(57)【要約】本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）と他の眼疾患の治療用の治療薬を提供する。一又は複数の治療薬を使用して、任意のステージ（初期、中期及び進行期を含む）のＡＭＤ、並びにＡＭＤの任意の表現型（地図状萎縮（例、非中心ＧＡ若しくは中心ＧＡ）及び新生血管（例、１、２若しくは３型ＮＶ）を含む）を治療することができる。いくつかの実施形態では、一又は複数の治療薬は、抗脂質異常症薬、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤、神経保護剤若しくは抗血管新生薬、又はそれらの任意の組み合わせであるか、又は、を含む。ある実施形態では、前記一又は複数の治療薬は、抗脂質異常症薬（例、アポリポプロテイン模倣物又は／及びスタチン）であるか、又は、を含む。いくつかの実施形態では、前記一又は複数の治療薬は、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）と混合、非共有結合又は共有結合されるか、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソーム中にカプセル化されるか、又は、改変されて（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、脂質付加されるか、若しくは小分子α−ヘリックス模倣物に連結されて）膜転位能を獲得する。ある実施形態では、前記一又は複数の治療薬を点眼によって投与する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬と細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）を含む経上皮、経膜又は経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）であって、
前記治療薬が、抗脂質異常症薬、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤又は神経保護剤であり；及び
前記ＴＤＳが前記治療薬を眼中へ送達することができる、薬物送達システム（ＴＤＳ）。
【請求項２】
前記眼の後眼部領域（例、硝子体又は／及び網膜）中に前記治療薬を送達することができる、請求項１に記載のＴＤＳ。
【請求項３】
点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって投与したときに、前記治療薬を前記眼中へ送達することができる、請求項１又は２に記載のＴＤＳ。
【請求項４】
前記治療薬が、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）、アポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）又はスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【請求項５】
前記ＣＰＰが、ポリカチオン性ＣＰＰ（例、眼内送達用のペプチド［ＰＯＤ］）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【請求項６】
前記ＣＰＰが、ポリアルギニン（例、ヘキサアルギニン若しくはノナアルギニン）又はＴＡＴ関連ＣＰＰ［例、ＴＡＴ（４９〜５７）］などのアルギニンに富むＣＰＰである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【請求項７】
前記ＣＰＰが、両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１又はペネトラチン）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【請求項８】
前記ＣＰＰが、疎水性ＣＰＰである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【請求項９】
前記治療薬が前記ＣＰＰと混合、又は、非共有結合される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【請求項１０】
治療薬、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）及び一以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物であって、前記治療薬が、抗脂質異常症薬、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤又は神経保護剤である、医薬組成物。
【請求項１１】
前記治療薬が、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）、アポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）又はスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＣＰＰが、アルギニンに富むＣＰＰ｛ポリアルギニン［例、ヘキサアルギニン若しくはノナアルギニン］若しくはＴＡＴ関連ＣＰＰ［例、ＴＡＴ（４９〜５７）］｝又は両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン）である、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記治療薬が、前記ＣＰＰと混合、又は、非共有結合される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって投与するために製剤化される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
眼疾患を治療するのに使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経上皮、経膜若しくは経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）又は請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記眼疾患が、萎縮型又は新生血管型加齢黄斑変性である、請求項１５に記載の使用のためのＴＤＳ又は医薬組成物。
【請求項１７】
前記眼疾患の治療が、一又は複数の付加的治療薬の投与をさらに含む、請求項１５又は１６に記載の使用のためのＴＤＳ又は医薬組成物。
【請求項１８】
眼疾患を治療するのに使用するための表１に記載される治療薬であって、前記治療薬が、細胞透過性ペプチド又は／及び化学物質浸透増強剤を使用して眼中へ送達される、治療薬。
【請求項１９】
前記治療薬が、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって前記眼中に送達される、請求項１８に記載の使用のための治療薬。
【請求項２０】
前記眼疾患が、萎縮型又は新生血管型加齢黄斑変性である、請求項１８又は１９に記載の使用のための治療薬。
【請求項２１】
前記眼疾患の治療が、一又は複数の付加的治療薬の投与をさらに含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の使用のための治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年７月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／５３３，２３１号の優先権及び利益を主張し、これはあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示の背景
世界では、６５歳〜７４歳の人の約１４〜２４％、７５歳以上の人の約３５％及び約２億人が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に罹患しており、先進国の法的盲の主な原因となっている。ＡＭＤは、網膜の損傷が原因で、視野の中心（黄斑）での視力障害又は視力喪失が生じる。ＡＭＤの二種類の主たる型は、萎縮型（非滲出型又は「ドライ型」）ＡＭＤと新生血管型（滲出型又は「ウエット型」）ＡＭＤである。萎縮型ＡＭＤは進行期のＡＭＤの黄斑中心での地図状萎縮（ＧＡ）を特徴とし、そして、光受容体細胞が喪失しＧＡを発症することが原因で、視力が長年に亘りゆっくりと低下する場合もある。新生血管型ＡＭＤは、より重度型のＡＭＤであり、進行期のＡＭＤでの新血管新生（例、脈絡膜血管新生）を特徴とし、急速に失明へとつながる場合もある。新生血管型ＡＭＤは、世界で約３千万人の患者が罹患しており、６０歳以上の人の視力喪失の主な原因となっている。治療しなければ、患者は疾患発症から２４か月以内に罹患した目の中心視力を喪失する可能性が高い。約８５％のＡＭＤ患者はドライ型であり、約１５％は新生血管型ＡＭＤを発症する。米国では萎縮型ＡＭＤの承認治療は無い一方で、新生血管型ＡＭＤ用の承認治療薬（主に、抗血管新生薬）は約５０％の新生血管型ＡＭＤ患者において薬効を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本開示は、ＡＭＤと他の眼疾患の治療において細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）を使用する治療薬の局所送達を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
いくつかの実施形態では、治療薬は、抗脂質異常症薬、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤、神経保護剤又は抗血管新生薬、又はそれらの任意の組み合わせであるか、又は、を含む。いくつかの実施形態では、治療薬は抗脂質異常症薬であるか、又は、を含む。特定の実施形態では、抗脂質異常症薬は、アポリポタンパク質（ａｐｏ）模倣物（例、Ｌ−４Ｆ又はＤ−４ＦなどのアポＡ−Ｉ模倣物、又はＡＥＭ−２８−１４などのアポＥ模倣物）又は／及びスタチン（例、アトルバスタチン又はシンバスタチンなど）であるか、又は、を含む。治療薬は、ＣＰＰと混合するか、非共有結合するか、又はＣＰＰに共有結合するか、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソーム中にカプセル化することができる。特定の実施形態では、治療薬は、ＣＰＰと非共有結合しているかどうかに関わりなく、ＣＰＰと混合されている。さらなる実施形態では、治療薬は、静電相互作用、疎水性相互作用、水素結合、又はそれらの任意の組み合わせなどにより、ＣＰＰに非共有結合又は結合している。治療薬−ＣＰＰ混合物、複合体若しくは結合体、又は治療薬含有ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソームは、ＡＭＤ及び他の眼疾患の治療のために前眼部及び後眼部に入れることができる。特定の実施形態では、ＣＰＰは、ポリカチオン性又はアルギニンに富むＣＰＰ［例、Ｒ６〜Ｒ１１（例、Ｒ６又はＲ９）などのポリアルギニン又はＴＡＴ（４９〜５７）などのＴＡＴ関連ＣＰＰ］、又は両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１又はペネトラチン）である。いくつかの実施形態において、治療薬−ＣＰＰ混合物、複合体若しくは結合体、又は治療薬含有ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル若しくはリポソームは、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ又は強膜レンズ）によって眼の表面に適用される。治療薬（例、抗脂質異常症薬）及びＣＰＰは、萎縮型ＡＭＤ又は新生血管型ＡＭＤを治療するために、ＡＭＤの任意の段階（初期、中期及び進行期を含む）で投与することができ、また、ＡＭＤの発症前に投与して、ＡＭＤの発症を予防又は遅延させることもできる。
【０００５】
いくつかの実施形態では、ＡＭＤ又は他の眼疾患を治療するために、以下の治療薬のうちの一又は複数が使用される：
１）抗脂質異常症薬；
２）ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬及びＰＰＡＲ−γ作動薬；
３）抗アミロイド薬及び他の毒性物質（例、アルデヒド）の阻害剤；
４）リポフスチン又はその成分の阻害剤；
５）視覚／光サイクル調節剤及び暗順応薬；
６）抗酸化剤；
７）神経保護剤（神経保護薬）；
８）アポトーシス阻害剤及び壊死阻害剤；
９）Ｃ反応性タンパク質阻害剤；
１０）補体系又はその成分（例、タンパク質）の阻害剤；
１１）インフラマソームの阻害剤；
１２）抗炎症剤；
１３）免疫抑制剤；
１４）マトリックスメタロプロテイナーゼの調節剤（阻害剤及び活性剤）及び細胞移動の他の阻害剤；
１５）抗血管新生薬；
１６）低レベル光療法、レーザー療法、光線力学的療法及び放射線療法；
１７）内皮の健全性又は／及び目の血管系の血流を維持又は改善する薬剤；及び
１８）細胞（例、ＲＰＥ細胞）置換療法。
【０００６】
治療薬は、局所的（例、点眼薬又はコンタクトレンズにより）、経口的又は非経口的（例、静脈内又は皮下）などの任意の適切な様式で局所的又は全身的に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療薬は、ＣＰＰと混合するか、非共有結合するか又は共有結合するか、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソーム中にカプセル化され、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ又は強膜レンズ）により投与される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物又はアポＥ模倣物、又は／及びスタチン）は、追加の抗脂質異常症薬、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤、神経保護剤若しくは抗血管新生薬、又はＡＭＤ又は他の眼疾患を治療するためのそれらの任意の組み合わせ又はすべてと組み合わせて使用される。特定の実施形態において、追加の治療薬は、抗血管新生剤（例、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ又はブロルシズマブなどの抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ剤）であるか、又は、を含む。
【０００８】
ＡＭＤに加えて、本明細書（例、アポ模倣物などの抗脂質異常症薬、又は／及び抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ剤などの抗血管新生薬）に記載されている一又は複数の他の治療薬と併せて用いて治療可能な他の眼疾病や疾患には、限定はされないが、黄斑症（例、加齢黄斑症及び糖尿病黄斑症）、黄斑浮腫（例、糖尿病性黄斑浮腫［ＤＭＥ］及び網膜静脈閉塞［ＲＶＯ］後の黄斑浮腫）、網膜症（例、糖尿病性網膜症［ＤＭＥ患者中のものを含む］）、ＲＶＯ（例、中心ＲＶＯ及び分岐ＲＶＯ）、コーツ病（滲出性網膜炎）、ブドウ膜炎、網膜色素上皮剥離、並びに、ＡＭＤに加えて細胞内若しくは細胞外脂質貯蔵又は蓄積の増加に関連する疾患が含まれる。
【０００９】
本開示の特徴と利点のより良い理解が、以下の詳細な説明（本開示の例示的実施形態を記載するもの）、及び添付した図面を参照することによって得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ＡＭＤ病態に関与する組織層とＡＭＤ病因における脂質蓄積の役割を説明している。ＯＳ：光受容体細胞の外側部（outer segment of photoreceptors）；ＲＰＥ：網膜色素上皮（retinal pigment epithelium）；ＲＰＥ−ＢＬ：ＲＰＥ基底膜（RPE basal lamina）；ＩＣＬ：内側コラーゲン層（inner collagenous layer）；ＥＬ：弾性層（elastic layer）；ＯＣＬ：外側コラーゲン層（outer collagenous layer）；ＣｈＣ−ＢＬ：ＣｈＣ基底膜（ChC basal lamina）；ＣｈＣ：脈絡毛細管板内皮（choriocapillaris endothelium）；ＢＬａｍＤ：基底膜沈着物（basal laminar deposit）；ＢＬｉｎＤ：基底膜線状沈着物（basal linear deposit）；プレ−ＢＬｉｎＤ：プレ−基底膜線状沈着物（pre-basal linear deposit）；Ｌ：リポフスチン；Ｍ：メラノソーム；ＭＬ：メラノリポフスチン；Ｍｔ：ミトコンドリア；〇（circles）：リポタンパク質粒子である。ブルッフ膜（ＢｒＭ）は、ＩＣＬ、ＥＬ及びＯＣＬからなっている。ＢｌａｍＤは、ＲＰＥ−ＢＬの肥厚したものである。基底膜隆起は、ＢＬａｍＤ内の軟性ドルーゼン物質である。ＲＰＥ細胞は、メラノソーム、リポフスチン及びメラノリポフスチンを含み、それらは、例えば、眼底カラー写真、眼底自己蛍光及び光干渉断層撮影用のシグナルを提供する。
【図２】図２は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼において、ブルッフ膜内及びブルッフ膜上の中性脂質をオイルレッドＯ（ＯＲＯ）で染色してスコアを付けたものを示している。統計解析：１）同一群内の注射側の眼と非注射側の眼の間での対応のあるｔ検定；２）治療（Ｌ−４Ｆ）群とコントロール（プラセボ）群における注射側の眼の間での対応の無いｔ検定である。
【図３】図３は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、ブルッフ膜内のエステル型コレステロールをフィリピンで染色したものの強度を示している。統計解析：１）同一群内の注射側の眼と非注射側の眼の間での対応のあるｔ検定；２）治療（Ｌ−４Ｆ）群とコントロール（プラセボ）群における注射側の眼の間での対応の無いｔ検定である。
【図４】図４は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、ブルッフ膜と脈絡毛細管板内の膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９）の染色強度を示している。統計解析：１）同一群内の注射側の眼と非注射側の眼の間での対応のあるｔ検定；２）治療（Ｌ−４Ｆ）群とコントロール（プラセボ）群における注射側の眼の間での対応の無いｔ検定である。
【図５】図５は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、補体因子Ｄの染色強度を示している。統計解析：１）同一群内の注射側の眼と非注射側の眼の間での対応のあるｔ検定；２）治療（Ｌ−４Ｆ）群とコントロール（プラセボ）群における注射側の眼の間での対応の無いｔ検定である。
【図６】図６は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、側頭外側黄斑で測定されたブルッフ膜の厚さを示している。統計解析：１）同一群内の注射側の眼と非注射側の眼の間での対応のあるｔ検定；２）治療（Ｌ−４Ｆ）群とコントロール（プラセボ）群における注射側の眼の間での対応の無いｔ検定である。
【図７Ａ】図７Ａは、５５９ｍ／ｚ（Ｍ＋）のピークが、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合されたアトルバスタチンが鶏卵の外卵殻膜を通過したことを示している。
【図７Ｂ】図７Ｂは、５５９ｍ／ｚのピークが存在せず、アトルバスタチンがヘキサアルギニンの非存在下で前記膜を通過しなかったことを示している。
【図８】図８は、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合されたルテインの適用量の２６±８％が鶏卵の外卵殻膜を通過したのに対して、ルテインはヘキサアルギニンの非存在下では前記膜を通過しなかったことを示している。
【図９】図９は、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合された適用量のゼアキサンチンの１５±５％が鶏卵の外卵殻膜を通過したのに対して、非常に少量のゼアキサンチンがヘキサアルギニンの非存在下で前記膜を通過したことを示している。
【図１０】図１０は、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合された適用量のルテイン及びゼアキサンチンの２１±６％が鶏卵の外卵殻膜を通過したのに対して、非常に少量のルテイン及びゼアキサンチンがヘキサアルギニンの非存在下で前記膜を通過したことを示す。
【図１１Ａ】図１１Ａは、４１５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）、８０７ｍ／ｚ（２Ｍ＋Ｎａ）及び１１９９ｍ／ｚ（３Ｍ＋Ｎａ）のピークが、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合されたデキサメタゾンが鶏卵の外卵殻膜を通過したことを示している。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、４１５ｍ／ｚ、８０７ｍ／ｚ又は１１９９ｍ／ｚのピークが存在せず、ヘキサアルギニンの非存在下でデキサメタゾンが前記膜を通過しなかったことを示している。
【図１２Ａ】図１２Ａは、８２６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）及び８４２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｋ）のピークが、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合されたタクロリムスが鶏卵の外卵殻膜を通過したことを示している。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、８２６ｍ／ｚ又は８４２ｍ／ｚのピークが存在せず、ヘキサアルギニンの非存在下でタクロリムスが前記膜を通過しなかったことを示している。
【図１３】図１３は、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合したとき、鶏卵の外卵殻膜を通過したアダリムマブの量が、ヘキサアルギニンの非存在下で前記膜を通過したアダリムマブの量よりも著しく多いことを示している。
【図１４】図１４は、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合されたグルコースが鶏卵の外卵殻膜を通過したことを示している（２０３ｍ／ｚはグルコース＋Ｎａを表している）。
【図１５】図１５は、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合された脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の適用量の２３±１％が鶏卵の外卵殻膜を通過したのに対して、ＢＤＮＦはヘキサアルギニンの非存在下では前記膜を通過しなかったことを示す。
【図１６】図１６は、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合されたグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）の適用量の７６±４０％が鶏卵の外卵殻膜を通過したのに対して、ＧＤＮＦはヘキサアルギニンの非存在下では前記膜を通過しなかったことを示す。
【図１７】図１７は、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合された線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）の適用量の７４±３２％が鶏卵の外卵殻膜を通過したのに対して、ＦＧＦはヘキサアルギニンの非存在下では前記膜を通過しなかったことを示す。
【図１８】図１８は、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合した場合、エクスビボでブタの後眼部（硝子体及び網膜）に顕著に大量のＬ−４Ｆが送達されたことを示している。
【図１９】図１９は、ＣＰＰヘキサアルギニンと混合されたベバシズマブが、治療されたラットの後眼部（硝子体及び網膜）の中にインビボで入ったことを示している。ベバシズマブは、治療を受けていない他の眼や血流では検出されなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本開示の詳細な説明
本開示の様々な実施形態が本明細書中に記載されているが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。本開示から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態に対する多数の修正及び変更、並びにそれらの変形及び置換が当業者には明らかであろう。本開示を実施する中で、本明細書中に記載される実施形態の各種代替案が採用できることが理解される。また、本開示の全ての実施形態は、任意ではあるが、その実施形態と矛盾の無い本明細書中に記載される任意の一又は複数の他の実施形態と組み合わせ可能であることも理解される。
【００１２】
要素がリスト形式（例、マーカッシュ群）で提示される場合、それらの要素の可能な各サブグループも開示されること、及び、任意の一又は複数の要素がそのリスト又は群から削除可能なことも理解される。
【００１３】
また、そうでないと明示されない限り、一より多くの行為を含む本明細書中に記載又は請求項に記載される任意の方法では、その方法の行為の順序は、その方法の行為が記載された順序に必ずしも限定されないが、本開示はその順序がそのように限定された実施形態を包含することが理解される。
【００１４】
さらに、一般的には、本明細書中の実施形態又は請求項が一又は複数の特徴を含むことに言及する場合、本開示はそのような特徴（複数可）からなるか、又は、本質的に含む実施形態も包含すると理解される。
【００１５】
また、本開示の任意の実施形態であって、例えば、先行技術内に見られる任意の実施形態は、本明細書中で特定して除外することが記載されているか否かに関わらず、請求項から明示的に除外できることも理解される。
【００１６】
さらに、本開示は、必要に応じて、本明細書中に開示される全ての化合物／物質の類似体、誘導体、プロドラッグ、断片、塩、溶媒和物、水和物、包接体及び多形体を含むと理解される。本開示のある例における化合物／物質又は化合物／物質群に関しては、「類似体」、「誘導体」、「プロドラッグ」、「断片」、「塩」、「溶媒和物」、「水和物」、「包接体」及び「多形体」は、その化合物／物質又は化合物／物質群がこれらの形態の任意のものを記載せずに言及される本開示の他の例において、これらの形態の任意のものを意図的に省いたとしては解釈されないことが期待される。
【００１７】
参照のため、及び、特定の章を見つけ出すのを補助するために、表題を本明細書中に含める。表題は、その表題を付けた章に記載される実施形態や概念の範囲を限定することを意図しておらず、それらの実施形態や概念は本開示全体を通して他の章にも適用可能となる場合がある。
【００１８】
本明細書中に引用される全ての特許文献と全ての非特許文献は、各特許文献又は非特許文献が参照により完全に本明細書中に取り込まれることを具体的且つ個別に示されるのと同程度に、参照によって完全に本明細書中に取り込まれる。
【００１９】
Ｉ．定義
本明細書での使用により他に定義されないか、そうでないことが明確に示されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本出願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を持つ。
【００２０】
本明細書と添付した特許請求の範囲で使用される不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」と定冠詞「ｔｈｅ」は、そうでないと具体的に述べない限り又は文脈が明確にそうでないことを示さない限り、単数のものへの言及はもちろん複数のものへの言及も含む場合がある。
【００２１】
省略形「ａｋａ」は、別名を意味する。
【００２２】
本明細書中に使用される用語「例示的」は、「例、例示、又は説明として機能する」ことを意味する。本明細書中で「例示的」として特徴付けされた任意の実施形態又は特徴は、他の実施形態又は特徴よりも好ましい又は有利であるとして解釈されるとは限らない。
【００２３】
用語「約」又は「概ね」は、当業者により決定される特定値の許容できる誤差（どのようにその値が測定又は決定されるかに部分的に依存する）を意味する。ある実施形態では、用語「約」又は「概ね」は、標準偏差内であることを意味する。いくつかの実施形態では、特定の誤差範囲（例、データの図や表に記載される平均値に対する標準偏差）が記載されていない場合、用語「約」又は「概ね」は、その記載した値と、有効数字を考慮してその記載した値を繰り上げるか繰り下げるかすることによって含まれる範囲とを包含する場合がある範囲を意味する。ある実施形態では、用語「約」又は「概ね」は、規定値の±２０％、１５％、１０％又は５％以内を意味する。用語「約」又は「概ね」が二以上の連続する数値又は二以上の連続する数値範囲の最初の数値の前にある場合はいつも、用語「約」又は「概ね」は、その連続する数値又は連続する数値範囲の数値の一つ一つに適用される。
【００２４】
用語「少なくとも」又は「より大きい」が、二以上の連続する数値の最初の数値の前にある場合はいつも、用語「少なくとも」又は「より大きい」は、その連続する数値中の数値の一つ一つに適用される。
【００２５】
用語「以下」又は「より小さい」が、二以上の連続する数値の最初の数値の前にある場合はいつも、用語「以下」又は「より小さい」は、その連続する数値中の数値の一つ一つに適用される。
【００２６】
記号「ｕｇ」及び「μｇ」は、マイクログラムを表すために本明細書では互換的に使用されている。同様に、記号「ｕＬ」及び「μＬ」は、マイクロリットルを表すために本明細書では互換的に使用されている。
【００２７】
用語「抗酸化剤」は、限定はされないが、他の物質の酸化を阻害する物質、酸化による他の物質の劣化を遅延させる物質、並びに、フリーラジカル種、活性酸素種、ヒドロキシラジカル種、及び酸化脂質や脂質過酸化生成物の捕捉剤を含む。
【００２８】
用語「アポリポプロテイン模倣物」は、アポリポプロテインペプチド模倣物及びアポリポプロテイン模倣物ペプチドを含む。
【００２９】
用語「ポリペプチド」は、ペプチド及びタンパク質を包含する。用語「タンパク質」は、通常、より大きなポリペプチドを指し、用語「ペプチド」は、通常、より短いポリペプチドを指す。ある実施形態では、ペプチドは約５０、４０又は３０以下のアミノ酸残基を含む。本明細書では、ポリペプチド配列を描写するために従来の表記法が使用される：ポリペプチド配列の左端はアミノ（Ｎ）末端であり、配列の右端はカルボキシル（Ｃ）末端である。
【００３０】
用語「保存的置換」は、ポリペプチドのアミノ酸を、機能的、構造的若しくは化学的に類似した天然又は非天然アミノ酸で置換することを意味する。ある実施形態では、以下のグループは、それぞれ、互いに保存的置換物である天然アミノ酸を含む：
１）グリシン（Ｇｌｙ／Ｇ）、アラニン（Ａｌａ／Ａ）；
２）イソロイシン（Ｉｌｅ／Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ／Ｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ／Ｍ）、バリン（Ｖａｌ／Ｖ）；
３）フェニルアラニン（Ｐｈｅ／Ｆ）、チロシン（Ｔｙｒ／Ｙ）、トリプトファン（Ｔｒｐ／Ｗ）；
４）セリン（Ｓｅｒ／Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ／Ｔ）、システイン（Ｃｙｓ／Ｃ）；
５）アスパラギン（Ａｓｎ／Ｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ／Ｑ）；
６）アスパラギン酸（Ａｓｐ／Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ／Ｅ）；及び
７）アルギニン（Ａｒｇ／Ｒ）、リジン（Ｌｙｓ／Ｋ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ／Ｈ）。
【００３１】
さらなる実施形態では、以下のグループは、それぞれ、互いに保存的置換物である天然アミノ酸を含む：
１）非極性：Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ（プロリン／Ｐ）、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ；
２）疎水性：Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ；
３）脂肪族：Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
４）芳香族：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ；
５）非荷電極性又は親水性：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ；
６）脂肪族ヒドロキシル又はスルフヒドリル含有：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ；
７）アミド含有：Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
８）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
９）塩基性：Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ；及び
１０）小型：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ。
【００３２】
他の実施形態では、アミノ酸は以下に示されるようにグループ化され得る：
１）疎水性：Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ；
２）芳香族：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ；
３）中性親水性：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
４）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
５）塩基性：Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ；及び
６）主鎖の向きに影響を与える残基：Ｐｒｏ、Ｇｌｙ。
【００３３】
用語「医薬的に許容可能な」は、過剰な炎症、アレルギー反応、免疫原性及び毒性無しに被験体の組織や器官と接触して使用するのに適している物質（例、有効成分又は賦形剤）であって、利益／リスク比が適切に釣り合っているもので、且つ、使用目的に効果的であるものを指す。医薬組成物の「医薬的に許容可能な」担体又は賦形剤はまた、その組成物の他の成分と相性がよい。
【００３４】
用語「治療有効量」は、被験体に投与された場合、発症を阻止、発症のリスクを減少、治療中の医学的状態の発症を遅延又は退縮、その状態の進行を遅延、又は、少なくともその物質を摂取している被験体の一部で、ある程度、その医学的状態又はその状態の一若しくは複数の症状若しくは合併症を緩和するのに十分な物質量を指す。用語「治療有効量」はまた、研究者、獣医、医師又は臨床医によって確認される、細胞、組織、器官、システム、動物又はヒトの生体反応又は医学的な反応を誘起するのに十分な物質量のことを言う。
【００３５】
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、医学的状態又はその症状に関連する一若しくは複数の症状若しくは合併症を緩和するか、改善するか、進行を阻害するか、逆転させるか又は抑制することを含み、並びに、その状態の一若しくは複数の原因を緩和するか又は根絶することを含む。医学的状態の「治療」への言及は、前記状態の予防が含まれる。用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、医学的状態又はその状態に関連する一若しくは複数の症状又は合併症の発症のリスクを排除及び軽減することを含む。
【００３６】
用語「医学的状態」は、疾病及び疾患を含む。用語「疾病」及び「疾患」は、本明細書では互換的に使用される。
【００３７】
用語「被験体」は、動物（例、哺乳類（例、霊長類（例、ヒト、チンパンジー又はサル）、齧歯類（例、ラット、マウス、モルモット、アレチネズミ又はハムスター）、ウサギ類（例、ウサギ）、ウシ類（例、ウシ）、イノシシ類（例、ブタ）、ヤギ類（例、ヒツジ）、ウマ類（例、ウマ）、イヌ類（例、イヌ）又はネコ類（例、ネコ））を含むがこれらに限定されない）のことを言う。用語「被験体」と「患者」は、本明細書中で互換的に使用されて、例えば、哺乳類被験体（例、ヒト被験体）に言及する。
【００３８】
ＩＩ．ＡＭＤの発病と病態生理学
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の発症に寄与する眼の網膜と脈絡膜の加齢による変化には、桿体光受容体細胞の喪失、脈絡膜の厚さ減少、そして、網膜色素上皮（ＲＰＥ）中のリポフスチンと報告によればその成分（例、Ａ２Ｅ［Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン］）及びＲＰＥ基底膜下（サブＲＰＥ−ＢＬ）腔とブルッフ膜（ＢｒＭ；脈絡膜の内壁）中の脂質の蓄積が含まれる。リポタンパク質粒子と、ある報告によると、βアミロイド（Ａβ）が蓄積して、ＢｒＭ上に基底膜線状沈着物（ＢＬｉｎＤ）が形成される。ＲＰＥは、アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）−異常な組成のリポタンパク質粒子をＢｒＭに分泌し、そこで年齢とともに蓄積し、最終的にＢｒＭに脂質壁を形成する。ＢＬｉｎＤとドルーゼンは、そのような脂質壁から発生すると考えられている。脂質壁と、ＢｒＭを制御するタンパク質分解プロセスの異常が一部原因の異常な沈着物の蓄積とが脈絡膜の炎症を刺激する。物質の異常凝集物は、正常な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）維持機能の喪失（マトリックスメタロプロテイナーゼ［ＭＭＰ］とＭＭＰの組織阻害剤［ＴＩＭＰ］の比率が変化することによって部分的に媒介される）と組み合わされ、結果としてＢｒＭに変化が起こり、その結果、ＢＬｉｎＤとドルーゼンが形成される。
【００３９】
ドルーゼンは脂質（例、エステル型コレステロール［ＥＣ］及びリン脂質）とリポタンパク質成分（例、アポＢ又は／及びアポＥ）に富む細胞外沈着物であり、ＲＰＥ−ＢＬとＢｒＭの内側コラーゲン層との間のＲＰＥ−ＢＬ下腔中に形成される。その形成はおそらく、ＥＣに富む超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の基底外側部へのＲＰＥ分泌の結果である可能性がある。「硬性」ドルーゼンは小さく、性質が異なっており、互いに遠く離れているため、視力の問題を長時間起こさないかもしれない。対照的に、「軟性」ドルーゼンは大きく、端の区別が不十分であり、より密集している。軟性ドルーゼンは硬性ドルーゼンよりも壊れやすく、脂質構成が高いために解剖時に油性であり、進行性萎縮型又は新生血管型ＡＭＤの発症の主要な危険因子である。エステル型コレステロールとリン脂質（６０〜８０ｎｍの直径のリポタンパク質粒子の形状のもの）が成人期を通してＢｒＭ及びＲＰＥ−ＢＬ下腔に蓄積し、最終的には、ＢｒＭ上のＢＬｉｎＤとして凝集するか、又は、加齢した眼のＲＰＥ−ＢＬ下腔中に軟性ドルーゼンとして凝集する。軟性ドルーゼンとＢＬｉｎＤは、リポタンパク質由来残屑を含み、ＡＭＤに特異的な同じ脂質に富む細胞外病変の二種類の型（それぞれ、塊と薄層）である。軟性ドルーゼンとＢＬｉｎＤの脂質成分は、活性酸素種と相互作用して、炎症誘発性の過酸化脂質（又は脂質過酸化物）を形成し、パラオキソナーゼ１活性を阻害し、補体系を活性化し、脈絡膜新血管新生を誘発する。さらに、ドルーゼンには免疫原性補体成分が含まれている。ＲＰＥ細胞から分泌されたＥＣに富むアポＢ／アポＥ含有リポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）は、油層がＢｒＭ上に形成されるまで加齢とともに段々と厚くなるＢｒＭによって保持される。そして、脂質の酸化と他の修飾が起こり、引き続いて、経時的に個々のリポタンパク質が融合してＢＬｉｎＤを形成する。蓄積された物質に対する炎症反応は、補体系及び免疫系の他の成分の活性化を生じさせる。さらに、ＢｒＭが変化してその後石灰化と破損が起こることによって、脂質含有物質の蓄積は、ＲＰＥ−ＢＬ下腔での新血管新生と、光受容体細胞とＲＰＥとの間の潜在的空間である網膜下腔への侵入とをもたらす。さらに、ＲＰＥ−ＢＬ下腔とＢｒＭ上に位置するＢＬｉｎＤ内の脂質に富むドルーゼンは、酸素と栄養素（ビタミンＡを含む）が網膜内のＲＰＥ細胞と光受容体細胞（杆体及び錐体）に到達するのをブロックし、その結果、その細胞が萎縮／変性し、そして、最終的には死滅する。
【００４０】
ＡＭＤと関連する他の細胞外病変には、網膜下ドルーゼン様沈着物（ＳＤＤ；subretinal drusenoid deposits）が含まれる。それはドルーゼンと組成が異なっており、非エステル化（遊離）コレステロール（ＵＣ）を含み、ＲＰＥと光受容体細胞との間に形成される。その形成はおそらく、ＵＣに富むリポタンパク質を頂端側にＲＰＥが分泌することの結果である。網膜下腔内のＳＤＤの形成はまた、炎症や新血管新生（例、２又は３型）などの続発症を導く。
【００４１】
図１は、ＡＭＤ病態に関与する組織層とＡＭＤ発病における脂質蓄積の役割を説明している。ＢｒＭは３つの層：内側コラーゲン層（ＩＣＬ）、弾性層（ＥＬ）及び外側コラーゲン層（ＯＣＬ）からなっている。健康な眼では、ＲＰＥ基底膜（ＲＰＥ−ＢＬ）がＢｒＭのＩＣＬに付着し、ＲＰＥ−ＢＬとＩＣＬとの間には空間が無い（ＲＰＥ−ＢＬ下腔は「潜在的」空間である）。成人期を通して、ＲＰＥ細胞は基底側にリポタンパク質粒子（図１の〇）を分泌し、それらの粒子はＢｒＭのＩＣＬとＯＣＬの内側に分散される（図１の最も左側にあるパネル）。長年に亘りリポタンパク質粒子が分泌されて蓄積すればするほど、それらの粒子は、ＢｒＭの密に充填されたＩＣＬ上のプレ−ＢＬｉｎＤを形成する（図１の左から２番目のパネル）。長年に亘ってより多くのリポタンパク質粒子が分泌及び蓄積すると、リポタンパク質粒子の凝集が生じて、ＢｒＭのＩＣＬ上にＢＬｉｎＤ（層）と軟性ドルーゼン（塊）を形成する（図１の真ん中の２つのパネル）。プレ−ＢＬｉｎＤの形成はＲＰＥ−ＢＬとＢｒＭのＩＣＬとの間の空間（ＲＰＥ−ＢＬ下腔）を作り出し、その空間はＢＬｉｎＤと軟性ドルーゼンの形成と共に大きくなり、それら沈着物の量が多くなるに従って大きくなる。脂質沈着物、ＢＬｉｎＤ及び軟性ドルーゼンの蓄積は、ＢｒＭのＩＣＬからＲＰＥを上昇させる（図１の右から二番目のパネル）。そして、その上昇（ＲＰＥ−ＢＬ下腔）が十分大きい場合、ＲＰＥ−ＢＬはＢｒＭのＩＣＬから剥離する場合がある。例えば、ドルーゼン様色素上皮剥離（drusenoid pigment epithelial detachment；ＰＥＤ）が、約３５０ミクロン以上の直径の軟性ドルーゼンの形成の結果として起こる場合がある。経時的にドルーゼンが成長するに従って、ＲＰＥ細胞は脈絡毛細管板内の栄養源及び酸素源から次第に遠ざけられる。ドルーゼンの上にあるＲＰＥ細胞のいくつかは神経感覚網膜へと前方へ移動し網膜血管系を求め、そして、ＲＰＥ細胞が死滅するに従ってＲＰＥ層は破壊され、その結果ＲＰＥ層の萎縮が生じる。ＲＰＥ細胞の移動又は死は、移動又は死んだＲＰＥ細胞がドルーゼンに栄養を与える脂質を分泌しなくなるため、ドルーゼンの崩壊を引き起こす可能性がある。さらにまた、ＢＬｉｎＤと軟性ドルーゼンによって創出された脂質バリアが、脈絡毛細管板とＲＰＥ細胞との間で流入する酸素と栄養素（ビタミンＡを含む）と流出する廃棄物の交換をブロックする。このことによって、ＲＰＥ細胞の萎縮が導かれ、その後、細胞は死滅する。ＲＰＥ細胞萎縮と死滅はまた、ＲＰＥ細胞がもはや栄養素を光受容体細胞へと往復輸送できないので、光受容体細胞の萎縮と死滅も生じさせる。また、ＢｒＭ上のＢＬｉｎＤとＲＰＥ−ＢＬ下腔内の軟性ドルーゼンは、脂質の良い供給源であって、それらの脂質は酸化されて高い抗炎症性を得、そしてその結果として、血管新生を促進する酸化脂質（例、酸化リン脂質）を形成する。ＢＬｉｎＤと軟性ドルーゼンによって作られる生体力学的に脆弱な裂開面は、以下で説明するように、１型新血管新生（ＮＶ）においては脈絡膜から発してＢｒＭを通過し、そして、ＲＰＥ−ＢＬ下腔へと侵入する新規血管の分岐によって、２型ＮＶにおいては網膜下腔へと突き抜ける新規血管の分岐によって攻撃され易い。１及び２型ＮＶにおける新生血管からＲＰＥ−ＢＬ下腔へと体液が漏れることは、ＲＰＥ−ＢＬ下腔の体積とＢｒＭからのＲＰＥの上昇にさらに寄与する。これによってＰＥＤが引き起こされる場合がある。
【００４２】
上記した変化への慢性炎症反応には、補体媒介経路、循環マクロファージの侵入、及びインフラマソームとミクログリアの活性化が含まれる。補体カスケードの活性化により、中心的成分３（Ｃ３）の活性化と成分５（Ｃ５）が切断されてＣ５ａとＣ５ｂになる最終経路の開始が導かれる。最終経路の結果、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及び重合化Ｃ９が段階的に結合して膜の脂質二重膜内に孔を形成することによって、例えば、ＲＰＥ基底膜、ＢｒＭ又は脈絡毛細管板内皮細胞膜内に膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の組み立てが起こる。ＭＡＣによって、ＲＰＥ、ＢｒＭ又は／及び脈絡毛細管板内皮の機能不全と死滅が導かれ、外側網膜萎縮も結果として起こる場合がある。さらに、Ｃ５ａは血管新生促進効果を誘起するが、ＢｒＭの石灰化と破損と組み合わされると、ＮＶ（脈絡膜ＮＶ（ＣＮＶ）を含む）に寄与する場合がある。
【００４３】
初期のＡＭＤ（萎縮型ＡＭＤ）は、少数の中型ドルーゼンと色素異常（例、ＲＰＥの色素沈着過剰又は色素沈着低下）の存在を特徴とする。中期のＡＭＤ（萎縮型ＡＭＤ）は、少なくとも一つの大型ドルーゼン、無数の中型ドルーゼン、ＲＰＥの色素沈着過剰又は色素沈着低下、及び黄斑の中心までは伸びていない地図状萎縮（ＧＡ）（非中心［又は中心傍］ＧＡ）の存在を特徴とする。ＧＡは、連続色素層の欠如と少なくとも何らかの部分のＲＰＥ細胞の死滅を示す。非中心ＧＡは中心窩を避けているので、従って、中心視力が保持されている。しかしながら、非中心ＧＡの患者は視力障害、例えば、傍中心暗点（薄明かりでの視力に障害があり、対比感度が減少し、そして、読解力に障害がある場合がある）を経験することもある。ＲＰＥ−ＢＬ下ドルーゼンは、ＢｒＭからＲＰＥを上昇させ、それによって、上に位置する光受容体細胞の障害と杆体媒介暗順応の遅延とを通じて変視症（物体が歪んで見える視力障害）を含む軽度の視力喪失を引き起こす場合がある。
【００４４】
萎縮型ＡＭＤが残っている進行期のＡＭＤは、ドルーゼンと黄斑の中心にまで伸びたＧＡ（中心ＧＡ）の存在を特徴とする。中心ＧＡには、黄斑萎縮が含まれる。中心ＧＡは中心窩に影響を及ぼし、従って、中心視力と視力の著しい消失が生じる。網膜下のＲＰＥは萎縮し、光受容体細胞の死滅を介して視力喪失の原因となる。ドルーゼンが厚くなってＲＰＥが脈絡毛細管板から遠く離れたときに、その上に位置するＲＰＥの死滅に寄与するドルーゼン又は／及びＢＬｉｎＤの蓄積が大きくなることが原因でＲＰＥ萎縮が生じる。ドルーゼンには、ハイドロキシアパタイトの形の石灰化が含まれる場合があり、ＲＰＥ細胞が死滅してしまう段階で完全な石灰化へと進行する場合もある。ＲＰＥ−ＢＬは常同的な様式で肥厚し、基底膜沈着物（ＢＬａｍＤ）が形成され；ＲＰＥ細胞は従って、肥厚した層のＢＬａｍＤ上に存する。通常六角状のＲＰＥ細胞同士の連結部分は乱れる場合がある。また、個々のＲＰＥ細胞は丸くなり、重なり、そして、神経感覚網膜へと前方へ移動する。そこでは、ＲＰＥ細胞は脈絡毛細管板内の栄養素と酸素の供給から遠ざけられる。一旦ＲＰＥ細胞が前方へ移動を開始すると、ＲＰＥ層全体が萎縮を始める。
【００４５】
新生血管型ＡＭＤとなる進行期のＡＭＤは、新血管新生と任意のその潜在的続発症（例、（例、血漿の）漏れ、血漿脂質とリポタンパク質沈着物、ＲＰＥ−ＢＬ下、網膜下及び網膜内液、出血、フィブリン、血管結合組織瘢痕及びＲＰＥ剥離）を特徴とする。ＣＮＶでは、新規血管が脈絡毛細管板から成長し、ＢｒＭを通過する。これにより前記した続発症を介して視力喪失を引き起こす。新血管新生（ＮＶ）には３つの型がある。１型ＮＶは、ＲＰＥ−ＢＬ下腔で生じ、新規血管が黄斑領域下の脈絡膜から発する。２型ＮＶは、ＲＰＥの上にある網膜下腔で生じ、新規血管は脈絡膜から発して、網膜下腔へと突き抜ける。１型と２型ＮＶでは、新規血管はＢｒＭを通過し、軟性ドルーゼンとＢＬｉｎＤによって創出された血管新生促進性の裂開面内で分岐する場合がある。３型ＮＶ（網膜血管腫増殖）は網膜内（網膜内性）で主として起こるが、網膜下腔でも起こる場合がある。そして、新規血管は吻合の可能性のある網膜から発して脈絡膜循環へと延びる。３型ＮＶは、診断するのが最も困難なサブタイプのＮＶであり、光受容体細胞損傷の観点から最も深刻な結果が生じる。しかし、３型ＮＶは抗ＶＥＧＦ薬を用いる治療に良好に反応する。新生血管型ＡＭＤ患者はまた、ＮＶのサブタイプの混合である場合もあり、例えば、１型＋２型、１型＋３型、及び２型＋３型を含む。新しく診断された新生血管型ＡＭＤ患者の中でのＮＶの各種サブタイプのおおよその発症率は、１型が４０％、２型が９％、３型が３４％、そして混合型が１７％（混合型の内訳は、１型＋２型が８０％、１型＋３型が１６％、及び２型＋３型が４％）である。別の型のＮＶは、ポリープ状血管症であり、それは脈絡膜に起源を有し、アジア人の中で最もよく見られる型のＮＶであって、その眼では一般的にドルーゼンはほとんどないが、ＢＬｉｎＤを有する場合がある。ＲＰＥは各サブタイプのＮＶにおいてＢｒＭから剥離する場合がある。例えば、１型ＮＶで新生血管からＲＰＥ−ＢＬ下腔へ体液が漏れると、色素上皮剥離が生じる場合がある。ＮＶによって生成された新規血管は脆弱で、黄斑の下へ体液、血液及びタンパク質が漏れ出すようになる。網膜下腔への血液の漏れは光受容体細胞に特に毒性があり、そして、網膜内液は視覚の予後不良の前兆である。新規血管からの出血と漏れは、その後線維症を伴い、網膜への不可逆的損傷を引き起こし、治療せずに放置すると急速な視力喪失を引き起こす場合がある。
【００４６】
修飾脂質（過酸化脂質を含む）は強力な炎症促進性を有する場合があり、従って、血管新生促進性である可能性がある。従って、脂質の修飾（酸化を含む）は１型ＮＶを含むＮＶの発症へとつながる重要なステップとなる場合がある。例えば、修飾脂質であるリノール酸ヒドロペルオキシドと７−ケトコレステロールは、ＢｒＭ内又は上に存在する場合があり、ＮＶを刺激する場合がある。ＮＶは、炎症後の創傷治癒プロセスと見做すこともできる。
【００４７】
ＡＭＤ患者の両目が、萎縮型又は新生血管型に関わらず、一般的には疾患状態にある。しかしながら、それら眼の片方が他の眼よりもより疾患状態にあることも一般的である。
【００４８】
各種ステージのＡＭＤの説明に関しては、例えば、R. Jager et al., N. Engl. J. Med., 358:2606-2617 (2008)を参照されたい。加齢性眼疾患試験（ＡＲＥＤＳ）研究グループはまた、ＡＭＤに関する眼底写真撮影による重症度尺度を開発した。例えば、M. Davis et al., Arch. Ophthalmol., 123:1484-1498 (2005)を参照されたい。
【００４９】
ＡＭＤの発病と病態生理学の考察に関しては、例えば、C.A. Curcio et al., The oil spill in ageing Bruch membrane, Br. J. Ophthalmol., 95(12):1638-1645 (2011); J.W. Miller, Age-Related Macular Degeneration Revisited - Piecing the Puzzle, Am. J. Ophthalmol., 155(1):1-35 (2013); R. Spaide et al., Choroidal neovascularization in age-related macular degeneration - what is the cause?, Retina, 23:595-614 (2003);及びS. Bressler et al., Age-Related Macular Degeneration: Non-neovascular Early AMD, Intermediate AMD, and Geographic Atrophy, in Retina, S. Ryan et al., Eds., pp. 1150-1182, Elsevier (London 2013) を参照されたい。
【００５０】
ＩＩＩ．細胞透過性ペプチドを含む経上皮薬物送達システム
本開示は、治療薬と細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）を含む経上皮、経膜及び経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）を提供する。治療薬の例には、限定はされないが、本明細書中に記載されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、治療薬は、抗脂質異常症薬、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤、神経保護剤、抗血管新生薬、又はそれらの任意の組み合わせであるか、又は、を含む。ある実施形態では、治療薬は抗脂質異常症薬であるか、又は、を含む。いくつかの実施形態では、ＴＤＳはＣＰＰと混合するか、非共有結合するか、若しくは共有結合する治療薬、又はＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル若しくはリポソーム中にカプセル化される治療薬を含む。眼の表面に局所投与される場合、ＴＤＳは、涙膜（前角膜）、角膜と結膜上皮、上脈絡膜腔の球状層、及び血液網膜関門などの組織関門を通過して、眼の前眼部と後眼部（硝子体と網膜を含むもの）に入れることができる。ＣＰＰへの非共有若しくは共有結合、又はＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル若しくはリポソーム中へのカプセル化は、治療薬の安定性（例、プロテアーゼ耐性）又は／及び水溶液溶解性を増強する場合もある。
【００５１】
生体膜又は組織関門を通過してＣＰＰが移行する種々の機構が提案されてきたが、その機構はＣＰＰのタイプに一部依存する場合がある。そのような機構には、限定はされないが、直接的移行、エンドサイトーシス（マクロピノサイトーシス、クラスリン媒介エンドサイトーシス、カベオリン媒介エンドサイトーシス、及びクラスリン／カベオリン独立型エンドサイトーシスを含む）、反転ミセルの形成、及び一時的な孔の形成が含まれる。理論に拘束されることを意図していないが、ＣＰＰと混合する治療薬は、そのＣＰＰによる生体膜又は組織関門を移行する際の一時的な摂動／乱れを通してその膜又は関門を通過することができる。ＣＰＰ総説には、例えば、F. Milletti, Drug Disc. Today, 17:850-860 (2012)；F. Heitz et al., Br. J. Pharmacol., 157:195-206 (2009)；K. Wagstaff and D. Jans, Curr. Med. Chem., 13:1371-1387 (2006)；及びS. Deshayes et al., Cell. Mol. Life Sci., 62:1839-1849 (2005)がある。
【００５２】
いくつかの実施形態では、抗脂質異常症薬はアポリポプロテイン（アポ）模倣物であるか、又は、を含む。ある実施形態では、アポ模倣物は少なくとも一つの両親媒性α−ヘリックスドメインを有する。いくつかの実施形態では、アポ模倣物はアポＡ−Ｉ模倣物である。いくつかの実施形態では、アポＡ−Ｉ模倣物は４Ｆであるか、又は、その変異体若しくは塩である。ある実施形態では、アポＡ−Ｉ模倣物はＬ−４Ｆ、Ｄ−４Ｆ又はその塩（例、酢酸塩）であり、各々はＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ａｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ−ＮＨ２）を任意に有する。他の実施形態では、アポ模倣物はアポＥ模倣物である。ある実施形態では、アポＥ模倣物はＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩である。
【００５３】
さらなる実施形態では、抗脂質異常症薬はスタチンであるか、又は、を含む。スタチンの例には、限定はされないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、モナコリン（例、モナコリンＫ［ロバスタチン］）、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。いくつかの実施形態では、スタチンは実質的に疎水性／親油性のスタチン又はその塩である。実質的に疎水性／親油性のスタチンの例には、限定はされないが、アトルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、及びその塩が含まれる。ある実施形態では、スタチンはアトルバスタチン若しくはその塩（例、カルシウム塩）、又はシンバスタチンである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、治療薬はポリペプチド（例、ペプチド又はタンパク質）である。他の実施形態では、治療薬は小分子である。さらに他の実施形態では、治療薬はポリヌクレオチド（例、プラスミドＤＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスポリヌクレオチド又はｓｉＲＮＡ）又はアンチセンスペプチド核酸（ＰＮＡ）である。
【００５５】
正電荷はペプチドの膜転位能を増加させる場合がある。従って、いくつかの実施形態では、ＣＰＰは少なくとも２、３、４、５若しくは６つの塩基性で天然又は／及び非天然アミノ酸残基を含む。ある実施形態では、ＣＰＰは少なくとも６つの塩基性で天然又は／及び非天然アミノ酸残基を含む。一続きのカチオン性残基を有するペプチドは、同数のカチオン性残基が散在するペプチドよりも膜転位能が良い場合がある。従って、いくつかの実施形態では、ＣＰＰは少なくとも２、３、４、５若しくは６つの連続的で塩基性の天然又は／及び非天然アミノ酸残基を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ＣＰＰは、Ｌ体及びＤ体異性体のアルギニン、ホモアルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン、
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、及びそれらの組み合わせであって、ｊが１、２、３、４、５又は６；及びｋが２、３、４、５又は６であるものから選択される塩基性の天然又は／及び非天然アミノ酸残基を含む。
ある実施形態では、ＣＰＰは１、２、又は３以上のアルギニン残基や１、２、又は３以上のリジン残基を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ＣＰＰはｐＨが約７．４で少なくとも＋３、＋４、＋５又は＋６の正味正電荷を有するポリカチオン性ＣＰＰである。ある実施形態では、ＣＰＰはｐＨが約７．４で少なくとも＋５又は＋６の正味正電荷を有するポリカチオン性ＣＰＰである。ポリカチオン性ＣＰＰはまた、スルホニウムカチオン性残基又はホスホニウムカチオン性残基などのプロトン化された塩基性アミノ酸残基以外の複数のカチオン性残基を有していてもよい。例えば、J. Kramer et al., ACS Cent. Sci., 1:83-88 (2015)；及びC. Ornelas-Megiatto et al., J. Am. Chem. Soc., 134:1902-1905 (2012)を参照されたい。いくつかのポリカチオン性ＣＰＰは両親媒性ＣＰＰである場合もある。
【００５８】
ポリカチオン性ＣＰＰの例には、限定はされないが、
1)    ＧＧＧ（ＡＲＫＫＡＡＫＡ）４（眼内送達用ペプチド［ＰＯＤ］）であって、核を標的とすることができるもの；
2)    ＣＧＧＧ（ＡＲＫＫＡＡＫＡ）４（ＰＯＤのＮ末端にシステインを付加したもの）であって、核を標的とすることができるもの；
3)    ＲＬＲＷＲ（ＡＩＰ６）；
4)    ＲＲＬＳＹＳＲＲＲＦ（ＳｙｎＢ３）；
5)    ＫＫＬＦＫＫＩＬＫＫＬ（ＢＰ１６）；
6)    ＹＫＱＣＨＫＫＧＧＫＫＧＳＧ（クロタミン由来ＮｒＴＰ１）であって、核を標的とすることができるもの；
7)    ＣＲＷＲＷＫＣＣＫＫ［クロタミン（３０〜３９）］であって、核を標的とすることができないもの；
8)    ＴＫＲＲＩＴＰＫＤＶＩＤＶＲＳＶＴＴＲＩＮＴ｛［Ｅ１４８Ｒ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
9)    ＴＫＲＲＩＴＰＫＤＶＩＤＶＲＳＶＴＴＫＩＮＴ｛［Ｅ１４８Ｋ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
10)   ＴＫＲＲＩＴＰＫＲＶＩＲＶＲＳＶＴＴＥＩＮＴ｛［Ｄ１３８Ｒ，Ｄ１４１Ｒ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
11)   ＴＫＲＲＩＴＰＫＫＶＩＫＶＲＳＶＴＴＥＩＮＴ｛［Ｄ１３８Ｋ，Ｄ１４１Ｋ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
12)   ＴＫＲＲＩＴＰＫＲＶＩＲＶＲＳＶＴＴＲＩＮＴ｛［Ｄ１３８Ｒ，Ｄ１４１Ｒ，Ｅ１４８Ｒ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
13)   ＴＫＲＲＩＴＰＫＫＶＩＫＶＲＳＶＴＴＫＩＮＴ｛［Ｄ１３８Ｋ，Ｄ１４１Ｋ，Ｅ１４８Ｋ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
14)   ＧＧＳＱＰＫＫＫＲＫ（Ｏｓｔａｃｏｌｏ  ｐｅｐ−６）；
15)   ＧＧＫＫＫＲＫＶ（Ｏｓｔａｃｏｌｏ  ｐｅｐ−７）；
16)   ＲＫＫＲＲＲＥＳＲＫＫＲＲＲＥＳ（Ｄｉａｔｏｓペプチドベクター３［ＤＰＶ３］）；
17)   ＧＲＰＲＥＳＧＫＫＲＫＲＫＲＬＫＰ（ＤＰＶ６）；
18)   ＧＫＲＫＫＫＧＫＬＧＫＫＲＤＰ（ＤＰＶ７）；
19)   ＧＫＲＫＫＫＧＫＬＧＫＫＲＰＲＳＲ（ＤＰＶ７ｂ）；
20)   ＲＫＫＲＲＲＥＳＲＲＡＲＲＳＰＲＨＬ（ＤＰＶ３／１０）；
21)   ＳＲＲＡＲＲＳＰＲＥＳＧＫＫＲＫＲＫＲ（ＤＰＶ１０／６）；
22)   ＶＫＲＧＬＫＬＲＨＶＲＰＲＶＴＲＭＤＶ（ＤＰＶ１０４７）であって、核を標的とすることができるもの；
23)   ＳＲＲＡＲＲＳＰＲＨＬＧＳＧ（ＤＰＶ１０）であって、核を標的とすることができるもの；
24)   ＬＲＲＥＲＱＳＲＬＲＲＥＲＱＳＲ（ＤＰＶ１５）であって、核を標的とすることができるもの；
25)   ＧＡＹＤＬＲＲＲＥＲＱＳＲＬＲＲＲＥＲＱＳＲ（ＤＰＶ１５ｂ）であって、核を標的とすることができるもの；
全てがＤ−アミノ酸残基の上記に対応するペプチド；及び
アミノ酸配列が逆順の上記に対応するペプチド（Ｌ−及びＤ−異性体）が含まれ、
式中、
各ペプチドは一以上、又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
各ペプチドはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
各ペプチドはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
各ペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端又は／及び側鎖に結合した一又は二以上の疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含む）を有していてもよい場合がある。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ＣＰＰは６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５以上の連続する
2020528082.tif 000004
残基を含み、式中、
ｊが１、２、３、４、５又は６であり；
ＣＰＰは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
ＣＰＰはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
ＣＰＰはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
ＣＰＰは、Ｎ末端又は／及びＣ末端に結合した疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある。
ある実施形態では、Ｊは、３（アルギニン）、４（ホモアルギニン）、５又は６である。いくつかの実施形態では、ＣＰＰは６、７、８、９、１０又は１１個の連続する
2020528082.tif 000005
残基を含む。さらなる実施形態では、ＣＰＰは全てがＤ−アミノ酸残基である。ある実施形態では、ＣＰＰはＮ末端に結合した疎水性基（例、ステアリル又はステアロイル）を有する。いくつかの実施形態では、ＣＰＰはホモポリマーである。
