(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を製造する方法及びその治療上の使用を提供する。2020533347.tif 000578
2020533347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020533347.tif 000564
による化合物又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｑは、
【化２】
2020533347.tif 000565
又はＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１又は２個の基で任意選択により置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり；
Ａは存在しないか、酸素、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣＲ１１Ｒ１１ａであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、Ｎ及びＣＲ３からそれぞれ独立して選択されるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの０、１、又は２個がＮであり且つ残りがＣＲ２又はＣＲ３であることを条件とし；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１又は２個の基で任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、並びにヘテロシクロアルキルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１又は２個の基で任意選択により置換されるＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ及びＳＦ５からなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１とＲ２を併せて、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＨ２−から選択される二価の基を形成し、その各々が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択により置換され且つ−ＯＣＨ２ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−の酸素がＣＲ２炭素に結合され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ及びＳＦ５からなる群から独立して選択され；
Ｚ１は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＲ６であり；
Ｚ３は、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうちの０、１、又は２個はＮであってもよく；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、ベンゾイル、ＳＯ２−Ｒ８又はヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＳＯ２−Ｒ８からなる群から独立して選択される０、１又は２個の基で置換されるＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、且つＲ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるとき、それがヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１又は２個の基で任意選択により置換され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシで任意選択により置換され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであるか；又は
Ｒ５とＲ６を挿入される原子と併せて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ７とＲ８を併せて、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される二価の基を形成するか；又は
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ８ｄＲ８ｅ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、各アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルは、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意選択により置換されるか；又は
Ｒ８は、式：
【化３】
2020533347.tif 000566
の基であり、式中、
ｐは１又は２であり；
Ｒ８ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、又はＣ１〜Ｃ６アルキル若しくはハロゲンで任意選択により置換されたフェニルであり；
Ｒ８ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくはハロＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択により置換されたフェニル、ハロゲンで任意選択により置換されたベンジル、ハロゲンで任意選択により置換されたフェノキシ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の環ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１個の環ヘテロ原子及び０、１若しくは２個の追加の環窒素原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択により置換され、且つ前記アルコキシは、ハロゲン、フェニル又はフェニルで置換されたハロゲンで任意選択により置換され；
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
ＣＲ８ｂＲ８ｃを併せて、スピロ環式３〜６員炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｅ）又はＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環を形成し、スピロ環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換され；
Ｒ８ｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の環ヘテロ原子及び０若しくは１個の追加の環窒素原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ８ｅは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
ＮＲ８ｄＲ８ｅを併せて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択により含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びヘテロアリールから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換され、ヘテロアリールは、５又は６個の環原子を有し、且つＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の環ヘテロ原子並びに０若しくは１個の追加の環窒素原子を有するか、又は
ＮＲ８ｄＲ８ｅを併せて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子を任意選択により含む５員又は６員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ９は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１０ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；又は
Ｒ９とＲ１０を併せて、Ｏ、ＣＨ２、及びＣＨ２ＣＨ２から選択される２価の架橋を形成し、且つＲ１０ａは水素であり；
Ｒ１１ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＮ（Ｈ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ１１とＲ１２を併せて、二重結合を形成し；
Ｒ１３ａは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せて、複素環がさらに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加の環ヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和４〜７員複素環を形成し、複素環は、ベンゾ環又は３〜７個の環原子を有する飽和炭素環に任意選択により縮合されるか、又は複素環を任意選択により３〜７個の環原子を有する飽和炭素環と合わせてスピロ環式環を形成し、且つ前記複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びハロＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＯ−Ｃ（Ｏ）ピリジンからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で任意選択により置換され；且つ
Ｒ１５は、水素又はハロゲンであり；
（ただし、
（１）Ｒ４がＳＯ２ＣＨ３であるとき、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３の少なくとも１個の存在が水素ではなく、
（２）Ｒ４がハロゲン、トリフルオロメチル又はシアノであり且つＲ６が水素又はハロゲンであるとき、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１個の存在が水素ではないか又はＲ１がメチルではなく、
（３）Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルコキシであるとき、Ｒ４が水素又はハロゲンではなく、且つ
（４）Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ２が水素ではないことを条件とする））。
【請求項２】
Ｑが、
【化４】
2020533347.tif 000567
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＮ又はＣＲ３であり、Ｘ３がＣＲ３ａであり、Ｘ４がＮ又はＣＲ３であり且つＸ５がＣＲ３であり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はハロＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びハロＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から各存在で独立して選択され；且つ
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＳＦ５である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が、ＣＲ２であり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｘ２が、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ３が、ＣＲ３ａであり；
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＳＦ５であり；
Ｘ４が、ＣＲ３又はＮであり；
Ｒ３が、水素又はハロゲンであり；且つ
Ｘ５が、ＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、ＣＲ２であり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｘ２及びＸ５がそれぞれＣＨであり；
Ｘ３が、ＣＲ３ａであり；
Ｒ３ａが、ハロゲン、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はＳＦ５であり；
Ｘ４が、ＣＲ３であり；且つ
Ｒ３が、水素又はハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチル、並びにＮ及びＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルが、オキソ、ハロゲン、及びヒドロキシから選択される１又は２個の基で任意選択により置換され、且つ前記アルキル又はシクロアルキルがヒドロキシで任意選択により置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はアゼチジニルであり、各アルキル、シクロアルキル、オキセタニル又はアゼチジニルが、ヒドロキシ又はハロゲンで任意選択により置換される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、オキセタニル、ジフルオロメチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル、３−フルオロオキセタニル又はオキソピロリジニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１３及びＲ１４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルからなる群からそれぞれ独立して選択され；且つ
Ｒ１３ａが水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれメチルであり、且つＲ１３ａが水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１３ａが水素であり；且つＲ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せて、飽和又は部分不飽和の４〜６員複素環を形成し、複素環がさらに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加の環ヘテロ原子を含み、前記複素環が、３〜７個の環原子を有する飽和炭素環に任意選択により縮合されるか、又は複素環を任意選択により３〜７個の環原子を有する飽和炭素環と合わせて、スピロ環式環を形成し、且つ前記複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で任意選択により置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１３ａが水素であり；且つＲ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せて、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン及びモルホリンからなる群から選択される複素環式環を形成し、前記複素環式環が、シクロプロピル環に任意選択により縮合され、且つ前記複素環式環がさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ及びシクロプロピルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換される、請求項１〜８及び１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１３ａが水素であり；且つＲ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せて、ピロリジン環を形成し、前記ピロリジン環が、シクロプロピル環に任意選択により縮合され、且つ前記ピロリジン環がさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル及びシクロプロピルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換される、請求項１〜８、１１及び１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、
【化５】
2020533347.tif 000568
であり；
Ｚ２が、Ｎ又はＣＲ６であり；Ｚ３が、Ｎ又はＣＲ７であり、ここで、Ｚ２及びＺ３の０又は１個がＮであってもよく；
Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、ＳＯ２−Ｒ８、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＳＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される０、１又は２個の基で置換され、且つ各アルキル又はシクロアルキルが、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意選択により置換され；
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキルが、ヒドロキシで任意選択により置換され；
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ７が、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；且つ
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ８ｄＲ８ｅ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルが、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意選択により置換されるか；又は
Ｒ８が、式：
【化６】
2020533347.tif 000569
の基であり、
ｐが１又は２であり；
Ｒ８ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ８ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、シアノ、アミノ又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８ｃが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
ＣＲ８ｂＲ８ｃを併せて、スピロ環式３〜６員炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｅ）又はＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環を形成し、スピロ環が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換され；
Ｒ８ｄが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子及び０若しくは１個の追加の環窒素原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ８ｅが、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
ＮＲ８ｄＲ８ｅを併せて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子を任意選択により含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びヘテロアリールから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換され、ヘテロアリールが、５又は６個の環原子を有し、且つＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の環ヘテロ原子並びに０若しくは１個の追加の環窒素原子を有するか、又は
ＮＲ８ｄＲ８ｅを併せて、５員又は６員ヘテロアリールを形成し、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子を任意選択により含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが、
【化７】
2020533347.tif 000570
であり；
Ｚ２が、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３が、ＣＨ又はＮであり；且つ
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ８が、式：
【化８】
2020533347.tif 000571
の基であり、Ｒ８ｂが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、シアノ、又はアミノであり；
Ｒ８ｃが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
ＣＲ８ｂＲ８ｃを併せて、スピロ環式３〜４員炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｅ）又はＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４若しくは５員複素環を形成し、スピロ環が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化９】
2020533347.tif 000572
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチル、並びにＮ及びＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルは、オキソ又はヒドロキシから選択される１又は２個の基で任意選択により置換され、且つ前記アルキル又はシクロアルキルはヒドロキシで任意選択により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＳＦ５であり；
Ｘ４は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ８は、式：
【化１０】
2020533347.tif 000573
の基であり、
Ｒ８ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、シアノ、又はアミノであり；
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
ＣＲ８ｂＲ８ｃを併せて、スピロ環式３〜４員炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｅ）又はＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４若しくは５員複素環を形成し、スピロ環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換され；
Ｗは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり、酸素はＣＲ１５ａＲ１５ｂに隣接し；且つ
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；又は
Ｒ１５ａとＲ１５ｂをそれらが結合する炭素原子と併せて、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；且つ
Ｒ１６は水素であるか；又は
Ｒ１５ａとＲ１６をそれらが結合する炭素原子と併せて、縮合シクロプロピル環を形成する）による、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ４が、ＣＲ３であり；
Ｒ３が、水素又はハロゲンであり；
Ｗが、ＣＨ２であり；
Ｚ２が、Ｎであり；且つ
Ｚ３が、ＣＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが、
【化１１】
2020533347.tif 000574
であり；
Ａが、酸素、Ｎ（Ｈ）、又はＣＨＲ１１であり；
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ８ｄＲ８ｅ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、各アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルが、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意選択により置換されるか；又は
Ｒ８が、式：
【化１２】
2020533347.tif 000575
の基であり；
Ｒ８ｂが、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノ、又はアミノであり；
Ｒ８ｃが、水素、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８ｄが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ８ｅが、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９が、水素であり；
Ｒ１０が、水素であるか；又は
Ｒ９とＲ１０を併せて、二価のメチレン架橋を形成し；且つ
Ｒ１１が、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化１３】
2020533347.tif 000576
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチル、並びにＮ及びＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルは、オキソ及びヒドロキシから選択される１又は２個の基で任意選択により置換され、且つ前記アルキル又はシクロアルキルはヒドロキシで任意選択により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＳＦ５であり；
Ｘ４は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ８は、式：
【化１４】
2020533347.tif 000577
の基であり、
Ｒ８ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、シアノ、又はアミノであり；
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
ＣＲ８ｂＲ８ｃを併せて、スピロ環式３〜４員炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｅ）又はＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４若しくは５員複素環を形成し、スピロ環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換され；
Ｗは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり、酸素はＣＲ１５ａＲ１５ｂに隣接し；且つ
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；又は
Ｒ１５ａとＲ１５ｂをそれらが結合する炭素と併せて、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；且つ
Ｒ１６は、水素であるか；又は
Ｒ１５ａとＲ１６をそれらが結合する炭素原子と併せて、縮合シクロプロピル環を形成し、且つＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される）による、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
表Ａにおいて列挙される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
表Ｂにおいて列挙される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
表Ｃにおいて列挙される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
薬学的に許容される賦形剤、担体又はアジュバント及び請求項１〜２３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、注射用液体、噴霧剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、クリーム剤、ゲル剤及び経皮パッチからなる群から選択される形態において製剤化される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
心疾患に罹患している患者を治療するための請求項２４又は２５に記載の医薬組成物及び前記組成物を使用するための指示書を含む、包装された医薬組成物。
【請求項２７】
前記心疾患が心不全である、請求項２６に記載の包装された医薬組成物。
【請求項２８】
哺乳動物において心疾患を治療する方法であって、方法が、治療有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的な塩若しくはその医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記心疾患が心不全である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記心不全が、うっ血性心不全である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記心不全が、収縮期心不全である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
哺乳動物において心筋節を調節するための方法であって、方法が、前記哺乳動物における心筋節を調節するためのある量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的な塩若しくはその医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
哺乳動物において心筋ミオシンを増強するための方法であって、方法が、前記哺乳動物における心筋ミオシンを増強するためのある量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的な塩若しくはその医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
医薬品としての使用のための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
心不全を治療するための医薬品の製造における使用のための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ビスアミド誘導体、特に、心筋節を選択的に調節する化学的実体に関する。より詳細には、本発明は、トロポニン活性化剤である置換ビス−アミド誘導体、並びに特に、前記化合物、医薬組成物及び心疾患のための治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
「筋節」は、互いにかみ合っている細いフィラメント及び太いフィラメントからなる心筋及び骨格筋において見出される簡明に組織化された細胞構造であり；これは、おおよそ６０％の心臓細胞体積を含む。太いフィラメントは、「ミオシン」で構成され、このタンパク質は、化学エネルギー（ＡＴＰ加水分解）を力及び定方向の運動に変換することに関与する。ミオシン及びその機能的に関連した同類は、モータータンパク質と呼ばれる。細いフィラメントは、タンパク質の複合体で構成される。これらのタンパク質の１つである「アクチン」（線維状ポリマー）は、力を生成する間にミオシンが引く基質である。アクチンに結合しているのが１組の調節タンパク質「トロポニン複合体」と「トロポミオシン」であり、これにより細胞内Ｃａ２＋レベルの変化に依存するアクチン−ミオシン相互作用がもたらされる。心拍毎にＣａ２＋レベルは上昇し且つ下降し、心筋収縮、続いて心筋弛緩を惹起する。筋節の構成要素の各々はその収縮応答に寄与している。
【０００３】
ミオシンは全てのモータータンパク質の中でも最も広範に研究されている。ヒト細胞中のミオシンの１３種の異なるクラスの中で、ミオシンＩＩクラスは骨格筋、心筋及び平滑筋の収縮に関与している。このクラスのミオシンは他の１２種の異なるクラスのミオシンとはアミノ酸組成及び全体構造の点で大きく異なっている。ミオシンＩＩは、他のミオシンＩＩと集合して筋節の太いフィラメントのコアを形成する長いα−ヘリックスのコイルド−コイルド・テイルにより合わせて連結される２つの球状ヘッドドメインからなる。球状ヘッドは触媒ドメインを有し、ここでミオシンのアクチン結合及びＡＴＰ機能が生起する。アクチンフィラメントに結合すると、リン酸の遊離（参照  ＡＴＰからＡＤＰ）が、触媒ドメインの構造のコンフォメーションを変化させ、それにより球状ヘッドから伸びる軽鎖結合レバーアームドメインの方向が変わる。この運動はパワーストロークと呼ばれる。アクチンに関連したミオシンヘッドのこの方向変化により、ミオシンヘッドが一部をなす太いフィラメントが、ミオシンヘッドが結合している細いアクチンフィラメントに対して移動する。触媒ドメイン及び軽鎖のその最初のコンフォメーション／方向への戻りと共役した球状ヘッドのアクチンフィラメントからの解離（これもＣａ２＋により調節されている）により、収縮と拡張のサイクルが完了する。
【０００４】
哺乳動物の心筋は、α及びβの２つの形態の心臓ミオシンからなり、これらは十分に特徴付けられている。β体が成人心筋において最も多数を占める（＞９０％）形態である。両方ともにヒトの心不全状態において転写レベル及び翻訳レベルの両方で調節されており、心不全ではα体が下方制御されていることが観察されている。
【０００５】
ヒト骨格筋、心筋及び平滑筋のミオシンの全ての配列が決定されている。心筋αミオシン及びβミオシンは非常に類似している（９３％の同一性）が、いずれもヒト平滑筋とは大幅に異なり（４２％の同一性）、骨格ミオシンにより密接に関係している（８０％の同一性）。好都合に、心筋ミオシンは哺乳動物の種を通して信じられないほどに保存されている。例えば、α心筋ミオシンとβ心筋ミオシンは両方ともにヒトとラットの間で＞９６％保存されており、ブタ心筋βミオシンの利用可能な２５０残基の配列は対応するヒト心筋βミオシン配列と比較して１００％保存されている。このような配列保存は、心不全の動物ベースのモデルにおけるミオシンに基づく治療薬の研究の予測性に寄与する。
【０００６】
心筋節の構成要素は、例えば収縮力を増大させるか、又は完全な弛緩を促進して、それぞれ収縮期機能及び拡張期機能を調節することによって心不全の治療のための標的を提示する。
【０００７】
うっ血性心不全（「ＣＨＦ」）は特定の疾患というよりは、むしろその全てが心拍出量の増加による激しい運動に対して心臓が適切に応答できなくなることによって生じる徴候及び症状の集合である。ＣＨＦを伴う支配的な病態生理は収縮不全、すなわち心収縮力の障害（その結果として、各心拍毎に拍出される血液の量が減少する）である。心室腔の代償性拡張を伴う収縮不全は、心不全の最も一般的な病態である「拡張型心筋症」を引き起こし、これはＣＨＦと同じであるとみなされる場合が多い。収縮不全と対照をなすものが拡張不全、すなわち心室を血液で満たす能力の障害であり、これはまた左心室機能が保存されていても心不全を引き起こす可能性がある。うっ血性心不全により、最終的に心臓筋細胞それ自体が適切に機能しなくなり、収縮及び弛緩能力が低下する。
【０００８】
アテローム性動脈硬化症、高血圧症、ウイルス感染症、弁機能不全、及び遺伝障害などの根底を同じとする状態の多くは、収縮及び／又は拡張不全を引き起こす可能性がある。これらの状態を伴う患者は通常、同じ古典的な症状、すなわち息切れ、浮腫及び極度の疲労を示す。拡張型心筋症を有する患者のおよそ半分において、心臓機能不全の原因は冠状動脈アテローム性硬化症による虚血性心疾患である。これらの患者は心筋梗塞を１回又は複数回起したことがあり；この場合、結果として生じた瘢痕及び再構築により、拡張された低収縮性の心臓の発達がもたらされる。場合によっては、その原因物質を同定することができず、そのためこの疾患は「特発性拡張型心筋症」と称される。虚血性又はその他の原因に関係なく、拡張型心筋症を有する患者は最悪の予後、過度の罹患率及び高い死亡率を共有している。
【０００９】
人々が高齢化するにつれて、また心臓病専門医がＣＨＦの最も一般的な前兆である虚血性心疾患の死亡率の低下に成功するようになったため、ＣＨＦの罹患率は蔓延の割合になった。米国ではおおよそ４６０万人がＣＨＦであると診断されており、そのような診断の発生率は年齢６５歳以上では１０００人当たり１０人に近づきつつある。ＣＨＦによる入院は通常、外来患者の不適切な療法の結果である。ＣＨＦの退院は、年齢６５歳以上の人々において３７７，０００（１９７９年）から９７０，０００（２００２年）に増加しており、ＣＨＦが最も一般的な退院時診断となっている。ＣＨＦから５年後の死亡率は５０％に近づいている。したがって、ここ数年の間に心疾患の治療は大きく改善され、且つ平均寿命も延びたが、特にＣＨＦに関して新規であり且つより良い療法が引き続き求められている。
【００１０】
「急性」うっ血性心不全（急性「非代償性」心不全としても知られる）は種々の原因から生じる心臓機能の急な低下を伴う。例えば、既にうっ血性心不全を患っている患者において、新たな心筋梗塞、投薬の中断、及び食あたりは全て、安静状態でさえも浮腫液体の蓄積及び代謝不全を引き起こす可能性がある。このような急性発作の間に心臓機能を向上させる治療剤は、この代謝不全を軽減し、且つ浮腫の除去を加速させることを助けることができ、より安定な「代償性」うっ血性心不全状態に戻ることを促進する。非常に進行したうっ血性心不全を有する患者、特にその疾患の末期段階にある患者もまた、心臓機能を向上させる治療剤から、例えば、心臓移植を待っている間の安定化のために恩恵を被ることができるであろう。バイパスポンプを外した患者に対しても、例えば、その停止した又は緩慢な心臓が正常機能を取り戻すのを助ける薬剤の投与により、他の有望な利益をもたらすことができるであろう。拡張不全（心筋の不十分な弛緩）を有する患者は、筋弛緩を調節する治療剤から恩恵を被ることができるであろう。
【００１１】
変力物質は、心臓の収縮能力を高める薬物である。１つの群として、現在の変力物質は全て心不全療法のゴールドスタンタードを満たしていない、すなわち、患者の生存時間を延ばさない。加えて、現在の薬剤は心臓組織に対する選択性に乏しく、このことは、それらの使用を制限する認識されている有害作用を引き起こす場合がある。この事実にもかかわらず、静脈内への変力物質は（例えば、経口投薬の再開を可能にするため又は患者を心臓移植へ橋渡しするため）急性心不全に広く使用され続けているが、一方で慢性心不全においては患者の症状を軽減し、生活の質を向上させ、且つ入院を減らすために、経口的に投与されるジゴキシンが変力物質として使用されている。
【００１２】
現在の変力療法は、アデニリルシクラーゼ経路を介するカルシウムトランジエントを増加させることにより、又はホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害によりｃＡＭＰ分解を遅らせることにより収縮力を向上させており、これは心不全を有する患者にとって有害である場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
うっ血性心不全における心臓機能を向上させる新しいアプローチが必要とされている。異なる作用機序を利用し且つ短期及び長期の両方において症状の緩和、安全性及び患者死亡率の点でより良い成績を有し得る薬剤が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、心筋節を活性化する新規の化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、トロポニンＣ／トロポニンＩのインターフェースに結合して、心筋節の活動性を増大させ得る。
【００１５】
本発明は、一態様において、心筋節の活動性を調節するビス−アミド化合物を提供する。好ましくは、本発明のビス−アミド化合物は、心筋節の活動性を増大させるトロポニン活性化剤のインターフェースである。いくつかの実施形態では、本発明のビス−アミド化合物は、心筋節を活性化するトロポニン活性化剤である。いくつかの実施形態では、本発明のビス−アミド化合物は、心筋節の活動性を増大させるトロポニン活性化剤である。ある種の好ましい適用において、本発明のビス−アミド化合物は、トロポニンＣとトロポニンＩのインターフェースに結合することによって心筋節を活性化する化合物である。
【００１６】
本発明のビス−アミド化合物は、式（Ｉ）による化合物及び塩である：
【００１７】
【化１】
2020533347.tif 000003
【００１８】
また、薬学的に許容される賦形剤、担体又はアジュバント及び少なくとも１つの式（Ｉ）又はその部分式の化合物を含む医薬組成物が提供される。
また、薬学的に許容される賦形剤、担体又はアジュバント及び少なくとも１つの式（Ｉ）又はその部分式の化合物を含む医薬組成物、並びに心疾患に罹患している患者を治療するための組成物を使用するための指示書を含む包装された医薬組成物が提供される。
【００１９】
また、方法が、必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物又は薬学的に許容される賦形剤、担体若しくはアジュバント及び少なくとも１つの式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において心疾患を治療する方法が提供される。
【００２０】
また、方法が、必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物又は薬学的に許容される賦形剤、担体若しくはアジュバント及び少なくとも１つの式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物において心筋節を調節するための方法が提供される。
【００２１】
また、方法が、必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物又は薬学的に許容される賦形剤、担体若しくはアジュバント及び少なくとも１つの式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物における心筋節の活動性を増大させるためにトロポニンＣ、トロポニンＩ又はトロポニンＣとトロポニンＩのインターフェースを増強するための方法が提供される。
【００２２】
また、少なくとも１つの式Ｉ又はその部分式の化合物の、心疾患を治療するための医薬品の製造における使用が提供される。
他の態様及び実施形態は、以下の詳細な説明から当業者に明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は一般に、心筋節を活性化する式Ｉの化合物並びにその塩及び互変異性体に関する。式Ｉによる化合物及びその塩は一般に、構造：
【００２４】
【化２】
2020533347.tif 000004
【００２５】
（式中、
Ｑは、
【００２６】
【化３】
2020533347.tif 000005
【００２７】
又はＣ１〜Ｃ６アルキル及びハロＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１又は２個の基で任意選択により置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり；
Ａは存在しないか、酸素、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣＲ１１Ｒ１１ａであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、Ｎ及びＣＲ３からそれぞれ独立して選択されるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの０、１、又は２個がＮであり且つ残りがＣＲ２又はＣＲ３であることを条件とし；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１又は２個の基で任意選択により置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、並びにヘテロシクロアルキルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１又は２個の基で任意選択により置換されるＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ及びＳＦ５からなる群から選択されるか；又は
Ｒ１とＲ２を併せて、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＨ２−から選択される二価の基を形成し、その各々が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択により置換され且つ−ＯＣＨ２ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−の酸素がＣＲ２炭素に結合され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ及びＳＦ５からなる群から独立して選択され；
Ｚ１は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＲ６であり；
Ｚ３は、Ｎ又はＣＲ７であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうちの０、１、又は２個はＮであってもよく；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、ベンゾイル、ＳＯ２−Ｒ８又はヘテロシクロアルキルがハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＳＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される０、１又は２個の基で置換されるＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、且つＲ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるとき、それがヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１又は２個の基で任意選択により置換され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキルは、ヒドロキシで任意選択により置換され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６を挿入される原子と併せて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ７とＲ８を併せて、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される二価の基を形成するか；又は
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ８ｄＲ８ｅ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、各アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルは、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意選択により置換されるか；又は
Ｒ８は、式：
【００２８】
【化４】
2020533347.tif 000006
【００２９】
の基であり、式中、
ｐは１又は２であり；
Ｒ８ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、又はＣ１〜Ｃ６アルキル若しくはハロゲンで任意選択により置換されたフェニルであり；
Ｒ８ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくはハロＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択により置換されたフェニル、ハロゲンで任意選択により置換されたベンジル、ハロゲンで任意選択により置換されたフェノキシ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の環ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１個の環ヘテロ原子及び０、１若しくは２個の追加の環窒素原子を有する５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキルで任意選択により置換され、且つアルコキシは、ハロゲン、フェニル又はフェニルで置換されたハロゲンで任意選択により置換され；
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
ＣＲ８ｂＲ８ｃを併せて、スピロ環式３〜６員炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｅ）又はＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環を形成し、スピロ環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換され；
Ｒ８ｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の環ヘテロ原子及び０若しくは１個の追加の環窒素原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ８ｅは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
ＮＲ８ｄＲ８ｅを併せて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択により含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びヘテロアリールから独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換され、ヘテロアリールは、５又は６個の環原子を有し、且つＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の環ヘテロ原子並びに０若しくは１個の追加の環窒素原子を有するか、又は
ＮＲ８ｄＲ８ｅを併せて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子を任意選択により含む５員又は６員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ９は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１０ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；又は
Ｒ９とＲ１０を併せて、Ｏ、ＣＨ２、及びＣＨ２ＣＨ２から選択される２価の架橋を形成し、且つＲ１０ａは水素であり；
Ｒ１１ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＮ（Ｈ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか；又は
Ｒ１１とＲ１２を併せて、二重結合を形成し；
Ｒ１３ａは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せて、複素環がさらに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加の環ヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和４〜７員複素環を形成し、複素環は、ベンゾ環又は３〜７個の環原子を有する飽和炭素環に任意選択により縮合されるか、又は複素環を任意選択により３〜７個の環原子を有する飽和炭素環と合わせてスピロ環式環を形成し、且つ複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びハロＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＯ−Ｃ（Ｏ）ピリジンからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で任意選択により置換され；且つ
Ｒ１５は、水素又はハロゲンである；
（ただし、
（１）Ｒ４がＳＯ２ＣＨ３であるとき、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３の少なくとも１個の存在が水素ではなく；
（２）Ｒ４がハロゲン、トリフルオロメチル又はシアノであり且つＲ６が水素又はハロゲンであるとき、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１個の存在が水素ではないか又はＲ１がメチルではなく；
（３）Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルコキシであるとき、Ｒ４が水素又はハロゲンではなく；且つ
（４）Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ２が水素ではないことを条件とする））によって表される。
【００３０】
第１の実施形態の特定の態様では、式Ｉの化合物は、Ｑが、
【００３１】
【化５】
2020533347.tif 000007
【００３２】
であり、且つ他の全ての可変要素が第１の実施形態において定義されるとおりである化合物を含む。特定の態様では、Ｑは、
【００３３】
【化６】
2020533347.tif 000008
【００３４】
であり、且つ他の全ての可変要素は第１の実施形態において定義されるとおりである。特定の態様では、Ｑは、
【００３５】
【化７】
2020533347.tif 000009
【００３６】
であり、且つ他の全ての可変要素は第１の実施形態において定義されるとおりである。
第１の実施形態の特定の態様では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【００３７】
【化８】
2020533347.tif 000010
【００３８】
（式中、可変要素Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１４は、第１の実施形態において定義されるとおりである）の化合物を含む。
第１の実施形態の他の態様では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【００３９】
【化９】
2020533347.tif 000011
【００４０】
（式中、可変要素Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１４は、第１の実施形態において定義されるとおりである）の化合物を含む。
第２の実施形態では、本発明は、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＮ又はＣＲ３であり、Ｘ３がＣＲ３ａであり、Ｘ４がＮ又はＣＲ３であり且つＸ５がＣＲ３であり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はハロＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びハロＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から各存在で独立して選択され；且つ
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＳＦ５である、第１の実施形態の化合物を提供する。
【００４１】
第３の実施形態では、本発明は、Ｘ１がＣＲ２であり；Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；Ｘ２がＣＨ又はＮであり；Ｘ３がＣＲ３ａであり；Ｒ３ａがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ又はＳＦ５であり；Ｘ４がＣＲ３又はＮであり；Ｒ３が水素又はハロゲンであり；且つＸ５がＣＨである、第１又は第２の実施形態の化合物を提供する。
【００４２】
第４の実施形態では、本発明は、Ｒ２が水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；Ｘ２及びＸ５がそれぞれＣＨであり；Ｘ３がＣＲ３ａであり；Ｒ３ａがハロゲン、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＳＦ５であり；Ｘ４がＣＲ３であり；且つＲ３が水素又はハロゲンである、第１〜第３の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。いくつかの態様では、Ｒ３ａは、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である。特定の態様では、Ｘ１はＣＲ２であり；Ｒ２はハロゲンであり；Ｘ２及びＸ５はそれぞれＣＨであり；Ｘ３はＣＲ３ａであり；Ｒ３ａはハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｘ４はＣＲ３であり；且つＲ３はハロゲンである。
【００４３】
第５の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチル、並びにＮ及びＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルが、オキソ、ハロゲン、及びヒドロキシから選択される１又は２個の基で任意選択により置換され、且つアルキル又はシクロアルキルがヒドロキシで任意選択により置換される、第１〜第４の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。ある実施形態では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１又は２個の基で任意選択により置換され、且つアルキル又はシクロアルキルがヒドロキシで任意選択により置換される、第１〜第４の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００４４】
第６の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルメチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はアゼチジニルであり、各アルキル、シクロアルキル、オキセタニル又はアゼチジニルが、ヒドロキシ又はハロゲンで任意選択により置換される、第１〜第５の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００４５】
第７の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、オキセタニル又は１−ヒドロキシシクロプロピルである、第１〜第６の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。第７の実施形態の特定の態様では、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル又はオキセタニルである。第７の実施形態の特定の好ましい態様では、Ｒ１は、シクロプロピルである。特定の態様では、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、オキセタニル、ジフルオロメチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル、３−フルオロオキセタニル又はオキソピロリジニルである。
【００４６】
第８の実施形態では、本発明は、Ｒ１３及びＲ１４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルからなる群からそれぞれ独立して選択され；且つＲ１３ａが水素である、第１〜第７の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００４７】
第９の実施形態では、本発明は、Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれメチルであり、且つＲ１３ａが水素である、第１〜第８の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
第１０の実施形態では、本発明は、Ｒ１３ａが水素であり；且つＲ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せて、飽和又は部分不飽和の４〜６員複素環を形成し、複素環がさらに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０又は１個の追加の環ヘテロ原子を含み、複素環が、３〜７個の環原子を有する飽和炭素環に任意選択により縮合されるか、又は複素環を任意選択により３〜７個の環原子を有する飽和炭素環と合わせて、スピロ環式環を形成し、且つ複素環が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択される０、１、２、又は３個の置換基で任意選択により置換される、第１〜第７の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００４８】
第１１の実施形態では、本発明は、Ｒ１３ａが水素であり；且つＲ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せて、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン及びモルホリンからなる群から選択される複素環式環を形成し、複素環式環が、シクロプロピル環に任意選択により縮合され、且つ複素環式環がさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ及びシクロプロピルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換される、第１〜第７及び第１０の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００４９】
第１２の実施形態では、本発明は、Ｒ１３ａが水素であり；且つＲ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せて、ピロリジン環を形成し、ピロリジン環が、シクロプロピル環に任意選択により縮合され、且つピロリジン環がさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル及びシクロプロピルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換される、第１〜第７、第１０及び第１１の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。第１２の実施形態の特定の態様では、Ｒ１３ａは水素であり；且つＲ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せて、ピロリジン環を形成し、ピロリジン環はシクロプロピル環に縮合され、且つピロリジン環は置換されない。第１２の実施形態の特定の態様では、Ｒ１３ａは水素であり；Ｒ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せて、ピロリジン環を形成し、ピロリジン環はシクロプロピル環に縮合され、且つピロリジン環は置換されず；Ｘ１はＣＲ２であり；Ｒ２はハロゲンであり；Ｘ２及びＸ５はそれぞれＣＨであり；Ｘ３はＣＲ３ａであり；Ｒ３ａはハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｘ４はＣＲ３であり；且つＲ３はハロゲンである。第１２の実施形態の特定の態様では、Ｒ１３ａは水素であり；且つＲ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せて、ピロリジン環を形成し、ピロリジン環はシクロプロピル環に縮合され、且つピロリジン環は置換されず、且つＲ１はシクロプロピルである。
【００５０】
第１３の実施形態では、本発明は、Ｑが、
【００５１】
【化１０】
2020533347.tif 000012
【００５２】
であり、Ｚ２がＮ又はＣＲ６であり；Ｚ３がＮ又はＣＲ７であり、Ｚ２及びＺ３のうちの０又は１個がＮであってもよく；Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、ＳＯ２−Ｒ８、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＳＯ２Ｒ８からなる群から独立して選択される０、１又は２個の基で置換され、且つ各アルキル又はシクロアルキルが、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意選択により置換され；Ｒ５が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキルが、ヒドロキシで任意選択により置換され；Ｒ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり；Ｒ７が、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ８ｄＲ８ｅ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルが、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意選択により置換されるか；又はＲ８が、式：
【００５３】
【化１１】
2020533347.tif 000013
【００５４】
の基であり、式中、ｐが１又は２であり；Ｒ８ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンで置換されたフェニルであり；Ｒ８ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、シアノ、アミノ又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８ｃが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又はＣＲ８ｂＲ８ｃを併せて、スピロ環式３〜６員炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｅ）又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環を形成し、スピロ環が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換され；Ｒ８ｄが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１個の環ヘテロ原子及び０若しくは１個の追加の環窒素原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択により置換され；Ｒ８ｅが、水素若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又はＮＲ８ｄＲ８ｅを併せて、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択により含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びヘテロアリールから独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択により置換され、ヘテロアリールが５若しくは６個の環原子を有し且つＮ、Ｏ及びＳから選択される１個の環ヘテロ原子並びに０若しくは１個の追加の環窒素原子を有するか、又はＮＲ８ｄＲ８ｅを併せて、５若しくは６員ヘテロアリールを形成し、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子を含む、第１〜第１２の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００５５】
