(57)【要約】  本発明は、ピラゾリル基を含む三環式誘導体、その製造方法及び使用に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物、並びに、そのＥＲＫ（ＭＡＰＫ）阻害剤のようなプロテアーゼとしての、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸性疾患及び心臓病の治療における使用に関し、ここで、一般式（Ｉ）における各置換基の定義は、明細書での定義と同じである。
2020537669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2020537669.tif 000310
（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ３から選択され、
Ｍは、結合、
【化２】
2020537669.tif 000311
から選択され、
環Ａは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３とＲ４は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ５とＲ６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｍは０、１及び２から選択される整数であり、かつ
ｎは０、１、２、３、４及び５から選択される整数である。）
【請求項２】
一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化３】
2020537669.tif 000312
（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ１とＸ２は、それぞれ独立してＯ、−ＮＲ３又は−ＣＲ３から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ７は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３〜Ｒ６、ｍ及びｎは請求項１に記載のとおりである。）
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化４】
2020537669.tif 000313
（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ３とＸ４は、それぞれ独立してＮ、ＮＲ３又は−ＣＲ３から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｍ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、ｍ及びｎは、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項４】
一般式（ＩＶ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化５】
2020537669.tif 000314
（式中、
Ｍ１は、結合、Ｏ、ＮＲ３、
【化６】
2020537669.tif 000315
又は−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、好ましくは結合、Ｏ、ＮＲ３、
【化７】
2020537669.tif 000316
又は−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、
環Ｂは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ８は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｘは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり、
Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３〜Ｒ７、ｍ及びｎは、請求項２に記載のとおりである。）
【請求項５】
一般式（Ｖ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項３に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化８】
2020537669.tif 000317
（式中、
Ｘ３とＸ４は、それぞれ独立してＮ、ＮＲ３又は−ＣＲ３から選択され、
Ｍ１は、結合、Ｏ、ＮＲ３、
【化９】
2020537669.tif 000318
又は−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、好ましくは結合、Ｏ、ＮＲ３、
【化１０】
2020537669.tif 000319
又は−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、
環Ｂは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ８は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ｍ、ｎ及びｘは、請求項３に記載のとおりである。）
【請求項６】
一般式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）及び（Ｖ−Ｃ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１１】
2020537669.tif 000320
（式中、
環Ｂ、Ｍ、Ｍ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ８及びｘは、請求項５に記載のとおりである。）
【請求項７】
一般式（Ｖ−Ｄ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１２】
2020537669.tif 000321
（式中、
Ｍ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎＣＲ３Ｒ４−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＲ３Ｒ４−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）ＮＲ４−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＲ３Ｒ４−又は−ＣＲ３Ｒ４−から選択され、
環Ｃは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
好ましくは、
【化１３】
2020537669.tif 000322
という構造であり、
Ｒ９は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され、
ｔは、０、１、２、３、４又は５から選択される整数であり、
環Ｂ、Ｍ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ８及びｘは、請求項５に記載のとおりである。）
【請求項８】
環Ｂは、
【化１４】
2020537669.tif 000323
という構造から選択される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（ＶＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項４に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１５】
2020537669.tif 000324
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７、Ｒ８及びｘは、請求項４に記載のとおりである。）
【請求項１０】
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１６】
2020537669.tif 000325
（式中、
Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ８及びｘは請求項５に記載のとおりである。）
【請求項１１】
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１７】
2020537669.tif 000326
（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ１とＸ２は、それぞれ独立してＯ、−ＮＲ３又は−ＣＲ３から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ７は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｙは、０、１、２及び３から選択される整数であり、好ましくはｙは１であり、
Ｒ３〜Ｒ６、ｍ及びｎは、請求項１に記載のとおりである。）
【請求項１２】
一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１８】
2020537669.tif 000327
（式中、
Ｘ３とＸ４は、それぞれ独立してＮ、ＮＨ又はＣＨから選択され、
環Ｃは、
【化１９】
2020537669.tif 000328
という構造から選択され、
Ｒ３は、水素原子、重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基又はＣ１〜８ハロアルコキシ基から選択され、
Ｒ８は、水素原子、重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ９は、水素原子、重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ１０とＲ１１は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基、５〜１２員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され、そのうち前記Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ハロアルコキシ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基、５〜１２員ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ５とＲ６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｍは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり、
ｘは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｔは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数である。）
【請求項１３】
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、５〜１０員アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４から選択され、そのうち前記Ｃ１〜８アルキル基、５〜１０員アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、さらにＣ１〜８アルキル基、ハロゲン、５〜１０員アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨＲ４）ｎＲ５及び−（ＣＨ２）ｎＯＲ５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
好ましくは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、５〜６員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４から選択され、
さらに、好ましくは水素原子、Ｃ１〜３アルキル基、５〜６員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４から選択されることを特徴とする請求項１、３、５、６、８又は１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ８は、水素原子、シアノ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン、オキソ基及びＣ１〜８ハロゲン化アルキル基から選択され、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、さらに、好ましくはＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基又はハロゲンから選択されることを特徴とする請求項４〜１０、１２又は１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
【化２０】
2020537669.tif 000329
【化２１】
2020537669.tif 000330
【化２２】
2020537669.tif 000331
【化２３】
2020537669.tif 000332
【化２４】
2020537669.tif 000333
【化２５】
2020537669.tif 000334
【化２６】
2020537669.tif 000335
【化２７】
2020537669.tif 000336
【化２８】
2020537669.tif 000337
という化合物から選択されることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩を製造するための中間体であって、一般式（ＩＸ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である中間体。
【化２９】
2020537669.tif 000338
（式中、
Ｐｇは、アミノ保護基であり、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル基、トリチル基又はフタロイル基から選択され、好ましくはトリチル基であり、
環Ｃ、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｒ８〜Ｒ１１、ｔ及びｘは、請求項１２に記載のとおりである。）
【請求項１７】
一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物を製造する方法であって、一般式（ＩＸ）の化合物を酸性条件下で脱保護して、一般式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物を得ることを含む方法。
【化３０】
2020537669.tif 000339
（式中、
環Ｃ、Ｐｇ、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｒ８〜Ｒ１１、ｔ及びｘは、請求項１６に記載のとおりである。）
【請求項１８】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容された担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物の、ＥＲＫ阻害剤薬物の製造における使用。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物の、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸性疾患及び心臓病を治療する薬物の製造における使用であって、前記癌は、乳癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、精上皮腫、黒色腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病及び結直腸癌から選択される癌である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物合成の分野に属し、具体的には、ピラゾリル基を含む三環式誘導体、その製造方法及び用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＲＫシグナル伝達経路の一員となるＲＡＳ、ＢＲＡＦなどは、常に腫瘍で変異し、約３分の１のヒトの腫瘍は継続的に活性化されている変異型ＲＡＳを発現し、８％の腫瘍は活性化されているＢＲＡＦを発現する。悪性腫瘍におけるＥＲＫシグナル伝達経路に関連する変異と確率の統計は表１に示される。統計によると、９０％の膵臓癌、５０％の結直腸癌、３０％の肺癌にＲＡＳ変異があり、５０％の黒色腫、５０％の甲状腺癌及び１５％の結直腸癌にＢＲＡＦ変異がある。
【０００３】
【表１】
2020537669.tif 000003
【０００４】
ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）は、ＦＤＡによって市販が承認された最初のＢＲＡＦ阻害剤であり、主に進行性黒色腫の治療に使用されるが、効果が８〜９ヶ月間しか維持できず、薬剤耐性が発生しやい。研究により、ＥＲＫシグナル伝達経路の再活性化が黒色腫のベムラフェニブに対する薬剤耐性を媒介することが確認された。また、別のＢＲＡＦ阻害剤であるダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）も、薬剤耐性が非常に発生しやすい。そのほか、ベムラフェニブはまた、ＢＲＡＦ変異を有する結直腸癌患者において顕著な臨床活性を示せず、全体的な応答率はわずか５％である。ＢＲＡＦ阻害剤に加えて、現在市販されているＭＥＫ阻害剤に対して、臨床応用において異なる程度の薬剤耐性が出ている。ＭＥＫ阻害剤のＲＡＳが変異した腫瘍に対する応答率は低く、ＢＲＡＦが変異した黒色腫瘍に対する応答率はわずか２２％である。臨床的には、ＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤を併用して薬剤耐性を逆転させるが、患者には数ヶ月後に多薬剤耐性が出る。
【０００５】
現在、大量の前臨床研究の結果により、異なる種類のＥＲＫの上流標的阻害剤の薬剤耐性について、ＥＲＫ活性を阻害することによりＢＲＡＦ阻害剤とＭＥＫ阻害剤の薬剤耐性を逆転させることができることが証明され、多くの製薬会社、明確に、例えばＧｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｍｅｒｃｋ、Ｌｉｌｌｙなどは研究しているが、現在、中国で研究されたＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤はまだ市販されない。現在開示されている、ＥＲＫ１／２を選択的に阻害する阻害剤の特許出願は、ＷＯ２０１２０８８３１４、ＷＯ２０１４１３４７７６、ＷＯ２０１４１７９１５４、ＷＯ２０１４１３７７２８及びＷＯ２０１５０５１３１４などを含む。しかしながら、ＫＯ−９４７のような既存の臨床候補薬物は、溶解性が低いという問題を有し、臨床的に静脈内投与で使用されるが、一般的な溶媒に懸濁状態でしか存在できず、薬剤の完成に役立たず、経口投与しにくい。
【０００６】
ＥＲＫ阻害剤は、薬物として、医薬業界において良好な応用の見通しがある。その一、大きな市場の需要：９０％の膵臓癌、５０％の結直腸癌、３０％の肺癌にはＲＡＳ変異を有し、５０％の黒色腫、５０％の甲状腺癌、１５％の結直腸癌にはＢＲＡＦ変異を有し、ＥＲＫ阻害剤は上記のＲＡＳ及びＲＡＦ変異による癌の患者に用いることができ、特にＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤に対して薬剤耐性を有する腫瘍に効果的である；その二、明確な機能原理：ＥＲＫシグナル伝達経路は細胞増殖及び成長の主なシグナル伝達経路の１つであり、機能原理は明確に研究されている；その三、高い選択性、安全性：ＥＲＫリード阻害剤は高い選択性を有し、他のキナーゼに対して最大数万倍選択性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１２０８８３１４号
【特許文献２】国際公開第２０１４１３４７７６号
【特許文献３】国際公開第２０１４１７９１５４号
【特許文献４】国際公開第２０１４１３７７２８号
【特許文献５】国際公開第２０１５０５１３１４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩を提供することであり、一般式（Ｉ）で表される化合物の構造は、以下に示すとおりである。
【化１】
2020537669.tif 000004
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ３から選択され、
Ｍは、結合、
【化２】
2020537669.tif 000005
（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＲ３Ｒ４から選択され、
環Ａは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、Ｒ１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３とＲ４は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ５とＲ６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｍは０、１及び２から選択される整数であり、かつ
ｎは０、１、２、３、４及び５から選択される整数である。）
【００１０】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化３】
2020537669.tif 000006
（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ１とＸ２は、それぞれ独立してＯ、−ＮＲ３又は−ＣＲ３から選択され、
2020537669.tif 000007
は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ７は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３〜Ｒ６、ｍ及びｎは一般式（Ｉ）に記載のとおりである。）
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化４】
2020537669.tif 000008
（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ３とＸ４は、それぞれ独立してＮ、ＮＲ３又は−ＣＲ３から選択され、
2020537669.tif 000009
は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｍ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ６、ｍ及びｎは一般式（Ｉ）に記載のとおりである。）
【００１１】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＩＶ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化５】
2020537669.tif 000010
（式中、
Ｍ１は、結合、Ｏ、ＮＲ３、
【化６】
2020537669.tif 000011
又は−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、好ましくは結合、Ｏ、ＮＲ３、
【化７】
2020537669.tif 000012
又は−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、
環Ｂは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ８は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、かつ
ｘは０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３〜Ｒ７、ｍ、ｎ及びｘは一般式（ＩＩ）に記載のとおりである。）
【００１２】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（Ｖ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化８】
2020537669.tif 000013
（式中、
Ｘ３とＸ４は、それぞれ独立してＮ、ＮＲ３又は−ＣＲ３から選択され、
Ｍ１は、結合、Ｏ、ＮＲ３、
【化９】
2020537669.tif 000014
又は−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、好ましくは結合、Ｏ、ＮＲ３、
【化１０】
2020537669.tif 000015
又は−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、
環Ｂは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ８は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ｍ、ｎ及びｘは一般式（ＩＩＩ）に記載のとおりである。）
【００１３】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）及び（Ｖ−Ｃ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化１１】
2020537669.tif 000016
（式中、
環Ｂ、Ｍ、Ｍ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ８及びｘは一般式（Ｖ）に記載のとおりである。）
【００１４】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（Ｖ−Ｄ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化１２】
2020537669.tif 000017
（式中、
Ｍ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎＣＲ３Ｒ４−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＲ３Ｒ４−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３ＮＲ４−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＲ３Ｒ４−又は−ＣＲ３Ｒ４−から選択され、
環Ｃは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
環Ｃは、好ましくは、
【化１３】
2020537669.tif 000018
という構造から選択され、
Ｒ９は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され、
ｔは０、１、２、３、４又は５から選択される整数であり、
環Ｂ、Ｍ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ８及びｘは一般式（Ｖ）に記載のとおりである。）
【００１５】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（ＩＶ）及び一般式（Ｖ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩において、環Ｂは、
【化１４】
2020537669.tif 000019
という構造から選択される。
【００１６】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＶＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化１５】
2020537669.tif 000020
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７、Ｒ８及びｘは一般式（ＶＩ）に記載のとおりである。）
【００１７】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化１６】
2020537669.tif 000021
（式中、
Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ８及びｘは一般式（Ｖ）に記載のとおりである。）
【００１８】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化１７】
2020537669.tif 000022
（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ１とＸ２は、それぞれ独立してＯ、−ＮＲ３又は−ＣＲ３から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ７は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、かつ
ｙは０、１、２及び３から選択される整数であり、好ましくはｙは１であり、
Ｒ３〜Ｒ６、ｍ及びｎは一般式（Ｉ）に記載のとおりである。）
【００１９】
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化１８】
2020537669.tif 000023
（式中、
Ｘ３とＸ４は、それぞれ独立してＮ、ＮＨ又はＣＨから選択され、
環Ｃは、
【化１９】
2020537669.tif 000024
という構造から選択され、
Ｒ３は、水素原子、重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基又はＣ１〜８ハロアルコキシ基から選択され、
Ｒ８は、水素原子、重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ９は、水素原子、重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ１０とＲ１１は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基、５〜１２員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６−から選択され、そのうち前記Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ハロアルコキシ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基、５〜１２員ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ５とＲ６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８重水素化アルキル基、Ｃ１〜８ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｍは０、１及び２から選択される整数であり、
ｎは０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり、
ｘは０、１、２、３及び４から選択される整数であり、かつ
ｔは０、１、２、３、４及び５から選択される整数である。）
【００２０】
本発明の好ましい実施例において、Ｒ１が、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、５〜１０員アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４から選択され、そのうち前記Ｃ１〜８アルキル基、５〜１０員アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、さらにＣ１〜８アルキル基、ハロゲン、５〜１０員アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨＲ４）ｎＲ５及び−（ＣＨ２）ｎＯＲ５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、５〜６員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４から選択され、さらに好ましくは水素原子、Ｃ１〜３アルキル基、５〜６員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＲ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ３及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４から選択されることを特徴とする、示された各一般式、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
本発明の好ましい実施例において、Ｒ８が、水素原子、シアノ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン、オキソ基及びＣ１〜８ハロゲン化アルキル基から選択され、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基及びハロゲンから選択され、さらに好ましくはＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基及びハロゲンから選択されることを特徴とする、示された各一般式、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
本発明は、さらに、一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩を製造するための中間体を提供し、該中間体は一般式（ＩＸ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。
【化２０】
2020537669.tif 000025
（式中、
Ｐｇは、アミノ保護基であり、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリチル基（Ｔｒｔ）又はフタロイル基（Ｐｈｔ）から選択され、好ましくはトリチル基（Ｔｒｔ）であり、
環Ｃ、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｒ８〜Ｒ１１、ｔ及びｘは一般式（ＶＩＩ−Ａ）に記載のとおりである。）
【００２３】
従来技術に開示されているＥＲＫ化合物と比較して、本発明の化合物の溶解性について、特に一般式（ＩＸ）で表される化合物、特に実施例１、２及び７は、経口薬物の開発により適している。
【００２４】
本発明は、さらに一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物を製造する方法に関し、該方法は、一般式（ＩＸ）で表される化合物を酸性条件下で脱保護して、一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物を得るということを含む。
【化２１】
2020537669.tif 000026
（式中、