【００６０】
さらなる実施形態では、ＣＰＰは６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個以上の連続する
2020528082.tif 000006
残基を含み、式中、
ｊが１、２、３、４、５又は６であり；
ＣＰＰは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
ＣＰＰはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
ＣＰＰはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
ＣＰＰは、Ｎ末端又は／及びＣ末端に結合した疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある。
ある実施形態では、ｊは３、４、５又は６（例、３）である。いくつかの実施形態では、ＣＰＰは６、７、８、９、１０又は１１個以上の連続する
2020528082.tif 000007
残基を含む。ある実施形態では、ＣＰＰはＮ末端に結合した疎水性基（例、ステアリル又はステアロイル）を有する。いくつかの実施形態では、ＣＰＰはホモポリマーである。
【００６１】
他の実施形態では、ＣＰＰは６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個以上の連続する
2020528082.tif 000008
残基を含み、式中、
ｋが２、３、４、５又は６であり；
ＣＰＰはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
ＣＰＰはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
ＣＰＰは、Ｎ末端又は／及びＣ末端に結合した疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある。
ある実施形態では、ｋは３、４、５又は６（例、６）である。いくつかの実施形態では、ＣＰＰは６、７、８、９、１０又は１１（例、９）個の連続する
2020528082.tif 000009
残基を含む。ある実施形態では、ｋは６であり、及び、ＣＰＰは９個の連続する
2020528082.tif 000010
残基を含む。いくつかの実施形態では、ＣＰＰはホモポリマーである。
【００６２】
別の実施形態では、ＣＰＰは５、６、７又は８以上のアルギニン残基を含むアルギニンに富むＣＰＰである。アルギニンに富むＣＰＰはポリカチオン性ＣＰＰの部分集合物であってもよい。いくつかのアルギニンに富むＣＰＰは両親媒性ＣＰＰである場合もある。
【００６３】
アルギニンに富むＣＰＰの例には、限定はされないが、
1)    ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ［ＨＩＶ−１ＴＡＴ（４７〜５７）］と全てがＤ−アミノ酸である対応する異性体とであって、その両方は核を標的とすることができるもの；
2)    ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ［ＴＡＴ（４８〜５７）］と全てがＤ−アミノ酸である対応する異性体とであって、その両方は核を標的とすることができるもの；
3)    ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ［ＴＡＴ（４９〜５７）］と全てがＤ−アミノ酸である対応する異性体とであって、その両方は核を標的とすることができるもの；
4)    ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱ［ＴＡＴ（４８〜６０）］と全てがＤ−アミノ酸である対応する異性体とであって、その両方は核を標的とすることができるもの；
5)    ＣＧＧＧＧＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ［ＴＡＴ（４７〜５７）のＮ末端にＣＧＧＧＧが付加したもの］であって、核を標的とすることができるもの；
6)    ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＣＧ［ＴＡＴ（４８〜５７）のＣ末端にＣＧが付加したもの］であって、核を標的とすることができるもの；
7)    ＲＫＫＲＲＱＲＲＲＣ［ＴＡＴ（４９〜５７）のＣ末端にシステインが付加したもの］であって、核を標的とすることができるもの；
8)    ＲＫＫＲＲＡＲＲＲ｛［Ｑ５４Ａ］ＴＡＴ（４９〜５７）｝；
9)    ＹＧＲＲＲＲＲＲＲＲＲ｛［Ｋ５０Ｒ、Ｋ５１Ｒ、Ｑ５４Ｒ］ＴＡＴ（４７〜５７）｝；
10)   ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＷＱ｛［Ｐ５９Ｗ］ＴＡＴ（４８〜６０）｝；
11)   ＧＲＲＲＲＲＲＲＲＲＰＰＱ｛［Ｋ５０Ｒ、Ｋ５１Ｒ、Ｑ５４Ｒ］ＴＡＴ（４８〜６０）｝；
12)   ＲＫＫＲＲＱＲＲＲＲＫＫＲＲＱＲＲＲ［ＴＡＴ（４９〜５７）のダイマー］；
13)   Ｃ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＧ）２−４（ＲｏｓｅｎｅｃｋｅｒのＴＡＴ２−４）であって、Ｃｙｓのスルフヒドリル基はジチオジピリジン反応によって改変される場合があり、各オリゴマーは核を標的とすることができるもの；
14)   Ｃ（ＹＧＲＫＥＲＲＱＥＲＲＧ）２（ＲｏｓｅｎｅｃｋｅｒのＴＡＴ２−Ｍ１）であって、Ｃｙｓのスルフヒドリル基はジチオジピリジン反応によって改変される場合があり、ダイマーは核を標的とすることができないもの；
15)   ＲＲＲＱＲＲＫＫＲＧＹ｛順序が逆のＴＡＴ（４７〜５７）［Ｒｅｖ−ＴＡＴ（４７〜５７）］｝と全てがＤ−アミノ酸の対応する異性体；
16)   ＲＲＲＱＲＲＫＫＲＧ｛順序が逆のＴＡＴ（４８〜５７）［Ｒｅｖ−ＴＡＴ（４８〜５７）］｝と全てがＤ−アミノ酸の対応する異性体；
17)   ＲＲＲＱＲＲＫＫＲ｛順序が逆のＴＡＴ（４９〜５７）［Ｒｅｖ−ＴＡＴ（４９〜５７）］｝と全てがＤ−アミノ酸の対応する異性体；
18)   ＱＰＰＲＲＲＱＲＲＫＫＲＧ｛順序が逆のＴＡＴ（４８〜６０）［Ｒｅｖ−ＴＡＴ（４８〜６０）］｝と全てがＤ−アミノ酸の対応する異性体；
19)   ＴＲＱＡＲＲＮＲＲＲＲＷＲＥＲＱＲ［ＨＩＶ−１のＲｅｖ（３４〜５０）］；
20)   ＴＲＲＱＲＴＲＲＡＲＲＮＲ［ＨＴＬＶ−２のＲｅｘ（４〜１６）］；
21)   ＲＲＩＰＮＲＲＰＲＲ（ＨＲＳＶ由来ペプチド）；
22)   ＫＭＴＲＡＱＲＲＡＡＡＲＲＮＲＷＴＡＲ［ＢＭＶのＧａｇ（７〜２５）］；
23)   ＫＬＴＲＡＱＲＲＡＡＡＲＫＮＫＲＮＴＲ［ＣＣＭＶのＧａｇ（７〜２５）］；
24)   ＲＲＲＲＮＲＴＲＲＮＲＲＲＶＲ［ＦＨＶのＣｏａｔ（３５〜４９）］；
25)   ＮＡＫＴＲＲＨＥＲＲＲＫＬＡＩＥＲ［Ｐ２２のＮ（１４〜３０）］；
26)   ＫＲＡＲＮＴＥＡＡＲＲＳＲＡＲＫＬＱＲＭＫＱ［酵母ＧＣＮ４（２３１〜２５２）］であって、核を標的とすることができるもの；
27)   ＲＩＫＡＥＲＫＲＭＲＮＲＩＡＡＳＫＳＲＫＲＫＬＥＲＩＡＲ［ヒトｃＪｕｎ（２５２〜２７９）］；
28)   ＫＲＲＩＲＲＥＲＮＫＭＡＡＡＫＳＲＮＲＲＲＥＬＴＤＴ［ヒトｃＦｏｓ（１３９〜１６４）］；
29)   ＶＳＲＲＲＲＲＲＧＧＲＲＲＲ（低分子量プロタミン［ＬＭＷＰ］）；
30)   ＲＲＷＲＲＷＮＲＦＮＲＲＲＣＲ（ＩＭＴ−Ｐ８）；
31)   ＨＷＳＹＩＬＲＰＲＲＲＲＲＲＫ；
32)   ＲＣＧＲＡＳＲＣＲＶＲＷＭＲＲＲＲＩ（ＢＥＮ＿１０７９）；
全てがＤ−アミノ酸残基の上記に対応するペプチド；及び
アミノ酸配列が逆順の上記に対応するペプチド（Ｌ−及びＤ−異性体）が含まれ、
式中、
各ペプチドは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
各ペプチドはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
各ペプチドはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
各ペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端又は／及び側鎖に結合した一又は二以上の疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ＣＰＰは６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個以上の連続するアルギニン残基を含むポリアルギニンであって、
ポリアルギニンが一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
ポリアルギニンはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
ポリアルギニンはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
ポリアルギニンは、Ｎ末端又は／及びＣ末端に結合した疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある。
いくつかの実施形態では、ポリアルギニンは、ＲＲＲＲＲＲ（Ｒ６）、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１５などのホモポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリアルギニンは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１（例、Ｒ６又はＲ９）である。いくつかの実施形態では、ポリアルギニンの全てがＤ−アルギニン残基である（例、Ｄ−Ｒ６、Ｄ−Ｒ７、Ｄ−Ｒ８、Ｄ−Ｒ９、Ｄ−Ｒ１０又はＤ−Ｒ１１）。さらなる実施形態では、ポリアルギニンはＮ末端に結合した疎水性基（例、ステアリル又はステアロイル）を有する（例、Ｎ末端がステアリル化又はステアロイル化したＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１のＬ−又はＤ−異性体）。いくつかの実施形態では、ポリアルギニンはＮ末端又は／及びＣ末端に一又は二以上のトリプトファン残基を有する（例、Ｒ６Ｗ、Ｒ７Ｗ、Ｒ８Ｗ、Ｒ９Ｗ、Ｒ１０Ｗ又はＲ１１Ｗ）。さらなる実施形態では、ポリアルギニンはＮ末端又は／及びＣ末端に疎水性配列を有する。ある実施形態では、その疎水性配列はＦＦＬＩＰＫＧ（浸透促進配列［Ｐａｓ］）であって、例えば、ＰａｓＲ６、ＰａｓＲ７、ＰａｓＲ８、ＰａｓＲ９、ＰａｓＲ１０又はＰａｓＲ１１である。疎水性配列はまた、他のポリカチオン性又はアルギニンに富むＣＰＰへと付加可能であり、それらはＣＰＰの膜転位能を増強することができ、且つ、両親媒性ＣＰＰを生成する場合がある。
【００６５】
別の実施形態では、ＣＰＰは、極性又は／及び荷電（例、塩基性又は／及び酸性）アミノ酸残基と非極性又は疎水性アミノ酸残基とを含む両親媒性ＣＰＰである。例えば、両親媒性ＣＰＰは、親水性残基が疎水性残基と交互にあるか散在するかするものを含むか、又は、一以上の親水性領域と一以上の疎水性領域を含む場合がある。両親媒性ＣＰＰは、例えば、一次両親媒性ＣＰＰであって、親水性領域（複数可）と疎水性領域（複数可）が順に集合したものを有するものであってもよく、又は、二次両親媒性ＣＰＰであって、その立体構造（例、α−ヘリックス又はβ−シート／ストランド）が、分子のそれぞれ逆側に親水性残基と疎水性残基が位置することを可能にするものであってもよい。典型的な右巻きのα−ヘリックスは、一回転当たり平均３．６残基である。プロリンリッチペプチドは左巻きのポリプロリンＩＩ（ＰＰＩＩ）ヘリックスを形成可能であり、それは一回転当たり平均３．０残基である。いくつかの両親媒性ＣＰＰはポリカチオン性又は／及びアルギニンに富むＣＰＰである場合もある。
【００６６】
両親媒性ＣＰＰの例には、限定はされないが、
1)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＷＥＴＷＷＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−１）であって、核を標的とすることができるもの；
2)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−２）であって、核を標的とすることができるもの；
3)    Ｎ末端がアセチル化若しくはＰＥＧ化される場合があるか、又は／及び、Ｃ末端にシステアミドを有する場合があるＫＷＦＥＴＷＦＴＥＷＰＫＫＲＫ（Ｐｅｐ−３）；
4)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＡＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−２１）であって、核を標的とすることができるもの；
5)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＡＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−２９）であって、核を標的とすることができるもの；
6)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−３０）であって、核を標的とすることができるもの；
7)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＡＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−３２）であって、核を標的とすることができるもの；
8)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＡＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−３３）であって、核を標的とすることができるもの；
9)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＡ（Ｐｅｐ−４０）；
10)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−４３）であって、核を標的とすることができるもの；
11)   ＧＧＫＥＴＷＷＥＴＷ（Ｏｓｔａｃｏｌｏのｐｅｐ−２）；
12)   ＧＧＷＷＥＴＷＷＴＥ（Ｏｓｔａｃｏｌｏのｐｅｐ−３）；
13)   ＧＧＴＷＷＴＥＷＳＱ（Ｏｓｔａｃｏｌｏのｐｅｐ−４）；
14)   ＧＧＴＥＷＳＱＰＫＫ（Ｏｓｔａｃｏｌｏのｐｅｐ−５）；
15)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（別名ＭＰＧ）であって、核を標的とすることができるもの；
16)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡＷＳＱＰＫＳＫＲＫＶ｛別名ＭＰＧΔＮＬＳ（ＭＰＧはその核局在化配列［ＮＬＳ］に変異を有する）｝であって、核を標的とすることができないもの；
17)   ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＧＡＬＦＬＡＦＬＡＡＡＬＳＬＭＧ（Ｒ９−ΔＭＰＧ［Ｒ９がＭＰＧ変異体に結合したもの］）；
18)   ＭＧＬＧＬＨＬＬＶＬＡＡＡＬＱＧＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐ１）であって、核を標的とすることができるもの；
19)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＧＬＷＲＡＬＷＲＬＬＲＳＬＷＲＬＬＷＲＡ（別名ＣＡＤＹ−Ｒ）；
20)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＧＬＷＲＡＬＷＲＬＬＲＳＬＷＲＬＬＷＫＡ（別名ＣＡＤＹ−Ｋ）；
21)   ＧＬＦＫＡＬＬＫＬＬＫＳＬＷＫＬＬＬＫＡ（ｐｐＴＧ１）；
22)   ＧＬＦＲＡＬＬＲＬＬＲＳＬＷＲＬＬＬＲＡ（ｐｐＴＧ２０）；
23)   ＧＬＦＥＡＬＬＥＬＬＥＳＬＷＥＬＬＬＥＡ（ＪＴＳ１）；
24)   ＧＬＦＥＡＬＬＥＬＬＥＳＬＷＥＬＬＬＥＡＣＣＹＫＡＫＫＫＫＫＫＫＫＷＫＫＫＫＱＳ（ＪＴＳ１−Ｋ１３）；
25)   ＷＥＡＫＬＡＫＡＬＡＫＡＬＡＫＨＬＡＫＡＬＡＫＡＬＫＡＣＥＡ（別名ＫＡＬＡ）；
26)   ＷＥＡＡＬＡＥＡＬＡＥＡＬＡＥＨＬＡＥＡＬＡＥＡＬＥＡＬＡＡ（別名ＧＡＬＡ）；
27)   ＧＷＴＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（トランスポータン［ＴＰ］）；
28)   ＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（ＴＰ７）；
29)   ＧＷＴＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（ＴＰ９）；
30)   Ｎ末端にステアリル又はステアロイルを有していてもよいＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（ＴＰ１０）；
31)   ＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＰＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（ＴＰ１０−２）；
32)   ＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（ＴＰ１３）；
33)   Ｎ末端にステアリル又はステアロイルを有していてもよいＡＧＹＬＬＧＫＬＬＯＯＬＡＡＡＡＬＯＯＬＬ（ＰｅｐＦｅｃｔ１４［ＰＦ１４］）であって、式中「Ｏ」がオルニチンであるもの；
34)   ＫＷＫＬＦＫＫＩＧＡＶＬＫＶＬＴＴＧ（ＣＭ１８−Ｔａｔ１１）；
35)   ＫＬＡＬＫＬＡＬＫＡＬＫＡＡＬＫＬＡ（モデル両親媒性ペプチド［ＭＡＰ］）；
36)   ＱＬＡＬＱＬＡＬＱＡＬＱＡＡＬＱＬＡ［ＭＡＰ１７又はＭＡＰ（Ｑ）］；
37)   ＬＫＴＬＴＥＴＬＫＥＬＴＫＴＬＴＥＬ（ＭＡＰ１２）；
38)   ＫＡＬＡＫＡＬＡＫＡＬＡ（ＭＡＰ類似体）；
39)   ＲＲＷＷＲＲＷＲＲ（別名Ｗ／Ｒ）；
40)   ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（別名ＷＬＲ又はＷ３）；
41)   ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（別名ＹＡＲＡ又はＰＴＤ４）；
42)   ＶＲＬＰＰＰＶＲＬＰＰＰＶＲＬＰＰＰ（スウィートアローペプチド［ＳＡＰ］）；
43)   ＶＫＬＰＰＰＶＫＬＰＰＰＶＫＬＰＰＰ［ＳＡＰ（Ｋ）］；
44)   ＶＥＬＰＰＰＶＥＬＰＰＰＶＥＬＰＰＰ［ＳＡＰ（Ｅ）］；
45)   （ＰＰＲ）３〜６；
46)   （ＰＲＲ）３〜６；
47)   ＧＰＳＱＰＴＹＰＧＤＤＡＰＶＲＤＬＩＲＦＹＲＤＬＱＲＹＬＮＶＶＴＲＨＲＹ（ａＰＰ４Ｒ１）；
48)   ＧＰＳＱＰＴＹＰＧＤＤＡＰＶＲＤＬＩＲＦＹＲＤＬＲＲＹＬＮＶＶＴＲＨＲＹ（ａＰＰ５Ｒ１）；
49)   ＧＰＳＱＰＴＹＰＧＤＤＡＰＶＲＤＬＲＲＦＹＲＤＬＲＲＹＬＮＶＶＴＲＨＲＹ（ａＰＰ６Ｒ１）；
50)   ＧＳＰＷＧＬＱＨＨＰＰＲＴ（４３９Ａ）；
51)   ＲＬＳＧＭＮＥＶＬＳＦＲＷＬ（ＳＧ３）；
52)   ＫＬＷＭＲＷＹＳＰＴＴＲＲＹＧ（ＩＶＶ−１４）；
53)   ＰＹＳＲＰＨＶＱＬＷＹＰＮＲＥＳＣＲＳＬＩＲＳＬＧＰ（ＢＥＮ＿０８０５）；
54)   ＹＴＡＩＡＷＶＫＡＦＩＲＫＬＲＫ（ＹＴＡ２）；
55)   ＩＡＷＶＫＡＦＩＲＫＬＲＫＧＰＬＧ（ＹＴＡ４）；
56)   ＦＫＩＹＤＫＫＶＲＴＲＶＶＫＨ（ＳＶＭ１、サポートベクターマシンモデルによって予測されたＣＰＰであってＣＰＰとなることが示されたもの）；
57)   ＲＡＳＫＲＤＧＳＷＶＫＫＬＨＲＩＬＥ（ＳＶＭ２）；
58)   ＫＧＴＹＫＫＫＬＭＲＩＰＬＫＧＴ（ＳＶＭ３）；
59)   ＬＹＫＫＧＰＡＫＫＧＲＰＰＬＲＧＷＦＨ（ＳＶＭ４）；
60)   Ｐ１１と呼ばれるらせん状のポリアルギニン模倣物（ＨＰＲＭ）［H. Tang et al., Chem. Sci., 4:3839-3844 (2013)］；
61)   Ｐ１３と呼ばれるＨＰＲＭ［Tang（上記）］；
62)   Ｐ１４と呼ばれるＨＰＲＭ［Tang（上記）］；
63)   ＤＡＡＴＡＴＲＧＲＳＡＡＳＲＰＴＥＲＰＲＡＰＡＲＳＡＳＲＰＲＲＰＶＥ［ＨＳＶ−１ＶＰ２２（２６７〜３０１）］であって、核を標的とすることができるもの；
64)   ＰＬＳＳＩＦＳＲＩＧＤＰ［ＨＢＶのＰｒｅＳ２（４１〜５２）］；
65)   ＤＰＫＧＤＰＫＧＶＴＶＴＶＴＶＴＶＴＧＫＧＤＰＫＰＤ（ＶＴ５）；
66)   ＹＬＬＤＧＭＴＮＴＩＥＮＡＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫ［ペスチウイルスのエンベロープ糖タンパク質Ｅｒｎｓ（１８１〜２２０）］であって、核を標的とすることができるもの；
67)   ＤＧＭＴＮＴＩＥＮＡＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫＴＷＦ［Ｅｒｎｓ（１８４〜２２３）］であって、核を標的とすることができるもの；
68)   ＥＮＡＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫＴＷＦＧＡＹＡ［Ｅｒｎｓ（１９１〜２２７）］であって、核を標的とすることができるもの；
69)   ＥＮＡＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫＴＷＦ［Ｅｒｎｓ（１９１〜２２３）］であって、核を標的とすることができるもの；
70)   ＥＮＡＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫ［Ｅｒｎｓ（１９１〜２２０）］であって、核を標的とすることができるもの；
71)   ＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫ［Ｅｒｎｓ（１９４〜２２０）］であって、核を標的とすることができるもの；
72)   ＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲ［Ｅｒｎｓ（１９４〜２１８）］］であって、核を標的とすることができるもの；
73)   ＧＮＧＫＬＩＫＧＲＴＰＩＫＦＧＫＡＤＣＤＲＰＰＫＨＳＱＮＧＭＧＫ｛リボトキシン２のＬ３ループ（５７〜８９）［Ｒ２Ｌ３（５７〜８９）］｝であって、核を標的とすることができるもの；
74)   ＫＬＩＫＧＲＴＰＩＫＦＧＫＡＤＣＤＲＰＰＫＨＳＱＮＧＭＧＫ［Ｒ２Ｌ３（６０〜８９）］であって、核を標的とすることができるもの；
75)   ＫＬＩＫＧＲＴＰＩＫＦＧＫ［Ｒ２Ｌ３（６０〜７３）］；
76)   ＲＧＧＲＬＳＹＳＲＲＲＦＳＴＳＴＧＲ（ＳｙｎＢ１）；
77)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端に−ＮＨ２を有していてもよいＡＬＷＫＴＬＬＫＫＶＬＫＡＰＫＫＫＲＫＶ（Ｓ４１３−ＰＶｒｅｖ）であって、核を標的とすることができるもの；
78)   ＡＬＷＫＴＬＬＫＫＶＬＫＡ｛［Ｍ４Ｋ］ダーマセプチンＳ４（１〜１３）であってＮＬＳがないもの｝；
79)   ＧＩＧＫＦＬＨＳＡＫＫＦＧＫＡＦＶＧＥＩＭＮＳ（マガイニン２）；
80)   ＧＩＧＫＷＬＨＳＡＫＫＦＧＫＡＦＶＧＥＩＭＮＳ（［Ｆ５Ｗ］マガイニン２）；
81)   ＧＩＧＫＦＬＨＳＡＫＫＷＧＫＡＦＶＧＱＩＭＮＣ（［Ｆ１２Ｗ、Ｅ１９Ｑ、Ｓ２３Ｃ］マガイニン２）；
82)   ＶＬＴＴＧＬＰＡＬＩＳＷＩＲＲＲＨＲＲＨＣ（ｐ５ＲＨＨ、メリチン変異体）；
83)   ＴＲＳＳＲＡＧＬＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ブフォリン（ｂｕｆｏｒｉｎ）２（ＢＵＦ２）］であって、核を標的とすることができるもの；
84)   ＲＡＧＬＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（５〜２１）］；
85)   ＡＧＬＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（６〜２１）］；
86)   ＧＬＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（７〜２１）］；
87)   ＬＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（８〜２１）］；
88)   ＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（９〜２１）］；
89)   ＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（１０〜２１）］；
90)   ＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（１１〜２１）］；
91)   ＬＬＧＤＦＦＲＫＳＫＥＫＩＧＫＥＦＫＲＩＶＱＲＩＫＤＦＬＲＮＬＶＰＲＴＥＳ（ヒトのカテリシジンＬＬ−３７）；
92)   二個の末端システイン残基の間に分子内ジスルフィド架橋を有していてもよいＫＣＦＱＷＱＲＮＭＲＫＶＲＧＰＰＶＳＣＩＫＲ｛ヒトのラクトフェリン（３８〜５９）［ｈＬＦ（３８〜５９）］｝であって、核を標的とすることができるもの；
93)   二個の末端システイン残基の間に分子内ジスルフィド架橋を有していてもよいＫＣＦＱＷＱＲＮＭＲＫＶＲＧＰＰＶＳＣ［ｈＬＦ（３８〜５６）］；
94)   ＲＲＩＲＰＲＰＰＲＬＰＲＰＲＰＲＰＬＰＦＰＲＰＧ（バクテネシン７［Ｂａｃ７］）；
95)   ＲＲＩＲＰＲＰ［Ｂａｃ７（１〜７）］；
96)   ＰＲＰＬＰＦＰＲＰ［Ｂａｃ７（１５〜２４）］；
97)   ＶＤＫＧＳＹＬＰＲＰＴＰＰＲＰＩＹＮＲＮ（ピロコリシン（ｐｙｒｒｈｏｃｏｒｉｃｉｎ））；
98)   ＬＧＴＹＴＱＤＦＮＫＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ｛ヒトのカルシトニン（９〜３２）［ｈＣＴ（９〜３２）］｝；
99)   ＬＧＴＹＴＱＤＦＮＫＦＨＴＦＡＱＴＡＩＧＶＧＡＰ｛［Ｐ２３Ａ］ｈＣＴ（９〜３２）｝；
100)  ＬＧＴＹＴＱＤＦＮＫＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＷＡＰ｛［Ｇ３０Ｗ］ｈＣＴ（９〜３２）｝；
101)  ＫＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ［ｈＣＴ（１８〜３２）］；
102)  ＭＶＲＲＦＬＶＴＬＲＩＲＲＡＣＧＰＰＲＶＲＶ［ｐ１４ＡＲＦ（１〜２２）］；
103)  ＭＶＴＶＬＦＲＲＬＲＩＲＲＡＣＧＰＰＲＶＲＶ［ｐ１４ＡＲＦ（１〜２２）の内３〜８を逆の位置にしたＭ９１８］；
104)  ＲＬＶＳＹＮＧＩＩＦＦＬＫ（ＣＤ４４結合ペプチド［ＣＤ４４ＢＰ］）；
105)  ＦＮＬＰＬＰＳＲＰＬＬＲ（ファージディスプレイにより見つかったＣＤ４４結合ペプチド）；
106)  ＭＡＳＩＷＶＧＨＲＧ（ＡＡ３Ｈ［アネキシンＡアイソフォームのＮ末端］）；
107)  ＬＬＩＩＬＲＲＲＩＲＫＱＡＨＡＨＳＫ（マウスペプチドの血管内皮カドヘリン［ｐＶＥＣ］）であって、核を標的とすることができるもの；
108)  ＬＳＴＡＡＤＭＱＧＶＶＴＤＧＭＡＳＧ［アズリン（５０〜６７）］、別名ｐ１８］；
109)  ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ［ペネトラチン又はアンテナペディアホメオドメイン−／ＡｎｔｐＨＤ−（４３〜５８）］と全てがＤ−アミノ酸の対応する異性体であって、両者とも核を標的とすることができるもの；
110)  ＲＱＩＫＩＷＦＰＮＲＲＭＫＷＫＫ｛［Ｑ５０Ｐ］ＡｎｔｐＨＤ（４３〜５８）｝；
111)  ＲＱＰＫＩＷＦＰＮＲＲＫＰＷＫＫ｛［Ｉ４５Ｐ、Ｑ５０Ｐ、Ｍ５４Ｋ、Ｋ５５Ｐ］ＡｎｔｐＨＤ（４３−５８）｝；
112)  ＲＱＩＲＩＷＦＱＮＲＲＭＲＷＲＲ（ぺネトラチン−Ａｒｇ中の全てのＬｙｓ残基がＡｒｇで置換されたもの）；
113)  ＲＱＩＫＩＷＦＱＫＮＲＲＭＫＷＫＫ（ペネトラチンの９番目の位置にＬｙｓが挿入されたもの）；
114)  ＬＩＲＬＷＳＨＬＩＨＩＷＦＱＮＲＲＬＫＷＫＫＫ（ＥＢ１、ペネトラチン変異体）；
115)  ＲＨＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ（ＰＤＸ−１、つまり［Ｑ２Ｈ］ペネトラチン）であって、核を標的とすることができるもの；
116)  ＲＶＩＲＶＷＦＱＮＫＲＣＫＤＫＫ（Ｉｓｌｅｔ−１ホメオドメイン第３ヘリックス）であって、核を標的とすることができるもの；
117)  ＳＱＩＫＩＷＦＱＮＫＲＡＫＩＫＫ（Ｅｎｇｒａｉｌｅｄ−２ホメオドメイン第３ヘリックス）であって、核を標的とすることができるもの；
118)  ＲＱＶＴＩＷＦＱＮＲＲＶＫＥＫＫ（ＨｏｘＡ−１３ホメオドメイン第３ヘリックス）であって、核を標的とすることができるもの；
119)  ＫＱＩＮＮＷＦＩＮＱＲＫＲＨＷＫ（Ｋｎｏｔｔｅｄ−１ホメオドメイン第３ヘリックス）であって、核を標的とすることができるもの；
120)  ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＰＶＱＲＫＲＱＫＬＭＰ（ＭＴＳシグナルペプチド＋ＮＦ−κＢ  ｐ５０のＮＬＳ）であって、核を標的とすることができるもの；
121)  ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＫＮＮＬＫＤＣＧＬＦ；
122)  ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＫＮＮＬＫＥＣＧＬＹ；
123)  ＭＧＬＧＬＨＬＬＶＬＡＡＡＬＱＧＡＫＫＫＲＫＶ［Ｉｇ（ｖ）］であって、核を標的とすることができるもの；
124)  ＭＶＫＳＫＩＧＳＷＩＬＶＬＦＶＡＭＷＳＤＶＧＬＣＫＫＲＰＫＰ｛ウシのプリオンタンパク質（１〜３０）［ｂＰｒＰｐ（１〜３０）］｝であって、核を標的とすることができるもの；
125)  ＭＡＮＬＧＹＷＬＬＡＬＦＶＴＭＷＴＤＶＧＬＣＫＫＲＰＫＰ｛マウスのプリオンタンパク質（１〜２８）［ｍＰｒＰｐ（１〜２８）］｝であって、核を標的とすることができるもの；
全てがＤ−アミノ酸残基の上記に対応するペプチド；及び
アミノ酸配列が逆順の上記に対応するペプチド（Ｌ−及びＤ−異性体）が含まれ、
式中、
各ペプチドは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
各ペプチドはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
各ペプチドはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
各ペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端又は／及び側鎖に結合した一又は二以上の疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある。
【００６７】
他の実施形態では、ＣＰＰは、非極性又は疎水性アミノ酸残基に富む疎水性ＣＰＰであって、その疎水性ＣＰＰは正味電荷が低い（例、ｐＨが約７．４で＋／−１又は＋／−２の正味電荷である）場合があってもよい。正の正味電荷はＣＰＰの膜転位能を増加させる場合がある。
【００６８】
疎水性ＣＰＰの例には、限定はされないが、
1)    ＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡ（ＮＬＳとリンカーの無いＭＰＧ）；
2)    ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＰ（カポジ繊維芽細胞増殖因子［Ｋ−ＦＧＦ］のシグナルペプチドの疎水性Ｈ−領域由来の膜転位配列ペプチド［ＭＴＳ］）；
3)    ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＫＬＬＡＰ（［Ａ１２Ｋ］ＭＴＳ）；
4)    ＡＡＶＬＬＰＶＬＬＡＡＰ（ＭＴＳ変異体）；
5)    ＰＩＥＶＣＭＹＲＥＰ（ＦＧＦ１２）；
6)    ＶＴＶＬＡＬＧＡＬＡＧＶＧＶＧ（インテグリンβ３シグナルペプチド）；
7)    ＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ（Ｃ１０５Ｙ）；
8)    ＰＦＶＹＬＩ（Ｃ１０５Ｙの最小細胞透過性配列）；
9)    ＳＤＬＷＥＭＭＭＶＳＬＡＣＱＹ（Ｊａｎｄａ  ｐｅｐ７）；
10)   ＧＰＦＨＦＹＱＦＬＦＰＰＶ（４３５Ｂ）；
11)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＩＬＬＲＬＬＲ；
12)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＩＹＬＲＬＬＲ；
13)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＩＬＬＦＫＬＬ；
14)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＧＹＬＦＬＬＲ；
15)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＩＹＰＦＬＲＬ；
16)   ＶＰＴＬＫ（Ｂａｘ阻害ペプチド［ＢＩＰ］）；
17)   ＶＰＴＬＥ（ＢＩＰ）；
18)   ＶＰＴＬＱ（ＢＩＰ）；
19)   ＶＰＡＬＫ（ＢＩＰ）；
20)   ＶＰＡＬＲ（ＢＩＰ）；
21)   ＶＰＭＩＫ（ＢＩＰ）；
22)   ＶＰＭＬＫ（ＢＩＰ）；
23)   ＶＳＡＬＫ（ＢＩＰ）；
24)   ＩＰＡＬＫ（ＢＩＰ）；
25)   ＩＰＭＬＫ（ＢＩＰ）；
26)   ＰＭＬＫＥ（ＢＩＰ）；
27)   ＫＬＰＶＴ（ＢＩＰ）；
28)   ＫＬＧＶＭ（ＢＩＰ）；
29)   ＥＬＰＶＭ（ＢＩＰ）；
30)   ＱＬＰＶＭ（ＢＩＰ）；
全てがＤ−アミノ酸残基の上記に対応するペプチド；及び
アミノ酸配列が逆順の上記に対応するペプチド（Ｌ−及びＤ−異性体）が含まれ、
式中、
各ペプチドは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
各ペプチドはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
各ペプチドはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
各ペプチドは任意ではあるが、Ｎ末端、Ｃ末端又は／及び側鎖（複数可）に結合した一又は二以上のＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有する。
【００６９】
ＣＰＰは、ポリカチオン性ＣＰＰ、アルギニンに富むＣＰＰ、両親媒性ＣＰＰ又は疎水性ＣＰＰのカテゴリーにきちんと適合しない可能性もある。いくつかの実施形態では、ＣＰＰは、
1)    ＴＫＲＲＩＴＰＫＤＶＩＤＶＲＳＶＴＴＥＩＮＴ［Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）、別名Ｉｎｖ３］；
2)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＲＬＩＹＬＲＬＬＲ；
3)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＲＬＬＲＬＬＲ；
4)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＲＫＩＬＬＲＬＬＲ；
5)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＲＬＲＦＬＬＲ；
6)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＲＬＩＲＬＦＬＬＲ；
7)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＲＬＩＬＬＦＲＲＬ；
8)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＲＲＩＬＬＱＬＬＲ；
9)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＧＲＰＱＬＲＲ；
10)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＤＤＩＬＬＱＬＬＤ；
11)   ＶＳＬＫＫ（ＢＩＰ）；
12)   ＶＳＧＫＫ（ＢＩＰ）；
13)   ５０％ＭＧａｌ１０［J. Kramer et al., ACS Cent. Sci., 1:83-88 (2015)］；
14)   ５０％ＭＧｌｃ１０［Kramer（上記）］；
15)   ＣＣ１２［C. Chen et al., Biomaterials, 112:218-233 (2017)］；
全てがＤ−アミノ酸残基の上記に対応するペプチド；及び
アミノ酸配列が逆順の上記に対応するペプチド（Ｌ−及びＤ−異性体）から選択され、
式中、
各ペプチドは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
各ペプチドはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
各ペプチドはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
各ペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端又は／及び側鎖に結合した一又は二以上の疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＣＰＰは、ポリカチオン性ＣＰＰ、アルギニンに富むＣＰＰ、両親媒性ＣＰＰ、疎水性ＣＰＰ又は何らかの別タイプのＣＰＰであるかどうかに関わらず、約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５又は１０個以下の天然又は／及び非天然アミノ酸残基を含む。ある実施形態では、ＣＰＰは、３０、２５、２０、１５又は１０個以下の天然又は／及び非天然アミノ酸残基を有する。さらなる実施形態では、ＣＰＰは、少なくとも５個の天然又は／及び非天然アミノ酸残基を含む。ある実施形態では、ＣＰＰは、約５〜３０、５〜２５、５〜２０、５〜１５又は５〜１０個の天然又は／及び非天然アミノ酸残基を有する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、治療薬（例、アポ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ若しくはＡＥＭ−２８−１４］又はスタチン［例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン］などの抗脂質異常症薬）を、その治療薬がＣＰＰと非共有結合されているか否かに関わらず、ＣＰＰと混合する。
【００７２】
さらなる実施形態では、治療薬（例、アポ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ若しくはＡＥＭ−２８−１４］又はスタチン［例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン］などの抗脂質異常症薬）を、ＣＰＰと非共有結合又は会合させる。ある実施形態では、治療薬とＣＰＰは互いに複合体（例、安定複合体）を形成する。非共有結合の共有結合に対する利点は、前者がＣＰＰから治療薬を切断する必要がなく、ＣＰＰに結合する治療薬が十分な薬学的活性を保持するかどうかの問題に関与しないことである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、治療薬とＣＰＰは正味電荷のある荷電複合体を形成するか、治療薬とＣＰＰは複合体を形成するか、又は、荷電に基づくか、治療薬とＣＰＰとの間の静電的相互作用若しくは／及び水素結合を介して互いに非共有結合するかである。ある実施形態では、ＣＰＰは、ポリカチオン性ＣＰＰ、アルギニンに富むＣＰＰ［例、Ｒ６〜Ｒ１１（例、Ｒ６若しくはＲ９）などのポリアルギニン又はＴＡＴ（４９〜５７）などのＴＡＴ関連ＣＰＰ］、又は両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン）である。
【００７４】
さらなる実施形態では、治療薬とＣＰＰは複合体を形成するか、又は治療薬とＣＰＰとの間の疎水性相互作用又は／及び水素結合を介して互いに非共有結合するかである。ある実施形態では、ＣＰＰは両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン）又は疎水性ＣＰＰである。
【００７５】
別の実施形態では、治療薬とＣＰＰは複合体を形成するか、又は治療薬とＣＰＰとの間の静電的相互作用と疎水性相互作用の両方、及び任意ではあるが、水素結合を介して互いに非共有結合するかである。ある実施形態では、ＣＰＰは両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１又はペネトラチン）である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ＣＰＰ−治療薬（例、抗脂質異常症薬）複合体は、ＣＰＰ対治療薬が約１：１〜約２０：１、３０：１、４０：１、５０：１又は１００：１のモル比で形成される。ある実施形態では、その複合体は、ＣＰＰ対治療薬が約１：１〜約１０：１（例、約１：１〜約５：１若しくは約５：１〜約１０：１）又は約１０：１〜約２０：１（例、約１０：１〜約１５：１若しくは約１５：１〜約２０：１）のモル比で形成される。ある実施形態では、その複合体は、ＣＰＰ対治療薬が約１：１〜約５：１（例、約１：１、２：１若しくは３：１）のモル比で形成される。
【００７７】
治療薬がＣＰＰと混合又は非共有結合され、そして、その治療薬がポリペプチド、ポリヌクレオチド又はペプチド核酸である場合、いくつかの実施形態では、ＣＰＰはポリカチオン性ＣＰＰ、アルギニンに富むＣＰＰ［例、Ｒ６〜Ｒ１１（例、Ｒ６若しくはＲ９）などのポリアルギニン又はＴＡＴ（４９〜５７）などのＴＡＴ関連ＣＰＰ］、又は両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン）である。治療薬が実質的に疎水性ポリペプチド又は小分子である場合、いくつかの実施形態では、ＣＰＰは両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン）又は疎水性ＣＰＰである。小分子治療薬はまた、別タイプのＣＰＰ（例、ポリカチオン性ＣＰＰ又はアルギニンに富むＣＰＰ（例、Ｒ６〜Ｒ１１（例、Ｒ６若しくはＲ９）などのポリアルギニン））と混合可能であるか、又は、非共有結合可能である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＣＰＰと治療薬（例、抗脂質異常症薬）は、治療薬の一以上の分子を取り囲むか又はカプセル化するＣＰＰの分子を含むナノ粒子（例、安定的ナノ粒子）を形成する。ある実施形態では、そのナノ粒子は、約５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ又は１００ｎｍ以下（例、約２００ｎｍ、１５０ｎｍ又は１００ｎｍ以下）の平均直径を有する。いくつかの実施形態では、そのナノ粒子は、ＣＰＰ対治療薬のモル比が約１０：１〜約２０：１、３０：１、４０：１、５０：１又は１００：１で形成される。ある実施形態では、そのナノ粒子は、ＣＰＰ対治療薬のモル比が約１０：１〜約２０：１（例、約１０：１〜約１５：１、又は約１５：１〜約２０：１）で形成される。
【００７９】
ある実施形態では、治療薬含有ナノ粒子を形成するＣＰＰは、両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１）、ポリカチオン性ＣＰＰ（例、ＰＯＤ）又はアルギニンに富むＣＰＰ（例、Ｒ６〜Ｒ１１［例、Ｒ６若しくはＲ９］などのポリアルギニン）である。一例として、Ｐｅｐ−１分子はペプチド及びタンパク質の周囲に安定なナノ粒子を形成する。ＣＰＰのＣ末端のシステアミド基は、細胞膜透過と安定なナノ粒子の形成とを促進する。ナノ粒子の安定化はＣＰＰの任意の毒性を軽減する。別の例として、ＰＥＧ結合ＰＯＤは、ＲＰＥ細胞中に送達された場合、神経栄養因子（例、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ））を発現するプラスミドＤＮＡを含むナノ粒子を形成可能である。
【００８０】
他の実施形態では、治療薬（例、アポ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ若しくはＡＥＭ−２８−１４］又はスタチン［例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン］などの抗脂質異常症薬）を、ＣＰＰと共有結合させるが、
その治療薬は、治療薬がポリペプチドである場合、治療薬のＮ末端、Ｃ末端又は側鎖でＣＰＰと結合可能であり、そして、
ＣＰＰは、ＣＰＰのＮ末端、Ｃ末端又は側鎖でその治療薬と結合可能である。
いくつかの実施形態では、治療薬とＣＰＰとの間の結合は、直接結合又は間接結合（例、リンカーを介するもの）に関わらず、切断可能（例、化学的又は酵素的に切断可能）である。
【００８１】
2020528082.tif 000011
【００８２】
上皮（例、角膜又は結膜上皮）又は組織関門（例、血液−網膜関門）を通過する際には、治療薬−ＣＰＰ結合体は、直接的転位、エンドサイトーシス又は他のメカニズムによるかどうかに関わらず、上皮又は組織関門の細胞中に入ることができる。ジスルフィド結合は、ジスルフィドイソメラーゼとチオール補助因子（例、グルタチオン）の存在下の細胞質が還元環境中で切断可能である。アミド結合は、細胞質中の例えばアミダーゼによって切断可能であり、エステル結合は例えばエステラーゼによって切断可能である。治療薬−ＣＰＰ結合体がエンドサイトーシスによって細胞中に入る場合、結合体は最終的にエンドソーム（約ｐＨ５．０〜６．５）又はリソソーム（約ｐＨ４．５〜５．０）中にいる可能性があり、酸に不安定な結合（例、ヒドラゾン結合、オキシム結合又はチアゾリジン結合）は切断される場合がある。シス−アコニチルリンカー（下記）のカルボン酸基は、酸性条件下で近くにあるアミド又はエステル結合の加水分解を促進する。ペプチドリンカー（下記）は、例えば、リソソーム又は細胞質中に存在する選択的又は非選択的プロテアーゼによって切断されるように設計可能である。ＰＡＢ部分（下記）含有ペプチドリンカーは、例えば、リソソーム又は細胞質中に存在する選択的又は非選択的プロテアーゼによって切断され、その後、得られたパラ−アミノベンジル（ＰＡＢ）カーボネート又はカルバメート部分が自己犠牲となって治療薬を放出するように設計可能である。同様に、β−グルクロニド−ＭＡＢリンカー（下記）のグリコシド結合は、例えば、リソソーム中に存在するβ−グルクロニダーゼによって切断可能であり、その後、得られたメタ−アミド−パラ−ヒドロキシベンジル（ＭＡＢ）カーボネート又はカルバメート部分が自己犠牲となり治療薬を放出することができる。治療薬が名目上又は実質的に切断不能な結合（例、チオエーテル結合（例、サクシニミド−チオエーテル結合））を介してＣＰＰに直接的又は間接的に結合している場合、治療薬はそれでもＣＰＰから放出可能である。例えば、ＣＰＰがリンカーの一端でチオエーテル結合を介して治療薬と結合している場合、そのリンカーの他端をエステル又はアミド結合を介して治療薬と連結し、そのエステル又はアミド結合を切断して治療薬を放出する。
【００８３】
ある実施形態では、治療薬を、ＣＰＰに直接的に結合する。他の実施形態では、治療薬を、切断可能又は切断不能なリンカーを介してＣＰＰに間接的に結合する。ある実施形態では、リンカーは切断可能（例、化学的又は酵素的に切断可能）である。リンカーは、非ペプチドリンカー又はペプチドリンカーであるかに関わらず、ポリペプチド薬物又は非ペプチド（例、小分子）薬物に連結可能である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、リンカーは非ペプチドリンカーである。非ペプチドリンカーの例には、限定はされないが、
2020528082.tif 000012
式中、
ｍは、２、３、４、５又は６（例、２）であり；
ｎは、１、２、３、４、５又は６（例、１若しくは２）であり；
ｐは、２、３、４、５又は６（例、３若しくは５）であり；
波線の横のＳは、例えば、システイン、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−（システアミド）又は−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−基の硫黄原子である場合があり；及び
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又は−ＣＨ３（すなわち、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈ及びＲ２＝−ＣＨ３、又はＲ１＝Ｒ２＝−ＣＨ３）である。
【００８５】
他の実施形態では、リンカーはペプチドリンカーであって、少なくとも２、３、４、５又は６個の天然や非天然アミノ酸残基と、任意ではあるが、一以上の非ペプチド性部分を含むものである。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは切断可能である。ある実施形態では、ペプチドリンカーは化学的に切断可能である。米国２０１６／０１５８３７５は多数の自己切断型ジペプチドであって、アミド結合を介して治療薬に連結可能で、制御された挙動で治療薬を放出するため生理的条件に所定時間暴露された後に自発的に切断可能なものを開示する。ジペプチド−治療薬結合体の一般式はＡ−Ｂ−Ｑであり、Ａはアミノ酸又はヒドロキシ酸であり、ＢはＮ−アルキル化アミノ酸、そして、Ｑは一級又は二級アミンを有する治療薬であって、例えばポリペプチド又は小分子である場合があるものである。ＣＰＰ等の部分は、Ａ又はＢの側鎖に直接的又は間接的に結合していてもよい。Ａ−Ｂジペプチドの化学的不安定さに依存して、所定期間の生理的条件への暴露は、治療薬からＡ−Ｂジペプチドを切断する分子内化学反応を導き、ジケトピペラジン又はジケトモルホリンを生成して、そして、治療薬が放出される。Ａ又は／及びＢはノンコーディング又は非天然アミノ酸（例、Ｄ−アミノ酸）であって、ジペプチドの酵素的切断を阻害する場合がある。
【００８６】
米国９，３１５，５４３はチロシンベースのリンカーであって、ある期間約ｐＨ７．４の生理的条件に暴露後に自発的に切断されて、環状尿素誘導体を生成し、そして、制御された挙動でポリペプチド医薬を放出することができるものを記載する。そのチロシン残基は、ポリペプチド医薬の未改変の残基である場合があるか、又は、ポリペプチド医薬中に（例、Ｎ末端若しくはＣ末端に）導入される場合がある。そして、ポリペプチド医薬は、そのチロシン残基の側鎖ヒドロキシル基を介してリンカーに結合する。化学的に切断可能なチロシンベースのリンカーを介してＣＰＰに連結されるポリペプチド医薬の一般例は、
2020528082.tif 000013
（polypeptide therapeutic：ポリペプチド医薬）
である。
ＣＰＰは２，４−ジアミノブタン酸に（上記の例に示すように）直接結合可能であるか、又は、スペーサー基を介してそれに結合可能である。チロシン残基はまた、小分子薬物にも導入可能であり、生理的条件下でのチロシンベースのリンカーの自己切断により小分子薬物が放出される。例えば、チロシン残基は、アミド結合を介してアトルバスタチンのカルボキシル基に連結可能であり、従って、アトルバスタチンは自己切断型チロシンベースリンカーを介してＣＰＰに結合可能である。
【００８７】
さらなる実施形態では、ペプチドリンカーは酵素的に切断可能である。酵素的に切断可能なペプチドリンカーの非限定例には、
1)    Ｖａｌ−Ｃｉｔ、式中、Ｃｉｔがシトルリンであるもの；
2)    
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（Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ）；
3)    Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ；
4)    Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；
5)    Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ；
6)    Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢ；
7)    ＧＦＬＧ；
8)    ＡＬＡＬ；
9)    ＧＫＰＩＬＦＦＲＬＫｒであって、任意ではあるが、Ｎ末端にＬｙｓが付加したもの又は／及びＣ末端にＧｌｕが付加したものであって、小文字の「ｒ」がＤ−Ａｒｇを表すもの；
10)   ＧＫＰＩＬＦＦＲＬＫ−Ｃｉｔであって、任意ではあるが、Ｎ末端にＬｙｓが付加したもの又は／及びＣ末端にＧｌｕが付加したものであって、Ｃｉｔがシトルリンであるもの；
11)   ＧＳＫＰＩＬＦＦＲＬＫｒであって、任意ではあるが、Ｎ末端にＬｙｓが付加したもの又は／及びＣ末端にＧｌｕが付加したものであって、小文字の「ｒ」がＤ−Ａｒｇを表すもの；
12)   ＰＩＬＦＦＲＬＧＫであって、任意ではあるが、Ｎ末端にＬｙｓが付加したもの又は／及びＣ末端にＧｌｕが付加したもの；及び
13)   ＧＳＰＩＬＦＦＲＬＧＫであって、任意ではあるが、Ｎ末端にＬｙｓが付加したもの又は／及びＣ末端にＧｌｕが付加したものが含まれる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、治療薬はポリアルギニンＣＰＰ（例、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９）に共有結合する。いくつかの実施形態では、治療薬はポリペプチドであり、そして、ポリアルギニンＣＰＰは治療薬のＮ末端、Ｃ末端又は側鎖に直接的又は間接的に（例、リンカーを介して）結合される。ある実施形態では、ポリアルギニンＣＰＰを治療薬のＮ末端に直接的に結合する。いくつかの実施形態では、治療用ポリペプチドは抗脂質異常症薬（例、アポ模倣物（アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ又はＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）））である。
【００８９】
当該技術分野で既知の組換え融合や化学的結合法などの任意の適する方法によって治療薬（ペプチド又はタンパク質を含むもの）のＮ末端、Ｃ末端又は側鎖に、ＣＰＰは直接的又は間接的に（例、リンカーを介して）結合可能である。いくつかの実施形態では、切断可能な（例、化学的又は酵素的に切断可能な）ペプチドリンカーを介して、治療用ポリペプチドのＮ末端、Ｃ末端又は側鎖に、ＣＰＰを組み換え技術で融合する。同様に、当該技術分野で既知の化学的結合の任意の適切な方法によって、非ペプチド性（例、小分子）薬物に、ＣＰＰは直接的又は間接的に（例、リンカーを介して）結合可能である。
【００９０】
ＣＰＰに結合する代わりに、治療薬（例、アポ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ若しくはＡＥＭ−２８−１４］又はスタチン［例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン］などの抗脂質異常症薬）は、小分子α−ヘリックス模倣物に結合可能である。M. Okuyama et al., Nature Methods, 4:153-159 (2007)は、生体分子（例、ペプチド又はタンパク質）又は小分子薬物（例、ジグアニジン２Ｇ−ＳＭｏＣ及びテトラグアニジン４Ｇ−ＳＭｏＣ（式中、「ＳＭｏＣ」は小分子キャリアを表す））に切断可能又は切断不能リンカーを介して直接的又は間接的に連結可能なα−ヘリックスタンパク質導入ドメインの小分子模倣物を開示する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ＴＤＳは、複数の分子の治療薬（例、アポ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ若しくはＡＥＭ−２８−１４］又はスタチン［例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン］などの抗脂質異常症薬）をカプセル化するナノ粒子、ミセル又はリポソームであって、複数の分子のＣＰＰがそのナノ粒子、ミセル又はリポソームの表面に直接的又は間接的に（例、リンカーを介して）結合される。ある実施形態では、複数のポリ（エチレングリコール）部分を、ナノ粒子、ミセル又はリポソームの表面に直接的又は間接的に（例、リンカーを介して）結合する。例えば、リポソームの表面のＰＥＧ化は、リポソームの安定性と半減期を増加させることができる。いくつかの実施形態では、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソームの平均直径は、約５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ又は１００ｎｍ以下（例、約２００ｎｍ、１５０ｎｍ又は１００ｎｍ以下）である。ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソームは、治療薬の制御的放出及び徐放を提供可能である。
【００９２】
ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソームは、一つの物質又は材料から構成可能であるか、又は、二以上の物質又は材料から構成される混合ナノ粒子、ミセル又はリポソームであってもよい。いくつかの実施形態では、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソームは、一以上の生分解性ポリマー、一以上の多糖（例、キトサン）、又は一以上の脂質（例、固形脂質（例、ベヘン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセロール若しくはワックス・パルミチン酸セチル）と、任意ではあるが、液状脂質（例、中鎖トリグリセライド［例、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２］））と、任意ではあるが、界面活性剤（例、脂質ナノ粒子の安定化のためのもの）から構成される。ある実施形態では、ＣＰＰ修飾ナノ粒子又はミセルは、生分解性ポリマー（例、天然ホモポリマー、合成ホモポリマー、天然共重合体若しくは合成共重合体、又はそれらの任意の組み合わせ物若しくは混合物）から構成される。生分解性ポリマーの例は、本明細書中の他の箇所に記載されている。いくつかの実施形態では、ＣＰＰ修飾ナノ粒子は、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）若しくはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、又はその共重合体［例、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、若しくはポリ（エチレングリコール）とのその共重合体（例、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）から構成される。ある実施形態では、ＣＰＰ修飾ナノ粒子はＰＬＧＡ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧから構成される。さらなる実施形態では、ＣＰＰ修飾ミセルは、両親媒性ブロック共重合体（例、例えば３つのポリ（サルコシン）ブロックと一つのポリ（乳酸）ブロックから構成されるラクトソーム）から構成される。乳酸は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸又はＤ，Ｌ−乳酸であってもよい。他の実施形態では、ＣＰＰ修飾ミセルは一以上の界面活性剤又はリン脂質から構成される。他の実施形態では、ＣＰＰ修飾リポソームは一以上のリン脂質から構成される。リン脂質の例は、本明細書中の他の箇所に記載される。ある実施形態では、ＣＰＰ修飾リポソームは、一以上のホスファチジルコリン（例、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｇ）から構成される。
【００９３】
ある実施形態では、ナノ粒子、ミセル又はリポソームの表面に結合されたＣＰＰは、ポリカチオン性ＣＰＰ（例、ＰＯＤ）、アルギニンに富むＣＰＰ［例、ポリアルギニン（例、Ｒ６〜Ｒ１１（例、Ｒ６、Ｒ９若しくはＲ１１））、若しくはＴＡＴ関連ＣＰＰ（例、ＴＡＴ（４９〜５７）若しくはＴＡＴ（４７〜５７））］、若しくは両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１、ペネトラチン若しくはＥＢ１）、又はそれらの任意の組み合わせであるか、又は、を含む。
【００９４】
治療薬（例、アポ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ又はＡＥＭ−２８−１４］等の抗脂質異常症薬ポリペプチド）をＣＰＰへと非共有又は共有結合する代替として、治療用ポリペプチドそれ自身を改変して、膜転位能を獲得させてもよい。例えば、ポリペプチドは、例えば、閉環オレフィンメタセシスによって形成される一括りにされたポリペプチドである場合がある。ポリペプチドを一括りにすることによって膜転位能を付与して、そして、そのポリペプチド構造を強固にすることとヘリックス構造を安定化することによってポリペプチドのα−ヘリシティーを増加させることができる。さらにまた、一括りにされたポリペプチドにすることによって、プロテアーゼ耐性と血中の安定性が増加する場合がある。一括りにされたポリペプチドは、例えば、オレフィンを有するつなぎ鎖を含む非天然アミノ酸を取り込んで、ルテニウムで触媒されるオレフィンメタセシスによって炭化水素の止め金を生成することによって作製可能である。理論に拘束されることを意図していないが、炭化水素で一括りにされたポリペプチドであって、親油性とα−ヘリシティーが増加したものは、細胞膜との親和性と相互作用が増強する場合があり、それによって、細胞膜を通過して転位することができる。一括りにされたペプチドは一般的にそのペプチド配列に関わらず膜転位する。一括りにされたポリペプチドは完全な生物学的活性を保持することができるか、又は、生物学的活性が増強する場合もある。
【００９５】
治療薬（例、アポ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ若しくはＡＥＭ−２８−１４］又はスタチン［例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン］などの抗脂質異常症薬）に膜転位能を付与する場合がある別の修飾はプレニル化である。プレニル基含有部分（例、ゲラニル、ファルネシル若しくはゲラニルゲラニル）を有するペプチド及びタンパク質は、エネルギー独立的、非エンドサイトーシス様式で細胞膜を通過することができる。プレニル基含有部分は、それを有するペプチド又はタンパク質を細胞膜へと導く。いくつかの実施形態では、ペプチド又はタンパク質を、Ｃ末端付近のシステイン残基でプレニル化する。ペプチド又はタンパク質がＣ末端付近にシステイン残基を有していない場合、プレニル化のためにＣ末端付近にシステイン残基を組み入れることもできる。プレニル化ペプチドは一般的に、そのペプチド配列に関わらず膜転位し、そして、二アミノ酸程の短いプレニル化ペプチドが細胞膜を通過して転位する場合がある。プレニル化ポリペプチドはＣＰＰ結合ポリペプチド（例、ペネトラチン）と同等又はそれより大きい膜転位効率を有する場合がある。小分子もまた、プレニル基含有部分に結合されるか、又は、プレニル基［−ＣＨ２（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２］を有するように改変されることによって、プレニル化可能である。
【００９６】
プレニル化と同様に、治療薬（例、アポ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ若しくはＡＥＭ−２８−１４］又はスタチンなどの抗脂質異常症薬）への脂質付加も、膜転位能を付与する場合がある。ポリペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端又は／及び側鎖（複数可）に一又は二以上の親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル又は／及びＣ８〜Ｃ２０アシル）が結合可能である。Ｃ８〜Ｃ２０アルキル基の例には、限定はされないが、オクチル、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル及びアラキジルが含まれ、そして、Ｃ８〜Ｃ２０アシル基の例には、限定はされないが、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル及びアラキドイルが含まれる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｎ末端に脂肪酸（例、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸（例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル又はアラキドイル））を用いて脂質付加される。脂質付加ポリペプチド（又は小分子）は細胞膜への親和性が増加する場合がある。
【００９７】