第１４の実施形態では、本発明は、Ｑが、
【００５６】
【化１２】
2020533347.tif 000014
【００５７】
であり、Ｚ２がＣＨ又はＮであり；Ｚ３がＣＨ又はＮであり；Ｒ８がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又はＲ８が、式：
【００５８】
【化１３】
2020533347.tif 000015
【００５９】
の基であり、式中、Ｒ８ｂが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、シアノ、又はアミノであり；Ｒ８ｃが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又はＣＲ８ｂＲ８ｃを併せて、スピロ環式３〜４員炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｅ）又はＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４若しくは５員複素環であり、スピロ環が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換される、第１〜第１３の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。第１４の実施形態の特定の態様では、Ｑは、
【００６０】
【化１４】
2020533347.tif 000016
【００６１】
であり、Ｚ２はＮであり；Ｚ３はＣＨであり；且つＲ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである。第１４の実施形態の特定の態様では、Ｑは、
【００６２】
【化１５】
2020533347.tif 000017
【００６３】
であり、Ｚ２はＣＨであり；Ｚ３はＮであり；且つＲ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである。第１４の実施形態の特定の態様では、Ｑは、
【００６４】
【化１６】
2020533347.tif 000018
【００６５】
であり、Ｚ２はＮであり；Ｚ３はＣＨであり；Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１３ａは水素であり；且つＲ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せてピロリジン環を形成し、ピロリジン環はシクロプロピル環に縮合され、且つピロリジン環は置換されない。第１４の実施形態の特定の態様では、Ｑは、
【００６６】
【化１７】
2020533347.tif 000019
【００６７】
であり、Ｚ２はＣＨであり；Ｚ３はＮであり；Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１３ａは水素であり；且つＲ１３とＲ１４を挿入されるＣ及びＮ原子と併せてピロリジン環を形成し、ピロリジン環はシクロプロピル環に縮合され、且つピロリジン環は置換されない。第１４の実施形態の特定の態様では、Ｑは、
【００６８】
【化１８】
2020533347.tif 000020
【００６９】
であり、Ｚ２はＮであり；Ｚ３はＣＨであり；Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｘ１はＣＲ２であり；Ｒ２はハロゲンであり；Ｘ２及びＸ５はそれぞれＣＨであり；Ｘ３はＣＲ３ａであり；Ｒ３ａはハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｘ４はＣＲ３であり；且つＲ３はハロゲンである。第１４の実施形態の特定の態様では、Ｑは、
【００７０】
【化１９】
2020533347.tif 000021
【００７１】
であり、Ｚ２はＣＨであり；Ｚ３はＮであり；Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｘ１はＣＲ２であり；Ｒ２はハロゲンであり；Ｘ２及びＸ５はそれぞれＣＨであり；Ｘ３はＣＲ３ａであり；Ｒ３ａはハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｘ４はＣＲ３であり；且つＲ３はハロゲンである。第１４の実施形態の特定の態様では、Ｑは、
【００７２】
【化２０】
2020533347.tif 000022
【００７３】
であり、Ｚ２はＮであり；Ｚ３はＣＨであり；Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つＲ１はシクロプロピルである。第１４の実施形態の特定の態様では、Ｑは、
【００７４】
【化２１】
2020533347.tif 000023
【００７５】
であり、Ｚ２はＣＨであり；Ｚ３はＮであり；Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つＲ１はシクロプロピルである。
第１５の実施形態では、本発明は、化合物が、式（ＩＩ）：
【００７６】
【化２２】
2020533347.tif 000024
【００７７】
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチル、並びにＮ及びＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルは、オキソ及びヒドロキシから選択される１又は２個の基で任意選択により置換され、且つアルキル又はシクロアルキルはヒドロキシで任意選択により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＳＦ５であり；
Ｘ４は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ８は、式：
【００７８】
【化２３】
2020533347.tif 000025
【００７９】
の基であり、式中、
Ｒ８ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、シアノ、又はアミノであり；
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
ＣＲ８ｂＲ８ｃを併せて、スピロ環式３〜４員炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｅ）又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する４若しくは５員複素環を形成し、スピロ環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換され；
Ｗは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり、酸素はＣＲ１５ａＲ１５ｂに隣接し；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；又は
Ｒ１５ａとＲ１５ｂをそれらが結合する炭素原子と併せて、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；
Ｒ１６は水素であるか；又は
Ｒ１５ａとＲ１６をそれらが結合する炭素原子と併せて、縮合シクロプロピル環を形成する）による化合物である、第１〜第３の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００８０】
第１５の実施形態の特定の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
【００８１】
【化２４】
2020533347.tif 000026
【００８２】
により提供され、可変要素Ｘ４、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１５ａ及びＲ１６は、第１５の実施形態において定義されるとおりである。第１５の実施形態のいくつかの態様では、Ｘ４はＣＲ３であり；Ｒ３は水素又はハロゲンであり；ＷはＣＨ２であり；Ｚ２はＮであり；且つＺ３はＣＨである。式（ＩＩａ）の化合物の特定の態様では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物の特定の態様では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。式（ＩＩａ）の化合物の特定の態様では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＲ１は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。式（ＩＩａ）の化合物の特定の態様では、Ｒ１はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｒ２はハロゲンであり；Ｒ３ａはハロゲン又はハロＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｘ４はＣＲ３であり；Ｒ３はハロゲンであり；Ｚ２はＮであり；Ｚ３はＣＨであり；且つＲ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８３】
第１５の実施形態の特定の他の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：
【００８４】
【化２５】
2020533347.tif 000027
【００８５】
により提供され、可変要素Ｘ４、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ８は、第１５の実施形態において定義されるとおりである。式（ＩＩｂ）の化合物の特定の態様では、Ｚ２はＮであり、且つＺ３はＣＨである。式（ＩＩｂ）の化合物の特定の態様では、Ｚ２はＣＨであり、且つＺ３はＮである。式（ＩＩｂ）の化合物の特定の態様では、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩｂ）の化合物の特定の態様では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。式（ＩＩｂ）の化合物の特定の態様では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＲ１は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである。式（ＩＩｂ）の化合物の特定の態様では、Ｒ１はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｒ２はハロゲンであり；Ｒ３ａはハロゲン又はハロＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｘ４はＣＲ３であり；Ｒ３はハロゲンであり；Ｚ２はＮであり；Ｚ３はＣＨであり；且つＲ８はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８６】
第１６の実施形態では、本発明は、Ｑが、
【００８７】
【化２６】
2020533347.tif 000028
【００８８】
（式中、Ａは、酸素、Ｎ（Ｈ）、又はＣＨＲ１１であり；Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ８ｄＲ８ｅ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンジルであり、且つ各アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルは、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で任意選択により置換されるか；又はＲ８は、式：
【００８９】
【化２７】
2020533347.tif 000029
【００９０】
の基であり、式中、Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノ、又はアミノであり；Ｒ８ｃは、水素、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ８ｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｒ８ｅは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ９は水素であり；Ｒ１０は水素であるか；又はＲ９とＲ１０を併せて、二価のメチレン架橋を形成し；且つＲ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）である、第１〜第１２の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００９１】
第１７の実施形態では、本発明は、化合物が、式：
【００９２】
【化２８】
2020533347.tif 000030
【００９３】
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメチル、並びにＮ及びＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルは、オキソ及びヒドロキシから選択される１又は２個の基で任意選択により置換され、且つアルキル又はシクロアルキルはヒドロキシで任意選択により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＳＦ５であり；
Ｘ４は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はハロＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
Ｒ８は、式：
【００９４】
【化２９】
2020533347.tif 000031
【００９５】
の基であり、Ｒ８ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、シアノ、又はアミノであり；
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又は
ＣＲ８ｂＲ８ｃを併せて、スピロ環式３〜４員炭素環（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｅ）又はＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を有する４若しくは５員複素環を形成し、スピロ環は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択により置換され；
Ｗは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり、酸素はＣＲ１５ａＲ１５ｂに隣接し；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；又は
Ｒ１５ａとＲ１５ｂをそれらが結合する炭素原子と併せて、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；且つ
Ｒ１６は水素であるか；又は
Ｒ１５ａとＲ１６をそれらが結合する炭素原子と併せて、縮合シクロプロピル環を形成し、且つＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される）による化合物である、第１〜第３の実施形態のいずれか１つの化合物を提供する。
【００９６】
第１７の実施形態の特定の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【００９７】
【化３０】
2020533347.tif 000032
【００９８】
により提供され、可変要素Ａ、Ｗ、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１５ａ及びＲ１６は、第１７の実施形態において定義されるとおりである。
１８の実施形態では、本発明は、下記の表Ａにおいて列挙されるとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
表Ａ
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（６Ｒ）−５−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−５−フルオロフェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｒ）−４−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−モルホリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（エチルアミノ）−５−メチルベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（２−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−１−（２−（エチルアミノ）−５−メチルベンゾイル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（シクロブチルアミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（２−（シクロブチルアミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−アゼチジニル（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−（エチルアミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（４−（ペンタフルオロ−ラムダ〜６〜−スルファニル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−５−フルオロフェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｒ）−４−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−モルホリンカルボキサミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（ｃｉｓ−３−シアノシクロブチル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（５−（メチルスルホニル）−２−（２−プロパンｙｌアミノ）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−３−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（メチルスルホニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−モルホリニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｒ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−５，５−ジフルオロ−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−５，５−ジフルオロ−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−（エチルアミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（（３−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）カルボニル）フェニル）スルホニル）酢酸メチル；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（５−（メチルスルホニル）−２−（２−プロパニルアミノ）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−４−メチル−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（プロピルスルホニル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−（シクロプロピルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ）−２−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンｙｌ）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アゼパンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アゼパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−（（２−メチル−２−プロパニル）アミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−（エチルアミノ）−５−メチルベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｒ）−４−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−モルホリンカルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−１−（２−（エチルアミノ）−５−メチルベンゾイル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−モルホリニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（４−（ペンタフルオロ−ラムダ〜６〜−スルファニル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
（４Ｒ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（（６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（４Ｒ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド及びＮ−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド及びＮ−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド及びＮ−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（４−（エチルスルホニル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（４−（シクロプロピルスルホニル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−スルファモイルベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−メチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（２−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−（メチルアミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−モルホリニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（メチルスルホニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−３−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（フルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（（４−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（５−（エチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロブチル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（５−（シクロプロピルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（（１Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
１−（（１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−４−フルオロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−４−メチル−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−４−メチル−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｒ）−４−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−モルホリンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（４−（ジフルオロメチル）−２，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−フルオロ−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド又は１−（（（３Ｒ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−フルオロ−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（１−カルバモイルシクロプロピル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−（（２−メチル−２−プロパニル）アミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−モルホリニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−２−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−メチルベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−３−シアノ−１−ピロリジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（３−スルファモイルベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−エチニル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（４−（ジフルオロメチル）−２，５−ジフルオロフェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（４−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロパニル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）−１−オキソ−２−プロパニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（（４−クロロベンジル）オキシ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（シクロプロピルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（２−メチル−２−プロパニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（（６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（エチルアミノ）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（（４−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（３−スルファモイルベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（１，２−オキサゾール−３−イル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−（メチルアミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（５−（シクロブチルアミノ）−２−メチル−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（３−（（３，３−ジメチル−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロブチル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（２−フルオロエトキシ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（３−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（３Ｒ）−５−オキソ−３−ピロリジニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−フルオロ−３−アゼチジニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）−１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，４−ジメチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−メトキシ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル）−１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−１−（（６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２−プロパニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド及びＮ−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−１−（（４−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−メチル−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−オキセタニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−スルファモイルベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−シクロプロピルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−３−アゼチジニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−モルホリニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（２−（シクロプロピルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル）−３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル）−３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）−１−オキソ−２−プロパニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリンカルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（（３−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）カルボニル）フェニル）スルホニル）酢酸；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（シクロプロピルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（６Ｒ）−５−（（３−（５−アザスピロ［２．３］ヘキサ−５−イルスルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（３−（メチル（２−プロパニル）スルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−１−オキソ−２−プロパニル）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（３Ｒ）−３−シアノ−１−ピロリジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４，４−ジフルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（メチルスルホニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−メチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ）−２−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボキサミド；
（１Ｓ）−２−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−３−フルオロ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−３−モルホリンカルボキサミド；
１−（（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル）−３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−３−（２−プロパニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（４−クロロベンジル）アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル）−３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（ペンタフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−フェニル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−フェニル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−３−（３−スルファモイルベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメトキシ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（２−アミノ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（（（２Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）−１−ピロリジニル）カルボニル）フェニル）スルホニル）グリシン酸メチル；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（１−カルバモイルシクロプロピル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（３−（５−アザスピロ［２．３］ヘキサ−５−イルスルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−１−（（３−（（ｔｒａｎｓ−３−シアノシクロブチル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）メチル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−スルファモイルベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−シアノベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−シクロプロピルベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−オキセタニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アセトアミドベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−オキセタニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
１−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｓ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（エチルアミノ）−２−メチル−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（２−（エチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−３−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−ヒドロキシ−１−（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（３−クロロフェニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１−（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−シアノ−２−プロパニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（フルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（２−プロパニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）−１−オキソ−２−プロパニル）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２−モルホリンカルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル）−１−（（３−（（ｔｒａｎｓ−３−シアノシクロブチル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−３−アゼチジニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，３，４，６−テトラフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（４−クロロフェノキシ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（ｃｉｓ−３−カルバモイルシクロブチル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（メチルスルホニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，３−ジメチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（５−アザスピロ［２．３］ヘキサ−５−イルスルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−メチルベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（４−（メチルスルホニル）ピコリノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３，５−ジメチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４，４−ジフルオロ−１−（３−スルファモイルベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−シクロプロピルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｒ）−４−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−モルホリンカルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（３−（（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シクロプロピル−３−フルオロ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（３−フルオロ−１−（３−オキセタニルスルホニル）−３−アゼチジニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）プロピル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（ベンジルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（５−（シクロプロピルアミノ）−２−メチル−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−１−（（３−（（ｃｉｓ−３−シアノシクロブチル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）メチル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｒ）−１−（（３−（（ｔｒａｎｓ−３−シアノシクロブチル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）メチル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（３−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−フルオロ−３−フェニル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピロリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（４−シクロプロピル−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（４−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（３Ｒ）−２−オキソ−３−アゼパニル）スルファモイル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−２−オキソ−３−アゼパニル）スルファモイル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（４−メトキシ−１−ピペリジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキサミド；
２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）カルバモイル）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−３−ピロリジニル；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（４−フルオロフェニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（（３Ｒ）−５−オキソ−３−ピロリジニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シクロブチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（３−（１−アゼチジニルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（（トリフルオロアセチル）アミノ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（シクロプロピルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−メトキシ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）カルバモイル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−３−ピロリジニル；
（４Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２−プロパニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（メチルスルホニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−４−イル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−４−イル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（２−（２−プロパニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（ｃｉｓ−３−シアノシクロブチル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（ｔｒａｎｓ−３−シアノシクロブチル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−１−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−３−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｒ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−フルオロ−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド又は１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−フルオロ−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−モルホリニル）カルボニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
ｃｉｓ−３−（（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−ピペリジニル）スルホニル）シクロブタンカルボン酸メチル；
ｔｒａｎｓ−３−（（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−ピペリジニル）スルホニル）シクロブタンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（３Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（５−メチル−２−ピリジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−（エチルアミノ）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｓ）−（１−ヒドロキシシクロブチル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４，４−ジフルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド及び（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４，４−ジフルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（４−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（３−シクロブチルベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−スルファモイルベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（１−カルバモイルシクロプロピル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（トリフルオロメトキシ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（ペンチルオキシ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｒ）−４−（（３−（５−アザスピロ［２．３］ヘキサ−５−イルスルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−モルホリンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｒ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アゼチジンカルボキサミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−オキセタニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（２−（３−シアノ−１−アゼチジニル）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−３−チオモルホリンカルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−３−チオモルホリンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−エトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（４−エチル−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−アゼチジニル（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（３−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（ジエチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（７Ｓ）−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−フルオロ−５−スルファモイルベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（５−（メチルスルホニル）−２−チオフェニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（ジメチルスルファモイル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（３Ｒ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−３−モルホリンカルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（３−フルオロ−３−オキセタニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド及びＮ−（（３Ｓ）−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（４−ピリジニルオキシ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−メトキシベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（ｔｒａｎｓ−３−シアノシクロブチル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（ｃｉｓ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（４−シクロプロピル−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（５−アザスピロ［２．３］ヘキサ−５−イルスルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（３−フルオロ−３−オキセタニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（４−メチル−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ベンゾイルベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（５−シクロプロピル−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｌ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンジル）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル）−１−（（３−（（ｃｉｓ−３−シアノシクロブチル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル）−１−（（３−（（ｔｒａｎｓ−３−シアノシクロブチル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（２−メチル−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−５−フルオロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−５−フルオロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（ｔｒａｎｓ−３−カルバモイルシクロブチル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル）−１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（５−アザスピロ［２．３］ヘキサ−５−イルスルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１−（（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（２Ｒ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−１−メチル−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−１−メチル−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（４−エチル−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−ヒドロキシ−１−（（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（１，１−ジオキシド−３−チエタニル）スルファモイル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピロリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（メトキシ（メチル）スルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−イル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルスルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（３Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｄ−プロリンアミド及び１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（４−メチル−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−メチルベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（４−エチル−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（３−オキセタニルスルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アゼチジンカルボキサミド；
（３Ｒ）−２−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミド；
（３Ｓ）−２−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−３−オキセタニル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−３−オキセタニル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−１−（（３−（ジメチルスルファモイル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（（３−（ジメチルスルファモイル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−フルオロ−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（３Ｓ）−５−オキソ−３−ピロリジニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−（シクロプロピルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−５−スルファモイルベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（３−メチル−３−オキセタニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（（メトキシアセチル）アミノ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｌ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（５−メチル−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（４−クロロベンジル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−シアノベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（４−メチル−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（１−（メチルスルホニル）−３−アゼチジニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（７Ｒ）−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（７Ｓ）−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−３−オキセタニル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（２−ピリジニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−エトキシ−３−フルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（（シクロプロピルカルボニル）アミノ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（４Ｓ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（ジメチルカルバモイル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（４−シクロプロピル−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−メチルベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−メチル−５−スルファモイルベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−メチル−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（４−シクロプロピル−２−ピリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−ベンジル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−ベンジル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）メチル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−４−ヒドロキシ−１−（（２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（（２Ｓ）−４−（メチルスルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（３−チオフェニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（４−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アゼチジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−ペンチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（２−メチル−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（２−（２−メチル−２−プロパニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（６−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（ジメチルスルファモイル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（２−（２−プロパニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（３−（メチル（２−プロピン−１−イル）スルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（（シクロブチルカルボニル）アミノ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（ｃｉｓ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（３−（（（２Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）−１−ピロリジニル）カルボニル）フェニル）スルホニル）グリシン酸メチル；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルスルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルスルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３，３−ジフルオロ−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アゼチジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３，３−ジフルオロ−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アゼチジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−メチル−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）スルファモイル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−ピペリジニル）スルホニル）シクロブタンカルボン酸メチル；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−スルファモイルベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ベンズアミド；