環Ｃ、Ｐｇ、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｒ８〜Ｒ１１、ｔ及びｘは一般式（ＩＸ）に記載のとおりである。）
【００２５】
本発明は、さらに、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容された担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の、ＥＲＫ阻害剤薬物の製造における使用に関する。
【００２７】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又はその医薬組成物の、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸性疾患及び心臓病を治療する薬物の製造における使用に関し、前記は、乳癌、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺癌、精上皮腫、黒色腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び結直腸癌から選択される。
【００２８】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又はその医薬組成物で、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸性疾患及び心臓病を治療する方法に関する。
【００２９】
本発明はまた、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又はその医薬組成物を患者に投与することを含む、癌の予防及び／又は治療方法に関する。
【００３０】
本発明はまた、本発明の化合物又は医薬組成物を使用して、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Ｒａｓ、Ｒａｆ及び／又はＭＥＫキナーゼ機能障害に関連する状態を含むがこれらに限定されない疾患状態を治療する方法を提供する。
【００３１】
本発明はまた、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体を投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖性障害の治療方法に関する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本方法は、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸性疾患、及び心臓病などの病症の治療に関する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本方法は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、胸腺癌、脳癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、扁平上皮癌、精上皮腫、黒色腫、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔癌及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、結直腸癌、食道癌、精巣腫瘍、婦人科癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、ＰＮＳ癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）又はウイルスで誘発された癌の治療に関する。いくつかの実施形態において、前記方法は、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性増殖などの非癌性過剰増殖疾患の治療に関する。いくつかの実施形態において、前記癌は黒色腫又は結直腸癌である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、前記方法は、Ｒａｓ又はＲａｆ遺伝子変異を有する被験対象の疾患又は状態の治療に関する。場合によっては、該疾患は癌であり、かつ該変異はＲａｓ遺伝子の変異である。例えば、該疾患は、Ｎ−Ｒａｓ変異を有する被験対象の黒色腫であってもよい。或いは、該疾患は、Ｋ−Ｒａｓ変異を有する被験対象の肺癌又は結腸癌であってもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態において、前記方法は、Ｒａｓ、Ｒａｆ及び／又はＭＥＫ阻害剤に対して耐性を有する疾患又は状態の治療に関する。例えば、該疾患は、Ｂ−Ｒａｆ及び／又はＭＥＫ阻害剤に対して耐性を有する黒色腫であってもよい。
【００３６】
本明細書で提供される治療方法は、被験対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症性障害を治療する方法を提供する。該方法は、前記哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体を投与することを含む。１種類以上のＥＲＫの機能障害に関連する疾患は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、紅斑性狼瘡、多発性硬化、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ′ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、天疱瘡（ｏｅｍｐｈｉｇｕｓ）、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変症、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」とも呼ばれる）、温式自己免疫性溶血性貧血（ｗａｒｍａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｈｅｍｏｌｙｔｉｃａｎｅｍｉａ）、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑病及び外陰痛を含むが、これらに限定されない。他の障害は、骨吸収障害及び血栓症（ｔｈｒｏｍｏｂｓｉｓ）を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療する方法は、本発明の治療有効量の１種以上の化合物を被験対象（例えば、哺乳動物）に投与することを含み、前記化合物は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路における他の全てのキナーゼに比べて、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２を選択的に阻害する。ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２に対するこのような選択的阻害は、本明細書に記載される任意の疾患又は状態の治療に役立ち得る。例えば、ＥＲＫ２に対する選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患に関連する炎症性反応又は望ましくない免疫反応に関係する疾患を阻害することができ、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡又は移植片対宿主病を含むが、これらに限定されない。ＥＲＫ２に対する選択的阻害は、さらに、細菌、ウイルス及び／又は真菌感染を低減する能力を同時に低減することなく、炎症性又は望ましくない免疫反応の低減をもたらすことができる。
【００３８】
特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語は、下記の意味を有する。
【００３９】
用語「アルキル基」とは、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１〜８個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基であり、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、２，３−ジメチルヘキシル基、２，４−ジメチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−メチル−２−エチルペンチル基、２−メチル−３−エチルペンチル基、ｎ−ノニル基、２−メチル−２−エチルヘキシル基、２−メチル−３−エチルヘキシル基、２，２−ジエチルペンチル基、ｎ−デシル基、３，３−ジエチルヘキシル基、２，２−ジエチルヘキシル基及びその様々な分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキル基であり、非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は、置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、任意の使用可能な結合点で置換されてもよく、前記置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基であり、本発明では、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基とヒドロキシル基で置換されたアルキル基である。
【００４０】
用語「アルキレン基」とは、アルキル基の１つの水素原子がさらに置換されているものを指し、例えば、「メチレン基」は−ＣＨ２−であり、「エチレン基」は−（ＣＨ２）２−であり、「プロピリデン基」は−（ＣＨ２）３−であり、「ブチリデン」は−（ＣＨ２）４−である。用語「アルケニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる上記で定義されたアルキル基、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−、２−又は３−ブテニル基などを指す。アルケニル基は、置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００４１】
用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３〜２０個の炭素原子を含み、好ましくは、３〜１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、３〜６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式シクロアルキル基を含み、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基及びシクロヘプチル基である。
【００４２】
用語「スピロシクロアルキル基」とは、５〜２０員の単環間に１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない多環式基を指す。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロシクロアルキル基は単環式スピロシクロアルキル基、二環式スピロシクロアルキル基又は多環式スピロシクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、単環式スピロシクロアルキル基及び二環式スピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は、
【化２２】
2020537669.tif 000027
を含み、
また、単環式スピロシクロアルキル基とヘテロシクロアルキル基がスピロ原子を共有するスピロシクロアルキル基も含み、非限定的な例は、
【化２３】
2020537669.tif 000028
を含む。
【００４３】
用語「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環と系における他の環とが、隣接した一対の炭素原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、二環又は三環であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員のビシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な例は、
【化２４】
2020537669.tif 000029
を含む。
【００４４】
用語「橋かけ環式シクロアルキル基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２つの炭素原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式シクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式シクロアルキル基の非限定的な例は、
【化２５】
2020537669.tif 000030
を含む。
【００４５】
前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、シクロアルキル基であり、非限定的な例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタン基などを含む。アルキニル基は、任意に置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００４６】
用語「複素環基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、それは、３〜２０個の環原子を含み、そのうち１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３〜１２個の環原子を含み、そのうち１〜４個の環原子はヘテロ原子であり、より好ましくは３〜８個の環原子を含み、最も好ましくは３〜８個の環原子を含む。単環式複素環基の非限定的な例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾロ基、ジヒドロピロール基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ピラニル基などを含み、好ましくは、テトラヒドロフラニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基及びピラニル基である。多環式複素環基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式の複素環基を含み、係るスピロ環、縮合環及び橋かけ環式の複素環基は、単結合を介して他の基と接続されるか、又は環上の任意の２つ以上の原子を介して他のシクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基とさらに平行環で接続されてもよい。
【００４７】
用語「スピロ複素環基」とは、５〜２０員の単環間に１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式複素環基を指し、１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。それは、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロ複素環基を単環式スピロ複素環基、二環式スピロ複素環基又は多環式スピロ複素環基に分け、好ましくは、単環式スピロ複素環基及び二環式スピロ複素環基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロ複素環基である。スピロ複素環基の非限定的な例は、
【化２６】
2020537669.tif 000031
を含む。
【００４８】
用語「縮合複素環基」とは、系における各環と系における他の環とが、隣接した一対の炭素原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜２０員の多環式複素環基を指し、１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合複素環基に分けられるが、好ましくは、二環又は三環であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員の二環式縮合複素環基である。縮合複素環基の非限定的な例は、
【化２７】
2020537669.tif 000032
を含む。
【００４９】
用語「橋かけ環式複素環基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２つの炭素原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜１４員の多環式複素環基であり、１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式複素環基に分けられるが、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式複素環基の非限定的な例は、
【化２８】
2020537669.tif 000033
を含む。
【００５０】
前記複素環式環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、複素環基であり、非限定的な例は、
【化２９】
2020537669.tif 000034
などを含む。
【００５１】
複素環基は、任意に置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５２】
用語「アリール基」とは、共役したπ電子系を有する６〜１４員全炭素単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接した炭素原子対を共有する環）基を指し、好ましくは、６〜１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、
【化３０】
2020537669.tif 000035
を含む。
【００５３】
アリール基は、置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５４】
用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子及び５〜１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは５〜１２員であり、より好ましくは５〜１０員であり、最も好ましくは５員又は６員であり、例えば、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾール、ピラジニル基などであり、好ましくは、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基及びピロリル基であり、より好ましくは、ピリジル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、
【化３１】
2020537669.tif 000036
を含む。
【００５５】
ヘテロアリール基は、任意に置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５６】
用語「アルコキシ基」は、−Ｏ−（アルキル基）及び−Ｏ−（非置換のシクロアルキル基）を指し、アルキル基の定義は上述のとおりである。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意に置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【００５７】
「ハロゲン化アルキル基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義したようなものである。
【００５８】
「ハロアルコキシ基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシ基は、上記で定義したようなものである。
【００５９】
「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義したようなものである。
【００６０】
「アルケニル基」とは、アルケンとして呼ばれるオレフィンを指し、前記アルケニル基は、さらに他の関連する基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基で置換されてもよい。
【００６１】
「アルキニル基」とは、（ＣＨ≡Ｃ−）を指し、前記アルキニル基は、さらに他の関連する基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基で置換されてもよい。
【００６２】
「ヒドロキシル基」は−ＯＨ基を指す。
【００６３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００６４】
「アミノ基」とは、−ＮＨ２を指す。
【００６５】
「シアノ基」とは、−ＣＮを指す。
【００６６】
「ニトロ基」は−ＮＯ２を指す。
【００６７】
「カルボキシル基」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００６８】
「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランを指す。
【００６９】
「ＥｔＯＡｃ」とは、酢酸エチルを指す。
【００７０】
「ＭｅＯＨ」とは、メタノールを指す。
【００７１】
「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。
【００７２】
「ＤＩＰＥＡ」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【００７３】
「ＴＦＡ」とは、トリフルオロ酢酸を指す。
【００７４】
「ＭｅＣＮ」とは、アセトニトリルを指す。
【００７５】
「ＤＭＡ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを指す。
【００７６】
「Ｅｔ２Ｏ」とは、エチルエーテルを指す。
【００７７】
「ＤＣＥ」とは、１，２ジクロロエタンを指す。
【００７８】
「ＤＩＰＥＡ」とは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【００７９】
「ＮＢＳ」とは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。
【００８０】
「ＮＩＳ」とは、Ｎ−ヨードスクシンイミドを指す。
【００８１】
「Ｃｂｚ−Ｃｌ」とは、クロロギ酸ベンジルを指す。
【００８２】
「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」とは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。
【００８３】
「Ｄｐｐｆ」とは、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。
【００８４】
「ＨＡＴＵ」とは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを指す。
【００８５】
「ＫＨＭＤＳ」とは、カリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
【００８６】
「ＬｉＨＭＤＳ」とは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指す。
【００８７】
「ＭｅＬｉ」とは、メチルリチウムを指す。
【００８８】
「ｎ−ＢｕＬｉ」とは、ｎ−ブチルリチウムを指す。
【００８９】
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
【００９０】
「Ｘは、Ａ、Ｂ又はＣから選択される」、「Ｘは、Ａ、Ｂ及びＣから選択される」、「Ｘは、Ａ、Ｂ又はＣである」、「Ｘは、Ａ、Ｂ及びＣである」という各用語は、いずれも同じ意味を持ち、すなわち、ＸがＡ、Ｂ、Ｃのうちのいずれか１つ又は複数であり得ることを意味する。
【００９１】
本発明の前記水素原子は、いずれもその同位体である重水素で置換されてもよく、本発明に係る実施例の化合物のうちのいずれの１つの水素原子も、重水素原子で置換されてもよい。
【００９２】
「してもよい」又は「してもよく」は、後に記載される事態又は環境が発生してもよいが、必ずしも発生することではないことを意味し、該説明は、該事態又は環境が発生した場合又は発生していない場合を含む。例えば、「アルキル基で置換されてもよい複素環基」とは、アルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在するとは限らないことを意味し、該説明は、複素環基がアルキル基で置換された場合と、複素環基がアルキル基で置換されていない場合とを含む。
【００９３】
「置換の」とは、基における１つ以上の水素原子、好ましくは最多５個、より好ましくは１〜３個の水素原子がそれぞれ独立して、対応する数量の置換基で置換されたことを指す。置換基が可能な化学部位のみにあることは言うまでもなく、当業者であれば、努力することなく、（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基と、不飽和（例えば、エチレン性）結合を有する炭素原子とが結合した場合に、不安定になる可能性がある。
【００９４】
「医薬組成物」は、１種以上の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物、及び生理学的／薬学的に許容される担体と賦型剤のような他の成分を含有するものを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進することを目的とし、活性成分が吸収されて生物学的活性を更に発揮することに有利である。
【００９５】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、このような塩は、哺乳動物の体内に投与する場合に安全性及び有効性を有し、かつ所望の生物学的活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００９７】
実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）により決定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、百万分の一（ｐｐｍ）の単位で示す。ＮＭＲの測定には、ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気計を用いて、測定溶媒が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【００９８】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）による測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計を用いる。ＨＰＬＣによる測定には、アジレント１２００ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８１５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）とＷａｔｅｒｓ２６９５−２９９６高速液体クロマトグラフィ（Ｇｉｍｉｎｉ  Ｃ１８１５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）を用いる。
【００９９】
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用い、ＴＬＣにおいて使用されるシリカゲルプレートの規格は０．１５ｍｍ〜０．２０ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーにより製品を分離精製するために用いられるシリカゲルプレートの規格は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは、一般的には煙台黄海シリカゲル２００〜３００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。
【０１００】
本発明の実施例の出発原料は既知のものであり、かつ市場から購入できるもの、又は本技術分野で既知の方法を用いるか又は該方法に従って合成できるものである。
【０１０１】
特に説明がない限り、本発明の全ての反応は、乾燥窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で、連続的に磁気撹拌しながら行われ、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度の単位は摂氏度である。
【０１０２】
【化３２】
2020537669.tif 000037
【表２−１】
2020537669.tif 000038
【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
2020537669.tif 000042
【化３３】
2020537669.tif 000043
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
2020537669.tif 000050
【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
2020537669.tif 000053
【化３４】
2020537669.tif 000054
【表４−１】
2020537669.tif 000055
【表４−２】
2020537669.tif 000056
【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【０１０３】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化３５】
2020537669.tif 000061
ステップ１、３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸メチルエステルの製造
【化３６】
2020537669.tif 000062
６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン（３４４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、１０５℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後に、反応液を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（６０：４０）］で精製して、淡青色の固体生成物３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸メチルエステル（２００ｍｇ、収率５１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸の製造
【化３７】
2020537669.tif 000063
３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。反応終了後に、０．５Ｎ酢酸水溶液（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ＊２）、有機相を塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してオレンジ色の固体生成物３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸（１５０ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、（Ｒ）−３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）アクリロイルアミドの製造
【化３８】
2020537669.tif 000064
３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−テトラメチル尿素ヘキサフルオロリン酸塩（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液中にトリエチルアミン（８１６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を反応液に加え、０．５Ｎ酢酸（３０ｍＬ＊２）、重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色の固体生成物（Ｒ）−３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）アクリロイルアミド（１５０ｍｇ、８４％収率）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化３９】
2020537669.tif 000065
（Ｒ）−３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）アクリロイルアミド（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を亜リン酸トリエチル（３ｍＬ）で１４０℃で４５分間マイクロ波処理した。反応液を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（４０：６０）］で精製して黄色の油状生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、収率４０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化４０】
2020537669.tif 000066
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、に０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えて、２時間撹拌した。反応液をスピン乾燥し、メタノールを加えて溶解し、アンモニア水でアルカリ性に調整した後、次に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（６ｍｇ、収率２０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９-７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６-７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
実施例２
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化４１】
2020537669.tif 000067
ステップ１、３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化４２】
2020537669.tif 000068