抗脂質異常症薬の他に、本明細書中に記載される任意の他の種の治療薬（ペプチド、タンパク質、ポリヌクレオチド又は小分子であるかどうかに関わらず）は、ＣＰＰと混合、非共有結合又は共有結合可能であるか、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソーム中にカプセル化可能であるか、小分子α−ヘリックス模倣物（例、２Ｇ−ＳＭｏＣ若しくは４Ｇ−ＳＭｏＣ）と連結可能であるか、又は改変（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、若しくは脂質付加されるか）されて、上皮、組織関門又は細胞膜を通過する能力を獲得することができる。そのような治療薬には、限定はされないが、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤、神経保護剤及び抗血管新生薬が含まれる。いくつかの実施形態では、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬（例、アフリベルセプト、ブロルシズマブ、ベバシズマブ若しくはラニビズマブ））を、ＣＰＰ｛例、ポリカチオン性ＣＰＰ、アルギニンに富むＣＰＰ（例、ポリアルギニン（例、Ｒ６〜Ｒ１１（例、Ｒ６若しくはＲ９）））又は両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１）｝と混合又は非共有結合する。
【００９８】
経上皮、経膜又は経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）であって、治療薬とＣＰＰ（例、ＣＰＰと混合、非共有結合若しくは共有結合された抗脂質異常症薬、又はＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル若しくはリポソーム中にカプセル化された抗脂質異常症薬）を含むもの、又は、改変型（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、脂質付加されるか、又は小分子α−ヘリックス模倣物に連結される）治療薬（例、抗脂質異常症薬）は、眼疾患（例、萎縮型若しくは新生血管型ＡＭＤ）の治療のために任意の適切な経路によって被験体へ投与可能である。いくつかの実施形態では、ＴＤＳ又は改変型治療薬を、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって、眼の表面に適用する。点眼薬又はコンタクトレンズによる局所投与は、非侵襲的であるか又は侵襲が最小限であり、患者のコンプライアンスを増加させ、そして、硝子体内注射などの局所投与用の代替方法の潜在的副作用（例、眼圧上昇、細菌性及び無菌性眼内炎、白内障発症、硝子体出血及び網膜剥離、並びに、硝子体内注射を繰り返すことによって生じる可能性がある網膜菲薄化と地図状萎縮）を回避させる。さらにまた、ＴＤＳ又は改変型治療薬を点眼又はコンタクトレンズによって投与することは、ＣＰＰ又は膜転位能付与型改変を使用すること無しに治療薬を全身（例、経口又は非経口）投与するよりもはるかに少ない用量で、眼中の標的部位（複数可）（例、前眼部や後眼部）へ治療的有効量の治療薬を送達可能とし、従って、高用量の治療薬の潜在的副作用を回避又は軽減することができる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、点眼又はコンタクトレンズによって投与される、ＴＤＳの治療薬（ポリペプチドの場合）若しくは／及びＣＰＰ、又は、改変型ポリペプチド医薬は、一以上又はそれらの全てがＤ−アミノ酸残基であるので、タンパク質分解耐性が増強する。眼の表面はペプチダーゼ／プロテアーゼを含む。その上、上皮（例、角膜又は結膜上皮）又は組織関門（例、血液−網膜関門）を通過する際には、ＴＤＳ又は改変型ポリペプチド医薬は、上皮又は組織関門の細胞の細胞質、エンドソーム又はリソソーム（そこではプロテアーゼが存在する）中に入る場合がある。
【０１００】
ＩＶ．細胞透過性ペプチドを含む医薬組成物
本開示がさらに提供するのは、医薬組成物であって、治療薬と細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）、又は改変型（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、脂質付加されるか、若しくは小分子α−ヘリックス模倣物に連結される）治療薬、及び一以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含むものである。治療薬とＣＰＰの例には、限定はされないが、本明細書中に記載されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、治療薬は、抗脂質異常症薬、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤、神経保護剤、抗血管新生薬又はそれらの任意の組み合わせであるか、又は、を含む。ある実施形態では、治療薬は抗脂質異常症薬であるか、又は、を含む。いくつかの実施形態では、抗脂質異常症薬は、アポリポプロテイン（アポ）模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ又はＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））又は／及びスタチン（例、アトルバスタチン又はシンバスタチン）であるか、又は、を含む。アポ模倣物とスタチンの両方を使用すると相乗効果がある場合がある。別の実施形態では、治療薬は、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬（例、アフリベルセプト、ブロルシズマブ、ベバシズマブ又はラニビズマブ））であるか、又は、を含む。
【０１０１】
医薬的に許容可能な担体と賦形剤の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。ある実施形態では、一以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であるか、又は、を含む。さらなる実施形態では、ポリペプチド医薬とＣＰＰ、又は改変型（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、脂質付加されるか、若しくは小分子α−ヘリックス模倣物に連結される）ポリペプチド医薬を含む医薬組成物は、一以上の賦形剤であって、ペプチド／タンパク質溶解度を増加させ、ペプチド／タンパク質凝集を阻害し、溶液粘性を減少させ、若しくは、ペプチド／タンパク質安定性を増加させ、又は、それらの任意の組み合わせ若しくはそれらの全てを実行するものを含む。そのような賦形剤の例には、限定はされないが、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。
【０１０２】
ＣＰＰに代替するか又は加える医薬組成物は、一以上の化学物質浸透増強剤（ＣＰＥ）であって、高分子（例、ポリペプチド）又は小分子が上皮、組織関門又は細胞膜を通過して透過するのを増強するものを含む場合がある。ＣＰＥの非限定例には、炭化水素（例、アルカンとアルケン［例、スクワレン］）；テルペンとテルペノイド（例、Ｄ−リモネン、カルボン、ユーカリプトール、メントール、メントン及びネロリドール）；エッセンシャル／揮発性オイル（例、アニス油、キャラウェイ油、カルダモン油、ヘノポジ油、ユーカリ油及びレモン油）；エーテルと脂肪エーテル（例、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン）；フェノール（例、オイゲノール）；アルコールと脂肪アルコール（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ペンタノール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びグリセロール）；安息香酸（例、サリチル酸及びアセチルサリチル酸）；脂肪酸（例、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸）；エステルと脂肪アルコールエステルと脂肪酸エステル（例、酢酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸メチル、オレイン酸エチル、モノオレイン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸グリセロール、トリアセチン及びペンタデカラクトン）；ヒドロキシル含有エステルと脂肪アルコールエステルと脂肪酸エステル（例、乳酸ラウリル、モノラウリン酸グリセリル／グリセロール、モノオレイン酸塩グリセロール［モノオレイン］、オレイン酸ソルビタン及びサリチル酸オクチル）；アミン（例、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミン）；アミドと脂肪アミンアミドと脂肪酸アミド（例、尿素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、Ｎ−ラウロイルサルコシン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン［ラウロカプタム又はＡｚｏｎｅ（登録商標）］、Ａｚｏｎｅ関連化合物、及びピロリドン化合物［例、２−ピロリドン及びＮ−メチル−２−ピロリドン］）；イオン性及び非イオン性界面活性剤（例、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム［ラウリルエーテル硫酸ナトリウム］、コール酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシン、モノラウリン酸ソルビタン、Ｂｒｉｊｉ（登録商標）界面活性剤、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）界面活性剤、サポニン、アルキルグリコシド及び脂肪エーテルと脂肪エステルサッカライド）；リン脂質（例、レシチン）；有機スルホキシド（例、ジメチルスルホキシド及びデシルメチルスルホキシド）；並びにジンセノサイドが含まれる。米国２００７／０２６９３７９はＣＰＥの詳細なリストを提供する。ある実施形態では、ＣＰＥは、サポニン、アルキルグリコシド（例、１−Ｏ又はＳ−Ｃ８〜Ｃ２０アルキルグリコシド（例、対応するグルコシド、ガラクトシド、マンノシド、ラクトシド、マルトシド［例、ドデシル、トリデシル若しくはテトラデシルマルトシド］、メリビオシド若しくはスクロシド［例、ドデシルスクロース］））；又は、脂肪エーテル若しくは脂肪エステルサッカライド（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキルエーテル若しくはＣ８〜Ｃ２０脂肪酸エステルサッカライド（例、対応するグルコシド、ガラクトシド、マンノシド、ラクトシド、マルトシド、メリビオシド、スクロシド［例、モノドデカン酸スクロース］若しくはトレハロシド））、又は、それらの任意の組み合わせであるか、又は、を含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＣＰＰと治療薬（例、抗脂質異常症薬）を、約１：１〜約２０：１、３０：１、４０：１、５０：１又は１００：１のモル比で含む。ある実施形態では、ＣＰＰと治療薬のモル比は、約１：１〜約２０：１、約１：１〜約１０：１（例、約１：１〜約５：１若しくは約５：１〜約１０：１）又は約１０：１〜約２０：１（例、約１０：１〜約１５：１若しくは約１５：１〜約２０：１）である。ある実施形態では、ＣＰＰと治療薬のモル比は約１：１〜約３：１又は５：１（例、約１：１、２：１若しくは３：１）である。３０個以下のアミノ酸を含むほとんどのＣＰＰは膜転位に妥当な濃度では眼や他の身体部分中の細胞と組織に対しては非毒性であり、従って、ＣＰＰのモル過剰が大きくても毒性の問題はない。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療薬がＣＰＰと非共有結合しているか否かに関わらず、ＣＰＰと混合された治療薬を含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、ＣＰＰと非共有結合した治療薬を含む。他の施形態では、医薬組成物は、ＣＰＰと共有結合した治療薬を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソーム中にカプセル化された治療薬を含む。追加的実施形態では、医薬組成物は、本明細書中に記載される治療薬とＣＰＰを含む任意の経上皮、経膜又は経粘膜薬物送達システムを含む。
【０１０５】
医薬組成物は、任意の適切な投与様式に関して製剤化可能である。いくつかの実施形態では、医薬組成物を点眼薬として製剤化する。他の実施形態では、医薬組成物を、コンタクトレンズ（例、角膜レンズ又は強膜レンズ）によって送達するために製剤化する。
【０１０６】
Ｖ．アポリポプロテイン模倣物
上記したように、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は各種基礎因子を有する疾患である。ＡＭＤの３つの主要因子は、網膜、網膜下腔、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及びＢｒＭ内の高脂質沈着物の形成、炎症及び新血管新生である。脂質含有沈着物の形成は初期主要因子の一つであって、続発症（例、慢性炎症、網膜の非中心又は／及び中心地図状萎縮（ＧＡ）、新血管新生（ＣＮＶを含むもの）、並びに、最終的な中心視力喪失又は法的盲）が導かれるものである。脂質捕捉アポリポプロテイン模倣物（他の有利な性質（例、抗酸化特性、抗炎症特性及び抗血管新生特性）も持つもの）を使用して、ＡＭＤ及びその合併症を治療することができる。
【０１０７】
アポリポプロテイン（アポ）模倣物ペプチドは、眼の中の高脂質沈着物の蓄積を効果的に減らすことができる。アポ模倣物は、リポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）の生産を調節（例、阻害）可能で、血漿中脂質（例、コレステロール）やリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）の細胞内取り込みを調節（例、阻害）可能で、脂質（例、コレステロール及び酸化型脂質（例、オキシステロール））やリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）やその残遺物（例、低密度リポタンパク質［ＬＤＬ］及びカイロミクロンレムナント）の排除又は捕捉を媒介可能で、そして、脂質含有病変の形成も阻害可能である。例えば、アポＥ模倣物は、プレβＨＤＬ様アポＡ−Ｉ含有粒子の分泌を増強し、ＨＤＬ機能を改善し、脂質（例、コレステロール）を（例、ＡＴＰ結合カセット輸送体（例、ＡＢＣＡ１）を介して）排出するのを誘導し、コレステロール輸送を逆転させ、脂質（例、トリグリセリド及びコレステロール）と炎症促進性アポＢ含有リポタンパク質（例、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びカイロミクロン）を、ＶＬＤＬ−トリグリセリド（ＴＧ）とＬＤＬ−コレステロールの肝臓への取り込みを介して除去することを媒介し、脂質含有病変の形成を減少させ、抗酸化特性（例、（とりわけＬＤＬ酸化を阻害し、酸化リン脂質と脂質ヒドロペルオキシドの加水分解を触媒する）パラオキソナーゼ１［ＰＯＮ−１］の活性を増加させ、（活性酸素種と次亜塩素酸を生成し、そのアポＡ−Ｉ酸化により炎症とアポトーシスのＨＤＬ媒介阻害を減らす）ミエロペルオキシダーゼの活性を減少させるもの）を有し、抗炎症特性（例、炎症促進性サイトカイン（例、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６）の発現を減少させるもの）を有し、そして、抗血管新生特性（例、血管平滑筋細胞の増殖を阻害するもの）を有する。別の例として、アポＡ−Ｉ模倣物は、初期プレβＨＤＬ粒子の形成を誘導し、ＨＤＬの機能を増強し、脂質（例、コレステロール）を（例、ＡＢＣ輸送体（例、ＡＢＣＡ１）を介して）排出するのを促進し、コレステロール輸送を逆転させ、（眼中及び動脈内膜の）脂質含有病変の形成を減らし、抗酸化特性（例、ＰＯＮ−１活性を刺激し、ＬＤＬ酸化を阻害するもの）を有し、そして、抗炎症特性（例、炎症促進性サイトカイン（例、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１β）の発現と細胞接着分子（例、ＣＤ１１ｂ及びＶＣＡＭ−１）の発現を阻害するもの）を有する。さらなる例としては、アポＡ−Ｖ模倣物は、ＶＬＤＬ−ＴＧ産生を減少させ、そして、リポタンパク質リパーゼが媒介するＶＬＤＬ−ＴＧの脂質分解を刺激する。別の例としては、アポＣ−ＩＩ模倣物は、脂質（例、コレステロール）排出を増加させ、そして、リポタンパク質リパーゼが媒介するリポタンパク質の脂質分解を活性化する。リポタンパク質リパーゼが媒介するリポタンパク質の脂質分解が増加することの有利な効果は、例えば、食品由来の脂質（ＢｒＭ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔、及び網膜下腔へと分泌されるＲＰＥ由来リポタンパク質の上流供給源に影響を及ぼす可能性があるもの）の組織利用可能性を減らす場合がある。
【０１０８】
説明的例としては、アポＡ−Ｉ模倣物（例、本明細書中に記載されるもの（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ））は、蓄積された細胞外、及び細胞内の可能性もある眼中脂質沈着物を溶解し、可動にし、そして除去することができる。例えば、Ｌ−４ＦとＤ−４Ｆは、プレβＨＤＬ粒子を形成することによって、ＬＤＬ受容体を介して細胞内脂質を除去することができる場合もある。ＢｒＭ上の脂質沈着物は、ＲＰＥと脈絡毛細管板との間の拡散障壁として作用する脂質壁を形成し、基底膜線状沈着物（ＢＬｉｎＤ）と軟性ドルーゼンの形成を促進し、そして、局所的炎症と酸化ストレスに関与する。アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）は、ＢｒＭから脂質沈着物を排除することができて、それによって、ＢｒＭ構造を正常又はより健全な状態へとリモデリングしてＢｒＭ機能を回復させ、それには、流体力学的抵抗の減少、及び、脈絡毛細管板とＲＰＥとの間の代謝産物と微量栄養素の交換の増加が含まれ、ＲＰＥの健全性が向上する。その上、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）は、脂質（例、コレステロール及びリン脂質）、リポタンパク質及びリポタンパク質の成分を、ＢｒＭを介して、脈絡毛細管板と全身循環中へと排出及び排除し、最終的にはそれらの代謝のために肝臓へと送り、胆汁へと排泄することを容易にすることができる。
【０１０９】
また、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）は、その脂質排除能に関連するか又は独立して、抗酸化特性と抗炎症特性を有する。例えば、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）は、ＢｒＭ、ＢＬｉｎＤ及び軟性ドルーゼンから脂質沈着物を排除することによって、局所的炎症と酸化ストレスを減らす場合もある。さらにまた、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）は、脂質とＬＤＬの酸化を阻害し、したがって、炎症促進性酸化脂質とＬＤＬの形成を阻害し、ＬＤＬから脂質ヒドロペルオキシドを除去し、そして、既存酸化脂質の破壊を（例えば、ＰＯＮ−１活性を増強することによって）促進する。例えば、炎症促進性酸化型リン脂質（例、Ｏｘ−ＰＡＰＣ（ＰＡＰＣはＬ−α−１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＰＯＶＰＣ（１−パルミトイル−２−［５−オキソバレリル］−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＰＧＰＣ（１−パルミトイル−２−グルタリル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、及びＰＥＩＰＣ（１−パルミトイル−２−［５、６−エポキシイソプロスタンＥ２］−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン））の形成に必要な種分子に例えば結合することによって、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）はリン脂質の酸化を防ぐこともできる。アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）はまた、炎症促進性酸化型脂質（例、リン脂質、ステロール及び脂肪酸）並びに非修飾型脂質に対して高い親和性を有していて、そして、酸化型脂質と非修飾型脂質の除去を媒介する。その上、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）は、例えば、炎症促進性サイトカイン（例、ＩＬ−１βとＴＮＦ−α）の産生を減少させ、そして、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ１）の発現を増加させることによって、従って、抗炎症性ＩＬ−１０とＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ＲＡ）の発現をアップレギュレートすることによって、強力な抗炎症作用を有する。さらにまた、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）は、抗酸化酵素であるスーパーオキシドジスムターゼの発現を増加させ、そして、パラオキソナーゼ類（例、ＰＯＮ−１）（抗脂質異常症特性、抗酸化特性及び抗炎症特性を有するもの）の活性を刺激する。また、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）は、抗血管新生特性を有し（例、血管平滑筋細胞の増殖を阻害し）、及び抗アポトーシス特性を有する（例、カスパーゼの発現を阻害する）。
【０１１０】
ＡＭＤ関連脂質沈着物の多くは細胞外にあって、脂質を除去するアポＡ−Ｉ模倣物に到達可能である。また、細胞内脂質沈着物は、ＣＰＰと混合、非共有結合若しくは共有結合したアポ模倣物、若しくは、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル若しくはリポソームにカプセル化されたアポ模倣物に到達可能であるか、又は、改変型（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、脂質付加されるか、若しくは、小分子α−ヘリックス模倣物に連結された）アポ模倣物に到達可能である。従って、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）は（初期から進行期までのＡＭＤを含む）任意のステージのＡＭＤに使用されて、ＡＭＤの重要な上流因子（脂質沈着物（例、ＢｒＭ上のＢＬｉｎＤやＲＰＥ−ＢＬ下腔中の軟性ドルーゼン））を処理することができる。そして、そのような沈着物の除去を通して、ＡＭＤの下流因子（例、局所的炎症や酸化ストレス）を阻害又は削減することもできる。また、脂質を排除するアポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）をＡＭＤ発病前に使用して、ＡＭＤの発生を阻害又は遅延させてもよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、アポリポプロテイン模倣物は、脂質（例、コレステロール）又は脂質複合体（例、ＶＬＤＬ−コレステロール及びＬＤＬ−コレステロール）と結合／会合して脂質又は脂質複合体を除去／排除することができるアポリポプロテインの両親媒性α−ヘリックスドメインを含む。ある実施形態では、アポリポプロテインの脂質結合性で両親媒性のα−ヘリックスドメインは、
１）野生型（ｗｔ）ヒトアポＡ−Ｉ（ｈアポＡ−Ｉ）のアミノ酸（ａａ）約２０９〜ａａ約２１９の配列、ａａ約２２０〜ａａ約２４１の配列、及びａａ約２０９〜ａａ約２４１の配列、それらの範囲と重なる配列、含む配列、又はその範囲内の配列、並びにそれらの変異体；
２）ｗｔヒトアポＡ−ＩＩ（ｈアポＡ−ＩＩ）のａａ約３９又は４０〜ａａ約５０の配列、ａａ約５１〜ａａ約７１又は７７の配列、ａａ約３９又は４０〜ａａ約７１の配列、及びａａ約３９又は４０〜ａａ約７７の配列、それらの範囲と重なる配列、含む配列、又はその範囲内の配列、並びにそれらの変異体；
３）ｗｔヒトアポＣ−Ｉ（ｈアポＣ−Ｉ）のａａ約７〜ａａ約３２の配列、ａａ約３３〜ａａ約５３の配列、及びａａ約７〜ａａ約５３の配列、それらの範囲と重なる配列、含む配列、又はその範囲内の配列、並びにそれらの変異体；
４）ｗｔヒトアポＣ−ＩＩ（ｈアポＣ−ＩＩ）のａａ約４３〜ａａ約５５の配列、その範囲と重なる配列、含む配列、又はその範囲内の配列、及びそれらの変異体；
５）ｗｔヒトアポＣ−ＩＩＩ（ｈアポＣ−ＩＩＩ）のａａ約４０〜ａａ約６７の配列、その範囲と重なる配列、含む配列、又はその範囲内の配列、及びそれらの変異体；及び、
６）ｗｔヒトアポＥ（ｈアポＥ）のａａ約２０３〜ａａ約２６６の配列、及びａａ約２４４〜ａａ約２７２の配列、それらの範囲と重なる配列、含む配列、又はその範囲内の配列（例、残基約２３４〜２５４）、及びそれらの変異体を含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、アポ模倣物は、二又は三以上の脂質結合性で両親媒性のα−ヘリックスドメインであって、一以上のアミノ酸残を含むリンカー若しくはスペーサー基又は（例、三つ星構成（tristar configuration）で）複数の（例、二又は三以上の）結合点を有する基を介して間接的又は直接的に相互に直鎖的（若しくはタンデム様式で）又は非直鎖的に結合するものを含む。そのようなアポ模倣物は、例えば、たった一つの脂質結合性で両親媒性のα−ヘリックスドメインを有する対応するアポ模倣物と比較すると、脂質親和性とコレステロール排出誘導能が増加している。脂質の排除を（例、脂質含有リポタンパク質（例、ＶＬＤＬ及びＬＤＬ）の肝臓への取り込みを介して）促進するために、いくつかの実施形態では、アポ模倣物は、リポタンパク質受容体結合領域（例、ＬＤＬ受容体結合領域（例、ｗｔのｈアポＥの残基約１３０〜１６９、その範囲と重なる配列、を含む配列若しくはその範囲内の配列［例、残基約１３１〜１６２又は約１４１〜１５０］、又はそれらの変異体））に直接的又は（例、リンカーを介して）間接的に連結される一以上の脂質結合性で両親媒性のα−ヘリックスドメインを含む。さらなる実施形態では、アポ模倣物には、アポリポプロテイン又はその変異体のそのような脂質結合性で両親媒性のα−ヘリックスドメインを含むポリペプチド（融合タンパク質やキメラを含むもの）であって、任意ではあるが、ＬＤＬ受容体結合領域に連結されるものが含まれる。
【０１１３】
アポＡ−Ｉ模倣物の非限定例には、２Ｆ、３Ｆ、３Ｆ−１、３Ｆ−２、３Ｆ−１４、４Ｆ（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ）、４Ｆ−Ｐ−４Ｆ、４Ｆ−ＩＨＳ−４Ｆ、４Ｆ２、５Ｆ、６Ｆ、７Ｆ、１８Ｆ、５Ａ、５Ａ−Ｃ１、５Ａ−ＣＨ１、５Ａ−ＣＨ２、５Ａ−Ｈ１、１８Ａ、３７ｐＡ（１８Ａ−Ｐ−１８Ａ）、ＥＬＫ（名称）、ＥＬＫ−１Ａ、ＥＬＫ−１Ｆ、ＥＬＫ−１Ｋ１Ａ１Ｅ、ＥＬＫ−１Ｌ１Ｋ、ＥＬＫ−１Ｗ、ＥＬＫ−２Ａ、ＥＬＫ−２Ａ２Ｋ２Ｅ（又はＥＬＫ−２Ｋ２Ａ２Ｅ）、ＥＬＫ−２Ｅ２Ｋ、ＥＬＫ−２Ｆ、ＥＬＫ−３Ｅ３ＥＫ、ＥＬＫ−３Ｅ３Ｋ３Ａ、ＥＬＫ−３Ｅ３ＬＫ、ＥＬＫ−ＰＡ、ＥＬＫ−Ｐ２Ａ、ＥＬＫＡ（名称）、ＥＬＫＡ−ＣＨ２、ＡＴＩ−５２６１、ＣＳ−６２５３、ＥＴＣ−６４２、ＦＡＭＰ（福岡大アポＡ−Ｉ模倣物ペプチド）、ＦＲＥＬ、ＫＲＥＳ、アポＪ（１１３〜１２２）、アポＡ−Ｉミラノ（［Ｒ１７３Ｃ］ｈアポＡ−Ｉ）、アポＡ−Ｉパリ（［Ｒ１５１Ｃ］ｈアポＡ−Ｉ）、
ＣＧＶＬＥＳＦＫＡＳＦＬＳＡＬＥＥＷＴＫＫＬＱ（モノマー、ダイマー及びトリマー）、
ＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥ（モノマー、ダイマー及びトリマー）、
ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥ（モノマー、ダイマー及びトリマー）、
ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ（４Ｆ）（モノマー、ダイマー及びトリマー）、
ＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＡＦＰＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＡＦ、
ＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＦＦＰＤＷＬＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＦＦ、
ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＡＦＰＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＬＫＥＡＦ、
ＤＫＬＫＡＦＹＤＫＶＦＥＷＡＫＥＡＦＰＤＫＬＫＡＦＹＤＫＶＦＥＷＬＫＥＡＦ、
ＤＫＷＫＡＶＹＤＫＦＡＥＡＦＫＥＦＬＰＤＫＷＫＡＶＹＤＫＦＡＥＡＦＫＥＦＬ、
ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦＰＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ（４Ｆ−Ｐ−４Ｆ）、
及び
一若しくは複数若しくは全部がＤ−アミノ酸の対応アポＡ−Ｉ模倣物（例、全部がＤ−アミノ酸のＤ−４Ｆ）又は／及びアミノ酸配列の順序が逆転した対応アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｒｅｖ−Ｌ−４ＦやＲｅｖ−Ｄ−４Ｆ）が含まれる。
【０１１４】
アポＥ模倣物の非限定例には、Ａｃ−ｈＥ１８Ａ−ＮＨ２（ＡＥＭ−２８、つまり、ＬＤＬ受容体／ヘパリン結合ドメイン［アポＥ模倣物］と脂質結合ドメイン［アポＡ−Ｉ模倣物］を含むもの）、Ａｃ−［Ｒ］ｈＥ１８Ａ−ＮＨ２、ＡＥＭ−２８−１４、ＥｐＫ、ｈＥｐ、ｍＲ１８Ｌ、ＣＯＧ−１１２、ＣＯＧ−１３３、ＣＯＧ−１４１０、ｈアポＥ（１３０〜１４９）モノマーとダイマー（Ｎ−アセチル化ダイマーを含むもの）、ｈアポＥ（１３０〜１５９）モノマーとダイマー（Ｎ−アセチル化ダイマーを含むもの）、ｈアポＥ（１４１〜１５５）モノマーとダイマー（Ｎ−アセチル化ダイマーを含むもの）、Ａｃ−Ｙ−ｈアポＥ（１４１〜１５５）２−Ｃ、ｈアポＥ（２０２〜２２３）、ｈアポＥ（２３９〜２５２）、ｈアポＥ（２４５〜２６６）、ｈアポＥ（２６３〜２８６）及びｈアポＥ（２６８〜２８９）が含まれる。アポＣ−ＩＩ模倣物の例には、限定はされないが、Ｃ−ＩＩ−ａが含まれる。
【０１１５】
本開示は以下のアポリポプロテイン模倣物ペプチドを含む：
１）アミノ酸残基の全ての立体化学がＬ体であるアポ模倣物；
２）アミノ酸残基の一又は複数又は全ての立体化学がＤ体であるアポ模倣物；
３）アミノ酸配列の順序が逆で、アミノ酸残基の全ての立体化学がＬ体であるアポ模倣物；
４）アミノ酸配列の順序が逆で、アミノ酸残基の一又は複数又は全ての立体化学がＤ体であるアポ模倣物；及び
５）アポ模倣物の多量体（二量体及び三量体を含むもの）であって、アポ模倣物の二又は三以上のユニットが直接的又は間接的に相互に直鎖的又は非直鎖的に結合するもの、例えば、タンデムリピートや多量体であって、アポ模倣物の二又は三以上のユニットが、一以上のアミノ酸残基を含むリンカー若しくはスペーサー基、又は、複数の（例、二又は三以上の）結合点（例、三つ星様式）を有する基を介して間接的に相互に直鎖的又は非直鎖的に結合するもの、及び、例えば、二量体と三量体であって、アポ模倣物の二又は三以上のユニットが、１〜３又は１〜６個（例、一つ）のプロリン残基（複数可）を含むリンカー又はスペーサー基を介して相互に直鎖的に結合するものを含むもの；
６）アポ模倣物であって、同じアポリポプロテイン（例、アポＡ−Ｉ若しくはアポＥ）又は異なるアポリポプロテイン（例、アポＡ−Ｉ及びアポＥ）の二又は三以上の異なる野生型ドメイン／領域又はその変異体を含むものであり、その二又は三以上の異なるドメイン／領域が、アポリポプロテイン（複数可）（例、アポＡ−Ｉ又は／及びアポＥ）の二以上の異なる機能を媒介する場合があり、そして、アポ模倣物の多量体に関して上記したと同様な様式で相互に結合可能であるもの；並びに、
７）アポ模倣物であって、一つの化合物中に、同じカテゴリー（例、アポＡ−Ｉ模倣物又はアポＥ模倣物）又は異なるカテゴリーの二又は三以上の異なるアポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（複数可）及びアポＥ模倣物（複数可）］を含むものであり、その二又は三以上の異なるアポ模倣物が、そのアポリポプロテイン（複数可）（例、アポＡ−Ｉ又は／及びアポＥ）の各種機能的又は／及び構造的側面を模倣する場合があり、そして、アポ模倣物の多量体に関して上記したと同様な様式で相互に結合可能であるもの。
【０１１６】
本明細書中に記載されるアポリポプロテイン模倣物は、Ｎ末端又は／及びＣ末端に保護基を有していてもよい。いくつかの実施形態では、アポ模倣物は、Ｎ末端保護基を有していて、それは、非置換又は置換のＣ２〜Ｃ２０又はＣ２〜Ｃ１０アシル基（例、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル又はアラキドイル）、非置換又は置換のベンゾイル基、カルボベンゾキシ基、Ｎ−保護（例、Ｎ−メチル）アントラニリル基、又は、一つ又は二つの非置換又は置換のＣ１〜Ｃ２０又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基（例、一つ又は二つのメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル又はアラキジル基）である。そのような基はまた、Ｃ末端又は／及び一以上の側鎖に結合可能である。さらにまた、アポ模倣物は、Ｃ末端に−ＣＯ２Ｈ以外の官能基を有する場合があり、それは例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２アミド基であって、式中、Ｒ１とＲ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は、Ｒ１とＲ２とそれらに連結される窒素原子は複素環若しくはヘテロアリール環を形成する。Ｃ末端のアミド基は、Ｃ末端の保護基と見做してもよい。従って、本開示は、例えば、Ｎ末端にアセチル基とＣ末端に−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基の両方を持つアポ模倣物を含む。しかしながら、その安定性と活性のためにＮ末端又は／及びＣ末端の保護を必要としないアポ模倣物（例、Ｌ−６Ｆ）は、生きている生物（例、遺伝子導入トマト）によって生産可能であり、それにより大規模生産のコストを大幅に削減することができる。
【０１１７】
本開示はまた、本明細書中に記載されるアポリポプロテインアポ模倣物の変異体であって、そのアポ模倣物の変異体が一又は複数のアミノ酸付加／挿入、欠失又は／及び置換を含む場合があるものも含む。換言すると、本開示は、本明細書中に記載される任意のアポ模倣物の一若しくは複数のアミノ酸残基に対して、一若しくは複数の天然若しくは／及び非天然アミノ酸が付加又は挿入され、一若しくは複数のアミノ酸が削除され、若しくは、一若しくは複数の天然若しくは／及び非天然アミノ酸が置換（保存的又は／及び非保存的に置換）される変異体、又は、それらの任意の組み合わせ若しくはそれらの全てが実施される変異体を含む。非天然アミノ酸は対応する天然アミノ酸と同じ化学構造を有するが、立体化学がＤ体である場合があるか、又は、化学構造が異なっていて、立体化学がＤ体若しくはＬ体である場合もある。非天然アミノ酸は、例えば、α−ヘリックス形成を促進させるため、又は／及び、ペプチドの安定性を増加（タンパク質分解に対抗）させるために利用することができる。例えば、Ｄ−４Ｆは腸内ペプチダーゼに抵抗性があり、従って、経口による使用に適している。非天然アミノ酸の例には、限定はされないが、アラニン類似体（例、α−エチルＧｌｙ［α−アミノ酪酸若しくはＡｂｕ］、α−ｎ−プロピルＧｌｙ［α−アミノ吉草酸、ノルバリン若しくはＮｖａ］、α−ｔｅｒｔ−ブチルＧｌｙ［Ｔｂｇ］、α−ビニルＧｌｙ［Ｖｇ若しくはＶｌｇ］、α−アリルＧｌｙ［Ａｌｇ］、α−プロパルギルＧｌｙ［Ｐｒｇ］、３−シクロプロピルＡｌａ［Ｃｐａ］、及びα−アミノイソ酪酸［Ａｉｂ］）、ロイシン類似体（例、ノルロイシン［Ｎｌｅ］）、プロリン類似体（例、ＣＭｅＰｒｏ［α−ＭｅＰｒｏ］）、フェニルアラニン類似体｛例、２ＦＰｈｅ［Ｐｈｅ（２−Ｆ）］、２ＭｅＰｈｅ［Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）］、（２，４，６−トリメチルフェニル）アラニン［Ｔｍｐ］、ビフェニルアラニン［Ｂｉｐ］、Ｂｉｐ２ＥｔＭｅＯ［Ｂｉｐ（２’−Ｅｔ−４’−ＯＭｅ）］、１−ナフチルアラニン［Ｎａｌ（１）］、２−ナフチルアラニン［Ｎａｌ（２）］、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸［Ｔｉｃ］、ＣＭｅＰｈｅ［α−ＭｅＰｈｅ］、ＣＭｅ２ＦＰｈｅ［α−ＭｅＰｈｅ（２−Ｆ）］、及びＣＭｅ２ＭｅＰｈｅ［α−ＭｅＰｈｅ（２−Ｍｅ）］｝、チロシン類似体（例、Ｔｙｒ（２，６−ｄｉＭｅ）［Ｄｍｔ］及びＣＭｅＴｙｒ［α−ＭｅＴｙｒ］）、セリン類似体（例、ホモセリン［イソスレオニン若しくはｈＳｅｒ］）、グルタミン類似体（例、シトルリン［Ｃｉｔ］）、アルギニン類似体（例、ホモアルギニン［ｈＡｒｇ］）、リジン類似体（例、ホモリジン［ｈＬｙｓ］、オルニチン［Ｏｒｎ］及びＣＭｅＬｙｓ［α−ＭｅＬｙｓ］）、α，α−二置換アミノ酸（例、Ａｉｂ、α，α−ジエチルＧｌｙ［Ｄｅｇ］、α−シクロヘキシルＡｌａ［２−Ｃｈａ］、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸［Ａｃｐ、Ａｃｐｒ若しくはＡｃ３ｃ］、１−アミノシクロブタン−１−カルボン酸［Ａｃｂ若しくはＡｃ４ｃ］、１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸［Ａｃｐｅ若しくはＡｃ５ｃ］、及び１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸［Ａｃｈ、Ａｃｘ若しくはＡｃ６ｃ］）、並びに、他の非天然アミノ酸であって、ＷＯ２０１５／１８４１７７Ａ１及びA. Santoprete et al., J. Pept. Sci., 17:270-280 (2011)に開示されているものが含まれる。一又は複数のペプチド模倣物部分はまた、付加又は／及び置換して使用可能である。その変異体は、例えば、Ｎ末端にアシル（例、アセチル）基又は／及びＣ末端にアミド基［例、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］などのように、Ｎ末端又は／及びＣ末端に保護基を有してもよい。いくつかの実施形態では、アポ模倣物変異体の生物学的又は薬理学的活性を、元のアミノ酸配列を有するアポ模倣物の活性に比べて増強するか、又は、その活性と実質的に似たものとする（例、その活性と比べて約１０％、２０％、又は３０％を超えて減少されない）。非限定例として、本開示は、４Ｆ２と呼ぶ４Ｆの変異体（配列ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶ−Ａｉｂ−ＥＫＦＫＥ−Ａｉｂ−Ｆを有していて、式中、Ａ１１とＡ１７がα−アミノイソブチル酸（Ａｉｂ）で置換されているもの）を含む。ある実施形態では、４Ｆ２の構造はＡｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶ−Ａｉｂ−ＥＫＦＫＥ−Ａｉｂ−Ｆ−ＮＨ２であり、式中、全てのアミノ酸残基がＬ体（Ｌ−４Ｆ２）であるか、又は、一若しくは複数の若しくは全てのアミノ酸残基がＤ体のもの（例、全てＤ−アミノ酸残基を有するＤ−４Ｆ２）である。
【０１１８】
本明細書中に記載されるアポリポプロテイン模倣物の変異体には、一以上のアミノ酸付加／挿入、欠失又は／及び置換の代わりやそれらに加えての一以上の別種の修飾を有するアポ模倣物の類似体や誘導体も含まれる。例としては、アポ模倣物変異体には、異種ポリペプチドに直接又は間接的に（例、リンカーを介して）結合したアポリポプロテイン又はその変異体（例、４Ｆ）の脂質結合で、両親媒性ヘリックスドメインを含む融合タンパク質やキメラが含まれる。異種ポリペプチドは、半減期の延長などの有利な特性を付与することができる。例えば、異種ポリペプチドは、免疫グロブリン（例、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４）のＦｃ領域、又は、例えば、Ｆｃ領域の作用機能を変更（例、減少）する一又は複数のアミノ酸置換若しくは変異を有する免疫グロブリンの改変型Ｆｃ領域であってもよい。Ｆｃ領域は、例えば、Ｆｃ受容体への結合能、補体系活性化能、貪食細胞による攻撃を刺激する能力若しくは網膜細胞の生理学的代謝や機能と干渉する能力、又は、それらの任意の組み合わせや全ての能力を減少させるために改変される場合がある。融合タンパク質又はキメラ中にＦｃ領域を含ませることによって、融合タンパク質又はキメラの二量体化を（例えば、二つのＦｃ領域間の分子間ジスルフィド結合の形成を介して）許容可能にし、それはその融合タンパク質又はキメラの生物学的又は薬理学的活性を増強する場合がある。また、寿命を延ばす異種ポリペプチドは、例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、又は、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβ鎖由来のＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）（例、ＷＯ２０１４／１５９８１３に開示されるＣＴＰ−００１、ＣＴＰ−００２又はＣＴＰ−００３）である場合がある。別の例としては、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））は、天然又は合成ポリマー（例、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］）をＮ末端、Ｃ末端又は／及び一若しくは複数の側鎖に直接的又は間接的に（例えば、リンカーを介して）結合可能である。合計約１〜５ｋＤａ、５〜１０ｋＤａ又は１０〜２０ｋＤａの一以上のＰＥＧ部分を用いるアポ模倣物のＰＥＧ化は、プロテアーゼ耐性、安定性及び半減期を増加させ、凝集を減少させ、そして、アポ模倣物の溶解度を増加させる場合がある。さらなる例としては、アポ模倣物は、例えば、オリゴ糖又は多糖を用いて一以上の位置でグリコシル化可能であり、その例は、一又は複数のシアル酸残基を含むアポＣ−ＩＩＩ模倣物である。またさらなる例としては、アポ模倣物はリン酸化可能である。別の例としては、アポ模倣物はリン脂質と複合体化可能である（例、ＤＭＰＣ［１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン］又はＰＯＰＣ［１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン］と複合体化したＬ−４Ｆ）。
【０１１９】
抗脂質異常症薬はまた、再構成型高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）模倣物であって、一以上のリン脂質と複合体化したｈアポＡ−Ｉ又はその変異体（例、その突然変異体又は／及び短縮型コンストラクト）、又はアポＡ−Ｉ模倣物を含むものを含む。アポＡ−ＩはＨＤＬ粒子の主要なタンパク質成分である。そのような再構成型ＨＤＬ模倣物は、初期プレβＨＤＬを模倣することができて、そして、ＨＤＬの生体機能（例、細胞からのコレステロールの排出を（例えば、ＡＴＰ結合カセット輸送体（例、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、及びＡＢＣＧ４）を介して）促進すること、ＨＤＬ粒子中へコレステロールを取り込むこと、及び、コレステロールの代謝と胆汁排泄のためにコレステロールを抹消組織から肝臓へ逆輸送すること）を実行する場合がある。ＨＤＬはまた、酸化脂質の（例えば、代謝と排泄のためにそれらを肝臓へ輸送することによる、及び、ＰＯＮ−１活性を増強することによる）除去及び破壊を促進し、そして、他の抗酸化特性、抗炎症特性及び抗アポトーシス特性を有する。従って、再構成型ＨＤＬ模倣物は、酸化脂質を除去及び破壊し、そして、例えば、活性酸素種の産生、ＬＤＬの酸化、炎症促進性サイトカインと細胞接着分子の発現、及び、アポトーシスを阻害することができる。再構成型ＨＤＬ模倣物はまた、ｈアポＡ−ＩＩ若しくはその変異体（例、その突然変異体又は／及び短縮型コンストラクト）、又はアポＡ−ＩＩ模倣物（ｈアポＡ−Ｉ又はその変異体の代わりに又は加えて）、又はアポＡ−Ｉ模倣物を含んでいてもよい。アポＡ−ＩＩは、ＨＤＬ粒子中で二番目に量が多いタンパク質である。ある実施形態では、再構成型ＨＤＬ模倣物は、円盤状又はディスク状である。肝臓を目的地とする成熟ＨＤＬ粒子は球状であり、中間の円盤状ＨＤＬ粒子又は脂質に乏しいプレβＨＤＬ粒子（それらは、ＡＢＣＡ１などのＡＢＣ輸送体とアポＡ−Ｉの相互作用を介してコレステロール排出を誘導するのに特に効果的であり、そして、抹消細胞由来のコレステロールの主要な受容体であるもの）の形成を介して発達する。リン脂質の非限定例には、本明細書中の他の箇所に記載されたものが含まれる。ある実施形態では、一以上のリン脂質は、一以上のホスファチジルコリン（例、ＤＭＰＣ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＰＬＰＣ（１−パルミトイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）若しくはＰＯＰＣ（１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン））、又はそれらの任意の組み合わせ若しくはそれらの全てであるか、又は、を含む。再構成型ＨＤＬ模倣物の例には、限定はされないが、４Ｆ／リン脂質（複数可）複合体（例、４Ｆ／ＤＭＰＣ複合体、４Ｆ／ＰＬＰＣ複合体、及び４Ｆ／ＰＯＰＣ複合体）、５Ａ／リン脂質（複数可）複合体［例、５Ａ／ＤＭＰＣ複合体、５Ａ／ＰＬＰＣ複合体、５ＡＰ（５Ａ／ＰＯＰＣ複合体）、及び５Ａ／スフィンゴミエリン含有リン脂質（複数可）複合体］、５Ａ−ＣＨ１／ＰＯＰＣ複合体、３７ｐＡ／リン脂質（複数可）複合体、ＥＬＫ−２Ａ／ＤＭＰＣ複合体、ＥＬＫ−２Ａ／ＰＯＰＣ複合体、ＥＬＫ−２Ａ２Ｋ２Ｅ／ＰＯＰＣ複合体、ＥＬＫＡ−ＣＨ２／ＰＯＰＣ複��体、ＥＴＣ−６４２（ＥＳＰ−２４１８であって、スフィンゴミエリン［ＳＭ］と１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン［ＤＰＰＣ］と複合体を形成したもの）、ｈアポＡ−Ｉ／リン脂質（複数可）複合体、ｈアポＡ−Ｉ／ＰＯＰＣディスク複合体、ＣＥＲ−００１（組み換えｈアポＡ−Ｉであって、スフィンゴミエリンとジパルミトイルホスファチジルグリセロール［ＤＰＰＧ］と複合体を形成したもの）、ＣＳＬ−１１１（ｈアポＡ−Ｉ／大豆ホスファチジルコリン複合体）、ＣＳＬ−１１２（ｈアポＡ−Ｉ／ホスファチジルコリン複合体）、アポＡ−Ｉミラノ／リン脂質（複数可）複合体（例、ＥＴＣ−２１６［ＭＤＣＯ−２１６、アポＡ−Ｉミラノ／ＰＯＰＣ複合体］）、並びに、アポＡ−Ｉパリ／リン脂質（複数可）複合体（例、アポＡ−Ｉパリ／ＰＯＰＣ複合体）が含まれる。ある実施形態では、再構成型ＨＤＬ模倣物はＣＳＬ−１１２である。
【０１２０】
アポリポプロテイン模倣物の使用に加えて、又は、それに代替して、例えば、その産生を刺激することによってアポリポプロテイン（例、アポＥ、アポＡ−Ｉ、アポＡ−Ｖ又はアポＣ−ＩＩ）のレベルを増加させる薬剤が使用可能である。例えば、アポＡ−Ｉのレベルを増加させる薬剤（例、１，２−ジミリストイル−α−グリセロ−３−ホスホコリン［ＤＭＰＣ］）が、アポＡ−Ｉ模倣物の使用に加えて、又は、それに代替して投与可能である。
【０１２１】
生物学的特性、機能及び作用を含むアポリポプロテイン模倣ペプチドの検討に関しては、例えば、G. Anantharamaiah et al., Protein Pept. Lett., 23:1024-1031 (2016); W. D’Souza et al., Circ. Res., 107:217-227 (2010); Y. Ikenaga et al., J. Atheroscler. Thromb., 23:385-394 (2016); C. Recio et al., Front. Pharmacol., 7:526 (2017); S. Reddy et al., Curr. Opin. Lipidol., 25:304-308 (2014); O. Sharifov et al., Am. J. Cardiovasc. Drugs, 11:371-381 (2011); R. Stoekenbroek et al., Handb. Exp. Pharmacol., 224:631-648 (2015); Y. Uehara et al., Circ. J., 79:2523-2528 (2015);及びC. White et al., J. Lipid Res., 55:2007-2021 (2014)を参照されたい。
【０１２２】
本明細書に記載のアポリポプロテイン模倣物ペプチドと他のペプチドは（細胞透過性ペプチドを含む）、当業者に既知の手順に従って調製可能である。非限定例としては、アポ模倣物とその塩は、当該技術分野で既知の方法によって、適切な樹脂支持体上の保護アミノ酸を経時的に凝縮させ、その保護基を除去し、樹脂支持体を取り除き、そして、産物を精製することによって調製可能である。ペプチドとその塩の固相合成は、例えば、マイクロ波を使用して容易にすることができ、そして、市販のペプチド合成装置を使用して自動化可能である。ペプチドとその塩の固相合成は、例えば、J.M. Palomo, RSC Adv., 4:32658-32672 (2014); M. Amblard et al., Mol. Biotechnol., 33(3):239-254 (2006); 及び M. Stawikowski and G.B. Fields, Curr. Protoc. Protein Sci., Unit 18.1: Introduction to Peptide Synthesis (2012)に記載されている。ペプチドとその塩の固相合成に適する保護基は、例えば、P. Wuts and T. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4thEd., John Wiley and Sons (New York 2006)に記載されている。ペプチドとその塩の精製方法は、限定はされないが、結晶化、カラム（例、シリカゲル）クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣを含む）、疎水性吸着クロマトグラフィー、シリカゲル吸着クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、向流分配、イオン交換クロマトグラフィー、並びに、塩基性及び酸性樹脂を使用したイオン交換が含まれる。
【０１２３】
本明細書に記載のアポ模倣物と他のペプチド（ＣＰＰを含む）、又はその塩は、実質的に純粋な形態で使用される。ある実施形態では、ペプチド又はその塩は、少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％（例、少なくとも約９５％又は９８％）の純度を有する。ペプチド又はその塩は精製されていてもよく、つまり、医薬製剤中で使用するのに不適切な、調製又は単離から生じる望ましくない化学又は生化学成分が実質的に無いものであるか、又は、医薬製剤中のペプチド又はその塩の使用が妨げられないようにそのような望ましくない化学又は生化学成分のレベルが十分に低い場合がある。
【０１２４】
ＶＩ．アポＡ−Ｉ模倣物４Ｆ
Ｌ−４ＦとＤ−４Ｆを含むアポＡ−Ｉ模倣物４Ｆは抗脂質異常症特性を持つ。例えば、Ｌ−４Ｆは、アポＡ−Ｉ自身よりも高い親和性で酸化脂質と非酸化脂質の両方に結合することができ、また、例えばＲＰＥ−ＢＬ下腔内及びブルッフ膜（ＢｒＭ）上の脂質沈着物を減らす。Ｌ−４Ｆは強力な脂質受容体且つ捕捉剤であって、例えば、ＢｒＭ及びＲＰＥ−ＢＬ下腔から細胞外脂質（及び場合によっては細胞内脂質）（例、中性脂質、エステル型コレステロール及びリン脂質）を除去する。それによって、例えば、ＢｒＭ構造を改善し（例、ＢｒＭの厚さを減少させ、その層配置を正常化し）、そして、ＢｒＭ機能も改善する（例、ＢｒＭの流体力学的抵抗を減少し、そして、ＲＰＥと脈絡毛細管板との間の代謝産物や微量栄養素の交換を増加させ、それには、そのような栄養素を運搬する多分子複合体を促進することが含まれる）。例えば、ＢｒＭでの細胞外加齢関連脂質沈着物は、例えば、ＲＰＥと網膜内の酸化ストレスと炎症を引き起こす疎水性拡散障壁を形成し、そして、Ｌ−４Ｆによるそのような脂質沈着物の除去はそのような酸化ストレスと炎症を減少させる。
【０１２５】
Ｌ−４Ｆはさらなる有益な特質を持っている。例えば、Ｌ−４Ｆは強力な抗炎症性を示すが、それは部分的には、炎症促進性酸化脂質（例、酸化リン脂質）と脂肪酸ヒドロペルオキシドへ高親和性でＬ−４Ｆが結合すること、及び、そのような酸化脂質をＬ−４Ｆが排除することによる。Ｌ−４Ｆはまた、ＬＤＬ−コレステロールを酸化から保護するＨＤＬ−コレステロールの能力を増強し、それによって、炎症促進性酸化脂質の形成を減少させる。さらにまた、Ｌ−４Ｆは補体活性化を阻害し、補体因子Ｄと膜侵襲複合体のレベルを減少させる。このことは、Ｌ−４Ｆの抗酸化特性と抗炎症特性の別の理由である可能性があり、そして、下流の脂質沈着物の効果をＬ−４Ｆが阻害した結果である可能性もある。また、Ｌ−４Ｆは抗血管新生特性を有している。ＲＰＥ−ＢＬ下腔内の細胞外高脂質沈着物は、新規血管が侵入して広がる生体力学的に脆弱で炎症促進性の環境を提供する。それはＢｒＭの他の部分がＲＰＥ基底膜が結合することによっては妨げられない。Ｌ−４Ｆによってそのような脂質沈着物が除去されることによって、この血管新生促進性の裂開面の間隔を詰めるか、又は、実質的に減少させる。
【０１２６】
ヒト初期ＡＭＤのマカクモデルで実施した下記試験では、Ｌ−４Ｆが、中性脂質とエステル型コレステロールを除去し、ＢｒＭを回復／正常化し、そして、脂質沈着の下流効果（例、補体活性化及び局所的炎症）を減らすのに効果的な能力を有することを実証した。Ｌ−４Ｆはまた、リン脂質の染色は本試験では実行されなかったが、リン脂質（炎症促進性酸化脂質の主要な供給源）を効果的に除去するように見受けられた。マカク試験の結果は、細胞外脂質沈着物が病理的役割を担うヒトＡＭＤの全てのステージと形態（初期ＡＭＤ、中期ＡＭＤ及び進行期ＡＭＤを含み、並びに、萎縮型ＡＭＤ及び新生血管型ＡＭＤを含む）に臨床応用が期待される。ヒトでは、オイルレッドＯ結合中性脂質は成人期を通して黄斑ＢｒＭ及びＲＰＥ−ＢＬ下腔に大量に蓄積し、ドルーゼンの成分であり、また、エステル型コレステロールとリン脂質（６０〜８０ｎｍの直径のリポタンパク質粒子の形状のもの）もまた成人期を通して黄斑ＢｒＭ及びＲＰＥ−ＢＬ下腔に大量に蓄積し、最終的には、ＢｒＭ上のＢＬｉｎＤとして凝集するか、又は、加齢した眼のＲＰＥ−ＢＬ下腔中に軟性ドルーゼンとして凝集する。ドルーゼンは、エステル型コレステロールとリン脂質に富み、それらはそれぞれ、ＲＰＥにより分泌されるリポタンパク質のコアと表面に起因する。さらにまた、ドルーゼン中の（天然及び修飾型の両方の）リポタンパク質は構造コラーゲンやエラスチン原線維に結合していないので、ＢｒＭ中のリポタンパク質と違って、前者は後者よりもより結合がゆるくて、従って、除去がより容易である。従って、マカク試験においてフィリピン結合エステル型コレステロールとオイルレッドＯ結合中性脂質とがＢｒＭから大きく減少したことは、Ｌ−４ＦがＢｒＭを含む眼組織から軟性ドルーゼンを効果的に減らして中性脂質とエステル型コレステロールを含む脂質を除去する能力を実証する。ＲＰＥではプロテアーゼが活性化されているが、本マカク試験では、硝子体内に注射したＬ−４Ｆは、容易にＲＰＥを通過しＢｒＭに到達して、そして、ＢｒＭから脂質沈着物を効果的に除去した。Ｌ−４ＦによるＢｒＭからの脂質沈着物の除去により、ＢｒＭの構造と機能が正常化する。また、Ｌ−４Ｆによるドルーゼンの体積の減少は、ＢｒＭからＲＰＥ層が離れて上昇するのを減少させ、それによって、変視症を減らすことができ、そして、非中心若しくは中心地図状萎縮（ＧＡ）の発症を阻止、遅延すること、又は、その進行を遅らせることができるので、視力を改善する場合がある。ヒトにおけるドルーゼンの体積の減少は、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（spectral domain optical coherence tomography；ＳＤＯＣＴ）と市販のソフトウエアを使用して容易に定量可能である。
【０１２７】
脂質沈着物を減少させることによって、Ｌ−４ＦはＲＰＥの健全性を維持又は改善することができ、それによって、非中心及び中心ＧＡを含むＲＰＥ萎縮を予防又は未然に阻止することができる。軟性ドルーゼンとドルーゼン様色素上皮剥離（ＰＥＤ）が経時的に増えるのはＲＰＥ細胞がリポタンパク質を分泌し続けるからである。ドルーゼン上のＲＰＥ層とドルーゼン様ＰＥＤは経時的に粗くなり、ＲＰＥ細胞は、尖部を優先的に乗り越えて、ＲＰＥ層から出て神経感覚網膜中へと前方に移動する。その場合、ＲＰＥ細胞は脈絡毛細管板から遠くなるので、網膜循環から酸素を求めるようになる。ドルーゼンから天然及び修飾脂質を除去することにより、Ｌ−４ＦはＲＰＥ細胞の前方への移動を阻止することができ、それによって、ＲＰＥ細胞が脈絡毛細管板に十分近接する状態を維持することができるので、ＲＰＥ細胞はエネルギー的及び代謝的に血液循環機能が維持されて、従って、萎縮することはない。さらにまた、ＢｒＭからの脂質沈着物の除去は、脈絡毛細管板とＲＰＥとの間で入ってくる酸素及び微量栄養素（ビタミンＡを含む）と出ていく廃棄物の輸送を改善する。ドルーゼンを減少させてＢｒＭから脂質沈着物を除去することによって、Ｌ−４Ｆは、ＲＰＥの健全性を維持してＲＰＥの萎縮を未然に防ぐことができ、それによって、光受容体細胞と視力を保持することができる。ドルーゼンの上に位置するＲＰＥの健全性は、黄斑のＳＤＯＣＴによりモニター可能である。
【０１２８】
脂質沈着物の減少は、マカク試験では下流効果があり、それには、ＢｒＭと脈絡毛細管板に存在する膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の数が大きく減少することが含まれていた。ＭＡＣ（Ｃ５ｂ−９）は、補体系の最終活性化産物であり、幼少期から始まる個人の生涯を通して、ＢｒＭ−脈絡毛細管板複合体中に蓄積する。ＭＡＣのレベルを減少させることによって、Ｌ−４Ｆは、ＢｒＭと脈絡毛細管板内皮の健全性を改善し、それによって、網膜外側部への血液供給を改善し、脈絡毛細管板とＲＰＥとの間での酸素及び微量栄養素の交換を改善し、そして、ＲＰＥによって分泌されるリポタンパク質粒子を全身循環中へと排除することを促進することができる。
【０１２９】
また、脂質を除去することによって、Ｌ−４Ｆは新生血管（ＮＶ）を予防又は未然に防ぐことができる。基底膜線状沈着物と軟性ドルーゼンは、最も一般的な型のＮＶである１型ＮＶが起こるＲＰＥ−ＢＬ下腔中の潜在的炎症促進性脂質の主要供給源である。Ｌ−４Ｆによる眼組織からの天然脂質（リポタンパク質沈着物中のエステル型コレステロールを含む）の除去は、本マカク試験で実証されているが、過酸化などの修飾に供される場合がある天然脂質の量を減少させる。修飾脂質（過酸化脂質を含む）は強力な炎症促進性を有する場合があり、従って、ＮＶを刺激する場合がある。Ｌ−４Ｆは、過酸化脂質と形成された他の修飾脂質を除去することもできる。さらにまた、ドルーゼンのバルクサイズを減少させることによって、Ｌ−４Ｆは、酸素及び栄養素を輸送する脈絡毛細管板からＲＰＥ細胞が離れて移動することを妨げることができるため、ＮＶの強力な刺激物であるストレス誘導型ＶＥＧＦの分泌を阻止することができる。その上、Ｌ−４ＦによってＢｒＭから脂質沈着物が除去される結果としてのＢｒＭの正常化は、脈絡毛細管板とＲＰＥ−ＢＬ下腔との間の天然障壁を補強することによって、脈絡膜ＮＶを抑制する。従って、天然脂質と修飾（例、酸化）脂質を除去する能力を通して、Ｌ−４Ｆは、１型ＮＶを含むＮＶを阻止又は減少させることができ、また、抗血管新生薬（硝子体内に注射される抗ＶＥＧＦ薬を含む）を用いる新生血管型ＡＭＤの治療を改善可能で、その治療の負担を減らす場合がある。
【０１３０】
本開示は、ＡＭＤ（例、プレＡＭＤ、ＡＭＤの初期、中期及び進行期、並びに、萎縮型ＡＭＤ及び新生血管型ＡＭＤ）の予防又は治療における４Ｆ若しくは変異体又はその医薬的に許容可能な塩（例、酢酸塩）の使用を提供する。いくつかの実施形態では、４Ｆの全てのアミノ酸残基の立体化学はＬ体である（Ｌ−４Ｆ）。他の実施形態では、４Ｆの一又は複数の又は全てのアミノ酸残基の立体化学がＤ体である（例、全てのアミノ酸がＤ体であるＤ−４Ｆ）。また別の実施形態では、ある４Ｆ変異体は４Ｆのアミノ酸配列の順序が逆である（例、Ｒｅｖ−Ｌ−４Ｆ又はＲｅｖ−Ｄ−４Ｆ）。４Ｆ又はその変異体はＮ末端又は／及びＣ末端に保護基を有してもよく、例えば、Ｎ末端にアシル（例、アセチル）基又は／及びＣ末端にアミド基［例、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］を有してもよい。ある実施形態では、Ｌ−４Ｆ又はＤ−４Ｆの構造は、Ａｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ−ＮＨ２である。適切な二次構造に折りたたまれた場合、Ｌ−４Ｆは両親媒性α−ヘリックスであって、反対の極性面と疎水性面を有していて、ＨＤＬの主要なアポリポプロテインであるアポＡ−Ｉを模倣するものである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、４Ｆ（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はその変異体若しくは塩を、細胞透過性ペプチドと混合、非共有結合又は共有結合し、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソーム中にカプセル化し、又は、小分子α−ヘリックス模倣物（例、２Ｇ−ＳＭｏＣ若しくは４Ｇ−ＳＭｏＣ）と連結する。他の実施形態では、４Ｆ（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はその変異体若しくは塩は、膜転位を可能とする修飾（例、一括りにすること、プレニル化又は脂質付加）を有する。
【０１３２】
ＶＩＩ．スタチン
アポリポプロテイン模倣物と同様に、スタチンは抗脂質異常症薬となる。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（すなわち、コレステロール生合成の律速工程を触媒する酵素）を阻害し、それによって、眼組織（例、ＲＰＥ）及び眼中コレステロールの有力な供給源である他の組織（例、肝臓）におけるコレステロール生合成を阻害する。また、スタチンは、アポＢ合成と分泌を減らし、アポＢ含有ＶＬＤＬとＬＤＬの産生を減少させ、肝臓のＬＤＬ受容体のレベルを増加させ、そして、眼中への取り込みに利用可能な脂質（例、ＬＤＬ−コレステロール）の血漿レベルを低下させる。ドルーゼンは脂質（エステル型コレステロール［ＥＣ］を含むもの）とリポタンパク質の成分（アポＢを含むもの）に富む細胞外沈着物であり、そして、ＥＣに富むＶＬＤＬのＲＰＥから基底外側への分泌の可能な結果として、ＲＰＥ−ＢＬ下腔中に形成されるので、スタチンはドルーゼン（大型軟性ドルーゼンを含むもの）の沈着物を減らすことができて、それによって、ドルーゼン様色素上皮（ＰＥＤ）の剥離を阻止するか又は解消することができる。ドルーゼンは、酸化され易い脂質の豊富な供給源であり、そして、酸化脂質は炎症促進性が高くて、従って、血管新生促進性である場合がある。さらにまた、融合軟性ドルーゼンは、脈絡毛細管板とＲＰＥ細胞との間で、入ってくる酸素や栄養物と出ていく廃棄物との交換を邪魔する疎水性拡散障壁を形成し、そのことにより、ＲＰＥ細胞と光受容体細胞の萎縮と死が導かれる場合がある。また、コレステロール結晶と酸化ＬＤＬはＲＰＥ細胞の食細胞機能を減じて、そして、ＲＰＥ細胞からの炎症促進性ＩＬ−６とＩＬ−８の分泌を誘導する。従って、ＡＭＤの重要な上流原因である脂質蓄積と組み付くことによって、スタチンは、続発症（例、炎症、地図状萎縮及び新血管新生）を予防又は減少することができ、それによって、視覚（例、視力）を改善する場合がある。脂質低下特性と独立して、又は、それに部分的に依るかもしれないが、スタチンは、ＲＰＥ細胞の食細胞機能を（例、ＲＰＥ細胞の細胞膜流動性を増加させることによって）増加させて、そして、抗酸化特性（例、ＲＰＥ細胞に対する酸化ストレス誘導型傷害を減らすこと）、抗炎症特性（例、炎症促進性ＩＬ−６とＩＬ−８のレベルを減少させること）、及び抗血管新生特性（例、ＶＥＧＦ発現をダウンレギュレートし、そして、レーザー誘導性脈絡膜新血管新生を減らすこと）を有する。
【０１３３】
本開示は、ＡＭＤ（例、プレＡＭＤ、ＡＭＤの初期、中期及び進行期、並びに、萎縮型ＡＭＤ及び新生血管型ＡＭＤ）の予防又は治療におけるスタチン又はその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））を用いる治療と同様に、スタチンを用いる治療の薬効には、限定はされないが、
１）ドルーゼン（軟性ドルーゼンを含む）のサイズ（例、直径又は容量）、数又は量を（例えば、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％）減らすこと；