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（シクロブチルスルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（アセチルアミノ）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（４Ｒ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−メトキシベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（４−エチル−２−ピリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−（メトキシメチル）−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（３−（１−アセチル−３−フルオロ−３−アゼチジニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−メチル−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−１−（（３−（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）メチル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（１−アザスピロ［３．３］ヘプタ−１−イルスルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）プロピル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（４−アミノ−３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（１−アセチル−３−アゼチジニル）スルファモイル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロピル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−オキセタニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（２−メトキシイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−（２−（ジフルオロメチル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−（２−（ジフルオロメチル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；及び
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド又はその薬学的に許容される塩。
【００９９】
第１９の実施形態では、本発明は、表Ｂにおいて列挙されるとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
表Ｂ
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−（エチルアミノ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−（シクロプロピルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（エチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−スルファモイルベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロブチル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（５−（シクロプロピルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（シクロプロピルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−１−（（６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４，４−ジフルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−３−（３−スルファモイルベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−３−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；及び
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩。
【０１００】
第２０の実施形態では、本発明は、表Ｃにおいて列挙されるとおりの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：
表Ｃ
Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（５−（シクロプロピルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキセタニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド；及び
（４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−フルオロ−１−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド、又はその薬学的に許容される塩。
【０１０１】
さらなる実施形態では、本明細書では、薬学的に許容される塩の形態において本明細書で開示される化合物が提供される。
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉ又はその部分式の化合物を作製する方法を提供する。
【０１０２】
【化３１】
2020533347.tif 000033
【０１０３】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０１０４】
【化３２】
2020533347.tif 000034
【０１０５】
をカルボン酸、Ｑ−ＣＯ２Ｈとアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０１０６】
【化３３】
2020533347.tif 000035
【０１０７】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したカルボン酸保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離酸：
【０１０８】
【化３４】
2020533347.tif 000036
【０１０９】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたカルボン酸を第一級アミン、
【０１１０】
【化３５】
2020533347.tif 000037
【０１１１】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、可変要素Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１４が、第１の実施形態において提供される定義を有する方法。
【０１１２】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉ又はその部分式の化合物を作製する方法を提供する。
【０１１３】
【化３６】
2020533347.tif 000038
【０１１４】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０１１５】
【化３７】
2020533347.tif 000039
【０１１６】
を第一級アミン
【０１１７】
【化３８】
2020533347.tif 000040
【０１１８】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０１１９】
【化３９】
2020533347.tif 000041
【０１２０】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したアミド保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離アミン：
【０１２１】
【化４０】
2020533347.tif 000042
【０１２２】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたアミンをカルボン酸、Ｑ−ＣＯ２Ｈとアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、可変要素Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ及びＲ１４が、第１の実施形態において提供される定義を有する方法。
【０１２３】
さらなる実施形態では、本発明は、第１５の実施形態の化合物、例えば、式ＩＩ又はその部分式の化合物を作製する他の方法を提供する。
【０１２４】
【化４１】
2020533347.tif 000043
【０１２５】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０１２６】
【化４２】
2020533347.tif 000044
【０１２７】
をカルボン酸、
【０１２８】
【化４３】
2020533347.tif 000045
【０１２９】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０１３０】
【化４４】
2020533347.tif 000046
【０１３１】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したカルボン酸保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離酸：
【０１３２】
【化４５】
2020533347.tif 000047
【０１３３】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたカルボン酸を第一級アミン、
【０１３４】
【化４６】
2020533347.tif 000048
【０１３５】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて式（ＩＩ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、可変要素Ｗ、Ｘ４、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ８、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ及びＲ１６が、第１５の実施形態において提供される定義を有する方法。
【０１３６】
さらなる実施形態では、本発明は、式ＩＩ又はその部分式の化合物を作製する方法を提供する。
【０１３７】
【化４７】
2020533347.tif 000049
【０１３８】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０１３９】
【化４８】
2020533347.tif 000050
【０１４０】
を第一級アミン
【０１４１】
【化４９】
2020533347.tif 000051
【０１４２】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０１４３】
【化５０】
2020533347.tif 000052
【０１４４】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したアミド保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離アミン：
【０１４５】
【化５１】
2020533347.tif 000053
【０１４６】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたアミンをカルボン酸、
【０１４７】
【化５２】
2020533347.tif 000054
【０１４８】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、可変要素Ｗ、Ｘ４、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ８、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ及びＲ１６が、第１５の実施形態において提供される定義を有する方法。
【０１４９】
さらなる実施形態では、本発明は、第１５の実施形態の化合物、例えば、式ＩＩａの化合物を作製する他の方法を提供する。
【０１５０】
【化５３】
2020533347.tif 000055
【０１５１】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０１５２】
【化５４】
2020533347.tif 000056
【０１５３】
をカルボン酸、
【０１５４】
【化５５】
2020533347.tif 000057
【０１５５】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０１５６】
【化５６】
2020533347.tif 000058
【０１５７】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したカルボン酸保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離酸：
【０１５８】
【化５７】
2020533347.tif 000059
【０１５９】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたカルボン酸を第一級アミン、
【０１６０】
【化５８】
2020533347.tif 000060
【０１６１】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて式（ＩＩａ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、可変要素Ｘ４、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ８、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ及びＲ１６が、第１５の実施形態において提供される定義を有する方法。
【０１６２】
さらなる実施形態では、本発明は、第１５の実施形態の化合物、例えば、式ＩＩａの化合物を作製する他の方法を提供する。
【０１６３】
【化５９】
2020533347.tif 000061
【０１６４】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０１６５】
【化６０】
2020533347.tif 000062
【０１６６】
をアミン、
【０１６７】
【化６１】
2020533347.tif 000063
【０１６８】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０１６９】
【化６２】
2020533347.tif 000064
【０１７０】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したカルボン酸保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離酸：
【０１７１】
【化６３】
2020533347.tif 000065
【０１７２】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたカルボン酸を第一級アミン、
【０１７３】
【化６４】
2020533347.tif 000066
【０１７４】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて式（ＩＩａ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、可変要素Ｘ４、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ８、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ及びＲ１６が、第１５の実施形態において提供される定義を有する方法。
【０１７５】
さらなる実施形態では、本発明は、第１５の実施形態の化合物、例えば、式ＩＩｂの化合物を作製する他の方法を提供する。
【０１７６】
【化６５】
2020533347.tif 000067
【０１７７】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０１７８】
【化６６】
2020533347.tif 000068
【０１７９】
をカルボン酸、
【０１８０】
【化６７】
2020533347.tif 000069
【０１８１】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０１８２】
【化６８】
2020533347.tif 000070
【０１８３】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したカルボン酸保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離酸：
【０１８４】
【化６９】
2020533347.tif 000071
【０１８５】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたカルボン酸を第一級アミン、
【０１８６】
【化７０】
2020533347.tif 000072
【０１８７】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて式（ＩＩｂ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、Ｘ４、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ８が、第１５の実施形態において提供される定義を有する方法。
【０１８８】
さらなる実施形態では、本発明は、第１５の実施形態の化合物、例えば、式ＩＩｂの化合物を作製する他の方法を提供する。
【０１８９】
【化７１】
2020533347.tif 000073
【０１９０】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０１９１】
【化７２】
2020533347.tif 000074
【０１９２】
を第一級アミン
【０１９３】
【化７３】
2020533347.tif 000075
【０１９４】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０１９５】
【化７４】
2020533347.tif 000076
【０１９６】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したアミド保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離アミン：
【０１９７】
【化７５】
2020533347.tif 000077
【０１９８】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたアミンをカルボン酸、
【０１９９】
【化７６】
2020533347.tif 000078
【０２００】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて式（ＩＩｂ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、Ｘ４、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ８が、第１５の実施形態において提供される定義を有する方法。
【０２０１】
さらなる実施形態では、本発明は、第１７の実施形態の化合物、例えば、式ＩＩＩ又はその部分式の化合物を作製する他の方法を提供する。
【０２０２】
【化７７】
2020533347.tif 000079
【０２０３】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０２０４】
【化７８】
2020533347.tif 000080
【０２０５】
をカルボン酸、
【０２０６】
【化７９】
2020533347.tif 000081
【０２０７】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０２０８】
【化８０】
2020533347.tif 000082
【０２０９】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したカルボン酸保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離酸：
【０２１０】
【化８１】
2020533347.tif 000083
【０２１１】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたカルボン酸を第一級アミン、
【０２１２】
【化８２】
2020533347.tif 000084
【０２１３】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、可変要素Ａ、Ｗ、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ及びＲ１６が、第１７の実施形態において提供される定義を有する方法。式（ＩＩＩ）の特定の化合物において、ＡがＮＨであるとき、アミンは、変換（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）の間、好適な保護基で任意選択によりマスクされ得る。
【０２１４】
さらなる実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ又はその部分式の化合物を作製する方法を提供する。
【０２１５】
【化８３】
2020533347.tif 000085
【０２１６】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０２１７】
【化８４】
2020533347.tif 000086
【０２１８】
を第一級アミン
【０２１９】
【化８５】
2020533347.tif 000087
【０２２０】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０２２１】
【化８６】
2020533347.tif 000088
【０２２２】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したアミド保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離アミン：
【０２２３】
【化８７】
2020533347.tif 000089
【０２２４】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたアミンをカルボン酸、
【０２２５】
【化８８】
2020533347.tif 000090
【０２２６】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、可変要素Ａ、Ｗ、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ及びＲ１６が、第１７の実施形態において提供される定義を有する方法。式（ＩＩＩ）の特定の化合物において、ＡがＮＨであるとき、アミンは、変換（ｃ）の間、好適な保護基で任意選択によりマスクされ得る。
【０２２７】
さらなる実施形態では、本発明は、第１７の実施形態の化合物、例えば、式ＩＩＩａの化合物を作製する他の方法を提供する。
【０２２８】
【化８９】
2020533347.tif 000091
【０２２９】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０２３０】
【化９０】
2020533347.tif 000092
【０２３１】
をカルボン酸、
【０２３２】
【化９１】
2020533347.tif 000093
【０２３３】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０２３４】
【化９２】
2020533347.tif 000094
【０２３５】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したカルボン酸保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離酸：
【０２３６】
【化９３】
2020533347.tif 000095
【０２３７】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたカルボン酸を第一級アミン、
【０２３８】
【化９４】
2020533347.tif 000096
【０２３９】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、可変要素Ａ、Ｗ、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ及びＲ１６が、第１７の実施形態において提供される定義を有する方法。式（ＩＩＩ）の特定の化合物において、ＡがＮＨであるとき、アミンは、変換（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）の間、好適な保護基で任意選択によりマスクされ得る。
【０２４０】
さらなる実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ又はその部分式の化合物を作製する方法を提供する。
【０２４１】
【化９５】
2020533347.tif 000097
【０２４２】
次の合成工程：
（ａ）保護されたアミノ酸、
【０２４３】
【化９６】
2020533347.tif 000098
【０２４４】
を第一級アミン
【０２４５】
【化９７】
2020533347.tif 000099
【０２４６】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて、中間体：
【０２４７】
【化９８】
2020533347.tif 000100
【０２４８】
（式中、ＰＧは、アミドカップリング反応条件に対して安定したアミド保護基を表す）を生成する工程；
（ｂ）保護基ＰＧを除去して、遊離アミン：
【０２４９】
【化９９】
2020533347.tif 000101
【０２５０】
を生成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）において生成されたアミンをカルボン酸、
【０２５１】
【化１００】
2020533347.tif 000102
【０２５２】
とアミド結合形成を促す条件下でカップリングさせて式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程を含む方法であって、可変要素Ａ、Ｗ、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ及びＲ１６が、第１７の実施形態において提供される定義を有する方法。式（ＩＩＩ）の特定の化合物において、ＡがＮＨであるとき、アミンは、変換（ｃ）の間、好適な保護基で任意選択によりマスクされ得る。
【０２５３】
別の実施形態では、１つ以上の薬学的に許容される担体及び治療有効量の式Ｉ又はその部分式のうちのいずれか１つの化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの態様では、組成物は、注射用液体、噴霧剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、クリーム剤、ゲル剤及び経皮パッチからなる群から選択される形態において製剤化される。
【０２５４】
別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ又はその部分式のうちのいずれか１つの化合物を含む組合せ、特に組合せ医薬が提供される。
別の実施形態では、対象における心筋節の活動性を調節する方法が提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ又はその部分式を対象に投与することを含む。実施形態の好ましい態様では、対象における心筋節の活動性を活性化する方法が提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ又はその部分式の化合物を対象に投与することを含む。
【０２５５】
さらに他の実施形態では、心筋節の活動性によって媒介される対象における障害又は疾患を治療する方法、特に、心筋節の活性化が有益であろう疾患又は障害を治療する方法が提供される。方法は、治療有効量の式Ｉの化合物又はその部分式を対象に投与することを含む。
【０２５６】
別の実施形態では、対象における心不全、又はより好ましくは収縮期心不全を治療する方法が提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ又はその部分式の化合物を対象に投与することを含む。特定の態様では、本発明は、収縮期心不全を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の式Ｉ若しくはその部分式の化合物又は塩を、治療を必要とする対象に投与する工程を含む。
【０２５７】
別の態様では、本発明は、医薬品の調製における使用のための式Ｉ又はその部分式の化合物の使用、及びより特定すると、心筋節の活動性によって媒介される対象における障害又は疾患の治療のための医薬品の製造における使用を提供する。特定の他の態様では、本発明は、心不全の治療及びより好ましくは収縮期心不全の治療における式Ｉ又はその部分式のうちのいずれか１つによる化合物の使用を提供する。特定の態様では、本発明は、収縮不全の治療における式Ｉ又はその部分式のうちのいずれか１つによる化合物の使用を提供する。
【０２５８】
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉ若しくはその部分式の定義による化合物又は本発明の具体的に開示された化合物のうちのいずれか１つ及び１つ以上の治療上活性な薬剤（好ましくは、下に列挙されるものから選択される）を含む、組合せ、特に組合せ医薬を提供する。
【０２５９】
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用されることになり、適宜、単数形で使用される用語はまた、複数形も含むことになり、逆の場合も同様である。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、最大２０個の炭素原子を有する完全に飽和された分岐状又は非分岐状の炭化水素部分を指す。別段の記載がない限り、アルキルは、１〜２０個の炭素原子、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子を有する本明細書において上で定義された二価アルキル基を指す。別段の記載がない限り、アルキレンは、１〜２０個の炭素原子、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるとおりの１つ以上のハロ基で置換された本明細書で定義されるとおりのアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル又はパーハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを有することができる。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大で１２個、又は１０個、又は８個、又は６個、又は４個、又は２個のハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキルを指す。ハロアルキルは、特定の数の炭素原子を有するハロアルキル基を記載するために使用され得ることが理解される。例えば、１〜６個の炭素原子を含有するハロアルキル基は、「ハロＣ１〜Ｃ６アルキル」と称され得る。
【０２６２】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された本明細書で定義されるとおりのアルキルを指す。用語「ヒドロキシシクロアルキル−アルキル」は、本明細書で定義されるとおり、シクロアルキル基で置換され、且つさらにヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシ基は、アルキル基、シクロアルキル基、又はアルキル基及びシクロアルキル基のそれぞれにあり得る。
【０２６３】
用語「アリール」は、環部分において６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式アリールである。さらに、用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単一の芳香環、又はともに縮合された複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指す。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが挙げられ、その各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、フェニル、及びヘテロシクリルなどの１〜４個の置換基で任意選択により置換され得る。
【０２６４】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−−を指し、アルキルは、本明細書において上で定義される。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられるが、これらに限定されない。通常、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【０２６５】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」は、飽和若しくは不飽和非芳香環又は環系を指し、例えば、それは、４、５、６、若しくは７員単環式、７、８、９、１０、１１、若しくは１２員二環式、又は１０、１１、１２、１３、１４若しくは１５員三環式環系であり、且つＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、Ｎ及びＳはまた、様々な酸化状態に任意選択により酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。ヘテロシクリルは、縮合又は架橋環並びにスピロ環式環を含み得る。複素環の例としては、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、アゼチジン、チアゾリジン、モルホリンなどが挙げられる。
【０２６６】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子の飽和若しくは不飽和単環式、二環式又は三環式炭化水素基を指す。別段の記載がない限り、シクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子又は３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を指し、その各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−−、（アルキル）２Ｎ−−、チオール、アルキル−Ｓ−−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−−Ｃ（Ｏ）−−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個、又は２個、又は３個、又はそれ以上の置換基で任意選択により置換され得る。例示的な単環式炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な二環式炭化水素基としては、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］へプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられる。例示的な三環式炭化水素基としては、アダマンチルなどが挙げられる。用語「ヒドロキシシクロアルキル」は、特に、１個以上のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル基を指す。
【０２６７】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員単環式又は二環式又は三環式芳香環系を指す。特定の好ましい態様では、ヘテロアリールは、５〜１０員環系（例えば、５〜７員単環式又は８〜１０員二環式）又は５〜７員環系である。例示的な単環式ヘテロアリール基としては、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、２−又は３−ピロリル、２−、４−、又は５−イミダゾリル、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、４−、又は５−チアゾリル、３−、４−、又は５−イソチアゾリル、２−、４−、又は５−オキサゾリル、３−、４−、又は５−イソオキサゾリル、３−又は５−１，２，４−トリアゾリル、４−又は５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、又は４−ピリジル、３−又は４−ピリダジニル、３−、４−、又は５−ピラジニル、２−ピラジニル、及び２−、４−、及び５−ピリミジニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロアリール基としては、１−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノリニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、又は８−ベンゾイミダゾリル及び１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−インドリルが挙げられる。
【０２６８】
用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロ芳香環が、１個以上のアリール、脂環式、又はヘテロシクリル環に縮合され、結合の基又は点は、ヘテロ芳香環上にある基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【０２６９】
本明細書で使用する場合、用語「任意選択により置換される」は、別段の指定がない限り、置換されていないか又は１個以上、通常、１、２、３若しくは４個の好適な非水素置換基で置換されている基を指す。「任意選択の置換基」の同一性が、任意選択により置換される基の文脈において明確に定義されていない場合、各任意選択の置換基は、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクロアルキルオキシ（酸素架橋を通して結合した複素環式基を意味する）、−ＣＯ２アルキル、メルカプト、ニトロ、シアノ、スルファモイル、スルホンアミド、アリール、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、アリール−Ｓ−、アリールオキシ；アルキルチオ、ホルミル（すなわち、ＨＣ（Ｏ）−）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アラルキル（アリールで置換されたアルキル）、アリール、及びアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−−ＮＨ−−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はハロゲンで置換されたアリールからなる群から独立して選択される。基が任意選択により置換されることになると示される場合、本開示は、その基が置換されない実施形態及びその基が置換される実施形態を含むことが理解される。
【０２７０】
親構造に対する所与の部分の結合点は、当業者によって容易に決定され得る。したがって、結合点が明示的に示されない場合があるが、それは、化学分野において共通の一般的知識に基づいて当業者にとって明白であろう。例えば、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、窒素原子上の利用可能な結合価で親構造に結合されることが理解されるであろう。
【０２７１】
本明細書で使用する場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び立体配置が異なる種々の化合物を指す。本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在する可能性があり、且つ幾何異性体を含む様々な立体異性体配置のいずれかを指す。置換基が炭素原子のキラル中心で結合され得ることが理解される。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、又はラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。本用語は、適宜、ラセミ混合物を示すために使用される。「ｒｅｌ」の使用は、ジアステレオマーの配向は知られているが絶対立体化学は不明であることを示す。絶対立体化学が決定されていない場合、旋光性及び／又はキラルクロマトグラフィー条件が、どの異性体が存在するかを示すことになる。
【０２７２】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓ表示法に従って指定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋回又は左旋回）又はキラルクロマトグラフィー分離における保持時間に応じて（＋）又は（−）と示され得る。本明細書に記載される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心又は軸を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−、又は（＋）若しくは（−）符号として定義され得る他の立体異性体形態を生じる場合がある。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含むそのような全ての可能な異性体を含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ配置を有し得る。
【０２７３】
式（Ｉ）のいずれかの化合物、又はそのいずれかの実施形態、又は表Ａ、Ｂ、若しくはＣのいずれかの化合物、又は前述のいずれかの塩を含む本明細書で提供される任意の化合物に関して、化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは互変異性体又は１つ以上のエナンチオマー、ジアステレオマー、及び互変異性体の任意の比率の混合物などの、任意の立体化学形態で存在し得ることが理解される。
【０２７４】
本明細書で使用する場合、用語「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、通常、生物学的又はその他の様式で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。
【０２７５】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０２７６】
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０２７７】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩの列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導される。特定の他の実施形態では、塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩から選択される。
【０２７８】
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
【０２７９】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩の塩形態における本明細書で開示されるとおりの化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はモノ−、ジ−若しくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ベンゼンスルホン酸付加塩形態における本明細書で開示されるとおりの化合物を提供する。
【０２８０】
本明細書で与えられる任意の式はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて本明細書に与えられる式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で定義されるとおりの種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技術、又は患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物及びその塩は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに置き換えることによって、以下に記載されるスキーム又は実施例及び調製において開示される手順を行うことによって調製され得る。
【０２８１】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少、又は治療指数の改善から得られるある種の治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用する場合、用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素を意味する場合、そのような化合物は、それぞれの指定された重水素原子で少なくとも５０％の重水素の取り込み、６０％の重水素の取り込み、少なくとも７５％の重水素の取り込み、少なくとも９０％の重水素の取り込み、少なくとも９５％の重水素の取り込み、少なくとも９９％の重水素の取り込み、又は少なくとも９９．５％の重水素の取り込みを有する。
【０２８２】
本発明の化合物は、本質的に、又は設計により、溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る。したがって、本発明は溶媒和と非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その塩を含む）の、１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、薬学分野において一般的に使用されるものであり、これらはレシピエントに無害であることが知られており、例えば、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の一般的な有機溶媒である。用語「水和物」は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体により置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
【０２８３】
本発明の化合物の用語「治療有効量」は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害を誘発するか、又は症状を寛解させるか、状態を緩和するか、疾患の進行を遅くするか若しくは遅延させるか、又は疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されるとき、（１）（ｉ）心筋節の活動性によって媒介されるか又は（ｉｉ）心筋節の活動性と関連する状態、若しくは障害、若しくは疾患又は生物学的プロセスを少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防し且つ／又は寛解させるか；又は（２）心筋節の活動性を増大させるのに有効である本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生物材料、又は培地に投与されるとき、心筋節の活動性を少なくとも部分的に増大させるのに有効である本発明の化合物の量を指す。
【０２８４】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリなども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
【０２８５】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の状態、症状、又は障害、又は疾患の低減又は抑制、或いは生物学的活性又はプロセスのベースライン活性における有意な減少を指す。
【０２８６】
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害の用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を寛解させること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発達を遅くするか又は阻止するか又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者により識別可能でない可能性のあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを緩和するか又は回復させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか、又は両方で疾患又は障害を調節することを指す。
【０２８７】
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害の用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、一実施形態において、疾患又は障害の発症を遅延させるか又はその回避（すなわち、疾患又は障害を発症しやすい患者における疾患又は障害の発症を遅くするか又は予防すること）を指す。
【０２８８】
本明細書で使用する場合、対象は、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を被る場合、治療「を必要とする」。
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」並びに「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
【０２８９】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体に、又は鏡像異性的に濃縮されて、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置において少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）−又はｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在し得る。
【０２９０】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はその混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はその混合物のうちの１つの形態であり得る。
【０２９１】
異性体の得られる任意の混合物を、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶により、構成成分の物理化学的な差に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０２９２】
最終生成物又は中間体の得られる任意のラセミ体を、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割することができる。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の例えば分別再結晶により、本発明の化合物をそれらの光学的対掌体に分割することができる。ラセミ体生成物を、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は超臨界流体クロマトグラフィーにより分割することもできる。
【０２９３】
本発明に従って入手可能な異性体の混合物は、当業者に知られる方法で個々の異性体に分離することができ；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶及び／又は例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー分離、若しくは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬を用いて塩を形成し、このようにして入手可能なジアステレオ異性体混合物を、例えば分別再結晶の手段によって、又は光学的に活性なカラム材料でのクロマトグラフィーによって分離することによって分離することができる。
【０２９４】
本文の範囲内で、本発明の化合物の特に所望される最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基を、文脈が他に示さない限り、「保護基」と称する。このような保護基による官能基の保護、保護基自体、及びそれらの開裂反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９，ｉｎ「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ及びＨ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、及びＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な参考文献において記載されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解、又は生理学的条件下での代替方法（例えば、酵素的切断によって）によって容易に除去することができる（すなわち、望ましくない二次反応が発生しない）ことである。
【０２９５】
中間体及び最終生成物は、標準的な方法に従って、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、及び（再）結晶化などを使用して、後処理及び／又は精製することができる。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書に提供されるあらゆる例又は例示的な語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をさらに明らかにすることが意図され、別段の主張がない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０２９６】
本明細書で開示されるいずれのプロセス工程も、具体的に挙げられたものを含む当業者に知られる反応条件下で、例えば、使用される試薬に対して不活性であり且つこれらを溶解する溶媒若しくは希釈剤を含む溶媒若しくは希釈剤の非存在下若しくは慣例上存在下で、触媒、縮合剤若しくは中和剤、例えば、Ｈ＋形態の陽イオン交換体などの例えばイオン交換体の非存在下若しくは存在下で、反応及び／若しくは反応物の性質に依存して、低温、通常温度、若しくは高温で、例えば約−８０℃〜約２５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、若しくは還流温度を含む約−１００℃〜約２５０℃の温度範囲で、大気圧下、若しくは密閉容器中で、適宜加圧下で、並びに／又は不活性雰囲気中で、例えばアルゴン若しくは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０２９７】
任意の特定の反応に好適な溶媒が選択され得る溶媒としては、プロセスの説明において別段の指示がない限り、具体的に言及されるもの、又は例えば、水、エステル類、例えば、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル、エーテル類、例えば、脂肪族エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、又は環状エーテル、例えば、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン又はトルエン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、又は１−若しくは２−プロパノール、ニトリル類、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン又はクロロホルム、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、塩基、例えば、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジン又はＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環状、直鎖状又は分岐状炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、又はイソペンタン、メチルシクロヘキサン、又はそれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物はまた、後処理で、例えば、クロマトグラフィー又は分配によって用いられてもよい。
【０２９８】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。本発明のために、別段の指定がない限り、溶媒和物及び水和物は通常、検討された組成物である。好ましくは、薬学的に許容される担体は無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含むがこれらに限定されない）、又は液体形態（液剤、懸濁剤又は乳剤を含むがこれらに限定されない）において調合され得る。医薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作に付すことができ、且つ／又は従来の不活性希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などのアジュバントを含有することができる。
【０２９９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に知られるであろう、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素など、及びこれらの組合せを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照のこと）。任意の従来の担体が活性成分に適合しない場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物における使用が考慮される。
【０３００】
通常、医薬組成物は、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤についてはさらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；所望の場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びにｅ）吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤のうちの１つ以上とともに活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。錠剤は、当技術分野で知られる方法に従って、フィルムコート又は腸溶コートのいずれかがなされてもよい。経口投与に好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当技術分野で知られる任意の方法に従って調製され、また、そのような組成物は、薬学的に簡潔で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；顆粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、既知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、或いは活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。特定の注射可能な組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であり、また、坐剤は脂肪性エマルション又は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されてもよく、且つ／又は、保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などのアジュバントを含有してもよい。加えて、それらはまた、他の治療上価値のある物質を含有してもよい。前記組成物はそれぞれ、従来の混合法、造粒法又はコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％又は約１〜５０％の活性成分を含有する。経皮適用に好適な組成物は、好適な担体とともに有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける薬理学的に許容される、吸収可能な溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択により担体と共に化合物を含有するリザーバー、制御された所定の速度で長時間かけて宿主の皮膚の化合物を送達するための任意選択による速度制御バリア、及び皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、帯具の形態である。例えば皮膚及び眼への局所適用に好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、又は例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が挙げられる。このような局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚癌の治療、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適していることになる。したがって、それらは、特に、当技術分野でよく知られる化粧用製剤を含む局所使用に好適である。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液及び保存剤を含有してもよい。本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関係し得る。それらは、好都合なことに、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、又は例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれかとして）の形態で、又は好適な噴射剤を使用するか若しくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザーからエアゾールスプレー提供物の形態で送達され得る。
【０３０１】
本発明はさらに、水が特定の化合物の分解を促進する可能性があるため、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物及び剤形を提供する。
本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水成分又は低水分含有成分、及び低水分条件又は低湿度条件を用いて調製され得る。無水の医薬組成物が調製され、その無水の性質が維持されるように保存され得る。したがって、無水組成物は、水への暴露を予防することが知られる物質を使用して、組成物が好適な処方集のキットに含まれ得るよう包装される。好適な包装の例としては、密封金属箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解することになる速度を低下させる、１種以上の薬剤を含む医薬組成物及び剤形を提供する。このような薬剤としては、本明細書では「安定剤」と称される、以下に限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、又は塩緩衝液などの酸化防止剤が挙げられる。
予防的及び治療的使用
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態における本明細書で開示される化合物は、有用な薬理学的特性、例えば、心筋節調節特性及びより特定すると、例えば、次の節において記載されるインビトロ及びインビボ試験で示されるとおりの心筋節活性化特性を呈し、したがって、療法に関して示される。
【０３０３】
本発明は、有効量の本明細書で開示される化合物を必要とする対象に投与することによって心筋収縮力と関連する疾患又は障害を治療する方法を提供する。特定の態様では、方法は、心筋節の活動性の増大を伴う疾患の治療のために提供される。
【０３０４】
特定の実施形態では、本発明は、有効量の本明細書で開示される化合物を必要とする対象に投与することによって心不全を治療するか又は予防する方法を提供する。特定の実施形態では、現在無症状であるが心不全を発症するリスクを有する患者は、本発明の化合物による投与に好適である。心不全を治療するか又は予防する方法としては、収縮期心不全を治療するか又は予防する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の本明細書で開示される化合物を必要とする対象に投与することによって心臓からの駆出率の低下、例えば、心不全と関連する疾患又は障害を治療する方法を提供する。駆出率の低下又は障害を伴う既知の心不全患者集団の例としては、収縮期心不全が挙げられる。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）若しくは収縮期心不全、拡張型心筋症、産後心筋症、特発性心筋症、小児ＨＦｒＥＦ、化学療法誘導性心不全、筋ジストロフィーを伴う心不全、両室ＨＦｒＥＦ、肺高血圧症を伴うＨＦｒＥＦ、右室機能不全を有する左室駆出率が保持されている心不全（ＨＦｐＥＦ）、右室機能不全を有する肺高血圧症、肺高血圧症を有する強皮症、右室機能不全、シャーガス病、又は心筋炎の治療又は予防において使用される。いくつかの実施形態では、本明細書では、駆出率が低下した心不全若しくは収縮期心不全、拡張型心筋症、産後心筋症、特発性心筋症、小児ＨＦｒＥＦ、化学療法誘導性心不全、筋ジストロフィーを伴う心不全、両室ＨＦｒＥＦ、肺高血圧症を伴うＨＦｒＥＦ、右室機能不全を有する左室駆出率が保持されている心不全（ＨＦｐＥＦ）、右室機能不全を有する肺高血圧症、肺高血圧症を有する強皮症、右室機能不全、シャーガス病、又は心筋炎を治療又は予防する方法が提供され、この方法は、有効量の１つ以上の本明細書で開示される化合物を必要とする対象に投与することを含む。また、本明細書では、駆出率が低下した心不全若しくは収縮期心不全、拡張型心筋症、産後心筋症、特発性心筋症、小児ＨＦｒＥＦ、化学療法誘導性心不全、筋ジストロフィーを伴う心不全、両室ＨＦｒＥＦ、肺高血圧症を伴うＨＦｒＥＦ、右室機能不全を有する左室駆出率が保持されている心不全（ＨＦｐＥＦ）、右室機能不全を有する肺高血圧症、肺高血圧症を有する強皮症、右室機能不全、シャーガス病、又は心筋炎の治療又は予防のための医薬品の製造における１つ以上の本明細書で開示される化合物の使用が提供される。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、拡張型心筋症は、遺伝性拡張型心筋症、周産期心筋症（例えば、産後心筋症）、特発性拡張型心筋症、感染後拡張型心筋症、毒によって引き起こされる拡張型心筋症、及び栄養障害拡張型心筋症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、小児ＨＦｒＥＦは、単心室症若しくは単心室を有する小児患者又はＦｏｎｔａｎ若しくはＦｏｎｔａｎ−Ｋｒｅｕｔｚｅｒ手術後の患者において発生する。いくつかの実施形態では、小児ＨＦｒＥＦは、先天性心疾患を伴う小児心不全である。いくつかの実施形態では、化学療法誘導性心不全は、化学療法誘導性左室機能不全、放射線誘導性心不全、アントラサイクリン治療（ドキソルビシン、エピルビシン、及びダウノルビシンを含むがこれらに限定されない）に起因する心不全、抗ＥＲＢＢ２治療（トラスツズマブ及びラパチニブを含むがこれらに限定されない）に起因する心不全、ＶＥＧＦ阻害剤治療（ベバシズマブを含むがこれらに限定されない）に起因する心不全、及びチロシンキナーゼ阻害剤治療（イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｍ）、ソラフェニブ、及びスニチニブを含むがこれらに限定されない）に起因する心不全からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーを伴う心不全は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを伴う心不全、ベッカー型筋ジストロフィーを伴う心不全、筋緊張性ジストロフィーを伴う心不全（例えば、スタイナート病）、Ｘ連鎖ＥＤＭＤ及び常染色体優性ＥＤＭＤの両方を含むエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー（ＥＤＭＤ）などのラミノパチーを伴う心不全、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＭＤ）を伴う心不全、サルコグリカン異常症及び常染色体優性形態の疾患を含む肢帯型筋ジストロフィーを伴う心不全、並びに先天性筋ジストロフィーを伴う心不全からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、右室機能不全を有する肺高血圧症は、ＨＦｒＥＦにおける高い左室（拡張期）圧力又はＨＦｐＥＦにおける高い左室（拡張期）圧力を伴う。
