理を要しないという点で、これよりひときわ優れている。さらに、このフィルムは、その成分に起因する抗菌性、抗炎症性、抗酸化性および再生性を有する。
【００２５】
「The use of physical hydrogels of chitosan for skin regeneration following third-degree burns」と題する研究（Boucard et al., 2007）は、二層キトサンヒドロゲルを開示している。調製にはアンモニア中での沈殿を伴い、ヒドロゲルから作製した被覆物は、任意の形態の病変に適用することができる被覆物ではない。本発明のフィルムは調製するのに非常に簡単であり、すぐに適用することができ、病変の形状に効果的に適合するという点で、これよりひときわ優れている。さらに、このフィルムは、その成分（大部分は天然由来のもの）に起因して、抗菌性、抗炎症性、抗酸化性および再生性を有する。
【００２６】
〔概要〕
本特許出願は、皮膚病変の治療における局所適用のためのフィルムおよびそれを得るためのそれぞれの方法を開示する。
【００２７】
一実施形態では、フィルムは以下の成分を含む：
最終濃度が１５％〜６０％の脱アセチル化キトサン；
最終濃度１５％〜６０％の脱アセチル化キトサン；
最終濃度１５％〜６０％のキトサン−アルギニン；
最終濃度０．５％〜１％（ｗ／ｖ）の乳酸；
最終濃度９％〜３４％のアロエ抽出物；
最終濃度０．０１〜０．５％のアセチルサリチル酸；
最終濃度０．０１〜５％の精油；
最終濃度０．０５％〜０．２０％の増粘剤；
最終体積百分率０．０５％〜０．１０％の防腐剤。
【００２８】
一実施形態では、脱アセチル化キトサンが５５％〜９９．９９％の脱アセチル化度を有する。
【００２９】
一実施形態では、精油が大豆油、ラベンダー油またはこれらの組み合わせである。
【００３０】
一実施形態では、増粘剤がエチレングリコール、マンニトール、キシリトール、テトラオールブチルまたはこれらの組み合わせである。
【００３１】
一実施形態では、防腐剤が安息香酸、安息香酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、メチルパラベン、ソルビン酸、ベンジルアルコールまたはこれらの組み合わせである。
【００３２】
一実施形態では、局所適用のためのフィルムを製造する方法は以下の工程を含む：
脱アセチル化キトサンの割合が１５％および６０％かつアミノ酸で修飾されたキトサンの割合が１５％および６０％である、脱アセチル化キトサンとアミノ酸で修飾されたキトサンとの混合物を、０．５％〜１％（ｗ／ｖ）の割合で、乳酸の希釈溶液１００ｍＬに溶解する；
最終濃度が９．２４〜３３．９０％になるように、キトサン混合物にアロエ抽出物を添加し、均質化する；
濃度が０．０１〜０．５％になるまで、前記混合物にアセチルサリチル酸を溶解する；
最終濃度が０．０１〜５％になるように、精油を添加する；
最終体積０．０５％〜０．２０％の割合で、増粘剤を添加する；
最終体積が０．０５％〜０．１０％の間で変化し得る割合で、防腐剤を添加する；
前記混合物を均質化する；
超音波処理および／または減圧の繰り返しによって、前記混合物中に含まれている空気を除去する；
ｐＨを５．０〜７．４の値に調整する。
【００３３】
一実施形態では、局所適用のためのフィルムは、皮膚病変の治療に使用される。
【００３４】
〔概略の説明〕
この特許出願は、天然成分から作られた、創傷を覆うためのヒドロゲルベースのフィルムの開発に基づいている。このフィルムは湿潤環境をもたらすことができ、本来の自己分解性デブリードマンが起こることを可能にする。このフィルムは、抗菌性、抗真菌性、抗炎症性、抗酸化性、および再生性を付与する生物活性剤（例えば、アセチルサリチル酸、精油および植物抽出物など）をも組み込む。また、患者の生活を平易なものとし、プライマリーケアの治療中に患者が感じる疼痛および不快感を最小限にするために様々な適用方法（例えば、個別の包装、バイアル瓶または注射器によるもの）が探求される。
【００３５】
本特許出願のフィルムの優先的な適用方法は、創傷被覆材の局所適用を容易にし、創傷部位を外部因子から保護するため、創傷部位にゲル形態で投与される製剤を介する方法である。
【００３６】