２）ドルーゼン様ＰＥＤの予防又は解消（例、ＲＰＥ−ＢＬのＢｒＭのＩＣＬへの再接着の促進、ＰＥＤの平坦化又は剥離したＲＰＥ−ＢＬとＢｒＭのＩＣＬとの間の分離／距離を少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％減少させること）；
３）ＲＰＥ細胞の食細胞機能（例、ドルーゼンと他の望まない物質の貪食）の向上（例、貪食ＲＰＥ細胞の比率を少なくとも約３３％、５０％、６６％、８０％又は１００％増加させること）；
４）ＲＰＥ細胞と光受容体細胞の萎縮と死の予防又は削減（例、非中心又は／及び中心地図状萎縮の面積を少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％減少させること）；
５）中期萎縮型ＡＭＤ、進行期萎縮型ＡＭＤ又は新生血管型ＡＭＤへの進行又は発生を予防するか、又は、先手を打つこと；
６）失明を予防又は減らすこと［例、５、４、３、２又は１列目の文字（複数可）以下への視力の喪失を減らすこと］；並びに、
７）視力の（例、少なくも約３、６、９又は１２列目の文字への）改善が含まれる。
【０１３４】
スタチンの例には、限定はされないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、モナコリン（例、モナコリンＫ［ロバスタチン］）、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。いくつかの実施形態では、スタチンは実質的に疎水性／親油性のスタチン又はその塩である。実質的に疎水性／親油性のスタチンの例には、限定はされないが、アトルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン及びシンバスタチンが含まれる。ある実施形態では、スタチンはアトルバスタチン若しくはその塩（例、カルシウム塩）、又は、シンバスタチンである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、スタチンを、細胞透過性ペプチドと混合、非共有結合又は共有結合し、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル若しくはリポソーム中にカプセル化し、又は、小分子α−ヘリックス模倣物（例、２Ｇ−ＳＭｏＣ若しくは４Ｇ−ＳＭｏＣ）と結合する。他の実施形態では、スタチンは膜転位を可能とする修飾（例、プレニル化又は脂質付加）を有する。
【０１３６】
ＶＩＩＩ．治療薬
上記したように、ＡＭＤはさまざまな根本的な要因（例、脂質に富む沈着物の形成、有毒な副産物の形成、酸化、炎症、新血管新生及び細胞死）を有する。ＡＭＤの一以上の根本的な要因を標的とするか、又は、異なる作用機序を有する一以上の治療薬がＡＭＤの治療に利用可能である。ＡＭＤを治療するために、任意ではあるが、アポリポプロテイン模倣物又は／及びスタチンと組み合わせて使用可能な治療薬には、限定はされないが、
１）抗脂質異常症薬；
２）ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬及びＰＰＡＲ−γ作動薬；
３）抗アミロイド薬及び他の毒性物質の阻害剤（例、アルデヒド）；
４）リポフスチン又はその成分の阻害剤；
５）視覚／光サイクル調節剤及び暗順応薬；
６）抗酸化剤；
７）神経保護剤（神経保護薬）；
８）アポトーシス阻害剤及び壊死阻害剤；
９）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）阻害剤；
１０）補体系又はその成分（例、タンパク質）の阻害剤；
１１）インフラマソームの阻害剤；
１２）抗炎症剤；
１３）免疫抑制剤；
１４）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の調節剤（阻害剤及び活性剤）及び細胞移動の他の阻害剤；
１５）抗血管新生薬；
１６）低レベル光療法、レーザー療法、光線力学的療法及び放射線療法；
１７）血管内皮又は／及び眼の血管系の血流の健全性を保持又は改善する薬剤：並びに
１８）細胞（例、ＲＰＥ細胞）置換療法、が含まれる。
【０１３７】
特定の治療薬は一より多い生物学的又は薬学的効果を奏する場合があり、一より多いカテゴリーに分類される場合もある。
【０１３８】
治療薬は治療有効量で使用される。別の治療薬（例、アポリポプロテイン模倣物又はスタチン）と組み合わせて使用される場合、治療薬は他の治療薬と実質的に同時に（例、同じ医師診察中、互いに約３０又は６０分以内に）投与可能であるか、又は、他の治療薬の投与の前又はその後に投与可能である。他の治療薬と同時に投与される場合、治療薬は、他の治療薬と同じ製剤中、又は、別々の製剤中で投与してもよい。
【０１３９】
高脂質沈着物の形成はＡＭＤの重要な上流原因であって、非中心及び中心地図状萎縮と新血管新生などの合併症を導く。高脂質物質の蓄積を予防又は最小限化する一つの多面的アプローチは、ＲＰＥ細胞による脂質（例、コレステロール及び脂肪酸）及びリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）の産生を阻害することと、ＲＰＥ細胞による血漿脂質（例、コレステロール及び脂肪酸）及びリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）の取り込みを阻害することと、ＲＰＥ細胞によるＢｒＭ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及び網膜下腔中への脂質（例、コレステロール及び脂肪酸）及びリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）及びその成分（例、アポＢ及びアポＥ）の分泌を阻害することと、ＢｒＭ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及び網膜下腔から、脂質（例、コレステロール及び酸化脂質）及びリポタンパク質（例、ＶＬＤＬ）及びその成分（例、アポＢ及びアポＥ）を排除することである。例えば、アポＢは、少なくとも血漿ＬＤＬの親元である少なくとも肝臓ＶＬＤＬの形成に関与する。ＲＰＥ細胞によるアポＢ産生の阻害、及びアポＢの脂質付加に利用できる脂肪酸のＲＰＥ細胞による取り込みの阻害により、ＲＰＥ細胞によるＶＬＤＬ、ひいてはＬＤＬの産生が抑制される可能性がある。
【０１４０】
抗脂質異常症薬は、網膜、網膜下腔、ＲＰＥ−ＢＬ下腔、及び脈絡膜（例、ＢｒＭ）内の脂質含有沈着物の形成に役割を担う脂質、リポタンパク質及び他の物質の、特に、産生、取り込み及び排除を調節する。抗脂質異常症薬であるアポリポプロテイン模倣物とスタチンを上記した。別のクラスの抗脂質異常症薬は、ペルオキシソーム増殖因子剤活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を活性化するフィブラート系薬剤である。フィブラート系薬剤は、脂肪酸とトリグリセリドの産生を減らし、リポタンパク質の脂質分解を誘導するが、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ、逆向きのコレステロール輸送を媒介する）の産生を刺激し、血漿からのＶＬＤＬとＬＤＬ除去を増加させ、そして、抹消細胞又は組織から循環し、最終的には肝臓（そこでコレステロールは代謝されて胆汁中に排泄される）への逆向きのコレステロール輸送を刺激する脂質低下薬である。フィブラート系薬剤の例には、限定はされないが、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム（アルフィブラート）、クロフィブリド、エトフィブラート、フェノフィブル酸、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、シンフィブラート、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。他のトリグリセリド低下薬には、オメガ−３脂肪酸（例、ドコサヘキサエン酸［ＤＨＡ］、ドコサぺンタエン酸［ＤＰＡ］、エイコサペンタエン酸［ＥＰＡ］、α−リノレン酸［ＡＬＡ］、及び魚油［例えば、ＤＨＡ及びＥＰＡを含むもの］）とそのエステル（例、グリセリル及びエチルエステル）が含まれる。オメガ−３脂肪酸とそのエステルはまた、抗炎症性（例、それらはシクロオキシゲナーゼと５−リポキシゲナーゼを阻害し、従って、それぞれ、プロスタグランジンとロイコトリエンの合成を阻害する。そして、それらは、ＮＦ−κＢの活性化を阻害し、従って、炎症促進性サイトカイン（例、ＩＬ−６及びＴＮＦ−α）の発現を阻害する）でもある。
【０１４１】
脂質低下薬にはさらに、タンパク質転換促進酵素ズブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）阻害剤が含まれる。ＰＣＳＫ９阻害剤は、肝細胞（そこで、ＬＤＬ受容体はＬＤＬ粒子輸送脂質（例、コレステロール）と結合し、その摂取を開始する）の細胞膜表面へＬＤＬ受容体がリサイクルするのを増強することによって肝細胞上のＬＤＬ受容体の発現を増加する。ＰＣＳＫ９阻害剤の例には、限定はされないが、ベルベリン（ＰＣＳＫ９レベルを減少させるもの）、アネキシンＡ２（ＰＣＳＫ９活性を阻害するもの）、抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体（例、アリロクマブ、ボコシズマブ、エボロクマブ、ＬＧＴ−２０９、ＬＹ３０１５０１４及びＲＧ７６５２）、ＰＣＳＫ９に結合するＬＤＬ受容体の上皮増殖因子Ａ（ＥＧＦ−Ａ）ドメインを模倣するペプチド、ＰＣＳＫ９結合アドネクチン（例、ＢＭＳ−９６２４７６）、アンチセンスポリヌクレオチド、及び、ＰＣＳＫ９のｍＲＮＡを標的とするアンチセンスペプチド核酸（ＰＮＡ）、並びに、ＰＣＳＫ９を標的とするｓｉＲＮＡ（例、インクリシラン［ＡＬＮ−ＰＣＳ］及びＡＬＮ−ＰＣＳ０２）が含まれる。
【０１４２】
アンチセンスポリヌクレオチドとアンチセンスＰＮＡは、一本鎖で特異性の高い相補配列であって、標的ｍＲＮＡに結合し、それによって、ＲＮａｓｅＨによるｍＲＮＡの分解を促進するものである。低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡｓ）は、比較的短い長さの二本鎖ＲＮＡであって、細胞の細胞質に存在するＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）中に取り込まれて、標的ｍＲＮＡに結合し、それによって、ＲＩＳＣ依存機構によってそのｍＲＮＡの分解を生じるものである。ｓｉＲＮＡと標的ｍＲＮＡ間の相補的な長さが大きければ大きいほど、ｓｉＲＮＡの標的ｍＲＮＡに対する特異性がより大きくなる。
【０１４３】
コレステロールはまた、例えば、消化管によるＨＤＬ−コレステリルエステルの除去を介して取り除かれる場合もある。レシチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）（例えば、アポリポプロテインＡ−Ｉによって活性化される血漿中酵素）は、遊離コレステロールをコレステリルエステルへと転換し、それはその後ＨＤＬ粒子のコア中へ隔離される。従って、ＬＣＡＴ活性化剤はＨＤＬ−コレステリルエステルレベルを増加させ、抗脂質異常症薬となる。アポリポプロテインＡ−ＩとＥは主要な生理的ＬＣＡＴ活性化剤である。従って、ＬＣＡＴ活性化剤には、限定はされないが、アポＡ−Ｉ及びアポＥ並びにその誘導体、断片及び類似体（例、アポＡ−Ｉ模倣物及びアポＥ模倣物を含むもの）が含まれる。
【０１４４】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤が、抗脂質異常症薬としても使用可能である。ＡＣＣ阻害剤は、脂肪酸及びトリグリセリド（ＴＧ）の合成を阻害し、そして、ＶＬＤＬ−ＴＧ分泌を減少させる。ＡＣＣ阻害剤の非限定例には、アントシアニン、アベナシオリド、ベンゾジオキセピン｛例、７−（４−プロピルオキシ−フェニルエチニル）−３，３−ジメチル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン｝、ベンゾチオフェン［例、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］−カルボニル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）ウレア］、ビス−ピペリジニルカルボキサミド（例、ＣＰ−６４０１８６）、クロロアセチル化ビオチン、シクロジム、ジクロホップ、ハロキシホップ、ビフェニル−及び３−フェニルピリジン、フェノキシチアゾール｛例、５−（３−アセトアミドブト−１−イニル）−２−（４−プロピルオキシフェノキシ）チアゾール｝、ピペラジンオキサジアゾール、（４−ピペリジニル）−ピペラジン、ソラフェン（例、ソラフェンＡ１α）、スピロ−ピペリジン、スピロ−ピラゾリジンジオン、スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、５−（テトラデシルオキシ）−２−フランカルボン酸（ＴＯＦＡ）、チアゾリルフェニルエーテル、チオフェン［例、１−（３−｛［４−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）ピペリジン−１−イル］−カルボニル｝−５−（ピリジン−２−イル）−２−チエニル）−３−エチルウレア］、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１４５】
抗脂質異常症薬にはまた、アシル−ＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）（ステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ［ＳＯＡＴ］とも呼ばれるもの）（ＡＣＡＴ１（ＳＯＡＴ１）とＡＣＡＴ２（ＳＯＡＴ２）を含む）の阻害剤が含まれる。ＡＣＡＴ阻害剤は、コレステロールエステル化を阻害し、ＶＬＤＬとＬＤＬアポＢの産生と分泌（又はアポＢ含有ＶＬＤＬとＬＤＬの産生と分泌）を減少させ、そして、ＨＤＬが媒介する細胞からのコレステロール排出を刺激する。ＡＣＡＴ阻害剤の例には、限定はされないが、アバシミベ、オクチミベート（ｏｃｔｉｍｉｂａｔｅ）、パクチミベ、ペリトリン、テルペンドールＣ、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１４６】
他の抗脂質異常症薬には、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１（ＳＣＤ−１）（ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９不飽和化酵素とも呼ばれるもの）の阻害剤が含まれる。ＳＣＤ−１は小胞体酵素であって、ステアロイル−ＣｏＡとパルミトイル−ＣｏＡからそれぞれモノ不飽和化脂肪酸であるオレイン酸とパルミトレイン酸の形成の律速工程である、ステアロイル−ＣｏＡとパルミトイル−ＣｏＡ中の二重結合の形成を触媒するものである。オレイン酸とパルミトレイン酸は、コレステロールエステル、アルキル−ジアシルグリセロール及びリン脂質の主要成分である。ＳＣＤ−１活性又は発現の阻害剤の例には、ＣＡＹ−１０５６６、ＣＶＴ−１１１２７、ベンズイミダゾール−カルボキサミド類（例、ＳＡＲ−２２４）、ヘキサヒドロ−ピロロピロール類（例、ＳＡＲ−７０７）、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（５−ベンジルチアゾール−２−イル）−ベンズアミド類｛例、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド及び４−エチルアミノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド｝、ピペラジン−１−イルピリダジン系化合物（例、ＸＥＮ−１０３）、スピロピペリジン系化合物｛例、１’−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］及び５−フルオロ−１’−｛６−［５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］｝、５−アルキル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］系化合物｛例、６−［５−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，５−ベンゾオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド｝、ベンゾイルピペリジン系化合物｛例、６−［４−（２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミド｝、ピペリジン−アリール尿素系化合物｛例、４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド｝、１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２−アリールアミノエタノン系化合物、リノール酸結合体のシス−９，トランス−１１異性体とトランス１０，シス−１２異性体、ＷＯ２００９／１２９６２５Ａ１に開示されるヘテロ芳香族化合物置換体、ＳＣＤ−１標的化アンチセンスポリヌクレオチドとペプチド核酸、ＳＣＤ−１標的化ｓｉＲＮＡ、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１４７】
別のクラスの抗脂質異常症薬は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体作動薬である。ＧＬＰ−１受容体作動薬は、アポＢとＶＬＤＬ粒子、従って、ＶＬＤＬ−アポＢとＶＬＤＬ−ＴＧの産生を減らし、コレステロールとトリグリセリドの細胞含量を減少させ、そして、肝臓での脂質生成を減少させることによって、脂肪性肝炎（脂肪肝）を減らすか、又は、逆行させる。ＧＬＰ−１受容体作動薬の非限定例には、エキセンディン−４、アルビグルチド、デュラグルチド、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、タスポグルチド、ＣＮＴＯ７３６、ＣＮＴＯ３６４９、ＨＭ１１２６０Ｃ  （ＬＡＰＳ−エキセンジン）、ＮＮ９９２６（ＯＧ９Ｓ７ＧＴ）、ＴＴ４０１、ＺＹ０Ｇ１、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。ＧＬＰ−１受容体の内因性リガンドであるＧＬＰ−１はジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）によって急速に分解されるので、ＧＬＰ−１受容体作動薬のものに類似した抗脂質異常作用はＤＰＰ−４阻害剤の使用（その効力は潜在的により低いが）により達成可能である。ＤＰＰ−４阻害剤の非限定例には、アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、エボグリプチン、ジェミグリプチン、ゴソグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サクサグリプチン、セプタグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、ビルダグリプチン、ベルベリン、ルペオール、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１４８】
付加的な抗脂質異常症薬には、肝細胞と腸細胞だけでなく主としてＲＰＥ細胞で発現されるミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＴＰ）の阻害剤が含まれる。ＭＴＴＰは、コレステロール、トリグリセリド及びアポＢからカイロミクロン及びＶＬＤＬへの組み立てを触媒する。ＭＴＴＰ阻害剤は、アポＢ含有カイロミクロンとＶＬＤＬの合成と分泌を阻害する。ＭＴＴＰ阻害剤の例には、限定はされないが、マイクロＲＮＡ（例、ｍｉＲＮＡ−３０ｃ）、ＭＴＴＰ標的化アンチセンスポリヌクレオチド及びアンチセンスＰＮＡ、インプリタピド、ロミタピド、ディロタピド、ミトラタピド、ＣＰ−３４６０８６、ＪＴＴ−１３０、ＳＬｘ−４０９０、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。ＭＴＴＰ阻害剤の全身投与は、脂肪性肝炎（例、肝臓中のトリグリセリドの蓄積）を生じる場合がある。しかし、それは、例えば、ＭＴＴＰ阻害剤の局所投与、全身性では吸収されないＭＴＴＰ阻害剤（例、ＳＬｘ−４０９０）の使用、又は、ＧＬＰ−１受容体作動薬の共投与、又はその任意の組み合わせ若しくはその全部を実行することによって防止可能である。脂肪性肝炎を避ける別の選択肢はｍｉＲＮＡ−３０ｃの使用である。ｍｉＲＮＡ−３０ｃ配列のある領域はＭＴＴＰ発現とアポＢ分泌を減少させ、別の領域は脂肪酸合成を減少させるが、肝臓への有害作用は無い。
【０１４９】
マイクロＲＮＡは、比較的短いノンコーディングＲＮＡであって、同じ経路又は異なる生物学的経路の一以上のｍＲＮＡを標的として、ｍＲＮＡ（複数可）を抑制（サイレンス）するものである。マイクロＲＮＡは、ｍｉＲＮＡが自身に折り戻されて短いヘアピンを形成するＲＮＡ転写物の領域に由来するが、ｓｉＲＮＡは二本鎖ＲＮＡのより長い領域に由来することを除いては、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路のｓｉＲＮＡと似ている。ＲＮＡ分解酵素ＩＩＩのＤｉｃｅｒによって形成されるｍｉＲＮＡ二本鎖のどちらかの鎖が潜在的に機能ｍｉＲＮＡとして作用するが、ただ一つの鎖だけが通常ＲＩＳＣ中に取り込まれる。成熟ｍｉＲＡＮはＤｉｃｅｒと多くの結合タンパク質（アルゴノートタンパク質（例Ａｇｏ１／２）を含むもの）を含む活性型ＲＩＳＣの一部となる。アルゴノートタンパク質は、ｍｉＲＮＡ誘導型サイレンシングに重要であり、成熟ｍｉＲＮＡに結合し、そして、標的ｍＲＮＡ（複数可）との相互作用ができるように成熟ｍｉＲＮＡを配置する。あるアルゴノートタンパク質（例、Ａｇｏ２）は、直接ｍＲＮＡを切断する。成熟ｍｉＲＮＡは、標的ｍＲＮＡ（複数可）に結合し、その結果、ｍＲＮＡ（複数可）の切断を介しそのｍＲＮＡ（複数可）をサイレンシングし、そのポリ（Ａ）テールの短縮化を介してそのｍＲＮＡ（複数可）を不安定化し、又は／及び、リボソームによるそのｍＲＮＡ（複数可）のタンパク質への翻訳をより非効率なものとする。
【０１５０】
他の種類の抗脂質異常症薬には、アポＢ（アポＢ４８及びアポＢ１００を含む）のｍＲＮＡを標的とするアンチセンスポリヌクレオチドとアンチセンスペプチド核酸（ＰＮＡ）が含まれる。アポＢは、ＶＬＤＬの形成とそれに引き続くＬＤＬの形成に重要である。アポＢのｍＲＮＡに全体的又は部分的に（例、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％）相補的なアンチセンスポリヌクレオチド又はＰＮＡの使用は、アポＢの翻訳発現を阻止し、従って、ＶＬＤＬとＬＤＬの産生を阻止する。アポＢのｍＲＮＡを標的とするアンチセンスポリヌクレオチドの例には、限定はされないが、ミポメルセンが含まれる。アンチセンスポリヌクレオチドとアンチセンスＰＮＡはまた、アポＣ−ＩＩＩのｍＲＮＡも標的とすることができる。アポＣ−ＩＩＩは、ＶＬＤＬの成分であり、リポタンパク質リパーゼと肝臓リパーゼを阻害し、そして、トリグリセリドの肝臓への取り込みを減らすように働き、それによって、高トリグリセリド血症の原因となる。
【０１５１】
アンチセンスポリヌクレオチドとアンチセンスＰＮＡは、ｍＲＮＡと同様にｍｉＲＮＡも標的とすることによって遺伝子発現を制御可能である。例えば、ｍｉＲＮＡ−３３ａとｍｉＲＮＡ−３３ｂは、（コレステロールとリン脂質の排出を媒介する）ＡＴＰ結合カセット輸送体ＡＢＣＡ１（コレステロール排出制御タンパク質［ＣＥＲＰ］）の発現を抑制する。ｍｉＲＮＡ−３３ａ又は／及びｍｉＲＮＡ−３３ｂに全体的又は部分的に（例、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％）相補的なアンチセンスポリヌクレオチド又はＰＮＡの使用は、逆方向のコレステロール輸送とＨＤＬ産生を増加させ、ＶＬＤＬ−ＴＧ産生と脂肪酸の産生及び酸化を減少させる。ＡＢＣＡ１発現の増加はまた、ＡＭＤでの血管新生に対して保護的でもある。別の例として、ｍｉＲＮＡ−１２２の過剰発現は、コレステロール合成を増加させる。従って、ｍｉＲＮＡ−１２２を標的とするアンチセンスポリヌクレオチド又はＰＮＡの使用は、肝臓中を含むコレステロール合成を減少させる。
【０１５２】
ペプチド核酸は、アンチセンスＤＮＡ又はＲＮＡ模倣物としての利点がある。高い親和性で配列特異的な方法でＲＮＡ又はＤＮＡ標的に結合することに加えて、ＰＮＡはヌクレアーゼ及びプロテアーゼに対する高い安定性と耐性を保有することができる。
【０１５３】
さらにまた、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤は、抗脂質異常症薬としても使用可能である。ＣＥＴＰは、ＨＤＬからＶＬＤＬとＬＤＬへコレステロールを転移させる。ＣＥＴＰ阻害剤はＨＤＬ−コレステロールのレベルを増加させ、ＶＬＤＬ−コレステロールとＬＤＬ−コレステロールのレベルを減少させ、そして、抹消細胞又は組織から循環し、最終的には肝臓（そこでコレステロールは代謝されて胆汁中に排泄される）への逆向きのコレステロール輸送を増加させる。ＣＥＴＰ阻害剤の例には、限定はされないが、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、トルセトラピブ、ＡＭＧ８９９（ＴＡ−８９９５）、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１５４】
細胞脂質（例、コレステロール）排出を増加させる他の抗脂質異常症薬には、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）作動薬とレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）作動薬が含まれる。ＬＸＲは、必須パートナーＲＸＲとヘテロダイマーを形成する。ＬＸＲ／ＲＸＲヘテロダイマーは、ＬＸＲ作動薬又はＲＸＲ作動薬のいずれかで活性化することができる。ＬＸＲ／ＲＸＲヘテロダイマーの活性化は脂肪酸合成を減少させ、ＨＤＬ−コレステロールのレベルを増加させ、そして、細胞から循環し、最終的には肝臓（そこで、脂質は代謝されて胆汁へと排泄される）への脂質（例、コレステロール）の排出を増加させる。ＬＸＲ作動薬の非限定例には、内因性リガンド（例、オキシステロール｛例、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、２７−ヒドロキシコレステロール及びコレステン酸｝）、合成作動薬（例、アセチル−ポドカルピック二量体、ヒポコラミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３β−ヒドロキシ−コレナミド（ＤＭＨＣＡ）、ＧＷ３９６５、Ｔ０９０１３１７）、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。ＲＸＲ作動薬の非限定例には、内因性リガンド（例、９−シス−レチノイン酸）、及び、合成作動薬（例、ベキサロテン、ＡＧＮ１９１６５９、ＡＧＮ１９１７０１、ＡＧＮ１９２８４９、ＢＭＳ６４９、ＬＧ１００２６８、ＬＧ１００７５４、ＬＧＤ３４６）、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１５５】
ＰＰＡＲ−α作動薬とＰＰＡＲ−γ作動薬を用いてＡＭＤを治療することもできる。ＰＰＡＲ−α活性化フィブラート系薬剤の脂質低下効果は上述した。フィブラート系薬剤はまた、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）とＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ２）（ＣＮＶを含む新血管新生の発生に重要な役割を担うもの）の発現を低減させる。ＰＰＡＲ−α作動薬の例には、限定はされないが、フィブラート系薬剤とペルフルオロアルカン酸（例、ペルフルオロオクタン酸及びペルフルオロノナン酸）が含まれる。ＰＰＡＲ−γ活性化チアゾリジンジオンはまた、抗脂質異常作用を有する。ＬＸＲと同様に、ＰＰＡＲ−γはＲＸＲとヘテロダイマーを形成する。チアゾリジンジオンは、脂質（例、脂肪酸とトリグリセリド）のレベルを低減させ、（逆向きのコレステロール輸送を媒介する）ＨＤＬのレベルを増加させ、そして、細胞から循環し、最終的には肝臓（そこで、脂質は代謝されて胆汁へと排泄される）への脂質（例、コレステロール）の排出を増加させる。フィブラート系薬剤と同様に、チアゾリジンジオンはまた、ＶＥＧＦ誘導血管新生を阻害する。ＰＰＡＲ−γ作動薬の例には、限定はされないが、チアゾリジンジオン（例、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン）、ロダニン、ベルベリン、ホノキオール、ペルフルオロノナン酸、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１５６】
他の抗脂質異常性ＰＰＡＲ調節剤には、ＰＰＡＲ−δ作動薬が含まれる。ＰＰＡＲ−δ作動薬は、ＨＤＬレベルを増加させ、ＶＬＤＬレベルを減らし、そして、コレステロール排出輸送体（例、ＡＢＣＡ１）の発現を増加させる。ＰＰＡＲ−δ作動薬の非限定例には、ＧＦＴ５０５（デュアルＰＰＡＲ−α／δ作動薬）、ＧＷ０７４２、ＧＷ５０１５１６、ソデルグリタザール（ＧＷ６７７９５４）、ＭＢＸ−８０２５、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１５７】
抗脂質異常症薬には、ブロモドメイン及び末端外ドメイン（ＢＥＴ）タンパク質（例、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴ）の阻害剤も含まれる。ＢＥＴ（すなわち、ＢＲＤ４）阻害剤の非限定的な例には、アパベタロン（ＲＶＸ−２０８）がある。これは、ＨＤＬ及びＨＤＬ−コレステロールのレベルを増加させ、コレステロールの排出を増加させ、コレステロール輸送を逆にし、アポＡ−Ｉ（ＨＤＬの主要なタンパク質成分）の産生を刺激し、そしてまた、抗炎症性である。
【０１５８】
細胞からのコレステロール排出を増加させる別のやり方は、ミトコンドリア膜の内側のカルジオリピンのレベルを増加させることである。カルジオリピン含量の増加はまた、ミトコンドリアの機能不全を予防又は減少させる場合がある。ミトコンドリア膜の内側のカルジオリピンのレベルを増加させる薬剤の非限定例は、エラミプレチド（ＭＴＰ−１３１）（カルジオリピンペルオキシダーゼ阻害剤、且つ、ミトコンドリアを標的とするペプチド）である。
【０１５９】
脂質排出（例、逆向きのコレステロール輸送）を増加させる脂質調節酵素の阻害剤又は抗脂質異常症薬の全身投与が脂肪性肝炎若しくは血中脂質濃度の異常、又はそれを実行するリスクを生じる場合、脂肪性肝炎又は血液中の脂質レベル異常は、例えば、前記酵素阻害剤又は抗脂質異常症薬を眼に局所投与すること、脂肪性肝炎を減少又は逆行させる薬剤の共使用、血中脂質レベルを減少させる薬剤の共使用、又は、その任意の組み合わせ若しくはその全てによって、防止又は治療可能である。脂肪性肝炎を減少又は逆行させる薬剤の例には、限定はされないが、ＧＬＰ−１受容体作動薬などの肝臓脂質生成減少剤が含まれ、それはこの目的のために、例えば、全身投与される場合がある。血中脂質レベル減少剤の非限定例はスタチンであり、それはこの目的のために全身投与可能である。
【０１６０】
脂質と有毒脂質副産物（例、酸化脂質）に結合して中和するか、又は／及びそれらの除去を助長する他の化合物が使用可能でもある。例えば、シクロデキストリンは親水性外表面を有するが内部は疎水性であり、従って、疎水性分子と水溶性複合体を形成可能である。従って、シクロデキストリン（例、α−シクロデキストリン（６員糖環分子）、β−シクロデキストリン（７員糖環分子）、γ−シクロデキストリン（８員糖環分子）及びそれらの誘導体（例、メチル−β−シクロデキストリン））は、脂質（例、コレステロール）及び有毒脂質副産物（例、酸化脂質）と水溶性包接複合体を形成することができ、それによって、それらの作用を中和したり、それらを除去したりすることを容易にすることができる。
【０１６１】
別の種類の抗脂質異常症薬は、適正なＥＲ機能を回復させる小胞体（ＥＲ）調節剤（限定はされないが、アゾラミドを含む）である。ＥＲは脂質代謝に重要な役割を担う。ＥＲ機能不全と慢性的ＥＲストレスは、多くの病態（肥満症や炎症を含む）に関連している。アゾラミドは、ＥＲのタンパク質折りたたみ能を向上し、ＥＲのシャペロン能を活性化してＥＲストレスに対して細胞を保護する。
【０１６２】
ＡＭＤがドルーゼンを含むアポＥとアミロイドβ（Ａβ）の細胞外沈着に関連することが報告されている。Ａβ沈着は炎症発症に関与することが報告されている。例えば、アミロイド−βは、炎症性サイトカインＩＬ−１β及びＴＮＦ−αのマクロファージ及びミクログリアによる産生を誘導すると報告されており、ＲＰＥ細胞中の補体因子Ｂの発現を増加させ、ＡＭＤの進行に寄与する可能性がある。従って、抗アミロイド薬（例、Ａβ形成又はプラーク／沈着物への凝集の阻害剤、及びＡβ排除の促進剤）は、潜在的にＡＭＤを治療するのに有用である場合がある。抗アミロイド薬（例、抗Ａβ薬）の例には、限定はされないが、抗Ａβ抗体（例、バピネズマブ、ソラネズマブ、ＧＳＫ−９３３７７６［それはまたＢｒＭにおける補体Ｃ３ａの沈着も減少させる］、ＲＮ６Ｇ［ＰＦ４３８２９２３］、ＡＮ−１７９２、２Ｈ６及び脱グリコシル化２Ｈ６）、抗アポＥ抗体（例、ＨＪ６．３）、アポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８）、シスタチンＣ、ベルベリン、Ｌ−３−ｎ−ブチルフタリド、Ｔ０９０１３１７、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１６３】
他の有毒副産物のレベルの上昇もＡＭＤと関連する。例えば、有毒アルデヒド（例、４−ヒドロキシノネナール（ＨＮＥ）及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ））のレベルの上昇が、ＡＭＤ、特に萎縮型ＡＭＤの患者で存在する。有毒アルデヒドの形成を阻害し、それに結合し、そのレベルを低下させるか、又はその分解や排除を促進する薬剤（例、アルデヒドトラップＮＳ２）がＡＭＤを治療するために使用可能である。
【０１６４】
また、加齢に伴って、リポフスチンとその成分（例、Ａ２Ｅ）が、視覚サイクルの副産物としてＲＰＥ中に蓄積することが報告されている。リポフスチンは炎症性であり、リポフスチンビスレチノイドＡ２Ｅは、ＲＰＥ中のリソソーム分解機能とコレステロール代謝を阻害し、補体系を誘導し、青光誘導型アポトーシスを媒介し、従って、ＲＰＥ細胞の萎縮と細胞死に関係があることが報告されている。従って、リポフスチン又はその成分（例、Ａ２Ｅ）の阻害剤（それらの形成又は蓄積の阻害剤及びそれらの分解又は排除の促進剤）は、潜在的にＡＭＤを治療するために有用である場合がある。リポフスチン又はその成分（例、Ａ２Ｅ）の阻害剤の例には、限定はされないが、リポフスチン及びＡ２Ｅの形成とリポフスチン色素の蓄積を阻害するイソトレチノイン；リポフスチンのＲＰＥ細胞からの放出を促進するソラプラザン；及び、Ａ２Ｅなどのリポフスチンビスレチノイドの形成を阻害するレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）拮抗薬（例、Ａ１１２０、ＬＢＳ−００８及び化合物４３［シクロペンチル融合ピロリジン］）が含まれる。
【０１６５】
リポフスチンビスレチノイド（例、Ａ２Ｅ）の蓄積を予防又は減少させる別の可能な方法は、光受容体細胞中の視覚／光サイクルを妨げることである。例えば、視覚／光サイクル調節剤のフェンレチニドは、レチノールとＲＢＰ４の血清レベルを減少させて、ＲＢＰ４へのレチノールの結合を阻害する。それによって、光サイクルのレチノイドのレベルを減少させて、リポフスチンビスレチノイド（例、Ａ２Ｅ）の蓄積を止める。他の視覚／光サイクル調節剤には、限定はされないが、トランスからシスレチノール（trans-to-cis-retinol）イソメラーゼＲＰＥ６５（例、エミクススタット［ＡＣＵ−４４２９］及びレチニルアミン）が含まれ、それは、オールトランス（all-trans）レチノールの１１−シス（11-cis）レチノールへのＲＰＥ内での転換を阻害することによって、利用可能なレチノールの量とその下流の副産物Ａ２Ｅを減少させる。フェンレチニドと同様に、エミクススタットはＲＰＥ中のリポフスチンとＡ２Ｅの蓄積を減少させる。光サイクル調節剤を用いる治療は、患者の桿体媒介暗順応の速度を遅らせる場合がある。暗順応の速度を加速するために、暗順応薬を投与してもよい。暗順応薬の非限定例には、カロテノイド（例、β−カロテンなどのカロテン）、レチノイド（例、オールトランスレチノール［ビタミンＡ］、１１−シスレチノール、オールトランスレチナール［ビタミンＡアルデヒド］、１１−シスレチナール、オールトランスレチノイン酸［トレチノイン］及びそのエステル、９−シス−レチノイン酸［アリトレチノイン］及びそのエステル、１１−シスレチノイン酸及びそのエステル、１３−シス−レチノイン酸［イソトレチノイン］及びそのエステル、エトレチネート、アシトレチン、アダパレン、ベキサロテン及びタザロテン）、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１６６】
酸化事象はＡＭＤの発病に重要な役割を果たす。例えば、過酸化脂質の蓄積は炎症と新血管新生を導く場合がある。さらに、酸化ストレスはＲＰＥ細胞による補体系の調節を損なう場合がある（補体系については以下で説明する）。ＡＭＤを予防、その発症を遅延、又はその進行を遅らせるために、抗酸化剤を投与してもよい。また、抗酸化剤は、網膜内の毒性を予防又は減少させて、細胞死経路を妨害することによって神経保護作用を発揮する。例えば、ミトコンドリアを標的とする電子捕捉剤ＸＪＢ−５−１３１はカルジオリピン（ミトコンドリア特異的多価不飽和リン脂質）の酸化を阻害し、それによって、脳内を含む細胞死を減らす。別の例では、サフランに見られるカロテノイド類であるクロシンとクロセチンは細胞をアポトーシスから保護する。また別の例では、キサントフィル（例、ルテイン及びゼアキサンチン）は、ＲＰＥのドルーゼン様病変の発生、黄斑色素の消失及び光誘導型の光受容体細胞のアポトーシスを防ぐことができる。さらに別の例では、カルノシン酸（ローズマリーとセージに見られるベンゼンジオールアビエタンジテルペン）は、抗酸化酵素をアップレギュレートし、網膜細胞を過酸化水素の毒性から保護し、そして、外顆粒層の厚さを増加させる。さらなる例では、ウコンに見られるクルクミノイド（例、クルクミン）は、ヘムオキシゲナーゼ−１をアップレギュレートし、それによって、ＲＰＥ細胞を過酸化水素誘導型アポトーシスから保護することができる。またさらなる例として、亜鉛は、カタラーゼとグルタチオンペルオキシダーゼの活性を増加させて、それによって、ＲＰＥ細胞と光受容体細胞を過酸化水素とｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドから保護し、そして、光受容体細胞と他の網膜細胞をカスパーゼ媒介細胞死から保護する。さらにさらなる例では、シクロペンテノンプロスタグランジン（例、シクロペンテノン１５−デオキシ−Δ−プロスタグランジンＪ２［１５ｄ−ＰＧＪ２］；ＰＰＡＲ−γのリガンド）は、例えば、抗酸化剤であるグルタチオンの合成をアップレギュレートすることによってＲＰＥ細胞を酸化損傷から保護する場合がある。シクロペンテノンプロスタグランジンはまた、抗炎症性を保持する。さらなる例として、Ｎ−アセチルカルノシンは眼の中の脂質ペルオキシラジカルを除去し、それによって細胞損傷を軽減する。
【０１６７】
抗酸化剤には、限定はされないが、
ビタミン類及びその類似体が含まれ、その例には、ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（例、ナイアシン［ニコチン酸］及びニコチンアミド）、ビタミンＢ６（例、ピリドキサール、ピリドキサミン、４−ピリドキシン酸及びピリドキシン）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ（例、トコフェロール［例、α−トコフェロール］及びトコトリエノール）、及びビタミンＥ類似体（例、トロロクス［水溶性］）；
カロテノイド類、例えば、カロテン類（例、β−カロテン）、キサントフィル類（例、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソ−ゼアキサンチン）、及びサフラン中のカロテノイド類（例、クロシン及びクロセチン）；
硫黄含有抗酸化剤（例、グルタチオン（ＧＳＨ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ＮＡＣ）、ブシラミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ＳＮＡＣ）、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン（ＳＡＣ）、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）、α−リポ酸及びタウリン）；
ラジカル、活性酸素種（ＲＯＳ）及び活性窒素種（ＲＮＳ）の補足剤（例、カルノシン、Ｎ−アセチルカルノシン、クルクミノイド類（例、クルクミン、デメトシキクルクミン及びテトラヒドロクルクミン）、エブセレン、グルタチオン、ヒドロキシケイ皮酸及びその誘導体（例、エステルとアミド）（例、コーヒー酸、ロスマリン酸及びトラニラスト）、メラトニン及びその代謝物、ニトロン類（例、ジスフェントンナトリウム［ＮＸＹ−０５９］）、窒素酸化物（例、ＸＪＢ−５−１３１）、ポリフェノール類（例、フラボノイド類［例、アピゲニン、ゲニステイン、ルテオリン、ナリンゲニン及びケルセチン］）、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物（下記）、チリラザド、ビタミンＣ、ビタミンＥとその類似体（例、α−トコフェロール及びトロロクス））；
ＲＯＳ産生酵素の阻害剤（例、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）阻害剤（例、アポシニン、デクルシン及びデクルシノールアンゲレート（decursinol angelate）［両者はＮＯＸ−１、−２、及び−４の活性と発現を阻害する］、ジフェニレンヨードニウム、並びにＧＫＴ−８３１［以前はＧＫＴ−１３７８３１、つまり、デュアルＮＯＸ１／４阻害剤］）、ＮＡＤＨ：ユビキノンオキシドレダクターゼ（複合体Ｉ）阻害剤（例、メトホルミン及びロテノン）、及びミエロペルオキシダーゼ阻害剤（例、アジ化物、４−アミノ安息香酸ヒドラジド及びアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８及びＡＥＭ−２８−１４］））；
抗酸化酵素の活性又は産生を模倣又は増加させる物質、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）｛例、ＳＯＤ模倣物（例、マンガン（ＩＩＩ）−及び亜鉛（ＩＩＩ）−ポルフィリン錯体（例、ＭｎＴＢＡＰ、ＭｎＴＭＰｙＰ及びＺｎＴＢＡＰ）、マンガン（ＩＩ）ペンタ−アザマクロサイクリック錯体（例、Ｍ４０４０１及びＭ４０４０３）、マンガン（ＩＩＩ）−サレン錯体（例、米国特許７，１２２，５３７に開示されるもの）とＯＴ−５５１（テンポールヒドロキシルアミンのシクロプロピルエステルプロドラッグ））、並びにレスベラトロール及びアポＡ−Ｉ模倣物（例、４Ｆ）（両方とも発現を増加させる）｝、カタラーゼ（例、カタラーゼ模倣物（例、マンガン（ＩＩＩ）−サレン錯体（例、米国特許７，１２２，５３７に開示されるもの）及び亜鉛［活性を増加させる］）、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）（例、アポモルフィン及び亜鉛［両者とも活性を増加させる］、並びに、β−カテニン、エトポシド及びレスベラトロール［この三者は全て発現を増加させる］）、グルタチオンレダクターゼ（例、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール及びレドックス補因子（例、フラビンアデニンジヌクレオチド［ＦＡＤ］及びＮＡＤＰＨ）［この三者は全て活性を増強する］）、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）（例、フェニルアルキルイソチオシアネート−システイン結合体｛例、Ｓ−［Ｎ−ベンジル（チオカルバモイル）］−Ｌ−システイン｝、フェノバルビタール、ローズマリー抽出液及びカルノソール［全て活性を増強する］）、チオレドキシン（Ｔｒｘ）（例、ゲラニルゲラニルアセトン、プロスタグランジンＥ１及びスルホラファン［全て発現を増加させる］）、ＮＡＤＰＨ−キノン酸化還元酵素１（ＮＱＯ１）｛例、フラボン類［例、β−ナフトフラボン（５，６−ベンゾフラボン）］及びトリテルペノイド類［例、オレアノール酸類似体（例、ＴＰ−１５１（ＣＤＤＯ）、ＴＰ−１５５（ＣＤＤＯメチルエステル）、ＴＰ−１９０、ＴＰ−２１８、ＴＰ−２２２、ＴＰ−２２３（ＣＤＤＯカルボキサミド）、ＴＰ−２２４（ＣＤＤＯモノメチルアミド）、ＴＰ−２２５、ＴＰ−２２６（ＣＤＤＯジメチルアミド）、ＴＰ−２３０、ＴＰ−２３５（ＣＤＤＯイミダゾリド）、ＴＰ−２４１、ＣＤＤＯモノエチルアミド、ＣＤＤＯモノ（トリフルオロエチル）アミド、及び（＋）−ＴＢＥ−Ｂ（A. Dinkova-Kostova et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102:4584-4589 (2005)に開示されるもの）］（これら全てはＮｒｆ２を活性化することによって発現を増加させる）｝、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ−１）｛例、クルクミノイド類（例、クルクミン）、トリテルペノイド類（例、オレアノール酸類似体［上記、例えば、ＴＰ−２２５］）、及びアポＡ−Ｉ模倣物（上記、例えば、４Ｆ）、それら全ては発現を増加させる｝、並びに、パラオキソナーゼ１（ＰＯＮ−１）（例、アポＥ模倣物［上記、例えば、ＡＥＭ−２８とＡＥＭ−２８−１４］及びアポＡ−Ｉ模倣物［上記、例えば、４Ｆ］（両方のタイプは活性を増加させる））；
抗酸化酵素の発現をアップレギュレートする転写因子の活性化剤（例、転写因子（赤血球系由来２）−様２（ＮＦＥ２Ｌ２若しくはＮｒｆ２）の活性化剤｛例、バルドキソロンメチル、ＯＴ−５５１、フマル酸塩（例、ジメチル及びモノメチルフマル酸塩）、ジチオールチオン類（例、オルチプラズ）、フラボン類（例、β−ナフトフラボン）、イソフラボン類（例、ゲニステイン）、スルホラファン、トリコスタチンＡ、トリテルペノイド類（例、オレアノール酸類似体［上記、例、ＴＰ−２２５］）及びメラトニン（Ｎｒｆ２発現を増加させるもの）｝）；
ミトコンドリア標的化抗酸化剤（例、ＭｉｔｏＥ、ＭｉｔｏＱ及びカルジオリピン過酸化阻害剤（例、エラミプレチド、ＳｋＱ１及びＸＪＢ−５−１３１））；
他の種類の抗酸化剤（例、アントシアニン類、ベンゼンジオールアビエタンジテルペン類（例、カルノシン酸）、シクロペンテノンプロスタグランジン類（例、１５ｄ−ＰＧＪ２［ＧＳＨ合成を増加させるもの］）、フラボノイド類｛例、イチョウ（Ginkgo biloba）中のフラボノイド類（例、ミリセチンとケルセチン［ＧＳＨ、ＳＯＤ、カタラーゼ、ＧＰｘ及びＧＳＴのレベルを増加させるもの］）、プレニルフラボノイド類（例、イソキサントフモール）、フラボン類（例、アピゲニン）、イソフラボン類（例、ゲニステイン）、フラバノン類（例、ナリンゲニン）並びにフラバノール類（例、カテキン及びエピガロカテキン−３−ガレート）｝、オメガ−３脂肪酸及びそのエステル（上記）、フェニルエタノイド類（例、チロソール及びヒドロキシチロソール）、レチノイド類（例、オールトランスレチノール［ビタミンＡ］）、スチルベノイド類（例、レスベラトロール）、尿酸、アポＡ−Ｉ模倣物（例、４Ｆ）、アポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８及びＡＥＭ−２８−１４）、並びにミネラル類（例、セレン及び亜鉛［例、モノシステイン亜鉛］））；
並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１６８】
抗酸化剤は、例えば、食品サプリメント（例、ＡＲＥＤＳ又はＡＲＥＤＳ２製剤、ＩＣＡＰＳ（登録商標）製剤、Ｏｃｕｖｉｔｅ（登録商標）製剤、Ｓａｆｆｒｏｎ２０２０（商標）又はＰｈｏｔｏｔｒｏｐ（登録商標））によって提供可能である。サプリメントが比較的高い量の亜鉛（例、酢酸亜鉛、酸化亜鉛又は硫酸亜鉛）を含んでいる場合、銅（例、酸化第二銅又は硫酸第二銅）を、任意ではあるが、高亜鉛摂取と関連する銅欠乏性貧血を阻止するため亜鉛と共投与してもよい。Ｓａｆｆｒｏｎ２０２０（商標）は、サフラン、レスベラトロール、ルテイン、ゼアキサンチン、ビタミンＡ、Ｂ２、Ｃ及びＥ、亜鉛、並びに銅を含む。Ｐｈｏｔｏｔｒｏｐ（登録商標）は、アセチル−Ｌ−カルニチン、オメガ−３脂肪酸及びコエンザイムＱ１０を含む。例示的な加齢眼疾患試験（ＡＲＥＤＳ）製剤は、β−カロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、亜鉛（例、酸化亜鉛）及び銅（例、酸化第二銅）を含む。例示的ＡＲＥＤＳ２製剤は、
１）β−カロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ及び亜鉛；又は、
２）ビタミンＣ、ビタミンＥ、亜鉛及び銅；又は、
３）ビタミンＣ、ビタミンＥ及び亜鉛；又は、
４）β−カロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、オメガ−３脂肪酸（ＤＨＡ及びＥＰＡ）、亜鉛及び銅；又は、
５）β−カロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、亜鉛及び銅；又は、
６）β−カロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、オメガ−３脂肪酸（ＤＨＡ及びＥＰＡ）、亜鉛及び銅を含む。
例示的ＩＣＡＰＳ（登録商標）製剤は、
１）ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、亜鉛及び銅；又は、
２）ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、亜鉛、銅及びセレンを含む。
例示的Ｏｃｕｖｉｔｅ（登録商標）製剤は、
１）ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、亜鉛及び銅；又は、
２）ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、オメガ−３脂肪酸、亜鉛及び銅；又は、
３）ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、亜鉛、銅及びセレンを含む。
【０１６９】
抗酸化剤に代替するか、又は、それに加えて、他の神経保護剤（神経保護薬）をＡＭＤの治療のために投与してもよい。神経保護剤を使用して、例えば、網膜中の細胞の健全性又は／及び成長を促進するため、又は／及び開始事象に関係なく細胞死を防止するために使用することができる。例えば、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）は、光受容体細胞を変性から救うことができる。同様に、ブリモニジンは、網膜神経節細胞、双極細胞及び光受容体細胞を変性から保護する。別の例では、酢酸グラチラマーが網膜ミクログリア細胞毒性（及び炎症及びドルーゼンのサイズ）を減らす。神経保護剤の例には、限定はされないが、ベルベリン、酢酸グラチラマー、グルコース、アポＥ模倣物（例、ＣＮ−１０５）、α２−アドレナリン受容体作動薬（例、アプラクロニジン及びブリモニジン）、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬（例、ＡＬ−８３０９Ｂ及びアザピロン［例、ブスピロン、ゲピロン及びタンドスピロン］）、ニューロプロテクチン（例、ニューロプロテクチンＡ、Ｂ及びＤ１）、内因性神経保護剤｛例、カルノシン、ＦＧＦ、ＣＮＴＦ、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリー（例、ＧＤＮＦ、アルテミン、ニュールツリン及びペルセフィン）、及びニューロトロフィン（例、脳由来神経栄養因子［ＢＤＮＦ］）、神経成長因子［ＮＧＦ］、ニューロトロフィン−３［ＮＴ−３］及びニューロトロフィン−４［ＮＴ−４］）｝、プロスタグランジン類似体（例、ウノプロストンイソプロピル［ＵＦ−０２１］）、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１７０】
さらにまた、ＡＭＤ治療に使用可能な他の神経保護剤には、アポトーシス（プログラムされた細胞死）又は／及びネクローシス（細胞膨潤と破裂を特徴とする）による網膜関連細胞（例、ＲＰＥ細胞と光受容体細胞）の死を阻止する薬剤が含まれる。例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）は、カスパーゼ−１のＰ２Ｘ７媒介ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化の阻害を介してＲＰＥ細胞の死をブロックし、地図状萎縮とＣＮＶを減少させる。別の例として、ファーストアポトーシスシグナル（Ｆａｓ）受容体阻害剤ＯＮＬ−１２０４は、光受容体細胞を含む網膜細胞をアポトーシスから保護する。アポトーシスが減少すると（例えば、カスパーゼの阻害により）、アポトーシスの減少を補うためにネクローシスが増加する可能性があるため、網膜関連細胞の死を阻止又は減少させる効果的な戦略は、アポトーシスとネクローシスの両方を阻害するとよい。
【０１７１】
アポトーシス阻害剤の例には、限定はされないが、ファーストアポトーシスシグナル（Ｆａｓ）受容体阻害剤（例、ＯＮＬ−１２０４）、カルジオリピン過酸化阻害剤（例、エラミプレチド、ＳｋＱ１及びＸＪＢ−５−１３１）、組織因子（ＴＦ）阻害剤（例、抗ＴＦ抗体及びその断片及びその融合タンパク質［例、ＩＣＯＮ−１］）、インフラマソームの阻害剤、カスパーゼ１のＰ２Ｘ７媒介ＮＬＲＰ３活性化の阻害剤（例、ＮＲＴＩ（例、アバカビル［ＡＢＣ］、ラミブジン［３ＴＣ］、スタブジン［ｄ４Ｔ］、ｍｅ−ｄ４Ｔ及びジドブジン［ＡＺＴ］））、ＡＴＰプリン受容体Ｐ２Ｘ７の阻害剤（例、ＡＺＤ９０５６、ＣＥ−２２４５３５及びＧＳＫ１４８２１６９）、カスパーゼリクルートドメインを含むアポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）の阻害剤｛例、システイニルロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例、ｃｙｓＬＴＲ１アンタゴニスト（例、シナルカスト、ゲミルカスト（gemilukast）［デュアルｃｙｓＬＴＲ１／ｃｙｓＬＴＲ２アンタゴニスト］、イラルカスト（iralukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト、トメルカスト（tomelukast）、ベルルカスト、ザフィルルカスト、ＣＰ−１９５４９４、ＣＰ−１９９３３０、ＩＣＩ−１９８６１５、ＭＫ−５７１及びリポキシン［例、ＬＸＡ４及び１５−エピ−ＬＸＡ４］）及びｃｙｓＬＴＲ２アンタゴニスト（例、ＨＡＭＩ−３３７９））｝、カスパーゼ−１によるＮＬＲＰ３活性化の他の阻害剤（例、ミクソーマウイルスＭ０１３タンパク質）、ニューロプロテクチン、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバー（例、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ及びＢｃｌ−ｗ）、アポトーシスタンパク質インヒビター（ＩＡＰ）のメンバー（例、細胞性ＩＡＰ１［ｃＩＡＰ１］、ｃＩＡＰ２、Ｘ−関連ＩＡＰ［ＸＩＡＰ］、ＮＬＲファミリーアポトーシス阻害タンパク質［ＮＡＩＰ］、及びサバイビン）、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１７２】
アポトーシス阻害剤にはまた、カスパーゼ阻害剤が含まれ、限定はされないが、
カスパーゼファミリーの阻害剤（汎用カスパーゼ阻害剤）、例えば、キノリン−２−カルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−２，６−ジフルオロフェノキシメチルケトン（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ社（Ｍｉｌｐｉｔａｓ、カリフォルニア）によってＱ−ＶＤ（ＯＭｅ）−ＯＰｈと称されるもの）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｂｏｃ−Ｄ−ＦＭＫ）、ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＮＨ２（別名Ｚ−ＶＡＤ）、及びベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｚ−ＶＡＤ−ＦＭＫ）；
カスパーゼ−１の阻害剤、例えば、ベルナカサン（ＶＸ−７６５）、プラルナカサン（ｐｒａｌｎａｃａｓａｎ）（ＶＸ−７４０）、パルテノリド、サイトカイン応答調節因子Ａ（ｃｒｍＡ）、及びベンジルオキシカルボニル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｚ−ＹＶＡＤ−ＦＭＫ）；
カスパーゼ−２の阻害剤、例えば、ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｚ−ＶＤＶＡＤ−ＦＭＫ）；
カスパーゼ−３の阻害剤、例えば、ＸＩＡＰ、サバイビン、キノリン−２−カルボニル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−２，６−ジフルオロフェノキシメチルケトン（別名Ｑ−ＤＥＶＤ−ＯＰｈ）、ベンジルオキシカルボニル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｚ−ＤＥＶＤ−ＦＭＫ）、及びベンジルオキシカルボニル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｚ−ＤＱＭＤ−ＦＭＫ）；
カスパーゼ−４の阻害剤、例えば、ベンジルオキシカルボニル−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｚ−ＬＥＶＤ−ＦＭＫ）；
カスパーゼ−５の阻害剤、例えば、ベンジルオキシカルボニル−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｚ−ＷＥＨＤ−ＦＭＫ）；
カスパーゼ−６の阻害剤、例えば、ｃｒｍＡ及びベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｚ−ＶＥＩＤ−ＦＭＫ）；
カスパーゼ−７の阻害剤、例えば、ＸＩＡＰとサバイビン；
カスパーゼ−８の阻害剤、例えば、ｃｒｍＡ、キノリン−２−カルボニル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｔｈｒ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−２，６−ジフルオロフェノキシメチルケトン（別名Ｑ−ＩＥＴＤ−ＯＰｈ）、及びベンジルオキシカルボニル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｔｈｒ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｚ−ＩＥＴＤ−ＦＭＫ）；
カスパーゼ−９の阻害剤、例えば、ｃＩＡＰ２、ＸＩＡＰ、キノリン−２−カルボニル−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−２，６−ジフルオロフェノキシメチルケトン（別名Ｑ−ＬＥＨＤ−ＯＰｈ）、及びベンジルオキシカルボニル−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｈｉｓ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｚ−ＬＥＨＤ−ＦＭＫ）；
カスパーゼ−１０の阻害剤、例えば、ベンジルオキシカルボニル−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名ＡＥＶＤ−ＦＭＫ又はＺ−ＡＥＶＤ−ＦＭＫ）；
カスパーゼ−１２の阻害剤、例えば、ベンジルオキシカルボニル−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名Ｚ−ＡＴＡＤ−ＦＭＫ）；
カスパーゼ−１３の阻害剤、例えば、ベンジルオキシカルボニル−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（別名ＬＥＥＤ−ＦＭＫ又はＺ−ＬＥＥＤ−ＦＭＫ）；
並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１７３】
ネクローシス阻害剤の例には、限定はされないが、カスパーゼ阻害剤、受容体相互作用タンパク質（ＲＩＰ）キナーゼの阻害剤（例、ネクロスタチン１、５及び７などのネクロスタチン）、ネクロックス化合物（例、ネクロックス−２及びネクロックス−５）、Ｎｅｃ−１ｓ、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１７４】
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルの上昇がＡＭＤ患者の血液と眼中で判明している。ＣＲＰレベルの上昇はＶＥＧＦ産生を増加させる場合があり、それによって新血管新生を導く場合がある。また、ＣＲＰは炎症の発症に関与し、そして、コレステロール排出タンパク質ＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１のダウンレギュレーションを介してコレステロール排出を阻害する。その上、単量体ＣＲＰは、補体タンパク質Ｃ１ｑと結合して、その後、古典的補体経路を活性化する。そして、補体第二経路と連携して、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成と最終的には細胞溶解をもたらす。従って、ＣＲＰのレベル（例えば、その産生を減少させ、又は、分解若しくは排除を増加させることを介して）又は活性を減少させるＣＲＰ阻害剤がＡＭＤを治療するために使用可能である。ＣＲＰ阻害剤の例には、限定はされないが、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、スチルベノイド、スタチン、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、ＣＲＰ−ｉ２、ＣＲＰ標的化アンチセンスポリヌクレオチド及びアンチセンスＰＮＡ、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１７５】
自然免疫系の補体系はＡＭＤの発病に関与する。例えば、補体因子Ｈ（ＣＦＨ）に欠損又は欠乏を生じさせるＣＦＨ遺伝子の変異体はＡＭＤのリスクと強く関連する。さらに、補体第二経路は、アポリポプロテイン（例、アポＥ）及びリポフスチン又はその成分（例、Ａ２Ｅ）の蓄積によって活性化される場合がある。また、膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９）は、脈絡膜の血管、ブルッフ膜（ＢｒＭ）及びＲＰＥ上にあることが実証されており、異常なＲＰＥ細胞と関連している。そのことは、補体媒介細胞溶解が、ＡＭＤにおけるＲＰＥ機能不全と死を加速する可能性を示唆している。その上、加齢黄斑のＢｒＭと脈絡毛細管板内皮中にはＭＡＣの顕著な蓄積がある。補体系はまた、炎症性の及び酸化性の事象に重要な役割を果たしている。例として、アナフィラトキシンＣ３ａ、Ｃ４ａ及びＣ５ａは、炎症と細胞障害性酸素ラジカルの生成を促進し、血管透過性を増加させる。例えば、それぞれ、Ｃ３ａ及びＣ５ａ受容体へのＣ３ａ及びＣ５ａの結合は、例えば、ヒスタミン放出を介して肥満細胞媒介炎症を刺激することにより、炎症反応を引き起こす。補体カスケードの活性化と局所的炎症は、例えば、新生血管型ＡＭＤを導く可能性がある萎縮型ＡＭＤの特徴であるドルーゼン形成に関与する。また、補体系は、ＣＮＶを含む新血管新生にも関与する。例えば、補体系の活性化は、脈絡毛細管板内皮におけるＭＡＣの形成をもたらし、ＭＡＣによる分解は低酸素症、ひいてはＣＮＶをもたらし得る。さらにまた、いくつかの補体成分（例、Ｃ５ａ）は、血管新生促進特性を示す。例えば、Ｃ５ａ受容体はＲＰＥ細胞におけるＶＥＧＦ分泌の増加を媒介する。その上、ＭＡＣは血管新生促進分子（例、ＰＤＧＦ及びＶＥＧＦ）を放出させる。
【０１７６】
補体第二経路の阻害に代替するか、又は、それに加えて、レクチン補体経路（又は／及び、古典的補体経路）の阻害が萎縮型ＡＭＤ又は／及び新生血管型ＡＭＤの治療に有益である場合がある。例えば、抗体又はその断片（例、ＯＭＳ７２１、抗ＭＡＳＰ−２抗体）を使用するマンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ（又は、マンノース関連セリンプロテアーゼ［ＭＡＳＰ］）（例、ＭＡＳＰ−１、−２又は３）の阻害は、補体活性化の増幅及びその続発症（例、炎症）を減衰する。レクチン経路では、ＭＡＳＰはＣ２とＣ４を切断して、Ｃ３転換酵素であるＣ２ａＣ４ｂを形成させる。レクチン経路と第二経路の境界では、Ｃ３転換酵素がＣ３をＣ３ａとＣ３ｂに切断する。Ｃ３ｂはＣ２ａＣ４ｂに結合してＣ５−転換酵素を形成し、それは、Ｃ５をＣ５ａとＣ５ｂに切断する。Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９は一緒になって膜侵襲複合体（ＭＡＣ）を形成し、それが、細胞膨潤と破裂を介して細胞溶解を生じる場合がある。補体因子ＨとＩは、Ｃ３ｂを不活化し、第二経路をダウンレギュレートし、それによって、例えば、炎症を抑制する。Ｃ３転換酵素Ｃ２ａＣ４ｂの形成を阻害することによって、ＭＡＳＰ阻害剤は萎縮型ＡＭＤ又は／及び新生血管型ＡＭＤを治療するのに有用である場合がある。