【０３０８】
本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に関して約１〜１０００ｍｇの活性成分、又は約１〜５００ｍｇ若しくは約１〜２５０ｍｇ若しくは約１〜１５０ｍｇ若しくは０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、若しくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療される障害若しくは疾患、又はそれらの重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防するか、治療するか、又は阻害するのに必要なそれぞれの活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０３０９】
上記に引用された投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又はそれらの単離された臓器、組織及び調製物を使用して、インビトロ及びインビボ試験によって実証可能である。本発明の化合物は、インビトロにおいて溶液、例えば、水溶液の形態により、インビボにおいて経腸的、非経口的、有利には静脈内に、例えば懸濁剤として又は水溶液により適用され得る。インビトロにおける投与量は、約１０−３モル〜１０−９モル濃度の間の範囲であり得る。インビボにおける治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
【０３１０】
本発明による化合物の活性は、下の実施例において記載されるものなどのインビトロ及びインビボの方法によって評価され得る。
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、又はそれの前若しくは後のいずれかで投与され得る。本発明の化合物は、別々に、同じ若しくは異なる投与経路によって、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中において合わせて投与され得る。
【０３１１】
一実施形態では、本発明は、療法における同時の、別々の又は連続的な使用のための組合せ製剤としての本明細書で開示される化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、心筋節によって媒介される疾患又は状態の治療である。好ましい態様では、療法は、駆出率の低下又は障害を有する心不全のための治療である。組合せ製剤として提供される製品としては、同じ医薬組成物中で合わせた本明細書で開示される化合物及び他の治療剤、別々の形態、例えばキットの形態における本明細書で開示される化合物及び他の治療剤を含む組成物が挙げられる。
【０３１２】
一実施形態では、本発明は、本明細書で開示される化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択により、医薬組成物は、上記のとおりの薬学的に許容される担体を含み得る。
【０３１３】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１つが本明細書で開示される化合物を含有するキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に通常用いられるような、ブリスターパックである。
【０３１４】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は互いに対して別々の組成物を漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を助けるために、本発明のキットは通常、投与のための指示書を含む。
【０３１５】
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は、（ｉ）組合せ製品の医師への引き渡し前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与の間に、併用療法に合わせて取り入れられ得る。
【０３１６】
したがって、本発明は、心筋節によって媒介される疾患又は状態を治療するための本明細書で開示される化合物の使用を提供し、その医薬品は、別の治療剤を伴う投与のために調製される。本発明はまた、心筋節によって媒介される疾患又は状態を治療するための別の治療剤の使用を提供し、その医薬品は、本明細書で開示される化合物とともに投与される。別の態様では、本発明は、駆出率の低下又は障害を有する心不全を治療するための本明細書で開示される化合物の使用を提供し、その医薬品は、別の治療剤を伴う投与のために調製される。本発明はまた、駆出率の低下又は障害を有する心不全を治療するための別の治療剤の使用を提供し、その医薬品は、本明細書で開示される化合物とともに投与される。
【０３１７】
本発明はまた、心筋節によって媒介される疾患又は状態を治療するか又は駆出率の低下若しくは障害を有する心不全を治療する際の方法における使用のための本明細書で開示される化合物を提供し、その化合物は、別の治療剤を伴う投与のために調製される。本発明はまた、心筋節によって媒介される疾患又は状態を治療するか又は駆出率の低下若しくは障害を有する心不全を治療する際の方法における使用のための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、本明細書で開示される化合物を伴う投与のために調製される。本発明はまた、心筋節によって媒介される疾患又は状態を治療するか又は駆出率の低下若しくは障害を有する心不全を治療する際の方法における使用のための本明細書で開示される化合物を提供し、その化合物は、別の治療剤とともに投与される。本発明はまた、心筋節によって媒介される疾患又は状態を治療するか又は駆出率の低下若しくは障害を有する心不全を治療する際の方法における使用のための別の治療剤を提供し、他の治療剤は、本明細書で開示される化合物とともに投与される。
【０３１８】
本発明はまた、心筋節によって媒介される疾患又は状態を治療するため又は駆出率の低下若しくは障害を有する心不全を治療する際の本明細書で開示される化合物の使用を提供し、患者は以前に（例えば、２４時間以内）別の治療剤で治療されている。本発明はまた、心筋節によって媒介される疾患又は状態を治療するため又は駆出率の低下若しくは障害を有する心不全を治療する際の別の治療剤の使用を提供し、患者は以前に（例えば、２４時間以内）本明細書で開示される化合物で治療されている。
【０３１９】
医薬組成物は、単独で又は心不全に罹患しているか若しくは心不全になりやすい患者において心臓の収縮力を増大させることができ且つ／又は駆出率を増大させることができる分子を含む、心不全に対して有利な効果を有することが知られる他の分子と組み合わせて投与され得る。
【０３２０】
併用療法レジメンは相加的である場合があるか、又はそれは、相乗的な結果（例えば、２つの薬剤の組み合わされた使用について予想される以上の心収縮力の増大又は心駆出率の増大）をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、本発明は、心不全又はより特定すると上記のとおりの収縮期心不全を本発明の化合物及び第２の治療剤により予防し且つ／又は治療するための併用療法を提供する。好適な追加の活性薬剤としては、例えば：心臓の神経ホルモン刺激を下方制御することにより心不全の進行を遅らせ、且つ心臓の組織修復を妨げようとする治療薬（例えば、ＡＣＥ阻害剤又はβ遮断薬）；心収縮力を刺激することにより心臓機能を改善する治療薬（例えば、β−アドレナリン作動性アゴニストであるドブタミン又はホスホジエステラーゼ阻害薬であるミルリノンなどの陽性変力薬）；心前負荷を低減する治療薬（例えば、フロセミドなどの利尿薬）；ネプリライシン阻害剤／アンジオテンシン受容体遮断薬などの後負荷を低減する薬剤、並びにイバブラジンなどの心拍数を遅くする薬物；アンジオテンシン受容体遮断薬（例えば、ネプリライシン阻害剤を伴わない）；アルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン、エプレレノン）；ヒドラリジン（ｈｙｄｒａｌｉｚｉｎｅ）−硝酸塩；並びにジゴキシンが挙げられる。好適な追加の活性薬剤はまた、例えば、ミトコンドリア機能を向上させる薬剤を含む。
【０３２１】
一実施形態では、本発明は、対象における心筋節の活動性を調節する方法を提供し、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物を対象に投与することを含む。本発明はさらに、トロポニンＣ／トロポニンＩのインターフェースに結合して心筋節の活動性を増大させる本明細書で開示される化合物を投与することによって対象における心筋節の活動性を調節する方法を提供し、方法は、治療有効量の本明細書で開示されるとおりの化合物を対象に投与することを含む。
【０３２２】
一実施形態では、本発明は、医薬品としての使用のための本明細書で開示されるとおりの化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、心臓機能の低下によって特徴付けられる対象における障害又は疾患の治療のための本明細書で開示されるとおりの化合物の使用を提供する。特に、本発明は、心筋節機能の低下、例えば、心不全又はより特定すると収縮期心不全によって媒介される障害又は疾患の治療のための本明細書で開示されるとおりの化合物の使用を提供する。
【０３２３】
一実施形態では、本発明は、心臓機能の低下によって特徴付けられる対象における障害又は疾患の治療のための医薬品の製造における本明細書で開示されるとおりの化合物の使用を提供する。より特定すると、心筋節機能の低下、例えば、心不全又はより特定すると収縮期心不全によって特徴付けられる対象における疾患又は障害の治療のための医薬品の製造においてである。
【０３２４】
一実施形態では、本発明は、心臓機能の低下によって特徴付けられる対象における障害又は疾患の治療のための本明細書で開示されるとおりの化合物の使用を提供する。より特定すると、本発明は、心筋節機能の低下、例えば、心不全又はより特定すると収縮期心不全によって特徴付けられる疾患又は障害の治療における本明細書で提供される化合物の使用を提供する。特定の実施形態では、その使用は、心不全又は収縮期心不全から選択される疾患又は障害の治療においてである。
【０３２５】
特定の実施形態では、本発明は、心不全又は収縮期心不全を治療するか又は予防するための本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施形態では、現在無症状であるが症候性心不全又は収縮期心不全を発症するリスクを有する患者は、本発明の化合物による投与に好適である。心不全又は収縮期心不全を治療するか又は予防する際の使用としては、心臓収縮力の低下及び駆出率の低下から選択される心不全の１つ以上の症状又は状況を治療するか又は予防する際の使用が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２６】
本発明はさらに、本プロセスのいずれかの変形を含み、そのいずれかの段階で得られる中間体生成物が出発物質として使用され、残りの工程が行われるか、又は出発物質は当該反応条件下にてその場で形成されるか、又は反応の構成要素は、それらの塩の形態で使用されるか又は光学的に純粋な物質である。
【０３２７】
以下の実施例は、本発明を説明することが意図され、それに対して限定するものと解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度（℃）で示される。特に示さない限り、全ての蒸発は、減圧下で、通常約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析又は分光的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ又はＮＭＲにより確認される。使用される略語は、当技術分野で慣例的なものである。
【０３２８】
本発明はまた、プロセスの任意の段階で中間体として得られる化合物が出発物質として使用され、且つ残りのプロセス工程が行われるか、又は出発物質が反応条件下で形成されるか、若しくは誘導体の形態で、例えば保護形態で若しくは塩形態で使用されるか、又は本発明によるプロセスによって得られる化合物がプロセス条件下で生成され且つその場でさらに加工されるプロセスの形態に関する。
【実施例】
【０３２９】
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られる有機合成法によって生成され得る。
【０３３０】
【表１】
2020533347.tif 000103
【０３３１】
中間体１．０：（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｄ−プロリンの調製
【０３３２】
【化１０１】
2020533347.tif 000104
【０３３３】
工程１：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（７１ｇ、３１０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）の０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍＬ、８６７ｍｍｏｌ）の添加によってＴＢＴＵ（９９ｇ、３１０ｍｍｏｌ）ｊを加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて（Ｒ）−ベンジルピロリジン−２−カルボキシル塩酸塩（７３ｇ、３０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｂｉａｎ）を一度に加えた。さらに０℃で５分後、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。有機物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用し、且つ１００％ＤＣＭで溶出されるＭＰＬＣにより精製して、無色のゴム状物質として（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）−カルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４１−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝９．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），及び１．４７（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３４】
【化１０２】
2020533347.tif 000105
【０３３５】
工程２：（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｄ−プロリン酸ベンジル塩酸塩の調製。１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（９９０ｍＬ、３．９６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を室温まで温め、３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエン（２００ｍＬ×３）と共沸させた。次に、残渣を石油エーテル（３００ｍＬ）でトリチュレートして、白色固体として（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｄ−プロリン酸ベンジル塩酸塩（１０５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．８，８．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），及び１．６６（ｄｑ，Ｊ＝９．９，５．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３６】
【化１０３】
2020533347.tif 000106
【０３３７】
工程３：（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｄ−プロリン酸ベンジルの調製。ＤＣＭ（５７０ｍＬ）中の（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｄ−プロリン酸ベンジル塩酸塩（７７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５２ｍＬ、８７３ｍｍｏｌ）に続いて３−シアノアゼチジン−１−スルホニルクロリド（５９．１ｇ、３２７ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）を室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用し、且つＤＣＭ中の１％メタノールで溶出されるＭＰＬＣにより精製して、褐色油として（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｄ−プロリン酸ベンジル（７４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４４−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２８−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｔｔ，Ｊ＝１８．８，１１．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．５，６．６，４．５Ｈｚ，４Ｈ），及び１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３８】
【化１０４】
2020533347.tif 000107
【０３３９】
工程４：（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｄ−プロリン、中間体１．０．の調製。メタノール（７５０ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｄ−プロリン酸ベンジル（７２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８．３２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で３時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、反応物を別ロットの１０％Ｐｄ／Ｃ（８．３２ｇ、７８ｍｍｏｌ）に供した。３時間後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄白色の固体として（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｄ−プロリン（５１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１８．１，５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），及び１．５４−１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表における中間体を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて中間体１．０に関して記載された手順に従って合成した。
【０３４０】
【表２】
2020533347.tif 000108
【０３４１】
中間体２．０：（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸の調製
【０３４２】
【化１０５】
2020533347.tif 000109
【０３４３】
（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸、中間体２．０。ＴＨＦ（１Ｌ）及び水（１Ｌ）中の（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（９０．０ｇ、６９７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（２２２ｇ、２．１０ｍｏｌ）、及び３−シアノアゼチジン−１−スルホニルクロリド（１３８ｇ、７６７ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）を室温で加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。水層のｐＨを６Ｎ  ＨＣｌで約２に調整し、続いて酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）、飽和塩水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（１４１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｑ，Ｊ＝４．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），及び１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
中間体３．０：（３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンの調製
【０３４４】
【化１０６】
2020533347.tif 000110
【０３４５】
工程１：アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩の調製。１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の３−シアノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｇ、１．６５ｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａ  Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．２５Ｌ、５．０ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、さらに４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（３×２５０ｍＬ）と共沸させた。残渣をヘキサン（５００ｍＬ）でスラリーにし、高真空下で乾燥させて、白色固体としてアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１９５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．８７（ｂｓ，２Ｈ），４．２２−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０３４６】
【化１０７】
2020533347.tif 000111
【０３４７】
工程２：３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）安息香酸、中間体３．１の調製。ＤＣＭ（２．８Ｌ）中のアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（２７５ｇ、２．３２ｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．３Ｌ、９．２８ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて３−（クロロスルホニル）安息香酸（５６３ｇ、２．５６ｍｏｌ、Ａｒｂｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を１時間かけて少量ずつゆっくりと加えた（注意：発熱）。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４Ｌ）でクエンチした。沈殿物を濾過により回収し、水（２Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（４７５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．６５（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）ｍ／ｚ：２６５．０（Ｍ−Ｈ）−．
【０３４８】
【化１０８】
2020533347.tif 000112
【０３４９】
工程３：（３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリン酸ベンジルの調製。ＤＣＭ（２．２Ｌ）中の３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（２２０ｇ、８２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（２７９ｇ、８６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１８ｍＬ、２３９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１０分後、ピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル塩酸塩（２００ｇ、８２６ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）に吸着させ、ＤＣＭ中の１％のＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により精製して、粘稠な褐色油として（３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリン酸ベンジル（２１０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．３０−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９７  ｍ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５０】
【化１０９】
2020533347.tif 000113
【０３５１】
工程４：（３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリン、中間体３．０の調製。５Ｌの高圧滅菌器を、メタノール（１．８Ｌ）中の（３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリン酸ベンジル（１４０ｇ、３０９ｍｍｏｌ）の溶液で充填した。高圧滅菌器を窒素ガスで５分間パージし、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（３．２９ｇ）を加え、混合物を水素圧下（２０ｐｓｉ）にて室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗製の材料をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）に吸着させ、ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により精製して、白色固体として（３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリン（７０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６７（ｂｓ，１Ｈ），８．００−７．７６（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．５２（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）ｍ／ｚ：３６２．０（Ｍ−Ｈ）−．
中間体４．０：（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンの調製
【０３５２】
【化１１０】
2020533347.tif 000114
【０３５３】
（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリン、中間体４．０の調製。上の標題の化合物を、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）安息香酸を３−（メチルスルホニル）安息香酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）と交換して中間体１４．０の合成に関して記載された手順に従って作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：２９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体５．０：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の調製
【０３５４】
【化１１１】
2020533347.tif 000115
【０３５５】
工程１：２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチル塩酸塩の調製。１００ｍＬの丸底フラスコを、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，Ｉｎｃ．）及びＤＣＭ（１３．０ｍＬ）で充填した。その溶液に、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（４．９０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間後、混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（×２、１０ｍＬ）と共沸させて、フォームとして２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチル塩酸塩（０．７５１ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：１５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５６】
【化１１２】
2020533347.tif 000116
【０３５７】
工程２：２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチルの調製。１００ｍＬの丸底フラスコを、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチル塩酸塩（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で充填した。その撹拌溶液に、３−（メチルスルホニル）安息香酸（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）、ＴＢＴＵ（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油をＤＣＭで希釈し、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のＭＰＬＣにより精製して、２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチル（１．１ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５８】
【化１１３】
2020533347.tif 000117
【０３５９】
工程３：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸、中間体５．０の調製。５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．１４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。混合物を３：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（０．８１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体６．０：３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）−５−フルオロ安息香酸の調製
【０３６０】
【化１１４】
2020533347.tif 000118
【０３６１】
３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）−５−フルオロ安息香酸、中間体６．０。４０ｍＬの圧力バイアルを、３−（クロロスルホニル）−５−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）及び３−シアノアゼチジン塩酸塩（４９７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，Ｉｎｃ．）で充填した。その混合物に、ＤＣＭ（１０．５ｍＬ）に続いてトリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、混合物を分液漏斗に移し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いてｐＨを約１０に調整した。層を分離し、水層を濃ＨＣｌ（ｐＨ＝３）で注意深く酸性化し、その時点で溶液から白色固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、凍結乾燥させて、白色固体として３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）−５−フルオロ安息香酸（３４９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６４（ｔｔ，Ｊ＝８．９４，５．８６Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，５．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．８５，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７−８．１１（ｍ，２Ｈ）１３．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体７．０：（Ｓ）−４−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）モルホリン−２−カルボン酸ナトリウムの調製
【０３６２】
【化１１５】
2020533347.tif 000119
【０３６３】
（Ｓ）−４−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）モルホリン−２−カルボン酸ナトリウム、中間体７．０。１００ｍＬの丸底フラスコを、（Ｓ）−モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（１．５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の１：１混合物で充填した。その室温溶液に、Ｎａ２ＣＯ３無水物（２．８５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）に続いて３−シアノアゼチジン−１−スルホニルクロリド（１．９４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，Ｉｎｃ）を加えた。不透明な溶液を室温で一晩撹拌し、続いて分液漏斗に移し、水及び酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル（×３）で抽出し、続いてエルレンマイヤーフラスコに移し、１．０Ｎ  ＨＣｌを用いて２のｐＨに酸性化した。次に、水層を酢酸エチル（×４、２０ｍＬ）で抽出して、１．４１ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を得た。次に、粘着性の油を水及び水酸化ナトリウム中で溶解させた。室温に置きながら、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌させ、続いて一晩凍結乾燥させて、ふわふわした白色固体として（Ｓ）−４−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）モルホリン−２−カルボン酸ナトリウム（１．４９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．０８（ｑ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，２．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２９８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
中間体８．０：（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩の調製。
【０３６４】
【化１１６】
2020533347.tif 000120
【０３６５】
工程１：２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製ＴＨＦ（１．３Ｌ）中の１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３０ｇ、４９８ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ，Ｉｎｃ．）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２７４ｍＬ、５４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて−４５℃で滴下して加えた。反応混合物を−４５℃で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（１７４ｍＬ、２．２４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、２０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、水（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。有機層を塩水（２．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色油として２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  １０．３８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３６６】
【化１１７】
2020533347.tif 000121
【０３６７】
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製。１，２−ジクロロエタン（２．２Ｌ）中の硫酸銅（ＩＩ）（２２８ｇ、１．４３ｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３０ｇ、１．０７ｍｏｌ）の懸濁液に、２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１５０ｇ、０．７１４ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で加熱し、１８時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾塊を１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のプラグに吸着させ、ヘキサン中の４％〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ）により精製して、淡褐色の粘着性のある油として（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
【０３６８】
【化１１８】
2020533347.tif 000122
【０３６９】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製。ＤＣＭ（３．６Ｌ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９５ｇ、６２２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。次に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．８７Ｌ、９３４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、２時間にわたって室温まで温めた。室温の反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×７００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のプラグに吸着させ、ヘキサン中の５〜１５％のＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により精製した。第１の溶出ピーク（微量）を（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６ｇ）として割り当て、褐色油として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７８−７．６５（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．第２の溶出ピーク（大部分）を（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９５ｇ）として割り当て、褐色油として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．立体化学を、文献の前例に基づいて割り当てた（Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．；Ｏｗｅｎｓ，Ｔ．Ｄ．；Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｐ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００２，３５，９８４を参照のこと）。
【０３７０】
【化１１９】
2020533347.tif 000123
【０３７１】
工程４：（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩、中間体８．０の調製。メタノール（４５０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９５ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、１３４ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）と共沸させた。残渣の固体をジエチルエーテル（５００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、黄白色固体として（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（７３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１０（ｓ，３Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表において記載される化合物を、既知の出発物質の交換を用いて工程１又は工程２から出発して中間体８．０に関して記載された手順に従って合成した。ジアステレオマーの比率は、４：１から＞９５：５の範囲であり、所望の異性体に偏重していた。立体化学を、文献の前例に基づいて暫定的に割り当てた（Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．；Ｏｗｅｎｓ，Ｔ．Ｄ．；Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｐ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００２，３５，９８４を参照のこと）。
【０３７２】
【表３】
2020533347.tif 000124
【０３７３】
【表４】
2020533347.tif 000125
【０３７４】
【表５】
2020533347.tif 000126
【０３７５】
【表６】
2020533347.tif 000127
【０３７６】
【表７】
2020533347.tif 000128
【０３７７】
【表８】
2020533347.tif 000129
【０３７８】
【表９】
2020533347.tif 000130
【０３７９】
【表１０】
2020533347.tif 000131
【０３８０】
中間体１０．０：５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンの調製
【０３８１】
【化１２０】
2020533347.tif 000132
【０３８２】
工程１：カルバミン酸（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）の調製。２５０ｍＬの丸底フラスコを、５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（５．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬのＤＣＭで充填した。室温に置きながら、１−メチルイミダゾール（２．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（８．０４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：３８２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３８３】
【化１２１】
2020533347.tif 000133
【０３８４】
工程２：カルバミン酸（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）の調製。３０ｍＬのＤＭＦ中のビス（ピナコラト）ジボロン（５．０５ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（６．５０ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．７３９ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７．１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を部分的に濃縮し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により直接的に精製して、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（６．０２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：３８２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３８５】
【化１２２】
2020533347.tif 000134
【０３８６】
工程３：カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）の調製。１００ｍＬのＭｅＣＮ及び２０ｍＬのＤＭＦ中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（６．０２ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、結晶化ディッシュ中において８０℃に加熱した。（１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（７．８６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を、１ｇずつ１時間かけて加えた。次に、反応混合物をロッシェル塩の飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による粗残渣の精製により、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（２．４６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．５５（ｍ，３Ｈ），５．４７−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，９Ｈ）．
【０３８７】
【化１２３】
2020533347.tif 000135
【０３８８】
工程４：５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン、中間体１０．０の調製。１０ｍＬのＤＣＭ中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）（２．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（５．４０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１０〜１００％（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ４ＯＨ）／（水中０．１％  ＮＨ４ＯＨ）］により精製して、５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（０．４９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：２０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１１．０：３−（アミノ（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３８９】
【化１２４】
2020533347.tif 000136
【０３９０】
工程１：３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。亜鉛（０．６０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加え、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で懸濁した。次に、１，２−ジブロモエタン（０．０７３ｍＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃に５分間加熱し、続いて室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（０．０９０ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、続いて１−ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（１．２３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４５分後、反応物を−１０℃に冷却し、塩化リチウム（０．９０ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及びシアン化銅（Ｉ）（０．３２５ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を導入した。これを１５分間撹拌した後、４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．２０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体として所望の生成物を得た（１．６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．０６（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４６（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：３５４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３９１】
【化１２５】
2020533347.tif 000137
【０３９２】
工程２：３−（アミノ（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、実施例１１．０の調製。３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中において室温で溶解させた。酢酸アンモニウム（３．４７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）に続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、混合物を１時間加熱還流し、続いて室温まで冷却し、濃縮し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃ中で溶解させた。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色油を得た。カラムクロマトグラフィー（１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を得た（０．８８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，９Ｈ）．
中間体１２．０：４−（メチルスルホニル）ピコリン酸の調製
【０３９３】
【化１２６】
2020533347.tif 000138
【０３９４】
工程１：４−（メチルスルホニル）ピコリン酸メチルの調製。ＮＭＰ（４５ｍＬ）中の４−クロロピコリン酸メチル（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｉｎｃ．）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（３．７２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）、キノリン（０．３４５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（０．３９２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で５時間撹拌し、続いて室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、５５〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を用いて精製して、淡黄色固体として４−（メチルスルホニル）ピコリン酸メチル（２．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９５】
【化１２７】
2020533347.tif 000139
【０３９６】
工程２：４−（メチルスルホニル）ピコリン酸、中間体１２．０の合成の調製。ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）ピコリン酸メチル（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の１．５Ｍ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残留している水溶液を１０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄白色固体として４−（メチルスルホニル）ピコリン酸（０．６５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．７７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）．ｍ／ｚ：２００．１（Ｍ−Ｈ）＋．
中間体１３．０：３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）安息香酸の調製
【０３９７】
【化１２８】
2020533347.tif 000140
【０３９８】
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）安息香酸、中間体１３．０の調製。丸底フラスコに、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、９．１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７．８８ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）に続いて３−（クロロスルホニル）安息香酸（４．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、温度を＜５℃に維持しながら少量ずつ加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水層抽出物を回収し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（２．９３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：２３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて中間体１３．０に関して記載された手順に従って合成した。
【０３９９】
【表１１】
2020533347.tif 000141
【０４００】
【表１２】
2020533347.tif 000142
【０４０１】
中間体１４．０：３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）安息香酸の調製
【０４０２】
【化１２９】
2020533347.tif 000143
【０４０３】
工程１：（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリン酸ベンジルの調製。２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）安息香酸（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル塩酸塩（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた。０℃に冷却した後、ＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃に冷却し、さらに５時間撹拌し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。有機物を分離し、減圧下で濃縮し、粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製して、不純な油として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０４】
【化１３０】
2020533347.tif 000144
【０４０５】
工程２：（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリン、中間体１４．０の調製。圧力容器に（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリン酸（３．２７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）及びメタノール（４０ｍＬ）を加えた。溶液を曝気し、窒素で再充填した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８４ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を注意深く加え、容器を水素（４０ｐｓｉ）で充填し、室温で１２時間撹拌した。溶液をセライトに通して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を用いて精製して、不純な油として所望の生成物を得た（２．２７ｇ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１５．０：（ｒａｃ）−１−（アミノ（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）シクロプロパン−１−オール塩酸塩の調製
【０４０６】
【化１３１】
2020533347.tif 000145
【０４０７】
工程１：（ｒａｃ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチルの調製。２５０ｍＬの丸底フラスコを、２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２２．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）及びエタノール（２００ｍＬ）で充填した。その溶液に、塩化チオニル（２０．４ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流冷却器を装着し、加熱還流した。３時間後、混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で濃縮した。油をエタノール（５０ｍＬ×３）と共沸させた。粗製の材料を酢酸エチル（約１５０ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、続いて分液漏斗に移した。有機物を水（１５０ｍＬ×５）で抽出した。水のｐＨを６Ｎの水酸化ナトリウムを用いて約８に調整し、続いてクロロホルム（５０ｍＬ×５）で抽出して、黄白色固体として（ｒａｃ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（７．２８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６９（ｍ，２Ｈ）４．８０（ｓ，１Ｈ）４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０８】
【化１３２】
2020533347.tif 000146
【０４０９】
工程２：（ｒａｃ）−２−（ジベンジルアミノ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチルの調製  １００ｍＬの丸底フラスコを、（ｒａｃ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（７．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）で充填し、アセトニトリル（７０ｍＬ）中で懸濁した。その懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１９．２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）に続いて（ブロモメチル）ベンゼン（１３．１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに冷却器を装着し、加熱還流した。２１時間後、フラスコの内容物を減圧下で濃縮し、得られた固体をＤＣＭで溶解させ、０〜１０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として所望の生成物（１０．９８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５６−７．８２（ｍ，３Ｈ）７．１９−７．４３（ｍ，１０Ｈ）３．２６−４．２６（ｍ，７Ｈ）１．１１−１．３０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１０】
【化１３３】
2020533347.tif 000147
【０４１１】
工程３：（ｒａｃ）−１−（（ジベンジルアミノ）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）シクロプロパン−１−オールの調製。２５０ｍＬの丸底フラスコを（ｒａｃ）−２−（ジベンジルアミノ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（１１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）で充填し、ＴＨＦ（８２ｍＬ）で希釈した。室温に置きながら、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ジエチルエーテル（３０．０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中のエチルマグネシウムブロミド３．０Ｍを、シリンジポンプにより１．７５時間かけて滴下して加えた。添加が完了した直後に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。室温でさらに３０分間撹拌した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、０〜１０％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粘着性のある淡黄色油として所望の生成物（６．９６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ，８Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）３．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｓ，１Ｈ）０．８４−０．９３（ｍ，１Ｈ）０．５２−０．６０（ｍ，１Ｈ）０．４０−０．５１（ｍ，１Ｈ）０．２２−０．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１２】
【化１３４】
2020533347.tif 000148
【０４１３】
