(57)【要約】  本発明は、（ａ）ホスホジエステラーゼ４阻害剤、又は、（ｂ）ホスホジエステラーゼ４阻害剤と第２の活性医薬成分の組み合わせによる、特発性肺線維症の治療を対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
特発性肺線維症の治療に用いるための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、５−（（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル）１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（以下「化合物Ａ」と称する。）、又は、医薬的に許容可能なその塩である、医薬組成物。
【請求項２】
前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
特発性肺線維症の治療に使用するための医薬組成物であって、
（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を、
（２）第２の活性医薬成分との組み合わせで含むと共に、
前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａ及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択され、
前記第２の活性医薬成分は、（Ｉ）ピルフェニドン、ニンテダニブ、チペルカスト、ビスモデギブ、リオシグアト、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、２−（３−ペンチルフェニル）酢酸（ＰＢＩ−４０５０）、２−［３−［４−（１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル］フェノキシ］−Ｎ−プロパン−２−イルアセトアミド （ＫＤ−０２５）、２−（（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（メチルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（ＧＬＰＧ−１６９０）、ＣＫＤ−９４２、ＳＡＲ−１５６５９７、及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択され、又は、（II）パムレブルマブ、レブリキズマブ、デクトレクマブ、及びＢＧ−０００１１からなる群より選択される、医薬組成物。
【請求項４】
前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第２の活性医薬成分が、ピルフェニドンである、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第２の活性医薬成分が、ニンテダニブ及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第２の活性医薬成分が、エシル酸ニンテダニブである、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療を対象とする。より具体的には、本発明は、特発性肺線維症の治療における、ａ）ホスホジエステラーゼ４阻害剤（本明細書ではＰＤＥ４阻害剤と略称する場合もある）の使用、或いは、ｂ）ホスホジエステラーゼ４阻害剤と、第２の活性医薬成分との組合せの使用、を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ＩＰＦは、肺胞上皮細胞の機能不全により過度の細胞外マトリックス成分を連続的に誘導することで、肺胞間質の線維症を増加させ、呼吸機能を低下させるため、致命的な疾患として知られている。一次診断後の予後は極めて悪い。一次診断から５年後の生存率は約５０％である。ステロイドや免疫抑制剤はＩＰＦには有効ではない。現在のところ、臨床治療には、ピルフェニドン等の抗線維症剤が使用されている。しかし、その効力は限られており、消化器への副作用と光毒性が指摘されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、特発性肺線維症の治療に用いるための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤は、５−（（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル）１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（以下「化合物Ａ」と称する。）、及び医薬的に許容可能なその塩から選択される。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】化合物Ａ及びイマニチブの肺線維症に対する治療効果。化合物Ａ又はイマニチブによる処置後の肺におけるヒドロキシプロリン含量（図１Ａ）及び体重の変化（図１Ｂ）。
【０００６】
【図２】ＷＩ−３８ヒト肺線維芽細胞系における線維化促進マーカーのＴＧＦ−βにより誘導されるｍＲＮＡ発現に対する化合物Ａの阻害作用。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義
本発明において「治療有効量」という語は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家が求める組織、身体系、動物、個人、又はヒトでの生物学的又は薬学的応答を引き起こす、活性化合物又は医薬剤の量、或いは組み合わせ治療の場合には、各化合物又は医薬剤の組み合わせの量を意味する。
【０００８】
本明細書で使用する場合、「哺乳類」とは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、及びサルを意味するが、好ましくはヒトを意味する。
【０００９】