【０１７７】
従って、ＡＭＤは、補体系又はその成分（例、タンパク質及び因子）｛例、ＣＦＢ、ＣＦＤ、Ｃ２、Ｃ２ａ、Ｃ２ｂ、Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ３［Ｈ２Ｏ］、Ｃ３ａ受容体、Ｃ４、Ｃ４ａ、Ｃ４ｂ、Ｃ３−転換酵素（例、Ｃ２ａＣ４ｂ、Ｃ３［Ｈ２Ｏ］Ｂｂ及びＣ３ｂＢｂ）、Ｃ５−転換酵素（例、Ｃ２ａＣ４ｂＣ３ｂ及びＣ３ｂＢｂＣ３ｂ）、Ｃ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ５ａ受容体、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＭＡＣ（Ｃ５ｂ−９）｝の阻害剤を使用して治療可能である。説明例として、コンプスタチンは、Ｃ３（３つの補体活性化経路全ての合流タンパク質）に結合し、そして、Ｃ３−転換酵素によるＣ３のＣ３ａとＣ３ｂへの切断を阻害することによって、補体系の活性化を阻害する。
【０１７８】
補体因子Ｄ（ＣＦＤ）は、第二補体経路（ＡＣＰ）の活性化に関与する律速酵素である。ＡＣＰの過剰活性は、地図状萎縮（ＧＡ）を含むＡＭＤの発生に関与する。ＣＦＤは、細胞表面上に堆積したＣ３ｂに結合するＣＦＢを切断してＢａとＢｂにする。ＢｂはＣ３ｂと結合したままＡＣＰのＣ３−転換酵素であるＣ３ｂＢｂを形成する。Ｃ３ｂＢｂのＢｂサブユニットによってＣ３分子がＣ３ａとＣ３ｂへと切断されて細胞表面上のＣ３ｂ分子クラスターを生じると、ＡＣＰのＣ５−転換酵素であるＣ３ｂＢｂＣ３ｂが形成される。Ｃ５−転換酵素は、Ｃ５を強力なアナフィラトキシンＣ５ａとＣ５ｂへと切断する。Ｃ５ｂはＣ９を介してＣ６と組み立てられて細胞表面上にＭＡＣ（Ｃ５ｂ−Ｃ９）を形成する。細胞表面上のＭＡＣ数に依存して、ＭＡＣ形成により、細胞の溶解に準ずる傷害や溶解が生じる場合がある。
【０１７９】
ランパリズマブは、ＣＦＤを標的とするヒト化モノクローナル抗体の抗原結合断片（Ｆａｂ）である。ランパリズマブは、補体活性化及び炎症を阻害して、ＧＡを含むＡＭＤを治療したり、その進行を遅らせるために使用可能である。補体因子Ｉ（ＣＦＩ）に突然変異を有する萎縮型ＡＭＤ患者は、ランパリズマブ治療への応答がよりポジティブであるように見える。ＭＡＨＡＬＯ第ＩＩ相試験では、１８か月間片目に１０ｍｇのランパリズマブを一か月に一度硝子体内注射投与された患者は、プラセボ投与患者に比べて、眼底の自己蛍光測定によると、注射側の眼のＧＡ拡張率、つまり、ＧＡ面積が約２０％減少した。ＣＦＩ突然変異が陽性で、１８か月間１０ｍｇのランパリズマブを一か月に一度硝子体内注射投与された患者のサブグループは、ＧＡ増殖率の減少が増強し、従って、ＧＡ面積がプラセボに比較して約４４％減少した。Ｃ３ｂ／Ｃ４ｂ不活性化因子であるＣＦＩは、細胞結合型又は流体相のＣ３ｂとＣ４ｂを切断することによって補体活性化を制御する。
【０１８０】
補体系又はその成分の阻害剤の非限定例には、抗Ｃ１抗体とその断片（例、ＴＮＴ−００９）、他のＣ１阻害剤（例、ＢＣＸ−１４７０、ナファモスタット及びセルピン１［別名Ｃ１阻害剤、例えば、コネスタットアルファ］）、抗補体因子Ｂ（ＣＦＢ）抗体とその断片（例、ビカシオマブ（bikaciomab）とＴＡ１０６）、抗ＣＦＤ抗体とその断片（例、ランパリズマブ）、他のＣＦＤ阻害剤（例、ＡＣＨ−４４７１、ＢＣＸ−１４７０及びナファモスタット）、ＣＦＰ（プロパージン）阻害剤（例、ＣＬＧ５６１と抗ＣＦＰ抗体とその断片［例、ＮＭ９４０１］）、Ｃ３ｂＢｂとＣ２ａＣ４ｂのＣ３転換酵素解離促進剤又は形成阻害剤｛例、ＣＦＨとその断片（例、Ｍｉｎｉ−ＦＨとＡＭＹ−２０１）、可溶性補体受容体１（（ｓＣＲ１、例えば、ＣＤＸ−１１３５とＴＰ１０）とその断片（例、ミロコセプト（mirococept））、Ｃ４ｂ結合タンパク質（Ｃ４ＢＰ）、可溶性崩壊促進因子（ｓＤＡＦ）、並びに、コンプスタチンとその類似体及び誘導体（例、ＰＯＴ−４［ＡＬ−７８８９８Ａ］とペプチドＩ〜ＩＸ（R. Gorham et al., Exp. Eye Res., 116:96-108 [2013]によって開示されたもの））｝、Ｃ３ｂＢｂ  Ｃ３−転換酵素阻害剤（例、ＴＴ３０）、抗Ｃ３抗体とその断片、他のＣ３阻害剤（例、ＣＢ−２７８２、コンプスタチンとその類似体及び類似体［例、ＡＭＹ−１０１、ＡＰＬ−１、ＡＰＬ−２、Ｃｐ４０及びＰＯＴ−４］、ミコフェノール酸−グルコサミン結合体［Ｃ３をダウンレギュレートする］及びノイロトロピン）、抗Ｃ３ａ抗体とその断片（例、Ｈ４５３とＨ４５４）、抗Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ抗体とその断片（例、３Ｅ７）、他のＣ３ｂ阻害剤（例、ＴＴ３０）、Ｃ３ｂとＣ４ｂの切断の促進剤（例、ＣＦＩ、ＣＦＨ、Ｃ４ＢＰ、ｓＣＲ１及び可溶性膜補因子タンパク質［ｓＭＣＰ］）、Ｃ５−転換酵素阻害剤（例、ＣＦＨ−関連タンパク質１［ＣＦＨＲ１］）、抗Ｃ５抗体とその断片（例、エクリズマブ、パキセリズマブ、テシドルマブ（tesidolumab）［ＬＦＧ３１６］、エルジディナ（Ergidina）、ムボディナ（Mubodina）、ＡＢＰ９５９、ＡＬＸＮ１２１０、ＭＥＤＩ−７８１４及びＲＯ７１１２６８９［ＳＫＹ５９］）、抗Ｃ５アプタマー（例、ＡＲＣ１９０５［アバシンカプタッドぺゴール（avacincaptad pegol）又はＺＩＭＵＲＡ（登録商標）］）、他のＣ５阻害剤（例、ＲＡ１０１４９５、コベルシン（Coversin）、Ｃ５−標的化ｓｉＲＮＡｓ［例、ＡＬＮ−ＣＣ５］）、抗Ｃ５ａ抗体とその断片（例、ＩＦＸ−１［ＣａＣＰ−２９］とＭＥＤＩ−７８１４）、抗Ｃ５ａアプタマー（例、ＮＯＸ−Ｄ１９）、Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト｛例、ＡＤＣ−１００４、ＣＣＸ−１６８、ＪＰＥ−１３７５、ＪＳＭ−７７１７、ＰＭＸ−０２５、Ａｃ−Ｆ［ＯＰｄＣｈａＷＲ］（ＰＭＸ−５３）及びＰＭＸ−２０５、並びに抗Ｃ５ａＲ抗体とその断片（例、ノイトラジマブ（neutrazimab）、ＮＮ８２０９、ＮＮ８２１０及びＳ５／１）｝、第二補体経路の他の阻害剤（例、ＫＳＩ−４０１と亜鉛）、古典的補体経路の他の阻害剤（例、セルピン１とエラスターゼ抵抗性セルピン１変異体［Ｃ１ｒとＣ１ｓを阻害するもの］）、レクチン補体経路の阻害剤｛例、マンノース結合セリンプロテアーゼ（ＭＡＳＰｓ）の阻害剤、例えば、抗ＭＡＳＰ��体とその断片（例、抗ＭＡＳＰ−２抗体［例、ＯＭＳ７２１］）及びセルピン１（ＭＡＳＰ−１とＭＡＳＰ−２を阻害するもの）｝、ＭＡＣ形成の他の阻害剤（例、亜鉛、可溶性ＣＤ５９［プロテクチン］及び糖脂質アンカーを有するＣＤ５９改変体）、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１８１】
炎症はまたＡＭＤの発病の重要な寄与因子であり、ＡＭＤはＲＰＥ、ＢｒＭ及び脈絡膜の領域の慢性炎症に関連している。例えば、炎症反応はドルーゼン形成に関与し、そして、ＣＮＶを含む新血管新生を生じさせるＶＥＧＦや他の血管新生促進因子の発現をアップレギュレートする場合がある。炎症は、細胞性免疫系（例、樹状細胞）又は／及び体液性免疫系（例、補体系）によって媒介される場合がある。炎症はまた、自然免疫系の構成要素であるインフラマソームによっても媒介される場合がある。例えば、ＢｒＭ内の物質（例、リポタンパク質様粒子、脂質、場合によってはリポフスチン又はその成分［例、Ａ２Ｅ］）の蓄積はＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化することができて、慢性的な炎症反応を引き起こす。また、細胞ストレスシグナルに応答するインフラマソーム（例、ＮＬＲＰ３）の集合は、カスパーゼ（例、カスパーゼ−１）を活性化し、それにより、炎症（例、炎症誘発性ＩＬ−１βの産生を介して）と最終的には（例、ＲＰＥ細胞の）細胞死が生じる。
【０１８２】
本開示で述べた多くの物質は、それらのために記載された特性（複数可）に加えて、抗炎症特性を有する。他の抗炎症薬には、限定はされないが、ヒドロキシクロロキン、コルチコステロイド（例、フルオシノロンアセトニド及びトリアムシノロンアセトニド）、グルココルチコイド活性がほとんどないステロイド（例、アネコルタブ［酢酸アネコルタブ］）、非ステロイド性抗炎症薬（例、非選択的シクロオキシゲナーゼ［ＣＯＸ］１／ＣＯＸ−２阻害剤［例、アスピリン及びブロムフェナク］及び選択的ＣＯＸ−２阻害剤［例、コキシブ］）、肥満細胞安定剤並びにインフラマソーム阻害剤が含まれる。
【０１８３】
インフラマソームの阻害剤（例、それらの集合又は機能の阻害剤）の例には、限定はされないが、ＮＬＲＰ３（ＮＡＬＰ３）阻害剤｛例、ＩＬ−４、粘液腫ウイルスＭ０１３タンパク質、オメガ−３脂肪酸、アントラキノン［例、クリソファノール］、セスキテルペンラクトン［例、パルテノライド］、トリテルペノイド［例、アジア酸］、スルホンアミド［例、ＣＡＳ  Ｎｏ．１６６７３−３４−０］、スルホニル尿素［例、グリブリド］及びビニルスルホン［例、Ｂａｙ１１−７０８２］｝、ＮＬＲＰ３／ＡＩＭ２阻害剤（例、ジアリールスルホニル尿素［例、ＣＰ−４５６，７７３］）、ＮＬＲＰ１阻害剤（例、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−２のループ領域、及びＢｃｌ−Ｘ［Ｌ］）、ＮＬＲＰ１Ｂ阻害剤（例、オーラノフィン）、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。Ｐｅｐｔｉｄｅ５（Ｐｅｐｔａｇｏｎ（商標））は、ヒトコネキシン４３（Ｃｘ４３）の２番目の細胞外ループに由来する。Ｐｅｐｔｉｄｅ５は病理学的なＣｘ４３ヘミチャネルをブロックし、それによってＡＴＰの放出と炎症のインフラマソーム経路の活性化を阻害する。炎症のインフラマソーム経路を阻害すると、炎症性サイトカインの放出が減少し、組織／細胞の損傷が減少する。従って、Ｐｅｐｔｉｄｅ５は網膜細胞の神経保護剤としても機能する。
【０１８４】
コルチコステロイド（グルココルチコイドを含むがミネラルコルチコイドを含まない）の非限定例には、ヒドロコルチゾン型（例、コルチゾン、ヒドロコルチゾン［コルチゾール］、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン及びチキソコルトール）、ベタメタゾン型（例、ベタメタゾン、デキサメタゾン及びフルオコルトロン）、ハロゲン化ステロイド（例、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート［例、ＡＧＮ−２０８３９７］、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ハロベタゾール［ウロベタゾール］、ハロメタゾン及びモメタゾン）、アセトニド及び関連物質（例、アムシノニド、ブデソニド、シクレソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド［フルドロキシクロチド］、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド及びトリアムシノロン）、カーボネート（例、プレドニカルバート）、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１８５】
グルココルチコイドの抗炎症効果の主要なメカニズムは、アネキシンＡ１を含むアネキシン（リポコルチン）の合成と機能の刺激である。アネキシンＡ１を含むアネキシンは、白血球の炎症事象（上皮接着、遊走、走化性、食作用及び呼吸バーストを含む）を抑制し、強力な炎症誘発性メディエーターであるプロスタグランジンとロイコトリエンを生成するホスホリパーゼＡ２を阻害する。従って、抗炎症薬には、アネキシン（例、アネキシンＡ１）、アネキシン模倣ペプチド（例、アネキシンＡ１模倣物（例、Ａｃ２−２６及びＣＧＥＮ−８５５Ａ））、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。グルココルチコイドもまた、ＮＳＡＩＤと同類のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２によるプロスタグランジンの合成を阻害する。
【０１８６】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の例には、限定はされないが、
酢酸誘導体（例、アセクロフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、スリンダク硫化物、スリンダクスルホン及びトルメチン）；
アントラニル酸誘導体（フェナメート）（例、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸及びトルフェナム酸）；
エノール酸誘導体（オキシカム）（例、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム及びテノキシカム）；
プロピオン酸誘導体（例、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン及びオキサプロジン）；
サリチル酸塩（例、ジフルニサル、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート及びメサラジン）；
選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例、アプリコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、フルオロコキシブ（例、フルオロコキシブＡ〜Ｃ）、ルミラコキシブ、マバコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、チルマコキシブ（ＪＴＥ−５２２）、バルデコキシブ、４−Ｏ−メチルホノキオール、ニフルム酸、ＤｕＰ−６９７、ＣＧ１００６４９、ＧＷ４０６３８１、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５８１２５、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンスルホンアミドチオ誘導体、及びトリブルス・テレストリス（Tribulus terrestris）由来のＣＯＸ−２阻害剤）；
他の種類のＮＳＡＩＤ（例、モノテルペノイド（例、ユーカリプトール及びフェノール類［例、カルバクロール］）、アニリノピリジンカルボン酸（例、クロニキシン）、スルホナニリド（例、ニメスリド）、及びリポオキシゲナーゼ（例、５−ＬＯＸ）及びシクロオキシゲナーゼ（例、ＣＯＸ−２）の二重阻害剤（例、ケブラギン酸、リコフェロン、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−（Ｎ−メチルインドール−３−イル）チオフェン、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール系化合物［例、ＤＴＰＢＨＺ、ＤＴＰＩＮＨ、ＤＴＰＮＨＺ及びＤＴＰＳＡＬ］））；並びに、
その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１８７】
非中心と中心地図状萎縮では、肥満細胞が脈絡膜中で脱顆粒して、ヒスタミンンと他の炎症メディエーターを放出する。肥満細胞安定化剤は、肥満細胞脱顆粒に必須なカルシウムチャネルをブロックして、肥満細胞を安定化する。それによって、ヒスタミンンと他の炎症メディエーターの放出を阻止する。肥満細胞安定化剤の例には、限定はされないが、β２−アドレナリン受容体作動薬、クロモグリシン酸、ケトチフェン、メチルキサンチン、ネドクロミル、オロパタジン、オマリズマブ、ペミロラスト、ケルセチン、トラニラスト、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。短時間作用型β２−アドレナリン作動薬の例には、限定はされないが、ビトルテロール、フェノテロール、イソプレナリン（イソプロテレノール）、レボサルブタモール（レバルブテロール）、オルシプレナリン（メタプロテレノール）、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、サルブタモール（アルブテロール）、テルブタリン、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。長時間作用型β２−アドレナリン作動薬の非限定例には、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。超長時間作用型β２−アドレナリン作動薬の例には、限定はされないが、カルモテロール、インダカテロール、ミルベテロール、オロダテロール、ビランテロール、並びに、その類似体、誘導体及び塩が含まれる。
【０１８８】
要約すると、抗炎症剤の例には、限定はされないが、ヒドロキシクロロキン、抗アミロイド剤、抗酸化剤、アポリポプロテイン模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物及びアポＥ模倣物）、Ｃ反応性タンパク質阻害剤、補体阻害剤、インフラマソーム阻害剤、神経保護剤（例、酢酸グラチラマー）、コルチコステロイド／グルココルチコイド、グルココルチコイド活性がほとんどないステロイド（例、アネコルタブ）、アネキシン（例、アネキシンＡ１）及びその模倣物ペプチド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、テトラサイクリン類（例、ドキシサイクリン及びミノサイクリン）、肥満細胞安定化剤、オメガ−３脂肪酸及びそのエステル、シクロペンテノンプロスタグランジン類、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬、組織因子阻害剤及びカリクレイン阻害剤）、炎症促進性サイトカイン（例、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦ−α）の阻害剤、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）又はその活性化の阻害剤｛例、サイトカインシグナル伝達抑制剤（ＳＯＣＳ）模倣物ペプチド（例、ＳＯＣＳ１模倣物［例、ＳＯＣＳ１−ＫＩＲ、新規ＳＯＣＳ１−ＫＩＲ、ＰＳ−５及びＴｋｉｐ］並びにＳＯＣＳ３模倣物｝、並びに、免疫抑制剤が含まれる。
【０１８９】
ＡＭＤの発生と進行に関連する炎症促進性サイトカインには、限定はされないが、ＩＬ−６とＩＬ−８が含まれる。従って、ＩＬ−６とＩＬ−８の情報伝達、産生又は分泌の阻害剤を使用して、萎縮型ＡＭＤ又は／及び新生血管型ＡＭＤを治療することができる。ＩＬ−６阻害剤には、限定はされないが、クラザキズマブ、エルシリモマブ、オロキズマブ、シルツキシマブ及びシルクマブが含まれる。そして、ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）の阻害剤には、限定はされないが、サリルマブとトシリズマブが含まれる。ＩＬ−６産生の阻害剤には、限定はされないが、ナファモスタット、パルテノライド、トラニラスト、Ｌ−カルニチン、タウリン、フラボノイド類（例、エピガロカテキン−３−ガレート［ＥＧＣＧ］、ナリンゲニン及びケルセチン）、Ｍ０１３タンパク質、アポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８とｈＥｐ）、オメガ−３脂肪酸とそのエステル、グルココルチコイド、免疫調整性イミド（例、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド及びアプレミラスト）、プロスタサイクリンとその類似体（例、アタプロスト（ataprost）、ベラプロスト［例、エスベラプロスト］、カルバサイクリン、イソカルバサイクリン、シプロステン（ciprostene）、エプタロプロスト、シカプロスト、イロプロスト、タプロステン（taprostene）、トレプロスチニル及び５，６，７−トリノール−４，８−インター−ｍ−フェニレン−９−フルオロ−ＰＧＩ２）、並びに、ＴＮＦ−α阻害剤（下記）が含まれる。ＩＬ−８産生の阻害剤には、限定はされないが、アレファセプト、グルココルチコイド及びテトラサイクリン類（例、ドキシサイクリン、ミノサイクリン及びテトラサイクリン）が含まれる。また、スタチンは、例えば、ＲＰＥ細胞からのＩＬ−６とＩＬ−８の分泌を阻害する。
【０１９０】
萎縮型ＡＭＤ又は／及び新生血管型ＡＭＤを治療するのに使用可能な他の治療薬には、免疫抑制剤が含まれる。免疫抑制剤は、抗炎症性を有している場合がある。免疫抑制剤の例には、限定はされないが、酢酸グラチラマー、インターロイキン−２（ＩＬ−２）シグナル伝達、産生又は分泌の阻害剤（例、ＩＬ−２受容体αサブユニットのアンタゴニスト［例、バシリキシマブ及びダクリズマブ］、グルココルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤［例、ラパマイシン（シロリムス）、デフォロリムス（リダフォロリムス）、エベロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス（ビオリムスＡ９）及びゾタロリムス］、及びカルシニューリン阻害剤［例、シクロスポリン、ピメクロリムス及びタクロリムス］）、並びに腫瘍壊死因子（例、ＴＮＦ−α）の阻害剤（例、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ブプロピオン、ＡＲＴ−６２１、イミド類［例、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド及びアプレミラスト］、並びにキサンチン誘導体［例、リソフィリン、ペントキシフィリン及びプロペントフィリン］）が含まれる。免疫抑制剤にはまた、炎症性Ｍ１マクロファージ関連遺伝子転写を抑制する薬剤（例、ＴＭｉ−０１８）が含まれる。
【０１９１】
炎症はＮＶの刺激となり、従って、抗炎症剤又は免疫抑制剤はＮＶを抑制する場合がある。他の有用な使用の中では、抗炎症剤（例、ブロムフェナクなどのＮＳＡＩＤ、又は、トリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイド）又は免疫抑制剤（例、ダクリズマブ又はラパマイシンなどのＩＬ−２阻害剤、又はインフリキシマブなどのＴＮＦ−α阻害剤）を使用して新生血管型ＡＭＤを予防又は治療し、又は／及び新生血管型ＡＭＤの治療における抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬）の投与（例、注射）回数や頻度を減らすことができる。
【０１９２】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質を分解し、細胞移動（分散及び接着）、細胞増殖、細胞分化、血管新生及びアポトーシスに重要な役割を果たす。例えば、ＡＭＤが進行期へと進行するに従って、ＭＭＰのレベルの上昇によって、ブルッフ膜（ＢｒＭ）、ＥＣＭ及び脈絡膜の一部が分解する場合がある。内皮細胞は、ＥＣＭに沿って損傷部位に移動し、増殖し、内皮管を形成し、そして、脈絡膜中の毛細血管から生じて破損ＢｒＭを通して成長する新規血管へと成熟する。さらにまた、ＢｒＭの破損は、内皮細胞がＲＰＥ−ＢＬ下腔中に移動して、漏れ易く曲がりくねった未熟な血管を形成し、網膜下腔中に広がる可能性がある。その最終結果は（ＣＮＶを含む）新血管新生と新生血管型ＡＭＤの発症である。ＭＭＰはまた、細胞表面受容体のペプチド結合を切断し、アポトーシス促進リガンド（例、ＦＡＳ）を放出させる。ＭＭＰ阻害剤を使用して、例えば、血管新生とアポトーシスを阻害することができ、そして、（１、２又は／及び３型新血管新生を含む）新生血管型ＡＭＤ又は（非中心又は／及び中心地図状萎縮を含む）萎縮型ＡＭＤが治療可能となる。例えば、ドキシサイクリンは光受容体細胞の消失を減少させる。ＭＭＰ阻害剤の非限定例には、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（例、ＴＩＭＰ１、２、３及び４）、テトラサイクリン（例、ドキシサイクリン、インサイクリニド及びミノサイクリン［例、ＮＭ１０８］）、ジクロロメチレンジホスホン酸、バチマスタット、シペマスタット、イロマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、レビマスタット、タノマタスタット、ＡＢＴ−７７０、ＭＭＩ−１６６、ＭＭＩ−２７０、Ｒｏ２８−２６５３、ＲＳ−１３０８３０、ＣＡＳ登録番号：（ＣＲＮ）２３９７９６−９７−５、ＣＲＮ４２０１２１−８４−２、ＣＲＮ５４４６７８−８５−５、ＣＲＮ５５６０５２−３０−３、ＣＲＮ５８２３１１−８１−７、ＣＲＮ８４８７７３−４３−３、ＣＲＮ８６８３６８−３０−３、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１９３】
ＭＭＰ阻害剤に替えて、又は、それに加えて、他の種類の細胞移動阻害剤が利用可能である。例えば、ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤（ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２阻害剤を含む）は、新血管新生の初期における内皮細胞移動を含む細胞移動を阻止する。ＲＯＣＫ阻害剤の例には、限定はされないが、ファスジル、ネタルスジル、リパスジル、ＡＭＡ−０４２８、ＧＳＫ−４２９２８６Ａ、ＲＫＩ−１４４７、Ｙ−２７６３２及びＹ−３０１４１が含まれる。
【０１９４】
いくつかの状況では、ＭＭＰ阻害剤ではなくＭＭＰ活性化剤の使用が望ましい場合もある。ＢｒＭでは、ＭＭＰとＴＩＭＰによって媒介される定常的ターンオーバーが起こる。ＢｒＭは加齢に伴い進行的に肥厚する。これは、ＴＩＭＰレベルが上昇し、その結果、ＥＣＭのターンオーバーが減少することも一因である。加齢に伴うＢｒＭ中のＥＣＭの肥厚によって、ＲＰＥによって分泌されるリポタンパク質がＢｒＭで保持されて、最終的には、ＢＬｉｎＤとドルーゼンの形成を導く場合がある。高脂質ＢＬｉｎＤと基底膜沈着物（ＢＬａｍＤ；肥厚したＲＰＥ−ＢＬ中の過剰細胞外マトリックス）の沈着は、脈絡毛細管板とＲＰＥとの間の拡散距離を長くする。ＭＭＰ活性化剤を使用すると、ＢｒＭのターンオーバーがより大きくなり、ＢｒＭの厚さを薄くすることができるが、ＢｒＭは非常に分解され易いので、ＢｒＭを通して新規血管が成長できるほどではない。ＭＭＰ活性化剤の例には、限定はされないが、バシギン（細胞外マトリックスメタロプロテイナーゼ誘導剤［ＥＭＭＰＲＩＮ］又はＣＤ１４７）、コンカナバリンＡ、サイトカラシンＤ、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。同様に、ＭＭＰ活性化剤、又はマトリックスメタロプロテイナーゼは、ＢｒＭ上にあるＢＬａｍＤの厚さを減らすために採用してもよい。
【０１９５】
血管新生は、新血管新生の基礎となるメカニズム（１、２及び３型を含む）であり、ＡＭＤの進行期に発生し、治療せずに放置すると、新生血管型ＡＭＤ及び重度の視力喪失を引き起こす。新生血管型ＡＭＤは、脈絡膜、ＲＰＥ−ＢＬ下腔、網膜下腔及び神経網膜中の血管成長と液漏れを特徴とする。血管からの漏れは、新規血管の成長よりも新生血管型ＡＭＤに関連する視力喪失の原因となる場合がある。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、新生血管型ＡＭＤの発病に非常に重要である。ＶＥＧＦは、強力な分泌型内皮細胞分裂促進因子であって、内皮細胞の移動と増殖を刺激して、新規血管の透過性を増加させる。その結果、それら血管から体液、血液及びタンパク質の漏れが生じる。また、ＶＥＧＦはＭＭＰのレベルを増加させ、それによって、ＥＣＭがさらに分解する。その上、ＶＥＧＦは炎症反応を増強する。しかしながら、ＶＥＧＦ又はその受容体は、抗血管新生薬の唯一の潜在的な標的ではない。例えば、インテグリン阻害剤（例、ＡＬＧ−１００１［ＬＵＭＩＮＡＴＥ（登録商標）］）を使用して、受容体型チロシンキナーゼに結合するインテグリンを標的化することによって、新規血管の生成と成長が阻害され、血管の透過性（漏れ）が減少する。血管新生はまた、他の標的を阻害することを通して阻害可能であり、その標的には、限定はされないが、キナーゼ（例、受容体型チロシンキナーゼなどのチロシンキナーゼ）及びホスファターゼ（例、受容体型チロシンホスファターゼなどのチロシンホスファターゼ）が含まれる。
【０１９６】
抗血管新生薬を使用して、（１、２及び３型を含む）新血管新生を阻止又は減少させ、そして、血管の透過性／漏れを減らすことができる。例えば、ＩＬ−１８は、眼からＶＥＧＦを除去し、それによって、網膜の裏の損傷性血管の形成を阻害する。抗血管新生薬の非限定例には、ＶＥＧＦの阻害剤（例、スクアラミン、ＡＣＵ−６１５１、ＬＨＡ−５１０、ＰＡＮ−９０８０６、デコリン、抗ＶＥＧＦ抗体及びその断片（例、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］、ラニビズマブ［ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）］）、ブロルシズマブ［ＲＴＨ２５８］、ＥＮＶ１３０５、ＥＳＢＡ９０３及びＥＳＢＡ１００８、抗ＶＥＧＦ免疫複合体（例、ＫＳＩ−３０１）、抗ＶＥＧＦアプタマー（例、ペガプタニブ［ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）］）、抗ＶＥＧＦ設計アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）（例、アビシパールペゴル［ＡＧＮ−１５０９９８又はＭＰ０１１２］）、可溶性ＶＥＧＦＲ（例、ｓＶＥＧＦＲ１）、及び１つ以上のＶＥＧＦＲ（例、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２及びＶＥＧＦＲ３）の１つ以上の細胞外ドメインを含む可溶性融合タンパク質（例、アフリベルセプト［ＥＹＬＥＡ（登録商標）］、コンバーセプト及びOＰＴ−３０２）｝、ＶＥＧＦ受容体（例、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２）の阻害剤（例、アキシチニブ、フルクイントニブ（fruquintinib）、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ［例、ＧＢ−１０２］、チボザニブ、イソキサントフモール、プリスチメリン（pristimerin）、ＫＰＩ−２８５、ＰＦ−３３７２１０、ＰＰ１、ＴＧ１００５７２、Ｘ−８２、Ｄ−（ＬＰＲ）、デコリン及び抗ＶＥＧＦＲ抗体及びその断片［例、ラムシルマブ］）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）の阻害剤｛例、スクアラミン、ＰＰ１、デコリン、抗ＰＤＧＦアプタマー（例、Ｅ１００３０［ＦＯＶＩＳＴＡ（登録商標）］及びペグプレラニブ）、抗ＰＤＧＦ抗体及びその断片（例、リヌクマブ（rinucumab））、及び可溶性ＰＤＧＦＲ｝又はその受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害剤（例、アキシチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、Ｘ−８２、及び抗ＰＤＧＦＲ抗体及びその断片［例、ＲＥＧＮ２１７６−３］）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）の阻害剤（例、スクアラミン、デコリン、抗ＦＧＦ抗体及びその断片、抗ＦＧＦアプタマー及び可溶性ＦＧＦＲ）又はその受容体（ＦＧＦＲ）の阻害剤（例、パゾパニブ及び抗ＦＧＦＲ抗体及びその断片）、アンジオポエチンの阻害剤（例、デコリン、抗アンジオポエチン抗体及びそのフラグメント（例、ネスバクマブ［ＲＥＧＮ９１０］及びＲＥＧＮ９１０−３）、及び可溶性アンジオポエチン受容体）又はその受容体の阻害剤（例、アンジオポエチン受容体に対する抗体及びその断片）、二重特異性抗ＶＥＧＦ／抗アンジオポエチン抗体及びその断片（例、抗ＶＥＧＦ／抗アンジオポエチン−２抗体（例、ＡＢＰ−２０１及びＲＧ７７１６））、インテグリンの阻害剤（例、ＡＬＧ−１００１［ＬＵＭＩＮＡＴＥ（登録商標）］、ＪＳＭ−６４２７、ＳＦ０１６６、及び抗インテグリン抗体及びその断片）、組織因子（ＴＦ）阻害剤（例、抗ＴＦ抗体及びその断片及びその融合タンパク質［例、ＩＣＯＮ−１］）、カリクレイン阻害剤（例、アボラスタット（avoralstat）［ＢＣＸ４１６１］、ＢＣＸ７３５３、エカランチド［ＤＸ−８８］、ＫＶＤ００１、及び、抗カリクレイン抗体及びその断片［例、ＤＸ−２９３０］）、セリン／アルギニン−プロテインキナーゼ１（ＳＲＰＫ１）阻害剤（例、ＳＰＨＩＮＸ３１）、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤（例、ＳＫＩ−６０６及びＴＧ１００５７２）、アネコルタブ（酢酸アネコルタブ）、アンジオスタチン（例、アンジオスタチンＫ１−３）、αＶβ３阻害剤（例、エタラシズマブ）、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＬ−５Ｆ）、アポＥ模倣物（例、アポＥｄｐ）、アズリン（５０〜５７）（ｐ２８）、ベルベリン、ブレオマイシン、ボレリジン、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨由来血管新生阻害剤（例、コンドロモジュリンＩ及びトロポニンＩ）、カスタノスペルミン、ＣＭ１０１、補体系の阻害剤、コルチコステロイド（グルココルチコイドを含む）、シクロプロペン脂肪酸（例、ステルクリン酸）、α−ジフルオロメチルオルニチン、エンドスタチン、エベロリムス、フマギリン、ゲニステイン、ヘパリン、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、インターロイキン−１８、イトラコナゾール、ＫＶ１１、リノミド、ＭＭＰ阻害剤、２−メトキシエストラジオール、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、血小板因子−４、ＰＰＡＲ−α作動薬（例、フィブラート系薬剤）、ＰＰＡＲ−γ作動薬（例、チアゾリジンジオン）、プロラクチン、ラパマイシン（シロリムス）、抗血管新生ｓｉＲＮＡ、スフィンゴシン−１−リン酸阻害剤（例、ソネプシズマブ）、スクアレン、スタウロスポリン、血管新生抑制ステロイド（例、テトラヒドロコルチゾール）とヘパリン、スチルベノイド、スラミン、ＳＵ５４１６、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイドとその誘導体（例、レナリドマイド及びポマリドマイド）、チアベンダゾール、トロンボスポンジン（例えば、トロンボスポンジン１）、ＴＮＰ−４７０、トラニラスト、トリテルペノイド（例、オレアノール酸類似体［上記、例、ＴＰ−２２５］）、タムスタチン及びその融合タンパク質（例、ＯＣＵ２００）、バソスタチン、バソスタチン４８、ウィタフェリンＡ、並びに、その類似体、誘導体、断片及び塩が含まれる。
【０１９７】
一又は複数の抗血管新生薬を適切な時に投与して、重度の視力喪失に繋がる場合がある病態の発症リスクを予防又は減少させてもよい。ある実施形態では、一又は複数の抗血管新生薬を、瘢痕形成（繊維症）が起こる前に、その十分な量で投与する。
【０１９８】
本明細書中に記載される抗血管新生薬は別の有益な特性を有している場合がある。例えば、抗ＰＤＧＦアプタマーＥ１００３０はまた、網膜下繊維症（新生血管型ＡＭＤ患者の約１０〜１５％で中心視力喪失に繋がる場合がある）を減少させることによって抗繊維症作用を有する場合がある。別の例として、デコリンは、抗血管新生特性（例、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦ及びＦＧＦを阻害すること、及びＶＥＧＦ、アンジオポエチン及び単球走化性タンパク質１［ＭＣＰ−１］の発現をダウンレギュレートすることによる）に加えて、抗瘢痕化及び抗線維化特性（例、形質転換増殖因子−β［ＴＧＦ−β］及び結合組織増殖因子［ＣＴＧＦ］を阻害することによる）及び抗炎症特性（例、補体成分Ｃ１ｑを阻害することによる）を持っている。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、血管新生の異なるメカニズムを標的とする二以上の抗血管新生薬を使用して、（１、２及び３型を含む）新血管新生を阻害し、血管の浸透性／漏れを減少させ、そして、新生血管型ＡＭＤを治療する。ある実施形態では、二以上の抗血管新生薬は抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬（例、アフリベルセプト、ブロルシズマブ（brolucizumab）、ベバシズマブ又はラニビズマブ）と血管新生の異なるメカニズムを標的とする薬剤とを含む。いくつかの実施形態では、二以上の抗血管新生薬は、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬と抗ＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲ薬（例、ベバシズマブ若しくはラニビズマブとＥ１００３０、又はアフリベルセプトとＲＥＧＮ２１７６−３）を含む。Ｅ１００３０はＰＤＧＦ−Ｂが周皮細胞の天然受容体に結合するのを阻止して、周皮細胞が新規形成された異常な血管から剥がされる。保護されない状態だと、内皮細胞は抗ＶＥＧＦ薬の作用に非常に感受性がある。周皮細胞を剥がすこの能力のために、Ｅ１００３０は、疾患過程の少し後期において、未熟血管とより成熟した血管の両方に作用を有する場合がある。さらなる実施形態では、二以上の抗血管新生薬は、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬と抗アンジオポエチン／アンジオポエチン受容体薬（例、アフリベルセプトとネスバクマブ又はＲＥＧＮ９１０−３）を含む。
【０２００】
代替的には、血管新生の異なるメカニズムを標的とする一つの抗血管新生薬を採用して、例えば、新生血管型ＡＭＤを治療してもよい。例えば、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲとＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲを標的とする二特異性抗体若しくはＤＡＲＰｉｎ、又は、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲとアンジオポエチン／アンジオポエチン受容体を標的とする二特異性抗体若しくはＤＡＲＰｉｎ（例、ＡＢＰ−２０１又はＲＧ７７１６などの二重特異性抗ＶＥＧＦ／抗アンジオポエチン−２抗体）が使用可能である。
【０２０１】
ＡＭＤはまた、他の種類の療法（例、低レベル光療法（ＬＬＬＴ）、レーザー光凝固療法（ＬＰＴ）、光線力学療法（ＰＤＴ）、放射線療法（ＲＴ））を用いて治療可能である。ＬＬＬＴは、フォトバイオモジュレーションとも呼ばれ、レーザー又は非コヒーレント光源（発光ダイオード［ＬＥＤ］など）によって生成される低レベルの可視光又は近赤外光を使用して、萎縮型及び新血管型ＡＭＤ、糖尿病性網膜症及び他の眼疾患の治療のために、光受容体を介して細胞機能及び処理を刺激する。ＬＰＴは、例えば、アルゴン（Ａｒ）レーザー、マイクロパルスレーザー若しくはナノ秒レーザー、又はその任意の組み合わせを使用し、そして、萎縮型ＡＭＤ又は新生血管型ＡＭＤの患者のドルーゼンを減少又は除去することができる。レーザー手術を採用して、眼内の異常血管を破壊することもできるが、異常血管の成長が広すぎず、その異常血管が中心窩に近すぎない場合は、レーザー手術が一般的に適している。ＰＤＴは、特定波長の光によって活性化されて正常細胞ではなく標的細胞を損傷する化合物（例、ベルテポルフィン）と組み合わせてレーザーを利用する。任意ではあるが、ＰＤＴにおいてステロイドを投与してもよい。ＰＤＴは、ポリープ状新生血管症（アジア人に最も頻繁にみられる型の新血管新生）を治療するためによく用いられる。ＲＴの例には、限定はされないが、外部ビーム照射、焦点放射線放射（例、硝子体内、経硝子体又は経瞳孔送達を介する）（例、１５Ｇｙ又は２４Ｇｙの線量でのストロンチウム９０［９０Ｓｒ］Ｘ線の硝子体経由送達）、及び抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬と組み合わせる放射線照射（例、ベバシズマブと組み合わせた２４Ｇｙの単一線量での９０ＳｒＸ線、又はラニビズマブと組み合わせた１６ＧｙＸ線の経硝子体送達）が含まれる。ＰＤＴ又はＲＴを提供して、新生血管型ＡＭＤ患者の新血管新生（例、ＣＮＶ）を減らし、そして、視力喪失を制限するか、又は、視力を向上することができる。いくつかの実施形態では、ＬＬＬＴ、ＬＰＴ、ＰＤＴ若しくはＲＴ、又はその任意の組み合わせ若しくはその全てを、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬）を用いた治療に十分に応答しない新生血管型ＡＭＤ患者に提供する。
【０２０２】
幹細胞由来の網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞及び光受容体細胞は、網膜を救い、失われた網膜神経を置換し、視力を回復又は改善する場合がある。幹細胞由来のＲＰＥ細胞は、光受容体細胞の生存を促進する神経栄養因子を産生する。従って、細胞置換療法及び幹細胞ベースの療法（例、幹細胞由来ＲＰＥ細胞及び光受容体細胞）がＡＭＤを治療するために採用可能である。説明的例として、アポリポプロテイン模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）又は／及びアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を、ＲＰＥ細胞置換と組み合わせて使用して、例えば、中心地図状萎縮と新生血管型ＡＭＤとを含む進行期ＡＭＤを治療することができる。ＲＰＥ細胞は、ＲＰＥ−ＢＬ下腔中やＢｒＭ上に広がった脂質沈着の結果、萎縮し、死滅する場合がある。ＲＰＥ−ＢＬ下腔やＢｒＭから脂質沈着物を除去することによって、ＢｒＭ構造と機能が正常化し、そして、脈絡毛細管板とＲＰＥとの間で流入する酸素及び微量栄養素（ビタミンＡを含む）と流出する廃棄物の輸送が改善し、それによって、ＲＰＥ細胞の健全性が改善する。従って、進行期のＡＭＤ患者は、アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）又は／及びアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］を用いてまず治療し、その後、ＲＰＥ細胞置換（例、例えば網膜下腔内への一若しくは複数の注射又は移植を介して）を受ける。新しいＲＰＥ細胞は、死んでいる及び死にかけているＲＰＥ細胞を置き換えることにより、病気の進行を防ぐことができる。ＲＰＥ細胞は、例えば、幹細胞（例、ヒト胚性幹細胞［ｈＥＳＣ］、ヒト神経幹細胞［ｈＮＳＣ］、ヒト中枢神経系幹細胞［ｈＣＮＳ−ＳＣ］、骨髄幹細胞［ＢＭＳＣ］、間葉系幹細胞［ＭＳＣ（例、同種のＲＰＥ前駆細胞である虚血耐性ＭＳＣ）］及び人工多能性幹細胞［ｉＰＳＣ］（自家幹細胞及びドナー細胞由来の幹細胞を含む））に由来するＲＰＥ細胞又は完全な厚さの網膜を移行して得られたＲＰＥ細胞であってもよい。ある実施形態では、ＲＰＥ細胞は、ヒト胚性幹細胞（例、ＣＰＣＢ−ＲＰＥ１細胞、ＭＡ０９−ｈＲＰＥ細胞又はＯＰＲＥＧＥＮ（登録商標）細胞）又は人工多能性幹細胞に由来する。ＡＭＤ（及び網膜色素変性症）の治療のために、ヒト網膜前駆細胞（例：ｊＣｅｌｌ細胞）を移植または注入（例：硝子体内）して、病的な光受容体細胞を救ったり再活性化したりするか、死んだ光受容体細胞を置き換えることもできる。アポ模倣物による眼の脂質沈着物の除去は、有益な効果（例、局所的炎症、酸化ストレス及び補体活性化の減少）を導くことができて、それは、ＲＰＥ細胞の萎縮と死を予防又は防止するのを助ける場合がある。
【０２０３】
ＲＰＥ細胞置換療法の例として、ＲＰＥ細胞はポリマー又は他の適切な担体材料上のシートとして導入することができ、これにより細胞が残りの光受容体細胞と組み合わされて、他の機能の中でも特に重要な貪食作用及びビタミンＡ輸送機能を再開することができる。脂質排除アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）又は／及びアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］は、ＢｒＭを通過して流入する酸素及び栄養素と流出する廃棄物の輸送を向上し、それによって、周辺領域における細胞の健全性を改善する。任意ではあるが、ＢｒＭ上にある基底膜沈着物（ＢＬａｍＤ）の厚さを減らす薬剤（例、ＭＭＰ活性化剤又はマトリックスメタロプロテイナーゼ）と組み合わせることによって、アポ模倣物は、脈絡毛細管板から移植基材までの排除経路の恩恵を受けるＲＰＥ細胞シートに適した移植床の調製に役立つ。
【０２０４】
ＲＰＥ細胞置換療法の別の例としては、細胞を非外科的方法によって眼内に導入する場合がある。骨髄細胞は、ＲＰＥ層上に住まわせたり、未変性のＲＰＥ細胞に囲まれた所に持っていったりすることで再プログラム化することができる。アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）又は／及びアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］は、任意ではあるが、ＢｒＭ上にあるＢＬａｍＤの厚さを減らす薬剤（例、ＭＭＰ活性化剤又はマトリックスメタロプロテイナーゼ）と組み合わせて、ＢｒＭを通過して流入する酸素及び栄養素と流出する廃棄物の輸送を増加させ、それによって、ＲＰＥ層中の細胞の健全性を改善する。
【０２０５】
ＲＰＥ若返りも実施可能である。例えば、遊離浮遊細胞（例、臍帯細胞）を注入して、既存細胞（例、神経細胞及びＲＰＥ細胞）に対して栄養サポートを提供することができる。脂質排除アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）又は／及びアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］は、ＢｒＭを通過して流入する酸素及び栄養素と流出する廃棄物の輸送を向上させ、それによって、脈絡膜流域中の細胞の健全性を改善する。任意ではあるが、ＢｒＭ上にあるＢＬａｍＤの厚さを減らす薬剤（例、ＭＭＰ活性化剤又はマトリックスメタロプロテイナーゼ）と組み合わせることで、アポ模倣物は、注入された細胞に適する拡散床の調製に役立つ。
【０２０６】
また、ＡＭＤは脈絡毛細管板に対する細胞置換療法によっても治療可能である。例えば、脈絡毛細管板内皮は、幹細胞由来脈絡毛細管板内皮細胞で置換可能である。
【０２０７】
さらにまた、ＡＭＤは遺伝子治療によって治療可能である。例えば、遺伝子治療（例、ＲＳＴ−００１）は、感光性遺伝子チャネルロドプシン２を採用して網膜神経節細胞中に新たな光受容体細胞を作り出すことができる。脂質排除アポ模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）又は／及びアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）］は、ＢｒＭを通過して流入する酸素及び栄養素と流出する廃棄物の輸送を増加させ、それによって、ＲＰＥと光受容体細胞の健全性を向上する。
【０２０８】
脈絡膜血流（ＣＢＦ）は年齢ともに減少するが、その原因はおそらく、脈絡毛細管板の直径と密度の減少である。脈絡毛細管板の血管の欠落／消失とＣＢＦの減少は、ＡＭＤ発病の初期に起こる場合がある。初期ＡＭＤでは、脈絡毛細管板の血管密度はＲＰＥ−ＢＬ下沈着物（例、ドルーゼン及びＢＬｉｎＤ）の密度と逆相関し、そして、「ゴースト」血管（以前健康であった毛細血管の遺物）の数はＲＰＥ−ＢＬ下沈着物密度と正に相関する。その上、ＣＢＦの減少は、脈絡膜新血管新生のリスクの増加と関連する眼底所見（例、ドルーゼン及び色素の変化）と正の相関がある。血管内皮細胞の消失は、補体系の活性化や脈絡毛細管板内のＭＡＣ形成が原因で起こる場合があり、補体阻害剤（例、ＭＡＣ形成、沈着又は機能の阻害剤）を使用することによって阻害可能である。内皮機能不全の原因は：１）一酸化窒素量の低下（それは、（Ｌ−アルギニン刺激による一酸化窒素合成と干渉する）ジメチルアルギニンのレベルが高いことに起因する場合があり、そして、一酸化窒素レベルを増加させる薬剤（例、一酸化窒素合成刺激剤又はジメチルアルギニン形成阻害剤）の使用によって補正可能なもの）；２）活性酸素種の増加（それは、一酸化窒素合成と活性を障害する可能性があり、抗酸化剤（例、活性酸素種捕捉剤）の使用によって阻害可能なもの）；並びに、３）炎症発症（それは、内皮炎症発症を阻害する薬剤（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｒｅｖ−Ｄ−４Ｆ））によって阻害可能なもの）である可能性がある。血管拡張剤、例えば、プロスタサイクリン類似体（上記）、可溶性グアニル酸シクラーゼ（例、シナシグアト又はリオシグアト）、有機硝酸塩（例、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド又はニトログリセリン（各々は体内で一酸化窒素に転換される））、ＭＣ−１１０１（一酸化窒素の生成を増加させ、また、抗炎症特性と抗酸化特性を有するもの）、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤（例、アバナフィル、ベンズアミドナフィル、ダサンタフィル（dasantafil）、ダイナフィル（dynafil）、ロデナフィル（lodenafil）、ミロデナフィル（mirodenafil）、シルデナフィル（sildenafil）、タダラフィル（tadalafil）、ウデナフィル（udenafil）又はバルデナフィル（vardenafil））、カルシウムチャネル遮断薬（例、アムロジピン、レバムロジピン、シルニジピン、クレビジピン、フェロジピン、イスラジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン又はニトレンジピン）、選択的エンドセリン受容体Ａ（ＥＴＡ）拮抗薬（例、アンブリセンタン、アトラセンタン、エドネンタン、シタキセンタン又はジボテンタン）、デュアルＥＴＡ／ＥＴＢ受容体拮抗薬（例、ボセンタン、マシテンタン又はテゾセンタン）、α１−アドレナリン受容体拮抗薬（例、ドキサゾシン、インドラミン、ニセルゴリン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、プラゾシン、テラゾシン又はトラゾリン）、又は、平滑筋収縮を起こさせる補体成分（例、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ又はＣ５ａ）の阻害剤、又は、それらの任意の組み合わせを使用して、低いＣＢＦを増加させることができる。ＣＢＦを増加させるとＢｒＭの破裂が予防可能となる。血管喪失又は／及びＣＢＦ減少を治療するために、内皮の健��性又は／及び眼の血管系の血流を保持又は改善する一又は複数の治療薬（本明細書中に記載される治療薬を含むもの）は、少なくとも初期ＡＭＤに投与可能である。
【０２０９】
一又は複数の治療薬を、ＡＭＤの初期、中期若しくは進行期（萎縮型又は／及び新生血管型）、若しくはＡＭＤの発生前、又はそれらの任意の組み合わせ若しくはそれらの全てで投与して、ＡＭＤの進行を治療若しくは遅らせるか、ＡＭＤの次の期への発症を予防若しくは遅延させるか、又は、ＡＭＤの発症を予防若しくは遅延させることができる。
【０２１０】
ＩＸ．治療薬と細胞透過性ペプチドを使用するＡＭＤの治療
本開示は、治療薬と細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）を含む経上皮、経膜又は経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）を使用する眼疾患治療を提供する。治療薬とＣＰＰの例には、限定はされないが、本明細書中に記載されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、治療薬は、抗脂質異常症薬、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤、神経保護剤、抗血管新生薬、又はそれらの任意の組み合わせであるか、又は、を含む。治療薬がポリペプチド、ポリヌクレオチド、又はペプチド核酸であるいくつかの実施形態では、ＣＰＰはポリカチオン性ＣＰＰ、アルギニンに富むＣＰＰ［例、Ｒ６〜Ｒ１１（例、Ｒ６若しくはＲ９）などのポリアルギニン又はＴＡＴ（４９〜５７）などのＴＡＴ関連ＣＰＰ］、又は、両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン）である。治療薬が実質的に疎水性ポリペプチド又は小分子であるいくつかの実施形態では、ＣＰＰは両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン）又は疎水性ＣＰＰである。小分子治療薬はまた、別タイプのＣＰＰ（例、ポリカチオン性ＣＰＰ又はアルギニンに富むＣＰＰ（例、Ｒ６〜Ｒ１１［例、Ｒ６若しくはＲ９］などのポリアルギニン））を使用して眼中へと送達可能でもある。
【０２１１】
ＴＤＳは、治療薬を、ＣＰＰと混合、非共有結合若しくは共有結合するか、又は、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル若しくはリポソーム中にカプセル化するものを含む、本明細書中に記載される任意のＣＰＰ含有ＴＤＳであってもよい。又は、治療薬は、小分子αヘリックス模倣物（例、２Ｇ−ＳＭｏＣ又は４Ｇ−ＳＭｏＣ）に連結されるか、又は、改変されて（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、若しくは、脂質付加されて）膜転位能を獲得可能である。
【０２１２】
眼疾患の例には、限定はされないが、本明細書中に記載されるものが含まれる。ある実施形態では、眼疾患は、萎縮型（ドライ型）ＡＭＤ（地図状萎縮［ＧＡ］を含むもの）と新生血管型（ウエット型）ＡＭＤを含む加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である。
【０２１３】
脂質含有物質（例、脂質、リポタンパク質及びアポリポプロテイン）の蓄積は、ＡＭＤ（特に、萎縮型ＡＭＤ）の発病の初期に起こり、炎症及び新血管新生などの続発症に繋がる。従って、いくつかの実施形態では、治療薬は抗脂質異常症薬であるか、又は、を含む。抗脂質異常症薬の例には、限定はされないが、本明細書中に記載されるものが含まれる。ある実施形態では、抗脂質異常症薬は、アポリポプロテイン（アポ）模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））であるか、又は、を含む。いくつかの実施形態では、単体のアポ模倣物を使用して、ドライ型又はウエット型ＡＭＤを治療する。単体のアポ模倣物は、二以上の異なる機能（例、脂質沈着物を減らすこと及び酸化と炎症を抑制すること）を媒介する場合がある。他の実施形態では、同じカテゴリー（例、アポＡ−Ｉ模倣物若しくはアポＥ模倣物）又は異なるカテゴリー［例、アポＡ−Ｉ模倣物（複数可）及びアポＥ模倣物（複数可）］の二又は三以上の異なるアポ模倣物の合剤を使用して、ドライ型又はウエット型ＡＭＤを治療する。二以上の異なるアポ模倣物は、二以上の異なる機能（例、脂質沈着物を減らすこと及び酸化と炎症を抑制すること）を媒介する場合がある。
【０２１４】
さらなる実施形態では、抗脂質異常症薬はスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン）であるか、又は、を含む。ある実施形態では、スタチンを、リスクのある補体因子Ｈの遺伝子型ＣＣ（Ｙ４０２Ｈ）を有する被験体において使用する。別の実施形態では、抗脂質異常症薬は、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））及びスタチン（例、アトルバスタチン又はシンバスタチン）の両方を含む。４Ｆなどのアポ模倣物はスタチンの活性を増強する場合があるか、その逆である場合があり、両者の使用は相乗効果を有する場合がある。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、抗脂質異常症薬とＣＰＰを含むＴＤＳを、ＡＭＤ（例、萎縮型ＡＭＤ）の発生又は兆候の前に投与して、ＡＭＤ（例、萎縮型ＡＭＤ）の発症を予防又は遅延する。さらなる実施形態では、（例、非中心ＧＡの発症を予防又は遅延させるために）ＴＤＳをＡＭＤの少なくとも初期に投与する。さらに別の実施形態では、（例、非中心ＧＡを治療するため、又は／及び、中心ＧＡ又は／及び新生血管型ＡＭＤの発症を予防又は遅延させるために）ＴＤＳをＡＭＤの少なくとも中期に投与する。まださらなる実施形態では、（例、中心ＧＡを治療するため、又は／及び、新生血管型ＡＭＤの発症を予防又は遅延させるために）ＴＤＳを萎縮型ＡＭＤの少なくとも進行期に投与する。追加的実施形態では、ＴＤＳを少なくとも新生血管型ＡＭＤに投与して、新血管新生（ＮＶ）１、２又は／及び３型を含む新生血管型ＡＭＤを治療する。そのような実施形態をまた、ＣＰＰ（若しくは膜転位を可能とする修飾）又は／及び化学物質浸透増強剤の補助が有るか又は無くとも、他の種の治療薬の使用に応用して、ＡＭＤを予防又は治療する。
【０２１６】
中期ＡＭＤは、主としてエステル型コレステロールとリン脂質を含む融合軟性ドルーゼンの量が多いことを特徴とする。抗脂質異常症薬を使用して中期ＡＭＤにおける融合軟性ドルーゼンが減るとブルッフ膜の厚さの減少（「菲薄化」）や正常化が生じたり、脈絡毛細管板とＲＰＥとの間の酸素と微量栄養素と代謝産物の交換が向上することに起因してその上にあるＲＰＥ細胞層の再生が起こったりする場合がある。融合軟性ドルーゼンの減少は、非侵襲性手法（例、ＳＤＯＣＴ）により測定可能である。
【０２１７】
ＡＭＤの治療効果又は予防効果を出すために、抗脂質異常症薬は眼から異常な脂質沈着物の全て又はほとんどを排除又は除去する必要はない。異常な脂質の閾値量を眼から排除する場合、脈絡毛細管板内皮とＲＰＥ層との間の輸送を含む自然な輸送機構は再び適切に機能することができて、眼から残りの異常な脂質を排除することができる。さらにまた、脂質は、多年間に亘ってゆっくりと眼中に蓄積する（しかしながら、より短い時間間隔ではドルーゼンの体積の変動が検出される場合がある）。
【０２１８】
酸化事象は、細胞損傷と炎症を含むＡＭＤ発病に寄与する。従って、いくつかの実施形態では、治療薬は抗酸化剤であるか、又は、を含む。酸化ストレスを減らす能力に加えて、抗酸化剤は他の有益な特性を有する場合がある。例えば、サフランカルテノイドは、抗酸化作用と共に、抗炎症作用及び細胞保護作用を有する。抗酸化剤の例には、限定はされないが、本明細書中に記載されたものが含まれる。ある実施形態では、抗酸化剤は、メラトニン、ビタミン類（例、ビタミンＢ６、ビタミンＣ及びビタミンＥ［例、α−トコフェロール］）、カロテノイド類（例、キサントフィル類［例、ルテイン、ゼアキサンチン及びメソ−ゼアキサンチン］並びにサフラン中のカロテノイド類［例、クロシン及びクロセチン］）、ミネラル類（例、亜鉛及びセレン）、並びにそれら組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、抗酸化剤を、ＡＭＤ（例、萎縮型ＡＭＤ）の発生前に投与する。さらなる実施形態では、抗酸化剤を、ＡＭＤの少なくとも初期に投与する。さらにさらなる実施形態では、抗酸化剤を、ＡＭＤの少なくとも中期に投与する。まださらなる実施形態では、抗酸化剤を、萎縮型ＡＭＤの少なくとも進行期に投与する。別の実施形態では、抗酸化剤を、少なくとも新生血管型ＡＭＤに投与する。抗酸化剤の使用は、酸化脂質の形成を阻害する場合があり、それは、強く炎症促進性、従って、血管新生促進性である場合がある。
【０２１９】
炎症事象はまた、萎縮型ＡＭＤと新生血管型ＡＭＤを含むＡＭＤの発病に寄与する。従って、いくつかの実施形態では、治療薬は抗炎症剤であるか、又は、を含む。抗炎症剤の例には、限定はされないが、本明細書中に記載されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、抗炎症剤は、ＮＳＡＩＤ（例、ブロムフェナク及びコキシブ）、免疫抑制剤（例、酢酸グラチラマー、ＩＬ−２又はＩＬ−２Ｒ阻害剤及びＴＮＦ−α阻害剤）、グルココルチコイド（例、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド及びトリアムシノロンアセトニド）、ＣＲＰ阻害剤、インフラマソーム阻害剤、補体阻害剤、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＤ−４Ｆ））、並びにそれらの組み合わせから選択される。ある実施形態では、抗炎症剤は、ＮＳＡＩＤ（例、ブロムフェナク若しくはその塩［例、ナトリウム塩］、又はコキシブ）又は／及び免疫抑制剤（例、酢酸グラチラマー）であるか、又は、を含む。いくつかの実施形態では、抗炎症剤を、ＡＭＤ（例、萎縮型ＡＭＤ）の発生前に投与する。さらなる実施形態では、抗炎症剤を、ＡＭＤの少なくとも初期に投与する。さらにさらなる実施形態では、抗炎症剤を、ＡＭＤの少なくとも中期に投与する。まださらなる実施形態では、抗炎症剤を、萎縮型ＡＭＤの少なくとも進行期に投与する。別の実施形態では、抗炎症剤を、少なくとも新生血管型ＡＭＤに投与する。炎症はＮＶの刺激となり、従って、抗炎症剤はＮＶを抑制する場合がある。
【０２２０】
補体系の活性化は、炎症、酸化、新血管新生及び細胞溶解に繋がる場合がある。従って、いくつかの実施形態では、治療薬は補体阻害剤であるか、又は、を含む。補体阻害剤の例には、限定はされないが、本明細書中に記載されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、補体阻害剤は、補体因子Ｄ阻害剤（例、ランパリズマブ又はＡＣＨ−４４７１）、Ｃ３阻害剤（例、ＣＢ−２７８２）又はＣ５阻害剤（例、ＡＲＣ１９０５［ＺＩＭＵＲＡ（登録商標）］、テシドルマブ［ＬＦＧ３１６］又はＲＡ１０１４９５）、又はそれらの組み合わせ若しくは全てであるか、又は、を含む。ある実施形態では、補体因子Ｉ（ランパリズマブを用いる治療によりポジティブに応答することに関するバイオマーカーの可能性があるもの）をコードする遺伝子に突然変異を有する被験体において、ランパリズマブを使用する。いくつかの実施形態では、（例、非中心ＧＡの発症を予防又は遅延させるために）補体阻害剤とＣＰＰを含むＴＤＳをＡＭＤの少なくとも初期に投与する。さらに別の実施形態では、（例、非中心ＧＡを治療するため、又は／及び、中心ＧＡ又は／及び新生血管型ＡＭＤの発症を予防又は遅延させるために）ＴＤＳをＡＭＤの少なくとも中期に投与する。まださらなる実施形態では、（例、中心ＧＡを治療するため、又は／及び、新生血管型ＡＭＤの発症を予防又は遅延させるために）ＴＤＳを萎縮型ＡＭＤの少なくとも進行期に投与する。追加的実施形態では、ＴＤＳを少なくとも新生血管型ＡＭＤに投与して、ＮＶ１、２又は／及び３型を含む新生血管型ＡＭＤを治療する。
【０２２１】
アポトーシス、ネクローシス、細胞溶解又は任意の他の機構によるＲＰＥ細胞と網膜細胞（例、光受容体細胞）の死によって、ＲＰＥと網膜の変性と萎縮が生じる場合がある。従って、いくつかの実施形態では、治療薬は神経保護剤であるか、又は、を含む。神経保護剤の例には、限定はされないが、本明細書中に記載されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、神経保護剤は、酢酸グラチラマー、神経栄養因子、アポトーシス阻害剤、壊死阻害剤、補体阻害剤、抗酸化剤、及びそれらの組み合わせから選択される。ある実施形態では、神経保護剤は、酢酸グラチラマー又は／及び神経栄養因子（例、ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ若しくはＧＤＮＦ）であるか、又は、を含む。いくつかの実施形態では、神経保護剤とＣＰＰを含むＴＤＳをＡＭＤの少なくとも初期に投与する。さらなる実施形態では、そのＴＤＳを、ＡＭＤの少なくとも中期に投与する。まださらなる実施形態では、そのＴＤＳを、萎縮型ＡＭＤの少なくとも進行期に投与する。別の実施形態では、そのＴＤＳを、少なくとも新生血管型ＡＭＤに投与する。
【０２２２】
１、２又は３型ＮＶにおける新規血管の増殖とその血管からの漏れは、未治療で放置された場合、病気発症の２４か月以内に中心視力の喪失に繋がる場合がある。従って、いくつかの実施形態では、治療薬は抗血管新生薬であるか、又は、を含む。抗血管新生薬の例には、限定はされないが、本明細書中に記載されたものが含まれる。ある実施形態では、抗血管新生薬は、血管内皮成長因子（例、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ若しくは胎盤成長因子）又はその受容体の作用を阻害する薬剤（例、アフリベルセプト［ＥＹＬＥＡ（登録商標）］、ブロルシズマブ、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］若しくはラニビズマブ［ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）］）、又は／及び血小板由来成長因子（例、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｄ若しくはＰＤＧＦ−Ａ／Ｂ）又はその受容体の作用を阻害する薬剤（例、Ｅ１００３０［ＦＯＶＩＳＴＡ（登録商標）］若しくはＲＥＧＮ２１７６−３）であるか、又は、を含む。いくつかの実施形態では、抗血管新生薬とＣＰＰを含むＴＤＳを少なくとも新生血管型ＡＭＤに投与して、ＮＶ１、２又は／及び３型を含む新生血管型ＡＭＤを治療する。追加的実施形態では、そのＴＤＳを、新生血管活性化の兆候の前に（例、ドライ型ＡＭＤの進行期若しくは中期、又は、それより早く）投与して、ＮＶ１、２又は／及び３型を含む新生血管型ＡＭＤの発症を予防又は遅延させる。ＲＰＥ−ＢＬ下、網膜下又は網膜内液の存在（新生血管形成活性化と新規血管からの液漏れを意味する）は、ＯＣＴフルオレセイン血管造影法などの手法によって検出可能である。