この製剤は、生物活性剤の混合物を含む、天然および／または人工産物に基づく定性的な組成を有することによって、流通している他のものよりひときわ優れている。ゲルは、キトサン、植物抽出物および／または植物抽出物の混合物（とりわけ、Aloe Matricaria Lavandula L.属に属し得る植物）、および／または抗菌剤および他の活性物質から構成され得る。
【００３７】
本技術は局所適用に適した定性的組成物を提示するために開発されたものであり、これは、個別の包装、バイアル瓶、注射器、および他の形態で適用することができ、したがって、患者に疼痛、不快感、および煩わしさを引き起こすことなく、創傷被覆材の適用を簡単な手法でできるので、さらなるイノベーションを想定するものである。
【００３８】
本特許出願の目的のために、フィルムは、本明細書に記載される実施形態の形態に従って、固体、液体またはゲル形態で規定されるフィルムであると理解される。
【００３９】
〔発明を実施するための形態〕
本特許出願は、以下の工程に従って得られる、創傷被覆材として使用される天然成分に基づくヒドロゲルフィルムの開発に関する。
【００４０】
（キトサンの脱アセチル化プロセス）
１〜３７５ＫＤａ（５００ｍｇ）の分子量を有するキトサンを、１０ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）に５０℃で３〜４時間溶解する。その後、水溶液をＭｉｌｌｉ−Ｑ水で十分に洗浄し、水溶液のｐＨを７に調整する。５５〜９９．９９９％の脱アセチル化度を有するキトサンを後に使用する。キトサンの高度の脱アセチル化は、キトサンの正電荷を有する、キトサンの表面上の基の量の増加を可能にし、それによって、生体接着性、抗菌性および親水性を含む、キトサンの生物学的特性が向上する。
【００４１】
（アミノ酸（アルギニン）によるキトサンの修飾）
予め脱アセチル化されたキトサンは、アルギニンで官能基化される。Ｌ−アルギニンは、１‐エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）の化学反応によって、キトサンのグルコサミン単位中に存在する第一級アミン基のアミド化反応が起き、キトサンのポリマー鎖に結合する。Ｌ−アルギニンによるキトサンのこの官能基化は、その生物学的特性、特に抗菌性を向上させる。脱アセチル化キトサン（１〜２％）を室温で酢酸（１〜３％（ｖ／ｖ））に溶解する。その後、強い磁気撹拌下で、ＮＨＳおよびＥＤＣを水溶液に別々に添加する。最後に、アルギニンを混合物に添加し、結合反応を２４時間行う。次いで、アミノ酸で官能基化されたキトサンを、脱イオン水を用いて、５日間透析プロセスを行い、精製する。次いで、ポリマーは、凍結乾燥プロセスを通して回収される。他のアミノ酸をキトサンのポリマー鎖に結合させて、ポリマーの固有の特性を向上させることができる（とりわけリジン、ヒスチジン）。
【００４２】
（アロエ抽出物の調製）
６〜１０歳のアロエ類の植物を選ぶ。蒸留水で洗浄した後、約３０〜４５分間紫外線照射を行い滅菌する。続いて、解剖用メスを用いて、植物抽出物から植物の葉を引き離す。植物抽出物を、超ホモジナイザーを用いて１５〜２５分間均質化する。その後、アロエ抽出物を精製するために遠心分離を行う。アロエは、主にマンノース（６０．７３％）、ガラクトース（１６．４２％）およびグルコース（９．１６％）から構成される多糖類である。アロエ抽出物は、優れた抗炎症、殺菌性および鎮痛性を有する。
【００４３】
（防腐剤、増粘剤、精油の混合）
防腐剤（安息香酸、安息香酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、メチルパラベン、ソルビン酸、ベンジルアルコール）は０．０５％〜０．１０％の間で変化し得る割合で添加される。増粘剤（とりわけ、エチレングリコール、マンニトール、キシリトール、ブチルテトラオール）もまた、ゲルの流動性を確保するために、０．０５％〜０．２０％の間で変化し得る割合で混合物に混合される。
【００４４】
精油および／または精油の混合物、すなわち大豆油、ラベンダー油および／または他の香味料の混合物は、最終濃度が０〜５％になるように添加される。
【００４５】
（フィルムの調製）
フィルムの調製は、以下の工程を含む：