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能な塩」とは、塩基との塩及び酸との塩を意味する。
【００１０】
化合物Ａとの関連における医薬的に許容可能な塩とは、化合物Ａの塩酸塩、フマル酸塩、Ｌ−酒石酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、臭化水素、及びトシル酸塩 塩を意味する。
【００１１】
本発明の詳細な説明
本発明は、特発性肺線維症の治療に用いるための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明において使用されるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、５−（（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、又は、医薬的に許容可能なその塩である。
【００１３】
５−（（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの化学名は、本明細書及び特許請求の範囲を通じて幾度も登場するので、適宜「化合物Ａ」と略称する。
【００１４】
化合物Ａは米国特許第８,３２４,３９１号に開示されている。本公報はその全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【００１５】
化合物Ａの医薬的に許容可能な塩は、米国特許第８,７５４,２１８号に開示されている。本公報もその全体が引用により本明細書に組み込まれる。化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の例としては、例えば化合物Ａの塩酸塩、フマル酸塩、Ｌ−酒石酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、臭化水素、及びトシル酸塩を挙げることができる。化合物Ａは、医薬的に許容可能なその塩よりも、遊離体の形態で使用することが好ましい。
【００１６】
化合物Ａは、例えば米国特許第８,３２４,３９１号に記載の手法で合成することができる。
【００１７】
幾つかのインビトロ及びインビボ（動物）実験により、化合物Ａは、特発性肺線維症の治療に関連するパラメーター、例えば肺におけるヒドロキシプロリン含量等に対して、強い改善作用を示すことが見出されている。
【００１８】
動物実験において見出だされたこれらの作用は、ヒトにおける臨床環境での対応する作用に置き換えることができよう。
【００１９】
第１の側面において、本発明は、特発性肺線維症の治療に用いるための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を含む医薬組成物であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａ及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明の第１の側面の好ましい態様によれば、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａである。
【００２１】
第２の側面において、本発明は、特発性肺線維症の治療に使用するための医薬組成物であって、
（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤を、
（２）第２の活性医薬成分と共に含み、
前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａ及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択され、
前記第２の活性医薬成分が、（Ｉ）ピルフェニドン、ニンテダニブ、チペルカスト、ビスモデギブ、リオシグアト、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、２−（３−ペンチルフェニル）酢酸（ＰＢＩ−４０５０）、２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−プロパン−２−イルアセトアミド （ＫＤ−０２５）、２−（（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（メチルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（ＧＬＰＧ−１６９０）、ＣＫＤ−９４２、ＳＡＲ−１５６５９７、及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択され、又は、（II）パムレブルマブ、レブリキズマブ、デクトレクマブ、及びＢＧ−０００１１からなる群より選択される、医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の第２の側面の好ましい態様によれば、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤は、化合物Ａである。
【００２３】
本発明の第２の側面の更に好ましい態様によれば、前記第２の活性医薬成分は、ピルフェニドンである。
【００２４】
本発明の第２の側面の更に好ましい態様によれば、前記第２の活性医薬成分は、ニンテダニブ及び医薬的に許容可能なニンテダニブの塩、例えばエタンスルホン酸塩（エシル酸塩）等からなる群より選択される。
【００２５】
本発明は、化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩（或いは、化合物Ａ又は医薬活性医薬成分と、第２の活性医薬成分）を含む、特発性肺線維症の治療のための医薬組成物を提供する。化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩（或いは、化合物Ａ又は医薬活性医薬成分と、第２の活性医薬成分）を含む医薬組成物は、種々の投与経路で投与することができる。投与は、例えば経口、非経口、又は経皮で行うことができる。好ましい投与経路としては、経口が挙げられる。