工程４：（ｒａｃ）−１−（アミノ（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）シクロプロパン−１−オール中間体、１５．０の調製。１２５ｍＬの圧力フラスコを、窒素の雰囲気下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７７ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）で充填した。エタノール（５０ｍＬ）に続いて（ｒａｃ）−１−（（ジベンジルアミノ）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）シクロプロパン−１−オール（３．７４ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、水素により２５〜３５ｐｓｉで充填した。１時間後、セライトを加え、スラリーを濾過した。濾塊をエタノール（２５ｍＬ×５）で洗浄して、暗緑色固体として１．９９ｇの所望の生成物を得た。次に、固体を５ｍＬの酢酸エチル及びジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中で溶解させ、室温で１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルでトリチュレートして、灰色固体として（ｒａｃ）−１−（アミノ（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）シクロプロパン−１−オール（１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）７．９１（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．８５（ｍ，２Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）４．２７（ｓ，１Ｈ）０．７９−０．９５（ｍ，２Ｈ）０．６２−０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて中間体１５．０に関して記載された手順に従って合成した。
【０４１４】
【表１３】
2020533347.tif 000149
【０４１５】
中間体１６．０：３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）安息香酸の調製
【０４１６】
【化１３５】
2020533347.tif 000150
【０４１７】
工程１：３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）安息香酸、中間体１６．０の調製。３−アセチル安息香酸（５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で懸濁させ、−７８℃まで冷却した。２−ＭｅＴＨＦ中の３．４Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（２２．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加え、続いて−７８℃でさらに３時間撹拌した。次に、反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７１−１３．０４（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１９（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，６Ｈ）．
中間体１７．１：３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸の調製
【０４１８】
【化１３６】
2020533347.tif 000151
【０４１９】
工程１：３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸メチルの調製。１００ｍＬの丸底フラスコを、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の３−ホルミル安息香酸メチル（３．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）で充填した。反応物を０℃に冷却し、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、その温度で１時間撹拌した後、４ｍＬの別のＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦを加えた。次に、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色のゴム状物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、白色固体として３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（３．６９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．３６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２０】
【化１３７】
2020533347.tif 000152
【０４２１】
工程２：３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸、中間体１７．１の調製。２５ｍＬの丸底フラスコを、ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、水中の２Ｍ水酸化リチウム（１．６０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）で充填した。反応物を２３℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して白色固体を得て、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて中間体１７．１に関して記載された手順に従って合成した。
【０４２２】
【表１４】
2020533347.tif 000153
【０４２３】
中間体１８．０：３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル）安息香酸の調製
【０４２４】
【化１３８】
2020533347.tif 000154
【０４２５】
工程１：３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ）安息香酸の調製。５０ｍＬの丸底フラスコを、無水炭酸カリウム（６１０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、３−メルカプト安息香酸（３４０ｍｇ、２．２０５ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）、クロロ酢酸メチルエステル（１９３μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４．４ｍＬ）で充填した。反応物を室温で２時間撹拌し、続いて水（１０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌを用いて１に調整し、続いてＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、相分離フィルターに通し、濃縮して白色固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２４９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０４２６】
【化１３９】
2020533347.tif 000155
【０４２７】
工程２：３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル）安息香酸、中間体１８．０の調製。５０ｍＬの丸底フラスコを、ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ）安息香酸（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（９３６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）で充填した。次に、反応物を２３℃で２時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％  １０：１  ＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．４２−１３．７４（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．８７（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，３Ｈ）．
中間体１９．０：４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【０４２８】
【化１４０】
2020533347.tif 000156
【０４２９】
工程１：４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド、中間体１９．０の調製。２５０ｍＬの丸底フラスコを、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（７．４４ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４５．２ｍＬ）で充填した。溶液を０℃まで冷却した後、（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラート（Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）、１０．４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温まで温め、さらに２時間撹拌した。次に、溶液を０℃まで冷却した後、ｐＨ７になるまで１Ｎ  ＮａＯＨを滴下して加えた。混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離し、有機物を相分離カラムに通し、続いて濃縮して褐色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．３２−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．９８（ｍ，１Ｈ）．
中間体２０．０：３−（（３−（メトキシカルボニル）シクロブチル）チオ）安息香酸
【０４３０】
【化１４１】
2020533347.tif 000157
【０４３１】
工程１：３−（（３−（メトキシカルボニル）シクロブチル）チオ）安息香酸、中間体２０．０の調製。ＤＭＦ中の３−メルカプト安息香酸（２．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、３−クロロシクロブタンカルボン酸メチル（４．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ；Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，Ｉｎｃ．から９：１のジアステレオマー混合物（ｔｒａｎｓに偏重している）として購入した）、及び炭酸カリウム（７．４３ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルを使用し、且つヘプタン中の０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するＭＰＬＣにより精製して、白色粉末として３−（（３−（メトキシカルボニル）シクロブチル）チオ）安息香酸（２．０２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９１−１３．２２（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．７７，８．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
中間体２１．０：４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−オン
【０４３２】
【化１４２】
2020533347.tif 000158
【０４３３】
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．７１ｍＬ、１５．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７５５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。ＥＤＣ塩酸塩（１．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、さらに３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ、５×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルを用いるＭＰＬＣにより精製して、無色油としてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（０．８８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．０８−６．２５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．４８，１６．９５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４３４】
【化１４３】
2020533347.tif 000159
【０４３５】
工程２：４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−オンの調製。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（０．２７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．９８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．３ｍＬ）中で溶解させ、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．６９ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中で懸濁させ、濾過して、白色固体として４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−オン（０．２０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３６】
【化１４４】
2020533347.tif 000160
【０４３７】
工程３：４−（アミノ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−２−オン、中間体２１．０の調製。メタノール（７．８ｍＬ）中の４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−オン（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸アンモニウム（０．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて濃縮し、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油として粗製の４−（アミノ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−２−オンを得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応において直接的に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて中間体２１．０に関して記載された手順に従って合成した。
【０４３８】
【表１５】
2020533347.tif 000161
【０４３９】
中間体２２．０：４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−オン
【０４４０】
【化１４５】
2020533347.tif 000162
【０４４１】
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製。この化合物を、２１．０の調製において記載されたものと同じ方法において１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６６−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０４４２】
【化１４６】
2020533347.tif 000163
【０４４３】
工程２：４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−メチルピロリジン−２−オンの調製。この化合物を、粗生成物が、ヘプタン中の０〜３５％の混合されたＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルを用いるＭＰＬＣにより精製されたことを除いて２１．０の調製において記載されたものと同じ方法において、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（０．９８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．７９ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４４】
【化１４７】
2020533347.tif 000164
【０４４５】
工程３：４−（アミノ（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン、中間体２２．０の調製。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−メチルピロリジン−２−オン（０．２１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１０６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアミン塩酸塩（０．０６５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水の画分をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のオキシム生成物である４−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（０．２０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．この生成物を、さらに精製することなく次の反応において直接的に使用した。
【０４４６】
２５ｍＬの圧力フラスコに、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の４−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（０．２０ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。亜鉛粉末（４２０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。残留している固体を濾別し、濾液を濃縮し、ＤＣＭ中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。二相の混合物を１０分間撹拌し、続いてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として粗製の４−（アミノ（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オンを得た。この生成物を、さらに精製することなく次の反応において直接的に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２３．０：（Ｒ）−１−（３−（メチルチオ）ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０４４７】
【化１４８】
2020533347.tif 000165
【０４４８】
工程１：１−（３−（メチルチオ）ベンゾイル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−エチルの調製。２５ｍＬのバイアルに、３−（メチルチオ）安息香酸（０．３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）及び数滴のＤＭＦを加えた。塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、黄色固体として粗製の酸塩化物生成物を得て、これを精製することなく次の反応において直接的に使用した。
【０４４９】
２５ｍＬのバイアルに、５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．１８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５８６ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２８ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（４．２５ｍＬ）を加えた。上記からの酸塩化物（０．３１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、５分間かけて数回に分けて加え、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、水の画分をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルを使用し、且つヘプタン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するＭＰＬＣにより精製して、無色油として１−（３−（メチルチオ）ベンゾイル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．３４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．８９，８．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｑ，Ｊ＝０．９８，７．１４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄｑ，Ｊ＝４．１５，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４５０】
【化１４９】
2020533347.tif 000166
【０４５１】
工程２：（Ｒ）−１−（３−（メチルチオ）ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、中間体２３．０の調製。トルエン（７．６ｍＬ）中の１−（３−（メチルチオ）ベンゾイル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、Ｌｉ（Ｅｔ）３ＢＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。−７８℃で３０分後、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＦＡＡ（０．１７８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、さらに３時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製の材料を、シリカゲルを使用し、且つヘプタン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するＭＰＬＣにより精製して、黄色油として１−（３−（メチルチオ）ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．０８７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３２−７．４６（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．８７，１１．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．３６（ｍ，３Ｈ）．
１−（３−（メチルチオ）ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．０８ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）中で溶解させ、水酸化リチウム（０．０３２ｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で３時間撹拌し、続いて水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として粗製の（Ｒ）−１−（３−（メチルチオ）ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を得た。この材料を、さらに精製することなく次の反応において直接的に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２４．０：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−スルホニルクロリド
【０４５２】
【化１５０】
2020533347.tif 000167
【０４５３】
工程１：３−（（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。ＤＣＭ（１５．７ｍＬ）中の（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸（９３ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１４２ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、続いてＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液としての（Ｒ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶媒を蒸発させ、混合物を、ヘプタン中の５〜４０％の混合されたＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配により溶出するシリカゲルを用いるＭＰＬＣにより精製して、３−（（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２９−８．７９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．５１（ｍ，３Ｈ），３．８１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，１０Ｈ）．
【０４５４】
【化１５１】
2020533347.tif 000168
【０４５５】
工程２：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−スルホニルクロリド、中間体２４．０の調製。３−（（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させた。ＴＦＡ（２５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中で溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３．５５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．２．７４ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）のこの生成物をＤＣＭ（８４．０ｍＬ）中で溶解させ、−３０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４９ｍＬ、１４．３０ｍｍｏｌ）及び塩化スルフリル（１．７４ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応物を濃縮し、混合物を、ヘプタン中の５〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するシリカゲルを用いるＭＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−スルホニルクロリド（２．８８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，３Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１．８８，１２．００Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．６８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｑｄｄ，Ｊ＝３．００，６．３４，９．３３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．５７（ｍ，１Ｈ）．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて中間体２４．０に関して記載された手順に従って合成した。
【０４５６】
【表１６】
2020533347.tif 000169
【０４５７】
中間体２５．０：１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４５８】
【化１５２】
2020533347.tif 000170
【０４５９】
工程１：１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの調製。アセトニトリル（１２ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド（０．２７ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。得られた残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を１０％のクエン酸、水、及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中の５％酢酸エチルの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（０．５４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６０】
【化１５３】
2020533347.tif 000171
【０４６１】
工程２：１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、中間体２５．０の調製。１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（０．５４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．２８５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、続いて１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留している水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ２２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２６．０：（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０４６２】
【化１５４】
2020533347.tif 000172
【０４６３】
工程１：４−（ジフルオロメチレン）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルの調製。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１．０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）の溶液を０℃に冷却し、続いてＨＭＰＴ（３．１８ｍＬ、１６．９５ｍｍｏｌ）及びジブロモジフルオロメタン（１．６４ｍＬ、１６．９５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。次に、混合物を氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。次に、混合物に亜鉛粉末（１．１１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）に続いてＨＭＰＴ（０．１９ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて３．５時間加熱還流した。次に、混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、続いてセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。次に、合わせた有機物をＣｕＳＯ４（１×）飽和水溶液、水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して５１０ｍｇの褐色油を得た。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、透明な無色油として２９２ｍｇの（Ｒ）−４−（ジフルオロメチレン）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．４０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，９Ｈ）．
【０４６４】
【化１５５】
2020533347.tif 000173
【０４６５】
工程２：４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルの調製。エタノール（１０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチレン）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２８０ｍｇ、１．０１）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０５ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨ２（３０ｐｓｉ）の雰囲気下に２４時間置いた。次に、混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、透明な無色の油として２７０．２ｍｇの４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを得た（５：１  ジアステレオマー混合物）。この混合物をさらに精製することなく次の工程に取り入れた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ５．６３−５．９７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，９Ｈ）．
【０４６６】
【化１５６】
2020533347.tif 000174
【０４６７】
工程３：（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸、中間体２６．０の調製。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２７０ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水和物（１２２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残留している水溶液のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ１〜２に調整し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として２６９ｍｇの（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。（５：１  ジアステレオマー混合物）。この材料をさらに精製することなく使用した。
中間体２７．０：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩。
【０４６８】
【化１５７】
2020533347.tif 000175
【０４６９】
工程１：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
【０４７０】
経路Ｒにおける一般的なカップリング手順の概要を使用して、中間体２８．０を、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸とカップリングさせて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋．
【０４７１】
【化１５８】
2020533347.tif 000176
【０４７２】
工程２：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製。ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固させて、黄白色固体として（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．５８８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２８．１１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド
【０４７３】
【化１５９】
2020533347.tif 000177
【０４７４】
工程１：（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．２００ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８９ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＨＢＴＵ（０．４９６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１分間撹拌した。次に、４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（０．１８３ｇ  １．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。次に、反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、水層をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルを使用し、且つヘキサン中の１０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出されるＭＰＬＣにより精製して、白色固体として（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０２ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８７．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋．
【０４７５】
【化１６０】
2020533347.tif 000178
【０４７６】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮乾固させて、黄白色固体として所望の生成物（０．２０７ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて中間体２８．１１に関して記載された手順に従って合成した。ＨＣｌを使用してＢｏｃ基を除去して、ＨＣｌ塩を得ることもできる。
【０４７７】
【表１７】
2020533347.tif 000179
【０４７８】
【表１８】
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【０４７９】
【表１９】
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【０４８０】
【表２０】
2020533347.tif 000182
【０４８１】
中間体２８．５（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製。
【０４８２】
【化１６１】
2020533347.tif 000183
【０４８３】
工程１：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ベンジル３−エチルの調製。乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のエチルエステルシクロプロピルプロリン（１０．０ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４．７ｍＬ、１４１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸ベンジル（９．６ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。両方の添加を、反応温度が確実に１０℃を超えないようにモニターした。混合物をゆっくりと室温まで温め、４時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水でクエンチし、乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油（１３．８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８４】
【化１６２】
2020533347.tif 000184
【０４８５】
工程２：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の調製。ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のエチルエステル（１１．７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２．３１ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を３０Ｃ未満に保ちながら５分間かけて加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水とＭＴＢＥとの間で分配した。水層を回収し、有機層を捨てた。次に、水層を２Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ１〜２に酸性化した。次に、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮して所望の酸を得た。酸をさらに精製することなく次の工程で使用した。（０．８ｇ）。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＮＥＧ．）ｍ／ｚ：２６０．１（Ｍ−Ｈ）＋．
【０４８６】
【化１６３】
2020533347.tif 000185
【０４８７】
工程３：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンジルの調製。開始の酸を、ＨＢＴＵ（３．９８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、アミン（２．１８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、及び酸（２．０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）と合わせた。固体にＮＭＰ（１５ｍＬ）に続いて、ＤＩＥＡ（３．６５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。これを１２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１２５ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、塩化アンモニウム（１×１００ｍｌ）及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粘着性のある油を得て、これを５０％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配を用いるシリカゲルで精製して、白色フォームとして所望の生成物を得た。（２．５１ｇ）。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８８】
【化１６４】
2020533347.tif 000186
【０４８９】
工程４：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製。出発材料（２．０４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、パラジウム炭素（０．２ｇ）と合わせ、固体にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を水素バルーンからの水素で２分間曝気し、続いてフラスコを水素で４回排気及び再充填した。得られた混合物をバルーン圧力水素下で４５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって純粋な所望の生成物が観測された。反応物をセライトに続いてシリンジフィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ガラス状の固体／白色フォームとして純粋な所望の生成物を得た（１．４８ｇ）。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて中間体２８．５に関して記載された手順に従って合成した。
【０４９０】
【表２１】
2020533347.tif 000187
【０４９１】
中間体２９．１：（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（オキセタン−３−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
【０４９２】
【化１６５】
2020533347.tif 000188
【０４９３】
工程１：（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミドの調製。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のオキセタン−３−イルメタノール（２．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１４．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。氷浴を取り外し、得られた懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で部分的に濃縮し（アルデヒドの蒸発を防ぐための水浴温度１０〜１５℃）、その結果、約１０ｍＬのＤＣＭが残留した。得られた懸濁液をセライトに通して再度濾過し、濾過された固体を最小量のＤＣＭですすいだ。濾液にさらなるＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えて洗浄し、得られた混合物を氷浴で０Ｃに冷却した。（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に続いて、チタンイソプロポキシド（９．７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を注意深くＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ（ガス放出）、続いて室温で３０分間激しく撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、濾塊をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離し、合わせたものをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留している粘着性のある油をシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、粘着性のある黄色油として所望の生成物（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝６．１，１４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔｔｄ，Ｊ＝４．３，６．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｓ，１０Ｈ）．
【０４９４】
【化１６６】
2020533347.tif 000189
【０４９５】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（Ｒ−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製。
炉乾燥させた５００ｍＬの丸底フラスコに、１７５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン（９．９３ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液をジエチルエーテル／液体窒素浴で−１００℃まで冷却し、続いてｎ−ＢｕＬｉ溶液（ＴＨＦ中１．６Ｍ、２２．６ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を、内部温度が−９０℃〜−１００℃の間で推移するように滴下して加えた。得られた黄色になった混合物を−９０Ｃ〜−１００Ｃの間で３０分間撹拌し、続いて１５ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（７．５３ｇ、３９．８０ｍｍｏｌ）を、内部温度が−９０℃〜−１００℃の間で推移するようにシリンジにより滴下して加えた。得られた混合物を−９０℃〜−１００℃の間で３０分間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を同じ温度で滴下して加えてクエンチした後、室温まで温めた。混合物を、１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。層を振盪させ、分離し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粘着性のあるほぼ無色の油に濃縮して、これをシリカゲル（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いるＭＰＬＣにより精製して、白色フォームとして所望の単一のジアステレオマー（６．８８ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９６】
【化１６７】
2020533347.tif 000190
【０４９７】
工程３：（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（オキセタン−３−イル）メタンアミン塩酸塩、中間体２９．１の調製（ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．８８ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール中で溶解させ、氷浴で０℃まで冷却した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、６．１１ｍＬ、２４．４２ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて滴下して加え、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、氷浴を取り外した。反応物を室温で４５分間撹拌し、続いてトリエチルアミン（２８ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して白色固体を得た。固体をＮａＨＣＯ３飽和溶液とＤＣＭの間で分配した。層を分離し、水相をさらなるＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘着性のある油として所望の生成物（６．１８ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）を得た（純度は７０％であると推定された）。この材料を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの１当量の添加によってＨＣｌ塩に変換した後、減圧下で濃縮して白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３０−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔｄ，Ｊ＝１．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｈ，Ｊ＝１．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて中間体２９．１に関して記載された手順に従って合成した。
【０４９８】
【表２２】
2020533347.tif 000191
【０４９９】
【表２３】
2020533347.tif 000192
【０５００】
中間体３０．０：３−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸
【０５０１】
【化１６８】
2020533347.tif 000193
【０５０２】
工程１：３−メチル−５−（メチルチオ）安息香酸メチルの調製。３−ブロモ−５−メチル安息香酸メチル（４．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンチオラート（１．３５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．１２０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（０．１５２ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．７４ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を、冷却器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。フラスコから３回空気を排気し、且つ窒素を再充填した。乾燥トルエン（４０．０ｍｌ）を混合物に加え、それを９０℃で１２時間撹拌した。その後、反応物にナトリウムメタンチオラート（０．１８３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＰＥＡ（０．４５６ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎの塩酸水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、粗製の材料を、シリカゲルを使用し、且つ０〜７％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶出されるＭＰＬＣにより精製して、３−メチル−５−（メチルチオ）安息香酸メチル（１．８９ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５６（ｄｔｄ，Ｊ＝０．８，１．５，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５０３】
【化１６９】
2020533347.tif 000194
【０５０４】
工程２：３−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチルの調製。ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中の３−メチル−５−（メチルチオ）安息香酸メチル（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（２．４０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、７７ｗｔ％）を１０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を２２℃で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（４０．０ｍＬ）でクエンチした。反応物は不透明から透明になった。次に、水相をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製の材料を、シリカゲルを使用し、且つ２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶出されるＭＰＬＣにより精製して、３−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（１．０５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｔｄ，Ｊ＝０．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｑ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔｄ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０５０５】
【化１７０】
2020533347.tif 000195
【０５０６】
工程３：３−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸の調製。メタノール（８．０ｍＬ）及び水（８．０ｍＬ）中の３−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（１．０３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．６３３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を６０℃で５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨＣｌ（３Ｎ）によりｐＨ２〜３に酸性化した。得られた白色固体を濾別し、水で洗浄して、純粋な３−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸（０．９２０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて上記の手順に従って合成した。
【０５０７】
【表２４】
2020533347.tif 000196
【０５０８】
中間体３１．１：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸
【０５０９】
【化１７１】
2020533347.tif 000197
【０５１０】
工程１：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）の調製。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１．５２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、続いてベンジルブロミド（０．９６ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を２２℃まで温め、一晩撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬの合計体積）で４回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルを使用し、且つ０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶出されるＭＰＬＣにより精製して、無色の粘着性のある油として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２．０８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２１８．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋．
【０５１１】
【化１７２】
2020533347.tif 000198
【０５１２】
工程２：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル塩酸塩の調製。ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２．０８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。溶液を２２℃で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固させて、黄白色固体として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル塩酸塩（２．１５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１３】
【化１７３】
2020533347.tif 000199
【０５１４】
工程３：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルの調製。（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル塩酸塩（０．４５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．７８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−オール（０．２８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソニコチン酸（０．２６９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、ＮＭＰ（５．０ｍＬ）に続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２２℃で２０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）飽和溶液で希釈した。層を激しく振盪させ、有機相を再びＮａＨＣＯ３飽和溶液、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留している粘着性のある油を、シリカゲルを使用し、且つ０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶出されるＭＰＬＣにより精製して、無色のガラス状の固体として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル（０．３８６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１５】
【化１７４】
2020533347.tif 000200
【０５１６】
工程４：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の調製。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル（０．３８６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。フラスコを排気し、水素（バルーン圧）で再充填し、２２℃で１８時間撹拌した。反応物をメタノール（１０．０ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、続いて減圧下で濃縮して、白色フォームとして（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（０．２８５ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて上で概説された手順に従って合成した。
【０５１７】
【表２５】
2020533347.tif 000201
【０５１８】
【表２６】
2020533347.tif 000202
【０５１９】
中間体３２．０：３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン−３−イル）安息香酸の調製。
【０５２０】
【化１７５】
2020533347.tif 000203
【０５２１】
工程１：３−（３−アミノオキセタン−３−イル）ベンズアルデヒド塩酸塩の調製。乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール（１１．６５ｇ、４５ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１９ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。試料を−７８℃で１０分間撹拌し、続いて２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルホンアミド（７．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。試料を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液及び２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を振盪させ、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチル中の１Ｍ塩酸（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて真空濾過を行って、わずかに黄白色の固体として所望の生成物を得た（１．９７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，３Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９１（ｍ，４Ｈ）．
【０５２２】
【化１７６】
2020533347.tif 000204
【０５２３】