３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１Ｈ−インダゾール（５．０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．５１ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を撹拌し、トリフェニルクロロメタン（５．８３ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を加え、１ｈ撹拌し、ろ過し、水で洗浄して、固体生成物３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１１．４７ｇ、湿重量）を得た。乾燥せず、次の反応に直接使用される。
ステップ２、５，６−ジニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化４３】
2020537669.tif 000069
３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１１．４７ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（５．３３ｇ、４３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ジオキサン／水（１２５ｍＬ／２５ｍＬ）を窒素ガス保護下で、８０℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物５，６−ジニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（７．５０ｇ、２つのステップの収率８１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンの製造
【化４４】
2020537669.tif 000070
５，６−ジニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を室温で一晩水素化し、ろ過し、濃縮乾固して、褐色の固体生成物３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンを得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造
【化４５】
2020537669.tif 000071
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（前のステップで得られるもの）、２，２，２−トリクロロアセトイミド酸メチル（９２０ｍｇ、５．２２ｍｍ）、酢酸（２５ｍＬ）を室温で一晩撹拌し、１００ｍｌの水を加え、１時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄して、褐色の固体生成物３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（４．３２ｇ、湿重量）を得た。次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９４．１５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの製造
【化４６】
2020537669.tif 000072
３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（４．３２ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）を一晩還流し、濃縮乾固した。イソプロピルエーテルを加え、３０分間撹拌し、ろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄して、褐色の粗固体生成物３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２．４４ｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化４７】
2020537669.tif 000073
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（１．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物（８０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化４８】
2020537669.tif 000074
前のステップで得られた粗生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１５ｍｇ、２つのステップの収率２１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．４５−１３．３９（ｍ，１Ｈ），１３．２１−１３．０８（ｍ，１Ｈ），９．４３-９．３３（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４４-８．０４（ｍ，３Ｈ），７．９９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６-７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２５-５．２１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
実施例３
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化４９】
2020537669.tif 000075
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（３，４−ジメトキシフェニル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３-６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８９-６．７８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
実施例４
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化５０】
2020537669.tif 000076
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｑ，Ｊ＝９．１，７．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
実施例５
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化５１】
2020537669.tif 000077
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタン−１−アミンメチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，３Ｈ），７．３７-７．２３（ｍ，５Ｈ），５．２７-５．１７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
実施例６
（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化５２】
2020537669.tif 000078
ステップ１、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−ベンジル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化５３】
2020537669.tif 000079
メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｒ）−１−（ｐ−ベンジル）エタン−１−アミン（１．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物（８０ｍｇ、収率６７％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化５４】
2020537669.tif 000080
（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−ベンジル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４、５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（８０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，０．６Ｈ），８．１５（ｓ，０．４Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，０．４Ｈ），７．５６（ｓ，０．６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−５．１６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
実施例７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化５５】
2020537669.tif 000081
ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化５６】
2020537669.tif 000082
メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１．５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（２．５ｍＬ）をマイクロ波で１５０℃で１時間撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な粗生成物を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化５７】
2020537669.tif 000083
前のステップの生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体の（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（６０３ｍｇ、２ステップの収率５４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．８，１７．５，１０．７Ｈｚ，３Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９８-３．８１（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化５８】
2020537669.tif 000084
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３−１３．４１（ｍ，１Ｈ），１３．１８−１３．１４（ｍ，１Ｈ），９．６２−９．５２（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，０．６Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，０．４Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．３Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，１．７Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４-７．４８（ｍ，３Ｈ），６．０３−６．０１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化５９】
2020537669.tif 000085
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７−１３．１１（ｍ，２Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．１９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化６０】
2020537669.tif 000086
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｓ，０．４Ｈ），１３．３９（ｓ，０．６Ｈ），１３．２１（ｓ，０．４Ｈ），１３．０８（ｓ，０．６Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，０．６Ｈ），８．１３（ｓ，０．４Ｈ），８．０９-７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，０．４Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ），７．５５-７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９-７．１５（ｍ，１Ｈ），５．２５-５．２２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
実施例１１
Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化６１】
2020537669.tif 000087
ステップ１、Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化６２】
2020537669.tif 000088
メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−フェニルエタン−１−アミン（１．５ｍＬ）をマイクロ波で１５０℃で１ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化６３】
2020537669.tif 000089
Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（２７ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体のＮ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５ｍｇ、２つのステップの収率７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３６-７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３１-７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｑｔ，Ｊ＝８．７，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
実施例１２
Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化６４】
2020537669.tif 000090
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２−フェニルプロピル−２−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１−１３．００（ｍ，２Ｈ），９．２６−９．１７（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．６Ｈ），８．０７−７．９１（ｍ，２．７Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化６５】
2020537669.tif 000091
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２-７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
実施例１４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ニトロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化６６】
2020537669.tif 000092
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ニトロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４−１３．３９（ｍ，１Ｈ），１３．２０−１３．０８（ｍ，１Ｈ），９．４３-９．３３（ｍ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．２２-８．１４（ｍ，２Ｈ），８．００-７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．６２-７．５４（ｍ，２Ｈ），５．２７-５．２２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化６７】
2020537669.tif 000093
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５０-７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６-７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｑｔ，Ｊ＝８．８，６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１．１，４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
実施例１６
（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化６８】
2020537669.tif 000094
ステップ１、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化６９】
2020537669.tif 000095
メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−アミン（１．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物（８０ｍｇ、収率６７％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化７０】
2020537669.tif 000096
（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４、５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（８０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、収率１９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，０．６Ｈ），８．１５（ｓ，０．４Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，０．４Ｈ），７．５６（ｓ，０．６Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−５．１６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
実施例１７
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化７１】
2020537669.tif 000097
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−フェニルプロピル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５６−１３．０３（ｍ，２Ｈ），９．２５−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．６Ｈ），８．０６−７．９０（ｍ，２．７Ｈ），７．５７（ｓ，０．６Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
実施例１８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化７２】
2020537669.tif 000098
ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化７３】
2020537669.tif 000099
メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−アミン（１ｍＬ）をマイクロ波で１５０℃で１ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、粗生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０３．１７０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化７４】
2020537669.tif 000100
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２６ｍｇ、２つのステップの収率３０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５６-７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｑ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｑｔ，Ｊ＝８．８，６．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１．１，４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化７５】
2020537669.tif 000101
ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化７６】
2020537669.tif 000102
３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルと水との１２ｍＬの混合溶媒（アセトニトリル：水＝３：１）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１４１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（２８ｍｇ、０．１９ｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、６０℃で２時間反応させた。反応液を濃縮した後に、２０ｍＬの水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で褐色の油状粗生成物（５０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化７７】
2020537669.tif 000103
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７．１ｍｇ、収率１０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５−１３．３９（ｍ，１Ｈ），１３．２１−１３．０８（ｍ，１Ｈ），９．４３-９．３３（ｍ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．００-７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３５-７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９０-６．８２（ｍ，２Ｈ），５．２５-５．２１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化７８】
2020537669.tif 000104
ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化７９】
2020537669.tif 000105
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で１５０℃で３時間反応させた。濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）］で、生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化８０】
2020537669.tif 000106
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥し、メタノール（５ｍＬ）を加えて溶解し、アンモニア水でアルカリ性に調整し、次に濃縮した後に薄層クロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８：１）］で生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５．４ｍｇ、収率１１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．５５−１３．０１（ｍ，２Ｈ），９．２５−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．６Ｈ），８．０７−７．９１（ｍ，２．７Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
実施例２１
（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化８１】
2020537669.tif 000107
ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化８２】
2020537669.tif 000108
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｍ−ベンジル）エタン−１−アミン（１０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン（３ｍＬ）中でマイクロ波で１５０℃で３時間撹拌した。濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３））で、生成物（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−ベンジル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化８３】
2020537669.tif 000109
（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−ベンジル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をスピン乾燥し、メタノール（５ｍＬ）を加えて溶解し、アンモニア水でアルカリ性に調整し、次に濃縮した後に、薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８：１））で生成物（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，０．６Ｈ），８．１５（ｓ，０．４Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，０．４Ｈ），７．５６（ｓ，０．６Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１２−０８（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化８４】
2020537669.tif 000110
ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化８５】
2020537669.tif 000111
３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（２．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのテトラヒドロフランと水との混合溶媒（テトラヒドロフラン：水＝３：１）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．８２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミン（４７６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、室温で４時間反応させた。反応液を濃縮した後に、４０ｍＬの水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で、褐色の固体粗生成物（５４０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化８６】
2020537669.tif 000112
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５４０ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、淡黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３００ｍｇ、２つのステップの収率２１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４８（ｓ，０．４Ｈ），１３．４１（ｓ，０．６Ｈ），１３．２５（ｓ，０．４Ｈ），１３．１１（ｓ，０．６Ｈ），９．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ），９．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７８-８．６７（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，０．６Ｈ），８．１３（ｓ，０．４Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．８Ｈ），７．９０（ｓ，０．４Ｈ），７．５９（ｓ，１．６Ｈ），７．４６-７．３１（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
実施例２３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化８７】
2020537669.tif 000113
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２−１３．２０（ｍ，２Ｈ），９．３０−９．２４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，０．７Ｈ），８．１５（ｓ，０．３Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，０．３Ｈ），７．６１（ｓ，０．７Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６９-４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
実施例２４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化８８】
2020537669.tif 000114
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１−１３．２０（ｍ，２Ｈ），９．２９−９．２３（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，０．７Ｈ），８．１６（ｓ，０．３Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，０．３Ｈ），７．６１（ｓ，０．７Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６８-４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
実施例２５
（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化８９】
2020537669.tif 000115
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（チアゾール−２−イル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化９０】
2020537669.tif 000116
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化９１】
2020537669.tif 000117
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ，２Ｈ），８．６９-８．３７（ｍ，３Ｈ），８．０１-７．５１（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７-１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２４-１．０６（ｍ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
実施例２８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化９２】
2020537669.tif 000118
ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化９３】
2020537669.tif 000119
メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（２．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、粗生成物（９０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化９４】
2020537669.tif 000120
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（９０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２２ｍｇ、２つのステップの収率２６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｓ，０．４Ｈ），１３．４１（ｓ，０．６Ｈ），１３．２７（ｓ，０．４Ｈ），１３．１４（ｓ，０．６Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７４-８．７１（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．６Ｈ），８．１４（ｓ，０．４Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１．２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．８Ｈ），７．９１（ｓ，０．４Ｈ），７．６０（ｓ，０．６Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７-７．２８（ｍ，３Ｈ），５．１９-５．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９-３．７１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