【００２６】
斯かる治療において好ましい投与形態としては、経口投与形態が挙げられる。適切な経口投与形態としては、錠剤、カプセル、粉剤、丸剤、溶液剤、懸濁剤、エマルション剤、軟膏、及び顆粒剤が挙げられる。最も好ましい経口投与形態としては、錠剤が挙げられる。
【００２７】
用量情報
化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩は、例えば１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回投与することができる。１日１回の投与が特に好ましい。この場合、投与は朝又は夕に行うことが好ましい。
【００２８】
１日１回投与を意図した経口投与形態において、化合物Ａは、０.１ｍｇ〜２ｍｇの範囲の任意の量で存在することができる。例としては、これらに限定されるものではないが、０.１、０.２、０.２５、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７、０.７５、０.８、０.９、１.０、１.２５、１.５、１.７５、又は２ｍｇが挙げられる。
【００２９】
１日１回投与の代わりに１日２回又は３回投与を意図する場合には、上に示した化合物Ａの量をそれぞれ２分の１又は３分の１とすればよい。
【００３０】
化合物Ａの医薬的に許容可能な塩の対応する量は、当業者であれば、選択された塩に応じて容易に計算可能である。
【００３１】
本発明の第１の側面の他の好ましい態様によれば、化合物Ａが、０.１ｍｇ〜２ｍｇの範囲の１日用量で投与され、或いは、化合物Ａの医薬的に許容可能な塩が、０.１ｍｇ〜２ｍｇの範囲の化合物Ａの１日用量に対応する１日用量で投与される。
【００３２】
医薬製剤及び投与形態
医薬として使用する場合、化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩は、医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、医薬分野で周知の方法で調製でき、種々の経路で投与できる。投与は、経肺（例えばネブライザー、気管内、鼻腔内、上皮、及び経皮等による、粉末又はエアロゾルの吸入又は吹送）、経口又は非経口で行うことができる。非経口投与としては、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内の注射又は注入等が挙げられる。非経口投与は、単独のボーラス投与で行ってもよく、例えば連続かん流ポンプにより行ってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤は、必要又は要望に応じて、例えば経皮パッチ、従来の医薬担体、水性、粉末、又は油性基材、増粘剤、及び／又は、その他の成分を含みうる。
【００３３】
また、本発明には、活性成分として１又は２以上の本発明の化合物を、１又は２以上の医薬的に許容可能な担体との組合せで含む医薬組成物も含まれる。医薬的に許容可能な担体としては、本技術分野で公知のものを用いることができる。本発明の医薬組成物の製造に当たっては、斯かる活性成分を通常は賦形剤と混合し、賦形剤で希釈し、又は、例えばカプセル、サシェ、紙、又は他の容器等の形態の担体に内包させればよい。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、これは固体、半固体、又は液体材料の何れでもよく、これが活性成分のビヒクル、担体、又は媒体として機能する。即ち、医薬組成物は、例えば錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリクシール、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、又は液媒中）、軟又は硬ゼラチンカプセル、座薬、滅菌注入用溶液、及び滅菌包装粉末等の形態とすることができる。
【００３４】
医薬組成物は、各々が先に説明した量の各活性成分を含む、単位投与形態として製剤することができる。「単位投与形態」とは、ヒト対象及び他の哺乳類に適した単一用量として物理的に分離された単位であって、各々が所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を、適切な医薬賦形剤と共に含む単位を意味する。
【００３５】
本発明の化合物は、広範な用量範囲に亘って有効であるが、通常は治療有効量で投与される。しかし、当然ながら、実際に投与される化合物の量は、通常は関連する環境（例えば治療対象の症状、選択した投与経路、投与される具体的な化合物、年齢、体重、各患者の反応、患者の症状の重症度等）に応じて、医師が決定するべきである。
【実施例】
【００３６】
医薬調製例１（カプセルの製造）
１）化合物Ａ：３０ｍｇ
２）微粉化セルロース：１０ｍｇ
３）ラクトース：１９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム：１ｍｇ
総量：６０ｍｇ
１）、２）、３）及び４）を混合し、ゼラチンカプセルに内包させる。
【００３７】
医薬調製例２（錠剤の製造）
１）化合物Ａ：３０ｇ
２）ラクトース：５０ｇ
３）コーンスターチ：１５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム：４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム：１ｇ
錠剤１０００個、総量１４０ｇ
【００３８】
１）、２）、及び３）の全量と、４）のうち３０ｇを、水と混錬し、混錬混合物を真空で乾燥させ、造粒する。前記造粒粉末を、１４ｇの４）及び１ｇの５）と混合し、混合物を打錠機で錠剤化する。こうして、各錠剤当たり３０ｍｇの化合物Ａを含む錠剤１０００個が得られる。
【００３９】
前臨床試験