工程２：（３−（３−ホルミルフェニル）オキセタン−３−イル）カルバミン酸ベンジルの調製。乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（３−アミノオキセタン−３−イル）ベンズアルデヒド塩酸塩（１．９７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に続いて、クロロギ酸ベンジル（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を、１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。層を振盪させ、分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、５０％  酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（２．２９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３１２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  １０．０４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０５−４．８４（ｍ，４Ｈ）．
【０５２４】
【化１７７】
2020533347.tif 000205
【０５２５】
工程３：３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン−３−イル）安息香酸、中間体３２．０の調製  クロロホルム（２４ｍＬ）、アセトニトリル（２４ｍＬ）、及び水（３６ｍＬ）中の（３−（３−ホルミルフェニル）オキセタン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（２．２９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（７．８６ｇ、３７ｍｍｏｌ）に続いて、三塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（０．０８３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。混合物を、１５０ｍＬの水及び１５０ｍＬのジクロロメタン中の１０％メタノールで希釈した。層を振盪させ、分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黒色固体として所望の生成物を得た（１．８７２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＮＥＧ．）ｍ／ｚ：３２６．１０（Ｍ−Ｈ）−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０５−４．８０（ｍ，４Ｈ）．
中間体３３．０：３−（３−メチルオキセタン−３−イル）安息香酸の調製
【０５２６】
【化１７８】
2020533347.tif 000206
【０５２７】
工程１：２−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）マロン酸ジエチルの調製。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０６８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（３．７８８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で合わせた。２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（０．９００ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（０．９９３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホナート（０．０５８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及び乾燥トルエン（１８ｍＬ）を、反応混合物に加え、７０Ｃで加熱し、３日間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、３０％  酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な黄色油として所望の生成物を得た（０．３２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３０９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  ７．５３−７．３９（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５２８】
【化１７９】
2020533347.tif 000207
【０５２９】
工程２：２−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−２−メチルマロン酸ジエチルの調製。２−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）マロン酸ジエチル（０．３２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０６５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、及びエタノール中の２１％のナトリウムエトキシド（０．７８５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を合わせ、７８℃で加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を振盪し、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、３０％  酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．２４４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３２３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  ７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．００（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５３０】
【化１８０】
2020533347.tif 000208
【０５３１】
工程３：２−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの調製。乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−２−メチルマロン酸ジエチル（０．２４４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の２．４Ｍ水素化アルミニウムリチウム（０．６３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を６６℃で一晩加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（０．０５７ｍＬ）を加えた後、水中の１Ｍ水酸化ナトリウム（０．０５７ｍＬ）を加え、水（０．１７１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、１００％  酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．１１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２３９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  ７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０５３２】
【化１８１】
2020533347.tif 000209
【０５３３】
工程４：２−（３−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）−１，３−ジオキソランの調製。乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（０．１１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．３０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、続いて乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（０．０９２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．３０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、反応混合物を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を振盪し、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、５０％  酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２２１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  ７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．
【０５３４】
【化１８２】
2020533347.tif 000210
【０５３５】
工程５：３−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンズアルデヒドの調製。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２−（３−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）−１，３−ジオキソラン（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．１３９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、５０％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．０３０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：１７７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７７（ｍ，３Ｈ）．
【０５３６】
【化１８３】
2020533347.tif 000211
【０５３７】
工程６：３−（３−メチルオキセタン−３−イル）安息香酸、中間体３３．０の調製  クロロホルム（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）中の３−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンズアルデヒド（０．０３０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．１８１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に続いて、三塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（０．０５０ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、５０ｍＬの水及び５０ｍＬのジクロロメタン中の１０％メタノールで希釈した。層を振盪させ、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＮＥＧ．）ｍ／ｚ：１９１．１（Ｍ−Ｈ）−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
中間体３４．０：３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）安息香酸の調製
【０５３８】
【化１８４】
2020533347.tif 000212
【０５３９】
工程１：３−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）に、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（４．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、続いて３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１．３５６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、３日間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を振盪し、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、１００％  酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．７９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３５６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｍ＋Ｈ＝３５６．１０，Ｒｔ＝１．７４３ｍｉｎ，３Ｍ  ＰＯＳ．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  ７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．００（ｍ，４Ｈ）．
【０５４０】
【化１８５】
2020533347.tif 000213
【０５４１】
工程２：３−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製。乾燥ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の３−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５９８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．２６７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水中の１Ｍ水酸化ナトリウム及び５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。層を振盪し、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．４４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３５８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  ７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０５４２】
【化１８６】
2020533347.tif 000214
【０５４３】
工程３：３−フルオロ−３−（３−ホルミルフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．４４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．９５０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。試料を減圧下で濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．３８９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３１４．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０５４４】
【化１８７】
2020533347.tif 000215
【０５４５】
工程４：３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）安息香酸の調製。クロロホルム（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）、及び水（９ｍＬ）中の３−フルオロ−３−（３−ホルミルフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．４４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．５１９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）に三塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（０．０１５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、５０ｍＬの水及び５０ｍＬのジクロロメタン中の１０％メタノールで希釈した。層を振盪させ、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明な赤色油として所望の生成物を得た（０．４０３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  ８．２８−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３８（ｍ，２Ｈ）．
中間体３５．０：３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）安息香酸の調製
【０５４６】
【化１８８】
2020533347.tif 000216
【０５４７】
工程１：３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ベンズアルデヒドの調製。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール（１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）に、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（３．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、続いてオキセタン−３−オン（０．３５３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液及び５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を振盪し、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を得て、５０％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗製の混合物を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で溶解させ、−７８℃まで冷却し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を５０ｍＬの１Ｍの水酸化ナトリウム及び５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を振盪し、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．０５１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），５．２０
【０５４８】
【化１８９】
2020533347.tif 000217
【０５４９】
工程２：３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）安息香酸、中間体３５．０の調製  クロロホルム（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）中の３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ベンズアルデヒド（０．０５１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．３０４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に続いて三塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（０．００３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、５０ｍＬの水及び５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。層を振盪させ、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，２Ｈ），５．００−４．９１（ｍ，２Ｈ）．
中間体３６．０：３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）安息香酸の調製
【０５５０】
【化１９０】
2020533347.tif 000218
【０５５１】
工程１：３−（３−ホルミルフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．１９９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．４３０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。試料を減圧下で濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．１４４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３１２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，４Ｈ）．
【０５５２】
【化１９１】
2020533347.tif 000219
【０５５３】
工程２：３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）安息香酸、中間体３６．０の調製  クロロホルム（２ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）中の３−（３−ホルミルフェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．１４４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（０．４９５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、三塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（０．００５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、５０ｍＬの水及び５０ｍＬのジクロロメタン中の１０％メタノールで希釈した。層を振盪させ、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、わずかに黄色の固体であった所望の生成物を得た（０．１０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３２８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  ８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，２Ｈ）．
中間体３７．０：（１Ｓ，３ｓ）−３−（（Ｒ）−アミノ（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）シクロブタン−１−オールの調製
【０５５４】
【化１９２】
2020533347.tif 000220
【０５５５】
工程１：（１ｓ，３ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン−１−カルバルデヒドの調製  ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（（１ｓ，３ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）メタノール（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（７．３５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を０Ｃで加えた。反応物を０Ｃで１５分間撹拌し、続いて溶液を室温まで温めた。反応物をＴＬＣ分析によってモニターした。反応の完了後、反応物を０Ｃまで冷却し、続いて２：１のチオ硫酸ナトリウム−炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。反応物を相が透明になるまで撹拌した。水層をＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油として生成物を得た（１．２４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔｔ，Ｊ＝７．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔｔｄ，Ｊ＝９．９，７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，１１Ｈ），０．００（ｓ，７Ｈ）．
【０５５６】
【化１９３】
2020533347.tif 000221
【０５５７】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｚ）−（（１ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製  １００ｍＬの丸底フラスコを、（１ｓ，３ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン−１−カルバルデヒド（１．８５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）で充填し、１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）で希釈した。その溶液に、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（１．０５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）、無水（２当量）を加えた。フラスコにｆｉｎｄｅｎｓｅｒを装着し、５５℃まで加熱した。２４時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致する質量を含有するピークを示した。室温の溶液をセライトのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。一晩の高真空からその材料が残って、不純な緑色油として生成物を得た（２．４５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３１８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔｔ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，７Ｈ）．
【０５５８】
【化１９４】
2020533347.tif 000222
【０５５９】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（（１ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製  １００ｍＬの炉乾燥させた三口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた溶液を、アセトン乾燥−氷浴を用いて−７０Ｃ（内部温度）まで冷却した。次に、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（２．７９ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ、１．３Ｍ）を、内部反応温度を−６５Ｃ〜−７０Ｃの間に保ちながら滴下して加えた。得られた溶液を−７０Ｃで３０分間撹拌し、続いて５ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｚ）−（（１ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、内部温度を−６５Ｃ〜−７０Ｃの間に保ちながら滴下して加えた。得られた溶液を同じ温度で１２０分間撹拌し、続いて、乾燥−氷を冷却浴から取り出し、反応物を０Ｃまで３０分間かけて温め、且つ室温で一晩温めた（０Ｃで反応は観察されなかった−反応は室温で進行した）。次に、これを３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチし、続いて４０ｍＬの酢酸エチル及び４０ｍＬの水で希釈した。層を振盪させ、分離し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗製の粘着性の固体に濃縮して、これを、０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルにより精製して、白色フォームとして所望の生成物を得た（１．０６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２：１のジアステレオマーの混合物）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５００．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８２−７．６０（ｍ，４Ｈ），５．７７−５．６１（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．１，１０．５，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，１８Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１８Ｈ），０．００（ｓ，１２Ｈ）．
【０５６０】
【化１９５】
2020533347.tif 000223
【０５６１】
工程４：（１Ｓ，３ｓ）−３−（（Ｒ）−アミノ（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）シクロブタン−１−オール、（中間体３７．０）の調製。１５ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（（１ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．４２ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて氷浴中０℃で滴下して加え、５分間撹拌した。次に、反応混合物を０Ｃで３０分間撹拌し、室温まで温め、ＴＬＣ分析で継続的にモニターしながら３０分間撹拌した。反応は、３０分後に完了したとみなされた（ＬＣＭＳ分析）。反応が完了した後、トリエチルアミン（１０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留している白色固体を、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をさらなるＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粘着性のある油として所望の生成物を得た（０．５１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）。ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０８−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝４０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝２９．０，１０．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて上で概説された手順に従って合成した。
【０５６２】
【表２７】
2020533347.tif 000224
【０５６３】
一般的手順
経路Ａ：
経路Ａに関する一般的スキーム：
【０５６４】
【化１９６】
2020533347.tif 000225
【０５６５】
実施例経路Ａ：実施例７５８
【０５６６】
【化１９７】
2020533347.tif 000226
【０５６７】
工程１：４０ｍＬの圧力開放バイアルを、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（中間体１、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）で充填した。その溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。バイアルを密封し、室温で３０分間撹拌した。粗製の材料を０．４５μｍシリンジチップフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％ギ酸  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた）により精製して、ふわふわした白色固体として（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例７５８、１４５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１８−７．３８（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．４９−２．１４（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
第２の例示的実施例において、実施例４０３の化合物を、経路Ａに関する一般的スキームのプロセスによって調製した。
実施例４０２：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
工程１：２−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体９．５、１．４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｒ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１．２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。ＤＣＭ（２６ｍＬ）を加え、ＤＩＰＥＡ（２．７０ｍＬ、１５．４３ｍｍｏｌ）を一度に導入しながら反応物を室温で撹拌した。反応物を室温で３０分間撹拌した。次に、粗製の溶液を次の工程に対して直接的に取り入れた。ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４７１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの調製。前の工程からのＤＣＭ（２５．７ｍＬ）中で溶解された粗製の２−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。ＴＦＡ（７．６６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、生成物を精製することなく直接的に使用した。ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製。５０ｍＬの丸底フラスコを、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１．６９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）安息香酸（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．６９ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０．０ｍＬ）で充填した。反応物を１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた）により直接的に精製して、白色固体として標題の化合物を得た（１．７８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５７−８．９２（ｍ，１Ｈ），７．４６−８．１１（ｍ，７Ｈ），５．１７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．４９−４．２５（ｍ，６Ｈ），１．８１−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．８０−１．２９（ｍ，１Ｈ），−０．２３−０．６６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
第３の例示的実施例において、実施例３６５の化合物を、経路Ａに関する一般的スキームのプロセスによって調製した。
実施例３６４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
工程１：２−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。磁性撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコを、ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中の（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体９．５、９４０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（７５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（１．１２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）で充填した。反応物を室温で４時間撹拌し、続いて１Ｎ  ＨＣｌで１回、続いて塩水で１回洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（１．４５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．７３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．７１（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．５５（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．７７（ｍ，１１Ｈ），０．４８−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．４８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４５３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製。磁性撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコを、２−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ、１２．６３ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）で充填した。反応物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去して、白色固体として所望の生成物を得た（１．２０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７５−１０．２２（ｍ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６９（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３７（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｔｔ，Ｊ＝８．７９，４．５７Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｄｑ，Ｊ＝９．４７，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），０．３４（ｄｔ，Ｊ＝９．５４，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製。３−（メチルスルホニル）安息香酸（１．１５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．８５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１．５９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中で懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた）により直接的に精製して、白色固体として標題の化合物を得た（１．５８ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４９−８．７８（ｍ，１Ｈ），７．５１−８．０７（ｍ，７Ｈ），４．１８−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．９２（ｍ，３Ｈ），０．８８−１．２９（ｍ，１Ｈ），−０．０６−０．６６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｂ：
経路Ｂに関する一般的スキーム：
【０５６８】
【化１９８】
2020533347.tif 000227
【０５６９】
実施例経路Ｂ：実施例３４６
【０５７０】
【化１９９】
2020533347.tif 000228
【０５７１】
工程１：３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロリド（０．０９１ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中において０℃で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｒ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（中間体２８．０、０．０６ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加えた。次に、サルコシンメチルエステル塩酸塩、ＤＭＡＰ（０．０２３ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温めた。粗製の材料を０．４５μｍシリンジチップフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％ギ酸  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％ギ酸、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた）により精製して、ふわふわした白色固体として（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−３−（２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニルスルホンアミド）酢酸メチル、実施例３４６（１３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２７−７．９２（ｍ，９Ｈ），７．２４−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｃ：
経路Ｃに関する一般的スキーム：
【０５７２】
【化２００】
2020533347.tif 000229
【０５７３】
実施例経路Ｃ：実施例１９
【０５７４】
【化２０１】
2020533347.tif 000230
【０５７５】
工程１：４０ｍＬの圧力開放バイアルを、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）で充填し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させた。その撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン（５３２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（７６４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２時間後、粗製の材料をシリカゲルカラムに直接的にロードし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル：エタノール  ３：１（ｖ／ｖ）で溶出する５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、無定形の白色フォームとして（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２：４０ｍＬの圧力開放バイアルを、（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で充填し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で溶解させた。その溶液に、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（２．０６ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、室温で１９時間撹拌した。白色沈殿物を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄して、分析的に純粋な白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）モルホリン−３−カルボキサミド塩酸塩（６３５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４０ｍＬの圧力開放バイアルを、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）モルホリン−３−カルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）で充填した。その撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、．８６ｍｍｏｌ）、３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（中間体３．１、１３０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及び最後にＴＢＴＵ（２１３ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを密閉し、室温で２４時間撹拌した。反応物を少量の水で希釈し、０．４５μｍシリンジチップフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた）により精製して、黄白色固体として（３Ｒ）−４−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−モルホリンカルボキサミドとも称される、（Ｒ）−４−（３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）モルホリン−３−カルボキサミド  実施例１９（２２１．２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５２−８．７３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．５２−４．０７（ｍ，８Ｈ），３．１０−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｃに関する一般的スキームにより調製される第２の例示的な実施例：
実施例２１８：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（この化合物は、本明細書で（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドとも称される）の調製
工程１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製。（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１８．８８ｇ、１５６ｍｍｏｌ及び硫酸銅（ＩＩ）（９．４２ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２８３ｍＬ中で室温で懸濁させた。４−クロロ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．００ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃に１２時間加熱した。不透明な黄色溶液をセライト及びシリカに通して濾過した。濾塊を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、続いて濾液を濃縮して、淡黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製。（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７２ｍＬ）中で溶解させ、−７８℃まで冷却した。次に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（２−ＭｅＴＨＦ中１Ｍ、２１．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加え、反応物をゆっくりと室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応物を急速に撹拌しながら塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。有機物を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の１０〜７０％  ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により精製して、粘着性のある黄色油として標題の化合物を得た。立体化学を、文献の前例に基づいて割り当てた（Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．；Ｏｗｅｎｓ，Ｔ．Ｄ．；Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｐ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００２，３５，９８４）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２３（ｓ，８Ｈ），０．６７−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．６２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（中間体９．２）の調製。（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１４．０ｍＬ）中で溶解させた後、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を２時間撹拌し、続いて揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の固体をＥｔＯＡｃ中でスラリーにし、続いて固体を濾過により回収して、白色固体として（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（中間体９．２、２．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．４３，６．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．３５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２０１．２（Ｍ−ＮＨ２）＋．
工程４．３−（（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアルを、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）ＴＢＴＵ（１４１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（中間体９．２、１１２ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．１ｍＬ）で充填した。反応物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮し、続いてヘキサン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（１７８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２２−８．７２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．７０（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．５６（ｍ，１３Ｈ），０．７４−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．７０（ｍ，３Ｈ），０．２２−０．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程５．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド塩酸塩（中間体２８．４）の調製。磁性撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコを、３−（（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．２ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１１．０ｍＬ）で充填した。室温で２時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去して、白色固体を生成した（中間体２８．４、１．６０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）９．３３（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９０，３．１１Ｈｚ，１Ｈ）４．３５−４．４４（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｓ，１Ｈ）３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ）２．４７−２．５３（ｍ，３Ｈ）２．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．７５，３．１１Ｈｚ，１Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ，１Ｈ）１．１９−１．３０（ｍ，２Ｈ）０．６９−０．８７（ｍ，２Ｈ）０．４４−０．６１（ｍ，３Ｈ）０．２５−０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例２１８）の調製。５−（メチルスルホニル）−３−ピリジンカルボン酸（２．２８ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３．８２ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド塩酸塩（中間体２８．４、３．７ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５６．６ｍＬ）中において室温で懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（５．９２ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた）により精製して、白色固体として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドを得た（実施例２１８、２．７７ｇ）。
経路Ｃに関する一般的スキームにより調製された第３の例示的な実施例：
実施例３１４：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドとも称される、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（２−（メチルスルホニル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（２−（メチルスルホニル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製。ＴＢＴＵ（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（中間体２８．４、７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び２−（メチルスルホニル）イソニコチン酸（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中において室温で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた）により精製して、白色固体を得た（実施例３１４、４８．１ｍｇ）。
【０５７６】
第４の例示的実施例において、実施例２１４の化合物を、経路Ｃに関する一般的スキームのプロセスによって調製した：
実施例２１４：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（この化合物は、本明細書で（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドとも称される）の調製。
工程１．２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製。ＴＨＦ（１．３Ｌ）中の１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３０ｇ、４９８ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ，Ｉｎｃ．）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２７４ｍＬ、５４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて−４５℃で滴下して加えた。反応混合物を−４５℃で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（１７４ｍＬ、２．２４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、２０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、水（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。有機抽出物を塩水（２．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色油として２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  １０．３８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製。１，２−ジクロロエタン（２．２Ｌ）中の硫酸銅（ＩＩ）（２２８ｇ、１．４３ｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３０ｇ、１．０７ｍｏｌ）の懸濁液に、２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１５０ｇ、０．７１４ｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を８０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。次に、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾塊を１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中の４〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ）により精製して、褐色の粘着性のある油として（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製。ＤＣＭ（３．６Ｌ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９５ｇ、６２２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。次に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．８７Ｌ、９３４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、２時間にわたって室温まで温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×７００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５〜１５％  ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により精製した。第１の溶出ピーク（微量）を、文献の前例に基づいて（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６ｇ）として割り当て（Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．；Ｏｗｅｎｓ，Ｔ．Ｄ．；Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｐ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００２，３５，９８４を参照のこと）、褐色油として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７８−７．６５（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．第２の溶出ピーク（大部分）を、文献の前例に基づいて（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９５ｇ）として割り当て（Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．；Ｏｗｅｎｓ，Ｔ．Ｄ．；Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｐ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００２，３５，９８４を参照のこと）、褐色油として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩、中間体８．０の調製。メタノール（４５０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９５ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１３４ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）と共沸させた。残渣の固体をジエチルエーテル（５００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過により回収し、真空下で乾燥させて、黄白色固体として（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体８．０、７３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１０（ｓ，３Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：３−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。５０ｍＬの丸底フラスコを、ＴＢＴＵ（１．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体８．０、１．４４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１．１４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１２．５ｍＬ）で充填した。反応物を２０分間撹拌し、続いてＤＣＭで希釈し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘着性のある黄色油を得て、これを、ヘキサン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（２．０１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５２−８．７６（ｍ，１Ｈ）７．６６−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６６（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．９０，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）４．３１−４．４６（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．３６（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４６，６．２３Ｈｚ，１Ｈ）１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３６，２．７２Ｈｚ，１Ｈ）１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）１．１９−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．１０（ｓ，５Ｈ）０．９４−１．０７（ｍ，１Ｈ）０．７９−０．９４（ｍ，１Ｈ）０．１９−０．６４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４８３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程６：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドメタンスルホナートの調製。磁性撹拌子、還流冷却器及びアルゴン注入口を備えた５００ｍＬの丸底フラスコを、３−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で充填した。フラスコをヒートブロック中に置き、５０℃まで加熱し、続いてメタンスルホン酸（５．１４ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）をシリンジにより５分以内に滴下して加えた（約１ｍＬの添加後に緩やかなガス放出が始まる）。混合物を、ガス放出が止まるまで（約２時間）５０℃で撹拌し、その時点で白色固体が沈殿した。混合物を室温まで到達させ、室温で一晩撹拌した。白色固体を濾別し、２０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、白色固体として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドメタンスルホナートを得た（２１．１３ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．７３−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．２９，２．７２Ｈｚ，１Ｈ）１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ）１．３５（ｑｄ，Ｊ＝８．５２，４．５４Ｈｚ，１Ｈ）１．１８−１．２９（ｍ，１Ｈ）０．５１−０．６１（ｍ，１Ｈ）０．４６（ｔｔ，Ｊ＝８．５６，４．４１Ｈｚ，１Ｈ）０．２５−０．３８（ｍ，３Ｈ）−０．３５−−０．２４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例２１４）の調製。酢酸イソプロピル（６５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドメタンスルホン酸（１１．１９ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−（メチルスルホニル）ニコチン酸（４．９３ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＰＥＡ（１２．８５ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２分間撹拌し、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％、２１．８９ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（２Ｎ、３６．８ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、セライトに通して濾過し、濃縮して黄色油を得た。この油を１０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨで希釈し、６０℃まで加熱し、室温で３０分間撹拌した。沈殿した材料を濾過により回収し、ｉ−ＰｒＯＨ（約１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例２１４、９．６８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８３−９．２４（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．８０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．６４（ｍ，１Ｈ），４．００−５．０５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７９（ｍ，２Ｈ），−０．２８−１．２４（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