脱アセチル化キトサンの割合が１５％および６０％かつアミノ酸で修飾されたキトサンの割合が１５％および６０％である、脱アセチル化キトサンとアミノ酸で修飾されたキトサンとの混合物を、０．５％〜１％（ｗ／ｖ）の割合で、乳酸の希釈溶液１００ｍＬに溶解する；
最終濃度が９．２４〜３３．９０％になるように、キトサン混合物にアロエ抽出物を添加し、均質化する；
濃度が０．０１〜０．５％になるまで、前記混合物にアセチルサリチル酸を溶解する；
最終濃度が０．０１〜５％になるように、精油を添加する；
最終体積０．０５％〜０．２０％の割合で、増粘剤を添加する；
最終体積が０．０５％〜０．１０％の間で変化し得る割合で、防腐剤を添加する；
前記混合物を均質化する；
超音波処理および／または減圧の繰り返しによって、前記混合物中に含まれている空気を除去する；
ｐＨを５．０〜７．４の値に調整する；
ゲルが創傷領域に適用される準備ができる；
フィルムは、創傷領域に適用された後に形成される。
【００４６】
一実施形態では、精油が大豆油、ラベンダー油またはこれらの組み合わせである。
【００４７】
一実施形態では、増粘剤がエチレングリコール、マンニトール、キシリトール、テトラオールブチルまたはこれらの組み合わせである。
【００４８】
一実施形態では、防腐剤が安息香酸、安息香酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、メチルパラベン、ソルビン酸、ベンジルアルコールまたはこれらの組み合わせである。
【００４９】
一実施形態では、ｐＨは、水酸化ナトリウム溶液または有機酸の溶液を使用して調整される。
【００５０】
一実施形態では、本技術における局所適用のためのフィルムは、以下の成分を含む：
最終濃度１５％〜６０％の脱アセチル化キトサン；
最終濃度１５％〜６０％のキトサン−アルギニン；
最終濃度０．５％〜１％の乳酸；
最終濃度９％〜３４％のアロエ抽出物；
最終濃度０．０１〜０．５％のアセチルサリチル酸；
最終濃度０．０１〜５％の精油；
最終濃度０．０５％〜０．２０％の増粘剤；
最終体積百分率０．０５％〜０．１０％の防腐剤。
【００５１】
以下の表は、製造することができる種々の調製を示す。
【００５２】
【表１】
2020528404.tif 000002
【００５３】
【表２】
2020528404.tif 000003
【００５４】
【表３】
2020528404.tif 000004
【００５５】
〔適用例〕
本出願において開示される技術は、急性創傷（切り傷または火傷）、慢性創傷（圧迫潰瘍または糖尿病性潰瘍）、遺伝的疾患および外科的介入を含む、様々なタイプの病変に起因する皮膚の症状の治療または改善を意図したものである。
【００５６】
〔参照文献〕
Ribeiro, Maximiano P., et al. "Development of a new chitosan hydrogel for wound dressing." Wound repair and regeneration 17.6 (2009): 817-824.
Miguel, Sonia P., et al. "Thermoresponsive chitosan-agarose hydrogel for skin regeneration." Carbohydrate polymers 111 (2014): 366-373.
Antunes, B. P., et al. "chitosan/arginine-chitosan polymer blends for assembly of nanofibrous membranes for wound regeneration." Carbohydrate polymers130 (2015): 104-112.
Miguel, Sonia P., et al. "Electrospun Polycaprolactone/Aloe Vera_chitosan Nanofibrous Asymmetric Membranes Aimed for Wound Healing Applications." Polymers 9.5 (2017): 183.
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【国際調査報告】
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