実施例２９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化９５】
2020537669.tif 000121
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ｍ−ベンジル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化９６】
2020537669.tif 000122
ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ｍ−ベンジル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化９７】
2020537669.tif 000123
メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｓ）−２−アミノ−２−（ｍ−トリル）エタノール（２．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、粗生成物（７５ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ｍ−ベンジル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化９８】
2020537669.tif 000124
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ｍ−ベンジル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７５ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１２ｍｇ、２つのステップの収率１５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４９（ｓ，０．４Ｈ），１３．４２（ｓ，０．６Ｈ），１３．２６（ｓ，０．４Ｈ），１３．１３（ｓ，０．６Ｈ），９．２６-９．０８（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５７-７．５４（ｍ，４Ｈ），７．２７-７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１-５．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８-３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７８-３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
実施例３１
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化９９】
2020537669.tif 000125
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）ベンゾニトリルを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｑ，Ｊ＝６．８，３．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，６．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
実施例３２
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１００】
2020537669.tif 000126
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）エチル−１−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
実施例３３
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１０１】
2020537669.tif 000127
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミドを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４-７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２-７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１０２】
2020537669.tif 000128
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセトニトリルを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｓ）−Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７−１３．１１（ｍ，２Ｈ），８．８５−８．７１（ｍ，３Ｈ），８．４５（ｓ，０．７Ｈ），８．１５（ｓ，０．３Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，０．３Ｈ），７．５１（ｓ，０．７Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
実施例３５
（Ｒ）−１−フェニルエチル３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステルの製造
【化１０３】
2020537669.tif 000129
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−フェニルエチル−１−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−１−フェニルエチル３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステルを得る製造方法は、実施例２に示すとおりである。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｂｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
実施例３６
（Ｒ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１０４】
2020537669.tif 000130
ステップ１、３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化１０５】
2020537669.tif 000131
３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ホウ酸（５１７ｍｇ、３．７７ｍｍ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５２２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３０ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、８０℃で５時間撹拌した。冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体の３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（８８６ｍｇ、収率８６．６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンの製造
【化１０６】
2020537669.tif 000132
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（８８６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素ガスを一晩導入した。ろ過し、濃縮乾固して、灰色の固体の３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（７６８ｍｇ、収率９７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造
【化１０７】
2020537669.tif 000133
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（７６８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリクロロアセチルイミド酸メチル（３１８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍＬ）を室温で一晩撹拌し、３５ｍＬの水を加え、撹拌し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。乾燥し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（５６０ｍｇ、収率５７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１０８】
2020537669.tif 000134
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中で一晩還流し、濃縮乾固して、粗生成物メチル３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（３０４ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、（Ｒ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１０９】
2020537669.tif 000135
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステルメチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（１．５ｍＬ）をマイクロ波で１５０℃で１時間撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な生成物（８０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、（Ｒ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１１０】
2020537669.tif 000136
（Ｒ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体の（Ｒ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た（３７ｍｇ、２つのステップの収率５２％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６-７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３１-７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｑｔ，Ｊ＝８．７，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
実施例３７
（Ｒ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１１１】
2020537669.tif 000137
３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３-７．９２（ｍ，３Ｈ），７．３６-７．２０（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｑｔ，Ｊ＝８．７，６．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
実施例３８
（Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１１２】
2020537669.tif 000138
３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１，０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１-７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｑｔ，Ｊ＝８．７，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
実施例３９
（Ｒ）−３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１１３】
2020537669.tif 000139
ステップ１、（Ｒ）−３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１１４】
2020537669.tif 000140
メチル３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（１ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物（８０ｍｇ、収率６８％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１１５】
2020537669.tif 000141
（Ｒ）−３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（８０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体（Ｒ）−３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（６ｍｇ、収率１２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１−１２．９０（ｍ，２Ｈ），９．４１−９．２１（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３８（ｍ，１．７Ｈ），８．１２-７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，０．３Ｈ），７．７７（ｓ，０．３Ｈ），７．４８−７．４７（ｍ，２．７Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．２４-５．２０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
実施例４０
（Ｒ）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１１６】
2020537669.tif 000142
３−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１−１２．９０（ｍ，２Ｈ），９．４１−９．２１（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３１（ｍ，１．７Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，０．３Ｈ），７．８７（ｓ，０．３Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１．７Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６０−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
実施例４１
３−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１１７】
2020537669.tif 000143
３−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及びシクロプロピルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、３−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），０．６２（ｄｄ，Ｊ＝９，７．７Ｈｚ，４Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
実施例４２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１１８】
2020537669.tif 000144
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）アニリンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３−１３．３７（ｍ，１Ｈ），１３．１８−１３．０３（ｍ，１Ｈ），９．４３-９．３３（ｍ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．００-７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．１９-７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５３-６．４８（ｍ，２Ｈ），５．２５-５．２１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
実施例４３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１１９】
2020537669.tif 000145
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得る製造方法は、実施例２に示すとおりである。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．１，４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
実施例４４
Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１２０】
2020537669.tif 000146
ステップ１、Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１２１】
2020537669.tif 000147
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−アミン（５７２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（６．０ｍＬ）を３０ｍＬのマイクロ波に入れ、１２０℃で加熱し、２ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色の固体生成物Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３４８ｍｇ、収率６５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１２２】
2020537669.tif 000148
Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３４８ｍｇ、０．８４ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後に、濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得て、１０ｍＬのメタノールを加えて溶解し、次にアンモニア／メタノール（５ｍＬ、７Ｍ）を加え、半時間撹拌し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体生成物Ｎ−（１−６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（９２ｍｇ、収率２７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９-５．１７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
実施例４５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１２３】
2020537669.tif 000149
ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１２４】
2020537669.tif 000150
メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（１．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１６０ｍｇ、収率６７％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１２５】
2020537669.tif 000151
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（１６０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３０ｍｇ、収率２７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
実施例４６
（Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１２６】
2020537669.tif 000152
（Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２に示すとおりである。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５６（ｓ，１Ｈ），１３．３２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５４-７．２５（ｍ，６Ｈ），５．２６-５．２２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．１，４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
実施例４７及び実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１２７】
2020537669.tif 000153
Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）をキラルカラムで分離して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（６．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を得た。
実施例４７
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９-５．１７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９-５．２０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
実施例４９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１２８】
2020537669.tif 000154
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４４-７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６-７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４-７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｑｄ，Ｊ＝９．５，６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．１，４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
実施例５０
（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１２９】
2020537669.tif 000155
ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１３０】
2020537669.tif 000156
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（６４０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１０ｍＬ）を１５０ｍＬのマイクロ波に入れて加熱して２ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色の固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３４０ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．２［Ｍ−Ｈ］＋．
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１３１】
2020537669.tif 000157
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬＤＭＳＯに溶解し、ＩＢＸ（７６９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色の粗固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２［Ｍ−Ｈ］＋．
ステップ３、（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１３２】
2020537669.tif 000158
（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ）、３０％メチルアミン／メタノール溶液（３ｍＬ）及び氷酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。濃縮乾固し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な粗生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５４．２［Ｍ−Ｈ］＋．
ステップ４、（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１３３】
2020537669.tif 000159
上記ステップ３で得られた粘稠な生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（粗生成物、１００ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３．６ｍｇ、３つのステップの収率７．６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
実施例５１
Ｎ−（１−（ピラジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１３４】
2020537669.tif 000160
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び１−（ピラジン−２−イル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（１−（ピラジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
実施例５２
Ｎ−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１３５】
2020537669.tif 000161
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（２−メチル−ピリジン−４−イル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２-７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
実施例５３
Ｎ−（（５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１３６】
2020537669.tif 000162
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（５−メチルピリジン−３−イル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７−１３．１０（ｍ，２Ｈ），９．２８−９．２０（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
実施例５４
（Ｓ）−Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１３７】
2020537669.tif 000163
ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１３８】
2020537669.tif 000164
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（２．５６ｇ、１８．６６ｍｍ）をマイクロ波で１４０℃で１ｈ撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮乾固し、カラム分離し精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１．４６ｇ、収率６１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１３９】
2020537669.tif 000165
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−Ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１．４６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ＩＢＸ（５．１ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、室温で３ｈ撹拌した。ジクロロメタンを加え、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し濃縮乾固し、カラム分離し精製して、油状粗生成物（２．５２ｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、（Ｓ）−Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１４０】
2020537669.tif 000166
（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中で撹拌し、１ｍＬの酢酸を加え、３０ｍｉｎ撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し濃縮乾固し、カラム分離し精製して油状物を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１４１】
2020537669.tif 000167
前のステップで得られた油状物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。濃縮乾固し、カラム分離し精製して、オフホワイトの固体の（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３．５ｍｇ、２つのステップの収率２５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．２，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４-２．４１（ｍ，１Ｈ），１．０５-０．７７（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
実施例５５
Ｎ−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１４２】
2020537669.tif 000168
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２−フルオロ−１−フェニルエチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１-７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２-７．２３（ｍ，１Ｈ），５．５５-５．３８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
実施例５６
Ｎ−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１４３】
2020537669.tif 000169
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（２−メチルピリミジン−４−イル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９７-７．８８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
実施例５７
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１４４】
2020537669.tif 000170
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２に示すとおりである。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｓ，０．６Ｈ），１３．５９（ｓ，０．４Ｈ），１３．２４（ｓ，０．６Ｈ），１３．０８（ｓ，０．４Ｈ），９．４４-９．３８（ｍ，１Ｈ），９．３６-９．３１（ｍ，１Ｈ），９．００-８．７０（ｍ，２Ｈ），８．２２-８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，０．６Ｈ），７．６０（ｓ，０．４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４-５．１４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