１）ＩＰＦマウスモデルの肺線維症に対するＰＤＥ４阻害剤化合物Ａ及びイマニチブの作用の比較（治療的処置レジメン）
【００４０】
実験プロトコール：
動物：Ｃ５７ＢＬ／６を用いて、マウスＳＰＣプロモーターの制御下でジフテリア毒素受容体（ＤＴＲ）を発現するトランスジェニックマウスを作成した（ＤＴＲ＋マウスと呼ぶ）（Sisson et al, Am J Respir Crit Care Med 181:254-263, 2010）。対照マウスとしては、トランスジェニックコンストラクトに対してＰＣＲ陰性であったＳＰＣ−ＤＴＲトランスジェニックマウスの同腹仔と、ジャクソンラボラトリーズ（Bar Harbor、ME）から購入したＣ５７ＢＬ／６マウスを用いた。これらの対照動物はＤＴＲ−と指定した。従前の研究により、これらのマウス系統は何れも、ジフテリア毒素（ＤＴ）投与に応答して有意な線維症を発症しないことが判明している。
【００４１】
マウス遺伝子型の評価：ＤＴＲの存在は、前述のようにＰＣＲを使用して、ＳＰＣ−ＤＴＲトランスジェニックコンストラクトに基づき検出した（Sisson et al, Am J Respir Crit Care Med 181:254-263, 2010）。
【００４２】
ジフテリア毒素の投与と実験計画：６〜１０週齢のマウスに、ＤＴ（Sigma Chemical, St. Louis, MO）を１日１回、１００μＬのＰＢＳ中１２．５μｇ／ｋｇの用量で１４日間腹腔内注射した。対照群には腹腔内ＰＢＳのみを投与した。マウスの体重を毎日坪量し、実験プロトコールの２１日目（ＤＴの最後の投与から７日後）に、最後の薬物投与の１時間後に血液及び肺を採取した。肺を切り分け、ホモジナイズして、ヒドロキシプロリン分析に供した。
【００４３】
ヒドロキシプロリンアッセイ：肺のヒドロキシプロリン含有量は、貴報の方法に修正を加えて測定した（Woessner et al. Arch Biochem Biophys 93:440-447, 1961）。
【００４４】
ＤＴＲ＋マウスには、１日目から１４日目まで毎日ＤＴを投与した。１１日目から２１日目までは、マウスのサブセットに対して０．３ｍｇ／ｋｇ若しくは３．０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物Ａ（０．５％メチルセルロースに懸濁し、５ｍＬ／ｋｇの量となるように強制経口投与）を１日１回、又は、５０ｍｇ／ｋｇ用量のイマチニブ（ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液を５ｍＬ／ｋｇの量となるように腹腔内注射で投与）を１日１回投与した。実験を通じて体重減少を追跡し、肺線維症の重症度は２１日目に肺ヒドロキシプロリン濃度に基づいて評価した。
【００４５】
結果：
ＩＰＦモデルの肺線維症及び体重に対する化合物Ａの効果を、治療的処置レジメンにより検討した。実験の結果によれば、化合物Ａは０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で既に、ヒドロキシプロリン含有量の抑制に対して強力且つ有意な効果を示している（図１Ａ）。それとは対照的に、イマチミブは、５０ｍｇ／ｋｇで投与したにもかかわらず、その有効性は中程度であった。更に、上皮細胞の損傷により誘導された体重減少に対して、イマチニブはこれを軽減しなかったのに対し、化合物Ａは軽減効果を示した（図１Ｂ）。これらの結果は、化合物ＡがＩＰＦ患者に対して臨床的利益を示す可能性を示唆している。
【００４６】
２）ＰＤＥ４阻害化合物Ａのヒト肺上皮細胞におけるインビトロでの作用
【００４７】
実験プロトコール：
遺伝子発現アッセイのために、ＷＩ−３８ヒト肺線維芽細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むイーグルの最小必須培地（E-MEM、Invitrogen）に懸濁し、２４ウェルプレートに０．５×１０５細胞／５００μＬ／ウェルとなるように播種した。播種から２４時間後、培地を０．５％ＦＢＳを含むＥ−ＭＥＭに交換した。培地交換から２４時間後、細胞を種々の濃度の化合物Ａで処理した。１時間後、細胞をＴＧＦ−β（３ｎｇ／ｍＬ）及びフォルスコリン（１μＭ）で処理した。２４時間のインキュベーション後、RNeasy 96 Kit（QIAGEN 74182）を使用して、細胞溶解物から総ＲＮＡを抽出した。High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit（ABI 4368813）を用いてｃＤＮＡを増幅し、内因性リファレンスとしてタイプ１コラーゲンα１鎖（Hs00164004_m1, Applied Biosystems）、フィブロネクチン（Hs00365052_m1, Applied Biosystems）、結合組織成長因子（Hs01026927_g1, Applied Biosystems）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1（Hs00167155_m1, Applied Biosystems）、及びGAPDH（Hs02758991_g1, Applied Biosystems）の事前に設計されたプライマーを用い、ＴａｑＭａｎ ＰＣＲを使用して標的遺伝子ｍＲＮＡを測定した。標的遺伝子発現レベルを、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ発現によって正規化した。得られたデータは、ＴＧＦ−β／フォルスコリン処理群に対する相対的ｍＲＮＡレベルを表す。
【００４８】
結果：
結果を図２に示す。ＷＩ−３８肺線維芽細胞では、１型コラーゲンα１サブユニット、フィブロネクチン、結合組織成長因子、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１を含む線維性マーカーのｍＲＮＡ発現が、ＴＧＦ−β処理により増加した。化合物Ａは、ＴＧＦ−βによって誘導される線維性マーカー遺伝子の発現を有意に抑制した。これらの結果は、化合物Ａがヒト肺細胞におけるＴＧＦ−β誘発性線維化促進反応を阻害することにより、抗線維化効果を発揮することを示している。