【０２２３】
特定のカテゴリーの治療薬の特定治療薬を含むＴＤＳを使用して、ＡＭＤを治療することができる。例えば、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））又はスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン）を抗脂質異常症薬として使用して、ＡＭＤを治療してもよい。さらにまた、特定のカテゴリーの治療薬の二以上の異なる治療薬（例、異なる作用機序又は異なる生体標的を有するもの）を含む単一ＴＤＳ又は二以上のＴＤＳを使用して、ＡＭＤを治療してもよい。例として、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））及びスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン）を抗脂質異常症薬として使用して、ＡＭＤを治療してもよい。別の例として、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬（例、アフリベルセプト、ブロルシズマブ、ベバシズマブ若しくはラニビズマブ）及び抗ＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲ薬（例、Ｅ１００３０若しくはＲＥＧＮ２１７６−３）を抗血管新生薬として使用して、新生血管型ＡＭＤを治療する場合がある。
【０２２４】
また、二以上の異なるカテゴリーの治療薬（例、ＡＭＤの異なる基礎因子を標的とするもの）を含む単一ＴＤＳ又は二以上のＴＤＳを使用して、ＡＭＤを治療してもよい。例えば、抗脂質異常症薬（例、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ］又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］）又はスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン））を含むＴＤＳを、抗炎症剤（例、免疫抑制剤（例、酢酸グラチラマー又はグルココルチコイド））を含むＴＤＳ、補体阻害剤（例、ランパリズマブ又はＡＣＨ−４４７１などのＣＦＤ阻害剤、ＣＢ−２７８２などのＣ３阻害剤、又はＡＲＣ１９０５、ＬＦＧ３１６又はＲＡ１０１４９５などのＣ５阻害剤）を含むＴＤＳ、神経保護剤（例、ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ若しくはＧＤＮＦなどの神経栄養因子）を含むＴＤＳ、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬（例、アフリベルセプト、ブロルシズマブ、ベバシズマブ若しくはラニビズマブ））を含むＴＤＳ、又はそれらの任意の組み合わせ又は全てと一緒に使用して、萎縮型ＡＭＤ又は／及び新生血管型ＡＭＤを治療してもよい。別の例として、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬（例、アフリベルセプト、ブロルシズマブ、ベバシズマブ若しくはラニビズマブ））を含むＴＤＳを、抗炎症剤（例、Ｃ５阻害剤などの補体阻害剤［例、ＡＲＣ１９０５若しくはＬＦＧ３１６］）を含むＴＤＳ、又は、免疫抑制剤（例、バシリキシマブ又はダクリズマブなどのＩＬ−２受容体拮抗薬、若しくはアダリムマブ又はインフリキシマブなどのＴＮＦ−α阻害剤）を含むＴＤＳと組み合わせて使用して、新生血管型ＡＭＤを治療してもよい。炎症はＮＶの刺激となり、従って、抗炎症剤又は免疫抑制剤はＮＶを抑制する場合がある。
【０２２５】
代替的には、一以上の異なる治療薬、又は、膜転位を可能とする修飾を有する一以上の治療薬を含む一以上のＣＰＰ含有ＴＤＳを、ＣＰＰ又は膜転位を可能とする修飾を有しない一以上の他の治療薬と組み合わせて使用して、ＡＭＤを予防又は治療してもよい。例として、ＡＭＤ（例、萎縮型又は／及び新生血管型ＡＭＤ）の予防又は治療のために、スタチン（例、アトルバスタチン又はシンバスタチン）を、ＣＰＰ又は膜転位を可能とする修飾無しに、経口又は点眼投与してもよい。別の例として、ＡＭＤ（例、萎縮型ＡＭＤ）の予防又は治療のために、抗酸化剤（例、メラトニン、ビタミン［例、ビタミンＥ］、カロテノイド［例、サフランカロテノイド類］、亜鉛、ＯＴ−５５１、又はそれらの任意の組み合わせ）を、ＣＰＰ又は膜転位を可能とする修飾無しに、経口又は点眼投与する場合がある。例えば、ＡＲＥＤＳ又はＡＲＥＤＳ２製剤、ＩＣＡＰＳ（登録商標）製剤、Ｏｃｕｖｉｔｅ（登録商標）製剤若しくはＳａｆｆｒｏｎ２０２０（商標）中の抗酸化剤は、経口摂取可能である。さらなる例として、ＡＭＤ（例、萎縮型又は／及び新生血管型ＡＭＤ）の予防又は治療のために、ＮＳＡＩＤ（例、ブロムフェナク若しくはその塩［例、ナトリウム塩］又はコキシブ）を、ＣＰＰ又は膜転位を可能とする修飾無しに、点眼又は経口投与してもよい。追加的例として、脈絡膜血流の増強剤（例、ＭＣ−１１０１）を、例えば、ＡＭＤ発生前又はＡＭＤ初期に、ＣＰＰ又は膜転位を可能とする修飾無しに点眼投与して、萎縮型ＡＭＤを予防又は治療する場合がある。化学物質浸透増強剤（ＣＰＥ）を任意ではあるが使用して、例えば、点眼又はコンタクトレンズによって眼中に治療薬を送達することを向上してもよい。
【０２２６】
治療薬とＣＰＰを含むＴＤＳ、又は、改変型（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、脂質付加されるか、若しくは小分子α−ヘリックス模倣物に連結される）治療薬は、任意の適切な様態で投与可能である。いくつかの実施形態では、ＴＤＳ又は改変型治療薬を、点眼により投与する。さらなる実施形態では、ＴＤＳの１、２、３又は４以上の（例、１つ又は２つの）点眼薬又は改変型治療薬を、少なくとも約１週間、２週間、３週間、１か月、６週間、２か月、１０週間、３か月、４か月、５か月、６か月、１年、１．５年、２年、３年、４年、５年以上、毎日１、２、３又は４回以上（例、２回若しくは３回）、又は、選択された評価基準（複数可）に従って病気の治療が成功したとするまで、又は、担当医によって決定される場合がある期間、投与する。一日当たりの局所投与回数は、例えば、眼組織からの治療薬の排除率に基づく場合がある。治療薬をカプセル化するＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソームは、制御的及び徐放様式で治療薬を放出可能であるので、そのようなＴＤＳは、例えば、１日に１回、２又は３日に１回、１週間に２回、場合によっては１週間に１回、点眼投与可能である。前記実施形態の全てがまた、治療薬とＣＰＥ（ＣＰＰを有するか、無しかに関わらず）を含む組成物にも応用される。
【０２２７】
他の実施形態では、ＣＰＰ含有ＴＤＳ、改変型治療薬、又は、ＣＰＰを有するか又は無しの治療薬とＣＰＥを含む組成物を、コンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって投与する。コンタクトレンズは、少なくとも約１日、２日、３日、１週間又はそれ以上など、一定の期間に亘って眼中に治療薬を送達するように設計可能である。
【０２２８】
ＴＤＳ又は改変型治療薬はまた、必要に応じて（必要な際に）使用可能である。例えば、ＴＤＳ又は改変型治療薬は、選択された評価基準（複数可）（例、全ての若しくはほとんどの軟性ドルーゼンの排除、又は、軟性ドルーゼン体積の特定レベルまでの減少）が達成されるまで（そのような際には、治療薬の使用が、任意ではあるが、中止される場合がある）点眼又はコンタクトレンズによって投与してもよい。ドルーゼン体積は、非侵襲的手法（例、ＳＤＯＣＴ）によって定量可能である。モニターすることによって、疾患が復帰した（例、少数の中サイズのドルーゼンの存在、又は、大型ドルーゼンの存在）と示された場合、ＴＤＳ又は改変型治療薬を点眼又はコンタクトレンズによって適用することを再開する場合がある。同様なことが、治療薬とＣＰＥ（ＣＰＰを有するか、無しかに関わらず）を含む組成物の使用にも適用される。
【０２２９】
ＡＭＤの病期が早ければ早いほど一以上の治療薬の投与が、より重症形態のＡＭＤ（例、非中心ＧＡ、中心ＧＡ又は血管新生型ＡＭＤ）への疾患進行を予防するか遅らせるために有利であり、そして、その合併症（例、視力障害若しくは喪失）を予防するか最小限にするためにも有利である。細胞透過性ペプチド、化学物質浸透増強剤又は膜転位を可能とする修飾（例、一括りにするか、プレニル化するか、脂質付加するか、若しくは小分子α−ヘリックス模倣物に連結すること）の使用は、治療薬が、初期ＡＭＤ又はＡＭＤ（例、萎縮型ＡＭＤ）の兆候前であっても点眼又はコンタクトレンズによって非侵襲的に投与されることを可能とする。
【０２３０】
Ｘ．ＡＭＤと他の眼疾患の治療
本明細書中に記載される一以上の治療薬（任意ではあるが、一以上の他の治療薬と併用する抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ若しくはアポＥ模倣物又は／及びスタチン））を使用して、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）とＡＭＤに関連する任意の症状又は合併症を治療することができる。そのような症状や合併症の例には、限定はされないが、ＢｒＭ上の脂質（中性脂質及び修飾脂質を含む）の蓄積、ＢｒＭの肥厚、高脂質破片の蓄積、ＲＰＥ−ＢＬとＢｒＭ  ＩＣＬとの間の高脂質破片（基底膜線状沈着物及びドルーゼンを含むもの）の沈着、ＲＰＥと脈絡毛細管板との間の拡散障壁の形成、光受容体細胞の変性、地図状萎縮（非中心及び中心ＧＡを含むもの）、ＲＰＥ萎縮、新血管新生（１、２及び３型ＮＶを含むもの）、眼内の漏れ、出血及び瘢痕形成、及び視力障害と喪失が含まれる。
【０２３１】
非限定例として、抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））、又は／及びスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン）を使用して、ＡＭＤの発症を予防、遅延、ＡＭＤの進行を遅らせるか、又は、ＡＭＤと関連する視力障害若しくは喪失の程度を減少させるか、或いは、ＡＭＤを有する被験体の視覚（例、視力）を改善する場合がある。一以上の他の治療薬を、任意ではあるが使用する場合もある。視力障害又は喪失は、萎縮型ＡＭＤ（非中心又は／及び中心ＧＡを含むもの）又は新生血管型ＡＭＤ（１、２又は／及び３型ＮＶを含むもの）と相関する場合があり、又は、視力改善が萎縮型ＡＭＤ又は新生血管型ＡＭＤを有する被験体で起こる場合もある。
【０２３２】
本明細書中に記載の治療薬の一以上を使用して、ＡＭＤに加えて、他の眼疾病及び疾患を治療する場合もある。本明細書中に記載される一以上の治療薬を用いて治療可能な他の眼疾病と疾患の非限定例には、若年性黄斑変性症（例、シュタルガルト病）、黄斑毛細血管拡張症、黄斑症（例、加齢性黄斑症［ＡＲＭ］及び糖尿病黄斑症［ＤＭＰ］［部分虚血ＤＭＰを含む］）、黄斑浮腫（例、糖尿病性黄斑浮腫［ＤＭＥ、臨床的に重要なＤＭＥ、限局性ＤＭＥ及びびまん性ＤＭＥを含む］、アーバイン−ガス症候群［術後黄斑浮腫］、及びＲＶＯ［中心ＲＶＯ及び分枝ＲＶＯを含む］後の黄斑浮腫）、網膜症（例、糖尿病性網膜症［ＤＭＥ患者中のものを含むＤＲ］、増殖性硝子体網膜症［ＰＶＲ］、プルチャー網膜症及び放射線網膜症）、網膜動脈閉塞（ＲＡＯ、例えば、中心及び分岐ＲＡＯ）、網膜静脈閉塞（ＲＶＯ、例えば、中心ＲＶＯ［嚢胞様黄斑浮腫｛ＣＭＥ｝を伴う中心ＲＶＯを含む］及び分岐ＲＶＯ［ＣＭＥを伴う分岐ＲＶＯを含む］）、緑内障（低圧、正常眼圧及び高圧の緑内障を含む）、高眼圧症、網膜炎（例、コート病［滲出性網膜炎］及び網膜色素変性症［ＲＰ］）、脈絡網膜炎、脈絡膜炎（例、匍行性脈絡膜炎）、ブドウ膜炎（前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、ＣＭＥを伴う又は伴わない後部ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎、及び非感染性ブドウ膜炎を含む）、網膜剥離（例、フォン・ヒッペル・リンダウ病）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）剥離、桿体又は／及び錐体のジストロフィー、並びに、ＡＭＤに加えて細胞内若しくは細胞外脂質貯蔵又は蓄積の増加に関連する疾患が含まれる。
【０２３３】
表１は、ＡＭＤと他の眼疾患を治療するのに使用可能な治療薬の非限定例を提供する。いくつかの実施形態では、表１に一覧される各治療薬を単独で使用して、ＡＭＤ又は他の眼疾患を治療する。他の実施形態では、表１に一覧される各治療薬を、本明細書中に記載される一以上の他の治療薬（例、表１に一覧される一以上の他の治療薬）と併用して、ＡＭＤ又は他の眼疾患を治療する。ある実施形態では、表１に一覧される各治療薬を、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））又は／及びスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン）と併用して、ＡＭＤ又は他の眼疾患を治療する。いくつかの実施形態では、表１に一覧される各治療薬を、例えば、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）又は／及び化学物質浸透増強剤（ＣＰＥ）の助けを借りて眼中に送達する。さらなる実施形態では、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））又は／及びスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン）を、例えば、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって、ＣＰＰ又は／及びＣＰＥの助けを借りて眼中に送達する。いくつかの実施形態では、ペプチド又はタンパク質である治療薬を、ＣＰＰ含有ＴＤＳによって投与する。非ポリペプチド（例、小分子）治療薬はまた、ＣＰＰ（又は／及びＣＰＥ）の助けを借りて眼中へ送達可能でもある。ある実施形態では、治療薬を、眼科製剤中でＣＰＰ又は／及びＣＰＥと混合する。いくつかの実施形態では、ＣＰＰは、ポリカチオン性ＣＰＰ（例、ＰＯＤ）、アルギニンに富むＣＰＰ［例、Ｒ６〜Ｒ１１（例、Ｒ６若しくはＲ９）などのポリアルギニン又はＴＡＴ（４９−５７）などのＴＡＴ関連ＣＰＰ］、又は両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン）である。ある実施形態では、ＣＰＥは、界面活性剤（例、非イオン性界面活性剤（例、サポニン若しくはアルキルグリコシド（例、１−Ｏ−テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド）））であるか、又は、を含む。いくつかの実施形態では、表１に一覧される各治療薬を、ポリアルギニンＣＰＰ（例、Ｒ６若しくはＲ９）、及び、任意ではあるがＣＰＥと混合し、そして、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって眼中に送達する。
【０２３４】
表１：ＡＭＤ又は他の眼疾患を治療するため単独で又は一以上の治療薬と併用する治療薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）又は／及びスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン））
【０２３５】
【表１】
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【０２３６】
例示的例として、ブドウ糖を使用して、錐体光受容体細胞機能の喪失を特徴とする眼疾患（例、網膜色素変性症（ＲＰ）、ドライ型ＡＭＤ（ＧＡを含む）又はウエット型ＡＭＤ）を治療する場合がある。ＲＰやＡＭＤにおける桿体光受容体細胞の変性又は死は、ＲＰＥ細胞からのブドウ糖放出を妨げる。ブドウ糖が欠乏した錐体光受容体細胞は、機能障害を有していて、もはや視覚色素に富む錐体の外節（ＣＯＳ）を合成できない。その結果、ＣＯＳの喪失と中心視力の減少又は喪失を生じるが、生き残った錐体の核はそのままである。ブドウ糖療法は変性又は活動中止中の錐体を再活性化し、錐体機能とＣＯＳ合成を回復させ、それによって、ＲＰやＡＭＤでの中心視力を改善する。例えば、W. Wang et al., Cell Reports, 15:372-385 (2016)、及び、H. Kaplan et al., Trans. Vis. Sci. Tech., 6:5 (2017)を参照されたい。ブドウ糖を単独で使用するか、本明細書中に記載される一以上の他の治療薬（例、神経栄養因子（例、ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ又はＧＤＮＦ）、抗炎症剤（例、ＮＳＡＩＤ［例、ブロムフェナク］）、又は抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ］又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］、又は／及び、スタチン［例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン］））と併用して、錐体機能の喪失を特徴とする眼疾患（例、ＲＰ又はＡＭＤ）を治療してもよい。いくつかの実施形態では、ブドウ糖と、任意ではあるが、他の治療薬（例、神経栄養因子、抗炎症剤又は抗脂質異常症薬）を、例えば、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって、ＣＰＰ又は／及びＣＰＥの助けを借りて眼中に送達する。ある実施形態では、ブドウ糖と、同じ製剤中の他の治療薬（例、神経栄養因子、抗炎症剤又は抗脂質異常症薬）を、例えば、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって、ＣＰＰ又は／及びＣＰＥの助けを借りて眼中に送達する。
【０２３７】
別の例として、一又は複数の治療薬を使用して、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）を治療する場合がある。いくつかの実施形態では、一又は複数の治療薬は、ＴＧＦ−β阻害剤（例、デコリン、トランリスタット（tranlisat）及びＩＬ−１０）、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例、ＡＧ１２９５）、抗増殖剤（例、アルキルホスホコリン、ダウノルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、グルコサミン、ヒペリシン、レチノイン酸、タクロリムス及びタキソール）、細胞移動阻害剤（例、ファスジルなどのｒｈｏキナーゼ［ＲＯＣＫ］阻害剤）、抗炎症剤（例、ＴＮＦ−α阻害剤、ＩＬ−６阻害剤及び糖質コルチコイド［例、トリアムシノロンアセトニド］）、及びそれらの組み合わせから選択される。ある実施形態では、一又は複数の治療薬を、例えば、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって、ＣＰＰ又は／及びＣＰＥを使用して眼中に送達する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）又は／及びスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン））を、単独で使用するか又は一以上の他の治療薬と併用して、ＡＭＤ以外の眼疾患を治療する。ある実施形態では、抗炎症性を有する抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ］又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］）を、単独で使用するか又は別の治療薬と併用して、炎症性眼疾病又は疾患（例、ブドウ膜炎）を治療する。そのような症例では、アポ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ、Ｄ−４Ｆ若しくはＡＥＭ−２８−１４）は、抗炎症剤として作用し、例えば、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症薬の代わりに利用可能である。さらなる実施形態では、抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））と、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬、神経保護剤、キナーゼ阻害剤若しくはｃペプチド（連結ペプチド）、又はそれらの任意の組み合わせ又はそれらの全てとを合わせて使用して、糖尿病性網膜症を治療する。
【０２３９】
追加的実施形態では、抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）又は／及びスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン））を、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ剤（例、アフリベルセプト、ブロルシズマブ、ベバシズマブ若しくはラニビズマブ）又は／及び抗ＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲ薬（例、Ｅ１００３０若しくはＲＥＧＮ２１７６−３））と併用して、ＡＭＤに加えて他の眼疾患を治療する。そのような合剤を用いて治療可能な他の眼疾患の例には、限定はされないが、ＤＭＰ（部分虚血ＤＭＰを含む）、ＤＭＥ（臨床的に重要なＤＭＥ、局所ＤＭＥ及びびまん性ＤＭＥを含む）、糖尿病性網膜症（ＤＭＥ患者を含む）、ＲＶＯ（中心ＲＶＯ［例、ＣＭＥを伴う中心ＲＶＯ］及び分岐ＲＶＯ［例、ＣＭＥを伴う分枝ＲＶＯ］）、ＲＶＯ後の黄斑浮腫（中心ＲＶＯ及び分枝ＲＶＯを含む）、アーバイン−ガス症候群（術後黄斑浮腫）、及びブドウ膜炎（ＣＭＥを伴う後眼部ブドウ膜炎を含む）が含まれる。抗脂質異常症薬（例、アポ模倣物又はスタチン）の有益な特性（例、アポＡ−Ｉ模倣物とアポＥ模倣物の強力な抗炎症性及びスタチンの抗酸化特性）は、そのような眼疾患の治療における抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬若しくは抗ＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲ薬）の有効性を増加させる場合がある。
【０２４０】
さらなる実施形態では、神経保護剤は、任意ではあるが、一以上の他の治療薬と併用して、変性（例、神経変性）眼疾患を治療する。神経保護剤の例には、限定はされないが、本明細書中に記載されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、神経保護剤は神経栄養因子であるか、又は、を含む。神経栄養因子の例には、限定はされないが、本明細書中に記載されるものが含まれる。ある実施形態では、神経栄養因子は、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ若しくはＮＧＦ、又はそれらの任意の組み合わせであるか、又は、を含む。変性（例、神経変性）眼疾患の例には、限定はされないが、本明細書中に記載されるものが含まれる。ある実施形態では、変性（例、神経変性）眼疾患は、ＡＭＤ（萎縮型又は新生血管型）、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、又は桿体又は／及び錐体のジストロフィーである。
【０２４１】
一又は複数の治療薬（例、抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ若しくはアポＥ模倣物）又は／及びスタチン、任意ではあるが、一以上の他の治療薬と組み合わせるもの）を使用し、本明細書の他の箇所で説明するＡＭＤの治療に関する実施形態は、一又は複数のそのような治療薬を使用する他の眼疾患の治療にも適用される。そのような実施形態には、限定はされないが、細胞透過性ペプチドと混合、非共有結合又は共有結合される治療薬、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソーム中にカプセル化される治療薬、小分子α−ヘリックス模倣物と連結される治療薬、及び、改変型（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、若しくは脂質付加される）治療薬であって、各々が任意の適切な様式（例、点眼又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によるもの）によって投与可能なものに関連する実施形態が含まれる。
【０２４２】
ＸＩ．治療薬の投与
本明細書中に掲載される治療薬は、局所又は全身投与用の任意の適する手段を含む任意の適する方法によって、被験体に投与可能である。ある実施形態では、治療薬を、点眼、コンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）、硝子体内注射若しくは移植、結膜下注射若しくは移植、網膜下注射若しくは移植、テノン嚢下注射若しくは移植、眼球周囲注射、経口摂取、又は、静脈内注射若しくは点滴、又は、皮下注射若しくは点滴によって投与する。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、一若しくは複数の又は全ての治療薬（複数可）を局所投与する。治療薬の局所投与によって、その薬剤を標的部位（複数可）により効果的に送達し、初回通過代謝を回避し、そして、より低投与用量の薬剤を必要とすることができ、それによって、薬剤が原因の任意の副作用を減らすことができる。ＡＭＤ又は他の眼疾患の病態発症が眼で起こる場合、ＡＭＤ又は他の眼疾患を治療するために使用される治療薬（複数可）を、より効果的な治療のためにその眼に局所投与する。例えば、脂質含有物質（例、脂質、リポタンパク質、アポリポプロテイン）であって、ブルッフ膜（ＢｒＭ）、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及び網膜下腔に蓄積されるものは、眼内起源（例、網膜色素内皮［ＲＰＥ］細胞によって分泌されるもの）であると思われる。従って、そのような物質の蓄積のより効果的な削減は、一又は複数の抗脂質異常症薬を眼内の標的部位に局所投与することを要する。
【０２４４】
局所投与の可能な経路／様式には、限定はされないが、房水内（房水）、眼球周囲、眼球後部、脈絡膜上、結膜下、眼内、眼周囲、網膜下、強膜内、後強膜近傍、経強膜、テノン嚢下、硝子体内及び経硝子体が含まれる。網膜下投与によって、治療薬を網膜下（例、網膜下腔、ＲＰＥ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔若しくは脈絡膜、又はその任意の組み合わせ若しくはその全部）に投与する。局所投与の可能な部位には、限定はされないが、眼の前房（房水）及び後房、硝子体液（硝子体）、網膜（黄斑又は／及び視細胞層を含む）、網膜下腔、ＲＰＥ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔、脈絡膜（ＢｒＭ及び脈絡毛細管板内皮を含む）、強膜、及びテノン嚢下鞘／腔が含まれる。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、治療薬は強膜と脈絡膜を横切って硝子体液へ送達される。そこから、治療薬は標的組織（複数可）（例、網膜（例、光受容体細胞）、網膜下腔、ＲＰＥ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔若しくはＢｒＭ、又はその任意の組み合わせ若しくはその全部）に拡散可能である。他の実施形態では、治療薬は強膜と脈絡膜を通過して標的組織（複数可）（例、網膜（例、光受容体細胞）、網膜下腔、ＲＰＥ又は／及びＲＰＥ−ＢＬ下腔）へ送達される。ＢｒＭが標的組織である場合は、そこから、治療薬はＢｒＭへと拡散可能である。さらなる実施形態では、治療薬を眼内に投与して、例えば、眼の前房又は後房、硝子体液、網膜又は網膜下腔中に入れる。
【０２４６】
可能な局所投与手段には、限定はされないが、注射、移植、眼に対する局所性局所投与手段（例、点眼及びコンタクトレンズ（例、角膜レンズ又は強膜レンズ））が含まれる。いくつかの実施形態では、一又は複数の治療薬（複数可）を、硝子体内（例、マイクロ硝子体内）、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射若しくは移植によって投与する。例として、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））を、眼の硝子体液中、結膜下、網膜下又はテノン嚢下鞘中に、ある期間（例、少なくとも約６月、１２月、１８月又は２４月以上）の間に、１か月、６週間、２か月、１０週間又は３か月ごとに一回注射するが、それは、例えば、萎縮型ＡＭＤ（非中心又は／及び中心地図状萎縮）又は／及び新生血管型ＡＭＤを治療する治療担当医によって決定される。他の例として、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ剤（例、アフリベルセプト、ブロルシズマブ、ベバシズマブ又はラニビズマブ）を、ある期間（例、少なくとも約６月、１２月、１８月又は２４月以上）の間に、１か月、６週間、２か月、１０週間又は３か月ごとに一回硝子体内注射するが、それは、例えば、新生血管型ＡＭＤを治療する治療担当医によって決定される。
【０２４７】
硝子体内注射より低頻度で治療薬を投与可能な方法は、後強膜近傍デポである。例えば、Ｒｅｔａａｎｅ（登録商標）は、鈍く、薄く着色された、後部強膜近傍デポカニューレであって、特定量（例、約１５ｍｇ）の酢酸アネコルタブを、眼球を無傷のままで黄斑のすぐ裏にある強膜上に送達するものである。ラニビズマブ、アフリベルセプト又はブロルシズマブのそれぞれ１か月に一度、２か月に一度又は３か月に一度の硝子体内注射に比較して、酢酸アネコルタブは、この送達方法を使用して６か月ごとに一度投与すればよい。その上、後強膜近傍デポ方法は、頻繁な硝子体内注射で発生する可能性のある眼内感染、眼内炎及び網膜剥離のリスクを大きく減少させる。
【０２４８】
ＡＭＤ又は別の眼疾患の治療のための眼に対する治療薬の局所投与は利点（例、より大きな薬効及び副作用の軽減）を有する場合があるが、治療薬の全身投与が特定の状況においては望ましい場合がある。例えば、治療薬の経口投与は、患者のコンプライアンスを増加させることができる。その理由は、例えば、局所送達用の局所製剤（例、点眼薬又はコンタクトレンズ）がその治療薬用に開発できない場合は、その使用を容易にし、且つ、非侵襲性のためである。別の例として、ＡＭＤの病態発症は非局所性の要素がある場合がある。例えば、ＲＰＥ細胞がＢｒＭ、ＲＰＥ−ＢＬ下腔及び網膜下腔に分泌する脂質含有物質の量は、血漿脂質（例、コレステロール及び脂肪酸）とリポタンパク質（例、ＬＤＬ）のＲＰＥ細胞による取り込みによって部分的に影響を受ける可能性がある。そのような場合、そのような脂質とリポタンパク質の肝臓による産生を減少させる一又は複数の抗脂質異常症薬を全身投与することが望ましい場合がある。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、一又は複数の治療薬（複数可）を全身投与する。全身投与が可能な経路には、限定はされないが、経口、非経口（例、皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、髄内、髄腔内及び局所）、腔内及び局所（例、経皮、経粘膜、鼻腔内［例、鼻スプレー又は点鼻による］、肺［例、経口吸入又は鼻孔吸入による］、口腔粘膜、舌下、直腸［例、坐薬による］及び膣［例、坐薬による］）のものが含まれる。
【０２５０】
ある実施形態では、一又は複数の抗脂質異常症薬を全身投与する。例えば、ある実施形態では、スタチン又は／及びフィブラート系薬剤を経口投与し、又は／及び、ＧＬＰ−１受容体作動薬を皮下投与する。さらなる実施形態では、一又は複数の抗酸化剤を全身投与する。例として、ある実施形態では、ビタミン（例、ビタミンＣ及びビタミンＥ）、カロテノイド（例、β−カロテン、サフランカルテノイド及びキサントフィル）又は／及び亜鉛を経口投与する。さらなる実施形態では、一又は複数の抗炎症剤を全身投与する。例えば、ある実施形態では、ＮＳＡＩＤ（例、コキシブ）を経口投与し、又は／及び、補体阻害剤（例、抗Ｃ５抗体（例、ＬＦＧ３１６））を静脈内投与する。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、一又は複数のポリペプチド治療薬（例、内因性血管新生阻害剤（例、可溶性ＶＥＧＦＲ［例、ＶＥＧＦＲ１］又はアンジオスタチン又は／及びエンドスタチン）を、ポリペプチド治療薬（複数可）発現ウイルス（例、アデノウイルス又はレンチウイルス）ベクターによって投与する。例として、ＡＶＡ−１０１は、可溶性ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ−１）をコードする遺伝子を含むアデノ随伴ウイルス２（ＡＡＶ２）ベクターを含む。眼（例、ＲＰＥ又は脈絡毛細管板内皮）中へのＡＶＡ−１０１の局所投与の結果、宿主網膜細胞によって可溶性ＶＥＧＦＲ１の発現が生じる。可溶性ＶＥＧＦＲ１タンパク質は、細胞外間隙中のＶＥＧＦに結合し、そのことによって、ＶＥＧＦが膜結合型ＶＥＧＦＲに結合するのを阻止し、それによって、血管新生を阻害する。ＡＶＡ−１０１は、例えば、（１、２又は／及び３型新血管新生を含む）新生血管型ＡＭＤの治療用の、例えば、単回網膜下注射剤として投与可能である。それによって、複数回又は頻回注射の必要性を排除する。
【０２５２】
別の実施形態では、一又は複数のポリペプチド治療薬（例、神経保護剤［例、毛様体神経栄養因子］又は抗血管新生薬［例、抗ＶＥＧＦ薬（例、可溶性ＶＥＧＦＲ）］）を、前記ポリペプチド治療薬（複数可）を生産してポリマー性粒子又はポリマー性インプラントにカプセル化した遺伝子改変細胞（例、ＮＴＣ−２０１細胞）によって投与する。例として、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）をコードする遺伝子を含む発現ベクターを、ＲＰＥ細胞にトランスフェクトして、遺伝子改変ＮＴＣ−２０１細胞を作製する。ＮＴＣ−２０１細胞を、例えば、６本鎖のポリエチレンテレフタレート糸でできたスカッフォールド中に封じられる半浸透性中空繊維−膜カプセル中に封入する。カプセルとスカッフォールドは細胞（例、増殖支持と栄養素の送達）を維持する。カプセル化細胞移植ベースの薬物送達系を、例えば、硝子体腔に移植した後（例、強膜を通ってアクセスする）後、ＮＴＣ−２０１細胞はＣＮＴＦを生産し、半透過性カプセルを通して分泌する。そのようなカプセル化細胞技術（例、ＮＴ−５０１）は、制御性で、連続的で、持続するＣＮＴＦ送達を提供し、ＣＮＴＦの半減期を約１〜３分から約２０〜５０か月へと延ばす。そのようなカプセル化細胞技術を使用する眼内ＣＮＴＦ送達は、例えば、網膜細胞の変性に伴う光受容体細胞の喪失を減らし、従って、例えば、地図状萎縮（中心ＧＡを含む）、新生血管型ＡＭＤ又は／及び視力喪失の予防、発症を遅延又は進行を遅らせるために使用可能である。
【０２５３】
一又は複数のポリペプチド治療薬はまた、そのようなポリペプチドを生産及び放出する天然の細胞の投与を介して送達可能でもある。例えば、臍帯組織由来の細胞は、光受容体細胞と視覚機能を、報告によれば、神経保護剤（例、神経栄養因子）の産生と放出を介して救うことができる。
【０２５４】
ＡＭＤ又は別の眼疾病の特定治療薬の治療有効量と投与頻度と治療期間は、各種因子（眼疾患、疾患の重症度、治療薬の効力、投与様式、被験体の年齢、体重、一般的健康、性別及び食事、並びに、治療への被験体の応答を含む）に依存する場合があり、そして、治療担当医によって決定される場合がある。いくつかの実施形態では、一又は複数の治療薬（複数可）の投薬計画は、一又は複数の負荷用量に続く一又は複数の維持用量を含む。一又は複数の負荷用量は、より早く標的部位（複数可）に治療有効レベルの治療薬を確立するように設計される。そして、一又は複数の維持用量は、治療期間の間治療薬の治療有効レベルを確立するように設計される。負荷用量の提供は、例えば、維持用量よりも大きい（例、２、３、４又は５倍大きい）用量を投与することによって実行するか、又は、維持用量と実質的に同様な用量を治療開始時に高頻度（例、２、３、４又は５倍高頻度）で投与することによって実行する。例として、（１、２又は／及び３型新血管新生を含む）新生血管型ＡＭＤの治療のために、ある実施形態では、抗血管新生薬アフリベルセプトの３つの負荷用量を（３か月の間１か月に一度約２ｍｇを）硝子体内注射により投与し、その後、治療担当医により決定された期間の間、２か月ごとに一度維持用量（約２ｍｇ）を投与する。
【０２５５】
初期、中期及び進行期のＡＭＤ、及び萎縮型ＡＭＤ及び新生血管型ＡＭＤでは、ＡＭＤの進行と治療は、当該技術分野で既知の各種方法（本明細書中では簡単に「診断」方法と呼ぶ）を使用してモニター可能である。そのような方法は、限定はされないが、構造的ＳＤＯＣＴ（ドルーゼンとＲＰＥを明らかにし、総ドルーゼン体積を定量可能で疾患の進行をモニター可能なもの）、ハイパースペクトル自発蛍光（ドルーゼンと基底膜線状沈着物に特異的なフルオロフォアを検出可能なもの）、眼底カラー写真、定量的眼底自己蛍光測定（ｑＡＦ）及びＯＣＴ−フルオレセイン血管造影（ＦＡ）を含み、そして、複数のパラメーター（例、錐体媒介視力（例、最高矯正視力［ＢＶＣＡ（疾患の後期まで持続するもの）］、早期治療糖尿病網膜症試験（ＥＴＤＲＳ）図若しくはＳｎｅｌｌｅｎ図を用いる視力、Ｐｅｌｌｉ−Ｒｏｂｓｏｎ図を用いる対比感度、低輝度視力［網膜照度を減らすためにニュートラルデンシティーフィルターを用いて測定する視力］）、及び変視症の発症）及び杆体媒介視力（例、暗順応動力学［疾患の進行を追跡する、黄斑機能の感度の高い測定基準］））を検証可能である。例えば、治療は、錐体光受容体細胞により媒介される明所視（昼間視）及び杆体光受容体細胞により媒介される暗所視（夜間視）を安定に保つか、又は、改善することが期待される。別の例としては、ＲＰＥ細胞の健全性はｑＡＦで評価可能であり、ｑＡＦ強度の安定性又は増加はＲＰＥ健全性が安定的であるか向上したことを示す場合がある。何故なら、ｑＡＦ強度の減少はＲＰＥ細胞の変性を意味する場合があるからである。ｑＡＦを使用して地図状萎縮の面積とサイズを定量し、従って、非中心ＧＡ又は中心ＧＡの進行をモニターすることができて、ランパリズマブのＭＡＨＡＬＯ第ＩＩ相試験においても実施された。ＲＰＥ細胞の健全性はまた、ＳＤＯＣＴを用いて評価可能であり、網膜内のドルーゼン垂直上側に位置する高反射性の中心点の存在は移動性のＲＰＥ細胞を示していて、それは、ＲＰＥ層がＲＰＥ細胞と光受容体細胞の萎縮直前に剥離しようといるしてことを意味する。ＲＰＥ健全性不良は、萎縮型ＡＭＤと新生血管型ＡＭＤにおいて視覚の予後が不良であることの指標となり得る。さらなる例として、ＯＣＴ−ＦＡは、ＲＰＥ−ＢＬ下、網膜下又は網膜内液の存在を検出可能である。これは、活発な新血管新生と新規血管からの液漏れを意味する。
【０２５６】
診断方法を採用することによって、一又は複数の治療薬（例、抗脂質異常症薬（例、アポ模倣物若しくはスタチン）、抗血管新生薬、若しくは補体阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせ又はそれらの全て）を使用する、初期、中期若しくは進行期ＡＭＤ、又は萎縮型ＡＭＤ若しくは新生血管型ＡＭＤの治療過程をモニターし、調整することが可能となる。例としては、抗脂質異常症薬（例、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ］又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］））は、初期、中期若しくは進行期ＡＭＤ、又は萎縮型ＡＭＤ若しくは新生血管型ＡＭＤの治療のために注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって投与可能である。治療の初期フェーズの間、抗脂質異常症薬は、特定の注射頻度と一回の注射当たりの特定の用量で投与可能である。一又は複数の診断方法が、有意な長さの治療の後に本疾患の実質的改善、又は、本疾患が安定したと示す場合（例、ＳＤＯＣＴが、有意な長さの治療の後に軟性ドルーゼン体積の実質的減少、又は、軟性ドルーゼン体積が安定したことを示す場合）、抗脂質異常症薬はより少ない頻度又は／及び一回の注射当たりより低い用量で注射可能であるか、又は、抗脂質異常症薬はより少ない頻度で一回当たりより高い用量で注射可能である。従って、実質的に似た総用量がある特定期間に亘って投与される。他方、治療の初期フェーズの後、一又は複数の診断方法が本疾患（特に、より重度型の疾患（例、非中心若しくは中心地図状萎縮又は新生血管型ＡＭＤ））の悪化、又は、本疾患の変化がないことを示す場合（例、治療の初期フェーズの後、ＳＤＯＣＴが軟性ドルーゼン体積の増加、又は、軟性ドルーゼン体積の変化がないことを示す場合）、抗脂質異常症薬をより高頻度又は／及び注射一回当たりより高い用量で注射する場合もある。一又は複数の診断方法が本疾患の強い改善を示す場合（例、ＳＤＯＣＴが全て又はほとんどの軟性ドルーゼンの除去を示す場合）、抗脂質異常症薬を用いる治療を中断又は中止する場合もある。しかしながら、一又は複数の診断方法がある期間の後に本疾患の再発を示す場合（例、ＳＤＯＣＴが明らかな又はかなりの量の軟性ドルーゼンを示す場合）、抗脂質異常症薬を用いる治療（例、強い改善を生じさせた治療計画）を再開してもよい。ＡＭＤの進行と治療は診断方法を使用してモニターして、それに従って治療を調整することができる。そのような治療計画を、「必要に応じた」又は「臨時（pro re nata）」計画と呼ぶ場合がある。必要に応じた計画は定期的な通院（例、４、６又は８週間に一度）に関わり、従って、一又は複数の診断方法を実施してＡＭＤの進行と治療をモニターすることができるが、治療薬はその診断検査の結果に基づいて通院中投与されない場合もある。
【０２５７】
注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）によって投与される抗脂質異常症薬（例、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ］又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］））を用いる、初期、中期若しくは進行期ＡＭＤ、又は萎縮型ＡＭＤ若しくは新生血管型ＡＭＤの治療の例として、治療の初期フェーズの間、抗脂質異常症薬は、特定の注射頻度（例、月に一回）と一回の注射当たりの特定の用量で投与可能である。治療の第二フェーズの間は、抗脂質異常症薬は、より低頻度（例、６又は８週間ごとに一回）で、及び、一回の注射当たりの初期用量と同じ一回の注射当たりの用量であるか、又は、一回の注射当たりより高い用量で注射可能であり、従って、実質的に似た総用量を特定期間に亘って投与する。治療の第二フェーズは選択した期間の間継続してもよい。治療のオプション的第三フェーズの間は、抗脂質異常症薬は、さらにより低頻度（例、１０又は１２週間ごとに一回）で、及び、一回の注射当たりの初期用量と同じ一回の注射当たりの用量であるか、又は、一回の注射当たりより高い用量で注射可能であり、従って、実質的に似た総用量を特定期間に亘って投与する。オプション的治療第三フェーズは選択した期間の間継続してもよい。さらに説明する。そのような治療計画を、「治療及び延長」計画と呼ぶ場合がある。治療の初期／第一フェーズ、第二フェーズ、オプションの第三フェーズ、及び任意の追加的オプションのフェーズでは、一又は複数の診断方法を実施してＡＭＤの進行と治療をモニターすることができ、そして、その診断検査の結果に基づいて治療を調整する可能性もある。例えば、一又は複数の診断方法が本疾患の悪化を示す場合（例、ＳＤＯＣＴが軟性ドルーゼン体積の増加を示す場合）、抗脂質異常症薬はより高頻度又は／及び一回の注射当たりより高い用量で注射可能である。対照的に、一又は複数の診断方法が本疾患の安定又は改善を示す場合（例、ＳＤＯＣＴが軟性ドルーゼン体積の安定又は減少を示す場合）、抗脂質異常症薬はより少ない頻度や一回の注射当たりより低い用量で注射可能であるか、又は、抗脂質異常症薬はより少ない頻度又は／及び一回当たりより高い用量で注射可能である（従って、実質的に似た総用量がある特定期間に亘って投与される）。必要に応じた計画と違って、治療及び延長計画は定期的な診断のための通院を必要としない。しかし、治療薬は、定期的治療のための通院（その頻度は治療第二フェーズ及びオプションの第三フェーズで減る）で投与される。しかし、投与される治療薬又は用量はその時点では医学的に必要でない可能性もある。モニターのためであるか又は／及び治療のためのものであるかに関わらず、頻繁な通院及び（例、月に一度の）頻繁な注射は、ネガティブな結果（例、患者のコンプライアンスの低下、有害な医学的効果（例、タキフィラキシー）、医療費の増加）を有する場合もある。必要に応じた計画よりも治療及び延長計画の方が潜在的に有利なことは、モニターや治療のためになされる通院の合計回数が減る場合があることである。
【０２５８】
治療及び延長計画の説明例として、新生血管型ＡＭＤの治療に関しては、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ薬（例、ベバシズマブ、ラニビズマブ若しくはアフリベルセプト））は、それが単独又は一若しくは複数の他の治療薬（例、抗炎症剤又は／及び抗脂質異常症薬）との組み合わせで用いられ、最大効果（例、新たな網膜出血無しに網膜下液又は／及び網膜内液が実質的完全に解決、又は、新たな網膜出血の非存在下で少なくとも二回連続した通院でのＯＣＴ−ＦＡで網膜下液又は／及び網膜内液がさらに減少しないこと）が達成されるまで、４、６又は８週間ごとに一度（例、硝子体内に）注射可能である。そのような症例では、抗血管新生薬はより低頻度で注射可能である（注射の間隔は、例えば約２又は４週間延長可能である）。本疾患が安定状態である場合、注射の間隔はそのとき、例えば、約２又は４週間延長可能であり、そして、合計延長期間は、例えば、約３、４、５又は６か月までであってもよい。患者が比較的軽度の疾患の悪化を示す場合（例、比較的少量の網膜下液又は／及び網膜内液が再び現れる場合、又は、その量が比較的少量増加する場合）、抗血管新生薬の注射間隔は、例えば約１又は２週間短縮可能である。疾患悪化がひどい場合、抗血管新生薬の頻回注射（例、４、６又は８週間に一回）を再開する場合がある。同様な原則がまた、任意の他の種類の治療薬（限定はされないが、抗脂質異常症薬（例、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ］又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］））及び補体阻害剤（例、補体因子Ｄ阻害剤（例、ランパリズマブ）、Ｃ３阻害剤（ＣＢ−２７８２）、若しくはＣ５阻害剤（例、ＡＲＣ１９０５若しくはＬＦＧ３１６））を用いる、萎縮型ＡＭＤ又は新生血管型ＡＭＤの治療用の治療及び延長計画に適用可能でもある。
【０２５９】
必要に応じた計画又は治療及び延長計画に代替して、初期、中期若しくは進行期ＡＭＤ、又は萎縮型ＡＭＤ若しくは新生血管型ＡＭＤの治療のために、治療薬（例、抗脂質異常症薬、抗血管新生薬若しくは補体阻害剤）が、治療担当医により選択される治療の実質的全期間に実質的に同じ投与頻度及び一回の投与当たり実質的に同じ用量で投与可能であるか、又は、一又は複数の診断方法は本疾患が任意の選択された評価基準（複数可）に従って治療が成功したことを示すまで投与可能である。そのような治療計画を、「固定ルーチン」計画と呼ぶ場合がある。
【０２６０】
ＸＩＩ．医薬組成物、送達システム及びキット
本開示は、本明細書中に記載される一以上の治療薬又は医薬的に許容可能なその塩、及び一以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、一般的に、治療有効量の治療薬を含むが、その適当な一部を含んでいてもよい。二以上の治療薬を使用して眼疾患（例、ＡＭＤ）を治療する場合、治療薬は同一の医薬組成物又は異なる組成物中に封入されてもよい。
【０２６１】
医薬組成物は、実質的に純粋な形態の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、高分子（例、ペプチド、タンパク質、ポリヌクレオチド又はペプチド核酸）医薬の純度は、少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％（例、少なくとも約９５％又は９８％）である。さらなる実施形態では、小分子医薬の純度は、少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％（例えば、少なくとも約９８％又は９９％）である。
【０２６２】
医薬組成物／製剤は滅菌形式で調製可能である。例えば、注射又は点滴による一般的非経口投与用の組成物／製剤は滅菌状態である。点眼又は注射による眼内投与用の組成物／製剤はまた、滅菌形式で調製可能である。滅菌組成物／製剤は、当業者に既知の医薬グレードの滅菌基準（例、米国Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ７９７，１０７２及び１２１１、及び、２１  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ２１１に開示又は要求されるもの）に従って調剤又は製造される。
【０２６３】
医薬的に許容可能な担体及び賦形剤は、医薬的に許容可能なビヒクル、物質及び材料を含む。賦形剤の種類の非限定例には、液体及び固体の充填剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、分散剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、増粘剤、溶媒、等張／等浸透圧剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、吸収遅延剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、抗菌剤、抗細菌剤、抗真菌剤、キレート剤、アジュバント、甘味剤、香料、着色剤、カプセル化材料及びコーティング材料が含まれる。医薬製剤中のそのような賦形剤の使用は、当該分野で既知である。例えば、従来のビヒクル及び担体の例には、限定はされないが、水性溶媒｛例、生理食塩水、緩衝生理食塩水（例、リン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］）及び等張液（例、リンゲル液）｝、有機溶媒（例、ジメチルスルホキシド［ＤＭＳＯ］）及びアルコール類［例、エタノール、グリセロール及びプロピレングリコール］）、並びに油（例、オリーブ油やゴマ油などの植物油）が含まれる。任意の従来の担体又は賦形剤が治療薬と相溶でない場合以外は、本開示は、本明細書中に記載の治療薬を含む製剤中の従来の担体及び賦形剤の使用を含む。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania) (2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007);及びPharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press LLC (Boca Raton, Florida) (2004)を参照されたい。
【０２６４】
説明例として、一又は複数の治療薬は、（例、点眼、コンタクトレンズ又は硝子体内、結膜下、網膜下若しくはテノン嚢下注射によって）眼中に送達するために製剤化可能である。そのような製剤を製造するのに使用可能な担体と賦形剤には、限定はされないが、溶媒（例、水性溶媒（例、水、生理食塩水、ＰＢＳ））、等張／等浸透圧剤（例、ＮａＣｌ及び糖［例、ショ糖］）、ｐＨ調整剤（例、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム）、及び乳化剤（例、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート［例、ポリソルベート２０］））が含まれる。
【０２６５】
眼中への治療薬の送達を向上するために、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、一以上の細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）又は／及び一以上の化学物質浸透増強剤（ＣＰＥ）を治療薬と混合して含む。ＣＰＰの使用はまた、眼中の標的細胞内への治療薬の送達（例、神経栄養因子を発現するプラスミドＤＮＡをＲＰＥ細胞中へと送達すること）を可能とする。さらなる実施形態では、医薬組成物は、本明細書中に記載される任意のＣＰＰ含有経上皮、経膜又は経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）を含む。
【０２６６】
治療薬がペプチド又はタンパク質である場合、製剤は一以上の物質であって、ペプチド／タンパク質の溶解度を増加させ、ペプチド／タンパク質の凝集を阻害し、溶液粘性を減少させ、若しくは、ペプチド／タンパク質の安定性を増加させ、又は、それらの任意の組み合わせ若しくはそれらの全てを実行するものを含む。そのような物質の例には、限定はされないが、親水性又は極性アミノ酸（例、アルギニン及びヒスチジン）、ポリオール類（例、ミオイノシトール、マンニトール及びソルビトール）、糖類｛例、ブドウ糖（Ｄ−グルコース［デキストロース］を含む）、ラクトース、スクロース、トレハロース｝、オスモライト（例、トレハロース、タウリン、アミノ酸［例、グリシン、サルコシン、アラニン、プロリン、セリン、β−アラニン及びγ−アミノ酪酸］、及びベタイン［例、トリメチルグリシン及びトリメチルアミンＮ−酸化物］）、並びに非イオン性界面活性剤｛例、アルキルポリグリコシド、ＰｒｏＴｅｋ（登録商標）アルキルサッカライド（例、単糖［例、グルコース］又は二糖［例、マルトース又はスクロース］であって、長鎖脂肪酸又は対応する長鎖アルコールと連結したもの）、及びポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールブロックコポリマー（例、ポロキサマー［例、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８］、並びにＧｅｎａｐｏｌ（登録商標）ＰＦ−１０及びその変異体）｝が含まれる。そのような物質はペプチド／タンパク質の溶解度を増加させるので、そのような物質を使用して、ペプチド／タンパク質の濃度を増加させて、従って、所定量のペプチド又はタンパク質の投与に必要な体積を減少させ、それは薬効（例、（例、硝子体内注射において）眼圧が低下すること）を有する場合がある。また、そのような物質を採用して、凍結乾燥ペプチドとタンパク質の調製、貯蔵及び再構成中のペプチドとタンパク質を安定化してもよい。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、治療薬を、小分子又は高分子であるかどうかに関わらず、点眼薬によって投与する。他の実施形態では、小分子又は高分子治療薬を、コンタクトレンズ（例、角膜レンズ又は強膜レンズ）によって投与する。眼中への治療薬の送達は、本明細書中の他の箇所に記載される、ＣＰＰ又は／及びＣＰＥの使用によって補助可能である。
【０２６８】
さらなる実施形態では、小分子薬物を、Ｖｉｓｕｌｅｘ−Ｐアイアプリケーターシステムによって眼中へ受動的に送達する。他の実施形態では、高分子薬物を、イオン泳動を利用して電気浸透を誘導するＶｉｓｕｌｅｘ−Ｉアイアプリケーターシステムによって眼中へ能動的に送達する。両方のＶｉｓｕｌｅｘシステムは、非侵襲的で、経強膜、強膜レンズ様薬物送達システムであって、約５〜１０分以内に眼の強膜表面上に薬物を局所投与するものであり、薬物は、経強膜経路を介して、眼の前部から目の後眼部領域へと拡散する。例えば、結膜や強膜の孔を通して浸透する際には、薬物は眼の脈絡膜上腔の高浸透性球状層を通過する。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、一又は複数の治療薬は、徐放性組成物から独立に送達される。本明細書中に使用される用語「徐放性組成物」は、徐放、長期放出、延長放出、持続放出、遅延放出及び放出制御組成物、システム及びデバイスを含む。徐放性組成物の使用は有益性がある場合があり、例えば、ある期間に亘って標的部位に送達される薬物の量のプロフィールの改善、及び、薬物の投与が実行される侵襲性処置（例、眼内への注射）が少ないことに起因する患者のコンプライアンスと健康の向上がある。いくつかの実施形態では、徐放性組成物は、薬物カプセル化システム（例、例えば、生分解性ポリマー又は／及びハイドロゲルでできたナノ粒子、マイクロ粒子、シリンダー又はカプセル）である。ある実施形態では、徐放性組成物はハイドロゲルを含む。ハイドロゲルを構成可能なポリマーの非限定例には、ポリビニルアルコール、アクリレートポリマー（例、ポリアクリル酸ナトリウム）、及び比較的多数の親水基（例、ヒドロキシル又は／及びカルボキシレート基）を有する他のホモポリマー及びコポリマーが含まれる。他の実施形態では、徐放薬物カプセル化システムは、膜で囲まれた溜部であって、その溜部が薬物を含み、その膜が薬物を透過することができるものを含む。
【０２７０】
ある実施形態では、徐放性組成物は、セルロース系ポリマー（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその誘導体）とポリスチレンナノ粒子を組み合わせることによって形成されるハイドロゲルから構成される。そのようなハイドロゲルは、例えば、点眼、注射又は移植によって眼内に局所投与可能である。セルロース系ポリマーのポリマー鎖とポリスチレンナノ粒子は、圧力下で緩い結合（針を通して押し出される際にハイドロゲルが容易に流動することを可能とするもの）を形成可能であるが、圧力を解放した数秒以内に硬い結合（ハイドロゲルが、眼内の薬物保有カプセルへと変化することを可能とするもの）を形成することができる。ある実施形態では、ハイドロゲルをペプチド又はタンパク質（例、アポリポプロテイン模倣物又は抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬）で充填する。ペプチド又はタンパク質は、ハイドロゲルの先端が眼中で水に暴露されることによって徐々に浸食されるにつれてハイドロゲルから放出可能であり、それにより、数か月、場合によっては数年に亘って、ハイドロゲルからペプチド又はタンパク質が放出可能となる。
【０２７１】
ＯＴＸ−ＴＫＩは、生体吸収性ヒドロゲルで構成され、注射可能な繊維に受容体チロシンキナーゼ阻害剤の粒子（例えば、ウェット型ＡＭＤの治療用のＶＥＧＦＲ  ＴＫＩ）を含む徐放性インプラントである。ＯＴＸ−ＴＫＩは、例えば硝子体内注射によって移植でき、約６か月の期間に亘って標的組織に薬物を送達できる。同様に、ＯＴＸ−ＩＶＴは、約４〜６か月の期間に亘って抗ＶＥＧＦ剤（例、アフリベルセプト）を送達するように設計された徐放性硝子体内インプラントである。ＯＴＸ−ＴＫＩ又はＯＴＸ−ＩＶＴ徐放性インプラントは、ＴＫＩ又は抗ＶＥＧＦ剤、例えば抗脂質異常症薬（例、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物［例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ］又はアポＥ模倣物［例、ＡＥＭ−２８−１４］、又はスタチン［例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン]））の代替又は追加として、他の種類の治療薬を送達するように適合させることができる。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、徐放性組成物は、ポリマー性インプラント（例、シリンダー、カプセル又は任意の他の適する形態のもの）又はポリマー性ナノ粒子若しくはマイクロ粒子である。そこでは、ポリマー性粒子は、例えば、点眼、注射又はインプラントから送達可能である。いくつかの実施形態では、ポリマー性インプラント又はポリマー性ナノ粒子又はマイクロ粒子は、生分解性ポリマー（一又は複数の生分解性ホモポリマー、一又は複数の生分解性コポリマー、又はその混合物）から構成される。ある実施形態では、生分解性ポリマーは、乳酸又は／及びグリコール酸［例、Ｌ−乳酸ベースのコポリマー（例、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコリド）又はポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシオクタン酸））］を含む。ポリマー性インプラント又はポリマー性ナノ粒子又はマイクロ粒子の生分解性ポリマーは選択可能である。従って、ポリマーは、治療期間の終了が見込まれる時期頃に実質的に完全に分解する。従って、ポリマー分解の副産物は、ポリマーと同様に、生体適合性である。
【０２７３】
生分解性ポリマーの非限定例には、ポリエステル、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリジオキサノン、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリ（ヒドロキシプロピオネート）、ポリ（３−ヒドロキシプロピオネート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシペンタノエート）、ポリ（３−ヒドロキシペンタノエート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシオクタノエート）、ポリ（２−ヒドロキシクタノエート）、ポリ（３−ヒドロキシクタノエート）、ポリサリチル酸塩／ポリサリチル酸、ポリカーボネート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（プロピレンカーボネート）、チロシン由来ポリカーボネート、Ｌ−チロシン由来ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリ（ＤＴＨイミノカーボネート）、ポリ（ビスフェノールＡイミノカーボネート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（グルタミン酸エチル）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（ＤＥＴＯＳＵ−１，６ＨＤ）、ポリ（ＤＥＴＯＳＵ−ｔ−ＣＤＭ）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリイミド、ポリアミド、ナイロン、ナイロン１２、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリ（エチレングリコール）、ポリビニルピロリドン、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ジオキサノン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ジオキサノン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−エチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−エチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−プロピレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−プロピレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−２−メチル−２−カルボキシル−プロピレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−２−メチル−２−カルボキシル−プロピレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート）、ポリ���ヒドロキシブチレート−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ε−カプロラクトン−ｃｏ−フマレート）、ポリ（ε−カプロラクトン−ｃｏ−プロピレンフマレート）、ポリ（エステル−ｃｏ−エーテル）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−エチレングリコール）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−エチレングリコール）、ポリ（ε−カプロラクトン−ｃｏ−エチレングリコール）、ポリ（エステル−ｃｏ−アミド）、ポリ（ＤＥＴＯＳＵ−１，６ＨＤ−ｃｏ−ＤＥＴＯＳＵ−ｔ−ＣＤＭ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−セルロースエステル）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−セルロースアセテート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−セルロースブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−セルロースアセテートブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−セルロースプロピオネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−セルロースエステル）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−セルロースアセテート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−セルロースブチレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−セルロースアセテートブチレート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−セルロースプロピオネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−ε−カプロラクトン−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−４−ヒドロキシバレレート−ｃｏ−４−ヒドロキシブチレート）、コラーゲン、カゼイン、多糖類、セルロース、セルロースエステル、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、キチン、キトサン、デキストラン、澱粉、加工澱粉、並びにそれらの共重合体及び混合物が含まれる（ラクチドはＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及びＤ，Ｌ−ラクチドを含む）。