実施例５８
３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１４５】
2020537669.tif 000171
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５６（ｓ，１Ｈ），１３．３２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．００-７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．４１-７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０-７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
実施例５９
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボキサミドの製造
【化１４６】
2020537669.tif 000172
ステップ１、（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノールの製造
【化１４７】
2020537669.tif 000173
２，６−ジフルオロピリジン（３．４５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却して、窒素ガス保護下で２．０ＭＬＤＡのＴＨＦ／ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ溶液（１５．８ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、次に４−ピリジンカルボキシアルデヒド（３．８６ｇ、３６ｍｍ）を注射し加えた。反応を−７８℃から室温まで徐々に昇温し、反応終了が検出された後に、反応液に１．８ｍＬの酢酸を加え、室温で３０分撹拌した。反応液にシリカゲルを直接加え、スピン乾燥した後にカラムクロマトグラフィーを行って、淡黄色の固体の（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボキサミド（５．０ｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンの製造
【化１４８】
2020537669.tif 000174
（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＤＭＭＦに溶解し、ＰＤＣ（２５．４ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で４時間反応させた。反応液を濃縮した後に、２００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、白色の固体の（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（３．６ｇ、収率７３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、６−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの製造
【化１４９】
2020537669.tif 000175
（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（３．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、８５％のヒドラジン水和物溶液（１．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応液にシリカゲルを加え、直接スピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、白色の固体の６−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．６ｇ、収率７４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造
【化１５０】
2020537669.tif 000176
６−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、４ｍＬのＤＭＳＯ及び８ｍＬの濃アンモニア水を加えた。マイクロ波で１１０℃に加熱し、２時間反応させた。反応液を冷却した後に、１００ｍＬの水に注ぎ撹拌し、析出した固体を吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後に、真空乾燥して、粗生成物３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（４５０ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、５−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造
【化１５１】
2020537669.tif 000177
３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（４５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬの濃硫酸に溶解し、氷浴に置いて、濃硝酸（３１０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応液を５５℃に加熱し、６時間反応させた。反応液を冷却した後に、５０ｍＬの氷水に注ぎ撹拌し、４ＮＮａＯＨ溶液でｐＨを中性に調整した。析出した固体を吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後に、真空乾燥して、黄色の固体の５−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（２００ｍｇ、収率３６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，６−ジアミンの製造
【化１５２】
2020537669.tif 000178
５−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦとＴＨＦとの混合溶媒（２５ｍＬ：２５ｍＬ）に溶解し、５０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（約５０％の水を含む）を加え、水素バルーンで数回交換した後に、室温で一晩反応させた。反応液をろ過してＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを除去し、スピン乾燥した後に粗生成物３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，６−ジアミン（２００ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７、メチル３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボン酸エステルの製造
【化１５３】
2020537669.tif 000179
３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，６−ジアミン（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、マイクロ波反応管に入れ、２ｍＬのトリエチルアミン及び１．５ｍＬのジクロロメトキシ酢酸メチルを加え、マイクロ波で１００℃に加熱し、１．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後に、シリカゲルを加えてスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行って、粗生成物３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボン酸エステル（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボキサミドの製造
【化１５４】
2020537669.tif 000180
メチル３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボン酸エステル（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、２ｍＬの（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを加え、マイクロ波で１４０℃に加熱し、１時間反応させた。反応液を冷却した後に、２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを加え、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、分取ＨＰＬＣで、淡黄色の固体の（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボキサミド（６．８ｍｇ、収率４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３５−１１３．１３（ｍ，２Ｈ），９．４５−９．３４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，０．４Ｈ），７．５７（ｓ，０．６Ｈ），７．４６−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．２４−５．２１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
実施例６０
（Ｒ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１５５】
2020537669.tif 000181
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，０．６Ｈ），８．１６（ｓ，０．４Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，０．４Ｈ），７．５８（ｓ，０．６Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
実施例６１
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１５６】
2020537669.tif 000182
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７４（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８-８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
実施例６２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１５７】
2020537669.tif 000183
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４９（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，４Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６-７．１４（ｍ，２Ｈ），５．５７-５．４３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
実施例６３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１５８】
2020537669.tif 000184
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｓ，５Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８-７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１２．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２３-５．１１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．１，４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
実施例６４
（Ｓ）−（３−フェニルモルホリノ）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンの製造
【化１５９】
2020537669.tif 000185
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−３−フェニルモルホリン原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｓ）−（３−フェニルモルホリノ）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１−１３．００（ｍ，２Ｈ），９．２６−９．１７（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．６Ｈ），８．０７−７．９１（ｍ，２．７Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４０（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
実施例６５
（Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンの製造
【化１６０】
2020537669.tif 000186
ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１６１】
2020537669.tif 000187
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（２０５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）中で、マイクロ波で１５０℃で１時間反応させた。反応液を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール（９７：３）］を行って、２３０ｍｇの粗生成物を得て、次に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２／１）を行って、黄色の固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンの製造
【化１６２】
2020537669.tif 000188
０℃で、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５７ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液中にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせて濃縮し、濃縮後に有機相を薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノン（３０ｍｇ、収率４４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、（Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンの製造
【化１６３】
2020537669.tif 000189
Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に滴下し、滴下が終了した後に、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせて濃縮し、次に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８／１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノン（６．２ｍｇ、収率３４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５０−１３．００（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，０．６Ｈ），８．０８−７．９３（ｍ，２．８Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
実施例６６
（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１６４】
2020537669.tif 000190
ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１６５】
2020537669.tif 000191
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−アミン（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波管（３０ｍＬ）に加え、マイクロ波条件下で、１５０℃で加熱し、２ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２３４ｍｇ、収率８１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１６６】
2020537669.tif 000192
（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後に、濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得て、１０ｍＬのメタノールを加えて溶解し、次にアンモニア／メタノール（５ｍＬ、７Ｍ）を加え、半時間撹拌し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３８ｍｇ、収率２６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３６-７．１９（ｍ，５Ｈ），３．４４-３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
実施例６７
（Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１６７】
2020537669.tif 000193
ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１６８】
2020537669.tif 000194
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−アミン（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波管（３０ｍＬ）に加え、マイクロ波条件下で、１５０℃で加熱し、２ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色の固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２０５ｍｇ、収率７１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１６９】
2020537669.tif 000195
（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後に、濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得て、１０ｍＬのメタノールを加えて溶解し、次にアンモニア／メタノール（５ｍＬ、７Ｍ）を加え、半時間撹拌し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２４ｍｇ、収率１９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３６（ｓ，２Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２８-７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１７-７．１１（ｍ，１Ｈ），３．５４-３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
実施例６８
（Ｒ）−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１７０】
2020537669.tif 000196
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−モルホリノプロパン−２−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９２-２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
実施例６９
３−（１−フェニルエチル）−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造
【化１７１】
2020537669.tif 000197
ステップ１、（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミジン
【化１７２】
2020537669.tif 000198
２−フェニルプロピオニトリル（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１．６２ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．０６ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４ｈ撹拌した。冷却し、５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、白色の固体生成物（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミジン（１．１０ｇ、収率８８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６５．１［Ｍ−Ｈ］＋．
ステップ２、３−（１−フェニルエチル）−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造
【化１７３】
2020537669.tif 000199
５０ｍＬの一つ口フラスコに、順次、３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミジン（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、６０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な粗生成物（４５ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５０．２［Ｍ−Ｈ］＋．
ステップ３、３−（１−フェニルエチル）−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造
【化１７４】
2020537669.tif 000200
前のステップで得られた３−（１−フェニルエチル）−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（４５ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１ｈ撹拌した。濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物３−（１−フェニルエチル）−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（４．３ｍｇ、２つのステップの収率６．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．４３−１３．３７（ｍ，１Ｈ），１３．２０−１３．０５（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４５-８．０４（ｍ，３Ｈ），７．９９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６-７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２５-５．２１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．１［Ｍ−Ｈ］＋．
【０１７１】
実施例７０
（Ｒ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１７５】
2020537669.tif 000201
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−Ｎ１−シクロプロピルプロパン−１，２−ジアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して（Ｒ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），８．６４-７．１２（ｍ，７Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
実施例７１
Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１７６】
2020537669.tif 000202
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び３−アミノ−３−フェニルプロピル−１−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５６−１３．０３（ｍ，２Ｈ），９．２５−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，０．６Ｈ），８．０６−７．９０（ｍ，２．７Ｈ），７．５７（ｓ，０．６Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
実施例７２
Ｎ−（２−カルボニル−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１７７】
2020537669.tif 000203
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２−アミノ−１−フェニルエタン−１−オンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（２−カルボニル−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
実施例７３
Ｎ′−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造
【化１７８】
2020537669.tif 000204
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及びフェニルヒドラジンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ′−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２−１３．２２（ｍ，２Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
実施例７４
Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１７９】
2020537669.tif 000205
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
実施例７５
（３−フェニルピペラジン−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンの製造
【化１８０】
2020537669.tif 000206
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２−フェニルピペラジン原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミン（３−フェニルピペラジン−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），７．４５−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．５８-３．２４（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
実施例７６
Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジド
【化１８１】
2020537669.tif 000207
ステップ１、Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造
【化１８２】
2020537669.tif 000208
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、４ｍＬのフェニルヒドラジンを加え、マイクロ波で１４０℃に加熱して１時間反応させた。反応液に５０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、粗生成物Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジド（２９０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジド
【化１８３】
2020537669.tif 000209
前のステップで得られたＮ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジド（２９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との混合溶媒（４ｍＬ：４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間反応させた。反応液をスピン乾燥した後に、１０ｍＬのメタノールを加え、氷浴に入れ、残留トリフルオロ酢酸を７．０ＭのＮＨ３のメタノール溶液で中和した。得られた溶液をスピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行い、粗生成物を酢酸エチルで叩解して、黄色の固体のＮ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジド（８０ｍｇ、２つのステップの収率２９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ），１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５-８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２-６．７３（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
実施例７７
Ｎ′−メチル−Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造
【化１８４】
2020537669.tif 000210
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び１−メチル−１−フェニルヒドラジンを原料として、実施例７６を参照して、Ｎ′−メチル−Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２−１３．２２（ｍ，２Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
実施例７８
Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１８５】
2020537669.tif 000211
ステップ１、Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１８６】
2020537669.tif 000212
メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、２−メトキシ−２−フェニルエタン−１−アミン（１ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、収率６７％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１８７】
2020537669.tif 000213
Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（８０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４７−１３．１１（ｍ，２Ｈ），８．８６−８．７０（ｍ，３Ｈ），８．４９（ｓ，０．７Ｈ），８．１２（ｓ，０．３Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，０．３Ｈ），７．５８（ｓ，０．７Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．５４−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
実施例７９
Ｎ′−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造
【化１８８】
2020537669.tif 000214
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを原料として、実施例７６を参照して、Ｎ′−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
実施例８０
Ｎ′−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造
【化１８９】
2020537669.tif 000215
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを原料として、実施例７６を参照して、Ｎ′−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．４８-９．３８（ｍ，２Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．０９-７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝６．４，５．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