【００４９】
本発明の更なる側面：
ａ）特発性肺線維症の治療のための方法であって、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤の治療有効量を、それを必要とする哺乳類（患者）に投与することを含み、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩である方法。
【００５０】
ｂ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、ａ）に記載の方法。
【００５１】
ｃ）特発性肺線維症の治療のための方法であって、
（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤の治療有効量を、
（２）第２の医薬活性成分との組合せで、
それを必要とする哺乳類（患者）に投与することを含み、
前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａ及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択され、
前記第２の活性医薬成分が、（Ｉ）ピルフェニドン、ニンテダニブ、チペルカスト、ビスモデギブ、リオシグアト、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、２−（３−ペンチルフェニル）酢酸（ＰＢＩ−４０５０）、２−［３−［４−（１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル］フェノキシ］−Ｎ−プロパン−２−イルアセトアミド （ＫＤ−０２５）、２−（（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（メチルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（ＧＬＰＧ−１６９０）、ＣＫＤ−９４２、ＳＡＲ−１５６５９７、及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択され、又は、（II）パムレブルマブ、レブリキズマブ、デクトレクマブ、及びＢＧ−０００１１からなる群より選択される、方法。
【００５２】
ｄ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、ｃ）に記載の方法。
【００５３】
ｅ）前記第２の活性医薬成分が、ピルフェニドンである、ｃ）又はｄ）に記載の方法。
【００５４】
ｆ）前記第２の活性医薬成分が、ニンテダニブ及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、ｃ）又はｄ）に記載の方法。
【００５５】
ｇ）前記第２の活性医薬成分がメシル酸ニンテダニブである、ｃ）又はｄ）に記載の方法。
【００５６】
ｈ）特発性肺線維症の治療のための医薬組成物の製造における、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤の使用であって、前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩である使用。
【００５７】
ｉ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、ｈ）に記載の方法。
【００５８】
ｊ）特発性肺線維症の治療のための医薬組成物の製造における、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤の、第２の活性医薬成分との組合せによる使用であって、
前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａ及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択され、
前記第２の活性医薬成分は、（Ｉ）ピルフェニドン、ニンテダニブ、チペルカスト、ビスモデギブ、リオシグアト、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、２−（３−ペンチルフェニル）酢酸（ＰＢＩ−４０５０）、２−［３−［４−（１Ｈ−インダゾル−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル］フェノキシ］−Ｎ−プロパン−２−イルアセトアミド （ＫＤ−０２５）、２−（（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（メチルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（ＧＬＰＧ−１６９０）、ＣＫＤ−９４２、ＳＡＲ−１５６５９７、及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択され、又は、（II）パムレブルマブ、レブリキズマブ、デクトレクマブ、及びＢＧ−０００１１からなる群より選択される、使用。
【００５９】
ｋ）前記ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤が、化合物Ａである、ｊ）に記載の方法。
【００６０】
ｌ）前記第２の活性医薬成分が、ピルフェニドンである、ｊ）又はｋ）に記載の方法。
【００６１】
ｍ）前記第２の活性医薬成分が、ニンテダニブ及び医薬的に許容可能なその塩からなる群より選択される、ｊ）又はｋ）に記載の方法。
【００６２】
ｎ）前記第２の活性医薬成分が、エシル酸ニンテダニブである、ｊ）又はｋ）に記載の方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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