【０２７４】
説明例として、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）用の一又は複数のペプチド又はタンパク質（例、アポリポプロテイン模倣物［例、アポＡ−Ｉ又はアポＥ模倣物］又は／及び抗体若しくはその断片［例、抗ＶＥＧＦ抗体若しくはその断片］）を含む徐放性組成物は、一又は複数の生分解性ポリマー（例、ヘキシル置換ポリ（乳酸）（ｈｅｘＰＬＡ））から構成可能である。ｈｅｘＰＬＡは、半固体凝集状態にある疎水性ポリエステルであり、製剤化を容易にする。ペプチド／タンパク質は、凍結粉砕することによって、液体ｈｅｘＰＬＡポリマーマトリックス中に微細化されて取り込み可能であり、均質な注射可能懸濁物を形成する。ペプチド／タンパク質は、ｈｅｘＰＬＡポリマーと良く相溶し、（例、長期間［例、約３か月以上］約４℃での）貯蔵安定性が良く、そして、周囲の水性媒体から遮蔽されている場合、ポリマー内部の安定性が向上する。ｈｅｘＰＬＡを含むペプチド／タンパク質の製剤は、例えば、約１〜５％又は５〜１０％の薬物充填量を有することができ、そして、ｈｅｘＰＬＡは、例えば、約１０００〜２０００ｇ／ｍｏｌ、２０００〜３０００ｇ／ｍｏｌ又は３０００〜４０００ｇ／ｍｏｌの分子量（ＭＷ）を有することができる。製剤は水性媒体（例、緩衝液）中で球体デポを形成可能であり、そして、長期間（例、約１、２、３、４、５又は６か月）の間ペプチド／タンパク質を放出可能である。ペプチド／タンパク質の放出速度は、ポリマーＭＷに基づくポリマー粘度と、より低い度合であるが、薬物充填量とによって影響を受ける場合があり、そのことは、薬物放出プロフィールの微調整を許容する。ペプチド／タンパク質は、ポリマーマトリックス中に取り込まれる際にその構造を維持可能であり、そして、ポリマーマトリックスから放出後にその生物活性（例、生体標的への高親和性）を維持することができる。
【０２７５】
ポリマー性ナノ粒子又はマイクロ粒子から放出される替わりに、固形治療薬は、その治療薬を主として含むか、又は、それから実質的になるナノ粒子又はマイクロ粒子の形態で投与可能である。投与の際に水性媒体に実質的に完全に溶解される治療薬と比べると、そのようなナノ粒子又はマイクロ粒子形態の治療薬は、投与後経時的に実質的に完全に溶解し得るので、それによって、より長期の作用を有し、必要な投与（例、注射）の回数がより少なくてもよい。さらにまた、そのようなナノ粒子又はマイクロ粒子は、治療薬の長期送達用のデポを形成可能である。そのようなナノ粒子又はマイクロ粒子は、任意ではあるが、比較的少量の一又は複数の賦形剤を含む場合がある。治療薬を主に含むか、又は、それから実質的になるナノ粒子又はマイクロ粒子は、例えば、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）、点眼又は移植（例、硝子体内、網膜下又はテノン嚢下移植）によって、局所投与可能である。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、徐放性組成物は、低い又は比較的低いが、治療に有効な用量の一又は複数の治療薬を、約１週間、２週間、３週間、１か月、６週間、２か月、３か月、６か月、１年、１．５年、２年又は３年以上に亘って放出する。
【０２７７】
徐放ポリマー性インプラントの例は、ＩＬＵＶＩＥＮ（登録商標）である。ＩＬＵＶＩＥＮ（登録商標）は、小型管形態の硝子体内インプラントであって、ポリイミド製で、一端がシリコーン接着剤、他端がポリビニルアルコールでシールされたものであり、３年までの間、極少量のコルチコステロイドフルオシノロンアセトニドを放出する。徐放ポリマー性インプラントの別の例は、ＯＺＵＲＤＥＸ（登録商標）である。ＯＺＵＲＤＥＸ（登録商標）は、生分解性の硝子体内インプラントであって、コルチコステロイドデキサメタゾンを、ＮＯＶＡＤＵＲ（登録商標）固形ポリマー送達システムを使用して長期放出して送達するものである。徐放性で生分解性の硝子体内インプラントを介して送達可能な他の治療薬には、限定はされないが、神経保護剤ブリモニジンが含まれる。
【０２７８】
徐放性眼用薬物送達システムのさらなる例は、Ｇｕｏらの米国特許第６，３７５，９７２号に記載されたものである。Ｇｕｏのシステムは、薬物を含む内部薬物コアと薬物の通過に非浸透性の内部管とを含み、内部管は第一と第二の端を有し、内部薬物コアの少なくとも一部を覆い、内部管はある材料でサイズが調整されて形成されているので、内部管は寸法が安定しており、形を変化させることなく内部薬物コアを受容できる。非浸透性の部材が、内部管の第一端に位置していて、内部管の第一端を通って薬物が内部薬物コアから出ていく通路を阻止している。浸透性膜の部材が、内部管の第二端に位置していて、内部管の第二端を通って薬物が内部薬物コアから出て拡散するのを可能とする。Ｇｕｏの徐放システムは、例えば、硝子体液、網膜下又は強膜上への注射又は移植に対して適用可能である。
【０２７９】
放出制御眼用薬物送達システムの別の例は、Ｙａａｃｏｂｉの米国特許第６，４１３，５４０号に記載されたものである。Ｙａａｃｏｂｉのシステムは、強膜に近接する設置用強膜表面を有する体部と、強膜表面への開口及び薬物含有内部コアを有するウエルとを含む。このシステムは、強膜を通るか、又は、脈絡膜を通って、網膜へと薬物を制御された速度で送達する。
【０２８０】
別の例示的眼用薬物送達デバイスは、Ａｍｂａｔｉらにより記載されるものなどの浸透圧ポンプである。Ａｍｂａｔｉの浸透圧ポンプは、全身吸収は無視できるほどで、ＩｇＧと抗ＩＣＡＭ−１モノクローナル抗体を別々に、強膜を通過させて、脈絡膜と網膜へと送達できた（J. Ambati et al., Invest. Opthalmol. Vis. Sci., 41:1186-1191 (2000)）。
【０２８１】
眼の後眼部領域への薬物の送達制御のための別のシステムが、M. Bhattacharya et al., J. Controlled Release, 251:37-48 (2017)に記載されている。ペプチド系切断可能リンカー（ＰＣＬ）のＮ末端が細胞透過性ペプチド（例、荷電ペプチド）に結合されており、ＰＣＬのＣ末端がペプチド薬物に結合されている。ペプチド薬物は、例えば、アポ模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））である場合がある。タンパク質分解耐性を増加させるために、ペプチド薬物の一以上又は全てのアミノ酸残基の立体化学をＤ体にすることができる（例、全てのアミノ酸がＤ体であるＤ−４Ｆ）。ＰＣＬは、標的細胞（例、ＰＲＥ細胞）中に比較的高レベルで発現する酵素（例、カテプシンＤ）に感受性がある。ＣＰＰ−ＰＣＬ−ペプチド薬物結合体は、例えば、硝子体内注射可能であり、エンドサイトーシスを介して標的ＲＰＥ細胞によって取り込まれる。ＲＰＥ細胞のリソソーム中では、カテプシンＤがＰＣＬを切断し、それによって、ＲＰＥ細胞内でペプチド薬物を放出する。ＰＣＬのアミノ酸配列は、ペプチド薬物の切断／放出速度を制御する。ＲＰＥ細胞は、制御的及び徐放様式でペプチド薬物を周辺組織（例、神経網膜とブルッフ膜を含む）へ送達する細胞内薬物デポとして働く。ペプチド薬物の代わりに、ＰＣＬは、アミノ酸に結合可能な任意の種類の薬物（例、小分子（例、スタチン））に結合可能である。さらにまた、ＣＰＰ又は別の種類の細胞標的化部分は、様々なタイプの細胞を標的とするように設計可能である。また、ＣＰＰ又は細胞標的化部分は利用される必要性は無く、そして、ＰＣＬは、例えば、生分解性ポリマー（例、ポリマー性インプラント又はポリマー性ナノ粒子又はマイクロ粒子）に結合可能である。そこでは、ＰＣＬのアミノ酸配列は、標的組織又は環境中でペプチド又は非ペプチド薬物の酵素補助型放出を制御するように設計可能である。
【０２８２】
薬物溶出性コンタクトレンズ（例、角膜レンズ又は強膜レンズ）もまた、徐放性薬物送達システムとして使用可能である。そのようなコンタクトレンズは、移植可能デバイス又は局所投与用の組成物として見做すことができる。薬物溶出型コンタクトレンズの放出期間は、例えば、分子インプリンティング、障壁又はナノ粒子／マイクロ粒子の分散、ポリマーへの薬物結合の増加、又は、レンズ内にポリマー［例、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）］層を挟むこと、又はそれらの任意の組み合わせ若しくはそれらの全てを実行することによって増加可能である。コンタクトレンズは、例えば、所望に応じて、数時間から数日間の長期薬物放出を提供可能であり、そして、使用が簡単で侵襲性が最低限であることに起因して患者のコンプライアンスを高めることができる。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、一以上の治療薬（高分子［例、ポリペプチド、ポリヌクレオチド若しくはペプチド核酸］又は小分子であるかどうかに関わらず）は独立して、リポソーム又はミセル中に封入される。ある実施形態では、リポソーム又はミセルは、一又は複数のリン脂質から構成される。リン脂質の非限定例には、ホスファチジン酸（例、ＤＥＰＡ、ＤＬＰＡ、ＤＭＰＡ、ＤＯＰＡ、ＤＰＰＡ及びＤＳＰＡ）、ホスファチジルコリン（例、ＤＤＰＣ、ＤＥＰＣ、ＤＬＰＣ、ＤＬＯＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＭＰＰＣ、ＭＳＰＣ、ＰＬＰＣ、ＰＭＰＣ、ＰＯＰＣ、ＰＳＰＣ、ＳＭＰＣ、ＳＯＰＣ及びＳＰＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（例、ＤＥＰＥ、ＤＬＰＥ、ＤＭＰＥ、ＤＯＰＥ、ＤＰＰＥ、ＤＳＰＥ及びＰＯＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（例、ＤＥＰＧ、ＤＬＰＧ、ＤＭＰＧ、ＤＯＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ及びＰＯＰＧ）、ホスファチジルセリン（例、ＤＬＰＳ、ＤＭＰＳ、ＤＯＰＳ、ＤＰＰＳ及びＤＳＰＳ）、並びにそれらの塩（例、ナトリウム塩及びアンモニウム塩）が含まれる。ある実施形態では、リポソーム又はミセルは、一又は複数のホスファチジルコリンから構成される。リポソームは親水性コアを持つので、リポソームは親水性治療薬の送達に特に適している。一方、ミセルは疎水性コアを持つので、ミセルは疎水性治療薬の送達に特に適している。リポソームとミセルは生体膜を横切って透過することができる。上皮、膜及び組織関門を透過するリポソームとミセルの透過性を増強するために、リポソームとミセルは、本明細書中の他の箇所に記載される細胞透過性ペプチド分子と結合可能である。融合性脂質（例、ＤＰＰＧ）から構成されるリポソームとミセルは、細胞の形質膜と融合することができ、それによって、治療薬を対象細胞へと送達することができる。リポソームとミセルは、リポソームとミセルの分解速度に部分的に基づく、治療薬の徐放を提供可能である。リポソームとミセルは、局所投与又は（例、経口的若しくは非経口的に）全身投与可能である。ある実施形態では、リポソームとミセルを、ＣＰＰに結合されるか否かに関わらず、点眼又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって投与する。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、抗血管新生薬（例、抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ薬）と抗炎症剤（例、アポリポプロテイン模倣物［例、アポＡ−Ｉ模倣物］、ＣＲＰ阻害剤、補体阻害剤、インフラマソーム阻害剤、コルチコステロイド若しくはＮＳＡＩＤ、又はそれらの任意の組み合わせ）を、生分解性ポリマーから構成される同一又は異なるリポソーム若しくはミセル若しくはナノ粒子若しくはマイクロ粒子中に封入する。そして、例えば、（１、２又は／及び３型新生血管を含む）新生血管型ＡＭＤの治療のために投与する。ある実施形態では、リポソーム、ミセル、ナノ粒子又はマイクロ粒子を、例えば、点眼又は注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下、又は、テノン嚢下注射）によって局所投与する。
【０２８５】
一又は複数の治療薬を含む医薬組成物は、全ての活性及び非活性成分が適するシステム中で合剤化される単回用量として単位剤形で提示可能であり、そして、成分は投与される組成物を形成するために混合する必要はない。単位剤形は、一般的に、治療有効量の治療薬を含むが、その適当な一部を含む場合がある。単位剤形の例には、錠剤、カプセル又は経口投与用のピル、コンタクトレンズ（例、角膜レンズ又は強膜レンズ）、及び点眼製剤が含まれ、そこでは、一又は二以上の点眼薬は、治療有効量の治療薬を提供するように設計可能である。単位剤形の別の例は、単回使用ペン（適切な担体（緩衝生理食塩水）中に溶解又は懸濁された一以上の治療薬と賦形剤を含むプレフィル型注射器を含むもの）と針と針カバーであって、非経口（例、静脈内若しくは皮下）注射又は眼中への局所（例、硝子体内）注射用のものである。
【０２８６】
代替的には、一又は複数の治療薬を含む医薬組成物はキットとして提供され、一又は複数の治療薬、賦形剤及び担体（例、溶剤）が二以上の別々の容器（アンプル、バイアル、チューブ、ボトル又はシリンジ）に提供されて、投与される組成物の調製のために組み合わせる必要がある場合がある。いくつかの実施形態では、二以上の治療薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物又はアポＥ模倣物＋抗血管新生薬、神経保護剤、抗炎症剤、補体阻害剤、抗酸化剤又は脂質産生を減少させる薬剤）を、製剤が（例、注射によって）投与される少し前又は直前に同一製剤中に合剤化される。一又は複数の治療薬は、任意の適する形態（例、安定媒体中又は凍結乾燥型）で提供可能である。本キットは、組成物を投与するための道具（例、溶液又は懸濁液を注射するための注射器、フィルター又はフィルター針、及び注射針）を含む。本キットはまた、キットの内容物を保存するための説明、及び、組成物を調製及び投与するための説明も含む場合がある。
【０２８７】
キットは、全ての活性及び非活性成分を単位剤形中に含むか、又は、活性成分（複数可）と非活性成分を二以上の別々の容器中に含む場合がある。そして、キットは、医薬組成物を投与又は使用してＡＭＤ又は他の眼疾患を治療するための説明を含んでもよい。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、キットは、一以上の治療薬及びＣＰＰを含むＴＤＳ又は医薬組成物と、そのＴＤＳ又は医薬組成物を投与又は使用してＡＭＤ又は他の眼疾患を治療するための説明とを含む。ある実施形態では、ＴＤＳ又は医薬組成物を点眼によって投与する。他の実施形態では、ＴＤＳ又は医薬組成物を、コンタクトレンズ（例、角膜レンズ又は強膜レンズ）によって投与する。
【０２８９】
ＸＩＩＩ．塩形態
化合物／分子（例、アポリポプロテイン模倣物（例、Ｌ−４Ｆ及びＡＥＭ−２８−１４）、及びスタチン（例、アトロバスチン））は、（例えば、遊離塩基又は遊離酸であるか、又は塩基性又は酸性原子又は官能基を持たない）非塩形態で存在する場合もあるし、それらが塩を形成できる場合は塩として存在する場合もある。塩を形成可能な化合物は、非塩形態、又は、医薬的に許容可能な塩の形態で使用可能である。化合物が、例えば、塩基性窒素原子を有する場合、その化合物は酸（例、鉱酸［例、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硝酸、リン酸又は硫酸］又は有機酸［例、カルボン酸又はスルホン酸］）との付加塩を形成可能である。医薬的に許容可能な塩の調製での使用に適する酸には、限定はされないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（±）−ＤＬ−乳酸、（＋）−Ｌ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（±）−ＤＬ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が含まれる。
【０２９０】
化合物が酸性基（例、カルボキシル基）を有する場合、その化合物は塩基と付加塩を形成可能である。医薬的に許容可能な塩基付加塩は、例えば、金属（例、アルカリ金属又はアルカリ土類金属）又はアミン（例、有機アミン）と形成可能である。カチオンとして有用な金属の非限定例には、アルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウム及びセシウム）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム及びカルシウム）、アルミニウム及び亜鉛が含まれる。金属カチオンは、例えば、無機塩基（例、水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩）によって提供可能である。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの非限定例には、クロロプロカイン、コリン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、ピラジン、トリエチルアミン及びトリメチルアミンが含まれる。医薬的に許容可能な塩は、Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, P. Stahl and C. Wermuth, Eds., Wiley-VCH (2011)に詳細に論じられている。
【０２９１】
ＸＩＶ．例示的実施形態
本開示の以下の実施形態を例としてのみ提供する。
1.    治療薬と細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）を含む経上皮、経膜又は経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）。
【０２９２】
2.    前記治療薬が、抗脂質異常症薬、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤、神経保護剤、抗血管新生薬又はそれらの任意の組み合わせであるか、又は、を含む、実施形態１に記載のＴＤＳ。
【０２９３】
3.    前記治療薬が抗脂質異常症薬であるか、又は、を含む、実施形態２に記載のＴＤＳ。
【０２９４】
4.    前記抗脂質異常症薬がアポリポプロテイン（アポ）模倣物であるか、又は、を含む、実施形態３に記載のＴＤＳ。
【０２９５】
5.    前記アポ模倣物が少なくとも一つの両親媒性α−ヘリックスドメインを有する、実施形態４に記載のＴＤＳ。
【０２９６】
6.    前記アポ模倣物がアポＡ−Ｉ模倣物である、実施形態４に記載のＴＤＳ。
【０２９７】
7.    前記アポＡ−Ｉ模倣物が４Ｆ又はその変異体若しくは塩である、実施形態６に記載のＴＤＳ。
【０２９８】
8.    前記アポＡ−Ｉ模倣物がＬ−４Ｆ、Ｄ−４Ｆ又はその塩であり、各々が、任意ではあるが、Ｎ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ａｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ−ＮＨ２）を有する、実施形態７に記載のＴＤＳ。
【０２９９】
9.    前記アポ模倣物がアポＥ模倣物である、実施形態４又は５に記載のＴＤＳ。
【０３００】
10.   前記アポＥ模倣物がＡＥＭ−２８−１４又はその変異体若しくは塩である、実施形態９に記載のＴＤＳ。
【０３０１】
11.   前記抗脂質異常症薬がスタチンであるか、又は、を含む、実施形態３〜１０のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３０２】
12.   前記スタチンがアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、モナコリン（例、モナコリンＫ［ロバスタチン］）、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン若しくはシンバスタチン、又はその類似体、誘導体若しくは塩である、実施形態１１に記載のＴＤＳ。
【０３０３】
13.   前記スタチンが実質的に疎水性／親油性のスタチンである、実施形態１１又は１２のＴＤＳ。
【０３０４】
14.   前記スタチンがアトルバスタチン若しくはシンバスタチン、又はその塩である、実施形態１１〜１３のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３０５】
15.   前記治療薬がポリペプチド（例、ペプチド若しくはタンパク質）、小分子、ポリヌクレオチド（例、プラスミドＤＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスポリヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡ）、又はアンチセンスペプチド核酸（ＰＮＡ）である、先行する実施形態のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３０６】
16.   前記ＣＰＰが少なくとも２、３、４、５若しくは６つの塩基性で天然又は／及び非天然アミノ酸残基を含む、先行する実施形態のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３０７】
17.   前記ＣＰＰが少なくとも６つの塩基性で天然又は／及び非天然アミノ酸残基を含む、実施形態１６に記載のＴＤＳ。
【０３０８】
18.   前記ＣＰＰが少なくとも２、３、４、５若しくは６つの連続する塩基性で天然又は／及び非天然アミノ酸残基を含む、実施形態１６又は１７に記載のＴＤＳ。
【０３０９】
19.   前記塩基性の天然及び非天然アミノ酸残基が、Ｌ体及びＤ体異性体のアルギニン、ホモアルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン、
2020528082.tif 000023
及びそれらの組み合わせであって、ｊが１、２、３、４、５又は６；及び
ｋが２、３、４、５又は６であるものから選択される、実施形態１６〜１８のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３１０】
20.   前記塩基性アミノ酸残基がアルギニン又は／及びリジンであるか、又は、を含む、実施形態１９に記載のＴＤＳ。
【０３１１】
21.   前記ＣＰＰはｐＨが約７．４で少なくとも＋３、＋４、＋５又は＋６の正味正電荷を有するポリカチオン性ＣＰＰである、実施形態１６〜２０のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３１２】
22.   実施形態２１に記載のＴＤＳであって、前記ポリカチオン性ＣＰＰが、
1)    ＧＧＧ（ＡＲＫＫＡＡＫＡ）４（眼内送達用ペプチド［ＰＯＤ］）であって、核を標的とすることができるもの；
2)    ＣＧＧＧ（ＡＲＫＫＡＡＫＡ）４（ＰＯＤのＮ末端にシステインを付加したもの）であって、核を標的とすることができるもの；
3)    ＲＬＲＷＲ（ＡＩＰ６）；
4)    ＲＲＬＳＹＳＲＲＲＦ（ＳｙｎＢ３）；
5)    ＫＫＬＦＫＫＩＬＫＫＬ（ＢＰ１６）；
6)    ＹＫＱＣＨＫＫＧＧＫＫＧＳＧ（クロタミン由来ＮｒＴＰ１）であって、核を標的とすることができるもの；
7)    ＣＲＷＲＷＫＣＣＫＫ［クロタミン（３０〜３９）］であって、核を標的とすることができないもの；
8)    ＴＫＲＲＩＴＰＫＤＶＩＤＶＲＳＶＴＴＲＩＮＴ｛［Ｅ１４８Ｒ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
9)    ＴＫＲＲＩＴＰＫＤＶＩＤＶＲＳＶＴＴＫＩＮＴ｛［Ｅ１４８Ｋ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
10)   ＴＫＲＲＩＴＰＫＲＶＩＲＶＲＳＶＴＴＥＩＮＴ｛［Ｄ１３８Ｒ、Ｄ１４１Ｒ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
11)   ＴＫＲＲＩＴＰＫＫＶＩＫＶＲＳＶＴＴＥＩＮＴ｛［Ｄ１３８Ｋ、Ｄ１４１Ｋ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
12)   ＴＫＲＲＩＴＰＫＲＶＩＲＶＲＳＶＴＴＲＩＮＴ｛［Ｄ１３８Ｒ、Ｄ１４１Ｒ、Ｅ１４８Ｒ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
13)   ＴＫＲＲＩＴＰＫＫＶＩＫＶＲＳＶＴＴＫＩＮＴ｛［Ｄ１３８Ｋ、Ｄ１４１Ｋ、Ｅ１４８Ｋ］Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）｝；
14)   ＧＧＳＱＰＫＫＫＲＫ（Ｏｓｔａｃｏｌｏ  ｐｅｐ−６）；
15)   ＧＧＫＫＫＲＫＶ（Ｏｓｔａｃｏｌｏ  ｐｅｐ−７）；
16)   ＲＫＫＲＲＲＥＳＲＫＫＲＲＲＥＳ（Ｄｉａｔｏｓペプチドベクター３［ＤＰＶ３］）；
17)   ＧＲＰＲＥＳＧＫＫＲＫＲＫＲＬＫＰ（ＤＰＶ６）；
18)   ＧＫＲＫＫＫＧＫＬＧＫＫＲＤＰ（ＤＰＶ７）；
19)   ＧＫＲＫＫＫＧＫＬＧＫＫＲＰＲＳＲ（ＤＰＶ７ｂ）；
20)   ＲＫＫＲＲＲＥＳＲＲＡＲＲＳＰＲＨＬ（ＤＰＶ３／１０）；
21)   ＳＲＲＡＲＲＳＰＲＥＳＧＫＫＲＫＲＫＲ（ＤＰＶ１０／６）；
22)   ＶＫＲＧＬＫＬＲＨＶＲＰＲＶＴＲＭＤＶ（ＤＰＶ１０４７）であって、核を標的とすることができるもの；
23)   ＳＲＲＡＲＲＳＰＲＨＬＧＳＧ（ＤＰＶ１０）であって、核を標的とすることができるもの；
24)   ＬＲＲＥＲＱＳＲＬＲＲＥＲＱＳＲ（ＤＰＶ１５）であって、核を標的とすることができるもの；
25)   ＧＡＹＤＬＲＲＲＥＲＱＳＲＬＲＲＲＥＲＱＳＲ（ＤＰＶ１５ｂ）であって、核を標的とすることができるもの；
全てがＤ−アミノ酸残基の上記に対応するペプチド；及び
アミノ酸配列が逆順の上記に対応するペプチド（Ｌ−及びＤ−異性体）から選択され、
式中、
各ペプチドは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
各ペプチドはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
各ペプチドはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
各ペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端又は／及び側鎖に結合した一又は二以上の疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある、ＴＤＳ。
【０３１３】
23.   実施形態１６〜２１のいずれか一項に記載のＴＤＳであって、前記ＣＰＰが６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５以上の
2020528082.tif 000024
の連続した残基を含み、式中、
ｊが１、２、３、４、５又は６であり；
前記ＣＰＰは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
前記ＣＰＰはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
前記ＣＰＰはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
前記ＣＰＰは、Ｎ末端又は／及びＣ末端に結合した疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある、ＴＤＳ。
【０３１４】
24.   ｊが３（アルギニン）、４（ホモアルギニン）、５又は６である、実施形態２３に記載のＴＤＳ。
【０３１５】
25.   前記ＣＰＰが６、７、８、９、１０又は１１以上の連続する
2020528082.tif 000025
残基を含む、実施形態２３又は２４に記載のＴＤＳ。
【０３１６】
26.   前記ＣＰＰが全てＤ−アミノ酸残基を有する、実施形態２３〜２５のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３１７】
27.   前記ＣＰＰがＮ末端に結合した疎水性基（例、ステアリル又はステアロイル）を有する、実施形態２３〜２６のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３１８】
28.   前記ＣＰＰがホモポリマーである、実施形態２３〜２７のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３１９】
29.   実施形態１６〜２１のいずれか一項に記載のＴＤＳであって、前記ＣＰＰが６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５以上の
2020528082.tif 000026
の連続した残基を含み、式中、
ｊが１、２、３、４、５又は６であり；
前記ＣＰＰは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
前記ＣＰＰはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
前記ＣＰＰはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
前記ＣＰＰは、Ｎ末端又は／及びＣ末端に結合した疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある、ＴＤＳ。
【０３２０】
30.   ｊが３、４、５又は６（例、３）である、実施形態２９のＴＤＳ。
【０３２１】
31.   前記ＣＰＰが６、７、８、９、１０又は１１個の連続する
2020528082.tif 000027
残基を含む、実施形態２９又は３０に記載のＴＤＳ。
【０３２２】
32.   前記ＣＰＰがＮ末端に結合した疎水性基（例、ステアリル又はステアロイル）を有する、実施形態２９〜３１のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３２３】
33.   前記ＣＰＰがホモポリマーである、実施形態２９〜３２のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３２４】
34.   実施形態１６〜２１のいずれか一項に記載のＴＤＳであって、前記ＣＰＰが６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５以上の
2020528082.tif 000028
の連続した残基を含み、式中、
ｋが２、３、４、５又は６であり；
前記ＣＰＰはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
前記ＣＰＰはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
前記ＣＰＰは、Ｎ末端又は／及びＣ末端に結合した疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある、ＴＤＳ。
【０３２５】
35.   ｋが３、４、５又は６（例、６）である、実施形態３４のＴＤＳ。
【０３２６】
36.   前記ＣＰＰが６、７、８、９、１０又は１１（例、９）個の連続する
2020528082.tif 000029
残基を含む、実施形態３４又は３５に記載のＴＤＳ。
【０３２７】
37.   実施形態３４〜３６のいずれか一項に記載のＴＤＳであって、ｋが６であり、及び、前記ＣＰＰが９つの連続した
2020528082.tif 000030
残基を含む、ＴＤＳ。
【０３２８】
38.   前記ＣＰＰがホモポリマーである、実施形態３４〜３７のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３２９】
39.   前記ＣＰＰが５、６、７又は８以上のアルギニン残基を含むアルギニンに富むＣＰＰである、実施形態１６〜２１のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３３０】
40.   実施形態３９に記載のＴＤＳであって、前記アルギニンに富むＣＰＰが６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５以上の連続するアルギニン残基を含むポリアルギニンであって、
前記ポリアルギニンが一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
前記ポリアルギニンはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
前記ポリアルギニンはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
前記ポリアルギニンは、Ｎ末端又は／及びＣ末端に結合した疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある、ＴＤＳ。
【０３３１】
41.   前記ポリアルギニンが、ＲＲＲＲＲＲ（Ｒ６）、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１５などのホモポリマーである、実施形態４０に記載のＴＤＳ。
【０３３２】
42.   前記ポリアルギニンが、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１（例、Ｒ６又はＲ９）である、実施形態４１に記載のＴＤＳ。
【０３３３】
43.   前記ポリアルギニンの全てがＤ−アルギニン残基である（例、Ｄ−Ｒ６、Ｄ−Ｒ７、Ｄ−Ｒ８、Ｄ−Ｒ９、Ｄ−Ｒ１０又はＤ−Ｒ１１）、実施形態４０〜４２のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３３４】
44.   前記ポリアルギニンが、Ｎ末端に結合した疎水性基（例、ステアリル又はステアロイル）を有する（例、Ｎ末端がステアリル化又はステアロイル化したＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１のＬ−又はＤ−異性体）、実施形態４０〜４３のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３３５】
45.   前記ポリアルギニンが、Ｎ末端又は／及びＣ末端に一又は二以上のトリプトファン残基を有する（例、Ｒ６Ｗ、Ｒ７Ｗ、Ｒ８Ｗ、Ｒ９Ｗ、Ｒ１０Ｗ又はＲ１１Ｗ）、実施形態４０、４３及び４４のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３３６】
46.   前記ポリアルギニンが、Ｎ末端又は／及びＣ末端に疎水性配列を有する、実施形態４０及び４３〜４５のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３３７】
47.   前記疎水性配列がＦＦＬＩＰＫＧ（浸透性加速配列［Ｐａｓ］）であって、例えば、ＰａｓＲ６、ＰａｓＲ７、ＰａｓＲ８、ＰａｓＲ９、ＰａｓＲ１０又はＰａｓＲ１１中のものである、実施形態４６に記載のＴＤＳ。
【０３３８】
48.   実施形態３９に記載のＴＤＳであって、前記アルギニンに富むＣＰＰが、
1)    ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ［ＨＩＶ−１ＴＡＴ（４７〜５７）］と全てがＤ−アミノ酸である対応する異性体とであって、その両方は核を標的とすることができるもの；
2)    ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ［ＴＡＴ（４８〜５７）］と全てがＤ−アミノ酸である対応する異性体とであって、その両方は核を標的とすることができるもの；
3)    ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ［ＴＡＴ（４９〜５７）］と全てがＤ−アミノ酸である対応する異性体とであって、その両方は核を標的とすることができるもの；
4)    ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱ［ＴＡＴ（４８〜６０）］と全てがＤ−アミノ酸である対応する異性体とであって、その両方は核を標的とすることができるもの；
5)    ＣＧＧＧＧＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ［ＴＡＴ（４７〜５７）のＮ末端にＣＧＧＧＧが付加したもの］であって、核を標的とすることができるもの；
6)    ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＣＧ［ＴＡＴ（４８〜５７）のＣ末端にＣＧが付加したもの］であって、核を標的とすることができるもの；
7)    ＲＫＫＲＲＱＲＲＲＣ［ＴＡＴ（４９〜５７）のＣ末端にシステインが付加したもの］であって、核を標的とすることができるもの；
8)    ＲＫＫＲＲＡＲＲＲ｛［Ｑ５４Ａ］ＴＡＴ（４９〜５７）｝；
9)    ＹＧＲＲＲＲＲＲＲＲＲ｛［Ｋ５０Ｒ、Ｋ５１Ｒ、Ｑ５４Ｒ］ＴＡＴ（４７〜５７）｝；
10)   ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＷＱ｛［Ｐ５９Ｗ］ＴＡＴ（４８〜６０）｝；
11)   ＧＲＲＲＲＲＲＲＲＲＰＰＱ｛［Ｋ５０Ｒ、Ｋ５１Ｒ、Ｑ５４Ｒ］ＴＡＴ（４８〜６０）｝；
12)   ＲＫＫＲＲＱＲＲＲＲＫＫＲＲＱＲＲＲ［ＴＡＴ（４９〜５７）のダイマー］；
13)   Ｃ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＧ）２−４（ＲｏｓｅｎｅｃｋｅｒのＴＡＴ２−４）であって、Ｃｙｓのスルフヒドリル基はジチオジピリジン反応によって改変される場合があり、各オリゴマーは核を標的とすることができるもの；
14)   Ｃ（ＹＧＲＫＥＲＲＱＥＲＲＧ）２（ＲｏｓｅｎｅｃｋｅｒのＴＡＴ２−Ｍ１）であって、Ｃｙｓのスルフヒドリル基はジチオジピリジン反応によって改変される場合があり、ダイマーは核を標的とすることができないもの；
15)   ＲＲＲＱＲＲＫＫＲＧＹ｛順序が逆のＴＡＴ（４７〜５７）［Ｒｅｖ−ＴＡＴ（４７〜５７）］｝と全てがＤ−アミノ酸の対応する異性体；
16)   ＲＲＲＱＲＲＫＫＲＧ｛順序が逆のＴＡＴ（４８〜５７）［Ｒｅｖ−ＴＡＴ（４８〜５７）］｝と全てがＤ−アミノ酸の対応する異性体；
17)   ＲＲＲＱＲＲＫＫＲ｛順序が逆のＴＡＴ（４９〜５７）［Ｒｅｖ−ＴＡＴ（４９〜５７）］｝と全てがＤ−アミノ酸の対応する異性体；
18)   ＱＰＰＲＲＲＱＲＲＫＫＲＧ｛順序が逆のＴＡＴ（４８〜６０）［Ｒｅｖ−ＴＡＴ（４８〜６０）］｝と全てがＤ−アミノ酸の対応する異性体；
19)   ＴＲＱＡＲＲＮＲＲＲＲＷＲＥＲＱＲ［ＨＩＶ−１のＲｅｖ（３４〜５０）］；
20)   ＴＲＲＱＲＴＲＲＡＲＲＮＲ［ＨＴＬＶ−２のＲｅｘ（４〜１６）］；
21)   ＲＲＩＰＮＲＲＰＲＲ（ＨＲＳＶ由来ペプチド）；
22)   ＫＭＴＲＡＱＲＲＡＡＡＲＲＮＲＷＴＡＲ［ＢＭＶのＧａｇ（７〜２５）］；
23)   ＫＬＴＲＡＱＲＲＡＡＡＲＫＮＫＲＮＴＲ［ＣＣＭＶのＧａｇ（７〜２５）］；
24)   ＲＲＲＲＮＲＴＲＲＮＲＲＲＶＲ［ＦＨＶのＣｏａｔ（３５〜４９）］；
25)   ＮＡＫＴＲＲＨＥＲＲＲＫＬＡＩＥＲ［Ｐ２２のＮ（１４〜３０）］；
26)   ＫＲＡＲＮＴＥＡＡＲＲＳＲＡＲＫＬＱＲＭＫＱ［酵母ＧＣＮ４（２３１〜２５２）］であって、核を標的とすることができるもの；
27)   ＲＩＫＡＥＲＫＲＭＲＮＲＩＡＡＳＫＳＲＫＲＫＬＥＲＩＡＲ［ヒトｃＪｕｎ（２５２〜２７９）］；
28)   ＫＲＲＩＲＲＥＲＮＫＭＡＡＡＫＳＲＮＲＲＲＥＬＴＤＴ［ヒトｃＦｏｓ（１３９〜１６４）］；
29)   ＶＳＲＲＲＲＲＲＧＧＲＲＲＲ（低分子量プロタミン［ＬＭＷＰ］）；
30)   ＲＲＷＲＲＷＮＲＦＮＲＲＲＣＲ（ＩＭＴ−Ｐ８）；
31)   ＨＷＳＹＩＬＲＰＲＲＲＲＲＲＫ；
32)   ＲＣＧＲＡＳＲＣＲＶＲＷＭＲＲＲＲＩ（ＢＥＮ＿１０７９）；
全てがＤ−アミノ酸残基の上記に対応するペプチド；及び
アミノ酸配列が逆順の上記に対応するペプチド（Ｌ−及びＤ−異性体）から選択され、
式中、
各ペプチドは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
各ペプチドはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
各ペプチドはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
各ペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端又は／及び側鎖に結合した一又は二以上の疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある、ＴＤＳ。
【０３３９】
49.   実施形態１〜２１のいずれか一項に記載のＴＤＳであって、前記ＣＰＰが極性又は／及び荷電（例、塩基性又は／及び酸性）アミノ酸残基と非極性又は疎水性アミノ酸残基とを含む（例えば、親水性残基が疎水性残基と交互にあるか散在するかするものを含むか、又は、一以上の親水性領域と一以上の疎水性領域を含む）両親媒性ＣＰＰである、ＴＤＳ。
【０３４０】
50.   実施形態４９に記載のＴＤＳであって、前記両親媒性ＣＰＰが、
1)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＷＥＴＷＷＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−１）であって、核を標的とすることができるもの；
2)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−２）であって、核を標的とすることができるもの；
3)    Ｎ末端がアセチル化若しくはＰＥＧ化される場合があるか、又は／及び、Ｃ末端にシステアミドを有する場合があるＫＷＦＥＴＷＦＴＥＷＰＫＫＲＫ（Ｐｅｐ−３）；
4)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＡＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−２１）であって、核を標的とすることができるもの；
5)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＡＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−２９）であって、核を標的とすることができるもの；
6)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−３０）であって、核を標的とすることができるもの；
7)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＡＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−３２）であって、核を標的とすることができるもの；
8)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＡＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−３３）であって、核を標的とすることができるもの；
9)    Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＡ（Ｐｅｐ−４０）；
10)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐｅｐ−４３）であって、核を標的とすることができるもの；
11)   ＧＧＫＥＴＷＷＥＴＷ（Ｏｓｔａｃｏｌｏのｐｅｐ−２）；
12)   ＧＧＷＷＥＴＷＷＴＥ（Ｏｓｔａｃｏｌｏのｐｅｐ−３）；
13)   ＧＧＴＷＷＴＥＷＳＱ（Ｏｓｔａｃｏｌｏのｐｅｐ−４）；
14)   ＧＧＴＥＷＳＱＰＫＫ（Ｏｓｔａｃｏｌｏのｐｅｐ−５）；
15)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（別名ＭＰＧ）であって、核を標的とすることができるもの；
16)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡＷＳＱＰＫＳＫＲＫＶ｛別名ＭＰＧΔＮＬＳ（ＭＰＧはその核局在化配列［ＮＬＳ］に突然変異を有する）｝であって、核を標的とすることができないもの；
17)   ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＧＡＬＦＬＡＦＬＡＡＡＬＳＬＭＧ（Ｒ９−ΔＭＰＧ［Ｒ９がＭＰＧ変異体に結合したもの］）；
18)   ＭＧＬＧＬＨＬＬＶＬＡＡＡＬＱＧＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（Ｐ１）であって、核を標的とすることができるもの；
19)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＧＬＷＲＡＬＷＲＬＬＲＳＬＷＲＬＬＷＲＡ（別名ＣＡＤＹ−Ｒ）；
20)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端にシステアミドを有していてもよいＧＬＷＲＡＬＷＲＬＬＲＳＬＷＲＬＬＷＫＡ（別名ＣＡＤＹ−Ｋ）；
21)   ＧＬＦＫＡＬＬＫＬＬＫＳＬＷＫＬＬＬＫＡ（ｐｐＴＧ１）；
22)   ＧＬＦＲＡＬＬＲＬＬＲＳＬＷＲＬＬＬＲＡ（ｐｐＴＧ２０）；
23)   ＧＬＦＥＡＬＬＥＬＬＥＳＬＷＥＬＬＬＥＡ（ＪＴＳ１）；
24)   ＧＬＦＥＡＬＬＥＬＬＥＳＬＷＥＬＬＬＥＡＣＣＹＫＡＫＫＫＫＫＫＫＫＷＫＫＫＫＱＳ（ＪＴＳ１−Ｋ１３）；
25)   ＷＥＡＫＬＡＫＡＬＡＫＡＬＡＫＨＬＡＫＡＬＡＫＡＬＫＡＣＥＡ（別名ＫＡＬＡ）；
26)   ＷＥＡＡＬＡＥＡＬＡＥＡＬＡＥＨＬＡＥＡＬＡＥＡＬＥＡＬＡＡ（別名ＧＡＬＡ）；
27)   ＧＷＴＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（トランスポータン［ＴＰ］）；
28)   ＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（ＴＰ７）；
29)   ＧＷＴＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（ＴＰ９）；
30)   Ｎ末端にステアリル又はステアロイルを有していてもよいＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（ＴＰ１０）；
31)   ＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＰＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（ＴＰ１０−２）；
32)   ＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（ＴＰ１３）；
33)   Ｎ末端にステアリル又はステアロイルを有していてもよいＡＧＹＬＬＧＫＬＬＯＯＬＡＡＡＡＬＯＯＬＬ（ＰｅｐＦｅｃｔ１４［ＰＦ１４］）であって、式中「Ｏ」がオルニチンであるもの；
34)   ＫＷＫＬＦＫＫＩＧＡＶＬＫＶＬＴＴＧ（ＣＭ１８−Ｔａｔ１１）；
35)   ＫＬＡＬＫＬＡＬＫＡＬＫＡＡＬＫＬＡ（モデル的両親媒性ペプチド［ＭＡＰ］）；
36)   ＱＬＡＬＱＬＡＬＱＡＬＱＡＡＬＱＬＡ［ＭＡＰ１７又はＭＡＰ（Ｑ）］；
37)   ＬＫＴＬＴＥＴＬＫＥＬＴＫＴＬＴＥＬ（ＭＡＰ１２）；
38)   ＫＡＬＡＫＡＬＡＫＡＬＡ（ＭＡＰアナログ）；
39)   ＲＲＷＷＲＲＷＲＲ（別名Ｗ／Ｒ）；
40)   ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（別名ＷＬＲ又はＷ３）；
41)   ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（別名ＹＡＲＡ又はＰＴＤ４）；
42)   ＶＲＬＰＰＰＶＲＬＰＰＰＶＲＬＰＰＰ（スウィートアローペプチド［ＳＡＰ］）；
43)   ＶＫＬＰＰＰＶＫＬＰＰＰＶＫＬＰＰＰ［ＳＡＰ（Ｋ）］；
44)   ＶＥＬＰＰＰＶＥＬＰＰＰＶＥＬＰＰＰ［ＳＡＰ（Ｅ）］；
45)   （ＰＰＲ）３〜６；
46)   （ＰＲＲ）３〜６；
47)   ＧＰＳＱＰＴＹＰＧＤＤＡＰＶＲＤＬＩＲＦＹＲＤＬＱＲＹＬＮＶＶＴＲＨＲＹ（ａＰＰ４Ｒ１）；
48)   ＧＰＳＱＰＴＹＰＧＤＤＡＰＶＲＤＬＩＲＦＹＲＤＬＲＲＹＬＮＶＶＴＲＨＲＹ（ａＰＰ５Ｒ１）；
49)   ＧＰＳＱＰＴＹＰＧＤＤＡＰＶＲＤＬＲＲＦＹＲＤＬＲＲＹＬＮＶＶＴＲＨＲＹ（ａＰＰ６Ｒ１）；
50)   ＧＳＰＷＧＬＱＨＨＰＰＲＴ（４３９Ａ）；
51)   ＲＬＳＧＭＮＥＶＬＳＦＲＷＬ（ＳＧ３）；
52)   ＫＬＷＭＲＷＹＳＰＴＴＲＲＹＧ（ＩＶＶ−１４）；
53)   ＰＹＳＲＰＨＶＱＬＷＹＰＮＲＥＳＣＲＳＬＩＲＳＬＧＰ（ＢＥＮ＿０８０５）；
54)   ＹＴＡＩＡＷＶＫＡＦＩＲＫＬＲＫ（ＹＴＡ２）；
55)   ＩＡＷＶＫＡＦＩＲＫＬＲＫＧＰＬＧ（ＹＴＡ４）；
56)   ＦＫＩＹＤＫＫＶＲＴＲＶＶＫＨ（ＳＶＭ１、サポートベクターマシンモデルによって予測されたＣＰＰであってＣＰＰとなることが示されたもの）；
57)   ＲＡＳＫＲＤＧＳＷＶＫＫＬＨＲＩＬＥ（ＳＶＭ２）；
58)   ＫＧＴＹＫＫＫＬＭＲＩＰＬＫＧＴ（ＳＶＭ３）；
59)   ＬＹＫＫＧＰＡＫＫＧＲＰＰＬＲＧＷＦＨ（ＳＶＭ４）；
60)   Ｐ１１と呼ばれるらせん状のポリアルギニン模倣物（ＨＰＲＭ）［H. Tang et al., Chem. Sci., 4:3839-3844 (2013)］；
61)   Ｐ１３と呼ばれるＨＰＲＭ［Tang（上記）］；
62)   Ｐ１４と呼ばれるＨＰＲＭ［Tang（上記）］；
63)   ＤＡＡＴＡＴＲＧＲＳＡＡＳＲＰＴＥＲＰＲＡＰＡＲＳＡＳＲＰＲＲＰＶＥ［ＨＳＶ−１のＶＰ２２（２６７〜３０１）］であって、核を標的とすることができるもの；
64)   ＰＬＳＳＩＦＳＲＩＧＤＰ［ＨＢＶのＰｒｅＳ２（４１〜５２）］；
65)   ＤＰＫＧＤＰＫＧＶＴＶＴＶＴＶＴＶＴＧＫＧＤＰＫＰＤ（ＶＴ５）；
66)   ＹＬＬＤＧＭＴＮＴＩＥＮＡＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫ［ペスチウイルスのエンベロープ糖タンパク質Ｅｒｎｓ（１８１〜２２０）］であって、核を標的とすることができるもの；
67)   ＤＧＭＴＮＴＩＥＮＡＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫＴＷＦ［Ｅｒｎｓ（１８４〜２２３）］であって、核を標的とすることができるもの；
68)   ＥＮＡＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫＴＷＦＧＡＹＡ［Ｅｒｎｓ（１９１〜２２７）］であって、核を標的とすることができるもの；
69)   ＥＮＡＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫＴＷＦ［Ｅｒｎｓ（１９１〜２２３）］であって、核を標的とすることができるもの；
70)   ＥＮＡＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫ［Ｅｒｎｓ（１９１〜２２０）］であって、核を標的とすることができるもの；
71)   ＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲＳＫ［Ｅｒｎｓ（１９４〜２２０）］であって、核を標的とすることができるもの；
72)   ＲＱＧＡＡＲＶＴＳＷＬＧＲＱＬＲＩＡＧＫＲＬＥＧＲ［Ｅｒｎｓ（１９４〜２１８）］］であって、核を標的とすることができるもの；
73)   ＧＮＧＫＬＩＫＧＲＴＰＩＫＦＧＫＡＤＣＤＲＰＰＫＨＳＱＮＧＭＧＫ｛リボトキシン２のＬ３ループ（５７〜８９）［Ｒ２Ｌ３（５７〜８９）］｝であって、核を標的とすることができるもの；
74)   ＫＬＩＫＧＲＴＰＩＫＦＧＫＡＤＣＤＲＰＰＫＨＳＱＮＧＭＧＫ［Ｒ２Ｌ３（６０〜８９）］であって、核を標的とすることができるもの；
75)   ＫＬＩＫＧＲＴＰＩＫＦＧＫ［Ｒ２Ｌ３（６０〜７３）］；
76)   ＲＧＧＲＬＳＹＳＲＲＲＦＳＴＳＴＧＲ（ＳｙｎＢ１）；
77)   Ｎ末端にアセチル又は／及びＣ末端に−ＮＨ２を有していてもよいＡＬＷＫＴＬＬＫＫＶＬＫＡＰＫＫＫＲＫＶ（Ｓ４１３−ＰＶｒｅｖ）であって、核を標的とすることができるもの；
78)   ＡＬＷＫＴＬＬＫＫＶＬＫＡ｛［Ｍ４Ｋ］ダーマセプチンＳ４（１〜１３）であってＮＬＳがないもの｝；
79)   ＧＩＧＫＦＬＨＳＡＫＫＦＧＫＡＦＶＧＥＩＭＮＳ（マガイニン２）；
80)   ＧＩＧＫＷＬＨＳＡＫＫＦＧＫＡＦＶＧＥＩＭＮＳ（［Ｆ５Ｗ］マガイニン２）；
81)   ＧＩＧＫＦＬＨＳＡＫＫＷＧＫＡＦＶＧＱＩＭＮＣ（［Ｆ１２Ｗ、Ｅ１９Ｑ、Ｓ２３Ｃ］マガイニン２）；
82)   ＶＬＴＴＧＬＰＡＬＩＳＷＩＲＲＲＨＲＲＨＣ（ｐ５ＲＨＨ、メリチン変異体）；
83)   ＴＲＳＳＲＡＧＬＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ブフォリン（ｂｕｆｏｒｉｎ）２（ＢＵＦ２）］であって、核を標的とすることができるもの；
84)   ＲＡＧＬＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（５〜２１）］；
85)   ＡＧＬＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（６〜２１）］；
86)   ＧＬＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（７〜２１）］；
87)   ＬＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（８〜２１）］；
88)   ＱＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（９〜２１）］；
89)   ＦＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（１０〜２１）］；
90)   ＰＶＧＲＶＨＲＬＬＲＫ［ＢＵＦ２（１１〜２１）］；
91)   ＬＬＧＤＦＦＲＫＳＫＥＫＩＧＫＥＦＫＲＩＶＱＲＩＫＤＦＬＲＮＬＶＰＲＴＥＳ（ヒトのカテリシジンＬＬ−３７）；
92)   二個の末端システイン残基の間に分子間ジスルフィド架橋を有していてもよいＫＣＦＱＷＱＲＮＭＲＫＶＲＧＰＰＶＳＣＩＫＲ｛ヒトのラクトフェリン（３８〜５９）［ｈＬＦ（３８〜５９）］｝であって、核を標的とすることができるもの；
93)   二個の末端システイン残基の間に分子間ジスルフィド架橋を有していてもよいＫＣＦＱＷＱＲＮＭＲＫＶＲＧＰＰＶＳＣ［ｈＬＦ（３８〜５６）］；
94)   ＲＲＩＲＰＲＰＰＲＬＰＲＰＲＰＲＰＬＰＦＰＲＰＧ（バクテネシン７［Ｂａｃ７］）；
95)   ＲＲＩＲＰＲＰ［Ｂａｃ７（１〜７）］；
96)   ＰＲＰＬＰＦＰＲＰ［Ｂａｃ７（１５〜２４）］；
97)   ＶＤＫＧＳＹＬＰＲＰＴＰＰＲＰＩＹＮＲＮ（ピロコリシン（ｐｙｒｒｈｏｃｏｒｉｃｉｎ））；
98)   ＬＧＴＹＴＱＤＦＮＫＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ｛ヒトのカルシトニン（９〜３２）［ｈＣＴ（９〜３２）］｝；
99)   ＬＧＴＹＴＱＤＦＮＫＦＨＴＦＡＱＴＡＩＧＶＧＡＰ｛［Ｐ２３Ａ］ｈＣＴ（９〜３２）｝；
100)  ＬＧＴＹＴＱＤＦＮＫＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＷＡＰ｛［Ｇ３０Ｗ］ｈＣＴ（９〜３２）｝；
101)  ＫＦＨＴＦＰＱＴＡＩＧＶＧＡＰ［ｈＣＴ（１８〜３２）］；
102)  ＭＶＲＲＦＬＶＴＬＲＩＲＲＡＣＧＰＰＲＶＲＶ［ｐ１４ＡＲＦ（１〜２２）］；
103)  ＭＶＴＶＬＦＲＲＬＲＩＲＲＡＣＧＰＰＲＶＲＶ［ｐ１４ＡＲＦ（１〜２２）の内３〜８を逆の位置にしたＭ９１８］；
104)  ＲＬＶＳＹＮＧＩＩＦＦＬＫ（ＣＤ４４結合ペプチド［ＣＤ４４ＢＰ］）；
105)  ＦＮＬＰＬＰＳＲＰＬＬＲ（ファージディスプレイにより見つかったＣＤ４４結合ペプチド）；
106)  ＭＡＳＩＷＶＧＨＲＧ（ＡＡ３Ｈ［アネキシンＡアイソフォームのＮ末端］）；
107)  ＬＬＩＩＬＲＲＲＩＲＫＱＡＨＡＨＳＫ（マウスペプチドの血管内皮カドヘリン［ｐＶＥＣ］）であって、核を標的とすることができるもの；
108)  ＬＳＴＡＡＤＭＱＧＶＶＴＤＧＭＡＳＧ［アズリン（５０〜６７）］、別名ｐ１８］；
109)  ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ［ペネトラチン又はアンテナペディアホメオドメイン−／ＡｎｔｐＨＤ−（４３〜５８）］と全てがＤ−アミノ酸の対応する異性体であって、両者とも核を標的とすることができるもの；
110)  ＲＱＩＫＩＷＦＰＮＲＲＭＫＷＫＫ｛［Ｑ５０Ｐ］ＡｎｔｐＨＤ（４３〜５８）｝；
111)  ＲＱＰＫＩＷＦＰＮＲＲＫＰＷＫＫ｛［Ｉ４５Ｐ、Ｑ５０Ｐ、Ｍ５４Ｋ、Ｋ５５Ｐ］ＡｎｔｐＨＤ（４３〜５８）｝；
112)  ＲＱＩＲＩＷＦＱＮＲＲＭＲＷＲＲ（ぺネトラチン−Ａｒｇ中の全てのＬｙｓ残基がＡｒｇで置換されたもの）；
113)  ＲＱＩＫＩＷＦＱＫＮＲＲＭＫＷＫＫ（ペネトラチンの９番目の位置にＬｙｓが挿入されたもの）；
114)  ＬＩＲＬＷＳＨＬＩＨＩＷＦＱＮＲＲＬＫＷＫＫＫ（ＥＢ１、ペネトラチン変異体）；
115)  ＲＨＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ（ＰＤＸ−１、つまり［Ｑ２Ｈ］ペネトラチン）であって、核を標的とすることができるもの；
116)  ＲＶＩＲＶＷＦＱＮＫＲＣＫＤＫＫ（Ｉｓｌｅｔ−１ホメオドメイン第３ヘリックス）であって、核を標的とすることができるもの；
117)  ＳＱＩＫＩＷＦＱＮＫＲＡＫＩＫＫ（Ｅｎｇｒａｉｌｅｄ−２ホメオドメイン第３ヘリックス）であって、核を標的とすることができるもの；
118)  ＲＱＶＴＩＷＦＱＮＲＲＶＫＥＫＫ（ＨｏｘＡ−１３ホメオドメイン第３ヘリックス）であって、核を標的とすることができるもの；
119)  ＫＱＩＮＮＷＦＩＮＱＲＫＲＨＷＫ（Ｋｎｏｔｔｅｄ−１ホメオドメイン第３ヘリックス）であって、核を標的とすることができるもの；
120)  ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＰＶＱＲＫＲＱＫＬＭＰ（ＭＴＳシグナルペプチド＋ＮＦ−κＢ  ｐ５０のＮＬＳ）であって、核を標的とすることができるもの；
121)  ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＫＮＮＬＫＤＣＧＬＦ；
122)  ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＫＮＮＬＫＥＣＧＬＹ；
123)  ＭＧＬＧＬＨＬＬＶＬＡＡＡＬＱＧＡＫＫＫＲＫＶ［Ｉｇ（ｖ）］であって、核を標的とすることができるもの；
124)  ＭＶＫＳＫＩＧＳＷＩＬＶＬＦＶＡＭＷＳＤＶＧＬＣＫＫＲＰＫＰ｛ウシのプリオンタンパク質（１〜３０）［ｂＰｒＰｐ（１〜３０）］｝であって、核を標的とすることができるもの；
125)  ＭＡＮＬＧＹＷＬＬＡＬＦＶＴＭＷＴＤＶＧＬＣＫＫＲＰＫＰ［マウスのプリオンタンパク質（１〜２８）［ｍＰｒＰｐ（１〜２８）］｝であって、核を標的とすることができるもの；
全てがＤ−アミノ酸残基の上記に対応するペプチド；及び
アミノ酸配列が逆順の上記に対応するペプチド（Ｌ−及びＤ−異性体）から選択され、
式中、
各ペプチドは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
各ペプチドはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
各ペプチドはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
各ペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端又は／及び側鎖に結合した一又は二以上の疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある、ＴＤＳ。
【０３４１】
51.   実施形態１〜１５のいずれか一項に記載のＴＤＳであって、前記ＣＰＰが非極性又は疎水性アミノ酸残基に富む疎水性ＣＰＰであって、前記疎水性ＣＰＰが、任意ではあるが、低い正味電荷（例、ｐＨが約７．４で＋／−１又は＋／−２の正味電荷である）を有する場合がある、ＴＤＳ。
【０３４２】
52.   実施形態５１に記載のＴＤＳであって、前記疎水性ＣＰＰが、
1)    ＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡ（ＮＬＳとリンカーの無いＭＰＧ）；
2)    ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＰ（カポジ繊維芽細胞増殖因子［Ｋ−ＦＧＦ］のシグナルペプチドの疎水性Ｈ−領域由来の膜転位配列ペプチド［ＭＴＳ］）；
3)    ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＫＬＬＡＰ（［Ａ１２Ｋ］ＭＴＳ）；
4)    ＡＡＶＬＬＰＶＬＬＡＡＰ（ＭＴＳ変異体）；
5)    ＰＩＥＶＣＭＹＲＥＰ（ＦＧＦ１２）；
6)    ＶＴＶＬＡＬＧＡＬＡＧＶＧＶＧ（インテグリンβ３シグナルペプチド）；
7)    ＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ（Ｃ１０５Ｙ）；
8)    ＰＦＶＹＬＩ（Ｃ１０５Ｙの最小細胞透過性配列）；
9)    ＳＤＬＷＥＭＭＭＶＳＬＡＣＱＹ（Ｊａｎｄａ  ｐｅｐ７）；
10)   ＧＰＦＨＦＹＱＦＬＦＰＰＶ（４３５Ｂ）；
11)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＩＬＬＲＬＬＲ；
12)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＩＹＬＲＬＬＲ；
13)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＩＬＬＦＫＬＬ；
14)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＧＹＬＦＬＬＲ；
15)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＩＹＰＦＬＲＬ；
16)   ＶＰＴＬＫ（Ｂａｘ阻害ペプチド［ＢＩＰ］）；
17)   ＶＰＴＬＥ（ＢＩＰ）；
18)   ＶＰＴＬＱ（ＢＩＰ）；
19)   ＶＰＡＬＫ（ＢＩＰ）；
20)   ＶＰＡＬＲ（ＢＩＰ）；
21)   ＶＰＭＩＫ（ＢＩＰ）；
22)   ＶＰＭＬＫ（ＢＩＰ）；
23)   ＶＳＡＬＫ（ＢＩＰ）；
24)   ＩＰＡＬＫ（ＢＩＰ）；
25)   ＩＰＭＬＫ（ＢＩＰ）；
26)   ＰＭＬＫＥ（ＢＩＰ）；
27)   ＫＬＰＶＴ（ＢＩＰ）；
28)   ＫＬＧＶＭ（ＢＩＰ）；
29)   ＥＬＰＶＭ（ＢＩＰ）；
30)   ＱＬＰＶＭ（ＢＩＰ）；
全てがＤ−アミノ酸残基の上記に対応するペプチド；及び
アミノ酸配列が逆順の上記に対応するペプチド（Ｌ−及びＤ−異性体）から選択され、
式中、
各ペプチドは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
各ペプチドはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
各ペプチドはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
各ペプチドは任意ではあるが、Ｎ末端、Ｃ末端又は／及び側鎖（複数可）に結合した一又は二以上のＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有する、ＴＤＳ。
【０３４３】
53.   実施形態１〜１５のいずれか一項に記載のＴＤＳであって、前記ＣＰＰが、
1)    ＴＫＲＲＩＴＰＫＤＶＩＤＶＲＳＶＴＴＥＩＮＴ［Ｍｃｅ１Ａ（１３０〜１５１）、別名Ｉｎｖ３］；
2)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＲＬＩＹＬＲＬＬＲ；
3)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＲＬＬＲＬＬＲ；
4)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＲＫＩＬＬＲＬＬＲ；
5)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＲＬＲＦＬＬＲ；
6)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＲＬＩＲＬＦＬＬＲ；
7)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＲＬＩＬＬＦＲＲＬ；
8)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＲＲＩＬＬＱＬＬＲ；
9)    Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＰＬＧＲＰＱＬＲＲ；
10)   Ｃ末端にＧＱＦを付加する場合があるＤＤＩＬＬＱＬＬＤ；
11)   ＶＳＬＫＫ（ＢＩＰ）；
12)   ＶＳＧＫＫ（ＢＩＰ）；
13)   ５０％ＭＧａｌ１０［J. Kramer et al., ACS Cent. Sci., 1:83-88 (2015)］；
14)   ５０％ＭＧｌｃ１０［Kramer（上記）］；
15)   ＣＣ１２［C. Chen et al., Biomaterials, 112:218-233 (2017)］；
全てがＤ−アミノ酸残基の上記に対応するペプチド；及び
アミノ酸配列が逆順の上記に対応するペプチド（Ｌ−及びＤ−異性体）から選択され、
式中、
各ペプチドは一以上又は全てがＤ−アミノ酸残基であってもよい場合があり；
各ペプチドはＮ末端又は／及びＣ末端に保護基（例、Ｎ末端にアセチル基又は／及びＣ末端に−ＮＨ２）を有していてもよい場合があり；
各ペプチドはＣ末端にシステアミド基を有していてもよい場合があり；及び
各ペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端又は／及び側鎖に結合した一又は二以上の疎水性／親油性基（例、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル［例、デシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル若しくはステアリル］、Ｃ８〜Ｃ２０アシル［例、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル若しくはステアロイル］、又はステロイダル［例、コレステリル］）又は／及びＰＥＧ部分（例えば、約２〜２０又は２〜１０個のＰＥＧ単位を含むもの）を有していてもよい場合がある、ＴＤＳ。
【０３４４】
54.   前記治療薬が前記ＣＰＰと混合される、先行する実施形態のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３４５】
55.   前記治療薬が前記ＣＰＰと非共有結合又は会合される、先行する実施形態のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３４６】
56.   前記治療薬と前記ＣＰＰとの複合体（例、安定複合体）である、実施形態５５に記載のＴＤＳ。
【０３４７】
57.   実施形態５５又は５６のＴＤＳであって、前記治療薬と前記ＣＰＰが正味電荷のある荷電複合体を形成するか、又は前記治療薬と前記ＣＰＰが複合体を形成するか、又は前記治療薬と前記ＣＰＰとの間の荷電に基づく若しくは静電性の相互作用若しくは／及び水素結合を介して互いに非共有結合するかである、ＴＤＳ。
【０３４８】
58.   実施形態５７に記載のＴＤＳであって、前記ＣＰＰが、ポリカチオン性ＣＰＰ、アルギニンに富むＣＰＰ［例、Ｒ６〜Ｒ１１（例、Ｒ６若しくはＲ９）などのポリアルギニン又はＴＡＴ（４９〜５７）などのＴＡＴ関連ＣＰＰ］、又は両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン）である、ＴＤＳ。
【０３４９】
59.   実施形態５５又は５６に記載のＴＤＳであって、前記治療薬と前記ＣＰＰが、複合体を形成するか、又は、前記治療薬と前記ＣＰＰとの間の疎水性相互作用又は／及び水素結合を介して互いに非共有結合するかである、ＴＤＳ。
【０３５０】
60.   前記ＣＰＰが両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン）又は疎水性ＣＰＰである、実施形態５９に記載のＴＤＳ。
【０３５１】
61.   実施形態５５〜６０のいずれか一項に記載のＴＤＳであって、前記治療薬と前記ＣＰＰが複合体を形成するか、又は、前記治療薬と前記ＣＰＰとの間の静電相互作用と疎水性相互作用の両方、及び、任意ではあるが、水素結合を介して互いに非共有結合するかである、ＴＤＳ。
【０３５２】
62.   前記ＣＰＰが両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１又はペネトラチン）である、実施形態６１に記載のＴＤＳ。
【０３５３】
63.   実施形態５６〜６２のいずれか一項に記載のＴＤＳであって、前記複合体は、前記ＣＰＰ対前記治療薬が約１：１から約２０：１（例、約１：１〜約５：１、例えば、約１：１、２：１若しくは３：１）のモル比で形成される、ＴＤＳ。
【０３５４】
64.   一以上の分子の前記治療薬の周りに複数分子の前記ＣＰＰを含むナノ粒子（例、安定ナノ粒子）の形態である、実施形態５４〜６３のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３５５】
65.   前記治療薬含有前記ナノ粒子を形成する前記ＣＰＰが、両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１）、ポリカチオン性ＣＰＰ（例、ＰＯＤ）又はアルギニンに富むＣＰＰ（例、Ｒ６〜Ｒ１１［例、Ｒ６若しくはＲ９］などのポリアルギニン）である、実施形態６４に記載のＴＤＳ。
【０３５６】
66.   前記ナノ粒子は、前記ＣＰＰ対前記治療薬のモル比が約１０：１〜約２０：１（例、約１０：１〜約１５：１、又は約１５：１〜約２０：１）で形成される、実施形態６４又は６５に記載のＴＤＳ。
【０３５７】
67.   実施形態１〜５３のいずれか一項に記載のＴＤＳであって、前記治療薬が前記ＣＰＰに共有結合されていて、
前記治療薬は、前記治療薬がポリペプチドである場合、前記治療薬のＮ末端、Ｃ末端又は側鎖で前記ＣＰＰと結合可能であり、及び、
前記ＣＰＰは、前記ＣＰＰのＮ末端、Ｃ末端又は側鎖で前記治療薬と結合可能である、ＴＤＳ。
【０３５８】
68.   前記治療薬と前記ＣＰＰとの間の前記結合が、直接結合又は間接結合（例、リンカーを介するもの）に関わらず、切断可能（例、化学的又は酵素的に切断可能）である、実施形態６７に記載のＴＤＳ。
【０３５９】
2020528082.tif 000031
【０３６０】
70.   前記治療薬が前記ＣＰＰに直接的に結合される、実施形態６７〜６９のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３６１】
71.   前記治療薬が、切断可能又は切断不能なリンカーを介して前記ＣＰＰに間接的に結合される、実施形態６７〜６９のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３６２】
72.   実施形態７１に記載のＴＤＳであって、前記リンカーが、
2020528082.tif 000032
式中、
ｍは、２、３、４、５又は６（例、２）であり；
ｎは、１、２、３、４、５又は６（例、１若しくは２）であり；
ｐは、２、３、４、５又は６（例、３若しくは５）であり；
波線の横のＳは、例えば、システイン、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−（システアミド）又は−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−基の硫黄原子である場合があり；並びに
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣＨ３（すなわち、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈ及びＲ２＝−ＣＨ３、又はＲ１＝Ｒ２＝−ＣＨ３）である、ＴＤＳ。
【０３６３】
73.   前記リンカーが、少なくとも２、３、４、５又は６個の天然又は／及び非天然アミノ酸残基と、任意ではあるが、一以上の非ペプチド性部分を含むペプチドリンカーである、実施形態７１に記載のＴＤＳ。
【０３６４】
74.   前記ペプチドリンカーが酵素的に切断可能なペプチドリンカーである、実施形態７３に記載のＴＤＳ。
【０３６５】
75.   実施形態７４に記載のＴＤＳであって、前記酵素的に切断可能なペプチドリンカーが、
1)    Ｖａｌ−Ｃｉｔ、式中、Ｃｉｔがシトルリンであるもの；
2)    
2020528082.tif 000033
（Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ）；
3)    Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ；
4)    Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；
5)    Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ；
6)    Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢ；
7)    ＧＦＬＧ；
8)    ＡＬＡＬ；
9)    ＧＫＰＩＬＦＦＲＬＫｒであって、任意ではあるが、Ｎ末端にＬｙｓが付加したもの又は／及びＣ末端にＧｌｕが付加したものであって、小文字の「ｒ」がＤ−Ａｒｇを表すもの；
10)   ＧＫＰＩＬＦＦＲＬＫ−Ｃｉｔであって、任意ではあるが、Ｎ末端にＬｙｓが付加したもの又は／及びＣ末端にＧｌｕが付加したものであって、Ｃｉｔがシトルリンであるもの；
11)   ＧＳＫＰＩＬＦＦＲＬＫｒであって、任意ではあるが、Ｎ末端にＬｙｓが付加したもの又は／及びＣ末端にＧｌｕが付加したものであって、小文字の「ｒ」がＤ−Ａｒｇを表すもの；
12)   ＰＩＬＦＦＲＬＧＫであって、任意ではあるが、Ｎ末端にＬｙｓが付加したもの又は／及びＣ末端にＧｌｕが付加したもの；及び
13)   ＧＳＰＩＬＦＦＲＬＧＫであって、任意ではあるが、Ｎ末端にＬｙｓが付加したもの又は／及びＣ末端にＧｌｕが付加したものから選択される、ＴＤＳ。
【０３６６】
76.   実施形態６７〜７５のいずれか一項に記載のＴＤＳであって、前記治療薬が、ポリペプチド（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））であり、並びに、前記ＣＰＰがポリアルギニン（例、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、若しくはＲ９）であり、及び、前記ＣＰＰが前記治療薬のＮ末端、Ｃ末端又は側鎖に直接的又は間接的に（例、リンカーを介して）結合される、ＴＤＳ。
【０３６７】
77.   前記ＣＰＰが前記治療薬のＮ末端に直接結合される、実施形態７６に記載のＴＤＳ。
【０３６８】
78.   複数の分子の前記治療薬をカプセル化するナノ粒子、ミセル又はリポソームであって、複数の分子の前記ＣＰＰが前記ナノ粒子、ミセル又はリポソームの表面に直接的又は間接的に（例、リンカーを介して）結合されるものである、実施形態１〜５３のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３６９】
79.   複数のポリ（エチレングリコール）部分が、前記ナノ粒子、ミセル又はリポソームの表面に直接的又は間接的に（例、リンカーを介して）結合される、実施形態７８に記載のＴＤＳ。
【０３７０】
80.   前記ナノ粒子、ミセル又はリポソームが、一以上の生分解性ポリマー、一以上の多糖（例、キトサン）、又は一以上の脂質（例、固形脂質（例、ベヘン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセロール若しくはワックス・パルミチン酸セチル）と、任意ではあるが、液状脂質（例、中鎖トリグリセライド［例、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２］））と、任意ではあるが、界面活性剤（例、液体ナノ粒子の安定化のためのもの）から構成される、実施形態７８又は７９に記載のＴＤＳ。
【０３７１】
81.   生分解性ポリマー（例、天然ホモポリマー、合成ホモポリマー、天然共重合体、合成共重合体、又はそれらの任意の組み合わせ物若しくは混合物）から構成されるナノ粒子又はミセルである、実施形態７８〜８０のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３７２】
82.   前記ナノ粒子が、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）若しくはポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、又はその共重合体［例、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）］、又はポリ（エチレングリコール）とのその共重合体（例、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）であって、前記乳酸がＬ−乳酸、Ｄ−乳酸又はＤ，Ｌ−乳酸であるものから構成される、実施形態８１に記載のＴＤＳ。
【０３７３】
83.   前記ミセルが、両親媒性ブロック共重合体（例、例えば３つのポリ（サルコシン）ブロックと一つのポリ（乳酸）ブロックから構成されるラクトソーム）であって、前記乳酸がＬ−乳酸、Ｄ−乳酸又はＤ，Ｌ−乳酸であるものから構成される、実施形態８１に記載のＴＤＳ。
【０３７４】
84.   一以上の界面活性剤又はリン脂質から構成されるミセルである、実施形態７８〜８０のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３７５】
85.   一以上のリン脂質（例、一以上のホスファチジルコリン）から構成されるリポソームである、実施形態７８〜８０のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３７６】
86.   前記ＣＰＰが、ポリカチオン性ＣＰＰ（例、ＰＯＤ）、アルギニンに富むＣＰＰ［例、ポリアルギニン（例、Ｒ６〜Ｒ１１（例、Ｒ６、Ｒ９、若しくはＲ１１））、若しくはＴＡＴ関連ＣＰＰ（例、ＴＡＴ（４９〜５７）若しくはＴＡＴ（４７〜５７））］、又は両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１、ペネトラチン、若しくはＥＢ１）、若しくはそれらの任意の組み合わせであるか、又は、を含む、実施形態７８〜８５のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３７７】
87.   前記治療薬を眼中に送達することができる、先行する実施形態のいずれか一項に記載のＴＤＳ。
【０３７８】
88.   前記治療薬を前記眼の後眼部領域（例、硝子体又は／及び網膜）中に送達することができる、実施形態８７に記載のＴＤＳ。
【０３７９】
89.   前記治療薬を、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって投与する場合に、前記眼中へ送達することができる実施形態８７又は８８に記載のＴＤＳ。
【０３８０】
90.   治療薬と細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）と一以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【０３８１】
91.   前記治療薬が、抗脂質異常症薬、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤、神経保護剤若しくは抗血管新生薬、又はそれらの任意の組み合わせであるか、又は、を含む、実施形態９０に記載の組成物。
【０３８２】
92.   前記治療薬が抗脂質異常症薬であるか、又は、を含む、実施形態９１に記載の組成物。
【０３８３】
93.   前記抗脂質異常症薬が、アポリポプロテイン（アポ）模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）若しくはその塩、又は、アポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）若しくはその塩）であるか、又は、を含む、実施形態９２に記載の組成物。
【０３８４】
94.   前記抗脂質異常症薬が、スタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン又はその塩）であるか、又は、を含む、実施形態９２又は９３に記載の組成物。
【０３８５】
95.   前記ＣＰＰ対前記治療薬のモル比が約１：１〜約２０：１である、実施形態９０〜９４のいずれか一項に記載の組成物。
【０３８６】
96.   前記ＣＰＰ対前記治療薬のモル比が約１：１〜約５：１若しくは約１：１〜約３：１、又は約１：１、２：１若しくは３：１（例、約１：１）である、実施形態９５に記載の組成物。
【０３８７】
97.   前記ＣＰＰ対前記治療薬のモル比が約１０：１〜約２０：１（例えば、約１０：１〜約１５：１、又は、約１５：１〜約２０：１）である、実施形態９５に記載の組成物。
【０３８８】
98.   実施形態１〜８９のいずれか一項に記載の経上皮、経膜若しくは経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）を含む、実施形態９０〜９７のいずれか一項に記載の組成物。
【０３８９】
99.   点眼薬として製剤化される、実施形態９０〜９８のいずれか一項に記載の組成物。
【０３９０】
100.  コンタクトレンズ（例、角膜レンズ又は強膜レンズ）によって投与するために製剤化される、実施形態９０〜９８のいずれか一項に記載の組成物。
【０３９１】
101.  眼疾患を治療する方法であって、治療を必要とする被験体に、治療有効量の実施形態１〜８９のいずれか一項に記載の経上皮、経膜若しくは経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）、又は、実施形態９０〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【０３９２】
102.  前記眼疾患が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、実施形態１０１に記載の方法。
【０３９３】
103.  前記ＴＤＳ又は前記組成物が、ＡＭＤの発生前に投与されて、ＡＭＤの発症を予防又は遅延させる、実施形態１０２に記載の方法。
【０３９４】
104.  前記ＴＤＳ又は前記組成物が、（例、非中心地図状萎縮［ＧＡ］の発症を予防又は遅延させるために）ＡＭＤの少なくとも初期に投与される、実施形態１０２又は１０３に記載される方法。
【０３９５】
105.  前記ＴＤＳ又は前記組成物が、（例、非中心ＧＡを治療するため、又は／及び、中心ＧＡ又は／及び新生血管型ＡＭＤの発症を予防又は遅延させるために）ＡＭＤの少なくとも中期に投与される、実施形態１０２〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【０３９６】
106.  前記ＴＤＳ又は前記組成物が、（例、中心ＧＡを治療するため、又は／及び、新生血管型ＡＭＤの発症を予防又は遅延させるために）ＡＭＤの少なくとも進行期に投与される、実施形態１０２〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【０３９７】
107.  前記ＴＤＳ又は前記組成物が、新生血管型ＡＭＤを治療するために少なくとも新生血管型ＡＭＤに投与される、実施形態１０２〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【０３９８】
108.  前記ＴＤＳ又は前記組成物が点眼薬として、又は、によって投与される、実施形態１０１〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【０３９９】
109.  前記ＴＤＳ又は前記組成物がコンタクトレンズ（例、角膜レンズ又は強膜レンズ）によって投与される、実施形態１０１〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【０４００】
110.  一又は複数の付加的治療薬をさらに含む、実施形態１０１〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【０４０１】
111.  実施形態１１０に記載の方法であって、前記一又は複数の付加的治療薬が、抗脂質異常症薬；ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト及びＰＰＡＲ−γアゴニスト；抗アミロイド剤及び他の毒性物質の阻害剤（例、アルデヒド）；リポフスチン又はその成分の阻害剤；抗酸化剤；神経保護剤（神経保護薬）；アポトーシス阻害剤及び壊死阻害剤；Ｃ反応性タンパク質阻害剤；補体系又はその成分（例、タンパク質）の阻害剤；インフラマソームの阻害剤；抗炎症剤；免疫抑制剤；マトリックスメタロプロテイナーゼの調節因子（阻害剤及び活性化剤）及び細胞移動の他の阻害剤；抗血管新生薬；低レベルの光療法、レーザー療法、光線力学的療法及び放射線療法；内皮の健全性又は／及び目の血管系の血流を維持又は改善する薬剤；細胞（例、ＲＰＥ細胞）置換療法；並びに、それらの組み合わせから選択される、方法。
【０４０２】
112.  前記一又は複数の付加的治療薬が、抗脂質異常症薬、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤、神経保護剤、抗血管新生薬、又はそれらの任意の組み合わせ若しくはそれらの全てを含む、実施形態１１１に記載の方法。
【０４０３】
113.  前記一又は複数の付加的治療薬が、点眼、コンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）、注射（例、硝子体内、結膜下、網膜下又はテノン嚢下注射）、又は移植（例、硝子体内、内部水中、網膜下又はテノン嚢下移植）によって、眼に対して、眼内に、眼中に又は眼の周りに局所投与される、実施形態１１０〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
【０４０４】
114.  前記一又は複数の付加的治療薬が、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）と混合、非共有結合若しくは共有結合されるか、又は、ＣＰＰ改変ナノ粒子、ミセル又はリポソームにカプセル化され、及び、点眼又はコンタクトレンズによって投与される、実施形態１１３に記載の方法。
【０４０５】
115.  前記一又は複数の付加的治療薬が、抗血管新生薬（例、アフリベルセプト［ＥＹＬＥＡ（登録商標）］、ベバシズマブ［ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）］、ラニビズマブ［ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）］、又はブロルシズマブ）であるか、又は、を含み、そして、前記抗血管新生薬がＣＰＰ｛例、ポリカチオン性ＣＰＰ、アルギニンに富むＣＰＰ（例、Ｒ６〜Ｒ１１［例、Ｒ６若しくはＲ９］などのポリアルギニン）、又は両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１）｝と混合又は非共有結合され、及び、点眼により投与される、実施形態１１４に記載の方法。
【０４０６】
116.  眼疾患の治療に使用するための、任意ではあるが別の治療薬と組み合わせられる、実施形態１〜８９のいずれか一項に記載の経上皮、経膜若しくは経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）、又は、実施形態９０〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０４０７】
117.  眼疾患の治療用の医薬の調製に、任意ではあるが別の治療薬と組み合わせられる、実施形態１〜８９のいずれか一項に記載の経上皮、経膜若しくは経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）の使用、又は、治療薬と細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）の使用。
【０４０８】
118.  前記眼疾患が萎縮型又は新生血管型ＡＭＤである、実施形態１１６の使用又は実施形態１１７の使用のためのＴＤＳ又は医薬組成物。
【０４０９】
119.  眼疾患を治療する方法であって、治療が必要な被験体に、治療有効量の表１に記載される治療薬を投与する工程を含む、方法。
【０４１０】
120.  付加的治療薬を投与する工程をさらに含む、実施形態１１９に記載の方法。
【０４１１】
121.  前記付加的治療薬が、アポリポプロテイン模倣物（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）又はアポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４））又は／及びスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン）であるか、又は、を含む、実施形態１２０に記載の方法。
【０４１２】
122.  表１に一覧される前記治療薬が、例えば、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）又は／及び化学物質浸透増強剤（ＣＰＥ）の助けを借りて眼中に送達される、実施形態１１９〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
【０４１３】
123.  前記付加的治療薬が、例えば、点眼薬又はコンタクトレンズ（例、角膜レンズ若しくは強膜レンズ）によって、ＣＰＰ又は／及びＣＰＥの助けを借りて眼中に送達される、実施形態１２０〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
【０４１４】
124.  表１に一覧される前記治療薬又は前記付加的治療薬がポリペプチド（例、ペプチド又はタンパク質）であり、そして、前記ポリペプチドがＣＰＰ含有経上皮、経膜又は経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）によって投与される、実施形態１２２又は１２３に記載の方法。
【０４１５】
125.  表１に一覧される前記治療薬又は前記付加的治療薬が眼科製剤中で前記ＣＰＰ又は／及び前記ＣＰＥと混合される、実施形態１２２〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
【０４１６】
126.  前記ＣＰＰが、ポリカチオン性ＣＰＰ（例、ＰＯＤ）、アルギニンに富むＣＰＰ［例、Ｒ６〜Ｒ１１（例、Ｒ６若しくはＲ９）などのポリアルギニン又はＴＡＴ（４９〜５７）などのＴＡＴ関連ＣＰＰ］、又は両親媒性ＣＰＰ（例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン）である、実施形態１２２〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【０４１７】
127.  前記ＣＰＥが、界面活性剤（例、非イオン性界面活性剤（例、サポニン若しくはアルキルグリコシド（例、１−Ｏ−テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド）））であるか、又は、を含む、実施形態１２２〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
【０４１８】
128.  前記眼疾患が萎縮型又は新生血管型ＡＭＤである、実施形態１１９〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【０４１９】
129.  実施形態１〜８９のいずれか一項に記載の経上皮、経膜若しくは経粘膜薬物送達システム（ＴＤＳ）又は実施形態９０〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物と、
前記ＴＤＳ又は前記組成物を使用又は投与して眼疾患を治療するための説明（書）とを含む、キット。
【０４２０】
130.  前記ＴＤＳ又は前記組成物が点眼薬として、又は、によって投与される、実施形態１２９に記載のキット。
【０４２１】
131.  前記ＴＤＳ又は前記組成物がコンタクトレンズ（例、角膜レンズ又は強膜レンズ）によって投与される、実施形態１２９に記載のキット。
【０４２２】
132.  前記眼疾患が萎縮型又は新生血管型ＡＭＤである、実施形態１２９〜１３１のいずれか一項に記載のキット。
【０４２３】
ＸＶ．実施例
以下の実施例は、本開示を説明するためだけの意図である。他のアッセイ、研究、処置、方法、材料、試薬及び条件が、適正な場合代替的に使用又は実施可能である。
【０４２４】
実施例１：Ｌ−４Ｆによる老齢猿中のブルッフ膜からの脂質沈着物の減少
マカク試験は、承認されたガイドラインに従って実施した。自然発症の加齢黄斑症の（ヒトの初期ＡＭＤに似た加齢ドルーゼン様黄斑変化／黄斑症を示す）９匹のメス老齢マカク（カニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、全て２０歳より高齢）に、滅菌平衡化塩溶液（ＢＳＳ）中のアポＡ−Ｉ模倣物Ｌ−４Ｆ（Ａｃ−ＤＷＦＫＡＦＹＤＫＶＡＥＫＦＫＥＡＦ−ＮＨ２酢酸塩）（ｎ＝７）又はプラセボ（滅菌ＢＳＳ中のスクランブル化Ｌ−４Ｆ（ｓＬ−４Ｆ）（アミノ酸は同一だが、機能的でない順序のもの）（ｎ＝２）を硝子体内注射した。一匹の動物当たり片目に、１か月に一度６回、５０μＬ体積中のＬ−４Ｆ又はスクランブル化Ｌ−４Ｆの用量を同様に漸増して（合計６２５μｇ）注射投与した。一匹の動物当たりの別の眼には注射せず、単に観察した。注射側の眼は、基準となる動物当たりの非注射側の眼よりも不良なドルーゼン様変化を示していた。表２は、マカク試験で使用された投薬計画を示す。
【０４２５】
【表２】
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【０４２６】
臨床検査（血清学、ヘモグラム及び肝臓酵素を含む）を実施し、そして、眼科検査（眼底撮影、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、眼内圧検査及び採血を含む）も実行した。７か月後、全ての動物を屠殺して、両目を組織学のために速やかに準備した。組織化学は、中性脂質に対してオイルレッドＯを、そして、エステル型コレステロールに対してフィリピンを用いて実行した。免疫組織化学は、補体因子Ｄ（ＣＦＤ）と膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９）（どちらも補体第二経路の活性化マーカーである）に対して実行した。
【０４２７】
オイルレッドＯ（ＯＲＯ）の染色に関しては、検体を０．３％オイルレッドＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、ハンブルク、ドイツ）溶液（９９％イソプロパノール中）で３０分間室温（ＲＴ）で処理し、その後、６０％イソプロパノール溶液中で１２分間浸漬処理した。検体を脱イオン水で３分間洗浄した後、対比染色をヘマトキシリン（Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ、カールスルーエ、ドイツ）を用いて実施した。検体をその後、マウント溶液（メルク・ミリポアのＡｑｕａｔｅｘ、ダルムシュタット、ドイツ）でマウントし、ガラスカバースリップ（Ｍｅｎｚｅｌ−Ｇｒａｅｓｅｒ  ＧｍｂＨ）で覆い、そして、生命科学用完全自動化倒立型光学顕微鏡（ライカマイクロシステムズのＤＭＩ６０００、ヴェッツラー、ドイツ）で検査した。画像解析は、ブルッフ膜（ＢｒＭ）のＯＲＯ染色（赤色）の強度を点数評価することによって実施し、そのスコアは０〜４までの範囲であり、各眼由来の二つの別々の切片の四つの異なる領域（各眼由来の合計８つの異なる領域）で評価する定量評価に従った。ＢｒＭと脈絡膜での定量的ＯＲＯ染色スコアは：０＝無染色；１＝＋；２＝＋＋；３＝＋＋＋；４＝＋＋＋＋である。
【０４２８】
フィリピンの染色に関しては、検体を一度脱イオン水で５分間洗浄し、その後、７０％エタノールで４５分間処理した。脱イオン水で５分間洗浄後、検体を０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ＰＰＢ、ｐＨ７．４）で希釈したコレステロールエステラーゼ（８．１２ユニット／ｍＬ）を用いて３．５時間３７℃で処理した。検体をその後、ＰＰＢとリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で二度３分間経時的に洗浄し、その後、冷たい（４℃）ＰＢＳで一晩洗浄した。フィリピン染色をその後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（メルク・ミリポア、ダルムシュタット、ドイツ）で希釈した２５０μｇ／ｍＬのフィリピン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、ハンブルク、ドイツ）を用いて、６０分間ＲＴで遮光して実施した。検体をその後、ＰＢＳと脱イオン水で経時的に洗浄し、マウント溶液（Ｍｏｗｉｏｌ（登録商標）；Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ、カールスルーエ、ドイツ）でマウントし、ガラスカバースリップで覆い、そして、倒立型蛍光顕微鏡（ライカマイクロシステムズのＤＭＩ６０００、ヴェッツラー、ドイツ）で検査した。フィリピンの蛍光をＵＶフィルターセット（λｅｘ／λｅｍ＝３５０ｎｍ／４５５ｎｍ）を用いて観察した。ネガティブコントロールとして、コレステロールエステラーゼをＰＢＳで置換し、そのことによって、コレステリルエステルからのコレステロールの放出とその後のフィリピンによる結合を阻止した。同一の眼由来の三つの異なるスライド上のＢｒＭの三つの異なる領域（各眼由来の合計９つの異なる領域）でのフィリピン蛍光強度の半定量的分析を実行した。
【０４２９】
膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９）と補体因子Ｄ（ＣＦＤ）の免疫組織化学アッセイを、各補体成分に対して特異的なモノクローナル抗体を採用したこと以外は同様に実施した。検体を抗原回復用のＰＢＳ中１０μｇ／ｍＬプロテアーゼＫ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、ハンブルク、ドイツ）を用いて３０分間ＲＴで処理した。引き続き、検体をヤギ血清溶液（ＰＢＳ中５％ヤギ血清、０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）を用いて６０分間ＲＴでブロッキングした。検体をその後、Ｃ５ｂ−９に対する一次抗体（ＰＢＳ中に１：３０で希釈；マウスモノクローナル抗体；Ｄａｋｏ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、ハンブルク、ドイツ）又は補体因子Ｄに対する一次抗体（ＰＢＳ中に１：２００で希釈；マウスモノクローナル抗体；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ダラス、テキサス、米国）のいずれかと、一晩４℃で反応させた。ＰＢＳで洗浄後、検体を二次抗体（ＰＢＳ中に１：２００で希釈；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８抗マウス抗体、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、ダルムシュタット、ドイツ）と１時間３７℃で反応させた。検体をＰＢＳで３回洗浄後、核染色をＤＡＰＩ（１μｇ／ｍＬ；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ、ダルムシュタット、ドイツ）で１０分間実施した。検体をその後、ＰＢＳで３回洗浄し、抗退色溶液（Ｍｏｗｉｏｌ（登録商標）、Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ、カールスルーエ、ドイツ）でマウントし、そして、顕微鏡観察用のガラスカバースリップで覆った。蛍光顕微鏡観察を倒立型蛍光顕微鏡（ライカマイクロシステムズのＤＭＩ６０００、ヴェッツラー、ドイツ）とフィルターセット（λｅｘ／λｅｍ＝４７０ｎｍ／５２５ｎｍ用）を使用して行った。Ｃ５ｂ−９の蛍光強度の半定量的分析に関しては、一つのスライド当たり３〜５か所の異なる領域を各眼由来の３つの異なるスライド（各眼由来の合計９〜１５ヶ所の異なる領域）について解析した。補体因子Ｄの蛍光強度の半定量的分析に関しては、各眼に対して３つの異なる領域を評価した。
【０４３０】
プラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を注射した両コントロール動物では、中性脂質に対するオイルレッドＯとエステル型コレステロールに対するフィリピンとを用いたブルッフ膜（ＢｒＭ）と脈絡毛細管板の染色は、両目において強くそして特異的に示されていた。例えば、オイルレッドＯを用いた染色は、両コントロール動物において、多量の脂質がＢｒＭ内及び上に存在することを示した。対照的に、Ｌ−４Ｆを注射したオイルレッドＯの眼に対する染色では、プラセボを注射した眼と比較して、６か月後にＢｒＭからの脂質沈着物が約５６％減少していた。図２は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、ブルッフ膜内とブルッフ膜上の中性脂質をオイルレッドＯ（ＯＲＯ）で染色してスコアを付けたものを示す。フィリピンの蛍光の半定量的評価は、プラセボ注射した眼と比較して、Ｌ−４Ｆを注射した眼におけるＢｒＭ中のエステル型コレステロールが約６８％減少したことを明らかにした。図３は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、ブルッフ膜内のエステル型コレステロールをフィリピンで染色した強度を示す。
【０４３１】
各々の特異的抗体の蛍光強度の半定量的分析を通して、Ｌ−４Ｆを注射した眼では、スクランブル化ペプチドを注射した眼と比較して、ＢｒＭと脈絡毛細管板中のＭＡＣ（Ｃ５ｂ−９）のレベルが約５８％減少し、補体因子Ｄのレベルが約４１％減少した。図４は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、ブルッフ膜と脈絡毛細管板内の膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９）の染色強度を示す。図５は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、補体因子Ｄの染色強度を示す。
【０４３２】
ブルッフ膜中の脂質沈着物はＢｒＭの肥厚に寄与する。ブルッフ膜の厚さを、死後に電子顕微鏡によって、眼球除去した眼の側頭外側黄斑（ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｏｕｔｅｒ  ｍａｃｕｌａ）で測定した。Ｌ−４Ｆを注射した眼では、プラセボを注射した眼（１．７３μｍ±ＳＥ０．０２）と比較して、ＢｒＭの厚さ（１．３１μｍ±ＳＥ０．１１）が約２４％減少した。図６は、Ｌ−４Ｆ又はプラセボ（スクランブル化Ｌ−４Ｆ）を月一回硝子体内に６回注射したマカクの注射側の眼ともう片方の非注射側の眼における、側頭外側黄斑で測定されたブルッフ膜の厚さを示す。
【０４３３】
Ｌ−４Ｆは、月に一度の６回の硝子体内注射後の注射側の眼と同様にもう片方の非注射側の眼に対して同様の効果を有していた（図２〜６を参照）。理論に拘束されることを意図しているわけではないが、片方の眼に硝子体内注射されたＬ−４ＦはＢｒＭに到達し、そこから脈絡毛細管板、従って、全身循環、そして、最終的にはもう片方の非注射側の眼に入った可能性がある。また、理論に拘束されることを意図しているわけではないが、もう片方の非注射側の眼でのＬ−４Ｆの治療効果のその大きさは、眼のサイズに比べてマカクの体重が比較的小さいことと、マカクが主として菜食であること（マカクは全身循環におけるＬ−４Ｆの潜在的標的であるアテローム性動脈硬化を呈していなかったこと）に部分的に原因がある可能性がある。
【０４３４】
全てのマカクはＬ−４Ｆに十分耐性があり、任意の有意な有害事象又は副作用を経験した、Ｌ−４Ｆを硝子体内注射したマカクはいなかった。例えば、月一度の６回の硝子体内Ｌ−４Ｆ注射は、Ｌ−４Ｆの初回注射前の日の高感度Ｃ−反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の血中レベルと比較すると、ｈｓＣＲＰの血中レベルを増加させなかった。主として肝臓で産生される循環ｈｓＣＲＰは、全身性炎症の非特異的マーカーである。
【０４３５】
まとめると、アポＡ−Ｉ模倣物Ｌ−４Ｆは、加齢性黄斑症のサルモデルにおいて、効果的な脂質捕捉剤として機能し、ＢｒＭから脂質沈着物を除去した。ＢｒＭからの脂質沈着物の除去によって、ＢｒＭの完全性が回復し、それは、電子顕微鏡で確認された。また、脂質沈着物の下流効果（例、局所的炎症）が減少し、それは、Ｌ−４Ｆを注射した眼での補体活性化の顕著な減少によって実証された。
【０４３６】
実施例２：細胞透過性ペプチドを用いるか又は用いないブタ眼中への抗脂質異常症薬の体外（ex vivo）送達
成体ブタの眼を地域の屠殺場から取得し、氷上で保存、及び、動物の死から３時間以内に使用する。眼をＰＢＳで洗って、その後、角膜へ約５０μＬの点眼薬を適用させる。点眼薬は、抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）、アポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）、又はスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン））を、ＰＢＳ中に単独であるか、又は、細胞透過性ペプチド（例、アルギニンに富むＣＰＰ（例、ポリアルギニン［例、Ｒ６若しくはＲ９］）、又は、両親媒性ＣＰＰ［例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン］）と混合、非共有結合又は共有結合したものを含む。抗脂質異常症薬に対してＥＬＩＳＡを実施するための市販抗体がない場合、抗脂質異常症薬に蛍光タグ（例、フルオレセイン）を結合する。室温で約４５分間インキュベーション後、眼をＰＢＳで三回洗浄し、その後、硝子体と網膜を除去する。約１００μＬの滅菌ＰＢＳ中で、硝子体を凍結溶解しホモジナイズし、また、網膜組織を凍結溶解しホモジナイズする。硝子体ホモジネート及び網膜ホモジネートの各々中の抗脂質異常症薬のレベルを、蛍光又はＥＬＩＳＡによって測定する。
【０４３７】
同様な体外アッセイを実行して、各種抗脂質異常症薬、各種ＣＰＰ、他の種類の治療薬（例、抗酸化剤、抗炎症剤、補体阻害剤、神経保護剤及び抗血管新生薬）、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソームにカプセル化された治療薬、小分子α−ヘリックス模倣物（例、２Ｇ−ＳＭｏＣ又は４Ｇ−ＳＭｏＣ）に結合された治療薬、及び改変型（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、又は脂質付加された）治療薬を評価することができる。
【０４３８】
実施例３：細胞透過性ペプチドを用いるか又は用いない、初期ＡＭＤマウスモデルにおける抗脂質異常症薬の評価
アポＥｎｕｌｌマウスは、エステル型コレステロール（ＥＣ）をブルッフ膜中に蓄積する。マウスとヒトでは、ＥＣはＢｒＭに対してのみ局在する。ＢｒＭ中のＥＣはＡＭＤ病変の重要な前駆体であるので、アポＥｎｕｌｌマウスはＡＭＤ関連脂質蓄積の有用なモデルとなる。雌のアポＥｎｕｌｌマウスは、雄マウスよりも脂質沈着物が発達する。
【０４３９】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドで約１０〜１１か月齢の雌アポＥｎｕｌｌマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ）を無作為に選んで、以下の点眼薬を投与する：１）滅菌ＰＢＳ単独；２）抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）、アポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）、又はスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン））を、細胞透過性ペプチド（例、アルギニンに富むＣＰＰ（例、ポリアルギニン［例、Ｒ６若しくはＲ９］）、又は、両親媒性ＣＰＰ［例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン］）と混合、非共有結合又は共有結合したもの；３）滅菌ＰＢＳ中に抗脂質異常症薬単独；又は４）滅菌ＰＢＳ中にＣＰＰ単独。各群は少なくとも６匹のマウス（ｎ≧６）を有する。各マウスの一つの目に、３０日間、一日２回、約５μＬの一滴の点眼薬を投与（各日、約１２時間離れた時間の同じ時間に局所適用）する。抗脂質異常症薬を、蛍光タグ（例、フルオレセイン）に結合する。各マウスの別の眼は、コントロールとして働く。３０日後、マウスを安楽死させて、各マウスの両方の眼を直ぐに取り出して、組織学用に調製する。ＢｒＭのホールマウント中のＥＣレベルを蛍光によって測定し、そして、ＢｒＭの超微細構造を透過型電子顕微鏡観察によって評価する。
【０４４０】
同様の試験を実施して、ＣＰＰと混合、非共有結合又は共有結合した抗脂質異常症薬の各種用量（例えば、点眼薬中の抗脂質異常症薬とＣＰＰの濃度、点眼薬の容量及び一日に適用する点眼滴数を考慮に入れたもの）、各種治療期間（例、２か月、３か月又は６か月）、各種抗脂質異常症薬、各種ＣＰＰ、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソーム中にカプセル化された抗脂質異常症薬、小分子α−ヘリックス模倣物（例、２Ｇ−ＳＭｏＣ若しくは４Ｇ−ＳＭｏＣ）と連結された治療薬、及び、改変型（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、若しくは脂質付加される）抗脂質異常症薬を評価することができる。
【０４４１】
実施例４：細胞透過性ペプチドを有する抗脂質異常症薬の第Ｉ／ＩＩ相安全性／薬効試験
抗脂質異常症薬を細胞透過性ペプチドと混合、非共有結合又は共有結合し、ＡＭＤ（例、中期ＡＭＤ）被験体に対して点眼により投与し、安全性、耐容性、薬物動態及び有効量を評価するために、無作為、非盲検、用量漸増第Ｉ／ＩＩ相試験を実施する。軟性ドルーゼンは、ＡＭＤ進行のハイリスク因子であり、ＡＭＤの特徴となっている臨床的に良く知られたＲＰＥ−ＢＬ下高脂質沈着物である。あるレベルまでドルーゼンが減少するまでの抗脂質異常症薬の累積用量と最大耐量は、他の試験（抗脂質異常症薬が、萎縮型ＡＭＤ又は新生血管型ＡＭＤの治療のために、一又は複数の他の治療薬（例、抗炎症剤、神経保護剤又は抗血管新生薬）と組み合わせて投与される試験を含むもの）での抗脂質異常症薬最適用量（複数可）についての重要な情報を提供する。
【０４４２】
第Ｉ／ＩＩ相試験では、一滴又は二滴以上の５０μＬの点眼薬（例、一滴の点眼薬）の抗脂質異常症薬（例、アポＡ−Ｉ模倣物（例、Ｌ−４Ｆ若しくはＤ−４Ｆ）、アポＥ模倣物（例、ＡＥＭ−２８−１４）、又はスタチン（例、アトルバスタチン若しくはシンバスタチン））であって、細胞透過性ペプチド（例、アルギニンに富むＣＰＰ（例、ポリアルギニン［例、Ｒ６若しくはＲ９］）、又は両親媒性ＣＰＰ［例、Ｐｅｐ−１若しくはペネトラチン］）と混合、非共有結合又は共有結合したものを、例えば、約６〜１２か月間、一日一回又は二回以上（例、二回）片方の眼の表面に投与する。他方の眼には、点眼薬を全く投与せず、内部個体コントロールの眼として働く。一次的評価基準には、例えば、軟性ドルーゼンの減少（例、ドルーゼン総体積が約３０％減少したこと）（スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤＯＣＴ）によって定量されるもの）と、眼底の定量的自己蛍光（ｑＡＦ）強度の安定性又は増加とが含まれる。二次的評価基準には、例えば、視力（例、変視、暗順応及びベースラインからの最高矯正視力（ＢＣＶＡ））の安定性又は改善が含まれる。測定／モニタリングを治療期間の終了時と、例えば、治療期間終了後約３又は６か月まで実施／実行する。また、治療期間中（例、治療期間中、１か月、２か月又は３か月ごと）に実施／実行してもよい。
【０４４３】
同様の試験を実施して、ＣＰＰと混合、非共有結合又は共有結合した抗脂質異常症薬の各種用量（例えば、点眼薬中の抗脂質異常症薬とＣＰＰの濃度、点眼薬の容量及び一日に適用する点眼滴数を考慮に入れたもの）、各種治療期間（例、１８か月又は２４か月）、各種抗脂質異常症薬、各種ＣＰＰ、ＣＰＰ修飾ナノ粒子、ミセル又はリポソーム中にカプセル化された抗脂質異常症薬、小分子α−ヘリックス模倣物（例、２Ｇ−ＳＭｏＣ若しくは４Ｇ−ＳＭｏＣ）と連結された治療薬、及び、改変型（例、一括りにされるか、プレニル化されるか、若しくは脂質付加される）抗脂質異常症薬を評価することができる。
【０４４４】
実施例５：卵殻膜を通過するアトルバスタチンのＣＰＰ補助型送達
アトルバスタチンをＤＭＳＯ中に溶解し、そして、水中で滴定した。ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）とアトルバスタチンを、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。一方、コントロールとして、アトルバスタチンを単独で、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。点眼による眼中への局所送達に代用して、５０μＬのアトルバスタチン＋ヘキサアルギニン、又は、アトルバスタチン単独を、鶏卵の外卵殻膜の一方の面に適用した。そして、水中で膜を通過した物質を２分後に回収した。アトルバスタチンの存在をエレクトロスプレー質量分析法によって検出した。図７Ａの５５９ｍ／ｚ（Ｍ＋）のピークは、アトルバスタチンがヘキサアルギニンの助けを借りて卵殻膜を通過したことを実証する。一方、図７Ｂの５５９ｍ／ｚのピークの欠如は、ヘキサアルギニンの非存在下で、アトルバスタチンが膜を通過できなかったことを示す。
【０４４５】
実施例６：卵殻膜を通過するルテインのＣＰＰ補助型送達
ルテインをＤＭＳＯ（１０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解し、そして、水中で滴定した。ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）とルテインを、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。一方、コントロールとして、ルテインを単独で、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。点眼による眼中への局所送達に代用して、５０μＬのルテイン＋ヘキサアルギニン、又は、ルテイン単独を、鶏卵の外卵殻膜の一方の面に適用した。そして、水中で膜を通過した物質を２分後に回収した。ルテインのレベルを吸光度で測定した。実験は、３回（ｎ＝３）実施した。適用したルテイン量の２６±８％が、ヘキサアルギニンの助けを借りて卵殻膜を通過した。しかしながら、ヘキサアルギニンの非存在下では、ルテインは膜を通過しなかった（図８）。
【０４４６】
実施例７：卵殻膜を通過するゼアキサンチンのＣＰＰ補助型送達
ゼアキサンチンをＤＭＦ（１０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解し、そして、水中で滴定した。ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）とゼアキサンチンを、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。一方、コントロールとして、ゼアキサンチンを単独で、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。点眼による眼中への局所送達に代用して、５０μＬのゼアキサンチン＋ヘキサアルギニン、又は、ゼアキサンチン単独を、鶏卵の外卵殻膜の一方の面に適用した。そして、水中で膜を通過した物質を２分後に回収した。ゼアキサンチンのレベルを吸光度で測定した。実験は、３回（ｎ＝３）実施した。適用したゼアキサンチン量の１５±５％が、ヘキサアルギニンの助けを借りて卵殻膜を通過した。しかしながら、ヘキサアルギニンの非存在下では、極少量のゼアキサンチンしか膜を通過しなかった（図９）。
【０４４７】
実施例８：卵殻膜を通過するルテインとゼアキサンチンのＣＰＰ補助型送達
ルテインをＤＭＳＯ（１０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解し、そして、水中で滴定した。ゼアキサンチンをＤＭＦ（１０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解し、そして、水中で滴定した。その後、ルテインとゼアキサンチンを１：１の比率で混合した。ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）とルテインとゼアキサンチンを、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。一方、コントロールとして、ＣＰＰの無いルテインとゼアキサンチンを、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。点眼による眼中への局所送達に代用して、５０μＬのルテイン及びゼアキサンチン＋ヘキサアルギニン、又は、ＣＰＰの無いルテイン及びゼアキサンチンを、鶏卵の外卵殻膜の一方の面に適用した。そして、水中で膜を通過した物質を２分後に回収した。ルテインとゼアキサンチンのレベルを吸光度で測定した。実験は、３回（ｎ＝３）実施した。適用したルテインとゼアキサンチン量の２１±６％が、ヘキサアルギニンの助けを借りて卵殻膜を通過した。しかしながら、ヘキサアルギニンの非存在下では、極少量のルテインとゼアキサンチンしか膜を通過しなかった（図１０）。
【０４４８】
実施例９：卵殻膜を通過するデキサメタゾンのＣＰＰ補助型送達
デキサメタゾンをＤＭＳＯ中に溶解し、そして、水中で滴定した。ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）とデキサメタゾンを、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。一方、コントロールとして、デキサメタゾンを単独で、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。点眼による眼中への局所送達に代用して、５０μＬのデキサメタゾン＋ヘキサアルギニン、又は、デキサメタゾン単独を、鶏卵の外卵殻膜の一方の面に適用した。そして、水中で膜を通過した物質を２分後に回収した。デキサメタゾンの存在をエレクトロスプレー質量分析法によって検出した。図１１Ａ中の４１５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）、８０７ｍ／ｚ（２Ｍ＋Ｎａ）及び１１９９ｍ／ｚ（３Ｍ＋Ｎａ）のピークは、デキサメタゾンがヘキサアルギニンの助けを借りて卵殻膜を通過したことを実証する。しかしながら、図１１Ｂ中の４１５ｍ／ｚ、８０７ｍ／ｚ又は１１９９ｍ／ｚのピークの欠如は、ヘキサアルギニンの非存在下で、デキサメタゾンが膜を通過しなかったことを示す。
【０４４９】
実施例１０：卵殻膜を通過するタクロリムスのＣＰＰ補助型送達
タクロリムスをＤＭＳＯ中に溶解し、そして、水中で滴定した。ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）とタクロリムスを、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。一方、コントロールとして、タクロリムスを単独で、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。点眼による眼中への局所送達に代用して、５０μＬのタクロリムス＋ヘキサアルギニン、又は、タクロリムス単独を、鶏卵の外卵殻膜の一方の面に適用した。そして、水中で膜を通過した物質を２分後に回収した。タクロリムスの存在をエレクトロスプレー質量分析法によって検出した。図１２Ａ中の８２６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）及び８４２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｋ）のピークは、タクロリムスがヘキサアルギニンの助けを借りて卵殻膜を通過したことを実証する。しかしながら、図１２Ｂ中の８２６ｍ／ｚ又は８４２ｍ／ｚのピークの欠如は、ヘキサアルギニンの非存在下で、タクロリムスが膜を通過しなかったことを示す。
【０４５０】
実施例１１：卵殻膜を通過するアダリムマブのＣＰＰ補助型送達
アダリムマブに蛍光タグを付与して、精製した。ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）とアダリムマブ（３３３μｇ／ｍＬ）を、３０秒間ボルテックスすることによってＰＢＳ中で混合した。一方、コントロールとして、アダリムマブを単独で、３０秒間ボルテックスすることによってＰＢＳ中で混合した。点眼による眼中への局所送達に代用して、５０μＬのアダリムマブ＋ヘキサアルギニン、又は、アダリムマブ単独を、鶏卵の外卵殻膜の一方の面に適用した。そして、ＰＢＳ中で膜を通過した物質を２分後に回収した。アダリムマブのレベルを蛍光で測定した。実験は、３回（ｎ＝３）実施した。図１３は、ヘキサアルギニンの助けを借りて卵殻膜を通過したアダリムマブの量（６０７１±１２４１の蛍光量）が、ヘキサアルギニンの非存在下で膜を通過したアダリムマブの量（１３５９±３の蛍光量）よりも顕著に大きかったことを示す。
【０４５１】
実施例１２：卵殻膜を通過するブドウ糖のＣＰＰ補助型送達
ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）とブドウ糖を、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。一方、コントロールとして、ブドウ糖を単独で、３０秒間ボルテックスすることによって水中で混合した。点眼による眼中への局所送達に代用して、５０μＬのブドウ糖＋ヘキサアルギニン、又は、ブドウ糖単独を、鶏卵の外卵殻膜の一方の面に適用した。そして、水中で膜を通過した物質を２分後に回収した。ブドウ糖の存在をエレクトロスプレー質量分析法によって検出した。図１４の２０３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）のピークは、ヘキサアルギニン存在下で、ブドウ糖が卵殻膜を通過したことを実証する。２０３ｍ／ｚのピークはまた、ヘキサアルギニン無しにブドウ糖が膜に適用された場合にも質量スペクトルに存在した（非図示）。しかしながら、ブドウ糖＋ヘキサアルギニンに関する２０３ｍ／ｚのピークの面積は、ヘキサアルギニン無しのブドウ糖に関する２０３ｍ／ｚのピークの面積よりもかなり大きかった（５２３，４８３対５７，１７２）。このことは、実質的により多い量のブドウ糖がヘキサアルギニン存在下で、膜を通過したことを示す。
【０４５２】
実施例１３：卵殻膜を通過するＢＤＮＦのＣＰＰ補助型送達
ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）と脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ、２０μｇ／ｍＬ）を、３０秒間ボルテックスすることによってＰＢＳ中で混合した。一方、コントロールとして、ＢＤＮＦを単独で、３０秒間ボルテックスすることによってＰＢＳ中で混合した。点眼による眼中への局所送達に代用して、５０μＬのＢＤＮＦ＋ヘキサアルギニン、又は、ＢＤＮＦ単独を、鶏卵の外卵殻膜の一方の面に適用した。そして、ＰＢＳ中で膜を通過した物質を２分後に回収した。ＢＤＮＦのレベルを、ＥＬＩＳＡで測定した。実験は、３回（ｎ＝３）実施した。適用したＢＤＮＦ量の２３±１％が、ヘキサアルギニンの助けを借りて卵殻膜を通過した。しかしながら、ヘキサアルギニンの非存在下では、ＢＤＮＦは膜を通過しなかった（図１５）。
【０４５３】
実施例１４：卵殻膜を通過するＧＤＮＦのＣＰＰ補助型送達
ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）とグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ、３３μｇ／ｍＬ）を、３０秒間ボルテックスすることによってＰＢＳ中で混合した。一方、コントロールとして、ＧＤＮＦを単独で、３０秒間ボルテックスすることによってＰＢＳ中で混合した。点眼による眼中への局所送達に代用して、５０μＬのＧＤＮＦ＋ヘキサアルギニン、又は、ＧＤＮＦ単独を、鶏卵の外卵殻膜の一方の面に適用した。そして、ＰＢＳ中で膜を通過した物質を２分後に回収した。ＧＤＮＦのレベルを、ＥＬＩＳＡで測定した。実験は、３回（ｎ＝３）実施した。適用したＧＤＮＦ量の７６±４０％が、ヘキサアルギニンの助けを借りて卵殻膜を通過した。しかしながら、ヘキサアルギニンの非存在下では、ＧＤＮＦは膜を通過しなかった（図１６）。
【０４５４】
実施例１５：卵殻膜を通過するＦＧＦのＣＰＰ補助型送達
ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）と繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、２０μｇ／ｍＬ）を、３０秒間ボルテックスすることによってＰＢＳ中で混合した。一方、コントロールとして、ＦＧＦを単独で、３０秒間ボルテックスすることによってＰＢＳ中で混合した。点眼による眼中への局所送達に代用して、５０μＬのＦＧＦ＋ヘキサアルギニン、又は、ＦＧＦ単独を、鶏卵の外卵殻膜の一方の面に適用した。そして、ＰＢＳ中で膜を通過した物質を２分後に回収した。ＦＧＦのレベルを、ＥＬＩＳＡで測定した。実験は、３回（ｎ＝３）実施した。適用したＦＧＦ量の７４±３２％が、ヘキサアルギニンの助けを借りて卵殻膜を通過した。しかしながら、ヘキサアルギニンの非存在下では、ＦＧＦは膜を通過しなかった（図１７）。
【０４５５】
実施例１６：体外でのブタ眼中へのＬ−４ＦのＣＰＰ補助型送達
アポＡ−Ｉ模倣物Ｌ−４Ｆに蛍光タグを付与して、精製した。ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）とＬ−４Ｆ（１．２５ｍｇ／ｍＬ）を、３０秒間ボルテックスすることによってＰＢＳ中で混合した。一方、コントロールとして、Ｌ−４Ｆ（１．２５ｍｇ／ｍＬ）単独及びヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）単独を、３０秒間ボルテックスすることによってＰＢＳ中で別々に混合した。５０μＬの点眼薬のＬ−４Ｆ＋ヘキサアルギニン、又は、Ｌ−４Ｆ単独、ヘキサアルギニン単独、若しくはＰＢＳ単独を体外でブタの眼の前眼部へ局所適用した。そして、局所適用１０分後に、眼を切り出した。眼の後部領域（硝子体及び網膜）中のＬ−４Ｆレベルを蛍光で測定した。図１８は、ＣＰＰ無しよりも顕著に多い量のＬ−４Ｆが、ヘキサアルギニンの助けを借りて体外でブタの眼の後部領域中へ送達されたことを示す。
【０４５６】
実施例１７：生体内（in vivo）でのラットの眼中へのベバシズマブのＣＰＰ補助型送達
ＣＰＰヘキサアルギニン（５ｍｇ／ｍＬ）とベバシズマブ（２５ｍｇ／ｍＬ）を、３０秒間ボルテックスすることによってＰＢＳ中で混合した。５０μＬの点眼薬のベバシズマブ＋ヘキサアルギニンを、生きているラットの片方の眼の前部に局所投与した。そして、局所投与６０分後にラットを屠殺した。処置した眼の後眼部領域（硝子体及び網膜）中のベバシズマブレベルともう片方の非処置の眼のベバシズマブレベルを、ヒトＩｇＧのＥＬＩＳＡによって測定した。図１９は、処置したラットの眼の後眼部領域中へ、ヘキサアルギニンの助けを借りて、ベバシズマブが生体内で送達されたことを示す。ベバシズマブは、非処置の眼又は血流中には検出されなかった。このことは、全身循環を介して間接的にというよりはむしろ局所適用を介して直接的に処置した眼の後眼部領域中へベバシズマブが入ったことを実証する。
【０４５７】
理解されるのは、特定の実施形態が説明及び記載されているが、各種変更が可能であり、本明細書中に熟慮されていることである。また理解されるのは、本開示が本明細書中に提供される具体例によって限定されないことである。本明細書中の開示の実施形態と実施例の記載と説明は、限定する意味で解釈されることを意図していない。さらに理解されるのは、本開示の態様は、本明細書中に記載される具体的図示、構成又は相対的割合に限定されないことであり、これらは各種条件や変数に依存し得る。本開示の実施形態及び実施例の形態及び詳細における様々な修正及び変形は、当業者には明らかなものである。従って、本開示はまた、任意及び全てのそのような修正、変形及び均等物もカバーすると考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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