実施例８１
Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造
【化１９０】
2020537669.tif 000216
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンを原料として、実施例７６を参照して、Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ），１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５-８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２５-７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７７-６．６９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．１４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
実施例８２
（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１９１】
2020537669.tif 000217
ステップ１、４−（５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）モルホリンの製造
【化１９２】
2020537669.tif 000218
モルホリン（３８３．８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７９．６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びＸ−ａｎｔＰｈｏｓ（５５５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．２４ｅｑ）を無水ジオキサン（６．０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで２分間置換し、１５ｍＬの密閉管に入れ、１００℃に加熱して、１０ｍｉｎ撹拌し、室温に冷却した後に、化合物３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（２．１２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び炭酸セシウム（３．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、次に１００℃に加熱して９０ｍｉｎ撹拌し（反応プロセスには、副反応を防ぐために、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでタイムリーに監視する必要がある）、反応が終了した後に、溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発して、粗生成物を得て、迅速にカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４−（５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）モルホリン（１．２ｇ、収率５６％））を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンの製造
【化１９３】
2020537669.tif 000219
化合物４−（５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）モルホリン（粗生成物、１．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（３００ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、水素バルーンの圧力下で一晩（１２時間）撹拌した。反応終了後に、反応液をろ過し、溶媒を除去して粗生成物を得て、迅速にカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（４００ｍｇ、収率３８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、メチル３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステルの製造
【化１９４】
2020537669.tif 000220
化合物３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、１５ｅｑ、ｄ＝０．７８２ｇ／ｍＬ）と２，２−ジクロロ−２−メトキシ酢酸メチル（１．４５ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）をそれぞれ加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後に、反応液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に徐々に加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物メチル３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１０６ｍｇ、収率２３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１９５】
2020537669.tif 000221
化合物メチル３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（２ｍＬ）に溶解し、３０ｍＬのマイクロ波管に入れ、１５０℃で３時間反応させた。反応終了後に、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水で３回洗浄し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、収率８１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１９６】
2020537669.tif 000222
化合物（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後に、溶媒をスピン乾燥し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に溶解し、３０ｍｉｎ撹拌し、スピン乾燥して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣで精製して、目的化合物（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１１ｍｇ、収率１８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４-７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
実施例８３
（Ｒ）−３−（メチル（ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１９７】
2020537669.tif 000223
（Ｒ）−３−（メチル（ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法については、実施例８２を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．４８−１２．３２（ｍ，１Ｈ），９．３８−９．２７（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，０．３Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，６．７Ｈ），５．２６-５．１２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
実施例８４
（Ｒ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１９８】
2020537669.tif 000224
（Ｒ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法については、実施例２を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１５−１３．００（ｍ，２Ｈ），９．４３−９．３４（ｍ，１Ｈ），８．８２−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．２６（ｍ，１．６Ｈ），７．９６（ｓ，０．４Ｈ），７．８１（ｓ，０．４Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，２．６Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
実施例８５
（Ｒ）−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化１９９】
2020537669.tif 000225
（Ｒ）−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法については、実施例２を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１４−１３．００（ｍ，２Ｈ），９．４３−９．３４（ｍ，１Ｈ），８．７８−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．１８（ｍ，１．６Ｈ），７．９６（ｓ，０．４Ｈ），７．８０（ｓ，０．４Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，２．６Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９８-６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
実施例８６
（Ｒ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２００】
2020537669.tif 000226
（Ｒ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法については、実施例２を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２−１３．０７（ｍ，２Ｈ），９．４６−９．３４（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，０．５Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，０．４Ｈ），７．８６（ｓ，０．４Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，１．６Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
実施例８７
（Ｒ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２０１】
2020537669.tif 000227
（Ｒ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法については、実施例８２を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３６-７．２２（ｍ，５Ｈ），５．１９-５．０７（ｍ，１Ｈ），３．７７-３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４４-３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２８-３．１６（ｍ，２Ｈ），２．０６-１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７９-１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
実施例８８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド
【化２０２】
2020537669.tif 000228
ステップ１、（Ｒ）−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化２０３】
2020537669.tif 000229
（Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した後に、３時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、飽和クエン酸水溶液（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮して、無色で透明な油状生成物（Ｒ）−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、収率１００％）を得た。
ステップ２、（Ｒ）−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化２０４】
2020537669.tif 000230
（Ｒ）−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４１３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９９４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中でマイクロ波で１２０℃で１．５時間反応させた。反応終了後に、反応液を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（９５／５）］で精製して、無色の油状生成物（Ｒ）−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ、収率６９％）を得た。
ステップ３、（Ｒ）−１−（３−シクロプロピルフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩の製造
【化２０５】
2020537669.tif 000231
（Ｒ）−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を塩酸酢酸エチル（１０ｍＬ、４ｍｍｏｌ／Ｌ）中で１６時間撹拌した。反応液を濃縮して、白色の固体生成物（Ｒ）−１−（３−シクロプロピルフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（３００ｍｇ、収率９２％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２０６】
2020537669.tif 000232
３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ））、（Ｒ）−１−（３−シクロプロピルフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で６０℃で１時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、次に６０℃で２時間撹拌した。反応終了後に、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（３０：７０）］で精製して、粗生成物（７５ｍｇ）を得て、次に薄層クロマトグラフィー（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で再精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（４０ｍｇ、収率３６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２０７】
2020537669.tif 000233
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（２８ｍｇ、０．２４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をスピン乾燥し、メタノールを加えて溶解し、アンモニア水でアルカリ性に調整し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２６ｍｇ、収率５１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４６−１３．３９（ｍ，１Ｈ），１３．１２（ｓ，１Ｈ），９．４０−９．３１（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，０．６Ｈ），８．１２−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，０．６Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
実施例８９
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２０８】
2020537669.tif 000234
ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２０９】
2020537669.tif 000235
（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチルアミン（１２７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ／５ｍＬ）中で撹拌し、３ｍＬの酢酸を加え、３０ｍｉｎ撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し濃縮乾固し、カラム分離し精製して、粗生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−フルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３８ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２１０】
2020537669.tif 000236
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３８ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。濃縮乾固し、カラム分離し精製して、オフホワイトの固体の（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（９ｍｇ、２つのステップの収率６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．４，７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２-２．８１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
実施例９０
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２１１】
2020537669.tif 000237
ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２１２】
2020537669.tif 000238
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（２．５６ｇ、１８．６６ｍｍ）をマイクロ波で１４０℃で１ｈ撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮乾固し、カラム分離し精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１．４６ｇ、収率６１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２１３】
2020537669.tif 000239
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−Ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１．４６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ＩＢＸ（５．１ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、室温で３ｈ撹拌した。ジクロロメタンを加え、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し濃縮乾固し、カラム分離し精製して、２．５２ｇの油状粗生成物を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２１４】
2020537669.tif 000240
（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２Ｍのジメチルアミンメタノール溶液（１．５７ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ／５ｍＬ）中で撹拌し、０．５ｍＬの酢酸を加え、３０ｍｉｎ撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し濃縮乾固し、カラム分離し精製して油状物（６６ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（６６ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１ｈ撹拌した。濃縮乾固し、カラム分離し精製して、オフホワイトの固体（１０ｍｇ、２つのステップの収率８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．５Ｈ），８．２９-７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，０．５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
実施例９１
（Ｒ）−３−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２１５】
2020537669.tif 000241
（Ｒ）−３−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３６-７．２２（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｄｑ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７-３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５-２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８３-１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８-１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１-１．０７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
実施例９２
３−（４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２１６】
2020537669.tif 000242
３−（４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０７（ｓ，０．４Ｈ），１２．９５（ｓ，０．６Ｈ），１２．７５（ｓ，０．４Ｈ），１２．６９（ｓ，０．６Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．２１（ｓ，０．６Ｈ），７．９３（ｓ，０．４Ｈ），７．７２（ｓ，０．４Ｈ），７．４８-７．４４（ｍ，２．６Ｈ），７．３６-７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６-７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，０．６Ｈ），６．４０（ｓ，０．４Ｈ），５．２２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．，３．６４-３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．８２-２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９-２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０６-２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７９-１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
実施例９３
（Ｒ）−３−（４−カルボニルシクロヘキシル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２１７】
2020537669.tif 000243
ステップ１、３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンの製造
【化２１８】
2020537669.tif 000244
３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（７．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、２５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液及び亜鉛粉末（１７．２ｇ、２６４．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、７０℃に加熱して、一晩反応させた。反応が終了すると検出された後に、不溶性固体をろ過して除去し、ろ液をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行って、粗生成物３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（４．３ｇ）を得て、次の反応に使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、３−ブロモ−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造
【化２１９】
2020537669.tif 000245
３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（４．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの氷酢酸に溶解し、２，２，２−トリクロロアセトイミド酸メチルエステル（２．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間反応させた。反応液を２００ｍＬの水に滴下し、室温で３０分間撹拌した。析出した固体を吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、褐色の固体の３−ブロモ−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（４．９ｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ステップ３、３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの製造
【化２２０】
2020537669.tif 000246
３−ブロモ−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（４．９ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに溶解し、２４時間加熱還流した。反応液にシリカゲルを加え、スピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、粗生成物３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２２１】
2020537669.tif 000247
３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、２．７９ｍｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、７ｍＬの（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを加え、マイクロ波で１４０℃に加熱し、１時間反応させた。反応液を冷却した後に、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、固体（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１．０５ｇ、４つのステップの収率２０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−エン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２２２】
2020537669.tif 000248
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、５ｍＬの１，４−ジオキサン及び１ｍＬの水を加え、窒素ガスで５分間バブリングした後に、マイクロ波で１２０℃に加熱して１時間反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、固体（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１１０ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２２３】
2020537669.tif 000249
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−エン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、触媒量２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（約５０％の水を含む）を加え、空気を水素バルーンで置換した後に、室温で５時間反応させた。反応溶液をろ過してＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを除去した後に、スピン乾燥して白色の固体の（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７０ｍｇ、収率８５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７、（Ｒ）−３−（４−カルボニルシクロヘキシル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２２４】
2020537669.tif 000250
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１０ｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間反応させた後に、５０℃に昇温し、１時間反応させた。反応液をスピン乾燥した後に、２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥した後にカラムクロマトグラフィーを行って、淡黄色の固体の（Ｒ）−３−（４−カルボニルシクロヘキシル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１８ｍｇ、収率４５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１４-１２．９０（ｍ，１Ｈ），１２．９０-１２．７５（ｍ，１Ｈ），９．４４-９．１９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３６-７．２５（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５-３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３８-２．１４（ｍ，６Ｈ），２．０３-１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
実施例９４
（Ｒ）−３−（４−カルボニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２２５】
2020537669.tif 000251
（Ｒ）−３−（４−カルボニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例９３を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１７-１２．９２（ｍ，１Ｈ），１２．９２-１２．７８（ｍ，１Ｈ），９．４４-９．１９（ｍ，１Ｈ），８．３１-７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３-７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９-７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８-７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７１-６．４９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．２５-３．０５（ｍ，３Ｈ），２．６９-２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
実施例９５
（Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２２６】
2020537669.tif 000252
（Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２６-１２．７６（ｍ，２Ｈ），９．４８-９．２１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，０．６Ｈ），７．９９（ｓ，０．４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，０．４Ｈ），７．５７-７．４３（ｍ，２．６Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６-７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０-７．０３（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
実施例９６
（Ｒ）−３−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２２７】
2020537669.tif 000253
（Ｒ）−３−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４−１２．８５（ｍ，２Ｈ），９．４１−９．３１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，０．６Ｈ），８．０２-７．７０（ｍ，２．８Ｈ），７．４８−７．４８（ｍ，２．６Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
実施例９７
（Ｒ）−４−（６−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−３−イル）ピリジン−Ｎ−酸化物の製造
【化２２８】
2020537669.tif 000254
ステップ１、（Ｒ）−４−（６−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−３−イル）ピリジン−Ｎ−酸化物の製造
【化２２９】
2020537669.tif 000255
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに分散させ、ｍＣＰＢＡ（８５％、５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液をスピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−４−（６−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−３−イル）ピリジン−Ｎ−酸化物（３３ｍｇ、収率６３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３８-８．３４（ｍ，２Ｈ），８．１２-８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０-７．２４（ｍ，５Ｈ），５．３１-５．１８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
実施例９８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド
【化２３０】
2020537669.tif 000256
ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２３１】
2020537669.tif 000257
３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン（７３７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４．２２ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中で、６０℃で１時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、次に６０℃で２時間撹拌した。反応終了後に、水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（３０：７０）］を行って、褐色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７００ｍｇ、収率３０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２３２】
2020537669.tif 000258
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１９１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中でマイクロ波で１３０℃で１．５時間反応させた。反応液を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（３０：７０）］で精製して、褐色の油状生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、５３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２３３】
2020537669.tif 000259
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中で、水素バルーン下で室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、黄黒色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２３４】
2020537669.tif 000260
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をスピン乾燥し、メタノールを加えて溶解し、アンモニア水でアルカリ性に調整し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）を行って、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２８ｍｇ、収率４４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，１Ｈ），１３．２１−１３．０７（ｍ，１Ｈ），９．４０−９．２９（ｍ，１Ｈ），８．７３−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，０．６Ｈ），８．１２（ｓ，０．４Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，０．４Ｈ），７．５８（ｓ，０．６Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
実施例９９
（Ｒ）−８−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２３５】
2020537669.tif 000261
ステップ１、（Ｒ）−８−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２３６】
2020537669.tif 000262
（Ｒ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（８．９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に昇温し、２時間反応させた。反応液に１０ｍＬの水を加え、２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、淡黄色の固体の（Ｒ）−８−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１７ｍｇ、収率５７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３２（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２-７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９-７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９-７．２０（ｍ，１Ｈ），５．２８-５．１４（ｍ，１Ｈ），３．６８-３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３９-３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１４-２．９８（ｍ，２Ｈ），２．１０-１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３-１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
実施例１００及び実施例１０１
６−（（１−フェニルエチル）スルフィニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造と６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造
【化２３７】
2020537669.tif 000263
ステップ１、３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−チオールの製造
【化２３８】
2020537669.tif 000264
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（１．０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのエタノールに溶解し、二硫化炭素（１６３ｍｇ、２．１４ｍｍ）及び水酸化カリウム（１２０ｍｇ、２．１４ｍｍ）を加え、６０℃に加熱し、６時間反応させた。反応液を冷却した後に、１０ｍＬの水を加え、４ＮＨＣｌ溶液でｐＨを４〜５に調整した。析出した固体を吸引ろ過し、得られた固体を水で洗浄し、真空乾燥した後に、灰白色の固体生成物３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−チオール（１．１ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造
【化２３９】
2020537669.tif 000265
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−チオール（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び（１−ブロモエチル）ベンゼン（２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトン、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒（１０ｍＬ：１０ｍＬ：４ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱し、２時間反応させた。反応液を濃縮し、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍｌ＊３）、得られたジクロロメタン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、黄色の固体の６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（２７０ｍｇ、収率３７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造
【化２４０】
2020537669.tif 000266
６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との混合溶媒（４ｍＬ：４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間反応させた。反応液をスピン乾燥した後に、１０ｍＬのメタノールを加え、氷浴に入れ、残留トリフルオロ酢酸を７．０ＭのＮＨ３のメタノール溶液で中和した。得られた溶液をスピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、黄色の固体の６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（９０ｍｇ、収率９９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、６−（（１−フェニルエチル）スルフィニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールと６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造
【化２４１】
2020537669.tif 000267
６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をクロロホルムとメタノールとの混合溶媒（１５ｍＬ：１ｍＬ）に溶解し、氷浴に入れ、ｍＣＰＢＡ（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分反応させた。反応液をスピン乾燥した後にカラムクロマトグラフィーを行って、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、淡黄色の固体の６−（（１−フェニルエチル）スルフィニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（５．０ｍｇ、収率７％）と６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（４．８ｍｇ、収率６％）を得た。
実施例１００
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，５Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，５Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
実施例１０２
６−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，６−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オンの製造
【化２４２】
2020537669.tif 000268
ステップ１、５−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オールの製造
【化２４３】
2020537669.tif 000269
化合物５−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を硫酸／水（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（８．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下して０．５ｍＬの水に溶解し、０℃で２時間反応させた後に、１ｍＬの水を加え、１２０℃に昇温し、２時間反応させた。反応終了後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応液に徐々に滴下し、ｐＨを７に調節し、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ＊３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物５−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オールを得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、６−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，６−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オンの製造
【化２４４】
2020537669.tif 000270
化合物５−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（３４．６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール２５．５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間反応させた。反応後に、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、目的化合物６−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，６−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オン（７．２ｍｇ、１９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ）．
【０２０３】
実施例１０３
３−（ピリジン−４−イル）−５，８−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，４−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オンの製造
【化２４５】
2020537669.tif 000271
ステップ１、３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２４６】
2020537669.tif 000272
５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、５６．４４ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＬＤＭＦに溶解し、ＮＢＳ（１２．１ｇ、６７．９８ｍｍｏｌ）を加え、次にＫＯＨ（６．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌した。２００ｍＬの水を加え、３０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して固体（７．７９ｇ）を得た。ろ液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、乾燥して、固体３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８．３３ｇ、収率５７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３．９２５５．９［Ｍ−Ｈ］＋．
ステップ２、３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２４７】
2020537669.tif 000273
３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１６．０ｇ、６２．４８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１２０ｍＬ）を撹拌し、０℃に冷却し、６０％ＮａＨ（５．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を徐々に加え、３０ｍｉｎ撹拌した。トリフェニルクロロメタン（２６．１ｇ、９３．６２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で６ｈ撹拌した。氷水浴で冷却しながら水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮乾固した。３０ｍＬのメタノールを加え、１ｈ撹拌し、ろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥して、固体３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（３５．７２ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３［Ｔｒｔ］＋．
ステップ３、５−メチル−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２４８】
2020537669.tif 000274
３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（３５．７ｇ、７１．６７ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（１３．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．８ｇ、０．１４ｍｏｌ）、ジオキサン／水（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）を窒素ガス保護下で、８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水、酢酸エチルを加え、ろ過し、乾燥して、２０．２２ｇのオフホワイトの固体を得た。ろ液を水で洗浄し、濃縮乾固し、３０ｍＬのメタノールを加えて撹拌し、ろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥して、固体５−メチル−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１１．５７ｇ、収率３２％）を得る
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、５−（ジブロモメチル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２４９】
2020537669.tif 000275
５−メチル−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で１１時間撹拌し、室温に冷却し、反応液をろ過し、ろ過ケーキを四塩化炭素（２０ｍＬ）で２回洗浄し、ろ液を濃縮して粗生成物５−（ジブロモメチル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（１．３ｇ、収率９９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５３．０，６５５．０，６５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドの製造
【化２５０】
2020537669.tif 000276
５−（ジブロモメチル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（１．３ｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ、５Ｎ）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌し、Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ、５Ｎ）を補充し、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回洗浄し、水相のｐＨを固体Ｎａ２ＣＯ３で約９に調節し、固体が析出され、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出し、大部分の固体が有機相に分散し、有機相を濃縮して、粗生成物６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（４００ｍｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールの製造
【化２５１】
2020537669.tif 000277
粗生成物６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、反応液をスピン乾燥し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（２８ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７、（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールの製造
【化２５２】
2020537669.tif 000278
（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で水素バルーンで室温で２時間撹拌し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（２０ｍｇ、収率８０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８、３−（ピリジン−４−イル）−５，８−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，４−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オンの製造
【化２５３】
2020537669.tif 000279
（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリホスゲン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌し、次にＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、滴下後に、室温で１６時間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、次にメチルアミンのメタノール溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加え、２時間撹拌し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８／１）を行って、３−（ピリジン−４−イル）−５，８−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，４−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オン（２ｍｇ、収率９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｓ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．０２-７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
実施例１０４
２−（７−カルボニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，４−ｆ］インダゾール−５−イル）酢酸エチルの製造
【化２５４】
2020537669.tif 000280
２−（７−カルボニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，４−ｆ］インダゾール−５−イル）酢酸エチルの製造方法は、実施例１０３を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５９−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．３９（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
実施例１０５
２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル））−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）エタン−１−オンの製造
【化２５５】
2020537669.tif 000281
ステップ１、３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２５６】
2020537669.tif 000282
３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、１２．４ｍｏｌ）を３０ｍＬの濃硫酸に溶解し、次に０℃に冷却し、０℃に冷却した硝酸カリウム（１．３８ｇ、１３．６４ｍｍ）の濃硫酸（３０ｍＬ）溶液に滴下し、次に０℃で３０分間撹拌し、氷水浴を除去し、室温で一晩撹拌した。反応液を３６０ｇの氷水に滴下し、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥になるまで水を抽出して、目的生成物３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、収率９０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１４．７２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２、３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンの製造
【化２５７】
2020537669.tif 000283
３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解し、撹拌しながら、０℃で亜鉛粉末（７．２５ｇ、１１１．５ｍｍｏｌ）を加え、次に還元反応が完了するまで室温で撹拌した。珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、テトラヒドロフランをスピン乾燥し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（２．２０３ｇ、収率８０％）を得て、次の反応に直接使用される。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．３１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋，２２９［Ｍ＋２Ｈ］＋．
ステップ３、１−（３−ブロモ−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−２−エチルベンゼン−１−オンの製造
【化２５８】
2020537669.tif 000284
３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）とフェニルピルビン酸（１．０１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジオキサンに溶解し、室温で１０時間撹拌した。溶媒をスピン乾燥し、水に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性に調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、精製して目的生成物１−（３−ブロモ−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−２−エチルベンゼン−１−オン（８７５ｍｇ、収率８０％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋ａｎｄ３５７［Ｍ＋２Ｈ］＋．
ステップ４、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−（２−フェニルアセチル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステルの製造
【化２５９】
2020537669.tif 000285
１−（３−ブロモ−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−２−エチルベンゼン−１−オン（８７５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（３．４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２．６８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し精製して、生成物ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−（２−フェニルアセチル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステル（１２８ｍｇ、収率１５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋，３５７［Ｍ＋２Ｈ］＋．
ステップ５、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−フェニルアセチル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステルの製造
【化２６０】
2020537669.tif 000286
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−（２−フェニルアセチル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステル（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び２ｍＬの水に溶解し、窒素ガス条件下で、反応中の空気を排出し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃でマイクロ波条件下で１２０分間撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を除去し、抽出して粗生成物を得て、分取ＴＬＣで精製して、目的生成物ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−フェニルアセチル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステル（３０ｍｇ、収率１０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル））−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）エタン−１−オンの製造
【化２６１】
2020537669.tif 000287
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−フェニルアセチル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５ｍＬ／２．０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌し、濃縮して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣで精製して、目的生成物２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）エタン−１−オン（３．２ｍｇ、収率１６．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５８−８．４８（ｍ，２．５Ｈ），８．１４−７．９１（ｍ，２．７Ｈ），７．５４（ｓ，０．８Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，４．６Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，０．４Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