第５の例示的実施例において、実施例２７９の化合物を、経路Ｃに関する一般的スキームのプロセスによって調製した：
実施例２７９：本明細書で（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（（２−（メチルスルホニル）−４−ピリジニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドとも称される（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−（メチルスルホニル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製
工程１：３−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの調製。５０ｍＬの丸底フラスコを、ＴＢＴＵ（１．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体８．０、１．４４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１．１４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１２．５ｍＬ）で充填した。反応物を２０分間撹拌し、続いてＤＣＭで希釈し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘着性のある黄色油を得て、これを、ヘキサン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（２．０１ｇ）。８．５２−８．７６（ｍ，１Ｈ）７．６６−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６６（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．９０，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）４．３１−４．４６（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．３６（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４６，６．２３Ｈｚ，１Ｈ）１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３６，２．７２Ｈｚ，１Ｈ）１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）１．１９−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．１０（ｓ，５Ｈ）０．９４−１．０７（ｍ，１Ｈ）０．７９−０．９４（ｍ，１Ｈ）０．１９−０．６４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４８３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製。５０ｍＬの丸底フラスコを、３−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（８．８ｍＬ）で充填した後、ＴＦＡ（３．４ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、続いて５０ｍＬのＤＣＭで希釈した。過剰な酸を、急速に撹拌しながら炭酸水素ナトリウム飽和溶液を滴下して加えることによりクエンチした。層を分離し、水の画分を５０ｍＬのＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（１．５１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．７３−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．２９，２．７２Ｈｚ，１Ｈ）１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ）１．３５（ｑｄ，Ｊ＝８．５２，４．５４Ｈｚ，１Ｈ）１．１８−１．２９（ｍ，１Ｈ）０．５１−０．６１（ｍ，１Ｈ）０．４６（ｔｔ，Ｊ＝８．５６，４．４１Ｈｚ，１Ｈ）０．２５−０．３８（ｍ，３Ｈ）−０．３５−−０．２４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−（メチルスルホニル）イソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製。２５ｍＬの丸底フラスコを、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（２７３ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）イソニコチン酸（１５２ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２４３ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３．６ｍＬ）で充填した。反応物を２．５時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた）により直接的に精製して、標題の化合物を得た（２３７．８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０３，５．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−５．０４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．８３（ｍ，２Ｈ），−０．２２−１．３０（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
第６の例示的実施例において、実施例２７０の化合物を、経路Ｃに関する一般的スキームのプロセスによって調製した：
実施例２７０：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの調製。
工程１：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド。ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（中間体５．０、４７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体９．５、３７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて水（０．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して粘着性のある油を得て、これを、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜１００％  水（ｗ／０．１％  ＴＦＡ）／アセトニトリル（ｗ／０．１％  ＴＦＡ）、４０分勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８カラム）により精製して、白色フォームとして所望の生成物を得た（６８．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．５９（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
共通の中間体５．０  （１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の調製：
工程１：２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチル塩酸塩の調製。１００ｍＬの丸底フラスコを、３−エチル２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，Ｉｎｃ．）及びＤＣＭ（１３．０ｍＬ）で充填した。その溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、４．９０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間後、混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（２×１０ｍＬ）と共沸させて、フォームとして２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチル塩酸塩（０．７５１ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：１５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチルの調製。１００ｍＬの丸底フラスコを、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチル塩酸塩（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で充填した。その撹拌溶液に、３−（メチルスルホニル）安息香酸（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油をＤＣＭで希釈し、ヘプタン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のＭＰＬＣにより精製して、２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチル（１．１ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸、中間体５．０の調製。５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−エチル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．１４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。混合物を３：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（０．８１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）．ｍ／ｚ：３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
共通の中間体９．５  （Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩の調製：
工程１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（共通の中間体９．５）の調製。硫酸銅（ＩＩ）（３１．２ｇ、１９５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７．３５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２６０ｍＬ）中で懸濁させた。２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃まで加熱した。混合物をセライトのパッド及びシリカゲルに通して濾過した。濾塊を１，２−ジクロロエタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粘着性のある黄色油として（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た（３８．３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．８６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製。１Ｌの三口丸底フラスコを、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０．１ｇ）及びＤＣＭ（２９５ｍＬ）で充填した。溶液を−７８℃に冷却した後、シクロプロピルマグネシウムブロミド（２−ＭｅＴＨＦ中の１Ｍ溶液、８９ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を９０ｍＬ／時間の速度で加えた。反応物をさらに１時間撹拌し、続いて冷浴を取り外し、溶液を０℃まで温めた。この溶液に、塩化アンモニウム飽和溶液（１５０ｍＬ）に続いて水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機物を飽和塩水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色油を得た（１９ｇ）。粗生成物をさらに精製することなく取り入れた。立体化学を、文献の前例に基づいて割り当てた（Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．；Ｏｗｅｎｓ，Ｔ．Ｄ．；Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｐ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００２，３５，９８４）。
【０５７７】
工程３：（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（共通の中間体９．５）の調製。（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをＤＣＭ（２００ｍＬ）中で溶解させた後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、生成物をヘプタンの添加により沈殿させた。沈殿物を濾過により回収し、固体をヘプタンで洗浄し、窒素雰囲気下で一晩乾燥させて、白色固体として所望の生成物を得た（１１．４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．４６（ｄｑ，Ｊ＝９．８１，５．１３Ｈｚ，１Ｈ）０．６１−０．７７（ｍ，３Ｈ）１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．３８，５．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
経路Ｄ：
経路Ｄに関する一般的スキーム：
【０５７８】
【化２０２】
2020533347.tif 000231
【０５７９】
実施例経路Ｄ：実施例７４９
【０５８０】
【化２０３】
2020533347.tif 000232
【０５８１】
Ｎ−メチルプロパ−２−イン−１−アミン（１０．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのバイアルに加え、−３０℃まで冷却した。これにＤＣＭ（０．７５０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（０．０５０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、さらに１時間撹拌した。次に、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．０５２ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（０．０５８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この組合せを室温で１２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ法（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ又はＸｓｅｌｅｃｔ  １９×１００ｍｍ、１０μｍ、移動相：ＡＣＮ中の０．１％  ＮＨ４ＯＨ及び水）により精製して、無色の薄膜として１−（３−（メチル（２−プロピン−１−イル）スルファモイル）ベンゾイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｄ−プロリンアミド  実施例７４９（１２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４９−８．９１（ｍ，１Ｈ），７．５０−８．０４（ｍ，８Ｈ），４．８４−５．２７（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，３Ｈ），２．６９−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６９−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｅ
経路Ｅに関する一般的スキーム：
【０５８２】
【化２０４】
2020533347.tif 000233
【０５８３】
実施例経路Ｅ：実施例７９０
【０５８４】
【化２０５】
2020533347.tif 000234
【０５８５】
経路Ａに関して記載された手順を３，５−ジクロロベンジルアミン及び中間体１．３を使用して実施した後、次の操作を行った。
工程２：粗製の（Ｓ）−４−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）−２−（（Ｒ）−２−（（３，５−ジクロロベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ、０．１Ｍ）中において室温で溶解させた。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、反応物を３時間撹拌し、続いて飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機物を濃縮して、白色固体として１−（（（２Ｓ）−４−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）カルボニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｄ−プロリンアミド  実施例７９０（３２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２８−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．７４−２．１６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｆ
経路Ｆに関する一般的スキーム：
【０５８６】
【化２０６】
2020533347.tif 000235
【０５８７】
実施例経路Ｆ：実施例１５７
【０５８８】
【化２０７】
2020533347.tif 000236
【０５８９】
経路Ａに関して記載された手順を（４−（アミノメチル）フェニル）メタノール及び中間体３．０を使用して実施した後、次の操作を行った。
工程２：（Ｒ）−１−（３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３３２ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．４ｍＬ）中で溶解させ、−７８℃まで冷却した。これにＤＣＭ（１．０ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＤＡＳＴを滴下して加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、続いて室温まで温めた。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた）により精製して、白色固体として１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（フルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミド  実施例１５７（８．７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５７（ｔ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−８．０６（ｍ，４Ｈ），６．９４−７．４４（ｍ，４Ｈ），５．３８−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．７８−４．５５（ｍ，８Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｇ
経路Ｇに関する一般的スキーム：
【０５９０】
【化２０８】
2020533347.tif 000237
【０５９１】
実施例経路Ｇ：実施例５５８
【０５９２】
【化２０９】
2020533347.tif 000238
【０５９３】
経路Ａに関して記載された手順を中間体１１．０及び中間体１．０を使用して実施した後、次の操作を行った。
工程２：３−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中において室温で溶解させた。ＴＦＡ（０．６７５ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メチル）−１−（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メチル）−１−（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドのジアステレオマー混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、分取ＳＦＣ法（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２×１５ｃｍ、移動相：０．２％ＤＥＡを含む５５％メタノール、流速：８０ｍＬ／分、２１５ｎｍ、注入口圧力：１００ｂａｒ）により分離して、両方のエピマーを得た。第２の溶出ピークを、文献の前例に基づいてＮ−（（Ｒ）−３−アゼチジニル（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メチル）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−Ｄ−プロリンアミド  実施例５５８として割り当てた（Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．；Ｏｗｅｎｓ，Ｔ．Ｄ．；Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｐ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００２，３５，９８４）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３２−８．６７（ｍ，３Ｈ），５．０６−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．６９−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３−２．２５（ｍ，７Ｈ），１．１１−１．５６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｈ
経路Ｈに関する一般的スキーム：
【０５９４】
【化２１０】
2020533347.tif 000239
【０５９５】
実施例経路Ｈ：実施例３１０
【０５９６】
【化２１１】
2020533347.tif 000240
【０５９７】
経路Ｃに関して記載された手順を中間体９．３、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸、及び３−ヨード安息香酸を使用して実施した後、次の操作を行った。
【０５９８】
工程４：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−ヨードベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０１６ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及びシクロプロパンスルフィン酸ナトリウム塩（５．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの反応バイアルに加えた。ジメチルスルホキシド（０．９０ｍＬ）を加え、バイアルをテフロンキャップで密封し、８５℃で１２時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた）により精製して、白色固体として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（シクロプロピルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド  実施例３１０（５６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２３−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．２６（ｍ，４Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｉ
経路Ｉに関する一般的スキーム：
【０５９９】
【化２１２】
2020533347.tif 000241
【０６００】
実施例経路Ｉ：実施例４８１
【０６０１】
【化２１３】
2020533347.tif 000242
【０６０２】
工程１：４０ｍＬのバイアルに、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（０．３２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボン酸（０．３０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（６．１ｍＬ）、ピリジン（３．１ｍＬ）、及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、５０℃に１時間加熱した。反応物を濃縮し、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（ｒａｃ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−２−カルボキサミド（０．３３６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２０ｍＬのバイアルに、３−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（中間体３．１、０．３０４ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン−２−カルボキサミド（０．３６６ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（３．８１ｍＬ）、ピリジン（１．９０ｍＬ）、及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（１．５ｍＬ、１．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、５０℃に１時間加熱し、続いて室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  １９×１００ｍｍ、１０μｍ、移動相：ＡＣＮ及び水中の０．１％  ＮＨ４ＯＨ）により精製して、白色固体として（２Ｒ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド及び（２Ｓ）−１−（（３−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）フェニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（実施例４８１）（０．０２１ｇ）の両方を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８７−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｊ
経路Ｊに関する一般的スキーム：
【０６０３】
【化２１４】
2020533347.tif 000243
【０６０４】
実施例経路Ｊ：実施例７１２
【０６０５】
【化２１５】
2020533347.tif 000244
【０６０６】
経路Ｃに関して記載された手順を４−トリフルオロメチルベンジルアミン及びＤ−Ｂｏｃ−プロリンを使用して実施した後、次の操作を行った。
工程４：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させた。室温に置きながら、ＴＦＡ（２５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中で溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３．５５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２．７４ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８４．０ｍＬ）中で溶解させ、−３０℃に冷却した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４９ｍＬ、１４．３０ｍｍｏｌ）及び塩化スルフリル（１．７４ｍＬ、２１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用し、且つヘプタン中の５〜５０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配により溶出されるＭＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−スルホニルクロリド（中間体２４、２．８８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，３Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１．８８，１２．００Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．６８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｑｄｄ，Ｊ＝３．００，６．３４，９．３３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．５７（ｍ，１Ｈ）．
工程６：ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−スルホニルクロリド（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、続いて逆相ＨＰＬＣ（２５〜７０％  ＭｅＣＮ／水）により精製して、白色粉末として（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（３−（ジメチルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド  実施例７１２（７２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．９７，７．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝３．８４，８．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．２３，８．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｋ
経路Ｋに関する一般的スキーム：
【０６０７】
【化２１６】
2020533347.tif 000245
【０６０８】
実施例経路Ｋ：実施例３７７
【０６０９】
【化２１７】
2020533347.tif 000246
【０６１０】
経路Ａに関して記載された手順を中間体９．５及び中間体２３．０を使用して実施した後、次の操作を行った。
工程２：１０ｍＬのバイアルに、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルチオ）ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．０６ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却した後、ＭＣＰＢＡ（７７ｗｔ％、０．０５１ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。水の画分をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（２５〜７０％  ＡＣＮ／水）により精製して、白色粉末として（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド  実施例３７７（０．００８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．７０，１０．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１．４３，１７．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．４４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｌ
経路Ｌに関する一般的スキーム：
【０６１１】
【化２１８】
2020533347.tif 000247
【０６１２】
実施例経路Ｌ：実施例５０７
【０６１３】
【化２１９】
2020533347.tif 000248
【０６１４】
経路Ｃに関して記載された順序を（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン、Ｄ−Ｂｏｃ−プロリン、及び中間体２０．０を使用して実施した後、次の操作を行った。
【０６１５】
工程４：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（３−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）チオ）シクロブタンカルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＭＣＰＢＡ（７７ｗｔ％、０．１８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮＡＯＨ溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗製の材料を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用し、且つヘプタン中の０〜６０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配により溶出されるＭＰＬＣにより精製して、淡黄色油として（Ｒ）−３−（（３−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）シクロブタンカルボン酸メチル（０．１４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）ｍ／ｚ：５５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ＴＨＦ（１．７Ｍ）、メタノール（０．６ｍＬ）、及び水（０．６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（３−（２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）シクロブタンカルボン酸メチル（０．１６ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（３４．６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、続いて水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によりｐＨ＝３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製の酸を精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）ｍ／ｚ：５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：上記由来のこの粗製の酸を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で懸濁させ、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ＮＨ３（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ溶液、２．８９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用し、且つヘプタン中の１０〜１００％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配により溶出されるＭＰＬＣにより精製して、黄白色粉末として（Ｒ）−１−（３−（（３−カルバモイルシクロブチル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．１３５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）ｍ／ｚ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−（（３−カルバモイルシクロブチル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．１３５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１２ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。ＴＦＡＡ（０．０８７ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用し、且つヘプタン中の０〜５０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配により溶出されるＭＰＬＣにより精製して、無色油として（Ｒ）−１−（３−（（３−シアノシクロブチル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例５０７、０．０６３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３８−８．８１（ｍ，２Ｈ），７．５３−８．１５（ｍ，６Ｈ），４．０３−４．６０（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７６−２．００（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｍ
経路Ｍに関する一般的スキーム：
【０６１６】
【化２２０】
2020533347.tif 000249
【０６１７】
実施例経路Ｍ：実施例２４０
【０６１８】
【化２２１】
2020533347.tif 000250
【０６１９】
経路Ｃに関して記載された順序を、４−トリフルオロメチルベンジルアミン、Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸を使用して実施した後、次の操作を行った。
【０６２０】
工程４ａ：４０ｍＬの圧力開放バイアルを、３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６４５ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）で充填し、酢酸エチル（６．５ｍＬ）中で溶解させた。その溶液に、ＨＣｌ、ジオキサン中４．０Ｍ（３．２ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封して置き、室温で撹拌した。４時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致する質量を含有する極性ピークに対して出発物質の消費の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた白色の薄膜をＤＣＭで溶解させ、酢酸エチルを、溶液がわずかに濁るまで加えた。２０分後、白色固体を濾過により回収して、白色固体として（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（３９０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４ｂ：４０ｍＬの圧力バイアルを、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）で充填し、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中で溶解させた。その溶液に、トリエチルアミン（０．６３８ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）に続いて３−シアノアゼチジン−１−スルホニルクロリド（２４９ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、反応物を一晩撹拌した。２０時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致する質量を含有するピークに対して出発物質の消費の完了を示した（ｍ／ｚ＝５６３＋Ｈ）。粗製の反応物を０．４５μシリンジチップフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ：５０μｍ  シリカゲル  １９×１００ｍｍ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２１５ｎｍでモニターされた３回の注入により精製した。生成物を含有する画分を、回収フラスコに移し、溶液が不透明になるまでアセトニトリルを除去した。その後、不透明な溶液を凍結乾燥させて、ふわふわした白色固体として（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（（４Ｒ）−１−（（（３Ｓ）−１−（（３−シアノ−１−アゼチジニル）スルホニル）−３−ピペリジニル）カルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｄ−プロリンアミドとも称される）実施例２４０（４９．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．５０−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３１−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２３−１．９８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｎ
経路Ｎに関する一般的スキーム：
【０６２１】
【化２２２】
2020533347.tif 000251
【０６２２】
実施例経路Ｎ：実施例６５３
【０６２３】
【化２２３】
2020533347.tif 000252
【０６２４】
経路Ｃの工程１及び２を、中間体９．５及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸で実施した後、次の操作を行った。
工程３：撹拌子を備えたＣＯｗａｒｅの２チャンバーシステムのチャンバーＡを、フッ化カリウム（１４．１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及びメチルジフェニルシランカルボン酸（５８．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）で充填した。次に、チャンバーＢを、６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド（５０．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１５４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２７０μＬ）、メタンスルホナト［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］（２’−メチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（９．７ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１４μＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）で充填した。容器を密封し、窒素ガスでパージした後、チャンバーＡにジオキサン（２７０μＬ）を加えた。急速に撹拌しながら容器を６０℃に一晩加熱した。チャンバーＢからの溶液を、ヘプタン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより直接的に精製して、白色固体として所望の生成物（（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−イル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド  実施例６５３、５６．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．７７（ｍ，６Ｈ），２．９９−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７５Ｈｚ，１Ｈ），１．１８−２．０３（ｍ，１７Ｈ），０．５４−０．８３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）ｍ／ｚ：５６１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
経路Ｏ
経路Ｏに関する一般的スキーム：
【０６２５】
【化２２４】
2020533347.tif 000253
【０６２６】
実施例経路Ｏ：実施例３０６
【０６２７】
【化２２５】
2020533347.tif 000254
【０６２８】
経路Ｃに関して記載された順序を中間体８．０、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸、及び中間体１８．０を使用して実施した後、次の操作を行った。
【０６２９】
工程４：撹拌子を備えた１本のドラムバイアルを、２−（（３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル）フェニル）スルホニル）酢酸メチル（７５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１５．０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４１６μＬ）及び水（８３μＬ）で充填した。反応物を４０℃で７２時間加熱し、続いて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜７０％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニターされた）により精製して、白色固体として（（３−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）カルボニル）フェニル）スルホニル）酢酸  実施例３０６（３４．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．８３（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，３．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．６８（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝６．１６，２．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，１Ｈ），１．１２−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．２３−０．６４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｐ
経路Ｐに関する一般的スキーム：
【０６３０】
【化２２６】
2020533347.tif 000255
【０６３１】
実施例経路Ｐ：実施例５２３
【０６３２】
【化２２７】
2020533347.tif 000256
【０６３３】
経路Ｃに関して記載された順序を中間体９．５、Ｄ−Ｂｏｃ−プロリン、及び中間体１７．１を使用して実施した後、次の操作を行った。
工程４：撹拌子を備えた２本のドラムバイアルを、（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２９．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（２３．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２２２μＬ）で充填した。反応物を室温で１６時間撹拌し、続いて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜９５％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニターされた）により精製して、白色固体としてＮ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド（実施例５２３）とも称される（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た（２５．３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６７−８．７７（ｍ，１Ｈ），７．２７−８．１８（ｍ，９Ｈ），４．５５−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．６７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｑ
経路Ｑに関する一般的スキーム：
【０６３４】
【化２２８】
2020533347.tif 000257
【０６３５】
実施例経路Ｑ：実施例７５２
【０６３６】
【化２２９】
2020533347.tif 000258
【０６３７】
経路Ｃに関して記載された順序を中間体９．２、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸、及び３−（メチルスルフィニル）安息香酸を使用して実施した後、次の操作を行った。
【０６３８】
工程４：撹拌子を備えた１本のドラムバイアルを、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（メチルスルフィニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１０７．４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、カルバミン酸アンモニウム（４９．５ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１０２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４２２μＬ）で充填した。反応物を室温で７２時間撹拌し、続いて濃縮した。粗製の混合物を、逆相ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＤＢ  １９×１００ｍｍ、Ａ：水  ０．１％  ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル  ０．１％  ＴＦＡ、勾配：２５％（２分）、２５〜９５％（１２分）、流速：４０ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニターされた）により精製して、白色固体として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロプロピル）メチル）−２−（３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド  実施例７５２を得た（４２．４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９−８．２０（ｍ，５Ｈ），４．６１−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．８８（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．３５（ｍ，２Ｈ），−０．２９−０．９７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｒ
経路Ｒに関する一般的スキーム：
【０６３９】
【化２３０】
2020533347.tif 000259
【０６４０】
実施例経路Ｒ：実施例５７７
【０６４１】
【化２３１】
2020533347.tif 000260
【０６４２】
工程１：乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（中間体２８．２、０．０２０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）安息香酸（中間体３５．０、０．０１２ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ，）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、２５分で０．１％ギ酸を含む水中の１０〜８０％アセトニトリル）により精製して、透明な無色の油としてＮ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（３−（３−フルオロ−３−オキセタニル）ベンゾイル）−Ｄ−プロリンアミド  実施例５７７を得た（０．０２２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８４−７．３７（ｍ，７Ｈ），５．１３−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．００−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．３５−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７４−−０．０４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５０９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｓ
経路Ｓに関する一般的スキーム：
【０６４３】
【化２３２】
2020533347.tif 000261
【０６４４】
実施例経路Ｓ：実施例７８０
【０６４５】
【化２３３】
2020533347.tif 000262
【０６４６】
経路Ｍに関して記載された順序を４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン、Ｄ−Ｂｏｃ−プロリン、及び（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を使用して実施した後、次の操作を行った。
【０６４７】
工程５：乾燥ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体２７．０）（０．３８６ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。試料を室温で１５分間撹拌し、続いて０℃まで冷却した。０℃に置きながら、シクロブタンスルホニルクロリド（２４８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いてメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。混合物をＤＭＦ中で溶解し、逆相ＨＰＬＣ（水（０．１％  ギ酸調節剤）中の１０〜１００％アセトニトリルによる４０分の勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  １５０×２１．２０ｍｍカラム）により精製して、白色固体として（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（シクロブチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例７８０、０．２１２ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．１２（ｍ，７Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｔ
経路Ｔに関する一般的スキーム：
【０６４８】
【化２３４】
2020533347.tif 000263
【０６４９】
実施例経路Ｔ：実施例５５０
【０６５０】
【化２３５】
2020533347.tif 000264
【０６５１】
経路Ｒに関して記載された順序を中間体２８．２及び２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸を使用して実施した後、次の操作を行った。
工程２：ＤＭＳＯ（０．８０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．４０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン−３−カルボニトリル（９２．８６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で６時間撹拌した。これをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、水層をＤＣＭで大規模に抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、続いてＤＭＦ中で溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（水（０．１％  ギ酸調節剤）中の１０〜１００％アセトニトリルによる４０分の勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  １５０×２１．２０ｍｍカラム）により精製して、無定形の固体として（Ｒ）−１−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例５５０、０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７１−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．７９（ｍ，５Ｈ），４．４６−４．６９（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８５−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．３６（ｍ，１Ｈ），−０．０２（ｄ，Ｊ＝４９．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｕ
経路Ｕに関する一般的スキーム：
【０６５２】
【化２３６】
2020533347.tif 000265
【０６５３】
実施例経路Ｕ：実施例４７６
【０６５４】
【化２３７】
2020533347.tif 000266
【０６５５】
経路Ｃに関して記載された順序を中間体２８．１０及び（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を使用して実施した後、次の操作を行った。
【０６５６】
工程３：８ｍＬのバイアルを、２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸（３０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９８ｍｇ、０．２６）、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）で充填した。その後、トリエチルアミン（０．２４１ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で２０分後、混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（水（０．１％  ギ酸調節剤）中の１０〜１００％アセトニトリルによる４０分の勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  １５０×２１．２０ｍｍカラム）により精製して、ジアセチル化生成物  実施例４７６（１４．０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，５．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝２．６，６．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−７．１１（ｍ，３Ｈ），５．５０−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．４１（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，９．３，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：６５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｖ
経路Ｖに関する一般的スキーム：
【０６５７】
【化２３８】
2020533347.tif 000267
【０６５８】
実施例経路Ｖ：実施例５３７
【０６５９】
【化２３９】
2020533347.tif 000268
【０６６０】
経路Ａに関して記載された順序を中間体１３．１１及びモルホリン−３−カルボン酸（Ｒ）−メチルを使用して実施した後、次の操作を行った。
工程２：１，４−ジオキサン（０．２５４ｍＬ）中の（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．）（０．８８８ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、トリメチルアルミニウム（６．０ｍＬ、ヘプタン中２Ｍ）。混合物を、室温まで温めながら３０分間撹拌した。この混合物に、（Ｒ）−４−（３−（（５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）スルホニル）ベンゾイル）モルホリン−３−カルボン酸メチル（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。これをＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、逆相ＨＰＬＣ（水（０．１％  ギ酸調節剤）中の１０〜１００％アセトニトリルによる４０分の勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  １５０×２１．２０ｍｍカラム）により精製して、（Ｒ）−４−（３−（（５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）スルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）モルホリン−３−カルボキサミド（実施例５３７、０．０４８ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．５７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３９．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝３９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｗ
経路Ｗに関する一般的スキーム：
【０６６１】
【化２４０】
2020533347.tif 000269
【０６６２】
実施例経路Ｗ：実施例４９７
【０６６３】
【化２４１】
2020533347.tif 000270
【０６６４】
経路Ｒに関して記載された順序を中間体２８．５及び３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸を使用して実施した後、次の操作を行った。
工程２：ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０２８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素（０．１０ｍＬ、水中３０％）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を、逆相ＨＰＬＣ（水（０．１％  ギ酸調節剤）中の１０〜１００％アセトニトリルによる４０分の勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  １５０×２１．２０ｍｍカラム）により精製して、白色固体として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例４９７、０．０２２ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝０．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，７Ｈ），１．２２（ｔｄ，Ｊ＝２．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８４−０．９１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｘ：
経路Ｘに関する一般的スキーム：
【０６６５】
【化２４２】
2020533347.tif 000271
【０６６６】
経路Ｘに関する実施例：実施例４２２
【０６６７】
【化２４３】
2020533347.tif 000272
【０６６８】
工程１：乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、中間体２８．１）、３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）安息香酸（０．０９６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、中間体３６．０）、及びブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  酢酸エチル）による精製によって、透明な無色油としてアルコールを得た（０．１４０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  ７．９１−７．３１（ｍ，１３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．１４−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：６５２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．１４０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（０．１００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で合わせた後、乾燥メタノール（５ｍＬ）を加えた。次に、容器を水素でパージし、一晩撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、セライトを加え、続いて混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．１０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  ７．８７−７．１４（ｍ，８Ｈ），５．０３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），１．１４−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．１３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５１８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（０．０５４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）に続いて、メタンスルホニルクロリド（０．０２４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中の０〜１０％のメタノールまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（０．０１４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５９６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：−７８℃の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（３−（３−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．００６ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水（０．１％  ギ酸調節剤）中の１０〜１００％アセトニトリルによる４０分の勾配、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  １５０×２１．２０ｍｍカラム）により精製して、透明な無色油として所望の生成物を得た（実施例４２２、０．００１ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．８６−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３０（ｍ，６Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．４１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５９８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｙに関する実施例：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例８１２）の合成：
【０６６９】
【化２４４】
2020533347.tif 000273
【０６７０】
３−フルオロオキセタン−３−カルバルデヒドの合成：（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタノール（１．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中で溶解させ、氷浴で０℃まで冷却した。溶液にデス−マーチンペルヨージナン（５．２０ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、この間にそれを室温まで温めた。７０％  酢酸エチル／ヘキサンを使用し、且つＰＭＡ染色により可視化されるＴＬＣにより、出発物質、約０．７５のＲｆを有する新たな無極性のスポット、及びＤＭＰ副生成物の消失が観察された。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を当初の約３／４の体積に濃縮し、（約５ｍＬのジクロロメタン）を、温度５〜１０℃の水浴によりロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去した。得られた混合物をさらなる特徴付け又は単離を行うことなく次の工程に取り入れた。次の工程において加えられる試薬当量のために、この工程についての定量的収量を使用した。
【０６７１】
【化２４５】
2020533347.tif 000274
【０６７２】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：工程１からの反応混合物を、氷浴により０℃まで冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−フルオロオキセタン−３−カルバルデヒド（９．９１ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）の冷溶液に、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１１．５４ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）に続いて、チタンテトラエトキシド（１９．７４ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。これを２５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で注意深くクエンチし、さらなるジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。得られた二相の懸濁液を室温で３０分間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾過された固体をジクロロメタン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相（濾液）を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、無色の粘着性のある油に濃縮した。この油を、２０％  酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配を使用するシリカゲルにより精製して、無色油として（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．７０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を得た。所望の生成物の潜在的な蒸発により、高真空下では所望の生成物が残らないことに注意されたい。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．７７（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．
【０６７３】
【化２４６】
2020533347.tif 000275
【０６７４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：炉乾燥させた１００ｍＬの丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン（２．４１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を、エーテル／液体窒素浴で−１００℃まで冷却し、続いてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、５．４８ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を、内部温度を−９０℃〜−１００℃の間に保ちながら滴下して加えた。得られた黄色混合物を−９０℃〜−１００℃の間で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−９０℃〜−１００℃の間に保ちながらシリンジにより滴下して加えた。得られた混合物を−９０℃〜−１００℃の間で３０分間撹拌し、続いて飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を滴下して加えることにより同じ温度でクエンチした。混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を振盪させ、分離し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粘着性のほぼ無色の油に濃縮し、これを５０％  酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配を用いるシリカゲルにより精製して、白色フォームとして所望の単一のジアステレオマーの（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５８−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３５６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７５】
【化２４７】
2020533347.tif 000276
【０６７６】
（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタンアミンの合成：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中で溶解させ、氷浴で０℃まで冷却した。塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて滴下して加え、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、氷浴を取り外した。反応物を室温で４５分間撹拌し、反応の進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応物をトリメチルアミン（６．３３ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）でクエンチし、得られた混合物を真空中で濃縮して白色固体を得た。この固体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をさらなるジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘着性のほぼ無色の油として所望の生成物である（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタンアミン（１．０８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を得て、これを高真空下で一晩乾燥させながら白色固体に固化させた。純度は８５％であると推定され、生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５３（ｍ，２Ｈ）．
【０６７７】
【化２４８】
2020533347.tif 000277
【０６７８】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例８１２）の合成：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタンアミン（７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及ビＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１４１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。これを酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油に濃縮して、これを４０分間かけてギ酸の存在を伴う１０〜１００％  アセトニトリル／水を用いる逆相ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５ミクロンカラム）により精製して、白色の無定形固体として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，１Ｈ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５４３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路Ｚに関する実施例：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例８１４）の調製
【０６７９】
【化２４９】
2020533347.tif 000278
【０６８０】
６−（メチルスルホニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの合成。３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（３．５ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２．５３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（３．７９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えたフラスコに加えた。フラスコを５０Ｃの熱浴中に置き、水（３５ｍＬ）を加えた。５０Ｃで２時間後、反応混合物を濃縮した。濃縮された反応混合物を高真空で一晩乾燥させた。次に、材料をＤＭＦ（３５ｍＬ）中で再溶解させ；フラスコの側面をスパチュラで掻き取り、確実に全ての固体が溶液中で懸濁されるようにした。次に、ヨウ化メチル（４．７ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、この時点でそれを酢酸エチル（３０ｍＬ）中で溶解させ、炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）でもう一度洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた材料をＤＣＭでトリチュレートして、白色固体として純粋な生成物を得た（２．２５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３９−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）．
【０６８１】
【化２５０】
2020533347.tif 000279
【０６８２】
２−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸の合成。６−（メチルスルホニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．２５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（９ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２７ｍＬのＨ２Ｏ中０．９５２ｍｇのＫＯＨ）中で溶解させた。溶液を１００Ｃで還流した。３時間の還流後、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。次に、油を酢酸エチル中で再溶解させ、水を加えた。溶液を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調整した。この時点で層を分離し、水層を酢酸エチルで合計３回洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物である（２．４４１ｇ）の純粋な微細な白色粉末を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ．）ｍ／ｚ：２２９．１０（Ｍ−Ｈ）．
【０６８３】
【化２５１】
2020533347.tif 000280
【０６８４】
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸の合成。４０ｍＬのバイアルにおけるトルエン（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（１．５０５ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２９６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）に続いて、２−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸（５００ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、３７Ｃで一晩撹拌した。午前中において、溶液はその時点で透明の液体中の白色固体の懸濁液であった。ＬＣＭＳは、反応が約２／３完了したことを示す。この材料をジクロロメタン及び１Ｎ  ＨＣｌで後処理した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。この材料を４０ｇのシリカカラムにロードし、ヘキサン中の８５％  ＥＡまでの勾配により精製して、固まった白色固体として生成物（０．４７ｇ）を得た。Ｒｆ＝０．１５（ＳｉＯ２、７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ．）ｍ／ｚ：３４３．１０（Ｍ−Ｈ）．
【０６８５】
【化２５２】
2020533347.tif 000281
【０６８６】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの合成。２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸（３５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（４３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。１分間撹拌した後、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（４０．３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。室温で５分間撹拌した後、所望の生成物をＬＣＭＳにより観察した。反応混合物を、０．４５ｕシリカプラグに通して濾過し、４０分間の１０〜１００％  アセトニトリル／水（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｇｅｍｉｎｉ  ｃ−１８  ５−ミクロンカラム）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：６８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８７】
【化２５３】
2020533347.tif 000282
【０６８８】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、実施例８１４の合成。（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で溶解させ、ＴＢＡＦ（３５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液中で溶解させ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を濃縮し、得られた油をＤＭＦ中で再溶解させ、０．４５ｕシリカプラグに通して濾過し、４０分間の１０〜１００％  アセトニトリル／水（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｇｅｍｉｎｉ  ｃ−１８  ５−ミクロンカラム）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５７１．２（Ｍ−Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｑｄ，Ｊ＝１５．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄｑ，Ｊ＝８．２，４．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｔｄ，Ｊ＝５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），０．５５−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
経路ＡＡに関する実施例：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例８１６）の合成。
【０６８９】
【化２５４】
2020533347.tif 000283
【０６９０】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。これを酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油に濃縮して、これを４０分間かけてギ酸の存在を伴わずに１０〜１００％  アセトニトリル／水を用いる逆相ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５ミクロンカラム）により精製して、無定形のフォームとして（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．７２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５０１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて実施例８１６に関して記載された手順に従って合成した。
【０６９１】
【表２８】
2020533347.tif 000284
【０６９２】
【表２９】
2020533347.tif 000285
【０６９３】
【表３０】
2020533347.tif 000286
【０６９４】
経路ＡＢの実施例：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例８１７）の調製
【０６９５】
【化２５５】
2020533347.tif 000287
【０６９６】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成。ＫＯｔＢｕ（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、１４ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジフルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びジフルオロメチルトリメチルシラン（０．９６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８Ｃで加えた。混合物を−７８Ｃで５分間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。生成物のピークが観察された。次に、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液によりこの温度でクエンチした。この溶液を、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粘着性のある油として所望の粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の粘着性のある油として生成物を得た（５：１比のジアステレオマー）（１２６ｍｇ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９７】
【化２５６】
2020533347.tif 000288
【０６９８】
（ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの調製。アルゴン下の０℃の氷浴においてメタノール（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、５分間撹拌した。次に、反応混合物を０Ｃで３０分間撹拌し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析によりモニターした。反応は、３０分後に完了したとみなされた。反応が完了した後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留している白色固体を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水相をさらなるＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粘着性のある油として所望の生成物を得た（５：１の比のジアステレオマー）（５５ｍｇ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９９】
【化２５７】
2020533347.tif 000289
【０７００】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、実施例８１７の合成。８ｍＬのバイアルを、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−アミン（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、５：１の比のジアステレオマー）で充填し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で溶解させた。次に、トリエチルアミン（０．２７６ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより分析した。反応物を濾過し、４０分間の１０〜１００％  アセトニトリル／水（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｇｅｍｉｎｉ  ｃ−１８  ５−ミクロンカラム）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して所望のジアステレオマーを得た。
【０７０１】
主要なジアステレオマー、中間体３９：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２０−９．１４（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔｄ，Ｊ＝５４．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔｄ，Ｊ＝５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
微量のジアステレオマー：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−（５−（メチルスルホニル）ニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：９．２０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔｄ，Ｊ＝５５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１３．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｔｄ，Ｊ＝９．１，５．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
経路ＡＣの実施例：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例８１９）の合成
【０７０２】
【化２５８】
2020533347.tif 000290
【０７０３】
３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル）安息香酸メチルの合成。（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−（メトキシカルボニル）安息香酸（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。これを酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油に濃縮し、これを、０〜６０％  酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルにより精製して、無定形のフォームとして３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル）安息香酸メチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．４４（ｔ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０７−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５３９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０４】
【化２５９】
2020533347.tif 000291
【０７０５】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例８１９）の合成。３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル）安息香酸メチル（７４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解させ、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．２３ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、１ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を１５ｍＬの水及び３５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を振盪させ、分離し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗残渣に濃縮して、これをギ酸が存在しない４０分間の１０〜１００％  アセトニトリル／水（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｇｅｍｉｎｉ  ｃ−１８  ５−ミクロンカラム）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（オキセタン−３−イル）メチル）−２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝７．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５３９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
経路ＡＤの実施例：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例８２２）
【０７０６】
【化２６０】
2020533347.tif 000292
【０７０７】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルの合成。４０ｍＬのバイアルを、５−ブロモ−２−メチルイソニコチン酸（１．９６ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５．１５ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３．０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）で充填し、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で溶解させた。次に、トリエチルアミン（１２．６ｍＬ、９０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２０分間撹拌し、分析した。反応は、完了したとみなされた。次に、反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粘着性のある油として所望の粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の粘着性のある油として生成物を得た（３．７６ｇ）。Ｒｆ＝０．３８（ＳｉＯ２、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝６．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｑ，Ｊ＝８．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｔｄ，Ｊ＝５．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６８−０．４７（ｍ，１Ｈ）．
【０７０８】
【化２６１】
2020533347.tif 000293
【０７０９】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−（１−エトキシビニル）−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルの合成。ジオキサン（３．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル（０．３ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１−エトキシルビニル）スズ（０．２８７ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、セライトの薄いパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、油として生成物を得た。（８７ｍｇ）。Ｒｆ  ＝０．３８（ＳｉＯ２、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．００−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｑ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝９．１，６．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７１０】
【化２６２】
2020533347.tif 000294
【０７１１】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−アセチル−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルの合成。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−（１−エトキシビニル）−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル（１．４８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、０．９８ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析によりモニターした。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、さらに精製することなく次の工程に通した。（１．２８ｇ）。ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｔｄ，Ｊ＝５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６２−０．４８（ｍ，１Ｈ）．
【０７１２】
【化２６３】
2020533347.tif 000295
【０７１３】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルの合成。ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−アセチル−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を３０分間撹拌し、ＬＣＭＳ分析によりモニターした。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、さらに精製することなく次の工程に通した（０．３５ｇ；２：１比のジアステレオマー）。Ｒｆ  ＝０．３６（ＳｉＯ２、１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１４】
【化２６４】
2020533347.tif 000296
【０７１５】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の合成。ＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（２．５ｍｌ、１：１）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（２０ｍｇ）を加えた。溶液を水素で５分間パージし、ＬＣＭＳ分析でモニターしながら混合物を室温で１２時間撹拌した。１２時間後、ＬＣＭＳ分析は、生成物の質量を示した。反応物をセライトのパッド上で濾過し、濃縮し、乾燥させた。粗製物を、さらに精製することなく次の工程に通した（２１５ｍｇ；２：１比のジアステレオマー）。ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１６】
【化２６５】
2020533347.tif 000297
【０７１７】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド、実施例８２２の合成。８ｍＬのバイアルを、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルイソニコチノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−クロロ（シクロプロピル（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−ｌ５−アザン（１１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で充填し、ＤＭＦ（１ｍｌ）中で溶解させた。次に、トリエチルアミン（０．３９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２０分間撹拌し、ＬＣＭＳ（ａｃ−０８０２−００１）により分析した。反応は完了したとみなされた。反応物を濾過し、４０分間の１０〜１００％  アセトニトリル／水（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｇｅｍｉｎｉ  ｃ−１８  ５−ミクロンカラム）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物（主要なジアステレオマー、１７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．２４−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔｄｄ，Ｊ＝９．５，６．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｔｄ，Ｊ＝５．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），０．７５−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４１（ｍ，２Ｈ）．
経路ＡＥの実施例：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−１−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例８２７）の合成。
【０７１８】
【化２６６】
2020533347.tif 000298
【０７１９】
８ｍＬのバイアルを、酸（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で充填し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中で溶解させた。次に、トリエチルアミンを滴下して加え、２０分間撹拌し、ＬＣＭＳ（ａｃ−０８２１−００１）により分析した。反応物を真空下で濃縮し、４０分間の１０〜１００％  アセトニトリル／水（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｇｅｍｉｎｉ  ｃ−１８  ５−ミクロンカラム）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
以下の表に記載される化合物を、記載されるとおりの既知の出発物質の交換を用いて実施例８２７に関して記載された手順に従って合成した。
【０７２０】
【表３１】
2020533347.tif 000299
【０７２１】
【表３２】
2020533347.tif 000300
【０７２２】
経路ＡＦの実施例：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例８２９）
【０７２３】
【化２６７】
2020533347.tif 000301
【０７２４】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキソシクロブチル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの合成  ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（０．３２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．３５６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０Ｃで加えた。反応物を０Ｃで１５分間撹拌し、続いて溶液を室温まで温めた。反応物をＴＬＣ分析によってモニターした。反応の完了後、反応物を０Ｃまで冷却し、続いて２：１のチオ硫酸ナトリウム−炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。反応物を相が透明になるまで撹拌した。水層をＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらに精製することなく次の工程に通した（２４５ｍｇ）。ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝２１．７，７．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１１．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．４，８．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７２５】
【化２６８】
2020533347.tif 000302
【０７２６】
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（実施例８２９）の合成。８ｍＬのバイアルを、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−オキソシクロブチル）メチル）−２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で充填し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で溶解させた。溶液を０Ｃまで冷却し、続いてメチルマグネシウムブロミド（０．２３ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を滴下して加え、２０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより分析した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、４０分間の１０〜１００％  アセトニトリル／水（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｇｅｍｉｎｉ  ｃ−１８  ５−ミクロンカラム）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．３９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，３．１，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｑ，Ｊ＝１０．０，４．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔｄ，Ｊ＝５．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
下記の表において示される全ての化合物を、示されるとおりの合成経路を用いて調製し、それらのＬＣＭＳ及びＮＭＲによる特徴付けは示されるとおりである。
【０７２７】
【表３３】
2020533347.tif 000303
【０７２８】
【表３４】
2020533347.tif 000304
【０７２９】
【表３５】
2020533347.tif 000305
【０７３０】
【表３６】
2020533347.tif 000306
【０７３１】
【表３７】
2020533347.tif 000307
【０７３２】
【表３８】
2020533347.tif 000308
【０７３３】
【表３９】
2020533347.tif 000309
【０７３４】
【表４０】
2020533347.tif 000310
【０７３５】
【表４１】
2020533347.tif 000311
【０７３６】
【表４２】
2020533347.tif 000312
【０７３７】
【表４３】
2020533347.tif 000313
【０７３８】
【表４４】
2020533347.tif 000314
【０７３９】
【表４５】
2020533347.tif 000315
【０７４０】
【表４６】
2020533347.tif 000316
【０７４１】
【表４７】
2020533347.tif 000317
【０７４２】
【表４８】
2020533347.tif 000318
【０７４３】
【表４９】
2020533347.tif 000319
【０７４４】
【表５０】
2020533347.tif 000320
【０７４５】
【表５１】
2020533347.tif 000321
【０７４６】
【表５２】
2020533347.tif 000322
【０７４７】
【表５３】
2020533347.tif 000323
【０７４８】
【表５４】
2020533347.tif 000324
【０７４９】
【表５５】
2020533347.tif 000325
【０７５０】
【表５６】
2020533347.tif 000326
【０７５１】
【表５７】
2020533347.tif 000327
【０７５２】
【表５８】
2020533347.tif 000328
【０７５３】
【表５９】
2020533347.tif 000329
【０７５４】
【表６０】
2020533347.tif 000330
【０７５５】
【表６１】
2020533347.tif 000331
【０７５６】
【表６２】
2020533347.tif 000332
【０７５７】
【表６３】
2020533347.tif 000333
【０７５８】
【表６４】
2020533347.tif 000334
【０７５９】
【表６５】
2020533347.tif 000335
【０７６０】
【表６６】
2020533347.tif 000336
【０７６１】
【表６７】
2020533347.tif 000337
【０７６２】
【表６８】
2020533347.tif 000338
【０７６３】
【表６９】
2020533347.tif 000339
【０７６４】
【表７０】
2020533347.tif 000340
【０７６５】
【表７１】
2020533347.tif 000341
【０７６６】
【表７２】
2020533347.tif 000342
【０７６７】
【表７３】
2020533347.tif 000343
【０７６８】
【表７４】
2020533347.tif 000344
【０７６９】
【表７５】
2020533347.tif 000345
【０７７０】
【表７６】
2020533347.tif 000346
【０７７１】
【表７７】
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【０７７２】
【表７８】
2020533347.tif 000348
【０７７３】
【表７９】
2020533347.tif 000349
【０７７４】
【表８０】
2020533347.tif 000350
【０７７５】
【表８１】
2020533347.tif 000351
【０７７６】
【表８２】
2020533347.tif 000352
【０７７７】
【表８３】
2020533347.tif 000353
【０７７８】
【表８４】
2020533347.tif 000354
【０７７９】
【表８５】
2020533347.tif 000355
【０７８０】
【表８６】
2020533347.tif 000356
【０７８１】
【表８７】
2020533347.tif 000357
【０７８２】
【表８８】
2020533347.tif 000358
【０７８３】
【表８９】
2020533347.tif 000359
【０７８４】
【表９０】
2020533347.tif 000360
【０７８５】
【表９１】
2020533347.tif 000361
【０７８６】
【表９２】
2020533347.tif 000362
【０７８７】
【表９３】
2020533347.tif 000363
【０７８８】
【表９４】
2020533347.tif 000364
【０７８９】
【表９５】
2020533347.tif 000365
【０７９０】
【表９６】
2020533347.tif 000366
【０７９１】
【表９７】
2020533347.tif 000367
【０７９２】
【表９８】
2020533347.tif 000368
【０７９３】
【表９９】
2020533347.tif 000369
【０７９４】
【表１００】
2020533347.tif 000370
【０７９５】
【表１０１】
2020533347.tif 000371
【０７９６】
【表１０２】
2020533347.tif 000372
【０７９７】
【表１０３】
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【表２３０】
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【表２３１】
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【表２５０】
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【表２５６】
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【表２５８】
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【表２６０】
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【表２６１】
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【表２６２】
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【表２６３】
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【表２６４】
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【表２６５】
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【表２６８】
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【表２６９】
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【０９６４】
【表２７０】
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【０９６５】
【表２７１】
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【０９６６】
【表２７２】
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【０９６７】
【表２７３】
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【０９６８】
【表２７４】
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【０９６９】
【表２７５】
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【０９７０】
【表２７６】
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【０９７１】
【表２７７】
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【０９７２】
【表２７８】
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【０９７３】
【表２７９】
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【０９７４】
【表２８０】
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【０９７５】
【表２８１】
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【０９７６】
【表２８２】
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【０９７７】
製剤：本明細書で開示される化合物及び水を合わせて混合する。３０％ｗｔ／ｖｏｌ又は４０％ｗｔ／ｖｏｌのいずれかのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を加え、混合物を溶解するまで撹拌した。
【０９７８】
用量依存的筋原線維ＡＴＰアーゼ調節のインビトロモデル：用量反応は、以下の試薬（記載された濃度は最終のアッセイ濃度である）を含有するカルシウム緩衝ピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ共役ＡＴＰアーゼアッセイを用いて測定された：カリウムＰＩＰＥＳ（１２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）、ＡＴＰ（１ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ＮＡＤＨ（０．５ｍＭ）、ＰＥＰ（１．５ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４Ｕ／ｍｌ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（８Ｕ／ｍｌ）、及び消泡剤（９０ｐｐｍ）。水酸化カリウムの添加により、ｐＨを２２℃で６．８０℃に調整した。カルシウムレベルを、０．６ｍＭ  ＥＧＴＡ及び種々の濃度のカルシウムを含有する緩衝系により制御して、１×１０−４Ｍ〜１×１０−８Ｍの遊離カルシウム濃度に達した。
【０９７９】
ウシ心臓筋原線維を、界面活性剤の存在下で適切な組織をホモジナイズすることによって得た。このような処理は、膜及び大部分の可溶性細胞質内タンパク質を除去するが、インタクトな心筋節アクトミオシン機構を残す。筋原線維の濃度を調整して、必要な割合のＡＴＰ加水分解に達した（通常、０．２５〜１．０ｍｇ／ｍｌ）。
【０９８０】
化学的実体の用量反応を、２５％の最大ＡＴＰアーゼ活性に相当するカルシウム濃度（ｐＣａ２５）で測定し、その際、予備的な実験を実施して、１×１０−４Ｍ〜１×１０−８Ｍの範囲の遊離カルシウム濃度に対するＡＴＰアーゼ活性の反応を試験した。次に、アッセイ混合物をｐＣａ２５に調整した。最初にそれぞれカリウムＰｉｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ、ＤＴＴ、ピルビン酸キナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、筋原線維、消泡剤、ＥＧＴＡ、ＣａＣｌ２、及び水を含有するアッセイ混合物を用いて試験用の化学的実体の希釈系列を調製することによってアッセイを実施した。同じ体積のカリウムＰｉｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ、ＤＴＴ、ＡＴＰ、ＮＡＤＨ、ＰＥＰ、消泡剤、及び水を含有する溶液を加えることによってアッセイを開始した。ＡＴＰ加水分解は、３４０ｎｍの吸光度によってモニターされた。得られた用量反応曲線を、４つのパラメータの式であるｙ＝Ｂｏｔ
ｔｏｍ＋（（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（（ＥＣ５０／Ｘ）＾Ｈｉｌｌ）））にフィットさせた。ＡＣ１．４は、ＡＴＰアーゼが用量曲線の底より１．４倍高い濃度として定義される。下の表において報告されるＡＣ１．４値は、２つの独立した試験の最小値に基づく平均値である。２つの独立した試験が実施された化合物に関して、個々の値は互いの２倍以内であった。３つ以上の独立した試験が実施された化合物に関して、標準誤差は、平均＋／−２０〜３０％である。
【０９８１】
【表２８３】
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【０９８２】
【表２８４】
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【０９８３】
【表２８５】
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【０９８４】
【表２８６】
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【０９８５】
【表２８７】
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【０９８６】
【表２８８】
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【０９８７】
【表２８９】
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【０９８８】
【表２９０】
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【０９８９】
【表２９１】
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【０９９０】
【表２９２】
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【０９９１】
心エコー／超音波プロトコル：齧歯類の心臓超音波に好適な画像化システムの助けを借りて連続的な心エコーを実施した。雄ＣＤラット（６〜１０週齢；一群当たり６〜１２頭の動物）を、頸静脈カテーテルでカニューレ処置して、静脈内注入による試験物品の送達が可能になった。ラットに酸素（０．８Ｌ／時間）において送達される吸入イソフルラン（＜１．７５％）で麻酔をかけ、画像化プラットフォーム上に置き、肢を適切に整列させて、ラットの心臓を測定できる心電図の取得を可能にした。体温を３６〜３７．５摂氏度の間に保ち、ベースラインの心拍数を１分間に３５０拍動で最小限に維持した。画像化プローブを、乳頭筋のレベルで左心室の短軸（ＳＡＸ）、挙動（Ｍ）−モード画像を取得する位置に固定した。試験物品の送達を開始する前にベースラインデータを取得した。試験物品（ＨＰＢＣＤ製剤中における本明細書で開示される化合物）、又は溶媒対照を、頸静脈カテーテルに連結された注入ポンプの助けを借りて送達した。試験物品の注入速度を１５分間隔で増加させ、最大で５ｍＬ／ｋｇ／時間に達した。超音波画像を５分間隔で取得した。さらに、全血（１０ｕＬを超えない）を、次の暴露測定のために尾部の切れ目を介して同じ５分間隔で回収した。
【０９９２】
全血試料を、タンパク質沈殿及び陽イオン化モードにおける多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を用いる液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により分析した。アッセイにおける定量下限（ＬＬＯＱ）は１ｎｇ／ｍＬであり、且つ定量上限（ＵＬＯＱ）は１０，０００ｎｇ／ｍＬであった。実施例１６３を内部標準として使用した。
【０９９３】
ＳＡＸＭ−モード超音波画像のオフラインデータ分析を実施して、左室拡張終末期径（
ＬＶＥＤＤ）、左室収縮終末期径（ＬＶＥＳＤ）の測定値及び以下の式を使用する短縮率（％ＦＳ）の次の計算値が得られた：％ＦＳ＝（（ＬＶＥＤＤ−ＬＶＥＳＤ）／ＬＶＥＤＤ）＊１００。最小限の有効暴露量（ＭＥＥ）を、ベースラインからの％ＦＳの１０％の増加が観測される暴露量として定義した。ＭＥＥは、％ＦＳに対してアッセイされた暴露量をプロットし、且つ非線形曲線フィッティング（％ＦＳに対するｌｏｇ（暴露量）；可変勾配、４パラメータ）を使用することによって得られた。各時点での溶媒に対する反応を平均し、且つ全ての試験物品の反応をベースラインに対して標準化し、同時刻（平均された）の溶媒反応から減算した。
【０９９４】
圧−容積ループ（ＰＶループ）プロトコル（観血的血行動態）：圧−容積変換カテーテルによる左室の特徴付けは、薬力学的評価項目を得る方法の代わりに適用された。圧容積コンダクタンスカテーテルを、左頸動脈を介して挿入し、左室に進めた。容積カテーテルから送られる電気信号を使用して、５分間隔で相対容積の測定値が得られた。これらの測定値から、左室拡張終末期容積（ＬＶＥＤＶ）及び左室収縮終末期容積（ＬＶＥＳＶ）が得られた。次に、駆出率を以下の式を使用して得た：％ＥＦ＝（（ＬＶＥＤＶ−ＬＶＥＳＶ）／ＬＶＥＤＶ）＊１００。最小限の有効暴露量（ＭＥＥ）を、ベースラインからの％ＥＦの１０％の増加が観測される暴露量として定義した。ＭＥＥは、％ＥＦに対してアッセイされた暴露量をプロットし、且つ非線形曲線フィッティング（％ＥＦに対するｌｏｇ（暴露量）；可変勾配、４パラメータ）を使用することによって得られた。各時点での溶媒に対する反応を平均し、且つ全ての試験物品の反応をベースラインに対して標準化し、同時刻（平均された）の溶媒反応から減算した。暴露量測定に関する動物の準備、溶媒／試験物品送達及び血液試料採取は、心エコー／超音波プロトコルにおいて記載されたとおりであった。
【０９９５】
【表２９３】
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【国際調査報告】
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