実施例１０７
２−メチル−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造
【化２６２】
2020537669.tif 000288
２−メチル−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造方法は、実施例１０５を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
実施例１０８
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造
【化２６３】
2020537669.tif 000289
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造方法は、実施例１０５を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
実施例１０９
（Ｒ）−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造
【化２６４】
2020537669.tif 000290
（Ｒ）−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造方法は、実施例１０５を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
実施例１１０
１−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−２−フェニルエタン−１−オンの製造
【化２６５】
2020537669.tif 000291
１−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−２−フェニルエタン−１−オンの製造方法は、実施例１０５を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９６（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４-７．１６（ｍ，５Ｈ），４．４６-４．４１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
実施例１１１
３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの製造
【化２６６】
2020537669.tif 000292
３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの製造方法は、実施例２を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９６（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．００-７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
実施例１１２
２−メチル−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造
【化２６７】
2020537669.tif 000293
２−メチル−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造方法は、実施例１０５を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０−１３．３５（ｍ，１Ｈ），１３．２０−１３．０８（ｍ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，３Ｈ），７．４１-７．２４（ｍ，５Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
実施例１１３
Ｎ−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２６８】
2020537669.tif 000294
３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及びアニリンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０−１３．３５（ｍ，１Ｈ），１３．２０−１３．０８（ｍ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２-７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３８-７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
実施例１１４
Ｎ−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
【化２６９】
2020537669.tif 000295
メチル３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（７．０ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１ｍＬ）を１００℃でマイクロ波で１ｈ撹拌し、濃縮乾固し、カラム分離し精製して、Ｎ−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（０．８ｍｇ、収率９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０−１３．３５（ｍ，１Ｈ），１３．２０−１３．０８（ｍ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７-７．２３（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
実施例１１５
３−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，９−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］オキサゼピノ［５，４−ｆ］インダゾール−８−オンの製造
【化２７０】
2020537669.tif 000296
ステップ１、６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドの製造
【化２７１】
2020537669.tif 000297
５−（ジブロモメチル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（１．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．１６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を室温で加え、１００℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、反応液からジオキサンをポンプで回転除去し、次に酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、生成物６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（３６０ｍｇ、収率３１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、５−（２−メトキシビニル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２７２】
2020537669.tif 000298
リンイリドＰｈ３ＰＣＨ２ＯＭｅＣｌ（３．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水ＴＨＦに室温で加え、窒素ガス保護下で温度を０℃に下げ、ＬｉＨＭＤＳ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して、３０分間撹拌した。６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下した。２時間撹拌し続け、室温に徐々に昇温した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、有機相を濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーを行って、生成物５−（２−メトキシビニル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（６５０ｍｇ、収率６１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、２−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアルデヒドの製造
【化２７３】
2020537669.tif 000299
５−（２−メトキシビニル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、１．５ＮＨＣｌ（８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱して一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ＝７に中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、有機相を濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーを行って、生成物２−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアルデヒド（１８０ｍｇ、収率５８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、２−（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタン−１−オールの製造
【化２７４】
2020537669.tif 000300
２−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアルデヒド（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び湿ったＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、水素バルーン下で室温で２時間撹拌し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、生成物２−（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタン−１−オール（１３０ｍｇ、収率９０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、３−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，９−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］オキサゼピノ［５，４−ｆ］インダゾール−８−オンの製造
【化２７５】
2020537669.tif 000301
氷浴下で、２−（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタン−１−オール（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液にトリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌し、次にＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、滴下後に、室温で１６時間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、次にメチルアミンのメタノール溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加え、２時間撹拌し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物３−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，９−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］オキサゼピノ［５，４−ｆ］インダゾール−８−オン（１５ｍｇ、収率１１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
生物学的試験評価
以下、試験例により本発明をさらに説明し解釈するが、これらの実施例は本発明の保護範囲を限定するものではない。
【０２１６】
一、試験酵素学実験
１．１  本発明の化合物のＥＲＫ−１キナーゼ活性に対する阻害作用の測定
該試験例は、化合物のＥＲＫ−１キナーゼ活性に対する阻害能力を測定することを目的とする。ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）方法を使用してインビトロＥＲＫ−１キナーゼ分析を行った。３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＯＰＴＩＰＬＡＴＥＴＭ）に２．５μＬの試験化合物／ＤＭＳＯ（最終４％、Ｖ／Ｖ、１：３の希釈プロトコルにより１０濃度（４００ｎＭ〜０．０２ｎＭ）に希釈した）を添加し、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣ１２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴ）で製造されたＥＲＫ１酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＰＶ３３１１、最終濃度：０．４ｎＭ）と基質Ｕｌｉｇｈｔ−ＭＢＰ  ｐｅｐｔｉｄｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃ＴＲＦ０１０９−Ｍ、最終濃度：０．５μＭ）の混合液を５μＬ加え、次に上記と同じ緩衝液で製造された２．５μＬのＡＴＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＰＶ３２２７、最終濃度３８．１５μＭ）溶液を加え、均一に混合した後に反応を開始した（反応系１０μＬ）。該反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。１０μＬ／ウェル、超純水で希釈された終了緩衝液（１Ｘ  ＬＡＮＣＥ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＣＲ９７−１００）、１０ｍＭのＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１５５７５０３８）、及び１ｎＭのＥｕ−ａｎｔｉ−ｐ−ＭＢＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＴＲＦ０２０１−Ｍ）抗体を加えて反応を停止した。該プレートを室温で６０分間インキュベートし、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１  Ｈｙｂｉｒｄ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｈ１ＭＦＤ（Ｂｉｏｔｅｋ）マイクロプレートリーダーで３２０ｎｍの励起波長で励起して読み取った。受容体放出シグナル（６６５ｎＭでのシグナル値）をＥｕドナー放出シグナル（６１５ｎＭでのシグナル値）で除算して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を計算した。プレートのＭａｘ  ｓｉｇｎａｌ（ＤＭＳＯ対照物）及びＭｉｎ  ｓｉｇｎａｌ（酵素を添加しない）対照物のウェルに対して、化合物で処理されたウェルのパーセント阻害率のＴＲ−ＦＲＥＴ比データを計算した｛％阻害率＝１００−［（試験化合物−Ｍｉｎ平均値）］／（Ｍａｘ平均値−Ｍｉｎ平均値）×１００｝。反応系を４倍に希釈した後の化合物の１０個の濃度は１００ｎＭ〜０．００５ｎＭであった。ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍを使用して、パーセント阻害率と十点濃度データを４パラメータ非線形論理式にフィッティングして、Ａｂｓ＿ＩＣ５０値を計算した。
【０２１７】
１．２  本発明の化合物のＥＲＫ２キナーゼ活性に対する阻害作用の測定
該試験例は、化合物のＥＲＫ−２キナーゼ活性に対する阻害能力を測定することを目的とする。ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）方法を使用してインビトロＥＲＫ−２キナーゼ分析を行った。３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＯＰＴＩＰＬＡＴＥＴＭ）に２．５μＬの試験化合物／ＤＭＳＯ（最終４％、Ｖ／Ｖ、１：３希釈プロトコルにより１０濃度（４００ｎＭ〜０．０２ｎＭ）に希釈した）を添加し、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣ１２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴ）で製造されたＥＲＫ−２酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，＃ＰＶ３３１３、最終濃度：０．０８ｎＭ）と基質Ｕｌｉｇｈｔ−ＭＢＰ  ｐｅｐｔｉｄｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃ＴＲＦ０１０９−Ｍ、最終濃度：０．５μＭ）の混合液を５μＬ加え、次に上記と同じ緩衝液で製造された２．５μＬのＡＴＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＰＶ３２２７、最終濃度３８．１５μＭ）溶液を加え、均一に混合した後に反応を開始した（反応系１０μＬ）。該反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。１０μＬ／ウェル、超純水で希釈された終了緩衝液（１Ｘ  ＬＡＮＣＥ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＣＲ９７−１００），１０ｍＭのＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１５５７５０３８）、１ｎＭのＥｕ−ａｎｔｉ−ｐ−ＭＢＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＴＲＦ０２０１−Ｍ）抗体を加えて反応を停止した。該プレートを室温で６０分間インキュベートした。Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１  Ｈｙｂｉｒｄ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｈ１ＭＦＤ（Ｂｉｏｔｅｋ）マイクロプレートリーダーで３２０ｎｍの励起波長で励起して読み取った。受容体放出シグナル（６６５ｎＭでのシグナル値）をＥｕドナー放出シグナル（６１５ｎＭでのシグナル値）で除算して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を計算した。プレートのＭａｘ  ｓｉｇｎａｌ（ＤＭＳＯ対照物）及びＭｉｎ  ｓｉｇｎａｌ（酵素を添加しない）対照物のウェルに対して、化合物で処理されたウェルのパーセント阻害率のＴＲ−ＦＲＥＴ比データを計算した｛％阻害率＝１００−［（試験化合物−Ｍｉｎ平均値）］／（Ｍａｘ平均値−Ｍｉｎ平均値）×１００｝。反応系を４倍に希釈した後の化合物の１０個の濃度は１００ｎＭ〜０．００５ｎＭであった。ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍを使用して、パーセント阻害率と十点濃度データを４パラメータ非線形論理式にフィッティングして、Ａｂｓ＿ＩＣ５０値を計算した。
上記解決手段から、本発明に係る化合物がＥＲＫ阻害試験において約０．０１ｎＭ〜１００ｎＭ（ＩＣ５０）の生物活性を示すことが分かった。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物のＥＲＫ−１及び／又はＥＲＫ−２に対するＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満で、好ましくは約１０ｎＭ未満で、より好ましくは約５ｎＭ未満で、さらに好ましくは約１ｎＭ未満で、本発明において例示された化合物の中で、最も好ましくは０．１ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物のＥＲＫに対するＩＣ５０は約１００ｎＭ未満で、好ましくは約１０ｎＭ未満で、より好ましくは約５ｎＭ未満で、さらに好ましくは約１ｎＭ未満で、例示された化合物のうち、最も好ましくは０．１ｎＭ未満である。いくつかの他の実施形態において、本発明において例示された化合物のうちの好ましい化合物は、二重結合特異性を示し、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満及び０．１ｎＭ未満のＩＣ５０値でＥＲＫキナーゼ（例えば、ＥＲＫ−１キナーゼ、ＥＲＫ−２キナーゼなど）及びタンパク質キナーゼ（例えば、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｈｅｒ−２、ＭＥＫ１など）を阻害することができる。
【０２１９】
上記試験方法から得られた具体的な実施例の試験データは、表１に示す。
【０２２０】
【表５−１】
2020537669.tif 000302
【表５−２】
2020537669.tif 000303
【０２２１】
１．３  本発明の化合物の腫瘍細胞の増殖活性に対する阻害作用の測定
該試験例は、本発明の化合物の腫瘍細胞の増殖活性に対する阻害作用を測定することを目的とする。化合物の腫瘍細胞の増殖活性に対する阻害作用をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ方法で測定し、化合物が細胞の増殖活性を阻害する半数阻害濃度ＩＣ５０を得た。９６ウェル細胞培養プレートに５０〜１００μＬの腫瘍細胞懸濁液を１〜５＊１０４細胞／ｍｌの密度で接種し、培養プレートをインキュベーターで１６〜２４時間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ２）。培養プレートでの細胞に、勾配希釈した異なる濃度の、測定対象となる化合物溶液を加え、培養プレートをインキュベーターで３〜７日間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ２）。５０〜１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加え、１０分間振とうし、室温で１０分間放置した。マイクロプレートリーダーで化学発光シグナル値を測定した。化学発光シグナル値により阻害率を計算した。化合物のＩＣ５０を、異なる濃度での阻害率に基づいてカーブフィッティングにより得た。
本発明の化合物の膵癌腫瘍細胞ＭｉａＰａｃａ  ２の増殖活性に対する阻害についての試験で測定したが、測定されたＩＣ５０値を表２に示す。
【０２２２】
【表６】
2020537669.tif 000304
【０２２３】
結論：本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖活性に対して明らかな阻害作用を有する。
【０２２４】
二、マウスの薬物動態学測定
２．１．研究の目的：
Ｂａｌｂ／ｃマウスを受験動物として、経口投与した実施例１、実施例２及び実施例７の化合物のマウス体内（プラズマ）における薬物動態学挙動を研究する。
【０２２５】
２．２．試験方案
２．２．１試験薬品：
実験室で調製された本発明の実施例１、実施例２及び実施例７
２．２．２試験動物：
上海杰思捷実験動物有限公司から購入され、動物生産許可証番号が（ＳＣＸＫ（hu）２０１３−０００６Ｎ０．３１１６２０４００００１７９４）である雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス
２．２．３薬物の調製：
１７０ｇのＰＥＧ４００及び２０ｇのＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５を称量して２５０ｍＬのガラス瓶に入れ、さらに１０ｍＬのＮＭＰを加えた。１０分間超音波処理し、透明な溶液になるように均一に混合した。
１１．２ｍｇの実施例１の化学物、１０．８ｍｇの実施例２の化学物、９．８ｍｇの実施例７の化学物を称量して、それぞれ４ｍＬのガラス瓶に加え、１．９４０ｍＬ、２．１６０ｍＬと１．５２５ｍＬの該溶液を加え、１０分間超音波処理して、濃度が５ｍｇ／ｍＬの無色透明な溶液を得た。
２．２．４投与：
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスに対して、１晩の断食後に、投与量５０ｍｇ／ｋｇ、投与体積１０ｍＬ／ｋｇで、それぞれＰＯ投与した。
２．２．５サンプル収集：
投与前と投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に採血し、血液をＥＤＴＡ−２Ｋ試験管に入れ、次にそれぞれ６分間遠心分離して血漿を分離し、−８０℃で血漿を保存し、投与した４時間後に摂食させた。
２．２．５測定結果：
ＬＣＭＳ／ＭＳ方法で最終測定さらた結果は表３に示す。
【０２２６】
【表７】
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【０２２７】
５０ｍｇ／ｋｇの投与量では、実施例１、実施例２及び実施例７のマウスの血漿中の曝露量は良好である。
【０２２８】
三、ＭｉａＰａｃａ  ２腫瘍移植モデルでの腫瘍に対する抑制実験
３．１実験目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを試験動物とし、ヒト膵臓癌細胞ＭｉＰａｃａ  ２異種移植腫瘍（ＣＤＸ）モデルを用いてインビボ薬効実験を行い、試験化合物の抗腫瘍効果を評価した。
【０２２９】
３．２実験機器及び試薬：
３．２．１機器
クリーンベンチ（ＢＳＣ−１３００  ＩＩＡ２、上海博訊実業有限公司医医療設備工場）
ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ−３１１、Ｔｈｅｒｍｏ）
遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  ５７２０Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
全自動細胞カウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ  ＩＩ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
ピペット（１０−２０μＬ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
顕微鏡（Ｔｓ２、ニコン）
ノギス（ＣＤ−６″ＡＸ、ミツトヨ（日本）、）
細胞培養フラスコ（Ｔ２５／Ｔ７５／Ｔ２２５、Ｃｏｒｎｉｎｇ）
恒温水槽（ＨＷＳ１２、上海一恒科学）
３．２．２試薬：
ＤＭＥＭ（１１９９５−０６５、Ｇｉｂｃｏ）
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９１−１４８、Ｇｉｂｃｏ）
０．２５％トリプシン（２５２００−０５６、Ｇｉｂｃｏ）
ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｐ／Ｓ）（ＳＶ３００１０、ＧＥ）
リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０−０２３、Ｇｉｂｃｏ）
Ｍａｔｒｉｇｅｌ（３５６２３４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）
Ｇｌｎ（２５０３０−０８１、Ｇｉｂｃｏ）
【０２３０】
３．３実験操作：
細胞バンクからＭｉａＰａｃａ  ２細胞を取り出し、回復後にＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、１％Ｇｌｕ、１％Ｐ／Ｓを含む）を加え、ＣＯ２インキュベーターに入れて培養した（インキュベーターの温度３７℃、ＣＯ２濃度５％）。細胞が培養フラスコの底部の８０〜９０％の部分を敷き詰めた後に継代し、継代後に細胞をＣＯ２インキュベーターで培養し続けた。細胞の数がインビボ薬効接種の需要量を満たすまで該プロセスを繰り返し、対数増殖期になった細胞を収集し始め、全自動細胞カウンターでカウントし、カウント結果に基づいて、ＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌ（体積比１：１）で細胞を再懸濁して細胞懸濁液（密度：８＊１０７個の懸濁細胞／ｍｌ）に作り、アイスボックスに入れて使用に備えた。
動物は、雌性で６〜８週齢の、体重が約１８〜２２グラムであるＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用した。マウスを特別な病原体がない環境、単一の換気ケージにいるように維持し、各ケージに５匹のマウスとした。全てのケージ、床敷及び水は、使用前に消毒し、全ての動物が標準認証された試験動物飼料を自由に得られていた。実験開始前に、ラットとマウスが汎用する使い捨て耳タグでヌードマウスをマークし、接種前に、接種部位の皮膚を７５％医用アルコールで消毒し、各マウスの背部の後方右側に皮下に０．１ｍｌ（８＊１０６個の細胞を含む）のＭｉａＰａｃａ  ２腫瘍細胞を接種した。平均腫瘍体積が１００〜２００ｍｍ３に達すると、群分けて投与し始めた。試験化合物を強制経口投与により毎日投与し、投与量、投与頻度及び実験終了時の各群の薬効を表４及び表５に示す。腫瘍の体積（ｍｍ３）をノギスで週に２回測定し、計算式はＶ＝０．５＊Ｄ＊ｄ＊ｄであり、ここでＤとｄはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。抗腫瘍効果は、化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を、未処理の動物の平均腫瘍増加体積で割ることにより決定される。腫瘍抑制率の計算式は、ＴＧＩ（％）＝１−［（Ｖｔ−Ｖ０）投与群／（Ｖｔ−Ｖ０）溶媒対照群］＊１００％である。実験終了後に、全ての動物を安楽死させた。
【０２３１】
【表８】
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【０２３２】
２１日連続的に経口投与した後に、実施例２は、１００ｍｇ／ｋｇＱＤと５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤという２つの投与条件とも、ＭｉＰａｃａ  ２ヌードマウスの移植腫瘍の増殖を顕著に阻害することができ、薬効が高い。実施例７も、１００ｍｇ／ｋｇＱＤの投与条件下で腫瘍増殖を顕著に阻害することができる。
【０２３３】
【表９】
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【０２３４】
１６日間連続的に経口投与した後に、実施例１は、５０ｍｇ／ｋｇＱＤの投与条件下で、ＭｉＰａｃａ  ２ヌードマウスの移植腫瘍の増殖を顕著に阻害することができ、薬効が高い。
【０２３５】
四、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネル阻害活性についての試験
４．１細胞の準備
４．１．１  ＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０〜８０％になったとき、培養液を取り除き、７ｍＬのＰＢＳで洗浄し、次に３ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎを加えて消化した。
４．１．２  完全に消化した後に７ｍＬの培養液を加えて中和し、遠心分離して上清を吸引し、次に５ｍＬの培養液を加えて再懸濁し、細胞密度が２〜５であるように保証した。
【０２３６】
４．２溶液調製
【表１０】
2020537669.tif 000308
【０２３７】
４．３電気生理学的記録
単細胞高抵抗シール及び全細胞モードの形成プロセスは全てＱｐａｔｃｈ装置で自動的に完了し、全細胞記録モードができた後に、細胞を−８０ミリボルトに固定し、＋４０ミリボルトの脱分極刺激を５秒間与える前に、−５０ミリボルトの予備電圧を５０ミリ秒間与え、その後は−５０ミリボルトに再分極して５秒間維持し、さらに−８０ミリボルトに戻した。この電圧刺激を１５秒ごとに印加し、２分間記録した後に細胞外液について５分間記録し、次に投与を開始し、化合物の濃度を最低の試験濃度から開始し、各試験濃度について２．５分間記録した。各濃度について少なくとも３つの細胞を試験する。
【０２３８】
４．４化合物の準備
４．４．１  ２０ｍＭ化合物母液を細胞外液で希釈し、５ｕＬの２０ｍＭ化合物母液を２４９５ｕＬの細胞外液に加え、４０ｕＭまで５００倍希釈し、次に０．２％ＤＭＳＯを含む細胞外溶液中で３倍連続希釈を順に行って、試験に必要な最終濃度を得た。
４．４．２  最高試験濃度は４０ｕＭであり、それぞれ順に４０、１３．３３、４．４４、１．４８、０．４９、０．１６ｕＭという６つの濃度である。
４．４．３  最終試験濃度で、ｈＥＲＧカリウムチャネルに影響を与えないように、ＤＭＳＯ含有量は０．２％を超えない。
【０２３９】
４．５データ分析
実験データをＸＬＦｉｔソフトウェアにより分析した。
【０２４０】
４．６品質制御
環境：湿度２０〜５０％、温度２２〜２５％。
試薬：使用された実験試薬はＳｉｇｍａ社から購入され、純度＞９８％である。
レポートにおける実験データは、
全細胞シール抵抗＞１００Ｍ、テール電流振幅＞４００ｐＡという標準を満たさなければならない。
テール電流振幅＞４００ｐＡという標準を満たさなければならない。
薬理学的パラメータ：
複数濃度のＣｉｓａｐｒｉｄｅのｈＥＲＧチャネルに対する阻害効果を陽性対照として設定する。
【０２４１】
４．７実験結果
複数濃度の実施例の、ｈＥＲＧ電流に対する阻害結果：
【表１１】
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【０２４２】
薬物の心臓ｈＥＲＧカリウムチャネルに対する阻害は、薬剤誘発性ＱＴ延長症候群の主な原因である。実験結果から、実施例２及び実施例１０５は、心臓ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対して阻害効果がないことが分かる。高用量で使用する場合の心臓に対する毒性や副作用を回避することができる。
【０２４３】
要約すると、本発明は、新規な構造を有する、活性及び選択性が高い一連のＥＲＫ１／２キナーゼ阻害剤を提供する。ラットとマウスにおいて、優れた薬物動態学的特性を示し、Ｍｉａｐａｃａ担癌マウスモデルにおいても優れた効果を示した。腫瘍疾患に対する治療薬として開発する大きな可能性がある。
【国際調査報告】
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